Автор: Черенько С.М.
Теги: болезни эндокринной системы и обмена веществ медицина эндокринология
ISBN: 978-966-2530-08-7
Год: 2011
Текст
С.М.ЧЕРЕНЬКО
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ:
ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ
И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Киев-2011
УДК [616.43]
ББК 54.151
Ч46
Черенько С.М.
Ч 46 Первичный гиперпаратиреоз: основы патогенеза, диагностики и хирургического
лечения : монография - Киев, 2011. - 148 с. - 88 рис.
ISBN 978-966-2530-08-7
Монография профессора С.М. Черенько содержит исчерпывающее изложение со-
временных представлений о физиологии кальциевого обмена, патогенезе первичного
гиперпаратиреоза, его клиническом течении, методах лабораторной и инструменталь-
ной диагностики, принципах лечения. Данные о типичных вариантах первичного ги-
перпаратиреоза логично дополняются сведениями о наследственных формах заболева-
ния, генетических причинах патологии, дифференциальной диагностике первичного и
вторичного гиперпаратиреоза, а также о возможностях дооперационной диагностики
множественного поражения околощитовидных желез. Изложены критерии отбора
больных на операцию и возможности наблюдения за пациентами с бессимптомным те-
чением первичного гиперпаратиреоза в соответствии с принципами международного
консенсуса 2009 года. Особое внимание уделено хирургическому лечению первично-
го гиперпаратиреоза как в случае первичной операции, так и при повторных вмеша-
тельствах, а также анализу причин возможных неудач. Большой личный опыт автора,
профессионализм и честность изложения материала предрекают интерес и полезность
книги не только для эндокринных хирургов и эндокринологов, но и для широкого кру-
га специалистов других областей медицины: семейных врачей, терапевтов, урологов,
травматологов, гастро-энтерологов, рентгенологов.
Рецензенты:
М.П. Павловсъкий, д.мед.и., профессор, академик АМН Украины, заведующий
кафедрой хирургии №1 Львовского национального медицинского университета
им. Данила Галицкого;
ВЛ. Шидловский, д.мед.н., профессор кафедры общей и оперативной хирургии с то-
пографической анатомией, травматологией и ортопедией, Тернопольской государ-
ственной медицинской академии им. И.Я. Горбачевского.
УДК [616.43]
ББК 54-151
ISBN 978-966-2530-08-7
©Черенько С.М., 2011
© ТОВ “ВПК “Експресс-Полиграф”, 2011
Моему отцу Макару Петровичу Черенько,
который вывел меня на путь эндокринной
хирургии и стал примером высочайшей
требовательности к себе
и безграничной любви к людям,
посвящается...
ОТ АВТОРА
Углубленно занимаясь первичным гиперпаратиреозом на протяжении послед-
них пятнадцати лет, я неоднократно задумывался над созданием монографии, по-
священной этому вопросу. Общая идея книги и видение потенциальной аудитории
неоднократно изменялись по мере накопления клинического опыта, расширения
собственных знаний в данной области, прогрессом в изучении проблемы в мире.
С одной стороны, очевидно, что для широкого круга врачей подобное специа-
лизированное издание крайне необходимо в силу недостаточных практических
и теоретических познаний в области одной из наиболее распространенных эндо-
кринных болезней человека, остающейся на практике казуистической патоло-
гией. Накопив богатый собственный клинический опыт, я не мог устоять перед
желанием рассказать как можно большему числу врачей и пациентов о поисти-
не высочайшей распространенности заболевания, современных возможностях
его диагностики и лечения. Однако при таком подходе, направленном преиму-
щественно на «популяризацию» вопроса, существует риск создания весьма по-
верхностного издания, которое вряд ли удовлетворит запросы специалистов-
эндокринологов и эндокринных хирургов.
С другой стороны, лавина научной информации, огромные успехи в изуче-
нии физиологии и патофизиологии околощитовидных желез, генетики, диа-
гностики и лечения первичного гиперпаратиреоза требуют фундаментального
изложения материала. Это, в свою очередь, может привести к тому, что читате-
лями книги станут преимущественно медицинские специалисты узкого профи-
ля, а масштаб общемедицинского восприятия и решения проблемы первичного
гиперпаратиреоза в нашем обществе останется прежним. Излишне фундамен-
тальное научное издание может «отпугнуть» широкого читателя, а десятки ты-
сяч недиагностированных пациентов по-прежнему будут тщетно искать помо-
щи у врачей разных специальностей, мало знакомых с данным заболеванием.
Очень хотелось бы, чтобы книга нашла своего читателя как среди узких
специалистов, так и среди всех мыслящих врачей, независимо от их основного
профиля. Надеюсь, что полнота, простота и честность изложения материала,
опирающегося на собственный опыт и анализ современной мировой литерату-
ры, найдут отклик среди заинтересованных докторов и пациентов, что поможет
перевести во многом все еще «виртуальную» для нашей страны болезнь в реаль-
ную плоскость ее выявления и лечения.
Зав. отделом эндокринной хирургии Украинского научно-
практического центра эндокринной хирургии,
трансплантации эндокринных органов и тканей М3 Украины,
Заслуженный деятель науки и техники Украины,
национальный делегат Украины в Европейском Обществе
Эндокринных Хирургов,
вице-президент Украинской ассоциации эндокринных хирургов,
доктор медицинских наук, профессор С.М. Черенько
3
БЛАГОДАРНОСТЬ
Я хотел бы выразить искреннюю благодарность многим людям, без которых
эта книга вряд ли была бы написана.
Прежде всего моему соратнику и единомышленнику Александру Сергееви-
чу Ларину, с которым мы вместе обдумывали план «вторжения на малоизведан-
ную территорию», какой представлялся в 2000 году первичный гиперпаратире-
оз. Возглавив Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии,
трансплантации эндокринных органов и тканей М3 Украины, А.С. Ларин при-
ложил максимум организаторских, творческих и врачебных усилий, чтобы реа-
лизовать программу исследования проблемы.
Необыкновенно важным для меня в хирургическом и научном плане ста-
ло знакомство с выдающимся эндокринным хирургом современности Жаном-
Франсуа Анри (Jean-Francois Henry), чей непререкаемый авторитет в области
гиперпаратиреоза, огромный клинический опыт, хирургическое мастерство,
интуиция и дружеское отношение позволили мне взглянуть на данное заболе-
вание с высоты современной медицины. Неоценимой была личная поддержка
Ж.-Ф. Анри наших начинаний в решении проблемы первичного гиперпарати-
реоза - его неоднократные визиты в Украину, выступления на конференциях,
практические советы, а также непосредственное обучение методикам операции
меня и моих коллег, в том числе - эндоскопической паратиреоидэктомии в Мар-
сельской клинике “La Timone”.
Образцом сочетания практического мастерства и фундаментального подхода
к написанию научного труда по эндокринной хирургии стал для меня профессор
Гарвардского медицинского университета (Бостон, США), мой друг и советчик
Грегори Рэндольф (Gregory W. Randolph). Некоторые иллюстрации из его книги
“Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands” были любезно предоставлены Г.
Рэндольфом для публикации в данной монографии. Личный вклад Грегори Рэн-
дольфа в овладении мною и моими коллегами методики интраоперационного ней-
ромониторинга гортанных нервов существенно повлиял на прогресс хирургиче-
ской техники в отечественной эндокринной хирургии.
Высочайшим,авторитетом для меня в изучении первичного гиперпарати-
реоза является патриарх российской эндокринной хирургии - академик Ари-
ан Павлович Калинин из Московского Областного Научно-исследовательского
Клинического Института (МОНИКИ), который первым в СССР осознал колос-
сальный масштаб проблемы первичного гиперпаратиреоза, разработал основы
клинической и лабораторной диагностики, бескорыстно делился и делится сво-
им опытом, презирая географические и возрастные границы, не считаясь с рас-
стоянием и временем.
Многие другие ученые и хирурги, мои коллеги из хирургического и диагно-
стического отрядов нашего Центра внесли большой вклад в реализацию идеи
написания книги о первичном гиперпаратиреозе, которая, надеюсь, будет по-
лезной как практическим врачам, так и исследователям этого архиважного на-
правления эндокринологии.
С огромной признательностью всем,
автор.
4
ВВЕДЕНИЕ
Гиперпаратиреоз - эндокринное нарушение, характеризующееся, избы-
точным синтезом и секрецией гормона околощитовидных желез (паратгор-
мон). Паратгормон является наиболее сильным из трех основных гормонов
(остальные два - это гормон щитовидной железы кальцитонин и активная
форма витамина D 1,25(ОН)2-витамин D3, называемый также гормоном D
в силу его мощного метаболического действия), участвующих в регуляции
уровня внеклеточного кальция. Его действие путем нескольких различных
механизмов направлено на повышение уровня кальция в крови.
Первичный гиперпаратиреоз - эндокринное заболевание, изначально
вызываемое опухолевым или гиперпластическим изменением одной или не-
скольких околощитовидных желез, приводящее к нерегулируемой гиперсе-
креции паратгормона, гиперкальциемии и ряду патологических изменений
в органах-мишенях, прежде всего костях и почках.
Выделяют также вторичный и третичный гиперпаратиреоз - заболева-
ния, которые отражают цепь поначалу компенсаторных, а затем патологи-
ческих процессов, развивающихся в ответ на снижение уровня кальция в
крови и сопровождающихся гиперплазией околощитовидных желез (вто-
ричный гиперпаратиреоз) и в конечном итоге - их аденоматозной трансфор-
мацией и автономизацией (третичный гиперпаратиреоз).
Первичный гиперпаратиреоз в развитых странах рассматривается как
одна из главных эндокринологических проблем, наряду с сахарным диабе-
том и заболеваниями щитовидной железы, имеющих огромное социальное
значение в силу распространенности и последствий для здоровья и жизни
пациентов. С начала 70-х годов XX века эта патология перестала считаться
редкой благодаря внедрению систематического лабораторного скрининга с
применением автоматических анализаторов уровня кальция крови. Буду-
чи преобладающей причиной гиперкальциемии в популяции, первичный
гиперпаратиреоз таким образом стал выявляться с частотой 1-2 случая на
1000 населения.
Длительный скрытый характер развития болезни, отсутствие патогно-
моничных симптомов вплоть до развития тяжелой остеодистрофии с раз-
рушением скелета, несовершенство традиционных (часто устаревших) ла-
бораторных методик, лабораторно-диагностические ошибки, связанные с
человеческим фактором, малый клинический опыт врачей в данной сфере
медицины привели к тому, что в нашей стране первичный гиперпаратиреоз
выявляется преимущественно на стадии необратимых разрушительных про-
цессов в организме (прежде всего скелета и почек) и продолжает считаться
редкой патологией человека. Частота новых случаев первичного гиперпара-
тиреоза не превышает в Украине 150-200 случаев в год (Сравните: в близких
по количеству населения развитых странах - 50-60 тысяч и в США - 100
тысяч [19, 70, 78]).
Отсутствие эффективных патогенетических методов терапии оставляет
хирургическое удаление патологических околощитовидных желез един-
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
ственным приемлемым видом лечения. Однако кажущаяся простота выпол-
нения операции может привести хирургов, не имеющих достаточного опыта
в данной сфере, к трагическим, иногда неисправимым ошибкам. Отсутствие
специфических навыков в хирургии щитовидной и околощитовидных же-
лез, а также глубоких познаний в топографии, патоморфологии и эмбрио-
логии околощитовидных желез, в патогенезе заболевания влекут за собой
неэффективные первичные операции, безуспешные повторные хирургиче-
ские попытки, рецидивы и персистенцию болезни, тяжелые специфические
осложнения, прежде всего травмы гортанных нервов.
И чтобы изменить существующую плачевную ситуацию с диагностикой
и лечением первичного гиперпаратиреоза в Украине, необходимо глубоко
проанализировать не только современные возможности диагностики и ле-
чения болезни, но и заглянуть в историю проблемы, изучить патогенез забо-
левания, другие причины гиперкальциемии, вопросы дифференциального
диагноза стертых клинических случаев, познакомиться с эмбриологией и
топографией околощитовидных желез, ошибками и опасностями хирурги-
ческих операций на них.
Данная монография - это попытка ответить на ряд первостепенных во-
просов, связанных с первичным гиперпаратиреозом, нацелить врачей на
своевременное выявление болезни, предупредить ошибки диагностики и
лечения, повысить эффективность хирургической операции.
6
Раздел 1
ИСТОРИЯ ПРОБЛЕМЫ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
История исследования анатомии, физиологии околощитовидных же-
лез, их заболеваний и лечения носит удивительно драматический характер,
полный ошибок, исканий, разочарований, заблуждений, самоотверженных
усилий ученых-естествоиспытателей, искалеченных судеб, а иногда и утра-'
ченных жизней как пациентов, так и врачей.
Наверное, не имеет смысла искать подтверждение существования болез-
ни в древних источниках или обращаться за первым описанием болезни к
Гиппократу. Ясно одно - болезнь была свойственна человеку во все времена.
Так, археологические раскопки, проведенные в начале XX века в Северной
Америке, позволили обнаружить Н. Denninger в 1931 г. характерные для
первичного гиперпаратиреоза изменения костей скелета у доисторического
представителя американских индейцев [45]. Сохранившиеся описания пато-
логических изменений костей, которые можно трактовать как проявления
первичного гиперпаратиреоза, встречаются, начиная с 1705 г. (J. Courtial),
в XIX веке такие клинические описания становятся более детальными и
частыми (Р. Froriep, S. Bevan, G. Engel) [108]. Однако вплоть до начала XX
века попытки объяснить клинические синдромы, связанные с первичным
гиперпаратиреозом, носили интуитивный характер и не имели научного
обоснования и подтверждения.
Уместным будет вспомнить, что околощитовидная железа (железы),
является последним из открытых важных органов человека. Предтечей
этого открытия является историческая работа ан-
глийского аристократа Ричарда Оуэна (рис. 1.1),
одного из наиболее выдающихся ученых Виктори-
анской Англии, завоевавшего «титул» нарушителя
спокойствия и «плохого мальчика» в ученом мире
того времени, прославившегося изучением сравни-
тельной анатомии ископаемых млекопитающих,
анатомией динозавров, сравнительной анатоми-
ей обезьян и человека, отрицавшего до последних
дней эволюционную теорию своего ученика и кон-
курента Чарлза Дарвина, пережившего последнего
на 10 лет и в сорок лет получившего королевский
рыцарский титул.
Ричард Оуэн (Richard Owen, 1804-1892), уже в
23 года занимавший должность помощника кура-
тора Гунтериановской анатомической коллекции
Королевского Колледжа Хирургов Англии (Royal
College of Surgeons), будучи в 1849 г. хранителем музея и профессором кол-
леджа, принял предложение от Лондонского зоопарка исследовать тело умер-
шего большого индийского носорога (Rhinoceros unicornis), прожившего в
зоологическом саду 15 лет. Оуэн воспринял предложение как большую честь
Рис. 1 Л.
Сэр Ричард Оуэн
(1804-1892)
7
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 1.2.
Препарат комплекса гортань-
щитовидная-околощитовидная
железы белого индийского носорога
(Rhinoceros unicornis) (1850 г.)
Рис. 1.3.
Ивар Виктор Сандстрем
(1852-1889)
и редкую возможность. Секционные иссле-
дования двухтонного тонного тела носоро-
га проводились прямо в резиденции хра-
нителя музея (!) и продолжались всю зиму
1849-1850 гг. к ужасу окружающих. Они
сопровождались кошмарными процессами
гниения и разложения трупа животного.
Окончательный отчет об исследованиях ана-
томии умершего носорога был опубликован
лишь в 1862 г., оставаясь затем незамечен-
ным на протяжении нескольких лет [76].
В нем впервые в строении млекопитающих
был описан небольшой железистый орган
желтовато-коричневатого цвета, тесно при-
мыкавший и погруженный в ткань верхнего
полюса щитовидной железы. Весь препарат
гортани, трахеи и щитовидной железы раз-
мерами 30 X 14 X 8 см с необычным новым
железистым образованием и доселе хранит-
ся в музее Колледжа в качестве наглядного
примера впервые обнаруженной околощи-
товидной железы (рис. 1.2).
Интересно, что Ричард Оуэн описал так-
же и причину смерти носорога. Ей оказался
перелом ребра и травма легкого его отлом-
ками. Таким образом, не исключено, что
носорог стал жертвой первичного гипер-
паратиреоза. Не случайно символом ассоциации
эндокринных хирургов Франции сейчас являет-
Рис. 1.4.
Символический логотип
Ассоциации эндокринных
хирургов Франции - носорог
и аденома околощитовидной
железы
ся носорог, держащий в
одной руке скальпель, а
на ладони другой - аде-
ному околощитовидной
железы (рис. 1.3).
В то же время первое
подробное анатомиче-
ское описание около-
щитовидных желез че-
ловека, равно как и сам
термин «околощитовид-
ная железа», по праву
принадлежат шведскому
ученому Ивару Сандстре-
му (рис. 1.4) - Ivar Viktor
Sandstrom (1852-1889).
8
Раздел 1. ИСТОРИЯ ПРОБЛЕМЫ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Рис. 1.5.
Рисунок топографии
околощитовидных желез
Ивара Сандстрема
(вид сзади)
Будучи студентом медицинского фа-
культета университета г. Упсала (Uppsala,
Sweden), он привлекался к работе реги-
стратора кафедры анатомии и натолкнулся
на околощитовидные железы, препарируя
шею собаки. В дальнейшем он идентифи-
цировал эти железы у котов, кроликов,
быков, лошадей. Первая же попытка обна-
ружить сии образования у человека увенча-
лась успехом, а на последующих 50 трупах
были детально описаны размер, типичное
расположение и его варианты, кровоснаб-
жение желез (рис. 1.5).
Последние получили название glandulae
parathyreoidea, сохранившееся неизмен-
ным до сих пор. Санд стрем не был знаком
с публикациями Оуэна, он сформулировал
свои открытия в научном труде, который
оказался отвергнут авторитетным немец-
ким журналом из-за значительного объема рукописи и пролежал в редак-
ции несколько лет. Ивар Сандстрем не дождался публикации своего откры-
тия в одном из шведских журналов - он покончил собой в возрасте 37 лет,
страдая наследственным психическим расстройством [70, 76].
Открытие Сандстрема не находило своей оценки вплоть до 1890 г., ког-
да французский физиолог Евген Глей - Eugene Gley (1857-1930), преемник
Браун-Секара в College de France не наткнулся на очерки работ Сандстрема
в немецком ежегоднике и не заинтересовался функцией новых желез. Его
работы заложили основы понимания функции открытого эндокринного ор-
гана. Глей доказал, что при удалении щитовидной железы у собак тетания
развивается только в случае одновременного удаления околощитовидных
желез. К этому времени уже присутствовали описания случаев судорожного
сокращения мышц после удаления щитовидной железы у человека: Волф-
лер, первый ассистент Бильрота, отмечал появление тетании после тиреои-
дэктомии, однако связывал ее с гиперемией мозга. Последующие работы
подтвердили правильность предположений Глея - было показано, что судо-
роги эффективно предупреждаются или устраняются введением экстракта
околощитовидных желез или пересадкой последних. Однако до понимания
центральной роли околощитовидных желез в регуляции гомеостаза каль-
ция еще было далеко [108].
Параллельным путем шло накопление данных о клинических проявлени-
ях первичного гиперпаратиреоза, развитие представлений о связи патологии
костной системы и околощитовидных желез. Наиболее систематизированные
сведения о характерном симптомокоМплексе паратиреоидного поражения
костей представил профессор патологии Страсбургского университета Фре-
дерик Даниель фон Реклингаузен (1833-1910), который описал семь паци-
9
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
ентов с тяжелым остеолитическим поражением длинных трубчатых костей,
их деформацией, спонтанными переломами, развитием фиброзно-кистозного
остеита и бурых опухолей. Данный синдром получил имя автора - osteitis
fibrosa cystica of von Recklinghausen - и надолго закрепился в клинической
практике, хотя абсолютно не пролил свет на патогенетическую связь пораже-
ния костей и патологии околощитовидных желез [70].
Только в 1906 г. австрийский патолог Эрдгейм (Jacob Erdheim) предпо-
ложил что околощитовидные железы участвуют в кальциевом обмене, а па-
тология костной системы связана с паратиреоидной гиперплазией. В серии
работ Эрдгейм показал нарушение кальцификации зубов у паратиреоидэкто-
мированных крыс и увеличение околощитовидных желез у пациентов, умер-
ших с явлениями остеомаляции и фиброзно-кистозного остеита. Эти данные
послужили основой для длительного заблуждения - ошибочной трактовки
причинно-следственных отношений между изменениями скелета и гиперпла-
зией околощитовидных желез. Изменения в околощитовидных железах (их
увеличение) стали трактоваться как компенсаторные (в ответ на патологию
костной системы), а адекватным способом лечения были признаны подсад-
ки околощитовидных желез или введение их экстракта. Авторитет Эрдгейма
был настолько высок, что даже аргументированное мнение его соотечествен-
ника - профессора Шлягенхофера (Freidrich Schlagenhauf er) из Вены, пред-
положившего в 1915 г., что первичным звеном в кистозно-фиброзном остеите
является патологическое увеличение одной или нескольких околощитовид-
ных желез (он обнаружил у нескольких умерших с тяжелой остеодистрофией
увеличение только одной околощитовидной железы), было отвергнуто. Пред-
ложение удалять хирургически увеличенную околощитовидную железу для
лечения остеомаляции и разрушения скелета осталось невостребованным еще
10 лет. Больных по-прежнему лечили вытяжками из околощитовидных же-
лез, считая их недостаточность патогенетической основой болезни Реклингау-
зена [70, 88]. Такой практики не миновал и первый в мире пациент, которому
была проведена успешная операция по удалению паратиреоидной аденомы
австрийским хирургом Мандлем - Felix Mandi (1892-1957) из универси-
тетской хирургической клиники Вены [72]. Феликс Мандль, первоначально
трактуя состояние пациента с тяжелыми проявлениями болезни Реклингау-
зена, как гипопаратиреоидное, лечил его подсадками околощитовидных же-
лез животных и даже четырьмя железами умершего от несчастного случая
человека. После безуспешности такой терапии была предпринята отчаянная
попытка диаметрально противоположного по сути лечения - удаление уве-
личенной околощитовидной железы. Эту операцию провели 30 июля 1925 г.
Под местным обезболиванием человеку удалили желтовато-коричневатую
опухоль размерами 25 X 12 X 15 мм, имеющую форму миндального ореха
и расположенную позади нижнего полюса левой доли щитовидной железы.
Больной, к удивлению врачей, демонстрировал очень быстрое улучшение
состояния с нормализацией уровня кальция в крови и моче, восстановлени-
ем возможности ходить уже через несколько дней. Пациент чувствовал себя
хорошо на протяжении последующих шести лет, пока не развился рецидив
10
Раздел 1. ИСТОРИЯ ПРОБЛЕМЫ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
болезни с выраженной гиперкальциемией и камнеобразованием в почке. Фе-
ликс Мандль предпринял повторную попытку хирургического лечения, но в
этот раз не обнаружил патологической паратиреоидной ткани. Улучшения
после операции не наступило и больной умер в феврале 1936 г. Его состояние
трактовалось как возможная эктопия околощитовидной железы либо мета-
стазы паратиреоидной карциномы, удаленной в 1925 г., однако при аутопсии
патологически измененные околощитовидные железы обнаружены не были.
Так было положено начало сознательному хирургическому лечению
проявлений первичного гиперпаратиреоза (сам термин появился позднее с
подачи американского ученого Henry Dixon из Сент-Луиса, штат Миссури)
путем удаления пораженной околощитовидной железы. Операции стали
выполняться в США, Европе, СССР, однако болезнь продолжала считать-
ся редкостной, в связи с чем хирургический опыт накапливался достаточно
медленно. Примечательным был случай первого хирургического удаления
аденомы околощитовидной железы, эктопированной в средостение. Паци-
енту, морскому капитану Charles Martell, обратившемуся за помощью к
врачам Нью-Йорка с жалобами на боли в костях, мочекаменную болезнь,
слабость, значительное уменьшение роста, в 1926 г. был поставлен клини-
ческий диагноз гиперпаратиреоза. После неоднократных консультаций из-
вестных хирургов Америки его направили в Массачусетский общий госпи-
таль г. Бостона, где на протяжение 1926-1927 гг. были предприняты 6 (!)
неудачных попыток найти и удалить паратиреоидную аденому. Разуверив-
шись в действиях хирургов, капитан Мартель начинает самостоятельно из-
учать проблему, посещая библиотеку Гарвардского университета в Бостоне.
Не будучи врачом или анатомом, он выдвигает предположение о возмож-
ной атипичной локализации аденомы в средостении и настаивает на про-
ведении седьмой операции с ревизией средостения. Эту операцию успешно
проводят хирурги Edward Churchill и Oliver Соре, прославившиеся затем в
паратиреоидной хирургии. Им удается найти и удалить аденому околощи-
товидной железы размерами 3 X 3 см из верхнего средостения. К сожале-
нию, несмотря на успех операции и выздоровление пациента, он вскорости
(через 6 недель) умер от ларингоспазма при удалении камня, застрявшего
в мочеточнике. Сейчас можно предположить наличие некомпенсирован-
ной гипокальциемии у пациента с длительным дооперационным анамнезом
гиперпаратиреоза, что спровоцировало мышечный спазм при болезненной
процедуре, однако на тот момент познания в области патофизиологии пер-
вичного гиперпаратиреоза значительно отставали от анатомических и хи-
рургических знаний. Уже к 1936 г. Черчилль и Коуп провели 30 успешных
операций и изложили свой опыт в печати, подчеркнув важность умения хи-
рурга распознать околощитовидную железу, когда он ее видит, и найти ее,
когда она из-за своего расположения скрыта от глаз [83].
Что касается изучения тонких механизмов патогенеза болезни, взаимо-
отношений кальциевого гомеостаза и функции околощитовидных желез,
то эти вопросы смогли стать предметом детального научного исследования
лишь после открытия возможности радиоиммунного определения парат-
11
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
гормона американскими учеными Solomon Berson и Rosalyn Yalow в 1963 г.
[26], за что впоследствии Розалин Ялоу была удостоена Нобелевской премии
в 1977 г. В 80-х годах прошлого века была расшифрована полностью после-
довательность аминокислот в молекуле паратгормона, клонированы его ген
и ген его рецептора, что послужило толчком к более точному пониманию
заболевания и улучшило диагностические возможности. Последним важ-
ным открытием в данной сфере было обнаружение и клонирование в 1993 г.
кальциевого рецептора, позволившее объяснить многие вопросы регуляции
паратиреоидной функции [75].
Настоящая революция в понимании масштабов распространения болез-
ни произошла в 70-е годы XX столетия сначала в США, а затем в Западной
Европе, когда с внедрением в медицинскую практику стандартного обсле-
дования всех амбулаторных и стационарных пациентов с помощью автома-
тических биохимических анализаторов крови (одними из основных пара-
метров были концентрации кальция и фосфора в крови) было обнаружено
огромное число новых пациентов с гиперкальциемией, большинство из
которых демонстрировало при дообследовании также и повышение уровня
паратгормона. Болезнь перешла из категории редких в число распростра-
ненных (с частотой выявления 1 : 500 - 1 : 1000). Ведущие клиники бы-
стро накопили опыт лечения сотен и тысяч больных, а интерес к проблеме
быстро возрос и не ослабевает уже 40 лет, что способствует дальнейшему
совершенствованию диагностических и лечебных методов [108, 109].
К сожалению, «железный занавес» эпохи брежневского социализма
коснулся не только идеологии, культуры, военных и промышленных тех-
нологий, а и привел к полному игнорированию мирового опыта в изучении
околощитовидных желез. Период распада старой системы и строительства
нового государства оказался не лучшим временем для внедрения затратных
скрининговых медицинских подходов. Консерватизм привычного медицин-
ского мышления требует длительного и упорного труда преподавателей и
авторитетных специалистов отрасли. И хотя институтские учебники содер-
жат общие данные о первичном гиперпаратиреозе, молодые врачи разного
профиля быстро забывают о существовании болезни, не видя реальных кли-
нических примеров. Отечественные эндокринологи по-прежнему склонны
считать гиперпаратиреоз редкой формой эндокринной патологии (ведь даже
в государственной статистической форме отчетности Министерства здраво-
охранения сведения о первичном гиперпаратиреозе не запрашиваются), а
эндокринные хирурги (или хирурги, оперирующие на щитовидной железе)
не нацелены на дооперационный скрининг гиперпаратиреоза у пациентов и
поиск околощитовидных желез во время тиреоидных операций.
Такая ситуация не может не огорчать и, очевидно, требует значитель-
ных коллективных усилий по исправлению. Надеюсь, что изложенный
краткий, но весьма драматический очерк истории развития представлений
о первичном гиперпаратиреозе, подтолкнет читателя к дальнейшим обду-
манным действиям в направлении возможно более ранней диагностики и
лечения этой категории больных.
12
Раздел 2
ЭМБРИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Знание эмбриологического развития околощитовидных желез является
ключевым фактором в правильном выполнении хирургической операции по
поводу первичного гиперпаратиреоза, особенно в случае мультигляндулярно-
го поражения желез, а также при рецидиве или персистенции заболевания.
Закладка околощитовидных желез и их дальнейшая миграция находит-
ся в тесной связи с закладкой зачатков щитовидной железы и тимуса, что
объясняет их топографическую и анатомическую взаимосвязь у взрослого
человека и требует совместного рассмотрения в данном разделе.
Происхождение околощитовидных желез берет начало из энтодермы
3-го и 4-го жаберных карманов (выпячивания примитивной глотки) на 5-6-й
неделе развития эмбриона. Нижние околощитовидные железы образуются
из дорзальной части третих жаберных карманов (из вентральной части этих
выпячиваний энтодермы вырастает тимус), что дает им термин РШ, или ти-
мические околощитовидные железы [53]. Верхние околощитовидные желе-
зы, происходящие из дорзальной части четвертых жаберных карманов, по-
лучают обозначение PIV и название тиреоидных околощитовидных желез,
так как следуют вместе с боковым зачатком щитовидной железы. Срединное
выпячивание дна примитивной глотки 8-мм эмбриона дает начало основной
(центральной) части щитовидной железы. Из слияния 4-го и 5-го жаберных
карманов берут начало парные образования - ультимобрахиальные тельца,
Рис. 2.1.
Схематическое изображение
примитивной глотки с участками закладки
околощитовидных желез, щитовидной
железы, тимуса у эмбриона размером 8-10
мм (Из Randolph G. W. Surgery of the thyroid
and parathyroid glands. Philadelphia: Elsevier
Science (USA), 2003 с разрешения автора)
Рис. 2.2.
Схематическое изображение локализации
околощитовидных желез, щитовидной
железы (и ее боковых зачатков), тимуса
у эмбриона размером 13-14 мм (Из
Randolph G.W. Surgery of the thyroid and
parathyroid glands. Philadelphia: Elsevier
Science (USA), 2003 с разрешения автора)
13
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
из которых впоследствии образуются боковые зачатки щитовидной железы,
привносящие в нее С-клетки, продуцирующие кальцитонин (рис. 2.1, 2.2).
Все эти образования не только быстро трансформируются, но и мигрируют,
объясняя наблюдаемые клиницистами феномены эктопического или ненор-
мального взаиморасположения органов шеи. Так, начиная с 13-14-мм длины
эмбриона, происходит миграция РШ желез вместе с тимусом и PIV желез вме-
сте с ультимобрахиальными тельцами в каудальном направлении (Рис. 2.3).
THYMUS
4th POUCH
Полость
глотки
FORAMEN
CECUM
1-й жаберный
карман
2-й жаберный карман
Верхние (IV) okoj
видные железы
ESOPHAGUS
3-й жаберный
Нижние (III) ополощи
железы
Эпителий
гортани
Латеральные
доли щитовид-
ной железы
Перешеек щи-
товидной железы
—TRACHEA
Рис. 2.3.
Схематическое изображение взаимоотношения околощитовидных желез,
щитовидной железы и тимуса у 6-7-недельного эмбриона человека
Из-за одновременного разгибания шейного отдела позвоночника и опу-
скания сердца и крупных сосудов миграция комплекса нижних околощи-
товидных желез и тимуса происходит в направлении переднего верхне-
го средостения. На этапе 20-мм длины эмбриона связь между тимусом и
РШ-железами разрывается, сохраняясь у взрослого человека лишь в виде
тиреотимической связки между верхними полюсами тимуса и нижне-
латеральными участками обеих долей щитовидной железы.
Верхние, или PIV-железы, опускаются в каудальном направлении, сле-
дуя маршруту слияния ультимобрахиальных телец с основным срединным
тиреоидным зачатком. Этот путь миграции относительно короток и закан-
14
Раздел 2. ЭМБРИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
чивается на границе верхней и средней третей долей щитовидной железы,
непосредственно примыкая к задней их поверхности. Таким образом, путь
миграции в каудальном направлении обеих пар околощитовидных желез
пересекается в районе границы средней и верхней трети по заднебоковой
поверхности'тиреоидных долей. Это объясняет возможность обнаружения
верхних и нижних желез на одном уровне и даже в противоположных их
названию уровнях, что может смутить хирурга в поиске всех четырех желез
при эксплорации шеи при первичном гиперпаратиреозе. Следует помнить,
что кровоснабжение этих желез будет всегда обособленным, что поможет
отличить дольчатую (раздвоенную) гиперплазированную железу от двух,
близко расположенных.
У 16-миллиметрового эмбриона уже присутствует почти полностью
сформированный комплекс щитовидной и
околощитовидных желез, хотя полное сли-
яние и интеграция срединного и латераль-
ных (С-клеточных) зачатков щитовидной
железы происходит у 23-миллиметрового
эмбриона.
Такой сложный механизм закладки и
эмбриональной миграции околощитовид-
ных желез объясняет многие моменты их
топографии.
Так, вариабельность расположения
верхних (PIV) желез намного меньше, чем
нижних желез: в 85 % случаев железы раз-
мещены на очень ограниченном простран-
стве диаметром 2 см, примыкающем к зад-
ней поверхности верхней половины доли
щитовидной железы и имеющем центром
точку, которая на 1 см выше пересечения
возвратного гортанного нерва и нижней
щитовидной артерии (рис. 2.4.).
В остальных случаях могут наблюдаться
большие или меньшие отклонения от этого
типичного расположения. Чаще всего они
заключаются в расположении желез на са-
мой верхней части по задней поверхности верхних полюсов или выше них.
Только менее 4 % вариантов расположения верхних околощитовидных же-
лез состоит в истинно эктопическом заднем (дорзальном) расположении, по-
зади глотки или пищевода. В 1-3 % случаев PIV-железы могут не отделиться
вовремя от ультимобрахиальных телец и вовлекаться вместе с латеральными
тиреоидными зачатками в слияние с основным, срединным зачатком, в ре-
зультате чего они оказываются под капсулой или внутри ткани щитовидной
железы. Иногда их находят в каротидном футляре между сонной артерией и
глубокой яремной веной.
Рис. 2.4.
Малая вариабельность расположения
верхних PIV околощитовидных желез,
обусловленная их коротким путем
эмбриональной миграции
(Из Randolph G.W. Surgery of the thyroid
and parathyroid glands. Philadelphia:
Elsevier Science (USA), 2003 c
разрешения автора)
15
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 2.5.
Высокая вариабельность
расположения нижних РШ
околощитовидных желез,
обусловленная их протяженным
путем эмбриональной миграции (Из
Randolph G.W. Surgery of the thyroid
and parathyroid glands. Philadelphia:
Elsevier Science (USA), 2003 c
разрешения автора)
В отличие от верхних нижние (РШ) же-
лезы имеют гораздо большее пространство
своего нормального обычного расположе-
ния (рис. 2.5). Так, в 61 % случаев они
расположены на уровне нижних полюсов
щитовидной железы, на ее задней, боко-
вой и даже передней поверхности. В 26 %
случаев РШ-железы залегают в толще ти-
реотимической связки или верхних полю-
сов тимуса. Реже они опускаются в составе
тимуса или вблизи его капсулы в переднее
верхнее средостение. Около 7 % случаев
характеризуются более высоким (на уров-
не средней трети задней поверхности доли
щитовидной железы) положением, что,
как уже указывалось выше, может приво-
дить к ошибочной их идентификации как
верхних околощитовидных желез [53].
Некоторые авторы приводят данные о еще
более частом расположении нижних око-
лощитовидных желез в толще тимуса или
тиреотимического тракта - 39 % [21].
Отклонения от нормального располо-
жения околощитовидных желез (как
верхних, так и нижних), именуемые эк-
топией, могут быть врожденными, связанными с нарушением закладки
и эмбриональной миграции, и приобретенными, связанными с действием
на патологически увеличенные железы силы тяжести, присасывающего
действия грудной клетки вследствие экскурсии легких и глотательных
движений гортани и глотки, направленных кверху. О приобретенных
вариантах эктопии патологических околощитовидных желез речь будет
идти в разделе о хирургическом лечении (поиск околощитовидных желез,
операции при рецидивах и персистенции гиперпаратиреоза). Врожденные
же эктопии являются результатом дефекта закладки (процесс контроли-
руется несколькими генами, кодирующими факторы Еуа-1 (ко-активатор
транскрипции), Six-1 (фактор транскрипции локуса ДНК), и Gcm-2 (соб-
ственно транскрипционный фактор) либо дефектом миграции — недоста-
точной миграцией или же (более часто) избыточной миграцией [75]. Наи-
более часто эктопии подвержены нижние (РШ) железы и их расположение
тесно связано с миграцией тимуса, крупных сосудов и сердца (около 1 %
эктопических желез находятся глубоко в средостении вблизи перикарда и
аорто-пульмонарном окне). Тесная пространственная взаимосвязь блуж-
дающего нерва и 3-го жаберного кармана может объяснять редкую ано-
малию - эктопию РШ-желез возле ствола блуждающего нерва на шее или
даже в грудной клетке.
16
Раздел 3
АНАТОМИЯ И МОРФОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Большинство здоровых людей имеют четыре околощитовидные желе-
зы - две верхние и две нижние, расположенные относительно симметрично
с обеих сторон более чем в 80 % случаев [19, 49, 50].
До 13 % людей имеют более четырех околощитовидных желез, при-
чем последние могут быть не только рудиментарными остатками нор-
мально заложенных желез (находятся в непосредственной близости к
основной железе и имеют вес менее 5 мг), но и истинными добавочными
околощитовидными железами, расположенными отдельно от основных
и имеющими вес в среднем 24 мг [19]. Описано до 11 околощитовидных
желез у одного субъекта, хотя это представляет собой казуистическую
редкость. Эти железы чаще всего расположены вблизи нижних полюсов
щитовидной железы, в тиреотимической связке или самом тимусе, что,
очевидно, отражает определенные нарушения закладки в процессе эм-
бриональной миграции [118].
По данным некоторых авторов, до 3 % людей могут иметь только 3 око-
лощитовидные железы, но большинство исследователей скептически оце-
нивают такие сообщения, считая попросту не найденной четвертую железу
в силу ее малых размеров или эктопического расположения [49].
Макроскопически железы представляют собой желтовато-коричневатые
очень мягкие образования, имеющие сплюснутую овоидную форму, окру-
женные капсулой и прослойкой жировой ткани, размерами 4-6 мм в длину,
2-4 мм в ширину и 1-2 мм в толщину (рис. 3.1).
Консистенция образований очень нежная, практически не ощутимая
при пальпации на поверхности щитовидной железы и между пальцами. Вес
одной нормальной околощитовидной железы не превышает 60 мг (38-59 мг
[19, 50], а общий вес всех желез составляет 120 ± 3,5 мг для мужчин и 142
± 5,2 мг для женщин. При этом чистый паренхиматозный вес составляет
всего 82 ± 2,6 мг и 89 ± 3,9 мг соответственно [50, 88].
Верхние околощитовидные железы наиболее часто расположены по зад-
ней поверхности щитовидной железы вблизи места пересечения возвратно-
го гортанного нерва и ствола нижней щитовидной артерии. Редко они зна-
чительно отклоняются от своего обычного расположения и могут оказаться
позади пищевода или глотки.
Нижние околощитовидные железы, как правило, находятся на уровне
нижней трети долей щитовидной железы, чаще по ее заднелатеральной по-
верхности. Вариабельность их расположения связана с тесным эмбриональ-
ным контактом с образующимся и мигрирующим одновременно тимусом.
Поэтому не менее 1 /3 вариантов нормального расположения нижних около-
щитовидных желез соответствует их локализация в тиреотимическом трак-
те либо верхних полюсах тимуса. Более подробно нормальное и атипичное
расположение околощитовидных желез описано в разделах «Эмбриология»
и «Хирургическое лечение»).
17
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Кровоснабжение верхних и нижних околощитовидных желез осущест-
вляется артериальными веточками от соответственно верхних и нижних
щитовидных артерий, при этом верхние железы получают коллатеральное
питание также и от нижней щитовидной артерии. Венозный отток осущест-
вляется в верхнюю и среднюю тиреоидные вены для верхних околощитовид-
ных желез, в нижнюю и среднюю вены для нижних желез. Сосуды имеют
очень малый калибр, что требует крайне деликатных манипуляций хирур-
га в процессе идентификации и мобилизации околощитовидных желез при
операциях на шее. Лимфатический дренаж осуществляется из субкапсу-
лярного сплетения в верхние глубокие шейные, пара- и претрахеальные,
позадиглоточные и глубокие нижние шейные лимфатические узлы.
Несмотря на свой малый размер, околощитовидные железы имеют все
элементы изолированных эндокринных желез, собственную капсулу, со-
суды, нервы, паренхиматозный и стромальный компоненты. Характер-
ным элементом строения является обильно выраженная жировая ткань,
сконцентрированная преимущественно у полюсов желез. Наличие жи-
ровой прослойки между паренхиматозной частью и капсулой позволяет
часто идентифицировать околощитовидную железу по специфическо-
му признаку - «плаванию» железы в нежной фасциальной оболочке при
осторожных смещениях ее инструментом или пальцем (так называемый
gliding sign или симптом выскальзывания, встречающийся в иностранной
литературе).
Рис. 3.1.
Внешний вид нормальной нижней околощитовидной железы и аденомы верхней
околощитовидной железы справа
18
Раздел 3. АНАТОМИЯ И МОРФОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
Рис. 3.2.
Гистологическая картина нормальной околощитовидной железы (слева увеличение
х 25, справа - х 100, окраска - гематоксилин-эозин). Отметьте преобладание главных
клеток и обилие липоцитов
19
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА. ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Паренхиматозная часть сформирована в клеточные тяжи, разделенные
стромальными элементами. Будучи с трудом отличима визуально от щито-
видной железы, жира или лимфатических узлов, околощитовидная желе-
за легко распознается микроскопически по характерной плотной упаковке
клеток в отличие от фолликулярной структуры щитовидной железы. Ги-
стологически паренхима желез состоит из главных клеток и онкоцитарных
оксифильных клеток, которые появляются с большей частотой в пожилом
возрасте. Главные клетки принято разделять на темные, активно секрети-
рующие паратгормон клетки и водянисто-прозрачные (water-clear) клетки,
которые представляют собой, по-видимому, варианты «отдыхающих» кле-
ток, находящихся в функциональном покое. Большинство аденом состоит из
темных клеток, хотя встречаются и водянисто-клеточные, и онкоцитарные
аденомы [3, 21]. Главные клетки содержатся в преобладающем количестве,
они меньше онкоцитов, темнее, содержат центрально расположенное кру-
глое ядро с грубым хроматином и незаметными ядрышками. Цитоплазма
эозинофильно окрашивается, иногда выглядит просветленной (рис. 3.2.).
Онкоцитарные клетки велики по размеру, имеют грубую гранулярную
цитоплазму с большим, чем у главных клеток ядром. Функция их неиз-
вестна, а количество возрастает в пубертатном возрасте и по мере старения,
причем у пожилых людей часто можно обнаружить онкоцитарные узелки в
паренхиме околощитовидных желез [88, 118].
Содержание стромального жира зависит от возраста и характера пита-
ния. Если у детей и подростков его почти нет, то у взрослых жировые клет-
ки составляют около 20 % объема железы. При исхудании их число резко
уменьшается.
20
Раздел 4
РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЕВОГО ГОМЕОСТАЗА И
ФИЗИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
ОСНОВЫ ГОМЕОСТАЗА КАЛЬЦИЯ В ОРГАНИЗМЕ
Кальций является одним из необходимых элементов в жизнедеятель-
ности млекопитающих. Он участвует в выполнении ряда важных внекле-
точных и внутриклеточных функций, которые принципиально изложены
в таблице 4.1.
Таблица 4.1.
Основные функции кальция в организме человека
Химическая форма Расположение Масса (% от общей массы) Функция
Внутри- клеточная растворимая Цитозоль, ядро, эндоплазмати- ческий ретику- люм, митохон- дрии 0,2 мг Второй внутриклеточный инфор- мационный посредник (мессенжер), потенциалы действия, нервная про- водимость, сократимость мышц, подвижность, регуляция обмена веществ, клеточно-скелетная функ- ция, деление клеток, секреция
Внутриклеточ- ная нераствори- мая (секвестри- рованная) Цитозоль, ядро, эндоплазмати- ческий ретику- люм, митохон- дрии 9 г (0,9 %) Структурная целостность, внутри- клеточные запасы
Внеклеточная растворимая Внеклеточная жидкость 1 г (0,1 %) Свертываемость крови, экзоцитоз, сократимость, межклеточная ал- гезия
Внеклеточная нерастворимая Кости, зубы 1 кг (99 %) Защита, движения, минеральные запасы
Концентрация внеклеточного и внутриклеточного кальция жестко регу-
лируется направленным транспортом через клеточную мембрану и мембра-
ну внутриклеточных органелл. Такой избирательный транспорт приводит
к огромной разнице в концентрациях внеклеточного и внутриклеточного
кальция (более чем в 1000 раз). Столь значительная разница делает каль-
ций удобным внутриклеточным мессенжером. Так, в скелетных мышцах
временное повышение цитозольной концентрации кальция приводит к его
взаимодействию с кальций-связывающими белками - тропонином С и
кальмодулином, инициируя мышечное сокращение. Процесс возбуждения
и сокращения в миокардиоцитах и гладкой мускулатуре также является
кальцийзависимым. Кроме того, внутриклеточная концентрация кальция
регулирует ряд других клеточных процессов путем активации протеинки-
21
\ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
наз и фосфорилирования ферментов. Кальций вовлечен в действие и других
клеточных мессенжеров - циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и
инозитол-1,4,5-трифосфата и таким образом опосредует клеточный ответ
на множество гормонов, среди которых эпинефрин, глюкагон, вазопрессин,
холецистокинин [35, 75, 109, 119].
Всего в организме человека находится около 27 000 ммоль (приблизи-
тельно 1 кг) кальция в форме гидроксиапатита в костях и только 70 ммоль во
внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Внеклеточный кальций пред-
ставлен тремя формами: неионизированный (или связанный с белками, в
основном с альбумином) - около 45-50 % , ионизированный (двухвалентные
катионы) - около 45 % , и в составе кальций-анионных комплексов - около
5 % . Поэтому на общую концентрацию кальция существенно влияет содер-
жание альбумина в крови (при определении концентрации общего кальция
всегда рекомендуют корректировать этот показатель в зависимости от со-
держания альбумина в сыворотке). Физиологические эффекты кальция вы-
зываются ионизированным кальцием (Са++) [109, 119].
Концентрация ионизированного кальция в крови поддерживается в
очень узком диапазоне - 1,0-1,3 мМоль/л путем регуляции потока Саъ+ в и
из скелета, а также через эпителий почечных канальцев и кишечника. При-
чем, как видно на схеме (рис. 4.1), такую устойчивую концентрацию Саг+ во
Рис. 4.1.
Схема баланса кальция в организме человека
22
_____Раздел 4. РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЕВОГО ГОМЕОСТАЗА И ФИЗИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ_"
внеклеточной жидкости удается поддерживать, несмотря на значительные
количества поступающего с пищей, мобилизующегося из костей и фильтру-
ющегося почками кальция (например из 10 г Са++ в первичном почечном
фильтрате реабсорбируется обратно в кровь 9,8 г).
Гомеостаз кальция представляет собой очень сложный сбалансирован-
ный и многокомпонентный механизм, основными звеньями которого явля-
ются кальциевые рецепторы на клеточных мембранах, распознающие мини-
мальные колебания уровня кальция и запускающие клеточные механизмы
контроля (например снижение кальция приводит к увеличению секреции
паратгормона и уменьшению секреции кальцитонина), и эффекторные ор-
ганы и ткани (кости, почки, кишечник), реагирующие на кальцийтропные
гормоны путем соответствующего изменения транспорта Са++.
Метаболизм кальция теснейшим образом взаимосвязан с метаболизмом
фосфора (в основном фосфата - -РО4), а их концентрации в крови находятся
в обратной зависимости. Эта взаимосвязь особенно актуальна для неорга-
нических соединений фосфата кальция, которые представляют непосред-
ственную опасность для организма вследствие их нерастворимости в крови.
Так, произведение концентраций общего кальция и общего фосфата крови
поддерживается в очень строгом диапазоне, не превышающем в норме 4
(при измерении в моль/л), так как при значении этого показателя выше 5
начинается активная преципитация солей фосфата кальция, вызывающая
повреждение сосудов (и быстрое развитие атеросклероза), кальцификацию
мягких тканей и блокаду мелких артерий [75, 119].
Основными гормональными медиаторами кальциевого гомеостаза вы-
ступают паратгормон, витамин D и кальцитонин.
Паратгормон, вырабатываемый секреторными клетками околощитовид-
ных желез, играет центральную роль в кальциевом гомеостазе. Его коорди-
нированные действия на кости, почки и кишечник приводят к увеличению
транспорта кальция во внеклеточную жидкость и повышению концентра-
ции кальция в крови.
Паратгормон представляет собой 84-аминокислотный белок мас-
сой 9500 Da, кодируемый геном, расположенным на коротком плече
11-й хромосомы. Он образуется в виде 115-аминокислотиого пре-про-
паратгормона, который попадая в эндоплазматический ретикулюм, теряет
25-аминокислотный участок. Промежуточный про-паратгормон траспор-
тируется в аппарат Гольджи, где от него отщепляется гексапептидный
N-концевой фрагмент и формируется конечная молекула гормона. Парат-
гормон имеет чрезвычайно короткий период полураспада в циркулирую-
щей крови (2-3 мин), в результате чего он расщепляется на С-концевой и
N-концевой фрагменты. Только N-концевой фрагмент (1-34 амнокислотные
остатки) сохраняет физиологическую активность. Непосредственным регу-
лятором синтеза и секреции паратгормона выступает концентрация Са++ в
крови. Паратгормон соединяется со специфическими рецепторами клеток-
мишеней: почечных и костных клеток, фибробластов, хондроцитов, миоци-
тов сосудов, жировых клеток и плацентарных трофобластов [75, 109].
23
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Действие паратгормона на почки
В дистальном нефроне расположены как рецепторы паратгормона, так
и кальциевые рецепторы, что позволяет внеклеточному Са++ оказывать не
только прямой (через кальциевые рецепторы), но и опосредованный (через
модуляцию уровня паратгормона в крови) эффект на почечный компонент
кальциевого гомеостаза. Внутриклеточным медиатором действия паратгор-
мона выступает ц-АМФ, экскреция которого с мочой является биохимиче-
ским маркером активности околощитовидных желез. Почечные эффекты
действия паратгормона включают:
а) увеличение реабсорбции Са++ в дистальных капальцах (в то же время
при избыточном выделении паратгормона экскреция Са++ с мочой возраста-
ет из-за увеличения фильтрации кальция вследствие гиперкальциемии);
б) увеличение экскреции фосфата (действуя на проксимальные и дис-
тальные канальцы, паратгормон ингибирует Na-зависимый транспорт фос-
фата);
в) увеличение экскреции бикарбоната из-за угнетения его реабсорбции
в проксимальных канальцах, что приводит к ощелачиванию мочи (а при
избыточной секреции паратгормона - к определенной форме тубулярно-
го ацидоза вследствие интенсивного выведения из канальцев щелочного
аниона);
г) увеличение клиренса свободной воды и, тем самым, объема мочи;
д) увеличение активности витамин D-la-гидроксилазы, синтезирующей
активную форму витамина D3, которая катализирует механизм всасывания
кальция в кишечнике, таким образом влияя на дигестивную составляющую
обмена кальция.
Соответственно с выше изложенным при первичном гиперпаратиреозе
вследствие избыточного действия паратгормона его почечные эффекты бу-
дут проявляться в виде гиперкальцийурии, гипофосфатемии, гиперхлоре-
мического ацидоза, полиурии, полидипсии и увеличенной экскреции не-
фрогенной фракции цАМФ [109, 119].
Действие паратгормона на кости
Паратгормон оказыает как анаболический, так и катаболический эф-
фекты на костную ткань, которые могут быть разграничены как ранняя
фаза действия (мобилизация Са++ из костей для быстрого восстановления
баланса с внеклеточной жидкостью) и поздняя фаза, во время которой
стимулируется синтез костных ферментов (таких как лизосомальные
энзимы), промотирующих резорбцию и ремоделирование костной тка-
ни. Первичной точкой приложения паратгормона в костях являются
остеобласты, так как остеокласты, по-видимому, не имеют рецепторов
паратгормона. Под действием паратгормона остеобласты вырабатывают
разнообразные медиаторы, среди которых особое место занимают про-
воспалительный цитокин интерлейкин-6 и фактор дифференцировки
остеокластов, оказывающие мощное стимулирующее действие на диф-
24
Раздел 4. РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЕВОГО ГОМЕОСТАЗА И ФИЗИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ 4
ференциацию и пролиферацию остеокластов. Остеобласты могут также
тормозить функцию остеокластов, вырабатывая остеопротегерин. Таким
образом, резорбция костей остеокластами стимулируется опосредованно
через остеобласты. При этом увеличивается высвобождение щелочной
фосфатазы и экскреция с мочой гидроксипролина - маркера разрушения
костного матрикса [66].
Уникальное двойственное действие паратгормона на костную ткань
было открыто еще в 30-е годы XX века, когда удалось установить не только
резорбтивное, но и анаболическое действие его на костную ткань. Однако
лишь 50 лет спустя на основе экспериментальных исследований с рекомби-
нантным паратгормоном стало известно, что длительное постоянное влияние
избытка паратгормона оказывает остеорезорбтивное действие, а пульсовое
интермиттирующее поступление его в кровь стимулирует ремоделирование
костной ткани [87]. На сегодняшний день только препарат синтетическо-
го паратгормона (teriparatide) обладает лечебным эффектом в отношении
остеопороза (а не просто приостанавливает его прогрессирование) из числа
разрешенных к применению FDA США.
Действие паратгормона на кишечник
Пратгормон не оказывает прямого действия на желудочно-кишечную
абсорбцию кальция. Эти эффекты его опосредуются через регуляцию синте-
за активного (1,25(OH)2D3) витамина D в почках.
Другие эффекты паратгормона
В опытах in vitro были обнаружены и другие эффекты паратгормона,
физиологическая роль которых еще не вполне понятна. Так, выяснена воз-
можность изменения кровотока в сосудах кишечника, усиления липолиза в
адипоцитах, увеличения глюконеогенеза в печени и почках.
Витамин D3, уже упомянутый выше, является вторым сильным гумо-
ральным агентом в системе регуляции кальциевого гомеостаза. Его мощное
однонаправленное действие, вызывающее повышение всасывания кальция
в кишечнике и увеличение концентрации Са++ в крови, оправдывает другое
название этого фактора - гормон D. Биосинтез витамина D представляет со-
бой сложный многоэтапный процесс. В крови человека могут одновременно
находиться около 30 метаболитов, дериватов или предшественников наи-
более активной 1,25(ОН)2-дигидроксилированной формы гормона. Первым
этапом синтеза является гидроксилирование в положении 25 углеродного
атома стирольного кольца витамина D, который или поступает с пищей (эр-
гокальциферол) или образуется в коже под влиянием ультрафиолетовых
лучей (холекальциферол). На втором этапе происходит повторное гидрок-
силирование молекулы в положении 1а специфическим ферментом прокси-
мальных почечных канальцев - витамин D-la-гидроксилазой. Среди мно-
жества дериватов и изоформ витамина D лишь три обладают выраженной
метаболической активностью - 24,25(OH)2D3, 1,24,25(OH)3D3 и 1,25(OH)2D3,
25
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
однако только последний действует однонаправленно и в 100 раз сильнее
остальных вариантов витамина. Действуя на специфические рецепторы
ядра энтероцита, витамин D3 стимулирует синтез транспортного белка, осу-
ществляющего перенос кальция и фосфата через клеточные мембраны в
кровь. Обратная отрицательная связь концентрации 1,25(ОН)2 витамина D3
и активности la-гидроксилазы обеспечивает ауторегуляцию, не допускаю-
щую переизбытка активного витамина D3 [109, 119].
Существует также умеренный остеорезорбтивный эффект витамина D,
который проявляется исключительно в присутствии паратгормона. Вита-
мин D3 оказывает также тормозящее дозозависимое обратимое действие на
синтез паратгормона околощитовидными железами [75].
Кальцитонин является третьим из основных компонентов гормональ-
ной регуляции обмена кальция, однако действие его намного слабее преды-
дущих двух агентов. Кальцитонин представляет собой 32 аминокислотный
белок, который секретируется парафолликулярными С-клетками щито-
видной железы в ответ на повышение концентрации внеклеточного Са++.
Его гипокальциемическое действие осуществляется через ингибирование
активности остеокластов и увеличение экскреции кальция с мочой. До сих
пор физиологическая роль кальцитонина у человека окончательно не уста-
новлена, так как оказываемый им эффект на кальциевый обмен является
незначительным и перекрывается другими механизмами [119]. Полное от-
сутствие кальцитонина после тотальной тиреоидэктомии не сопровождает-
ся физиологическими отклонениями и не требует заместительной терапии.
Значительный избыток этого гормона, например, у больных медуллярным
раком щитовидной железы, не приводит к существенным нарушениям
кальциевого гомеостаза [88].
РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ПАРАТГОРМОНА В НОРМЕ
Основным регулятором скорости секреции паратгормона является вне-
клеточный кальций. Даже небольшое снижение концентрации Са++ в кро-
ви вызывает мгновенное увеличение секреции паратгормона. Этот процесс
зависит от выраженности- и длительности гипокальциемии. Первичное
кратковременное снижение концентрации Са++ приводит к высвобожде-
нию накопленного в секреторных гранулах паратгормона в течение пер-
вых нескольких секунд. Через 15-30 мин длительности гипокальциемии
увеличивается также истинный синтез паратгормона. Если стимул про-
должает действовать, то в течение первых 3-12 часов (у крыс) наблюдается
умеренное повышение концентрации матричной РНК гена паратгормона.
Продолжительная гипокальциемия стимулирует гипертрофию и проли-
ферацию паратиреоцитов, обнаруживаемую через несколько дней-недель
[75, 109, 119].
Кальций действует на околощитовидные железы (и другие эффекторные
органы) через специфические кальциевые рецепторы. Впервые предполо-
жил существование подобных структур Brown в 1991г., а позднее рецептор
был выделен, клонирован, изучены его функции и распределение. Это пер-
26
Раздел 4. РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЕВОГО ГОМЕОСТАЗА И ФИЗИОЛОГИЯ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
вый из рецепторов, обнаруженных у человека, который распознает непо-
средственно ион, а не органическую молекулу [35].
Человеческий Са++-рецептор кодируется геном на хромосоме 3ql3-21 и
состоит из 1078 аминокислот. Молекула белка-рецептора состоит из боль-
шого N-концевого внеклеточного отрезка, центрального (мембранного) ядра
и короткого С-концевого внутрицитоплазматического хвоста (рис. 4.2.).
Открытие рецептора позволи-
ло объяснить происхождение се-
мейной гипокальциурической ги-
перкальциемии (обнаружено уже
более 30 различных мутаций гена
рецептора у носителей этой болез-
ни). Активирующие Са++-рецептор
мутации, приводящие к семейно-
му гипопаратиреозу, также были
установлены недавно.
Са++-рецептор широко экспрес-
сирован в организме, причем не
только на органах, участвующих в
метаболизме кальция (околощито-
видные железы, почки, С-клетки
щитовидной железы, клетки кост-
ной ткани), но и на других органах
(гипофиз, плацента, кератиноци-
ты, молочные железы, гастрин-
секретирующие клетки).
Недавно обнаружен другой
мембранный кальциевый рецеп-
тор, расположенный на паратире-
оцитах, плаценте, проксимальных
почечных канальцах, роль которо-
го еще требует дальнейшего изуче-
ния.
Рис. 4.2.
Схематическое изображение структуры и
аминокислотной последовательности малекулы
кальциевого рецептора
Среди других модуляторов секреции паратгормона следует отметить
магний. Ионизированный магний обладает действием на секрецию парат-
гормона, подобным действию кальция, но гораздо менее выраженным.
Высокий уровень Mg+H в крови (может встречаться при почечной недоста-
точности) приводит к угнетению секреции паратгормона. В то же время ги-
помагнезиемия вызывает не увеличение секреции паратгормона, как следо-
вало бы ожидать, а парадоксальное ее снижение, что, очевидно, связано с
внутриклеточным угнетением синтеза паратгормона при недостатке ионов
магния.
Витамин D, как уже говорилось, также непосредственно влияет на син-
тез паратгормона через генетические транскрипционные механизмы. Кро-
ме того, 1,25-(OH)2D3 супрессирует секрецию паратгормона при низком
27
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
сывороточном кальции и увеличивает внутриклеточную деградацию его
молекулы.
Другие гормоны человека оказывают определенное модулирующее дей-
ствие на синтез и секрецию паратгормона. Так, катехоламины, действуя
в основном через В-адренэргические рецепторы, усиливают секрецию па-
ратгормона. Это особенно выражено при гипокальциемии. Антагонисты
В-адренорецепторов в норме снижают концентрацию паратгормона в кро-
ви, однако при гиперпаратиреозе этот эффект оказывается минимальным в
силу изменения чувствительности паратиреоцитов [109, 119].
Глюкокортикоиды, эстрогены и прогестерон стимулируют секрецию па-
ратгормона. Кроме того, эстрогены могут модулировать чувствительность
паратиреоцитов к Са++, влияют стимулирующе на транскрипцию гена па-
ратгормона и его синтез.
Секреция паратгормона регулируется также ритмом его высвобождения
в кровь. Так, помимо стабильной тонической секреции установлено пуль-
совой выброс его, занимающий в общей сложности 25 % всего объема. При
остро возникающей гипокальциемии или гиперкальциемии первой реаги-
рует именно пульсовая составляющая секреции, а затем, после первых 30
минут, реагирует и тоническая секреция [75, 109].
28
Раздел 5
ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ
Детальное ознакомление с физиологией кальциевого обмена, предло-
женное в предыдущем разделе, абсолютно необходимо для понимания па-
тогенеза патологических проявлений при первичном гиперпаратиреозе, а
также для дифференциальной диагностики заболеваний и состояний, со-
провождающихся гиперкальциемией.
Будучи заболеванием, требующим обязательного надежного лабора-
торного подтверждения (в силу отсутствия в большинстве случаев спец-
ифических симптомов и безальтернативности хирургического лечения),
первичный гиперпаратиреоз следует в первую очередь дифференцировать
от других болезней и состояний, при которых отмечается повышение уров-
ня кальция в крови. Это тем более актуально, поскольку в качестве ру-
тинного популяционного скринингового теста используется определение
общего или ионизированного кальция в сыворотке крови.
Гиперкальциемией считается состояние, при котором концентрация
общего кальция плазмы крови превышает 2,55 мМоль/л (10,3 мг/дл). В соот-
ветствии с физиологией кальциевого обмена непосредственной причиной по-
вышения уровня внеклеточного кальция является его усиленная мобилизация
из костной ткани вследствие остеорезорбтивных процессов, повышенное вса-
сывание кальция в кишечнике или усиленная реабсорбция его почками [119].
Схематично основные причины гиперкальциемии у человека представ-
лены в таблице 5.1 [75].
В общей популяции основной причиной гиперкальциемии является пер-
вичный гиперпаратиреоз, обусловливающий более 80 % всех случаев по-
вышения кальция в крови. Среди госпитализированных пациентов в числе
причин гиперкальциемий на первое место выходят злокачественные ново-
образования (50-60 %) [65, 66].
Первичный гиперпаратиреоз чаще поражает женщин, особенно постме-
нопаузального возраста.
Вторичный гиперпаратиреоз возникает вследствие длительной сти-
муляции околощитовидных желез сниженным уровнем кальция в крови
(первоначально как компенсаторный процесс). Поэтому для вторичного
гиперпаратиреоза, в большинстве случаев связанного с хронической по-
чечной недостаточностью, характерным является не гиперкальциемия, а
гипо- или нормокальциемия. Повышение уровня кальция в крови возни-
кает на этапе перехода вторичного гиперпаратиреоза в третичный (т.е. в
процессе развития автономизации гиперплазированных или аденоматоз-
но измененных околощитовидных желез при длительно существующем
вторичном гиперпаратиреозе - при этом теряется обратная связь и адек-
ватный синтез паратгормона). Кроме того попытки приостановить про-
цесс компенсаторной гиперплазии и гиперфункции околощитовидных
желез при вторичном гиперпаратиреозе путем назначения препаратов
кальция и больших доз активного витамина D3 часто приводит к ятро-
29
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
генной гиперкальциемии. Подробнее о дифференциальной диагностике
первичного, вторичного и третичного гиперпаратиреоза см. в разделе 9
[44, 75].
Таблица 5.1.
Основные причины гиперкальциемии
Основные причины Клинические варианты
Первичный гиперпаратиреоз Первичный гиперпаратиреоз изолированный; Первичный гиперпаратиреоз в составе МЭН 1, МЭН 2а; Третичный гиперпаратиреоз
Злокачественные новообразования:
- болезни крови: Множественная миелома, лимфома Буркита, Ходжкипская лимфома
- солидные опухоли с костными метастазами: Рак молочной железы, рак легких
- солидные опухоли без костных метастазов: Гипернефрома, чешуйчато-клеточная карцинома
Гранулематозы Саркоидоз, туберкулез
Ятрогенные причины Тиазидовые диуретики, препараты лития, интоксика- ция витамином D, гипервитаминоз А; Молочно-щелочной синдром; Иммобилизация
Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия
Эндокринные заболевания Тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперкортицизм, гипо- кортицизм, феохромоцитома, акромегалия, избыток соматотропина и пролактина
У пациентов, находящихся на лечении в стационаре, причиной гипер-
кальциемии чаще всего оказываются различные злокачественные новооб-
разования. Механизмы гиперкальциемии при злокачественных опухолях
неодинаковы, однако повышенным источником поступления кальция в
кровь выступает практически всегда резорбция костного вещества.
Гематологические опухолевые заболевания - миелома, некоторые виды
лимфом и лимфосарком - действуют на костную ткань посредством выра-
ботки особой группы цитокинов, которые стимулируют остеокласты, вызы-
вая резорбцию костной ткани, формирование остеолитических изменений
или диффузную остеопению. Такие очаги остеолиза следует отличать от
фиброзно-кистозного остеита, характерного для тяжелого гиперпаратирео-
за. Они имеют обычно четко очерченные границы, часто приводят к пато-
логическим переломам. Типичный вариант очагового остеолитического по-
ражения черепа (круглые «пробоины») и трубчатых костей при миеломной
болезни приведены на рис. 5.1.
30
Раздел 5. ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ
Рис. 5.1.
Рентгенологические симптомы поражения костей при миеломной болезни
Наиболее частой причиной гиперкальциемии при злокачественных об-
разованиях выступают солидные опухоли с костными метастазами. Более
50 % всех случаев злокачественно-ассоциированной гиперкальциемии
составляет рак молочной железы с отдаленными метастазами в кости. У
таких пациентов остеорезорбция возникает либо вследствие локально-
го синтеза остеокласт-активируютцих цитокинов или простагландинов,
либо путем прямой деструкции костной ткани метастатической опухолью
[44,119]. Такие метастазы обычно множественные и могут быть выявлены
при рентгенографии или сцинтиграфии (рис. 5.2.).
В ряде случаев гиперкальциемия возникает у пациентов со злокачествен-
ными опухолями без костных метастазов. Это характерно для разнообразных
чешуйчато-клеточных карцином, почечно-клеточного рака, рака молочной
железы или яичников. Ранее считалось, что такое состояние вызывается эк-
топической продукцией паратгормона. Однако современные исследования
свидетельствуют, что злокачественные опухоли крайне редко продуцируют
истинный паратгормон. Его уровень при стандартном лабораторном опре-
делении оказывается или супрессированным или вовсе не определяемым,
несмотря на наличие гипофосфатемии, фосфатурии и повышение нефроген-
ного цАМФ в моче. Паратгормон-подобный пептид был недавно выделен из
некоторых форм опухолей, связанных с гиперкальциемией без костных ме-
тастазов. Этот пептид значительно больше нативной молекулы паратгормо-
на, но содержит N-концевой фрагмент его цепочки, который и связывается
с рецепторами паратгормона в костях и почках, имитируя многие его гормо-
нальные эффекты. Этот паратгормон-подобный пептид в настоящее время
может определяться стандартными лабораторными наборами. Не исклю-
чено наличие и других форм пептида, связанных с отдельными опухоля-
ми человека. Существует также возможность патологического синтеза не-
31
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА. ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 5.2.
Множественные метастазы рака молочной
железы в кости, выявленные при
радиоизотопной сцинтиграфии
которыми опухолями (например,
лимфомой или лейомиобластомой)
активного 1,25(ОН)2-витамипаП3,
приводящего к увеличению аб-
сорбции кальция в кишечнике,
хотя типичным является сниже-
ние уровня витамина D в крови
при злокачественных солидных
опухолях [44].
Саркоидоз ассоциируется с ги-
перкальциемией в 20 % случаев,
а с гиперкальциурией - до 40 %
случаев. Эти симптомы описаны
также и при других гранулема-
тозных заболеваниях, таких как
туберкулез, лепра, бериллиоз,
гистиоплазмоз, кокцидиомикоз.
Причиной гиперкальциемии в этих
случаях является, по-видимому,
нерегулируемая избыточная кон-
версия малоактивного 25(ОН)-
витамина D. в мощный метаболит
1,2 5(OH)2D3 вследствие экспрессии
1а-гидроксилазы в мононуклеарах
гранулем [65, 68].
Многие эндокринные заболе-
вания могут также протекать с
явлениями умеренной гиперкальциемии. К ним относятся тиреотоксикоз,
гипотиреоз, гиперкортицизм, гипокортицизм, феохромоцитома, акромега-
лия, избыток соматотропина и пролактина. Причем, если избыток гормо-
нов действует в основном путем стимуляции секреции паратгормона, то их
недостаток гормонов ведет к снижению процессов минерализации костной
ткани. Кроме того, тиреоидные гормоны и глюкокортикоиды обладают не-
посредственным остеорезорбтивным действием, стимулируя активность
остеокластов [44].
К ряду ятрогенных причин относятся передозировка витаминами D и А,
длительный прием тиазидовых диуретиков, а также препаратов лития.
Гипервитаминоз D, как уже указывалось выше, вызывает гиперкальци-
емию путем усиления абсорбции кальция в кишечнике и стимуляции остео-
резорбции в присутствии паратгормона.
Тиазидовые диуретики стимулируют реабсорбцию кальция и таким об-
разом повышают его уровень в крови.
Действие препаратов лития окончательно не выяснено. Считается,
что литий взаимодействует как с кальциевыми рецепторами, понижая
их чувствительность, так и непосредственно с паратиреоцитами, сти-
32
Раздел 5. ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ’
мулируя их гипертрофию и гиперплазию при длительном применении.
Литий также снижает функциональную активность тиреоцитов. приво-
дя к гипотиреозу, что подключает и другие, гормональные, механизмы
гиперкальциемии. Такой эффект этого элемента привел к выделению от-
дельной формы первичного гиперпаратиреоза - литий-индуцированного
гиперпаратиреоза [109].
Так называемый молочно-щелочной синдром (milk-alkali syndrome), свя-
занный с массивным поступлением с пищей избыточного количества каль-
ция и щелочей, может привести к обратимой гиперкальциемии. Как пра-
вило, он наблюдается у пациентов, бесконтрольно лечащих гиперацидный
гастрит или пептическую язву ощелачивающими препаратами и свежим
коровьим молоком. При этом может наблюдаться метаболический алкалоз
и почечная недостаточность. Применение блокаторов протонной помпы и
Н2-блокаторов значительно снизило вероятность такого состояния. При по-
дозрении на молочно-щелочной синдром не следует забывать о возможной
комбинации пептической язвы (с упорным тяжелым течением), гастрино-
мы и первичного гиперпаратиреоза в рамках варианта синдрома МЭН 1 или
синдрома Золлингера-Эллисона [44, 65].
Состояние длительной иммобилизации, особенно полной, приводит к
гиперкальциемии из-за ускоренной резорбции костного вещества. Этот не
вполне объяснимый эффект связан с отсутствием действия силы тяжести
и нагрузок на скелет. Гиперкальциемия развивается уже через 1-3 недели
после начала постельного режима вследствие ортопедических процедур
(гипс, скелетное вытяжение), спинальных травм или неврологических рас-
стройств. С возобновлением физиологических нагрузок состояние кальцие-
вого обмена нормализуется.
Доброкачественная семейная гипокальциурическая гиперкальциемия
является аутосомно-доминантной наследственной патологией, связанной
с мутацией кальций-чувствительных рецепторов, повышающей порог их
чувствительности. Заболевание проявляется с самого рождения, поража-
ет более половины кровных родственников и носит мягкий, клинически
малозначимый характер. Синдром характеризуется гиперкальциемией
(выраженной), гипокальциурией (менее 2 ммоль/сутки), сниженным отно-
шением клиренса кальция к клиренсу креатинина (менее 1 %), умеренно
повышенным или верхне-нормальным уровнем паратгормона в крови. Ино-
гда наблюдается умеренная диффузная гиперплазия околощитовидных же-
лез [109, 119].
Идиопатическая гиперкальциемия младенцев представляет собой ре-
зультат редких генетических расстройств, проявляющихся активизацией
абсорбции кальция в кишечнике. Состояние связано с увеличенной чув-
ствительностью рецепторов энтероцитов к витамину D или интоксикацией
витамином D (обычно, через организм кормящей матери, принимающей
препараты витамина).
Дифференциальная диагностика первичного гиперпаратиреоза и других
гиперкальциемических состояний нередко представляет собой серьезную
33
ПЕРВИ ЧНЫЙ ГИ НЕРПА РА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА. ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИ ЧЕС КО ГО ЛЕЧЕНИЯ
клиническую проблему, однако некоторые принципиальные положения по-
зволяют резко сузить круг возможных причин патологии.
Прежде всего следует учитывать, что для первичного гиперпарати-
реоза характерно неадекватное повышение уровня паратгормона в кро-
ви (несоответствующее повышенному или верхне-нормальному уровню
внеклеточного кальция). Одновременное повышение кальция и парат-
гормона в крови можно обнаружить кроме первичного гиперпаратирео-
за при третичном гиперпаратиреозе и семейной гипокальцийурической
гиперкальциемии. Однако вторичный и соответственно следующий за
ним третичный гиперпаратиреоз имеют длительный анамнез и харак-
терную исходную патологию. При семейной гипокальциурической гипер-
кальциемии отмечают снижение экскреции кальция с мочой, семейный
характер болезни, раннее ее начало, нетипичный для первичного гипер-
паратиреоза высокий уровень кальция в крови при незначительном повы-
шении паратгормона крови.
Иные формы гиперкалъциемических состояний, за исключением край-
не редкой эктопической секреции паратгормона нейро эндокринными опу-
холями других органов, сопровождаются естественной супрессией уровня
паратгормона в крови. В случае гуморальной гиперкальциемии при злока-
чественных опухолях без костных метастазов можно выявить в крови
паратгормон-подобный пептид, уровень же нативного (1-84) паратгормо-
на будет близким к нулю.
Для ряда заболеваний, связанных с усилением кишечной абсорбции каль-
ция, может лабораторно быть обнаружен повышенный уровень 1,25(ОН)2 -
витамина D3 в крови [119].
Другие методы инструментальной диагностики позволяют обнару-
жить характерные для первичного гиперпаратиреоза изменения в костях,
почках, самих околощитовидных железах, помогая тем самым дифферен-
цировать его с другими вариантами гиперкальциемий.
34
Раздел 6
ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ
ОСНОВЫ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Источником повышенного синтеза и секреции паратгормона при пер-
вичном гиперпаратиреозе является одна или несколько патологически из-
мененных околощитовидных желез. В 80 % случаев такая патология пред-
ставляет собой одиночную спорадически возникшую доброкачественную
опухоль - аденому околощитовидной железы. Гиперплазия околощитовид-
ных желез, охватывающая, как правило, все железы (однако не всегда од-.
повременно), встречается в 15-20 % случаев. В 3-10 % случаев (по данным
разных клинических серий [69, 88, 44]) причиной первичного гиперпара-
тиреоза могут быть множественные аденомы (в 99 % - двойные), которые,
наряду с гиперплазией околощитовидных желез, формируют группу так
называемой мультигляндулярной формы болезни. Многие авторы в настоя-
щее время ставят под сомнение такую высокую частоту или даже саму веро-
ятность возникновения множественных аденом околощитовидных желез,
утверждая, что достоверно отличить аденому от гиперплазии практически
невозможно. Даже использование генетических маркеров, принципа моно-
клональности аденом, комплекса дифференциальных макроскопических и
гистологических критериев (см. табл. 6.1) не позволяет различить аденому
и гиперплазию, если одновременно в препарате не присутствует участок
нормальной, неизмененной околощитовидной железы [69]. В большинстве
случаев мультигляндулярное поражение околощитовидных желез пред-
ставляет собой наследственную семейную патологию, укладывающуюся в
один из известных генетических синдромов или не имеющую четкой син-
дромной базы.
Редко (<1 % или 2-5 % при клинической диагностике болезни, как это
преимущественно происходит в странах, где отсутствует скрининг гипер-
кальциемии) причиной гиперпаратиреоза становится рак околощитовид-
ной железы.
Таблица 6.1.
Отличительные характеристики аденомы и гиперплазии
околощитовидной железы
Характеристика Аденома Гиперплазия
Макроскопия: - дольчатое строение - фиброзирование
редко типично
вариабельно редко
Гистология: - сдавленный ободок нормальной паратиреоидной ткани - капсула - жировые клетки (присутствуют) присутствует
часто
необычен
толстая нормальная
редко часто
35
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Патоморфологическая классификация опухолей и опухолеподобных
образований околощитовидных желез основана на Международной гисто-
логической классификации эндокринных опухолей, рекомендованной Все-
мирной организацией здравоохранения [104] и выделяет следующие вари-
анты, патологии этих желез:
1. Аденома:
- аденома из главных клеток (главноклеточная аденома);
- онкоцитома;
- аденома с вакуолизированными клетками:
- липоаденома.
2. Атипичная аденома,
3. Карцинома (рак) околощитовидной железы.
4. Опухолеподобные поражения:
- первичная главноклеточная гиперплазия;
- первичная гиперплазия из вакуолизированных клеток;
- гиперплазия, связанная с третичным гиперпаратиреозом.
5. Кисты.
6. Паратиреоматоз.
7. Вторичные опухоли.
8. Неклассифицируемые опухоли.
Типичные варианты патоморфологической картины поражений около-
щитовидных желез при первичном гиперпаратиреозе представлены на ри-
сунках 6.1-6.6 с кратким описанием гистологического строения.
Редкой причиной первичного гиперпаратиреоза бывает киста около-
щитовидной железы. Как правило, клинически и лабораторно такая па-
тология соответствует асимптомному или легкому гиперпаратиреозу, при
сонографии отмечается анэхогенное образование, прилегающее к щи-
товидной железе. При проведении дифференциально-диагностической
Главноклеточная аденома околощитовидной железы (ув. х 25 слева, х 200 - справа,
окраска - тематоксилин-эозин). Обратите внимание на прилегающую к аденоме
сверху здоровую ткань околощитовидной железы с обилием жировых клеток
36
Раздел G. ЭТИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Рис. 6.3.
Диффузная гиперплазия
околощитовидной железы (ув. х 100,
окраска - гематоксилин-эозин)
Рис. 6.2.
Липоаденома околощитовидной
железы (ув. х 100, окраска -
гематоксилин-эозин). Опухоль
представлена главными клетками и
разрастанием липоцитов
Рис. 6.5.
Атипичная аденома околощитовидной
железы (ув. х 400, окраска -
гематоксилин-эозин). Обратите
внимание на деформированные
вакуолизированные клетки с мелкими
ядрами, грубую капсулу, отсутствие
инвазии в окружающие ткани и сосуды
Рис. 6.4.
Узелковая гиперплазия
околощитовидной железы
при вторичном (третичном)
гиперпаратиреозе (ув. х 25,
окраска - гематоксилин-эозин)
пункционной биопсии врача должна насторожить абсолютно прозрач-
ная (кристально-водяная - clear water) аспирационная жидкость, чего не
бывает при пункции тиреоидных узлов, где кистозная жидкость имеет
желтовато-коричневатый, кровянистый или коллоидный характер. В по-
становке диагноза может помочь анализ аспирата на содержание паратгор-
мона, который в случае паратиреоидных кист будет резко повышен даже
по сравнению с кровью пациента. Макроскопический вид паратиреоидной
кисты представлен на рисунке 6.7.
37
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 6.6.
Рак околощитовидной железы (слева - ув. х 25, справа - ув. х 400, окраска -
нематоксилин-эозин). Фото слева демонстрирует инвазию опухоли в окружающую
ткань, справа - инвазию в кровеносный сосуд
Избыточная, неадекватная уровню внеклеточного кальция секреция па-
ратгормона околощитовидными железами, лежащая в основе первичного
гиперпаратиреоза, обусловлена либо нарушением (снижением) чувствитель-
ности паратиреоцитов к нормальному уровню кальция в крови, либо абсолют-
ным увеличением массы и количества секретирующих клеток. Второй меха-
низм более характерен для гиперплазии околощитовидных желез, первый
- значительно универсальнее и объясняет гиперпродукцию паратгормона
как аденомами, так и частью случаев гиперплазии желез. Это открытие было
сделано немногим более десяти лет назад, когда Kifor и соавторы в 1996 г. по-
казали, что специфический G-протеин мембраны паратиреоцита, связанный
с кальций-чувствительным рецептором, экспрессируется в 2 раза меньше в
клетках аденомы по сравнению с нормальной околощитовидной железой.
Это в свою очередь приводит к гораздо большей концентрации внеклеточного
Са++, необходимой для угнетения выработки паратгормона. Причины такой
аномалии носят преимущественно генетический характер [66, 75].
Однако, несмотря на очевидные успехи медицинской генетики, этиоло-
гия большинства случаев первичного гиперпаратиреоза остается неизвест-
ной. Открыто несколько групп генетических нарушений, приводящих к
первичному гиперпаратиреозу или тесно связанных с его развитием.
Наиболее изучены генетические основы наследственных синдромных вари-
антов первичного гиперпаратиреоза: синдромы множественной эндокринной
неоплазии - МЭН 1 (MEN 1) или МЭН 2а (MEN 2а), гиперпаратиреоз-опухоль
нижней челюсти синдром - hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome (HPT-JT).
Генетическую обусловленность имеют семейный изолированный гипер-
паратиреоз (FIHPT), а также особая форма изолированного семейного ги-
перпаратиреоза - аутосомно-доминантный легкий гиперпаратиреоз или се-
мейная гиперкальциемия с гиперкальциурией (ADMH).
Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (FHH) и тяжелый
гиперпаратиреоз новорожденных (neonatal severe hyperparathyroidism -
38
Раздел 6. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Рис. 6.7.
Макропрепарат удаленной кисты околощитовидной железы (обратите внимание на
просвечивающуюся тонкую стенку и прозрачное содержимое кисты)
NSHPT) также относятся к категории наследственных синдромов, связан-
ных с мутацией гена, кодирующего кальций чувствительный рецептор
(CASR) в 3-й хромосоме. При гомозиготном состоянии пациента возника-
ет тяжелый гиперпаратиреоз новорожденных, ведущий к смерти от ги-
перкальциемии в первые недели жизни, если не предпринять экстренную
тотальную паратиреоидэктомию. Гетерозиготное состояние проявляется се-
мейной доброкачественной гипокальциурической гипрекальциемии, кото-
рую необходимо дифференцировать с первичным гиперпаратиреозом. Она,
как правило, не представляет опасности для жизни и мало влияет на само-
чувствие пациентов. Операция при этом варианте наследственной болезни
не показана.
Синдром МЭН 1, известный как синдром Вермера, является генетиче-
ски опосредованным наследственным опухолевым поражением нескольких
эндокринных органов (прежде всего околощитовидных желез, гипофиза,
эндокринных панкреатических клеток), причиной которого есть инактиви-
рующая мутация гена MEN 1. Этот ген локализуется в хромосоме ll€jl3,
содержит 10 ексонов и кодирует белок menin, являющийся супрессором
опухолей нейро-эктодермального происхождения. В то же время доказана
большая роль аналогичной мутации в соматических клетках при возникно-
вении спорадических (ненаследственных) случаев эндокринных неоплазий
39
ПЕРВИ ЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
(21 % аденом околощитовидных желез, 33 % гастрином, 17 % инсулином,
36 % карциноидов бронхов) [20, 66, 16], что может говорить о достаточно
высокой универсальности этого генетического механизма.
Синдром MEN 2а, называемый также синдромом Сиппля, вовлекает в
опухолевый процесс щитовидную железу (медуллярный рак из С-клеток),
мозговое вещество надпочечников (феохромоцитома) и околощитовидные
железы (в основном гиперплазия или аденома 1-2 желез). Синдром вызыва-
ется активирующей зародышевой мутацией Ret протоонкогена в 10-й хро-
мосоме.
Зародышевая мутация гена HRPT2, локализованного на хромосомном
плече lq ответственна за НРТ-JT-синдром, тогда как семейный изолирован-
ный гиперпаратиреоз (FIHPT) является генетически неоднородным заболе-
ванием [65].
Для ряда аденом околощитовидных желез причиной их развития ста-
новится избыточный синтез регулятора клеточного деления - цикл ина D1
(cyclin D1). В основе патологии лежит клональная хромосомная инверсия,
при которой 5’-регуляторный регион гена паратгормона (в норме он распо-
ложен в хромосомной позиции 11р15) перемещается на место кодирующего
региона онкогена паратиреоидной аденомы 1 (PRADl/cyclin D1), располо-
женного в позиции llql3. Такая реаранжировка вызывает оверэкспрессию
гена и циклина D1, ответственного за нарушение клеточного цикла и раз-
витие паратиреоидных аденом, а также некоторых других опухолей. Избы-
точная экспрессия PRAD1 онкогена обнаруживается в 18-39 % паратирео-
идных аденом [65, 75].
Для более, чем четверти всех аденом околощитовидных желез характер-
ной причиной считается потеря неких генов-супрессоров опухолей, связан-
ная с утратой гетерозиготности на хромосомных плечах lp, 6q, lip, llq и
15q, однако вовлечение в процесс хорошо известного р53-гена-супрессора
опухолей отмечено лишь для немногих паратиреоидных карцином [36].
Для рака околощитовидной железы характерным, но не 100 %-ным
генетическим признаком является делеция или инактивация гена рети-
нобластомы (RB-ген), признанная сейчас важным дифференциальным
и прогностическим критерием диагностики. Также высокий риск раз-
вития паратиреоидной карциномы - 15 % - отмечается при синдроме
«гиперпаратиреоз-опухоль нижней челюсти» (HPT-JT) [36, 68].
Гипотеза о том, что основной причиной развития паратиреоидных аде-
ном является мутация гена кальциевого рецептора (CASR-ген), остается
противоречивой, так как подтверждают ее менее, чем 10 % опухолей. В то
же время мутации, затрагивающие в основном хвостовую, цитоплазма-
тическую часть этого рецепторного белка, ответственны за ADMH, FHH и
NSHPT-синдромы, последний из которых протекает наиболее тяжело и ста-
новится летальным для новорожденных [36, 68, 73].
Обобщенные схематические данные о наследственных синдромах, свя-
занных с первичным гиперпаратиреозом, причинных генах и особенностях
поражения околощитовидных желез изложены в таблице 6.2.
40
Раздел 6. ЭТИОЛОГИЯ. ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Таблица 6.2.
Генетические синдромы, ассоциированные
с первичным гиперпаратиреозом
(по Marx SJ, Simonds WF, Agarwal SK, et al. 2002 [73])
Синдром Наследование Ген Хромосома Пенетрантность, особенности поражения Ассоциирован- ные состояния, риск рака
MEN1 Аутосомно- доминантное MEN1 llql3 90-100 % пенетрантность, множественное поражение желез Опухоли гипофиза, эндокринной поджелудочной железы, нейро- эндокринные опухоли, карциноиды и др.
MEN2A Аутосомно- доминантное RET 10q21 Низкая пенетрантность, (20-40 %), чаще одиночное поражение (аденома, гиперплазия), возможно множественное Медуллярный рак щитовидной железы (С-клеточный), феохромоцитома
HPT-JT Аутосомно- доминантное HRPT2 Iq21-q32 Кистозные опу- холи околощи- товидных желез, 15 % риск рака Опухоли нижней челюсти, поражения почек
FIHPT Аутосомно- доминантное HRPT2 Iq21-q32 Аденома, множественное поражение желез ...
Аутосомно- доминантное MEN1 llql3
ADMH Аутосомно- доминантное CASR 3ql3-q21 Множественные аденомы ...
FHH Аутосомно- доминантное CASR гетеро- зиготы 3ql3-q21 Умеренная гиперплазия Наиболее легкая форма гиперпа- ратиреоза
NSHPT Аутосомно- доминантное CASR гомо- зиготы 3ql3-q21 Выраженная гиперплазия Наиболее тяже- лая форма ги- перпаратиреоза, очень высокий паратгормон и кальций в крови
Существенное значение в этиологии первичного гиперпаратиреоза
имеет, по-видимому, полиморфизм или мутации гена-рецептора витамина
D (VDR-ген). Аномалии концентрации рецептора витамина D обнаружены
в аденомах по сравнению с нормальной паратиреоидной тканью. У 60 %
41
ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
женщин постменопаузального возраста, имеющих первичный гиперпара-
тиреоз, экспрессия гена ослаблена по сравнению с контролем [75].
Ни один из генетических маркеров гиперпаратиреоза пе способен по-
мочь отличить аденому от гиперплазии околощитовидной железы, посколь-
ку схожие генетические изменения обнаруживаются как в первом, так и во
втором вариантах болезни [69].
Кроме того, не было обнаружено достаточно четкой корреляции между
массой аденомы и тяжестью гиперпаратиреоза [75].
Определенное значение в этиологии первичного гиперпаратиреоза име-
ет ионизирующее облучение. Впервые это было отмечено при изучении
радиационно-индуцированного рака щитовидной железы у лиц, получав-
ших терапевтическое облучение в детстве [68]. Латентный период превы-
шает таковой по сравнению с тиреоидным раком и составляет 20-45 лет
[61, 68]. Не менее 15-20 % пациентов с первичным гиперпаратиреозом
имеют анамнез предшествующего облучения. Анализ большого количе-
ства таких больных (2555 человек) с продолжительным периодом наблю-
дения (36 лет) позволил установить дозозависимую взаимосвязь с облуче-
нием, со значительным увеличением относительного риска заболевания
(начиная с 0,11 сГр) и отсутствием влияния пола или возраста на момент
заболевания [95].
Как уже упоминалось выше, вторичный гиперпаратиреоз носит первона-
чально компенсаторный характер и отражает реакцию околощитовидных же-
лез на сниженное поступление Са++ в кровь. Основные этиологические причины
этого состояния, которые необходимо помнить для решения дифференциально-
диагностических вопросов представлены в таблице 6.3 [75].
Таблица 6.3.
Возможные причины вторичного гиперпаратиреоза
Хроническая почечная недостаточность
Рахит:
- дефицит витамина D
- синдромы резистентности к витамину D
Расстройства, связанные с почечно-канальцевой потерей фосфата
Остеомаляция
Мальабсорбция
Псевдогипопаратиреоз
Осложнения длительной терапией фосфатами пациентов с Х-связанной гипофосфатемией
Физиология кальциевого обмена и действие паратгормона уже подробно
обсуждались в предыдущих главах, поэтому в патогенезе первичного гипер-
паратиреоза следует подчеркнуть лишь некоторые важные моменты.
Клинические и патологические проявления гиперпродукции паратгор-
мона связаны с его прямым непосредственным действием на органы-мишени
и вторичными симптомами и состояниями, обусловленными гиперкальцие-
мией.
42
Раздел 6. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Околошитоеидные железь
Рис. 6.8.
Основные эффекты дествия паратгормона
Как видно из схемы
(рис. 6.8.), эффекты парат-
гормона (прямые - па кост-
ную ткань и почки и опосре-
дованные - на кишечник
через стимуляцию образова-
ния активного витамина D3
почками) направлены на по-
вышение уровня Са++ в кро-
ви.
Хроническое действие
паратгормона на костную
ткань вызывает остеопению,
которая может в тяжелых
случаях сопровождаться
кистозно-фиброзным остеи-
том, характеризующимся
субпериостальной резорб-
цией костей (особенно дис-
тальных фаланг кисти), су-
жением дистальных концов
ключиц, очаговым остеопо-
розом черепа, нашедшим от-
ражение в специфическом рентгенологическом симптоме «соль и перец»,
развитием кистозных полостей и «бурых» опухолей (brown tumors) в длин-
ных костях, иногда в губчатых (позвонки, нижняя челюсть, подвздошная
кость) [65].
Комплекс воздействий паратгормона на почки, включая избыточное вы-
ведение кальция, тубулярный ацидоз и т.д., в конечном итоге приводит раз-
витию мочекаменной болезни и явлений почечной недостаточности (может
возникать и при отсутствии мочекаменной болезни и пиелонефрита).
Важная роль витамина D в кальциевом метаболизме отражается и на те-
чении первичного гиперпаратиреоза. Витамин D не только опосредованно
влияет на абсорбцию кальция в кишечнике и увеличивает гиперкальцие-
мию, но и необходим для полноценного действия паратгормона на органы-
мишени. Поэтому его запасы быстро истощаются, а прогрессирующая по-
чечная недостаточность резко уменьшает поступление кальция в организм
извне вследствие блокады синтеза la-гидроксилазы и прекращения образо-
вания активной формы витамина D3. Таким образом, изменения в костях
могут приобретать особенно неблагоприятное развитие с быстрым прогрес-
сированием остеомаляции и кистозно-фиброзного остеита.
Остальные симптомы первичного гиперпаратиреоза обусловлены преи-
мущественно действием самого по себе избыточного уровня внеклеточного
кальция. Гиперкальциемия вызывает мышечную слабость, утомляемость,
гиповолемию, жажду, пывышенный диурез, тошноту, рвоту, в особо тяже-
43
г ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
лых случаях способна привести к коме и смерти. Психоневрологическая
симптоматика, которую можно обнаружить даже у так называемых «бес-
симптомных» пациентов, включает разной степени депрессию, спутанность
мыслей, нарушение памяти, концентрации внимания. Эти симптомы порой
не замечают сами пациенты в силу их нечеткости и малой выраженности.
Увеличение концентрации кальция в желудочном соке и кровотоке при-
водит к гиперсекреции соляной кислоты и гастрина, способствует появле-
нию пептических язв желудка и 12-перстной кишки. Часто отмечается жел-
чекаменная болезнь, в ряде случаев - хронический и острый панкреатит.
Высокая концентрация внеклеточного кальция может приводить к обра-
зованию кальциевых депозитов в мягких тканях. Типичным проявлением
кальцификации подкожных и кожных структур, сухожилий и хрящей яв-
ляется упорная боль, иногда жжение и зуд кожи. В целом такие симптомы
гораздо более характерны при нефрогенном вторичном гиперпаратиреозе,
когда в результате почечной недостаточности в крови избыточно накапли-
ваются также и фосфаты.
Схематично многообразие эффектов повышенного внеклеточного Са++на
организм представлено в таблице 6.4 [68].
Таблица 6.4.
Клинические эффекты гиперкальциемии
Орган или система Эффекты гиперкальциемии
Центральная нервная система Умственные нарушения, ухудшение памяти, эмоцио- нальная нестабильность, депрессия, сонливость, за- торможенность, кома
Первно-мышечная система Проксимальная мышечная слабость, боль в мышцах и суставах, патологические движения ногами во сне
Органы пищеварения Пептическая язва, желчекаменная болезнь, панкреа- тит, тошнота, рвота, нарушение аппетита, желудочно- пищеводный рефлюкс
Почки, мочевыделительная система Мочекаменная болезнь, нефрокальциноз, полиурия, никтурия, почечная недостаточность, уремия
Сердечно-сосудистая система Артериальная гипертензия, аритмия, гипертрофия ле- вого желудочка (не связанная с гипертонией), кальци- ноз сосудов, миокарда и клапанов сердца
Глаза Конъюнктивит, кератит, катаракта
Кожа Зуд
44
Раздел 7
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Первичный гиперпаратиреоз в настоящее время считается одним из наи-
более распространенных заболеваний эндокринных органов с частотой за-
болеваемости 1-2 на 1000 населения. Болеют преимущественно люди стар-
ше 50 лет, женщины в 3-4 раза чаще мужчин. Первичный гиперпаратиреоз
может встречаться в любом возрасте, но дети болеют редко. Наследственные
формы болезни, как правило, проявляются в детском, юношеском и моло-
дом возрасте [68].
Представление о распространенности болезни кардинальным образом
изменилось в начале 70-х годов прошлого века, когда в США, а затем и в
Западной Европе в общую медицинскую практику были внедрены авто-
матические биохимические анализаторы крови, а к числу обязательных
компонентов регулярного лабораторного обследования всех амбулатор-
ных и госпитализированных пациентов системой здравоохранения этих
стран был отнесен и уровень общего кальция крови. Такой инновационный
лабораторно-диагностический подход привел к неожиданному выявлению
огромного числа на первый взгляд «бессимптомных» больных с первичным
гиперпаратиреозом, которые вряд ли были бы диагностированы обычным
клиническим путем. Заболеваемость за несколько лет выросла в 5 раз, а
представление о болезни, традиционно сопровождающейся тяжелыми раз-
рушительными изменениями в костях, камнями в почках, психическими
и желудочно-кишечными осложнениями, кардинально изменилось. Стало
ясным, что заболевание имеет длительный период скрытого малосимптом-
ного течения, а в структуре патологии преобладают стертые субклиниче-
ские формы.
Ежегодно в развитых странах мира стали выявляться десятки тысяч (в
США - 100 000) новых больных гиперпаратиреозом, большинство из кото-
рых подвергались хирургическому лечению.
Такая высокая заболеваемость объяснялась эффектом «захвата» ра-
нее накапливающихся в популяции малосимптомных случаев болезни. К
90-м годам цифры заболеваемости стали снижаться, однако в странах, где
система скрининга кальция крови внедрялась позднее, ситуация с эпиде-
мически возрастающей заболеваемостью повторялась (например в Пеки-
не, КНР) [31, 109]. Современный уровень заболеваемости, оцениваемый
по масштабному эпидемиологическому исследованию в Рочестере (штат
Миннесота, США), демонстрирует снижение заболеваемости с 75 до 21
случая на 100 000 населения, объясняемое «вымыванием» накопленных
ранее случаев болезни.
Однако недавнее точное исследование заболеваемости первичным ги-
перпаратиреозом среди женщин в возрасте 55-75 лет в Европе выявило по-
прежнему высокий показатель заболеваемости - 21 на 1000, что в пересчете
на общую популяцию составляет 3 случая на 1000 населения [19].
Не менее интересными являются данные аутопсийных исследований
45
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
околощитовидных желез у людей, умерших от разных причин. Частота
морфологических изменений, соответствующих разным формам гиперпа-
ратиреоза, составляет 5-10 % от всех вскрытий [3, 108, 116].
Обсуждаются несколько факторов, способных повлиять на изменение
заболеваемости первичным гиперпаратиреозом. Среди них неожиданно вы-
сокий уровень людей, особенно пожилого возраста, с дефицитом витамина
D (причем даже в странах Южной Европы), который сглаживает гиперкаль-
циемию (увеличивает число так называемых нормокальциемических слу-
чаев первичного гиперпаратиреоза), но приводит к более тяжелым клини-
ческим проявлениям болезни.
К числу других причин относят возможное влияние ионизирующего
излучения, которое может вызвать скачок заболеваемости через 30-40 лет
латентного периода (например, в связи с техногенными авариями, в т.ч. по-
следствиями Чернобыльской катастрофы, испытанием ядерного оружия,
лечебным облучением в детском возрасте).
Социальные факторы включают неразвитую систему лабораторного
скрининга гиперкальциемии в странах с неэффективной экономикой и от-
сталой системой здравоохранения, а также сокращение расходов на здраво-
охранение в развитых странах. Так, в Западной Европе наблюдается посте-
пенный отход от тотального биохимического скрининга кальция в крови, а
исследуют его при подозрениях на нарушения метаболизма [19]. С другой
стороны, все большее внимание уделяется скринингу остеопороза у людей
старшего возраста, что неминуемо приводит к выявлению большого числа
новых пациентов в этой распространенной группе риска [19, 109].
Интересным подтверждением того, что истинная частота заболеваемо-
сти мало меняется с течением времени, является недавняя работа южно-
корейских ученых, которые выявили аденому околощитовидной железы
как случайную находку (паратиреоидная инциденталома) у 0,4 % среди
6469 пациентов, обследованных с помощью сопографии и пункционной би-
опсии в связи с наличием узлов в щитовидной железе [67].
Наши клинические данные подтверждают высокую частоту обнаруже-
ния первичного гиперпаратиреоза как среди всех госпитализированных и
амбулаторных пациентов, так и среди больных, подвергшихся операци-
ям на щитовидной железе. За последние 7 лет использования регулярного
скрининга кальция среди амбулаторных (около 25 тысяч человек ежегод-
но) и госпитализированных пациентов (около 2200 больных терапевтиче-
ского и хирургического профиля ежегодно) было выявлено 197 больных
первичным гиперпаратиреозом, что составило 1,04 пациента на 1000 об-
следованных.
Таким образом, Украина, где выявляемость первичного гиперпаратире-
оза все еще не превышает 150-200 случаев в год на 46 миллионов населения,
стоит перед необходимостью коренным образом изменить отношение к про-
блеме, внедрять широкомасштабный скрининг случаев гиперкальциемии,
повышать уровень знаний врачей всех отраслей медицины о первичном ги-
перпаратиреозе .
46
Раздел 8
СИМПТОМАТИКА И КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ
ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
На протяжении первого десятилетия сознательного исследования кли-
нических случаев первичного гиперпаратиреоза практически у всех паци-
ентов наблюдался фиброзно-кистозный остеит, который считался основным
и, возможно, единственным специфическим проявлением болезни. Как уже
указывалось в историческом очерке о первичном гиперпаратиреозе, в нача-
ле XX века исследователи полагали, что разрушение костей является пер-
вичным и лишь затем приводит ко вторичной компенсаторной гиперплазии
околощитовидных желез. Только в 1934 году F. Albright отметил, что 80 %
пациентов с фиброзно-кистозным остеитом имеют поражение почек в виде
мочекаменной болезни либо нефрокальциноза [22, 23]. С подачи этого авто-
ритетного ученого, в последующие 20-30 лет мочекаменная болезнь стала
определяющим симптомом первичного гиперпаратиреоза. Позднее, в 1946
году, была прослежена взаимосвязь первичного гиперпаратиреоза и пепти-
ческих язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Было также установлено
частое сочетание болезни с подагрой (вследствие повышения концентрации
мочевой кислоты в крови) и псевдоподагрой (вследствие отложения кри-
сталлов фосфата кальция).
В 1957 году, суммируя известные клинические симптомы первичного
гиперпаратиреоза, W.S. Goer первым предложил емкую мнемоническую
характеристику проявлений болезни в виде триады «stones, bones, and
abdominal groans» (кости, камни, абдоминальные жалобы), позднее допол-
ненной еще одним компонентом - психическими нарушениями, что в ори-
гинале получило рифмующееся звучание: «stones, bones, abdominal groans
and psychical moans» [65, 68].
Клиническая картина первичного гиперпаратиреоза сегодня редко уклады-
вается в такую схему. Преобладающими становятся стертые клинические фор-
мы, хотя мочекаменная болезнь продолжает встречаться примерно у 30-50 %
пациентов. Достаточно часто (около 5-10 % случаев) в качестве сопутствующе-
го заболевания присутствует желчекаменная болезнь. Так, по данным амери-
канских авторов, в 1981 году из 197 обследованных пациентов с первичным
гиперпаратиреозом в 51 % случаев присутствовала мочекаменная болезнь и
в 24 % - рентгенологические признаки поражения костей. В конце 90-х го-
дов прошлого века уже только 20 % имели нефролитиаз, вовлечение костей
стало очень редким [99, 100]. Даже в странах, где скрининг гиперкальциемии
и первичного гиперпаратиреоза находится на низком уровне (в том числе и в
Украине), пациенты все реже демонстрируют яркую симптоматику с тяжелым
поражением костей скелета, мочекаменной болезнью, желудочно-кишечными
проявлениями, нервно-мышечными и психическими расстройствами.
Резкое увеличение частоты выявле’ния заболевания с началом широко-
го применения в развитых странах биохимического исследования крови на
автоматических анализаторах привело к «вымыванию» клинически выра-
47
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
женных случаев первичного гиперпаратиреоза, что, в свою очередь, измени-
ло структуру клиники новых пациентов в сторону огромного преобладания
бессимптомных или малосимптомных форм (от 10-20 % до внедрения скри-
нинга гиперкальциемии до 80-95 % таких больных в последние два десяти-
летия). В связи с этим интерес к описанию клинической картины болезни
в современной литературе значительно ослабел. Масштабные монографии,
посвященные первичному гиперпаратиреозу, и те лишь вскользь касаются
вопроса клинической симптоматики. Упор в них делается на необходимость
не выборочного (при подозрении на болезнь), а сплошного обследования на-
селения путем периодического определения уровня кальция в крови.
В то же время, можно предполагать, что в условиях ограниченного фи-
нансирования медицинских проектов в развивающихся странах еще долгое
время будут актуальны клинически-ориентированные подходы к диагно-
стике первичного гиперпаратиреоза. Поэтому знание возможных проявле-
ний болезни принесет несомненную пользу как с точки зрения диагностики
и дифференциальной диагностики, так и с точки зрения прогнозирования
развития тех или иных патологических состояний, связанных с первичным
гиперпаратиреозом.
Недостаточно большой клинический опыт отечественных и русскоязыч-
ных авторов, исследовавших проблему первичного гиперпаратиреоза (наи-
большие массивы данных не превышали 280 случаев [1-3, 7, 12]), компен-
сировался их повышенным вниманием к симптоматике заболевания. Было
предложено несколько объемных клинических классификаций болезни, по
мнению авторов, способных облегчить диагностику, понять и предсказать
последовательность тех или иных патологических проявлений, объяснить
патогенез первичного гиперпаратиреоза. Однако отсутствие унифицирован-
ных критериев диагностики, объективной базы для оценки поражения той
или иной системы организма, непатогномоничность большинства симпто-
мов первичного гиперпаратиреоза делают нерациональным детализирова-
ние клинических классификаций первичного гиперпаратиреоза. К тому же
сравнение данных разных авторов демонстрирует значительные различия в
пропорции вариантов течения болезни.
С практической точки зрения целесообразным видится использование
клинической классификации, предложенной А.П. Калининым (1992) [2],
наиболее глубоко исследовавшим проблему в СССР и Российской Федера-
ции. Автор выделяет клинический и субклинический варианты болезни; в
клиническом - почечную, костную и смешанные формы (включая висцеро-
патические, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и другие проявле-
ния).
Таким образом, мы рассмотрим наиболее характерные группы симпто-
мов, включая данные рентгенологических и денситометрических исследо-
ваний, признавая первоочередность лабораторных методов диагностики
первичного гиперпаратиреоза и не забывая о массе малоспецифичных сим-
птомов, которые можно установить только при тщательном целенаправлен-
ном исследовании и опросе пациентов.
48
Раздел 8. СИМПТОМАТИКА И КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Непосредственное отношение к патологическому действию избытка па-
ратгормона имеют лишь изменения костной системы — системный остеопо-
роз и субпериостальная резорбция длинных костей, которые сопровождают-
ся снижением прочности скелета, повышенной склонностью к переломам,
болями в костях. Действие паратгормона на почечные канальцы может при-
водить к снижению почечной функции даже при отсутствии мочекаменной
болезни. Обсуждается также возможность прямого действия паратгормона
на мышцу сердца, обусловливающего гипертензию, левожелудочковую ги-
пертрофию и недостаточность. Оба последних синдрома (почечный и сер-
дечный) сейчас пристально изучаются в контексте обратимости данных
изменений после излечения гиперпаратиреоза, однако контролируемых
рандомизированных исследований еще не было проведено [29].
Остальные симптомы имеют преимущественно опосредованное (через
гиперкальциемию) происхождение. К ним относятся процессы формирова-
ния кальциевых отложений (кальциноз паренхиматозных органов, сосудов,
роговицы, мягких тканей) и камней в почках, желчных и панкреатических
протоках, действие повышенных концентраций внеклеточного кальция на
нервно-мышечную проводимость, сократимость мышц, секрецию пищева-
рительных желез и многие другие физиологические процессы (см. разделы
«Физиология кальциевого обмена», «Этиология и патогенез первичного ги-
перпаратиреоза »).
Характерные жалобы и симптомы суммированы в таблице 8.1.
Таблица 8.1.
Симптомы и жалобы, которые могут встречаться у больных
с первичным гиперпаратиреозом
Вовлекаемая система организма Симптомы
Мочевыделительная Полиурия, боль в пояснице, почечная колика, гематурия
Скелетно-мышечная Боль в костях, особенно в длинных трубчатых, боль в су- ставах, их припухлость, склонность к переломам, патоло- гические переломы костей (луч, шейка бедра, ключица, плечевая кость и др.
Пищеварительная Анорексия, тошнота (в тяжелых случаях - рвота), диспеп- сия, запоры, боль в животе
Психо-неврологическая ' Депрессия, слабость, утомляемость, апатия, летаргия, спу- танность сознания разной степени выраженности, психозы
Сердечно-сосудистая Артериальная гипертензия, брадикардия, аритмия
Как уже указывалось ранее, многие из пациентов сейчас могут не предъ-
являть конкретных жалоб, даже при нацеленном расспросе. Некоторые
из больных оценивают свое состояние лишь ретроспективно, после успеш-
ного хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза, отмечая, что
приобрели «новое, лучшее качество жизни», складывающееся из многих
компонентов: большая жизненная активность, более высокая физическая
49
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
работоспособность, позитивное отношение к жизни, улучшение памяти, ис-
чезновение скованности суставов и слабости мышц и т.д. Показательны-
ми являются работы, основанные на принципах доказательной медицины,
в которых применялись тонкие инструменты оценки психологического
и эмоционального состояния пациентов (наиболее популярный опросник
психосоциального благополучия - SF-36 и детализированная шкала оцен-
ки психо-соматических симптомов - SCL-90R [24, 107]. Они убедительно
показали, что после хирургического излечения первичного гиперпарати-
реоза в течение определенного времени (от 6 месяцев до 2 лет) наступают су-
щественные позитивные изменения качества жизни, уменьшение болевых
ощущений, повышение жизненного тонуса и другие положительные сдви-
ги, которые пациент редко может описать самостоятельно. В контрольных
же группах больных, находившихся под наблюдением, подобных измене-
ний не происходило.
Работы, где исследовалась динамика состояния пациентов, не получав-
ших лечения, отмечают постепенное прогрессирование жалоб или их появ-
ление в течение 10 лет наблюдения. В одном из исследований зарегистри-
рованы четкие показания к хирургическому лечению у 26 % больных и
смерть от разных причин у 24 % [96, 75]. В другом длительном проспектив-
ном исследовании течения легких форм гиперпаратиреоза установлено про-
грессирование заболевания у 24 %, появление новых конкрементов в мо-
чевых путях, гиперкальциемических кризов, необходимости в экстренных
паратиреоидэктомиях [98-100]. Большое количество работ демонстрирует
неуклонное прогрессирование снижения минеральной плотности костей с
увеличением продолжительности болезни, независимо от исходного состоя-
ния, пола и возраста [24, 29, 100]. Накопление подобных данных привело к
пониманию необходимости разработки консенсуса в отношении показаний
к хирургическому лечению асимптомных клинических форм первичного
гиперпаратиреоза. Такие консенсусы под эгидой Национального Институ-
та Здоровья США (NIH) принимались и исправлялись трижды с 1991 года
(последний пересмотр - в 2009 г.) [78, 28, 29]. Суть этих рекомендаций сво-
дится к попыткам объективизировать показания к операции при стертых
формах болезни, основываясь на таких критериях, как тяжесть гиперкаль-
циемии, выраженность остеопороза, нарушений функции почек, наличие
мочекаменной болезни, возраста больных (меньше’ или больше 50 лет) и
их приверженности к тщательному врачебному наблюдению. Об этом бу-
дет идти речь в разделе, касающемся хирургического лечения первичного
гиперпаратиреоза. Кроме того, тщательное исследование психоневрологи-
ческого состояния пациентов показывает присутствие таких «малых» сим-
птомов практически у всех больных, что делает не совсем правомочным по-
нятие асимптомного варианта заболевания [31].
Почечные проявления болезни остаются одними из наиболее повто-
ряющихся клинических симптомов, хотя выраженность и частота их
снижается. Необъяснимым остается, почему не образуются почечные
конкременты у ряда больных с длительным анамнезом гиперпаратирео-
50
Раздел 8. СИМПТОМАТИКА И КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
за, так же, как и отсутствие корреляции между тяжестью гиперпарати-
реоза, выраженностью гиперкальциурии и наличием мочекаменной бо-
лезни. Образованию камней в почках способствует тубулярный ацидоз,
который возникает вследствие повышенной экскреции бикарбоната под
воздействием паратгормона. Помимо анатомических изменений в поч-
ках (камнеобразование, нефрокальциноз, вторично-сморщенная поч-
ка из-за хронического пиелонефрита на фоне длительно существующей
мочекаменной болезни) для первичного гиперпаратиреоза характерны
также функциональные изменения, развивающиеся по мере прогресси-
рования гиперпаратиреоза, результирующие в хроническую почечную
недостаточность и связанные в основном с поражением проксимальных
почечных канальцев. Типичными проявлениями функциональных по-
чечных нарушений являются проксимальный тубулярный ацидоз 2-го
типа, амино- и глюкозурия, полиурия.
Действие паратгормона на кости, ранее считавшееся единственным
проявлением первичного гиперпаратиреоза, способно демонстрировать
разрушительные последствия у пациентов с очень тяжелым и длитель-
ным первичным гиперпаратиреозом, хотя и встречается все реже в виде
классической формы фиброзно-кистозного остеита. По данным зарубеж-
ных авторов, если в 30-е годы XIX века частота этого синдрома превышала
80 % , то к 50-м годам снизилась до 50 % , к 70-м до 9 % , а в эпоху скри-
нинга кальция - почти до нуля [75]. Крайне редко сейчас можно увидеть
развернутую рентгенологическую картину костных поражений — субпе-
риостальную резорбцию, кистообразование, гипертрофию надкостницы,
патологические переломы, диффузную деминерализацию («прозрачные»
кости), неравномерное рассасывание и перестройку костного вещества в
костях черепа, проявляющиеся рентгенологическим симптомом «соль
и перец» (рентгенологическая симптоматика представлена на рисунках
в разделе 10 «Инструментальная диагностика первичного гиперпарати-
реоза»).
Действие паратгормона является двойственным, как это было установ-
лено в 90-е годы прошлого века, и зависит не только от абсолютного коли-
чества секретируемого гормона, но и от характера секреции — постоянной
или пульсирующей. Максимальный остеорезорбтивный эффект наблюдает-
ся в костях с выраженным кортикальным строением (длинные трубчатые
кости), тогда как кости трабекулярного строения (позвонки, гребень под-
вздошной кости) могут сохранять свою плотность или даже увеличивать ее.
Такой эффект имеет определенное дифференциально-диагностическое зна-
чение, когда при рентгеновской абсорбционной денситометрии пациентов с
первичным гиперпаратиреозом регистрируется снижение плотности костей
в зоне лучевой кости, меньше - в бедренной и часто отсутствует в позвонках.
В типичном же случае постменопаузального гипоэстрогенного остеопороза
у женщин старше 50 лет наблюдается снижение плотности прежде всего в
позвонках.
В то же время остается не до конца объяснимым факт возрастания ми-
51
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
неральной плотности в первую очередь именно губчатых костей (тел по-
звонков и проксимальной части бедра) и в меньшей степени лучевой кости
после хирургического излечения больных с первичным гиперпаратирео-
зом. Этот факт подтвердили независимые исследования разных лет, оцени-
вавшие сравнительную динамику плотности костей в группах пациентов с
умеренно выраженным гиперпаратиреозом, подвергнутых операции либо
получавших консервативное лечение (бисфосфонаты, кальциймиметики)
или бывших под наблюдением [86, 100, 24, 107]. Считается, что восстанов-
ление нормального (пульсирующего) типа секреции паратгормона является
более мощным стимулом восстановления плотности губчатых костей, чем
абсолютное уменьшение концентрации гормона. Поражение компактного
вещества трубчатых костей остается почти необратимым даже после устра-
нения гиперпаратиреоза.
В процессе наблюдения и даже лечения кальций-миметиками (цина-
кальцет) не удалось достичь существенного увеличения минеральной плот-
ности костей. Цинакальцет хотя и приводил к снижению уровня кальция в
крови, но практически не влиял на уровень паратгормона [86].
Таким образом, длительно существующий первичный гиперпаратиреоз
чреват катастрофическими последствиями для скелета, независимо от типа
строения костного вещества. Кроме риска патологических переломов длин-
ных костей наблюдается уплощение тел позвонков, кифосколиоз, резкое
уменьшение роста человека (рис. 8.1).
Рис. 8. 7.
Прогрессирование кифосколиоза и уменьшение роста пациентки, на протяжении
длительного периода страдающей тяжелым первичным гиперпаратиреозом
52
Раздел 8. СИМПТОМАТИКА И КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Яркими клиническими прояв-
лениями со стороны костей могут
сопровождаться случаи первичного
гиперпаратиреоза у детей. Вообще,
клинически выраженный первич-
ный гиперпаратиреоз у пациентов
моложе 8 лет в литературе не опи-
сан. Однако, в силу незавершенно-
го остеогенеза, действие избытка
паратгормона проявляется у детей
быстрее - возникают деформации
костей нижних конечностей, позво-
ночника, переломы, кисты челюстей
и т.п. При этом в последнюю очередь
педиатры, травматологи, стомато-
логи подумают о первичном гипер-
паратиреозе в отсутствии данных о
гиперкальциемии. Наглядным при-
мером может служить клинический
случай одиннадцатилетнего пациен-
та А., поступившего в клинику после
длительного наблюдения у врачей-
ортопедов по поводу Х-образного
искривления нижних конечностей,
причиной которого оказался тяже-
лый первичный гиперпаратиреоз,
Рис. 8.2.
Х-образное искривление нижних
конечностей у 11-летнего мальчика
с первичным гиперпаратиреозом
вызванный одиночной аденомой околощитовидной железы (рис. 8.2).
Редким, но весьма специфичным рентгенологическим симптомом яв-
ляется образование «бурых» или «коричневых» опухолей (в зарубежной
литературе - brown tumors), чаще в губчатых костях - челюстях, клю-
чицах. Эти псевдоопухолевые образования гранулематозного строения
симулируют костный неопластический процесс, становятся причиной
трагических диагностических и лечебных ошибок. Так из-за ложного
диагноза саркомы кости выполняют ампутации, делают калечащие опе-
рации на челюстях, тогда как подобные изменения при гиперпаратирео-
зе обратимы и требуют лишь устранения причины первичного гиперпа-
ратиреоза (рис. 8.3).
Следует помнить о возможном сочетании такой опухоли челюсти и пер-
вичного гиперпаратиреоза в рамках наследственного одноименного син-
дрома (JT-PHPT syndrome), при котором существует высокая вероятность
злокачественной опухоли околощитовидной железы (до 20 %), что требует
коррекции лечебной тактики [73].
Суставы также являются слабым звеном в организме больных с первич-
ным гиперпаратиреозом. Нагрузка на них возрастает вследствие эрозивных
изменений в эпифизах, нарушения геометрии костей. Другой патогенети-
53
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА. ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 8.3.
Псевдоопухоли (гранулемоподобное разрастание) - brown tumor -
челюсти у больных с тяжелым первичным гмперпаратиреозом
ческий фактор артропатий - это отложение солей кальция в синовиальных
оболочках, хрящах и периартикулярно, что приводит к хронической трав-
матизации и выраженному болевому синдрому.
Нервно-мышечные изменения при первичном гиперпаратиреозе прояв-
ляются в слабости и утомляемости, касающихся преимущественно прок-
симальной мускулатуры нижних конечностей. Это обратимый синдром,
быстро исчезающий после операции, характеризующийся в ярких случа-
ях типичной жалобой - затруднением встать с кресла без посторонней по-
мощи.
Психоневрологические расстройства порой бывает очень сложно оце-
нить из-за персональных или возрастных особенностей пациентов. В целом
они отвечают симптоматике депрессивных состояний, изменений личности,
ухудшения памяти. Иногда, особенно при значительной гиперкальциемии,
могут наблюдаться явные психотические состояния или спутанность созна-
ния, заторможенность, летаргия вплоть до комы. Распознать личностные
изменения помогает общение с родственниками или близкими пациенту
людьми. Некоторые пациенты, из-за отсутствия своевременной диагности-
ки гиперпаратиреоза становятся зависимыми от антидепрессантов, болеу-
толяющих средств, нейролептиков других психотропных веществ.
Желудочно-кишечные симптомы могут включать клинику пептической
язвы желудка или 12-перстной кишки, гиперацидного гастрита, желчека-
менной болезни, хронического, а иногда и острого панкреатита. Нарушения
органов пищеварительной системы могут быть как истинными проявле-
ниями гипсрпаратиреоидизма и гиперкальциемии, так и следствиями со-
путствующей гипергастринемии в рамках синдрома МЭН-1 или синдрома
Зо л л ингера -Эл лисона.
Не вполне понятна причинно-следственная связь гиперпаратиреоза и
панкреатита, который наблюдается у 10-25 % пациентов. Вероятными
причинами называют гиперацидность желудочного сока и кампеобразова-
ние в протоках. Не только гиперкальциемия, но и нормокальциемия при
54
Раздел 8. СИМПТОМАТИКА И КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
остром панкреатите должны насторожить клиницистов, так как свободные
жирные кислоты вследствие избыточного липолиза связывают кальций,
приводя к снижению его концентрации в крови.
Артериальная гипертензия встречается значительно чаще у пациентов с
первичным гиперпаратиреозом, чем в общей популяции, хотя точные меха-
низмы такого влияния болезни остаются недостаточно изученными. Среди
возможных причин называют прямое действие паратгормона на сердечную
мышцу, левожелудочковую гипертрофию, кальцификацию клапанов серд-
ца, миокарда и аорты (более чем у половины пациентов) [106]. Сама по себе
паратиреоидэктомия не всегда существенно влияет на дальнейшее течение
гипертонии, хотя гипертрофия левого желудочка оказывается обратимой у
большинства пациентов [106, 41, 80].
Брадикардия, неприятные ощущения в области сердца, перебои в его ра-
боте встречаются часто при первичном гиперпаратиреозе и коррелируют с
тяжестью гиперкальциемии.
Первичный гиперпаратиреоз, кроме постепенно развивающихся пато-
логических изменений во многих органах и тканях, может вызывать и не-
отложные угрожающие жизни состояния, основное из которых - это гипер-
кальциемический криз. Тяжесть клинических проявлений в целом хорошо
коррелирует с выраженностью гиперкальциемии, однако встречаются слу-
чаи с относительно легким протеканием болезни при кальциемии более 4
ммоль/л и случаи с выраженной клинической картиной тяжелой гипер-
кальциемии при уровне кальция 3,2-3,5 ммоль/л. Это зависит от скорости
возрастания концентрации кальция в крови и наличия интеркуррентных
заболеваний.
Выраженная гиперкальциемия (как правило - более 3,5 ммоль/л)
приводит к анорексии, тошноте, рвоте, что еще больше усугубляет рост
концентрации кальция. Слабость и летаргия, связанные с центральным
и нейро-мускулярным действием аномально высокого уровня кальция
ведут к иммобилизации пациента, что усиливает остео-резорбтивные
процессы. Постепенно патологические мозговые нарушения усугубля-
ются, наступает спутанность сознания и в дальнейшем - кома (уровень
кальция при этом обычно превышает 4,3-4,4 ммоль/л). Если пациенту
в таком состоянии не оказывается помощь, то развивается олигуриче-
ская почечная недостаточность, нарушение сердечного ритма и смерть
[75, 119].
В целом даже умеренной тяжести первичный гиперпаратиреоз суще-
ственно увеличивает риск преждевременной смерти, в основном от сердечно-
сосудистых и циркуляционных осложнений, последствий переломов костей,
пептической язвы и, по некоторым данным, более частых онкологических
заболеваний [41, 51, 52, 113, 48, 106]. Недавние популяционные исследова-
ния шотландских ученых на огромном массиве данных (более 3000 случаев
болезни) показали двукратное увеличение риска развития злокачествен-
ных образований и трехкратное увеличение риска смерти для больных пер-
вичным гиперпаратиреозом по сравнению с соответствующими когортами
55
ПЕРВИ ЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕ ЧЕН ИЯ
людей без гиперпаратиреоза [48]. Характерно, что для пациентов, опериро-
ванных в доскрининговую эру (т.е. преимущественно с длительным анам-
незом и яркой клинической картиной), риск преждевременной смерти со-
храняется повышенным на протяжении 15 и более лет после операции. В то
же время пациенты, диагностированные на ранних стадиях болезни, с не-
продолжительным анамнезом, постепенно выравнивают показатели риска
преждевременной смерти с популяционными контрольными группами [81].
Датские ученые подтвердили подобные сведения, установив повышенные
риски заболеваний и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, болез-
ней костей и пептической язвы желудка, причем эти риски уменьшались
после проведенного хирургического лечения, хотя и не достигали уровня
контрольных групп [115]. Удалось рассчитать даже математическую зави-
симость ожидаемого риска смерти от пола, возраста и веса опухоли около-
щитовидной железы [51].
Таким образом, первичный гиперпаратиреоз представляет собой хро-
ническое заболевание с многогранной клинической картиной (в настоящее
время далекой от классических описаний болезни), вовлекающей в патоло-
гический процесс многие органы и системы, приводящей к существенному
дефициту качества жизни, повышенному риску преждевременной смерти и
риску злокачественных образований. Ранняя диагностика и своевременное
хирургическое лечение позволяют значительно снизить или нивелировать
указанные выше риски, заметно улучшить качество жизни пациентов.
56
Раздел 9
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
Лабораторная диагностика - это основа своевременного распознавания
первичного гиперпаратиреоза и максимально широкого выявления заболе-
вания в популяции.
Ключевыми критериями лабораторного диагноза первичного гиперпа-
ратиреоза являются два показателя: повышенный уровень паратгормона и
повышенный уровень кальция в плазме крови. Одновременное обнаруже-
ние у пациента этих двух лабораторных признаков практически не остав-
ляет сомнений в диагнозе первичного гиперпаратиреоза. Таким образом,
при классических ярких вариантах течения заболевания его лабораторная
диагностика не может не изумлять своей простотой. Почему же тогда на-
столько часты ошибки в постановке диагноза? Отчего десятилетиями про-
должает развиваться нераспознанная болезнь, оставляя разрушительные
следы в организме?..
Далее попытаемся проанализировать возможные подводные камни в ла-
бораторной диагностике первичного гиперпаратиреоза, причины ошибок,
пути верификации диагноза, а также патологические состояния, которые
маскируют либо симулируют биохимическую картину заболевания.
Начнем с основных показателей: кальция и паратгормона крови.
Кальций в крови научились определять в клинике чуть более ста лет
назад - в 1907 г. В крови кальций находится в трех основных формах: ио-
низированная фракция элемента - 50 %, фракция, связанная с белками -
40-45 %, фракция, состоящая из комплексных фосфатных и цитратных
соединений - 5 % . Основные клинические лабораторные параметры изуче-
ния этого элемента в организме - концентрация общего кальция и концен-
трация ионизированного (или свободного) кальция крови.
Диапазон нормальных значений общего кальция — 2,1-2,55 ммоль/л;
ионизированного кальция — 1,05-1,30 ммоль/л.
Следует заметить, что верхняя граница нормальных значений общего
кальция пересматривалась неоднократно на протяжении последних 30 лет,
причем каждый раз с корректировкой в меньшую сторону и снизилась с
2,75 до 2,65 и 2,55 ммоль/л в последних руководствах [62, 42, 29, 105, 119].
Общий кальций - наиболее широко применяемый показатель, который ис-
пользуется в качестве одного из главных компонентов комплексных био-
химических исследований крови с помощью современных автоматических
анализаторов. Именно внедрение автоматического исследования общего
кальция помогло открыть истинную частоту первичного гиперпаратирео-
за в популяции. При такой методике исследования этот параметр являет-
ся достаточно надежным, так как мало зависит от человеческого фактора
при соблюдении стандартных требований к забору и определению. Однако
в реальной практике отечественной медицины можно чаще встретить руч-
ное биохимическое исследование крови на общий кальций, при котором
57
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
возможны довольно грубые отклонения как в сторону уменьшения (дли-
тельное пребывание крови в пробирке при комнатной температуре, ошиб-
ки калибровки и т.п.), так и в сторону увеличения (стеклянная посуда, а не
пластиковые вакутайнеры для забора и центрифугирования крови, приме-
си других реагентов и т.д.).
Кроме того, даже правильно выполненный анализ на определение обще-
го кальция крови требует корректировки по уровню содержания в крови
белков, и прежде всего альбумина. Чем меньше концентрация альбумина по
сравнению с нормой (40 г/л), тем выше должна быть истинная концентра-
ция кальция при сравнении с зарегистрированной и, наоборот, при повы-
шении концентрации альбумина коррекция должна проводиться в сторону
снижения уровня кальция в крови. Метод является довольно приблизитель-
ным и требует поправки на 0,2 ммоль/л на каждые 10 г/л отклонения от
средненормального значения альбумина.
Например, если при лабораторном показателе концентрации общего
кальция крови 2,5 ммоль/л уровень альбумина составляет 20 г/л, то кор-
ректированная концентрация кальция составит 2,9 ммоль/л, т.е. 2,5 +
(40-20): 10 х 0,2.
Другой метод коррекции показателя общего кальция по уровню протеи-
нов крови подразумевает поправку значения общего кальция в зависимости
от концентрации общего белка крови. Формула расчета имеет следующий
вид:
Са =Сал : (Белок л .160 + 0,55),
где Са прот - корректированный по общему белку кальций крови;
Са общ. - общий кальций крови в ммоль/л; Белокобщ - общий белок кро-
ви в г/л.
Например, при показателе общего кальция крови 2,5 ммоль/л и об-
щем белке крови 60 г/л истинный уровень общего кальция составит 2,72
ммоль/л.
Таким образом, вполне реально не пропустить истинную гиперкальцие-
мию при сниженном уровне альбумина или общего белка крови. Обратную
картину можно наблюдать при повышении концентрации плазменных
белков, что бывает, например, при миеломной болезни. Резкое увеличение
протеин-связанной фракции кальция приведет к повышенному показа-
телю общего кальция крови. Таких погрешностей можно избежать путем
непосредственного определения ионизированного кальция крови. Этот по-
казатель менее вариабельный, однако для его определения необходимо спе-
циальное оборудование - анализатор с использованием ион-селективных
электродов.
Правильность определения и трактовки показателя уровня ионизиро-
ванного кальция зависит от технического состояния и тщательной кали-
бровки аппаратуры, а также от учета влияния на концентрацию кальция
уровня pH крови. Кислотно-щелочное состояние влияет на содержание ио-
низированного кальция в крови путем воздействия на процесс связывания
кальция с белками. Ацидоз уменьшает связывание кальция с белками кро-
58
Раздел 9. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
ви и ведет к увеличению уровня ионизированного кальция, в то время, как
алкалоз усиливает процесс связывания кальция с протеинами и уменьшает
уровень ионизированного кальция. Эта корректировка заложена в автома-
тическую программу современных анализаторов ионизированного кальция,
однако в более ранних моделях не использовалась, что может приводить к
неверной оценке показателя и явиться одной из причин задержки в поста-
новке верного диагноза первичного гиперпаратиреоза.
Основными внешними факторами, влияющими на уровень кальция
крови являются прием витамина D и тиазидовых диуретиков (оба фактора
способствуют повышению его). Подробнее о регуляции кальциевого обме-
на и причинах гиперкальциемии упоминается в соответствующих разделах
монографии.
Второй из основных компонентов лабораторной диагностики первич-
ного гиперпаратиреоза - уровень паратиреоидного гормона крови - также
требует грамотной оценки и учета объективных и субъективных факторов,
способных искажать его истинное значение.
Не будем рассматривать особенности ранее использовавшихся лабора-
торных тестов на фрагменты молекулы паратгормона (С- и N-концевые ча-
сти молекулы). Они имели целый ряд ограничений и погрешностей, поэтому
сейчас практически не используются, уступив место иммунорадиометриче-
скому или иммуноферментному определению целой (интактной) молекулы
паратгормона, состоящей из 84 аминокислотных остатков.
Нормальный диапазон концентраций паратгормона у здоровых субъек-
тов составляет 10-65 мкг/л (пг/мл) или 12-60 пмоль/дл.
Обладая несомненными преимуществами перед концевыми фрагмента-
ми молекулы паратгормона в плане адекватности параметра исследуемым
целям, определение интактного паратгормона сопряжено с целым рядом
сложностей. Прежде всего - это очень короткий срок полураспада моле-
кулы в организме (несколько минут) и чувствительность анализа к срокам
пребывания крови и сыворотки при комнатной температуре. Вот почему
порой так разнятся анализы, сделанные в один и тот же день в разных ла-
бораториях. Ведь достаточно собрать кровь не в вакутайнер, а в открытую
пробирку, оставить пробирку при комнатной температуре на 10-15 минут
или использовать неохлаждаемую центрифугу - и результат анализа может
существенно измениться в сторону занижения концентрации. Как правило,
на практике имеет место именно ложное занижение результатов исследова-
ния, вот почему из нескольких серийных исследований за короткое время
следует доверять наивысшему результату. Поэтому критически важным яв-
ляется не только стандартизация самого гормонального исследования, но и
этап забора крови и подготовки сыворотки к анализу. Это должно происхо-
дить с максимально короткими сроками пребывания крови в неохлажден-
ном виде. Словом, чем более стандартизирован и автоматизирован процесс
забора крови и проведения анализа, тем надежнее результаты [62, 84, 105].
В последнее десятилетие появились реактивы 2-го и 3-го поколения, а
также автоматические аппараты для мгновенного исследования крови на
59
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
паратгормон, применяемые в основном интраоперационно для оценки ра-
дикальности операции. Последняя разработка голландской фирмы Phillips,
обнародованная на съезде Европейского общества эндокринных хирургов
(ESES-2010, Vienna) обещает до минимума упростить процедуру, автома-
тизировать все процессы (в аппарат загружается уже не плазма, а цельная
кровь!) и сократить время исследования до 3-5 минут [63].
При оценке результатов исследования паратгормона крови необходи-
мо учитывать суточный ритм секреции гормона (с пиком концентрации в
2 часа ночи и минимумом - в 2 часа дня), возможность интерференции при
ночном режиме работы.
Некоторые лекарства могут изменять естественную концентрацию па-
ратгормона. Так, фосфаты, противосудорожные препараты, стероиды, изо-
ниазид, литий, рифампицин увеличивают концентрацию, а циметидин и
пропранолол снижают уровень паратгормона в крови [62, 84, 119].
По-видимому, наиболее существенное влияние на правильную оценку
основной лабораторной пары критериев - кальций/паратгормон - оказы-
вают снижение функции почек и дефицит витамина D, частота которых в
значительной степени недооценивается врачами.
Нарушение почечной функции оказывает многогранное влияние как
на первичную диагностику, так и на клиническую оценку течения первич-
ного гиперпаратиреоза. Так, снижение клиренса креатинина на 30 %, а в
последней редакции руководства по асимптомному первичному гиперпа-
ратиреозу [29] снижение клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин при-
знаны показанием к хирургическому лечению малосимптомных вариан-
тов болезни. Однако длительное нарушение функции почек, которое могло
быть вызвано прямым действием паратгормона либо явлениями вторичного
пиелонефрита на фоне мочекаменной болезни, само по себе сопровождается
увеличенной потерей кальция с мочой (прежде всего в ответ на сниженную
экскрецию фосфата в связи с утратой способности к его выведению поражен-
ными почками). Раннее появление дефицита активного 1,25(ОН)2-витамина
D3 при почечной недостаточности (в силу снижения активности почечной
la-гидроксилазы) также способствует некоторому уменьшению сыворо-
точной концентрации кальция вследствие сниженной его абсорбции в ки-
шечнике. Эти факторы во многом способны объяснить нередкие случаи
нормокальциемического первичного гиперпаратиреоза либо отсутствие
устойчивой гиперкальциемии, что затрудняет постановку диагноза. [75].
Нормокальциемический первичный гиперпаратиреоз, по мнению авто-
ритетных современных ученых [29, 75] — это настоящая диагностическая
проблема и вызов современной лабораторной диагностике; его необходимо
дифференцировать со случаями идиопатической гиперкальциурии, свя-
занной с увеличенным всасыванием кальция в кишечнике, уменьшенной
тубулярной реабсорбцией кальция или первичной гиперфосфатурией во
избежании ненужных операций. С другой стороны, несвоевременный диа-
гноз первичного нормокальциемического гиперпаратиреоза приведет к на-
растанию почечной недостаточности, образованию новых мочевых камней.
60
Раздел 9. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА<
Различить эти два состояния, близкие по лабораторным признакам, может
помочь проба с тиазидовыми диуретиками. Назначение последних приведет
к коррекции гиперкальциурии, связанной со «сбросом» лишнего кальция и
нормализации уровня паратгормона. При нормокальциемическом первич-
ном гиперпаратиреозе тиазидовые диуретики будут способствовать гипер-
кальциемии и не снизят уровень паратгормона.
В нашей серии клинических наблюдений нормокальциемическая форма
первичного гиперпаратиреоза составила 14 %, а по данным литературы эта
цифра вариирует в пределах 8-20 % [78, 101, 109, 121].
В связи с вышеизложенными обстоятельствами необходимо упомянуть
еще один очень важный критерий лабораторной диагностики - уровень су-
точной кальциурии. Этот показатель носит больше дифференциальное, чем
диагностическое значение. Он позволяет отдифференцировать схожее по
основным критериям (одновременное повышение уровня кальция и парат-
гормона в крови) заболевание - семейную доброкачественную гипокальциу-
рическую гиперкальциемию. Эта патология сейчас стала более понятна и
представляет собой скорее не одно, а целую группу состояний, связанных с
нарушением регуляции кальциевого обмена, в основе которых лежат мута-
ции гена кальциевого рецептора (их известно уже более 30). Коренным от-
личием этого состояния, при котором будет наблюдаться стабильная гипер-
кальциемия и незначительное повышение уровня паратгормона, является
снижение уровня кальциурии (обычно менее 2 ммоль/сутки), тогда как при
первичном гиперпаратиреозе уровень кальциурии остается нормальным
или повышается (более 6-8 ммоль/л), в зависимости от тяжести процесса и
состояния функции почек.
Наиболее точный метод оценки кальциурии - это расчет отношения
клиренса кальция к клиренсу креатинина, так как экскреция кальция на-
прямую зависит от скорости клубочковой фильтрации. Формула расчета
следующая:
Клиренс Са / Клиренс Cr = Саи X Crs / Cru X Cas
где Саи - кальций мочи, Crs — креатинин сыворотки, Cru - креатинин
мочи, Cas- кальций сыворотки.
Важно, чтобы все показатели были конвертированы в одинаковые еди-
ницы измерения (например, ммоль/л). Дифференцирующим (в пользу се-
мейной гипокальцийурической гиперкальциемии) является соотношение
1 : 100 (или 0,01), тогда как при первичном гиперпаратиреозе оно обычно
составляет 3 : 100 - 4 : 100. Поможет в диагностике также исследование
кровных родственников (сиблингов 1-й линии), поскольку заболевание но-
сит аутосомно-доминантный характер и вероятностно поражает половину
потомков (с развитием лабораторных проявлений уже в раннем детстве). В
силу малосимптомного течения болезни, лечение как правило не требуется,
а операция не оказывает существенного клинического эффекта.
Не менее сложным видится влияние дефицита витамина D на клини-
ческие проявления и лабораторную диагностику первичного гиперпарати-
реоза.
61
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕ ЧЕН ИЯ
Витамин D действует в целом синергически с паратгормоном (см. раз-
дел 4), оказывая гиперкальциемическое влияние. Однако существует и
непосредственное отрицательное взаимодействие витамина D с паратирео-
цитами, угнетающее синтез паратгормона (при избытке витамина) и сти-
мулирующее его выработку (при его недостатке) через молекулярные меха-
низмы транскрипции гена и, возможно, путем непосредственного действия
на определенные рецепторы.
Дефицит витамина D, который ранее ассоциировался исключительно с
проблемами педиатрии, оказался чрезвычайно распространенным во всех
возрастных группах даже в благополучных развитых странах. Так среди го-
спитализированных пациентов в США дефицит витамина D был обнаружен
с частотой 57% [71]. Проблема сейчас является настолько актуальной, что
дискутируется вопрос о пересмотре нормальных границ концентраций па-
ратгормона в крови (с установлением оптимального минимума и безопасной
верхней границы) с учетом степени витамин D-дефицита [29]. Консенсусное
руководство по диагностике и лечению асимптомного первичного гипер-
паратиреоза призывает к определению уровня 25(ОН) витамина D у всех
пациентов с подозрением на первичный гиперпаратиреоз. В случае выявле-
ния сниженного (менее 20 нг/мл) либо нижне-нормального уровня 25(ОН)
витамина D следует проводить осторожную коррекцию с последующим по-
вторным обследованием для принятия решения о лечебной тактике [29].
При этом многие авторы акцентируют внимание на изменении клиническо-
го течения первичного гиперпаратиреоза в условиях дефицита витамина D
(преимущественно в сторону утяжеления), несмотря на менее выраженные
биохимические сдвиги. К сожалению, определение концентрации витами-
на D в Украине остается малодоступным в силу высокой стоимости исследо-
вания и выполнения его лишь в коммерческих лабораториях.
К числу первоочередных дополнительных критериев диагностики и
дифференцирования первичного гиперпаратиреоза и некоторых других
состояний со сходными клинико-лабораторными показателями относится
уровень фосфора в крови. Нормальное значение фосфатемии для взрослых
находится в пределах 0,85-1,45 ммоль/л. Для первичного гиперпаратирео-
за характерно уменьшение этого показателя до нижней границы нормы или
ниже ее при тяжелой гиперкальциемии, что встречается примерно у 30 %
пациентов. Особенно показателен этот параметр при выявлении одновре-
менного повышения почечной экскреции фосфора, связанного с угнетением
паратгормоном реабсорбции фосфатов. Гипофосфатемия может встречаться
у некоторых пациентов с холестатической болезнью печени.
Напомним, что уровни кальция и фосфора в крови чрезвычайно тесно
связаны в обратно-пропорциональной зависимости; показатель произве-
дения сывороточных концентраций общего кальция и фосфора (Са X Р)
является очень важным и устойчивым параметром гомеостаза человека,
контролируемым многими системами. Превышение этого произведения до
значений более 4,5 (ммоль/л)2 или 70 (мг/л)2 приводит к массивному обра-
зованию в крови нерастворимых фосфатных соединений кальция, которые
62
Раздел 9. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
могут вызвать всевозможные ишемические и некротические поражения.
Кроме диагностического значения (для подтверждения диагноза первично-
го гиперпаратиреоза) уровень фосфора в крови служит дифференцирующим
критерием для размежевания первичного и вторичного гиперпаратиреоза,
вызванного хронической почечной недостаточностью. В этом случае уро-
вень фосфора имеет тенденцию к повышению в зависимости от тяжести на-
рушения функции почек, что связано с утратой способности к активному
выведению фосфатов. Тяжелая гиперфосфатемия при терминальных стади-
ях хронической почечной недостаточности может корригироваться только
гемодиализом, поэтому оценивать показатель нужно перед диализом. По-
мимо гиперфосфатемии отличительной особенностью вторичного гипер-
паратиреоза всегда будет нормальный или сниженный уровень кальция в
крови, пока заболевание не перейдет в следующую фазу - третичный гипер-
паратиреоз (развитие аденом на фоне длительной гиперплазии околощито-
видных желез с автономизацией их функции).
Дополнительным лабораторным диагностическим критерием служит
также умеренная гиперхлоремия. Она относится к непостоянным симпто-
мам. Более точным показателем считается соотношение концентрации хло-
ра к фосфору в крови - при первичном гиперпаратиреозе оно превышает
100 при измерении в ммоль/л, а в норме - менее 100.
Полезными для диагностики и установления тяжести заболевания яв-
ляются показатели усиленной перестройки костного вещества и остео-
резорбции под действием длительного избыточного выделения в кровь
паратгормона. К числу маркеров остеорезорбции относят повышенный
уровень щелочной фосфатазы (ее костной фракции), остеокальцина крови,
а также экскрецию с мочой гидроксипролина и циклического аденозин-
монофосфата. Однако эти показатели неспецифичны, могут встречаться
при любой форме гиперпаратиреоза и других состояниях, связанных с ак-
тивной перестройкой костного вещества (например, при болезни Педжета).
Их значения более информативны в качестве показателей тяжести пораже-
ния костной системы.
Таким образом, суммируя принципы лабораторной диагностики
первичного гиперпаратиреоза, можно сформулировать следующие клю-
чевые тезисы.
Скрининг гиперкальциемии - наиболее рациональный метод выявления
первичного гиперпаратиреоза в популяции.
Наиболее важными диагностическими показателями являются одно-
временное повышение кальция и паратгормона крови. При этом следует
учитывать определенные пропорции этого повышения: кальций при пер-
вичном гиперпаратиреозе редко превышает уровень 3 ммоль/л; тяжелая
гиперкальциемия, как правило, сопровождается очень высоким уровнем
паратгормона (как минимум 5-10-кратным).
Явственная гиперкальциемия и незначительное повышение уровня па-
ратгормона (или верхненормальные его значения) более характерны для
семейной гипокальцийурической гиперкальциемии. Подтвердить ее мож-
Г ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
но исследованием суточной кальцийурии (должна быть снижена), предпо-
чтительно в соотношении с клиренсом креатинина, а также обследованием
кровных родственников.
Умеренное повышение (или верхне-нормальные значения) кальция кро-
ви и незначительное повышение уровня паратгормона больше свидетель-
ствуют в пользу первичного гиперпаратиреоза (стертых его форм) в связи с
несупрессированным уровнем паратгормона, который в норме быстро сни-
жается из-за мемонтального реактивного уменьшения его секреции око-
лощитовидными железами в ответ на незначительное повышение уровня
кальция крови.
Все случаи гиперкальциемии эндогенного (злокачественные опухоли,
миеломная болезнь, гранулематозы, тиреотоксикоз и т.д) или экзогенного
(гипервитаминоз D, тиазидовые диуретики, молочно-щелочной синдром и
др.) происхождения сопровождаются супрессированным или даже нулевым
уровнем паратгормона крови.
Вторичный гиперпаратиреоз представляет диагностическую проблему
чаще при первичном дефиците витамина D, когда присутствует умеренное
повышение уровня паратгормона и нормальный уровень кальция в крови.
Вторичный гиперпаратиреоз почечного генеза легче диагностировать в силу
наличия гиперфосфатемии и сниженного или нижненормального уровня
кальция в крови, а также признаков нарушения почечной функции.
В любом из клинических вариантов болезни очень важно взвешенное
решение об окончательном диагнозе, серийное исследование параметров,
изучение дополнительных диагностических факторов в связи с принципи-
альными отличиями в лечебной тактике при первичном гиперпаратиреозе
и других состояниях.
К числу необходимых лабораторных исследований при первичном ги-
перпаратиреозе следует отнести также генетическое тестирование на нали-
чие возможных мутаций, определяющих развитие наследственных форм
гиперпаратиреоза (МЭН-1, МЭН-2а, PHT-JT-синдром) и вариантов патоло-
гии гена, кодирующего кальциевый рецептор (подробно описаны в разделе
6 «Этиология, патогенез и натоморфологические основы первичного гипер-
паратиреоза»). Однако пока приходится констатировать практическую не-
доступность генетических методов для широкого клинического примене-
ния в Украине.
64
Раздел 10
ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ
ГИПЕРФУНКЦИОНИРУЮЩИХ ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
Инструментальные методы исследования
при первичном гиперпаратиреозе направлены на:
1) подтверждение диагноза;
2) установление тяжести течения заболевания и поражения других орга-
нов и систем (кости, почки);
3) топическую диагностику и визуализацию патологически измененных
и гиперфункционирующих околощитовидных желез.
Истинно диагностическая роль инструментальных методов обследова-
ния пациентов с подозрением на первичный гиперпаратиреоз невелика. Об-
наружение тех или иных косвенных симптомов все равно будет носить вспо-
могательный характер и не будет правомочным в постановке диагноза без
основных лабораторных критериев болезни. В то же время не следует забы-
вать, что для значительной части пациентов толчком к целенаправленной
диагностике все еще служит случайное выявления тех или иных клинико-
рентгенологических, сонографических или денситометрических признаков
болезни. Поэтому в совокупности данных, позволяющих задуматься о диа-
гнозе, безусловно, стоит учитывать данные ультразвукового исследования
брюшной полости и забрюшинного пространства: эхо-позитивные конкре-
менты в почках и мочевыводящих путях, конкременты желчных путях и
желчном пузыре, нефрокальциноз. Особенно должны настораживать реци-
дивные камни в почках и коралловидные конкременты. Частота первично-
го гиперпаратиреоза среди их обладателей достигает 17 % [44, 109, 121].
Хотя ультразвуковое исследование почек и не относят к обязательным
обследованиям при первичном гиперпаратиреозе, однако наличие мочека-
менной болезни даже при незначительных биохимических сдвигах будет
свидетельствовать о клинически выраженном заболевании, требующем хи-
рургического лечения.
Рентгенологические методы исследования при первичном гиперпарати-
реозе включают обзорную рентгенографию грудной клетки, брюшной по-
лости (позволяют случайно выявить консолидированные переломы ребер,
кальцификацию клапанов сердца, перикарда и аорты, рентген-позитивные
камни в почках, так называемые «бурые» опухоли или гранулематозные
разрастания в губчатых костях - гребне подвздошной кости, ребрах, по-
звонках, установить кифо-сколиотические искривления позвоночника,
обнаружить очаги метастатической кальцификации мягких тканей, каль-
цификацию сухожилий, синовиальных сумок, суставов), а также целена-
правленное рентгеновское исследование костей скелета.
Наибольший опыт рентгеновской семиотики первичного гиперпара-
тиреоза был накоплен во времена огромного преобладания костных форм
первичного гиперпаратиреоза, в доскрининговую эру первой половины XX
65
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 10.1.
Рентгенологические признаки поражения
скелета при первичном гиперпаратиреозе
(субпериостальная резорбция лучевой стороны
дистальных фаланг пальцев кисти)
Рис. 10.2.
Рентгенологические признаки
поражения скелета при
первичном гиперпаратиреозе
(кистообразование в костях кисти
и длинных трубчатых костях -
внизу)
66
Раздел 10. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ГИПЕРФУНКЦИОНИРУЮЩИХ
_____________ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ__________
Рис. 10.3.
Рентгенологические признаки поражения скелета при первичном гиперпаратиреозе
(гипертрофия надкостницы)
67
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ; ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 10.4.
Рентгенологические признаки
поражения скелета при первичном
гиперпаратиреозе
(вверху - патологический перелом
плеча;
слева - следы консолидированных
патологических переломов ребер:
гранулематозные разрастания в
области несовершенной костной
мозоли)
века. Сейчас, когда болезнь распознается преимущественно лабораторным
путем на ранних стадиях развития патологии, частота рентгенологических
признаков гиперпаратиреоза значительно уменьшилась. Тем более недопу-
стимы ошибки рентгенологов, которые не замечают или неправильно трак-
туют выраженные остеодистрофические изменения скелета, характерные
для первичного гиперпаратиреоза.
В порядке уменьшения частоты встречаемости рентгенологических из-
менений костей при первичном гиперпаратиреозе выделяют: 1) диффузное
истончение коркового вещества кости; 2) остеосклероз (преимущественно
костей таза, черепа); 3) остеолизис ногтевых фаланг кистей и стоп; 4) субпе-
риостальная резорбция (в первую очередь - лучевых поверхностей средних
фаланг пальцев кисти, дистальной части локтевой кости); 5) образование
68
Раздел 10. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ГИПЕРФУНКЦИОНИРУЮЩИХ
_____________ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ__________
костных кист в длинных трубчатых
костях и верхней и нижней челюстях,
ребрах, ключице;
6) патологические переломы и
следы их замедленной консолидации.
Рисунки ниже (рис. 10.1-10.5) проил-
люстрируют эти наиболее частые па-
тологические изменения костей.
Одна из характерных особенно-
стей тяжелого вторичного гиперпа-
ратиреоза - массивные диффузные и
очаговые отложения нерастворимых
кальциево-фосфатных соединений в
мягких тканях различной локализа-
ции, что может быть хорошо видно
как при обычной планарной рентге-
нографии, так и при компьютерной
томографии (см. рис. 10.6). При пер-
вичном гиперпаратиреозе и сохранен-
ной функции почек метастатические
отложения кальцификатов встреча-
ются редко из-за одновременного с
гиперкальциемией снижения уровня
фосфора в крови.
Определенное диагностическое
значение имеют и электро-кардио-
графические изменения, характер-
ные для первичного гиперпаратирео-
за и отражающие преимущественно
гиперкальциемическое состояние
пациентов, а также гипертрофию
миокарда. К таким изменениям ЭКГ-
кривой относят укорочение интер-
вала Q-T, удлинение интервала P-R,
расширение комплекса QRS, укоро-
чение интервала ST, уплощение или
инверсию зубца Т, его расширение.
Огромное диагностическое и про-
гностическое значение имеют резуль-
таты денситометрических исследова-
ний костей. Определение плотности
костного вещества в отдельных точ-
ках скелета и общей минерализации
скелета с помощью высокоточной
рентгеновской денситометрии при-
Рис. /0.5.
Рентгенологические признаки поражения
скелета при первичном гиперпаратиреозе
(неравномерное очаговое рассасывание и
перестройка костного вещества черепа -
«соль и перец»)
Рис. 10.6.
Опухолеподобное скопление фосфатов
кальция (метастатическая внесосудистая
кальцификация) в области тазобедренного
сустава у больного с тяжелым вторичным
гиперпаратиреозом
69
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
обрело особую важность в последние два десятилетия, когда для большей
части пациентов классические рентгенологические признаки поражения
костей потеряли свою актуальность. Точные неинвазивные методы оценки
остеорезорбтивного действия хронического избытка паратгормона в таких
условиях помогают предотвратить серьезные осложнения со стороны ске-
лета, прогнозировать неблагоприятное развитие болезни, не допустить про-
лонгации с проведением хирургического лечения.
В мире получил распространение метод изучения минеральной
плотности кости с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии
(Dual X-ray absorptiometry - DXA). Аппарат представляет собой компью-
теризированный комплекс, содержащий два источника рентгеновского
излучения разных энергетических уровней, направляемых на участки
скелета пациента. После вычитания излучения, поглощенного мягкими
тканями рассчитывается поглощение костной тканью энергии от каждо-
го излучателя и калькулируется окончательный показатель минераль-
ной плотности кости. Этот метод является не только наиболее точным,
стандартизированным, но и не несет в себе риска облучения из-за с ми-
нимальных дозовых нагрузок (около 1 мкЗв). Обычно исследование на-
правлено на изучение минеральной плотности участков скелета, наибо-
лее подверженных переломам вследствие остеопороза (бедро, позвонки,
лучевая кость), но может также измерять плотность костного вещества
всего организма. Важным является не только регистрация снижения
минеральной плотности костей, но и точная оценка этого снижения, а
также реакция костной системы на лечение и динамика изменений при
мониторинге пациентов.
Известны и применяются на практике также другие методы опреде-
ления массы и плотности костей. К ним относятся периферическая DXA
(pDXA), проводящая денситометрию периферических фрагментов костей
(пальцы, запястье, пятка); периферическая количественная компьютерная
томография (pQCT), требующая особого оборудования и использующаяся в
основном в исследовательских целях для изучения коркового и губчатого
вещества кости; количественная компьютерная томография на обычном
оборудовании, но со специальными волюметрическими программами (она
хотя и несет с собой большее облучение, может служить альтернативой
DXA); ультразвуковая количественная денситометрия, направленная на из-
учение дистальных фрагментов костей (пяточная кость, локоть, запястье),
использующая приблизительную оценку минеральной плотности кости по
изменению скорости прохождения ультразвуковых волн (применяется как
скрининговый и оценочный метод, дает расчетный показатель, эквивалент-
ный Т-критерию); радиографическая абсорбциометрия (или фотоденситоме-
трия), использующая обычное рентгеновское излучение для снимка костей
пальцев кисти с последующим программным анализом снимков; одиночная
рентгеновская абсорбциометрия (с одним излучателем рентген-лучей), ис-
пользуется для изучения плотности периферических сегментов костей (пя-
точная кость, запястье), погруженных в водную среду.
70
Раздел 10. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ГИПЕРФУНКЦИОНИРУЮЩИХ
ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
Для диагностики и лечения остеопороза только двойная рентгеновская
абсорбциометрия рекомендована специалистами ВОЗ для клинического
применения.
Важно разбираться в основных показателях денситометрии костей. Таковы-
ми являются Т-критерий и Z-критерий. Т-критерий демонстрирует минераль-
ную плотность костного вещества индивидуума при его сравнении со средними
показателями группы здоровых молодых взрослых добровольцев, которые счи-
таются достигшими пика костной массы (обычно это женщины 30-40 лет).
Отклонение от среднего значения, измеряемое по числу стандартных де-
виаций в диаграмме простого распределения (см. рис. 10.7), и будет опреде-
лять числовую характеристику Т-критерия.
В 1994 году рабочая группа ВОЗ разработала классификацию остеопо-
роза, основанную на индексе минеральной плотности костей, получаемом
при исследовании с помощью двойной рентгеновской абсорбциометрии. Че-
тыре предложенные классификационные категории отражают в целом риск
переломов на протяжении всей жизни [64]:
- норма: минеральная плотность кости в области проксимальной части бе-
дра находится в пределах 1 стандартной девиации ниже среднего референт-
ного значения молодых взрослых женщин - Т-критерий больше чем -1;
- низкая костная масса (остеопения) - Т-критерий в диапазоне -1...-2,5;
- остеопороз - Т-показатель бедренной кости ниже, чем -2,5 по сравне-
нию с молодыми взрослыми женщинами;
Рис. 10.7.
Распределение минеральной плотности костей у молодых здоровых женщин
30-40лет(по Kanis, JA., 2002[64])
71
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
- тяжелый остеопороз (или клинически проявившийся остеопороз) -
Т-критерий менее чем -2,5 и присутствуют один или более переломов, свя-
занных с патологической хрупкостью костей.
Другим основным показателем, применяющимся при изучении минераль-
ной плотности костей, является Z-критерий, который сравнивает состояние
костного вещества индивидуума с подобранной по возрасту, полу, этнической
группе относительной норме. Таким образом, Z-критерий позволяет оценить,
как индивидуальная минеральная плотность костей соотносится с ожидаемым
показателем для данного возраста и массы тела. Это важно для целенаправ-
Соотношение Т- и Z- показателей денситометрии (по ISCD 2003)
Минеральная плотность кости (МПК) пациента представлена кружком.
Средняя МПК для молодых людей изображена сплошной жирной линией.
Средняя МПК, корректированная по возрасту, представлена пунктиром.
Данная 60-летняя женщина имеет МПК на 2 SD ниже нормальной МПК
для молодых людей (Т-критерий -2.0) и на 0,5 SD ниже средней МПК ее
возраста (Z-критерий -0.5)
Рис. 10.8.
Соотношение Т- и Z-критериев оценки денситометрической плотности костей [60]
ленного поиска причин вторичного, не зависящего от возраста, остеопороза.
Взаимоотношение Т-критерия и Z-критерия будут более понятны на примере
60-летней женщины, обследованной с помощью DXA (рис. 10.8) [60].
Оба показателя (Т- и Z-критерии) используются в руководствах по ле-
чению первичного гиперпаратиреоза. Однако, если в первом консенсусе
NIH (1991 г.) [78] предлагалось оценивать показания к операции только на
основании Т-критерия (меньше чем -2), то в последующих указывается на
важность изучения также и Z-критерия для пременопаузальных женщин и
мужчин моложе 50 лет [29].
В связи с тем, что остеорезорбтивное действие паратгормона наиболее
выражено в компактном костном веществе, а именно в дистальной части
72
Раздел 10. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ГИПЕРФУНКЦИОНИРУЮЩИХ
ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
лучевой кости, менее - в бедренной кости, содержащей равное количество
компактного и губчатого вещества, и еще меньше - в позвонках, то для ден-
ситометрии у пациентов с гиперпаратиреозом рекомендуется использовать
все эти три точки. [28, 102].
В качестве критериев, определяющих показания к операции при асим-
птомном первичном гиперпаратиреозе, в последнем руководстве Нацио-
нального Института Здоровья США используется Т-показатель -2,5 и ме-
нее для пост- и перименопаузальных женщин и мужчин старше 50 лет при
исследовании поясничных позвонков, шейки бедра, всей бедренной кости
либо нижней трети лучевой кости. Для пременопаузальных женщин и муж-
чин в возрасте менее 50 лет более целесообразным признано использование
Z-критерия в значении -2,5 или менее [29].
Методы визуализации гиперфункционирующих
околощитовидных желез
Последние два десятилетия были ознаменованы революционными из-
менениями в области клинического применения современных методов ви-
зуализации околощитовидных желез. Классическая паратиреоидология
скептически оценивает значение методов визуализации для диагностики и
повышения эффективности лечения первичного гиперпаратиреоза; В кон-
сенсусном руководстве по лечению асимптомного гиперпаратиреоза в 2002
году был еще раз подтвержден известный постулат, что лучшей технологи-
ей обнаружения околощитовидных желез является наличие опытного хи-
рурга, предпринимающего традиционную операцию с ревизией всех четы-
рех околощитовидных желез. Примером эффективности подобного подхода
может быть и опыт одного из корифеев современной эндокринной хирургии
J.A.van Heerden, который приводит непревзойденные результаты (99,5 % !)
хирургического излечения больных первичным гиперпаратиреозом в серии
из 384 последовательных операций по традиционной методике за двухлет-
ний период, достигнутые без применения каких-либо технических средств
дооперационной визуализации паратиреоидных аденом [114].
Однако развитие новых методов визуализации, прежде всего сцинти-
графии околощитовидных желез с использованием радиофармпрепарата
"mTc-MIBI, дает уникальную возможность верифицировать до операции эк-
топическое расположение паратиреоидной аденомы, что уже само по себе не
может не привлекать хирургов.
В качестве методов визуализации околощитовидных желез применяются:
- ультрасонография в режиме реального времени с Допплеровским
исследованием;
- сцинтиграфия околощитовидных желез с различными радиофарм-
препаратами и изотопами;
- спиральная компьютерная томография;
- магнитно-резонансная томография;
- ангиография сосудов околощитовидных желез;
- позитронно-эмиссионная томография.
73
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Наиболее доступным и привлекательным в силу возможности объем-
ного и структурного исследования патологической околощитовидной же-
лезы является ультразвуковое исследование, которое способно выявить
гиперпластические околощитовидные железы размером более 5-7 мм при
шейной их'локализации. К недостаткам метода относится его бесполез-
ность при загрудинном (интратимическом или медиастинальном) распо-
ложении аденом, а также прямо-пропорциональная зависимость успеш-
ности локализации от размера железы и опыта врача. Чувствительность
метода сонографии для визуализации гиперфуикционирующих около-
щитовидных желез составляет в среднем 75-80 % (от 40 % до 86 % по
разным данным). Специфичность метода намного ниже (35-50 %), в силу
множества объективных и субъективных факторов (наличие увеличенной
щитовидной железы и узлообразования в ней, явления аутоиммунного ти-
реоидита, шейного лимфаденита, рубцовых изменений, связанных с пред-
шествующими операциями, индивидуальные особенности анатомического
строения шеи, опыт и интуиция сонографиста). Последний фактор в на-
стоящее время в Украине играет определяющую роль. При повсеместном
распространении УЗИ-аппаратов в больших и малых городах, в специали-
зированных и неспециализированных учреждениях сохраняется повсе-
местная «увлеченность» врачей-сонографистов проблемами щитовидной
железы с практически полным отсутствием опыта диагностики первично-
го гиперпаратиреоза и увеличенных околощитовидных желез. Ведь даже
при случайном выявлении подозрительного на паратиреоидную аденому
образования на шее в стране диагностировались бы тысячи новых паци-
ентов ежегодно, учитывая ту огромную массу обследований щитовидной
железы (зачастую необоснованных и бесполезных), которая проводится
в поликлиниках, диагностических центрах и стационарах. На деле при-
ходится сталкиваться с длительным (иногда - в течение 5-10 лет) ультра-
звуковым мониторингом узловых образований щитовидной железы, часто
даже с пункционной биопсией последних (!), которые в действительности
являются паратиреоидными аденомами.
Наличие постоянной обратной связи между врачами-сонографистами,
эндокринологами и хирургами в рамках одного специализированного
учреждения, в условиях, когда можно проследить процесс верификации
диагноза первичного гиперпаратиреоза от подозрения (по данным соногра-
фии) до лабораторного и интраоперационного подтверждения, позволяет су-
щественно повысить компетенцию врачей и эффективность ультразвуковой
диагностики увеличенных околощитовидных желез. Необходимо макси-
мально поощрять практику внутри- и межучрежденческого усовершенство-
вания врачей, направлять врачей УЗИ-диагностики, исследующих органы
шеи, на курсы повышения квалификации в специализированные эндокри-
нологические медицинские центры.
Ультразвуковое исследование околощитовидных желез проводится в
положении, когда пациент лежит на спине с несколько запрокинутой голо-
вой и небольшим валиком под плечами (последнее особенно важно при ко-
74
Раздел 10. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКАМ МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ГИПЕРФУНКЦИОНИРУЮЩИХ
ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
роткой шее). Используется линейный трансдуктор (аналогичный датчику
для щитовидной железы) с частотой 5-7,5 МГц, позволяющий обеспечить
оптимальную глубину исследования в 3-5 см. Сканирование проводится си-
стематически, билатерально и сравнительно для обеих сторон. Сперва вы-
полняется поперечное сканирование, затем - продольное. Первоначально
исследуется область типичного расположения околощитовидных желез - от
длинных мышц шеи сзади до щитовидной железы спереди и от трахеи ме-
диально до сонных артерий латердльно. Затем исследование продолжается
в более широких границах, захватывая подчелюстные области, сосудистые
пучки шеи и переднее-верхнее средостение (для этого датчик максимально
погружается в яремную вырезку). Слева обязательно исследовать параэзо-
фагеальное пространство, для чего голова пациента поворачивается в про-
тивоположную сторону. Изучаются как линейные размеры околощитовид-
ных желез, так и их форма, эхогенность, однородность и расположение. В
конце исследование дополняется цветным допплеровским картированием
для оценки васкуляризации, взаиморасположения с крупными сосудами.
Кроме того, изучается структура щитовидной железы, наличие в ней очаго-
вых образований, возможного интратиреоидного расположения околощи-
товидных желез.
В типичных случаях ультразвуковая картина при одиночной аденоме
околощитовидной железы является достаточно характерной и имеет ряд
специфических признаков. Опытный исследователь может не только об-
наружить паратиреоидную аденому (или значительную гиперплазию) и
отдифференцировать ее от узлов щитовидной железы и лимфатических
узлов шеи, но и определить вероятную принадлежность ее к верхним
Рис. 10.9.
Типичная ультразвуковая картина
аденомы околощитовидной железы
(1 - тиреоидная ткань,
2 - паратиреоидная аденома)
либо нижним околощитовидным
железам. Причем последний во-
прос решается не столько высотой
расположения патологического
субстрата вдоль продольной оси
доли щитовидной железы сколько
пространственными взаимоотно-
шениями с задней поверхностью
щитовидной железы, трахеей и
пищеводом. Аденомы, исходящие
из верхних околощитовидных же-
лез, расположены, как правило, на
уровне верхних двух третей тирео-
идной доли, прилегают к задней ее
поверхности, часто занимая про-
странство между боковой поверх-
ностью трахеи и задне-медиальной
поверхностью щитовидной железы
(рис. 10.9). При этом паратиреоид-
ная аденома формируется давлени-
75
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 10.10.
Деформация аденомы околощитовидной железы прилегающими структурами
(нервы, сосуды)
ем на нее этих.соседних органов и, будучи намного мягче и нежнее их по
консистенции, приобретает полигонально-неправильные очертания (чаще
треугольные, иногда округлые с перетяжками от проходящих рядом со-
Рис. 10.11.
Сонографическое изображение
интратиреоидной аденомы
околощитовидной железы, симулирующей
тиреоидный узел
судов или возвратного гортанного нерва, расположенного обычно по вен-
тральной поверхности такой аде-
номы - рис.10.10).
Типичная сонографическая
картина аденомы околощитовид-
ной железы представляет собой
небольшое (1-2 см), четко очер-
ченное гипоэхогенное образова-
ние неправильно-овоидной формы
с усиленным внутрижелезистым
кровотоком, расположенное поза-
ди щитовидной железы, отделен-
ное от нее фасциальной прослой-
кой. Для аденомы (гиперплазии)
околощитовидной железы харак-
терна очень низкая эхогенность,
которая всегда ниже эхогенности
щитовидной железы, иногда поч-
76
Раздел 10. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ГИПЕРФУИКЦИОНИРУЮЩИХ
ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
ти неотличимая от эхогенности кистозного жидкостного образования. Эхо-
структура паратиреоидной ткани очень нежная, мелкозернистая, часто аб-
солютно гомогенная (рис. 10.9-10.10).
Исключения составляют длительно существующие аденомы со вторич-
ными изменениями (склероз, кровоизлияния,-кальцификаты) либо злока-
чественные опухоли, которые, как правило, имеют большие размеры (свы-
ше 8-4 см) и сопровождаются клиникой тяжелой гипрекальциемии. Могут
возникать трудности в дифференциации интратиреоидной аденомы около-
щитовидной железы и тиреоидных узлов (Рис. 10.11).
Следует также помнить о том, что естественная миграция аденом верх-
них околощитовидных желез происходит в направлении верхнего заднего
средостения, слева - вдоль трахео-эзофагеальной борозды, справа - ретро-
трахеально кпереди от позвоночника. Нижние же аденомы мигрируют в пе-
реднее вехнее средостение, располагаясь в более поверхностной плоскости
по отношению к передней грудной стенке.
Патологически увеличенные нижние околощитовидные железы обычно
располагаются вблизи нижних полюсов щитовидной железы, иногда по зад-
ней, иногда по передне-боковой поверхности (рис. 10.12).
Рис. 10.13.
Аденома нижней околощитовидной
железы (2), расположенная в
тиреотимической связке, идущей от
нижнего полюса тиреоидной доли (1)
Рис. 10.12.
Аденома нижней околощитовидной
железы (2), прилегающая к нижнему
полюсу тиреоидной доли (1)
В 40-50 % случаев они находятся в тиреотимическом тракте или верх-
них полюсах тимуса (рис. 10.13). В целом, чем поверхностнее находится
аденома, тем более вероятно, что она исходит из нижних околощитовидных
желез.
Пункционная биопсия аденом околощитовидных желез является неже-
лательным элементом обследования пациента в силу возможного паратире-
77
г ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
оматоза (обсеменения клетками опухоли) окружающей клетчатки. Однако
если такое исследование было проведено (дифференциация с узлами щито-
видной железы), то следует учитывать вероятное сходство цитологической
картины с коллоидными либо атипичными (подозрительные на рак) тирео-
идными узлами. Дифференцирующим критерием в таких случаях была бы
окраска на тиреоглобулин или паратгормон, но реальные возможности та-
ких исследований весьма ограничены и требуют хотя бы изначального подо-
зрения на наличие гиперпаратиреоза.
Второе по частоте применения и первое по диагностическим возмож-
ностям визуализации - радиоизотопное сцинтиграфическое исследова-
ние околощитовидных желез с использованием радиофармпрепарата
99mTc-MIBI.
Ранее, в 80-90-х годах XX века применялось исследование околощи-
товидных желез с изотопом таллия (201Т1) самостоятельно или в методи-
ке вычитания изображений совместно со сцинтиграфией с 99тТс с чув-
ствительностью порядка 40-70 %. С открытием в начале 1990-х годов
Рис. 10.14. (а)
Хронологическая последовательность изображений (сканограмм) при сцинтиграфии с
99mTc-MIBI по двухфазной одноизотопной методике. Аденома околощитовидной железы
указана стрелкой на крайнем справа снимке в нижнем ряду
78
Раздел 10. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ГИПЕРФУИКЦИОНИРУЮЩИХ
ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
избирательности поглощения паратиреоидной тканью радиофармпрепа-
рата 99mTc-MIBI - изотопа технеция, соединенного с метокси-изобутил-
изонитрилом (катионный липофильный дериват изонитрила), другие изо-
топные препараты утратили свое значение. Сцинтиграфия с 99mTc-MIBI
носит определенный функциональный характер, хотя и не является аб-
солютно специфической для паратиреоидной ткани, так как органически
связанный изотоп имеет тропность и к другим тканям с высокой митохон-
дриальной активностью (в зоне шеи - это щитовидная и околощитовид-
ные железы, слюнные железы). Изображения, получаемые при сканиро-
вании, могут представлять собой статичную плоскостную картинку или
быть совмещенными с компьютерной томографией (так называемая од-
нофотонная эмиссионная компьютерная томография - ОФЭКТ или single
photon emission computerised tomography, SPECT), дающей трехмерное
изображение. Для получения изображения околощитовидных желез ис-
пользуют либо двухфазный протокол исследования (рис. 10.14. а,б,),
либо двухизотопный (субтракционный, основанный на вычитании изо-
бражений) протокол. Двухфазный протокол основан на разной скорости
вымывания изотопа из щитовидной и околощитовидных желез. Статич-
Рис. 10.14.(6)
Хронологическая последовательность изображений (сканограмм) при сцинтиграфии
с 99mTc-MIBI по двухфазной одноизотопной методике. Тень аденомы околощитовидной
железы видна на фоне тени щитовидной железы (слева вверху) и изолированно, после
вымывания изотопа из щитовидной железы (вверху справа и внизу)
79
г ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
ные снимки делаются на 10-15, 60 и 120-й минутах исследования после
в/в введения 740 МБк 99п1Тс-М1В1. Позитивным результатом считается
задержка изотопа в зоне возможной локализации паратиреоидной адено-
мы на отсроченных снимках. Важно делать снимки и на 60-й и на 120-й
минутах (в Украине преимущественно используют только 120-минутный
интервал), так как скорость вымывания изотопа может варьировать в
значительном диапазоне (рис. 10.14).
Субтракционный протокол сцинтиграфии основан на «вычитании» из
изображения, полученного при использовании 99mTc-MIBI (накапливается
и щитовидной, и околощитовидными железами) изображения щитовид-
ной железы, полученного при использовании тропного только к ней изо-
топа - предпочтительней использовать йод-128 (в Украине из-за дорого-
визны последнего используют технеций-99т-пертехнетат натрия). Для
этого первоначально назначают 12 МБк йода-123 за 2 часа до исследова-
ния. Двумя часами позднее проводят первое сканирование, затем вводят
740 МБк 99mTc-MIBI и повторяют сканирование. Изображение оценивают
после «вычитания» нормализованных по положению пациента снимков.
Позитивным считается очаг накопления, полученный после «вычитания»
Рис. 10.15.
Сканограммы аденомы околощитовидной железы, полученные при использовании
двухизотопной методики сцинтиграфии
ОФЭКТ (или 8РЕСТ)-исследование можно проводить при обоих вариан-
тах протоколов сцинтиграфии через 45 минут после инъекции 99mTc-MIBL
Сканирование захватывает не только область шеи, но и область средостения
и грудной клетки. Огромным преимуществом метода является возможность
оценить взаимное расположение щитовидной, и околощитовидных желез,
а также очаги эктопического накопления изотопа с точной их привязкой к
анатомическим структурам.
80
Раздел 10. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ГИПЕРФУНКЦИОНИРУЮЩИХ
ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
Рис. 10.16.
«Заднее» расположение очага накопления изотопа относительно фронтальной
плоскости щитовидной железы на сцинтиграмме, соответствующее верхней
околощитовидной железе
Очаги локального накопления изотопа классифицируют как задние и
передние (по отношению к задней поверхности щитовидной железы), что
более информативно. Фронтальная плоскость, проходящая через верхуш-
ку нижнего полюса доли щитовидной железы отделяет задние (почти всегда
соответствуют верхним околощитовидным железам - см. рис. 10.16) фоку-
сы захвата изотопа от передних (чаще соответствуют нижним околощито-
видным железам - см. рис. 10.17).
Серийные снимки при ЭФЭКТ-исследовании значительно точнее, чем
плоскостная сцинтиграфия.
Применение сцинтиграфии околощитовидных желез становится особен-
но важным при повторных операциях на шее, после одной или нескольких
безуспешных попыток хирургического лечения первичного гиперпаратире-
оза, при рецидивах последнего или подозрении на метастазы паратиреоид-
ной карциномы (рис. 10.18).
Эффективность метода достигает 80-95 %, однако существенно снижа-
ется при низкой гормональной активности и размерах аденомы, при гипер-
плазии околощитовидных желез или поражении нескольких желез. Так,
81
ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 10.17.
«Переднее» расположение очага накопления изотопа относительно фронтальной
плоскости щитовидной железы на сцинтиграмме, соответствующее нижней
околощитовидной железе
чувствительность для обнаружения одиночных паратиреоидных аденом до-
стигает 95-100 %, при гиперплазии железы снижается до 50-62 % , а при
множественных аденомах - до 37 % [40, 88]. При этом нужно помнить о
возможности ложно-отрицательных данных при двойной аденоме, когда
крупная и более активная опухоль доминирует на снимке и имитирует оди-
ночное поражение, хотя верное обнаружение двойных аденом не является
редкостью (рис. 10.19 и 10.20).
В настоящее время проводятся исследования других радиофармпрепара-
тов, обещающих большую диагностическую эффективность по сравнению с
99mTc-MIBI - это соединения технеция-99ш с тетрофосмином и фурифосми-
ном, однако в клиническую практику они еще не внедрены.
Другие визуализационные методы исследования имеют существенно
меньшую чувствительность, значительно меньшую специфичность и ис-
пользуются в основном при неэффективности вышеописанных методов.
Так, спиральная мультидетекторная компьютерная томография при
использовании 3 мм срезов и в/в контрастном усилении (нужно помнить о
затруднении последующего радиоизотопного исследования щитовидной же-
82
Раздел 10. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ГИПЕРФУНКЦИОНИРУЮЩИХ
ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
ISOTOPE : Тс-99п>
REFER.RCT.: 8.3 I18q
|Srnooth|
(1Г~ №
/9 - ?
Рис. 10.18.
Очаг эктопического накопления изотопа, соответствующий
метастазу паратиреоидной карциномы в ребро (указан стрелкой)
лезы) демонстрирует показа-
тели чувствительности в об-
наружении паратиреоидных
аденом до 56-60 % и 40 % -
для гиперплазии околощи-
товидных желез [88, 109].
Компьютерная томография
может оказаться полезной
при ложно-отрицательных
результатах сцинтиграфии и
сомнительных данных соно-
графии (наличие сопутству-
ющего многоузлового зоба)
даже при шейной локализа-
ции паратиреоидной адено-
мы (рис. 10.21).
При эктопическом вну-
тригрудном расположении
компьютерная томография
Рис. 10.19.
Двойные аденомы (нижних околощитовидных
желез), выявленные при сцинтиграфии
83
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА. ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 10.20.
Макропрепарат (слева) выявленных двойных аденом (нижней правой и верхней левой
околощитовидных желез) на сцинтиграмме (справа)
Рис. 10.21.
Компьютерная томограмма пациента с аденомой левой верхней
околощитовидной железы
84
Раздел 10. ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ГИПЕРФУИКЦИОНИРУЮЩИХ
ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
Рис. 10.22.
Компьютерная томограмма пациента с эктопически
расположенной аденомой околощитовидной
железы в средостении
обеспечивает более точную
топографию опухоли по от-
ношению к сосудам средосте-
ния (рис. 10.22).
Магнитно-резонансная
томография не имеет суще-
ственных преимуществ пе-
ред компьютерной томогра-
фией и используется реже.
К ее недостаткам относится,
как и при компьютерной то-
мографии, появление арте-
фактов, связанных с глота-
нием, дыханием и другими
движениями пациента, а
также низкая специфич-
ность результатов. В типич-
ном случае паратиреоидные
аденомы демонстрируют по-
вышенную интенсивность
сигнала при Т2-взвешивании и изоинтенсивность при Т1-взвешенном
сигнале. Возможно усиление сигнала при контрастировании с гадолини-
ем [88].
Ангиография сосудов, питающих околощитовидные железы, ис-
пользуется казуистически редко и преимущественно при безуспешной
локализации рецидивной или персистирующей опухоли (иногда со-
вместно с забором крови на определение сравнительной концентрации
паратгормона из правой и левой яремных вен для локализации стороны
поражения).
Необычайную популярность и перспективность демонстрирует в по-
следние годы метод позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), кото-
рый уже при первых сравнительных исследованиях с 18Г-фтор-дезокси-
глюкозой (FDG) показал более высокую чувствительность по сравнению со
сцинтиграфией, так же, как и с использованием нС-метионина [42, 79].
Препятствием к широкому внедрению метода ПЭТ остается высокая стои-
мость исследования.
В последние несколько лет появились сообщения о возможности со-
вмещения (компьютерное слияние - fusion) изображений, полученных
с помощью нескольких визуализационных методов - сцинтиграфии,
компьютерной томографии, ПЭТ, ангиографии, сонографии (рис. 10.23).
Такой «виртуальный» образ, по данным ряда авторов, позволил значи-
тельно повысить эффективность лечения рецидивов первичного гиперпа-
ратиреоза [122].
Кроме указанных ранее преимуществ верной дооперационной локали-
зации патологически измененных околощитовидных желез следует упо-
85
ПЕРВИ ЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА. ДИАГНОСТ И КИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 10.23.
Компьютерное слияние изображений нескольких методов визуализации
при рецидиве первичного гиперпаратиреоза (аденома отмечена
ярко-оранжевой светящейся точкой)
мянуть, что положительные и совпадающие (УЗИ 4- сцинтиграфия) резуль-
таты визуализационных исследований являются непреложным условием
выполнения мини-инвазивных хирургических вмешательств при первич-
ном гиперпаратиреозе, ставших столь популярными в последнее десятиле-
тие (в специализированных клиниках на долю этих операций приходится
45-80 % всех вмешательств).
86
Раздел 11
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
Отсутствие эффективной альтернативы хирургическому лечению пер-
вичного гиперпаратиреоза, равно как и разрушительное действие заболе-
вания на многие системы организма при его длительном течении, делают
операцию единственно верным тактическим вариантом ведения пациентов
после установления диагноза. Этому способствуют также успехи в совер-
шенствовании методики хирургического лечения первичного гиперпарати-
реоза, высокий уровень излечения (до 99 %) и низкий риск осложнений.
Опыт хирурга в операциях на околощитовидных железах, как и 80 лет
назад (при становлении паратиреоидной хирургии), остается главным,
определяющим успех хирургического вмешательства фактором. Это на-
глядно иллюстрируют следующие высказывания корифеев изучения пер-
вичного гиперпаратиреоза.
«Успех паратиреоидной хирургии должен опираться на способность
хирурга распознать околощитовидную железу, когда он ее увидит, знать
вероятные места скрытного расположения желез, а также его деликат-
ную технику оперирования, которая позволит применить эти знания»
(Edward D. Churchill, 1931) [88].
«Обнаружение аденомы околощитовидной железы опытным парати-
реоидным хирургом является более эффективным, чем использование те-
стов предоперационной визуализации; паратиреоидэктомия должна вы-
полняться только наиболее опытными хирургами-экспертами в данной
области, на них ложится ответственность за подготовку нового поколе-
ния экспертов в паратиреоидной хирургии» (Jhon Р. Bilezikian, 2002) [28].
«Паратиреоидная хирургия требует участия только исключительно
опытного в этой сфере специалста, иначе частота неудачных операций и
уровень осложнений окажутся недопустимо высокими» (Jhon Р. Bilezikian,
2009) [29]
Целью хирургического вмешательства является удаление одной или не-
скольких патологически увеличенных околощитовидных желез, обеспечи-
вающее восстановление постоянной нормокальциемии. Операция должна
сопровождаться минимально-возможной травмой окружающих тканей и
нормальных околощитовидных желез.
Несмотря на очевидные преимущества быстрого и эффективного из-
лечения первичного гиперпаратиреоза хирургическим путем, для ряда
пациентов остается актуальным вопрос взвешенного определения показа-
ний к операции. Поводом для этого стали несколько обстоятельств: возрас-
тающее число малосимптомных или асимптомных случаев болезни, очень
медленное ее прогрессирование у 2/3 пациентов с асимптомным вариантом
заболевания, потенциальные (пусть и невысокие) риски хирургического
вмешательства и анестезии, которые могут возрастать при интеркуррент-
ных патологических состояниях. Значимость данного аспекта проблемы
87
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
подтверждается тремя международными консенсусными руководствами
по ведению пациентов с асимптомным первичным гмперпаратиреозом, под-
готовленными под эгидой Национального Института Здоровья США (NIH)
и опубликованными в 1991, 2002 и 2009 годах [78, 28, 29]. Конечно же,
для Украины этот вопрос стоит сегодня не столь остро, ведь выявляются в
основном все еще достаточно яркие случаи заболевания, часто в запущен-
ном состоянии, когда никаких альтернатив хирургическому лечению не
существует. Однако с широким внедрением скрининга первичного гиперпа-
ратиреоза мы неминуемо окажемся перед фактом существования большого
количества пациентов с «мягкими» формами болезни, риск операции для
которых в силу возрастных либо иных проблем со здоровьем может оказать-
ся выше потенциальных преимуществ хирургического излечения.
Поэтому остановимся на показаниях к операции при различных клини-
ческих формах болезни.
Показания к операции
Операция показана при всех клинических симптомных формах пер-
вичного гиперпаратиреоза, то есть при лабораторно подтвержденном за-
болевании, имеющем типичные клинические проявления или последствия
длительно существующей гиперкальциемии или повышенного уровня па-
ратгормона.
На клинических проявлениях мы останавливались в соответствующем
разделе. Следует лишь напомнить, что при тщательном опросе и осмотре
больного, регистрации малозаметных нарушений психоневрологического
состояния на долю истинных асимптомных вариантов болезни останется со-
всем немного случаев.
Беременность не является противопоказанием к хирургическому лече-
нию. Предпочтительней оперировать во втором- триместре, но в случае тя-
желой гиперкальциемии срок беременности не играет роли в связи с транс-
плацентарным негативным влиянием высокого уровня кальция и риском
осложнений для плода (80 %), угрозой невынашивания беременности, ро-
довой слабости и других осложнений для матери (67 %) [94]. Операция в
последние недели беременности показана при критической гиперкальцие-
мии с одновременным рассмотрением вопроса о родоразрешении путем ке-
сарева сечения.
Чем выше уровень кальция в крови, тем более безотлагательной должна
быть операция, так как прогнозировать развитие гиперкальциемического
криза - потенциально летального осложнения - очень сложно.
Больные с выраженными нарушениями функции почек должны опери-
роваться в условиях возможности проведения гемодиализа в связи с риском
временного ухудшения почечной фильтрации.
При выборе тактики лечения для больных с истинным асимптом-
ным течением первичного гиперпаратиреоза следует опираться на реко-
мендации международной рабочей группы, впервые собранной под эгидой
Национального института здоровья США в 1990 г. Третий пересмотр подоб-
88
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ*
ных рекомендаций, состоявшийся на встрече в 2008 году, был изложен в
печати в 2009 г. [29]. Будет интересно проследить за тенденциями в лечении
асимптомного гиперпаратиреоза за последние 20 лет путем сравнения пред-
шествующих и текущих рекомендаций, как это изложено в таблице 11.1.
Таблица 11.1
Сравнение предшествующих и новых рекомендаций относительно пока-
заний к хирургическому лечению асимптомного первичного гиперпарати-
реоза1
Показатель измерения 1990 2002 2008
Сывороточный кальций ^верх- ней границы нормы) 1-1,6 мг/дл (0,25-0,4 ммоль/л) 1,0 мг/дл (0,25-0,4 ммоль/л) 1,0 мг/дл (0,25-0,4 ммоль/л)
Кальций в суточной моче (за 24 часа) >400 мг/сутки (>10 ммоль/ сутки) >400 мг/сутки (>10 ммоль/ сутки) Не указывается2
Расчетный кли- ренс креатинина Сниженный на 30% Сниженный на 30% Скорость клубочковой филь- трации? <60 мл/мин
Минеральная плотность костей (BMD) Z-критерий <-2,0 в области предплечья Т-критерий <-2,5 в любом месте3 Т-критерий <-2,5 в любом участке скелетаЗ и/или пред- шествующие переломы хруп- кости4
Возраст(лет) <50 <50 <50
1 Операция также показана всем пациентам, для кого медицинское на-
блюдение нежелательно либо невозможно.
2 Многие врачи по-прежнему считают суточную экскрецию кальция с
мочой >400 мг показанием к операции.
3 Поясничные позвонки, вся бедренная кость, шейка бедра или 33 %
(1/3) лучевой кости.
4 В соответствии с рекомендациями Международного Общества Клини-
ческой Денситометрии (International Society for Clinical Densitometry) ис-
пользование Z-критерия вместо Т-критерия более целесообразно для оцен-
ки BMD у пременопаузальных женщин и мужчин моложе 50 лет.
Авторы неоднократно подчеркивают в данных рекомендациях, что лишь
хирургическое лечение является исчерпывающим и окончательным, поэтому
при выборе наблюдательной лечебной тактики важно не только строго при-
держиваться предложенных критериев, но и учитывать необходимость ре-
гулярного мониторинга основных показателей (уровень кальция, паратгор-
мона, скорость клубочковой фильтрации или клиренс креатинина, а также
динамика минеральной плотности костей), по меньшей мере, 1 раз в году.
Кроме того, следует акцентировать внимание на том, что для пациен-
тов, моложе 50 лет, всегда предпочтительней операция, так как неуклонное
89
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
снижение минеральной плотности костей с возрастанием риска переломов
и пожизненный риск развития других необратимых системных изменений
более актуален для больных этого возраста. Другой серьезный критерий -
степень гиперкальциемии. Уровень кальция, превышающий верхнюю гра-
ницу нормы более чем на 0,25 ммоль/л (т.е. >2,8 ммоль/л) несовместим с
понятием асимптомного первичного гиперпаратиреоза и выбором иной,
кроме хирургической, лечебной тактики.
Особое влияние уделено характеристике почечной функции. В соответ-
ствии с рекомендациями K/DOQI было решено расценивать величину рас-
четной скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин (т.е. 3 стадия
хронической болезни почек), как серьезный аргумент в пользу операции,
несмотря на то, что причины, влияющие на функцию почек, могут быть
связаны не только с гиперпаратиреозом [29].
Наиболее аргументированными выглядят положения, касающиеся не-
обходимости операции в случае прогрессирования остеопороза при пер-
вичном гиперпаратиреозе. В их основу положено несколько рандомизиро-
ванных контролированных исследований, подтверждающих мнение, что
прогрессирующее снижение минеральной плотности костей наблюдается
и при легком асимптомном первичном гиперпаратиреозе, а с другой сторо-
ны, что лишь операция может остановить развитие и привести к регрессии
остеопороза при гиперпаратиреозе.
Подготовка к операции.
Большая часть пациентов с первичным гиперпаратиреозом не нужда-
ется в какой-либо специальной подготовке. Во многих странах мира, где
стоимость лечения во многом определяется длительностью пребывания в
стационаре, такие операции выполняют амбулаторно либо требуют госпи-
тализации на 1-3 дня. Исключения составляют пациенты с тяжелым тече-
нием гиперпаратиреоза, его осложнениями или серьезными интеркуррент-
ными заболеваниями.
Высокая гиперкальциемия (более 3,5 ммоль/л) требует энергичных мер
коррекции водно-электролитного состояния пациента. Однако при крайне
высокой гиперкальциемии, гиперкальцйемическом кризе такие действия
должны выполняться только в качестве предоперационной подготовки к не-
отложной операции (часто в течение первых суток, если не удается достичь
эффекта). Основным терапевтическим средством является проведение ин-
фузионной регидратирующей терапии физиологическим раствором, назна-
чение петлевых несолевых диуретиков (фуросемид) с контролем диуреза и
коррекцией уровня калия в крови. Количество вводимой жидкости может
достигать 4 л в сутки (300-500 мл/час) при значительном обезвоживании,
при этом диурез должен быть не менее 200-300 мл/час. Таким способом
удается незначительно понизить уровень кальция в крови (обычно не более
чем на 0,25-0,5 ммоль/л). Другие препараты (бисфосфонаты, кальцитонин,
эстрогены, глюкокортикоиды) дают менее выраженный эффект и отсрочен-
ное на 2-3-е суток действие.
90
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ’
Наиболее опасным осложнением первичного гиперпаратиреоза
является гиперкалъциемический криз (или гиперпаратиреоидный
криз) - термин, который принято употреблять по отношению к резко
возникшему эпизоду угрожающей жизни гиперкальциемии на фоне
существующего первичного гиперпаратиреоза. Это острое неотложное
состояние характеризуется комплексом неврологических и систем-
ных нарушений, связанных с резким повышением уровня сывороточ-
ного кальция, прежде всего ионизированной его формы. Как правило,
кальций при этом превышает 3,5 ммоль/л (ионизированный - выше 1,8
ммоль/л), а уровень паратгормона возрастает по сравнению с нормой не
менее, чем в 20 раз, хотя иногда и не наблюдается прямой зависимости
этих показателей.
Патофизиологические реакции и клинические симптомы гиперкальци-
емического криза связаны непосредственно с высокой концентрацией каль-
ция во внеклеточной жидкости и проявляются спутанностью сознания, сту-
пором, комой (в 40 % случаев) на фоне неукротимой рвоты, слабости, боли
в мышцах и суставах, лихорадки, судорог.
При развитии клинической картины гиперкальциемического криза
кроме интенсивной регидратационной терапии с форсированным диурезом
следует оценить возможности и доступность иных лечебных мероприятий
неотложного порядка. Наиболее эффективным может оказаться проведе-
ние экстренного гемодиализа с безкальциевым диализирующим раство-
ром. Внутривенное введение фосфатов позволяет связать внеклеточный
кальций, однако ценой формирования нерастворимых или малораствори-
мых соединений, способных вызвать почечную недостаточность, метаста-
тическую кальцификацию, инфаркты легких и миокарда. Поэтому эта ри-
скованная терапия требует особой осторожности и наличия возможности
подключения гемодиализа. Такую же опасность несет в себе назначение
ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), комплексующейся с ионами
кальция. Среди препаратов, позволяющих снизить уровень кальция, ре-
комендуют кальцитонин, митрамицин (пликамицин), глюкокортикоиды,
бифосфоиаты, но их гипокальциемическое действие незначительно, носит
отсроченный характер и малоэффективно в ургентных состояниях. Поэ-
тому главной задачей врачей интенсивной терапии является скорейшая
подготовка больного к операции - экстренному удалению опухоли около-
щитовидной железы, единственному спасительному для пациента способу
лечения.
Среди 406 пациентов, находившихся на лечении в хирургической кли-
нике Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии,
мы наблюдали 26 (6,4 %) случаев тяжелой гиперкальциемии, потребовав-
шей интенсивной терапии и неотложной операции. У всех больных ситуа-
цию удалось улучшить или стабилизировать в течение 1-2 суток путем фор-
сированного диуреза (в 2 случаях - с дополнением гемодиализа) и успешно
выполнить операцию по удалению паратиреоидной опухоли (в 5 случаях -
карциномы).
91
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Анестезиологический аспект операций при первичном
гиперпаратиреозе
В большинстве случаев операции выполняются под эндотрахеальным
комбинированным наркозом с использованием миорелаксантов короткого
действия. Хорошая релаксация мышц шеи необходима для создания до-
статочного обзора операционного поля и зоны ревизии околощитовидных
желез при относительно небольшом разрезе кожи. При значительном на-
рушении функции почек необходимы внимательный контроль водного ба-
ланса, электролитов, азотистого обмена, а также возможность обеспечения
гемодиализа при нарастании почечной недостаточности.
Гиперкальциемия усиливает сократимость миокарда. Хотя в экспери-
менте введение больших доз кальция вызывает сокращение диастолы и
остановку сердца в систоле, в клинической практике у больных гиперпара-
тиреозом плазменные концентрации крайне редко бывают настолько вы-
соки, чтобы существенно повлиять на сердечную мышцу. Следует также
помнить об усилении токсичности препаратов дигиталиса на фоне гипер-
кальциемии [75].
Специфические анестезиологические проблемы могут возникнуть после
удаления эндотрахеальной трубки, если во время хирургического вмеша-
тельства были повреждены один или оба гортанных нерва. Обструкция гор-
тани парализованными голосовыми связками может потребовать повторной
интубации для обеспечения вентиляции легких, о чем необходимо помнить
анестезиологу.
Основные принципы хирургического вмешательства при первичном
гиперпаратиреозе. Техника стандартной открытой операции
Хирургическое лечение первичного гиперпаратиреоза является един-
ственным исчерпывающим и окончательным методом лечения, однако
только в том случае, когда правильно определена форма заболевания - по-
ражение одной либо нескольких (чаще всех) околощитовидных желез (в
английском языке это общепринятое разделение на формы звучит как уни-
гляндулярное или мультигляндулярное заболевание). С этим связано опре-
деление верного объема операции - удаление одной или нескольких около-
щитовидных желез - и соответственно долгосрочный прогноз излечения.
Поэтому основные вопросы, стоящие перед хирургом, оперирующим
пациента с первичным гиперпаратиреозом, заключаются в следующем:
- действительно ли у пациента первичный гиперпаратиреоз?
- имеет место одиночное или множественное поражение околощитовид-
ных желез?
- как найти и где искать околощитовидные железы?
- как отличить здоровую железу от патологически измененной?
- как отличить гиперплазию околощитовидной железы от аденомы?
- как определить, верхняя ли это околощитовидная железа или ниж-
няя?
92
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
- что делать, если не обнаружены все (минимум 4) околощитовидные же-
лезы?
- что делать, если среди обнаруженных желез нет патологически увели-
ченной?
Первые два вопроса должны быть решены преимущественно еще до
операции. Если проблема лабораторного подтверждения первичного ги-
перпаратиреоза уже была подробно обсуждена в разделе 9 «Лабораторная
диагностика», то вопрос дифференцирования унигляндулярной и мулъ-
тигляндулярной форм болезни требует более детального обсуждения. Во
многом он пересекается с генетической предрасположенностью к первично-
му гиперпаратиреозу, о чем шла речь в первой части раздела 6 «Этиология,
патогенез и патоморфологические основы первичного гиперпаратиреоза».
В действительности, по-видимому, все случаи одновременного или по-
следовательного поражения всех околощитовидных желез (при исключе-
нии вторичного гиперпаратиреоза и литий-индуцированного первичного
гиперпаратиреоза) вызываются генетическими причинами - наследствен-
ными или приобретенными мутациями ряда генов. Это объясняет морфоло-
гические находки в околощитовидных железах, возможность одновремен-
ного наличия гиперплазии, аденом и даже карцином в разных железах, ведь
каждая клетка-паратиреоцит несет в себе запрограммированный стимул к
гиперплазии и неконтролируемому росту. Однако на практике оказывает-
ся, что не все генетические синдромы обладают одинаковой агрессивностью
в отношении развития гиперпластических процессов в околощитовидных
железах. Это, вероятно связано с действием не только генетических, но и
фенотипических, а также физиологических факторов. Подтверждают это
данные о частоте рецидивов при операциях с оставлением одной и более
околощитовидной железы при различных наследственных формах болезни.
Так, наиболее агрессивными оказываются случаи МЭН-1 синдрома, кото-
рые дают рецидивы с частотой более 50 % через 12 лет после изначально
успешной субтотальной паратиреоидэктомии [88]. Высокоагрессивными в
отношении последующего (асинхронного) развития рецидивов первичного
гиперпаратиреоза в оставшихся железах оказываются также случаи семей-
ного изолированного гиперпаратиреоза и тяжелого гиперпаратиреоза ново-
рожденных. К числу менее агрессивных синдромов относят МЭН-2а син-
дром, случаи спорадической гиперплазии околощитовидных желез, случаи
двойных аденом (которые многие считают лишь первым проявлением муль-
тигляндулярной болезни всех желез). При этих вариантах удаление лишь
увеличенных макроскопически желез (как правило, двух) ведет к прием-
лемым отдаленным результатам. Частота рецидивов составляет около 9 %
(от 1 % до 16 % по разным данным) со средним промежутком после первой
операции в 4 года [88]. На результатах оценки частоты рецидивов строится
и представление о возможности одновременного развития истинных аде-
ном двух околощитовидных желез. Так, частота рецидивов после удаления
двойных аденом сравнима с частотой рецидивов после одиночной опухоли
и составляет 1-2 % , что значительно ниже частоты рецидивов после опера-
93
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
ций по поводу мультигляндулярной болезни. Т. Brothers и N.W. Thompson
[34] считают, что у пациентов старше 65 лет частота двойных аденом воз-
растает существенно и составляет 9 %. Трое из пятерых наших пациентов с
двойными аденомами также были в возрасте старше 60 лет.
Идеальным вариантом дооперационного обследования было бы полу-
чение исчерпывающей информации о возможном генетическом характере
болезни с анализом вероятных мутаций в MENl-гене, RET-протоонкогене
(МЭН-2а синдром), HRPT2-rene (HPT-JT синдром) или гене CASR (пато-
логия кальций-чувствительных рецепторов), которые контролируют боль-
шинство известных наследственных вариантов первичного гиперпаратире-
оза. Пока, к сожалению, такой подход не может быть полностью реализован
даже в развитых странах с высоким технологическим уровнем медицинской
помощи и страховой компенсацией затрат пациенту. Поэтому крайне важ-
но обращать внимание на клинико-анамнестические данные и проводить
клинико-генеалогическое исследование с использованием простых доступ-
ных маркеров болезни (кальций и паратгормон крови, кальций суточной
мочи) среди кровных родственников пациента при малейшем подозрении
на возможную наследственную форму недуга. По данным литературы [20,
36] и результатам собственных исследований [16], наследственный харак-
тер болезни (а следовательно, и мультигляндулярная форма) может быть об-
наружен у 15-20 % пациентов с первичным гиперпаратиреозом. При этом у
причиной заболевания будет МЭН-1 синдром с мутацией соответствующе-
го гена в 11 -й хромосоме. Подозрительными на возможную наследственную
природу болезни следует считать все случаи заболевания в возрасте моложе
30-40 лет, признаки наличия соответствующих компонентов известных син-
дромов, данные о характерных клинических симптомах у родственников,
длительный анамнез с началом проявлений в молодом возрасте, все случаи
рецидивов заболевания.
Другими свидетельствами множественного поражения околощитовид-
ных желез до операции могут быть результаты визуализационных иссле-
дований - обнаружение более, чем одной увеличенной околощитовидной
железы при сонографии или сцинтиграфии является существенным аргу-
ментом в пользу мультигляндулярной болезни и должно стать толчком к
детальному клинико-генеалогическому исследованию доступных кровных
родственников пациента еще до операции. Однако даже при таком подходе
неизбежны диагностические ошибки, так как генетически опосредованные
варианты болезни могут быть вызваны появлением новой мутации в заро-
дышевой клетке и не иметь наследственного «прошлого» (не менее 10-20 %
всех случаев наследственных форм). Поэтому дальнейшие шаги дифферен-
циации одиночного или множественного поражения околощитовидных же-
лез связаны с интраоперационным и послеоперационным этапами диагно-
стики.
К счастью, основным морфологическим вариантом первичного гиперпа-
ратиреоза (80-90 % случаев) является одиночная аденома околощитовид-
ной железы. Выявление одиночной аденомы, совпадающее по локализации
94
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ‘
с результатами дооперационной визуализационной диагностики (соногра-
фия + сцинтиграфия), с большой вероятностью (90-95 %) свидетельствует
в пользу унигляндулярной формы болезни [97]. На этом основано широкое
применение на протяжении последних 10 лет малоинвазивных нацеленных
операций, которые, как правило, не предусматривают ревизию других око-
лощитовидных желез. Однако наиболее безопасна в аспекте интраопераци-
онной диагностики мультигляндулярной болезни традиционная открытая
хирургическая операция с осмотром всех околощитовидных желез. Под-
спорьем в интраоперационном определении множественного поражения
околощитовидных желез служит макроскопическая и микроскопическая
оценка, взвешивание удаленных желез, а также экспресс-определение гра-
диента падения концентрации сывороточного паратгормона (при наличии
соответствующего оборудования).
Еще 10-15 лет назад хирургам во время операции приходилось руковод-
ствоваться только макроскопической визуальной оценкой околощитовидной
железы и срочным гистологическим исследованием ее фрагмента, которое
могло подтвердить наличие гиперплазии на основании увеличенной про-
лиферативной активности (цитоз) и уменьшения содержания стромального
жира. Это давало основание поставить интраоперационный диагноз гипер-
плазии околощитовидной железы, заподозрить вероятную мультиглянду-
лярную форму заболевания и решить вопрос об объеме операции - удале-
нии одной или нескольких желез. Последующее взвешивание удаленных
желез считалось дополнительным критерием диагностики, если вес железы
превышал верхнюю границу нормы - 60-70 мг. Еще одним относительным
критерием служит, по мнению некоторых авторов [117], проба с опусканием
околощитовидной железы (отделенной от окружающего жира) в воду - ги-
перплазированная железа тонет, а нормальная всплывает на поверхность в
силу большего содержания интерстициального жира. На основании такого
комплексного диагностического подхода частота выявления мультиглян-
дулярного варианта первичного гиперпаратиреоза с гиперплазией несколь-
ких околощитовидных желез составляла около 15 %. В настоящее время
хирурги склонны в большей степени полагаться на функциональную диа-
гностику одиночного либо множественного поражения околощитовидных
желез, основанную на интраоперационном этапном определении уров-
ня паратгормона в крови. Падение уровня паратгормона по сравнению с
дооперационным на 50 % и более (с достижением нормального диапазона
концентраций) через 5-15 минут после удаления патологически изменен-
ной железы считается доказательством полноты операции, то есть удале-
ния всех гиперфункционирующих желез [88]. При таком подходе частота
мультигляндулярной формы первичного гиперпаратиреоза снизилась до
4-5 % [77]. Подтверждением большей аргументированности такого функ-
ционального подхода к интраоперационной диагностике является тот факт,
что далеко не все гиперплазированные околощитовидные железы являются
источником выработки избытка паратгормона. В препаратах щитовидной
железы после тиреоидэктомии нередко обнаруживают случайно удаленные
95
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
околощитовидные железы с морфологическими признаками гиперплазии,
которые однако не вызывали первичного гиперпаратиреоза. В то же время
и метод интраоперационного экспресс-определения концентрации парат-
гормона в крови не лишен ошибок, о чем неоднократно сообщалось в лите-
ратуре [88, 101, 121], а критерии оценки его продолжают дискутироваться
как в отношении временного интервала (5-10-15-30 мин), так и в отношении
градиента снижения концентрации (40-50-60 % или до нормальных значе-
ний). Стоимость подобных интраоперационных исследований остается до-
статочно высокой для того, чтобы метод мог найти широкое применение в
реальных экономических условиях современной медицины Украины. Ис-
пользование же экспресс-определения паратгормона в специализированной
крупной клинике, безусловно, оправданно.
Таким образом, несмотря на научно-технический прогресс в технологи-
ческом обеспечении операций по поводу гиперпаратиреоза, основная роль
в определении характера изменений околощитовидных желез и объема их
резекции при первичном гиперпаратиреозе по-прежнему принадлежит хи-
рургу и опирается на его персональный опыт, клиническую, макроскопиче-
скую и гистологическую оценку обнаруженных изменений.
В нашей хирургической клинике для решения вопроса о наличии муль-
тигляндулярной формы первичного гиперпаратиреоза врачи располагают
возможностями интраоперационной экспресс-биопсии околощитовидных
желез, взвешивания препаратов на аналитических электронных весах,
исследования уровня паратгормона плазмы в течение 12-24 часов. Особое
внимание мы уделяем дооперационному обследованию, лабораторному
скринингу болезни среди родственников, визуальной оценке желез при их
ревизии. Даже такой арсенал средств позволил правильно определить объ-
ем операции для 400 из 406 (98,5%) пациентов, для которых первичное хи-
рургическое лечение оказалось исчерпывающйм (не считая 4 случев рака
околощитовидной железы, у которых развились метастазы опухоли). Муль-
тигляндулярная форма болезни зарегистрирована в 57 случаях (14 %),
причем у 41 пациента был подтвержден или обоснованно заподозрен один
из наследственных вариантов первичного гиперпаратиреоза (в 9 случаях - в
составе МЭН 1 синдрома). У 5 пациентов обнаружено сочетание аденомы и
гиперплазии околощитовидных желез, а у 1 - аденомы, карциномы и гипер-
плазии (все больные с МЭН 1 синдромом). В большинстве случаев пораже-
ния нескольких околощитовидных желез - 47 пациентов - мультиглянду-
лярная форма первичного гиперпаратиреоза проявлялась гиперплазией 2-4
околощитовидных желез (преимущественно трех из четырех). У 4 больных
(1 %) выявлены истинные двойные аденомы спорадического генеза. У по-
давляющего же числа больных (349 из 406 пациентов) выявлено поражение
только одной околощитовидной железы - 326 аденомы, 15 гиперплазий и 8
карцином, что составило 86% от всех прооперированных. Сводные данные
обо всех выявленных патоморфологических вариантах первичного гипер-
паратиреоза у больных, подвергнутых хирургическому лечению, представ-
лены в таблице 11.2.
96
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
Таблица 11.2.
Патоморфологические варианты поражения околощитовидных желез
у больных первичным гиперпаратиреозом, прооперированных в клинике.
\ Патология Аденома Гиперплазия Рак
Одиночная Двойная В сочетании с ги- перплазией другой (других) желез Одиночная Множественная Изолированный В сочетании с адено- мой и гиперплазией остальных желез
Число наблюдений 326 4 5 15 47 8 1
Всего: 335 62 9
Рассмотрим основные этапы
стандартной открытой операции
по поводу первичного гиперпарати-
реоза.
Операция осуществляется с ис-
пользованием хирургического до-
ступа, аналогичного доступу к
щитовидной железе. После воротни-
кообразного разреза кожи и платиз-
мы вдоль нижней шейной складки
(обычно на 2 см выше яремной вы-
резки) длиной 5-8 см (разрез Кохера)
верхний лоскут кожи вместе с пла-
тизмой отпрепаровывается кверху на
5-7 см (обычно до вырезки щитовид-
ного хряща), а нижний - до яремной
вырезки рукоятки грудины. Прети -
реоидные мышцы не пересекаются в
поперечном направлении, а разъеди-
няются по средней линии (вдоль бе-
лой линии шеи) на всем протяжении
от верхнего края щитовидного хряща
до яремной вырезки грудины. Четко
ориентируясь в расположении лист-
ков глубокой фасции шеи, двигаясь
между передней поверхностью щи-
товидной железы и париетальным
листком глубокой фасции хирург
проводит осторожную мобилизацию
Рис. 11.1.
Вид операционной раны перед началом
ревизии околощитовидных желез при
стандартной операции
(Из [88] с разрешения автора)
97
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
претиреоидных мышц в стороны (латерально) с ретракцией этих мышц вме-
сте с грудино-ключично-сосцевидными (кивательными) мышцами крючка-
ми латерально. Операционное поле на этом этапе представляет собой ромбо-
видное пространство, ограниченное с боков отведенными претиреоидными
и кивательными мышцами, сверху - щитовидным хрящом и верхним ло-
скутом кожи, снизу - яремной вырезкой рукоятки грудины. Дно раны обра-
зовано перстневидным хрящом и предгортанной клетчаткой (краниально),
передней поверхностью щитовидной железы и претрахеальной клетчаткой
с верхними полюсами тимуса (каудально), как это схематично изображено
на рис. 11.1(23-5).
Следующим этапом будет ревизия зон типичной локализации верхних
и нижних околощитовидных желез с каждой стороны. Начинать следует
с той стороны, где, по данным дооперационной визуализации находится
увеличенная околощитовидная железа. Всегда необходимо помнить о том,
что данные методов инструментальной локализации околощитовидных же-
лез могут оказаться неточными или ошибочными, то есть хирург (а в слу-
чае предполагаемой первоначально малоинвазивной операции и пациент)
должен быть готов к последовательному поиску и визуальной оценке всех
околощитовидных желез. Для доступа к задне-латеральной поверхности
обеих долей щитовидной железы и осмотра ретротиреоидного пространства
необходимо пересечь среднюю щитовидную вену (рис. 11.1). После этого
Рис.11.2.
Вид на боковую поверхность щитовидной железы после пересечения срединной вены
(начало ревизии околощитовидных желез в типичных местах их локализации).
(Из Randolph G.I/IZ. Surgery of the thyroid and parathyroid glands. Philadelphia: Elsevier
Science (USA), 2003 с разрешения автора)
98
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
Рис. 11.3.
Расположение верхних (1) и
нижних (2) околощитовидных желез по
отношению к фронтальной плоскости
прохождения возвратных гортанных
нервов на схеме слева
(Из Randolph G. W. Surgery of the
thyroid and parathyroid glands.
Philadelphia: Elsevier Science (USA),
2003 с разрешения автора)
и на фотографии вверху
99
ПЕРВИ ЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕ ЧЕН ИЯ
Рис. 11.4.
Фронтальный и латеральный вид на
зону вероятного расположения верхних
околощитовидных желез
(Из Randolph G. I/IZ. Surgery of the thyroid
and parathyroid glands. Philadelphia: Elsevier
Science (USA), 2003 с разрешения автора)
щитовидная железа пальцем или ин-
струментом смещается в противопо-
ложную зоне осмотра сторону (рис.
11.2). Проводится бескровная, очень
осторожная и последовательная ре-
визия зон типичного расположения
верхней и нижней околощитовидной
железы с каждой стороны. Если на
этом этапе сразу же не обнаружены
патологические или нормальные око-
лощитовидный железы, то далее сле-
дует отыскать возвратный гортанный
нерв для постоянного контроля за
его целостностью в процессе диссек-
ции тканей, а также для определения
принадлежности обнаруженной око-
лощитовидной железы к верхней или
нижней паре.
Напомним, что наклонная пло-
скость возвратных гортанных
нервов по отношению к трахее
разделяет верхние и нижние око-
лощитовидные железы таким обра-
зом, что нижние всегда находятся
над этой плоскостью (вентральнее),
а верхние - под ней (дорзальнее).
Этот дифференциальный признак
является очень важным и стойким
анатомическим критерием, кото-
рый хорошо иллюстрирует схема и
интраоперационное фото, на кото-
ром аденомы верхней (1) и нижней
(2) околощитовидных желез при
синдроме МЭН 1 разделены возврат-
ным нервом (рис. 11.3).
Дальнейший сценарий операции
зависит от того, насколько успеш-
ным будет поиск обеих нижних и обе-
их верхних околощитовидных желез
в местах их типичной локализации и
идентификация патологической же-
лезы (желез).
Нормальная топография око-
лощитовидных желез описана в
разделе 3 «Анатомия и морфоло-
100
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
гия околощитовидных желез», а
возможные эктопические вариан-
ты расположения, связанные с эм-
бриональной закладкой желез - в
разделе 2 «Эмбриология околощи-
товидных желез». Наиболее полно
расположение околощитовидных
желез изучено и изложено в работах
G. Akerstrom, С. Wang J. Gilmore
[21, 49,118]. Суммируя литератур-
ные данные и результаты собствен-
ных наблюдений, напомним, что
верхние околощитовидные железы
(или РIV) эмбриологически связаны
с закладкой бокового зачатка щито-
видной железы (С-комплекса). Их
путь эмбриональной миграции от IV
жаберного кармана более короткий,
чем для нижних околощитовидных
желез, а соответственно вариабель-
ность расположения незначитель-
на. Нормальным положением для
верхних околощитовидных желез
считается приближенность к соч-
ленению перстневидного и перед-
него рога щитовидного хряща (в
радиусе 1 см вокруг). Эта точка яв-
ляется более устойчивым ориенти-
ром, чем точка пересечение нижней
щитовидной артерии и возвратно-
го нерва, также используемая для
описания нормального положения
верхних околощитовидных желез.
По мнению многих авторов, они
расположены в 80 % случаев на 1
см краниальнее этого перекреста,
вблизи задне-боковой поверхности
щитовидной железы. В менее ти-
пичном варианте (15 %) верхние
железы непосредственно прилегают
к задне-латеральной поверхности
верхней половины доли щитовид-
ной железы, порой - очень близко к
точке впадения возвратного гортан-
ного нерва в гортань. Если верхняя
Рис. 11.5.
Фронтальный и латеральный вид на
зону вероятного расположения нижних
околощитовидных желез
(Из Randolph G.W. Surgery of the thyroid
and parathyroid glands. Philadelphia: Elsevier
Science (USA), 2003 с разрешения автора)
101
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
околощитовидная железа не видна на боковой поверхности верхней по-
ловины тиреоидной доли, ее нужно искать глубже, для чего необходимо
тщательно освободить поверхность щитовидной железы от фасциальных
листков вплоть до истинной капсулы щитовидной железы, иногда - до
видимости боковой поверхности хрящей гортани. Околощитовидная же-
леза находится в окружении рыхлой жировой клетчатки, которую следу-
ет осторожно раздвигать диссектором или пинцетом. В ряде случаев ме-
сто расположения верхней околощитовидной железы прикрыто отрогом
тиреоидной ткани, именуемым бугорком Цукеркандля. Его нужно осто-
рожно мобилизовать и приподнять, так как под ним проходит обычно
дистальный отрезок возвратного гортанного нерва. Иногда для облегче-
ния поиска, особенно между щитовидной железой и гортанью, приходит-
ся лигировать верхние сосуды тиреоидной доли. В 3-4 % случаев верхние
околощитовидные железы могут располагаться на большем отдалении от
задне-боковой поверхности щитовидной железы (ретроэзофагеально, ре-
тротрахеально, позади гортани либо выше верхнего тиреоидного полю-
са). Зона поиска нормального расположения верхних околощитовидных
желез проиллюстрирована рисунком 11.4.
Эктопическое расположение верхних околощитовидных желез ас-
социируется с неполной либо избыточной эмбриональной миграцией, то
есть может представлять собой расположение между латеральной поверх-
ностью щитовидной железы и сонной артерией (иногда непосредственно
прилегая к сонной артерии в ее футляре) или же оказываться погружен-
ной в ткань щитовидной железы на уровне средней трети боковой доли.
Нижние околощитовидные железы (Р III) имеют более вариабельное,
чем верхние железы, расположение на шее, что связано с их достаточно
длинным путем эмбриональной миграции от III жаберного кармана вниз со-
вместно с зачатком тимуса до уровня нижних полюсов щитовидной железы.
В типичных случаях (около 50 %) РIII железы расположены в радиусе 1 см
от нижнего полюса - ниже, латерально или дорзально по отношению к нему.
В 8 % отмечено расположение нижних околощитовидных желез кнутри от
нижнего полюса, между ним и трахеей. В 10-12 % случаев - кнаружи от
нижнего полюса, в виде отдельно лежащего образования. Как правило, око-
лощитовидные железы находятся внутри дольки рыхлой жировой ткани,
частично просвечивая через нее в виде более коричневатых, чем жир, ово-
идных образований. Будучи интимно связаны с миграцией тимуса, нижние
околощитовидные железы в значительном по частоте количестве случаев
(от 25 % до 39 %) располагаются вблизи нижних полюсов щитовидной же-
лезы в толще или на поверхности правой или левой тиреотимических свя-
зок - рудиментарных (у взрослых) остатков верхних полюсов тимуса, ко-
торые претерпевают с возрастом естественную жировую дегенерацию. Зона
поиска нижних околощитовидных желез представлена на рисунке 11.5.
Эктопическое расположение нижних околощитовидных желез, как
и верхних, может быть обусловлено их неполной или избыточной эмбрио-
нальной миграцией. Так, около 3 % нижних околощитовидных желез
102
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ<
перемещаются вследствие избыточной миграции книзу в переднее верхнее
средостение, более или менее глубоко в грудную клетку, но обычно в составе
тимуса. Очень редко аденомы из нижних околощитовидных желез находят
вне тимуса в переднем средостении в аорто-пульмонарном окне. Высокая
эктопия нижних околощитовидных желез (то есть недостаточная их мигра-
ция) встречается реже - в 1 % случаев - и всегда ассоциируется с участком
ткани тимуса (оставшейся на пути его миграции). Место расположения та-
кой эктопии большей частью связано с бифуркацией сонной артерии, хотя
может находиться и выше - вплоть до угла челюсти, рядом с подъязычной
костью. Около 1 % случаев расположения нижних околощитовидных же-
лез приходится на интратиреоидную их локализацию. Парадоксально, но
подтверждено статистикой, что более часто интратиреоидное расположе-
ние касается нижних, а не верхних желез, хотя последние и проходят свой
эмбриональный путь вместе с боковым зачатком щитовидной железы. Ин-
тересную интегральную картину интратиреоидной локализации парати-
реоидных аденом при первичном гиперпаратиреозе продемонстрировали
испанские исследователи, охарактеризовав вероятность расположения раз-
личных околощитовидных желез внутри паренхимы щитовидной железы
фразой: «Чаще справа и чаще нижняя» [90].
Кроме эктопии, обусловленной эмбриональной миграцией околощи-
товидных желез, существует высокая вероятность эктопии, вызванной
так называемой приобретенной миграцией, что связано с длительным
существованием увеличенной околощитовидной железы и действием на
нее силы тяжести, движений скелетных мышц, глотательных и дыха-
тельных движений, присасывающего отрицательного давления в грудной
клетке, а также вертикальным шейно-медиастинальным направлением
фасциальных слоев. Приобретенная миграция имеет специфическое раз-
личное направление для верхних и нижних околощитовидных желез. Ее
особенностью и отличием от эмбриональной эктопии является сохране-
ние естественных источников кровоснабжения. Так верхние околощи-
товидные железы, особенно склонные к такой миграции, устремляются
вдоль превертебральной фасции книзу и кзади, заканчивая свой путь в
пара- и ретроэзофагеальном пространстве, иногда - между пищеводом и
трахеей. При этом возвратный гортанный нерв оказывается на поверхно-
сти аденомы, что делает его уязвимым при удалении опухоли, особенно
справа (рис. 11.6).
Нижние околощитовидные железы менее склонны к такой миграции.
Направление их смещения обычно книзу в передне-верхнее средостение -
либо в пространство между трахеей и тимусом, либо в толщу тиреотими-
ческой связки и тимуса. Пути приобретенной миграции аденом верхних и
нижних околощитовидных желез представлены на рис. 11.7 и рис. 11.8.
Наглядную классификацию нормального, расширенного нормально-
го, эктопического и мигрирующего (приобретенная миграция) положения
верхних и нижних околощитовидных желез приводит G.W. Randolph [88]
(табл. 11.3):
103
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 11.6.
Интраоперационный вид на большую аденому верхней правой околощитовидной железы,
подвергнутой приобретенной миграции, расположенной в заднем верхнем средостении с
проходящим над ней возвратным гортанным нервом (поднят диссектором)
Рис. 11.7.
Пути приобретенной миграции аденом
верхних околощитовидных желез
Рис. 11.8.
Пути приобретенной миграции аденом
нижних околощитовидных желез
(Из Randolph G.W. Surgery of the thyroid and parathyroid glands. Philadelphia: Elsevier
Science (USA), 2003 с разрешения автора)
104
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ'
Таблица 11.3.
Локализация нормальных и патологически измененных околощитовид-
ных желез в соответствии с их эмбриологической закладкой
и приобретенной миграцией
Тип около- щитовидных желез Нормальное и эмбриологически обусловленное положение Приобретен- ная миграция аденом
Нормальное Расширенное нормальное Эктопическое Миграция
Верхние (Р IV) 80 % в окруж- ности 1 см от перстневидно- щитовидного хрящевого соч- ленения (1см краниальнее тчки пересе- чения нижней щитовидной ар- терии и возврат- ного нерва) • 15 % на задне-боковой поверхности верхней по- ловины боковой доли щитовид- ной железы - 3 % ретроэ- зофагеально, ретроларинге- ально • 1 % выше верхнего полю- са боковой доли - <1 % - интра- тиреоидно • <1 % - вбли- зи сонной арте- рии или в клет- чатке впереди от лестничных мышц Часто. Пара- или ретрофаринге- ально, ретроэ- зофагеально. Может оказать- ся ниже, чем нижние (Р III) железы
Нижние (РШ) 50 % в окруж- ности 1 см от нижнего полю- са боковой доли щитовидной железы (ниже, латеральнее, кзади) • 25-30 % в ти- реотимическом тракте (связке). • 10-12 % >1 см латеральнее нижнего полюса • 8 % медиаль- но на трахее • 3 % - в переднем средо- стении в составе нижней части тимуса • 1 % - неопу- стившиеся (связаны с сонной артери- ей на уровне ее бифуркации, высоко на шее на уровне угла челюсти или подъязычной кости, часто прилегают к остаткам зачат- ков тимуса) - 1 % - под капсулой щито- видной железы Редко. Опускаются в переднее средо- стение внутри или латерально от тимуса
Таким образом, данный этап хирургической операции, заключающий-
ся в поиске всех (как минимум - четырех) околощитовидных желез, осмо-
тре и верификации признаков патологических изменений в них, должен в
подавляющем большинстве случаев закончиться успешной локализацией
105
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
аденомы (гиперплазии) околощитовидной железы и ее удалением, что и
составляет смысл хирургического лечения первичного гиперпаратиреоза.
Первоначальный осмотр и исследование мест типичной (нормальной) ло-
кализации околощитовидных желез выглядит настолько логичным и есте-
ственным, что, казалось бы, и не требует дополнительного обсуждения. Од-
нако большая часть ошибок, повлекших за собой выполнение нерадикальной
операции и соответственно необходимость в повторном хирургическом вме-
шательстве, связана не с атипичным или эктопическим расположением око-
лощитовидных желез, а с невнимательным обследованием мест их обычной
локализации. Об этом говорят все авторы, исследовавшие причины рециди-
вов первичного гиперпаратиреоза [56, 88, 109, 111, 114]. Поэтому нелишним
будет еще раз акцентировать внимание на первоочередной важности тща-
тельного, бескровного, осторожного последовательного обследования пози-
ций обычного расположения околощитовидных желез. В 85-90 % случаев
в результате таких действий будет обнаружена патологически измененная
околощитовидная железа, ставшая причиной первичного гиперпаратиреоза
у данного пациента, если не было весомых аргументов в пользу множествен-
ного поражения желез (мультигляндулярное заболевание). При отсутствии
подозрения на мультигляндулярное заболевание обнаружение патологиче-
ски измененной железы на фоне двух других желез, имеющих нормальный
вид, как правило, бывает достаточным для завершения операции, даже если
четвертая железа не была визуализирована при ревизии мест обычной и рас-
ширенной обычной локализации околощитовидных желез [56].
Если среди обнаруженных четырех желез не определяются признаки
гиперпластической патологии (размер, форма, цвет, гистологические при-
знаки гиперплазии, вес), то остается подозревать наличие дополнительной,
пятой околощитовидной железы (обязательно после повторной ревизии
обнаруженных образований и верификации каждого их них как околощи-
товидной железы). Если же найдено менее четырех желез и патологически
измененной среди них нет, то следует перейти к следующему этапу - рас-
ширенному поиску околощитовидных желез в позициях их более редкой
локализации, местах приобретенной миграции увеличенных желез и, нако-
нец, в местах истинно эктопического эмбрионального расположения. Для
того чтобы такой расширенный поиск был систематическим и осознанным,
необходимо определиться, какая именно околощитовидная железа не най-
дена: верхняя или нижняя, справа или слева. Расширенный поиск следует
проводить в соответствии с указанной выше вариабельностью расположе-
ния верхних и нижних околощитовидных желез в порядке от более вероят-
ной локализации - к менее вероятной (см. также табл. 11.2).
Если в результате такого поиска «пропавшая» околощитовидная железа
не найдена, стоит рассмотреть возможность интратиреоидного расположе-
ния железы (более характерного для нижних желез) - от субкапсулярного до
полностью внутрипаренхиматозного. При этом отдается предпочтение рассе-
чению щитовидной железы - тиреотомии, а не удалению доли и тем более не
тиреоидэктомии. Гемитиреоидэктомия увеличивает образование рубцов в зоне
106
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
операции, что усложняет возможные повторные вмешательства. Кроме того,
удаление части или целой щитовидной железы уменьшает васкуляризацию
оставшихся нормальных околощитовидных желез, что может стать причиной
постоянной гипокальциемии после удаления паратиреоидной аденомы. При
решении вопроса о возможном интратиреоидном расположении околощито-
видной железы целесообразно ориентироваться на результаты дооперационно-
го ультразвукового исследования, а если они противоречивы - воспользовать-
ся возможностями интраоперационной сонографии (необходимо переносное
оборудование и специальный датчик). При имеющихся технических возмож-
ностях для экспресс-определения концентрации паратгормона в крови, стоит
использовать последовательную пальпацию доли щитовидной железы - после
этого концентрация паратгормона возрастает в 1,5-3 раза, что подтверждает
наличие интратиреоидной околощитовидной железы.
Если в результате расширенного поиска «пропавшая» околощитовид-
ная железа была найдена и оказалась патологически измененной, операция
может быть закончена ее удалением.
Если найденная четвертая околощитовидная железа оказывается нор-
мальной, стоит еще раз взвесить вероятность существования пятой, до-
полнительной железы. Статистика лидеров в области изучения первичного
гиперпаратиреоза свидетельствует, что при доказанном диагнозе первичного
гиперпаратиреоза и нормальных четырех обнаруженных железах пятая око-
лощитовидная железа окажется скорее аденомой, чем гиперплазией. Хотя
дополнительные нормальные околощитовидные железы удается верифици-
ровать у 5 % людей, частота аденомы пятой железы как причины первично-
го гиперпаратиреоза очень низка. Так, С. Russel и соавторы среди 2000 паци-
ентов, оперированных по поводу первичного гиперпаратиреоза, установили
в качестве причины болезни аденому пятой околощитовидной железы лишь
в 0,7 % случаев [92]. При мультигляндулярпом варианте гиперпаратиреоза,
особенно при вторичном гиперпаратиреозе, где каждая клетка-паратиреоцит
имеет стимул к росту и делению, частота выявления дополнительных око-
лощитовидных желез оказывается намного выше - до 13-25 % случаев, что
связано с гиперплазией так называемых рудиментарных околощитовидных
желез (весом не более 5 мг), расположенных вдоль пути эмбриональной за-
кладки околощитовидных желез, обычно в жировой клетчатке в непосред-
ственной близости к нормально расположенным и анатомически развитым
основным четырем железам. Такую цепочку микроскопических скоплений
клеток-зачатков околощитовидных желез образно называют жемчужным
ожерельем из-за характерной проекции их на контур шеи.
В большинстве случаев локализацией дополнительных околощитовид-
ных желез оказывается тимус или тиреотимическая связка. Поэтому дву-
стороннее удаление верхних рогов тимуса показано при безрезультатном
поиске причины гиперпаратиреоза.
После всех вышеизложенных хирургических процедур, направленных на
выявление причины первичного гиперпаратиреоза и удаления патологических
желез, может оказаться, что все четыре железы найдены, а патологически из-
107
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
мененных среди них (включая возможные дополнительные) нет. В таком слу-
чае наиболее целесообразным решением будет прекратить дальнейшие поиски
и закончить операцию закрытием операционной раны. Продолжать поиск
аденомы околощитовидной железы глубоко в средостении и грудной клетке,
используя стернотомию, будет необоснованно на этом этапе операции.
Вероятность внутригрудного медиастинального расположения парати-
реоидной аденомы действительно существует, и частота ее может достигать
5-21 %, по данным разных авторов [56, 65, 66, 109], однако большинство
из этих образований находятся в пределах тимуса или тиреотимическо-
го тракта и могут быть удалены через цервикотомный доступ совместно с
максимально-возможным удалением тимуса. Если это уже было выполнено,
а аденома не найдена, — операцию лучше закончить, а в послеоперационном
периоде еще раз проверить возможность диагностической ошибки (прежде
всего дифференцируя с семейной доброкачественной гипокальциурической
гиперкальциемией). В ряде случаев даже при негативных результатах ин-
траоперационного поиска паратиреоидной аденомы после операции отмеча-
ется выздоровление или улучшение в силу возможной деструкции около-
щитовидной железы или ее кровоснабжения. Повторные визуализационные
обследования больного с персистирующим первичным гиперпаратиреозом,
возможно, помогут установить истинную локализацию «пропавшей» око-
лощитовидной железы, которая может оказаться не связанной с тимусом,
а находиться вблизи общей сонной артерии, дуги аорты, ее ветвей, в аорто-
пульмонарном окне и даже на перикарде.
Перед тем как принять решение об окончании такой безуспешной опе-
рации, стоит еще раз осмотреть найденные околощитовидные железы, оха-
рактеризовать их вид и описать расположение (в некоторых случаях взять
биопсию), но ни в коем случае не удалять неизмененную железу (железы).
Порой случаях важную информацию может дать раздельный забор крови
из обеих внутренних яремных вен для будущего анализа на уровень парат-
гормона.
Таким образом, суммируя основные принципы стандартной откры-
той операции по поводу первичного гиперпаратиреоза, можно сказать,
что хирургу следует:
- нежно и бережно относиться к тканям шеи;
- бескровно манипулировать и проводить диссекцию тканей;
- ограниченно доверять результатам визуализационных методов
обследования;
- иметь ввиду возможность множественного поражения околощито-
видных желез;
- своевременно визуализировать возвратные гортанные нервы (как
с целью предохранения их, так и для дифференцирования верхних желез
от нижних);
- использовать правило симметричного расположения околощито-
видных желез с обеих сторон (не менее 80 % случаев, особенно по отно-
шению к верхней паре желез);
108
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
- начинать поиск патологической железы со стороны ожидаемого
расположения (по данным дооперационного обследования), в местах
типичной локализации, потом - расширенного нормального расположе-
ния, затем — возможной приобретенной миграции увеличенных желез и
эмбриональной эктопии;
- учитывать возможность наличия дополнительных околощито-
видных желез, прежде всего в тимусе;
- использовать экспресс-биопсию, но с осторожностью, не повреждая
основную ткань железы;
- никогда не удалять внешне не измененную железу;
- избегать эмпирической резекции щитовидной железы;
- использовать интраоперационное экспресс-определение концентра-
ции паратгормона в крови.
Операция при мультигляндулярном поражении
околощитовидных желез
Мультигляндулярное поражение околощитовидных желез, с патологиче-
ским увеличением двух и более желез, установленное до или во время опера-
ции, требует иного подхода в вопросе выбора оптимального объема хирурги-
ческого вмешательства. Поиск желез при этом осуществляется в изложенном
выше порядке, с акцентом на обязательную визуализацию всех четырех око-
лощитовидных желез, даже при обнаружении одной или двух увеличенных и
третьей - нормальной. Более того, следует исключить возможность существо-
вания дополнительных околощитовидных желез в непосредственной близо-
сти к основным четырем железам и в пределах верхних полюсов тимуса.
После визуализации всех околощитовидных желез хирург принима-
ет решение об объеме удаляемой и оставляемой ткани околощитовидных
желез. При этом непременно учитывается агрессивность заболевания, вы-
звавшего мультигляндулярное поражение околощитовидных желез. При
наименее агрессивных формах (двойная аденома, спорадическая гиперпла-
зия околощитовидных желез, МЭН 2а синдром) можно ограничиться уда-
лением только увеличенных желез (как правило, двух или трех). В случаях
же наиболее агрессивных вариантов, таких как МЭН 1 синдром, тяжелый
гиперпаратиреоз новорожденных, семейный изолированный гиперпарати-
реоидизм, а также вторичный гиперпаратиреоз с неустранимой патогенети-
ческой причиной (хроническая почечная недостаточность) прибегают к суб-
тотальной паратиреоидэктомии или даже к тотальной паратиреоидэктомии
с аутотрансплантацией паратиреоидной паренхимы в мышцы.
Под субтотальной паратиреоидэктомией подразумевают удаление трех са-
мых увеличенных околощитовидных желез и части четвертой, наименее из-
мененной, с сохранением васкуляризированного остатка железы в объеме нор-
мальной (50-60 мг). Очень важно правильно выбрать железу, планируемую
для оставления in situ. Она должна быть не только наименее увеличенной, но
и не содержать микроаденом (микроузелковой гиперплазии), способных вы-
звать быстрый рецидив заболевания. Для этого выполняют экспресс-биопсию
109
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
части железы вдали от питающих ее сосудов. Целесообразно вначале найти и
выделить все околощитовидные железы, удалить верхние полюсы тимуса (воз-
можны дополнительные железы), сформировать культю оставляемой железы,
и лишь потом удалять оставшиеся три, проконтролировав предварительно со-
стояние васкуляризации остатка. Окончательный вид удаленных тканей при
гиперпаратиреозе, обусловленном МЭН-1 синромом представлен на рис. 11.9.
Остаток правой
верхней (наименьшем)
околощитовидном
железы
Рис. 11.9.
Макропрепараты удаленных трех околощитовидных желез, резецированной части
четвертой железы и верхних полюсов тимуса при первичном гиперпаратиреозе,
обусловленном МЭН-1 синдромом
Признаком критической ишемии околощитовидной железы является ее
резкое потемнение (изменение цвета от желтовато-коричневатого до темно-
коричневого) и отсутствие кровотечения при надсечении скальпелем ее кап-
сулы. Синюшность и отечность остатка свидетельствуют о венозном отеке,
его последствия можно нивелировать надсечением капсулы железы. Остав-
ляемую часть околощитовидной железы необходимо маркировать одним из
способов (цветная капроновая лигатура, титановая или танталовая клипса
на дистальной части лигатуры), что может облегчить поиск гиперплазиро-
ванной железы при повторной операции по поводу рецидива первичного ги-
перпаратиреоза (см. рис. 11.10).
110
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
Рис. 11.10.
Маркировка предварительно прошитого остатка резецированной околощитовидной
железы титановой клипсой при операции по поводу мультигляндулярного варианта
гиперпаратиреоза (отдельные этапы операции)
111
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Таблица 11.4
Хирургическое лечение пациентов с наследственными формами
первичного гиперпаратиреоза
Заболевание Доминирующий признак Лечение Примечательные особенности
MEN1 (МЭН 1) синдром Первичный гипер- паратиреоз Тотальная паратиреоидэк- томия с поиском дополни- тельных желез; удаление тимуса из шейного доступа; паратиреоидная аутотран- сплантация (или субтоталь- ная паратиреоидэктомия) Риск рецидива не может быть предотвращен
MEN2A (МЭН 2а) синдром Медуллярная кар- цинома щитовид- ной железы Удаление увеличенных желез; тотальная парати- реоидэктомия с аутотран- сплантацией в мышцы предплечья Мягкий гиперпа- ратиреоз; часто бессимптомный
HPT-JT (синдром первичного гиперпарати- реоза - опу- холи нижней челюсти) Тяжелая гипер- кальциемия; кистозные опу- холи околощи- товидных желез; опухоли нижней челюсти Чаще поражается одна железа, но предпочтитель- нее выполнять тотальную паратиреоидэктомию (мо- жет уменьшить риск рака в оставшихся) Очень редкое за- болевание (30-40 семей известно); 15-30 % - риск рака околощито- видной железы
FIHPT (семейный изо- лированный первичный гиперпарати- реоз) Клинически выра- женный гиперпа- ратиреоз Индивидуальный подход: одиночная аденома удаляет- ся; при множественном по- ражении желез - субтоталь- ная паратиреоидэктомия Связан с MEN1 геном, HRPT геном, мутацией гена CASR
ADMH (семейная гиперкальцие- мия с гипер- кальцийурией) Клинически выра- женный гиперпа- ратиреоз Субтотальная паратиреои- дэктомия Мутация гена CASR (кальций- чувствительного рецептора)
FHH (семейная до- брокачествен- ная гипокаль- циурическая гиперкальцие- мия) Обычно протекает бессимптомно; гиперкальцие- мия с рождения, но влияние на здоровье несуще- ственное При мягких формах и не- большом увеличении желез нет эффекта от операции; тотальная паратиреоидэкто- мия с аутотрансплантацией • при тяжелых формах Мутация гена CASR (кальций- чувствительного рецептора)
NSHPT (тяжелый ги- перпаратиреоз новорожден- ных) Очень высокий уровень парат- гормона, тяжелая гиперкальциемия Тотальная паратиреоидэк- томия в течение первых месяцев жизни (состояние часто летальное) Мутация гена CASR (кальций- чувствительного рецептора) - гомозиготное состояние
112
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ‘
Риск рецидива является наиболее высоким при первичном гиперпара-
тиреозе в составе МЭН 1 синдрома и достигает 50 % в течение 10 лет. В то
же время следует также помнить о реальном риске постоянного гипопара-
тиреоза с выраженной стойкой гипокальциемией после субтотальной па-
ратиреоидэктомии, что обусловлено ишемическим повреждением культи
оставленной околощитовидной железы. Для уменьшения риска постоян-
ного гипопаратиреоза с успешно применяется криоконсервирование части
паренхимы удаляемых желез (по возможности лишенной аденоматозной
трансформации) с целью отсроченной аутотрансплантации паратиреоидной
ткани [25, 40]. По нашему опыту, необходимость в аутотрансплантации воз-
никает тогда, когда уровень паратгормона через 5-7 дней после операции не
начинает расти и остается в пределах 2-5 пг/мл. Как правило, в первые не-
сколько суток уровень паратгормона крови в 5-10 пг/мл отражает правиль-
но выбранный объем резекции околощитовидных желез, а через 5-7 дней он
начинает постепенно подниматься до нижней границы нормы. Временное
гипокальциемическое состояние в период первых 1-3 месяцев компенсиру-
ется назначением препаратов кальция, витамина D (предпочтительно каль-
цитриол, 1,25-дигидроксивитамин Dg), тиазидовых диуретиков. Нормаль-
ный уровень паратгормона и кальция сразу же после операции по поводу
агрессивных, генетически опосредованных форм первичного гиперпарати-
реоза должен настораживать с точки зрения вероятного возникновения ре-
цидива в ближайшие 6-12 месяцев.
В случае выполнения операции в объеме тотальной паратиреоидэкто-
мии с одновременной аутотрансплантацией паратиреоидной ткани в мыш-
цы следует взвешенно отнестись к выбору места для аутотрансплантации.
Обычно для этого используется кивательная мышца либо мышцы недоми-
нирующего предплечья. На предплечье легче контролировать возможную
избыточную гиперплазию остатка, осуществляя раздельный забор крови
из обеих локтевых вен. В то же время это требует дополнительного разреза
кожи. Место трансплантации должно быть легко доступным при возмож-
ной повторной операции, а каждый из мышечных карманов для подсадки
паратиреоидной ткани (в виде кубиков 1x1x1 мм) маркирован нерассасы-
вающейся цветной нитью [25, 88].
Особое место занимает тактика лечения первичного гиперпаратирео-
за в составе МЭН 2а синдрома. Напомним, что в состав этого аутосомно-
доминантного наследственного синдрома, вызываемого мутацией RET-
протоонкогена, входят медуллярный рак щитовидной железы (100 %),
первичный гиперпаратиреоз (40-50 %) и феохромоцитома (20-40 %). Под-
робная информация приведена в таблице 11.4. Агрессивность первичного
гиперпаратиреоза при этом заболевании является невысокой, и длитель-
ная стабилизация нормокальциемии возможна при удалении 2-3 наиболее
увеличенных желез. При этом наибольший риск для жизни представляет
медуллярный рак, который сопровождается высоким процентом местных
рецидивов, требующих в ряде случаев повторных операций на шее и/или
наружного облучения шеи. Повторные операции и облучение из-за регио-
113
ь*-* ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
парных метастазов чреваты, с одной стороны, повреждением оставленных
околощитовидных желез и постоянным гипопаратиреозом, а с другой — тех-
ническими сложностями для проведения деликатных повторных операций
по поводу рецидивов первичного гиперпаратиреоза в связи с выраженным
рубцовым процессом и отсутствием щитовидной железы как анатомическо-
го ориентира. Поэтому многие авторы, в том числе и консенсусное руковод-
ство Американской Тиреоидной Ассоциации по лечению медуллярного рака
(2009) рекомендуют изначально при первичной операции по поводу медул-
лярной карциномы в составе МЭН 2а синдрома с первичным гиперпарати-
реозом выполнять тотальную паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией
одной околощитовидной железы в мышцы предплечья [36].
Интегральная схема возможных генетических вариантов мультиглян-
дулярной формы первичного гиперпаратиреоза с предпочтительными опе-
ративными вмешательствами, их возможными результатами и особенно-
стями заболевания представлена в таблице 11.4 [36, 68].
Операция при раке околощитовидной железы
Пациенты с раком околощитовидной железы, хоть и редко встречаются
в общей структуре больных с первичным гиперпаратиреозом (0,5-5 %), но
представляют серьезную клиническую проблему как в отношении верной ди-
агностики (включая гистологическую), так и в плане хирургического лечения
и его прогноза. Часто диагноз паратиреоидной карциномы устанавливается
исключительно на основании появления рецидива или метастазов опухоли,
удаленной ранее. Случаи локальных или системных рецидивов становятся
практически неизлечимыми и в конечном итоге - фатальными. Смерть на-
ступает, как правило, не от прогрессирующей онкологической болезни, а
вследствие неконтролируемой гиперкальциемии. Только в последние годы
появились обнадеживающие сообщения о возможности продолжительной
коррекции гиперкальциемии и значительного продления жизни пациентам
с метастатическим раком околощитовидных желез благодаря применению
новой группы препаратов - кальциймиметиков (цинакальцет и другие) [86,
88]. Есть сведения о целесообразности проведения послеоперационного об-
лучения области шеи, что существенно уменьшает риск рецидивов [40, 88].
Эффективность полихимиотерапии остается крайне низкой. Бисфосфонаты
способны лишь временно облегчить боль в костях и несколько уменьшить их
резорбцию. Поэтому основным элементом лечения является радикальная хи-
рургическая операция, выполненная до появления метастазов.
Метастазы опухоли чаще всего обнаруживаются в легких (40 %), регио-
нарных лимфоузлах (30 %), печени и костях (10 %). Частота рецидивов
после операции достигает 40-70 % [88]. Средние показатели выживаемости
больных, оперированных по поводу рака околощитовидной железы, зна-
чительно разнятся и составляют, по данным специальной литературы, от
44 % до 85 % в течение 5 лет и 50 %-70 % в течение 10 лет. Рецидивы
существенно ухудшают прогноз с показателем выживаемости около 35 %
за 10 лет [40, 44, 88, 109, 121].
114
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ*
Злокачественные опухоли околощитовидных желез обычно имеют
большой размер (более 3 см), плотную консистенцию (могут пальпировать-
ся через кожу в отличие от аденом и гиперплазии), сероватую или белесо-
ватую окраску, нередко инвазивный характер роста (окружающая клет-
чатка, щитовидная железа, гортанный нерв, пищевод) и сопровождаются
резко выраженной гиперкальциемией (более 3-3,5 ммоль/л) и высоким
уровнем паратгормона.
Операция при подозрении на злокачественное поражение околощи-
товидной железы должна выполняться только из поперечного церви-
котомного доступа, предусматривать широкое открытие щитовидной
железы и центрального лимфатического коллектора, а также предпола-
гать ипсилатеральную гемитиреоидэктомию и диссекцию лимфоузлов
латерального коллектора шеи (преимущественно в объеме радикальной
модифицированной диссекции шеи). Макропрепарат удаленных тканей
показан на рисунке 11.11.
Рис. 11.11.
Макропрепарат карциномы околощитовидной железы, удаленной одним блоком с
долей щитовидной железы и прилегающей клетчаткой, с лимфатическими узлами
ипсилатерального яремного коллектора (слева) и изолированной злокачественной
опухоли околощитовидной железы (справа)
Экспресс-гистологическое исследование может принести определен-
ную пользу в выборе лечебной тактики, однако полагаться на него мож-
но скорее для выявления метастатического поражения лимфатических
узлов, чем для подтверждения злокачественного процесса в околощито-
видной железе. Поэтому основная роль в принятии решения об объеме
операции и характере патологического процесса на этом этапе принадле-
жит хирургу. Он должен адекватно оценить макроскопические признаки
злокачественного роста, плотность, подвижность опухоли, ее размеры и
спаянность со щитовидной железой. Первичная операция имеет наиболь-
ший шанс на успех, так как проходит в наиболее благоприятных анато-
мических условиях. Поэтому именно от тактики хирурга при первона-
115
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
чальном вмешательстве, его радикальности во многом зависит прогноз
заболевания.
Следует остерегаться нарушения целостности капсулы околощитовид-
ной железы, ведь это может привести к быстрому развитию имплантаци-
онных метастазов, в том числе и после пункционной и эксцизионной биоп-
сии. При контакте опухоли со щитовидной железой необходимо принять
решение о моноблочном удалении опухоли с окружающей клетчаткой и
прилегающей долей щитовидной железы. Исключение составляют только
интратимические опухоли, не прилегающие непосредственно к щитовид-
ной железе, но представляющие основную угрозу для органов средостения.
В этих случаях разумно дополнять шейный доступ продольно-поперечной
стернотомией (как правило, ограниченной до 3-4 межреберья) с целью ра-
дикального удаления тимуса и окружающей клетчатки переднего верхнего
средостения.
При возникновении рецидива паратиреоидной карциномы необходимо
оценить, насколько хирургическое лечение может помочь пациенту. Важ-
но провести максимально полное визуализационное исследование, включая
компьютерную томографию и радиоизотопную сцинтиграфию с 99mTc-MIBI
(предпочтительно в виде однофотонной эмиссионной томографии). Как пра-
вило, тяжесть гиперкальциемии и уровень паратгормона в крови коррели-
руют с обширностью метастатического поражения. При множественных
отдаленных метастазах операция нецелесообразна. Однако если локализо-
ванные метастазы имеют преимущественно регионарный, или местный ха-
рактер (см. рис. 10.18 в разделе 10), либо отдаленные метастазы единичны
и удалимы, то пациент может позитивно отреагировать на существенное
уменьшение массы гормон-секретирующей ткани. Такая далекая от ради-
кальности операция носит только циторедуктивный характер, однако не-
редко значительно смягчает гиперкальциемию.
Положительный эффект в контроле гиперкальциемии может прине-
сти применение кальциймиметиков (цинакальцет, мимпара и др.). Пре-
парат конкурентно связывается с кальций-чувствительными рецепторами
паратиреоидной ткани и почек, приводя к торможению секреции парат-
гормона. Обычно удается достичь устойчивого снижения уровня кальция
в крови, однако снижение концентрации паратгормона не столь выраже-
но. Высокая стоимость и существенные побочные действия ограничивают
применение такой терапии, к тому же препарат пока не зарегистрирован
в Украине.
Нами прооперировано 9 пациентов с паратиреоидными карциномами за
период с 1997 по 2009 годы, что составило 2,2 % от общего количества (406
человек) больных с первичным гиперпаратиреозом. Рецидивы наблюдались
у 4 больных (в том числе повторные у 3). Умерло 2 пациента через 4 и 6 лет
наблюдения. У одного пациента с МЭН 1 синдромом рак одной околощито-
видной железы сочетался с аденомой другой и гиперплазией оставшихся
двух желез (пациент здоров спустя 2 года после субтотальной паратиреои-
дэктомии).
116
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ;
Операция в случае рецидива или персистенции первичного
гиперпаратиреоза
Персистирующий первичный гиперпаратиреоз определяется как ги-
перкальциемия, сопровождающая гиперпаратиреоз, продолжающаяся в те-
чение 6 и более месяцев с момента первой операции. Рецидив заболевания
описывается как появление гиперкальциемии после 6 месяцев нормокаль-
циемии.
Следует отметить меньшее диагностическое значение в определении
рецидива гиперпаратиреоза повышенного уровня паратгормона после опе-
рации. Умеренная гиперпаратиринемия (обычно менее двукратного значе-
ния верхнего уровня гормона) наблюдается у многих пациентов в ответ на
относительное (по сравнению с дооперационным) и абсолютное снижение
кальция крови. Поэтому только повышенный уровень кальция наряду с по-
вышенным уровнем паратгормона будет свидетельствовать о рецидиве бо-
лезни.
Перед тем как принимать решение о повторной операции по поводу пер-
вичного гиперпаратиреоза, необходимо понять причину неудачи первич-
ной операции. Персистирующий первичный гиперпаратиреоз может быть
связан либо с неполным обнаружением околощитовидных желез или недо-
статочной их резекцией, неадекватной для данного конкретного варианта
болезни. Таким образом, персистирующий первичный гиперпаратиреоз
связан с диагностическими или техническими ошибками, допущенными
во время проведения первой операции. Крайне редкой причиной персистен-
ции заболевания является истинная эктопия околощитовидной железы или
существование добавочных желез [56, 88].
Причины рецидива первичного гиперпаратиреоза более многообразны.
Значение интервала нормокальциемии в 6 месяцев между первой операци-
ей и возникновением рецидива достаточно дискутабельно. Трудно бывает
однозначно ответить на вопрос: был ли первичный гиперпаратиреоз из-
лечен при первой операции или его персистенция скрывалась под маской
временной нормокальциемии? Рецидив может развиться после периода
нормокальциемии в несколько лет. Основную группу случаев рецидивов со-
ставляют мультигляндулярные варианты болезни, чаще всего связанные с
гиперплазией всех околощитовидных желез. Повторное развитие аденомы
в прежде ревизованной нормальной околощитовидной железе - большая
редкость. Персистирующий первичный гиперпаратиреоз как причина по-
вторной операции встречается гораздо чаще, чем истинный рецидив: 80-
90 % против 10-20 % [56].
Причиной как рецидива, так и персистенции первичного гиперпарати-
реоза может стать редкая форма первичного гиперпаратиреоза: рак око-
лощитовидной железы. Гистологическая диагностика паратиреоидной
карциномы бывает настолько трудна, что только рецидив первичного ги-
перпаратиреоза или метастазы позволяют пусть с опозданием, но устано-
вить верный диагноз.
117
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 11.12.
Макроскопический вид паратиреоматоза
(указан стрелкой), ставшего причиной рецидива
мультигляндулярной формы первичного
гиперпаратиреоза
Локальный рецидив обычно
происходит из-за разрыва кап-
сулы железы или инвазии опу-
холи в окружающую ткань при
карциноме. Разрыв капсулы до-
брокачественной опухоли — аде-
номы - также может вызвать
обсеменение операционного
поля с мультифокальным раз-
растанием паратиреоидной па-
ренхимы (так называемый па-
ратиреоматоз - см. рис. 11.12).
Редкой для первичного ги-
перпаратиреоза (гораздо чаще
это встречается при вторичном
гиперпаратиреозе) причиной
рецидива может быть избыточ-
ная регенерация и разрастание
аутотрансплантата одной из околощитовидных желез в мышцах шеи или
предплечья, когда операцией выбрана тотальная паратиреоидэктомия с
аутотрансплантацией части одной из них. Как правило, уже сама патоло-
гическая природа подсаженной ткани становится причиной последующего
разрастания. При вторичном гиперпаратиреозе причиной избыточной ги-
перплазии становится непрекращающийся стимул к гиперфункции около-
щитовидных желез в виде низкого уровня кальция в крови.
Среди множества причин персистенции гиперкальциемии после неудач-
ной первичной операции не последней является семейная гипокальциури-
ческая гиперкальциемия, которая не была своевременно установлена на
дооперационном этапе (см. раздел 5 и 9).
В редких случаях в качестве причины персистенции гиперпаратиреоза
может быть опухоль непаратиреоидного происхождения, относящаяся к
так называемым нейроэндокринным опухолям, выделяющая избыток па-
ратгормона. Такие опухоли имеют общее происхождение (из клеток первич-
ного нервного гребешка) и могут возникать в любом органе, чаще слизистой
желудочно-кишечного тракта, островках поджелудочной железы, бронхах,
тимусе. Обнаружить их очень трудно из-за небольших размеров. Примене-
ние комплекса визуализационных методов (сцинтиграфия к рецепторам
соматостатинового гормона, сцинтиграфия с 99п1Тс-М1В1, компьютерная
томография, позитронно-эмиссионная томография) - единственный путь к
диагностике этой причины гиперпаратиреоза.
Каждый случай рецидива или персистенции должен быть по-новому
подтвержден в соответствии с принципами лабораторной диагностики пер-
вичного гиперпаратиреоза. Наиболее частой причиной диагностических
ошибок становится семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, о
которой- уже неоднократно упоминалось выше. Нелишним будет еще раз
118
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ'
убедиться, что уровень экскреции кальция с мочой не находится ниже нор-
мы, а родственники не имеют похожих лабораторных признаков.
Поскольку нередко в основе рецидива и персистенции лежит мульти-
гляндулярное поражение околощитовидных желез (имеющее обычно на-
следственную природу), следует тщательно проанализировать семейный
анамнез и проверить наличие других возможных компонентов наследствен-
ных синдромов.
Следующий этап выбора лечебной тактики и подготовки к повторной
операции - ревизия протоколов первичной операции и пересмотр гистоло-
гических препаратов.
При рецидиве или персистенции заболевания важным элементом диагно-
стики является максимально полное использование возможностей визуали-
зационных методов, прежде всего сцинтиграфии с 99mTc-MIBI и сонографии.
Если эти методы оказываются неэффективными или существует подозрение
на эктопическое расположение опухоли околощитовидной железы в средо-
стении, полезную информацию может дать компьютерная томография и
магнито-резонансная томография. В отсутствии каких-либо данных по ре-
зультатам визуализационных исследований определенную пользу может
принести забор крови на исследование уровня паратгормона из внутренних
яремных вен с каждой стороны, что позволит сузить зону поиска. Иногда
отличить околощитовидную железу от смежных органов (тиреоидные узлы,
лимфатические узлы) способна нацеленная пункционная биопсия, прежде
всего при подозрении на интратиреоидное расположение аденомы [67].
Комбинированное использование нескольких визуализационных мето-
дик (особенно с эффектом компьютерного слияния изображений) дает наи-
лучшие результаты дооперационного поиска причины рецидива или перси-
стенции [122, 89].
При отсутствии сомнений в диагнозе рецидива (персистенции) пер-
вичного гиперпаратиреоза необходимо взвесить преимущества и риски
операции, ведь повторные хирургические вмешательства чреваты ослож-
нениями в значительно большей степени. Так, известный французский
эндокринный хирург J.-F.Henry оценивает среднее количество послеопе-
рационных осложнений в 20 %, в том числе 10 % постоянного паралича
возвратного гортанного нерва и 19-20 % постоянного гипопаратиреоза [56].
G.W.Randolph указывает на возможность послеоперационного пареза гор-
тани у 6-7 % оперированных пациентов при тщательном ларингоскопиче-
ском обследовании [88]. Для ряда пациентов с мягким гиперпаратиреозом,
высоким риском хирургических осложнений и наличием интеркуррентных
заболеваний может быть избрана выжидательная тактика (тщательное на-
блюдение) или консервативное лечение (кальциймиметики и др.).
Повторные операции требуют высочайшего мастерства и опыта хирур-
га. Они могут быть дополнены специальными техническими средствами,
повышающими эффективность и снижаюшими опасность хирургиче-
ского вмешательства, такими как интраоперационное ультразвуковое
исследование, интраоперационное наведение на аденому с помощью
119
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА. ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕ ЧЕН ИЯ
гамма-зонда и радиоизотопной метки, интраоперационное экспресс-
определение концентрации паратгормона в крови, интраоперационный
электро физиологический мониторинг гортанных нервов. Эти методы
значительно увеличивают себестоимость операции, в то время как их вклад
в повышение эффективности повторного хирургического вмешательства
оценивается некоторыми авторами скептически. Несмотря на существую-
щие противоречия в оценке, интраоперационное экспресс-определение
паратгормона в крови считается необходимым элементом для оценки ра-
дикальности вмешательства, а интраоперационный нейромониторинг, по
нашим данным, позволяет минимум раза в три снизить риск повреждения
гортанных нервов при повторных операциях на щитовидной и околощито-
видных железах.
Интраоперационная сонография требует наличия специального линей-
ного датчика с переменной частотой сканирования небольшого размера (1-3
см), что позволяет осмотреть зоны яремных коллекторов, ретротрахеальное
и ретроэзофагеальное пространство, щитовидную железу и загрудинное про-
странство в большем объеме и с большей разрешающей способностью. Опыт
врача, проводящего исследование (а это, естественно, должен быть опери-
рующий хирург), является критически важным элементом этого вспомога-
тельного метода интраоперационной визуализации [40, 88, 111].
Метод радиоизотопного нацеливания на искомую опухоль околощито-
видной железы основан на способности более длительно, чем щитовидная
железа и окружающие ткани, накапливать радиофармпрепарат - 99тТс-
MIBL Изотоп вводится внутривенно за 3-3,5 часа до операции, а во время
операции хирург использует гамма-зонд (компактный детектор радио-
активного излучения), чтобы определить зону наибольшей активности,
сравнить ее с фоном, излучением щитовидной и слюнных желез, а также
измерить радиоактивность удаленной ткани и операционного поля после
удаления опухоли [111]. Позитивной находка считается в том случае, если
извлеченная околощитовидная железа содержит не менее 20 % общей вве-
денной радиоактивности [38]. Такая процедура представляется достаточно
громоздкой, не лишенной артефактов и в определенной мере подвергает об-
лучению операционную бригаду. К тому же методика предполагает хоро-
шее накопление изотопа патологической околощитовидной железой, что
должно сопровождаться четкой топической дооперационной диагностикой
с помощью сцинтиграфии, которая способна локализовать аденому и тра-
диционным способом [40, 56, 85]. С другой стороны, безуспешные попыт-
ки найти причину рецидива первичного гиперпаратиреоза могут оправдать
применение и такого дополнительного метода.
Интраоперационное экспресс-определение концентрации паратгормона
в крови пациента уже упоминалось ранее в качестве метода, позволяющего
быть уверенным в достаточности объема резекции околощитовидных же-
лез.
В данной ситуации такой метод направлен на то, чтобы повторная опера-
ция оказалась исчерпывающей и окончательной в лечении первичного ги-
120
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ'
перпаратиреоза. Критерием радикальности излечения по-прежнему будет
служить градиент падения концентрации сывороточного паратгормона по-
сле удаления вероятной причины гиперпаратиреоза. Отправной точкой слу-
жит концентрация паратгормона, определенная в момент до разреза кожи
(лучше - до обработки операционного поля и введения в наркоз). Следующи-
ми желательными этапами измерения концентрации паратгормона называ-
ют моменты перед удалением опухоли и спустя 5, 10, 15, 20 и 30 минут по-
сле ее удаления. Таким образом, при операции одного пациента необходимо
провести 5-7 измерений уровня паратгормона, что еще более увеличивает
финансовые расходы на операцию. Положительным (подтверждающим ра-
дикальность операции) значением считают снижение уровня паратгормона
не менее чем на 50 % от исходного спустя 15 минут после удаления около-
щитовидной железы. Многие авторы полагают, что такое снижение должно
достичь нормальных значений паратгормона в сыворотке здоровых людей
[33,40, 77,88, 56, 111].
Интраоперационный электрофизиологический мониторинг гортанных
нервов (или просто нейромониторинг), занимает особое место среди вспомо-
гательных технических средств при повторных операциях по поводу пер-
вичного гиперпаратиреоза, так как не напрямую способствует повышению
их эффективности. Нейромониторинг сводит к минимуму риск поврежде-
ния гортанных нервов (прежде всего возвратных) путем облегчения их по-
иска, контроля исходного состояния (по реакции голосовых складок на раз-
дражение блуждающих нервов в составе сосудисто-нервного пучка шеи),
мониторинга их состояния в процессе операции, предвидения дыхательных
и голосовых осложнений после операции. Кроме того, с помощью нейромо-
ниторинга можно уже в начале операции визуализировать возвратный гор-
танный нерв и установить принадлежность той или иной околощитовидной
железы к верхней или нижней паре по их отношению к фронтальной пло-
скости нервов (верхние расположены дорзальнее, а нижние — вентральнее
нервов). Метод нейромониторинга основан на регистрации электрического
и звукового (через компьютерный блок регистрации) сигнала-отклика с го-
лосовых мышц (складок) в ответ на раздражение гортанных нервов (в пер-
вую очередь возвратных нервов) постоянным током малой силы (1мА) непо-
средственно в операционной ране. Наш длительный (пионерский в Украине)
опыт применения нейромониторинга гортанных нервов при операциях на
шее позволяет высоко оценить его дополнительную роль в обеспечении без-
опасности операций. Каждая повторная или нетипичная операция по пово-
ду первичного гиперпаратиреоза (в идеале любая операция на шее) должна
проходить с использованием электро-нейромониторинга, что уже в течение
5 лет используется в лечебных протоколах хирургического лечения заболе-
ваний щитовидной и околощитовидных желез в нашем учреждении.
Техника выполнения повторных операций по поводу первичного ги-
перпаратиреоза зависит от ряда факторов. Каждый случай рецидива или
персистенции первичного гиперпаратиреоза предполагает высокую вероят-
ность множественного поражения околощитовидных желез. Поэтому неце-
121
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
лесообразно использовать нацеленный малоинвазивный доступ - предпо-
чтение следует отдавать стандартной цервикотомии с доступом по Кохеру.
Исключение составляет четко локализованная одиночная опухоль без на-
личия косвенных признаков мультигляндулярной болезни (наследствен-
ность, гистологические результаты первой операции, анамнез). После мо-
билизации верхнего и нижнего кожно-клетчаточных лоскутов и обнажения
претиреоидных мышц необходимо выбрать наиболее целесообразный путь
доступа к предполагаемому месту локализации опухоли. Существуют два
основных варианта - традиционный доступ, как при операциях на щито-
видной железе, с рассечением по средней линии мышц шеи и мобилиза-
цией щитовидной железы, и более нацеленный. Первый метод позволяет
шире исследовать зоны возможного расположения патологически изменен-
ной околощитовидной железы, однако сопряжен с большей операционной
травмой, препятствиями в виде рубцово-измененных тканей, нарушен-
ной анатомии, вызванными последствиями первичной операции (часто и
симультанной резекцией щитовидной железы). При этом возрастает риск
повреждения гортанных нервов, кровотечения из мелких сосудов, мешаю-
щих дифференциации тканей. Данный вариант подходит для тех случаев,
когда нельзя исключить мультигляндулярное поражение, либо необходима
широкая эксплорация шеи. Такой тип операции предусматривает ревизию
всех околощитовидных желез в типичных местах локализации, местах ве-
роятного атипичного расположения, поиск добавочных желез, резекцию
верхних полюсов тимуса.
При четкой локализации опухоли в зависимости от предполагаемого от-
ношения ее к верхним или нижним околощитовидным железам выбирают
один из более нацеленных вариантов доступа, позволяющих избежать стол-
кновения с рубцово-измененными тканями шеи.
Если опухоль предположительно относится к верхней паре желез и рас-
положена более дорзально, в ретротрахеальном пространстве, следует ис-
пользовать боковой доступ через претиреоидные мышцы шеи вблизи перед-
него края кивательной мышцы. Хирург попадает сразу в позадитиреоидное
пространство, где почти отсутствуют следы предшествующей операции.
Идентифицируют возвратный гортанный нерв и нижнюю щитовидную ар-
терию. Ревизия включает в себя зоны позади и латеральнее пищевода, над
и под нижней щитовидной артерией. Хирург не должен бояться скользнуть
своим пальцем как можно глубже вдоль превертебрального пространства
для исследования задне-верхнего средостения, куда может мигрировать
аденома верхней пары околощитовидных желез под воздействием гравита-
ции. Необходимо тщательно провести диссекцию пространства позади доли
щитовидной железы, а также между ней и трахеей. При отсутствии резуль-
тата необходимо провести диссекцию в сосудистом пучке шеи и вдоль верх-
ней сосудистой ножки щитовидной железы.
Другой вариант прицельного доступа применяется тогда, когда аденома
была визуализирована относительно поверхностно (по отношению к коже),
у нижнего полюса щитовидной железы или вдоль тиреотимического тракта.
122
Раздел 11. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
Такая, ранее невыявленная, аденома чаще всего исходит из нижних около-
щитовидных желез и может локализоваться в тиреотимической связке, ти-
мусе и переднем верхнем средостении. При этом варианте доступа претирео-
идные мышцы разъединяются как можно ниже, вплоть до яремной вырезки
рукоятки грудины. Подобный прием позволяет избежать диссекции между
рубцово-измененными претиреоидными мышцами и сращенной с ними ти-
реоидной капсулой. Сперва, нижний полюс щитовидной железы тщательно
изучается на предмет наличия там околощитовидной железы. Если она не
найдена, необходимо продолжить ревизию в глубь средостения. Тиреотими-
ческий тракт исследуется как можно ниже к верхнему полюсу тимуса. Ре-
визию следует проводить не путем углубления инструментов вниз от ярем-
ной вырезки (здесь расстояние между рукояткой грудины и трахеей очень
узкое), а с помощью подтягивания верхних полюсов тимуса кверху щадя-
щими постепенными тракциями, что требует последовательной поэтапной
перевязки мелких сосудов. Таким образом, тимус должен быть выведен
кверху в рану на 8-10 см. Мобилизованные оба верхние полюсы тимуса (или
весь тимус) должны быть резецированы, так как некоторые аденомы могут
находиться в толще его ткани и остаться незамеченными.
При четко установленной локализации аденомы околощитовидной же-
лезы в глубине заднего средостения или в переднем средостении ниже дуги
аорты шейному доступу следует предпочесть медиастинальный или тора-
котомический доступ, хотя такая необходимость возникает не более чем в
1% случаев. Важно внимательно изучить результаты компьютерной томо-
графии и сцинтиграфии, чтобы выбрать верный способ операции. В ряде
случаев можно заменить травматичную стернотомию боковой межреберной
медиастино-торакотомией или левосторонней торакоскопией.
Повторные (особенно неоднократные) операции по поводу первичного
гиперпаратиреоза чреваты развитием постоянного гипопаратиреоза с тяже-
лой гипокальциемией. Это связано как с угнетением и атрофией оставших-
ся нормальных желез, так и возможным повреждением либо ошибочным
удалением здоровых («невинных») околощитовидных желез в ходе пред-
шествующих операций. Поэтому целесообразно такие повторные операции
заканчивать криоконсервацией ткани одной или нескольких желез (при
субтотальной паратиреоидэктомии). Аутотрасплантацию ткани измельчен-
ных околощитовидных желез не стоит проводить в раннем послеоперацион-
ном периоде - лучше выждать несколько месяцев (полугода до года) с тем,
чтобы выяснить динамику концентрации паратгормона и истинную необ-
ходимость в подсадке [25, 56]. При повторных операциях у пациента с ау-
тотрансплантированной околощитовидной железой необходимо убедиться
в отсутствии рецидива в области аутотрансплантата. Это можно сделать как
путем пальпации и сонографии, так и с помощью раздельного забора крови
из вен предплечья с обеих сторон [56].
Результаты повторных хирургических операций при первичном ги-
перпаратиреозе существенно хуже первичных операций — число случаев
неудачного удаления опухолей (гиперплазий) околощитовидных желез до-
123
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА. ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
стигает 5-20 %, а частота хирургических осложнений - 20 % . Значитель-
но повышается риск перманентного паралича возвратного гортанного нерва
(до 10 %) в сравнении с первичными операциями. Постоянный гипопарати-
реоз встречается в 19-20 % случаев. Трансплантация гиперфункционирую-
щей ткани может привести к рецидиву у 7-17 % пациентов. Нежизнеспо-
собность аутотрансплантанта может встречаться в 6-50 % случаев, более
часто — при криоконсервации ткани [40, 56, 88].
Нами зарегистрировано 4 случая персистенции гиперпаратиреоза после
первичной операции (1 %) и 6 случаев рецидива (1,5 %), причем 4 рециди-
ва наблюдались у больных раком околощитовидной железы. В двух других
случаях рецидива первичного гиперпаратиреоза обнаружены аденома дру-
гой железы и паратиреоматоз в зоне удаления первичной опухоли. Случаи
постепенного роста уровня паратгормона и появления легкой гиперкальци-
емии у 2 из 8 больных с МЭН 1 синдромом мы относим к естественному те-
чению болезни после операции с не менее, чем 50% риском рецидива в силу
запрограммированности патологической гиперплазии паратиреоцитов.
Из 4 пациентов с персистенцией гиперпаратиреоза были прооперирова-
ны два - обнаружены 1 аденома (интратимическая) и 1 гиперплазия левой
нижней околощитовидной железы, не выявленные при первой операции.
Двое других больных отказались от повторного вмешательства, находятся
под наблюдением с легким (малосимптомным) гиперпаратиреозом с умерен-
ной гиперкальциемией. Таким образом, общее число успешных (эффектив-
ных) операций в нашей серии наблюдений составляет 396 из 406 проопери-
рованных (97,5 %). Случаев постоянного гипопаратиреоза не наблюдали,
частота транзиторного пареза гортани составила 1,2 % (5 из 406), а посто-
янного - 0,2 % (1 пациент).
124
Раздел 12
МАЛОИНВАЗИВНЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ
ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
В предыдущей главе уже говорилось о том, что классической, стандарт-
ной и наиболее надежной процедурой в хирургическом лечении первичного
гиперпаратиреоза, как и два десятилетия назад, остается открытая экспло-
рация шеи с ревизией всех четырех околощитовидных желез и удалением
патологически увеличенных. Эффективность таких операций достигает
99 %. Однако в последние годы все большую популярность приобретают
малоинвазивные операции, которые, как и в других областях хирургии,
привлекают хирургов и пациентов тем, что в процессе лечения наносится
меньшая травма, достигаются лучшие косметические результаты, быстрее
восстанавливается трудоспособность и возвращение к обычной жизни. Если
в конце 90-х годов XX века применение малоинвазивных и эндоскопических
вмешательств в эндокринной хирургии на шее носило пионерский характер
и отражало желание опередить коллег (в своем учреждении, стране, конти-
ненте) во внедрении новаторских технологий, то в настоящее время данный
хирургический подход завоевал огромное число поклонников в силу реаль-
ных преимуществ для врача и больного. Так, опрос Международного Обще-
ства Эндокринных Хирургов (IAES) показал, что более половины хирургов
прибегают к малоинвазивным операциям на околощитовидных железах
[93]. Применение малоинвазивных вмешательств при первичном гиперпа-
ратиреозе основано на статистических данных, подтверждающих наличие
одиночной аденомы околощитовидной железы как причины болезни в сред-
нем у 85 % пациентов. Следовательно, ревизия всех околощитовидных же-
лез для большинства больных не является необходимой. Первые сообщения
об ограниченных по объему хирургических операциях появились в начале
80-х годов, когда предлагалось проводить одностороннюю ревизию двух
околощитовидных желез из небольшого разреза [110], на основе на имею-
щихся локализационных исследований.
Революция в возможностях дооперационной визуализации аденом око-
лощитовидных желез, а также появление возможности проводить экспресс-
анализ концентрации паратгормона в крови стали основными рычагами в
развитии концепции «нацеленных» операций у больных с первичным ги-
перпаратиреозом .
При всем многообразии малоинвазивных хирургических методик пара-
тиреоидэктомии они имеют две общие черты: ограниченный размер разреза
кожи в сравнении с классическими поперечными доступами на шее; хирур-
гическая манипуляция проводится на одной четколокализованной (до опе-
рации) околощитовидной железе. Ревизия же остальных желез обычно не
проводится.
Поскольку для пациентов со множественным поражением околощито-
видных желез (см. предыдущую главу) такое «нацеленное» вмешательство
не принесет излечения, основным противопоказанием к подобным операци-
125
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
ям является заподозренное или доказанное мультигляндулярное заболева-
ние, а также случаи повторных вмешательств на шее, симультанное пора-
жение щитовидной железы, карцинома околощитовидной железы.
Многие малоинвазивные вмешательства при первичном гиперпарати-
реозе могут быть выполнены не только под наркозом, но и под местным обе-
зболиванием, хотя наркоз является более предпочтительным вариантом
* [47, 54, 57, 74, 112].
Все типы минимально инвазивных операций при первичном гиперпара-
тиреозе можно разделить на три категории: операции из малого открыто-
го доступа, видеоассистированные операции (открытая операция через не-
большой разрез с использованием эндоскопа и специальных инструментов)
и эндоскопические операции (с инсуффляцией газа или без).
Хирургическое вмешательство через открытый мини-доступ
Операция выполняется через небольшой разрез кожи (от 2 до 4 см), рас-
положенный вблизи локализованной аденомы. Для верифицированных
опухолей, расположенных по задней и боковой поверхностям щитовид-
ной железы, разрез проводится по переднему краю кивательной мышцы
(обычно на уровне нижней или средней шейной складки). Для доступа в
ретротиреоидное пространство используют заднее-латеральный доступ,
при котором претиреоидные мышцы отодвигаются кпереди, а хирург про-
должает диссекцию между общей сонной артерией и задней поверхностью
щитовидной железы. При этом возвратный гортанный нерв подвергается
риску повреждения, так что его следует визуализировать. Для передне-
нижних аденом, расположенных у нижнего полюса щитовидной железы
или в области тиреотимического тракта, небольшой разрез производится
на уровне яремной вырезки. Это наиболее простой и безопасный вариант
«нацеленных» операций, существенно снижающий время операции и на-
носимую травму.
Операции из мини-доступа могут проводиться с использованием гамма-
зонда (детектор), позволяющего облегчить поиск аденомы и подтвердить
радикализм операции (по измерению радиоактивности удаленной железы
- она должна составлять не менее 20 % введенной дозы радиоактивности).
Метод носит название радиологически-нацеленной паратиреоидэктомии
(radio-guided parathyroidectomy) и более подробно описан в предыдущем
разделе [92].
Видеоассис/пированная пратиреоидэктомия
Эта методика объединяет в себе технику операций из мини-доступа (с
визуальным контролем) и использование специальных инструментов с
контролем действий хирурга с помощью эндоскопа через экран монитора.
Обычно используется 5- или 10-миллиметровый жесткий эндоскоп со ско-
шенной оптикой. Он обеспечивает хорошее освещение операционного поля,
недоступное при обычных условиях в глубокой узкой ране. Кожный разрез
длиной 20-25 мм проводится на уровне яремной вырезки. Открывается шей-
126
Раздел 12. МАЛОИНВАЗИВНЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
ная срединная линия, претиреоидные мышцы разъединяются и отводятся
в стороны. Затем проводится полное выделение долей щитовидной железы
с помощью специальных инструментов (тупые лопаточки с возможностью
аспирации, тонкие зажимы и ножницы с подключаемой диатермокоагу-
ляцией, 5-миллиметровый ультразвуковой диссектор-ножницы, эндоско-
пический контроль). Малые обычной формы ретракторы (типа Фарабефа)
поддерживают объем оперативного пространства. Эта процедура прово-
дится без инсуффляции газа и только через разрез срединной линии. Она
позволяет выполнять двустороннюю ревизию околощитовидных желез, а
также удаление доли щитовидной железы, лимфоузлов центрального кол-
лектора. Операция детально разработана и популяризирована итальянским
эндокринным хирургом Паоло Микколи (Paolo Miccoli) [74], сейчас часто
упоминается под его именем.
Эндоскопическая паратиреоидэктомия
Эндоскопические операции используют небольшие разрезы и проколы
кожи только для введения инструментов и эвакуации опухоли, прямой ви-
зуальный контроль недоступен, все манипуляции под кожей контролиру-
ются только через эндоскоп и монитор. Первое эндоскопическое удаление
увеличенной паращитовидной железы проводилось не на шее, а в средосте-
нии (истинная эктопия). Торакоскопические операции продемонстрирова-
ли возможность удаления паратиреоидных аденом, находящихся глубоко в
средостении, в аорто-пульмонарном окне.
О первой эндоскопической паратиреоидэктомии, выполненной через
шейный доступ, доложил M.Gagner в 1996 году [47]. Наиболее распростра-
нены три варианта эндоскопических операций на шее:
1) Истинно эндоскопическая двусторонняя паратиреоидэктомия: эта
техника включает постоянную инсуффляцию газа и использование четы-
рех троакаров. Большое пространство под платизмой создается путем тупой
диссекции. Потом раскрывается средняя линия, отводятся претиреоидные
мышцы для выведения тиреоидных долей, что делает возможным проведе-
ние двусторонней паратиреоидной ревизии, а при необходимости и удале-
ние щитовидной железы (ее доли). Процедура требует серьезных навыков
в эндоскопической хирургии, сопровождается кропотливым выделением
структур особого хирургического риска, занимает, как правило, значитель-
но больше времени, чем открытые операции.
2) Эндоскопическая паратиреоидэктомия через латеральный доступ:
12-15-миллиметровый поперечный разрез кожи проводится по передней
границе кивательной мышцы вдоль средней шейной складки на 3-4 см
выше яремной вырезки (при необходимости он может быть продлен ме-
диально для конверсии в стандартную открытую операцию. Через этот
разрез вводится 10-миллиметровый троакар для эндоскопа и он служит
путем для эвакуации аденомы. Два других троакара (по 3 мм каждый)
погружаются по линии переднего края кивательной мышцы на 3-4 см
ниже и выше центрального (через них вводятся рабочие инструмен-
127
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 12.1.
Схема расположения троакаров для выполнения
эндоскопической паратиреоидэктомии из бокового
доступа (по J.F.-Henry [55])
ты - закругленные на кон-
це палочки-манипуляторы,
зажимы и ножницы с воз-
можностью коагуляции,
крючок-коагулятор). Схема
расположения троакаров
и набор применяемых ин-
струментов показаны на ри-
сунках (рис. 12.1, 12.2).
Рабочая область для ма-
нипуляций создается путем
тупой препаровки простран-
ства между щитовидной же-
лезой и сосудистым пучком
шеи с кратковременным вве-
дением марлевых тампонов,
затем она поддерживается
при помощи инсуффляции
СО2 под низким давлением
(6-8 мм рт. ст.). На следую-
Рис. 12.2.
Набор инструментов для выполнения эндоскопической паратиреоидэктомии
128
Раздел 12. МАЛОИНВАЗИВНЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
щем этапе проводится унилатеральная эндоскопическая паратиреоидная
ревизия с использованием 10 мм О°эндоскопической камеры, проведенной
через центральный троакар. Во время ревизии хирург может обнаружить
аденому и ипсилатеральную паращитовидную железу, но контрлатераль-
ная ревизия невозможна. Латеральный доступ применим во всех случаях,
когда пораженная паращитовидная железа смещена кзади и находится на
уровне доли щитовидной железы. Методика данной операции широко из-
вестна благодаря публикациям известного французского хирурга Жана-
Франсуа Анри (Jean-Francois Henry) и сейчас упоминается под его именем
[54, 55, 57].
Были предложены и другие эндоскопические методики, позволяющие
избежать рубцов в области шеи, но используются они редко и в основном
азиатскими хирургами: аксиллярный доступ, переднегрудной доступ,
доступ через параареолярную область молочной железы, в том числе и
с использованием операционных роботов. Цель этих методик - избежать
рубцов на видимой части шеи, что считается очень важным для женщин
восточного и мусульманского мира. В то же время такие хирургические
подходы сопровождаются большей травмой тканей для формирования опе-
рационного доступа, чем при открытых операциях, поэтому они не могут
быть однозначно названы малоинвазивными операциями (см. рис. 12.3).
По данным различных литературных источников, переход к откры-
той паратиреоидэктомии становится необходимым в 8-15 % случаев.
Основные причины конверсии включают трудности диссекции, разрывы
капсул больших аденом, ложно-позитивные результаты визуализирую-
щих исследований и мультигляндулярный вариант поражения околощи-
товидных желез, не выявленный во время дооперационного обследования
(но правильно заподозренный по результатам экспресс-анализа паратгор-
мона крови). В опытных руках малоинвазивные и эндоскопические ме-
тодики являются такими же безопасными, как и стандартная открытая
операция. Смертности нет. Паралич возвратного нерва наблюдается менее
чем в 1 % случаев. Введение газа (СО2) безопасно, поскольку инсуффля-
ция проводится под низким давлением. Эндоскопические вмешательства
могут длиться менее одного часа и оперативное время значительно умень-
шается после опыта первых десяти процедур. Тем не менее, эти новые хи-
рургические методики требуют более сложной и дорогостоящей техники,
чем стандартные цервикальные ревизии.
Среди малоинвазивных методик, применяемых для паратиреоидэкто-
мий, преимущество эндоскопических операций заключается в обеспечении
увеличенного изображения опухоли и операционного поля, что позволяет
проводить точное и аккуратное удаление с минимальным риском поврежде-
ния капсулы опухоли и гортанных нервов. При прямом визуальном контро-
ле через мини-разрезы труднее получить приемлемый вид операционного
поля и обеспечить оптимальные условия для ревизии, даже если хирурги
используют фронтальные лампы и специальные хирургические крючки с
подсветкой.
129
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 12.3.
Варианты эндоскопических операций, не оставляющих рубцов на шее (вверху -
методика создания рабочего пространства в виде "палатки", поддерживаемой
металлическими струнами; внизу - так называемый "малоинвазивный"доступ с
помощью элластического кольца и проволочного элеватора кожи)
130
Раздел 12. МАЛОИНВАЗИВНЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
Рис. 12.3.
Варианты эндоскопических операций, не оставляющих рубцов на шее (вверху -
роботизированная операция из аксиллярного доступа; внизу - эндоскопическая
операция из параареолярных и аксиллярных доступов)
131
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Рис. 12.4.
Косметические результаты эндоскопической
паратиреоидэктомии через 1 (вверху) и 6(внизу)
месяцев после операции
Исследования, сравниваю-
щие обычные паратиреоидные
операции и эндоскопические
техники, показали уменьшение
послеоперационной боли и луч-
шие косметические результаты
при использовании эндоскопи-
ческих техник. Видеоассистиро-
ванные операции при большом
опыте хирургов демонстрируют
также снижение времени вме-
шательства по сравнению с от-
крытыми операциями.
После мало-инвазивных
вмешательствах по поводу пер-
вичного гиперпаратиреоза у 95-
100 % прооперированных боль-
ных наблюдается стабильная
нормокальциемия. Однако
необходимо помнить, что эти
превосходные результаты
получены в тщательно ото-
бранной группе пациентов;
у этих пациентов выявлены
спорадические паратгормон-
продуцирующие опухоли с
одиночной аденомой, чет-
ко локализованной с по-
мощью визуализирующих
исследований. Риск пер-
систенции паратгормон-
продуцирующей опухоли
можно минимизировать
также с помощью использо-
вания интраоперационного
экспресс-анализа паратгор-
мона крови.
Кроме указанных рисков, связанных с возможностью персистенции
гиперпаратиреоза, малоинвазивные паратиреоидэктомии требуют приме-
нения множества современных дорогостоящих технологий: обязательного
комплексного визуализационного исследования (подтверждающего нали-
чие одиночной аденомы); экспресс-анализа паратгормона крови; специаль-
ного инструментария, в том числе эндоскопического оборудования.
Истинные преимущества минимальноинвазивных вариантов парати-
реоидэктомии для пациента заключаются в комфорте и косметических ре-
132
Раздел 12. МАЛОИНВАЗИВНЫЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ‘
зультатах, что особенно впечатляет в первые послеоперационные дни, а так-
же при оценке косметических результатов через несколько месяцев после
операции (см. рис. 12.4).
Нами проведен углубленный сравнительный анализ особенностей выпол-
нения и отдаленных результатов 128 последовательных операций по поводу
первичного гиперпаратиреоза, проведенных в клинике Центра на протяже-
нии 2007-2008 гг. с использованием разных подходов. Среди них было 107
традиционных цервикотомий с ревизией всех 4 околощитовидных желез и
удалением 1-3 патологически измененных. Операционная находка соответ-
ствовала одиночной аденоме у 91 пациента, двойной аденоме - в 1 случае,
гиперплазии 1 околощитовидной железы - в 8 случаях, гиперплазии 2-3
желез - в 6 случаях, гиперплазии 2 желез и аденоме третьей - в одном слу-
чае. Оставшиеся операции у 21 пациента были выполнены с использовани-
ем малоинвазивных методик: 12 операций проведено по эндоскопической
латеральной методике J.-F.Henry [54], а 9 операций - через нацеленный
мини-хирургический доступ в проекции паратиреоидной аденомы. У всех
больных, которым выполнялись малоинвазивные вмешательства, было
четко визуализировано аденому околощитовидной железы путем высоко-
разрешающего ультразвукового исследования и сцинтиграфии с 99гаТс-М1В1
(двухфазная одноизотопная методика сцинтиграфии). В связи с отсутствием
оборудования для интраоперационного экспресс-анализа концентрации па-
ратгормона в крови, мы определяли уровень паратгормона традиционным
способом через 1 час после операции и получали ответ лаборатории через 1-2
дня, что позволило бы провести повторную операцию в кратчайшие сроки
при отсутствии нормализации гиперпаратиринемии.
Мы использовали эндоскопическую технику производства Visap и Karl
Storz (Германия) и набор специальных инструментов Medtronic microsurgery
(США). Основной этап эндоскопической операции выполнялся путем тупой
диссекции тканей, обнаружения возвратного гортанного нерва, отделения
аденомы от задне-латеральной поверхности щитовидной железы и только
потом - пересечения сосудистой ножки аденомы диатермическим крючком.
Полностью мобилизованная аденома удалялась под контролем зрения через
порт эндоскопа или после удаления порта.
Операции, которые выполнялись из мини-доступов, состояли в выпол-
нении атипичного 3-сантиметрового разреза кожи в проекции сонографи-
чески локализованной опухоли (над яремной вырезкой или в боковой части
шеи у переднего края кивательной мышцы), мобилизации задне-боковой
поверхности доли щитовидной железы или мобилизации тимуса. Для обна-
ружения, мобилизации и удаления аденомы использовались узкие тупые
крючки и прецизионные хирургические инструменты: диссектор, зажимы,
ножницы.
Из 12 эндоскопических операций было 4 конверсии из-за упорного
кровотечения из мелких подкожных сосудов в месте прокола троакаром
или невозможности локализовать опухоль. После конверсии выполне-
но 2 стандартные паратиреоидэктомии и 2 операции из мини-доступов
133
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРА ТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА. ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
(путем расширения первоначального разреза в медиальную сторону на
1-2 см). Односторонние временные повреждения возвратного гортанного
нерва наблюдали у 2 больных (1,9 %) после открытых операций. Косме-
тический результат был отличным после всех малоинвазивных вмеша-
тельств, наилучшим - после эндоскопических операций, и приемлемым
(хорошим и удовлетворительным) - после стандартных вмешательств.
Быстрое исчезновение болевого синдрома наблюдалось после малоинва-
зивных вмешательств (1,8 ± 0,3 суток против 3,4 ± 0,4 суток; Р < 0,05).
Рецидивов (персистенции) первичного гиперпаратиреоза после малоин-
вазивных операций не наблюдали, у всех больных уровень паратгормона
крови уже через 1 час после операции был в пределах нормы. В группе от-
крытых вмешательств был зарегистрирован 1 случай истинного рециди-
ва через 8 месяцев после операции. Пациентку повторно прооперировали
путем стандартной открытой операции, ей удалили аденому другой около-
щитовидной железы (во время первой операции была удалена аденома, 3
остальные ревизованные железы признаны нормальными).
Результаты наших наблюдений демонстрируют, что малоинвазивные
операции при тщательной селекции больных могут быть выполнены без
осложнений и рецидивов. Применение нами ускоренного исследования
уровня паратгормона крови (забор крови - через 1-2 часа после операции,
ответ — через 1-2 дня) повышает уверенность хирурга в радикальности вме-
шательства, особенно при нацеленных малоинвазивных процедурах, одна-
ко не может заменить интраоперационный экспресс-анализ паратгормона.
К счастью, мы не встречались с необходимостью повторных хирургических
вмешательств при отсутствии снижения паратгормона в первые часы после
операции. Косметические результаты и субъективно лучшая переносимость
операции пациентами при малоинвазивных вмешательствах позволяют ре-
комендовать их к использованию для ряда отобранных клинических слу-
чаев, при условии четкой дооперационной локализации опухоли и низкой
вероятности множественного поражения околощитовидных желез. Мини-
мальноинвазивные паратиреоидэктомии не должны противопоставляться
стандартной классической операции. Эти операции могут стать взаимодо-
полняющими в будущем.
134
Раздел 13
МОНИТОРИНГ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
Тщательный врачебный контроль и мониторинг показан как пациентам,
которые перенесли операцию по поводу первичного гиперпаратиреоза, так
и больным с асимптомными мягкими формами болезни, которые предпочли
обходиться без операции (либо когда отсутствовали показания к ней - см.
главу «Хирургическое лечение первичного гиперпаратиреоза»).
Для прооперированных пациентов цель мониторинга - проследить
динамику восстановления нарушенных функций (прежде всего состояния
скелета), убедиться в нормализации показателей кальциевого обмена и сво-
евременно диагностировать возможный рецидив болезни.
Послеоперационный мониторинг целесообразно разделять на два эта-
па - 1-й год после операции и последующее наблюдение.
В течение первого года, как правило, восстанавливаются нарушенные
взаимоотношения различных компонентов кальций-фосфорного гомеоста-
за. Уровень кальция в крови снижается до нормы в течение первых 1-3 дней
после операции, а затем может оставаться на нижней границе нормы или
умеренно сниженным в течение нескольких месяцев.
На протяжени первых месяцев после операции (иногда до 8-12 мес.) у зна-
чительной части пациентов (40-60 %) может наблюдаться транзиторное по-
вышение уровня паратгормона в крови. Такая гиперпаратиринемия обычно
не превышает 80-100 пг/мл и связана с относительным повышением порога
чувствительности кальциевых рецепторов, воспринимающих нормальный
уровень кальция как сниженный. Другим фактором, поддерживающим не-
сколько повышенное содержание паратгормона в крови, является синдром
«голодных костей», который способствует сохранению истинной гипокаль-
циемии, благодаря ускоренным процессам минерализации и интенсивному
поглощению кальция из крови костным матриксом.
Такое повышение паратгормона после операции может симулировать
персистенцию или рецидив первичного гиперпаратиреоза. Вот почему бо-
лее надежным критерием излеченности является нормальный (или даже
несколько сниженный в первые недели) уровень кальция крови. Для того
чтобы избежать неправильной трактовки незначительного повышения
уровня паратгормона в крови у прооперированных пациентов, необходимо,
во-первых, исследовать концентрацию паратгормона сразу же (в первые
часы-сутки) после операции, когда она будет отражать истинное состояние
больного, а, во-вторых, оценивать одновременно и концентрацию сыворо-
точного кальция (общего и ионизированного) и паратгормона. При тенден-
ции к гипокальциемии повышение паратгормона следует расценивать как
реактивное.
Для коррекции умеренной гипокальциемии (и одновременно гиперпара-
тиринемии) назначают препараты кальция (в дозе до 2-4 г чистого кальция
в сутки) и витамина D (предпочтительно в виде активного витамина D3 или
— 135
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
его аналогов) в средних терапевтических дозировках. Лечение препаратами
кальция продолжают до нормализации уровня паратгормона в крови, од-
нако не менее 6 месяцев, так как процессы восстановления костной ткани
продолжаются длительно.
Первые 5-7 дней после операции необходим ежедневный контроль кон-
центрации сывороточного кальция. Если она стабилизировалась на нор-
мальных значениях и нет клинических проявлений гипокальциемии (па-
рестезии, судороги, затрудненное дыхание), пациент может наблюдаться
амбулаторно с контролем кальциемии 1 раз в неделю в течение первого ме-
сяца, а затем 1 раз месяц в течение первого года.
Уровень паратгормона следует проконтролировать сразу же после
операции (оптимально - в первые 6 часов), а затем - через 1, 3, 6 и 12
месяцев. Типичной картиной динамики концентрации паратгормона по-
сле успешной операции по поводу клинически выраженного первичного
гиперпаратиреоза является его снижение до нижней границы нормы в
первые дни с последующим повышением (у ряда пациентов до верхне-
нормального или умеренно-повышенного уровня) в течение 6-9 месяцев
и стабильной нормализацией после этого срока. Отсутствие снижения
уровня паратгормона до нижнего предела диапазона нормы в первые сут-
ки, равно как и нарастание его концентрации через несколько месяцев
после нормализации на фоне отсутствия лечения препаратами кальция
и витамина D, свидетельствуют о вероятной персистенции или рецидиве
первичного гиперпаратиреоза.
Исключение составляют случаи развития вторичного гиперпаратирео-
за оставшихся (нормальных во время операции) околощитовидных желез
вследствие необратимых изменений почек, вызванных длительно существо-
вавшим первичным гиперпаратиреозом, протекавшим с преимуществен-
ным поражением мочевыделительной системы (мочекаменная болезнь,
нефрокальциноз). Хроническая почечная недостаточность как причина
вторичного гиперпаратиреоза при отсутствии адекватной терапии (препара-
ты активного витамина D3, кальций, фосфат-биндеры) неминуемо приведет
к гиперплазии оставшихся околощитовидных желез и прогрессирующему
повышению уровня паратгормона. Отличительными характеристиками в
этом случае будут низкий уровень кальция, повышенный уровень фосфора,
креатинина, мочевины крови, что поможет избежать ошибочного диагноза
рецидива первичного гиперпаратиреоза.
При нормализации показателей кальциевого обмена и паратгормона
крови дальнейший лабораторный контроль достаточно проводить 1 раз в
год. Исключение составляют доказанные случаи множественного пораже-
ния околощитовидных желез, прежде всего в составе синдрома МЭН 1, где
вероятность рецидива болезни очень велика. Для таких пациентов рекомен-
дуется периодический (1 раз в 3-6 месяца) пожизненный контроль уровня
кальция и паратгормона в крови.
Важным компонентом послеоперационного мониторинга пациентов с
первичным гиперпаратиреозом является костная денситометрия, особенно
136
Раздел 13. МОНИТОРИНГ ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
если до операции отмечалось снижение показателей минеральной плотно-
сти костей. Периодичность обследования — 1-2 раза в год.
.При неполном восстановлении минеральной плотности костей скелета
через год после операции целесообразно назначить препараты, традиционно
использующиеся в контроле остеопороза - кальций, витамин D3, бисфосфо-
наты, препараты эстрогенов для женщин в ранней менопаузе.
Восстановления плотности костной ткани способствует физическая ак-
тивность пациентов. Постельный режим недопустим даже при серьезных
осложнениях гиперпаратиреоза, так как само обездвиживание приводит к
прогрессированию остеопороза.
Мочекаменная болезнь, хоть и регрессирует после операции, однако
оставляет серьезные последствия в виде хронического пиелонефрита, рези-
дуальных (иногда двусторонних коралловидных) конкрементов мочевыво-
дящих путей, хронической почечной недостаточности, требующих наблю-
дения и лечения урологами (дробление, удаление конкрементов).
Желчекаменная-болезнь и хронический калькулезный холецистит так-
же могут представлять отдельную клиническую проблему для пациентов,
успешно излечившихся от первичного гиперпаратиреоза и потребовать в
дальнейшем хирургической операции.
Гиперацидные состояния, в том числе и язвенная болезнь, после норма-
лизации уровня кальция в крови имеют хороший прогноз спонтанного из-
лечения. Даже в таких тяжелых случаях, как пептическая язва и рефлюкс-
эзофагит на фоне гастриномы (или синдрома Золлингера-Эллисона) в
рамках синдрома МЭН 1, наблюдается значительное улучшение состояния с
более легкой коррекцией гиперацидности ингибиторами протонной помпы
(омепразол и др.). Поэтому в лечении гастриномы (часто множественной и
злокачественной) в составе МЭН 1 синдрома первостепенным компонентом
является субтотальная паратиреоидэктомия.
Мониторинг неоперированных пациентов с первичным гиперпарати-
реозом направлен на своевременное выявление признаков усугубления их
состояния и установление показаний к операции, если таковые не присут-
ствовали ранее.
Основными критериями такого мониторинга, в соответствии с рекомен-
дациями последнего руководства по лечению и мониторингу асимптомно-
го первичного гиперпаратиреоза (2009), считают уровень кальция крови,
минеральную плотность костей (измеренная в трех основных точках - по-
ясничные позвонки, шейка бедра и дистальная часть лучевой кости) и сы-
вороточный уровень креатинина (и связанная с ним расчетная скорость
клубочковой фильтрации).
Эти исследования должны проводиться, по меньшей мере, 1 раз в год,
хотя более частое обследование (зависящее от региональных возможностей
и требований) только поощряется. Предшетвующие руководства предусма-
тривали контроль уровня суточной кальциурии, как отдельного критерия
показанности операции, однако в настоящее время он признан несуще-
ственным.
137
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗА, ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ
Напомним, что к асимптомным мягким формам первичного гиперпа-
ратиреоза относят случайно выявленный первичный гиперпаратиреоз без
характерных для гиперкальциемии жалоб и проявлений заболевания со
стороны скелета и внутренних органов. Отказ от хирургического лечения
считается допустимым при полном соблюдении следующих условий: воз-
раст пациентов более 50 лет; скорость клубочковой фильтрации > 60 мл/
мин; Т-критерий абсорбционной рентгеновской костной денситометрии
> —2,5; превышение нормальной границы общего сывороточного кальция
не более, чем на 0,25 ммоль/л и возможность (согласие) пациента находить-
ся под постоянным врачебным наблюдением.
Регистрация ухудшения хотя бы одного из изложенных выше показа-
телей в процессе наблюдения, а также желание пациента быть проопериро-
ванным должны быть расценены, как сигнал к плановому хирургическому
лечению. Более подробно показания к хирургическому лечению, в том чис-
ле и асимптомпых форм первичного гиперпаратиреоза изложены в разделе
11 «Хирургическое лечение больных первичным гиперпаратиреозом».
138
СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ источников
1. Давидъянц Л.С. Особенности клиники, диагностики и хирургического
лечения первичного гиперпаратиреоза: Автореф. дисс. ... канд. мед.
наук. - Харьков, 1979. - 18 с.
2. Комиссаренко И.В., Кваченюк А.Н., Коваленко А.Е., Люткевич А.В.
Анализ результатов хирургического лечения первичного гиперпара-
тиреоза // Клин, хирургия. - 2002. - №2. - С. 32-34.
3. Калинин АЛ., Нурманбетов Д.Н., Лукъянчиков В.С. Первичный ги-
перпаратиреоз. - Бишкек: Илим, 1992. - 242 с.
4. Котова И.В., Калинин АЛ. Современные методы диагностики пер-
вичного гиперпаратиреоза // Проблемы эндокринологии. - 2003. -
№6 (49).-С. 46-50.
5. Ларън О.С., Черенъко С.М. Досягнення i проблеми у д1агностиц1
та лшуванш первинного гшерпаратиреозу в Украли // Клппчна
ендокринолойя та ендокринна xipyprin. - 2007. - №1(18). - С. 12-13.
6. Лукъянчиков В.С., Калинин АЛ., Нурманбетов Д.Н. Первичный ги-
перпаратиреоз и рак околощитовидных желез // Всесоюзный симпо-
зиум по хирургической эндокринологии «Заболевания щитовидной
железы и околощитовидных желез» (27-29.06.1991, г.Харьков): Тез.
докл. - Харьков, 1991. - С. 50-51.
7. Павловськ1шМ.П.,БойкоН.7.,Хо.м’.ян:В.В.Первиннийгп1ерпаратиреоз:
д!агностика, лшування, вщдален! результати операщйного
лшування хворих // Acta medica Leopoliensia. - 2004. - Т. 10, № 2а. -
С. 11-12.
8. Павловсъкий МЛ., Бойко H.I., Хомяк В.В., Довгань ЮЛ.
Передоперащйна д!агностика морфолойчних форм первинного
гшерпаратиреозу // «Современные аспекты хирургического лече-
ния эндокринной патологии» Первый украинско-российский симп.
по эндокринной хирургии с междунар. участием. - Киев. - 2006. -
С. 96-97.
9. Трапезникова М.Ф., Калинин АЛ., Тишенина Р.С., Фексон Э.Г., Ду-
тов В.В. Почечная форма первичного гиперпаратиреоза (учебное по-
собие). - Москва, 1997. - 14 с.
10. Хирургическая эндокринология: руководство (под ред. АЛ. Калини-
на, НА. Майстренко, П.С. Ветшева). - М.: Питер, 2004. - 941 с.
11. Хирургия органов эндокринной системы (под ред. М.Ф. Заривчацкого
и ОЛ. Богатырева). - Пермь-Москва, 2002. - 240 с.
12. Цариковская Н.Г., Спузяк М.И. Заболевания околощитовидных же-
лез. - Харьков: Факт, 1999. - 191 с.
13. Черенъко С.М. Диагностика первичного гиперпаратиреоза в общехи-
рургической клинике // Клин, хирургия. - 1995. - №1. - С. 14-15.
14. Черенъко С.М. Современное состояние проблемы диагностики и лече-
ния первичного гиперпаратиреоза // Современные аспекты хирурги-
ческой эндокринологии: Лекции XI (XIII) Российского симпозиума с
международным участием по хирургической эндокринологии. - СПб.:
WELCOME, 2003. - Т. 2. - С. 121-128.
139
15. Черенько С.М., Петриця Р.П. Вторинний гиперпаратиреоз у хворих is
термшальною стад!ею хрошчно! нирково! недостатностк питания пато-
генезу, д!агностики та xipyprinHoro тдходу до лшування // Кл1шчна
ендокринолоНя та ендокринна xipyprin. - 2004. - №1(6). - С. 65-74.
16. Черенько С.М. Синдром множинно! ендокринно! неоплазп 1 типу та
особливост! лшування пов’язаного з ним первинного гшерпаратиреозу
// Клпйчна ендокринолог!я та ендокринна xipyprin. - 2009. - №2 (26).
-С. 12-18.
17. Черенько С.М., Товкай О А. Можливост! i обмеження малошвазивних
операцш у хворих з первинним гшерпаратиреозом //22 з’хзд xipypriB
Украши: матер!али наукового конгресу (Вшниця, 2-5 червня 2010 р.).
- Вшниця, 2010. - Т. 2. - С. 223-224.
18. Шидловский ВА. Первичный гиперпаратиреоз. Клиника, диагности-
ка, лечение // Современные аспекты хирургической эндокринологии:
Лекции XI (XIII) Российского симпозиума с международным участием
по хирургической эндокринологии. - СПб.: WELCOME, 2003. - Т.2. -
С. 121-128.
19. AdamiS., MarcocciC.,GaiiiD.Epidemiologyof primaryhyperparathyroidism
in Europe // J Bone Miner Res. - 2002. - Vol. 17, Suppl 2. - P. 18-23.
20. Agarwal S.K., Kester M.B., Debelenko L.V. et al. Germline mutations of
the MEN1 gene in familial multiple endocrine neoplasia type 1 and related
states // Hum Mol Genet - 1997. - Vol. 6, N. 7. - P. 1169-1175.
21. Akerstrom G., Malmaeus J.,Bergstrom R. Surgical anatomy of human
parathyroid glands // Surgery - 1984. - Vol. 95. - P. 14-21.
22. Albright F„ Aub J., Bauer W. Hyperparathyroidism: A common and
polymorphic condition as illustrated by 17 cases from one clinic // JAMA.
- 1934. - Vol. 102. - P. 1276.
23. Albright F., Baird P.C., Cope O. et al. Studies of the physiology of the
parathyroid glands. IV. Renal complications of hyperparathyroidism //
Am J Med Sci. - 1934. - Vol. 187. - P. 49-65.
24. Ambrogini E., Cetani F., Cianferotti L., Vignali E. et al. Surgery or
Surveillance for Mild Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism:
A Prospective, Randomized Clinical Trial // Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism. - 2007. - Vol. 92, No. 8 - P. 3114-3121.
25. Baumann D.S., Wells SA. Jr., Parathyroid autotransplantation //
Surgery - 1993. - Vol. 113, N. 2. - P. 130-133.
26. Berson SA., Yallow R.S., Aurbach G.D., Potts J.R.Tmmunoassay of bovine
and human parathyroid hormone // Proc Natl Acad Sci USA. - 1963.-
Vol. 49, N. 5.- P. 613-617.
27. Beyer T.D., Solorzano C.C., Prinz RA., BabuA., Nilubol N., Patel S. Oral
vitamin D supplementation reduces the incidence of eucalcemic PTH
elevation after surgery for primary hyperparathyroidism // Surgery. -
2007. - Vol. 141, N. 6. - P. 777-783.
28. Bilezikian J.P., Potts J.T., Fuleihan Gel-H., et al. Summary statement
from a workshop on asymptomatic primary hyperparathyroidism: a
perspective for the 21st century // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. -
Vol. 87, N. 12. - P. 5353-5361.
140
29. Bilezikian J.P., Khan АЛ., Potts J.T.Jr. on behalf of the Third
International Workshop on the Management of Asymptomatic Primary
Hyperthyroidism Guidelines for the Management of Asymptomatic
Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Third
International Workshop // The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism. - 2009. - Vol. 94, No. 2. - P. 335-339
30. Bilezikian J.P., Brandi M.L., Rubin M., Silverberg S.J. Primary
hyperparathyroidism: new concepts in clinical, densitometric and
biochemical features // J Intern Med. - 2005. - Vol. 257, N. 1. - P. 6-17.
31. Bilezikian J.P., Silverberg S.J. Clinical practice. Asymptomatic
primary hyperparathyroidism // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350,
N. 17.-P. 1746-1751.
32. Bilezikian J.P. Management of acute hypercalcemia // N Engl J Med. -
1992. - Vol. 326, N. 18. - P. 1196-1203.
33. Boggs J.E., Irvin G.L., Molinari A.S.,Deriso G.T. Intraoperative parathyroid
hormone monitoring as an adjunct to parathyroidectomy // Surgery. -
1996. - Vol. 120, N. 6. - P. 954-958.
34. Brothers T., Thompson N.W. Surgical treatment of primary
hyperparathyroidism in elderly patients // Acta Chir Scand. - 1987. -
Vol. 153.-P. 175-179.
35. Brown E.M. The pathophysiology of primary hyperparathyroidism // J
Bone Miner Res. ~ 2002. - Vol. 17, Suppl. 2. - P. 24-29.
36. Carling T., Udelsman R. Parathyroid surgery in familial hyperparathyroid
disorders Ц J Intern Med. - 2005. - Vol. 257, N. 1. - P. 27-37.
37. Chapuis Y„ Richard B., Fulla Y. et al. Chirurgie de 1'hyperparathyroidie
par abord unilateral sous anesthesie locale et dosage per operatoire de la
PTH 1-84 // Chirurgie 1993-1994. - Vol. 119. - P. 121-124.
38. Cheda N.J.H. Minimally invasive parathyroidectomy facilitated by
intraoperative nuclear mapping // Surgery - 1997. - Vol. 122. -
P. 998-1004.
39. Churchill E.D., Cope O. The surgical treatment of hyperparathyroidism //
Ann. Surg. - 1936. - V. 104, N. 9. - P. 47-51.
40. Clark O.H., Duh Q., Kebebew E. Textbook of Endocrine Surgery (2nd. Ed.).
- Philadelphia: Elsevier/Saunders; 2005. - 674 p.
41. Clark Orlo H. How Should Patients with Primary Hyperparathyroidism
Be Treated? // Journal of Clin Endocrinol & Metabol. - 2003. -
Vol. 88, N. 7. - P. 3011-3014.
42. Cook G.J.R. Methionine positron emission tomography for patients with
persistent or recurrent hyperparathyroidism after surgery // Eur. J.
Endocrin. - 1998. - Vol. 139. -P. 195-199.
43. De Luca F., Baron J. Molecular biology and clinical importance of the Ca(2+)-
sensing receptor // Curr Opin Pediatr. - 1998. - Vol. 10, N. 4. - P. 435-440.
44. DeGroot L.J., Jameson J.L. Endocrinology (5th. Ed.). -Philadelphia:
Elsevier/Saunders; 2006. - 874 p.
45. Denninger H. Osteitis fibrosa in a skeleton of a prehistoric American
Indian. / Diseases in antiquity. (Edts. Brothwell D., Sandison A.). -
Springfield: CC Thomas, 1967.
141
46. Farford B.9 Presutti R.J., Moraghan T.J. Nonsurgical management of
primary hyperparathyroidism // Mayo Clin Proc. - 2007. - Vol. 82,
N. 3. - P. 351-355.
47. Gagner M., Rubino F. Endoscopic parathyroidectomy / Endocrine
surgery (Edts. Schwartz A.E., Pertsemlidis D. and Gagner M.). -
New York: Marcel Dekker, 2004. - P. 289-296.
48. Ghosh S., Collier A., Clark D., Elhadd T., Malik I. Primary
hyperparathyroidism (Nationwide cohort study): an increased risk of
cancer and decreased survival // Endocrine Abstracts: European Congress
of Endocrinology 2009 (Istanbul, Turkey 25 April 2009). - 2009. - 20
HTC2.
49. Gilmour J.R. The normal histology of the parathyroid glands // Pathol
Bacteriol. - 1937. - Vol. 45. -P. 507-522.
50. Gilmour J.R., Martin W.J. The weight of parathyroid glands //
J Patol Bact. - 1937. - Vol. 44. - P. 431-437.
51. Hedback G., Oden A., T is sei L.A. Parathyroid adenoma weight and the risk
of death after treatment for primary hyperparathyeoidism // Surgery. -
1995. - Vol. 117. - P. 134-139.
52. Hedback G., Oden A. Death risk factor analysis in primary
hyperparathyroidism // Eur J Clin Invest. - 1998. - Vol. 28, N. 12. -P.
1011-1018.
53. Henry J.-F. Applied embryology of the thyroid and parathyroid glands
/ Surgery of the thyroid and parathyroid glands (Ed. Gregory W.
Randolph). - Philadelphia: Elsevier Science (USA), 2003. -
P. 12-23.
54. Henry J.-F., Sebag F., Tamagnini P. et al. Endoscopic parathyroid
surgery: results of 365 consecutive procedures // World J Surg. - 2004. -
Vol. 28.-P. 1219-1223.
55. Henry J.-F. Endoscopic exploration / Operative technique in general
surgery. Surgical exploration for hyperparathyroidism (Edts.:Van
Heerden J.A. and Farley D.R.). - Philadelphia: WB Saunders, 1999. -
P. 49-61.
56. Henry J.-F. Reoperation for persistent or recurrent primary
hyperparathyroidism '/ / Современные аспекты хирургического лече-
ния эндокринной патологии: Материалы 1-го Украинско-Российского
симпозиума по эндокринной хирургии с международным участием
(13-14 октября 2006 г., Киев, Украина): Киев, 2006. - С. 87-91.
57. Henry J.-F. Minimally invasive parathyroidectomy // Современные
аспекты хирургического лечения эндокринной патологии: Материа-
лы 1-го Украинско-Российского симпозиума по эндокринной хирур-
гии с международным участием (13-14 октября 2006 г., Киев, Украи-
на): Киев, 2006. - С. 92-96.
58. Holick M.F. Vitamin D deficiency Ц N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357, N.
3.-P. 266-81.
59. Ikeda Y., Takami H., Sasaki Y. et al. Endoscopic neck surgery
by the axillary approach // J Am Coll Surg. - 2000. - Vol. 191. -
P. 336-340.
142
60. International Society for Clinical Densitometry, Inc. ISCD Bone
Densitometry Clinician Course. Version 5.3. Lecture 5 “Use of bone
densitometry for the diagnosis of osteoporosis.” The ISCD, 2003.
61. Ippolito G., Palazzo F.F., Sebag F.., Henry.J.-F. Long-term follow-up
after parathyroidectomy for radiation-induced hyperparathyroidism //
Surgery. - 2007. - Vol. 142, N. 6. - P. 819-22.
62. Jacobs David S. et al. Laboratory Test Handbook. 4th ed. - New York:
Lexi-Comp Inc., 1996.
63. Jarrige V., van Boekel T., van Lippen L. et al. A fast intraoperative
PTH-point-of-care assay on the Philips handheld Magnotech system //
Langenbeck’s Archives of Surgery. - 2010. - Vol. 395, N. 4. - P. 478-
479.
64. Kanis J A. Osteoporosis III: Diagnosis of osteoporosis and
assessment of fracture risk // Lancet. - 2002. - Vol. 359, N. 9321. -
P. 1929-1936.
65. Kim L. Hyperparathyroidism // www.e-medicine.com. - 2008.
66. Klein G. Hyperparathyroidism // www.e-medicine.com. - 2005.
67. Kwak J.Y., Kim E.K., Moon H.J., Kim M.J., Ahn S.S., Son E.J., Sohn Y.M.
Parathyroid incidentalomas detected on routine ultrasound-directed
fine-needle aspiration biopsy in patients referred for thyroid nodules and
the role of parathyroid hormone analysis in the samples // Thyroid. -
2009. - Vol. 19, N. 7. - P. 743-748.
68. LaBagnara J. Hyperparathyroidism // www.e-medicine.com. - 2005.
69. Lai G., Clark O.H. Primary hyperparathyroidism: controversies in surgical
management // http:// reviews.bmn.com. - 2003.
70. Levine MA. Primary hyperparathyroidism: 7000 years of progress //
Cleve Clin J Med. - 2005. - Vol .72, N. 12. - P. 1084-1085.
71. Lyman D. Undiagnosed Vitamin D Deficiency in the Hospitalized Patient
I/ Am Fam Physician.2005. - Vol. 15, N. 71(2). - P. 299-304.
72. Mandi F. Klinisches und experimentelles zur frage lokalisierten und
generalisierten ostitis fibrosa // Arch. Klin. Chir. - 1926. - Vol. 143. -
P. 254-284.
73. Marx SJ, Simonds WF, Agarwal SK, et al: Hyperparathyroidism in
hereditary Syndromes: special expressions and special managements //J
Bone Miner Res - 2002. - Vol. 17, Suppl 2. - P. 37-43.
74. Miccoli P, Bendinelli C, Conte M, et al. Endoscopic parathyroidectomy by
a gasless approach // J Laparoendosc Adv Surg Tech. - 1998. - Vol. 8. -
P. 189-194.
75. Mihai R., Farndon J.R. Parathyroid disease and calcium metabolism // Br
J Anaesth - 2000. - Vol. 85. - P.29-43.
76. Modarai B., Sawyer A., Ellis H. The glands of Owen //JR Soc Med. -
2004. - Vol. 97, N. 10. - P. 494-495.
77. Mo/mnriAIncidenceofmultiglanddiseaseinprimaryhyperparathyroidism
detected by parathormone secretion // Surgery. - 1996. - Vol. 120. -
P. 934-939.
78. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel.
NIH conference. Diagnosis and management of asymptomatic primary
143
hyperparathyroidism: consensus development conference statement //
Ann Intern Med -1991. - Vol. 114, N. 7. - P. 593-597.
79. Neumann D.R. Comparison of FDG-PET and sestamibi-SPECT in primary
hyperparathyroidism // J.Nucl.Med. - 1996. - Vol. 37. - P. 1809-1813.
80. Nilsson I.L., Aberg J., Rastad J., Lind L. Maintained normalization of
cardiovascular dysfunction 5 years after parathyroidectomy in primary
hyperparathyroidism. // Surgery. - 2005. - Vol. 137, N. 6. - P. 632-638.
81. Nilsson I.L., Wadsten C„ Brandt L., Rastad J., Ekbom A. Mortality in
sporadic primary hyperparathyroidism: nationwide cohort study of
multiple parathyroid gland disease // Surgery. - 2004. - Vol. 136,
N. 5.-P. 981-987.
82. Okido M., Shimizu S., Kuroki S. et al. Video-assisted parathyroidectomy
for primary hyperparathyroidism: an approach involving a skin-lifting
method // Surg Endosc. - 2001. - Vol. 15. - P. 1120-1123.
83. Organ C.H.Jr. The history of parathyroid surgery. 1850-1996: the
excelsior surgical society 1998 Edward D. Churchill Lecture // J. Am.
Col. Surg. - 2000. - V. 191. - P. 284.
84. Pagana K.D. Mosby’s Manual of Diagnostic and Laboratory Tests. - St.
Louis: Mosby, Inc., 1998.
85. Pattou F., Huglo D., Proye C. Radionuclide scanning in parathyroid
diseases // Br J Surg. - 1998. - Vol. 85, N. 12. - P. 1605-1616.
86. Peacock M., Bilezikian J.P., Klassen P.S., Guo M.D., Turner SA.,
Shoback D.M. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term
normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism // J Clin
Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 135-141.
87. Qin L„ Raggatt L.J., Partridge N.C. Parathyroid hormone: a double-edged
sword for bone metabolism // Trends in Endocrinology and Metabolism. -
2004. - Vol. 15, N. 2. - P. 60-65.
88. Randolph G.W. Surgery of the thyroid and parathyroid glands.
Philadelphia: Elsevier Science (USA), 2003. - 620 p.
89. Rodgers S.E., Hunter G.J., Hamberg L.M. et al. Improved preoperative
planning for directed parathyroidectomy with 4-dimensional computed
tomography // Surgery. - 2006. - Vol. 140. - P. 932-941.
90. Ros S., Sitges-Serra A., Pereira JA., Jimeno J. et al. Adenomas
paratiroideos de localizacion intratiroidea: derechos у baj os (Intrathyroid
parathyroid adenomas: right and lower) // Cirugia Espanola. - 2008. -
Vol. 84, N. 4.-P. 196-200.
92. Russel C.F., Laird J.D.,Fergusson W.R. Scan-directed unilateral cervical
exploration for parathyroid adenoma: a legitime approach? // World J
Surg. - 1990. - Vol. 14. - P. 406-409.
93. Sackett W.R., Barraclough B., Reeve T.S. et al. Worldwide trends in
the surgical treatment of primary hyperparathyroidism in the era
of minimally invasive parathyroidectomy // Arch Surg. - 2002. -
Vol. 137.-P. 1055-1059.
94. Schnatz P.F. Primary hyperparathyroidism in pregnancy: evidence-based
management // Obstet Gynecol Surv. - 2002. - Vol. 57, N. 6. - P. 365-76.
95. SchneiderA.B., Gierlowski T.C., Shore-F reedman E., Stovall M.,RonE., Lubin
144
J. Dose-response relationships for radiation-induced hyperparathyroidism
// J Clin Endocrinol Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 254-257.
96. Scholz DA., Purnell D.C. Asymptomatic primary hyprparathyroidism:
10 years prospective study // Mayo Clinic Proc. -1981. - Vol. 56. -
P.473-478.
97. Sebag F., Hubbard Maweja S. et al. Negative preoperative
localization studies are highly predictive of multiglandular disease in
sporadic primary hyperparathyroidism // Surgery. - 2003. - Vol. 134. -
P. 1038-1041.
98. Silverberg S.J., Lewiecki E.M., Mosekilde L., Peacock M., Rubin M.R.
Presentation of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism:
Proceedings of the Third International Workshop // J Clin Endocrinol
Metabol. - 2009. - Vol. 94, N. 2. - P. 351-365.
99. Silverberg S.J., Bilezikian J.P. Clinical presentation of primary
hyperparathyroidism in the United States. In: Bilezikian JP, Marcus R,
Levine MA, eds. The parathyroids: basic and clinical concepts. 2nd ed. -
San Diego: Academic Press, 2001. - P. 349-360.
100. Silverberg S.J., Bilezikian J.P., Bone H.G. et al. Therapeutic controversies
in primary hyperparathyroidism //J Clin Endocrinol Metab. - 1999. -
Vol. 84, N. 7. - P. 2275-2285.
101. Silverberg S.J., Bilezikian J.P. The diagnosis and management of
asymptomatic primary hyperparathyroidism // Nat Clin Pract Endocrinol
Metab. - 2006. - Vol. 2, N. 9. - P. 494-503.
102. Silverberg S.J., McMahon D.J., Usesky J., Flischer J., Shane E.,
Jacobs P., Siris E., Bilezikian J.P. Natural history of untreated primary
hyperparathyroidism: bone density after 15 years // J Bone Miner Res. -
2006. - Vol. 21(Suppl 1). - S. 118 (Abstract F432).
103. Silverberg S.J., Shane E., Jacobs T.P., Siris E.S., Bilezikian J.P. A
ten-year prospective study of primary hyperparathyroidism with or
without parathyroid surgery // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 341. -
P.1249-1255.
104. Solcia E., Kloppel G., Sobin L.H., et al. Histological Typing of Endocrine
Tumours - 2nd Edition (WHO. World Health Organization. International
Histological Classification of Tumours). 2000. - Geneva: Springer. - 156 p.
105. Souberbielle J.C., Friedlander G., Cormier C. Practical considerations in
PTH testing // Clin Chim Acta. - 2006. - Vol. 366, N. (1-2). - P. 81-89.
106. Stefenelli T., Abela C., Frank H., Koller-Strametz J. et al. Cardiac
Abnormalities in Patients with Primary Hyperparathyroidism:
Implications for Follow-Up // J Clin Endocrinol Metabol. - 1997. -
Vol. 82, N.I.-P. 106-112.
107. Talpos G.B., Bone H.G. 3rd, Kleerekoper M., Phillips E.R., Alam M.,
Honasoge M.,Z)ft;Z/zeG.W.,RttoD.S.Randomizedtrialof parathyroidectomy
in mild asymptomatic primary hyperparathyroidism: patient description
and effects on the SF-36 health survey // Surgery. - 2000. - Vol. 128,
N. 6.-P. 1013-1020.
108. Taylor S. Hystory of hyperparathyroidism // Progr Surg (Basel:
Karger). - 1986. - Vol. 18. - P. 1-12.
145
109. The Parathyroids: Basic and Clinical Concepts (Ed. Bilezikian J.P.). -
NY: Raven Press, 1994. - 746 p.
110. Tibblin SA., Bondeson A.G.,Ljunberg O. Unilateral parathyroidectomy
in hyperparathyroidism due to single adenoma // Ann Surg. - 1982. -
Vol. 195. -P. 245-252.
111. Thompson G.B., Grant C.S., Perrier N,D„ Harman R„ Hodgson S.F.,
Ilstrup D. et al. Reoperative parathyroid surgery in the era of sestamibi
scanning and intraoperative parathyroid hormone monitoring // Arch.
Surg . - 1999. - Vol. 134. - P. 699-705.
112. Udelsman R„ Donovan P.I„ Sokoll L.J. et al. One hundred consecutive
minimally invasive parathyroid explorations // Ann Surg. - 2000. -
Vol. 232.-P. 331-339.
113. Valdemarsson S„ Lindblom P , Bergenfelz A. Metabolic abnormalities
related to cardiovascular risk in primary hyperparathyroidism: effects
of surgical treatment // J Intern Med. - 1998. - Vol. 244, N. 3. -
P. 241-249.
114. Van Heerden JA., Grant C.S. Surgical treatment of primary
hyperparathyroidism: an institutional perspective // World J Surg. -
1991. - Vol. 15. - P. 688-692.
115. Vestergaard P„ Mosekilde L. Cohort study on effects of parathyroid
surgery on multiple outcomes in primary hyperparathyroidism // BMJ. -
2003. - Vol. 327. - P. 530-534.
116. Vichera S. Parathyroid pathology in autopsy series // Pathol Res
Pract. -1987. - Vol. 182, N. 4. - P. 573-579.
117. Wang CA„ Rieder SV, A density test for the intraoperative differentiation
of parathyroid hyperplasia from neoplasia // Ann Surg. - 1978. -
Vol. 187.-P. 63-69.
118. Wang C. The anatomic basis of parathyroid surgery // Ann Surg. -
1976. - Vol. 183, N. 3. - P. 271-275.
119. Water, Electrolyte, Mineral, And Acid-Base Metabolism / Endocrine And
Metabolic Disorders / Merck Manual of Diagnosis and Therapy (Edts.
Robert S, Porter, Justin L, Kaplan) // www.merck.com - 2005.
120. Wermers RA„ Khosla S„ Atkinson E.J., Achenbach S,J„ Oberg A.L„
Grant C,S, Incidence of primary hyperparathyroidism in Rochester,
Minnesota, 1993-2001: an update on the changing epidemiology of the
disease Ц J Bone Miner Res. - 2006. - Vol. 21, N. 1. - P. 171-177.
121. Williams RH, Williams Textbook of Endocrinology (10th. ed.). -
Philadelphia: Saunders; 2003.
122. Wimmer G„ Gabriel M„ Sieb M. et al. CT-MIBI-SPECT image fusion detects
abnormal parathyroid adenomas in patients with goiter // Abstract book
of 4th Biennial Congress of European Society of Endocrine Surgeons
(Vienna, May 13-15, 2010). - P. 15.
146
СОДЕРЖАНИЕ
От автора ........................................................3
Введение .........................................................5
Раздел 1. История проблемы первинного гиперпаратиреоза............7
Раздел 2. Эмбриология околощитовидных желез..................... 13
Раздел 3. Анатомия и морфология околощитовидных желез........... 17
Раздел 4. Регуляция кальциевого гомеостаза и физиология
околощитовидных желез............................................21
Раздел 5. Основные причины гиперкальциемии...................... 29
Раздел 6. Этиология, патогенез и патоморфологические основы первичного
гиперпаратиреоза.......................................35
Раздел 7. Эпидемиология первичного гиперпаратиреоза..............45
Раздел 8. Симптоматика и клинические варианты течения
первичного гиперпаратиреоза............................47
Раздел 9. Лабораторная диагностика первичного гиперпаратиреоза.... 57
Раздел 10. Инструментальная диагностика и методы визуализации
гиперфуикционирующих околощитовидных желез
при первичном гиперпаратиреозе...................................65
И нстру ментальные методы исследования.................65
Методы визуализации гиперфуикционирующих
околощитовидных желез................................. 73
Раздел 11. Хирургическое лечение больных первичным
гиперпаратиреозом................................................87
Показания к операции...................................88
Подготовка к операции..................................90
Анестезиологический аспект операций при первичном
гиперпаратиреозе.......................................92
Основные принципы хирургического вмешательства
при первичном гиперпаратиреозе. Техника стандартной
открытой операции......................................92
Операция при мулътигляндулярном поражении
околощитовидных желез.................................109
Операция при раке околощитовидной железы..............114
Операция в случае рецидива или персистенции
первичного гиперпаратиреоза...........................117
Раздел 12. Малоинвазивные хирургические операции
при первичном гиперпаратиреозе..................................125
Раздел 13. Мониторинг пациентов с первичным гиперпаратиреозом...135
Список литературных источников..................................139
147
Наукове видання
ЧЕРЕНЪКО
СЕРИЙ МАКАРОВИЧ
ПЕРВИННИЙ ГШЕРПАРАТИРЕОЗ
ОСНОВЫ ПАТОГЕНЕЗУ, Д1АГНОСТИКИ
ТА Х1РУРГ1ЧНОГО ЛШУВАННЯ
Редактор О. Шпак
Л1тературний редактор Л. Сорока
Техшчний редактор О. Мельник
Комп’ютерна верстка Р. Швецъ
Художник Р. Швецъ
Коректор Т. Товалович
Видайня книги здшснено за сприяння
медично! лабораторп «Д1ЛА»
та компанн «Н1КОМЕД»
Формат 70x100/16. Ум. друк, аркуш. 12,03
Наклад 1000 пр. Зам. № 11-0267.
Видавець i виготовлювач ТОВ “ВПК “Експрес-Полйраф”
вул. Фрунзе, 47, корп. 2, Ки!в-80, 04080
Св1доцтво суб’екта видавничох справи
ДК № 2264 в1д 17.08.2005 р.