Текст
                    А.С. Аведисова
ТЕРАПИЯ
РАССТРОЙСТВ
СНА
современные подходы
к назначению гипнотиков
МЕДИЦИНСКОЕ
ИНФОРМАЦИОННОЕ
АГЕНТСТВО


УДК 616.8-009.836 ББК 56.12 А19 Аведисова А.С. Терапия расстройств сна: Современные подходы к на- значению гипнотиков.—3-е изд.—М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. — 112 с: ил. ISBN 978-5-8948-1697-5 В книге на современном уровне освещены термино- логия и классификация нарушений сна. Подробно из- ложены современные подходы к назначению гипноти- ков, анксиолитиков с гипнотическим эффектом; особое внимание уделено применению гипнотиков третьего по- коления. Рассмотрены нефармакологические методы лечения инсомнии. Для неврологов, психиатров, терапевтов. УДК 618.8-009.836 ББК 56.12 ISBN 978-5-8948-1697-5 © Аведисова А.С., 2008 © Оформление. ООО «Медицинское информационное агентство», 2008 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой- либо форме без письменного разрешения вла- дельцев авторских прав.
СОДЕРЖАНИЕ ГЛАВА 1. НАРУШЕНИЯ СНА И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ 5 ГЛАВА 2. ЭВОЛЮЦИЯ ГИПНОТИКОВ В ТРЕХ ПОКОЛЕНИЯХ 17 ГЛАВА 3. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГИПНОТИКОВ 29 ГЛАВА 4. ОСНОВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ГИПНОТИКОВ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ 39 ГЛАВА 5. ГИПНОТИКИ-САМОСТОЯТЕЛЬНЫЙ КЛАСС ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ 46 ГЛАВА 6. ШКАЛЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ИНСОМНИИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ГИПНОТИКАМИ 50 ГЛАВА 7. ХАРАКТЕРИСТИКИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ГИПНОТИКОВ И АНКСИОЛИТИКОВ С ГИПНОТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ 65
4 Терапия расстройств сна ГЛАВА 8. К ВОПРОСУ О ЗАВИСИМОСТИ К АНКСИОЛИТИКАМ И ГИПНОТИКАМ 82 ГЛАВА 9. ТЕРАПИЯ ГИПНОТИКАМИ И БИОРИТМОЛОГИЧЕСКИЕ ТИПЫ ЧЕЛОВЕКА 90 ГЛАВА 10. НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНСОМНИИ 100 ЛИТЕРАТУРА 110
Глава 1 НАРУШЕНИЯ СНА И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ Целые столетия загадка сна зачаровывала человека. Это не уди- вительно, так как люди проводят во сне одну треть своей жизни. Сон как форма поведения является практически универсальной для всего живого и, таким образом, однозначно должен влиять на нашу жизнь. Однако значение сна для человека далеко от ясного понима- ния. Например, депривация сна не приводит к столь выраженному снижению физической активности, которое могло бы ожидаться, если бы основной функцией сна было восстановление физических сил. Во время депривации сна остаются неизменными показатели крови, мочи, кардиоваскулярных функций. Несмотря на то, что во сне увеличивается уровень гормонов роста, что можно считать ана- болической, а следовательно, восстановительной фунцией, изучение баланса белков при этом показывает снижение протеинов в тканях. Однако с точки зрения улучшения психической активности сон — чрезвычайно важный фактор, так как его депривация при- водит к раздражительности, сонливости, трудностям в решении интердер^ональных и профессиональных проблем. Выполнение сложных задач, которые требуют активного внимания, может не ухудшаться, но решение простых задач затрудняется. Психиче- ское истощение гораздо чаще требует сна, чем физическая уста- лость, при которой адекватным «ответом» является отдых. Вместе с тем хорошо известно, что усталость значительно усиливается после целого дня фрустрации, нежели после такого же времени активной и успешной работы. Таким образом, соотношение вре-
6 Терапия расстройств сна мени чередования сна и бодрствования в значительной степени зависит от эмоционального состояния человека. Но какова бы ни была функция сна и его необходимость, сон является приятным и релаксирующим феноменом, желанным для многих. Здоровый сон характеризуется: 1) стереотипным положением тела, 2) минимальной двигательной активностью, 3) снижением реакций на стимулы, 4) обратимостью. Однако эти критерии при- менимы преимущественно к человеку, тогда как в живой природе сон протекает намного разнообразнее. Если люди спят в горизон- тальном положении с закрытыми глазами, то некоторые млеко- питающие спят с открытыми глазами (например, крупный рога- тый скот), некоторые стоя (например, лошади, слоны), некото- рые раскачиваясь на ногах (например, попугаи). Неподвижность субъекта в состоянии сна также относительна: рыба плывет на месте, млекопитающие периодически двигаются во время сна. Реакции на внутренние или внешние стимулы могут быть сни- жены, но не отсутствовать. Кроме того, сон является обратимым состоянием. Способность реагировать на стимулы и обратимость являются двумя характеристиками, которые позволяют четко отличать сон от смерти, комы или зимней спячки. Типичное среднесуточное время сна может различаться у разных живых существ в десятки раз, от 2 часов у жирафа до 20 часов у малень- кой коричневой летучей мыши; для людей это время составляет в среднем 8 часов. У людей и ряда других млекопитающих сон возникает преимущественно в темное время суток, однако у дру- гих млекопитающих он возникает в светлое время (например, у грызунов). Недостаток сна сам по себе неприятен; не менее одной трети взрослого населения ежегодно испытывают те или иные на- рушения сна. Из тех, у кого выявляются нарушения сна, около 60% жалуются на трудности засыпания, примерно 20% —труд- ности пробуждения, и остальные — на те и другие расстрой- ства. Под термином «расстройства сна» — «инсомния» — при- нято понимать нарушения количества, качества или времени сна (МКБ-10), что, в свою очередь, может привести к сонли- вости в дневное время, трудностям в концентрации внимания,
Глава 1. Нарушения сна и их классификация 7 нарушениям памяти и состоянию тревожности, т.е. к ухудше- нию дневного психофизиологического функционирования. Это влечет многочисленные нежелательные последствия (снижение профессиональной активности, психосоматиче- ские расстройства, алкоголизация и др.). Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что инсомния принадлежит к наиболее распространен- ным симптомам (по частоте встречаемости ее можно сравнить с гипертермией). При психогенно обусловленных невротиче- ских психических расстройствах частота встречаемости ин- сомнии достигает 80%. Инсомнией страдают как мужчины, так и женщины, лю- бого возраста. Тем не менее чаще она возникает у женщин, чем у мужчин, а пожилом возрасте (старше 65 лет) чаще, чем в молодом. С увеличением возраста, как правило, появляются и изменения структуры сна. Они проявляются значительным сокращением продолжительности медленно-волнового сна, особенно у мужчин, небольшим сокращением процентного содержания REM стадии и уменьшением общей продолжи- тельности сна. Количество спонтанных пробуждений, а также продолжительность ночных пробуждений увеличивается с 5% от общего времени сна (включая период засыпания) в возрас- те 20 лет до более, чем 20% в возрасте 85 лет. Длительность периода засыпания, тем не менее, с возрастом значительно не меняется. Большое число социальных факторов и микросоциальных конфликтов способно спровоцировать инсомнию. В зависимо- сти от длительности расстройства, тяжести и продолжитель- ности психотравмирующего воздействия, индивидуальной значимости события диапазон нарушений сна может варьи- ровать. Легкой формой нарушений сна является эпизодиче- ская, или преходящая, инсомния, которая возникает не только при психогенных расстройствах, но и у здоровых людей, на- пример, вслед за десинхронозом, сопутствующим перелетам через часовые пояса, вахтовому графику работы. К наиболее тяжелой, часто резистентной к терапии относят хроническую инсомнию.
8 Терапия расстройств сна Наиболее часто (до 80%) у больных с инсомнией встреча- ются пресомнические нарушения, отмечается запаздывание наступления сна от двух и более часов. При этом наряду с па- радоксальной сомнезией и дремотными гиперестезиями могут наблюдаться тревожное чувство внутреннего напряжения, бес- покойства, различные вегетативные нарушения. В отдельных случаях возникают дремотные обсессии и фобии. Больные мучительно долго не могут уснуть, не находя удобного положе- ния в постели, стараются отогнать навязчивые болезненные для них воспоминания, тревожные опасения, направленные в будущее, постоянно возвращаются к мысленному проигры- ванию одних и тех же ситуаций. Средняя продолжительность сна не превышает 4 ч, при общем времени, проведенном в постели, 7-8 ч. Свое состояние утром больные оценивают чаще всего как сонливое, «словно в тумане», с недостаточным чувством бодрости и желанием снова лечь спать. Работоспо- собность снижается. Приблизительно в 30% случаев пресо- мнические расстройства сочетаются с интрасомническими, когда сон прерывается внезапными пробуждениями, сопро- вождающимися фобиями, вегетативными нарушениями. Та- кие пробуждения мучительны, больные долго не могут снова уснуть. В ряде случаев интрасомнические нарушения выража- ются в поверхностном, наполненном грезами состоянии полу- сна, не приносящем по утрам ощущения бодрости и свежести. Общая продолжительность сна снижается до 2-3 ч. Сходные с указанными клиническими проявлениями нарушения сна наблюдаются при многих психогенных и соматоформных рас- стройствах. Характеристика типов инсомнии и их наиболее частых причин представлена в табл. 1. Таблица 1. Типы инсомнии и ее причины Тип инсомнии Эпизодическая Длительность до 1 нед Наиболее частые причины Эмоционально-стрессовые факторы Десинхроноз Чрезвычайные факторы Реакция на соматическое заболевание |
Глава 1. Нарушения сна и их классификация 9 Окончание табл. 1 | Тип инсомнии Кратковременная инсомния Хроническая инсомния Длительность 1-3 нед Более 3 нед Наиболее частые причины Расстройства адаптации Реакция горя Хронические соматические заболевания Хронический болевой синдром Коморбидные расстройства, в том числе психические, соматические заболевания, алкоголизм, злоупотребление психоактивными препаратами, гериартрический возраст Эпизодическая инсомния (длительность до 1 нед) чаще всего является следствием эмоционального стресса, чрезвычайных ситуаций, десинхроноза, реакции личности на соматическое заболевание. Огромное число жизненных ситуаций может вызвать расстройства сна и стать причиной эпизодической инсом- нии. Этю эмоциональные стрессы, связанные, например, с конфликтами в семье, на работе, экзаменами, переменой места жительства или сменой обстановки, болезнью близко- го человека и т.д. Расстройства сна могут возникать не только вслед за эмоционально-негативными событиями, но и в состо- янии радости, эмоционального подъема (состояние влюблен- ности, повышение по службе и т.д.). Иногда эпизодические нарушения сна возникают из-за внешних раздражителей при повышенной чувствительности к ним, например при шуме, свете, повышении или снижении комнатной температуры и т. д. Достаточно частая причина инсомнии связана с особым стилем жизни, например систематическим поздним засыпани- ем, обусловленным или отсутствием нормального режима дня, или поздним времяпрепровождением за телевизором, ком- пьютером и т.д. Нередко этот тип инсомнии возникает при неправильном применении медикаментозных препаратов (на- пример, психостимуляторов и других лекарственных средств, обладающих психостимулирующим эффектом) в вечернее
10 Терапия расстройств сна и ночное время. Особое значение в этом отношении приоб- ретает лечение энуреза, одним из методов терапии которого является назначение перед сном препаратов со стимулирую- щим эффектом. Наиболее распространена эпизодическая инсомния при экстремальных ситуациях, возникающих при стихийных бед- ствиях, катастрофах, различных социальных катаклизмах, при которых вопросы скорейшей реадаптации больших групп на- селения определяют важность терапевтического подхода. Эпизодическая инсомния часто возникает вслед за десин- хронозом, сопутствующим сменному графику работы или пе- релетам через часовые пояса (туризм, бизнес, космические полеты). Причем показано, что явления десинхроноза при длительных перелетах чаще возникают при перемещении с востока на запад, чем с севера на юг. Адаптация человека при перелетах с восьмичасовой разницей во времени может занять несколько дней, длительность которого определяют несколько факторов: длительность перелета, количество пере- секаемых часовых поясов и время отлета и прилета. При сменной работе происходит постоянная «тренировка биологических ритмов», а основной проблемой является пре- рванный сон, который укорачивается на 1-3 ч. При этом опас- ность появления в период бодрствования сонливости, устало- сти, замедления скорости реакций существенно возрастает, а следовательно, увеличивается риск ошибок при выполнении работы, несчастных случаев (например, при вождении маши- ны). В меньшей степени нарушается сон при такой работе, когда график смен составлен с постоянным (через 4-5 дней) чередованием рабочего времени. Особо важную проблему эпизодическая инсомния как про- явление дисинхроноза приобретает в районах дальней Сибири и Крайнего Севера, где формы организации труда (вахтовой, экспедиционно-вахтовой) характеризуются регулярнымитгере- мещениями работников с пересечением нескольких часовых поясов. Кроме того, перестройка адаптационно-регуляторных систем организма с нарушениями сна часто проявляется в пе- риоды полярного дня или полярной ночи.
Глава 1. Нарушения сна и их классификация 11 Иной характер представляют расстройства сна, возникаю- щие у соматических больных в условиях стационара. Причи- ной их могут быть факты госпитализации, постановки нового диагноза, рецидивов заболевания, проведения диагностиче- ских процедур и операций, ятрогении и др. Отсутствие меди- каментозной помощи в этом случае может не только ухудшить психическое состояние пациента, но и привести к хронифи- кации и обострению соматического заболевания. Кратковременная инсомния (длительность от 1 до 3 нед) наиболее часто возникает при расстройствах адаптации, ре- акциях горя (тяжелой утраты), хронических соматических заболеваниях, при хроническом болевом синдроме. Кратковременная инсомния является следствием более тяжелых по сравнению с эпизодическими факторами и, глав- ное, продолжительных стрессовых ситуаций. Потеря близ- кого человека (реакция горя), безработица, перемена места жительства, связанная с проблемой беженцев и переселенцев, могут вызывать достаточно продолжительные состояния деза- даптации, протекающие, как правило, с расстройствами сна. Особую группу риска в этом отношении представляют лица среднего возраста, которые чаще всего в это время впервые начинают принимать гипнотические препараты. В соматической практике кратковременная инсомния часто связана с хроническими соматическими заболеваниями. Среди них следует отметить стенокардию, артериальную гипертонию, заболевания периферических артерий, тиреотоксикоз, хрони- ческие респираторные заболевания, гастроэзофагальный реф- люкс, язвенная болезнь, болезнь Паркинсона, гипертрофия предстательной железы, артроз и др. Часто расстройства сна сопровождают хронический болевой синдром (артриты, тер- минальные состояния, непроходимость кишечника, фантомная боль, головная боль и др.), кожные заболевания, сопровождаю- щиеся зудом. При купировании болевого синдрома, зудящих дер- матозов инсомния, как правило, исчезает. Другими распространенными причинами инсомнии яв- ляются апноэ, синдром «беспокойных ног», ночной мио- клонус.
12V Терапия расстройств сна Кратковременная инсомния иногда выполняет роль тригге- ра других невротических расстройств — раздражительности, повышенной утомляемости, дневной сонливости и связанной с ними снижением работоспособности. Хроническая инсомния (длительность более 3 нед) часто не является самостоятельным расстройством, а включена в структуру других психических и соматических заболеваний. Вероятность наличия скрытого психического заболевания, например депрессии, тревожных расстройств, алкоголизма, в случаях хронической инсомнии резко повышается. При- мерно у 51,5% больных с хроническими расстройствами сна имеется коморбидное психическое заболевание. Важной проблемой является хроническая инсомния, наблю- дающаяся в гериатрической практике. Длительность сна в этот период жизни в норме сокращается, а психологическая потреб- ность остается прежней. С возрастом происходят и структурные изменения сна: значительно сокращаются медленно-волновые стадии сна, несколько в меньшей степени — стадия быстрых вращений глазных яблок и общее время сна. Количество ноч- ных пробуждений увеличивается более чем на 20%. Достаточно часто хроническая инсомния является след- ствием злоупотребления психоактивными средствами — ЛСД, гашишем и др. Последствия хронической инсомнии весьма серьезны. Это усталость в течение дня, трудность концентрации внимания, пониженная работоспособность, чрезмерное или неадекват- ное применение препаратов. К психотропным препаратам, вызывающим инсомнию, относятся психостимуляторы (производные амфетамина, ко- феин, сиднокарб и др.), ноотропы (ноотропил, энцефабол и др.), антидепрессанты со стимулирующим компонентом действия (ингибиторы МАО, мелипрамин и др.), некоторые нейролептики, особенно в малых дозах, в спектре психотроп- ного действия которых отмечен психоактивирующий эффект (трифлуперазин, сульпирид, флуанкс^ол и др.). К непсихотропным препаратам^ назначение которых может индуцировать нарушения сна, относятся различные
Diaea 1. Нарушения сна и их классификация 13 терапевтические классы лекарственных средств. К ним отно- сятся некоторые гормональные средства (кортикотропные, андрогены, тиреоидные и др.), антибиотики, антималярийные препараты, симпатомиметики, некоторые антигиптензивные (клонидин, альфа-метилдопа), антиаритмические (фенитоин и др.) препараты. Выраженность отдельных симптомов инсомнии, в част- ности расстройств засыпания и нарушений продолжитель- ности сна (включая нарушения пробуждения), представлены в табл. 2. Таблица 2. Степень выраженности расстройств при различных типах инсомнии Типы инсомнии Пресомнические расстройства Интрасомнические расстройства | Эпизодическая инсомния | Десинхроноз 1 Реакция на соматическое |заболевание 1 Эмоциональный стресс | Чрезвычайная ситуация + 1 ++ ++ ++ ++ + + + | Кратковременная инсомния Расстройства адаптации | Реакции горя Хронические соматические заболевания Респираторные (кашель, диспноэ и др.), эндокринные (гипогликемия и др.), инфекции (лихорадка, ночная потливость и др), | кардиоваскулярные Хронический болевой синдром (артрит, фибро- миалгия, опухоли мозга и др.) ++ ++ + ++ + + ++ + | Хроническая инсомния Больные гериартрической практики 1 + ++ Коморбидная с психической патологией Тревожные расстройства [Депрессии ++ + + ++
14 Терапия расстройств сна Окончание табл. 2 Типы инсомний | Мании [Психозы Пресомнические расстройства ++ ++ Интрасомнические 1 расстройства | + | + | Коморбидная с неврологической патологией и злоупотреблением психоактивных препаратов Нейродегенеративные заболевания Периферические |невропатии Коморбидная с злоупотреблением психоактивных препаратами | Синдром отмены + ++ ++ ++ ++ + - + Примечание: ++ — выраженные нарушения; + — невыраженные нарушения. Для широкого введения в лечебную практику и в связи с необходимостью руководствоваться новыми принципами систематики и диагностики расстройств сна при постанов- ке диагноза и выборе адекватной терапии ниже приводят- ся выдержки^ из «Международной классификации болезней 10 пересмотра* (МКБ-10), группирующей различные прояв- ления инсомний. РАССТРОЙСТВА СНА НЕОРГАНИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ (F51) В число этих расстройств входят нарушения сна, при которых ведущими этиологическими факторами являются только эмо- циональные причины. Во многих случаях расстройство сна является одним из симптомов психических или соматических расстройств, что необходимо определять на основе клиниче- ской картины и течения состояния. Если расстройство сна является одним из ведущих симптомов и воспринимается как болезненное состояние само по себе, данный код следует ис- пользовать вместе с другими кодами диагнозов.
Глава 1. Нарушения сна и их классификация 15 ИНСОМНИЯ НЕОРГАНИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ (Р51) Инсомния — состояние с неудовлетворительной продолжи- тельностью и/или неудовлетворительным качеством сна на протяжении значительного периода времени. При диагностике инсомнии не следует придавать особого значения фактической степени отклонения от той продолжи- тельности сна, которую принято считать нормальной, потому что некоторые лица имеют минимальную длительность сна и все же не считают себя страдающими инсомнией. Наобо- рот, есть люди, сильно страдающие от плохого качества сна, тогда как продолжительность их сна субъективно и/или объ- ективно оценивается как находящаяся в пределах нормы. У лиц, страдающих инсомнией, наиболее частая жало- ба — трудность засыпания, раннее окончательное про- буждение и др. Обычно больные предъявляют сочетание разных жалоб. Для инсомнии характерно развитие в пе- риоды повышения стрессовых влияний, при этом она чаще встречается у женщин, пожилых лиц, а также при психо- логических нарушениях и в неблагоприятных социокуль- турных условиях. Когда инсомния носит рецидивирующий характер, она может привести к чрезмерному страху перед ее развитием и озабоченности ее последствиями. При этом создается порочный круг с тенденцией к усилению диссо- мнических расстройств. Лица с инсомнией описывают чувство напряженности, тревогу, беспокойство или сниженное настроение, когда наступает время ложиться спать, а также «скачку мыслей». Они часто обдумывают возможности выспаться, личные проблемы, состояние здоровья и даже смерть. Избавиться от напряжения они пытаются с помощью лекарственных средств или алкоголя. По утрам у них нередко возникает чувство физической и умственной усталости, а днем для них характерно пониженное настроение, обеспокоенность, напряженность, раздражительность и озабоченность своими проблемами.
16 Терапия расстройств сна ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ Основные клинические признаки для достоверного диагноза: а) жалобы на плохое засыпание, трудности сохранения сна или на плохое качество сна; б) нарушение сна как минимум 3 раза в неделю на протяже- нии по меньшей мере одного месяца; в) озабоченность в связи с инсомнией и ее последствиями как ночью, так и в течение дня; г) неудовлетворительная продолжительность и/или каче- ство сна, вызывающая выраженный дистресс или пре- пятствующие социальному и профессиональному функ- ционированию. При этом должно кодироваться расстройство, при котором единственной жалобой больного является неудовлетворитель- ность продожительности и/или качества сна. Наличие других психиатричесих симптомов, таких, как депрессия, тревога или обсессия, не означает диагноза инсомнии в том случае, если она является первичной жалобой или носит хронический ха- рактер и ее тяжесть заставляет больного считать ее первичным расстройством. Другие сопутствующие расстройства должны кодироваться в том случае, если они достаточно выражены и постоянны, чтобы обосновать их лечение. Следует отметить, что большинство больных с хронической инсомнией обычно обеспокоены лишь нарушением своего сна и отрицают суще- ствование каких-либо эмоциональных проблем. Таким обра- зом, прежде чем исключить психологическую основу этого расстройства, необходимо провести тщательную клиническую оценку состояния больного.
Глава 2 эволюция гипнотиков В ТРЕХ ПОКОЛЕНИЯХ Учитывая чрезвычайную значимость «беспроблемного сна», довольно высокий уровень неудовлетворенности им, а также отчетливую терапевтическую эффективность препаратов для его восстановления, становится понятным, почему так велик интерес к гипнотикам — наиболее часто применяемым лекар- ственным средствам. Проблема терапии этими препаратами в современном ее пред- ставлении распадается на две самостоятельные задачи. Первая — выбор препарата, вызывающего сон и по своему гипнотическому эффекту приближающегося к так называемо- му идеальному гипнотику. Требования к «идеальному» гипно- тику сформулированы N. Prinquey в 1993 г. Такой препарат должен: О способствовать быстрому засыпанию при минимальной дозе препарата; О не иметь преимуществ при увеличении дозы (для избе- гания наращивания дозы самими пациентами); О снижать число ночных пробуждений; О повышать эффективность сна и минимально влиять на стадии и структуру сна; О не ухудшать состояния больных после прекращения при- ема препарата.
18 Терапия расстройств сна Наряду с этим гипнотик должен оказывать минимальное влияние: О на уровень бодрствования при пробуждении; О на скорость реакции, память и другие когнитивные функции. Количественные параметры оценки действия гипнотиков: О длительность времени засыпания; О продолжительность сна; О количество ночных пробуждений; О частота сновидений; О эффективность сна. Вторая задача намного шире и касается не количественных оценок, а качественных показателей, характеризующих влия- ние гипнотика на организм человека в целом поиска препара- тов, вызывающих сон, но в меньшей степени вмешивающихся в его сложноорганизованную структуру; препаратов, восстанав- ливающих присущие организму собственные автоколебатель- ные процессы, не влияющих на привычки обыденной жизни, дневное самочувствие и функционирование, т.е. не снижающих качество жизни. Качественные параметры оценки действия гипнотиков: х^качество сна, в том числе - влияние на архитектонику сна; - субъективная оценка; О качество пробуждения, в том числе - эффект «последействия»; - психофизиологические параметры; - субъективная оценка; О влияние на индивидуальный биологический ритм сон/ бодрствование. В настоящее время уже можно констатировать появле- ние на фармацевтическом рынке трех поколений гипнотиков (рис. 1). К препаратам первого поколения относятся барбитураты, паральдегид, антигистаминные средства, пропандиол, хлорал- гидрат.
Птава 2. Эволюция гипнотиков в трех поколениях 19 ■* Барбитураты ■♦ Паральдегид ■f Антигистаминные ■f Пропандиол + Хролалгидрат ■+ Производные бензодиазепина нитразепам флунитразепам мидазолам флуразепам триазолам эстразолам темазепам + Производные циклопирролона (зопиклон) • Производные имидазопиридина (зол п идем) Рис. 1. Гипнотики трех поколений Гипнотики второго поколения представлены широким спек- тром производных бензодиазепина — нитразепам (радедорм, могадон), флунитразепам (рогипнол), мидазолам (дормикум, флормидаль), флуразепам (далмадорм), триазолам (хальци- он), эстазолам (эстазолам), темазепам (сигнопам, ресторил). Третье поколение гипнотиков включает сравнительно но- вые препараты: производное циклопирролона — зопиклон и производное имидазопиридина — золпидем. Причем к со- временным гипнотикам, существующим в настоящее время на фармацевтическом рынке, относятся как зарубежные пре- параты, так и их отечественные аналоги, например релаксон (зопиклон). Основные различия представленных поколений гипноти- ков проявляются при анализе: О механизма их действия; О фармакодинамических характеристик; О фармакокинетических особенностей; О количественных параметров оценки их действия; О качественных параметров оценки их действия; О переносимости и безопасности.
20 Терапия расстройств сна Отличия трех поколений гипнотиков по механизму действия Открытия в области молекулярной биологии позволили рас- ширить представление о фундаментальных механизмах гип- нотического эффекта. Основным биологическим субстратом действия гипнотических препаратов является рецепторный ГАМК-бензодиазепиновый хлорный супрамолекулярный ком- плекс, размещенный на оболочках нейронов, регулирующий клеточное возбуждение и функционирующий в основном как клапан хлорного канала. К настоящему времени выявлена гете- рогенность бензодиазепинового (BZ) рецептора и определены локализация и функция его основных подтипов — col, 0)2 и со5. Подтип col(BZ) расположен преимущественно в кортикаль- ной и субкортикальной области и ответствен за появление собственно гипнотического действия, тогда как подтипы 0)2 и 0)5 локализуются главным образом в спинном мозге и пери- ферических тканях и связаны с возникновением множества других (в том числе нежелательных для гипнотика) эффектов (миорелаксирующего, антиконвульсивного и др.). Гипнотики трех поколений отличаются различной степе- нью селективности нейрохимического действия к различным составляющим ГАМК-бензодиазепинового хлорного комплек- са. Причем нарастание избирательности действия соответ- ствует увеличению безопасности и переносимости их приме- нения (рис. 2). Наименьшей селективностью характеризуются гипнотики первого поколения, которые в настоящее время практически не применяются при терапии инсомнии. Например, барбитураты, влияя на хлорный канал, вызывают недифференцированный процесс торможения, который можно сравнить с недифферен- цированным воздействием шоковых методов терапии психоти- ческих состояний, и вызывают «вынужденный» сон, близкий по своим характеристикам к наркотическому. Большей избирательностью характеризуются производные бензодиазепина, основной механизм действия которых связан с активацией всех типов бензодиазепиновых рецепторов, что
Глава 2. Эволюция гипнотиков в трех поколениях 21 Первого поколения Барбитураты Второго поколения Бензодиазепины Третьего поколения золпидем зопиклон Хлорный ГАМК- БЗД- канал рецептор рецептор Рис. 2. Отличия гипнотиков трех поколений увеличивает аффинитет ГАМК к ГАМК-А-рецептору и в ре- зультате также приводит к увеличению числа открытых хлор- ных каналов. Последнее поколение гипнотиков отличается наибольшей степенью селективности действия. Их биоло- гическим «субстратом» действия являются подтипы col и со2 бензодиазепинового рецептора, которые в соответствии с современными представлениями непосредственно связаны с появлением «чистого» гипнотического эффекта. Так, основным биологическим «субстратом» действия зопи- клона являются подтипы 0)1 и 0)2 бензодиазепинового рецеп- тора, а золпидема — подтип col. Таким образом, прослежива- ется нарастание биологической (рецепторной) селективности от барбитуратов к гипнотикам третьего поколения. Отличия трех поколений гипнотиков по фармакодинамическим характеристикам Фармакодинамические особенности гипнотиков трех поколе- ний касаются различий в очередности появления их фарма-
22 Терапия расстройств сна гипнотики Первого поколения Второго поколения Третьего поколения Антиконвульсивный Амнестический Гипнотический Анксиолитический Миорелаксирующий ^^^Р Гипнотический Рис. 3. Время появления психофармакологических эффектов гипнотиков в зависимости от повышения дозы Отличия трех поколений гипнотиков по фармакокинетическим характеристикам Фармакокинетические различия гипнотиков трех поколений определяются такими их основными характеристиками, как скорость всасывания, период полувыведения, наличие ак- тивных метаболитов, вид метаболизации и др. Общим по- ложением в этом отношении, приближающими гипнотик к «идеальному» препарату, является необходимость повышения
Глава 2. Эволюция гипнотиков в трех поколениях 23 всасывания (быстрота наступления сна), ограничение тера- певтического действия длительностью «нормального» сна (короткий период полувыведения), отсутствие активных ме- таболитов (предсказуемость действия), более простой вид метаболизации (конъюгация — уменьшающий риск нежела- тельных лекарственных взаимодействий) и др. Высокой ско- ростью всасывания отличаются ряд препаратов, как второго, так и третьего поколения — золпидем, зопиклон, флунитра- зепам, триазолам, флуразепам. Однако самая быстрая всасы- ваемость отмечается у гипнотиков третьего поколения, поэто- му их рекомендуют применять уже лежа в постели (табл. 3). Таблица 3. Гипнотики второго и третьего поколения: скорость всасывания (Cowley et al.) Высокая Зопиклон Триазолам Флунитразепам Золпидем Флуразепам Средняя Хлордиазепоксид Нитразепам Лоразепам Клоназепам Альпразолам Мидазолам Диазепам Клоразепат Низкая Темазепам Оксазепам Кумуляция гипнотика и последующая способность его вы- зывать пролонгированное действие и дневной седативный эффект определяются прежде всего показателем периода по- лувыведения и общим метаболическим клиренсом. Очевидно, что на показатель полувыведения препарата влияют присут- ствие активных метаболитов и уровень их элиминации. Если период полувыведения препарата и его активных метаболитов короткий, наблюдается минимальная кумуляция препарата. Это в свою очередь объясняет наименьшую возможность по- явления дневной сонливости и снижения работоспособности в утренние и дневные часы следующего дня (последействие препарата). Период полувыведения препаратов сокращается от гипнотиков первого поколения к третьему. При этом зо-
24 Терапия расстройств сна пиклон и золпидем отличаются самыми короткими показате- лями — 2,5 ч и 5 ч соответственно, тогда как большинство бен- зодиазепиновых снотворных характеризуются длительным периодом полувыведения (например флуразепам — 80 ч, ни- тразепам — 28 ч, флунитразепам — 19 ч, эстазолам — 17 ч) — табл. 4. Таблица 4. Гипнотики второго и третьего поколения: продолжительность действия | Короткая Т1/2<6ч Зопиклон (5 ч) Триазолам (2,5 ч) Мидазолам (2,5 ч) Золпидем (2 ч) Бротизолам (5 ч) Средняя Т1/2 = 6-12ч Темазепам (8 ч) Тофизопам (8 ч) Оксазепам (10 ч) Бромазепам (12 ч) Длительная I Т1/2>12ч Альпразолам (15 ч) Лоразепам (15 ч) Флунитразепам (19ч) Эстазолам (17 ч) Хлордиазепоксид (20 ч) Феназепам (20 ч) Нитразепам (28 ч) Диазепам (30 ч) Клоназепам (34 ч) Клоразепат(48 ч) Медазепам (70 ч) Флуразепам (80 ч) Отличия трех поколений гипнотиков по количественным параметрам оценки их действия Различия гипнотиков трех поколений по количественным пара- метрам оценки их действия заключаются в выраженности их вли- яния на: длительность времени засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, частоту сновидений. Эту оценку обычно проводят при помощи квалифицированных методов оценки (см. шкалы для оценки действия гипнотиков). Одним из количественных показателей действия гипнотиков кроме названных является оценка динамики эффективности сна, которая определяется как частное от деления продолжительно- сти сна на время, проведенное в постели.
Глава 2. Эволюция гипнотиков в трех поколениях 25 Различия гипнотиков трех поколений по качественным параметрам оценки их действия Различия гипнотиков трех поколений по качественным пара- метрам оценки их действия заключаются в степени нормали- зации качества сна (в том числе архитектоники сна, субъектив- ной оценки сна), качества пробуждений (отсутствие эффекта «последействия», нормализация психофизиологических пара- метров и субъективной оценки пробуждения), индивидуально- го ритма сон—бодрствование. Именно качество сна, а не его количественные показате- ли (длительность или частота пробуждений), имеет перво- степенное влияние на «самочувствие следующего дня», нор- мальное дневное функционирование больных, отсутствие у них дискомфорта, т.е. включает круг проблем, на которые сфокусирована концепция качества жизни. Более того, как показано в наших исследованиях, собственно бессонни- ца не является для большинства людей (как здоровых, так и страдающих инсомнией) приоритетным фактором в иерар- хии их представлений о здоровье, в том числе психическом. Большую ценность для них имеет самочувствие в дневное время и ухудшение его под влиянием снотворных препара- тов. Качество пробуждения отражается в дневном психофи- зиологическом функционировании человека — наличии или отсутствии повышенной утомляемости, сонливости, нару- шений координации, когнитивных функций и др. При этом физическое самочувствие пациентов обычно оценивается в различное время суток: утром, в полдень, в середину дня, в 17-18 ч и вечернее время. По сравнению с барбитурата- ми и бензодиазепинами применение гипнотиков третьего поколения в меньшей степени сопровождается нарушением дневного функционирования, функций памяти и внимания, скорости психомоторных реакций, бдительности, так назы- ваемыми явлениями последействия. Одним из качественных показателей оценки действия гипно- тика является его влияние на архитектонику сна. Важность оцен- ки этого показателя связана с возможностью восстановления
26 Терапия расстройств сна физической или психической активности, ассоциированных с определенными стадиями сна (глубоким и REM стадиями). Гипнотики третьего поколения обнаруживают преимущество по-этому показателю по сравнению с более «старыми» препа- ратами. В отличие от барбитуратов, которые укорачивают 1, 3, 4 и REM-стадии сна, бензодиазепинов, увеличивающих 2 стадию и уменьшающих 3 и 4 стадии сна, применение гипнотиков тре- тьего поколения практически не влияет на структуру сна (дан- ные полисомнографических исследований), что позволяет со- хранить его физиологическую восстанавливающую функцию. Наименее изученным из факторов, влияющих на качество сна, является циркадианный ритм сон — бодрствование, рас- сматривающийся как фундаментальное свойство живых орга- низмов, в формировании которого ведущая роль принадлежит эндогенным механизмам. Проведенный нами сравнительный анализ результатов лечения инсомнии гипнотиками разных поколений в зависимости от биоритмологического типа че- ловека показал, что улучшение качественных показателей сна при лечении зопиклоном, в отличие от других гипнотиков, восстанавливает основные параметры биоритмологического типа человека, свойственные ему в норме, и, таким образом, является одним из показателей улучшения качества сна. Различия гипнотиков трех поколений по переносимости и безопасности Существенные отличия гипнотиков трех поколений выявляют- ся при оценке их переносимости и безопасности. Наибольшие сложности возникают при применении барбитуратов — вы- раженная седация, нарушения координации, повышение веса тела, кожные высыпания, подавление дыхательной функции, влияние на пульс, АД, температуру тела, высокий риск лекар- ственных взаимодействий, развитие врожденных дефектов и геморрагических заболеваний у новорожденных (проникают через плаценту и в молоко матери), летальность в мегадозах и др. Применение других гипнотиков первого поколения также связано с довольно высоким риском возникновения наруше-
DiaBa 2. Эволюция гипнотиков в трех поколениях 27 ний координации, седации, антихолинергических эффектов, нарушения функции почек, парадоксальных эффектов ЦНС, судорог у больных с органическим поражением головного моз- га, тератотоксичности в высоких дозах, экскреции с грудным молоком (антигистаминные препараты) или со значительными ограничениями при использовании — печеночная, почечная, кардиологическая патология, гастрит, пептическая язва, ды- хательная недостаточность (хлоралгидрат). Существенно более переносимы и безопасны гипнотики второго поколения (бензодиазепины). Их применение огра- ничено выраженной дыхательной недостаточностью, апноэ во сне, аллергическими реакциями, беременностью и перио- дом лактации (проникают через плаценту и в молоко матери — риск тератогенности и эффекта отмены у новорожденных), сочетанием с алкоголем, а побочные эффекты связаны с чрез- мерной седацией, миорелаксацией, ухудшением когнитивного функционированя в дневное время. Седация Спутанность сознания Нарушения координации Тошнота, рвота Дизурия Лекарственные взаимодействия ПЕРЕНОСИМОСТЬ ГИПНОТИКОВ Седация Нарушения когниции Парадоксальные эффекты Антероградная амнезия Сексуальные дисфункции Горечь во рту Головная боль Головокружение Рис. 4. Переносимость гипнотиков
28 Терапия расстройств сна Третье поколение гипнотиков отличается еще лучшей переносимостью и практически не имеет противопоказаний (за исключением беременности, периода лактации и аллерги- ческих реакций) побочным явлением при применении гип- нотиков третьего поколения относятся горечь во рту, голово- кружение, головная боль, частота возникновения которых чрезвычайно мала (рис. 4).
Глава 3 ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГИПНОТИКОВ Для дифференцированного и обоснованного назначения гип- нотиков необходимо иметь представление о фармакокинети- ческой основе их клинического действия, знание о котором облегчает рациональный выбор препарата и подбор адекват- ных доз. После приема гипнотика три процесса вовлечены в изме- нения его уровня в плазме крови: всасывание (абсорбция) из тонкого кишечника, распределение в тканях и выделение (элими- нация). Эти процессы протекают одновременно, но каждый из них оказывает определенное влияние на продолжитель- ность действия лекарства. По этой причине использование только одного показателя, например периода полувыведения, для классификации гипнотиков по так называемому коротко- му, среднему и длительному действию часто приводит к не- правильной оценке их терапевтических эффектов. Абсорбция Всасывание — процесс поступления лекарственного средства из места введения в кровь — происходит у гипнотика в основ- ном в тонком кишечнике. Этот процесс зависит от многих факторов, в том числе функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН среды, количествен- ной и качественной характеристики содержимого кишечника,
30 Терапия расстройств сна сопутствующих лекарственных средств, а также собственных свойств препарата и технологии его изготовления, например капсулы абсорбируются медленнее, чем таблетки. Быстрое наступление гипнотического эффекта обуслов- лено поступлением препарата в кровь. Поэтому при лечении расстройств засыпания предпочтительнее препараты с вы- сокой скоростью абсорбции. Такими средствами являются флунитрозепам (рогипнол), триазолам (хальцион) и зопи- клон (релаксон). Нитразепам (радедорм), флуразепам (дал- мадорм), диазепам (реланиум) и клоразепат (транксен) име- ют среднюю, а оксазепам (тазепам) — медленную скорость всасывания, что уменьшает их непосредственный гипнотиче- ский эффект при терапии расстройств засыпания. Лоразепам (ативан), клоназепам, альпразолам (ксанакс), хлордиазепок- сид (элениум), хотя традиционно относятся к анксиолитикам, принимаемым в дневное время, достаточно быстро абсорби- руются, поэтому могут использоваться и с целью улучшения засыпания. Распределение Гипнотики в организме распределяются в хорошо васкуляри- зированных тканях, таких, как сердце, легкие и печень, а так- же в периферических отделах с меньшим кровоснабжением (например, мышечная система). Мозг является хорошо васку- ляризированным органом, и практически все гипнотики легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Липофильность Липофильность (растворимость в жирах) гипнотиков влияет на скорость наступления гипнотического действия, а также на стойкость эффекта после однократного приема препарата. Более липофильные бензодиазепины (например, диазепам) быстрее проходят через гематоэнцефалический барьер. В то же время липофильные соединения легче распределяются в периферических тканях (прежде всего в жировой), что объяс- няет достаточно быстрое снижение их центральных эффектов.
Diaea 3. Фармакокинетические характеристики гипнотиков 31 Эффективные концентрации в мозге менее липофильных бензодиазепинов (например, лоразепама) после однократной дозы могут сохраняться дольше в связи с меньшим перифери- ческим распределением. Этим обстоятельством объясняется, почему период полу- выведения препарата не может служить единственным пока- зателем длительности его действия. После однократной дозы гипнотики с длительным периодом полувыведения (напри- мер, диазепам) могут обнаруживать более краткосрочное дей- ствие, чем препараты с коротким периодом полувыведения (например, лоразепам), что обусловлено различиями в липо- фильности и распределении препарата. Метаболизм Большинство гипнотиков подвергается в организме биотранс- формации, в которой принимают участие многие, ферменты (главным образом микросомальные ферменты печени). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные (известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные — в значительной степени подвергаются об- ратному захвату в почечных канальцах). Гипнотики метаболизируются в печени в основном двумя путями: конъюгацией и оксидацией. Конъюгация — присоединение к лекарственному веществу ряда химических группировок или молекул эндогенных соеди- нений — более простой метаболический путь, в меньшей сте- пени подверженный влиянию внешних факторов. Таким об- разом трансформируются оксазепам, лоразепам, темазепам. Более сложный путь трансформации гипнотиков — оксида- ция (превращение за счет окисления), который реализуется с промежуточной печеночной Р-450 системой. Таким образом метаболизируются нитразепам, диазепам, флуразепам. Метаболизм этанола, оральных контрацептивов, флуоксе- тина, циметидина, изониазида и пропранолола также вовле- кается в печеночную Р-450 систему. При использовании этих
32 Терапия расстройств сна препаратов совместно с бензодиазепинами требуется окисли- тельный метаболизм, что увеличивает продолжительность действия гипнотиков. Посредством оксидации могут возни- кать активные метаболиты с длительным периодом действия (например, дезметилдиазепам является долгоживущим метабо- литом диазепама, хлордиазепоксида, клоразепата и др.)- Бен- зодиазепины с активными метаболитами более чувствительны к факторам, влияющим на метаболизм, таким, как возраст, нарушения функции печени и сопутствующий прием лекарств. Учет этих факторов обычно требует особого подбора доз или предпочтения препаратов без активных метаболитов. Гипнотики, утилизируемые посредством конъюгации, не имеющие активных метаболитов, а также некоторые бензо- диазепины, метабол изируемые с помощью оксидации, но об- разующие малое число активных метаболитов (например, аль- празолам), менее чувствительны к возрасту, состоянию пече- ни и сопутствующим препаратам, однако более чувствительны к почечной недостаточности. Выведение Гипнотики и их метаболиты выводятся почками и частично через желудочно-кишечный тракт. В период лактации препараты выделяются молочными желе- зами, попадают в организм ребенка, оказывая на него неблаго- приятное воздействие. Продолжительность действия Одним из распространенных фармакокинетических параме- тров является период полувыведения (1/2), отражающий вре- мя, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50%. Аккумуляция препарата и последующая его способность вызывать пролонгированную эффективность и дневной се- дативный эффект определяются прежде всего показателем периода полувыведения препарата. На скорость выведения гипнотика влияют наличие у него активных метаболитов и их
Глава 3. Фармакокинетические характеристики гипнотиков 33 уровень элиминации. В зависимости от показателя полувыве- дения гипнотика подразделяются на: короткодействующие — со средним уровнем полувыведения менее 6 ч; среднедейству- ющие — со средним уровнем нолувыведении от 6 до 12 ч и длительно действующие — со средним уровнем полувыведе- ния более 12 ч. Препараты с длительным периодом полувыведения аккуму- лируют при повторном применении, что приводит к эффек- ту последействия — появлению седации, вялости, слабости, сонливости в дневное время, когда происходит накопление в организме фармакологического вещества. С другой сторо- ны, эти препараты в связи с аккумуляцией менее способствуют возникновению ранней утренней инсомнии, ребаунд инсом- нии, уменьшают уровень дневной тревоги. У препаратов с длительным периодом полувыведения при- знаки синдрома отмены протекают менее остро: концентра- ция в крови уменьшается достаточно медленно, что и позво- ляет организму адаптироваться к сниженному количеству ле- карственного средства. Если период полувыведения гипнотика и его активных ме- таболитов короткий, наблюдается минимальная кумуляция препарата, а следовательно, отсутствует эффект последей- ствия. Таким образом, у такого препарата существует наимень- шая возможность вызывать дневную сонливость и уменьшение работоспособности, однако повышается возможность разви- тия ранней утренней инсомнии,' дневной тревоги в период применения препарата, а также ребаунд инсомнии и ребаунд тревоги после отмены препарата. Действие однократной дозы гипнотика с длительным пе- риодом полувыведения, например нитразепама, часто пре- кращается вследствие перераспределения его в те ткани, в которых он неактивен, например в жировую, и не зависит от его метаболизма и элиминации. В связи с этим, несмотря на длительный период полувыведения, эффект последействия от- сутствует. При регулярном приеме этого препарата перед сном он (так же как и его активные метаболиты) кумулирует до тех пор, пока не будет достигнуто состояние стабильного равно-
34 Терапия расстройств сна весия концентрации в крови (т.е. около 5 периодов полувы- ведения). При этом эффект последействия становится доста- точно выраженным. Исходя из вышеизложенного, гипнотик с коротким периодом полувыведения чаще всего используется собственно для терапии расстройств сна, тогда как препараты и их активные метаболиты с длительным периодом полувы- ведения применяются при необходимости добиться не только нормализации сна, но и транквилизирующего и седативного эффектов, например, при тревожных состояниях. Таким образом, при выборе современных гипнотиков не- маловажное значение имеет учет их основных фармакокине- тических показателей (время достижения максимального эф- фекта, период полувыведения, активные метаболиты и др.). В обобщенном виде эти данные по наиболее эффективным препаратам представлены в таблицах 5, 6. В таблице 7 приняты следующие обозначения: N — адекватная быстрота абсорбции. Препараты с более замедлен- ной абсорбцией не следует использовать при трудностях засыпания. + — адекватный уровень абсорбции сопровождается постепенным падением плазменного уровня в течение фазы распределения. Это снижает вероятность развития резидуальных эффектов у препаратов с медленным выведением (например, диазепам и флунитрозепам), по крайней мере при однократной дозе. + + — однократная доза диазепама не вызывает резидуальных эф- фектов. Однако повторное применение приводит к дневному анк- сиолитическому эффекту, связанному с медленным выведением пре- парата. + + + — резидуальные эффекты не наблюдаются при низкой дозе флунитрозепама (0,5 мг) благодаря быстрому падению уровня пре- парата в плазме в течение фазы распределения. + + + + — низкий уровень абсорбции; нежелательно использовать препарат при расстройствах засыпания.
Таблица 5. Некоторые фармакологические характеристики транквилизаторов с преимущественно гипнотическим («гипнотики») и анксиолитическим («анксиолитики») действием Препарат Экви- валентная доза, мг Обычная ежедневная доза, мг Время достижения пика уровня в плазме, ч Период полу- жизни, ч Основные активные метаболиты ГИПНОТИКИ Флуразепам Триазолам Темазепам Нитразепам Зопиклон 30 0,25 30 5 7,5 15-20 0,125-0,25 15-30 2,25-5 3,75-7,5 0,5-1,5 1-5 2-3 1-5 0,5-1,5 40-100 2-4 2-6 5-20 20-40 3,5-6,5 N-дезалкилфлуразепам Гидроксиэтилфлуразепам | Триазолам Темазепам Нитразепам Зопиклон | | Анксиолитики 1 | Альпразолам | Бромазепам Диазепам Кетазолам [ Клоназепам 1 Клоназепам 1 Оксазепам 1 Лоразепам 1 Хлордиазепоксид 0,5 3 5 15 0,25 7,5 15 1 10 0,5-2 6-18 5-40 15-30 0,5-2 7,5-30 30-60 1-2 15-60 1-2 1-4 0,5-1,5 2-3 1-2 0,5-2,5 2-4 1-5 1-4 6-20 8-19 14-100 30-100 20-80 30-100 5-20 10-20 7-30 10-30 30-100 30-60 Альпразолам | Бромазепам Диазепам Кетазолам I Клоназепам | Дезметилдиазепам | Оксазепам Лоразепам Хлордиазепоксид I Дезметилхлордиазепоксид Дезметилдиазепам Демоксепам |
Таблица 6. Сравнительные характеристики фармакокинетических эффектов некоторых гипнотиков Препарат 1 Флуразепам Триазолам Время достижения пика в плаз- ме, ч 0,5-1,5 1-5 Продолжи- тельность действия Длительное Очень короткое Недостатки Аккумуляция при постоянном применении. Средний эффект последствия. Дневная сонливость. Потенцирование алкоголя и препаратов, угнетающих ЦНС. Психо- моторные нарушения (например, увеличение времени реакции) Развитие толерантности за 3 нед постоянного применения. Ребаунд инсомния после внезапной отмены в зависи- мости от длительности приема и дозы. Может быть причиной нарушений памяти (антеро- градной амнезии, амнезии путешественников). Может вызывать дневную тревогу. Потенцирование алкоголя и препаратов, угнетающих ЦНС. Может вызвать утреннюю инсомнию. Редкая, непредска- зуемая идиосинкразия с расстройствами поведения Достоинства Быстрота начала действия. I Минимальная ребаунд инсомния. Дневной анксиолитический эффект. Широкий спектр гипнотичес- кого действия. Замедленное развитие толерантности Быстрота начала действия. Не аккумулируется. Незначительный эффект последействия. Отсутствует дневная седация. Отсутствуют психомоторные нарушения
Окончание табл. 6 Препарат Темазепам Зопиклон Время достижения пика в плаз- ме, ч 2-3 0,5-1,5 Продолжи- тельность действия Короткое Короткое Недостатки Медленное начало действия. Потенционирование алкоголя и препаратов, угнетающих ЦНС. Аккумулируется при постоян- ном применении. Средний эффект последействия. Дневная сонливость. Потенцирует алкоголь и препараты, угнетающие ЦНС. Психомоторные нарушения Изменение вкусовых ощущений Достоинства Быстрота начала действия. Эффективен при лечении любых расстройств сна. Замедленное развитие толерантности. Минимальная ребаунд инсомния. Дневной анксиолитический эффект Быстрота начала действия при лечении любых расстройств сна. Отсутствует аккумуляция. Замедленное развитие толерантности. Минимальное потенциониро- вание алкоголя и препаратов, угнетающих ЦНС. Минималь- | ная или отсутствие дневной тревоги. Минимальные побоч- ные эффекты. Нет значитель- ных нежелательных взаимо- действий с другими препара- тами. Только гипнотик, увели- чивает медленноволновый сон и не угнетает REM-фазу |
Таблица 7. Фармакокинетические и фармакодинамические характеристики основных гипнотиков Действие | Абсорбция h 1/2 Аккумуляция при ежедневном |применении Доза для | взрослых (мг) Доза для | пожилых (мг) Вызывает сон без утренних или дневных побочных | эффектов Поддерживают сон с возможными утрен- ними или дневными | побочными эффектами Поддерживают сон без утренних или дневных побочных | эффектов Инсомния с тревогой Нитра- зепам N 18-30 Да 5 2,5 Да Флура- зепам N 24-48 Да 15 15 Да Флунит- разепам Быстрая 15-ЗСГ Да 0,5-1,0 0,5 Да* + Диа- зепам N 14-90+ Да 5-10 2,5 Да- + Клора- зепам N 30-60 Да 15 7,5 Окса- зепам Медлен. 6-24 Возмож- ность 15-30 15 Да+ + + Тема- зепам N 4-10 Нет 10-20 10 Да + Триа- золам N 3 Нет 0,125-0,25 0,125 Да Меда- золам N 2 Нет 15 Да
Глава 4 ОСНОВНЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ГИПНОТИКОВ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ Разработанная в результате подробных исследований ме- тодика назначения и отмены гипнотиков третьего поколе- ния включает необходимость поддерживать эффективные, но максимально низкие и средние дозировки препарата или использовать различные «флюктуирующие» дозы, а также проводить дробные короткие курсы терапии с так называе- мыми лекарственными каникулами. Особенностью методики, разработанной к применению гипнотиков третьего поколе- ния, является использование препарата при необходимости «as needed». Такая методика включает два варианта. При первом врач директивно определяет количество таблеток релаксона и дни их приема (например, 3 раза в определенные дни недели). При втором варианте пациент самостоятельно выбирает дни для применения выданного врачом препарата. Обычно использу- ют обе методики в следующей последовательности: первый вариант сменяется через месяц вторым вариантом. ЛЕЧЕНИЕ ЭПИЗОДИЧЕСКОЙ ИНСОМНИИ ГИПНОТИКАМИ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ Несмотря на то, что эпизодической инсомнии свойственна спонтанная редукция, часто требуется назначение гипноти- ка с целью уменьшения состояние эмоционального стресса,
40 Терапия расстройств сиа Рис. 5. Причины возникновения эпизодической инсомнии что облегчает адаптацию и восстановление нормального сна (рис. 5). Преимуществами гипнотиков третьего поколения в этом случае являются быстрота наступления эффекта, ограничен- ность времени действия рамками обычной длительности сна, а также отсутствие явлений «последействия», что позволяет больному в дневное время вести привычный образ жизни. При- менение этих препаратов в случаях эпизодической инсомнии ограничено временным периодом, требующим восстановления сна. Возможно однократное применение препарата. В связи с быстрым наступлением гипнотического эффекта препарат применяют непосредственно перед сном (лучше уже лежа в постели) или в самолете при длительных перелетах. Особенности терапии с применением гипнотиков третьего поколения при эпизодической инсомнии заключаются: О в эпизодическом (по необходимости) применении; О в возможном применении в дневное время; О в самостоятельном подборе доз; О в самостоятельном регулировании времени приема, кратности и отмены.
Гйава 4. Применение гипнотиков третьего поколения 41 ЛЕЧЕНИЕ КРАТКОВРЕМЕННОЙ ИНСОМНИИ ГИПНОТИКАМИ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ При расстройствах адаптации, реакции горя применение гип- нотиков является, как правило, необходимым. Цель их назна- чения определяется «поддержкой пациента» путем создания «передышки от стресса» и предотвращением возникновения более выраженных и тяжелых психических расстройств. Гип- iютики третьего поколения в этих случаях назначают на пери- од от нескольких дней до 1-3 нед, в зависимости от состояния больного. Причем доза гипнотиков для лиц среднего возраста может быть выше той, которую назначают молодым и пожи- лым пациентам (рис. 6). Рис. 6. Причины возникновения кратковременной инсомнии В случаях инсомнии, возникающей при хронических сома- тических заболеваниях и при хроническом болевом синдроме Для облегчения состояния больного преимуществом обладают те препараты, которые в меньшей степени связаны с риском лекарственных взаимодействий (р том числе с соматотропными
42 Терапия расстройств сна препаратами). В этом отношении гипнотики третьего поколе- ния представляются препаратами первого выбора, так как их возможно назначать одновременно с соматотропными пре- паратами. Лечение кратковременной инсомнии при хрониче- ских соматических заболеваниям следует проводить в течение 2-3 нед. Особенности терапии с применением гипнотиков третьего поколения при кратковременной инсомнии заключаются: О в постоянном применении в течение 1-3 недель; О в постепенной отмене препарата; О в возможности повторного назначения; О в необходимости при отсутствии эффекта вновь оценить психическое состояние больного. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНСОМНИИ ГИПНОТИКАМИ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ Лечение упорных и длительных нарушений сна (хроническая инсомния) всегда представляло трудную задачу. Лечение такой инсомнии должно начинаться с диагностики и терапии основ- ного психического или соматического расстройства, но даже в этом случае трудно обойтись без назначения снотворных средств (рис. 7). Терапевтическая стратегия лечения хронической инсом- нии заключается в выборе не только эффективного, но и со- храняющего эффективность в течение длительного периода и при этом безопасного препарата. Эффективность гипноти- ков третьего поколения сохраняется при длительном лече- нии. При этом их положительное влияние на качество сна и на дневную работоспособность после 3 нед непрерывного применения не только сохраняется, но даже несколько усили- вается. При использовании этих препаратов в течение года при хронических нарушениях сна не возникала потребность в увеличении дозы, что свидетельствует о низкой вероятности развития толерантности при их применении. Лечение хронической инсомнии гипнотиками третьего поко- ления не должно превышать рекомендуемый ВОЗ 4-недельный
Глава 4. Применение гипнотиков третьего поколения 43 Рис. 7. Причины возникновения хронической инсомнии период приема любого из этих препаратов. Если после такого курса сохраняются нарушения сна, необходима повторная кон- сультация врача и назначение углубленного обследования для выявления возможных причин, лежащих в основе инсомнии. Другой возможной терапевтической тактикой является изменение режима приема препарата: в этом случае его на- значают для приема через день, или 2-3 раза в неделю. При соблюдении общих рекомендаций ВОЗ об ограниче- нии длительности использования гипнотиков необходимо знать правила их отмены при хроническом применении*. От- мена препарата в этом случае должна проводиться в течение 1-2 мес. Рациональный темп снижения дозы препарата равен приблизительно 25% дозы препарата за четверть периода его отмены (например, если период отмены составляет 4 недели, то понижение дозы следует проводить с темпом 25% в неделю). При проведении отмены эффективного препарата необходимо одновременное присоединение других терапевтических стра- тегий (плацебо, правил гигиены сна, психотерапевтических методик — релаксации, биологической обратной связи, сти- мулирования контроля, ограничения сна, когнитивной психо- терапии и др.), а также учитывать потенциальную опасность развития других альтернативных стратегий «совладания»
44 Терапия расстройств сна с инсомнией (алкоголизация и т.п.). Многие авторы считают, что после отмены гипнотика уже через несколько недель воз- можно его повторное назначение. Особенности терапии с применением гипнотиков третьего поколения при хронической инсомнии включают: О ограниченное использование; О кратковременное применение до назначения или начала действия специфической терапии; О эпизодическое назначение как симптоматического средства. Учитывая соотношение риска и пользы при применении гипнотика, некоторой категории больных целесообразно не отменять терапию эффективным препаратом. В этих случаях принимается во внимание тот факт, что польза от примене- ния гипнотика при правильном его применении намного пре- вышает потенциальный и достаточно гипотетический риск развития зависимости. К этой категории больных относятся пожилые люди при отсутствии симптомов инсомнии на низ- ких или неизменных дозах гипнотика; больные, страдающие хроническими неврологическими и соматическими заболе- ваниями, сопровождающимися инсомнией, контролируемой гипнотиками; больные, у которых улучшается качество жизни при применении гипнотиков, особенно при дробном приме- нении непостоянных доз. Такое «послабление» в ограничении хронического использования гипнотиков в большей степени применимо к гипнотикам третьего поколения, уменьшение риска развития зависимости при терапии которыми связано с рядом преклинических данных. В их число входят: выяв- ление седативного эффекта в более низких дозировках, чем антиконвульсивного и миорелаксирующего («расслоение те- рапевтических эффектов»); отсутствие (в сравнении с бен- зодиазепинами) растормаживающего эффектов в экспери- ментальных моделях; отсутствие толерантности и синдрома отмены при повторном введении препарата.
Глава 4. Применение гипнотиков третьего поколения 45 Уменьшение риска развития зависимости при терапии гип- нотиками третьего поколения связано с преклиническими дан- ными, а именно: О выявление седативного эффекта в более низких дози- ровках, чем антиконвульсионного и миорелаксирующе- го («расслоение» терапевтических эффектов) [Sager et al., 1986]; О в экспериментальных моделях выявлено отсутствие рас- тормаживающего эффекта [Perrault et al., 1992]; О отсутствие явлений толерантности и синдрома отмены при повторном введении [Schoch et al., 1993]. Лечение гипнотиками больных пожилого и старческого возраста с хроническими нарушениями сна не имеет одно- значного решения. Насколько назначение гипнотика в данном случае отражает реальную проблему, остается спорным вопро- сом. Однако клиническая практика свидетельствует, что люди пожилого и старческого возраста длительные годы (иногда более 10 лет) почти ежедневно принимают гипнотики, и вы- бор наиболее безопасного препарата в данном случае является «правильной» врачебной тактикой и «миролюбивым подхо- дом». При назначении зопиклона и золпидема таким больным желательно придерживаться правила применения гипнотиков лицам пожилого возраста — проводить лечение минимально эффективной дозой. Например, для имована эта доза чаще всего составляет 3,75 мг. Правильной тактикой назначения снотворного пожилым пациентам (особенно с признаками деменции, выраженных сосудистых нарушений и т.д.) являет- ся прием первой таблетки при непосредственном наблюдении близких родственников с целью контроля за переносимостью лекарственного препарата.
Глава 5 гипнотики — САМОСТОЯТЕЛЬНЫЙ КЛАСС ПСИХОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ Появление в клинической практике гипнотиков третьего по- коления, отличающихся от своих предшественников химиче- ским строением, механизмом действия, фармакодинамически- ми эффектами, фармакокинетическими параметрами и други- ми особенностями, способствовало выделению гипнотиков в самостоятельный класс психотропных препаратов, характери- зующийся специфическими характеристиками, отличающи- ми их от нейролептиков, анксиолитиков, антидепрессантов, нормотимиков и ноотропов. Основные отличия гипнотиков от других классов психо- тропных средств: О Селективность гипнотиков, проявляющаяся на ней- рохимическом уровне, соответствует их клинической селективности. Так, повышение избирательности вли- яния гипнотиков на определенные структуры ГАМК- бензодиазепинового-хлорного комплекса (от препара- тов первого поколения до третьего) прямо коррелирует с усилением «чистоты» их гипнотического эффекта. В отличие от этого, новые поколения нейролептиков, антидепрессантов наряду с повышением нейробиологи- ческой селективности характеризуются расширением спектра клинического действия. Например, у селектив- ных антидепрессантов (флуоксетин, сертралин, цита- лопрам и др.) наряду с антидепрессивным эффектом
Глава 5. Гипнотики — самостоятельный класс препаратов 47 обнаруживаются антибулическое, антиобсессивное, ан- тифобическое действия. У атипичных нейролептиков (рисперидон, оланзапин, сероквель) избирательность действия на рецепторы сопровождается появлением антидефицитарного эффекта. О Оценка эффективности терапии гипнотиками может проводиться с помощью объективных (инструменталь- ных) методов исследования. При оценке эффективно- сти гипнотиков применяются не только психометри- ческие шкалы (как при оценке действия других психо- тропных препаратов), но и инструментальные методы (полисомнографические исследования), позволяющие одновременно исследовать активность головного моз- га с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ), частоту движения глазных яблок — электроокулография (ЭОГ) и мышечного тонуса — электромиография (ЭМГ). Оцен- ка действия антидепрессантов, нейролептиков лишена такой возможности. О Анализ фармакокинетических параметров гипноти- ков является одним из самых важных составляющих оценки их действия. Фармакокинетические особен- ности гипнотиков (быстрота всасывания, период по- лувыведения, наличие активных метаболитов, взаимо- действие с Р-450) непосредственнно влияют на клини- ческое действие препарата, а следовательно, должны учитываться при выборе препарата для конкретного больного. В отличие от этого, знание фармакокинети- ческих параметров антидепрессантов, нейролептиков влияет в основном на кратность их применения, но не на составляющие клинического эффекта. О Важность субъективных методов оценки эффектив- ности гипнотиков. В отличие от других классов психо- тропных препаратов в обычной клинической практи- ке оценку выраженности инсомнии и эффективности гипнотиков проводят только с использованием субъ- ективных психометрических шкал. При анализе дей- ствия других психотропных препаратов широко распро-
48 Терапия расстройств сна странена экспертная (объективная) оценка (например, шкала Гамильтона при терапии антидепрессантами или шкала PANSS при лечении нейролептиками). О Самый высокий процент эффективности и наилучшая переносимость терапии гипнотиками по сравнению с другими психотропными препаратами. Эффектив- ность гипнотиков третьего поколения достигает 95%, тогда как антидепрессантов — 78-80%, а нейролепти- ков — 60-70%. Побочные эффекты гипнотиков третье- го поколения малосущественны по сравнению с другими классами психотропных препаратов. О Необходимость учета при применении гипнотиков индивидуального биологического ритма сон — бодр- ствование. Назначение гипнотиков должно опираться в том числе на сформировавшийся у человека (биоло- гически обусловленный, «привычки» сна и др.) цирка- диадный ритм сна и бодрствования, который может не приниматься во внимание при применении других пси- хотропных препаратов. О Применение гипнотиков у «практически» здоровых здоровых лиц. Гипнотики третьего поколения широко используются при эпизодической инсомнии, возникаю- щей у «практически» здоровых лиц. Этот аспект отлича- ет их от других психотропных препаратов. О Возможность применения гипнотиков «as needed» (при необходимости) прямо противоположна тенденции к длительному и постоянному использованию других пси- хотропных средств. Таким образом, использование гипнотиков как самостоя- тельного класса психотропных препаратов определяется сле- дующими особенностями: О селективность на нейрохимическом уровне соответству- ет клинической селективности; О возможностью использования инструментальных мето- дов оценки (полисомнографическое исследование); О необходимостью учета фармакокинетических параметров;
Глава 5. Гипнотики — самостоятельный класс препаратов 49 О важностью применения субъективных методов оценки; О очень высокой эффективностью и хорошей переносимостью; О возможностью применения у «практически» здоровых лиц; О влиянием на основные ритмологические процессы че- ловека (сон/бодрствование); О возможностью применения «as needed». Выделенные особенности фармакологического и клиниче- ского действия гипнотиков позволяют классифицировать их в соответствии с качеством индукции сна следующим образом: О препараты, обеспечивающие «вынужденный» сон (гип- нотики первого поколения); О препараты, вызывающие сон (гипнотики второго по- коления); О препараты, облегчающие наступление сна (гипнотики третьего поколения). Современное состояние фармакологического рынка гипно- тиков позволяет при их выборе отдавать преимущество наибо- лее новым препаратам (третьего поколения), синтезируемым в соответствии с последними достижениями молекулярной биологии и фармакологии и имеющим ряд существенных пре- имуществ перед более «старыми» лекарственными средствами. Гипнотики третьего поколения можно рассматривать как пре- параты «стиля жизни» (Life-style) наряду с препаратами, снижаю- щими вес тела и улучшающими сексуальные функции, которые модулируют естественные физиологические функции и, таким образом, улучшают качество жизни человека (рис. 8). Рис. 8. Гипнотики третьего поколения — препараты «стиля жизни»
Глава 6 ШКАЛЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ИНСОМНИИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ГИПНОТИКАМИ Для определения тяжести инсомнии наиболее распростра- ненной является оценка выраженности составляющих ее расстройств [Александровский Ю.А., 1989]. В соответствии с этим по степени тяжести (от 0 до 3): пре-, интра- и постсом- нические расстройства ранжируются следующим образом. Пресомнические расстройства. Основные критерии оцен- ки: степени выраженности и постоянства запаздывания за- сыпания. 0. Изменений засыпания по сравнению с обычным для больного состоянием нет. 1. Изредка, особенно при усталости, под влиянием сомато- и психогений появляются не свойственные ранее боль- ным нарушения засыпания, чаще всего в виде задержки наступления сна в пределах часа. При трудном засы- пании отмечаются парадоксальная сомнезия (чувство сонливости рассеивается при попытке уснуть), про- селочные («дремотные») сенестопатии (гиперестезия слуха, обоняния), отчетливо не носящие мучительного характера и не вызывающие беспокойства. При этом больные продолжают оставаться в постели, на имею- щиеся нарушения обычно не обращают внимания, от- мечая их только при специальных расспросах. Эти на- рушения сочетаются с широким кругом невротических
ГЛава 6. Шкалы для оценки тяжести инсомнии 51 и неврозоподобных расстройств. Могут наблюдаться также интрасомнические и постсомнические наруше- ния. Отдых, как правило, значительно улучшает состоя- ние. Трудоспособность в связи с расстройствами засыпа- ния практически не изменена. 2. Почти постоянно отмечаются расстройства засыпания, беспокоящие больных. Запаздывание наступления сна — в пределах двух часов. При этом наряду с парадоксаль- ной сомнезией и дремотными гиперестезиями могут на- блюдаться тревожное чувство внутреннего напряжения, беспокойства, различные вегетативные расстройства. В отдельных случаях — гипнагогические галлюцина- ции, дремотные обсессии и фобии. Пациенты обеспо- коены трудностями засыпания, обращаются за помощью к врачам, принимают различные «домашние» меры для улучшения сна, иногда встают с постели. Отмеченные нарушения обычно тесно переплетаются с различными невротическими и неврозоподобными расстройствами, а также с интрасомническими и постсомническими на- рушениями. В связи с выраженными трудностями засы- пания и часто наблюдаемой дневной сонливостью сни- жается трудоспособность. 3. Постоянно мучающая, изматывающая невозможность в течение нескольких часов уснуть. Иногда полное отсут- ствие в этот период дремоты. Больные лежат в поетели с открытыми глазами и в напряжении пытаются уснуть. Могут отмечаться беспокойство, обсессии, фобии, выра- женные вегетативные нарушения, нередко — гипересте- зии, гипногогические галлюцинации. Больные тревож- ны, со страхом ждут ночи, при невозможности уснуть стараются изменить суточный режим сна, активно ищут помощи. Нарушения засыпания обычно связаны с раз- личными невротическими и неврозоподобными рас- стройствами, а также с интрасомническими и постсом- ническими нарушениями. Изнуряющая невозможность заснуть значительно снижает трудоспособность.
52 Терапия расстройств сна 0. Изменений характера ночного сна по сравнению с обыч- ным состоянием нет. 1. Иногда, особенно при усталости, после сомато- и пси- хогении появляются не свойственные ранее больным внезапные ночные пробуждения, не сопровождающиеся фобическими и вегетативными расстройствами. Вслед за пробуждением быстро вновь наступает сон. В ряде случаев интрасомнические расстройства носят иной характер и выражаются в появлении периодов поверх- ностного сна с обильными и яркими сновидениями. Общая продолжительность ночного сна обычно не изменена. При наличии указанных нарушений ночью больные продолжают оставаться в постели, не придают им серьезного значения. Интрассомнические расстрой- ства могут сочетаться с различными невротическими и неврозоподобными нарушениями, а также с другими проявлениями патологии ночного сна. Отдых улучшает состояние. Трудоспособность практически не изменена. 2. Почти постоянно имеются не свойственные ранее боль- ным нарушения сна в виде ночных пробуждений (дис- социированный, раздробленный ночной сон), обычно сопровождающихся неприятными сенестопатиями, фобиями, вегетативными нарушениями. Пробуждения мучительны, после них больные долгое время не могут уснуть. В ряде случаев интрасомнические расстройства выражаются в поверхностном, наполненном грезами со- стоянии полусна, не приносящем по утрам ощущения бо- дрости и свежести. Общая продолжительность ночного сна зачастую снижается до 2-3 ч (по представлениям больных, длительность сна составляет 4г-5 ч). Указанные расстройства тяжело переносятся больными, они ищут помощи, стре- мятся строго выполнять врачебные рекомендации. Наряду с этими нарушениями, как правило, имеются различные
Птава 6. Шкалы для оценки тяжести инсомнии 53 невротические и неврозоподобные расстройства, а также и ре- сомнические, и постсомнические нарушения ночного сна. Отдых обычно не приносит существенного улучшения. Трудоспособность снижена. 3. Мучительная, почти ежедневная инсомния, когда сон не наступает вообще на протяжении всей ночи или корот- кие периоды поверхностного сна сменяются частыми пробуждениями. Иногда интрасомнические расстрой- ства сопровождаются сноговорениями и выраженными ночными страхами. Нередко имеется агипнофобия, боль- ные тревожны, раздражительны, активно ищут врачеб- ной помощи. Продолжительность ночного сна составля- ет 3-4 ч (иногда 2-3 ч). Перечисленные нарушения сочетаются с широким кругом не- вротических, неврозоподобных, пресомнических и постсомни- ческих расстройств. Трудоспособность значительно снижена. Постсомнические расстройства. Основные критерии оценки: степень выраженности и постоянства нарушений про- буждения. 0. Изменений характера пробуждения по сравнению с обычным для больного состоянием нет. 1. Изредка, при усталости, после сомато- и психогении по- являются не свойственные ранее больному затягивания пробуждения, когда он не может в течение нескольких минут, как это было ранее, обрести чувство бодрости. При этом обнаруживается выраженная сонливость. Дру- гим видом нарушений пробуждения является крайне бы- строе, внезапное просыпание по утрам с неприятными вегетативными расстройствами. Нарушения пробужде- ния не вызывают серьезного беспокойства больного, их наличие выявляется только при специальном расспросе. Расстройства пробуждения сочетаются с различными не- вротическими, неврозоподобными, а также пре- и интра- сомническими нарушениями. Отдых, как правило, значительно улучшает состояние больных, их трудоспособность практически не меняется.
54 Терапия расстройств сна 2. Почти всегда имеются нарушения пробуждения в виде невозможности просыпания в заданное время, отсут- ствия по утрам свойственного отдохнувшему человеку ощущения свежести и бодрости. Наряду с тяжелой сон- ливостью отмечается просоночная дезориентация. Рас- стройства пробуждения могут выражаться также в виде крайне быстрого, «мгновенного» просыпания со значи- тельными вегетативными реакциями. Больные обеспо- коены нарушениями пробуждения, при его замедлении в утренние часы обычно вялы, сонливы. Приведенные нарушения могут сочетаться с различными невротиче- скими, неврозоподобными, пре- и интрасомническими расстройствами. В связи с нарушениями пробуждения, вялостью и сонли- востью в первую половину дня обычно снижается трудо- способность. 3. Мучительные, почти постоянные нарушения пробуж- дения в виде длительной невозможности после сна включиться в активную деятельность, ощущение уста- лости, полное отсутствие бодрости и свежести. При просоночных состояниях отмечаются иллюзорные и гипносомнические псевдогаллюцинаторные расстрой- ства, дезориентировка, дисфории. После пробуждения постоянная вялость, сонливость в первой половине дня. Наряду с трудностями пробуждения может отмечаться внезапное просыпание с ощущением отсутствия сна (от- рицание бывшего сна). Отсутствие бодрости и свежести, выраженное ощущение разбитости и вялости крайне бес- покоит больных, в связи с чем они обычно считают себя тяжелобольными. Отмеченные расстройства могут соче- таться со многими невротическими и неврозоподобны- ми нарушениями, а также с пре- и интрасомническими расстройствами. В связи с выраженными нарушениями пробуждения, вялостью в течение дня трудоспособность значительно снижена. Тяжесть инсомнии, а также степень эффективности терапии гипнотиками можно оценить, используя Шкалу Глобального
Глава 6. Шкалы для оценки тяжести инсомнии 55 Клинического Впечатления (GCI), позволяющую определить тяжесть заболевания, глобальное улучшение в процессе лече- ния и индекс эффективности. Другим более специфическим методом оценки общей эффективности терапии гипнотиками служит визуально- аналоговая шкала (от 1 до 100 мм), которая включает анализ: качества сна (0 — очень хороший, 100 — отсутствие сна), быстроты засыпания (0 — очень трудно, 100 — очень легко), качества пробуждения (0 — состояние бодрости, 100 — сон- ливость), готовности к действию (0 — очень низкая, 100 — очень высокая), ясности мыслей (0 — очень «ясная голова», 100 — очень трудно думать), физической формы (0 — очень высокая, 100 — очень низкая), настроения (0 — грусть, 100 — счастье). Квантифицированную субъективную оценку тяжести ин- сомнии и эффективности гипнотиков предоставляет шка- ла Шпигеля. Она включает анализ степени редукции (по сравнению с фоном) различных характеристик инсомнии (параметров), таких, как: длительность времени засыпания, продолжительность сна, количество ночных пробуждений, частота сновидений, качество сна и качество пробуждения. Все эти параметры имеют пятибалльную систему оценки (от отсутствия признака до максимальной его выраженности). Одним из наиболее важных количественных показателей оценки действия гипнотиков является оценка эффективности сна, которая определяется как частное от деления продолжи- тельности сна на время, проведенное в постели. При этом, чем в большей степени этот показатель приближается к едини- це в результате применения гипнотика (когда продолжитель- ность сна полностью соответствует времени, проведенному в постели), тем эффективнее его действие. Качественные параметры оценки действия гипнотиков за- ключаются в определении степени нормализации качества сна (в том числе архитектоники сна, субъективной оценки сна), качества пробуждений (отсутствие эффекта «последействия», нормализация психофизиологических параметров, субъектив- ной оценки пробуждения), нормализации индивидуального
56 Терапия расстройств сна ритма сон — бодрствование (оценка биоритмологического типа по анкете Остберга). Качество пробуждения отражает- ся в психофизиологическом функционировании — наличие или отсутствие повышенной утомляемости, сонливости, на- рушений координации, когнитивных функций, замедление психомоторных реакций и др. При этом физическое самочув- ствие оценивается, как уже указывалось, в различное время дня: утром, в полдень, в 15, 17-18 ч и вечернее время. Часто используемой субъективной шкалой для оценки явле- ний последействия при терапии гипнотиками является шкала SSS (Stanford Sleepiness Scale) [Hoddes et al., 1993]. Больного просят оценить свое состояние в первую половину следую- щего дня после приема гипнотика и отметить один наиболее подходящий ответ. Шкала позволяет определить уровень бодрствования больных на основании оценки ими своего со- стояния как: чувство бодрости, полное пробуждение; самочув- ствие на высоком уровне, но не на пике, высокая способность концентрировать внимание; состояние расслабленности, чув- ство бодрости недостаточное, способность концентрировать внимание сохраняется; состояние немного «как в тумане», сонливость; сонливость, хочется лечь спать; сильная сонли- вость, очень хочется лечь спать, но сохраняется способность бороться со сном; невозможно бороться со сном, сильная заторможенность или сон. Широко используется также опросник оценки сна LEEDS (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire, LSEQ). Он представляет собой форму визуальной аналоговой шкалы. Оцениваются 4 фактора: быстроту засыпания, качество сна, легкость пробуж- дения и координацию во время пробуждения. Каждая шкала представляет собой линию в 10 см, на которой пациент отме- чает вышеприведенные параметры сна и пробуждения. Одним из распространенных субъективных методов оцен- ки тяжести инсомнии и эффективности гипнотиков служит дневник сна, в котором больной ежедневно отмечает дан- ные, касающиеся быстроты засыпания, количества пробуж- дений за ночь, продолжительность сна, времени просыпания и др.
Глава 6. Шкалы для оценки тяжести инсомнии 57 КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ гипнотиков Гипнотики обычно используются у амбулаторных пациентов. Поэтому основное значение при анализе их эффективности придается субъективным методам оценки. Важным условием для этого является отдельный анализ их действия при эпизо- дической, кратковременной и хронической инсомнии. Для оценки гипнотического эффекта необходимо проводить ана- лиз действия препарата на наиболее важные характеристики инсомнии — пре-, интра- и постсомнические расстройства. Этот анализ можно проводить с использованием названных шкалы Шпигеля, дневника сна пациента и других методов оценки инсомнии. Оценка явлений последействия, характери- зующая уровень бодрствования больных после пробуждения, проводится по шкале SSS. Экспертная оценка эффективности терапии гипнотиками проводится с использованием шкалы GCI и определяется как процент пациентов, достигших не менее чем «среднего улуч- шения» в конце лечебного периода. Важные объективные дан- ные об эффективности действия гипнотиков предоставляют полисомнографические исследования, позволяющие оценить влияние препаратов на архитектонику сна. ОПРОСНИКИ И ШКАЛЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ ИНСОМНИИ И ДЕЙСТВИЯ ГИПНОТИКОВ Шкала оценки качества сна в детском возрасте и у взрослых № 1 2 3 Клинические симптомы Беспокойство, страх при отходе ко сну Невозможность заснуть более 30 мин Поверхностный сон с множеством сновидений Никогда 0 0 0 Иногда 1 1 1 Часто 2 2 2 Почти всегда 3 3 3
58 Терапия расстройств сна № 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 ■>■ симптомы,^-- Поверхностный сон с ночными пробуждениями Ночные пробуждения с жалобами на головную боль Трудность засыпания после пробуждения Ночные кошмары (сны, которые Вас пугают) Снохождение Сноговорение Ритмические движения во время сна Бруксизм Ночное потение Раннее окончательное пробуждение Чувство невыспанности, усталости при пробуждении после ночного сна Отсутствие ночного сна Дневной сон Дневная сонливость Никогда 0 (нет) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (1-2) за ночь 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ^acTOf 2(3-4) за ночь 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 *£прчти£1 %се!да^ 3 (5-6) за ночь 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 з 3^ Ключ: наличие инсомнии — свыше 12 баллов у детей или 9 баллов У взрослых, а также оценка в 3 балла по отдельному клиническом^ симптому.
Глава 6. Шкалы для оценки тяжести инсомнии 59 Опросник для оценки инсомнии Шпигеля (поставьте галочку в соответствующем квадрате) Длительность времени засыпания: Мгновенно Недолго Средне Долго Очень долго Дни терапии ч " Ч. Продолжительность сна: v< Очень долгая Долгая Средняя Короткая Очень короткая **:* . i -5", А Ночные пробуждения: Нет Редко Не часто Часто [Очень часто ;- ,Ч< - ~ч-у^- . у« ^ J ^ "&v- >«v 4~- Сновидения: /^ ^ч*ИК*- Нет Редко Не часто Часто Очень часто ,>• -I; 7Г,^Г .&* ^ ~ Т :^;%>ч>- качество с^г^Й5м^'- -С"*. Отличное Хорошее Среднее Плохое Очень плохое Ч *Ч"§' / : ??.». *.«{Ч > г:* • v"4 \
60 Терапия расстройств сна .--.чсчч Качество пробуждения: *£%*,-; Отличное [Хорошее [среднее [Плохое Ючень плохое %$%0Ф'? %р&&, ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ СНА Общее время сна за ночь Время, проведенное в постели Общее время сна за ночь/ время, проведенное в постели Самоопросник сонливости на следующий день (SSS) (выдается на руки больного для заполнения дома) Ф.И.О. . Оцените ваше состояние в первую половину следующего дня после приема снотворного и отметьте один ответ, наиболее подходящий вам. Соответствующую цифру проставьте в ячейке под соответствующим днем терапии. 1. Чувство бодрости. Полное пробуждение. 2. Самочувствие на высоком уровне, но не на пике. Высокая способность концентрировать внимание. 3. Состояние расслабленности. Чувство бодрости недостаточ- ное. Способность концентрировать внимание сохраняется. 4. Состояние немного «как в тумане». Сонливость. 5. Сонливость. Хочется лечь спать. 6. Сильная сонливость, очень хочется лечь спать, по сохраня- ется способность бороться со сном. 7. Невозможно бороться со сном. Сильная заторможенность. Сон. р 1 2 3 4 5 1НИ ТЕРАПИ 6 7 8 и ~~| 9 10 11 12 13
Глава 6. Шкалы для оценки тяжести йнсомнии 61 Приведенный ниже дневник ежедневной регистрации сна больным поможет врачу правильно оценить эффективность выбранной методики воздействия. U ^р^;^%^;Дата^;,.ч'/^-<;>Ч>?% Дремали ли Вы сегодня? Когда? Как долго? Укажите время, когда Вы пошли спать прошлой ночью Укажите время, когда Вы выключили свет Укажите время, когда Вы заснули Укажите число пробуждений в течение ночи Укажите продолжительность самого длительного пробуждения Укажите время, когда Вы проснулись Укажите время, когда Вы встали с кровати Укажите общую продолжительность Вашего сна У«"'с V" - '*</ •< >"- > г] ~ Изучение суточного ритма работоспособности. Под су- точным ритмом работоспособности понимается чередование повышенной и пониженной продуктивности в течение суток. В зависимости от этого выделены 3 типа людей: максималь- но работоспособные утром («жаворонки»), максимально ра- ботоспособные поздно вечером и ночью («совы») и проме- жуточный тип без четкого ритма (аритмики). Иногда арит- микоз называют людьми «дневного типа», или «голубями». Для определения, к какому типу Относится человек, ему предлагается запомнить анкету Остбсрга..
62 Терапия расстройств сна АНКЕТА ОСТБЕРГА 1. Трудно ли Вам вставать рано утром? а) Да, почти всегда (3) б) Иногда (2) в) Редко (1) г) Крайне редко (0) 2. Если у Вас была бы возмолсность выбора, в какое время Вы бы ложились спать вечером? а) после часа ночи 3) б) с 23 до 1 часа (2) в) с 22 до 23 часов (1) г) до 22 часов (0) 3. Какой завтрак Вы предпочитаете в течение первого часа после пробуждения? а) плотный (0) б) менее плотный (1) в) можно ограничиться вареным яйцом (2) г) достаточно чашки чая или кофе (3) 4. Если вспомнить Ваши последние размолвки на работе и дома, когда они преимущественно происходили? а) в первой половине дня (1) б) во второй половине дня (0) 5. От чего Вам легче отказаться? а) от утреннего чая или кофе (2) б) от вечернего чая (0) 6. Как точно Вы отсчитываете время в течение 1 мин? а) меньше минуты (0) б) больше минуты (2) 7. Как легко Вы можете изменить привычки, связанные с едой во время отпуска, поездок? а) очень легко (0) б) легко (1) в) трудно (2) г) не меняете (3)
Глава 6. Шкалы для оценки тяжести инсомнии 63 8. Если рано утром предстоят важные дела, на сколько раньше Вы ложитесь спать? а) более чем на 2 часа (3) б) на час—два (2) в) меньше, чем на час (1) г) как обычно (0) Подсчитываются баллы по всем вопросам. Сумма от 0 до 7 позволяет отнести испытуемого к «жаворонкам», от 8 до 13 — к «аритмикам», от 14 до 20 — к «совам». Каждый вопрос анкеты имеет определенный смысл и по- зволяет определить: первый — скорость включения после сна в активную деятельность; второй — степень утомляемости к вечеру; третий — степень включения после сна деятельности пищеварительной системы; четвертый — степень накопле- ния к вечеру утомления (и раздражения); пятый — уровень активности пищеварительной системы в утреннее и вечернее время; шестой — длительность индивидуальной минуты; седь- мой — уровень осознаваемой инертности; восьмой — уровень тревожности, ибо тревожных людей ожидание раздражает и они будут стараться лечь спать как можно раньше. Таким образом, анализ анкеты Остберга, кроме ее прямого назначения, позволяет составить некоторые представления и о психологических особенностях человека. Существует также анкета для самостоятельной оценки боль- ными своего сна, которая позволяет определить, в каких случа- ях необходимо обратиться к врачу за медицинской помощью. Анкета для самостоятельной оценки сна Выберите, пожалуйста, ответ, который лучше всего характери- зует ваш сон в последние 4 нед. (Замечание: если вы ответили «обычно» или «почти всегда» на два или более вопроса, вам необходима консультация врача.)
64 Терапия расстройств сна № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 ' Мое состояние Мне сложно уснуть Засыпание обычно занимает более часа Я просыпался более 3 раз за ночь Если я просыпаюсь, то долго не могу уснуть Я просыпаюсь слишком рано утром Я волнуюсь, смогу ли я заснуть Я пил спиртные напитки,чтобы уснуть Когда я ложился, у меня возникали дискомфортные беспокойные ощущения в ногах Мне сложно проснуться утром Я просыпался неотдохнувшим Мой сон был не освежающим Я не спал столько, сколько мне нужно, несмотря на то, что долго лежал в постели После сна я чувствую себя усталым весь день Йикогда Редко Иногда Обычно Почти всегда
Глава 7 ХАРАКТЕРИСТИКИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ГИПНОТИКОВ И АНКСИОЛИТИКОВ С ГИПНОТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ Последовательность сведений, излагаемых в настоящей главе, представлена по мере уменьшения предпочтительности в на- значении гипнотиков при первичной инсомнии, а именно: гипнотики третьего поколения — гипнотики второго поколе- ния — анксиолитики с гипнотическим эффектом. ГИПНОТИКИ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ ЗОПИКЛОН — Имован (Sanofi-Aventis), Релаксон (Верофарм, Россия), Пиклодорм (Мосхимфармпрепараты, Россия), Сомнол (Гриндекс, Латвия). ЗОЛПИДЕМ — Ивадал (Sanofi), Сновител (Акрихин, Россия). ЗОПИКЛОН Зопиклон относится к гипнотикам третьего поколения и является представителем нового класса химических соедине- ний — циклопирролонов. Первые сообщения о клиническом применении зопиклона появились в 1987 году. В настоящее время зопиклон применяется во многих странах мира, в 2002 году он зарегистрирован в России. Механизм действия и фармакологические свойства. Зопиклон специфически связывается с макромолокуляриым хлорным комплексом, регулируемым ГАМК. При этом про-
66 Терапия расстройств сна исходит максимальное открытие хлор-ионного канала. Уе- личение потока поступающих хлорид-ионов вызывает г^- перполяризацию мембран и тем самым сильное торможенк подсоединенного нейрона. Таким образом, зопиклон усили- вает естественный механизм торможения, необходимый для правильного осуществления деятельности мозга, обеспечивая наступление сна. Показано, что зопиклон связывается с ГАМК-комплексоу не в той части рецептора, с которой обычно контактирую- бензодиазепины, что приводит к различным по характеру коь- формационным изменениям. В отличие от бензодиазепиноь зопиклон связывается только центральными рецепторами и не обладает сродством к периферическим бензодиазепино- вым рецепторам. После приема зопиклон быстро всасывается из желудочно- кишечного тракта. Время его полувсасывания составляет ме- нее 30 мин. Пиковые концентрации препарата в плазме до- стигаются через 100 мин, а порог гипнотического действия находится в пределах 30 мин после приема 7,5 мг зопиклона Показатели всасывания препарата в незначительной степени меняются в пожилом возрасте (табл. 8). Таблица 8. Основные фармакокинетические характеристики зопиклона Показатели Время всасывания, мин Время достижения максимальной концентрации в крови, мин Биодоступность, % | Связывание с белками, % 1 Время полувыведения, ч Взрослые 30 105 75 45 5 Пожилые 35 135 94 25 8 Высокие показатели биодостунности позволяют сдела! предположение об отсутствии у препарата «эффекта прохож- дения через печень». Распределение зопиклона по органам и тканям происходит довольно быстро (1 У2 фазы распределения колеблется в пределах 2 ч). Липофильные свойства препарата говорят в пользу его хорошего проникновения в ткань мозга.
Глава 7. Характеристики гипнотиков и анксиолитиков 67 Связывание зопиклона с белками плазмы у больных моло- дого возраста составляет 45% и уменьшается у пожилых боль- ных до 25%. Сравнение этих величин с данными о связывании бензодиазепинов (85—90%) показывают, что с теоретической точки зрения вероятность фармакологического взаимодей- ствия с другими лекарственными соединениями у зопиклона меньше, чем у бензодиазепинов. Зопиклон метаболируется в печени, 10% введенной дозы препарата превращается в М-оксид — единственный метабо- лит, обладающий незначительной фармакологической актив- ностью. У двух других главных метаболитов она отсутствует. В виде метаболитов лекарственное соединение в основном выводится с мочой (80%), а также через желудочно-кишечный тракт (16%). Зопиклон характеризуется коротким временем полувыве- дения из организма (обычно 3,5—6 часов). Неоднократный прием не сопровождается кумуляцией в организме. Хотя фар- макокинетический профиль зопиклона у пожилых и у моло- дых людей отличается по своей конфигурации, это не вызыва- ет нежелательных изменений в характере фармакодинамики препарата и объясняет, что даже у пожилых людей дневная активность не меняется. У больных, страдающих почечной недостаточностью, не отмечается выраженного изменения кинетики зопиклона. Даже при клиренсе креатинина 30 мл/мин время полувыве- дения препарата увеличивается лишь с 5 до 7 ч. Эффективность и безопасность. Зопиклон улучшает объ- ективные и субъективные показатели сна. На следующий день после приема препарата у больных обычно отмечается бодрость и хорошая работоспособность. При этом данные психофизических исследований свидетельствуют о практи- ческом отсутствии негативного влияния на психомоторные реакции. Установлено, что в сравнении с плацебо и наиболее распро- страненными гипнотиками (нитразепам), зопиклон оказывает более эффективное и безопасное действие. Под его влияни- ем улучшаются все параметры сна: засыпание, глубина сна,
68 Терапия расстройс быстрота пробуждения. При этом отсутствуют постсо^ ские расстройства. Объективные данные, полученные при регистрации спящих больных после приема зопиклона, подтвердил- зиологичность» качества наступившего сна (табл. 9). Таблица 9. Сравнительное влияние релаксона и других бензодиазепинов на стадии сна [_ Стадия сна [ Период засыпания |_1 стадия сна L 2 стадия сна |__3 и 4 стадии сна [Сон с быстрым движением глаз Бензодиазепины * Ф « 1 1 Примечание: I — уменьшается; « — увеличивается; — не влияет. При сравнении действия зопиклона и ти 10 часов после приема таблеток не обнаружив* в показателях психомоторных тестов (критичес личения световых мельканий, время реакции е реакции торможения, обработка информации, i ^ Как правило, при приеме зопиклона вознр- бочных эффектов отмечается редко и они не ное характера. Частота побочных эффектов при лече ном вполне сравнима с их величиной при при- Наиболее часто при этом отмечается возникнов^ ния горьковатого привкуса во рту. Зопиклон по сравнению с диазепамом оказывав влияние на функцию дыхания у больных с хроник структивными заболеваниями легких. У пациентов во сне слабые приступы апноэ, не отмечается уху/- казателей функции дыхания. Клинические наблюдения показали полное отсу- вития толерантности к зопиклону. Резкая отмена
Глава 7. Характеристики гипнотиков и анксиолитиков 69 вызывает минимальные расстройства сна, выраженность ко- торых значительно слабее наблюдаемых при отмене снотвор- ных средств бензодиазепинового ряда. Отличительной особенностью зопиклона является так- же отсутствие потенцирующего действия с алкоголем, хотя, также как и при приеме других лекарственных средств, ока- зывающих тормозящее действие на ЦНС, следует соблюдать осторожность при одновременном употреблении зопиклона и алкоголя. Показания к применению. Зопиклон в стандартной до- зировке 7,5 мг показан для лечения кратковременной и эпи- зодической инсомнии, ситуационных расстройств сна, воз- никающих в результате психоэмоциального перенапряжения, изменения привычного ритма жизни, при сменном (ночном) режиме работы, а также для коррекции сна при изменении ча- совых поясов. Зопиклон сокращает латентный период сна. В случаях резистентности к терапии возможно увеличение дозы до 15 мг. У пожилых больных не требуется снижения дозы препарата, повторный прием сопровождается минимальными явлениями кумуляции. Препарат эффективен для коррекции затрудненного за- сыпания, ночных пробуждений и раннего пробуждения. Воз- никающий при этом сон не отличается по параметрам от нор- мального физиологического сна. Отсутствие влияния на периферические бензодиазепино- вые рецепторы и выраженного взаимодействия с другими ле- карственными препаратами позволяет рекомендовать прием зопиклона в соматических стационарах, пациенты которых принимают большое число лекарственных средств. Хороший снотворный эффект отмечается также у больных с вторичны- ми нарушениями сна на фоне психических расстройств (асте- нического симптомокомплекса, депрессии). Зопиклон хорошо сочетается с терапией антидепрессанта- ми у больных с депрессивными состояниями различного гене- за. В дозе 7,5 мг препарат обычно эффективен при лечении бессонницы и генерализованной тревоги.
70 Терапия расстройств сна 30ЛПИДЕМ Золпидем — производное имидазопиридина, обладающее мощным и полным агонизмом к подтипу w 1 BZ-рецепторов, который и ответственен за появление собственно гипноти- ческого эффекта. Препарат быстро и полно всасывается из желудочно-кишечного тракта, с чем связана быстрота насту- пления сна (через 11—30 мин). Короткий период полувыве- дения (2,5 ч) препарата объясняет отсутствие существенного влияния его приема на дневное самочувствие и работоспособ- ность. Препарат показал высокую эффективность в отноше- нии всех видов диссомнии. В процессе терапии существенно сокращается время засыпания, уменьшается число ночных пробуждений, увеличивается общая продолжительность и эф- фективность сна. Рекомендуемые дозы золпидема стабильны и составляют 10 мг в день, а пожилом и старческом возрасте 5 мг в день. Среди побочных действий препарата чаще дру- гих отмечаются головокружение, нарушение координации, головная боль. ГИПНОТИКИ ВТОРОГО ПОКОЛЕНИЯ ДОКСИЛАМИН - Донормин (Bristol-Myers Squibb). Доксиламин является блокатором Н1-гистаминовых рецепто- ров, оказывает м-холинолитическое действие. Обладает снот- ворным и противоаллергическим действием. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, не изменяет фазы сна. Хорошо абсорбируется изЖКТ. Таблетки в оболочке, в одной таблетке содержится доксиламин сукцинат 15 мг. Рекомендуемая доза — 15 мг. МИДАЗОЛАМ - Дормикум (Roche, Швейцария), Фулсед (Ranbaxy, Индия) Мидазолам относится к группе имидозабензодиазепи- нов. Характеризуется средним временем абсорбции из желудочно-кишечного тракта и коротким периодом полу-
Глава 7. Характеристики гипнотиков и анксиолитиков 71 выведения (1,5—2 ч), которые определяют особенности его гипнотического эффекта. Рекомендован больным с инсомнием, особенностью кото- рой является преобладание нарушения засыпания. В меньшей степени эффективен у больных с нарушениями продолжи- тельности сна, утренней и дневной тревогой. Побочное действие: слабость, сонливость, усталость, ал- лергические реакции в виде кожной сыпи, крапивницы, ан- гионевротического отека. Редко — кратковременная антеро- градная амнезия. Рекомендуемая доза — 15 мг на ночь. Пожилым и оставлен- ным больным доза уменьшается до 7,5 мг. НИТРАЗЕПЕМ - Нитразепам (Асфарма, Россия), Нитросан (Sun Pharmaceutical Industries Ltd., Индия), Радедорм (Pliva, Хорватия), Эуноктин (Gedeon Richter, Венгрия) Нитразепам является одним из первых бензодиазепинов, широко используемым в лечебной практике на протяжении более 20 лет. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Имеет длительный период полувыведения. Метаболи- зируется в печени, при этом восстанавливается нитрогруппа с последующим разрушением и элиминацией с мочой неболь- шого количества неактивных дериватов. В неизмененном виде выделяется 40% препарата. Аккумулирует в первые несколько дней ежедневного использования. Обладает выраженным гипнотическим действием, влияя, в основном, на глубину и длительность сна. Гипнотическое действие наступает через 30-60 мин после приема препарата и продолжается в среднем 8 ч. Интервал между приемом пищи и лекарства должен быть максимально возможным. Обладает значительным периодом последействия. Рекомендуется больным с ночными, ранними утренними пробуждениями и утренней тревогой. Побочное действие: по утрам возможна остаточная уста- лость, нарушение концентрации внимания, замедление пси-
72 Терапия расстройств сна хических и моторных реакций. Редко — головные боли, мы- шечная слабость, сухость во рту, тошнота, понос, снижение артериального давления, угнетение дыхания, атаксия, спутан- ность сознания, повышение аппетита, снижение либидо, анте- роградная амнезия, кожно-аллергические реакции. Применяется в дозе 5-10 мг на ночь за 30-40 мин до сна. Лицам пожилого возраста и ослабленным больным дозу сни- жают в 2 раза. ОКСАЗЕПАМ - Оксазепам (Органика, Россия), Тазепам («Polfa», Польша), Нозепам (Ай Си Эн Лексредства, Россия) Оксазепам представляет активный метаболит диазепама. Мед- ленно абсорбируется, отсутствует отчетливая фаза распределе- ния препарата. Период полувыведения — около 10 ч. Макси- мальная концентрация препарата в крови достигается через 2 ч после применения. Относительно медленно выводится с мочой в форме сопряженной с глюкуроновой кислотой. Гипнотический эффект не выражен. Назначается боль- ным, у которых расстройства сна сочетаются с незначитель- ной дневной тревогой. Побочное действие слабо выражено. Рекомендуемая доза 20-30 мг на ночь. ТЕМАЗЕПАМ - Сигнопам («Polfa», Польша), Нормизол, Ресторил Темазепам является одним из метаболитов диазепама. Легко абсорбируется и поэтому рекомендуется больным с трудно- стями засыпания. Метаболизируется в печени посредством деметилирования в оксазепам. Характеризуется длительной фазой распределения. Период полувыведения препарата ра- вен 10 ч, а основных метаболитов — 60 ч. После примене- ния препарата в дозе 20 мг на ночь эффект последействия не наблюдается, хотя при более высокой дозе (30 мг) — может обнаруживаться. Рекомендуется больным с расстройствами засыпания и
Глава 7. Характеристики гипнотиков и анксиолитиков 73 необходимостью сохранения быстроты психических и мо- торных реакций на следующий день. Побочное действие слабо выражено. Сонливость, вялость, тошнота, головокружение, кожный зуд. Рекомендуемая доза — 20-30 мг на ночь. ТРИАЗОЛАМ — Хальцион (Pharmacia, Бельгия) Препарат является представителем группы триазолодиазе- пинов. Характеризуется быстрой абсорбцией, коротким пе- риодом полувыведения (около 3 ч), отсутствием длительно действующих активных метаболитов (период полувыведения которых составляет 7 ч) и высокой скоростью элиминации. При ежедневном применении препарата не наблюдается явле- ний кумуляции и эффекта последействия. Сон наступает через 10-15 мин после приема препарата и продолжается 7 ч. Рекомендуется больным с инсомнией, характеризующейся в основном расстройствами засыпания, а также пациентам, которым необходимо сохранение быстроты психических и моторных реакций на следующий день. Менее эффективен в случаях ранних пробуждений и утренней и дневной тревоги. Побочное действие: сонливость, головокружение, голов- ная боль, атаксия, кожная сыпь, зуд, икота, чувство давления в эпигастрии, диарея, сердцебиения. Реже отмечаются нару- шения концентрации внимания, нарушение зрения, вкусовых ощущений. При приеме больших доз возможно появление антероградной амнезии, парадоксальных реакций в виде уси- ления расстройств сна, тревоги, возбуждения. Рекомендуемая доза — 0,25 мг перед сном. Для пожилых и ослабленных больных требуется уменьшение дозы до 0,125 мг. Для уменьшения побочных явлений рекомендуется постепен- ное повышение и снижение дозировок препарата. ФЛУНИТРАЗЕПАМ - Флунитразепам (Ферейн, Брынцалов-А, Россия), Рогипнол (Roche, Швейцария) Стойкой фармакокинетической характеристикой препарата является его быстрая абсорбция, которая объясняет быстроту
74 Терапия расстройств сна наступления гипнотического эффекта препарата. Хотя уро- вень концентрации препарата в плазме в течение фазы рас- пределения быстро уменьшается, его элиминация происходит сравнительно медленно, из-за чего флунитразепам в некото- рой степени кумулирует в организме. Имеет мало активных метаболитов. Препарат назначают непосредственно перед сном. Гипно- тический эффект продолжается 6—8 ч. Практически не вы- зывает эффекта последействия. Рекомендуется больным с преобладанием расстройств за- сыпания и необходимостью сохранения быстроты психиче- ских и моторных реакций на следующий день. Побочное действие: усталость, парастезия, головная боль. В редких случаях — замедление психических и моторных ре- акций, изменения в периферической крови, снижение арте- риального давления, затруднение дыхания, парадоксальные реакции в виде тревоги, возбуждения, нарушения сна. Средняя доза — 1—2 мг на ночь. Пожилым и ослабленным больным дозу снижают до 0,5-1,5 мг. ФЛУРАЗЕПАМ — Далмадорм Препарат характеризуется длительным периодом полувыведе- ния (24-48 ч). Имеет активный метаболит — дезметилдиазе- пам, который выводится из организма еще медленнее (период полувыведения 65 ч). При ежедневном применении отмечают- ся признаки кумуляции. Рекомендуется особенно тем больным, у которых в инсом- нических расстройствах преобладают ночные и ранние утрен- ние пробуждения, утренняя и дневная тревога. Уменьшение дневной тревоги отмечается при при- еме 30 мг на ночь. При снижении дозы до 15 мг умень- шается транквилизирующий эффект препарата. Препа- рат рекомендуется назначать при «замене» барбитуратов транквил изаторами-гипнотиками. Побочное действие: сонливость, головокружение, вялость, слабость. У пожилых пациентов с органическими нарушения-
Плава 7. Характеристики гипнотиков и анксиолитиков 75 ми головного мозга возможна парадоксальная реакция в виде возбуждения и спутанности. Средняя доза — 20 мг на ночь. Пожилым и ослабленным людям рекомендуется начинать терапию с дозы 15 мг, посте- пенно повышая ее при необходимости. ЭСТАЗОЛАМ («Polfa», Польша). Эстазолам относится к группе триазолодиазеиинов. Сравни- тельно быстро всасывается в пищеварительном тракте и до- стигает максимального уровня концентрации в крови. Период полувыведения равен 17 ч. Подвергается метаболизму и в виде метаболитов выделяется из организма. Рекомендован больным с инсомнией, особенностью кото- рой является преобладание расстройств засыпания. В меньшей степени эффективен у больных с нарушениями продолжитель- ности и глубины сна, с утренними просыпаниями и тревогой. Побочное действие: сонливость и мышечная слабость, неустойчивость походки, некоординированность движений, головокружение. Рекомендуемая доза — 2 мг на ночь. Пожилым и ослаблен- ным больным требуется уменьшение дозы до 1 мг. АНКСИОЛИТИКИ С ГИПНОТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ АФОБАЗОЛ (Мастерлек, Россия) Афобазол — новый селективный анксиолитик, разработанный на основе оригинальной фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта. Относится к "коротко живущим" препаратам. Период полувыведения — 0,82±0,54 ч. Афобазол обладает сочетанием отчетливого анксиолитического, вегето- стабилизирующего и умеренно выраженного активирующего свойств, устраняет болезненные соматические ощущения, свя- занные с тревожными, тревожно-депрессивными нарушения- ми. Не обладая собственно седативным эффектом Афобазол улучшает сон, в основном засыпание, за счет редукции тре- воги. У препарата отсутствуют миорелаксантные свойства и
76 Терапия расстройств сна негативное влияние на показатели памяти и внимания. При его применении не формируется лекарственная зависимость и не развивается синдром отмены. Терапевтический эффект Афобазола начинает проявляться уже с первых дней лечения, достигая клинически значимого уровня к концу второй недели терапии. Применяется внутрь, после еды. Оптимальные дозы препарата — 10—30 мг на ночь. В связи с отсутствием явлений зависимости при применении Афобазола его можно применять длительное время. АЛ ЬПРАЗОЛАМ - Алзолам (Sun Pharmaceutical Industries Ltd.,Индия), Ксанакс (Pfizer, США) Производное бензодиазепина, содержащее триазольное кольцо. После однократного приема препарата максималь- ная концентрация достигается через 1—2 ч. Уровень препа- рата в плазме пропорционален применяемой дозе альпразо- лама. Среднее время полувыведения альпразолама составляет 12—15 ч, что позволяет отнести его к веществам со средним уровнем Полувыведения. Основные метаболиты препарата обладают незначительной биологической активностью. Аль- празолам и его метаболиты выводятся преимущественно с мо- чой. Кроме гипнотического и других эффектов, свойственных бекзодиазепинам, альпразолам обладает антидепрессивным действием. Рекомендуется больным, у которых инсомния сочетается с дневной тревогой и депрессивным аффектом. Побочное действие: седация, атаксия, утомляемость, по- вышение аппетита, снижение массы тела, снижение либидо, запоры, недержание мочи, амнезия, редко — парадоксальные реакции. Применяется в дозе 0,25—1,0 мг на ночь. Пожилым и осла- бленным больным рекомендуется уменьшение дозировки до 0,125-0,25 мг. ГИДРОКСИЗИН - Атаракс (Solvay Pharma, Бельгия) Анксиолитическое действия препарата связано с блокадой центральных м-холино- и Н1-гистаминововых рецепторов.
Глава 7. Характеристики гипнотиков и анксиолитиков 77 Анксиолитическая активность препарата сочетается с гипно- тическим действием. Увеличивает время сна, уменьшает ко- личество ночных пробуждений, укорачивает восстанавливаю- щий сон. Быстро всасывается из ЖКТ (как в виде таблеток, так и сиропа), достигая Стах в плазме крови примерно через 2 ч после приема внутрь. Т зависит от возраста и равен 7 ч у детей в возрасте 2—10 лет, 20 ч у взрослых и 29 ч у пожилых и престарелых пациентов. Препарат обладает также анти- холинергическим, спазмолитическим, симпатолитическим, бронхорасширяющим и противорвотным действием. В связи с антигистаминным действием значительно уменьшает зуд у больных крапивницей, экземой и дерматитом. Рекомендуемая доза — таблетки по 25 мг. ДИАЗЕПАМ (Валиум, Седуксен, Реланиум, Сибазон) Хотя диазепам введен в клиническую практику как дневной анксиолитик, он нашел широкое распространение при нару- шениях сна. При оральном приеме всасывается около 75% препарата. Высокая растворимость в жирах способствует наступлению быстрого эффекта. Максимальная концентрация в плазме определяется через 1,0—1,5 ч. Связь с белками плазмы пре- вышает 95%. Метаболизируется в печени с образованием нордиазепама, оксазепама итемазепама, которые выводятся в основном с мочой в виде конъюгатов. Период полувыведе- ния с возрастом удлиняется, составляя у грудных детей 31 ч, у взрослых — 24—72 ч, у пожилых — 100 ч. При гепатите пе- риод полувыведения у взрослых удлиняется до 2—4 сут. Тера- певтическая концентрация препарата в плазме колеблется в широких пределах и быстро падает в течение фазы распреде- ления, что ведет к отсутствию эффекта последействия после приема однократной дозы 10 мг на ночь. Благодаря мед- ленному выведению основного вещества и одного из его метаболитов, нордиазепама, ежедневное применение ведет к аккумуляции, а следовательно, к развитию резидуальных эффектов. Чтобы избежать этого при гепатите, диазепам мож- но назначать не чаще, чем 1 раз в 48 ч и не более чем дважды
78 Терапия расстройств сна за 7 дней. При таком режиме дозирования препарат может быть рекомендован в случаях, когда необходимо сохранить быстроту психических и моторных реакций на следующий день. Диазепам, применяемый ежедневно на ночь, благодаря аккумуляции основного вещества и его длительно действу- ющего метаболита более эффективен у больных, у которых инсомния связана с дневной тревогой. Побочное действие: слабость, вялость, дневная сонливость, головные боли, кожно-аллергические реакции, иногда атаксия, снижение ли- бидо, головокружение, парадоксальные реакции в виде усиле- ния тревоги, возбуждения, нарушения сна. Редко — расстрой- ства менструации. Принимается в дозе 5—10 мг на ночь. Пожилым и ослаблен- ным больным дозы уменьшаются до 2,5—5 мг. БРОМАЗЕПАМ (Лексотан, Лексотанил) Пик концентрации препарата в плазме достигается через 0,5—4 ч, период полувыведения 8—30 ч. Метаболизируется посредством оксидации, образуя активный метаболит — 3-гидроксибромазепам, который также имеет анксиолитиче- скую активность. Не кумулирует при длительном использо- вании. Широко применяется как анксиолитик при состояниях тревоги различной степени выраженности. Средняя суточная дозировка 6—30 мг. Выпускается в таблет- ках по 1,5; 3 и 6 мг. КЛОБАЗАМ - Фризиум Транквилизатор из группы бензодиазепинов. Оказывает анк- сиолитическое, седативное, центральное миорелаксирующее и противосудорожное действие. Чаще всего используется в комплексной терапии эпилепсии. Выпускается в таб. по 10 и 20 мг. Средняя суточная доза 20-30 мг.
Птава 7. Характеристики гипнотиков и анксиолитиков 79 КЛОНАЗЕПАМ (Антилепсин, Ривотрил) Препарат быстро и полно абсорбируется из желудочно- кишечного тракта. Пик концентрации препарата в плазме кро- ви наступает достаточно быстро — через 1-4 ч. Характеризует- ся низкой растворимостью в липидах, длительным периодом полувыведения — 19-60 ч. Метаболизируется посредством оксидации, не образуя активных метаболитов. Применяется не только как анксиолитик, но и как анти- конвульсант. Имеются данные об эффективности препарата при панических расстройствах, маниакальных состояниях, акатизии, агрессивном поведении, профилактике биполяр- ных расстройств. Средняя суточная доза 0,5-6 мг. Максимальная доза 20 мг. Выпускается в таб. по 0,5; 1; 2 мг. КЛОРАЗЕПАТ - Транксен Клоразепат характеризуется быстрой абсорбцией из желудочно- кишечного тракта, что обусловливает быстрое наступление гипнотического эффекта. Имеет длительный период полувы- ведения (24 ч) и фармакологически активный метаболит — дезметилдиазепам (с периодом полувыведения 65 ч), что спо- собствует установлению равновесной концентрации препарата в крови. Однократное назначение препарата на ночь вызывает эффективный сон и уменьшает тревогу на следующий день. Показан больным, у которых инсомния сочетается с трево- гой в дневное время. Побочное действие слабо выражено. Отмечаются сонли- вость, головокружение, мышечная слабость, головная боль, кожные высыпания, зуд, иногда тошнота. Рекомендуемая доза — 10—15 мг на ночь. Пожилым и осла- бленным больным дозу уменьшают до 7,5—10 мг. ЛОРАЗЕПАМ (Ативан, Те места, Тавор) Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного трак- та. Плохо растворим в жирах, поэтому труднее проникает в ЦНС, медленнее достигается необходимая концентрация
80 Терапия расстройств сна в мозге. Терапевтическая концентрация в крови составляет 0,15-0,25 мкг/мл. Период полувыведения равен 12—15 ч. Пре- парат не кумулирует в организме. Метаболизируется в печени путем конъюгации с образованием неактивного глюкуронида, который выделяется с мочой в течение 5 сут. Все это объяс- няет постепенность развития и снижения гипнотического эффекта препарата. Рекомендуется больным, у которых расстройства сна со- четаются с тревогой в дневное время. Побочное действие: сонливость, вялость, тошнота, атак- сия, нарушения речи, гипотензия, кожный зуд, нарушения менструального цикла, снижение либидо. Рекомендуемая доза — 1,5—2,0 мг на ночь. Пожилым и осла- бленным больным дозу уменьшают до 1,0 мг. МЕДАЗАПАМ - Мезапам (Органика, Россия), Рудотель (AWD.pharma, Германия) Медазепам представляет активный метаболит диазепама. Один из наименее быстро абсорбирующихся бензодиазепи- нов, с чем связано медленное наступление анксиолитического действия. Отсутствует отчетливая фаза распределения пре- парата. Период полувыведения — около 10 ч. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2 ч после применения, а стабильная концентрация — через несколько дней. Относительно медленно выводится с мочой в форме сопряженной с глюкуроновой кислотой. Применяется не только как анксиолитическое, но и как седативное средство со снотворным эффектом. Средняя суточная дозировка — 10-30 мг. Выпускается в таб. по 10, 15 мг. ТОФИЗОПАМ — Грандаксин (Egis, Венгрия). «Дневной» анксиолитик, применение которого не сопрово- ждается выраженным седативным и миорелаксирующим, ве- гетотропным действием. Имеются данные о его применении при климактерическом синдроме [9], алкоголизме, других рас- стройствах, сопровождающихся тревогой, эмоциональным
Глава 7. Характеристики гипнотиков и анксиолитиков 81 напряжением. При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Стах достигается через 2 ч. Т — 6—8 ч. Активные метаболиты не образуются. Не влияет на быстроту и скорость реакции. ФЕНАЗЕПАМ Препарат обладает отчетливым гипнотическим эффектом, сочетающимся с мощным транквилизирующим действием. Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Характе- ризуется длительным периодом полувыведения — 24—72 ч. Кумулируется в организме. Обладает отчетливым эффектом последействия. Рекомендован больным с нарушениями длительности и глу- бины сна, а также пациентам, у которых инсомния сочетается с утренней и дневной тревогой. Побочное действие: дневная сонливость, мышечная сла- бость, вялость, иногда атаксия, реже — тремор, нарушения речи, горизонтальный нистагм, головная боль, тошнота. Воз- можны аллергические реакции. Рекомендуемая доза — 1,0—1,5 мг. Пожилым и ослабленным больным требуется уменьшение дозы до 0,5 мг. ХЛОРДИАЗЕПОКСИД (Элениум, Хлозепид, Валиум) Начало анксиолитического действия может быть отодвинуто в связи с медленной всасываемостью из желудочно-кишечного тракта. Пик концентрации в крови достигается через 1—4 ч. Метаболизируется посредством оксидации с образованием трех активных метаболитов: дезметилхлордиазепоксида, ок- сазепама и дезметилдиазепама. Период полувыведения 4—29 ч для препарата и 28-100 ч — для его метаболитов. Причем метаболиты обладают большей фармакологической активно- стью, чем начальное вещество. Аккумулирует при длитель- ном применении. Используется как анксиолитик, реже как гипнотик и антиконвульсант. Назначается при синдроме от- мены алкоголя. В связи с выраженным миорелаксирующим действием рекомендуется мониторирование при применении препарата.
Глава 8 к вопросу о зависимости КАНКСИОЛИТИКАМ И ГИПНОТИКАМ С тех пор как в психиатрическую практику был введен первый препарат из группы бензодиазепинов (хлордиазепоксид) про- шло почти 40 лет. Все эти годы именно эта группа психотроп- ных препаратов (которая в настоящее время насчитывает более 20 лекарственных средств) вызывала наиболее острые дискуссии, касающиеся возможности их длительного при- менения. Эта ситуация в некоторой степени парадоксальна, посколь- ку на сегодняшний день бензодиазепины остаются наиболее изученным классом психотропных средств — достаточно полно известен механизм их действия, фармакологические свойства и т.д. Бензодиазепины считаются наиболее «каче- ственными» препаратами, отличаясь высокой эффективно- стью и безопасностью, низкой токсичностью. Более того, спектр их психофармакологического действия чрезвычайно широк и включает анксиолитическое, противосудорожное, гипнотическое, миорелаксирующее, амнестическое действия, что соответствует разнообразным областям их клинического применения. Частота назначения этих препаратов занимает второе место (после сердечно-сосудистых) среди всех лекар- ственных средств. В то же время именно к анксиолитикам и гипнотикам, как к никаким другим психотропным препара- там, остается критическое отношение врачей и больных, в
Отава 8. К вопросу о зависимости к анксиолитикам и гипнотикам 83 научных публикациях и в прессе. Эта парадоксальная ситуация сохраняется несмотря на появление все новых данных о том, что мнение о злоупотреблении этими препаратами преувели- ченно, а риск привыкания на самом деле достаточно низок. Непредвзятого отношения к анксиолитикам и гипнотикам трудно добиться, поскольку мнения специалистов часто не учитывают противоречивость данных о возможности при- выкании, а мнения больных основываются в значительной степени на негативном отношении к психотропным препа- ратам вообще. Причем если с необходимостью применения антипсихотических препаратов и антидепрессантов многие пациенты и их родственники мирятся как с неизбежностью, то с обывательской точки зрения прием бензодиазепинов до сих пор является признаком «слабости характера». Это рас- хожее мнение возвращает нас к 70-м годам, когда высказы- валось предположение, что бензодиазепины специально на- значаются врачами-мужчинами женщинам с целью их лучшей адаптации к социальным и экономическим условиям. Между тем, во-первых, распространенное общественное мнение о риске, связанном с приемом анксиолитиков и гип- нотиков, полностью игнорирует высокий уровень распро- страненности нарушений, при которых они назначаются. Во-вторых, последние данные исследований свидетельствуют о хроническом течении тревожных расстройств, что пред- полагает длительное, а не краткосрочное применение соот- ветствующих препаратов по аналогии с долгосрочной тера- пией в других областях медицины. В-третьих, общественное мнение о риске применения анксиолитиков и гипнотиков не учитывает токсичности использования альтернативных тера- певтических средств. Показательны в этом отношении данные о введении с 18 ян- варя 1989 г. программы тройного регулирования выписывания рецептов на бензодиазепины в штате Нью-Йорк. Результаты, оцененные в 1991 г., показали 57%-ное снижение назначения бензодиазепинов в штате Нью-Йорк по сравнению с 11 %-ным снижением на протяжении этого же периода в штате Пенсиль- вания, где не было введено никакого регулирования. Однако
84 Терапия расстройств сна наряду со снижением назначения бензодиазепинов в штате Нью-Йорк произошло параллельное увеличение потребления других психоактивных средств (барбитуратов и алкоголя), а цена препаратов из класса бензодиазепинов на черном рынке увеличилась в 4 раза. В последние годы появились научные работы, в которых поднимаются вопросы возможности злоупотребления и за- висимости при длительном применении анксиолитиков и гипнотиков. Во многих из этих исследований показано, что настоящее привыкание к этим препаратам возникает редко и злоупотребление ими обычно ограничено больными с рас- стройствами личности и/или злоупотребляющими другими психоактивными средствами. Другими словами, поведение «истинно зависящего» сильно отличается от поведения обыч- ного человека, принимающего анксиолитики и гипнотики. Последний использует лекарственный препарат в тех дозах и то время, которое рекомендуется врачом, и предпочитает скорее уменьшить дозировку и сократить время лечения, чем увеличить дозу и продлить прием препарата. Таким образом, в настоящее время при рассмотрении проблемы зависимости акцент перемещается с используемого препарата (бензодиазе- пина) на больного, принимающего его. Впервые в таком ракурсе на проблему зависимости обратил внимание Р. Тугег, который и сформулировал кардинальный вопрос: почему только более половины людей, принимающих бензодиазепины, способны отменить их сразу или почему про- блемы отмены выявляются только у некоторых больных? Этот вопрос был поднят после проведенного Р. Тугег и соавт. плацебо-контролируемого исследования. Его результаты пока- зали, что у 22% пациентов, продолжающих принимать бензо- диазепин, но полагающих, что они принимают плацебо, возни- кали симптомы отмены. В то же время в другой группе больных, в которой активный препарат был действительно заменен на плацебо, синдром отмены возникал в 44% случаев. Выявлены отчетливые различия между социально- демографическими и клиническими характеристиками лю- дей, принимающих анксиолитики и гипнотики — женщины, в возрасте за 40 лет, имеют отчетливую психопатологическую
Глава 8. К вопросу о зависимости к анксиолитикам и гипнотикам 85 симптоматику, проблемы с алкоголем, и гипнотики — возраст за 60, счастливы, принимая лекарство, имеют множество соматических болезней. При этом для пожилых людей наи- большей проблемой, вызывающей страх, является не предпо- лагаемая зависимость, а возможная отмена снотворного или отсутствие соответствующего препарата в аптеках. Несмотря на различные контингенты больных, применяющих анксио- литики и гипнотики, возникает вопрос: почему количество выписываемых снотворных остается достаточно постоянной величиной, а анксиолитиков имеет тенденцию к уменьшению, хотя это препараты одной и той же фармакологической груп- пы и механизма действия? Важность психологических механизмов в генезе и контро- ле синдрома отмены подчеркивали авторы когнитивной тео- рии Higgitt A. et al. Они предположили, что когнитивные и по- веденческие расстройства играют ключевую роль в развитии зависимости к анксиолитикам и гипнотикам. Такие больные проявляют катастрофичность мышления и верят, что умень- шение доз препарата может привести к катастрофе личности. Тревога, в свою очередь, способствует усилению выраженно- сти имеющихся симптомов. Отмечая, что больные с явлениями отмены после назна- чения анксиолитиков и гипнотиков подобны пациентам со соматизированными расстройствами, Higgitt A. et al. предпо- ложили наличие единого лежащего в основе этих состояний когнитивного механизма, при котором телесные симптомы чрезмерно акцентированы, ошибочно определяются и затем интерпретируются. Авторы предположили 5 механизмов, объясняющих раз- витие у некоторых больных синдрома отмены: 1. Больные иррационально верят в мощность препаратов и, следовательно, ожидают возникновения более тяже- лых симптомов отмены. 2. Любые телесные симптомы во время уменьшения дозы препарата есть мера (вина) за отмену препарата. 3. Отмена препарата вызывает опасения, и этот страх спо- собствует появлению соматических симптомов тревоги,
86 Терапия расстройств сна которые присоединяются к симптомам отмены. При этом больные не способны отличить симптомы тревоги от симптомов отмены. По мнению A. Higgitt и соавт., этот факт может являться первичным дефектом в раз- витии пролонгированного синдрома отмены. 4. Бензодиазепины представляются больным как единст- венный путь контроля вегетативного возбуждения, в то время как другие стратегии преодоления стресса отсут- ствуют. 5. Больные отличаются особой структурой личности, сфо- кусированной в большей степени, чем в норме, на теле- сных симптомах. С точки зрения A. Higgitt и соавт., патологические когни- тивные установки можно с успехом заменить более адаптив- ными когнитивными стратегиями и тем самым предотвратить развитие синдрома отмены и зависимости. На тот факт, что больные, у которых сформировалась за- висимость к анксиолитикам и гипнотикам, обычно имеют проблемы еще до приема препаратов, обратил внимание С. Hallstrom, a S. Morphy показал, что синдром отмены более часто отмечается у больных с пассивно-зависимыми чертами личности. В связи с этим предложено определять и учитывать тип личности еще до назначения этих препаратов, что может помочь предотвратить риск возникновения зависимости. С. Helman предложил психологическую классификацию людей, принимающих анксиолитики и гипнотики. Эта клас- сификация, основанная на отношении больных к терапии и вере в ее результат, включает 3 группы: «тоников», «пищеви- ков» и «топливников». Группа больных-«тоников» имеет тенденцию контроли- ровать применение препаратов и использовать их только при необходимости. Они верят, что препарат «действует на них», но не считают это действие «подавляющим их волю». Больные-«топливники» в меньшей степени контролируют при- менение препаратов и имеют тенденцию принимать их еже- дневно, хотя многие из них понимают, что это привычка, а не необходимость. Они верят, что лекарство эффективно по-
Глава 8. К вопросу о зависимости к анксиолитикам и гипнотикам 87 могает им «справиться с жизнью». Больные-«пищевики» чув- ствуют, что они не контролируют прием препарата, и не могут нормально функционировать и «выжить» без него. Категоризацию терапевтического и неправильного исполь- зования анксиолитиков и гипнотиков предложили К. Taylor и R. Laverty. При терапевтическом использовании нормаль- ные дозы препарата уменьшают длительно текущую тревогу. При неправильном использовании больной самостоятельно повышает дозы, чтобы вызвать продолжительный эффект ле- карственного средства, и при уменьшении доз «страдает» от синдромов отмены. Вероятно, необходимо различать зависимость к анксиоли- тикам и гипнотикам и трудности отмены эффективного препа- рата. Концептуальные разногласия в наличии специфических критериев зависимости, а также сложности в дифференциаль- ной диагностике синдрома отмены, «rebouncU-синдромов и обострения тревожной и инсомнической симптоматики при- водят к большому разбросу данных о распространенности привыкания к анксиолитикам и гипнотикам — от 0,5 до 7%. При назначении этих препаратов следует тщательно от- бирать пациентов, учитывая клинико-психопатологическое состояние, возраст, особенности личности, склонность к воз- никновению зависимостей; при возможности поддерживать низкие или средние дозировки препарата или использовать различные «флюктуирующие» дозы, а также проводить дроб- ные короткие курсы терапии. Отмена препарата должна про- водиться в течение 1—2 мес с обязательным одновременным присоединением других терапевтических стратегий (плацебо, психотерапия и др.). Учитывая перекрестную толерантность, свойственную бензодиазепинам, возможна замена одного пре- парата на другой с использованием метода эквивалентных доз. Важно придерживаться разумного темпа снижения дозы пре- парата: приблизительно 25% на четверть периода отмены (на- пример, если период отмены составляет 4 нед, то понижение дозы следует проводить с темпом 25% в нед). Терапия бензо- диазепинами и гипнотиками может быть длительной (годами) у следующих категорий больных: больные пожилого возраста,
88 Терапия расстройств сна у которых низкие и постоянные дозы бензодиазепинов пол- ностью редуцируют симптоматику; больные с хроническими неврологическими и соматическими заболеваниями, контро- лируемыми препаратами; больные, у которых применение бензодиазепинов в непостоянных и дробных дозах приводит не только к редукции симптоматики, но и к улучшению функ- ционирования и «качества жизни». В большинстве публикаций, посвященных злоупотребле- нию бензодиазепинами, рассматриваются вопросы коморбид- ности данного расстройства с алкоголизмом/наркоманиями, то есть, случаи, когда первичный прием анксиолитиков и гипнотиков не был вызван медицинскими показаниями. При этом, вне сферы внимания остается тот факт, что, в отличие от других психоактивных веществ, транквилизаторы чаще всего назначаются с медицинской целью, а используемая до- зировка крайне редко является токсической, что в значитель- ной степени снижает как социальный вред, так и возможность нанесения существенного ущерба здоровью. Проведенное нами фармакоэпидемиологическое исследо- вание частоты назначения анксиолитиков и гипнотиков в ам- булаторной психиатрической службе (19) показало, что 69,8% пациентов ПНД, 42,4% человек в психиатрическом кабинете общес*оматической поликлиники и 35,0% больных в амбула- торном отделении психиатрической больницы принимали эти препараты на момент обследования. Средняя длительность курсов терапии составляла 17 нед. Во всех трёх учреждениях чаще назначались препараты в субтерапевтических (34,41%) и терапевтических (62,1%), дозировках, реже использовались высокотерапевтические дозировки (3,14%). Только в 0,35% случаях было отмечено применение препаратов в субтокси- ческих дозах. Зависимость к анксиолитикам и гипнотикам является той областью психофармакотерапии, где изобилуют мнения и не- достаток научных верифицированных данных. В этом отно- шении будет полезным привести заключение из доклада на Международной коллегии нейропсихофармакологов, посвя- щенного применению одного из препаратов из группы бен-
Глава 8. К вопросу о зависимости к анксиолитикам и гипнотикам 89 зодиазепинов [5]: «Несмотря на сообщения о возникновении нежелательных эффектов при применении бензодиазепинов, «научный вывод от изучения большой группы популяции и объективно контролируемых испытаний показывает, что такие эффекты могут отражать индивидуальное состояние больного, например расстройство личности или глубокое психическое расстройство, а не токсичность лекарственного средства».
Глава 9 ТЕРАПИЯ ГИПНОТИКАМИ И БИОРИТМОЛОГИЧЕСКИЕ ТИПЫ ЧЕЛОВЕКА Наименее изученным из факторов, влияющих на эффектив- ность психофармакотерапии, является циркадианный ритм сон — бодрствование, рассматривающийся как фундаменталь- ное свойство живых организмов, в формировании которого ведущая роль принадлежит эндогенным механизмам. На протяжении суток функциональное состояние человека отличается значительной вариабельностью, имеющей характер ритмических колебаний, и, проявляясь чередованием повышен- ной и пониженной активности, отражается в суточном ритме работоспособности. В то же время необходимо учитывать, что циркадианные ритмы, связанные с ритмами физиологических процессов, протекающих в организме, могут изменять уровень метаболизма психотропных препаратов, тем самым варьируя их психофармакологический эффект. Это прежде всего отно- сится к препаратам из группы гипнотиков, действие которых в большей степени связано с циркадианным ритмом и его на- рушениями при инсомнии. Колебания в течение суток отдельных психофизиологи- ческих параметров, таких как память, внимание, уровень бодрствования и др., сводятся в один общий ритм работо- способности, определяющий сформировавшийся в процессе онтогенетического развития биоритмологический тип чело- века.
Глава 9. Терапия гипнотиками и биоритмологические типы 91 Для изучения влияния биоритмологического типа человека на эффективность терапии больных с инсомнией был выбран гипнотик зопиклон, который, по данным большинства авто- ров [Nicholson A., Marks J., 1983; Левин Я.И. и др., 1995], улуч- шает не только количественные показатели инсомнии (пре-, интра- и постсомнические расстройства), но и качество сна. Были изучены 50 больных с диагнозом «инсомния неор- ганической природы» (F.51 по МКБ-10) при терапии зопи- клоном. Все больные находились на амбулаторном лечении в амбулаторно-поликлиническом отделении Отдела погра- ничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиа- трии им. В.П. Сербского. Исследование проводилось в те- чение 10 дней, во время которых больные принимали зопи- клон в средней суточной дозе 7,5 мг на ночь. Общая характеристика больных, вошедших в исследова- ние, показала значительное преобладание в изученной группе женщин (80%), а также пациентов среднего и пожилого воз- раста (86%), что отражает общие закономерности распростра- ненности инсомнии неорганической природы. Методы обследования включали клинико-психопатологи- ческую оценку состояния, оценку биоритмологического типа по анкете Остберга, а также оценку по шкале нарушений сна, в которой наряду с отдельными характеристиками инсомнии отражались их квантифицированные показатели: нарушения засыпания, частые пробуждения, уменьшение длительности сна, замедленное пробуждение, раннее пробуждение. Это по- зволяло вычислить среднюю степень выраженности пре-, ин- тра и постсомнических нарушений. Таблица 10. Схема обследования больных с инсомнией и здоровых Методы обследования Клинико-психопатологи- ческая оценка Шкала нарушений сна Анкета Остберга Здоровые Больные с инсомнией Фон - + + + + + 3 день терапии + + - 10 день терапии + + J
92 Терапия расстройств сна Кроме того, 50 здоровых лиц (контрольная группа), соот- ветствующих по полу и возрасту больным, вошедшим в иссле- дование, были опрошены по анкете Остберга и оценены по шкале расстройств сна. Схема обследования больных (основная группа) и здоро- вых (контрольная группа), вошедших в исследование, пред- ставлена в табл. 10. Результаты оценки биоритмологического типа по анкете Остберга, отражающей преобладание повышенной или по- ниженной продуктивности в течение суток, позволили сфор- мировать из больных, вошедших в клинический материал ис- следования (основная группа), а также из здоровых лиц (кон- трольная группа) три группы: О Первая группа, с максимальной работоспособностью в утренние часы, биоритмологический тип «жаворонков», — 5 больных с инсомнией (10%) и 23 здоровых (46%). О Вторая группа, с максимальной работоспособностью в ночное время, биоритмологический тип «сов», — 10 боль- ных с инсомнией (20%) и 2 здоровых (4%). О Третья группа — промежуточный тип, не имеющий чет- кого ритма, биоритмологический тип «аритмики», или «голуби», — 35 больных с инсомнией (70%) и 25 здоро- вых (50%). Сравнительное распределение биоритмологических типов в основной и контрольной группах, а также их распределение у здоровых по данным литературы, представлено в табл. 11. Таблица 11. Распространенность биоритмологических типов у здоровых и больных с инсомнией Биоритмо- логические типы «ЖАВОРОНКИ» «СОВЫ» «АРИТМИКИ» Здоровые Данные Н.И. Моисеевой и др., (%) 41 5 54 Данные исследования N 23 2 25 % 46 4 50 Больные с инсомнией N 5 10 35 % 10 20 70
Diaea 9. Терапия гипнотиками и биоритмологические типы 93 Анализируя эту таблицу, прежде всего заметно практически полное совпадение полученных в настоящем исследовании и в работе Н.И. Моисеевой и соавт. (1985) при изучении жителей разных городов (Москва, Ленинград, Ташкент и др.) данных по процентному распределению биоритмологических типов среди здоровых людей. В контрольной группе здоровых суще- ственно преобладали биоритмологические типы «аритмиков» (соответственно 50% и 54%) и «жаворонков» (соответственно 46% и 41%), тогда как тип «сов» встречался примерно в 10 раз реже (соответственно 4% и 5%). Результаты обследования больных с инсомнией выявили су- щественные отклонения от контрольной группы прежде всего в части значительного преобладания аритмиков (на 20%) и лиц с повышенной работоспособностью в ночное время (на 16%) при резком снижении (почти в 5 раз) количества пациентов с биоритмологическим типом «жаворонки». Эти данные свидетельствуют о существовании определен- ной зависимости между биоритмологическим типом человека и риском возникновения у него инсомнии. В этом отношении наименее благоприятным и сопряженным с самым высоким риском ее возникновения является биоритмологический тип «аритмиков», тогда как тип «сов» и особенно «жаворонков» представляют собой в этом отношении более благоприятные варианты. Полученные данные подтверждаются Н.И. Моисеевой и Сысуевым (1981), согласно мнению которых, четкий суточ- ный ритм работоспособности, свойственный биоритмологи- ческим типам «жаворонков» и «сов», свидетельствует о высо- ких адаптационных возможностях организма, тогда как био- ритмологический тип «аритмиков» рассматривается в этом аспекте как группа риска возникновения состояний дезадап- тации. Данные о симптомах инсомнии у больных основной груп- пы, полученные в результате анализа показателей шкалы расстройств сна и представленные в виде рейтинга их ча- стоты встречаемости и степени выраженности, приводятся в табл. 12.
94 Терапия расстройсп Таблица 12. Частота встречаемости и степень выраженн симптомов инсомии у больных основной группы Симптомы инсомнии Нарушения засыпания | Частые пробуждения Уменьшение | длительности сна Замедленное | пробуждение | Раннее пробуждение Частота встречаемости, % 93 86 86 67 47 С по Рейтинг частоты и степени выражение- сомнии показал, что как наиболее распро наиболее выраженным расстройством у ^ нарушения засыпания. Они наблюдались у среднее значение их выраженности по шкал составляло 2,6. Несколько реже встречал:- ские расстройства (частые ночные пробужд- длительности сна) — у 86% пациентов, a cd». их выраженности был ниже — 2,0 и 2,2. Саь сто по частоте встречаемости и степени выр мали постсомнические расстройства (замедле пробуждение): их частота составляла о/ и ^i, выраженности — 2,2 и 1,7. Результаты исследования показали, что ^ ческим типом человека связана не только *- новления инсомнии, но и определенные ее < являющиеся у больных, и соответствующие т возникновении у здоровых. Квантифицированная оценка этих симпто расстройств сна) у разных биоритмологическ* ных с инсомнией и здоровых представлена Характеризующими и определяющими оио- ский тип «жаворонков» (см. табл. 13) при инсом раннее пробуждение (2,3) и частые ночные проб Эти же симптомы на уровне тендециии про в контрольной группе здоровых (соответствен;
Птава 9. Терапия гипнотиками и биоритмологические типы 95 Выраженность нарушения засыпания у этой группы лиц была незначительной — у больных — 0,9, а у здоровых — 0,1. За- медленное пробуждение не было характерно ни для основной, ни для контрольной группы обследуемых. Таблица 13. Выраженность основных характеристик инсомнии у биоритмологического типа «жаворонок» Характеристики инсомнии Раннее пробуждение Частые ночные | пробуждения Уменьшение длительности сна Нарушения засыпания Замедленное пробуждение Больные с инсомнией (средние показатели) 2,3 2,1 2,0 0,9 0 Здоровые (средние показатели) 0,4 0,2 0 0,1 0 У биоритмологического типа «сов» основной группы боль- ных (см. табл. 14) наиболее выраженными симптомами были расстройства засыпания (2,9) и замедленное пробуждение (2,1). Эти же симптомы, но уже на уровне тенденции, опреде- лялись и в контрольной группе здоровых (соответственно 1,0 и 1,0). В то же время инсомнические расстройства, проявляю- щиеся в раннем пробуждении и частых ночных пробуждени- ях, характерные для типа «жаворонков», редко наблюдались у больных (соответственно 0,7 и 1,5) и отсутствовало у здоро- вых (соответственно 0 и 0). Таблица 14. Выраженность основных характеристик инсомнии у биоритмологического типа «сов» Характеристики инсомнии Нарушения | засыпания Замедленное пробуждение Больные с инсомнией (средние показатели) 2,9 2,1 Здоровые (средние показатели) 1,0 1,0
96 Терапия расстройств сна Окончание табл. 14 Характеристики инсомнии Уменьшение длительности сна Частые ночные | пробуждения Раннее | пробуждение Больные с инсомнией (средние показатели) 2,0 1,5 0,7 Здоровые (средние показатели) 0 0 0 В третьей группе биоритмологического типа «аритмиков» (см. табл. 15), прогностически наименее благоприятной, у боль- ных с инсомнией не выявлялась существенная предпочтитель- ность в возникновении тех или иных симптомов: все они были представлены с достаточно высокой частотой. Такая же зако- номерность была отмечена и в контрольной группе здоровых, но уже на уровне тенденции. Таблица 15. Выраженность основных характеристик инсомнии у биоритмологического типа «аритмиков» Характеристики инсомнии Нарушения засыпания Уменьшение длительности сна Частые ночные пробуждения Замедленное | пробуждение Раннее | пробуждение Больные с инсомнией (средние показатели) 2,4 2,1 2,0 1,6 1,3 Здоровые (средние показатели) 0,8 0,9 1,3 1,6 1,0 Таким образом, при возникновении расстройств сна у больных того или иного биоритмологического типа прежде всего и в большей степени выявляются те характеристики инсомнии, которые присущи этому типу в норме на уровне тенденции. Эти характеристики инсомнии в большей сте- пени связаны с биологической «внутренней решеткой» рит- ма организма, преимущественно автономны, т.е. в меньшей
Глава 9. Терапия гипнотиками и биоритмологические типы 97 степени зависят от времени окружающей среды и, следова- тельно, могут являться в своей динамике теми «опорными» признаками, которые отражают качественные показатели влияния гипнотика на функцию сна. Нами были проанализированы данные квантифицирован- ной оценки редукции отдельных симптомов инсомнии у боль- ных в процессе лечения зопиклоном. Наилучшие результаты терапии, оцениваемые на 10-й день лечения, отмечались у «жаворонков» (0,8), т.е. у биоритмо- логического типа, не характерного для больных с инсомни- ей. В то же время у «сов», и особенно у биортимологическо- го типа «аритмиков», эффективность лечения была в 1,5 и 2 раза ниже (соответственно 1,2 и 1,6). Анализ редукции нарушений длительности сна отражал об- щее преимущество в достижении положительного эффекта при терапии инсомнии у больных биоритмологических типов «жа- воронков», затем «сов» и в последнюю очередь «аритмиков». Динамика отдельных симптомов инсомнии, являющихся «опорными» признаками, характеризующими определенный биоритмологический тип больных с инсомнией (нарушение засыпания и замедленное пробуждение у типа «сов», и ран- нее просыпание и частые ночные пробуждения у типа «жа- воронков), являлись прогностически наиболее значимыми показателями, определяющими эффективность терапии зо- пиклоном. Нарушение засыпания как симптом инсомнии — наиболее характерный для биоритмологического типа «сов», редуци- ровался только на 10-й день терапии, тогда как его обратная динамика у «жаворонков», для которого расстройство засы- пания не свойственно, наступала уже на 3-й день лечения. Подобная же закономерность прослеживалась при анализе терапевтической динамики симптома замедленного пробуж- дения. Как признак, наиболее характерный для биоритмоло- гического типа «сов», он редуцировался в меньшей степени. И наоборот, у типа «жаворонка» этот признак, отсутствуя в фоновых показателях, появлялся под влиянием терапии на 3-й день и к 10 дню практически полностью редуцировался.
98 Терапия расстройств сна Противоположным образом происходила редукция сим- птомов инсомнии, характризующих тип «жаворонка». Сим- птом раннего пробуждения, определяющий структуру этого типа и характерный на уровне тенденции для здоровых, не редуцировался полностью к концу терапии. В то же время у «сов», для которых раннее пробуждение не типично, проис- ходила полная обратная динамика этого симптома. Сходная терапевтическая динамика наблюдалась при оцен- ке редукции ночных пробуждений. Как симптом, определяю- щий тип «жаворонки», скорость и выраженность его редук- ции, по сравнению с типом «сов», для которых он не характе- рен, была замедленной и незначительной. Следовательно, симптомы инсомнии, определяющие опре- деленный биоритмологический тип, наиболее устойчивы к терапии гипнотиком. Их редукция, в отличие от других рас- стройств, происходит в последнюю очередь, чаще не полно- стью, а только в пределах восстановления свойственных этому биоритмологическому типу тенденций. И наоборот, симпто- мы инсомнии, не являющиеся типичными для конкретного биоритмологического типа, являются самыми чувствительны- ми к терапевтическому воздействию, редуцируются в первую очередь и практически полностью. Таким образом, анализ результатов терапии инсомнии зо- пиклоном в зависимости от биоритмологического типа чело- века показал, что улучшение качественных показателей сна происходит при восстановлении основных его параметров в пределах, свойственных определенному биоритмологическо- му типу в норме. В настоящее время уже доказано, что состояние циркадиан- ной системы человека является надежным критерием общего функционального состояния и работоспособности, а наруше- ние синхронизации ритмов является свидетельством небла- гополучия организма, снижением его функциональных воз- можностей, работоспособности [Ларионов Л.П., 1985]. Гип- нотик зопиклон, воздействуя на внутреннее, биологическое время организма, которое только на своем нижнем уровне совпадает с физическим временем, а в большей степени
1лава 9. Терапия гипнотиками и биоритмологические типы 99 отражает индивидуальные, адаптивные механизмы, сформи- ровавшиеся в процессе жизни, восстановливает их, что и является одним из показателей улучшения качества сна. Необходимость учета биоритмологического типа человека при выборе гипнотика, вызывающего сон, но в меньшей степе- ни вмешивающегося в его сложноорганизованную структуру, восстанавливающего присущие организму собственные авто- колебательные процессы, отражает общие особенности психо- фармакотерапии пограничных психических расстройств, по- зволяющие использовать конституционально-биологические характеристики человека (например, биоритмологический тип) в качестве критерия адаптации больных, в том числе к лекарственному воздействию. Целью психофармакотера- пии инсомнии является не достижение максимально воз- можного результата, а восстановление присущих больному конституционально-биологических особенностей (в том числе биоритмологического типа) с формированием адаптивных про- цессов первого порядка, обеспечивающих сохранение сфор- мировавшейся в онтогенезе индивидуальной многозвеньевой системы защиты человека.
Глава 10 НЕФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНСОМНИИ При терапии нарушений сна, особенно при невротических расстройствах, важнейшее значение имеет воздействие на эмоционально-мотивационную сферу больного. Основное ме- сто при этом должно быть отведено различным методам пси- хотерапии, способным снять или ослабить влияние психотрав- мирующего фактора, повысить устойчивость к нему личности, изменить систему отношений больного к окружающему. Наиболее часто при расстройствах сна применяются сле- дующие терапевтические стратегии: 1. Гигиена сна. 2. Методика релаксации. 3. Методика биологической «обратной связи». 4. Когнитивная психотерапия. 5. Методика стимулирования контроля. 6. Ограничение сна. ГИГИЕНА СНА Важным аспектом гигиены сна является реалистическое пред- ставление о необходимой продолжительности сна и допущение возможности того, что утомленность в течение дня не обяза- тельно является следствием только расстройств сна. При этом следует отличать утомленность, усталость и сонливость в течение
Глава 10. Нефармакологические методы лечения инсомнии 101 дня. При истинной сонливости человеку трудно сопротивлять- ся сну в таких ситуациях, при которых в норме бдительность повышается (например, при вождении автомобиля). Назначение гипнотиков или применение различных мето- дов немедикаментозного воздействия без обсуждения вопроса о гигиене сна может быть причиной снижения эффективно- сти терапии. Гигиена сна требует использования принципов здравого смысла и знаний о циркадианных циклах сон — бодрствова- ние. Знания о гигиене сна являются необходимым условием для любого терапевтического вмешательства при инсомнии. Несоблюдение принципов гигиены сна (например, постоян- ная дремота днем) ослабляет любое терапевтическое вмеша- тельство, фармакологическое или нефармакологическое. Однако, так же как в и отношении других, основанных на соблюдении определенного стиля поведения вмешательств, необходимо предупредить больных о том, чтобы они не ожи- дали быстрого выздоровления. Целесообразно применять следующие рекомендации: «Эти способы помогут вам лучше спать, но не ожидайте полного улучшения в первые три не- дели. Постоянно практикуясь, вы отметите оптимальные ре- зультаты только в конце этого периода». Хотя большинство больных отмечают немедленные позитивные эффекты, эта рекомендация помогает уменьшить фрустрацию и сохранить мотивацию в тех случаях, когда наблюдается замедленный эффект. Правила гигиены сна 1. Избегайте возбуждающей активности перед сном. Засы- пание пассивный процесс, требующий душевного и пси- хологического «расслабления» или успокоения. Волне- ния перед сном (например, из-за семейных разногласий или обсуждение волнующих проблем) замедляют про- цесс засыпания и способствуют пробуждению в ноч- ное время. Непосредственно перед тем, как ложиться в кровать, следует заняться различной успокаивающей
102 Терапия расстройств сна деятельностью, такой, как, например, чтение или про- смотр телевизора. 2. Ложиться в кровать необходимо только для сна, а не для чтения, просмотра телевизора или еды. 3. Ложиться в кровать необходимо только тогда, когда со- бираешься заснуть. Большинство людей с нарушениями сна идут в кровать до того, как они действительно захотят спать, пытаясь «отоспаться» или «снять» чувство утомления и устало- сти. При этом обычно они долго не засыпают, а «переби- рают в мыслях» итоги прошедшего дня или беспокоятся в предчувствии плохого сна. Это беспокойство вызывает эмоциональное возбуждение, которое препятствует про- цессу пассивного сна. 4. Некоторые люди с нарушениями сна затрудняются от- личить свою усталость от сонливости. Между тем не- обходимо помнить, что ложиться в кровать необходи- мо тогда, когда отмечается сонливость, а не усталость. Правильнее подождать, пока не появится дремотное состояние, которое увеличивает шанс быстро заснуть, а также усиливает ассоциацию между постелью и сном, а не между постелью и бодрствованием. Отсутствие или нарушение этой ассоциации является одной из главных причин расстройств сна у большинства людей. 5. Если сон не наступает в течение 20 мин, следует встать и не ложиться до тех пор, пока не появится чувство сон- ливости. Если, несмотря на это, сон не наступает, необ- ходимо вновь встать. Основной целью этой процедуры является формирование стойких ассоциаций между кро- ватью и быстрым засыпанием. 6. Вставайте в одно и то же время каждое утро, включая выходные дни. Время пробуждения — одно из важных показателей со- стояния циркадианного ритма сон — бодрствование. Людям с нарушениями сна нужно использовать будильник, который следует ставить подальше от кровати, чтобы, про- снувшись, надо было бы встать и выключить его.
Птава 10. Нефармакологические методы лечения инсомнии 103 7. Не дремлите. Дремота нарушает цикл сон — бодрствование, особен- но тогда, когда возникает через 10 часов и более после основного периода сна. Большинство людей с наруше- ниями сна дремлют в нерегулярное время, что в после- дующем нарушает цикл сон — бодрствование. 8. Сократите или исключите потребление алкогольных на- питков. Полностью исключается их потребление менее чем за 2 ч до сна. 9. Исключите потребление стимулирующих средств во вто- рой половине дня, в том числе кофе после 4 ч вечера. 10. Не курите за 4 ч до сна. 11. Избегайте напряженной физической нагрузки после б ч вечера. Перенесите, по возможности, регулярные физи- ческие упражнения на утренние и дневные часы У тренированных людей, которые постоянно занимают- ся физическими упражнениями, увеличивается глубокий сон. Однако когда тренированные люди снижают напря- женность тренировок, глубина сна значительно умень- шается. Напряженные физические упражнения при- носят наибольшую пользу, когда проводятся в дневное или в раннее вечернее время, нежели в утренние часы и после 6 ч вечера. Упражнения, которые проводятся поздно вечером, могут увеличить число пробуждений в ночное время, тем самым ухудшая сон. Снижение уровня активности и ограничение передвижений перед сном в большей степени способствуют повышению глубины сна, нежели интенсивные физические нагрузки. 12. Учитывайте влияние приема пищи на сон. Прием пищи обычно облегчает наступление сна. Следует помнить, что легкий углеводный быстроусвояе- мый теплый ужин облегчает наступление сна, особенно у тех, кто предпочитает есть преимущественно во 2-й по- ловине дня. Обильная пища, принимаемая перед сном, оказывает противоположный эффект и может способ- ствовать нарушению сна.
104 Терапия расстройств сна 13. Необходимо спать в максимально возможных комфорт- ных условиях: минимальный шум и свет, привычная ком- натная температура. Это общее положение тем не менее достаточно вариабельно и зависит от индивидуальных привычек и потребностей. Хорошо известно, что шум может быть фактором, ухудшаю- щим сон. Сильный шум, который переносим в дневные часы, как правило, вызывает повышенную чувствительность в ноч- ное время. Однако этот факт во многом зависит от индивиду- альной переносимости и семейных привычек. Сильный шум оказывает существенное влияние на качество сна. При этом первая стадия сна (дремотная) нарушается в меньшей степени по сравнению с последующими глубокими стадиями. Уровень звука, нарушающего сон, может быть высоким, если он со- ответствует содержанию сна, и низким в противоположном случае. Чувствительность к шуму во время сна более выражена у женщин, нежели у мужчин. Женщин легче разбудить неожи- данными звуками, что, возможно, связано с материнскими инстинктами пробуждения. Влияние шума также зависит от его содержания и степени отношения этого содержания к спя- щему. Например, мать может крепко спать во время грозы, но проснуться при первом вскрике своего ребенка в другой ком- нате. В большей степени нарушают сон незнакомые звуки. С возрастом чувствительность во время сна к шуму увели- чивается, возможно, из-за уменьшения глубины сна. Так как периоды дремотного состояния обычно наступают к утру, в это время уровень переносимого шума самый низкий. Сходные закономерности имеются во влиянии света на сон. Многие люди считают, что свет мешает их сну, однако некоторые приспособлены или нуждается в нем. Если свет остается на ночь, следует снизить его интенсивность и осве- щение (общее, не на лицо). Температурные условия — еще одна характеристика, кото- рая может вызвать трудности засыпания. Широко распростра- ненная точка зрения, что сон в комнате с низкой температу- рой улучшается, не соответствует действительности. Следует
Глава 10. Нефармакологические методы лечения инсомнии 105 помнить, что сон при слишком высокой температуре (свыше 24°С) снижает качество сна — уменьшаются определенные фазы сна, увеличивается частота просыпаний и движений во время сна. Постепенное уменьшение комнатной температуры до 12°С увеличивает неприятные и эмоциональные аспекты сновидений. ТЕХНИКА РЕЛАКСАЦИИ Прогрессивная релаксация — самая эффективная терапевти- ческая методика, целью которой является влияние на сон по- средством изменения предшествующего состояния бодрство- вания. Нейрофизиологические исследования и клинический опыт показали, что многие люди с нарушениями сна обнару- живают повышенную вегетативную активность и мышечное напряжение. Техника релаксации направлена на уменьшение возбуждения до степени, при которой начинают действовать механизмы, вызывающие сон. Прогрессивная релаксация ведет к осознанию больного своего мышечного напряжения и к обучению управления им. Техника проведения сеансов мышечной релаксации описана во многих учебниках по психотерапии и хорошо известна. Тренировки по прогрессирующей релаксации могут прово- диться врачом каждые 3—4 визита, а больному могут быть даны соответствующие инструкции, по которым ему необходимо практиковаться дома. Чтобы врач мог наблюдать за эффек- тивностью проводимой терапии, больным следует записы- вать после каждого занятия особенности сна и те изменения в своих ощущениях и в мыслях, которые они отмечают. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОБРАТНАЯ СВЯЗЬ Изучение «биологической обратной связи» показывает, что физиологическая деятельность пациента может изменяться в том случае, если ему доступна информация об этой деятель- ности. Например, больной, у которого имеются трудности диф- ференциации между мышечным напряжением и расслаблением,
106 Терапия расстройств сна КОГНИТИВНАЯ ТЕРАПИЯ Многие люди с нарушениями сна отмечают, что они нахо- дятся в комфортном состоянии, когда смотрят телевизор или читают, но «наполняются» тревогой или навязчивыми мыслями, как только начинают готовиться ко сну. Быстрое течение мыслей перед сном является сигналом того, что сон не наступит легко. В результате возникает порочный круг: тре- вога о сне служит причиной нарушений сна, которые, в свою очередь, усиливают тревожные мысли. Целью когнитивной психотерапии в этих случаях является замена обеспокоенно- сти, озабоченности по поводу ночного сна с драматизацией последствий длительной инсомнии спокойными мыслями. На- пример, убеждения больного, который говорит себе: «Я дол- жен хорошо спать этой ночью, иначе я разрушу свое здоровье завтра» — необходимо корректировать следующим образом: «Если даже я не засну этой ночью, я завтра буду немного уста- лым, но способным к деятельности». Когнитивная стратегия сфокусирована на том, что больные думают и говорят сами себе и на коррекции их произвольных и иррациональных вы- водов с заменой «катастрофичных» мыслей на более спокой- ные. ОБУЧЕНИЕ СТИМУЛИРОВАНИЮ КОНТРОЛЯ НАД СНОМ Известно, что факторы окружающей среды, в том числе и огра- ниченной пределами дома, могут улучшать или ухудшать сон. Больные инсомнией постоянно идут спать с беспокойством, фрустрационными ожиданиями сна. При этом формируется
Глава 10. Нефармакологические методы лечения инсомнии 107 устойчивая связь между различными ритуалами сна (напри- мер, чистка зубов, направление к кровати) и неспособностью заснуть. Со временем эти ритуалы становятся факторами, ме- шающими засыпанию. Больные жалуются, что они спокойны весь вечер, однако когда они готовятся ко сну, у них появляют- ся тревожные мысли и напряжение. Методика стимулирования контроля направлена на соз- дание гарантии того, что сон связан с быстрым засыпанием. Если больной не способен в течение 20 мин заснуть впервые или после пробуждения, ему следует встать и заняться любым релаксирующим занятием до тех пор, пока он не почувствует дремоту. Так как фактор времени часто является причиной эмоцио- нального перевозбуждения («Уже три часа, а я еще не сплю!»), а будильник является исключительно пробуждающим факто- ром, другой полезной стратегией стимулирования контроля является перевертывание часов циферблатом к стене. Исследования показали, что данная методика является эф- фективной в редукции состояния латентного сна, а также в улучшении качества сна. ОГРАНИЧЕНИЕ СНА Лишнее время, проведенное в кровати, — фактор хронифи- кации инсомнии, вне зависимости от ее причины. Для боль- ного с хронической инсомнией ограничением сна является лимитирование времени нахождения в кровати. Эта методика уменьшает типичную вариабельность ночного сна у людей с инсомнией и, вызывая относительное ограничение сна, в ито- ге облегчает засыпание и улучшает эффективность сна. Оценка времени, проведенного в кровати, служит пре- дикцией среднего показателя продолжительности сна. На- пример, вместо 8 ч в кровати сократить время пребывания в кровати до 5 ч. Ограниченный распорядок может привести в течение 1 нед лечения к ухудшению сна и дневной сонли- вости. Однако в дальнейшем, когда субъективная эффектив- ность сна (субъективное время сна разделенное на время,
108 Терапия расстройств сна проведенное в кровати) достигает 0,9, больному разрешают идти спать на 15 мин раньше. При этом следует помнить, что увеличение времени «отхода» ко сну более чем на 15 мин за не- делю обычно «разрывает» сон, поэтому важна постепенная тактика прибавления времени. Таким образом, время в кро- вати увеличивается каждую неделю до тех пор, пока субъек- тивная эффективность сна не падает ниже 0,85. Посредством незначительного регулирования времени, проведенного в кровати, достигается и поддерживается оптимальная про- должительность сна. Для того чтобы провести это лечение успешно, врачу не- обходимо постоянно наблюдать за пациентом, а последний должен ежедневно записывать график своего сна для прове- дения соответствующей коррекции терапии. Важным фактором успеха при проведении этого метода является поддержка больного врачом, особенно в первые две недели терапии. При появлении положительных сдвигов тревога пациента о своем сне, а также навязчивые беспокой- ные мысли по другим причинам, как правило, исчезают. Для повышения эффективности терапии больному должна быть дана установка, после которой он должен ясно понимать ра- циональность подобной терапевтической тактики и необ- ходимость ведения точного дневника своего сна и дневного функционирования. Несмотря на то, что в настоящее время увеличивается ко- личество данных, касающихся эффективности соблюдения гигиенических мероприятий, проведения релаксационной и поведенческой терапии для снижения жалоб пациентов, касающихся сна, существует необходимость более четкого определения роли и места этих методов лечения бессонницы. К настоящему времени существует несколько методических руководств, предназначенных для того, чтобы активизировать использование врачами методик поведенческой терапии. Однако, следует помнить, что в отличие от снотворных, которые начинают действовать как только пациент в первый раз их принимает, терапевтические эффекты поведенческой терапии требуют времени и многочисленных лечебных се-
Глава 10. Нефармакологические методы лечения инсомнии 109 ансов, пока не будет достигнут максимальный клинический эффект. С другой стороны, у пациентов, у которых отмечается положительный терапевтический эффект от поведенческих методик, эти методы продолжают оставаться эффективными в течение длительного времени. Существует определенная иерархия поведенческих мето- дик, обусловленная, в частности, объемом подготовки врачей. Методики гигиены сна требуют минимального обучения. Тера- пия ограничением сна и контроль стимулов также не требуют слишком большой подготовки специалистов. Однако когни- тивная и релаксационная терапия требуют существенной под- готовки врача для того, чтобы он мог считаться компетентным в использовании этих методик. Важно правильно понимать суть проблемы со сном пациента и на основании этого верно оценивать возможность применения различных методик и их комбинаций с максимальной пользой для каждого отдельного пациента. Как и все виды лечения, поведенческая терапия тре- бует мониторирования переносимости лечения пациентом и уровня лечебного эффекта. Так как ощущение пациентом своего сна является одним из центральных моментов поведен- ческой терапии, многие врачи рекомендуют систематическое использование дневников сна с целью мониторирования улуч- шения состояния пациента.
ЛИТЕРАТУРА 1. Аведисова А.С. Ястребов Д.В. и др. Модели длительного употребле- ния бензодиазепиновых транквилизаторов пациентами с погра- ничными психическими психическими расстройствами. Тезисы докладов XI1 национального коегресса «Человек и лекарство». — М., 2005. с. 258 2. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизато- ров. — М., 1973. 334с. 3. Вейн A.M. Расстройства сна, основные патогенетические меха- низмы, методы коррекции // Расстройства сна / Под ред. Ю. А. Александровского, А. М. Вейна. — СП., 1996. С. 6—12. 4. Воронина Т.А. Спектр фармакологической активности гидазепама и его место среди известных транквилизаторов // Гидазепам. — Киев, 1992. С. 63-75. 5. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. — М., 1996. 6. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов СВ. Транквилизаторы — про- изводные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. — М., 1999. С. 64. 7. Hallstrom С Coping with anxiety and patient,s predicament. In: WJieatley D. The Anxiolytic Jungle: Where Next? 1990, 99-111. 8. Hamphreys S., Hallstrom С Benzodiazepine discontinuation phenomena. In: Hypnotics and Anxiolitics. 1995. 485—503. 9. Hawley C, Tatershall M.y Dellaportas C, Hallstrom С Comparison of long-term users in three settings // Br. J. of Psych. 1994. 165. 792— 96. 10. Helman С «Tonic», «Fuel» and «Food». Social and symbolic aspects of long-term use of psychotropic drugs. Social Science and Medicine. 1981, 15B. 521-533.
Литература 111 11. HiggLtt A., Golombok S., Fonagy R, LaderM. Group treatment of benzo- diazepine dependence // Br. J. of Addiction, 1984, 82, 517-532. 12. LaderM. The rise and fall of the benzodiazepines //J. of the Associa- tion of Europ. Psych., 1996, 11, 4, 219 s. 13. Marriotts., Tyrer P. Benzodiazepine dependence, avoidance and with- drawal // Drug Safety, 1993, 9, 2, 511-516. 14. Mellinger G., Bailer W. Anti-anxiety agents duration of use and charac- teristics users in the USA. Current Medical Opinion and Research, 1984, 4, 21-36. 15. Miller N., GoldM. Management of withdrawal syndromes and relapse prevention in drug and alcohol dependence // Am. Family Phesi- cian, 1998, July, 58, 1, 139-147. 16. Morphy S., Tyrer P. A double-blind comparison of the effects of gradual wihtdrawal of lorazepam, diazepam and bromazepam in benzo- diazepine dependence // Br. J. of Psych., 1991, 158, 511-516. 17. Reidenberg M. Effect of requirement for triplicate prescriptions for benzodiazepines in New York stat // Clin. Pharmac. and Terap., 1991, 50, 129-131. 18. Rickets L. Interet du Tranxene comprimes a 50 mg en milieu psychiat- rique // Psychol. Med., 1988, 6, 1615-1619. 19. Taylor K.t Laverty R The effect of chlordiazepoxide, diazepam and nitrazepam on catecholamine metabolism in regions of rat brain // European J. of Parmacology. 1969, 8, 296-301. 20. Tyrer P. Current problems with the benzodiazepines // Wheatley D. The Anxiolytic Jungle: Where Next? 1990, 23-36. 21. Tyrer P., Owen R, Dawling S. Gradual wihtdrawal of diazepam after long-term therapy // Lancet i, 1983, 1402-1406.
Научное издание Аведисова Алла Сергеевна ТЕРАПИЯ РАССТРОЙСТВ СНА: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К НАЗНАЧЕНИЮ ГИПНОТИКОВ Руководитель научно-информационного отдела д-р мед. наук Л. С Макаряп Главный редактор А. С Петров Ответственный за выпуск О. В. Жукова Компьютерная верстка СВ. Суслов Санитарно-эпидемиологическое заключение № 77.99.60.953.Д.003962.04.08 от 22.04.2008 г. Подписано в печать 28.04.08. Формат 84x108 !Д2. Объем 3,5 печ. л. Печать офсетная. Бумага офсетная. Гарнитура Баскервиль. Тираж 2000 экз. Заказ № 738 ООО «Медицинское информационное агентство» 119435, Москва, ул. Погодинская, д. 18 Тел./факс: (495) 245-67-75 E-mail: miapubl@mail.ru; http://www.medagency.ru Интернет-магазин: www.medkniga.ru Отпечатано в ООО «Типография ПОЛИМАГ» 127247, Москва, Дмитровское ш., 107 ISBN 978-5-8948-1697-5 9