^ыкзшзз

ШРШИШЙЕШШ
ТЕааааашя
fflEESPEuW
ББК 52.82я73
485
УДК 615.451.13:615.451.16:615.453.6:665.584.264
Утверждено Министерством образования и науки Украины
как учебник для студентов высших учебных заведений
(письмо № 14/182-486 от 05.03.2002)
Рецензенты:
Ю. М. Красно польский, доктор фармацевтических наук
профессор, заместитель директора по науке ЗАО * Б ко лек*;
С. Н. Дихтярев доктор фармацевтических наук профессор,
заместитель директора по науке Государственного научного
центра лекарственных средств.
Чуешов В. И. и др,
485 Промышленная технология лекарств: [Учебник. В 2-х т.
Том 2 / В. И. Чуешов,|М. Ю. Чернов |, Л. М. Хохлова и др.];
Под редакцией профессора В. И. Чуешова. — X.: МТК-Книга;
Издательство НФАУ, 2002. — 716 с.
ISBN 966-96114-0-7.
ISBN 966-96114-2-3.
Учебник написан с учетом последних достижений в области теории
и практики технологии лекарственных форм (совершенствование
способов производства, повышение качества, получение лекарственных
веществ на основе биотехнологии), а также изменений в номенклатуре
готовых лекарственных препаратов, выпускаемых отечественной
промышленностью.
Учебник соответствует учебной программе и предназначен для
студентов фармацевтических высших учебных заведений и факультетов.
УДК 615.451.13:615.451.16.-615.453.6r665.584.264
Ч 41<>7030000—31
226-99
ISBN 966-96114-0-7
ISBN 966-96114-2-3
© В. И. Чуе
II
ов,
ББК 52.82я73
Н. Е.Чернов , Л. М. Хохлова
и др., 2002
© НФАУ, 2002
ПРЕДИСЛОВИЕ
Технология лекарств — основная профилирующая дисципли-
на, определяющая содержание практической деятельности
провизора и инженера-технолога фармацевтической промышлен-
ности, главные задачи которой — изучение теории получения
лекарственных препаратов и методов их производства, а также
перспективы развития новых видов готовых лекарственных форм.
Составляя настоящий учебник по промышленной технологии,
авторы руководствовались необходимостью с достаточной полнотой
изложить все разделы дисциплины. Учебник состоит из двух то-
мов — первый рассматривает вопросы изучения процессов и аппа-
ратов, применяющихся в фармацевтической промышленности,
второй — технологию отдельных групп лекарственных препаратов.
Второй том учебника содержит 26 глав, отражающих
современное состояние технологии фитохимии лекарственных
препаратов из культур клеток и тканей растений, растворов для
инъекций, таблеток, мазей, лекарственных форм для детей и др.
Авторы представили следующую последовательность изложения
материала: выделение и очистка биологически активных веществ
из сырья растительного и животного происхождения, затем —
промы
и
ленное производство лекарств. Данная схема представле-
ния материала наиболее приемлема для усвоения студентами и
наиболее целесообразна, так как только предварительно
ознакомившись со способами получения активных субстанций
следует приступать к изучению технологии отдельных групп
готовых лекарственных форм.
Изучение технологии готовых лекарственных препаратов
возможно лишь при рассмотрении их как дисперсных систем,
что и пытались отразить авторы учебника, кратко ссылаясь на
основные положения физической и коллоидной химии. Курс
промышленного производства лекарств базируется также на
знании студентом таких предметов, как неорганическая, органи-
ческая, фармацевтическая химия, микробиология, фармакология,
фармакогнозия и др.
Учебник подготовлен с учетом многолетнего опыта
преподавания кафедры заводской технологии лекарств
Национальной фармацевтической академии Украины. В отличие
от ранее издававшейся учебной литературы по технологии
лекарственных форм в нем нашли отражение новые достижения в
фармации, обогатившие технологию промышленного производства
более совершенными процессами, аппаратами и автоматическими
линиями.
Значительное место в учебнике отводится технологии
препаратов микробиологического синтеза, растворам для
инъекций, лекарственным системам с контролируемым и
регулируемым высвобождением лекарственных веществ.
Впервые в учебник включены такие главы, как «Способы
очистки биологически активных веществ растительного,
животного происхождения и полученных на основе биосинтеза»,
«Лекарственные формы для детей»
ирные масла», а также
раздел, содержащий требования GMP.
Ограниченный объем учебника не позволил привести
некоторых справочных материалов, имеющихся в Государственной
рармакопее,
it
армацевтических справочниках и методических
руководствах, изданных на кафедре.
Авторы выражают благодарность рецензентам за ценные
советы и замечания, сделанные ими при подготовке рукописи к
печати.
Все критические замечания и пожелания, относящиеся к
содержанию данного учебника, будут тщательно проанализиро-
ваны и учтены при подготовке следующего издания.
1
Глава 1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ
ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ
ЗАВОДСКОГО ПРОИЗВОДСТВА
1.1.	Понятие «фармацевтическая технология»
и ее основные задачи
Технология — совокупность методов обработки, приготовле-
ния, изменения состояния, свойств, формы сырья, материала или
полуфабриката, осуществляемых в процессе производства
продукции.
Технология как наука о способах и методах переработки сырья
возникла в связи с развитием крупной машинной промышлен-
ности в конце XVIII в. и, сформировавшись, быстро выросла из
прикладной в обширную фундаментальную науку.
Развитие технологии постоянно испытывает мощное влияние
экономических и идейных институтов общества. В свою очередь,
социальное воздействие техники на общество идет, прежде всего,
через повышение производительности труда, через специализацию
средств труда, которые служат технической основой его разделе-
ния, и, наконец, путем замещения техническими средствами
трудовых функций человека. Социальное воздействие техники
на общество легко прослеживается на примере перехода от ручного
труда к машинному, а затем к комплексной автоматизации
производства, но, изменяя условия труда и быта, также влияет и
на мировоззрение человека, его психологию, мышление.
Все сферы жизнедеятельности общества развиваются
комплексно, с учетом социальных, экономических и технических
факторов. Только те технологические решения являются опти-
мальными, которые способствуют наиболее полному удовлетворе-
нию материальных и духовных потребностей людей.
Все сказанное в полной мере относится к технологии
химической, пищевых продуктов, а также фармацевтической,
В современное понятие «технология» вкладывают совокуп-
ность приемов и способов получения, обработки или переработки
сырья, материалов, полуфабрикатов, изделий, осуществляемых с
целью получения готовой фармацевтической продукции. Следует
заметить, что в понятие «технология» включают операции добычи,
переработки, дозирования (фасовки), транспортировки,
складирования и хранения исходного сырья и готовой продукции
(так как они являются составной частью производственного
процесса), а также технологический контроль и научно обосно-
ванную стандартизацию производства в виде технологических
регламентов, методов, правил, графиков и т. д.
It
Основные задачи фармацевтической технологии:
— разработка технологических основ и методов производства
новых лекарственных субстанций и препаратов;
совершенствование существующих лекарственных препаратов;
— поиск, изучение и использование в производстве лекарств
новых вспомогательных веществ;
— изучение стабильности и установление сроков годности
лекарственных веществ, препаратов, полуфабрикатов и другой
э
продукции;
— изучение эффективности технологического процесса,
основными показателями которого являются: удельный расход
сырья, энерго- и трудозатраты на единицу продукции; выход и
качество готовой продукции; интенсивность процесса; себе-
стоимость продукции.
Задача фармацевтической технологии как науки — выявление
физических, химических, механических и других закономернос-
тей, а также наиболее эффективных экономических процессов с
целью использования их в производстве лекарств.
Значение фармацевтической технологии лекарств в
здравоохранении чрезвычайно велико, так как при оказании
медицинской помощи больным в 90% случаев специалисты этой
службы используют лекарства. Подчеркивая значение фармако-
терапии, И. П. Павлов отмечал, что лекарство является
универсальным орудием врача, и никакие вмешательства, будь-
те хирургические, акушерские или другие, не обходятся без
использования лекарственных препаратов.
1.2.	Краткие исторические сведения о развитии
промышленного производства лекарств
Первые сведения о приготовлении лекарств упоминались в
различных памятниках культуры древних народов (египтян,
китайцев, индусов), дошедших до наших времен.
При первобытнообщинном строе лекарства применялись в том
виде, в котором они встречались в природе — в основном растения
и вещества минерального или животного происхождения.
Приготовление лекарств заключалось главным образом в измельче-
нии, просеивании или же смешивании веществ.
В период рабовладельческого строя появились лекарственные
формы и был накоплен опыт по использованию лекарств при
различных заболеваниях.
Несмотря на примитивные орудия производства, фармация
достигла значительного развития в Египте, Китае, Индии.
Греческая фармацевтическая техника превосходила египетскую.
Например, греки применяли перегонку воды с целью ее очистки.
Каждый, кто занимался приготовлением лекарств, имел
запасы сырья, которые хранились в отдельном помещении. От
6
названия «apotece» (кладовая, амбар) и произошло современное
название «аптека».
Значительного развития достигло приготовление лекарств в
Древнем Риме. Знаменитый врач и
армацевт того времени
Клавдий Гален (131—201 гг. н. э.) систематизировал способы
приготовления известных в то время лекарств. Он описывал
производство порошков, пилюль, болюсов, мыл, мазей, пластырей,
горчичников, сборов, настоев, отваров, растворов, микстур, соков
из растений, жирных растительных масел, вин, смазываний,
растительных уксусомедов, примочек, припарок. Гален имел свою
аптеку с лабораторией, мастерской или заводом, т. е. помещением,
в котором изготавливались различные лекарственные формы, а
также в большом количестве — косметические средства — зубные
порошки, средства для волос и т. д. Препараты, описанные Гале-
ном, и другие, аналогичные им, предложенные уже позже, в XVI в.
получили название «галеновые». Это название сохранилось до
настоящего времени.
На Востоке широкую известность получил выдающийся
таджикский философ, врач и фармацевт Авиценна (Абу Али Ибн
Сина, около 980—1037 гг.), автор труда «Канон врачебной науки»,
состоящего из пяти книг. Две из них посвящены лекарствоведе-
нию, в которых он описал многие лекарственные средства и
усовершенствованные им прописи лекарственных форм. Труды
Авиценны служили руководством для врачей и фармацевтов на
протяжении нескольких столетий.
В эпоху феодализма значительное влияние на развитие
фармации оказала алхимия. Алхимиками были открыты новые
it
вещества, усовершенствованы такие технологические операции,
как перегонка, фильтрация и кристаллизация.
Существенные изменения были внесены в номенклатуру
лекарственных средств и способов их приготовления ятрохимией,
или лечебной химией, основателем и приверженцем которой был
Теофраст Парацельс Гогенгейм (1493—1541 гг). Он и его
последователи развили учение о дозировках лекарств, предложили
оборудование для их приготовления, ввели в лечебную практику
многие химические препараты и извлечения из растительного
сырья.
В Древней Руси развитие народной медицины происходило
самобытным путем. Лечебные средства, полученные из сырья
растительного или животного происхождения, применяли в сыром
виде или подвергали примитивной обработке. Профессии врача и
фармацевта разграничены не были. Так, продавец лекарств
обязательно давал врачебные советы, а врач всегда при себе имел
лекарства. И тех и других называли «лечителями».
В Киевской Руси от «лечителей» не требовалось специальных
знаний. Лечением и продажей лекарств мог заниматься любой
7
человек. «Лечители» также занимались обработкой лекарствен-
ного сырья и приготовлением сложных по составу медикаментов.
Орудия производства и методы работы были примитивными и
мелкокустарными.
Постепенно в народной медицине появляются такие лекарства,
как «зелия», «целебные снадобья», «водицы», «питие», «мазуни»
(мази), «порохи» (порошки) и т. д. В XI в. уже готовятся соки,
настои, отвары и ароматные воды. Чуть позже появляются такие
лекарственные формы, как пластыри, горошки (пилюли), леваши
(лепешки). Их готовили в москательных, травяных и «зелейных
лавках», которые являлись прообразом будущих аптек.
При Иоанне Грозном была учреждена Аптекарская палата,
преобразованная в 1631 г. в Аптекарский приказ, а в 1654 г.
открыта первая школа для подготовки лекарей. В 1681 г.
организована «Царская аптека», приобретающая сырье в зелейном
ряду и обслуживающая только царскую семью и двор. К концу
XVI в. в Москве открыли еще несколько аптек, имеющих
лаборатории для изготовления галеновых и других препаратов.
В XIX в. технология лекарств в России продолжала раз-
виваться. К этому времени разрабатывались методы изготовления
вытяжек из растительного сырья, совершенствовались способы
приготовления эмульсий, суппозиториев, пилюль и других
лекарственных форм. Появилось более совершенное оборудование:
весоизмерительные приборы, машинка для изготовления пилюль
и суппозиториев, таблеточные прессы, перколяторы, стери-
лизаторы и др. В конце XIX в. стали готовить лекарственные
формы для инъекций.
После революции 1917 г. все аптеки и находящиеся при них
лаборатории, а также галеновые заводы были национализированы.
Мелкие предприятия по производству лекарств были закрыты, а
крупные перестроены и переоборудованы. Все сделанное позволило
механизировать и автоматизировать химико-фармацевтические
предприятия.
А
1.3.	Биофармация как новое теоретическое
направление
Во второй половине XX ст. в комплексе лечебных мероприя-
тий возросла роль лекарственного обеспечения больных. В
специальной медицинской литературе появились сведения о
значительном различии в биологической активности лекарствен-
ных препаратов в зависимости от применяемой, технологии их
изготовления, используемых вспомогательных веществ и их
физического состояния.
По данным клиник в США, при назначении таблеток бисгидро-
оксикумарина-антикоагулянта, действующего на процессы сверты-
It
It
вания крови, приобретенных от двух различных фармацевтических
фирм и содержащих одинаковые дозы, было установлено, что
таблетки одной фирмы в два раза активнее других. При анализе
отклонений в содержании биологически активного бисгидро-
оксикумарина в таблетках обеих фирм не обнаружили.
Это первый случай терапевтической неэквивалентности одного
и того же лекарственного препарата, изготовленного разными
предприятиями, который получил огласку. Позже подобное
свойство выявили у ряда антибиотиков (эритромицин, тетрацик-
лин, стероидные гормоны, сульфаниламиды и др.).
Фармация, долгое время использующая товароведческий
подход к характеристике лекарственных препаратов (масса, цвет,
внешний вид, количественное содержание действующего веще-
ства), не могла обосновать такую терапевтическую неэквивалент-
ность. Объяснение этому дала новая отрасль фармации — биофар-
мация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.
Биофармация — наука, изучающая биологическое действие
лекарственных препаратов в зависимости от их физических
свойств, лекарственной формы и технологии приготовления.
Биофармация сложилась как самостоятельное направление
фармацевтической науки в начале 60-х годов.
В России первые работы по биофармации опубликованы проф.
П. Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И. С. Ажгихиным. На Украине
биофармацевтическими исследованиями занимались проф.
Д. П. Сало, Г. С. Батура, И. М. Перцев, Д. И. Дмитриевский,
В. И. Чуешов, Н. А. Ляпунов и др.
Отправной пункт биофармации — признание биологического
значения фармацевтических процессов, протекающих при получе-
нии лекарственных препаратов, которые, являясь сложными
физико-химическими соединениями, способны вступать во
взаимодействие с биологическими системами организма.
Поэтому главной задачей является как изучение факторов,
влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных
средств, так и создание рациональных терапевтически адекватных
препаратов с минимумом побочных эффектов.
Биофармация как теоретическая основа лекарствоведения
содержит различные направления: изучение роли фармацевти-
ческих факторов, условий высаливания, транспорта, биотрансфор-
мации, распределения и выделения лекарственных веществ;
исследование биологической доступности препаратов и методов
их определения; разработка методов определения лекарственных
веществ в биологических жидкостях; изучение фармакокинетики
препаратов в зависимости от содержания действующего вещества
в крови и в других биологических жидкостях.
Перечисленные выше направления не исчерпывают область
биофармацевтических интересов.
9
Термин и понятие «фармацевтические факторы» рас-
пространяется на те процессы, которые влияют на терапевти-
ческую активность лекарственных веществ. Их делят на 5 групп:
—	химическая модификация препарата (соль, кислота,
наличие эфирных связей, комплексные соединения);
—	физико-химическое состояние лекарственного вещества
(форма кристаллов, размер частиц, наличие или отсутствие заряда
на их поверхности и др.);
—	вспомогательные вещества, их природа, количество;
—	вид лекарственной формы и пути введения;
—	фармацевтическая технология.
Проведенные исследования показали, что химическая
модификация препарата значительно влияет на кинетику
всасывания и высвобождения его из организма.
Физико-химическое состояние лекарственного вещества
значительно влияет на биологическую активность. Доказано, что
характер растворителя, скорость кристаллизации, температура
процесса, величина давления и другие переменные факторы
влияют как на геометрическую форму образующихся кристаллов,
так и на их состав. Теоретически доказаны и практикой подтверж-
дены полиморфные превращения для сульфаниламидов, стеро-
идов, барбитуратов и антибиотиков, которые оказывают значитель-
ное влияние на биологическую доступность лекарственных
веществ. Например, 30—60% сульфаниламидов, 70% барбиту-
ратов полиморфны, третья часть всех органических соединений
имеет не менее двух кристаллических форм: для хлорамфеникола
пальмитата установлены 4 полиморфные формы — А, В, С и
аморфная.
Многочисленными исследованиями доказано, что степень
дисперсности лекарственных веществ оказывает большое влияние
на скорость их высаливания. Установлены точные количественные
характеристики зависимости между скоростью и полнотой
всасывания.
Так, таблетки гризеофульвина с размером частиц 5 мкм и
менее в 2—3 раза эффективнее обычных, с размером частиц
100 мкм.
Наиболее значительное влияние на активность лекарства
оказывают вспомогательные вещества, их природа и количество.
Они не только являются матрицей для биологически активных
веществ, но и обладают определенными физико-химическими
свойствами. Вспомогательные и действующие вещества взаимо-
действуют между собой и воздействуют на систему лекарственное
вещество—организм.
Например, магния стеарат и кислота стеариновая замедляют
скорость растворения кислоты салициловой из таблеток, в то время
как натрия лаурилсульфат ускоряет ее. Многие вспомогательные
вещества разлагают кислоту ацетилсалициловую с выделением
10
кислоты салициловой, оказывающей сильное раздражающее
действие на слизистую оболочку желудка. При назначении
лекарства больному врач в своей повседневной работе сталкивается
с лекарственной формой, от которой зависит доза назначаемого
действующего вещества.
В результате многочисленных исследований получены дан-
ные, указывающие на зависимость скорости всасывания ингре-
диентов, входящих в состав лекарства, их концентрации в биожид-
костях, характера распределения в тканях и органах и биотранс-
it
формации от вида лекарственной формы и пути ее введения.
До последнего времени существовало мнение, что лекарствен-
ная форма носит формальный характер и соответствует только
техническим параметрам, т. е. как более или менее удачная для
применения и обладающая соответствующими свойствами: массой,
размером, консистенцией, видом поверхности. Это не соответствует
реальному значению понятия «лекарственная форма» и не
раскрывает ее внутренний смысл. В процессе производства
лекарств происходят всевозможные изменения, приводящие к
появлению терапевтической неэквивалентности препаратов.
Поэтому фармацевтическая технология обусловливает качество
препарата и его терапевтическую эффективность. Так, при
производстве таблеток применяют самые различные технологи-
ческие приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые
могут влиять на биологическую активность препарата.
Из приведенного выше следует, что при производстве лекарствен-
ных препаратов необходимо подбирать фармацевтические факторы с
учетом всестороннего влияния их на биологическую активность
действующих веществ.
1.4.	Принципы классификации лекарственных
форм
Лекарственные формы как один из необходимых элементов
врачевания прошли сложный и длительный путь развития, в
течение которого одни исчезали или видоизменялись, другие —
появлялись. Рационально подобранные лекарственные формы
позволяют максимально использовать лечебное действие препара-
тов при минимальных побочных эффектах.
Существует несколько общепринятых классификаций
лекарственных
орм, в основу которых положены различные
принципы: агрегатное состояние веществ, пути введения, способы
применения и др. Например, в зависимости от путей введения,
различают лекарственные формы:
— пероральные — растворы, суспензии, сиропы, эмульсии,
эликсиры, настои, настойки, отвары, порошки, таблетки, драже,
пилюли, желе, гранулы, капсулы, микрокапсулы;
11
—	инъекционные — растворы, суспензии, эмульсии, порошки и
таблетки для растворения, таблетки и капсулы для имплантации;
—	ингаляционные — газы, пары, аэрозоли;
—	сублингвальные — порошки, драже, таблетки, капсулы,
растворы, таблетки для жевания;
—	перкутанные — мази, растворы, кремы, пластыри,
линименты, пасты, гели, аэрозоли обычные, пенные и пленко-
образующие;
—	ректальные — суппозитории, мази, капсулы, аэрозоли,
пены, растворы, суспензии, эмульсии, микроклизмы;
—	вагинальные — суппозитории, шарики, таблетки, растворы,
эмульсии, суспензии;
—	глазные — растворы, мази, пленки, гели.
В практической деятельности большое распространение
получила классификация на лекарственные формы общего дейст-
вия (пероральные, сублингвальные, инъекционные и некоторые
виды аэрозолей, перкутанных и ректальных форм) и местного дейст-
вия (накожные, некоторые виды ректальных форм и аэрозолей).
Однако рассмотрение принадлежности лекарственной формы
к той или иной группе только по одному классификационному
признаку не дает полного представления о всех ее особенностях и
терапевтических возможностях.
Развитие биофармацевтических исследований и прогресс в
области фармацевтической технологии, особенно во второй
половине XX ст., а также требования медицины к повышению
эффективности лекарств вносят свои коррективы в распределение
их по классификационным группам. Наиболее приемлемая в
настоящее время классификация лекарственных форм должна
учитывать 3 основных фактора: физико-химические свойства,
особенности методов изготовления и биологическую функцию
(назначение) лекарственных форм.
Назначение лекарственных форм имеет особо важное значение,
поскольку выбор наиболее оптимальной и использование
соответствующего пути введения лекарства в организм больного
во многом предопределяют химическую эффективность лечения.
Поэтому с медицинской, потребительской точки зрения,
распределение лекарственных форм По группам в зависимости от
пути введения является предпочтительным.
Я. И. Хаджай на основе отечественных лекарственных форм
предложил классификацию, объединяющую пути введения и
принадлежность к классам лекарственных форм. Классификация
представлена в виде двухфакторной таблицы (табл. 1.1), в которой
автор определил 5 путей введения лекарственных форм:
1)	в желудок (внутри);
2)	инъекции, вливания, имплантации;
3)	ингаляции;
4)	введение в полости тела, сообщающиеся с внешней средой
12
Классификация лекарственных форм
Таблица 1.1
Классы и подклассы	1-я группа (для введения внутрь)	2-я групйа (для инъекций, вливаний и имплантаций)	3-я группа (для ингаляций)	4-я группа (для введения в полости тела, сообщающиеся с внешней средой)	5-я группа (для нанесения на кожу, слизистую глаза и раневые поверхности)
1. Порошки, сборы растительные	Порошки дозирован- ные, не дозированные	П. лиофилизирован- ные, во флаконах	П. микрокрис- таллические	П. Микрокристалли- ческие инсуфляторы	Присыпки, пудры
2. Таблетки: - таблетки - драже - гранулы	Т. обычные, покры- тые, пролонгиро- ванные, брикеты, драже, гранулы для растворения	Т. для имплантации	Микрогранулы	Т. подъязычные, защечные, вагинальные, для полосканий.	Гранулы гидро- фильные для ран
3. Капсулы: - твердые - мягкие - микрокапсулы - липосомы	К. обычные, спансулы, таблетки, взвеси	Силиконовые микрокапсулы, микросферы, гемосомы	В турбоингаля- торах (типа интала)	Подъязычные, ректальные, вагинальные	Для включения в мази
4. Жидкости: - растворы -суспензии - эмульсии	Р. истинные, Р. коллоидные, ампулы для питья, фитохимические препараты, лимонады, сиропы	Ампулы, флаконы для инфузии, шприц-тюбики, микросферы, липидные эмульсии	Аэрозоли (раст- воры, суспен- зии, эмуль- сии), ампулы (амилнитрит, аммиак)	Аэрозоли,капли уш- ные и другие, клизмы, суспензии и эмульсии для введения в по- лость носа, эмульсии сублингвальные	Аэрозоли, ампулы (йод), капли, растворы, эмульсии
5. Системы с пластичной или твердой дисперсионной средой	Кубики, плитки, формы для сосания и жевания	Имплантаты, шовный материал с медикаментом		Суппозитории, шарики, палочки, пленки, диски, турунды, салфетки, губки	Мази, линименты, паст ы, пл астыр и, карандаши, турунды, пленки глазные, клеи, салфетки, мазевые повязки
6. Макромолеку- лярные терапевти- ческие системы	Система ОРОЗ, система ОРУВИАЛ, ниосомы	Иммобилизирован- ные ферменты и др; микронасосы		Система прогестосерд, проктофоам, ректаль- ные и вагинальные те- рапевтические системы	Система трансдермальная, окусерд, пули гентимипиновые	|
(полости рта, носа, уха, прямой кишки, уретрыи влагалища);
5)	нанесение на кожу и слизистые, в том числе в глаз.
В данной таблице также обозначены 6 классов лекарственных
форм:
1)	порошки и сборы;
2)	таблетки, драже, гранулы;
3)	капсулы;
4)	жидкости;
5)	системы с пластинчатой или твердой дисперсионной средой;
6)	макромолекулярные терапевтические системы.
Эта классификация, вследствие применения двух признаков,
дает лекарственной форме более полную Характеристику, однако
она не лишена недостатков, так как недостаточно учитывает
последние достижения фармации в области создания систем
доставки лекарств.
Рациональность подхода к классификации лекарственных
форм в зависимости от пути введения и терапевтического
назначения подтверждается появлением новых лекарственных
форм, которые по традиционным принципам трудно отнести к
какой-либо определенной группе.
1.5. Перспективы развития фармацевтической
технологии
Перспективы развития фармацевтической технологии тесно
связаны с влиянием научно-технического прогресса. На базе
новейших научных открытий создаются принципиально новые,
более совершенные и производительные технологические
процессы, резко увеличивающие производительность труда и
повышающие качество готовой продукции. Технологии оказывают
значительное влияние на будущие экономические показатели
производства, требуют разработки малооперационных,
ресурсосберегающих и безотходных процессов, их автоматизации,
максимальной механизации и компьютеризации.
Для прогнозирования и оптимизации технологических
процессов успешно применяется математическое планирование
эксперимента, прочно вошедшее в технологическую науку и
практику. Этот метод позволяет получать математические модели,
связывающие параметр оптимизации с влияющими на него
факторами, и дает возможность без длительного процесса выявлять
их оптимальные технологические режимы.
Таким образом, технология получила современные методы
нахождения оптимальных конечных результатов с наименьшими
затратами, что является примером того, как наука превращается
в непосредственную производительную силу.
В результате возросшей роли и возможностей технологий
14
необычно сокращаются сроки от возникновения идеи, первых
результатов научных исследований до их реализации в промыш-
ленном производстве.
Развитие фармацевтической технологии определяется
требованиями современной фармакотерапии, настоятельно
предлагающей создание таких лекарственных препаратов, которые
были бы максимально эффективны с лечебной точки зрения при
содержании минимума лекарственной субстанции и не обладали
побочным действием. В основе решения задач — положения и
принципы биофармации, базирующиеся на оптимальном подборе
состава и вида лекарственной формы и использование
оптимальных технологических процессов. Этим объясняется
широкое распространение и углубление биофармацевтических
исследований во многих странах.
Однако изучение биофармацевтических аспектов получения
и назначения лекарственных препаратов, изучение «судьбы»
лекарственных средств в организме — это лишь первый шаг выше
сформулированной задачи. Дальнейшие усилия должны быть
направлены на реализацию полученных сведений в процессе
производства и применения лекарственных препаратов с целью
ликвидации их недостатков: короткий срок действия;
неравномерное поступление лекарственных веществ в патологи-
ческий очаг; отсутствие избирательного действия; недостаточная
стабильность и др.
К первоочередным проблемам фармацевтической технологии
следует отнести повышение растворимости труднорастворимых
веществ в воде и липидах; увеличение стабильности гомогенных
и гетерогенных лекарственных систем; продление времени
действия лекарственных препаратов; создание лекарств
направленного действия с заданными фармакокинетическими
свойствами.
Здесь же уместно отметить необходимость изучения и
использования в фармацевтической технологии последних
достижений коллоидной химии и химической технологии: новые
способы диспергирования, успехи физико-химической механики,
коллоидной химии и химии полимеров, применение нестехио-
метрических соединений, микрокапсулирование, новые способы
сушки, экстракции и многое другое.
Совершенно очевидно, что решение этих и других вопросов,
стоящих перед фармацевтической технологией, потребует
разработки новых способов производства и анализа эффективности
лекарственных препаратов, использования новых критериев ее
оценки, а также изучения возможностей внедрения полученных
результатов в практическую фармацию и медицину.
1
Глава 2. ПРОМЫШЛЕННОЕ
ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВ
Промышленное производство предусматривает серийный
массовый выпуск готовых лекарственных препаратов по
стандартным прописям.
В основе фармацевтического производства лежит широкое
использование машин, аппаратов, поточных механизированных
и автоматизированных линий.
Готовые лекарственные препараты в Украине выпускаются
предприятиями концерна «Укрмедбиопром», фармацевтическими
фабриками, аптеками, предприятиями Минагропрома, Министерств
химической, мясо-молочной, пищевой промышленности и др.
Особенностью производства лекарств является профилизация
его в рамках отрасли, т. е. создание специализированных
предприятий по выпуску ограниченного числа типов продукции.
Так, фирма «Здоровье» (Харьков) специализируется на выпуске
таблетированных и инъекционных препаратов, «Галичфарм»
производит мази, суппозитории и таблетки; на других химико-
фармацевтических предприятиях изготавливаются мягкие
лекарственные формы и т. д.
Специализация предприятий позволяет сконцентрировать
внимание на разработке и внедрении в производство новейших
достижений науки и практики и совершенствовать качество
выпускаемой продукции.
Производство готовых лекарственных средств во всем мире
постоянно развивается и ежегодно возрастает более чем на 10%.
Ежегодно на мировой рынок поступает от 35 до 61 новых
препаратов. Это обеспечивается большими затратами на научно-
исследовательские и опытно-конструкторские работы — в среднем
они составляют 12,6—19,2% от стоимости выпускаемой
продукции.
Развитие фармацевтической промышленности стимулируется
следующими мероприятиями государства и фирм:
—	государственным финансированием административных
мероприятий по оказанию медицинской помощи населению (в
США они составляют 12% валового национального продукта);
—	созданием крупных фирм, объединяющих производство и
научные исследования; организацией совместных предприятий с
другими фирмами разных стран;
—	выпуском высокоэффективных препаратов, необходимых
для лечения заболеваний, существующих на данный момент;
—	созданием значительного ассортимента строго стандартизи-
рованных вспомогательных веществ;
16
—	наличием мобильной машиностроительной промышленности,
производящей современное высокопроизводительное оборудование;
—	проведением социальных исследований и информированием
о новых препаратах врачей и потребителей.
2.1.	Условия промышленного выпуска
лекарственных препаратов
J
Для бесперебойного выпуска фармацевтической продукции
необходимы следующие условия:
1.	Высокий спрос на данную продукцию, обеспечивающий
рентабельность производства.
2.	Хорошая сохранность исходных веществ и конечного
продукта. Это обусловлено тем, что сырье и вспомогательные
вещества включаются в производство не сразу, конечный продукт
поступает к потребителю тоже через определенный промежуток
времени. Кроме того, на складе готовой продукции необходимо
иметь запас лекарственных препаратов для обеспечения
бесперебойного удовлетворения спроса на них. Во время хранения
препарат не должен терять терапевтические свойства. Эту
проблему решают с помощью стабилизации, лиофилизации,
микрокапсулирования, нанесения защитных оболочек, исполь-
зования специальных видов упаковки и других методов.
3.	Для выпуска однородной продукции проводят стандартиза-
цию исходного сырья и конечного продукта, с целью его
соответствия нормативно-технической документации. В
фармацевтической промышленности используется несколько
стандартов на один и тот же вид лекарственной формы,
содержащей необходимый компонент в различной дозировке для
индивидуального применения.
Производство лекарств может быть: крупносерийным (на
химико-фармацевтических заводах, фармацевтических фирмах
и фабриках) и мелкосерийным (больничные, межбольничные и
другие типы аптек).
Промежуточное положение может занимать производство
лекарственных препаратов на малых предприятиях.
Мелкосерийное производство характеризуется тем, что выпуск
одноименной продукции систематически повторяется (через месяц,
квартал). Работы ведутся по плану, учитывая сложность
изготавливаемого препарата, в специальных помещениях, где
оборудование имеет групповое расположение. Для мелкосерийного
производства лекарственных препаратов характерно большое
разнообразие номенклатуры производимой продукции, многоком-
понентность составов, широкое использование аптечной заготовки,
номенклатура которой базируется на изучении часто повторяю-
17
щихся прописей. Готовая продукция имеет ограниченный срок
хранения.
Крупносерийное производство лекарств характеризуется
высокой механизацией технологических процессов, оснащенностью
современным оборудованием, узкой специализацией производства
и ограниченной номенклатурой лекарственных препаратов,
имеющих длительный срок хранения.
Крупносерийное производство отличается тем, что одноимен-
ная продукция выпускается постоянно чередующимися партиями
или идет непрерывно и носит постоянный характер. Машины и
аппараты располагаются по групповому признаку.
Производственный процесс рассчитывается с большой
точностью, и изготавливаемая продукция движется непрерывно
и последовательно через равные промежутки времени, от одного
рабочего места к другому. Готовая продукция выходит также
непрерывно и ритмично.
Оборудование для крупносерийного производства специализи-
ровано и располагается по ходу технологического процесса. При
массовом производстве лекарств можно использовать автоматизи-
рованные линии. Ввиду сложности машин необходима высокая
квалификация рабочих, обслуживающих их. Полная автомати-
зация предприятия — высшая степень производства.
2.2.	Общие принципы организации
фармацевтического производства
Организация производства на химико-фармацевтических
предприятиях имеет свои специфические особенности.
Производство лекарств на фармацевтических предприятиях
организуется по цеховому принципу и состоит из специализиро-
ванных цехов, связанных друг с другом.
Цех — основное производственное подразделение, предназна-
ченное для выполнения однородных процессов (экстракционный,
фасовочный и т. д.) или выпуска однотипной продукции
(таблеточный, аэрозольный, ампульный и др.). В свою очередь,
каждый цех имеет несколько участков, где осуществляются
однотипные операции, составляющие технологический процесс.
Например, таблеточный цех может иметь следующие участки:
смешения ингредиентов, гранулирования, сушки гранулята,
прессования и др.
В зависимости от характера выполняемой работы цеха делятся
на основные, вспомогательные и подсобные.
В основных цехах занимаются изготовлением основной
продукции завода (таблеточный, фотохимический, мазевой и др.).
Вспомогательные цеха участвуют в производственной
18
программе предприятия и обслуживают основные цеха (ремонтные
мастерские, паросиловой цех, лаборатории и др.)*
Подсобные цеха (предприятия) не имеют прямой связи с
производством, но их продукция полностью или частично
используется производством (картонажно-типографический цех).
Типы расположения машин и аппаратов в цехе:
—	цеховое расположение;
—	расположение по ходу технологического процесса;
—	смешанное расположение.
Машины и аппараты необходимо располагать таким образом,
чтобы при минимальных затратах выпуск готовых лекарственных
препаратов был максимальным и осуществлялся в короткие сроки.
Для этого необходимо соблюдать следующие условия:
—	движение сырья, вспомогательных материалов, готовых
изделий должно быть наикратчайшим и переходить в одном
направлении (встречных потоков в технологическом процессе не
допускается);
—	производственные потоки не должны мешать друг другу.
При цеховом расположении производства однородное
оборудование размещается в одном цехе. Например, все
дробильные машины располагаются в дробильном цехе,
фасовочные машины — в фасовочном и т. д. Такое расположение
аппаратуры особенно неудобно при перевозке из одного цеха в
другой и затягивает производственный цикл, что ведет к
удорожанию стоимости готового продукта.
Расположение машин и аппаратов по ходу технологического
процесса является наиболее выгодным и удобным. Расстояние
между ними таково, что работа одного аппарата не мешает
другому, путь движения продукции организован, продукция
выпускается стандартной, качественной и в короткие сроки.
При производстве химико-фармацевтической продукции
смешанный тип расположения машин и аппаратов встречается
наиболее часто.
В последние годы широкой популярностью пользуются
поточные автоматизированные линии, которые представляют
собой совмещенные друг с другом группы машин и аппаратов,
выполняющих последовательно технологические операции.
Например, поточная линия в ампульном цехе осуществляет мойку
ампул, наполнение их раствором, запайку ампул, проверку:
качества запайки, чистоты раствора в ампулах и т. д.
2.3.	Основные термины и понятия
Для успешной работы в, области производства лекарств
необходимо правильно использовать и понимать термины, которые
должны точно отражать смысл и не допускать двоякого
19
толкования. В данном разделе приведены смысловые понятия
основных (базовых) терминов, наиболее широко используемых в
учебной, справочной и специальной литературе, а также в
производственной деятельности (при составлении нормативно-
технической документации и пр.).
Лекарственное средство (лекарственная субстанция) —
вещество (смесь веществ) синтетического или природного
происхождения, имеющее определенную биологическую
активность и разрешенное к медицинскому применению,
производству и импорту с целью диагностики, профилактики или
лечения человека или животных.
Очень часто вместо термина «лекарственное средство»,
«лекарственная субстанция» или «лекарственное вещество»
употребляют термин-синоним — «действующее вещество»,
который имеет то же определение и используется в производстве
готовых лекарственных препаратов.
Следует заметить, что в законе Украины «О лекарственных
средствах» термин «лекарственное средство» употребляется как
обобщающий и синоним таких понятий, как лекарство, лекарст-
венный препарат, лекарственная форма, медикамент, действующее
вещество (субстанция), готовое лекарственное средство, гомеопа-
тическое, диагностическое и косметическое средства, контрацеп-
тивы, лекарственные добавки к пищевым продуктам и др. Однако
такой подход к терминам малоприемлем для использования их
в профессиональной, учебной и справочной литературе, а также в
практической деятельности. Указанные выше базовые понятия
не могут заменять друг друга, так как для каждого из терминов
должно быть четкое определение, отражающее специфику
производственных (технологических) признаков. Так, например,
термин «субстанция» при приготовлении лекарства выступает в
качестве исходного сырья, а «лекарственный препарат» — готового
продукта, поэтому они не могут использоваться в фарма-
цевтическом производстве как термины-синонимы (рис. 2.1).,
В связи с этим дефиниции отдельных терминов приводятся в
несколько расширенном и детализированном виде с целью придать
им большую ясность.
Действующие вещества (субстанции, лекарственные
вещества) (Закон Украины «Про л!карськ1 засоби») —
биологически активные вещества, которые могут изменять
состояние и функции организма или имеют профилактическое,
диагностическое или лечебное действие и используются для
производства готовых лекарственных средств.
Вспомогательное вещество — относительно индифферент-
ное в химическом и биологическом отношении вещество,
разрешенное для медицинского применения с целью получения
лекарственной формы, придания или сохранения определенных
20
свойств лекарственного препарата.
Рис. 2.1. Взаимосвязь базовых терминов в фармацевтической
технологии (в производстве лекарств)
Лекарственное (фармацевтическое) сырье — лекарствен-
ные средства, лекарственное растительное сырье, вспомогательные
вещества, разрешенные к медицинскому применению с целью
производства лекарственных препаратов или другой фармацевти-
ческой продукции или полуфабрикатов. Фактически к сырью
относят все исходные материалы, поступающие в производство
для переработки с целью получения готового продукта или
полуфабриката, за исключением упаковочных материалов.
Лекарственная форма — форма, придаваемая лекарствен-
ному средству или лекарственному растительному сырью, удобная
для употребления и обеспечивающая необходимый лечебный
эффект.
Лекарственный препарат (лекарство, медикамент) —
лекарственная форма в расфасованном, упакованном и
маркированном виде в соответствии с требованиями нормативно-
технической документации, которая имеет определенный срок
хранения и является удобной для медицинского применения,
транспортировки и хранения.
Готовая продукция — продукция, прошедшая все стадии
технологического процесса, включая упаковку и маркировку.
Готовый лекарственный препарат (лекарство, медикамент) —
21
дозированная лекарственная форма в том виде и состоянии, в
котором применяется.
Таким образом, используя лекарственное средство и
вспомогательное вещество, после определенных технологических
операций можно получить лекарственную форму (раствор, мазь,
таблетки и т. д.). Конечным продуктом технологического процесса
является лекарственный препарат.
Взаимосвязь основных терминов и понятий, представленных
на рис 2.1, отражает наиболее характерные показатели
технологических процессов производства лекарств.
Показатели уровня производства фармацевтического
препарата отражаются в технологическом регламенте —
нормативном документе, устанавливающем требования к
технологическим процессам, технологическому оборудованию и
помещениям, связанным с качественным изготовлением
продукции при соблюдении условий охраны труда и окружающей
среды.
Производственная инструкция — нормативный документ,
имеющий статус стандарта предприятия, который регламентирует
определенную часть производственного процесса.
Процесс — совокупность последовательных действий с целью
создания продукта.
Технологический процесс — часть производственного
процесса, содержащая научно обоснованные целенаправленные
действия, необходимые для получения готового продукта.
Технологический процесс состоит из отдельных, следующих одна
за другой стадий производства.
Стадия производства — совокупность технологических
операций, приводящих к получению промежуточного продукта-
полуфабриката (на конечной стадии — готового продукта),
определяемого количественно и характеризуемого качественно.
Например, процесс получения таблеток включает следующие
производственные стадии: смешивание, гранулирование,
прессование. Каждая стадия, в свою очередь, представляет собой
сочетание ряда последовательных технологических операций.
Технологическая операция — часть технологического
процесса, связанная с обслуживанием одного из основных видов
оборудования. Например, в производстве таблеток такими опе-
рациями являются: измельчение ингредиентов, взвешивание, про-
сеивание, увлажнение смеси, подлежащей гранулированию, и т. д.
Технические средства — совокупность орудий производства,
необходимых для осуществления технологического процесса.
Норма расхода — максимально допустимое количество
сырья, материалов, полуфабрикатов, необходимое для приготовле-
ния единицы продукции.
Промежуточная продукция — частично обработанная
22
продукция, полученная на любой стадии технологического про-
цесса, исключая конечную стадию, и предназначенная для даль-
нейшей обработки, прежде чем она станет готовой продукцией.
Переработка — повторная обработка на определенной стадии
производства всей серии или части серии продукции ненадлежа-
щего качества путем осуществления одной или нескольких
технологических операций*с целью получения продукции,
соответствующей требованиям нормативной документации.
Полупродукт — продукция, получаемая предприятием-
производителем от поставщика, которая прошла одну или
несколько стадий обработки (у поставщика), необходимых для
производства готовой продукции (у потребителя). Полупродукт
для поставщика является готовой продукцией.
Сырье, которое используется в процессе производства, принято
подразделять на основное сырье — входящее в состав готового
продукта, и вспомогательное сырье — не входящее в состав
готового продукта, которое называют также отходами
производств а.
Отходы — это модифицированный или некондиционный
остаток исходного сырья, материалов или полуфабрикатов^
который без соответствующей переработки не может быть
использован для приготовления готового продукта. Отходы,
которые могут быть использованы повторно для приготовления
готового продукта, называют возвратными отходами.
Если отходы производства представляют потребительскую
ценность.и могут быть в дальнейшем переработаны, их называют
побочными продуктами. Отходы производства, которые не
подлежат дальнейшей переработке и не представляют потреби-
тельской стоимости, называются отбросами. При современном
производстве все отходы желательно превращать в побочные
продукты, а количество отбросов сокращать до минимума.
В процессе производства всегда имеют место материальные
потери, образующиеся вследствие распыления, испарения,
прилипания материала к стенкам аппаратуры. Вышеуказанные
понятия, связанные с переработкой фармацевтического сырья,
используются при составлении Материального баланса.
Серия готового лекарственного средства — совокупность
единиц лекарственного препарата, которая изготовлена из одних
и тех же серий исходного сырья, материалов и полупродуктов в
одном технологическом процессе, включающем одну и ту же
стадию стерилизации.
Государственный реестр лекарственных средств Украины
(закон Украины «Про л^карськ! засоби») — нормативный
документ, содержащий сведения о лекарственных средствах,
разрешенных для производства и применения в медицинской
практике.
Качество лекарственного препарата — совокупность
23
свойств, которые придают лекарственному препарату способность
удовлетворять потребителей в соответствии со своим назначением
и отвечают требованиям, установленным законодательством.
Качество лекарственного препарата нормируется фармако-
пейной статьей — нормативным документом, который определяет
состав, упаковку, срок годности и требования к качеству
лекарственного препарата (лекарственной субстанции или
вспомогательному веществу) и имеет статус государственного
стандарта.
Валидация — оценка и документальное подтверждение
соответствия производственного процесса и качества продукции
утвержденным требованиям.
Сертификат — письменное свидетельство (гарантия) о том,
что качество лекарства (эффективность, безопасность) отвечает
установленным требованиям спецификации, а производственный
процесс — правилам надлежащей производственной практики (GMP).
Стабильность — способность лекарственного средства
(препарата) сохранять свои физико-химические и микробиологи-
ческие свойства в течение определенного времени с момента его
выпуска.
Срок годности — утвержденное законодательным органом,
на основании результатов специальных исследований, время
хранения лекарственного средства (препарата), в течение которого
оно сохраняет свои физико-химические, микробиологические и
терапевтические свойства без изменений или в установленных
для них пределах, при условии соблюдения условий хранения.
Смысловое содержание других терминов приводится в
отдельных главах, при рассмотрении конкретного материала.
2.4.	Нормативно-техническая документация в
промышленном производстве лекарств
Промышленное производство лекарств регламентируется
соответствующей нормативно-технической документацией (НТД),
утвержденной в установленном порядке.
НТД должна обеспечивать повышение качества и эффектив-
ности лекарственных препаратов, постоянно совершенствоваться
на основе достижений науки и техники и своевременно
пересматриваться с целью замены устаревших показателей в
соответствии с потребностями здравоохранения, населения,
обороны страны и экспорта.
В Украине существуют единые требования к содержанию,
порядку разработки, согласования и утверждения НТД химико-
фармацевтической продукции медицинского назначения, а также
продукции ветеринарного назначения и пищевых добавок,
24
производимых химико-фармацевтическими предприятиями и
фармацевтическими фабриками.
Нормативная документация — это документы, устанавли-
вающие правила, общие принципы или характеристики,
касающиеся разных видов деятельности или их результатов.
НТД на лекарственные препараты, лекарственное растительное
сырье и изделия медицинской техники подразделяются на
следующие категории:
1.	Технологические и технические регламенты.
2.	Государственная фармакопея (ГФ).
3.	Фармакопейные статьи (ФС). '
4.	Временные фармакопейные статьи (ВФС).
5.	Государственные стандарты (ГОСТ).
6.	Отраслевые стандарты (ОСТ), Галузевий стандарт Украши (ГСТУ).
7.	Технические условия (ТУ).
8.	Руководящий нормативный документ (РД) — инструкции,
методические указания и т. д.
9.	Производственные и технологические инструкции.
Фармакопейная статья —- нормативно-технический документ,
устанавливающий требования к лекарству, его упаковке, условиям
и сроку хранения и методам контроля качества. ФС утверждается
на лекарственный препарат или лекарственное растительное сырье
серийного производства, разрешенные М3 Украины для
медицинского применения и промышленного выпуска.
Фармакопейные статьи разрабатываются взамен ВФС на
серийно выпускаемый лекарственный препарат. Срок действия
ФС — не более 5-ти лет.
ФС всех видов и изменения к ним имеют силу государствен-
ных стандартов и утверждаются председателем Фармакопейного
комитета Министерства здравоохранения Украины.
Фармакопейные статьи на препараты, имеющие наибольшую
терапевтическую ценность, широко вошедшие в медицинскую
практику и имеющие высокие качественные показатели,
включаются в Государственную фармакопею. Кроме фармакопей-
ных статей на лекарственные препараты, ГФ содержит общие
методы физико-химического, химического и биологического
анализа и сведения о применяемых реактивах, индикаторах, а
также другие материалы, содержащие общие требования и нормы
к лекарственным препаратам. Требования ГФ, предъявляемые к
лекарственным препаратам, обязательны для всех предприятий
и учреждений, изготавливающих, хранящих, контролирующих
и применяющих их.
Таким образом, ГФ является сборником обязательных
общегосударственных стандартов и положений, нормирующих
качество лекарств.
Временная фармакопейная статья — нормативно-
25
технический документ, утвержденный на ограниченный срок,
устанавливающий требования к качеству лекарственного
препарата или лекарственного растительного сырья и носящий
характер государственного стандарта. ВФС на лекарственные
препараты и лекарственное растительное сырье утверждается
на первые промышленные (установочные) серии новых
лекарственных препаратов, рекомендованных для медицинского
применения Фармакологическим комитетом М3 Украины и
намеченных к серийному производству. ВФС утверждается на
ограниченный срок, устанавливаемый в зависимости от степени
обработки препарата в производственных условиях, — не более
чем на 3 года.
Стандарт — нормативный документ, в котором установлены
для общего и многократного использования правила, требования,
общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов
деятельности или их результатов для достижения оптимальной
степени упорядочения в определенной области.
Государственный и отраслевой стандарты (ГОСТ, ОСТ)
устанавливаются на дополнительные технические требования и
групповые характеристики, необходимые для изготовления и
поставки лекарственных препаратов (технические термины и
обозначения, общетехническая документация, технологические
нормы и т. д.). ОСТы утверждаются Министерством здравоохране-
ния Украины или Министерством медицинской и микробиологи-
ческой промышленности Украины по согласованию с М3
Украины.
Некоторые виды сырья, вспомогательные вещества, тара и
упаковка нормируются техническими условиями (ТУ) или
временными техническими условиями (ВТУ). Подобно статьям в
фармакопее ТУ и ВТУ носят характер государственного стандарта.
Технические условия — нормативный документ,
устанавливающий требования к конкретной продукции, услугам
и регулирующий отношения между поставщиком и потребителем
продукции.
Вся работа фармацевтических предприятий характеризуется
строгой регламентацией и планированием производства.
Технологический процесс производства лекарственных препаратов
осуществляется на основании нормативно-технической
документации, представленной в виде двух регламентов —
технологического, имеющего отношение к производству
конкретного наименования продукции, и технического,
содержащего требования к комплексу оборудования и его
безопасной эксплуатации на данном производственном участке в
данном цехе.
Технологический регламент — это нормативный документ, в
26
котором изложены технологические методы, технические средства,
нормы и нормативы изготовления лекарственного средства.
Требования данных регламентов гарантируют качество
выпускаемой продукции, рациональное безопасное проведение
технических процессов, сохранение оборудования, исключение
возможности возникновения аварий и загрязнения окружающей
среды.
Таким образом, действие технологического регламента
распространяется на производство конкретного лекарственного
препарата при условии наличия технического регламента.
Действие технического регламента охватывает подготовку
производственных (лабораторных, опытно-промышленных и
промышленных) помещений и персонала к работе; создание
необходимых санитарно-гигиенических условий производства;
выполнение требований, связанных с охраной труда, техникой
безопасности, пожарной безопасностью, охраной окружающей
среды; квалифицированную эффективную эксплуатацию
оборудования, гарантирующую получение лекарственных средств
согласно требованиям НТД.
Регламент производства химико-фармацевтической продукции
используют в качестве основного технологического документа при:
—	наработке разрабатываемой химико-фармацевтической
продукции для доклинического и клинического изучения и
постановке новой продукции на производство;
—	серийном производстве химико-фармацевтической
продукции и полупродуктов для нее;
—	составлении производственных инструкций по технике
безопасности, промышленной санитарии и противопожарным
мероприятиям;
—	разработке и осуществлении мероприятий по утилизации
отходов производства, обезвреживанию и очистке промышленных
стоков и выбросов в атмосферу;
—	установлении технико-экономических нормативов, в том
числе норм расхода сырья и материалов;
—	проектировании промышленного производства.
В зависимости от стадий разработки продукции, степени
освоения технологии ее производства или целей осуществляемых
работ, регламенты подразделяются на следующие категории:
—	технологические временные регламенты (ТВР);
—	технологические промышленные регламенты (ТПР).
Согласно временным технологическим регламентам
выполняются лабораторные и опытно-промышленные работы,
изготовление опытных партий лекарственных средств для
проведения доклинических и клинических исследований. Они
являются документом на право получения разрешения к медицин-
скому применению лекарственных препаратов и утверждения
27
временной фармакопейной статьи.
В соответствии с ТВР разрешается регистрировать и
производить разовые и промышленные серии лекарственных
препаратов для оптовой реализации в торговой сети при небольших
объемах изготовления продукции, которые устанавливаются
отдельным решением Технологической комиссии Госкоммедбио-
прома. Срок действия ТВР — до 3-х лет.
Согласно технологическим промышленным регламентам
осуществляется серийное производство химико-фармацевтической
продукции; ТПР является основным документом для регистрации
лекарственного препарата в Украине. Срок действия ТПР — не
более 5-ти лет.
Технологический регламент, независимо от его типа, должен
содержать следующие разделы:
1.	Характеристика готовой продукции.
2.	Схемы производства и технологический процесс:
—	блок-схема производства;
—	характеристика сырья, материалов и полуфабрикатов;
—	описание стадий технологического процесса;
—	материальный баланс.
3.	Контроль производства.
4.	Приложения:
—	перечень технологических инструкций изготовления;
—	перечень форм протоколов.
Технический регламент содержит следующие разделы:
1.	Общая характеристика производства.
2.	Аппаратурная схема, спецификация оборудования и КИП.
3.	Эксплуатация технологического оборудования и КИП.
4.	Общая схема системы контроля качества.
5.	Безопасная эксплуатация производства и охрана
окружающей среды.
6.	Общий перечень производственных инструкций.
7.	Информационные материалы:
—	приложение о техническом состоянии производства;
—	информационное приложение о лекарственном средстве;
—	протоколы валидации производства.
Соблюдение всех требований технологического регламента
обязательно. Регламент является законом производства и отступле-
ние от него недопустимо.
2.5.	Материальный баланс
При производстве готовых лекарственных средств количество
готового продукта, с учетом побочных продуктов и отходов, всегда
меньше количества исходных материалов. Объясняется это
имеющимися на каждом производстве материальными потерями,
1
28
которых тем болыпе, чем менее совершенен технологический
процесс.
Это положение можно выразить следующим равенством:
5*
Приведенное уравнение называется уравнением материаль-
ного баланса.
Материальный баланс — соотношение между количеством
исходного сырья, материалов, полупродуктов и промежуточной
продукции (Cj), использованных в производстве, и количеством
фактически полученной готовой продукции (С2), побочных
продуктов (С3), отходов или отбросов (С4) и потерь (С5), т. е.
сравнение теоретически возможного и практически полученного
выхода готовой продукции. В случае, если отходы и побочные
продукты производства отсутствуют, уравнение материального
баланса примет более простой вид;
Материальные потери при производстве лекарственных
препаратов имеют различное происхождение, вследствие чего их
подразделяют на несколько групп:
1)	механические, наблюдаемые чаще всего при отсутствии или
недостаточной механизации перемещения перерабатываемых
материалов (пролив жидкости, распыл, утруска, бой и т. д.);
2)	физико-химические, наблюдаемые в случае проведения
технологического процесса без учета физико-химических свойств
лекарственных веществ (неполнота экстрагирования действующих
веществ из лекарственного растительного сырья, потеря
легколетучих растворителей при фильтрации, потеря эфирного
масла при выпаривании и т. д.);
3)	химические, наблюдаемые в результате несоблюдения или
неправильного выбора параметров проведения химических
реакций (синтеза).
Материальный баланс имеет большое практическое значение,
так как он отражает степень совершенства технологического
процесса. Чем он полнее составлен, тем, следовательно, детальнее
изучена технология данного препарата; чем меньше в балансе
разного рода потерь, тем правильнее осуществляется процесс
производства. Наоборот, чем больше в балансе материальных
потерь, тем меньше освоена технология данного препарата и тем
больше в ней разного рода неполадок.
Материальный баланс лежит в основе регламента производства,
дает возможность оценить правильность организации технологи-
ческого процесса, сравнить эффективность его проведения на раз-
личных производствах, выпускающих одноименную продукцию.
Материальный баланс составляется на основе проведенного
29
эксперимента на единицу выпускаемой продукции, на один
производственный поток или мощность производства в целом. Для
новых производств составляется по данным проекта, для
действующих — по достигнутым показателям работы производства
в последний год перед утверждением регламента. Его пересмат-
ривают только в случае включения (исключения) в технологи-
ческий процесс операций или стадий, значительно влияющих на
расход сырья или количество отходов.
Материальный баланс может быть представлен как в виде
алгебраического уравнения, так и в форме таблиц прихода и расхода
материалов, что характерно для технологических регламентов
производства готовых лекарственных средств. В приходной части
баланса приводится количество материалов, введенных в
производство, а в расходной части — количество полученных
материалов и потерь. Итоги приходной и расходной частей баланса
должны составлять одну и ту же сумму.
Составляется материальный баланс как в отношении всего
технологического процесса в целом, так и в каждой отдельной
стадии или технологической операции (постадийный материаль-
ный баланс). Он может охватывать все материалы (общий,
суммарный баланс) или каждый отдельный компонент.
Материальный баланс составляется на одну серию продукции по
объективным результатам предложенного уровня технологии
изготовления лекарственных средств.
В регламентах производства приводятся две таблицы
материального баланса для каждой серии продукции. В первой
таблице для каждой стадии технологического процесса приводятся
сведения о видах и количестве (масса, объем, кг-моль, штуки)
сырья, полупродуктов, материалов, отходов и готового продукта,
израсходованных и полученных в процессе производства.
Последовательность изложения стадий производств определяется
блоком-схемой технологического процесса.
Таблица составляется для одной серии готовой продукции
(полупродукта). Определение серии представлено в соответствую-
щей нормативной документации.
Постадийный материальный баланс можно представить в виде
табл. 2.1 (рассмотрим пример производства настойки зверобоя).
В зависимости от особенностей сырья баланс на некоторые
стадии производства ведут не только по технической массе мате-
риалов (графа-3), но и по количеству основного вещества (графа
4). Например, для спирта — по абсолютному спирту, для таблеток,
капсул, мазей и т. д. — по содержанию действующих веществ,
для растительного сырья — по экстрактивным веществам, влаге
или действующим веществам.
Приводим пример по расчету спирта 96% для получения настойки
зверобоя.
Расчет ведут следующим образом:
30
Таблица 2.1
Производство настойки зверобоя
Наименование	Содер- жание в-ва, %	Израсходовано и получено				
		Масса, кг			Объем, л	Коли- чество, шт.
		общая	основно- го ве- щества	кг- моль		
	2	3	4	5	6	7
Загружено на стадии ТП2. Получение настойки						
А. Полупродуктов Отгон спирта из шрота, р=0,9480	40,0	32,50	13,71		34,28	с
Б. Сырья Трава зверобоя		200,00				
Спирт этиловый, р=0,8075	96,0	389,48	463,63		482,33	
Вода очищенная, р=0,9982		707,95			709,21	
Итого		1329,93	477,34			А
Получено на стадии						
А. Полупродуктов Настойка зверобоя нефасо- ванная, р»=0,9289, в т. ч.		1077,18		-	1159,63	
Спирт этиловый	39,0		452,84			
Отходы, в т. ч.						
Шрот с остатками настойки, в т. ч.		229,60				а
Спирт этиловый	39,0		14,91		1	
Остаток на фильтре		0,35		*		-
Потери, в т. ч.						•
Спирт этиловый, р«*0,9480	40,0	7,20	3,04		7,60	
Настойка зверобоя нефасо- ванная, р==0,9289, в т. ч.		15,60			16,79	
Спирт этиловый	39,0		6,55			
Итого		1329,93	477,34			
Техническая масса 96% спирта этилового на одну серию
составляет 389,48 кг.
Объем 96% спирта этилового составит 482,33 л (И = тп/р,
389,48/0,8075).
Находим количество абсолютного спирта в литрах,
31
содержащееся в 389,48 кг 96% спирта. По алкоголеметрической
таблице № 1 ГФ XI издания вып. 1 находим, что в 100 г 96% спирта
содержится 119,04 мл абсолютного спирта, следовательно, в
389,48 кг содержится 463,63 л абсолютного спирта.
В таблицу записываем полученные результаты:
1	2	3	4	5	6	7
Спирт этиловый, р*=0,8075	96,0	389,48	463,63		482,33	
Объемы растворов различных концентраций (графа 6) чаще
всего не суммируют, в связи с возможным явлением контракции.
Под наименованиями отходов и потерь указывают сырье,
материалы и полупродукты, которые содержатся в них. При
наличии в отходах и потерях большого количества ингредиентов
допускается не перечислять их, а лишь привести их суммарное
количество.
Графа 5 заполняется для производств, связанных с
химическими преобразованиями, а графа 7 — для производств
готовых лекарственных средств.
Указание объема жидкостей в графе 6 не исключает указания
их массы в графах 3—5.
Материальный баланс составляется из допустимых показате-
лей качества сырья, а при загрузке проводится перерасчет на их
содержание согласно данным анализа. Фактические данные
отображаются в операционном листке (протоколе изготовления).
Указанные в материальном балансе потери — это величина,
которую нельзя превышать.
Сводный материальный баланс серии продукции излагается
также в виде таблицы, где приводятся сведения о видах и
количестве израсходованного сырья и полупродуктов (колонка
«Израсходовано») и полученных продуктов в процессе работы
(колонка «Получено»).
Общий материальный баланс можно представить в виде
приведенной ниже таблицы (табл. 2.2).
При составлении таблицы возможны варианты с использова-
нием единиц измерения, введением дополнительных колонок
(количество в штуках, масса в килограммах и т. п.).
В графах 3 и 4 после наименования конечного продукта и
указания его количества указывают наименование и суммарное
содержимое отходов. После каждой из этих позиций приводят
наименование и количество веществ, которые содержатся
соответственно в отходах.
Из материального баланса рассчитывают основные технико-
экономические показатели производства, такие, как регламентиро-
ванные нормы траты сырья, материалов, полупродуктов и
энергоресурсов на единицу продукции.
32
Таблица 2.2
Материальный баланс серии настойки зверобоя
для фасовки во флаконы по 100 мл
Израсходовано		Получено	
наименование сырья и полупродуктов	масса, кг	наименование конечного продукта и отходов	масса, кг
1	2	3	4
Трава зверобоя	200,00	Настойка зверобоя	1063,59
Спирт этиловый 96%	389,48	Отходы: Шрот после регенерации	204,26
Вода очищенная	707,95		
Отгон спирта из шрота 40%	32,50	Отгон спирта из шрота	32,50
Пар	10,00	Осадок на фильтре	0,35
		Потери: Спирт этиловый 40%	10,04
			
		Настойка зверобоя	29,19
Итого	1339,93	Итого	1339,93
Расчет норм траты сырья проводится по фактическим данным
необходимого статистического набора экспериментов, с учетом
использованного оборудования, неизбежных производственных
отходов и потерь при строгом соблюдении технологического
процесса по следующей формуле:
Норма траты =
количество загружаемого вещества
количество получаемого вещества
Если регламентом предусматривается возврат сырья и
регенерация, норма траты рассчитывается следующим образом:
' Норма траты ==
(Кол-во загр. вещ.) - (Кол - во возвращенного исх. вещ.)
(Кол-во получ. вещ.) - (Кол - во регенерированного вещ.)
Нормы траты сырья, материалов, полупродуктов и энерго-
ресурсов рассчитываются с точностью до 0,001.
Приводим пример расчета нормы траты спирта этилового при
получении настойки зверобоя:
На стадии ТП2. Получение настойки израсходовано (по
^абсолютному спирту):
—	13,710 л абсолютного спирта из отгона;
—	463,630 л абсолютного спирта из водноспиртовой смеси.
Получено на. стадии ТП2:
—	452,840 л абсолютного спирта в настойке;
14,910 л абсолютного спирта в троте;
—	9,590 л абсолютного спирта в потерях.
Запишем уравнение материального баланса:
13,710 + 463,630 = 452,840 + 14,910 4- 9,590.
33
Так как шрот подлежит регенерации, то на стадии переработки
используемых отходов из 14,91 л абсолютного спирта получим
13,71 л абсолютного спирта из отгона, или в виде уравнения мате-
риального баланса:
14,910 - 13,710 + 1,200.
Следовательно, норма траты абсолютного спирта на стадии
ТП.2. Получение настойки составит:
'	477,340	1 n9q
Норма траты ----------------= 1,023.
v г 452,840 + 13,710
При составлении материального баланса могут быть приведены
и другие показатели и нормативы, определяющие технический
уровень и эффективность производства, как, например, регламент-
ный расходный коэффициент, степень использования сырья, съем
продукции с единицы производственной площади или с единицы
стоимости основных фондов и другие показатели.
2.6. Стандартизация лекарственных
препаратов в Украине
Отечественные лекарственные средства должны иметь
возможность конкурировать с препаратами иностранных фирм
как в Украине и странах СНГ, так и в дальнем зарубежье.
Необходимыми факторами успеха в условиях рыночной экономики
являются качество и сертификация — два звена, которые
неразрывно связаны друг с другом.
В Украине создана и развивается национальная система
гарантирования качества лекарственных средств. Если все ее
звенья будут приведены в соответствие с международными
нормами, украинские предприятия получат возможность
осуществлять экспорт продукции медицинской и микробиологи-
ческой промышленности не только в страны СНГ, но и в дальнее
зарубежье. С этой целью в Украине принят ряд нормативно-
правовых актов, созданы и уполномочены в установленном
порядке соответствующие государственные органы и организации.
Постановлением Верховной Рады Украины от 4 апреля 1996 г.
№ 124/96-ВР введен в действие Закон Украины «Про шкарськг
засоби» (далее Закон), который регулирует правовые отношения,
связанные с созданием, регистрацией, производством, контролем
качества и реализацией лекарственных средств. Закон также
определяет права и обязанности предприятий, учреждений,
организаций и граждан, а также полномочия в этой сфере органов
государственной исполнительной власти и должностных лиц.
В соответствии со ст. 4 Закона управление в сфере создания,
производства, контроля качества, реализации лекарственных
средств в рамках своей компетенции осуществляют:
34
—	Министерство здравоохранения Украины (далее Минздрав);
—	Государственный комитет Украины по медицинской и
микробиологической промышленности (далее Госкоммедбиопром);
—	специально уполномоченные ими государственные органы.
Государственный комитет Украины по медицинской и
микробиологической промышленности организован на основании
Постановления Кабинета Министров Украины от 4 ноября 1993 г.
№ 899.
Головной организацией по стандартизации и метрологии в
медицинской и микробиологической промышленности приказом
Госкоммедбиопрома от 17.06.1994 г. № 59 назначен Государствен-
ный научный центр лекарственных средств (ГНЦЛС).
В компетенцию ГНЦЛС как головной организации входят:
1) Экспертиза и согласование нормативной документации
(технологических регламентов производства, проектов ВФС и ФС)
на лекарственные средства, в т. ч. предназначенные для
клинического изучения.
2) Разработка по заданию Госкоммедбиопрома отраслевых
нормативных документов для медицинской и микробиологической
промышленности, а также участие в инспектировании пред-
приятий, производящих лекарственные средства.
*
Государственная инспекция по контролю качества
лекарственных средств
Специальным органом государственного контроля качества
лекарственных средств является Государственная инспекция по
.контролю качества лекарственных средств Министерства
здравоохранения Украины.
Государственную инспекцию по контролю качества
лекарственных средств возглавляет Главный государственный
инспектор Украины — заместитель Министра здравоохранения
Украины, который назначается на должность и освобождается от
нее Президентом Украины.
Государственная лаборатория по контролю качества
лекарственных средств при Государственной инспекции по
контролю качества лекарственных средств:
—	проводит регулярные испытания лекарственных средств,
реализуемых в Украине;
—	в соответствии с требованиями нормативной документации
(ВФС, ФС) осуществляет также предварительный контроль первых
5-ти промышленных серий лекарственных средств, производство
которых осваивается предприятием-производителем; заключение
лаборатории о качестве препарата предваряет его реализацию
потребителю.
Министерство здравоохранения Украины издает приказ о
разрешении производства и применения в медицинской практике
35
нового лекарственного средства, выдает предприятию-производителю
регистрационное удостоверение, а также вносит препарат в
Государственный реестр лекарственных средств. Приказ Минздра-
ва Украины и регистрационное удостоверение — документы,
обязательные для выдачи разрешения (лицензии) на производство
и оптовую реализацию лекарственного средства, а также для его
постановки на производство.
Министерство здравоохранения в вопросах регистрации
лекарств уполномочило следующие государственные органы:
Фармакологический комитет
Научно-экспертная государственная организация. В ее
компетенцию входят:
—	экспертиза материалов доклинического и клинического
исследования лекарственных средств;
—	анализ образцов препаратов, направляемых на клиническое
изучение;
—	определение баз доклинического и клинического изучения
лекарственных средств с последующим утверждением клини-
ческих баз Минздравом Украины;
—	разработка отраслевых нормативных документов,
регламентирующих доклиническое и клиническое изучение;
—	выдача разрешений на проведение клинических испытаний;
—	утверждение инструкций и протоколов клинического
изучения, инструкций по применению;
—	выдача рекомендаций касательно регистрации (пере-
регистрации) лекарственных средств.
Инструкция по применению, утвержденная Фармакологи-
ческим комитетом, является одним из основополагающих
документов, необходимых для регистрации препарата, выдачи
предприятию лицензии на производство и оптовую реализацию
зарегистрированного лекарственного средства, а также для его
постановки на производство.
Фармакопейный комитет
Научно-экспертный орган. В его компетенцию входят:
—	экспертиза и утверждение нормативной документации
(временных фармакопейных статей и фармакопейных статей) на
готовые лекарственные средства, лекарственные и вспомогатель-
ные вещества;
—	рекомендации к государственной регистрации лекарствен-
ных средств;
—	участие в аттестации производства лекарств и лабораторий
по контролю их качества;
—	разработка Государственной фармакопеи Украины и
отраслевых нормативных документов, регламентирующих
требования к качеству лекарственных средств;
36
— ВФС или ФС, прошедшая экспертизу и утверждение в
Фармакопейном комитете, также является основополагающей
нормативной документацией, необходимой для регистрации
препарата, выдачи лицензии на производство и оптовую
реализацию зарегистрированного лекарственного средства и для
его постановки на производство.
Лаборатория фармакопейного анализа Фармакопейного
комитета:
—	проводит экспериментальную проверку и валидацию
методов испытаний лекарственных средств, вводимых в ВФС и
ФС (перед их утверждением), а также в общие и частные статьи
(монографии) Государственной фармакопеи Украины;
—	испытывает субстанции для производства ГЛС;
—	проводит аттестацию стандартных образцов лекарственных
средств и другие работы по опережающей стандартизации;
—	наряду с Государственной лабораторией Лаборатория
фармакопейного анализа осуществляет предварительный контроль
первых 5-ти промышленных серий лекарственных средств,
производство которых осваивается предприятиями; заключение
лаборатории о качестве препаратов предшествует их реализации
потребителям.
Бюро по регистрации лекарственных препаратов
Министерства здравоохранения Украины (далее Бюро)
Орган, проводящий в установленном порядке процедуру
регистрации, завершающую ряд этапов экспертизы, которую
предварительно проходят лекарственные средства и
нормативная документация. Бюро организовано в соответствии
с постановлением Кабинета Министров Украины от 5 сентября
1996 г. № 1069 и приказом Министра здравоохранения
Украины от 28.11.1996 г. № 356.
<На промышленных предприятиях контроль качества
лекарственный препаратов осуществляется отделом
технического контроля (ОТК), главными задачами которого
являются предотвращение выпуска предприятиями продукции,
не соответствующей требованиям Государственной фармакопеи,
ГОСТов и ОСТов, ТУ, условиям поставки и договоров, а также
укрепление производственной дисциплины и повышение
ответственности всех звеньев производства за качество
выпускаемой продукции.
Предприятие может реализовать лишь продукцию, приня-
тую ОТК.
Отдел технического контроля:
—	осуществляет входной контроль поступивших на предприя-
тие сырья, материалов, полупродуктов, комплектующих изделий,
предназначенных для производства и упаковки готовой продук-
37
ции; контроль соответствия их установленным требованиям при
передаче со склада в производство и из цеха в цех; контроль за
их хранением на складах предприятия, приемочный контроль
готовой продукции и наблюдение за стабильностью лекарственных
препаратов и изделий из полимерных материалов медицинского
назначения при хранении в течение установленного срока
годности;
—	оформляет документы, удостоверяющие соответствие
принятой готовой продукции, сырья и материалов установленным
требованиям, а также документы, содержащие техническое
обоснование для предъявления претензий поставщикам сырья и
материалов, забракованных при осуществлении входного контроля;
—	проводит выборочный контроль соблюдения технологи-
ческой дисциплины; ведет систематическую работу по анализу
эффективности и по совершенствованию системы технического
контроля, устранению причин выпуска недоброкачественной
продукции, исключению возможности поставки такой продукции
потребителям;
—	ведет учет претензий, анализ причин несоответствия
поставленной потребителям продукции установленным требова-
ниям, а также учет и анализ причин внутризаводского брака;
—	вносит предложения и принимает участие в разработке
мероприятий по предупреждению брака и повышению качества
продукции, осуществляет контроль за реализацией и эффектив-
ностью этих мероприятий и т. д.
Таким образом, в Украине в соответствии со стратегией ВОЗ
созданы и развиваются два звена системы обеспечения (гарантиро-
вания) качества лекарственных средств:
—	во-первых, система регистрации и лицензирования, т. е.
система экспертизы и санкционирования, установленная на
национальном уровне законами и подзаконными актами, которая
предваряет реализацию лекарственных средств на рынке. Она
связана с деятельностью таких государственных органов и
организаций, как Минздрав, Фармакологический комитет,
Фармакопейный комитет, ГНЦЛС, Бюро по регистрации;
—	во-вторых, произведенные лекарственные средства в
Обязательном порядке перед реализацией проходят независимые
испытания на соответствие требованиям ВФС и/или ФС в
отделах технического контроля (ОТК) предприятий. Кроме того,
в Украине имеются лаборатории по контролю качества
лекарственных средств, в которых можно на высоком научно-
техническом уровне осуществлять независимый анализ готовой
36
продукции и к которым имеют доступ все предприятия-
производители.
2.7. Основные положения GMP
ь
%
Третье звено системы обеспечения качества связано с
гарантированием качества лекарственных препаратов за счет
производства в соответствии с правилами GMP. Это звено не
развито в достаточной степени.
Закон Украины «Про л1карськ! засоби» (ст. 11)
предусматривает производство лекарственных средств с учетом
международных норм. По ДСТУ 1.0-93 одной из основных
задач международного научно-технического сотрудничества
Украины в области стандартизации является сближение и
гармонизация государственной системы стандартизации
Украины с международными и региональными системами, а
также с прогрессивными национальными системами
стандартизации других стран. Учитывая изложенное выше,
возникла настоятельная необходимость в разработке документа
для Украины «Производство лекарственных средств.
Надлежащие правила и контроль качества», который бы соот-
ветствовал принципам и требованиям GMP WHO и ЕС, а также
учитывал законодательство и условия Украины.
В настоящее время в Украине принят к исполнению вариант
GMP ЕС, в которых изложен свод принципов и правил производ-
ства и контроля качества лекарственных препаратов.
В 1991 г. Комиссией ЕС были приняты две директивы,
излагающие принципы и руководящие указания касательно
надлежащего производства лекарственных препаратов, предназна-
ченных для применения в медицине (директива 91/356/ЕЕС) и
в ветеринарии (директива 91/412/ЕЕС).
В этих директивах надлежащая производственная практика
(GMP) была ратифицирована как неотъемлемая часть националь-
ных систем обеспечения качества лекарственных препаратов в
странах — членах ЕС.
Директивы установили основные принципы GMP в отношении
следующих сторон производства лекарственных средств:
1.	Управления качеством.
2.	Персонала.
3.	Помещений и оборудования.
4.	Документации.
5.	Производства.
6.	Контроля качества.
7.	Работ по контракту.
8.	Рекламаций и отзыва продукции.
39
9.	Самоинспекции.
Следует отметить, что принципы и правила GMP ЕС и ВОЗ
практически идентичны. В документах отличается только порядок
изложения принципов и правил.
GMP ЕС состоит из следующих разделов:
— Введение.
— Область применения.
— Нормативные ссылки.
— Определения.
— Обозначения и сокращения.
— Требования к управлению качеством.
— Требования к персоналу.
— Требования к помещениям и оборудованию.
— Требования к документации.
— Требования к производству.
— Требования к контролю качества.
— Требования к производству и испытаниям, выполняемым
по контракту.
— Рекламаций и отзыв продукции.
— Требования к самоинспекции.
Кроме того, в этом документе имеются приложения:
Приложение 1. Производство стерильной медицинской
продукции.
Приложение 2. Производство биологической медицинской
продукции для людей.
Приложение 3. Производство радиоактивных фармацевти-
ческих препаратов.
Приложение 4. Производство ветеринарной медицинской
продукции, кроме иммунологической ветеринарной медицинской
продукции.
Приложение 5. Производство иммунологической ветеринарной
медицинской продукции.
Приложение 6. Производство медицинских газов.
Приложение 7. Производство растительной медицинской
продукции.
Приложение 8. Отбор проб исходных и упаковочных
материалов.
Приложение 9. Производство жидкостей, кремов и мазей.
Приложение 10. Производство аэрозолей для ингаляций.
Приложение 11. Компьютерные системы.
Приложение 12. Использование ионизирующего излучения в
производстве медицинской продукции.
Приложение 13. Практика качественного производства
медицинской продукции для клинических испытаний.
40
Приложение 14. Производство продукции из крови или плазмы
человека.
Основополагающие принципы GMP
Основополагающий принцип GMP гласит, что производитель
лекарственных средств должен создать и внедрить эффективную
систему обеспечения качества, включая активное участие дирекции
и всего персонала.
Система качества — это совокупность организационной
структуры, методик, процессов и ресурсов, необходимых для
осуществления управления качеством.
Стандарт GMP предназначен для построения систем качества
на предприятиях, которые производят лекарственные средства.
В разделе 1 «Управление качеством» изложена фундаменталь-
ная концепция системы обеспечения качества при производстве
лекарственных средств. В последующих разделах принципы и
правила, приведенные в разделе 1, описаны более детально, чтобы
их можно было адекватно трактовать, а также успешно применять
при разработке и внедрении на предприятиях-производителях
систем качества.
Основной принцип в отношении персонала гласит: поскольку
система качества и производство зависят от людей, то штат
должен быть укомплектован достаточным количеством
квалифицированного персонала, который способен на должном
уровне решать все задачи, находящиеся в сфере ответственности
предприятия. Каждый сотрудник должен четко знать свои
полномочия и обязанности, а также ясно понимать
индивидуальную ответственность, которые следует отражать в
должностных инструкциях. Каждый сотрудник должен знать и
строго придерживаться правил GMP при выполнении своих
должностных обязанностей. Все сотрудники при вступлении в
должность обязаны пройти подробный инструктаж о принципах
и правилах GMP, включая правила личной гигиены; затем в
ходе своей деятельности они должны регулярно повышать
квалификацию и проходить соответствующее их профессии
всестороннее обучение.
Следующий принцип касается помещений и оборудования,
которые необходимо проектировать, располагать, конструировать,
оснащать, приспосабливать, а также содержать и обслуживать
таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению и
были пригодны для предусмотренных работ. Их размер,
конструкция и расположение должны сводить к минимуму риск
ошибок при производстве и обеспечивать возможность проведения
эффективной уборки и эксплуатации с целью исключения пере-
крестной контаминации, накопления пыли, а также иных
ч
г
41
загрязнений, которые могут отрицательно повлиять на качество
продукции.
Если расположение помещений и технический уровень
оборудования при производстве не обеспечивают качество
продукции, то требуется их модификация.
Важной частью системы обеспечения качества является
качественная документация. Она должна регламентировать все
аспекты производства и контроля качества лекарственных
препаратов.
Производство лекарственных средств должно осуществляться
по технологическим регламентам с учетом принципов и правил
надлежащей производственной практики (GMP), что необходимо
для получения готовой продукции требуемого качества в
соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.
Соответствие регистрационной и лицензионной документации
и санкционирование существенных изменений уполномоченными
государственными органами проходит красной нитью через все
стандарты GMP и директивы ЕС.
Необходимыми условиями производства являются производст-
венный контроль и валидация.
Валидация — это экспертная оценка и представление
документально оформляемых объективных доказательств в
соответствии с принципами GMP, которые подтверждают, что
любые объекты действительно соответствуют своему назначению
и установленным требованиям, а их использование ведет к
ожидаемым результатам.
Следующий принцип GMP относится к контролю качества.
Контроль качества включает работы, связанные с отбором проб,
нормативной документацией (спецификациями) и испытаниями;
а также с методиками организации этих работ, их документирова-
нием и выдачей в установленном порядке разрешений, которые
гарантируют, что все необходимые соответствующие испытания
действительно проведены. Исходное сырье, материалы, полу-
продукты и промежуточная продукция не разрешаются для
использования, а готовая продукция не допускается к реализации
до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворитель-
ным. Основным требованием к контролю качества является его
независимость от производства.
Важный раздел GMP посвящен работам, выполняемым по
контракту. Основной принцип гласит, что при анализе контракта
все условия производства и/или испытаний должны быть четко и
всесторонне определены, согласованы и проконтролированы во
избежание недоразумений и несоответствий, которые могут стать
причиной неудовлетворительного качества продукции, выполняе-
мых работ или испытаний. Требуется наличие письменного
42
контракта (договора), который заключается в установленном
порядке между двумя юридическими лицами, именуемыми
соответственно Заказчиком и Исполнителем. Договор должен иметь
юридическую силу, и в нем следует однозначно определять права
и обязанности каждой из сторон, в частности соблюдение правил
GMP. В контракте необходимо четко определить порядок выдачи
уполномоченным лицом разрешения на реализацию каждой серии
продукции или сертификата качества.
Правила GMP разграничивают ответственность между
Исполнителем и Заказчиком перед уполномоченными государст-
венными органами, осуществляющими регистрацию и лицензиро-
вание, но они не касаются обоюдной ответственности Заказчика
и Исполнителя за качество продукции (услуг) перед
потребителем, которую они несут в соответствий с законода-
тельством Украины.
Следующий принцип гласит, что все рекламации и другая
информация относительно несоответствия качества потенциально
бракованной продукции должны тщательно проверяться в
соответствии со стандартной рабочей методикой. На предприятии-
производителе должна быть организована система, позволяющая,
при необходимости, быстро и эффективно отзывать реализованную
продукцию, у которой установлены или предполагаются дефекты
качества.
И наконец, последний незыблемый принцип — на предпри-
тии должны осуществляться самоинспекция и аудит качества,
назначение которых состоит во всестороннем надзоре за выпол-
нением правил GMP и, при необходимости, в выработке рекомен-
даций по проведению предупреждающих и корректирующих
действий.
Таким образом, суть правил GMP как единого документа,
регламентирующего систему качества предприятия, заключается
в следующем. В отдельности каждое правило GMP вполне понятно,
но выполнять их надо все в комплексе, создав систему качества.
Именно поэтому не получилось с внедрением РД 64-125-91, кото-
рый не содержал ряда разделов и правил GMP, и соответственно
предполагал внедрение на предприятиях не современных систем
качества, а отдельных элементов GMP.
Вторая особенность состоит в том, что правила GMP выдвигают
требования, но не указывают конкретного технического решения.
Ярким примером являются требования к помещениям и
оборудованию. Например, «помещения должны быть расположены
таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации»,
или «оборудование должно соответствовать своему назначению и
предусмотренному технологическому процессу». Техническое
решение остается за предприятием, т. е. руководству и всему
43
коллективу предприятия надо не покорно выполнять «волю
стандарта», а проявлять творческий подход, поскольку в
стандартах GMP регламентировано, «что» требуется, но не указано,
«как» это должно быть осуществлено. Выбор средств реализации
предоставлен предприятию, и часто эти средства и технические
решения становятся очень сложными и дорогостоящими.
Сложность усугубляется еще и тем, что эти средства не должны
противоречить законодательству Украины, а также целому ряду
правовых нормативных актов. В связи с этим возникает
необходимость СНиПы 80-х годов привести в соответствие с
современным уровнем техники.
С 01.01.2002 г. правила GMP становятся в Украине
обязательными. С 01.01.1997 г. проектирование и строительство
новых, расширение действующих предприятий и производствен-
ных объектов должно осуществляться только в соответствии с
правилами GMP.
Реконструкция и техническое переоснащение предприятий
должны производиться с учетом правил GMP с 01.06.1998 г.
Переход на производство лекарственных средств в соответствии с
принципами и правилами GMP будет осуществляться поэтапно
по графикам, которые должны быть индивидуальны для каждого
предприятия.
¥
44
Глава 3. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ
РАСТВОРЫ
ч
3.1.	Характеристика и классификация
растворов
Растворы — это жидкие гомогенные системы, состоящие из
растворителя и одного или нескольких компонентов, распределен-
ных в нем в виде ионов или молекул.
Медицинские растворы отличаются большим разнообразием
свойств, состава, способов получения и назначения. Изготавли-
ваются в основном на фармацевтических производствах системы
аптечных управлений Министерства здравоохранения Украины.
Отдельные растворы, изготовление которых предусматривает
проведение химических реакций, получают на химико-
фармацевтических заводах Министерства медицинской и
микробиологической промышленности Украины (например,
жидкость Бурова и др.).
Растворы имеют ряд преимуществ перед другими лекарствен-
ными формами, так как значительно быстрее всасываются в
желудочно-кишечном тракте. Недостаток растворов — их большой
объем, возможные гидролитические и микробиологические
процессы, которые вызывают быстрое разрушение готового
продукта.
Знания технологии растворов важны и при изготовлении
почти всех других лекарственных форм, где растворы являются
полупродуктами или вспомогательными компонентами при
изготовлении конкретной лекарственной формы.
Растворы занимают промежуточное положение между
химическими соединениями и механическими смесями. От
химических соединений растворы отличаются переменностью
состава, а от механических смесей — однородностью. Вот почему
растворами называют однофазные системы переменного состава,
образованные не менее чем двумя независимыми компонентами.
Важнейшая особенность процесса растворения — его само-
произвольность (спонтанность). Достаточно простого соприкосно-
вения растворяемого вещества с растворителем, чтобы через
некоторое время образовалась однородная система — раствор.
Растворители могут быть полярными и неполярными
веществами. К первым относятся жидкости, сочетающие большую
диэлектрическую постоянную, большой дипольный момент с
наличием функциональных групп, обеспечивающих образование
координационных (большей частью водородных) связей: вода,
кислоты, низшие спирты и гликоли, амины и т. д. Неполярными
растворителями являются жидкости с малым дипольным
45
моментом, не имеющие активных функциональных групп,
например углеводороды, галоидоалкилы и др.
При выборе растворителя приходится пользоваться
преимущественно эмпирическими правилами, поскольку
предложенные теории растворимости не всегда могут объяснить
сложные, как правило, соотношения между составом и свойствами
растворов.
Чаще всего руководствуются старинным правилом: «Подобное
растворяется в подобном» («Similia similibus solventur»).
Практически это означает, что для растворения какого-либо
вещества наиболее пригодны те растворители, которые структурно
сходны и, следовательно, обладают близкими или аналогичными
химическими свойствами.
Растворимость жидкостей в жидкостях колеблется в широких
пределах. Известны жидкости, неограниченно растворяющиеся
друг в друге (спирт и вода), т. е. жидкости, сходные по типу
межмолекулярного воздействия. Имеются жидкости, ограниченно
растворимые друг в друге (эфир и вода), и, наконец, жидкости,
практически нерастворимые друг в друге (бензол и вода).
Ограниченная растворимость наблюдается в смесях ряда
полярных и неполярных жидкостей, поляризуемость молекул
которых, а следовательно, и энергия межмолекулярных диспер-
сионных взаимодействий, резко различаются. При отсутствии
химических взаимодействий растворимость максимальна в тех
растворителях, межмолекулярное поле которых по интенсивности
близко к молекулярному полю растворенного вещества. Для
полярных жидких веществ интенсивность поля частиц
пропорциональна диэлектрической постоянной.
Диэлектрическая постоянная воды равна 80,4 (при 20 °C). Сле-
довательно, вещества, имеющие высокие диэлектрические
постоянные, будут в большей или меньшей степени растворимы
в воде. Например, хорошо смешивается с водой глицерин
(диэлектрическая постоянная 56,2), этиловый спирт (26) и т. д.
Наоборот, нерастворимы в воде петролейный эфир (1,8),
четыреххлористый углерод (2,24) и т. д. Однако это правило не
всегда действительно, особенно в применении к органическим
соединениям. В этих случаях на растворимость веществ оказывают
влияние различные конкурирующие функциональные группы, их
число, относительная молекулярная масса, размер и формы
молекулы и другие факторы. Например, дихлорэтан, диэлектри-
ческая постоянная которого равна 10,4, практически нерастворим
в воде, тогда как диэтиловый эфир, имеющий диэлектрическую
постоянную 4,3, растворим в воде при 20 °C в количестве 6,6%.
По-видимому, объяснение этому нужно искать в способности
эфирного атома кислорода образовывать с молекулами воды
нестойкие комплексы типа оксониевых соединений.
46
С увеличением температуры взаимная растворимость
ограниченно растворимых жидкостей в большинстве случаев
возрастает и часто при достижении определенной для каждой
пары жидкостей температуры, называемой критической,
жидкости полностью смешиваются друг с другом (фенол и вода
при критической температуре 68,8 °C и более высокой
растворяются друг в друге в любых пропорциях). При изменении
давления взаимная растворимость меняется незначительно.
Растворимость газов в жидкостях принято выражать
коэффициентом поглощения, который указывает, сколько объемов
данного газа, приведенных к нормальным условиям (температура
О °C, давление 1 атм), растворяется в одном объеме жидкости при
данной температуре и парциальном давлении газа 1 атм.
Растворимость газа в жидкостях зависит от природы жидкостей
и газа, давления и температуры. Зависимость растворимости газа
от давления выражается законом Генри, согласно которому
растворимость газа в жидкости прямо пропорциональна его
давлению над раствором при неизменной температуре, однако при
высоких давлениях, особенно для газов, химически взаимодейст-
вующих с растворителем, наблюдается отклонение от закона
Генри. С повышением же температуры растворимость газа в
жидкости уменьшается.
Любая жидкость обладает ограниченной растворяющей
способностью. Это означает, что данное количество растворителя
может растворить лекарственное вещество в количествах, не
превышающих определенного предела. Растворимостью вещества
называется его способность образовывать с другими веществами
растворы. Сведения о растворимости лекарственных веществ
и
приведены в фармакопейных статьях. Для удобства в ГФ XI
указывается количество частей растворителя, необходимое для
растворения 1 части лекарственного вещества при 20 °C. По сте-
пени растворимости различают вещества:
1.	Очень легко растворимые, требующие для своего
растворения не более 1 части растворителя.
2.	Легкорастворимые — от 1 до 10 частей растворителя.
3.	Растворимые — от 10 до 20 частей растворителя.
4.	Труднорастворимые — от 30 до 100 частей растворителя.
5.	Малорастворимые — от 100 до 1000 частей растворителя.
6.	Очень мало растворимые (почти нерастворимые) — от 1000
до 10 000 частей растворителя.
7.	Практически нерастворимые — более чем 10 000 частей
растворителя.
Растворимость данного лекарственного вещества в воде (и в
другом растворителе) зависит от температуры. Для подавляющего
большинства твердых веществ растворимость их с увеличением
температуры повышается. Однако бывают исключения (например,
соли кальция).
47
Некоторые лекарственные вещества могут растворяться
медленно (хотя и растворяются в значительных концентрациях).
С целью ускорения растворения таких веществ прибегают к
нагреванию, предварительному измельчению растворяемого
вещества, перемешиванию смеси.
Растворы, применяемые в фармации, отличаются большим
разнообразием. В зависимости от применяемого растворителя все
многообразие растворов можно подразделить на следующие группы.
— Водные. Solutiones aquosae seu Liquores.
— Спиртовые. Solutiones spirituosae.
— Глицериновые. Solutiones glycerinatae.
— Масляные. Solutiones oleosae seu olea medicata.
По агрегатному состоянию растворимых в них лекарственных
веществ:
— Растворы твердых веществ.
— Растворы жидких веществ.
— Растворы с газообразными лекарственными средствами.
3.2.	Теоретические основы растворения
Растворение — спонтанный, самопроизвольный диффузионно-
кинетический процесс, протекающий при соприкосновении
растворяемого вещества с растворителем.
В фармацевтической практике растворы получают из твердых,
порошкообразных, жидких и газообразных веществ. Как правило,
получение растворов из жидких веществ, взаиморастворимых друг
в друге или смешивающихся между собой, протекает без особых
трудностей как простое смешение двух жидкостей. Растворение
же твердых веществ, особенно медленно- и труднорастворимых,
является сложным и трудоёмким процессом. При растворении
можно выделить условно следующие стадии:
1.	Поверхность твердого тела контактирует с растворителем.
Контакт сопровождается смачиванием, адсорбцией и проникнове-
нием растворителя в микропоры частиц твердого тела.
2.	Молекулы растворителя взаимодействуют со слоями ве-
щества на поверхности раздела фаз. При этом происходит сольва-
тация молекул или ионов и отрыв их от поверхности раздела фаз.
3.	Сольватированные молекулы или ионы переходят в жидкую
фазу.
4.	Выравнивание концентраций во всех слоях растворителя.
Длительность 1-й и 4-й стадий зависит преимущественно от
скорости диффузионных процессов. 2-я и 3-я стадии часто
протекают мгновенно или достаточно быстро и имеют кинети-
ческий характер (механизм химических реакций). Из этого следует,
48
что в основном скорость растворения зависит от диффузионных
процессов.
3.2.1.	Растворы твердых веществ
Большинство твердых веществ являются кристаллическими
веществами. Процесс растворения кристаллического вещества
состоит из двух одновременно протекающих процессов: сольватации
(в данном случае гидратации) частиц и разрушения
кристаллической решетки.
На рис. 3.1 показан процесс растворения натрия хлорида
(кристаллическое ионное соединение) в воде (полярная
жидкость). Ионы натрия хлорида взаимодействуют с
дипольными молекулами воды: к положительному иону Na+
диполи обращены своими отрицательными полюсами, а к
отрицательным ионам СГ — положительными. Постепенно
диполи воды проникают между ионами Na+ и СГ в твердой
фазе, отрывая их от кристалла.
Рис. 3.1. Схема процесса разрушения кристаллической решетки натрия
хлорида в воде
Для эффективности растворения важно, чтобы силы сцепления
между молекулами растворителя и частицами растворяемого
вещества были больше сил взаимного притяжения этих частиц
между собой. Вода по сравнению с другими растворителями
обладает огромной полярностью (самое высокое значение
диэлектрической постоянной). Именно этим свойством
обусловливаются высокая ионизирующая способность воды и ее
разрушительное действие на кристаллические решетки многих
подярных соединений.
49
При растворении веществ наблюдается поглощение или
выделение теплоты. Поглощение теплоты указывает на затрату
энергии. Объясняется это тем, что на перевод вещества из
твердого состояния в жидкое, т. е. на растворение
кристаллической решетки, обязательно расходуется энергия.
Например, ионы натрия и хлора до растворения натрия хлорида
в воде фиксированы в узлах кристаллической решетки, обладая
при этом только вращательными и колебательными
движениями. После же растворения ионы получают
возможность относительно свободно двигаться внутри раствора,
для чего необходимо увеличение их кинетической энергии.
Увеличение ее происходит за счет отнятия энергии у
растворителя в форме теплоты, в результате чего происходит
охлаждение раствора. Чем прочнее кристаллическая решетка,
f
тем значительнее охлаждение раствора.
Выделение теплоты при растворении вещества всегда
указывает на активно протекающую сольватацию, т. е. образование
соединений между растворимым веществом и растворителем.
Конечный тепловой эффект растворения (Q) нужно
рассматривать как сумму двух слагаемых — положительного
теплового эффекта сольватации (д) и отрицательного теплового

эффекта разрушения кристаллической решетки (-с):
(3.1)
Знак теплового эффекта растворения будет зависеть от того,
какое слагаемое преобладает. Если кристаллическая решетка
прочна, то слагаемое (-с) численно больше д; в этом случае
растворение вещества будет проходить с поглощением теплоты.
Наоборот, у веществ с непрочной кристаллической решеткой и
сильно сольватируемых (гидратируемых) превалирует слагаемое
q; при этом растворение будет проходить с выделением теплоты.
Часто положительный и отрицательный тепловые эффекты
растворения оказываются одинаковыми или очень близкими друг
к другу; в таких случаях при растворении мы не замечаем
охлаждения или разогрева раствора.
Тепловой эффект растворения относят к 1 молю вещества,
растворяемому в достаточно большом количестве растворителя. С
поглощением теплоты растворяются KNO3 [Q == -8,52 ккал/
(г • моль)], KI (-5,11), NaCl (-1,2), NaBr (-0,19) и многие другие
кристаллические вещества. С выделением теплоты растворяются
AgNO3 [Q == +5,4 ккал/(г • моль)], NaOH (+10,0) и некоторые
другие вещества. При растворении кристаллогидратов в воде
наблюдается более низкий тепловой эффект, чем при растворении
безводной соли. Например, теплота растворения безводного СаС12
равна +17,41 ккал/(г • моль), а СаС12 • 6Н2О составляет
50
-4,31 ккал/(г • моль). Разница (+17,41) - (“4,31) == 21,72 ккал
представляет собой теплоту образования кристаллогидрата.
3.2.2.	Растворы жидких веществ
Жидкости по отношению друг к другу обнаруживают
разнообразную способность к смешиванию (взаимному растворе-
нию): от полной нерастворимости и до смешиваемости в любых
количественных соотношениях.
В форме водных растворов обычно применяются жидкие
лекарственные вещества, обладающие полной взаимной
растворимостью, но могут быть прописаны и вещества с огра-
ниченной растворимостью в воде. В случае растворения полярных
соединений происходят гидратация полярных молекул и диссоциа-
ция их в растворе на свободные гидратированные ионы (рис. 3.2).
Например, так себя ведут молекулы НС1, диссоциирующие в водных
растворах на свободные гидратированные ионы Н+ и С1“.
Катион	Анион
Рис. 3.2. Схема ионизации полярного электролита
При растворении неорганических кислот в воде наблюдается
выделение теплоты. Например, теплота растворения H2SO4 равна
+22,07 ккал/(г • моль), НС1 +17,94 ккал/(г • моль), HNO3
+7,95 ккал/(г • моль). Очевидно, что во всех этих случаях
положительный эффект гидратации значительно выше
отрицательного теплового эффекта разрушения ассоциатов
молекул. Аналогичная картина имеет место и при растворении
этилового спирта в воде.
При растворении жидкостей в жидкости заметнее, чем при
растворении твердых веществ в жидкости, происходит увеличение
или уменьшение суммарного объема. Увеличение суммарного
объема обычно зависит от разрушения ассоциатов молекул.
Уменьшение суммарного объема (сжатие, концентрация) чаще всего
вызывается образованием соединений между смешивающимися
жидкостями.
Изменение объема раствора, если оно вызвано его самоохлаж-
дением или саморазогреванием при приготовлении, носит
временный характер и должно учитываться при приготовлении
растворов по объему.
51
Впервые диффузионный механизм растворения описал
А. Н. Шукарев в 1896 г. По этому уравнению скорость процесса
зависит от разности концентраций и поверхности раздела фаз.
Современная теория о растворении твердых тел исходит, из
представления об этом процессе как о кинетике гетерогенных
процессов, при которых могут проявляться как диффузионные,
так и межфазные процессы (химические). Эта теория развита в
трудах ученых А. Б. Здановского, М. Товдина, О. Брама и др.
Исходным положением диффузионно-кинетической теории следует
считать наличие пограничного диффузионного слоя и его влияние
на изменение скорости процесса.
Кинетика процесса растворения описывается следующим
уравнением:
dC
dT
у - D
В + З-у
S(C0-CJn,
(3.2)
где D — коэффициент диффузии;
у — коэффициент скорости межфазного процесса;
3 — эффективная толщина пограничного диффузионного слоя, м;
S — поверхность твердой фазы, м2;
Со— концентрация насыщенного раствора, кг/м3;
Ct — концентрация раствора в данный момент времени, кг/м;
dC
—количество вещества, растворившегося в единицу
И i.
времени (скорость растворения), кг/с;
п — порядок реакции растворения. В воде почти для всех
лекарственных веществ равен единице (кинетическая
область растворения).
Константа скорости растворения Kv при постоянном объеме
жидкой фазы определяется выражением
(3.3)
3.3.	Типы растворения
В зависимости от соотношения диффузионных и кинетических
(межфазных) механизмов возможны три основные типа
растворения:
1.	Диффузионный у • -0/8, т. е. Kv D/8;
2.	Кинетический у п -0/8, т. е. Kv—>у.
3.	Диффузионно-кинетический, когда значения коэффициента
скоростей межфазного и диффузионных процессов являются
сопоставимыми.
52
В производстве растворение желательно проводить в
кинетической области, ускоряя диффузионные процессы за счет
перемешивания жидкой фазы. Однако для медленно- и
труднорастворимых веществ межфазный процесс имеет место даже
при интенсивном перемешивании.
Смачивание твердого тела зависит от полярности поверхности
и растворителя. Гидрофильные и гидрофобные свойства
поверхности могут изменяться за счет адсорбции воздуха, влаги
или примесей. На смачивание и проникновение растворителя в
поры влияют также пористость и шероховатость поверхности,
наличие дефектов кристаллической решетки и микротрещин. Для
увеличения смачиваемости и для предупреждения адсорбции
измельчение целесообразно проводить в среде растворителя, иногда
добавляют поверхностно-активные вещества.
Вступая в контакт при смачивании, молекулы или ионы
твердой
азы и растворителя начинают взаимодействовать,
образуя соответствующие сольваты или их ассоциаты. В близких
по свойствам и структуре растворяемым системам, например,
соединения гомологического ряда или изомеры между собой почти
не взаимодействуют, свойства растворенных веществ и
растворителя сохраняются, изменяется только концентрация
вещества в растворе и может измениться агрегатное состояние.
Однако чаще между растворителем и поверхностными молекулами
твердых тел образуются водородные связи, происходит междиполь-
ное взаимодействие. Это приводит к образованию сольватов,
ассоциированных комплексов с разной степенью устойчивости, и
к диссоциации комплексов и молекул на ионы. В таких растворах
растворенное вещество и растворитель находятся в измененном
состоянии по сравнению с исходным.
3.4.	Теория гидратации
Согласно молекулярно-кинетической теории гидратации при
растворении веществ, дающих частицы, с достаточно высокой
плотностью заряда (ионы Li, Са, Mg, F и др.), молекулы раствори-
теля, находящиеся вокруг этих частиц, притягиваются, их
подвижность уменьшается, реже происходит обмен с другими
молекулами. Это явление получило название положительной
гидратации. Некоторые ионы, такие, как К, Na, Rb, Cs, Br, I, Cl
как бы отталкивают молекулы растворителя, что вызывает
увеличение обмена между ближайшими молекулами по сравнению
с чистым растворителем, возрастает неупорядоченность молекул
растворителя. В этом случае происходит отрицательная гидра-
тация. Установлено, что отрицательная гидратация происходит
только в определенном интервале температур. При достижении
предельных температур отрицательная гидратация переходит в
53
положительную. Так, для ионов Na, Cs, Cl, I эти температуры
соответственно равны 4-11, 89, 27, 75 °C. Это объясняется тем, что
с повышением температуры, указанной выше, преобладает тепловое
движение молекул растворителя. Многообразие взаимодействий
так велико, что до настоящего времени нет единой теории
растворов.
Современные представления о процессе растворения, однако,
позволяют уже сейчас на научной основе трактовать биофарма-
цевтические закономерности в изменении биологической
доступности и терапевтической активности лекарственных веществ
в растворах в зависимости от диэлектрической проницаемости,
наличия постоянных и индуцированных дипольных моментов,
поляризуемости ионов и молекул растворенного вещества. В
технологии растворов становится понятной роль выбора среды,
добавок электролитов, высокомолекулярных соединений,
поверхностно-активных веществ и т. д.
При растворении разрушаются связи между молекулами или
ионами в растворенном веществе и растворителе, что связано с
затратой энергии. Одновременно с этим начинается процесс
комплексообразования, т. е. возникают новые связи между
молекулами и ионами, образуются сольваты. Процесс сопровожда-
ется выделением энергии. Общее энергетическое изменение в
системе может быть положительным или отрицательным.
Так, при растворении спирта и воды, многих щелочей, кислот
и других веществ в воде выделяется теплота, поэтому дополни-
тельное нагревание приводит к уменьшению растворимости. Когда
растворение сопровождается поглощением теплоты, нагревание
увеличивает растворимость.
Иногда растворение сопровождается изменением суммарного
объема (явление контракции) при отмеривании метанола, этанола,
глицерина и других спиртов с водой.
Очевидно, что данным процессом можно управлять, варьируя
' различными технологическими факторами. Так, для увеличения
скорости растворения (уравн. 3.1) можно изменить температурный
режим, увеличить разность концентраций, уменьшить вязкость
и толщину пограничного диффузионного слоя путем изменения
гидродинамических условий, измельчать исходное вещество,
увеличивая поверхность контакта с растворителем. Для
реализации этих возможностей технологический процесс ведут в
реакторах, имеющих рубашку для обогрева паром или для
охлаждения системы рассолом, и перемешивающее устройство.
Перемешивание позволяет перемещать слои жидкости в реакторе,
при этом увеличивается разность концентраций и заменяется
молекулярная диффузия в жидкой среде на конвективный и
турбулентный массоперенос. Интенсивное перемешивание
уменьшает толщину диффузионного пограничного слоя.
54
3.5.	Способы обтекания частиц жидкостью
В условиях гетерогенного массообмена при перемешивании
жидкость обтекает частицы твердой фазы разными способами.
Прямое обтекание. Происходит, когда жидкость перемещается
между неподвижными частицами твердой фазы. Скорость
обтекания в этом способе зависит от скорости движения жидкости.
Гравитационное обтекание. Возникает при падении частиц
твердой фазы в движущейся жидкости.
Естественная циркуляция. Осуществляется за счет разности
плотностей жидкости и твердой фазы.
Инерционное обтекание. Возникает под действием сил
инерции в тех случаях, когда поток или струя жидкости меняет
свое направление, а твердые частицы, движущиеся в этой жидкос-
ти с определенной скоростью под действием инерции, не могут
изменить направление движения. Скорость обтекания частиц в
этом способе будет самой большой, а толщина диффузионного
пограничного слоя у частиц твердой фазы — минимальной.
В реальных условиях массообмен происходит с участием
нескольких способов обтекания. Наиболее благоприятные условия
создаются при гравитационном и инерционном способах
обтекания. Гидродинамический режим процесса связан не только
со способрм обтекания, но и со скоростью потока жидкости. При
ламинарном движении жидкости скорость конвективной
диффузии увеличивается только в направлении движения потока
и зависит от молекулярной вязкости. При турбулентном
(вихревом) потоке массоперенос может осуществляться даже в
поперечном направлении потока и скорость массопереноса не
зависит от молекулярной вязкости. Кроме того, перемешивание
позволяет перемещать слои жидкости в реакторе, при этом
увеличивается разность концентраций и заменяется молекулярная
диффузия в жидкой среде на конвективный и турбулентный
массоперенос. Интенсивный массоперенос способствует быстрому
завершению растворения.
3.6.	Характеристика растворителей
В процессе приготовления жидких лекарственных форм всегда
используется растворитель, который является соответственно
дисперсионной средой. Под растворителями понимают химические
соединения или смеси, способные растворять различные вещества,
т. е. образовывать с ними однородные системы — растворы, которые
состоят из двух или более компонентов. Как растворители для
приготовления растворов в медицинской практике используют:
воду очищенную, спирт этиловый, глицерин, жирные и мине-
55
ральные масла, хлороформ, эфир диэтиловый. В настоящее время
ассортимент растворителей значительно расширился за счет
кремнийорганических соединений, этилен- и пропиленглико лей,
полиэтиленоксидов, диметилсульфоксида и других веществ.
К растворителям, используемым при приготовлении жидких
лекарственных форм, предъявляют определенные требования:
—	они должны быть стойкими при хранении, химически и
фармакологически индифферентными;
—	иметь высокую растворяющую способность;
—	не обладать неприятным вкусом и запахом;
—	должны быть доступными по стоимости;
—	не являться средой для развития микроорганизмов.
Исходя из химической классификации, все жидкие дисперсные
системы разделяют на неорганические и органические соединения.
Вода очищенная (Aqua purificata). Из неорганических
соединений является самым распространенным растворителем.
• Вода фармакологически индифферентна, доступна и хорошо
растворяет многие лекарственные вещества, но в то же время в
ней очень легко и быстро гидролизуются некоторые вещества и
развиваются микроорганизмы.
Вода очищенная может быть получена дистилляцией, ионным
обменом, электролизом, обратным осмосом. Она должна быть бес-
цветной, прозрачной, без вкуса и запаха, pH 5,0—7,0. Не должна
содержать восстанавливающих веществ, нитратов, нитритов,
хлоридов, сульфатов, следов аммиака и других примесей.
Спирт этиловый (Spiritus aethylicus). Прозрачная, бесцветная,
подвижная жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом,
кипит при температуре 78 °C. В фармацевтическом производстве
применяют этиловый спирт (С2Н5ОН), получаемый путем
сбраживания крахмалосодержащего сырья — в основном
картофеля и зерна. Сбраженное сусло, содержащее 8—10% спирта,
укрепляют путем простой перегонки. Получают спирт-сырец,
содержащий до 88% спирта. Спирт-сырец очищают от летучих
органических кислот (преимущественно уксусной, молочной,
масляной), сивушных масел (высших спиртов, одного гомологи-
ческого ряда с этиловым спиртом — пропилового, изобутилового,
изоамилового и др.), эфиров (уксусно-этилового, масляно-
этилового и др.), альдегидов (уксусный альдегид и др.) и
одновременно укрепляют до 95—96% путем многократной
перегонки, называемой ректификацией. Этанол другого
происхождения для производства лекарственных препаратов не
используется в связи с присутствием недопустимых примесей
(спирт метиловый и другие соединения).
Спирт этиловый можно отнести к неводным растворителям
с определенной условностью, так как используется не абсолютный
этанол, а водноспиртовые растворы различной концентрации.
56
Спирт смешивается во всех соотношениях с водой, глицери-
ном, эфиром, хлороформом. Он нейтральный, не окисляется кисло-
родом воздуха, имеет бактериостатическое и бактерицидное действие.
К отрицательным свойствам спирта следует отнести его
неиндифферентность, смертельная доза 96% спирта этилового —
около 200—300 мл. Он способствует осаждению белков, ферментов,
легко воспламеняется, имеет высокую гигроскопичность,
несовместим с окислителями, с некоторыми солями образует
кристаллические соединения.
Этиловый спирт является одним из наиболее часто
применяемых растворителей в производстве фармацевтических
препаратов. На производство поступает 96,2—96,7% этанол,
который разводят водой или слабым спиртом до требуемой
концентрации.
Концентрация этанола выражается в объемных процентах (%)
и в процентах по массе [% (ш)]. Если нет специального обозначения,
подразумевается объемный процент. Концентрация этанола в
объемных процентах (Су) показывает, какое количество миллилит-
ров безводного этанола содержится в 100 мл водноспиртового
раствора при 20 °C. Концентрация этанола в процентах по массе
(Ст) показывает, какое количество граммов безводного этанола
содержится в 100 г водноспиртового раствора. Соотношение между
объемными процентами и процентами по массе приведены в
таблице 1 ГФ XI, составленной на основании зависимости
• Рб/В =	* Рр-ра >	(3.4)
где рб/в — плотность безводного Этанола;
Рр-ра— плотность водноспиртового раствора.
Содержание этанола в водноспиртовых растворах определяют
стеклянным и металлическим спиртомерами, а также по
плотности с помощью денсиметра (ареометра) или пикнометра
(рис. 3.3). По значению плотности при 20 °C определяют Cv и Ст,
используя таблицу 1 ГФ XI. По величине плотности, полученной
при других температурах, и для показаний стеклянного и
металлического спиртомеров, перевод в объемные проценты при
20 °C проводят с помощью таблиц издательства стандартов.
Концентрацию этанола определяют стеклянными спиртоме-
рами класса 0,1 (цена деления 0,1%) или класса 0,5. Арбитражные
определения крепости спиртовых растворов проводят металли-
ческими или стеклянными спиртомерами класса 0,1. Для
практических целей пользуются спиртомерами класса 0,5 со
встроенным термометром. Комплект состоит из двух или трех
спиртомеров (0—60, 60—100 или 0—40, 40—70, 70—100%).
Стеклянный спиртомер при температуре 20 °C показывает
концентрацию этанола в объемных процентах. Но в условиях
крупных фармацевтических производств крепость спирта чаще
57
необходимо измерять при температуре, отличающейся от 20 °C. В
этих случаях определение проводят при фактической температу-
ре, а полученные значения стеклянного спиртомера при температу-
ре определения приводят к 20 °C с помощью таблицы III (Таблицы
для определения содержания этилового спирта в водно-спиртовых
растворах. Издательство стандартов, 1979 г.)..
0	10	20	30 40 50 60 70 80 90
г
Рис. 3.3. Приборы для определения концентрации этанола:
а — стеклянный спиртомер со встроенным термометром;
б — стеклянный спиртомер; в — денсиметр (ареометр);
г — металлический спиртомер; О — пикнометры
Более точно (с точностью 0,1%) концентрацию спирта
определяют с помощью металлического спиртомера (рис. 3.3),
58
представляющего собой полый шар с припаянной шкалой сверху
и коническим стержнем для навешивания гирь снизу. На шкале
нанесены деления от 0 до 10, каждое из которых разделено на 5.
Под нулевым делением шкалы нанесено деление 100. К спиртомеру
прилагаются 10 гирек в форме шарового сегмента с прорезью с
номерами 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90. Самая большая
гирька имеет нулевой номер, самая легкая — номер 90. Показания
металлического спиртомера являются условными и складываются
из показания гирьки и шкалы. При погружении спиртомера без
гирьки к показаниям шкалы прибавляют 100. Концентрацию
этанола (Су) по показаниям металлического спиртомера опреде-
ляют с помощью таблицы IV издательства стандартов.
Денсиметр (ареометр) при температуре 20 °C показывает
плотность водноспиртового раствора, по которой находят концент-
рацию этанола, пользуясь алкоголеметрической таблицей 1 ГФ XI.
Концентрацию этанола по показаниям денсиметра при температу-
ре, отличающейся от 20 °C, определяют с помощью таблицы II изда-
тельства стандартов. Точность до 0,01.
Более точные определения плотности растворов (0,001)
проводят с помощью пикнометра при 20 °C, по полученным
данным рассчитывают плотность при 20 °C (с учетом плотности
воздуха при нормальном барометрическом давлении) и находят
концентрацию этанола по алкоголеметрической таблице 1 ГФ XI.
Содержание спирта в водноспиртовом растворе можно
определить рефрактометрически и по величине поверхностного
натяжения.
Разбавление водноспиртовых растворов проводится по
объему и по массе. При этом удобно исходить из уравнения
материального баланса по абсолютному спирту:
Xха ~ pxb ,	(3.5)
где X — количество крепкого спирта;
а — концентрация крепкого спирта;
р — количество спирта требуемой концентрации;
b — требуемая концентрация.
В случае разбавления слабыми спиртами формула (3.5)
принимает вид:
X х (а - с) = р х (Ъ - с),	(3.6)
где с — концентрация слабого спирта.
Расчеты могут быть проведены по правилу «звездочки»:
а Ь-с — количество крепкого раствора
(3‘7)
а~Ь — количество разбавителя
а-с — количество раствора требуемой концентрации
59
С левой стороны, сверху, записывается концентрация крепкого
раствора а; внизу слева — концентрация разбавителя, слабого
раствора с, в случае чистого растворителя с = 0. В центре
записывается требуемая концентрация Ъ. Цифры справа получают
при вычитании по диагонали из большего меньшее» Они
показывают соответствующие (по горизонтали) количества
крепкого раствора (b-с) и разбавителя (а-b). При сложении этих
величин получают количество раствора (а - с) требуемой
концентрации»
Формулы 5, 6 и 7 справедливы для расчетов по разведению
как в массовых, так и в объемных процентах. Но следует помнить,
что в случае разведения объемов может быть использована только
объемная концентрация, в случае разведения массовых коли-
честв — только концентрация по массе.
При разбавлении по объему рассчитывают необходимый объем
крепкого этанола. Определение количества воды затруднено
вследствие явления контракции, т, е. уменьшения объема смеси
воды и этанола против их арифметической суммы. Поэтому проще
не рассчитывать необходимое количество воды, а к рассчитанному
количеству крепкого этанола добавить воду до требуемого объема
при температуре 20 °C. Можно также пользоваться алкоголеметри-
ческими таблицами 3 и 4 ГФ XI, с. 318, 319.
Учет этанола. На химико-фармацевтических предприятиях
учет производится по объему безводного этанола при 20 °C. Склады
фармацевтических предприятий получают этанол-ректификат по
объему. В документации указывают температуру в мернике,
показания металлического спиртомера, концентрацию этанола
(при 20 °C), множителя объемного содержания безводного этанола, ;i
объема безводного этанола при 20 °C.	?
В производственных условиях этанол разводят в основном по .!
массе (температура при этом не имеет значения). Объемную J
концентрацию этанола переводят в проценты по массе и проводят
расчеты по формулам 5 и 6 или по правилу смешения 7.
Перевод объема полученного этанола-ректификата в массу
проводится путем взвешивания, а также по расчету через
абсолютный этанол по таблице VI, составленной с учетом
взвешивания в воздухе (приказ М3 СССР № 580 от 14.12.62 г.).
Хранится спирт в спиртохранилище фармацевтического
предприятия, имеющего стандартные мерники, которые
проверяются специальной службой стандартизации 1 раз в год.
На производство этанол отпускается по мере надобности через
мерники. При этом учет ведут по массе 96% (или 95%) этанола,
по объему этанола безводного или по объему при фактической
концентрации. В связи с этим количество полученного и
израсходованного этанола пересчитывают на 96% этанол или
объем безводного этанола при 20 °C.
60
Хлороформ (Chloroformium).
Бесцветная, прозрачная,
подвижная жидкость с характерным запахом и сладким вкусом.
Смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, эфиром.
В хлороформе хорошо растворяются лекарственные вещества,
нерастворимые или малорастворимые в воде. Он имеет, как и все
галогенпроизводные, наркотическое и дезинфицирующее действие,
относится к сильнодействующим веществам. Список Б.
Хлороформ используется, главным образом, в лекарственных
формах для наружного применения, как правило, в комбинации
с другими растворителями — спиртом этиловым, эфиром,
жирными маслами.
Эфир медицинский (Aether medicinalis). Бесцветная
прозрачная, легковоспламеняющаяся жидкость своеобразного
запаха, жгучего вкуса. Эфир медицинский чаще называют эфиром.
Он растворяет многие лекарственные вещества. Растворяется в
12 частях воды, смешивается во всех отношениях со спиртом
этиловым, хлороформом, петролейным эфиром, жирными и
эфирными маслами. По своей растворяющей способности
аналогичен хлороформу — в нем растворяются те же лекарст-
венные вещества и приблизительно в той же концентрации, что
и в хлороформе.
Пары эфира ядовиты, они имеют способность опускаться вниз,
очень подвижные и могут накапливаться на далеком расстоянии
от источника испарения. Температура воспламенения эфира —
40 °C. Он, как и хлороформ, имеет наркотическое действие, отно-
сится к списку Б, в неводных растворах используется редко —
только в комбинации с другими растворителями.
Глицерин (Glycerinum). Бесцветная, сиропообразная, прозрач-
ная, гигроскопическая жидкость, сладкая на вкус, нейтральной
реакции. Растворяется в воде, спирте и в смеси спирта и эфира,
но не растворяется в эфире, хлороформе и жирных маслах.
Глицериновые растворы легко смываются водой и имеют меньшую
адсорбцию растворенных веществ.
В фармацевтической практике используют не абсолютный
глицерин, как и спирт этиловый, а разбавленный водой, с
содержанием глицерина 86—90% и плотностью 1,225—1,235, т. е.
с содержанием воды 12—15%. Это связано с тем, что безводный
глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими
свойствами.
Жирные масла (Olea pinguia). Представляют собой смеси
сложных эфиров глицерина и высших жирных кислот. По
внешнему виду — прозрачные или слегка окрашенные масля-
нистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом.
В медицинской практике используют масла, полученные только
методом холодного прессования.
Как и все жиры, растительные масла не смешиваются с водой,
малорастворимы в спирте этиловом, но легко в эфире и хлороформе.
61
Для приготовления лекарственных препаратов чаще всего
используют миндальное, персиковое, оливковое, подсолнечное и
другие масла. Качество их регламентировано соответствующими
фармакопейными статьями по определенным показателям: вяз-
кость, число омыления, йодное, кислотное, эфирное числа и др.
Растворение лекарственных веществ в них, как и в глицерине,
следует проводить при нагревании.
Будучи биологически безвредными, фармакологически
индифферентными, растительные масла имеют невысокую
химическую стабильность. Наличие в их составе ненасыщенных
жирных кислот является причиной их прогоркания. При этом в
результате окисления и гидролиза жиров образуются перекисные
соединения, альдегиды и другие продукты. Масла приобретают
неприятный вкус и запах.
Свет, кислород воздуха, влага и различные микроорганизмы
усиливают эти процессы.
Масло вазелиновое (Oleum Vaselini). Представляет собой
фракцию нефти. Бесцветная, прозрачная, маслянистая жидкость
без вкуса и запаха, представляет смесь граничных углеводородов
С10Н22—С15Н32. Смешивается во всех соотношениях с эфиром,
хлороформом, бензином, маслами, кроме касторового, не
растворяется в воде и спирте. По растворяющей активности можно
сравнить с растительными маслами.
Масло вазелиновое не впитывается кожей и слизистыми
оболочками, уменьшает резорбцию лекарственных веществ.
Существенным недостатком является то, что при нанесении на
кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену.
По этой причине, а также из-за ограниченной растворяющей
способности используется реже, чем растительные масла. Более
широко используется в технологии мягких лекарственных форм.
Димексид (Dimexidum) — диметилсульфоксид. Серооргани-
ческое соединение, производное диоксида серы. Бесцветная,
прозрачная жидкость или бесцветные кристаллы со специфи-
ческим запахом, очень гигроскопичен.
Смешивается во всех соотношениях с водой, спиртом,
ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторовым.
Является растворителем лекарственных веществ различной
химической природы.
Интерес к этому растворителю связан не только с его высокой
растворяющей способностью, но и со свойством легко проникать
через неповрежденные ткани, проводя с собой растворенные
вещества. Кроме того, димексид обладает обезболивающим,
противовоспалительным и жаропонижающим действием, а также
антимикробным эффектом. Эти свойства димексида широко
используются в технологии жидких и мягких лекарственных
форм.
62
При производстве жидких лекарственных форм как раствори-
тели также используются полиэтиленоксид-400, эсилон-4, эсилон-5
и ряд других.
3.7.	Водные растворы
Водные растворы неустойчивы при хранении, так как
возможен гидролиз, микробная контаминация, окисление и т. д.
Поэтому номенклатура растворов ограничена и включает лишь
препараты массового производства, пригодные для длительного
хранения. В настоящее время в фармакопейных статьях
установлены нормы микробной загрязненности — не более 1000
микроорганизмов и 100 грибов в 1 мл раствора при полном
отсутствии патогенной микрофлоры.
Терапевтический эффект при лечении водными растворами
можно регулировать за счет изменения степени диссоциации и
сольватации лекарственных веществ добавлением электролитов,
ПАВ, изменением значения pH и вязкости.
Технология приготовления сводится к простым операциям
растворения или смешивания, очистки и фасовки.
Раствор алюминия ацетата основного (Solutio Aluminii
subacetatis). Раствор получают при химическом взаимодействии
веществ в две стадии. На первой стадии синтезируют алюминия
гидроксид из квасцов алюмокалиевых и кальция карбоната; или
квасцов и натрия карбоната; или алюминия сульфата и кальция
карбоната; а также алюминия сульфата и натрия карбоната. На
второй стадии алюминия гидроксид промывают от электролитов
и обрабатывают 30% уксусной кислотой.
Препарат также получают и электрохимическим способом,
который основан на обобщенной реакции.
Анодом служит листовой алюминий марки А-1, электролитом —
8% раствор уксусной кислоты. Этим способом получается более
чистый раствор, его плотность равна 1,040—1,046.
3.8.	Спиртовые растворы
Номенклатура спиртовых растворов значительна и включает
растворы йода, камфоры, ментола, бриллиантового зеленого,
метиленового синего; кислоты муравьиную, салициловую, бор-
ную; нашатырно-анисовые капли и др.
Раствор йода 5%. Для приготовления раствора берут 20 ве-
совых частей калия йодида, 50 весовых частей йода кристал-
лического, воды и спирта 95% поровну до 1000 объемных частей.
В эмалированный реактор загружают кристаллический йод, калия
йодид и двойное количество по отношению к калия йодиду воды
очищенной. В концентрированном растворе калия йодида
растворяется значительное количество йода. Затем добавляют
примерно 1/5 часть спирта этилового и перемешивают 15 мин до
полного растворения всех компонентов. Приливают оставшийся
спирт и добавляют небольшими порциями воду при постоянном
перемешивании. Раствор отстаивают и фильтруют,
ч*
3.9.	Глицериновые растворы
Растворение лекарственных веществ в глицерине проводят
при нагревании или без него. Это зависит от термолабильности
лекарственных веществ. В связи с высокой вязкостью глицерина
для уменьшения времени растворения ведут подогрев реакторов
до температуры 40—50 °C.
Раствор Люголя. Состав: йода кристаллического 1 часть;
калия йодида 2 части; глицерина 94 части и воды очищенной
3 части. В концентрированном водном растворе калия йодида
растворяют йод и добавляют глицерин.
3.10.	Масляные растворы
Жирные маслА и вазелиновое масло хорошо растворяют
многие лекарственные вещества, которые широко используются
для наружного применения.
Масло камфорное для наружного применения. Раствор
готовят весообъемным способом. 10 весовых частей камфоры
содержится в 100 объемных частях масляного раствора. Камфору
при нагревании до 40 °C растворяют в подсолнечном масле.
Растворение проводят в эмалированном реакторе с паровой
рубашкой и якорной мешалкой. После приготовления раствор
фильтруют.
Раствор ментола. 1 и 2% растворы ментола в вазелиновом
масле. Растворение проводят в реакторах без нагревания, во
избежание потерь ментола.
Усовершенствование технологии и качества растворов, в пер-
вую очередь, связано с расширением ассортимента растворителей,
которые имеют достаточную растворяющую способность лекар-
ственных веществ; химическую и фармакологическую ин-
дифферентность, биодоступность и стойкость в процессе хранения.
Кроме того, наблюдается заметная тенденция к сокращению
использования спирта этилового, который имеет наркотическое
действие; ограничения по использованию растительных масел,
которые легко прогоркают и являются пищевыми продуктами.
Огромное значение для качества растворов имеет усовершенст-
вованная упаковка, обеспечивающая как надежное хранение, так
и удобство в применении.
64
Глава 4. СИРОПЫ
г
Сиропы (Sirupi) представляют собой концентрированные
растворы сахарозы в воде (до 64%) и перебродивших ягодных
соках, а также смеси их с растворами лекарственных веществ,
настойками и экстрактами. Это густые, прозрачные жидкости,
имеющие в зависимости от состава характерный вкус и запах.
Сиропы являются незаменимыми составными компонентами
лекарств для детей, основное назначение которых — корригирова-
ние неприятного вкуса некоторых лекарственных веществ. Для этих
целей применяют сахарный, инвертный, сахаро-паточный, сахаро-
инвертный, сахаро-инвертно-паточный сиропы. Инвертный сироп
получают из сахарного сиропа путем инвертирования (гидролиза)
сахарозы при нагревании сахарного сиропа в присутствии кислоты
(катализатор); при необходимости кислоту нейтрализуют. Инвертный
сироп —: это смесь равного количества глюкозы и фруктозы; сахаро-
паточный — смесь сахарозы и патоки и т. д.
Сахароза — углевод, относящийся к группе дисахаров. Вязкость
растворов сахарозы увеличивается с повышением концентрации и
уменьшается с повышением температуры. Растворы сахарозы
преломляют световые лучи, показатель преломления зависит от
концентрации ее в растворе, что используется для количественного
определения. Растворы сахарозы не проводят электрический ток,
хорошо растворяют другие сахара.
Концентрированные растворы сахарозы обладают восстанови-
тельными свойствами за счет образования инвертного сахара, что
позволяет сохранить устойчивость легкоокисляющихся веществ
в препарате. Кроме этого, высокая концентрация сахара создает
и высокое осмотическое давление в сиропах, которое полностью
предотвращает рост и развитие микроорганизмов при хранении.
Для приготовления сиропов используют сахар высшей очистки —
рафинад, содержащий не менее 99,9% сахарозы и не более 0,4%
воды. Он не содержит ультрамарина, который является причиной
порчи сиропов в результате появления сероводорода. В некоторых
случаях для их консервации добавляют этиловый спирт. В
безводном спирте сахар нерастворим, но при наличии воды в
спирте его растворимость увеличивается. Например, при
комнатной температуре в 70% спирте растворимость сахара
составляет около 16%, а в 40% — до 37% и т. д. Температура
кипения водных растворов сахара увеличивается с увеличением
его концентрации. Так, например, сироп, содержащий 50% сахара,
закипает при температуре 101,8 °C, 60% — при 103 °C, 65% —
при 103,8 °C, 75% — при 107 °C и т. д.
4.1. Классификация и технология сиропов
Сиропы в зависимости от состава подразделяют на вкусовые
и лекарственные. Вкусовые сиропы используются исключительно
65
как средства, исправляющие вкусовые качества основных
действующих веществ лекарственных препаратов. К ним относятся
сахарный сироп, а также все фруктово-ягодные сиропы. Сахарный
сироп широко используется в таблеточном производстве в качестве
склеивающего вещества для приготовления гранулятов. Фруктово-
ягодные сиропы используются как корригенты вкуса в технологии
детских лекарственных форм.
4.1.1. Вкусовые сиропы
Сахарный сироп (Sirupus Sacchari). На фармацевтических
заводах или фабриках сахарный сироп готовят в меднолуженых
сироповарочных котлах с паровым обогревом, имеющих якорную
мешалку. При приготовлении небольших количеств сиропов
применяют паровые чугунные эмалированные чаши, которые
закрываются деревянной крышкой, а перемешивание производят
обычным деревянным веслом.
Для приготовления сиропа сначала в котел засыпают 0,64 кг
сахара и смачивают его небольшим количеством воды. Смесь
оставляют на 30 мин — за это время сахар становится рыхлым и
легче растворяется. Затем приливают остальную воду из расчета
0,36 л на 0,64 кг сахара, в котел подают пар и нагревают смесь до
60—70 °C. Сахар можно добавлять частями в подогретую воду
при непрерывном помешивании.
После полного растворения сахара сироп должен вскипеть 2
раза, образующуюся при этом пену (белковые и слизистые ве-
щества) удаляют шумовкой. Варка сиропа должна быть непродол-
жительной: нагревание смеси для растворения сахара — 35—40 мин
и двукратное кипячение смеси — 20—25 мин. Это исключает
карамелизацию сахара, приводящую к изменению цветности
сиропа, увеличению содержания редуцирующих веществ, что
влечет за собой снижение стойкости сиропов при хранении.
При длительном нагревании происходит дегидратация сахара.
Образуются ангидриды глюкозы — реакционно способные соедине-
ния. Они могут соединяться или друг с другом, или с неизмененной
молекулой сахара, образуя реверсии (продукты конденсации). При
*
Сахароза-> моносахариды--> ангидриды—-> окси мети лфурфу рол
сахаров
Смесь глюкозы
и фруктозы
Красящие и гуминовые
вещества
Продукты конденсации
(реверсии)
Муравьиная и левулиновая
кислоты
66
дальнейшем нагревании образуется метилфурфурол, он, в свою оче-
редь, распадается с разрушением углеводного скелета и образовани-
ем муравьиной и левулиновой кислот или окрашенных соединений.
Однако среди продуктов изменения сахаров имеются такие,
которые положительно влияют на устойчивость сиропов против
кристаллизации — смесь ангидридов сахаров и продуктов реверсии
(конденсации). Стойкость против засахаривания и гигроскопично-
сти также зависит от содержания редуцирующих веществ (в
частности, от наличия глюкозы).
Для оценки стойкости против засахаривания предложен метод
определения легкогидролизуемых ангидридов (диангидриды
сахаров, соединения ангидридов с неизмененным сахаром и другие
продукты конденсации).
•Признаком готовности сиропа является отсутствие образова-
ния пены.
Готовый сироп процеживают через металлическую сетку и в
горячем состоянии фильтруют. Используют различные конструк-
ции фильтров (друк-, нутч-фильтры, фильтр ХНИХФИ и др.),
небольшие объемы фильтруют через несколько слоев марли.
Сахарный сироп представляет собой прозрачную бесцветную
или слабо желтого цвета, густоватую жидкость, сладкую на вкус,
без запаха нейтральной реакции, плотность которой 1,308—1,315,
показатель преломления 1,451—1,454. Хранят сахарный сироп в
наполненных доверху и хорошо укупоренных склянках в прохлад-
ном, защищенном от света месте.
Вишневый сироп (Sirupus Cerasi) и малиновый сироп (Sirupus
Rubi idaei). Сиропы готовят следующим образом. Сырье сортируют,
отбирают зрелые и неповрежденные плоды, удаляют попавшие
веточки, листья и плодоножки. Отсортированные ягоды далее превра-
щают в кашицеобразную массу с помощью вальцовой дробилки.
Свежие ягоды малины и вишни содержат до 82% воды, до
10% сахара и до 2,7% органической кислоты (в пересчете на
яблочную кислоту). Кроме этого, в состав их входят пектины,
дубильные, красящие вещества и аскорбиновая кислота.
Для получения стабильных сиропов из ягодных соков из
последних должны быть удалены пектиновые вещества, иначе
при кипячении с сахаром и последующем охлаждении они вызовут
желеобразование.
Пектиновые вещества (протопектин, пектин, пектиновая
кислота) близки к углеводам. При гидролизе пектина образуются
метиловый спирт, уксусная кислота, арабиноза, галактоза и
галактуроновая кислота. Можно сказать, что пектин — это
полигалактуроновая кислота с остатками метилового спирта.
В присутствии сахара 65—70% и кислоты (pH 3,1—3,5) образу-
ется желе. При этом желирующая способность пектинов увеличи-
вается с увеличением их молекулярной массы и метоксильных
групп (СН3О).
67
Они широко применяются в пищевой промышленности для
производства мармелада, желе и пастилы.
Измельченные ягоды (вместе с косточками) помещают в
широкогорлые стеклянные баллоны, наполняя их на 2/3 емкости,
засыпают сверху небольшим количеством сахара (1,5—2%),
баллоны закрывают пробками с двумя отверстиями и оставляют
бродить при 20—25 °C на несколько дней. Брожение считается
законченным, если из трубки, один конец которой опущен в воду,
а другой помещен через пробку в баллон, прекратится выделение
пузырьков углекислого газа (СО2). Смесь время от времени
перемешивают покачиванием баллона.
Если брожение не закончилось, то в пробе продукта от прибав-
ленного спирта появится осадок — пектиновые вещества. Протека-
ющее в баллоне спиртовое брожение способствует осветлению сока.
После брожения ягодную массу отфильтровывают через
полотняный фильтр-мешок, а остаток пропускают через рамный
или ручной винтовой пресс с дифференциальной головкой.
Сок отстаивают 2—3 дня, а затем осторожно сливают с осадка,
фильтруют и сразу же готовят сироп.
В сироповарочном котле его нагревают до 70 °C, засыпают
сахар в соответствующей пропорции и дают сиропу вскипеть,
снимая пену. После этого его фильтруют через несколько слоев
марли. Котлы должны быть эмалированные или никелированные,
в других котлах ягодные сиропы могут потерять аромат (медные)
или приобрести грязноватый оттенок (оловянные).
Вишневый и малиновый сиропы могут быть приготовлены
из соответствующих пищевых экстрактов (ГФХ) высшего качества.
При этом 4 весовые части экстракта смешивают с 96 частями
сахарного сиропа.
Малиновый сироп ярко-малинового цвета, с приятным
запахом и кисловато-сладким вкусом. Вишневый сироп прозрачен,
темно-вишневого цвета, с приятным характерным запахом
(бензальдегид) и кисловато-сладким вкусом. Плотность для обоих
сиропов должна быть в пределах 1,305—1,330. Хранят в
стеклянной таре в прохладном, темном месте.
Мандариновый сироп (Sirupus Citri unshii). Для его
приготовления используют настойку кожуры мандарина. При этом
15 частей настойки смешивают с 85 частями сахарного сиропа.
Это прозрачная жидкость буровато-желтого цвета с
характерным ароматным запахом и вкусом мандариновой корки.
Плотность его 1,220—1,244.
4.1.2. Лекарственные сиропы
Алтейный сироп (Sirupus Althaeae). Приготовляется
смешением 2 частей сухого экстракта алтейного корня с 98 частями
сахарного сиропа. Технология приготовления алтейного сиропа:
68
4 части измельченного корня настаивают (мацерация) в течение 4
ч с 50 частями воды и 1 частью 90% спирта (консервант).
Полученную вытяжку процеживают, не отжимая остатка. Затем
нагревают 36 частей фильтрата и растворяют в нем 64 части сахара,
дают раствору вскипеть (снимая пену), после чего упаривают до
получения 95 частей сиропа. В охлажденный сироп затем добав-
ляют 5 частей спирта в качестве консерванта.
Алтейный ёироп представляет собой густоватую прозрачную
жидкость желтоватого цвета со слабым специфическим запахом,
сладкого вкуса. Плотность его — 1,322—1,327. Применяется в
качестве отхаркивающего средства в микстурах. Хранят его в
склянках емкостью не более 200 мл в прохладном месте.
Ревенный сироп (Sirupus Rhei). Приготовляется путем
растворения 1,25 части сухого экстракта ревеня в смеси из 2 частей
90% спирта и 3 частей укропной воды. Профильтрованный раствор
смешивают с 95 частями сахарного сиропа и дают вскипеть. При
отсутствии экстракта можно использовать корневища и корни
ревеня. Для этого 5 частей изрезанных корней и корневищ ревеня
мацерируют 50 частями воды в течение 12 ч. Для полноты
извлечения эмодинов (вещества с характером слабых кислот)
добавляют 1/2 части поташа. Вытяжку сливают, остаток слегка
отжимают, жидкости смешивают, кипятят и фильтруют. В 36
частях фильтрата при нагревании растворяют 64 части сахара,
дают сиропу вскипеть, упаривают до 95 частей и к сиропу
прибавляют 3 части укропной воды и 2 части спирта. Ревенный
сироп представляет собой жидкость буро-красного цвета со
своеобразным запахом и вкусом; смешивается со спиртом, образуя
прозрачный раствор. С водой дает прозрачный или слабоопалесци-
рующий раствор. Плотность 1,310—1,344. С аммиаком должен
давать характерную реакцию на антраглюкозиды. Ревенный сироп
легко портится, поэтому его разливают еще горячим в склянки
небольшой емкости, которые тотчас закупоривают и пробки
заливают парафином. Хранят в прохладном темном месте.
Применяется per os Bi детской практике как легкое слабительное.
Солодковый сироп (Sirupus Glycyrrhizae). Приготовляется
путем смешения 4 частей густого экстракта солодкового корня
при слабом нагревании с 86 частями сахарного сиропа, после чего
прибавляют 10 частей 90% спирта. Солодковый сироп представля-
ет собой жидкость желтовато-бурого цвета со своеобразным вкусом
и запахом. Плотность 1,29—1,31. Хорошо сохраняется в прохлад-
ном месте. Применяется как отхаркивающее и легкое слабительное
per os или в микстурах.
Пертуссин (Pertussinum). Раствор 12 частей жидкого
экстракта тимиана или чабреца и 1 части бромида калия или
натрия в смеси из 82 частей сахарного сиропа и 5 частей 96%
спирта. В чугунный эмалированный бак загружают сахарный
69
сироп и при перемешивании в нем растворяют бромид калия. Затем j
добавляют смесь жидкого экстракта и спирта, снова перемешивают |
в течение 15 мин и оставляют отстаиваться на 24 ч. После {
отстаивания жидкость фильтруют через тройной слой марли и J
разливают в склянки по 100 г. Пертуссин представляет собой ]
темно-бурую жидкость с ароматным запахом, сладкую на вкус, j
Плотность 1,22—1,27. Хранят в прохладном месте. Применяется 
в детской практике как отхаркивающее и смягчающее кашель
средство при бронхитах и коклюше.
Сироп шиповника (Sirupus fructuum Rosae). Вырабатывается
из водного концентрата и инвертированного сахарного сиропа (для
стабилизации аскорбиновой кислоты). В эмалированный сиропова-
рочный котел с паровым обогревом и якорной мешалкой загружают, ;
согласно прописи, сахарный песок и воду и после добавления 
лимонной (или виннокаменной) кислоты нагревают 30—40 мин при |
температуре 90 °C. За это время около 30% сахара инвертируется. !
После некоторого охлаждения сироп насосом перекачивают в
фильтр-пресс. Фильтрат собирают в мерник, откуда его* определен-
ными порциями спускают в смеситель. Туда же из мерника поступа- '
ет концентрат шиповника. После перемешивания смесь перекачива- 
ют насосом в сборник-мерник, откуда сироп поступает в заливочный i
аппарат (в склянки по 100 и 200 г), а оттуда на расфасовочный
конвейер и далее на упаковку. Препарат представляет собой
красновато-коричневую сиропообразную жидкость без взвешенных •'
частиц. Вкус сладкий с привкусом и запахом, присущим плодам
шиповника. Сухих веществ 71—73%, аскорбиновой кислоты не :
менее 4 мг в 1 мл, сахара не менее 50%. Плотность 1,37. Лучше
хранить при температуре не выше 12 °C. Суточная доза 1—3 чайные
ложки при гипо- и авитаминозах С в детской практике.
Сироп алоэ с железом (Sirupus А1оёз cum Ferro). К 881 части
сиропа из сока алоэ добавляют 100 частей свежеприготовленного
раствора хлорида железа закисного с содержанием 20% железа, 15
частей разведенной хлористоводородной кислоты и 4 части лимонной
кислоты (или виннокаменной). Плотность 1,28—1,33. Содержание
окисного железа не должно превышать 0,002%. Фасуют по 100 и
200 г в склянки бесцветного стекла. Применяется при анемиях. В
неблагоприятных условиях хранения (в темном месте или в склянке
темного стекла) сироп алоэ с железом постепенно превращается в
бурую жидкость, что обусловливается окислением хлорида железа
закисного и превращением его в соединение окисного железа. Если
процесс окисления находится в начальной стадии, склянки с сиропом
можно поместить на солнечный свет, что улучшит его качество.
При испытании во всех сиропах определяют плотность, а при
указаниях НТД проверяют на тяжелые металлы, крахмальную
патоку, сернистый ангидрид, красители.
л
70
Глава 5. ПРОИЗВОДСТВО
ЭКСТРАКЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ.
НАСТОЙКИ. ЭКСТРАКТЫ
В настоящее время экстракционные препараты из лекарствен-
ного растительного сырья по технологии получения можно
подразделить на 3 группы: 1) суммарные (галеновые) препараты;
2) новогаленовые (максимально очищенные) препараты;
3) препараты индивидуальных веществ.
Галеновые препараты необходимо рассматривать как
специфическую группу лекарственных средств, которые наряду с
химико-фармацевтическими и другими препаратами входят в
состав лекарств. Галеновыми они называются по фамилии
знаменитого римского врача и фармацевта Клавдия Галена,
жившего в 131—201 гг. н. э. Термин «галеновые препараты»
появился в фармации спустя 13 веков после смерти Галена.
Извлечения из сырья в производстве галеновых препаратов
проходит предварительную очистку путем отстаивания и
фильтрования. Поэтому такие препараты (настойки, экстракты и
др.) не являются химически индивидуальными веществами, а
представляют собой комплекс веществ более или менее сложного
состава. Извлечения, содержащие комплекс веществ, часто
действуют несколько иначе, чем отдельное химически чистое
вещество, выделенное из него. Поэтому и лечебное действие
галеновых препаратов обусловлено всем комплексом биологически
активных веществ, находящихся в них, усиливая, ослабляя или
видоизменяя действие основных веществ.
В 60-х гг. XIX века появились новые препараты г^ленового
типа, называемые новогаленовыми. Они представляют собой
извлечения из лекарственных растений, полностью или частично
освобожденные от сопутствующих веществ и получившие еще
название максимально очищенных препаратов (МОП). Это также
суммарные препараты, но с узким спектром действия на организм,
имеющие свои особенности. Так, глубокая очистка повышает их
стабильность, устраняет побочное действие ряда сопутствующих
веществ (смолы, танины и др.), позволяет использовать их для
инъекционного применения.
Промышленное производство лекарственных препаратов
индивидуальных веществ было организовано в СССР в середине
XX в. Если сравнительно недавно их производство считалось
труднодоступным, то благодаря большим достижениям в области
химии, физики, технологии, фармакологии стало возможным их
выделение, всестороннее исследование и анализ. Широкое
распространение получили препараты индивидуальных
алкалоидов, сердечных гликозидов и др.
71
Основу производства экстракционных препаратов составляют ]
процессы экстракции. В фармации они широко используются при ]
получении препаратов из лекарственного растительного сырья !
(настойки, экстракты жидкие, густые и сухие, экстракты-концент-
раты, максимально очищенные (новогаленовые) препараты,
извлечения из свежих растений и др.) и из сырья животного
происхождения (препараты гормонов, ферментов и препараты
неспецифического действия — пантокрин, витогепат и др.).
Различают экстрагирование в системе твердое тело — жидкость
и в системе жидкость — жидкость, или жидкостную экстракцию.
Наиболее широко в фармацевтическом производстве применяют
экстрагирование в системе твердое тело — жидкость, где твердым
телом является лекарственное растительное сырье или сырье
животного происхождения, а жидкостью — экстрагент. Жидкост-
ная экстракция используется при очистке вытяжек в производстве
максимально очищенных препаратов и препаратов индивидуаль-
ных веществ из лекарственного растительного сырья.
5.1.	Теоретические основы экстрагирования
Процесс экстрагирования относится к массообменным
процессам и протекает за счет диффузии из зоны с высокой
концентрацией. Это, как правило, клетки животного или
растительного материала, содержащие биологически активные
вещества. Экстрагирование основано на диффузии биологически
активных веществ из внутренних структур частиц материала в
экстрагент и заканчивается при достижении равновесных
концентраций. В равновесном состоянии из материала в экстрагент
переходит такое же количество молекул, как и из экстрагента в
материал, т. е. концентрация остается постоянной. При этом
обычно в материале концентрация выше, чем в экстрагенте.
Диффузия бывает молекулярная и конвективная.
Молекулярная диффузия — это процесс переноса распределя-
емого вещества (биологически активного вещества — БАВ) за счет
хаотического движения самих молекул в неподвижной среде. Она
характеризуется коэффициентом молекулярной диффузии D
который определяют из уравнения Эйнштейна:
No 6лт|Г 6лт|Г ’
где R — универсальная газовая постоянная
8,32 Дж/(град-моль);
No — число Авогадро (6,06 • 1023);
Т— температура абсолютная, К;
ц — вязкость раствора, Н/с-м2;
(5.1)
равная
г — радиус диффундирующих частиц, м;
k - R/No — постоянная Больцмана.
72
Коэффициент молекулярной диффузии характеризует
способность данного вещества проникать вследствие диффузии в
неподвижную среду и, как видно из уравнения (5.1), увеличивается
с повышением температуры и уменьшается с увеличением
вязкости среды и размера диффундирующих частиц вещества.
Следовательно, чем меньше радиус диффундирующих частиц,
тем быстрее идет диффузия. Так, растворам белков, слизей, пекти-
нов и т. п., имеющим большие молекулы, присущи очень низкие
коэффициенты диффузии. Вещества с малыми размерами молекул
(какими чаще бывают БАВ) диффундируют намного быстрее.
5.2.	Особенности экстрагирования
из растительного сырья с клеточной структурой
При экстрагировании из лекарственного растительного сырья
идет диффузия БАВ из внутренних структур частицы материала.
При этом процессе извлечение имеет свои особенности. Прежде
всего, наличие пористой перегородки, межклеточного пространства
и клеточных ходов снижает скорость диффузии. Далее, через поры
перегородки могут пройти только те вещества, частицы которых
не превышают размеров пор. Наконец, имеется еще одна
существенная особенность — явление десорбции, наблюдаемое в
клетке после проникновения в нее экстрагента. Поскольку
вещества внутри клетки связаны силами притяжения, то
необходимо прежде всего преодоление этих адсорбционных сил.
Весь сложный комплекс диффузионных явлений, протекающих
внутри кусочков растительного материала, называют внутренней
диффузией. Для выражения коэффициента диффузии в порах
растительного материала в уравнение Эйнштейна (5.1) для
свободной диффузии вводят поправочный коэффициент В,
учитывающий все осложнения процесса. Уравнение коэффициента
внутренней диффузии в этом случае будет иметь вид:
(5.2)
Для материала с клеточной структурой значение коэффици-
ента внутренней диффузии значительно меньше, чем значение
коэффициента свободной диффузии. Так, величина коэффициента
свободной диффузии для многих природных соединений находится
в пределах 10'4—10"5 м2/с. Для этих же соединений значение
коэффициента диффузии в порах материала с клеточной струк-
турой на 2—3 порядка меньше, т. е. 10 6—10’8 м2/с.
Особенности извлечения биологически активных веществ из
материалов с клеточной структурой связаны с тем, что на пути к
веществам, содержащимся в клетке, находится клеточная стенка,
физиологическое состояние которой может быть различным. Так,
живая растительная клетка имеет пристенный слои протоплазмы
определенной толщины. Он накладывает особый отпечаток на
свойства клеточной стенки, как перегородки, отделяющей раствор
внутри клетки (клеточный сок) от жидкости вне клетки.
Пока протоплазма жива, клеточная стенка является полупро-
ницаемой перегородкой, не пропускающей наружу вещества,
растворенные в клеточном соке. В данном случае возможно лишь
проникновение экстрагента внутрь клетки (осмос).
Совершенно по-другому ведет себя мертвая клетка. Вследствие
гибели протоплазмы (плазмолиза) клеточная стенка теряет
характер полупроницаемой перегородки и начинает пропускать
вещества в обе стороны (диализ). То есть клеточная стенка
приобретает свойства пористой перегородки, через нее могут
диффундировать биологически активные вещества, молекулы
которых не превышают размера пор.
Подавляющее большинство экстракционных препаратов
получают из высушенного растительного сырья, т. е. обезвоженного
путем тепловой сушки. В случае получения препаратов из свежих
растений клетки умерщвляют этиловым спиртом. Он очень
гигроскопичен и при соприкосновении с растительной клеткой
обезвоживает ее, вызывая сильнейший плазмолиз. Умерщвление
клеток сырья животного происхождения достигается теми же
способами: сушкой или обезвоживанием спиртом и ацетоном.
При получении препаратов из свежего сырья, клетки которого
не обезвожены, скорее имеет место вымывание клеточного сока из
разрушенных клеток и открытых пор, чем процесс экстрагирования.
р
5.3.	Стадии процесса экстрагирования
и их количественные характеристики
В процессе экстрагирования происходит массопередача,
характеризуемая переходом одного или нескольких веществ из
одной фазы (сырья) в другую (экстрагент). Массопередача из сырья
с клеточной структурой — сложный процесс, в котором можно
выделить три стадии: 1) «внутренняя диффузия», включающая
все явления переноса веществ внутри частиц сырья; 2) перенос
вещества в пределах непосредственно диффузионного пограничного
слоя; 3) перенос вещества движущимся экстрагентом (конвектив-
ная диффузия).
На первой стадии экстрагирование из обезвоженного сырья с
клеточной структурой начинается с проникновения экстрагента
в материал, смачивания веществ, находящихся внутри клетки,
растворения и десорбции их. Далее следует молекулярный перенос
растворенных веществ, вначале в экстрагент, находящийся в меж-
клеточном пространстве, затем в экстрагент, заполняющий микро-
и макротрещины, и наконец, на поверхность кусочков материала.
74
Представим в виде схемы (рис. 5.1) частичку материала, нахо-
дящуюся в экстрагенте, и обозначим среднюю концентрацию экст-
рагируемых веществ внутри частицы Ср а на ее поверхности — С2.
Рис. 5.1. Частичка сырья в экстрагенте
Тогда количество продиффундировавшего вещества из
внутренних структур частицы на ее поверхность (первая стадия)
пропорционально его коэффициенту внутренней диффузии DBH,
поверхности частицы материала F, времени т, разности
концентрации внутри частицы Сг и на ее поверхности С2, обратно
пропорционально размеру частиц растительного сырья I и может
быть записано в виде уравнения:
2
вн
(5.3)
где S — количество продиффундировавшего вещества, кг;
7)вн — коэффициент внутренней диффузии, м2/с;
F — поверхность раздела фаз, м2;
I — толщина частицы материала, через которую диффунди-
руют вещества, м;
т — время диффузии, с;
Ср С2 — концентрация вещества, кг/м3.
На второй стадии идет диффузия веществ от поверхности
частицы (концентрация С2) к наружной поверхности диффузион-
ного пограничного слоя (концентрация С3). В настоящее время
общепризнанно существование на поверхности кусочков сырья
пристенного слоя, экстрагента, называемого диффузионным
пограничным слоем. Пограничный диффузионный слой оказывает
большое сопротивление дальнейшему переносу экстрагируемых
веществ в экстрагент. Толщина этого слоя зависит от гидро-
динамики процесса и, в основном, от скорости перемешивания
экстрагента. Чем больше скорость перемешивания, тем меньше
толщина пограничного слоя. В пределах диффузионного погра-
ничного слоя перенос веществ осуществляется по закону свободной
75
диффузии и может быть записан в виде первого закона Фика:	!
Г1 — Г1
S = D-F .2.. .4 т,	(5.4) j
где d — толщина диффузионного пограничного слоя, м.	-
Далее, на третьей стадии процесса экстрагирования перенос
действующих веществ осуществляется за счет движения экстра- |
гента (конвективная диффузия). Если обозначить среднюю кон- I
центрацию экстрагента в объеме, омывающем частичку, через С4,
то количество вещества, перенесенного в экстрагент за счет
конвективной диффузии, может быть вычислено из уравнения:
S - p-F-(C3 - С4)-т,	(5.5)
где р — коэффициент конвективной диффузии (м/с), который тем
выше, чем интенсивнее перемешивание.
Обычно коэффициент конвективной диффузии Р во много раз
больше коэффициента молекулярной диффузии D.
Суммарный процесс переноса вещества из частицы материала
в экстрагент выражается основным уравнением массопередачи:
S = K-F-{C1 - с4),	(5.6)
где К — коэффициент массопередачи (м/с), который учитывает
все величины, являющиеся количественными характеристиками
трех стадий процесса экстракции и определяется из уравнения:
(5.7)
вн	*
Анализ уравнений (5.1—5.7) показывает, что процесс
экстрагирования зависит от многих факторов, основные из
которых: гидродинамические условия, поверхность раздела фаз,
разность концентраций, продолжительность процесса, вязкость
экстрагента, температура. Кроме того, на полноту и скорость
извлечения влияют: добавка поверхностно-активных веществ,
характер загрузки сырья, выбор экстрагента, пористость и
порозность сырья, коэффициент вымывания, воздействие вибра-
ций, пульсаций, электроимпульсный разряд в жидкой среде, измель-
чение и деформация сырья в экстрагенте. Рассмотрим влияние
каждого из этих факторов.
5.4.	Основные факторы, влияющие на полноту
и скорость экстрагирования
Гидродинамические условия. Коэффициент массопередачи К
определяется из уравнения (5.7), включает коэффициенты всех
видов диффузии и может изменяться в зависимости от
гидродинамических условий процесса. Так, при отсутствии
76
конвекции, т. е. без перемешивания коэффициент конвективной
дифФУзии Р равен нулю, а толщина диффузионного слоя d
становится равной толщине всего слоя экстрагента. Следовательно,
третья стадия экстрагирования отпадает, а коэффициент
массопередачи определяется только внутренней диффузией в сырье
DBH и свободной молекулярной диффузией в неподвижной
жидкости, и имеет вид:
Такое явление наблюдается при мацерации (настаивании) без
перемешивания. Этот способ экстрагирования самый продолжи-
тельный.
В том случае, когда экстрагент перемещается хотя бы с
незначительной скоростью, коэффициент массопередачи
определяется количественными характеристиками всех трех
стадий процесса и имеет вид уравнения (5.7). Скорость этого
способа экстракции выше, так как уменьшается слой неподвижной
жидкости, появляются конвекционные токи, способствующие
переносу вещества. Такой режим экстрагирования характерен для
мацерации с перемешиванием, перколяции, быстротекущей
реперколяции, непрерывной противоточной экстракции и др.
И наконец, при очень интенсивном перемешивании могут
отсутствовать вторая и третья стадии диффузионного пути. В этом
случае коэффициент конвективной диффузии возрастает до
бесконечности, т. е. конвективный массоперенос осуществляется
мгновенно и, следовательно, третье слагаемое в знаменателе
уравнения (5.7) отпадает. Вместе с тем становится равной нулю и
толщина пограничного диффузионного слоя d, поэтому второе
слагаемое в знаменателе уравнения также будет отсутствовать.
Коэффициент массопередачи в таких случаях определяется только
коэффициентом диффузии в порах растительного материала и
имеет вид:	•	'
к = ——.	(5.9)
Такой вид зависимости для коэффициента массопередачи
справедлив для вихревой экстракции и экстрагирования с приме-
нением роторно-пульсационного аппарата.
Второе и третье слагаемые могут отсутствовать, но наличие
первого неотделимо от самого существа процесса экстракции из
сырья с клеточной структурой.
В последнее время предложено экстрагирование с примене-
нием ультразвука, с помощью электрических зарядов с использо-
ванием электроплазмолиза и электродиализа. В этих случаях
появляется возможность влиять на коэффициент внутренней
диффузии DBH, что позволяет значительно ускорить процесс экстра-
гирования на самой его медленной стадии.
Поверхность раздела фаз (F), «твердое лекарственное сырье —
жидкость» зависит от степени измельчения сырья и будет тем
больше, чем меньше его частички. Однако на практике известно,
что при чрезмерно тонком измельчении сырье может слеживаться,
а при содержании слизистых веществ — ослизняться, в результате
чего через такие массы экстрагент будет проходить очень плохо.
При слишком тонком измельчении резко увеличивается
количество разорванных клеток, что приводит к вымыванию
сопутствующих веществ, загрязняющих вытяжку (белки, слизи,
пектины и другие высокомолекулярные соединения). Кроме того,
в экстрагент переходит большое количество взвешенных частиц.
В результате вытяжки получаются мутные, трудноосветляемые и
плохо фильтруемые. Отсюда следует, что крупное сырье следует
измельчать до оптимальных размеров: листья, цветы, травы до
3—5 мм; стебли, корни, кору до 1—3 мм, плоды и семена до 0,3—
0,5 мм. При этом в исходном материале будут сохраняться кле-
точная структура и преобладать диффузионные процессы, экстра^
гирование замедлится, но полученная вытяжка будет содержать
меньше механических примесей и легче очищаться.
Разность концентраций в сырье Cj и экстрагенте С4 является
движущей силой процесса экстракции. Во время экстракции
необходимо стремиться к максимальному перепаду концентраций,
что достигается более частой сменой экстрагента (ремацерация
вместо мацерации), проведением противоточного процесса и др.
Время (продолжительность) экстрагирования. Из основного
уравнения массопередачи следует, что количество вещества,
продиффундировавшего через некоторый слой, прямо пропорцио-
нально времени экстракции. Однако нужно стремиться к
максимальной полноте извлечения в кратчайший срок,
максимально использовав все прочие факторы, ведущие к
интенсификации процесса.
Чрезмерная продолжительность извлечения приводит к
загрязнению вытяжек сопутствующими высокомолекулярными
соединениями, скорость диффузии которых значительно меньше,
чем у биологически активных веществ. При длительном
экстрагировании могут протекать нежелательные процессы под
влиянием ферментов. Общая продолжительность экстракции
зачастую определяется экономическими соображениями. При этом
бывает целесообразно прекратить процесс в какой-то момент,
учитывая, что дополнительно извлеченные количества веществ
 не окупят избыточных расходов и увеличивающихся при этом
потерь ценных экстрагентов (спирт, эфир).
78
Вязкость экстрагента. По закону Фика количество раство-
ренного вещества, продиффундировавшего через некоторый слой
экстрагента, обратно пропорционально вязкости этого экстрагента
при данной температуре. Следовательно, менее вязкие растворы
обладают большей диффузионной способностью. Для уменьшения
вязкости при экстрагировании растительными маслами исполь-
зуют подогрев.
Перспективными в этом отношении являются используемые
в последнее время сжиженные газы — углерода диоксид (С02),
пропан, бутан, жидкий аммиак и др. Наиболее часто используют
сжиженный углерода диоксид, который химически индифферентен
к большому числу действующих веществ. Его вязкость в 14 раз
меньше вязкости воды и в 5 раз — меньше вязкости этанола.
Сжиженный углерода диоксид хорошо извлекает эфирные масла
и другие гидрофобные вещества. Гидрофильные вещества хорошо
экстрагируются сжиженными газами с высокой диэлектрической
проницаемостью (аммиак, метил хлористый, метиленоксид и др.).
Температура. Как видно из формулы (5.1), повышение
температуры ускоряет процесс экстрагирования, но в условиях
фитохимических производств подогрев используют только для
водных извлечений. Спиртовая и тем более эфирная экстракция
проводится при комнатной (или более низкой) температуре,
поскольку с ее повышением увеличиваются потери экстрагентов,
а следовательно, вредность и опасность работы с ними.
Как было указано выше, при экстрагировании растительными
маслами используют подогрев. Но для термолабильных веществ
применение горячего экстрагента допустимо лишь в течение
коротких отрезков времени. Повышение температуры экстрагента
нежелательно для эфиромасличного сырья, поскольку при
нагревании эфирные масла в значительной степени теряются.
Необходимо учитывать, что при использовании горячей воды
происходит клейстеризация крахмала, пептизация веществ;
вытяжки в этом случае становятся слизистыми и дальнейшая
работа с ними значительно затрудняется. Повышение температуры
целесообразно при экстрагировании из корней, корневищ, коры
и кожистых листьев. Горячая вода в этом случае способствует
лучшему отделению тканей и разрыву клеточных стенок, ускоряя
тем самым течение диффузионного процесса.
Добавка поверхностно-активных веществ (ПАВ). Экспери-
ментально установлено, что добавление небольших количеств ПАВ
(0,01—0,1%) улучшает процесс экстрагирования. При этом
увеличивается количество экстрагируемых веществ — алкалоидов,
гликозидов, эфирных масел и других, а в некоторых случаях
полнота извлечения достигается при меньшем объеме экстрагента.
Добавки ПАВ снижают поверхностное натяжение на границе
раздела фаз, улучшая смачиваемость содержимого клетки и
I
79
облегчая проникновение экстрагента. Кроме того, существенную j
роль играет солюбилизирующая способность ПАВ.	|
Выбор экстрагента. Для обеспечения полноты извлечения
действующих веществ и максимальной скорости экстрагирования J
к экстрагенту предъявляют следующие требования: селективность
(избирательная растворимость); химическая и фармацевтическая
индифферентность; малая токсичность; доступность.
Выбор экстрагента определяется степенью гидрофильности
извлекаемых веществ. Для экстрагирования полярных веществ с
высоким значением диэлектрической постоянной используют
полярные растворители: воду, метанол, глицерин; для неполяр-
ных — кислоту уксусную, хлороформ, эфир этиловый и другие
органические растворители. Наиболее часто в качестве экстрагента
применяют этанол — малополярный растворитель, который при
смешивании с водой дает растворы разной степени полярности,
что позволяет использовать его для избирательного экстрагиро-
вания различных биологически активных веществ. Кроме этанола
из малополярных растворителей применяют ацетон, пропанол,
бутанол.
Пористость и порозность сырья. Пористость сырья — это
величина пустот внутри растительной ткани. Чем она выше, тем
больше образуется внутреннего сока при набухании. Порозность —
это величина пустот между кусочками измельченного материала.
От величины пористости и порозности зависит скорость сма-
чивания и набухания материала. Скорость набухания возрастает
при предварительном вакуумировании сырья, а также при повы-
шении давления и температуры.
Пористость и порозность сырья обусловливают его
поглощающую способность, которая характеризуется коэффици-
ентом поглощения сырья
Кп=-^-’	(5.10)
Л.
где и Р2 — масса сырья соответственно до и после набухания.
Поглощающая способность сырья находится в прямой
зависимости от степени его измельчения.
Коэффициент вымывания. Он характеризует степень
разрушенных клеток в измельченном сырье. Если он низкий, это
значит, что в сырье мало разрушенных клеток, экстрагирование
идет медленно и определяется в основном скоростью молекуляр-
ной диффузии. За величину коэффициента вымывания принимают
количество веществ в вытяжке, полученное из определенной
навески сырья, при определенном соотношении (сырье-экстрагент)
при экстрагировании сырья в течение одного часа при определен-
ной скорости перемешивания.
Воздействие вибраций, пульсаций, измельчения и деформации
сырья в среде экстрагента. Использование методов экстрагиро-
80
вания, в которых имеют место вибрации, пульсации, измельчения
и деформация в среде экстрагента, позволяет значительно
увеличить скорость и полноту экстрагирования из сырья.
Объясняется это тем, что:
1)	При интенсивном воздействии на твердые частицы
появляются сильные турбулентные течения, гидродинамические
микропотоки, способствующие переносу масс, растворению
веществ. Такое явление отмечается как снаружи твердых частиц,
так и внутри них. В результате достигается интенсивное
перемешивание даже внутри отдельных клеток.
2)	При интенсивном колебании частиц сырья в местах трения
происходит локальное повышение температуры, уменьшение
вязкости экстрагента, а следовательно, увеличение коэффициента
внутренней диффузии.
3)	В результате увеличения турбулентности, нарушения
структуры прилегающих слоев, пограничный диффузионный слой
истощается или же будет иметь предельно малую толщину.
4)	Следствием интенсивных колебаний является чередование
зон сжатия и растяжения. При этом в момент растяжения в экстра-
генте образуются полости разрыва жидкости (кавитационные
зоны), которые захлопываются с силой в несколько сот атмосфер.
Положительное качество этого процесса — диспергирование
частиц, приводящее к увеличению межфазной поверхности.
В результате появления турбулентного перемешивания как
внутри, так и снаружи клеток молекулярно-кинетическое движе-
ние заменяется конвективным, что позволяет поддерживать разность
концентраций в зоне соприкосновения фаз на высоком уровне.
Воздействие электроимпульсных разрядов. При экстрагирова-
нии с помощью электрических разрядов ускоряется процесс
извлечения БАВ потому, что из-за искрового разряда в сырье
происходит микровзрыв, разрывающий клеточные структуры
материала. Процесс извлечения протекает быстрее за счет
вымывания экстрактивных веществ и пульсации, увеличивающих
скорость движения экстрагента. Возникающие в жидкости
колебания сокращают время экстрагирования и повышают выход
биологически активных веществ,
ь
5.5.	Требования к экстрагентам
Экстрагент в процессе экстракции БАВ играет особо важную
роль. Он должен обладать способностью проникать через стенки
клетки, избирательно растворять внутри клетки биологически
активные вещества, после чего последним необходимо пройти
через различные твердые оболочки и выйти за пределы раститель-
ного материала. К экстрагентам предъявляются определенные
требования, вытекающие из специфических особенностей фарма-
цевтического производства. Экстрагент должен обладать:
81
—	избирательностью, т. е. максимально растворять лекарствен-
ные вещества, и минимально — балластные вещества;
—	высокой смачивающей способностью, обеспечивающей
хорошее проникновение его через поры материала и стенки клеток;
—	способностью препятствовать развитию в вытяжке
микрофлоры;
—	летучестью, возможно низкой температурой кипения,
легкой регенерируемостью;
—	минимальной токсичностью и огнеопасностью;
—	доступностью по стоимости.
Из двух равноценных экстрагентов выбирают менее огне-
опасный, доступный по цене, фармакологически менее вредный
и т. д. Если же экстрагент не удовлетворяет указанным требова-
ниям, то применяют смеси, например, подкисленную воду, спирт
с водой, эфир со спиртом и т. п.
Одним из наиболее часто применяемых экстрагентов является
вода, которая обладает следующими преимуществами:
—	хорошо проникает через клеточные оболочки, не
пропитанные гидрофобными веществами;
—	растворяет и извлекает многие вещества лучше других
жидкостей;
—	фармакологически индифферентна;
—	повсеместно распространена;
—	негорюча и невзрывоопасна;
—	доступна по стоимости.
Однако как экстрагент имеет ряд отрицательных сторон,
например:
—	не растворяет и не извлекает гидрофобные вещества;
—	не обладает антисептическими свойствами, вследствие чего
в водных извлечениях могут развиться микроорганизмы, способ-
ные вызвать порчу получаемого извлечения;
—	за счет воды происходит гидролитическое расщепление
многих веществ, особенно при высокой температуре;
—	в водной среде ферменты могут расщеплять лекарственные
вещества и т. д.
Этиловый спирт — наиболее часто применяемый экстрагент
после воды.
Качество спирта-ректификата регламентируется ГФ X и
ГОСТом 5962-51.
Спирт как экстрагент:
—	является хорошим растворителем многих соединений,
которые не извлекаются водой, например жиры, алкалоиды,
хлорофилл, гликозиды, эфирные масла, смолы и др;
—	обладает антисептическими свойствами (в спиртоводных
растворах более 20% не развиваются микроорганизмы и плесени);
—	чем крепче спирт, чем менее возможны в его средах
гидролитические процессы. Спирт инактивирует ферменты;
82
—	достаточно летуч, поэтому спиртовые извлечения легко
сгущаются и высушиваются до порошкообразных веществ. Для
сохранения термолабильных веществ выпаривание и сушка
проводятся под вакуумом;
—	является лимитированным продуктом, отпускается фарма-
цевтическим производством в установленном порядке;
—	значительно труднее, чем вода, проникает через стенки
клеток, отнимая воду у белков и слизистых веществ, превращая
их в осадки, закупоривающие поры клеток и тем самым ухудша-
ющие диффузию. Чем ниже концентрация спирта, тем легче он
проникает внутрь клеток;
—	фармакологически неиндифферентен; он оказывает как
местное, так и общее действие, что необходимо учитывать при
производстве извлечений;
—	горюч и огнеопасен.
Итак, спирт-экстрагент имеет более широкий диапазон
извлечения БАВ, чем вода, причем его извлекающая способность
зависит от концентрации. При экстрагировании этанолом в
концентрации не менее 70% получают вытяжки, свободные от
биополимеров (белков, слизей, пектинов).
Ацетон (СН3СОСН3). Бесцветная жидкость с характерным
запахом. Относительная плотность 0,798. Кипит при 56,2 °C. С
водой и органическими растворителями смешивается во всех
отношениях. Применяют как экстрагент для алкалоидов, смол,
масел и др.
Этиловый эфир (СН2Н5ОС2Н5). Бесцветная, легкоподвижная
жидкость с чрезвычайной летучестью, температура кипения
от 34 до 36 °C. Растворим в 12 частях воды, смешивается во всех
соотношениях с ацетоном, спиртом, петролейным эфиром,
жирными и эфирными маслами. Удельный вес 0,714 (при 20 °C).
Пары эфира имеют большой удельный вес (2,56 по отношению к
воздуху), они стелются по полу, ядовиты, могут перемещаться и
накапливаться далеко от источника испарения эфира. При
соприкосновении с огнем или горячими предметами могут дать
взрыв большой силы (температура вспышки эфира 40 °C). Поэтому
при работе с эфиром необходимо соблюдение особых мер
безопасности, что ограничивает его применение как экстрагента.
Этил ацетат в смеси с этанолом в соотношении 9:1 используют
при жидкостной экстракции флавоноидов в производстве фламина.
Хлороформ (СНС13). Бесцветная, прозрачная, легколетучая
жидкость, смешивающаяся во всех соотношениях со спиртом,
эфиром, бензином, со многими жирными и эфирными маслами, в
воде растворима (1:200) и не смешивается с глицерином. Удельный
вес 1,52, кипит при 59,5—62 °C. Пары хлороформа ядовиты, но
не горючи и не взрывоопасны.
Является хорошим растворителем для многих лекарственных
веществ: алкалоидов, гликозидов, масел и т. д.
83

nJ
Дихлорэтан (С1СН2СН2С1). Бесцветная, прозрачная жидкость, j
несмешивающаяся с водой. Имеет запах, напоминающий]
хлороформ. Плотность 1,252—1,235. Температура кипения 83,0— 1
84,0 °C. Смешивается со спиртом и эфиром, жирами, минераль- ;
ними маслами, смолами. Дихлорэтан малоогнеопасен (температура j
воспламенения 21,1 °C). При вдыхании паров вызывает отравле-
ние. Дихлорэтан в смеси с хлороформом (при плотности 1,315) j
применяется для экстрагирования гликозидов.
Хлористый метилен (СН2С12). Экстрагент с высокой относи-
тельной плотностью — 3,33 и температурой кипения 41 °C. Приме-
няется для экстрагирования гидрофобных веществ (гликозидов,
алкалоидов и др.).
Метанол, метиловый, или древесный спирт (СН3ОН). В
настоящее время получается синтетически. Прозрачная, бесцветная
жидкость со слабым запахом, напоминающим этиловый спирт.
Свешивается с водой во всех отношениях, образуя прозрачные
растворы без следов помутнения и опалесценции. Плотность не
более 0,793. Температура кипения 64—67 °C. Сильный яд. Прием
внутрь 10 мл вызывает атрофию зрительного нерва, дозы 15—
20 мл смертельны. К работе с метиловым спиртом допускаются
лишь после специального инструктажа. Хранят в опломбиро-
ванной таре. Применяется при экстрагировании кумаринов. Для
разделения смеси гликозидов используют смесь метанола и воды
(плотность 0,94б4).
Масла растительные. Применяют масла растительные
холодного прессования, хорошо отстоявшиеся; желтого цвета.
Чаще всего применяют персиковое, миндальное и подсолнечное
масла. Жирные масла смешиваются с эфиром, хлороформом, бен-
зином, эфирными маслами и минеральными маслами. Все масла,
кроме касторового, не смешиваются со спиртом и водой. Прогор-
кают, что влечет за собой повышение кислотного числа. Жирные
масла обладают избирательной способностью как экстрагенты.
Сжиженные газы. Перспективными для экстрагирования
являются предлагаемые в последнее время сжиженные газы:
углерода диоксид, пропан, бутан, жидкий аммиак, хладоны
(хлорфторпроизводные углеводородов) и др. Сжиженный углерода
диоксид хорошо извлекает эфирные, жирные масла и другие
гидрофобные вещества. Гидрофильные вещества хорошо экстраги-
руются сжиженными газами с высокой диэлектрической прони-
цаемостью (аммиак, метил хлористый, метиленоксид и др.)
Исследованиями, проведенными в ГНЦЛС, показано, что
наиболее селективным растворителем в отношении эфирных масел
является хладон-С318 (ц-С4Г8), практически не извлекающий
жирных масел. Хладон-11 (CC13F), хладон-12 (CC12F2) и хладон-
22 (CHC1F2) извлекают эфирные и жирные масла, каротиноиды,
терпеноиды и другие природные вещества.
Экстрагирование сжиженными газами проводится под
давлением, при снятии которого экстрагент улетучивается, а
экстрактивные вещества остаются в чистом виде.
5.6.	Настойки
ч
Настойки (Tincturae) представляют собой окрашенные жидкие
спиртовые или водноспиртовые извлечения из лекарственного
растительного сырья, получаемые без нагревания и удаления
экстрагента.
Настойки — лекарственная форма, введенная в медицинскую
практику Парацельсом (1493—1541), не утратившая своего
значения до настоящего времени. Они официнальны по ГФ XI.
При изготовлении настоек из одной весовой части
растительного сырья получают 5 объемных частей готового
продукта; из сильнодействующего сырья — 10 частей. В отдельных
случаях, настойки готовят (1:10) из сырья, не содержащего
сильнодействующих веществ (настойка арники, календулы,
боярышника) и в других соотношениях.
Настойки могут быть простыми, получаемыми из одного вида
сырья, и сложными, представляющими смесь извлечений из
нескольких растений, иногда с добавлениём лекарственных
веществ. Для получения настоек чаще используют высушенный
растительный материал, в некоторых случаях — свежее сырье,
и
5.6.1.	Способы приготовления
Для приготовления настоек используют способы:
—	мацерация и ее разновидности;
—	перколяция;
—	растворение густых и сухих экстрактов.
5.6.1.1.	Мацерация
Раньше метод мацерации, или настаивания, (от лат. maceratio —
вымачивание) был широко распространен для получения настоек.
В настоящее время его применение постепенно сокращается,
потому что при экстрагировании этим методом трудно достигнуть
полноты извлечения лекарственных веществ из растительного
материала.
Мацерация проводится следующим образом. Измельченное
сырье с предписанным количеством экстрагента загружают в
мацерационный бак и настаивают при температуре 15—20 °C,
периодически перемешивая. Если специально не оговорены сроки,
то настаивание проводят в течение 7 сут. После чего вытяжку
сливают, остаток отжимают, отжатую вытяжку промывают
небольшим количеством экстрагента, снова отжимают, отжатую
85
вытяжку добавляют к слитой первоначально, после чего объеди- j
ненную вытяжку доводят экстрагентом до требуемого объема. 1
Данный метод малоэффективен — протекает медленно, сырье |
полностью не истощается. С целью интенсификации экстраги- *
рования материала процесс проводят с использованием дробной
мацерации (ремацерации), мацерации с принудительной цирку- j
ляцией экстрагента, вихревой экстракции (турбоэкстракции), J
ультразвука и др.	;;
Ремацерация, или дробная мацерация с делением на части j
экстрагента, или сырья и экстрагента. Общее количество
экстрагента делят на 3—4 части и последовательно настаивают
сырье с первой частью экстрагента, затем со второй, третьей и
четвертой, каждый раз сливая вытяжку. Время настаивания
зависит от свойств растительного материала. Такое проведение
процесса экстрагирования позволяет при меньших затратах
времени полнее истощить сырье, так как постоянно поддержива-
ется высокая разность концентраций в сырье и экстрагенте.
Мацерация с принудительной циркуляцией экстрагента.
Проводится в мацерационном баке 1 (рис. 5.2), с ложным
(перфорированным) дном 2, на которое укладывают фильтрую-
щий материал 3. Экстрагент, отделенный от сырья ложным дном,
с помощью насоса 4 прокачивается через сырье до достижения
равновесной концентрации. При этом время настаивания
сокращается в несколько раз. С принудительной циркуляцией
экстрагента проводят также дробную мацерацию. В данном случае
достигается более полное истощение сырья при том же расходе
экстрагента.
Рис. 5.2. Мацерационный бак с циркуляцией экстрагента
Вихревая экстракция, или турбоэкстракция, основана на
вихревом, очень интенсивном перемешивании сырья и экстрагента
при одновременном измельчении сырья. Турбинная мешалка
86
вращается со скоростью 8000—13 000 об/мин. Время экстракции
сокращается до 10 мин, настойки получаются стандартными.
Ультразвуковая экстракция. Для интенсификации мацера-
ционного процесса эффективно применение ультразвуковых
колебаний. При этом ускоряется экстрагирование и достигается
полнота извлечения действующих веществ. Источник ультразвука
помещают в обрабатываемую среду или крепят к корпусу
мацерационного бака в месте, заполненном экстрагентом и сырьем.
Наибольший эффект от воздействия ультразвука проявляется
тогда, когда клетка экстрагируемого материала хорошо пропитана
проводящим ультразвук экстрагентом. Возникающие ультразвуко-
вые волны создают знакопеременное давление, кавитацию и
«звуковой ветер». В результате ускоряется пропитка материала и
растворение содержимого клетки, увеличивается скорость обтекания
частиц сырья, в пограничном диффузионном слое экстрагента
возникают турбулентные и вихревые потоки. Молекулярная
диффузия внутри клеток материала и в диффузионном слое сменяется
на конвективную, что приводит к интенсификации массообмена.
Возникновение кавитации вызывает разрушение клеток. При этом
экстрагирование ускоряется за счет вымывания экстрактивных
веществ из разрушенных клеток и ткани. При озвучивании вытяжку
можно получить в течение нескольких минут.
К другим видам динамизации мацерации относятся: размол
сырья в среде экстрагента, например в шаровой мельнице;
ремацерация, сопровождающаяся прессованием на гидравлических
прессах или вальцах. В последнем случае процесс повторяется до
достижения равновесных концентраций. Метод позволяет
сократить потери действующих веществ и экстрагента, так как в
шроте остается небольшой объем вытяжки. В готовой настойке
содержится высокое количество экстрактивных веществ.
5.6.1.2.	Перколяция
Перколяция (от лат. percolatio — процеживание через...), т. е.
процеживание экстрагента через растительный материал с целью
извлечения растворимых в экстрагенте веществ. Процесс проводится
в емкостях различной конструкции, называемых перколяторами-
экстракторами. Они могут быть цилиндрической а, в или
конической б формы (рис. 5.3), с паровой рубашкой в или без нее,
опрокидывающиеся и саморазгружающиеся, изготовленные из
нержавеющей стали, алюминия, луженой меди и других
материалов. В нижней части перколятора имеется ложное дно
(перфорированная сетка) 1, на которое помещают фильтрующий
материал 2 (мешковина, полотно и др.), и загружают сырье. Ци-
линдрические перколяторы удобны в работе при выгрузке сырья,
конические — обеспечивают более равномерное экстрагирование.
87
Метод перколяции включает три последовательно протекаю*)
щие стадии: намачивание сырья (набухание сырья), настаивание,^
собственно перколяция.	•j
а	б	в
Рис. 5.3. Перколяторы-экстракторы
Намачивание (набухание) проводится вне перколятора. Чаще
для этого используют мацерационные баки или другие емкости,
из которых удобно выгружать замоченное сырье. Для намачивания
используют от 50 до 100% экстрагента по отношению к массе
сырья. После перемешивания сырье оставляют на 4—5 ч в
закрытой емкости. За это время экстрагент проникает между
частичками растительного материала и внутрь клеток, сырье
набухает, увеличиваясь в объеме. При этом происходит
растворение действующих веществ внутри клетки.
В производственных условиях намачивание может быть
совмещено с настаиванием, но если сырье способно сильно
набухать, стадию намачивания обязательно проводят в отдельной
емкости, так как вследствие большого увеличения объема
материала в перколяторе оно может сильно спрессовываться и
вообще не пропустить экстрагент.
Настаивание — вторая стадия процесса перколяции.
Набухший или сухой материал загружают в перколятор на ложное
дно с оптимальной плотностью, чтобы в сырье оставалось как
можно меньше воздуха. Сверху накрывают фильтрующим
материалом, прижимают перфорированным диском и заливают
экстрагентом так, чтобы максимально вытеснить воздух. Возможна
загрузка материала в мешок из
ильтрующего материала,
заполняющего весь объем перколятора. В верхней части мешок
завязывают и кладут груз. Сырье заливают экстрагентом до
образования «зеркала», высота слоя которого над сырьем должна
быть около 30—40 мм, и проводят настаивание 24—48 ч, в течение
которых будет достигнута равновесная концентрация. Для многих
видов сырья время настаивания может быть сокращено.
88
Собственно перколяция — непрерывное прохождение
экстрагента через слой сырья и сбор перколята. При этом слив
перколята и одновременная подача сверху экстрагента проводится
со скоростью, не превышающей 1/24 или 1/48 (для крупных
производств) части используемого объема перколятора за 1 ч. При
этом насыщенная вытяжка вытесняется из растительного
материала током свежего экстрагента и создается разность
концентраций экстрагируемых веществ в сырье и экстрагенте.
Скорость перколяции должна быть такой, чтобы успевала
произойти диффузия экстрагируемых веществ в вытяжку. При
приготовлении настоек перколирование заканчивают получением
пяти или десяти объемов (в зависимости от свойств сырья)
вытяжки по отношению к массе загруженного сырья.
При получении настоек в промышленности с целью
максимальной интенсификации экстрагирования в процесс
перколяции вносят изменения. Часто вместо типичного перколиро-
вания используют настаивание, циркуляцию и их сочетание.
В одном из вариантов перколяции первую, достаточно
концентрированную вытяжку, сливают отдельно, целиком спуская
ее из перколятора. Затем перколятор заполняют свежим
экстрагентом, который после настаивания в течение 3—6 ч сливают
полностью. Полученную вторую вытяжку присоединяют к первой,
а с сырьем проводят еще 1—2 подобные операции, пока не соберут
требуемое количество вытяжки.
В другом случае в процессе настаивания проводят циркуляцию
экстрагента в перколяторе-экстракторе с помощью насоса, который
подает вытяжку из нижней части в верхнюю. Такая циркуляция
экстрагента проводится до равновесной концентрации. Время
настаивания сокращается многократно. Далее проводят
перколирование путем вытеснения чистым экстрагентом так, как
описано в стадии «собственно перколяция».
Полученные извлечения представляют собой мутные
жидкости, содержащие значительное количество взвешенных
частиц. Очистку извлечений проводят отстаиванием при
температуре не выше 10 °C до получения прозрачной жидкости.
При этой температуре уменьшается растворимость экстрагирован-
ных веществ и поэтому в дальнейшем, в процессе хранения настоек
при температуре 15 °C, вероятность появления осадка невелика.
После отстаивания в течение не менее 2-х сут проводят фильт-
рование декантацией (т. е. без взмучивания осадка) и фильтруют
от случайно попавших включений. Для фильтрации применяют
фильтр-прессы, друк-фильтры, центрифуги. Нутч-фильтры
использовать не рекомендуется из-за возможной потери экстраген-
та. Завершающей стадией процесса получения препаратов из сырья
с клеточной структурой является рекуперация экстрагента из
шрота, т. е. отработанного сырья. (Методы рекуперации см. «Ре-
куперация и ректификация этанола»).
89
5.6.1.3.	Растворение густых или сухих
экстрактов
Растворением сухих или густых экстрактов в спирте требуемой
концентрации готовят небольшое число настоек. Этим методом
получают настойку чилибухи, имеющей ядовитые,
труднопорошкуемые из-за большой твердости, семена. При этом
используют сухой экстракт.
Растворением густого или сухого экстракта солодки готовят
грудной эликсир.
Технология получения настоек этим методом сводится к прос-
тому растворению в реакторе с мешалкой рассчитанного количест-
ва сухого или густого экстракта в спирте требуемой концентрации.
Полученные растворы фильтруют. Данный метод характеризуется
значительным сокращением времени получения настойки.
5.6.2.	Стандартизация
В подавляющем большинстве настоек определяют содержание
. действующих веществ химическим (настойки, содержащие
алкалоиды, дубильные вещества, эфирные масла, органические
кислоты и др.) или биологическим (настойки, содержащие гликозиды
сердечной группы и горькие вещества) методом. Если количество
действующих веществ в настойках выше установленного предела
или большей биологической активности, их разбавляют прибавле-
нием чистого экстрагента или слабо концентрированной настойки.
При содержании действующих веществ ниже нормы их укрепляют
добавлением более концентрированной настойки.
К общим методам испытания настоек относят: проверку
органолептических признаков, количественное определение спирта,
экстрактивных веществ, тяжелых металлов, плотность.
Проверка органолептических признаков. Настойки должны <
быть прозрачными и сохранять вкус и запах тех веществ, которые
содержатся в исходном лекарственном сырье.
Содержание спирта в настойках определяют одним из
методов ГФ XI:
а)	дистилляционным;
б)	по температуре кипения.
Плотность настоек определяют по методикам ГФ XI, (выл. 1, с. 24):
а)	с помощью пикнометра;
б)	ареометром (денсиметром).
Сухой остаток (экстрактивные вещества) и тяжелые металлы
в настойках определяют по ГФ XI.
5.6.3.	Хранение настоек
Настойки должны сохраняться в хорошо закупоренных
склянках в месте, защищенном от прямых солнечных лучей, при
90
температуре 15 °C. С течением времени могут появляться осадки
и при соблюдении правил хранения — настойки «стареют». Это
связано с изменением растворимости биологически активных
веществ и образованием нерастворимых соединений, в результате
взаимодействия присутствующих в настойках веществ. В осадке
могут содержаться сахара, дубильные вещества, органические
кислоты, пигменты, следы алкалоидов, гликозидов и другие,
настоики с осадком отфильтровывают и вновь стандартизуют. В
случае соответствия числовых показателей требованиям ГФ их
разрешается применять.
Настойки используют для приема внутрь и как наружные средства.
5.6.4.	Классификация и номенклатура настоек
Все настойки можно разделить на две группы: простые и сложные.
Настойки простые. Все простые настойки чаще получают спо-
собом перколяции. При получении настоек в соотношении 1:5 с
целью достижения полноты истощения сырья экстрагирование
проводят с применением циркуляционного перемешивания с
помощью центробежных насосов. Данные приведены в табл. 5.1.
Таблица 5.1.
Номенклатура (из регистра лекарственных средств)
и основное показатели (по ГФ и ВФС) простых настоек
Наименование №	Сырье, спирт, соотношение, способ получения	Основные сведения о препарате
•Настойка аралии (Tinctura Araliae)	Корни, 70%, 1:5, перколяция	Сапонины тритерпеновые. Тонизирующее средство
Настойка арники (Tinctura Amicae)	Цветы, 70%, 1:5, перколяция	Эфирное масло. Каротиноиды. Наружно при ушибах и мелких ранениях. Также в акушерско- гинекологической практике
Настойка женьшеня (Tinctura Ginseng)	Корни, 70%, 1:10, мацерация	Сапонины тетрациклические. Стимулятор ЦНС
Настойка заманихи (Tinctura Echinopanacis)	Корневища и корни, 70%, 1:5, перколяция	Сапонины стероидные. Тонизирующее средство
Настойка зверобоя (Tinctura Hyperici)	Трава, 40%, 1:5, перколяция	Антраценпроизводные. При лечении гингивитов И стоматитов
Настойка из листьев барбариса обыкновенного (Tinctura foliorum Berberidis vulgaris	Листья, 70%, 1:10, перколяция	Алкалоиды, берберин, оксиакан- тин, бербамин, ятрорицин. При анатомических кровотечени- ях в послеродовом периоде, субинволюции' матки
91
Продолжение табл. 5.1
Наименование	Сырье, спирт, соотношение, способ получения	Основные сведения о препарате
Настойка боярышника (Tinctura Crataegi)	Плоды, 70%, 1:10, перколяция	Флавоноиды. При функциональных расстройст- вах сердечной деятельности
Настойка календулы (Tinctura Calendulae)	Цветы ноготков, 70%, 1:10, ' перколяция	Витамины. При порезах, гнойных ранах и язвах. Желчегонное
Настойка красавки (Tinctura Belladonnae)	Листья, 40%, 1:10, перколяция	Алкалоиды 0,027—0,033%. Спазмолитическое средство. Список Б
Настойка ландыша (Tinctura Convallariae)	Трава, 70%, 1:10, перколяция	Карденолиды, 10—13 ЛЕД. Кардиотоническое средство
Настойка лимонника (Tinctura Schizandrae)	Семена, 95%, 1:5, мацерация	Лигнаны, эфирное масло. Стимулятор ЦНС
Настойка мяты перечной (Tinctura Menthae piperitae)	Листья и эфир- ное масло, 90%, 1:20 + 5% масла, перколяция и реперколяция	Эфирное масло (ментол). При тошноте и для улучшения пищеварения. Входит в состав микстур как corrigens
Настойка перца стручкового (Tinctura Capsici)	Плоды, 90%, 1:10, перколяция	Алкалоиды. Наружное раздражающее и отвлекающее
Настойка пиона (Tinctura Paeoniae)	Коринф кор- невища и тра- ва пиона укло- няющегося, 40%, 1:10, перколяция	Успокаивающее средство. При неврастении, бессоннице, вегетативно-сосудистых нарушениях
Настойка полыни (Tinctura Absinthii)	Трава, 70%, 1:5, перколяция	Эфирное масло, горькие гликозиды. Ароматические горечи
Настойка пустырника (Tinctura Leonuri)	Трава, 70%, 1:5, перколяция	Флавоноиды. Седативное средство
Настойка софоры японской (Tinctura Sophorae japonicae	Плоды, 48%, 1:2, перколяция	Флавоноиды. Для лечения язв и ожогов
Настойка стальника полевого (Tinctura Ononidis)	Корни, 20%, 1:15, перколяция	Сапонины тритерпеновые и флавоноиды. При геморрое
Настойка стеркулии (Tinctura Sterculiae)	Листья, 70%, 1:5, перколяция	Алкалоиды. Тонизирующее средство
92
Окончание табл. 5.1
Наименование	Сырье, спирт, соотношение, способ получения	Основные сведения о препарате
Настойка эвкалипта (Tinctura Eucalypti)	Листья, 70%, 1:5, перколяция	Эфирное масло (цианол). Дезинфицирующее (примочки, полоскания), противомалярийное средство
Настойки сложные. Представителем данной, ранее обширной
группы настоек является настойка горькая (Tinctura amara), в
состав которой входят: трава золототысячника — 6 г; листья
трифоли — 6 г; корневища аира — 3 г; трава полыни — 3 г;
кожура мандарина — 1,5 г. Настойка готовится на 40% спирте
способом перколяции, который активируется циркуляцией.
Применяется как ароматическая горечь для возбуждения аппетита
и улучшения пищеварения.
5.6.5.	Рекуперация экстрагентов из отработанного сырья
В отработанном лекарственном растительном сырье (ЛРС) —
шроте остается от 2-х до 3-х объемов экстрагента по отношению
к массе сырья. Этот экстрагент обязательно рекуперируют, т. е.
извлекают различными методами и возвращают в производство.
Если на фармацевтическом предприятии нет водяного пара
как теплоносителя (что часто бывает на фармацевтических фабри-
ках), то рекуперацию этанола из шрота проводят методом вымыва-
ния водой. С целью уменьшения потерь экстрактивных веществ
и экстрагента из шрота предварительно отжимают экстрагент на
прессе и полученную вытяжку используют в соответствующем
производственном процессе. Шрот после пресса заливают водой
и настаивают 1,5 ч. При этом этанол диффундирует из сырья в
воду. После чего со скоростью перколяции получают промывные
воды. Их количество зависит от концентрации экстрагента.
Так, для рекуперации 70% этанола получают около 5 объемов
промывных вод по отношению к сырью, для 40% этанола получают
около 3-х объемов. Промывные воды, содержащие 5—30% этано-
ла, могут быть использованы для разведения крепкого этанола
при приготовлении экстрагента. Чаще промывные воды подверга-
ют простой перегонке (рис. 5.4) с целью укрепления этанола.
Промывные воды в емкости 1 нагревают до кипения электро-
нагревателем 2, газом или любым другим доступным предприя-
тию теплоносителем. Образующиеся пары спирта с водой поступа-
ют в конденсатор 3, из которого конденсат собирается в сборнике
отгона 4. При этом получают отгон,содержащий до 88% спирта.
93
На крупных фармацевтических заводах рекуперацию экстрагента!
из шрота проводят в перколяторах, после полного слива вытяжки,']
методом перегонки с водяным паром (рис. 5.5). Для ускорения]
процесса рекуперации однойременно используют «глухой» и «острый»]
пар. «Глухой» пар подают в рубашку 1 перколятора 2 через штуцер^
3. «Острый» пар поступает через нижний штуцер 4 и смешивается с]
сырьем 5. В результате такой подачи теплоносителя сырье быстро]
прогревается, этанол, содержащийся в сырье, закипает и удаляется
из верхней части перколятора через патрубок 6 с парами воды. Смесь
паров спирта и воды направляется в теплообменник 7, из которого
конденсат поступает в сборник отгона 8.	J
Рис. 5.5. Схема рекуперации экстрагента из шрота
методом перегонки с водяным паром
94
Полученный отгон используют как экстрагент, если его
концентрация соответствует требуемой. При других концентра-
циях отгон используют для приготовления экстрагента для сырья
того же наименования, так как ароматические соединения сырья
перегоняются вместе с этанолом. Рекуператы и отгоны, содержа-
щие 30—40% этанола и выше, могут быть укреплены и очищены
ректификацией. Сущность процессов, составляющих ректифика-
цию, изложена в томе 1.
5.7.	Экстракты
Экстракты (от лат. extraction — вытяжка, извлечение)
представляют собой концентрированные вытяжки из лекарствен-
ного растительного сырья (ЛРС).
Они могут быть классифицированы в зависимости от
консистенции на экстракты жидкие (Extracta fluida), экстракты
густые (Extracta spissa) и экстракты сухие (Extracta sicca); или от
используемого экстрагента: водные (Extracta aquosa), спиртовые
(Extracta spirituosa), эфирные (Extracta aetherea), масляные
(Extracta oleosa) и полученные с помощью сжиженных газов. Кроме
того, выделяют стандартизованные экстракты (Extracta
standartisata) или экстракты-концентраты.
Жидкие экстракты бывают только спиртовыми; остальные
могут быть спиртовыми, водными, эфирными и др.
5.7.1.	Жидкие экстракты
Жидкие экстракты — это жидкие концентрированные водно-
спиртовые извлечения из ЛРС, получаемые в соотношении 1:1.
На фармацевтических предприятиях жидкие экстракты готовят
по массе (из 1 кг сырья получают 1 кг жидкого экстракта).
Жидкие экстракты нашли широкое распространение в
фармацевтической промышленности, так как имеют следующие
преимущества: 1) одинаковые соотношения между действующими
веществами, содержащимися в лекарственном сырье и в готовом
препарате; 2) удобство в отмеривании в условиях аптек бюретками
и пипетками; 3) возможность получения без применения выпари-
вания позволяет получить жидкие экстракты, содержащие летучие
вещества (эфирные масла).
К недостаткам жидких экстрактов относятся: 1) насыщенность
их сопутствующими веществами, извлеченными из растительного
сырья; 2) появление осадков при незначительных понижениях
температуры или частичном испарении спирта; 3) необходимость
в герметической укупорке и хранении при температуре 15—20 °C;
4) жидкие экстракты содержат большие объемы экстрагента, ввиду
чего являются малотранспортабельными препаратами.
95
5.7.2.	Способы получения
Жидкие экстракты получают методами перколяции,
реперколяции (в различных вариантах), дробной мацерации В;
различных модификациях, растворением густых и сухих,
экстрактов. Лучшие по качеству жидкие экстракты получают при
использовании методов приготовления, исключающих упаривание.
Перколяция в производстве жидких экстрактов на стадиях
набухания и настаивания ничем не отличается от перколяции в';
производстве настоек. На стадии собственно перколяции процесс:
проводится аналогично и с той же скоростью, как для настоек.
Отличие состоит в сборе готовых извлечений. Для жидких
экстрактов извлечения разделяют на две порции. Первую порцию
в количестве 85% по отношению к массе сырья собирают в
отдельную емкость. Затем ведут перколяцию в другую емкость
до полного истощения сырья. При этом получают в 5—8 раз (по
отношению к массе загруженного в перколятор сырья) больше
слабых вытяжек, которые называют «отпуском». Этот «отпуск»
упаривают под вакуумом при температуре 50—60 °C до 15% по
отношению к массе сырья, загруженного в перколятор. После
охлаждения этот сгущенный остаток растворяют в первой порции
извлечения. Получают вытяжки в соотношении 1:1 по отношению
к сырью.
Реперколяция, т. е. повторная (многократная) перколяция,
позволяющая максимально использовать растворяющую
способность экстрагента, получить концентрированные
извлечения при полном истощении сырья. Во всех случаях
процесс проводят в нескольких перколяторах (от 3-х до 10-ти),
которые работают во взаимосвязи, в так называемой батарее
перколяторов. В этой батарее слив готового продукта проводят
из последнего перколятора, в котором всегда свежее сырье, а
свежий экстрагент подают в первый перколятор, в котором самое
истощенное сырье. Извлечениями из первого перколятора
обрабатывают сырье в предыдущем перколяторе, и так во всей i
батарее — сырье в последующих перколяторах экстрагируется
извлечениями, полученными из предыдущих перколяторов.
Таким образом от 1-го до последнего перколятора в батарее
осуществляется противоток сырья и экстрагента.
Существуют различные варианты реперколяции с делением
сырья на равные и неравные части, с законченным и незакончен-
ным циклом. Некоторые из них позволяют получить концентриро-
ванные вытяжки без последующего упаривания.
Реперколяция с делением сырья на равные части с незакон-
ченным циклом (рис. 5.6).
Первую порцию сырья, предназначенную для загрузки, пред-
варительно замачивают равным или половинным объемом экстра-
гента по отношению к массе сырья. После набухания в течение
96
д_6 ч материал укладывают в перколятор 1 и настаивают 24 ч с
двойным по отношению к массе сырья объемом экстрагента. По
истечении указанного времени проводят перколирование до пол-
ного истощения сырья с разделением вытяжек на первую порцию
в количестве 80% по отношению к массе сырья, которую считают
готовым продуктом; вторую порцию (менее концентрированные
извлечения) — в количестве, равном массе сырья и предназначен-
ную для намачивания сырья для 2-го перколятора; третью пор-
цию — второй отпуск, в двукратном количестве по отношению к
массе сырья и предназначенный для настаивания сырья во 2-м
перколяторе; четвертую порцию — третий отпуск в количестве,
примерно в 6 раз превышающий массу сырья и предназначенный
для экстрагирования (перколирования) сырья во втором перколя-
торе. Из 2-го перколятора получают 100% готового продукта по
отношению к массе сырья в перколяторе и собирают отпуски для
работы с сырьем в следующем перколяторе. Из последнего
перколятора получают 100% готового продукта и отпуски, которые
используют для обработки следующей партии аналогичного сырья.
Все порции готового продукта, полученные из каждого перколятора,
объединяют.
Экстрагент
1 отп.
100%с
2 отп.
200%
Зотп.
-600%
ГЛ.
100%
сырье
ГЛ.
100%
1 отп.
100%:
2 отп.
200%
3 отп.
-600%
: ПТ
: 100
1
2
3
4
Рис. 5.6. Схема реперколяции с делением сырья на равные части
с незаконченным циклом
97
Реперколяция с делением сырья на равные части с закон-
ченным циклом проводится в батарее перколяторов (рис. 5.7).
Количество перколяторов в батарее зависит от свойств сырья, чем
труднее экстрагируется сырье, тем большее число перколяторов
входит в батарею.
80%
100%
100%
Рис. 5.7. Схема реперколяции с делением сырья на равные части
с законченным циклом:
Г.П.1 — первая порция готового продукта, 80%; Г.П.2 — вторая порция
готового продукта, 100%; Г.П.З — третья порция готового продукта,
100%; 1-, 2-, 3-й отпуски — соответственно из 1-, 2- и 3-го перколяторов
Сырье, разделенное на равные части, загружают в перколято-
ры. В 1-м перколяторе сырье замачивают для набухания в течение
4—6 ч, после чего в перколятор подают экстрагент до «зеркала»
и настаивают 24 ч. Затем перколируют в отдельную емкость,
получая 80% готового продукта (Г.П.1 — 80%) по отношению к
массе сырья в этом перколяторе.
Перколирование продолжают до полного истощения сырья в
другую емкость — получают «отпуск 1». Этим «отпуском 1»
проводят намачивание, настаивание и перколирование сырья во
2-м перколяторе, из которого получают готовый продукт (Г.П.2 —
100%) в количестве, равном 100% от массы сырья в перколяторе
и «отпуск 2». Отпуском 2 проводят намачивание, настаивание и
перколирование сырья в 3-м перколяторе, из которого получают
(Г.П.З — 100%) готовый продукт 3 в количестве, равном 100%
от массы сырья в перколяторе и «отпуск 3». Так ведут процесс в
каждом последующем перколяторе, если их больше 3-х. Отпуск
последнего перколятора упаривают до недостающих 20% готового
продукта, слитого из 1-го перколятора. При этом получают на
300 кг сырья жидкого экстракта: 80+100+100+20=300 л (кг), т. е.
в соотношении 1:1.
98
Реперколяция по методу Бовина. Сырье загружают в равных
количествах в каждый перколятор батареи. Сырье в 1-м
перколяторе (рис. 5.8) экстрагируют чистым экстрагентом, в
последующих — отпусками после извлечения сырья из
предыдущих перколяторов. Число перколяторов подбирают таким
образом, чтобы при получении вытяжки из последнего перколятора
в объеме, равном всей массе экстрагируемого материала, т. е. 1:1.
Реперколяция с делением сырья на неравные части по
фармакопее США и Германии. Эти варианты реперколяции
официнальны в указанных странах.
Согласно фармакопее США' исходное сырье принимают за
100% и загружают в перколяторы в соотношении 5:3:2 (рис. 5.9).
Рис. 5.9. Схема реперколяции с делением сырья на неравные части
по фармакопее США:
Г.П.1 — готовый продукт 1, в количестве 20% от общей массы
сырья; Г.П.2 — готовый продукт 2, в количестве 30% от общей
массы сырья; Г.П.З — готовый продукт 3, в количестве 50% от
общей массы сырья
99
Работу начинают с наибольшей порцией сырья и обрабатывают
чистым экстрагентом. Перколят собирают в два приема: готовый»
продукт 1 в количестве 20% от общего количества сырья и отпуси^И
который используют для набухания, настаивания и перколяцияИ
во 2-м перколяторе. Из 2-го перколятора получают готовыжИ
продукт 2 в количестве 30% от общего количества сырья, и отпусЧ^И
2, используемый для 3-го перколятора. Из 3-го перколяторвМ
собирают 50% готового продукта по отношению к массе сырья.»
Всего получают 20+30+50=100% готового продукта на 100%,»
исходного сырья, т. е. 1:1.	Я
В соответствии с Германской фармакопеей все сухое сырье»
загружают в три перколятора в соотношении 5:3, 25:1,75 и прово-Я
дят процесс, аналогично описанному выше, для фармакопеи США. 
Реперколяция с делением сырья на неравные части по!
фармакопеям США и Германии могут применяться для небольших 
производств при получении незначительного количества продукта, а
так как в этих модификациях реперколяции сырье во 2-м ив]
3-м перколяторах истощается не полностью. Меньше всего сырье Я
истощается и 3-м перколяторе.	Я
Метод реперколяции по Чулкову. Предложен в 1943 г. и нашел 9
применение в фармацевтических производствах, длительно а
работающих по этой схеме. Экстрагирование проводят в батарее из Я
4-х и более перколяторов. Различают два периода: в пусковой период Я
ежедневно загружают по’ одному перколятору и слива готового Я
продукта,не производят. В каждый перколятор загружают равное Л
количество сырья, которое предварительно заливают равным Я
количеством чистого экстрагента (для 1-го перколятора) или I
извлечением, полученным из предыдущего перколятора (для 2-го |
и всех последующих перколяторов). Набухшее сырье загружают в |
первый перколятор, заливают экстрагентом до зеркала и оставляют I
на сутки. На следующий день из первого перколятора сливают |
извлечения в два приема: первое извлечение — в объеме, равном >
массе сырья, загруженного в перколятор, используемое для
замачивания сырья для второго перколятора, и второе извлечение •— '
в двойном объеме По отношению к массе сырья, используемое для
настаивания сырья во втором Перколяторе. В это время в первый i
перколятор подаюТ свежий экстрагент в количестве, равном сумме '
извлечений. На третий день из второго перколятора собирают также
два извлечения: для работы с сырьем, предназначенным для J
загрузки в треТиЙ перколятор. Во второй перколятор подают
вытяжки из первого перколятора, а в него снова подают свежий .
экстрагент. Далее процесс проводится аналогично. Через сутки
после загрузки последнего перколятора начинается рабочий период.
В это время из последнего перколятора сливают первую порцию '
готового продукта в объеме, равном массе сырья в этом перколяторе, i
Одновременно Из первого перколятора сливают все вытяжки и
100
додают их во второй перколятор. Сырье в первом перколяторе
полностью истощено. Свежий экстрагент подают во второй
перколятор, который теперь становится хвостовым. Первый
перколятор становится головным в батарее. Сбор готового продукта
производится ежедневно из головного перколятора, которым
является каждый, вновь загруженный сырьем.
Потерь биологически активных веществ практически нет, так
как в каждом перколяторе сырье неоднократно обрабатывается
свежим экстрагентом и истощается максимально.
Ускоренная дробная мацерация методом противотока (по
ДАНИИ). Проведение экстрагирования по ДАНИИ позволяет
значительно сократить время на выпуск готовой продукции.
Сырье в сухом виде загружают в равных количествах в три
перколятора. Свежий экстрагент подают только в первый
перколятор, в три приема. Вначале заливают сырье в первом
перколяторе «до зеркала» и настаивают 2 ч. По истечении этого
срока вытяжку из первого перколятора переносят во второй перко-
лятор. а в первый перколятор вновь подают свежий экстрагент
«до зеркала». Сырье в обоих перколяторах настаивают 2 ч, после
чего вытяжку из второго перколятора переносят на сырье в третий
перколятор, во второй — переносят вытяжку из первого
перколятора, а в первый снова (в третий раз) подают свежий
экстрагент. Загруженные перколяторы оставляют для настаивания
на 24 ч. На следующий день из третьего перколятора сливают
всю вытяжку, являющуюся готовым продуктом. Из второго
перколятора всю вытяжку переносят в третий перколятор. Из
первого перколятора вытяжки сливают, сырье выгружают и
отжимают. Все вытяжки из первого перколятора объединяют и
используют для настаивания сырья во втором перколяторе. Оба
перколятора оставляют на 2 ч. Затем из третьего перколятора
сливают вторую порцию готового продукта. Из второго перколя-
тора полностью сливают вытяжку, сырье выгружают и отжимают.
Все извлечения из второго перколятора передают в третий перколя-
тор, которые настаивают 2 ч. По истечении этого времени получают
третью порцию готового продукта, к которому присоединяют
отжим из последнего перколятора. Для равномерной загрузки
каждого перколятора общий объем необходимого экстрагента V
делят на три части. При этом V =
Первая порция свежего экстрагента может быть определена
из соотношения:
V г.,, V-PK
\\ = РК+--------,	(5.11)
О
где Р — общее количество сырья, кг;
К — коэффициент поглощения экстрагента сырьем.
101
Вторая и третья порция свежего экстрагента V2 = Vs могут
быть определены из уравнения:

V - РК
3
(5.12)
Такой метод экстрагирования применяют для фитохими-
ческого производства небольших объемов и в лабораторных
условиях. При использовании этого метода в последнем и
предпоследнем перколяторах сырье истощается не полностью, так
как обработка проводится не чистым экстрагентом.
Растворение. Жидкие экстракты могут быть получены путем
растворения сухих или густых экстрактов. Метод применяется
сравнительно редко, хотя заслуживает большего внедрения в
практику ввиду сокращения времени технологического процесса.
Технология приготовления сводится к растворению густого или
сухого экстрагента в соответствующем экстрагенте с последующей
очисткой и стандартизацией.
5.7.3.	Очистка
Полученные любым из описанных выше способов, извлечения
в производстве жидких экстрактов отстаивают не менее 2-х сут
при температуре не выше 10 °C до получения прозрачной
жидкости. Отстаивание иногда допускается проводить в
присутствии адсорбентов, что способствует лучшей очистке и
большей устойчивости при хранении и транспортировке.
Отстоявшуюся, прозрачную часть извлечения, фильтруют отслучайг
или центрифугируют. В последнюю очередь фильтруют остаток
извлечений с осадком. Профильтрованные вытяжки тщательно
перемешивают и проводят стандартизацию.
5.7.4.	Стандартизация
В жидких экстрактах определяют содержание действующих
веществ химическими методами (за исключением жидкого экст-
ракта боярышника, качество которого контролируется биологичес-
ки). Качество некоторых жидких экстрактов устанавливают по
сумме экстрактивных веществ (методику определения сухого
остатка см. в теме «Настойки»). По методикам, указанным в част-
ных статьях, определяют содержание спирта (ГФ XI, вып. 2, сг. 26),
или плотность (ГФ XI, вып. 1, с. 24), тяжелые металлы (ГФ XI,
вып. 1, с. 161).
5.7.5.	Номенклатура жидких экстрактов
Жидкие экстракты (номенклатура по Государственному
реестру) и основные показатели (по ГФ и ВФС) (табл. 5.2).
Таблица 5.2.
Наименование	Исходное сырье и спирт	Основные сведения о препарате
Экстракт боярышника жидкий (Exstractum Crataegi fluidum)	Плоды, 70%	Флавоноиды. Для стимуляции и регуляции сердечно-сосудистой системы
Экстракт валерианы жидкий (Exstractum Valerianae fluidum)	Корни и корневища, 70%	Эфирное масло 0,5—2%; свободная изовалериановая кислота, дубильные вещества, алкалоиды. Седативное, спазмолитическое средство
Экстракт водяного перца жидкий (Exstractum Polygoni hvdropiperis fluidum)	Трава, 70%	Флавоноиды, витамин К. Кровоостанавливающее средство
Экстракт крушины жидкий (Exstractum Frangulae fluidum)	Кора, 70%	Производные антрацена. Слабительное
Экстракт кукурузных рылец жидкий (Exstractum stigmatum Maydis fluidum	Рыльца кукурузные, 70%	Флавоноиды, витамины К и др. Желчегонное средство (холецис- титы, холангиты, гепатиты с задержкой желчеотделения)
Экстракт левзеи, или маральего корня, жидкий (Exstractum Leuzeae fluidum)	Корневища и корни, 70%	Лингнаны. Стимулирующее средство для больных с функциональными заболеваниями нервной системы и при переутомлении
Экстракт пассифлоры жидкий (Exstractum Passiflorae fluidum)	Трава, 70%	Алкалоиды. Седативное средство при неврастении, бессоннице
Экстракт пастушьей сумки жидкий (Exstractum Bursae pas tori s fluidum)	Трава, 70%	Витамины К и др. Кровоостанавливающее при маточных, почечных и легочных кровотечениях
Экстракт пустырника жидкий (Exstractum Leonuri fluidum)	Трава, 70%	Эфирное масло, сапонины, дубильные вещества, алкалоиды. Успокаивающее средство при по- вышенной нервной возбудимости, сердечно-сосудистых неврозах, в ранних стадиях гипертонической болезни
Экстракт родиолы жидкий (Exstractum Rhodiolae fluidum)	Корни, 40%	Гликозиды фенолоспиртов. Тонизирующее средство
Экстракт чабреца жидкий (Exstractum Thymi serpylli fluidum)	Корневища, 30%	Эфирное масло, содержащее тимол и карвакрол. Входит в состав отхаркивающего препарата — пертуссина
Экстракт элеутерококка жидкий (Exstractum Eleutherococci fluidum)	Корневища, 40%	Сапонины тритерпеновые. Средство, стимулирующее ЦНС
Экстракт чистеца буквицецветного жидкий (Exstractum Stachydis betonicaeflorae fluidum)	Надземные части, 40%	Усиливает сокращение матки. Применяется при субинволюции матки после родов и абортов, при функциональных маточных кровоте- чениях (воспалительного характера), кровотечениях на почве фибромиом
103
5.7.6.	Хранение
Жидкие экстракты хранят в хорошо укупоренных флаконах
при температуре 12—15 °C и, если необходимо, в защищенном от
света месте, В процессе хранения возможно выпадение осадка.
Если экстракты после отфильтрования осадка и проверки качества
соответствуют установленным требованиям, их считают годными
к употреблению.
5.8.	Густые и сухие экстракты
Густые экстракты — это концентрированные извлечения из
лекарственного растительного сырья, представляющего собой
вязкие массы с содержанием влаги не более 25%. Они обычно не
выливаются из сосуда, а растягиваются в нити, сливающиеся затем
в сплошную массу.
Густые экстракты вследствие высокой вязкости используют
как связывающие и формообразующие вещества при изготовлении
пилюль в условиях аптеки. Кроме того, они могут входить в
качестве корригентов в составы сиропов, микстур или эликсиров.
Густые экстракты используют в качестве полупродуктов для ряда
лекарственных форм (настойки, таблетки).
К недостаткам густых экстрактов относится неудобство их
использования, требующее определенных приемов в отвешивании.
Кроме того, в сухом воздухе они подсыхают и становятся
твердыми; во влажном воздухе — отсыревают и плесневеют.
Поэтому они требуют герметичной упаковки.
Сухие экстракты — это концентрированные извлечения из
лекарственного растительного сырья, представляющие собой
сыпучие массы с содержанием влаги не более 5%. Их следует
считать наиболее рациональным типом экстрактов. Они удобны в
применении, имеют минимально возможную массу. К недостать
кам сухих экстрактов относится их высокая гигроскопичность,
вследствие чего они превращаются в комкообразные массы,
утрачивающие сыпучесть.
Сухие экстракты подразделяют на экстракты с лимитиро-
ванным верхним пределом действующих веществ и на экстракты
с нелимитированным верхним пределом действующих веществ.
Экстракты с лимитированным верхним пределом действу-
ющих веществ получают из сырья, содержащего высокоактивные
в биологическом отношении соединения. Такие экстракты должны
содержать действующие вещества в строго определенном
количестве/Этого добиваются добавлением наполнителей или
смешиванием в определенных соотношениях экстрактов,
содержащих действующие вещества больше и меньше нормы. В
качестве наполнителей используют молочный сахар, глюкозу,
104
декстрин картофельный и др. Наполнители чаще добавляют к
высушенному продукту на стадии размола.
Экстракты с нелимитированным верхним пределом
действующих веществ получают без добавления к ним наполни-
телей. Такие экстракты получают из лекарственного сырья, содер-
жащего несильнодействующие вещества.
5.8.1.	Способы получения
Процесс производства густых экстрактов включает три
основные стадии: 1) получение вытяжки; 2) ее очистка и
3) сгущение. Производство сухих экстрактов может быть
осуществлено по двум схемам. В первом случае процесс состоит
из четырех стадий: 1) получение вытяжки; 2) очистка вытяжки;
3) сгущение вытяжки; 4) высушивание сгущенной вытяжки. Во
втором случае процесс производства сухих экстрактов проводится
минуя стадию сгущения, и тогда он включает три стадии:
1) получение вытяжки; 2) очистка вытяжки; 3) высушивание
жидкой или слегка сгущенной вытяжки. Высушивание жидкой
вытяжки может проводиться в распылительных или сублимацион-
ных (лиофильных, молекулярных) сушилках. Слегка сгущенную
вытяжку высушивают в вакуум-вальцовых сушилках.
В производстве густых и сухих экстрактов в качестве
экстрагентов используют воду (в некоторых случаях горячую),
водные растворы аммиака, хлороформную воду, этанол различных
концентраций, органические растворители, сжиженные газы,
растительные и минеральные масла.
5.8.1.1.	Получение вытяжек
В производстве густых и сухих экстрактов для получения
извлечений из сырья используют различные способы: 1) ремацера-
цию и ее варианты; 2) перколяцию; 3) реперколяцию; 4)' циркуля-
ционное экстрагирование; 5) противоточное экстрагирование в
батарее перколяторов с циркуляционным перемешиванием;
6) непрерывное противоточное экстрагирование с перемещением
сырья и" экстрагента; а также другие методы, включающие
измельчение сырья в среде экстрагента; вихревую экстракцию;
экстракцию с использованием электромагнитных колебаний,
ультразвука, электрических разрядов, электроплазмолиза,
электродиализа и др.
Перколяция. Процесс перколяции на стадиях намачивания
и настаивания осуществляется так же, как и при получении
настоек и жидких экстрактов. Собственно перколяцию ведут с
той же скоростью до полного истощения сырья без разделения на
первичные и вторичные извлечения, так как затем все полученные
извлечения сгущают или высушивают.
105
Реперколяция. Имеет преимущество перед перколяцией и
ремацерацией в том, что расходуется меньшее количество свежего
экстрагента и вытяжки получаются более концентрированными.
Из вариантов реперколяции чаще применяют противоточное
экстрагирование в батарее перколяторов (из 3-х и более).
Экстрагент, попадающий в первый (хвостовой) перколятор,
проходит последовательно через всю батарею и сливается в виде
насыщенной вытяжки из последнего (головного) перколятора. В
каждом перколяторе поддерживается значительная разность
концентраций. Сократить время экстрагирования в батарее
позволяет использование циркуляционного перемешивания в
каждом перколяторе в процессе настаивания с помощью
центробежного насоса 1 (рис. 5.10) по мере истощения сырья в
первом перколяторе хвостовым становится второй перколятор (т. е.
в него будут подавать свежий экстрагент), а головным — бывший
первый, из которого выгрузили истощенное сырье (шрот) и
загрузили свежее.
Рис. 5.10. Схема реперколяции в батарее перколяторов
с циркуляционным перемешиванием
Метод позволяет максимально истощить сырье в каждом
перколяторе, сократить время экстрагирования до минимума, так
как при циркуляции экстрагента достижение равновесной
концентрации происходит быстрее.
Циркуляционное экстрагирование. Способ основан на
циркуляции экстрагента. Экстракционная установка работает
непрерывно и автоматически по принципу аппарата Сокслета
(рис. 5.11). Она состоит из коммуницированных между собой пере-
гонного куба 1, экстрактора 2, холодильника-конденсатора 3,
сборника конденсата 4.
Сущность метода заключается в многократном экстрагиро-
вании материала чистым экстрагентом. В качестве экстрагента
используют летучие органические растворители, имеющие низкую
температуру кипения
или их смеси. Этило-
вый спирт (даже 96%)
для этих целей не при-
годен, так как он будет
адсорбировать влагу,
содержащуюся в сырье
и изменять свою кон-
центрацию, что при-
ведет к изменению тем-
пературы кипения и
экстрагирующей спо-
собности. Сырье загру-
жают в экстрактор 2 и
заливают экстрагентом
немного ниже петли
сифонной трубки 5.
Одновременно в куб 1
и в сборник заливают
небольшое количество
экстрагента. По окон-
чании настаивания из
сборника спускают в
экстрактор столько
экстрагента, чтобы вы-
тяжка достигла верхне-
го уровня петли сифона
эфир, хлороформ, метилен хлористый
Рис. 5.11. Схема циркуляционного
аппарата типа Сокслета
и начала переливаться в куб. Затем куб
начинают обогревать. Образующиеся пары экстрагента поднимаются
в конденсатор (которым служит змеевиковый теплообменник), а
из него в сборник. Далее экстрагент поступает на сырье.
Насыщенная вытяжка вновь поступает в куб. Циркуляция
экстрагента проводится многократно до полного истощения сырья.
Полученную вытяжку концентрируют отгонкой экстрагента в
приемник. В кубе остается концентрированный раствор
экстрактивных веществ.
Непрерывное противоточное экстрагирование с перемешива-
нием сырья и экстрагента. Растительный материал при помощи
транспортных устройств: шнеков, ковшей, дисков, лент, скребков
или пружинно-лопастных механизмов перемещается навстречу
движущемуся экстрагенту. Сырье, непрерывно поступающее в
экстракционный аппарат, движется противотоком к экстрагенту.
При этом свежее сырье контактирует с выходящим, насыщенным
экстрактивными веществами экстрагентом, который еще более
насыщается, так как в сырье концентрация еще выше. Истощенное
сырье экстрагируется свежим экстрагентом, который еще полнее
107
извлекает оставшиеся экстрактивные вещества. С точки зрения
теории экстрагирования этот способ наиболее эффективен, так как
в каждый момент процесса и в любом поперечном сечении по
длине (или высоте) аппарата имеет место разность концентраций
БАВ в сырье и экстрагенте, что позволяет с наибольшим выходом
и наименьшими затратами проводить процесс. Кроме того,
непрерывные процессы поддаются автоматизации, что позволяет
исключить трудоемкие работы по загрузке и выгрузке сырья из
перколяторов.
Экстрагирование проводится в экстракторах различной
конструкции: шнековом горизонтальном или вертикальном,
дисковом, пружинно-лопастном и др.
Шнековый горизонтальный экстрактор (рис. 5.12) имеет
загрузочный бункер i, в который подается измельченный
растительный материал. Далее материал движется с помощью
шнека 2, выполненного из листового перфорированного кислото-
устойчивого материала, к противоположному концу корпуса, где с
помощью наклонного шнека 3 освобождается от экстрагента и
выгружается. Навстречу сырью через патрубок 4 подается
экстрагент, который движется через отверстия перфорации и
зазоры корпуса шнека к патрубку 5. Степень истощения сырья
регулируется скоростью подачи экстрагента и сырья, длиной
корпуса экстрактора.
I, ыиьч
Вытяжка
Рис. 5.12. Схема шнекового горизонтального экстрактора:
1 — загрузочный бункер; 2 — шнек; 3 — наклонный шнек; 49 5 — патрубок
Шнековый вертикальный экстрактор (рис. 5.13). Состоит из
трех основных частей: загрузочной колонны 1, поперечного
соединяющего шнека 2 и экстракционной колонны 3, Загрузочная
колонна, в которой также протекает процесс экстрагирования,
представляет собой вертикальный цилиндр со вращающимся
внутри него шнековым валом. Перья шнека имеют отверстия.
Горизонтальный вал служит для передачи твердого материала
(сырья) в экстракционную колонну, имеющую вид вертикального
цилиндра, внутри которого вращается шнековый вал.
Экстрагируемое сырье постоянно загружается через люк, и
движением шнека регулируется его подача вниз. Горизонтальным
шнеком материал подается в экстракционную колонну, предназ-
наченную для материала, и в ней он поднимается вверх шнековым
валом. В верхней части мате-
риал (шрот) отжимается от
излишков извлекателя и,
лишенный экстрактивных ве-
ществ, выталкивается из
экстрактора. В верхнюю часть
•экстракционной колонны не-
прерывно подается экстрагент,
который движется навстречу
материалу. При этом извлекатель
постоянно насыщается
экстрактивными веществами и
в виде концентрированной вы-
тяжки непрерывно вытекает из
верхней части загрузочной
колонны.
Дисковый экстрактор
(рис. 5.14.) состоит из двух труб
7, расположенных под углом и
соединенных внизу камерой 2.
Трубы снабжены паровыми
рубашками 3. Верхние концы
труб входят в корыто 4 с
установленными в нем двумя
вращающимися звездочками 5,
через которые проходит трос 6.
На трос насажены дырчатые
(перфорированные) диски 7.
Трос с дисками проходит через
наклонные трубы и нижнюю
камеру со звездочкой 5. Звез-
дочки приводятся в движение
электродвигателем. Перед на-
чалом работы экстрактор через
патрубок 8 заполняется экст-
рагентом, трос с дисками приво-
дится в движение и одновре-
менно из бункера 9 на диски
движущегося троса подается
сырье. Сырье опускается от
места загрузки вниз, проходит
Рис. 5.13. Схема шнекового
вертикального экстрактора
через нижнюю камеру, подни-
мается ПО ВТОРОЙ трубе вверх, Рис. 5.14. Схема дискового экстрактора
выгружается в корыто 4 и далее в сборник 10. Одновременной
через патрубок 8 с определенной скоростью подают экстрагевд|1
Насыщенное извлечение вытекает из экстрактора через патрубок I jffl
снабженный фильтрующей сеткой, и собирается в сборнике
Пружинно-лопастной экстрактор (рис* 5.15.) состоит из|
корпуса 1, разделенного на секции. В каждой секции имеется!
вал 2 с барабаном 3, на котором закреплены два ряда пружинным
лопастей 4. Каждый вал приводится в движение. В днище аппарата!
находится камера подогрева 5. Извлечения собираются в камере
6 и выводятся через штуцер 7. Измельченный, подготовленный^^
материал из бункера 8 с помощью питателя 9 поступает в первую '
секцию экстрактора, где находится экстрагент. Здесь сырье при
помощи пружинных лопастей погружается в экстрагент и
передается дальше, прижимаясь к стенке секции, где происходит
частичное отделение экстрагента. При выходе лопастей из секции
они выпрямляются и перебрасывают влажное сырье в соседнюю
секцию. Так сырье переходит во 2-ю, 3-ю и все последующие
секции до транспортера 10. Экстрагент из патрубка 11 поступает
на истощенный материал, движущийся по транспортеру, после
чего поступает в последнюю секцию, движется противотоком
сырью и собирается в камере 6. Испытания экстрактора на
различном растительном сырье (корень солодки, валерианы,
горицвет, полынь) показали, что истощение сырья в нем
заканчивается за 75—120 мин и может быть проведено в широком
диапазоне температур.
Рис. 5Л5. Схема пружин но-лопастного экстрактора
Преимущество работы экстрактора состоит в том, что на сырье
осуществляется механическое воздействие, значительно
увеличивающее выход экстрактивных веществ. К недостаткам
следует отнести многочисленность вращаю
щхся валов аппарата
создающих неудобство в обслуживании и повышающих расход
электроэнергии.
Экстрагирование сырья с помощью роторно-пульсациоииого
аппарата (РПА). Этот способ основан на многократной циркуля-
ции сырья и экстрагента, подаваемых в экстрактор с помощью
РПА. Устройство роторно-пульсационного аппарата подробно
приведено в томе 1. Мы же отметим особенности его использования
при проведении процесса экстрагирования.
ПО
При работе РПА происходит механическое измельчение частиц,
возникает интенсивная турбулизация и пульсация обрабатываемой
смеси. В технологической схеме РПА устанавливают ниже днища*
экстрактора. Сырье загружают на ложное дно экстрактора и
заливают экстрагентом. Жидкая фаза поступает в РПА через
штуцеры, а сырье — с помощью шнека. Из РПА смесь
измельченного материала и экстрагента (т. е. пульта) поднимается
вверх и через штуцер поступает в экстрактор с мешалкой. Процесс
повторяется до получения концентрированного извлечения (до
равновесной концентрации). При этом происходит одновременно
экстрагирование и измельчение. В качестве экстрагентов
используют дихлорэтан, хлористый метилен, минеральные и
растительные масла. Применение РПА эффективно при получении
масла облепихи, настоек календулы и валерианы, танина из
листьев скумпии, каротиноидов и оксиметилентетраминов из
плодов шиповника, оксиантрахинонов из коры крушины ломкой
И др.
Во всех случаях повышается производительность и увеличи-
вается выход действующих веществ. Для полного извлечения
биологически активных веществ из сырья используют установки,
состоящие из трех ступеней, каждая из которых имеет экстрактор
с мешалкой, РПА и центрифуги. При этом сырье движется
последовательно от первой ступени ко 2-й и к 3-й, а экстрагент
противотоком сырью от 3-й ступени ко 2-й и к 1-й. Отработанное
сырье (шрот) удаляется из центрифуги третьей ступени.
Насыщенное извлечение получают из первой ступени после 1-го
экстрактора, РПА и разделения в центрифуге. В такой установке
время экстрагирования сокращается в 1,5—2 раза, повышается
выход биологически активных веществ.
Экстрагирование с применением ультразвука. Ускоряет
процесс экстрагирования из сырья, обеспечивая более полное
извлечение действующих веществ. Источник ультразвука
закрепляют на корпусе экстрактора-перколятора с наружной его
стороны. Возникающие ультразвуковые волны создают
знакопеременное давление, кавитацию и звуковой ветер. В
результате быстрее происходит набухание материала и растворение
содержимого клетки, увеличивается скорость обтекания частиц
сырья, в пограничном диффузионном слое возникают турбулент-
ные и вихревые потоки. Молекулярная диффузия внутри частиц
материала и в пограничном диффузионном слое практически
заменяется конвективной, что приводит к интенсификации
массообмена. В результате кавитации происходит разрушение
клеточных структур, что ускоряет процесс перехода действующих
веществ в экстрагент за счет их вымывания. Применение
ультразвука позволяет получить вытяжку за несколько минут.
Эффективность использования ультразвука зависит от параметров
111
процесса: интенсивности и экспозиции озвучивания, выборе
экстрагента, соотношения сырья и экстрагента и др. Наиболее
» оптимальная температура при озвучивании не выше 30—60
во избежание образования пузырьков воздуха, гасящих ультразвук
ковше волны. В качестве экстрагента предпочтительны спиртовом
ные смеси с высокой концентрацией этанола, который ингибирует!
окислительно-восстановительные процессы, имеющие место д!
ультразвуковом поле. Для многих видов сырья оптимальная]
интенсивность ультразвука (с частотами 2 х 104—2 х 108 с'1);
находится в интервале 1,5—2,3 х 104 Вт/м2.
К недостаткам ультразвуковой обработки можно отнести
неблагоприятное воздействие на обслуживающий персонал. Кроме
того, ультразвуковые колебания вызывают: кавитацию,
ионизацию молекул, изменение свойств биологически активных
веществ, понижая или усиливая их терапевтическую активность.
Поэтому применение его требует обстоятельного исследования.
Экстрагирование с помощью электрических разрядов.
Применение электроимпульсных разрядов позволяет ускорить
экстрагирование из сырья с клеточной структурой. Для этого
применяется импульсный электроплазмолизатор (рис. 5.16).
Внутри экстрактора 1 с обрабатыва-
емым сырьем помещают электроды 2, к
которым подают импульсный ток
высокой или ультравысокой частоты.
Под воздействием электрического разряда
в экстрагируемой смеси возникают
волны, создающие высокое импульсное
давление. В результате происходит
интенсивное перемешивание обрабатыва-
емой смеси, истончается или полностью
исчезает диффузионный пограничный
слой и увеличивается конвективная
диффузия. Возникновение ударных волн
способствует проникновению экстрагента
внутрь клетки, что ускоряет внутриклеточную диффузию. Из-за
искрового разряда в жидкости образуются плазменные каверны,
которые, расширяясь, достигают максимального объема и
захлопываются. При этом за короткий промежуток времени в малом
пространстве выделяется большое количество энергии и происходит
микровзрыв, разрывающий клеточные структуры растительного
материала. Извлечение ускоряется за счет вымывания биологически
активных веществ из разрушенных клеток. Кроме того,
образующиеся полости постоянно пульсируют, вызывая увеличение
скорости движения экстрагента около частиц сырья и увеличивая
скорость экстрагирования за счет возрастания коэффициента
конвективной диффузии.
Рис. 5.16. Схема
импульсного
112
в процессе импульсной обработки экстрагируемого материала с
помощью высоковольтный разрядов электрическая энергия преоб-
разуется в энергию колебательного движения жидкости, что сокраща-
ет время экстрагирования и повышает выход биологически активных
веществ, эффективность экстрагирования в единицу времени и др.
Экстрагирование с использованием электроплазмолиза и
электродиализа. Электроплазмолиз — обработка сырья
электрическим током низкой и высокой частоты, в результате
которой происходит плазмолиз протоплазмы. Сущность метода
заключается в разрушающем воздействии тока на белково-
липидные мембраны растительных тканей с сохранением
целостности клеточных оболочек. Электроплазмолиз дает
наибольший эффект при получении препаратов из свежего сырья
растительного и животного происхождения. При этом получаемые
вытяжки обогащены действующими веществами и содержат лишь
небольшое количество сопутствующих веществ. Электроплазмоли-
затор с подвижными электродами-вальцами имеет два
горизонтальных вальца-электрода, вращающихся навстречу друг
ДРУГУ> к которым подводится электрический ток напряжением
220 В, Свежее сырье поступает в зазор между вальцами из бункера,
сок собирается в приемник. Выход сока увеличивается на 20—
25% по сравнению с использованием традиционных методов.
Аппарат с неподвижными электродами изображен на рис. 5.16.
В нем имеется подвижная крышка 3, которая, опускаясь,
отжимает сырье. Время обработки сырья электрическим током
составляет доли секунды.
Электродиализ используют для ускорения экстрагирования
сырья растительного и животного происхождения. Движущей си-
лой процесса в этом случае является разность концентраций
экстрагируемых веществ по обе стороны полупроницаемой пере-
городки, роль которой в сырье с
клеточной структурой выполняют
оболочки клеток. Под действием
электрического тока изменяются
электрические потенциалы поверх-
ности сырья, улучшается его
смачиваемость, ускоряется движе-
ние ионов биологически активных
веществ в полости клеток и в
капиллярах клеточных структур. В
результате увеличивается коэф-
фициент внутренней диффузии.
Экстрагирование этим методом
проводят в аппарате из электро-
непроводящего материала (дерево,
пластик) (рис. 5.17) с коническим
Рис. 5.17. Схема установки с
использованием электродиализа
ИЗ
днищем из нержавеющей стали, над которым помещается стальная!
перфорированная пластинка 1, служащая катодом. На пластину!
покрытую фильтрующим материалом 2, загружают предваритель!
но замоченное сырье 3, на которое сверху опускается крышка 4 q
вмонтированным графитовым анодом 5.	|
Электроды присоединяются к источнику постоянного тока (15 A)J
плотность на катоде — 0,6 А/м2, напряжение — 0,8 В/см. При*
непрерывном поступлении экстрагента на получение продукта-
затрачивается в два раза меньше времени по сравнению с другими]
методами экстрагирования. Выход биологически активных;
веществ в этом случае возрастает почти на 20%.	1
Экстрагирование сжиженными газами. Установка предназна-
чена для экстракции природных соединений из растительного
сырья с использованием в качестве экстрагентов сжиженных газов
(хладонов). Она представляет собой замкнутую систему и состоит
из следующих основных узлов (рис. 5.18): экстракторов 1; баллона
2 с используемым газом; напорных емкостей 3, оснащенных
указателем уровня, манометром и предохранительным клапаном;
фонарей смотровых 4 для визуального наблюдения за
перемещением растворителя и экстракта; фильтра объемного 5
для очистки экстракта; испарителя 6, снабженного указателем
уровня, манометром и предохранительным клапаном; конденсато-
ра 7, снабженного указателем уровня, манометром и предохрани-
тельным клапаном; холодильного агрегата 8 для охлаждения
конденсатора, трубопроводов и арматуры.
Принцип работы установки: в экстракторы 1 загружают
измельченное сырье через загрузочный штуцер при помощи
вакуума. Из экстракторов и испарителя воздух удаляют вакууми-
Рис. 5.18. Принципиальная схема экстрагирования сжиженными газами
114
рованием и заполняют газообразным хладоном из баллона 2, После
достижения равновесия давлений в экстракторы 1 поддют
сниженный хладон из напорных емкостей 3. Растворитель
проходит сквозь слой сырья, извлекает растворимые компоненты .
и через фильтр 5 сливается в испаритель 6. В испарителе экстракт
подогревается, пары растворителя отделяются и за счет разности
давлений поступают в конденсатор 7, охлаждаемый холодильным
агрегатом 3, где конденсируются, и растворитель возвращается в
напорные емкости 3.
Процесс экстрагирования осуществляется при рабочем
давлении 10—65 атм (зависит от давления насыщенного пара
экстрагента) и температуре 20—25 °C. Многие экстракты,
полученные с использованием сжиженных газов, отличаются более
высоким содержанием биологически активных веществ,
устойчивостью к микробной контаминации. Особенно это
относится к сырью, содержащему полифенольные соединения,
алкалоиды, гликозиды.
5.8.1.2.	Очистка вытяжки
Водные и водноспиртовые вытяжки с малым количеством
этанола (20—40%) содержат много высокомолекулярных
соединений (водорастворимые белки, сахара, ферменты, пектины,
слизи, крахмал), которые до выпаривания должны быть
обязательно удалены. В зависимости от количества и свойств
балластных веществ используют различные методы очистки. В
ряде случаев очистку проводят кипячением — если нет
инактивации БАВ. Свернувшиеся при этом белки быстро
отслаиваются. Иногда применяют адсорбенты (каолин, бентониты,
тальк и т. п.) или сочетание адсорбентов с кипячением. Часто
применяют способ удаления балластных веществ путем осаждения
их спиртом. Спиртоочистка проводится с предварительным
упариванием вытяжек до половинного объема по отношению к
массе исходного сырья. После охлаждения к ней добавляют
двойной объем крепкого (95—96%) этанола. Все тщательно
перемешивают и оставляют на 5—6 дней при температуре не выше
10 °C. Отстоявшийся слой сливают с осадка и фильтруют. Очи-
щенную вытяжку, при необходимости, подвергают дальнейшему
сгущению.
Для вытяжек хлороформных (четыреххлористого углерода)
применяют метод замены экстрагента. При этом к упаренной до
половинного объема по отношению к массе исходного сырья
вытяжке добавляют воду в количестве, равном массе сырья.
Растворимые в хлороформе (четыреххлористом углероде)
хлорофилл, смолистые вещества выпадают в осадок, так как они
не растворяются в воде. Вытяжку отстаивают, фильтруют и
подвергают дальнейшей обработке.
115
5.8.1.3.	Сгущение вытяжки

Очищенные вытяжки упаривают под вакуумом при температур!
50—60 °C и разрежении 600—650 мм рт. ст. до требуемм
консистенции. При сгущении спиртовых вытяжек или вытяжеЯ
после спиртоочистки вначале отгоняют спирт, не включая вакууму!
Аппаратура, используемая для упаривания вытяжек 1
фармацевтическом производстве, имеет свои особенности^
Объясняется это тем, что в вытяжке содержатся биологически
активные вещества, которые при упаривании могут осаждаться
на стенках выпарных аппаратов/обогреваемых паром, и терят!
свою активность из-за высокой температуры стенок. Поэтому
аппараты, в которых нет циркуляции упариваемой вытяжки ил$
есть слабая циркуляция (как в выпарном кубе), в фармацевтй
ческом производстве применяют крайне редко. Предложенные I
последние годы конструкции с интенсивной циркуляцией далеке
не все широко используются в заводском производстве. Так,
высокоэффективный центробежный роторно-пленочный аппара*!
«Центритерм», имея высокую производительность в промышлен^
ности, не нашел применения из-за возникающих в процессе работы
вибраций и большого шумового эффекта. Наибольшее применение
на этой стадии, как надежные в работе, высокоэффективныеJ
удобные в обслуживании и малоэнергоемкие нашли такие,
конструкции, как прямоточный роторный, циркуляционный
вакуум-выпарной аппарат и пенный испаритель.	'
Роторный прямоточный аппарат (рис. 5.19) имеет верти*
кальный корпус 1 с паровой рубашкой 2. По центру корпуса
Рис. 5.19. Роторный
прямоточный аппарат

расположен ротор в виде вертикального
вращающегося вала 3 с шарнирно
закрепленными на нем скребками 4.
Подлежащая упариванию вытяжка
подается в верхнюю часть корпуса
роторного выпарного аппарата через
штуцер 5 в полость распределительного
кольца 6, из которого вытекает в виде
многочисленных струек, смачивающих
вращающиеся скребки. Со скребков
вытяжка разбрызгивается на обогревае-
мую цилиндрическую поверхность
корпуса в виде тонкой пленки, из которой
происходит испарение растворителя.
Сгущающаяся вытяжка снимается скреб-
ками и под действием силы тяжести
стекает в нижнюю коническую камеру,
из которой непрерывно отводится через
штуцер 7. В сепарационной камере 8 из
116
К вакуум линии
Рис. 5.20. Схема' циркуляционного вакуум-
выпарного аппарата фирмы «Симакс»
вторичного пара отделяются капли жидкости с помощью
каплеотбойника 9. Образующийся вторичный пар без капель
увлеченной жидкости поступает в верхнюю часть сепарационной
камеры 8 и через патрубок 10 отводится к конденсатору. Роторный
испаритель может работать как под атмосферным давлением, так
и под вакуумом.
Циркуляционный вакуум-выпарной аппарат фирмы
«Симакс» (рис. 5.20) также может работать как под вакуумом,
так и под атмосферным давлением. Обычно аппарат изготовляется
из термостойкой боросиликатной стекломассы, что позволяет
контролировать процесс, включая циркуляцию упариваемой
вытяжки, конденсацию паров экстрагента, количество упаренной
вытяжки и объем сконденсированногр экстрагента.
В колбу-приемник 1
с помощью вакуума,
создаваемого через шту-
цер 2, затягивают вы-
тяжку, подлежащую
упариванию. Уровень
вытяжки в колбе 1 дол-
жен достигать верхнего
края спиралей калори-
фера 3. В калорифер
подают греющий пар
через патрубок 4 и отво-
дят образующийся кон-
денсат по патрубку 5. В
зоне калорифера вытяж-
ка быстро закипает и в
виде парожидкостной
смеси выбрасывается
через хобот 6 в колбу-расширитель 7, где интенсивно циркулирует,
образуя большую поверхность испарения. Образующиеся пары
поднимаются вверх и отводятся по широкой трубе 8 в
холодильник-конденсатор 9, где охлаждаются холодной водой.
Сконденсировавшиеся пары экстрагента собираются в колбе-
приемнике 10 и отводятся через штуцер 11 после снятия вакуума
в установке. Неиспарившаяся вытяжка из колбы 7 стекает вниз
по зазору между циркуляционной трубой 13 с хоботом 6 и царгой
12 в колбу 7, из которой вновь поднимается по трубе 13, закипает
от калорифера 3 и выбрасывается в колбу 7. Такая циркуляция
упариваемой вытяжки продолжается до получения заданного
конечного объема вытяжки, после чего сконцентрированную
вытяжку и чистый экстрагент сливают, а в установку загружают
новую порцию вытяжки.
Пар
Конденсат
Вода
117
Пенный испаритель (рис. 5.21) применяют для упариванщ
водных вытяжек, так как в нем не предусмотрена конденсацщ
вторичного пара.
Установка состоит из рабочей емкости 1, в которую загружая
исходную вытяжку. Вытяжка насосом 2 через патрубок 3 подаете
на распределительное устройство 4, из которого она стекает
виде многочисленных струй на
6
Вытяжка
обогреваемые изнутри паро»
горизонтальные трубки 5 испа-
рительной камеры 6. Заки
пающая вытяжка си льне
вспенивается, образуя большую
поверхность испарения. Для
ускорения процесса выпаривав
ния через кипящую вытяжку
снизу с помощью вентилятора 7
прокачивается воздух, который,*
забирая влагу из вспениваю-
щейся вытяжки, поступает в
сепаратор S. Здесь, ударяясь о^
перегородку 9, воздуху
освобождается от капель!
вытяжки и, обогащенный?
влагой, выбрасывается в атмо-
сферу через патрубок 10. Отде- ?
лившиеся капли вытяжки из
сепаратора 8 сливаются в
Рис. 5.21. Схема пенного испарителя
рабочую емкость 1. Циркуляция вытяжки в установке проводится
до требуемой конечной концентрации. Прошедшие между
трубками капли вытяжки из испарительной камеры 6 через
патрубок 11 направляются в рабочую емкость 1. Аппарат
высокоэффективен, малоэнергоемок, удобен в эксплуатации.
Широко используется для упаривания водных извлечений в
производстве плантаглюцида.
5.8.1.4.	Высушивание вытяжки
Высушивание очищенных вытяжек может проводиться по
двум схемам: 1) без сгущения жидкой вытяжки и 2) через стадию
сгущения с последующей сушкой.
В первом случае сушка вытяжек осуществляется в
распылительных сушилках, где жидкая вытяжка распыляется в
очень мелкие капли в большой камере. Снизу, навстречу
оседающим каплям, подается с помощью вентилятора нагретый
воздух (его температура около 150—200 °C), при этом перегрева,
материала не происходит, так как все тепло воздуха уходит на
изменение агрегатного состояния влаги из капелек вытяжки.
Температура высушиваемого материала не превышает 50—60 °C.
118
До первой схеме высушивание осуществляется в барабанных
(вальцовых) вакуум-сушилках. Вытяжку немного упаривают
(чтобы на вращающихся вальцах образовался после высушивания
достаточный слой сухого экстракта) и подают между вращающи-
мися навстречу друг другу, обогреваемыми изнутри вальцами.
Снятую с вальцов корочку сухого экстрагента затем размалывают
в шаровой мельнице.
Из жидкого состояния высушивание может проводиться также
в сублимационных (лиофильных, молекулярных) сушилках. При
этом раствор (вытяжку) замораживают, помещают в сублимацион-
ную камеру, где создают глубокий вакуум (остаточное давление
несколько микрометров). В таких условиях влага из заморо-
женного материала сублимируется, т. е. испаряется, минуя жид-
кую фазу. Температура сушки в этом случае 20—30 °C. Получен-
ный порошок очень легко растворяется, содержит все биологи-
чески активные вещества в неизмененном виде.
Во втором случае высушивание проводят в вакуум-сушильных
шкафах. Сгущенную вытяжку наносят в виде тонкого слоя на
противни и проводят сушку при остаточном давлении 110—160 мм
рт. ст. (вакуум 600—650 мм рт. ст.). В процессе сушки объем
экстракта увеличивается в несколько десятков раз. В результате
получают очень рыхлую легкую массу в виде коржей, которые
размалывают на шаровой мельнице.
5.8.2.	Стандартизация
Стандартизацию густых и сухих экстрактов проводят по
содержанию действующих веществ или биологической активности.
Также определяют содержание влаги по методике ГФ XI. В густых
экстрактах содержание влаги не более 25%, в сухих — не более 5%.
5.8.3.	Номенклатура густых и сухих экстрактов
(по Государственному реестру)
и основные их показатели (по ГФ и ВФС)
Густые экстракты
1.	Экстракт белладонны густой (Extractum Belladonnae
spissum). Исходное сырье — лист белладонны; экстрагент — 20%
спирт этиловый. Содержит 1,4—1,6% алкалоидов. Спазмолити-
ческое и болеутоляющее средство.	,
2.	Экстракт валерианы густой (Extractum Valerianae spissum).
Исходное сырье — корни и корневища; экстрагент — 40% спирт
этиловый. Содержит изовалериановую, свободную валериановую,
органические кислоты, алкалоиды, дубильные вещества. Успо-
каивающее средство.
3.	Экстракт вахты трехлистной густой (Extractum
Menyanthidis trifoliatae spissum). Исходное сырье — лист трилист-
119
fl
tr,

ника водяного; экстрагент — кипящая вода. Содержит гликозиде
мениантин и мениатрин, флавоны, гликозиды (рутин). Возбуди
дающее аппетит, желчегонное, антисептическое средство. Я
4.	Экстракт мужского папоротника густой (Extractum Fili™
maris spissum). Исходное сырье — высушенные корневище
экстрагент — эфир, дихлорэтан или иетыреххлористый углером
Содержит папоротниковую кислоту, ’флаваспидиновую кислоте
аспидинол. Действует преимущественно на ленточных глистом
Содержание филицина 25—28%. Применяют при лечениЯ
тениидозов (инвазии бычьими и свиными цепнями), дифиллобо^
риоза, гименолепидоза.
5.	Экстракт перца стручкового густой (Extractum Capsi
spissum). Исходное сырье — плоды. Содержит капсицаив!
Раздражающее и отвлекающее средство.	I
6.	Экстракт полыни густой (Extractum Absinthii spissum)]
Исходное сырье — трава; экстрагент —- хлороформная вода]
Содержит абсинтин и анабсинтин, эфирные масла, витамин С|
дубильные вещества. Применяется как горечь, а также кам
constituens в пилюлях.	|
7.	Экстракт солодкового корня густой (Extractum Glycyrrhizal
spissum). Исходное сырье — корни и корневища; экстрагент —|
1% водный раствор аммиака. Содержит глицирризиновую кислоту!
флавоноиды и слизистые вещества. Содержание чистой гли|
цирризиновой кислоты не менее 14%. Отхаркивающее, противо!
воспалительное, противоязвенное средство, применяют кам
constituens в пилюлях.
Сухие экстракты
А. С не лимитированным верхним пределом действующих веществ я
1.	Экстракт алтейного корня сухой (Extractum Althaead
siccum). Исходное сырье — корень. Содержит до 35% растительной^
слизи. Отхаркивающее и противовоспалительное средство при!
заболеваниях верхних дыхательных путей.	J
2.	Экстракт бессмертника сухой (Extractum florum Helichrysi)
arenarii siccum). Исходное сырье ~ цветки. Содержит флавоны,:
горечи, дубильные вещества, стерины, эфирные масла и др. t
3.	Экстракт горицвета сухой (Extractum Adonidis vernalis?
siccum). Исходное сырье — трава. Содержит гликозиды — цимарин,;
адонитоксин и др. Применяют при недостаточности кровообраще-
ния, вегетодистонйях, неврозах и др.
4.	Экстракт крушины сухой (Extractum Frangulae siccum).
Исходное сырье — кора; экстрагент — 70% этанол. Содержание1
производных антрацена не менее 6%. Слабительное средство.
5.	Экстракт логохилуса сухой (Extractum Logochili siccum).
Исходное сырье — цветки и листья. Содержит логохилин, эфирное
120
масло, дубильные вещества, каротин. Применяют при кровотечениях
геморРагических> геморроидальных, носовых.
6.	Экстракт марены красильной сухой (Extractum Rubiae
tincturum siccum). Исходное сырье — корневища. Содержит
гликозиды, производные оксиметил и оксиантрахинона.
Оказывает спазмолитическое и мочегонное действие, способствует
разрыхлению мочевых конкрементов, содержащих фосфаты
кальция и магния. Применяют при почечно-каменной болезни
для уменьшения спазмов и облегчения отхождения мелких
конкрементов.
7.	Экстракт ревеня сухой (Extractum Rhei siccum). Исходное
сырье — корневища и корни; экстрагент — 30% этанол. Содержит
производных антрацена не менее 3%. Слабительное средство.
8.	Экстракт сенны сухой (Extractum Sennae siccum). Исходное
сырье — лист. Содержит антрагликозиды, хризофановую кислоту,
смолистые вещества. Слабительное средство,
9.	Экстракт солодкового корня сухой.(Extractum Glycyrrhizae
siccum). Его получают из густого экстракта солодкового корня
путем высушивания. Содержит глицирризиновой кислоты не
менее 17%. Отхаркивающее, противовоспалительное, противояз-
венное средство, а также как constituens в пилюлях. Приготав-
ливают сироп и лакричный эликсир.
10.	Экстракт термопсиса сухой (Extractum Thermopsidis
siccum). Исходное сырье — трава. Содержит алкалоиды (цитизин,
метилцитизин, пахикарпин, анагирин, термопсидин, термопсин),
сапонины, эфирные масла и др. В 1 г препарата должен быть 1%
алкалоидов (разбавитель — молочный сахар).
Б. С лимитированным верхним пределом действующих веществ
11.	Экстракт белладонны сухой (Extractum Belladonnae
siccum). Исходное сырье — лист белладонны; экстрагент — 20%
спирт этиловый. Содержание алкалоидов в пересчете на гиосци-
амин 0,7—0,8%.
Список Б.
12.	Экстракт горицвета сухой (Extractum Adonidis vernalis
siccum ). Исходное сырье — трава. Экстракт (1:1) содержит в 1 г
46—54 ЛЕД; экстракт (2:1) содержит в 1 г 90—110 ЛЕД. Приме-
няют при легких формах хронической недостаточности кровообра-
щения, успокаивающее ЦНС, при неврозах.
13.	Экстракт элеутерококка сухой (Extractum Eleutherococci
siccum). Исходное сырье — корневища. Тонизирующее, обще-
укрепляющее, стимулятор ЦНС.
5.8.4. Хранение
Густые экстракты хранят в герметически укупоренной таре,
не допускающей подсыхания.
121
Сухие экстракты, отличающиеся большой гигроскопичностью!
необходимо хранить в мелкоемких широкогорлых банках^
герметически укупоренных, емкостью не более 100 г.
При необходимости экстракты хранят в прохладном^
защищенном от света месте.
5.9. Экстракты-концентраты
Экстракты-концентраты, или экстракты для приготовлений
настоев и отваров, представляют собой стандартизованные жидкие!
и сухие извлечения из лекарственного растительного сырья,^
используемые для быстрого приготовления водных извлечений ж
аптечной практике.	1
Различают жидкие концентраты, которые готовят в|
соотношении 1:2 и сухие в соотношении 1:1. Это означает, что из.]
1 части по массе растительного материала получают две объемные |
части жидкого концентрата или 1 часть по массе сухого'
концентрата. При получении экстрактов в качестве экстрагента ;
используют этанол низких концентраций (от 20 до 40%). Это;
объясняется стремлением приблизить концентраты по составу;
экстрагируемых веществ к аптечным водным извлечениям.
Технология получения жидких концентратов предусматривает
те же стадии, что и при получении жидких экстрактов, а именно:
получение вытяжки из лекарственного растительного сырья,
очистка вытяжки, стандартизация. Для получения вытяжки чаще
используют методы, в которых не применяют выпаривание
(количество конечного продукта при этом будет выше). Очистка
вытяжек сводится к отстаиванию и фильтрованию отстоявшейся
вытяжки. Стандартизуют жидкие концентраты по тем же
показателям, что и жидкие экстракты (содержание действующих
веществ, сухой остаток, содержание спирта или плотность,
содержание тяжелых металлов).
Сухие концентраты отличаются от обычных сухих экстрактов
тем, что содержание действующих веществ в них равно
содержанию в исходном сырье, т. е. (1:1) (только для сухого
концентрата ландыша оно равно половинному количеству (1:2)).
Следовательно, для приготовления настоев и отваров из сухих
концентратов вместо прописанного по рецепту количества
лекарственного сырья берут одинаковое по массе количество сухого
концентрата и растворяют в рассчитанном объеме воды.
Сухие концентраты, или «концентрированные сухие настои
и отвары», в зарубежной фармацевтической литературе больше
известны под названием «абстракты». Одна часть абстракта может
отвечать одной (1:1) или 0,5 (1:2) части исходного лекарственного
растительного сырья.
Сухие концентраты получают аналогично сухим экстрактам. ♦
122
Получение вытяжки проводят до полного истощения сырья,
используя чаще высокоэффективные методы (для алтейного корня
применяют мацерацию). Для очистки вытяжек применяют
отстаивание и последующее фильтрование. Высушивание может
проводиться через стадию сгущения. В этом случае применяют
вСе типы аппаратов, используемых для упаривания вытяжек.
Последующее высушивание проводится в вакуум-вальцовых
сушилках или вакуум-сушильных шкафах при 50—60 °C. Если
высушивание проводят без стадии сгущения, то применяют
распылительные, сублимационные (лиофильные* молекулярные)
сушилки.
Наполнители, в качестве которых используют декстрин,
молочный сахар или смеси, вводят во время размола высушенного
экстракта.
Стандартизацию сухих концентратов проводят по содержанию
влаги и тяжелых металлов.
5.10. Масляные экстракты
Масляные экстракты, или медицинские масла (Oloe medi-
cata), — это извлечения из лекарственного растительного сырья,
полученные с использованием растительных или минеральных
масел.
В настоящее время в медицинской практике используют
масляные экстракты из листьев белены (масло беленное), листьев
дурмана (дурманное масло), травы зверобоя, масло мякоти плодов
шиповника (Extractum Rosae oleosum), каротолин (Carotolinum),
масло семян шиповника (Oleum Rosae), масло облепихи (Oleum
Hippophaes).
Беленное масло (Oleum Hyoscyami) получают из листьев
белены (Hyoscyamus niger. L.), содержащих не менее 0,05%
алкалоидов, методом мацерации. В качестве экстрагента
применяют подсолнечное масло. На одну часть листьев белены
берут 10 частей масла. В чугунный эмалированный реактор поме-
щают крупноизмельченные листья белены, которые смачивают
смесью, состоящей из 75 частей 95% спирта и 3 частей 10%
раствора аммиака. Массу перемешивают и оставляют в реакторе
с плотно закрытой крышкой на 12 ч при комнатной температуре.
При этом гиосциамин и другие алкалоиды, содержащиеся в белене
в форме солей, почти нерастворимые в жирных маслах, переходят
в свободные основания, хорошо растворимые в жирных маслах.
После мацерации массу заливают подсолнечным маслом,
добавляют безводный натрия сульфат, поднимают температуру
смеси до 50—60 °C и при постоянном перемешивании добиваются
полного улетучивания спирта и аммиака (около 12 ч). При таком
экстрагировании алкалоиды-основания из спиртового раствора
123
полностью переходят в горячее масло. При полном удалении спирта:
и воды растираемые листья хрустят между пальцами. Чрезмерна
долгое нагревание приводит к потере алкалоидов. Обезвоженная;
масляная вытяжка становится прозрачной. После охлаждения^
экстракт фильтруют, сырье отжимают, соединяя извлечения/
которые после 48-часового отстаивания фильтруют в стеклянные
баллоны.
С целью максимального извлечения алкалоидов и их
сохранения в неизмененном состоянии применяют метод
противоточного экстрагирования в батарее перколяторов смесью
70% этанола и 10% раствора аммиака. Полученные извлечения
фильтруют, смешивают с равным количеством подсолнечного
масла и в вакуум-аппарате сначала отгоняют основную массу
спирта (при нормальном давлении), а затем при разрежении 600—
650 мм рт. ст. — остатки спирта и воды. Полученный масляный
концентрат разбавляют до требуемого содержания алкалоидов,
отстаивают 4—5 сут, после чего фильтруют сначала прозрачный
верхний слой, а затем осадок. Обе порции экстракта объединяют,
определяют качественные показатели и выход. Разливают в
стеклянные бутыли по 15—18 кг. Хранят в прохладном месте.
Беленное масло применяют в форме линиментов как болеуто-
ляющее средство при невралгических и ревматических болях.
Масляные экстракты шиповника получают из сухого жома,
являющегося отходом производства витаминов С и Р из плодов
шиповника. Сухой жом представляет собой смесь мякоти и семян
плодов шиповника, которые перерабатывают отдельно. Из мякоти
получают масляный каротиноидный препарат каротолин (Caroto-
linum); из семян шиповника — масло шиповника (Oleum Rosae).
Каротиноиды быстро разрушаются при хранении сухого жома,
поэтому его немедленно подвергают переработке. Сухой жом
подают в сепаратор, где потоком продуваемого воздуха происходит
разделение на мякоть и семена.
Каротолин из сухой мякоти может быть получен по трем
схемам: 1) экстракцией растительным маслом; 2) экстракцией
органическим растворителем (дихлорэтан, хлористый метилен;
3) экстракцией сжиженными газами.
Для экстракции растительным маслом применяют подсол-
нечное или соевое (последнее лучше, так как оно содержит
природные антиоксиданты — у- и 8-токоферолы. Полученный
препарат представляет собой масло оранжевого цвета в тонком
слое со специфическим запахом и вкусом. Проводят стандартиза-
цию препарата по кислотному числу и содержанию каротиноидов.
Экстракцию органическими растворителями (рис. 5.22.)
проводят в вертикальном шнековом экстракторе 1, в который;
загружают сухую мякоть и навстречу ей непрерывно подают
экстрагент. Истощенное сырье (шрот) поступает на рекуперацию
экстрагента в шнековый испаритель 2, обогреваемый паром. Пары
124
1Сстрагента конденсируются в холодильнике 3 и в виде конденсата
лаправляются в сборник 4. Шрот,освобожденный от экстрагента,
с помощью шнека 5 выгружается в сборник отходов. Вытяжка,
пасыЩанная каротиноидами, подается в вакуум-выпарной аппарат
g, где после удаления экстрагента получают пасту каротиноидов,
которую купажируют маслом до стандартного содержания
каротиноидов.
Отход
Рис. 5.22. Схема получения каротолина
из мякоти плодов шиповника
*
Экстрагирование сжиженными газами (см. рис. 5.18.). В
Харькове (ХНИХФИ) в 1983 г. проведены исследования по
экстрагированию сжиженными газами (хладонами — хлорфтор-
производными углеводорода) веществ липофильной природы
(эфирные и жирные масла, каротиноиды, токоферолы, стерины,
хлорофиллы и др.).
Преимущество хладонов как экстрагентов, по сравнению с
жидким углерода диоксидом состоит в том, что рабочее давление
в экстракторе (0,8—10 атм) более чем в 6 раз ниже, чем при
экстрагировании сжиженным углерода диоксидом (60 атм).
Согласно предложенной схеме сухая мякоть плодов шиповника,
измельченная комбинированным способом (сначала на молотковой
или дисковой, затем на валковой дробилках) до толщины лепестка
0,1—0,2 мм, экстрагируется хладоном-12 в течение 3-х ч при
температуре 18—25 °C под давлением 4,5—5,5 атм и соотношении
сырья к растворителю 1:5. После удаления экстрагента (путем
уменьшения давления) полученный липофильный комплекс
купажируют подсолнечным маслом. Использование предложенной
технологии в производстве каротолина позволило увеличить выход
на 10—15%, а также расширить сырьевую базу за счет использо-
вания низкокаротиноидного сырья.
125
Полученный одним из приведенных способов каротолин должся
иметь: кислотное число не более 3,5; содержание каротиноидов я
пересчете на p-каротин не менее 1,2 г/л.	i
Препарат применяют при трофических язвах, экземазй
атрофических изменениях слизистых оболочек, некоторых видал
эритродермии (псориатических, десквамативных); на пораженные
участки тела накладывают салфетки, пропитанные каротолином
и накрывают вощаной бумагой.	1
Масло шиповника получают из сухих семян плодо|
шиповника, отделенных от мякоти (рис. 5.23). Семена измельчаю!
в дробилке 1 и подают в экстрактор 2 циркуляционного аппарата
типа Сокслета. Экстракцию проводят дихлорэтаном ил^
хлористым метиленом, который заливают на сырье. Насыщенный
экстрагент поступает в куб 3 установки через сифон. Образую]
щиеся в кубе 3 пары поступают в холодильник-конденсатор 4, и;
которого конденсат непрерывно сливается на сырье. После полноте
истощения сырья экстрагирование прекращают, извлечение щ
куба 3 подают в вакуум-выпарной аппарат 5, где полностью
удаляют экстрагент под вакуумом, а полученное масло шиповника
сливают через нижний штуцер аппарата 5 в сборник 6, из которого
подают на расфасовку.
В ХНИХФИ предложено экстрагирование с помощьк^
сжиженного газа (хладон-12). Для этого высушенные семена
измельчают комбинированным способом: сначала на молотковой


На расфасовку
Рис. 5.23. Схема получения масла шиповника из сухих семян
126
дисковой, затем на валковой дробилках до толщины .лепестка
q I—0,2 мм. Экстрагирование проводят по схеме, аналогичной
приведенной на рис. 5.18. В этом случае купажирование
подсолнечным маслом не проводят.
В результате увеличен выход масла шиповника на 10—15%.
Полученное одним из приведенных способов готовое масло
дхиповника — жидкость бурого цвета с зеленоватым оттенком,
горьковатым вкусом и специфическим запахом.
Кислотное число не более 5,5; содержание суммы кароти-
ноидов не менее 0,5 г/л, содержание а- и р-токоферолов — не
менее 0,4 г/л.
Применяют наружно при неглубоких трещинах и ссадинах
сосков у кормящих женщин, пролежнях, трофических язвах,
дерматозах в виде масляных повязок. Внутрь используют для
лечения язвенного колита и дерматоза.
Масло облепихи (Oleum Hippophaeaes) получают двумя
способами: 1) экстрагированием сухого жома подсолнечным
маслом; 2) экстрагированием мякоти плодов или отдельно семян
органическими растворителями.
По первому способу используют жом плодов облепихи после
отделения из них сока. Жом высушивают в вакуум-вальцовой
сушилке и в виде «лепестка» подают на экстрагирование, которое
проводят методом противотока в батарее экстракторов-
перколяторов, снабженных паровыми рубашками. В рубашку
подают горячую воду. Высушенный жом в мешках из
фильтрующей ткани загружают в предварительно нагретые
экстракторы. В первом экстракторе сырье настаивают с
подсолнечным маслом при температуре 60—65 °C 1,5 ч.
Полученная вытяжка из первого экстрактора подается на сырье
во втором экстракторе, а в первый подают свежее масло. Из второго
экстрактора вытяжку передают в третий экстрактор, из третьего
в четвертый и т. д. Свежее масло всегда подается в первый
экстрактор. Когда из последнего перколятора получают масляный
экстракт, соответствующий требованиям по содержанию
каротиноидов и токоферолов, то первый экстрактор отключают.
Из него сливают отработанное подсолнечное масло, называемое
«концевым», и выгружают шрот. В первый экстрактор загружают
свежее сырье (он становится головным), на которое подают
вытяжку из последнего экстрактора, а свежее масло подают на
сырье во втором перколяторе, который теперь становится
«хвостовым». Следующую порцию готового продукта получают
из первого «головного» перколятора. Все последующие сливы
готового продукта проводят из «головного» перколятора, которым
становится загруженный свежим сырьем, а свежий экстрагент
подают в «хвостовой» экстрактор, содержащий самое истощенное
сырье. Каждый раз количество готового продукта, называемого
127
«диффузионным» маслом, должно быть равно массе сырья 1
экстракторе. Масляные вытяжки объединяют и проводя!
стандартизацию по содержанию каротина и каротиноидов, который
должно быть не менее 0,13—0,18%; токоферолов не менее 0,11 %|
хлорофилловых соединений не более 0,1%. Кислотное числй
должно быть не более 14,5. Если масло содержит больщй
действующих веществ, то в него добавляют «концевые масла»|
т. е. проводят купаж. После этого масло фильтруют.	|
По второму способу в качестве сырья используют мякот!
плодов без семян или отдельно семена. Для этого сухой жом подаю|
в дробилку, из которой измельченный материал передают в;
сепаратор, где путем продувки воздухом отделяют семена от
мякоти и ведут их раздельную переработку.	I
Обработку мякоти и семян осуществляют с применение^
метода циркуляционного экстрагирования в аппарате типа|
Сокслета (аналогично схеме, приведенной на рис. 5.23)j
Экстракцию ведут 4-, 5-кратным количеством хлористого метилена
при температуре около 40 °C. Остатки растворителя из экстрактора
удаляют в вакуум-аппарате в присутствии небольшого количества
воды, способствующей удалению экстрагента при более низкой
температуре, так как отгоняется смесь взаимно нерастворимые
жидкостей (хлористый метилен и вода). Для предотвращения!
процесса окисления упаривание ведут в вакуум-выпарном аппарат^
в среде углекислого газа. Метод позволяет увеличить выход маслам
с повышенным содержанием каротиноидов и меньшим!
количеством свободных жирных кислот. Получение масла^
облепихи может быть проведено экстрагированием сжиженным’
хладоном-12. Из сухого жома с влажностью не выше 7%,
измельченного до лепестка толщиной 0,25 мм, получен препарат/
отвечающий требованиям НТД. При этом выход готового продукта,
увеличен на 10—15%.
Готовый продукт стандартизуют по тем же показателям,
которые указаны выше, и после фильтрации фасуют в склянки
оранжевого стекла по 100 мл.
Масло облепиховое — жидкость оранжево-красного цвета с
характерным запахом и вкусом. Применяется наружно в виде
масляных повязок, при лечении лучевых поражений кожи и
слизистых оболочек, при кольпитах, эндоцервитах, эрозиях шейки
матки; внутрь — при язвенной болезни и при поражениях
пищевода.
128
Главаб. ЭФИРНЫЕ МАСЛА
Душистые растения еще в древнем мире привлекали к себе
внимание как источник благовоний. К началу XVI в. были
известны такие душистые растения, как розмарин, ’лаванда,
шалфей, аир, кассия и др. А в средние века интенсивно развивается
техника производства душистых веществ.
Эфирныё масла применяют в фармацевтической, пищевой и
особенно широко в парфюмерной Промышленности. Несмотря на
развитие производства синтетических веществ, до сих пор лучшие
композиции духов составляются с использованием натуральных
эфирных масел, передающих запахи розы, ландыша, фиалки,
гвоздики, лимона и др.
В настоящее время известно несколько тысяч эфирных масел.
Эфирные масла (Olea aetherea) — это смеси душистых веществ,
относящихся к различным классам органических соединений,
преимущественно к терпеноидам, реже ароматическим или
алифатическим соединениям. В их состав входят как душистые,
так и недушистые вещества, вырабатываемые эфиромасличными
растениями и обладающие характерным запахом, присущим
душистой части данного растения. До конца роль эфирных масел
в обмене веществ растений не ясна. Ряд авторов предполагают,
что эфирные масла необходимы для защиты растений от вреди-
телей и животных; для закрытия ран в древесине, коре и предохра-
нения их от попадания влаги, заражения грибковыми заболева-
ниями, а также для привлечения насекомых-опылителей и др.
За летучесть и способность перегоняться с водяным паром
эфирные масла названы эфирными, а за внешнее сходство с
жирными маслами — маслами.
Эфирные масла получают из растительного сырья, из
различных растений-эфироносов: цветов (цветочных лепестков и
цветочных головок), листьев (мяты, эвкалипта), из хвои и лапок
(отходы при заготовке древесины из пихты, сосны), кожуры плодов
(цитрусовых), корней (валерианы) или корневищ (ириса), плодов
(миндаля), коры (корицы, камфорного дерева), древесины (кед-
ра) — как в свободном состоянии, так и в виде гликозидов, напри-
мер в плодах миндаля.
Содёржание эфирных масел колеблется в широких пределах:
цветы фиалки содержат около 0,004; цветы розы — 0,07—0,1;
семена тмина — 3—7; а в почках гвоздики доходит до 20—22%.
Состав эфирного масла каждого наименования в момент
выработки более или менее постоянен и зависит от состава почвы,
инсоляции, влажности, климатических условий, солнечной
радиации, района произрастания, времени года и даже от времени
4
129
суток (для розы максимум накопления — раннее утро (4—6 часов)»!
а в цветках лаванды больше всего накапливается во второй
половине дня), возраста растения. Соотношение составных частей
эфирного масла может несколько меняться при относительной
неизменности характера запаха.	1
Число компонентов в эфирном масле одного вида растений
может достигать сотни и более видов (до 500). Это смеем
разнообразных органических соединений — терпеновых||
сесквитерпеновых, ароматических, алициклических и алифати-1
ческих. Терпеновые соединения — важнейшие компоненты
эфирных маслах. Так, в розовом масле обнаружено более 2О0|
Органических веществ,* но основную массу (около 80%) составляв^
фенилэтиловый спирт и терпеновые спирты (гераниол, линалоолJI
цитронеол). В мятном масле имеется более 100 компонентов,!
основные из них — ментол^ ментон, ментилацетон и цинеол. ВЯ
лавандовом масле выявлено более 160 компонентов, главном
составной частью его являются сложные эфирные спирты!
линалоола и ряда органических кислот (уксусной, маслянойJI
валериановой, капроновой).	I
Состав эфирных масел в процессе развития растений!
изменяется и в отдельных их частях часто колеблется. Причем!
вследствие значительного варьирования соотношений компонентов!
эфирного масла существенно изменяется его ароматический букет. |
Так, в процессе созревания семян кориандра его эфирное масло|
имеет цветочные тона с преобладанием аромдта то фиалок, toJ
ландыша. Состав эфирного масла отдельных видов растений!
существенно изменяется в зависимости от условий выращивания 1
или места произрастания. Например, лавандовое масло из горных ‘
районов Франции обладает фруктово-сладким ароматом, а в|
английской лаванде ощущается камфорный оттенок. Более цен- j
ные — лимонное и апельсиновое масла — производятся на|
Сицилии.	.	|
В период цветения и созревания семян в растениях содержится|
наибольшее количество эфирного масла, накапливающееся в|
специальных образованиях — вместилищах, которые находятся
в различных органах растений и в зависимости от размещения^
делятся на две группы:	<
— экзогенные;
— эндогенные.
К экзогенным вместилищам относятся: железистые пятна, ;
образующиеся на лепестках цветков (роза), железистые волоски '
на эпидерме листьев и цветков (герань), желёзки различных типов
(губоцветные).
К эндогенным вместилищам относятся: округлые вместили-
ща, встречающиеся в паренхиме корней и корневищ, кожуре
ь
130
плодов, в лйстьях (корень девясила, лист эвкалипта, плод
лимона), отдельные клетки (корневище аира), группы клеток или
участки тканей (гиподерма в корне валерианы), вытянутой формы
вместилища в виде «канальцев» и ходов (плоды зонтичных и
древесина хвойных).
Особенности локализации эфирных масел необходимо
учитывать при их получении. При экзогенной локализации масла
выделяются легче и сырье не требует тщательного измельчения,
при эндогенной же локализации — сырье тщательно измельчают.
Название эфирного масла происходит чаще всего от названия
растения, исключение составляют лишь цитрусовые. Эфирное
масло, полученное из листьев цитрусовых, называется петигрене-
вым, из цветов — неролиевым, из плодов — по названию растений.
Большинство эфирных масел получают в странах с
тропическим или субтропическим климатом (пачулиевое,
бергамотовое). Меньшую часть эфиромасличных растений
(кориандр, анис) выращивают в средней полосе. На территории
СНГ насчитывается 77 семейств (около 1050) растений,
содержащих эфирные масла. В настоящее время эфиромасличное
сырье выращивается в специализированных хозяйствах — заводах
Северного Кавказа (кориандр, лаванда, мята, роза, анис, базилик,
шалфей), Украины (кориандр, лаванда, мята, роза, тмин, фенхель,
шалфей), Молдовы (лаванда, мята, роза, шалфей), Грузии
(базилик, герань, жасмин крупноцветковый, роза, эвкалипт),
Армении и Таджикистана (герань), Киргизии (мята, шалфей),
Белоруссии и Литвы (мята), Азербайджана (роза). По производству
некоторых из них страны СНГ занимают ведущее место в мире:
здесь сосредоточено более 90% мировой выработки кориандрового
масла, 75—80% масла шалфея мускатного, а также 60% розового
масла.
В основном эфирные масла обладают жгучим вкусом, слабо
растворяются в воде (данное свойство используется для их
выделения путем перегонки с водяным паром), но хорошо
растворимы в органических средах (эфир, спирт, смолы) и жирах
растительного и животного происхождения (мед, молоко,
норковый жир). Это прозрачные, бесцветные или окрашенные до
темно-коричневого цвета жидкости. При охлаждении эфирных
масел часть их затвердевает в кристаллическую мае су — стеароп-
тен, а оставшуюся жидкую часть называют элеоптен. Температура
кипения — 160—240 °C. Эфирные масла, как правило, легче воды
и при растворении образуют тонкую жирную пленку. Однако
встречаются масла тяжелее воды (масло эвгенольного базилика,
ветиверовое, гвоздичное и др.). Эфирные масла различных видов
смешиваются во всех соотношениях.
131
6.1.	Методы получения эфирных масел
Вышеприведенные свойства эфирных масел были использоваЦ
ны в различных методах их получения из растений-эфироносов ж|
последующей очистки. Эфирные масла в большинстве случаев!
вырабатывают из свежесобранного сырья (зеленая масса герани Я
цветки лаванды и др.). Но некоторые масла получают изЛ
подвяленного (мята), высушенного (корни аира, корни ириса) илия
предварительно ферментированного (цветы розы, корни ириса)!
сырья.
В зависимости от характера сырья и основных свойств;
эфирных масел для их извлечения применяют тот или иной способ^
позволяющий получить наибольшие выходы и наилучшее
качество.
Существует множество различных способов получения
эфирного масла. Некоторые из них применяются с незапамятных >
времен, другие — более современны и, соответственно, намного;
продуктивнее. Преимущество отдается щадящим способам, так?
как эфирные масла весьма «чувствительны» и легко улетучива-J
ются. При неосторожном и неправильном обращении их качество^
заметно ухудшается, поэтому тщательное соблюдение техноло-;
гии — необходимое условие для получения эфирных масел. Если
эфирные масла содержатся в форме гликозидов, их необходимо
освободить ферментативным расщеплением до свободного
состояния, иначе его получить невозможно. Используются
ферменты, содержащиеся в самом растении. Сначала сырье измель-
чают и растирают с водой. Затем при температуре 50—60 °C
настаивают в течение нескольких часов: в это время идет распад
гликозидов и образуются душистые вещества.
Способы (методы) получения эфирных масел:
1.	Механические способы — выжимание эфирных масел —
метод прессования.
2.	Перегонка эфирных масел с водяным паром — метод
гидродистилляции.
3.	Извлечение эфирных масел легколетучими растворителя-
ми — метод экстракции.
4.	Поглощение выделяющихся из свежих цветков паров
эфирных масел жирами — метод анфлеража и Динамической
адсорбции.
Конечные продукты, изготовляемые первыми двумя
способами, называются эфирными маслами, третьим — экстрак-
ционными эфирными маслами, и четвертым — цветочнымй
помадами.
Механические способы. Данным способом получают толькоМ
эфирные масла цитрусовых плодов (лимон, апельсин, мандарин,1
бергамот), где масла сосредоточены лишь в их корках в достаточно
132
крупных вместилищах. До 1930 г. эфирные масла получали путем
прессования кожуры в губку. В настоящее время, применяя меха-
нический способ, кожуру обычно удаляют, пропускают через зуб-
чатые вальцы, смешивают с небольшим количеством воды, а затем
подвергают прессованию на гидравлических прессах. Оставшееся
(около 30%) в кожуре эфирное масло извлекают далее перегонкой
с водяным паром. Нельзя допускать нагревания продукта, так как
при этом будут разрушены важные летучие соединения. Выход
эфирных масел при механическом способе (из 1000 плодов, г):
лимонное — 360—600;
мандариновое — 4100;
померанцевое — 700—800.
Перегонка с водяным паром — наиболее распространенный
способ получения эфирного масла. Его применяют в случаях, когда
сырье содержит сравнительно много эфирного масла и температура
перегонки (около 100 °C) не отражается на качестве готового
продукта.
Температура кипения отдельных компонентов эфирных масел
колеблется от 150 до 350 °C. Так, например, пинен кипит при 160;
лимонен — при 177, гераниол — при 229, тимол — при 233 °C.
Однако все эти вещества в присутствии водяного пара перего-
няются при температуре ниже 100 °C.
Теоретические основы процесса перегонки с водяным паром
подчиняются закону Дальтона о парциальных давлениях, согласно
которому смесь жидкостей (взаимно нерастворимых и химически
друг на друга не действующих) закипает тогда, когда сумма
упругостей их паров достигает атмосферного давления.
По закону Дальтона общее давление смеси равно сумме
парциальных давлений компонентов. В результате давление паров
смеси достигает атмосферного давления еще до кипения воды.
Так, например, смесь пихтового масла и воды при атмосферном
давлении будет перегоняться при температуре 95,5 °C (вместо
160 °C для пинена — основного компонента пихтового масла).
Перегонку с водяным паром осуществляют в перегонных
аппаратах непрерывного или периодического действия, перегон-
ных аппаратах контейнерного типа и др.
Часто, чтобы избежать сцеживания сырья и разрушения
составных частей масла (омыление сложных эфиров и др.), сырье
помещают на перфорированные сетки, нижняя из которых
находится выше уровня конденсата, и отгоняют с помощью острого
пара. Дистиллят (смесь воды и эфирного масла) охлаждают в
холодильнике и отделяют так называемое декантированное масло,
а дистилляционные воды перегоняют повторно, обогревая глухим
паром или подвергая дополнительной обработке активированным
углем и летучими растворителями. При этом способе одновременно
получают душистую воду.
133
На рис. 6.1 приведена схема перегонной установки периода^
ческого действия, которая состоит из куба 4, конденсатора 15 и|
приемника 19. Куб защищен паровой рубашкой 3, снабжеш
перфорированным змеевиком-барботером 6 для пуска острого параЯ
имеет спускной кран 7 и сверху закрывается крышкой 1
пароотводной трубкой 2, посредством которой он соединяется d
конденсатором. С помощью лебедки 13 поднимают крышку куба||
В куб на ложное дно 5 и слой полотна 18 помещают растительное!
сырье, которое при необходимости замачивают водой. Крышку!
после этого опускают и герметично соединяют с корпусом cj
помощью болтов или прижимного устройства. Через вентиль
впускают пар 12 в паровую рубашку, а через вентиль 10 выпускают!
отработанный пар и конденсат, которые через конденсационный!
горшок 11 проходят в канализацию. После достаточного прогрева!
растительного сырья через вентиль 8 и барботер 6 в куб впускают!
острый пар, который равномерно проходит через растительную!
массу и увлекает за собой эфирное масло. Пары эфирного!
конденсата поступают в приемник. Охлажденная вода'в|
конденсатор поступает снизу через вентиль 16, а отработанная!
вода выходит сверху через вентиль 17. После окончания перегонки!
перекрывают вентили 8 и 9, дают кубу остыть, сливают жидкость!
через кран 7, поднимают крышку и разгружают куб, опрокидывая^
его с помощью зубчатого механизма 14.
Рис. 6.1. Установка для получения эфирных масел методом
перегонки с водяным паром
Приемником служат так называемые флорентийские
склянки со сливными трубами для воды. Они устроены так, что
если масло легче воды, то оно собирается слоем сверху, а вода
134
0ытекает через сливную трубу, которая укрепляется в тубусе у
днища склянки (рис. 6.2). Если эфирное масло тяжелее воды, то
оно опускается на дно, а воду удаляют через трубку, укрепленную
0 верхней части склянки.
В тех случаях, когда дистилляционные (погонные) воды,
полученные после отделения эфирного масла, содержат в
растворенном или эмульгированном состоянии много ценного
эфирного масла (например, при получении розового масла),
последнее выделяется из него с помощью когобации. Процесс
когобации заключается в том, что дистилляционные воды
вторично перегоняются, при этом с первыми порциями отгоняется
большая часть удерживаемого масла.
Рис. 6.2. Флорентийские склянки:
1 — для эфирных масел легче воды; 2 — для эфирных масел тяжелее воды
Для переработки больших количеств сырья применяют
непрерывно действующие перегонные аппараты. Перегонка с
водяным паром может проводиться не только при атмосферном
давлении, но и под давлением с перегретым паром. В этом случае
соотношение воды и эфирного масла выгодно меняется в пользу
увеличения перегоняемого масла. Это объясняется тем, что
уменьшение упругости паров воды идет сильнее, не пропор-
ционально изменению упругости паров эфирного масла.
При получении эфирного масла путем перегонки с паром
можно использовать отдельные части растений (цветы, листья,
семена, стебли, корни) как в сыром, так и в высушенном виде.
Лучше использовать высушенные листья, так их легче измельчать,
обеспечивая более полное извлечение. Отгонка должна произво-
диться не слишком быстро, около 2 ч, так как часть пара исполь-
зуется непроизвольно, а масло при этом эмульгируется.
Выход эфирных масел, %, при перегонке с водяным паром
сильно колеблется в зависимости от содержания их в душистых
частях растений, например:
розового из цветов — 0,2—0,3;
ажгонового из плодов — до 9.
135
Данным способом получают большинство эфирных масел/;
учитывая дешевизну и простоту аппаратуры, однако необходимо
отметить и существенные недостатки:
—	относительно высокая температура перегонки для некото-
рых душистых веществ, входящих в данное эфирное масло, что
вызывает иногда их разложение;
—	растворимость некоторых душистых веществ в воде при ее
конденсации из водяного пара, из-за чего душистые вещества
отсутствуют в составе эфирного масла после его отстаивания;
—	недостаточно высокая температура перегонки для
некоторых труднолетучих душистых веществ, входящих в состав
данного эфирного масла, в результате чего эти вещества не
отгоняются из растительного сырья и, следовательно, отсутствуют
в составе перегнанного эфирного масла;
—	наличие в большинстве эфирных масел терпенов и сескви-
терпенов, уменьшающих их растворимость в спирте, а в некоторых
случаях их запах. Так, например, сесквитерпены имеют особенный,
специфический камфарный запах, который отличается от основ-
ного запаха эфирного масла, но часто гармонизирующий с ним.
Таким образом, запах эфирного масла, получаемый при
перегонке с водяным паром, отличается от натурального запаха
эфирного масла непосредственно в растении. Так, например, до
сих пор не удалось получить данным способом удовлетворитель-
ные эфирные масла из таких цветов, как ландыш, жасмин, сирень
и др. Добиться максимального приближения запаха эфирного
масла к натуральному возможно так называемым методом
обестерпенйвания (дистилляция в вакууме или гидровакууме,
гидро дистилляция, обработка спиртом пониженной крепости).
При перегонке эфирных масел терпены отгоняются первыми
и поэтому могут быть легко отделены от составных частей, обуслов-
ливающих особенность запаха и перегоняющихся при более высо-
кой температуре. Сесквитерпены чаще всего отгоняются последни-
ми. При дистилляции вместе с терпенами увлекается некоторое
количество основного носителя запаха в зависимости от способа
перегонки и фракции. Бестерпеновые масла характеризуются:
1)	большей растворимостью в воде и спирте;
2)	большей крепостью, т. е. концентрацией основного запаха;
3)	свойством быстро образовывать и сохранять прозрачность
спиртовых растворов.
Данные свойства бестерпеновых масел используют в
парфюмерии. Так, в спирте могут полностью растворяться только
бестерпеновые цитрусовые масла. При обозначении таких масел
используют приставку Д (для духов). Однако очень часто в
бестерпеновом масле происходит некоторое изменение запаха,
которое не соответствует по свежести и цельности натуральному
маслу, содержащему терпены. Бестерпеновые масла не должны
136

использоваться в медицине, так как заданное терапевтическое
действие наблюдается лишь при использовании эфирных масел с
максимально полным составом, т. е. содержащих как можно
больше активных компонентов.
Метод экстракции стали применять со второй половины XIX в.
В отличие от предыдущих данный метод требует более сложной
аппаратуры. Также необходим хорошо очищенный растворитель.
Эфирные масла растворяются во многих органических
растворителях. Это свойство используется в тех случаях, когда
компоненты эфирного масла термолабильны и подвергаются
деструкции при перегонке с водяным паром.
В качестве растворителей используют: этиловый спирт, бензол,
хлороформ, метиловый спирт, ацетон, жидкий или газообразный
бутан, углекислый газ. Но наиболее часто используют петролейный
эфир (жидкий нефтепродукт, смесь легких углеводородов).
Используемая аппаратура весьма разнообразна. 6 основном
она состоит из экстрактора, отгонного куба с холодильником, в
который поступает из экстрактора растворитель с маслом.
При экстракции сырье заливают один или несколько раз
растворителем, который после насыщения душистыми веществами
сливают с сырья. Из слитой вытяжки, называемой мицеллой,
удаляют растворитель под давлением, затем под вакуумом.
Полученные эфирные масла называются экстракционными, или
«пахучими восками» (Essences concretes). По запаху они ближе к
эфирным маслам, находящимся в растениях, чем масла,
полученные методом паровой перегонки. В особенности это
касается сырья с приятным запахом, которое при перегонке с
водяным паром дает слишком мало масла (роза, нарцисс, фиалка,
гвоздика).
Растворитель экстрагирует из растений не только эфирные
масла, но и воски, парафины, камеди и жиры, поэтому первичные
продукты экстракции имеют твердую консистенцию и не
полностью растворяются в спирте. Такие масла называют
конкретами.
Для освобождения от балластных веществ конкретные масла
экстрагируются еще раз этиловым спиртом, и после отгонки его
и фильтрации с охлаждением получаются вторичные продукты
экстракции — абсолютные масла. Абсолютные масла полностью
растворяются в спирте, они лишены также терпенов и сесквитер-
пенов. При использовании в качестве экстрагента этилового спирта
данную форму экстракции называют ризиноидом и применяют
при производстве эфирного масла из различных растений:
выход конкретных масел — от 0,08 (тубероза)
до 0,98% (иланг-иланг);
выход абсолютных масел — от 0,18 (тубероза)
до 80% (иланг-иланг).
137
I
Необходимо помнить, что эфирные масла, извлекаемые!
органическими растворителями, нельзя принимать внутрь, чтобы|
избежать проявления аллергической реакции и ослабления иммун-J
ной системы, так как растворители высокотоксичны, а отделение!
их от эфирного масла бывает неполным.
К экстракционным способам получения эфирных масел^
относится и мацерация цветочного сырья жирами. Сырье в|
тканевых мешочках погружают в емкость с жировым корпусом ^
на 24—48 ч при температуре 50—70 °C. Эта операция повторяется^
10—15 раз до получения запаха определенной силы. Используют !
обычно животные жиры — говяжий или свиной, а из раститель-1
ных — оливковое масло. Иногда используют парафин с температу- j
рой плавления 60 °C. Жиры и масла должны быть чистыми, без
запаха и подготавливаться по специальной рецептуре. Далее
эфирное масло извлекают спиртом (см. анфлераж).
В последнее время экстракция эфирных масел стала про-
водиться сжиженными газами (углекислота, фреоны, бутан и др.).
Метод анфлеража — наиболее древний из приведенных,
обычно его применяют при переработке жасмина, ландыша,
туберозы (т. е. сырья с низким содержанием эфирных масел).
Метод основан на способности эфирных масел, выделяемых
растениями (в основном из цветков), переходить в газовую фазу,
а затем поглощаться жирами и сорбентами. Этот процесс
проводится в специальных рамах-шасси (размером 5x50x50),
герметично собираемых по 30—40 шт. (одна на другую) в батарею.
В середине такой рамы находится стеклянная пластинка, на
которую с обеих сторон наносится адсорбент. На адсорбент
(активированный уголь или смесь свиного и говяжьего жира и
др.) толщиной примерно 3—5 мм, расстилают цветы (без чашечек)
толщиной до 3 мм, причем края пластинки на 4 см остаются
непокрытыми. Для увеличения поверхности поглощения жира
шпателем проводят бороздки. В течение 1—3 сут испаряющиеся
эфирные масла поглощаются адсорбентом. Затем сырье убирают
и на рамы помещают свежее сырье. Такую операцию проводят
многократно (до 30 раз) до полного насыщения адсорбента
эфирным маслом. Поскольку в отработанном сырье еще
содержится определенное количество эфирного масла (тяжелые
фракции), то его дополнительно перерабатывают экстракцией. А
жир, насыщенный эфирным маслом, далее соскабливают со стекла.
Данный продукт с достаточно высоким качеством запаха
поступает на рынок под названием цветочная помада. Из
цветочной помады эфирное масло извлекают спиртом. Спиртовое
извлечение вымораживают и фильтрацией из него удаляют
примеси, выпавшие в осадок. Затем спирт отгоняют в вакууме и
получают чистое эфирное масло.
138
В настоящее время метод анфлеража используется редко. В
первую очередь это связано с высокой ценой конечного продукта.
Метод динамической сорбции по своей сути является
усовершенствованным методом анфлеража. Сырье (цветы,
собранные рано утром) помещают в камеру на сетки. Затем камеру
герметично закрывают и через нее продувают подогретый воздух,
который, захватывая пары эфирных масел, проходит через
активированный уголь или силикагель, где и происходит поглоще-
ние (сорбция) паров эфирного масла загруженных цветов. Экстра-
гированием сорбента (силикон или активированный уголь) выделя-
ют эфирное масло, после чего из раствора отгоняют эфир и получа-
ют чистое эфирное масло, близкое к абсолютному. Такой метод
перспективен и получает все большее распространение.
6.2.	Определение качества эфирных масел
Действие эфирного масла прежде всего зависит от его качества.
Среди множества факторов, влияющих на качество эфирного
масла, одним из важнейших считается способ получения.
В СНГ при подготовке нормативно-технических документов
и карт технического уровня производится сопоставление качества
продукции с лучшими зарубежными образцами, требованиями
национальных стандартов импортеров эфирных масел, националь-
ными Фармакопеями и международными стандартами, которые
подготавливает и согласовывает Технический комитет (ТК-54)
Международной организации стандартизации (ISO).
Также всемирно признанными и гарантирующими высокое
качество являются следующие нормативы:
—	нормативы ЕОА — американской ассоциации эфирных масел;
—	нормативы Фармакопеи Великобритании (ВР) и др.
Важное значение имеет отсутствие запрета IFRA (International
Fragranse Association) и выполнение рекомендаций этой организа-
ции по ограничению применения некоторых эфирных масел.
В связи с тем что климатические условия нашей страны не
позволяют выращивать многие эфиромасличные растения, такие
масла, как иланг-иланговое, пачулиевое, сандаловое, жасминовое
и другие импортируются. Для выбора импортного эфирного масла,
соответствующего требованиям, предъявляемым к нему в нашей
стране, приводятся его свойства и национальные стандарты.
Подлинность эфирных масел устанавливается по их физико-
химическим свойствам. В основном определяют показатели для
абсолютных масел. Для каждого эфирного масла предусматри-
ваются индивидуальные показатели. Однако практически для всех
эфирных масел определяют следующие показатели качества:
кислотное число — это количество миллиграммов гидроксида
139
калия, которое израсходовано на нейтрализацию свободных ки0Ц
лот, содержащихся в 1 г эфирного масла. Этот важный показателе
составляет, как правило, 0,5—5. При хранении масла кислотном
число увеличивается в связи с разложением (омылением) эфиров!
содержащихся в нем. Эфирное число означает количество милли!
граммов едкого кали, необходимое для нейтрализации свободные!
кислот и омыления сложных жиров, содержащихся в 1 г эфирного!
масла; а также устанавливают содержание летучих веществ ш
этилового спирта и растворимость одного объема масла в 96%|
этиловом спирте. Растворимость эфирного масла в спирте 96%|
или 70% дает представление о его подлинности и качестве.!
Большинство углеводородов плохо растворимо в спирте, особенно!
в разведенном. Необходимо отметить, что физико-химические!
свойства одного и того же масла отличаются в зависимости отз
страны-производителя. В качестве примера можно привести!
физико-химические показатели гераниевого масла, вырабаты-J
ваемого в разных странах (табл. 6.1).
I
Таблица 6.1
Физико-химические показатели гераниевого масла
Показатели	Остров Реюньон	г Марокко	Франция	Испания
Кислотное число, мг КОН	1,5—12	1—9	6—10	1,5—11
Эфирное число, мг КОН	50—78	35—48	46—66	64—99
Эфирное число после ацетилирования, мг КОН	206—233		217—228	204
Растворимость в 1 объеме спирта 70%	в 1,7—2 объемах	в 2—4 объемах	•и*—	—
По проекту стандарта ИСО ТК-54, № 1082-73 F показатели
качества должны соответствовать следующим данным:
—	кислотное число, мг КОН 5-10;
—	эфирное число, мг КОН 46-78;
—	эфирное число, мг КОН после ацетилирования 220—235;
—	растворимость 1 объема масла в 70% этиловом спирте при
20 °C в трех объемах.
Чтобы эфирное масло, приобретаемое в магазине или аптеке*
отличить от подделки, потребитель может провести самостоя-
тельный мини-тест: нанести 1 каплю на фильтровальную бумагу.
Настоящее масло при комнатной температуре быстро испарится,
не оставив следа. Если осталось маслянистое пятно — это подделка.
Дешевых масел следует избегать, так как они плохо или совсем
не очищены и содержат примеси, которые могут вызывать сильную
аллергическую реакцию.
140
6.3.	Хранение эфирных масел
Эфирные масла хранят в таре из темного стекла или белой
жести, а при непродолжительном хранении -*• в таре из
оцинкованного или черного железа с двойной (полиэтиленовой
или виниловой) пробкой. Для лучшего изолирования от воздуха
рекомендуют использовать плотно всаженные корковые пробки,
хорошо предохраняющие от испарения и воздействия воздуха.
Сосуды с эфирными маслами хранят в вертикальном положении
в темном, прохладном месте (не выше 15 °C), недоступном детям.
Ввиду легкой окисляемости емкости следует заполнять
максимально. Нельзя хранить эфирное масло в пластиковой
посуде. Эфирные масла, в первую очередь, необходимо предохра-
нять от окисления, полимеризации, смолообразования. Окислению
эфирные масла подвергаются из-за содержащихся в них терпенов
и сесквитерпенов. Продуктом окисления является смола: бесцвет-
ные масла желтеют или буреют; окрашенные утрачивают или
изменяют свой цвет.
В нормальных условиях эфирные масла в чистом виде
хранятся не менее года, кроме масел цитрусовых, срок хранения
которых непродолжителен.
Глава7. МАКСИМАЛЬНО
ОЧИЩЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
(НОВОГАЛЕНОВЫЕ) И ПРЕПАРАТЫ
ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Новогаленовые (максимально очищенные экстракционные) j
препараты — это фитопрепараты, содержащие в своем составеi
действующие вещества исходного лекарственного сырья в их*
нативном (природном) состоянии, максимально освобожденные от?
сопутствующих веществ. Глубокая очистка повышает их?
стабильность, устраняет побочное действие ряда сопутствующих
веществ (смолы, стерины, протеины и др.), позволяет использовать
для инъекционного применения. Кроме того, в отличие от
галеновых препаратов, которые в ряде случаев стандартизуют по
сухому остатку, новогаленовые препараты выпускают стандартизо-
ванными биологическими или химическими методами по
действующим веществам.
В конце XIX в. в Германии предложен первый новогаленовый
препарат «Дигипурат». В 1923 г. в ВНИХФИ под руководством
профессора О. А. Степуна была разработана и внедрена в практику
технология получения препарата «Адонилен», предложены методы
приготовления таких препаратов, как «Гиптален», «Дигинорм»,
«Франгулем», «Секален» и т. д.
В настоящее время изучением природных соединений и
разработкой технологий по созданию новых препаратов из
лекарственного сырья занимаются в ГНЦЛС, Украина (И. М. Ма-
каревич), В. И. Литвиненко, Н. Ф. Комисаренко, П. П. Прокопенко,
В. Т. Чернобай и др.), в Институте химии растительных веществ,
Академии наук Узбекистана, в странах СНГ ВНИХФИ (Москва),
Институте фармакохимии им. К. Г. Кутателадзе (Грузия), на
кафедрах фармацевтических академий, университетов и факультетов
медицинских вузов. Их ведут ученые различных специальностей:
ботаники, химики, биохимики, фармакогносты, фармакологи,
клиницисты, технологи и др.
Новогаленовые препараты и препараты индивидуальных
веществ выпускаются химико-фармацевтическими заводами,
объединениями, фирмами (ОЗ ГНЦЛС, КП ХФО, «Дарница»,
«Здоровье», Одесское ПХФО), Украина, Нижненовгородский ХФЗ,
КП ХФО «Татхимфармпрепараты», ПЭЗ НПО ВИЛЛАР, Курский
комбинат Лекарственного сырья (Россия); ПО «Чимкентбиофарм»
(Казахстан); ПО «Узхимфарм» (Узбекистан); «Санитас» (Литва).
142
7.1.	Особенности производства
Общий принцип приготовления суммарных препаратов и
препаратов индивидуальных веществ заключается в том, что в
зависимости от свойств растительного материала и содержащихся
в нем биологически активных веществ подбирают такой извле-
катель и такой метод извлечения, при использовании которых
извлекается максимальное количество действующих веществ и
минимальное количество сопутствующих.
Производство максимально очищенных препаратов и
препаратов индивидуальных веществ осуществляют по единой
технологической схеме:
1.	Подготовка растительного материала.
2.	Подготовка экстрагента или смеси экстрагентов.
3.	Получение вытяжки.
4.	Концентрирование.
5.	Очистка вытяжки.
6.	Получение технического продукта.
7.	Очистка технического продукта.
8.	Стандартизация.
9.	Упаковка, маркировка и фасовка готового продукта.
Стадию 7 обычно применяют в технологии более глубокой
очистки БАВ — в производстве индивидуальных веществ, где
используют кристаллизацию нз органических растворителей или
комбинированные методы (сорбцию, десорбцию, концентрирова-
ние, кристаллизацию).
При выборе метода экстракции стремятся с наименьшей
затратой времени и экстрагента получить концентрированное, т. е.
обогащенное действующими веществами извлечение. Наиболее
широко при получении новогаленовых препаратов используют
противоточную экстракцию, иногда мацерацию с циркуляцией
экстрагента или с механическим перемешиванием, а также
циркуляционную экстракцию.
Экстрагирование индивидуальных веществ проводят дробной
мацерацией по принципу противотока, мацерацией с циркуляцией
экстрагента, вихревой- экстракцией, иногда сырье перед
экстрагированием специально обрабатывают (ферментация, при
производстве дигитоксина). Из полученного извлечения экстрагент
удаляют упариванием в роторных испарителях, в которых
вытяжка подвергается кратковременному контакту с поверхностью
теплоносителя при глубоком вакууме (остаточное давление
1333,22—1999,83 Н/м2). Для уменьшения потерь органического
растворителя на всех стадиях упаривания охлаждение паров
осуществляют рассолом.
При получении максимально очищенных препаратов в
основном применяют следующие методы: осаждение действующих
143
или сопутствующих веществ с применением органически!
растворителей; очистка в системах жидкость—жидкости
абсорбционную хроматографию (для очистки и разделений
сердечных гликозидов, флавоноидов, кумаринов и др.У{
ионообменную хроматографию для очистки вытяжек, содержащий
алкалоиды (фенольные соединения, ферменты, антибиотики^
витамины), кристаллизацию. Применяют следующие метод^а
кристаллизации: выпаривание растворителя (изотермический)^
охлаждение горячих растворов (изогидрический), одновременное
охлаждение и выпаривание (комбинированный), использование
других веществ, снижающих растворимость (высаливание).
Процесс получения индивидуальных веществ сложный и
многоступенчатый, главным образом на стадиях их выделения и
очистки.
Первоначально индивидуальные вещества получают применяя
экстракционную технологию, основанную на различных
коэффициентах распределения веществ в несмешивДющихся
между собой экстрагентах. Этот процесс оптимальный для
выделения веществ из растворов, содержащих ограниченное
количество биологически активных веществ, которые отличаются
по своим физико-химическим свойствам от сопутствующих
веществ. Метод относительно прост для производства препаратов
в малых масштабах. При переходе к крупнопромышленному
производству возникает целый ряд технологических, экономи-
ческих и экологических проблем.
Природное сырье как источник лекарственных веществ обла-
дает по сравнению с синтетическими веществами рядом особеннос-
тей, определяющих процесс выделения индивидуальных соедине-
ний высокой степени чистоты как весьма сложный. Растительное
сырье имеет свои отличительные признаки, которые характеризу-
ются: непостоянством количественного, а часто и качественного
состава веществ, зависящего от места произрастания, климатичес-
ких условий, способа уборки растительного сырья, условий его
сушки, степени загрязненности микрофлорой; наличием химичес-
ких соединений, родственных основному выделяемому веществу
по химическим свойствам и структуре, но резко отличающихся
по биологическому действию; ограниченной химической
стабильностью многих природных соединений; способностью легко
подвергаться воздействию ферментов и микроорганизмов.
Таким образом, перед исследователями и производственника-
ми поставлена задача — используя особенности растительного
сырья, создать новую технологию выделения лекарственных ве-
ществ из первичных экстрактов лекарственного сырья. В рамках
такой технологии можно извлекать в чистом виде не одно какое-либо
вещество, а несколько, причем осуществлять это с хорошим выхо-
дом, с минимальными затратами растворителей и энергоносителей.
144
Эти условия могут быть удовлетворены технологиями,
основанными на адсорбционных процессах (алюминия оксид I, II
и III групп активности, силикагель, полиамиды, полиакриламиды,
целлюлоза и др.); адсорбционно-хроматографических методах
(ионный обмен, гель-фильтрация), экстракции в системах
жидкость—жидкость, кристаллизации.
7.2.	Растительные биологически активные
вещества, способы их выделения
и фармакотерапевтические свойства
7.2.1.	Алкалоиды
Алкалоидами называются природные азотсодержащие
соединения основного характера, образующиеся в растительных
организмах. Их классифицируют на следующие группы:
1.	Алкалоиды без гетероциклов в молекуле.
2.	Пирролидиновые и пирдолизидиновые алкалоиды.
3.	Пиперидиновые и пиридиновые алкалоиды.
4.	Алкалоиды с конденсированными пирролидиновыми и
пиперидиновыми кольцами.
5.	Хинолизидиновые алкалоиды,
6.	Хинолиновые алкалоиды.
7.	Изохинолиновые алкалоиды.
8.	Индольные алкалоиды.
9.	Пуриновые алкалоиды.
10.	Дитерпеновые алкалоиды.
11.	Стероидные алкалоиды (гликоалкалоиды).
Из природных биологически активных веществ алкалоиды
являются основной группой, из которой современная медицина
черпает наибольшее количество высокоэффективных лекарст-
венных средств, в т. ч. суммарные максимально очищенные и
индивидуальные алкалоиды в разных лекарственных формах
(растворы в ампулах, таблетки, драже, суппозитории и др.).
Поскольку алкалоиды являются основаниями, они образуют
соли в растениях с органическими кислотами, а при переводе в
лекарственное вещество с теми кислотами, которые обеспечивают
хорошую кристаллизацию и легкую растворимость в воде. Чаще
всего такими кислотами являются: из минеральных — хлористо-
водородная, серная, азотная, а из органических — винная, сали-
циловая и др.
Выделение и очистка алкалоидов из растительного сырья
Содержание алкалоидов в растениях обычно невелико. В
основном они находятся в растениях в виде солей различных
кислот, поэтому вначале их необходимо освободить путем смачи-
вания измельченного растительного сырья раствором щелочи.
145
Промышленные способы выделения алкалоидов можнЛ
разделить на две группы: экстракция в виде солей и экстракцией
в виде свободных оснований. В первом случае растительное сырьЦ
обрабатывают подходящим экстрагентом, к которому прибавляв!
ют небольшое количество кислоты (уксусной, хлористоводородной!!
винной, лимонной и др.)* Экстракцию проводят по принцип^!
противотока. Этим способом получают более концентрированны^!
извлечения алкалоидов и с меньшими затратами экстрагента. Hal
производстве устанавливают обычно экстракционные батареи,!
состоящие из 5—10 перколяторов, или же противоточные!
аппараты.	1
Соли алкалоидов растворимы в воде и в спиртах (метиловоъ^
и этиловом) и нерастворимы в эфире, хлороформе, дихлорэтане й|
других органических растворителях. Поэтому при извлечении!
алкалоидов в виде солей в качестве растворителя обычно!
применяют спирт или воду. Однако способ экстракции алкалоидов!
в виде солей имеет недостаток, так как спирт, и особенно вода,|
извлекают из растений наряду с алкалоидами большое количество!
сопутствующих веществ (белки, смолы, дубильные вещества, слизи !
и др.), затрудняющих обработку таких извлечений.	|
Экстракция алкалоидов в виде оснований требует в технологии!
дополнительных операций. Применяя этот способ, необходимо^
предварительно выделить свободные алкалоиды, находящиеся в •(
растительном сырье в виде солей, что достигается обработкой ?
сырья раствором щелочи (аммиак, натрия гидрокарбонат, едкий <
натр), и лишь затем его экстрагировать. Так как свободные $
алкалоиды растворимы не только в воде и спирте, но и в большом !
числе органических растворителей, выбор экстрагента в этом слу-
чае гораздо шире. Чаще всего применяют бензол, дихлорэтан,
трихлорэтилен, реже — эфир, хлороформ, четыреххлористый угле-
род, петролейный эфир и др. Сама экстракция ведется противо-
точным способом, как и в случае экстракции в кислой среде.
Выбор подходящей щелочи является очень важным моментом,
так как, с одной стороны, многие алкалоиды очень чувствительны
к действию сильных щелочей и могут при этом подвергаться неже-
лательным изменениям, а с другой — некоторые алкалоиды пред-
ставляют собой настолько сильное основание, что для его выделе-
ния из солей недостаточно слабых оснований, вроде аммиака.
Кислые, водные или спиртовые извлечения подщелачивают
и алкалоиды отделяют (если они труднорастворимы в воде и
выпадают в осадок) или же извлекают подходящим растворителем
(эфир, хлороформ, бензол, амиловый спирт или смесь хлороформа
и фенола и др.), не смешивающимся с водой. Обычно одной такой
обработки недостаточно, так как вместе с алкалоидами в
органический растворитель переходит много сопутствующих ве-
ществ (хлорофилл, воски, жиры, терпены, сложные эфиры и др.).
146
Для предварительной очистки его снова обрабатывают
разбавленной (1—5%) хлористоводородной или серной кислотами,
в которую алкалоиды переходят полностью, тогда как большая
часть примесей остается в органическом растворителе. Очищен-
ный кислый раствор снова подщелачивают и извлекают из него
алкалоиды при помощи не смешивающегося с водой растворителя.
Полученный раствор алкалоидного основания является более
чистым и после отгонки растворителя дает так называемую «сум-
му алкалоидов», которая и подвергается дальнейшей обработке.
В случае использования спиртовых растворов, обладающих
кислой реакцией, необходимо сначала удалить спирт при
температуре 30—40 °C и разрежении не менее 59994,9 Н/м2.
Кубовый остаток в испарителе обрабатывают водой (или разбавлен-
ной кислотой), часть смолистых веществ все же остается нераство-
римой, обычно отделяемой путем фильтрации. Эти смолы часто
адсорбируют значительное количество алкалоидов, поэтому обраба-
тываются несколько раз горячей водой (или разбавленной кисло-
той) до полного выделения из них алкалоидов.
Кислый водный раствор, полученный после удаления смол,
обрабатывают эфиром, хлороформом, петролейным эфиром до
полного освобождения его от других сопутствующих веществ.
В последнее время для выделения алкалоидов из водных и
кислых извлечений применяют адсорбционные методы, чаще всего
путем пропускания раствора через колонки, наполненные
ионообменными смолами. Десорбцию алкалоидов проводят
обработкой сорбента вначале водным раствором щелочи, а затем
органическим растворителем. После отгонки органического
растворителя получают « сумму алкалоидов », которую подвергают
дальнейшей очистке для получения индивидуального вещества.
При десорбции растворителем, не смешивающимся с водой,
алкалоиды извлекают из него кислотами.
Щелочные извлечения свободных алкалоидов, полученные
путем щелочной экстракции растительного сырья, обычно
содержат меньше сопутствующих веществ, чем водные и
спиртовые извлечения. Для получения очищенных алкалоидов
их сначала обрабатывают разбавленной хлористоводородной или
серной кислотой (1—5%), в которую переходят все алкалоиды,
затем концентрируют. Кислый раствор подвергают обычной
очистке, как указано выше, подщелачивают и алкалоидную смесь
в виде осадка отделяют или извлекают органическими
растворителями.
Для разделения суммы алкалоидов и выделения из нее
индивидуальных алкалоидов в промышленных условиях исполь-
зуют сорбционные методы, основанные на различии их адсорб-
ционной способности.
147
Л'.j
•И5
='.q
.1Л
•.л
В качестве адсорбентов обычно применяют окись алюминий
силикагель и другие, а в качестве элюентов — петрол ейный эфиж
бензол, спирт, хлороформ, гексан, этанол и др.
В последнее время более широко внедряется в практий|
производства алкалоидов ионный обмен.	У
На основе обобщения опыта по выделению алкалоидов 1
ГНЦЛС была создана функционирующая и в настоящее время |
промышленности схема получения индивидуальных алкалоидов *
с помощью катионитов КУ-1, КУ-2, КУ-5, СДВ-ЗТ, СБС-3, КР1
(рис. 7.1).
Схема состоит из стадий:
—	водной экстракции алкалоидов из растительного сырья;
—	сорбции суммы алкалоидов на катионите;
—	десорбции алкалоидов в виде очищенной суммы и
катионита раствором аммиака в водноспиртовых смесях (смеси!
этилового, метилового, изопропилового спиртов, содержащих 10—|
20% воды);
—	выделение алкалоидов из спиртово-аммиачного элюата <я
применением обычных химических методов и регенерации^
катионита. По этой схеме выделяют в промышленном масштабе?
морфин из коробочек масличного мака, морфин из маточных^
растворов, цитизин из травы термопсиса, скополамин из семян;
коробочек дурмана, производят морфин из опия и др.
Технология препаратов на основе алкалоидов
i.
Раунатин (Raunatinum) — препарат, содержащий сумму
алкалоидов (резерпин, серпентин, аймалин и др.), получают из
корней раувольфии змеиной и раувольфии конфертифлора.
Извлечение суммы алкалоидов из мелкоизмельченного сырья
проводится 10% раствором уксусной кислоты путем противо-
точной мацерации в батарее из 4 экстракторов. Срок настаивания
24 ч. Из 1 части сырья (после 4-го экстрактора) получают
7,6 части вытяжки, содержащей 0,5—0,8% алкалоидов. Вытяжка
переводится в реактор для выделения алкалоидов — оснований
25% раствором аммиака (до pH 9,0). Затем следует жидкостная
экстракция хлороформом при включенной мешалке в течение
30 мин. После разделения фаз (отстаивание) спускают хлоро-
формный слой в разделительную колонну. Далее еще 1—2 раза
проводится выбалтывание хлороформом до отрицательной
реакции на алкалоиды. Вытяжка, собранная в разделительной
колонне, содержит 0,6—0,7% алкалоидов и подвергается сгущению
под вакуумом до 1/5 загрузочного сырья.
Кубовый остаток (сумма оснований алкалоидов) подкисляют
концентрированной уксусной кислотой и проводят жидкостную
экстракцию солей алкалоидов 5% раствором уксусной кислоты
(2—3 раза). Разделение уксуснокислого раствора алкалоидов от
148
дубового остатка (хлороформного) проводят в разделительной
колонне.
Подготовка экстракта
к сорбции
Экстракт, лишенный
выделяемого вещества
Ионит, насыщенный
выделяемым веществом
Рис. 7.1. Типовая схема получения алкалоидов с помощью
ионитов
Уксусное извлечение переводят вновь в реактор, подщелачи-
вают 25% раствором аммиака и проводят количественную жи-
дкостную экстракцию хлороформом в обычном порядке. Хлоро-
форм отгоняют до получения кубового остатка, равного 1/10 от
загруженного сырья, после чего тонкой струей его вливают при
интенсивном помешивании в сосуд с бензином. Выпавший осадок
алкалоидов собирают на нутч-фильтре и промывают петролейным
149
эфиром. Сушат в кюветах вначале на воздухе, затем в вакууме
сушильном шкафу при температуре не выше 40 °C в течение 4 чЯ
Применяется как гипотензивное средство при гипертонической»
болезни. Выпускается в таблетках по 0,002 г.	Я
Эрготал (Ergotalum) — препарат, содержащий сумме
фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи. Сырьем длп
получения эрготала служит спорынья (Sekale cornutum), которая»
содержит семь пар стереоизомерных алкалоидов; каждом»
левовращающему и биологически активному алкалоидД
соответствует его правовращающий, практически не активный»
стереоизомер. Из них 6 пар алкалоидов: эрготамин — эрготамининЯ
эргостин — эргостинин, эрговин — эрговинин, эргокорнин — ЭРГОЯ
корнинин, эргокристин — эргокристинин, эргокриптин —Я
эргокриптинин — представляют собой группу водонерастворимыж»
алкалоидов, а эргомитрин — эргомитринин — растворимые в водвИ
алкалоиды. Алкалоиды спорыньи весьма нестойкие соединения,»
чувствительные к свету, кислороду воздуха, высокой температуре.»
Они, легко переходя из одной изомерной формы в другую,»
разлагаются и образуют прочные комплексы со своими правовра-Я
щающими изомерами и растворителями. Поэтому все операции поя
выделению алкалоидов спорыньи проводят при пониженной»
температуре в токе углерода диоксида.	Я
Технология эрготала разработана в 1954 г. в ХНИХФИ.Я
Спорынью замачивают в воде при температуре не выше 10 °C на»
1—2 ч. Водную жидкость, содержащую главным образом красящие 1
вещества, сливают, а растительное сырье промывают в проточной»
воде, пока стекающая жидкость не станет бесцветной. Разбухшую Я
и промытую спорынью пропускают сквозь валковые мельницы и j
превращают в тонкие расплющенные пластинки, имеющие большую <1
суммарную поверхность.	я
Измельченное сырье обрабатывают водным раствором кислоты 1
хлороводородной, имеющей значение pH 1,7, в экстракторе с|
паровой рубашкой, через которую подается холодная вода. В этих |
условиях в раствор переходят главным образом красящие и другие 1
сопутствующие вещества, алкалоиды практически не извлекаются. 1
Образовавшуюся вытяжку сливают, а спорынью экстрагируют вод- I
ным раствором кислоты хлороводородной (значение pH 1,9—2,1) |
при температуре не выше 10 °C.	1
Кислый водный экстракт, содержащий сумму алкалоидов |
спорыньи, а также сопутствующие вещества (аминокислоты,
амины, органические кислоты и др.), переносят в реактор с
мешалкой и обрабатывают натрия хлоридом, взятым в количестве
25% от объема раствора. «Высол» — хлопьевидный коллоидный j
осадок, содержащий сумму солей алкалоидов спорыньи, белки,
слизи и незначительное количество красящих веществ, отделяют
от жидкости на суперцентрифуге. Влажный осадок смешивают с
магния оксидом и раствором аммония гидроксида для превраще-
но
#ия солей алкалоидов в основания. Во избежание окисления
алкалоидов эта операция проводится в токе углерода диоксида.
Для связывания воды пастообразный осадок смешивают с гипсом.
Затвердевшую массу пропускают через гранулятор. Гранулы поме-
щают в закрытый шкаф и оставляют на 1 ч при комнатной темпе-
ратуре в атмосфере углерода диоксида до полного затвердевания.
Высохшие гранулы помещают в реактор и трижды
экстрагируют метиленом хлористым. Полученное извлечение
обрабатывают кизельгуром для обесцвечивания и высушенным
натрия сульфатом — для обезвоживания. Экстракция гранул и
последующая обработка раствора ведется в атмосфере углерода
диоксида. Из очищенных растворов отгоняют большую часть
растворителя при температуре не выше 40 °C и разрежении
86659,3—93325 Н/м2. Кубовый остаток, представляющий собой
концентрированный раствор алкалоидов в метилене хлористом,
выливают тонкой струей при непрерывном помешивании в 7-крат-
ный объем бензина. При этом алкалоиды, нерастворимые в бензи-
не, выделяются в виде белого или светло-серого осадка. Осадок
отделяют от бензина отсасыванием в токе углерода диоксида и для
окончательного удаления растворителя помещают в вакуум-экси-
катор. Сухой остаток содержит около 95% алкалоидов. Общий вы-
ход по алкалоидам относительно спорыньи составляет около 60%.
Сумму алкалоидов растворяют в безводном ацетоне,
насыщенном углерода диоксидом, раствор фильтруют и при
температуре 10 °C смешивают с раствором кислоты фосфорной в
абсолютном этаноле. При отстаивании в холодильнике в осадок
выделяется сумма (pocq
рнокислых солей алкалоидов спорыньи,
нерастворимых в ацетоне. Осадок отделяют от маточника,
промывают ацетоном и высушивают в токе углерода диоксида в
защищенном от света месте.
В настоящее время для получения эрготала используют
искусственно выращенную спорынью, которая отличается от
дикорастущей составом алкалоидов, их растворимостью и другими
свойствами. В связи с этим в ХНИХФИ разработан способ
получения эрготала по следующей схеме: экстракция алкалоидов
из спорыньи кисуютой хлороводородной (значение pH 1,7—1,9)
при температуре 10 °C; адсорбция алкалоидов из кислого водного
экстракта на кизельгуре или другом кремнийсодержащем сорбенте
в присутствии 10% натрия хлорида; десорбция алкалоидов с
кизельгура метиленом хлористым или хлороформом в присутствии
щелочного агента и упаривание элюатов до небольшого объема;
смешивание упаренных элюатов с алюминия оксидом для
хроматографии и высушивание этой смеси; элюирование
алкалоидов с алюминия оксида смесью бензола и хлороформа (1:1)
и упаривание элюата досуха; растворение остатка в ацетоне и
осаждение эрготала этанольным раствором кислоты фосфорной.
151
Выход суммы фосфорнокислых солей алкалоидов по этомЯ
способу составляет не менее 80%.	Я
Эрготал — порошок белого или серого цвета. Выпускается Я
таблетках по 0,0005 и 0,001 г и в виде 0,05% раствора длЯ
инъекций в ампулах по 1 мл. Раствор готовят в асептически»
условиях с добавлением консерванта — хлорбутанолгидрата 0,05%Я
и стабилизаторов — натрия метабисульфита, кислоты винноДЗ
Применяются в основном в гинекологической практике. Ц
Препараты спорыньи хранят в прохладном (не выше +5 °С]Д
защищенном от света месте.	Л
Список Б.	3
Эрготамина гндротартрат (Ergotamini hydrotartrasj
экстрагируют из рожков спорыньи, вытяжку очищают, получают!
сумму алкалоидов, выделяют эрготамина сульфат, эрготамина^
бензолкристаллы, эрготамина-ацетон-кристаллы, эрготамин^
гидротартрат.	J
Все операции проводятся в затемненном помещении, при|
красном свете и пониженной температуре.	|
Измельченные до 0,8—2 мм склероции спорыньи замачивают
5% раствором аммиака, хорошо перемешивают и переносят ш
экстрактор с мешалкой. Экстракцию проводят дихлорэтаном!
методом бисмацерации: сначала настаивая 5 ч, затем — 3 ч,|
периодически перемешивая. Полученную вытяжку фильтруют;
через полотно на друк-фильтре. Дальнейшую очистку проводят^
сменой растворителя — фильтрат обрабатывают 2% раствором^
кислоты виннокаменной, затем подщелачивают 25% раствором^
аммиака до значения pH 8—9 и извлекают алкалоиды
хлороформом. Хлороформный раствор алкалоидов обезвоживают,
фильтруют и упаривают под вакуумом. Упаренное извлечение
вливают в 7-кратный объем эфира петролейного и оставляют на
5ч в холодильнике. Выпадает кристаллический осадок,
содержащий сумму алкалоидов, его сушат в токе азота, углерода
диоксида или под вакуумом при температуре не выше 60 °C.
Осадок растворяют в кислоте уксусной ледяной (на водяной бане
при температуре 35—37 °C), обрабатывают 1% раствором кислоты
серной в метаноле и выдерживают при температуре 20 °C 48 ч.
Выпадают кристаллы эрготамина сульфата. Их сушат под
вакуумом 4 ч (без нагревания). Обрабатывают смесью бензола с
метанолом и подщелачивают 10% раствором аммиака в метаноле,
добавляя его по каплям до значения pH 7,0. Раствор упаривают в
токе азота при температуре 60 °C, охлаждают и оставляют на 4 ч,
получают эрготамин-бензол-кристаллы, которые промывают
водой, дистиллированной до отрицательной реакции на сульфаты,
затем бензолом, сушат и очищают от сопутствующих веществ.
Кристаллы растворяют в смеси метанола и эфира, пропуская через
колонку с алюминия оксидом для осаждения балластных веществ,
152 !
1
а очищенный раствор эрготамин-бензола упаривают в токе азота,
g растворе остаются продукты окисления, сопутствующие
алкалоиды, выпадают кристаллы эрготамин-бензола. Кристаллы
растворяют в водном растворе ацетона, охлаждают при темпе-
ратуре 5 °C в течение 2 ч. Осаждающиеся кристаллы эрготамин-
адетона промывают 90% ацетоном, сушат в вакуум-эксикаторе
24 ч, растворяют в метаноле и добавляют 5,2% раствор кислоты
виннокаменной. Смесь выдерживают в холодильнике 2 ч —
выпадают кристаллы эрготамина гидротартрата. Операцию
проводят быстро, чтобы вновь не образовались эрготамин-ацетон-
кристаллы. Осадок отфильтровывают, промывают 90% раствором
метанола и сушат под вакуумом при температуре 20 °C.
Метанольный маточник после отделения эрготамина гидротартрата
передают на производство эргометрина.
Эрготамина гидротартрат — кристаллический порошок, без
запаха, белого цвета, иногда с сероватым оттенком, мало растворим
в воде и этаноле. Формы выпуска: ампулы по 1 мл 0,05% раствора,
флаконы по 10 мл 0,1% раствора, таблетки (драже) по 0,001 г.
Внутрь в.р.д. — 0,002 г, в.с.д. — 0,004 г, для подкожного введения
в.р.д. — 0,0005 г, в.с.д. — 0,002 г. Хранят в защищенном от света
месте при температуре не выше 10 °C.
Список А.
Эрготамин является составной частью таблеток «Кофетамин»,
«Беллатаминал», «Ригетаминал» и др.
Эргометрина малеат (Ergometrini maleas) получают из
метанольных маточников, содержащих алкалоиды, в т. ч.
эргометрин, после осаждения эрготамина тартрата. Так как
эргометрин растворим в воде, маточники обрабатывают водой (1:1),
упаривают под вакуумом и получают водный раствор эргометрина.
Далее проводят очистку жидкостной экстракцией, обрабатывая
раствор хлороформом, в который переходят алкалоиды, плохо
растворимые в воде. Очищенный водный раствор эргометрина
подщелачивают аммиаком и извлекают эргометрин хлороформом.
Хлороформный раствор эргометрина обезвоживают, упаривают в
токе инертного газа и получают эргометрин-хлороформ (двойное
соединение), его растворяют в ацетоне (pH 5,0) и добавлением 3%
раствора кислоты малеиновой на холоду кристаллизуют
эргометрина малеат. Эргометрина малеат получают и из сырья
обработкой рожков спорыньи раствором кислоты виннокаменной
при температуре 20 °C в течение 3 ч в соотношении 1:15.
Алкалоиды адсорбируют в колонке на
хлороформом (pH 9,0) и отгоняют его
инертного газа. Остаток, содержащий
кизельгуре, элюируют
под вакуумом в токе
эргометрин-основание,
выдерживают при температуре 5 °C, растворяют при нагревании
в безводном ацетоне, очищают добавлением угля активированного
и осаждают эргометрина малеат 3% раствором кислоты малеиновой
153
в ацетоне, внося ее по каплям, с последующей перекристаллизацией
из 50% этанола. Кристаллы сушат над фосфора оксидом. Я
Выпускают таблетки по 0,0002 г эргометрина малеата й
ампулы по 0,5 и 1 мл 0,02% раствора. Хранят в защищенном отЯ
света месте при температуре не выше 10 °C.	Я
Список Б.	Ц
Препараты алкалоидов	Д
Аймалин (Ajmalinum, «Здоровье», Украина). Третичный!
индольный алкалоид, содержится в некоторых видах раувольфииД
в основном в корнях раувольфии змеиной и рвотной. Белый или!
слегка желтоватого оттенка кристаллический порошок.!
Противоаритмическое. Выпускается в виде таблеток, покрытых!
оболочкой, по 0,05 г, в упаковке 20 шт.	|
Список Б.	1
Винкристин (Vineristinum, Pierre Farbe Medicam, Франция, |
Eli Zilly Company, США). Алкалоид, содержащийся в растении ?
барвинок розовый. Цитостатическое средство. Выпускается в виде i
порошка для приготовления инъекционного раствора в ампулах j
по 0,001 г, раствор для инъекций (1 мг/мл) в ампулах по 1 мл;
лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного
раствора во флаконах по 0,0005 г, в комплекте с изотоническим
раствором хлорида натрия в ампулах по 10 мл.
Список А.
Глаувент (Glauventum, Pharm. Болгария). Алкалоид из
надземной части растения мачок желтый. Противокашлевое
средство. Выпускается в виде драже по 0,4 и 0,01 г, в упаковке
20 шт.
Глауцина гидрохлорид (Glaucini hydrohloridum, ПО «Чнм-
кентфарм», Казахстан, «Татхимфармирепараты», КПХФО, Рос-
сия). Алкалоид из травы мачка желтого Glaucinum flavum crantr,
сем*, маковых (Papaveraceae). Угнетает кашлевый центр; обладает
периферической адренолитической активностью. Выпускается в
виде таблеток, покрытых оболочкой, по 0,05 г, в упаковке 20 шт.
Список Б.
Дезоксипеганина гидрохлорид (Desoxypeganini hydrochlori-
dum, ПО «Узхимфарм», Узбекистан). Алкалоид, выделенный из
растения Peganym Hurmula. Восстановление нервно-мышечной
проводимости, нарушенной антидеполяризующими миорелаксан-
тами. 1% раствор в ампулах по 1 и 2 мл, в упаковке 10 шт.,
таблетки по 0,05 г и 0,1 г, в упаковке 10 шт.
Список А.
Колхамин (Colchaminum, БХФЗ, Грузия). Алкалоид,
выделенный из клубней луковиц безвременника великолепного
(Colchicum speciosum Stev.) и безвременника белозевого (Colchicum
154
liparochiadys Woron), сем. лилейных (Liliaceae). Антилитотическое
средство. Таблетки по 0,002 г, в упаковке 100 шт.
Список А.
Колхицин (Colchicinum Roussel Uclaf (группа Хехст,
франция). Трополоновый алкалоид, выделенный из безвремен-
ника, сем. лилейных. Противовоспалительное, способствующее
выделению мочевины, цитостатическое, амиотическое средство.
Таблетки по 0,001 г.
Список А.
Ликорина гидрохлорид (Licorini hydrochi., ПО «Узхимфарм»,
Узбекистан). Алкалоид, содержащийся в ряде растений сем.
амариллисовых и милейных. Бронхолитическое, отхаркивающее
средство. Таблетки по 0,0002 г, в упаковке 50 шт.
Список А.
Лобелина гидрохлорид (Lobelini hydrochi., «Дарница»,
КПХФО, Украина, Санитас, Литва; ОЗ ГНЦЛС, Украина).
Алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata, сем.
колокольчиковых. Дыхательный аналептик. Вводят в вену и
мышцы взрослым по 0,003—0,005 г (0,3—0,5 мл 1% раствора),
детям в зависимости от возраста по 0,001—0,003 г (0,1—0,3 мл
1% раствора). 1% раствор для инъекций, в упаковке 10 шт.
Список Б.
Лобесил (Lobesilum, ОЗ ГНЦЛС, Украина). Алкалоид,
содержащийся в растении Lobelia inflata, сем. колокольчиковых.
Аналептик. Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,002 г, в упаковке
50 шт.
Список Б.
Лютенурин (Lutenurinum, Нижегородский ХФЗ, Россия;
ПО «Чимкентбиофарм», Казахстан). Сумма алкалоидов, содержа-
щихся в корневищах и корнях кубышки желтой. Эффективен в
отношении трихомонад, патогенных грибов, бактериостатическое
действие в отношении грамположительных микроорганизмов,
сперматоцидная активность. Выпускается 0,5% линимент в упаков-
ке по 50 г, суппозитории вагинальные по 0,003 г, в упаковке 10 шт.
Список Б.
Эргометрин (Ergometrini maleas, ПЭЗ НПО ВИЛЛАР, Россия;
ОЗ ГНЦЛС, Украина; Chemapol, Чехия). Алкалоид спорыньи.
• Применяется при маточных кровотечениях. Выпускается в виде
0,02% раствора для инъекций по 1 мл, в упаковке 5 или 10 шт.;
таблетки по 0,0002 г, в упаковке 20 шт. Хранят 2 года.
Список Б.
Табекс (Tabexum, Phanhachim, Болгария). Выделен алкалоид,
содержащийся в семенах ракитника Cytisus Cabornum Thermopsis
lanceolata, R. Br. Оказывает возбуждающее действие на ганглии
вегетативного отдела нервной системы и родственные им
155
образования. Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,0015 г,
упаковке 100 шт. Хранят 2 года.
Список Б.
Теофиллин (Theophyllinum, Курский комбинат лекарствен-
ных средств, Россия). Выделен алкалоид пуринового ряда,
содержащийся в чайных листьях и в кофе. Применяется как
сосудорасширяющее и диуретическое средство. Выпускают свечи
по 0,2 г (на полиэтиленоксидной основе), в упаковке 10 шт. Хранят
4 года.
Список Б.
7.2.2.	Флавоноиды
Флавоноиды обнаружены почти во всех исследуемых органах ;
растений. В надземной части они, в первую очередь, сосредоточены
в листьях, цветках и плодах, а также в стеблях (в коре и
древесине). Подземные органы содержат либо незначительные
количества флавоноидов, либо отличаются высоким их
содержанием, как, например, в корнях и корневищах солодки .
(до 6%), в корнях шлемника и др.
В настоящее время выделено и идентифицировано около 4000
флавоноидов. Предпринимаются попытки провести системати-
зацию известных соединений и разработать рациональную систему
классификации флавоноидов.
Флавоноиды в основном разделяют на 3 группы:
1.	1,3-дифенилпропаноиды, или флавоноиды (эуфлавонойды);
2.	1,2-дифенилпропаноиды, или изофлавоноиды;
3.	1,1-дифенилпропаноиды, или неофлавоноиды.
В первой подгруппе объединяются классы халконов,
дигидрохалконов, флаванонов, флавонов, флавонолов, катехинов,
антоцианидинов и др. Во второй подгруппе различают классы
изофлаванов, изофлаванонов, куместанов, птерокарпанов,
ротеноидов и др. В третьей подгруппе выделены классы
неофлаванов, дальбергинов, бразилинов и др.
Анализ арсенала препаратов, предложенных только ГНЦЛС,
показывает, что для создания использованы в основном флаво-
нолы, флавоны и халконы.
По фармакологической активности эти препараты рекомендо-
ваны как спазмолитики, противоязвенные и желчегонные, кардио-
тоники и кардиоукрепляющие, противоопухолевые и радиозащит-
ные средства.
Флавоноидные соединения выделяют из сухого растительного
сырья экстракцией этиловым спиртом, спиртоводными
растворами, этилацетатом. Выбор экстрагента определяется числом
гидроксильных групп и остатков углеводов в молекуле флаво-
ноида. Экстрагирование проводят методами реперколяции, дробной
мацерации по принципу противотока, методом противотока в
156
батарее перколяторов, вихревой экстракции. Первичные извле-
чения при получении новогаленовых флавоноидных препаратов и
препаратов индивидуальных веществ концентрируют в вакуум-
выпарных аппаратах типа «Симакс» и обрабатывают петрол ейным
эфиром, хлороформом, гексаном, хлористым метиленом для
удаления хлорофилла, воска, жиров, терпенов и других неполярных
веществ.
Выделение и очистка флавоноидов. Разделение и очистку
флавоноидов проводят с применением адсорбционно-хромато-
графических методов. В качестве сорбентов чаще всего используют
окись алюминия, силикагель, целлюлозу, карбоксиметилцеллю-
лозу и полиамид.
Колонки с силикагелем, предварительно обработанные
раствором борной кислоты, аммиака или фосфатного буфера,
элюируют смесью бутанола с разведенной уксусной кислотой,
иногда содержащей бензол или хлороформ, либо смесью ацетона
с бензолом (1:3). В колонках с порошком целлюлозы используют
все проявители, используемые в бумажной хроматографии.
Хорошей разделяющей способностью для многих флавоноидов
являются смеси бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:2, 4:1:5).
Колонки с полиамидом и карбоксиметиленцеллюлозой элюируют
сначала водой, затем водными растворами спирта.
С целью изучения возможности использования анионного
обмена для разделения полифенольных соединений в Институте
фармакохимии им К. Т. Кутателадзе (Грузия) была исследована
кинетика сорбции флавоноидных агликонов (кемпферола,
кверцетина и др.) на анионитах ЭДЕ-10П, ИА-1, АВ-17.
Наибольшей емкостью по отношению к полифенольным
соединениям обладает анионий ИА-1. Установлено также, что
сорбция этих веществ на анионитах идет по механизму гелевой
диффузии.
Разработан способ разделения флавоноидов с помощью
сефадекса G-20, в качестве хроматографического носителя при
подвижной фазе применяют смесь бутанол-хлороформ-вода в
соотношении 9:4:9.
Технология флавоноидных препаратов
Фламии (Flaminum) — препарат, содержащий сумму
флавоноидов (флавонол, флавон и флавонон) бессмертника
песчаного (Helichrysum arenarium Moench. L.). Цветки
бессмертника экстрагируют 50% этанолом в батарее из четырех
экстракторов методом противотока. Извлечение упаривают в
вакуум-аппарате при температуре 65—70 °C и вакууме 79993,2—
86659,3 Н/м2 до 1/4 первоначального объема. Образующийся при
охлаждении осадок отделяют, растворяют в воде при температуре
1,5—2 °C в течение 5 часов.
157
В процессе отстаивания смолы выпадают в осадок»
Отстоявшийся водный концентрат с помощью вакуума декантирукЯ
в сборник, а осадок — смолы из отстойника, отправляют в отвал
через промежуточный приемник. Отстоявшийся водный концентрам
отфильтровывают на нутч-фильтре с помощью вакуума.	1
Экстракцию флавоноидов проводят смесью этилацетата н
этанола (9:1) из отфильтрованного водного концентрата и
шестиступенчатой экстракционной установке, состоящей из шести
экстракторов, соединенных между собой последовательно. 1
Каждый экстрактор установки имеет камеру смешения и
камеру разделения (ротор). В камере смешения с помощью мешалки
идет экстракция флавоноидов. В роторе происходит разделений
водной среды и этилацетатно-епиртовой смеси за счет разности
плотностей под действием центробежных сил. После разделений
растворы поступают в следующую ступень. Подача растворов в
установку осуществляется по принципу противотока в соотношении
водный концентрат-смесь (1:2).
Упаривание этилацетатно-спиртовых извлечений проводят в
циркуляционном вакуум-выпарном аппарате фирмы «Kavalier»
(Чехословакия).
Концентрируют извлечение до получения густого сметано-
образного кубового остатка.
При сушке на распылительной сушилке упарку проводят до
полного удаления спирта из этилацетата.
Сушку густого кубового остатка осуществляют в вакуум-
сушильном шкафу или в распылительной сушилке.
Сухой корж фламина измельчают на шаровой мельнице.
Применяют как желчегонное и противовоспалительное средство
при холециститах, холангитах и гепатохолециститах.
Хранят в сухом, защищенном от света месте.
Силибор (Siliborum) — препарат, содержащий сумму
флаволигнанов, получаемых из плодов расторопши пятнистой
Silybum marianum Z. сем. сложноцветных (Asteraceae).
Экстракцию плодов расторопши осуществляют в батарее из
шести экстракторов, последовательно соединенных между собой.
Экстракцию ведут методом противотока с периодическим
настаиванием в 5-ти экстракторах, 6-й находится на регенерации
и перегрузке.
В качестве экстрагента используют 80% этиловый спирт.
Сырье настаивают 15—17 ч при температуре 25—39 °C. После
настаивания извлечение из первого экстрактора через верхний
патрубок вытесняют во второй экстрактор, загруженный
измельченными плодами расторопши пятнистой, подачей 80%
этилового спирта в нижний патрубок первого экстрактора. Оба
экстрактора оставляют для настаивания в течение 15—17 ч при
температуре 25—30 °C.
158
Аналогично вышеописанному заполняют 3-, 4- и 5-й
ретракторы, каждый раз подавая 80% этиловый спирт в 1-й
ретрактор. Таким образом вводят батарею в режим.
По истечении времени настаивания, слив извлечения проводят
йз экстрактора со свежим сырьем (головного экстрактора), при
подаче 80% спирта в экстрактор с истощенным сырьем (хвостовой
экстрактор), в сборник. Собранное в сборник извлечение, 6-кратное
количество по отношению к загруженному в один экстрактор
сырью, подают на стадию упаривания в циркуляционный вакуум-
выпарной аппарат.
Смолу, полученную на стадии упаривания спиртового
извлечения, растворяют в 50% спирте (1:4), охлаждают до
температуры 19—20 °C, а затем с помощью вакуума передают в
мерник для отстаивания. Из мерника отстоявшийся от масел и
сопутствующих веществ раствор флаволигнановых соединений
передают на обезжиривание в реактор.
Обезжиривание спиртоводного раствора от остаточного
количества жирного масла проводят четыреххлористым углеродом
в реакторе с мешалкой, разделив спиртоводный раствор на две
части. Насыщенный маслами четыреххлористый углерод сливают
в сборник отработанного четыреххлористого углерода. В реакторе
спиртоводный раствор снова обрабатывают четыреххлористым
углеродом. Содержимое перемешивают 10 мин, и после разделения
фаз четыреххлористый углерод сливают. Обезжиривание проводят
еще 2 раза. Отработанный четыреххлористый углерод отправляют
на регенерацию.
Для извлечения суммы флаволигнановых соединений из
очищенного спиртоводного раствора применяют хлороформно-
спиртовую смесь (2:1) (спирт—хлористый метилен).
Содержимому дают отстояться 40—50 мин. После разделения
фаз хлороформно-спиртовое извлечение сливают и вновь
отстаивают.
Упаривание хлороформно-спиртового извлечения проводят в
циркуляционном вакуум-выпарном аппарате. Упаренное
извлечение растворяют в 70% спирте в десятикратном количестве.
Полученные спиртовые извлечения оставляют на 11ч, затем
фильтруют на нутч-фильтрё.
Профильтрованный спиртовой раствор силибора передают в
циркуляционный вакуумный аппарат. Упаривание ведут до
получения густого экстракта в вакуум-сушильном шкафу. Корж
силибора измельчают в шаровой мельнице.
Применяют силибор как лекарственное средство при острой
и хронической форме заболеваний печени и желчных путей,
исключая инфекционный гепатит.
Силибор относится к веществам малотоксичным. Лекарст-
венная форма препарата — таблетки, покрытые оболочкой.
Хранят в сухом, прохладном, защищенном от света месте.
159

Препараты флавоноидов
Ниже приведен перечень препаратов, выпускаемых химику
фармацевтической промышленностью Украины, разработанный
в основном в ГНЦЛС.
Флавонолы:	|
1.	Кверцетин — выделен из гидролизата ряда гликозидо|
(рутин и др.), получаемых из бутонов софоры японской. 1
Выпускается и как индивидуальный препарат, и в комбинации
с другими лекарственными средствами (флакарбин) для леченим
гипо- и авитаминозов Р, заболеваний, сопровождающихся!
нарушением проницаемости сосудов (лучевая болезнь, септическим
эндокардит, корь, скарлатина, сыпной тиф).	1
Выпускается в виде таблеток.	|
2.	Флакумин — сумма флавонольных агликонов из!
гидролизата гликозидов, выделенных из листьев скумпии. 1
Содержит кверцетин, кемпферол и мирицитин.
Препарат предложен для лечения заболеваний печени к
желчевыводящих путей, особенно при дискинезии. Выпускается ^
в виде таблеток, покрытых оболочкой.	i
Флавонольные гликозиды:	j
Эта группа препаратов представлена как индивидуальными
флавонольными гликозидами (рутин, флавонин), так и смесями ;
гликозидов.
3.	Рутин-Зрутинозид кверцетина — получают из бутонов
софоры японской, травы гречихи и др. Применяется аналогично
кверцетину при заболеваниях, сопровождаемых повышенной
проницаемостью капилляров: геморрагические диатезы,
кровоизлияния на сетчатку глаз, геморрагический васкулит,
лучевая болезнь, аллергические заболевания. Создан ряд
препаратов на основе рутина (поливитамины), которые
применяются в профилактике и лечении поражений капилляров
при использовании антикоагулянтов, салицилатов, мышьяковис-
тых препаратов.
4.	Конвафлавин — смесь изорамнетиновых, кверцетиновых и
кемпферольных гликозидов из листьев ландыша дальневосточ-
ного. Рекомендован как желчегонное и спазмолитическое средство
для лечения острых и хронических заболеваний печени и желчных
путей (холецистит, холонгит, хронический гепатит, хронический
холецистит и др.). Производится в виде таблеток, покрытых
оболочкой.
5.	Калефлон — смесь изорамнетиновых гликозидов из цветков
календулы лекарственной.
Калефлон оказывает противовоспалительное действие и сти-
мулирует репаративные процессы в желудочно-кишечном тракте.
Применяется при лечении язвенной болезни желудка и двенад-
цатиперстной кишки, острых и хронических колитов в стадии
160
обострения, в т. ч. с сопутствующим холецистоангиохолитом,
Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, и в гранулах.
6.	Эсфлазид — сумма флавонольных моногликозидов листьев
каП1тана конского и сапонина эсцина из его плодов. Рекомендован
как вазотропное средство для лечения флебитов, тромбофлебитов,
геморроя и др. Выпускается в виде таблеток.
Флавоновые гликозиды:
7.	Камилофан — сумма флавоновых гликозидов из плодов
ромашки аптечной.
Противовоспалительное, капилляроукрепляющее, мочегонное
и бактерицидное средство. Предложен для лечения острых и
хронических воспалительных заболеваний мочевыводящих путей,
пиелонефрита беременных, хронического пиелонефрита в стадии
латентного течения при длительности заболевания до 2-х лет и
без признаков хронической почечной недостаточности.
Выпускается в виде таблеток.
8.	Фладекс — смесь флавоновых С-гликозидов (гомоориенти-
на, сапонаротина, виценина, гомоадоневрита и десмодина),
получаемых из травы десмодиума канадского.
Фладекс оказывает местное противовоспалительное,
обезболивающее и противозудное действие, обладает противоаллер-
гическими и десенсибилизирующими свойствами, проявляет
противовирусную активность в отношении вируса простого и
опоясывающего лишая, а также стимулирует репаративные
процессы в коже.
Фладекс применяют для местного лечения у взрослых и детей
различных дерматозов, всех форм и стадий псориаза, а также
при простом пузырьковом лишае различной локализации (губной,
щечной, носовой, ушной, генитальной) и опоясывающем герпесе.
Выпускается в виде мази.
9.	Экстракт шлемника байкальского жидкий — получен из
корней и корневищ шлемника байкальского, основным действу-
ющим веществом которого является байкалин, сопутствующими —
байкалаин, вогонин, вогонозид, ороксилин и другие флавоноиды.
Выпускается в виде жидкого экстракта во флаконах.
10.	Скутэкс — представляет собой сухой экстракт из корней
и корневищ шлемника байкальского в виде таблеток, покрытых
оболочкой. Основными действующими веществами скутэкса
являются флавоновые глюкурониды. Препарат проявляет
ноотропные свойства, улучшает процессы обучения и памяти,
уменьшает последствия гипоксической травмы при профилакти-
ческом применении и лечении развитой энцефалопатии в
отдаленные периоды после получения травмы.
Препарат назначают для лечения больных с астеническими и
астенодепрессивными состояниями соматогенного и психогенного
генеза, с энцефалопатиями разнообразного генеза.
161
11.	Аспалин — смесь байкалината лизина с калий-магниевая
солью аспарагиновой кислоты (аспаркам).	'.Д
Препарат предложен в качестве антигипоксического, акто- я
кардиопротекторного средства. Прошел обе фазы клинической®
испытания и предложен для медицинского применения®
Предлагается к выпуску в виде таблеток.	Ц
Флавононовые и халконовые гликозиды:	1
В эту группу лекарственных препаратов входят средства!
полученные из цветков бессмертника песчаного (фламин, гранули
экстракта бессмертника), корней и . корневищ солодки голой
(ликвиритон, флакарбин).	Ц
12.	Фламин — представляет собой сумму флавоноидов м
соцветий бессмертника песчаного. Основными компонентами
являются изогелихризин, гелихризин, которым сопутствую®
гликозиды флавонов (апегинина, лютеонина) и флавонолоя
(кемпферола и кверцетина). Препарат предложен в качеств®
желчегонного и противовоспалительного средства. Применяется
для лечения гепатитов, холециститов, гепатохолециститов и
дискинезий желчных путей. Выпускается в форме таблеток. |
13.	Экстракт бессмертника песчаного в гранулах — получен
из соцветий бессмертника песчаного и по составу представлен
полисахаридом типа пектина с флавоноидными соединениями
фламина и других более полярных флавоноидных гликозидов^
Препарат усиливает секрецию желчи и рекомендован для лечении
желчнокаменной болезни, холециститов, дискинезии желчный
путей и хронических гепатитов, а также для лечения заболеваний
желудочно-кишечного тракта в сочетании с заболеваниями печени.
Предлагается к выпуску в виде таблеток.
14.	Ликвиритон — представляет собой смесь флавононовых
гликозидов (лакразид, глаброзид и др.), выделенных из корней и
корневищ солодки голой. Препарат проявляет спазмолитическое^
противовоспалительное и репаративное действие. Рекомендован5
для лечения язвенной болезни желудка и хронического
гепарацидного гастрита. Выпускается в виде таблеток.
15.	Флакарбин — комплексный флавоноидный препарат, в
состав которого входят халконовый гликозид, ликуразид и
флавонол кверцетин. Ликуразид получен из корней и корневипХ
солодки голой. Препарат проявляет спазмолитическое,
капилляроукрепляющее, противовоспалительное действие.
Рекомендован для лечения язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки. Выпускается в виде гранул.
Флавонольные производные:
В эту группу входит препарат силибор, полученный из плодов
расторопши пятнистой.
16.	Силибор — представляет собой сумму флавонолигнанов и
является аналогом зарубежных препаратов типа легалона и карсила.
162
Препарат является гепатозащитным средством и рекомендо-
ван для лечения острых и хронических заболеваний печени и
желчевыводящих путей: токсических гепатитов, хронического
персистирующего и активного гепатита, дискинезии желчевы-
водящих путей. Препарат выпускается для детей в виде таблеток
и гранул.
Изофлавононовые и изофлавоновые производные:
Из этой группы представлен только один препарат.
17.	Флаванабол — сумма изофлавононовых и изофлавоновых
гликозидов и агликонов из стальника пашенного. Препарат
проявляет анаболическое действие и предлагается в форме
таблеток, свечей и гранул.
7.2.3.	Кумарины. Хромоны
Производные бензо-а-пирона широко распространены в мире
растений и в настоящее время изолированных соединений
природных кумаринов и хромонов более 200. Наиболее богатыми
по содержанию кумаринов и хромонов являются сем. зонтичных
(яснотковых, рутовых и бобовых).
Выделение и очистка
Для выделения кумаринов и хромонов из растительного сырья
используются преимущественно органические растворители:
этиловый спирт, хлористый метилен, хлороформ, диэтиловый и
петролейный эфиры, а также сжиженные газы: жидкая двуокись
углерода и хладон-12 (фреон).
Основные преимущества сжиженных газов как экстрагентов
в сравнении с органическими растворителями: хорошая
избирательная способность, позволяющая получать нативные
экстракты с меньшим содержанием сопутствующих веществ;
быстрое проникновение в клетки растительного материала и
значительная интенсификация процесса экстракции вследствие
низких значений вязкости и поверхностного натяжения
сжиженных газов; возможность удаления растворителя при
низких температурах и сохранения термолабильных веществ от
разрушения; высокая чистота экстрактов и стабильность их при
хранении вследствие инертности и химической однородности
сжиженных газов. Процесс экстракции сжиженными газами
проводится под избыточным давлением, что в технологическом
отношении весьма важно, так как при снятии давления уже при
комнатной температуре экстрагент быстро улетучивается из
извлеченного продукта и отработанного сырья.
Из сконцентрированных экстрактов ацил кумарины
выделяются индивидуально с применением кристаллизации, а
оставшееся в маточном растворе вещество выделяют с
применением адсорбционно-хроматографических методов. Этот
163
Сухой остаток измельчают в дпаровой мельнице^
способ в сочетании с качественным хроматографическим анализе!
позволяет разделять сложные смеси близких по свойствам вещест]
и выделять их в индивидуальном состоянии.
Сорбентами для выделения и очистки кумаринов и хромоно
являются алюминия оксид I, II, III групп активности и силикагел!
Технология препаратов,
содержащих производные кумаринов и хромонов
Ависан (Avisanum). Содержит очищенную сумму фурано
хромонов, включая келлин (до 8%), а также небольшое количества
пирокумаринов и флавонов (акатецин). Измельченные плод!
экстрагируют 50% этанолом. Из экстракта в вакууме отгоняю|
экстрагент, а сиропообразный остаток высушивают в вакуум^
сушильном шкафу при температуре 60—70 °C до влажности н<
более 8%.
просеивают. Из 12 кг амми зубной получают 1 кг ависана.
Ависан — аморфный порошок, желто-бурого цвета, горького*
вкуса, со слабым своеобразным запахом. Гигроскопичен,!
Выпускается в таблетках, покрытых оболочкой. Применяют как|
спазмолитическое средство, оказывающее расслабляющее влияний
на мускулатуру мочеточников. У большинства больных с почечной^
коликой под воздействием ависана уменьшаются или полностью
исчезают боли, вызванные прохождением камней, песка или
другими причинами. Ависан также уменьшает диуретический
явления при острых и хронических циститах. Хранят в сухом,
защищенном от света месте,
Анетин (Anethinum). Суммарный препарат, получаемый из
плодов укропа пахучего. Получают путем экстракции измельчен-
ных семян укропа 50% этиловым спиртом по принципу противо-
тока в экстракционной батарее, состоящей из шести экстракторов.
Экстракт высушивают и измельчают. Применяется как спазмоли-
тическое средство.
Препараты кумаринов и хромонов
Келлин (Khellinum). Синонимы: Amicardine, Khellinorm,
Vissamin, Ammikhelline. Суммарный препарат амми зубной,
содержащий фуранохромоны и пиранокумарины. Применяется
при лечении хронической коронарной недостаточности,
бронхиальной астмы, а также при спазмах кишечника и желудка.
Больным, страдающим стенокардией, назначают для предупреж-
дения приступов'; купирующего действия не оказывает.
Келлин выпускается в виде таблеток по 0,02 г и свечей по
0,02 г, входит в состав препаратов «Келлатрин» и «Викалин».
Аммифурин (Ammifurinum). Суммарный препарат амми
большой, содержащий смесь трех фурокумаринов: изопимпинел-
лина, бергаптена и ксантоксина. Обладает фотосенсибилизирую-
щей активностью и применяется для лечения витилиго и гнездовой
164
плешивости. Выпускается аммифурин в форме таблеток по 0,02 г
и 2% раствора в смеси спирта этилового и ацетона.
Псорален (Psoralenum). Представляет собой смесь фурокума-
ринов псоралена и изопсоралена. Получают его из псорален
костянковой сем. бобовых. Обладает фотосенсибилизирующим
действием (аммифурин, бероксан). В терапевтических дозах
активирует ряд ферментных систем, стимулируя образование
кожного пигмента и рост волос. Псорален применяется при
витилиго и гнездовой плешивости. Форма выпуска — порошок и
таблетки по 0,01 г; флаконы по 15 мл 0,1% раствора для
подкожного введения.
Псоберан (Psoberanum). Смесь фурокумаринов (псорален,
бергаптен). Получают из листьев Ficus carica L. Выпускают в
таблетках по 0,01 г, 0,1% раствор по 50 мл во флаконах.
Даукарин (Daucarinum). Суммарный экстракт, получаемый
из неизмельченных плодов моркови сортов Шантенэ, Нантская,
Геранда и Гавриловская. Содержит кумарины и фурокумарины.
Производство — по технологической схеме, аналогичной анетину.
Назначается при лечении коронарной недостаточности, главным
образом для предотвращения приступов стенокардии.
Аммифурин (Aininifurinuin). Содержит смесь двух фурокума-
ринов псораленового ряда: изопилепинеллина, бергаптена, выде-
ленных из плодов амми большой сем. зонтичных. Применяется
для лечения витилиго и гнездовой плешивости. Выпускают в
таблетках по 0,02 г и во флаконах оранжевого стекла по 50 мл.
Хранят в защищенном от света месте.
Список Б.
Бероксан (Beroxanuni). Содержит смесь двух фурокумаринов:
ксантоксина, бергаптена, выделенных из плодов пастернака
посевного сем. Apiaceae. Оказывает стимулирующее действие на
образование пигмента кожных покровов и стимулирует рост волос.
Выпускают в таблетках по 0,02 г и 0,25%, 0,5% растворы во
флаконах оранжевого стекла по 50 мл. Хранят в сухом, прохлад-
ном, защищенном от света месте.
Список Б.
г
7.2.4.	Сердечные гликозиды
Это особая группа стероидных веществ, обладающая
уникальной специфичностью действия на сердце, получила
название сердечных гликозидов. В малых дозах они оказывают
стимулирующее действие на сократительную способность
миокарда, благодаря чему широко используются в кардиологии.
В химическом отношении сердечные гликозиды представляют
собой ненасыщенные стероидные лактоны. В зависимости от строе-
ния лактонного кольца, содержащегося у С-17, эти соединения
165


подразделяют на две группы: карденолиды и буфадиенолид!
Карденолиды имеют ненасыщенное пятичленное лактонное коль:
(лантозид и К-строфантин-р). Буфадиенолиды содержат дваждЯ
ненасыщенное шестичленное кольцо (просцилларидин А). Я
Сердечные гликозиды-, за редкими исключениями, являют™
нейтральными соединениями. В то же время они чувствителыЛ
к действию как кислот, так и щелочей. Поэтому эти свойств
сердечных гликозидов необходимо учитывать при их выделении
Выделение и очистка сердечных гликозидов	Я
Методы выделения сердечных гликозидов из растений имекИ
более чем столетнюю историю и постоянно совершенствуются|
Именно растения продолжают оставаться единственным промыфм
ленным источником их получения.	'I
Экстракцию сердечных гликозидов из растений, учитывая
их растворимость, обычно осуществляют органическими растворй!
телями — спиртами, ацетоном, этилацетатом, чаще с добавками
в них воды. Очистку от хлорофиллов и смол проводят, как прави|
ло, адсорбцией на оксиде алюминия из водноспиртовых растворов!
Выделение гликозидов в индивидуальном состоянии основано!
главным образом, на адсорбционно-хроматографических методам
или противоточном распределении веществ в специально подоб^
ранных системах растворителей — жидкостная экстракция.
Технология препаратов сердечных гликозидов
Адонизид (Adonisidum) получают из травы адониса весеннего
(горицвета или черногорки) (Adonis vernalis L.). Технология препа-i
рата разработана Ф. Д. Зильбергом (ВНИХФИ). Измельченную
траву адониса весеннего (активность не менее 50—66 ЛЕД в 1 г)
экстрагируют циркуляционным способом в аппарате типа
Сокслета. В качестве экстрагента используют смесь, состоящую
из 95 частей хлороформа и 5 частей 96% этанола по объему.
Указанный экстрагент получил название универсального, так как
относительно хорошо извлекает все сердечные гликозиды. В то
же время сопутствующие гидрофильные вещества переходят в
эту смесь в незначительных количествах. Экстракцию
растительного сырья проводят до полного извлечения гликозидов.
В полученном извлечении наряду с гликозидами (адонитоксин,
цимарин и др.) содержатся хлорофилл, органические кислоты,
смолоподобные вещества и др. Отделение суммы гликозидов от
основной массы гидрофобных сопутствующих веществ осуществля-
ют путем смены растворителя. Для этого из полученного
извлечения отгоняют экстрагент при температуре не выше 60 °C
и разрежении не менее 59994,9 Н/м2. Когда кубовый остаток в
испарителе по массе приблизительно будет равен взятому сырью,
к нему добавляют равное количество воды и продолжают
упаривание до полного удаления хлороформа и этанола. При этом
166
в осадок выпадают нерастворимые в воде вещества (хлорофилл,
смолы и др.). Водный раствор, содержащий сумму гликозидов,
небольшое количество пигментов и других сопутствующих
веществ, сливают с осадка и фильтруют на нутч-фильтре через
двойной слой фильтровальной бумаги и слой алюминия оксида
толщиной 1 —1,5 см. Эту операцию применяют для удаления
оставшихся в растворе сопутствующих веществ, причем алюминия
оксид практически не адсорбирует сердечные гликозиды и они
переходят в фильтрат.
В фильтрате определяют биологическую активность. Из 275 кг
травы горицвета (50—60 ДЕД) получают около 100 кг концентрата
адонизида (100—200 ЛЕД в 1 мл). К концентрату добавляют
этанол, хлорбутанолгидрат и воду в таком количестве, чтобы в
1 мл конечного продукта содержалось 20% этанола, 0,5% хлор-
бутанолгидрата и 23—27 ЛЕД. Предназначен препарат для внут-
реннего применения, выпускается во флаконах темного стекла по
15 мл. Применяют в качестве сердечного (кардиотонического)
средства. Хранят адонизид в прохладном, защищенном от света
месте. Препарат контролируют ежегодно.
Список Б.
Адонизид-концентрат с активностью 85—100 ЛЕД в 1 мл и
содержанием этанола не менее 20 % выпускается в бутылях как
полуфабрикат, который используется для производства препарата
« Кардиовален ».
Список А.
«Сухой адонизид» предложен Н. А..Бугрим и Д. Г. Колесни-
ковым (ХНИХФИ). Он получен дополнительной очисткой
адонизида-концентрата. Сумму гликозидов экстрагируют из
водного раствора хлороформ-этанольной смесью (2:1). Подученное
извлечение упаривают, остаток растворяют в 20% этаноле и раствор
пропускают через колонку, заполненную алюминия оксидом сорта
«для хроматографии». Колонку промывают 20% этанолом до
отрицательной реакции подлинности в элюате. Из объединенных
элюатов и фильтрата экстрагируют гликозиды хлороформ-
этанольной смесью (2:1). Извлечение обезвоживают высушенным
натрия сульфатом, упаривают в вакууме досуха, остаток
растворяют в 95% этаноле. Из полученного раствора гликозиды
осаждают эфиром. Осадок отделяют и сушат. Получают аморфный
желтый порошок горького вкуса, негигроскопичный, стойкий при
хранении в обычных условиях. Выход из 2 кг адонизида-
концентрата (85 ЛЕД в 1 г) составляет 8,1—8,5 г адонизида сухого.
Биологическая активность препарата 14 000—20000 ЛЕД в 1 г.
Применяют для приготовления таблеток, содержащих по 0,00075 г
адонизида. Активность 1 таблетки 10—15 ЛЕД.
Лантозид (Lantosidum) получают из листьев наперстянки
шерстистой (Digitalis lanata Ehrh.), активность не менее 60 ЛЕД
167
I
«/

-
в 1 г. Листья измельчают и экстрагируют 24% этанолом в 24
экстракторах. В экстрактор 1 загружают 50 кг сырья, заливай
8-кратным количеством этанола и настаивают в течение 16—20 |
Для ускорения диффузии растворитель циркулируют 2—3 раза
Полученный экстракт (300 л) сливают в отстойник для осажден^
сопутствующих веществ. В экстрактор 1 заливают новую порцщ
24% этанола (400 л) и настаивают 16—20 ч. Затем ее сливают |
используют в качестве экстрагента свежей порции сырья!
загруженного в экстрактор 2. Через 16—20 ч извлечение
экстрактора 2 сливают в отстойник для осаждения сопутствующий
веществ, а в него снова заливают 400 л 24% этанола и оставляю'
для настаивания на 16—20 ч, после чего экстракт сливают ]
используют для следующей порции сырья.
Из отработанного сырья в экстракторе 1 рекуперируют этанол;
в него загружают новую порцию сырья и настаивают
извлечением, полученным из экстрактора 2, и т. д. Последующую
экстракцию проводят так же, как описано выше.
В каждой отдельной порции водно-этанольного экстракта!
(300 л) осаждают сопутствующие вещества 40% водным раствором!
свинца уксуснокислого. Раствор прибавляют постепенно по 1,0—
1,5 л при перемешивании. Всего на осаждение расходуется 20 л1
раствора свинца уксуснокислого. При полном осаждении, которое!
определяется отсутствием помутнения пробы при прибавлении к !
ней нескольких капель раствора свинца уксуснокислого,
образовавшийся аморфный осадок отстаивают 18—20 ч.!
Прозрачный раствор сифонируют, а оставшуюся часть вместе с
осадком отфильтровывают через бельтинг. Раствор объединяют с !
фильтратом и обрабатывают для осаждения ионов свинца 25% !
раствором натрия сульфата, добавляя его порциями по 0,5 л. На
полное осаждение ионов свинца расходуется 12 л раствора.
Из очищенного водно-этанольного экстракта гликозиды
извлекают органическим растворителем. Для этого 200 л экстракта >
и 20 л смеси метилена хлористого и этанола (3:1) перемешивают 1
в аппарате с мешалкой 30 мин, затем на 30 мин оставляют для J
расслаивания и отстоявшийся нижний слой раствора гликозидов
в метилене хлористом сливают. Операцию повторяют 3 раза,
каждый раз загружая в аппарат по 20 л смеси метилена хлористого
с этанолом (3:1). Экстракт обезвоживают высушенным натрия
сульфатом, отгоняют растворитель при температуре 37—40 °C и
разрежении 66661 — 73327,1 Н/м2. Кубовый остаток в количестве
1,5—2,0 л сливают в кристаллизатор и помещают *в вытяжной
шкаф. По мере испарения метилена хлористого выделяется сумма
гликозидов в количестве 285,8 г. Гликозиды растворяют в 3 л 96%
этанола и определяют биологическую активность. На основании
полученного анализа в раствор добавляют этанол и воду с таким
расчетом, чтобы активность препарата составляла 10—12 ЛЕД в
£'

<•
168
I мл, а содержание этанола — 68—70%. Полученный раствор
фильтруют на фильтр-прессе через стерилизующие пластины.
Технология препарата разработана в ВИЛР. Применяют главным
образом в амбулаторной практике для поддерживающей терапии
при хронической недостаточности кровообращения.
Лантозид выпускают во флаконах-капельницах по 15 мл.
Хранят в прохладном, защищенном от света месте.
Список Б.
Коргликон (Corglyconum) получают из травы ландыша
майского (Convallaria majlis L.) и его географических разновид-
ностей — Закавказского (С. transcaucasica Utr.) и дальневосточного-
кейскея (С. keiskei Migu.). Технология препарата разработана в
ХНИФХИ.
Траву ландыша (биологическая активность не менее 120 ЛЕД)
экстрагируют 80% этанолом в батарее из 4-х экстракторов методом
противотока. В первый экстрактор загружают 45 кг травы, 3,0 кг
кальция карбоната, 0,3 кг кальция оксида, заливают 250 л 80 %
этанола. Через 8—10 ч извлечение из первого экстрактора
передавливают во второй подачей в него свежего экстрагента.
После заполнения всех экстракторов и по истечении нужного
времени настаивания в последнем из него собирают экстракт со
скоростью 20 л/ч. Его подают в вакуум-выпарной аппарат и
полностью отгоняют этанол при температуре 50—60 °C и вакууме
86659,3—93325 Н/м2. К кубовому остатку прибавляют раствор
10 г квасцов алюмокалиевых в 50 мл воды очищенной и
отстаивают 3—5 ч. Отстоявшийся раствор отделяют от смол
фильтрованием через марлю. Смолу промывают раствором натрия
хлорида (0,3 кг на 20 л воды) до полного извлечения из нее
гликозидов.
Водный раствор гликозидов фильтруют на нутч-фильтре через
один слой бязи и два слоя фильтровальной бумаги и передают на
адсорбционную колонку из нержавеющей стали, высотой 75 см,
диаметром 30 см, заполненную 18 кг алюминия оксида второй
группы активности. Через колонку последовательно пропускают
раствор гликозидов, промывные воды и 40 л обессоленной воды.
При этом водный раствор гликозидов полностью очищают от
дубильных веществ. Раствор, пропущенный через колонку, должен
иметь значение pH 6,0—7,0; если оно ниже 6,0, раствор
нейтрализуют натрия гидрокарбонатом.
Гликозиды из водного раствора переводят в органический
растворитель, повторно обрабатывая его хлороформом до
обесцвечивания органического растворителя, а затем смесью
хлороформ-этанол (3:1), при добавлении аммония сульфата, до
полного извлечения гликозидов. Хлороформно-этанольное
извлечение обезвоживают высушенным натрия сульфатом и
упаривают при температуре 70—80 °C.
169
К кубовому остатку в количестве 6 л прибавляют 0,5
высушенного натрия сульфата и 0,1 кг угля активированного!®
оставляют на 2 ч и фильтруют через фильтровальную бумагу. Очи^И
щенный кубовый остаток упаривают при температуре 80—90 °C®
и вакууме 87992,52—93325,4 Н/м2. Сухой остаток растворяют в®
3 л очищенной воды, фильтруют и подают на колонку,®
заполненную 3 кг алюминия оксида I—II группы активности^®
Колонку промывают очищенной водой. Из очищенного водного®
раствора гликозиды извлекают хлороформ-этанольной смесью®
(4:1). Извлечение обезвоживают высушенным натрия сульфатом®
и сгущают при вакууме 79993,2—86659,3 Н/м2 до 1 л кубового®
остатка. К нему приливают эфир этиловый, быстро перемешивают®
и эфир сливают. Остаток растворяют в 1,3 кг ацетона, добавляют Я
0,1 кг угля активированного и фильтруют. Фильтрат упаривают 
до консистенции экстракта густого. Экстракт растирают с Я
безводным эфиром, эфир сливают и операцию повторяют 5—7|
раз до получения тонкого аморфного порошка, который растирают Я
до полного удаления эфира и сушат на воздухе. Выход коргликона я
100 г, активность 19 000—27 000 ЛЕД в 1 г.	1
Препарат выпускают в виде 0,06% раствора для инъекций в I
ампулах по 1мл (активность 11 —16 ЛЕД). Раствор готовят с 1
добавлением консерванта — 0,4% хлорбутанолгидрата, |
стерилизуют фильтрованием через мембранные фильтры с |
диаметром пор не более 0,3 мкм. Применяют внутривенно, при |
острой сердечной недостаточности. Хранят в прохладном, 1
защищенном от света месте.	I
Список Б.	I
Дигитоксин (Digitoxinum) получают при ферментации листьев, ,1
экстрагировании из них действующих веществ, очистке вытяжки, ]
выделении суммы гликозидов, получении дигитоксина, i
стандартизации.
Предварительная ферментация листьев увеличивает выход
дигитоксина в 4 раза. С этой целью измельченные листья напер-
стянки замачивают водой (37—40 °C) и оставляют при этой темпе-
ратуре на 40—48 ч. Листья после ферментации помещают в реак-
тор с мешалкой и трижды экстрагируют смесью метилена хлорис-
того и этанола. Полученную вытяжку упаривают под вакуумом
при температуре 50 °C. Концентрированный экстракт обрабатыва-
ют формамидом и проводят очистку (жидкостную экстракцию),
обрабатывая вытяжку бензолом 5 раз, смесью бензола и хлоро-
форма (3:2) до 10 раз. Вытяжку упаривают под вакуумом, остаток
растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор сердечных гли-
козидов переносят на колонку с алюминия оксидом для их распре-
деления: в верхнем участке — гитоксин, в нижнем — дигитоксин.
Дигитоксин элюируют с алюминия оксида метанолом под
контролем УФ-лампы. Дигитоксин имеет голубое свечение,
170
г11токсин — коричневое. Элюат, содержащий дигитоксин,
упаривают под вакуумом досуха. Остаток растворяют в ацетоне,
упаривают под вакуумом, добавляют бензол и оставляют для
кристаллизации дигитоксина. Перекристаллизацию повторяют
несколько раз при комнатной температуре. Кристаллы промывают
этанолом и высушивают на воздухе.
Дигитоксин — белый кристаллический порошок, практически
нерастворим в воде, мало растворим в этаноле и хлороформе, очень
мало в эфире. 1,0 г должен содержать 8000—10 000 ЛЕД, в.р.д.
внутрь — 0,0005 г, в.с.д. — 0,001 г. Выпускают в таблетках по
0,0001 г и свечи по 0,00015 г. Хранят в прохладном, защищенном
от света месте.
Список А.
Целанид, дигоксин (Celanidum, Digoxinum) получают из
листьев наперстянки шерстистой. Дигоксин представляет собой
вторичный гликозид. Его получают путем ферментативного и
щелочного гидролиза целанида. В качестве экстрагента используют
90% метанол. Вытяжку подвергают многократной очистке путем
смены растворителя, экстракции жидкость—жидкостью и
хроматографирования на алюминия оксиде. Из очищенного
раствора на холоду выпадает кристаллический осадок, пред-
ставляющий собой сумму гликозидов (дигиланиды А, В, С), —
технический продукт. Его растворяют в этаноле при нагревании
с углем активированным и оставляют на холоду для кристалли-
зации. Выпавшие кристаллы представляют собой смесь нативных
гликозидов дигиланиды А, В, С. Стандартизацию проводят биологи-
ческим путем. 1,0 г препарата должен содержать 14 000 ЛЕД.
Это белый кристаллический порошок, мало растворимый в воде и
этаноле, растворимый в метаноле. Чувствителен к свету.
Список А.
Целанид выделяют из смеси гликозидов методом жидкостной
экстракции. Готовят две фазы: тяжелую — с плотностью, равной
1,3150 (дихлорэтан и хлороформ), и легкую — с плотностью 0,9460
(метанол и вода). Смешивают обе фазы (1:1) и растворяют
кристаллы гликозидов-дигиланидов А, В, С. В тяжелой фазе
остаются дигиланиды А и В, в легкую переходит дигиланид С.
Эту фазу фильтруют через стеклянный фильтр № 3, промывают
холодной водой (5—10 °C) и кристаллизуют, затем многократно
перекристаллизовывают из этанола и сушат под вакуумом,
Целанид в 1,0 г должен содержать 14 000—16 000 ЛЕД. Это белый
кристаллический порошок, очень мало растворим в воде и этаноле.
При приеме внутрь в.р.д. — 0,0005 г, в.с.д. — 0,001 г, внутривенно
в.р.д. — 0,0004 г, в.с.д. — 0,0008 г. Выпускают таблетки по
0,00025 г и растворы для инъекций 0,02% и 0,05%. Хранят в
герметически закрытых банках оранжевого стекла.
Список А.
171



'..A
В настоящее время разработана технология дигоксина. Cxejj
процесса близка к таковой для дигитоксина. Получают npenapj
из предварительно ферментированных листьев экстрагирование
смесью метилена хлористого и этанола с последующей очистку
вытяжки и разделением суммы гликозидов хроматографирование
на алюминия оксиде с последующим щелочным гидролизо!
продукта.
Дигоксин — белый кристаллический порошок, плох|
растворим в воде. Лекарственная форма — таблетки по 0,00025
для взрослых и по 0,0001 г — для детей.
Список А.
Все препараты наперстянки оказывают выраженное кардио;
тоническое действие и широко применяются в современно!
медицине. Терапевтическое действие гликозидов наперстянки^
проявляется гораздо медленнее, чем полярных гликозидов тип&
строфанта. Эффективность сердечных гликозидов зависит от;
степени абсорбции, фиксации их клетками сердечной мышцы,
скорости метаболизма и выведения. Плохая растворимость глико-
зидов наперстянки обусловливает их недостаточную абсорбцию,!
особенно в течение первых часов после приема, отсюда
замедленное терапевтическое действие. Кроме того, биологическая J
доступность плохо растворимых лекарственных веществ зависит
от размера частиц, вводимых по типу суспензии.
С целью достижения максимального терапевтического эффекта 
лекарственные вещества должны находиться в молекулярно- Я
дисперсном состоянии. В связи с этим предложено для получения Я
лекарственных форм препаратов наперстянок использовать 1
твердые дисперсные системы, т. е. такие, где лекарственное 1
вещество диспергировано в твердом носителе (матрице) путем 1
сплавления или растворения.	1
Для улучшения абсорбции дигитоксина и дигоксина 1
разработана технология твердых дисперсных систем с поливинил- 1
пирролидоном..	j
Установлено, что использование дигоксина в виде твердых j
дисперсных систем позволяет увеличить скорость его растворения
и время наступления терапевтического действия,
а
Препараты на основе сердечных гликозидов
1.	Дигитоксин, таблетки, содержащие 0,0001 г индиви-
дуального гликозида.
2.	Гитоксин, таблетки, содержащие 0,0002 г индивидуального
гликозида.
3.	Кордигит, таблетки, содержащие 0,0008 г высоко-
очищенной суммы вторичных гликозидов наперстянки красной.
4.	Дигоксин, таблетки, содержащие 0,00025 г индивидуального
лантозида; ампулы по 1 мл 0,025% раствора.
к’
172
5.	Целанид, таблетки, содержащие 0,00025 г индивидуального
дантозида С; ампулы по 1 мл 0,02% раствора.
6.	Лантозид, раствор во флаконах очищенной суммы
гликозидов наперстянки шерстистой; содержит в 1 мл 9—12 ЛЕД.
7.2.5. Стероидные сапонины
Растительные гликозиды, обладающие способностью
образовывать с водой мыльную пену, получили название
сапонинов. При гидролизе они образуют агликоны типа
спиростанола-Р, дигитогенина. Углеродная часть гликозидов
содержит от одного до шести моносахаридных звеньев. Так, в
сапонине дигитонине содержатся Д-ксилоза, 2 звена Д-глюкозы
и 2 звена Д-галактозы, с высшими спиртами, а также с
холестерином сапонины образуют устойчивые молекулярные
комплексы. При попадании в кровь высокотоксичны — вызывают
гемолиз эритроцитов при разведении 1:50000. Получают стероид-
ные сапонины из наперстянки, диоскореи, аралии, сои и других
растений путем экстракции их водой или водными растворами
этанола. Индивидуальные соединения выделяют с помощью
адсорбционно-хроматографических методов или методом противо-
точного распределения.
Применяют для синтеза стероидных гормонов, для получения
антиатеросклеротических и венотонизирующих препаратов.
Многие настойки содержат сапонины, обладающие мочегонным
и отхаркивающим действием.
Технология производства стероидных сапонинов
Первые новогаленовые препараты, содержащие стероидные
сапонины, стали вырабатываться из диоскореи.
Диоспонин (Diosponinum). Сухой очищенный экстракт из
корней и корневищ диоскореи кавказской, содержит сумму
водорастворимых стероидных сапонинов.
Сырье экстрагируют 8% этиловым спиртом в батарее по
принципу противоточной мацерации. Извлечение упаривают под
вакуумом до 1/10 объема вытяжки. К кубовому остатку добавляют
алюмокалиевые квасцы для осаждения смолистых веществ. После
фильтрации вытяжку направляют в адсорбционную колонку с
окисью алюминия. Реасорбцию проводят обессоленной водой.
Вытяжку дополнительно очищают жидкостной экстракцией
хлороформом. После этого следует экстракция суммы сапонинов
селективным экстрагентом — хлороформно-спиртовой смесью.
После удаления под вакуумом экстрагента получают препарат в
виде порошка. Применяется как гипохолестеринемическое
средство при атеросклерозе.
Выпускается в таблетках по 0,1 г.
173

л
Препараты на основе сапонинов	1
•	1, Диоспонин, таблетки по 0,1г — сухой экстракт и^|
корневищ и корней диоскореи кавказской. Содержит сумму|
стероидных сапонинов, не менее 30%. Применяют прц|
атеросклерозе как гипохолестеринемическое средство.	I
2. Полиспонин — сухой экстракт из диоскореи ниппонской с!
содержанием суммы сапонинов не менее 17% . Форма выпуска —|
таблетки по 0,1 г. Назначение то же, что и диоспонина.	J
3. Трибуспонин, таблетки по 0,1 г, содержащие сумму-?
стероидных сапонинов из травы якорцев стелющихся. Показания *
к применению те же, что и для диоспонина и полиспонина.
7.2.6. Слизистые водорастворимые полисахариды	I
К этой группе полисахаридов относятся углеводы, образующие 1
густые слизистые растворы. В состав слизей входят пентозаны и 1
гексозаны. От крахмала они отличаются отсутствием характерных |
зерен и реакции с раствором йода, от пектиновых веществ — 1
отсутствием полигалактуроновых кислот и желирующей способ- j
ностью, от камедей — осаждаемостью нейтральным раствором ]
свинца ацетата.	4
В химическом отношении слизи трудно отличить от камедей. 1
Основным отличием является значительное преобладание
пентозанов (их количество может доходить до 90%) над
гексозанами.
Водорастворимые полисахариды водорослей представлены в
основном в виде солей альгиновой кислоты.
Из физических свойств для слизей характерна полная
растворимость в воде, в то время как для ряда камедей свойственно
только набухание
По характеру образования слизей сырье различают следующим
образом: 1) сырье с интерцеллюлярной слизью (льняное семя,
блошное семя и др.); 2) сырье с внутриклеточной слизью (клубни
ятрышника, корень и листья алтея, листья подорожника, листья
мать-и-мачехи и др.); 3) сырье, содержащее мембранную слизь
(ламинария и другие водоросли).
Выделяют слизистые водорастворимые полисахариды
методами дробной мацерации в сочетании с кипячением и
противоточной экстракцией в батарее перколяторов, очистку
проводят, как правило,, этанолом с последующей фильтрацией и
сушкой.
Технология препаратов,
содержащих слизистые водорастворимые полисахариды
Промышленным источником сырья для получения слизистых
веществ являются листья подорожника большого и бурые
водоросли.
174
Плантаглюцид (Plantaglucidum). Суммарный препарат,
улучаемый из листьев подорожника большого (Plantago major L.),
содержащий смесь полисахаридов, восстанавливающих сахаров и
галактуроновую кислоту. Предложен для лечения больных
гепацидными гастритами, а также язвенной болезнью желудка и
двенадцатиперстной кишки с нормальной или пониженной кислот-
ностью. Применяют в период обострения и для профилактики
рецидивов.
Экстракцию листа подорожника большого проводят дробной
мацерацией в сочетании с кипячением.
Сырье в экстракторе вначале обрабатывают острым паром в
течение 20—22 мин. Затем заливают горячую воду 87—90 °C,
кипятят 35—40 мин, настаивают 3—4 ч и извлечение подают в
сборник (1-й слив). Сырье повторно заливают горячей водой,
кипятят 30—35 мин и настаивают 2 ч. Полученное извлечение
(2-й слив) объединяют с первым. Объединенные вытяжки
фильтруют и подают в пленочный выпарной аппарат. Упаривание
извлечения проводят при температуре 52—55 °C при разрежении
800 000 — 930 000 Н/м2 (79993,2—93325,4 Н/м2) до 1/10 первона-
чального объема.
Осаждение комплекса водорастворимых веществ из упаренного
экстракта проводят 3-кратным количеством этанола, прибавляя
его в реактор постепенно при непрерывно работающей мешалке.
Выделившийся слизистый осадок отстаивают, надосадочную
жидкость отсасывают в сборник с помощью вакуума, а оставшуюся
суспензию фильтруют на фильтр-прессе. В качестве фильтрующего
материала применяют лавсановую ткань ТЛФ-300. Отжим осадка
на фильтре под давлением 0,8—1 мПа позволяет снизить его
влажность до 30—35% . Окончательное высушивание плантаглю-
цида проводят в вакуум-сушильном шкафу при температуре 50—
60 °C и разрежении 79993,2—93325,4 Н/м2 до содержания влаги
не более 10%.
Плантаглюцид — порошок серого цвета, горьковатого вкуса,
растворим в воде с образованием слизи. Выпускают в форме гранул
во флаконах по 50 г. Хранят в сухом, защищенном от света месте.
Ламинарид (Laminaridum). Суммарный препарат, полученный
из морской капусты — ламинарии (Laminaria), содержащий смесь
полисахаридов с белковым компонентом и соли альгиновых
кислот. Применяют главным образом при хронических запорах
(со спастическими явлениями). Препарат не оказывает резкого
послабляющего действия, не раздражает кишечник и не вызывает
явлений привыкания. Ламинарид набухает в желудочно-кишечном
тракте, увеличиваясь в объеме более чем в 10 раз. Благодаря этому
свойству усиливается перистальтика желудка и кишечника и
ускоряется продвижение их содержимого.
175
51.’

Извлечение полисахаридов осуществляют противоточй
экстракцией в батарее диффузоров.
С целью удаления минеральных примесей из растительна
сырья непосредственно в диффузоре перед экстрагировани!
проводятпромывку сырья холодной питьевой водой. Экстракцй
действующих веществ из морской капусты осуществляют метода
противоточной экстракции в батарее из четырех диффузоров
обеспеченных паровой рубашкой. В качестве экстрагент!
используют горячую воду 85—95 °C в соотношении экстраген
сырье (400:30). Вышеуказанную температуру поддерживай
25—35 мин водяным паром через паровую рубашку.
Параллельно с настаиванием сырья в диффузоре 1 провод^
предварительную промывку сырья — слоевищ ламинарии
диффузоре 2. По истечении времени настаивания сырье j
диффузоре 1, заполняют горячим экстрагентом диффузор 2 путе!
подачи его насосом из сборника, заполнение ведут до появлени|
извлечения из воздушки диффузора.
Каждый диффузор нагревают до температуры 85—90 °C
настаивают в течение 25—35 мин при постоянной температуре^
Параллельно готовят и экстрагируют третий диффузор. Зате
включают насос и горячей водой вытесняют извлечение из первого?
диффузора во второй, из второго в третий. Заполняют экстрагентом
все три диффузора таким образом, чтобы извлечение показалось’
из воздушки третьего диффузора, содержимое трех диффузоров
нагревают до температуры 85—95 °C и оставляют батарею для’
настаивания на 25—35 мин. По истечении времени настаивания?
извлечение из третьего диффузора собирают в сборник, вытесняя s
с помощью насоса извлечение из, первого во второй, из второго в
третий диффузоры при постоянной подаче свежего экстрагента в
первый диффузор. В момент получения готового продукта из
последнего диффузора 3 первый отключают и загружают запасной j
4, чистый экстрагент подают на сырье второго диффузора, который
становится первым, а готовый продукт получают из запасного
диффузора 4, который становится последним по той же
технологии. Дальнейшее подключение головных диффузоров (со
свежим сырьем) и отключение хвостовых диффузоров (с
отработанным сырьем) продолжают в такой же последователь-
ности. Работающая в режиме батарея состоит из трех диффузоров,
занятых экстрагированием, и четвертого — перегружающего и
промывающего растительное сырье.
Объединенные извлечения из сборника передают на упари- ,
вание в пенный испаритель.
Осаждение полисахаридов из концентрированного извлечения
проводят в реакторе 2-кратным количеством 85% этилового спирта
при температуре 50 °C (1-й залив этанола). После первого залива
спиртом содержимое реактора отстаивают 3 ч. При нормальном
176
Рождении ламинарид должен оседать мелкодисперсным осадком.
Лолнота осаждения считается достаточной, если при смешивании
павных количеств маточного раствора (надосадочной жидкости)
и 96% этилового спирта не наблюдается выпадение суммы
полисахаридов. Если полнота осаждения не достигнута, добавляют
еще необходимое количество 85% этанола. Надосадочную жид-
кость — маточный раствор, передают далее на ректификацию.
На второй залив (1-ю промывку) применяют этанол крепостью
не менее 92% и в том же соотношении, т. е. в пересчете на
2-кратный объем спирта к объему концентрата.
Второе отстаивание проводят в течение двух часов. Маточный
раствор — промывной спирт после второго отстаивания (если он
крепостью не менее 85%), можно использовать на первый залив
для осаждения следующей порции концентрата. Для лучшего
осаждения полисахаридов необходимо провести третий залив
(2-ю промывку) и брать на него этанола в количестве, равном
массе исходного сухого сырья.
Суспензию осадка ламинарида передают из реактора
осаждения на нутч-фильтр. Сушку влажного осадка ламинарида
проводят в вакуум-сушильном шкафу при температуре 55—65 °C
в течение 10—12 ч. Высушенный корж ламинарида измельчают
на центробежной мельнице. Выпускают в гранулах по 50 г. Хранят
в сухом, прохладном месте.
177
Глава 8. СПОСОБЫ ОЧИСТКИ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ
ВЕЩЕСТВ (БАВ) РАСТИТЕЛЬНОГО, 4
ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ,
ПОЛУЧЕННЫХ НА ОСНОВЕ
БИОСИНТЕЗА
На стадии очистки извлечения культуральные жидкости
подвергают последовательной обработке, целью которой является
выделение комплекса действующих веществ в нативном состоянии
или индивидуальных БАВ, свободных от сопутствующих веществ.
Приемы и способы очистки БАВ весьма разнообразны и
индивидуальны. Необходимость применения конкретного метода
зависит от начальных свойств извлечения или культуральной
жидкости (вязкости, концентрации продукта, наличия примесей
и нежелательных нерастворимых веществ), а также от требуемой
степени чистоты и конечной формы продукта (кристаллическое
вещество, его концентрированный раствор, высушенный порошок
и т. д.). Неочищенный продукт можно выделить, например, путем
упаривания извлечения или культуральной жидкости после
экстрагирования.
Последовательность стадий очистки при получении высоко-
очищенных БАВ выглядит следующим образом:
1.	Отделение нерастворимых веществ. Для этой цели обычно
используют фильтрование, центрифугирование, отстаивание,
седиментацию и декантацию.
2.	Очистка БАВ. На стадии очистки БАВ обычно происходит
отделение примесей, а также дальнейшее концентрирование
продукта. В этом случае чаще всего используют фракционное
осаждение, экстракцию в системах жидкость—жидкость,
разделение с помощью мембран, различные сорбционно-
хроматографические методы.
3.	Окончательная очистка БАВ. В рамках такой технологии
обычно применяют центрифугирование, кристаллизацию, сушку
распылением, лиофилизацией (вымораживанием) или отгонку
органического растворителя.
ь
8.1.	Методы осаждения БАВ из растворов
Осаждение белков, камедей, слизей, пектинов из водных
растворов основано на изменении их растворимости при
добавлении значительных количеств определенных веществ. Так,
при добавлении в вытяжку раствора электролита, образующиеся
178
jjoHH электролита гидратируются, обезвоживая молекулы
биополимера. При этом исчезает защитный гидратный слой
^олекул, наблюдается слипание частиц и осаждение биополимера,
рысаливание очень широко применяется для очистки белковых
гОрмонов (гипофиза, поджелудочной, щитовидной и паращито-
видных желез), стероидных гормонов, ферментов слизистой
оболочки желудка и поджелудочной железы, продуктов
биосинтеза, простагландинов (ПГЕ/ из плазмы крови человека.
Необходимо учитывать и тот факт, что различные соли
обладают разными высаливающими свойствами. Еще в 1389 г.
Гофмейстер отметил, что наиболее эффективно белки осаждаются
в присутствии солей с многозарядными анионами и катионами.
Ряды ионов Гофмейстера (или лиотропные ряды), в которых ионы
расположены примерно в порядке уменьшения высаливающей
способности, выглядят следующим образом:
Анионы: цитрат, тартрат, F~, Н2РО4 , СН3СОСГ, ВгО3", СГ,
СЮ/, Bi", NO/, СЮ/, CNS’.
Катионы: Th4+, Al3+, Н+, Ва2+, Sr2+, Са2+, Mg24, СГ, Pb+, NH4+,
К/ Na+, Li+.
г	ь
Для осаждения высокомолекулярных соединений чаще всего
применяют хорошо растворимые в водных средах аммония сульфат
и натрия хлорид, хотя ряды Гофмейстера показывают, что для
этих целей можно использовать и другие соли.
Известно применение для осаждения БАВ и флотоагентов
(толуол), жидких (парафин и др.). Среди реагентов, способных
специфически связывать и осаждать, например ферменты,
значительную роль играют растворимые синтетические или
природные полимеры и полиэлектролиты. При получении фермен-
тов, в частности гидролаз, из культуральных жидкостей рекомен-
довано использовать танин и белковые добавки — желатин, казе-
ин, сыворотку, пектон или желатозу с добавлением танина.
Осаждение биополимеров осуществляют и органическими
растворителями (спирт, ацетон), проводимое при охлаждении —
один из распространенных способов концентрирования растворов,
содержащих белки, слизи, пектины.
Он имеет ряд преимуществ перед высаливанием, в частности
возможность регенерации, что положительно сказывается на
экономических показателях технологического процесса. Однако
органические растворители не обладают способностью осаждения
белков и других биополимеров.
При выборе конкретного метода осаждения необходимо
учитывать не только степень обогащения и затраты на осаждение,
но и требуемую степень чистоты биополимера.
Известно, что осаждение белка зависит от ряда факторов,
влияющих на их растворимость, в основном от величины pH, и
179
концентрации раствора. Наименьшая растворимость наблюдается^]
при pH, равном pl, величине, специфической для каждоЯИ
индивидуального белка. Так как при pl результирующий заршМ
молекулы белка равен нулю, а при иных значениях pH молекул|^И
белка имеют тот или иной заряд, то силы электростатическом^]
отталкивания между молекулами растворенного вещестмМ
минимальны при pl. Такой механизм предполагает возможностей
разделения белков с различными изоэлектрическими точкам^]
путем фракционного осаждения; при данном pH будут осаждатьс|И
белки, pl которых наиболее близко этому pH (если ДРУГИМИ
характеристики белков, например молекулярная масса, близки)^И
Путем изменения pH сложную смесь белков разделяют наИ
фракции, содержащие различные белки.	Я
В то же время многие белки при слишком высоких илиИ
слишком низких значениях pH могут денатурироваться. По этойИ
причине чаще всего применяют другой метод осаждения —Я
высаливание. ।	Я
8.2.	Разделение Б АВ с помощью мембран I
В настоящее время в химико-фармацевтической и микробиоло- и
гической промышленности все более широко получают сложные ]
термически и химически лабильные органические соединения. Я
Требуются «мягкие» условия производства, которым в 1
значительной степени отвечают мембранные процессы. Внедрение 1
мембранных процессов позволяет интенсифицировать технологию |
концентрирования биологически активных веществ, сокращая при Я
этом потери их активности. Мембранные методы разделения I
смесей, содержащих биополимеры, значительно повышают качество |
продукции.	I
Основой разработки современных экономических мембранных 1
процессов явилось получение и последующее усовершенствование |
высокоселективных ацетатцеллюлозных и синтетических |
мембран. Так, за последние 20 лет, прошедших со времени ?
получения мембран из ацетата целлюлозы, их проницаемость ;
удалось увеличить приблизительно в 100 раз.
В странах СНГ получили распространение ацетатцеллюлозные
мембраны «Владипор», «Мифил» и синтетические полу-
проницаемые мембраны — из сополимера винилпирролидона с
метилметакрилатом.
За рубежом широко применяют мембраны фирм «Абкор»,
«Миллипор» (США), «Шляйхер Шуель», «Сарториус» (Германия),
«Амикон» (Голландия), «Нуклеопор» (Великобритания),
комплексные системы ДДС-РО (Дания) для ультрафильтрации и
концентрирования (обратный осмос), изготовленные на основе
нейлона, поливинилхлорида, тефлона, ацетата нитроцеллюлозы.
180
qhh имеют высокую пористость (84%), химически стойкие и
^□логически нейтральные.
В настоящее время разрабатываются установки периоди-
ческого и непрерывного действия с использованием аппаратов
плоскорамного, рулонного, трубчатого типов, а также с
применением полых волокон. Также расширяется промышленное
производство мембранных фильтров с возможностью выделения
достаточно малых частиц: 10—0,2 мкм — при микрофильтрации;
0,02—0,001 мкм — при ультрафильтрации; до 0,0001 мкм ч- при
гиперфильтрации (обратный осмос).
Все мембранные фильтры должны работать в условиях
широкого интервала температур (0—60 °C), pH (3,0—11,0). При
проведении мембранной фильтрации необходимо учитывать
градиент электрического потенциала, концентрацию или давление.
Среди жидкофазных мембранных процессов различают диализ,
электродиализ, ультрафильтрацию, обратный осмос.
8.2.1.	Диализ и электродиализ
Явления диализа и электродиализа находят применение при
очистке растительных -вытяжек. Диализ основан на свойствах
молекул биополимеров, имеющих большие размеры, не проходить
через полупроницаемые мембраны, в то время как вещества с
меньшими размерами молекул проходят через них довольно
свободно. Для диализа используют пленки желатина, целлофана,
коллодия, нитроцеллюлозы. Процесс диализа протекает обычно
довольно медленно, он ускоряется при повышении температуры,
увеличении площади диализа и приложении электрического тока.
В последнем случае наблюдается явление электродиализа, которому
подвержены в основном вещества, распадающиеся на ионы.
Простейшая установка для, электродиализа состоит из ванны,
разделенной двумя полупроницаемыми перегородками на три
отсека. В крайние отсеки опущены катод и анод, в средний отсек
наливается диализуемая вытяжка. Катионы под действием
электрического тока двигаются через полупроницаемые
перегородки к аноду, анионы — к катоду. В среднем отсеке оста-
ются вещества, которые не проходят через полупроницаемые
перегородки. В процессе работы периодически или непрерывно
производится отвод вытяжки, растворов продиализованного
вещества.
Электродиализ с ионообменными мембранами до настоящего
времени не нашел широкого применения. Имеются лишь
исследования, доказывающие возможность очистки технических
полупродуктов, содержащих алкалоиды гиосциамин и сальсолин
от высокомолекулярных неионизированных веществ методом
электродиализа с гетерогенными мембранами МК-40 и гомоген-
ными мембранами МК-1СС.
181
Исследования также показали, что происходящее в процесс
электродиализа превращение катионитовых мембран в форм
органического иона сопровождается сжатием ионообменный
частиц гетерогенных мембран, нарушением их связи с ненабухше^
основой мембран и равномерным сжатием всей гомогенна
мембраны. В первом случае это приводит к микродеструкци
мембраны и к значительному увеличению переноса растворителе
вместе с недиссоциированными соединениями, что ограничивав
возможности очистки. В случае применения гомогенных мембра
микродеструкции при переходе в форму органического иона н^
происходит, поэтому гомогенные мембраны более перспективнь
для применения в процессе разделения природных полярных ж
неполярных органических веществ.	I
R

8.2.2.	Ультрафильтрация
Метод ультрафильтрации заключается в разделении высокомо- Я
лекулярных и низкомолекулярных соединений на селективныхя
мембранах, способных пропускать низкомолекулярные соединения 
под действием давления 1—5 кг/см2. Ультрафильтрация в 50—я
20 раз эффективнее гель-фильтрации и в 1000 раз эффективнее Ц
очистки с использованием фракционирования этанолом. Я
Применение ультрафильтрации имеет еще ряд преимуществ: Я
исключается денатурация белка, так как процесс идет без фазовых !
превращений при любой температуре; возможны одновременное •!
концентрирование и очистка от минеральных и низкомолеку- 1
лярных органических веществ; незначительные затраты энергии. |
Ультрафильтрационные установки отличаются простой конструк- 1
цйей и эксплуатацией.	1
Недостатком ультрафильтрации является эмпирический 1
подход к подбору мембран на определенной стадии выделения |
БАВ. Теоретически предсказать ультрафильтрационные свойства |
растворов сложного состава невозможно, так как мембраны обычно
стандартизируют кислыми веществами с определенной ]
молекулярной массой. В нашей стране выпускают ультрафильтра- 
ционные ацетатцеллюлозные мембраны: УАМ 50м, УАМ 100м,
У AM 150м, УАМ 200м, УАМ 300м, УАМ 500м.
Технология ультрафильтрации следующая: суспензию под
давлением пропускают через полупроницаемую мембрану с
большим количеством пор мельчайшего диаметра (0,02 —
0,001 Мкм), в результате чего коллоидные частицы задерживаются
мембраной, а вода и содержащиеся в ней молекулы проходят сквозь
стенки нитей и скапливаются в корпусе патрона. Даже при низком
давлении обеспечивается интенсивный поток фильтрата. Активная
часть мембраны — это поверхность, по которой проходит
суспензия. Разделение фракций происходит именно на этой тонкой
182
рерхности. Мембрана неоднородна по толщине, вследствие чего
противление течению жидкости по всей ее поверхности
ЦО
СО
минимально.
Основные производители ультрафильтрационных установок —
фирмы «Альфа-Лаваль» (Швеция), «Миллипор» (США), ДДС-РО
/Дания), «Амикон» (Нидерланды), АИ-ОУВ, АИ-ОУП, УЛС-3,
уКТ-40, УКФ-80 (Россия).
8.2.3.	Обратный осмос
Обратный осмос (гиперфильтрация) — переход растворителя
(воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под
действием внешнего давления. Избыточное рабочее давление
раствора в этом случае намного больше осмотического. Движущей
силой обратного осмоса является разность давлений:
Для разделения веществ применяют мембраны двух типов:
1.	Пористые с размером пор 10~4—10~3 мкм (1 —10 Е).
Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды
поверхностью мембраны и ее порами. В нашей стране выпускают
ацетатцеллюлозные мембраны; УАМ-50м, УАМ-500м.
2.	Непористые диффузионные мембраны образуют водородные
связи молекулами воды на поверхности контакта. Под действием
избыточного давления эти связи разрушаются, молекулы воды
диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на
образовавшиеся свободные места проникают следующие. Таким
образом, вода как бы растворяется на поверхности и диффундирует
внутрь слоя мембраны. Почти все БАВ, кроме газов, не могут
проникать через такую мембрану. В нашей стране и странах СНГ
выпускают гиперфильтрационные ацетатцеллюлозные мембраны
МГА-80, МГА-90, МГА-100. Цифра в марке означает процент
селективности (S):
S = £_L^-x100%
С1
где С\ и С2 — концентрация веществ в исходном растворе и
фильтрате, мг/мл.
На этом принципе работают промышленные отечественные
установки типа «Роса», УГ-1, УГ-10, производительностью
соответственно от 0,1 до 1 и от 1 до 10 м3/сут, и зарубежные
фирмы «Абкор» (США), ДДС-РО (Дания). Обычно установки
обратного осмоса предназначены для однородных высоковязких
жидкостей, выпускают установки двух типов: трубчатые и
рулонные, применяя не менее пяти марок фильтрующего материала,
обладающих высокой стойкостью к pH (1 —13), селективностью и
рабочей температурой до 80 °C.
183
8.3.	Сорбция
Методы очистки БАВ сорбцией в настоящее время нащд^
широкое применение в химико-фармацевтической и микробиол^
гической промышленности.	1
Сорбцией называют процесс поглощения газов, паре!
растворенных веществ твердыми и жидкими сорбентам^
Различают несколько видов сорбции.
Адсорбция — поглощение вещества на поверхности сорбент!
Поверхность сорбента обычно очень велика, так как на ней имеетё
огромное количество пор. Так, поверхность 1 г активированног
угля имеет площадь, равную 600—1000 м2. Процесс адсорбци
имеет селективность и позволяет адсорбировать определенные БА
из раствора.
4*
Абсорбция — поглощение вещества всем объемом твердойД
или жидкой фазы. Абсорбцию используют, например, пр’"
получении эфирных масел. При получении эфирных маселй
анфлеражем цветы помещают в закрытый сосуд над жиром!
который всей своей массой абсорбирует эфирное масло.	1
Хемосорбция — поглощение веществ с образование^
химических соединений. К хемосорбции относятся ионный обмен^
аффинная и гидрофобная хроматография. В производстве БАВз
растительного и животного происхождения и на основе биосинтеза)
в основном используют адсорбцию.	)
8.3.1.	Сорбционные процессы	Я
Л
Сорбционный процесс выделения веществ из раствора смеси Я
веществ представляет собой единство процессов сорбции и 1
десорбции. Процесс десорбции разделен на два этапа: собственно Я
десорбцию, т. е. получение элюата, содержащего целевой продукт, 1
и регенерацию, т. е. удаление из сорбента всех сорбировавшихся i
веществ, позволяющих вернуть сорбент вновь на стадию адсорбции. |
Рациональный выбор адсорбентов, растворителей и условий 1
их применения для получения веществ из растворов должен I
базироваться на следующих положениях.	|
1.	Адсорбент и условия адсорбции должны быть выбраны так, |
чтобы они обеспечивали преимущественную и максимальную I
сорбцию извлекаемого вещества и его минимальную остаточную
концентрацию в растворе в условиях равновесия.	1
2.	Десорбирующий растворитель и условия десорбции должен )
быть выбран так, чтобы в условиях равновесия элюат с 1
относительно высокой концентрацией вещества находился бы в i
равновесии с адсорбентом с малым содержанием вещества, т. е.
чтобы адсорбция из десорбирующего растворителя была бы
минимальной.
184
Следует отметить, что оба эти условия неотделимы друг от
друга и, следовательно, выбранный адсорбент должен обеспечивать
jix выполнение.
В случае сорбции на молекулярных сорбентах осуществление
первых двух условий ведения адсорбционных процессов при
вь1делении веществ из растворов сводится к подбору адсорбента и
условий его использования, которые обеспечили бы резкое
различие в адсорбционных потенциалах из водного раствора и
десорбирующего растворителя.
При подборе таких условий можно исходить из теории
Поляни. По отношению к растворам адсорбционный потенциал
растворенных веществ в данном случае выражается уравнением:
А = ЛТ1п —,
Сх
где Сн — концентрация насыщенного раствора;
Сх — равновесная концентрация.
Согласно Поляни адсорбированный объем сорбента всегда
полностью заполнен адсорбируемым веществом и растворителем.
При адсорбции растворенного вещества оно вытесняет из адсорб-
ционного объема часть растворителя. Поэтому чем больше адсорб-
ционный потенциал растворителя, тем меньше величина сорбции
растворенного вещества.
При выборе молекулярного сорбента для целей выделения
веществ из растворов важную роль играет так называемое правило
«уравнивания» полярностей, установленное Ребиндером, Согласно
этому правилу адсорбция неполярных веществ на неполярных
поверхностях будет успешно происходить из полярных
растворителей, адсорбция полярных веществ на полярных
адсорбентах — из неполярных растворителей.
В качестве адсорбентов в технологии лекарств применяют
пористые твердые вещества с большой удельной поверхностью,
наиболее распространенными являются: алюминия оксид,
силикагель (гель кислоты кремниевой), уголь активированный,
кизельгур, полиамиды, полиакриламиды, сефадексы, целлюло-
зы и др.
Адсорбцию проводят в специальных аппаратах — адсорберах,
простейшим из них является вертикальный цилиндрический
аппарат периодического действия, заполненный адсорбентом.
Вначале через адсорбент пропускают раствор и насыщают его
поглощающим веществом, затем фильтруют десорбент-
растворитель или смесь растворителей, вытесняющую поглощенное
вещество.
Для проведения непрерывной адсорбции применяют установки
из нескольких адсорберов периодического действия, в которых
попеременно происходят ддсорбция и десорбция.
185
8.4.	Адсорбционно-хроматографические методы |
лп
Эти методы широко внедряются в производство фермента
гормонов, рекомбинантных ДНК; для получения БАВ растителы|
го и животного происхождения, к чистоте которых предъявляй
особенно жесткие требования, традиционная технология очистЗ
не подходит. В промышленном производстве успешно сей
зарекомендовала распределительная хроматография, сам^
ни:
широко используют непрерывную колоночную и ступенчату
хроматографию. В табл. 8.1. приведены несколько известны
хроматографических методов, основанных на различных парамё'
рах разделяемых молекул.
Таблица 8;
Виды хроматографии
Используемые свойства молекул
Ионообменная
Г ель-фильтрация
Гидрофобная
Аффинная
Заряд
Размер
Полярность
Структура
8.4.1.	Ионообменная хроматография
Хроматография БАВ с помощью ионообменных сорбентовJ
называемая ионообменной, является одним из методов разделения^
имеющих наибольшую продолжительную историю развития. Й
настоящее время промышленная ионообменная хроматография!
стала одной из важнейших технологических стадий получения!
коммерчески значимых количеств БАВ.	|
В основе ионообменной хроматографии лежит реакция обмена^
между неподвижным твердым ионообменным сорбентом и1
растворенным в растворителе веществом.
8.4.2.	Ионообменные материалы
Ионообменные сорбенты представляют собой нерастворимые
в воде вещества, синтетические или природные, содержащие в своей
структуре ионогенные группы кислого (катиониты) или основного
(аниониты) характера. Входящие в состав ионогенных групп ионы
водорода (в случае содержания катионитов) или ионы гидроксила
(в случае содержания анионитов) могут обмениваться с находящи-
мися в растворе катионами или анионами по реакциям, образуя
солевые формы ионитов:
R - Н + Ме+ <=> R - Me + Н+;
R - ОН + Анион" <=> R - Анион + ОН"
186
где К — высокомолекулярный анион катионита или высоко-
молекулярный катион анионита.
При взаимодействии катионитов в Н-форме с растворами
оснований, а анионитов в ОН-форме с растворами кислот также
происходит солеобразование в фазе ионита наряду с нейтрализа-
цией растворов путем образования воды по реакциям:
R - Н+ + МеОН <=> R - Me + Н20;
R - ОН 4- Н - Анион <=> R-Анион + Н90.
£
Таким образом, катиониты в Н-форме представлены нераство-
римыми кислотами, а аниониты в ОН-форме — нерастворимыми
основаниями.
Природные ионообменники — минералы типа монтморилон-
тов, каолинатов и др.
Синтетические органические ионообменники представляют собой
большей частью продукты сополимеризации или поликонденсации
различных органических веществ, в которые введены ионогенные
группы: ~SO3H, “СООН, ~РО3Н и другие в случае содержания
катионитов (соответственно этим группам катиониты называются
сульфокатионитами, карбоксильными или фосфорнокислыми); =NH2+,
(CH3)3N+, =S+ й другие в случае содержания анионитов. В зависимости
от способности ионогенных групп к диссоциации катиониты делятся
на сильно- и слабокислые, а аниониты — на сильно- и слабоосновные.
Существуют иониты, содержащие в своей структуре ионогенные
группы разной природы, т. н. полифункциональные иониты, например
катионит КУ-1, в зависимости от pH раствора обмен может
происходить с различными группами. Полимеризационные иониты
большей частью представляют собой круглые гранулы различного
диаметра. При одной и той же ионогенной группе и основном
компоненте матрицы они отличаются количеством сшивающего
агента, например, катиониты КУ-2-8 и КУ-2-20. Последняя цифра
характеризует количество дивинилбензола, введенного в реакционную
смесь при сополимеризации. Различие в количестве сшивающего
агента существенно сказывается на таком свойстве ионитов, как их
набухаемость, а это, в свою очередь, сказывается на избирательности
и кинетике обмена.
Развитие синтеза органических ионитов привело к созданию
ряда специфических их разновидностей — ионитов, содержащих
как кислые, так и основные ионогенные группы (так называемые
амфотерные иониты), ионитов с повышенной гидрофобностью
поверхности гранул (олеофильные иониты), ионитов, имеющих
пористую структуру за счет введения при их синтезе веществ-
парообразователей (макропористые иониты) и т. д. В настоящее
время выпускают около 600 наименований различных синтети-
ческих органических ионитов.
Особым родом ионообменных материалов являются ионо-
обменные мембраны, состоящие из ионитов. Мембраны бывают
187
гетерогенные, т. е. когда мелкосумельгенный ионит нанесен
полимерную индифферентную подложку, и гомогенные, предста|
ляющие собой ионит в виде сплошного листа. Катионообменн^
мембраны обладают свойством пропускать через себя (находясь^
растворе) при наложении электрического поля только катионн
анионообменные — только анионы.	’q
8.4.3.	Основные величины, характеризующие
ионообменный процесс. Обмен органических веществ
О	О	о	_ *1 л

тивность применения иОнитов для разделения смеси ионов!
является концентрационная константа равновесия соответ!
ствующей- ионообменной реакции или коэффициент избирав
тельности — 7Сизб	1
*изб = [Ме
Ме+
где в квадратных скобках приведены концентрация обмени?*
вающих ионов в ионите, а в круглых — концентрация соответ^
ствующих ионов в растворе.	j
При 7Гизб = 1 обмен не избирателен. Если Яизб < 1, это значит,>
что Ме+ имеет меньшее сродство к иониту, чем ион Н+. Если
Аизб > 1, то больше избирательность поглощения иона из раствора.
Для осуществления ионообменного поглощения ион из
раствора должен продиффундировать к частице ионита, затем
продиффундировать внутри ее к ионогенной группе и, наконец,
должна произойти сама ионообменная реакция.
В зависимости от свойств и структуры матрицы ионита,
концентрации ионов в растворе, их размеров и строения, а также
заполнения ими ионогенных групп ионита, стадией, определяющей
скорость ионообменного процесса, может быть либо внешняя, либо
внутренняя диффузия. Скорость сорбции в случае внешней
диффузии при линейной изотерме сорбции определяется
уравнением:
= Р(С0 - С),
где а — концентрация иона в ионите в момент времени t\
Р — кинетический коэффициент, Р = 3^/(8*^);
Dr— коэффициент внешней диффузии;
8 — толщина пленки жидкости вокруг зерна;
г0 — радиус зерна ионита;
Со — исходная концентрация иона в растворе;
С — концентрация иона в растворе в момент времени t,
равновесная с а.
188
Скорость сорбции при внутренней диффузии выражается
уравнением
da
di

где
Р2~ кинетический коэффициент, Р2 3Z>2/r02;
D2— коэффициент внутренней диффузии;
г0 — радиус зерна;
а0 — концентрация ионов в ионите, равновесная с Со.
Из приведенных формул следует, что для определения
скорости ионообменного процесса весьма существенным является
значение величин коэффициентов диффузии, которые характери-
зуют ионообменную систему. Для технологии важно установить,
какой из процессов ответственен за скорость суммарного процесса,
так как возможности ускорения поглощения при определяющей
роли внешней или внутренней диффузии различны.
Ионообменная хроматография — один из самых широко
применяемых методов разделения и очистки белков, благодаря
высокой способности сорбентов связывать белок (50,0 г белка на
1 л ионообменной смолы) и возможности использования различ-
ных методов элюации (непрерывной и ступенчатой).
Основной принцип ионного обмена можно проиллюстрировать
рис. 8.1. На первом этапе водный раствор смеси белков пропус-
кают через колонку с неподвижным слоем ионообменной смолы.
I этап
Колонка с ионообменной
смолой
Смесь белков
в буферном растворе
II этап
Элюирование
адсорбированных белков
1-й буферный раствор
Элюируемые белки
III этап
2-й буферный раствор

Рис. 8.1. Ионообменная хроматография: операции выделения
(принцип метода)
№
Одним из наиболее широко используемых для очистки белков
ионообменником является карбоксиметилцеллюлоза —
катионообменная смола, получаемая посредством введения
карбоксиметильных групп (несущие отрицательный заряд) в
целлюлозную матрицу. Белки в катионной форме (несущие
положительный заряд) связываются с этой смолой электростати-
189
ческими силами. Затем адсорбированный белок элюируй
буферными растворами с возрастающим значением — pH. |
Постепенное изменение свойств элюента приводит к toj$
что слабосвязанные с носителем белки десорбируются первыми^
затем — все более прочно связанные с ионообменником. Сле||
вательно, подвижная фаза, которая до ввода в колонку вообще!
содержала белков, на выходе из колонки будет обогаще^
десорбированными белками. Полученный при промывании колс^
ки элюат собирают в виде фракций небольшого объема. Аналоги
но осуществляют и хроматографию на ионообменных смолах
диэти ламиноцел лю лозе.
8.5.	Гель-фильтрация
Гель-фильтрация, или хроматография на молекулярных ситаз
позволяет разделять вещества с различными молекулярным!
массами. В этом случае насадка колонки состоит из частиц гел^
с определенным диаметром пор. Если размер молекул болыЦ
диаметра пор, то они не могут диффундировать в гель и быстр
проходят через колонку, тогда как молекулы меньшего размер
проникают в гель и поэтому движутся более медленно (рис. 8.2]
Рис. 8.2. В хроматографии на молекулярных ситах молекулы
большего размера быстрее проходят через колонку, а молекулы
меныцего размера задерживаются, проникая в частицы геля
В качестве сорбентов обычно используют сефадексы G25, G5();
G75, G100, состоящие из полимерных цепей полисахарида, декстрана.
соединенные через определенные промежутки поперечными
связями и образующие своеобразные молекулярные сита. В химико-
фармацевтической промышленности более широкое применение
находят сефадексы G25h G5o в виде гранул с диаметром пор 100—
30 мкм и 20—80 мкм соответственно. Проницаемость мембрань
для каждого из веществ смеси определяется величиной молекулы.
В этой связи гель-хроматографию иногда называют молекулярным
просеиванием. Определенный объем растворителя вымывает ис
колонки вещества с большей молекулярной массой (сефадексы G25)
и с меньшей молекулярной массой (сефадексы G25, G50).
190
Основной величиной, измеряемой в гель-хроматографии,
#вляется удерживаемый объем Ve:
V К + К * V
*е к0 х ^d vр ’
где и Vp — объемы подвижной и неподвижной хромато-
графических фаз;
Kd — коэффициент распределения, который зависит от соот-
ношения размеров молекул и пор.
Гель-фильтрация — метод, малочувствительный к составу
образца, используется в основном при удалении осадителя, замене
буфера и обессоливании.
8.6.	Гидрофобная хроматография
Метод гидрофобной хроматографии используют для
разделения БАВ на основе гидрофобных свойств, характерных для
биологических объектов.
В основе механизма селективности при гидрофобной
хроматографий лежит проявление так называемого гидрофобного
эффекта, а также модуляция электровалентных взаимодействий,
вследствие понижения локальной диэлектрической постоянной
среды при введении неполярных радикалов или понижении
активности растворителя.
Гидрофобная хроматография реализуется в виде нескольких
различных процессов. В наиболее часто встречаемом варианте
сорбция амфильных соединений гидрофобными сорбентами
осуществляется из разбавленных водных растворов при низких
значениях, pH (2,0—4,0), а элюация — путем снижения так
называемой элюатропной силы подвижной фазы, достигаемой
изменением pH, уменьшением полярности элюента (при
добавлении спиртов, детергентов и других органических
модификаторов). Этот вид хроматографии получил название обрат-
нофазной (ОФХ).
При введении в раствор амфильных соединений, способных
вступать во взаимодействие с разделяемыми менее гидрофобными
компонентами, последние все же можно разделить. Таким методом
на неполярных сорбентах удается разделить даже ионизированные
Соединения, если добавить в раствор противоположно заряженные
амфильные соединения, способные образовывать ионные пары с
изучаемыми компонентами. Этот вид хроматографии был назван
ион-парной обратнофазной хроматографией.
Гидрофобное взаимодействие реализуется также и при так
называемой высаливающей хроматографии (ВХ), часто называемой
хроматографией гидрофобных взаимодействий, основной прием
которой заключается в сорбции амфильных соединений из водных
растворов при большой концентрации солей с последующей
\	191
элюацией солевыми растворами с более низкой ионной силой ил|
водой. Иногда элюацию осуществляют таким образом, чта
одновременно с уменьшением концентрации соли повышай
концентрацию гидрофобного вытеснителя. Как в обратнофазнсиИ
так и высаливающей хроматографии могут использоваться одм
и те же типы сорбентов с пришитыми неполярными радикалам»
Ж
8.6.1.	Сорбенты для гидрофобной хроматографии 1
При проведении гидрофобной технологии следует учитывая
физико-химические параметры сорбентов: пористость, удельну!
поверхность, гидрофильные и гидрофобные свойства, химическуЯ
стабильность, инертность, проницаемость. Всем этим требования!
отвечают обратнофазные гидрофобные сорбенты и макропористьм
гетерогенные полимерные сорбенты типа солоза К 30/40, К 20/4(1
К 10/40, КГ 8/40, гидрофобные свойства которых выражены болей
слабо, чем у обратнофазных сорбентов.	|
Поверхность кремнеземных сорбентов содержит большое числа
силанольных (SiOH) и силоксановых групп (Si-0-Si), а такж!
небольшое количество примесей оксидов металлов (табл. 8.21
Наибольшей химической однородностью обладают аэросилогелй
(силохромы), получаемые спеканием частиц непористого высоко^
дисперсного диоксида кремния — аэросила.
Таблица 8.J
f
Некоторые типы кремнеземных сорбентов
для ОФХ биологически активных веществ
Наименование	Размер пор, нм	Удельная поверх- ность, м2/г	Объем пор, м3/г	ь Форма	Состав
Макропорис- тые стекла	20—400	1—100	0,4—2,3	Гранулы сфери- ческой и непра- вильной формы, слоистые гранулы	90% SiO2 40% В2О3
Макропо- ристые силикагели	4—100	5—350	0,4—1,2	То же	99,7% SiO2, 0,3% примеси металлов Fe, Al, Ti и др.
Аэросилогели (силохромы) Макропорис- тая керамика	8—70 500-1500	100—30 0,4—1,6	0,8—2,0	— * — гранулы неправильной формы	99% SiO2, А12О3, К2О3, Na2O р
Поверхност- но-слоистые кремнеземы	5—100	20—1	0,1	Гранулы с по- ристым поверх- ностным слоем	%
192
различные модификации методов ОФХ широко используют
очистки пептидов, таких, как окситоцин, липрессин, АКРГ
его производных, пептидного гормона роста — соматотропина,
пептидных антибиотиков, лейкоцитарного интерферона, для
разделения высокомолекулярных белков (химотрипсиногена,
ферритина и др.).
Использование гидрофобной хроматографии удобно и при
работе с высококонцентрированными растворами. Так, раствор
аммония сульфата в концентрациях, несколько ниже необходимых
для высаливания белка, способствует связыванию белков с
гидрофобными гелями. Высокая концентрация соли снижает
растворимость белков и увеличивает их способность взаимо-
действовать с неполярной поверхностью сорбента. Фракциони-
рование связанных белков часто достигается понижением поляр-
ности элюента (например, с помощью полиэтиленгликоля).
При использовании ион-парных агентов достигается дополни-
тельное усиление селективности обратнофазных адсорбентов при
разделении белков, олигопептидов и других БАВ.
Ниже приведен список катионных и анионных амфильных
соединений, используемых в качества ион-парных агентов:
Катионные	Анионные
R4N+	Алк и л сульфон ат
R3NH+	Толуолсульфонат
S2NH2+	Нафтилинсульфонат
R — органические радикалы Сх—С10	Бутилфосфат
Цитрат
Трифторацетат
При подборе условий разделения смеси белков при ОФХ
обязательно учитывают pH раствора, вязкость и температуру.
8.7.	Аффинная хроматография
Интересным хроматографическим методом является
аффинная хроматография, основанная на нативной специфичности
некоторых биополимеров, особенно если они содержатся в
культуральной жидкости в небольших концентрациях — менее
1 мкг/мл. В этом методе хорошее разделение достигается за счет
специфического взаимодействия между иммобилизованным
агентом и растворенным веществом.
Между аффинной хроматографией и другими более
традиционными методами адсорбционной или ионообменной
хроматографии существуют значительные различия. В
традиционных хроматографических методах сначала адсорбиру-
ются все компоненты смеси, а их разделение осуществляется на
стадии десорбции посредством, например, замены концентрации
193
• I
элюента, или концентрации солеи в элюенте, или постепенно
повышения pH элюента. Напротив, специфичность аффинщ
хроматографии определяется в основном на стадии сорбц^
(рис. 8.3). Поэтому в аффинной хроматографии через колону
целесообразно пропускать раствор разделяемой смеси в течен
достаточно длительного промежутка времени, пока не буд
достигнуто насыщение неподвижной фазы, так как в нё
адсорбируются практически только выделяемые соединение
Таким образом, проведение разделения БАВ в аффинно
хроматографии приближается к обычной сорбции в неподвижно
слое вплоть до насыщения слоя адсорбента и резко отличается
обычного разделения многокомпонентной смеси, вводимой
колонку однократно в виде концентрированного раствора.
Колонка
с неподвижной
фазой
а
Элюат
Элюирование
в
Рис. 8.3. Схематическое представление аффинной хроматографии:
а — ввод смеси веществ; б — разделение; в — элюирование связанного с
неподвижной фазой компонента смеси
В этом методе хорошее разделение достигается за счет
специфического взаимодействия между иммобилизованным
агентом и растворенным веществом. Показаны три стадии: ввод
смеси веществ а, разделение б; элюирование, связанное с
неподвижной фазой компонента смеси в.
8.7.1.	Сорбенты для аффинной хроматографии
Сорбентами для аффинной хроматографии в основном
являются полимеры, используемые для гельпроникающей хромато-
графии, после целенаправленной модификации (агарозы, поли-
акриламиды, целлюлозы, пористые стекла).
Важнейший параметр при модификации исходных матриц —
объемная концентрация, соответствующая группировке, которая,
как правило, выбирается эмпирически. Второй важнейший
параметр — стабильность нанесенного аффината в процессе
сорбции — элюации. Если аффинатами являются белки, например,
194


^клональные или моноклональные антитела, белковые и
11 лтидные ингибиторы, то стабильность слоя аффината можно
рысить, проводя дополнительную межмолекулярную сшивку,
концентрацию сливающего агента (например, глутарового
аЛьдегида) следует выбирать с учетом необходимости избежать
существенного изменения конформации сшитых белков, часто
приводящей к потере аффината.
При выборе исходного сорбента приходится уделять внимание
сокращению размеров доступных областей в порах после введения
р них протяженных аффинатов. Поэтому матрицы для биоспе-
цифической хроматографии с объемными аффинатами должны
иметь диаметры пор, превышающие в 3—5 раз сумму хромато-
графических диаметров макромолекул комплексов антиген—анти-
тело, белок—ингибитор и т. д.
При использовании белков в качестве аффинатов следует
учитывать гетерогенность сорбционных центров, обусловленную
такими факторами, как гетерогенность белков до присоединения
(воздействие протеаз и денатурации, изменение структуры и
свойств аффинатов в процессе присоединения), а также в процессе
разделения. Этот фактор оказывается особенно существенным с
точки зрения влияния нагрузки на колонку как при сорбции, так
и при выборе условий десорбции.
Сущность метода биоспецифической хроматографии состоит
в том, что между одним или ограниченным числом белков-
ферментов из множества имеющихся в фракционируемой смеси
и полимерным сорбентом образуется довольно стабильная связь,
в результате чего эти белки из раствора переходят на нераствори-
мый сорбент, что повышает его селективность.
Высокая селективность биоспецифических сорбентов
обеспечивается тем, что в качестве лигандов используются вещества,
специфически взаимодействующие с активным центром выделя-
емого фермента. Центром связывания служат присоединительные
к полимерным матрицам субстраты, их аналоги, обратимые инги-
биторы, коферменты, антитела и другие вещества, обычно назы-
ваемые лигандами.
Таблица 8.3
Примеры сродства биологических молекул
Очищенные препараты	Лиганды
Ферменты	Субстратный аналог, ингибитор, антиген, вирус, антитела
Гормоны, витамины	Рецептор, белок-переносчик
Вторым компонентом биоспецифического сорбента является
полимерная матрица, к которой присоединяется лиганд. Матрицей
195
может быть любой полимер, в той или иной степени удовлетво™
ющий следующим требованиям:	И
—	крупнопористость гелевой структуры;	'Jfl
—	гидрофильность, обеспечивающая хорошее взаимодейстаИ
ее с водой и отсутствие неспецифического связывания белковА
гидрофобным центрам;	fl
—	отсутствие в структуре заряженных групп;	fl
—	способность полимера легко активироваться определенным
химическими агентами.	fl
Указанным требованиям отвечают: синтетические полимеры fl
полиакриламиды, сфероны, а также крупнопористое стекло 
силикагели.	Я
Обычно хроматографический процесс состоит из последов®
тельно меняющихся этапов сорбции, удаления несорбированны!
белков и элюации сорбированных ферментов.	1
Большие перспективы открывает использование моноклоналы
ных антител для приготовления аффинных гелей. Достаточш
4,0—5,0 антител, чтобы приготовить 1 л аффинного геля. Таки!
гели успешно применяют для выделения из среды культивируй
вания животных клеток, например, гормона роста человека
самототропина и интерферона.	|
Направленный синтез биоспецифическиХ сорбентов и выбо|
режимов аффинной хроматографии позволяет добиться таки||
высоких степеней очистки БАВ, которые недостижимы для другие
хроматографических приемов. За одну стадию степень очистк^
может достигать 102—103 раз.
По своей природе аффинная хроматография является
вариантом адсорбционной хроматографии и ее основные
закономерности близки обратнофазной и другим видам
адсорбционной хроматографии. Используя уравнение
можно показать, что удерживание БАВ происходит только при
условии [Ро] > Kd> когда концентрация иммобилизованного
аффината [Ро] больше константы диссоциации комплекса
фермент—аффинат, например, относительное удерживание
=70 =* 10 при [Ро] == 1 ммоль/л возможно при величине
константы диссоциации KD = 10 4 моль/л. Очевидно, что при
использовании аффинатов с большей величиной KD необходимо
повышать концентрацию иммобилизованного аффината. Наоборот,
при использовании аффинатов с очень малыми величинами KD
можно получить эффективно удерживающие сорбенты даже при
небольших концентрациях аффинатов.
196
8.8.	Электрофорез
Электрофорезом называют разделение БАВ благодаря различной
скорости их перемещения в электрическом поле. Постоянная
скорость U€ достигается частицей с зарядом q, в жидкой среде под
влиянием электрического поля с напряженностью Е, определяется
балансом
Л сопротивление жидкой среды,
действующее на частицу
электростатическая
= qE.
сила
Для глобулярных белков можно использовать закон Стокса в
применении к сопротивлению сферы частицы, имеющей радиус
гр и движущейся в ньютоновской жидкости с вязкостью
Л сопротивление жидкой среды?
действующее на частицу
= 6лг
так, что
ие =
&п^сгр
Поскольку в общем случае каждый белок имеет свой
собственный, только ему результирующий заряд, то наложение
электрического поля приводит к тому, что разные белки движутся
с разными скоростями. Таким путем смесь нескольких белков
можно разделить на индивидуальные компоненты. Посредством
изменения pH можно регулировать электрофоретическую
подвижность белка. Если pl данного белка меньше pH среды, то
его заряд и скорость будут отрицательными. Напротив, белки с
pl > pH будут двигаться в положительном направлении. Этот
принцип положен в основу одного из методов определения pl
белков и других веществ; в градиенте pH pl белка равна pH, при
котором его электрофоретическая подвижность U€ равна нулю.
В методе электрофореза в потоке жидкая фаза двигается
перпендикулярно направлению электрического поля, что
позволяет осуществлять непрерывное разделение. При электро-
форезе в геле на движение молекул БАВ влияют процессы
адсорбции и десорбции, а также сопротивление диффузии.
8.9.	Кристаллизация
Процесс образования и роста кристаллов из растворов и газовой
фазы называют кристаллизацией. Обычно вещества имеют строго
определенную кристаллическую решетку, за исключением
полиморфных веществ. Ряд веществ образуют кристаллогидраты,
197
причем количество включенных молекул воды зависит от тем
пературы. Для образования кристаллов из растворов необходима
пересыщение, определяемое разностью исходной концентрации ей!
и равновесной концентрации насыщения (предельной раствори
мости Ап). Кристаллизация происходит, когда переход вещестм
из жидкого в твердое состояние сопровождается уменьшением
свободной энергии системы Ф, т. е.
АФ = (pV/M) • (ф2 - фЗ + oF < О,
где р — плотность зародыша кристалла;
V и F — его объем и поверхность;
М — его молекулярная масса;
ф2 и ф! — химические потенциалы исходной и новой фаз;
о — межфазное поверхностное натяжение.
Для получения крупнокристаллического порошка кристалли-
зацию ведут при малом пересыщении, в раствор вводят затравочные
кристаллы, мелкие кристаллы удаляют в процессе кристаллизации,
кристаллический продукт повторно обрабатывают в насыщенном
растворе (при этом мелкие кристаллы растворяются), вводят в раствор
посторонние примеси, повышают температуру (ограниченно).
Методы кристаллизации: выпаривание растворителя
(изотермический), охлаждение горячих растворов (изогидрический),
одновременное охлаждение и выпаривание (комбинированный),
добавление в раствор других веществ, снимающих растворимость
(высаливание), вымораживание.
Схемы кристаллизации: однократная (с полным возвратом
маточного раствора и периодически полным сливом, с частичным
его возвратом, с частичным возвратом после дополнительного упа-
ривания и кристаллизации), двукратная с такими же манипуляци-
ями маточным раствором, причем на слив дают маточный раствор
после первого кристаллизатора, а после второго — насыщенный
маточный раствор возвращают в первый кристаллизатор.
В фармацевтической промышленности кристаллизацией
выделяют твердые вещества из их растворов, разделяют смеси
веществ на фракции и очищают их от примесей. Для очень глубо-
кой очистки термолабильных веществ следовало бы использовать
зонную плавку, для разделения эфтетических расплавов или
веществ с низкими коэффициентами распределения — экстрак-
ционную кристаллизацию. При разделении эфтетических и азео-
тропных расплавов целесообразно сочетать процессы кристалли-
зации и ректификации.
8.10.	Экстракция в системах жидкость—жидкость
В основе жидкостной экстракции лежит переход вещества из
одной жидкости (раствора) в другую, не смешивающуюся с первой.
198
В результате взаимодействия экстрагента с исходной жид-
костью получают экстракт-раствор извлеченных веществ и рафи-
нат — остаточный исходный раствор, обедненный извлекаемыми
веществами и содержащий некоторое количество экстрагента.
Переход веществ происходит при наличии разности концентрации
между жидкими фазами по закону равновесного распределения
между жидкими фазами до динамического равновесия между
ними. Согласно этому закону отношение равновесных концентра-
ций распределяемого между двумя жидкими фазами вещества
есть величина постоянная (для данной температуры), называемая
коэффициентом распределения:
V
W = —,
х
где Уи х — равновесные концентрации распределяемого вещества
в экстракте и рафинате, %.
Процесс экстракции в системах жидкость—жидкость состоит
из следующих стадий: смешивание исходного раствора с экстра-
гентом для создания между ними тесного контакта, разделение
двух несмешивающихся жидких фаз, регенерация экстрагента,
т. е. удаление его из экстракта (раствора) и рафината.
Жидкостная экстракция может быть ступенчатой и
непрерывной. Ступенчатая экстракция делится на одноступен-
чатую, которая проходит в одном аппарате, многоступенчатую —
экстракция протекает в нескольких аппаратах. Многоступенчатая
экстракция может быть прямоточной и противоточной.
В промышленности применяют разнообразные технологи-
ческие схемы экстракционных процессов. Аппараты для жидкост-
ной экстракции работают по принципу механического перемеши-
вания и гравитации. Аппараты, работающие по принципу механи-
ческого перемешивания, — это колонны с мешалкой и центробеж-
ные экстракторы, использующие центробежную силу для смешива-
ния и разделения фаз. В гравитационных аппаратах используется
разнцсть плотностей растворителей. Принцип гравитации лежит
в основе работы различных насадочных колонн, с ситчатыми та-
релками, колонного типа, распылительных и других конструкций.
8.11.	Одноступенчатая экстракция
После смешивания первичной вытяжки с экстрагентом, смесь
разделяется в отстойнике на рафинат и экстракт с концентрациями
экстрагируемого вещества — соответственно х и у. Материальный
баланс процесса в случае взаимной нерастворимости исходного
растворителя (W) и экстрагента (D) изображается в диаграмме
у—х (рис. 8.4) прямой АВ, точки которой соответствуют
199
концентрациям экстракта и
процесса.
рафината на различных стаз
У-
W	. D
Рис. 8.4. Схема и изображение процесса однократной экстракции:
2 — смешивание; 2 — расслаивание вещества
Так как максимальная разделительная способности
одноступенчатой экстракции ограничена одной теоретической
ступенью равновесия, то при ее использовании достигается лишЗ
ограниченное извлечение.	|
Наиболее эффективны непрерывнее процессы экстрагирова|
ния, осуществляемые в многоступенчатых аппаратах npd
противотоке исходного раствора. В этом случае наиболее полнс|
используется движущая сила процесса массообмена, а заданная^
степень экстрагирования достигается при наименьшем расходе^
экстрагента. Схема простейшего процесса в случае взаимной^
нерастворимости исходного растворителя и экстрагента приведена
на рис. 8.5. Здесь число теоретических ступеней равновесия
определяется ступейчатым построением мезКДУ кривой распре-
деления и рабочей линией, уравнение которой определяется из
материального баланса.
По длине аппарата неизменяющиеся потоки исходного
раствора и экстрагента двигаются навстречу друг другу. Исходный
раствор (хл) истощается и концентрация экстрагируемого вещества
увеличивается в рафинате (у), выходящем из колонны, имеющей
несколько ступеней п. Каждая ступень является порогом, где
происходит отдача экстрагируемого вещества из исходного
раствора в экстрагент.
При экстракционном разделении нескольких компонентов
(А, В,...), особенно при их близкой растворимости, часто исполь-
зуется экстрагирование с двумя экстрагентами f при котором исход-
ная смесь поступает в среднюю часть колонны» а экстрагент — в
нижнюю. В этом процессе компонент А переходит в .фазу одного
200
кСтрагента, а компонент В — в фазу другого. Некоторые
конструкции многоступенчатых аппаратов для непрерывной
противоточной экстракциц схематически изображены на рис. 8.6.
Эффективность этих аппаратов обычно оценивается КПД отдель-
ных ступеней или высотой (длиной).
Рис. 8.5. Схема процесса непрерывной противоточной экстракции:
J ,2,3,4,5,в,7 — контактные устройства экстракционной колонны;	— концентрация
извлекаемого вещества в исходном растворе; yt, у£, уа, у4, у5 концентрация извлекаемого
вещества в экстрагенте; х0 и у9 — начальная концентрация извлекаемого вещества в исходном
растворе и экстрагенте; WuD- массовые потоки исходного раствора и эдстрагеита ступеней
равновесия определяется ступенчатым построением между кривой распределения и рабочей
линией, уравнение которой определяется из материального баланса процесса
'	к .. I ц
г	.	।
а	б	в	г	д
Рис. 8.6. Схемы экстракционных колонн:
а — распылительная колонна; б — колонна с ситчатыми тарелками; в — насадочная колонна;
а — роторио-дисковой экстрактор; д — колонна с чередующимися смесительными и отстойными
насадочными секциями (колонна Нейбелля); 1 — колонна; 2 — распылители; 3 — ситчатая
тарелка; 4 — переливные трубы; 5 — насадка; 6 — распылители; 7 — вал; 8 — плоский
ротор; 9 — кольцевые перегородки; 10 — мешалки; 11 — насадка; л. ф, — легкая фракция,
т. ф. — тяжелая фракция
201 .
Для того чтобы получить устойчивые эмульсии, использую
конструкции, способные обеспечить сильное эмульгирование.
Целесообразно использовать аппараты, в которых достигав
хороший контакт фаз за счет контакта без их эмульгирован
Выгодно использовать конструкции различных модификацц
тем чтобы каждая ступень была на порядок выше (рис. 8.6). ?
Распылительный экстрактор а — это полая колон
заполненная одной из жидкостей — сплошной фазой — тяже
жидкостью. Для создания большей поверхности контакта фаз друг
жидкость распыляется при помощи распределительного устройся
в сплошной фазе. На определенном уровне капли дисперсной фа^
сливаются и образуют слой, отделенный от сплошной фаз
поверхностью раздела. Иногда сверху и снизу экстракционщ
колонна расширена, что способствует лучшему отстаиванию фа
Из этого распылительного экстрактора жидкость поступает в колонв
с ситчатыми тарелками б для перетока сплошной фазы. В колон!
при помощи специального механизма (пульсатора) жидкост
сообщаются колебаниями небольшой амплитуды и определение
частоты. В качестве пульсатора используют бесклапанный поршневой
насос, присоединенный к днищу колонны. При пульсировали
происходит тонкое диспергирование одной из фаз, что обусловливаем
интенсивную массопередачу. Таким образом, идет равномерное "
постепенное разделение фаз в чередующихся колоннах различны!
модификаций. Следующая колонна, в которую поступает жид$
кость — насадочная в. Внутри она заполнена насадкой, сверху я
снизу находятся распылители, подающие две иесмешивающиесЯ
жидкости. Сверху поступает тяжелая фракция, а снизу легкая^
движущиеся навстречу друг другу. Насадка предназначена длд
создания поверхности контакта фаз. Жидкости сливаются ЕЙ
образуется дисперсная фаза, отделенная от тяжелой фракции
поверхностью насадки. Легкая фракция переходит через сплошную
фазу, образуя дисперсный слой, который задерживается на насадке.
Фракции, пройдя друг через друга, поступают в роторно-дисковой
экстрактор а, где происходит дальнейшее экстрагирование. Роторно-
дисковая колонна имеет вал, на котором расположены плоские
роторы. На стенках колонны находятся кольцевые перегородки. В
таких колоннах для уменьшения обратного перемешивания и для
турбулизации потоков фаз установлены насадки-перегородки в виде
тарелок или колец. При движении ротора вала и ротора контакт
между фазами осуществляется при обтекании перегородок дисперс-
ной фазой в виде тонкой пленки (коалесценции капель) и при
движении капель дисперсной фазы в пространстве между перегород-
ками. При контакте тяжелая фракция стекает вниз, а дисперсная
фаза остается на перегородках-кольцах.
Дальнейшее экстрагирование происходит в колонне с чередующи-
мися смесительными и отстойными насадочными секциями д.
Колонна имеет насадки, чередующиеся с мешалками, предназна-
ченными для смешивания фаз под действием центробежной силы.
202
jla горизонтальном валу вращаются насадки. Контактируемые
зкидкие фазы подаются с помощью насосов через вал по каналам.
Тяжелая жидкость подводится к периферии насадки. Жидкости
движутся противотоком, они многократно смешиваются при
истечении через отверстия в перегородке, и разделяются под
действием центробежных сил. Рафинат и экстракт удаляются также
через обособленные каналы вала. Аппараты этого типа отличаются
высокой интенсивностью разделения.
Такие аппараты, применяемые в многотоннажном производ-
стве, обладают высоким КПД ступени (90%). Диаметр их достйгает
6 м, высота — 4 м, а производительность превышает 100 м3/ч.
Как мы видим, колонны имеют разный принцип действия. В
гравитационных аппаратах происходит экстрагирование за счет
разностей плотностей двух несмешивающихся жидкостей. К таким
аппаратам относятся насадочные колонны, распылительные
колонны и колонны с ситчатыми тарелками.
Следующие два экстрактора работают по принципу механи-
ческого перемешивания, за счет центробежной силы идет
смешивание и разделение фаз. Это роторно-дисковой экстрактор и
колонна с чередующимися смесительными и отстойными секциями.
Значительное распространение получили ящичные экстрак-
торы (рис. 8.7), представляющие собой разновидность смесительно-
отстойных аппаратов.
В этих аппаратах вертикальными перегородками отделены
ступени, каждая из которых состоит из смесительной и отстойной ,
камер. В каждой ступени движение фаз прямоточное, а до аппарату
в целом — противоточное. Транспортировка жидкостей из ступени
в ступень осуществляется турбинными мешалками. Такие смеси-
тельно-отстойные экстракторы могут работать с любым соотноше-
нием раствора и экстрагента, сохраняя рабочее распределение
концентраций в ступенях
при остановках. Смеси-
тельно-отстойные экст-
ракторы, особенно ящи-
чные, можно собирать в
батареи, состоящие прак-
тически из любого числа
ступеней, что делает их
весьма перспективными
при экстрагировании
трудноразделимых ком-
понентов. Отдельные сек-
ции этих аппаратов могут
использоваться для одно-
кратной периодической и
непрерывной экстракции,
а группы их — для пере-
крестной.
9
Рис. 8.7. Ящичный экстрактор:
1 — камера смешивания; 2 — жалюзийная перегородка; 3
— отстойная камера; 4 — граница раздела фаз;	5
и 6 —- резьбовые трубки с перекрывающимися окнами; 7
— рециркуляционная труба; 8 — всасывающий коллектор;
9 — турбинная мешалка

203
1

и
VI-
VI!
Легкая^
жидкость
Легкая ~
жидкость
В химико-фармацевтической промышленности
применяют разнообразные центробежные экстракторы, в котоф
смешивание и разделение жидкостей происходит в нс
центробежных сил. Рабочий орган некоторых экстракторов (рот<
состоит из набора перфорированных цилиндров или спиральн!
лент. Эти машины обеспечивают высокую производительность (
120 м/ч при диаметре ротора 1,2 м). Устройство трубчатого цент|
бежного экстрактора представлено на рис. 8.8.
Цилиндрический барабан 3 имеет скорость вращения 1500^
5000 об/мин. Внутри барабан разделен перфорированный
перегородками 7 на ряд экстракционных II, IV, VI и сепарационн4|
I, III, V, VII участков. Жидкости поступают в барабан п
обособленным каналам, проходящим внутри неподвижно^
цилиндра 4. Тяжелая жидкость подается по каналу 2 в нижнй!
экстракционный участок VI, легкая — по каналу 6 в верхни!
экстракционный участок IL Двигаясь в барабане противотоком
жидкости многократно перемешиваются, проходя между
неподвижными перфорированными дисками 5, закрепленными н;
цилиндре 4. Эмульсия,образовавшаяся при этом,предварительной
расслаивается при прохождении через перфорированные отбойные-
перегородки 7, которые сделаны,
в виде нескольких дисковых или
конусных тарелок. Окончательное
разделение фаз происходит под
действием центробежной силы в
сепарационных участках. Жидкие
фазы (экстракт и рафинат) удаля-
ются из экстрактора через обособ-
ленные каналы: легкая — через
верхний кольцевой слив 8, тяже-
лая — через нижний 1.
В некоторых производствах
(антибиотики) такие аппараты,
обеспечивая весьма незначитель-
ное время контакта фаз, являются
незаменимыми; кроме того, такие
экстракторы применяются при
очень малой разности в удельном
весе обоих фаз, при образовании
стойких эмульсий и др.
Применяемые ранее распыли-
тельные колонны, механический,
горизонтальный экстрактор с
вращающейся насадкой, показали
их неудобство в работе (частые
промывки экстрактора, негер-
Тяжелая
жидкость
Тяжелая
жидкость
ш
^Легкая
жидкость
Тяжелая
жидкость
Рис, 8.8. Схема трубчатого
центробежного экстрактора
204
^етичность установок, необходимость строгого и постоянного
контроля). Предложенный центробежный экстрактор много-
сТупенчатый (применяемый ранее в ядерном военном производстве)
очень компактен, высокоэффективен, малометаллоемкий, мало-
энергоемкий. Не дает эмульсий, очень легко увеличивается степень
извлечения введением дополнительных ступеней.
Рассмотрим принцип действия центробежного многоступенча-
того экстрактора на примере приготовления фламина (рис^ 8.9).
Водная
вытяжка
Экстрагент
> Экстрагент
Рис. 8.9. Схема многоступенчатой центробежной экстракции:
1, 2, 3, 4, 5, 6 ~ центробежные экстракторы
e	f	%
• *
Каждый экстрактор установки имеет камеру смешивания и
камеру разделения (ротор). В камере смешивания с помощью
мешалки идет экстракция действующих веществ. В роторе
происходит разделение водной среды и этилацетатно-спиртовой смеси
за счет разности плотностей под действием центробежных сил. После
разделения растворы поступают в следующую ступени. Подача
растворов в установку осуществляется по принципу противотока.
Водный концентрат фламина поступает в установку через
ротаметр на последнюю 6 секцию и заполняет всю установку. А в
секцию 1 подают этилацетатно-спиртовую смесь, тоже через
ротаметр. Пройдя последовательно все стадии установки,
этилацетатно-спиртовая смесь противотоком извлекает фламин
из водного концентрата й поступает в сборник. В процессе
экстракции плавно устанавливают скорость подачи смеси и водного
концентрата.	< •-.
После установления режимных скоростей подачи растворов
для достижения заданной степени истощения водного концентрата
продолжает сбор водного концентрата в промежуточный сборник,
после чего слив уже истощенного водного концентрата переклю-
чают в сборник-отстойник.
По окончании процесса экстракции перекрывают подачу смеси
и водного концентрата и отключают установку.
С помощью вакуума освобождают центробежные экстракторы
от остатков растворов в промежуточный сборник.
Этилацетатно-спиртовые извлечения из сборника подают с
помощью вакуума в разделительную воронку для отстаивания.
Отстоявшиеся извлечения подают для упарки в циркуля-
ционный вакуум-выпарной аппарат.
205
Глава 9. ПРОИЗВОДСТВО
ПРЕПАРАТОВ ИЗ КУЛЬТУРЫ
ТКАНЕЙ И КЛЕТОК РАСТЕНИЙ
Культивирование клеток и тканей растений — сравните^
молодая отрасль биотехнологии. Как известно, в природ!
условиях клетки растений находятся в тканях и органа^
защищены от механических воздействий внешней среды. Кр<
того, эти клетки нуждаются во множестве компонент
минеральной и органической природы для метаболизма и ро<|
поэтому эксперименты культивирования этих клеток in viv^
прошлом завершались неудачно. Сначала к минеральным сред!
добавляли экстракты растений или сыворотку, у лишь в 1922
Роббинсу удалось на синтетической питательной среде осуществ
рост меристемы кончиков корней томатов и кукурузы. Нача
практического культивирования тканевых культур растительн
происхождения можно отнести к 1955 г.
В качестве примера приведен состав среды, мг/л, для культ!
вирования клеток воробейника (табл. 9.1).
Как видно из приведенных данных, для растительных к лето
важное значение имеют соли азота, калия, магния/фосфора j
ряд микроэлементов. Из органических веществ, помимо углеводов
важны отдельные аминокислоты,' витамины и фитогормоны
(индолилуксусная кислота, кинетин), ауксины, цитокинины^
гиббереллиновая кислота и др.).	/
В настоящее время растительные клетки культивируют, как
правило, в виде каллуса. Каллусные клетки получают из фрагмен-
тов тканей разных органов высших растений, помещая кусочки
такой ткани в питательную среду (пробирки, колбы, чашки
Петри). В природных условиях каллусная ткань образуется в
травмированных местах для анатомической регенерации
пострадавшего органа. От инфекции каллусную ткань в природных
условиях защищают иммунные механизмы организма. В
искусственных условиях необходимо соблюдать стерильность
всеми доступными средствами. Обычно эксплантат обрабатывают
дезинфицирующими растворами и промывают очищенной водой.
Затем его помещают в раствор, содержащий ферменты (целлюлоза,
гемецеллюлоза и пектиназа), разрушающие клеточные стенки,
цри этом образуются тысячи одиночных «голых» клеток,
протопластов, не имеющих клеточных стенок. В питательном
растворе протопласты образуют новые клеточные стенки, клетки
начинают делиться.
Для соблюдения стерильности среду, посуду и аппаратуру
стерилизуют традиционными средствами (автоклавирование,
ультрафильтрация, облучение). Чтобы обеспечить развитие
206
Таблица 9.1
Состав среды, мг/л, для культивирования клеток воробейника
Компоненты	Концентрация
К№з	80
Са(МОз)2	•			300
MgSO4 7Н2О	750
KCL	'	65
MgH2pO4 Н2О	21 и
NaH2PO42H2O	200
MnSO«	5
ZnSO4 7H2O	з
H3BO3	1,5
KI	0,75
CuSO4 5HjO	0,01
MOO3	0,001
1*62(804)3	2,5
Na2SO4	200
Сахароза 's-*	20 000
Глицин	з
Тиамин HC1	од .
Пиридоксин HC1	a	0.1
Никотиновая кислота	0,5
Индол-3-уксусная кислота	1,75
Кинетин	2,15
каллусных клеток в питательных средах, содержащих необхо-
димые для роста вещества, клетки тканей, запасающей паренхимы,
корня и стебля, мезофилла листан других тканей должны терять
способность дифференцировки. Не дифференцированному
развитию клеток способствует прединкубация эксплантатов на
среде без гормонов в течение 3—:в сут.
Через 4—6 нед. культивирования трансплантата возникает
первичный каллус, который необходимо перенести на свежую
питательную среду. При культивировании на агаризованных средах
(твердофазный способ культивирования) кусочек каллуса должен
иметь массу 60-—1Q0 мг на 30—40 мл свежей среды. Каллусная
ткань, выросшая на поверхности твердой питательной среды, имеет
207
; ь-
*АГ
аморфную структуру, представляющую собой массу тонкостей^
паренхимных клеток. Для длительной пересадки каллусные ткаг
имеющие первоначально белую, желтоватую, зеленую или крас#
пигментацию, могут терять окраску, а структура ткани становш
более рыхлой. Химический состав каллусной ткани обычно отд
чается от состава соответствующего органа растения (табл. 9.
Каллусные клетки после ряда делений переходят на обычно
для данного растения цикл развития, т. е. начинает
дифференциация. Этот процесс регулируют гормоны.
Культивирование клеток растений на твердых средц|
осуществляют также в различных механизированных установка^;
Схема одной из современных установок конструкций
ВНИИбиотехника для твердофазного культивированиа
изображена на рис. 9.1. Аппарат представляет собо
вертикальный сосуд цилиндрической формы с конически!^
днищем, снабженный рубашкой и змеевиками для охлаждений
культуры. Внутри он разделен перфорированными пластинами
Субстрат перемешивается с помощью лопастных мешалок,^
установленных в каждой секции на вертикальном валу.
Засеянную питательную среду загружают через верхний люк, а
готовую культуру выгружают через нижний.
7 9 10 11 8 12 13 14
Культура пода-
ется с верхних секций
на нижние путем
периодического
переворачивания
перфорированных
пластин на 90 °C
вокруг горизонталь-
ной оси. В каждую
секцию под перфори-
рованные пластины
поступает стерильный
воздух.
Перемешивание
субстрата в данном
аппарате позволяет
вести процесс культи-
вирования клеток в
толстом слое субстра-
та (300—500 мм), при
выращивании в кюве-
тах — 20—30 мм.
Это существенно по-
вышает удельную
производительность
установки.
Воздух
Воздух
зх
в
Пар
Рис. 9.1. Схема аппарата конструкции
ВНИИбиотехника для поверхностного
выращивания продуктов биосинтеза:
1 — люк для выгрузки; 2 — валик секции; 3 — опора; 4 —
коллектор стерильного воздуха; 5 — змеевик; 6 — лопасть
мешалки; 7 — коллектор отработанного воздуха; 8 — крышка;
9 — бобышка манометра; 10 — штуцер; 11 — воздушник;
12 — шестерня привода вала; 13 — вал; 14 — люк для загрузки
Вода
Вода
208
Таблица 9.2
Химический состав, %, биомассы культуры ткани и корня женьшеня
Состав	Биомасса культуры ткани	Корень
дзот общий	4,82	2,73
Белковый	1,18	1,68
Липиды	1,61	2,34
редуцирующие вещества	2,38	<1
Сахароза	1,08	—-—
Крахмал	5,40	3,07
Гемицеллюлоза	4,46	6,03
Пектиновые вещества	9,84	10,27
Панаксозиды (А + G)	3,31	3,12
Процесс получения культуры клеток твердофазным способом
требует использования слишком большой площади, не гарантирует
стерильности и дает низкий выход продукта.
ЭЛ. Глубинное суспензионное культивирование
Для глубинного культивирования необходимо получить линии
клеток, образующих небольшие агрегаты (по 5—10 клеток). Более
пригодны рыхлые каллусные ткани. Трансплантат желательно
обрабатывать пектиназой. Рекомендуется использовать среды,
содержащие 2,4-дихлорфеноксиуксусную кислоту и не содержащие
ионы Са. В таких средах агрегаты клеток не образуются. Перед
пересевом первичную культуру фильтруют через два слоя марли
или через сита (нейлоновые, металлические), чтобы отделить
крупные агрегаты каллусной ткани и остатки трансплантата. На
образование клеточных агрегатов также оказывает влияние
интенсивность перемешивания среды, так как клетки чрезвычайно
чувствительны и быстро лизируются. Большинство клеток
погибает.
Глубинное культивирование можно осуществлять в колбах
на качалках при частоте вращения 100—120 об/мин.
На 60—100 мл среды используют 2—3 г свежей каллусной
ткани. Для культивирования растительных клеток используют
также специальные металлические или стеклянные ферментаторы
различной конструкции (с мешалками или барботажного типа).
Режим ферментации периодический или непрерывный, главным
образом хемостатный.
209
Биосинтез проводят в аппарате объемом от 0,1 до 63*4
более (рис. 9.2).
При управлении процессом выращивания клеток важно
гомогенную систему.
Аэрацию культуральной биомассы осуществляют стериль^
воздухом через барботер. Воздух стерилизуют, как правило, пу
Рис. 9.2. Схема ферментатора с
комбинированным подводом энергии
для глубинного культивирования:
1 — вал; 2, 3, 6 — мешалки; 4 — статор;
5 — барботер
фильтрации на двух—тЦП
последовательно установлаИ
ных фильтрах. В ходе куль|И
вирования клеток растемИ
регулируют температуру (2юЯ
37 °C), pH и окислительяп
восстановительный потенциетИ
Процесс культивироващИ
ведут до тех пор, пока имя
интенсивный синтез целевом
продукта и в среде не будуИ
исчерпаны питательные вп
щества. При определении коп
ца культивирования необхрЯ
димо учитывать данные микЯ
роскопического контроля сос|
тояния культуры, отсутствий
посторонней микрофлоры!
концентрацию основных питаJ
тельных веществ, биомассы,!
целевого продукта, pH.
Необходимо отметить, что
растительные клетки растут и
размножаются значительно
медленнее, чем клетки микро-
организмов. Время их удвоения 1—3 сут. Процесс культи-
вирования растительных клеток занимает 2—3 нед., что повышает
требования к обеспечению асептических условий.
В настоящее время методом культивирования клеток в
промышленных условиях получают вещества вторичного метабо-
лизма. Практический интерес представляют алкалоиды, гликозиды,
полисахариды, терпеноиды, полифенолы, эфирные масла, пигменты
и др. Некоторые вторичные метаболиты, получаемые при
культивировании растительных клеток, перечислены в табл. 9.3.
Как в любом биотехнологическом процессе, при получении
метаболитов с помощью клеток растительного происхождения,
важное значение имеет активность продуцента. Последние
достижения клеточной инженерии показали, что в ряде случаев
метаболиты, активно продуцирующие растительные клетки,
можно получить методом слияния протопластов двух исходных
210
Таблица 9.3
Продукты вторичного метаболизма, получаемые при культивировании
растительных клеток
Продукт
Применение
-*****—
Винбластин, или винкристин
Лечение лейкемии
Дигитин
Хинин
Кодеин
Аймалин
Лечение сердечно-сосудистых заболеваний
Лечение малярии
Аналептик
Проти воари тм и ч еск ое
растительных клеток. При этом
гибридные клетки продуцируют	I
не только метаболиты исходных
растений, но и совершенно иные.
Гибридизацию растительных
протопластов успешно осуществ-
ляют методом электростимуляции

Ч^^ОСНд
слияния клеток или прямым	Берберин
микроинъекцированием ДНК
одной клетки в другую. Ямомото получил таком образом гибрид-
ные клетки из Coptus japonica и Euphorbia millii, которые активно
продуцировали алкалоид берберин — антибактериальное и
противотифозное вещество. Концентрация берберина в культу-
ральной жидкости достигает 1,39 г/л.
9.2.	Промышленное производство БАВ
из культуры клеток растений
В основе промышленного производства БАВ из культуры
клеток растений лежит ряд последовательных стадий и операций:
получение высокопродуктивных продуцентов, разработка наиболее
t благоприятных условий культивирования продуцента БАВ с
максимальным биосинтезом этого вещества, подбор и внедрение
в практику соответствующих методов выделения и очистки БАВ,
создание готовых препаратов и контроль качества. Работа на
каждом из этих этапов должна проводиться квалифицированными
специалистами (технологами, биотехнологами, генетиками).
9.2.1.	Подготовка среды для культивирования
продуцента и посевного материала (первая стадия)
Подготовка среды. Для каждогд продуцента БАВ, для каждого
вновь образуемого каллуса и суспензионной культуры растений
разрабатывается своя оптимальная среда, которая должна отвечать
211
следующим основным требованиям: а) обеспечивать хороший шИ
биомассы и максимально возможное образование БАВ (алкалощ^И
гликозиды, полисахариды, терпеноиды и др.); б) содерж^И
доступные по стоимости компоненты; в) обеспечивать применежИ
наиболее экономичных и эффективных приемов выделеннжИ
очистки БАВ.
Среда для культивирования. Компоненты среды дэИ
выращивания каллусных и суспензионных культур мож|И
разделить на шесть групп, что обычно отражает поря даН
приготовления концентрированных исходных растворов:	Я
1)	основные неорганические питательные вещестjM
(макроэлементы);
2)	микроэлементы;
3)	источники железа;
4)	органические добавки (витамины);
5)	источники углерода;
6)	регуляторы роста растений.
Составы некоторых питательных сред приведена
в табл, 9.4. — 9.6.	I
Среды Мурасиге-Скуга и Шенка-Хильдебрандта относятся id
наиболее употребляемым в работе с культурами клеток растени||
и оказались эффективными для роста различных одно- и*
двудольных растений. Их считают средами с высоким
содержанием солей (по сравнению с низкосолевой средой Уайта).
Среда ШХ от других сред отличается очень высоким, десяти-
кратным содержанием мезоинозита. Среды МС и ШХ содержат
железо в хелатированной форме в комплексе с ЭДТА. Это
обеспечивает его доступность при pH до 8,0 в течение всего периода
роста культуры, тогда как при отсутствии характеризующего агента
недостаток может возникнуть очень быстро.
В реактор с мешалкой с помощью вакуума вносят поочередно
приготовленные растворы, соблюдая следующий порядок:
—	раствор макросолей;
—	агаризованный раствор;
—	раствор хелата железа;
—	раствор микроэлементов;
—	раствор кальция нитрата;
—	раствор сахара.
Смесь тщательно перемешивают в течение 15 мин, затем 1—
2 мин ведут вертикальное перемешивание путем барботажа прн
включенной мешалке. Обязательно отбирают контрольные пробы
для определения pH среды (pH Должно быть в пределах 5,6—6,2,
температура раствора 152±2,5 °C).
Стерилизация питательных сред в промышленных условиях
осуществляется двумя основными методами: периодическим и
непрерывным.
212
ГУТ
Таблица 9.4
Среда Мурасиге-Скуга
4
Компоненты	Молярность в среде	Концентрация исходного раствора, мг/мл
Основные 1 КНЛ’Оз		«органические питательнь ~~	2,06 -10’	ie вещества 33 000
KNO3	_ СаСЬ •* 2Н2О	- MgSO4 • 7Н2О		1,88 • 102	 	3,00 • 103	 1,50 • 10*		38 000 8800 7400
КНаРОд			1,25 • 103	3400
Источники микроэлементов		
К!	5,00 > 10'®	166
Н3ВО8	1,00 • 10'4	1240
MnSO4 • 4Н2О	9,99 • 10"6	4460
ZnSO4 • 7Н3О	2,99 • 10"“	' 1720
Na2Mo04 • 2Н2О	1,00 • 10"’	50
CuSO4 • 5Н2О	1,00 • 10'7	5
СоС1 • 6Н2О	1,00 • 10“7	5
	Источники железа	
FeSo4 • 7Н2О	1,00 • 10-4	5560
Na2 ЭДТА • 2Н2О	1,00 • 10’4	7460
/	Органические вещества	
Мезоинознт	4,90 • 10'4	20 000
Никотиновая кислота	4,66 • 10-'	100
Пиридоксин-НС1	2,40 • IO'4	100
Тиамии-НС!	3,00 • 10 7	100
Глицин	3,00 • Ю"8	400
Сахароза
Источники углерода
8,80 • 10'2
добавлять в виде
порошка (30 г/л)
Периодический метод стерилизации. Применяют при
использовании небольших объемов среды. Он заключается в том,
что среда, нагретая до определенной температуры (120—125 °C)
непосредственно в ферментаторах или в специальных паровых
стерилизаторах ГПСД-1700, выдерживается при этой температуре
в течение 30—60 мин (в зависимости от объема среды или от ее
состава), после чего охлаждается до 27—30 °C.
213
	Таблиц^^И Модифицированная среда Шенка-Хильдебрандта (pH 6,7)		
S	Компоненты V	Молярность в среде	Концентрация исходного растворщ^И мг/мл
	Основные неорганические вещества		
	KNO3 • 7Н2О	2,5  10"2	101 ооо	'1Ш
	MgSO4 • 7Н2О	1,5 • IO’3	24 640	IM
	nh4h3po4	2,5 • 10~3	14 680	Л
	Микроэлементы		
	MnSO4 • 4Н2О	5,9 • КГ®	1320	'Я
	Н3ВО3	1,3  10~4	500	Ц
	ZnSO4 • 7Н2О	3,5  10’®	100	Я
	KI	6,0 • 10"?	100	Ц
	CuSO4 • 5Н2О	8,0  IO’7	20 я
	Na2Mo04 • 2Н2О	4,1  10"7	10
	СоС12 • 6Н2О	4,2 • IO"7	10	Л
	Источники железа	я		
	FeSO4 - 7Н2О	5,4 • 10“б	1500	1
	Na2 ЭДТА	5,4  10’6	2000	I
	Органические вещества	$ р	• ' *		
	Тиамин-НС1	1,5 • 10 s	500	?
	Никотиновая кислота	4,1  10~б	500
	Пиридоксин-НС1	2,4 • 10-»	50
	Мезоинозит	5,6 • 10’3	
	Источник углерода		
	Сахароза	8,8 • 10“2	1
Непрерывный метод стерилизации целесообразно применять j
при использовании больших объемов среды. Приготовленная среда ?
из специального сосуда с помощью насоса подается в стерили-
зационную колонну, через которую пропускается острый пар
(давление пара около 5 атм). Пар подается сверху по внутренней
трубе, имеющей щелевидные прдрези, благодаря чему пар поступает
в среду и быстро ее нагревает. Среда в колонну подается снизу и
движется по спирали вокруг внутренней трубы.
Нагретая в колонне до необходимой для стерилизации
температуры (около 125 °C), среда поступает в специальный аппа-
рат — выдерживатель, где она выдерживается при температуре
120—125 °C. Время выдерживания зависит от состава среды и
214
Таблица 9.6
Состав других сред, широко используемых для культивирования клеток
растений
Компоненты Ca(NO3)2				Концентрация в среде для культивирования				
	среда Уайта 142	среда ! ШХ	среда 135	среда Хеллера	среда Лисмайера- Скута ч
KNOs		81	2500	3000	-	1900
"NaNO3	t. III	^1 '«	J			1650
NH4NO3	 "	 	1	•—		
nh4h2po4		300 С	I			
MgSO4 • 7H2O	74	400	1	500	' 250	370
CaCl2  2H3O	 ч	200	1	150	75	440
KC1	65	-1		750	
KH2PO4	12	1	 ' '* 	-“1—>-	170
NaH2PO4		II *1 1	1	150	125	——
MnSO4 • H2O		10	1	10				
MnSO4 • 4H2O		——-—	1		0,1	22,3
KI		1 1	0,75	0,01	0,83
H3BO3	! —	5 J	3	1	6,2
ZnSO4 • 7H2O	 1 ч	1 1 2		1	8,6
CuSO4	 11ч Ь	Р,2	|	0,025				л- ’
CuSO4 • 5H2O	—1—		1	>		0,03	0,025
Na2MoO4 • 2H2O	———	0,1	1	0,25	 -- 	0,25
CoC12 • 6H2O			- — 	1		—“—	0,025
A1C13	/ 		1	———	0,03	
FeCl2 • 6H2O		——'	1		—		^1—
Fe2(SO4)3	2,46	«I -*		I—		,—.—-
Na2 ЭДТА		20				г-		37,26
Мезоинозит		1000	|	100		100
Тиамин-HCI		5	|	10	_—	0,4
Никотиновая кислота	। *1	*	5 1	1			и-	
Пири док син -НС1		0,5	|	1				Ч							
Дрожжевой экстракт	100	ай*	ж	„	t	—-—ш
Сахароза	20 000	30 000 1	20 000		30 000
pH '		5,9	1	5,5	 • •• .	5,8
215
составляет 5—10 мин. Из выдерживателя стерильная ср
поступает в змеевиковый холодильник. Здесь она охлаждав
до 30—35 °C (на выходе) и поступает в ферментатор. Непрерыв
метод стерилизации имеет ряд преимуществ перед периодичес®
методом: возможность автоматического регулирования процей
быстрый и равномерный нагрев среды, обеспечение более пол1
стерильности среды и другие факторы.
Подготовка посевного материала — одна из ответственна
операций в цикле биологического метода получения БАВ
культуры тканей.
Культуру ткани (коллекцию культуры) завода получают j
академий и университетов. Каждая культура имеет паспорт
подробным описанием морфологии, физиологии, характеристик
среды для культивирования и хранения.
Для твердофазного метода культуру ткани выращивают I
агаризованной стерильной питательной среде в колбай
вместимостью 0,25 л в термостатируемом помещении ил^
термостате с температурой 27±1 °C. На 38—46 сут роста ткан
материнской культуры режут таким образом, чтобы инокулю;
состоял из вертикального столба (верхний слой, средний и част
нижнего слоя безагаризованной среды)'. Нельзя допускатЦ
воздействия на культуру дезсредств, бактерицидных ламп, так ка1|
это приводит к инактивации роста. Из одной материнской!
культуры пересаживают 7—9 дочерних культур и через 38—46 сут
роста в термостатируемом помещении отбирают колбы (£
культурами тканей лучших ростовых признаков. Для таких
культур характерны быстрый рост, максимальное использование
питательной среды, цвет ткани от светло-желтого до молочного,
отсутствие некротических включений.
Для глубинного (суспензионного) метода культуру ткани
предварительно выращивают на агаризованной стерильной среде
в пробирке, затем из пробирок высевают в колбы с жидкой
питательной средой и проводят две генерации глубинного
выращивания на качалках в течение 38—46 сут для каждой гене-
рации. Из второй генерации культуры (в колбе) делают посев в
небольшой (10 л) инокулятор, а затем хорошо развивающуюся
культуру переносят в основной ферментатор. Для посева в основ-
ном ферментаторе используют от 5 до 10 объемных процентов
посевного материала (инокулята).
9.2.2.	Биосинтез БАВ (вторая стадия)
Стадия биосинтеза — основная биологическая стадия процесса
получения БАВ из культуры тканей.
Задача этой стадии — обеспечение для продуцента БАВ таких
условий развития, которые бы способствовали максимальному
уровню биосинтеза БАВ. Эффективность стадии биосинтеза
216
аРисит от уровня образования БАВ из культуры ткани и
Зпределяется генетическими особенностями организма, составом
Летательной среды, режимом развития продуцента. Она также
зависит от времени максимального образования БАВ, стоимости
компонентов среды, пеногасителей и энергетических затрат,
связанных с процессом развития организма — продуцента БАВ.
В настоящее время производство БАВ из культуры тканей
осуществляют двумя способами ферментации: культивирование
на поверхности твердой среды (твердофазная ферментация) и
погруженное глубинное к/льтивирование (суспензионное).
Развитие организма-продуцента БАВ в ферментаторах.
Процесс развития организма-продуцента БАВ в ферментаторах
проходит при строгом контроле всех стадий, очень точном
выполнении разработанного регламента условий накопления БАВ.
Большое внимание уделяется поддержанию заданной температуры
культивирования, активной кислотности среды pH, степени аэрации
и скорости работы мешалки. Учитывая потребление организмом
основных питательных компонентов субстрата (источников
углевода, азота, калия, магния, фосфора, аминокислот, витами-
нов), контролируется образование БАВ.
Особое внимание при развитии продуцента в ферментаторах
обращают на процесс пеногашения. При продувании воздуха через
организм-продуцент БАВ часто происходит обильное образование
пены, которая существенно нарушает протекание всего процесса
развития штамма-продуцента БАВ в ферментаторе. Основная
причина появления большого количества пены — высокая вяз-
кость питательной среды, обусловленная обильным накоплением
биомассы.
Для борьбы с пеной в ферментаторах при получении биомассы
используют различные поверхностно-активные вещества:
растительные масла (соевое, подсолнечное), минеральные масла
(вазелиновое, парафиновое), спирты и жирные кислоты. Нередко
в качестве пеногасителей используют специальные синтезиро-
ванные вещества (силиконы, диазобуталкарбомил и другие
соединения).
Выращивание ткани проводят в течение 70 сут. В период росто-
вого цикла осуществляют микробиологический, биохимический
и визуальный контроль. Визуальный контроль проводят не реже
одного раза в 10 дней — отбраковывают инфицированные ткани.
9.2.3.	Предварительная обработка биомассы
(третья стадия)
В процессе развития организма-продуцента БАВ эти вещества
почти полностью выделяются из клеток в окружающую среду.
Однако в некоторых случаях лишь часть БАВ выделяется в
культуральную среду, а другая часть сохраняется внутри клеток.
217

И

У ряда продуцентов БАВ они почти полностью содержатся в клеп
организма.	t
В зависимости от того, где антибиотическое вещество со
доточено, применяют соответствующие методы его извлечений
При твердофазном способе культивирования из кол^
вместимостью 0,25 л с хорошо выросшей культурой ткани внача
проводят съем сырой биомассы, затем проводят сушку биома<$
на противнях при температуре 58±2 °C. Время сушки биомае|Д
зависит от:
—	начальной влажности биомассы;
—	толщины слоя биомассы;
—	температуры сушки.	„
Окончание процесса сушки определяют на ощупь. Не должна
быть мягких влажных комочков. Сухая масса должна быть (Л
желтого до коричневого цвета, рыхлая, легко рассыпающаяся пра
продавливании между пальцами. Остаточная влажность биомассЛ
после сушки не более 12%. Затем сухую биомассу подают на
стадию выделения и очистки БАВ с аналитическим паспортом
на содержание БАВ.	I
При глубинном культивировании, если БАВ находится >1
культуральной жидкости, его выделяют методами экстракции^
растворителями, которые не смешиваются с жидкой фазой, или!
осаждают в виде нерастворимого соединения, или сорбируют^
ионообменными смолами.	;
Выделение БАВ из клеток организма-продуцента осу-
ществляют с помощью экстракции органическими растворите-
лями. Если БАВ содержится в культуральной жидкости и в клет-
ках продуцента, первичной операцией его выделения является
перевод и фазу, из которой наиболее целесообразно его изолировать.
Для этого БАВ, содержащееся в культуральной жидкости и в
клетках продуцента, переводят в осадок, а затем его экстрагируют.
Отделение нативного раствора от биомассы и взвешенных
частиц проводят методами фильтрации или центрифугирования.
Для процесса фильтрации применяют различные фильт-
рующие аппараты: фильтр-пресс, нутч-, друк-фильтры, центрифу-
ги, сепараторы.
Фильтр-прессы применяют для обработки больших объемов
культуральной жидкости. Эти аппараты состоят из ряда череду-
ющихся плит и рам и фильтрующих перегородок между ними^
Процесс фильтрации осуществляется под давлением.
Для фильтрации небольших объемов культуральной жидкости
обычно используют нутч-, друк-фильтры. Первый аппарат работает
под вакуумом, второй — в условиях повышенного давления над
фильтрующейся жидкостью.
Для получения жидкости, освобожденной от взвешенных
частиц, широкое распространение нашел метод центрифугирова-
218
Хорошие результаты достигаются при правильном выборе
сКор°стИ п°Дачи жидкости (лучший вариант — 15 000 об/мин).
Отделение мицелия или других взвешенных частиц может
происходить в сепараторах. При скорости вращения бара-
бана» равной 7000—7500 об/мин, благодаря центробежной силе,
^ердые частицы устремляются к стенкам барабана, где и осажда-
ется, а отсепарированная жидкость стремится к центру барабана
й поднимается в специальные камеры.
*
9.2.4.	Выделение и очистка БАВ (четвертая стадия)
В процессе образования БАВ в биомассе (твердофазный способ
культивирования) и в культуральной жидкости (глубинный способ
культивирования) наряду с присутствием в них различных неис-
пользованных компонентов среды выделяются и разнообразные
продукты обмена, продукты автолиза клеток. Удаление примесей —
первая и весьма важная стадия химической очистки БАВ.
Стадия выделения и химической очистки включает ряд
процессов: от обработки нативного раствора до сушки готового
очищенного препарата. На этой стадии, в зависимости от свойств
БАВ, его химического строения и места основного накопления
применяют различные методы выделения и очистки. В качестве
основных методов используют экстракцию в системах жидкость—
жидкость, экстракцию осаждения, сорбцию на различных
сорбционных материалах, мембранные методы очистки, кристалли-
зацию, упаривание, сушку.
Одной из особенностей стадии выделения и очистки является
то, что при выделении БАВ приходится работать с весьма
невысокими концентрациями выделяемого вещества (не
превышающими 2%). В конце стадии очистки уже имеют дело с
более высокими концентрациями БАВ, достигающими 20—30%.
Цель очистки извлечение БАВ из нативной жидкости или
из клеток продуцента, концентрация его и освобождение
(собственно очистка) от сопутствующих примесей и в конечном
счете получение высокоочищенного препарата, пригодного для
соответствующего применения.
БАВ растительного происхождения под влиянием жестких
внешних факторов (повышенная температура, высокая кислот-
ность или щелочность и др.) в ряде случаев теряют свои свойства,
инактивируются. Поэтому при их выделении и очистке необходим
максимум осторожности.
9.2.5.	Получение готовой продукции (пятая стадия)
Известно, что к БАВ биотехнологического происхождения,
используемым в медицинской практике, предъявляются очень
высокие требования:
219
—	высокая степень очистки;
—	фармакологическая активность;
—	стерильность.
Поэтому на данной стадии работы, а также при химичес^
очистке препарата необходимо соблюдать высокую степ
чистоты на всех стадиях и операциях — поддерживать в искл
тельной чистоте не только используемое оборудование, но и по]
щение, где используется на основе биосинтеза.
После выделения и химической очистки БАВ его необходи
высушить — удалить из препарата свободную и связанную вод
Поскольку некоторые БАВ, полученные по этой технологии, в т
или иной степени термо лабильны, для их высушивания необходим
применять методы, не приводящие к потере биологически
активности и не изменяющие цвет препарата.
На современном этапе получения БАВ используют различив
методы обезвоживания препарата. Помимо обычных методе
сушки, широкое распространение получила лиофильная супий
БАВ, которая проводится при сравнительно низких температура
(-8, -12 °C).
Прогрессивным методом при работе с большим количеством
раствора, содержащего БАВ, является высушивание с применением
распылительных сушилок. Раствор БАВ пневматически распы!
ляется до мельчайших капель в кам:ере потоком нагретого воздуха!
Процесс высушивания БАВ протекает в течение нескольким
секунд. При этом даже термо лабильные вещества не меняют своих*
свойств.	1
Фасовку порошков производят в основном в емкости оранжеЛ
вого стекла.	Ц
Готовый порошок подвергается тщательному аналитическому,
биологическому и фармакологическому контролю.
ft
'.I
220
Глава 10. ПРЕПАРАТЫ БИОГЕННЫХ
СТИМУЛЯТОРОВ И ПРЕПАРАТЫ ИЗ
СВЕЖЕГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
1'0.1. Биогенные стимуляторы, их свойства
и условия продуцирования
История использования биогенных стимуляторов в качестве
лечебных средств берет свое начало с древних времен. В народной
медицине многих стран в качестве биостимуляторов использова-
лись яды пчел, некоторых ядовитых рыб — морского ерша, морско-
го кота и др. Одним из первых начал применять биостимуляторы
в терапии Парацельс (XVI в.), используя змеиный яд.
Более 50 лет назад академик Н. Цицын высказал мысль о
том, что систематическое потребление перги (смеси цветочной
пыльцы с медом) усиливает защитные силы организма, способствует
излечению ряда заболеваний. Не менее важное значение имеет
прополис (пчелиный клей), который давно применяется в народной
медицине для профилактики и лечения различных заболеваний.
Прочное место в номенклатуре лекарств, применяющихся для
поднятия тонуса, повышения обмена веществ, улучшения
кровообразования занимает препарат 4Апилак».
Великим достижением XX в. явился новый метод лечебной
медицины — тканевая терапия, разработанная академиком-
офтальмологом В, П. Филатовым, который долгие годы вел борьбу
со слепотой. Одно из наибольших достижений ученого —
применение для пересадки охлажденной роговицы. Он впервые в
мире использовал в качестве трансплантационного материала
консервированную роговицу глаз людей.
При анализе результатов операций имело место удивительное
явление, сопровождающееся приживлением трансплантата —
просветление мутной ткани бельма вокруг пересаженного
роговичного диска и постепенное оздоровление измененной
патологическим процессом роговицы. Данное явление было
очевидно, особенно в тех случаях, когда материалом для
кератопластики являлась консервированная на холоду роговичная
ткань. Это свидетельствовало о том, что вместе с трансплантатом
в организм вносятся какие-то активные вещества, которые, по-
видимому, накапливаются в пересаженной ткани, хранящейся
изолированно при пониженной температуре. Были получены и
другие важные клинические данные, которые свидетельствовали
о большой терапевтической активности консервированных тканей,
использованных при многих заболеваниях организма. В 1942 г.
В. П. Филатов сформулировал учение о биогенных стимуляторах,
согласно которому в изолированных тканях растительного или
животного происхождения в результате их адаптации к
221
неблагоприятным условиям, происходит биохимическая
перестройка в метаболических системах, благодаря че^И
образуются вещества, способные при введении в органшИ
оказывать стимулирующее влияние и ускорять жизнен^^И
процессы. Эти вещества были названы биогенными стимуляъИ
рами. Автором подчеркиваются два положения учения: а) обрааИ
вание биогенных стимуляторов следует рассматривать каИ
выработанный эволюционным путем способ приспособлении
организма к влиянию условий среды; б) биогенные стимуляторе
образуются в тканях, отдельных от организма, до тех пор, noiM
эти ткани живы и находятся в условиях «переживания». е
К числу главных факторов, вызывающих образовании
биостимуляторов, относятся:	И
— низкая температура (2—4 °C выше нуля);	И
— сохранение в темноте (частей растений);	Я
— интенсивная работа мышц;	Я
— облучение рентгеновскими лучами.	Я
Биогенные стимуляторы, будучи введены в «большой!!
организм (путем пересадок консервированных тканей или
инъекций экстрактов) активизируют в нем жизненные процессы®
Усиливая обмен веществ, они повышают физиологический
функции организма; в случае болезни организма — повышают!
его сопротивляемость и регенеративные свойства, способствуют^
выздоравливанию.
10.2. Современные сведения о химической	1
природе биогенных стимуляторов	j
%	и	’
I.
Химическая природа биогенных стимуляторов до настоящего
времени весьма разноречива. Установлено, что при биостимуляции
происходят глубокие биохимические изменения, вследствие
которых накапливаются некоторые вещества обмена и,
соответственно, изменяются физико-химические показатели
экстрактов, полученных из тканей животных или растений.
Характерным признаком этих изменений являются, в частности,
увеличение водорастворимых веществ, что указывает на процессы
автолиза.
Наряду с этим наблюдается уменьшение величины pH
вследствие увеличения кислых продуктов; повышение
окисляемости и йодопоглотительной способности, что связано с
накоплением непредельных соединений; увеличение аминиого
азота, особенно глютаминовой и аспарагиновой кислот.
Процессы образования и накопления биогенных стимуляторов
в тканях в результате понижения температуры тщательно изучены
А. В. Благовещенским. Автор считает, что при этом нарушаются
222
длительные и гидролитические процессы, происходит
ак°пление сложной смеси аминокислот и продуктов их
й заминирования. Благодаря окислительному дезаминированию
процессе консервирования тканей из аспарагиновой кислоты
Образуются яблочная, фумаровая и янтарная кислоты; из
фенилаланина — коричная; из тирозина — Параоксикумаровая и
ряд ДРУГИХ кислот. Указанные-вещества в случае восстановления
нормальных условий для жизнедеятельности клеток или при
выделении в другой организм могут соединяться с инертными
белками и способствовать их активации. Возможно, что
дикарбоновые кислоты, входящие в состав биогенных стимулято-
ров, соединяясь своими карбоксильными группами со свободными
аминными группами белковой молекулы, вызывают в последней
деформацию в силовых полях, связанную с образованием новых
энергетических уровней. Тем самым повышается способность
ферментов к трансформации энергии. Повышение качества
ферментов, считает А. В. Благовещенский, как бы омолаживает
весь организм. Накопление органических кислот (ацидоз тканей)
яблочной, янтарной может образовываться вследствие дезаминиро-
вания аспарагиновой кислоты. Превращение яблочной кислоты,
благодаря ее дегидрированию и восстановлению фумаровой
кислоты, приводит к накоплению янтарной кислоты. Непредель-
ные кислоты ароматического ряда — коричная и оксикоричная —
могут образовываться из тирозина и фенилаланина в результате
гидролиза гликозидов, содержащих эти кислоты.
В консервированных на холоду листьях алоэ А. Ф. Сысоевым
также обнаружены разнообразные органические кислоты:
лимонная, яблочная, янтарная, рибонуклеиновая, аргинин. Эти
кислоты и их натриевые и калиевые соли в определенных
концентрациях оказывают стимулирующее действие на рост
дрожжевых клеток, повышают дегидразную активность
гранулирующих тканей и регенерирующей печени.
По данным И. И. Чикало, накопление карбоновых кислот в
условиях биостимулирования обнаружено в проростках хлоп-
чатника, гороха и пшеницы, ячменя, в листьях сахарной свеклы.
Карбоновые кислоты входят во все тканевые препараты как
растительного, так и животного происхождения.
Количество лимонной кислоты в очитках некоторых растений
увеличивается более чем в два раза в процессе биостимуляции.
Биологическая активность натриевой и калиевой солей лимонной,
яблочной и янтарной кислот определенных концентраций
оказывают стимулирующее действие на рост дрожжевых клеток,
повышают дигидразную активность гранулирующих тканей и
регенерирующей печени.
Тканевые препараты (по В. П. Филатову) различного
происхождения содержат сложный комплекс биологически
активных веществ. Препараты плаценты (экстракт и взвесь)
223
j'
содержат богатый и разнообразный состав минеральна
органических веществ, большое количество высших жир$
кислот (пальмитиновая, стеариновая, олеиновая), витамины гру
В, аминокислоты, кетостероиды, ацетилхолин.
Имеющиеся к настоящему времени сведения о химичек
свойстве препаратов (по В. П. Филатову) показывают,
различные по своему происхождению вещества могут явля^
общими компонентами для всех препаратов этой группу
органические кислоты, полисахариды; вместе с.тем есть и суг$
индивидуальные вещества. Так, летучие амины обнаруживаю^
в торфе и пелоидодистилляте в отличие от препаратов ало#-
стероидные гормоны находятся лишь в препаратах плаценты;—
Обобщение результатов целого ряда работ, посвященнД
выяснению химического состава, дает возможность сделай
некоторые выводы. Биогенные стимуляторы не являются одниИ
каким-либо специфическим веществом, образующимся пм
биостимулировании тканей. По мнению ряда исследователей, однИ
из основных ролей в биологической активности консервированный
тканей принадлежит органическим карбоновым кислотам
представленным в виде смеси кислот в их естественной
соотношении. Соотношения органических кислот могут бытя
различными, в зависимости от специфики обмена веществ в той
или иной ткани. В период стимулирования тканей, помима
карбоновых кислот, накапливаются продукты промежуточного
обмена; весьма вероятно, что их присутствие может усиливать^
биологическую активность карбоновых кислот и таким образом^
дополнять комплекс активных веществ, Считается, что лечебный-
эффект тканевой терапии можно отнести за счет специфического
действия присутствующих в тканевых препаратах рибонуклеино-
вой, травматиновой аминокислот, а также азотсодержащих веществ,

углеводов, липидов.
Тканевые препараты, повышая неспецифическую резистент-
ность организма, в отличие от других препаратов подобного
действия, не обладают кумулятивными и анафилактическими
свойствами, не вызывают привыкания и усиливают антитокси-
ческую функцию печени. Практическая безвредность тканевых
препаратов подтверждается также отсутствием тератогенных,
эмбриотоксических и канцерогенных проявлений. Ассортимент
препаратов биогенных стимуляторов разнообразен, их получают
из тканей как растительного, так и животного происхождения.
В основе производства препаратов из растений лежит
стремление получить весь комплекс биологически активных
веществ, входящих в состав растений, причем в наиболее естествен-
ном состоянии.
Основная особенность препаратов биогенных стимуляторов
состоит в том, что они вызывают активацию различных защитных
224
сТем организма, главным образом ферментных систем,
с мунобиологической реактивности; нормализацию гормо-
нальных функций, процессов возбуждения и торможения в ЦНС.
благодаря индукции, репрессии, ингибиции, повышению
э11ергетического уровня различных ферментов, они оказывают
воздействие на метаболизм организма, влияют на весь организм
в целом, чем и объясняется широта диапазона их действия.
Последний период времени характеризуется созданием
больших мощностей поточного промышленного выпуска всей
номенклатуры препаратов биогенных стимуляторов. Это стало
возможным благодаря разработке научно обоснованной
промышленной технологии производства и использованию
современного высокоэффективного оборудования.
На Одесском производственном объединении «Биостимулятор»
получают препараты растительного, животного и минерального
происхождения (биосед, экстракт алоэ жидкий для инъекций и во
флаконах, пелоидин, пелоидодистиллят для инъекций, ФиБС для
инъекций, гумизоль, экстракт плаценты, стекловидное тело и др.).
На рис. 10.1 приведена совмещенная технология получения
препаратов биогенных стимуляторов из свежих растений,
обеспечивающая безотходное производство,
ь
Ь
10«3. Биогенные препараты растительного
происхождения
Экстракт алоэ жидкий (Extractum Alods fluidum). Готовят из
биостимулированных (по В. П. Филатову) листьев алоэ
древовидного (А1оё arborescens Mill.), выращиваемого в теплицах
Закавказья или Средней Азии. Исходное растение должно быть
старше 2-летнего возраста. Срезают нижние листья, оставляя самые
верхние — недоразвитые. Для биостимулирования листья
помещают в темноте при температуре 4~8 °C на 10—12 сут. Затем
их моют, обсушивают, удаляют зубчики и пожелтевшие концы и
измельчают на вальцах. Полученную массу заливают троекратным
количеством очищенной воды, настаивают 2 ч при комнатной
температуре. Затем содержимое настойника кипятят 2 мин,
фильтруют, охлаждают, измеряют количество (объем) и определяют
его окисляемость (пробу фильтрата титруют 0,01 н раствором
калия перманганата в присутствии кислоты серной).
В соответствии с данными анализа фильтрат разбавляют водой
так, чтобы его окисляемость равнялась 1500 мг кислорода на 1 л
фильтрата. Затем добавляют натрия хлорид (7 ч на 1 л фильтрата),
снова кипятят 2 мин и фильтруют.
Водный экстракт алоэ жидкий — прозрачная жидкость от
светло-желтого до красновато-желтого цвета. Применяется внутрь
225
при язвенных болезнях желудка' и двенадцатиперстной киц
бронхитах и других заболеваниях по 1 чайной ложке 3 ра;
день. Курс лечения 30—45 дней. В течение года его повтор
3—4 раза. Выпускают во флаконах по 100 мл. Хранят в обыч;
условиях.
Подготовка производства
Подготовка сырья
Биостимулирование j
по Филатову
Измельчение
сырья
Отжатие сока
Приготовление биостиму-
лятора в форме субстанции
сухого сока
___________I___________
Приготовление биостиму-
лятора в форме субстанции
жидкого галенового
препарата из жома
Ампулирование раствора
для инъекций
(биостимулятор в ампулах)
Очистка сока
Сушка сока
Экстракция
жома
Получение
извлечения
I
Очистка
Фильтрование
Отход
в виде жома
Рис. 10.1. Блок-схема (совмещенная) технологического процесса
производства препаратов биостимуляторов из свежих растений
226
Экстракт алоэ жидкии для инъекций (Extractum Aloes fluidum
. injectionibus). Водный экстракт из (биостимулированных по
₽ fl. Филатову) свежих или высушенных листьев алоэ.
гРеХнология идентична получению экстракта алоэ жидкого.
При приготовлении препарата для инъекций полученный
прозрачный экстракт (со значением pH 5,0—6,8) разливают в ам-
пулы по 1 мл, стерилизуют при температуре 120 °C в течение 1 ч.
Химический состав: дикарбоновые кислоты жирного ряда,
дикарбоновые оксикислоты того же ряда, непредельные
ароматические кислоты с большой молекулярной массой.
Применяют препарат при прогрессирующей близорукости,
конъюнктивитах, иритах, помутнении стекловидного тела и др.
Вводят под кожу по 1 мл ежедневно. Курс лечения 30—50 инъекций.
Выпускают в ампулах по 1 мл. Хранят в защищенном от
света месте.
Таблетки алоэ, покрытые оболочкой (Tabulettae Aloes
obductae). Таблетки желтого цвета, содержащие по 0,05 г
измельченного консервированного листа алоэ древовидного.
Применяют с целью неспецифической терапии в комплексном
лечении прогрессирующей близорукости и при миотическом
хориоретините. Доза для взрослых по 1 таблетке 3—4 раза в день
за 30 мин до еды. Курс лечения 1 мес.
Выпускают в таблетках, в упаковке 20 шт. Хранят в сухом,
прохладном месте.
Линимент алоэ (Linimentum Aloes). Состав: сока алоэ
древовидного (консервированного из биостимулированных
листьев) — 78 частей; масла касторового — 10,1 части; эмульгато-
ра — 10,1 части; масла эвкалиптового — 0,1 часть; кислоты
сорбиновой — 0,2 части; натрийкарбоксиметилцеллюлозы — 1,5
части. Однородная густая масса белого или светло-кремового цвета
с характерным запахом.
Применяют наружно при ожогах, для лечения пораженной
кожи при лучевой терапии.
Выпускают по 30—50 г во флаконах оранжевого стекла. Хранят
в защищенном от света месте при температуре не выше +10 °C.
Сок алоэ (Succus Aloes). Готовят из свежесобранных листьев
(или деток). Состав: сока алоэ — 80 мл; спирта этилового 95% —
20 мл; хлоробутанолгидрата — 0,5%.
Слегка мутная жидкость светло-оранжевого цвета, горькая на
вкус. Под влиянием света и воздуха темнеет.
Применяют наружно в виде примочек или орошений при
лечении гнойных ран, ожогов, воспалительных заболеваний кожи.
Внутрь назначают при гастритах, энтероколитах, запорах по 1 чай-
ной ложке 2—3 раза в день за 20—30 мин до еды.
Выпускают во флаконах по 100 мл. Хранят в прохладном,
защищенном от света месте.
227
Биосед (Biosedum)^ Водный экстракт из биостимулировй
(по В. П. Филатову) свежей травы очитка большого (Si
maximum (L) Sutes). Определенное количество лекарствен!
сырья измельчают на пастообразователе «Волтарь-5»Л
отжимают с помощью серийного пресса ВПРД^б. Отжатое от
сырье (жом) экстрагируют водой (1:10) при температуре 95
в течение 15 мин, повторяя операцию 4 раза. Сок и извлеч
объединяют, отстаивают, фильтруют. Полученный препарат
прозрачная жидкость, светло-желтого цвета со ела
своеобразным запахом, pH 5,0—6,5. Разливают ампулы по 11
стерилизуют при температуре 110 °C 30 мин. Получают npenaj
и в виде сухого сока, тогда для сушки применяют распылитель!
сушилку РСЛ-10.
Химический состав: около 17 веществ флаваноидной приро
фенолкарбоновые кислоты, кумарины.
Применяют как вспомогательное средство для стимулящ
обменных и регенеративных процессов в офтальмологически
стоматологической, хирургической и терапевтической практв
(при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишк
Вводят под кожу или внутримышечно ежедневно взрослым 1
1—2 мл в сутки. В стоматологической практике (при пародонтоз
применяют в виде аппликаций, электрофореза, инъекций в ткани д
Выпускают в ампулах по 1 мл, в упаковке по 10 шт. Хранят;
защищенном от света месте при комнатной температуре.
10.4.	Биостимуляторы животного происхождения
Стекловидное тело (Corpus vitreum). Получают из биостимулк
рованных (по В. П. Филатову) глаз крупного рогатого скота 3
свиней. Глазное яблоко отделяют от лишних тканей, промываю*
водопроводной водой, дезинфицируют путем 2—3-кратного
погружения в 5% раствор карболовой кислоты на 5 мин й
доставляют в бокс, где тщательно обливают стерильным физиоло-
гическим раствором. Затем скальпелем делают широкий надрез;
границы наружной оболочки так, чтобы хрусталик остался в
верхней части и выдавливают его, стекловидное тело извлекают
с помощью вакуум-пистолета и сразу же замораживают.
Замороженное в холодильнике стекловидное тело взвешивают
в количестве 125 частей на одну загрузку. Дефростацию
(обезжиривание) сырья проводят сначала подачей горячей воды в
рубашку реактора при перемешивании, а затем — подачей пара.
По окончании дефростации стекловидное тело при помощи
вакуума помещают в реактор для термообработки. С целью
предотвращения пожелтения стекловидного тела в процессе
термической обработки в реактор добавляют через люк взвешенные
520 частей угля активированного. Закрывают люк реактора и
228
pc.
V
щипают процесс термообработки — включают мешалку и при
^еремешивании нагревают стекловидное тело путем подачи пара
Р рубашку реактора до температуры 4-115±5 °C, поддерживающейся
р течение от 1 до 1,5 ч. Температуру поддерживают автоматически
лри помощи программного датчика и регулятора. После окончания
процесса термообработки в рубашку реактора подается холодная
рода для охлаждения содержимого реактора до температуры
g5±5 °C. Затем извлечение осветляют в отстойнике и стерилизуют
стекловидное тело с помощью слоистого фильтра типа «Орион».
Перед началом стерильной фильтрации стерильный фильтр
«Орион», состоящий из семи пластин марки EKS, восьми марки
КО-5 и дополнительного мембранного фильтра, промывают водой
для инъекций в количестве 70 л. Затем систему продувают
стерильным чистым воздухом до удаления влаги.
Выход стекловидного тела после стерильной фильтрации
составляет 80,75% от извлеченного. Готовый продукт — это
стерильная, бесцветная, прозрачная, слегка опалесцирующая
жидкость, которую разливают в ампулы по 2 мл и стерилизуют
при температуре 120 °C в течение 30 мин в паровом автоклаве.
Затем выдерживают в термостате 8 дней при температуре 37 °C.
Применяют для размягчения и рассасывания рубцовой ткани
как обезболивающее средство при невралгиях.
Хранят при комнатной температуре.
Взвесь плаценты для инъекций (Suspensio Placentae pro
injectionibus). Взвесь получают из женской плаценты, ее отбирают
в родильных домах от заведомо здоровых рожениц. После сбора
плаценту сразу же помещают в стерильную посуду с крышкой и
отправляют на завод, где замораживают в холодильных камерах
и выдерживают при 2—4 °C в течение 5—7 сут для обогащения
тканей плаценты биологически активными веществами. Консер-
вированное сырье переносят в бокс, отделяют околоплодные
пузыри, пупочные канатики, ополаскивают водой очищенной,
очищают от серозной оболочки и измельчают. Взвешенную массу
заливают двумя объемами 0,9% изотонического раствора натрия
хлорида в стеклянных банках, которые закрывают ватными
тампонами и пергаментной бумагой и завязывают. Баллоны стери-
лизуют в автоклаве при 119—121 °C в течение часа и оставляют в
холодильнике на сутки.
Содержимое баллонов пропускают через коллоидную мельницу
до получения частиц размером не более 0,3 мм в боксе,
предварительно облученном ультрафиолетовыми лучами. Раствор
охлаждают в течение 2—3 ч и передают на ампулирование.
Готовый продукт — это гомогенная взвесь красновато-
коричневого цвета с характерным запахом, pH 5,8—6,9.
Применяют как биогенный стимулятор при различных
заболеваниях глаз.
229
Выпускают в ампулах по 2 мл. Хранят в защищецноШ^И
света месте.
Экстракт плаценты для инъекций (Extractum Placentae^M
injectionibus). Водный экстракт из консервированной на ходм^Н
плаценты" человека. Стерильная, бесцветная, прозрачная или
опалесцирующая жидкость без осадка; pH 6,7—7,5. Стерилиз^в^И
при 120 °C в течение часа.
Применяют как биогенный стимулятор при глазцяИ
заболеваниях, маляриях, артритах, радикулитах, воспалительц|И
заболеваниях женской половой сферы.
Выпускают в ампулах по 1 мл, в упаковке по 10 шт. ХранэдМ
защищенном от света месте.
Амниоцен (Amniocenum). Это денатурированная амниотИ
ческая оболочка плаценты человека. Выпускается в виде тонконИ
мельченной суспензии в изотоническом растворе натрия хлориДИ
Амниоцен для инъекций (Amniocenum pro injectionibus). ЭЯ
суспензия белого с желтоватым оттенком цвета и характерный
запахом. Препарат оказывает противовоспалительное, рассасйИ
вающее действие.	9
Применяют в урологической практике для лечения больньЯ
хроническим простатитом и аденомой предстательной железИ
I—II степени, а также больных, которым оперативное вмешателЛ
ство противопоказано, в гинекологической практике. Вводят поЯ
кожу по средней подмышечной линии на уровне VII—VIII ребре
через толстую длинную иглу по 5 мл один раз в 5—7 дней. I
Выпускают во флаконах по 5 мл суспензии, в упаковке па
10 флаконов. Хранят в защищенном от света месте при темпе!
ратуре 6—10 °C.	|
Полибиолин (Polybiolinum). Препарат получают из донорской
плацентарной сыворотки крови человека. Порошок белого цветж
с легким желтым оттенком без запаха. Гигроскопичен. Легко'
растворим в воде, изотоническом растворе натрия хлорида и в^
0,25—0,5% растворе новокаина; вводят внутримышечно-
ежедневно по 5 мл раствора в течение 8—10 дней.
Применяют при аднекситах, параметритах, при послеопера-
ционных спайках, при пояснично-крестцовом радикулите,
плексите, невралгии.
Выпускают во флаконах по 0,5 г. Хранят в сухом, защищенном
от света месте, при температуре 10—25 °C.
Хонсурид (Chonsuridum). Препарат получают из трахей
(гиалиновых хрящей) крупного рогатого скота. Это белая или
белая со слабым желтым оттенком пористая масса. Легко
растворима в воде и в изотоническом растворе натрия хлорида.
Действующим веществом хонсурида является хондронтиосерная
кислота, которая относится к высокомолекулярным полисаха-
ридам и наряду с гиалуроновой кислотой участвует в построении
основного вещества соединительной ткани.
230
Применяют наружно для ускорения репаративных процессов
0 длительно незаживающих, вялогранулирующих ранах.
л Выпускают в герметически укупоренных флаконах, седер-
а1цих по 0,05—0,1 г стерильного порошка хонсурида.
румалон (Rumalonum). Препарат содержит экстракт Из
хрящей молодых животных и экстракт костного мозга.
Применяют при заболеваниях суставов, сопровождающихся
дегенеративными изменениями хрящевой ткани суставов (артрозы,
сДондилезы и др.). Выпускают в ампулах по 1 мл.
Плазмол (Plasmolum). Препарат получают из крови человека.
Это бесцветная или со слабым желтоватым оттенком, прозрачная
или слегка опалесцирующая жидкость со специфическим запахом.
Применяют в качестве неспецифического, десенсибилизи-
рующего и обезболивающего средства при невралгиях, невритах,
радикулитах и других заболеваниях периферической нервной
системы, сопровождающихся болевым синдромом, а также при
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
бронхиальной астме, артритах.
Выпускают в ампулах по 1 мл, в упаковке по 10 шт. Хранят в
защищенном от света месте при температуре не выше +15 °C.
Спленин (Spleninum). Препарат получают из селезенки
крупного рогатого скота.- Это прозрачная бесцветная жидкость
солоноватая на вкус с характерным запахом. Консервируется 10%
этиловым спиртом, pH 4,0—5,0.
Применяют для лечения и профилактики токсикозов ранних
сроков беременности. Препарат нормализует изменения азотистого
обмена и повышает обезвреживающую функцию печени.
Выпускают в ампулах по 1 мл, в упаковке по 10 шт. Хранят в
прохладном, защищенном от света месте.
Солкосерил (Solcoseryl). Препарат получают из крови крупного
рогатого скота; он освобожден от белка, не обладает антигенными
свойствами.
Применяют для улучшения обменных процессов и ускорения
регенерации тканей при трофических язвах голени, гангрене,
пролежнях, ожогах, радиационных язвах, при пересадке кожи. В
виде специальной лекарственной формы (20% гель) применяют
при лечении заболеваний роговицы.
Выпускают в ампулах по 2 мл, желе и мазь в тубах по 20 г.
Актовегин (Actovegin). Освобожденный от белка экстракт из
крови телят. Содержит в 1 мл 40 миллиграммов сухого вещества.
Применяется для ускорения заживления трофических язв,
ожогов, лучевых поражений кожи, для улучшения метаболических
процессов при нарушении мозгового и периферического
кровообращения. При поражении роговицы и конъюнктивы
применяют 20% желе.
Выпускают в ампулах по 2,5 и 10 мл 10% или 20% раствора.
231
Апилак (Apilacum). Сухое вещество нативного пчелй
маточного молочка (секрета аллотрофических желез рабо
пчел). Апилак — это лиофилизированная порошкообразная i
или пористые плитки кремовато-желтого цвета; применяете#
приготовления следующих лекарственных форм:
— порошок апилака (Pulvis Apilaci) состоит из 7 чай
апилака лиофилизированного и 93 частей молочного сахара^
~ сублимированные таблетки апилака (Tabullettae Api
содержат по 0,01 г (10 мг) апилака;
— свечи апилака (Suppositoria «Apilacum»), содержащие 0*
или 0,01 г апилака лиофилизированного; в упаковке по 5 све1^
— 3% мазь апилака (Unguentum Apilaci); в тубах по 50 Х*Ц
— кремы с 0,6% апилака, применяемые при себорее кожи ли
кожном зуде.
Применяют при гипотонии нарушения питания у реконвал$
центов, при невротических расстройствах, нарушении лактацщ?
послеродовом периоде, при себорее кожи лица и друг|
поражениях кожи.
Прополис (Propolis) (пчелиный клей). Используется пчелам
для покрытия стенок ульев, укрепления сот. Это плотная и;
липкая упруговязкая масса зеленовато-бурого или коричнево^
цвета с сероватым оттенком, специфического запаха, горьковат*
жгучего вкуса. Почти нерастворим в воде, растворим в спирте,
состав прополиса входят смесь смол, эфирных масел, воск, мной
различных флаваноидов (флавоны, флавононы, флавонол
производные коричной кислоты, клейкие вещества) и др.
Применяют для лечения ран и ожогов (в виде мази), длй
полосканий при воспалительных заболеваниях полости рта, горл
и некоторых кожных и грибковых заболеваниях. Из прополис
для медицинского применения разрешены: аэрозольный препарат
«Пропосол», мазь «Пропоцеум», настойка прополиса, таблетк
«Прополин».
Аэрозольный препарат «Пропосол» (Proposolum). Содержи^
прополиса 6 частей, глицерина 14 частей, спирта этилового 95*>4И
80 частей и пропеллент.
Применяется в качестве противовоспалительного, дезинфици
рующего и болеутоляющего средства в стоматологической
практике.
Выпускают в аэрозольных баллонах с клапанным устройством
и распылительной насадкой по 50 г в баллоне.
Мазь «Пропоцеум» (Unguentum «Propoceum»). Содержит *
экстракт прополиса (10%).
Применяется как дополнительное средство при лечении л
хронической экземы, нейродермитов, зудящих дерматозов, i
трофических, длительно незаживающих язв, ускоряет эпителиза- ?
цию и устраняет зуд.	;
232
Выпускают в тубах по 50 г. Хранят в прохладном месте.
Настойка прополиса (Tinctura Propolis) — 10% раствор
рОцолиса в 80% этиловом спирте. Это прозрачная жидкость
красно-коричневого цвета с характерным запахом прополиса.
Применяют местно в качестве противовоспалительного и
ранозаживляющего средства в стоматологической и дерматологи-
ческой практике.
Выпускают во флаконах-капельницах по 25 мл. Хранят в
прохладном, защищенном от света месте.
Список Б.
Цветочная пыльца. Содержит в своем составе все аминокис-,
лоты, витамины, более 25 минеральных веществ. Систематическое
применение пыльцы усиливает защитные силы организма,
способствует излечению ряда заболеваний желудочно-кишечного
тракта и анемии, оказывает исключительное действие при лечении
воспаления предстательной железы.
Экстракт пыльцы определенных растений, изготовленный
микробиологической ферментацией с добавлением кальция
фосфата, кальция глюконата и других веществ, является основным
биологически активным веществом таблеток, «Цернилтон»
(«Cernilton»). Препарат содержит аминокислоты, ферменты и
другие вещества, оказывает противовоспалительное действие,
стимулирует обмен веществ. Предложен для применения при
общей слабости у людей старческого возраста, при простатите,
простовезикулите, неспецифическом уретрите.
Выпускают в таблетках (зеленого цвета со специфическим
запахом) по 0,4 г, в упаковке по 100 шт. Хранят в хорошо
укупоренной упаковке, защищенной от света и влаги.
10.5.	Препараты из иловой лечебной грязи
(минерального происхождения)
Пелоидин (Peloidinum). Водный экстракт лечебной грязи из
Куяльницкого лимана Одесской области.
Технология приготовления. 280 кг лечебной грязи загружают
в керамический бак, туда же помещают 720 л воды. На 1000 л
смеси прибавляют 6,68 кг натрия хлорида, чтобы получить раствор
изотоническим. Смесь настаивают при постоянном перемешива-
нии (с помощью мешалки) от 3 до 6 сут при комнатной
температуре, пока отстоявшаяся над грязью жидкость будет иметь
плотность 1,008—1,010, содержание хлоридов 11,5—14,5 г/л, сухой
остаток до 16 г/л, значение pH 8,2—9,5. Затем жидкость
сифонируют и дважды фильтруют с целью удаления механических
включений (применяя глубинные фильтры) и микроорганизмов
(через стерильные пластины или мембранные фильтры с диа-
233

метром пор не более 0,3 мкм). Фильтрат нагревают в течение !
при температуре 60—70 °C и после охлаждения в асептичей
условиях разливают во флаконы по 0,5 л. Хранят в прохлад!
защищенном от света месте.
Применяют наружно при лечении гнойных ран, промыва]
и смачивании повязок, а также для лечения методом элект
фореза хронических воспалительных заболеваний женских пб
вых органов.
Гумизоль (Humisolum). 0,01% раствор фракций гумино
кислот хаапсалуской морской лечебной грязи В изотонически
растворе натрия хлорида. В препарате находятся биологичеф
активные вещества олигодинамического характера и до 40
гуминовых кислот. Это прозрачная или слегка опалесцирующз
со слегка заметной взвесью жидкость с желтоватым оттенко:
без запаха, солоноватого вкуса, нейтральной реакции. Терапевт!
ческий эффект близок к лечению лечебной грязью.
Применяется при хронических и подострых радикулита:
плекситах, невралгиях, ревматоидном артрите, артрозами
хронических заболеваниях среднего уха и придаточных пазухЛ
носа, фарингитах, ринитах. Вводят внутримышечно или же путем
электрофореза.	I
Выпускают в ампулах по 2 и 10 мл.	Я
ФиБС для инъекций (FiBS pro injectionibus). Для получения
препарата используют иловую грязь Куяльницкого лимана я
перегоняют с водяным паром. Полученный отгон содержит многй|
серы и водорода сульфида. К полученному отгону, содержащем^
серу и сероводород, добавляют натрия хлорид (7,5 г на 1 л)^
отстаивают и фильтруют через тканевой фильтр. Затем проводя^
сепарацию на жидкостном сепараторе тарелочного типа, при этом
образуется прозрачный раствор при производительности 55 л/ч.
Сероводород удаляют при нагревании, а натрия хлорид —
применением повторной перегонки. К полученному раствору
(пелоид) добавляют коричную кислоту (0,3—0,4 г на 1 л) и кумарин
(0,1 г на 1 л) и фильтруют.
ФиБС — это бесцветная жидкость с запахом кумарина,
pH 4,6—5,4. Стерилизуют при температуре 120 °C в течение 1 ч.
Применяют для лечения кератита, блефарита, помутнения
стекловидного тела, а также артритов, радикулитов и других
заболеваний.
Выпускают в ампулах по 1 мл. Хранят в защищенном от
света месте.
Торфот (Torfotum). Отгон торфа из определенных месторожде-
ний с определенными показателями. Это прозрачная, бесцветная,
стерильная жидкость с характерным запахом торфа. Значение
pH 6,0—8,8. Применяют по тем же показаниям, что и ФиБС.
Выпускают в ампулах по 1 мл.
234
Вулнузан (Vulnusan). Мазь, содержащая экстракт из
,агочников поморийских соляных озер Болгарии — 12 г;
касторового масла — 35 г; ланолина — 15 г; воды — до 100 мл.
Способствует очищению и ускорению заживления поверхностных
гнойных ран, трещин (заднего прохода) и др.
10.6.	Стандартизация препаратов биогенных
стимуляторов
Химическая природа биогенных стимуляторов как раститель-
ного, так и животного происхождения окончательно не изучена,
поэтому при оценке качества этих препаратов химическими
методами возникают некоторые трудности. В настоящее время
для стандартизации пользуются биологическими тестами. В основе
методов определения биологической активности тканевых
препаратов лежит способность биогенных стимуляторов
активизировать обменные процессы в организме, повышать его
жизнедеятельность. Этот принцип нашел свое выражение в таких
тестах, как ускорение бродильной активности дрожжей,
интенсивность размножения их на твердой или жидкой среде,
ускорение прорастания семян растений, изменение катализной
активности крови, фермента уреазы. Определяют также окисля-
емость препаратов и pH растворов.
Дрожжевой нефелометрический тест заключается в следую-
щем. В стеклянные пробирки наливают по 1 мл испытуемого
препарата в соответствующем разведении (в качестве контроля
используют воду), добавляют 5 мл раствора Рингера и 2 мл
суспензии культуры дрожжей с экстинцией по фотоколориметру,
равной 0,05. Опытные пробирки выдерживают в термостате при
27—28 °C в течение 16—18 ч. После того как в контрольных
пробирках экстинция на ФЭКе достигает 0,100, рост дрожжей
прекращается погружением пробирок в кипящую воду. По охлаж-
дении производят замер величины экстинции опытных пробирок.
Определение бродильной энергии заключается в учете
количества углекислого газа, выделяющегося при брожении. Учет
производится весовым способом. Для этого используют 4
конических колбы емкостью 150—200 мл, снабженные вентилями
Мейселя и затворами Бунзена. Вентиль устроен так, что
выделяющийся газ при брожении должен пройти через слой
кислоты серной, оставить там водяные пары и выйти наружу через
затвор Бунзена. В бродильные колбы заливают по 30 мл 17%
раствора сахара и 10 мл дрожжевой взвеси (10,0 г прессованных
дрожжей в 100 мл дистиллированной воды). В две колбы
приливают 10 мл препарата, в две — воду, закрывают пробками с
затворами и взвешивают с точностью до 0,01 г. Колбы выдер-
235
*<



живают при температуре 22—27 °C 12 ч, после чего снова взв^
вают, и по убыли в массе колб рассчитывают степень актива^
выраженную в процентах по отношению к контролю.
Определение биологической активности препарата по усилен
регенерации эпителия роговицы изолированного глаза лягушю
В центре роговицы двух парных изолированных глаз лягуц
при помощи круглого трепана с диаметром режущей хорошей
1,5—2,0 мм счерчивают участок эпителия, затем остртаИ
скальпелем под контролем бинокулярной лупы в области этс^Н
участка удаляют эпителий роговицы до болдиновской капсул|И
Получают дефекты круглой формы одинаковой величины. ОдиИ
глаз помещают в испытуемый препарат, другой — в физиолохЗИ
ческий раствор при комнатной температуре на 8—16 ч. В течешЯ
этого времени происходит частичное закрытие дефекзД
наползающим эпителием. Затем глаза переносят в 0,005% раствоМ
нейтрального красного на 45—60 мин (раствор красителя готовяИ
на жидкости Рингера без добавления соды). Роговицы окрашенные
глаз при помощи остроконечных ножниц вырезают по периметрЯ
(лимбу) и переносят на предметное стекло. Контуры дефектов Я
помощью рисовального аппарата переносят на бумагу и измеряют
их площадь планометром. Сравнивают дефекты опытного и|
контрольного глаза; отношение площади дефекта опытного глаза!
к контрольному выражает степень ускорения или замедления!
процессов эпителизации под влиянием испытуемого препарата. |
Другим наиболее простым и чувствительным методом^
является тест на фагоцитарную активность. Для выполнения этого 1
теста необходимо иметь цитратную кровь исследуемого животного 
и смыв 2-, 3-дневной культуры кишечной палочки с содержанием
по оптическому стандарту 500 000 микробных тел в 1 мл.
Для определения фагоцитарного числа в пробирку наливают
0,2—0,5 мл цитратной крови, добавляют 0,2—0,5 мл свежего
смыва кишечной палочки, пробирки встряхивают и помещают в
термостат или водяную баню при температуре 38 °C на 30 мин,
после чего из смеси готовят мазки, которые окрашивают по
Романовскому. В мазке просматривают под микроскопом 100
сегментированных нейтрофилов и подсчитывают количество
фагоцитированных ими микробов, которые составляют фаго-
цитарное число.
Тканевой препарат считается активным, если на 5—6-й день
после введения отмечается увеличение количества эритроцитов
на 15—25%, гемоглобина на 12—13%, повышение фагоцитарного
числа в 1,5—1 раза.
Определение окисляемости. Методику определения
окисляемости можно рассмотреть на экстракте алоэ жидком. 2 мл
вытяжки разбавляют дистиллированной водой до 100 мл. 20 мл
этого раствора переносят в колбу на 200 мл, содержащую 100 мл
236
е5Кепрокипяченнои дистиллированной воды, прибавляют 5 мл
$5% раствора серной кислоты и 20 мл 0,1 н раствора калия
перманганата и кипятят на сетке 10 мин, считая с момента
закипания жидкости. К горячему раствору прибавляют^ 20 мл
0,01 н раствора щавелевой кислоты и жидкость титруют до
изменения окраски 0,01 н раствора калия перманганата, после
^его определяют окисляемость — количество миллиграммов
кислорода в 1 л препарата.
1 мл 0,01 н раствора калия перманганата соответствует
0,008 мл кислорода. Окисляемость должна быть 300 мл кислорода.
10.7.	Препараты из свежих растений
Особенность препаратов из свежих растений заключается в
том, что в.них содержится весь комплекс биологически активных
веществ, входящих в состав лекарственного сырья в наиболее
естественном их состоянии.
Препараты из свежих растений имеют давнюю историю. Об
их приготовлении имеются многочисленные сведения в
отечественной и зарубежной медико-фармацевтической литературе
XVIII—XIX вв. В <Фармацевтических записках», составленных
по лекциям А. П. Нелюбина, возглавляющего кафедру фармации
«Медико-хирургической академии» в Петербурге, можно найти
описание получения соков и настоек из свежих растений.
К началу XX в. число препаратов из свежего растительного
сырья уменьшилось, но они остались в номенклатуре гомеопати-
ческих аптек. В настоящее время галеновые и новогаленовые
препараты готовят из высушенного лекарственного сырья, которое
по качественному и количественному составу биологически
активных веществ не всегда равноценно свежес'обранным
растениям. Во время заготовки, сушки и хранения БАВ
подвергаются изменениям вследствие энзиматических процессов
действия кислорода воздуха и многих других факторов.
Исследования многих ученых показывают, что после 1/2—1 года
хранения лекарственного сырья содержание биологически
активных веществ (особенно сердечных гликозидов и эфирных
масел) резко уменьшается. В некоторых случаях препараты свежих
растений обладают большей активностью, чем соответствующие
препараты, полученные из сухого сырья. Так, настойка из свежих
корней валерианы лекарственной в 2—3 раза активнее настойки,
полученной из сухих корней. Кроме того, витаминная и
фитонцидная активность наблюдается чаще в препаратах свежих
растений. Поэтому целесообразно в ряде случаев использовать
препараты из свежих растений.
Современные препараты из свежих растений можно отнести
к двум группам: 1 — соки; 2 — извлечения.
237
1
Соки из свежих растений бывают натуральные (несгущенэд
сгущенные и сухие.
10.8.	Способы получения соков йз свежего |
растительного сырья
и 
Технология получения соков разработана в инстит^И
Фармакохимии им. Кутателадзе АН Грузии из следующих вил®
растений: валерианы, дурмана, наперстянки пурпурной и ржаво®
ландыша, красавки, хвоща полевого, чистотела, водяного перп®
чемерицы, мать-и-мачехи, крапивы. Многие из этих соков, щИ
наиболее изученные, разрешены к применению в качестве лечебнн®
препаратов.
Технология, предложенная этим институтом, заключается®
следующем. Свежее растительное сырье дважды пропускают чер®
машины-волчки или через вальцы. Измельченную мезЗ®
заворачивают в холщовые салфетки, которые помещают в цилинд®
пресса, по 5—6 шт. накладывая друг на друга, прокладывают меж®
ними пластинки из нержавеющей стали и прессуют с цель®
получения сока. К каждым 85 частям выжатого сока прибавляю!]
по массе 15 частей 95% этанола, в котором растворен хлорэто®
(0,3% от общей массы жидкости). С целью быстрого нагреваний
смесь ставят в воду, предварительно нагретую до температуры 80—1
85 °C, на 30 мин, а затем быстро охлаждают в проточной воде/-
Такая смена температур способствует инактивации ферментов Щ
свертыванию белковых веществ, что улучшает также и добавление?
спирта. Выпавшие осадки отделяют центрифугированием.
Получают чистый, прозрачный сок. Как консервант применяют
хлорбутанолгидрат или спирт этиловый.
Сок подорожника (Succus Plantaginis). Смесь сока из свежих
листьев подорожника большого (Plantago major G.) и сока травы
подорожника блошного (Plantago psillium G.). Технологический
процесс получения сока состоит из следующих операций: сбор
сырья, измельчение, прессование, консервирование сока, отстаивание,
фильтрование. Сбор листьев подорожника большого проводят в
период цветения в сухую погоду, тщательно очищают от
загрязнений, пожелтевших и засохших листьев. Измельчение
листьев производят на машине-волчке МП-1-160, где степень
измельчения их достигает 2—8 мм. Сок листьев подорожника
отжимают под прессом. В цилиндр пресса на дно поддона с
решеткой укладывают до 18 пакетов с измельченным сырьем по
39 кг. Между пакетами помещают дренажную решетку из
нержавеющей стали и прессуют. В результате прессования
получают 56,6—60% сока. Жом вторично измельчают на волчках,
отжимают на прессе и получают еще 10% сока. К отжатому соку
238
медленно добавляют 25 частей этилового спирта 90% при
Постоянном перемешивании, что обеспечивает 20% его содержания
конечной смеси. Сюда же при работающей мешалке загружают
О 15% натрия метабисульфита и перемешивают до полного
оастворения. Затем отбирают пробу для определения содержания
спирта, сухого остатка, pH. Полученный сок подорожника большого
перекачивают в отстойник, где оставляют на 7 сут. Отстоявшийся
от балластных веществ сок декантируют и посредством фильтр-
пресса фильтруют в сборник.
Свежую траву подорожника блошного дважды измельчают
на машинах-волчках и немедленно заливают этиловым спиртом
и водой в соотношении 7кг:21л:14л. Вытяжку сливают, а массу
дважды прессуют. Шрот заливают водой очищенной в
соотношении 2:1, уплотняют и оставляют на 12 ч. После чего
водный мацерат отпрессовывают, присоединяют к этанольному,
определяют содержание этанола. Фильтруют, как и сок подорож-
ника большого, консервируют, добавляя 0,15% натрия метабисуль-
фита, перемешивают до растворения.
Соки подорожника большого и блошного смешивают в равных
количествах (1:1), отстаивают и фильтруют.
Это прозрачная жидкость красновато-бурого цвета, кисловато-
солоноватого вкуса с ощущением жгучести. Содержит гликозид
аукубин, витамин К, каротин и другие соединения. Запах слабый,
своеобразный, ароматный.
Применяют при анацидных гастритах и хронических колитах.
Выпускают во флаконах по 250 мл. Хранят в прохладном,
темном месте.
Технологическая блок-схема (рис. 10.2) получения сока
подорожника является типичной для фармацевтических
производств.
Сок каланхоэ (Succus Kalanchoes). Получают из свеже-
собранной травы культивированного растения каланхоэ перистого
(Kalanchoe pinnata Gam Pers) по общей схеме. Полученный сок
отстаивают, декантируют и для осветления фильтруют через мезгу.
Потерю сока исключают заменой декантации сепарацией. Процесс
проводят на жидкостном сепараторе тарельчатого типа.
Осветленная жидкость выводится в приемник, а осадок оседает в
шламовом отделе сепаратора, количество которого составляет
около 0,07%. После сепарации сок подвергается стерилизующей
«•
фильтрации. Консервант — хлорбутанолгидрат добавляют в
, количестве 0,5%. Препарат содержит дубильные вещества,
витамины Р и С, кислоты органические, минеральные соли и другие
соединения.
Сок каланхоэ — жидкость желтоватого цвета, ароматического
запаха, слегка опалесцирующий с мелкой взвесью, легко разби-
вающейся при встряхивании. Сок каланхоэ оказывает местное
239
противовоспалительное действие, способствует очищению раз
некрозных тканей, а также их заживлению. Входит в состав м
каланхоэ, используемой при лечении трофических ран.
Рис, 10.2. Блок-схема технологического процесса получения сока
подорожника
Выпускают в ампулах по 3, 5, 10 мл, во флаконах по 10—
100 мл. Хранят в защищенном от света месте при температуре
не выше 10 °C.
240
Сукрадбел (Sucradbellum). Сок из свежих корней красавки.
Прозрачная буро-красного цвета жидкость со своеобразным
апахом и слабогорьким вкусом. Получают согласно типовой
сХеМе получения соков, в котором содержится 0,13—0,15% суммы
алкалоидов.
Применяют при постэнцефалитическом паркинсонизме.
Список Б.
Суккудифер (Succudiferum). Сок из свежих листьев
наперстянки ржавой, очищенной от балластных веществ. Это
прозрачная красно-бурого цвета и горького вкуса жидкость. В
1 мл содержится 5—-6 ЛЕД.
Применяют во всех случаях сердечной недостаточности,
обусловленной поражением клапанного аппарата и заболеваниями
сердечной мышцы.
Список Б.
Сок лайды
II
a (Succus Convallariae majalis). Сок из свежих
надземных частей (смеси листьев и цветков) ландыша. Прозрачная
красно-бурого цвета жидкость, горького вкуса, запах ароматный.
В 1 мл содержится 24 ЛЕД.
Применяют аналогично соку наперстянки.
Список Б.
Сок алоэ (Succus А1оёз). Получают из свежих неконсервиро-
ванных листьев алоэ древовидного (Aloe arborescens Mill.),
измельчая их на фарфоровых вальцах или машинах-волчках. Из
полученной мезги отжимают на прессе сок, нагревают при
температуре 100 °C в течение 5—10 мин, охлаждают, помещают
в отстойник, туда же добавляют 95% этанол до концентрации его
в соке 20% и отстаивают при температуре 6—8 °C в течение 14—
15 сут. После отстаивания сок декантируют,
«•
ильтруют и
добавляют 0,5% хлорбутанолгидрата. Стандартизируют препарат
по сухому остатку, содержание которого должно быть не менее
2%. Сок алоэ — мутноватая жидкость светло-оранжевого цвета,
горького вкуса, под влиянием света темнеет.
Применяют при гастритах, запорах. Наружно используют при
гнойных ранах, ожогах.
Выпускают во флаконах по 100 мл.
Сок капусты белокочанной (Succus Brassicae capitae). Получают
из листьев капусты белокочанной (Brassica capitha) по технологии,
разработанной в институте фармакохимии АН Грузии.
Препарат содержит большое количество витамина U
(метилметионинсульфанит U). Это белая со слегка желтоватым
оттенком жидкость, мутноватая, сладковато-горького вкуса,
своеобразного ароматного запаха. Применяют при желудочных
заболеваниях нервного характера, при лечении язвенной болезни
и хронического колита, при недостаточном кровообращении
слизистой оболочки желудка.
241
10.9.	Сгущенные соки
Экстракт клюквы (Extract! Oxycocci). Выжимают сок из зре;
ягод клюквы болотной (Oxycoccus palustris Pers.) сем. бруснич^
(Vacinaceae) по типовой схеме. После чего проводят сбражив.
сока для удаления пектиновых веществ, которыми богата клюй
Отделяют пектиновые вещества центрифугированием. Сгущ
сок до концентрации густого экстракта в вакуум-аппаратах, в
высеребреных, при разрежении 0,6—0,65 атм до содержания 1
сухих веществ. В сгущенном соке до 3,6% сахаров, 3,2
лимонной кислоты, аскорбиновая кислота, витамин Р (цитр!
Применяют как витаминный сок и вкусовое средство при лихо^М
дочных состояниях.
10.10.	Сухие соки
В последние годы многие исследовательские работу
посвящены получению стабильных соков из свежих растений !
сухом виде.	1
Так, Н. Е. Чернов и Г. П. Пивненко (Харьков) разработал^
методики получения стабильных сухих соков чистотела, ландыша^
ноготков, паслена птичьего, кровохлебки, лука репчатого и др. J
Сушка соков сублимацией сохраняет первоначальное качеств^
биологически активных веществ (особенно летучих фитонцидов)
и улучшает их свойства путем концентрации ценных компо-
нентов. Получают соки путем замораживания с последующей
сублимацией.
Рассмотрим принципиальную схему получения сухих соков.
Для получения 100 частей сухого стабильного сока чистотела
исходное сырье берут в следующих количествах: измельченное
сырье (трава с цветками) до кашицеобразной массы — 3090 частей,
спирта этилового 96% — 360 частей. Вначале грубо измельчаю!
сырье на траво- и корнерезке. Тотчас же вторично измельчают на
механическом измельчителе или на машине-волчке дс
кашицеобразной массы. Затем сырье заворачивают в льняные
салфетки и выжимают в перфорированном цилиндре из
нержавеющей стали под прессом с предельной нагрузкой. Сок
собирают в отстойник, где для консервирования и осаждения
балластных веществ добавляют 360 частей 96% этилового спирта,
чтобы в полученном жидком соке содержалось его 20% . Затем
сок декантируют, центрифугируют 10 мин на осадительной
центрифуге и затем фильтруют. Прозрачный отфильтрованный
сок оставляют на семидневное отстаивание в герметически
закрытом отстойнике. Если после 7 дней хранения выпадет осадок,
то сок вторично 5 мин центрифугируют на осадительной
242
£ ентрифуге. Далее из сока выпаривают этиловый спирт в вакуум-
ппарате ПРИ остаточном давлении 160 мм рт. ст. и температуре
*е выше 50 °C до 80% первоначального объема. Частично
^паренный сок разливают в специальные склянки для сушки и
хранения и замораживают методом накатывания на сушилке
КС-6 (Чехия) в течение 1 ч. Замороженный сок сушат на указанной
сушилке 18—20 ч при остаточном давлении в системе 100—160 мм
рт. ст. и температуре внутреннего и наружного котлов не выше
+55 °C.
Полученный препарат представляет собой гигроскопический
аморфный порошок бурого цвета, пористой структуры, горького
вкуса, с характерным запахом экстракта чистотела большого.
Хорошо растворим в воде, в 20% этаноле, при этом почти пол-
ностью восстанавливаются первоначальные свойства свежего сока.
10.11.	Экстракционные препараты из свежих
растений
*	*1
Из свежих растений извлечения биологически активных
веществ получают в тех случаях, когда данное сырье малосочное
и прессование оказывается недостаточно эффективным. В данном
случае необходимо тонкое измельчение сырья, так как живая
клетка находится в состоянии тургора и протоплазма, обладая
свойством полупроницаемости, не пропускает наружу БАВ.
Поэтому для извлечения последних клеточные стенки необходимо
разрушить. Это достигается путем использования специальных
машин-волчков, устроенных по типу механизированных мясорубок
и вальцов, так как свежее сырье содержит до 80% влаги и обладает
высокой упругостью. На данных машинах растительный материал
вначале раздавливается, а затем истирается. Для получения
экстракционных препаратов из свежего сырья применяют метод
мацерации крепким (90%) этиловым спиртом. Процесс
экстракции продолжается 14 сут и должен интенсифицироваться
частым и энергичным перемешиванием содержимого мацера-
ционных сосудов. Затем мацераты отфильтровывают, остатки
отжимают на прессе и отжатый сок присоединяют к извлечению.
Отстаивают 7 сут при температуре не выше 8 °C, отфильтровывают
от выпавшего коллоидного осадка, затем отфильтровывают еще
раз через фильтр Сальникова, Полученные фильтраты пригодны
к применению.
Применяют также метод бисмацерации, при этом измельчен-
ное сырье первый раз заливают 96% этанолом и настаивают 7 сут;
второй раз —- 20% этанолом на 3 сут. Объединенные извлечения
отстаивают, фильтруют и получают настойки с содержанием 40—
50% этанола. Их стандартизуют по тем же показателям, что и
243
4,
%
f 
I
•4
,k
настойки, получаемые из высушенных растений. В соврем$|
номенклатуре имеются сложные препараты, в которые нар$|
извлечениями из свежих растений вводятся многие ДруЗ
лекарственные средства.	Ц
Настойка валерианы (Tinctura Valerianae). Готовится на Я
этаноле в соотношении 1:5 из свежих корней валерйа
лекарственной (Valeriana officinalis G) сем. валериано!
(Valerianaceae) методом перколяции. Это прозрачная жидка
красновато-бурого цвета с характерным запахом и сладковЙ
горьким пряным вкусом.	|
Химический состав: эфирное масло, валериановая кисл<
борнеол, сложный эфир борнеола и изовалериановой кислоты, сле|1
алкалоидов, органические кислоты, дубильные Вещества, сахашВ
Применяют вовнутрь взрослым по 20—30 капель на приН
3—4 раза в день.	Л
Выпускают во флаконах по 30—50 мл.	Я
Кардиовален (Cardiovalenum). Препарат содержит следуюпш|
ингредиенты: сок желтушника раскидистого — 17,2 г (актив
ностью 150 ЛЕД в 1 мл), получаемый из свежей травы, в которая
содержатся гликозиды эрихрозид, элизилин, близкие по действия
к гликозидам группы наперстянки; адонизид — 30,0 г (актив
ностью 85 ЛЕД в 1 мл); настойка валерианы из свежих корней -Я
46,9 г; жидкий экстракт боярышника — 2,1 г; камфора'— 0,4 га
этанол 96% — 1,6 г; натрия бромид — 2,0 г; хлорбутанолгиД!
рат — 0,25 г.	J
Оказывает комбинированное действие на сердечно-сосудисту^
и нервную систему.
Холелитин (Cholelytinum). Смеси настоек различных разведе-
ний 48% спиртом.
Применяется в основном при лечении желчно-каменной
болезни.
Ангнноль (Anginolum). Это комплексные препараты,
состоящие из разведенных настоек растительного происхождения
и растворов неорганических ингредиентов.
Применяется при лечении ангины.
244
Глава //.ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ
Гормоны (от греч. hormao — приводить в движение,
возбуждать) — биологически активные вещества разной
х0Тдической природы, образующиеся специализированными
- ^детками желез внутренней секреции, которые выделяются
непосредственно в кровь, лимфу и регулируют обмен веществ и
физиологические функции организма. Сейчас известно около 60
биологически активных секретов, которые продуцируются
эндокринными железами и имеют гормональную активность. В
табл. 11.1 представлены гормоны, вырабатываемые центральными
и периферическими железами.
Чаще всего гормоны и гормональные препараты классифицируют
по химической структуре. Различают, несколько групп гормонов.
1. Гормоны белковой природы: простые (инсулин, пролактин,
гормон роста) и сложные (фолатропин, лютропин, тиротропин)
белки.
2. Гормоны пептидной природы: глюкоген, кальцитонин,
соматостатин, вазопрессин, окситоцин.
Таблица 11.1
Гормоны эндокринных желез
Железы эндокринной функции	1 Гормоны
Гормоны центральных желез	
Гипоталамус	Нейропептиды: либерины статины Вазопрессин и окситоцин
Гипофиз г *	Гонадотропины: фоллитропин лютропин пролактин (лактотропин) Соматотропин Кортикотропин Тиреотропин а и р-Мепотропины Меланотропин Вазопрессин и окситоцин, поступающие из гипоталамуса
Эпифиз ч	Мелатонин Адреногломерулотропин
245
Железы эндокринной функции
Щитовидная железа
Паращитовидная железа
Поджелудочная железа (клетки
островков)
Надпочечники
Половые железы:
*
семенники
яичники
Окончание таблл
• ' *
• ЛЙ
Гормоны	VI
Гормоны периферических желеф
Йодтиронин:
тироксин
трийодтирании
Кальциотанин
Паратирин
Кальциототин
Инсулин
Глюкагон
Кортикостероиды
кортикостерон
кортизон
альдостерон
эстрогены
Адреналин
Андрогены:
тестостерон
5-а-Дигидротестостерон
Эстрогены:
эстрадиол
эстрон
эстриол
Гестагены (прогестерон)
Релаксин
Плацента (временная эндокринная
железа во время беременности)
Эстрогены
Гестагены
Тестостерон
Хорионический гонадотропин
Плацентарный лактоген
Тиреотропин
Релаксин
Тимус
Тимозин
3. Гормоны — производные аминоспиртов: адреналин,
норадреналин, окситоцин.
246
4. Гормоны липоидной природы (стероидные гормоны):
ортикостероиды, андрогены-эстрогены, простагландины.
5. Парагормоны, тканевые гормоны: гастрин, секретин, гепарин.
По характеру действия гормоны разделяют на пусковые
(тропные факторы, гормоны ЦНС) и исполнительные (гормоны
периферических желез).
В организме действие гормонов контролируется ЦНС. Поток
информации о состоянии внутренней и внешней среды поступает
к ЦНС, где вырабатываются регулирующие сигналы (нервные и
гуморальные). Получают гормоны эндокринных желез путем
химического синтеза, методом генной инженерии.	•
Синтезированы инсулин и некоторые белковые гормоны
гипофиза (кортикотропин, соматотропин) и т. д. Препараты
стероидных гормонов, производных аминокислот и пептидов
(окситоцин, вазопрессин) получают путем химического синтеза.
Но химический, синтез полипептидных гормонов, состоящих из
десятков аминокислотных остатков, многостадиен и нерентабелен.
В настоящее время интенсивно развиваются физико-
химическое и генетическое направление в биотехнологии, что
позволило создать новые технологии веществ белковой природы.
Методами генной инженерии получены штаммы-продуценты
пептидных гормонов: инсулина, соматотропина, кальцитонина
и др. Получение гормонов методом биосинтеза является
экономически более эффективным, так как не требует
использования высоких температур, катализаторов, давления
и т.д.
11.1. Препараты поджелудочной железы
Инсулин (Insulinum, от лат. insula — остров) — гормон
поджелудочной железы, ^который вырабатывается 3-клетками
островков Лангерганса. Химическая природа его — белок.
Молекула инсулина человека состоит из двух полипептидных
цепей — А и В, соединенных двумя дисульфидными связями.
A-цепь содержит 21, а В-цепь — 30 аминокислотных остатков.
Молекулярная масса инсулина 58 тыс.
Впервые в 1921 г. в Торонто канадские исследователи
Ф. Г. Бентинг и Ч. X. Бест выделили инсулин из поджелудочной
железы собаки при обработке ее подкисленным этанолом. Первые
кристаллы инсулина были получены в 1952 г., благодаря
применению новейших методов очистки гормона (иммуноэлектро-
форез и высокоэффективная жидкостная хроматография) от других
гормональных веществ. В настоящее время существует несколько
технологий выделения инсулина из поджелудочных желез рогатого.
скота и свиней. Ниже приведен наиболее перспективный способ,
применяемый на фармацевтических предприятиях.

247
Получение инсулина состоит из следующих стадий:
1.	Измельчение замороженных поджелудочных жел^^М
экстракция кислым спиртовым раствором.
2.	Осаждение балластных белков (pH 7,5) и освобожденмЦ^И
липидов.
3.	Изоэлектрическое осаждение фракции инсулина
pH 5,5) и осаждение спиртом, ацетоном, эфиром.
4.	Очистка инсулина: осаждение солями, фракционировании
методами хроматографии, гель-фильтрации и др.
5.	Осаждение инсулина в виде кристаллов.
* 6. Переосаждение цинк-инсулина.
Свежие или замороженные поджелудочные желез^И
измельчают на мясорубке-волчке и экстрагируют способоИ
бисмацерации первый раз 80—85% этанолом в реакторе^И
мешалкой. Второй раз экстрагируют 57% этанолом, которнМ
подкислен ортофосфорной кислотой (хлороводородной или cepnqiM
до значения pH 2,8—3. Экстракцию проводят 1,5—4 ч прИ
постоянном перемешивании. Подкисленный спирт способствуем
инактивации фермента трипсина, находящегося в поджелудочноИ
железе, благодаря чему удается сохранить инсулин в неизмененной
состоянии. На Минском заводе эндокринных препаратсД
используют роторно-пульсационный аппарат для экстракции, чтЖ
в значительной мере определяет интенсивность экстрагирования
инсулина (1,5 ч).	Л
Полученные вытяжки объединяют, оставляют на холоду на|
48 ч для освобождения от нежелаемых белков, которые выпадают!
в виде осадка. Осадок отделяют центрифугированием и удаляют»!
Затем для выделения и очистки инсулина применяет!
ионообменную хроматографию (наиболее прогрессивный способ!
очистки). Осуществляют сорбцию инсулина из прозрачной!
жидкости на макропористом сульфокатионите КУ-33-30/100 при $
значении pH 3,0—3,3 в режиме псевдоожижения. Жир удаляют 4
путем промывки катионита 65—67% этанолом, при этом балласт- ‘
ные белки удаляют промыванием 0,3 М раствором ацетатного
буфера (pH 5,3).
Десорбцию инсулина осуществляют быстро с помощью 0,01—
0,05 М раствора аммонийного буфера (при pH 10) и немедленно
подкисляют кислотой хлороводородной до значения pH 4,5 и
добавляют ацетон. Выпавший осадок балластных веществ удаляют.
Инсулин осаждают раствором цинка ацетата (при pH 6,2) —
получают цинк-инсулин, который очищают кристаллизацией.
Цинк-инсулин растворяют в воде, подкисленной кислотой
лимонной до значения pH 2,8. Раствор отстаивают 1 ч, выпавший
осадок балластных белков удаляют фильтрованием через
кизельгур. Фильтрат смешивают с ацетоном, добавляют цинк хло-
ристый и фенол, охлаждают до температуры 0 °C. Для медленной
248
металлизации инсулина создают условия с последовательным
^степенным изменением pH раствора. Раствор подщелачивают
0 значения pH 8,5; оставляют на 2—3 мин, затем создают значение
jj 6,8, перемешивают 1 ч; при значении pH 6,5 перемешивают
2 ч; при значении pH 6,2 и 6,0 перемешивают 2 ч и отстаивают
20 ч; при значении pH 5,8 перемешивают 2 ч и отстаивают 48—
96 ч при температуре 5 °C. Выпавшие кристаллы инсулина
отделяют центрифугированием, промывают на воронке Бюхнера
последовательно холодной водой очищенной, ацетоном, эфиром.
Досушивание проводят на воздухе, в вытяжном Шкафу и
эксикаторе.
Многие фармацевтические предприятия и компании проводят
широкомасштабные исследования по усовершенствованию
технологии получения инсулина. Так, датская компания «Ново
индастри» производит человеческий инсулин методом, в основе
которого лежит замена остатка аланина, в цепи В на остаток
треонина. Этого удалось достигнуть путем ферментативного
замещения с последующей хроматографической очисткой продукта;
в результате чего был получен однокомпонентный инсулин
человека, содержащий 99% чистого препарата.
Исследования американской компании «Эли Лилли» привели
к более высокому техническому уровню производства и процессов
очистки инсулина. Начиная с 1980 г. все выпускаемые инсулины
изготовляются с применением ионообменной хроматографии на
стадии дополнительной очистки.
Компания «Эли Лилли» — один из крупнейших центров по
разработке технологии создания инсулина методами генной
инженерии. В частности, в непатогенных Е-12 штаммах клеток
Е. Coli осуществлен биосинтез инсулина. Для этого на РНК
проинсулина с помощью обратной транскриптазы синтезировали
ее ДНК-копию. Молекула проинсулина сворачивается и после
образования дисульфидных связей образует молекулу инсулина.
Процедура строгой очистки, связанная с производством инсулина
человеческого на основе рекомбинантной ДНК, включает в себя
изоэлектрическое осаждение и кристаллизацию, гель-фильтра-
ционную хроматографию, ионообменную хроматографию.
В настоящее время выпускается несколько разновидностей
инсулина.
Инсулин для инъекций (Insulinum pro injectionibus). Получают
путем растворения кристаллического инсулина в воде,
подкисленной кислотой хлороводородной до значения pH 3,0—
3,5. К раствору добавляют солюбилизатор (1,6—1,8% глицерина)
и в качестве консерванта — фенол (0,25—0,3%). Раствор
стерилизуют фильтрованием через стерилизующие фильтры. В
1 мл содержится 40 или 80 ЕД.
249
Суинсулин (Suinsulinum). Раствор кристаллического инсулинИ
получаемого из поджелудочной железы свиней, в ацетатноЯ
буфере. Раствор имеет значение pH 7,0—7,5; в качестве консем|
ванта используется нипагин. В 1 мл содержится 40 или 80 ЕД. Я
Применяют оба препарата главным образом для лечения
сахарного диабета. Они оказывают относительно непродолжитель!
ное сахароснижающее действие. Эффект обычно наступает через
15—20 мин после инъекции, общая продолжительность действия
до 6 ч. Суинсулин реже вызывает аллергические реакции. !
Форма выпуска по 5 или 10 мл во флаконах, укупоренным]
резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками.	?
Выпускают ряд пролонгированных препаратов инсулина.
Суспензия инсулин-протамина для инъекций (Suspensio
Insulin-protamini pro injectionibus). Готовят из кристаллического
инсулина с добавлением протамина сульфата и натрия фосфата
двузамещенного; консервируется мета-крезолом, фенолом или
нипагином с добавлением глицерина. Сахароснижающий эффект
наступает через 2 4 ч после инъекции и продолжается 16—18 ч.
Суспензия цинк-инсулина аморфного для инъекций
(Suspensio Zinc-insulini amorphi pro injectionibus). Это стерильная
суспензия инсулина с хлоридом цинка в буферном (ацетатном)
растворе. Готовят из кристаллического инсулина, который
находится в суспензии в виде аморфных частиц, нерастворимых в
воде. Содержит в 1 мл 40 или 80 ЕД инсулина и соответственно
80 или 160 мкг цинка. Консервируется фенолом (0,25—0,3%),
pH 7,1—7,5. Сахароснижающий эффект наступает через 1—1,5 ч,
продолжается 10—12 ч.
Суспензия цинк-инсулина для инъекций (Suspensio Zinc-
insulini pro injectionibus). Стерильная суспензия цинк-инсулина
аморфного и цинк-инсулина кристаллического (3:7) в ацетатном
буфере. Содержит в 1 мл 40 ЕД инсулина и 80—100 мкг цинка;
pH 7,1 — 7,5. Сахароснижающий эффект наступает через 2—4 ч,
умеренно усиливается, достигает максимума через 8—10 ч и
продолжается 20 — 24 ч. По характеру действия близка к
зарубежному препарату «Insulinum lente».
Протамин цинк-инсулин для инъекций (Protamin Zinc-
insulinum pro injectionibus). Получают путем прибавления к
раствору кристаллического инсулина раствора протамина сульфата
цинка хлорида и фосфата натрия. Стерильная водная суспензия
белого цвета, при встряхивании не должна содержать крупных
частиц. При хранении расслаивается с образованием осадка и
бесцветной жидкости. Консервируется фенолом (0,25—0,3%);
pH 6,9 — 7,3. В 1 мл содержится 40 ЕД инсулина. Эффект
наступает через 3—6 ч после введения и продолжается 24—36 ч.
Суспензия цинк-инсулина кристаллического для инъекций
(Suspensio Zinc-insulini pro injectionibus). Стерильная суспензия
250
^сулина с хлоридом цинка в буферном (ацетатном) растворе,
^нсулин представляет собой кристаллы, нерастворимые в воде.
Додержит в 1 мл 40 ЕД инсулина и 80—100 мкг цинка; pH 7,1 —
7,5. Сахароснижающий эффект наступает через 6—8 ч, всего
продолжается 30—36 ч. По характеру действия эта суспензия
близка к зарубежному препарату «Insulinum ultralente».
В последнее время разработаны новые, очищенные от
проинсулина и высокомолекулярных белков препараты инсулина.
Они лучше переносятся, не вызывают аллергических реакций. К
этой группе относятся: моноинсулин; суспензия инсулина —
семилонг; суспензия инсулина — лонг и ультралонг. Моноинсу-
лин — препарат короткого действия, содержит кристаллический
свиной инсулин и применяется при тех же показаниях, что и
суинсулин. Остальные три являются препаратами пролонгирован-
ного действия:
а)	суспензия инсулина — семилонг, соответствует по действию
инсулину «Семиленте» или суспензии цинк-инсулина аморфного
для инъекций; длительность действия 10—12 ч;
б)	суспензия инсулина — лонг, соответствует по действию
инсулину «Ленте» или суспензии цинк-инсулина для инъекций;
длительность действия 20—24 ч;
в)	суспензия инсулина — ультралонг, соответствует по
действию инсулину «Ультраленте» или суспензии цинк-инсулина
кристаллического для инъекций; длительность действия 30—36 ч.
Применяют эти препараты так же, как соответствующие им
пролонгированные препараты.
11.2.	Препараты щитовидной железы
Тиреоидин (Thyreoidinum). Гормональный препарат, получа-
емый из высушенных обезжиренных щитовидных желез убойного
скота. Это порошок желтовато-серого цвета со слабым запахом,
характерным для высушенных тканей животного происхождения.
Нерастворим в воде, спирте и других растворителях.
Щитовидные железы извлекают немедленно после убоя от
нормально развитых и здоровых животных на бойнях или
мясокомбинатах. Для производства препарата их замораживают
при температуре от -8 до -12 °C и доставляют в морозильных
камерах для переработки. Перед переработкой отобранные железы
размораживают, быстро моют в воде, очищают от окружающих
посторонних тканей: жира, соединительных тканей, мышц,
крупных сосудов и т. д. Затем щитовидные железы измельчают
в мясорубке-волчке, полученную кашицу раскладывают на плоские
эмалированные противни и высушивают в вакуум-сушильном
шкафу при температуре, не превышающей 40 °C. После бережного
высушивания материал обезжиривают в аппарате Сокслета
251
органическими растворителями с низкой температурой кипецДИ
хорошо извлекающими жиры. Остатки органических раствойИ
телей удаляют из сырья просушиванием в вакуум-сушилках цЦ
температуре не выше 40 °C. Сухую обезжиренную массу измейИ
чают в фарфоровых шаровых мельницах. Препарат стандартизуй»
по содержанию органически связанного йода, которого ДОЛЖ1И
быть 0,17—0,23%. При необходимости препарат разбавляэЯ
молочным сахаром. Действие тиреоидина связано с наличиемД
нем двух гормонов: тироксина и трийодтиронина (в организм»
оба являются левовращающими изомерами). Химическая
тироксин отличается от трийодтиронина наличием в молеку»
одного дополнительного атома йода. Тиреоидин назначают внутр»
при недостаточной функции щитовидной железы.	Я
Выпускают препарат в виде порошка или таблеток, покрыть»
оболочкой, по 0,05 и 0,1 г. Хранят в сухом, прохладном, защйЯ
щенном от света месте.	Я
Список Б.	'Я
Трийодтиронина гидрохлорид. В настоящее время трийом
тиронин получен синтетическим путем. Синтетический препарату!
соответствующий по строению и действию естественному гормонЯ
щитовидной железы, выпускается в виде трийодтирониняя
гидрохлорида. Трийодтиронин в 3—5 раз более эффективен, чеш
тироксин, и действует быстрее, так как он меньше связывается!
белками крови, транспортируется преимущественно в свободному
виде и быстрее проникает через клеточные мембраны. Дозы|
применения назначают индивидуально с учетом возраста больных,!
характера и течения заболевания. Взрослым назначают начиная^
с 5 — 25 мг в сутки. При необходимости дозу постепенно^
увеличивают до 40—60 мкг, а иногда до 100 мкг (0,1 мг) в сутки.
Препарат назначают внутрь при недостаточной функции
щитовидной железы. В более высоких дозах его применяют при
избыточной тиреотропной функции гипофиза. Хранят (как и
тиреодин) по списку Б.
11.3.	Препараты гипофиза
Препараты гормонов передней доли гипофиза.
Из передней доли гипофиза убойных животных крупного
рогатого скота, овец и свиней получают для медицинского
применения препараты: кортикотропин для инъекций, суспензию
цинк-кортикотропина, тиротропин, лактин, адипозин.
Кортикотропин (Corticotropinum). Адренокортикотропный
гормон (АКТГ), образуется в базальных клетках передней доли
гипофиза. Это полипептидный гормон, состоящий из 39 амино-
кислот. Его активность определяется биологическим путем и
выражается в единицах действия (ЕД). Кортикотропин является
252
^зоологическим стимулятором коры надпочечников. Он вызы-
рает усиление биосинтеза и выделения в ток крови кортико-
сТероидных гормонов, главным образом глюкокортикоидов
(кортизон, кортизол и др.), и андрогенов. Одновременно
Уменьшается содержание в надпочечниках аскорбиновой кислоты,
холестерина. Между выделением кортикотропина из передней
доли гипофиза и концентрацией гормонов коры надпочечников в
крови существует тесная связь.
Наиболее распространенный способ промышленного
производства гормонов из гипофиза разработан во ВНИИ
технологии кровезаменителей и гормональных препаратов и
заключается в комплексной переработке сырья, когда последова-
тельно выделяют отдельные гормоны из передней доли гипофиза.
Технология выделения адренокортикотропных гормонов
постоянно усовершенствуется, особенно на стадиях экстракции, а
также очистки от балластных белковых веществ-
Из свежезамороженных передних долей гипофизов готовят
фарш, который экстрагируют подкисленным ацетоном (1%
раствор НС1 в 90% ацетоне). Кислая водно-ацетоновая вытяжка
центрифугируется. В фильтрате находятся АКТГ и лактогенный
гормон, которые осаждаются ацетоном. Концентрация ацетона в
смеси достигает 92%. Эта смесь отстаивается на холоду при
температуре от -2 до -5 °C в течение 10—12 ч. Получают кислый
ацетонированный осадок, который отделяют, промывают на нутч-
фильтре охлажденным 98% ацетоном и высушивают на воздухе.
Кислый ацетонированный порошок растворяют в воде, подкис-
ленной уксусной кислотой, и постепенно добавляют раствор
аммиака до значения pH 5,0. В изоэлектрической точке осаждается
лактогенный гормон. Осадок отделяют центрифугированием и
используют для получения препарата лактина. После отделения
лактогенного гормона к оставшемуся добавляют аммонийно-
ацетатный буферный раствор (pH 5,0) и пропускают через колонку,
заполненную катионитом КМ-сефадекс К-25. По завершению
сорбции кортикотропина на ионообменной смоле проводят его
десорбцию этанольным раствором аммонийно-ацетатного буфера.
Из элюата АКТГ осаждают этанолом. Осадок отделяют центри-
фугированием, промывают этанолом, ацетоном и высушивают на
воздухе. Получают суспензию АКТГ активностью 70—90 ЕД/мг.
Стандартизуют АКТГ биологическим методом, активность
выражают в единицах действия (ЕД). Оставшийся жмых после
получения АКТГ и лактина собирают и используют для получения
соматотропного, фолликулостимулирующего, лютенизирующего и
тиреотропного гормонов.
Согласно более новым технологическим разработкам очистка
АКТГ-сырца осуществляется путем адсорбции АКТГ оксицеллю-
лозой из раствора в 0,1 н уксусной кислоте, АКТГ элюируют с
253

оксиметил цел jiio лозой 0,1 н серной кислотой и осаждают ropj(
из элюата ацетоном. На этой стадии очистки получают АКТ!
активностью 25 ЕД/мг.
Предложена очистка путем зонального электрофореза j
крахмале, благодаря чему получен препарат АКТГ с более высо^
активностью (75 ЕД/мг).
При использовании хроматографической колонки со смол
УКС-50 получен препарат с еще большей активностью (100 ЕД/wj
11.4.	Препараты надпочечников
Надпочечники крупного рогатого скота служат сырьем длМ
получения адреналина и кортикостероидов. После убоя крупнохИ
рогатого скота надпочечники извлекают немедленно в течения
первого получаса, замораживают или консервируют потому, чтя
адреналин, как производное пирокатехина, быстро окисляется я
водном растворе. Разработана технология комплексной
переработки надпочечников с целью выделения биологически
активных веществ разного строения.	Я
Надпочечные железы измельчают в мясорубке-волчке ия
нержавеющей стали или покрытой внутри эмалью. Фарид
смешивают с сухим льдом и оставляют на 36 ч при температуре|
-2 °C . Этим достигается интенсификация процесса экстракции;!
Экстрагирование проводят подкисленным спиртом 3 раза.|
Вытяжки объединяют, спирт отгоняют под вакуумом. Водный|
остаток упаривают до 1/15 первоначального объема при;
температуре не выше 40 °C. Кубовый остаток смешивают с тремя •
частями охлажденного ацетона и оставляют на 20 ч при.
температуре 0—5 °C. Выпавший осадок отделяют и отбрасывают.
Из оставшейся жидкости отгоняют ацетон под вакуумом. Водную
вытяжку еще раз (второй) отстаивают на холоду (5—10 °C), затем
отделяют от остатка, а остаток промывают 50% спиртом. Эти
спиртовые смывы, а также смыв из куба после отгонки спирта
объединяют и под вакуумом отгоняют спирт. Водный остаток
фильтруют, фильтрат обрабатывают охлажденным ацетоном.
Осадок отбрасывают, а водную часть концентрируют под вакуумом
и соединяют с основной вытяжкой. Вытяжку охлаждают и 3—4
раза, экстрагируют дихлорэтаном из расчета 3 л дихлорэтана на
10 л вытяжки. В дихлорэтан переходят кортикостероиды, а в
водной фазе остается основная масса адреналина.
Дихлорэтановые извлечения с кортикостероидами взбалты-
вают с небольшим количеством воды, после чего смесь помещают
на 10—12 ч в холодильную камеру при температуре от -10 до
-15 °C. Отделившийся водный слой, содержащий некоторое коли-
чество адреналина, замерзает в виде корки, хорошо отделяемой
от дихлорэтанового извлечения. Дихлорэтановое извлечение вы-
254
рявают под вакуумом до полного удаления дихлорэтана. Остаток
створяют в ^0% спиРте и оставляют при О °C на 10—12 ч.
^лртовую жидкость фильтруют через бумагу и 3—4 раза
Срабатывают петролейным эфиром. Из очищенного спиртового
°аСтвора под вакуумом удаляют спирт, а остаток (сиропообразная
^асса) растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида,
консервированном 10% этиловым спиртом. Этой же жидкостью
разбавляют раствор из расчета получения 1 л из 25 кг
надпочечников свиней и из 40 кг надпочечников крупного рогатого
скота. После этого раствор доводят до pH == (4,2—4,5) и последний
раз выдерживают при температуре 2—5 °C. После стандартизации
фильтруют через бактериальный фильтр и с соблюдением правил
асептики заполняют ампулы.
Адреналин получают из водной вытяжки, отделенной от
дихлорэтана после вымораживания, которую подщелачивают 25%
раствором аммиака до значения pH 9,2. Выпадает адреналин-
основание. Для полноты его осаждения жидкость отстаивают в
течение суток при температуре 10—12 °C. Отстоянную жидкость
фильтруют через воронку Бюхнера, в которой собираются
кристаллы адреналина. Их промывают крепким спиртом, а затем
эфиром. Полученный адреналин-сырец с целью дальнейшей очист-
ки растворяют в воде, подкисленной хлороводородной кислотой.
Осадок собирают на фильтре, промывают последовательно: водой,
спиртом, эфиром.
Выпускают в виде адреналина гидрохлорида и адреналина
гидротартрата.
Адреналина гидрохлорид (Adrenalin! hidrochloridum). Белый
или слегка розовый кристаллический порошок. Чистый и
подсушенный адреналин растворяют в 0,01 н растворе
хлороводородной кислоты в соотношении 1:1000, консервируют
хлорбутанолом и натрия бисульфитом; pH 3,0 — 3,5. В
асептических условиях проводят стерильную фильтрацию.
Заполняют обычно или в ампулы в токе инертного газа, или в
склянки оранжевого стекла.
Адреналина гидротартрат (Adrenalin! hydrotartras). Белый
или белый с сероватым оттенком кристаллический порошок.
Легко изменяется под действием света и кислорода воздуха.
Хорошо растворим в воде, в спирте. Водные растворы (pH 3,0—4,0)
более стойкие, чем растворы адреналина гидрохлорида. Стери-
лизуют при 100 °C 15 мин.
По действию адреналина гидротартрат не отличается от
адреналина гидрохлорида.
Применяют как местное сосудосуживающее, при простой
открытоугольной форме глаукомы.
Выпускают адреналина гидрохлорид во флаконах по 10 мл
0,1% раствор для наружного применения и в ампулах по 1 мл
255
Ln
w
ко
*

i‘4
0,1% раствор для инъекций; адреналина гидротартрата: в ампу|
по 1 мл 0,18% раствор для инъекций и во флаконах по
0,18% раствор для наружного применения.
Хранят в прохладном, защищенном от света месте.
Список Б.
Кора надпочечников человека вырабатывает большое
чество стероидных гормонов, которые называются кортикос
роидами. Они являются производными прегнана и по химическо
строению могут быть разделены на 11-дезоксистероиды, 11-окЙ
стероиды и 11-, 17-оксистероиды.	,
Основными представителями первой подгруппы являют
альдостерон и дезоксикортикостерона ацетат. Эти гормоны влия|
на обмен электролитов и воды в организме.
К представителям второй подгруппы (природных) глюкокой
тикостероидов относятся кортизол (гидрокортизон) и кортизон!
которые активно влияют на углеводный и белковый обмен. ОЙ
также способствуют накоплению гликогена в печени, повышай"
содержание сахара в крови, вызывают увеличение выделения азо'
с мочой. Глюкокортикостероиды оказывают противовоспалителЦ
ное, десенсибилизирующее и антиаллергическое действие. Я
Корковую часть надпочечников измельчают и экстрагирукЯ
эфиром,% далее гормоны переводят в спирт, а затем в изотонический
раствор хлорида натрия. Получают кортин.	1
Кортин (Cortinum). Водный раствор очищенного экстрагент!
коры надпочечников. Препарат обладает биологическими
свойствами гормонов коры надпочечников (регулирований
минерального, белкового и углеводного обмена).	1
Применяют при лечении болезни Аддисона, общей адинамии!
Выпускают в ампулах по 1 мл, активностью 10 ЕД в 1 мл. j
Кортизона ацетат (Cortisoni acetas). Белый порошок,^
практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте.
Назначают внутрь или внутримышечно (в виде суспензии)
при наличии показаний к применению глюкокортикостероидов.
Внутрь обычно применяют в первые дни лечения по 0,1—0,2 г в
сутки (в 3—4 приема), затем дозу постепенно уменьшают до
минимальной, достаточной для поддержания терапевтического
эффекта. Курсовая доза при ревматизме составляет 3—4 г,
внутримышечно вводят по 0,025—0,05 г 1 раз в сутки или два
раза с промежутком в 8—12 ч.
Гидрокортизон (Hydrocortisonum). По действию на организм
близок к кортизону, но несколько более активен. Дозы при приеме
внутрь и введении в мышцы составляют 2/3 дозы кортизона.
В медицинской практике применяют: гидрокортизон,
гидрокортизона ацетат, гидрокортизона сукцинат.
Гидрокортизон (свободный спирт). Используется в основном
для изготовления лекарственных форм: гидрокортизона ацетат
256
hydrocortisoni acetas) — наружно применяют в виде 1% мази
jjpji аллергических болезнях кожи; микрокристаллическая
суспензия гидрокортизона, которую вводят внутрисиновиально по
£.25 мг; суспензия гидрокортизона ацетата 2,5% для инъекций
(guspensio Hydrocortisoni acetati 2,5% pro injectionibus) в ампулах
rl0 2 мл и готовят 0,5% глазную мазь (Unguentum hydrocortisoni
aCetatis 0,5%); мазь гидрокортизоновая 1% (Unguentum
hydrocortisoni 1%); мазь «Кортикомицетин» (Unguentum
«Corticomycetinum»). Мази применяют при воспалительных и
аллергических заболеваниях кожи, в том числе осложненных
микробной флорой, чувствительной к левомицетину.
Гидрокортизона гемисукцинат (Hydrocortisoni hemisuccinas).
Выпускается для инъекций в виде натриевой соли в лиофилизиро-
ванной форме. Препарат применяют при острой недостаточности
надпочечников, при бронхоастматическом статусе, для лечения
шока при инфаркте миокарда, для лечения тиреотоксического
криза.
Выпускают в ампулах по 5 мл, содержащих по 0,025 г
препарата или по 10 мл с 0,1 г препарата.
Преднизон (Prednison). Выпускается обычно в виде
преднизона ацетата (Prednisoni acetas). По характеру действия и
показаниям к применению близок к кортизону, но в 3—5 раз
более активен и меньше влияет на минеральный обмен.
Выпускается в виде таблеток по 0,0011 и 0,0056 г.
Преднизолон (Prednisolonum). Это дигидрированный аналог
гидрокортизона. По действию и активности близок к преднизону.
Применяют при ревматизме, инфекционном неспецифическом
полиартрите, бронхиальной астме, острой лимфатической и
миелоидной лейкемии и других показаниях к применению
глюкокортикостероидов.
Таблетки выпускают с содержанием 0,001 и 0,005 г пред-
низолона.
Преднизолонгемисукцинат (Prednisolonhemisuccinas).
Выпускается в лиофилизированном виде в ампулах по 0,025 г.
Показания к применению такие же, как для преднизолона.
Применяют внутривенно или внутримышечно. Содержимое
ампулы растворяют в 5 мл воды для инъекций, предварительно
подогретой до 35—37 °C.
Для местного применения при кожных заболеваниях
выпускают 0,5% преднизолоновую мазь (5 г мази в тюбиках с
содержанием преднизолона 25 мг). Применяют при воспали-
тельных и аллергических заболеваниях кожи немикробной
этиологии. Способ применения и противопоказания такие же, как
для мази гидрокортизоновой.
Метилпреднизолон (Methylprednisolonum). Это аналог
преднизолона. По активности близок к преднизону и преднизолону,
257
но не обладает минералокортикоидной активностью, что о
печивает лучшую переносимость.
Выпускается в таблетках по 0,004 г и в растворимой форг^
виде натрия сукцината) — сухой порошок в ампулах по 0,00jj
0,04 г для взрослых и по 0,008 г для детей (с приложением ампу.
с растворителем — водой для инъекций).
Дексаметазон (Dexamethasonum). Характерной особенност
химического строения дексаметазона является наличие в е
молекуле атома фтора. По действию на организм близок к друг^
глюкокортикостероидам, но более активен, оказывает силь
противовоспалительное и антиаллергическое действие,
эффективности 0,5 мг дексаметазона соответствуют примеру
3,5 мг преднизолона или 17,5 мг кортизона, таким образом, он в
раз активнее преднизолона и в 35 раз активнее кортизона.
Показания к применению в основном такие же, как и
других аналогичных препаратов: ревматоидный артрит, дерматозъ
лимфогранулематоз, нефротический синдром. Суточная доза дл
взрослых равна 0,002—0,003 г.
Выпускают в таблетках по 0,0005 г.
Хранят в сухом, защищенном от света месте.
Список Б.
Для применения в офтальмологической практике за рубежов^
выпускаются глазные капли: дексаметазона 0,1% глазная!
суспензия (во флаконах по 10 мл); офтан-дексаметазон, содержащий»!
в 1 мл 1 мг (0,1%) дексаметазона 21-фосфата.
Эти капли применяются при кератитах, иритах, а также для'
уменьшения воспалительных явлений после глазных операций,
травм.
Глазные-ушные капли «Дексона» («Dexorta») содержат 0,1%
раствор дексаметазона натрия фосфата и 0,5% раствор неомицина
сульфата. Выпускаются во флаконах-капельницах по 5 мл. Приме-
няют при кератитах, блефаритах, воспалении среднего уха и др.
Синафлан (Synaflanum). Белый с кремовым оттенком
кристаллический порошок, практически нерастворим в воде,
растворим в спирте. Близок по строению к преднизолону, декса-
метазону, но содержит в молекуле два атома фтора — в положении
Сб и С9. Является действующим началом мази синйфлана,
аналогичной по действующему началу и лечебному эффекту мази
«Синалар».
Мазь синафлана 0,025% (Unguentum Synaflani 0,025%). Мазь
светло-желтого цвета. Применяют при местных воспалительных
заболеваниях кожи и слизистых оболочек, экземе, ограниченном
псориазе и др.
Выпускается в алюминиевых тубах по 10 мл или 15 г.
Хранят в сухом, прохладном месте.
Список Б.
258
Глава 12. ПРЕПАРАТЫ
ФЕРМЕНТОВ
ферменты входят в состав всех клеток и тканей живых
организмов и регулируют течение процессов, лежащих в основе
жизнедеятельности организма. Разнообразие этих процессов
свидетельствует о существовании большого количества ферментов,
р настоящее время известно около 2000 ферментов, около 100 из
них получены в кристаллическом состоянии.
Как и все белки, ферменты являются высокомолекулярными
соединениями от 10 000 до 1 000 000. Они обладают малостойкой
структурой, весьма чувствительны к изменениям pH среды и
температуры. Для каждого фермента существует оптимум значения
pH, при котором скорость катализируемой реакции максимальна.
Так, активность трипсина имеет оптимум при значении pH 7,8,
панкреатической амилазы — при 6,7—7,2. Отклонения pH в ту
или другую сторону ведет к снижению скорости ферментативной
реакции. Ферменты, оптимальное действие которых находится в
нейтральной или щелочной среде, полностью инактивируются
кислым содержанием желудка.
Оптимальное значение температуры для большинства
ферментов — 20—40 °C. Повышенная температура до 40—50 °C,
как правило, приводит к падению ферментативной активности, а
иногда и к полной денатурации белков.
В соответствии с современной классификацией все ферменты де-
лят на шесть основных классов по типу катализируемой ими реакции.
1.	Оксидоредуктазы.
2.	Трансферазы.
3.	Гидролазы.
4.	Лиазы.
5.	Изомеразы.
6.	Лигазы (синтетазы).
Большая часть выпускаемых промышленностью ферментов,
в том числе и для здравоохранения, относится к классу гидролаз.
Различают ферменты:
—	простые белки, которые при гидролизе дают только
аминокислоты;
—	ферменты-протеины, используемые в качестве лекарственного
и диагностического сырья (пепсин, трипсин, папаин, уреаза и др.).
Сложные ферменты, как правило, имеют простетическую
группу (кофермент) небелковой природы, связанную с белком
различной степенью прочности. Роль коферментов в общем меха-
низме биокатализа настолько важна, что их следует рассматривать
как отдельную группу БАВ с разными механизмами действия.
Поскольку очень трудно получить ферменты в гомогенном
состоянии, а существующие препараты содержат, кроме основной,
259
и сопутствующие энзиматические активности, сложилась практик
классифицировать промышленные ферменты по основном*
преобладающему компоненту:
—	амилотические;
—	липолитические;
—	целлюлозолитические;
—	протеолитические и др.
Наиболее развита ферментативная промышленность в СП1лИ
Японии, Великобритании, Германии, Дании, Нидерландах И
Франции. Ежегодный прирост объемов производства ферментов
за последние 25 лет составлял от 5 до 15%.	Я
В отечественной биотехнологической практике существуем
определенная система названия ферментативных препаратами
отражающая основной фермент, источник его получения и степевД
очистки. Наименование конкретного препарата состоит ив
сокращенного названия микроорганизма-продуцента и окончании
-ин. Например, амилолитические ферментативные препаратыЯ
получаемые из культур микроорганизмов Aspergiillus oryzae иЯ
Bacillus subtillis, называют соответственно: амилориз-иИ
(амилоризин) и амил-о-субтил-ин (амилосубтилин). Далее следуем!
индекс, обозначающий способ выращивания микроорганизма
степень очистки ферментов от сопутствующих веществ. При по*<|
верхностном способе культивирования за названием ставят — П,|
а при глубинном — Г.	|
Для промышленного производства лекарственных препаратов |
представляют интерес сырьевые источники, которые доступны и|
содержат ферменты в количествах, обеспечивающих получение /
высокой активности и выхода препарата. В основном получают |
ферменты из сырья животного и растительного происхождения, а
также с помощью микроорганизмов.
12.1.	Производство ферментов
из сырья животного происхождения
Органы и ткани животного происхождения до настоящего
времени являются важным источником сырья для производства
ферментов. При этом используются отходы мясоперерабатыва-
ющей промышленности (поджелудочная железа, слизистые
оболочки кишечника свиней, сычуги крупного рогатого скота,
молочных телят, семенники половозрелых животных). Накоплен
значительный опыт по их переработке, разработаны рациональные
технологические схемы получения нескольких препаратов из
одного сырьевого источника. Однако использование сырья
животного происхождения сопряжено с рядом трудностей, обус-
ловленных переработкой больших количеств тканевых материалов
убойного скота для получения необходимого количества ферментов,
создание специальных условий для его хранения.
260
12.1.1.	Препараты ферментов слизистой оболочки желудка
Пепсин (Pepsinum) — препарат, содержащий протеолитический
фермент. Сырьем для получения пепсина служит слизистая
рболочка желудка свиней, где он образуется в виде профермента —
пепсиногена. Пепсиноген активируется кислотой хлороводородной
# аутокаталитически, т. е. с помощью образовавшихся молекул
пепсина. При этом от пепсиногена (м.м. 40 000) сначала
отщепляется остаточный полипептид, а затем ингибитор пепсина.
Образуется активный пепсин (м.м. 34 000). Пепсин относится к
карбопротеиназам, содержащих остатки дикарбоновых аминокис-
лот в активном центре, с оптимумом значения pH 1,5—2,5.
При выделении протеолитического фермента основной задачей
является получение его в активной форме. Поэтому экстракцию
сочетают с автолизом.
Измельченные ткани заливают водой, подкисленной кислотой
хлористоводородной до значения pH 1,9—2,3. Соотношение сырья
и экстрагента 10:1. Настаивание проводят при температуре около
40 °C, перемешивая на протяжении 8 ч и повторно — 24 ч. Лизаты
сливают, отделяют от верхнего слоя жира, объединяют,
процеживают. Ферментную массу выделяют высаливанием, для чего
к лизату (значение pH 1,9—2,3) при непрерывном перемешивании
добавляют 20—25% раствор натрия хлорида. Пепсин, выделившийся
из раствора, всплывает на поверхность. Его отделяют, сушат в
вакуум-сушильном шкафу при температуре 35—40 °C, измельчают
в фарфоровой шаровой мельнице и просеивают. Стандартизуют
препарат по протеолитической активности (переваривание белка
куриного яйца): 10 г протертого белка в присутствии 0,1 г препарата
в стандартных условиях должны полностью растворяться через 3—
4 ч, образуя опалесцирующий раствор. После определения
биологической активности препарат смешивают с сахарной пудрой.
Он представляет собой слегка желтоватый порошок, сладкий на вкус,
со слабым своеобразным запахом.
Применяют при расстройствах пищеварения (гипо- и анацид-
ный гастрит, диспепсия). Назначают внутрь в виде раствора в
комбинации с ацидином (бетаина гидрохлорид).
Хранят в хорошо укупоренных банках в прохладном (2—15 °C),
защищенном от света месте.
Ацидин-пепсин (Acidin-pepsinum). Выпускают в таблетках по
0,5 и 0,25 г, содержащих одну часть пепсина и 4 части бетаина
гидрохлорида. При введении в желудок бетаина гидрохлорид легко
гидролизуется с выделением свободной кислоты хлороводородной.
Абомин (Abominum). Препарат, содержащий сумму
протеолитических ферментов, получают из слизистой оболочки
желудка телят и ягнят молочного возраста. Он представляет собой
аморфный порошок со специфическим запахом, соленый на вкус
(содержит примесь натрия хлорида).
261
Выпускают в форме таблеток по 0,2 г, с содержанием в одщЩ
таблетке 50 000 ЕД.	ЦИ
Сок желудочный натуральный (Succus gastricus naturali$M
Получают по методу, предложенному И. П. Павловым, чешИ
фистулу желудка при мнимом кормлении собак или другдМ
животных (лошадей). Препарат представляет собой бесцветнуйИ
прозрачную жидкость кислого вкуса, консервированную кислот^^М
салициловой (0,03 — 0,04%). Он содержит все фермент^И
желудочного сока, 0,45—0,51% свободной кислоты хлороводоро|И
ной, значение pH 0,8—1,2.
Применяют при недостаточной функции желез желудка, j
Выпускают во флаконах по 100 мл.	'
Хранят в защищенном от света месте, при температуре от
до 10 °C.
12.1.2.	Препараты ферментов поджелудочной железы
Панкреатин (Pancreatinum). Препарат содержит ферментам
поджелудочной железы, главным образом трипсин и амилазу, и м
незначительном количестве липазу. Сырьем для получения пан*Ц
креатина служит поджелудочная железа свиней или рогатого скота<1
В поджелудочной железе протеолитические ферментьхЛ
образуются в виде проферментов: трипсиногена, химотрипсиноге-1
на. Активирование этих ферментов происходит гидролизом того!
фрагмента их полипептидной цепи, который маскирует активный |
центр протеиназ. При получении панкреатина активирование!
проферментов поджелудочной железы осуществляют в экстракте J
в щелочной среде, в присутствии ионов кальция и с затравкой !
(панкреатин).	;
Ткани поджелудочной железы убойных животных измельчают ?
на волчках и заливают водой, подкисленной кислотой уксусной
ледяной 5 мл на 1 л воды. Настаивание проводят в реакторе с
мешалкой 4 ч при температуре 10 °C. Экстракт отделяют
центрифугированием или процеживанием с последующим
прессованием остатка. Для активирования проферментов в
экстракте создают среду со значением pH 8,1; добавляют кальция
хлорид, чтобы приготовить 0,05 М раствор, и затравку — панкре-
атин. Настаивают 24 ч при температуре 5 °C. Затем экстракт
подкисляют до значения pH 6,0 и в изоэлектрической точке
осаждают сопутствующие вещества. Осадок отделяют, обезжири-
вают ацетоном и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при
температуре не выше 40 °C. Измельчают в шаровой мельнице.
. Стандартизуют панкреатин по протеолитической активности —
способности переваривать белок казеин в слабощелочной среде.
Панкреатин должен содержать в 1 г 25—33 ЕД.
Применяют при хронических панкреатитах с недостаточной
функцией поджелудочной железы.
262
Препарат выпускают в порошке и в таблетках, покрытых
болонками, растворимыми в кишечнике.
Хранят в хорошо укупоренных банках, в сухом, прохладном месте.
12.1.3.	Препараты ферментов поджелудочной железы
крупного рогатого скота
К препаратам ферментов поджелудочной железы крупного
рогатого скота относятся:
—	дезоксирибонуклеазы (ДНКазы);
—	рибонуклеазы (РНКазы);
—	трипсин;
—	химотрипсин;
—	ингибитор нуклеаз — пантрипсина и инсулина.
Технология получения этих препаратов разработана
лабораторией органопрепаратов Всесоюзного научно-исследова-
тельского института мясной промышленности.
Принцип производства заключается в том, что измельченную
поджелудочную железу подвергают автолизу, для чего смешивают
ее с половинным количеством воды и оставляют на 18 ч при
температуре 12 °C. Затем в реакторе с мешалкой проводят экстракцию
методом бисмацерации водой, подкисленной кислотой орто-
фосфорной до значения pH 2,0—2,5, при температуре не выше 5 °C.
Первая мацерация проводится с двойным количеством воды в течение
16 ч, вторая — с однократным, 1 ч. Экстракты отделяют от жмыха
центрифугированием и объединяют. Жмых используют для
получения инсулина, а из экстракта высаливают ферменты
различными концентрациями аммония сульфата (ДНКазу и РНКазу),
добавляя кристаллический аммония сульфат до определения степени
насыщения при перемешивании и охлаждении. Фильтрат используют
для получения химотрипсина, трипсина и пантрипина.
Высол растворяют в воде и в водном растворе осаждают
сопутствующие вещества добавлением аммония сульфата. Осадок
отбрасывают, а к фильтрату добавляют 5 н растров натрия
гидроксида до значения pH 4,5 и высаливают ДНКазу, медленно
добавляя насыщенный раствор аммония сульфата до степени
насыщения 0,4. Осадок ДНКазы отделяют и подвергают даль-
нейшей очистке. Из фильтрата осаждают РНКазу высаливанием
аммония сульфатом до степени насыщения 0,8. Высол,
содержащий аморфную РНКазу, отстаивают при 4—5 °C в течение
40—48 ч, жидкость сифонируют, а осадок отделяют на нутч-
фильтре или центрифугированием. Полученную РНКазу очищают.
Из фильтрата, содержащего комплекс ферментов, аммония
сульфатом при степени насыщения 0,7 высаливают химотрипсин,
трипсин и пантрипсин.
Из смеси ферментов получают неактивный химотрипсиноген.
Для этого осадок растворяют в воде, подкисленной кислотой серной
263
до значения pH 3,0, при температуре не выше 5 °C и медленна
добавляют при перемешивании раствор аммония сульфата. Затздн
раствор подщелачивают 5 н раствором натрия гидроксида Д
значения pH 5,0 и выдерживают при комнатной температуре 1Д
полного осаждения кристаллического химотрипсиногена.
Из фильтрата и промывных вод, полученных после отделения
химотрипсиногена, выделяют трипсиноген высаливанием аммония
сульфатом при подкислении 5 н серной кислотой до значения pH 3,Й|
Фильтрат, оставшийся после выделения трипсина, подкислякД
кислотой хлороводородной до значения pH 2,5 при температуре
5 °C. Из подкисленного фильтрата добавлением кристаллического
магния сульфата высаливают пантрипин совместно с балластными
белками. Последние удаляют коагуляцией при нагреваний
раствора до температуры 90 °C в течение 1 мин и быстро»!
охлаждении до температуры 20—25 °C. Осадок балластных^
веществ отделяют фильтрованием. К фильтрату, объединенному Й
промывными водами, медленно при перемешивании добавляют?
кристаллический аммония сульфат и отстаивают в течение 12 Ч-
при комнатной температуре. В результате образуются два осадка:?
аморфный и кристаллический. Темный аморфный осадок пантри-
пина отделяют от белого кристаллического осадка сопутствующих
веществ. Осадок пантрипина растворяют в воде и диализируют.
По окончании диализа раствор фильтруют, стандартизуют по
сухому остатку и силе ингибирующего действия пантрипина.
Проводят стерилизующую фильтрацию, разливают во флаконы и
подвергают сублимационной сушке.
Очистка индивидуальных ферментов продолжается несколько
дней и состоит из ряда многократно повторяющихся операций.
Проводят трехкратное высаливание ферментов аммония
сульфатом до различной степени насыщения, изменения значения
pH. Каждый раз из фильтрата предварительно удаляют сопутству-
ющие вещества аммония сульфатом меньшей концентрации, чем
применяется при высаливании ферментов, затем осуществляют
пятикратную перекристаллизацию ферментов. Химотрипсиноген
и трипсиноген активируют до образования химотрипсина и
трипсина в соответствующих буферных растворах при пониженной
температуре и при добавлении кристаллика трипсина.
Обессоливают ферменты диализом через целлофановую пленку.
Сульфат-ионы осаждают бария хлоридом, а избыток иона бария
удаляют на катионах КУ-2. В обессоленных растворах ферментов
устанавливают необходимое значение pH, определяют концентра-
цию сухого вещества и разбавляют водой очищенной в
соответствии с конечным содержанием сухого препарата во
флаконах. Разбавленные растворы фильтруют через стерилизую-
щие фильтры, разливают во флаконы и подвергают сублима-
ционной сушке.
264
Дезоксирибонуклеаза (Desoxyribonucleasa). Представляет собой
д^офилизированный белый порошок, легко растворимый в воде;
значение pH 0,1% водного раствора составляет 3,5—5,5. В водных
растворах фермент нестоек (срок годности 12 ч), термолабилен,
инактивируется при температуре 55 °C. Активность определяют
по образованию кислоторастворимых продуктов, освобождаемых
препаратом из ДНК в определенных условиях и выражают в
единицах активности ЕА. В 1 мг препарата должно содержаться
не менее 1700 ЕА.
Применяется как средство, вызывающее деполимеризацию и
разжижение гноя и задерживающее развитие вирусов, содержащих
ДНК (герпеса, аденовирусов и др.). Назначают в виде аэрозолей
для ингаляций.
Выпускают в герметически укупоренных флаконах по 5, 10,
25 и 50 мг.
Хранят в сухом, защищенном от света месте, при температуре
не выше 20 °C.
Рибонуклеаза
аморфная (Ribonucleasum amorphum).
Лиофилизированный порошок белого цвета, легко растворимый
в воде. Активность определяют биологическим методом по
количеству кислоторастворимых веществ, освобождаемых
препаратом в результате гидролиза кислоты рибонуклеиновой в
определенных условиях. 1 ЕА соответствует 1 мг препарата.
Применяется местно в виде аэрозолей для ингаляций, внутри-
плеврально, внутримышечно при заболеваниях, сопровожда-
ющихся гнойно-некротическими процессами.
Выпускают в герметически укупоренных флаконах по 10, 25
и 50 мг.
Хранят в сухом, защищенном от света месте, при температуре
не выше 15 °C
Химотрипсин кристаллический (Chymotrypsinum crystallisatum).
Представляет собой блестящие чешуйки или порошок белого цве-
та, легко растворимый в воде, значение pH 0,2% водного раствора
составляет 4,5—6,5. Водные растворы быстро инактивируются.
Применяют как рибонуклеазу.
Выпускают в герметически укупоренных флаконах, содержа-
щих по 5 и 10 мг кристаллического химотрипсина.
Хранят в прохладном (не выше 10 °C), защищенном от света месте.
Трипсин кристаллический (Trypsinum crystallisatum).
Представляет собой пористую массу или порошок белого цвета,
легкорастворимый в воде, значение pH 0,2% водного раствора
составляет 3,0—3,5. В нейтральных и щелочных растворах
препарат быстро разрушается.
Применяют как химотрипсин.
Выпускают в герметически укупоренных флаконах или
ампулах по 5 и 10 мг.
265
4
хранят в сухом, защищенном от света месте, при температур
не выше 10 °C.
Пантрипин (Pantrypinum). Ингибитор протеаз (трипсийр
химотрипсина и др.), представляет собой лиофилизированньй
порошок желтоватого цвета, хорошо растворимый в вод
Стандартизуют биологическим путем по способности понижа
активность трипсина. В 1 г препарата содержится не менее 650
Применяют при панкреатитах, вводят внутривенно.
Выпускают в герметически укупоренных флаконах по 6, 12!
Хранят в сухом, защищенном от света месте, при температур,
не выше 20 °C.
12.1.4.	Препараты ферментов из семенников
Ронидаза (Ronidasum). Препарат, содержащий фермент^
гиалуронидазу, получают из семенников половозрелого крупного
рогатого скота.
Семенники обрабатывают 2% раствором фенола в течение 5—
15 мин, тщательно промывают водой, снимают оболочку и
измельчают на мельнице-волчке. Измельченные семенники заливают
физиологическим раствором, содержащим 0,25% хлороформа в
соотношении 1,0:0,5, и экстрагируют ронидазу при перемешивании
в течение 35—40 мин. Экстракт отделяют фильтрованием, осадок
отжимают под гидравлическим прессом, отжатую жидкость
присоединяют к экстракту, разливают по кассетам из нержавеющей
стали, сушат методом сублимации. Высушенный препарат
измельчают в шаровой мельнице, герметически укупоривают.
Применяют наружно при лечении рубцов (ожоговых, после-
операционных), контрактур суставов.
Хранят в защищенном от света месте, при комнатной
температуре.
Лидаза (Lydasum). Препарат гиалуронидазного действия. Для
получения лидазы измельченные семенники крупного рогатого
скота обрабатывают 0,1 н раствором кислоты уксусной в
соотношении 1:2 при температуре 10 °C и перемешивании в течение
4 ч. Надосадочную жидкость отделяют и ацетоном осаждают
фермент гиалуронидазу. Осадок растворяют в воде и процесс
осаждения ацетоном повторяют три раза. Освобожденный от
ацетона осадок очищенной гиалуронидазы растворяют в воде,
фильтруют через стерилизующие фильтры, разливают во флаконы
и высушивают методом сублимации.
Основными показаниями к применению лидазы являются
контрактуры суставов, рубцы после ожогов и операций, анкилози-
рующий спондилоартрит, гематомы и др. Раствор вводят под кожу.
Выпускают во флаконах, содержащих по 64 УЕ (условных
единиц) стерильного сухого вещества.
Хранят в сухом, темном месте при температуре не выше 15 °C.
266
Таблица 12.1
Лекарственные ферментные препараты из сырья животного
происхождения, выпускаемые предприятиями медицинской и
микробиологической промышленности стран СНГ и ближнего зарубежья
Наиме- нование	Источ- ники сырья	Предприятия- изготовители	Ферменты (ингибито- ры), опре- деляющие терапев- тический эффект	Лекарст- венные формы	Способы приме- нения	Фармако- логическое действие
Дбомин (Abomi- num)	Слизистая оболочка желудка телят и ягнят молочного возраста	ПО «Мосхим», фарм- препараты (Россия)	Сумма протеиназ	Таблетки по 0,02 г (50000 ЕД)	Перораль- но	Протеоли- тическое, регулиру- ющее про- цессы пи- щеварения
Ан дека- лин (Andeca- linum)	Поджелу- дочная железа свиней	ПО « Белмед- препараты» (Беларусь), ФАО Феррейн (Россия)	Пепсин и другие протеина- зы	Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,005 г (15 ЕД), флаконы по 5 мл (40 ЕД)	Перораль- но, внутри- мышечно	Расширя- ющее пери- ферические сосуды, снижающее артериаль- ное давление
Ацидин- пепсин (Acidin- pepsinurn)	Слизистая оболочка желудка свиней	ПО « Бе лмед- препараты» (Беларусь)	Пепсин	Таблетки по 0,25 и 0,5 г	Перораль- но	Протеоли- тическое, регулирую- щее про- цессы пи- щеварения
Вирега- тин (Virega- tinum)	Панкреа- тин	ПО ♦Бел мед - препараты» (Беларусь)	Трипсин, амилаза, липаза	Таблетки, покрытые оболочкой, по 3 ЕД	Перораль- но	Липотроп- ное, гепатоза- щитное, антианеми- ческое
Дальцекс- трипсин (Dalcex Trypsi- nuni)	Поджелу- дочная железа крупного рбгатого скота	ПО « Бел мед- препараты* (Беларусь)	Трипсин кристал- лический	Перевя- зочный материал	Местно	Протеоли- тическое, ранозажив- ляющее
Дезокси- рибо- нуклеаза (Desoxy- ribo- nucleasa)	Поджелу- дочная железа и слизистая оболочка кишеч- ника КРС	ПО «Узхимфарм» (Узбекистан)	Нуклеазы	Лиофили- зирован- ный по- рошок во флаконах по 5, 10, 25 и 50 мг	Местно, эндоброн- хиально	Лизирую- щее гнойные массы, противо- вирусное
267
Продолжение табл, i
Наиме- нование	Источ- ники сырья	Предприятия- изготовители	Ферменты (ингибито- ры), опре- деляющие терапев- тический эффект	Лекарст- венные формы	Способы приме- нения	 Фармак^И логическим лейст ни Я
Инги- трил (Ingi- trilum)	Легкие крупного рогатого скота	Производства медпрепаратов при мясо- комбинатах	Ингибитор протеиназ	Лиофили- зирован- ный по- рошок во флаконах по 5 мл (6, 15 или 20 ЕД)	Внутри- венно		 Ингиби- 31 рующее протеолиз Д Я я г геи
Коллаге- наза (Collage- nausum)	Поджелу- дочная железа убойного скота	Производства медпрепаратов при мясо- комбинатах	Протеи- наза	Лиофили- зирован- ный по- рошок во флаконах по 500 КЕ	Местно, под- конъюик- тивально, электро- форез, фонофорез	ПрОтеоли- Я тическое, Я специфично! влияющее на колла- геновые волокна L
Лидаза (Lydasum)	Семенни- ки крупного рогатого скота	НПО «Имму- нопрепарат*, Московский эндокринный з-д (Россия); Киевское предприятие по производ- ству бакпрегга- ратов; Харьков, предприятие ♦Биолек»	Гиалуро- нидаза и	Лиофили- зирован- ная аморфная масса во флаконах по 64 ЕД	Местно, под- кожно, внутри- мышечно, электро- форез	Увеличива- ющее про- ницаемость тканей, ускоряющее всасывание лекарст- венных веществ
Лизоцим (Lyso- zymum)	Белок куриных ЯИЦ	ФАО «Феррейн* (Россия)	Лизоцим	Аморфный порошок или пористая масса во флаконах по 50, 100 и 150 мг	Местно, внутри- мышечно	Бактерио- литическое
Панкре- атин (Pancre- atinum)	Поджелу- дочная железа убойного скота	Производства препаратов при мясо- комбинатах, ФФ «Здоровье» (Украина)	Трипсин, амилаза, липаза	Порошок, кишечно- растворя- емые таблетки по 0,25 г	Перораль- но	Протеоли- тическое, регулирую- щее про- цессы пи- щеварения
Пантри- пин (Pantri- pin)	Поджелу- дочная железа КРС	Производства препаратов при мясо- комбинатах	Ингиби- тор протеиназ	Порошок во флаконах по 12, 15 и 30 ЕД	Внутри- венно	Ингиби- рующее протеолиз
268
Продолжение табл, 12.1
Наиме- нование	Источ- ники сырья	Предприятия- изготовители	Ферменты (ингибито- ры), опре- деляющие терапев- тический эффект	Лекарст- венные формы	Способы приме- нения	Фармако- логическое действие
Пепсидил (pepsidi- lum)	Слизистая оболочка желудка свиней	Производства препаратов при мясо- комбинатах	Протеина- за	Жидкость во флаконах по 450 мл	Перораль- но	Протеоли- тическое, регулиру- ющее про- цессы пи- щеварения
Пепсин (Pepsi- num)	Слизистая оболочка желудка свиней	ПО « Бел мед- препараты» (Беларусь); Производства препаратов при мясо- комбинатах	Кислая протеина- за	Порошок	Перораль- но	Протеоли- тическое, регулиру- ющее про- цессы пи- щеварения
Рибо- нуклеаза (Ribo- nucle- asum)	Поджелу- дочная железа КРС	Производства препаратов при мясо- комбинатах	Нуклеазы	Порошок во флако- нах или ампулах по 20, 25 или 50 мг	Местно, внутри- мышечно, интрапле- врально, эндоброн- хиально	Противовос- палитель- ное, разжи- жающее гнойные массы, мок- роту, слизь
Ронидаза (Ronida- sum)	Семенни- ки КРС	Производства препаратов на мясоком- бинатах	Гиалуро- нидаза	Порошок во флаконах по 5 г	Местно	Увеличива- ющее проница- емость тканей
Сок же- лудочный нату- ральный (Siccus gastricus naturalis)	Нату- ральный желудоч- ный сок собак и лошадей	Производства препаратов на мясо- комбинатах	Пепсин	Жидкость во флаконах по 100 мл	Перораль- но	Протеоли- тическое, регулирую- щее пище- варение
Трипсин кристал- лический (Trypsi- пшп cristal- lisatum)	Поджелу- дочная железа КРС	Производства препаратов на мясо- комбинатах	Протеи- наза	Лиофили- зирован- ный порошок во флаконах по 5 и 10 мг	Произ- водства препара- тов на мясоком- бинатах, электро- форез	Противоли- тическое, противовос- палительное, лизирующее некротизи- рованные массы и гнойные экссудаты
Фибрино- лизин (Fibrino- lysin um)	Плазма крови человека	Киевское предприятие по производ- ству бакпре- паратов (Украина)	Фибрино- лизин	Порошок во флако- нах по 20 000 и 30 000ВД, в ампулах по 300 ЕД	Внутри- венно	Фибрино- литическое
269
Продолжение табл. $
Наиме- нование	Источ- ники сырья	Предприятия- изготовители	Ферменты (ингибито- ры), опре- деляющие терапев- тический эффект	Лекарст- венные формы	Способы приме- нения	/Я Фар макова логическая действи^И . ЛМ
Фибрино- лизин, пленки глазные (Membra- nulae ophtal- micae Fibrino- lysini)	Плазма крови человека	БДЗМИ (Украина); Иммуно- генный концерн (Россия)	Фибрино- лизин	Пленки по 40- 450 ЕД в ячейко- вой кон- турной упаковке	Местно	Фибрино- Ц литическоеЯ ,0 .У . Ч1 л •с >•  /
Химо- псин (Chimo- psinum)	Поджелу- дочная железа убойного скота	Производства мед препаратов при мясо- комбинатах	Альфа- химо- трипсин, трипсин	Порошок во флако- нах или ампулах по 25,50 или 100 мг	Местно	Противо- воспали- тельное, протеоли- тическое, антисеп- тическое
Химо- трипсин (Chimo- tripsi- num)	Поджелу- дочная железа убойного скота	Производства медпрепаратов при мясо- комбинатах	Протеи- наза	Порошок во флако- нах по 5 и 10 мг	Местно, внутри- мышечно, интра- плевраль- но	Протеоли- тическое, противо- воспали- тельное, лизирующее гнойно-не- кротические субстраты
Холен- ЗИМ (Cholen- zymum)	Поджелу- дочная железа и слизистая оболочка тонкого кишечни- ка убой7 ного скота	ПО «Белмедпре- параты» (Беларусь) *	Трипсин, амилаза, липаза	Таблетки по 0,3 г, покрытые оболочкой	Перораль- но %	Улучшаю- щее пище- варение, желче- гонное
Цито- хром-С (Cyto- chro- rnum-C)	Ткань сердца крупного рогатого скота	Производства медпрепаратов при мясо- комбинатах	Цито- хром-С	0,25% раствор во флаконах по 4 мл, таблетки, раствори- мые в ки- шечнике, по 0,01 г	Внутри- мышечно, внутри- венно, перораль- но	Антигипо- ксическое, нормализу- ющее тканевое дыхание
270
Окончание табл. 12.1
Найме' нование	Источ- ники сырья	Предприятия- изготовители	Ферменты (ингибито- ры), опре- деляющие терапев- тический эффект	Лекарст- венные формы	Способы приме- нения	Фармако- логическое действие
Эласто- литин (Elasto- lytinum)	Поджелу- дочная железа свиней	Производства мед препаратов при мясо- комбинатах	Эластаза	Порошок во флако- нах по 20 или 30 мг	Внутри- мышечно, интрапле- врально, интратра- хеально, орошения, электро- форез	Протеоли- тическое, муколити- ческое
12.2.	Производство ферментов
из сырья растительного происхождения
12,2.1.	Источники получения ферментов
Для получения ферментов используется также и сырье расти-
тельного происхождения. В ряде случаев преимущества растений
существенны:
—	заготовка их технологически более проста;
—	высушенный материал можно компактно упаковывать и
хранить продолжительное время в условиях, не требующих
специального технологического оборудования.
Для выделения ферментов часто используют семена растений,
которые богаты белками, могут сохранять ферментативную
активность на протяжении ряда лет. К недостаткам растительного
сырья можно отнести сезонность его заготовки и неодинаковое
содержание ферментов в различных частях растения.
Для производства протеолитических ферментов в промышленных
масштабах используют следующие источники сырья (табл. 12.2).
Фармацевтические предприятия нашего государства раститель-
ные протеиназы не производят, так как большинство растений, их
продуцирующие, в основном произрастают в тропических странах.
В лаборатории ферментных препаратов ГНЦЛС, являющейся
единственной по профилю своей деятельности в странах СНГ,
впервые получены препараты из сырья растительного происхожде-
ния медицинского назначения различной специфики действия:
—	липаза из семян чернушки дамасской (Nigella damascena L);
—	уреаза из столовых арбузов (Citrullus vulgaris L);
—	Р-Амилаза из проросших семян пшеницы (Triticum aestivum L);
—	р-Галактозидаза из семян гороха (Pisum sativum L);
—	ингибитор липазы из семян рапса (Brassica napus L);
271
— ингибитор трипсина из семян люцерны (Medicago sativa fl
— ингибитор амилазы из пшеницы (Triticum aestivum L);J
— p-Фруктофуранидаза из семян овса (Avena sativa L).	>
Таблица
Источники сырья для производства протеолитических ферментов
в промышленных масштабах
!^i

Биологически активные
вещества и субстанции
Папаин
Источники
><
Химопапаин
Фицин
Бромелин
Кислая фосфатаза
Пероксидаза
Плоды дынного дерева (Carica papaja)
Плоды дынного дерева (Carica papaja)
Побеги и листья инжира (Ficus carica)	я
Плоды, стебли и отходы переработки ананасов |
(Ananas comosus)	|
Клубни картофеля (Solarium tuberosum)
Корни хрена обыкновенного (Armoracia rusticana) j
-	_ 	_-	_	-	._-r-ll *
f'
Для производства ферментов могут быть также использованы,
продукты пчеловодства. Известно, что пчелиный мед имеет ярко
выраженную активность фермента амилазы (диастазы).
12.2.2.	Технология ферментных препаратов
£
Технология ферментных препаратов характеризуется резко
выраженным индивидуальным подходом, обусловленным
характером исходного лекарственного растительного сырья,
свойствами ферментов и их сопутствующих веществ.
Обычно ферменты в растительном сырье находятся в виде
сложных комплексов и для того, чтобы их получить в кристалли-
ческом состоянии и биологически активными, в первую очередь
необходимо подобрать такие методы выделения, при которых не
терялась бы их специфическая активность.
Общие принципы технологических приемов, включая подго-
товку сырья и оборудования и заканчивая получением очищенного
препарата, не являются унифицированными, а формируются и
используются в зависимости от задач технологии, типа и инди-
видуальных особенностей фермента.
Перед экстракцией фермента исходное сырье подвергают из-
мельчению с целью разрушения клеток. Для этого применяют про-
мышленные мельницы (вальцы, дезинтеграторы, дисмембраторы).
В качестве экстрагента фермента используют воду, водные раст-
воры органических растворителей (спиртов, ацетона, эфира, диоксана),
разбавленные растворы кислот и щелочей, растворы нейтральных
солей, а также буферные растворы. Экстрагент подбирается индиви-
дуально для каждого ферментсодержащего растительного сырья. Гид-
ролитические ферменты, например амилазы и протеиназы, наиболее
полно экстрагируются из растительного сырья с помощью воды.
272
Экстракт, полученный в результате избирательной экстракции,
оЯДУ с ферментами содержит сопутствующие белки, липиды,
^йгмснты, неорганические ионы, полисахариды, а также другие
^рщества неферментной природы. Удаление сопутствующих
компонентов и достижение высокой степени очистки ферментного
^елка требует сочетания различных методов выделения. На первой
сТадии очистки экстракта может быть использована кислотная
денатурация, позволяющая за счет смещения величины pH среды
перевести в нерастворимое состояние белки. Иногда, с осторожнос-
тью, проводят их температурную денатурацию путем кратковремен-
ного прогрева экстракта при температурах, не вызывающих
денатурацию выделяемого фермента. Указанные методы могут
сочетаться. Применяют также осаждение неактивных примесей
солями тяжелых металлов. С целью очистки экстракта от компонен-
тов, отличающихся размерами молекул, применяют диализ через
мембраны с определенной величиной пор (целлофан, коллодий,
пергамент). Используют также стандартные мембраны из целлюло-
зы и ее производных. Электродиализом пользуются редко из-за опас-
ности местного нагрева и возможности нежелательного сдвига pH.
После предварительной очистки, а иногда и без нее, экстракт
подвергают фракционированию органическими растворителями,
нейтральными солями, сорбции-десорбции на разнообразных
адсорбирующих материалах, очистке с помощью ионообменных
смол, гель-фильтрации и т. д.
Фракционная очистка. Для фракционной очистки с
применением органических растворителей используют спирты
(этанол, метанол, изопропанол, ацетон, реже диоксан, диэтилкарби-
нол, ароматические и гетероциклические амины).
Для уменьшения денатурирующего воздействия осаждение
ведут при пониженных температурах.
При фракционировании ферментов под действием солей часто
используют сульфат аммония, реже применяют сульфаты и ацетаты
натрия и магния. В отличие от органических растворителей,
которые сравнительно легко удаляются центрифугированием,
солевые осадители из полученного материала можно удалить
диализом, занимающим продолжительное время.
Ферменты обладают способностью адсорбироваться на активи-
рованном угле, крахмале и его производных, гидроокиси цинка,
магния, алюминия, меди, на бетонитах, каолине, геле трифосфата
кальция, целлюлозе и ее производных и других материалах.
Ионообменная хроматография. Ионообменная хроматография
является более тонким и избирательным методом очистки
ферментов, в основе которой лежит реакция обмена между
ионитами и белками, находящимися в растворе. В качестве ионитов
используют катиониты, содержащие кислые радикалы:
—	карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ);
—	фосфоцеллюлозу (ФЦ);
273
V 
в.'
J*!.
—	сульфометилцеллюлозу (СМЦ);	г. 
—	сульфоэтилцеллюлозу (СЭЦ).
Применение находят также иониты, имеющие в своем со<*Й
основную группу:
—	аминоэтилцеллюлоза (АЭЦ);
—	диэтиламиноэтилцеллюлоза (ДЭАЭЦ);
—	этилцеллюлоза (ЭЦ);
—	триэтиламиноцеллюлоза (ТЭАЦ);
—	гуанидиноэтилцеллюлоза (ГЭЦ).
Разделение и концентрирование. Для разделении
концентрирования ферментных белков часто используют ме!
гель-фильтрации с применением сефадексов — полимерных цеЙ
полисахарида декстрана, соединенных через определений
промежутки поперечными связями и образующих своеобразна
молекулярные сита, способные разделять белки в соответствий
их молекулярной массой.
Для концентрирования ферментного белка часто используя
ультрафильтрацию. Метод заключается в разделении высокомо.
кулярных и низкомолекулярных соединений на селективньгё
мембранах, способных пропускать низкомолекулярные соединена
под действием давления. Ультрафильтрация в 5—10 раз эффекти г
нее очистки с использованием фракционирования этанолом. Я
Кристаллизация ферментов. Кристаллизация ферментов являя
ется сложным методом их очистки и применяется для субстанцийЯ
прошедших концентрирование и многоступенчатую очистку. Ц
Кристаллическое состояние не является критериев
гомогенности ферментного белка, а требует дополнительного!
подтверждения другими методами (диск-электрофорезом в|
полиакриламидном геле, ультрацентрифугированием и др.).|
Методы и техника кристаллизации подбираются индивидуально ^
для каждого фермента.
12.2.3. Частная технология ферментных препаратов
растительного происхождения
Технологический процесс промышленного производства
ферментов состоит в основном из следующих стадий:
—	экстракция лекарственного растительного сырья;
—	выделение и очистка фермента;
—	сушка;
—	стандартизация;
—	получение лекарственных форм.
Уреазу (Ureasum) получают из семян столового арбуза
(Citrullus vulgaris L). Технология препарата разработана С. И. Дех-
тяревым (ГНЦЛС).
Предварительно измельченные семена столового арбуза с
помощью валковой дробилки экстрагируют в реакторе при
Таблица 12.3

ар<>твенные ферментные препараты из сырья растительного происхождения,
выпускаемые предприятиями медицинской и микробиологической
промышленности стран СНГ и ближнего зарубежья
Лайме-	Источ- ники сырья	Пред- приятия- изготови- тели	Ферменты (ингибиторы), определяющие терапевтиче- ский эффект	Лекарст- венные формы	Способы приме- нения	Фармако- логическое действие
Цигедаза (Nigeda- sinn)	Семена чернушки дамасской (Nigella damas cena L)	Одесское ПХФО (Украина)	Липаза 4	Таблетки с кишечно- растворимым покрытием по 0,15 г	Пер- орально	Липолити- ческое, регулирую- щее про- цессы пи- щеварения
Уреаза (Ureasum)	Семена столовых арбузов (Citrullus vulgaris L)	НПО «Биолар» (Латвия)	Уреаза	Порошок для аппарата «Искусствен- ная почка»	Реагент на мочеви- ну	Гидро- лизующее
периодическом перемешивании смесью раствора солей натрия
хлорида и натрия карбоната (pH 7,9—8,1) в течение двух часов
при температуре 22±2 °C. По истечении указанного времени
содержимое реактора переносят на конус вращающегося барабана
центрифуги. В качестве фильтрующего материала используют
бязь, которой покрывают барабан в два слоя. Частота вращения
ротора центрифуги 3000 об/мин. Мутный экстракт из приемника
центрифуги переносят порциями в стаканы центрифуги.
Повторное центрифугирование проводят в течение 30 мин.
Экстракт аккуратно сливают в емкость и помещают в холодильный
шкаф для охлаждения до 4-10 °C.
Выделение уреазы из экстракта осуществляют в реакторе
путем обработки его насыщенным раствором аммония сульфата
в буферном растворе (pH 7,0) при периодическом перемешивании.
Образовавшуюся суспензию осадка белка отстаивают в течение
6 ч. По истечении указанного времени суспензию из реактора
переносят порциями в стаканы центрифуги и центрифугируют в
течение 20 мин. Осадок сопутствующего белка отбрасывают, а
надосадочную жидкость вновь подают в реактор.
Проводят второе высаливание, добавляя в реактор 1/2 объема
насыщенного раствора аммония сульфата от первоначального
количества. Суспензию в реакторе оставляют на 12 ч. По истечении
этого времени осадок белка, состоящий из активного фермента,
отделяют центрифугированием в течение 30 мин при частоте
вращения ротора 3000 об/мин. Полученный осадок растворяют в
очищенной воде и охлаждают в холодильном шкафу до
температуры +10 °C.
275
СИ .
Ь
ь *
'г
Затем проводят фракционное осаждение фермента этацо|
s добавляя его в раствор (1:2). Образовавшуюся суспензию фер^й
переносят порциями в стаканы центрифуги и центрифугируй
течение 15 мин. Осадок активного фермента в виде мазеобра^
массы остается на дне стаканов. Осадок растворяют в очищевД
воде и сушат методом сублимации с оптимальным режим
температур от -40 °C до +30 °C. Длительность замораживанш
высушивания 2—3 ч, досушивания — 8—10 ч.
После окончания сушки порошок фасуют в склянки оранже^
стекла объемом 0,2 л. Выход препарата 0,3%. Активность не ме1
1500 ЕД Самнера в 1 г препарата или 100—200 ФЕ в 1 мг белка|
Уреаза катализирует реакцию гидролиза мочевины 4
углекислый газ и аммиак. Применяют микрокапсулирования
уреазу для очистки крови от мочевины и для проведен^
гемодиализа в аппарате «искусственная почка».
12.3. Производство фармацевтических
препаратов на основе микробиологического
синтеза . Ферменты
ti
Основное направление микробиологического синтеза '-Я
использование клеток микроорганизмов для производств!
ферментов, антибиотиков, витаминов, алкалоидов, аминокислота
органических кислот, полисахаридов и др.	|
Промышленное производство ферментных препаратор
осуществляют в основном из культур микроорганизмов: плесневый
грибов, бактерий, дрожжей, актиномицетов. В последние годы!
для промышленного производства ферментов используют в
основном мицелляльные грибы родов Aspersillus, Penicillinum и
Rhizopus, а также организмы-продуценты бактерий рода Bacillus,
Escherihia coli и др.
Они способны продуцировать большое число разнообразных
по своему составу ферментов, что обусловлено специфическими
способностями их ферментативного аппарата, высокой способностью
к размножению и адаптации в различных условиях окружающей
среды. Используя культуры микроорганизмов, можно гораздо
быстрее получить большое количество биологического материала
(биомассы) для последующего выделения ферментов. Для питания
микробных клеток могут быть использованы разнообразные
продукты и отходы пищевой промышленности (пшеничные и
рисовые отруби, картофельная мезга, пшеничная шелуха,
подсолнечная лузга и т. п.). К недостаткам микробного сырья
следует отнести большой объем работы, предшествующий
препаративному выделению ферментов (отбор, выращивание и
ведение штаммов-продуцентов, подготовка питательных сред,
соблюдение условий стерилизации, выращивания, сушки и т. д.).
276
12.3.1.	Сырье для микробиологической промышленности
Для приготовления питательных сред микробиологической
^ышленности используют сырье минеральное, животного и
аст0тельного пРоисхожДения’ а также синтезированное хими-
путем. Вещества, входящие в состав питательной среды,
обеспечивающие развитие культуры и биосинтез определяемых
продуктов, не должны содержать вредных примесей.
При выборе сырья необходимо учитывать его себестоимость,
так как в микробиологическом синтезе важное значение имеет
стоимость исходных веществ и материалов.
Источники углерода. Наиболее доступны для микроорганизмов
углеводы, поэтому в лабораториях, а также во многих промыш-
ленных биотехнологических процессах (в производстве ферментов,
антибиотиков, аминокислот и др.), используют глюкозу, сахарозу,
лактозу и другие углеводы. Однако перечисленные углеводы
являются ценным пищевым сырьем и достаточно дороги. В этой
связи в большинстве крупнотоннажных микробиологических про-
изводств чистые углеводы заменяют более доступными по
стоимости продуктами: отходами крахмало-паточного производ-
ства (меласса, гидрол), гидролизатами торфа и растительных
отходов, побочными продуктами молочной промышленности и др.
Меласса — отход производства сахара из сахарной свеклы,
богатый углеводами и другими ценными органическими и
минеральными веществами. Меласса содержит 70—80% сухого
вещества, в т. ч. 45—60% сахарозы, 0,25—2% инвертного сахара,
0,2—3% раффинозы, 1,2—3,4% азотистых веществ. В ее состав
входят аминокислоты, органические кислоты и соли, минеральные
вещества, некоторые витамины. Меласса широко используется в
производстве аминокислот, ферментов, дрожжей.
Гидрол — отход производства глюкозы из крахмала. Содержа-
ние глюкозы составляет до 80% суммы сахаров, а остальные 20% —
в основном продукты неполного гидролиза крахмала. Наряду с
сахарами гидрол содержит органические кислоты, минеральные
элементы (фосфор, магний, железо, натрий). Гидрол используют
как дешевый заменитель в химико-фармацевтических производствах.
Крахмал картофельный (или кукурузный) содержит 98,5—
98,8% собственно крахмала, 0,4—0,6% белков, 0,6—0,7% жиров,
0,12 — 0,17% зольных элементов. Крахмал используют в
ферментной, химико-фармацевтической промышленности для
выращивания микроорганизмов, обладающих амилолитической
активностью.
Кукурузная мука — крахмалосодержащий субстрат,
содержащий 60—70% крахмала, около 10% других углеводов,
10—12% белков, 3% жиров, 0,8—1% зольных элементов. Ее
используют в основном в производстве антибиотиков.
277
n 
Пшеничные отруби — отход мукомольного производили
используется для приготовления питательных сред при
фазном способе культивирования. Отруби содержат 16—
крахмала, 10—12% белков, 3—4% жиров, 10% клетчатки.
Источники органического азота. Для выращивания минИ
организмов широко используют субстраты, содержащие орг#|И
ческие источники азота (аминокислоты, белки). Наиболее расц^И
страненные в биотехнологии натуральные субстраты — кукутаИ
ный экстракт, соевая мука, свекловичный жом и другие — до^И
точно доступные по стоимости.	цЯ
Кукурузный экстракт — побочный продукт крахмало-паточадИ
производства, содержащий 40—50% азотистых веществ, в основиИ
аминокислоты, и 10—12% углеводов, витаминов, микроэлементИ
Соевая мука — богатый источник органического азотаД
основном в виде белков. Помимо белков, в ней содержатся^
20% углеводов, большей частью трудноусвояемых организмов
4,5—6,5% минеральных элементов, некоторые витамины. Л
Свекловичный жом — отход сахарного производства из сахая|
ной свеклы. Он содержит: белки — 8,9, жиры — 0,23, целлюлозу Я
21,7, зольные элементы — 4,2, кальций — 4,7, фосфор — 1,2%. Я
Другие виды сырья. Помимо основных компонентой
питательных сред, в процессе ферментации нередко использует
дополнительные виды сырья — предшественники, поверхности®
активные вещества (ПАВ), антибактериальные препараты и дрЛ
Предшественники — синтетические продукты, входящие я
состав молекулы целевого продукта и добавляемые в фермента»
ционную среду для интенсификации процесса биосинтеза*
Йапример, при биосинтезе пенициллина в культуральную жид-
кость добавляют в качестве предшественника фенилуксусную
кислоту, при биосинтезе эритромицина — пропиловый спирт,
витаминов В12 — 5,6-диметилбензимидазол.
Поверхностно-активные вещества в биологических производ-
ствах используют главным образом для пеногашения.
Антибактериальные препараты (фурадонин, фурацилин) — для
поддержания асептических условий.
12.3.2.	Технические средства для реализации процессов
ферментации. Ферментаторы
В микробиологических производствах применяют разнообраз-
ные ферментаторы. Условно их можно разделить на следующие
типы: барботажные, эрлифтные, барботажно-эрлифтные, с
механическим перемешиванием, барботажные с циркуляционным
перемешиванием, с эЖекционной системой и др. По структуре
потоков ферментаторы могут быть аппаратами полного переме-
шивания или полного вытеснения. По способу ввода энергии и
278
пации различают аппараты с вводом энергии в газовую фазу, в
а30дку!° Фазу или комбинированные.
& Объем производственных ферментаторов может быть от 10
1000 м3 с механическим перемешиванием и барботажем. Фер-
ментаторы обычно представляют собой герметические цилиндри-
ческие емкости, высота которых в 2—2,5 раза превышает диаметр,
4аще всего их изготавливают из нержавеющей стали. В фермента-
торах устанавливают мешалки турбинного, пропеллерного и
другого типов. Диаметр мешалки составляет примерно 1/3
диаметра аппарата. В производстве ферментов распространены
ферментаторы с мешалками, под которыми находится кольцевид-
ный или радиальный воздушный барботер. Для поддерживания
температуры в аппарате имеется двойной кожух или теплообмен-
ник тйпа змеевика. Ферментатор оборудован арматурой и трубо-
проводами для подачи питательной среды,
регулирующего pH, пеногасителей,
воздуха и других материалов.
Современные ферментаторы укомп-
лектовывают измерительными прибо-
рами и регулирующими приборами для
пеногашения, смотровыми дюками.
Главное требование к аппаратам —
сохранение стерильности, поэтому они »
должны быть доступны для обработки
горячим паром.
Рабочий объем ферментатора
обычно не превышает 6/10 общего
объема. Свободное пространство над
поверхностью раствора используется
как буферное, где накапливается пена
и таким образом предотвращаются
потери культуральной жидкости.
Исследования показали, что в пеня-
щейся жидкости условия аэрации
лучше, чем в плотных растворах, при
условии непрерывного перемеши-
вания и циркуляции слоя пены,
т. е. при исключении длительного
воды и пара; раствора,
Пе ногаси щель
I Слив
Рис. 12.1. Схема колонного
ферментатора с
контактными устройствами:
1 — корпус; 2 — контактное уст-
ройство (перфорированная тарелка);
3 — змеевик с хладагентом; 4 — ох-
лаждающая рубашка; 5 — труба для
нисходящего потока жидкости;
6 - отбойники; 7 — барботер
нахождения микроорганизмов вне
культуральной жидкости. В инсти-
туте микробиологии им. Кирхен-
штейна АН Латвии создан фер-
ментатор колонного типа объемом
100 м3 с контактными устройствами
(рис. 12.1).
279
Системы очистки воздуха
Для обеспечения кислородом культуры микроорганизм^!
условиях аэробного процесса при глубинной ферментации чЯ
единицу объема питательной среды в минуту необходимо npojffl
0,5—2 объема воздуха. Его надо очистить от механических час«
микроорганизмов и химических веществ перед введением в фермой
тор. Для очистки воздуха обычно используют фильтрацию (рис. 121
Воздух подают в систему под давлением 0,2 МПа (2 кгс/сЦ
Для сжатия чаще всего используют турбо- или поршнем
компрессоры. Перед подачей в компрессор воздух очищаете^
грубых частиц на масляных фильтрах. В ферментаторе |
проходит через фильтры: сначала через общий, затем чей
индивидуальный. Эти фильтры выполняют функцию холодцй
стерилизации воздуха. Фильтры заполняют гранулирований
зернистым или волокнистым фильтровальным материал®
используя гранулированный уголь и стекловату, диаметр волом
которых 18 мкм. В последнее время используют специальна
бактерицидные волокна. Толщина фильтрующего слоя обыч^
0,4 — 0,75 м. Индивидуальные фильтры часто заполняв
стекловатой или хлопковой ватой, активным углем.
Длительность реализации фильтров 1 —1,5 ч при температу
120—126 °C. После стерилизации их сушат в потоке сухого возду
в течение 2—3 ч. Фильтрующий материал в индивидуальна
фильтрах меняют через 1—2 мес, в общих — через 6—8 мес.
Рис. 12.2. Схема очистки и стерилизации воздуха:
I — ресивер; 2 — охладитель; 3 — отделитель масла и воды; 4 — пылевые фильтры;
5 — компрессор; 6 — турбокомпрессор; 7 — индивидуальный фильтр; 8 — общий фильтр
Задерживающая способность фильтра
=	 100%
Ni
где Nj — количество микроорганизмов в поступающем потоке
атмосферного воздуха;
N2 — то же при выходе из фильтра.
280
в7
Задерживающая способность фильтра ц должна быть больше
09,99% •
Б качестве фильтрующего материала могут быть использованы
медиально изготовленные пластинки, например поливиниловые,
**одщиной 1 — 2 мм с порами определенного размера. В
обслУживании пластинчатые фильтры проще, чем фильтры со
стекловолокном.
Системы контроля и управления
Чтобы процесс ферментации сделать управляемым, оператор
должен постоянно получать информацию о ходе развития
биологического агента и динамики среды культивирования.
Основные показатели, характеризующие ферментационный
процесс, следующие:
Физические показатели: температура; давление; вводимая
мощность; частота вращения мешалки; пенообразование; скорость
потока газа (воздуха); скорость потока среды; вязкость; турбу-
лентность.
Химические показатели; pH среды; окислительно-восстанови-
тельный потенциал; содержание растворимого О2 и СО2; содер-
жание О2 и СО2 в газе; содержание углерода; содержание предшест-
венника: азота, фосфора; Mg2+, К+,Са2+, Na+, Fe2+, SO42- и др.
Важнейшим показателем процесса ферментаций являются
содержание биомассы, субстрата, продукта и отсутствие зара-
женности посторонней микрофлорой.
Физическое состояние продуцента характеризует удельная
скорость роста, его морфологическое состояние (величина клеток,
количество делящихся клеток), а также ряд биохимических
показателей (содержание РНК, ДНК, NAfl, МАДН, АТР, АМР,
активность ключевых ферментов).
Большинство химических показателей определяют в периоди-
чески отобранной пробе, физические показатели — непрерывно
при помощи вмонтированных в ферментатор датчиков.
Для биотехнологических процессов существенное значение
имеет не только температура и величина pH, а также содержание
растворенного кислорода.
Для определения pH и растворенного кислорода применяют
стерилизуемые электроды, вмонтированные непосредственно в
ферментатор.
Для определения растворенного кислорода чаще всего
применяют амперметрические серебряно-свинцовые или се-
ребряно-золотые электроды.
Существенное влияние на ход процесса ферментации
оказывает степень пенообразования субстрата. Для сильно-
пенящихся субстратов применяют автоматизированные системы
281
пеногашения, включающие как химические, так и механичен
средства (рис. 12.3).
Современный биотехнологический процесс немыслим^
18
14
13
применения ЭВМ для уц
ления процессом фермент
поддержание оптималый^^И
величины pH, температур
пенообразования, часто
вращения мешалки, количеств
растворимого кислорода, с?
рости подачи субстрата и
(рис. 12.4).
16
15
V/
Рис. 12.3. Система регулирования пеногаше
1 — линия противодавления; 2 — емкость с маслом;
— мерная стеклянная трубка; 4 — регулятор с реле вре
5 — детектор; 6 — проходной изолятор;
сток; 8 — гуммированный электрод; 9 — чувствител
наконечник; 10 — вал мешалки; 11 — пеногаситель; 12
отражатель; 13 — крышка ферментатора; 14 — фланцев^
соединение; 15 — смотровое стекло;
сужающийся наконечник; J7 — пробоотборник
18 — соленоидный клапан	*
к

Перемешивание
Пеногашение
Нагревание
Инокулят _
Охлаждение
JL1
Уровень пены
Температура
PH
ОН
<3
А)
Вязкость
Ферментатор
Устройство
ввода
Вычисли тельная
система
Оптическая
Плотность'
РО
N 0 и СО вот-
ходящем газе
Ф
цз
о
о
Ф
Дисплей
4J
И
О

I

Рис. 12.4. Система управления процессом ферментации при помощи ЭВМ
12.3.3.	Глубинный аэробный периодический процесс
Этот относительно современный метод обладает многими
преимуществами по сравнению с более ранними методами
поверхностного культивирования. Применение глубинного метода
282
зволяет повысить эффективность использования производствен-
ных площадей, увеличить масштабы производства, механизиро-
Н ть трудоемкие работы и почти полностью автоматизировать
Ихнологический процесс получения биопродукта. Кроме того,
рЬ1ХОД продукта выше, а опасность заражения невелика. Хотя
технологии поверхностного способа культивирования более
эКономичны, поскольку при его применении себестоимость
Продукта и расход электроэнергии значительно ниже.
Большинство промышленных ферментаций осуществляют
периодическим способом. При глубинном способе культивирова-
ния размножение посевного материала обычно идет в две стадии:
в цехе чистой культуры и в отделении инокуляции. Количество
питательной среды в аппарате не должно превышать 60% общего
объема. Если культуру в инокулятор вносят из колб, то количество
посевного материала составляет примерно 0Д% объема среды.
Такое небольшое количество посевного материала требует
длительного периода инокуляции (2—4 сут). Для посевных
ферментаторов используют 10—12% инокулята от общего объема
среды, поэтому за продолжительностью приготовления посевного
материала необходимо наблюдать, чтобы в аппарате был
оптимальный режим культивирования. Три раза в сушке собирают
образцы для микробиологического и биохимического анализов.
Посевной материал для основной ферментации готовят в
количестве 5—20% объема используемой питательной среды.
12.3.4.	Глубинный непрерывный процесс
Процесс может быть гомогенно или гетерогенно непрерывным.
При гомогенно непрерывном процессе в аппарате, где идет
интенсивное перемешивание, все параметры постоянны во времени.
При гетерогенно непрерывном процессе несколько ферментаторов
соединены вместе. Питательная среда поступает в первый аппарат,
готовая культуральная жидкость вытекает из последнего.
Культивирование микроорганизмов в протоке через систему
трубок также идет по принципу гетерогенно непрерывного
процесса. В этом случае имеет место непрерывный поток пита-
тельной среды, но клетки не обеспечены постоянными условиями
роста (сколько аппаратов, столько и условий культивирования).
При непрерывном культивировании микроорганизмов отрегулиро-
вать скорости притока питательной среды и вытекания культу-
ральной жидкости, чтобы предотвратить вымывание культуры из
системы, т. е. обеспечить постоянную концентрацию клеток. В
стерильных условиях непрерывный проточный метод обеспечи-
вает сохранение культуры в физиологически активном состоянии
длительного времени.
Непрерывный процесс можно использовать в том случае, если
культура при длительном выращивании не теряет способности к
283
синтезу (мутации, реверсии). При разработке метода непрерывней
культивирования микроорганизмов необходимо устано^^И
оптимальный состав среды, скорость протока, температуры,
аэрацию и пр.
12.3.5.	Твердофазная ферментация	ЯИ
Культивирование на поверхности твердой среды обышМ
осуществляют в увлажненной твердой, сыпучей или пастообразй^И
среде, влажность которой составляет 30—80%. Если субстшИ
сыпучий, то его отдельные твердые частицы хорошо контактируйИ
с воздухом. Рост микроорганизмов в этом случае происходаИ
главным образом на поверхности твердых частиц, а также в порадМ
заполненных либо водой, либо воздухом. Обеспечение микроорйИ
низмов кислородом затрудняется с увлажнением слоя субстратаИ
Перемешивание слоя не допускается, если культивируются мипеЦД
ляльные микроорганизмы. Другая проблема при твердофазноД
ферментации — отвод теплоты и поддержание постоянной темперяи
туры во всей ферментационной среде.	Л
Метод твёрдофазной ферментации широко используют И
Японии для производства грибных ферментов лимонной кислотьМ
В Германии, Франции, Великобритании от него отказались, таш
как он требует слишком больших площадей для эксплуатацийЯ
Кроме того, трудно предотвратить заражение микроорганизмамиЯ
а выход продукта биосинтеза невелик.	Я
Например, в производстве грибной амилазы главным компоЯ
нентом питательной среды является смесь пшеничных отрубей й|
крахмала, иногда к ним добавляют белковые отходы, солодовыеЯ
ростки, получаемые в производстве пива, соевую муку и т. п. I
Для выращивания производственной культуры компоненты!
питательной среды смешивают, распределяют тонким слоем в1
кюветах, увлажняют мицелляльным раствором, содержащим^
небольшое количество хлористоводородной кислоты, стерилизуют j
при давлении 0,15 МПа в течение одного часа, или острым паром ;
в течение 30 мин, а затем охлаждают.
В охлажденную до 35 °C питательную среду вносят суспензию
спор Aspergillus oryzae.
Стерильную, засеянную спорами Aspergillus oryzae питательную
среду, в кюветах помещают в камеры для выращивания, в которые
подают очищенный воздух, с определенной температурой и
относительной влажностью. Через 30—36 ч инкубации для
культуры гриба Aspergillus oryzae в этих камерах при температуре
30 °C развивается масса спорообразующего мицелия. Массу
снимают, высушивают и измельчают для получения сырой
амилазы или экстрагируют для получения очищенной амилазы.
Схема выращивания культуры Aspergillus oryzae представлена
на рис. 12.5.
284
Технологический процесс поверхностного культивирования
jjuoh культуры состоит из семи стадий:
1.	Введение (получение и поддержание роста) чистой культуры
лабораторных условиях.
В 2. Приготовление посевного материала в отделении чистой
культуры.
3.	Подготовка питательной среды.
4.	Выращивание производственной культуры.
5.	Дробление готовой культуры.
6.	Сушка.
7.	Расфасовка и упаковка готовой продукции.
9
Рис. 12.5. Схема поверхностного культивирования плесневого гриба
Aspergillus oryzae:
1 — транспортер для подачи отрубей и крахмала; 2 — бункер для отрубей и
крахмала; 3 — стерилизатор питательной среды; 4 — автоклав; 5 — шкаф для
стерилизации кювет; 6 — препаративный стол; 7 — камеры стерилизации и
выращивания посевной культуры; 8 — реактор для приготовления посевной
культуры; 9 — камера стерилизации посевных кювет; 10 — загрузочный стол
производственной культуры; 11 — этажерки с кюветами; 12 — камера
выращивания производственной культуры; 13 — этажерка с готовой культурой;
14 — устройство для измельчения; 15 — сушилка; 16 — фильтр; 17 — вентилятор
Описанная схема поверхностного культивирования требует
значительных затрат ручного труда. Более современный вариант,
применяемый для крупнотоннажного производства поверхностных
культур плесневых грибов, предусматривает использование
механизированных растительных установок с разъемными
кассетами и автоматической разгрузкой. При этом создается
возможность выращивать в сутки 1,2 т культуры гриба. Такая
автоматизированная система конструкции ВНИИФС (рис. 12.6)
существует на Вышневолоцком заводе ферментных препаратов,
осуществляющем выпуск лекарственного ферментного препарата
ораза из поверхностной культуры гриба Aspergillus oryzae.
Подготовленная, простерилизованная и засеянная культурой
гриба Aspergillus orizae питательная среда загружается в
285
растительные камеры и по рельсовому пути подается в растителЦ
отделение, через диффузоры к камерам подаеД
кондиционированный воздух. Аэрирование культуры осущестш
ется через вертикальные каналы, имеющиеся между кюветами
через отверстия в стенках кювет. Система аэрация рассчитана
рециркуляцию и очистку воздушного потока, подсос свелзд
воздуха и поддержание условий, предотвращающих подсыха|
выращиваемой культуры. Процесс культивирования провод#
течение 42—46 ч. После этого производят разгрузку раститель
камер на вибрационном столе
вертикальную стенку кюветы.
отделив пред вари тель,
'j
1
гЛ
а
Воздух
от кондиционера
Засеянная
среда
Готовая
культура
Отработанный
воздух
у Готовая
культура
в
Рис. 12.6. Линия для выращивания культуры плесневого гриба
Aspergillus oryzae в кюветах с вертикальным слоем:
а — схема линии; 1 — поворотный круг; 2 — вибрационный стол для загрузки кювет питательной ]
средой, засеянной культурой гриба; 3 ~ стерилизатор камер; 4 — устройство-толкатель; 5 - устройство J
для выращивания с кондиционерами; 6 — стол для разгрузки; 7 — коридор для выращивания с '
кондиционерами; 8 — транспортер; 9 — растительная камера; 10 — рельсовый путь; б — вид
растительной камеры; в — кювета для выращивания культуры
б
Освобожденная от культуры камера перемещается по
рельсовому пути в моечное отделение, затем в стерилизатор и на
вибрационный стол для новой загрузки.
Использование механизированной линии по выращиванию
культуры гриба Aspergillus orizae дает возможность поддерживать
высокий уровень стерильности, что очень важно для целенаправ-
ленного синтеза амилазы. В случае необходимости можно опера-
286
локализовать и изолировать инфицированный материал без-
^тясности заражения сопутствующей микрофлорой других камер.
0 Выращенную поверхностную культуру гриба передают на
сТадию экстракции, минуя операцию сушки, измельчения и фасовки,
реющих место при серийном производстве «амилорозина — П».
12.3.6.	Глубинная ферментация
Промышленный способ глубинной ферментации — сложный
многоступенчатый процесс, включающий ряд технологических
стадий. Ниже представлены из них основные.
12.3.6.1.	Подготовка среды для культивирования,
продуцента фермента и посевного материала
(1-я стадия)
Приготовление и стерилизация питательной среды.
Питательные среды готовят в специальных реакторах с
мешалками. Реакторы, ферментаторы, трубопроводы, арматуру
чаще всего изготовливают из нержавеющей стали, особое внимание
обращают на удобства для стерилизации питательных сред, которые
, используют для приготовления чистой культуры и в цехах
основной ферментации. Среду готовят в сырьевом или рецептур-
ном цехе по периодическому или непрерывному методу, в
отдельных случаях приготовление и стерилизацию ее осуществля-
ют в ферментаторе.
На современных заводах применяют непрерывный метод
приготовления. Для этого используют два резервуара: в один
вводят исходные вещества, а из другого жидкость идет в смеситель
непрерывного действия. А затем при помощи насоса подается в
колонну для стерилизации, наряду с которой используются
паровые инжекторы, или теплообменник и труба в трубе.
При работе с вертикально установленной стерилизационной
колонной питательную среду подводят снизу в пространство между
трубами. В верхнюю часть колонны подают пар под давлением
0,3—0,4 МПа (3—4 кгс/см2). Скорость потока среды выбирают
такую, чтобы каждая частица питательной среды находилась в
зоне прогрева заданное время. Если для стерилизации сред приме-
няют относительно высокую температуру (135 °C и выше) и объем
выдерживания не превышает несколько десятков литров, вместо
резервуаров используют систему вертикально закрепленных труб.
Теплообменники пластинчатого типа используют для нагрева
и охлаждения среды, процесс стерилизации в них легко
автоматизируется.
Выбор аппаратуры, технологии приготовления и стерилизации
питательной среды зависит от количества и вида компонентов,
которые предварительно растворяют в подогретой или горячей
воде. Если по степени растворимости и стерилизации это
287
возможно, то все компоненты растворяю^ в одном раствор^
определенной последовательности. В противном случай!
растворяют по группам исходных веществ, исходя из их фи&й
химических свойств, стерилизуют и соединяют в смесителе. J8
среду стерилизуют в небольших количествах, весь объем Ср<$
доводят до температуры 120 °C непосредственно в фермента^
или специальных котлах-стерилизаторах, выдерживают 3|
60 мин (в зависимости от объема среды и ее состава) при 120 °(!
затем охлаждают до 27—30 °C.


12.3.6.2.	Приготовление посевного материала
Штаммы-продуценты ферментов предприятия микробиоло
ческой или химико-фармацевтической промышленности получа^
из академий и университетов Украины и стран СНГ в пробирэд
на косом агаре или в ампулах. Каждая культура имеет паспорт
подробным описанием морфологии, характеристики среды
культивирования и хранения.
Перед началом технологического процесса культу}
размножают в стерильных условиях на оптимальном составе сред
и соблюдении режима выращивания (pH, температура, длител!
ность). С поверхности косого агара ее стерильно переносят в коло
объемом 100—200 мл и инкубируют в термостате. Длительное^
каждой стадии выращивания — 24 ч.	ij
Дальнейшее размножение посевного материала обычно провй
дят в два этапа: в цехе чистой культуры и в отделе инокуляции
Аппараты первого этапа выращивания часто называю
инокуляторами, второго — посевными ферментаторами.
12.3.6.3.	Основная ферментация.
Развитие организма-продуцента фермента
в ферментаторах (2-я стадия)
Для стерильной основной ферментации широко использую^
аппараты объемом до 100 м3. Перед заполнением основного;
ферментатора средой его и систему трубопроводов моют водой,
стерилизуют горячим паром под давлением, после чего заполняют
охлажденной питательной средой. Посевной материал для
основной ферментации готовят в количестве 5—20% объема
используемой среды.
Процесс развития микроорганизма в ферментаторах проходит
при строгом контроле всех стадий, очень точном выполнении
регламента, условий развития организма-продуцента фермента.
Большое внимание уделяется поддержанию заданной температуры
культивирования, активной кислотности, среды pH, степени
аэрации и скорости работы мешалки. Учитывается потребление
организмом основных питательных компонентов (источников
288
дерода, азота и других видов сырья), внимательно контроли-
руется образование фермента.
** Особое внимание на развитие продуцента в ферментаторах
вращают на процесс пеногашения. При продувании воздуха через
^удьтуру микроорганизма часто происходит обильное образование
пены, которая существенно нарушает протекание всего процесса
развития продуцента фермента в ферментаторе.
Основная причина появления большого количества пены —
наличие белковых веществ в среде и ее высокая вязкость,
Обусловленная накоплением биомассы.
Для борьбы с пеной в ферментаторах при ферментообразовании
используют различные ПАВ: растительные масла (соевое,
подсолнечное), животный жир (лярд, кашалотовый жир), а иногда
минеральные масла (вазелиновое, парафиновое), спирты и высшие
жирные кислоты. Нередко в качестве пеногасителей используют
специально синтезированные вещества (силиконы, диазобутал-
карбамил и другие соединения).
Многие вещества (масла, жиры, спирты и др.) — пеногасители,
потребляются продуцентами ферментов как дополнительные
источники углеродного питания. При этом часто наблюдается
повышение выхода фермента. Однако внесение пеногасителя
снижает скорость растворения кислородом, что, в свою очередь,
может отрицательно сказываться на развитии микроорганизма и
его биосинтетической активности.
Иногда используются механические способы пеногашения
(отсасывания пены через специальные трубы, разрушение
пузырьков пены сильными струями жидкости, пара или газа и
аэродинамические).
Ферментацию прекращают, когда в среде накапливается мак-
симальное количество полезного продукта. По окончании процесса
культуральную жидкость охлаждают до 5—10 °C для обеспечения
стабильности продукта и предотвращения роста других
микроорганизмов и перекачивают в резервуары, из которых она
постепенно подается на дальнейшую переработку (рис. 12.7).
12.3.6.4.	Предварительная обработка
культуральной жидкости (3-я стадия)
В состав культуральной жидкости входят остатки использован-
ной питательной среды, синтезированные метаболиты и клеточная
масса продуцента.
Для выделения продуктов биосинтеза обычно используют сепа-
раторы, осадительные центрифуги, фильтр-прессы, вакуум-бара-
банные фильтры, ротационно-вакуумные фильтры, отстойники.
Выбор оборудования зависит от масштаба ферментации, типа
клеток, свойств культуральной жидкости, места локализации
ферментов (в клетке, клеточной стенке, культуральной жидкости).
289
Распылитель
воды
Ферментатор
Охладитель
Рефриже-
ратор
Чистовая
фильтрация
Декантер
Вакуум-выпариватель
Консерван^
Резервуар
предварител
Теплообменник Ультрафильтрация
П1И1|Н
Бактериальный фильтр
Бактериальный фильтр
Резервуар для
охлаждения
Стандартизация продукта
Фильтр-пресс
Накопитель сухого
концентрата
Рис. 12.7. Схема промышленного получения ферментов глубинным
способом
Стадия предварительной обработки культуральной жидкости
в некоторых технологиях производства ферментов включает
операцию разрушения клеток и клеточных стенОк с помощью
гомогенизаторов высокого давления, ультразвука, химической 1
обработкой (электролиты, полиэлектролиты, щелочи) и
ферментационные методы разрушения клеточных стенок.
Биомассу грибов обычно собирают прямым центрифугирова-
нием культуральной жидкости или сепарированием.
Бактериальные клетки требуют предварительной обработки
культуральной жидкости путем флоккуляции в более крупные
коагулирующие скопления для увеличения эффективности их
разделения в центрифуге.
290
При нейтральной реакции среды бактериальные клетки в
дуральной жидкости имеют отрицательный заряд, обусловлен-
1Й фосфатными или карбоксильными группами клеточной стен-
1^ флоккулирующие агенты (аммония сульфат, кальция хлорид)
централизуют заряд и способствуют образованию больших агрега-
клеток, которые легко оседают из культуральной жидкости.
После предварительной обработки культуральную жидкость
центрифугируют или декантируют.
Альтернативой центрифугированию служит фильтрование,
дня фильтрации небольших объемов культуральной жидкости
збычно используют путч-, друк-фильтры, вакуум-барабанные
фильтры, ротационно-вакуумные фильтры.
Пресс-фильтры применяют для обработки больших объемов
жидкости.
12.3.6.5.	Выделение и очистка фермента (4-я стадия)
Стадия выделения и химической очистки включает ряд процес-
сов: от обработки нативного раствора до сушки готового продукта.
Обычно после центрифугирования биомассу получают в виде
густой жидкости или пасты с влажностью 70—85% . Клеточную
массу промывают, фильтруют, сушат, гидролизуют, экстрагируют
из нее нужный фермент. Если ферменты находятся в растворе,
биомассу используют после отделения как побочный продукт, а
нужное вещество выделяют из раствора различными методами:
осаждением, фильтрацией, экстракцией и др.
Для получения высокоочищенного фермента применяют
высаливание, диализ, электродиализ, мембранную фильтрацию,
гель-фильтрацию, ионообменную и аффинную хромотографию,
различные методы сорбции.
Концентрирование растворов, содержащих ферменты,
осуществляется лиофилизацией, вакуум-выпариванием, вымо-
раживанием.
12.3.6.6.	Получение готовой продукции (5-я стадия)
После выделения и химической очистки фермента его
необходимо высушить — удалить из полученного препарата
свободную и связанную воду. Поскольку ферменты в основном
термолабильны, для их высушивания необходимо применять
методы, не приводящие к потере биологической активности.
На современном этапе промышленного получения ферментов
используют различные методы обезвоживания препаратов. Широ-
кое распространение получила лиофильная сушка ферментов, кото-
рая проводится при сравнительно низких температурах (-10, -15 °C).
При работе с большим количеством раствора, содержащим
ферменты, проводят высушивание с применением распылительных
291
' iV?$H
сушилок. Одной из важных операций химической очи^Я
ферментов является кристаллизация. В зависимостей
химического строения фермента и его физико-химических своад
применяют следующие методы кристаллизации: выпаривЩ|
растворителя (изотермический), охлаждение горячего растм
(изогидрический), одновременное охлаждение и выпаривай
(комбинированный), добавление в раствор других вещее!
снижающих растворимость (высаливание), вымораживание, i
После высушивания препарат, в случае нестойкосЙ
необходимо смешивать со стабилизатором или с наполните^
(крахмал, декстрины, неорганические нейтральные соединен!
тальк и др.).	I
Таблица 1а
Лекарственные ферментные препараты из культур микроорганизмов, |
выпускаемые предприятиями медицинской и микробиологической ql
промышленности стран СНГ и ближнего зарубежья
Наиме- нование	Источ- ники сырья	Пред- приятия- ИЗГОТОВИ- тели	Ферменты (ингиби- торы), определя- ющие терапев- тический эффект	Лекарст- венные формы	Способы приме- нения	'Я Фармако- Я логическое действие Я ?я дд
Альфа- амилаза (Alpha- amyl asum)	Bacillus subtilis	ПО «Энзим» (Украина)	а-Амилаза	Порошок	Перораль- но	Амилолитичес*! кое, регулируй щее процессы пищеварения
L-Аспара- гиназа (L-Aspara- ginasum)	Echerichia coll	ЭЗ МИС АН Латвии (Латвия)	L-Acnapa- гиназа	Лиофили- зирован- ный поро- шок во флаконах 3000 или 10 000 ME	Внутри- венно	Противо- раковое
Аспераэа (Aspera- sum)	Aspergil- lus oryzae	ОЗ ГНЦЛС	Протеи- наза	2% мазь в тубах по 15 и 25 г	Местно	Протеолитиче- ское, лизирую- щее некроти- - зированиые ткани, фибри- нозные налеты, гнойные массы
Ораза (Orazum)	Aspergil- lus oryzae	Вышеволо- цкий з-д ферментных препаратов (Россия); Одесское ПХФО (Украина)	Амилаза, протеи- наза	Гранулы во флако- нах по 100 г	Перораль- но	Амилолитиче- ское, протео- литическое, регулирующее процессы пищеварения
,5,1
?!
$

292
Продолжение табл. 12.4
Наиме- нование	Источ- ники сырья	Пред- приятия- изготови- 1 теля	Ферменты! (ингиби-			Фармако- логическое действие
			торы), определя- ющие терапев- тический эффект	[ Лекарст- | венные | формы	Способы приме- нения	
Пеницил- линаза (penicilli । n as u in)	Sacillus |ВНЦА lichenifor 1ВНИИА mis- 749/C {(Роееия)		Пеницил- линаза	Флаконы, ампулы по 500 000 или I 000 000 ЕД	Внутри- мышечно J	Инактиви- рующее пенициллины
Профезим! (Profezi- num)	Bacillus subtilis	|ХЗ «Про- [гресс» (Ка- захстан), НПО «Вектор» [(Россия)	Протеи- наза	10% [взвесь во [флаконах |по 10 мл	Местно	Протеолити- ческое, некро- литическое, протнво- отечное
Солизим [ (Solizy- 1 num) 1	Penicillin ml Ум анское solitum ПО «Вита- мины» (Украина), Э8ИОС |AH Латвии [(Латвия)		Липаза	[Таблетки, |раствори- мые в [кишечни- ке, по 20 000 ЕД	[Перораль- но	Липолити- ческое, регулирующее процессы пищеварения
Сомилаза] (Somyla- I sum)	1 1	Penicillium ФАО solitum, «Феррейн» Bacillus (Россия), subtilis Уманское ПО «Вита- мины» [(Украина)		Липаза, амилаза	[Таблетки, [раствори- мые в ки- шечнике, по 20 000 ЛЕД и |300 АЕД	Перораль- но	Липолитичес- кое, амилоли- тическое, регулирующее процессы пищеварения
Стрепто- 1 деказа 1 (Strepto- I decasa)	Strepto- myces haemo- liticus С	|ПО «Бел- 1медпрепа- раты» [(Беларусь)	Иммоби- лизиро- ванная стрепто- киназа	Флакон по 11 000 000 1 500 000 ФЕ	Внутри- венно	Пролонги- рованное фибрино- литическое
Стрепто- I киназа 1 (Strepto- 1 kinasum) |		 4 		1 — * —	Стрепто- киназа	Ампулы [по 600 ЕД/мл	Внутри- венно	Тромбо- литическое
Стрепто- 1 лиаза 1 (Strepto- I liasum) |		 « 		— * —	Стрепто- киназа	Ампулы по 250 000 или 500 000 Е Д|	Внутри- венно, внутриар- териально	Тромбо- литическое
Терри- Aspergil- деказа llus (Terri- Iterricola decasa) 1			 4 		Иммоби- лизован- ный тер- рилитин	Флаконы по ПЕ	Местно, возможно парентер. и внутри- полостное введение	Протеоли- тическое, противовос- палительное, ранозажив- ляющее
293
'll
Окончание табл* j
_______________ А. *
Наиме- нование	Источ- ники сырья	Пред- приятия- изготови- тели	Ферменты (ингиби- торы), определя- ющие терапев- тический эффект	f Лекарст- венные формы	Способы приме- нения	Фармак<у1 логический] действие/Я 4 Я 1*1 * 	, •е,1г-,,яИ
Терри- литии (Terri- lytinum)	— « —	ФАО ♦Феррейн» (Россия)	Протеи- наза	Порошок во флаконах по 200 ЕД	Местно, ингаля- цирнно	Протеолитич| с кое, лизируй тцее гнойио- некротичеснД массы	1
Целиаза (Celiasa)	Strepto- myces haemoliti- cus С	— « —	Целиаза	Ампулы по 250 000, 500 000 и 1 000 000 ME	Внутри- венно, внутри- артери- ально	Тромболи- -1 тическое 1 ,’iil Л D,  ' ф А»/
12.3.7.	Иммобилизация и стабилизация ферментов
Иммобилизация ферментов — зто повышение их стабильности!
Как известно, в клетках ферменты находятся обычно не в|
«связанной» форме, т. е. прикреплены к определенным структуЛ
рам и локализованы в органеллах. Поэтому ферменты характерна
зуются нестабильностью при воздействии ряда физических и)
химических факторов и могут инактивироваться. Это имеет место j
и при получении ферментов микробиологическим путем, поэтому j
после достижения в ферментаторе максимальной активности
ферментов, необходимо как можно быстрее организовать их
выделение. Причиной снижения активности могут быть протеазы,
которые выделяются в среду при автолизе клеток продуцента или
в микроорганизмы, утилизирующие фермент.
При использовании ферментных препаратов для катализа
различных реакций свободные ферменты достаточно чувстви-
тельны к температуре среды, pH, наличию различных веществ.
Действие этих факторов может денатурировать белок. Кроме того,
свободные ферменты могут быть использованы лишь однократно,
стоимость их достаточно высока.
Достижения молекулярной биологии способствовали
детальному изучению строения многих ферментов. Был раскрыт
аминокислотный состав ряда ферментных белков, их пространст-
венная конфигурация, выявлены активные центры, значения
различных функциональных групп в проявлении каталитической
активности фермента. Это позволило создать теоретическую базу
для производства ферментов пролонгированного действия или,
] :<к их называют, иммобилизованных, фиксированных, или
294
в^занных ферментных препаратов. Сущность иммобилизации
ферментов — прикрепление их в активной форме к нерастворимой
основе, заключение в гель или в полупроницаемую мембранную
систему.
Методы иммобилизации ферментов можно разделить на две
группы: включение в гель микрокапсулы и связывание с носителем
адсорбционной или ковалентной связью. Наиболее часто
используемые методы иммобилизации показаны на рис. 12.8.
Схемы б и е относятся к первому методу, остальные — ко второму.
Рис. 12.8. Методы иммобилизации ферментов
Допускается прикрепление ферментов только с помощью
функциональных групп, не входящих в активный центр и не
участвующих в образовании фермент-субстратного комплекса.
Носитель фермента, или матрица, может иметь вид зернистого
материала, волокнистой структуры, пластинчатой поверхности,
пленок или тканей, полых волокон, трубочек, капсул и т. д. Имеет
значение размер частиц носителя, важно, чтобы он имел большую
поверхность, поэтому рекомендуется использовать небольшие час-
тицы диаметром 0,1—0,2 мм. Носитель фермента может быть как
природным (нативным) веществом, так и синтетическим поли-
мером. Для иммобилизации широко применяют целлюлозу и ее
производные — кислую карбоксиметилцеллюлозу и ацетилэтилцел-
люлозу и др. В воде целлюлоза набухает и ее гидроксильные группы
присоединяют участки молекул фермента. Из синтетических носи-
телей можно назвать карбоксильные или сулъфоксильные хлориды
в виде полимерных ионообменных смол, диазотированный поли-
аминостерин, нитратные сополимеры метакриловой кислоты и др.
295
Процесс иммобилизации ферментов можно продемонствК^И
вать на примере связывания глюкоамилазы с носителем аход^Н
этилцеллюлозы. Носитель сначала выдерживают суткжИ
очищенной воде для набухания. Затем при перемешиванием
набухшей ацетилэтилцеллюлозе добавляют сначала натршИ
ацетатный буфер (pH 5,53), затем — раствор очищенного фермежИ
После' перемешивания вносят поперечно-сшивающий агеншИ
глутаровый альдегид, который образует амидную связь межШ
аминогруппой носителя и карбоксильной группой ферментвдИ
белка. Через несколько часов полученный препарат промывяЯ
последовательно натрий-ацетатным буфером и раствором натиЛ
хлорида для удаления сорбированного на носителе белня
Иммобилизированный таким образом фермент хранят под слоем
воды или буфера при температуре 3—5 °C.	И
Ферменты можно прикреплять к поверхности носителя путМ
сорбции к ионитам; к катионам (содержащим активные кислотнЯ
группы) или к анионитам (содержащим преимущественм
основные группы).	Л
В качестве сорбентов — носителей ферментов, частя
используют гель гидроксида алюминия или фосфата кальция
диатомит, модифицированный крахмал, бентониты, кизельгур ж
др. Сорбцию ферментов осуществляют либо в колонках путей
пропускания раствора фермента с определенной скоростью через
слой ионита, либо в реакторах, в которых сорбент определенной
время перемешивают с раствором фермента. Полученный продук^
затем используют как иммобилизованный ферментный препарат^
Адсорбция фермента на носителе не обеспечивает длительной
стабилизации. Более длительную стабилизацию обеспечивает
ионообменное связывание фермента, например, на модифициро-
ванных ионообменных целлюлозах.
Широкое распространение находят различные методы
включения ферментов в гель. В процессе полимеризации геля
молекулы фермента связываются на небольших расстояниях, и
тогда фермент оказывается заключенным внутри ячеек геля.
Размеры пор геля должны быть меньше размера молекул
фермента, но они не должны препятствовать доступу субстрата к
ферменту. Для иммобилизации фермента из целых клеток
микроорганизмов широко используют полиакриламидный гель,
альгенат кальция, крахмал и др.
В настоящее время разработаны методы иммобилизации
множества ферментов. Некоторые из них приведены ниже.
Адсорбция, или ионный обмен:	Каталаза
Рибонуклеаза
а-Глюкозидаза
Пепсин
Трипсин
Аспарагиназа
296
Я*
Л учение в гель:
Поперечная «сшивка» с носителем:
Прикрепление к носителю ко-
валентной связью (азидный метод)
Карбоидный метод
Бромициан-метод
Метод диазотирования
Изотиоцианатный метод
Лактатдегидрогеназа
Глюкооксидаза
Пероксидаза
Гексакиназа
Рибонуклеаза
Холинестераза
Щелочная фосфатаза
Кислая фосфатаза
а-Амилаза
Трипсин
Альдолаза
Лактатдегидрогеназа
Глюкооксидаза
Пероксидаза
Рибонуклеаза
Дезоксирибонуклеаза
Трипсин
Аденозинтрифосфатаза
Альдолаза
Рибонуклеаза
Холинэстераза
Дезоксирибонуклеаза
Инвертаза
Трипсин
Аспарагиназа
Аденозинтрифосфатаза
Глюкооксидаза
Пероксидаза
Рибонуклеаза
Щелочная фосфатаза
Дезоксирибонуклеаза
Трипсин
Аспарагиназа
Ацетилхолинэстераза
Холинэстераза
Аспарагиназа
Глюкооксидаза
Каталаза
Пероксидаза
Рибонуклеаза
Щелочная фосфатаза
а-Амилаза
Трипсин
а-Амилаза
Трипсин
297
Как видно из этих примеров, один и тот же фермент моз
иммобилизировать несколькими методами. Так, лактатдегидп
назу можно включить в гель, прикрепив к носителю поперек
сшивкой; аспарагиназу — прикрепить к носителю сорбциоц^
путем или химической (ковалентной) связью и т. д.
В настоящее время налажен промышленный метод физичек
иммобилизации ферментов — включение фермента в микрон^
сулы и волокна. В обоих методах фермент остается в своем обыч®
водном окружении, что обеспечивает сохранение его активности
специфичности. При микрокапсулировании капельки воднф
раствора фермента диспергируют (распыляют) в органическом
творителе, и на границе раздела фаз возникает оболочка (мембран
за счет межфазной полимеризации или понижения растворимое
подходящего полимера, первоначально присутствующего в одно
из фаз. Как и в случае включения в гель, мембрана микрокапсу.
проницаема для низкомолекулярных субстратов, но непроницаем
для фермента. Размеры капсул составляют десятки или сотни микро:
и они легко отделяются от раствора фильтрованием.
Очень распространенный метод иммобилизации — включе
фермента в волокна. Сначала получают эмульсию водной
раствора фермента (либо суспензию сухого фермента) |
органическом растворителе, содержащем полимер, способны
образовывать волокна. Чаще всего используют триацета^
целлюлозу, а также нитроцеллюлозу, этилцеллюлозу и т. п. Затев^
эту эмульсию продавливают через тонкие отверстия в другой
растворитель, вызывающий коагуляцию полимера. Получаются
волокна, содержащие микрокапельки (порядка 1 микрона) водного
раствора фермента. Иммобилизация всегда связана с потерей части
активности фермента, потому что при связывании молекулы
фермента с носителем может быть нарушен свободный доступ
субстрата к активном центру, либо некоторые реакционно-
способные группы активного центра используются для связывания
фермента с носителем. Кроме того, при иммобилизации у фермента
может измениться конформация молекулы с потерей активности
или произойти частичная денатурация молекулы.
Несмотря на потерю от 10 до 90% активности ферментов при
иммобилизации, а также на некоторое уменьшение скорости
реакции в результате затруднения диффузии субстрата, иммобили-
зованные ферменты имеют большие технологические преиму-
щества по сравнению с несвязанными.
Очень важно то, что иммобилизованные ферменты можно
отделить от продуктов реакции и использовать многократно, и
что фермент не загрязняет продукт. При иммобилизации представ-
ляется возможным менять и целенаправленно модифицировать
свойства фермента. И наконец, иммобилизованные ферменты
обычно более стабильны к действию температуры и pH среды.
298
12.3.8.	Ингибиторы ферментов
Существуют вещества различной химической природы,
сцособные тормозить протекание биохимических реакций, в
которых фермент является катализатором. Торможение может
быть как обратимым, так и необратимым. Ингибиторы
соответственно делят на обратимые и необратимые. При
воздействии обратимых ингибиторов активность фермента можно
восстановить путем удаления ингибитора, например, с
использованием селективных мембран или диализа. При
воздействии обратимых ингибиторов активность фермента не
восстанавливается.
Когда ингибитор имеет по своей структуре сходство к
биоспецифическому субстрату конкретного фермента, происходит
его присоединение к активному участку катализатора. Ингибитор
мешает присоединению субстрата, торможение прекращается. При
неконкурентном ингибировании ингибитор присоединяется не там,
где связывается субстрат, и от внесения избытка субстрата фермент
не освобождается. В случае неконкурентного ингибирования
фермент—фермент может одновременно связываться и с
ингибитором, и с субстратом. Существуют ингибиторы и
смешанного действия, что зависит от структурных особенностей
ингибитора и фермента. Смешанный тип ингибирования может
возникать и в случае, когда ингибитор соединяется не с исходным
фермент-субстратным комплексом, а с какими-нибудь промежу-
точными продуктами, образующимися в процессе реакции.
Ингибиторами ферментов являются соли тяжелых металлов,
вещества, специфически влияющие на сульфгидрильные
группировки ферментного белка (органические соединения ртути,
мышьяка), специфичные белки растений, микроорганизмов и
животных, полисахариды, антибиотики, танины и др.
299
Глава 13. СБОРЫ. ПОРОШКИ
Сборы (Species) представляют собой смеси резаного или
крупноизмельченного растительного лекарственного сырья (кроме
растений, содержащих Сильнодействующие вещества), к которым
иногда добавляют соли, эфирные масла или другие вещества. В
переводе с латинского слово «сбор» означает «род», «вид» (опреде-
ленный вид или смесь разных видов лекарственных растений).
Человек еще в глубокой древности обладал значительным
запасом сведений о лекарственных свойствах различных растений
и широко применял их. Сборы лекарственных растений ценны и
в настоящее время благодаря наличию в растительном сырье
действующих веществ в нативном виде, простоте приготовления,
применения и доступности сырья по стоимости. К недостаткам
сборов относятся незавершенность лекарственной формы (больной
должен приготовить чай, полоскание и т. п.) и неточность
дозировки (для недозированных сборов). При заводском
производстве есть возможность дальнейшего усовершенствования
этой лекарственной формы: улучшение качества измельчения и
однородности смешивания; устранение основного недостатка сборов
— неточности дозирования при применении.
13.1. Классификация сборов
Сборы классифицируют на дозированные (Species divisae) и
недозированные (Species indivisae). Дозированные сборы можно
подразделить на обычные, прессованные и растворимые чаи.
По составу сборы могут быть простые и сложные. Простые
состоят из одного вида лекарственного растительного сырья, слож-
ные — из нескольких растений и других лекарственных средств.
Кроме того, сборы классифицируют по способу применения
на сборы для внутреннего, наружного применения и курительные
(ингаляционные) сборы. Сборы для внутреннего применения
подразделяют на вяжущие, желчегонные, потогонные, горькие
(аппетитные), грудные, успокоительные, слабительные, ветрогонные,
витаминные ит. д. К сборам для наружного применения относят:
сборы для полосканий, для припарок или мягчительные, для ванн
и т. д. Курительные сборы используются для непосредственного
введения дыма, содержащего летучие действующие вещества, в
легкие.
t
X
13.2. Приготовление сборов
Приготовление сборов состоит из следующих стадий:
1.	Измельчение.
300
2.	Просеивание,
3.	Смешивание.
4.	Упаковка и оформление.
Измельчение. Для лучшего извлечения действующих веществ
растительное сырье, входящее в состав сборов, почти всегда
измельчают. Сырье измельчают по отдельности, в зависимости от
структуры и вида. Листья, траву, кору, корни и корневища режут
на траво- и корнерезках. Корни и корневища затем измельчают
на валковых или других мельницах. Плоды, семена и кожистые
листья (толокнянки, брусники или эвкалипта) измельчают с
помощью различных мельниц. Цветки, за исключением липового
цвета, коровяка и ромашки аптечной, используют цельными.
Степень измельчения растительного сырья определяется
назначением сбора. Сборы для приготовления настоев и отваров
(Species ad infusum et decoctum), предназначенные для приема
внутрь — чай, полоскания и примочки, должны иметь следующие
размеры частиц: листья и травы — 4—6 мм, стебли, кора и корни —
3 мм, плоды и семена — 0,5 мм, курительные сборы (Species
fumales) — 3 мм, сборы для ванн (Species pro balneo) — 2 мм.
Просеивание. После измельчения сборы должны быть очищены
от пыли просеиванием через сито № 32 с размером отверстий
0,2 мм.
Сме
н
ивание. Составные части сбора смешивают в смесителях
с вращающимся корпусом. Получение однородной по составу смеси
представляет определенные трудности, так как отдельные частицы
сбора имеют разную величину, форму, массу и поэтому могут
расслаиваться.
Если в состав сбора входят эфирные масла или соли, то их
предварительно растворяют: эфирные масла в этаноле, соли — в
воде; полученными растворами опрыскивают один из компонентов
или весь сбор. В случаях применения водных растворов
увлажненный сбор тщательно перемешивают и подсушивают в
сушильных шкафах при температуре 40—60 °C. Влажный
растительный материал очень легко поддается ферментативной и
микробной порче. Температура сушки не должна превышать 60 °C
во избежание денатурации составных частей растительного сырья.
В случаях применения спиртовых растворов сбор сушат на
открытом воздухе до удаления спирта при частом переме-
шивании. Масса сбора после высушивания должна равняться
суммарной массе растительного сырья и других входящих в сбор
ингредиентов.
Упаковка сборов. Сборы отпускают в картонных коробках,
выложенных внутри пергаментной бумагой, или в двойном
бумажном пакете по 50, 100, 150 и 200 г. На этикетке указывают
состав сбора и обязательно способ употребления.
Перспективной формой выпуска сборов являются брикеты по
типу прессованного дозированного лекарственного сырья.
301

13.3.	Частная технология сборов
Официнальным является сбор противоастматический (Specie^
antiastmaticae). Состав: листьев красавки — 2 части; листьев'
белены — 1 часть; листьев дурмана — 6 частей; натрия нитриЙ
та — 1 часть. Измельченные до 3 мм листья смешивают^!
опрыскивают раствором 1 г натрия нитрита в 2 мл воды, тщательно!
перемешивают до однородного увлажнения всей массы и сушат|
при температуре не выше 60 °C до получения 10 частей.!
Содержание алкалоидов в препарате должно быть 0,2—0,25% от|
общей массы; влаги — не более 12%; золы — не более 25%. I
Выпускают сбор в форме порошка (в упаковке по 80 г) и в виде1
сигарет (по 20 штук) под названием «Астматол» (Astmatolum).
Применяют при бронхиальной астме. Сжигают половину*
чайной ложки порошка и вдыхают дым или выкуривают сигарету, 5
содержащую указанный препарат. Зажженный порошок медленно
и равномерно тлеет до полного озоления.
Хранить в сухом, прохладном, защищенном от света месте.
Список Б.
Многочисленные прописи сборов являются неофицинальными,
и их качество нормируется ФС, ВФС и техническими условиями
(ТУ). Часто сборы идентичного лечебного действия имеют
различный состав. Существует, например, По четыре прописи
грудного и вяжущего сборов; по три мочегонного, потогонного,
ветрогонного; две прописи слабительного и др. (табл. 13.1).
Таблица 13.1
Примеры сборов
Наименование сбора	Состав	Композиции (части по массе)			
			2	3	4
Грудной	Почки сосновые	—• —	——		—
(Species pectorales)	Листья мать-и-мачехи	9	4		2
	« подорожника		3	•г-*	—
	ft шалфея			1	——
	Трава душицы	1	—		—*•
	Корень алтея	2		2	2
	» солодки		3	2	2
	Плоды аниса				—
	» фенхеля	—	—	——	1
Успокоительный	Листья мяты перечной	2	—		—
(Species sedativae)	» трилистника	2		. —	—
	Соплодия (шишек) хмеля	1	—-	—	—
	Корень и корневища валерианы	1			
302
Окончание табл. 13.1
Наименование сбора	Состав	Композиции (части по массе)			
		1	2	3	4
Желчегонный	Соцветия бессмертника песчаного	4	4		1
(Species ch.olagoga£	Листья мяты перечной	2	2		—
	» трилистника	3	—	—	—>
	Трава и соцветия водяного	—	2	——	
	тысячелистника				
	Плоды кориандра	2	2	—	—
Вяжущий	Плоды черемухи обыкновенной	6	1 	—	—*
(закрепляющий) (Species	» черники обыкновенной	4			—
adstrigentes)	Соплодия ольхи	—•-	7		
	Корневища горца змеиного	—	3	8	5
	» щавеля конского	—	—	——	5
	> лапчатки прямостоячей	—	——	2	—
Мочегонный	Листья толокнянки	6	4	—	
(Species diureticae)	> березы повислой	—	—	5	2
	Трава хвоща полевого		II ||	5	4
	Цветы василька синего	2	—		—
	Корень солодки	2	2	—	—
	Плоды можжевельника обыкновенного		4	•г	4
Потогонный	Соцветия липы	5		2	—
(Species	Плоды малины	5	4	2	——.
diaphoreticae)				Л	
	» аниса			2	
	Листья мать-и-мачехи	ЛИ W	4	2	
	» брусники	—	——	2	—
	Трава душицы обыкновенной		2		
Противогеморро -	Листья сениы	2		—>	•—
идальный (Species	Трава тысячелистника	2 л»	—-		
antihaemorr hodales	Плоды кориандра	2		—►	—
	Кора крушины	2			
	Корень солодки	2	—	~ *	м И*
Ветрогонный	Листья мяты перечной	3,3	2,5		
(Species carmi natival)	Корневища с корнями валерианы	3,3	2,5		—
	Плоды тмина	3,3	2,5	2,5	
	» фенхеля	—	2,5	—	--—-
	Соцветия ромашки аптечной		—	5	—
	Трава душицы обыкновенной		—	2,5	—-
30.3
В настоящее время отмечается тенденция к замене сборой
аналогичными суммарными препаратами, а именно полностью W
быстрорастворимыми лечебными чаями. Технология таких чаеж
состоит в том, что растительное сырье тщательно экстрагируют^
затем точно рассчитанное количество вытяжек из различного^
растительного сырья смешивают и подают в распылительную;
сушилку. При этом продукт быстро обезвоживается прц|
соблюдении щадящих технологических условий. Полученный^
порошок дозируют и упаковывают в одноразовые герметичные^
пакеты из фольги или специальных видов бумаги.
ч
 Z
13.4.	Порошки	!
Поро]
и
I
ки (Pulveres) — твердая лекарственная форма для внут-
реннего и наружного применения, состоящая из одного или несколь-
ких измельченных веществ, обладающая свойством сыпучести.
В зависимости от состава порошки делят на простые (Pulveres
simplices), которые состоят из одного ингредиента, и сложные
(Pulveres compositi), состоящие из нескольких ингредиентов. В
зависимости от характера дозирования порошки подразделяют
на разделенные на отдельные дозы (Pulveres divisi) и
неразделенные (Pulveres indivisi). В зависимости от способа
применения порошки бывают для внутреннего и наружного
применения. Кроме того, порошки классифицируют по
измельченности, выражающуюся размером отверстия сита, через
которое порошок может полностью проходить (табл. 13.2).
Порошки как лекарственная форма обладают рядом
положительных свойств: простота технологии; возможность
регулирования степени дисперсности; в некоторых случаях
положительное влияние кристаллической структуры веществ на
биологическую доступность; отсутствие наполнителей; точность
дозирования; удобство применения, что особенно важно для
больных детей и больных пожилого возраста; универсальность
состава; удобство хранения и транспортирования — все это
позволяет максимально использовать терапевтическую активность
лекарственных веществ.
Порошкам свойственны и недостатки — мелкодисперсные
вещества в результате резкого увеличения удельной поверхности
легко подвергаются неблагоприятным воздействиям света, влаги
и кислорода воздуха. Гигроскопичные вещества легко отсыревают,
а вещества, содержащие кристаллизационную воду или летучие
компоненты, легко их теряют («выветриваются») при несовершен-
ной упаковке. Порошки могут приобретать посторонний запах,
адсорбируя пары пахучих веществ. Кроме того, к недостаткам
этой лекарственной формы относят: более медленное терапевти-
304
ческое воздействие по сравнению с жидкими лекарственными
формами; раздражающее действие на слизистую оболочку
желудочно-кишечного тракта.
Таблица 13.2
Степень измельчения порошка в зависимости от применяемого сита
Степень
измельчения
порошка
Крупный порошок
(Pulvis grossus)
Номер
материала
по НТД
20
Размер
отверстий,
мм
Материал
сита
Форма
отверстий
сита
10
0,5
1,898
0,990
0,472
2,0+0,070
1,0±0,070
0,5+0,050
1,898+0,171
0,990+0,089
0,472+0,043
Решетное
полотно
Круглая
Тканая
сетка
Квадратная
Среднекрупный
порошок (Pulvis
modice grossiis)
21
250
23
0,310+0,040
0,250±0,035
0,329±0,032
0,294+0,031
Шелковая
ткань
Капроновая
ткань
Многоугольная
Квадратная
Среднемелкий
порошок (Pulvis
modice subtilis)
32
0,200+0,030
Шелковая
ткань
Многоугольная
38
Мелкий порошок
(Pulvis subtilis)
35
38
46
49, 490
Мельчайший
порошок (Pulvis
subtilissimus)
46
0,219+0,022
0,195±0,021
0,160+0,025
0,150+0,025
0,156+0,016
0,143+0,015
0,120+0,020
Капроновая
ткань
Квадратная
Шелковая
ткань
Капроновая
ткань
Шелковая
ткань
Многоугольная
Квадратная
Многоугольная
Квадратная
58, 580
1,122+0,013
Капроновая
ткань
Наимельчайший Порошок (Pulvis longe subtilissimus)	61 76 73,730	0,090±0,015 0,069+0,015 0,093+0,009	Шелковая ткань Капроновая ткань	Миогоу гол ьн ая Квадратная *
й

Основные требования, которые предъявляются к порошкам:
сыпучесть, равномерное распределение веществ во всей массе
сложного порошка, однородность смешивания, точность
дозирования, стабильность. В зависимости от медицинского
применения и способа употребления порошки должны иметь
определенный размер частиц.
305
13.5.	Технология порошков
Процесс производства данной лекарственной формы состоим!
из следующих стадий:	Ж
1.	Измельчение исходных материалов.	И
2.	Разделение частиц порошка по размерам.	|
3.	Смешивание отдельных компонентов.	|
4.	Фасовка и упаковка.	|
Измельчение исходных материалов. На стадии измельчения^
важен правильный выбор измельчающих машин: учитываются^
физико-химические свойства материала, размер исходного^
материала и конечного продукта, общее количество материала,^
подлежащего измельчению.
Разделение частиц порошка по размерам. В зависимости от ;
медицинского назначения и способа применения, к порошкам
предъявляют различные требования в отношении дисперсности.
Кристаллические порошки, предназначенные для растворения
перед употреблением их больными (магния сульфат, кислота
борная и др.), обычно отпускают в виде среднемелких,
среднекрупных и даже крупных порошков (0,2—0,3 мм).
Порошки-присыпки, предназначенные для лечения различных
повреждений кожи или слизистых оболочек, должны иметь
высокую степень дисперсности (0,090—0,093 мм) с целью
увеличения суммарной поверхности частиц этих веществ и
уменьшения их травмирующего воздействия.
При получении сложных порошков в заводских условиях
каждое вещество, входящее в состав смеси, измельчают отдельно
и просеивают сквозь соответствующее сито. При просеивании
смесей через отверстия сита прежде всего проходят частицы более
мелкие и обладающие большей удельной массой. Потом
отсеиваются более легкие и более крупные частицы. В результате
этого отсев представляет собой массу из слоев разного качества.
Поэтому ингридиенты после просеивания необходимо снова
тщательно смешать.
Смешивание отдельных компонентов. Смешивание порошков
производят в смесителях. Наиболее простым и легким способом
смешивания является такой, при котором ингредиенты составляют
приблизительно равное количество, с частицами одинаковых
размеров, близкими по плотности. Все компоненты засыпают в
смеситель и перемешивают до получения однородной смеси. Если
при указанных равных условиях удельная масса смешиваемых
порошков различна, то тогда продолжительность перемешивания
увеличивается.
Если в смесь входит компонент в небольшом количестве, то
для повышения равномерности распределения необходимо
дополнительное измельчение его частиц. При этом, чем меньше
306
концентрация его в смеси, тем мельче должны быть частицы этого
ингредиента. При значительной разнице в размерах частиц
отдельных компонентов целесообразно уменьшить крупные
частицы до размеров наименьших с целью получения более
равномерной смеси.
Если к большому количеству веществ надо добавить
незначительное количество ядовитого или сильнодействующего
ингредиента, то сначала необходимо последнее вещество тщательно
смешать с одним из ингредиентов или индифферентным
порошкообразным веществом. Сначала в смеситель загружают
вещество, которое имеется в наибольшем количестве, а затем к
нему прибавляют приготовленную смесь с ядовитым или
сильнодействующим веществом, после чего производят тщательное
перемешивание.
В некоторых случаях вещества, входящие в состав смеси в
небольших количествах, рациональнее растворить. Полученный
раствор смешивают с остальным материалом.
Эфирные масла в небольших количествах добавляют к порош-
кам почти так же, как ядовитые и сильнодействующие вещества,
т. е. их смешивают с небольшим количеством порошка или приго-
тавливают спиртовый раствор.
Фасовка и упаковка порошков. Фармацевтическая
промышленность выпускает простые и сложные порошки, как
правило, в многодозовых упаковках (неразделенные). Фасовка
порошков производится с помощью специальных дозаторов: в
основном шнековых и вакуумных, работающих по объемному
принципу. Объемные дозаторы просты по устройству, несложны
в эксплуатации и при относительной погрешности в 2—3%
обеспечивают производительность до 300 доз в минуту. С умень-
шением дозы препарата и увеличением
скорости дозирования погрешность
возрастает.
Принцип работы шнекового дозато-
ра показан на рис. 13.1. Порошок загру-
жают в бункер 1. С помощью регуля-
тора он подается направляющей мешал-
кой 3 через дроссельный клапан 4 вниз
в загрузочную воронку 2, в которой под-
держивается уровень порошка. Процесс
дозирования осуществляется поворотом
вертикального дозирующего шнека 5 в
подготовленный флакон 6.
Принцип работы камерного вакуум-
ного дозатора представлен на рис. 13.2.
Фасуемый порошок подается в загру-
зочную воронку 1. Мешалки 2 и 3,
Рис. 13.1. Схема принципа
работы шнекового дозатора
307
к
Рис. 13.2. Схема принципа
работы камерного
вакуумного дозатора
вращающиеся соответственно вокруг вертикальной и горизонЦ
тальной осей, обеспечивают равномерное распределение порошка®
наполнительной камере 4. В роторе $1
замыкающем низ наполнительно
камеры, расположены 8 дозировочный
отверстий 6. Из центра колеса в этД
отверстия установлены на резьбе!
дозирующие поршни 7, определяющий'
объем наполнения. Ротор периодически*
после каждого цикла, поворачивается на;
1/8 его объема, дозировочные отверстия
устанавливаются под наполнительной^
камерой, при этом порошок всасывается
в находящиеся под вакуумом отверстия.
После двух циклов наружная поверх-
ность наполнительного колеса очища-
ется ракелем S, а избыток порошка
отсасывается. Дальнейшие два цикла
переводят ротор в положение совме-
щения с отверстием горловины
подготовленного флакона 9. Порошок
под воздействием короткого импульса
высыпается во флакон
сжатого воздуха.
13.6. Частная
технология и номенклатура
порошков
Соль карловарская искусственная (Sal carolinuni factitium).
Белый порошок, растворим в 10 частях воды. Состав: натрия
сульфата высушенного — 44 части; натрия гидрокарбоната — 36
частей; натрия хлорида — 18 частей; калия сульфата — 2 части.
Порошки измельчают и просеивают. Полученные среднемелкие
порошки в указанных выше соотношениях смешивают, просеивают
(размер 0,2 мм) и снова перемешивают. Препарат стандартизируют
по количественному содержанию каждого компонента смеси.
Применяют в качестве слабительного и желчегонного средства.
Фасуют препарат в стеклянные банки или полиэтиленовые
пакеты по 125 г.
Хранят в сухом, прохладном месте.
Порошок корня солодкового сложный (Pulvis Glycyrrhizae
compositus). Зеленовато-желтого цвета, укропного запаха, горьковато-
сладкий на вкус. Состав: корня солодкового и листьев сенны —
по 20 частей; плодов фенхеля и серы очищенной — по 10 частей;
сахара — 40 частей. Среднемелкие порошки указанных веществ
смешивают, просеивают (размер 0,2 мм) и снова перемешивают.
308
Применяют как легкое слабительное.
Препарат упаковывают в банки темного стекла.
Хранят в сухом, защищенном от света мёсте.
Гальмании (Galmaninum). Белый или розоватый, жирный на
ощупь порошок. Состав: кислоты салициловой — 2 части; цинка
оксида — 10 частей; талька и крахмала — по 44 части. Все
компоненты должны быть в виде наимельчайшего порошка,
поэтому их по отдельности предварительно измельчают и
просеивают (размер 0,09 мм), смешивают и снова просеивают.
Применяют наружно в виде присыпки как антисептическое
и подсушивающее средство при потливости ног. ъ
Прёпарат упаковывают в картонные коробки по 50 г.
Хранят в сухом месте.
Детская присыпка (Aspersio puerilis). Белый порошок. Состав:
крахмала и цинка оксида — по 10 частей, талька — 80 частей.
Технология аналогична технологии гальманина.
Применяют наружно при заболеваниях кожи.
Препарат упаковывают в картонные коробки по 50 г.
Хранят в сухом месте.
Присыпка амиказола (Aspersio Amycazoli). Белый или слегка
сероватый порошок. Состав: амиказола — 2 или 5 частей, талька —
98 или 95 частей. Технология аналогична технологии гальманина.
Применяют наружно как противогрибковое средство.
Препарат выпускают в картонных коробках по 40 г.
Хранят в защищенном от света месте.
Список Б.
Из простых порошков промышленностью выпускаются: маг-
ния сульфат (Magnesii sulfas) в упаковке по 5, 10, 30 и 50 г;
кислота борная (Acidum boricum) в пакетах из полиэтилен-
целлофановой пленки по 10 г; калия перманганат (Kalii
permanganas) в упаковке по 5 и 10 г и др.
309
Глава 14. ТАБЛЕТКИ
14.1. Определение таблеток как лекарственной
формы
Таблетки (Tabulettae, от лат. tabula — доска, tabella — дощечкам
плитка) — дозированная лекарственная форма, получаема»
прессованием лекарственных или смеси лекарственных
вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего^
наружного, сублингвального, имплантационного или парентеральЯ
ного применения.	Я
Еще в «Каноне врачебной науки» Абу Али Ибн Сины упоминаЦ
ются такие лекарственные формы, как лепешки (прообраз!
современных таблеток). В зависимости от назначения и дозировки!
таблетки классифицируют как дозированные формы для непосред^
ственного применения и недозированные — для хранения и после-Я
дующего применения.	!
Первые сведения о таблетках относятся к середине XIX в. ВЯ
1844 г. в Англии Брокедон получил патент на приготовление табле-1
ток калия гидрокарбоната методом прессования. В 1846—1897 гг. |
производство таблеток освоено в США, Франции, Швейцарии. |
В 1872 г. в Германии таблетки впервые предложил Розенталь. |
В России первая крупная таблеточная мастерская открылась |
в 1895 г. на заводе Военно-врачебных заготовлений в Петербурге |
(ныне Санкт-Петербургский химико-фармацевтический завод № 1). >
В 1900 г. член комиссии «По спрессованию медикаментов
запаса полевой аптеки при аптечном отделе завода военно-
врачебных заготовлений» проф. Л. Ф. Ильин написал первую
диссертационную работу «О спрессованных медикаментах, или
таблетках». В 1901 г. впервые таблетки как дозированная
лекарственная форма включены в Шведскую фармакопею.
Таблетки, выпускаемые химико-фармацевтической промыш-
ленностью, составляют примерно 40% производства готовых
лекарственных средств. Производство таблеток во всем мире
ежегодно возрастает на 10—15%. По данным ВОЗ, такие темпы
сохранятся до конца XX ст.
14.2. Характеристика таблеток
Таблетки как лекарственная форма получили широкое
распространение во всем мире. В настоящее время таблетирован-
ные препараты составляют около 80% общего объема готовых
лекарственных средств. Положительные качества таблеток |
обеспечивают:
310
—	должный уровень механизации основных стадий и опера-
ций производства, способствующий высокой производительности
и гигиеничности;
—	точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных
веществ;
—	портативность таблеток, удобная для их отпуска, хранения
и транспортировки;
—	длительная сохранность лекарственных веществ в
спрессованном состоянии;
—	для веществ недостаточно устойчивых — возможность
нанесения защитных оболочек;
—	возможность маскировки неприятных органолептических
свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается путем
нанесения покрытий;
—	сочетание лекарственных свойств, несовместимых по
физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;
—	локализация действия лекарственного вещества в
определенном отделе желудочно-кишечного тракта — путем
нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;
—	пролонгирование действия лекарственных веществ (путем
нанесения покрытий, использованием специальных технологий
и состава таблеток-ядер);
—	регулирование последовательного всасывания нескольких
лекарственных веществ из таблетки в организм в определенные
промежутки времени (многослойные таблетки);
—	предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств —
нанесение на поверхность таблеток соответствующих надписей.
Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:
—	действие лекарственных препаратов в таблетках развивается
относительно медленно;
—	таблетки невозможно ввести в организм при рвоте и обмо-
рочном состоянии;
—	при хранении таблетки могут цементироваться, при этом
увеличивается время распадаемости;
—	в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества,
не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие
некоторые побочные явления (например, тальк раздражает
слизистую оболочку желудка);
—	отдельные лекарственные препараты (например, натрия или
калия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентри-
рованные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение
слизистых оболочек (этот недостаток устраняется путем
растворения таблеток в определенном количестве воды);
—	не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать
таблетки.
311
14.3. Классификация таблеток

По способу получения различают два класса таблеток:
1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарствеД
ных порошков на таблеточных машинах с различной производив
тельностью. Этот способ является основным.	Й
2. Формованные, или тритурационные таблетки, получаемый
формованием таблетируемой массы. Они составляют примерив
1—2% от всего объема производства таблеток. Тритурационные!
таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляЗ
ющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.	>|
Классификация таблеток по конструктивному признаку: |
1.	По составу: простые (однокомпонентные) и сложны^
(многокомпонентные).	|
2.	По структуре строения: каркасные, однослойные и|
многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него. |
Каркасные, или скелетные таблетки (дурулы), имеют;
нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарствен--
ным веществом. Таблетка представляет собой как бы губку,5
пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется,
сохраняя геометрическую форму, а лекарственное вещество
диффундирует в желудочно-кишечный тракт.
Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси
лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему
объему лекарственной формы.
В многослойных таблетках лекарственные вещества распо-
лагаются послойно. Применение химически несовместимых
веществ обусловливает их минимальное взаимодействие.
3.	Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное,
пленочное и прессованное сухое.
Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической
промышленностью — самые разнообразные: цилиндры, щары,
кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распростра-
ненной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояко-
выпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и
матрицы для производства таблеток более просты в изготовлении
и не вызывают особых затруднений при их установке на табле-
точные машины.
Большинство фасовочных и упаковочных автоматов приспо-
соблено для работы с плоскоцилиндрическими и двояко-
выпуклыми таблетками.
Плоскоцилиндрическая без фаски форма таблеток для произ-
водства не рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке
разрушаются острые края таблеток и они теряют товарный вид.
Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре, наиболее
распространенные — от 4 до 12 мм, таблетки диаметром свыше
312
25 мм называются брикетами. Таблетки диаметром более 9 мм
имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно,
позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким
образом варьировать дозировку лекарственного вещества.
Масса таблеток в основном составляет 0,05—0,8 г, что
определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством
входящих в их состав вспомогательных веществ.
Таблетки должны иметь правильную форму, без выщерблен-
ных краев, гладкую и однородную поверхность, обладать доста-
точной прочностью и не крошиться. Геометрическая форма и
размеры таблеток определяются стандартом — ОСТом 64-072-89
«Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры». Он
предусматривает выпуск двух типов таблеток: плоскоцилиндри-
ческих без фаски и с фаской, двояковыпуклых без покрытия и с
покрытиями: пленочным, напрессованным и дражированным. За
рубежом имеется более широкий выбор форм таблеток (табл. 14.1).
Плоскоцилиндрические таблетки выпускаются 14 типоразмеров
с диаметром в диапазоне от 4,0 до 20,0 мм; двояковыпуклые
таблетки без покрытия — 10 типоразмеров — от 4,0 до 13,0 мм,
таблетки с покрытием — от 5,0 до 10,0 мм (табл. 14.2). Диаметр
таблеток определяется в зависимости от их массы (табл. 14.3).
Высота плоскоцилиндрических таблеток должна быть в
пределах 30—40% от диаметра. Некоторые таблетки (в странах
СНГ — это таблетки, содержащие наркотики), имеют на поверхнос-
ти надписи с названием препарата в виде вогнутых отпечатков,
так как выпуклые буквы на торце таблеток значительно больше
подвержены истиранию и разрушению.
В зависимости от назначения и способа применения таблеток
различают следующие группы:
Oriblettae — таблетки, применяемые перорально. Лекарствен-
ные вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или
кишечника. Эти таблетки принимают внутрь, запивая водой.
Пероральная группа таблеток является основной.
Resoriblettae — таблетки, применяемые сублингвально;
лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой
полости рта.
Implantabulettae — таблетки, изготовленные асептически,
применяются для имплантации. Рассчитаны на замедленное
всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования
лечебного эффекта.
Injectabulettae — таблетки, изготавливаемые асептически,
применяются для получения инъекционных растворов лекарст-
венных веществ.
Solublettae — таблетки, используемые для приготовления
растворов различного фармацевтического назначения.
Dulciblettae bacilli, boli, uretratoria, vagitoria — прессованные
уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.
313
Экспликация к табл. 14.1
1	— плоскоцилиндрическая, простая;
2	— плоскоцилиндрическая с углубленной панелью;
3	— плоскоцилиндрическая с углубленными центрами;
4	— плоскоцилиндрическая с вырезанным центром;
5	— плоскоцилиндрическая с фаской;
б	— плоскоцилиндрическая с фаской и углубленными центрами;
7	— плоскоцилиндрическая с фаской и вырезанным центром;
8	— плоскоцилиндрическая с усиленной фаской;
9	— плоскоцилиндрическая с фаской и одной риской;
Ю — плоскоцилиндрическая с усиленной фаской и одной риской;
11	— плоскоцилиндрическая с фаской и двумя рисками;
12	— плоскоцилиндрическая с усиленной фаской и двумя рисками;
13	— плоскоцилиндрическая с мелкой сферой;
14	— плоскоцилиндрическая с нормальной сферой;
15	— плоскоцилиндрическая с глубокой сферой;
16	— плоскоцилиндрическая шарообразная;
17	— круглая с нормальной сферой и одной риской типа «А»;
18	— круглая с нормальной сферой и двумя рисками типа «А»;
19	— дражеобразная, простая;
20	— круглая с фаской и сферой;
21	— круглая с углубленными центрами;
22	— круглая плоская с ободком;
23	— круглая с ободком и вырезанным центром;
24	— круглая с нормальной сферой и надписью;
25	— сферическая эллипсоидная;
26	— сферическая овальная;
27	— сферическая миндалевидная;
28	— сферическая капсул о видная;
29	— сферическая капсуловидная с товарным знаком;
30	— сферическая пулевидная;
31	— плоская прямоугольная с закругленными углами;
32	— плоская прямоугольная с ромбовидными углами;
33	— плоская квадратная с закругленными углами;
34	— плоская квадратная с ромбовидными углами;
35	— сферическая ромбовидная;
36	— сферическая треугольная;
37	— плоская пятиугольная;
38	— плоская шестиугольная;
39	— плоская восьмиугольная;
40	— плоская сердцевидная.
Таблица 14.2
Типоразмерным ряд таблеток (ОСТ 64-072-89)
R =1,50	/?=1,10	/?=О,750
нормальная полуглубокая глубокая
315
Окончание табл. 14^
Диаметр
таб., мм
7
8
9
К=1,10
полуглубокая
10

12
13
R = 0,750 J
глубокая т
R =6,0
R =9,9
Не
выпускается
Не выпускается
316
Таблица 14.3
Шкала: масса-диаметр «Средства лекарственные. Таблетки.
Типы и размеры» (ОСТ 64-072-89)
Масса таблетки, г	Диаметр таблетки, мм
От 0,02 до 0,04	4
	5
От 0,04 до 0,08	
	6
От 0,08 до 0,15	
	7
От 0,15 до 0,20	
	8
От 0,20 до 0,30	
	9
От 0,30 до 0,40	
	ю 11
От 0,40 до 0,65	
	12
От 0,65 до 0,85	
От 0,50 до 1,10	13
От 0,65 до 1,35	14
От 0,80 до 1,65	I5
От 0,95 до 2,00	16
,	Свыше 1,80	20
14.4.	Свойства порошкообразных
лекарственных субстанций
ч
Свойства исходных лекарственных веществ во многом
предопределяют рациональный способ таблетирования. В качестве
исходных материалов применяют сыпучие вещества в виде
порошкообразных (размер частиц 0,2 мм) или гранулированных
(размер частиц от 0,2 до 3 мм) форм, имеющих следующие свойства:
—	физические — плотность, форма, размер и характер
поверхности частиц, удельная поверхность частиц, силы адгезии
(слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри
тела), поверхностная активность, температура плавления и др.;
—	химические — растворимость, реакционная способность и др.;
—	технологические — объемная плотность, степень уплот-
317
нения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсностьД
пористость, прессуемость и др.;	Я
— структурно-механические — пластичность, прочностью
упругость, вязкость кристаллической решетки и др.	'Ц
Эти свойства часто подразделяют на две большие группы!
физико-химические и технологические.
14.4.1.	Физико-химические свойства
Форма, и размер частиц. Порошкообразные лекарственный
субстанции являются грубодисперсными системами и имеют®
частицы различных форм и . размеров. Большинство из низ|
являются кристаллическими системами; аморфное состояние!
встречается реже.	|
У многих лекарственных препаратов частицы анизодиаметри-|
ческие (несимметричные, разноосные). Они могут быть удлиненной^
формы, когда длина значительно превышает поперечные размеры-!
(палочки, иголки и т. п.), или пластинчатыми, когда длина и
ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки,*
таблички, листочки и т. п.). Меньшая часть порошкообразных'
веществ имеет частицы изодиаметрические (симметричные,
равноосные) — это шаровидные образования, глыбки, много-J
гранники и т. п.
Форма и размер частиц порошков зависят: у кристаллических
веществ (химико-фармацевтические препараты) — от структуры
кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе
кристаллизации, у измельченных растительных материалов — от
анатомо-морфологических особенностей измельченных органов
растений и типа измельчающей машины.
Размер частиц порошков определяют по их длине и ширине,
измеряемых с помощью микроскопа, снабженного микрометри-
ческой сеткой, при увеличении в 400 или 600 раз.
Форму частиц устанавливают по отношению средней длины
частиц к средней ширине. При этом методе частицы условно
подразделяются на три основные вида: удлиненные — отношение
длины к ширине — более чем 3:1; пластинчатые — длина
превышает ширину и толщину, но не более чем в 3 раза;
равноосные — имеют шарообразную, многогранную форму, близкую
к изодиаметрической.
Существует 6 кристаллических систем: кубическая,
гексагональная, тетрагональная, ромбическая, моноклиническая,
триклиническая.
Наибольшее количество среди кристаллических продуктов
составляют вещества: моноклинической системы *40, кубической
*10, гексагональной *7, тетрагональной *5, ромбической *28,
триклинической *10%.
318
Известно, что только вещества, принадлежащие к кубической
системе Гпрессуются в таблетки непосредственно, т. е. прямым
прессованием^ез гранул яций'КтспомогатОьных'веществ (натрия .
хлорид, калия бромид).
Обычно порошки, имеющие форму частиц в виде палочек,
характеризуются мелкодисперсностыб, хорошей уплотняемостью
и достаточнийтгбристостью (анальгин, норсульфазол, акрихин и др.).
Порошки с равноосной формой частиц — крупнодисперсные,
с малой степенью уплотнения, малой пористостью (лактоза,
гексаметилентетрамин, салол). Ч^м^ сложнее поверхность частиц
порошка, тем больше сцепляемость и меньше сыпучесть, й
- J. . -1	1	* 1	~ ~ *	1	- _ -_	-	- -- • J —	“» 1Л	»| ц_	Г-  ’W*" "	1	*^^“**1'1	* > * - '-1- '• ' *-	* • ”.	* и —	 ' . .
наоборот.
Физические свойства порошков определяются удельной и
контактной поверхностью и истинной плотностью.
Удельная поверхность — суммарная поверхность, которую
занимает порошкообразное вещество, а контактная поверхность —
поверхность, образуемая при соприкосновении между собой частиц
порошка.
Истинная плотность порошка определяется отношением
массы препарата к его объему, при нулевой пористости порошка.
В качестве сравнения используют любую жидкость, смачивающую,
но не растворяющую порошок. Определение проводят с помощью
волюметра (пикнометра для порошкообразных твердых веществ).
Истинную плотность (р, кг/м3) порошка определяют по формуле:
т + тх 4- т2 ’
где т — масса вещества, г;
рж — плотность жидкости, г/см3;
т1 — масса волюметра с веществом, г;
т2 — масса волюметра с жидкостью и веществом, г.
По коэффициенту контактного трения (/) косвенно судят об
абразивности таблетируемых масс. Чем больше его значение, тем
более стойким к износу должен быть пресс-инструмент
таблеточных машин.
Для таблетирования важное значение имеют химические
свойства исходных веществ, такие, как: наличие кристаллизацион-
ной воды, растворимость, смачиваемость и гигроскопичность.
Смачиваемость порошкообразных лекарственных веществ —
их способность взаимодействовать с различными жидкостями
(лиофильность) и прежде всего с водой (гидрофильность). На
поверхности твердых частиц лекарственных субстанций содер-
жится то или иное количество гидрофильных групп (-ОН, -СОН,
-СООН и др.) или кислородных атомов, являющихся структурными
элементами их кристаллической решетки, поэтому смачиваемость
поверхности порошков имеет разную величину, в зависимости от
319
ж
интенсивности взаимодействия межмолекулярных сил. Визуальщй
склонность поверхности порошков к смачиванию водо^
проявляется: а) полным смачиванием — жидкость полностью
растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием
вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачи*
ванием — капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую
к сферической. Гидрофобные (не смачиваемые водой) вещества?
могут прекрасно смачиваться другими жидкостями — например,;
органическими растворителями.
Лиофильность таблетируемых порошкообразных вещестй
определяется коэффициентом фильности, представляющим собой^
отношение удельной теплоты смачивания полярной жидкостью^
(вода) к удельной теплоте смачивания неполярной жидкостью?
Известно, что образование на поверхности твердой частицы?
мономолекулярного слоя смачивающей жидкости всегда сопро-
вождается выделением так называемой теплоты смачивания.
Практическое значение смачиваемости заключается в том, что^
в таблетку, полученную прессованием хорошо смачиваемых водой
вещёЪ^,~^1жсГ11ротшкает вода, что ускоряет распадаёдлосты
таблетки. ~	‘	3
Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе большей
чем их упругость на поверхности твердых частиц, то порошко-
образная масса, подготовленная к таблетированию, начнет?
поглощать пары из воздуха и расплываться в поглощенной воде.
Кинетику влагопоглощения определяют весовым методом в
(нормальных) обычных условиях, в экстремальных (эксикаторе
над водой — 100% относительная влажность), или же в климати-
ческой камере.
Если субстанция сильно гигроскопична, это предопределяет
применение вспомогательных веществ — влагостимуляторов.
Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной
воды определяют механические (прочность, пластичность) и
термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства
кристалла и оказывают существенное влияние на поведение
кристалла под давлением. Явление «цементация» также тесно
связано с наличием кристаллизационной воды в таблетируемых
субстанциях.
Электрические свойства. Явление электризации порошко-
образных лекарственных веществ при их обработке и прессовании
дает основание сделать вывод: при рассмотрении природы связи
частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо
принимать во внимание диэлектрические характеристики. При
механическом воздействии будут склонны к поляризации все
асимметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей
структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных
веществ образование поверхностных зарядов исключается.
320
14.4.2.	Технологические свойства
Технологические свойства порошкообразных лекарственных
веществ зависят от их физико-химических свойств.
Фракционный (гранулометрический) состав, или распределе-
ние частиц порошка по крупности, оказывает определенное
влияние на степень сыпучести, а следовательно, на ритмичную
работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых
таблеток, точность дозировки лекарственного вещества, а также
на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распа-
даемость, прочность и др).
Наиболее быстрым и удобным методом определения
дисперсности является ситовой анализ. Техника его заключается
в том, что 100,0 г исследуемого порошка просеивают через набор
сит (диаметр отверстий 2,0, 1,0, 0,5, 0,25 и 0,1 мм). Навеску
материала помещают на самое крупное (верхнее) сито и весь
комплект сит встряхивают (вручную или на виброустановке) в
течение 5 мин, а затем находят массу каждой фракции и ее
процентное содержание.
Исследования фракционного состава фармацевтических
порошков, подлежащих таблетированию, показали — большинство
из них содержит в подавляющем количестве мелкую фракцию
(менее 0,2 мм) и поэтому обладают плохой сыпучестью. Они плохо
дозируются по объему на таблеточных машинах, таблетки
получаются неодинаковыми по массе и прочности. Фракционный
состав порошков можно изменить с помощью направленного
гранулирования, позволяющего получить определенное количество
крупных фракций.
Очень важно определение таких объемных показателей
порошков, как насыпная и относительная плотность и пористость.
Насыпная (объемная) плотность — масса единицы объема
свободно насыпанного порошкообразного материала. Насыпная
плотность зависит от формы, размера, плотности частиц порошка
(гранул), их влажности. По значению насыпной плотности можно
прогнозировать объем матричного канала. Определение насыпной
плотности порошка проводят на приборе модели 545Р-АК-3 Мариу-
польского (бывшего Ждановского) завода технологического
оборудования (рис. 14.1).
Взвешивают 5,0 г порошка с точностью до 0,001 г и засыпают
его в измерительный цилиндр. Устанавливают амплитуду
колебаний (35—40 мм) посредством регулировочного винта и после
отметки по шкале фиксируют положение контргайкой. Частоту
колебаний устанавливают при помощи трансформатора в пределах
100—120 кол/мин по счетчику. Далее включают прибор тумбле-
ром и следят за отметкой уровня порошка в цилиндре. Когда
уровень порошка становится постоянным (обычно до 10 мин),
прибор отключают.
321
Насыпную плотность рассчитывают по формуле:
тп 5х103
н


шли
Рис. 14.1. Прибор
для определения максимальной
насыпной плотности порошков:
1 — измерительный цилиндр; 2 —
шкала; 3 — тумблер; 4 — регулиро-
вочный винт; 5 —контргайка
где рн — насыпная плотность, кг/мШ
тп — масса сыпучего материала?!
кг;	i
V — объем порошка в цилиндрЯ
после уплотнения, м3.	Я
В зависимости от насыпной
плотности различают порошкй
следующим образом:	j
рн > 2000 кг/м3 — весьма:
тяжелые^
> рц > 1100 кг/м3 —I
тяжелые;!
> рн > 600 кг/м3 —1
средние; |
н 600 кг/м3 — легкие.
Относительная плотность —
отношение насыпной (объемной)
плотности к истинной плотности:
2000
1100


л = На- 100
1
где рн — насыпная плотность, кг/м3;
р — истинная плотность (удель-
ная масса), кг/м3.
Пористость — объем свободного пространства (пор, пустот)
между частицами порошка.
Пористость определяется исходя из значений насыпной
(объемной) плотности и истинной плотности:

•100 или П - 100 -т,
где рн — насыпная плотность, кг/м3;
р — истинная плотность (удельная масса), кг/м3;
т — относительная плотность.
От этих объемных характеристик зависит способность
порошка к сжатию под давлением.
Коэффициент уплотнения (сжатия) — отношение высоты
порошка в матрице (HJ к высоте полученной таблетки (Н2):
Ксж
V Ж'
322
Определение проводят в матрице. Матричный канал
заполняют порошком и осуществляют давление прессования
1200 кг/см2. Полученную таблетку выталкивают пуансоном и
замеряют высоту.
На способность порошкообразных препаратов к сжатию
оказывают влияние форма частиц, их способность к перемещению
и деформации под воздействием давления. Коэффициент
уплотнения является существенным технологическим фактором;
в частности, чем больше он, тем больше времени тратится на
прессование. При этом расходуется больше усилий и на
выталкивание таблетки из глубины матричного канала.
При таблетировании наиболее важными технологическими
свойствами являются сыпучесть, прессуемость и скольжение,
позволяющие легко выталкивать таблетку из матрицы.
Текучесть (сыпучесть) — способность порошкообразной
системы высыпаться из емкости воронки или «течь» под силой
собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение
матричного канала. Материал, имеющий плохую сыпучесть в
воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его
поступления в матрицу. Это приводит к тому, что заданная масса
и плотность таблеток будут колебаться.
Сыпучесть определяют на вибрационном устройстве для
снятия характеристик сыпучих материалов ВП-12А (рис. 14.2).
а
б
Рис. 14.2. Устройство прибора модели ВПЛ2А:
а — измерение сыпучести; б — измерение угла естественного откоса; 1 — воронка; 2 —
крышка; 3 — тумблер; 4 — заслонка; 5 — электромагнит; б — якорь; 7 — амортизатор;
8 — тяга; 9 — шарнир; 10 — приемный стакан; 11 — горка; 12 — кольцо; 13 — угломер
323
В приборе предусмотрена вибрация конусной воронки путелд
жесткого соединения его с электромагнитным устройством^
работающим от сети переменного тока. Навеску порошка (гранудД
массой 50,0 г (с точностью до 0,01 г) засыпают в воронку прЯ
закрытой заслонке, включают прибор и секундомер. После 2О'-И
утряски, необходимой для получения стабильных показанийЯ
открывают заслонку и фиксируют время истечения материала й0
воронки. Точность времени истечения — до 0,2 с.
Сыпучесть рассчитывают по формуле:
v =
с t ±20’
где Vc — сыпучесть, кг/с;
т —масса навески, кг;
t — полное время опыта, с;
20— время утряски, с.	Й
При определении сыпучести порошков с малой насыпной!
плотностью допускается использование навески массой 30,0 г. С|
помощью прибора ВП-12А определяется также угол естественного
откоса — угол между образующей конуса сыпучего материала и/
горизонтальной плоскостью. Угол естественного откоса изменяется /
в широких пределах — от 25 до 30 °C для хорошо сыпучих
материалов и 60—70 °C — для связанных материалов.
Сыпучесть порошков является комплексной характеристикой,
определяемой дисперсностью и формой частиц, влажностью масс,
гранулометрическим составом. Эта технологическая характерис-
тика может быть использована. при выборе технологии табле-
тирования. Порошкообразные смеси, содержащие 80—100%
мелкой фракции (размер частиц меньше 0,2 мм), плохо
дозируются, поэтому необходимо проводить направленное
укрупнение частиц таких масс, т. е. гранулирование. Если мелкой
фракции содержится до 15%, возможно использование метода
прессования.
Прессуемость — способность частиц порошка к когезии под
давлением, т. е. способность частиц под влиянием сил электро-
магнитной природы (молекулярных, адсорбционных, электри-
ческих) и механических зацеплений ко взаимному притяжению
и сцеплению с образованием устойчивой прочной прессовки.
Непосредственных методов определения прессуемости нет.
Прессуемость характеризуется прочностью модельной
таблетки после снятия давления. Чем лучше прессуемость по-
рошка, тем выше прочность таблетки. Если прессуемость низкая,
таблетка получается непрочной, а иногда полностью разрушается
при выталкивании из матрицы.
При определении прессуемости порошка (гранулята) навеску
массой 0,3 или 0,5 г прессуют в матрице с помощью пуансонов
диаметром 9 мм и 11 мм на гидравлическом прессе при давлении
120 МПа. Полученную таблетку взвешивают на торсионных весах,
324
яысоту измеряют микрометром и коэффициент прессуемости
(К есс’ г/мм) ВЫЧИСЛЯЮТ ПО формуле:
К = —
л пресс ’
где ш — масса таблетки, г;
h — высота таблетки, мм.
Прессуемость может быть оценена по прочности таблетки на
сжатие. Прочность определяют на приборах ХНИХФИ или ТВТ
фирмы «Эрвека» и выражают в килограммах или ньютонах. Чем
выше прочность таблетки, тем лучше прессуемость и формуемость
таблеточной массы.
Установлено, что для веществ с прочностью таблеток:
—	выше 7 кг/см2 применяются чистые растворители для
процесса грануляции; если же это крупнодисперсные порошки с
хорошей сыпучестью, то они прессуются непосредственно, т. е.
прямым прессованием;
—	4—7 кг/см2 достаточно применение обычных связывающих
веществ:
—	1—4 кг/см2 необходимо применение высокоэффективных
связывающих веществ.
По результатам определения прессуемости таблеточных масс
делают заключение о технологии таблетирования.
Сила выталкивания таблеток из матрицы. Для выталкивания
запрессованной таблетки из матрицы требуется затратить силу,
чтобы преодолеть трение и сцепление между боковой поверхностью
таблетки и стенкой матрицы. С учетом величины силы
выталкивания прогнозируют добавки антифрикционных
(скользящих или смазывающих) веществ. При определении силы
выталкивания навеску порошка массой 0,3 или 0,5 г прессуют в
матрице с диаметром 9 или 11 мм соответственно на гидравли-
ческом прессе при давлении 120 МПа. Выталкивание запрес-
сованной таблетки производят нижним пуансоном. При этом на
манометре пресса регистрируется выталкивающее усилие.
Расчет выталкивающего усилия производят по формуле:
п __ *ман * *^пл
*вы та л ~	q ’
*^бок
где Рвытал— давление выталкивания, МПа;
Рман — показание манометра, МПа;
8ПД — площадь плунжера, м2;
S6oK — площадь боковой поверхности таблетки, м2.
Площадь боковой поверхности таблетки рассчитывается по
формуле:
«бок = 2 • л • г • Л,
где г — радиус таблетки, м;
h — высота таблетки, м.
325
Природа связи частиц в таблетках. Таблетирование оснований
на использовании свойств порошкообразных лекарственны»!
веществ уплотняться и упрочняться под давлением. При этом
слабоструктурный материал превращается в связнодисперснум
систему с определенной величиной пористости. Такая система вш
многом близка по свойствам к компактному телу, в которой^
действуют определенные силы сцепления.	|
Прессуемость порошка — это способность его частиц к когезиий
и адгезии под давлением, т. е. способность частиц вещества под^
влиянием сил различной природы и механических зацеплений
взаимному притяжению и сцеплению с образованием прочной^
компактной таблетки. Под давлением частицы порошка как бы ;
спаиваются, слипаются, сцепляются между собой, и слабоструктур-
ная дисперсная система превращается в однородное твердое тело.,
Предложены три теории прессования (или таблетирования):
механическая, капиллярно-коллоидная и электростатическая.
Механическая теория. Прессование является определяющей
операцией при изготовлении таблеток. В современных
промышленных прессах производится двустороннее сжатие
порошка верхним и нижним пуансонами. При движении
пуансонов в матрице происходит ступенчатое изменение состояния
порошка, представленное на рис. 14.3.
In Р, кг/м3 А е
1000-
1,5
2,0
2,5
Относительный объем
Рис. 14.3. Зависимость объема порошка от давления прессования
Весь процесс прессования разбивается на три стадии:
1) уплотнение (подпрессовка); 2) образование компактного тела;
3) объемное сжатие образовавшегося компактного тела.
В каждой стадии протекают характерные для нее механи-
ческие процессы. В начале сжатия происходит перераспределение
частиц: малые частицы укладываются в промежутках между
большими и ориентируются в направлениях, обеспечивающих
максимальное сопротивление сжатию (участки А и В). Усилия,
326
прилагаемые при этом, незначительны, уплотнение становится
заметным уже при минимальных давлениях. Энергия в основном
расходуется на преодоление внутреннего (между частицами) и
внешнего (между частицами и стенками матрицы) трения.
При увеличении давления в области ВС происходит
интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и
эластичная деформация частиц, которая способствует более сжатой
упаковке частиц. На этой стадии прессования из сыпучего
материала образуется компактное пористое тело, обладающее
достаточной механической прочностью.
После того как частицы будут плотно сжаты в точках контакта,
наблюдают пластическую деформацию (отрезок CD). На этой
стадии при высоких величинах давления, когда механическая
прочность таблеток изменяется незначительно, происходит,
возможно, объемное сжатие частиц и гранул порошка без
заметного увеличения контактных поверхностей.
В действительности между тремя стадиями нет резких границ,
так как процессы, протекающие во второй стадии, имеют место в
первой и третьей стадиях и можно говорить только о преиму-
щественной роли отдельных процессов в каждой из них.
Дальнейшее увеличение давления приводит к разрушению
кристаллов и образованию новых плоскостей и поверхностей
контактов.
Многие исследователи считают, что механическая связь в
таблетке обусловлена площадью контактирующих поверхностей,
а также взаимным переплетением и зацеплением поверхностных
выступов и неровностей частиц под давлением. В результате
приложенного давления частицы сдвигаются, скользят по
отношению друг к другу и вступают в более тесный контакт;
симметричные скользят легче, чем шероховатые и анизодиаметри-
ческие, но последние создают большее количество зацеплений и
поэтому придают прессованной таблетке большую прочность.
Следствием уплотнения порошка под давлением является
увеличение контакта между частицами, вызванного необратимой
деформацией частиц. Необратимые деформации могут быть плас-
тическими и хрупкими. При пластической деформации изменяется
форма частиц, но не нарушается их структурная целостность, при
хрупких деформациях обламываются выступы на поверхности
частиц или сами частицы дробятся на более мелкие. В этом случае,
чем прочнее и эластичнее частица, тем больше вероятность, что
даже при высоких давлениях она сохранит свою целостность.
Прочность связей частиц в структуре таблеток из мягких
элементов значительно ниже прочности из твердых. В первом
случае после деформации частиц ярче проявляются тиксотропные
явления, т. е. тиксотропное восстановление разрушенных связей
под давлением интенсивного броуновского движения. Во втором —
327
прочность сцепления определяется зацеплениями и переплетениям^
при пластической деформации твердых частиц, обусловливающий
жесткий каркас таблетки с меньшим кинетическим уравнение^
тиксотропного восстановления связей.	J
Механическая теория не дает полного представления о
механизме образования связей в фармацевтических композициях.
К механической теории структурообразования таблеток
примыкает теория «спекания». Согласно этой теории некоторые
вещества обладают низкой температурой плавления. В результате
разогревания пресс-инструмента в процессе прессования и трения,
частиц между собой эти вещества частично подплавляются, что!
способствует слипанию частиц.
Капиллярно-коллоидная теория. Согласно теории П. А. Ре-
биндера силы межповерхностного взаимодействия во многом
определяются характером твердых и наличием жидких фаз.
Прочность структурированных систем зависит от количества воды
и ее расположения. В гидрофильных веществах адсорбционная
вода с толщиной пленки до 3 нм вследствие наличия на
поверхности частиц ненасыщенного молекулярного силового поля
является прочно связанной. Она не может свободно перемещаться
и не обеспечивает адгезии между частицами, но и не препятствует
силам сцепления. При увеличении влажности образуется более
толстый, но менее прочный слой воды, так как через него действуют
ван-дер-ваальсовы силы молекулярного притяжения, в различной
степени ослабленные расстоянием. Прослойки воды в местах
контакта играют также роль поверхностно-активной смазки и ।
определяют подвижность частиц структуры и ее пластичность в 1
целом, под давлением. Чем тоньше слой жидкости, обволаки- •
вающей твердые частицы, тем сильнее проявляется действие j
молекулярных сил сцепления, В таком случае оказывается, что в
пористой структуре таблеток капиллярная система заполнена
водой. Так как в таблетках диаметр капилляров составляет
10 '6—10 7 см, то после снятия давления‘сжатые капилляры
стремятся расшириться и, по закону капиллярного всасывания,
поглотить выжатую воду. Поскольку всасывающая сила в
капиллярных системах с радиусом 10-6 см равняется примерно
14,7 мН/м2 (150 кг/см2), то при малой длине капилляров в них
создается отрицательное давление, приводящее к сжатию стенок
капилляров, а следовательно, к увеличению сил адгезии.
Электростатическая теория сцепления частиц. Капиллярно-
коллоидная теория предполагает также наличие молекулярных
сил сцепления, имеющих электрическую природу и слагающихся
из совместного электростатического взаимодействия разноимен-
ных зарядов и квантово-механического эффекта притяжения.
Энергия адгезии как одна из форм межмолекулярного
взаимодействия особенно проявляется при наличии полярных
328
соединений. На поверхности частиц порошкообразных
лекарственных веществ имеются активные кислородсодержащие
группы, свободные радикалы и другие функциональные группы,
обладающие определенной силой взаимодействия. Поэтому в
процессе формирования таблеток сцепление частиц под действием
ван-дер-ваальсовых сил и величина адгезии будут максимальными
в том случае, если молекулы соприкасающихся поверхностей могут
вступить в максимальное число контактов.
Современная молекулярная физика разделяет молекулярные
силы на дисперсионные, индукционные и электростатические. На
долю дисперсионных приходится около 100% общей величины
когезионных сил, но они являются неполярными и не зависят от
наличия или отсутствия электрического заряда. Индукционные
силы рассматриваются как полярные, и если полярность вещества
невелика, то ими можно пренебречь. Электростатические силы
характеризуются активностью положительных и отрицательных
зарядов на поверхности молекул вещества. Они особенно
активизируются при обработке поверхности проводящими
электричество материалами (вода, поверхностно-активные
вещества), в результате чего образуется двойной электрический
слой ионов противоположного значения. Для неполярных веществ
электрический механизм адгезии исключается.
Сцепление различных веществ с металлом пресс-инструмента
с точки зрения электростатических сил обусловлено тем, что с
приближением электрического заряда к поверхности металла он
поляризуется и образующееся электрическое поле приводит к
сильнейшему сцеплению. Отсюда следует, что полярные вещества
дают особенно прочное сцепление с металлическими поверхностями.
Электрические свойства твердых дисперсных систем
определяются их физико-химическими свойствами. Диэлектри-
ческая проницаемость большинства порошкообразных лекарст-
венных веществ невелика и находится в пределах 4,12—6,85, что
говорит о сравнительно малой их поляризации и проводимости.
По этим значениям таблетируемые вещества можно отнести к
категории характерных твердых диэлектриков — асимметричных
кристаллов с молекулярной связью и определенным содержанием
полярных групп, в частности гидроксилов ОН , входящих в
структуру молекулы или в состав адсорбционной пленки воды.
Такие вещества в какой-то мере поляризуются при механическом
воздействии и на поверхности их частиц образуются заряды.
Факты явления электризации порошкообразных лекарственных
веществ при их обработке и прессовании позволяют сделать вывод,
что диэлектрические характеристики наряду с деформационными
также необходимы при рассмотрении механизма связи частиц в
таблетках. При изучении электрических свойств порошко-
образных лекарственных веществ оказалось, что в процессе прессо-
329
вания одновременно с ориентацией частиц, трением поверхностей
сжатием в каком-либо направлении происходит их поляризаций
и возникновение поверхностных зарядов. При соприкосновений
частиц между собой или со стенкой матрицы электрически^
заряды, находящиеся на поверхности, притягивают равные п<>
величине и обратные по знаку заряды. На границе возникаем
контактная разность потенциалов, величина которой зависит от
электропроводимости поверхностей контактирующих частиц
плотности зарядов. Увеличение контактной разности потенциалов
неизменно влечет и увеличение сил когезии. Когезионная
способность гидрофильных веществ значительно больше, так как
они обладают большей поверхностной электропроводимостью*
гидрофобных — меньше.
14.5.	Основные группы вспомогательных
веществ в производстве таблеток
Вспомогательные вещества в таблеточном производстве
предназначены придать таблеточной массе необходимые
технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования,
механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток
в процессе хранения.
Вспомогательные вещества, используемые в производстве
таблеток, подразделяются на группы в зависимости от назначения.
Основные группы и номенклатура вспомогательных, веществ
приведены в табл. 14.4.
Требования к вспомогательным веществам:
—	они должны быть химически индифферентными;
—	не должны оказывать отрицательного воздействия на
организм больного, а также на качество таблеток при их
приготовлении, транспортировке и хранении.
Наполнители (разбавители) добавляют для получения опреде-
ленной массы таблеток. При небольшой дозировке лекарственного
вещества (обычно 0,01 — 0,001 г) или при таблетировании
сильнодействующих, ядовитых и других веществ их можно
использовать с целью регулирования некоторых технологических
показателей (прочности, распадаемости и т. д.). Наполнители
определяют технологические свойства массы для таблетирования
и физико-механические свойства готовых таблеток.
Связывающие вещества. Частицы большинства лекарствен-
ных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэто-
му их таблетирование требует высокого давления, которое часто
является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента
таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для
достижения необходимой силы сцепления при сравнительно
небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют
связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они
330
увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную
способность.
Таблица 14.4
Вспомогательные вещества, применяемые в производстве таблеток
Группа	Вещество	Количество, % (от общей массы)
Наполнители (разбавители)	Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочным сахар) магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микро- кристаллическая (МЦК), метилцеллюло- за (МЦ), натриевая соль карбоксиметил - целлюлозы (Na КМЦ), кальция карбо- нат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (ам и иоуксус ная кислота), декст- рин, амилопектин, ул ьтраамил пектин, сорбит, маннит, пектин и др.	Не нормируется
Связывающие	Вода очищенная, спирт этиловый, крах- мальный клейстер, сахарный сироп, рас- творы: карбоксиметил целлюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропил- метил целлюлозы (ОПМЦ); поливинило- вый спирт (ПВС), поливинил пирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия аль- гинат, желатин и др.	Не нормируется. Рекомендуется 1—5%
Разрыхляющие: набухающие газообразующие улучшающие смачиваемость и водопрони- цаемость	Крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, пектин, желатин, МЦ, ЙаКМЦ, амилопектин, ультраамилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия и натрия альгинат и др. Смесь натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотой и др. Крахмал пшеничный, картофельный, кукурузный, рисовый, сахар, глюкоза, твин-80 и дп. аэросил н др.	Не нормируется Не нормируется Не нормируется. Твин-80 не более 1%
Антифрикцион- ные: скользящие смазывающие противо- прилипающие	Крахмал, тальк, полиэтил енокс ид-4 ООО, аэросил и др. Стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др. Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др.	Тальк не более 3%, аэросила не более 10%, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата не более 1%
Пленкообразова- тели	Ацетил фтал илцеллюлоза (АФЦ), МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС, этилцеллюлоза убйдааеой е йд.	Не нормируется
331
Окончание табл. 14t
Группа	Вещество	и Ч Количество, % я (от общей массы)|| ' ''Т*
Корри ренты: вкуса запаха цвета: красители пигменты	Сахар, глюкоза, фруктоза, сахароза, ксилит, маннит, сорбит, аспаркам, глицин, дульцин и др. Эфирные масла, концентраты фруктовых соков, цитраль, ментол, ванилин, этилванилин, фруктовые эссенции и др. Индигокармин, кислотный красный 2С, тропеолин 00, тартразин, эозин, руберозум, церулезум, флаварозум, хлорофилл, каротин и др. Титана двуокись, карбонат кальция, гидрооксид железа, оксид железа, уголь активированный, глина белая и др.	 Не нормируется 1 1 41 "й * То же	= 1 “«Г’
Пластифика- торы	Глицерин, твин-80, вазелиновое масло, кислота олеиновая, полиэтиленоксид-400, пропилен гликоль и др.	Твин-80 не более 1%
Пролонгаторы и вещества для создания гидро- фобного слоя	Воск белый, масло подсолнечное, масло хлопковое, монопальмитин, трилаурин, парафин и др.	Не нормируется
Растворители	Вода очищенная, спирт этиловый, ацетон, хлороформ, аммиак, кислота хлористоводородная и др.	Не нормируется
Особое значение имеют связывающие вещества при прессова-
нии сложных порошков. В процессе работы таблеточной машины
они могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с
разным содержанием входящих ингредиентов. Применение вида
связывающих веществ, их количество зависит от физико-
химических свойств прессуемых веществ.
Функции связывающих веществ могут выполнять различные
вещества.
Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение
обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы.
Спирт этиловый используют для гранулирования гигроскопич-
ных порошков, чаще всего тогда, когда в состав массы для таб-
летирования входят сухие экстракты из растительного сырья —
эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую,
оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация приме-
няемого спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.
Для порошков, образующих с водой и спиртом рассыпаю-
щиеся, не гранулируемые массы, применяют растворы ВМС,
332
механизм действия которых установлен и теоретически решен
Е. Е. Борзуновым. В данном случае связывающая способность
высокомолекулярных соединений определяется не только их кон-
центрацией и вязкостью, но и величиной молекулы.
Разрыхляющие вещества. При прессовании лекарственных
веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется
проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения
распадаемости или растворения применяют разрыхляющие
вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в
жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения
действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток
также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если
таблетка способна цементироваться при хранении. В случае
использования в качестве разрыхлителя смеси натрия
гидрокарбоната с лимонной или винной кислотами необходимо
учитывать их взаимодействие во влажной среде, а следовательно,
правильно выбирать порядок их введения при влажной грануляции
в таблеточную массу. Эффективность действия разрыхляющих
веществ определяется тремя способами:
—	путем определения скорости поглощения и количества
поглощенной воды порошкообразной массой;
—	временем распадаемости таблеток, содержащих различные
концентрации разрыхляющих веществ;
—	путем определения скорости набухания и максимальной
водной емкости разрыхлителей, путем высокоскоростной
фотосъемки под микроскопом.
В целом все разрыхляющие вещества обеспечивают
разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с
жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение
суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению
и всасыванию действующих веществ.
Антифрикционные вещества. Одной из проблем таблеточного
производства является получение хорошей текучести гранулята
в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные
гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что
затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные
гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матрицы
и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах
частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия
или уменьшения этих нежелательных явлений применяют
антифрикционные вещества, представленные группой скользящих
и смазывающих.
Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц
(гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая
их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью
скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму.
333
Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток изд
матрицы. Их еще называют антиадгезионными, илщ|
противосклеивающими веществами.
Смазывающие вещества не только снижают трение не-
контактных участках, но значительно облегчают деформаций
частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности зй
счет проникновения в микрощели. Функция смазывающих средства
заключается в преодолении силы трения между гранулами и?
стенкой матрицы, между спрессованной таблеткой и стенкой
матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.
Тальк — одно из веществ, представляющих тип пластинчатых
силикатов, в основе которых лежат слои плотнейшей гексагональ-
ной упаковки. Слои связаны друг с другом остаточными ван-дер-
ваальсовыми силами, наислабейшими из всех химических связей.
Благодаря этому свойству и высокой дисперсности частиц они
способны к деформации и хорошему скольжению.
Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с
целью улучшения их вкуса, цвета и запаха.
Красители вводят в состав таблеток прежде всего для
придания им товарного вида, а также с целью обозначения тера-
певтической группы лекарственных веществ, например снотворных,
ядовитых. Кроме того, некоторые красители являются стабили-
заторами светочувствительных лекарственных веществ.
Красители, разрешенные к применению в фармацевтической
технологии, классифицируют на группы:
— минеральные пигменты (титана диоксид, железо оксид).
Используются в виде тонкоизмельченных порошков;
— красители природного происхождения (хлорофилл,
каротиноиды), имеющие следующие недостатки: низкая красящая
способность, невысокая устойчивость к свету, окислителям и
восстановителям, к изменению pH, температурным воздействиям.
Широкое применение в фармацевтической промышленности
нашли синтетические красители: индиго-кармин, тартразин,
тропеолин 00, кислотный красный 2С и др.
Окрашенные материалы на основе сахарозы — руберозум,
флаворозум, церулезум были разработаны в ГНЦЛС под
руководством проф. Б. Г. Ясницкого.
Известно, что видимый спектр радуги состоит
из семи цветов, причем цвета расположены в
0 строгой последовательности: красный, оранжевый,
желтый, зеленый, голубой, синий, фиолетовый.
Для лучшей ориентации с целью получения любо-
ж го цвета из двух соседних цветов существует непи-
саное правило, представленное в виде диаграммы.
Например, для получения зеленого цвета
нужно смешать желтый и голубой красители.
334
14.6. Технологический процесс производства
таблеток
При изготовлении лекарственных форм из порошкового
материала, помимо смешения и прессования, проводятся операции
измельчения, грануляции и таблетирования.
Измельчение препарата используется для достижения
однородности смешения, устранения крупных агрегатов в
комкующихся и склеивающихся материалах, увеличения
технологических и биологических эффектов.
Измельчение порошков приводит к определенному увеличе-
нию прочности и числа контактов между частицами и в результа-
те — к образованию прочных конгломератов. Используя это
свойство, в угольной промышленности методом обкатки получают
прочные гранулы из измельченного порошка.
Тонкое измельчение лекарственных порошков, несмотря на
возможные преимущества биодоступности, не нашло широкого
применения, за исключением отдельных случаев, в технологии
производства твердых лекарственных форм. Это обусловлено тем,
что кристалл представляет собой жестко сформированную
структуру с минимальной свободной и высокой внутренней
энергией и для его разрушения требуются значительные внешние
усилия. В системе кристаллов одновременно с измельчением
усиливается трение, уменьшающее прилагаемую внешнюю
нагрузку до величин, способных вызвать только эластическую или
незначительную пластическую деформацию. Поэтому эффектив-
ность измельчения, особенно в кристаллических веществах с
высокой температурой плавления, быстро падает.
Для увеличения пластической деформации в измельчаемый
порошок вводят некоторое количество жидкой фазы.
Увеличение свободной энергии кристаллов при измельчении
может служить причиной механохимической деструкции
препаратов и уменьшения их стабильности при хранении.
Измельчение высокопластйчных материалов с низкими
температурами плавления, таких, как скользящие и смазывающие
вещества, может привести к значительному увеличению их
эффективности при изготовлении таблеток.
Некоторые мягкие конгломераты порошков устраняют
просеиванием их или протиранием через перфорированные
пластины или сита с определенным размером отверстий. В других
случаях просеивание является неотъемлемой частью измельчения
для получения смеси с определенным гранулометрическим
составом.
Измельчение применяется также для переработки неконди-
ционных гранул и таблеток.
335
Для измельчения порошков и гранул предложен ряд аппаратов
с различными рабочими органами. Нередко измельчающий
агрегаты входят в комплекс оборудования для обработки исходных
субстанций и конечной продукции — гранул (грануляторы!
смесители-грануляторы, классификаторы и др.).
В связи с небольшими количествами измельчаемых материа|
лов на заводах для этих целей, в частности для измельчения некон<
диционных гранул, используются грануляторы, шаровые и молот*,
ковые мельницы, микромельницы и др.
Выбор оптимальной технологической схемы производства
таблеток зависит от физико-химических и технологически^
свойств лекарственных веществ, их количества в составе таблетки^
устойчивости к воздействию факторов внешней среды и др.
В настоящее время известно два основных метода получе-
ния таблеток: путем прямого прессования веществ и через
гранулирование.
14.6.1.	Прямое прессование
Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он
позволяет достигнуть высокой производительности труда,
значительно сократить время технологического цикла за счет
упразднения ряда операций и стадий, исключить использование
нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные
площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование
дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных
и несовместимых веществ. На сегодняшний день данным методом
получают менее 20 наименований таблеток, так как большинство
лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими
непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся:
изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть
(текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к
пресс-инструменту таблеточной машины.
Прямое прессование — это совокупность различных
технологических приемов, позволяющих улучшить основные
технологические свойства таблетируемого материала — сыпучесть
и прессуемость, и получить из него таблетки, минуя стадию
грануляции.	s
В настоящее время таблетирование без грануляции
осуществляется:
1)	с добавлением вспомогательных веществ, улучшающих
технологические свойства материала;
2)	путем принудительной подачи таблетируемого материала
из загрузочной воронки таблеточной машины в матрицу;
3)с предварительной направленной кристаллизацией
прессуемого вещества.
336
Большое значение для прямого прессования имеют величина,
прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие
свойства веществ. Так, для получения таблеток натрия хлорида
приемлемой является продолговатая форма частиц, а круглая
форма этого вещества почти не поддается прессованию. Наиболее
хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с
равноосной формой частиц и малой пористостью — таких, как
лактоза, фенилсалицилат, гексаметилентетрамин и другие подобные
препараты, входящие в эту группу. Поэтому такие препараты могут
быть спрессованы без предварительного гранулирования.
Наилучшим образом поддаются прессованию лекарственные
порошки с размером частиц 0,5—1,0 мм, углом естественного
откоса менее 42 °, насыпной массой более 330 кг/м3, пористостью
менее 37%.
Они состоят из достаточного количества изодиаметрических
частиц приблизительно одинакового фракционного состава и, как
правило, не содержат большого количества мелких фракций. Их
объединяет способность равномерно высыпаться из воронки под
действием собственной массы, т. е. способность самопроизвольного
объемного дозирования, а также достаточно хорошая прессуемость.
Однако подавляющее большинство лекарственных веществ не
способно к самопроизвольному дозированию вследствие значитель-
ного (более 70%) содержания мелких фракций и неравномерностей
поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение.
В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие
свойства текучести и относящиеся к классу скользящих.
Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов,
гликозидов, кислоты ацетилсалициловой, бромкамфоры, фенол-
фталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлори-
да, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лакта-
та, стрептоцида, фенацетина и др.
Предварительная направленная кристаллизация — один из
наиболее сложных способов получения лекарственных веществ,
пригодных для непосредственного прессования, его осуществляют
двумя методами:
1)	перекристаллизацией готового продукта в необходимом
режиме;
2)	подбором определенных условий кристаллизации синтези-
руемого продукта.
Применяя эти методы, получают кристаллическое лекарствен-
ное вещество с кристаллами достаточно изодиаметрической
(равноосной) структуры, свободно высыпающейся из воронки и
вследствие этого легко подвергающейся самопроизвольному
объемному дозированию, что является непременным условием
прямого прессования. Метод используют для получения таблеток
ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот.
337

Для повышения прессуемости лекарственных веществ прй
прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухиж
склеивающие вещества — чаще всего микрокристаллическую^
целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря свое|
способности поглощать воду и гидратировать отдельные слов
таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процео|
высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовит®
прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки.	|
Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендую^!
добавлять ультраамилопектин.	1
При прямом прессовании показано применение модифицироЛ
ванных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимо-|
действие с лекарственными веществами, значительно влияя на их’
высвобождение и биологическую активность.
Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее^
сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, j
обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение
таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют
также циклодекстрин, способствующий увеличению механической
прочности таблеток и их распадаемости.
При прямом таблетировании рекомендована мальтоза как ве-
щество, обеспечивающее равномерную скорость засыпки и обла-
дающее незначительной гигроскопичностью. Так же применяют
смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона.
Технология приготовления таблеток заключается в том, что
лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым
количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных
машинах. Недостатки способа — возможность расслаивания
таблетируемой массы, изменение дозировки при прессовании с
незначительным количеством действующих веществ и исполь-
зуемое высокое давление. Некоторые из указанных недостатков
сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной
подачи прессуемых веществ в матрицу. Производят некоторые
конструктивные изменения деталей машины, т. е. вибрацию
башмака, поворот матрицы в определенный угол в процессе
прессования, установление в загрузочную воронку звездообразных
мешалок разных конструкций, засасывание материала в матричное
отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума или специальным
соединением с вакуум-линией.
Видимо, наиболее перспективным будет метод принудительной
подачи прессуемых веществ на основе вибрации загрузочных
воронок в сочетании с приемлемой конструкцией ворошителей.
Но, несмотря на достигнутые успехи в области прямого
прессования в производстве таблеток, данный метод применяется
для изготовления ограниченного количества лекарственных
веществ.
338
14.6.2.	Гранулирование
Гранулирование — направленное укрупнение частиц, т. е.
процесс превращения порошкообразного материала в зерна
определенной величины.
Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблети-
руемой массы, которое происходит в результате значительного
уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в
гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения,
возникающего между частицами при движении. Расслоение
многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит
за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной
плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных
компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода
вибрациях таблеточной машины или ее воронки. Расслоение
таблетируемой массы — опасный и недопустимый процесс,
вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента
с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее
дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку
в процессе получения гранул происходит слипание частиц раз-
личной величины и удельной плотности. Образующийся гранулят,
при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает
достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет
также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены
истиранию и обладают лучшей сыпучестью.
Существующие в настоящее время способы грануляции
подразделяются на основные типы: 1) сухая грануляция, или
грануляция размолом; 2) влажная грануляция, или гранулиро-
вание продавливанием; 3) структурная грануляция.
Метод сухого гранулирования. Заключается в перемешивании
порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в
эмалированных смесителях с последующим высушиванием их
до комковатой массы. Затем массу с помощью вальцов или
мельницы «Эксцельсиор» превращают в крупный порошок.
Грануляция размолом используется в тех случаях, когда
увлажненный материал реагирует с материалом при протирке. В
некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в
присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции
взаимодействия или подвергаются физическим изменениям
(плавление, размягчение, изменение цвета) — их брикетируют. Из
порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных
прессах с матрицами большого размера (25—50 мм) под высоким
давлением. Полученные брикеты измельчают на валках или
мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и
прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и
диаметра. Грануляцию брикетированием можно использовать
339
также, когда лекарственное вещество обладает хорошей
прессуемостью и для него не требуется дополнительного;
связывания частиц склеивающими веществами.	ij
В настоящее время, применяя метод сухого гранулирования;!
состав таблетируемой массы порошков вводят сухие склеиваюпц^ ;
вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу^
полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцеплений
частиц, как гидрофильных, так и гидрофобных веществ. Ц
Метод влажного гранулирования. На производстве влажной
гранулирование часто проводится в грануляторах типа 302т|
(Мариупольский ЗТО). Рабочий орган аппарата состоит из шнекИ
и шести прочных стержней, что позволяет перемещать!
гранулируемый материал в осевом направлении. Имеется правой
и левое исполнение. Производительность — 150—1000 кг/ч;|
Перспективны пресс-грануляторы фирмы «ХУТТ» (Германия),!
рабочий орган которого — прессующие валки в виде полых!
цилиндров с зубцами на поверхности, между ними в стенказй
расположены радиальные отверстия для продавливания^
порошковой массы. Получаются высококачественные грануль^
идентичной чечевицеобразной формы. Грануляция, или протирание^
влажной массы, производится с целью уплотнения порошка и
получения равномерных зерен — гранул, обладающих хорошей '
сыпучестью.	;
Данному способу гранулирования подвергаются порошки,
имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к
сцеплению между частицами.
В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы,
улучшающие сцепление между частицами.
Метод влажного гранулирования включает следующие
операции:
1)	смешивание порошков;
2)	овлажнение порошков раствором связывающих веществ и
перемешивание;
3)	гранулирование влажной массы;
4)	сушка влажных гранул;
5)	обработка сухих гранул.
Смешивание порошков. Производится с целью достижения
однородной массы и равномерности распределения действующего
вещества таблеток. Для смешивания и увлажнения порошкообраз-
ных веществ применяются смесители различных конструкций:
1) с вращающимися лопастями; 2) шнековые; 3) смесовые
барабаны.
При смешивании порошков необходимо:
—	к большему количеству добавлять меньшее;
—	ядовитые и сильнодействующие вещества, применяемые в
малых количествах, предварительно просеянные через сито,
340
добавлять к массе отдельными порциями в виде тритураций, т. е.
в разведении с наполнителем в концентрации 1:100;
—	окрашенные вещества и вещества с большой удельной
кассой загружать в смеситель в последнюю очередь;
—	легколетучие эфирные масла вводить в сухую гранулиро-
ванную массу перед прессованием на стадии опудривания, во
избежание их улетучивания.
Практика производства таблеток показывает, что время,
необходимое для смешивания простой прописи (двух- и
трехкомпонентные) в сухом состоянии, составляет 5—7 мин, для
более сложной — 10—12 мин.
После смешивания сухих порошков в массу отдельными
порциями добавляют увлажнитель, что необходимо для предотвра-
щения ее комкования.
При влажном смешивании порошков равномерность их
распределения в значительной степени улучшается, не наблюдается
разделения частиц и расслоения массы, улучшается ее
пластичность. Перемешивание смоченных порошков сопровожда-
ется некоторым уплотнением массы вследствие вытеснения
воздуха, что позволяет получать более плотные твердые гранулы.
Время перемешивания влажной массы: для простых смесей 7—
10 мин, для сложных — 15—20 мин. Оптимальное количество
увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико-
химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Ошиб-
ка может привести к браку: если увлажнителя ввести мало —
гранулы после сушки будут рассыпаться, если много — масса будет
вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной
влажностью представляет собой влажную, плотную смесь, не
прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на
отдельные комочки.
Гранулирование влажной массы. Влажная масса
гранулируется на специальных машинах-грануляторах, принцип
работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями,
пружинящими валиками или другими приспособлениями через
перфорированный цилиндр или сетку. Грануляторы бывают
вертикальные (рис. 14.4) и горизонтальные.
Для обеспечения процесса протирания машина должна
работать на оптимальном режиме без перегрузки так, чтобы
влажная масса свободно проходила через отверстия цилиндра или
сетки. Если масса достаточно увлажнена и в меру пластична, то
она не заклеивает отверстия и процесс проходит без затруднений.
Если же масса вязкая и заклеивает отверстия, машина работает с
перегрузкой и необходимо периодически выключать мотор,
промывать лопасти барабана.
Выбор сит для гранулирования имеет очень большое значение.
Установлено, что влажную массу необходимо пропускать через
341

сито с диаметром отверстий 3—5 мм, а сухую — через сито
диаметром отверстий 1—2 мм.
Рис. 14.4. Гранулятор вертикальный:
1 — цилиндр с отверстиями; 2 — протирающие лопасти; 3 — электродвигатель;
4 — коническая передача; 5 — приемник гранул
В настоящее время влажная грануляция — основной вид
грануляции в производстве таблеток, однако он имеет ряд
недостатков:
—	длительное воздействие влаги на лекарственные и вспомо-
гательные вещества;
—	ухудшение распадаемости (растворимости) таблеток;
—	необходимость использования специального оборудования;
—	длительность и трудоемкость процесса.
Сушка влажных гранул. Используют различные типы
сушилок:
1) полочные сушилки с принудительной циркуляцией воздуха;
2) сушилки с силикагельной колонкой.
В случае необходимости регенерировать жидкости, содержа-
щиеся в высушиваемых материалах, применяют сушилки, в которых
воздух пропускается через силикагель. При этом ценные пары адсор-
бируются, а теплый воздух вновь используется для сушки материала.
Инфракрасные рациональные сушилки. В качестве
термоизлучателей в таких сушилках применяются специальные
зеркальные лампы, нихромовые спирали накаливания, помещенные
в фокусе параболических отражателей, металлические и
керамические панельные излучатели с электрическим, паровым
или газовым обогревом.
342
Рис. 14.5. Сушилка с псевдо-
ожиженным слоем типа СП-30:
1 — тележка продуктового резервуара;
2 — ворошители; 3 — рукавный фильтр;
4 — вентилятор; 5 — электродвигатель;
6 — калорифер; 7 — фильтр
Сублимационные сушилки. За последние годы получил
широкое применение в промышленности способ сушки материалов
з замороженном состоянии в условиях глубокого вакуума. Он
получил название сушки сублимацией, или молекулярной сушки.
Способ позволяет сохранить основные биологические качества
высушиваемого материала, когда происходит испарение твердого
тела без плавления, минуя жидкую фазу.
Сушилки псевдоожиженного слоя. Из известных конструкций
названных сушилок на отечественных заводах используется
сушилка СП-30 (рис. 14.5). Применяются сушильные аппараты
таких фирм, как «Мюнстер», «Аэроматик» (Швейцария).
Принцип работы сушилки
СП-ЗО. Поток воздуха, всасыва-
емый вентилятором в верхнюю
часть каркаса, нагревается в кало-
рифере до заданной температуры,
очищается в фильтре и попадает
непосредственно в сушильную
камеру, где проходит через
резервуар с продуктом снизу
вверх, псевдоожижая слой про-
дукта. Далее увлажненный воз-
дух проходит через рукавный
фильтр, очищается от мелких
частиц продукта и выбрасыва-
ется в атмосферу.
Основное преимущество су-
шилок — высокая производи-
тельность: время сушки мате-
риала в зависимости от его физи-
ческих свойств и формы длится
от 20 до 50 мин; они потребляют
мало энергии и занимают неболь-
шую рабочую площадь.
Высушенные гранулы перед
некоторую влажность, называемую остаточной.
Остаточная влажность для каждого таблетируемого препарата
индивидуальна и должна быть оптимальной, т. е. такой, при
которой процесс прессования протекает наилучшим образом,
качество таблеток соответствует требования ГФ, а прочность —
наивысшая по сравнению с таблетками, получаемыми из гранул
этого же препарата с другой степенью влажности.
Нед осушенные гранулы прилипают к пуансонам, неравномерно
заполняют матрицу и требуют повышенного количества
антифрикционных веществ. Пересушенные гранулы трудно
прессуются, и таблетки могут иметь нарушенные края.
прессованием должны иметь
343
№
. М**>|

Обработка гранул. В процессе сушки гранул возможно
слипание в отдельные комки. С целью обеспечения равномерногЙ
фракционного состава высушенные гранулы пропускают через!
грануляторы с размером отверстий сеток 1,5 мм, что в значитель^
ной степени обеспечивает постоянную массу таблеток. Затем!
гранулы опудривают, добавляя антифрикционные вещества,
передают на стадию таблетирования.
Структурная грануляция. Имеет характерное воздействие
увлажненный материал, приводящее к образованию округлых,
при соблюдении определенных условий — достаточно однородным
по размеру гранул.	Я
В настоящее время существуют три способа грануляций
данного типа, используемых в фармацевтическом производство
грануляция в дражировочном котле; грануляция распылителйЯ
ным высушиванием и структурная грануляция.
Для грануляции в дражировочном котле загружают смесИ
порошков и при вращении котла со скоростью 30 об/миж
производят увлажнение подачей раствора связывающего веществЙ
через форсунку. Частицы порошков слипаются между собой J
высушиваются теплым воздухом и в результате трения!
приобретают приблизительно одинаковую форму. В конце процесса^
к высушиваемому грануляту добавляют скользящие вещества. J
Грануляцию распылительным высушиванием целесообразно'
использовать в случаях нежелательного длительного контактиро^
вания гранулируемого продукта с воздухом, по возможности,;
непосредственно из раствора (например, в производстве^
антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и?
растительного происхождения).
Готовят раствор или суспензию из вспомогательного вещества и
увлажнителя и подают их через форсунки в камеру распылительной
сушилки, имеющую температуру 150 °C. Распыленные частицы
имеют большую поверхность, вследствие чего происходит
интенсивный массо- и теплообмен. Они быстро теряют влагу и
образуют всего за несколько секунд сферические пористые гранулы.
Полученные гранулы смешивают с лекарственными веществами и,
если необходимо, добавляют вспомогательные вещества, не введенные
ранее в состав суспензии. Гранулы имеют хорошую сыпучесть и
прессуемость, поэтому таблетки, полученные из такого гранулята,
обладают высокой прочностью и прессуются при низких давлениях.
Если в удельном весе гранулята и лекарственного вещества
наблюдается значительная разница, то возможно расслоение
таблетируемой массы. В результате чрезмерного высушивания
суспензии также возможно отслоение верхней части таблетки
(«кэппинг») при прессовании.
Гранулирование в условиях псевдоожижения. Для
гранулирования таблеточных смесей с целью подготовки их к
344
таблетированию в последние годы в отечественной и зарубежной
химико-фармацевтической промышленности широкое применение
иашел метод псевдоожижения. Отличительная его особенность
состоит в том, что обрабатываемый материал, а затем и
образующийся гранулят непрерывно находятся в движении.
Основные процессы — смешивание компонентов, увлажнение смеси
раствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята
и внесение опудривающих веществ — протекают в одном аппарате.
Грануляция в псевдоожиженном слое осуществляется двумя
способами:
—	распылением раствора, содержащего вспомогательные и
лекарственные вещества в псевдоожиженной системе;
—	гранулированием порошкообразных веществ с использова-
нием псевдоожижения.
Применяя первый способ, гранулы образуются при нанесении
гранулирующего раствора или суспензии на поверхность первона-
чально введенных в колонну ядер (ядром может быть лекарствен-
ное или индифферентное вещество, например сахар). Этот способ
представляет собой распыление гранулирующего раствора в псевдо-
ожиженную систему из первоначально введенных в колонну ядер,
являющихся искусственными «зародышами» будущих гранул.
Другой способ получения гранул — непосредственная
грануляция порошков в кипящем слое. Для осуществления
данного способа разработан аппарат, в верхней части которого
происходит процесс гранулирования, а в нижней — сушки и
обработки гранул (например, аппарат СМК)* В настоящее время
на производстве используют аппараты СГ-30, СГ-60.
Гранулы, полученные в псевдоожиженном слое, отличаются
большой прочностью и лучшей сыпучестью, чему способствует
более правильная геометрическая форма гранул, приближающаяся
к шарообразной. При этом образуются более мягкие и пористые
агломераты, чем при получении гранул влажной грануляцией, где
образуются крупные агломераты, подлежащие последующему
измельчению.
Образование и рост гранул в псевдоожиженном слое проис-
ходит за счет двух физических процессов: комкования при смачи-
вании и слипания с последующей агломерацией. Качество гранул
и их фракционный состав зависят от многих факторов, опре-
деляющих ход процесса, основными из которых являются скорость
ожижающего газа, состав и скорость подачи гранулирующей
жидкости, температура в слое.
При гранулировании таблеточных смесей в псевдоожиженном
слое смешивание является первой технологической операцией,
влияющей на качество гранулята. Равномерность смешивания
зависит от аэродинамического режима работы аппарата, отношения
компонентов в смеси, формы и плотности частиц. Для повышения
345
гомогенности массы создаются условия для встряхивания илх$
поддувки рукавных фильтров без прекращения псевдоожижения^
При смешивании частиц, близких друг к другу по форме ц
имеющих соотношение по массе не более 1:10, перемешиваний
практически происходит без сепарации, при больших соотноше-
ниях характер перемешивания во многом зависит от формы я
плотности частиц, а также от аэродинамических параметров
процесса и требует конкретного изучения с целью выбора
оптимального режима.	|
При добавлении гранулирующей жидкости происходит*
комкование частичек гранулируемой массы за счет склеивающих
сил как самой жидкости, так и раствора, образующегося прй?
смачивании этой жидкостью поверхностного слоя обрабатываемого;
материала. В процессе сушки комки превращаются в твердые^
агломераты, частично разрушающиеся в результате трения между
собой и со стенками аппарата.	•
Процесс гранулирования в псевдоожиженном слое происходит4
одновременно с сушкой получаемых гранул горячим воздухом.
Сушка готового гранулята является фактически дополнительной
до требуемого значения остаточной влажности. Если после прекра-
щения гранулирования таблеточная смесь имеет необходимую для
прессования остаточную влажность, то дополнительная сушка не
требуется.
Опудривание высушенного гранулята производится в этом
же аппарате добавлением антифрикционных веществ в гранулят
и вторичного перемешивания в псевдоожиженном слое.
Гранулят, полученный в псевдоожиженном слое, имеет ряд
преимуществ перед гранулятом, полученным механическим
гранулированием с увлажнением: более округлая форма гранул,
лучшая сыпучесть, более сбалансированный фракционный состав.
Принципиальная схема аппарата СГ-30 (503) представлена на
рис. 14.6.
Корпус аппарата 11 выполнен из трех цельносварных секций,
последовательно смонтированных друг с другом. Встряхивающее
устройство 6 электропневматически сблокировано с устройством,
перекрывающим заслонки 10, При встряхивании рукавных
фильтров 5 заслонка перекрывает доступ псевдоожижающего
воздуха к вентилятору, прекращая таким образом псевдоожи-
жение и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров.
Пылевидный негранулированный продукт, осевший на стенках
рукавного фильтра, собирается при встряхивании в нижней части
рабочего объема, затем при последующем цикле псевдоожижения
он подвергается гранулированию с напылением. Встряхивание
фильтров и прекращение процесса псевдоожижения повторяются
многократно в ходе гранулирования. Фильтры очищаются от
пылевидного продукта, затем гранулируемого. Такая работа
346
Г
Рис. 14.6. Принципиальная схема аппа-
рата с псевдоожиженным слоем для гра-
нулирования таблеточных смесей (СГ-
30):
1 — тележка; 2 — пневмоцилиндр подъема
продуктового резервуара; 3 — продуктовый
резервуар; 4 — обечайка распылителя; 5 — обе-
чайка рукавных фильтров; 6 — встряхивающее
устройство; 7 — предохранительный клапан;
8 — вентилятор; 9 — шибер; 10 — механизм управ-
ления заслонкой; 11 — корпус; 12 — фильтр
воздушный; 13 — насос дозирующий; 14 — емкость
для гранулирующей жидкости; 15 — распилива-
ющийся сжатый воздух; 16 — паровой калорифер
аппарата позволяет уменьшить долю негранулированного материа-
ла в грануляторе и нагрузку на рукавные фильтры, снизив тем
самым аэродинамическую нагрузку аппарата в целом.
В выходной части венти-
лятора размещен шибер 9 с
ручным механизмом управ-
ления. Он предназначен для
регулирования расхода псев-
доожижающего воздуха. В
случае неисправности систе-
мы перекрытия потока возду-
ха вентилятором шибер мо-
жет быть использован для
ручного регулирования систе-
мы встряхивания в условиях
прекращения псевдоожиже-
ния. Всасываемый вентиля-
тором воздух очищается в
воздушных фильтрах 12 и
нагревается до заданной
температуры в калориферной
установке 16, Очищенный
нагретый воздух проходит
через воздухораспылитель-
ную решетку, установленную
в нижней части продуктового
резервуара.
Продуктовый резервуар
имеет форму усеченного ко-
нуса, расширяющегося вверх
и переходящего затем в обе-
чайку распылителя 4 с целью
создания условий сепарации
и уменьшения уноса ожижа-
емого порошка.
Сжатый воздух, подаваемый к распылителю по специальной
системе 15, применяется не только для распыливания, но и для
дистанционного управления форсунок. Гранулирующий раствор
подается в необходимых количествах на распыливание дозирующим
насосом 13 из резервуара 14,
Для измерения температуры воздуха до входа в слой и на
выходе из слоя установлены термосопротивления в комплекте с
лого^етрами, размещенными на пульте управления.
Подъем продуктового резервуара и герметизация аппарата
производится с помощью пневмоцилиндра 2, расположенного в
нижней части корпуса.
347
* л
При возникновении в аппарате избыточного давлений
автоматически открывается предохранительный клапан 7
давление снижается.	/"
Аппарат для гранулирования таблеточных смесей в псевдо-
ожиженном слое СГ-30 (503) работает следующим образом. J
В продуктовый резервуар 3 в соответствии с рецептуро;
загружается 30 кг таблеточной смеси, подлежащей гранулирове^
нию. Резервуар с тележкой 1 закатывается в аппарат. Пере*|
ключением тумблера на пульте управления резервуар с продуктов
поднимается. На логометре устанавливается температура воздуха^
необходимая для гранулирования. На пульте управления задается
время перемешивания, гранулирования и сушки, а такж^
цикличность и периодичность встряхивания. Включаете^
вентилятор, с помощью шибера устанавливается необходима^
степень псевдоожижения обрабатываемой массы.
Через заданные промежутки времени закрывается заслонка перед?
вентилятором, включается привод, встряхивающий рукавные!
фильтры, и через определенные промежутки времени автоматический
включается форсунка и насос, подающий гранулирующую жидкость, |
происходит гранулирование таблеточной смеси, затем система >
распыливания отключается и начинается сушка гранулята. По J
окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается ;
вентилятор и прекращается подача пара в калориферную установку. 
Опускается продуктовый резервуар, гранулят поступает на
таблетирование (при необходимости он может быть просеян).
Аппарат СГ-30 (503) обслуживается одним аппаратчиком.
Серийное изготовление его освоено опытным заводом СПКБмед-
пром объединения «Прогресс» Санкт-Петербурга.
14.7. Типы таблеточных машин
Рис. 14.7. Пресс-инструмент:
1 — пуансон-шток верхний; 2 — матрица; 3
— пуансон-шток нижний; 4 — маслосборник
Прессование на таблеточных
машинах осуществляется пресс-
инструментом, состоящим из мат-
рицы и двух пуансонов (рис. 14.7).
Основными типами таблеточ-
ных машин являются эксцентрико-
вые, или ударные, и ротационные.
Эксцентриковые машины
бывают салазочные (рис. 14.8) и
промежуточные (башмачные)
(рис. 14.9).
Салазочные машины. В дан-
ном типе машин загрузочная
воронка движется при работе на
специальных салазках. Материал,
348
Рис. 14.8. Салазочная машина
поступающий из загрузочной воронки, попадает в канал матрицы,
прикрепленной к матричному столу и ограниченной снизу нижним
пуансоном. После этого воронка с материалом удаляется, верхний
пуансон опускается вниз, спрессо-
вывает материал и поднимается.
Затем поднимается нижний пуансон
й выталкивает таблетку. Толчком
нижнего основания воронки она
сбрасывается в приемник.
Салазочные машины имеют ряд
существенных недостатков. Основ-
ной из них заключается в том, что
прессование осуществляется только
с одной стороны — сверху и кратко-
временно, по типу удара. Давление
прессования в таблетке распреде-
ляется неравномерно (верхняя поло-
вина уплотнена больше), а некоторые
порошки плохо прессуются из-за
кратковременности цикла сжатия.
Такие машины малопроизводитель-
ны — 30—50 таблеток в минуту.
Промежуточные машины. Таблеточные машины промежу-
точного типа (башмачные) по конструкции и принципу работы
близки к салазочным, но отличаются от них неподвижностью
загрузочной воронки и матрицы.
подается в матрицу при помощи
подвижного башмака, присоединен-
ного к воронке посредством шарни-
ра. Такое устройство питающего узла
уменьшает возможность разрушения
и расслоения гранулята.
По производительности машины
равноценны машинам салазочного
типа. Как, например, таблеточный
пресс австрийской фирмы «Энглер»,
таблеточный пресс типа НТМ, выпус-
каемый Мариупольским заводом
технологического оборудования.
Ротационные таблеточные
машины (РТМ) широко исполь-
зуются фармацевтической промыш-
ленностью Украины. В отличие от
ударных машин РТМ имеют большое
количество матриц и пуансонов (от
12 до 57). Матрицы вмонтированы
Таблетируемый материал
Рис. 14.9. Настольная промежу-
точная таблеточная машина
349
во вращающийся матричный стол. Давление в РТМ нараста
постепенно, что обеспечивает мягкое и равномерное прессована
таблеток. РТМ имеют высокую производительность (до 0,5 мл
таблеток в час). Технологический цикл таблетирования на РТ
состоит из ряда последовательных операций: заполнение матри
таблетируемым материалом (объемный метод дозирования)^
собственно прессование, выталкивание и сбрасывание таблето
Операции выполняются последовательно, автоматически.
Пуансоны верхние и нижние скользят по направляющ
(капирам) и проходят между прессующими роликами, оказыв
ющих на них одновременное давление. Давление нарастает
убывает постепенно, что приводит к равномерному и мягко
прессованию таблетки сверху и снизу. В зависимости от типа таки
машины могут быть снабжены одной или двумя неподвижны
загрузочными воронками. В загрузочные воронки может бы
установлена мешалка.
Принцип работы РТМ показан на рис. 14.10. Проследим з
движением одной из матриц.

Рис. 14.10. Схема процесса таблетирования иа РТМ-12
Нижний пуансон 3 опустился в точно обусловленное положе-
ние. Верхний пуансон 2 в это время находится в самом верхнем
положении, поскольку матричное отверстие 7 подошло под ворон-
ку 1 (операция загрузки). Как только матрица (с заполненным
гнездом) прошла воронку вместе с вращением столешницы 4,
начинается постепенное опускание верхнего пуансона. Достигнув
противоположной стороны, он сразу же попадает под прессующий
валик 5. Одновременно на нижний пуансон оказывает давление
валик 6 (операция прессования). После прохода между валиками
верхний пуансон начинает подниматься. Нижний пуансон также
несколько приподнимается и выталкивает таблетку из матрицы.
С помощью ножа (скребка) таблетка сбрасывается со столешни-
цы — операция выталкивания таблетки.
350
Такое движение последовательно совершают все пресс-
ццструменты (матрица и пара пуансонов). Для того чтобы
обеспечить пуансонам должное движение, к рукояткам (назы-
ваемым ползунами), прикреплены ролики, с помощью которых
они ползут (катятся) по верхним и нижним капирам (направля-
ющим). Схема движения представлена на рис. 14.11. Во время
операции загрузки ролик верхнего ползуна с пуансоном находится
на высшей точке верхнего капира. Далее он скользит вниз по
наклонной капира. Пуансон касается матричного отверстия,
погружается в него и сдавливает материал. Давление нарастает и
достигает максимума в тот момент, когда ролик ползуна окажется
под давлением валика (операция прессования). После этого ролик
с пуансоном начинает подниматься вверх по капиру и достигает
максимума, а нижний ползун совершает следующие движения.
В стадии загрузки его ролик подпирается валиком, регулирующим
объем матричного отверстия. Нижний ползун движется по
прямому капиру. В стадии прессования его ролик приподнимается
давильным валиком, благодаря чему нижний пуансон со своей
стороны оказывает давление на материал. Далее капир идет
несколько вверх, в результате чего нижний пуансон выталкивает
таблетку (операция выталкивания). После этого, вследствие
опускания капира, нижний пуансон также опускается вниз и все
повторяется сначала.
I	II	III
Рис. 14.11. Схема движения пуансонов в многоматричной
ротационной машине:
1 — ползун; 2 — ролик; 3 — верхний капир; 4 — верхний пуансон; 5 — столешница;
6 — матрица; 7 — нижний пуансон; 8 — нижний ползун; Р, 11, 12, 15 — ролики;
10 — нижний капир; 13 — воронки; 14 — мешалки в воронке; 16 — нож для
сбрасывания таблеток; 17 — лоток; 18 — таблетка
Выпускаются таблеточные машины различных марок: РТМ-24;
РТМ-3028; РТМ-41; РТМ-41М и др.
351
Широко используется РТМ-41 М2В, имеющая 41 пару пресс?
инструмента и позволяющая выпускать таблетки диаметром 5—
15 мм и 20 мм. Для прямого прессования предназначена РТМ*
3028, имеющая 57 пар пуансонов. РТМ-300М служит для
производства таблеток цилиндрической формы небольших диамет*
ров с плоскими и сферическими торцами.
В процессе таблетирования контролируются масса таблеток
и возможные механические включения. Массу таблеток определя*
ют на ручных весах; имеются и автоматические устройства — в
случае отклонения массы таблеток от заданной включается
сигнальная лампа.
Автоматический контроль на металлические включения
производится с помощью устройства 456-2, обнаруживающего и
извлекающего из потока таблетки с металлическими включе-
ниями. После окончания прессования таблетки помещают в уста-
новку 448 для обеспыливания, снабженную пылесосом.
На качество таблеток оказывают влияние величина давления,
скорость прессования, состояние и износостойкость пресс-
инструмента. Последний подвержен довольно сильному изнаши-
ванию, так как испытывает большие нагрузки. Стойкость матриц
в 2—3 раза меньше, чем у пуансонов, что объясняется химическим
взаимодействием материала матрицы с таблетируемой массой,
жестким нагружением матрицы, трением частиц прессуемого
материала и таблетки о стенки матриц.
В Украине и за рубежом проводятся работы по упрочению
пресс-инструмента, повышению его износостойкости. В. А. Бело-
усовым были проведены работы по электролизному, жидкостному
и порошковому борированию пресс-инструмента. Разработана
новая технология изготовления матриц методом порошковой
металлургии, внедрена технология изготовления составных
матриц на основе карбидов хрома и никеля.
14.8. Факторы, влияющие на основные
качества таблеток — механическую прочность,
распадаемость и среднюю массу
Механическая прочность таблеток зависит от многих
факторов. В случае применения способа прямого прессования
прочность таблеток буде?т зависеть от физико-химических свойств
прессуемых веществ.
Прочность таблеток, получаемых методом влажной грану-
ляции, зависит от количества, природы связывающих (склеиваю-
щих) веществ, от величины давления прессования и от влажности
таблетируемого материала.
352
Количество склеивающих веществ и оптимальная влажность,
как правило, указываются в промышленных регламентах,
давление прессования подбирается для каждого препарата и
контролируется путем измерения прочности таблеток и времени
распадаемости. Излишнее давление прессования часто приводит
к расслаиванию таблеток. Кроме того, происходит резкое
уменьшение пор, что снижает проникновение жидкости в таблетку,
увеличивает время ее распадаемости.
Влагосодержание выше оптимального приводит к >
прилипанию таблеточной массы к пресс-инструменту. Недоста-
точное содержание влаги, т. е. пересушивание материала, приводит
к расслаиванию в момент прессования или же к недостаточной
механической прочности.
Распадаемость и растворимость таблеток также зависит
от многих факторов:
—	количества и природы связывающих веществ;
—	количества и природы разрыхляющих веществ, способству-
ющих распадаемости таблеток;
—	давления прессования;
—	физико-химических свойств веществ, входящих в таблетку —
прежде всего от способности их к смачиваемости, набуханию и
растворимости.
Средняя масса таблеток также зависит от ряда составляющих:
—	сыпучести материала;
—	фракционного состава;
—	формы загрузочной воронки и угла ската;
скорости вращения матричного стола, т. е. от скорости
прессования.
14.9.	Влияние вспомогательных веществ и вида
грануляции на биодоступность лекарственных
веществ из таблеток
Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь
значительного и сложного влияния на действие препарата, как
вспомогательные вещества.
В добиофармацевтический период лекарств введение вспомога-
тельных веществ рассматривалось только как введение индиффе-
рентных наполнителей и формообразователей, без которых невоз-
можно обойтись при получении соответствующих лекарственных
форм.
Обычно выбор вспомогательных веществ диктовался чисто
технологическими, а нередко и просто экономическими соображе-
ниями. Для их применения нужно было доказать, что они фарма-
кологически индифферентны, сообщают лекарственной форме со-
ответствующие технологические свойства и доступны по стоимости.
353
Современная научная фармация отказалась от прежнего
понимания вспомогательных веществ как только индифферентных
формообразователей. Они сами обладают определенными физико-
химическими свойствами, которые в зависимости от природы?
лекарственного вещества, условия получения и хранения;
лекарственной формы, способности вступать в более или менее
сложные взаимодействия как с биологически действующими
веществами, так и с факторами внешней среды (например,
межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного
тракта и т. д.). Таким образом, любые вспомогательные вещества
не являются индифферентными и практически во всех случаях
их применение так или иначе воздействует на систему
лекарственное вещество — макроорганизм.
Биофармация требует при использовании любых вспомогатель-
ных веществ учитывать не только и не столько возможное влияние
их на физико-химические свойства лекарственных'форм, сколько
воздействие на фармакокинетику, а через нее на терапевтическую
эффективность лекарственных веществ. Каждый случай примене-
ния вспомогательных веществ требует специального исследования,
так как они должны обеспечивать достаточную стабильность
препарата, максимальную биологическую доступность и присущий
ему спектр фармакологического действия.
Необоснованное применение вспомогательных веществ может
привести к снижению, искажению или полной потере лечебного
действия лекарственного препарата. Это происходит главным
образом вследствие взаимодействия лекарственных веществ при
изготовлении препаратов, в самой лекарственной форме или чаще —
после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий
лежат преимущественно явления комплексообразования и
адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту
всасывания действующих веществ.
Доказано, что способ получения лекарственных форм во
многом определяет стабильность препарата, скорость его
высвобождения из лекарственной формы, интенсивность
всасывания, и в конечном итоге — терапевтическую эффектив-
ность. Например, от выбора способа грануляции при получении
таблеток зависит степень сохранности ряда лекарственных веществ
в готовых лекарственных формах. Особенно нежелательно
применение влажной грануляции при получении таблеток,
содержащих резерпин, антибиотики и другие вещества, так как
возможно разложение препаратов.
1.	Условия грануляции оказывают большое влияние на
распадаемость таблеток. Наиболее часто применяемые в про-
мышленности увлажнители — крахмальный клейстер и растворы
желатина — для многих препаратов не являются оптимальными,
так как увеличивают время их распадаемости. Повышение
354
прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих
жидкостей при прочих равных условиях также приводит к
увеличению времени распадаемости; лучшую распадаемость среди
вьюоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворы
полимеров: МЦ, ОПМЦ, ПВП, МаКМЦ.
Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (тальк,
магния и кальция стеарат), ухудшающих распадаемость таблеток
из-за затрудненного проникновения пищеварительных жидкостей
в пористую структуру таблетки, существенно снижается или
полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно
набухающие вещества (КМЦ, МЦ).
2.	Прессование оказывает влияние на скорость высвобождения
препарата, которая, в свою очередь, может нарушить процесс его
абсорбции в местах всасывания.
3.	Одним из методов совершенствования биофармацевти-
ческих свойств таблеток является создание их на основе
комплексов включения циклодекстринов с лекарственными
веществами. Так, использование комплекса а-циклодекстрина
существенно улучшает растворение дигоксина, кавинтона;
наблюдается увеличение скорости растворения салициловой
кислоты в комплексе с Р-циклодекстрином.
С целью поддержания концентрации лекарственного вещества
в организме на определенном постоянном уровне при изготовлении
некоторых таблеток используются вспомогательные вещества,
замедляющие скорость высвобождения лекарственных веществ.
Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного
действия, содержащие вспомогательное вещество — акриловую
смолу.
14.10.	Покрытие таблеток оболочками
Покрытие таблеток оболочками имеет многостороннее
значение и следующие цели:
1)	защита таблеток от экстремальных факторов внешней среды
(ударов, истирания и др.);
2)	защита от воздействий окружающей среды (свет, влага,
кислород и углекислота воздуха);
3)	маскировка неприятного вкуса и запаха, содержащихся в
таблетках лекарственных веществ;
4)	защита от окрашивающей способности лекарственных
веществ, содержащихся в таблетках (например, таблетки
активированного угля);
5)	защита содержащихся в таблетках лекарственных веществ
от кислой реакции желудочного сока;
6)	защита слизистой рта, пищевода и желудка от раздражаю-
щего действия лекарственных веществ;
355
7)	локализация терапевтического действия лекарственных,
веществ в определенном отделе желудочно-кишечного тракта; ;
8)	предотвращение нарушений процессов пищеварения в
желудке, возможных при нейтрализации желудочного сока
лекарственными веществами основного характера;
9)	пролонгирование терапевтического действия лекарственных
веществ в таблетках;
10)	преодоление несовместимости различных веществ,
находящихся в одной таблетке, путем введения их в состав
оболочки и ядра;
11)	улучшение товарного вида таблеток и удобства их
применения.
При покрытии таблеток оболочками применяют различные
вспомогательные вещества, условно подразделяющиеся на
следующие группы: адгезивы, обеспечивающие прилипание
материалов покрытия к ядру и друг к другу (сахарный сироп,
ПВП, КМЦ, МЦ, АФЦ, ОПМЦ, ЭЦ, ПЭГ и др.); структурные вещества,
создающие каркасы (сахар, магния оксид, кальция оксид, тальк,
магния карбонат основной); пластификаторы, которые придают
покрытиям свойства пластичности (растительные масла, МЦ, ПВП,
КМЦ, твины и др.); гидрофобизаторы, придающие покрытиям
свойства влагостойкости (аэросил, шеллак, полиакриловые смолы,
зеин ); красители, служащие для улучшения внешнего вида или
для обозначения терапевтической группы веществ: (тропеолин 00,
тартразин, кислотный красный 2С, индигокармин и др.); корри-
генты, придающие покрытию приятный вкус (сахар, лимонная
кислота, какао, ванилин и др.).
Применяется более 50 наименований пленкообразователей.
Таблеточные покрытия в зависимости от их состава и способа
нанесения разделяют на следующие группы:'
1.	Прессованные (или сухие) покрытия.
2.	Пленочные покрытия.
3.	Дражированные покрытия (нанесение сахарной оболочки).
14.10.1.	Прессованные покрытия
Нанесение оболочек прессованием («сухие» покрытия)
осуществляют с помощью таблеточных машин типа «Драйкота»
английской фирмы «Манести» или отечественной РТМ-24 Д.
Машина представляет собой сдвоенный агрегат, состоящий из двух
роторов (рис. 14.12).
На первом роторе обычным способом прессуются таблетки- ядра
двояковыпуклой формы, передающиеся с помощью специально
транспортирующего устройства на второй ротор, где наносится
покрытие. Схема нанесения покрытия прессованием такова. Сна-
чала происходит заполнение гнезда матрицы порцией гранулята,
необходимого для образования нижней части (половины) покры-
ч
356
тия, затем на гранулят по специальным направлениям с первого
ротора подается таблетка-ядро, на которую наносится покрытие.
После фиксации таблетки точно по центру гнезда матрицы нижний
пуансон несколько опускается, после чего отпускается верхний
пуансон, слегка впрессовывающий таблетку-ядро в находящуюся
под ней порцию гранулята, или создает над таблеткой пространство
для заполнения второй порции гранулята. После подачи этой
порции происходит окончательное формирование покрытия путем
прессования (одновременно верхним и нижним пуансоном). На
заключительной стадии осуществляется выталкивание таблетки,
покрытой оболочкой.
Рис. 14.12. Таблеточная машина «Драйкота»:
1 — бункер с гранулятом; 2 — ротор; 3 — пуансон; 4 — ролик; 5 — регулиро-
вочный винт; 6 — бункер с массой для оболочки; 7,8 — передатчики; 9 — ем-
кость для готовых таблеток
Производительность машины 10 500 таблеток в час.
К недостаткам этого метода следует отнести: значительный
расход материала для покрытия, увеличение массы и размера
таблеток, неравномерность оболочки по толщине, трудность
переработки брака, нарушение центровки ядра, значительная
357
пористость покрытий, приводящая к увеличению объема в
результате набухания таблеток-ядер при поглощении ими влаги
из воздуха, проникающего сквозь поры оболочки. При этом
происходит образование трещин в прессованной оболочке или даже
ее отслаивание.
Главным преимуществом данного метода покрытия является
исключение использования в технологии растворителей. Поэтому
прессованные покрытия рациональны для таблеток гигроскопичных
и чувствительных к воздействию влаги веществ (антибиотики).
С целью пролонгации эффекта действующего вещества его
вводят в состав как ядра, так и покрытия. Покрытие быстро
распадается в желудке (начальная доза), а ядро (таблетка)
распадается постепенно, поддерживая определенную постоянную
концентрацию вещества в организме. Этот метод позволяет
преодолеть несовместимость находящихся в одной таблетке
различных веществ, вводя их в состав оболочки и ядра.
14.10.2.	Пленочные покрытия
Пленочным покрытием называется тонкая (порядка 0,05—
0,2 мм) оболочка, образующая на таблетке после высыхания
нанесенного на ее поверхность раствора пленкообразующего
вещества. Они имеют следующие преимущества:
1.	Возможность избирательной растворимости таблеток в
желудке или кишечнике.
2.	Регулирование скорости адсорбции лекарственных веществ.
3.	Возможность совмещения в одной лекарственной форме
несовместимых лекарственных веществ.
4.	Сохранение физических, химических и механических
свойств ядер таблеток при нанесении пленочных покрытий.
5.	Сохранение первоначальных геометрических параметров
таблеток, их формы, маркировки, фирменных обозначений.
6.	Уменьшение массы объема пленочного покрытия по
сравнению с дражировочным.
7.	Возможность автоматизации процесса покрытия, интенсифи-
кации производства и сокращение производственных площадей.
В зависимости от растворимости пленочные покрытия
разделяют на следующие группы:
а)	водорастворимые;
б)	растворимые в желудочном соке;
в)	кишечно-растворимые;
г)	нерастворимые.
Водорастворимые покрытия и покрытия, растворимые в
желудке. Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид
таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от
механических повреждений. Покрытия, растворимые в желудке,
предохраняют таблетки от воздействия влаги воздуха; они
разрушаются в организме в течение 10—30 мин.
358
Для получения водорастворимых покрытий полиэтиленоксид
и поливинилпирролидон наносят на таблетки в виде 20—30%
растворов в 50—90% этиловом или изопропиловом спиртах,
метилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы —
в виде 4—7% водных растворов.
Покрытия, растворимые в желудочном соке, представляют
бензиламино- и диэтиламинобензилцеллюлозой, п-аминобензоатом,
сахарозой, глюкозой, фруктозой, маннитом, винилпиридином,
зеином и желатином.
Кишечно-растворимые покрытия. Кишечно растворимые
покрытия защищают лекарственное вещество, содержащееся в
таблетке, от действия кислой реакции желудочного сока,
предохраняет слизистую желудка от раздражающего действия
некоторых лекарств, локализируют лекарственное вещество в
кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие.
Кишечно-растворимые покрытия обладают также более выражен-
ным, чем у перечисленных выше групп покрытий влагозащитным
эффектом.
Процесс растворения энтеросолюбильных оболочек в
организме обусловлен воздействием на них комплекса ферментов
и различных солюбилизирующих веществ, содержащихся в
кишечном соке.
Для получения кишечно-растворимых покрытий в качестве
пленкообразователей используются высокомолекулярные
соединения со свойствами полиэлектролитов с большим числом
карбоксильных групп. Они диссоциируют в нейтральной или
щелочной среде с образованием нерастворимых солей.
Применяются природные вещества: шеллак, карнаубский воск,
казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт, а
также синтетические продукты, стеариновая кислота в сочетании
с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты декстрина,
моносукцинаты ацетил-, метилфталилцеллюлозы.
Чаще всего для получения кишечно-растворимых покрытий
используют ацетилфталилцеллюлозу, как вещество, наиболее
устойчивое к воздействию желудочного сока. Перечисленные
пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в
этиловом, изопропиловом спирте, ацетоне или в смесях указанных
растворителей. Для получения окрашенных оболочек в растворы
добавляют пигменты и красители.
Кишечно-растворимые покрытия выдерживают (2—4 ч и
более) воздействия желудочного сока, что позволяет таким
таблеткам в неизмененном виде пройти через желудок; в кишечном
же соке они распадаются в течение 1 ч, обеспечивая высвобождение
лекарственного вещества в кишечнике.
Нерастворимые покрытия. Основное назначение покрытий
данного типа — защита таблетки от механического повреждения
359
и от воздействия атмосферной влаги, устранение неприятного 5
запаха и вкуса лекарственного вещества, пролонгирование его
действия. К покрытиям относят этилцеллюлозу, монолауратЧ
полиэтиленсорбита, поверхностно-активные вещества и др<<
Механизм высвобождения лекарственного вещества из таблеток
с нерастворимыми оболочками заключается в следующем. После
поступления таблетки в желудочно-кишечный тракт пищевари-
тельные соки проникают в нее сквозь микропоры оболочки и вызы-
вают или растворение содержимого таблетки, или ее набухание. В
первом случае растворенные вещества диффундируют через
пленку в обратном направлении — в сторону желудочно-
кишечного тракта под влиянием разности концентраций, во
втором — происходит разрыв оболочки за счет увеличения объема
таблетки, после чего лекарственное вещество высвобождается
обычным образом.
Требования к пленкообразующим веществам:
1.	Полная безвредность для организма.
2.	Хорошая растворимость в широко доступных органических
растворителях.
3.	Хорошие пленкообразующие свойства.
4.	Химическая индифферентность.
5.	Устойчивость при длительном хранении (сохранение
прочности, эластичности и растворимости).
6.	Доступность.
14.10.3.	Способы нанесения пленочных покрытий
Существуют 3 способа нанесения пленочных покрытий на
таблетки:
1.	Погружение в раствор пленкообразующего вещества.
2.	Наслаивание в дражировочном котле.
3.	Получение покрытия во взвешенном слое.
Первый способ основан на погружении таблеток поочередно,
то одной, то другой стороной в покрывающий раствор. Таблетки
фиксируются с помощью вакуума на металлическом перфориро-
ванном листе специальной машины, производительность которой
составляет 5—8 тыс. покрытых оболочками таблеток в час.
Машины подобного типа выпускаются фирмой «Артур Колтон».
Этот способ достаточно сложен и пригоден лишь для нанесения
на таблетки вязких, но не слишком клейких растворов. В
настоящее время в связи с недостаточно высокой производитель-
ностью он применяется редко.
Наиболее широко применяется способ нанесения пленочных
покрытий в дражировочном котле. Этот способ недорог, применим
для растворов практически любой вязкости, отличается высокой
производительностью. Для нанесения покрытия двояковыпуклые
таблетки помещают в дражировочный котел, в период работы он
360
вращается со скоростью 20—25 об/мин. Перед началом процесса
покрытия с поверхности таблеток сильной воздушной струей
удаляется пыль. Покрывающий раствор вводят в котел путем
периодического разбрызгивания с помощью установленных у
отверстия котла форсунок. Для сушки оболочек таблетки обдувают
в котле воздушной струей.
Для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое
используется установка, конструкция которой почти не отличается
от установки типа СГ, применяемой для получения гранулята.
Форсунки для разбрызгивания покрывающего раствора устанавли-
ваются в нижней или верхней части рабочей камеры аппарата.
Определенное количество таблеток помещают в рабочую камеру,
включают вентилятор (компрессор), и под действием образующе-
гося воздушного потока масса таблеток переводится в псевдо-
ожиженное состояние, после чего с определенной скоростью в
камеру подается покрывающий раствор. Скорость поступления
раствора определяется его вязкостью, скорость движения воздуха
в аппарате — размером камеры и количеством находящихся в
ней таблеток. Продолжительность процесса нанесения покрытия
зависит от необходимой толщины оболочки и колеблется от 15 до
45 мин. После прекращения пульверизации раствора скорость
движения воздуха слегка увеличивают, при этом образование
пленочной оболочки происходит наиболее эффективно, процесс
сушки покрытия значительно сокращается по сравнению с
остальными способами.
Пленочное покрытие незначительно увеличивает массу
таблеток. Благодаря применению летучих органических
растворителей, исключается длительная стадия сушки оболочек.
Продолжительность процесса нанесения пленочного покрытия
составляет 2—4 ч.
Пленочные покрытия можно наносить не только на таблетки,
но и на гранулы или на частицы порошкообразного материала.
Основным недостатком нанесения пленочных покрытий в
промышленных масштабах является значительное увеличение
концентрации паров, зачастую ядовитых и огнеопасных
органических растворителей в помещениях цехов, что требует
принятия соответствующих мер противопожарной безопасности,
установке мощной приточно-вытяжной вентиляции и безопасности
работников.
В производстве для нанесения пленочных покрытий на основе
органических растворителей применяют установки УПТ-25 и
УЗЦ-25 (рис. 14.13).
Установка замкнутого цикла УЗЦ-25 способна улавливать
пары растворителей, регенерировать их и снова пускать в производ-
ство. На этой установке производят таблетки ПАСК — Na
(натриевая соль парааминосалициловой кислоты) с пленочным
кишечно-растворимым покрытием.
361
Установка работает следующим образом. В дражировочный
котел 6, вращающийся от привода 4, загружаются подлежащие;
покрытию таблетки. Система изолируется. В блоке 7, имеющем
два аппарата с мешалкой, готовится покрывающий раствор»
Система трубопроводов 3 заполняется азотом. На пульте
управления 8 задаются параметры ведения процесса —
температура осушающего воздуха, время распыления раствора;
на дозирующем насосе задается расход раствора. Вентилятором
13 азот подается в калорифер 12, где нагревается до заданной
температуры, затем, входя в котел 6, омывает перемешиваемые
таблетки 10, на которые с помощью распылителя 11 наносится
покрывающий раствор. Азот с парами растворителя поступает в
конденсатор 2, где растворитель конденсируется и собирается в
сборнике 14. При необходимости к конденсатору подключается
водоохлаждающая установка 1. Осушенный азот вновь поступает
на вентилятор. Этот цикл повторяется многократно, до полного
покрытия таблеток. По окончании процесса покрытия произво-
дится разгерметизация кожуха дражировочного котла 9, для чего
предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с
парами растворителя. Котел открывается, и остаток парогазовой
смеси удаляется из него местным отсосом 5. Покрытые таблетки
выгружаются путем наклона котла.
Рис. 14.13. Принципиальная схема установки для покрытия таблеток
типа УЗЦ-25
1 — водоохлаждающая установка; 2 — конденсатор растворителя; 3 — система
трубопроводов; 4 — привод дражировочного котла; 5 — местный отсос; 6 — Дра-
жировочный котел; 7 — блок приготовления покрывающего раствора; 8 — пульт
управления; 9 — кожух дражировочного котла; 10 — покрываемые таблеткн;
11 — распылитель; 12 — калорифер; 13 — вентилятор; 14 — сборник растворителя
Дражированные покрытия. Дражированное (от франц, dragee —
нанесение сахарной оболочки) покрытие — это наиболее старый
362
тип таблеточных оболочек, применяемый с начала XX в. Основное
назначение оболочек — защита таблеток от внешних воздействий,
маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственного вещества,
улучшение внешнего вида таблеток. Иногда в состав оболочек
добавляют вещества, защищающие таблетку от воздействия
желудочного сока.
Создание дражированных оболочек осуществляется в
дражировочных котлах или обдукторах трех форм: шарообразной,
эллипсоидной и грушевидной. Наиболее распространенная —
эллипсоидная форма. Ее преимущества — в возможности большей
загрузки таблетками и создании большего давления на них. Кроме
того, в котлах такого типа создаются оптимальные вращательные
движения дражированных таблеток, ускоряющие и улучшающие
условия нанесения оболочки.
Форма котла, степень его загрузки, скорость вращения, наклон
котла к горизонтали, а также площадь поверхности дражирован-
ных таблеток значительно влияют на качество покрытия.
Оптимальная скорость котла — 18—20 об/мин, угол наклона котла
к горизонтали — 30—45°, оптимальная загрузка — 25—30% от
объема котла.
Дражированная таблетка состоит из таблетки-ядра, содержа-
щей лекарственное вещество, и покрытия, содержащего комплекс
вспомогательных веществ.
Таблетка-ядро должна быть механически прочная. Это
обусловлено действием на таблетку при дражировании четырех
факторов:
—	суммарная масса таблеток, зависящая от величины загрузки
котла (с увеличением загрузки и скорости вращения котла
возрастает возможность разрушения таблеток);
—	свободное падение таблеток с верхней точки вращающегося
котла на нижнюю (эта сила прямо пропорциональна массе таблеток
и высоте, с которой они падают);
—	кинетическая энергия вращающихся таблеток в котле
(таблетка не просто произвольно падает, а создается вращательный
момент, сила которого зависит от массы таблетки и скорости
вращения котла);
—	расклинивающий эффект жидкостей, применяемых при
дражировании.
Таблетки, подлежащие дражированию, не должны иметь
плоскую форму, чтобы избегнуть их слипания. Для дражирования
рекомендуются два типа таблеток:
—	со средним овалом поверхности, глубина кривизны
составляет около 15% диаметра, высота по центру — 25—30%
диаметра (г = 0,75а!);
—	со стандартной кривизной поверхности (малый овал),
глубина кривизны составляет 10% диаметра, высота по центру —
не менее 25% диаметра таблетки (г = l,ld).
363
До 1975 г. на отечественных химико-фармацевтических заводах]
существовала технология покрытия таблеток методом сахарно-
мучного дражирования.
Стадии технологического процесса дражирования таблеток:
1.	Обволакивание, или грунтовка.
2.	Наслаивание, или накатка.	>
3.	Сглаживание, или полировка.
4.	Глянцовка.	’
Обволакивание, или грунтовка, состоит в том, что движущиеся
таблетки в дражировочном котле увлажняют сахарным сиропом
64—70% концентрации и обсыпаются пшеничной мукой или же
смесью ее с магния карбонатом основным. После обсыпки таблетки
вращаются 25—30 мин, после чего их сушат теплым воздухом
(40—50 °C) в течение 30—40 мин. Операции увлажнения таблеток,
обсыпки, свободного вращения и сушки повторяют 2—3 раза.
Стадия обволакивания, в случае необходимости, применяется для
изоляции таблетки-ядра от проникновения влаги, особенно в
первые моменты увлажнения таблеток.
За стадией обволакивания следует стадия наслаивания, или
накатки. Во всем технологическом цикле дражирования — это
самая важная стадия, так как именно здесь происходит, в основном,
образование всей оболочки.
На этой стадии одни заводы применяют сахарно-мучное тесто
для наслаивания, другие — таблетки увлажняли сахарным
сиропом и обсыпали магния карбонатом основным или же смесью
его с пшеничной мукой в равных количествах. После одноразовой
подачи сахарно-мучного теста таблеткам дают свободное вращение,
перемешивая их в котле в течение 30—40 мин. Затем таблетки
сушат теплым воздухом 20—30 мин. Операции подачи теста,
свободного вращения, сушки таблеток повторяют многократно, до
получения определенной массы таблеток.
За стадией наслаивания следует стадия сглаживания, или
полировки, которую осуществляют с помощью сахарного сиропа с
добавлением небольших количеств желатина (до 1%) и
красителей. На этой стадии происходит удаление неровностей,
шероховатостей.
Последней стадией процесса дражирования является стадия
глянцевания, т. е. придания таблеткам блеска, товарного вида. Ее
осуществляют двумя способами.
Применяя первый способ, готовят глянцовочную мастику
следующего состава, %:
—	воска пчелиного —	45;
—	масла вазелинового—	45;
—	талька	—	10.
Глянцовочную мастику	в количестве 0,05—0,06% руками
наносят на вращающиеся теплые таблетки и дают свободное
364
^ращение таблеткам 30—40 мин. Затем таблетки обсыпают
небольшим количеством талька для ускорения получения глянца.
Применяя второй способ, отполированные таблетки выгружают
из котла и помещают в специальный котел, стенки которого
покрыты воском. Включают вращение котла на 1,5—2 ч и таким
образом получают глянец.
Сахарно-мучное дражирование имеет ряд существенных
недостатков.
Исследования показали, что в процессе хранения в результате
окислительных процессов и энзиматического расщепления
белковых веществ в муке образуются свободные органические
кислоты с выделением газообразных веществ, что ведет к
прогорканию. Мука, входящая в состав покрытия, ухудшает его
физико-механические свойства и часто ведет к растрескиванию
покрытия.
Сахарно-мучное тесто, применяемое при дражировании, по
своей консистенции негомогенно, и покрытие, получаемое на его
основе, не имеет ровной однородной поверхности. Мучное тесто
затрудняет возможность механизировать и автоматизировать
процесс. Кроме того, сахарно-мучное дражирование характери-
зуется трудоемкостью и длительностью.
В связи с изложенным выше проф. П. Д. Пашневым (Харь-
ков) разработан новый способ покрытия таблеток — суспензион-
ный метод дражирования.
Состав суспензии, %
Сахар	58,00
Вода	24,85
Поливинилпирролидон	0,75
Аэросил	1,00
Магния карбонат основной	13,40
Титана двуокись	2,00
Сочетание сахара и воды представляет собой 70% сахарный
сироп, являющийся носителем суспензии.
Поливинилпирролидон (ПВП) является высокомолекулярным
соединением винилпирролидона. В растворе молекулы ПВП,
присоединяясь друг к другу, образуют пространственную сетку.
Молекулы сахара, растворенные в воде, оказываются заключенны-
ми в ячейки сетки.
В процессе сушки обрабатываемых таблеток вода, находящаяся
в отдельных ячейках сетки, удаляется. Оставшийся в ячейках
сетки сахар, кристаллизуясь, не имеет возможности соединяться
в агломераты. Образуются мелкодисперсные кристаллы, обла-
дающие меньшей хрупкостью и большей пластичностью.
365
Аэросил (аморфная двуокись кремния), применяемый в
суспензии, является ее стабилизатором. Механизм стабилизации
заключается в том, что на поверхности частичек аэросила имеются
силаноловые группы, образующие с водой гель при помощи водо-
родных мостиков. Образовавшийся гель препятствует седимента-
ции взвешенных частиц. Магния карбонат основной — наполни-
тель. Титана диоксид — краситель (пигмент).
Стадии суспензионного метода дражирования таблеток.
1.	Нанесение на таблетки покрытия из неокрашенной суспензии.
2.	Нанесение на таблетки покрытия из окрашенной суспензии
или окрашенного сиропа.
3.	Глянцевание таблеток.
Суспензионное дражирование таблеток осуществляют как на
обычных дражировочных котлах, так и на автоматических линиях
фирм «Штенберг» (Германия) и «Пеллегрини» (Италия).
Технологический режим дражирования заключается в
следующем.
В дражировочный котел загружают таблетки-ядра в коли-
честве 25—30% от объема котла, предварительно обкатанных и
обеспыленных. Включают привод котла и на вращающиеся таб-
летки подают 2—2,5% суспензии методом полива или же разбрыз-
гивания с помощью форсунки. Таблеткам дают «раскататься»
4—5 мин. Угол наклона котла к горизонтали составляет 45°,
скорость вращения — 20—25 об/мин. После чего таблетки сушат
теплым воздухом 40—45 °C в течение 3—4 мин.
Операции подачи суспензии, обкатки и сушки повторяют
многократно, до получения определенной массы таблеток.
О режиме нанесения окрашенного покрытия на основе
окрашенной суспензии или окрашенного сиропа и глянцевании
таблеток говорилось выше.
Суспензионный метод покрытия таблеток оболочками
позволил автоматизировать процесс, уменьшить трудозатраты,
повысить производительность труда в 3—5 раз.
Новая технология улучшила качество покрытых оболочками
таблеток:
а)	снизилась их средняя масса;
б)	улучшен товарный вид;
в)	повысилась стабильность покрытых оболочками таблеток —
срок годности препаратов увеличился с 1 года до 4 лет;
г)	исключен пищевой продукт — мука, приводившая к
растрескиванию покрытия.
14.11. Триту рационные таблетки
Таблетки, получаемые формованием увлажненных масс,
называются тритурационными таблетками (Tabulettae friabiles).
В отличие от прессованных, тритурационные таблетки не
366
подвергаются действию давления; сцепление частиц этих таблеток
осуществляется в результате аутогезии при высушивании, поэтому
таблетки обладают малой прочностью.
Тритурационные таблетки изготавливают в случаях, если
использование давления по каким-либо причинам нежелательно
(например, таблетки нитроглицерина, когда при использовании
давления может произойти взрыв), либо дозировка лекарственного
веществ мала, а добавление большого количества вспомогательных
веществ нецелесообразно. Изготовить такие таблетки из-за малого
размера (1—4 мм) и массы лекарственного вещества (20—40 мг)
на серийных таблеточных прессах технически сложно, а в
большинстве случаев невозможно. Тритурационные таблетки
целесообразно изготавливать в тех случаях, когда необходимы
таблетки быстро и легко растворяющиеся в воде (таблетки для
приготовления глазных капель и инъекционных растворов), так
как для них не нужны антифрикционные вещества, являющиеся,
как правило, нерастворимыми в воде соединениями.
Тритурационные таблетки получают из измельченных
лекарственных и вспомогательных веществ. В их качестве
используют лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал и их смеси.
Порошкообразную смесь увлажняют чаще всего этанолом (40—
95%), он берется в точно определенном количестве до получения
пластичной, но не вязкой массы.
Для формования^ тритурационных таблеток созданы спе-
циальные довольно сложные машины с производительностью до
200 тыс. таблеток в смену. Загрузочная воронка машин запол-
няется кашицеобразной массой, которая с помощью крылатой
мешалки втирается в перфорированные пластины — сквозные,
цилиндрической формы отверстия, изготовленные из химически
стойкого материала (пластмасса, эбонит, нержавеющая сталь). Далее
втертая масса выталкивается из пластинок системой небольших
пуансонов, и образовавшиеся таблетки высушиваются непосредст-
венно в матрице, на воздухе или по транспортной ленте передаются
на сушку в сушильные шкафы (температура сушки 30—40 °C).
Тритурационные таблетки стандартизуют по содержанию
действующих веществ и физико-химическим показателям в
соответствии с фармакопейной статьей «Таблетки». Тритурацион-
ные таблетки не испытывают на механическую прочность, а опреде-
ление распадаемости и растворимости имеют некоторые отличия.
Следует различать понятия тритурационные таблетки и
тритурационный способ введения действующих веществ в состав
таблеток, довольно часто встречающийся на производстве. Этот
метод применяют в случаях, когда дозировка препарата составляет
0,01 г и меньше. Действующие вещества вводят в виде тритураций
как в процессе подготовки массы к таблетированию, так и при
опудривании готового гранулята.
367
Сущность другого способа введения больших количеств,
препарата в состав таблеток заключается в растворении^
лекарственного вещества в подходящем растворителе или растворе ;
, гранулирующего агента. Полученным раствором увлажняют смесь 1
компонентов рецептуры в соответствующем смесителе с после*
дующей сушкой. Одновременно с растворением препарата можно
растворять вспомогательные вещества, обеспечивающие получение
твердодисперсных систем. Введение препарата данным методом
обеспечивает однородность дозирования в процессе производства
таблеток.
Таким образом, формованные таблетки перспективны для
быстрого изготовления из них растворов для инъекций, глазных
капель, растворов для наружного применения.
14.12. Контроль качества таблеток
Одно из основных условий промышленного производства
таблеток — соответствие готовой продукции требованиям
действующей нормативно-технической документации. Качество
выпускаемых таблеток определяется различными показателями,
подразделяющимися на группы:
1.	Органолептические.
2.	Физические.
3.	Химические.
4.	Бактериологические.
5.	Биологические.
Определяют качество таблеток по их внешнему виду (органо-
лептическим свойствам), учитывая следующие факторы:
—	условия прессования;
—	адгезионные и когезионные свойства таблетируемой массы,
ее влажность;
—	гранулометрический состав;
—	поверхность и точность пресс-инструмента;
—	способ покрытия и др.
К физическим показателям качества относятся геометрические
(форма таблетки, геометрический вид поверхности, отношение
толщины таблетки к ее диаметру и т. д.) и собственные физические
показатели (масса таблетки, отклонения от заданной величины
массы, показатели прочности, пористости, объемной плотности, а
также показатели внешнего вида — окрашенность, пятнистость,
целостность, наличие знаков или надписей, отсутствие металли-
ческих включений и т. д.).
К химическим показателям относятся: распадаемость,
растворимость и постоянство химического состава, активность
лекарственного вещества, срок годности таблеток, их стабильность
при хранении и т. д.
368
К бактериологическим показателям качества относятся
обсемененность таблеток микроорганизмами, спорами и бакте-
риями непатогенного характера с содержанием их не более уста-
новленного количества.
Контроль качества готовых таблеток проводят согласно
требованиям фармакопейной статьи «Таблетки», а также частным
фармакопейным статьям по следующим показателям:
—	органолептические свойства (ГФ XI изд., вып. 2, с. 154—155);
—	механическая прочность (ГФ XI изд., вып. 2, с. 157—158);
—	распадаемость (ГФ XI изд., вып. 2, с. 158—159);
—	растворение (ГФ XI изд., вып. 2, с. 159—160);
—	средняя масса таблеток и отклонение в массе отдельных
таблеток (ГФ XI изд., вып. 2, с. 156);
—	содержание лекарственных веществ в таблетках (ГФ XI изд.,
вып. 2, с. 156);
—	однородность дозирования (ГФ XI изд., вып. 2, с. 156—157);
—	определение талька, аэросила (ГФ XI изд., вып. 2, с. 157).
Некоторые дополнительные требования по качеству таблеток
изложены в частных фармакопейных статьях.
1. Оценка внешнего вида таблеток. Просматривают 20
таблеток и делают заключение о дефектах поверхности или их
отсутствии. Определяют с помощью штангенциркуля размеры
таблетки (диаметр, высота), тип таблетки согласно ОСТу 64-072-89,
а также цвет и разделительную риску. На таблетках не должно
быть следующих дефектов размера, цвета, покрытия, шрифта
надписи, разделительной риски:
—	выступы (поверхность в выступах, прилипших частиц
порошка);
—	углубление (лунки, выкрошенные части таблеток);
—	грязь или пыль на таблетках;
—	мраморность (неравномерный цвет, локальное, местное
изменение цвета);
—	сколы (отслоение или сколы таблетки, уменьшение
толщины);
—	слипание (слипание двух таблеток вместе или их соединение
разрушенными поверхностями);
—	крошение;
—	деформация (нарушение округлости формы);
—	царапины (нанесение риски — царапины по поверхности
таблеток);
—	дефект покрытия (поверхность покрытия неравномерна,
различной толщины, смещена по отношению к ядру).
Таблетки должны иметь круглую или иную форму с плоскими
или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями,
поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет —
равномерным, если в частных статьях нет других указаний.
369
Рис. 14.14. Прибор типа 545-АК-1
2. Определение распадаемости таблеток. Наиболее
правильный способ определения распадаемости таблеток —
наблюдение данного процесса в желудке человека с помощью
рентгенснимков. Однако при массовом производстве таблеток это
затруднительно, вследствие чего во всем мире приняты условные
методы определения распадаемости таблеток, проводимые вне
организма человека.
Согласно ГФ XI для определения распадаемости таблеток
используется метод и прибор, предложенные американскими
учеными Штолем и Гершбергом. Прибор 545-АК-1 типа
«качающаяся корзинка» для определения времени распадаемости
таблеток, драже, гранул и желатиновых капсул выпускается
Мариупольским заводом технологического оборудования
медицинской промышленности (рис. 14.14).
Прибор состоит из качающейся корзинки 3, сосуда 2 с жидкой
средой (вода, искусственный желудочный или кишечный сок), в
который погружается корзинка термостатического устройства 2,
позволяющего поддерживать постоянную температуру среды в
пределах 37±2°С и электромотора б, сообщающего корзинке
возвратно-поступательное движение. Качающаяся корзинка
состоит из 2-х бакелитовых дисков с диаметром 90 мм с концентри-
чески расположенными б отверстиями. В отверстия дисков встав-
лены стеклянные трубки длиной 77,5 мм и наружным диаметром
25,5 мм. Нижний диск снабжен сеткой из нержавеющей стальной
проволоки с диаметром отверстий
2 мм. Корзинка посредством сталь-
ного стержня 4 присоединена к ры-
чагу 5 электромотора.
Преимущество данного метода —
стандартизация условий проверки,
постоянная амплитуда качаний,
частота циклов, 28—32 в мин, удале-
ние частиц распавшейся таблетки,
постоянство температуры, регламен-
тация размеров частиц, возможность
проверки одновременно 5—6 табле-
ток, механизация определения.
Недостаток метода заключается
в необходимости визуального наблю-
дения с целью установления момента
окончательной распадаемости таб-
леток.
Более совершенным методом
является определение распадаемости
таблеток в приборе фирмы «Эрвека»
(ФРГ). Отличается этот прибор
370
устройством, производящим автоматическое прекращение
колебания корзинки в момент полного распадания таблетки.
Одновременно автоматически останавливаются часы и фикси-
руется время распадания»
Нормы распадаемости таблеток:
1)	обычные таблетки — 15 мин;
2)	таблетки, покрытые оболочками, растворимыми в желудке —
не более 30 мин (если нет других указаний в отдельных фармако-
пейных статьях). Таблетки, покрытые кишечно-растворимыми
оболочками, не должны распадаться в течение 1 ч в растворе
кислоты хлористоводородной 0,1 моль/л, а после промывания
водой должны распадаться не более чем за 1 ч в щелочном растворе
натрия гидрокарбоната;
3)	сублингвальные таблетки — вода, 30 мин;
4)	таблетки для приготовления растворов — вода, 5 мин;
5)	таблетки пролонгированного действия — по методикам,
приведенным в отдельных фармакопейных статьях;
6)	таблетки вагинальные — молочнокислая среда, не более 10 мин.
3. Определение механической прочности таблеток.
Определение механической прочности таблеток проводят на
приборах. Одни из них позволяют определить прочность на сжатие
(раскол), другие — на истирание. Объективную оценку механи-
ческих свойств таблеток можно получить, проводя определение
их прочности обоими способами. Это объясняется тем, что ряд
таблетированных препаратов, удовлетворяя требованиям на сжатие,
имеют легко истираемые края и по этой причине оказываются
недоброкачественными. Следует отметить, что
определение прочности на сжатие не является |111|||А|1У8||||1|М
фармакопейным методом.
Прочность на сжатие. Механическую ш
прочность таблеток на сжатие можно определять gil
на различных приборах: ХНИХФИ (рис. 14.15), НИ
ТВТ фирмы «Эрвека» (ФРГ), ПИТ-20 (Мариу- EJ
польского завода технологического оборудо-	Ej
вания) и др. Они работают по принципу пружин- ВМ
ного динамометра.	И	I
Прибор ХНИХФИ состоит из цилиндричес-	Ю	|
когожорпуса, в котором расположены плунжер,
винтовая пружина, нажимной винт и гайка. К ЖИ
гайке прикреплена линейка со шкалой,
градуированной в килограммах. На линейке
помещается ползунок, служащий для фиксации
показаний. На него воздействует стрелка,
связанная с плунжером. В стенке корпуса сделан Рис- 14.15. Прибор
прорез с входящими гайками и плунжером,
препятствующие их проворачиванию, Испы-
ХНИХФИ для
определения
прочности таблеток
371
туемая таблетка сжимается между плунжером и неподвижным
упором на корпусе. Винт вращается при помощи маховичка.
Шкала градуирована на 15 кг. Таблетку, поставленную на ребро,
сжимают до разрушения. Ползунок на линейке динамометра
фиксирует нагрузку, вызвавшую разрушение таблетки. Необхо-
димо определить прочность не менее 3-х таблеток и вычислить
среднее арифметическое этих измерений. .
Показатель прочности таблеток рассчитывают по формуле:
где К — показатель прочности, МПа;
Р — разрушающая нагрузка, Н;
d — диаметр таблетки по центру, мм;
h — высота таблетки по центру, мм.
Показатель прочности должен быть 0,45—1,2 МПа.
Из приборов зарубежного производства известен прибор
модели ТВТ фирмы «Эрвека»
Рис. 14.16. Прибор модели ТВТ
фирмы «Эрвека» для определения
прочности таблеток
ФРГ (рис. 14.16).
В приборе модели ТВТ фирмы
«Эрвека» нагрузка передается на
таблетку рычажно-весовым спосо-
бом, обеспечивающим минималь-
ную погрешность измерений. При-
бор работает полуавтоматически.
Испытуемую таблетку 1 поме-
щают в специальную вставку 2 на
наковальне, регулируемой по
высоте, и подводят к конусовид-
ному поршню 3, оказывающему
давление на таблетку До ее разру-
шения. Величина давления, выз-
вавшая разрушение таблетки,
фиксируется на шкале прибора с
делениями от 0 до 15 кг. Механи-
ческая прочность таблетки рас- .
считывается по формуле:
m
где qm — механическая прочность таблетки на радиальное сжатие,
МПа;
Рг — разрушающее усилие, Н;
— коэффициент формы;
Л — высота таблетки, мм;
d — диаметр таблетки, мм.
Прочность на истирание. Механическая прочность
характеризуется также степенью истираемости таблеток.
372
Истираемость наблюдается при упаковке, фасовке и транспор-
тировке, будучи особенно сильной на фасовочных машинах.
Признаком истираемости является образование порошкообразной
пыли на таблетках и упаковке. Истираемость определяют на
приборе барабанного типа — фриабиляторе 545-Р-АК-8 (рис. 14.17)
Мариупольского завода технологического оборудования или же
фирмы «Эрвека».
Прибор состоит из барабана
диаметром 200 мм со съемной крыш-
кой, по внутреннему периметру кото-
рого расположены 12 лопастей под
углом 20° к касательной барабана,
механизма и электрооборудования,
обеспечивающего вращение барабана
со скоростью 20 об/мин. 10 таблеток,
обеспыленных и взвешенных с точ-
ностью до 0,001 г, помещают в бара-
бан, привинчивают крышку и вклю-
чают прибор на 5 мин, что соответ-
ствует 100 оборотам барабана. По
истечении установленного времени
таблетки обеспыливают и определя-
ют их массу с точностью до 0,001 г.
Рис. 14.17. Фриабилятор типа
545-Р-АК-8
Прочность таблеток на истирание в процентах вычисляют по
формуле:
П=100-5<ач----£«>н.х100,
*нач
где ^нач’ Леон — масса таблеток до и после истирания, г.
Форма таблеток должна оставаться в процессе истирания
неизмененной. Прочность на истирание должна быть не менее 97%.
Для таблеток, покрытых оболочкой, и тритурационных таблеток
прочность на истирание не определяется.
Растворение. Определение распадаемости таблеток не дает
информации о высвобождении лекарственных веществ из
распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать
заключение об их доступности.
Более надежным контролирующим методом является «тест-
растворение». При этом анализируется количество лекарственного
вещества (в интервалах времени), диффундирующего из целых
или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н
раствор кислоты хлористоводородной, 0,1 н раствор натрия
гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные
соки и др.)
На рис. 14.18 показан общий вид отечественного прибора типа
545-АК-7 «вращающаяся корзинка» для определения скорости
растворения.
373
Рис. 14.18. Устройство
прибора «вращающаяся
корзинка» типа 545-АК-7
Прибор устроен и работает следующим образом: на основании
1 установлен термостатированный сосуд 2, в который помещается
стакан 3 для среды — растворителя.
Требуемая температура (37±1 °C)
обеспечивается с помощью контактного
термометра 4, Внутрь стакана вводится
сетчатая корзинка 5 с испытуемым
препаратом. Вращение корзинки
осуществляется от электромотора 6
через ступенчатые шкивы 7 ременной
передачей. Привод укреплен на колонне
8, стоящей на основании 1. Привод
прибора обеспечивает частоту вращения
корзинок в пределах 50, 100, 150 и
200 мин1.
Для работы на приборе в термостат
заливается 2 дм3 воды, а также в стакан
1 дм3 жидкой среды (воды очищенной,
искусственный желудочный или ки-
шечный сок). Корзинка опускается в
среду стакана так, чтобы расстояние до
дна стакана было 20±2 мм. Скорость
растворения активного вещества из
таблетки или капсулы рассчитывается как среднее из шести, а в
отдельных случаях из 12 определений. Изготовляет прибор
Мариупольский завод технологического оборудования.
Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток.
Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный
результат делят на 20. Массу отдельных таблеток определяют
взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г.
Отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток,
покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в
следующих пределах:
—	для таблеток массой 0,1 г и менее — ±10%;
—	массой более 0,1 г и менее 0,3 г — ±7,5%;
—	массой 0,3 г и более — ±5%;
—	масса отдельных покрытых оболочкой таблеток, получен-
ных методом наращивания, не должна отличаться от средней
массы более чем на ±15%.
Только две таблетки могут иметь отклонения от средней
массы, превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое.
Определение содержания лекарственных веществ в
таблетках. Подготавливают навеску растертых таблеток (не менее
20 шт.), для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят
из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях.
Отклонения в содержании лекарственных веществ должны
составлять при дозировке лекарственных веществ до 0,001 г ±15%;
374
от 0,001 до 0,01 ±10%; от 0,01 до 0,1 ±7,5%; от 0,1 и более 2
±5%, если нет других указаний в частных статьях.
Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток
без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного
вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием
лекарственного вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей
испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 шт. В
каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного
вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке
может отклоняться не более чем на ± 15% от среднего содержания
и ни в одной таблетке не должно превышать ±25%. Если из 10
испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания
лекарственного вещества более чем на ±15% от среднего,
определяют содержание лекарственного вещества в каждой из
оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного
вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более
чем ±15% от среднего.
14.13.	Фасовка, упаковка и маркировка
таблеток
Таблетки выпускаются в различной упаковке, рассчитанной
для приобретения больными или лечебным учреждением.
Применение оптимальной упаковки — основной путь предотвра-
щения снижения качества таблетированных препаратов при
хранении. Поэтому выбор вида упаковки и упаковочных
материалов решается в каждом конкретном случае индиви-
дуально, в зависимости от физико-химических свойств входящих
в состав таблеток веществ.
Одним из важнейших требований, предъявляемых к упако-
вочным материалам, является защита таблеток от воздействия
света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробной
обсемененности.
Для упаковки таблеток в настоящее время используются такие
традиционные упаковочные материалы, как бумага, картон,
металл, стекло (картонные конвалюты, стеклянные пробирки,
металлические пеналы, склянки на 50, 100, 200 и 500 таблеток,
железные банки с впрессованной крышкой на 100—500 таблеток).
Наряду с традиционными материалами широко применяются
пленочные упаковки из целлофана, полиэтилена, полистирола,
полипропилена, поливинилхлорида и различных комбинирован-
ных пленок на их основе. Наиболее перспективны пленочные
контурные упаковки, получаемые на основе комбинированных
материалов методом термосваривания: безъячейковая (ленточная)
и ячейковая (блистерная).
Для ленточной упаковки широко применяются в различных
сочетаниях: ламинированная целлофановая лента, алюминиевая
375
фольга, ламинированная бумага, полимерная пленка, ламиниро-
ванная полиэстером или нейлоном. Упаковку изготовляют,
применяя термосваривание двух совмещенных материалов.
Упаковку осуществляют на специальных автоматах (А1-АУЗ-Т и
А1-АУ4-Т). Ячейковая упаковка состоит из двух основных элемен-
тов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки, и
термосвариваемой или самоклеящейся пленки, для заклеивания
ячеек упаковок после заполнения их таблетками. В качестве
термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий
(неп л нотифицированный) или с лабопластифицированный
поливинилхлорид (ПВХ) толщиной 0,2—0,35 мм и более. Пленка
ПВХ хороню формуется и термосклеивается с различными
материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термо-
лаковым слоем). Это наиболее распространенный материал,
используемый для упаковки негигроскопичных таблеток.
Покрытие пленки из поливинилхлорида поливинилхлоридом
или галогенированным этиленом уменьшает газо- и паропроница-
емость: ламинирование поливинилхлорида полиэстером или
нейлоном применяется для изготовления ячейковой упаковки,
безопасной для детей.
Для гигроскопичных лекарственных препаратов рекоменду-
ется использовать полипропилен, но он труднее поддается
формованию, кроме того, он более жесткий, чем ПВХ. Полистирол
также хорошо формуется, но из-за высокой влагопроницаемости
применяется редко.
В качестве пленки, предназначенной для закрывания ячеек,
чаще используют алюминиевую фольгу. С внутренней стороны она
покрыта клеем или термосклеивающейся пленкой, с наружной —
лаком. Алюминиевая фольга непроницаема для паров воды и газов,
хорошо предохраняет препараты от проникновения запахов.
Упаковка, имеющая в качестве одного из слоев алюминиевую фольгу,
отличается меньшей проницаемостью, а состоящая целиком из
алюминиевой фольги — обеспечит высокую герметичность.
Для помещения таблеток в блистерную упаковку используют-
ся отечественные автоматы 379 и 557, разработанные СПКБ
«Медпром» и изготовляемые серийно Мариупольским заводом
технологического оборудования, и автоматы «Servac 80», «Servac
160» фирмы «Hofliger-Harg» (ФРГ). В указанных аппаратах
осуществлена технологическая схема непрерывного формования.
Термоформуемая пленка с рулона непрерывно сматывается и
поступает на вращающийся барабан формования, где она
разогревается инфракрасными излучателями до пластичного
состояния и затем с помощью вакуума присасывается к ячейкам
барабана, принимая необходимую форму. Далее пленка поступает
на направляющий стол, где происходит загрузка ячеек пленки
таблетками. Затем пленка сверху покрывается алюминиевой
фольгой или бумагой, сматываемой с рулона и с помощью двух
376
барабанов термосклейки — холодного, приводного и горячего,
свободно вращающегося, склеивается с ней. Лента с таблетками
вырубается на вырубном штампе. Готовые упаковки по лотку
опускаются с автомата, а оставшаяся вырубленная лента
сматывается в рулон, затем удаляемый из машины.
Производительность автоматов 3600—9600 упаковок в час.
На все виды упаковок наносят следующие сведения:
министерство, завод-изготовитель, наименование таблетированного
препарата на русском и латинском языках, количество таблеток,
состав, номер серии и цену.
Коробку склеивают бандеролью из бумаги оберточной или
скотчем. На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной
или писчей с обозначением товара, завода-изготовителя, номера
серии, количества упаковок.
Коробки укладываются в контейнер или упаковывают в ящик
фанерный или дощатый. Дно и стенки ящика выстилают бумагой
оберточной, свободное пространство заполняют лигнином. В ящик
вкладывают упаковочный лист.
14.14.	Условия хранения таблеток
Условия хранения во многом влияют на стабильность
лекарственных веществ в таблетках и на их физико-химические
показатели (прочность, распадаемость).
При хранении в чрезмерно сухом воздухе таблетки теряют
влагу, что является одной из основных причин их цементации и,
как следствие, почти полной потери способности распадаться. При
повышенной влажности воздуха обычно уменьшается прочность
таблеток, время распадаемости при этом может как увеличиваться,
так и уменьшаться.
Отрицательное влияние на качество таблеток также оказывают
повышение температуры воздуха и действие прямых солнечных
лучей.
Поэтому таблетки хранят при комнатной температуре в сухом,
защищенном от света месте.
По истечении года хранения проверяют распадаемость
таблеток в соответствии с требованиями ГФ.
14.15.	Пути совершенствования таблеток
как лекарственной формы
Разработка методов нанесения оболочек на таблетки путем
прессования, а также использование ряда других технологических
принципов, значительно расширили проблему таблетирования и
открыли пути для совершенствования таблеток как лекарственной
формы и создания новых препаратов пролонгированного действия.
377
14.15.1.	Многослойные таблетки
Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать
лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим
свойствам в других лекарственных формах, пролонгировать
действие лекарственных веществ в определенные промежутки
времени и регулировать последовательность их всасывания.
Популярность многослойных таблеток возрастает по мере со-
вершенствования оборудования и накопления опыта в их изготов-
лении и применении. Для их изготовления применяют цикличес-
кие таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах
можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различны-
ми гранулятами. Различают двухслойные и трехслойные таблетки.
Метод сухого напрессовывания позволяет использовать вместе
несовместимые вещества, поместив одно лекарственное вещество
в середину таблетки, а другое — в ее оболочку (например, витами-
ны Bj и В12 — витамин С). Устойчивость таблетки к действию
желудочного сока можно увеличить, добавляя к грануляту,
образующему оболочку, 20% ацетилфталилцеллюлозы.
С помощью многослойных таблеток можно добиться
пролонгирования действия лекарственного вещества. Очевидно, что
вначале окажет действие доза вещества, помещенная в оболочке, а
затем (предположим, через 3 ч) начнет проявлять действие доза
того же лекарственного вещества, помещенная в середине таблетки.
Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные
вещества, то действие их проявится дифференцированно,
последовательно, в порядке растворения слоев.
14.15.2.	Таблетки с нерастворимым скелетом
Перспективны также таблетки с нерастворимым скелетом.
Лекарственное вещество из него постепенно высвобождается
вымыванием. Такую таблетку сравнивают с губкой, поры которой
заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного
вещества с растворимым наполнителем — сахаром, лактозой,
полиэтиленгликолем и т. д.). Таблетки не распадаются в
пищеварительном тракте и сохраняют геометрическую форму.
Материалом для скелета служат некоторые неорганические (сульфат
бария, гипс, дву- и трехзамещенный фосфат кальция, титана
диоксид) и органические (полиэтилен, полихлорвинил, тугоплавкие
воски, мыла алюминиевые и др.) вещества. Скелетные таблетки
могут быть получены путем простого прессования лекарственных
веществ, образующих скелет. Они могут быть также многослой-
ными, например трехслойными, причем лекарственное вещество
находится преимущественно в среднем слое. Растворение его
начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с
больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диффундируют
только вспомогательные вещества из среднего слоя через
капилляры, образовавшиеся в наружных слоях.
378
14.15.3.	Таблетки с ионитами
Продление действия лекарственного вещества возможно путем
увеличения молекулы лекарственного вещества осаждением его
на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной
смолой, становятся нерастворимыми и их освобождение из
таблеток в пищеварительном тракте основано исключительно на
обмене ионов. Скорость освобождения лекарственного вещества
изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще
используют зерна размером 300—400 мкм), а также от количества
разветвленных его цепей. Вещества, дающие кислую реакцию
(анионную), например, производные барбитуровой кислоты,
связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрин,
атропин, резерпин и др.) используются катионы (вещества со
щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают высокий
уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 ч.
14.16.	Гранулы. Микродраже. Спансулы. Драже
Гранулы (Granula). Лекарственная форма для внутреннего
применения в виде крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической
или неправильной формы, содержащей смесь лекарственных и
вспомогательных веществ. В ряде случаев порошковидные смеси
целесообразно выпускать в виде мелких крупинок — зерен, гранул.
Гранулированием можно повысить устойчивость отсыревающих
веществ, а также способствовать более быстрому растворению и
улучшенйю вкуса некоторых сложных порошков. При помощи
гранул можно совместить реагирующие между собой вещества.
Все это дает возможность применять их в педиатрии.
Вышесказанное и явилось предпосылкой для появления новой
официнальной лекарственной формы — гранул.
В состав гранул входят лекарственные (кроме сильнодействую-
щих) и вспомогательные вещества (сахар, молочный сахар, натрия
гидрокарбонат, виннокаменная кислота, кальция дифосфат
двузамещенный, крахмал, декстрин, глюкоза, тальк, сироп сахарный,
спирт, вода, пищевые красители, ароматизирующие вещества,
консерванты и т. д.). Гранулы можно покрывать оболочкой.
Производство гранул осуществляется, как и производство
гранулята для таблеток — сухим, влажным способом и
структурной грануляцией (эти виды гранулирования описаны в
главе «Таблетки»).
Готовые гранулы должны быть однородны по окраске и по
размерам.
Размер гранул (определяется ситовым анализом) должен быть
0,2—0,3 мм. Количество более мелких и более крупных гранул
не должно превышать в сумме 5%.
Гранулы должны распадаться не более чем за 15 мин; покры-
тые оболочкой — не более чем за 30 мин. Определение распадае-
379
мости гранул проводят в навеске 0,5 г (приложение 3 к фармако-
пейной статье «Таблетки»). При необходимости проводят испыта-
ние на растворимость.
Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ
в гранулах не должны превышать ±10%.
Гранулы выпускаются в полиэтиленовых пакетах, стеклянных
банках оранжевого стекла или алюминиевых стаканчиках.
Хранят гранулы в упаковке в сухом, и если необходимо,
защищенном от света месте.
Номенклатура включает гранулы нескольких наименований:
—	гранулы уродана (Granulae Urodani), выпускаются во
флаконах по 100,0 г;
—	гранулы плантаглюцида (Granulae Plantaglucidi)
выпускаются во флаконах по 50,0 г;
—	гранулы кальция глицерофосфата (Granulae Calcii
glycerophosphatis) выпускаются в полиэтиленовых пакетах по
100,0 г и для одноразового приема;
—	гранулы ретинола ацетата (Granulae Retinoli acetatis) по
300 000 ME или по 500 000 ME в 1,0 г;
—	гранулы оразы (Granulae Orazi) выпускаются по 100,0 г во
флаконах;
—	гранулы «Флакарбин» (Granulae Flacarbini) — по 35,0 и
100,0 г в стеклянных банках;
—	гранулы этазол-натрия для детей (Granulae Aethazoli-natrii
pro infantibus) — по 60,0 г во флаконах.
Микродраже. Спансулы. С целью пролонгирования гранул
их покрывают пленками высокомолекулярных соединений. Такие
гранулы называются микродраже.
Один из способов получения микродраже — нанесение смеси
лекарственных и склеивающих веществ на мелкие зернышки
сахара в дражировочных котлах, подобно дражированию в котлах
с обычным драже.
Полученное микродраже покрывают оболочками, замедляю-
щими растворение лекарственного вещества. Если микродраже,
непокрытые и покрытые оболочками, с разным временем
высвобождения лекарственного вещества смешать в соответствующем
соотношении и этой смесью заполнить твердые желатиновые
капсулы, образуется лекарственная форма — спансула. Смешивать
можно 3—4 и более типов микродраже с разным временем
высвобождения лекарственного вещества. Для визуального контроля
состава спансулы каждый тип микродраже окрашивают в разный
цвет. Микродраже можно применять не только в виде спансул, но и
в сочетании взвеси в жидкости, что особенно удобно при назначении
больших доз лекарственных веществ.
Для покрытия микродраже применяют липидные пленки
разного состава. Скорость диффузии лекарственного вещества
• 1
л
380
через эти пленки зависит от химической природы жирного вещества
и толщины пленки.
Удобным способом получения микродраже является суспенди-
рование порошкообразного вещества в расплавленной смеси покры-
вающих веществ — воска, цетилового спирта, стеариновой кислоты
и т. п. Данная взвесь образуется при применении метода распыления,
а после охлаждения образуются микродраже диаметром 30—
50 мкм. В зависимости от соотношения лекарственного и покры-
вающих веществ получают микродраже с различным временем
высвобождения активных компонентов. На скорость высвобожде-
ния можно влиять, добавляя эмульгатор.
Драже (Dragee) — твердая дозированная форма для внутрен-
него употребления. Производится путем многократного наслаива-
ния (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ
на сахарные гранулы (крупку). Таким образом, вся масса драже
образуется путем наслаивания, у таблеток же наслаивается только
оболочка. Долгое время типичные драже рассматривались совмест-
но с дражируемыми таблетками.
Промышленное производство драже осуществляется в
дражировочных котлах (рис. 14.19), конструкция которых непре-
рывно совершенствуется.
Процесс изготовления драже на заводах заключается в
следующем: в дражировочный котел загружают крупнокристалли-
ческий сахар. При вращении котла его увлажняют сахарным
сиропом определенной концентрации до равномерного смачивания
и обсыпают сахарной пудрой.
Операции полива сахарным
сиропом, обсыпки сахарной
пудрой и сушки повторяют
многократно, до формиро-
вания глобул (шаровидных
гранул). С целью получения
глобул одинакового размера
их фракционируют с по-
мощью барабанных сит, с
расчетом, чтобы в 1 г содер-
жалось около 40 гранул.
Полученные данным спосо-
бом глобулы являются яд-
ром, т. е. сердцевиной для
дальнейшего наращивания
лекарственных и вспомога-
тельных веществ. С этой
целью во вращающемся
дражировочном котле гло-
булы увлажняют сахарным
Рис. 14.19. Котел итальянской фирмы
♦Пеллегрини» для изготовления драже
381
сиропом и обсыпают смесью лекарственных и вспомогательных
веществ. После наслаивания веществ проводят сушку теплым
воздухом (40—45 °C). Операции увлажнения, обсыпки и сушки
повторяют многократно, до получения определенной массы драже,
т. е. до наслаивания рассчитанного количества лекарственных
веществ. Затем проводят сглаживание или полировку драже с
помощью сахарного сиропа. Для окрашивания драже в состав
сахарного сиропа вводят красители. После чего осуществляют
глянцевание драже подобно таблеткам с дражированной оболочкой,
описанным в главе «Таблетки».
Драже имеют правильную форму. Масса их колеблется в преде-
лах от 0,1 до 0,5 г. Драже, содержащее одно и то же лекарственное
вещество, окрашиваются в разные цвета в зависимости от
дозировки (например, драже пропазина массой 0,025 г окраши-
ваются в голубой цвет, а 0,05 г — в зеленый).
При производстве драже в качестве вспомогательных веществ
применяют сахар, крахмал, магния карбонат основной, пшенич-
ную муку, этилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу, натриевую соль
карбоксиметилцеллюлозы, гидрогенизированные жиры, стеарино-
вую кислоту, пищевые красители и лаки. Количество талька
должно быть не более 3%, стеариновой кислоты — 1%. Для
защиты лекарственного вещества от действия желудочного сока
драже покрывают оболочкой, при этом применяют те же вещества,
что и при получении кишечно-растворимых таблеток.
В виде драже можно выпускать трудно таблетируемые
лекарственные вещества. Драже позволяет скрыть неприятный вкус
лекарственного вещества, уменьшить их раздражающее действие,
предохранить от воздействия внешних факторов. Однако в этой
лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования,
распадаемость в требуемые сроки, быстрое высвобождение
лекарственных веществ. Драже не рекомендуется детям.
Контроль качества драже проводят согласно фармакопейной
статье «Таблетки». Внешний вид оценивают на основании осмотра
невооруженным глазом 20 драже. Колебания массы отдельных драже
не должны превышать ±10% от средней массы. Драже должны
распадаться не более чем за 30 мин, если нет других указаний.
Номенклатура драже включает свыше десяти наименований:
«Ундевит», «Гексавит», «Ревит», «Аминазин», «Пропазин», «Диа-
золин», «Гендевит», «Ренивит», «Ретинола ацетат», «Ретинола
пальмитат», «Ферроплекс», «Эргокальциферол».
Драже должны выпускаться в стеклянных или пластмассовых
флаконах (банках) с навинчивающимися крышками, предохраня-
ющими их от воздействия внешней среды и обеспечивающими
стабильность в течение установленного срока годности.
382
Глава 15. МИКРОКАПСУЛЫ
Микрокапсулирование — процесс заключения в оболочку
микроскопических твердых, жидких или газообразных веществ в
индивидуальную упаковку, изолирующую их от внешней среды.
Микрокапсулы имеют размеры чаще всего от 1 до 500 мкм.
Методы микрокапсулирования позволяют получать и более
крупные покрытые оболочкой частицы размером до 6,5 мм,
называемые капсулами. Технология образования оболочек в
последнее время достигла столь высокого совершенствования, что
позволяет наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм.
Такие частицы с оболочкой называют нанокапсулами, а процесс
ее образования — нанокапсулированием. Форма микрокапсул
определяется агрегатным состоянием их содержимого и методом
получения: жидкие и газообразные вещества придают микро-
капсулам шарообразную форму, твердые — овальную или непра-
вильную геометрическую форму.
В настоящее время в виде микрокапсул выпускают ряд
лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспали-
тельные, мочегонные, сердечно-сосудистые, антиастматические,
снотворные, противотуберкулезные и другие средства. Ассортимент
микрокапсулируемых препаратов постоянно расширяется.
Основные цели процесса микрокапсулирования:
1.	Предохранение неустойчивых лекарственных препаратов
от воздействия внешней среды (витамины, антибиотики, ферменты,
вакцины, сыворотки и др.).
2.	Маскировка вкуса и запаха лекарственных веществ.
3.	Высвобождение лекарственных веществ в нужном участке
желудочно-кишечного тракта (кишечно-растворимые микро-
капсулы).
4.	Уменьшение раздражающего и в ряде случаев —
токсического действия.
5.	Пролонгирование действия. Вызываемое замедлением
скорости высвобождение лекарственного вещества из микрокапсул
благодаря наличию полупроницаемой оболочки.
6.	Превращение жидкостей и газов в псевдотвердое состояние,
т. е. в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой обо-
лочкой, заполненных жидкими или газообразными лекарствен-
ными веществами.
7.	Уменьшение летучести испаряющихся лекарственных
веществ (например, нитроглицерин), вследствие их защиты
непроницаемой для образующихся паров и газов оболочкой.
Микрокапсулирование позволяет получить препараты с
направленным действием и регулируемой скоростью выделения
лекарственного вещества, что достигается нанесением оболочки,
383
которым в зависимости от назначения и физико-химических J
показателей капсулируемого вещества можно придать необходи-
мые свойства. В качестве материалов для оболочек, хорошо |
прилипающих к капсулируемому веществу, обеспечивающих 
герметичность, эластичность, определенную проницаемость,
прочность и стабильность при хранении, используют большое
количество натуральных и синтетических полимеров. Они (
представлены водорастворимыми (желатин, гуммиарабик, крахмал,
ПВП, КМЦ, спирт поливиниловый) и водонерастворимыми
соединениями (каучук, силиконы, этил целлюлоза, ацетат целлю-
лозы, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид).
Применяют также воски и липиды: парафин, воск пчелиный,
стеариновую и пальмитиновую кислоты, из спиртов используют
цетиловый, стеариновый и лауриловый. Нашли применение и
энтеросолюбильные соединения: шеллак, зеин, ацетофталат-,
ацетобутират-, ацетосукцинат целлюлозы.
15.1.	Основные способы получения
микрокапсул и аппаратурное оснащение
*
Методы микрокапсулирования делятся на три основные
группы: физические, физико-химические и химические.
Физические методы основаны на механическом нанесении
оболочек на частицы лекарственного вещества. К ним относятся
методы дражирования, распыления, напыления, диспергирования
в системе жидкость-жидкость, экструзионные методы и.
электростатический метод центрифужного микрокапсулирования.
Метод дражирования применяют в основном для микрокапсу-
лирования твердых лекарственных веществ (кристаллического
порошка, гранул). Гранулы в виде однородной массы загружают
во вращающийся котел и через форсунку, установленную у
отверстия котла, разбрызгивают на поверхность перемеши-
вающегося материала раствор пленкообразователя. Толщина
оболочки микрокапсул зависит от температуры, концентрации
пленкообразователя и скорости пульверизации раствора.
Микрокапсулы с твердым ядром, получаемые методом дражи-
рования, называются также микродраже.
Метод распыления используют при получении микрокапсул
с твердым ядром и жировой оболочкой. Ядра лекарственного
вещества суспендируют в растворе или расплаве жирового
компонента (воск, цетиловый спирт, моно- или дистеарат глицерина
и др.) и распыляют в распылительной сушилке. При этом частицы
лекарственного вещества покрываются жидкими оболочками,
затвердевающими в результате испарения или охлаждения.
Получаемые сухие микрокапсулы имеют размер 30—50 мкм.
384
Методы диспергирования в системе жидкость—жидкость
осуществляют следующим образом. Пересыщенный раствор
лекарственного вещества и раствор для оболочки (водный, водно-
спиртовый или полученный с использованием иного органического
растворителя) в виде капель или тонкой струи подается в сосуд с
охлажденной несмешивающейся жидкостью (чаще всего маслом),
снабженный мешалкой. При ее вращении происходит дисперги-
рование попадающего в масло раствора на мелкие капельки, вели-
чина которых зависит от ряда факторов, но главным образом —
от температуры масла и скорости вращения мешалки. Образую-
щиеся капельки быстро затвердевают вследствие изогидричной
кристаллизации лекарственного вещества из нагретого пересы-
щенного раствора при резком охлаждении в масле, причем форма
образующихся микрокапсул, как правило, приближается к
шарообразной. После затвердения микрокапсулы отделяют от
масла, промывают и высушивают.
Метод напыления в псевдоожиженном слое. Аппарат, исполь-
зуемый для этой цели, представляет собой коническую камеру, в
которую перед началом работы загружают ядра будущих микро-
капсул. После загрузки включают компрессор, нагнетающий в
камеру снизу под определенным давлением воздух, инертный газ
или их смеси. Ядра переводятся в псевдоожиженное состояние,
т. е. начинают «плавать» в средней части камеры, после чего в
струю газа вводят раствор покрывающего материала. Попадая в
виде мельчайших брызг на поверхность ядер, он быстро высыхает,
постепенно.образуя на частицах лекарственного вещества прочную
оболочку.
Подбирая соответствующую концентрацию покрывающего
раствора, температуру, скорость его поступления в камеру и время
нанесения, получают микрокапсулы с оболочкой заданной
толщины. После того как оболочка приобретает требуемую
толщину, подачу раствора прекращают, микрокапсулы некоторое
время высушивают в струе газа, слегка нагретом, и выгружают. В
настоящее время имеется ряд усовершенствованных аппаратов.
Так, например, раствор пленкообразователя распыляется и
мгновенно откладывается на кристаллы лекарственного вещества,
интенсивно перемешивающиеся в аппарате, при одновременном
испарении растворителя.
Центрифужное микрокапсулирование. Под воздействием
центробежной силы частицы капсулируемых лекарственных
веществ (твердых или жидких) проходят через пленку раствора
пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулы. В
качестве пленкообразователей применяются вещества, растворы
которых обладают достаточным поверхностным натяжением (же-
латин, натрия альгинат, поливиниловый спирт и некоторые др.) и
оптимальной вязкостью. От этих параметров будет зависеть размер
и форма микрокапсул.
385
Физико-химические методы микрокапсулирования приобре-
тают все большее значение в связи со сравнительной простотой
применяемого оборудования, высокой производительностью, а
главное — возможностью получения ядра практически любого j
размера в виде газа, жидкости или твердого вещества. Причем
жидкое ядро может представлять собой индивидуальное жидкое
вещество (например, масло), истинный раствор, коллоидный раствор
или суспензию.
Одним из основных физико-химических методов является
микрокапсулирование с использованием явления коацервации,
Которое основано на разделении фаз, так как позволяет включать
в оболочку лекарственное вещество в любом агрегатном состоянии
и получать микрокапсулы разных размеров с различными
свойствами пленок (толщина, пористость, эластичность и др.).
Получая микрокапсулы данным методом, лекарственное
вещество диспергируют в растворе или расплаве пленкообразо-
вателя. При изменении какого-либо параметра дисперсной системы
(температура, состав, значение pH, введение химических добавок)
добиваются образования мельчайших капелек — коацерватов
(от лат. coacervare — сгребать в кучу) вокруг частиц дисперги-
руемого вещества в виде «ожерелья».
В зависимости от химического состава и характера сил
взаимодействия между веществами различают простую и сложную
коацервацию.
Метод простой коацервации наблюдается при добавлении к
раствору желатина таких соединений, как спирты, соли, силикаты
и др. Молекулы желатина, теряя часть молекул воды, образующих
гидратационную оболочку, начинают ассоциировать. Образуется
отдельная жидкая фаза, называемая коацерватом. В результате в
растворе возникают две фазы, содержащие одни и те же
Компоненты, но содержание растворителя в них разное.
Например, процесс образования микрокапсул методом простой
Коацервации протекает следующим образом (рис. 15.1).
1.	Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы
витаминов, гормонов и других лекарственных средств) эмульги-
руют в растворе желатина при 50 °C. Образуется эмульсия м/в.
2.	В раствор пленкообразователя при постоянном помешива-
нии добавляют 20х% водный раствор натрия сульфата. Дегидрати-
рующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию
желатина.
3.	Микрокапсулы коацервата с понижением температуры
начинают концентрироваться вокруг капель масла сплошной
тонкой пленкой желатина, образуя микрокапсулы.
4.	Для застывания оболочек микрокапсул смесь быстро
выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата
(18—20 °C).
386
5.	Удаляют желатин, не подвергшийся коацервации, и раствор
натрия сульфата путем промывки микрокапсул на вибросите
очищенной водой.
6.	Сушку микрокапсул проводят с помощью адсорбента
(силикагельные сушилки) полочных конвективных сушилок в
аппарате псевдокипящего слоя обработкой водоотнимающими
жидкостями (96% этанол).
Рис. 15.1. Схема микрокапсулирования методом простой коацервации:
а — дисперсия лекарственного вещества (1) в растворе полимера (2);
б — коацервация — образование в растворе фаз с низким и высоким содержа-
нием полимера; в — «ожерелье» из микрокапелек коацервата на поверхности
капли масла; г — слияние микрокапелек коацервата и образование
микрокапсулы
В настоящее время успешно применяется метод сложной
коацервации, сопровождающийся взаимодействием между
положительными и отрицательными зарядами двух полимеров и
вызывается обычно изменением pH. Примером такого способа
коацервации является смешение раствора желатина и гуммиара-
бика, заряды молекул которых имеют положительную и отрица-
тельную величину при нейтральном значении pH. В этом случае
молекулы притягиваются друг к другу, что приводит к
коацервации. Сложные коацерваты могут быть одно-, двух- и
трехкомпонентными. В однокомпонентных коацерватах оба
полимера относятся к одной и той же группе химических соедине-
ний и несут равное количество положительных и отрицательных
зарядов-, т. е. являются амфионами. Положительные заряды одного
амфиона притягиваются к противоположному и наоборот.
Особенно легко образуются коацерваты из молекул белка или
фосфатидов, находящихся в изоэлектрической точке.
Двухкомплексные коацерваты возникают при взаимо-
действии двух противоположно заряженных полимеров: положи-
тельные макроионы — макрокатионы или отрицательные —
макроанионы. Например, коацерваты из щелочных и кислых
белков, фосфатидов и белков, белков и РНК и др.
При образовании трехкомплексных коацерватов участвуют
амфионы (макрокатион или макроанион). При получении коацер-
ватов используют и ряд других методов: испарение легколетучего
растворителя в жидкой среде, затвердение пленкообразующего
материала при охлаждении в жидкой среде и др.
387
Процесс образования микрокапсул с лекарственным вещест-ч
вом методом коацервации можно представить следующей схемой^
Добавление раствора нитрата едкого до pH 6,5
(электрические заряды двух коллоидов противоположны)
Добавление 10% раствора кислоты уксусной до pH 4,5
(положительно заряженные частицы желатина притягиваются
к отрицательно заряженным частицам гуммиарабика, капли коацервата
обволакивают капельки капсулируемого масла)
Добавление 10% раствора формальдегида
Понижение температуры до 10 °C
V	... .... ' -....-...
Увеличение pH до 9—10 (затвердевание оболочек)
Отделение и отбор микрокапсул
Сушка
Микрокапсулирование методом разделения
аз. Этот метод
основан на применении как водных, так и неводных растворов
полимера, образующих стенки микрокапсул.
Схема микрокапсулирования по этому способу такая же, как
и в случае применения коацервации: готовят водный раствор
полимера, в него вводят капсулируемое вещество в виде дисперсии.
Затем путем изменения состава или температуры системы
полимер в растворе переводят в метастабильное состояние. В
результате в системе образуется новая дисперсная фаза в виде
высококонцентрированного раствора.
388
Этим способом готовят микрокапсулы ацетилсалициловой
кислоты. Сначала порошок ацетилсалициловой кислоты увлажня-
ют буферным однозамещенным раствором калия фосфата (pH 2,5),
после этого его сушат и измельчают, получая стабилизированный
порошок. Затем в циклогексане при температуре 20 °C
диспергируют этилцеллюлозу, уксусный ангидрид и полиэтилен
и увеличивают температуру до 80 °C, что приводит к солюбилиза-
ции компонентов. Не снижая температуры в растворе, дисперги-
руют стабилизированную ацетилсалициловую кислоту и постепен-
но, интенсивно перемешивая, охлаждают систему до 25 °C. Получен-
ные микрокапсулы отделяют. В данном случае роль агента, вызы-
вающего разделение фаз, играет полиэтилен, также предотвраща-
ющий гидролиз ацетилсалициловой кислоты.
К физико-химическим методам микрокапсулирования
относится также электростатический метод. Его характерной
особенностью является тот факт, что в момент образования
оболочек микрокапсул как раствор полимера, так и лекарственное
вещество находятся в состоянии аэрозоля. При этом материал
оболочки должен оставаться в жидком состоянии в течение всего
процесса микрокапсулирования. В момент образования оболочки
оба аэрозоля имеют противоположные по знаку заряды, что
обеспечивает их эффективное взаимное притяжение.
Установка для получения микрокапсул указанным методом
имеет три камеры: две распылительные, служащие для
образования аэрозолей полимерного раствора (ядра), и одну
смесительную, где в результате взаимодействия противоположных
частиц образуются оболочки микрокапсул. После завершения
процесса микрокапсулы охлаждают и собирают в специальном
коллекторе.
Химические методы
Получение микрокапсул химическими методами основано на
реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела
двух несмешивающихся жидкостей. В результате межфазной
полимеризации мономеров на границе раздела дисперсионной
среды (чаще всего водной) и дисперсной фазы (масла) возникает
твердая оболочка полимера, образующая шарообразные
микрокапсулы, ядром которых могут быть растительные,
минеральные и синтетические масла, а также масляные растворы
или суспензии лекарственных веществ. В этих же маслах
растворяется и ряд мономеров, образующиеся же из них полимеры
в указанных маслах совершенно нерастворимы.
Механизм получения микрокапсул способом межфазной
полимеризации заключается в следующем: в масле сначала
растворяют лекарственное вещество, а затем мономер (например,
389
метилметакрилат) и соответствующий катализатор реакции
полимеризации (перекись бензойла). Раствор для ускорения !
реакции полимеризации нагревают 20 мин при температуре 55 °C j
и вливают в водный раствор эмульгатора. Образующуюся эмульсию
м/в выдерживают для завершения процесса полимеризации в j
течение 4 ч. Полученный полиметакрилат, нерастворимый в масле,
образует вокруг своих капелек оболочку. Образовавшиеся
микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием,
промывают и сушат.
Микрокапсулирование межфазной поликонденсацией
осуществляют слиянием двух не смешивающихся друг с другом
растворов, например, водного раствора этйлендиамина и
толуольного раствора дихлорангидрида, на границе раздела двух
фаз образуется высокомолекулярный слой полимерполиамида.
Образование полиамида вызвано тем, что скорость взаимо-
действия дихлорангидрида с этилендиамином выше скорости его
омыления при контакте с водной фазой. А поскольку образующий-
ся полиамид нерастворим ни в водной, ни в органической фазах,
он формируется на границе раздела фаз.
S"
*
15.2.	Характеристика оболочки микрокапсул
и ее разновидности
Толщина оболочки микрокапсул колеблется от 0,1 до 200 мкм
и может быть однослойной или многослойной, эластичной или
жесткой, с различной устойчивостью к воздействию воды,
органических растворителей, нагреванию, давлению. Масса
оболочек, как правило, составляет 1—70% от массы микрокапсул.
В зависимости от свойств микрокапсулируемых веществ, в
настоящее время известны три варианта оболочек микрокапсул:
1) оболочка микрокапсулы непроницаема для ядра и окружающей
среды. Высвобождение внутренней фазы происходит в результате
механического разрушения оболочки — растворение, плавление,
нагревание, сжигание; 2) оболочка микрокапсулы полупроницаема,
например, непроницаема для ядра, но проницаема для низко-
молекулярных веществ, содержащихся в окружающей среде.
Действие микрокапсулы обеспечивается за счет диффузии
низкомолекулярной жидкости внутрь молекулы; 3) оболочка
микрокапсул проницаема для ядра. Скорость высвобождения ядра
в этом случае зависит от тЪлщины и пористости оболочки.
Закапсулированное вещество выделяется постепенно, т. е. в течение
длительного времени можно поддерживать определенную
концентрацию вещества, что имеет большое значение в лекарствен-
ной терапии.
390
15.3.	Лекарственные формы микрокапсул
В настоящее время микрокапсулы применяют в виде следую-
щих лекарственных форм: спансул, медул, суспензий, таблеток
типа «ретард», брикетов, в также в ректальных капсулах.
Спансулы представляют собой твердые желатиновые капсулы
с крышечкой, заполненные микрокапсулами с жировой оболочкой,
состоящей, например, из смеси глицерилмоностеарата и пчелиного
воска. Оболочку подобного типа получают обычно с помощью
физических методов. В желатиновые капсулы помещают смесь
микрокапсул с оболочкой разной толщины, высвобождение
лекарственных веществ из которых осуществляется на протяже-
нии всего желудочно-кишечного тракта. Спансулы являются
лекарственной формой продленного действия.
Медулы — твердые желатиновые капсулы с крышечкой,
заполненные микрокапсулами с пленочной оболочкой, растворя-
ющейся в зависимости от pH окружающей среды, или нераствори-
мой. Медулы, как и спансулы, лекарства продленного действия.
При суспендировании микрокапсул (в основном с твердым
ядром) в соответствующей жидкой дисперсионной среде (сахарном
сиропе, растворе метилцеллюлозы или в неводном растворителе)
получают суспензии продленного действия для перорального
применения. Преимуществом таких суспензий перед другими
лекарственными формами с микрокапсулами является возмож-
ность однократного приема большой дозы лекарственного вещества,
например сульфаниламидов. Суспензии подобного типа в
литературе известны под названием «сул-спанзион».
Таблетки типа «ретард» получают прессованием микрокапсул
с твердым ядром, иногда с примесью микрокапсул с жидким ядром,
в количестве не более 15%, на таблеточных машинах. В качестве
вспомогательных веществ в этих случаях применяют мягкие жиры,
которые предотвращают разрушение оболочки микрокапсул в
процессе прессования.
Брикеты из микрокапсул готовят тем же способом, что и
таблетки, с той лишь разницей, что брикеты (диаметром свыше
25 мм) предназначены не для непосредственного приема, а для
предварительного суспендирования, эмульгирования или раство-
рения в зависимости от типа ядра и оболочки.
Ректальные капсулы получают обычным путем и заполняют
их микрокапсулами размером 5—50 мкм в тонких желатиновых
оболочках, содержащих поверхностно-активные вещества, что
улучшает всасывание per rectum.
Область применения микрокапсулированных лекарств не огра-
ничивается указанными лекарственными формами. В настоящее
время возможно использование микрокапсул в инъекциях, глазных
каплях, мазях, пластырях и других лекарственных формах.
391
15.4.	Перспективы развития технологии
микрокапсулирования
Микрокапсулирование открывает интересные перспективы
использования ряда лекарственных веществ, по сравнению с их
использованием в виде обычных лекарственных форм. Так,
например, нитроглицерин в тритурационных таблетках широко
применяется как спазмолитическое средство при стенокардии,
главным образом для купирования острых приступов спазмов
коронарных сосудов. Однако для предупреждения приступов он
малопригоден из-за кратковременности действия. В то же время
микрокапсулированный нитроглицерин, обладающий способностью
длительно высвобождаться в организме, весьма эффективен при
использовании с целью предупреждения приступов стенокардии
при хронической коронарной недостаточности.
Применение микрокапсул не ограничивается целью только
медикаментозной терапии. Перспективным направлением в
области технологии является получение микрокапсул с растворами
белков, микрокапсулированных ферментов, антидотов. Исследует-
ся применение микрокапсулированных ферментов — уредазы, ури-
казы, трипсина. Так, микрокапсулы с уреазой при внутрибрю-
шинном введении вызывают увеличение концентрации аммиака
в крови, после чего мочевина начинает диффундировать из крови
во внутрибрюшинную полость и затем в микрокапсулы, подвер-
гаясь новому превращению в аммиак. Микрокапсулирование
позволяет также предохранять ферменты от инактивации в резуль-
тате образования антител-иммуноглобулинов при инъекционном
введении.
Большой интерес представляет применение микрокапсул с
полиуретановой оболочкой, содержащих водные суспензии
антидотов: активированного угля, ионообменных смол и других
соединений, характеризующихся способностью к связыванию и
инактивации токсических веществ, образующихся и циркули-
рующих в крови в процессе метаболизма. Очистка крови от указан-
ных веществ осуществляется специальными аппаратами, содержа-
щими сосуды с микрокапсулами, при экстракориаральной циркуля-
ции крови. При этом кровь освобождается также от аммиака.
Подобная система может быть эффективно использована при
лечении ряда заболеваний почек.
392
Глава 16. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
В ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛАХ
Капсулы (от лат. capsula — футляр или оболочка) — это
дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного
средства, заключенного в оболочку.
Первые сообщения о капсулах найдены в «Папирусе Эберса»,
датированном около 1500 г. до н. э. Следующее упоминание
относится к 1730 г., когда венецианский фармацевт де Паули
изготовил облатированную капсулу с целью спрятать «плохой
вкус» чистого терпентина.
Спустя сто лет (1833 г.) в Париже выдан патент фармацевтам
Francois Achille Barnabe Mothes (Моте) и Joseph Gerard Auguste
Dublanc (Дюблан), применивших оригинальный способ получения
желатиновых капсул, путем погружения кожаных мешочков с
ртутью в расплав желатина.
В 1874 г. Hubei (Хьюбел) из Детройта сконструировал про-
мышленный аппарат для получения капсул методом погружения,
впервые капсулы были получены в большом количестве. Он также
предложил систему нумерации размеров капсул.
В настоящее время капсулированные лекарственные средства
приобретают все большее значение. Так, за рубежом среди
дозированных лекарственных форм промышленного производства
препараты в капсулах занимают третье место после таблеток и
ампулированных растворов,
ь
S
16.1.	Современная классификация и общая
характеристика
В зависимости от содержания пластификаторов и по техно-
логическому принципу различают два типа капсул:
—	твердые, с крышечками (Capsulae durae operculatae);
—	мягкие, с цельной оболочкой (Capsulae molies).
Мягкие капсулы получили свое название потому что
наполнитель помещается в еще мягкую эластичную оболочку в
процессе их изготовления. Затем капсулы подвергаются
дальнейшим технологическим процессам, в результате которых
первоначальная эластичность оболочки может теряться частично
или полностью. Такие капсулы имеют цельную оболочку, которая
бывает эластичной или жесткой. Иногда в состав оболочки мягких
капсул входит действующее вещество.
Твердые капсулы заполняют после того, как полностью
пройдет весь технологический процесс формования, и они
приобретут соответствующую упругость и жесткость. Твердые
капсулы имеют двухсекционное строение и могут быть изготовлены
заранее, а наполнение их лекарственными веществами
осуществляется по мере необходимости.
393
Капсулы предназначены для орального, реже для ректального,'
вагинального и других способов введения. В зависимости от
локализации оральные капсулы подразделяются на:
-	сублингвальные;
-	желудочнорастворимые;
-	кишечнорастворимые.
Отдельную группу составляют капсулы с регулируемы
скоростью и полнотой (пролонгированием) высвобождения
лекарственных веществ — ретард-капсулы. Капсулы с
модифицированным высвобождением имеют в составе содержимого
или оболочки (или и в том и другом одновременно) специальные
вспомогательные вещества, предназначенные для изменения
скорости или места высвобождения действующих веществ.
Кишечно-растворимые капсулы также относят к средствам с
модифицированным высвобождением, которые должны быть
устойчивыми в желудочном соке и высвобождать действующие
вещества в кишечнике. Они могут быть изготовлены покрытием
твердых или мягких капсул кислотоустойчивой оболочкой или
методом наполнения капсул гранулами или частицами, покрытыми
кислотоустойчивыми оболочками.
Некоторые виды капсул имеют самостоятельное название:
Тубатины — это специальная детская лекарственная форма,
представляющая собой мягкие желатиновые капсулы с
«удлиненной шейкой», предназначенные для маленьких детей, не
умеющих глотать таблетки. При надкусывании шейки ребенок
всасывает содержимое капсул.
Спансула — это твердая желатиновая капсула для
внутреннего применения, содержащая смесь микрокапсул
(микродраже) с жировой оболочкой и различным временем
растворения лекарственных веществ.
Медула — твердая желатиновая капсула, содержащая
микрокапсулы с пленочной оболочкой.
В спансулы и медулы можно помещать три, четыре и даже
более пяти типов микрокапсул с разной оболочкой и временем
высвобождения ядра, а значит пролонгировать действие
лекарственных веществ. Спансулы и медулы относят к капсулам
с модифицированным высвобождением действующих веществ.
В последние годы появились работа по созданию мягких
эластичных капсул для жевания.
Интерес к желатиновым капсулам объясняется их высокой
биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют краси-
вый внешний вид; легко проглатываются; проницаемы для пище-
варительных соков; лечебное действие содержимого проявляется
через 5—10 мин после введения; оболочка из желатина непроница-
ема для летучих жидкостей, газов, кислорода воздуха (что очень
важно для сохранности легкоокисляющихся средств); заключение
в оболочку удобно для отпуска веществ, имеющих красящий
эффект или неприятный вкус и запах, поскольку разрушение обо-
лочки и высвобождение действующих веществ происходит в опре-
394
деленном отделе желудочно-кишечной системы. Поэтому капсулы
весьма перспективны для применения в педиатрии и геронтологии.
Как преимущество капсул следует отметить возможность с их
помощью улучшать терапевтическую активность действующих
веществ, способствовать их пролонгированию, обеспечивать рас-
творение в определенном отделе ЖКТ и ректальное применение.
Ректальное применение капсул обусловлено высокой всасыва-
тельной способностью слизистой оболочки прямой кишки, что
приводит к экономии лекарственного средства, заключенного в
оболочку. Ректокапсулы быстрее высвобождают содержимое, не
оказывая раздражения на слизистую кишечника.
При производстве капсулированных лекарственных средств
соблюдается высокая точность дозирования, так как изготовление
их почти полностью механизировано и автоматизировано.
В мягких и твердых капсулах можно капсулировать препа-
раты в неизменном виде, не подвергая их влажной грануляции,
тепловому воздействию, давлению, как в случае производства
таблеток. Кроме того, число факторов, влияющих на процессы
высвобождения и всасывания лекарственных веществ из капсул,
значительно меньше, чем у других лекарственных форм.
Широкие возможности назначения лекарственных средств в
форме капсул вызвали увеличение их производства и потребления.
Разнообразен ассортимент капсулированных препаратов за
рубежом. Капсулируют лекарственные вещества различной химической
природы и направленности действия, включая препараты растительного
происхождения, витамины, антибиотики и их смеси в разнообразных
комбинациях с другими веществами, снотворные, противосудорожные,
транквилизаторы, антигельминтные, слабительные, диуретики,
анальгетики, сложные витаминные составы с микроэлементами.
Особенно разнообразны комбинации ацетилсалициловой кислоты с
различными веществами (аскорбиновой кислотой, атропином,
барбитуратами, камфорой, фенацетином, эфедрином и др.).
Кроме большого спектра лекарственных и лечебно-
профилактических средств, в капсулы инкапсулируют различные
пищевые добавки, препараты для ветеринарии, косметические
средства (ароматизаторы для ванн, масла и т.д.).
В нашей стране производство капсулированных препаратов
находится на стадии развития.
16.2.	Характеристика основных
и вспомогательных веществ
Для получения капсул применяют пленкообразующие
высокомолекулярные вещества, способные давать эластичные
пленки и характеризующиеся определенной прочностью: зеин,
парафин, жиры и воскоподобные вещества, метилцеллюлоза,
этилцеллюлоза, полиэтилен, поливинилхлорид, альгинат натрия,
соли акриловой кислоты и др.
395
Одним из наиболее распространенных формообразующих
материалов для производства капсул является желатин. Это продукт
частичного гидролиза коллагена, образующего главную часть
соединительной ткани позвоночных. В основе белковой молекулы
желатина лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами,
большинство из них незаменимы для организма человека. Основными
являются: глицин, пролин, оксипролин, глутаминовая кислота,
аргинин, лизин. Желатин легко и быстро усваивается даже при
тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта,
нетоксичен и не оказывает побочных реакций.
Однако он является неоднородным веществом и представляет
собой систему различных фракций, генетически связанных друг с
другом и отличающихся лишь различной степенью сложности.
Строение желатина окончательно не выяснено. Макромолекула
желатина в нормальных условиях имеет форму палочкообразной
винтовой спирали, витки которой скреплены водородными связями
(а-золь-форма). При повышении температуры водородные связи
разрушаются и спираль плавится, превращаясь сначала в гибкую
нить, а затем сворачивается в беспорядочный клубок (Р-гель-форма).
Переход «а у > Р» (спираль .» клубок) обратим и происходит
при изменении температуры. Спиральная форма макромолекулы
желатина, существующая при температуре 20—25 °C, является
причиной структурной вязкости и застудневания растворов. Эти
явления исчезают при повышении температуры и уже с 35—40 °C
растворы желатина имеют свойства ньютоновской жидкости.
Таким образом, характерным свойством желатина (от лат.
gelare — застывать) является способность его растворов застудне-
вать при охлаждении, образуя твердый гель. На этом свойстве
желатина основано изготовление желатиновых капсул.
Для получения стабильной капсульной оболочки в состав
желатиновой основы могут входить различные вспомогательные
вещества, разрешенные к применению: пластификаторы,
стабилизаторы, консерванты, ароматизирующие вещества,
красители и пигменты.
С целью улучшения структурно-механических свойств и
обеспечения соответствующей эластичности, увеличения прочности
и уменьшения хрупкости оболочек, в состав желатиновой массы
вводят пластификаторы. Наиболее популярными веществами
являются глицерин, сорбит, ПЭО-400, полиэтиленгликоль,
полипропилен, полиэтиленсорбит (3—15%) с оксиэтиленом (4—40%),
гексантропол и др. Для изготовления твердых капсул желатиновая
масса должна содержать небольшое количество пластификаторов (до
0,3—1,0%), для мягких — их количество увеличивается до 20—
45%. В ряде случаев желатиновые капсулы становятся более
устойчивыми при частичной или полной замене в составе оболочки
глицерина сорбитом, ПЭО-400 или другими пластификаторами.
Среди недостатков желатиновых капсул можно отметить
высокую чувствительность к влаге. Это требует соблюдения
396
определенных условий их хранения. Для преодоления этого
недостатка предложен способ изготовления капсул, где вместо
желатина используется зеин и другие пленкообразующие вещества,
устойчивые к воздействию влаги.
Также на желатиновые капсулы наносят покрытия, которые
надежно защищают оболочки от действия влаги, в то же время не
препятствуя быстрому разрушению их в желудке. К таким
пленкообразователям относятся парааминобензоаты сахаров,
аминопроизводные целлюлозы. Данные методы улучшают стойкость
желатиновых капсул к влаге.
Для капсулирования сложных составов витаминов японскими
исследователями предложен метод получения «двойных» капсул.
Водорастворимые витамины покрывают пленкой из воскоподоб-
ных веществ, а затем гидрофильной пленкой из желатина.
Желатиновая масса является благоприятной средой для
размножения микроорганизмов. Для обеспечения антимикробной
устойчивости оболочек в состав массы вводят консерванты: смесь
салициловой кислоты (до 0,12%) с калия (натрия) метабисульфи-
том (до 0,2%), кислоту бензойную и натрия бензоат (0,05—0,1%),
нипагин (0,1—0,5%).
Чтобы придать капсулам привлекательный товарный вид или
предохранить активные вещества от фотохимических реакций в
состав желатиновой основы вводят корригирующие вспомогатель-
ные вещества. Иногда в желатиновую основу добавляют
ароматизирующие вещества (эфирные масла, эссенции, этил-ванилин
0,1%), придающие капсулам приятный запах. Добавление веществ
сладких на вкус (сахарный сироп, сахароза, глюкоза и др.) улучшает
вкус капсул, что уменьшает неприятное ощущение при
проглатывании. Для окраски оболочек капсул применяют краси-
тели, разрешенные к медицинскому применению: эозин, эритрозин,
кислотный красный 2С, тропеолин 00, индиготин, индиго, окрашен-
ные сахара (руберозум, флаворозум, церулезум), а также разнообраз-
ные их сочетания. Из пигментных красителей используют оксиды
железа, белый пигмент двуокись титана, окрашивающий капсулы
в белый цвет, делая их одновременно непрозрачными.
Некоторые производители применяют природные красители
(карминовая кислота, хлорофилл и др.), малая токсичность
позволяет использовать их без ограничений в большинстве стран
мира. С добавлением или без добавления титана диоксида они могут
использоваться в числе натуральных оттенков как прозрачных,
так и непрозрачных. Комбинации натурального желатина с
натуральными красителями особенно подходят для активных средств
с натуральной основой. Капсулы, предназначенные для заполнения
светочувствительными веществами, должны быть непрозрачными.
Установлено, что в дополнение цвета капсул: красный, черный,
зеленый, голубой, оранжевый и коричневый наиболее подходят
для защиты веществ от воздействия света.
397
9
В зависимости от используемых красителей и пигментой
капсулы подразделяют на группы:
—	натуральные прозрачные;
—	окрашенные прозрачные;
—	окрашенные непрозрачные;
—	двухцветные прозрачные и/или непрозрачные;
—	сочетание прозрачных и непрозрачных частей.
Цвет — один из наиболее надежных способов идентификации
лекарств, однако он не должен нести в себе фактор риска. Как
показывает практика, многие пациенты соотносят цвет с опре-
деленным фармакологическим эффектом. Цвет может снижать или
усиливать эффект, напряжение снижается или усиливается в
зависимости от реакции пациента на цвет. Эти открытия были
подтверждены и расширены группой американских ученых.
Исследования показали, что определенные цвета имеют большую
степень ассоциативности со специфическими показаниями. Так,
желтый, оранжевый и лавандовый оттенки имеют психо-
стимулятивный эффект и поэтому подходят для антидепрессантов.
Белый — часто ассоциируется с облегчением боли. Однако
некоторые цвета (серый, темно-синий, светло-зеленый) не могут
быть точно распределены по назначениям препаратов в капсулах.
В этом случае используется цвет нейтральный, не способный
усиливать любое специфическое повышение эффективности
лекарственного средства.
Для предотвращения растворения капсул в желудке и
получения кишечно-растворимой формы в фармацевтической
промышленности используются кислотоустойчивые пленочные
покрытия из ацетофталата целлюлозы, поливинилацетатфталата,
фталата декстрина, лактозы, маннита, сорбита, воскоподобных
веществ. За рубежом широко используют сополимеры акриловой
кислоты с винилацетатом. На основе сополимеров алифатических
эфиров акриловой и метакриловой кислот разработаны покрытия,
растворимые в желудке или кишечнике. В настоящее время
наиболее применим метод нанесения кишечно-растворимого пленочного
покрытия на гранулы,, микрокапсулы или пеллеты. Для придания
капсулам пролонгированных свойств используют технологические
приемы введения специальных ингредиентов в составы наполнителей.
Обычно применяют комбинации веществ препятствующие быстрому
высвобождению действующих компонентов, среди которых чаще всего
используют акриловые полимеры, производные целлюлозы и другие
вещества.
В качестве растворителей для лекарственных веществ,
выпускаемых в мягких желатиновых капсулах, кроме различных
масел, применяют высшие спирты и сложные эфиры (этилолеат,
этилбензоат, моноолеат, полиэтиленгликоли и др.).
398
16.3.	Производство желатиновых капсул
Производство желатиновых капсул — сложный технологи-
ческий процесс, состоящий из следующих стадий:
—	приготовление желатиновой массы;
—	изготовление (формование) желатиновых оболочек;
—	наполнение капсул;
—	их обработка;
—	контроль качества (стандартизация).
В процессе изготовления капсул стадии могут совмещаться.
В производстве желатиновых капсул большое внимание уделяется
качеству и технологии приготовления желатиновой массы — основы
для получения капсул. Она должна обладать определенными физико-
химическими свойствами, которые зависят от качества желатина,
состава капсульной основы и способа ее приготовления.
В настоящее время существуют два метода' приготовления
капсульной основы: с процессом набухания и без процесса набухания
желатина.
По первому процессу приготовления желатин в реакторе
заливают холодной водой 15—18 °C для набухания в течение 1,5—
2 ч. Набухший желатин расплавляют при температуре 45—75 °C
в зависимости от его концентрации, при работающей мешалке в
течение 1 ч. Реактор должен быть снабжен водяным кожухом с
автотерморегулированием.
После растворения желатина добавляют консерванты,
пластификаторы и другие вспомогательные вещества, продолжая
перемешивание в течение 0,5 ч. После отключения мешалки и
обогрева желатиновую массу оставляют в реакторе на 1,5—2 ч с
подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха.
Приготовленную массу передают для стабилизации в термостатиру-
ющую емкость с контролируемой температурой и выдерживают при
45—60 °C (в зависимости от концентрации желатина) в течение 2,5—
3 ч. Перед началом капсулирования контролируют величину вязкости.
Такая технология связана с высокой концентрацией желатина
и обычно применяется для получения капсул методом прессования.
Для приготовления желатиновой массы без процесса набуха-
ния желатина в закрытый реактор, снабженный водяной рубашкой,
автоматическим регулятором температур и лопастной мешалкой,
вносят рассчитанный объем воды очищенной и нагревают до 70—
75 °C. В нагретой воде последовательно растворяют консерванты,
пластификаторы и другие вспомогательные вещества, после чего
загружают желатин при включенной мешалке. Перемешивают до
его полного растворения. Далее поступают так же, как при
получении массы с процессом набухания желатина; контролируют
временные параметры растворения желатина, работы мешалки и
стабилизации желатиновой массы.
399
Процесс капсулирования проходит в условиях термостатиров&
ния желатиновой массы при постоянной температуре 40—45
16.4.	Мягкие желатиновые капсулы
Мягкие желатиновые капсулы могут иметь сферическук>^
яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с
полусферическими концами, со швом и без него (рис. 16.1). Капсуль^
могут быть различных размеров, вместимостью от 0,1 до 1,5 мл. В
них капсулируют вязкие жидкости, масляные растворы, пастообразные
лекарственные вещества, не вступающие во взаимодействие с
желатином. Содержимое капсул может состоять из одного или более
лекарственных веществ с возможным введением различных
вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению.
Мягкие капсулы
Рис. 16.1. Виды мягких желатиновых капсул
Тубатины
Изготовление мягких желатиновых капсул в заводских усло-
виях производится двумя методами: капельным и прессованием.
Капельный метод. Капельный метод получения мягких
желатиновых капсул впервые предложен голландской фирмой
«Globex» («Глобекс»). Этот метод основан на явлении образования
желатиновой капли с одновременным включением в нее жидкого
лекарственного вещества, что достигается применением двух
концентрических форсунок (рис. 16.2).
Расплавленная желатиновая масса 5 поступает по обогре-
ваемому трубопроводу в жихлерный узел 1, представляющий собой
коническую трубчатую форсунку, откуда выталкивается одновре-
менно с подачей через дозирующее устройство 2 лекарственное
средство 6, заполняющее капсулу в результате двухфазного
концентрического потока. С помощью пульсатора 3 капли
отрываются и поступают в охладитель 4, представляющий собой
циркуляционную систему для формирования, охлаждения и
перемешивания капсул.
Сформированные капсулы попадают в охлажденное вазелиновое
масло (14 °C) и, претерпевая круговую пульсацию, приобретают
строго шарообразную форму 7.
Капсулы отделяют от масла, промывают и сушат в специальных
камерах (скорость воздушного потока 3 м/с), что позволяет быстро
удалять влагу из оболочки капсулы.
400
Метод характеризуется полной автоматизацией, высокой
производительностью (28—100 тыс. капсул в час), точностью
Рис. 16.2. Процесс получения капсул капель-
ным методом на автомате типа «Mark*
дозирования лекарственного
вещества (±3%), гигиенич-
ностью и экономичностью
расхода желатина.
Несмотря на многие
преимущества, данный метод
не может быть универ-
сальным. Его использо-
вание ограничивают как
размеры капсул — от 300 мг
до микрокапсул, так и
содержимое (плотность и
вязкость раствора должны
быть близкими к маслу).
Капельный метод
является очень удобным
для капсулирования
жирорастворимых
витаминов А, Е, D, К и
растворов нитроглице-
рина, валидола и др.
Капсулы, получаемые
капельным методом, легко
узнаются по отсутствию
на них шва.
Метод прессования
Принцип метода заключается в изготовлении желатиновых
лент, из которых штампуют капсулы. Капсулы, полученные
методом прессования, имеют горизонтальный шов.
Существуют несколько типов линий, производящих мягкие
капсулы методом прессования: «KS-4» (Германия), «Scherer»
(США), «Accogel Lederle» (Англия).
Первоначальные конструкции состояли из матриц, соответству-
ющих по размеру половине капсулы. Готовую желатиновую ленту
помещали на нагретую матрицу. Лента слегка подплавлялась и
выстилала углубление матрицы, в которое поступало лекарственное
вещество. Сверху помещалась вторая желатиновая лента и накры-
валась верхней матрицей. Обе матрицы соединяли и помещали
под пресс, где
ормировались капсулы со швом по периметру
(рис. 16.3). Однако такие машины имели ряд недостатков и были
малопроизводительными.
Американский инженер Р. Шерер предложил горизонтальный
пресс заменить двумя противоположно вращающимися барабанами,
снабженными матрицами (рис. 16.4). Две непрерывные же-
401
Желатиновая лента
Матрица
Выход конденсата
Лекарственный препарат
2- й слой желатиновой ленты
Рис. 16.3. Процесс получения
капсул методом прессования
латиновые ленты, получаемые путем пропускания через систему
охлажденных роликов (валов), подаются на вращающиеся
барабаны с противоположных сторон. На поверхности барабанов^
имеются матрицы, определяющие половину формы получаемых
капсул. Ленты из же-
латина точно повто-
ряют форму матрицы, и
по мере того, как про-
тиволежащие формы
матрицы совмещаются,
производится дози-
рование содержимого
капсул через отверстия
в клиновидном устройст-
ве.
Машины такого
типа отличаются высо-
кой точностью дозиро-
вания (±1%) и боль-
шой производитель-
ностью. Разработанные
метод получил название
ротационно-матричного.
Фирмой «Leiner»
(«Лейнер», Англия)
сконструирована и
'{
Рис. 16.4. Принцип получения капсул
на машинах с вращающимися барабанами:
1 — барабаны с матрицами; 2 ~ желатиновая лента;
3 — клиновидное устройство; 4 — поршневой дозатор;
5 — готовая капсула
402
усовершенствована капсульная машина «SS-1» для получения
Мягких желатиновых капсул с жидкими и пастообразными
Беществами различных размеров и форм. Автомат выполняет все
операции по формированию, наполнению и запечатыванию капсул
с большой производительностью и высокой точностью дозировки
(±1%) (рис. 16.5).
Рис. 16.5. Принцип работы автоматической линии фирмы
«Лейнер*
Процесс капсулирования на линии «Leiner» начинается с
приготовления желатиновой массы в чугунно-эмалированном
реакторе с процессом набухания желатина. Реактор должен иметь
паровую рубашку, автоматический регулятор температур, якорную
мешалку (25—30 об/мин), воздушный кран и подводку вакуума.
Готовую желатиновую массу из реактора-термостата 1 подают
по двум обогреваемым трубопроводам 4 в правый и левый
распределительные бункеры 5 с нагревательными элементами 6 и
затворами (заслонками) 7. Высота зазора для выливания массы
на барабаны желатинизации регулируется затворами и в
зависимости от этого получают желатиновые ленты определенной
толщины. Капсульная масса, проходя через систему охлажденных
валиков (роликов) S, 9, застывает, образуя ленту. На обе ее
стороны наносится слой вазелинового масла (для лучшего
скольжения) и лента подается на штамповочные барабаны,
движущиеся навстречу друг другу. На барабанах помещены
матрицы 13 с выступами 14, 15. В момент соприкосновения пресс-
форм желатиновые ленты вдавливаются в матрицы под давлением
лекарственного вещества, подаваемого поршневыми дозаторами
через распределительный сегмент 11, образуя половинки капсулы,
403
тут же склеивающиеся между собой. Форма капсулы определяете
конфигурацией матрицы. Полученные капсулы промыва
изопропиловым спиртом и сушат сначала в барабанной сушилк!
при температуре 24 °C и относительной влажности 20—35%,
затем в туннельной сушилке в течение 12—18, ч до остаточног^
содержания влаги не более 10%.
Как показал прогноз развития технологии капсулирования,<
из трех существующих способов получения капсул наиболее?
перспективным является ротационно-матричный.	
16.5.	Твердые желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы предназначены для дозирова-
ния сыпучих порошкообразных, гранулированных и микрограну-
лированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусфери-
ческими концами и состоят из двух частей — корпуса (тела) и
крышечки, которые должны свободно входить одна в другую, не
образуя зазоров. Для обеспечения «замка» они могут иметь спе-
циальные канавки и выступы.
В последние годы появились препараты в твердых желатиновых
капсулах с легкотекучими наполнителями. Для предотвращения
возможного вытеканиям дополнительной герметизации их из
капсул применяют специальные технологические приемы: термо-
механическая или ультразвуковая сварка, наложение бандажа из
сложнокомпонентных желатиносодержащих растворов,
низкомолекулярная термическая герметизация, нанесение
пленочного покрытия на всю поверхность капсулы и др.
За последние 50 лет дизайн твердых желатиновых капсул
постоянно совершенствуется в соответствии с изменяющимися
требованиями. Так, фирма «Capsugel» в конце 60-х годов заменила
капсулу STANDARD (рис. 16.6) с ровными стенками на капсулу
SNAP-FIT™. Новая капсула имела две выемки, нанесенные по
окружности (одна на корпусе^ другая на крышечке), что
обеспечивало плотную укупорку после наполнения. Это
приспособление делает почти невозможным открытие капсулы.
1	2	3	4	5
Рис. 16.6. Твердые желатиновые капсулы:
1 — STANDARD; 2 - SNAP-FIT™; 3 — CONI-SNAP™; 4 — CONI-SNAP™
(с дополнительными 4-мя ямочками); 5 — CONI-SNAP SUPRO™
404
Внедрение высокопроизводительных наполняющих машин
требовало разработки новых типов капсул. В 1978 г. фирма
Представила усовершенствованную капсулу CONI-SNAP™.
Небольшое сужение половинок предотвращает раскол или смятие
капсул при наполнении и укупорке.
Наиболее современным нововведением является капсула CONI-
gNAP™ с «ямочками», воплощающая в себе дальнейшее развитие
л усовершенствование технологий по изготовлению капсул. Такая
капсула имеет 4 ямочковидные выемки в дополнение к двум
обычным выемкам. Новый механизм закрытия значительно
уменьшает число открываний пустых капсул во время
транспортировки и наполнения.
Помимо технологического усовершенствования разрабатывался
вопрос, направленный на повышение безопасности пациентов, так
как в ранее используемых двухстворчатых капсулах можно было
изменить содержимое, извлекая или добавляя какое-либо вещество.
Результатом исследований стала капсула CONI-SNAP
SUPRO . Она избавлена от риска манипулирования содержимым,
так как ее невозможно открыть без повреждений. Капсула состоит
из двух частей, но крышечка так сильно накрывает корпус, что
виден только его круглый конец. Этот тип капсул — новое
достижение в технологии лекарств, в области безопасности,
повышенной защищенности лекарственной формы от детей и
увеличения твердости капсул за счет двойной стенки.
В зависимости от средней вместимости капсулы выпускают
восьми размеров.
Номер	ООО	00	0	1	2	3	4	5
Средняя вместимость капсулы, мл	1,37	0,95	0,68	0,5	0,37	0,3	0,21	0,13
Твердые желатиновые капсулы получают методом погруже-
ния. Сущность метода заключается в том, что формирование
оболочек осуществляется за счет погружения охлажденных,
смазанных маслом рам со штифтами в готовую капсульную массу.
В зависимости от различных модификаций отдельных
механизмов и устройств, а также формы рам-держателей и их
количества имеются разные конструкции машин, работающие по
принципу погружения. Их выпускают фирмы «Colton», «Ратке,
Davis&Co», «Elli Lilli» (США), «Zanazi» (Италия), «Hofliger und
Karg» (Германия).
В качестве примера рассмотрим процесс изготовления твердых
капсул на полуавтомате американской фирмы «Colton» («Колтон»),
состоящей из «макательной ванны» в термостатируемом кожухе,
погружающего механизма со штифтами, сушильной установки, авто-
матического узла для подрезания, снятия и комплектования капсул.
Цилиндрические формы-штифты (оливы) на раме-держателе
плавно погружаются с помощью автоматического устройства в
405
желатиновую массу и, вращаясь вокруг своей оси, поднимаютс
давая стечь избытку массы. Правильное распределение желат|
новой пленки обеспечивается точной регулировкой скорости вр
щения рамы, вязкостью желатина и глубиной окунания. В резу^
тате капсулы имеют однородную стенку определенной толщину
Полученные оболочки подвергаются сушке, сначала пр
температуре воздуха 26—27 °C и относительной влажности 45^
50%, затем при температуре 18 °C до относительной влажное!
10—15%. Из сушильной установки рамы подаются в автомат '
ческий узел, где оболочки капсулы сначала подрезаются
ротационным ножом, а затем снимаются механическими лапкам!
и подаются в блок комплектации. Штифты очищаются, смазь®
ваются маслами, после чего технологический цикл продолжи!
тельностью 45—47 мин повторяется.
Пустые твердые капсулы наполняются лекарственным^
веществами на специальных наполняющих'автоматах.
.й
16.6.	Автоматы для наполнения капсул
Наполнение мягких желатиновых капсул происходит
помощью поршневых вакуумных автоматов, отличающихся большой
точностью дозировки (^2-3%) и высокой производительностью.
Для наполнения твердых желатиновых капсул используют
автоматы различных фирм, отличающиеся производительностью
(от 20 до 150 тыс./ч), точностью дозирования (2—5%) и строением
дозатора. В зависимости от сыпучести и степени дисперсности
(зернистости) фасуемого лекарственного вещества автоматы работают
со шнековыми, вакуумными или вибрационными дозаторами.
Наполнение твердых желатиновых капсул проводится в пять
операций (рис. 16.7):
1.	Ориентировка пус-
тых капсул.
2.	Разделение (вскры-
тие) пустых капсул.
3.	Наполнение корпуса
капсулы.
4.	Соединение и закры-
тие тела и крышечки кап-
сулы.
5.	Выброс наполненных
капсул.
Наполнение корпуса
капсул — наиболее ответст-
венная из операций. Вос-
производство и точность
дозирования зависит от
характеристики напол-
Рис. 16.7. Стадии процесса наполнения
твердых желатиновых капсул
406
яИтеля, метода наполнения и типа заполняющей машины.
Активные вещества для наполнения в твердые желатиновые
капсулы должны отвечать следующим требованиям:
1.	Содержимое должно освобождаться из капсулы, обеспечивая
высокую биодоступность.
2.	При использовании автоматических наполняющих машин
вещества должны обладать определенными физико-химическими
и технологическими свойствами, такими, как:
—	определенная величина и форма частиц;
—	однородность размера частиц;
—	гомогенность смешивания;
—	сыпучесть (текучесть);
—	содержание влаги;
—	способность к компактному формированию под давлением.
Для придания активным компонентам необходимых технологических
свойств к ним добавляют вспомогательные вещества.
Если необходимо улучшить сыпучие свойства наполнителя, то
добавляют скользящие вспомогательные вещества. Например, введение
0,1—0,3% аэросила или магния стеарата с 0,5—1,0% талька может
быть достаточным.
Установлено, что утрамбованные порошки в капсулах распада-
ются в два раза дольше, чем свободно заполненные, но разница
становится незначительной, при введении дезинтегрантов — веществ,
способствующих деагрегации инкапсулированной порошковой мас-
сы. В этом качестве применяют аэросил, карбонат кальция, тальк.
При инкапсулировании пастообразных масс возникает необходи-
мость введения тиксотропов — веществ, придающих необходимую
текучесть. Они могут изменять вязкость легкотекучих масс для за-
полнения капсул. С этой целью вводятся полиэтиленгликоли, воски,
соевый лецитин и др.
В большинстве случаев активные вещества капсулируют в
форме порошков или гранул. Однако микрокапсулы, микродраже,
таблетки (покрытые и непокрытые оболочками), маленькие жела-
тиновые капсулы, пасты и жидкости с высокой вязкостью по
отдельности или в различных комбинациях могут заполняться
без особых трудностей (рис. 16.8).
Наполнение капсул сферическими гранулами (пеллетами),
микродраже и микрокапсулами с жировой и пленочной оболочкой,
которые имеют хорошие сыпучие свойства, позволяет использовать
меньший объем, чем в порошкованных формах. Кроме того, наличие
желатиновых оболочек дает возможность защищать материал от
неблагоприятных факторов и контролировать высвобождение
активных веществ как по скорости, так и по локализации действия.
Еще одним преимуществом твердых желатиновых капсул является
возможность комбинации (сочетания) нескольких несовместимых
веществ в одной мягкой капсуле.
407
2
4
6
Методы
инкапсулирования
7	8	9	10	11	12
Рис. 16.8. Комбинации наполнителей
для твердых желатиновых капсул:
1 — порошок; 2 — гранулы; 3 — микродраже;	4
— микрокапсулы с жидким или газообразным ядром; 5 —
комбинация микрокапсул; 6 — паста; 7 — таблетки; 8 ~
комбинация порошка и таблетки; 9 — комбинация
порошка и микрокапсул; 10 -— комбинация микрокапсул
и таблетки; 11 — комбинация микрокапсул и желати-
новой капсулы; 12 — комбинация микрокапсул, порошка
и желатиновой капсулы
В настоящее время
мировой практике испольЯ
зуют несколько методов
ручного наполнения, н^
полуавтоматических ма^
шинах и на высокоскоро-*;
стных автоматах с произ-
водительностью около!
150 тыс. капсул в час.
Наполнение вдав-
ливанием. Этот метод
применяется при ручном
наполнении капсул или
при использовании прос-
тейших полуавтома-
тических машин. Отве-
шенным количеством
порошка или гранул
заполняют корпус кап-
сул, а оставшийся напол-
нитель вдавливается
специальными пуансо-
нами в требуемое число
капсул (рис. 16.9).
Данный метод используется для наполнения испытательных об-
разцов капсул в исследовательских проектах и небольших партий
препаратов.
Дисковый метод до-
зирования. Дозировочный
диск с шестью группами
отверстий образует основа-
ние вместилища. Напол-
нитель, распределенный
через эти отверстия, прес-
суется пятью отдельно от-
регулированными уплот-
няющими устройствами
(станциями). Шестая стан-
ция служит для перемеще-
ния утрамбованного по-
рошка в корпус капсулы.
Принцип работы машин
представлен на рис. 16.10.
------Пуансон
капсулы диск или гранулы
Рис. 16,9. Принципиальная схема
метода наполнения вдавливанием
408
Рис. 16.10. Процесс наполнения капсул дисковым методом
Метод позволяет корректировать дозировку, если порошок
имеет плохую сыпучесть и тенденцию к формированию комков.
Масса наполнителя может регулироваться изменением давления
и повышением или понижением уровня наполнителя. Это позволяет
наполнять капсулы минимальными дозами препаратов.
Поршневые методы дозирования основаны на объемном
дозировании при использовании дозировочных блоков различной
конструкции.
При поршневом скользящем методе наполнитель передается
из загрузочного бункера в дозировочный блок, состоящий из
сборника и двенадцати параллельных дозировочных цилиндров,
отделенных от сборника прокладкой (рис. 16.11). При движении
прокладки наполнитель проходит через отверстия в ней и поступает
в цилиндры, которые имеют поршни. Дальнейшее движение
прокладки перекрывает подачу наполнителя из сборника, после
чего поршни опускаются, открывая отверстия в цилиндрах. Через
эти отверстия происходит подача наполнителя в корпус капсулы.
Рис. 16.11. Наполнение поршневым скользящим методом
409
Поршневой дозировочный метод основан на объемно!
дозировании с помощью специального дозировочного цилиндр»
Наполнитель поступает из бункера в дозировочный 6noi|
расположенный вместе с дозировочными цилиндрами. Пр|
наполнении цилиндры перемещаются вверх через сборник
наполнителя, после чего поднимается поршень до верхней точюЙ
цилиндра, способствуя перемещению наполнителя через
специальные каналы в корпус капсулы (рис. 16.12).
Рис. 16.12. Принцип работы наполняющего блока при поршневом
дозирующем методе
Трубочный дозировочный метод. Применяя данный метод,
используют трубки спе-
циальной формы (дозатор
и поршень), углубля-
ющиеся в порошкообраз-
ный или гранулированный
наполнитель. После
удаления трубки из на-
полнителя дозировочный
блок поворачивается на
180° и спрессованный
порошок выталкивается
дозировочным поршнем в
корпус капсулы.
Сжатие порошка может
регулироваться таким
образом, что создается
требуемая высота и форма
наполнителя (рис. 16.13).
Метод двойного
скольжения базируется на
принципе объемного дози-
рования. Наполнитель
Рис. 16.13. Принцип действия трубочного
дозировочного наполнения
Дозирующая
трубка
Дозирующий
поршень
410
дозируют в специальные отделения, из которых он впоследствии
поступает в корпус капсулы.
Метод позволяет частично заполнять капсулы. Это сущест-
венно, когда капсула должна быть наполнена ингредиентами не-
скольких типов (например, микрокапсулы) (рис. 16.14).
Прокладка
Дозирующее
отделение
Прокладка
Корпус
Рис. 16.14. Наполнение методом двойного скольжения
Метод дозировочных цилиндров предназначен для дозирования
двух наполнителей в одну капсулу.
Наполнители поступают из бункеров в дозировочные устрой-
ства, прикрепленные к плоской пластине с овальными отверстиями
для дозирования наполнителей. Базовая пластина прилегает к
подвижным дозирующим цилиндрам, имеющим боковые каналы
и поршни. После наполнения первым порошком цилиндр
передвигается ко второму дозирующему устройству, где происходит
дальнейшее заполнение цилиндра вторым наполнителем. Затем
поршень скользит вниз, открывая боковой канал, через который
смесь наполнителей попадает в корпус капсулы (рис. 16.15).
Метод дозировочных трубок. Еще один объемный метод,
при котором наполнитель переносится в капсулу с помощью
вакуума. Вакуум подведен к дозировочным трубкам, последова-
тельно погружающимся внутрь вращающегося дозировочного
желоба. Объем дозировочной камеры внутри трубки контролируется
поршнем (рис. 16.16).
Метод наполнения капсул твердыми формами (метод
формирования катков). Особенностью данного метода является
наличие наполнителей, представленных таблетками, ядрами,
таблетками с оболочками, драже, капсулами строго определенных
размеров.
Наполнители сферической формы более приемлемы благодаря
хорошим показателям сыпучести, центровки, дозирования и
выброса из дозировочных каналов.
411
Оболочки мягких желатиновых капсул должны быть
возможности более твердыми и содержать меньше влаги, кро
того — прочными настолько, чтобы не разрушиться во вре
наполнения скоростными машинами.
Наполнители из бункера поступают в дозировочный канал
за счет смещения специальной пластины и работы направляющ
стержня попадают в корпус капсулы. Фрагмент работы маши
представлен на рис. 16.17.
Рис. 16.15. Принцип работы дозирующего устройства.
Объяснение в тексте
Рис. 16.16. Принципиальная схема метода дозировочных трубок.
Объяснение в тексте
412
в зависимости от конструктивных особенностей наполняющих
магнии могут использоваться и другие методы заполнения твердых
0 мягких желатиновых капсул.
Рис. 16.17. Принцип работы дозировочного метода формирования катков
16.7.	Контроль качества
При оценке качества капсул определяют среднюю массу,
однородность дозирования, распадаемость и растворение (согласно
статье «Капсулы» по ГФ XI).
Определение средней массы. Взвешивают 20 невскрытых
капсул и определяют их среднюю массу, затем — каждую отдельно
и сравнивают массу каждой капсулы со средней. Отклонение не
должно превышать ±10%.
Определение однородности дозирования. При содержании в
капсуле 0,05 г и менее лекарственного вещества испытания прово-
дят согласно статье «Таблетки», если нет других указаний в част-
ных статьях.
Определение распадаемости и растворения проводят также
согласно статье «Таблетки». Если нет других указаний в частных
статьях, капсулы должны распадаться или растворяться в
желудочно-кишечном тракте не дольше 20 мин. Серия считается
удовлетворительной при растворении в воде не менее 75%
действующего вещества (от содержания в лекарственной форме)
за 45 мин, при перемешивании со скоростью 100 об/мин.
Упаковка. Капсулы должны выпускаться в плотно закрытой
упаковке, предохраняющей от воздействия влаги.
Хранение. Капсулы следует хранить в сухом, прохладном
месте, в соответствии с указанием нормативно-технической
документации на препарат.
413
16.8.	Факторы, влияющие на биологическую
доступность лекарственных веществ
в желатиновых капсулах
В связи с развитием производства капсулированных лекарств
венных форм большое внимание уделяется биодоступности ле-
карственных средств в капсулах.	'
На биологическую доступность капсулированных препаратов]
оказывают влияние основные и вспомогательные вещества, как в.;
составе содержимого капсул, так и в составе желатиновой оболочки,
а также методы получения капсул.
Усиливающийся интерес к капсулам как к лекарственной
форме объясняется тем, что они обладают высокой биодоступ-
ностью, быстро набухая и растворяясь в желудочно-кишечном
тракте. Биополимерная желатиновая оболочка медленно, порция
за порцией, освобождает действующее вещество, обеспечивая его
полноценное всасывание. Сам желатин как основное сырье для
капсул легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях
функций желудочно-кишечной системы человека.
Важнейшими специфическими методами оценки капсулиро-
ванных форм in vitro является определение их распадаемости и
растворимости, которые при условии корреляции с данными in
vivo могут служить методами оценки биологической доступности.
Механизм распадаемости твердых и мягких желатиновых
капсул1 существенно отличается. На скорость растворения
лекарственных препаратов в твердых капсулах обычно влияет
только содержимое. Особое влияние на кинетику высвобождения
лекарств из таких капсул оказывают вспомогательные вещества,
их природа, количество, соотношение в составе содержимого. Таким
образом, выбор размера капсулы и величина уплотнения массы
(плотности набивки капсул), с учетом природы и величины частиц
основного и вспомогательных веществ, существенно влияет на
биодоступность капсулированных препаратов в твердых капсулах.
Для мягких капсул, в отличие от твердых, кинетика раство-
рения связана с началом высвобождения содержимого. По мере
растворения оболочки или вскрытия по месту шва происходит
постепенное выделение содержимого капсул. Тогда как для
твердых капсул после быстрого растворения оболочки начинается,
как правило, замедленный распад содержимого в зависимости от
его структуры и составных частей. Время высвобождения
содержимого из мягких желатиновых капсул зависит от состава
желатиновой оболочки и метода получения. Быстрее всего
наблюдается выход лекарственных веществ из капсул, полученных
капельным методом. Капсулы, полученные методом прессования,
имеют более толстую и равномерную толщину стенки.
414
Поскольку содержимое мягких капсул находится в жидком
состоянии, активный ингредиент быстро всасывается, что особенно
ра?кно в случае применения его малых дозировок (сердечные
гликозиды, гормоны, стероиды, снотворные препараты).
Таким образом, желатиновые капсулы, благодаря ценным
свойствам и многим преимуществам, являются незаменимой
лекарственной формой для многих препаратов и в настоящее время
находят свое дальнейшее развитие в фармацевтической про-
мышленности.
415
Глава 17. СУСПЕНЗИИ
И ЭМУЛЬСИИ
Суспензия — жидкая лекарственная форма, содержащая в
качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных
порошкообразных веществ, распределенных в жидкой дисперсион-
ной среде. Суспензии выпускаются готовыми к применению или
в виде порошков и гранул, предназначенных для приготовления
суспензий, к которым перед применением прибавляют воду или
другую жидкость. Размер частиц дисперсной фазы в суспензиях
может быть в пределах от 0,1 до 1 мкм (в тонких суспензиях)
или более 1 мкм (в грубодисперсных суспензиях).
По способу применения суспензии классифицируют: для
внутреннего, наружного и парентерального. Суспензии для парен-
терального применения вводят в организм только внутримышечно.
Не допускается изготовление суспензий, содержащих сильнодейст-
вующие и ядовитые вещества, употребление которых при неточном
дозировании может привести к нежелательным последствиям.
Суспензии как лекарственная форма микрогетерогенной
системы, относятся к неустойчивым системам и со временем
расслаиваются. Скорость седиментации (осаждения) частиц
твердой фазы зависит от степени их дисперсности и находит
отражение в законе Стокса. Учитывая, что устойчивость суспензий
является обратной величиной скорости седиментации, уравнение
Стокса можно преобразовать:
18т)
Vr xd2(y1
где d — диаметр взвешенных частиц;
ут — плотность дисперсной фазы;
уж— плотность дисперсионной среды;
g — ускорение силы тяжести;
г) — вязкость дисперсионной среды.
Таким образом, устойчивость суспензии прямо пропорциональ-
на вязкости дисперсионной среды, обратно пропорциональна квад-
рату диаметра взвешенных частиц, разности плотностей дисперсной
фазы и дисперсионной среды и ускорению силы тяжести. Поэтому
на некоторые величины можно влиять в направлении достижения
максимальной устойчивости суспензий. Однако приведенная фор-
мула является лишь приближенным отражением факторов, от
которых зависит устойчивость суспензий, и не отражает всего
комплекса явлений, происходящих на границе раздела фаз. Эти
явления зависят также от величины смачиваемости гидрофильных
или гидрофобных частиц, присутствующих в гетерогенной
дисперсной системе.
416
Гидрофобные частицы легко слипаются, образуя агрегаты-
хлопья, которые быстро оседают или всплывают, если плохо
смачиваются водой, — такое явление называется флоккуляцией.
Эмульсия — однородная по внешнему виду лекарственная
форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонкодиспергирован-
ных жидкостей, предназначенная для внутреннего, наружного или
парентерального применения. Эмульсии относятся к микрогетеро-
генным системам, состоящим из дисперсной фазы и дисперсион-
ной среды. Различают два основных типа эмульсий — дисперсии
масла в воде (м/в) и воды в масле (в/м). Для их приготовления в
качестве масляной фазы используют персиковое, оливковое, подсол-
нечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также рыбий
жир, бальзамы и другие несмешивающиеся с водой жидкости.
Кроме того, есть и «множественные» эмульсии, в каплях
дисперсной фазы которых диспергирована жидкость, являющаяся
дисперсионной средой.
При разработке составов и технологии эмульсий необходимо
учитывать общие свойства ингредиентов, способ получения,
реологические, электрические и диэлектрические свойства, а также
стабильность при хранении.
Проблема физической стабильности является центральной в
технологии эмульсий. Различается несколько видов неустойчи-
вости эмульсий.
Термодинамическая неустойчивость — свойственна
эмульсиям как дисперсным системам со значительной поверх-
ностью раздела фаз, обладающей избытком свободной энергии.
При этом выделяются отдельные фазы эмульсии. При слиянии
отдельных капель дисперсной фазы в агрегаты наблюдается
флоккуляция, соединение всех укрупненных капель в одну
большую является коалесценцией.
Кинетическая неустойчивость может проявляться в виде оса-
ждения частиц дисперсной фазы (седиментация) или их всплыва-
ние (кремаж) под влиянием силы тяжести согласно закону Стокса.
Третий вид нестабильности — обращение (инверсия) фаз,
т. е. изменение состояния эмульсии от м/в в в/м, или наоборот.
Надо отметить, что несмотря на быстрое развитие техники
эмульгирования, теория эмульгирования и суспендирования до
сих пор явно отстает от практики и приготовление эмульсий
^остается эмпирической областью. Основы знаний об эмульсиях
^относятся чаще к идеализированным моделям или к простым
Системам (например, бензол—вода). В промышленном производ-
стве в основном готовятся эмульсии, имеющие сложный состав.
С целью повышения агрегативной устойчивости в суспензии и
^эмульсии вводят стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы-
^Загустители, которые понижают межфазное поверхностное натяжение
^На границе раздела двух фаз, образуют прочные защитные оболочки
[ на поверхности частиц, повышают вязкость дисперсионной среды.
417
Значительная стабилизация, предотвращающая флоккуляцию,
коалесценцию и кинетическую неустойчивость, может быть
достигнута,, если в объеме дисперсионной среды и на границе
раздела фаз возникает структурно-механический барьер, характе-
ризующийся высокими значениями структурной вязкости.
Введение поверхностно-активных веществ позволяет ускорить
резорбцию лекарств, они выполняют роль пластификаторов, улучшая
структурно-механические свойства дисперсных систем. При выборе
эмульгаторов для фармацевтических эмульсий рекомендуется
учитывать механизм их стабилизации, токсичность, величину pH,
химическую совместимость с лекарственными веществами.
Для стабилизации эмульсий эмульгаторы используют в
широком диапазоне концентраций от 0,1 до 25%. По способности
стабилизировать эмульсии их подразделяют на эмульгаторы пер-
вого (м/в) и второго (в/м) рода. По химической природе эмульгато-
ры делятся на три класса: вещества с дифильным строением
молекул, высокомолекулярные соединения, неорганические
вещества. По способу получения они могут быть синтетические,
полусинтетические и природные. Последние подразделяются на
эмульгаторы животного и растительного происхождения.
К высокомолекулярным эмульгаторам относятся желатин,
белки, поливиниловый спирт, полисахариды. На поверхности раз-
дела фаз они образуют трехфазную сетку с определенными парамет-
рами. Стабилизация в данном случае происходит за счет создания
структурно-механического барьера в объеме дисперсионной среды.
Наибольшее значение в качестве эмульгаторов имеют низко-
молекулярные ПАВ, которые по способности к ионизации в воде
подразделяют на 4 класса: анионные, катионные, неионогенные и
амфолитные. Из первой группы наиболее часто используют мыла
и натриевые соли сульфоэфиров высших жирных кислот (натрия
лаурилсульфат). Из второй группы рекомендованы соли
четвертичных аммониевых и пиридиновых соединений, которые
обладают еще и бактерицидным действием (бензалконий хлорид,
этоний, цетилциридиний хлорид и др.). Их рекомендуют включать
в состав эмульсий также в качестве консервантов и антисептиков.
Из третьей группы наибольшее применение нашли ПАВ, относя-
щиеся к высшим эфирным спиртам и кислотам — это сложные
эфиры гликолей и жирных кислот, спены (полиоксиэтиленглико-
левые эфиры высших жирных спиртов, кислот и спенов,
жиросахара, твин-80, препарат ОС-20, пентол, эмульгаторы Т-2, МГД,
МД, спирты синтетические жирные первичные фракции С1б—С21).
Для четвертой группы ПАВ характерно содержание в молекуле
нескольких полярных групп; в воде они могут ионизироваться с
образованием либо длинноцепочечных анионов, либо катионов,
что придает им свойства анионных или катионных ПАВ. Обычно
эти ПАВ содержат одновременно аминогруппу с сульфрэфирной
карбоксильной или сульфонатной группами (бетаин, лецитин).
418
h
'•!
И
£
к
№ 
В последние годы большое распространение получило
применение неионогенных ПАВ. Они не оказывают раздражающе-
го действия, повышают резорбцию лекарственных препаратов,
устойчивы к воздействию кислот, щелочей и солей, хорошо
смешиваются с органическими растворителями и совместимы с
большинством лекарственных веществ.
Выбор вида и концентрации ПАВ является одним из главных
вопросов технологии эмульсий. Для более точного выбора
эмульгатора была предложена величина ГЛБ (гидрофильно-
р липофильный баланс) ПАВ, которая служит критерием их оценки
и классификации. Эта величина основана на количественном
соотношении в молекуле ПАВ гидрофильной и липофильной час-
тей. Она прямо пропорциональна весовому содержанию гидрофиль-
ной части молекулы ПАВ и уменьшается с увеличением ее липо-
фильности. Эти значения располагаются в пределах от 1 до 40:
‘Г
л
X.
4
ГЛБ = —
(где Е — весовое содержание гидрофильной части молекулы, % .
Исходя из значений ГЛБ установлено, что для каждой
масляной фазы, диспергированной в воде, имеется некоторое
^оптимальное значение, которое позволяет получать эмульсию
^наиболее стабильной. Это значение было названо оптимальным,
или критическим значением ГЛБ масла.
Критическое значение ГЛБ оказывает влияние на свойства
Эмульсий. При значениях ГЛБ ниже критического, эмульсионные
системы обладают сильно выраженной тиксотропией,
Повышенным пределом текучести. Эмульсии, полученные при
^критическом ГЛБ, как правило, жидкие и по своему типу течения
Приближаются к ньютоновским жидкостям. Предел текучести
шиз не выше 7 дн/см2, вязкость — около 10 спз (при 25 °C). При
|начениях ГЛБ выше критических эмульсии обладают пласти-
ческой вязкостью, предел текучести и тиксотропные свойства их
Чогут быть низкими. Свойства эмульсий и суспензий зависят и
Т способа приготовления. Быстрое перемешивание, или гомогени-
зация, позволяет уменьшить величину частиц дисперсной фазы.
Ц; Важным фактором является и температура эмульгирования,
^повышением которой понижается межфазное натяжение, увели-
ВЦвается растворимость ПАВ, изменяется энергетический фактор.
Система ГЛБ рекомендуется для оценки области применения
их возможных свойств и поиска оптимальных эмульгирую-
х смесей. Суммарный ГЛБ смеси ПАВ можно найти по формуле:
ГПГ ПАЙ (X! хГЛБ!) + (Х, хГЛБ2)
ГЛБ смеси ПАВ = —!-------!---—-------—
ffAl. • 
100
р
Xj и Х2 — процентное содержание первого и второго ПАВ в смеси.
419
По такой системе для выбора оптимального состава
эмульгирующей смеси рекомендуется использовать два ПАВ, одно
из них с высоким значением ГЛБ (эмульгатор м/в), а другое — с
низким (эмульгатор в/м). При этом готовят ряд эмульсий,
содержание масляной фазы в них одинаковое, а соотношения ПАВ
различно, и подбирают наилучшее. Стабилизирующий эффект при
использовании двух эмульгаторов м/в и в/м объясняется форми-
рованием в эмульсиях из молекул эмульгаторов лиотропных
жидких кристаллов.
Для повышения химической стабилизации эмульсий и
суспензий их рекомендуется хранить при низких температурах,
защищать от воздействия воздуха и света, вводить антиоксиданты:
бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат и др.
Природа и полярность масляной фазы также влияют на
эмульгирующую способность ПАВ и стабильность эмульсий. Так,
эмульсии, содержащие длинноцепочечные алканы, более
устойчивы; эмульсии с растительными маслами менее стабильны,
чем с минеральными.
Соотношения между маслом, водой и ПАВ влияет на тип
эмульсий, реологические свойства и стабильность.
В технологии выделяют так называемые микроэмульсии,
образуемые при определенных соотношениях между ингредиен-
тами. Это прозрачные системы, содержащие сферические агрегаты
масла и воды, диспергированные в другой жидкости и стабилизиро-
ванные ПАВ, при этом диаметр капель составляет от 10 до 200 нм.
В отличие от обычных эмульсий, они являются термодинамически
стабильными системами и могут храниться годами, не расслаиваясь.
Для повышения стабильности эмульсий м/в рекомендуется
способ приготовления, основанный на инверсии фаз. Оба эмульга-
тора сплавляют с масляной фазой при температуре 70—75 °C,
добавляют часть горячей воды и эмульгируют (образуется эмульсия
в/м). Затем приливают остальную воду, при этом происходит
инверсия фаз.
Наиболее вязкие и структурированные эмульсии получаются
при диспергировании эмульгатора м/в и высших жирных спиртов
в водной среде при 70—75 °C с последующим введением масляной
фазы (при 60 °C) и охлаждением смеси до комнатной температуры.
Эмульсионные и суспензионные лекарственные формы явля-
ются перспективными для применения в медицинской практике.
В их состав можно вводить гидрофильные и лиофильные вещества,
совмещать несмешивающиеся жидкости, маскировать неприятный
вкус, регулировать биодоступность лекарственных веществ и
устранять их раздражающее действие на кожу и слизистые.
На высвобождение и биодоступность лекарственных веществ
из эмульсий и суспензий влияют многие факторы, важнейшими
из которых являются: тип эмульсий, свойства дисперсной среды,
420
вид эмульгатора, дисперсность частиц. Для целенаправленного
влияния на биодоступность необходимо учитывать гидрофильность
и лиофильность лекарственных веществ; фазу локализации
лекарственного вещества (вода, масло и др.). В зависимости от
этих факторов необходимо подбирать технологические приемы
приготовления эмульсий и суспензий.
17.1.	Промышленное производство суспензий
и эмульсий
дисперсности входящих
При приготовлении в заводских условиях суспензий и эмуль-
сий находят применение следующие способы: смешение, размалы-
вание в жидкой среде, раздробление с помощью ультразвука.
Выбор способа приготовления этих лекарственных форм
зависит от ожидаемой степени
лекарственных и вспомогательных веществ. Микрокристалли-
I ческие взвеси можно получить конденсационным способом или
{.• направленной кристаллизацией при смешивании растворов в
определенных температурных условиях и значениях pH и др.
Смешение фаз. Простым смешением фаз могут быть
^получены лишь легко образующиеся эмульсии. Они, как правило,
^грубо- и полидисперсны и для повышения устойчивости
^нуждаются в дополнительной гомогенизации.
Для этих целей используют различные мешалки общего типа —
^якорные, планетарные, пропеллерные и другие, устройство и
'.принцип работы которых приведены в томе 1.
Кроме мешалок общего типа, в некоторых случаях приме-
яются различные конструкции специальных мешалок, например
Дисковые, барабанные.
Дисковые мешалки представляют собой
конструкцию из двух дисков, укрепленных на не-
ольшом расстоянии друг от друга на вертикаль-
ном валу и вращающихся с большой скоростью в
направляющих цилиндрах (рис. 17.1). Каждый из
|исков снабжен отверстиями специальной формы
| представляет собой сплошной плоский или
□кающийся к периферии диск, диаметр которого
ютавляет 1/0,1—0,15 от диаметра аппарата. Для
Фго чтобы устранить вращение жидкости, на
фышке сосуда, в котором ведут перемешивание
креплены три вертикальные перегородки. При
ращении дисков слои жидкости, находящиеся под
&жним диском, поднимаются с большой скорос-
W по оси нижнего направляющего цилиндра, а
ртои жидкости, находящиеся выше верхнего диска
пускаются вниз по оси верхнего направляющего
Рис. 17.1. Дис-
ковая мешалка
421
цилиндра. Столкновение потоков вызывает завихрения во всем
объеме жидкости, что соответствует интенсивному перемешиванию.
Окружная скорость очень велика — 5—35 м/сек. Эти мешалки
применяются для перемешивания частиц твердых материалов с
вязкими жидкостями, или жидкостей с разным
Рис. 17.2. Барабан-
ная ъьешалка
удельным весом.
Барабанная мешалка (рис. 17.2) представля-
ет собой барабан типа беличьего колеса. Такие
мешалки создают интенсивное перемешивание
жидкостей при соблюдении следующих соотно-
шений — диаметра барабана к диаметру сосуда
от 1:4 до 1:6, диаметра барабана к высоте — 2:3.
Для приготовления эмульсий и суспензий высоту
заполнения сосуда принимают десятикратной
диаметру барабана.
Следует подчеркнуть, что эти мешалки
применяются для приготовления эмульсий и
суспензий с твердыми частицами, имеющими
большой удельный вес. Барабанный смеситель
является аппаратом периодического действия.
Он прост по устройству, но требует значительного
времени для смешивания, что является его
недостатком.
Вибрационные мешалки имеют вал с закрепленными на нем
одним или несколькими перфорированными дисками (рис. 17.3).
Диски совершают возвратно-поступательное движение, при
Рис. 17.3. Устройство дисков
вибрационных мешалок
котором достигается интен-
сивное перемешивание содер-
жимого аппарата. Энергия,
потребляемая мешалками этого
типа, невелика, поэтому они
используются для перемешива-
ния жидких смесей и суспензий
преимущественно в аппаратах,
работающих под давлением.
При использовании вибра-
ционных мешалок время, необходимое для растворения, гомогени-
зации и диспергирования, значительно сокращается, поверхность
жидкости остается спокойной, воронки не образуется.
Вибрационные мешалки изготовляются диаметром до 300 мм и
применяются в аппаратах емкостью не более 3 м3.
Тонкодисперсные эмульсии получают с помощью турбинных
установок. В турбинном распылителе (рис. 17.4) дисперсная фаза
подается по трубе 2 снизу, а дисперсионная среда 3 сверху. При
вращении турбины 1 обе фазы перемешиваются, с большой
скоростью вылетают, распыляясь, через сопла 4 и образуют
эмульсию.
422
Размалывание в жидкой среде. Для приготовления суспензий
и эмульсий, содержащих твердые вещества, применяются роторно-
пульсационные аппараты и коллоидные
мельницы различных конструкций.
При получении дисперсных систем
РПА могут быть догружены в реактор с
обрабатываемой средой или вне реактора.
(Принцип работы РПА описан в томе 1).
Гомогенизация в РПА достигается
путем интенсивного механического
воздействия на частицы дисперсной фазы,
вызывающего турбулизацию и пульса-
цию смеси. Существуют усовершенство-
ванные конструкции РПА с раздельной
подачей компонентов обрабатываемой
среды по специальным каналам статора,
с лопастями и диспергирующими телами
(шары, кольца и др.) на роторе или
Рис. 17.4. Схема
турбинного распылителя
для получения эмульсий
статоре, с роликовыми подшипниками в обоймах, с рифлеными
поверхностями рабочих частей и различного рода зазорами между
ними. Чем меньше зазор между вращающимися и неподвижными
цилиндрами, тем выше получаемая степень дисперсности.
f В РПА таких конструкций намного повышается эффектив-
ность диспергирования.
С увеличением содержания твердой фазы в суспензиях
Цовышается эффективность диспергирования в РПА, так как
дополнительно имеет место интенсивное механическое трение
цастиц дисперсной среды друг с другом. Затем полученная
концентрированная суспензия смешивается с остальной частью
дисперсионной среды.
С помощью РПА можно совмещать операции диспергирования
i эмульгирования, что обеспечивает получение многофазных
гетерогенных систем, таких, как эмульсионно-суспензионные
линименты стрептоцида, синтомицина и др.
1 В современных коллоидных мельницах размалывание проис-
рдит в жидкой среде при помощи удара и растирания. Чаще
£его в промышленности используют бильные и виброкавитацион-
ййе мельницы (см. 1-й том).
Для гомогенизации эмульсий применяют также специальные
рЦараты-гомогенизаторы, имеющие различное устройство. Так,
Рубодисперсная эмульсия под высоким давлением может
родавливаться через узкие каналы и щели гомогенизатора, либо
*°Д воздействием центробежной силы, возникающей при вращении
река, находящегося в гомогенизаторе другого типа, проходить
|®рез его щели, распыляясь до состояния тумана.
*1. ,*
i'=i
г
17.2.	Оценка эффективности перемешивания
Эффективность перемешивания, применяемого для образова-
ния однородных систем, следует оценивать степенью полученной
однородности в перемешиваемом объеме через некоторое время
от начала перемешивания. На рис. 17.5 представлена схема
Рис. 17.5. Точки
отбора проб
мешалки и намечены точками пункты, где
одновременно отбираются пробы. Среднюю
концентрацию твердого тела в жидкой среде, в
которой оно нерастворимо, при идеальном
распределении его по всему объему обозначим
через С . Практически в различных точках
концентрации будут Ср С2 ...Ст, соответственно
в отдельных точках отклонения от средней
концентрации составит (Cj-CJ, (C2”Co)...(Cm~Co).
Если абсолютные величины этих отклонений
просуммировать и разделить на ш, то получим
среднее С , выразим его в % от С . Величина
__ АС "
хЮО характеризует равномерность
^0
распространения твердого тела при перемешива-
нии. Чем меньше Р, тем эффективнее перемеши-
вание. При идеальном перемешивании Р=0.
При теплопередаче эффективность перемешивания оценива-
ется коэффициентом теплоотдачи от стенки к жидкости или
равномерностью температуры жидкости. При массоцередаче
эффективность перемешивания оценивается величиной коэф-
фициента массопередачи (например, при интенсификации раство-
рения перемешиванием оно оценивается качеством вещества,
растворенного за определенное время).
Ультразвуковое диспергирование. При воздействии
ультразвуковых волн на жидкость возникает явление кавитации,
т. е. ультразвуковые волны обладают собственным давлением на
жидкость, которое накладывается на постоянное гидростатическое
давление. Если в жидкость распространяется звуковая волна,
оказывающая давление в 1 атм, то в момент сжатия суммарное
давление в жидкости будет равно 2 атм. Жидкости устойчивы
против сжатия и очень чувствительны к растягивающим условиям,
поэтому в момент разрежения в них образуется большое
количество разрывов в местах, где их прочность ослаблена,
например, у посторонних твердых частиц. Эти полости, называемые
кавитационными пузырьками, сохраняются неизменными некото-
рое время, после чего «захлопываются». В это время развивается
местное давление, достигающее сотен атмосфер и приводящее к
разрушению твердых тел, находящихся вблизи пузырька.
Ультразвуковая кавитация достигается с помощью механичес-
ких, электромеханических и магнитострикционных излучателей-
424
Механические излучатели. Для получения мощного
ультразвука применяют жидкостные свистки, в которых пучки
ультразвука создаются колебаниями пластин, возникающими под
действием струи жидкости, входящей под давлением из сопла и
разбивающейся о край пластинки. Он работает в диапазоне от
400 до 30 000 Гц и обладает полезной мощностью в несколько
десятков ватт (рис. 17.6).
Рис. 17.6. Жидкостной свисток:
1 — сопло; 2 — вибрационная пластинка
Электромеханические излучатели. Из электромеханических
излучателей наиболее перспективны магнитострикционные
излучатели. Магнитострикция — свой-
ство некоторых материалов изменять свои
размеры под действием сильного магнит-
ного поля. Если магнитное поле непосто-
янно по величине и изменяется с опреде-
ленной частотой, то с такой же частотой
Зудут изменяться размеры тела, находя-
щегося в этом поле. Изменение магнит-
ного поля с ультразвуковой частотой
[100 кГц) вызывает ультразвук.
Магнитострикционные излучатели
Обычно имеют вид сплошного или полого
стержня с обмоткой, которую питает ток
необходимой частоты. Материалами для
стержня могут быть никель, нержавеющая
йталь и некоторые сплавы. Мощность
стержня зависит от мощности тока,
проходящего по обмотке излучателя
ррис. 17.7).
| Магнитострикционный излучатель
Йсостоит из сосуда для наполнения его
ЬМаслом, водой и эмульгатором. В дно
ЙВОсуда с помощью резиновой трубки
Рис- 17.7. Устройство
магнитострикционного
излучателя:
/ — сосуд; 2 — никелевый
стержень; 3 — муфта;
4 — обмотка для пропускания
переменного тока
425
вмонтирован никелевый стержень с обмоткой, через которую
пропускают ток ультразвуковой частоты. Колебания стержня
передаются смеси, и через несколько секунд из нее образуется
эмульсия. Под влиянием ультразвуковой кавитации жидкость
перемешивается с такой силой, что над ее поверхностью появляются
фонтанчики высотой до 25 см («холодное кипение» жидкости).
Никелевые стержни при работе обычно сильно нагреваются,
поэтому их охлаждают водой.
17.3.	Стандартизация суспензий и эмульсий
Оценка качества готовой продукции проводится путем оценки
уровня требований, заложенных в НТД по содержанию
действующих веществ. Регламентируется также показатель
значения pH среды, степень дисперсности частиц твердой фазы в
суспензиях и капель эмульсий, скорость оседания частиц
дисперсной фазы суспензий. Контролируется термостабильность
и морозостойкость эмульсий: при выдерживании пробы эмульсии
(30,0 г) в термостате при 45 °C в течение 8 ч отделившийся
масляный слой не должен превышать 25% общей высоты
эмульсии. При охлаждении до 20 °C в течение 10 ч и после
отстаивания при комнатной температуре не должно быть
расслоения. К суспензиям для парентерального введения
предъявляются дополнительные требования, указанные в статье
ГФ XI «Инъекционные лекарственные формы».
Хранение. Суспензии и эмульсии хранят в стеклянных
флаконах или банках темного стекла, плотно закрытых крышкой,
в прохладном, защищенном от света месте, с указанием на этикетке
срока действия препарата. Суспензии и эмульсии выпускаются
фармацевтической промышленностью как самостоятельные
лекарственные формы, а также входят в состав линиментов
(жидких мазей).
Ниже приводятся некоторые прописи суспензий и эмульсий,
выпускаемых отечественной фармацевтической промышленностью.
Линимент синтомицина (Linimentum Synthomycini) 1,5% и 10%
(Готовят по прописи)
Состав
Количество частей
Синтомицин
Касторовое масло
Эмульгатор № 1
Консервант (салициловая кислота)
ИаКМЦ
Вода
1,5 или 10
20
0,125
2—2,2
до 100
426
Технология приготовления эмульсии: синтомицин и консервант
(салициловую кислоту) смешивают с частью касторового масла,
после чего взвесь разбавляют остатком касторового масла, а затем
пропускают через коллоидную мельницу. Эмульсию готовят в
реакторе с турбинной мешалкой. После растворения эмульгатора
в воде добавляют NaKMIJ (стабилизатор). Затем в подогретый
(60—70 °C) водный раствор вносят приготовленную взвесь
синтомицина, образуется эмульсия, которую продолжают
перемешивание 25—30 мин. После этого готовую эмульсию
охлаждают и расфасовывают в стерильные банки.
Линимент стрептоцида (Linimentum Streptocidi) 5%
Состав	J- Количество частей
Стрептоцид Рыбий жир Эмульгатор № 1 Консервант (бутилоксианизол) NaKMI(, или твин-80 Вода	5 34 б 0,33 1,68 до 100
Приготовление аналогично линименту синтомицина.
Оба описанных линимента представляют собой белые сметано-
образные жидкости со своеобразным запахом. Применяются при
гнойничковых повреждениях кожи, ожогах, пролежнях,
незаживающих язвах, при лучевой терапии (тезан) и др.
427
Глава 18. МАЗИ
18.1.	Общие сведения
Мази — это мягкие лекарственные средства для местного
применения, дисперсионная среда которых при установленной
температуре хранения имеет неньютоновский тип течения и
высокие значения реологических параметров.
Термин «Unguenta » (лат.) переводится как «мази», который заключает
в себе видовое понятие, охватывающее собственно мази, а также кремы,
гели, пасты, линименты. Это большая группа разнообразных по составу и
действию лекарств, имеющих вязко-пластическую консистенцию. Мази
являются официнальной лекарственной формой.
Фармакопея XI изд. определяет мази как мягкую лекарствен-
ную форму, предназначенную для нанесения на кожу, раны, сли-
зистые оболочки.
Мази состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно
в ней распределенных.
Мягкие лекарственные средства характеризуются специфичес-
кими реологическими свойствами при установленной температуре
хранения. Они предназначены для нанесения на кожу, раны и
определенные слизистые оболочки для местного терапевтического
действия либо для проникновения лекарственных веществ через
кожу или слизистые оболочки, либо для смягчающего или за-
щитного действия. Они имеют неньютоновский тип течения и
могут характеризоваться определенной структурной вязкостью,
псевдопластическими, пластическими и тиксотропными свойства-
ми. По внешнему виду должны быть однородными.
Мягкие лекарственные средства обычно содержат лекарствен-
ное(ые) и вспомогательное(ые) вещества, которые должны быть рав-
номерно распределены в лекарственной форме. Вспомогательное(ые)
вещество(а) образует(ют) простую или сложную основу, которую могут
производить отдельно или получать в процессе изготовления мягко-
го лекарственного средства.' Основа в зависимости от ее состава мо-
жет оказывать влияние на высвобождение, биодоступность и тера-
певтическое действие лекарственного вещества.
Мягкие лекарственные средства и основы для них могут пред-
ставлять собой одно-, двух- или многофазные системы. Они могут
состоять из природных и/или синтетических веществ. По функци-
ональному назначению вспомогательные вещества, входящие в со-
став мягких лекарственных средств, можно разделить на:
—	мягкие основы-носители (вазелин, ланолин и др.);
—	вещества, повышающие температуру плавления и вязкость
основ (парафин, спермацет, гидрогенизированные растительные мас-
ла, воски, полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и др.);
428
—	гидрофобные растворители (минеральные и растительные
масла, изопропилпальмитат, изопропилмиристат, полиалкилси-
локсаны, бензилбензоат и др.);
—	воду и гидрофильные растворители (спирты этиловый и
изопропиловый, полиэтиленгликоли 200-600, пропиленгликоль,
пропиленкарбонат, глицерин, димексид и др.);
—	эмульгаторы типа м/в (натрия лаури л сульфат, эмульгатор
№ 1, твины, полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных
спиртов, цетилпиридиния хлорид, соли высших жирных кислот,
оксиэтилированное касторовое масло, полиоксиэтиленгликолевые
эфиры стеариновой кислоты и др.);
—	эмульгаторы типа в/м (высшие жирные спирты, холесте-
рин, спирты шерстного воска, спены, глицерилмоноолеат, глице-
рилмоностеарат и др.);
—	гелеобразователи (карбомеры, альгиновая кислота и ее соли,
производные целлюлозы, полиэтилен, полоксамеры или прокса-
нолы, полиэтиленгликоли 1500-8000, бентонит, каолин, колло-
идная двуокись кремния, гуммиарабик, трагакант, желатин и др.);
—	антимикробные консерванты (бензалкония хлорид, мира-
мистин, цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, бен-
зойная и сорбиновая кислоты и их соли, парабены, спирт бензи-
ловый, крезол, хлоркрезол, имидомочевина, феноксиэтанол, про-
пиленгликоль, спирт этиловый и др.);
—	антиоксиданты (а-токоферол, аскорбиновая кислота и ее
производные, бутилгидроксианизол и бутил гидрокситолуол, эти-
лендиаминтетрауксусная кислота и ее соли,1 лимонная кислота,
пропилгаллат, натрия метабисульфит и др.);
—	солюбилизаторы (b-циклодекстрин, гидрофильные поверх-
ностно-активные вещества (ПАВ) и др.);
—	отдушки и дезодорирующие вещества (ментол, эфирные
масла, фенилэтиловый спирт и др.);
—	регуляторы pH (лимонная кислота, фосфорнокислые соли
натрия и др.).
/ Некоторые вспомогательные вещества могут одновременно
выполнять несколько вышеперечисленных функций, а также вхо-
|дить в состав в качестве смягчающих и увлажняющих добавок,
ленетраторов, смачивателей и др.
/ В заводском производстве мази составляют около 10%. Они
"Широко используются в терапии для лечения больных с дермато-
Логйческими заболеваниями, в офтальмологии, отоларингологии,
Хирургии, акушерстве, гинекологии, проктологии и других
областях клинической медицины.
Мази применяются не только для лечения, но и с целью профи-
 лактики или диагностики заболеваний, а также как индивидуаль-
ные средства защиты рук и открытых частей тела от воздействия
Химических раздражителей на производствах и в быту. Большую
/г '
Г 
II
л ь
I*
429

группу составляют косметические мази для смягчения и питания
кожи — гигиенические, лечебно-профилактические и декоративные.
Гормоны и витамины, содержащиеся в них, приближают данные
мази к лечебным.
Особую группу составляют так называемые «электродные» мази
и пасты, применяющиеся при регистрации биотоков, например,
при электрокардиографии, энцефалографии, электромиографии и
др. Их роль заключается в улучшении контакта между кожей,
слизистой оболочкой и электродами, а также в их фиксации.
По типу дисперсных систем различают мази гомогенные
(сплавы, растворы) и гетерогенные (суспензионные, эмульсионные,
комбинированные), а в зависимости от консистентных свойств
собственно мази, пасты, кремы, гели и линименты.
В зависимости от назначения мази подразделяются на дерма-
тологические, уретральные, мази для носа, глазные, ректальные
и вагинальные. Такое разделение мазей имеет определенное .
значение как с технологической, так и с биофармацевтической
точки зрения. Это указывает на комплекс операций, который
заложен в схему технологического процесса производства мазей.
Так, например, мази, наносимые на слизистые оболочки, раны,
ожоговые поверхности должны быть приготовлены в асептических
условиях. Суспензионные мази, применяемые для лечения глаз,
должны содержать наимельчайшие частицы лекарственных
веществ. Вместе с тем выбор технологических операций должен
быть обоснован и с биофармацевтической точки зрения.
18.2.	Современные требования к мазям
При разработке, изготовлении, упаковке, хранении, реализа-
ции и применении мягких лекарственных средств должны быть
приняты соответствующие меры, обеспечивающие необходимую
микробиологическую чистоту.
Микробиологическую чистоту мазей обеспечивают посредством
антимикробного консервирующего действия и/или надлежащих
условий производства.
Мази, предназначенные для нанесения на большие открытые
раны или на сильно поврежденную кожу, при отсутствии эффек-
тивного консервирующего действия должны быть стерильными.
Стерильные мягкие лекарственные средства производят с ис-
пользованием исходного сырья, первичных упаковочных матери-
алов и с помощью способов, обеспечивающих стерильность и пре-
дотвращающих контаминацию и размножение микроорганизмов.
Для таких препаратов устанавливают срок хранения после пер-
вого вскрытия упаковки.
При изготовлении, хранении и реализации мазей необходимо
принимать меры, обеспечивающие их однородность (равномерное
распределение лекарственных и вспомогательных веществ, отсут-
430
t
К
ствие посторонних включений, а также физическую стабильность).
Если в ходе технологического процесса возможно нарушение од-
нородности, то необходимо проводить контроль продукции путем
количественного определения лекарственных веществ при специ-
альном отборе проб.
При производстве мазей, содержащих диспергированные ча-
стицы, необходимо предусматривают меры по обеспечению и кон-
тролю необходимого размера частиц, обусловленного назначением
данного лекарственного средства.
Основу для мазей выбирают с учетом назначения препарата,
его эффективности и безвредности, биодоступности лекарственно-
го вещества, совместимости лекарственных и вспомогательных
веществ, реологических свойств, физико-химической, химической
и микробиологической стабильности, а также срока хранения.
i;
18.3. Требования, предъявляемые к мазевым
основам
.4
J4-
E
iV
V
[»
ft
FV: •
sY'
¥:
Мазевая основа является носителем лекарственного вещества
и обеспечивает объем и нужные физические свойства мази.
Выбор мазевой основы зависит от физико-химических свойств
назначаемых лекарственных средств и характера действия мази.
Основа, обеспечивающая максимальный терапевтический эффект
мази, должна отвечать следующим требованиям:
—	обладать мажущей способностью, т, е. иметь необходимые
структурно-механические свойства;
—	хорошо воспринимать лекарственные вещества,
обладать абсорбирующей способностью;
—	не изменяться под действием условий внешней среды
реагировать с вводимыми в нее лекарственными веществами,
обладать химической стойкостью;
—	быть индифферентной в фармакологическом отношении, не
оказывать раздражающего и сенсибилизирующего Действия,
способствовать сохранению первоначального значения pH кожи
(3—4) или слизистой оболочки;
—	не подвергаться микробной контаминации, т. е. обсемене-
нию микроорганизмами;
—	свойства основы должны соответствовать цели
мази.
В настоящее время в качестве основ для мазей
большое количество различных компонентов, реже
Веществ. Они являются, как правило, сложными
химическими системами. Большой ассортимент и разнообразие
свойств основ для мазей приводит к необходимости их
классификации.
4
т. et
и не
назначения
применяют
отдельных
Физико-
II
Л t



У

431
18.4.	Классификация мазей основ
л ь
Мягкие лекарственные средства и основы могут быть класси-
фицированы по следующим признакам:
—	по сродству к воде: на гидрофильные и гидрофобные (липо-
фильные);
—	по способности абсорбировать воду и механизму абсорбции;
—	по типу дисперсных систем: на однофазные (растворы, сплавы),
двухфазные (эмульсии типа масло/вода (м/в) и в/м, суспензии, колло-
идные дисперсии высших жирных спиртов или кислот, стабилизиро-
ванные гидрофильными ПАВ) и многофазные системы (множественные
эмульсии м/в/м и в/м/в, а также комбинированные системы);
—	по реологическим свойствам при установленной температу-
ре хранения и условиях применения;
—	по концентрации и дисперсному состоянию вспомогатель-
ных и/или лекарственных веществ.
По совокупности этих признаков мягкие лекарственные сред-
ства для местного применения (Unguenta) могут быть классифи-
цированы как:
—	мази (Ointments);
—	кремы (Creams);
—	гели (Gels);
—	пасты (Pastes);
—	линименты (Liniments).
Гидрофобные мази приготовлены, как правило, на углеводо-
родных основах (вазелин, вазелиновое масло, парафин) и могут
содержать другие липофильные вспомогательные вещества (рас-
тительные масла, жиры животного происхождения, воски, синте-
тические глицериды и жидкие полиалкилсилоксаны). В их состав
могут быть введены только незначительные количества воды или
водных растворов. Гидрофобные мази при применении обладают
окклюзионным (предотвращающим контакт с воздухом) эффек-
том, оказывают смягчающее действие, трудно смываются водой и
не смешиваются с экссудатом.
Абсорбционные мази являются гидрофобными, но при втира-
нии в кожу могут абсорбировать (эмульгировать) экссудат. Осно-
вы для них могут быть разделены на две группы:
—	гидрофобные основы, состоящие из углеводородов и эмульга-
торов типа в/м (вазелин и ланолин или спирты шерстного воска), в
состав которых могут быть введены значительные количества воды
или водных растворов с образованием эмульсии типа в/м;
—	гидрофобные основы, которые являются эмульсиями типа
в/м или м/в/м (вазелин и водный ланолин); в их состав путем
эмульгирования дополнительно может быть введена вода или вод-
ный раствор.
432
|. Гидрофильные мази, как правило, являются гиперосмоляр-
I ними, вследствие чего при применении могут абсорбировать зна-
j чительное количество экссудата. Основы для них могут быть раз-
и •
делены на две группы:
—	водорастворимые основы, которые, как правило, содержат гид-
рофильные неводные растворители (полиэтиленгликоль 400, пропи-
ленгликоль и др.) и достаточно большие концентрации водораствори-
мых полимеров (полиэтиленгликоль 1500, проксанол 268 и др.);
—	водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых
V полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат
липофильные вещества (высшие жирные спирты, вазелин, вазе-
I линовое масло, ланолин, воски и др.). Эти основы, как правило,
представляют собой эмульсии типа м/в и требуют присутствия
эмульгатора типа м/в.
Кремы — это мягкие лекарственные средства для местного
применения, представляющие собой двух- или многофазные дис-
персныё системы, дисперсионная среда которых при установлен-
; ной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип
течения и низкие значения реологических параметров.
Гидрофобные кремы приготовлены на основе эмульсии в/м
или м/в/м, стабилизированной подходящими эмульгаторами.
Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии м/в
или в/м/в, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К
ним также относят коллоидные дисперсные системы, состоящие
з диспергированных в воде или смешанных водно-гликолевых
растворителях высших жирных спиртов или кислот, стабилизи-
(юванные гидрофильными ПАВ.
Гели — это мягкие лекарственные средства для местного при-
менения, представляющие собой одно-, двух- или многофазные
!сперсные системы с жидкой дисперсионной средой, реологичес-
ие свойства которых обусловлены присутствием гелеобразовате-
й в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарствен-
ной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль
Стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий; та-
сие гели могут называться соответственно суспензионными геля-
ми или эмульгелями.
У Гидрофобные гели (олеогели) приготовлены на основах, со-
стоящих из гидрофобного растворителя (вазелиновое или расти-
тельное масло и др.) и липофильного гелеобразователя (полиэти-
лен, коллоидная двуокись кремния, алюминиевое или цинковое
Й*ЫЛО и др.).
* Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах,
стоящих из воды, гидрофильного смешанного или неводного
створителя (глицерин, пропиленгликоль, спирт этиловый, спирт
^изопропиловый) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры,
производные целлюлозы, трагакант и др.).

433
Пасты — это мягкие лекарственные средства для местного
применения, которые представляют собой суспензии, содержащие
значительное количество (обычно более 20 % масс.) твердой дис-
персной фазы, равномерно распределенной в основе. В качестве
основы для паст могут быть использованы основы для мазей,
кремов и гелей.
Линименты — это мягкие лекарственные средства для мест-
ного применения, плавящиеся при температуре тела. К линимен-
там могут быть отнесены мази, кремы, гели и пасты, характери-
зующиеся этим признаком,
и
18.5.	Технология мазей на фармацевтических
предприятиях
В фармацевтическом производстве чаще приходится приго-
тавливать комбинированные мази, содержащие компоненты, ра-
створимые и нерастворимые в основе или воде. Все это определяет
технологию получения мазей и применяемую аппаратуру. Отли-
чительными особенностями производства мазей в заводских усло-
виях является то, что их готовят в специальных цехах с приме-
нением сложного оборудования по технологиям, обеспечивающим
их стабильность не менее 2-х лет, в соответствии с разработанной
и утвержденной НТД.
Производство мазей сконцентрировано на фармацевтических
фабриках или крупных химико-фармацевтических заводах (круп-
нотоннажное производство). В заводском производстве мазей ис-
пользуется широкий ассортимент основ и сложное специальное
оборудование. В технологии мазей очень важными являются сле-
дующие факторы: степень дисперсности лекарственных веществ,
способ введения лекарственных веществ в основу, время, скорость
и порядок смешивания компонентов, температурный режим и дру-
гие параметры. Они влияют на консистенцию, реологические свой
ства, однородность, стабильность при хранении и фармакотера-
певтическую эффективность мазей.
Технологический процесс производства мазей на химико-фар-
мацевтических предприятиях составляют следующие основные
стадии:
—	санитарная обработка производства;
—	подготовка сырья и материалов (лекарственные вещества,
основа, тара, упаковка и др.);
—	введение лекарственных веществ в основу;
—	гомогенизация мазей;
—	стандартизация готового продукта;
—	фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции.
В зависимости от сложности рецептуры мазей и физико-хн
мических свойств, входящих в их состав компонентов, в техноло'
434
гическую схему производства могут быть включены различные
операции. Все стадии и операции строго контролируются в соот-
ветствии с технологическим регламентом от начала и до конца
производственного цикла.
Стадия «Санитарная обработка производства» направлена на
обеспечение выпуска высококачественного готового продукта, на
предупреждение микробной контаминации (обсемененности) в ходе
производства, хранениям транспортировки, на создание безопас-
ных условий труда и охраны здоровья работающих.
Подготовка основы включает в себя операции растворения
или сплавления ее компонентов с последующим удалением меха-
нических примесей методом фильтрования.
Плавящиеся компоненты основы (вазелин, ланолин, воск,
эмульгатор № 1, 2, эмульсионные воски, полиэтиленоксид 1500 и
др.) расплавляют в электрокотлах марок ЭК-40, ЭК-60, ЭК-125,
ЭК-250 или в котлах с паровыми рубашками марок ПК-125 и
ПК-250. По форме они могут быть цилиндрическими или сфери-
; ческими, а для слива растопленной массы их делают опрокидыва-
L ющимися или со сливными кранами.
J Мазевые котлы изготовляются из меди или чугуна и покры-
ваются полудой или эмалью. Они включены в группу вспомога-
| тельного оборудования для производства.
Расплавление основы осуществляется специальной паровой
|«иглой» (электропанелью) или паровым змеевиком. На рис. 18.1
I представлена электропанель для плавления основ, состоящая из
Ьемкости 1 и конической воронки 2 с решеткой, защитным кожу-
|хом и нагревательными элементами 3. Защитный кожух предох-
раняет проникновение основы к нагревательным элементам, а ре-
Кщетка защищает мазевый котел от попадания примесей. После
расплавления основа по шлангу 4 с помощью вакуума перекачи-
вается в котел.
к... Помимо плавления и транспор-
тировки, устройство позволяет од-
новременно взвешивать основу на
Котенных весах 5.
К Расплавленную основу по обо-
греваемому трубопроводу переводят
Ва ₽еактоР Для приготовления мази.
ВЙля перекачивания расплавленной
Неновы используют различные типы
Насосов. Наиболее целесообразно
1рпользовать шестеренчатые насосы,
Пак как они хорошо работают в вяз-
средах.
ПТ Б стадию «Подготовка лекар-
Н?венных веществ» включается из-
4
Рис. 18.1. Электропанель для
плавления мазевых основ
435
Рис. 18.2. Реактор-смеситель
мельчение, просеивание, если
лекарственные вещества
входят в мазь по типу сус-
пензии; растворение в воде
или в компоненте мазевой
основы, если это мазь-эмуль-
сия или мазь-раствор.
Стадия «Введение ле-
карственных веществ в ос-
нову» может включать до-
бавление твердых веществ к
основе (мазь-суспензия) или
растворении веществ в ос-
нове (мазь-раствор). В слу-
чаях изготовления комби-
нированных мазей могут
осуществляться и тот и дру-
гой процессы. Для введения
лекарственных веществ в
основу используются мазе-
вые котлы или реакторы.
Они снабжаются мощными мешалками, приспособленными
для работы в вязких средах (якорные, грабельные или
планетарные).
Реактор (рис. 18.2) предназначен для смешивания густых ком-
понентов с вязкостью до 200 Н-с/см2. Он имеет корпус 1, крышку
2 с вмонтированной в нее загрузочной воронкой, смотровое окно,
клапаны, штуцера и патрубки для введения различных компо-
нентов. Крышка корпуса с помощью траверсы 9 и гидравличес-
ких опор 10 может подниматься и опускаться. Внутри корпуса
расположена якорная мешалка 3 с лопатками соответствую-
щими профилю корпуса. Мешалки 3 и 4 вращаются в противопо-
ложные стороны с помощью гидродвигателей 7 и соосных валов
6. Кроме этого, в корпусе реактора смонтирована и турбинная
мешалка 5, вращающаяся с помощью электродвигателя 8. На-
личие трех мешалок обеспечивает качественное перемешивание
компонентов мази. Загрузка реактора осуществляется через паро-
вой клапан 11, его корпус имеет «рубашку» для подвода горячей
или холодной воды.
Для смешивания основ и лекарственных веществ используют
тестомесильные машины типа ТММ-1М, имеющие сменный под-
катывающийся котел и смешивающий рычаг с лопастями. Котел
приводит во вращение электродвигатель.
Фирма «А. Джонсон и К0» (Англия) выпускает универсаль-
ный смеситель «Юнитрон» (рис. 18.3). Он состоит из неподвиж-
ного резервуара 1, закрывающегося крышкой 2 с гидравличес-
ким управлением. В крышке имеются впускные каналы и система
436
для мойки резервуара без его
вскрытия. В центре котла вмон-
тирован вал 3, приводящий в дви-
жение сменные смесительные на-
садки 4 и вращающийся скребок
5. В резервуаре имеется нижнее
выпускное отверстие 6 и отверстие
7 для подключения гомогениза-
тора или другого оборудования.
Смешивание компонентов в резер-
вуаре можно производить при раз-
личных температурах, в среде
инертного газа, с постоянным из-
мерением температуры смеси, со-
держания в ней влаги, определе-
ния массы и других параметров.
Управление всеми операци-
ями выполняется с пульта, на
|рис. 18.3. Схема смесителя «Юнитрон» котором установлены записыва-
F	ющие устройства.
I Однако только перемешиванием с помощью мешалок нельзя
Ьобиться необходимой дисперсности суспензионных мазей. Поэтому
Йлази при производстве подвергают гомогенизации, для чего исполь-
Ьгуют мазетерки различных типов (дисковая, валковая, жерновая),
р Дисковая мазетерка состоит из двух дисков, расположенных
(горизонтально, один под другим. Вращается нижний диск, верх-
ний неподвижный скреплен с воронкой, в которую подается мазь.
№ воронке имеются мешалка или скребки, способствующие дви-
исению мази. На дисках имеются насечки, более глубокие в цент-
Це и сходящие на нет к краям. Мазь поступает в просвет между
В&сками в центр, растирается и одновременно перемещается к
Враям, с которых снимается скребками в приемник. Степень раз-
Нрла регулируется расстоянием между дисками. Производитель-
ность дисковой мазетерки 50—60 кг мази в час.
К Валковая мазетерка состоит из двух или трех параллельно и гори-
Кктально расположенных вращающихся валов с гладкой поверхнос-
(рис. 18.4). Они могут быть изготовлены из
арфора, базальта или
и
л ь
ргалла. Для создания оптимальной температуры мази, поступающей
р валки, их изготавливают полыми, чтобы при необходимости вов-
Ирь можно было подавать воду. При работе валки вращаются с раз-
Цй скоростью — 6,5, 16 и 38 об/мин (последний, кроме того, совер-
рвт колебательные движения). Дифференциацию скоростей враще-
Ця валков обеспечивают специальные шестерни.
Р Мазь помещают в бункер, из него она самотеком поступает на
ВДки, зазор между которыми регулируется. С третьего валка мазь
уступает по направляющему желобу 3 в приемник фасовочной
|®Цины. Различная скорость вращения валков обеспечивает
В .
К	437
ILr
Ls. Л и
о
Рис. 18.4. Схема работы трехвалковой мазетерки
переход мази с одного вала на другой. Процесс измельчающего
действия их составляет три момента:
—	твердые частицы (комки) раздавливаются или дробятся в
щелях между валками (/, II);
—	размалывающее действие далее усиливается перетирающим
действием валков (II, III), вследствие большей их скорости
вращения;
—	растирающее действие усиливается дополнительными
колебательными движениями третьего вала вдоль своей оси и
соответствующим зазором между валками.
Валковые мазетерки имеют предохранительное устройство,
автоматически останавливающее их работу при попадании
посторонних предметов в зазоры между валками. Производитель-
ность их — около 50 кг мази в час.
Существенно интенсифицировать процессы, протекающие при
изготовлении таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспен-
зионные и комбинированные мази можно путем применения РПА.
(Его устройство и принцип работы приведены в томе 1).
При приготовлении мазей, содержащих аморфные вещества
(сера, окись цинка, крахмал и др.), с. помощью РПА возможно
исключение стадии предварительного измельчения лекарственных
веществ. Производство мазей, содержащих лекарственные вещества
с прочной кристаллической решеткой (борная кислота, стрептоцид),
предусматривает предварительное тонкое измельчение препаратов
перед применением РПА.
В любом случае его применение позволяет экономить время,
электроэнергию и снижать количество вспомогательных веществ
по сравнению с традиционными методами приготовления мазей.
Технологический процесс приготовления мазей может быть
периодическим и непрерывным. Периодический процесс может быть
многоступенчатым и зависеть от числа аппаратов, в который
последовательно проводят отдельные стадии. В качестве примеров
438
приведем краткое описание периодических процессов производ-
ства мазей.
18.6.	Стандартизация мазей
Внутрицеховой контроль мазей осуществляется практически
на каждой стадии и операции и особенно перед фасовкой препарата
с тем, чтобы убедиться в качественном изготовлении продукта.
Окончательное заключение по всем показателем качества готовой
продукции дает отдел технического контроля (ОТК) завода.
Мази стандартизируют по качественному и количественному
содержанию лекарственных веществ (определение подлинности).
Это определение проводится визуально по внешнему виду и по
органолептическим признакам, а также проведением качественных
реакций на лекарственные вещества, входящие в ее состав. Для
качественной идентификации и определения количества лекарственных
веществ, содержащихся в готовой мази, используют методики,
приведенные в соответствующих статьях ГФ, ВФС, ГОСТах, ТУ и др.
Отклонения в массе мазей, расфасованных Э баночки или тубы,
[Проверяют путем взвешивания 10 доз.
Для суспензионных мазей определяется дисперсность частиц
помощью окулярного микромера микроскопа по методике ТФ XI.
1ормы степени дисперсности твердых частиц являются индиви-
дуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных
статьях ГФ и другой НТД.
Степень дисперсности в эмульсионных мазях также может
ыть установлена с помощью электронного микроскопа с окуляр-
икрометром при условии окраски дисперсной фазы. При этом
тределяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах
Удержание капель разного размера. Метод легко выполним, однако
ik:-

ормы качества для эмульсионных мазей пока ни в одной
армакопее не указаны.
Другие испытания проводятся в соответствии с требованиями
(Ййствующей НТД на отдельные наименования мазей.
; Так, согласно НТД, иногда в мазях требуется определить pH.
Ля этих целей навеску мази заливают 50 мл дистиллированной
&Ды (50-—60 °C) и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин.
Слученную вытяжку отфильтровывают и потенциометрически
Йределяют pH.
Фармакопея XI издания требует испытания мазей на микроб-
УЮ чистоту. В это понятие входит количественное определение
^неспособных бактерий и грибов, а также выявление опреде-
йных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в
ерильных лекарственных средствах.
! В мазях иногда необходимо производись определение их
фУктурно-механических свойств (консистенции), степени
^вобождения лекарственных веществ из мазей и стабильности
439
их при различных условиях хранения. Обычно эти определения
осуществляют при разработке новых или усовершенствовании
существующих мазей.
18.7.	Фасовка и упаковка мазей
Рис. 18.5. Шнековая
машина для фасовки
Упаковку мазей производят в емкости из различных
материалов. Мази, содержащие водную фазу или летучие
компоненты, упаковывают в емкости, предотвращающие их
испарение. Для упаковки мазей часто используются банки
стеклянные, фарфоровые, из полимерных материалов (полистирол)
емкостью 10, 20, 30, 50 и 100 мл, которые закупориваются
завинчивающимися крышками или под обтяжку 00.
Для фасовки мазей ангро используют деревянные бочки (50—
100 кг), жестяные или стеклянные банки (5—10—20 кг).
Мази фасуют с помощью шнековых и
поршневых дозирующих машин (рис. 18.5).
Шнековая самодозирующая машина
состоит из бункера /, заполняемого мазью,
и шнека 2, подающего мазь через кран 3
^в мундштук 4. Через определенные
промежутки времени кран закрывается,
и мазь из мундштука выталкивается в
баночку или тубу. Фасовка осу-
ществляется по времени закрытия и
открытия крана. Банки с расфасованной
мазью закрывают крышками.
современной упаковкой для мазей являются
тубы, изготовленные из металла или полимерных материалов.
Туба является наиболее гигиеничной и удобной упаковкой — на
нее можно наносить деления, допускающие дозирование мази, к
ней могут прилагаться насадки (аппликаторы) из пластмассы,
позволяющие вводить мазь в полости и т. д. Для металлических
туб используют алюминий марок А6 и А7. Внутренняя поверхность
их покрывается лаком (ФЛ-559), а наружная — эмалевой краской,
Наиболее удобной и
на которую затем наносится маркировка.
В качестве полимерных материалов для изготовления туб
используют полиэтилен низкой и высокой плотности, полипропи-
лен, поливинилхлорид.
С целью герметизации отверстие тубы закрывают сплошной
тонкой алюминиевой пленкой, сверху навинчивается конический
бушон. Внутри бушона имеется острый шип, которым прокалывают
отверстие тубы при использовании.
Для наполнения туб используют тубонаполнительные машины
линейного и карусельного типов. Так, машины Colibri, «GA-40»’
«GA-85» (Италия) предназначены для наполнения как метал ли*
ческих, так и полиэтиленовых туб (кроме А-85); фирма «Ивка»
440
(Германия) изготавливает машины «ТИ-23», «TF-24», «TF-51»;
фирма «Гофлигер-Карг» — тубонаполнительные машины марки
«Rossi», упаковывающие мази в металлические, полиэтиленовые
и поливинилхлоридные тубы; шведская фирма «Аренко» произво-
дит машины типа «Arencomatic-ЮОО» и «Arencomatie-2000».
Последовательность работы тубонаполнительных машин.
На роторном столе (например, у машины TF-51 (рис. 18.6))
смонтированы попарно 20 тубодержателей. Пустые тубы с лотка
при помощи подающего устройства устанавливаются на разжатых
тубодержателях. Здесь же производится продувка туб и их
вакуумирование с целью удаления пыли, остатков упаковочного
материала и др. После перемещения роторного стола на
определенно заданный угол происходит операция подтяжки
колпачков для туб и их рихтовка (вдавливание туб в тубодержа-
тели до отказа). Затем с помощью фотоэлектрического устройства
производится ориентация тубы по этикетке. Это же устройство
играет и контрольно-блокирующую функцию, отключая подачу
мази в случае отсутствия тубы в тубодержателе. В следующей
Позиции роторного стола происходит наполнение тубы мазью,
которая из бункера подается по шлангам через наполнительные
сопла. Сопло входит в тубу перед началом наполнения и подни-
мается по мере ее наполнения. По окончании происходит обратное
•отсасывание мази, благодаря чему она не вытекает из сопла в
Промежутках между стадиями наполнения. Далее происходит
^герметизация тубы. Края ее сплющиваются, и туба фальцуется
юдин раз на 180°. Затем производится окончательная фальцовка,
сжатие фальца, нанесение на него рифления, цифр, обозначающих
Цату выпуска, серию и др. После этого тубы подаются на транс-
портер или к спусковому желобу.
Рис. 18.6. Схема дозирующего устройства тубонаполнительной
машины «TF-51»:
л — момент подачи порции мази из бункера 1; б — момент заполнения тубы 4
мазью через шланги 2 и металлические сопла 3
441
Тубонаполнительные машины фирмы «Ивка» имеют устрой-
ства, позволяющие наполнять тубы мазями в среде инертного
газа (антибиотики, легкоокисляющиеся вещества). Машины часто
комплектуются в линии с машинами, подающими пустые тубы,
упаковочными машинами в бумажные пеналы, складывающими
их в картонные коробки, обандероливающими и упаковывающими
их в полиэтиленовую пленку. Эти машины одновременно наносят
маркировку, сопроводительные надписи и др. Схема технологиче-
ской линии для наполнения и упаковки туб показана на рис. 18.7.
Рис. 18.7. Схема технологической линии для наполнения
и упаковки туб:
1 — машина, подающая пустые тубы; 2 — тубонаполнительная машина;
3 — машина для упаковки туб в пеналы; 4 — машина для упаковки пеналов
в картонные коробки; 5 — машина для упаковки картонных коробок в
полиэтиленовую пленку
18.8.	Хранение
Мази, независимо от вида упаковки, должны храниться в
прохладном, защищенном от света месте. Мази, содержащие
дубильные вещества, йод, ртуть не должны соприкасаться с
металлическими предметами.
Эмульсионные мази и мази на эмульсионных основах должны
храниться в заполненных доверху емкостях (во избежание
испарения водной фазы) и при температуре не ниже нуля и не
выше 30—40 °C.
Мази на жировых основах хранят при более низких
температурах во избежание их прогоркания. В таких же условиях
следует хранить мази, содержащие термолабильные вещества и-
мази-суспензии.
442
18.9.	Перспективы развития промышленного
производства мазей
Основой развития производства мазей на современном уровне
является усовершенствование методов технологии, внедрение новой
техники, приборов и аппаратов в фармацевтическую промыш-
ленность.
Количество наименований мазей к концу XX в. увеличится
на 20—30%. Дальнейшее развитие получит производство мазей,
содержащих стероидные гормоны, антибиотики, растительные
экстракты. Разрабатываются новые составы и технологии мазей
^ля лечения и профилактики вирусных инфекций, опухолей,
Заболеваний сердечно-сосудистой системы, ЦНС и др.
| Проводится направленный поиск новых вспомогательных
Ьеществ с заданными свойствами, обеспечивающими максимальный
терапевтический эффект мазям. Изучаются, в первую очередь,
Высокомолекулярные соединения, а также мономерные синтети-
ческие вещества. Целенаправленный подбор соотношений вспомо-
гательных веществ позволяет создавать мази, линименты, пасты,
которые выдерживают температурные колебания от -50 °C до
|р0 °C и не расслаиваются.
В Развитие нового научного направления в фармации — био-
Цармации — позволяет дать новую жизнь уже известным и тради-
кионно используемым препаратам. Экспериментальные данные
Июдтверждают факты прямой зависимости фармакокинетической
активности мазей от степени дисперсности лекарственных веществ,
Вличества и природы основы, наличия в ней ПАВ, пенетратов.
шним из перспективных направлений является создание
Йансдермальных систем, содержащих мази.
В качестве нового направления в создании мазей можно
шметить исследования с целью разработки сухих мазей и мазевых
Кшов, а также средств, селективно удерживающих или разру-
шающих аллергены, являющиеся частой причиной профессиональ-
ных заболеваний.
Иг/С помощью мазей можно проводить вакцинацию организма
ИКк называемые «диагностические» мази). Во Франции запа-
НЬгован состав противооспенной вакцины, представляющий собой
Ш&Церсию лиофилизированного вируса в силиконовом масле
ШСокой вязкости. Известен перкутанный способ диагностики
Ийвркулеза мазью туберкулина, втираемую в подключичную
Класть; при положительном результате на поверхности кожи
Ирсно различить три степени реакции.
К^В форме мазей препараты могут быть более эффективными и
яться конкурентами многих других способов введения лекарств,
h тетурам, введенный в организм в форме ректальной мази, в
^за быстрее поступает в кровь, чем при пероральном введении
443
его в виде порошка. 1% фетанол-пилокарпиновая мазь более эф-
фективна, чем 3% и 5% растворы, применяемые для повышения
внутриглазного давления.
Однако многие вопросы взаимодействия мазей как физико-хи-
мических систем и макроорганизма, как биологической системы,
остаются нерешенными. Созданию новых основ для мазей, совер-
шенствованию технологии их изготовления, разработке современ-
ных способов оценки качества должны предшествовать глубокие
научные исследования фармацевтических факторов, которые в ко-
нечном итоге и определяют их терапевтическую активность. Перс-
пективным направлением является разработка и производство ма-
зевых повязок, применяемых для лечения гнойных ран, хирурги-
ческих инфекций, аутодермопластики и др. Мази, приготовленные
на различных основах, наносят на хлопчатобумажную или вискоз-
ную ткань. Такая повязка с мазью способствует удалению экссуда-
та, быстрому заживлению ран, она гигиенична.
На Харьковском химико-фармацевтическом заводе «Красная звез-
да» освоено производство жидких и твердых полиэтиленоксидов —
продуктов полимеризации этиленгликоля, хорошо зарекомендо-
вавших себя в качестве компонентов гидрофильных основ, невод-
ных растворителей, солюбилизаторов, с успехом применяющихся
в технологии мазей, суспензий, суппозиториев и паст.
Необходима организация и расширение производства в Украи-
не полидиэтил- и полидиметилсилоксановых жидкостей, кремний-
органических соединений, эфиров фталевой кислоты и высших
жирных спиртов, а также их оксиэтилированных производных с
целью использования их в качестве гидрофобных основ для мазей.
444
Глава 19. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
19.1. Общая характеристика. Классификация.
Требования
Лекарственные средства для парентерального применения —
это стерильные препараты, предназначенные для введения путем
инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека или
животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, по-
трошки и таблетки для получения растворов и имплантации, лио-
филизированные препараты, вводимые в организм парентерально
* (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в
!1зличные полости).
В настоящее время среди всех готовых лекарственных средств,
спускаемых отечественной фармацевтической промышленностью,
а долю парентеральных препаратов приходится около 30%.
нъекционные лекарственные формы занимают значительное
есто в номенклатуре лекарственных средств. На инъекционные
репараты в различных фармакопеях мира приходится от 10%
> 15% статей.
Инъекции (впрыскивания) — это обособленная группа жидких
екарственных форм, вводимых в организм при помощи
социальных устройств с нарушением целостности кожных или
сизистых покровов.
Инфузии (влияния) — стерильные лекарственные формы,
Ьдимые в организм паретретально в количествах более 100 мл
шельно или струйно.
Инъекционные растворы — сравнительно молодая лекарст-
Йная форма. Впервые подкожно впрыскивания лекарств были
рцествлены в начале 1851 г. русским врачом Владикавказского
Энного госпиталя Лазаревым.
^Специальные стеклянные сосуды-ампулы, рассчитанные на
Юный прием помещенного в них стерильного раствора лекарст-
(ного вещества, были предложены петербургским фармацевтом
А. В. Пелем в 1885 г. Независимо друг от друга и почти
Повременно сведения об ампулах содержали также опубликован-
UВ фармацевтических журналах сообщения немецких аптека-
Фридлендера, Марпманна, Лютце, австрийца Бернатуика и
Жцуза Станислава Лимузина. В то время еще не существовало
итой фармацевтической промышленности, поэтому аптекарь
вынужден самостоятельно изготавливать ампулы или
даться к стеклодуву. В дальнейшем в связи с расширением
л 4
КС
1
номенклатуры инъекционных растворов, увеличением потребности
в них, а также с усложнением прописей производство ампул было
организовано на фармацевтических фабриках и заводах (рис.19.1).
Рис. 19.1. Общая схема технологического производства
инъекционных растворов в ампулах
Парентеральный путь введения в организм лекарств имеет
ряд преимуществ:
—	быстрое действие и полная биологическая доступность
лекарственного вещества;
—	точность и удобство дозирования;
—	возможность введения лекарственного вещества больному*
находящемуся в бессознательном состоянии, или когда лекарств0
нельзя вводить через рот;
446
—	отсутствие влияния серетов ЖКТ и ферментов печени, что
имеет место при внутреннем употреблении лекарств;
—	возможность создания больших запасов стерильных
растворов, что облегчает и ускоряет их отпуск из аптек.
Наряду с преимуществами инъекционной путь введения имеет
и некоторые недостатки:
—	при введении жидкостей через поврежденный покров кожи
в кровь легко могут попасть патогенные микроорганизмы;
—	вместе с раствором для инъекций в Организм может быть
введен воздух, вызывающий эмболию сосудов или расстройство
сердечной деятельности;
—	даже незначительные количества посторонних примесей
могут оказать вредное влияние на организм больного;
.	— психоэмоциональный аспект, связанный с болезненностью
^инъекционного пути введения;
J — инъекции лекарств могут осуществляться только квалифи-
цированными специалистами.
| В зависимости от способа введения инъекции подразделяются
ра: подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериаль-
ные, внутриполостные, внутрисуставные. В последнее время приме-
няются менее болезненные методы безигольного введения инъек-
идонных растворов в виде тончайшей (около 0,1—0,12 мм диамет-
Ерм) струи под высоким давлением, которая выдается из отверстия
ийециального инъектора.со скоростью 300 м/с и проникает через
Ибжный покров на глубину 3 см. С этой целью применяются ручные
Ьъекторы типа «Пчелка», «Hynospray», «Jetinjection».
К Парентеральное применение препаратов предполагает нару-
вние кожного покрова, что связано с возможным инфицирова-
кем патогенными микроорганизмами и введением механических
Йючений. Поэтому стерильное производство по сравнению с
Ьгими отраслями промышленности имеет специфические
И|бенности, которые диктуются требованиями к инъекционным
дарственным формам. Главные из них — отсутствие механи-
Ирих примесей, стерильность, стабильность, апирогенность,
^Ироничность, изоионичность, изогидричность (последние три
^Йрвания предъявляются к отдельным инъекционным раство-
к, что указывается в соответствующей нормативно-технической
ИКгментации (НТД)).
^ЕУровень требований Государственной фармакопеи СССР (ГФ
лекарственным средствам для парентерального применения
^Ирает уровню требований ведущих фармакопей мира, поэтому
^^гармонизации национальной нормативно-технической
^рентации (НТД) с документацией Европейского Сообщества
^$01 году разработана статья «Лекарственные средства для
^ртерального применения» (PARENTERALIA) Государственной
^Иркопеи Украины.
^Когласно данной статье лекарственные средства для
либерального применения классифицируются следующим образом:
447
— Инъекционные лекарственные средства;
— Внутривенные инфузионные лекарственные средства;
— Концентраты для инъекционных или внутривенных
инфузионных лекарственных средств;
— Порошки Для инъекционных или внутривенных
инфузионных лекарственных средств;
— Имплантанты.
Требования этой статьи не распространяются на препараты,
изготовленные из человеческой крови, иммунологические и ра-
диофармацевтические препараты, имплантируемые протезы.
Инъекционные лекарственные средства — это стерильные раство-
ры, эмульсии или суспензии. Растворы для инъекций должны быть
прозрачными и практически свободными от частиц. Эмульсии для
инъекций не должны обнаруживать признаков расслоения. В суспен-
зиях для инъекций может наблюдаться осадок, который должен быс-
тро диспергироваться при взбалтывании, образуя суспензию. Образо-
вавшаяся суспензия должна быть достаточно стабильной для того,
чтобы обеспечить необходимую дозу при введении.
Растворители, исходные и вспомогательные вещества, приме-
няемые для приготовления лекарственных форм для инъекции,
должны быть разрешенными к медицинскому применению и соот-
ветствовать требованиям нормативно-технической документации.
Внутривенные инфузионные лекарственные средства — это
стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве
дисперсионной среды; должны быть свободны от пирогенов и обыч-
но изотоничны крови. Предназначаются для применения в боль-
ших дозах, поэтому не должны содержать никаких антимикроб-
ных консервантов.
Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузи-
онных лекарственных средств — представляют собой стерильные
растворы, предназначенные для инъекции или инфузии после раз-
ведения. Концентраты разводят до указанного объема соответству-
ющей жидкостью перед применением. После разведения получен-
ный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым
к инъекционным или инфузионным лекарственным средствам.
Порошки для инъекционных или внутривенных инфузион-
ных лекарственных средств — представляют собой твердые сте-
рильные вещества, помещенные в контейнер. При встряхивании с
указанным объемом соответствующей стерильной жидкости они
быстро образуют или прозрачный, свободный от частиц раствор,
или однородную суспензию. После растворения или суспендирова-
ния они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к
инъекционным или инфузионным лекарственным средствам.
Имплантанты ~ представляют собой стерильные твердые ле-
карственные средства, имеющие подходящие для парентерально#
имплантации размеры и форму, и высвобождающие действую!#1*
вещества в течение длительного периода времени. Они долл<н
быть упакованы в индивидуальные стерильные контейнеры.
448
19.2. Создание условий к производству
стерильной продукции
Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск
высококачественных лекарственных форм, в последние годы
разработаны требования к производству стерильной продукции,
которые изложены в GMP ВОЗ “Sterile pharmaceutical products”
(1992), GMP Европейского Сообщества (ЕС) “Manufacture of sterile
medicinal products” (1997), MB 64У-1-97 «Производство
лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль
качества», ГНД 01.001.98 GMP “Належна виробнича практика
GMP” (1998), “Надлежащая производственная практика
лекарственных средств» (1999), “Надлежащая производственная
практика лекарственных средств» (2001), Настанова 42-01-2001.
Одним из условий производства качественной стерильной
продукции и торговли ею на отечественном и зарубежных
фармацевтических рынках является обеспечение качества
препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и
Правил надлежащей производственной практики (GMP - Good
manufacturing practice).
I Надлежащая производственная практика (НПП) - это часть
Системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция
Производится и контролируется по стандартам качества, требуемым
торговой лицензией и соответствует ее назначению.
В. Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной
|>одукции должны выполняться специальные требования,
^едъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте
>оизв одет венных помещений, работе технологического
ррудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки
ровного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к
нимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и
огенными веществами. Предъявляются также определенные
|бования к персоналу и производственной санитарии.
^Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от
^лежащей квалификации, образования, уровня практического
^та и производственной дисциплины всего персонала.




ования к производству стерильной продукции.
Классы чистоты помещений
^Производство инъекционных растворов осуществляют на
бальных, только для этих целей предназначенных участках.
Юйство помещений должно обеспечивать минимум возмож-
ем загрязнения готового продукта производства, т. е. минимум
скоцления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты
1$ржание повышенного давления. При необходимости в поме-
449
щении поддерживают определенную температуру и влажность.
Такие помещения называют «чистыми».
«Чистым» помещением, или «чистой» комнатой, называется
помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц
и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго
определенных пределах.
Под частицей понимается твердый, жидкий или многофазный
объект или микроорганизм с размерами от 0,005 до 100 мкм. При
классификации «чистых» помещений рассматриваются частицы
от 0,1 до 5 мкм.
Важной характеристикой «чистого» помещения является его
класс.
Класс «чистого» помещения характеризуется классификацион-
ным числом, определяющим максимально допустимую счетную
концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м3
воздуха.
«Чистое» помещение может содержать одну или несколько
«чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помеще-
ния. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах:
ламинарные шкафымодули, изоляторы, блоки, укрытия и пр.
В нашей стране в «чистых» помещениях подпор воздуха
должен быть равен 4 мм рт. ст., температура 23±2 °C, относитель-
ная влажность 30—40%.
Влажность и температура могут меняться в зависимости от
требований технологического процесса. Однако при влажности
выше 50% начинается коррозия металлических деталей, так как
гигроскопические частицы поглощают из воздуха столько влаги,
что становятся инициаторами коррозии. При низкой относитель-
ной влажности на диэлектрических металлах может накапливаться
статическое электричество, а следовательно, могут удерживаться
частицы пыли.
Для получения воздуха с требуемыми характеристиками
должны быть использованы способы, прошедшие валидацию, вне-
сенные в технологический регламент и разрешенные в установ-
ленном порядке уполномоченным государственным органом.
Производство стерильных лекарственных средств должно
выполняться в «чистых» производственных зонах, в которые доступ
персонала и/или оборудования и материалов должен происходить
через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться над-
лежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GMP, а
поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку
с использованием фильтров соответствующей эффективности.
Различные операции по подготовке компонентов, приготовле-
нию продукта и наполнению сосудов должны выполняться в
раздельных зонах внутри «чистого» помещения.
450
Производство стерильной продукции в зависимости от способа
достижения стерильности подразделяют на следующие категории:
GMP ЕС	GMP ВОЗ
1. Производство, предусматриваю- щее финишную стерилизацию 2. Производство, выполняемое в асептических условиях на одном или всех этапах А	1.	Производство, при котором продукция окончательно стерилизуется в укупорен- ной (герметизированной) первичной упаковке 2.	Производство, при котором препараты стерилизуются фильтрацией 3.	Производство препаратов в асептичес- ких условиях из стерильного исходного сырья и материалов
GMP ВОЗ «чистые» зоны для производства стерильной продук-
ции классифицирует в соответствии с требуемыми характеристи-
ками воздуха на классы чистоты А, В, С и D.
Таблица 19.1
Система классификации воздуха при производстве стерильной продукции
(GMP ВОЗ)
Класс чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха		Максимальное число жизне- способных микроорганизмов, допускаемое в 1 м3 воздуха рабочей зоны
	0,5—5 мкм	> 5 мкм	
А (рабочее место с ламинарным потоком воздуха)	3500	Нет	Менее 1
В	3500	Нет	5
С	350 000	2000	100
D	3 500 000	20 000	500
В отличие от GMP ВОЗ в правилах GMP ЕС «чистые» зоны
для производства стерильной продукции классифицируются в
соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды
в функционирующем и в оснащенном состояниях.
«Оснащенное» состояние — это условие, при котором система
чистого помещения полностью подготовлена, производственное
оборудование полностью готово к работе, но персонал отсутствует.
«Функционирующее» состояние — это условие, при котором
система чистого помещения и оборудование функционирует в
установленном режиме с определенным числом работающего персонала.
GMP ЕС выделяет четыре класса чистоты для производства
стерильной продукции.
451
Таблица 19.2
Классификация чистых зон по максимально допустимому числу частиц в воздухе
Классы чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха			
	Оснащенное состояние (Ь)		Функциональное состояние	
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
	3500	0	3500	0
В (а)	3500	0	3500	2000
С(а)	350 000	2000	3 500 000	20 000
D(a) 		3 500 000	20 000	Не определено (с)	
Класс А. Локальные зоны для технологических операций,
требующих самого минимального риска контаминации, например
зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смеши-
вания в асептических условиях. Условия класса А предполагают
рабочее место с ламинарным потоком воздуха (0,45±20%)м/с.
Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготов-
ления и наполнения в асептических условиях.
Классы С и D. «Чистые» зоны для ведения технологических
операций, допускающих более высокий риск контаминации при
производстве стерильной продукции.
Допустимое число частиц в 1 м3 воздуха чистого помещения в
оснащенном состоянии должно достигаться после короткого перио-
да санитарной уборки в течение 15—20 минут (норма GMP ЕС)
после завершения технологических операций при отсутствии пер-
сонала. Допустимое число частиц для чистой зоны класса А в фун-
кционирующем состоянии должно поддерживаться в зоне, которая
непосредственно окружает продукцию и, когда продукция или от-
крытая емкость подвергается воздействию окружающей среды.
Для достижения классов чистоты А, В и D требуется крат-
ность воздухообмена, учитывающая размер помещения, находя-
щиеся в нем оборудование и персонал.
Для подтверждения класса чистоты зон в функционирующем
состоянии в них необходимо периодически осуществлять микро-
биологический контроль с использованием метода седиментации
на пластины, отбора проб воздуха и с поверхностей. Следует до-
полнительно осуществлять микробиологический контроль, когда
не проводятся технологические операции.
НПП рекомендует для обеспечения стерильности продукции ис-
пользовать способы производства, сводящие к минимуму или устра-
няющие присутствие персонала в производственных помещениях,
например, полностью замкнутые и автоматизированные системы.
Использование изолирующих технологий (GMP ЕС) сокра-
щает необходимость присутствия человека в производственных
зонах, в результате чего значительно сокращается риск микроб-
452
ной контаминации продукции, производимой в асептических усло-
виях, из окружающей среды. Изолирующие технологии предус-
матривают применение различных типов изоляторов и передаточ-
ных устройств. Изолятор и окружающая его среда должны быть
спроектированы таким образом, чтобы в соответствующих рабо-
чих зонах достигалось требуемое качество воздуха. Возможно ис-
пользование полностью герметизированных систем, включающих
оборудование для стерилизации.
Таблица 19.3
Примеры операций, которые нужно
выполнять в зонах различных типов (GMP ЕС)
Тип зоны	Операции для продукции, стерилизуемой в первичной упаковке	Операции для приготовления продукции в асептических условиях
	Наполнение продуктом, когда риск незначителен	Приготовление и наполнение в асептических условиях
с	Приготовление растворов, когда риск незначителен, наполнение продук- том	Подготовка растворов, подле- жащих фильтрации
D	Приготовление растворов и пер- вичной упаковки для последую- щего наполнения	|	Работы с первичной упаковкой
Требования к производственным помещениям и чистоте
воздушной среды
Производственные помещения необходимо проектировать, рас-
полагать, приспосабливать, оснащать, содержать и обслуживать
таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению,
обеспечивали возможность проведения эффективной уборки и экс-
плуатации с целью исключения микробной и перекрестной конта-
минации, а также других факторов, которые могут отрицательно
повлиять на качество продукции.
При проектировании, строительстве и реконструкции произ-
водственных помещений их объемно-планировочное решение и
расположение оборудования должны соответствовать требовани-
ям государственных строительных норм (ДБН) и других законо-
дательных актов Украины.
Помещения следует располагать в соответствии с последова-
тельностью технологического процесса и классов чистоты.
Не допускается примыкание помещений классов чистоты А,
В, С, D к наружным ограждающим конструкциям. Помещения
более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри
помещений более низкого класса. Чистые зоны следует проекти-
ровать так, чтобы отсутствовала необходимость входа в них на-
блюдающего или контролирующего персонала.
Доступ персонала и/или поступление исходного сырья, ма-
териалов, полупродуктов и оборудования в чистые помещения
453
разрешается только через воздушные шлюзы. Различные опера-
ции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и на-
полнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри
чистого помещения.
В чистых зонах все открытые поверхности должны быть глад-
кими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к ми-
нимуму образование и накопление пыли и микроорганизмов, а
также Обеспечить возможность многократного применения очи-
щающих и дезинфицирующих средств. Материалы, применяемые
при отделке производственных помещений, должны быть непы-
лящими, негорючими, легко моющимися и устойчивыми к воз-
действию дезинфицирующих веществ.
Различные двери воздушных шлюзов не должны открывать-
ся одновременно. Для предотвращения открывания более чем од-
ной двери необходимы системы блокирования или звуковой сиг-
нализации. Смежные помещения с другими классами чистоты дол-
жны иметь разницу в давлении 10—15 Па (норма GMP ЕС). В
каждом чистом помещении должна функционировать сигнальная
система, предупреждающая о нарушении или прекращении про-
цесса подачи стерильного воздуха.
После завершения работ помещение следует обрабатывать де-
зинфицирующими средствами и УФ-излучением.
Стены, пол, потолок должны быть гладкими, легко очищае-
мыми, а сопряжения стен между собой и стен с полом должны
иметь закругления радиусом 300 мм. Стены «чистых» помещений
покрывают пластмассами или эмалями. В качестве покрытия для
пола используют керамическую плитку.
Санитарная подготовка помещений — одно из важнейших
мероприятий по обеспечению чистоты. Цель такой обработки —
сведение к минимуму механических и микробных загрязнений.
Дезинфекция поверхностей приводит, как правило, к снижению
микроорганизмов на 40—60% от их исходного содержания. При
выборе дезинфицирующего вещества необходимо учитывать не
только его бактерицидные свойства и спектр действия, но и воз-
можную токсичность для человека. Рекомендуется при уборке при-
менять 2—6% раствор перекиси водорода или другие дезинфици-
рующие средства. Хорошими дезинфицирующими свойствами об-
ладают пары формальдегида. Однако продолжительное использо-
вание какого-либо дезинфицирующего средства приводит к обра-
зованию устойчивых штаммов. Поэтому рекомендуют дезинфици-
рующее средство менять каждые 14 дней.
Обеспечение производственных помещений чистым воздухом
Воздух производственных помещений — потенциальный ис-
точник загрязнения лекарств, поэтому его очистка является од-
ним из ключевых вопросов технологической гигиены. Уровень
чистоты воздуха помещения определяет класс чистоты воздуха.
Для снабжения производства стерильных растворов обеспы-
ленным стерильным воздухом используют как обычные системы
турбулентной вентиляции, обеспечивающие стерильность воздуха
в помещении, так и системы с ламинарным потоком воздуха по
всей площади помещения или в определенных рабочих зонах.
При турбулентном потоке очищенный воздух содержит до
1000 частиц в 1 л, при подаче воздуха ламинарным потоком по всему
объему помещения содержание частиц в воздухе в 100 раз меньше.
Помещения с ламинарным потоком — помещения, в которых
воздух подается по направлению к рабочей зоне через фильтры, зани-
мающие всю стену или потолок, и удаляется через поверхность, про-
тивоположную входу воздуха.
Различают две системы: вер-
тикальный ламинарный поток,
при котором воздух движется
вверх через потолок и уходит
через решетчатый пол, и гори-
зонтальный ламинарный поток,
при котором воздух поступает
через одну, а уходит через
противоположную перфорирован-
ную стенку. Ламинарный поток
уносит из комнаты все взвешен-
ные в воздухе частицы, поступа-
ющие от любых источников (пер-
сонал, оборудование и др.).
В «чистых» помещениях
должен создаваться ламинарный
поток. Системы ламинарного
воздушного потока должны
обеспечивать равномерную ско-
рость движения воздуха: около
0,30 м/с для вертикального и

зонтального потоков. Подготов-
ка и контроль воздуха на меха-
нические включения и микро-
биологическую обсемененность,
а также оценка эффективности
работы воздушных фильтров
должны проводиться согласно
нормативно-технической доку-
ментации.
На рис. 19.2 показаны раз-
личные схемы подачи обеспы-
ленного воздуха в производст-
венное помещение.
Рис. 19.2. Схемы подачи
обеспыленного воздуха:
а — турбулентный поток;
б — ламинарный поток
Рис. 19.3. Установка для
фильтрации и стерилизации воздуха:
1 — фильтр глубокой очистки; 2 — вен-
тилятор; 3 — фильтр тонкой очистки
Для обеспечения требуемой чистоты воздуха в системах «вер-
тикальный ламинарный поток» и «горизонтальный ламинарный
поток » в отечественной промышленности применяют фильтрующие
установки, состоящие из фильтров предварительной грубой очистки
воздуха — вентилятора и стерилизующего фильтра (рис. 19.3).
Для окончательной очистки воздуха от содержащихся в нем
частиц и микрофлоры применяют фильтр типа ЛАИК. В качестве
фильтрующего материала в нем используется ультратонкое во-
локно из перхлорвиниловой смолы. Этот материал гидрофобен,
стоек к химически агрессивным средам и может эксплуатировать-
ся при температуре не выше 60 °C и относительной влажности до
100%. В последнее время широкое распространение получили
высокоэффективные воздушные фильтры НЕРА (High-efficiency
particulate air).
Высокая чистота воздушной среды создается фильтрованием
через фильтр предварительной очистки и далее с помощью
вентилятора — через стерилизующий фильтр с фильтрующим
материалом марки ФПП-15-3, представляющим слой ультратон-
ких волокон из полихлорвинилового полимера. Внутри помещения
дополнительно могут устанавливаться передвижные рециркуля-
ционные воздухоочистители ВОПР-0,9 и ВОПР-1,5, обеспечива-
ющие быструю и эффективную очистку воздуха за счет механичес-
кой фильтрации его через фильтр из ультратонких волокон и
ультрафиолетовой радиации. Воздухоочистители могут исполь-
зоваться во время работы, так как не оказывают отрицательного
влияния на персонал и не вызывают неприятных ощущений.
Для создания «сверхчистых» помещений или отдельных зон
внутри него размещается специальный блок, в который подается
автономно ламинарный поток стерильного воздуха.
Отечественной промышленностью выпускаются «чистые» ка-
меры типа М 825.000.000, предназначенные для проведения ра-
бот в стерильной атмосфере. Сборно-разборная камера состоит из
унифицированных элементов. Основной элемент камеры — филь-
тровальная ячейка — содержит вентилятор, фильтры грубой и
тонкой очистки, осветительные лампы и светорассеивающие ре-
шетки. Конструктивные особенности камеры позволяют создавать
из элементов камеры блоки любой длины, возможно использова-
ние фильтровальной ячейки в качестве самостоятельного пылеза-
щитного устройства, подвешенного над рабочей зоной. Обеспы-
ленная атмосфера в камере достигается благодаря непрерывному
продуванию рабочего объема камеры вертикальным ламинарным
потоком обеспыленного воздуха.
Требования, предъявляемые к персоналу и спецодежде
Оснащение производства системами с ламинарным потоком и
подача в помещение чистого и стерильного воздуха не решают
проблемы чистого воздуха, так как работающий в помещении
456
персонал также является активным источником загрязнения.
Поэтому в «чистых» производственных помещениях во время рабо-
ты должно находиться минимальное количество рабочих, пре-
дусмотренное соответствующими инструкциями.
В течение одной минуты человек, не двигаясь, выделяет
100 тыс. частиц. Эта цифра возрастает до 10 млн во время
интенсивной работы. Среднее количество микроорганизмов,
выделяемых человеком за 1 мин, достигает 1500—3000. Поэтому
защита лекарств от загрязнений, источником которых служит
человек, одна из основных проблем технологической гигиены, и
решается она благодаря личной гигиене сотрудников и исполь-
зованию технологической одежды.
Персонал, входящий в производственное помещение, должен
быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняе-
мым им производственным операциям. Технологическая одежда
персонала должна соответствовать классу чистоты той зоны, в
которой он работает, и выполнять свое основное назначение —
максимально защищать продукт производства от частиц, выде-
ляемых человеком.
Основное назначение технологической одежды работников —
максимально защищать продукт производства от частиц, выделя-
емых человеком. Особое значение имеет ткань, из которой изго-
товляется технологическая одежда. Она должна обладать мини-
мальным ворсоотделением, пылеемкостью, пылепроницаемостью,
а также воздухопроницаемостью не ниже 300 м3/(м2-с), гигроско-
пичностью не менее 7%, не накапливать электростатического за-
ряда. За рубежом для технологической одежды применяют ткани
из полиэфирных, полипропиленовых или полиалкидных волокон.
У нас в стране используется ткань из лавсана с хлопком (артикул
82138). Технологическая одежда персонала должна соответство-
вать классу чистоты той зоны, в которой он работает.
К персоналу и технологической одежде, предназначенной для
зон разных типов, предъявляются следующие требования:
Класс D: Волосы должны быть покрыты. Следует носить за-
щитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или
бахилы.
Класс С: Волосы должны быть покрыты. Следует носить костюм
с брюками (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегаю-
щий запястья, с высоким воротником и соответствующую обувь или
бахилы. Одежда и обувь не должна выделять ворс или частицы.
В помещениях класса чистоты A/В следует носить стериль-
ные брючный костюм или комбинезон, головной убор, бахилы,
маску, резиновые или пластиковые перчатки. По возможности,
следует использовать одноразовую или специализированную тех-
нологическую одежду и обувь с минимальным ворсоотделением и
пылеемкостью. Нижняя часть брюк должна быть спрятана внутрь
бахил, а рукава — в перчатки.
457
К работающим в чистых зонах, необходимо предъявлять вы-
сокие требования в отношении личной гигиены и чистоты. В чис-
тых помещениях нельзя носить ручные часы, ювелирные изде-
лия, косметику.
Большое значение играет и частота смены одежды, завися-
щая от климатических условий и времени года. При наличии
кондиционного воздуха одежду рекомендуется менять не реже 1
раза в день, а защитную маску каждые 2 часа. Резиновые перчат-
ки следует менять после каждого контакта с кожей лица, а также
в любом случае, когда возникла опасность их загрязнения.
Весь персонал (включая занятый уборкой и техническим об-
служиванием), работающий в чистых зонах, должен проходить
систематическое обучение по предметам, которые относятся к пра-
вильному производству стерильных продуктов, включая гигиену
и основы микробиологии.
Требования к технологическому процессу
Производство стерильных лекарственных средств должно осу-
ществляться по методикам, четко изложенным в технологических
регламентах и производственных инструкциях, с учетом принци-
пов и правил надлежащей производственной практики, что необ-
ходимо для получения готовой продукции требуемого качества в
соответствии с регистрационной и лицензионной документацией.
Не допускается производить различные лекарственные сред-
ства одновременно или последовательно в одном и том же поме-
щении за исключением тех случаев, когда не существует риска
перекрестной контаминации, а также смешивания и перепутыва-
ния разных видов исходного сырья, полупродуктов, материалов,
промежуточной и готовой продукции.
Контроль в процессе производства, осуществляемый в произ-
водственных помещениях, не должен оказывать отрицательного
влияния на технологический процесс и качество продукции.
На всех стадиях технологического процесса, включая стадии,
предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять меро-
приятия, сводящие к минимуму микробную контаминацию.
Интервалы времени между началом приготовления растворов
и их стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должны быть
минимальны и иметь ограничения (лимиты времени), установлен-
ные в процессе валидации.
Препараты, содержащие живые микроорганизмы, запрещает-
ся производить и фасовать в помещениях, предназначенных для
производства других лекарственных средств.
Источники воды, оборудование для обработки воды и обрабо-
танную воду необходимо регулярно контролировать на химичес-
кую и микробиологическую контаминацию, а также, при необхо-
димости на контаминацию эндотоксинами, чтобы гарантировать
458
соответствие качества воды требованиям нормативно-технической
документации.
Любой газ, контактирующий в ходе технологического процес-
са с растворами или другой промежуточной продукцией, должен
пройти стерилизующую фильтрацию.
Материалы, которым свойственно образование волокон с их
возможным выделением в окружающую среду, как правило, не
должны применяться в чистых помещениях; а при ведении тех-
нологического процесса в асептических условиях их использова-
ние полностью запрещается.
После стадий (операций) окончательной очистки первичной
упаковки и оборудования при дальнейшем ведении технологичес-
кого процесса они должны использоваться таким образом, чтобы
не происходила их повторная контаминация.
Эффективность любых новых методик, замены оборудования
и способов ведения технологического процесса должна быть под-
тверждена при валидации, которую необходимо регулярно повто-
рять согласно разработанным графикам.
В создании условий, предотвращающих возможность микроб-
ного обсеменения инъекционного раствора, важную роль играет
оборудование, реализующее технологические процессы. Это опре-
деляет ряд требований к конструкции, выбору форм, материалов
и покрытий деталей технологического оборудования.
Требования к технологическому оборудованию
Производственное оборудование не должно отрицательно вли-
ять на качество продукции. Части или поверхности оборудования,
соприкасающиеся с продукцией, должны быть изготовлены из ма-
териалов, которые не вступают с ней в реакцию, не обладают аб-
сорбционными свойствами и не выделяют какие-либо вещества в
такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции.
Одним из путей решения этих задач является применение совре-
менных автоматических линий ампулирования инъекционных пре-
паратов. Такие поточно-автоматические линии имеют очевидные
преимущества перед оборудованием, предназначенным для выполне-
ния только одной какой-либо операции. Использование автомати-
ческих линий позволяет практически полностью исключить физи-
ческий труд человека путем применения приборов, автоматов и ма-
шин, объединенных автоматическим средством транспортирования
предметов труда и автоматизации производственного процесса.
Передача исходного сырья и материалов внутрь и наружу про-
изводственных зон является одним из наиболее серьезных источ-
ников контаминации. Поэтому конструкции передаточных уст-
ройств могут варьировать от устройств с одинарной или двойной
дверью до полностью герметизированных систем с зоной стерили-
зации их (стерилизующий туннель).
Изоляторы могут быть введены в работу только после соот-
ветствующей валидации. Валидация должна учитывать все кри-
тические факторы изолирующей технологии (например, качество
воздуха внутри и снаружи изолятора, технологии передачи и це-
лостность изолятора).
Устройство для технологии продувка-наполнение-гермети-
зация — оборудование специальной конструкции, в котором в
течение одного непрерывного технологического цикла из термо-
пластичного гранулята формируются контейнеры, наполняются и
затем герметизируются, все в пределах одного автоматического
комплекса. Такое оборудование, используемое при асептическом
производстве и имеющее зону типа А с эффективным потоком
воздуха, может быть установлено в окружающей среде, по край-
ней мере типа С, причем должна быть применена оболочка, соот-
ветствующая зонам типов А/В.
Оборудование для технологии продувка-наполнение-герме-
тизация, используемое в производстве продуктов, подлежащих
стерилизации на завершающей стадии, должно устанавливаться
в окружающей среде, по крайней мере, типа D.
Учитывая специфику этой технологии, должно уделяться
особое внимание:
— Конструкции и квалификации оборудования
— Валидации и воспроизводимости процессов «очистка на
месте» и «стерилизация на месте»
— Окружающей среде, в которой установлено оборудование
— Квалификации и обучению операторов
— Чистоте технологической одежды операторов.
Требования к контролю качества
Каждое предприятие-производитель должно иметь независи-
мую службу контроля качества и контрольную (испытательную)
лабораторию, штат и оснащение которой позволяют проводить
все требуемые испытания. Такая лаборатория должна быть отде-
лена от производственных помещений и других лабораторий (био-
логической, микробиологической и т д.).
Во время технологического процесса производства инъекцион-
ных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный)
контроль качества, т.е. после каждой технологической стадии (опе-
рации) проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров
и др., не отвечающих определенным требованиям. Так, после ра-
створения (изотонизации, стабилизации и т.д.) лекарственного ве-
щества, контролируется качественный и количественный состав, pH
раствора, плотность и др.; после операции наполнения — проверя-
ется выборочно объем наполнения сосудов и т.п.
Поступившее сырье, материалы, полупродукты, а также изго-
товленная промежуточная или готовая продукция сразу же после
460
поступления или окончания технологического процесса до приня-
тия решения о возможности их использования должны находиться
в карантине. Готовая продукция не допускается к реализации до
тех пор, пока ее качество не будет признано удовлетворительным.
Жидкие лекарственные средства для парентерального приме-
нения обычно контролируют по следующим показателям каче-
ства: описание, идентификация, прозрачность, цветность, pH, со-
путствующие примеси, извлекаемый объем, стерильность, пироге-
ны, аномальная токсичность, механические включения,
количественное определение действующих веществ, антимикроб-
ных консервантов и органических растворителей.
Для жидких лекарственных средств для парентерального при-
менения в виде вязких жидкостей дополнительно контролируют
плотность.
Для жидких лекарственных средств для парентерального при-
менения в виде суспензий дополнительно контролируют размер
частиц, однородность содержания (в случае однодозовых суспен-
зий), устойчивость суспензий.
В порошках для инъекций или внутривенных инфузий допол-
нительно контролируют: время растворения, потеря в массе при
высушивании, однородность содержания или однородность массы,
ь
19.3. Производство ампул в заводских условиях
Задача современного фармацевтического предприятия —
приготовление в оптимальных условиях высококачественных
фармацевтических препаратов и доставка, гарантирующая их
качество, к потребителю. При производстве стерильной продукции
предъявляются высокие требования как к сосудам для инъекцион-
ных препаратов, так и к упаковочным средствам.
Инъекционные лекарственные формы выпускаются в сосудах из
стекла (ампулы, флаконы), пластмассовых упаковках из полимерных
материалов (флаконы, шприц-ампулы, гибкие контейнеры).
Сосуды для инъекционных лекарственных форм подразделяют
на две группы:
—	одноразовые, содержащие определенное количество
препарата, предназначенное для однократной инъекции;
—	многодозовые, обеспечивающие возможность многократного
отбора из сосуда, содержащего определенное количество препарата,
без нарушения стерильности.
К одноразовым сосудам относят шприц-ампулу. Это тюбики
из полимерных материалов с инъекционной иглой, защищенной
колпачком. Пример многодозовых сосудов — флаконы емкостью
50, 100, 250, 500 мл, изготовленные из стекла или полимерных
материалов. Перспективными сосудами для инфузионных раство-
ров считают гибкие контейнеры, изготовленные из поливинил-
хлорида (ПВХ).
461
Наиболее распространенной в группе одноразовых сосудов
следует назвать ампулу.
Ампулы как вместилища для инъекционных растворов
Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной
емкости (1, 2, 3, 5, 10, 20 и 50 мл) и формы, состоящие из
расширенной части — корпуса (пульки), куда помещаются
лекарственные вещества (в растворе или другом состоянии) и 1 —
2 капилляра («стебли»), служащие для наполнения и опорожнения
ампул. Капилляры могут быть ровные или с пережимом.
Пережим на капилляре препятствует попаданию раствора в
верхнюю его часть при запайке и улучшает условия вскрытия ампул
перед инъекцией. Извещением 0712.1-98 об изменении ТУ У 480945-
005-96 введены новые ампулы с цветным кольцом излома.
На поверхности и в толще стекла ампул не допускаются:
продавливаемые и непродавливаемые (шириной более 0,1 мм)
капилляры; свиль, ощутимая рукой; стекловидные включения,
сопровождаемые внутренними напряжениями; сколы; посечки;
инородные включения.
Ампулы должны соответствовать форме и геометрическим
размерам, указанным в НТД и комплекте технической докумен-
тации, утвержденной в установленном порядке.
Отклонение от округлости ампул, определяемое разностью двух
взаимно перпендикулярных диаметров, не должно превышать
предельных отклонений на диаметр.
Ампулы изготавливают обычно из бесцветного стекла, иног-
да — из желтого и очень редко из цветного, с плоским донышком,
хотя по технологическим причинам донышко ампулы должно быть
вогнуто вовнутрь. Это обеспечивает устойчивость ампулы и
возможность осадить в этой «канавке» образовавшиеся при
вскрытии осколки стекла. Дно должно обеспечивать устойчивость
пустой ампулы с обрезанным стеблем на горизонтальной плоскости.
Допускается вогнутость дна ампул не более 2,0 мм.
В Украине выпускаются ампулы шприцевого и вакуумного
наполнения с различной маркировкой.
Ампулы вакуумного наполнения:
ВПО — вакуумного наполнения с пережимом, открытая;
ВО — вакуумного наполнения без пережима, открытая.
Ампулы шприцевого наполнения:
ИП-В — шприцевого наполнения, открытая;
ИП-С — шприцевого наполнения с раструбом, открытая;
С — спаренная;
Г — для глицерина.
Наряду с буквенным обозначением указывается вместимость
ампул, марка стекла и номер нормативно-технической
462
документации (стандарта). По качеству и размерам ампулы
должны соответствовать требованиям ТУ У 480945-005-96 или
ОСТа 64-2-485-85.
Пример обозначения ампулы типа ИП номинальной
вместимости 1,0 мл формы В, без цветного кольца излома, из стекла
марки УСП-1:
Ампула ИП-1В УСП-1 ТУ У 480945-005-96.
Пример обозначения ампулы типа ИП номинальной
вместимости 1,0 мл формы В, с цветным кольцом излома, из стекла
марки УСП-1:
Ампула ИП-1В КИ УСП-1 ТУ У 480945-005-96.
Фармацевтические предприятия используют готовые ампулы,
изготовленные стекольными заводами, или производят их в
стеклодувных отделениях, работающих при ампульном цехе.
Стекло для инъекционных растворов.
Получение, технические требования
Стекло представляет собой твердый раствор, полученный в
результате охлаждения расплавленной смеси силикатов,- оксидов
металлов и некоторых солей. В состав стекла входят различные
оксиды: SiO2, Na2O, CaO, MgO, B2O3, A12O3 и др. Среди видов
неорганических стекол (боросиликатные, боратные и др.) боль-
шая роль в практике принадлежит стеклам, сплавленным на основе
кремнезема — силикатного стекла. Вводя в его состав определенные
оксиды, получают стекла с заранее заданными физико-химическими
свойствами. Наиболее простой состав имеет стекло, полученное
расплавлением кварцевого песка (состоящего из 95—98% кремния
диоксида) до образования стекловидной массы, используемой для
изготовления так называемой кварцевой посуды, обладающей
большой термической и химической стойкостью.
Однако изготовить и запаять ампулу из кварцевого стекла
невозможно, ввиду его высокой температуры плавления (1550—
1800 °C). Поэтому для понижения температуры плавления в состав
стекла добавляют оксиды металлов, введение которых уменьшает
его химическую устойчивость. Для повышения химической
устойчивости в состав стекла вводят оксиды бора и алюминия.
Намного увеличивает термическую устойчивость добавление в
состав стекла магния оксида. Регулирование содержания бора,
алюминия и магния оксидов повышает ударную прочность и
снижает хрупкость стекла. Изменяя состав компонентов и их
концентрацию, можно получить стекло с заданными свойствами.
К ампульному стеклу предъявляются следующие требования:
бесцветность и прозрачность — для контроля на отсутствие меха-
нических включений и возможности обнаружения признаков пор-
чи раствора; легкоплавкость — для осуществления запайки ампул;
водостойкость; механическая прочность — для выдерживания
463
нагрузок при обработке ампул в процессе производства, транс-
портировки и хранения (это требование должно сочетаться с
необходимой хрупкостью стекла для легкого вскрытия капилляра
ампул); термическая стойкость — способность стекла не разру-
шаться при резких колебаниях температуры, в частности при
стерилизации; химическая стойкость, гарантирующая стабильность
всех компонентов препарата.
Химическая стойкость стекла
Химическая стойкость характеризует сопротивляемость стекол
разрушающему действию агрессивных сред.
Присутствие катионов щелочных металлов вызывает
разрыхление тетраэдрической решетки, понижение вязкости и
температуры его плавления. Ионы этих металлов в стекле связаны
относительно слабо и поэтому обладают значительной подвиж-
ностью. Стекло, будучи сложным сплавом, при длительном
контакте с водой или водными растворами (особенно при
нагревании) выделяет со своей поверхности отдельные составные
части, т. е. подвергается процессу выщелачивания или растворению
верхнего слоя стекла.
Выщелачивание — это переход из структуры стекла,
преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных
металлов, в водный раствор, благодаря своей высокой подвижности
по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного кремния. При
более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных
металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место
ионов, вступивших в реакцию.
Механизм взаимодействия раствора с поверхностью ампул можно
представить следующим образом: на поверхности стекла всегда
имеется слой, насыщенный ионами щелочных и щелочноземельных
металлов. При контакте слабокислых и нейтральных растворов
слой адсорбирует ионы водорода, а в раствор переходят ионы
металлов, которые изменяют pH среды. Образуется гелевая пленка
кремниевой кислоты, толщина которой постепенно увеличивается,
что затрудняет выход ионов металлов из внутренних слоев стекла.
В связи с этим процесс выщелачивания, начавшийся быстро,
постепенно затухает и прекращается примерно через 8 мес.
При воздействии щелочных растворов пленка не образуется,
а происходит растворение поверхностного слоя стекла с разрывом
связи Si-О-Si и образованием групп Si-0-Na, в результате чего
самый верхний слой стекла полностью переходит в раствор,
подвергается гидролизу и приводит к изменению pH раствора.
Важно также учитывать удельную поверхность контакта
раствора со стеклом ампулы. Так, в мелкоемких ампулах она
больше, поэтому их химическая стойкость должна быть более
высокой.
464
При этом возможно:
—	выпадение свободных оснований алкалоидов из их солей;
—	осаждение веществ из коллоидных растворов в результате
изменения pH;
—	осаждение гидроокисей или окислов металлов из их солей;
—	гидролиз сложных эфиров, гликозидов и алкалоидов,
имеющих сложноэфирное строение (атропин, скополамин и др.);
—	оптическая изомеризация активных веществ с образова-
нием физиологически неактивных изомеров, например, алкалоидов
спорыньи;
—	окисление веществ, чувствительных к действию кислорода
в нейтральной или слабощелочной среде, например, морфина,
адреналина и др.
Выщелачивание из стекла ионов кальция может привести к
образованию осадков труднорастворимых кальциевых солей, что
наблюдается в растворах, содержащих фосфаты (в случае исполь-
зования буферов) или кислый сульфит, пиросульфит натрия (добав-
ляемые ингибиторы окисления). В последнем случае после окисле-
ния ионов сульфита до сульфата образуются кристаллы гипса.
Известны случаи выделения чистого кремнезема в виде
кристаллов и чешуек, иногда называемых блестками.
Особенно часто появляются новообразования при ампулирова-
нии солей магния, когда в осадок выпадают нерастворимые соли
силикатов магния. В связи с этим для водных растворов
алкалоидов и других нестойких лекарственных веществ требуются
ампулы из нейтрального стекла. Для масляных растворов можно
использовать ампулы из щелочного стекла.
Химическую стойкость внутренней поверхности ампул можно
повысить, изменив ее поверхностную структуру. При воздействии
на стекло водяным паром или двуокисью серы и водяным паром
при повышенной температуре на стекле образуется слой сульфата
натрия, а ионы натрия в стекле частично заменяются водородными
ионами. Обогащенный Н-ионами, слой имеет повышенную
механическую прочность и затрудняет дальнейшую диффузию
ионов щелочных металлов. Однако такие слои имеют небольшую
толщину и при длительном хранении препарата в ампуле процесс
выделения щелочи может возобновиться.
Наиболее часто применяют способ обработки поверхности
ампул силиконами. Силиконы — кремнийорганические соедине-
ния, имеющие строение:
СНз	СНз	СНз	СН3
СНз— Si — О — Si — О — Si — О ... — Si — СН3
СНз	СНз	СНз	СНз
465
Отдельные цепочки могут соединяться кислородными
мостиками, образуя двухмерные и трехмерные полимерные решетки.
Характерная особенность силиконов — их химическая
нейтральность и физиологическая безвредность.
В фармацевтической промышленности для покрытия стекла
используют готовые полимеры в виде растворов или эмульсий.
При погружении очищенного стекла в 0,5 — 2% раствор
силиконового масла в органическом растворителе или в эмульсию
силиконового масла, разбавленную водой в соотношении 1:50—
1:10 000, происходит абсорбция молекул масла на поверхности
стекла. Для получения прочной пленки сосуды нагревают в течение
3—4 ч при температуре 250 °C или полчаса при температуре 300—
350 °C. Более простой способ — обработка ампул водной эмульсией
силикона с последующей сушкой в течение 1—2 ч при 240 °C.
Силиконы способны покрывать стекло пленкой толщиной
6-107 мм, обработанная поверхность становится гидрофобной,
прочность изделия повышается. Наряду с положительными
сторонами силиконирования стеклянных изделий, имеются и
отрицательные. Силиконовая пленка несколько понижает мигра-
цию щелочи из стекла, но не обеспечивает достаточной защиты
стекла от коррозии. С помощью силикона нельзя предотвратить
коррозию низкосортного стекла, так как одновременно со стеклом
подвергается воздействию среды и тонкая силиконовая пленка.
При запайке капилляров возможно разрушение пленки силикона,
что может привести к образованию в инъекционном растворе
взвеси.
Другие способы устранения процесса выщелачивания:
—	использование неводных растворителей;
—	раздельное ампулирование лекарственного вещества и
растворителя;
—	обезвоживание препаратов;
—	замещение стекла другими материалами.
Однако силиконизированные и пластмассовые ампулы до сих
пор не нашли широкого применения у нас в стране.
Таким образом, перечисленные выше факторы влияют на
стабильность инъекционных растворов в ампулах.
Классы и марки ампульного стекла
В зависимости от качественного и количественного состава, а
также получаемых свойств в настоящее время различают два класса
и несколько марок стекла, используемого в производстве
инъекционных лекарственных форм. Составы некоторых марок
ампульного стекла приведены в табл. 19.4.
466
Марки и состав ампульного стекла
Таблица 19.4
Марка стекла	Состав стекла, % от массы								
	SiO? +0,50	А120з +0,20	В2О3 +0,25	CaO-r-MgO +0,30	Na?O +0,25	к2о +0,20	Fe3O3 +0,30	МпОо +0,50	BaO +0,20
НС-3	72,80	4,50	6,0	6,90	8,10	1,70				-	
НС-1	73,00	4,50	4,00	8,00	8,50	2,0		11 1"»	II
СНС-1	67,00	4,10	5,20	6,30	7,50	2,0	2,90	5,0	
НС-2 НС-2А	73,00	3,5	2,50	8,00	11,00	2,0		1	——
АБ-1	73,00	3,0	—	9,50	13,50	1,0		'	11
XT	74,00	5,0	8,00	1,20	5,00	2,80			4,0
ХТ-1	72,00	6,0	10,50	0,80	6,70	1,80	——	1 ’ —	2,20
К отечественным маркам (сортам) ампульного стекла относятся
НС — нейтральное и АБ — безборное стекла. Марку ампульного
стекла НС-3 относят к наиболее химически стойким из нейтральных
стекол, благодаря большому количеству оксида бора (6%). Это стекло
используется для изготовления ампул и флаконов для растворов
веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и т. д. (например,
растворы солей алкалоидов). Нейтральное стекло марки НС-1
содержит большее количество оксида бора й меньшее натрия по
сравнению с марками НС-2 и НС-2А и используется для
ампулирования лекарственных веществ, менее чувствительных к
щелочам (растворы натрия хлорида, магния сульфата, кальция
хлорида и др.). Нейтральные стекла марок НС-2 и НС-2 А в настоящее
время используются для изготовления флаконов для крови и
инфузионных препаратов. Безборное ампульное стекло марки АБ-1
называют щелочным и используют для изготовления ампул и
флаконов, содержащих устойчивые в масляных растворах вещества,
так как в этом случае выщелачивания практически не происходит.
Для сравнения в таблицу включены некоторые другие марки
стекол: СНС-1 — светозащитное нейтральное стекло для
изготовления ампул с растворами светочувствительных веществ;
XT и ХТ-1 — термически и химически стойкое стекло, исполь-
зуемое для изготовления шприцев «Рекорд».
С 1996 г. в Украине введена новая марка стекла медицинского
для изготовления ампул — УСП-1 (ТУ У 480945-002), соответст-
вующего первому классу.
Определение основных показателей ампульного стекла
Качество ампульного стекла оценивают по следующим
параметрам:
467
—	водостойкость;
—	щелочестойкость;
—	остаточные напряжения;
—	термическая стойкость;
—	химическая стойкость;
— светозащитные свойства (для марки СНС-1).
Для ампул марки УСП-1 введены дополнительные требования:
— сила излома ампул с цветным кольцом;
— радиальное биение стебля ампул.
Основные физико-химические свойства ампульного стекла долж-
ны соответствовать требованиям, указанным в ТУ У 480945-005-96.
Водостойкость. Три пробы из 300 г измельченного стекла с массой
по 11,0 г обезжиривают этанолом и ацетоном и сушат при температуре
140 °C. Три точные навески по 10,0 г помещают в колбы с 50 мл
свежекипяченой воды дистиллированной с исходным значением
pH 5,5. Колбы закрывают и автоклавируют 30 мин при температуре
121 °C (0,10—0,11 мПа). После охлаждения их содержимое титруют
0,02 М раствором кислоты хлористоводородной в присутствии
метилового красного до перехода окраски раствора от желтого цвета
до оранжевого. Водостойкость стекла X (мл/г) вычисляют по формуле:
Е -V9
т
где — объем раствора кислоты хлористоводородной, израсхо-
дованный на титрование испытуемого раствора, мл;
И2 — средний объем раствора кислоты хлористоводородной,
израсходованный на титрование каждого из двух
контрольных опытов, мд;
ш •— масса стекла, г.
Щелочестойкость. Метод основан на воздействии на образцы
стекла площадью 0,10—0,15 дм2 смеси равных объемов 0,5 М раст-
вора натрия карбоната и 0,1 М раствора натрия гидрокарбоната
при кипячении в течение 3-х ч. Перед испытанием и после
воздействия щелочных растворов образцы моют, высушивают при
температуре 140 °C до постоянной массы и взвешивают.
Щелочестойкость стекла X (мг/дм2) рассчитывают по формуле:
_ ш - тг
S
где пг — масса образца до обработки, мг;
— масса образца после воздействия щелочей, мг;
S — площадь поверхности образца, дм2.
Остаточные напряжения. Чем резче охлаждение, тем
значительнее температурный перепад внутри стекла, тем больше
будут силы растяжения в поверхностных и силы сжатия во
внутренних слоях стенок ампул. При быстром нагревании ампул,
наоборот, в наружных слоях стенок возникают силы сжатия, а во
внутренних — силы растяжения. Сопротивление стекла сжатию
468
во много раз выше сопротивления его растяжению. Поэтому
ампулы, как и другие стеклянные изделия, более термостойкие
при быстром нагревании, чем при быстром охлаждении.
Напряжения, оставшиеся в стекле после охлаждения,
называются остаточными; если напряжения исчезают, то их
называют временными. Остаточные напряжения и определяют
термическую устойчивость ампулы.
Остаточные напряжения определяют поляризационно-
оптическим методом с помощью полярископа-поляриметра ПКС-
125, ПКС-250 и ПКС-500. Этот метод основан на разности хода
лучей в испытуемом образце, если он имеет остаточное напряжение.
Разность хода лучей А (нм) вычисляют по формуле:
180
где X — при зеленом светофильтре (540 нм);
<р — угол поворота лимба анализатора, град.
Разность хода, отнесенную
\ вычисляют по формуле:
1 см пути луча в стекле, А3 млн
где I — длина пути луча в напряженном стекле, см.
Не допускается остаточное напряжение, содержащее удельную
разность хода А1 более 8 млн-1. Для снятия остаточных напря-
жений стеклянные изделия подвергают отжигу.
Термическая стойкость. Ампулы должны обладать термической
стойкостью, т. е. не разрушаться при резких колебаниях температуры
(при стерилизации). Проверку термической стойкости проводят по
ГОСТу 17733: 50 ампул выдерживают при температуре 18°С 30 мин,
затем помещают в сушильный шкаф не менее чем на 15 мин при
температуре, указанной в ГОСТе. После этого ампулы погружают в
воду с температурой 20±1 °C и выдерживают не менее 1 мин.
Термостойкими должны быть не менее 98% ампул от взятых
на проверку. Ампулы должны выдерживать перепад температур:
Марка стекла	Перепад температур, °C, не менее
АБ-1 НС-1 УСП-1 СНС-1 НС-3	110 130 130 150 160
Химическая стойкость. Для оценки химической стойкости
ампульного стекла применяют различные методы определения: с
помощью различных кислотно-основных индикаторов (по измене-
469
нию окраски), с помощью pH-метра (по сдвигу pH); весовые методы
(по количеству выщелочившихся компонентов из взвешенных
стеклянных образцов при контактировании с водой) и т. д.
В качестве контрольных образцов обычно используют воду
очищенную и различные специальные растворы лекарственных
веществ, контактирующие со стеклом ампул при изготовлении
инъекционных растворов и их хранении.
Официнальный метод определения химической стойкости
ампульного стекла — метод определения с помощью рН-метра,
принятый ОСТом 64-2-485-85. Ампулы, дважды промытые горячей
водой, дважды ополаскивают водой деминерализованной и
заполняют водой очищенной, имеющей pH 6,0±2,0 и температуру
20±5 °C до номинальной вместимости. Запаянные ампулы
стерилизуют в автоклаве при 0,10—0,11 МПа (120±1 °C) в течение
30 мин. Затем ампулы охлаждают до температуры 20±5 °C,
проверяют их герметичность и вскрывают капилляры. При помощи
pH-метра определяют сдвиг pH воды, извлеченной из ампул, по
отношению к pH исходной воды. Установлены нормы изменения
значения pH для ампул: стекла УСП-1 — не более 0,8; НС-3 —
0,9; СНС-1 — 1,2; НС-1 — 1,3; АБ-1 — 4,5.
Количество сосудов из одной партии для проверки химической
стойкости должно соответствовать данным таблицы 19.5.
Таблица 19.5
Номинальная вместимость, мл г	Количество сосудов, шт.
1,0	60
От 1,0 до 5,0 (вкл.)	50
От 5,0 до 20,0 (вкл.)	20
Свыше 20,0	10
Из других известных методов простотой отличается метод
определения химической стойкости ампульного стекла с помощью
кислотно-основного индикатора фенолфталеина (предложен
Д. И. Поповым и Б. А. Клячкиной). Ампулы заполняют водой для
инъекций с добавлением 1 капли 1% раствора фенолфталеина на
каждые 2 мл воды, запаивают и стерилизуют при 120 °C в течение
30 мин. Ампулы, в которых вода после стерилизации не окрасилась,
относятся к первому классу. Содержимое окрашенных ампул
титруют 0,01н раствором кислоты хлористоводородной, по
количеству которой определяется химическая стойкость ампульного
стекла. Если на титрование до обесцвечивания раствора ее
израсходовано менее 0,05 мл — ампулы относятся ко второму
классу, более 0,05 мл — ампулы считаются непригодными для
хранения инъекционных растворов.
Можно также определить химическую стойкость ампульного
стекла по изменению окраски метилового красного. При этом
470
ампулы заполняют кислым раствором метилового красного до
необходимого объема, запаивают и стерилизуют в стерилизаторе
при 120 °C в течение 30 мин. Если после охлаждения окраска
всех ампул не изменилась в желтую, то такие ампулы пригодны
для использования.
Светозащитные свойства. Эти свойства испытывают у ампул, из-
готовленных из нейтрального светозащитного стекла измерением све-
топропускания в области спектра от 290 до 450 нм (ГОСТ 17651-72).
Из цилиндрической части ампулы вырезают образец, тщательно
промывают его, протирают, высушивают и помещают параллельно
щели спектрофотометра СФД-2. Определяют максимальный процент
светопропускания, который должен составлять при толщине стенки
ампулы от 0,4 до 0,5 мм 35%; от 0,5 до 0,6 мм — 30%; от 0,6 до
0,7 мм — 27%; от 0,7 до 0,8 мм — 25% и от. 0,8 до 0,9 мм — 20%.
Сила излома ампул с цветным кольцом определяется на уста-
новке, схема которой приведена на рис. 19.4, со следующими ха-
рактеристиками:
—	скорость испытания —
10 мм/мин;
—	предел измерения силы —
200 Н;
—	температура проверяемой
ампулы 20±5 °C.
Количество ампул с цветным
кольцом излома для определения силы
излома должно быть не менее 0,01%
от всей партии ампул.
Сила излома ампул с цветным
кольцом излома должна соответст-
Рис.19.4. Установка для
определения силы излома
вовать следующим показателям:
Количество ампул с цветным кольцом излома для определе-
ния силы излома должно быть не менее 0,01% от партии.
Номинальная вместимость, мл	Сила излома, Н	ДлиЕга L--= Н+С>, мм
1 2 10	От 30 до 70 (вкл.) От 30 до 70 (вкл.) От 30 до 90 (вкл.)	36 -18+18 36 - 18 + 18 60 - 22 + 38
Радиальное биение стебля ампул относительно оси корпуса.
Радиальное биение стебля ампул относительно оси корпуса и
радиальное биение конических концов относительно оси
цилиндрической части ампулы типа Г проверяется с помощью
универсальной стойки типа СТ по ГОСТу 10197 или ТУ 2-034-
623, призмы проверочной по ТУ 2-034-439 или ТУ 2-034-812 и
индикатора часового типа по ГОСТу 577.
471
Проверяемую ампулу укладывают на проверочную призму,
подводят наконечник индикатора к стеблю ампулы, а для ампул
типа Г — к коническому концу и вращают ампулу на 360°. Разность
наибольшего и наименьшего показаний индикатора не должна
превышать значений, указанных ниже:
Тип ампул	Размер ампул, мм	Вместимость, мл
ИII	1,о	1—2
ИП	1,2	3
ип	1,5	5, 10, 20
ВО и С	1,7	1, 2, 3
ВО и С	2,0	5
впо		10
Изготовление ампул на полуавтоматах
Производство ампул осуществляется из стеклянных трубок
(дрота медицинского) и включает следующие основные стадии:
изготовление стеклодрота, мойка и сушка дрота, выделка ампул.
Стеклодрот выпускается на стекольных заводах из медицинского
стекла. Качество дрота регламентируется следующими показателями:
конусность, равностенность, прямолинейность, отмываемость
загрязнений. Дрот должен быть однородным (без пузырьков воздуха
и механических включений), правильной формы в разрезе (круг, а
не эллипс) и одинакового диаметра по всей длине.
Изготовление стеклодрота и требования к его качеству. Дрот
производится из жидкой стеклянной массы фирмы «Тунгсрам» (Венгрия)
путем вытягивания на специальных линиях АТ 2-8-50, установленных
на стекловаренных печах. Длина трубок должна составлять 1500^50 мм,
наружный диаметр от 8,0 до 27,00 мм, что регулируется изменением
количества стекломассы на формовочные устройства, изменением
величины давления воздуха и скорости вытягивания.
Основные требования, предъявляемые к стеклодроту согласно
ТУ 64-2-5-76: отсутствие различных включений (изъянов), чистота
наружной и внутренней поверхностей, стандартность по размеру;
трубки должны быть цилиндрическими и прямолинейными.
Изъяны стеклянных трубок определяются качеством стекло-
массы. Стекло, изготовляемое в промышленных печах, всегда имеет
те или иные включения, классифицируемые на три вида: газовые,
стекловидные и кристаллические.
Газовые включения характеризуются наличием в стекле различ-
ных газов — в виде пузырьков (видимые включения) и растворенные
в стекломассе (невидимые включения). Размеры видимых невоору-
женным глазом пузырьков колеблются от десятых долей до несколь-
ких миллиметров. Мельчайшие пузырьки называются «мошкой». В
472
пузырьках могут содержаться различные газы или их смеси: 02, СО,
С02 и др. В стекле иногда образуются сильно вытянутые пузырьки,
называемые полыми капиллярами. Причинами газовых включений
могут быть: неполное удаление газообразных продуктов разложения
элементов шихты при ее варке, попадание воздуха в стекломассу и
др. Такие компоненты стекломассы, как карбонаты, сульфаты, нит-
раты вызывают обменные и другие реакции с выделением газов, кото-
рые остаются внутри стекломассы.
К мерам предупреждения возникновения пузырьков газа от-
носятся: правильный подбор материалов, использование оптималь-
ного количества стеклобоя, соблюдение технологического режима
варки стекломассы.
Стеклодрот не должен содержать продавливающихся стальной
иглой капилляров и пузырей, размер их допускается не более 0,25 мм.
Кристаллические включения (камни) — главный изъян стек-
ломассы, понижающие механическую прочность и термическую
устойчивость изделия из стекла, ухудшающие его внешний вид.
Размер их колеблется в пределах нескольких миллиметров. Под
действием высокой температуры они могут расплавляться, обра-
зуя стекловидные капли.
По внешнему виду эти включения представляют собой одиноч-
ные камни или пучкообразные нити в толще стекломассы. Нити
придают стеклу слоистость, образуя свили. Основной причиной об-
разования свилей считают попадание в стекломассу инородных ве-
ществ и недостаточную гомогенизацию стекломассы.
На стеклянных трубках не допускается попадание шихтных
камней размером свыше 2 мм (грубая, ощутимая рукой свиль).
Калибровка дрота. Для получения ампул одной партии (се-
рии) необходимо применять трубки одного диаметра и с одинако-
вой толщиной стенок, чтобы ампулы одной серии имели задан-
ную вместимость. Точность ка-
либровки определяет стан-
дартность ампулы и имеет боль-
шое значение для механизации
и автоматизации ампульного
производства. С этой целью
дрот калибруют по наружному
диаметру на машине Н. А. Фи-
липина (рис. 19.5).
Стеклянные трубки 7,
попадая в машину по направ-
ляющим 1, скатываются до<
упора б. Откуда при помощи<
захватов 5 подаются на калиб-
ры 3. На вертикальной раме
машины 4 укреплено пять
калибров. Если диаметр трубки
больше отверстия калибра,
Рис.19.5. Схема установки для калиб-
ровки дротов по наружному диаметру
473
трубка поднимается выше захватами вверх на следующие калибры
с большим зазором. Трубки, диаметр которых соответствует размеру
ка-либра, по наклонным направляющим скатываются в накопитель 2,
откуда поступают на мойку.
Мойка и сушка дрота. Известно несколько способов мойки
дрота, самый распространенный из них — камерный способ.
Установка для промывки представляет собой две герметически
закрывающиеся камеры, загружаемые вертикально стоящими
пучками дрота. Камеры заполняются горячей водой или раствором
моющего средства, после чего производится подача пара или
сжатого воздуха через барботер. Затем жидкость из камеры
сливается и дрот промывается душированием обессоленной водой
под давлением. Для сушки внутрь камеры подается горячий
фильтрованный воздух. Более эффективным считают способ мойки
с помощью ультразвука, используемый на ФФ «Здоровье».
Установка мойки трубок работает следующим образом. Трубки в
горизонтальном положении подаются на транспортные диски,
подходят к газовым горелкам для оплавления с одной стороны и
погружаются в барабан ванны, заполненной горячей водой
очищенной. На дне ванны расположен ряд магнитострикционных
генераторов ультразвука. Дополнительно в отверстия трубок из
сопел подается струя воды. Таким образом воздействие ультра-
звука сочетается со струйной мойкой. Вымытые трубки сушат в
воздушных сушилках при температуре 270 °C.
Значительно улучшает эффективность мойки контактно-
ультразвуковой способ, так как в данном случае к специфическим
воздействиям ультразвука (кавитация, давление, ветер)
добавляется механическая вибрация трубок с высокой частотой.
Выделка ампул. В европейских странах и в нашей стране
ампулы изготавливают на стеклоформующих автоматах роторного
типа при вертикальном положении трубок и непрерывном враще-
нии ротора. Ампула формуется на специальном автомате «Амбег».
Производительность автоматов, формующих ампулы,
колеблется в пределах 2000—5000 ампул в час. Наибольшее
применение имеют шестнадцати- и тридцатишпиндельные
автоматы. Шестнадцатишпиндельные автоматы имеют автомати-
ческую систему подачи трубок в рабочую зону, благодаря ему один
рабочий может одновременно обслуживать две или три машины.
На отечественных заводах фармацевтической промышленности
широко применяются автоматы ИО-8 «Тунгсрам» (Венгрия). Внутри
станины — основания автомата, расположен привод непрерывно
вращающейся карусели, несущей на себе 16 пар вертикальных
верхних и нижних шпинделей (патронов). На верхней плите ка-
русели установлены накопительные барабаны для автоматичес-
кой загрузки трубками верхних шпинделей, внутри карусели зак-
реплены неподвижные горелки. Карусель охватывает кольцо, со-
вершающее качательное движение вокруг ее оси, на котором
расположены направленные внутрь подвижные горелки. Кольцо
474
несет на себе также приспособления для формирования пережима
капилляра ампул и другой необходимый инструмент. В центральной
зоне карусели смонтирована труба для отсоса и отвода горячих га-
зов, образующихся при работе автомата. В нижней его части у места
выхода готовых ампул могут быть расположены приспособления
для резки, сортировки и набора в кассеты готовых ампул. На рис. 19.6
представлена схема получения ампул на автоматах этого типа.
Трубки загружаются
в накопительные бараба-
ны и последовательно
проходят 6 позиций:
1)	Трубки подаются из
накопительного барабана
внутрь патрона и с помо-
щью ограничительного
упора устанавливается их
длина. Верхний патрон
сжимает трубку, оставляя
ее на постоянной высоте.
2)	К трубке подходят
оттяжная горелка с ши-
роким пламенем и разог-
ревает ее участок, подле-
жащий растяжке. В это
время нижний патрон,
двигаясь по копиру, под-
нимается вверх и зажима-
ет нижнюю часть трубки.
Рис. 19.6. Принцип работы полуавтомата
для выделки ампул:
1 — верхний патрон; 2 — горелка; 3 — ограничи-
тельный упор; 4 — нижний патрон; 5 — ролик;
6 — копир; 7 — горелка с острым пламенем;
8 — стеклянная трубка; 9 — готовая ампула
3)	После разогрева стекла нижний патрон опускается вниз и
размягченный участок трубки растягивается, образуя капилляр ампулы.
4)	и 5) Далее отрезная горелка с острым пламенем отрезает
уже готовую ампулу, одновременно формуя (запаивая) донышко
последующей ампулы.
6) При дальнейшем вращении ротора (карусели) раскрыва-
ются зажимы нижнего патрона и готовые ампулы сбрасываются в
накопительный лоток. Трубка с запаянным донышком прибли-
жается к ограничительному упору 1-й позиции, и цикл работы
автомата повторяется.
Недостаток данного способа — образование внутри ампул
вакуума при охлаждении их до комнатной температуры. При
вскрытии капилляра образующиеся осколки и стеклянная пыль
засасываются внутрь ампулы. Для решения проблемы обеспечения
вскрытия ампулы без образования стеклянной пыли на Московском
химико-фармацевтическом заводе № 1 было предложено наносить
на капилляр ампулы кольцевую риску (надрез) с последующим
покрытием ее специальным составом для удержания осколков.
475
Другой вариант решения задачи предусматривает производство
ампул, в свободном объеме которых находится инертный газ под
небольшим давлением. Предполагается, что при вскрытии ампулы
выходящий газ отбросит осколки стекла и пыль и они не попадут
в инъекционный раствор.
В последнее время для получения безвакуумных ампул в
момент отреза ампулы дополнительно нагревают специально
установленной горелкой. Расширяющийся при нагреве воздух,
заключенный в ампуле, прокалывает стекло в месте отпайки и
вакуум в такой ампуле при ее охлаждении не образуется.
Существует еще один метод: в момент отпайки ампулы нижний
патрон открывается и под действием силы тяжести ампулы в месте
отпайки вытягивается очень тонкая капиллярная трубочка,
обламывающаяся при падении ампулы в сборник, благодаря чему
вакуум не создается.
Для формования на ампулах пережима применяют приспособ-
ления с профилированными роликами.
Производительность автомата ИО-80 при изготовлении ампул
вместимостью 1—10 мл при выработке спаренных ампул — 3500—
4000 ампул в час. Конструкция автомата позволяет изготовлять
одинарные, двойные ампулы и ампулы сложной конфигурации.
Среди способов изготовления ампул из трубок можно выделить
технологию, применяемую на предприятиях Японии. Этот способ
заключается в следующем: на специальных машинах горизонталь-
но расположенная трубка в нескольких участках по длине
одновременно разогревается горелками и затем растягивается,
образуя участки с пережимами (будущими капиллярами ампул).
Затем стеклянную трубку разрезают на отдельные заготовки по
средней части пережимов. Каждая заготовка, в свою очередь,
разрезается термическим способом на две части с одновременным
формованием дна у обеих получающихся при этом ампул.
По описанному технологическому способу с использованием
специального оборудования достигается производительность от
2500 штук в час крупноемких до 3500 штук в час мелкоемких ампул.
На указанных выше автоматах получают герметически запаянные
ампулы, у которых тут же обрезается капилляр с помощью
специальных приставок. Затем ампулы устанавливаются «капилляром
вверх» в металлическую тару и направляются на стадию отжига.
Американской фирмой «Корнинг Гласс» разработан новый метод
изготовления ампул, без промежуточного изготовления трубок.
Фирмой создана серия высокопроизводительных ленточных
(«риббок») машин, на которых происходит струйно-выдувной процесс
формования стекла, обеспечивающий высокую степень равномерности
его распределения по стенкам готовых изделий. Выработка изделий
на ленточных машинах требует поддержания температурного режима
и регулирования давления с высокой точностью, для чего используется
476
высокоточная измерительная аппаратура. Ленточные машины при
диаметре изделий 12,7—43,18 мм могут работать с высокой
производительностью — до 9000 штук в час,
19.4. Подготовка ампул к наполнению
Данная стадия включает следующие операции: вскрытие
капилляров, отжиг ампул, их мойка, сушка и стерилизация.
Вскрытие капилляров. В настоящее время на заводах
капилляры ампул обрезают в процессе их изготовления на
стеклоформующих автоматах, для чего применяют специальные
приспособления (приставки), монтируемые непосредственно на
автоматах или рядом с ними. На рис. 19.7 схематически изобра-
жена приставка к ампулоформирующему автомату для резки,
оплавки и набора ампул в кассеты.
Привод транспортирующего устройства приставки осуществля-
ется непосредственно от автомата. В качестве режущего инструмента
здесь используется дисковый стальной нож, приводимый во вращение
специальным высокоскоростным электродвигателем. Ампулы,
подлежащие резке, поступают из лотка автомата на транспортные
линейки приставки, которые их последовательно переносят от одного
рабочего узла к другому и после обработки заталкивают в питатель
(бункер). С помощью

рычага ампулы плав-
но подводятся во вра-
щение роликом. Откол
части капилляра
осуществляется тер-
моударом с помощью
горелки, затем обре-
занный конец оплав-
ляется. Для непре-
рывной работы при-Г~
4
ставка имеет два пи-[
тателя, работающих
попеременно.
Для резки капил-
ляров ампул применя-
Рис.19.7. Приставка к стеклоформующему
автомату для резки ампул:
— станина; 2 — вход ампул в приставку; 3 — дисковый
нож; 4 — рычаг поджима ампул к ножу; 5 — горелка
ют и самостоятельные
автоматы, один из ко-
торых, предложенный
П. И. Резепиным, изоб-
ражен на рис. 19.8.
Кассету с ампула-
ми вставляют в бун-
кер автомата 1. Ам-
термоудара для отлома надрезанной части капилляра;
6 — горелка для оплавления капилляра; 7 — транс-
портный орган; 8 — неподвижная линейка с ячейками для
ампул; 9 — бункер для сбора обрезанных и оплавленных
капилляров ампул
477
РисЛ9.8. Автомат
Резепина для отрезки
капилляров:
1 — бункер; 2 — вращающийся
наборный барабан; 3 — брусок
для подрезки капилляров;
4 — зубчатый резиновый диск;
5 — обламыватель; 6 — лоток
пулы поступают в отверстие вращающе-
гося барабана 2, который подводит каж-
дую ампулу к бруску для подрезки капил-
ляров 3. При этом вращающийся в обрат-
ном направлении барабана зубчатый
резиновый диск 4 придает ампуле враща-
тельное движение и брусок наносит на ка-
пилляр ровный штрих. Затем капилляр
обламывается обламывателем 5 и вскры-
тая ампула поступает в приемник для на-
бора в кассеты.
Как было сказано ранее, в момент
вскрытия капилляров ампул происходит
засасывание внутрь образующихся при раз-
ломе стекла частиц стеклянной пыли и
окружающего воздуха с содержащимися в
нем механическими частицами, что связа-
но с разрежением внутри ампулы. Для пре-
дотвращения данного явления в машинах
для резки ампул необходимо обеспечить их
предварительный подогрев, подавать в зону
резки чистый профильтрованный воздух и
установить в месте нанесения риски узел обмыва капилляра ампу-
лы фильтрованной обессоленной водой. Эти мероприятия позволя-
ют снизи’гь загрязнение ампулы и облегчают в дальнейшем процесс
их внутренней мойки. Дальнейшее развитие ампульного производ-
ства идет по пути создания специального оборудования, автомати-
ческих поточных линий ампулирования; в этих условиях целесо-
образно вскрытие ампул производить непосредственно в линии, так
как при этом возможно сохранить практически стерильную среду
внутри ампулы, полученную благодаря нагреву стекла до высокой
температуры в процессе формования.
Отжиг ампул. Изготовленные на стеклоформующих автоматах
и набранные в кассеты ампулы подвергают отжигу для снятия
внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномер-
ного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения
ампул в процессе изготовления. Напряжения, возникающие в стек-
ле, тем больше, чем сильнее при охлаждении перепад температуры
между наружным и внутренним слоями стекла. Таким образом,
при резком охлаждении напряжения в сокращающемся внешнем
слое стекла могут превысить предел прочности, в стекле возникнут
трещины, и изделие разрушится.
Вероятность возникновения микротрещин в стекле ампул
повышается при тепловой стерилизации.
Процесс отжига состоит из следующих стадий: нагрева до
температуры, близкой к размягчению стекла, выдержки при этой
478
температуре и медленного охлаждения. Наиболее опасными для ампул
являются напряжения, возникающие на границах резкого перехода
тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул во
время их хранения. Для контроля ампул на наличие напряжений в
стекле используют прибор — полярископ, на экране которого места,
имеющие внутреннее напряжение, окрашены в желто-оранжевый цвет.
По интенсивности окраски можно приблизительно судить о величине
напряжений в стекле. Ампулы отжигают в специальных печах с
газовым или электрическим нагревом.
Устройство туннельной печи Мариупольского завода техно-
логического оборудования изображено на рис. 19.9.
Печь состоит из трех камер: нагрева, выдержки (отжига) и
охлаждения ампул. На верхнем своде камеры нагрева и выдержки в
тоннеле установлены газовые горелки инфракрасного излучения типа
ГИИВ-2, под нижними чугунными плитами, образующими пол печи,
помещены горелки инжекторного типа. Для отжига ампулы
загружаются в металлические контейнеры капиллярами вверх; в
одном контейнере помещается около 500 ампул вместимостью 10 мл.
Кассеты в туннеле перемещаются с помощью цепного конвейера.
Рис. 19.9. Устройство печи с газовыми горелками для отжига ампул:
1 — корпус; 2 —- камера нагрева; 3 — камера выдержки; 4 — камера охлаждения;
5 — стол загрузки; 6 — стол выгрузки; 7 — газовые горелки;
8 — конвейер; 9 — кассета с ампулами
В камерах нагрева и выдержки ампулы нагреваются до
температуры 560—580 °C с выдержкой при этой температуре около
10 мин. Зона охлаждения разделена на две части: в первую часть
(по ходу движения) подается противотоком воздух, прошедший
вторую часть и имеющий температуру около 200 °C. В первой
зоне этой камеры происходит постепенное охлаждение ампул в
течение 30 мин. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются
воздухом до 60 °C за 5 мин, затем до комнатной температуры и
проходят к столу выгрузки.
Принятый двухступенчатый процесс охлаждения исключает
возможность возникновения повторных напряжений в стекле
ампул. Над верхним сводом печи установлен вентилятор подачи
воздуха для охлаждения ампул. Боковые стены печи имеют
смотровые окна для наблюдения за работой горелок.
479
На ряде заводов ампулы отжигают в специальных печах с
электронагревом, устройство которых не имеет принципиальных
отличий от вышеописанных печей с газовыми горелками.
Отжигаемые в этой печи ампулы нагреваются с помощью
электрических нагревателей, расположенных в зонах нагрева и
выдержки. Для транспортирования контейнеров с ампулами печь
имеет цепной конвейер, под и над которым установлены
нагревательные спирали из хромоникелевой проволоки. Внутри
печь выложена фасонным огнеупорным кирпичом. На выходе в
печь подается воздух, движущийся в направлении, противополож-
ном движению контейнеров с ампулами.
На операции отжига ампул заканчивается первая часть
технологического процесса ампульного производства.
Последующие операции обработки ампул совершаются во
второй его части, а именно — в процессе ампулирования, и
выполняются на участках ампульного цеха.
Способы мойки ампул
После отжига ампулы в металлических контейнерах поступают
в цех ампулирования на участок набора ампул в кассеты. Этот
процесс предшествует мойке ампул.
Крупноемкие ампулы в кассеты набираются вручную. Набор
мелкоемких ампул (1, 2, 3, 4 и 5 мл) выполняют на автоматах
(машинах Резепина), выпускаемых
серийно Мариупольским заводом
технологического оборудования. Автомат
(рис. 19.10) набирает ампулы в
перфорированные кассеты, изготовленные
из нержавеющей стали. В верхней части
автомата расположен подвижный бункер,
в который загружаются ампулы. При
перемещении бункера ампулы сначала
укладываются в ячейки поворотной
рамки, которая, поворачиваясь в верти-
кальное положение, направляет их в
отверстия кассеты, расположенные в
шахматном порядке. Число открытых
желобков поворотной рамки при каждом
рабочем цикле регулируется шторками.
После укладки очередного ряда стол
с кассетой перемещается на один шаг и
цикл повторяется. При укладке
последнего ряда кассеты машина
останавливается конечным выключате-
лем и стол возвращается в исходное по-
ложение. Кассеты, наполненные ампу-
9
Рис. 19.10. Схема автомата
для набора ампул в кассеты
(модель Ц564М):
1 — стол; 2 — бункер; 3 — левая
шторка; 4 — правая шторка;
5 — рамка поворотная; 6 — глав-
ный вал; 7 — основной привод;
8 — станина; 9 — привод
возвратного стола
480
лами, снимают вручную и передают на следующие операции согласно
технологическому процессу: мойку, сушку, наполнение.
Мойка ампул — одна из самых ответственных стадий ампуль-
ного производства. Различают наружную и внутреннюю мойку.
Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа
АП-2М2 Мариупольского завода технологического оборудования.
Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в который
на свободно вращающуюся подставку устанавливается кассета с
ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с
помощью которого на ампулы подается фильтрованная горячая
вода. Под воздействием струй воды кассета вращается, чем и
достигается равномерная обмывка ампул. Производительность
автомата по обработке ампул вместимостью 1—2 мл достигает
30 тыс. ампул в час.
Внутренняя мойка ампул осуществляется вакуумным, ультра-
звуковым и виброультразвуковым, термическим и шприцевым
способами.
Наиболее распространен в отечественной технологии вакуумный
способ мойки. Кассету с ампулами помещают в герметично закрытый
аппарат так, чтобы капилляры после наполнения аппарата водой
были погружены в воду, затем в нем создают и резко сбрасывают
вакуум. При создании вакуума воздух, находящийся в ампулах,
отсасывается и пузырьками проходит через водный слой. В момент
сброса вакуума вода с силой устремляется внутрь ампул, омывая ее
внутреннюю поверхность, затем при повторном создании вакуума
вода со взвешенными в ней механическими примесями, ранее
находившимися на стенках ампул, отсасывается и сливается из
аппарата. Цикл повторяется многократно.
Простой вакуумный способ мойки малоэффективен, так как не
может обеспечить требуемой чистоты ампул. Для отделения частиц
механических включений от стенок ампулы воздействия только
одного, даже весьма сильного турбулентного потока воды,
недостаточно. Наиболее ответственным моментом в процессе мойки
называют скорость удаления воды из ампул со взвешенными в ней
частицами. Естественно, чем выше скорость, тем эффективнее мойка.
По мере отсоса внутри ампулы создается разрежение, процесс
эвакуации воды замедляется, и в конце процесса при уравнивании
давления скорость удаления воды практически близка к нулю.
Следовательно, самая важная часть процесса протекает неинтенсивно.
Определенное влияние на вынос частиц, взвешенных в моющей
среде, оказывает форма ампул. Как показал производственный
опыт, эвакуация частиц из ампул с пережимом капилляра
протекает хуже, чем из ампул с плавным переходом пульки в
капилляр. В первом случае брак по механическим примесям
увеличивается на 10—15% , что объясняется завихрением потока
воды в пережиме, при отсосе ее из ампулы, и, как следствие,
удержанием частиц в ампуле.
481
В связи с изложенным выше, в последнее время процесс
вакуумной мойки был значительно усовершенствован — введено
ступенчатое вакуумирование, позволившее добиться более полного
удаления воды из ампул, интенсифицирован процесс за счет более
резкого сброса вакуума, автоматизированы операции управления
аппаратом.
Разновидности вакуумного способа мойки: турбовакуумный,
вихревой и пароконденсационный.
Турбовакуумный способ характеризуется более эффективной
мойкой за счет резкого мгновенного гашения разрежения и
ступенчатого вакуумирования. Процесс проводится в турбовакуум-
ном аппарате с автоматическим управлением по заданным
параметрам.
Внутрь аппарата помещаются кассеты с ампулами капилля-
рами вниз, закрывается крышка и создается разрежение. Рабочая
емкость аппарата заполняется горячей деминерализованной водой
так, чтобы капилляры были погружены в нее. Разрежение
повышается примерно в 2 раза и внутри ампулы также создается
вакуум. Затем быстро открывается воздушный электромагнитный
клапан большого диаметра и в аппарат мгновенно поступает
профильтрованный стерильный воздух. Это создает резкий перепад
давлений и вода устремляется внутрь ампул в виде турбулентного
фонтанирующего потока, отделяя от поверхности загрязнения и
переводя их во взвешенное состояние. Далее воздушный клапан
закрывается, аппарат соединяется с вакуумной линией, разрежение
вновь повышается и вода со взвешенными частицами с большой
скоростью удаляется из ампул и из рабочей емкости аппарата.
Высокая скорость удаления воды препятствует задержке
механических частиц на стенках ампул. Затем вакуум вновь
приводится к первоначальному состоянию, в рабочую емкость
подается чистая вода и цикл мойки повторяется от 4 до 8 раз (в
зависимости от степени загрязнения ампул). Брак при применении
этого способа высок и составляет 10—20%.
Для повышения эффективности турбовакуумной мойки ампул
на Таллиннском химико-фармацевтическом заводе (Эстония)
разработан вихревой способ. В отличие от турбовакуумной мойки
перепад давлений здесь после очередного гидроудара ступенчато
возрастает за счет увеличения разрежения в аппарате. Вакуум
гасится фильтрованным воздухом через 0,2—0,3 с.
В отечественной промышленности в последнее время нашел
широкое применение пароконденсационный способ мойки ампул.
Сущность этого способа заключается в том, что кассету с ампулами
помещают в герметический аппарат, затем из аппарата и ампул
паром выдавливают атмосферный воздух и аппарат наполняют
горячей водой (температура 80—90 °C). Далее пар, находящийся
в ампулах, конденсируют, в результате чего они почти целиком
482
заполняются турбулентным потоком воды. Под воздействием
возникающего вакуума вода в ампулах вскипает и мгновенно
выбрасывается их них. Цикл повторяют несколько раз, меняя воду.
Благодаря применению горячей воды, пара и высокоскорост-
ной циркуляции жидкости этот способ значительно повышает
качество очистки, а проводимая обработка ампул паром в извест-
ной степени стерилизует пустые ампулы. После применения дан-
ного способа мойки горячие ампулы, из которых полностью уда-
лена вода, не нуждаются в сушке перед их наполнением. Данный
способ не требует использования в производстве вакуумных насо-
сов, относящихся к весьма водоэнергоемкому оборудованию.
Пароконденсационный способ мойки применяется в работе полу-
автомата АП-30 и автоматических линий АП25М, АП2М2 и АПЗМ2.
Аппарат для пароконденсационной мойки ампул АП25М
(рис. 19.11) предназначен для мойки внутренней поверхности ампул,
при этом ампулы обрабатываются в специальных дисковых кассетах.
Кассета с ампулами, набранными капиллярами вниз, поме-
Рис.19.11. Схема аппарата для
пароконденсационной мойки ампул
АП25М:
1 — сливной бачок; 2, 16 - обратные кла-
паны; 3 — промежуточный бачок; 4 — ра-
бочая емкость; 5 — станина; 6 — крышка
емкости; 7 — направляющие; 8 — ампула;
9 — кассета; 10 — пульт управления;
11 — пневмоцнлиндр; 12 — блок управления
пневмоцилиндром; 13 — электрошкаф;
14 — конденсационный бачок; 15, 17 — клапаны
щается в рабочую емкость ап-
парата, в которой создается ва-
куум. Затем подаются вода и
пар, за счет конденсации ко-
торых внутри ампул создается
вакуум. После чего происходит
заполнение ампул водой тем-
пературы 80—90 °C. Эффект
высококачественной мойки до-
стигается за счет интенсивного
вскипания воды, находящейся
в ампулах. При мгновенном
вскипании вода выбрасывается
из ампул с большой скоростью,
отделяя от стенок ампул и ув-
лекая за собой механические
частицы.
Для работы к аппарату не-
обходимо подключать фильт-
рованный пар давлением до
3 кгс/см2, водопровод холодной
обессоленной воды, моющей
воды 80 — 90 °C, а также
пневмопровод с давлением сжа-
того воздуха не менее 3 кгс/см2.
Управление процессом
осуществляется автомати-
чески. Производительность
аппарата составляет 22—30
кассет в час.
483
Особенность процесса пароконденсационнои моики ампул —
вскипание моющей жидкости в ампуле в момент подачи в холодильник
холодной воды при пониженной температуре кипения за счет
создавшегося разрежения и последующее интенсивное вытеснение
моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром. При
разрежении 0,2—0,3 атм вода вскипает в диапазоне температур 90—
95 °C, Поэтому особенно важно обеспечить строгий контроль темпера-
турного режима подаваемой в аппарат воды. Заполнение ампул с
использованием эффекта гидравлического удара моющей жидкости о
стенки и мгновенное вскипание всего объема жидкости обеспечивают
интенсивную обработку стенок ампул с отслоением частиц от них, а
бурное вытеснение жидкости — вывод в ней механических частиц.
Вибрационный способ мойки ампул. Как указывалось ранее,
большую часть механических загрязнений на поверхности ампул
составляют частицы стекла. С целью удаления их из растворов
авторы данного метода использовали принцип осаждения взве-
шенных в жидкости частиц по закону Стокса. Ампулы с водой
устанавливают капиллярами вниз на подставку, жестко соединен-
ную с вибратором; при этом концы капилляров погружены в
жидкость. Ампулы подвергают вибрации, в результате чего взве-
шенные в растворе частицы осаждаются в зону капилляров и осво-
бождают ампулы. Во время вибрации ампул на границе концов
капилляров с жидкостью возникает «волновой барьер», препятству-
ющий попаданию загрязнений из жидкости в ампулы. При этом
объем жидкости в ампулах остается неизменным, что позволяет
таким путем освобождать от примесей непосредственно растворы
лекарственных веществ в момент вакуумного заполнения ими
ампул. Вибраторы применяют с 50—100 Гц и амплитудой до 1 см.
С целью интенсификации процесса очистки ампул широкое
применение в различных аппаратах и устройствах нашел
ультразвуковой способ обработки. Прохождение ультразвука в
жидкости сопровождается чередующимися сжатиями, разрежениями
и большими переменными ускорениями. В жидкости образуются
разрывы, называемые кавитационными полостями, которые в
момент сжатия захлопываются. В это время давление в пузырьках
может достигать нескольких тысяч атмосфер. Кавитационные
полости образуются за счет присутствия в жидкости мельчайших
пузырьков газа и пара или твердых частиц. Пульсирующие
кавитационные пузырьки отслаивают частицы загрязнений.
Оптимальными параметрами данного процесса считается частота
ультразвука — 18—22 кГц и температура моющей воды 30—60 °C.
Преимущество данного способа перед другими, кроме высокой
эффективности удаления прочно удерживаемых загрязнений
(главным образом, частиц стекла) — возможность отбраковки
ампул с микротрещинами, которые под действием ультразвука
разрушаются. Положительным называют также бактерицидное
действие ультразвуковых колебаний.
484
В качестве источника ультразвука применяют магнито-
стрикционные генераторы, обычно крепящиеся на крышке или
дне вакуум-моечного аппарата.
Мойка ампул ультразвуковым способом. Ампулы в кассетах
заполняют горячей обессоленной водой вакуумным способом в
аппарате вакуум-моечного полуавтомата, расположив их
капилляры над магнитострикционными преобразователями.
Расстояние капилляров, погруженных в воду от излучателей —
10 мм. Затем подачей фильтрованного воздуха гасится вакуум, и
вода в виде турбулентного потока моет ампулы и заполняет их. В
это время на 30 с автоматически включается генератор ультразвука
и при озвучивании происходит быстрое и полное удаление воды с
загрязнениями из ампулы. В зависимости от загрязненности циклы
повторяются несколько раз.
Несмотря на эффективность ультразвукового способа мойки
(брак составляет 5—10%), проблема эвакуации жидкости и выноса
из полости ампулы взвешенных в ней частиц остается по-прежнему
актуальной.
По состоянию развития техники на сегодня наиболее приемле-
мое техническое решение высококачественной очистки ампул —
сочетание ультразвуковой обработки с пароконденсационным или
вибрационным способами.
На рис. 19.12 изображено устройство аппарата виброультра-
звуковой мойки ампул в турбовакуумном аппарате, на дне которого
укрепляется генератор ультразвука 5. Кассета с ампулами 3
помещается на подкассетник
2 и в аппарате выполняются
все операции ультразвукового
способа совместно с
механической вибрацией.
Брак способа достаточно
низкий — 3—5%.
Термический способ.
Предложен В. Я. Тихомировой
и Ф. А. Коневым (1970).
Сущность его заключается в
следующем. Предварительно-^
ампулы моют вакуумным спо-
собом, заполняют водой дис-
тиллированной 60—80 °C и
Рис. 19.12. Устройство аппарата
виброультразвуковой мойки ампул:
1 — корпус аппарата; 2 — подкассетник;
3 — кассета; 4 — ампулы; 5 — магнитострик
тор; 6 — датчик уровня воды; 7 — датчик
вакуума; 8 — исполнительный механизм;
9,10, 11, 12 — клапаны
помещают капиллярами вниз
в зону интенсивного нагрева
(300—400 °C). При этом теп-
ловой поток, передающийся
от стенки ампул к жидкости,
вызывает конвективные
485
токи, движение жидкости при кипении становится интенсивным.
Механические частицы отслаиваются от стенок и вместе с водой
удаляются из ампул за счет создавшегося в них избыточного дав-
ления пара над жидкостью. Скорость удаления воды из ампул
зависит от двух факторов — исходной температуры воды и темпе-
ратуры в зоне нагрева. Время одного цикла 5 мин. Недостатками
данного способа считают относительно низкую скорость удаления
воды из ампул и сложное аппаратурное оформление.
Широко применяемая за рубежом технология шприцевой
мойки ампул также не обеспечивает высокого качества их очистки,
хотя в нашей стране метод не потерял своего значения, в частности
для промывки крупноемких ампул.
Сущность шприцевой мойки заключается в том, что в ампулу,
ориентированную капилляром вниз, вводят полую иглу (шприц),
через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя
воды из шприца отмывает внутреннюю поверхность ампулы и
удаляется через зазор между шприцем и отверстием капилляра.
Очевидно, что интенсивность мойки во многом зависит от скорости
циркуляции жидкости внутри ампулы, т, е. от скорости ее
поступления и вытеснения. Однако шприцевая игла, введенная в
отверстие капилляра, уменьшает его свободное сечение, необхо-
димое для эвакуации воды. Кроме того, большое количество
шприцев усложняет конструкцию машин, а также требования к
форме и размерам ампул. Производительность данного способа
невелика. С целью повышения эффективности его сочетают с
ультразвуковым. Для проверки качества мойки при проведении
загрузки моечного аппарата в каждую кассету с ампулами в
нескольких местах помещают контрольные ампулы со специально
нанесенными внутри окрашенными загрязнениями. После мойки
эти ампулы должны быть чистыми.
Сушка и стерилизация ампул
После мойки ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить
вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию
(за исключением тех способов мойки, которые включают в себя
эти процессы) в зависимости от условий ампулирования.
Сушка проводится в специальных сушильных шкафах при
температуре 120—130 °C 15—20 мин. Если необходима стери-
лизация, то обе операции объединяются и ампулы выдерживают в
суховоздушном стерилизаторе при 180 °C в течение 60 мин.
Стерилизатор устанавливается между двумя отделениями так, чтобы
загрузка вымытых ампул проводилась в моечном отделении, а
выгрузка высушенных или простерилизованных — в отделении
наполнения ампул раствором (в помещении первого класса чистоты).
Этот метод сушки и стерилизации имеет ряд недостатков. Во-
первых, в воздухе стерилизатора содержится большое количество
частиц в виде пыли и окалины, выделяемых нагревательными
486
элементами. Во-вторых, температура в разных зонах камеры
неодинаковая. В-третьих, в стерилизатор постоянно попадает
нестерильный воздух.
Для сушки и стерилизации на крупных фармацевтических
предприятиях используют туннельные сушилки, в которых кассеты
с ампулами перемещаются по транспортеру при нагревании
инфракрасными лучами в сушильной части до 170 °C, а в
стерилизующей — до 300 °C.
Более эффективно для стерилизации ампул применяют новые
виды стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стериль-
ного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим
избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до
температуры стерилизации 180—300 °C, фильтруется и через
распределительное устройство поступает в стерилизационную
камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает
равномерное температурное поле по всему сечению камеры.
Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор
воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и
микрофлоры в зоне стерилизации.
19.5* Требования к исходным веществам
Все исходные и вспомогательные вещества должны быть
разрешены к медицинскому применению и удовлетворять требо-
ваниям НТД (фармакопейным статьям, техническим условиям,
государственным и отраслевым стандартам).
Для некоторых веществ, используемых для приготовления
инъекционных растворов, НТД предъявляет повышенные требования
к чистоте — сорт «для инъекций». К ним относятся: магния
сульфат, кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, эуфиллин,
гексаметилентетрамин, натрия цитрат и натрия гидроцитрат, натрия
гидрокарбонат. Для глюкозы и желатина в ГФ введено требование
апирогенности, так как они — хорошая питательная среда для
микроорганизмов. Если лекарственные вещества не отвечают
требованиям сорта «для инъекций», их подвергают специальной
очистке от недопустимых химических и других примесей.
В случае отсутствия сорта «для инъекций» магния сульфата,
не содержащего соединений марганца и железа, очистку от этих
примесей проводят окисью магния при нагревании и отстаивании
с последующей адсорбцией их на активированном угле.
Раствор кальция хлорида, используемый для приготовления
инъекционного раствора, не должен содержать ионов железа и
кальция сульфата. Освобождение от ионов железа проводится
осаждением гидроокисью кальция и в виде гидроокиси железа
адсорбируется на угле активированном. Кальция сульфат выпадает
в осадок при нагревании раствора и длительном отстаивании. Затем
раствор фильтруется и подвергается стабилизации 1н раствором
хлористоводородной кислоты до значения pH 6,5—7,0.
487
Раствор кальция глюконата перед ампулированием кипятят
с обратным холодильником в течение 3 ч. Длительным кипяче-
нием препарат освобождают от примеси кальция оксалата, кото-
рый иначе выпадает в осадок во время стерилизации.
Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются
сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина
(18—22% вместо 14—18%).
Сорт «для инъекций» гексаметилентетрамина не должен содер-
жать аминов, солей аммония и параформа. Если нет данного сорта,
то гексаметилентетрамин также подвергается специальной очистке.
Процесс разложения глюкозы в растворах ускоряют следы
тяжелых металлов (железа и меди). С целью очистки раствора от
тяжелых металлов и окрашенных продуктов разложения глюкозы,
ее предварительно обрабатывают активированным углем и
стабилизируют хлористоводородной кислотой до pH 3,0—4,0.
Раствор желатина медицинского 10% для инъекций очищают
от механических примесей, добавляя на 1 л раствора взбитые
белки трех яиц и 3% свежеобработанного угля активированного.
Раствор нагревают до 105 °C и выдерживают 15 мин, при этом
свернувшийся белок захватывает механические загрязнения.
В производстве инъекционных растворов используется
активированный уголь марки А, предварительно обработанный
раствором хлористоводородной кислоты.
Активированный уголь
Активный уголь получают из древесины некоторых хвойных
и лиственных пород деревьев, путем обжига и активации угля.
Процесс получения угля проходит два этапа:
1. Исходный материал нагревают при температуре до 500 °C
без доступа воздуха, при этом происходит обугливание и возгонка
летучих веществ.
2. Полученный уголь-сырец прокаливается в токе водяного пара
или углекислого газа при температуре 850—960 °C, при этом выгорают
остатки смолистых веществ и освобождается внутренняя поверхность
угля. Получается уголь, все внутреннее строение которого представляет
собой огромное количество трещин, пустых пор, канальцев и ходов.
Такой уголь называют активным или активированным.
В зависимости от назначения активный осветляющий дре-
весный порошкообразный уголь изготавливают четырех марок:
ОУ-А — осветляющий уголь сухой щелочной. Используют
для очистки сиропов в сахарорафинадной промышленности, воды
и растворов в производствах органических кислот, масел и жиров,
медицинских препаратов;
ОУ-Б — осветляющий уголь влажный кислый. Применяют
для очистки медицинских препаратов; растворов в крахмало-
паточных производствах и на гидролизных заводах;
ОУ-В — осветляющий уголь сухой щелочной. Предназначается
488
для очистки и осветления различных растворов в отраслях пищевой
промышленности;
ОУ-Г — осветляющий уголь сухой щелочной. Применяют для
очистки жидкостей от высокомолекулярных смолистых и
окрашивающих примесей в органическом синтезе.
Обработка активированного угля
Обработка угля для очистки инъекционных растворов производится
следующим образом. В фарфоровый сосуд вместимостью 100 л загружают
40 л нагретой до 90 °C очищенной воды, к ней постепенно добавляют
1,2 кг химически чистой соляной кислоты и 9 кг активированного
угля. Массы перемешивают в течение 30 мин, затем переносят в
фарфоровый нутч-фильтр, где тщательно отжимают от воды. Отжатый
уголь промывают на нутч-фильтре 9—10 раз горячей очищенной водой,
затем промывают 3—4 раза (^20±5 °C) очищенной водой. После каждой
промывки уголь на фильтре тщательно отжимают. Промытый уголь
проверяют на присутствие солей тяжелых металлов, хлоридов,
сульфатов, солей кальция.
Обработанный уголь должен соответствовать следующим
требованиям:
—	pH водной.вытяжки должен быть в пределах 4,5—5,0;
—	хлориды, сульфаты, соли кальция и тяжелых металлов
должны отсутствовать;
—	содержание солей железа не более 0,003%.
Промытый уголь разрешается хранить в деревянной таре в
течение суток. При более продолжительном хранении произво-
дится дополнительная промывка горячей водой 80—90 °C.
19.6. Водоподготовка.
Сведения о водопроводной воде
I
Производство инъекционных лекарственных форм — крупный
потребитель водопроводной воды питьевого качества, обессоленной
и очищенной (дистиллированной) воды.
Питьевая вода должна быть безопасна в эпидемическом
отношении, безвредна по химическому составу и иметь
благоприятные органолептические свойства. Безопасность воды в
эпидемическом отношении определяют общим числом
микроорганизмов и числом бактерий группы кишечных палочек.
По микробиологическим показателям питьевая вода должна
соответствовать требованиям НТД.
Другой источник получения воды — природная вода,
содержащая большое количество химических примесей, поэтому
ее подвергают специальной очистке.
489
К основным требованиям водоподготовки относят использование
исходной воды, которая не содержит или содержит минимальное
количество примесей, способных при перегонке в аппаратах
образовывать твердый слой — накипь. В образовании накипи
участвуют различные вещества — основные гидрокарбонаты кальция
и магния, которые при нагревании распадаются на свободную
углекислоту и нерастворимые кальция и магния карбонаты:
Са(НСО3)2 -> С02 + Н2О + СаСО34,
Mg(HCO3)2 СО2 + Н2О 4- MgCO3;.
Воду, содержащую много солей кальция и магния, называют
жесткой, а воду с незначительным количеством их — мягкой.
Полной жесткостью называют жесткость природной воды, не
подвергавшейся нагреванию или какому-либо другому виду
умягчения. Под общей жесткостью воды понимают суммарную
концентрацию солей кальция и магния.
При нагревании гидрокарбонаты кальция и магния в воде
разлагаются и в осадок выпадают карбонаты кальция и магния. В
результате жесткость воды уменьшается, поэтому иногда употребляется
термин «устранимая», или «временная» жесткость воды.
Жесткость, сохранившуюся после кипячения воды в течение
часа, называют постоянной,
В настоящее время жесткость воды выражается в миллиграмм-
эквивалентах (мг-экв) кальция и магния, содержащихся в 1 л
воды. Воду классифицируют по жесткости:
—	очень мягкая — 0—1,5;
—	мягкая — 1,5—3;
—	средняя — 2—6;
—	очень жесткая — более 10 мг-экв/л.
Итак, в образовании накипи участвуют минеральные соли,
механические примеси, растворенные органические вещества,
кремнезем, силикаты, железа гидрокарбонат, глинозем и другие
вещества, которые перед перегонкой необходимо обязательно удалить.
Таким образом, водоподготовкой называют улучшение качества
воды, поступающей из водоисточника для производственного
использования.
В зависимости от характера примесей и назначения воды, ее
очистку ведут различными способами.
Удаление механических примесей. Механические примеси
обычно отделяют отстаиванием с последующей декантацией или
фильтрованием. С этой целью используют песочные фильтры.
Воду с высокой временной и постоянной жесткостью
предварительно умягчают, применяя два метода.
Метод осаждения. Метод заключается в переводе ионов каль-
ция и магния в малорастворимые соединения путем прибавления
490
к воде растворов рассчитанных количеств гидрата окиси кальция,
едкого натрия, кристаллического натрия карбоната и др.
Са(НСО3)2 + Са(ОН)2 2СаСО3ф + 2Н2О
MgSO4 + Са(ОН)2 Mg (ОНЫ + CaSO.4
Са(НСО3)2 + Na2CO3 СаСО3^ + NaHCO3
Mg(HCO3)2 + 2NaOH MgCO3^ + Na2CO3 + 2H2O
MgCO3 + NaOH -> Mg (OH)2^ + Na2CO3
После нескольких часов взаимодействия накипеобразователей
с указанными реактивами образуются осадки, удаляющиеся затем
отстаиванием или фильтрованием.
Метод ионного обмена. Основан на обмене катионов кальция
и магния на катионы натрия или водорода, содержащиеся в
практически нерастворимом в воде материале — катионите.
Вода, пропущенная через катионовые фильтры, будет
содержать только натриевые соли или минеральные кислоты,
хорошо растворимые и неспособные образовывать накипи в
аппаратах для перегонки. Данный метод имеет ряд преимуществ
перед осаждением: более качественное устранение жесткости воды;
простое устройство и обслуживание аппаратуры; низкая стоимость
водоподготовки; возможность одновременного удаления
органических веществ. К недостатку метода относится увеличение
щелочности и количества некоторых солей в умягченной воде.
Более подробно данный метод описан в разделе, посвященному
получению деминерализованной воды способом ионного обмена.
Коагуляция коллоидных примесей. Коллоидную муть можно
удалить лишь после предварительного укрупнения взвешенных
частиц. Для разрушения коллоидной системы необходимо нейтра-
лизовать электрический заряд частиц. Лишенные заряда частицы
под влиянием сил взаимного притяжения соединяются — коалес-
цируют. В качестве таких электролитов используют алюминия
сульфат или квасцы алюмокалиевые. При наличии в воде аммиака,
главным источником которого в природных водах считаются
белковые соединения, перед началом перегонки в исходную воду
также добавляют квасцы (5 частей на 10 л воды). В результате
взаимодействия квасцов и аммиака образуется нелетучий аммония
сульфат и выделяется хлористоводородная кислота. Для
связывания ее перед началом перегонки прибавляют кристал-
лический двузамещенный натрия фосфат (3,5 части на 10 л воды).
Токсикологические показатели качества воды характеризуют
безвредность ее химического состава. Концентрация химических
веществ, встречающихся в природных водах или добавляемых к
491
воде в процессе ее обработки, не должна превышать существующих
нормативов.
В производстве инъекционных лекарственных форм исполь-
зуется вода различной степени очистки:
—	вода обессоленная (деминерализованная);
—	вода очищенная (дистиллированная);
—	вода для инъекций (апирогенная).
Получение деминерализованной воды
Деминерализованную (обессоленную) воду получают из
водопроводной питьевого качества, предварительно подвергнутой
тщательному анализу, так как в ней содержится значительное
количество растворенных и взвешенных веществ.
Деминерализация воды (освобождение от присутствия
нежелательных катионов и анионов) проводится с помощью
ионного обмена и методов разделения через мембрану.
Ионный обмен основан на использовании ионитов — сетчатых
полимеров разной степени сшивки, с гелевой или микропористой
структурой, ковалентно связанных с ионогенными группами. Дис-
социация этих групп в воде или растворах дает ионную пару —
фиксированный на полимере ион и подвижный противоион,
который обменивается на ионы одноименного заряда (катионы
или анионы) из раствора.
В фармацевтической промышленности используют сильно
кислотные сульфокатиониты КУ-1, КУ-2 и пористый КУ-23. В
Н-форме (катионит с подвижным атомом водорода) они обмени-
вают все катионы, содержащиеся в воде. Ионообмен на катионите
можно представить в следующем виде:
2[К]Н + Na2SO4 = 2[K]Na + H2SO4
[К]—SO2-O.
2[K]SO2OH + СаС12 =	^Са + 2НС1,
[К]—S02—(J
где К — полимерный каркас катионита.
Применяемые длительное время слабоосновные марки
ЭДЭ-10П в настоящее время заменяются на сильноосновные
АВ-171 и АВ-17, которые в ОН-форме (анионит с подвижной
гидроксильной группой) обменивают все анионы, содержащиеся
в воде. Реакция анионного обмена проходит по следующей схеме:
[AJOH + НС1 = [AJC1 + Н20
[AR
2[А]0Н + H2SO4 = ;so4 + 2Н2О,
[А]'
где А — полимерный каркас анионита.
492
Ионообменная установка состоит из 3—5 пар катионитовых
и анионитовых колонок (рис. 19.13).
Водопроводная вода
Анионит
ЭДЭ-10 П,
АВ-17
4% NaOH
вйв

Обессоленная вода
Рис. 19.13. Принцип работы ионообменной установки
Среди методов разделения через мембрану можно выделить:
обратный осмос, ультрафильтрацию, диализ, электродиализ,
испарение через мембрану. Эти методы основаны на использовании
перегородок, обладающих селективной проницаемостью, благодаря
чему возможно получение воды без фазовых и химических
превращений.
Обратный осмос (гиперфильтрация) — переход растворителя
(воды) из раствора через полупроницаемую мембрану под действием
внешнего давления. Избыточное рабочее давление солевого раствора
намного больше осмотического. Движущей силой обратного осмоса
называют разность давлений по обе стороны мембраны. Этот метод
разделения впервые был предложен в 1953 г. Ч. Е. Рейдом для
обессоливания воды. Для разделения применяют мембраны двух
типов:
1. Пористые — с размером пор 10 4—10 3 мкм (1 —10 А).
Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды
поверхностью мембраны и ее порами. При этом образуется
сорбционный слой толщиной несколько десятков А. Адсорбированные
молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не
пропуская соли. В нашей стране выпускаются ультрафильтрационные
ацетатцеллюлозные мембраны — УАМ 50 м, диаметр менее 50 А,
УАМ 100 м — 75 А, УАМ 150 м — 125 А, УАМ 200 м — 175 А,
УАМ 300 м — 250 А и УАМ 500 м — более 300 А.
2. Непористые диффузионные мембраны образуют водород-
ные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под дейст-
вием избыточного давления эти связи разрываются, молекулы воды
диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на
образовавшиеся места проникают следующие. Таким образом, вода
как бы растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя
493
мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме газов,
не могут проникнуть через такую мембрану. В нашей стране
выпускаются гиперфильтрационные ацетатцеллюлозные мембраны
МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифры в марке означают
процент селективности — S, который рассчитывают по следующей
формуле:
S =	. 100
Q
где С1 и С2 — концентрации вещества в исходном растворе и
фильтрате, мг/мл.
Данный принцип лежит в основе работы промышленных уста-
новок «Роса», УГ-1 и УГ-10.
Ультрафильтрация — процесс мембранного разделения
растворов высокомолекулярных соединений под действием разности
давлений. Данный метод используют, когда осмотическое давление
несоизмеримо мало в сравнении с рабочим давлением. Движущей
силой является разность давлений — рабочего и атмосферного.
Электродиализ. Механизм разделения основан на направлен-
ном движении ионов в сочетании с селективным действием мемб-
ран под влиянием постоянного тока. В качестве ионообменных
мембран применяются:
—	катионитовые марки МК-40 с катионитом КУ-2 в Na-форме
и основой на полиэтилене высокой плотности и МК-40л,
армированная лавсаном;
—	анионитовые марки МА-40 с анионитом ЭДЭ-10П в Cl-
форме на основе полиэтилена высокой плотности и МА-41л —
мембрана с сильноосновным анионитом АВ-17, армированная
лавсаном. Выпускаются электродиализные установки ЭДУ-100 и
ЭДУ-1000 производительностью 100 и 1000 м3/сут.
Испарение через мембрану. Растворитель проходит через
мембрану и в виде пара удаляется с ее поверхности в потоке
инертного газа или под вакуумом. Для этой цели используют
мембраны из целлофана, полиэтилена, ацетатцеллюлозы.
Преимущество мембранных методов, все больше внедряемых
в производство, — значительная экономия энергии. Расход ее при
получении воды очищенной или аналогичной по чистоте деминера-
лизованной составляет (кВт • ч/м3): дистилляцией — 63,6;
электролизом — 35,8; обратным осмосом — 3,7. Также сравни-
тельно легко возможно регулировать качество воды. Недостатком
методов считают опасность концентрационной поляризации
мембран и пор, что может вызвать прохождение нежелательных
ионов или молекул в фильтрат.
Деминерализованная вода используется для мойки стекло-
дрота, ампул, вспомогательных материалов и питания аквадистил-
ляторов при получении воды очищенной (дистиллированной) и
воды для инъекций.
494
Получение воды очищенной (дистиллированной).
Требования, предъявляемые к ней
Вода очищенная ФС 42-2619-89 (Aqua purificata), используемая
в производстве инъекционных лекарственных форм, должна быть
максимально химически очищена и отвечать соответствующей НТД.
В каждой серии полученной воды обязательно проверяют значение
pH (5,0—6,8), наличие восстанавливающих веществ, угольного
ангидрида, нитратов, нитритов, хлоридов, сульфатов, кальция и
тяжелых металлов. Допускается наличие аммиака — не более
0,00002%, сухого остатка — не более 0,001%. Для непрерывной
оценки качества получаемой воды используется измерение удельной
электропроводности. Однако метод недостаточно объективен, так как
результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей.
Воду очищенную получают методом дистилляции, перегонки
водопроводной или деминерализованной воды в дистилляционных
аппаратах различных конструкций. Основными узлами любого
дистилляционного аппарата являются испаритель, конденсатор и
сборник. Сущность метода перегонки заключается в том, что исходную
воду заливают в испаритель и нагревают до кипения. Происходит
фазовое превращение жидкости в пар, при этом водяные пары
направляются в конденсатор, где конденсируются и в виде дистиллята
поступают в приемник. Такой метод требует затрат большого
количества энергии, поэтому в настоящее время на некоторых заводах
получают воду, очищенную методами разделения через мембрану.
Очищенную воду на фармацевтических предприятиях получают
с помощью дистилляционных аппаратов, высокопроизводительных
колонных установок и различных конструкций термокомпрессионных
дистилляторов, о чем будет изложено в разделе «Оборудование для
получения воды очищенной и воды для инъекций».
19.7. Растворители для стерильных и асептически
приготовленных лекарственных средств
В качестве растворителей лекарственных веществ при получе-
нии инъекционных растворов применяются вода для инъекций,
изотонические растворы некоторых лекарственных веществ и
неводные растворители природного, синтетического и полусинте-
тического происхождения, отвечающие требованиям НТД.
К растворителям предъявляются следующие требования: высокая
растворяющая способность, необходимая химическая чистота,
фармакологическая индифферентность, химическая совместимость с
лекарственными веществами, т. е. отсутствие химического
взаимодействия, устойчивость при хранении, доступность по стоимости.
Вода — наиболее распространенный растворитель для парен-
теральных препаратов, самый удобный с физиологической точки
495
зрения, поскольку является в количественном отношении главной
составной частью всех секретов организма и одновременно основ-
ным агентом, транспортирующим питательные вещества и про-
дукты обмена веществ в организме.
Известно, что ряд препаратов из-за плохой растворимости в
воде либо не могут применяться в медицинской практике, либо
их лечебные свойства значительно ниже. К ним можно отнести
стероидные соединения, антисептики, фуранохромоны, алкалоиды,
гликозиды и др. Для улучшения растворимости препаратов приме-
няют неводные растворители: спирты, эфиры, масла и др. Неводные
растворители должны быть, наряду с другими требованиями,
малотоксичными, прозрачными, иметь небольшую вязкость.
Получение воды для инъекций в промышленных условиях
Согласно требованиям ФС 42-2620-89 вода для инъекций (Aqua
pro ingectionibus) должна удовлетворять всем требованиям,
предъявляемым к воде очищенной, а также должна быть
стерильной и апирогенной. Стерильность воды определяется
методами, изложенными в статье «Испытания на стерильность»
ГФ XI издания, с. 187—192. Испытание пирогенности воды
проводят биологическим методом, приведенным в статье
«Испытание на пирогенность» ГФ XI издания, с. 183—185.
Оборудование для получения воды очищенной
и воды для инъекций
В промышленных условиях получение воды для инъекций и
воды очищенной осуществляют с помощью высокопроизводи-
тельных корпусных аппаратов, термокомпрессионных дистилля-
торов различных конструкций и установок обратного осмоса.
К колонным многокамерным аппаратам относятся прежде всего
многоступенчатые аппараты. Установки подобного типа для
получения очищенной воды бывают различной конструкции.
Производительность крупных моделей достигает 10 т/ч.
Чаще всего применяются трехступенчатые колонные аппараты
с тремя корпусами (испарителями), расположенными вертикально
или горизонтально. Особенность колонных аппаратов в том, что
только первый испаритель нагревается паром, вторичный пар из
первого корпуса поступает во второй в качестве греющего, где
конденсируется и получается дистиллированная вода. Из второго
корпуса вторичный пар поступает в третий — в качестве греющего,
где также конденсируется. Таким образом, дистиллированную воду
получают из 2-го и 3-го корпусов. Производительность такой
установки до 10 т/ч дистиллята. Качество получаемого дистиллята
хорошее, так как в корпусах достаточная высота парового
пространства и предусмотрено удаление капельной фазы из пара с
помощью сепараторов.
496
Для обеспечения апирогенности получаемой воды необходимо
создать условия, препятствующие попаданию пирогенных веществ
в дистиллят. Эти вещества нелетучи и не перегоняются с водяным
паром. Загрязнение ими дистиллята происходит путем переброса
капелек воды или уноса их струей пара в холодильник. Поэтому
конструктивным решением вопроса повышения качества дистил-
лята является применение дистилляционных аппаратов соответ-
ствующих конструкций, в которых исключена возможность пере-
броса капельно-жидкой фазы через конденсатор в сборник. Это до-
стигается устройством специальных ловушек и отражателей, высо-
ким расположением паропроводов по отношению к поверхности
парообразования. Целесообразно также регулировать обогрев испа-
рителя, обеспечивая равномерное кипение и оптимальную скорость
парообразования, так как чрезмерный нагрев ведет к бурному ки-
пению и перебросу капельной фазы. Проведение водоподготовки
путем обессоливания также уменьшает пенообразование и, следо-
вательно, выделение капелек воды в паровую фазу.
На некоторых химико-фармацевтических предприятиях воду для
инъекций получают с помощью дистиллятора «Mascarini» —произво-
дительность этого аппарата 1500 л/ч. Он снабжен прибором контро-
ля чистоты воды, бактерицидными лампами, воздушными фильтра-
ми, прибором для удаления пирогенных веществ, а также установкой
двойной дистилляции воды производительностью 3000 л/ч.
Трехкорпусной аквадистиллятор «Финн-аква» (Финляндия)
функционирует за счет использования деминерализованной воды
(рис. 19.14).
Вода поступает через регулятор давления в конденсатор,
проходит теплообменники камер предварительного нагрева, а после
нагревания поступает в зону испарения, состоящую из системы
трубок, обогреваемых внутри греющим паром. Нагретая вода
подается на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде
пленки, стекает по ним и нагревается до кипения.
Рис. 19,14» Аквадистиллятор «Финн-аква»:
1 — регулятор давления; 2 — конденсатор-холодильник; 3 — теплообменник
камер предварительного нагрева; 4 — парозапорное устройство; 5 — зона
испарения; 6,7,8 ~ труба; 9 — теплообменник
497
В испарителе за счет поверхности кипящих пленок создается
интенсивный поток пара, движущийся снизу вверх со скоростью 20—
60 м/с. Центробежная сила, возникающая при этом, обеспечивает
стекание капель в нижнюю часть корпуса, прижимая их к стенкам.
Наиболее совершенными в настоящее время считаются термо-
компрессионные дистилляторы (рис. 19.15), конструкция кото-
рых разработана итальянской фирмой «Вопарасе». Их преимуще-
Рис.19.15. Принцип работы
термокомпрессионного дистиллятора:
1 — конденсатор-холодильник; 2 — паровое
пространство; 3 — компрессор; 4 — регу-
лятор давления; 5 — камера предвари-
тельного нагрева; 6 — трубки испарителя
ство перед дистилляторами дру-
гих типов заключается в том, что
для получения 1 л воды для инъ-
екций необходимо израсходовать
1,1 л холодной водопроводной
воды. В других аппаратах это
соотношение составляет 1:9—
1:15. Принцип работы аппарата
заключается в том, что образую-
щийся в нем пар, перед тем как
поступить в конденсатор, прохо-
дит через компрессор и сжимает-
ся. При охлаждении и конденса-
ции он выделяет тепло, по вели-
чине, соответствующей скрытой
теплоте парообразования, которая
затрачивается на нагревание ох-
лаждающей воды в верхней части
трубчатого конденсатора. Питание
аппарата водой осуществляется в
направлении снизу вверх, выход
дистиллятора — сверху вниз. Про-
изводительность дистиллятора до
2,5 т/ч. Качество получаемой апи-
рогенной воды высокое, так как
капельная фаза испаряется на
стенках трубок испарителя.
Нагревание и кипение в трубках происходит равномерно, без
перебросов, в тонком слое. Задерживанию капель из пара способст-
вует также высота парового пространства. Недостатки аппарата —
сложность устройства и эксплуатации.
Наиболее широко распространенным до последних лет мето-
дом получения воды для инъекций была дистилляция. Такой метод
требует затрат большого количества энергии, что является
серьезным недостатком. Среди других недостатков следует отме-
тить громоздкость оборудования и большую занимаемую им пло-
щадь; возможность присутствия в воде пирогенных веществ;
сложность обслуживания.
Этих недостатков лишены новые методы мембранного разде-
ления, все больше внедряемые в производство. Они протекают без
498
1
фазовых превращений и требуют для своей реализации значительно
меньших затрат энергии, сопоставимых с минимальной
теоретически определяемой энергией разделения.
Мембранные методы очистки основаны на свойствах перегородки
(мембраны), обладающей селективной проницаемостью, благодаря
чему возможно разделение без химических и фазовых превращений.
Для получения воды для инъекций в практическом отноше-
нии представляют интерес следующие аппараты.
С использованием принципа мембранной очистки работает
установка высокоочищенной воды «Шарья-500». Производитель-
ность ее по питающей воде 500 л/ч, получаемая после этой
установки высокоочищенная вода, свободная от механических
примесей, органических и неорганических веществ. Она
применяется в производстве иммунобиологических бактерийных
препаратов и для приготовления инъекционных растворов.
Установка (УВВ) включает блоки пред фильтрации, обратного
осмоса и финишной очистки.
Блок фильтрации предназначен для очистки питьевой
водопроводной воды от механических примесей размером 5 мкм и
включает фильтр катионитный и два фильтра угольных,
работающих параллельно или взаимозаменяемо.
Блок обратного осмоса работает при давлении не ниже 15 атм.
Поступающая на блок вода разделяется после фильтрования на
два потока, один из которых проходит сквозь обратноосмотические
мембраны, а второй поток, проходящий вдоль поверхности мембра-
ны и содержащий повышенное количество солей (концентрат)
отводится из установки. Для обеспечения работы данного блока
необходимо, чтобы соотношение объемов воды на подаче, сливе и
проходящей через мембрану составляло 3:2:1 соответственно. Таким
образом, для получения 1 л высокоочищенной воды необходимо
израсходовать приблизительно 3 л воды водопроводной. При этом
скорость слива достаточно высока, что устраняет вредное влияние
концентрированной поляризации на работу установки.
В блоке обратноосмотическом осуществляется очистка воды
от растворимых солей, органических примесей, твердых взвесей и
бактерий. Качество воды контролируется по удельному сопротив-
лению с помощью кондуктометра.
После блока обратного осмоса вода поступает на блок
финишной очистки, включающей ионообмен и ультрафильтрацию.
Ионообменная очистка воды осуществляется с помощью последо-
вательно соединенных фильтров — катионного и анионного, за
которыми установлен смешанный катионно-анионный фильтр, где
происходит очистка от оставшихся катионов и анионов.
Окончательная доочистка воды проводится в двух yльтpa-
1 фильтрационных аппаратах с полыми волокнами АР-2,0, предназ-
наченных для отделения органических микропримесей (коллоид-
ных частиц и макромолекул).
499
Для производства иммунных и бактерийных препаратов не
всегда пригодна вода для инъекций, полученная дистилляцией.
Поэтому часто возникает необходимость в доочистке воды, которая
может быть проведена с помощью установки «Супер-Кью».
Производительность — 720 л/ч, вода пропускается через угольный
фильтр, где происходит освобождение от органических веществ;
затем — через смешанный слой ионитов; после чего поступает на
патронный бактериальный фильтр с размером пор 0,22 нм
(0,00022 мкм). Далее вода поступает на обратноосмотический
модуль, где происходит удаление пирогенных веществ. Полученную
воду используют для приготовления инъекционных лекарствен-
ных форм, а концентрат используют как техническую воду или
повторно отправляют на очистку.
Мембранные методы получения высокоочищенной воды для
инъекций широко используются в мировой практике и признаны
экономически целесообразными и перспективными.
Сведения о пирогенности
При парентеральном, особенно при внутрисосудистом введении
препаратов, иногда наблюдается быстрое повышение температуры
тела до 40 °C, что сопровождается учащением пульса, ознобом,
потовыделением, тошнотой и головной болью. В особо тяжелых
случаях возможен смертельный исход, вызванный присутствием в
растворе пирогенов — веществ бактериального происхождения.
Пирогенностью обладают живые микроорганизмы и продукты их
жизнедеятельности, тела мертвых бактерий, которые могут
находиться в растворах после стерилизации. Пирогенные вещества
принято разделять на экзогенные (в основном бактериальные) и
эндогенные (клеточно-тканевые). Источником эндогенных
пирогенов могут быть лейкоциты и белки крови, которые в
определенных условиях образуют и выделяют биологически
активные вещества с пирогенными свойствами (лейкопирогены).
С химической точки зрения пирогены — это сложные вещества
с высокой молекулярной массой и размером частиц от 50 до 1 мкм,
состоящие в основном из липополисахаридов, адсорбированных
на белковом носителе. Например, химический состав пирогенного
вещества, выделенного из Proteus Vulgaris, состоит из углерода
(25,83%), водорода (6,06%), азота (6%), фосфора (0,29%) и
золы (8,33%).
Пирогены растворимы в воде, нерастворимы в спирте и ацетоне,
устойчивы к воздействию повышенной температуры. Нагревание
в автоклаве при 120 °C в течение 20 мин приводит к гибели
бактерий, но не уничтожает пирогены. Чувствительность пирогенов
к высокой температуре различна. Изменение pH водного раствора
практически не влияет на термолабильность пирогенов. В сухом
виде их полное разложение происходит только при температур6
200 °C в течение 30 мин; стерилизация сухим воздухом при 160 °C
500
I
в течение 2 ч не гарантирует полной апирогенности. Повышение
температуры позволяет сократить время, необходимое для уничто-
жения пирогенов. При температуре 600 °C достаточно минутного
нагревания, при 450 °C — двухминутного, следовательно,
освободить от них воду и инъекционные растворы термической
стерилизацией практически невозможно.
Пирогенные вещества чувствительны к действию окислителей,
например, перекиси водорода или перманганата калия.
Пирогены обладают очень малыми размерами и проходят через
самые плотные фильтры с размерами пор от 0,005 до 0,001 мкм.
Существуют различные методы обнаружения и удаления
пирогенов из растворов.
Методы обнаружения пирогенов
Для практических целей, наряду с методами удаления
пирогенных компонентов, большое значение имеют методы их
обнаружения: а) химические; б) физические; в) биологические.
Химические методы основаны на проведении определенных
цветных реакций.
Физические методы основаны на измерении электропровод-
ности и полярографических максимумов.
Из-за ряда недостатков первых двух методов чаще всего
применяют методы биопроб, которые введены в Фармакопеи
различных стран мира.
Биологические методы. До настоящего времени основным и
официально принятым во всех странах методом испытания
лекарственных средств на наличие пирогенных примесей считается
метод, основанный на троекратном измерении температуры тела
кролика после внутривенного введения исследуемого препарата.
Повышение температуры на 0,6 °C или более, согласно требованию
фармакопей, считается доказательством наличия пирогенов.
Специальные статьи Фармакопей оговаривают условия
Проведения этого испытания, поскольку факторы — химический
|корм), физический (изменение температуры окружающей среды),
физиологический (возбуждение животных при анальном измере-
нии температуры) — могут повлиять на результат испытания. И
раже при самом строгом соблюдении требований к проведению
Испытаний невозможно избежать случайных ошибок, связанных
р индивидуальной чувствительностью животных к пирогену и
Препарату, различными климатическими условиями, времени
^остановки опыта и т. п. Все это может отразиться на показателях
Температуры, измеренной с точностью до ±0,1 °C.
Согласно данным различных Фармакопей доза одного и того
Все препарата в ряде случаев колеблется в широких пределах.
Рчень часто при равных или весьма близких дозах препаратов
Объемы вводимых растворов различаются в 5 раз. Отмечено, что
Цаблюдается большой разрыв между дозами для кроликов и
501
человека. Нередко эти дозы различаются в 100—6000 раз. По мнению
ученых, изучавших этот вопрос, тест-доза препарата при испытании
пирогенности должна подбираться индивидуально, учитывая его
фармакологию, переносимость кроликом, и ориентировочно должна
составлять 1/10 максимальной суточной дозы для человека.
Существует вариант условий признания препарата пирогенным
либо апирогенным: воду или раствор лекарственного средства считают
апирогенным, если сумма максимальных повышений температур у
3 кроликов не превышает 1,2 °C, и пирогенным, если она равна
или больше 2,2 °C. Если сумма повышений температуры у 3 кроликов
больше 1,2 °C, но меньше 2,2 °C, то испытание повторяют на
5 кроликах. Воду или раствор лекарственного средства считают
пирогенным, если сумма повышений температуры у 8 кроликов равна
или больше 3,8 °C, в противном случае — апирогенным.
В последнее время заметное распространение получает метод
испытания лекарственных средств на пирогенность in. vitro с
использованием лизата амебоцитов краба Лимулюс. Этот метод
имеет ряд преимуществ перед фармакопейным: он чувствительнее
в 5—10 раз, результат получается быстрее, возможно количест-
венное определение пирогена. Кроме того, с его помощью возможен
контроль препаратов, которые нельзя испытать на кроликах.
Одним из недостатков этого метода является его специфичность в
отношении эндотоксина грамотрицательных бактерий, т. е.
опасность не выявить наличие в лекарственных средствах пирогенов
другого происхождения.
Методы удаления пирогенных веществ
Методы депирогенизации подразделяются на:
—	химические;
—	физические;
—	энзиматические.
Химические методы удаления пирогенов. Растворы,
содержащие пирогены, нагревают при 100 °C в течение 2 ч с
добавкой 0,1 моля перекиси водорода. Эффективен способ нагрева
растворов при температуре 116 °C в течение 20 мин с добавкой
0,04 моля перекиси водорода.
Ряд методов основан на применении раствора перманганата калия.
Рекомендуется прибавлять к раствору небольшое количество
гипохлорида (щавелевой воды): на 1 л добавляют 0,25 мл раствора
гипохлорида натрия с содержанием активного хлора около 0,5%,
смесь выдерживают 30 мин. Избыток гипохлорида удаляют с помощью
активированного угля (из расчета 15% от объема воды). Для удаления
пирогенов предлагается также обрабатывать растворы n-хиноном и
антрахиноном, образующих с пирогенами комплексные соединения.
Для уничтожения пирогенных веществ можно использовать
подогрев раствора с 0,1 н раствором едкого натра или 0,1 н раств°~
502
ром соляной кислоты (при pH 4,0) в течение 1 ч. Происходит
гидролитическое расщепление пирогенов с образованием
моносахаридов, не обладающих пирогенными свойствами. Расход
кислоты и щелочи при этом очень велик, поэтому данный метод
следует назвать неэкономичным.
Из-за возможного взаимодействия компонентов, химический
и энзиматический методы мало приемлемы при промышленном
изготовлении растворов для инъекций.
Физические методы. Основываются на явлении адсорбции
пирогенов активированным углем, каолином, асбестом, целлюлозой
и т. п. Количество пирогенных веществ уменьшается после
обработки активированным углем путем встряхивания в течение
15 мин, при этом эффективность очистки зависит от природы
пирогенных веществ. Гранулированный уголь менее эффективен.
Уголь, применяемый для очистки растворов, должен быть
тщательно очищен, хорошо промыт водой, не содержать пирогенов
и высушен при температуре 250 °C в течение 2 ч. Однако обработка
растворов активированным углем не всегда приводит к полной
депирогенизации. Кроме того, данный метод нельзя применять
для очистки растворов лекарственных веществ, легко адсорби-
руемых углем, например, солей алкалоидов, или легко окисляемых,
например аскорбиновой кислоты.
Ряд авторов рекомендуют для очистки от пирогенов исполь-
зовать ионообменные смолы (например, для аминокислот), считая,
что о#и более эффективны, чем активированный уголь. Депиро-
генизацию воды можно осуществить путем фильтрования через
бактериальный фильтр Зейтца. Размер пор многих бактериальных
фильтров такой же, как у фильтра Зейтца, но они не пригодны
для удаления пирогенных веществ, поэтому нельзя объяснить
; эффективность удаления пирогенных веществ только малым
диаметром пор. Рекомендуется, чтобы диаметр пор фильтра Зейтца
Ые превышал 2,4 мкм. Фильтр Зейтца задерживает пирогенные
^вещества из раствора на 99,5%, даже когда они находятся в
Iзначительном количестве. Чем меньше концентрация пирогенных
реществ в растворе, тем лучше они задерживаются на фильтре,
р: Обработка раствора активированным углем с последующим
f фильтрованием через фильтр Зейтца обеспечивает более полное
^Удаление пирогенных веществ.
р' Для удаления пирогенных веществ из растворов аминокислот,
Применяемых для внутривенного вливания, предлагается их
Автоклавирование при температуре 120 °C в течение 2—3 ч в
^атмосфере азота.
I Уменьшение пирогенных веществ происходит при термичес-
кой стерилизации в течение 20 мин при 120 °C, а при 140 °C в
речение 20 мин наступает их инактивация. Полное уничтожение
|Ффогенных веществ достигается стерилизацией в сушильном шкафу
R *
Wj1-*'-
503
при температуре 200 °C в течение 45 мин или при 250 °C в течение
30 мин. При температуре 120 °C пирогенность уменьшается в
процессе автоклавирования на следующие величины: в течение
30 мин на 25, 1ч — на 70, 2 ч — на 95, 4 ч — на 100%.
К физическим методам удаления пирогенов из растворов
следует отнести уничтожение их с помощью ультразвука с частотой
2 МГц и интенсивностью 2 Вт/см2 в течение 10 мин. При этом
достигается полное разрушение пирогенных веществ. В то же время
ультразвук в 800 МГц и интенсивностью 1,5 Вт/см2 в течение 5—
10 мин незначительно снижает пирогенность воды. При действии
ультразвука pH воды изменяется на ±0,75.
Государственным научным центром лекарственных средств
совместно с отделом биохимических методов очистки воды АН
Украины (Ф. А. Конев, Т. П. Скубко, П. И. Гвоздяк) предложен
оригинальный фильтр для получения апирогенной воды. Действие
фильтра основано на удерживании микроорганизмов диэлектри-
ческими материалами в электрическом поле, силовые линии кото-
рого направлены перпендикулярно к движению потока стерили-
зуемой жидкости.
Срок использования воды для инъекций регламентируется 24 ч
с момента получения, при условии ее хранения в асептических
условиях. При более длительном хранении вода поглощает из
воздуха углерода диоксид и кислород, может взаимодействовать с
материалом используемой емкости, вызывая переход ионов тяже-
лых металлов, и является средой для размножения микроорганиз-
мов. Поэтому наиболее предпочтительно использование свеже-
приготовленной воды, которую иногда непосредственно после
дистилляции кипятят в течение 30 мин.
Более надежное хранение гарантируется специальными
системами, выполненными из инертного материала. Вода в них
находится при высокой температуре и в постоянном движении.
Неводные растворители
Для приготовления инъекционных лекарственных форм, кроме
воды для инъекций, используют также неводные растворители,
что позволяет получить растворы из нерастворимых или
труднорастворимых в воде веществ, устранить гидролиз, получить
растворы лекарственных веществ пролонгированного действия.
Неводные растворители обладают различной растворяющей
способностью, антигидролизными, стабилизирующими и
бактерицидными свойствами. Однако далеко не все неводные
растворители могут быть использованы для получения стерильных
растворов вследствие фармакологической активности, токсичности,
иногда гемолитического действия. В связи с этим неводные
растворители: не должны обладать острой и хронической
токсичностью, вызывать местное раздражающее действие; должны
504
обладать высокой растворяющей способностью с лекарственными
веществами; должны быть химически и биологически совместимы;
быть устойчивыми при стерилизации; иметь низкую вязкость.
По химической природе неводные растворители делятся на
несколько групп: жирные масла, одноатомные и многоатомные
спирты, простые и сложные эфиры, амиды, сульфоны и сульфоксиды.
Для приготовления инъекционных растворов применяются
неводные растворители, как индивидуальные, так и смешанные:
водно-глицериновые, водно-пропиленовые, спирто-водно-
глицериновые и др.
Весьма широко применяются смеси жирных масел с бензил-
бензоатом, этилолеатом. Смешанные растворители обладают боль-
шей растворяющей способностью, чем каждый растворитель в от-
дельности. Такое явление называется сорастворением, а раство-
рители — сорастворителями. В настоящее время сорастворители
широко используются для получения инъекционных растворов
труднорастворимых веществ.
Неводные растворители применяются для приготовления
инъекционных лекарственных форм, содержащих гормоны, вита-
мины, антибиотики, камфору, барбитураты, серу, соли ртути и
ДР-
Масла растительные. Используют как неводные растворители
для приготовления инъекционных препаратов. После воды — самые
распространенные растворители.
Растительные масла представляют собой эфиры ненасыщен-
ных жирных кислот, смеси фосфатидов, свободных жирных кислот
и других веществ. Жирное масло содержит липазы, которые в
присутствии малейшего количества воды вызывают омыление масла
с образованием свободных жирных кислот, поэтому масла должны
быть полностью обезвожены. Образующиеся продукты могут
взаимодействовать со многими лекарственными и вспомогательными
веществами, изменяя их свойства, кроме того, кислые масла
раздражают нервные окончания и могут вызвать болевые ощущения.
Это прозрачные, слабо окрашенные маслянистые жидкости,
маловязкие, без запаха или со слабым запахом, нерастворимые в
воде, малорастворимые в спирте, легкорастворимые в эфире,
хлороформе, петролейном эфире. В соответствии с требованиями
ГФ XI масла для стерильных растворов должны быть получены
методом холодного прессования из свежих семян.
‘ При анализе жирных масел определяют их цвет, вкус, запах,
растворимость и числовые показатели. Жирные масла не должны
додержать белков и минеральные примеси, иметь кислотное число
йе более 2,5; содержание мыла в них должно составлять не более
0,001% и т. д.
К недостаткам масляных растворов следует отнести их
относительно высокую вязкость, болезненность инъекций, плохое
Рассасывание и возможность образования гранулем в месте
505
введения. Для уменьшения вязкости в некоторых случаях
добавляют этиловый или этилгликолевый эфир. Растворимость
некоторых веществ в маслах увеличивают путем добавления
сорастворителей или солюбилизаторов (бензилового спирта,
бензилбензоата), которые одновременно повышают и стабильность
масляных растворов.
В основном жирные масла применяют для внутримышечных
инъекций и довольно редко — для подкожных.
Наиболее широко используются масла персиковое, миндальное,
оливковое, подсолнечное, соевое и другие, которые должны быть
рафинированными и дезодорированными. Персиковое масло при-
меняется для приготовления инъекционных растворов витаминов
(эргокальциферола, ретинола ацетата), гормонов (прогестерона,
синестрола, тестостерона пропионата и др.), камфоры, кризанола,
а также взвесей (бийохинола).
Менее распространено масло оливковое, применяемое для
изготовления 20% раствора камфоры и 2% раствора синестрола.
Все масла, предназначенные для приготовления инъекционных
растворов, необходимо подвергать предварительной стерилизации
при температуре 120 °C в течение 2 ч.
Спирты одно' и многоатомные. Одноатомные и многоатомные
спирты применяются в качестве неводных растворителей во многих
странах мира. Они смешиваются с водой, менее вязки, чем масла, и
обладают способностью растворять многие лекарственные субстанции.
Из одноатомных спиртов наибольшее распространение получил
этиловый спирт, из многоатомных — пропиленгликоль, глицерин
и полиэтиленгликоль.
Этиловый спирт при подкожном введении вызывает боль, а
затем анестезию; кроме того, он обладает специфическим
фармакологическим действием, поэтому не может применяться в
неразбавленном виде. Ввиду хорошей растворимости в нем раз-
личных органических веществ этиловый спирт часто применяется
в качестве компонента многих растворов для инъекций. В качестве
сорастворителя в смеси с водой он применяется для получения
инъекционных растворов гидрокортизона, ряда сердечных
препаратов: дигитоксина (50% спирта), мефеназина (25% спирта),
дигоксина (10% спирта) и др.
Этиловый спирт используется как сорастворитель и консервант
в концентрации от 2 до 30% при изготовлении растворов сердечных
гликозидов: конваллятоксина, целанида, эризимина и
строфантина К. Этиловый спирт включен в состав смешанных
растворителей (используемых для приготовления инъекционных
растворов) в Международную фармакопею 2-го издания и
фармакопеи ряда зарубежных стран.
Этиловый спирт может применяться в качестве так назы-
ваемого промежуточного растворителя. Этот технологический прием
используется для приготовления растворов некоторых пр°'
506
тивоопухолевых препаратов, нерастворимых ни в воде, ни в маслах.
С этой целью препараты растворяют в минимальном количестве
этилового спирта, смешивают с оливковым маслом (получается
эмульсия), затем спирт отгоняется под вакуумом и образуется
масляный раствор.
При изготовлении некоторых растворов для инъекций исполь-
зуется бензиловый спирт в концентрации 1 —10% в качестве сорас-
творителя. С этой же целью в технологии инъекционных растворов
используется и пропиленгликоль (в смеси с водой и добавлением
этилового или бензилового спирта). Он является хорошим раствори-
телем для сульфаниламидов, барбитуратов, антибиотиков и других
лекарственных веществ. Его используют при получении микро-
кристаллической суспензии гидрокортизона ацетата 2,5%.
Как солюбилизатор и стабилизатор рекомендован спирт
поливиниловый для получения некоторых водных суспензий.
Пропиленгликоль (пропандиол-1,2) — прозрачная,
бесцветная вязкая жидкость, поглощающая влагу из воздуха;
хороший растворитель для сульфамидов, барбитуратов, витаминов
А и D, антибиотиков, анестезина, алкалоидов в форме оснований
и многих других лекарственных веществ.
Пропиленгликоль как растворитель самостоятельно приме-
няется ограниченно, например, в препаратах хинидина. Чаще всего
используют в виде 40—70% водных растворов, а также в смеси с
другими сорастворителями (этиловым спиртом, этаноламином,
полиэтиленгликолями).
Растворы, содержащие до 50% пропиленгликоля, используются
для внутривенных, свыше 50% — для внутримышечных инъекций.
Пропиленгликоль способствует пролонгированию действия
ряда лекарственных препаратов.
Глицерин — прозрачная вязкая жидкость с высокой
температурой кипения, смешивается с водой и спиртом. Обладает
высокой гигроскопичностью и может поглощать до 40% воды.
Глицерин в концентрации до 30% используется в качестве
сорастворителя в смесях с водой или этиловым спиртом.
В инъекционных препаратах отечественного производства
глицерин в концентрации до 10% применяется как сорастворитель
3 растворах целанида, випраксина, мезатона, фетанола, дибазола.
Для получения растворов легко гидролизующихся лекарствен-
ных веществ предложен сорбит и маннит в концентрации 60% в воде.
' Полиэтиленгликоли (ПЭГ), получаемые путем поликонден-
сации окиси этилена и этиленгликоля, соответствуют общей формуле:
J	Н-(-ОСН9-СН9-)„ОН,
Уде п может изменяться от 2 до 85 и выше, ПЭГ различаются по
вредней молекулярной массе. ПЭГ 200, 300, 400, 600 вязкие,
бесцветные, прозрачные, умеренно гигроскопичные жидкости со
Слабым характерным запахом. Они нейтральны, физиологически
507
индифферентны, растворимы в воде и спирте, устойчивы при
хранении и не подвергаются гидролизу.
В качестве растворителей для парентеральных препаратов
применяются низкомолекулярные поликонденсаты, находящиеся
при нормальных условиях в жидком состоянии. Чаще всего
используется полиэтиленоксид (ПЭО 400) как прекрасный рас-
творитель сульфаниламидов, анестезина, камфоры, бензойной и
салициловой кислот, фенобарбитала. Предложен также способ
приготовления растворов антибиотиков в стерильном растворе
ПЭО 400. ПЭО используется для получения растворов для
инъекций производных сарколизина, обладающих выраженной
противоопухолевой активностью
ПЭГ обладает способностью растворять многие лекарственные
вещества. В концентрации до 70% применяются для внутримы-
шечных и внутривенных инъекций. Внутримышечное введение их
легко переносится, и растворители выводятся из организма
больного в течение 24 ч, причем 77% удаляется в течение 12 ч.
ПЭГ 200 предложено использовать для приготовления
растворов ванкомицина, фенобарбитала, аскорбината натрия.
ПЙГ 400 используется в препаратах дигоксин, биомицин,
левомицетин, пенициллин и др.
Простые и сложные эфиры. Эфиры являются менее вязкими,
чем масла, и обладают хорошей растворяющей способностью, все
чаще используются при приготовлении инъекционных растворов.
К ним относятся этиловые эфиры олеиновой, линолевой,
линоленовой кислот, октиловый эфир левуленовой кислоты и др.
Бензилбензоат (бензиловый эфир бензойной кислоты) — бес-
цветная маслянистая жидкость, практически нерастворимая в воде,
смешивается с этиловым спиртом. Значительно увеличивает
растворимость в маслах труднорастворимых веществ из класса
стероидных гормонов. Кроме того, бензилбензоат предотвращает
кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения. Смеси
бензилбензоата с персиковым маслом (10—50%) не оказывают
токсического действия. В ГФ X включены следующие масляные
растворы гормональных препаратов с добавлением 20—30%
бензилбензоата: растворы прогестерона, оксипрогестерона, капро-
ната и тестостерона пропионата.
Гликофурол — полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофур-
фурилового спирта. Бесцветная жидкость, растворимая в метаноле,
этаноле и глицерине; смешивается с водой в любом соотношении.
Используют гликофурол в растворе ацетилхолина и роникола.
Изопропил миристат как растворитель состоит Из изопро'
пилмиристата и изопропиловых эфиров других насыщенных
кислот. Используется в качестве индифферентной основы прй
введении эстрогенов.
Этилолеат — синтетический сложный эфир. ПродукТ
этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом. Светло-
508
желтая маслянистая жидкость, нерастворимая в воде; смешивается
со спиртом, эфиром, маслами.
Применение этилолеата вместо масел дает возможность
исключить ряд технологических операций в процессе приготовле-
ния растворов: предварительное обезвоживание масел и их
стерилизацию, а также упростить операции фильтрации и ампули-
рования. Он имеет ряд преимуществ по сравнению с маслами:
смешивается со спиртом, эфиром, не вызывает побочных явлений,
обладает постоянным химическим составом и меньшей вязкостью
(так, вязкость оливкового масла при температуре 20 °C равна
80,3 сП, вязкость этилолеата при той же температуре составляет
всего 6,2 сП), а также большей стабильностью при тепловой
стерилизации (150 °C в течение 1 ч). Благодаря меньшей по
сравнению с растительными маслами вязкости, этилолеат быстрее
адсорбируется тканями, является более удобным растворителем.
Этилолеат хорошо растворяет салициловую кислоту, анестезин,
пенициллин, ряд других антибиотиков, холестерин, витамины,
стероидные гормоны, камфору и др. Установлено, что при
внутримышечном введении препарата на этилолеате, в отличие от
растительных масел, наблюдается его быстрое и полное рассасывание.
Однако наличие двойной связи в химическом строении этил-
олеата способствует его быстрому окислению. Для предотвращения
этого процесса предложено добавлять к нему антиоксиданты
(ос-токоферол, бутилокситолуол и др.) и проводить стерилизацию
в атмосфере инертного газа.
Как растворитель для инъекций этилолеат включен в
Международную фармакопею 2-го издания, по которой разрешается
^использовать этилолеат вместо растительного масла. Этилолеат
^применяется также как добавка к масляным растворам для
^увеличения растворимости и понижения их вязкости.
I Диоксаны и диоксоланы — продукты взаимодействия глице-
|рина с карбонильными соединениями в присутствии дёгидратиру-
|ющето агента. Наименее токсичный представитель этой группы
|2,2-диметил-4-метанол-1,3-диоксолан. Это соединение известно под
Названием солькеталь, глицерол-диметилкеталь и др.
К Солькеталь — бесцветная жидкость, стабильная при хранении,
Устойчивая к действию щелочей, смешивается с водой, спиртом и
другими органическими растворителями. В присутствии растворов
Шйльных кислот гидролизуется с образованием ацетона и глицерина.
В Соединение относительно безвредно, не раздражает оболочки
И-Ткани. Солькеталь используется при производстве парентераль-
ных растворов тетрациклина.
К Глицероформаль — продукт конденсации глицерина с форм-
альдегидом, представляет собой смесь 25% 3-окси-метил-1,3-диок-
ВОлана и 75% 5-оксидиоксолана; бесцветное вещество с невысокой
Вязкостью, неограниченно смешивается с водой, малотоксичен.
509
Амиды — растворители, относящиеся к группе амидов, в
препаратах для инъекций применяются в концентрации от 5 до
50%, часто в сочетании с пропиленгликолем, этаноламином.
N, N-ди метилацетамид — прозрачная нейтральная жидкость
с температурой кипения 165,5 °C и плотностью 0,493. Для
приготовления инъекционных растворов левомицетина,
окситетрациклина, тетрациклина используют 50% водный раствор
диметил ацетамида. Он обладает противовоспалительным действием.
№$~оксиэтиллактамид карбоксамид молочной кислоты —
бесцветная прозрачная сиропообразная жидкость, смешивающаяся
с водой. Применяется в виде 50% водных растворов в
инъекционных растворах тетрациклина, причем действие препарата
пролонгируется на сутки, обладает стабильностью, не раздражает
ткани.
Сульфоксиды и сульфоны. Высокую растворяющую способность
имеют диметилсульфоксид и сульфолан. Они обладают незначительной
токсичностью, смешиваются со многими растворителями. Предложены
для приготовления многих инъекционных препаратов.
Среди растворителей класса сульфоксидов и сульфонов
наибольший интерес представляют диметилсульфоксид и сульфолан.
Диметилсульфоксид очень гигроскопичная жидкость; при
20 °C поглощает около 70% воды, малотоксичен.
Сульфолан — тетрагидротиофен-1,1-диоксид, тетраметилен-
сульфон, высококипящий органический растворитель с большой
диэлектрической проницаемостью.
19.8.	Приготовление растворов для инъекций
Технология инъекционных препаратов — сложное многоста-
дийное производство, включающее как основные, так и вспомога-
тельные процессы.
Изготовление растворов для инъекций проводят в специальных
помещениях первого или второго класса чистоты с соблюдением
правил асептики. Приготовление водных или невязких растворов
для инъекций проводят массообъемным методом, с использованием
герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой и
перемешивающим устройством. В тех случаях, когда плотность
растворителя значительно отличается от плотности воды, используют
весовой метод, при котором и лекарственное вещество, и растворитель
берут по массе. Растворение медленно- или труднорастворяющихся
лекарственных веществ ведут при нагревании и перемешивании.
Стадия приготовления раствора включает следующие операции:
растворение, изо тонирование, стабилизация, введение
консервантов, фильтрование.
В зависимости от свойств лекарственных веществ некоторые
из операций могут быть исключены, например изотонированИ6'
стабилизация, введение консервантов.
510
Изотонирование инъекционных растворов
Среди инъекционных растворов особую группу составляют
изотонические, под которыми понимают растворы с осмотическим
цавлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма
(плазмы крови, лимфы, спинно-мозговой жидкости и т. д.) Осмоти-
ческое давление растворов является следствием теплового движе-
ния молекул растворенного вещества, стремящегося занять возмож-
но больший объем. В организме оно поддерживается на постоян-
ном уровне действием саморегуляторов. Осмотическое давление
плазмы крови в норме держится на уровне 72,52х104 Н/м2 (Па),
или 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением назы-
ваются гипотоническими, с большим — гипертоническими.
При введении большого количества растворов в виде
внутрисосудистых инъекций осмотическое давление жидкостей
организма нарушается, так как клеточные оболочки, обладая
свойством полупроницаемости, пропускают воду и препятствуют
троникновению многих растворенных в ней веществ. В связи с
этим, если клетка снаружи окружена раствором с иным осмотичес-
ким давлением, чем давление внутри клетки, происходит движение
воды в клетку или из клетки до выравнивания концентрации,
е. е. наблюдается явление осмоса.
При введении в кровь гипертонического раствора (Р р-ра > Р
внутри клетки) — вода выходит из клетки. Она обезвоживается,
вследствие чего наступает плазмолиз, при котором эритроциты
сморщиваются.
При введении гипотонического раствора (Р р-ра < Р внутри
ретки) жидкость переходит вовнутрь клетки до момента выравни-
вания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при
|том может лопнуть, а клетка погибнуть. Данный процесс назы-
вают лизис, а для эритроцитов — гемолиз.
I Кроме того, внутримышечное и подкожное введение
Йеизотонированных растворов вызывает боль, причем она тем
Сильнее, чем резче осмотическая разница. Поэтому при
ваутрисосудистом применении некоторых инъекционных
растворов необходимо их изотонирование.
I Изотонические концентрации лекарственных веществ в
^створах можно рассчитать следующими методами:
—	метод, основанный на законе Вант-Гоффа;
—	криоскопический метод, основанный на законе Рауля;
—	метод эквивалентов лекарственных веществ по натрию
Дориду.
За рубежом пользуются также графическим методом расчета
|отонических концентраций, позволяющим по разработанным
ВМограммам быстро, но с некоторой приближенностью определить
ршчество натрия хлорида, необходимое для изотонирования
В^твора лекарственного вещества.

h
Fi':/ •
511
Метод, основанный на законе Вант-Гоффа. Известно, что 1 моль
любого недиссоциирующего вещества занимает в водном растворе
при О °C и давлении 10,13х104 Н/м2 (760 мм рт. ст.) 22,4 л. То
есть раствор, содержащий в объеме 22,4 л, 1 моль растворенного
недиссоциирующего вещества, при 0 °C имеет осмотическое давление
9,8х104 Н/м2.
Для того чтобы в таком растворе осмотическое давление
поднять до давления кровяной плазмы (7,4 атм), необходимо вместо
1 моля недиссоциирующего вещества растворить 7,4 моля или
1 моль этого вещества растворить в соответственно меньшем коли-
честве воды: 22,4 / 7,4“ 3,03 л. В полученный результат необхо-
димо внести поправку , так как он верен только для 0 °C (или
273 К по шкале абсолютной температуры), а температура тела —
37 °C (или 310 К). Поэтому 1 моль вещества следует растворять
не в 3,03 л, а в несколько большем количестве воды
310-3,03
---------- 3,44 л.
273
и
Количество молей вещества при этих условиях будет
составлять в 1 л раствора 1 : 3,44 = 0,29. Иначе говоря, чтобы
приготовить 1 л изотонического раствора, необходимо взять
0,29 моля лекарственного вещества (неэлектролита) и, растворив
в воде, довести объем раствора до 1 л:
т = 0,29М или 0,29 = т /М,
где т — количество вещества, необходимое для приготовления
1 л изотонического раствора, г;
0,29 — фактор изотонии вещества-неэлектролита;
М — молекулярная масса данного лекарственного вещества.
Пользуясь этой формулой, можно рассчитать изотонические
концентрации растворов. Например:
—	глюкозы (С6Н12О6) 0,29*180 = 52,2 г/л или 5,22%;
—	гексаметилентетрамина (CH2)6N4 0,29 * 140 = 40,6 г/л или 4,06%.
Фактор изотонии проще выводится из уравнения Клапейрона-
Менделеева:
PV= nRT,
где Р — осмотическое давление кровяной плазмы, атм;
V — объем раствора, л:
и	— число молей растворенного вещества;
R	— газовая постоянная, выраженная для данного случая в
атмосферо-литрах, равная 0,082;
Т — абсолютная температура, К.
Отсюда:
п = PV/RT = (7,4 • 1) / (0,082 • 310) = 0,29.
Приведенные расчеты верны, если их проводят для неэлектрО'
литов, т. е. веществ, не распадающихся при растворении на ионЫ-
512
Для расчетов изотоничности электролитов нужно учитывать,
что они диссоциируют в водных растворах, и их осмотическое
давление будет тем больше, чем выше степень диссоциации.
Например, вещество в растворе диссоциировано на 100%
NaCl = Na+ + СГ". В данном случае число элементарных частиц,
оказывающих давление, увеличивается вдвое. Если раствор
хлорида натрия содержит в 1 л 0,29 моля NaCl, то он имеет
осмотическое давление не 7,4 атм, а в 2 раза больше. Следовательно,
фактор изотоничности 0,29 к электролитам неприменим. Он
должен быть уменьшен от степени диссоциации. Для этого в
уравнение Клапейрона-Менделеева вводится коэффициент
изотоничности (i), показывающий, во сколько раз увеличивается
число частиц вследствие диссоциации. Таким образом, уравнение
принимает вид: PV^nRTi; п = RV/ RTi,
откуда	т - 0,29M/i.
Коэффициент i зависит от степени и характера электролити-
ческой диссоциации и может быть выражен уравнением:
i = 1 + a(n- 1),
где а — степень электролитической диссоциации;
и — число элементарных частиц, образующихся из одной
молекулы при диссоциации.
Для различных групп электролитов коэффициент i может быть
подсчитан следующим образом.
1. Для бинарных электролитов с однозарядными ионами типа
2. Для бинарных электролитов с двузарядными ионами типа
К2+А2" (а-0,50; п-2)
1 - 1 + 0,50(2 - 1) - 1,5.
I 3. Для тринарных электролитов типа К2+А2_ и К2’ А2' (а = 0,75;
Й-З)
i — 1 + 0,75(3 - 1)—2,5.
4. Для слабых электролитов (борная кислота, лимонная
кислота и т. д.)
1=1,1.
Иногда изотоничность растворов достигается с помощью
введения других фармакологически индифферентных веществ.
В тех случаях, когда основное вещество не обеспечивает изо-
тоничности раствора, используют натрия хлорида, натрия сульфата
®Ли натрия нитрата и рассчитывают по формуле:
,	«-г
__ ( 0,29 х V иц хц "I М2
2 I 1000 Мх I i2
|Де М2 — молекулярная масса дополнительного вещества;
513

нТп
mi — количество основного вещества, г;
ij — изотонический коэффициент основного вещества;
Мг — молекулярная масса основного вещества.
При составе инъекционного раствора из трех и более компонентов
первоначально рассчитывают, какой объем могут изотонировать
указанные количества всех веществ. Затем определяют по разности
количество дополнительного вещества, чтобы приготовленный раствор
был изотоничным. Осмотическое давление многокомпонентного
раствора по закону Дальтона складывается из парциальных
осмотических давлений отдельных компонентов.
Изотонические концентрации рассчитывают и по криоскопи-
ческому методу, основанному на законе Рауля. Закон Рауля
определяет зависимость температуры замерзания раствора от
концентрации электролитов в нем. Понижение точки замерзания
прямо пропорционально количеству вещества, растворенного в
данном количестве растворителя:
Де = К • С,
где Де — депрессия (понижение температуры замерзания) раствора, °C;
К — криоскопическая константа растворителя;
С — концентрация вещества, моль/л.
Изотонические растворы веществ замерзают при одной и той
же температуре, т. е. имеют одинаковую температуру депрессии.
Температура депрессии сыворотки крови — 0,52 °C и, если приго-
товленный раствор будет иметь депрессию 0,52 °C, то он будет
изотоничен сыворотке крови. Для расчета необходимо знать
константы депрессии, предположим 1% растворов лекарственных
веществ. Искомую концентрацию изотонического раствора находят
по формуле:
Например, для глюкозы (депрессия 1% раствора равна 0,1°), тогда
Общей формулой для расчетов является:
0,52У
Д^ • 100
где тх — количество вещества, необходимое для изотонирования,
объем, в мл;
Д^ — депрессия 1% раствора лекарственного вещества.
При расчете многокомпонентных систем пользуются
следующими формулами:
514
— при двух компонентах прописи:
_ (0,52-A^V.
т2 ~ ~	~
Ы9 100
&
при числе компонентов в прописи более двух:
тз =
100
Наиболее простым и удобным является метод расчета по изо-
тоническим эквивалентам натрия хлорида.
Изотоническим эквивалентом вещества по натрия хлориду на-
зывается количество натрия хлорида, создающее в одинаковых ус-
ловиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1 г
данного лекарственного вещества. Например, 1 г безводной глюкозы
по осмотическому эффекту эквивалентен 0,178 г хлорида натрия.
Это означает, что 1 г безводной глюкозы и 0,178 г хлорида натрия
изотонируют одинаковые объемы водных растворов. Или, в случае
если, например, эквивалент бромида натрия по хлориду натрия ра-
вен 0,62, то это означает , что 1 г бромида натрия и 0,62 г хлорида
натрия в одинаковых объемах растворов создают одинаковые осмо-
тические давления. Зная эквивалент лекарственного вещества по
натрия хлориду, можно определить его изотоническую концентра-
цию в растворах. В специальных таблицах приводятся изотоничес-
кие эквиваленты по натрия хлориду для лекарственных веществ. В
случае, когда эквивалент лекарственного вещества неизвестен, необ-
ходимо пользоваться другими метода расчета.
Стабилизация растворов
. При изготовлении и хранении лекарственных препаратов
^нередко наблюдается изменение их свойств, протекающее с
Различной скоростью и степенью проявления. Это связано с
|[еныпением содержания лекарственных веществ или снижением
: фармакологической активности, изменением свойств
карственных форм и т. д. Подобные изменения влияют на срок
цности (хранения) препаратов, который может колебаться от
скольких часов (растворы антибиотиков) или дней (растворы
рментов) до нескольких лет. Вопросам стабильности лекарствен-
[X средств в настоящее время уделяется большое внимание.
Протекающие в препаратах процессы можно условно класси-
щировать на физические, химические и биологические. Услов-
сть заключается в их взаимосвязи: химические превращения
гут стать причиной изменения физических свойств, в то время
к физические изменения становятся причиной нежелательных
мических процессов. Биологические же процессы сопровожда-
ся как химическими, так и физическими превращениями.
К физическим процессам, протекающим преимущественно при
анении, следует отнести укрупнение частиц дисперсной фазы,
515
расслаивание, изменение консистенции, испарение, сублимацию и
др.
Химические процессы протекают нередко при изготовлении
препарата, особенно при термической стерилизации, и сопровожда-
ются разнообразными химическими реакциями — гидролиз,
омыление, окислительно-восстановительные процессы, фотохими-
ческие и энзиматические превращения, реже наблюдаются поли-
меризация и изомеризация и др.
Биологические процессы, обусловленные жизнедеятельностью
микроорганизмов, часто приводят к нежелательным химическим
превращениям действующих веществ, иногда — к изменению
внешнего вида лекарственной формы.
Стабильность лекарственных препаратов зависит от многих
факторов — температуры хранения, освещенности, состава
окружающей атмосферы, способа приготовления, т. е. технологии
лекарственной формы, вспомогательных веществ, вида лекарствен-
ной формы, особенно ее агрегатного состояния, упаковки и др.
Используемые в настоящее время методы стабилизации
лекарственных средств — химический и физический, нередко
применяются в комплексе, дополняя друг друга. Химические
методы основаны на добавлении химических веществ —
стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов. Физические
методы базируются на защите лекарственных веществ от
неблагоприятных воздействий внешней среды, применении
лекарственных и вспомогательных веществ высокой степени
очистки, использовании современного технологического оснащения
и результатов научных исследований в технологии лекарственных
форм — применение неводных растворителей, обезвоживание
препаратов, ампулирование в токе инертных газов и др.
Таким образом, стабильность препарата — это способность
биологически активного вещества сохранять физико-химические
свойства и фармакологическую активность в течение определен-
ного срока хранения, предусмотренного нормативно-технической
документацией.
Химические методы стабилизации. Стабилизация гомогенных
дисперсных систем основана на подавлении процесса разложения
лекарственных веществ за счет связывания или нейтрализации тех
химических соединений, которые активируют деструкцию
лекарственного вещества. Такие соединения находятся в растворе в
незначительных количествах, либо переходят в раствор из упаковки
(стекла) при его технологической обработке (стерилизации) и хранении.
Стабильность инъекционных растворов, в первую очередь,
зависит от качества исходных растворителей и лекарственных
веществ, класса и марки стекла ампул и флаконов, наличия
кислорода в воде и растворах, pH растворов, температуры и времени
стерилизации, наличия ионов тяжелых металлов, условии
хранения препаратов и т. д.
516
Основной принцип стабилизации препаратов предусматривает
максимальное устранение факторов, способствующих изменению
лекарственных веществ.
Влияние качества стекла на стабильность веществ.
Медицинское стекло представляет собой твердый раствор,
полученный в результате охлаждения расплавленной смеси
силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В зависимости
от качественного и количественного соотношения оксидов
металлов в стекле различают классы и марки медицинского стекла,
обладающие различной химической устойчивостью.
На поверхности стекла ампул или флаконов при контакте с
водными инъекционными растворами во время хранения, и осо-
бенно при тепловой стерилизации, в зависимости от его марки и
значения pH раствора может происходить процесс выщелачива-
ния или растворения верхнего слоя стекла. Выщелачивание —
это выход из стекла преимущественно оксидов щелочных и
щелочноземельных металлов, благодаря высокой подвижности
ионов этих металлов по сравнению с высоким зарядом
четырехвалентного иона кремния. По этой причине ион натрия
даже при комнатной температуре может замещаться другими
ионами. При более глубоких процессах выщелачивания ионы
щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев
стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Выщелачивание
из стекла компонентов и их гидролиз ведут к увеличению или
уменьшению величины pH раствора. Это приводит к изменениям
свойств лекарственных веществ, в основе которых лежат различные
химические процессы: гидролиз, окисление, восстановление,
омыление, декарбоксилирование, изомеризация и др.
Оптимальная концентрация водородных ионов в инъекцион-
ных растворах — существенный стабилизирующий фактор. Она
достигается путем добавления стабилизаторов, которые предусмот-
рены в нормативно-технической документации, а также использо-
ванием комплекса технологических приемов в процессе приготов-
ления парентеральных растворов, о чем будет изложено ниже.
f Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелательные
Химические реакции, создавать определенные значения pH
растворов, повышать растворимость лекарственных веществ или
Одерживать их во взвешенном состоянии. Выбор стабилизатора,
& первую очередь, зависит от природы лекарственных веществ.
М Среди требований, предъявляемых к стабилизаторам, можно
^метить: терапевтическую индифферентность, хорошую раство-
римость в растворителе, эффективность в применяемых концентра-
циях, химическую чистоту, доступность.
J Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процес-
сов в растворах, лекарственные вещества, требующие стабилизации,
|«ожно условно разделить на три группы:
л':
517
1.	Растворы солей, образованных слабыми основаниями и
сильными кислотами.
2.	Растворы солей, образованных сильными основаниями и
слабыми кислотами.
3.	Растворы легкоокисляющихся веществ.
Механизм действия стабилизаторов
Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных
кислот. К названной группе относятся растворы солей алкалоидов
азотистых и синтетических азотистых оснований, занимающих
значительное место в ассортименте инъекционных растворов. В
зависимости от силы основания растворы имеют нейтральную или
слабокислую реакцию. Она объясняется гидролизом соли,
сопровождающимся образованием слабо диссоциированного
основания и сильнодиссоциируемой кислоты, т. е. образующимися
ионами гидроксония ОН3+. Это явление усиливается при тепловой
стерилизации.
Прибавление избытков ионов ОН3+ (т. е. свободной кислоты)
понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз,
вызывая сдвиг равновесия влево:
AlcHCl 4- Н2О Alcy + ОН/ 4- СР
НС1 + Н9О -> ОН/ + СР
Z	о
Уменьшение концентрации ионов ОН/ в растворе, вследствие
щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание
раствора во время стерилизации увеличивает степень диссоциации
воды и повышение pH раствора за счет выщелачивания стекла,
вызывает усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в
растворе труднорастворимого азотистого основания.
В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых
в воде, незначительное повышение pH приводит к образованию
осадка. Это наблюдается в растворах стрихнина нитрата, папаверина
гидрохлорида, дибазола и др. При значительных увеличениях pH
раствора (сильно щелочное стекло) иногда наблюдается выделение
сильных свободных оснований, например новокаина.
Если основания алкалоидов сильные или хорошо растворимые
в воде, то при повышении pH выделения осадка не происходит
(основания — эфедрина, кодеина, пилокарпина). Иногда свободное
основание не выпадает в осадок, так как способно реагировать со
щелочью с образованием растворимых продуктов (морфин,
апоморфин, адреналин). Кроме того, в слабощелочной среде данные
растворы подвергаются окислению с изменением окраски (раствор
морфина желтеет, аломорфина — зеленеет, адреналина — розовеет)-
Если алкалоид или синтетическое азотистое основание имеют
сложноэфирные или лактонные группировки (атропин,
скополамин, новокаин, дикаин), то при нагревании слабощелочных
518
или нейтральных растворов происходит омыление сложного эфира
или лактона, сопровождающееся изменением фармакологического
действия. Так, после стерилизации растворов новокаина появляется
свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему pH
раствора смещается в кислую сторону. При уменьшении pH до 8
количество разложившегося новокаина в растворе увеличивается
до 11%. В литературе отмечаются сообщения о наличии анилина
в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется
декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Примене-
ние новокаина с примесью анилина вызывает повышенную
болезненность. Аналогичные процессы образования анилиновых
производных отмечены также для дикаина.
Указанные выше изменения вызывают необходимость
стабилизации растворов многих алкалоидов и азотсодержащих
^оснований. Большинство из них стабилизируют добавлением 0,1н
IpacTBopa кислоты хлористоводородной, нейтрализующей щелочь,
|щеляемую стеклом, и смещает pH раствора в кислую сторону. Это
здает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных
иров, окислению фенольных и альдегидных групп. Количество
[слоты, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств
карственного вещества. Наиболее часто добавляют 10 мл 0,1 н
створа кислоты хлористоводородной на 1 л стабилизируемого
створа, что соответствует образованию 0,001 н раствора кислоты
EI 3—4). Это количество 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной
комендовано для атропина сульфата, стрихнина нитрата, апомор-
[на гидрохлорида, кокаина гидрохлорида, дибазола, дикаина и др.
Для получения устойчивого раствора новокаина гидрохлорида
я инъекций с концентрацией 0,5—2,0% необходимо добавление
1н раствора кислоты хлористоводородной до pH 3,8—4,5, что
^ответствует 3,4—9,0 мл 0,1 н раствора кислоты на 1 л раствора.
Ля приготовления стабильного раствора новокаина (1—2%) на
Ютоническом растворе натрия хлорида следует добавить 5 мл
1н раствора кислоты хлористоводородной на 1 л.
Для стабилизации растворов веществ со сложной эфирной
уппировкой (атропин, новокаин и др.) предложено уменьшение
>личества 0,1 н раствора кислоты хлористоводородной до 3—
!Нл на 1 л раствора. Это связано с тем, что подкисление растворов
стных анестетиков приводит к уменьшению их фармакологи-
Фкой активности. При снижении pH растворов от 5 до 3,2 актив-
сть новокаина уменьшается в 8 раз.
1 — 5% растворы морфина гидрохлорида стабилизируют
давлением 10—20 мл 0,1 н раствора кислоты хлористоводород-
? на 1 л. Как указывалось выше, морфина гидрохлорид и другие
*лоиды с содержанием фенольных гидроксилов при нагревании,
^бенно в слабощелочной среде, окисляются. Поэтому, для
лучения устойчивых растворов необходимо добавление

Л]
519
антиокислителей (антиоксидантов), т. е. веществ, препятствующих
окислению. Добавлением антиоксидантов стабилизируют
растворы адреналина гидротартрата и гидрохлорида, норадренали-
на гидротартрата, этилморфина гидрохлорида.
Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных
оснований. В водных растворах соли слабых кислот и сильных
оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию
среды. Это приводит к образованию труднорастворимых
соединений, вызывающих помутнение или осадок, что недопустимо
для инъекционных растворов. Гидролитические процессы
усиливаются в кислой среде, которая может создаваться за счет
растворения в воде углерода диоксида. Для подавления реакции
гидролиза добавляют 0,1 н раствор натрия гидроксида или натрия
гидрокарбоната.
Приготовление раствора натрия нитрита проводят с добавле-
нием 2 мл 0,1 н раствора натрия гидроксида на 1 л (pH 7,5—8,2).
Более устойчивые растворы натрия тиосульфата, натрия
кофеин-бензоата и теофиллина. Раствор натрия тиосульфата имеет
среду, близкую к нейтральной, и при незначительном понижении
pH разлагается с выделением серы:
Na2S2O3 4- 2Н2О H2S2O3 4- 2NaOH
н2о + s; + so2T.
Стабильные растворы получают путем добавления 20,0 г
натрия гидрокарбоната на 1 л (pH 7,8—8,4). При изготовлении
растворов натрия кофеин-бензоата следует добавлять 4 мл 0,1н
раствора натрия гидроксида на 1 л (pH 6,8—8,6).
Эуфиллин, являясь комплексной солью очень слабой кислоты
(теофиллин) и слабого основания (этилендиамин), легко разлагается
в кислой среде, добавление сильной щелочи к раствору эуфиллина
также приводит к разложению соли. Для получения стойкого
раствора используется эуфиллин сорта «для инъекций» с повышен-
ным содержанием этилендиамина (18—22% вместо 14—18%)-
Вода для инъекций должна быть освобождена от углерода диоксида
путем кипячения.
При необходимости оптимальное значение pH раствора
поддерживают при помощи буферных растворов, однако примене-
ние их ограниченно, так как многие из них реагируют с лекарст-
венными веществами в растворе.
Буферами и буферными растворами называются растворы*
способные сохранять почти постоянное значение pH при добавле-
нии к ним кислоты или щелочи в незначительных количествах-
Влияние поверхиостно-активных веществ на кинетику
химических реакций. Изменение pH среды — не единственны11
способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В последи00
520
li'
время появились работы по изучению влияния поверхностно-
активных веществ (ПАВ) на кинетику химических реакций.
Показано, что неионогенные и анионактивные ПАВ тормозят, а
катионактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза целого ряда
лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ
уменьшение или увеличение скорости реакции обусловлено
образованием мицеллоассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ
имеют большие коллоидные размеры и обладают большей
объемной емкостью. В пустоты мицелл под влиянием сил
межмолекулярного притяжения могут проникать относительно
небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с
гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы.
Гидрофильная молекула занимает положение между отдельными
молекулами мицеллы. Гидрофильная молекула лекарственного
вещества присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной ^асти
мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают
большей устойчивостью, чем лекарственные вещества. В связи с
этим используют ПАВ для подавления гидролиза лекарственных
веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. В каждом
конкретном случае использование стабилизаторов требует
Тщательного изучения при введении их в состав инъекционного
f раствора.
/ За рубежом стабильные растворы теофиллина для инъекций
^получают путем добавления аминопропиленгликоля или диметил-
;аминопропиленгликоля (0,75—1,5 г на 1 г теофиллина). Высоко-
^молекулярные соединения (ВМС) также используют для
^стабилизации натриевых солей барбитуровой кислоты. Для
^стабилизации фенобарбитала натриевой соли, этаминал-натрия
применяют полиэтиленгликоль, растворы барбамила предлагают
Стабилизировать добавлением 5% твина-80.
Е Используются и другие способы, позволяющие поддерживать
ИЙ в растворе без заметных колебаний. Так как ампульное стекло
Вызывает изменение pH растворов, то с целью повышения
Вймической стойкости ампул используют силиконовые покрытия
Внутренней поверхности ампул или защищают стекло пластичес-
кой массой. Однако сил иконизированные и пластмассовые ампулы
jo сих пор не нашли широкого применения у нас в стране.
Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ,
присутствие кислорода, находящегося в растворенном состоянии
| в газовом пространстве над раствором в ампуле — одна из
|^Новных причин окисления лекарственных веществ в растворах,
й'ь* Окислению подвергаются многие лекарственные вещества:
производные ароматических аминов и фенотиазина, алкалоиды и
й^отистые соединения с фенольными оксигруппами и аминогруп-
пами, ряд витаминов, а также другие соединения с подвижным
Вромом водорода. В процессе окисления образуются неактивные,
V
"•и:
!*|
521
а иногда и ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов
зависит от концентрации кислорода, температуры, pH среды,
наличия катализаторов, агрегатного состояния, концентрации
веществ в растворе и т. д.
Весьма важный фактор, влияющий на скорость окисления,
как и на процесс гидролиза — концентрация водородных ионов,
которая может изменяться под влиянием различных марок
ампульного стекла. Стекло, используемое для изготовления ампул,
оказывает значительное влияние на стабильность лекарственных
веществ при хранении.
Установлено, что нейтральность стекла обусловливается
содержанием борного ангидрида, процентное содержание которого
в отечественном ампульном стекле марки НС-3 значительно
меньше, чем в немецком, американском, чешском. А так как
изменения pH раствора в ампулах стекла НС-3, УСП-1 наименьшие
по сравнению с другими марками стекла НС-1, НС-2, АБ-1, то
для получения стабильных растворов с легкоокисляющимися
веществами целесообразно использовать ампулы 1-го класса.
Теории окислительно-восстановительных процессов
Механизм окислительно-восстановительного процесса раскрыт
в перекисной теории А. Н. Баха и И. О. Энглера и теории
разветвленных, цепей Н. Н. Семенова. Согласно теории цепных
реакций окисление развивается путем взаимодействия молекул
исходного вещества со свободными радикалами, которые обращаются
под влиянием инициирующих факторов. Свободный радикал
начинает цепь окислительных превращений. Он реагирует с
кислородом, образуя пероксидный радикал, с другими молекулами
легкоокисляющихся веществ образующий промежуточный продукт
гидропероксид и новый свободный радикал:
RH
пероксидныи радикал
R O-O' + RH R-OOH + R'
гидропероксид алкильный радикал
Гидропероксид распадается с образованием свободных
радикалов, продолжающих процесс окисления новых молекул
лекарственного вещества. Процесс принимает характер цепных
реакций.
В ходе окисления может произойти разветвление цепной реакции,
в результате чего образуется сложная смесь продуктов окислений
522
ROOH -> RO' + OH'
RO' + RH -> ROH + R'
OH' + RH -> H2O + R'.
Исходя из сказанного выше, процесс окисления можно замед-
лить, если ввести:
—	вещества, быстро реагирующие с алкильными радикалами;
—	соединения, быстро реагирующие с пероксидными
радикалами, что снизит скорость образования гидропероксидов и
генерирование радикалов;
—	вещества, разрушающие гидропероксиды с образованием
молекулярных продуктов, не образующих свободных радикалов.
Необходимо отметить, что в фармацевтической технологии
ингибиторы, прерывающие цепную реакцию, не применяются,
так как они эффективны только при полном отсутствии кислорода.
Механизм действия антиоксидантов. Важное значение имеют
стабилизаторы, позволяющие предохранять лекарственные
вещества от нежелательного воздействия кислорода, так
называемые антиокислители, или антиоксиданты.
По механизму защиты чувствительных лекарственных веществ
различают две группы антиоксидантов:
1. Восстановители, которые обладают более высокой способ-
ностью к окислению, связывая кислород и тем самым предотвра-
щают нежелательные процессы в растворах.
2. Отрицательные катализаторы, или антикатализаторы, — ве-
щества, образующие комплексные соединения с ионами тяжелых метал-
лов, провоцирующие окислительно-восстановительные процессы.
По происхождению ингибиторы окисления делятся на природ-
ные и синтетические. Природные антиоксиданты (АО) выделяют
из различных частей растений/ По химическому строению боль-
шинство применяемых на практике природных АО относится к
производным полифенолов.
По растворимости АО классифицируют на:
—	растворимые в воде;
—	растворимые в маслах.
Требования к АО, применяемым в производстве фармацевти-
ческих препаратов:
1. Безвредность в применяемых дозах, отсутствие раздража-
ющего действия, аллергических реакций как самих АО, так и
продуктов их метаболизма и образующихся при воздействии с
Ними других ингредиентов состава.
f 2. Эффективность при низкой концентрации.
3. Хорошая растворимость в продуктах, подлежащих защите
;От окисления.
Характеристика группы восстановителей. Восстановители,
'Или прямые антиоксиданты, подразделяются на несколько групп:
523
ронгалит, тиомочевина и др.).
Н — С —SH
Н —С— SH
ш I
Н, — С — SO3Na
z	о
Унитиол
Органические соединения,
1.	Вещества, препятствующие образованию активных
радикалов из гидропероксидов. Механизм их действия:
RO2' + InH -> ROOH + In',
где InH — антиоксидант с подвйжным атомом водорода;
In' — малоактивный радикал антиоксиданта.
К наиболее эффективным средствам этой группы относятся
фенол, аминофенолы, анальгин, парааминофенол, нафтолы,
ароматические амины.
2.	Вещества, разрушающие гидропероксиды. Не останавливают
цепной процесс окисления, но, снижая скорость разветвления
цепей, замедляют окислительные реакции. Тормозящее действие
таких восстановителей тем сильнее, чем выше скорость реакции
этих веществ с гидропероксидами. Это соли сернистой кислоты,
органические соединения серы (натрия сульфит — Na2SO3, натрия
метабисульфит — Na2S2O3, натрия бисульфит — NaHSO3, унитиол,
Ронгалит
ОН
I
Н,С — SO,Na
NH,— С — NH,
‘ II
S
Тиомочевина
держащие серу — сильные
восстановители. Их действие основано на быстром окислении серы.
Механизм их действия:
ROOH + R'SR -> ROH + R'2SO
ROOH + R'SO -> ОН + R' SO,
Негативная сторона данной группы — летучесть и разложение
их при стерилизации, уменьшающиеся в среде инертных газов
(азота и т. д.).
3.	Вещества, обрывающие цепь окисления по реакции с
алкильными радикалами. К ним относят хиноны, нитросоедине-
ния, молекулярный йод. Учитывая, что кислород очень быстро
реагирует с алкильными радикалами, эти ингибиторы малоэффек-
тивны, однако эффективны при недостатке кислорода.
Если молекула антиоксиданта содержит несколько функцио-
нальных групп, он может оказаться ингибитором смешанного типа,
например реагировать с ROOH и R0'2. В то же время, одна и та же
группа может реагировать с разными частицами, например, фенолы
способны взаимодействовать с перекисными и алкильными
радикалами.
К восстанавливающим агентам также относятся алкоголи и
энолы (хлорбутанол, аскорбиновая кислота и т. д.). Эти вещества
524
имеют низкий редокс-потенциал (например, аскорбиновая кцслота —
0,34), т. е. обладают большей интенсивностью окислительно-
восстановительных процессов и поэтому окисляются быстрее, чем
лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздуш-
ном пространстве над ним. Однако для стабилизации раствора
аскорбиновой кислоты необходим антиоксидант с еще более низким
редокс-потенциалом, например, натрия сульфит (0,19).
Многие работы последних лет подвергли сомнению этот
механизм действия антиоксидантов. Современное представление
действия ингибиторов окисления связывают и с их способностью
реагировать со свободными радикалами или препятствовать
разложению гидропероксидов на свободные радикалы.
Стабилизация масляных растворов. Для стабилизации масля-
ных растворов добавляют жирорастворимые антиоксиданты: бути-
локситолуол (БОТ), бутилоксианизол (БОА), а-токоферол, пропил-
галлат, аскорбилпальмитат, кислоту нордигидрогваяретовую, квер-
цетин и их синтетические смеси. Эффективность антиоксидантов
этой группы зависит от исходной концентрации гидропероксидов и
других продуктов окисления масла. Предложен надежный способ
их удаления путем введения в масло вторичных и третичных ами-
нов гидрохлоридов и гидробромидов с последующей термообработ-
кой (предварительной стерилизацией), что приводит к почти пол-
ному разрушению гидропероксидов. Подобное действие оказывают
и некоторые лекарственные вещества — аминазина гидрохлорид,
димедрол в концентрациях 10 3—10~4 моль/л.
Для стабилизации масляных растворов гормональных препара-
тов в последнее время используют растворы бензил-бензоата.
> Характеристика отрицательных катализаторов. Антикатали-
заторы — вещества, способные образовывать прочные внутри-
ксомплексные водорастворимые соединения с большим числом
Ьсатионов, которые могут переходить в инъекционный раствор из
жтекла ампул, аппаратуры или могут присутствовать в лекарствен-
ном веществе в качестве примесей.
I Как известно, большое влияние на процесс окисления
Лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжелых
металлов, являющихся катализаторами процессов окисления.
|йоны тяжелых металлов (Fe3+; Си42; Мп+2 и др.), участвуя в
&пной окислительно-восстановительной реакции, способны
рывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах
зличных ионов, переводя последующие в радикалы:
Cu2+ + RCOO	Cu+ + RCOO
Cu2+ + ROOH	R'
Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом,
разуя пероксидный радикал, который далее будет участвовать в
юной реакции по приведенной ранее схеме. Частично восстанов-
'Нный при этом ион металла может легко окислиться кислоро-

К

i?"'-
525
дом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется:
Cu+ Си2+.
Именно цепным характером реакции объясняется, что
каталитическое воздействие ионов тяжелых металлов проявляется
при наличии их в очень малых количествах. Для получения
стабильных растворов необходимо избавиться от них. В настоящее
время предложены методы очистки от тяжелых металлов путем
фильтрации через слой активированного угля и натриевой формы
окисленной целлюлозы, а также образованием неактивных
комплексов при максимальном координационном числе металлов
или в высшем его валентном состоянии.
Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют
следующие комплексоны: ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная
кислота, трилон Б — динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной
кислоты, тетацин-кальций, кальций-динатриевая соль этилен-
диаминтетрауксусной кислоты, которые хорошо растворимы в воде,
термоустойчивы. Механизм стабилизирующего действия связан с
переводом катионов тяжелых металлов в комплексные, практи-
чески недиссоциируемые соединения, не активные по отношению
к гидроперекиси.
Подобным действием обладают гидрохинон, маннит, глицерин,
8-оксихинолин и др. Комплексоны являются косвенными
антиоксидантами.
Другие способы химической защиты. Комплексная
стабилизация. Скорость реакции окисления в значительной степени
зависит от значения pH раствора, поскольку ионы гидроксила
могут оказывать каталитическое действие. Это объясняется тем,
что ион гидроксила под влиянием следов тяжелых металлов может
превращаться в радикал, который участвует в цепной реакции
окисления:
Си2+ + ОН' Си+ + ОН'
ОН' + RH Н,0 + R'
R' + О„ -> R-O-O'
&
Н,0 L ОН' + Н+
Поэтому для замедления процессов окисления во многие
растворы легкоокисляющихся веществ для создания оптимального
значения pH добавляют буферные смеси или раствор хлористоводо-
родной кислоты.
Возможность окисления (самоокисления) лекарственных
веществ понижается с уменьшением концентрации кислорода в
растворителе и над раствором. Поэтому растворители, использу-
емые для производства инъекционных растворов, должны быть
освобождены от кислорода путем кипячения, а также насыщением
углерода диоксидом или азотом.
526
Еще одним возможным методом стабилизации легкоокисля-
ющихся веществ может быть использование высокомолекулярных
веществ (полиглюкин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид с
низкой молекулярной массой и др.), В среде этих веществ
замедляется окисление, что возможно объяснить проникновением
низкомолекулярного лекарственного вещества вовнутрь молекулы
ВМС и, следовательно, уменьшением их реакционной способности.
Окисление может быть уменьшено за счет устранения действия
света и температуры. Иногда приготовление некоторых лекарст-
венных средств (например, раствора фенотиазина) целесообразно
проводить при красном свете или при хранении использовать
ампулы из светозащитного стекла.
Скорость протекания деструктивных процессов в лекарствен-
ных препаратах увеличивается под влиянием ультрафиолетового
излучения. Энергия излучения активирует молекулы или атомы
вещества, что, в свою очередь, вызывает развитие химических
реакций, которые могут протекать в газах, твердых веществах и
растворах. При поглощении веществом светового излучения
определенной волны может происходить ускоренное разложение
; лекарственных препаратов. Скорость разложения зависит также
J от агрегатного состояния вещества. Известно, что разложение
^веществ в сухом виде происходит значительно медленнее по срав-
I нению со скоростью разложения веществ в растворах. Более концент-
I рированные растворы окисляются медленнее, чем разбавленные,
г Большое значение имеет синергизм ингибиторов, когда действие
|нескольких веществ превосходит сумму эффекта каждого.
|Синергизм может быть при совместном введении ингибитора,
|обрывающего цепь окисления, и ингибитора, разрушающего
Егидропероксиды. Возможна полифункциональность стабилизатора,
□который может тормозить окисление как за счет возникновения
шероксидного радикала, так и путем разложения гидропероксида.
I Применение консервантов также способствует повышению
Стабильности многих препаратов в ампулах. Среди консервантов
спользуются этиловый спирт 95%, нипагин, нипазол,
"лорбутанолгидрат, смесь этилового спирта с глицерином и др.
Растворы целого ряда легкоокисляющихся веществ не могут
приобрести необходимую стойкость при использовании какой-то
^дной формы стабилизации. В этом случае необходимо использо-
ать сочетание стабилизирующих факторов комбинированной
|ащиты.
К стабилизаторам лекарственных форм гетерогенных дисперс-
ных систем (эмульсий и суспензий) можно отнести производные
^етилцеллюлозы, пектины, альгинаты, бентонитовые глины,
рэросил, твины, спены и ряд других веществ. Нередко с целью
адижения количества этих веществ и повышения их активности
пользуют различные сочетания стабилизаторов природного,
^Нтетического и полусинтетического происхождения.
я
5 г

*

527
Физические методы стабилизации ампулированных
растворов. Физические методы стабилизации также направлены
на максимальное устранение факторов, вызывающих или
ускоряющих негативные процессы в инъекционных растворах. К
технологическим приемам повышения стабильности растворов
в ампулах можно отнести:
—	дополнительную (специальную) очистку исходных веществ
или растворителей;
—	покрытие внутренней поверхности ампул химически
стойкими пленками;
—	использование оптимальных методов и режимов
стерилизации;
—	изготовление лекарственных препаратов в виде стерильных
порошков или таблеток, из которых готовятся инъекционные
растворы;
—	предварительное связывание (удаление) кислорода в
растворителях;
—	ампулирование с применением газовой защиты.
Для удаления кислорода из воды можно использовать
электролитические, химические и физические методы.
Заслуживают внимания некоторые физические методы: удаление
кислорода кипячением; барботажем инертными газами;
распылением воды в вакууме; дистилляция воды в среде
углекислого газа или азота. В некоторых случаях возможно
использование органических смол для связывания растворенного
кислорода.
В условиях промышленного производства инъекционных
растворов предварительное связывание кислорода в растворителе
нерационально, так как на последующих технологических стадиях
производства растворов в ампулах снова происходит его насыще-
ние. Поэтому более целесообразно удалять его непосредственно
перед заполнением ампул. Один из способов удаления кислоро-
да — метод, основанный на изменении растворимости газов в
жидкостях при различных температурах (от 20 до 100 °C), а также
использование водяного пара в качестве инертной среды.
Принцип ампулирования растворов в среде инертных газов.
В газовом пространстве и в растворе содержится достаточное
количество кислорода, способствующее окислению растворов
лекарственного вещества. Для получения стабильных растворов
необходимо в ампуле максимально заменить воздух на инертный
газ и удалить кислород из раствора, так как растворимость газа в
жидкости изменяется в широких пределах в зависимости от газа,
растворителя, давления и температуры. При этом раствор пред-
варительно насыщается газом, ампулы непосредственно перед
заполнением и запайкой продуваются инертным газом. В качестве
инертной среды могут использоваться углекислый газ, азот, аргон.
528
На основании исследований, руководимых проф. Ф. А. Коне-
вым (ГНЦЛС) разработана и внедрена технология ампулирования
инъекционных растворов с газовой защитой при использовании
вакуумного способа наполнения ампул.
Таким образом, устойчивость растворов легкоокисляющихся
веществ зависит от многих факторов, а их стабилизация
осуществляется путем использования различных технологических
приемов и соблюдения ряда условий.
Ниже приведены особенности стабилизации некоторых
инъекционных растворов.
1.	Стабилизация растворов глюкозы
Инъекционные растворы глюкозы при стерилизации, особенно
в щелочном стекле, подвергаются окислению и карамелизации с
изменением цвета раствора.
При выборе стабилизатора для раствора глюкозы необходимо
учитывать полифункциональный характер этого вещества. Глюкоза
неустойчива в щелочной среде, под влиянием кислорода образуются
оксикислоты и оксиметилфурфурол. Но она неустойчива и в кислой
среде .— образуется Д-глюконовая кислота и ее лактоны. В
результате их окисления образуется 5-оксиметилфурфурол, вызывая
пожелтение раствора, что связано с дальнейшей карамелизацией.
Растворы глюкозы, согласно НТД, стабилизируют реактивом
Вейбеля:
NaCl	— 5,2 г
Кислоты НС1 разб. — 4,4 мл
Воды для инъекций — до 1 л
Стабилизатор Вейбеля добавляют к растворам глюкозы в
^ количестве 5% от объема, независимо от ее концентрации.
S Введение кислоты хлористоводородной к растворам глюкозы
^предотвращает процессы окисления глюкозы в щелочной среде.
1 ^Следует отметить, что теоретические вопросы процесса
стабилизации глюкозы сложны и еще недостаточно изучены. В
настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует
щиклизации глюкозы, а в сочетании с хлористоводородной кислотой
создает буферную систему для глюкозы, нестабильной в кислой и
^нейтральной средах.
2.	Стабилизация раствора аскорбиновой кислоты
v К легкоокисляющимся веществам относятся аскорбиновая
(^кислота, имеющая ендиольную группу с подвижными атомами
рЬодорода.
При воздействии кислорода она переходит в 2,3-дикетогуло-
jНовую кислоту, лишенную С-витаминной активности.
ps В кислых растворах при pH 1,0—4,0 аскорбиновая кислота
разлагается с образованием альдегида фурфурола, что обусловли-
вает желтую окраску.
I* Для стабилизации применяют антиоксидант натрия метаби-
529
сульфита в количестве 2,0 г на 1 л 5% раствора и ампулируют в
токе углекислого газа.
Стерилизуют текучим паром при 100 °C в течение 15 мин.
3.	Стабилизация 5, 10 и 20% растворов новокаина
Для стабилизации этих растворов недостаточно введения
кислоты хлороводородной до pH 3,8—4,5, поскольку в процессе
стерилизации происходит интенсивное окисление. Поэтому
используют антиоксиданты, а также их комбинации по прописи:
Новокаина	—	50,0 или 100,0 мл
Натрия метабисульфита или
калия метабисульфита	—	3,0 мл
Кислоты лимонной	—	0,2 мл
Раствора 0,1 н кислоты хлороводородной —	10 мл
Вода для инъекций	—	до 1 л
• Приготовление 5% раствора новокаина для спинно-мозговой
анестезии готовят асептически на цитратном буферном
растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5%
поливинола.
4.	Стабилизация 10% и 20% раствора натрия-кофеин-
бензоата для инъекций
Натрия кофеин-бензоат — соль, образованная слабой кислотой
и сильным основанием.
Стабилизируют 4 мл 0,1 н раствора Na гидроксида на 1 л
раствора pH 6,8—8,5.
5.	Стабилизация 30% раствора сульфацил-натрия для
инъекций
Стабилизируют 1 н раствором Na гидроксида до pH 7,5—8,5
метабисульфитом натрия (3 г на 1 л раствора)
6.	Стабилизация 10% суспензии метазида
Суспензию метазида готовят в асептических условиях путем
диспергирования в среде 0,5% раствора КМЦ и консервируют
0,8% хлорбутанолом.
7.	Стабилизация 10% раствора желатина для инъекций
Желатин — высокомолекулярное соединение белковой
природы. Приготовление его существенно отличается от
приготовления других растворов.
Желатин заливают водой до набухания, плавят и нейтрализуют
1 н раствором гидроокиси натрия. После охлаждения производят
очистку раствора добавлением 3% активированного угля и яичного
взбитого белка. Раствор нагревают до 105 °C, отстаивают и
добавляют стабилизатор NaCl из расчета 0,5%. Горячий раствор
фильтруют через пластинчатые фильтры и разливают в ампулы-
Стерилизуют текучим паром при 100 °C в течение 20 мин, затем
быстро доводят температуру до 120 °C.
Натрия хлорид вводят с целью несколько понизить темпера-
туру плавления и застудневания желатина.
530
к
Использование консервантов в производстве препаратов
парентерального назначения. Одна из причин снижения качества
лекарственных средств — их микробная контаминация в процессе
производства или применения, которая может привести к
снижению терапевтического эффекта препаратов или развитию у
больного различного рода заболеваний. В связи с этим
инъекционные лекарственные формы можно применять только
при отсутствии в них микроорганизмов, т. е. стерильными.
Введение консервантов в растворы проводится в тех случаях, когда
сохранение стерильности гарантировать нельзя.
Каждое антимикробное вещество, используемое для
консервации лекарств, должно обеспечивать безопасность больного
и необходимое качество лекарственного препарата. Исходя из этого
к консервантам предъявляются следующие требования:
—	широкий спектр антимикробного действия при низких
концентрациях;
—	хорошая растворимость;
—	совместимость с большинством лекарственных и вспомо-
гательных веществ, упаковочными материалами;
—	стабильность в широком интервале pH и температуры
среды в течение срока годности лекарственного препарата;
—	отсутствие влияния на органолептические свойства лекарст-
венного препарата;
—	отсутствие способности к образованию устойчивой формы
микроорганизмов.
Консерванты не должны снижать фармакологическую
| эффективность действующего вещества или оказывать токсическое,
| аллергизирующее и раздражающее действие на организм человека.
| До настоящего времени не найдено еще ни одного химического
Соединения, полностью отвечающего этим требованиям. Каждое
1из применяемых консервантов имеет определенные ограничения,
Цхоэтому их используют в тех случаях, когда предотвратить
контаминацию лекарственных средств другими способами
Всевозможно.
it В настоящее время принята следующая классификация
Цсонсервантов:
1.	Неорганические соединения.
2.	Металлоорганические соединения.
3.	Органические соединения:
—	спирты;
—	фенолы;
—	органические кислоты;
—	соли четвертичных аммониевых соединений;
—	эфирные масла.
,№;. Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы
И^ень различны и определяются их химическим строением. Основ-
531
ным результатом при этом является нарушение жизненных функ-
ций клетки, в частности инактивация белковой части клеточных
ферментов. В зависимости от степени инактивации наступает либо
гибель клетки, либо замедление ее жизненных функций. Скорость
и глубина превращений, протекающих при этом, зависит как от
физических (температура, концентрация, фазовое состояние, pH
среды и т. д.), так и от химических факторов.
Немаловажное значение имеет способ фиксации консервантов
биологическими средами или объектами, входящими в систему
лекарственного средства, в частности, адсорбция на поверхности
клетки, на молекулах органических веществ (например, крови)
или на мелкодисперсных частицах суспензии. В двух первых
случаях явления адсорбции полезно, поскольку представляет собой
начальный этап к достижению антимикробного эффекта. В
остальных случаях адсорбция приводит к снижению концентрации
консерванта в лекарственном препарате, т. е. к ослаблению
антимикробной активности.
Адсорбция консервантов элементами упаковки имеет место
не только в процессе изготовления лекарств, но и при их хранении.
Поэтому при определении эффективных для консервирования
концентрации антимикробных веществ должны учитываться
потери их активности во времени.
Среди факторов, ослабляющих антимикробное действие
консервантов, следует отметить присутствие в лекарственном
средстве неиноиогенных ПАВ, которые образуют комплексы со
многими консервантами, снижают их свободную концентрацию и,
соответственно, антимикробный эффект.
Для консервирования жидких лекарственных препаратов могут
использоваться следующие вещества: бензалкония хлорид,
хлорбутол, фенилэтиловый спирт, хлоргексидина диацетат или
биглюконат, тиомерсал, сорбиновая и борная кислоты, ронгалит,
нипагин, нипазол и др.
Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисер-
дечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к
спинно-мозговой жидкости, а также при разовой дозе, превы-
шающей 15 мл, не должны содержать консервантов.
Перспективным подходом к решению проблемы антимикроб-
ной защиты лекарственных препаратов следует назвать примене-
ние комбинации консервантов. Это позволит расширить спектр
антимикробного действия, применять их в более низких концентра-
циях, предупреждать возможность появления мутантов микро-
организмов. Эффективным оказалось применение фенилэтилового
спирта (0,4%), ЭТДА (0,05%) в сочетании с бензалкония
хлоридом, хлоргексидина ацетатом, хлорбутолом; смеси
бензалкония хлорида и хлоргексидина.
Чаще использование консервантов сочетают с другими
532
методами стерилизации (газовой или стерильной фильтрацией)
для приготовления в асептических условиях растворов, не
требующих тепловой стерилизации.
Таким образом, выбор консерванта определяется составом
лекарственного средства, pH среды, режимом его применения. Только
комплексный подход и строгое соблюдение требований GMP к
производству стерильной продукции будет способствовать решению
проблемы антимикробной защиты лекарственных препаратов.
Фильтрация инъекционных растворов
Источники механических загрязнений инъекционных
растворов. Практически загрязнение инъекционных препаратов
может происходить на всех стадиях производства. Загрязнения
парентеральных препаратов делят на три типа: химические
(растворимые), микробные и механические. Два последних типа
загрязнений тесно связаны между собой: часто одинаковы их
источники, их одновременно показывает большинство современных
приборов, аналогичны и методы борьбы с ними.
Источники возможных загрязнений имеют широкий диапазон.
Основные из них: воздух производственного помещения, исходное
I сырье и растворитель, технологическое оборудование, коммуника-
i ции, материалы первичной упаковки (ампулы, флаконы, пробки),
^фильтрующие перегородки, обслуживающий персонал.
Из названных источников в инъекционный раствор могут
опасть частицы металла, стекла, резины, пластмасс, угля, волокна
сбеста, целлюлозы и т. д. На всех твердых частицах могут быть
дсорбированы микроорганизмы.
Одним из требований ГФ XI издания, предъявляемым к
репаратам для инъекций, является полное отсутствие механи-
еских включений, видимых невооруженным глазом, при произ-
одстве растворов в ампулах (малые объемы). Для больших
бъемов растворов (100 мл и более) фармакопеи США, Велико-
ритании, а также требования Австралии ограничивают содержа-
ие даже меньших частиц. Ужесточение требований к чистоте
олыпих объемов растворов связано с тем, что с увеличением
бъема раствора большее количество механических включений
поступает в организм больного.
К. Степень тяжести неблагоприятных последствий в случае
Цсбпадания инородных частиц зависит от их размера, природы и
количества. Механические включения, находящиеся в инъекцион-
|>ом растворе, могут привести к образованию тромбов, гранулем,
Кйлергических реакций и других патологических явлений. Так,
|&Держащийся а асбесте хризотил может быть причиной
Иртокачественных новообразований. В больших объемах внутри-
В^Нных вливаний могут содержаться механические включения в
В&Де волокон целлюлозы и частиц пластмасс, наличие которых
533
служит причиной образования микротромбов в легких.
И указанного выше следует, что введение в регламентирующие
документы различных стран требований, ограничивающих
количества невидимых невооруженным глазом механических
частиц, является важным условием, обеспечивающим высокое
качество инъекционного раствора.
Инструментальный контроль содержания механических
примесей в инъекционных растворах стал возможен благодаря
использованию оптико-электронных приборов. Для количествен-
ной оценки содержания механических включений в жидкостях
получил распространение метод фильтрации через мембранные
фильтры, применяемый и в нашей стране.
Основной недостаток данного метода — трудоемкость и
большая погрешность субъективного измерения. Этих недостатков
лишен телевизионный метод, благодаря системе PMS фирмы
«Millipore» для подсчета и измерения частиц, основанный также
на процессе фильтрации.
Более совершенным устройством для определения содержания
количества частиц в растворах служат приборы, основанные на
кондуктометрическом и фотоэлектрическом методах регистрации
частиц.
В Украине на основе фотоэлектрического метода разработан
счетчик частиц в жидкости типа ГЗ 1. Прибор позволяет измерять
частицы диаметром 5—100 мкм.
Итак, нормативно-техническая документация предъявляет
высокие требования к чистоте инъекционных растворов, что
достигается фильтрованием.
Важнейшая часть любого фильтра — фильтровальная
перегородка, задерживающая твердые частицы и легко отделяющая
их. Она должна обладать достаточной механической прочностью,
низким гидравлическим сопротивлением и химической стойкостью,
обеспечивать возможность регенерации, а также быть доступной
по стоимости, не изменяя при этом физико-химические свойства
фильтрата.
Требования, предъявляемые к фильтрам и фильтрующим
материалам для инъекционных растворов, значительно выше
перечисленных.
Фильтрующие материалы должны максимально защищать
раствор от контакта с воздухом; задерживать очень мелкие частицы
и микроорганизмы; обладать высокой механической прочностью,
чтобы препятствовать выделению волокон и механических
включений; противодействовать гидравлическим ударам и не
менять функциональные характеристики; не изменять физико'
химический состав и свойства фильтрата; не взаимодействовать с
лекарственными, вспомогательными веществами и раствора
телями; выдерживать тепловую стерилизацию.
534
Фильтровальные материалы перед употреблением должны быть
обязательно промыты до полного удаления растворимых веществ,
твердых частиц или волокон.
Выбор фильтрующих перегородок обусловливается физико-
химическими свойствами фильтруемого раствора (растворяющая
способность жидкой фазы, летучесть, вязкость, pH среды и др.),
концентрацией и дисперсностью твердой фазы, требованиями к
, качеству фильтрата, масштабами производства и т. д.
При производстве растворов для инъекций чаще используют
тонкое фильтрование как основное или предварительное,
предшествующее микрофильтрованию.
Фильтрующие перегородки, используемые для данной цели,
могут задерживать частицы как на поверхности, ^ак и в глубине
фильтрующего материала. В зависимости от механизма задержания
частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и
поверхностные, или мембранные.
Глубинное фильтрование. При глубинном фильтровании
частицы задерживаются на поверхности и, главным образом, в
толще капиллярно-пористого фильтра. Улавливание частиц
происходит за счет механического торможения и удержания в месте
пересечения волокон фильтрующей перегородки; в результате
адсорбции на фильтрующем материале или на участке капилляра,
имеющего изгиб или неправильную форму; за счет
электрокинетического взаимодействия. Эффективность фильтра
зависит от диаметра, толщины волокна и плотности структуры
фильтра. Этот способ фильтрации целесообразно применять для
малоконцентрированных суспензий (с объемным содержанием
твердой фазы менее 1%, так как постепенно происходит закупо-
ривание пор и возрастает сопротивление перегородки).
у Глубинные фильтры производятся из волокнистого и зер-
нистого материала, тканых, спрессованных, спеченных или другим
^бразом соединенных, образующих пористую структуру.
F' Примерами волокнистых материалов натурального происхож-
дения могут служить шерсть, шелк, хлопчатобумажные ткани,
Вата, джут, льняная ткань, асбест, целлюлозное волокно. Среди
Искусственных волокон можно выделить: ацетатное, акриловое,
фторуглеродное, стекло-, металлическое и металлокерамическое
Юлокно, нейлон, капрон, лавсан. В фармацевтической промышлен-
ности, кроме того, используют бытовые и технические ткани:
йадаполам, бельтинг, фильтробельтинг, миткаль, фильтромиткаль
Цлорин, ткань ФПП, целлюлозно-асбестовые ткани.
Из зернистых материалов наиболее распространены диатомит,
й^рлит, активированный уголь и др. Диатомит получают из
ремнеземных панцирей водорослей — диатомей. Перлит — это
текловидная горная порода вулканического происхождения
^пользуется для изготовления патронных фильтров. Зернистые
535
материалы нашли применение для фильтрования труднофильт-
руемых жидкостей (биологические жидкости, раствор желатина
для инъекций и т. д.).
Глубинные фильтры и префильтры, содержащие асбестовые и
стеклянные волокна, не должны применяться для парентеральных
растворов из-за возможности выделения вредных для организма
или труднообнаруживаемых волокон.
Большая поверхность адсорбции может привести к потерям
действующих веществ на фильтре, а задержание в порах микроорга-
низмов — к их размножению и загрязненности фильтрата. Поэто-
му рекомендуется такие фильтры эксплуатировать не более 8 ч.
Мембранное фильтрование. Поверхностное фильтрование
происходит с образованием осадка на поверхности перегородки.
Осадок образует дополнительный фильтрующий слой и постепенно
увеличивает общее гидравлическое сопротивление продвижению
жидкости. Роль перегородки в этом случае состоит в механическом
задержании частиц. К этой группе относятся мембранные фильтры.
При мембранном, или ситовом фильтровании, все частицы,
имеющие размер больше, чем размер пор фильтра задерживаются
на поверхности. Мембранные фильтры изготовлены из полимер-
ных материалов. Фторопластовые мембраны устойчивы в разбав-
ленных и концентрированных растворах кислот, щелочей, спиртов,
эфиров, хлороформа и масел. Нейлоновые и полиамидные — в
сильных Щелочах и хлороформе. Полиамидные ограниченно
совместимы со спиртами. Заводы-изготовители указывают жид-
кости, не подлежащие фильтрованию, и предельные значения pH,
которые выдерживают данный материал.
Для ситового фильтрования используют мембраны сетчатого
типа, называемые ядерными, или капиллярно-пористыми. Такие
мембраны производят из прочных полимерных материалов
(поликарбонат, лавсан и др.), которые подвергают бомбардировке
в ядерном реакторе. Толщина таких фильтрующих перегородок
составляет 5—10 мкм. В настоящее время в фармацевтической
промышленности за рубежом используют мембраны сетчатого типа
фирмы «Нуклепоре» и «Джелман» (из сополимеров акрилонитрила
и винилилденхлорида).
Микропористые мембраны используются для очистки
растворов, содержащих не более 0,1% твердых частиц. Ситовой
эффект мембранных фильтров объясняет быстрое засорение их по
сравнению с глубинными. Поэтому для фильтрации инъекцион-
ных растворов наиболее перспективным считают сочетание обоих
типов фильтрующих сред или использование системы серийной
фильтрации, когда фильтруемый раствор последовательно
проходит через несколько мембранных фильтров, имеющих
прогрессивно уменьшающийся размер пор. Причем мембранны6
перегородки должны применяться на заключительной стадии
536
очистки, главным образом для освобождения от мелких частиц и
микроорганизмов.
Рис. 19.16. Фильтр
ХНИХФИ:
1 — корпус; 2 — перфо-
рированная трубка;
3, 8 — ограничители;
4,5, 7 — патрубки; 6 —
фильтрующий материал
Конструкции фильтрующих установок, используемых в
производстве инъекционных растворов
К поверхностным фильтрующим установкам, работающим под
действием гидростатического давления столба жидкости, можно
отнести песочные фильтры и фильтр ХНИХФИ.
Песочные фильтры представляют собой резервуары с
несколькими слоями гравия и кварцевого песка. Применяются
преимущественно для очистки воды и в тех случаях, когда
содержание твердой фазы невелико. Если же количество твердой
фазы значительно — фильтрация производится на тканевых
перегородках.
Большое распространение получил фильтр ХНИХФИ, предло-
женный Ф. А. Коневым и Д. Г. Колесниковым (рис. 19.16). Фильтр
состоит из корпуса и перфорированной катушки-
трубы, на которую наматывается до 208 м
марли, свернутой в виде слабого жгута.
При намотке полосы марлевого жгута
должны плотно прилегать друг к другу до
получения требуемой толщины фильтрующего
слоя (40—50 мм). Фильтруемая жидкость
поступает в патрубок и через слой фильтру-
ющего материала проходит вовнутрь катушки-
трубы, откуда удаляется через патрубок. Слой
марли задерживает частицы размером 10 мкм.
Для задержания частиц размером 5—7 мкм в
качестве фильтрующего материала могут
использоваться синтетические волокна на
основе поливинилхлорида, фторопласта,
полипропилена.
Особенность данного фильтра — направле-
ние потока фильтрации. Фильтруемая жид-
кость проходит через фильтрующий слой не
^перпендикулярно, а под углом, что увеличи-
вает путь раствора через фильтр и значитель-
но улучшает качество фильтрата.
В заводских условиях предварительную фильтрацию больших
Объемов инъекционных растворов осуществляют на установках
1ХНИХФИ, которые последовательно содержат два или несколько
^фильтров ХНИХФИ и работают под постоянным давлением столба
ртидкости (не менее 1 м).
I Регенерацию фильтрующего слоя проводят острым паром в
Влечение 20—30 мин, затем промывают горячей водой.
537
Среди префильтров, работающих под давлением и вакуумиро-
ванием, используются друк- и нутч-фильтры. Принцип работы и
устройства нутч-фильтра лежит в основе фильтра «грибка» —
одной из простейших конструкций, применяемых для фильтрации
небольших объемов инъекционных растворов.
В настоящее время эти фильтрующие установки используют
для предварительной очистки. Окончательную фильтрацию
проводят с помощью стерильного фильтрования.
Стерильная фильтрация. Под стерильной фильтрацией пони-
мают освобождение растворов термолабильных веществ от микро-
организмов, их спор, продуктов жизнедеятельности (пирогенов) с
помощью глубинных и мембранных фильтровальных перегородок.
По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые
и патронные фильтры. Толщина мембран — 50—120 мкм, диаметр
пор 0,002—1 мкм. Мембранные фильтры могут работать под
вакуумом и давлением.
Основное действие микропористых перегородок, применяемых
в этих случаях, состоит в адсорбции микроорганизмов на большой
поверхности, образуемой стенками пор фильтра. Адсорбционная
способность фильтров может зависеть от вида микроорганизмов,
их концентрации в растворе и условий фильтрования. Стерильной
фильтрации обязательно предшествует предварительная очистка
раствора для инъекций при помощи глубинных или мембранных
фильтров с большим диаметром пор. Префильтры задерживают
механические частицы и некоторые «крупные» микроорганизмы.
Мембранные фильтры, используемые для стерильной фильтра-
ции, различают по материалу, способу получения пористой перего-
родки и ее геометрической форме, структурным особенностям
пористого мембранного слоя и т. д.
По способу получения мембраны классифицируют на ядерные
(из макромономерных пленок), пленочные (из растворов и расплавов
полимеров), порошковые и волокнистые.
В зависимости от используемого материала мембранные
фильтры классифицируются на следующие виды:
1. Мембранные фильтры из природных полимеров. Исходное
сырье для их получения — эфиры целлюлозы. Мембраны этого
типа, полученные в форме ленты большой длины, выпускаются в
виде плоских дисков. К недостаткам относятся их хрупкость,
неустойчивость ко всем органическим растворителям (кроме
спиртов), ограниченная термостойкость. Поэтому данные мембраны,
выпуск которых был организован ранее других, в настоящее время
используются ограниченно. Для фильтрации растворов, приго-
товленных на органических растворителях, используют мембраны
из регенерированной целлюлозы, характеризующиеся устойчи-
востью в органических средах.
2. Мембранные фильтры из синтетических полимеров-
Популярность данных фильтров в настоящее время объясняется
538
их достаточной механической прочностью, эластичностью,
термоустойчивостью, стойкостью в различных жидких средах.
Микрофильтры из синтетических полимеров получают фазо-
инверсным методом из раствора полимера или методом контро-
лируемого вытягивания, заключающемся в равномерном растяги-
вании во всех направлениях непористой полимерной пленки,
например, полипропиленовой или фторопластовой. Мембраны из
синтетических полимеров широко используются для производства
патронных фильтровальных элементов с гофрированной фильт-
рующей перегородкой. Изготавливают различные модификации
таких мембран, рассчитанных на широкий диапазон фильтруемых
объектов.
Так, фирма «Mill!роге» выпускает мембраны из поливинил-
идендифторида как с гидрофобными, так и с гидрофильными
свойствами, что позволяет использовать их для фильтрации воды,
водных растворов и органических сред. Фирмой «Расе» выпускаются
двухслойные мембраны из полиамида, обладающие таким уникаль-
ным свойством, как природный электрокинетический потенциал,
величина которого зависит от pH среды. Положительный заряд
мембран способствует удалению из фильтруемых жидкостей отрица-
тельно заряженных частиц. Это важно для освобождения фильтру-
емых сред от микроорганизмов и некоторых продуктов их жизнедея-
тельности, а также микровключений органической природы, так как
большая часть этих объектов характеризуется отрицательным
зарядом. Для фильтрации органических растворителей используются
также микрофильтры из политетрафторэтилена, характеризующиеся
высокой гидрофобностью. Однако широкое их применение
Ограничивается сравнительно высокой стоимостью.
К этой группе относятся так называемые трековые, или
^дерные мембраны, получаемые облучением непористой пленки
Цолимера тяжелыми металлами, ионами или осколками деления
£ последующим химическим травлением треков. Эти мембраны
Производятся Институтом экспериментальной и теоретической
изики АН России и фирмой «Nuclepoi*e» в США. Ядерные
ильтры имеют равномерно распределенные на его поверхности
Цилиндрические поры. Для того чтобы предотвратить возможность
Влияния двух соседних пор, фирма «Nuclepore» выпускает
Мембраны, поры которых расположены под углом 34° друг к другу.
I Общеизвестно, что скорость течения вязкой жидкости через
рфпилляр обратно пропорциональна его длине. Ядерные фильтры
|£Мые тонкие из всех и имеют небольшую длину капилляра,
fe, Ядерные фильтры разрешены Министерством здравоохране-
Вйя для использования при фильтрационной очистке крови,
Жидких лекарственных препаратов, растворов белков, вакцин.
В 3. Волокнистые мембранные фильтры. Получают спеканием
Ж?ЛИмерных волокон и могут лишь условно быть причислены к

539
мембранным микрофильтрам, поскольку по своей структуре они
приближаются к глубинным волокнистым фильтрам. Их неболь-
шая толщина (-20 мкм), к сожалению, не обеспечивает требуемой
эффективности фильтрации по показателю «стерильность».
К относительно новому типу микрофильтров принадлежат
мембраны, изготавливаемые в виде полых волокон. Выпускаемые
в таких системах фильтровальные элементы представляют собой
пучки параллельно уложенных и смонтированных в торцевых
фланцах пористых капилляров с размером от 0,1 до 0,45 мкм,
что примерно в два раза превышает толщину обычных мембран.
Но при этом фильтрующая поверхность патрона высотой 250 мм
в 2—4 раза больше поверхности традиционных гофрированных
фильтр-патронов. Полые волокна получают продавливанием
расплава или раствора полимера через насадку определенной
формы. Данный тип микрофильтров может быть весьма
перспективным для стерилизующей фильтрации, однако он требует
дополнительного исследования.
4.	Наиболее распространенными являются так называемые
пленочные мембраны глубинного типа с глобулярно-ячеистыми
или глобулярно-фибриллярными порами. Их получают из раствора
или расплава полимера с помощью одного из трех методов: сухого,
мокрого или смешанного формования. Применяя метод сухого
формования растворитель удаляют испарением, мокрого формо-
вания — используют осадитель, при смешанном — частичное
испарение и осаждение полимера. Пористую структуру иногда
получают переводом раствора полимера в отвержденное состояние
через стадию образования геля. Удаляя низкомолекулярную фазу
и сохраняя первоначальный объем, получают твердый продукт с
высокой пористостью.
Наиболее распространенными материалами для изготовления
мембран глубинного типа считают различные производные
целлюлозы, полиамиды, поликарбонаты, политетрафторэтилен.
Мембраны глубинного типа примерно в 10 раз толще сетчатых,
поэтому количество адсорбированной ими жидкости будет больше.
Преимущество данного фильтра — более низкая скорость забивания
и, следовательно, большая экономичность, чем у трековых
мембран. Мембраны этого типа выпускаются практически всеми
фирмами, занимающимися разработкой и производством
мембранных фильтров. Их выпуск налажен в Казани, Таллинне
и т. д. Наиболее известны фильтры «Владипор», разработанные
ВНИИ синтетических смол. Белорусским Институтом физико-
органической химии разработаны новые микрофильтрационные
мембраны для стерилизующей фильтрации из капрона.
5.	В последние годы разработано большое количество
композитных керамических мембран, получаемых методом
порошковой металлургии. Керамические мембраны такого типа’
540
как правило, представляют собой трубу с порами порядка 15 мкм,
изготовленную из чистого оксида алюминия, с внутренней стороны
которой методом порошковой металлургии или зольно-гелевым
способом наносится селективный слой оксида алюминия толщи-
ной 1 мкм с порами от 10 до 0,1 мкм. Керамические мембраны
устойчивы в органических и водных средах при различных
значениях pH, температур, при перепаде давления и подвергаются
регенерации. Однако получение стерильных фильтратов ограничено
из-за малой толщины селективного слоя.
6.	Металлические мембранные фильтры. К ним относятся
мембраны из серебра, получаемые методом порошковой метал-
лургии, выпускаются в форме дисков с размерами пор 5; 3,5; 0,8;
0,2 мкм. Преимущество данных мембран — их бактериостати-
ческое действие. Серебряные мембраны дорогостоящи, поэтому
применяются в исключительных случаях.
Общий недостаток всех мембранных фильтров — их быстрое
загрязнение микроорганизмами и вследствие этого", снижение
производительности процесса. Предложено несколько способов
повышения эффективности фильтрования:
—	флоккуляция микрочастиц;
—	применение ультразвука;
—	использование префильтров и фильтров с анизотропной
структурой.
Флоккуляция микрочастиц происходит благодаря присутствию
электрических зарядов на поверхности частиц. Укрупненные
флоккулы легко задерживаются на поверхности мембраны; кроме
toro, концентрационный слой, образованный из них, способен
 задерживать частицы меньших размеров, чем сами флоккулы.
Подобное взаимодействие происходит между противоположно
заряженными частицами и материалом мембраны.
Ь Применение ультразвука разрушает концентрационный слой
|яа поверхности мембраны, при этом производительность мембран
|со временем снижается незначительно, что повышает эффективность
шроцесса очистки.
I Перспективным направлением борьбы с быстрым забиванием
Ьор считают использование префильтра, серии последовательно
^расположенных мембран с постепенно уменьшающимися размерами
faop, а также применение фильтров с анизотропной структурой.
Г Для предотвращения образования осадка на мембране и
|закупоривания пор может быть использован метод создания
Псевдоожиженного слоя над поверхностью фильтра. Для этой цели
Предложено использовать полистирольные или стеклянные шари-
ри с диаметром 0,3—0,7 мм, при этом проницаемость фильтрата
возрастает в два раза.
Ц’. Существенно повысить производительность процесса позволяет
Создание тангенциального потока у поверхности фильтра,
Например, за счет вращения фильтрующего элемента.
Для стерилизующей фильтрации жидких лекарственных
препаратов более предпочтительно использование фильтрования под
давлением, чем вакуумное. Создание давления позволяет повысить
производительность процесса, предотвращает подтеки внутри системы
и направляет конечный стерильный продукт непосредственно в
приемный сборник, предупреждая испарение растворителя.
Бактериальные
Гн
фильтры. К бактериальным фильтрам
относятся так называемые керамические свечи, имеющие вид
полых цилиндров из неглазированного фарфора, открытых с одного
конца. Их получают спеканием керамических порошков с
добавлением связывающих веществ и пластификаторов. Данные
фильтры имеют размер пор 5—7 мкм.
Фильтрование через них проводят двояко: либо жидкость
вводят внутрь фильтра и она, просачиваясь через пористые стенки,
вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлена), либо, наоборот,
жидкость просачивается через стенки внутрь свечи и оттуда она
выводится наружу (свечи Беркефельда). Свечи работают под
вакуумом (по типу воронки Бюхнера).
Отечественной промышленностью выпускаются керамические
свечи-фильтры ГИКИ (разработанные в Государственном институте
керамических изделий) разной пористости. Для предварительного
фильтрования применяются фильтры Фх и Ф2 (размер пор 4,5—
7 мкм и 2,5—4,5 мкм соответственно); для стерилизации — Фн
(0,9 мкм), который задерживает микроорганизмы и бактериальные
споры. В связи с прорастанием фильтров (засасывание микроорга-
низмов внутрь свечи) необходима их периодическая очистка
прокаливанием с одновременной стерилизацией сухим паром при
температуре 160—170 °C в течение 1 ч.
Стеклянные фильтры представляют собой пластинки,
сваренные из стеклянных зерен. Фильтры с большей величиной
пор используются для
предварительной -
фильтрации. Стеклянный i S
фильтр № 5 с размером
пор 0,7 —1,5 мкм,
работающий под вакуу-^
мом, применяется для
стерильной фильтрации.
К группе бактериаль-
ных глубинных фильтров
можно отнести фильтры
Зейтца, а из отечествен-
ных — фильтр Сальнико-
ва (рис. 19.17). Фильт-
рующей перегородкой слу-
жат асбестовые пластинки 7
диаметром 300 мм.
. 19.17. Фильтр Сальникова:
— крышка; 3 — рама; 4 — сетка; 5,7 — штуцер;
6 — шпилька; 8 — гайка
542
Чистота раствора для инъекций во время фильтрования может
контролироваться с помощью специальных счетчиков частиц
проточного или периодического типа. После получения
удовлетворительных результатов чистоты раствора по всем
показателям он передается на стадию наполнения ампул или
флаконов.
19.9. АМПУЛИРОВАНИЕ
Стадия ампулирования состоит из следующих операций:
наполнение ампул (сосудов) раствором, запайка ампул или уку-
порка сосудов и проверка качества.
Наполнение ампул раствором
Операция наполнения проводится в помещениях первого или
второго классов чистоты с соблюдением всех правил асептики.
Фактический объем наполнения ампул должен быть больше
номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении
шприца. ГФ XI устанавливает нормы наполнения сосудов
(табл. 19.6.).
Таблица 19.6.
Нормы наполнения ампул и флаконов
Нормальный объем, мл	Объем заполнения,мл		Количество сосудов для контроля, шт.
	Растворы		
	невязкие	вязкие	
1,0	1,10	1,15	20
2,0	2,15	2,25	20
5,0	5,30	5,50	20
10,0	10,50	10,70	10
20,0	20,60	20,90	10
[_	50,0	51,00	51,50	5
гболее 50,0	не более 2% но- минального	не более 3% но- минального	- р
£ у	Оборудование для наполнения ампул
В технологическом процессе ампулирования применяют три
рьестных способа наполнения ампул: вакуумный, шприцевой и
В^роконденсационный. Вакуумный способ нашел широкое
Вспространение в отечественной промышленности. Этот способ
^ сравнению со шприцевым, являясь групповым, обладает более
Йд 2 раза большей производительностью при точности дози-
543
рования ±10—15%. Так, производительность наполнительного
аппарата Мариупольского завода достигает 25 тыс. мелкоемких
ампул в час, тогда как автомата шприцевого наполнения фирмы
«Штрунк» только 12 тыс. ампул.	»
Вакуумный способ наполнения заключается в том, что ампулы
в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого
заливают раствор, подлежащий наполнению, и создают вакуум;
при этом воздух из ампул отсасывается, и после сброса вакуума
раствор заполняет ампулы.
При вакуумном способе дозирование раствора в ампулы
производится с помощью изменения глубины разрежения, т. е.
фактически регулируется объем, подлежащий заполнению, при
этом сама ампула является дозирующей емкостью. Ампулы с
разными объемами заполняются при соответственно созданной
глубине вакуума в аппарате.
Для точного наполнения ампул с помощью вакуума предвари-
тельно определяют глубину создаваемого разрежения. Обычно на
заводах составляются таблицы необходимой степени разрежения
в зависимости от атмосферного давления, размеров ампул и
требуемого объема наполнения. В случаях, когда таких таблиц
нет, ампулы наполняют при рабочем разрежении, дающем объем
наполнения несколько больше и меньше требуемого, и методом
интерполяции рассчитывают его искомую глубину.
Невозможность точного дозирования раствора — основной
недостаток вакуумного способа наполнения. К другим недостат-
кам можно отнести также то, что ампулы при наполнении погру-
жаются капиллярами в дозируемый раствор, через него при создании
вакуума проходят пузырьки отсасываемого воздуха, и в ампулы
попадает только часть раствора, большая часть которого остается
в аппарате и после цикла наполнения сливается из аппарата на
перефильтрацию; все это приводит к дополнительному загрязнению
и неэкономному расходу раствора. Кроме того, при наполнении
загрязняются капилляры ампул, в результате чего при запайке
образуются нежелательные «черные» головки от пригара раствора
на конце капилляра. К недостаткам вакуумного способа
наполнения следует отнести также и то, что после наполнения до
проведения операции запайки ампул проходит значительный, по
сравнению со шприцевым методом наполнения, интервал времени,
отрицательно сказывающийся на чистоте раствора и требующий
применения специальных устройств для заполнения капилляра
инертным газом. При применяемой отечественной технологии
между наполнением и запайкой ампул проходит более 3 мин-
Большой промежуток времени создает дополнительные условия
для загрязнения раствора в ампулах механическими частицами Я
микрофлорой из окружающей среды.
К преимуществам вакуумного способа наполнения ампул, кр0'
544
ме высокой производительности, можно отнести универсальность
размеров и форм капилляров наполняемых ампул. За рубежом
вакуумный способ наполнения ампул применяется только для
недорогих препаратов и питьевых растворов.
Полуавтомат для наполнения 8 9	3	5	10
ампул (рис. 19.18) состоит из кор-
пуса с укрепленной в нем емкостью
аппарата, внутри которой имеется
ложное дно, удерживаемое на пат-
рубке для подачи раствора. Патру-
бок снабжен насадкой с боковыми
щелями непосредственно над верх-
ней плоскостью ложного днища.
Емкость аппарата имеет нижний
спуск с клапаном и на боковой стен-
ке — упоры для установки на них
кассеты с ампулами. Сверху аппа-
рат закрыт крышкой, имеющей
автоматический пневмопривод для
Рис.19.18. Схема полуавтомата
для наполнения ампул (модель
АП-4М2):
1 — корпус; 2 — крышка; 3 — кассета с
ампулами; 4 — ложное дно; 5 — патру-
бок подачи раствора; 6 — клапан нижне-
го спуска; 7 — емкость для слива раст-
вора из аппарата; 8 — контактный
вакуумманометр (наполнение аппарата);
9 — контактный вакуумманометр
(дозирование раствора при наполнении
ампул); 10 — трубопровод подачи
раствора; 11 — вакуумпровод
ее открывания и закрытия.
Нижний спуск выведен в при-
емную емкость. Для замера вакуу-
’ ма автомат оснащен контактными
ракуумманометрами. К емкости
^аппарата подсоединены трубопро-
воды питания раствором с вакуум-
ной магистралью цеха. Процесс
^работы автоматизирован.
г В емкость устанавливают
рсассету с ампулами, закрывают
рышку и в аппарате создают вакуум, при этом клапаном на
Нижнем спуске герметизируют аппарат. Подают раствор. Под
здействием вакуума раствор струями поступает из щелей насадки
, омывая верхнюю поверхность ложного дна, стекает под ложное
[но, смывая туда механические частицы. Затем в аппаратехйздают
требуемое разрежение, соответствующее дозе раствора
^полняемого в ампулу, и гасят вакуум. Оставшийся в аппарате
Jictbop сливается в приемную емкость и идет на перефильтрацию.
Производительность полуавтомата — 60 кассет в час. Длительность
$кла наполнения 50 с. После наполнения ампул вакуумным
^Особом в капиллярах ампул остается раствор, что мешает
шественной запайке и загрязняет инъекционный раствор
юдуктами сгорания.
Растворы из капилляров ампул можно удалить:
— отсасыванием раствора под вакуумом;
545
—	продавливанием раствора стерильным воздухом или
инертным газом (в полуавтомате АП-5М2);
—	обработкой струей пара или водой апирогенной.
Полуавтомат для продавливания раствора из капилляров в
ампулу типа АП-5М2. В корпусе полуавтомата установлена емкость
с крышкой. К емкости присоединены системы питания сжатым
воздухом, инертным газом, вакуумом, она также соединена с
атмосферой. Емкость имеет нижний спуск. Крышка аппарата имеет
привод и запорные устройства. Цикл работы автоматизирован. В
емкость устанавливают кассету с ампулами, затем заполняют
фильтрованным воздухом. Вакуумом закрывают крышку аппарата,
создают в аппарате давление. В полуавтомате можно проводить
задавливание раствора из капилляров в ампулы емкостью 1—
20 мл. Производительность аппарата (ампулы 1—2 мл) составляет
40 тыс. ампул в час. Давление воздуха при продавливании раствора
составляет 2—5 кГ/см2.
Шприцевой способ наполнения ампул (рис. 19.19) получил
широкое распространение за рубежом и осуществляется при
помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми,
мембранными и др.). Метод имеет более сложное аппаратурное
оформление, чем вакуумный и более жесткие требования к
размерам и форме капилляров ампул, но из-за ряда преимуществ
относится к более предпочтительным для применения в технологии
ампулирования. При проведении операций наполнения и запайки
в одном автомате особенно сказываются эти преимущества.
Рис. 19.19. Шприцевой метод наполнения ампул:
1 — ампулы; 2 — поршневой дозатор; 3 — фильтр; 4 — шланг; 5 — емкость с
раствором для наполнения ампул; 6 — транспортер
К более существенным из них следует также отнести возмож-
ность точного дозирования раствора (±2%) и небольшой промеЖУ'
ток времени наполнением и запайкой (5—10 с), что позволяет
эффективно использовать наполнение их свободного объема инерТ'
ным газом, значительно увеличивающим срок годности препарат3'
При наполнении в ампулу вводится необходимое количеств0
546
раствора, при этом капилляр ампулы остается чистым, благодаря
чему улучшаются условия запайки ампул. Особенно это важно
для густых и вязких растворов.
При технологии ампулирования в токе инертных газов ампула,
подлежащая наполнению, предварительно заполняется газом и
раствор при наполнении практически не соприкасается с окру-
жающей средой (атмосферой) помещения. Это приводит к
повышению стабильности многих инъекционных растворов.
Несколько полых игл опускаются внутрь ампул, расположенных
на конвейере. Вначале в ампулу подается инертный газ, вытесняя
воздух, затем подается раствор с помощью поршневого дозатора,
и вновь — струя инертного газа, после чего ампула тотчас
поступает на позицию запайки.
Недостатком метода следует назвать его невысокую произво-
дительность — до 10 тыс. ампул в час.
В настоящее время создан ряд конструкций дозирующих
элементов, работающих без движущих частей, что позволяет
полностью предотвратить загрязнение раствора в процессе дозиро-
вания. Ряд зарубежных фирм применяют для этой цели пери-
стальтические насосы, различные дозаторы мембранного типа. Ввод
дозы в ампулу под давлением позволяет применить при напол-
нении дополнительную фильтрацию раствора непосредственно в
-момент наполнения, что дает возможность гарантировать чистоту,
а при фильтрации с помощью ультрафильтра — и стерильность
^раствора в ампуле.
F Пароконденсационный способ. На основе пароконденсацион-
рого способа мойки ампул сотрудниками ГНЦЛС предложена
Принципиально новая технологическая линия ампулирования
Инъекционных растворов (рис. 19.20)
В	Охлаждение
s м ’
Ультразвук
(1
Стерильный воздух
или СОг, N2> аргон
3 Нагрев \ Нагрев
Si.
На упаковку
Льтразвук
В схему^
Дистиллированная
вода
Рис.19.20. Принципиальная схема ампулирования инъекционных
растворов на основе пароконденсацйонного способа
547
Ампулы после резки 1 полностью погружают капиллярами
вверх в емкость 2 с водой, снабженную ультразвуковыми
излучателями. При воздействии ультразвука ампулы быстро
заполняются водой и тут же дополнительно озвучаются. После
этого ампулы переводят в положение * капиллярами вниз» и
направляют в камеру, где промывают сначала наружную
поверхность душированием 3, а затем внутреннюю пароконденса-
ционным способом. Во время выхода воды из ампул их подвергают
вибрации 4 с целью максимального удаления из них механических
частиц. Ампулы после промывки поступают в камеру для дозиро-
ванного заполнения раствором пароконденсационным спосо- бом
5 и запайки 3. Промывная вода непрерывно фильтруется 7 и
возвращается в схему.
Ампулы перед запайкой несколько охлаждают для того, чтобы
удалить раствор из капилляров, после чего их концы опускают в
емкость с жидкой пластмассой 6 и тут же вынимают; капли
пластмассы, удерживаемые на концах капилляров, затвердевают
и герметически закупоривают ампулы с раствором.
Отдельные элементы пароконденсационного способа нашли
применение при создании автоматизированных линий ампулирова-
ния типа «АП-30», установки для термической мойки ампул,
непрерывно действующей линии для мойки, сушки и стерилизации
флаконов в производстве глазных капель.
Фактический объем инъекционных растворов в ампулах должен
быть больше, чем номинальный, чтобы обеспечить необходимую
дозу при наполнении шприца. ГФ XI издания устанавливает нормы
налива и количество сосудов для контроля.
В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют ка-
либрованным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более —
калиброванным цилиндром при температуре (20*2) °C. Объем
раствора, набранного из ампулы шприцом, после вытеснения из
него воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр
не должен быть меньше номинального объема.
Оборудование для запайки ампул
Операция запайки ампул считается наиболее ответственной опе-
рацией в технологическом процессе ампулирования, поскольку нека-
чественная или длительная во времени запайка приведет к браку
продукции, перечеркивая труд, затраченный на предыдущих операциях.
На сегодняшний день известно два основных способа запайки
ампул с использованием газовых горелок:
—	оплавлением кончиков капилляров, когда у непрерывно
вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло,
размягчаясь, само заплавляет отверстие капилляра;
—	оттяжкой капилляров, когда у капилляра ампулы отпаиваю1
с оттяжкой часть капилляра и в процессе отпайки запаивают ампулУ'
548
Для равномерного разогрева капилляра ампулу вращают при
запайке. Выбор способа запайки определяется диаметром
капилляра. При вакуумном наполнении, когда капилляр ампулы
тонкий и хрупкий, наиболее приемлемой технологией до
настоящего времени был способ запайки оплавлением. При
использовании шприцевой технологии наполнения, когда
применяют широкогорлые ампулы с раструбом и способ запайки
закаткой неприемлем, используют способ оттяжки части капил-
ляра ампулы.
Способ запайки ампул оплавлением имеет недостатки. В
результате оплавления конца капилляра запайка ампул сопро-
вождается наплывом стекла. При значительном наплыве из-за
возникающих в стекле напряжений, вызываемых различной
скоростью остывания стекла, в месте запайки могут образоваться
трещины, которые приводят к разгерметизации ампулы. При
тонком капилляре запайка сопровождается образованием крючка
на конце капилляра, что считается браком. При капилляре
большого диаметра оплавка не происходит в полной мере, так
как имеет капиллярное отверстие в месте запайки. Способ требует,
чтобы ампулы были строго одной длины. При разбросе длины
ампул больше ±1 мм качество запайки резко ухудшается, и брак
по запайке может быть значительным. При запайке ампул,
наполненных раствором, образуется пригар «черные головки».
Капилляры ампул перед запайкой промывают с помощью распыли-
тельной форсунки, направляющей распыленную воду для инъекций
в отверстие капилляров запаиваемых ампул.
f За рубежом, благодаря применению шприцевой технологии
|Ж>йки и наполнения, запайку выполняют способом оттяжки части
^капилляра ампул. Вначале разогревают капилляр непрерывно
|ащающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра
^ватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают и
Зрасывают в отходы. В это же время несколько отводят пламя
эелки в сторону для пережога стеклянной нити, образующейся
месте отпайки и для оплавления запаянной части. Процесс
тайки ведется, как правило, по жесткому временному циклу. В
)м случае особо важное значения приобретает вводимая в пламя
сса стекла, на которую настраивается горелка запаечного узла,
ли в пламя горелки будет введена ампула с массой капилляра
лыпей, чем масса, на которую настроена горелка, то за
веденный на циклограмме промежуток времени стекло не успеет
зтаточно разогреться, и щипцы при оттяжке соскользнут с
йилляра, т. е. такая ампула не запаяется. Если в зону горелки
Чет введена ампула с массой капилляра меньше требуемой,
пула разогреется за промежуток времени меньше заданного
Клограммой — перегреется, отпаиваемая часть отклонится от
< ампулы, щипцы не захватят капилляр, и запайка не будет
549
выполнена качественно. Для качественной запайки ампулы
специально рассортировывают при изготовлении по диаметру
капилляра на группы, и настройку операции запайки выполняют
в зависимости от используемой в производстве группы ампул. В
хорошо организованном производстве брак при использовании этого
способа не превышает 1%.
Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид
ампулы и высокое качество благодаря одинаковой толщине стенки
запаянной части и стенки капилляра ампулы. В последние годы
разрабатываются другие способы запайки, обеспечивающие высокое
качество и производительность. Исследователи работают над
созданием способа, нечувствительного к изменениям массы стекла
и к. геометрическим размерам и форме ампул. Предложены новые
схемы процесса запайки, например: проводить операцию запайки с
замером температуры стекла в зоне запайки. При достижении
пластичности стекла и заданной температуры срабатывают
электромуфта и привод щипцов оттяжки, одновременно соленоид
отводит горелку; предлагается специальная головка, в которой под
воздействием вращательного момента, передаваемого холодным
капилляром на головку, оттяжка капилляра не происходит; по
мере нагрева и по достижении пластичности стекла капилляр
перестает передавать достаточный вращательный момент и под
воздействием гибкого элемента внутри головки, имеющего постоян-
ный и противонаправленный крутящий момент, головка повернется
и даст команду на оттяжку капилляра.
Так, разработана конструкция для запайки способом оттяжки,
автоматически производящая отрыв капилляра при достижении
требуемой пластичности стекла в месте его разогрева. Эта
конструкция состоит из свободно насаженных на ось щипцов с
роликами. Применение роликов, благодаря их малой массе,
значительно уменьшает опасность скручивания капилляра в месте
запайки в момент размягчения стекла. Система подвижных,
поворотных копиров и рычагов обеспечивает автоматический подвод
щипцов, захват отпаиваемой части капилляра, его выброс после
запайки, отвод и подвод горелки. К щипцам приложен постоянный
момент в виде грузика для оттяжки. Противомомент,
удерживающий щипцы, достигается за счет разворота осей роликов
относительно оси вращающегося капилляра ампулы. По мере
размягчения стекла противодействующий момент уменьшается и
щипцы, оттягивая капилляр, отводят горелку. Такая конструкция
успешно применяется для запайки пробирок с кетгутом и
хирургическим шелком, полностью заменив ручной труд на этой
операции. На рис. 19.21 схематически показано устройство такого
запаечного узла.
350
и
Рис.19.21. Схема работы запаечного узла:
1 — корпус; 2 — держатель запаечного устройства; 3 — подвижные линейки для
установки ампул на рабочую позицию; 4 — транспортные линейки;
5 — привод вращения ампул; 6 — газовая горелка; 7 — откидные щипцы;
8 — рычаг для взвода щипцов; 9 — ящик для сбора отходов; 10 — копир для
открывания щипцов
воздействия
струи
Рис. 19.22. Схема
сжатого воздуха на капилляр ампулы при
запайке:
1 — запаиваемая ампула; 2 — направление струй
сжатого воздуха; 3 — отпаиваемая часть капилляра
ампулы; 4 — запаянная ампула
Однако применение всех описанных выше средств при запайке
ампул с малым диаметром и тонкими стенками капилляра не
дают ожидаемого эффекта, так как последний при механическом
Воздействии на него средства оттяжки либо скручивается, образуя
наплыв стекла в месте запайки, либо разрушается.
J В настоящее время раз-работан новый (рис. 19.22) способ
Вапайки с оттяжкой капилляра под воздействием струй сжатого
воздуха 2. Способ лишен указанных недостатков, так как при
рапайке отсутствует механический контакт с капилляром.
I Кроме того, появляется ряд новых преимуществ, заключаю-
щихся в возможности
Ьневмотранспортировкй
ргходов, увеличении произ-
водительности за счет
Ьзможности создания зак-
жтой зоны нагрева для
|Щпилляра ампулы, упро-
щения конструкции запа-
ЩНого узла без движущих-
i частей и ряде других,
чхайка методом оттяжки
^омощью струй сжатого
^здуха позволяет каче-
»енно запаивать капил-
551
ляры ампул как большого, так и малого диаметра, имеет по своей
природе саморегулирующийся процесс нагрева и оттяжки части
капилляра ампулы.
Аппарат для запайки ампул типа АП-6М (рис. 19.23).
Рис. 19.23. Машина для запайки ампул (модель АП-6М):
1 — корпус; 2 — укладчик ампул в кассеты; 3 — направляющая; 4 — бункер;
5 — ороситель; 6 — ванна; 7 — щиток; 8 — транспортерная лента; 9 — шкивы;
10 — горелка; 11 — панель управления
На автомате системы Резепина ампулы запаивают способом
оплавления свободного конца капилляра. Из питателя ампулы
поступают в ячейки верхней ветви проходящего под ним
непрерывного транспортера. При необходимости в это время
капилляры обрызгиваются очищенной водой из распылительной
форсунки. Затем ампулы проходят участок подогрева и сушки
капилляра и переводятся на нижнюю ветвь, которая перемещает
ампулы над запаечной газовой горелкой.
При движении в ячейках от трения по неподвижной опоре
ампулы приходят во вращение, а конец капилляра, находящийся
в пламени горелки, заплавляется. Сбор запаянных ампул
производится в кассету, находящуюся слева от машины. По мере
заполнения ампулами кассеты постепенно опускаются вниз,
освобождая место для установки пустой кассеты, чем достигается
непрерывная работа машины.
Машина запаивает ампулы вместимостью 1—20 мл. Произ-
водительность — 7700—19 000 ампул в час.
Машина для запайки ампул с инертной средой типа 432
(рис. 19.24).
Машина предназначена для замещения воздушной среды 3
ампулах инертным газом (азот или углекислый газ) и запайк#
ампул способом оплавления. Заполненные раствором ампулы заг-
ружаются в питатель машины. Под питателем непрерывно вра'
552
7
Рис. 19.24. Устройство машины для
запайки ампул с инертной средой:
1 — станина; 2 — питатель для ампул; 3 — ба-
рабан для заполнения ампул инертным газом;
4 ~~ ротор; 5 — горелка; 6 — кассета для сбора
запаянных ампул; 7 — патрубок для отсоса
продуктов горения
щается барабан с ячейками
для вакуумирования ампул.
Ячейки через золотник попе-
ременно сообщаются то с ва-
куумной системой цеха, то с
системой подачи в ячейки
инертного газа, которым га-
сится вакуум. При этом воз-
дух отсасывается из ампул и
замещается инертным газом.
Герметизация ячеек достига-
ется с помощью гибкой лен-
ты, охватывающей барабан
вакуумирования. Ниже бара-
бана и сопряженно с ним вра-
щается ротор для запайки
ампул. Ампулы из ячеек ба-
рабана передаются в гнезда
ротора и транспортируются
ими к газовой горелке. Горел-
ка, установленная в нижней
части ротора, заплавляет кон-
цы капилляров ампул и съем-
ной линейкой направляет ампулы в кассету для сбора запаянных
ампул. Машина обеспечивает небольшой интервал времени между
выходом ампул, заполненных инертным газом, и их запайкой,
что позволяет получать запаянные ампулы с большим процентом
содержания инертного газа в свободном объеме ампул. Примене-
ние этой машины значительно увеличивает срок годности инъек-
ционных препаратов. Вместимость обрабатываемых ампул — 1 и
2 мл. Производительность машины — 8600—13200 ампул в час.
Для укупорки ампул с огне- и взрывоопасными растворами
^используется запайка нагревом с помощью электрического
Сопротивления. Капилляр ампулы вводят снизу в электрический
Нихромовый нагреватель, стекло размягчается, а капилляр оття-
гивается и оплавляется.
: В тех случаях, когда нельзя запаивать термическим способом,
Ммпулы укупориваются пластмассой, например поливинил-
$£тиролом.
Й Для укупорки флаконов с инъекционными лекарственными
формами используют пробки специальных сортов резины:
pi ИР-21 (силиконовая); 25 П (натуральный каучук);
£	52-369, 52-369/1, 52-369/2 (бутиловый каучук);
Ь ИР-119, ИР-119А (бутиловый каучук).
й Резиновые пробки специально обрабатывают с целью удаления
$ ИХ поверхности серы, цинка и других веществ в соответствии с
! ч ’
553
НТД. Флаконы, укупоренные резиновыми пробками, дополнительно
«обкатывают» металлическими колпачками.
Полуавтомат типа ЗП-1 предназначен для закатки
алюминиевых колпачков и крышек при укупорке сосудов
вместимостью от 50 до 500 мл. Производительность — до
500 флаконов в час.
Контроль качества укупорки (запайки) проходят все сосуды.
Для определения герметичности сосудов используют 3 метода.
Применяя первый метод, кассеты с ампулами помещают в
вакуум-камеру капиллярами вниз. В капилляре создают разре-
жение, при этом из негерметично запаянных ампул раствор выли-
вается. Такие ампулы отбраковываются.
Герметичность ампул можно проверить с помощью окрашен-
ного раствора метиленового синего (0,0005%). Если инъекционный
раствор подвергают тепловой стерилизации, то горячие ампулы
помещают в ванну с окрашенным раствором. При резком
остывании в ампулах создается разрежение и окрашенная
жидкость проникает вовнутрь негерметичных ампул, которые
отбраковываются. Если же инъекционный раствор не подвергают
тепловому воздействию, то в аппарате с ампулами, погруженными
в окрашенный раствор, создают давление 100±20 кПа, затем его
снимают. Ампулы и флаконы с подкрашенным раствором
отбраковывают.
Для определения герметичности ампул с масляными раство-
рами используют воду или водный раствор мыла. При попадании
такого раствора внутрь ампулы происходит изменение прозрач-
ности и цвета масляного раствора за счет образования эмульсии
и продуктов реакции омыления.
Третий метод основан на визуальном наблюдении за свече-
нием газовой среды внутри ампулы под действием высокочастот-
ного электрического поля 20—50 МГц. В зависимости от величины
остаточного давления внутри ампулы наблюдается разный цвет
свечения. Определение проводят при 20 °C и диапазоне измерений
от 10 до 100 кПа.
19.10. Методы стерилизации
По требованиям Государственной фармакопеи XI издания все
готовые лекарственные препараты должны выдерживать тест на
микробиологическую чистоту. Поэтому процесс стерилизации
имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных
форм, а особенно инъекционных.
Под стерилизацией (обеззараживание, обеспложивание)
понимают совокупность физических, химических и механических
способов освобождения от вегетативных и покоящихся форм
микроорганизмов (Н. Horn, 1984).
ГФ XI издания определяет стерилизацию как процесс
554
умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов
всех видов, находящихся на всех стадиях развития.
Поскольку к производству стерильных лекарственных форм
предъявляют высокие требования по микробиологической чистоте
(надежность стерильных инъекционных препаратов должна быть
не ниже 106), то обеспложиванию подвергаются не только готовый
продукт, но и используемое оборудование, вспомогательные
материалы, фильтры, растворители, исходные вещества. Выбор того
или иного способа стерилизации должен основываться на
экономических соображениях и технологичности обработки,
включая возможность ее автоматизации. От правильно
подобранного метода стерилизации зависит качество производимой
стерильной продукции.
В технологии лекарственных форм промышленного
производства в настоящее время используют 3 группы методов
стерилизации:
—	механические;
—	химические;
—	физические.
Механические методы стерилизации
Стерилизующая
фильтрация. Микробные клетки и споры
н:
можно рассматривать как нерастворимые образования с очень ма-
лым (1—2 мкм) размером частиц. Подобно другим включениям,
они могут быть отделены от жидкости механическим путем —
фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры. Этот метод
стерилизации включен в ГФ XI для стерилизации термолабильных
растворов.
По механизму действия фильтрующие перегородки, исполь-
зуемые для стерильной фильтрации, подразделяют на глубинные
и поверхностные (мембранные) с размером пор не более 0,3 мкм.
Глубинные фильтры характеризуются сложным механизмом
задержания микроорганизмов (ситовым, адсорбционным,
инерционным). Ввиду большой толщины таких фильтров
удерживаются и частицы меньшего размера, чем размер пор
фильтрующей перегородки.
г Глубинные фильтры классифицируют на: керамические и
фарфоровые (размер пор 3—4 мкм), стеклянные (около 2 мкм),
^бумажно-асбестовые (1 —1,8 мкм). Недостатками керамических
и фарфоровых фильтров является продолжительность стерилиза-
ции, потеря раствора в порах толстого фильтра, образование
‘Мйкротрещин из-за хрупкости материала и, следовательно,
Ненадежность стерилизации.
г Так, стеклянные и бумажно-асбестовые фильтры несовершен-
ны. Стеклянные фильтры малопроизводительны, бумажно-
асбестовые фильтры не рекомендуются для стерилизации
555
инъекционных растворов, поскольку они состоят из волокнистых
материалов и имеется угроза отрыва волокон от фильтра. Попадая
в организм с раствором, такие волокна могут вызывать различные
патологические реакции.
В последние годы большое распространение для стерилизу-
ющей фильтрации получили микропористые мембранные
фильтры. Они лишены недостатков, присущих стеклянным и
бумажно-асбестовым фильтрам.
Мембранные фильтры представляют собой тонкие (100—
150 мкм) пластины из полимерных материалов, характеризу-
ющиеся ситовым механизмом задержания микроорганизмов и
постоянным размером пор (около 0,3 мкм). Во избежание
быстрого засорения фильтра мембраны используют в сочетании с
префильтрами, имеющими более крупные поры. При стерилизации
больших объемов растворов оптимальным является применение
фильтров обоих типов.
Использование глубинных и мембранных фильтров обеспечи-
вает необходимую чистоту, стерильность и апирогенность растворов
для инъекций.
Стерилизующая фильтрация имеет преимущества по сравне-
нию с методами термической стерилизации. Для многих растворов
термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорид, викасол,
барбитал натрия и другие) его признают единственно доступным
методом стерилизации. Метод весьма перспективный в производстве
глазных капель.
Химические методы стерилизации
Методы основаны на высокой специфической (избирательной)
чувствительности микроорганизмов к различным химическим
веществам, что обусловливается физико-химической структурой
их клеточной оболочки и протоплазмы. Механизм антимикроб-
ного действия многих таких веществ еще недостаточно изучен.
Считают, что некоторые вещества вызывают коагуляцию прото-
плазмы клетки, другие — действуют как окислители. Ряд веществ
влияет на осмотические свойства клетки, многие химические
факторы вызывают гибель микробиологической клетки благодаря
разрушению ферментной системы. Основа любого варианта
химической стерилизации — взаимодействие бактерицидного ве-
щества с компонентами микробной клетки или споры.
Химическая стерилизация подразделяется на стерилизацию
растворами (веществами) и стерилизацию газами (газовая
стерилизация).
Стерилизация растворами или веществами. Стерилизацию
растворами (веществами) серийно выпускаемой инъекционной
продукции в заводских условиях не используют, так как введение
в раствор постороннего биологически активного вещества нежели-
556
тельно из-за возможных химического взаимодействия стерилизу-
ющего агента с действующими компонентами и побочных действий
этого агента на организм человека. Еще одно принципиальное
ограничение данного метода связано с тем, что практически любое
бактерицидное вещество обладает определенной селективностью и
его эффективность проявляется при высоких концентрациях или
часто в определенных интервалах pH, недопустимых для живых
организмов. Этот вид стерилизации используют для
обеззараживания различной аппаратуры, трубопроводов и другого
оборудования, применяемого в производстве стерильной продукции.
Газовая стерилизация. К своеобразной химической стери-
лизации следует отнести метод стерилизации газами. Преимущест-
во метода — возможность стерилизации объектов в пластмассовой
упаковке, проницаемой для газов. В герметическую камеру вводят
стерилизант — смесь этиленоксида и углерода диоксида в
соотношении 9:1. Углекислый газ добавляют в связи со
взрывоопасностью окиси этилена. При стерилизации стерилизант
поступает в аппарат под давлением до 2 кгс/см2 (196133 Н/м2)
при температуре 43—45 °C, Продолжительность стерилизации
зависит от проницаемости упаковки, толщины слоя материала и
продолжается от 4 до 20 ч. Затем этиленоксид удаляют продува-
нием стерильным воздухом (азотом) или путем вакуумирования.
При химической стерилизации газами погибают все вегетатив-
ные формы микроорганизмов и плесневые грибы.
Для стерилизации донорского материала, растворов крове-
заменителей или продуктов, полученных из крови, широко приме-
няют |3-пропиолактон.
Главный недостаток химических методов стерилизации —
необходимость освобождения простерилизованного объекта от
'Остатков стерилизанта и продуктов возможного взаимодействия.
Широкое распространение метода затруднительно из-за длитель-
ности стерилизации, высокой стоимости, возможности побочного
Действия химического агента на обслуживающий персонал. Тем
|Йе менее для ряда лекарственных препаратов -— это единственно
Надежный способ стерилизации в современных условиях.
Использование консервантов. Добавление консервантов
^словно можно отнести к методам химической стерилизации,
^ведение консервантов в растворы проводится в тех случаях, когда
рельзя гарантировать сохранение стерильности. При этом
Шзможно снижение температуры стерилизации или сокращение
Времени ее проведения.
fe Механизмы воздействия консервантов на микроорганизмы
ЯЙень различны и определяются их химическим строением. Как к
Виновному результату при этом следует отнести нарушение
Жизненных функций клетки, в частности инактивацию белковой
В^сти клеточных ферментов. В зависимости от степени инактива-
557
ции наступает либо гибель клетки, либо замедление ее жизненных
функций.
Физические методы стерилизации
Тепловая (термическая) стерилизация. В настоящее время
монопольное положение среди возможных методов стерилизации
в фармацевтическом производстве занимает тепловая стерилизация.
В зависимости от температурного режима тепловая стерили-
зация подразделяется на стерилизацию:
—	паром под давлением (автоклавирование);
—	текучим паром;
—	тиндализацию;
— воздушную.
Стерилизация паром под давлением. Автоклавирование —
стерилизация растворов, устойчивых к нагреванию, паром под
давлением 1,1 атм при температуре 119—121 °C. В данных
условиях погибают не только вегетативные, но и споровые
микроорганизмы за счет коагуляции белка клетки.
Этот традиционный способ стерилизации сегодня предпочти-
телен по трем причинам. Во-первых, он дает возможность
стерилизации препаратов в конечной герметичной упаковке, что
исключает опасность вторичной контаминации. Во-вторых,
благодаря длительной практике использования он обеспечен
достаточно надежной аппаратурой. И в-третьих, на сегодняшний
день он наиболее экономичен.
При применении данного метода происходит комбинированное
воздействие на микроорганизмы высокой температуры и влажнос-
ти, при этом погибают самые стойкие споры. Коагуляция
белковых веществ в этих условиях начинается при температуре
56 °C.
Стерилизацию паром под давлением проводят в стерилизато-
рах различной конструкции цилиндрической или квадратной
формы. Стерилизаторы квадратной формы типа АП-7
(рис. 19.25), АП-18 имеют двери с двух сторон: через одну
происходит загрузка нестерильной продукции; через другую —
выгрузка простерилизованной. Корпус автоклава нагревается
глухим паром, чтобы не было его конденсации в рабочей камере.
Затем в камеру для вытеснения воздуха подается острый пар.
Отсчет времени стерилизации начинается с момента достижения
заданного давления по манометру. Стерилизаторы оснащены
автоматической контрольной аппаратурой, с помощью которой
на контрольной ленте записывается давление и время
стерилизации. Условия стерилизации продукции указаны в
промышленных регламентах или другой нормативно-технической
документации.
558
3
4
5
6
Рис. 19.25. Устройство парового стерилизатора АП-7:
1 — корпус; 2 — крышка; 3 — теплоизоляция; 4 — стерилизационная камера;
5 — клапан предохранительный; 6 — пульт управления; 7 — полка;
8 — подача острого пара
Стерилизацию растительных масел и жиров в заводских
условиях осуществляют паром под давлением в герметически
закрытых сосудах при температуре 119—121 °C и давлении 1,0—
1,1 атм в течение 2 ч.
Автоклавированию также подвергаются установки для стери-
лизующего фильтрования, фильтрующие перегородки и другой
вспомогательный материал, используемый в технологическом
процессе производства инъекционных лекарственных форм.
Среди недостатков метода можно выделить невозможность
стерилизации растворов, содержащих термолабильные вещества,
опасность работы с паром под давлением, отсыревание многих
материалов во время стерилизации и др.
Стерилизация текучим, паром. Растворы веществ термически
малоустойчивые иногда стерилизуют при 100 °C текучим паром
(без примеси воздуха и избыточного давления). Насыщенный пар
убивает только вегетативные формы микроорганизмов и при
наличии в объекте споровых форм метод неэффективен.
Тиндализация (дробная стерилизация). Для термолабиль-
ных веществ, а также для растворов в шприц-ампулах стерилиза-
цию иногда проводят методом тиндализации. Суть метода
^Заключается в трехкратном нагревании растворов до 40—60 °C с
перерывами в сутки, в течение которых объекты термостатируют
<при температуре 37±1 °C для прорастания споровых форм в
^вегетативные.
Стерилизация сухим жаром (воздушная стерилизация).
Стерилизация сухим жаром, проводимая в аэростерилах или других
аппаратах этого типа, также высокоэффективна. Погибают все
формы микроорганизмов за счет пирогенетического разложения
559
белковых веществ. Однако высокая температура нагрева (IGO-
SOO °C), длительное время воздействия (1 — 2 ч) и сухой горячий
воздух оказывают повреждающее действие на стерилизуемые
объекты и, следовательно, ограничивают возможности данного
способа.
Инъекционные растворы не подвергают стерилизации сухим
жаром, так как из-за низкой теплопроводности воздух не обеспе-
чивает быстрый нагрев растворов до температуры стерилизации, а
длительный прогрев — приводит к разложению большинство
лекарственных веществ.
Сухим жаром стерилизуют некоторые термостойкие порошки,
масла, стеклянную тару (ампулы, флаконы и необходимую посуду),
вспомогательные материалы.
Лучшими считают стерилизаторы с ламинарным потоком
стерильного воздуха, нагретого до требуемой температуры, что
улучшает создание равномерного температурного поля и устраняет
загрязнения от обогреваемых стенок камеры и из воздуха,
попадаемого в момент выгрузки объекта.
Радиационная стерилизация. Лучистая энергия губительно
действует на клетки живого организма, в т. ч. и на различные
микроорганизмы. Принцип стерилизующего эффекта этих
излучений основан на способности вызывать в живых клетках
при определенных дозах поглощенной энергии такие изменения,
которые неизбежно приводят их к гибели за счет нарушения
метаболических процессов и коагуляции белка.
Источником ионизирующих у-излучений служат долгоживу-
щие изотопы 60Со27, 137Cs55 , ускорители электронов прямого
действия и линейные ускорители электронов. Для бактерицидного
эффекта достаточно от 15 до 25 кГр, причем верхний предел
необходим для инактивации споровых форм.
В настоящее время накоплен большой опыт применения этого
метода, точно установлены типичные дозы излучения, необходимые
для надежной стерилизации, разработано радиационное
оборудование для высокопроизводительного процесса стерилиза-
ции, решены вопросы безопасности работы установок для обслужи-
вающего персонала.
Этот метод по экономическим показателям превосходит
асептическое изготовление растворов со стерильной фильтрацией,
но несколько уступает тепловой стерилизации. Однако в будущем
может приблизиться к ней из-за неизбежного снижения отно-
сительной стоимости изотопов — побочных продуктов атомной
энергетики.
Ультразвуковая стерилизация. Прохождение ультразвука (УЗ)
в жидкой среде сопровождается чередующимися сжатиями,
разрежениями и большими переменными ускорениями. В жидкости
образуются разрывы, называемые кавитационными полостями. В
560
момент сжатия эти полости захлопываются. Избыточное давление,
создаваемое УЗ-волной, накладывается на постоянное гидроста-
тическое и суммарно может составлять в пузырьках несколько
атмосфер. В качестве «зародышей» кавитационных полостей могут
быть пузырьки газа, пара в жидкости, твердые частицы и места
неровностей твердой поверхности. Большие импульсные давления
кавитаций приводят к разрушению целостности клеточной
мембраны микроорганизмов, споровых образований и других частиц.
Важно установить оптимальные параметры процесса стерилизации,
так как высокие импульсные давления могут приводить к
механическому разрушению ампул. Стерилизующая частота звука
должна быть в пределах 18—22 кГц.
И хотя метод очень эффективен, он не нашел широкого
применения из-за сложности аппаратурного оснащения и
возможных сложных химических превращений компонентов
растворов. Вопросы стабильности компонентов при УЗ-
стерилизации имеют много общего с аналогичными проблемами
радиационной стерилизации. Для повышения устойчивости
лекарств при ультразвуковом воздействии необходимо подобрать
такие условия стерилизующей обработки, которые обеспечивают
снижение вводимой в систему энергии на тех частотах ультразвука,
которые одновременно со стерилизацией не приводят к разложе-
нию компонентов лекарственных препаратов.
Чаще метод применим при производстве эмульсий и суспензий
с целью лучшего диспергирования веществ в них и одновременно
получения стерильных гетерогенных систем для парентерального
применения.
Стерилизация токами высокой и сверхвысокой частоты. К
настоящему времени нет единой точки зрения на механизм
инактивации микроорганизмов при ВЧ- и СВЧ-облучении.
Существует мнение об исключительно тепловом механизме
действия токов высокой частоты на биологические объекты.
Принцип действия высокочастотного поля заключается в его ак-
тивном воздействии на ориентацию молекул вещества. Изменение
^направленности поля вызывает изменение ориентации молекул и
^поглощение части энергии поля веществом. В результате
^происходит быстрый нагрев вещества во всех точках его массы.
' Менее широко распространены представления о том, что,
помимо тепловых процессов, на гибель микроорганизмов оказывает
влияние специфическое действие ВЧ- и СВЧ-излучения.
С помощью СВЧ-энергии возможно стерилизовать в расфа-
сованном виде готовую продукцию: глазные мази, пасты в тубах,
^Лекарственные средства в конвалютах, порошки, таблетки,
Пористые лиофилизированные массы, не содержащие гидрофиль-
ные жидкости. Стерилизация ампулированных растворов и жидких
^Лекарственных форм, укупоренных герметически — нежелательна,
561
так как в замкнутой емкости возникает избыток давления паров
испарившейся жидкости, взрывающий ее. В результате наступает
разгерметизация в виде растрескивания стенок ампул или срыва
укупорочного материала.
Метод также не нашел широкого применения из-за сложности
аппаратурного оснащения и возможности неблагоприятного
воздействия быстрого кратковременного нагрева инъекционного
раствора.
Стерилизация ультрафиолетовым излучением. Из-за
возможности образования ядовитых продуктов и возможности
разложения биологически активных компонентов инъекционных
растворов под действием УФ-излучения, метод не нашел
применения для стерилизации препаратов для инъекций. Однако
он широко используется для стерилизации порошков, воды для
инъекций, вспомогательных материалов, воздушной среды
производственных помещений, технологического оборудования и
других объектов.
При стерилизации воздушной среды производственных
помещений в качестве источников УФ-радиации используют
специальные лампы БУВ (бактерицидная увиолевая), которые
изготавливают в виде трубки из специального увиолевого стекла,
способного пропускать УФ-лучи, с электродами из длинной
вольфрамовой спирали, покрытой бария и стронция гидрокарбона-
тами. В трубке находится ртуть и аргон при давлении в несколько
мм рт. ст. Источник УФ-лучей — разряд ртути, происходящий
между электродами при подаче на них напряжения. Излучение
лампы БУВ обладает большим бактерицидным действием, так как
максимум излучения лампы близок к максимуму бактерицидного
действия (254 нм).
Количество и мощность бактерицидных ламп подбирается так,
чтобы при прямом облучении на 1 м3 объема помещения приходилось
не менее 2—2,5 Вт мощности излучателя. Промышленностью
выпускаются лампы БУВ-15, БУВ-30, БУВ-60 и др. (цифра обозначает
мощность в ваттах), а также бактерицидные облучатели: настенный
ОБН, состоящий из двух ламп БУВ-30; потолочный ОБП — из 4
ламп БУВ-30; передвижной маячного типа ОБПЕ — из 6 ламп БУВ-
30. Облучатели используют только при отсутствии в помещении людей.
Для стерилизации воды применяют аппараты с погруженными
и непогруженными источниками УФ-радиации. В аппаратах первого
типа источник УФ-излучения (бактерицидная увиолевая лампа,
покрытая кожухом из кварцевого стекла) помещается внутри
водопровода и обтекается водой. Данный способ стерилизации больших
объемов воды для инъекций считается наиболее экономичным.
В аппаратах с непогруженными лампами они помещаются
над поверхностью облучаемой воды. В связи с тем что обычное
стекло практически непроницаемо для ультрафиолетовых лучей,
562
водопровод в местах облучения изготавливают из кварцевого стекла,
а это значительно повышает стоимость аппарата. В настоящее
время разработан способ, при применении которого имеется
возможность замены кварцевого стекла полиэтиленовым, свободно
пропускающим УФ-радиацию.	>
Как положительный фактор следует отметить, что при
стерилизации воды не происходит накопления пероксидных
соединений и под действием УФ-излучения инактивируются
некоторые пирогенные вещества, попавшие в воду.
Стерилизация ИК- и лазерным излучением. Электронная
стерилизация. Эти перспективные виды стерилизации практи-
чески не находят сегодня применения, хотя возможности для этого
имеются.
Облучение инъекционных водных систем инфракрасным (ИК)
излучением в областях поглощения воды (Л,=2,7 мкм) моЖет быть
эффективным средством ее нагрева и тем самым является, по сути,
еще одним вариантом тепловой стерилизации. Наличие достаточно
мощных источников ИК-излучения позволяет надеяться на
возможность создания оборудования для высокопроизводительной
технологии. Преимуществом этого метода перед традиционным
автоклавированием может считаться возможность отказа от
небезопасного в обслуживании и нетехиологичного перегретого пара.
Принципиально возможны способы стерилизации с примене-
нием лазерного и электронного излучения, при этом можно до-
стигнуть высокой эффективности стерилизации как путем интен-
сивного нагрева вследствие поглощения мощного излучения в воде,
так и за счет селективного поглощения излучения макромоле-
кулами микроорганизмов в многоквантовых процессах. Однако
исчерпывающих исследований применительно к какой-либо кон-
кретной системе, совокупность которых дала бы основание о созда-
нии хотя бы основ таких методов стерилизации, пока не проведено.
19.11. Методы контроля качества
инъекционных растворов
; Во время технологического процесса производства инъекцион-
ных растворов обязательно проводят промежуточный (постадий-
лый) контроль качества, т. е. после каждой технологической стадии
;йли операции проводится бракераж ампул,
лаконов, гибких
>контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так,
рпосле растворения (изотонизации, стабилизации и т. д.) лекарст-
ивенного вещества, контролируется качественный и количественный
Достав, pH раствора, плотность и др.; после операции наполне-
£Жия — проверяется выборочно объем наполнения сосудов.
Определение норм наполнения. Фактический объем напол-
|Жения сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспе-
563
чить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI издания уста-
навливает нормы налива и количества сосудов для контроля. В
сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калибро-
ванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более —
калиброванным цилиндром при температуре 20±2 °C. Таблица норм
наполнения ампул растворами приведена выше.
Определение герметичности. Контроль качества запайки или
укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичности
используют 3 метода:
—	вакуумирование;
—	с помощью растворов индикаторов (для водных растворов)
и воды или мыльного раствора (для масляных растворов);
—	по свечению газовой среды внутри сосуда под действием
высокочастотного электрического поля.
Контроль на механические включения. Проводят путем
просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт.
На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механичес-
ких включений — стеклянная пыль, волокна фильтрующих мате-
риалов, нерастворенные частицы лекарственного вещества и т. д.;
на белом — цветность раствора, отсутствие механических включе-
ний черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет
недостатки: субъективизм контролера — острота зрения, опыт рабо-
ты, усталость и т. д. Допустимая ошибка метода составляет 30%.
Для более объективной оценки качества раствора по этому
параметру были разработаны другие методы:
Рис. 19.26. Схема устройства установки для объективного
контроля чистоты раствора в ампулах
564
—	визуально-оптические, основанные на использовании
проекторов, увеличительных линз, поляризационного света и т. д.;
—	оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами
поглощения или рассеивания проходящего света;
—	мембранно-микроскопические;
—	проточные методы (рис. 19.26).
Количественное содержание лекарственных веществ, входящих
в состав инъекционных растворов, определяют согласно указаниям
ФС или другой нормативно-технической документации. Определение
количественного состава проводится на каждой серии раствора.
Препараты, анализируемые биологическим методом, должны
содержать активные ингредиенты в пределах, указанных в
соответствующей НТД.
Определение стерильности растворов проводится путем
посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой
серии продукции. При обнаружении роста микроорганизмов хотя
бы в одной пробирке испытание повторяют на таком же количестве
сосудов. И только при отсутствии роста при повторном посеве
серия считается стерильной. Определению стерильности подвергают
ампулы или флаконы каждой серии, одновременно подвергавшиеся
стерилизации в одном стерилизующем аппарате.
Метод мембранного фильтрования при определении
стерильности рекомендован при выраженном антимикробном
действии лекарственного вещества и испытании растворов в
больших объемах (более 100 мл). Отбирается 30 ампул, их делят
на 3 группы по 10 штук, 20 используют для испытания на
стерильность, 10 — для контроля полноты отмывания мембраны
от лекарственного вещества. Для фильтрования применяют
установку с мембраной диаметром 47 мм и размером пор
0,45±0,02 мкм. Фильтры стерилизуют при температуре 121 ±1 °C
20 мин. Если испытывают порошок, его растворяют в воде для
Инъекций, фильтруют через стерильную мембрану, которую
промывают от раствора 3—5 порциями растворителя по 100 мл,
разрезают стерильными ножницами на 2 части, одну из них
Помещают в колбу с тиогликолевой средой, вторую — в среду
Сабуро, 7 дней инкубируют при ежедневном просмотре. Все
Операции проводят в асептических условиях. При отсутствии роста
На двух средах делают заключение о стерильности серии.
f Определение пирогенности растворов проводят биологическим
Методом согласно ГФ XI издания. За рубежом широко применяют
Йимулус-тест (лйм-тест), основанный на образовании геля при
взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов
^рови крабов Limulus polyphemus. В России разработан
^алогичный метод, основанный на способности грамотрица-
^льных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных
Нществ) образовывать гель в 3% растворе калия гидроксида.
565
l¥iaDIVCI Tl J iianvunu
Рис. 19.27. Устройство полуавто-
мата для маркировки ампул:
1 — корпус; 2 — регулирующее устрой-
ство; 3 — ванна; 4 — ракель; 5 — форм-
ный цилиндр; 6 — офсетный цилиндр;
7 — бункер; 8 — барабан подачи ампул;
9 — направляющие
на полимерной пленке при
Нанесение надписи на ампулы производят на полуавтомате
(рис. 19.27). В бункер 7 загружают ампулы и барабаном подачи 8
направляют к офсетному цилинд-
ру, на котором нанесены буквы и
цифры надписи, вдавленные в виде
углубления в 40—50 мкм. Форм-
ный цилиндр 5, вращаясь в ванне
с быстровысыхающей краской для
глубокой печати, подает ее на оф-
сетный цилиндр. Избыток краски
с помощью ракеля 4 и регулирую-
щего устройства 2 снимается с по-
верхности офсетного цилиндра 6 и
остается в углублениях надписи.
При контакте надпись наносится
на ампулу, быстро высыхает и ам-
пулы передаются на упаковку.
На автомате для упаковки ам-
пул вместимостью 5 мл (модель 529)
нагревании формируются ячейки
пуансонами и сжатым воздухом. Из питателя в ячейки попадают
ампулы, а сверху накладывается фольга, термосклеивающаяся
под действием пресса. Из общей ленты вырезаются готовые
упаковки, они поступают в накопитель.
На автомате для упаковки ампул вместимостью 1 мл
(модель 570) происходит одновременно упаковка и маркировка.
Пленка полихлорвинила размягчается нагревателем, ячейка
формируется вакуумом при одновременной маркировке ампул. Они
загружаются в ячейки, происходит термосклеивание с верхним
покровным материалом. На упаковку горячим тиснением
наносится серия, срок годности препарата, готовая упаковка
вырезается и попадает в накопители. Имеются автоматы для
упаковки ампул в картонные коробки по 10 штук.
19.13. Особенности производства некоторых
инъекционных лекарственных форм
Приготовление инъекционных растворов, не подвергающих^
ся тепловой стерилизации. Соблюдение всех условий асептики
особенно важно при производстве лекарственных препаратов для
инъекций, не подвергающихся тепловой стерилизации. Это
относится к приготовлению инъекционных растворов из термо-
лабильных веществ (барбамил, адреналина гидрохлорид, эуфиллин)
566
или веществ, обладающих выраженной бактерицидной активностью
(аминозин, дипразин, гексаметилентетрамин и др.).
Растворы гексаметилентетрамина при обычной температуре
сравнительно устойчивы и обладают бактерицидным действием.
При повышении же температуры происходит гидролиз гекса-
метилентетрамина с образованием формальдегида и аммиака,
поэтому приготовление его 40% раствора проводят в асептических
условиях (1 класс чистоты), без тепловой стерилизации. Лекарст-
венное вещество, используемое для приготовления инъекционного
раствора, должно быть более высокого качества, чем фармако-
пейный. Он не должен содержать аминов, солей аммония и
параформа. Если нет сорта «для инъекций», то гексаметилен-
тетрамин подвергают специальной очистке.
Для получения стабильных растворов эуфиллина пользуются
сортом «для инъекций» с повышенным содержанием этилендиамина
(18—22% вместо 14—18%). Воду для инъекций, предназначенную
для приготовления растворов эуфиллина, подвергают освобождению
от углекислоты. Эти меры служат для предотвращения гидролиза
эуфиллина. 12—24% растворы эуфиллина для инъекций готовят
в асептических условиях, без стабилизаторов, разливают и
запаивают ампулы в токе азота (газовая защита).
Водные растворы аминазина (и дипразина) легко окисляются
даже при кратковременном воздействии света с образованием
красноокрашенных продуктов разложения. Для получения ста-
бильного препарата добавляют антиоксиданты и натрия хлорид —
для изотонирования раствора. Изготавливают в строго асепти-
ческих условиях без проведения тепловой стерилизации.
Важное значение в технологии приготовления инъекционных
растворов, не подвергающихся тепловой стерилизации, играет
процесс фильтрования через бактериальные фильтры, при котором
 микроорганизмы удаляются из раствора, тем самым обеспечивается
его стерильность и апирогенность. Стерильная фильтрация
^достигается использованием глубинных и мембранных фильтров.
| Лиофилизированные формы парентерального назначения.
В настоящее время расширяется производство лиофилизированных
Препаратов.
Лиофилизация (сублимация) — один из эффективных путей
Повышения стабильности малоустойчивых и термолабильных'
Лекарственных веществ, таких, как антибиотики, ферменты,
Гормоны и другие биологически активные жидкости. Для
Некоторых препаратов это единственно возможный метод
(Получения.
р При высушивании методом сублимации создаются условия,
Ари которых вещества претерпевают минимальные химические
Превращения, тем самым уменьшается количество дестабилизи-
рующих факторов и повышается стабильность препарата,
I.'Jw
i>«s4SF’5'
567
Лиофилизированные препараты представляют собой пористые
порошки, содержащие незначительное количество воды.
Инъекционные растворы лиофилизированных веществ готовят
непосредственно перед применением с помощью стерильного
растворителя, прилагаемого в упаковке.
Приготовление инъекционных растворов из веществ,
требующих специальной очистки. В случае отсутствия сорта «для
инъекций» исходные вещества подвергают специальной очистке
от недопустимых примесей (химических, механических и
пирогенных веществ).
Раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Solutio
Calcii gluconatis 10% pro injectionibus). Кальция глюконат
медленнорастворим в 50 частях воды и растворим в 5 частях
кипящей воды, таким образом, 10% раствор пересыщен. В отличие
от многих солей кальция глюконат при нагревании улучшает
растворимость. Поэтому растворение проводят при нагревании в
течение 3 ч.
В кальция глюконате содержится примесь кальция оксалата
как побочный продукт при получении вещества, который во время
растворения образует комплекс с кальция глюконатом, а при
стерилизации и хранении выпадает в осадок. Его удаляют
добавлением кристалликов кальция оксалата в качестве затравки
и для повышения концентрации одноименных ионов. При охлаж-
дении образуется осадок, поэтому раствор фильтруют в горячем
состоянии. Затеп проводят его анализ, проверяют значение pH,
расфасовывают и стерилизуют паром под давлением при
температуре 110 °C в течение 1 ч. При более высоких температурах
происходит карамелизация. Перед введением раствора больному
необходимо убедиться, что шприц и игла не содержат этанол, так
как в этом случае в момент введения препарата выпадает осадок.
Выпускают в ампулах по 10 мл.
Раствор глюкозы 5, 10, 25 и 40% для инъекций (Solutio
Glucosi 5, 10, 25, 40% pro injectionibus). Исходная глюкоза
подвергается анализу на прозрачность и цветность ее растворов,
кислотность, наличие хлоридов, сульфатов, кальция, бария.
Тяжелых металлов допускается не более 0,0005 % при отсутствии
мышьяка. Раствор получают с учетом содержания кристаллиза-
ционной воды в глюкозе двойной очисткой активированным
осветляющим углем марки «А». Гидратную глюкозу растворяют
при температуре 50—60 °C и добавляют уголь активированный,
обработанный кислотой хлороводородной. Для удаления примесей
и активирования перемешивают 10 мин и еще добавляют уголь
активированный, перемешивают, фильтруют через бельтинг и бязь.
Затем раствор доводят до кипения, охлаждают до температуры
60 °C, добавляют уголь активированный, перемешивают 10 мин
и фильтруют. К раствору добавляют стабилизатор Вейбеля (натрия
568
ВТ
хлорид и 0,1 н раствор кислоты хлороводородной), перемешивают,
анализируют и фильтруют через фильтр ХНИХФИ, ампулируют
и стерилизуют в паровом стерилизаторе при температуре 100—
102 °C в течение 1 ч. В растворе проверяется подлинность,
цветность, значение pH среды (должно быть 3,0—4,0). 5% раствор
при введении 10 мл на 1 кг массы животного должен быть
апирогенным. Проверяется его стерильность.
Раствор желатина медицинского 10% для инъекций
(Sotutio Gelatinae medicinalis 10% pro injectionibus) получают из
желатина медицинского, проверяют силу и крепость 10% геля,
относительную вязкость 14,82% раствора, проводят бактериологи-
ческие исследования. Желатин для инъекции в растворе 1:10 не
должен быть мутнее эталона № 3 и выдержать испытание на
пирогенность при введении 10 мл его на 1 кг массы животного.
Желатин в виде мелких пластинок ставят на 20 мин для
набухания в воде, переносят в реактор и заливают кипящей водой.
После полного растворения значение pH раствора доводят щелочью
до 9,0—9,7, а концентрацию вещества — до 10%, устанавливают
температуру 80 °C и выдерживают 40 мин для частичного
разрушения примесей белкового характера и пирогенных веществ.
Раствор охлаждают до 60 °C, значение pH доводят до 6,8—7,0,
добавляют 3 белка куриных яиц на 1 л, уголь активированный,
натрия хлорид (для стабилизации желатина) и с помощью миксера
интенсивно перемешивают. Температуру повышают до 105 °C и
выдерживают 15—20 мин. Белковые примеси коагулируют и
адсорбируют углём. Раствор охлаждают до 90 °C, фильтруют на
друк-фильтре через 4 слоя бязи и слой фильтровальной бумаги,
затем через фильтр ХНИХФИ с толщиной ровницы 3—4 см,
ампулируют по 10 и 25 мл. Стерилизуют при температуре 105 °C
30 мин, медленно повышают ее до 120 °C и выдерживают 15 мин.
После стерилизации ампулы помещают в термостат на 7 сут при
38—40 °C. Раствор не должен мутнеть. Проводится анализ
; раствора по следующим показателям: подлинность, относительная
вязкость, температура плавления, значение pH, прозрачность и
. цветность. Препарат испытывается на пирогенность и стериль-
ность. Технология раствора преследует цель — максимально
удалить пирогенные вещества и белки с антигенными свойствами
и одновременно сохранить способность желатинирования (гелеоб-
разования). Перед введением раствор подогревается до 37 °C.
 ’ Специальной очистке подвергаются инъекционные растворы
магния сульфата 20 или 25%, кальция хлорида 10%, гексаметилен-
тетрамина 40%, эуфиллина 24%, натрия кофеин-бензоата 10%,
^Натрия цитрата, натрия гидрокарбоната и др.
Инфузионные лекарственные формы. Инфузионные раство-
ры — самая сложная группа инъекционных лекарственных форм.
К ним относятся так называемые физиологические растворы,
:	569
которые по составу растворенных веществ способны поддерживать
жизнедеятельность клеток и органов, не вызывая существенных
сдвигов физиологического равновесия в организме. Растворы, по
свойствам максимально приближающиеся к плазме крови
человека, называются кровезамещающими жидкостями.
При различных патологических состояниях, сопровождающих-
ся потерей крови, шоком, нарушением водно-электролитного и
кислотно-щелочного состояния организма, возникает необходи-
мость введения в кровяное русло значительных объемов инфузион-
ных растворов.
В зависимости от функции, выполняемой при введении в
организм, инфузионные растворы подразделяют на 6 групп:
1.	Гемодинамические, или противошоковые препараты.
Предназначены для лечения шока различного происхождения,
восполнения объема циркулирующей крови и восстановления
нарушений гемодинамики. К данной группе относятся —
полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, реоглюман и др. Часто к
противошоковым растворам добавляют этанол, бромиды, барбитураты,
наркотические вещества, нормализующие возбуждение и торможение
центральной нервной системы; глюкозу, активирующую
окислительно-восстановительные процессы организма.
2.	Д езинтоксикационные растворы. Многие заболевания и
патологические состояния сопровождаются интоксикацией
организма (инфекционные заболевания, обширные ожоги, почечная
и печеночная недостаточность, отравление различными ядовитыми
веществами и др.). Для их лечения необходимы целенаправленные
дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны
связываться с токсинами и быстро выводиться из организма. К
таким соединениям относятся поливинилпирролидон, спирт
поливиниловый, гемодез, полидез неогемодез, глюконеодез,
энтеродез и др.
3.	Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-
основного равновесия. Такие растворы осуществляют коррекцию
состава крови при обезвоживании, вызванной диареей, при отеках
мозга, токсикозах и т. д. К ним относятся солевые инъекционные
0,9% и 10% растворы натрия хлорида, растворы Рингера и Рингера-
Локка, жидкость Петрова, 4,5 — 8,4% растворы натрия
гидрокарбоната, 0,3—0,6% раствор калия хлорида и др.
4.	Препараты для парентерального питания. Служат для
обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки
питательных веществ к органам и тканям, особенно после
операционных вмешательств, при коматозных состояниях больного,
когда он не может принимать пищу естественным путем и т. Д*
К данной группе относятся: раствор глюкозы 40%, гидролизат
казеина, аминопептид, аминокровин, фибриносол, липостабил,
липидин, липофундин, интролипид, аминофосфатид и др.
570
5.	Растворы с функцией переноса кислорода. Предназначены
для восстановления дыхательной функции крови, к ним относят
перфторуглеродные соединения. Эта группа инфузионных
препаратов находится в стадии изучения и развития.
6.	Растворы комплексного действия, или полифункцио-
налъные. Эти препараты, обладающие широким диапазоном
действия, могут комбинировать несколько перечисленных выше
функций.
Помимо общих требований, предъявляемых к растворам для
инъекций (апирогенность, стерильность, стабильность, отсутствие
механических включений), к плазмозамещающим препаратам
предъявляют и специфические требования. При введении в кровяное
русло инфузионные растворы должны выполнять свое
функциональное назначение, при этом полностью выводиться из
организма, не кумулируя. Они не должны повреждать ткани и не
нарушать функции отдельных органов. В связи с большими
вводимыми объемами кровезамещающие препараты не должны быть
токсичными, а также не должны вызывать сенсибилизацию организма
при повторных введениях и эмболию, не раздражать сосудистую
стенку. Их физико-химические свойства должны быть постоянными.
Многие инфузионные растворы обязательно должны быть
изотоничны, изоионичны, изогидричны. Их вязкость должна
соответствовать вязкости плазмы крови.
Изотоничность — способность растворов иметь осмотическое
давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма
(плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и т. д.).
Изотоничность — свойство инъекционных растворов содержать
определенные ионы в соотношении и количествах, типичных для
сыворотки крови. Поэтому в состав инфузионных растворов входят
ионы К+, Са2+, Mg2+, Na+, Cl\ SO42~, РО43~ и др. В настоящее
^время производятся плазмозамещающие растворы, содержащие в
гсвоем составе до 40 микроэлементов, выполняющих важную
физиологическую роль.
L Изогидричность — способность сохранять постоянство
концентраций водородных ионов, равное pH плазмы крови. В крови
|это постоянство достигается присутствием буферов (регуляторов
/реакции) в виде карбонатной и фосфатной систем, а также
^белковых систем, по природе являющихся амфолитами и в
^Зависимости от pH среды могут удерживать и водородные, и
Врдроксильные ионы. Эти системы регулируют все воздействия,
|Мддр явленные на изменение реакции среды. Изогидричность
дезиологических растворов достигается введением натрия
Р^дрокарбоната, натрия гидрофосфата и натрия ацетата.
Физиологические константы некоторых показателей крови: в норме
|йачение pH крови 7,36—7,47; вязкость 0,0015—0,0016 Н*с/м2.
Демотическое давление плазмы крови держится на уровне .
М;
я

571
72,52-104 Н/м2 (Па), или 7,4 атм. Температура депрессии сыво-
ротки крови — 0,52 °C.
При использовании инфузионных растворов часто возникает
необходимость в длительной их циркуляции при введении в
кровяное русло. С этой целью добавляют вещества, повышающие
вязкость растворов, приближая ее к вязкости плазмы крови
человека: продукты белкового происхождения и высокополимер-
ные соединения. Из числа синтетических ВМС наиболее часто
используют декстран, к группе натуральных относят желатин.
Эмульсии и суспензии для инъекций. В настоящее время в
медицинской практике применяется значительное количество
суспензий и эмульсий для инъекционного введения.
Суспензии готовят в асептических условиях диспергированием
стерильного лекарственного вещества в стерильном профильтро-
ванном растворителе. Для улучшения качества получаемой
продукции в некоторых случаях используют ультразвуковое
воздействие, способствующее дополнительному измельчению и
диспергированию лекарственного вещества в растворителе, а с
другой стороны, придает лекарственной форме стерильность. В
этих условиях величина частиц уменьшается до 1—3 мкм и такие
суспензии и эмульсии могут быть пригодны для введения в
кровяное русло. Для повышения стабильности в технологии
производства суспензий и эмульсий используют сорастворители,
стабилизаторы, эмульгаторы и консерванты.
Эмульсии для парентерального питания. Лечебное паренте-
ральное питание применяется в случаях, когда вследствие заболева-
ния или травмы прием пищи естественным путем невозможен
или ограничен. Поступление в организм питательных веществ
при парентеральном питании обеспечивается путем внутривен-
ного введения специально предназначенных для этой цели
препаратов.
Исключительно важная задача парентерального питания —
восполнение белковых потребностей — осуществляется введением
азотсодержащих препаратов, выпускаемых в виде белковых
гидролизатов, или растворов синтетических смесей кристалли-
ческих аминокислот. Введение этих препаратов позволяет
восполнить азотистые потери, но практически мало влияет на
обший энергетический баланс организма.
'Общие энергетические потребности организма при паренте-
ральном питании покрываются за счет введения препаратов
энергетического назначения (растворы глюкозы, других углеводов,
многоатомных спиртов), среди которых важное место занимают
жировые эмульсии для внутривенного введения. Препараты
эмульгированных жиров для парентерального питания, по
сравнению с белковыми и углеводными, отличаются наиболее
высокой энергетической ценностью, что облегчает составление
572
парентеральных рационов без повышения физиологически
допустимых количеств вводимой жидкости, что наблюдается при
введении растворов, содержащих углеводы.
Значение жировых эмульсий в парентеральном питании не
ограничено их энергетической ценностью. Входящие в состав этих
препаратов растительные жиры и фосфолипиды содержат значи-
тельное количество незаменимых полиненасыщенных жирных
кислот (линолевой, линоленовой, арахидиновой), которые
выполняют исключительно важную роль в обменных процессах,
составляют постоянные структурные элементы клеточных мембран
(мембранные липиды) и относятся к предшественникам тканевых
гормонов — простагландинам. В состав растительных эмульгирую-
щих жиров входят жирорастворимые витамины А, Д, Е, К.
Жировые эмульсии, в связи со сказанным, в настоящее время
рассматриваются как источники эссенциальных липидов для
организма и как незаменимые компоненты парентерального
питания.
Размер частиц диспергированного масла в эмульсиях во много
раз меньше диаметра эритроцитов (7—8 мкм). Основная масса
частиц в жировых эмульсиях имеет размер 0,5—1,0 мкм, т. е.
соответствует размерам хиломикронов крови. Эмульсии для
парентерального питания можно отнести к лекарственным формам
третьего поколения, так как масло может инкорпорировать в себя
липофильные вещества, тем самым создавая «микрорезервуары»,
содержащие лекарственные вещества.
Для стабилизации жировых эмульсий в их составы вводят
ПАВ, образующие вокруг жировых микрокапель молекулярные
слои, ориентированные гидрофобными (липофильными) радика-
лами к жиру и гидрофильными к водной фазе. Так создаются
структуры, известные под названием липосом (ЛС).
Наиболее часто в качестве эмульгаторов применяют фосфо-
липиды (ФЛ), выделенные из яичного желтка, мозга крупного
рогатого скота, подсолнечника, сои.
Состав эмульгатора подбирается в зависимости от состава
эмульсии и концентрации нейтральных липидов, содержащих
фосфатидилхолин, сфингомиелин, фосфатидил-этаноламин,
фосфати ди лсерин.
Фосфолипиды практически не проявляют фармакологического
действия, но полезны для организма фосфорсодержащими
энергетическими соединениями. Выполняя функцию стабилиза-
тора, эти вещества одновременно считаются необходимыми
веществами для ослабленного организма больного.
Обязательное условие — отсутствие в составе эмульгаторов
Веществ с высокой гемолитической активностью, образующих
Малоактивный комплекс с протромбином, что, в свою очередь,
Приводит к снижению скорости взаимодействия активной
Протромбин азы с протромбином и, следовательно, к замедленному
i	573
образованию продукта активации — тромбина. Активность
тромбина снижается, а это приводит к замедлению воздействия
тромбина с фибриногеном и замедлению образования мономерного
фибрина.
Оптимальный размер частиц эмульсий для парентерального
питания (не более 0,8—1 мкм) получают с помощью методов
механического и ультразвукового диспергирования.
Сложный вопрос технологии жировых эмульсий — вопросы
их стерилизации (кроме эмульсий, полученных методом .
ультразвукового диспергирования). В настоящее время основным
способом стерилизации считают термическую обработку, хотя он
приводит к окислению фосфолипидов и триглициридов, что
снижает устойчивость жировых эмульсий при хранении. Более
прогрессивный метод стерилизации — ультрафильтрация через
различные мембранные фильтры.
Медицинской промышленностью зарубежных стран
выпускаются и широко используются в лечебной практике такие
препараты жировых эмульсий для парентерального питания, как
«Интралипид» (Швеция), «Липофундин» (ФРГ, Финляндия),
«Венолипид» (Япония), «Липозин» (США) и др. Отечественная
фармацевтическая практика (Львовский НИИ гематологии и
переливания крови) выпускает препарат «Липидин», представля-
ющий собой 20% эмульсию подсолнечного масла, стабилизиро-
ванную 1% растительным фосфатидилхолином.
К настоящему времени определяется довольно однотипный, не
только в качественном, но и в количественном отношении состав
жировых эмульсий для парентерального питания: фракционированное
и специально очищенное растительное масло (соевое, подсолнечное,
оливковое и др.) — 10—20%, фракционированные фосфолипиды
(соевые, яичные) — 1,2%, углеводная добавка для обеспечения
изотоничности (глицерин, ксилит, сорбит) и вода для инъекций. В
эмульсии вводят также токоферолы и метионин для достижения
антиоксидантного эффекта и улучшения утилизации жира.
Энергетическая ценность одного флакона у всех жировых
эмульсий составляет 1000 ккал. Поэтому их использование
предусматривается в послеоперационный период, при заболеваниях
пищеварительного тракта, в случае бессознательных состояний,
при голодании.
Особую группу составляют жировые эмульсии, содержащие
различные лекарственные вещества, способные доставлять
препараты в определенные органы и ткани — «ультраэмульсии».
Они способны проходить через гематоэнцефалический барьер,
избирательно накапливаться в глиобластоме и саркоме (например,
жирорастворимый цитостатик), с их помощью можно доставлять
в ткани транквилизаторы, витамины и другие лекарственные
вещества.
574
Разработка и приготовление жировых эмульсий для
парентерального питания, отличающихся сверхвысокой
дисперсностью, сохраняющихся годами, нетоксичных,
апирогенных, пригодных для внутривенного введения в больших
дозах (до 200 г жира в сутки для взрослого человека) представляет
весьма сложную и ответственную задачу. Жировые эмульсии для
парентерального питания на сегодняшний день самые сложные
по своей физико-химическои природе препараты в трансфузиологии.
В то же время нельзя не учитывать, что, ввиду своих физико-
химических особенностей, эти препараты весьма уязвимы к
всевозможным неблагоприятным механическим, физическим и
другим воздействиям, таким, как длительное хранение при
комнатной температуре, замерзание, частые взбалтывания, воз-
действие солнечного света и т. п., которые могут привести к нару-
шению их стабильности и накоплению продуктов окисления —
перекисей, альдегидов, кетонов, что отрицательно отражается на
их безвредности.
Обязательными для заключения о пригодности для клиничес-
кого применения препаратов жировых эмульсий для парентераль-
ного питания следует считать следующие исследования:
—	визуальное исследование препарата;
—	проверка стабильности эмульсии методом центри-
фугирования;
—	измерение диаметра микрочастиц масла в эмульсии под
имерсионным микроскопом;
—	определение pH эмульсии;
—	контроль стерильности;
—	испытания на общую токсичность;
—	испытания на пирогенность.
Антигемолитические эмульсии. Исследования фосфатидил-
этаноламина (ФЭ) яичного желтка показали, что он способен
задерживать гемолиз эритроцитов. Создание на его основе липидной
Эмульсии позволяет предотвратить специфический иммунный
^емолиз эритроцитов. Однако созданные до настоящего времени
^Препараты задерживают гемолиз лишь на 40—60%. Максимально
Высоким эффектом обладают препараты, содержащие не менее 60—
р5% фосфатидилэтаноламина.
I Жировые эмульсии, созданные на его основе, укрепляют на
^Мембрану эритроцитов, инактивируют комплемент сыворотки
ррови и задерживают гемолиз на 95—100%. Один из препаратов
группы жировых эмульсий — «Аминофосфатид», содержащий до
фосфолипидов, среди которых: 60—65% фосфатидил-
рЬноламина, 20—30% фосфатидилхолина, 10—20% сфингомиели-
ВЙй цереброзид. Препарат апирогенен, безвреден и применяется
внутривенно при лечении гемолитических явлений различной
ргиологии.
575
Эмульсии для кровезамещения. Широкое распространение
получили эмульсии на основе фторуглеродных соединений,
использование которых предназначено для переноса кислорода в
организме. Роль стабилизатора в них выполняют фосфолипиды,
выделенные из различных природных источников. При этом
использование липидных эмульгаторов зависит от их биологи-
ческой активности, структуры и жирокислотного состава липида.
Оптимальным эмульгатором этой группы препаратов считают
фосфолипид, содержащий 20% фосфатилидЭтаноламина, 60%
фосфатидилх олина и 20% холестерина. Такой эмульгатор с высокой
эмульгирующей активностью получают из яичного желтка. Это
спиртовый раствор липида, содержащий 18 — 21 %
фосфатилидэтаноламина, 15—18% холестерина, 47—55%
фосфатидилхолина, остальное приходится на сфингомиелин и
лизофосфатидилхолин.
Основные требования к подобным веществам — безвредность,
апирогенность, негемолитичность, позволяющие использовать их
при лечении геморрагического шока, кардиоплегии, регионарной
перфузии конечностей, кровезамещении.
Использование липидных лечебных эмульсий расширяет
арсенал лечебных препаратов из природного сырья. Поиски новых
лекарственных средств в этом направлении в настоящее время
актуальны.
Производство неводных растворов для инъекций.
Растительные масла — основная неводная среда для получения
инъекционных растворов из веществ, нерастворимых в воде.
Особенности технологического процесса производства масляных
парентеральных препаратов.
1. Растительные масла предварительно подвергаются
стерилизации при 120 °C в течение 2 ч.2. Растворение
лекарственного вещества проводят в полуохлажденном (40—60 °C)
масле. В ряде случаев для улучшения растворимости вводят
стерильные сорастворители.
3.	Масляные растворы не взаимодействуют с ингредиентами
стекла и влияние ампульного стекла исключается, поэтому их
можно помещать в ампулы, изготовленные из стекла 2-го класса
(АБ-1).
4.	При наполнении ампул неводными растворами возникает
опасность загрязнения капилляра маслом, которое при
последующей укупорке будет пригорать и препятствовать
качественной запайке. Рациональным методом наполнения следуй
считать шприцевой, а запайку необходимо проводить методом
оттяжки капилляра.
5.	Запаянные ампулы, содержащие масляный раствор
лекарственного вещества, стерилизуют при 110 °C в течение 30 ми#*
6.	Определение.герметичности ампул проводят в воде.
7.	Ампулы с масляными растворами моют в мыльном раствора-
576
Номенклатура масляных растворов для инъекций представ-
лена 20% раствором камфоры в масле, 0,5% раствором дезокси-
кортикостерона ацетата, 1% и 5% раствором темтостерона
пропионата и других гормонов, а также ряд противоопухолевых
препаратов для инъекций.
Глава 20. ГЛАЗНЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Среди широкого ассортимента лечебных средств, использу-
емых современной научной медициной, лекарственные формы для
глаз занимают особое место, а их производство — предмет
самостоятельного раздела фармацевтической технологии, что
объясняется уникальными особенностями органа зрения человека
(своеобразие строения и свойств), взаимодействием с лекарственны-
ми веществами различных тканей и жидкостей глаза.
Ранимость глазных тканей, огромное число заболеваний органа
зрения (абсцессы века и глазницы, аниома, блефарит, глаукома,
трахома, катаракта и ряд других заболеваний) обусловили
необходимость создания и постоянного совершенствования
препаратов, применяемых в офтальмологической практике.
Не менее важна задача создания простой, удобной,
эстетической, информативной и экономически рентабельной
упаковки для глазных лекарственных средств, позволяющей
длительное время сохранять их в стерильном и химически неиз-
менном состоянии, а в момент использования обеспечивать быстро-
ту введения.
20.1.	Классификация глазных лекарственных
форм. Их основные характеристики
На практике при лечении глазных болезней в настоящее вре-
мя используют разнообразные лекарственные формы. С фармацев-
тической точки зрения глазные лекарственные формы — это ле-
карства особого рода, предназначенные для наиболее нежного,
чувствительного, биологически и физиологически своеобразного
органа чувств — органа зрения.
Согласно определению Фармакопей ведущих стран мира, глаз-
ные лекарственные средства представляет собой стерильные жид-
кие, мягкие или твердые препараты, предназначенные для нане-
сения на глазное яблоко и/или конъюнктиву или введения в конъ-
юнктивальный мешок.
Глазные лекарственные средства классифицирует следующим
образом:
— Глазные примочки
— Глазные капли
— Глазные спреи
— Глазные мягкие лекарственные средства
— Глазные вставки
Кроме того, к ним могут быть отнесены:
—	офтальмологические инъекции;
578
—	суб конъюнктивальные инъекции, вводимые в конъюнкти-
вальный мешок, при которых лекарственное вещество диффунди-
рует через склеру в глаз;
—	ретробульбарные инъекции, вводимые за глазное яблоко;
—	мази для век, которые предназначены для применения на
внешнюю сторону глазного века;
—	жидкости для обработки контактных линз — стерильные,
смачивающие, увлажняющие и дезинфицирующие водные раство-
ры для хранения, очистки и облегчения аппликации контактных
линз или контактных стекол офтальмологических приборов, при-
меняемых для исследований глаза.
Растворы для глаз
Представлены растворами для промываний, примочками, а
также глазными каплями и препаратами для инъекций.
Глазные капли — лекарственная форма в виде водных,
масляных растворов или тончайших суспензий лекарственных
веществ для вливания в конъюнктивальный мешок в незначитель-
ном количестве. Для пролонгирования действия этих веществ в
состав растворителя включают метилцеллюлозу, натриевую соль
карбоксиметилцеллюлозы и поливиниловый спирт.
Глазные капли — наиболее простая форма введения лекарст-
венных веществ при диагностике, профилактике и лечении заболе-
ваний глаз. Инстилляции водных растворов глазных капель
несложны и их легко осуществляют сами больные.
Растворы для глаз должны быть стерильными, изотонически-
ми, стабильными при хранении, прозрачными и не иметь механи-
ческих загрязнений. В ряде случаев оказывают пролонгированный
герапевтический эффект. Лекарственные вещества в растворах для
глаз должны иметь точную концентрацию, проявлять
максимальную биологическую активность и отпускаться в удобной
цля использования упаковке. Не должны обладать токсическим и
раздражающим действием.
Принцип стерильности. В норме слезная жидкость содержит
особое антибиотическое вещество — лизоцим, обладающее
способностью лизировать микроорганизмы, попадающие на
конъюнктиву.
К действию лизоцима наиболее чувствительны грамположи-
гельные микроорганизмы, имеющие относительно простые стенки
клеток толщиной 15—50 нм, главная составная часть которых —
крупный полимер. Один из них представляет собой пептидогликон
муреин) и образует жесткую волокнистую структуру, придающую
клеткам форму и прочность, а также позволяет им переносить
высокое внутреннее осмотическое давление. Другой компонент —
рейхоевая кислота — замещенный поли-(0-риботол-5-фосфат),
обеспечивающая сильную полярность клеточной поверхности.
;	579
f 
В ряде случаев под действием лизоцима наблюдается частич-
ный или полный лизис грамотрицательных культур.
При большинстве заболеваний глаз содержание лизоцима в
слезной жидкости снижается, в результате чего глаз оказывается
недостаточно защищенным от воздействия микроорганизмов,
поэтому применение нестерильных лекарств может иметь тяжелые
последствия, а иногда привести к потере зрения.
Проблемы предотвращения микробной контаминации
лекарственных средств для глаз и растворов для инъекций, связаны
с тем, что в лекарствах, представляющих собой системы со
значительным по сравнению с содержанием действующих веществ
объемом жидкой фазы, создаются благоприятные условия для
размножения микроорганизмов. Степень риска обсеменения
лекарств зависит от многих факторов, таких, как наличие
патогенной микрофлоры, характера продуктов разложения
препарата вследствие воздействия на него развивающихся
микроорганизмов, инициирующих самые разнообразные реакции
(окисление, восстановление, полимеризация и т. д.). Микробная
контаминация фармацевтических препаратов может иметь место
на всех стадиях получения, хранения, транспортировки и
применения. Но это недопустимо не только с санитарно-
гигиенической точки зрения, но и с позиции сохранения хими-
ческой стабильности лекарств, поскольку обсеменение микроорга-
низмами ускоряет разложение лечебных препаратов под действием
бактериальных ферментов и делают их непригодными к
применению. Поэтому важное значение приобретают асептические
условия приготовления лекарственных форм. Однако такие условия
еще не дают гарантии полного предохранения растворов от
микробного загрязнения, да и сам термин «стерилизация»,
обозначающий «обеспложивание», весьма относителен. Он подра-
зумевает либо уничтожение микроорганизмов в растворе, либо
удаление микроорганизмов, в частности продуктов жизне-
деятельности бактерий, из объектов стерилизации. В первом случае
это достигается использованием методов тепловой, химической
или радиационной обработки объектов, во втором — центрифуги-
рованием, фильтрованием, флоккуляцией, применением стати-
ческого электричества и др.
С целью предотвращения микробной обсемененности глазных
лекарственных средств в промышленности используют разно-
образные приемы, позволяющие получить лекарство в строго
асептических условиях, и в дальнейшем для увеличения гарантий
простерилизовать этот препарат с применением технологии,
обеспечивающей сохранение стерильности. Современное произ-
водство располагает технологическими возможностями, полностью
исключающими контакт изготовляемого лекарства с источниками
потенциального обсеменения его микроорганизмами.
580
Строгое соблюдение правил асептики одинаково обязательно
как для работы аптечных учреждений, так и для фармацевтических
предприятий, в том числе и выпускающих глазные лекарственные
средства, которые в дальнейшем подвергаются стерилизации,
поскольку данный процесс не освобождает лекарство ни от
погибших микроорганизмов, ни от выделенных ими токсинов,
многие из которых устойчивы при высоких температурах.
Особо возрастает роль асептики при изготовлении глазных
лекарственных средств, не подлежащих термической обработ-
ке, — присыпок, содержащих термолабильные лекарственные
вещества, эмульсии и суспензии. При нагревании в них резко уси-
ливаются процессы рекристаллизации, флоккуляции и коалесцен-
ции. Соблюдение правил асептики — единственный способ обеспе-

чения должного качества выпускаемых лекарств.
На практике это достигается тем, что термолабильные вещества,
взвешенные в асептических условиях, растворяют в предварительно
простерилизованном растворителе или в основе для мази в
стерильной посуде, добавляя при необходимости консерванты и
стабилизаторы. Эти манипуляции осуществляются в специальных
стерильных цехах, блоках, боксах.
Лекарственные вещества, применяемые в составе глазных
капель, по степени устойчивости при стерилизации классифици-
руют на группы, водные растворы которых:
—	выдерживают стерилизацию при температуре 100 °C в
течение 30 мин без добавления стабилизаторов;
—	не выдерживают тепловой стерилизации (антибиотики,
колларгол, протаргол, серебра нитрат, дезоксирибонуклеаза,
лидаза, трипсин, химопсин, этакридин, физостигмин);
>	— выдерживают стерилизацию при температуре 100 °C в
^течение 15—30 мин с добавлением стабилизаторов.
I Принцип изотоничности. Изотоничность — необходимое
ловие приготовления таких лекарственных форм, как глазные
пли. Известно, что как гипертонические, так и гипотонические
створы плохо переносятся больными, так как при введении
створа с большим осмотическим давлением (выше 7,4 атм) в
зультате разности давлений вода выделяется из контактирую-
их с раствором клеток, что приводит к их сморщиванию,
(едение же раствора с небольшим осмотическим давлением
хзывает разбухание клеток, при этом происходит разрыв
:еточной оболочки. В обоих случаях эти явления сопровождаются
льными болевыми ощущениями. Поэтому важной задачей
ляется приготовление капель, осмотическое давление которых
ответствовало бы осмотическому давлению слезной жидкости.
Один из способов расчета изотонической концентрации
нован на законе Вант-Гоффа, с помощью которого можно
ределить изотоническую концентрацию раствора разбавленного
581
неэлектролита. Зависимость между осмотическим давлением,
концентрацией и температурой может быть выражена уравнением
Клапейрона, из которого следует, что для приготовления
изотонического раствора любого неэлектролита необходимо взять
0,29 г/моль этого вещества на 1 л раствора.
При расчете изотонической концентрации электролитов в
уравнение Клапейрона вводят поправочный множитель, назы-
ваемый изотоническим коэффициентом. Для растворов полностью
диссоциирующих электролитов он равен приблизительно 0,143,
для растворов слабо диссоциирующих электролитов — 0,2.
Как более универсальный и точный метод расчета изотони-
ческих концентраций растворов применяют метод, основанный
на использовании так называемых изотонических эквивалентов
лекарственных веществ по натрию хлориду. Изотонические
концентрации определяются также и другими методами, например
криоскопическим, основанным на сравнении констант депрессии
температуры замерзания плазмы крови и растворов соответствую-
щих лекарственных веществ.
В настоящее время в фармацевтическую практику все шире
внедряются методы приготовления глазных капель на буферных
растворителях. Применение буферных растворителей, наряду с
увеличением химической стабильности, в ряде случаев способствует
повышению терапевтической активности лекарственных
компонентов глазных капель, а также уменьшает чувство
дискомфорта в области глазного яблока.
Изготовление глазных капель на основе буферных растворите-
лей осуществляется путем выбора такого буферного раствора,
состав и pH которого в максимальной степени обеспечивают
стабильность лекарственного вещества в лекарственной форме.
Правильно подобранные растворители позволяют регулировать
концентрацию водородных ионов не только с целью стабилизации
растворов, но и для создания такой величины pH, при которой
лекарственные вещества проявляют максимальный терапевти-
ческий эффект.
20.2.	Глазные капли пролонгированного действия
Пролонгирование действия лекарственных веществ имеет
важное значение в терапии многих заболеваний, поскольку
обеспечивает постоянную концентрацию активных ингредиентов
на терапевтическом уровне длительное время.
Требования, предъявляемые к препаратам пролонгированного
действия, заключаются в том, что оптимальный уровень
лекарственного вещества в них должен обеспечиваться в течение
определенного времени, его концентрация не должна подвергаться
значительным колебаниям по мере высвобождения из лекарствен-
582
ной формы, а приемы, используемые для получения эффекта
пролонгации, должны быть экономичными и не оказывать
отрицательного воздействия на организм.
Чаще всего в качестве растворителя для приготовления глазных
капель используют воду. Однако водные растворы имеют
недостаток — непродолжительное терапевтическое действие.
С целью увеличения продолжительности действия лекарствен-
ных веществ в глазных каплях воду пытались заменить различ-
ными маслами: стерильным рыбьим жиром, рафинированным
подсолнечным маслом, однако широкого распространения
названные растворители по разным причинам не получили.
В последние годы для замены воды были предложены биорас-
творимые полимерные материалы синтетического происхождения,
использование которых для депонирования лекарственных веществ
снимает вредные последствия, связанные с длительным
воздействием полимерных изделий на организм. В то же время
исследование биодеструкции полимеров в организме и в модельных
средах — необходимый этап на пути совершенствования старых и
создания новых материалов, обладающих способностью к
разрушению под воздействием факторов внешней среды.
Хороший растворитель для получения глазных капель пролонги-
рованного действия — раствор ПЭГ-400. Он способствует продолжи-
тельности периода терапевтического действия, увеличению биологи-
ческой доступности препаратов, а также позволяет получать устойчи-
вые в течение 18 мес. растворы ряда местных анестетиков (дикаин,
новокаин и др.) после стерилизации автоклавированием в течение
8 мин. Возможно также использование растворов поливинилового
спирта, полиакриламидов и производных мети л целлюлозы.
20.3.	Суспензии и эмульсии
*
Глазные суспензии — тончайшие взвеси порошков лекарст-
венных веществ в водной или маслянистой дисперсионной среде.
Получают их дисперсионным способом, когда суспензия образуется
вследствие постепенного уменьшения степени дисперсности исход-
ного нерастворимого вещества, т. е. его измельчения, или конденса-
ционным способом, когда образование суспензии происходит в
результате увеличения степени дисперсности исходного материала,
ранее находившегося в ионной, молекулярной или коллоидной
^степени дисперсности.
В случае преодоления седиментационной неустойчивости
суспензий и сохранения в них тонких частиц получаемые препа-
раты не вызывают у пациентов неприятных ощущений и оказы-
вают такой же эффект, что и глазные капли.
I Применяемые в медицинской практике суспензии для глаз гото-
вят в заводских условиях, перед применением их достаточно раз-
мести водой.
583
Эмульсии для использования в глазной практике готовят с
применением стерильных неводных растворителей, в которых
эмульгируют растворы лекарственных веществ'. Водная фаза
эмульсии имеет pH 4,5—7,0, наиболее благоприятным считается
значение pH 6,0.
По механизму действия эмульгаторы подразделяются на
поверхностно-активные вещества, стабилизирующие эмульсии в
основном за счет резкого уменьшения поверхностного натяжения
на границе раздела фаз; гелеобразователи, стабилизирующие
эмульсии путем образования прочных адсорбционных пленок на
межфазной границе; эмульгаторы смешанного действия, чаще всего
применяемые в глазной практике.
В настоящее время в виде суспензий для офтальмологии
применяют препараты стероидных гормонов. С целью предотвра-
щения образования агрегатов или хлопьев, плохо смачивающих-
ся дисперсионной средой, в их состав рекомендуется вводить
ПЭГ-400 и 0,1—0,15% раствор натрия хлорида.
Эмульсии для использования в глазной практике готовят с
применением стерильных неводных растворителей, в которых
эмульгируют растворы лекарственных веществ. Так, например,
для лечения глаукомы предложены глазные эмульсии пилокарпина,
содержащие 0,25 — 8,0% водные растворы пилокарпина
гидрохлорида (бората или нитрата), 10—80% раствор индифферент-
ного масла и эмульгатора.
20.4.	Глазные мази
- ?
Глазные мази представляют собой лекарственные формы мяг-
кой консистенции, способные образовывать при нанесении на конъ-
юнктиву глаза ровную сплошную пленку.
Глазные мази должны отвечать следующим условиям:
1)	лекарственные вещества, нерастворимые в мазевой основе,
должны быть измельчены до минимальной степени дисперсности,
обеспечивающей полную сохранность слизистой оболочки и от-
сутствие ощущения дискомфорта при внесении мази;
2)	мазевая основа не должна иметь посторонних включений и
примесей; необходимо, чтобы она была стерильной, нейтральной,
легко и равномерно распределялась по слизистой оболочке конъ-
юнктивы и глаза;
3)	глазные мази должны быть приготовлены при строжайшем
соблюдении правил асептики;
4)	pH мази должен соответствовать pH слезной жидкости»
поскольку в противном случае возникает слезотечение и происх0'
дит быстрое вымывание лекарства.
В качестве основы ГФ рекомендует смесь вазелина сорта «Д*пЯ
глазных мазей» (90 частей) и безводного ланолина (10 частей)*
584
Эта смесь имеет преимущество в применении, так как чистый ва-
зелин плохо смачивается слезной жидкостью и вследствие этого
неравномерно распределяется на конъюнктиве.
Некоторые авторы предлагают применять в глазных мазях
гидролин — гидрогенизированный ланолин, характеризующийся
отсутствием раздражающего, сенсибилизирующего и аллергичес-
кого действий. В качестве другого компонента основы с гидроли-
ном рекомендуется вазелин. Мази на такой основе обладают вы-
сокой стабильностью, позволяющей использовать ее в качестве
носителя антибиотиков. Предложены основы, содержащие про-
дукты переработки ланолина: основа ХНИХФИ, состоящая из
спиртов шерстного воска, церезина, вазелинового масла и вазели-
на в соотношении (4:24:60:10) и другие.
Наряду с гидрофобными мазями, разрабатываются также гид-
рофобные гели с диоксидом кремния, стеаратами или же полиме-
рами в качестве гелеобразователей. Однако до сих пор они не
получили должного признания, так как после антимикробной теп-
ловой обработки наблюдается сильное изменение их вязкости.
Альтернативой гидрофобным основам выступают гидрофиль-
ные основы, такие как гидрогели, гели на основе ПЭГ, эмульсион-
ные и гидрофильные основы на метилцеллюлозных гелях, эмуль-
сии типа масло-вода. Однако время их нахождения в конъюнкти-
вальном мешке меньше, чем у гидрофобных мазей, что обеспечивает
меньшую продолжительность терапевтического действия. Приме-
нение мазей на полиэтиленгликолевой основе ограничено из-за из
раздражающего действия, обусловленного высокой осмолярностью.
Глазные мази применяются для смазывания кожи и краев
век или для закладывания в конъюнктивальный мешок.
Совершенствованию технологии глазных мазей способствует
направленный поиск новых мазевых основ, в частности примене-
ние гелей редкосшитого сополимера акриловой кислоты — карбо-
; пола. На основе геля карбопола готовят мази с противовоспали-
тельными препаратами (кортизон, дексаметазон), антибиотиками
l (тетрациклин, хлортетрациклин), витаминами (В3, Ве В12,А, Е, Д).
Для упаковки глазных мазей применяют металлические тубы
; с лакированной внутренней поверхностью с целью предотвраще-
f ния контакта металла с лекарственным веществом. Все большее
I распространение находят полимерные материалы для упаковки
| одноразовой дозы мази.
&
20.5.	Твердые лекарственные формы
К твердым лекарственным формам для глаз относятся глаз-
|ные таблетки, присыпки и карандаши.
I Глазные таблетки. Лекарственная форма, получаемая путем
Ьцрессования на таблеточных машинах. Глазные таблетки могут
585
применяться как путем закладывания за нижнее веко, так и ис-
пользоваться для предварительного их растворения с целью полу-
чения глазных капель или реже — глазных примочек. В обоих
случаях таблетки должны легко, без остатка растворятся в соот-
ветствующем растворителе (обычно в воде для инъекций) и не
содержать раздражающих или травмирующих глаз компонентов.
Присыпки. Стерильные присыпки для припудривания глаз
готовят в асептических условиях из медикаментов, имеющих тон-
чайшую степень дисперсности частиц, причем нетермолабильные
вещества подвергают дополнительной тепловой стерилизации.
Карандаши. Карандаши, применяемые в офтальмологической
практике для прижигания слизистых оболочек, получают либо
плавлением соли с последующем выливанием в специальные фор-
мы, где они застывают, либо выкатыванием, когда лекарственное
вещество смешивают с тестообразной основой. После выкатывания
палочки в процессе высушивания теряют влагу и затвердевают.
К числу перспективных лекарственных форм в офтальмоло-
гии следует отнести фармацевтические аэрозоли. Аэрозольные ча-
стицы хорошо адсорбируются на слизистой оболочке, что обеспе-
чивая быстрое всасывание лекарственного вещества. Применение
аэрозолей безболезненно, использование их, благодаря высокой
дисперсности частиц, позволяет значительно повысить терапевти-
ческую эффективность лекарств.
Одно из достижений в области фармации глазных лекарствен-
ных средств — создание глазных лекарственных вставок на осно-
ве биодеструктурирующихся полимеров, обеспечивающих непре-
рывную подачу в конъюнктиву глаза лекарственного препарата.
Глазные вставки представляют собой стерильные твердые или
мягкие препараты, предназначенные для вставки в конъюнкти-
вальный мешок. Их размер и форма специально предназначены
для офтальмологического применения. Они обычно состоят из
матрицы, в которую либо включено лекарственное вещество, либо
действующее вещество окружено мембраной, контролирующей ско-
рость его высвобождения. Действующее вещество должно быть
достаточно растворимо в физиологической жидкости и высвобож-
даться в течение определенного периода времени.
Глазные вставки могут быть использованы для местной или
системной терапии. Основная задача их состоит в увеличении вре-
мени контакта препарата и конъюнктивы.
Глазные лекарственные вставки, изготовленные из биораство-
римого и совместимого с тканями глаза полимера, с включенны-
ми в его состав лекарственными веществами, предназначены для
введения этих веществ в конъюнктивальную полость при вирус-
ных, бактериальных, аллергических и других заболеваниях глаз.
Глазные лекарственные вставки представляют собой пластинки оваль-
ной формы размером 9,0ч4,5ч0,35 мм и средней массой 0,015 г.
586
Глазные лекарственные вставки отличаются рядом существен-
ных преимуществ перед такими традиционными глазными лекар-
ственными формами, как мази, капли, суспензии, эмульсии. При
введении глазных капель в конъюнктивальный мешок лекарствен-
ное вещество быстро эвакуируется слезной жидкостью, в резуль-
тате значительная часть препарата теряется и не оказывает ле-
чебного действия. Для достижения терапевтического эффекта при-
ходится доводить число инстилляций до 5—8 в день, а иногда и
более, вследствие чего часто разрывается устойчивость микрофло-
ры глаза к вводимым антибиотикам и сульфаниламидным препа-
ратам, иногда наблюдаются аллергические реакции. Отмеченные
недостатки в той или иной степени присущи и другим лекарствен-
ным формам для глаз. Глазные лекарственные вставки позволяют
осуществлять точное контролируемое дозирование лекарственных
веществ, обеспечивать пролонгирование их действия в результате
медленного, постепенного растворения вставки в слезной жидко-
сти, уменьшить число введений препаратов, повысить их терапев-
тическую концентрацию в тканях глаза, сократить курс лечения
в 2—3 раза, а также проводить лечение в условиях, когда другие
способы использования лекарств затруднены или невозможны.
Классификация глазных вставок основана на их растворимости:
Растворимые.
Нерастворимые.
Биорастворимые (биорасщепляемые).
Растворимые офтальмологические вставки. Этот класс явля-
ется старейшим. Поскольку вставки полностью растворимы, нет
необходимости их удалять с участка применения, что имеет поло-
жительное значение для пациента. Растворимые вставки доволь-
но хорошо изучены и оценены тестами in vitro и in vivo.
Растворимые глазные вставки на основе натуральных по-
лимеров. Впервые вставки, содержащие натуральный полимер —
коллаген — были разработаны Федоровым, как повязка после
хирургических операций глаза. С тех пор научные исследования,
в основном, направлены на улучшения профиля (вида) высвобож-
дения лекарственных веществ и способов их введения во вставку.
Такие системы дают возможность уменьшить число осложнений и
ускоряют заживление поврежденных тканей глаза. Кинетика выс-
вобождения лекарств из вставок этого вида сопоставима с кине-
тикой высвобождения лекарственных веществ из гидрофильных
Контактных линз.
Растворимые глазные вставки на основе синтетических и
р^олу синтетических полимеров — это наиболее часто описывае-
мый в литературе вид вставок. Они имеют преимущества за счет
простого дизайна, материалов, традиционно используемых в оф-
тальмологии, и легкой технологии получения (медленное испаре-
ние, экструзия, сжатие или прессование в формах).
I.
587
Высвобождение действующих веществ из таких систем харак-
теризуется двумя различными фазами: первая соответствует про-
никновению слезной жидкости во вставку, что вызывает диффу-
зию вещества и образование слоя геля вокруг поры вставки. Это
внешнее гелеобразование вызывает второй период, соответствую-
щий уменьшению скорости высвобождения, которая продолжает
контролироваться диффузией.
Нерастворимые офтальмологические вставки. Данная груп-
па глазных вставок классифицирована следующим образом:
—	диффузионные системы;
—	осмотические системы;
—	гидрофильные контактные линзы.
Основным недостатком нерастворимых вставок является их
обязательное удаление после использования.
Диффузионные офтальмологические вставки. Состоят из
центрального резервуара и лекарства, помещенного в него. Резерву-
ар состоит из специальных полупроницаемых или микропористых
мембран, которые позволяют лекарственным веществам диффунди-
ровать с определенной скоростью. Высвобождение из таких систем
контролируется слезной жидкостью, проникающей через мембрану,
и способствует достижению необходимого внутреннего давления, что
позволяет управлять высвобождением веществ из резервуара.
Резервуар может состоять из глицерина, этиленгликоля, про-
пиленгликоля, воды, смеси метилцеллюлозы с водой, альгината
натрия, поливинилпирролидона, полиоксиэтиленстеарата, жир-
ных кислот. Микропористые мембраны могут состоять из поли-
карбонатов, поливинилхлоридов, полиамидов, полисульфонов,
полиэфиров, поливинилацетатов, полиуретана, акриловых смол,
эфиров целлюлозы. Кросс-сшитых полиэтиленоксида, поливинил-
пирролидона, поливинилового спирта.
Скорость высвобождения лекарственных веществ из таких си-
стем характеризуется тремя периодами. Начальная скорость обыч-
но высокая, что соответствует достижению состояния равновесия
между резервуаром и поверхностью глаза. Затем скорость умень-
шается до некоторого постоянного значения, что соответствует рав-
номерной скорости высвобождения веществ. В третьем периоде про-
исходит окончательное уменьшение скорости высвобождения, что
соответствует снижению количества действующих веществ.
Осмотические офтальмологические вставки. Они состоят
из центральной части, окруженной периферийной. Центральная
часть может состоять как из простого резервуара, так и двух
различных отделений. В первом случае резервуар состоит из ле-
карства, распределенного в полимерной матрице. Водопроницае-
мая матрица может быть выполнена из сополимеров этиленвини-
ловых эфиров, пластифицированных поливинилхлорида или по-
лиамидов, полиизобутелена, полиэтилена, кросс-связанного
поливинилпирролидона, полиуретана.
588
Резервуар, наряду с лекарственным веществом, может содер-
жать растворенные вспомогательные вещества для создания осмо-
тического давления. Для этих целей используют натрия хлорид,
натрия и калия сульфат, кальция сульфат, гидрофосфат калия,
магния хлорид или сульфат, лития хлорид, кальция лактат, маг-
ния сукцинат, винную кислоту, ацетамид, сорбитол, маннитол,
глюкозу и лактозу.
Во втором случае лекарство и вещества для создания осмоти-
ческого давления помещены в два различных отделения. Резерву-
ар с лекарственным веществом окружен эластичной непроницае-
мой мембраной, а резервуар со вспомогательными веществами —
полупроницаемой.
Периферийная часть осмотических вставок содержит пленку
из нерастворимого полупроницаемого полимера на основе, напри-
мер, производных ацетилцеллюлозы, этиленвинилацетата, поли-
эфиров акриловой и метакриловой кислот, эфиров поливинилал-
кила, полистирола. Характер высвобождения лекарственных ве-
ществ из осмотических вставок различен и зависит от их строения.
Гидрофильные контактные линзы. Это в настоящее время
наиболее быстро развивающийся класс офтальмологических вста-
вок. Контактные линзы представляют собой когерентную систему —
это ковалентно кросс-связанный гидрофильный или гидрофобный по-
лимер, структура которого позволяет удерживать воду, водные ра-
створы лекарственных веществ или твердые компоненты. Полимер-
ная сетка состоит из повторяющихся единиц одних и тех же или
различных мономеров, образующих длинные цепи. Эти цепи соедине-
ны вместе внутренними мостиками или кросс-линиями, которые от-
ветственны за когерентную структуру системы. Такие кросс-линейные
системы не растворяются, но могут набухать, абсорбируя воду.
В настоящее время в мировой классификации контактные
линзы подразделяют на 5 групп: жесткие, полужесткие, эласто-
мерные, мягкие гидрофильные и биополимерные.
Возможность введения лекарств в контактные линзы зависит
от того, является ли их структура гидрофильной или не гидро-
фильной. Гидрофильные контактные линзы — это системы, вклю-
чающие от 35 до 80% воды. Они не обеспечивают доставку ле-
карств той же концентрации, которую обеспечивают другие оф-
тальмологические системы, поскольку технологические аспекты
(количество лекарственных веществ, время замачивания контак-
тных линз и др.) способствует заметному различию высвобожде-
ния лекарства. Высвобождение из таких систем в начале очень
быстрое, а затем происходит по экспоненциальной кривой. В ли-
тературе приводятся различные способы, позволяющие уменьшить
скорость высвобождения и обеспечивать равномерное содержание
Действующих веществ. Суть их заключается в уменьшении гид-
рофильности путем добавления гидрофобных компонентов, введе-
нии лекарственных веществ в мономерную смесь и др.
589
Большим преимуществом контактных линз является то, что
это единственный класс офтальмологических лекарственных форм,
которые способны корректировать рефракционные недостатки зре-
ния и обеспечивать улучшение остроты зрения.
Биорастворимые офтальмологические вставки. Представля-
ют собой матрицу с гомогенно диспергированным лекарственным
веществом, включенным или не включенным в гидрофобный слой.
Этот слой является непроницаемым для действующих веществ.
Основными компонентами этого вида вставок являются так
называемые «биорастворимые полимеры», т.е. материалы, кото-
рые подвергаются гидролизу химических связей и, следовательно,
растворению. Биорастворимость здесь определяется как свойство
материала в течение продолжительного периода времени распа-
даться на составные части или выделяться из структуры в резуль-
тате воздействия на него среды глаза. Этот процесс не должен
оказывать токсического воздействия на глаз.
Из биорасщепляемых глазных вставок трудно контролиро-
вать процесс высвобождения лекарственных веществ. На сегод-
няшний день предложены различные методы контроля высвобож-
дения: использование новых перспективных биорастворимых ма-
териалов; изменение составов путем введения различных
вспомогательных веществ для увеличения или уменьшения ско-
рости эрозии вставки (в основном, анионные ПАВ ускоряют про-
цесс эрозии, катионные — замедляют его). Удачными биоэрозий-
ными материалами для офтальмологического использования яв-
ляются полиортоэфиры и полиортокарбонаты. При высвобождении
лекарства из таких систем важным является контакт средства со
слезной жидкостью, включая поверхностную биоэрозию матрицы.
Но основная польза этих биоэрозийных полимеров заключается в
возможности модуляции их скорости эрозии путем модификации
их конечной структуры в течение синтеза.
Глазной лекарственной формой одноразового применения, пред-
назначенной для закладывания в конъюнктивальный мешок —
ламели, представляющие собой небольшие желатиновые оваль-
ные диски диаметром 3 мм, содержащие в составе желатиновой
массы различные лекарственные вещества, применяемые в офталь-
мологической практике.
Впервые ламели были предложены в 70-х годах прошлого
столетия военным врачом — офтальмологом Альменом, однако
широкого распространения ламели не получили, хотя и продол-
жают применяться в отдельных случаях до настоящего времени и
даже включены в фармакопеи ряда стран. Ламели готовят.в усло-
виях фармацевтического производства на стерильных основах с
использованием высокоочищенных лекарственных веществ, с со-
блюдением строгой асептики. В последние годы проведены экспе-
рименты по стерилизации ламелий окисью этилена.
590
Оригинальной глазной лекарственной формой одноразового
применения следует назвать минимсы. Это небольшая емкость из
высокополимерного материала, рассчитанная на небольшой объем
(4—12 капель) жидкого или мазеобразного (около 0,5 г) лекар-
ства. Форма данной емкости позволяет легко вскрыть ее, выда-
вить одну каплю раствора или 100 мг мази, встряхнуть их для
очистки выходного отверстия, а затем внести на слизистую обо-
лочку в конъюнктивальный мешок одного или обоих глаз не-
сколько капель раствора или порцию мази.
Изготавливаются минимсы за рубежом рядом фармацевтичес-
ких предприятий. На специальной формовочной машине, исполь-
зующей в качестве исходного материала гранулированный поли-
этилен высокого давления, стерилизуемый окисью этилена и по-
даваемый на автоматическое заполнение с помощью дозирующего
автомата стерильным раствором или мазью, содержащими соот-
ветствующее лекарственное вещество. После наполнения мини-
мсы герметизируются в асептических условиях, вновь стерилизу-
ются окисью этилена, упаковываются в фольгу или другие мате-
риалы, на которые наносятся требуемые данные (название лекарства,
доза, дата изготовления, срок годности, серия, способ употребления
и т. д.).
20.6. Биофармация глазных лекарственных форм
В добиофармацевтический период развития лекарствоведения
вспомогательные вещества рассматривались только как наполни-
тели, способствующие созданию удобной лекарственной формы, а
выбор вспомогательных веществ диктовался экономическими со-
ображениями.
В свете современной научной фармации вспомогательные веще-
ства, будучи своеобразной матрицей действующих веществ, облада-
ют определенными физико-химическими свойствами и способны в
зависимости от природы лекарственного вещества и условий получе-
ния и хранения лекарственной формы вступать в более или менее
сложные взаимодействия как с препаратами, так и с внешней сре-
дой. Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять вса-
сывание активных соединений, ослаблять или усиливать их дей-
ствие. В последние годы наряду с классическими вспомогательными
веществами (крахмал, глюкоза, лактоза, пшеничная мука, бентони-
ты, аэросил, полиэтиленоксиды, различные производные целлюло-
зы и др.) особое внимание уделяется решению проблемы создания
так называемых клатратных соединений, позволяющих сохранить
лечебные свойства активно действующих веществ «внутри» самого
лекарства. С этой целью вещества-наполнители подбирают с таким
расчетом, чтобы полости в их молекулах превосходили по размерам
молекулы активных компонентов.
591
Значительная роль в процессах активизации или ингибирова-
ния действия лекарств принадлежит и таким факторам, как
величина pH, константа диссоциации, показатель гидрофильно-
липофильного баланса, осмотическое давление раствора,
молекулярная масса веществ-носителей.
Многочисленными исследованиями установлено, что водные
растворы лекарственных веществ значительно быстрее проникают
в глазные среды по сравнению с масляными и практически при
любом пути введения. Однако в этих случаях период сохранения
терапевтической концентрации лекарств менее продолжителен, чем
при использовании масляных растворов, и особенно микро-
кристаллических суспензий.
Растворы высокомолекулярных соединений и полимерные
основы для мазей способствуют более медленному поступлению
лекарств в ткани и жидкости глаза, пролонгируя их действие.
Существенное влияние на всасывание и проявление
терапевтического действия лекарственных веществ оказывают
разнообразные стабилизаторы, почти всегда используемые при
получении глазных лекарств в форме растворов. Они могут
замедлять всасывание, искажать физиологический аспект, а иногда
вызывать раздражающую токсическую реакцию. Известны также
примеры нежелательного взаимодействия стабилизаторов с
лекарственными веществами в лекарственных формах. Так,
стабильность витамина В, составного компонента многих глазных
капель, снижается в присутствии обычных антиоксидантов —
сульфата, бисульфита и метасульфита натрия. Таким образом,
выбор стабилизаторов для глазных лекарственных средств требует
тщательного исследования вопросов совместимости.
Ускорение всасываемости многих лекарственных веществ,
применяемых в офтальмологии, многократно зарегистрировано
также при добавлении в состав лекарств для глаз (как жидких,
так и мазей) диметилсульфоксида.
С целью замедления всасывания лекарственных веществ в
кровяное русло рекомендуется комбинировать их с адреналином
или временно сдавливать слезные канальцы, или применить другой
прием — ввести микрокристаллические суспензии, отличающиеся
пониженной скоростью адсорбции. Использование с этой целью
масляных растворов, несмотря на их внешнее действие на
конъюнктиву и высокую устойчивость по отношению к микрофло-
ре, широкого распространения не получило, так как тонкий слой
масла, покрывая роговицу, существенно ухудшает зрение.
Значительное влияние на эффективность глазных лекарствен-
ных средств оказывает также большая группа таких вспомогатель-
ных веществ, как основы. Их роль заключается в обеспечении
биодоступности лекарственных веществ, поступающих в глазные
среды. Так, было установлено, что в наличии гидрофильных
592
компонентов в основах, применяемых для получения лекарств для
глаз, способствует более быстрому проникновению лечебных
препаратов (в частности, пилокарпина) через роговицу. Приме-
нение липофильных основ, наоборот, приводит к замедлению
всасывания действующих веществ, однако не позволяет продлить
терапевтическое действие препаратов настолько, чтобы его можно
было назвать пролонгированным.
Наличие поверхностно-активных составляющих в основах,
улучшает всасываемость лекарственных веществ из них. Возмож-
но, это происходит вследствие повышения скорости проникновения
веществ в клетки, определяемой формулой Фика:
dM _	dC
dC	dX
dM
где — скорость диффузии;
D — константа диффузии;
S — площадь поверхности, через которую происходит диффузия;
dC
—— — градиент концентрации.
Скорость проникновения можно определить также по формуле,
предложенной Коллендером и Берлуидом:
^ = *s(c-c0),
dt
где К — константа проницаемости;
С- Со — разность концентраций веществ между клеткой и средой.
Большой интерес у экспериментаторов и клиницистов
вызывают простагландины — гидроксилированные продукты
превращения в организме полинасыщенных жирных кислот,
состоящие из 20-ти атомов углерода и включающие циклопен-
тановое кольцо.
Использование простагландинов и родственных им биологи-
чески активных веществ позволяет внести ряд новых существен-
ных элементов в понимание патогенеза повышения внутриглазного
давления при глаукоме, нарушении метаболических процессов при
некоторых видах ретинопатий, а также при других поражениях
глазных тканей.
Изучение простагландинов — первых стабильных веществ
мембранного синтеза с разнообразными и далеко еще не выяснен-
ными функциями, может придать современному лекарствоведению
новое направление и способствовать созданию на их основе
лечебных препаратов, контролирующих биологически активные
вещества на клеточном уровне.
Кроме простагландинов, внимание исследователей привлекает
и ряд других новых биологически активных соединений. Так, на
поверхности нервных клеток расположены особые структуры —
593
эндорфины, или экзогенные морфины, обладающие способностью
синтезировать химические вещества. Эндорфины — низкомолеку-
лярные пептиды, построенные всего из десятков или даже из
нескольких аминокислот, вследствие чего они являются
приемлемыми моделями для направленного химического синтеза.
Офтальмологов привлекает прежде всего высокая болеутоля-
ющая активность эндорфинов, более чем в 100 раз превышающая
действие морфина. Такие препараты могут оказаться полезными
при хирургических операциях, при заболеваниях, сопровожда-
ющихся выраженными болевыми ощущениями.
Открытие эндорфинов повысило интерес исследователей к
проблемам взаимодействий между химическими процессами,
происходящими в мозге, и субъективными ощущениями человека,
что имеет важное значение в становлении личности, в создании
новых лекарств для улучшения памяти и мышления, лечения
наследственных заболеваний, в борьбе со старением.
Во всех отраслях медицинской науки, в том числе и в
офтальмологии, потребуется разработка новых высокочувствитель-
ных методов исследования и анализа. Так, при экспериментальном
и клиническом исследованиях влияния разнообразных лекарст-
венных веществ на кровообращение глаза большое значение имеют
прямое манометрическое измерение давления в различных сосудах
глазного яблока, реофтальмография, офтальмоплетизмография,
ормооресцентная аниография. Воздействие на ВГД и гидродинамику
глаза необходимо изучать с помощью тонометрии и тонографии, а
для выяснения влияния лекарственных средств на метаболизм
сетчатки в эксперименте может быть применен метод прямой
электроретинографии с введением электрода в ткань светочувстви-
тельной оболочки глаза.
Все более широкое распространение получают радиоизотоп-
ные, биохимические, иммунологические и морфологические методы.
Существенное значение в этих исследованиях имеет синхронная
регистрация ряда процессов в глазу и различных системах организма
с помощью многоканальных электронных приборов.
Следует отметить, что несмотря на большое число нерешенных
вопросов, биофармацевтические и клинико-фармацевтические
исследования, тесно связанные с данными фармакокинетики и
клинической фармакологии, вносят большой вклад в проблему
безопасного применения глазных лекарственных средств.
Внимание к проблемам биофармацевтических исследований
вполне понятно, поскольку они помогают установить зависимость
лечебного или профилактического эффекта лекарственного
препарата от его физических, химических и биологических свойств.
С биофармацией связано также и все то, что помогает
усовершенствовать технологию приготовления препаратов, повы-
сить их эффективность.
594
Лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только
активными веществами) воздействует на определенный процесс в
организме. Эффективность, переносимость препаратов, характер
и вид осложнений заболеваний в большой степени зависит от
вида лекарственной формы.
Использование пластических материалов для производства
упаковочных средств глазных лекарственных форм
Согласно требованиям ГФ сосуды для хранения растворов для
глаз не должны влиять на качество этих растворов. Важное
условие, предъявляемое к упаковке — обеспечение конструкции,
предотвращающей возможность употребления ее содержимого
детьми.
Определенным успехом пользуются применяемые флаконы с
винтовыми пипетками для глазных капель. Но они имеют
некоторые недостатки. Так, во время применения лекарств
возникает опасность того, что пипетки могут соприкасаться с
поверхностью загрязненных предметов.
Необходимо создать специальный вид упаковки, позволяющий
избежать инфицирования глазных капель при многократном
применении и не погружать пипетку в раствор.
Интерес к полимерным материалам объясняется тем, что они
обладают сочетанием ценных свойств, не характерных для других
материалов. Так, по сравнению со стеклом высокополимерные
материалы обнаруживают меньшую хрупкость или вовсе лишены
ее при удовлетворительной механической прочности, жесткости и
поверхностной твердости. Многие пластмассы химически инертны
и нейтральны и в то же время обладают устойчивостью к действию
щелочей, кислот, окислителей и т. п. Они перерабатываются в
изделия сложной конфигурации, а эластичность некоторых
полимеров позволяет создать из них принципиально новые
конструкции тары и упаковки.
Высокополимеры и материалы из них по сравнению с
металлами и их сплавами не загрязняют контактирующих с ним
продуктов минеральными примесями и металлической пылью. Они
устойчивы к средам, вызывающим коррозию металлов,
разрушающим бумагу и картон, немного легче металлических
изделий, имеют повышенную механическую прочность и элас-
тичность, свариваются теплом, ультразвуком, токами высокой
частоты, многие из них прозрачны.
В настоящее время, благодаря полимерным упаковкам,
появились реальные возможности выпуска лекарственных
препаратов для одноразового применения, позволяющих еще на
стадии производства изолировать лекарственную форму от влияния
595
вредных факторов окружающей среды, надежно обеспечив тем самым
ее стерильность и стабильность, и донести лекарственное вещество
непосредственно до места применения без нарушения ее
герметичности.
Среди перечисленных изделий медицинского назначения для
фармацевтической практики и офтальмологии большой интерес
представляют контейнеры из пластических масс.
Пластмассовые контейнеры вырабатываются из одного или
нескольких полимеров, не содержащих вредных для организма
веществ, которые могут экстрагироваться помещенными в них
жидкостями и оказывать токсическое действие.
20.7. Производство тюбик-капельниц
Вполне обоснованно считается, что только в условиях
фармацевтического предприятия могут быть созданы условия,
позволяющие обеспечить весь комплекс необходимых требований,
предъявляемых к глазным лекарствам на современном этапе
Научно-технической революции. В настоящее время преобладаю-
щее большинство глазных капель отпускается в тюбик-
капельницах.
Тюбик-капельница представляет собой полиэтиленовый
контейнер емкостью 1,5±0,15 мл для упаковки, транспортирова-
ния, стерильного хранения и инстилляции водных растворов
лекарств для глаз (рис. 20.1). Она состоит из корпуса, свариваемого
в асептических условиях после	.
заполнения стерильным раство- sa	11
ром, и защитного колпачка с
прокалывающим устройством.	| |	| | %	Ж \
Способ применения тюбик-	I |	Н |	ДТПП
капельницы очень прост: при Ojs §8 о |sal ’ЧаО
проворачивании защитного кол-	Ч.
пачка до упора происходит	г а
прокалывание укрепленным в '	,	[
колпачке штырем герметически :	:	'	[
запаянного полиэтиленового i	2 k (
сосуда-корпуса, после чего колпа-
чок снимают и слегка нажимают
на эластичные стенки корпуса с	Рис 20л общий вид
целью выдавливания и введения тюбик-капельницы (схема)
капли раствора в глаз.
Корпус тюбик-капельницы изготавливается из полиэтилена
высокого давления, не содержащего стабилизаторов и красителей.
Защитный колпачок вырабатывают из нестабилизированного
полиэтилена низкого давления.
596
Полиэтилены высокого и низкого давления характеризуются
оптимальным сочетанием полезных свойств и сравнительно высо-
кой химической индифферентностью в отношении лекарственных
веществ самого разнообразного химического строения.
Полиэтилен, особенно высокого давления, получаемый при
давлении до 1500 атм и температуре до 180 °C с использованием
кислорода в качестве инициатора процесса полимеризации, отвечает
многим современным требованиям, предъявляемым к упаковочным
материалам, используемым в медицине. Ценные качества
полиэтилена высокого давления — надежное экранирование
содержимого упаковки от возможной инвазии микроорганизмов,
механическая прочность, хорошие диэлектрические свойства,
легкость, безвредность.
Общая технология производства тюбик-капельницы пред-
ставлена на рис. 20.2.
Технологический процесс приготовления раствора:
—	растворение ингредиентов;
—	подготовка помещений для фильтрации и розлива;
—	подготовка аппаратов для приема раствора;
—	подготовка фильтров и стерильная фильтрация.
Растворы в тюбик-капельницах готовятся в помещениях 2-го
класса чистоты в условиях асептики. Помещение и аппаратура
подвергаются влажной уборке, дезинфекции 3—5% раствором
фенола и стерилизации бактерицидными лампами в течение 2 ч.
Растворы лекарственных веществ готовят в никелированных
аппаратах из нержавеющей стали в соответствии с прописью
лекарственной формы.
После проведения анализа раствор передается на стерильную
фильтрацию и далее поступает в стерилизованный аппарат для
последующего наполнения тюбик-капельниц.
Для получения готовой продукции используется вибрационная
установка, представляющая собой герметически закрытый агрегат,
внутри его поддерживается избыточное давление стерильного
воздуха. В установке периодически движется непрерывная
конвейерная цепь, по которой подаются отдельные детали тюбик-
капельницы.
Перед сборкой тюбик-капельницы и колпачки промываются
дистиллированной водой и подвергаются газовой стерилизации
при 40—50 °C смесью этиленоксида и 10% углерода диоксида в
течение 2 ч, после чего остатки газа удаляют выдерживанием
Изделий в течение 12 ч в стерильном помещении. Далее в
асептических условиях в установке для сборки происходит
Навинчивание колпачков на корпус, наполнение его раствором
Лекарственного вещества и запайки термосвариванием. На печатной
Машине одновременно с двух сторон на корпус наносится надпись
597
с названием лекарственного препарата, указанием его концентрации
и объема.
Рис. 20.2. Общая схема производства тюбик-капельницы
Тюбик-капельницы подвергаются визуальному контролю на
отсутствие механических включений на белом и черном фоне.
Помимо оптического просмотра проводят также дополнительную
598
выборочную проверку по всем
показателям — 5% от каждой
партии.
Упаковывают тюбик-капель-
ницы в одноместные футляры, в
картонные коробки или в поли-
хлорвиниловую пленку (рис. 20.3).
Кроме этой упаковки, по
ГОСТу 17768-80 для глазных
капель рекомендуют стеклянные
флаконы с пробкой-пипеткой из
нестабилизированного поли-
этилена низкой плотности (рис.
20.4).
Перед наполнением раствор
стерилизуют фильтрованием, а
пробки-пипетки — газовой сте-
рилизацией этиленоксидом с 10%
углерода диоксида.
20.8. Производство
растворов лекарственных
веществ в тюбик-
капельницах
В настоящее время освоен
промышленный выпуск глазных
капель в тюбик-капельницах ряда
прописей (табл. 20.1).
Рассмотрим особенности тех-
нологии некоторых растворов ле-
карственных веществ в тюбик-ка-
пельницах, предложенных к вы-
пуску и выпускаемых фармацев-
тической промышленностью.
Рис. 20.3. Виды упаковок
тюбик-капельниц
Рис. 20.4. Общий вид пластмассовой
пробки-пипетки
Растворы
Сульфацил-натрий (20—30%). Сульфацил-натрий (пара-
аминобензолсульфацетамид натрий) в виде растворов различной
концентрации (10—30%) используется в офтальмологической
практике в качестве высокоэффективного средства при
стрептококковых, гонококковых и колибациллярных инфекциях.
Однако нестойкость сульфацил-натрия в водных растворах создает
599
значительные трудности при широком его применении в клинике
в жидких лекарственных формах и представляет серьезную техно-
логическую проблему в случае необходимости широкомасштабного
заводского производства препарата в виде глазных капель.
Повышая устойчивость препарата при хранении в водные
растворы сульфацил-натрия вводят специальные стабилизаторы
и антиокислители- Однако такой путь не позволяет полностью
решить проблему серийного выпуска этого препарата, поскольку
на процессы деструкции сульфацил-натрия значительное влияние
оказывают различные факторы внешней среды (температура,
радиация, наличие кислорода воздуха и т. д.), интенсивность
воздействия которых часто находится в определенной зависимости
от вида упаковки и ее материала.
Таблица 20.1
Глазные капли в тюбик-капельницах
Наименование	Состав		Условия стерилизации и pH
Раствор сульфацил- натрия 30%	Сульфа цил - н атр и й Натрия метабисульфит Вода для инъекций	300 г 5 г до 1 л	ПО °C 7,0—8,0 (р0 мин)
Раствор атропина сульфата 1%	Атропина сульфат Натрия метабисульфит Вода для инъекций	10 г 1 г до 1 л	100 °C 3,0—4,0 (30 мин)
Раствор цинка сульфата 0,25%	Цинка сульфат Натрия хлорид Вода для инъекций	2,5г 8,6 г до 1 л	ПО °C 6,5 (30 мин)
Раствор пилокарпина гидрохлорида 2%	Пилокарпина гидрохлорид Натрийкарбоксиметилцеллюлоза Вода для инъекций	20 г 15 г до 1 л	100 °C; 4,8—6,0 (30 мин)
Раствор пилокарпина гидрохлорида 1%	Поликарпина гидрохлорид Метилцеллюлоза Нипагин Вода для инъекций	10 г 5 г 1 г до 1 л	100 °C 3,5—5,5 (30 мин)
Раствор скополамина гидробромида 0,25%	Скополамина гидробромид Метилцеллюлоза Нипагин ч й Вода для инъекций	2,5 г 5,0 г 1 г до 1 л	100 °C 4,5—6,5 (30 мин)
Раствор гоматропина гидробромида 0,25%	Гоматропина гидробромид Метилцеллюлоза Нипагин Вода для инъекций	2,5 г 5,0 г 1 г до 1 л	100 °C 6,5—7,5 (30 мин)
600
В качестве растворителя для приготовления 20% раствора
сульфацил-натрия была использована вода для инъекций. Растворы
готовили весообъемным способом как с добавлением, так и без
добавления стабилизаторов. Фильтровали растворы через стерильные
фильтры. Для определения необходимой чистоты раствора проводили
предварительную осветляющую, а затем стерилизующую фильтрации
через пластины ЕК-1 в стерильный сосуд из нержавеющей стали,
где раствор сохранялся до розлива в стерильные тюбик-капельницы
на герметически закрытой автоматической линии.
Определение соответствия партий препарата требованиям
фармакопейной статьи проводили как сразу после их выработки,
так и в процессе хранения.
Наиболее оптимальный способ, обеспечивающий стабильность
20% раствора сульфацил-натрия — использование в качестве
стабилизатора трилона Б (0,05%). В этом случае раствор препарата
остается стабильным, независимо от вида обработки тюбик-
капельниц.
В целях более надежной стабилизации 30% раствора
сульфацил-натрия в тюбик-капельницах используют следующий
стабилизатор: 0,15% тиосульфата натрия и 3,5 мл 1 н раствора
соляной кислоты на 1 л раствора.
Раствор пилокарпина гидрохлорида (1,42%). Лечебные
свойства алкалоида пилокарпина основаны на его способности
суживать зрачок и понижать внутриглазное давление (ВГД) при
глаукоме и других заболеваниях. Эта специфическая активность
пилокарпина предопределила широкое применение его в
офтальмологической практике в виде глазных капель различной
концентрации.
Применение растворов пилокарпина пациентами пожилого
возраста в виде ежедневных инстилляций оказывает профилакти-
ческий эффект и приводит к устранению симптомов, характерных
для постоянного повышения ВГД, или останавливает развитие
глаукоматозного процесса.
Трудно назвать иной препарат, так отчетливо улучшающий
трофику структуры глазного дна, как пилокарпина гидрохлорид.
Большая потребность в данном препарате вызывает необходимость
его серийного выпуска. Однако заводское производство глазных
капель пилокарпина, как и других препаратов для лечения глаз,
требует радикального решения как проблемы упаковки, так и
стабильности этого алкалоида.
Для приготовления стабильных растворов пилокарпина
гидрохлорида Б. Л. Поляковым был предложен комбинированный
Стабилизатор и консервант, состоящий из 0,2% левомицетина и
2% борной кислоты. Впоследствии работы Ю. И. Зеликсона
Доказали целесообразность использования для стабилизации
глазных капель 1% раствора пилокарпина гидрохлорида, 0,2%
Левомицетина и 1,9% борной кислоты.
601
Принимая во внимание обстоятельство, что больные, приме-
няющие растворы пилокарпина в форме глазных капель, пользуются
ими, как правило, постоянно, решили отказаться от добавления в
раствор пилокарпина левомицетина, полагая, что систематическое
применение данного антибиотика может способствовать развитию
у различных видов микробов устойчивости к препарату и вызвать
у больных аллергические конъюнктивиты.
Предложен следующий способ приготовления раствора пило-
карпина. Стерильный сосуд с рубашкой емкостью 20 л заполняют
на 2/3 водой для инъекций и нагревают до температуры 38—40 °C,
после чего при перемешивании растворяют 380 г борной кислоты
и 200 г пилокарпина гидрохлорида. Затем раствор разбавляют
водой до 20 л и фильтруют. Заполнение раствором тюбик-капель-
ниц и их закапывание осуществляют в асептических условиях.
Раствор атропина сульфат (1%) широко применяется в
офтальмологической практике с диагностическими и лечебными
целями в связи с выраженной способностью этого алкалоида
тропанового ряда, получаемого из различных растений семейства
пасленовых, сильно расширять зрачок и повышать ВГД. Наиболее
часто атропина сульфат используют для исследования глазного
дна, определения истинной рефракции, при острых воспалитель-
ных заболеваниях (ирит, иридоциклит, кератит) и травмах глаза.
Способы изготовления и формы упаковки названного
препарата для применения в глазной практике не обеспечивают
его стабильности и микробиологической чистоты, особенно в
домашних условиях после нарушения герметичности тары.
Предложения, касающиеся предотвращения бактериального
обсеменения раствором путем добавления консервантов, не решили
полностью проблему, и в современных условиях наиболее
перспективен выпуск атропина сульфата в индивидуальных
упаковках малой емкости.
В настоящее время используются тюбик-капельницы с
применением в качестве растворителя 1,9% раствор борной
кислоты. Приготовленные препараты хранят при комнатной
температуре, подвергая образцы периодическому контролю по
показателям цветности, pH, микробной обсемененности и
содержанию атропина сульфата.
Раствор цинка сульфата (0,25%) с борной кислотой. В
профилактике и лечении конъюнктивитов и других заболеваний
глаз существенную роль играют глазные капли, содержащие
сульфат цинка и борную кислоту. Несмотря на обновление
ассортимента глазных лекарств и появление новых высокоэффек-
тивных лечебных препаратов, раствор сульфата цинка и борной
кислоты до настоящего времени пользуется популярностью У
офтальмологов, поскольку он обладает мягким, но надежным
антисептическим действием, способствует коагуляции измененных
602
белков слизистой оболочки глаза в результате образования
нерастворимых комплексов с цинком и проявляют слегка
подсушивающее и противовоспалительное действие.
Борная кислота в указанной лекарственной форме выполняет
роль дезинфицирующего средства, изменяющего pH слезной
жидкости в кислую сторону, что неблагоприятно сказывается на
жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, а также
является стабилизатором раствора сульфата цинка.
Однако глазные капли сульфата цинка с борной кислотой,
как и другие жидкие препараты, в процессе длительного хранения
и применения могут изменять свои свойства под влиянием
различных внешних воздействий, из которых наибольшую
опасность представляет микробное оседание.
Пропомикс. На протяжении многих столетий народы
различных стран используют с лечебными целями продукты
пчеловодства: мед, пыльцу, периз, пчелиный яд, маточное
молочко, прополис. Среди этих продуктов прополис, или пчелиный
клей, пользуется, пожалуй, наибольшей популярностью.
Спиртовой экстракт прополиса — прозрачная жидкость красно-
коричневого цвета. После удаления спирта из экстракта на дне
сосуда остаются блестящие пластинки коричневого оттенка, назы-
ваемые прополисовым бальзамом, при хранении слеживающимся
в плотную массу со специфическим запахом толутанского бальзама.
Водный экстракт прополиса имеет слабокислую реакцию, а
спиртовой — слабощелочную.
Применяют прополис при лечении различных заболеваний
органов зрения, слуха, желудочно-кишечного тракта, дыхатель-
ных путей, кожи. При исследовании экстрактов прополиса,
полученных с использованием дистиллированной воды, бензина,
эфира, этилового спирта различной концентрации, бензола, уксусной
кислоты, было установлено, что в них содержится 50—85% смол,
4,5—15% эфирных масел и других летучих соединений, 12—50%
восков, 4—10,5% дубильных веществ, до 15% механических
примесей, 5—1% пыльцы, причем количество воска и механических
примесей в основном зависит от качества сбора прополиса.
В офтальмологической практике используется 0,3—1%
раствор прополиса, характеризующийся следующими свойствами:
—	водный раствор прополиса обладает выраженным
обезболивающим, противовоспалительным, бактерицидным
действием, ускоряет эпителизацию, в концентрации 0,3—1% не
вызывает каких-либо токсических или аллергических реакций;
—	применение препаратов прополиса сокращает сроки лечения
^герпетических, травматических, гнойных и ожоговых поражений глаз;
—	использование в амбулаторных условиях водного раствора
прополиса как болеутоляющего средства не вызывает отека или
эрозии роговицы.
603
А. И. Тихонов и соавторы, обобщая эти данные, рекомендуют
для применения в глазной практике 1% мазь с прополисом при
лечении химических и термических поражений слизистой оболочки
глаз в комбинации с препаратом прополиса в форме 0,3—1%
глазных капель.
Принимая во внимание описанные выше свойства прополиса,
подтверждающие высокую эффективность его при лечении ряда
заболеваний глаз, были изготовлены глазные капли в тюбик-
капельницах под названием пропомикс (0,5% раствор прополиса).
В состав препарата пропомикс входит полифенольный
лиофильный препарат прополиса (0,0075 г) и вода для инъекций
(1,5 мл), Это прозрачная жидкость светло-лимонного цвета,
горьковатого вкуса со специфическим запахом; смешивается с
водой, спиртом и глицерином.
Действующий компонент пропомикса — полифенольный
препарат, полученный из прополиса, оказывающий противовоспа-
лительный и противомикробный эффект и способствующий
регенерации тканей. Раствор пропомикса применяют для лечения
травматических поражений, химических и термических ожогов
роговицы и конъюнктивита.
Раствор клофелина (0,125, 0,25 и 0,5%). Клофелин — произ-
водный имидазолина, по строению и фармакологическому дейст-
вию идентичен зарубежному препарату клонидину, с успехом
применяющемуся для лечения артериальной гипертензии.
Налажен промышленный выпуск глазных капель 0,125, 0,25
и 0,5% в тюбик-капельницах емкостью 1,5 мл. Защитные
колпачки тюбик-капельниц с раствором клофелина окрашивают
в зеленый цвет, достигаемый добавлением к полиэтилену низкого
давления бриллиантового зеленого или пигмента зеленого
фталоцианинового в различных концентрациях: для окраски
колпачков тюбик-капельниц с 0,125% раствором клофелина —
0,005% одного из красителей, для окраски колпачков с 0,25%
раствором клофелина — 0,03% красителя, для окраски колпачков
с 0,5% раствором клофелина — 0,1% красителя.
Раствор гентамицина сульфата (0,3% ). Гентамицин относится к
группе аминогликозидных антибиотиков и продуцируется штаммами
Micromonsporapurpurea. Препарат оказывает бактериостатическое
действие в отношении спектра грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов, в т. ч. протея, кишечной палочки, сальмонелл,
штаммов стафилококков, устойчивых к пенициллину и др.
Резистентность к гентамицину развивается медленно.
Среди антибиотиков, используемых в современной практике,
гентамицин занимает особое место не только в связи с выраженными
бактерицидными свойствами, но и благодаря высокой стабильности
в растворах при различных значениях pH среды, что послужило
основанием для выбора гентамицина сульфата в качестве основного
компонента для изготовления глазных капель.
604
С целью пролонгации действия антибиотика был разработан
0,3% раствор гентамицина сульфата как форма глазных капель.
В состав препарата, кроме гентамицина сульфата, вошли трилон Б,
полиглюкин и вода для инъекций.
Глазные капли гентамицина сульфата — прозрачная, бесцвет-
ная или со слегка желтоватым оттенком жидкость без запаха, pH
раствора 3,6—6,5. Препарат применяют для лечения острых и
хронических кератитов, конъюнктивитов, иритов, язв роговицы,
блефарита и других инфекционных воспалительных заболеваний
глаз, вызванных стафилококком и синегнойной палочкой.
Глазные капли гентамицина сульфата оказывают пролонгирован-
ное действие за счет входящего в состав этой лекарственной формы
полиглюкина с молекулярной массой 60 000±10 ООО. При инстилля-
ции 3—4 раза в сут препарат хорошо проникает в ткани глаза.
20.9. Проблемы создания и организации
производства глазных капель в Украине
Ассортимент препаратов для лечения глазных заболеваний,
производимых в Украине, крайне ограничен и на сегодняшний
день производится только Опытным заводом ГНЦЛС (Харьков).
До 1989 г. специальных научных подразделений, занимающихся
разработкой препаратов для офтальмологии, не было. Впервые
такое подразделение создано в Украине в ГНЦЛС, где принята
программа, предусматривающая разработку и организацию
производства ассортимента лекарственных форм для лечения и
профилактики глаукомы, катаракты, антимикробных, противови-
русных, антиаллергических препаратов репаративного действия и
препаратов, оказывающих влияние на ферментные процессы.
Успехи в области использования новых видов упаковки глаз-
ных лекарственных средств в условиях крупномасштабного
.промышленного производства позволяют поставить вопрос о расши-
рении ассортимента препаратов, применяемых в офтальмологической
практике. Перспективной считается ферментная терапия.
К настоящему времени изучено действие многих ферментов на
ткани глаза при их введении в виде капель, мазей, инъекций под
конъюнктиву, в стекловидное тело, ретробульбарно или электро-
iТеоретически, а также внутримышечно или внутривенно. Разнообразие
методик применения и введения лекарства позволяет выбирать
Наиболее приемлемые формы и осуществлять комбинированное
Воздействие ферментами, антибиотиками и другими препаратами,
 Добиваясь в ряде случаев синергического эффекта.
Наибольший интерес представляют протеолитические фермен-
ты, или протеазы, действующие на самые сложные субстраты и
^Играющие роль трансфераз, катализирующих перенос части моле-
605
кулы-донора к молекуле-акцептору. Основные протеазы, исполь-
зуемые в офтальмологии — трипсин, хемотрипсин и папаин.
Несомненный интерес для офтальмологов представляет фер-
мент лизоцим. В настоящее время установлено, что лизоцим яв-
ляется основным белком с низкой молекулярной массой, сохра-
няет устойчивость в кислом растворе, обладает высокой термоста-
бильностью. При действии на микроорганизмы лизоцим вызывает
лизис клеток, причем наиболее чувствительны к этому ферменту
грамположительные бактерии.
К группе тромболитических ферментов относится фибрино-
лизин — фермент крови, получаемый из профибринолизина плазмы
крови человека при его активации трипсином. Клиническое
применение препаратов основано на его способности сохраняться
во время лизиса кровяного сгустка при свежем тромбозе. К
ферментам гиалуронидазного действия относят лидазу и ронидазу,
получаемых из семенников крупного рогатого скота. Отечественной
промышленностью лидаза выпускается в виде лиофилизированного
порошка во флаконах по 64 ЕД.
К значительным успехам современной молекулярной биоло-
гии и генетики следует отнести выделение и очистку особой груп-
пы ферментов, получивших название нуклеаз. Одним из таких
ферментов, применяемых в глазной практике, следует назвать
дезоксинуклеазу, или ДНКазу — фермент, образующийся в подже-
лудочной железе и слизистой оболочке кишечника.
ДНКаза тормозит развитие патогенных вирусов, в частности
вирусов гриппа, герпеса, аденовирусов, что позволяет применять
ее при лечении заболеваний, вызываемых этими вирусами.
Все более широкое применение в медицине находят иммоби-
лизованные ферменты, позволяющие за счет стабилизации их
структуры значительно увеличить сроки действия и хранения. В
нашей стране официнальное признание получили трицеллим-
трипсин, «пришитый» к целлюлозному носителю, протеазин,
иммобилизованные бактериальные протеазы и др.
При рассмотрении ассортимента глазных лекарств, которые
могут использоваться в перспективе, нельзя не остановиться на
препаратах противовирусного действия, оказывающих ингибиру-
ющее действие на репродукцию вируса герпеса. Препарат ИДУ (5-
йодо-2-дезоксиуридин), известный также как керецид, стоксил,
идуколлол, дендрит, эффективен при лечении герпетического
кератита, причем не только на начальных стадиях заболевания,
но и при глубоких поражениях роговицы. К числу противовирус-
ных препаратов относятся флореналь — глазные капли, бонаортон
в таблетках, хелепин — препарат растительного происхождения,
полиакриламид в виде 1% раствора и т. д.
Для лечения гнойных инфекций глаз эффективны инстилляции
антистафилококкового гамма-глобулина, особенно в тех случаях,
когда возбудитель резистентен к сульфаниламидам и антибиотикам -
606
Выраженное противовоспалительное, противоаллергическое и
антитоксическое действие при вирусных и бактериальных
инфекциях глаз оказывают гормоны надпочечников — кортизон,
гидрокортизон, дезоксикортизон.
Выраженным противовирусным и противомикробным действием
обладают некоторые сульфаниламидные препараты. Сульфаметок-
син — глазные капли, ингамид — 15% глазная мазь, таблетки
келоризина и др.
Говоря о препаратах антибиотиков, используемых в офтальмо-
логии, следует упомянуть дитетрамициновую глазную мазь — ком-
бинированную лекарственную форму, обладающую синергическим
действием антибиотиков группы тетрациклина и макролидов.
Одним из наиболее эффективных препаратов в отношении
многих патогенных грибов, возбудителей различных заболеваний
является полиеновый антибиотик амфотерицин В, продуцируемый
актиномицетом Streptomyces nodosus. Применение в качестве
растворителя желтого или желто-оранжевого порошка 5% раствора
глюкозы позволило создать глазные капли, оказывающие
отчетливо выраженное лечебное действие при кератомикозах.
Из сказанного выше и приведенных данных следует, что
значительное влияние на эффективность новых препаратов в
офтальмологии оказывает выбор способа их применения, что еще
раз подчеркивает сложность и неординарность изготовления
глазных лекарственных форм.
Глава 21. СУППОЗИТОРИИ
Суппозитории (от лат. suppositoria — подставлять, подклады-
вать) — лекарственная форма, известная человечеству не одно
тысячелетие. Впервые о ректальных суппозиториях упоминалось
в древнейших папирусах, относящихся к 2600 г. до н. э. Из
письменных памятников нам известно, что местное население
Месопотамии и Египта использовали суппозиториями, состоящие
из растительных и животных жиров, меда, ладана, соков растений,
смол и др. Эти вещества использовались как основы приблизительно
до XVIII в., затем до конца второго десятилетия XX ст. в качестве
суппозиторной основы использовалось исключительно масло какао.
В настоящее время внедрено большое количество суппозиторных
основ, заменивших предыдущую, и обладающих неоспоримыми
преимуществами перед маслом какао.
21.1. Определение. Общие свойства
Суппозитории — твердые при комнатной температуре и
расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела
дозированные лекарственные формы, предназначенные для введе-
ния в полости тела.
Различают суппозитории ректальные (свечи), вагинальные и
палочки.
Ректальные суппозитории (Suppositoria rectalia) предназначе-
ны для введения в прямую кишку.
Вагинальные суппозитории (Suppositoria vaginalia) используют
для введения во влагалище.
Палочки (Bacilli) предназначены для введения в мочеиспуска-
тельный канал, канал шейки матки, свищевые и раневые ходы,
слуховой проход.
Общее свойство суппозиториев — их способность при
комнатной температуре находиться в состоянии твердых тел, а
при температуре тела превращаться в жидкость, что имеет важное
значение при медицинском применении данных лекарственных
форм. Твердость суппозиториев дает возможность преодолеть
рефлекторное сопротивление мышц и тканей, а жидкая
консистенция в полостях тела — равномерно распределить по
слизистой лекарственные вещества, которые могут оказывать на
организм как местное (локальное), так и резорбтивное (системное)
действие.
В последние годы увеличился промышленный выпуск назван-
ных лекарственных форм, что обусловлено их значительными пре-
имуществами по сравнению с другими. Суппозитории можно при-
менять в случаях скорой неотложной помощи, так как их фарма-
608
кологический эффект проявляется значительно быстрее, чем у пе-
роральных лекарственных форм. Это связано с быстрой всасывае-
мостью лекарства в толстом кишечнике и попаданием его в кровь,
минуя печень, через средние и нижние геморроидальные вены. По
времени воздействия суппозитории приближаются к инъекцион-
ным препаратам, но их введение не нарушает целостность кожно-
го покрова. Кроме того, ректальное применение лекарств очень
часто дает возможность снизить одноразовую дозу за счет пролон-
гированного высвобождения их из суппозиториев. Многие лекар-
ства при пероральном введении инактивируются ферментами
пищеварительных соков, могут оказывать неблагоприятное воз-
действие желудочно-кишечный тракт и печень, — этих недостат-
ков лишены ректальные лекарственные формы.
Ректальные суппозитории могут иметь форму конуса, цилиндра
с заостренным концом, торпеды или сигары с максимальным
диаметром 1,5 см.
Масса одного суппозитория должна находиться в пределах от
1,1 до 4 г. Длина свечей — в пределах 2,5—4 см при ширине в
основании не более 1,5 см. Масса суппозитория для детей должна
составлять от 0,5 до 1,5 г.
Вагинальные суппозитории могут быть сферическими (globuli —
шарики), яйцевидными (ovula — овули) или иметь форму языка —
плоского тела с закругленным концом (pessaria — пессарии). Масса
этих лекарственных форм колеблется в пределах от 1,5 до 6 г.
Палочки имеют форму цилиндров с заостренным концом
толщиной 2—5 мм и длиной до 10;см.
21.2. Характеристика основ
и вспомогательных веществ
и
С точки зрения физико-химической науки суппозитории
рассматривают как дисперсные системы, состоящие из
'Дисперсионной среды, представленной основой, и дисперсной
фазы, в роли которой выступают лекарственные вещества. В
Зависимости от свойств лекарственных веществ суппозитории
шогут создавать различные дисперсные системы.
К Гомогенные системы образуются в тех случаях, когда
Лекарственное вещество растворяется в основе. Гетерогенные
|Системы образуются в случае введения лекарственных веществ в
|основу по типу эмульсии или суспензии,
| В структуре суппозиториев различают основные (лекарственные
Вещества) и вспомогательные (носители или основа) компоненты.
В К суппозиторным основам предъявляется ряд требований:
I — они должны сохранять достаточную твердость при комнат-
ной температуре;
609
—	температура плавления или растворения должна быть
близкой к температуре тела человека;
—	не должны раздражать слизистую прямой кишки или
вызывать другие нежелательные явления, т. е. должны быть
физиологически индифферентными;
—	не должны препятствовать высвобождению и терапевти-
ческому действию лекарственного вещества;
—	не должны взаимодействовать с лекарственными вещест-
вами, вводимыми в суппозиторную массу.
С указанными общими требованиями тесно связаны и техноло-
гические требования к основам. К ним относятся:
—	химическая и физическая стабильность основы в процессе
изготовления и хранения суппозиториев;
—	способность легко формоваться и сохранять необходимую
твердость при введении;
—	способность эмульгировать необходимое количество
растворов;
—	иметь определенную пластичность, вязкость, время дефор-
мации, т. е. определенные структурно-механические свойства.
Этим требованиям удовлетворяют применяемые в фармацев-
тической промышленности различных стран липофильные, гидро-
фильные основы и их смеси.
Липофильные основы. В качестве суппозиторных основ ГФ XI
рекомендует использовать масло какао, сплавы его с парафином
и гидрогенизированными жирами, растительные и животные
гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы
гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином.
Липофильные основы отвечать следующим требованиям:
—	быстро плавиться в прямой кишке;
—	температура плавления не должна превышать 37 °C;
—	иметь достаточную твердость и небольшой интервал между
температурой плавления и застывания;
—	достаточную вязкость;
—	хорошо поглощать жидкости;
—	быть стабильными при хранении.
Масло какао в настоящее время в фармакопеях ряда стран
остается официнальной фармакопейной основой. Оно состоит из
смеси триглицеридов: тристеарина, трипальметина, триолеина,
трилаурина, триарахина. Состав масла какао объясняет поли-
морфные модификации этой основы с различными физическими
свойствами.
При плавлении данной основы при температуре свыше 36 °C
и последующем охлаждении в различных условиях, а также при
хранении при температуре выше 10 °C масло какао переходит в
модификацию с низкой точкой плавления (23—24 °C) и низко11
температурой застывания (17—18 °C), что вызывает трудности
610
при формовании суппозиториев. Также масло какао плохо
эмульгирует водные растворы, может прогоркать из-за большого
содержания олеиновой кислоты (около 30%). Кроме того, оно
может содержать жизнеспособные микроорганизмы.
Для улучшения структурно-механических свойств и способ-
ности к высвобождению лекарственных веществ к маслу какао
добавляют различные вспомогательные вещества: лецитин, белый
воск, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил,
пальмовое масло.
Приблизительно такими же свойствами, как и масло какао,
обладают масла лавра черешкового и кориандра.
Гидрогенизированные жиры позволяют создавать суппозитор-
ные основы, лишенные недостатков масла какао. Еще в 1934 г.
А. Г. Босин разработал суппозиторную основу бутирол — сплав
гидрогенизированных жиров с парафином. В качестве заменителей
масла какао в настоящее время широко используются сплавы
гидрогенизированных жиров с жироподобными веществами,
эмульгаторами или углеводородными продуктами.
В промышленном производстве суппозиториев используется
основа Нижненовгородского химико-фармацевтического завода,
в состав которой входят 30% масла какао, 49—60% гидрирован-
ного подсолнечного масла и 10—21% парафина; ланолевая основа,
состоящая из 60—80% ланоля (смесь сложных эфиров фтолиевой
кислоты и высокомолекулярных спиртов), 10—20% кулинарного
жира и 10—20% парафина.
Определенный интерес для промышленного выпуска суппози-
ториев представляет твердый кондитерский жир на пальмоядровой
основе и на основе пластифицированного саломаса. Эти жиры
имеют мелкозернистую кристаллическую структуру, которая
плавится в узком температурном интервале без заметных фазовых
превращений, что выгодно отличает их от масла какао и ряда
других суппозиторных основ.
J Для повышения температуры плавления сплавов используют-
ся воск, парафин, озокерит и спермацет. Ланолин, лецитин,
Холестерин вводят для лучшего эмульгирования жидкостей.
L Жирные и жироподобные основы в зависимости от состава
имеют разную вязкость и пластичность, и от этого зависит выбор
Йетода изготовления суппозиторных форм.
р Из известных зарубежных липофильных основ особый интерес
представляют основы витепсол, эстаринум, лазупол.
в ! Витепсол, или имхаузен, (Германия) представляет собой смесь
Триглицеридов лауриновой и стеариновой кислот, содержащую
Кобавки эмульгатора моноглицеринового эфира лауриновой
Кислоты. Температура плавления 33,5—35,5 °C. Время полной
реформации основ в пределах 15 мин.
611
г
Выпускается витепсол различных групп Н, V, S, Е, разли-
чающихся интервалом физико-химических свойств.
Эстаринум выпускается в виде нескольких модификаций,
различающихся физико-химическими характеристиками. В
химическом отношении основа представляют собой смеси моно-,
ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот.
Лазупол состоит из эфиров фталиевой кислоты с высшими
спиртами (например, цетиловым и (или) стеариловым).
Выпускается нескольких модификаций лазупола, различа-
ющихся температурой плавления (34—37 °C), застывания и
способностью к эмульгированию водных растворов.
Все описанные зарубежные липофильные основы хорошо
эмульгируют водные растворы лекарственных веществ, быстро
затвердевают, имеют температуру плавления, близкую к тем-
пературе тела.
Гидрофильные основы. Гидрофильные основы должны отвечать
требованиям:
—	быстро и полностью растворять в секретах слизистую;
—	не раздрожать слизистую;
—	смешиваться с гидрофобными лекарственными веществами
или поглощать их;
быть химически и фармакологически индифферентными.
Современные гидрофильные основы представлены в основном
полиэтиленгликолями — конденсированными полимерами
этиленоксида и воды. Отечественной промышленностью
выпускаются полиэтиленгликоли, различающиеся молекулярной
массой — ПЭГ-400, 1500, 2000, 4000, 6000. За рубежом
полиэтиленгликолевые основы известны под названием «карбовакс»
(США), «скурол» (Франция), «постонал», «суппофарм» (Германия).
Эта группа основ способна растворяться в секретах слизистых
оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не
раздражая слизистую, имеют большой срок годности, высокую
физиологическую индифферентность, сравнительно доступна по
стоимости.
Желатин-глицериновые и мыльно-глицериновые основы
значительно реже используются в производстве суппозиториев,
хотя и включены в фармакопеи ряда стран.
Для обеспечения оптимальных структурно-механических
характеристик суппозиторных основ к ним прибавляют стеараты
алюминия, магния и другие соли жирных кислот, а также твины,
эмульгаторы Т-2, № 1, бентонит, глюкозу, крахмал, аэросил.
612
21.3. Способы получения суппозиториев
в промышленных условиях.
Технологическое оборудование для
производства суппозиториев
Суппозитории в промышленном производстве изготавливают
способами выливания расплавленной массы в формы и прессования
на специальном оборудовании.
Наиболее часто применяемый способ — это выливание
расплавленной массы в формы.
Метод выливания. Промышленное производство суппозито-
риев указанным способом проводится по следующей технологи-
ческой схеме:
Сначала производят подготовку реакторов, емкостей, сборников,
яасосов и другого оборудования путем тщательной обработки их
?орячим паром, водой с моющими средствами, ополаскивания и
зушки. Производят санитарную обработку помещений и подготовку
рабочего персонала.
Приготовление основы. Операцию начинают с отвешивания
компонентов основы. В реакторе из нержавеющей стали с паровой
рубашкой и мешалкой сплавляют компоненты основы при
температуре 60—70 °C и перемешивании в течение 40 мин. Основу
фильтруют через друк-фильтр, используя латунную сетку или
5ельтинг, анализируют по температуре плавления, застывания и
времени полной деформации и передают в аппаратное отделение.
Затем основу с помощью сжатого воздуха подают в реактор, в
Котором происходит приготовление суппозиторной массы. После
>того вводят лекарственные вещества.
613
Введение лекарственных веществ в основу. Лекарственные
вещества вводят в основу в виде водных растворов (все
водорастворимые), жировых растворов (жирорастворимые)' или
суспензий растертых порошков в основах (нерастворимые в воде
и жирах). Полученные растворы или суспензии называют
концентратами.
Водорастворимые компоненты растворяют в воде, нагретой
до 45 °C, жирорастворимые — в части расплавленной жировой
основы. Полученные концентраты фильтруют через б^зь, а затем
смешивают с остальной основой.
Вещества, нерастворимые в воде и основе, вводят в виде
суспензии. Предварительно измельченные лекарственные вещества
смешивают в реакторе с равным или полуторным количеством
основы, нагретой до температуры 40 — 50 °C. Полученный
концентрат охлаждают и размалывают на коллоидных мельницах,
для термолабильных веществ — с помощью трехвальцовых
мазетерок. Кроме того, для получения качественных суспензий
могут использоваться роторно-пульсационные аппараты,
ротационно-зубчатые насосы и другое оборудование. Время
растирания концентрата длится от 2 до 4 ч для получения
необходимой степени дисперсности лекарственного вещества,
вводимого в основу по типу суспензии.
Готовый концентрат при помощи насоса (через шланг с
капроновым ситом) сливается в реактор (с турбинной или якорной
мешалкой) для смешивания с остальным количеством основы.
Операция приготовления суппозиторной массы проводится при
постоянном перемешивании и подогреве до температуры 45—50 °C.
После положительного анализа (однородность смешивания
компонентов, температура застывания и плавления, время полной
деформации) масса подается на выливание суппозиториев.
Затем производят формование и упаковку свечей.
Наиболее широко используется для выливания суппозиториев
автоматические линии, одним из представителей которых является
линия «Sarong 200 S» с непосредственным дозированием массы в
формируемые ячейки из поливинилхлоридной пленки с
последующей укладкой продукции в пачки.
Схема устройства автоматической линии «Sarong 200 S>>
представлена на рис. 21.1.
Линия работает следующим образом.
С двух рулонов (позиция 1) стягиваются по одной вертикально
стоящей ленте алюминиевая фольга или поливинилхлоридная
пленка. Обе ленты сначала ведутся раздельно и (в позиции 2),
благодаря режущему инструменту, разрезаются в вертикальном
направлении, чтобы сделать возможной безукоризненную формовку.
Кроме того, посредством разрезов облегчается последующ06
отрывание упаковочных суппозиториев с полосы. В позиции 3 обе
614
ленты формуются (чеканятся) в чашеобразные половины, которые
в дальнейшем (позиция 4) соединяются в комплектную форму и в
позиции 5 термосвариваются. При этом наверху (каждой формы)
остается открытым наполнительное отверстие, через которое
наполнительная игла (позиции 6, 7) вливает жидкую
суппозиторную массу. Таким образом, сформированная из фольги
упаковка одновременно служит литьевой формой. Наполнительная
двустенная емкость 7 содержит примерно 30 л массы. Необходимая
температура массы поддерживается постоянной посредством
водяного обогрева при непрерывно работающей мешалке.
Дозирование проводится при помощи точно работающего насоса.
На следующей позиции 8 упаковка герметически закрывается и
снабжается (позиция 9) между отдельно сваренными
суппозиториями дополнительными поперечными ребрами жесткости
(холодное тиснение). Далее (позиции 10 и 11) от ленты нарезают
полоски по определенному количеству суппозиториев (5, 6, 10).
Отрезанная полоска поступает на охладительный участок (позиция
12), после пробега которого образуется готовая упаковка. Наружная
Рис. 21.1. Схема устройства автоматической ли»ки «Sarong 20b S»
613
поверхность фольги (толщина 40 мкм) покрыта растянутой
полипропиленовой пленкой (12,5 мкм). Внутренняя сторона
полирована под сваривание при нагреве либо наслоена полиэтиленом
высокого давления массой 20 г/м2.
Производительность устройства 16 000—20 000 штук в час.
Для выливания суппозиториев предназначена также авто-
матическая линия «Farmo Dui FD 22/U» (Италия), имеющая
приблизительно такую же схему. Производительность 22 000—
25 000 штук в час.
Иногда выливание суппозиториев производят на автоматах с
раздельными операциями отливки и упаковки. В таких случаях
используются полуавтоматические устройства, представителем
которых является полуавтомат «Франко-Креспи». Выливание
ректальных и вагинальных свечей здесь происходит без операции
упаковки. Устройство оснащено:
—	двумя питающими бункерами с паровым обогревом и
лопастными мешалками (70—600 об/ч), в которые подается
суппозиторная масса;
—	приемниками-дозаторами;
—	дозирующими насосами;
—	тремя синхронно вращающимися дисками;
—	гнездами металлических форм (формы — по 36 шт. —
располагаются на двух крайних вращающихся дисках);
—	холодильной установкой;
—	подогревающимся ножом для снятия излишка массы;
—	устройством для выталкивания суппозиториев в приемные
сборники и лотки.
После формования суппозитории отбраковываются по
внешнему виду, проводится их анализ. Сушат суппозитории при
температуре 10—15 °C в течение 2—3 ч с дополнительным
обдуванием воздухом для удаления охлаждающих и смазывающих
компонентов.
Готовые суппозитории поступают на фасовку и упаковку с
помощью полуавтоматов.
Принцип действия полуавтомата для упаковки. Суппозитории
вручную укладываются в ячейки вращающегося диска, из которого
горизонтальным толкателем выталкиваются через входное
отверстие, образованное целлофановыми лентами. Свечи
принимаются держателем, прессующие штампы покрывают и
упаковывают свечи в целлофан. С помощью отсекающего устройства
происходит их деление и отрезание по 5 шт, отрезающим
устройством.
Упакованные свечи поступают на автоматы, где они укладыва-
ются по 10 шт. в картонные коробки, куда вкладывают листовку-
вкладыш, проставляют на этикетке номер серии и срок годности.
Хранят готовую продукцию в сухом, защищенном от света
месте, при температуре не выше 20 °C.
616
При приготовлении суппозиториев методом выливания масса
их зависит от величины гнезда формы (объема), от удельной массы
использованных лекарственных веществ и основы.
Во-первых, когда лекарственные вещества входят в состав
суппозиториев в количестве до 5% или хорошо растворимы в
основе, можно не принимать во внимание тот незначительный
объем, который они займут в формах.
Во-вторых, когда вещества входят в суппозиторные основы в
больших количествах, нельзя пренебрегать объемом основы,
вытесненным ими при выливании в формы. Необходимо найти
точное соотношение между объемом, занимаемым лекарственным
веществом, и основой, иначе точность дозирования будет нарушена.
Это соотношение выражается «коэффициентом замещения» и
«обратным коэффициентом замещения».
Таблица 21.1.
Коэффициент замещения жировых и желатин-гляцериновых основ
лекарственных веществ
Наименование	Еж	1/Еж	Еж-г	1/Еж-г
Ампиокс	1,14	0,88	0,94	1,06
Ампициллин	1,0	1,0	0,826	1,21
Анальгин	1,27	0,79	1,05	0,95
Анестезин	1,33	0,75	1,1	0,91
Антипирин	1,25	0,80	1,03	0,97
Апилак	1,48	0,68	1,22	0,82
Барбамил	1,81	0,55	1,55	0,67
Барбитал	1,06	0,94	0,875	1,14
Барбитал натрия	1,81	0,55	1,50	0,67
Бензилпенициллина натриевая соль	1,2	0,83	0,99	1,01
Висмута нитрат основной	4,8	0,21	3,96	0,25
Глюкоза	1,23	0,81	1,02	0,98
Дерматол	2,6	0,38	2,15	0,465
Диклоксациклин	1,1	0,91	0,91	1,1
Железа лактат	1,59	0,63	1,31	0,76
Ихтиол	1,1	0,91	0,91	1,1
Кальция глюконат	2,01	0,50	1,66	0,60
Кальция лактат	1,53	0,65	1,26	0,70
Камфора	0,98	1,02	0,81	1,23
Квасцы алюмокалиевые	1,8	0,56	0,49	0,67
Кислота аскорбиновая	1,73	0,58	1,43	0,70
Кислота борная	1,60	0,625	1,32	0,76
Кислота виннокаменная	1,03	0,97	0,85	1,17
Кислота лимонная	1,27	0,79		1,05	0,95
617
Окончание табл, 21,)
Наименование		1/Еж	Еж-Г	1/Еж-г
Кокаина гидрохлорид	1,18	0,85	0,975	1,025
Ксероформ	4,8	0,21	3,96	0,25
Левомицетин	1,59	0,63	1,31	0,76
Линкомицин	1,20	0,83	0,99	1,01
Лист наперстянки (порошок)	1,81	0,55	1,50	0,67
Масло касторовое	1,0	1,0	0,826	1,21
Ментол	1,09	0,92	0,90	1,11
Мета цикл ин	1,14	0,88	0,94	1,06
Морфия гидрохлорид	1,18	0,85	0,97	1,03
Натрия бромид	2,22	0,45	1,83	0,546
Натрия гидрокарбонат	2,12	0,47	1,73	0,57
Натрия салицилат	2,50	0,40	2,06	0,48
Новобиоциа натрия	1,20	0,83	0,99	1,01
Новокаин	1,40	0,71	1,156	0,865
Оксациллин	1,04	0,96	0,86	1,16
Осареол	1,45	0,69	1,20	0,83
Папаверина гидрохлорид	1,59	0,63	1,31	0,76
Парафин	1,0	1,0	0,826	1,21
Протаргол	1,40	0,71	1,156	0,865
Резорцин	1,41	0,71	1,165	0,858
Сера осажденная	1,141	0,71	1,165	0,858
Стрептоцид	1,61	0,62	1,33	0,75
Танин,	0,90	1,10	0,74	1,35
Теофиллин	1,23	0,81	1,02	0,98
Фенилсалицилат	1,40	0,72	1,16	0,86
Фенобарбитал	1,40	0,72	1,16	0,86
Фенол	1,10	0,91	0,91	1,10
Фуразолидон	1,81	0,55	1,50	0,67
Хинина гидрохлорид	1,20	0,83	0,99	1,01
Хинозол	1,36	0,74	1,12	0,89
Хлоралгидрат	1,20	0,83	0,99	1.01
Цинка оксид	4,00	0,25	3,30	0,30 _J
Цинка сульфат	2,0	0,50	1,65	0,61
Этакридина лактат	1,50	0,63	1,31	0,76 _
Эуфиллин	1,25	0,80	1,03	0,87
618
Коэффициентом замещения (Еж) называют количество
лекарственного вещества, замещающее одну весовую часть жировой
основы с удельной массой 0,95, т. е. данное количество
лекарственного вещества занимает такой же объем, как и одна
весовая часть жировой основы.
Обратным коэффициентом замещения (1/Еж) называют
количество жировой основы, замещающее одну весовую часть
лекарственного вещества. То есть количество жировой основы
эквивалентно по объему 1,0 г лекарственного вещества.
В табл. 21.1. приведены значения Еж и 1/Еждля лекарственных
веществ, чаще всего встречающихся в суппозиторных лекарст-
венных формах.
Важное значение в совершенствовании технологии суппозито-
риев имеет способ нетермического приготовления путем
прессования композиций охлажденных и измельченных основ с
лекарственными веществами.
Методом прессования на эксцентриковых таблеточных
машинах при охлаждении пуансона, матрицы и кожуха можно
получать от 40 до 100 тыс. суппозиториев в час. Суппозиторную
массу обычно охлаждают в холодильной камере до 3—5 °C,
измельчают и просеивают. В состав гранулята вводят лактозу,
сахарозу, аэросил, крахмал для корректировки технологических
свойств.
Преимущество названного метода — в возможности
предотвращения деструкции термолабильных лекарственных
веществ, отсутствии седиментации действующего вещества и
предотвращения его несовместимости с расплавленной суппози-
торной основой.
Этот метод может применяться в случае использования
пластичных основ. Поскольку масса дозируется по объему, следует
использовать коэффициенты замещения лекарственных веществ.
В процессе изготовления прессованных суппозиториев
потребуется приложить незначительные усилия выталкивания,
так как частицы жировой основы служат смазкой в пристеночном
слое вследствие их интенсивного пластического течения.
Метод прессования пригоден в производстве суппозиториев с
сердечными гликозидами, некоторыми термолабильными
гормональными препаратами, биогенными стимуляторами, так
как в процессе приготовления обеспечивается высокая точность
дозировки, термостабильность лекарственных веществ.
21.4. Стандартизация суппозиториев.
Номенклатура
Фармакопея XI предъявляет к суппозиториям следующие
требования: суппозитории должны иметь однородную массу,
619
одинаковую форму и обладать твердостью, обеспечивающей удобство
применения.
Однородность проверяется визуально на продольном срезе по
наличию или отсутствию вкраплений.
Кроме того, фармакопея регламентирует определять соот-
ветствие средней массы суппозиториев и отклонения от нее
согласно нормам.
Для суппозиториев, приготовленных на липофильных
основах, определяют температуру плавления, которая не должна
превышать 37 °C. Если определение температуры плавления
затруднительно, определяют время полной деформации, которое
должно длиться не более 15 мин.
Для суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах,
определяют время растворения. Суппозиторий должен раство-
ряться в течение 1 ч.
В суппозиториях определяют количественное содержание и
однородность дозирования действующих веществ.
Номенклатура суппозиториев. В номенклатуру суппозиториев
и вагинальных шариков промышленного производства включены
следующие наименования (примеры прописей):
Цефекон (Suppositoria «Cefeconum»). Состав: салициламида
0,6 г, амидопирина 0,2 г, фенацетина 0,2 г, кофеина (или кофеина
бензоата натрия) 0,05 г.
Бетиол (Suppositoria «Bethiolum»). Состав: экстракта красавки
0,15 г, ихтиола 0,2 г.
Анузол (Suppositoria «Anusolum»). Состав: экстракта красавки
0,02 г (или 0,015 г), ксероформа 0,1г, цинка сульфата 0,05 г,
глицерина 0,12 г.
Анестезол (Suppositoria «Anaesthesolum»). Состав: анестези-
на 0,1 г, дерматола 0,04 г, ментола 0,004 г, цинка оксида 0,02 г.
Суппозитории с глицерином (Suppositoria cum Glycerino).
Состав: глицерина 1,44 г (или 2,46 г), кислоты стеариновой 0,12 г
(или 0,25 г), натрия углекислого кристаллического 0,06 г (или 0,13 г).
Суппозитории с дигитоксином (Suppositoria cum Digitoxino)
содержат дигитоксина 0,00015 г.
Свечи антисептические биологические (Suppositoria antiseptica
biologica). Состав: сухой смеси бычьей плазмы и тромбопластина
0,9 г, левомицетина 0,02 г, новокаина 0,12 г, экстракта красавки
0,015 г.
Свечи апилака (Suppositoria «Apilacum») содержат апилака
лиофилизированного 0,005 г (или 0,01 г).
Нео-Анузол (Suppositoria «Neo-Anusolum»). Состав: цинка
оксида 0,2 г, висмута нитрата основного 0,075 г, танина 0,05 г,
йода 0,005 г, резорцина 0,005 г, метиленового синего 0,003 г.
Свечи с ихтиолом (Suppositoria cum Ichthyolo) содержат
ихтиола 0,2 г.
620
Осарбон (Globuli «Osarbonum»). Состав: осарсола 0,35 г,
кислоты борной 0,3 г, глюкозы 0,3 г.
Осарцид (Globuli «Osarcidum»). Состав: осарсола 0,3 г, глюкозы
0,2 г, кислоты борной 0,3 г, стрептоцида 0,3 г.
21.5. Перспективы развития
ректальных лекарственных форм
Ректальные суппозитории — перспективная лекарственная
it
рорма, развивающаяся по нескольким направлениям.
Лиофилизированные суппозитории. Благодаря пористой
структуре и большой внутренней поверхности, такие суппозитории
быстро распадаются в незначительном количестве секрета
слизистой прямой кишки и высвобождают содержащиеся в них
лекарственные вещества. Приготавливают их из водных суспензий
или эмульсий вспомогательных и лекарственных веществ, которые
после выливания в формы, подвергают глубокому замораживанию
(лиофилизации).
Пористые суппозитории. Для увеличения поверхности
контакта слизистой прямой кишки с вводимыми суппозиториями
и облегчением высвобождения лекарственных компонентов
предложены пористые суппозитории, которые готовят путем
выливания расплавленной массы в формы с последующим
вакуумированием при глубине вакуума 600 мм рт. ст.
Полые суппозитории, заполняемые эмульсиями, суспензиями
или растворами лекарственных веществ способствуют также более
быстрому высвобождению лекарственных веществ.
Многослойные суппозитории. В ряде стран запатентованы
двух- и многослойные суппозитории. Оболочку таких суппозито-
риев изготавливают из основы с менее высокой температурой
плавления, содержащей лекарственные вещества местного
действия (анестезин, экстракт красавки). В стержень вводят
вещества, оказывающие резорбтивное действие на организм. Для
стержня используют основу, имеющую более высокую температуру
плавления.
Суппозитории с пленочными покрытиями. Контролируемая
доставка лекарственных веществ при их ректальном введении
может осуществляться путем использования суппозиториев с
пленочными покрытиями, замедляющими диффузию активного
компонента или путем заключения суппозиториев в капсулы.
Окрашенные суппозитории. Определенный интерес представ-
ляет окрашивание суппозиториев, предназначенное не столько для
визуальной идентификации различных фармакологических групп
веществ, сколько для целей защиты суппозиториев от воздействия
определенного спектра лучей, вызывающих окисление, деструк-
цию входящих компонентов.
621
Производство ректальных мазей, капсул, аэрозолей,
тампонов, ректиолей
Ректальные мази на гидрофобных и гидрофильных основах
в последнее время широко применяются в медицинской практике.
В качестве гидрофильных основ используют эмульсии первого рода
(м/в), полиэтиленгликоли, производные метилцеллюлозы.
Значительное, до 50 г, однократное введение мази позволяет
увеличить количество применяемого лекарственного вещества.
Кроме того, большое количество основы позволяет назначать
лекарственные вещества, при других способах введения
вызывающие раздражение. Ректальные мази — дозированная
лекарственная форма, выпускаемая в шприц-тюбиках с
специальным апликатором.
Ректальные желатиновые капсулы — одна из перспективных
лекарственных форм. Впервые они были предложены для покрытия
слабительных суппозиториев в 1937 г. фирмой «Шерер», и только
в 1980 году в Фармакопею Британии введена статья «Ректальные
капсулы», устанавливающая требования к ректальным
лекарственным формам торпедовидной формы.
В настоящее время производятся ректальные капсулы различ-
ной направленности терапевтического действия: противовоспали-
тельные, противоязвенные, противотуберкулезные, гормональные
и т.д. Показано, что желатиновые капсулы ректального назначе-
ния более перспективны по сравнению с суппозиториями с техно-
логической, биофармацевтической и экономической точки зрения.
Ректальные капсулы имеют форму «вытянутой» капли объе-
мом от 0,6 мл до 1,8 мл и состоят из тонкого слоя желатина,
поверхность которого при смачивании водой ослизняется, что об-
легчает их применение, наполненные одноразовой дозой лекарствен-
ного вещества. Такие капсулы, в отличие от жировых суппозито-
риев, устойчивы в условиях повышенных температур (45—50°С),
хотя значительно быстрее высвобождают лекарственные вещества,
не оказывая раздражающего действия на слизистую кишечника.
Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества
от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества
перед суппозиториями, т.к. в ней могут капсулироваться вещества
в виде линимента, мази, эмульсии, суспензии или раствора и т.д.
Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее
и легче, чем у суппозиториев, т.к. под влиянием слабо-щелочной
среды (pH 7,3—7,6) содержимого прямой кишки, желатиновая
оболочка набухает и в таком состоянии даже слабая перистальти-
ка стенки прямой кишки достаточна для ее разрыва по месту шва
и высвобождения содержимого.
Ректальные желатиновые капсулы отвечают всем требовани-
ям, предъявляемым к идеальным суппозиториям и с успехом мо-
622
> гут применяться в медицине для лечения проктологических забо-
' леваний. Исследования ученых показали, что количество лекар-
; ственного вещества, оказывающее необходимый терапевтический
1 эффект в капсуле, составляет двойную дозу суппозиториев. Сле-
довательно, производство ректальных средств в желатиновой обо-
лочке позволяет экономить дорогостоящие биологически актив-
ные ингредиенты и уменьшить себестоимость многих препаратов.
Производство ректальных желатиновых капсул полностью
автоматизировано и позволяет заменить дорогую импортную суп-
позиторную основу — масло какао. Изготовление капсул ректаль-
ного назначения осуществляется на высокопроизводительных ав-
томатических линиях, работающих по принципу прессования.
Ректиоли. Известно, что из водных растворов, введенных в
прямую кишку в форме клизмы, лекарственные вещества
всасываются очень быстро, однако часть раствора выливается
наружу. В таких случаях лекарственные растворы удобнее вводить
с помощью ректальных пипеток — ректиолей, состоящих из
эластичного баллончика с наконечником. Баллончик выполнен в
виде гофрированного контейнера емкостью 1,5—5 мл. Наконечник
жестко прикреплен к нему и выполнен из полиэтилена.
Использование для заполнения ректиолей олеогелей, линиментов,
мазей открывает широкие возможности расширения ассортимента
проктологических лекарственных форм.
Ректальные тампоны представляют собой пластмассовый -
стержень, обернутый ватой с адсорбированными на ней
лекарственными веществами. Ватный тампон покрыт тонким слоем
альгината. Перед применением тампон на некоторое время
погружают в воду, вследствие чего оболочка из альгината набухает
и не препятствует процессу диффузии лекарственного вещества.
Тампон вводят в прямую кишку на 2 ч. Применяют главным
образом для лечения геморроя.
Пенообразующие препараты в аэрозольной упаковке в насто-
ящее время получили широкое распространение. Пены выгодно
отличаются от других лекарственных форм, применяемых в прок-
тологии. Мази и кремы не проникают в складки слизистых и в
более глубокие зоны кишечника. Суппозитории не обеспечивают
лечение участков анального канала, для них характерно более
кратковременное терапевтическое действие по сравнению с пенами.
Пены образуются при выходе из аэрозольной упаковки, если
в состав концентрата входят пенообразователь (его роль выполняют
ПАВ) и заэмульгированный или растворенный пропеллент (как
правило, сжиженный под давлением газ). После выдачи через
клапанно-распылительную систему аэрозольного баллона пропел-
лент испаряется, и пузырьки газа, увеличиваясь в объеме, образуют
пену — грубую дисперсию паров пропеллента в эмульсионной или
какой-либо другой системе.
623
Пёны занимают большой объем при низкой удельной массе.
Это позволяет небольшим количеством эмульсии, переведенной в
пену, обрабатывать значительные поверхности или заполнять
большие объемы. Пена локально и безболезненно наносится на
пораженный участок, обеспечивая тепло- и газообмен и создавая
барьер для инфицирования раны извне.
Наличие ПАВ придает ей хорошую адгезию и способность
очищать пораженную поверхность от некротических тканей;
расширяясь, пены проникают в раневые карманы и полости. При
правильном выборе вспомогательных веществ пены длительное
время сохраняют стабильность, обеспечивая пролонгацию действия
лекарственных препаратов. Небольшое количество препарата при
переходе в пену занимает большой объем, однако концентрация
лекарственных веществ в межпленочной жидкости остается при
этом высокой.
В пену можно переводить различные дисперсные системы:
растворы, эмульсии, суспензии, что открывает большие
возможности для создания комбинированных препаратов.
Пенные препараты в аэрозольной упаковке, применяемые в
проктологии, содержат в своем составе антисептики, анестетики,
кортикостероиды, противовоспалительные вещества нестероидной
структуры. Технология пенных препаратах в аэрозольной упаковке
изложена в главе «Аэрозоли» (23.7).
624
Глава 22. ПЛАСТЫРИ.
ГОРЧИЧНИКИ
22.1. Общая характеристика и классификация
пластырей
Пластыри (Emplastra) — лекарственная форма для наружного
применения, обладающая способностью прилипать к коже,'
оказывающая действие на кожу, подкожные ткани и в ряде случаев
общее воздействие на организм.
Пластыри — одна из старейших лекарственных форм,
известная с очень древних времен, прародители современных
препаратов четвертого поколения — трансдермальных терапевти-
ческих систем, осуществляющих чрескожный транспорт лекарст-
венных веществ с целью системного воздействия на организм.
Пластыри при комнатной температуре имеют вид твердой
массы, при температуре тела они размягчаются. При температуре
65—100 °C — плавятся, их можно сплавлять с различными
лекарственными и вспомогательными веществами и смешивать с
порошкообразными материалами. Кроме того, пластыри выпускают
в виде жидкостей, помещенных в стеклянные флаконы,
алюминиевые тубы, аэрозольные баллоны.
В зависимости от медицинского назначения пластыри
подразделяют на эпидерматические, эндерматические и диа-
дерматические.
Эпидерматические пластыри применяют для предохранения
кожи от вредных воздействий, для закрытия дефектов кожи, для
сближения краев ран и фиксирования повязок на поверхности
кожи.
Эндерматические пластыри содержат лекарственные вещества,
воздействующие на больную кожу.
Диадерматические пластыри содержат лекарственные ве-
щества, проникающие через кожу и оказывающие воздействие на
глубоко лежащие ткани или общее воздействие на организм.
Эпидерматические пластыри должны обладать хорошей
липкостью, плотно прилегать к коже и не раздражать ее. Они
могут не содержать лекарственных веществ, выступая в качестве
перевязочного материала. Вследствие «парникового» эффекта
эпидерматические пластыри способствуют размягчению кожи,
усиливают процессы кровообращения и рассасывания.
Эндерматические и диадерматические пластыри более мягкие по
консистенции, так как должны обеспечивать хорошее высво-
бождение лекарственных веществ и их проникновение на раз-
личную глубину ткани или оказание резорбтивного действия.
625
Пластыри выпускают в виде пластичной массы на подложке
(полотно, шифон, коленкор, бумага и др.); твердых пластырных
масс (цилиндры, бруски, плитки, палочки); жидких растворов
(кожные клеи).
В состав пластырной массы входят лекарственные вещества
и основа. В качестве лекарственных веществ используются анти-
биотики, сера, кислота салициловая, экстракты, настойки и др.
Пластырная основа может содержать натуральные (канифоль)
* и синтетические смолы, воск, парафин, церезин, вазелин, ланолин,
свинцовые соли высших жирных кислот (свинцовое мыло), жиры,
каучук, нитроцеллюлозу, сополимеры винилпир'ролидона с
винилацетатом, полиметакрилаты и акрилаты, летучие раствори-
тели (эфир, бензин, этанол). В ее состав входят пластификаторы
(линетол, растительные масла, дибутилфталат, цетиловый спирт
и др.), антиоксиданты, наполнители и др.
В зависимости от состава пластыри классифицируют на
свинцовые (свинцово-смоляные и свинцово-восковые); смоляно-
восковые; каучуковые; жидкие (кожные клеи).
Технология пластырей зависит от того, к какой группе они
относятся.
22.1.1.	Пластыри свинцовые
Пластыри свинцовые содержат в своем составе свинцовое мыло.
Свинцовые мыла сплавляются со смолами, восками, различными
лекарственными веществами, гигиеничны, устойчивы при хранении.
Простой свинцовый пластырь (Emplastrum Plumbi simplex).
Однородная твердая масса сероватого или желтоватого цвета, при
нагревании становится вязкой и липкой. Препарат не должен
быть жирным на ощупь и иметь прогорклый запах.
Применяют как основу для приготовления других видов
пластырей и наружно при гнойно-воспалительных заболеваниях
кожи, фурункулах, карбункулах и др.
Состав: свинца оксида (свинцового глета) 10,0 г; масла
подсолнечного 10,0 г; свиного жира очищенного 10,0 г; воды
очищенной достаточное количество.
В химическом отношении пластырь представляет собой смесь
свинцовых солей. В основе промышленного способа производства
пластыря лежит реакция омыления жиров свинца оксидом в при-
сутствии воды при температуре кипения массы. В качестве реакто-
ров используют эмалированные котлы или котлы из нержавеющей
стали (исключено использование медных и меднолуженых котлов),
снабженные паровой рубашкой и мешалкой.
Приготовление простого свинцового пластыря. В котел
помещают рассчитанное количество свиного жира и подсолнечного
масла и сплавляют, регулируя температуру путем подачи глухого
626
пара. Объем котла должен превышать объем реакционной массы
не менее чем в 4—5 раз, так как масса во время варки сильно
пенится. Свинцовый глет растирают в мельчайший порошок,
просеивают через шелковое сито и смешивают с 2 частями
свежепрокипяченной воды очищенной. В расплавленную, но не
перегретую смесь жиров вносят суспензию свинца окиси в воде
порциями без остатка при постоянном перемешивании и нагреве.
Происходит реакция омыления, в результате которой образуется
жирная соль свинца (свинцовое мыло). Свинцовый пластырь
представляет собой смесь свинцовых солей олеиновой, пальмити-
новой и стеариновой кислот со значительным преобладанием первых.
Варка должна производиться при температуре 100—110 °C в
течение 2—3 ч. Через каждые 5 мин в реакционную массу добав-
ляют небольшими порциями горячую воду и следят, чтобы она не
выкипала, что определяют по наличию мелкопузырчатой пены.
Массу постоянно перемешивают, так как реакция происходит на
границе жир — окись свинца, имеющих разную плотность и
стремящихся разделиться. Добавление же больших количеств
воды замедляет процесс, что способствует расслоению системы.
Отсутствие пены при продолжающемся нагреве массы указы-
вает на то, что вода выкипела и температура смеси может превысить
110 °C. Добавление очередных порций воды приводит к разбрызги-
ванию массы, поэтому необходимо соблюдать осторожность.
В процессе варки первоначальный красноватый цвет смеси
постепенно переходит в беловато-серый, а под конец варки — в
беловатый.
Варка пластыря считается законченной, если небольшая проба,
вылитая в холодную воду, представляет собой пластичную массу,
при уминании немаркую и не прилипающую к пальцам. Готовый
пластырь освобождают от глицерина многократным размешива-
нием массы в теплой воде при помощи обогреваемой тестомесилки.
Отмытый таким образом пластырь опять переводят в реактор и
нагревают до 105—110 °C до полного удаления воды. Проба
высушенного свинцового пластыря на шпателе должна вытяги-
ваться в тонкую прозрачную нить. Плохо высушенный и недоста-
точно освобожденный от глицерина пластырь при хранении стано-
вится твердым и ломким, прогоркает и плесневеет.
На качество пластыря оказывает влияние качество исходных
жиров. Так, например, свинца оксид не должен содержать примесей
сурика (РЬ3О4), который почти не омыляет жиры. Используемая
вода не должна содержать карбонатов, сульфатов и углекислоту,
превращающих оксид свинца в сульфаты и карбонаты свинца, не
окисляющие жиров.
Стандартизация готового препарата проводится по реакциям
подлинности и количественного содержания свинца окиси. В пре-
627
парате не должно быть перекиси, свинца карбоната и оксида свинца.
Потеря в массе при высушивании не должна превышать 3%.
Простой свинцовый пластырь может применяться как само-
стоятельная форма, а также входить в состав других пластырей и
мази свинцовой (диахильной).
Пластыри на основе простого свинцового пластыря подраз-
деляют на свинцово-смоляные и свинцово-восковые.
Пластырь свинцовый сложный (Emplastrum Plumbi composi-
tum) — свинцово-смоляной пластырь следующего состава:
пластыря свинцового простого 85 частей; канифоли 10 частей;
масла терпентинного 5 частей.
Свинцовый пластырь и канифоль сплавляют в котле с паровым
обогревом. К полуостывшей массе при постоянном перемешивании
добавляют скипидар. Из полученной массы выдавливают или
выкатывают палочки.
Применяют как легкое раздражающее средство.
Пластырь эпилиновый 4% (Emplastrum Epilini) относится к
свинцово-восковым пластырям и имеет следующий состав: эпи л ина
цитрата 4,0 части; пластыря свинцового простого 51,0 часть;
ланолина безводного 20,0 частей; воска 5,0 частей; воды
очищенной 20,0 частей.
Однородная липкая масса светло-желтого или буровато-желтого
цвета мягкой консистенции. Пластырь не должен иметь
прогорклого запаха.
Применяется в качестве депилирующего средства при грибко-
вых заболеваниях кожи.
Приготовление эпилинового пластыря. В котел с паровой
рубашкой и мешалкой помещают предварительно отвешенные
простой свинцовый пластырь, воск и ланолин безводный. Смесь
сплавляют при постоянном перемешивании, фильтруют в
горячем виде через капроновую сетку. Эпилина цитрат
растворяют в отмеренном количестве воды, вводят в расплав и
эмульгируют при перемешивании до образования однородной
массы и полного ее охлаждения. Готовый пластырь фасуют в
банки темного стекла.
Стандартизацию готового продукта производят по реакциям
подлинности и количественному содержанию эпилина цитрата
(3,8—4,2%), органолептическим показателям.
Пластырь «Уреапласт» (Emplastrum «Ureaplastum») содержит:
мочевину 20,0 частей; воды 10,0 частей; пчелиного воска
5,0 частей; ланолина 20,0 частей; свинцового пластыря
25,0 частей.
Применяется в качестве кератолитического средства при
лечении онихомикозов.
628
22.1.2.	Пластыри смоляно-восковые
Основы смоляно-восковых пластырей составляют сплавы смол
и воска, в состав могут входить также жиры и углеводороды.
Наиболее широко применяется мозольный пластырь.
Мозольный пластырь (Emplastrum ad clavos) имеет в составе:
кислоты салициловой 20,0 частей; канифоли 27,0 частей; парафина
26,0 частей; петролатума 27,0 частей.
Однородная мягкая, липкая, но не вязкая масса желтого или
темно-желтого цвета. Температура плавления не выше 60 °C.
Расплавленный пластырь имеет характерный запах канифоли.
Применяется в качестве средства для удаления мозолей
(кератолитическое средство).
Приготовление мозольного пластыря. В котел с паровой
рубашкой и мешалкой помещают отвешенное количество
канифоли, парафина и петролатума и сплавляют. Сплав фильтруют
в теплом виде через капроновую сетку и в фильтрате растворяют
при перемешивании кислоту салициловую. Полученную однород-
ную массу разливают в формы по 3,0 г, охлаждают. Каждый
кусочек пластыря заворачивают в парафинированную бумагу и
упаковывают в картонные пеналы.
Стандартизацию готовой продукции проводят по качествен-
ным и количественным реакциям на кислоту салициловую (19—
21%), органолептическим показателям, температуре плавления.
22.1.3.	Каучуковые пластыри
Каучуковые, или резиновые пластыри, впервые были предло-
жены в 1888 г. Данная группа пластырей представляет собой смесь
каучука со смолами, лекарственными и вспомогательными
веществами. Они получили широкое распространение, благодаря
многим преимуществам по сравнению с другими пластырями.
Каучуковые пластыри длительное время сохраняют свою клейкость;
к ним можно примешивать в значительном количестве
лекарственные вещества, не изменяя их консистенцию; они
безвредны для организма человека; не вступают во взаимодействие
с лекарственными веществами и удобны в применении.
К каучуковым пластырям относятся лейкопластырь,
лейкопластырь бактерицидный, мозольный «Салипод», перцовый,
горчичники.
Лейкопластырь (Leucoplastrum). Липкий пластырь
эластичный намазанный (Emplastrum adhaesivum elasticum
extensum). Пластырь имеет следующий состав: каучука
натурального 25,7 части; канифоли 20,35 части; цинка оксида
32 части; ланолина безводного 9,9 части; парафина жидкого
11,3 части; неозона Д 0,75 части.
629
I
Все исходные вещества должны быть свободны от воды.
Остаточная влага в материалах не должна превышать 0,5%, так
как пластырь вначале будет липким и марким, а затем будет
отслаиваться от ткани, крошиться. Канифоль придает пластырной
массе большую липкость; и содержит смоляные кислоты,
обладающие раздражающим действием на кожу. Для нейтрализа-
ции этих кислот в массу вводят цинка оксид, в результате чего
образуются резинаты. Цинка оксид оказывает подсушивающее
действие, тем самым предупреждая излишнюю маркость пластыря.
Ланолин и вазелиновое масло выполняют роль пластификаторов.
Для предупреждения «старения» в массу вводят антистарители —
вещества, замедляющие окисление каучука. Это неозон Д (фенил-
Р-нафтиламин), параоксидефиниламин, эджрайт (альдол-а-
нафтиламин). В качестве растворителя применяют бензин.
Лейкопластыри получают на основе каучука путем простого
длительного смешивания (в течение 6 ч) отдельно приготовленных:
—	резинового клея (раствор в бензине канифоли и каучука);
—	пасты антистарителей (гомогенизированная смесь ланолина
с антистарителем);
—	цинковой основы (гомогенизированная смесь ланолина,
воска и цинка окиси).
Приготовленная пластырная масса наносится на движущуюся
ленту шифона с помощью клеепромазочной (шпрединг) машины
(рис. 22.1). Шифон наматывают на деревянный валик 2. Конец
ленты протягивают через верхнюю сушильную камеру с нагре-
ваемыми паром полыми плитами /, возвращают обратно через
нижнюю камеру охлаждения и закрепляют на приемном валике 3.
На заправленную ленту опускают нож 5, устанавливая зазор 0,35—
0,40 мм. На ткань перед ножом наносят пластырную массу из
бункера. При движении ленты нож равномерно распределяет
лейкомассу по всей ширине ткани. Скорость движения ленты 7,5—
8,5 м/мин.
При прохождении ленты над нагретой плитой (температура
100—105 °C) из нанесенного слоя лейкомассы испаряется бензин,
пары его отсасываются через трубу 6. Для более полного испарения
бензина навстречу движению ленты подают под давлением горя-
чий воздух. Далее лента через двигающий вал 4 проходит над
струей холодного воздуха (4—16 °C), подаваемого через отверстие 7
с помощью вентилятора 8, после чего наматывается на приемный
валик. По окончании приема ленты на валик 3, машину выклю-
чают и валики меняют местами, повторяя вновь процесс нанесения
лейкомассы на ткань. Необходимый слой пластырной массы
достигается в результате 5—6 намазываний. Слой пластырной
массы должен быть такой толщины, чтобы кусок шифона с
намазанной, массой размером 5 х 5 см имел массу 0,64—0,65 г для
шифона артикула 85.
630
Ленты с валика перематывают с помощью размоточных машин
на картонные шпули в рулоны длиной 1 м и 5,2 м. Далее рулоны
разрезают на катушки разных размеров.
Отсасываемые пары бензина пропускают через адсорбер, где
они поглощаются, а затем десорбируются. Регенерированный
бензин вновь вводят в производство.
Рис. 22.1. Принцип работы клеепромазочной машины
Лейкопластырь может выпускаться в мелкой расфасовке в
виде полос размером 4x10 сми 6x10 см на штапельном полотне,
покрытых защитным слоем целлофана, по 10 шт. в пакете.
В готовом пластыре определяют: равномерность намазанного
слоя (на 1 м2 пластыря должно быть не менее 120 г лейкомассы);
отрывная клейкость — не менее 100 г/см2; кислотное число —
32—37; количество цинка оксида — 29—34%.
Лейкопластырь может служить основой для нанесения
лекарственных веществ. Так, например, лейкопластырь
бактерицидный (Emplastrum adhaesivum bactericidum) состоит из
марлевой прокладки, пропитанной раствором антисептика (состав:
фурацилина — 0,02%; синтомицина — 0,08%; бриллиантового
зеленого — 0,01% в 40% этиловом спирте), и имеет фиксирующую
йй
лейкопластырную ленту. Сверху пластырь покрывается защитным
слоем крахмальной марли и целлофаном. Пластырь выпускается
различных размеров.
I Перцовый пластырь (Emplastrum Capsici). Однородная липкая
Масса желто-бурого цвета, своеобразного запаха, нанесенная на
бумагу или ткань, размером 12 х 18, 10х 18,8 х 18 см, в пакет вкла-
дывается по две пары пластырей, проложенных защитным слоем
Целлофана.
631
Применяется как обезболивающее средство.при подагре, артрите,
радикулите, люмбаго и как отвлекающее средство при простудных
заболеваниях.
Технология перцового пластыря состоит из процессов приго-
товления каучукового клея, пасты перцовой и мучной основы.
В реакторе с паровой рубашкой и мешалкой готовят каучуко-
вый клей путем растворения в бензине каучука, канифоли и анти-
оксиданта. Отдельно готовят перцовую пасту. Для этого смеши-
вают густой экстракт стручкового перца 11% с частью расплавлен-
ного и охлажденного до температуры 40—50 °C ланолина, добавля-
ют экстракт белладонны густой 0,3% и 0,3% настойки арники.
Пасту перцовую вводят в каучуковый клей и перемешивают 30 мин.
В реактор с перцовой пастой и каучуковым клеем добавляют
раствор канифоли в бензине и перемешивают 60 мин.
Для приготовления мучной основы пшеничную муку смешива-
ют с разогретым ланолином, вазелиновым маслом и раствором
канифоли в бензине. Этой основой грунтуют тканевую ленту из
мадаполама, миткаля или ситца, а затем наносят перцовую лейко-
массу на установке У СП Л-1. На этом оборудовании предусмотрено
одноразовое нанесение пластырной массы и ее сушку. Основу
движения ленты в сушильной камере составляет улиткообразная
траектория. Сушилка компактна, небольших размеров и в техноло-
гическом цикле имеет три зоны. В первых двух зонах исполь-
зуется нагретый воздух (35—40 °C и 65—75 °C соответственно,
скорость движения полотна 0,8—1 м/с). В третьей зоне пластырь
охлаждается. Длина ленты составляет 250 — 300 м. Общая
продолжительность сушки пластырной массы 50 мин. Еще более
перспективна камерно-петлевая сушильная установка (рис. 22.2),
Рис. 22.2. Принцип работы камерно-петлевой сушильной установки
632
позволяющая использовать любые подложечные материалы (бумага,
нетканые материалы). Движущаяся лента с пластырной массой 1
с помощью опорных роликов 3 проходит сушильные блоки 4 и
обогревается нагретым воздухом через газораспределительные
кассеты 2. Паровоздушная смесь поступает в адсорбер для
регенерации бензина.
Мозольный лейкопластырь «Салипод» (Emplastrum
adhaesivum ad clavos «Salipodum»). В состав лейкопластыря входят
кислота салициловая и сера.
Выпускается в виде прямоугольных полос ткани размером
6 х 10 см и 2 х 10 см, сверху защищенных целлофаном.
Пластырь кровоостанавливающий «Феракрил» (Emplastrum
haemostaticum «Feracrylum») имеет вид ленты лейкопластыря с
прокладкой, состоящей из слоев марли, пропитанной раствором
феракрила. Феракрил — это неполная железистая соль поли-
акриловой кислоты, которая обладает способностью образовывать
сгустки с белками крови.
22.2.	Горчичники
Горчичники (Sinapismata) — разновидность каучуковых
пластырей, выпускаемых в виде прямоугольных листов бумаги
размером 8x12,5 см, покрытых порошком обезжиренных семян
горчицы толщиной 0,3—0,55 мм.
В состав горчичников входят: порошок горчичный 98,0 час-
тей; каучук натуральный до получения массы 100,0 частей; бензин
авиационный марки Б-70 100 частей; бумага.
Применяются как отвлекающее противовоспалительное
средство.
Сырьем для порошка обезжиренных семян горчицы слу-
жат семена сарептской (Semina Sinapis junceae) и черной (Semina
Sinapis nigrae) горчицы, которые содержат гликозид синигрин,
расщепляющийся под влиянием фермента мирозина на глюко-
г зу, калия гидросульфат и эфирное горчичное масло (аллилизо-
 тиоцианат). Эфирное масло вызывает сильное раздражение и
> гиперемию кожи. Семена после обрушивания (удаления)
[ оболочки подвергают измельчению и из них в гидравлических
[ прессах отжимают жирное масло. Остатки жирного масла из
; Жмыха экстрагируют в аппаратах типа Сокслета. Присутствие
£ жирного масла отрицательно сказывается на качестве горчични-
|ков — замедляется терапевтическое действие и снижается их
^стойкость при хранении (порошок горчицы прогоркает и
отслаивается от бумаги).
 Производство горчичников. Технологический процесс состоит
из 5 стадий:
633
Приготовление каучукового клея
I
Приготовление горчичной массы
~________________________4................
Намазывание массы на бумагу, сушка,
разрезание рулона и укладка горчичников в стопы
IZ.Z Z , I . Z 2
Фасовка
ZZZZZ____________________L—. ...... _ZZ
Рекуперация бензина
Вначале готовят каучуковый клей. Для этого в клеемешалку
помещают распаренный в течение 24—36 ч и разрезанный на
кусочки каучук, добавляют бензин и включают лопастную мешалку
на 30—40 мин. Затем массу фильтруют. Полученный клей (1,35—
2% раствор каучука в бензине) представляет собой густую
малоподвижную массу, легко превращающуюся в желеобразную
массу по мере улетучивания бензина.
Приготовление горчичной массы. Горчичная масса — смесь
резинового клея и горчичного порошка в соотношении 1:1 — 1,1:1.
Содержание эфирного масла в жмыхе должно быть не менее 1,11%.
Резиновый клей помещают в массомешалку, прибавляют
просеянный (удаляют крупные частицы и посторонние примеси)
горчичный порошок и перемешивают до получения однородной
массы. Готовую горчичную массу насосом подают на стол с ванной
для намазывания.
Процесс намазывания, сушка и резка выполняются на
установке непрерывного действия. Бумага, свернутая в рулон,
проходит через зазор между плитой стола и ванной. Проходя под
ванной, бумага сверху покрывается слоем горчичной массы
толщиной 0,3—0,5 мм, затем поступает в сушильную камеру
(время сушки 45 мин, температура воздуха 80 °C). Образующаяся
в камере паровоздушная смесь с бензином постепенно отсасывается
и подается на рекуперацию бензина.
Высушенную ленту разрезают на листорезальной машине на
листы размером 75x76x90 см, которые охлаждаются в течение
24 ч, затем листы разрезают на отдельные горчичники и отбра-
ковывают.
Горчичники фасуют в пакеты по 10 шт. Каждый десятый
горчичник имеет на одной стороне надпись о способе применения.
634
Пакеты укладывают в пачки по 600 шт. и хранят в сухом месте.
Срок хранения 8 мес. Наличие влаги вызывает гидролиз синигрина,
и горчичники теряют активность.
Стандартизация готовой продукции проводится по количест-
венному содержанию аллилизотиоцианата, в горчичниках (100 см2)
его должно быть не менее 0,0119 г. Горчичник, опущенный в воду
на 5—10 с при температуре 37 °C и приложенный плотно к коже
руки, должен вызывать сильное жжение и покраснение кожи не
позднее чем через 5 мин.
В настоящее время выпускают также «Горчичник-пакет»,
который представляет собой термосваренный пакет из неразмо-
каемой пористой бумаги с двух или одной стороны и бумаги с
полимерным покрытием с другой стороны. Пакет заполнен
горчичной смесью. Горчичник-пакет выпускается размером
11 х 10 см и разделен на четыре равных пакетика. Каждый паке-
тик равномерно наполнен горчичной смесью.
22.3.	К ожные клеи, или пластыри жидкие
Кожные клеи, или пластыри жидкие (Emplastra liquida), —
это вязкие жидкости, оставляющие на коже после испарения
легколетучего растворителя эластичную липкую прочную пленку.
Они чаще применяются как эпидерматические и эндерматические
пластыри. Пластырная пленка в них образуется за счет пленко-
образования при высыхании растворов канифоли, нитроклетчатки
(в форме коллодия), перхлорвинилрвой и формальдегидной смол
в органических растворителях (эфир, этанол, ацетон, реже
хлороформ, диметилформамид). Для придания пленке большей
эластичности в состав клеев вводят растительные масла, линетол,
дибутилфталат, триацетин, цетиловый спирт. Жидкие пластыри
выпускают во флаконах и в аэрозольной упаковке. Они широко
используются как стерильный перевязочный материал при ста-
цинарном и амбулаторном лечении в гинекологии, дерматологии
и хирургии.
Клеи условно подразделяются на коллодиевые клеи, к которым
относятся коллодий, коллодий эластичный, мозольная жидкость,
жидкость Новикова, коллапласт и микропласт, и смоляные — клеол,
фурапласт, клей БФ-6, церигель.
Коллодий (Collodium). Препарат состоит из: коллоксилина
4,0 части; спирта этилового 96% 20,0 частей; эфира медицинского
76,0 частей. Это бесцветная или слегка окрашенная в желтоватый
Цвет, прозрачная или слегка опалесцирующая сиропообразная
Жидкость с запахом эфира. Содержит 4% коллоксилина.
Применяется для фиксации хирургических повязок на
Поверхности кожи и покрытия небольших ран и ссадин.
635
Приготовление коллодия. В реактор отвешивают необходимое
количество спирта. Коллоксилин осторожно измельчают, так как
это взрывоопасное вещество (смесь моно- и динитроклетчатки
целлюлозы), отвешивают и помещают в реактор, смачивая его
спиртом, добавляют остальной спирт и отвешенное количество
эфира. Оставляют в хорошо закрытом реакторе до полного
растворения коллоксилина.
Так как коллоксилин — взрывчатое вещество, то его часто
транспортируют в виде безопасного водного студня. При приго-
товлении пластыря воду из студня вытесняют этанолом и обра-
зующийся при этом алкогель коллоксилина растворяют в эфире.
Коллодий выпускается во флаконах по 5 и 15 мл. Применяется
для закрепления на коже хирургических повязок и покрытия
небольших ран и ссадин.
Контроль качества готовой продукции проводят на чистоту.
Для этого к 5 мл препарата добавляют 20 мл воды, взбалтывают и
отфильтровывают от образовавшегося осадка. Фильтрат должен
иметь нейтральную реакцию. Сухого остатка должно быть от 3,8
до 4,2%.
Коллодий эластичный (Collodium elasticum) — это коллодий,
к которому добавлено 3% касторового масла в качестве пласти-
фикатора.
Мозольная жидкость (Liquor ad clavos) содержит в своем
составе: кислоты салициловой 1 часть; 96% этанола 1 часть;
коллодия 8 частей; бриллиантового зеленого 0,01 части.
Жидкость Новикова (Liquor Novicovi) содержит танина
2 части; бриллиантового зеленого 0,2 части; 96% этанола 0,2 час-
ти; масла касторового 0,5 части и коллодия 20 частей.
Применяется для обработки ссадин и трещин.
Коллапласт (Collaplastum) — 5% раствор масла касторового
в коллодии.
Микропласт (Microplastum) — 1% раствор левомицетина в
коллапласте.
Смоляные клеи представлены клеолом, фурапластом, клеем
БФ-6, церигелем.
Клеол (Cleolum) состоит из: канифоли 45,0 частей; спирта
этилового 95% 37 частей; эфира медицинского 17,0 частей; масла
подсолнечного 1,0 часть.
Клей представляет собой прозрачную клейкую густоватую
жидкость желтовато- или красновато-бурого цвета с запахом
эфира, слабокислой реакции.
Применяется для фиксации хирургических повязок на поверх-
ности кожи.
Приготовление клеола._ В реактор отвешивают необходимое
количество спирта. Канифоль измельчают, отвешивают й
636
упаковывают в марлевый мешок, который подвешивают в реактор
со спиртом для растворения канифоли (гравитационный способ).
К полученному раствору добавляют отвешенное количество
подсолнечного масла и эфира, растворяют при перемешивании.
Раствор отстаивают в течение суток и фильтруют. Разливают во
флаконы по 50,0 мл.
Стандартизацию препарата проводят по кислотному числу
(60—93) и сухому остатку (45—54%).
Фурапласт (с перхлорвинилом) (Furaplastum cum Perchlor-
vinylo) содержит фурацилина 0,25 части; смолы перхлорвиниловой
100 частей (пленкообразователь); диметилфталата 25 частей
(пластификатор); ацетона 400 частей; хлороформа 475 частей.
Представляет собой жидкость светло-желтого цвета сиропообраз-
ной консистенции с запахом хлороформа.
Применяется для обработки мелких травм кожи с образо-
ванием эластичной пленки, устойчивой к воздействию воды.
Выпускается в склянках оранжевого стекла по 50 мл.
Клей БФ-6 — 20% этанольный раствор синтетической
формальдегидной смолы из группы резолов. В качестве пласти-
фикатора содержит поливинилбутираль (бутвар).
Применяется для обработки ссадин и трещин.
Выпускается во флаконах по 10 и 20 мл.
Церигель (Cerigelum) содержит: поливинилбутираля 4 части;
цитилпиридиния хлорида 0,2 части; спирта этилового 96%
100 частей. Клей представляет собой бесцветную опалесцирующую,
несколько вязкую жидкость с запахом спирта.
Применяется для образования пленки на руках хирурга и
медицинского персонала перед операциями и медицинскими
манипуляциями при заготовке крови, производстве бактерийных
препаратов и кровезаменителей. Пластырь обладает значительной
антибактериальной активностью.
Выпускается в стеклянных флаконах по 400 мл.
Хранят жидкие клеи в хорошо закупоренных флаконах, в
прохладном, защищенном от света месте, вдали от огня.
Пленки и губки, изготовленные из тканей животных. В совре-
менной медицине используется группа препаратов, которые можно
условно отнести к пластырям — это гемостатические и ранозажив-
ляющие препараты из тканей животных в виде пленок и губок.
Пленка фибринная изогенная (Membranula fibrinosa isogena)
представляет собой фибрин, полученный из фибриногена плазмы
Крови человека и пропитанный раствором глицерина.
Оказывает гемостатическое действие, способствует регенера-
ции тканей и заживлению ран. Пленка, оставленная в организме,
рассасывается.
; Выпускается в виде пленки в стерильных стеклянных
Цробирках.
637
Губка фибринная изогенная (Spongia fibrinosa isogena) —
пористый фибрин, получаемый из плазмы крови человека. По
внешнему виду представляет собой сухую пористую массу белого
или кремового цвета, размером 2x2x1 или 6x2x1 см.
Применяется местно для гемостаза при травмах и операцион-
ных кровотечениях. Рассасывается в ранах.
Выпускается в стерильных стеклянных бутылках.
Губка гемостатическая коллагеновая (Spongia haemostatica
collagenica) приготавливается из 2% раствора коллагена с добавле-
нием фурацилина и борной кислоты.
Сухая пористая масса желтого цвета в форме пластин, мягкой
эластической консистенции, хорошо впитывающая жидкость.
Оказывает гемостатическое и антисептическое действие,
стимулирует регенерацию тканей.
Выпускается в виде пластин размером 5x5 или 10x10 см,
упакованных в пакеты из полиэтилена.
Пленка «Облекол» (Membranula «Oblecolum») — пластины
из коллагена с добавлением 1:100 масла облепихового.
Применяют наружно для лечения ран.
Выпускают пластины размером 5x5 или 10x10см в
полиэтиленовых пакетах.
Губка желатиновая (Spongia gelatinosa) производится из
специально обработанного желатина пищевого.
Представляет собой сухую пористую массу белого цвета.
Оказывает гемостатическое действие.
Выпускается в расфасовке по 0,6 г.
Губка антисептическая с канамицином (Spongia antiseptica
cum Kanamycino) — сухая пористая масса желтоватого цвета.
Содержит желатин с добавлением канамицина сульфата, фура-
цилина, кальция хлорида.
Оказывает гемостатическое и противомикробное действие.
Выпускается в виде кусков массой 0,5—0,7 г в прозрачной
бумаге и поливинилхлоридных пакетах; по 10 губок в упаковке.
638
Глава 23- Фармацевтические
аэрозоли
23.1.	История создания. Преимущества
и недостатки фармацевтических аэрозолей
Аэрозоли (от греч. «аёг» — воздух и «zol» — раствор нем. от
лат. solutio — раствор) — мельчайшие капельки жидкости или
твердые частицы, взвешенные в газообразной среде.
Первое применение упаковок под давлением относится к концу
XVII в., когда в продаже начали появляться газированные смеси.
Русский химик М. С. Цвет (1872—1919 гг.) пользовался собствен-
ным приспособлением для получения аэрозольной струи. Первые
патенты на устройства для получения аэрозоля выданы в Норвегии
и США — авторы предложили применять хлорметил и хлорэтил
в металлических или стеклянных упаковках. В 1933—1934 гг. в
США были выданы патенты на применение галоидных углеводо-
родов в огнетушителях.
Бурный рост аэрозольной промышленности начался в 1941 г.,
когда во время Второй мировой войны американцы запатентовали
упаковки под давлением, так называемые «бог-бомб», содержащие
смеси фторводородов, хлорводородов и инсектицидов.
В настоящее время во всех отраслях производства используется
принцип аэрозольной упаковки для распыления жидкостей,
порошков, пен, паст, кремов и др. Значительную долю среди них
занимают препараты санитарно-гигиенического назначения: шам-
пуни, средства для уничтожения бытовых насекомых, репелленты,
дезодоранты, косметические средства, ветеринарные препараты.
В нашей стране аэрозоли, входящие в ассортимент бытовой
|?имии, выпускаются с 1959 г. Промышленное производство
)армацевтических аэрозолей впервые организовано в Украине на
пытном заводе ГНЦЛС. В 1969 г. была выпущена первая
ромышленная партия препарата «Ингалипт». В последующие
оды производство аэрозолей освоено на заводах «Стома» и фирме
Здоровье» (г. Харьков). Основной разработчик данной группы
репаратов — лаборатория медицинских аэрозолей ГНЦЛС
руководитель — проф. Г. С. Башура), где разработано около 20
эрозольных препаратов («Ливиан», «Каметон», «Камфомен»,
Гипозоль» и др.) и заложены основы дальнейшего их совер-
хенствования.
Термин «аэрозоль» относится ко всем аэродисперсным
Истемам, если их рассматривать с точки зрения физической
имии. По технологии, аэрозоль — это лекарство, находящееся в
ерметичном баллоне под давлением. А с медицинской точки
рения — способ применения лекарства, действие которого
639
проявляется в диспергированном состоянии.
Широкая популярность применения фармацевтических
аэрозолей в медицинской практике определяется прежде всего их
высокой терапевтической эффективностью, удобством применения
и экономичностью.
Преимущества аэрозольной лекарственной формы:
1.	Применение аэрозолей удобно, эстетично, гигиенично.
2.	Обеспечивается точная дозировка лекарства при использо-
вании дозирующих устройств.
3.	Приводит к быстрому терапевтическому эффекту при
сравнительно малых затратах лекарственных веществ.
4.	Аэрозольный баллон герметически закрыт, что исключает
загрязнение лекарственного препарата извне.
5.	Аэрозольный баллон защищает препарат от высыхания,
действия света и влаги. .
6.	На протяжении всего срока годности аэрозоли сохраняют
стерильность.
7.	При большом числе манипуляций сокращается количество
обслуживающего персонала.
Аэрозолям присущи некоторые недостатки:
—	сравнительно высокая стоимость;
—	возможность взрыва баллона при ударе или действии
высокой температуры;
—	загрязнение воздуха помещения лекарственными препара-
тами и пропеллентами при манипуляциях.
Однако несмотря на недостатки, применение аэрозолей в
медицинской практике считается прогрессивным,
и
23.2.	Характеристика и классификация аэрозолей
Исходными веществами для приготовления аэрозольных
лекарств служат различные препараты и вспомогательные вещества,
позволяющие выдавать их из'упаковки в различных формах, в
соответствии с их назначением (на кожу, внутрь, ректально,
вагинально). В связи с этим Г, С. Башура и Я. И. Хаджай дали
четкое определение аэрозолям как лекарственной форме, разработали
единую терминологию и классификацию всех видов аэрозолей и
методов их применения в медицинской практике.
Лекарственные аэрозоли подразделяются на фармацевтические
и медицинские.
Фармацевтические аэрозоли — готовая лекарственная форма,
состоящая из баллона, клапанно-распылительной системы я
содержимого различной консистенции, способного с помощью
пропеллента выводиться из баллона. В состав аэрозоля входят
лекарственные, вспомогательные вещества и один или несколько
пропеллентов.
640
По назначению фармацевтические аэрозоли классифицируют
на ингаляционные, отоларингологические, дерматологические, сто-
• матологические, проктологические, гинекологические, офтальмо-
логические, специального назначения (диагностические, пере-
вязочные, кровоостанавливающие и др.).
Медицинские аэрозоли — аэрозоли одного или нескольких
лекарственных препаратов в виде твердых или жидких частиц,
полученные с помощью специальных стационарных установок и
предназначенные, главным образом, для ингаляционного введения.
23.3.	Баллоны и клапанно-распылительные
устройства
Для перевода лекарственных веществ в аэрозольное состояние
используются упаковки, работающие под давлением, называемые
баллонами.
Схема устройства аэрозольной упаковки приведена на рис. 23.1.
Она состоит из баллона, клапана и содержимого в виде раствора,
суспензии или эмульсии лекарственного препарата и пропеллента,
герметически закрытого клапаном с распылительной головкой.
Подача содержимого из баллона производится по сифонной трубке
к отверстию штока клапана с помощью пропеллента. В случае
применения в качестве пропеллента не сжатого, а сжиженного
газа давление в баллоне остается постоянным, пока в нем будет
находиться хотя бы одна капля жидкого пропеллента.
а
Рис. 23.1. Устройство аэрозольной упаковки:
а — двухфазная система; б — трехфазная система; 1 — баллон;
2 — распылитель; 3 — клапан; 4 — сифонная трубка;
5 — раствор лекарственного вещества; 6 — пары пропеллента; 7 — пропеллент
641
В зависимости от материала, из которого изготовлены баллоны,
их подразделяют на несколько групп: металлические, стеклянные,
пластмассовые и комбинированные. Каждый вид баллонов имеет
недостатки и преимущества. При их использовании учитывают в
основном стоимость, наличие материалов для их изготовления, а
также возможность упаковки тех или иных продуктов.
Вместимость упаковок может быть различной: от 3 мл до 3 л,
кроме стеклянных, вместимость которых ограничена 300 мл.
Металлические баллоны изготавливают чаще всего из
алюминия, внутреннюю поверхность которых покрывают защит-
ными лаками, применяя различные полимерные материалы, анти-
коррозионные лаки или сополимеры. Большинство лекарственных
веществ и многие парфюмерно-косметические продукты не могут
быть внесены в металлические баллоны. Для упаковки этих
веществ должны использоваться более инертные материалы.
Стеклянные баллоны изготавливают из нейтрального стекла
марки НС-1 и НС-2, сверху покрывая их защитной полимерной
оболочкой. При изготовлении стеклянных баллонов необходимо
учитывать два основных условия: баллоны должны выдерживать
внутреннее давление, оказываемое пропеллентом (не ме-
нее 20 кгс/см2) и должны обладать прочностью на удар. Для обес-
печения безопасности обращения со стеклянными аэрозольными
баллонами их покрывают эластичными пленками. В случае
разрушения осколки баллона удерживаются оболочкой.
Кроме того, стеклянные баллоны должны обладать химической
и термической стойкостью, не иметь внутреннего напряжения
стекла, иметь равномерную толщину стенок, дна и иметь минимум
плоских поверхностей.
За рубежом применяется большой ассортимент пластмассовых
баллонов из полипропилена, нейлона, полиэтилена, полиформ-
альдегида, дельрина, целкона и др. Но несмотря на целый ряд
преимуществ, пластмассы обладают проницаемостью для некото-
рых веществ и пропеллентов и плохо сохраняют свою форму при
очень большом внутреннем давлении.
В последние годы многими фирмами предлагаются аэро-
зольные упаковки, не содержащие пропеллентов. Выдача
содержимого происходит сжатым воздухом с помощью микро-
насоса (механическим пульверизатором), навинчивающегося на
горловину баллона и создающего давление воздуха в баллоне до
5 атм. Тонкодисперсную струю в таких случаях получают при
сочетании высокого гидравлического давления, развиваемого
насосом, с малым проходом сечения клапанов (для этого исполь-
зуют лазерные технологии).
В настоящее время стоимость таких упаковок высока и их
применение экономически эффективно не для всех препаратов.
Для распыления суспензий с высоким содержанием твердых веществ,
642
пленкообразующих препаратов, пен и других подобные насосы
непригодны.
Назначение аэрозоля, состояние содержимого баллона, его
консистенция, состав и путь введения требуют применения различ-
ных, в каждом случае строго определенных типов клапанно-распы-
лительных систем. Клапан аэрозольной упаковки должен обеспе-
чивать ее герметичность при давлении в баллоне до 20 кгс/см2 и
эвакуацию препарата из баллона.
Имеется очень много конструкций клапанных устройств. Их
классифицируют по трем признакам: принципу действия, способу
крепления на баллоне и назначению.
По принципу действия их классифицируют на группы:
—	пружинные, действующие при нажатии на распылительную
головку вертикально вниз (пружинные, в свою очередь, делят на
одноразовые и многократные; непрерывные и дозирующие);
—	качательные беспружинные, действующие при нажатии на
распылительную головку сбоку;
—	клапаны с винтовым вентилем.
По способу крепления на баллоне:
—	закрепляющиеся в стандартном отверстии баллона путем
разжима вертикальных стенок корпуса клапана под бортик
горловины баллона специальным цанговым устройством (для
металлических баллонов);
—	закрепляющиеся на горловине
баллона путем завальцовки корпуса
клапана или капсулы на специальных
стенках (для стеклянных и пластмас-
совых баллонов);
—	клапаны, навинчивающиеся на
горловину сосуда (для крупных балло-
нов многократного использования).
По назначению:
—	стандартные для жидких про-
дуктов;
—	для пен;
—	для вязких продуктов;
—	для порошков и суспензий;
—	клапаны специального назна-
чения;
—	дозирующие клапаны.
Отечественной фармацевтической
промышленностью выпускаются четы-
ре типа клапанов и девять типов
распылителей и насадок к ним
(рис. 23.2, 23.3). Их подразделяют на:
распылители для ингаляций 7, для ле-
чения бронхиальной астмы 2, для
Рис. 23.2. Стандартная
клапанно-распылительная
система для жидких
продуктов:
1 — распылительная головка
(насадка); 2 — шток; 3 — пру-жина;
4 — резиновая манжета; 5 — корпус
клапана; 6 — сифон-ная трубка; 7 —
прокладка; 8 — капсула (чашка)
643
суспензионных 3 и пленкообразующих 4 аэрозолей; насадки —
стоматологические, ректальные, вагинальные 5 и др.
Рис. 23.3. Распылители и насадки отечественного производства
23.4.	Пропелленты, применяющиеся для
создания препаратов в аэрозольной упаковке
Важное значение для выдачи аэрозольного продукта имеют
рассеивающие, или эвакуирующие газы, с помощью которых внутри
сосудов создается давление. Эти газы называются пропеллентами.
Пропелленты классифицируют по величине давления насы-
щенных паров, по агрегатному состоянию при нормальных
условиях и по химической природе.
В зависимости от давления насыщенных паров их делят на
две группы: основные, способные создавать самостоятельно
давление не менее 2 атм, и вспомогательные — создающие давление
644
менее 1 атм. По агрегатному состоянию они подразделяются на
три группы:
1)	сжиженные газы: фторорганические соединения (хладоны
или фреоны); углеводороды пропанового ряда (пропан, бутан, изо-
бутан); хлорированные углеводороды (винил- и метилхлорид и др.);
2)	сжатые (трудносжижаемые) газы (азот, закись азота,
двуокись углерода);
3)	легколетучие органические растворители (метиленхлорид,
этиленхлорид и др.).
В технологии фармацевтических аэрозолей чаще всего
применяются сжиженные газы — хладоны-И, -12, -114. Это
газообразные или жидкие вещества, хорошо растворимые в
органических растворителях и многих маслах, практически
нерастворимые в воде, негорючие, не образующие взрывоопасных
смесей с воздухом и относительно химически инертные. Наиболее
распространенными в большинстве стран мира считаются фреон-11
(CC13F) и фреон-12 (CC12F2), применяющиеся как хладагенты в
холодильниках.
23.5.	Виды аэрозольных систем
Двухфазные аэрозольные системы
В аэрозольной упаковке пропеллент может находиться в
газообразном и жидком состоянии. В случае, если концентрат
образует с жидким пропеллентом раствор, аэрозольную систему
называют двухфазной. Газовая среда в баллоне состоит из паров
пропеллента и сжатого газа и летучих компонентов аэрозольного
концентрата.
Давление газовой фазы пропеллента распространяется в
равной степени на все внутренние стенки упаковки. Выдача
содержимого происходит в том случае, если атмосферное давление
будет ниже внутреннего давления в баллоне. При выдаче
сжиженный пропеллент быстро испаряется и вызывает распыление
продукта в виде мельчайших капелек, тумана или пены.
Для большинства систем применяются растворители: спирт
этиловый, жирные и растительные масла, этил ацетат, ацетон. Если
в качестве пропеллента в аэрозольной системе используют сжатый
газ, в качестве растворителей могут применяться вода, глицерин,
гликоли, полиэтиленоксиды и др.
Поэтому в зависимости от растворителей концентраты-
растворы подразделяются на: водные, спиртовые, водно-спиртовые
И неводные. Примером аэрозолей-растворов могут служить
Препараты «Ингалипт», «Каметон», «Камфомен», «Эфатин» и др.
Двухфазные аэрозольные системы могут быть выданы из
645
упаковки в виде раствора с последующим образованием плёнки, в
виде пены или крема.
В мировой практике известно большое количество пленкообра-
зующих аэрозолей. Их применяют в гинекологии, ветеринарии,
педиатрии, отоларингологии, дерматологии. В аэрозольном баллоне
пленкообразующего препарата обычно находится раствор полимера,
лекарственного вещества, пластификатора и пропеллента, при
распылении которых на поверхности кожи или ткани образуется
быстровысыхающая и плотно прилегающая пленка.
В качестве водорастворимых пленкообразующих веществ
применяют сополимеры типа винилпирролидона с винилацетатом,
ацетобутират целлюлозы, поливинилпирролидон и др. Для
неводных пленкообразующих систем применяют, например,
сополимер гидроксивинилхлорида ацетата и себациновой кислоты,
модифицированный малеиновой смолой, винилацетат, бензойную
смолу, метакриловую смолу, ацетат-бутират целлюлозы,
полиметакрилаты, акрилаты, этилцеллюлозу, полиакрилаты,
различные хирургические клеи на основе эфиров цианакриловой
кислоты, желатино-резорциновый клей и другие вещества, которые
при наличии влаги полимеризуются. Их применяют для
склеивания кожи, стенок слизистых желудка, кишечника, почек,
печени, легких и других органов.
Вещества, применяющиеся в качестве пленкообразователей,
не должны раздражать кожу и быть токсичными. Образующаяся
пленка должна быть непроницаемой для микроорганизмов,
эластичной, прочной, иметь высокую степень адгезии, обладать
выраженными бактериостатическими свойствами; не должна
обладать резким или неприятным запахом.
К преимуществам пленкообразующих составов относятся:
изоляция поврежденной поверхности от инфицирования и тканей
одежды пострадавшего, экономия времени при массовой обработке
больных, удобство, простота и легкость применения.
Трехфазные аэрозольные системы
Большинство фармацевтических аэрозолей представляет собой
системы, в которых концентрат-раствор, эмульсия или суспензия
не смешиваются с жидким пропеллентом, и в баллоне находятся
три отдельные фазы: газообразная, твердая и жидкая (см. рис. 23.1)-
Значительное количество составов, выпускаемых в нашей
стране и за рубежом, представляют собой эмульсионные системы
и выдаются в виде пен. Они состоят из водной фазы, содержащей
поверхностно-активные вещества (ПАВ) и заэмульгированный
пропеллент. Концентрация пропеллента в них колеблется от 3,5
до 89%, а для большинства пен она составляет 10—20%,
В качестве эмульгаторов для аэрозольных эмульсий, как и
646
для обычных, применяются самые различные ПАВ. В силу
присущих им физико-химических свойств они, в сочетании с
пропеллентами, образуют пены.
Пенные препараты широко применяют во многих областях
медицины. В гинекологии — для лечения воспаления матки, для
личной гигиены женщин и в качестве противозачаточных средств,
а также препаратов, предупреждающих венерические болезни.
В проктологии пенные препараты показаны как эффективные
средства при лечении геморроя, трещин заднего прохода, проктитов,
колитов и др.
Для получения пенообразующих аэрозолей необходимы
эффективные пенообразователи, в малых концентрацйях обеспечи-
вающие получение обильной пены.
В состав пены можно вводить стероиды, вещества фунгицид-
ного действия, диуретики, антибиотики, гормоны, витамины,
антитоксины, антигены, сосудосуживающие, кровоостанавлива-
ющие, гистаминные, седативные, противоревматические средства.
К аэрозолям трехфазных систем относятся и аэрозоли-
суспензии. Это гетерогенные дисперсные системы, характеризую-
щиеся присутствием твердой фазы, нерастворимой в жидком
аэрозольном концентрате. Пропеллент может быть включен или
в дисперсную фазу, или в дисперсионную среду. В любом случае
действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе.
Трудности при создании суспензионных аэрозолей встречаются
из-за агрегации порошкообразных частиц, рекристаллизации и
осаждения их на стенках аэрозольного баллона, в зависимости от
этого изменяется качество распыла, эффективность его при
нанесении на поверхность, нарушается точность дозировки
лекарственного средства при его применении и др.
В настоящее время суспензионные аэрозоли используются в
медицинской практике очень широко. Например, аэрозоли
«Оксициклозоль», «Алудрин», «Оксикорт», «Астмопент», «Алупент»
и др.
Как преимущества этой группы препаратов можно назвать:
возможность использования веществ как растворимых, так и
нерастворимых в данной среде, лекарственные вещества имеют
выраженный пролонгированный эффект, продолжительность их
действия можно регулировать путем изменения величины частиц.
Основной недостаток суспензий в аэрозольных упаковках —
их термодинамическая неустойчивость. Со временем все без
исключения суспензии расслаиваются, поэтому основными
свойствами следует назвать дисперсность и наличие агрегативной
и кинетической (седиментационной) устойчивости.
647
23.6.	Технология различных аэрозольных систем
Аэрозоли состоят из нелетучих (одного или нескольких)
компонентов и летучего пропеллента. Действующее вещество, как
правило, или растворено, или диспергировано в растворителе.
Поэтому составление рецептуры аэрозоля заключается в разработке
технологии приготовления желаемой комбинации нелетучего и
летучего компонентов.
В зависимости от степени смешиваемости компонентов
основной рецептуры с пропеллентом, аэрозоли подразделяют на
аэрозоли-растворы, пены в аэрозольной упаковке, аэрозоли-
суспензии и комбинированные системы.
Аэрозоли-растворы
В аэрозолях-растворах активное вещество растворено или в
пропелленте или в сорастворителе, хорошо смешивающимся с
пропеллентом. После выдачи содержимого из баллона пропеллент
испаряется, а активное вещество остается в виде тумана в чистом
виде или растворенном в сорастворителе.
При приготовлении аэрозольных концентратов используют
самые различные по своим свойствам химические соединения и
их смеси. Чаще всего концентрат состоит из нескольких индиви-
дуальных веществ. Они должны быть определенной вязкости,
совместимыми с пропеллентом, устойчивы к воздействию низких
и высоких температур и не должны взаимодействовать с деталями
аэрозольной упаковки. В качестве сорастворителей предпочти-
тельнее применять неполярные вещества, поскольку даже малые
количества воды могут вызвать гидролиз некоторых пропеллентов,
что приводит к выделению хлористого водорода, разложению
активных веществ и коррозии аэрозольных баллонов.
Производство аэрозолей-растворов состоит из нескольких
стадий: приготовление раствора активного компонента
(концентрата), освобождение его от нерастворимых примесей,
фасовка в аэрозольные баллоны, герметизация, заполнение
баллонов пропеллентом, проверка их на прочность и герме-
тичность, стандартизация, оформление упаковки для последующей
транспортировки.
Концентраты-растворы приготовляются, как и обычные
растворы лекарственных веществ, в реакторах, снабженных
теплообменником и мешалкой. Для освобождения растворов от
примесей их отстаивают, фильтруют или центрифугируют.
Если концентраты-растворы получают с помощью вязких
растворителей (жирные масла), то растворение проводят при
нагревании, очистку — под давлением. В случае применения
летучих растворителей (этиловый спирт) растворение веществ
648
Р, атм А
Рис. 23.4. Изменение величины давления
в упаковке для водных систем,
содержащих ПАВ
Ф -Ф — вода-хладон-12
Q—О — оксанол 0-18
О—О “ препарат 00-20
проводят в закрытых реакторах, а фильтрацию — под давлением.
В состав аэрозольных систем могут входить стабилизаторы и
консерванты. Стандартизацию концентратов-растворов проводят
с учетом процентного содержания действующих веществ или по
плотности раствора.
Решающий фактор в технологии аэрозолей-растворов — давле-
ние внутри баллона, контролем которого может служить количест-
венная характеристика некоторых физико-химических свойств: пол-
нота выдачи содержимого из баллона, его дисперсность, а также
растворимость пропеллента в концентрате. Чем больше способность
аэрозольного концентрата к растворению пропеллента, тем ниже
давление в аэрозольном баллоне.
Растворимость про-
пеллентов в водных средах
можно повысить не только
введением сораствори-
телей, хорошо сочетаю-
щихся с ними, но и за счет
ПАВ, которые могут солю-
билизировать их в процессе
смешивания. Чем больше
способность раствора ПАВ
к солюбилизации хладона,
тем ниже давление внутри
упаковки показывает смесь
их паров (рис. 23.4). Сте-
пень солюбилизации,
устойчивость полученных
систем и их основные фи-
зико-химические свойства
обусловлены видом про-
пеллента и типом ПАВ
(табл, 23.1).
Таблица 23.1
Давление внутри упаковки в зависимости от вида пропеллента и типа ПАВ
Наименование	Химичес- кая формула	Давление, атм (21 °C)	Концент- рация, %	ПАВ		
				эмульси- онные воски	эмуль- гатор № 1	твин-80
Хладон-12	CC1,F2	6,0	10	1,5	2,0	1,4
Смесь хладонов 12/144 (40:60)	cci2f2 c2ci2f4	3,5	10	1,7	2,2	1,5
Смесь хладонов 12/318с (50:50)	cci2f2 C4Fe	5,2	10	3,0	3,0	2,3
649
23.7.	Составы, выдаваемые из упаковки в виде пен
Значительное количество аэрозольных составов выдают в виде
пен эмульсионные системы.
Пена лишена ряда недостатков, присущих другим лекарствен-
ным формам- Она обеспечивает экономичное дозирование, лучше
контактирует со слизистой оболочкой, придает лекарству про-
лонгированное действие. Под влиянием температуры тела пена
увеличивается в объеме, заполняет все свободные места и каналы
в прямой кишке или во влагалище. Установлено, что пена может
перемещаться в проксимальном направлении и в течение 4-х ч
обеспечивать высокую концентрацию лекарственного вещества.
Для получения пенообразующих аэрозолей необходимы
эффективные пенообразователи, в малых концентрациях обес-
печивающие получение обильной пены.
Устойчивость пен зависит от многих факторов, основные из
них: концентрация пенообразователя, наличие электролита, pH
среды, вязкость раствора, концентрация и тип пропеллента, наличие
добавок.
Пены, полученные из аэрозольных упаковок, оценивают по
следующим показателям: внешний вид пены, тип выдачи ее из
упаковки (плавная, прерывистая, шумная), стабильность и время
жизни, упругие свойства пены, высушиваемость в процентах во
времени, ее смачивающие свойства, плотность, вязкость и
дисперсность. Пены подразделяют на три класса: водные, водно-
спиртовые и неводные пены, содержащие органическую жидкость
типа гликолей или минерального масла.
Учитывая разнообразные терапевтические и физико-хими-
ческие свойства лекарственных веществ, необходимо иметь доста-
точный набор различных основ и ПАВ для создания наиболее
рациональной рецептуры пенных аэрозольных препаратов.
Водные пены. Водные пены представляют самую большую
группу препаратов в аэрозольных упаковках. Они состоят из вод-
ной фазы, содержащей ПАВ и заэмульгированный пропеллент. При
выдаче жидкий пропеллент бурно вскипает и образует пену. Кон-
центрация пропеллента в водных пенах может быть от 3,5 до 89%
и зависит от типа пропеллента. Наиболее часто применяют хла-
дон-114, хладон-12, их смеси (40:60), реже хладон-142, -152. Хладон-
11 в водных аэрозольных системах не применяется в связи с его
легкой гидролизуемостью в присутствии воды.
Водноспиртовые пены. Класс пен представляет собой систему,
состоящую из воды, этилового спирта, пенообразователя и пропел-
лента в таких соотношениях, в которых они взаиморастворимы.
При приготовлении водноспиртовых пен пенообразователь
должен быть частично растворим в системе вода—спирт и пол-
ностью в системе вода—спирт—пропеллент.
650
Неводные пены. Этот класс пен позволяет вводить в состав
ингредиенты, чувствительные к влаге. Свойства их можно изменять
в зависимости от типа и концентрации ПАВ, пропеллента и
неводной фазы.
В неводных пенах непрерывной фазой служат минеральные
или растительные масла, гликоли и др. Такие пены мелкоячеис-
тые, плотные, более однородны по размеру пузырьков газа, в
некоторых случаях по консистенции они приближаются к кремам.
Смесь пропеллента и масла значительно влияет на давление
внутри баллона, понижая его, поэтому для обеспечения полной
эвакуации содержимого из баллона подбор пропеллента играет
решающую роль.
Аэрозоли-суспензии
Гетерогенные дисперсные системы, характеризующиеся
присутствием твердой фазы, нерастворимой в жидком аэрозоль-
ном концентрате, называются аэрозолями-суспензиями.
В аэрозолях-суспензиях пропеллент может быть включен в
дисперсную фазу или в дисперсионную среду. В любом случае
действующее вещество диспергировано в нелетучем растворителе.
Основные факторы, влияющие на качество аэрозолей-
суспензий: физико-химические свойства веществ, входящих в
состав аэрозолей; соотношения между компонентами наполнителя;
конструктивные особенности аэрозольной упаковки; температур-
ные условия эксплуатации баллонов.
В аэрозоли-суспензии, как правило, вводят вещества инертные
в химическом отношении, что сводит до минимума процессы
взаимодействия и повышает устойчивость при хранении. Неко-
торые аэрозоли-суспензии могут сохраняться длительное время и
не уступают продолжительности хранения активного вещества в
сухом виде.
Как преимущества препаратов в виде аэрозолей-суспензий
можно назвать следующие: возможность использования веществ
как растворимых, так и нерастворимых в данной среде; выражен-
ный пролонгированный эффект; регулирования действия путем
изменения величины частиц.
Основной недостаток аэрозолей-суспензий — термодинами-
ческая неустойчивость, их естественное состояние. Со временем
все суспензии расслаиваются, поэтому основными характеристи-
ками данных систем являются дисперсность и наличие агрегатив-
ной и кинетической (седиментационной) устойчивости.
На стабильность суспензий также влияют удельный вес и
вязкость жидкой фазы.
С целью повышения агрегативной и кинетической устойчи-
вости суспензий применяются различные технологические приемы
и методы.
651
Наиболее эффективный способ стабилизации аэрозолей-
суспензий — снижение поверхностного натяжения на границе
образующих суспензию фаз путем добавления поверхностно-
активных веществ. В качестве таких веществ добавляют спирты
жирного ряда, некоторые сложные эфиры, препятствующие
слипанию частиц и одновременно смазывающие клапанную
систему. Применяют иногда и сорастворители для пропеллента
(минеральные масла, неионогенные ПАВ, гликоли).
В аэрозоли-суспензии вводят вещества, как правило, полярные;
суспендированные в хладонах, они могут образовывать агрегаты.
На агрегацию частиц оказывает воздействие материал упаков-
ки. Наименьшее агрегирование частиц происходит в металлических
упаковках, наибольшее — в стеклянных аэрозольных баллонах.
Для аэрозольных суспензий размер частиц не должен пре-
вышать 40—50 мкм, а для ингаляционных аэрозолей наилучший
эффект получен при величине частиц 5—10 мкм. При этом кон-
центрация порошка должна быть не более 10%. Порошок не
должен быть гидрофобным, так как с течением времени частицы
его будут увеличиваться в размерах.
23.8.	Изготовление аэрозольных баллонов.
Способы наполнения их пропеллентом
Производство аэрозольных баллонов должно быть сосредото-
чено на одном специализированном предприятии, изготавли-
вающем баллоны, клапанно-распылительные системы, где
проводится подготовка пропеллентов или их смесей, концентратов,
производится заполнение аэрозольных баллонов и контроль их
качества (рис. 23.5).
Рис. 23.5. Структурная схема производства аэрозолей
652
Производство алюминиевых моноблочных баллонов осу-
ществляется путем формовки их из плоских заготовок на прессах
ударного типа, а формирование горловины баллона производится
на специальных многошпиндельных конусообразующих авто-
матах. При этом выполняется 12—14 и более операций в зави-
симости от диаметра баллона.
Изготовляются стеклянные баллоны из нейтрального бороси-
ликатного стекла НС-1 или НС-2 на автоматических высокопроиз-
водительных стеклоформующих машинах. Процесс их производ-
ства связан с двойным отжигом в горизонтальных печах с темпера-
турным максимумом 640—650 °C, для устранения или ослабления
остаточных внутренних напряжений стекла.
После формировки стеклянные баллоны покрывают поли-
этиленовым или поливинилхлоридным защитным покрытием.
Пластмассовые аэрозольные баллоны изготавливают методом
вакуумформовки (моноблочные) или литья под давлением
(двухдетальные) на формовочных или литьевых машинах.
Клапанно-распылительные системы изготавливают на заводах
по переработке пластмасс.
Производство хладонов (пропеллентов) организовано на
химических предприятиях; на фармацевтические они поступают
в больших количествах в специальных емкостях.
Приготовление смесей сжиженных пропеллентов и подача их
на линию наполнения оцениваются как сложные и специфические
операции для производства, требующие особых условий и обору-
дования, работающего под давлением.
Методы заполнения аэрозольных баллонов пропеллентами:
— наполнение под давлением;
—	низкотемпературный способ, или «холодное наполнение»;
—	метод наполнения сжатыми газами;
—	метод наполнения растворимыми сжатыми газами.
Основной при производстве аэрозолей — метод наполнения
под давлением. Принцип его заключается в том, что в наполненные
продуктом и герметизированные клапаном сосуды нагнетается
под давлением пропеллент.
Для наполнения аэрозольных баллонов имеется большое число
различных автоматических установок и линий, производительность
которых может быть от 2 до 20 млн аэрозолей в год. Технологичес-
кая линия включает в себя все операции, приведенные на рис. 23.6.
Баллоны загружают на ленту транспортера и подают в
моечную машину 1, где они проходят стадию мойки, ополаски-
ваются, обрабатываются паром и сушатся. После этого по
транспортеру 2 баллоны подаются на линию наполнения. С целью
выравнивания производительности автоматов баллоны сначала
попадают на стол-накопитель 3, а затем по конвейерному
ленточному транспортеру 4 поступают на автомат для продувки
653
5 его стерильным сжатым воздухом. Далее автоматическое
дозирующее устройство 6 наполняет баллон концентратом, после
чего из него удаляется воздух. Для этих целей автоматическая
головка 7 дозирует 1 — 2 капли сжиженного пропеллента.
Испаряясь, пропеллент вытесняет воздух, находящийся в баллоне.
Далее баллоны герметизируют. Этот процесс осуществляется на
автомате 8 крепления клапана. Крепление клапана может
осуществляться двумя способами: с помощью разжимных цанг
или закаткой путем вращения роликов вокруг горловины баллона.
После этого они поступают к дозаторам 9, которые впрыскивают
в них пропеллент (хладон) под давлением. Порционные дозаторы
могут быть роторного или линейного типа. После заполнения
баллонов пропеллентом они проходят проверку на прочность и
герметичность в водяной ванне 10 при температуре 45±5 °C в
течение 15—20 мин (для стеклянных баллонов) или 5—10 мин
(для металлических баллонов). При нагревании баллонов в ванне
создается повышенное давление, и они или взрываются, или
выделяют пропеллент, что легко заметно по поднимающимся в
воде пузырькам. Бракованные баллоны извлекаются из ванны
ручным способом. Некоторые линии производства аэрозолей
снабжены специальными детекторами с газовыми анализаторами,
которые контролируют минимальные количества утечки
пропеллента из баллонов. Негерметичные баллоны отбраковываются
автоматически.
Готовая 1	20
продукция
Рис. 23.6. Схема технологической линии наполнения аэрозольных
баллонов
Далее баллоны по конвейеру поступают в сушильный туннель
11 и просушиваются после воды, а затем проходят контрольное
взвешивание на автоматических весах 12. При изменении массы
баллоны отбраковываются автоматически.
654
Если аэрозольные упаковки содержат в качестве пропеллента
сжатый газ, то их контролируют на наличие давления газа с
помощью манометра. Баллоны, не содержащие газа, отбраковы-
ваются автоматически 13. После этого баллоны снабжаются
распылителями 14, проверка качества которых осуществляется
на специальном автоматическом устройстве. С помощью ориенти-
рующего автоматического приспособления 15 на баллоны одеваются
защитные колпачки. Автомат 16 маркирует баллоны (серия, срок
годности и другие данные). После этого баллоны поступают на
линию упаковки 17, 18, 19, 20, где их помещают в пеналы,
прилагая инструкцию по применению. Затем упаковывают в
транспортную тару и обандероливают.
23.9.	Стандартизация и условия хранения
препаратов в аэрозольных упаковках
Стандартизация аэрозольных упаковок на заводах проводится
отделом технического контроля в соответствии с НТД на данный
препарат. Необходимо отметить, что качество аэрозольных
препаратов зависит от многих факторов и требует особой формы
контроля, так как после укупорки баллона невозможно внести
изменения в состав препарата.
Стандартизация аэрозолей включает в себя несколько видов
контроля: органолептический, физико-химический, химический
и биологический контроль (при содержании в составе сердечных
гликозидов и др.).
Внутреннее давление в аэрозольной упаковке должно соответ-
ствовать требованиям частной статьи. Его определяют манометром,
класс точности которого должен быть 2,5. Заполненные упаковки
проверяются на прочность и герметичность. Процент опорожнения
аэрозольного баллона анализируют по формуле:
X =	~	. 100о/о ;
' g
где g = gr - g3 — масса смеси в баллоне, г;
gY — масса всей упаковки с содержимым, г;
g2 — масса баллона с остатком препарата, г;
g3 — масса пустой упаковки, г.
Определение средней массы препарата в одной дозе вычисляют
по формуле:
ТПо - ТПо
где п — число нажатий, указанное в частной статье.
Отклонение в дозе допускается не более ±20%, если нет других
указаний в частных статьях.
Качественные и количественные показатели контролируются
методами анализа отдельных ингредиентов аэрозоля.
655
Аэрозольные баллоны при транспортировке имеют специфи-
ческие условия по сравнению с существующими правилами, при-
нятымй для других лекарственных форм. Следует соблюдать
указанные на упаковке и в технической документации условия
хранения (избегать ударов, воздействия прямых солнечных лучей
и высокой температуры).
Аэрозоли упаковывают в прочные деревянные ящики, если
препарат обладает повышенной воспламеняемостью, для менее
опасных препаратов допускается транспортная тара из картона.
23.10.	Новые аэрозольные упаковки
В связи с продолжающейся дискуссией о вредном влиянии
фторуглеводородных пропеллентов в аэрозольных упаковках на
окружающую среду и возможным запрещением этих пропеллентов
ведутся интенсивные разработки альтернативных упаковок. Работы
направлены на создание безвредных агентов-вытеснителей
(пропеллентов), разработку новых методов распыления, совершенст-
вование существующих'конструкций аэрозольных упаковок и др.
В настоящее время определилось четыре таких направления:
—	обычные аэрозольные упаковки с пропеллентами, не
содержащими фтора: насыщенные парафиновые углеводороды
метанового ряда (пропан, бутан, изобутан) и сжатые газы (азот,
закись азота, двуокись углерода и др.);
—	двухкамерные баллоны* в которых пропеллент отделен от
продукта и не поступает в окружающую среду;
—	упаковки с механическим распылителем насосного типа;
—	сжимаемые полимерные и другие баллоны.
1.	Насыщенные парафиновые углеводороды по сравнению с
хладонами стабильны в водных средах и легче воды, поэтому их
выгодно применять для распыления препаратов на водной основе.
Благодаря небольшой плотности пропана и бутана для заполнения
аэрозольного баллона их требуется значительно меньше, чем хла-
дона. Однако горючесть этих сжиженных газов не позволяет им
соперничать в препаратах на основе органических растворителей.
Сжатые газы отличаются от сжиженных не только агрегатным
состоянием, но и свойствами. Давление сжатых газов значительно
меньше зависит от температуры. Однако давление в баллоне по мере
расходования продуктов падает, что может привести к неполному
израсходованию содержимого. Сжатые газы обычно практически
нерастворимы или отличаются весьма ограниченной растворимостью.
Поэтому в последние годы проводятся исследовательские работы в
области повышения растворимости сжатых газов.
Количество сжатого газа, необходимого для выдавливания
содержимого упаковки, незначительно. Поэтому такие упаковки
очень чувствительны к утечке газа, вызванной либо недостаточной
656
герметичностью, либо неосторожным обращением. Для устранения
данного недостатка разработаны аэрозольные упаковки с
разветвленными или опрокидывающимися сифонными трубками,
предотвращающими выдачу препарата в перевернутом положении.
Пропелленты этой группы не горючи, дешевы, не оказывают
агрессивного влияния на металлические и полимерные материалы.
2.	В области создания различных аэрозольных упаковок все
большее распространение получает новая упаковка, получившая
название «барьерной». Продукт в ней отделен от пропеллента
барьером, подвижной перегородкой, предотвращающей контакт
между ними, что резко расширяет возможности упаковки, так
как исключаются химическое взаимодействие между пропеллентом
и продуктом, а также поступление пропеллента в атмосферу.
Конструктивно двухкамерные аэрозольные упаковки выпол-
няются в различных вариантах: с поршнем, с вкладышем, с внутрен-
ним мешочком и др.
Количество пропеллента в таких упаковках мало. Однако
струя, выдаваемая из таких упаковок, недостаточно дисперсна.
Для повышения дисперсности подбирают маловязкие рецептуры,
уменьшают проходные сечения отверстий и каналов клапанов или
вводят очень малые количества пропеллента в препарат.
3.	Возможной альтернативной аэрозольной упаковкой явля-
ется тара, снабженная микронасосом (механическим пульвериза-
тором). Пульверизатор в виде миниатюрного поршневого насоса,
работающего от нажатия пальцем, навинчивается на горловину
баллона (чаще всего стеклянного). Тонкодисперсную струю в таких
случаях получают при сочетании высокого гидравлического
давления, развиваемого насосом, с малым проходным сечением
клапанов (для этого применяют лазерные технологии).
В настоящее время стоимость таких упаковок высока и их
применение экономически эффективно не для всех препаратов.
Для распыления суспензий с высоким содержанием твердых
веществ, пленкообразующих препаратов, пен и других высоко-
вязких систем подобные насосы непригодны.
4.	Сжимаемые баллоны изготавливают из эластичных поли-
меров (полиолефинов, акрилонитрила, полиэфира, полиуретановых
и других смол). Принцип работы их основан на действии мускуль-
ной силы сжатия такого баллона и выдавливании продукта через
сопло с малым сечением. Такие упаковки — самые дешевые, однако
они требуют значительных усилий для приведения их в действие
и производят грубодисперсные аэрозоли.
Всем перечисленным упаковкам присущ один общий недоста-
ток — невозможность достижения достаточного внутреннего дав-
ления, сравнимого с давлением, создаваемым обычными аэро-
зольными упаковками со сжиженными пропеллентами.
657
Глава 24. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ФОРМЫ ДЛЯ ДЕТЕЙ
К лекарственным формам для детей (ЛФД) относятся ле-
карственные средства в соответствующей возрастной дозировке,
имеющие скорригированный вкус, необходимую эффективность
действия и удобную для применения упаковку.
Производство ЛФД в развитых странах мира осуществляется
десятками фирм, а их номенклатура в фармацевтической практике
отдельных государств достигает сотни наименований.
Ведущие места по производству ЛФД в мире занимает
Франция (55 фирм выпускают 102 препарата), США, Англия,
Германия. Во Франции имеется специализированный отдел,
производящий лекарственные препараты для грудных детей.
Проблема создания ЛФД, выдвинутая Всемирной Организаци-
ей здравоохранения (ВОЗ), является актуальной и своевременной,
так как особенности физиологических и биохимических процессов
организма ребенка свидетельствуют о том, что половинная доза
лекарства, предназначенная взрослому, не может быть адекватной
для ребенка. Таким образом, недопустимо рекомендовать прием
лекарственных препаратов чайными ложками или 1/4 таблетки.
Человеческий зародыш содержит 94,5% воды, у младенца —
74,7%, а у взрослого человека, в среднем, 61,5%. Новорожденный
делает 40—60 дыхательных движений в минуту, взрослый — 15—18;
пульс у новорожденного 140, у взрослого 70—80; полный оборот
крови у новорожденного составляет 12 с, а у взрослого — 22 с.
Различия в гидратации тканей, частоте дыхания, сердцебие-
ния и другие дают основания предположить и неодинаковое рас-
пределение в организме взрослого человека и ребенка лекарст-
венных веществ, особенно водорастворимых.
Организм ребенка, кроме того, характеризуется неполным
развитием или даже отсутствием ряда ферментных систем, игра-
ющих важную роль в биотрансформации лекарственных веществ,
иным уровнем их адсорбции, метаболизма и выведения.
Дети очень чувствительны к сульфаниламидам, склонны к
аллергическим реакциям, судорожным состояниям, плохо пере-
носят боль, слишком яркий свет, горькое. Боль для ребенка —
тяжелая нервно-психическая травма, которая сводит к минимуму
фармакотерапевтический эффект лекарства.	7
Требования к разрабатываемым лекарственным формам для
детей:
— лекарственная форма для детей подбирается с учетом
возраста ребенка; большинство лекарств разрабатывается для
приема внутрь; для детей дошкольного возраста рекомендуются
преимущественно жидкие формы (сиропы, растворы, суспензии,
658
эликсиры, взвеси, полоскания, эмульсии, растворимые таблетки,
гранулы для последующего растворения, капли).
Для детей школьного возраста, кроме указанных лекарствен-
ных форм, разрабатываются также таблетки, драже, капсулы,
гранулы, ректальные лекарственные формы в соответствующих
возрастных дозировках.
Для детей до 3-х лет не следует выпускать лекарства в виде
таблеток или драже, особенно вкусных и ярко окрашенных,
привлекательного вида, напоминающих кондитерские изделия.
Все лекарственные формы для новорожденных и детей первого
года жизни выпускают стерильными. Пределы количественного
содержания микроорганизмов устанавливают НТД. Они имеют
свои особенности и специальные обозначения, отличающие их от
аналогичных форм для взрослых по количественному содержанию
биологически активных веществ, форме выпуска, окраске, упаковке
и другим параметрам.
При создании ЛФД используют только безвредные вспомога-
тельные вещества, преимущественно натуральные продукты. Их
количество должно быть обоснованным, оптимально обеспечива-
ющим необходимый терапевтический эффект и стабильность
лекарства. Для окраски следует применять безвредные красители,
разрешенные для медицинской практики. Корригирующие
вещества должны придавать лекарству приятный вкус и запах и
не снижать его активности и стабильности, однако в нем должно
находиться как можно меньше различных химических веществ.
Объем жидкости, содержащей лекарство, в упаковке не дол-
жен быть слишком большим — достаточно 2,5—10 мл, т. е. коли-
чество препарата для минимального курса лечения. Также необхо-
димо создавать ЛФД пролонгированного действия.
В случае несовместимости или неудовлетворительной совмес-
тимости ингредиентов, создают так называемые упаковки
«смешения». Лекарственные вещества в них хранятся отдельно
от раствора корригента и их смешивают непосредственно перед
употреблением. Кроме этого, создаются концентраты — порошков
и гранул, к которым перед применением прибавляется вода.
Для точности дозирования лекарственных препаратов следует
использовать специальные дозирующие устройства (ложки-
дозаторы, мензурки, капельницы, пипетки и т. д.). Упаковка ле-
карства должна быть с защитным устройством, позволяющим
открывать ее только взрослым.
Для растворов, содержащих сильнодействующие вещества,
рекомендуют добавлять капли, прилагаемые в упаковке со
специальным дозирующим устройством.
При разработке таблеток и драже для детей следует стремиться
к их наименьшему размеру (от 3—4 мм в диаметре и ниже) и
двояковыпуклой форме.
659
В настоящее время необходимо шире разрабатывать ректаль-
ные лекарственные формы для детей — свечи, микроклизмы,
аэрозоли, ректиоли, капсулы, мази и др.
24.1. Особенности технологии
лекарственных форм для детей
Среди лекарственных препаратов для детей наиболее широко
представлены пероральные лекарственные формы с улучшенным
вкусом (сиропы, суспензии, эмульсии, капли, гранулы, порошки и
брикеты для растворения); не менее значимы ректальные
лекарственные формы (суппозитории, микроклизмы, ректальные
мази и капсулы), а также твердые дозированные лекарственные
формы: таблетки (в том числе кишечно-растворимые, жевательные
и шипучие), драже, капсулы, пастилки, порошки в облатках и др.);
остальное, примерно 2—3%, составляют инъекционные формы и
средства для наружного применения (мази, кремы, пасты, присыпки,
ушные капли и др.).
Создание пероральных лекарств для детей требуют, по
сравнению с другими, более высокого содержания наполнителей,
корригентов вкуса и запаха, консервантов, стабилизаторов, солю-
билизаторов, сорастворителей и др. Поэтому детские препараты,
предназначенные для приема внутрь, следует рассматривать как
сложную терапевтическую систему, компоненты которой опре-
деляют скорость и полноту всасывания лекарственных веществ,
потенцирование и синергизм действия, время удерживания в крови,
их транспорт к органам-мишеням и клеткам, а также пути выве-
дения из организма.
Более быстрая всасываемость лекарственных веществ из
желудка и кишечника детей обусловлена большей проницаемостью
клеточных мембран, интенсивным кровообращением, меньшим
влиянием соляной кислоты и ферментов.
Всасывание лекарств из желудка у детей происходит путем
пассивной диффузии и зависит от кислотности желудочного сока,
меняющейся в зависимости от возраста. У детей до одного месяца
pH желудочного сока составляет около 5,8; у детей до одного
года — 4,5; у более старших детей — 3,0—2,5; у взрослых —
1,5—1,8.
Поэтому основные усилия исследователей направлены на
разработку специальных пероральных препаратов с улучшенным
вкусом и на создание лекарственных форм — заменителей
инъекций.
Детские лекарственные формы в зависимости от агрегатного
состояния можно разделить на 3 основные группы: жидкие,
660
твердые и газообразные. Жидкие лекарственные формы состав-
ляют 70% от общего количества выпускаемых ЛФД. Они обеспе-
чивают высокую скорость всасывания, возможность варьирования
дозы, удобство и простоту применения.
Однако в жидких лекарствах, предназначенных для приема
per os, отчетливее проявляются вкус и запах лекарства, служащие
причиной некоторых серьезных осложнений при лечении.
Приятный запах, вкус и внешний вид лекарства благоприятно
влияют на нервную систему ребенка и весь организм в целом.
Создание так называемых «вкусных» лекарств в педиатрии
достигается корригированием.
Корригирование — изменение смеси ощущений вкуса,
обоняния, осязания, внешнего вида, что в комбинации называют
восприятием вещества. Корригирование можно осуществлять по
нескольким направлениям, самый признанный и перспективный
из них — использование корригирующих веществ.
Корригенты должны придавать лекарству приятный вкус,
запах и цвет; хорошо смешиваться с лекарством, не снижать его
активности, стабильности и устойчивости; быть индифферентными
или полезными для организма веществами; быть стабильными в
определенной области pH, устойчивыми к свету, окислению и
восстановлению.
Вкус — сложный комплекс ощущений, обусловленных
химическими, физико-химическими свойствами вещества,
условиями его приема и общим состоянием организма. Лекарства,
сладкие на вкус, предпочитают 73% детей, слабосладкие 38% и
сладковатые 31%.
Наиболее благоприятная температура для проявления
вкусовых ощущений в пределах 30—35 °C. Более холодное и более
горячее ухудшает возникновение и восприятие вкусовых
ощущений.
Четыре основные группы вкуса — кислого, сладкого, соленого
и горького дополняются влиянием температурных и тактильных
рецепторов. Любой привкус возникает как суммарное восприятие
на основе вкусовых, осязательных, температурных и обонятельных
ощущений.
Повышением вязкости можно улучшить вкус, благодаря чему
макромолекулы среды препятствуют непосредственному контакту
лекарственного вещества со вкусовыми рецепторами.
До настоящего времени часто применялась как корригент
лекарств сахароза, в некоторых случаях выступающая также в
качестве консерванта и солюбилизатора. Однако обладая низким
потенциалом сладости, она добавляется к лекарственным формам
в больших количествах. Так, для маскировки горького вкуса
димедрола сахарозы по отношению к нему необходимо исполь-
зовать в 50—100 раз больше.
661
Исследования показали, что введение больших количеств
сахарозы в некоторых случаях приводит к снижению всасывае-
мости действующих веществ и их активности, а иногда к
увеличению токсичности (нитрофураны). Она противопоказана
при сахарном диабете, диатезах и др.
В зависимости от длительности варки сиропа на основе сахарозы
происходит гидролиз ее до глюкозы и фруктозы. Фруктоза как
нестойкое соединение, имеющее напряженный фуранозный цикл
окисного кольца, может распадаться с образованием фурфурола,
гуминовых веществ и других соединений, придающих растворам
коричневый оттенок, что снижает стабильность лекарства.
В настоящее время в отечественной фармации в качестве
корригентов используются фруктоза, мальтоза, лактоза, инверт-
ный сахар, лимонная кислота, глицерин, сахарол (разработанный
в ГНЦЛС); за рубежом широко применяются дульцин, сахарин,
сорбитол, натуральный и искусственный мед, карбокси-
метилцеллюлоза, маннитол, а также искусственные подсластите-
ли цикломаты (натриевая и кальциевая соли циклогексил-
сульфаминовой кислоты), по индексу сладости в 30 раз превы-
шающие сахар.
Наиболее широким спектром действия обладают различные
фруктовые сиропы: вишневый, малиновый, черной смородины,
апельсиновый, сироп какао и др. Для корригирования соленого и
интенсивно сладкого вкуса к сиропам часто добавляют различные
фруктовые эссенции, эфирные масла, цитрусовые экстракты,
ванилин и др. Сиропы, слизи, ароматные вещества вводят в состав
маслянистых лекарств для маскировки неприятных ощущений.
В состав ЛФД, кроме названных выше корригентов, входят также
загустители — натрия альгинат, агар, агароид, пектины;
консерванты — спирт этиловый (от 0,75 до 20%), бензойная
кислота и натрия бензоат, бензалкония хлорид и др.; из числа
красителей используют амарант, тартразин, кармин, шафран,
индиго, каротин, пигменты смолистых веществ. Оптимальным
цветом ЛФД многие исследователи называют различные оттенки
желтого и красного.
Вспомогательные вещества, применяющиеся для ЛФД, должны
быть безвредными, преимущественно натуральными продуктами.
Количество их, в том числе и углеводов, должно быть обосно-
ванным, оптимальным, обеспечивающим необходимый терапевти-
ческий эффект и стабильность.
24.2. Методы оценки корригирующих веществ
До настоящего времени научная теория вкуса и запаха не
разработана, что затрудняет создание объективного метода оценки
силы и характера ощущений.
662
Исследователи, изучая вкусовую чувствительность с примене-
нием объективных физиологических процессов (например, разни-
цы в слюноотделении на кислое, горькое или соленое), предложили
схему чувствительного прибора «химический нос», сконструирован
прибор «аналог языка».
Однако как наиболее распространенные используются методы
органолептической оценки определения числового индекса вкуса,
указывающих на лучшую маскирующую силу среды.
Органолептические методы субъективны, однако при
дегустации субъективные элементы могут быть устранены, если
придерживаться ряда условий:
—	хорошее знание аналитических особенностей органов
чувств;
—	создание единой обстановки проведения дегустации;
—	применение определенной техники дегустации ЛФД, в
зависимости от лекарственной формы (суспензии, эмульсии,
сиропы, гранулы, капли, эликсиры и т. д.);
—	точное употребление терминов и выражений результатов
оценки.
При соблюдении перечисленных условий' дегустация как
органолептический анализ станет более точной.
Методы определения вкуса лекарств.
Метод пороговых концентраций. Готовят 10 концентраций
препарата в соотношении каждой к последующей как 1:1,5.
Определяют порог вкуса в водной среде с корригирующими
веществами. Разница между значениями порогов вкуса
характеризует значение маскирующей ценности препарата-
корригента. Чем больше разница, тем выше маскирующий
потенциал.
Метод определения числовых индексов. Метод характери-
зуется основным вкусом вещества. Степень основного вкуса
определяют в баллах от 0 до 5. Более высокий числовой индекс
указывает на лучшую маскирующую силу среды.
Органолептический метод оценки корригентов (предло-
женный А. И. Тенцовой). Метод основан на разграничении интен-
сивности восприятия ощущений и эмоций при проведении анали-
за. Органолептическая оценка испытуемого корригента проводится
группой лиц (20 человек) по пятибалльной системе. Из полученных
данных выводят индекс вкуса как среднее арифметическое от всех
показаний для лиц, участвующих в испытаниях. Чем больше
числовой индекс, тем выше маскирующий потенциал корригента.
Для надежности и проверки результатов проводят затем оценку
тех же растворов, но с другими значениями баллов.
Двойная оценка интенсивности вкуса и воспринимаемых
ощущений обеспечивает лучший подход к выбору корригирующих
веществ.
663
Метод оценки вкуса с помощью буквенных и числовых
индексов (предлженный ИЛ. Егоровым). С целью выражения
данных органолептической оценки препарата в более объективных
и сравнимых показателях, предложена так называемая «формула
вкуса». Сущность ее заключается в том, что важнейшие
качественные признаки препарата оцениваются буквенными и
числовыми индексами, составляющими «вкусовую карту», что
впоследствии дает возможность записать общую формулу вкуса
данного лекарства.
Ощущения вкуса условно обозначают буквенными выраже-
ниями: К — кислый, О — сладкий, Г — горький, С — соленый.
Но ощущения вкуса гораздо богаче, чем 4 элементарные
восприятия. В комплексном ощущении они комбинируются с
осязательными, температурными и обонятельными восприятиями.
Для дополнения основного вкуса следует ввести обозначения
привкуса, например «КО» — кисло-сладкий, «ГС» — горько-
соленый ит. д., где первая буква указывает на преобладание одного
вкуса над другим.
Но для оценки сложного вкуса указанных буквенных выраже-
ний недостаточно, так как вкус имеет много различных оттенков.
Начиная от пороговых (минимальных концентраций), вызы-
вающих вкусовые ощущения, до доз, вызывающих ярко
выраженный вкус (например, горько-соленый вкус может стать
жгучим, сладкий — приторным и т. д.), введены цифровые
индексы, . которые расположены после основного буквенного
выражения и характеризуют степень вкуса (табл. 24.1).
Так, например, оттенки вкуса — «не горький», «не кислый»,
«не соленый» и «не сладкий» обозначены индексом 1, что соответ-
ствует вкусу очищенной воды.
Индексом 2 отмечены: слабогорький, слабокислый, слабо-
соленый и слабосладкий вкус. Данный оттенок указывает на едва
ощутимый вкус и соответствует пороговой концентрации
следующих эталонных растворов: Г2 — 0,0002% водному раствору
хинина гидрохлорида; К2 — 0,02% водному раствору лимонной
кислоты; С2 — 0,1% водному раствору натрия хлорида и 02 —
0,38% раствору сахарозы.
Индексом 3 отмечен горький, кислый, соленый и сладкий
вкус, что соответствует нормальному вкусу, к которому привык
человек в повседневной жизни. Он хорошо ощутим, не вызывает
отрицательных эмоций, ярко выражен.
Индексом 4 отмечен сильный вкусовой эффект: очень горький,
очень кислый, очень соленый, очень сладкий (приторный). Указан-
ный вкус превышает наши понятия о вкусе, например в отношении
пищи — это пересоленный, приторно-сладкий, жгучий, противный.
Такой вкус вызывает неприятные ощущения во рту.
В табл. 24.2. представлены результаты исследования таблеток
викалина, гранул амидопирина кальмагина, сиропа алоэ с железом,
5% раствора калия ацетата, для которых были определены их
664
вкусовые характеристики, составлены соответствующие формулы
вкуса.
Таблица 24.1
Вкусовая характеристика стандартных растворов для органолептического
анализа
Основной вкус	Буквенное обозначение	Оттенки вкуса	Цифро- вой индекс	Вещества, характерные вкусу	Концент- рация, %
Горький	Г	Не горький Слабогорький Горький Очень горький	1 2 3 4	Очищенная вода Раствор хинина То же 	4		0,0002 0,0025 0,015
Кислый	К	Не кислый Слабокислый Кислый Очень кислый	1 2 3 4	Очищенная вода Лимонная кислота То же — « —	0,02 0,5 2,0
Соленый	С	Не соленый Слабосоленый Соленый Очень соленый	1 2 3 4	Очищенная вода Хлористый натрий То же 	 А 		0,1 2,0 4,0
Сладкий	О	Не сладкий Слабосладкий Сладкий Очень сладкий	1 2 3 4	Очищенная вода Сахароза То же — * —	0,38 15,0 30,0
Таблица 24.2
Вкусовая характеристика различных видов ЛФД
Наимено- вание	Лекарст- венная форма	Буквенные и числовые индексы				Формула вкуса	Общий вкус
		Г	К	с	О		
Викалин	Таблетки	3					гз	Горький
Алоэ с железом	Сироп	2	3		3	КЗОЗГ2	Кисло-сладкий, слабогорький
Калия ацетат	Раствор	__	2		3	ОЗК2	Сладкий, слабокислый
Амидо- пирин	Гранулы		2	11 1 	3	ОЗК2	Сладкий, слабокислый
Кальмагин	Гранулы		 1 		3	03	Сладкий
При разработке ЛФД, а именно при исследовании составов и
подборе вспомогательных веществ, карта вкуса позволит более
рационально и целенаправленно вести поиски корригентов.
665
С 1940 г. в качестве основы для пероральных лекарственных
средств применяется сорбит. Шестиатомный спирт сорбит и его
растворы входят в Фармакопею США. Он экономичен, обеспечивает
высокую стойкость лекарствам, приятные вкусовые ощущения,
способствует пролонгированному действию, медленно всасывается
из желудочно-кишечного тракта, что выгодно отличает его от
сахарозы.
Различные сочетания сорбита с сиропами, глюкозой, глице-
рином и другими веществами используются в технологии многих
лекарственных форм для детей — растворов, сиропов, взвесей,
эликсиров, эмульсий, где он одновременно выступает основой и
корригентом.
24.3. Лекарственные формы для детей.
Их составы и технология
Сиропы — самая удобная пероральная лекарственная форма
в детской практике. Традиционные сиропы, применяемые в
педиатрии, представляют собой концентрированные растворы
сахара, к которым добавлены соответствующие лекарственные
препараты и ароматизаторы. Основы сиропов представлены
растворами сахарозы, многоатомных спиртов или их сочетанием.
В составы основ может входить этанол (до 10%) как растворитель
для лекарственных веществ или ароматизаторов. С целью
подавления роста микроорганизмов к сиропам добавляют
консерванты.
Основные требования к сиропам: приятные вкусовые ощу-
щения и привлекательный внешний вид. Ниже приводятся соста-
вы и технология некоторых лекарственных сиропов, применяемых
в педиатрии.
Гематиновый сироп. Состав: цианокоболамина — 0,041 г;
кислоты аскорбиновой — 20,0 г; железа глюконата — 17,0 г;
ароматизатора и натрия цитрата — достаточное количество;
раствора сорбита — до 1л. Приготовление: железа глюконат
растворяют в растворе сорбита при температуре 70 °C. Затем смесь
охлаждают до комнатной температуры, после чего к ней добавляют
цианокоболамин и ароматизатор. Раствор доводят натрия цитратом
до pH 4,0, фильтруют, стандартизуют, фасуют и упаковывают.
Сироп с сульфатом железа. Состав: железа сульфата — 135,0 г;
кислоты лимонной — 12,0 г; раствора сорбита - 350,0 мл; глицери-
на — 50,0 мл; натрия бензоата — 1,0 г; ароматизатора — достаточ-
ное количество; воды — до 1 л.
Приготовление: железа сульфат и натрия бензоат растворяют
в 400 мл воды и смешивают с раствором сорбита, глицерином и
лимонной кислотой, растворенной в 50,0 мл воды. К полученному
раствору добавляют ароматизатор и воду до 1000 мл.
666
Сироп с пиперазина адипинатом. Состав: пиперазина адипи-
ната — 5,0 г; кислоты лимонной — 2,0 г; сахарного сиропа —
72,9 г; натрия бензоата — 0,1 г; воды — 20 мл. Это прозрачная
жидкость слабо-желтого цвета, кисло-сладкого вкуса, без запаха.
Применяют при энтеробиозе у детей.
Эликсиры — подслащенные и ароматизированные водно-
спиртовые системы, содержащие обычно многоатомные спирты и
активные ингредиенты. Наиболее оптимальная концентрация
сахарозы или сорбита в эликсирах — 40%. В качестве раствори-
теля в их составы может входить этиловый спирт от 20 до 30%
(более высокая его концентрация снижает растворимость сорбита),
а в качестве солюбилизатора (для малорастворимых активных
ингредиентов и ароматизаторов) применяют твин-80 (при этом
количество спирта уменьшают).
Фен об арбита ловый эликсир. Состав: фенобарбитала — 4,0 г;
апельсинового масла — 0,25 мл; раствора амаранта — 10,0 мл;
спирта этилового — 200,0 мл; глицерина — 100,0 мл; сахарного
сиропа — 600,0 мл; воды — до 1 л. Приготовление: фенобарбитал
растворяют в спирте, добавляют глицерин, апельсиновое масло,
сахарный сироп и раствор амаранта. Все перемешивают и добав-
ляют остальную воду. Полученный раствор фильтруют.
Взвеси — препараты, в которых тонко измельченное вещество
диспергировано в жидком подслащенном носителе (практически
это суспензии). В качестве загустителей в них применяются:
сахароза, сорбит, натрий КМЦ, пектины. Так, введение 5—10%
сорбита предотвращает тенденцию коагулировать или флоккулиро-
вать взвеси гидроокисей алюминия и магния (антацидные
средства) при хранении, даже после замораживания и оттаивания.
Введение ПАВ от 0,1 до 0,5% (твин-80, полисорбат-80) позволяет
сократить время смачивания дисперсной фазы.
Полоскания — жидкие оральные препараты для полости рта,
содержащие вяжущие, антисептические или бактерицидные
вещества.
Используемые ингредиенты создают смягчающее ощущение
во рту и частичный охлаждающий эффект. В полоскания
включают, как правило, ПАВ, эфирные масла и ароматические
вещества. Например, состав для полоскания: цетилпиридиния
хлорида — 1,0 г; лимонной кислоты — 1,0 г; масла мятного —
0,75 мл; масла эвкалиптового — 0,25 мл; масла гвоздичного —
0,5 мл; твина-60 (или другого) — 3,0 г; спирта этилового — 100 мл;
натрия сахарината — 0,4 г; красителя — достаточное количество;
раствора сорбита — 200,0 мл; воды — до 1000 мл.
Приготовление: в воде растворяют цетилпиридиния хлорид,
лимонную кислоту, натрия сахаринат. К твину-60 добавляют
масла, медленно приливают спирт и перемешивают. Полученные
растворы смешивают, добавляют сахарный сироп (или раствор
сорбита), краситель и остальную воду.
667
Инъекционные и ингаляционные лекарственные формы
разрабатываются в нескольких возрастных дозировках, со
сниженной концентрацией действующих веществ. Ингаляционные
лекарства в виде аэрозолей рекомендуются к применению детям
только старше 5 лет.
Капли для глаз, ушей и носа не должны оказывать
раздражающего действия и содержать оптимальную концентрацию
действующих веществ. Они должны обеспечивать надежный
пролонгированный эффект и иметь приятный запах.
Ректальные лекарственные формы для детей разрабатываются
в виде суппозиториев, ректальных мягких желатиновых капсул,
микроклизм, ректальных мазей, пенных аэрозолей. Они также
должны иметь несколько возрастных дозировок.
Гранулы — распространенная лекарственная форма для детей.
В последние годы часто применяются также гранулированные
порошки (гранулы). В них легче сбалансировать необходимые, в
физиологическом отношении, лекарственные вещества. В отличие
от суспензий, эмульсий и сиропов гранулы имеют ряд
преимуществ:
—	не содержат воды и органических растворителей, что
замедляет прохождение в них физико-химических и микробиоло-
гических процессов;
—	предварительное растворение их перед употреблением
исключает введение вспомогательных веществ, что упрощает
технологию и экономит материалы;
—	возможность использования разовой упаковки снижает
трудозатраты при хранении, транспортировке, имеет защиту от
самовольного вскрытия детьми;
—	нет необходимости комплектовать упаковку с лекарствен-
ным средством дозирующим устройством, доза может регулиро-
ваться количеством пакетиков на прием.
Гранулированная лекарственная форма очень удобна для
экстемпорального приготовления сиропов, суспензий, гелей.
Гранулы этазол-натрия — гранулы розового цвета со
специфическим запахом; выпускаются во флаконах по 60,0 г;
120,0 г или 240,0 г. Состав: этазол-натрия — 0,2 г; сахара —
5,745 г; руберозума — 0,01 г; натрия хлорида — 0,03 г; малиновой
эссенции — 0,015 г.
Приготовление: смесь действующих веществ и наполнителей
увлажняют окрашенным сахарным сиропом, содержащим
малиновую эссенцию, влажную массу гранулируют через сито с
отверстиями 3 мм. После этого гранулы высушивают при 40 °C в
сушильном шкафу, затем снова гранулируют через то же сито и
расфасовывают.
Гранулы рекомендуются при пневмонии, дизентерии, пиели-
тах, циститах.
668
Применяют внутрь, предварительно растворив содержимое
банки (60 г гранул) в свежевскипяченной воде (30—40 °C). Уровень
воды доводят до метки 100 мл.
Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре, в защи-
щенном от света месте.
С целью стандартизации лекарственных форм для детей
проводят их органолептическую, физико-химическую, химичес-
кую, биологическую (при содержании сердечных гликозидов) и
микробиологическую оценку.
На все входящие в состав ЛФД лекарственные вещества и
углеводы обязательно разрабатываются методы качественного и
количественного определения, а на вспомогательные вещества в
основном методы качественного анализа.
Упаковка для ЛФД должна быть эстетически оформлена. В
правом верхнем углу на упаковке ставят отличительный знак —
стилизованный асимметрический 5-лепестковый цветок и надпись
под ним «Для детей».
В настоящее время отечественная фармацевтическая промыш-
ленность отстает от зарубежных стран по выпуску детских лекарст-
венных средств. Основная масса ЛФД за рубежом выпускается в
виде сиропов, эликсиров, микстур, свечей, капель, суспензий и реже
в виде гранул и таблеток. Отечественная фармацевтическая
промышленность отдает предпочтение ЛФД в виде гранул и таб-
леток. За последние два десятилетия Государственным научным
центром лекарственных средств (Харьков) создано около 50 новых
лекарственных препаратов для применения в педиатрии.
В настоящее время в Украине действует Отраслевая Комплекс-
ная Программа работ «Детские лекарственные формы», в которую
включены исследования по созданию лекарственных форм для
детей, содержащих антибиотики, сульфаниламиды, антисептики,
растительные антивирусные средства, простудные, противо-
кашлевые и другие препараты (всего 25 наименований).
Рекомендуются к разработке для детей аминазин, натрия
оксибутират, фенобарбитал, метронидозол, трихомоноцид,
лантозид в виде сиропов, драже, таблеток и др.
В форме суппозиториев рекомендованы бутадион, промедол,
преднизолон; в форме капсул — фурагин; в виде суспензии —
викалин, абомин и др.
669
Глава 25. ТАРА И УПАКОВКА
25.1.	Классификация упаковки и тары
А
Проблема упаковки готовых лекарственных средств требует
постоянного внимания, так как большие материальные затраты
на упаковку, нерациональный ее выбор приводит к снижению
качества и значительных потерь сырья, материалов, лекарствен-
ных средств. Поэтому тара и упаковка в фармации играет особую
роль, обеспечивая не только возможность удобного применения
лекарств, но и сохранение их свойств в процессе сохранения.
К настоящему времени много работников сферы производства
и потребления не представляют четкой разности между тарой и
упаковкой.
Упаковка — комплекс способов и мероприятий, которые пред-
назначенные для защиты препарата от влияния окружающей сре-
ды, повреждения, потерь, и облегчающие процесс оборота.
Тара есть элементом упаковки, что представляет собой изде-
лие, предназначенное для размещения продукции.
Упаковка объединяет тару, лекарство, укупорочные и вспо-
могательные элементы, которые определяют потребительские свой-
ства товара. Пустой флакон — тара, а флакон с лекарственным
препаратом, пробкою, этикеткой и другими вспомогательными
средствами — упаковка.
В производстве готовых лекарственных средств упаковка клас-
сифицируется по видам.
Первичная — индивидуальная или потребительская упаков-
ка, в которой есть непосредственный контакт лекарственного сред-
ства с материалом упаковки. Она предназначена для создания
необходимых условий, обеспечивающих продолжительную целость
заключенной в ней лекарственной формы.
Вторичная — упаковка, которая предназначенная для защиты
первичных упаковок (их целостности) и для более полных инфор-
мативных сведений. Например, в последнее время на вторичных
упаковках печатается текст о применении лекарств. Вторичная
упаковка обеспечивает наиболее простой и удобный учет и конт-
роль продукции. В качестве вторичных упаковок применяются кар-
тонные пачки и коробки, куда помещаются в первичной контурно-
ячейковой упаковке таблетки, драже, капсулы, флаконы и ампули
с жидкими и порошкообразными лекарственными средствами, ме-
таллические и стеклянные трубки с таблетками, тубы с мазями,
свертки с порошкообразными лекарственными средствами.
В ряде случаев вторичная упаковка создает дополнительную гер-
метизацию и защиту первичных упаковок от влияния внешних фак-
торов. Вторичные упаковки также относятся к потребительским.
670
Групповая упаковка (или блочная) представляет собой груп-
пу первичных или вторичных упаковок и формируются в маши-
нах или автоматах при упаковке продукции в термоусадочную
пленку, бумагу, картонные коробки.
Транспортная упаковка — это упаковка в транспортную тару,
в которой продукция доставляется к местам распределения и реа-
лизации. Она должна быть единой для каждой серии ЛС.
Не менее важным признают обеспечение необходимых потре-
бительских свойств упаковки: она должна быть удобной для пе-
редвижения, содержать информацию о сохранении и приеме сред-
ства, контроль первого открытия упаковки, стерильность и при-
влекательный внешний вид.
Тара в зависимости от функционального назначения подраз-
деляется на потребительскую и транспортную.
Потребительская тара — это тара для расфасовки продукции
и дальнейшего поступления к потребителю: банки, бутылки, фла-
коны, аэрозольные баллоны, трубки, ампулы, капсулы, тубы,
пакеты, пачки, коробка, пробирки, тюбики и пр.
Транспортная тара — это тара, которая образует самостоя-
тельную транспортную единицу, в которой осуществляется транс-
портирование продукции: ящики, бочки, канистры, барабаны,
баллоны, мешки, лотки, бидоны, корзины и пр.
В сво!о очередь потребительская тара классифицируется на:
—	первичную — тара, которая имеет непосредственный кон-
такт с продуктом;
—	вторичную — тара, в которую вкладывают первичную упа-
ковку для ее защиты, удобства пользования, нанесение более пол-
ной информации о товаре.
К материалу тары выдвигают особые требования: газо- и па-
ронепроник-новенность, химическая индифферентность к лекар-
ственным препаратам, устойчивость к температурным влияниям,
светонепроницаемость, барьерная устойчивость к микроорганиз-
мам, обеспечение максимального срока пригодности и пр.
25.2.	Виды потребительской тары
для различных лекарственных форм
25.2.1.	Таблетированные лекарственные средства
Таблетки, драже, гранулы упаковывают в контурную тару,
банки из стекломассы с винтовой горловиной, банки из стекло-
массы или дрота с треугольным венчиком, конвалюты, пробирки
из дрота. В качестве укупорочных средств для перечисленной тары
применяются навинчиваемые пластмассовые крышки, захваты-
ваемая крышка с накатываемой резьбой, пластмассовые натяги-
671
ваемые крышки с уплотняющим элементом, алюминиевые колпачки
с резиновой пробкой, пластмассовые пробки с уплотнительным
элементом, металлические навинчиваемые крышки.
Мариупольским заводом технологического оборудования
выпускается автомат модели 557 для упаковки таблеток в
одностороннюю ячейковую контурную упаковку из полимерной
пленки и фольги. Автоматы для получения таких упаковок
делятся:
1)	по способу подачи пленки:
—	непрерывные;
—	цикличные;
2)	по способу формирования:
—	вакуумные;
—	пневмовакуумные;
—	с предварительной механической вытяжкой.
Процесс первичной упаковки при непрерывном формировании
представлен на рис. 25.1. Пленка непрерывно сматывается с рулона,
закрепленного в бабинодержателе 1, и поступает на вращающийся
барабан 2 для вакуумного формирования, где сначала разогревается
инфракрасными излучателями или электрическими нагревателями
3 до пластичного состояния, а затем с помощью вакуума приса-
сывается к барабану, копируя его ячейки и принимая соответствую-
щую форму. Далее пленка с отформированными ячейками поступает
на позицию загрузки ячеек упаковываемыми изделиями из
питателя 4. После загрузки осуществляется контроль заполнения
ячеек. В случае обнаружения незаполненной ячейки упаковка
выбраковывается на выходе из автомата. Затем пленка сверху по-
крывается алюминиевой фольгой или бумагой. С помощью двух
барабанов термосклеивания — холодного 5 (приводного) и горяче-
го 6 (свободно вращающегося) — пленка склеивается с фольгой,
сматываемой с рулона 7. Описанная часть автомата работает при
непрерывной и равномерной подаче пленки. Следующие узлы
автомата работают при периодической цикличной подаче ленты,
которая через петлеобразующий ролик поступает в вырубной штамп
S. На рабочем ходу вырубного штампа лента останавливается и на
участке между склеивающими барабанами и штампом образуется
петля. Готовые упаковки по лотку выходят с автомата, а отход
ленты сматывается в рулон Р. В процессе маркировки на упаковку
наносится номер серии и срок годности препарата.
Упаковку таблеток в микрбпачки проводят на автоматах УТ-
12-1018-2226, УТ-9-10Ц-238, предназначенных для завертывания
таблеток в бумажный крестообразный вкладыш и упаковки их в
пенал-конвалюту. Автомат рассчитан на упаковку таблеток
диаметром 12 мм и 9 мм по 10 штук. Его производительность 3,6
6 тыс. упаковок в час.
672
7
Рис. 25.1. Схема автомата непрерывного формования
Автомат 511Р-К групповой укладки упаковок типа «сервок»
в пеналы предназначен для механизации процессов групповой
укладки упаковок с таблетками в картонные пеналы по 2, 3, 4, и
5 шт. и закрытия клапанов с нанесением серии и сроков годности.
Производительность машины от 900 до 3600 пеналов в час.
Таблетки упаковывают также в стеклянные флаконы с
помощью автомата АФТ-500 (рис. 25.2). Автомат состоит из
Рнс. 25.2. Принципиальная схема
автомата для фасовки таблеток в
стеклянные флаконы
(модель АФТ-500)
основных узлов: корпуса, загру-
зочного бункера, накопителя 1,
счетного блока 2, блока лотков
3, транспортера 4, подающего и
накопительного столов 5.
Таблетки загружают в бункер.
Из бункера через окно с регули-
руемой заслонкой таблетки пода-
ют в накопитель, а из него в блок
лотков. Таблетки с лотков отби-
раются зубчатыми дисками 6 счет-
ного механизма, который получа-
ет сигналы от бесконтактного дат-
чика 7, взаимодействующего со
счетным диском 8.
Программа фасовки (коли-
чество таблеток, фасуемых в один
флакон) устанавливается на пуль-
те счетчика. После отсчета задан-
ного количества таблеток счетчик
посылает сигнал в электрическую
схему автомата, по команде ко-
торой сбрасывают электромагни-
ты Р, меняющие положения на-
правляющих флажков 10, и таб-
летки без остановки счетного ме-
ханизма начинают наполнять че-
673
рез воронки 11 флаконы 12 второго ряда. После заполнения вто-
рого ряда флаконов они заменяются, и операция отсчета повторя-
ется. Привод счетного механизма — асинхронный электродвига-
тель с двухступенчатой клиноременной передачей и редуктором,
обеспечивающим выбор одной из восьми скоростей вращения вала
счетного механизма. Наличие таблеток перед зубчатыми дисками
6 в каждом лотке контролируют фотоэлементы 13. Для подачи
пустых флаконов на транспортер служат подающие и накопи-
тельные столы.
25.2.2.	Жидкие лекарственные средства
Для упаковки лекарственных средств для парентерального
применения используется различная потребительская тара (стек-
лянная и полимерная) и укупорочные средства (пробки резиновые
из натурального и синтетического каучука, алюминиевые крышки).
Ассортимент стеклянной и полимерной тары для инъекцион-
ных растворов следующий:
— Флаконы из дрота для инсулина и общего назначения (10,
15, 20, 30 мл).
— Бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфу-
зионных препаратов с винтовой (50, 100, 250, 450, 500, 1000,
2000 мл) и гладкой (50,100,250, 500 мл) горловиной.
— Ампулы 6 типов вместимостью 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 50 мл:
— вакуумного наполнения (В),
—	вакуумного наполнения с пережимом (ВП),
—	шприцевого наполнения с пережимом (ШП),
—	шприцевого наполнения с пережимом и воронкой (ШПВ).
— Банка полимерная (БПм).
— Банка полимерная широкогорлая (БПмШ).
Ассортимент укупорочных средств:
—	пробки резиновые фасонные для флаконов инсулина и об-
щего назначения,
—	пробки резиновые фасонные для укупорки препаратов кро-
ви, трансфузионных и инфузионных препаратов,
—	крышки алюминиевые закатываемые и навинчиваемые.
В последние годы широкое распространение в фармацевтичес-
кой практике получили синтетические полимеры.
Интерес к полимерным материалам объясняется тем, что они
обладают таким сочетанием ценных свойств, какого не имеет ни
один из других материалов. Так, по сравнению со стеклом, высоко-
полимерные материалы обнаруживают меньшую хрупкость или вовсе
лишены ее при удовлетворительной механической прочности, жес-
ткости и поверхностной твердости. Многие пластмассы инертны,
нейтральны и в то же время обладают устойчивостью к действию
щелочей, кислот, многих окислителей и восстановителей. Они дос-
таточно легко перерабатываются в изделия сложной конфигура

ции, а эластичность некоторых полимеров позволяет создавать из
них принципиально новые конструкции тары и упаковки.
Отличительной особенностью таких видов упаковок является
то, что лекарственная форма помещается в них автоматически на
стадии заполнения и сразу герметизируется термическим сварива-
нием. Это позволяет создать условия такой технологической чис-
тоты, которая обеспечивает надежную защиту как самой упаков-
ки, так и лекарственного препарата от микробного обсеменения и
отвечает современным требованиям надлежащей производствен-
ной практике (НПП).
В качестве первых материалов, разрешенных к медицинско-
му применению использовались полиэтилены высокой и низкой
плотности. В настоящее время ассортимент значительно расши-
рился за счет успешного применения политетрафторэтилена, по-
ликарбонатов, полиэфиров и др. Перспективным материалом для'
изделий одноразового пользования является также сополимер эти-
лена, с винилацетатом.
Полистирол и его сополимеры находят применение в фарма-
ции при изготовлении ряда изделий и упаковочных материалов
для некоторых лекарственных препаратов. Использование этого
класса материалов долгое время сдерживалось вследствие высоко-
го содержания мономера стирола в полимере. Однако в последние
годы было разработано и изучено несколько новых марок поли-
стирола и сополимеров стирола, пригодных для изготовления ка-
пельниц, трансфузионных игл в системах переливания крови,
шприцев одноразового употребления.
Среди перечисленных изделий медицинского назначения для
фармацевтического производства и офтальмологии большой инте-
рес представляют различные контейнеры из пластических масс.
Они могут вырабатываться из одного или нескольких полимеров,
не содержащих вредных для организма веществ, которые могут
экстрагироваться в помещенные в них жидкости или оказывать
токсическое Действие-
Переработка полимерного материала является одной из ос-
новных стадий технологического процесса изготовления стериль-
ного лекарственного препарата в полимерной упаковке.
Технологический процесс включает следующие стадии:
—	Подготовка материала к переработке;
—	Формование деталей и их обработка;
—	Сборка деталей в узлы или изделия;
—	Наполнение и укупорка емкостей;
—	Стерилизацию готовых упаковок с растворами.
В настоящее время экструзионные процессы переработки по-
лимерных материалов осуществляется путем экструзионно-выдув-
ного формования
полых изделий с помощью выдувных агрегатов,
в которых происходит многогнездовое формование емкостей, в
675
частности шприц-ампул, из одной экструзионной заготовки с офор-
млением винтовых горлышек и заправочных емкостей, служащих
для наполнения шприц-ампул лекарственными веществами.
Одним из способов получения многослойных полимерных ма-
териалов, обладающих высокими качественными характеристика-
ми (низкая паропроницаемость), является соэкструзия полимеров.
Наиболее перспективным оборудованием для изготовления
литьем под давлением упаковок разового использования счита-
ются многопозиционные литьевые машины роторного и револь-
верного типов, имеющие как и обычные литьевые машины, элек-
тронное контролирующее устройство для поддержания и самонас-
тройки заданного режима работы.
Большой интерес представляет принцип «bottle pack» или
технология продувка-наполнение-герметизация. Это рациональ-
ный способ упаковки жидких лекарственных препаратов, при ко-
тором емкости (контейнеры) всех типов из полиэтилена, полипро-
пилена, полистирола, поливинилхлорида и других сходных мате-
риалов могут быть получены выдуванием, наполняются и
герметизируются в пределах одного непрерывного технологичес-
кого цикла и одного автоматического комплекса.
Цикл начинается с переработки гранул полимерных материа-
лов. Как правило, термопласт экструдируется шнековым прессом
и формуется головкой экструдера в трубку определенного диамет-
ра. Когда трубка достигает нужной длины, нижняя пресс-форма
закрывается, при этом зажимы поддерживают трубку в необходи-
мом положении, а режущее приспособление отделяет ее от голов-
ки экструдера. По окончании этой операции закрытая пресс-фор-
ма передвигается в боковом направлении для выдувания, напол-
нения и закрытия контейнера. С этой целью специальный
сердечник погружается до уровня нижней пресс-формы и после
продувки струей воздуха, стенки горячей трубки прилипают к
стенкам пресс-формы. Одновременно в полученную емкость через
питатель и дозатор подают жидкое лекарственное средство. При
наполнении контейнера содержащийся в нем воздух выводится
через выходной канал. При контакте с жидкостью стенка контей-
нера мгновенно затвердевает, сердечник возвращается в исходное
положение, а пресс-форма закрывается, одновременно формируя
горлышко емкости, и герметично укупоренный контейнер сходит
с установки.
Этот метод гарантирует полную стерильность контейнеров,
поскольку перед образованием трубки гранулы полимерного мате-
риала, находящиеся в экструдере в течение нескольких минут под
давлением 200—250 кг/см2 и при температуре 160—230°С, пол-
ностью стерилизуются.
Оборудование для технологии продувка-наполнение-гермети-
зация, используемое в производстве продуктов, подлежащих сте-
676
рилизации на завершающей стадии, должно устанавливаться в
окружающей среде, по крайней мере, типа D.
Такое же оборудование, используемое при асептическом про-
изводстве и имеющее зону типа А с эффективным потоком возду-
ха, может быть установлено в окружающей среде, по крайней
мере типа С, причем должна быть применена оболочка, соответ-
ствующая зонам типов А/В.
При стерилизации изделий из полимерных материалов следу-
ет учитывать возможные изменения свойств этих материалов под
действием факторов стерилизации. Неправильно выбранный ме-
тод стерилизации приводит к существенным изменениям эксплуа-
тационных свойств полимеров в результате сложных процессов
постстерилизационного старения. С целью защиты полимерного
изделия от неблагоприятных (зачастую разрушительных) усло-
вий стерилизации и других видов переработки в состав полимера
вводят различного рода низкомолекулярные соединения, в т.ч.
стабилизаторы, придающие готовому изделию комплекс необхо-
димых потребительских свойств.
В последнее время все чаще применяется структурная стаби-
лизация полимеров, не требующая введения в них химических
добавок. Для полимеров медицинского назначения такой прием,
основанный на воздействии на полимер ионизирующего излуче-
ния в вакууме, представляется наиболее перспективным, поскольку
он позволяет снизить интенсивность протекающих в полимерной
матрице процессов окисления без введения в нее химических ан-
тиоксидантов.
Методы структурной стабилизации широко используются для
радиационной модификации полиэтилена и позволяют в нужном
направлении изменять его физико-химические, тепло- и электро-
физические свойства, релаксационную и химическую стойкость,
и т.д.
После радиационной обработки полиэтилен приобретает «эф-
фект памяти», впервые описанный Чарлсби (1962). Этот эффект
заключается в свойстве полимера «запоминать» определенное со-
стояние, при котором он был облучен. В дальнейшем можно де-
формировать или растягивать этот образец до другого состояния
однако при нагреве он вновь восстанавливает первоначальную форму
и размеры. Повышенная радиация и температура усиливают и
ускоряют способность полиэтилена к восстановлению при дефор-
мировании, при этом увеличивается его прочность.
Изделия из полимерных материалов требуют, как правило,
использования способов холодной стерилизации. Это объясняется
тем, что большинство полимеров медицинского назначения чув-
ствительно к воздействию высоких температур, которые могут
вызывать различные изменения их механических и физико-хими-
ческих свойств. Наиболее перспективными способами стерилиза-
677
ции подобных материалов являются использование ряда хими-
ческих соединений, обладающих в газообразном состоянии стери-
лизующим действием, а также различных видов ионизирующих
излучений.
Использование газов для стерилизации лекарственных препа-
ратов называется газовой стерилизацией, которая обладает опре-
деленными преимуществами:
—	Позволяет стерилизовать медицинские изделия, получае-
мые практически из любых полимерных материалов;
—	Возможность обеззараживать термолабильяые материалы;
— Возможность стерилизовать изделия в дополнительной упа-
ковке из полимерных пленок, что обеспечивает гарантию дли-
тельного сохранения стерильности.
Однако метод имеет и недостатки. В связи с тем, что все
используемые газы являются токсичными, требуется тщательное
соблюдение правил техники безопасности. Кроме того, медленное
удаление стерилизующих газов диктует необходимость длитель-
ного проветривания стерилизованных объектов (от нескольких
часов до 6—7 суток). Некоторые исследователи предложили для
ускорения процесса десорбции газов многократное вакуумирова-
ние стерилизованных объектов.
К числу применяемых газов относятся окись этилена, броми-
стый метил, окись пропилена, глутаровый альдегид, озон, (3 -
пропиолактон и др.
В последние годы в качестве стерилизующего газа часто ис-
пользуют окись этилена. Одной из причин широкого применения
окиси этилена при стерилизации полимерных изделий является
ее исключительно высокая способность к диффузии в полимерные
материалы, что позволяет стерилизовать готовые изделия в гер-
метичной упаковке. По технологическим и экономическим пока-
зателям стерилизация окисью этилена успешно конкурирует с
ионизирующим излучением, причем в отличие от последнего окись
этилена практически не влияет на физико-химические свойства
контейнеров — носителей лекарств.
Наряду с газовой стерилизацией в фармацевтическом производ-
стве используются и другие методы холодной стерилизации: радиа-
ционная, стерилизация токами ВЧ и СВЧ, ультразвуковая и др.
Радиационная стерилизация, несмотря на значительные тех-
нологические преимущества по сравнению с другими видами хо-
лодной стерилизации, имеет и ряд отрицательных сторон, глав-
ными из которых являются процессы деструкции, окисления,
трансформации двойных связей и другие структурные превраще-
ния в молекулах полимеров, которые в значительной степени ока-
зывают влияние на функциональные характеристики пластмасс,
определяющие возможность использования их для изготовления
конкретного изделия. Этот вид стерилизации полимерных упако-
678
вок для лекарственных препаратов также требует для своего осу-
ществления значительных площадей, энергетических и матери-
альных затрат на специальное оборудование, источники изото-
пов, подготовку квалифицированного персонала.
При ВЧ и СВЧ стерилизации следует учитывать, что при нео-
днородном объекте за счет неодинаковой электропроводности его
отдельных частей достигается различная глубина воздействия (про-
грева), а потому не гарантируется полная стерильность.
К упаковке из полимеров предъявляются следующие требования:
1.	Безопасность для здоровья.
2.	Достаточная механическая прочность.
3.	Возможность стерилизации в автоклаве.
4.	Совместимость с лекарственными и вспомогательными ве-
ществами.
5.	Удобство конструкции.
6.	Не пропускать микрофлору.
7.	Постоянство свойств при колебаниях температуры в про-
цессе хранения.
8.	Сохранение стабильности и удовлетворительных качеств
препарата при хранении не менее 3-х лет.
При выборе полимерного материала контейнера для лекарствен-
ных препаратов изготовители должны иметь гарантии того, чтобы
он во всех отношениях соответствовал типовому образцу, и в со-
ставе материала не происходило бы каких-либо изменений. Возни-
кает необходимость периодически подвергать образцы продукции
испытаниям, в число которых включают как физические методы
(определение показателя текучести расплава, температуры размяг-
чения, твердости, относительной плотности, инфракрасного спект-
ра, показателя преломления), так и химические анализы пласт-
масс (определение веществ, экстрагируемых растворителем, золы,
металлов, используемых в качестве стабилизаторов и др.).
Водные извлечения упаковок испытывают на кислотность или
щелочность, присутствие окисляющихся веществ, содержания
различных ионов, величину сухого остатка. Особое внимание об-
ращается на проницаемость пластмасс по отношению к парам
растворителя и газам, поскольку важно, чтобы растворы не ста-
новились более концентрированными при хранении и не загряз-
нялись веществами, находящимися в окружающей среде. Кроме
того, проводят биологические и токсикологические исследования.
Ампулы и флаконы с лекарственными средствами для инъек-
ций упаковывают в картонные коробки, с последующей укладкой
в картонные пачки согласно НТД.
Шприц-тюбики с лекарственными средствами для инъекций
должны быть упакованы в картонные коробки.
В зависимости от количества и емкости потребительской тары
коробки должны иметь перегородки, решетки или гнезда.
679
Рис. 25.3. Схема установки для мойки и сушки
флаконов пароконденсационным методом
(модель 574Р-К)
Флаконы и стек-
лянная тара, получае-
мая со стекольных за-
водов, подлежат обяза-
тельной промывке,
сушке и стерилизации
перед их заполнением
лекарственными веще-
ствами. В подготовке
стеклотары применя-
ются два способа мой-
ки: пароконденса-
ционный и струйный,
используя установки
(388Р-К и 574Р-К)
для мойки и сушки
стеклянной тары. Схе-
ма установки представ-
лена на рис. 25.3.
Для упаковки
ампул Мариупольским
заводом выпускаются
автоматические линии
Ц 2123, Ц 2327 и
другие, предназначенные для изготовления десятиместных
картонных коробок с гофрированными вкладышами, укладки в
них ампул вместимостью 1—2, 5, 10, 20 мл, с одновременным
печатанием надписей на ампулах, закрыванием коробок и их
обандероливанием. Это машины линейного типа, непрерывного
действия (рис. 25.4). Картонная лента подается на рулон 1 и
проходит через клеевую ванну 3, где на нее наносятся полоски
клея для приклеивания гофрированного вкладыша. Затем
Рнс. 25.4. Автомат для упаковки ампул в десятиместиые
картонные коробки (модель Ц2123)
680
перфорированные ножи механизма 2 наносят на ленту рицовки
будущих сгибов, а ролики клише механизма печати накатывают
паспортные данные в виде рельефных оттисков. Одновременно с
бобины узла 4 в механизме формования гофры 5 подается бу-
мажная лента для изготовления гофрированного вкладыша.
В этом механизме формуется гофра, нижняя часть которой
встречается с гладкой, смазанной клеем, картонной лентой корпуса
коробки. Далее обе ленты продвигаются вместе, и корпус коробки
склеивается с гофрированной лентой. В зону склейки через
калорифер подается теплый воздух. Склеенная комбинированная
лента проходит через механизм резки 6 и разрезается на заготовки
коробки. При помощи упоров коробки продвигаются по
направляющим к механизму укладывания палочек 7. Затем
коробки проходят под барабаном механизма <8, который укладывает
в гнезда ампулы с нанесенными на них паспортными данными.
Паспортные данные на ампулы наносятся механизмом 9 на пути
движения ампул от загрузочного бункера к коробке. Заполненные
коробки проходят через две пары гибочных роликов 11, которые
закрывают коробки по линиям сгибов. Закрытые коробки попадают
в зону транспортера-ускорителя под вакуумный барабан механизма
для подачи бандеролей 12. Этот механизм захватывает бандероли
из бункера и накладывает их на коробки. На пути движения из
бункера к коробке на бандероль наносятся полоски клея. Коробка
с бандеролью продвигается к механизму обандероливания 13, где
концы бандероли перегибаются под прямым углом и обклеивают-
ся торцы коробки. Коробки вынимают из бункера по мере накоп-
ления. Управление автоматом осуществляется от пульта 10. Про-
изводительность автоматов 700—1200 упаковок в час.
Кроме этого, заводом выпускается автомат 510Р-К для
упаковки ампул в полимерную пленку и фольгу. Этот автомат
производит одностороннюю контурную ячейковую упаковку для
ампул вместимостью 1 и 2 мл. Ориентировочная температура
формовочного барабана +70 °C, а барабана термосклейки —
+ 180 °C. Производительность его 3000 упаковок в час (5 ампул в
упаковке). В этом случае в качестве материала для упаковки
используется пленка ПВХ с температурой пластификации не выше
+20 °C (ГОСТ 25250-82), толщиной 0,3 мм, шириной 180 мм,
рабочим диаметром 250—500 мм, посадочным диаметром 70 мм и
фольга алюминиевая печатная, ламинированная (ТУ 48-21-270-73),
толщиной 0,03 мм, шириной 175 мм, диаметром 250 мм, поса-
дочным диаметром 70 или 30 мм.
Имеется автомат для упаковки ампул вместимостью 1 мл в
полимерную пленку (модель 570). Автомат предназначен для
маркировки и упаковки ампул вместимостью 1 мл в контурную
ячейковую тару из полимерной пленка и покровного материала.
681
Автомат смешанного типа выполняет непрерывное формование
ячеек в пленке, загрузку ее ампулами, термосклеивание, марки-
ровку и вырубку готовых упаковок (рис. 25.5).
Автомат работает следующим образом: пленка ПВХ поступает
на формующий барабан, где размягчается нагревателем и формуется
при помощи вакуума. Отформованная пленка проходит под
устройствами для маркировки ампул, где одновременно
осуществляется загрузка ампул в ячейки пленки и запечатывание
покровным материалом при помощи валков термосклеивания. На
склеенное полотно горячим тиснением наносится серия и срок
годности препарата и полотно подается в штамп, вырубающий из
ленты готовые упаковки, которые укладываются в два магазина,
а отходы поступают в специальную тару.
Рис. 25.5. Автомат для маркировки и упаковки ампул,
вместимостью 1 мл (модель 570):
1 — нагреватель; 2 — формующий барабан; 3 — бункеры; 4 — устройства для
нанесения серии; 5 — бабино держатель фольги; 6 — вырубной пресс; 7 —па-
дающий ролик; 8 — бабинодержатель пленки
Жидкие лекарственные препараты — настойки, экстракты,
фармацевтические растворы, глазные капли.
Жидкие лекарственные препараты выпускаются во флаконах
из стекломассы с винтовой горловиной, в стеклянных банках и бу-
тылях для пищевых жидкостей, во флакон-капельницах. Капли —
во флакон-капельницах и тюбик-капельницах.
Для розлива и дозирования жидкостей в стеклянные флаконы
используются различные способы, выбор которых зависит от
заданных условий проведения процесса дозирования и наполнения
и от свойств жидкости.
Существуют автоматы для розлива жидкостей с дозаторами.
Жидкие галеновые препараты с небольшим коэффициентом
вязкости можно дозировать и по объему, и по уровню. Разливочно-
дозировочные машины классифицируют на роторные и линейные.
Большинство современных машин для розлива жидкостей,
682
независимо от принципа действия, относятся к машинам роторного
типа и состоят из следующих узлов: станина с расположенными
на ней устройствами; вращающегося бака для приема жидкости с
разливочными приборами или дозирующими аппаратами и
поплавковой системой, поддерживающей при розливе постоянный
уровень жидкости в баке; распределительного и подающего
механизма, обеспечивающего равномерную и синхронную подачу
тары под розлив и удаления ее после наполнения; вращающегося
стола с подъемными столиками. Подъемные столики расположены
на одной оси с дозаторами и служат для опускания и подъема
тары при розливе.
В отечественной химико-фармацевтической промышленности
применяются несколько типов машин: универсальная фасовочная
машина УФМ для жидких и вязких лекарственных препаратов,
машина модели Ц2176 для расфасовки жидких препаратов,
автомат модели 3061 для расфасовки больших доз жидких и вязких
препаратов. Например, для розлива жидкостей во флаконы автомат
модели 3061 работает следующим образом.
Автомат 3061 — это автомат
с дозирующим цилиндром со
свободным бесштоковым пор-
шнем. Схема работы дозатора
приведена на рис. 25.6.
Для жидких и вязких лекар-
ственных препаратов выпускают-
ся упаковки, оснащенные дози-
рующими устройствами. Метод
капельного дозирования применя-
ется для доз, величина которых
не превышает 1 мл, а для боль-
ших доз используется принцип
объемного дозирования, что осо-
бенно важно при применении
сильнодействующих сердечных
препаратов, глазных капель, ка-
пель для носа, ушей и других
побочных средств.
В ГФ СССР X и XI издания
приведена таблица с указаниями
количества капель и массы одной
капли для различных жидких
лекарственных препаратов,
Рис. 25.6. Схема работы дозатора
автомата (модель 3061):
1 — расходный бак; 2 — штуцер подачи
сжатого воздуха; 3 — дозирующий ци-
линдр; 4 — плавающий поршень; 5 — зо-
лотниковый переключатель; 6 — штуцер
дозатора; 7 — насос; 8 — переливная труба;
9 — клапан
данные которой получены при откапывании жидкости стандартным
каплемером. Известно, что вытекание жидкости из сосуда возможно
при замещении ее воздухом. Капельница должна иметь два отверстия
и должно быть соблюдено условие необходимой разности
683
Рис. 25.7. Капельница с
центральным
каплеобразованием ЛНПО
« Прогресс *:
1 — каплеобразующая трубка;
2 — отверстие для истечения
жидкости; 3 — воздушный
канал
гидростатического давления во флаконе
между отверстиями вытекания и прохож-
дения воздуха. Наиболее благоприятная
скорость откапывания не должна превы-
шать двух капель в секунду. Капельница
с центральным каплеобразованием
изображена на рис. 25.7.
Она изготовлена в виде ци-
линдрического корпуса с фланцем, воз-
душный канал расположен в сгибе на
внутренней стенке корпуса вдоль его
образующей цилиндра и ограничен его
высотой, а жидкостной канал выполнен
в трубке, отходящей от центра фланца
наружу. Такая конструкция пробки-
капельницы обеспечивает ей ряд преиму-
ществ — наличие определенной по-
верхности каплеобразования на торце
жидкостной трубки и вертикальное
положение фланца при откапывании
позволяет достигнуть высокой точности
дозирования.
Существуют капельницы с принудительным каплеобразовани-
ем. Их производят западногерманская фирма «Stella», научно-про-
изводственное объединение «Прогресс»
(Санкт-Петербург). Она представлена на5
рис. 25.8. Крышка-капельница изготов-
лена из эластичного материала, а ее кор-/
пус легко сдавливается пальцами. При
пользовании обрезают конец носика и
сдавливанием производят откапывания,
Комбинированные капельницы при-
меняют для глазных капель, флаконов с
лекарственными средствами.
Тюбик-капельница из полиэтилена
предназначена для капельного дозирования
и состоит из емкости для препарата, бал-
лона для откапывания и винтовой крыш-
Рис. 25.8. Капельница для
принудительного
каплеобразования ЛНПО
«Прогресс»:
ки, предназначенной для вскрытия тюби-
ка и последующей его герметизации после
откапывания части препарата.
При большой дозе целесообразно при-
менять объемные дозирующие средства,
обычно прилагаемые к упаковке. Это дози-
рующие ложечки, мензурки и различные
автоматические дозирующие устройства.
— эластичный баллон капель-
ницы; 2 — герметизирующий
фланец; 3 — обрезной кончик
для вскрытия; 4 — колпачок для
закрытия вскрытого конца
684
На рис. 25.9 представлен наиболее
удобный дозатор. Он состоит из крышки,
пробки и подвижного поршня со шкалой.
Крышку свинчивают с горловины сосуда, за
фланец выдвигают поршень на требуемую
высоту, затем переворачивают бутылку на 180°
и возвращают поршень в исходное положение.
Под действием избыточного давления из сосуда
через поршень выдается доза жидкости, равная
по объему части поршня, вводимого внутрь
сосуда. После выдачи дозы сосуд возвращают
в начальное положение и герметизируют его
навинчиванием крышки на горловину сосуда.
Этот затвор-дозатор служит как укупорочное
средство, где объем дозы постоянен незави-
симо от вязкости дозируемой жидкости.
Данный дозатор лишен недостатков.
В отечественной химико-фармацевтической
промышленности при упаковке готовых
лекарственных препаратов применяют в
большинстве случаев пластмассовые
укупорочные средства, изготовляемые в
соответствии с отраслевыми стандартами и
техническими условиями. Нормативными документами
предусмотрен выпуск: крышек винтовых для горловин стеклотары
с резьбой; крышек, навинчиваемых на горловину флакона с резьбой
размером 16x13 мм, с фиксацией на ее буртики крышек,
навинчиваемых на горловину с резьбой размером 18x3 мм с
отверстием для дозирующего устройства.
Используют крышки, натягиваемые на горловину флакона с
уплотнительным и без уплотнительного элемента (рис. 25.10);
пробки с дном и уплотнительным фланцем, пробки с уплотнитель-
ным фланцем для стеклотары. К приведенным выше крышкам и
пробкам изготавливаются ровные прокладки, с выступами и с
уплотнительным элементом.
Рис. 25.9. Поршневой
дозатор:
1 — пробка с отверстием
для поршня; 2 — выдвиж-
ной поршень-дозатор;
3 — насадка с выпускным
отверстием; 4 — герме-
тизирующая крышка
6
Рис. 25.10. Укупорка крышкой натягиваемой:
а — с уплотнительным элементом; б — без уплотнительного элемента;
1 — флакон; 2 — крышка натягиваемая без уплотнительного элемента;
3 — крышка натягиваемая с уплотнительным элементом
685
Рис. 25.11. Пробка с контролем
первого вскрытия:
I — выступ для удержания пробки; 2 — от-
гибаемая коническая гофрированная часть;
3 — надрезы для облегчения вскрытия
Кроме пластмассовых уку-
порочных средств, применяют-
ся четыре типа алюминиевых
колпачков типа К-4, закаты-
ваемых на резьбовой горлови-
не стеклотары.
С целью улучшения уку-
порочных средств предусматри-
вается создание новых конст-
рукций, применение новых ма-
териалов и совершенствование
технологии изготовления и
укупоривания.
Так, известна пробка,
обеспечивающая контроль пер-
вого вскрытия (рис. 25.11).
Это пробка из полиэтилена для
укупорки бутылок имеет два цилиндра с общим донышком.
Наружный цилиндр с внутренней стороны имеет выступ, а
цилиндр, расположенный ниже него, имеет сквозную перфорацию
для отделения отрываемой части, обеспечивающие контроль пер-
вого вскрытия.
25.2.3.	Порошки, гранулы, сборы
Эти лекарственные формы выпускаются в банках из стекло-
массы, пластмассовых банках (детские присыпки), а также в па-
кетах из полимерных материалов. В
данных случаях применяют описан-
ные выше модели автоматов.
Зарубежные фирмы выпускают
различные дозирующие устройства
для порошкообразных и кристалли-
ческих препаратов. На рис. 25.12
приведен дозатор для порошка с
фигурными перегородками, состоя-
щий из пробки, вставленной в гор-
ловину емкости, содержащей препа-
рат в виде порошка, и крышки с
окном для выпуска дозы продукта
из емкости, которая может закры-
ваться дополнительно шторкой.
Принцип работы дозатора виден
из рисунков, показывающих после-
довательно процесс дозирования.
Рис. 25.12. Дозатор для порошка
с фигурными перегородками:
а — общий вид дозатора; б — первый
поворот для засыпки промежуточной
камеры; в — второй поворот для за-
сыпки дозирующей камеры; г - - тре-
тий поворот для выдачи дозы порош-
ка; 1 — пробка с перегородками;
2 — герметизирующая крышка
686
25.2.4.	Желатиновые капсулы и суппозитории
В большенстве случаев капсулы и суппозитории упаковывают
в контурную ячеистую упаковку с помощью автомата модели 573.
Это автомат смешанного типа, выполняющий непрерывное
формование пленки, загрузку ее капсулами или свечами,
запечатывание, маркировку и вырубку готовых упаковок.
Из бобины, устанавливаемой в бобинодержателе, пленка ПВХ
поступает на барабан формования, где разогревается до пластич-
ного состояния и формуется. Отформованная пленка поступает на
стол, где заполняется капсулами, поступающими из питателя по
трубкам в барабан, который перегружает их в ячейки пленки.
Оператор контролирует заполнение ячеек капсулами. Затем пленка
поступает на валки термосклейки, где склеивается с фольгой;
склеенное полотно циклично подается в пресс для нанесения серии
и срока годности лекарственного средства и далее в пресс для
вырубки готовых упаковок, поступающих в приемную тару.
В настоящее время на фармацевтических предприятиях
работает ряд автоматов для упаковки капсул, драже, таблеток,
ампул, свечей в полимерную пленку и фольгу.
Капсулы упаковывают в банки из стекломассы, а также в
металлические пробирки; процесс описан выше.
25.2.5.	Мягкие лекарственные формы (мази, пасты,
линименты). Пластыри. Аэрозоли
Мягкие лекарственные формы упаковывают в алюминиевые
или пластмассовые тубы, банки из стекломассы с винтовой горло-
виной или из стеклодрота с треугольным венчиком.
Тубы алюминиевые для медицинских мазей изготавливаются
двух типов: обычные и с удлиненным носиком. Оба типа туб
выпускаются различных объемов от 16 до 136 см3, а для туб с
носиком предусмотрены меньшие объемы: 4,8 —13,5 см3.
Внутренняя поверхность туб покрыта защитным лаком, а наружная
— декоративной водостойкой эмалью, на которую наносят
этикетку. Номер серии наносят путем тиснения на хвостовик тубы
при ее запечатывании.
Для укупорки туб предусмотрен выпуск двух типов бушонов:
многогранных и конусных удлиненных рифленых для обычных и
бушон удлиненный, для укупорки туб с носиком. Если в состав
мази входят антибиотики, ядовитые или легко окисляющиеся
вещества, то их часто дозируют в мелкой фасовке или в упаковке
для разового использования. Схема туб изображена на рис. 25.13.
За последние годы созданы различные устройства для дозиро-
ванной выдачи содержимого туб. Примером такого устройства
может служить упаковка, состоящая из основной и дозировочной
687
Рис. 25.13. Применяемые виды туб
и укупорочные средства к ним:
1 — туба обычная; 2 — туба с удлиненным
носиком; 3 — бушон граненый; 4 — бушон
рифленый; 5 — бушон удлиненный
камер с клапаном между
ними. При открывании вы-
пускного отверстия клапан
прикрывает подачу продукта
из основной камеры в дозиро-
вочную.
Расфасовывает мягкие
лекарственные формы маши-
на модели УФМ-2, которая
состоит из следующих основ-
ных узлов: клапанно-поршне-
вого дозатора и бункера. Все
узлы и привод смонтированы
в корпусе. Производитель-
ность регулируют изменением
передаточного числа клйноре-
менной передачи. Величину
дозы регулируют, изменяя ве-
личину хода поршня. Пор-
шень дозатора получает возвратно-поступательные движения от
привода через эксцентрик. Открывают кран дозатора, заполняют
емкость (тубу или банки и т. д.).
Пластыри упаковывают в контурную упаковку, картонные
пачки, пластмассовые банки.
Аэрозоли упаковывают в стеклянные аэрозольные баллоны с
защитным полимерным покрытием на основе поливинилхлорида,
а также в алюминиевые баллоны. Для аэрозольных баллонов име-
ется различная номенклатура клапанов, в том числе и для дозиро-
ванной выдачи лекарственного средства из аэрозольного баллона»
25.3. Маркировка
Упаковки с лекарственным средством (или веществом) долж-
ны иметь четкую маркировку со следующей информацией:
1.	Страна-производитель.
2.	Предприятие-производитель, его товарный знак, юриди-
ческий адрес.
3.	Разработчик ЛС (если он не совпадает с производителем).
4.	Название препарата на латинском и русском или украинс-
ком языках (для Украины). Латинское название должно иметь
более мелкий шрифт, чем название на русском или украинском
языках.
5.	Состав препарата (указывается концентрация действую-
щих компонентов и перечисляются все вспомогательные веще-
ства). Активность, количество лекарственного препарата.
6.	Назначение препарата (для инъекций, наружное и т.д.).
688
7.	Номер регистрационного удостоверения, которое принято
обозначать буквой «Р», за которой следуют цифры, указывающие
год утверждения его приказом Министерства здравоохранения
Украины или другой страны, далее четыре точки — номер этого
приказа и пункта, к которому относится данное лекарственное
средстве
8.	Предохраняющие надписи («Стерильно», «Применять по
назначению врача» и т.д.).
9.	Условия хранения.
10.	Срок годности. В сведения о сроках годности римскими
цифрами обозначается месяц, арабскими — год.
11.	Штрих-код.
12.	Номер серии, состоящий из цифр, где четыре последних
означают месяц и год выпуска данной продукции, а предшествую-
щие — производственный номер.
13.	Цена.
Для инъекционных ЛС, где нельзя всю информацию размес-
тить на ампулах, на них должна быть минимальная информация
в объеме пунктов 4, 5, 12.
На вторичной упаковке кроме маркировки размещают и инст-
рукцию по применению.
В целях исключения фальсификации маркировки ведущие
фирмы стали вводить в НТД контроль качества материала (обыч-
но полимерного) упаковки. При этом, как правило, используются
термические методы (температура размягчения и т.д.).
689
Глава 26. ДОСТИЖЕНИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ
ТЕХНОЛОГИЙ В ОБЛАСТИ
СОЗДАНИЯ НОВЫХ ГОТОВЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
26.1. Новые лекарственные формы.
Общая характеристика и классификация
Выбор лекарственной формы, пути ее введения в организм —
важная задача фармакотерапии. Неправильно выбранная
лекарственная форма может стать причиной повышенной или
ослабленной активности или даже полной ее неэффективности. В
54% случаев отказ больного от приема лекарства обусловлен
неудобным способом введения. Это вынуждает врача расширить
арсенал используемых лекарственных форм и учитывать каждую
конкретную ситуацию при назначении способа введения. В
настоящее время перед фармацевтической промышленностью
стоит задача разнообразить выпуск ГЛС и расширить возможности
врача в выборе необходимой лекарственной формы.
Традиционные лекарственные формы (таблетки, мази, суппо-
зитории, растворы для инъекций, порошки и др.) в настоящее
время уступают место новым лекарственным формам, доставляю-
щим лекарственные вещества в пораженный участок организма в
точно регулируемых количествах. К ним относятся микрокапсулы,
иммобилизованные препараты, пролонгированные лекарственные
формы, твердые дисперсные системы, терапевтические системы,
а также лекарственные формы целевого назначения: липосомы,
лизосомотропные препараты, магнитоуправляемые системы и т. д.
Исследованиями ученых доказано, что, применяя принципи-
ально новые средства доставки лекарственных веществ в организм
человека, имеются возможности для создания совершенно новых
лекарственных форм. При этом используются известные и широко
применяемые лекарственные вещества. Так, в медицинской прак-
тике хорошо зарекомендовала себя непрерывная подача лекарст-
венных веществ (ЛВ) с помощью инфузионных насосов или капель-
ниц. Данный способ применяют только в условиях стационара.
Для амбулаторного лечения аналогом капельниц могут служить
буккальные, или трансдермальные лекарственные формы, подаю-
щие ЛВ через неповрежденные слизистые оболочки рта или кожу.
Для фармацевтической промышленности, как и для. других
отраслей производства, характерна смена поколений выпускаемой
продукции. За последние десятилетия среди лекарственных форм
сменилось несколько поколений.
690
1.	Традиционные лекарственные формы — это таблетки, мази
суппозитории, инъекционные растворы и другие препараты с
короткой биофармацевтической фазой, их биодоступность неудов-
летворительная; кроме того, они характеризуются разовым
применением.
2.	Пролонгированные лекарственные формы — это медленно
растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплексо-
образователем, масляные растворы и др. Они медленно высвобож-
дают действующие вещества и, следовательно, оказывают терапев-
тический эффект более длительно, создают депо препарата в организме.
3.	Лекарственные формы с контролируемым высвобождением
действующих веществ. Такие формы необходимы для лекарств,
употребляющихся длительно (недели, месяцы, годы), что особенно
важно для лечения хронических заболеваний.
Для лекарственных форм третьего поколения характерны:
—	непрерывная, длительная подача ЛВ (от нескольких недель
до нескольких месяцев);
—	возможность выбора скорости высвобождения ЛВ;
—	возможность подачи в организм минимальных количеств
действующих веществ, что уменьшает их расход;
—	лекарственные вещества изолированы от внутренней среды
организма, что значительно снижает их побочное действие.
Лекарственные формы третьего поколения делят на две
группы: 1 — системы-резервуары с программным высвобождением
лекарственных веществ (С-1); 2 — системы для направленной
доставки лекарственных веществ (С-2).
Системы С-1 обеспечивают стабильное снабжение организма
лекарственными веществами, уменьшение их побочных эффектов,
содержат определенное количество лекарственных веществ,
высвобождаемых из С-1 на протяжении заданного периода
времени. Это так называемые системы-резервуары, состоящие из
4-х основных компонентов:
—	резервуар для лекарственных веществ;
—	прибор для контроля за поступлением ЛВ;
—	источник энергии;
—	элемент связи с биологической системой — акцептором.
С-1 по механизму действия делят на системы общего действия
(для перорального, трансдермального и парентерального путей
введения) и на системы локального действия (для введения в глаза,
матку, ректальный и внутриполостной путь введения).
Лекарственные формы с контролируемым высвобождением в
зависимости от физико-химических принципов действия делят
на несколько типов.
Резервуарные ЛФ. В них лекарственное вещество заключено
внутрь резервуара, ограниченного мембраной. Скорость диффузии
ЛВ через мембрану и определяет скорость высвобождения.
691
Монолитные и матричные ЛФ. Лекарственные вещества
заключены в виде растворов или суспензий в полимерную матрицу.
Биодеградирующие ЛФ. Они постепенно растворяются или
химически распадаются в процессе применения под воздействием
биологических сред организма. Основой служат растворимые или
гидролизующиеся полимеры. Скорость диффузии зависит от
скорости набухания полимера.
Осмотические ЛФ (мини-насосы). В таких системах скорость
высвобождения ЛВ зависит от роста осмотического давления
внутри системы. Они представляют собой смесь ЛВ и осмотичес-
кого агента (соли), окруженных полупроницаемой мембраной.
Механические инфузионные насосы. В названных системах
скорость высвобождения ЛВ задается микропроцессором. Это
сложные электронные устройства, воспринимающие сигнал о
состоянии организма и его потребности в данном ЛВ (например,
при диабете — инсулин).
С-2 — системы направленной доставки ЛВ — создают хорошие
перспективы в области лекарственной терапии, связанной с
направленной доставкой лекарственных веществ к заданному
органу (ткани)-мишени. Данные системы позволяют значительно
снизить токсичность ЛВ и экономно их расходовать (так как около
90% применяемых лекарственных средств не достигают цели),
снижают побочное действие и уменьшают дозу вводимых лекарств.
С-2 — это липосомы, наночастицы, нанокапсулы. С помощью
специальных систем ЛВ может быть доставлено:
—	в заданный орган (легкие, печень);
—	специфические клетки органа (эндотелиальные клетки и
органы);
—	в специфические структуры клетки (лизосомы, цитоплазму
и т. д.).
Наибольшее внимание среди лекарственных форм с регули-
руемой скоростью высвобождения ЛВ заслуживают терапевти-
ческие системы.
Терапевтическими системами (ТС) называются приспособле-
ния или дозированная лекарственная форма, высвобождающая
лекарственную субстанцию с запрограммированной скоростью
через определенные промежутки времени. ТС с каждым днем
находят более широкое применение в медицине, а по своей
эффективности превосходят классические лекарственные формы,
а также лекарственные формы продленного действия (пролонгиро-
ванные), которые стали применяться в 70-х годах нашего столетия.
Время высвобождения ЛВ зависит от вида терапевтической
системы, оно может составлять несколько часов или даже
несколько суток. В этот период терапевтические системы должны
обеспечить постоянную концентрацию лекарственной субстанции
в организме.
692
Скорость высвобождения ЛВ не зависит от его количества в
системе и согласуется с кинетикой нулевого порядка, скорость
высвобождения уменьшается одновременно с уменьшением
количества субстанции в данной форме и свойств вспомогательных
веществ. ТС характеризуется не дозой, а количеством лекарст-
венной субстанции, дошедшей до организма в единицу времени.
В зависимости от пути введения ТС можно классифицировать
на системы:
—	пероральные;
—	трансдермальные (чрескожные);
—	внутриглазные;
—	внутриполостные (внутриматочные, ректальные и др.);
—	имплантационные (силиконовые);
—	инфузионные.
Доставка лекарств в заданную область организма протекает в
несколько стадий:
—	высвобождение ЛВ из системы;
—	диффузия в локальный кровоток;
—	транспортировка к органу.
26.2. Пероральные ТС
Они представляют собой таблетки, покрытые оболочкой, с
отверстиями. Их еще называют элементарным осмотическим
насосом. На высвобождение ЛВ здесь влияют такие факторы:
—	природа вспомогательных веществ;
—	соотношение количества полимера и ЛВ;
—	форма матричной таблетки;
—	наличие оболочки.
Основной технологический способ получения пероральных
ТС — покрытие их оболочкой и инкорпорирование.
Среди ТС, полученных путем инкорпорирования, большой
интерес представляют матричные таблетки. Вспомогательные
вещества (ВВ) в них образуют непрерывную сетчатую структуру
(матрицу), в которой равномерно распределены ЛВ. Матрица
медленно растворяется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или
выводится из организма в виде пористой массы, поры которой
заполнены жидкостью. Такие таблетки еще называют скелетными,
.или каркасными. Кроме того, матрица является барьером, который
ограничивает контакт ЛВ с жидкостями ЖКТ и контролирует ее
высвобождение.
В зависимости от природы ВВ матрицы подразделяют на
гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.
Гидрофильные (гидроколлоиды) матрицы содержат производ-
ные целлюлозы, альгиновой кислоты, агар-агар, полимеры
акриловой кислоты и др.
693
Гидрофобные (липидные) — это натуральные воски
(карнаутский) или синтетические триглицериды жирных кислот:
миристиновой, пальмитиновой, стеариновой; гидрированных
растительных масел, высшие жирные спирты.
Инертные матрицы образованы нерастворимыми полимерами
(поливинилхлорид, полиэтилен, сополимеры винилацетата,
винилхлорида, микрокристаллическая целлюлоза).
Неорганические матрицы получают с помощью нерастворимых
веществ: двузамещенный кальция фосфат, аэросил, бария сульфат,
бентонит, цеолит и др.
Как правило, матричные таблетки получают прямым
прессованием:
—	смеси ЛВ и ВВ;
—	микрогранул и микрокапсул;
—	сухого гранулята с использованием полимера.
Пористость матрицы оказывает значительное влияние на
скорость высвобождения ЛВ, которую регулируют силой давления
прессования, степенью измельчения составляющих компонентов
матрицы, количеством легкорастворимых веществ — преобразова-
телей, В качестве преобразователей используют натрия хлорид,
ПЭГ и др.
Эти вещества, растворяясь в проникающей жидкости,
увеличивают в матрице количество заполненных растворителем
капилляров, что повышает скорость диффузии ЛВ. Однако
наличие в матрице большого количества пор, заполненных
воздухом, служит барьером и уменьшает скорость диффузии ЛВ.
Как правило, преобразователь вводят в состав таблетки простым
смешиванием с компонентами матрицы, что приводит к равно-
мерному их распределению. Есть и другие пути получения таких
таблеток.
Представляют матричный тип таблетки «Орос», выполняющие
функции осмотического насоса. Они состоят из ядра с водораство-
римыми лекарственными субстанциями и ВВ, а также полупрони-
цаемонерастворимой мембраной, в которой с помощью лазера
делается отверстие. С проникновением воды через пленку ве-
щество в ядре медленно растворяется. Образующийся насыщенный
раствор всасывает под действием осмотического давления новую
порцию воды, проникающей через мембрану, и непрерывно
выдавливает раствор с действующим веществом через отверстие
наружу (в желудок или кишечник) (рис. 26.1).
Преимущество этой формы заключается в том, что введение
действующих веществ не зависит от pH и от возможности точного
расчета степени высвобождения.
Пока в системе находится лекарственная субстанция в нераст-
воримой форме, высвобождение идет с постоянной скоростью
согласно уравнению
694
dm
где — количество лекарственной субстанции, высвобожденной
во времени, кг/ч;
А — верхняя оболочка;
h — толщина оболочки, м;
К — коэффициент проникновения оболочки для воды, ч’Ша’1;
Ps— осмотическое давление насыщенного раствора ле-
карственной субстанции, Па;
S — растворимость лекарственной субстанции, кг/м3.
7
Рис. 26.1. Пероральные терапевтические системы типа «ОРОО:
1 — дозирующее устройство; 2 — камера с взвесью лекарственного вещества;
3 — полупроницаемая перегородка; 4 — камера с осмотическим агентом (NaCl);
5 — оболочка, проницаемая для воды; 6 — взвесь лекарственного вещества;
7 — вода; 8 — ядро таблетки
Количество лекарственной субстанции и время, за которое про-
исходит высвобождение, согласованное с уравнением нулевого
порядка, определяется по формулам:
где т2
т.
Б*
S
d
*2
dm
dt
—	количество высвобожденной субстанции;
—	интегральное количество лекарственной субстанции,
которая находится в системе, кг;
—	растворимость лекарственной субстанции, кг/м3;
—	плотность таблетки, кг/м3;
—	время высвобождения;
— постоянная высвобождения, согласно кинетике нулевого
порядка, кг/ч.
695
Из уравнения можно вычислить радиус дозирующего отверстия
для необходимого количества лекарственного средства,
высвобождающегося за определенное время. Например, таблетки
тазоламид, которые применяют для снижения глазного давления
при глаукоме.
Это таблетки, покрытые оболочкой диаметром 8 мм, диаметр
дозирующего отверстия 0,12 мм. Через 6 ч ЛВ высвобождается из
них с постоянной скоростью (15 мг/ч).
В настоящее время апробированы пероральные ТС с лития
сульфатом, железа сульфатом и индометацином.
Известны системы, предназначенные для труднорастворимых
в воде ЛВ, называемые «Пушпульный ОРОС». ТС имеют две
камеры. Одна из камер с отверстием содержит суспензию ЛВ.
Вторая — отделена от первой эластичной оболочкой и заполнена
осмотически активным веществом (натрия хлорид). Возникшее
при растворении натрия хлорида осмотическое давление действует
на эластичную перегородку и выталкивает с постоянной скоростью
лекарственную субстанцию через микроотверстия наружу.
В последние десятилетия доказано, что обычные введения
• ЛВ в организм (per os) в виде таблеток, порошков, микстур и т. д.
и инъекционный путь введения (подкожные, внутривенные,
внутримышечные) имеют ряд недостатков и не совсем удовлетво-
ряют требованиям современной медицины.
Известно, что лекарства, употребляемые перорально,
оказывают значительное влияние на ЖКТ и часто приводят к его
заболеваниям, это делает невозможным применение эффективных
ЛВ (ацетилсалициловая кислота, индометацин, скополамин,
нитроглицерин и др.). Введение же ЛВ в кровь с помощью
инъекций, хотя и предотвращает их вредное влияние на ЖКТ,
но не может обеспечить равномерное, дозированное и длительное
введение лекарств.
Поэтому во многих странах мира разработаны лекарственные
формы дозированного, непрерывного введения ЛВ в кровоток через
кожный покров, минуя ЖКТ и избегая недостатков инъекционного
введения. Это трансдермальные терапевтические системы (ТТС).
26.3. Трансдермальные терапевтические
системы
При применении ТТС нужно учитывать не только физико-
химические свойства ЛВ, но и физиологическое состояние
поверхности кожи (воспаление, степень повреждения рогового
слоя, проницаемость, возрастные и этнические различия и др.).
Процесс кожной абсорбции ЛВ зависит от интенсивности
кровоснабжения и химического состава поверхности кожи.
696
Кровоснабжение кожи идет из глубокой части дермы. В коже кровь
на 60% является венозной. Здоровая кожа — хороший барьер по
отношению к неблагоприятным факторам среды. Образующийся в
клетках эпидермиса кератин придает ему устойчивость к различным
механическим, физическим и химическим воздействиям.
Выбрасываемые сальными железами липиды, смешиваясь с
липидами кератиноцитов, образуют на поверхности кожи жировую
смазку, обеспечивающую ее проницаемость и бактерицидность. С
точки зрения физико-химических законов диффузии, кожа
рассматривается как простая мембрана.
Скорость высвобождения ЛВ зависит от площади поверхности
участка кожи, на котором находится ЛВ, а также от состава
мазевой основы и способа нанесения мази.
Процесс кожной абсорбции зависит от растворимости ЛВ в
воде и жирах. Жирорастворимые ЛВ легко проникают в кожу,
удерживаются жировой клетчаткой, и только небольшая часть
проникает в кровяное русло. Жировая клетчатка является
барьером для водорастворимых веществ. Поэтому в данных
системах актуально использование эмульсионных сред типа в/м
или м/в.
ТТС — это дозированная лекарственная форма, представляю-
щая собой небольшого размера (круглую) пленку диаметром 1,8 см
и площадью 2,5 см2 (рис 26.2.). Приклеивается она, как правило,
за ухом.
9,5—14,3 мм

1
S-
Рис. 26.2. Трансдермальная терапевтическая система:
1 — покрывающая мембрана; 2 — резервуар лекарства; 3 — полимерная мембрана,
контролирующая скорость высвобождения лекарственного средства;
4 — контактный адгезивный слой; 5 — предохранительная пленка
Направления в исследованиях по разработке терапевтических
систем:
—	поиск новых полимерных материалов;
—	расширение номенклатуры растворителей;
—	расширение ассортимента ЛВ, применяемых в ТТС.
Лекарственные вещества, вводимые в организм с помощью
ТТС, должны:
—	обладать достаточной проницаемостью через кожу, чтобы
достигать кровотока в необходимых количествах;
697
—	быть высокоэффективными, т. е. в малых количествах
оказывать терапевтическое действие;
—	обладать хорошей толерантностью к коже;
—	быть пригодными для профилактического, длительного
применения или для заместительной терапии.
По способу приготовления ТТС подразделяются на 2 группы:
1	— многослойные пластыри, состоящие из отдельных слоев
(подложки; резервуара, т. е. слоя, содержащего активный ингре-
диент и вещество, способное его растворять и замедлять всасывание
через кожу; мембраны — полимерного слоя, регулирующего
скорость высвобождения ЛВ; адгезивного (клеящего слоя), к
которому добавлена первая порция ЛВ, попадающего на кожу
сразу же после приклеивания пластыря; поверхностной защитной
пленки, удаляющейся перед применением);
2	— это тоже многослойный пластырь, но слой резервуара и
мембрана соединены в один общий слой, который содержит как
ЛВ, так и вещества, способствующие растворению и регулирующие
высвобождение ЛВ в кожу из слоя, клеящий слой и поверхностная
защитная пленка. Такие системы используются в Японии.
В качестве подложки, на которой крепится вся ТТС,
используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизиро-
ванные покрытия, т. е. вещества, непроницаемые для ЛВ и воды.
Резервуар, т. е. слой, в котором находится действующее
вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют
различные полимерные материалы.
В качестве веществ, способствующих растворению ЛВ,
применяют этанол, ДМСО, метиловый эфир этиленгликоля,
глицеринмоноолеат или церинтриолеат.
В качестве мембран применяют различные полимерные
пленки, способствующие дозированному выходу ЛВ из резервуара
и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этилена-
винилацетата, блоксополимеров, силиконовые смолы и др. Они
применяются с лекарственными веществами, проникающими
через кожу в общий кровоток.
ЛВ диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно,
через кожу в кровяное русло. Таким образом, ЛВ поступает
постепенно, уменьшается его побочное действие.
Самый простой пример — перцовый пластырь. В качестве
резервуара используется каучук, регулирующий скорость высво-
бождения действующего вещества — капсаицина. Действие обеспе-
чивается в течение 2-х сут.
Применяется ТТС со скополамином «Скоподерм ТТС»,
используемый при заболеваниях органов движения, последний
высвобождает алкалоид через 3 дня в количестве от 5 до 10 мг/ч
через 1 см2 своей поверхности. Система напоминает лейкопластырь
толщиной 150 мкм и площадью от 1 до 10 см2.
698
При коронарной недостаточности с успехом применяют ТТС с
тринитроглицерином. Накладывается она в области грудной клетки
или плеч.
В США выпускается б ТТС: (противовоспалительные,
болеутоляющие, а также пластыри, содержащие антибиотики,
витамины, противогрибковые препараты). Предложены также
пластыри-транквилизаторы.
Известно, что липиды, жирные кислоты и высокомолеку-
лярные субстанции в лимфатических капиллярах накапливаются
больше, чем в кровеносных, в которых задерживаются субстанции
с более низкой молекулярной массой. Транспорт ЛВ по лимфа-
тическим капиллярам можно облегчить с помощью масляных и
жировых эмульсий. При внутривенном введении липидных
эмульсий с ЛВ можно достигнуть высокой концентрации ЛВ в
лимфатических узлах и в самой опухоли, уменьшить концентра-
цию препарата в крови и других жизненно важных органах, про-
длить пребывание противоопухолевого препарата в зоне опухоли.
При использовании ТТС вся доза ЛВ находится вне организма и
лишь контактирует с ним, и следовательно, эту лекарственную
форму можно рассматривать как одну из наиболее безопасных.
*
26.4.	Глазные терапевтические системы
Известно, что объем слезной жидкости в нормальных условиях
составляет 0,0007 см3. В тот момент, когда этот объем превышает
0,03 см3 — слеза из глаза вытекает. При введении в глаз капель
с ЛВ видно, что объем 1 капли равен 0,05 см3. Это значит, что
80% ЛВ выводится немедленно, т. е. теряется, а оставшееся —
удаляется в последующие 7—10 мин. Таким образом, КПД глазных
капель низок. Этот недостаток устраняют глазные терапевтические
системы (ГТС), которые помещают под веко.
ГТС — самое современное технологическое достижение в
создании лекарств продленного действия, применяющихся при
лечении различных заболеваний глаз.
Данные литературы показали, что в качестве применения
биорастворимых полимеров для изготовления глазных лекар-
ственных пленок (ГЛП), применяются такие пленкообразующие:
—	природные вещества животного и растительного проис-
хождения (желатин, коллаген, хитин, пектин, трагакант, агар,
камеди и др.);
—	крахмалосодержащие производные (ацетилкрахмал,
оксиэтилкрахмал, оксипропилкрахмал);
—	производные целлюлозы (МЦ, NaKM4, оксиэтил- и
оксипропилметилцеллюлоза);
—	производные акриловой кислоты, поливиниловые производ-
ные, полимеры оксиэтилена и его производные.
699
Рис. 26.3. Схема
строения
диффузионной
терапевтической
системы:
I — мембрана,
высвобождающая
лекарство;
2 — резервуар с
лекарственной
субстанцией;
3 — окрашенный ободок
Высвобождение ЛВ происходит согласно кинетике уравнения
нулевого порядка и действует по принципу диффузии.
Большие усилия прилагаются для создания систем с
контролируемым высвобождением ЛВ с целью применения в
офтальмологии. Примером такой системы служит ТТС «Ocusert»
фирмы «Alza» (США), содержащая пилокарпин (рис. 26.3),
имеющая преимущества:
—	точность дозирования, колеблющаяся во времени +20%;
—	исключение попадания в глаза ВВ, которые обычно входят
в состав глазных капель;
—	стабильность pH слезной жидкости;
—	обеспечение длительного действия во времени;
—	снижение числа введений до одного раза в неделю, вместо
используемых ранее четырехкратных инстилляций;
—	снижение расхода вещества.
Высвобождение ЛВ в данной системе идет
через мембрану, которая регулирует скорость
процесса в зависимости от своей поверхности
и толщины. Носитель пилокарпина —
овальная пластинка из альгиновой кислоты, а
мембраной служит сополимер этилена и
винилацетата. Энергию для процесса вы-
свобождения ЛВ дает разница между
давлением внутри резервуара и в слезной
жидкости. Однако эта система значительно
дороже традиционных лекарств (мазь, капли)
и при ее введении наблюдается некоторый
дискомфорт.
Скорость высвобождения пилокарпина
составляет Р20 = 20 мкг/ч, Р40 = 40 мкг/ч.
Постоянный уровень высвобождения
наблюдается 7 дней. Действие ГТС можно
сравнить с введением 2% раствора
пилокарпина в глаз, применяемого 4 раза в
день, что составляет 28 мг, а при лечении
ГТС-3 — 66 мг.
Мембранные ТС нашли применение и в
стоматологической практике в виде так
называемых стоматологических дисков. В
таких системах оболочкой служит сополимер
оксиэтилметакрилата и метилметакрилата в соотношении 30:70
или 50:50. Система высвобождает фторид натрия по 0,021 мг в
день в течение 30—180 дней.
700
26.5.	Внутриполостные терапевтические
системы
Рис. 26.4.
Внутриполостная
терапевтическая
система:
1 — горизонтальное
плечо; 2 — резер-вуар
прогестерона; 3 —
оболочка, конт-
ролирующая ско-
рость высвобожде-
ния; 4 — нейло-иовые
нитки
В эту группу входят внутриматочные, ректальные и другие
виды внутриполостных терапевтических систем (ВТС). Так, пример
внутриматочной ТС — система «Прогестосерт», имеющая Т-образ-
ную форму и содержащая 38 мг прогестерона в виде суспензии
на силиконовом масле с добавлением бария сульфата, который
улучшает его радиолокализацию.
Данная ТС — усовершенствованное про-
тивозачаточное средство, представляющая собой
горизонтальное плечо и две тонкие нити,
способствующие удержанию ее в матке
(рис. 26.4.). Резервуар с ЛВ помещается в
вертикальном плече. Высвобождающийся
прогестерон в результате диффузии проходит
через оболочку сополимера (которая и контро-
лирует скорость его высвобождения), а затем по-
падает в полость организма. В данном случае ТС
дозирует прогестерон в количестве 65 мкг/24 ч.
Эффективность 98%. Это значит, что только
2 женщины из 100 на протяжении года могут
забеременеть.
Одним из широко используемых в медицине
щадящих способов введения лекарственных
средств считается ректальный. За рубежом среди
детских лекарственных форм суппозитории
занимают второе место и составляют 16,6%
потребляемых в педиатрии. Широко эта лекарст-
венная форма используется в гериатрии. Это
связано с возрастными нарушениями желудочно-
кишечного тракта, ухудшением процесса всасы-
вания, сужением просветов кровеносных сосудов.
Специфика лекарственной терапии проктологических
заболеваний заключается в том, что из-за анатомических
особенностей затруднен доступ лекарственных средств к очагу
поражения. Этого можно избежать, если применять стабильные
пенные аэрозоли как наиболее перспективные для применения в
проктологии.
Учеными УкрФА и ГНЦЛС разработаны состав и технология
многих комбинированных пенных препаратов: с ацемином,
эктерицидом, «Цимизоль», «Олазоль» и др.
Таким образом, интерес к ректальному пути введения
постоянно растет.
701
26.6.	Имплантационные терапевтические
системы (силиконовые системы)
Данные системы применяются в виде капсул, шариков,
карандашей и способствуют высокой физической, химической и
биологической стабильности. Силиконы, в зависимости от вида
основы, играют роль резервуара для лекарственных веществ.
Скорость высвобождения равна скорости диффузии, которая
зависит от концентрации лекарственных веществ в силиконе, их
растворимости в нем и от толщины поверхности силикона,
образующего систему.
Производят ИТС с трийодтирозином, дигитоксином, атропином
и стероидами.
26.7.	Инфузионные терапевтические системы
Рис. 26.5.
Инфузионный
осмотический насос:
1 — дозирующее отверстие;
2 — оболочка, проница-
емая для воды; 3 — осмо-
тически активная субстан-
ция; 4 непроницаемая
эластичная оболочка;
5 — резервуар с Л В
Инфузионные терапевтические системы (ИТС) с точки зрения
строения и места применения очень разнообразны. В качестве
источника энергии в них используются явление диффузии, энергия
механическая или электрическая. Они могут находиться в орга-
низме (вживляться под кожу) и помещаться наружно (в области
предплечья или в окружности грудной клетки). Как пример
следует назвать инфузионный осмотический насос. Его масса 0,65 г,
объем 0,6 мм3 (рис. 26.5.). Он имеет следующее строение.
Резервуар, содержащий раствор осмо-
тически активной субстанции, изготовлен из
углеводного эластомера и покрыт снаружи
осмотической субстанцией (натрия или калия
хлорид). Поверхностная оболочка способ-
ствует проникновению воды. Проникая
внутрь, вода растворяет осмотически
активную субстанцию, при этом повышается
давление эластомера, он деформируется и
раствор лекарственного вещества через
капилляр выталкивается наружу. Длина
капилляра 2 см, внутренний диаметр его
0,03 см. Капилляр — регулятор дозирования.
Скорость дозирования постоянна (0,17 мкг/ч)
и зависит от растворимости веществ в
жидкости. Осмотические мини-насосы
предназначены для имплантации, что очень
важно при определении эффективности и
токсичности лекарств.
702
Также для имплантации можно использовать системы в виде
круга диаметром 8,6 мм и высотой 2,4 см. Эти системы объемнее
и работают с помощью механической энергии (рис. 26.6).
В корпусе системы,
изготовленной из тита-
на, находится эластич-
ный резервуар с лекарст-
венным веществом и
газом (например, фтор-
пентан). Газ обеспечи-
вает постоянное давле-
ние на резервуар, посте-
пенно выдавливая рас-
твор лекарственного ве-
щества через фильтр-
капилляр. Скорость ин-
фузии можно регули-
ровать с помощью изме-
нения: длины капил-
ляра, вязкости раствора
(добавлением декстрина)
и применением пропел-
лента, обеспечивающего
Рис. 26.6. Инфузионная имплантационная
терапевтическая система (механический
источник энергии):
1 — высвобождающее отверстие; 2 — опорный элемент;
3 — место внедрения лекарственного вещества;
4 — силиконовая оболочка; 5 — корпус системы;
6 — резервуар лекарственного вещества;
7 — резервуар фторпентана
определенное давление.
Это система многоразового использования. Применяют ее, в
основном, для введения инсулина и гепарина.
26.8.	Системы с направленной доставкой
лекарственных веществ
Большие перспективы в области лекарственной терапии в
настоящее время связывают с направленной доставкой лекарст-
венных веществ (С-1) к органу, ткани или клеткам.
Среди данных систем хорошо зарекомендовали себя микро-
капсулированные лекарственные средства (микрокапсулы, микро-
сфера, нанокапсулы), предназначенные для внутрисосудистого
введения вблизи определенного органа или ткани.
Перспективными направлениями применения микрокапсули-
рованных лекарственных средств считается лечение ферментной
недостаточности, целенаправленная доставка лекарственных
веществ в орган-мишень, радиоиммуноанализ. Микрокапсули-
рование лекарственных веществ позволяет пролонгировать
действие гормонов, антигенов, пептидов, ферментов и других
лекарственных веществ, которые высвобождаются из микрокапсул
посредством диффузии через поры полимерной оболочки, а также
частичного ее растворения или разрушения.
703
Исследования в области микрокапсулирования привели к
созданию новых групп носителей лекарственных веществ:
нанокапсул и микросфер. Размеры нанокапсул составляют от 10
до нескольких сотен нанометров. Один из способов их получения
заключается в полимеризации мономеров, солюбилизированных
некоторыми поверхностно-активными веществами (ПАВ), под
действием гамма-облучения в водных или неводных средах.
Лекарственные вещества вводят в нанокапсулы перед полимериза-
цией или в поры после полимеризации.
Представляют интерес исследования, направленные на
создание микрокапсулированной формы инсулина. В качестве
носителя лекарственных веществ использовали эритроциты
бычьей крови. Удалось получить микрокапсулы с содержанием
инсулина 4,8%, активность которого оставалась постоянной за
счет добавок толбутамида. Кроме этого, изучена возможность
микрокапсулирования кортизола, метотрексата, циклофосфамида
и ос-1-антитрипсина интактными эритроцитами. Метка
эритроцитов изотиоцианатом флюоресцеина показала, что клетки
хорошо выживали после введения их животным (крысы, кролики,
морские свинки). Введение микрокапсул с кортизолом и
метотрексатом позволило значительно повысить терапевтические
концентрации лекарственных веществ в плазме крови животных
по сравнению с концентрациями лекарственных веществ,
создаваемых после введения субстанций. Электрический заряд
мембраны эритроцитов не изменялся в процессе микрокап-
сулирования.
Разработана новая микрокапсулированная лекарственная
форма с теофиллином. Каждую микрокапсулу можно назвать
автономной системой высвобождения лекарственного вещества,
действующей равномерно и обеспечивающей контролируемое
высвобождение лекарственного вещества в течение 12 ч.
Особенностью разработанной технологии микрокапсул с
теофиллином считается непостоянный размер пор полупро-
ницаемой мембраны. Диаметр пор мембраны увеличивается с
течением времени, что позволяет поддерживать постоянную
скорость диффузии.
Метод микрокапсулирования может быть использован для
получения лекарственной формы, имеющей лучшую раство-
римость и биодоступность. Так, предложен новый метод
микрокапсулирования, который заключает адсорбцию микро-
низированного ЛВ на поверхности носителя — крупных частиц
инертного материала (декстроза, лактоза) с последующим
нанесением на них пленочного покрытия путем распыления.
Однако технология производства микрокапсул не всегда
позволяет получить стандартный, высококачественный продукт
вследствие разрушения покрытия капсулируемого вещества,
704
недостаточно равномерной толщины покрытия, слишком малой
или очень высокой проницаемости полимерной мембраны,
неудовлетворительной воспроизводимости и высокой стоимости
микрокапсулированных препаратов.
Разновидностью микрокапсулированных препаратов, обеспе-
чивающих целенаправленную доставку лекарственных веществ в
орган-мишень, следует назвать липосомы, легко проникающие
через клеточные мембраны и тем самым обеспечивающие более
эффективный транспорт содержащихся в них лекарственных
веществ внутрь клеток» чем при применении традиционных
лекарственных форм — таблеток, капсул, инъекций.
Липосомы — это искусственно получаемые, замкнутые
сферические чаСтицы, образованные биомолекулярными липид-
ными слоями, чаще всего фосфолипидами, в пространстве между
которыми содержится сфера формирования (рис. 26.7).
ОООО000
Н SS 5 55 5 55
55 и И 5П5
ООООООО
б
Рис. 26.7. Схема строения липосом;
а ~ многослойная мембрана; б - бимолекулярная липидная мембрана;
в - бислойная мембрана
Сухие фосфолипиды при контакте с водой претерпевают ряд
молекулярных перегруппировок, в результате чего образуются
смектические мезофазы — последовательности концентрически
замкнутых мембран, каждая из которых представляет непре-
рывный биомолекулярный липидный слой и отделена от другого
слоя водной фазой.
В настоящее время липосомы превратились из предмета
лабораторных исследований в перспективный объект практи-
ческого использования. Сейчас можно получить стабильные,
стандартные по размеру и стерильные липосомы, которые превра-
щаются в порошок (путем лиофилизации) и при необходимости
возвращаются в исходное состояние.
Можно получать также «пустые» липосомы и нагружать их
лекарственными веществами непосредственно перед исполь-
зованием*
Разработаны методы, позволяющие контролировать размер
липосом и получать стандартные партии стерильных липо-
сомальных препаратов.
705
Липосомы подразделяются на:
—	мультиламерярные с диаметром 500—600 нм;
—	моноламерярные с диаметром 200—1000 нм;
—	малые моноламерярные с диаметром 25—50 нм;
—	липосомы, полученные путем диспергирования водной фазы
в органическом растворе фосфолипидов. При испарении
органического растворителя получаются моно- и олиноламерярные
липосомы.
При обработке ультразвуком крупные частицы распадаются
на мелкие, преимущественно двухслойные. В процессе набухания
водорастворимые действующие вещества накапливаются между
двумя слоями, в то время как жирорастворимые вещества
локализуются в липидном слое липосом.
Можно получить и однослойные липосомы, например, путем
озвучивания многослойных липосом ультразвуком.
Таким образом, в зависимости от используемых техноло-
гических приемов, возможно получение многослойных или
однослойных липосом. При этом механизм доставки лекарст-
венных веществ в организм неодинаков. Так, многослойные
липосомы проникают внутрь клетки в неизменном виде и поглоща-
ются лизосомами, в которых под влиянием липаз происходит
разрушение липосом и высвобождение инкапсулированных в них
лекарственных веществ. Однослойные липосомы сливаются с
плазматическими мембранами клетки и высвобождают лекарст-
венные вещества в цитоплазму.
Липосомы сохраняют интактность инкапсулированных в них
лекарственных веществ, предохраняя их от связывания белками
плазмы, разрушения ферментами, а также снижают возможность
возникновения иммунных и других системных реакций организма
на вводимые с липосомами вещества, так как они не проникают
через наружный липидный слой липосом в кровь. При этом
действие лекарственных веществ, заключенных в липосомы,
значительно пролонгируется вследствие медленного их
высвобождения.
Для введения липосом в организм могут быть использованы
различные пути: внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный,
пероральный, внутритрахеальный, внутрисуставный и накожный.
Липосомы — удобная система для доставки лекарственных
веществ к макрофагам печени, селезенки, кожи и легких. В связи
с этим открываются большие возможности использования
липосомальных препаратов для лечения ряда инфекционных
заболеваний, а также для активирования макрофагов при лечении
рака. Липосомы, введенные внутривенно, как правило, связываются
с органами ретикулоэндотелиальной системы, главным образом с
печенью и селезенкой.
706
Использование липосомальных лекарственных препаратов
позволяет снизить вероятность побочных реакций организма
вследствие биологической инертности применяемых вспомога-
тельных веществ, их биоразрушаемости, хорошей проникающей
способности и органоспецифичности. *
Для доставки лекарственных веществ в орган-мишень
используют также коллоидные частицы, которые удерживают
гораздо большее количество лекарственного вещества по сравне-
нию с липосомальными лекарственными формами. Гидрофобные
свойства поверхности коллоидных частиц являются определя-
ющим фактором в преодолении ретикулоэндотелиального барьера.
Заряд коллоидных частиц имеет значение для распределения
лекарственных веществ в организме и избирательности его
действия. Как правило, коллоидные частицы размером 1 — 2 мкм
локализуются в печени. Основным местом накопления лекарст-
венных веществ после внутривенного введения коллоидных частиц
следует назвать легкие, в которых происходит задержание частиц
размером 7 мкм и более. Следовательно, регулируя размер
коллоидных частиц, можно достигнуть избирательного действия
лекарственных веществ.
С целью повышения избирательности воздействия лекарствен-
ных веществ на организм, их целенаправленной доставки в орган-
мишень могут быть использованы мелкодисперсные магнитные
материалы. Метод магнитоуправляемого транспорта лекарст-
венных веществ основан на способности коллоидных частиц
магнитного материала перемешиваться и концентрироваться в
необходимом участке организма под воздействием магнитного
поля. Это позволяет избирательно концентрировать магнитные
частицы с нанесением на их поверхность лекарственных веществ
непосредственно *в тканях пораженного органа, ограниченного
фокусом внешнего источника магнитного поля.
В магнитоуправляемых системах направленного действия
сывороточный альбумин выполняет роль матрицы-носителя
лекарственных веществ и одновременно коллоидных частиц
железа оксида (Fe2O3), что и обусловливает их чувствительность
к воздействию магнитного поля. Пероральное введение этой
лекарственной формы может оказаться неэффективным из-за
связывания альбумина матрицы в печени или селезенке. Поэтому
наиболее рационально использовать «магнитную» лекарственную
форму в виде внутривенных инъекций.
Метод получения «магнитных» лекарственных форм
заключается в денатурировании вокруг коллоидных частиц
оксидов железа альбуминовой матрицы, содержащей лекарст-
венные вещества. Картина распределения магнитных микрочастиц
после внутривенного введения и динамика их элиминирования
подчиняется общим закономерностям, характерным для дисперсных
707
и коллоидных веществ различной природы. Выведение магнитных
микрочастиц осуществляется главным образом почками.
Вопросы, связанные с изучением токсичности магнитных
микрочастиц, требуют дальнейшей разработки. В настоящее время
«магнитные» лекарственные формы проходят испытание на
животных. Указанные лекарственные формы предполагается
использовать в клинической медицине для лечения онкологических
заболеваний, эмболии легкого, тромбофлебита, хронического
артрита, абсцессов и остеомиелита.
Сохранение нативных свойств, защита от неблагоприятного
воздействия окружающей среды, избирательность и пролонги-
рование действия ЛВ достигаются с помощью иммобилизации.
В «иммобилизованных» препаратах ЛВ физически или химически
связано с матрицей. Из синтетических полимеров, используемых
в качестве матриц, наиболее широкое применение нашли
полимеры винилового спирта, акриловых кислот, винил-
пирролидона. На основе этих полимеров синтезированы со-
полимеры, в которых в качестве мономеров использованы
вини л амин, виниламидоянтарная кислота, малеиновый
ангидрид, кротоновый ангидрид, кротоновая кислота и т. п.
При этом сополимеры должны иметь строго определенную
молекулярную массу и не содержать остаточных мономеров,
характеризующихся высокой токсичностью. Они также должны
иметь узкое молекулярно-массовое распределение и высокую
степень композиционной однородности, так как распределение
функциональных групп, участвующих в образовании связей при
иммобилизации, должно быть равномерным. Технологические
аспекты данной проблемы более подробно освещены в главе 12
«Ферменты».
В Украине и за рубежом проводятся интенсивные исследо-
вания, направленные на создание иммобилизованных ферментных
препаратов. Для лечения гипертонической болезни, инфаркта
миокарда и заболеваний периферических сосудов предлагается
использовать иммобилизованные калликреины, а в терапии
тромбозов с успехом испытываются иммобилизованные трипсин,
химотрипсин, плазмин, фибринолизин, урокиназа, стрептокиназа.
Иммобилизованные ферменты сохраняют свою активность в
десятки и сотни раз дольше, при этом их терапевтическая доза
снижается в сотни раз. Иммобилизация позволяет уменьшить дозы
и частоту введения ЛВ, защищает ткани от их раздражающего
действия. В настоящее время в лечебной практике используют
иммобилизованные препараты ферментов, гормонов, аминокислот,
поли- и моносахаридов, нуклеиновых кислот и оснований,
нуклеозидов, антибиотиков, стероидов.
708
Вопросы создания твердых дисперсных систем (ТДС),
используемых в качестве пролонгированных лекарственных форм,
изложены в главах учебника «Таблетки» и «Капсулы».
26.9. Прогнозирование развития лекарственных
форм
Данному вопросу были посвящены исследования многих
зарубежных и отечественных специалистов-технологов. Согласно
утверждениям американских исследователей к наиболее
перспективным системам для введения ЛВ следует отнести:
системы с регулируемым высвобождением ЛВ (на основе
биоразрушаемых полимеров, лабиринтных устройств, систем
введения ЛВ через слизистые мембраны, осмотических устройств,
жидких систем с регулируемым высвобождением); магнитные
системы (имплантируемые устройства и биосовместимые
микросферы); имплантируемые насосы; системы введения ЛВ
через дыхательные пути; липосомальные системы. Возможно, в
будущем будут разработаны системы, обеспечивающие 'введение
ЛВ с регулируемой переменной скоростью, а также системы, из
которых высвобождение ЛВ контролируется ферментами.
Французские специалисты высказывают уверенность в том,
что в будущем останутся актуальными исследования, направ-
ленные на поиск новых действующих и вспомогательных веществ.
Лекарственные препараты будут содержать не более 2—3-х
лекарственных компонентов.
Среди лекарственных форм преобладающими будут плаваю-
щие таблетки или капсулы, позволяющие удлинить время
нахождения ЛВ в организме, а также таблетки для жевания,
липкие резиноподобные лекарственные препараты, трансдермаль-
ные формы. Для направленной доставки Л В найдут широкое
применение синтетические носители: микро- и нанокапсулы,
микросферы, в т. ч. магнитоуправляемые. Будет реализована
возможность получения микросфер строго определенного размера
(5—10—20 мкм). Появятся миниатюризованные аппараты на
транзисторах, позволяющие вводить в организм больного необхо-
димое количество ЛВ в нужный ромеит.
В ближайшем будущем планируется клиническое испытание
систем, из которых высвобождение ЛВ регулируется с помощью
микрокомпьютера.
При опросе японских специалистов не удалось выявить
единого мнения о лекарственных формах будущего. Часть
экспертов полагает, что даже через 30 лет 30% лекарственных
средств будут выпускаться в виде капсул, таблеток и растворов
для инъекций; по мнению других, в XXI в. лекарственные формы
709
изменятся коренным образом. Однако если учесть, что судьба новых
лекарственных форм во многом зависит от врачей, которые, как
правило, к новшествам относятся с большой осторожностью, то
даже системы, обеспечивающие постепенное высвобождение ЛВ,
найдут широкое применение лишь в начале XXI в.
Таким образом, при создании лекарственных форм и систем
будет сохранена тенденция строго индивидуального режима
дозировки ЛВ при высокой избирательности воздействия на
патологически измененный участок организма. При этом
возрастает роль научных исследований в разработке технологии
ЛВ, а также роль научно обоснованных методов выбора вспомо-
гательных веществ, присутствие которых в лекарственных формах
обеспечит максимальное проявление фармакологического действия
ЛВ. Во всем мире проводятся исследования по разработке лекарств
с контролируемым высвобождением и направленной доставкой
ЛВ. В век научно-технического прогресса не только широкий
ассортимент ЛВ, но и многообразие лекарственных форм позволит
с успехом лечить пациентов со многими заболеваниями.
ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие ....................................................3
Глава 1. Общие вопросы технологии лекарств заводского
производства
В. И. Чуешов.........................................  5
1.1.	Понятие «фармацевтическая технология» и ее основные задачи..,. 5
1.2.	Краткие исторические сведения о развитии промышленного
производства лекарств.....................................б
1.3.	Биофармация как новое теоретическое направление .....8
1.4.	Принципы классификации лекарственных форм ......... 11
1.5.	Перспективы развития фармацевтической технологии .. 14
Глава 2. Промышленное производство лекарств
В. И. Чуешов..........................................1б
2.1.	Условия промышленного выпуска лекарственных препаратов. 17
2.2.	Общие принципы организации фармацевтического производства. 18
2.3.	Основные термины и понятия......................... 19
2.4.	Нормативно-техническая документация в промышленном
производстве лекарств................................... 24
2.5.	Материальный баланс................................ 28
2.6.	Стандартизация лекарственных препаратов в Украине.. 34
2.7.	Основные положения GMP...........................   39
Глава 3. Фармацевтические растворы
В. В. Гладух..........................................45
3.1.	Характеристика и классификация растворов........... 45
3.2.	Теоретические основы растворения .................  48
3.3.	Типы растворения .................................. 52
3.4.	Теория гидратации.................................  53
3.5.	Способы обтекания частиц жидкостью ................ 55
3.6.	Характеристика растворителей....................... 55
3.7.	Водные растворы.....................................63
3.8.	Спиртовые растворы...............................   63
3.9.	Глицериновые растворы.............................. 64
3.10.	Масляные растворы................................   64
Глава 4. Сиропы
И. А. Егоров, Л. Н. Хохлова...........................65
4.1. Классификация и технология сиропов................. 65
Глава 5. Производство экстракционных препаратов.
Настойки. Экстракты
В. И. Чуешов, С. Т. Шебанова..........................71
5.1.	Теоретические основы экстрагирования............... 72
5.2.	Особенности экстрагирования из растительного сырья
с клеточной структурой ...............................   73
5.3.	Стадии процесса экстрагирования
и их количественные характеристики ...................   74
5.4.	Основные факторы, влияющие на полноту и скорость
экстрагирования.......................................   76
5.5.	Требования к экстрагентам ......................... 81
5.6.	Настойки............................................85
5.7.	Экстракты ......................................... 95
5.8.	Густые и сухие экстракты...........................104
5.9.	Экстракты-концентраты..............................122
5.10.	Масляные экстракты...............................  123
Глава 6. Эфирные масла
Е. В. Гладух.......................................129
6.1.	Методы получения эфирных	масел...................132
6.2.	Определение качества эфирных	масел..;............139
6.3.	Хранение эфирных масел...........................141
Глава 7. Максимально очищенные препараты (новогаленовые)
и препараты индивидуальных веществ
Л. И. Богуславская.................................142
7.1. Особенности производства.........................143
7.2. Растительные биологически активные вещества, способы их
выделения и фармакотерапевтические	свойства.....145
Глава 8. Способы очистки биологически активных веществ
(БАВ) растительного, животного происхождения,
полученных на основе биосинтеза
Л. И. Богуславская.................................178
8.1.	Методы осаждения БАВ из растворов.................178
8.2.	Разделение БАВ с помощью мембран .................180
8.3.	Сорбция...........................................184
8.4.	Адсорбционно-хроматографические методы .........  186
8.5.	Гель-фильтрация ..................................190
8.6.	Гидрофобная хроматография ........................191
8.7.	Аффинная хроматография............................193
8.8.	Электрофорез ...................................  197
8.9.	Кристаллизация....................................197
8.10.	Экстракция в системах жидкость—жидкость...........198
8.11.	Одноступенчатая экстракция........................199
Глава 9. Производство препаратов из культуры тканей
и клеток растений
Л. И. Богуславская, Д. В. Рыбачук..................206
9.1. Глубинное суспензионное культивирование ..........209
9.2. Промышленное производство БАВ
из культуры клеток растений........................211
Глава 10. Препараты биогенных стимуляторов и препараты из
свежего растительного сырья
Л.Н. Хохлова, В.И. Чуешов..........................221
10.1.	Биогенные стимуляторы, их свойства
и условия продуцирования...........................221
10.2.	Современные сведения о химической природе биогенных
стимуляторов.......................................222
10.3.	Биогенные препараты растительного происхождения...225
10.4.	Биостимуляторы животного происхождения............228
10.5.	Препараты из иловой лечебной грязи (минерального
происхождения).....................................233
10.6.	Стандартизация препаратов биогенных стимуляторов .235
10.7.	Препараты из свежих растений......................237
10.8.	Способы получения соков из свежего растительного сырья ..238
10.9.	Сгущенные соки....................................242
10.10.	Сухие соки........................................242
10.11.	Экстракционные препараты из свежих растений ......243
Глава 11. Препараты гормонов
Л.Н. Хохлова, В.И. Чуешов..........................247
11.1.	Препараты	поджелудочной	железы....................247
11.2.	Препараты	щитовидной железы.......................251
11.3.	Препараты	гипофиза ...............................252
11.4.	Препараты	надпочечников...........................254
712
Глава 12. Препараты ферментов
Л. И. Богуславская, Д. В. Рыбачук..............................259
12.1.	Производство ферментов из сырья животного
происхождения............................................260
12.2.	Производство ферментов из сырья растительного
происхождения............................................271
12.3.	Производство фармацевтических препаратов на основе
микробиологического синтеза. Ферменты ...................276
Глава 13. Сборы. Порошки
О. А. Ляпунова.................................................300
13.1.	Классификация сборов ..............................300
13.2.	Приготовление сборов...............................300
13.3.	Частная технология сборов .........................302
13.4.	Порошки ...........................................304
13.5.	Технология порошков ...............................306
13.6.	Частная технология и номенклатура порошков.........308
Глава 14. Таблетки
П. Д. Пашнев, Е. В. Гладух.....................................310
14.1.	Определение таблеток как лекарственной формы.......310
14.2.	Характеристика таблеток..........................  310
14.3.	Классификация таблеток ............................312
14.4.	Свойства порошкообразных лекарственных субстанций .317
14.5.	Основные группы вспомогательных веществ в производстве
таблеток.................................................330
14.6.	Технологический процесс производства таблеток .... 335
14.7.	Типы таблеточных машин.............................348
14.8. Факторы, влияющие на основные качества таблеток —
механическую прочность, распадаемость и среднюю массу ...352
14.9. Влияние вспомогательных веществ и вида грануляции на
биодоступность лекарственных веществ	из таблеток....353
14.10.	Покрытие таблеток оболочками ......................355
14.11.	Тритурационные таблетки............................366
14.12.	Контроль качества таблеток ........................368
14.13.	Фасовка, упаковка и маркировка	таблеток ...........375
14.14.	Условия хранения таблеток .........................377
14.15.	Пути совершенствования таблеток как лекарственной формы .377
14.16.	Гранулы. Микродраже. Спансулы. Драже ..............379
Глава 15. Микрокапсулы
Л. И. Богуславская.............................................383
15.1.	Основные способы получения микрокапсул и аппаратурное
оснащение ...............................................384
15.2.	Характеристика оболочки микрокапсул и ее разновидности . 390
15.3.	Лекарственные формы микрокапсул ...................391
15.4.	Перспективы развития технологии микрокапсулирования ... 392
Глава 16. Лекарственные формы в желатиновых капсулах
И. В. Сайко....................................................393
16.1.	Современная классификация и общая характеристика ..393
16.2.	Характеристика основных и вспомогательных веществ..395
16.3.	Производство желатиновых капсул ...................399
16.4.	Мягкие желатиновые капсулы ........................400
16.5.	Твердые желатиновые капсулы........................404
16.6.	Автоматы для наполнения капсул.....................406
16.7.	Контроль качества .................................413
16.8.	Факторы, влияющие на биологическую доступность
лекарственных веществ в желатиновых капсулах ............414
713
Глава 17. Суспензии и эмульсии
И. А. Егоров, Л. Н. Хохлова..........................416
17.1.	Промышленное производство суспензий и эмульсий......421
17.2.	Оценка эффективности перемешивания...................424
17.3.	Стандартизация суспензий и эмульсий..................426
Глава 18. Мази
И. А. Егоров, В. И. Чуешов...........................428
18.1.	Общие сведения .....................................428
18.2.	Современные требования к мазям .....................430
18.3.	Требования, предъявляемые к мазевым	основам.....431
18.4.	Классификация мазевых основ ........................432
18.5.	Технология мазей на фармацевтических	предприятиях...434
18.6.	Стандартизация- мазей...............................439
18.7.	Фасовка и упаковка мазей............................440
18.8.	Хранение............................................442
18.9.	Перспективы развития промышленного	производства	мазей. 443
Глава 19. Стерильные и асептически приготовленные
лекарственные формы
Л. Н. Хохлова, И. В. Сайка...........................445
19.1.	Общая характеристика. Классификация. Требования ....445
19.2.	Создание условий к производству стерильной продукции.449
19.3.	Производство ампул в заводских условиях.............461
19.4.	Подготовка ампул к наполнению.......................477
19.5.	Требования к исходным веществам.....................487
19.6.	Водоподготовка. Сведения о водопроводной воде ......489
19.7.	Растворители для стерильных и асептически приготовленных
лекарственных средств ...................................495
19.8.	Приготовление растворов для инъекций................510
19.9.	Ампулирование.......................................543
19.10.	Методы стерилизации ................................554
19.11.	Методы контроля качества инъекционных растворов ....563
19.12.	Маркировка и упаковка ..............................566
19.13.	Особенности производства некоторых инъекционных
лекарственных форм .......................................566
Глава 20. Глазные лекарственные формы
Л. Н. Хохлова, И. В. Сайка...........................578
20.1.	Структура глазных лекарственных форм.
Их основные характеристики ..........................578
20.2.	Глазные капли пролонгированного	действия............582
20.3.	Суспензии и эмульсии ...............................583
20,4.	Глазные мази........................................584
20.5.	Твердые лекарственные формы ........................585
20.6.	Биофармация глазных лекарственных	форм	.............591
20.7.	Производство тюбик-капельниц........................596
20.8.	Производство растворов лекарственных веществ в тюбик-
капельницах .............................................599
20.9.	Проблемы создания и организации производства
глазных капель в Украине ................................605
Глава 21. Суппозитории
О. А. Ляпунова, И. В. Сайка..........................608
21.1.	Определение. Общие свойства ........................608
21.2.	Характеристика основ и вспомогательных	веществ......609
21.3.	Способы получения суппозиториев в промышленных условиях.
Технологическое оборудование для производства суппозиториев 613
21.4.	Стандартизация суппозиториев. Номенклатура..........619
21.5.	Перспективы развития ректальных лекарственных форм...621
714
Глава 22. Пластыри. Горчичники
О. А. Ляпунова....................................... 625
22.1.	Общая характеристика	и	классификация пластырей .....625
22.2.	Горчичники ........................................ 633
22.3.	Кожные клеи, или	пластыри	жидкие....................635
Глава 23. Фармацевтические аэрозоли
И. А. Егоров, В. И. Чуешов...................................639
23.1.	История создания. Преимущества и недостатки
фармацевтических аэрозолей .............................639
23.2.	Характеристика и классификация аэрозолей............640
23.3.	Баллоны и клапанно-распылительные устройства........641
23.4.	Пропелленты, применяющиеся для создания препаратов
в аэрозольной упаковке................................  644
23.5.	Виды аэрозольных систем ............................645
23.6.	Технология различных аэрозольных систем ............648
23.7.	Составы, выдаваемые из упаковки в виде пен .........650
23.8.	Изготовление аэрозольных баллонов. Способы наполнения
их пропеллентом ........................................652
23.9.	Стандартизация и условия хранения препаратов
в аэрозольных упаковках.................................655
23.10.	Новые аэрозольные упаковки .........................656
Глава 24. Лекарственные формы для детей
И. А. Егоров, Л. Н. Хохлова...........................658
24.1.	Особенности технологии лекарственных форм	для	детей.660
24.2.	Методы оценки корригирующих веществ.................662
24.3.	Лекарственные формы для детей. Их составы	и	технология. 666
Глава 25. Тара и упаковка
Л. Н. Хохлова, Л. Н.	Сайко...........................670
25.1.	Классификация упаковки	и	тары ......................670
25.2.	Виды потребительской тары для различных
лекарственных форм......................................671
25.3.	Маркировка .........................................688
Глава 26. Достижения фармацевтических технологий
в области создания новых готовых
лекарственных препаратов
В. И. Чуешов........................................690
26.1.	Новые лекарственные формы. Общая характеристика
н классификация..........................................690
26.2.	Пероральные ТС......................................693
26.3.	Трансдермальные терапевтические системы ............696
26.4.	Глазные терапевтические системы.....................699
26.5.	Внутриполостные терапевтические системы.............701
26.6.	Имплантационные терапевтические системы (силиконовые
системы)................................................702
26.7.	Инфузионные терапевтические системы.................702
26.8.	Системы с направленной доставкой лекарственных
веществ ................................................703
26.9.	Прогнозирование развития лекарственных форм ........709
715