Теги: лечение гинекология акушерство медицина профилактика практическая медицина руководство для врачей онкология медпресс информ
ISBN: 5-98322-426-3
Год: 2008
Текст
о
ГУ НЦ акушерства,
гинекологии
и перинатологии
им. В.И.Кулакова
Росмедтехнологий
ПРОФИЛАКТИКА
РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Руководство для врачей
L
а
3
МЕДпресс
ПРОФИЛАКТИКА
РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Руководство для врачей
Москва
«МЕДпресс-информ»
2008
УДК 616-0847-006:618.146
ББК57.15
П84
Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в
любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских
прав.
Авторы и издательство приложили все усилия, чтобы обеспечить точность приве-
денных в данной книге показаний, побочных реакций, рекомендуемых доз лекарств. Одна-
ко эти сведения могут изменяться.
Внимательно изучайте сопроводительные инструкции изготовителя по применению
лекарственных средств.
П84
Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. — М. :
МЕДпресс-информ, 2008. — 56 с. : ил.
ISBN 5-98322-426-3
УДК 616-084/-006:618.146
ББК57.15
ISBN 5-98322-426-3
© Оформление, оригинал-макет.
Издательство «МЕДпресс-информ», 2008
УТВЕРЖДАЮ
ЗАМЕСТИТЕЛЬ МИНИСТРА
ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И
• РАЗВИТИЯ
ФЕДЕРАЦИИ
АРОДУБОВ
2008 г.
3
ЧЛЕНЫ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ
ПО РАЗРАБОТКЕ РУКОВОДСТВА
РУКОВОДИТЕЛИ ГРУППЫ
Кулаков Владимир Иванович , доктор медицинских наук, профессор,
академик РАМН
Паавонен Йорма, профессор, руководитель отделения акушерства
и гинекологии Института клинической медицины, Хельсинки, Финля-
ндия
Прилепская Вера Николаевна, доктор медицинских наук, профессор,
заместитель директора ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатоло-
гии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий, Президент Российской ассоци-
ации по патологии шейки матки, Заслуженный деятель науки РФ, Москва
КООРДИНАТОРЫ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ
Минкина Галина Николаевна, доктор медицинских наук, профессор
кафедры акушерства и гинекологии Московского государственного меди-
ко-стоматологического университета, Москва
Роговская Светлана Ивановна, доктор медицинских наук, врач
ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова
Росмедтехнологий, Москва
ЧЛЕНЫ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ
Бебнева Тамара Николаевна, кандидат медицинских наук, врач
ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова
Росмедтехнологий, Москва
Гоготадзе Ирина Николаевна, кандидат медицинских наук, доцент ка-
федры детской и подростковой гинекологии ФПО СПб ГПМА, врач-кон-
сультант ГКДЦ «Ювента», Санкт-Петербург
Козаченко Владимир Павлович, доктор медицинских наук, профес-
сор, ведущий научный сотрудник отделения онкогинекологии Российско-
го онкологического научного центра, Москва
Коломиец Лариса Александровна, доктор медицинских наук, руково-
дитель отделения гинекологии с группой профилактики и ранней диагн-
остики опухолей НИИ Томского научного центра Сибирского отделения
РАМН, Томск
Кондриков Николай Иванович, доктор медицинских наук, профес-
сор, руководитель патологоанатомического отделения ФГУ НЦ акуш-
ерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнолог-
ий, Заслуженный деятель науки РФ, Москва
Костава Марина Нестеровна, кандидат медицинских наук, врач
ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова
Росмедтехнологий, Москва
5
Кротин Павел Наумович, доктор медицинских наук, главный врач
ГКДЦ «Ювента», Санкт-Петербург
Куевда Дмитрий Александрович, научный сотрудник ФГУ ЦНИ эпи-
демиологии Роспотребнадзора, Москва
Намазова Лейла Сеймуровна, доктор медицинских наук, профессор,
главный врач клинико-диагностического центра Научного центра здоро-
вья детей РАМН, Москва
Николаева Елена Борисовна, доктор медицинских наук, главный врач
Областного центра планирования семьи, Екатеринбург
Савичева Алевтина Михайловна, доктор медицинских паук, руково-
дитель лаборатории микробиологии ГУ НИИ акушерства и гинекологии
им. Д.О.Отта РАМН, Санкт-Петербург
Таточенко Владимир Кириллович, доктор медицинских наук, про-
фессор, руководитель консультативно-диагностического отделения
Научного центра здоровья детей РАМН, Заслуженный деятель науки РФ,
Москва
Уварова Елена Витальевна, доктор медицинских наук, профессор, рук-
оводитель отделения гинекологии детского и юношеского возраста
ФГУ НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова
Росмедтехнологий, Президент межрегиональной общественной органи-
зации «Объединение детских и подростковых гинекологов», консультант-
эксперт Минздравсоцразвития РФ по акушерству и гинекологии детей
и подростков, Москва
Шабалова Ирина Петровна, доктор медицинских наук, профессор ка-
федры клинической лабораторной диагностики Российской медицинской
академии постдипломного образования, Москва
Шипулина Ольга Юрьевна, старший научный сотрудник ФГУ ЦНИ
эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва
Шипицына Елена Васильевна, кандидат биологических наук,
старший научный сотрудник лаборатории микробиологии ГУ НИИ аку-
шерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН, Санкт-Петербург
КОНСУЛЬТАНТЫ
Шарапова Ольга Викторовна, доктор медицинских наук, профессор,
директор Департамента медико-социальных проблем семьи, материнства
и детства Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Сухих Геннадий Тихонович, академик РАМН, директор ФГУ НЦ аку-
шерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий им. В.И.Ку-
лакова, зав. кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии
ФППО врачей ММА им. Сеченова.
РЕЦЕНЗЕНТЫ
Ашрафян Лев Андреевич, доктор медицинских наук, профессор, ру-
ководитель отделения онкогинекологии Российского Научного центра
рентгенрадиологии Министерства здравоохранения и социального
развития РФ.
Подистов Юрий Игоревич, доктор медицинских наук, врач
ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
СОДЕРЖАНИЕ
Заболеваемость и смертность от рака шейки матки
Папилломавирус человека и риск развития
рака шейки матки 9
Профилактика рака шейки матки
Традиционные программы скрининга рака шейки матки 1 I
Классификация цервикальной патологии
при цитологическом исследовании 15
Новые скрининговые технологии
Тактика ведения пациенток с патологическими
результатами цитологического исследования 30
Практические рекомендации по скринингу
рака шейки матки 39
Новые возможности первичной профилактики
рака шейки матки. Перспективы вакцинации 43
Заключение 45
Глоссарий
Литература
4 ()
49
ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ
ОТ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место в мире среди зло-
качественных опухолей репродуктивных органов у женщин
и уступает только раку молочной железы. Ежегодно диагностиру-
ется около 470 тыс. новых случаев РШМ, что составляет 14,2%
от всех злокачественных новообразований у женщин [102].
Рак шейки матки является значимой проблемой для здравоох-
ранения Российской Федерации. В 2004 г. было зарегистрировано
12 700 женщин с этим заболеванием, что составляет около 5%
от всех злокачественных опухолей и 31% от злокачественных но-
вообразований женских половых органов [6, 7, 50]. Стандартизо-
ванный показатель заболеваемости на 100 000 женщин равен 12,
что соответствует 5-му ранговому месту в структуре онкологичес-
ких заболеваний [7]. В последние годы обозначилась тенденция
роста заболеваемости РШМ у женщин в возрастной группе
до 29 лет, в которой прирост этого показателя с 1993 по 2002 г. со-
ставил 150%.
Заболеваемость женщин раком шейки матки в зависимости
от возраста представлена на рисунке 1. Средний возраст больных
с этой патологией составляет 54,6 года.
В последние годы не отмечено существенных различий в рас-
пределении вновь выявленных больных по стадиям опухолевого
процесса. Отмечается высокий удельный вес запущенных стадий
заболевания - более 40% (табл. 1).
Распределение РШМ по занимаемому ранговому месту в раз-
личных регионах Российской Федерации существенно различает-
ся [50]. Заболевание является ведущей онкологической патологи-
ей (1-5-е ранговые места) в Чукотском АО, Республике Алтай,
Псковской и Читинской областях, Республике Тыва. В других ре-
гионах (Москве, Ульяновской и Брянской областях, Чувашии)
РШМ занимает лишь 74-78-е ранговое место в структуре онколо-
гических заболеваний. В значительной степени это связано с раз-
личиями в работе региональных департаментов здравоохранения
по организации эффективных профилактических программ.
Хотя отмечается некоторое снижение числа больных, умираю-
щих от рака шейки матки [14], тем не менее, уровень смертности
остается довольно высоким. В Российской Федерации от РШМ
ежегодно умирают более 6 000 женщин (4,7% больных злокачест-
венными опухолями) [50]; в 2004 г. средний возраст умерших со-
8
на 100 000
Заболеваемость раком шейки матки женщин
в России в зависимости от возраста.
ставил 59 лет. В возрасте 15-40 лет РШМ является одной из основ-
ных причин смерти больных злокачественными опухолями
(15%), занимая второе место после рака молочной железы. Среди
умерших в возрасте 40-54 лет доля больных раком шейки матки
составляет 8,6%, занимая, таким образом, 4-е ранговое место по-
сле рака молочной железы, рака желудка и колоректального рака.
ПАПИЛЛОМАВИРУС ЧЕЛОВЕКА
И РИСК РАЗВИТИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
В результате проведенных эпидемиологических и молекулярно-
биологических исследований установлено, что важнейшим факто-
ром канцерогенеза шейки матки является инфицирование жен-
щин вирусом папилломы человека (ВПЧ) [2, 4, 5, 9, 18, 20, 103].
Табл и Распределение первично выявленных больных
раком шейки матки по стадиям заболевания (%)
о
Месяцы
Время
Г оды Десятилетия
CIN II CIN III Карцинома
Нормальный
эпителий
ВПЧ-инфекция; CIN I
коилоцитоз
Низкая степень плоскоклеточного
интраэпителиального поражения
(LSIL)
Высокая степень плоскоклеточного
интраэпителиального поражения
(HSIL)
Скрининг
Лечение
Рис. 2. Прогрессирование заболевания от инфицирования ВПЧ до развития рака шейки матки.
Различные типы ВПЧ были выявлены в 99,7% биоптатов, взятых
у больных раком шейки матки по всему миру [32], как при плоско-
эпителиальных карциномах, так и при аденокарциномах [102].
В настоящее время известно более 120 типов ВПЧ. Более 30 ти-
пов могут инфицировать генитальный тракт. Все типы ВПЧ могут
быть разделены на две группы: высокого онкогенного риска, кото-
рые выявляются в злокачественных опухолях, и низкого онкоген-
ного риска, выявляемые при доброкачественных поражениях
шейки матки и кондиломах. К группе высокого онкогенного риска
относятся типы вируса 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,
66, 68, 73, 82 [75], к группе низкого риска - 6, 11, 36, 42, 43, 44, 46,
47 и 50 [7]. В Европе ВПЧ-16 является наиболее распространен-
ным типом вируса, который был выявлен более чем в половине
случаев РШМ. Четыре других типа ВПЧ (18, 31, 33 и 45) выявля-
ются более чем в 85% всех случаев этого заболевания [32]. Инфек-
ция, вызванная ВПЧ низкого онкогенного риска, обычно протека-
ет доброкачественно, с быстрым, в течение 12-18 мес., выздоров-
лением.
Мишенью для воздействия онкогенных типов ВПЧ является зо-
на трансформации шейки матки, где и развиваются предраковые
изменения шейки матки [2, 3, 11, 13, 15]. Прогрессия от клеточ-
ных изменений, связанных с ВПЧ-инфекцией, до развития РШМ
представлена на рисунке 2. Весь процесс обычно занимает
10-40 лет, но в редких случаях может происходить за 1-2 года.
Частота обнаружения ДНК онкогенных типов ВПЧ при церви-
кальной интраэпителиальной неоплазии I степени (CIN I) состав-
ляет 25%, при CIN II и III - 80 и 88% соответственно. Анализ исхо-
дов CIN, ассоциированных с ВПЧ, показал, что при CIN I регрес-
сия наблюдается в 57%, персистенция - в 32%, прогрессия -
в 11 %, а развитие инвазивного рака - только в 1% случаев. В то же
время при CIN III малигнизация происходит более чем в 12% слу-
чаев, а регрессия - лишь в 32% (табл. 2) [79].
Прогрессирование цервикальной неоплазии зависит прежде
всего от типа вируса. Наибольший удельный вес прогрессирова-
Естественное течение цервикальных интраэпи-
телиальных неоплазий
Примечание: (-) в столбце «Прогрессия» означает, что на данной
стадии процесса не происходит прогрессирование (количествен-
ные изменения), а может возникать качественно новая ситуация
(рак in situ).
ния диспластических процессов шеики матки, ассоциированных
с ВПЧ-инфекцией, наблюдается при инфицировании вирусом ти-
пов 16 и 18.
Максимальная распространенность ВПЧ-инфекции у женщин
отмечается в возрасте 15-30 лет и достигает 20-30% и более.
Достаточно высокий удельный вес инфицированных наблюдает-
ся в подростковом возрасте, тогда как наиболее низкий - среди
лиц старше 65 лет [7]. Так, например, популяционные исследова-
ния в Великобритании показали, что распространенность ВПЧ
по данным Digene-теста в возрастных группах 20-29, 30-39,
40-49 и 50-64 года составила 33, 15, 9 и 6% соответственно, при
этом уже через 1 год наблюдения самостоятельная элиминация
вируса произошла почти у 60% женщин моложе ЗОлет [81].
По данным других авторов, самопроизвольное излечение от
ВПЧ происходит еще чаще и в молодом возрасте достигает 90%
[54, 74].
Отдельные исследования, проведенные в России, свидетельст-
вуют, что признаки ВПЧ-инфекции выявляются у 15-34,4% жен-
щин общей популяции и у 44,9% пациенток, посещающих гинеко-
логическую клинику при подозрении на наличие инфекций, пере-
даваемых половым путем (ИППП) [1, 7, 96].
Кроме персистирующей ВПЧ-инфекции важную роль в генезе
рака шейки матки играют другие факторы риска: ранее начало по-
ловой жизни, наличие большого числа и частая смена половых
партнеров, наличие других ИППП, активное и пассивное куре-
ние, иммунодефицитные состояния, длительный прием высоко-
дозированных пероральных контрацептивов [33, 48]. Так, по дан-
ным исследований IARC, использование комбинированных ораль-
ных контрацептивов менее 5 лет не ассоциируется с повышением
частоты развития рака шейки матки, относительный риск этого
заболевания при приеме оральных контрацептивов от 5 до 9 лет
составляет 2,72, более 10 лет - 4,48 [73]. Курение повышает риск
развития рака шейки матки в 2 раза [23].
ПРОФИЛАКТИКА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Первичная профилактика РШМ предполагает проведение меро-
приятий в отношении лиц, не имеющих признаков заболевания,
с целью предотвращения его развития в дальнейшем. Классичес-
ким примером первичной профилактики любого заболевания яв-
ляется вакцинация [100].
Вторичная профилактика развития РШМ предполагает раннее
выявление и лечение лиц, имеющих предраковые изменения шей-
ки матки с целью предупредить в последующем развитие инвазив-
ного рака.
И, наконец, третичная профилактика этого заболевания пред-
ставляет собой комплексное или комбинированное лечение,
12
включающее оперативное вмешательство в сочетании с лучевой
и химиотерапией.
Папилломавирус человека легко передается при половых кон-
тактах, поскольку требует только тесного контакта кожи в облас-
ти гениталий, при этом барьерные методы контрацепции недо-
статочно эффективны. Учитывая, что идентифицированы факто-
ры, повышающие риск инфицирования ВПЧ и прогрессирования
заболевания, существующие профилактические мероприятия на-
правлены на снижение воздействия этих факторов. В частности,
разработаны рекомендации, направленные на повышение образо-
вания населения, снижение числа сексуальных партнеров, улуч-
шение здоровья за счет адекватных занятий спортом и отказа
от вредных привычек и т.п. [4].
Ведущее место в профилактике инфекций, передаваемых поло-
вым путем, занимают барьерные методы контрацепции. Однако
в отличие от заболеваний, вызванных бактериями, однозначных
доказательств пользы кондомов в профилактике заражения па-
пилломавирусной инфекцией (ПВИ) не получено. Анализ публи-
каций за период 1966-2000 гг., обобщающих результаты современ-
ных клинических исследований по применению презерватива
при ПВИ, показал, что презерватив уменьшает риск развития ра-
ка шейки матки и экзофитных кондилом. Показана также некото-
рая эффективность применения микробицидов-спермицидов
в профилактике ПВИ [35]. В связи с этим можно сделать вывод,
что применение барьерных средств контрацепции предотвраща-
ет передачу ИППП, но не обеспечивает надежную защиту против
ВПЧ-инфекции и ее последствий.
Наиболее важный метод вторичной профилактики РШМ вклю-
чает проведение тотального обследования (скрининга) женского
населения при помощи простого унифицированного метода (дис-
пансеризация или профилактические осмотры). Поскольку прог-
рессия суб клинических форм ПВИ до стадии рака шейки матки за-
нимает долгое время (10-15 лет), целью такого скрининга являет-
ся диагностика болезни на ранней стадии и лечение еще в период
предрака [11, 32]. Программы скрининга РШМ должны отвечать
двум основным требованиям: быть эффективными и недорогими.
Эффективность программ скрининга рака шейки матки под-
тверждена во многих странах [81, 87, 88]. Дискуссии продолжают-
ся лишь в отношении некоторых деталей, касающихся необходи-
мости широкого внедрения ВПЧ-теста, возможностей использо-
вания других биомаркеров, эффективности визуального метода,
путей повышения чувствительности и специфичности цитологи-
ческого исследования, оптимальной тактики врача при ведении
пациенток с неясными результатами цитологического исследова-
ния и т.д.
Однако в России частота выявления патологии шейки матки
во время профилактических осмотров не превышает 25%, при-
чем в течение последних 10 лет эффективность их существенно
не повысилась. Так, в 1992 г. рак шейки матки был диагностиро-
ван во время профилактических осмотров у 24% вновь выявлен-
ных больных, в 1998 г. - у 23,9%, в 2002 г. - у 25,5% [6, 50]. Столь
небольшой процент выявления РШМ можно объяснить отсутст-
вием детального руководства по цервикальному скринингу, непол-
ным охватом женщин профилактическими осмотрами, недоста-
точной эффективностью оценки состояния шейки матки при про-
ведении рутинного цитологического исследования, недостаточ-
ным использованием современных технологий, а также плохой
подготовкой цитологов и кольпоскопистов.
В нашей стране в настоящее время активно реанимируется сис-
тема диспансеризации, внедряется практика семейной медицины,
при которой основное обследование женщины предполагается
осуществлять не специалистом-гинекологом, а врачом общей
практики, как это делается во многих развитых странах, а также
специально подготовленной медицинской сестрой. Поэтому
очень важно на основании доказательной медицины представить
врачу современную программу профилактики рака шейки матки.
ТРАДИЦИОННЫЕ ПРОГРАММЫ СКРИНИНГА
РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Цитологическое исследование мазков, взятых с эпителиального
покрова шейки матки (мазков по Папаниколау - Pap smear/
Pap-тест), является основой программ, направленных на раннее
выявление предрака и рака шейки матки в развитых странах в те-
чение нескольких десятилетий [10, 103]. Эффективность этого
метода скрининга не изучалась в рандомизированных контроли-
руемых исследованиях, однако в когортных исследованиях
на больших популяциях было показано, что взятие мазков каждые
3-5 лет снижает заболеваемость и смертность от РШМ [32]. Сни-
жение смертности на 20-60% достигнуто проведением скринин-
говых программ в Европе и Северной Америке [83, 87, 99]. При
этом попытки внедрения цервикального скрининга в развиваю-
щихся странах не привели к ожидаемому снижению частоты
РШМ ввиду недостаточного контроля над качеством мазков, не-
эффективностью системы транспортировки их в лаборатории,
некачественным выполнением микроскопии и т.п. [86].
Проведение данного теста требует правильного забора матери-
ала, для лабораторного исследования необходимо адекватное ко-
личество и качество плоскоэпителиальных клеточных элементов
из эктоцервикса, а также клеточных элементов из переходной зо-
ны и цервикального канала (цилиндрического эпителия) [12].
Взятые цервикальные образцы транспортируются в лаборато-
рию, где они оцениваются специально подготовленным цитоло-
гом. Формализованный результат цитологического исследования
14
должен быть передан врачу для решения вопроса о тактике даль-
нейшего наблюдения/лечения пациентки.
Правила взятия мазка
Мазок для цитологического исследования следует брать с поверх-
ности эктоцервикса с помощью шпателя, из эндоцервикса - с помо-
щью специальной щеточки - эндобраша. Мазок не следует брать:
• ранее 48 ч после полового контакта,
• во время менструации,
• в период лечения от другой генитальной инфекции,
• ранее 48 ч после использования любрикантов, раствора уксуса
или Люголя, тампонов или спермицидов,
• после вагинального исследования или спринцевания.
Образец необходимо нанести на стекло и немедленно обрабо-
тать спреем или погрузить в фиксирующий раствор, если предпо-
лагается окрашивание мазков по методу Папаниколау. Метод Па-
паниколау считается наиболее чувствительным и является самым
распространенным способом окраски мазков в мире. В России
для окраски мазков более часто используют метод Романовского
(в модификации Лейшмана, МайТрюнвальда-Гимзы, Паппенгей-
ма и др.), который допускает сухую фиксацию мазков (высушива-
ние на воздухе). Однако чувствительность модифицированных
методов цитологического исследования ниже. В сопровождаю-
щих документах следует указать диагноз, дату взятия мазка, имя,
дату рождения, время последней менструации, тип контрацепции.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ
ПРИ ЦИТОЛОГИЧЕСКОМ ИССЛЕДОВАНИИ
Длительное время при оценке результатов цитологического ис-
следования пользовались классификацией Папаниколау, в соот-
ветствии с которой:
• для 1-го класса характерна цитограмма с нормальным клеточ-
ным составом;
• 2-й класс характеризуется наличием эпителиальных клеток
с незначительными морфологическими изменениями, прояв-
ляющимися в небольшом увеличении ядра, а также появлени-
ем клеток метаплазированного эпителия;
• 3-й класс отличается появлением клеток с более выраженны-
ми морфологическими изменениями ядер, обозначенными
как «дискариоз»;
• в мазках 4-го класса обнаруживаются клетки, несущие черты
атипии и в этой связи подозрительные в отношении злокачес-
твенного процесса;
• мазки 5-го класса расцениваются как положительные в отно-
шении рака.
Терминологическая система Бетесда, 2001
(адаптированный вариант)
Адекватность образца
Удовлетворительный (наличие или отсутствие компонен-
та эндоцервикса/зоны трансформации)
• Неудовлетворительный (причина)
Интерпретация/результат исследования
• Негативный в отношении интраэпителиального пораже-
ния или злокачественности
- Микроорганизмы: Trichomonas vaginalis-, Candida spp.;
изменения флоры, соответствующие бактериальному
вагинозу; бактерии, морфологически соответствую-
щие Actinomyces sp.; клеточные изменения, соответст-
вующие герпесвирусной инфекции
- Другие доброкачественные признаки: реактивные кле-
точные изменения, связанные с воспалением, радиа-
цией, ВМС; железистые клетки при постгистерэктоми-
ческом статусе; атрофия
• Атипии плоских клеток
- Атипичные клетки плоского эпителия неясного значе-
ния (ASC-US) или атипичные клетки плоского эпите-
лия, не позволяющие исключить HSIL (ASC-H)
- Низкая степень плоскоклеточного интраэпителиально-
го поражения (LSIL): ВПЧ-эффект, легкая диспла-
зия/CIN I
- Высокая степень плоскоклеточного интраэпителиаль-
ного поражения (HSIL): умеренная дисплазия, тяжелая
дисплазия, CIS/CIN II, CIN III
- Плоскоклеточная карцинома
• Атипии железистых клеток
- Атипичные железистые клетки (AGC): эндоцервикаль-
ные, эндометриальные или не определенные (NOS)
- Атипичные железистые клетки, похожие на неоплас-
тичные: эндоцервикальные, эндометриальные или
не определенные (NOS)
- Эндоцервикальная аденокарцинома in situ (AIS)
- Аденокарцинома
• Другое
- Эндометриальные клетки у женщины >40 лет
В связи с получением новых знаний о роли ВПЧ в генезе рака
шейки матки с целью повышения эффективности цервикального
скрининга для интерпретации цервикальных мазков в большинст-
ве стран мира внедрена Терминологическая система Бетесда
(Terminology Bethesda System, ТБС), наибодее соответствующая биоло-
гии цервикального канцерогенеза и рекомендованная Всемирной
организацией здравоохранения [95, 103]. ТБС создана для более
эффективной передачи информации от лабораторий клиницис-
там и обеспечения стандартизации лечения выявленных наруше-
ний, а также последующего наблюдения за пациентами [62]. По-
следний пересмотр Терминологической системы Бетесда состоял-
ся в 2001 г. Основные терминологические характеристики пред-
ставлены в таблицах 3 и 4.
Согласно ТБС, начальным компонентом интерпретации церви-
кальных мазков является оценка адекватности образца, так как его
качество влияет на чувствительность цитологического метода.
ТБС-2001 предполагает две категории образцов: «удовлетвори-
тельный» и «неудовлетворительный».
Для классификации «удовлетворительный» образец должен со-
держать как минимум 8000-12 000 хорошо визуализируемых плос-
ких клеток в традиционном мазке и 5000 плоских клеток в жид-
Терминологическая система Бетесда, 2001 (со-
кращения и перевод)
AGC Atypical glandular cells Атипичные железистые клетки
AGC, favor neoplastic Atypical glandular cells, favor neopla- stic Атипичные железистые клетки, похожие на нео- пластичные
ASC Atypical squamous cells Атипичные клетки плоско- го эпителия
ASC-US Atypical squamous cells undertermi- ned significance Атипичные клетки плоско- го эпителия неясного зна- чения
ASC-H Atypical squamous cells cannot exclu- de HSIL Атипичные клетки плоско- го эпителия, не позволяю- щие исключить HSIL
CIN I, II, III Cervical intrae- pithelial neoplasia grade 1, II or III Цервикальная интраэпи- телиальная неоплазия 1, II или III степени
CIS Carcinoma in situ Карцинома in situ
•
HSIL High grade squ- amous intraepithe- lial lesion Высокая степень плоско- клеточного интраэпители- ального поражения
LSIL Low grade squ- amous intraepithe- lial lesion Низкая степень плоско- клеточного интраэпители- ального поражения
NOS Not otherwise spe- cified Не определенные иначе
SIL Squamous intrae- pithelial lesion Плоскоклеточное интра- эпителиальное поражение
TBS Lmhoo — - —m. Terminology Bethesda System Терминологическая система Бетесда (ТБС)
костном образце. К обозначению «удовлетворительный» обяза-
тельны комментарии цитолога о наличии или отсутствии элемен-
тов эндоцервикса или зоны трансформации. Последние должны
быть представлены не менее 10 хорошо сохраненными эндоцер-
викальными или метаплазированными клетками. Отсутствие эн-
доцервикальных клеток отмечается цитологом, но не является
критерием для классификации мазка как «неудовлетворитель-
ный». Кроме того, может иметься отметка о частичном перекры-
тии мазка кровью или элементами воспаления (когда от 50 до 70%
эпителиальных клеток не могут быть визуализированы).
К категории «неудовлетворительный» относятся образцы, ко-
торые не могут быть обработаны в лаборатории, поскольку не
подписаны, или разбиты, или неудовлетворительны для микро-
скопической оценки ввиду малого количества клеточного матери-
ала на стекле, или более чем на 75% перекрытые элементами вос-
паления или эритроцитами.
Адекватная интерпретация цервикального мазка возможна
только в случае его классификации как «удовлетворительный».
В результате каждый мазок должен быть отнесен к одной из следу-
ющих групп:
• Образцы, в которых нет клеточных признаков неоплазии, иден-
тифицируются как «негативные в отношении интраэпителиального
поражения или злокачественности». Это утверждение не зависит
от присутствия различных микроорганизмов или неспецифи-
ческих реактивных и репаративных изменений. Под реактивны-
ми и репаративными изменениями понимают эпителиальные
клеточные изменения доброкачественного происхождения, ко-
торые отражают изменения в цервиковагинальной среде в ре-
зультате гормональных изменений, сдвига pH, воспаления, из-
менения состава вагинальной флоры, экспозиции внешних фак-
торов, таких как, например, радиация и инородные материалы.
• Клеточные изменения, которые более значимы, чем реактив-
ные, но количественно или качественно недостаточны для по-
становки диагноза «плоскоклеточное интраэпителиальное по-
ражение» (SIL), относятся к категории «атипичных клеток
плоского эпителия неясного значения» (ASC-US).
• Категория «атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие
исключить высокую степень поражения» (ASC-H) занимает сред-
нее положение между ASC-US и плоскоклеточным интраэпи-
телиальным поражением высокой степени тяжести (HSIL).
Выделение данной категории помогает в более быстрой диаг-
ностике некоторых случаев CIN II и CIN III.
Терминологическая система Бетесда предполагает разделение
всех плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (SIL)
на две группы:
• Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой
степени (LSIL) являются морфологическим отражением про-
дуктивной вирусной инфекции и включают койлоцигоз и дру-
гие цитологические признаки инфекции ВПЧ, а также легкую
дисплазию (т.е. CIN I). Точная цитологическая дифференци-
ровка ВПЧ-эффекта и CIN I затруднена.
• Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой
степени (HSIL) часто связаны с вирусной персистенцией, вы-
соким риском прогрессии и включают в себя умеренную, тя-
желую дисплазию и CIS (т.е. CIN II и CIN III).
При выявлении признаков атипии железистых клеток ТБС
предполагает отнесение образца к одной из четырех групп:
• «Атипичные железистые клетки» (AGC) с указанием их проис-
хождения (эндоцервикалъные, эндометриальные) или точно
не определенные. В большинстве случаев возможно провести
дифференцировку между атипичными эндометриальными
и эндоцервикальными клетками. Обнаружение AGC клиничес-
ки важно, так как за ними часто скрываются заболевания вы-
сокой степени тяжести.
• «Атипичные эндоцервикальные клетки, похожие на неопластич-
ные» ~ в случае если отсутствуют другие признаки, свидетель-
ствующие о наличии аденокарциномы in situ.
• Эндоцервикалъная аденокарцинома in situ (A1S). Часть случаев, ин-
терпретированных цитологом как AIS, может демонстриро-
вать инвазию при гистологической оценке, поскольку имеется
значительное морфологическое сходство между AIS и хорошо
дифференцированной инвазивной эндоцервикальной адено-
карциномой.
• Аденокарцинома.
Терминологическая система Бетесда не исключает использова-
ние терминов «CIN» или «дисплазия» в качестве дополнительной
информации. В таблице 5 приведено соотношение терминов ТБС
и других морфологических классификаций.
НОВЫЕ СКРИНИНГОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
Точность цитологического теста вариабельна и зависит от многих
факторов, таких как методика забора материала, техника приго-
товления мазков, квалификация лаборанта. Считается, что
до 30% случаев рака шейки матки развивается у женщин, которые
регулярно проходили цитологический скрининг, но при этом за-
бор материала или интерпретация результатов были ошибочны,
т.е. давали ложноотрицательные результаты [78]. Чувствитель-
ность выявления предраковых состояний и рака может варьиро-
вать в пределах 60-95% [86, 103]. Ложноотрицательные результа-
ты регистрируются даже в лучших скрининговых программах. Ва-
риабельность эффективности классических скрининговых про-
грамм особенно очевидна в странах, где не смогли стандартизиро-
вать методику цитологического исследования [86]. Кроме того,
19
Сравнение различных морфологических клас-
сификаций неинвазивных и инвазивных заболеваний шейки
матки
Папанико-
лау
Дисплазия
CIN
ВПЧ-эффект
ТБС
Класс 1
Норма
Норма
Норма
Класс 2
Атипия
Атипия
Класс 3 Легкая дис- CIN I
плазия
Койлоцитоз
CIN I
ASC
LSIL
Умеренная CIN II
дисплазия
Тяжелая CIN III
дисплазия
------7-П7----------
Класс 4 Карцинома
in situ
Класс 5 Инвазивный Рак
рак
HSIL
Инвазив-
ный рак
цитологическое исследование позволяет выявлять существующие
нарушения, но не способно формулировать возможный прогноз
развития цервикальной неоплазии у конкретной пациентки [91].
Все эти аргументы послужили основой для поиска новых скринин-
говых технологий.
Жидкостная цитология (liquid-based cytology, LBC)
Все большее применение в клинической практике находит жид-
костная цитология - новая технология приготовления цервикаль-
ных образцов.
Собранные с помощью цервикальной щетки клетки помеща-
ются в жидкую консервирующую среду. В лаборатории тонкий
слой суспензии помещается на стекло для изучения. Оставшийся
образец сохраняется для проведения тестирования на ВПЧ.
Преимуществом данного метода является уменьшение количест-
ва артефактов, связанных с высушиванием образцов, возмож-
ность избежать загрязнения проб эритроцитами, воспалитель-
ным экссудатом, что обеспечивает высокое качество микропре-
паратов.
В 2003 г. группа экспертов по проблемам профилактики (US
Preventive Services Task Force - USPSTF) выявила, что жидкостная
20
цитология может быть более чувствительной методикой по срав-
нению с традиционным цитологическим исследованием, но при
этом характеризуется существенно более высокой стоимостью и,
возможно, сравнительно низкой специфичностью [99]. По мне-
нию USPSTF, даже с учетом улучшения чувствительности, жид-
костная цитология вряд ли будет экономически оправданной ме-
тодикой при интервалах между исследованиями менее 3 лет [99].
Американское общество по изучению рака (American Cancer
Society - ACS) пришло к такому же выводу [88].
В соответствии с европейскими рекомендациями 2003 г. [46],
критическим обзором 2005 г. [86] и мнением экспертов ВОЗ
[103], жидкостная цитология улучшает качество образцов и явля-
ется, возможно, более чувствительным методом при более или ме-
нее идентичной специфичности по сравнению с традиционным
цитологическим исследованием. Для оценки вклада данного мето-
да в снижение заболеваемости и смертности от РШМ необходимо
проведение рандомизированных контролируемых исследований
[45]. Необходимы также дополнительные данные для определе-
ния экономической эффективности этой технологии [59]. В таб-
лице 6 представлены сравнительные характеристики различных
методов скрининга рака шейки матки.
Тестирование на наличие ВПЧ-инфекции
Подтверждение этиологической роли вируса папилломы челове-
ка в развитии РШМ привело к тому, что диагностика папиллома-
вирусной инфекции стала рассматриваться как важнейший эле-
мент скрининга и профилактики этого заболевания [60]. Много-
численные исследования продемонстрировали, что тест на ВПЧ
обладает гораздо более высокой чувствительностью для выявле-
ния цервикальных интраэпителиальных неоплазий, чем цитоло-
гическое исследование [106].
На основании данных, полученных во многих крупных между-
народных исследованиях, были сформулированы следующие реко-
мендации по применению теста на ВПЧ в скрининге рака шейки матки
[46; ESIDOG: 29; EUROGIN: 71, 72; ACS: 88; ASCCP: 104, 105; IARC
WHO: 55]:
• В первичном скрининге у женщин старше 30 лет в сочетании
с цитологическим исследованием или в качестве самостоя-
тельного теста (в странах, где плохо организованы программы
цервикального цитологического скрининга).
• При ведении пациенток с ASC-US.
• Для мониторинга терапии цервикальных поражений высокой
степени - GIN 11+ (т.е. CIN III, рак in situ, инвазивный рак).
Во многих странах Европы, Америки, Азии уже накоплен поло-
жительный опыт применения различных методов выявления
ДНК ВПЧ в скрининговых исследованиях [31, 37, 41, 42, 82].
21
hO
Г0
Таблица Ъ Сравнение различных морфологических классификаций неинвазивных и инвазивных заболеваний шейки
матки
Тест Процедура Достоинства Ограничения Статус
Традицион-
ное цитологи-
ческое иссле-
дование (Рар)
Взятие образца
клеток из шейки
матки и их оцен-
ка подготовлен-
ным специали-
стом в лаборато-
рии
• Длительно используется
• Общепризнанный тест
• Разработаны программы
обучения персонала и кон-
троля качества
• Умеренные инвестиции в
существующие программы
могут улучшить состояние
дел
• Высокая специфичность
• Результаты доступны спустя
некоторое время
• Необходима система, позво-
ляющая своевременно инфор-
мировать о результатах теста
и последующем наблюдении
• Необходим транспорт для
доставки образцов в лабора-
торию и результатов - в кли-
нику
• Требует лабораторной систе-
мы контроля качества
• Умеренная чувствительность
• Применяется во
многих странах,
начиная с
1950-х годов
• Программы,
основанные на
данном тесте,
снизили смерт-
ность от рака
шейки матки в
развитых стра-
нах
Жидкостная
цитология
(LBC)
С помощью спе-
циальной щетки
берется образец
клеток из шейки
матки, помеща-
ется в специаль-
ную жидкость и
отправляется в
• В единичных случаях, при
неправильном взятии
образца, требуется пов-
торный визит пациента
• У подготовленного специа-
листа анализ образцов
занимает меньше времени
• Образцы могут быть
Результаты доступны спустя
некоторое время
Лабораторное оборудование
и расходные материалы более
дорогие, чем при традицион-
ном цитологическом исследо-
вании
До настоящего времени нет
Выбран в каче-
стве метода
скрининга в
некоторых эко-
номически раз-
витых странах
(например, Ве-
ликобритании)
Таблица» (окончание)
Тест
Процедура
Достоинства
Ограничения
Статус
лабораторию для использованы для молеку-
обработки и ана- лярного исследования
контролированных сравни-
тельных исследований специ-
лиза
(например, для выявления
ВПЧ)
фичности и чувствительности
по сравнению с традицион-
ным цитологическим исследо-
ванием
Тестирование Молекулярное
ДНК ВПЧ тестирование на
ВПЧ - берется
образец клеток
из шейки матки
медицинским
работником и
отправляется в
лабораторию.
Обсуждается
возможность
забора образца
пациенткой.
• Простота взятия матери-
ала
• Автоматизированная обра-
ботка образца
Может проводиться вме-
сте с Рар, что повышает
чувствительность, но уве-
личивает стоимость
Отрицательный результат
теста означает отсутствие
ВПЧ и связанных с ним
заболеваний
Результаты теста рутинно
регистрируются
• Высокая специфичность у
женщин >35 лет
• Результаты доступны спустя
некоторое время
• Высокая стоимость анализа
• Комплексность требований к
лаборатории и отправке
образцов
• Низкая специфичность у
молодых женщин, что приво-
дит к избыточной терапии
• Проблемы с хранением реа-
гентов
• С 2003 г. реко-
мендован для
скрининга в
США
• Рекомендован
для скрининга в
развивающихся
странах
• В разработке
находятся
тесты, имею-
щие более низ-
кую стоимость
На основании мирового опыта сформированы четкие требова-
ния к ВПЧтестам, используемым в скрининге [51, 76, 77, 94, 105]:
• ВПЧ-тест должен выявлять только типы высокого канцеро-
генного риска; обнаруживать не менее 10 генотипов (16, 18,
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58), что обеспечивает более чем
95% чувствительность теста.
ВПЧ-тест должен обладать высокой чувствительностью выяв-
ления предраковых состояний (CIN II, III) и высокой специ-
фичностью, не уступающей цитологическому исследованию,
т.е. выявлять только клинически значимую концентрацию ви-
руса или дифференцировать клинически значимую от незна-
чимой.
• ВПЧ-тест должен быть простым и быстрым в исполнении, не-
дорогим, учет результатов должен быть автоматизирован.
Тесгыдля выявления и типирования ВПЧ
Тесты для выявления и генотипирования ВПЧ, основанные на ме-
тодах гибридизации и полимеразной цепной реакции (ПЦР), на-
чали применять более 10 лет назад. На сегодняшний день в лите-
ратуре описано достаточно большое число методов выявления
и генотипирования ВПЧ [70], однако очевидно, что в скрининго-
вых программах можно использовать только стандартизованные
тесты, удовлетворяющие заданным требованиям по чувствитель-
ности и специфичности и прошедшие клиническую апроба-
цию [16].
Необходимость стандартизации методов детекции и генотипи-
рования ВПЧ ни у кого не вызывает сомнений. Всемирная органи-
зация здравоохранения недавно инициировала международное ис-
следование по разработке стандартов диагностики папилломави-
русной инфекции, а также контрольных панелей для детекции
и типирования ВПЧ, призванных помочь лабораториям оценить
аналитические характеристики методов, которыми они пользуют-
ся. Кроме того, это позволит сравнивать данные, полученные раз-
ными лабораториями для разных популяций и географических об-
ластей при проведении эпидемиологических исследований [84].
В экономически развитых странах для выявления ВПЧ высоко-
го канцерогенного риска и генотипирования вируса рекомендова-
ны и успешно используются коммерческие тесты, основанные
на ПЦР и/или гибридизации (табл. 7).
Также разработаны и внедряются ВПЧ-тесты на основе новых
технологий:
• ПЦР в реальном времени - метод, позволяющий определять
концентрацию вируса в цервикальном эпителии; использует-
ся в тесте Cobas TaqMan HPV (Roche);
• технология амплификации нуклеиновых кислот NASBA (Nuc-
leic Acid Sequence-Based Amplification) используется в тесте
24
Таблица 7 Характеристика основных тестов, применяемых
для выявления ВПЧ
ВПЧ-тест
Технология
Число выяв-
ляемых
генотипов
Доступность
в России
Hybrid Captu-
re 2 (Digene)
Гибридизация
ДНК/РНК +
захват гибридов
13 Зареги-
стрирован
Amplicor HPV
test (Roche)
ПЦР + ГиФА*
13 Недоступен
InnoLiPA HPV
genotyping
(Innogenetics)
Linear Array
HPV genoty-
ping test
ПЦР + гибриди-
зация на фильт-
рах
ПЦР + гибриди-
зация на фильт-
рах
37 Недоступен
25 Недоступен
* ГиФА - гибридизационно-ферментный анализ.
PieTect HPV-Proofer (NorChip) - для выявления полноразмер-
ной мРНК генов Е6 и Е7 ВПЧ, присутствие которой в клини-
ческом материале, как полагают, ассоциировано с повышен-
ным риском неопластической прогрессии 139, 64]. Тест осно-
ван на амплификации РНК и предназначен для выявления
мРНК пяти онкогенных типов ВПЧ (16, 18. 31, 33 и 45).
Однако высокая стоимость этих тестов и оборудования для
их исполнения затрудняет их широкое внедрение в программу
скрининговых исследований в России. Кроме того, лишь один
из приведенных выше методов выявления ВПЧ-инфекции заре-
гистрирован в настоящее время в России.
В течение прошедших 10 лет в нашей стране наиболее распрос-
траненным методом выявления и типирования ВПЧ оставалась
ПЦР в качественном исполнении. Спектр выявляемых генотипов
ВПЧ, аналитическая чувствительность и специфичность отечест-
венных ПЦР-тестов сильно варьировали в зависимости от спосо-
бов забора и обработки клинического образца, дизайна прайме-
ров и качества реагентов, а также способа определения продуктов
ПЦР. Несмотря на широкое применение отечественных ПЦР-тес-
тов, нельзя признать, что все они достаточно стандартизованы
и прошли должную клиническую оценку.
На сегодняшний день предпринимаются усилия по стандарти-
зации отечественных методов ПЦР, направленных на выявление
ВПЧ высокого канцерогенного риска. Определена чувствитель-
ность и специфичность этих тестов в выявлении дисплазии тяже-
лой степени (CIN II, III) в сравнении с традиционной и жидкост-
ной цитологией. Предложены стандартные правила забора кли-
нического материала для выявления ВПЧ-инфекции, позволяю-
25
щие получать максимальное количество эпителиальных клеток
эпдоцервикса и эктоцервикса. Созданы контрольные образцы
и панели контрольных образцов, содержащих различные геноти-
пы ВПЧ. Рассчитана экономическая эффективность использова-
ния отечественных ВПЧ-тестов на первом этапе скрининга [22].
Дальнейшая стандартизация отечественных ВПЧ-тестов позво-
лит в будущем использовать их в качестве недорогой альтернати-
вы при проведении скрининговых исследований.
Применение ВПЧ-теста в первичном скрининге
рака шейки матки
Обзор исследований [43, 105], проведенных с целью оценки диаг-
ностических характеристик цитологического исследования и тес-
тирования на ВПЧ, показал, что:
• Чувствительность ВПЧ-тестирования (88-100%) значительно
превышает чувствительность цитологического исследования
(68-86%).
• Специфичность ВПЧ-тестирования (68-97%) лишь немного
уступает специфичности цитологического метода (78-99%).
• Чувствительность и прогностическая значимость отрицатель-
ного теста на ВПЧ в сочетании с отрицательным результатом
цитологического теста приближаются к 100%.
В США с 2003 г. скрининг с одновременным использованием
цитологического теста и теста на ДНК ВПЧ является альтернати-
вой классическому цитологическому скринингу среди женщин
старше ЗОлет [24]. В случае отрицательных результатов обоих
тестов рекомендуемый интервал скрининга составляет 3 года.
Женщинам с отрицательным результатом цитологического иссле-
дования, но положительным тестом на ВПЧ онкогенных типов
рекомендуется повторить оба теста через 6-12 мес.: если при по-
вторном обследовании результат какого-либо теста окажется по-
ложительным, показано проведение кольпоскопии [105].
В Европе вопрос о применении теста на ВПЧ в первичном
скрининге находится в стадии активного обсуждения [46]. В стра-
нах, где успешно действуют скрининговые программы на основе
цитологического исследования, тест на ВПЧ не включают в эти
программы, так как он имеет низкую прогностическую значи-
мость, особенно у молодых женщин (до 30 лет). Это обусловлено
тем, что у большинства пациенток этой возрастной группы
ВПЧ-инфекция носит транзиторный характер. Однако среди жен-
щин старше 30 лет показатель спонтанной элиминации вируса
значительно ниже, чем среди подростков и молодых женщин, а
следовательно, возрастает прогностическая ценность ВПЧ-теста.
Важным аргументом сторонников использования теста на ВПЧ
в первичном скрининге является также то, что высокая чувстви-
тельность и прогностическая значимость отрицательных резуль-
26
татов позволяют существенно увеличить интервал скрининга для
В ПЧ-отри нательных женщин. На рисунке 8 приведен алгоритм
первичного скрининга, основанный на ВПЧ-тесте [40]. Данный
алгоритм может применяться при наличии возможностей широ-
кого использования тестирования на ВПЧ и приемлемом уровне
затрат.
Для повышения специфичности тестирования на ВПЧ предла-
гается несколько подходов. Один из них - использовать цитологи-
ческий метод как дополнительный у ВПЧ-положительных жен-
щин [66]. Еще один подход заключается в выявлении персистиру-
ющей ВПЧ-инфекции путем повторного тестирования с интерва-
лом 6-12 мес. Динамическое наблюдение за ВПЧ-инфекцией по-
казало, что более чем в 80% случаев она носит транзиторный ха-
рактер. Развитие тяжелой дисплазии возможно только у женщин
с персистирующей ВПЧ-инфекцией [30]. Наиболее эффектив-
ным методом установления персистенции ВПЧ-инфекции являет-
ся генотипирование вируса, позволяющее дифференцировать
персистирующую инфекцию от реинфекции.
Высокая вирусная нагрузка также рассматривается как один
из критериев клинически значимой инфекции, способной раз-
виться в заболевание. Было показано, что показатель спонтанной
элиминации вируса ниже, а риск прогрессии выше в случаях
ВПЧ-инфекции с более высокой вирусной нагрузкой [44]. Опре-
деление вирусной нагрузки позволяет прогнозировать элимина-
цию ВПЧ либо прогрессирование инфекции до дисплазии [58.68.
69, 93, 94, 101], а именно:
• Вирусная нагрузка менее 3 1g на 10’клеток является клинически
малозначимым количеством вируса и характеризуется минималь-
ным риском развития дисплазии и почти 100% спонтанной
регрессией.
• Вирусная нагрузка более 5 1g на 105 клеток обозначается как по-
вышенное количество вируса и отражает наличие дисплазии или
высокий риск ее развития.
• Снижение вирусной нагрузки более чем на 1 1g за 6 мес. является
динамическим маркером транзиторной инфекции.
Несмотря на то что высокая вирусная нагрузка как фактор рис-
ка неопластической прогрессии активно изучается, ее использо-
вание в клинической практике в настоящее время остается проб-
лематичным по ряду причин. Во-первых, данный подход требует
стандартного забора материала, при котором количество эпите-
лиальных клеток должно быть достаточным. Во-вторых, необхо-
димо использовать тесты, позволяющие определять истинную
концентрацию вирусной ДНК и концентрацию клеток в образце.
Точную количественную оценку ДНК можно провести с примене-
нием метода ПЦР в реальном времени.
Для повышения специфичности тестирования на ВПЧ предла-
гается также целый ряд молекулярных маркеров диспластических
27
изменений, таких как интеграция ДНК ВПЧ в геном хозяина, экс-
прессия вирусных онкогенов Е6 и Е7, а также белков человека, ко-
торые в норме не экспрессируются в клетках цервикального эпи-
телия, но синтез которых значительно возрастает вследствие не-
контролируемой экспрессии вирусных онкогенов [20, 21]. Можно
ожидать, что с успехами в области изучения функций вирусных ге-
нов и генов человека, продукты которых взаимодействуют с бел-
ками вируса, их список будет увеличиваться. Очевидно, однако,
что до внедрения в клиническую практику все предлагаемые мар-
керы должны пройти тщательную клиническую оценку.
Тестированию на ВПЧ отводится особая роль в первичном
скрининге цервикальных аденокарцином - редких, но особенно
агрессивных неоплазий. Хотя этиологическая роль ВПЧ в разви-
тии этого заболевания однозначно не определена, показано, что
практически во всех цервикальных аденокарциномах обнаружи-
ваются онкогенные типы ВПЧ, главным образом тип 18 [107]. Так
как цитологические методы выявления атипичных клеток желе-
зистого эпителия имеют существенные ограничения, включение
тестирования на ВПЧ в скрининговые программы может повы-
сить показатель выявления цервикальных аденокарцином и пред-
шествующих им поражений.
Использование теста на ВПЧ
при ведении пациенток с ASC-US
Оптимальное ведение пациенток с ASC-US до сих пор является
предметом дискуссий. Как правило, женщинам с ASC-US рекомен-
дуется немедленное проведение кольпоскопии или повторный ци-
тологический тест; во втором случае при получении такого же ре-
зультата проводится кольпоскопия. Очевидно, что идеальный
протокол обследования пациенток с ASC-US должен выявлять слу-
чаи, когда тяжесть поражений недооценена. Мета-анализ эффек-
тивности тестирования на ВПЧ при ведении пациенток с ASC-US,
в сравнении с повторным цитологическим тестом, показал, что
тест на ВПЧ имеет более высокую точность для выявления
CIN I1+, а именно более высокую чувствительность при схожей
специфичности, чем повторное цитологическое исследова-
ние [26].
Исследование, проведенное в США с целью оценить существу-
ющие алгоритмы ведения пациенток с ASC-US, показало, что тест
на ВПЧ так же эффективен, как и немедленная кольпоскопия,
и превосходит по чувствительности повторное цитологическое
исследование [27]. Авторы заключили, что в реальной клиничес-
кой ситуации тест на ВПЧ у женщин с ASC-US способен выявить
практически все случаи CIN II+, при этом число женщин, направ-
ляемых на кольпоскопию, сокращается наполовину В США офи-
циально одобрено тестирование на ВПЧ при ведении пациенток
28
c ASC-US на том основании, что при отрицательном результате
теста на ВПЧ риск развития CIN 11+ у этих женщин минима-
лен [24] .
На рисунке 3 приведен алгоритм ведения женщин с ASC-US, ос-
нованный на использовании теста на ВПЧ.
Использование теста на ВПЧ
для мониторинга терапии CIN //, ///
В настоящее время рекомендовано использовать тесты на ВПЧ
для мониторинга терапии CIN II+. Положительный тест на ВПЧ,
даже при нормальной цитологии, может служить ранним и точ-
ным индикатором неудачи терапии [80]. Чувствительность тести-
рования на ДНК ВПЧ для выявления неудач терапии была очень
высокой, доходя в некоторых исследованиях до 100%, тогда как
специфичность варьировала от 44 до 95%.
Среди женщин, лечение которых считалось успешным, 84,2%
имели отрицательный тест на ВПЧ после лечения, 15,8% - поло-
жительный. Соответствующие показатели в случаях неуспешного
лечения составили 17.2 и 82,8%. В целом, диагностические харак-
теристики теста на ВПЧ для предсказания неудач терапии были
выше, чем у цитологического теста: тест на ВПЧ значительно пре-
восходил цитологический тест в чувствительности и незначитель-
но уступал ему в специфичности.
В большинстве стран, в которых действуют программы скри-
нинга цервикального рака, стандартный алгоритм наблюдения
после лечения CIN 11+ включает цитологические исследования
каждые полгода в течение первых 2 лет и каждый год в течение
последующих 5 лет. В Европейском руководстве по контролю ка-
чества цервикального скрининга предлагается к рассмотрению
алгоритм с одновременным применением цитологического теста
и теста на ВПЧ. Предполагается, что тестирование будет более
надежным, так как тест на ВПЧ обладает большей чувствительнос-
тью, чем цитологический метод, а выявление вируса после лече-
ния ассоциировано с риском рецидива болезни. Кроме того, это
позволит сократить количество визитов к врачу для женщин с от-
рицательными результатами обоих тестов [46].
Другие, альтернативные, методы цервикального
скрининга
Визуальный метод с применением сосудистых проб
Клинико-визуальный метод является альтернативным методом
в диагностике предраковых состояний и рака шейки матки, а так-
же папилломавирусной инфекции гениталий в тех регионах, где
современные технологии не являются доступными. Метод заклю-
чается в том, что с помощью рутинного осмотра шейки матки
29
и влагалища после их обработки 3-5% уксусной кислотой или рас-
твором Люголя большинство клинических и субклинических
форм инфекции можно диагностировать.
Визуальный метод в сочетании с указанными тестами в некото-
рых исследованиях показал чувствительность, эквивалентную ци-
тологическому методу. Так, чувствительность его для цервикаль-
ных интраэпителиальных поражений высокой степени (HSIL) со-
ставила 80-83% при специфичности 64-87% [72].
Поэтому, при невозможности проводить другие обследования,
при первичном осмотре следует оценить состояние слизистой
оболочки и кожи гениталий визуально с применением указанных
проб. Атипически измененный эпителий можно увидеть невоору-
женным глазом как ацетобелое пятно после аппликации раствора
уксусной кислоты или как йоднегативный участок после нанесе-
ния раствора Люголя, что является основанием для направления
пациентки на кольпоскопическое исследование.
Преимуществом метода считается простота, доступность, от-
сутствие необходимости в транспортировке материала, возмож-
ность оценить ситуацию немедленно.
Медицинский персонал в отдаленных регионах должен быть
осведомлен о возможности использования данного метода в диаг-
ностике цервикальной патологии.
ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК
С ПАТОЛОГИЧЕСКИМИ РЕЗУЛЬТАТАМИ
ЦИТОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
Группами экспертов США, Европы, ВОЗ предложены алгоритмы
ведения пациенток с патологическими результатами цитологичес-
кого исследования, основанные на Терминологической системе
Бетесда [46. 88, 103. 104]. Несмотря на некоторые различия, все
алгоритмы имеют доказательную базу и предполагают использо-
вание в последовательном или альтернативном порядке трех диаг-
ностических методов: кол ьп о с ко пи чес кого исследования, повтор-
ного цитологического исследования и тестирования на ВПЧ. Ре-
комендации включают разделы, посвященные как общей тактике
ведения женщин, так и ведению отдельных групп - подростков,
беременных, женщин в постменопаузе.
Диагностическая тактика при ASC (рис. з и 4)
Если в мазке найдены атипичные клетки плоского эпителия неяс-
ного значения (ASC-US), риск обнаружить при гистологическом
исследовании CIN II, III составляет 10-20%, инвазивный рак -
0,1% [38]. При ASC-US возможны три тактических варианта:
• Немедленная кольпоскопия.
30
ASC-US, выявленная при
цитологическом исследовании
Повторить цитологию
через 4-6 мес.
Негативная >ASC
(----------------
Тест на ДНК ВПЧ
L._______________/
ВПЧ позитивный ВПЧ негативный
(типы высокого риска) (типы высокого риска)
Повторить цитологию
через 4-6 мес. -ч
I
Негативная
Обычный
>ASC
Кольпоскопия +/- Биопсия
Нет CIN/Рака
К Ч
CIN/Рак
Тактика при CIN в
биоптате
скрининг
ВПЧ негативный
или неизвестный
ВПЧ позитивный
(типы высокого риска)
Повторить
цитологию
через 12 мес.
Цитология
через 6-12 мес. или ВПЧ
ДНК-тест через 12 мес.
>ASC или ВПЧ(+)
Повторить
цитологию
Негативные -> Обычный скрининг
Рис ~ Тактика ведения пациенток при ASC-US. Цит. по: Wright ТС etal. 2001 consensus guidelines for the manage-
ment of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-29.
Кольпоскопия
+/- Биопсия
CIN
Поражение
(любой степени)
не обнаружено
Тактика при CIN в
биоптате
Без
/-------------------\
Ревизия материала
ч___________________/
I
Изменение
изменений
Цитология
через 6 и 12 мес. или
ВПЧ ДНК-тест
через 12 мес.
диагноза
Тактика в
соответствии с
диагнозом
Рис Тактика ведения пациенток при ASC-H. Цит. по:
Wright ТС et al. 2001 consensus guidelines for the manage-
ment of women with cervical cytological abnormalities. JAMA
2002;287:2120-29.
• Повторное цитологическое исследование с интервалом
4-6 мес. В случае повторного позитивного мазка (>ASC-US)
пациентка направляется на кольпоскопическое исследование;
при получении двух последовательных негативных мазков -
возвращается к обычному режиму скрининга.
• ВПЧ-тестирование на типы высокого канцерогенного риска.
Этот вариант особенно удобен и экономичен при использова-
нии жидкостной цитологии и возможности ВПЧ-тестирова-
ния из остаточной жидкости, что не требует повторного визи-
та пациентки. Все женщины с ASC-US и позитивным ВПЧ-тес-
том должны быть направлены на кольпоскопию. При негатив-
ном ВПЧ-тесте через 12 мес. необходимо повторить цитологи-
ческое исследование.
У пациенток с ASC-US в менопаузе, с клиническим и/цитологи-
ческими признаками атрофии и отсутствием противопоказаний к
терапии эстрогенами перед повторным цитологическим исследо-
ванием рекомендуется проведение курса интравагинальной тера-
пии эстрогенами.
Тактика ведения беременных женщин с ASC-US аналогична та-
ковой у небеременных.
Атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исклю-
чить HSIL (ASC-H), «скрывают» 40% гистологических CIN II, III,
поэтому алгоритм предполагает немедленное кольпоскопическое
исследование [92]. Если при этом поражение не обнаружено, не-
обходим пересмотр всех материалов (цитологических, гистологи-
32
ческих препаратов, кольпоскопических данных). При изменении
диагноза дальнейшая тактика ведения соответствует этому диаг-
нозу. Если же интерпретация материалов остается без изменений,
допустимо наблюдение с цитологическим контролем через 6 и
12 мес. или ВПП-тестирование через 12 мес.
Диагностическая тактика при LSIL (рис. 5)
От 2 до 8% всех мазков в цервикальных скрининговых програм-
мах интерпретируются как плоскоклеточные интраэпителиаль-
ные поражения низкой степени тяжести (LSIL) [56, 98].
Первичное ВПЧ-тестирование нецелесообразно при LSIL, по-
скольку этот тест позитивен более чем у 80% пациенток с этой па-
тологией [27].
Цервикальная цитология недостаточно чувствительна для точ-
ного определения стадии цервикальной интраэпителиальной нео-
плазии, от 15 до 30% пациенток с цитологическим диагнозом
LSIL могул иметь CIN II, III в биоптате [57, 65]. Поэтому в качест-
ве первой диагностической ступени при цитологическом диагно-
зе LSIL предлагается кольпоскопическое исследование. Получе-
ние эндоцервикального образца (цервикальный кюретаж) необя-
зательно в случае удовлетворительной кольпоскопии и визуализа-
Кольпоскопия +/- Биопсия
(при неудовлетворительной кольпоскопии1
+ эндоцервикальный образец)
CIN/Рак
не обнаружены
CIN/Рак
Цитология
через 6 и 12 мес.
или ВПЧ ДНК-тест
через 12 мес.
ч__________________>
Тактика при CIN/раке
в биоптате
>ASC или ВПЧ(+)
Негативные
Повторная
Обычный
кольпоскопия
скрининг
1 Зона трансформации и
края поражения не ви-
зуализируются или визу-
ализируются не полно-
стью.
Рис. 5. Тактика ведения пациенток при LSIL. Цит. по:
Wrignt ТС et al. 2001 consensus guidelines for the manage-
ment of women with cervical cytological abnormalities. JAMA
2002;287:2120-29.
33
ции поражения, при отсутствии же кольпоскопических призна-
ков поражения или при неудовлетворительной кольпоскопии
предпочтительно получить цервикальный материал с помощью
цервикальной щетки или кюретажа.
У подростков с LSIL возможны три диагностические опции:
первоначальное кольпоскопическое исследование или повторная
цитология через 6 мес. или ВПЧ-тестирование через 12 мес. При
позитивно»! цитологии или положительном ВПЧ-тесте проводит-
ся кольпоскопия, при негативных результатах - дальнейший цито-
логический контроль.
Диагностическая тактика у беременных женщин с LSIL и HSIL
не имеет отличий и представлена ниже.
У женщин в постменопаузе допустимо не проводить первичное
кольпоскопическое исследование и повторить цервикальную ци-
тологию для направления на кольпоскопию в случае повтора маз-
ка типа >ASC-US или осуществить ВПЧ-тестирование и направить
на кольпоскопик> в случае позитивного результата. При наличии
цитологических и клинических признаков атрофии и отсутствии
противопоказаний к терапии эстрогенами перед повторным ци-
тологическим исследованием рекомендуется проведение курса
интравагиналыюй терапии эстрогенами.
Диагностическая тактика при HSIL (рис. 6)
Цитологический диагноз плоскоклеточного интраэпителиально-
го поражения высокой степени тяжести находит гистологическое
подтверждение (CIN II, III) в 70-75% случаев, у 1-2% женщин мо-
жет иметь место инвазивная карцинома [61, 67]. Поэтому коль-
поскопическое исследование с получением эндоцервикального
образца - это обязательный подход при ведении пациенток
с HSIL. Повторное цитологическое исследование или ВПЧ-тести-
рование для пациенток с HSIL не может быть допустимым альтер-
нативным вариантом.
Если при кольпоскопии поражение не визуализируется, а реви-
зия цитологического препарата подтверждает диагноз HSIL,
а также при неудовлетворительной кольпоскопии необходимо вы-
полнить диагностическую эксцизию.
У женщин с цитологическим диагнозом HSIL и кольпоскопи-
ческими признаками HSIL допустимо сразу выполнить диагности-
ческую процедуру эксцизии. Этот подход «Увидел - лечи» наибо-
лее применим к женщинам старшего возраста, для которых небла-
гоприятное влияние эксцизии на детородную функцию не являет-
ся актуальным вопросом.
У беременных с HSIL кольпоскопическое исследование должно
проводиться опытным специалистом, знакомым с изменениями
шейки матки во время беременности. В случае неудовлетворитель-
ной кольпоскопии рекомендуется ее повторить через 6-12 нед.
34
Кольпоскопия +/- Биопсия
(с эндоцервикальным образцом)
«Если видишь -
лечи»
Удовлетворительная
Неудовлетворительная
кольпоскопия
кольпоскопия1
CIN 11,111
CIN отсутствует
или только CIN I
Тактика при CIN 11,111
в биоптате
Ревизия материала
Без Изменение
изменении
диагноза
Диагностическая
эксцизия
Тактика
в соответствии
с диагнозом
1 Зона трансформации и края поражения
не визуализируются или визуализируются
не полностью.
Рис. 6 Тактика ведения пациенток при HSIL. Цит. по:
Wright ТС et al. 2001 consensus guidelines for the manage-
ment of women with cervical cytological abnormalities. JAMA
2002,287:2120-29.
При подозрении на HSIL или инвазивный рак выполняется био-
псия, однако получение эндоцервикального образца недопустимо
ввиду опасности травмы плодного яйца. Диагностическая эксци-
зия показана только при подозрении на инвазивный рак. При от-
сутствии инвазивного заболевания проводится дальнейший коль-
поскопический и цитологический контроль. Лечебные мероприя-
тия при отсутствии инвазивного рака у беременной неприемле-
мы, поскольку риск прогрессии заболевания до инвазии во время
беременности незначителен и, более того, существует потенци-
альная вероятность регрессии заболевания после родов. Цитоло-
гическое и кольпоскопическое исследования рекомендуются
не ранее чем через б нед. после родов.
Диагностическая тактика при AGC (см. рис. 7)
Атипичные железистые клетки (AGC) связаны с более существен-
ным риском цервикальной неоплазии, чем ASC-US или LSIL.
По данным разных авторов, при гистологическом исследовании
в 9-54% случаев выявляется CIN, в 0-8% - AIS и 1-9% - инвазив-
35
w
О)
Все категории
(исключая атипичные
эндометриальные
клетки)
Кольпоскопия + Биопсия + Эндоцервикальный образец
Эндометриальный образец (>35 лет или при
аномальном вагинальном кровотечении)
Атипичные
эндометриальные
клетки
Эндометриальный
образец
CIN или AIS
Поражение не обнаружено
Тактика при CIN
или AIS в биоптате
Первичная
цитология
AGC-NOS
Первичная цитология
AGC “favor neoplasia”
или AIS
Диагностическая
эксцизия
(предпочтительно
скальпелем)
Повторить цитологию
4 раза с интервалом
4-6 мес.
ASC или LSIL
HSILnnnAGC
Повторить цитологию
Диагностическая
эксцизия
Рис. 7. Тактика ведения пациенток при AGC. Цит. по: Wright ТС et al. 2001 consensus guidelines for the management of
women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002,287:2120-29.
ная карцинома. Особенно значителен риск преинвазивной и ин-
вазивной патологии при цитологическом диагнозе «атипичные
железистые клетки, похожие на неопластичные» (AGC, favor neo-
plasia) [85, 108].
Кольпоскопическое исследование с получением эндоцерви-
кал ьн о го материала рекомендуется для женщин с любыми призна-
ками атипии железистых клеток (AGC), за исключением атипич-
ных эндометриальных клеток, которые требуют получения эндо-
метриального образца. Биопсия эндометрия необходима также
женщинам cAGC старше 35 лет или при наличии неясных ваги-
нальных кровотечений.
Кольпоскопическое исследование с биопсией эндометрия по-
казано женщинам с AIS.
При отсутствии неоплазии у женщин с неопределенными ати-
пичными железистыми клетками (AGC-NOS) в первичном мазке
наблюдение осуществляется с помощью цитологического тести-
рования с интервалами 4-6 мес., пока не будет получено четыре
последовательных негативных мазка.
Если при кольпоскопии у женщин с «атипичными железисты-
ми клетками, похожими на неопластичные» (AGG, favor neoplasia)
или AIS не удается идентифицировать поражение, то необходимо
провести диагностическую эксцизию.
В настоящее время нет достаточных данных для оценки роли
ВПЧ-тестирования в ведении женщин с AGC и AIS.
Тактика ведения пациенток с гистологически
подтвержденной цервикальной интраэпителиальной
неоплазией
(Согласно рекомендациям ВОЗ, при велении пациенток с гистоло-
гически подтвержденным цервикальным поражением использует-
ся CIN-терминология [103].
Тактика ведения женщин с CIN I в биоптате
Естественная история развития GIN I характеризуется высоким
уровнем спонтанной регрессии и низким уровнем прогрессирова-
ния этих поражений [79]. Вместе с тем в настоящее время не су-
ществует методов, позволяющих прогнозировать дальнейшее те-
чение GIN I. Кроме того, поскольку прицельная биопсия предо-
ставляет в распоряжение гистолога ограниченный цервикальный
образец, существует риск пропустить GIN II, III. Поэтому алго-
ритм ведения пациенток с GIN I четко не определен. Существует
два тактических варианта, выбор которых основан на предпочте-
ниях пациента и клинициста:
1. Лечение CIN I методами криотерапии, лазерной аблации или
петлевой электрохирургической эксцизии. Перед аблацией необ-
37
Женщины 25-64 лет
ВПЧ ДНК-тест
Отрицательный
Положительный
I
Тестирование на ВПЧ ДНК
через 5 лет
_________________________/
,-------------------------.
Цитологическое
исследование
<_________________________>
Норма
или ASC-US
>AS-US
---------------------------\
ВПЧ ДНК-тест и цитология
через 6-12 мес.
<_______-__________________J
Кольпоскопия
Цитология - норма
ВПЧ-тест «-»
Цитология >LSIL
ВПЧ-тест «+», цитология <LSIL
ВПЧ-тест «-», цитология - AS-US
V
Тестирование на ВПЧ
ДНК через 5 лет
<___________________>
/-------------\
Кольпоскопия
<_____________>
ВПЧ ДНК-тест и цитология
через 6-12 мес.
<__________________________/
Рис 8. Алгоритм первичного скрининга с применением
теста на ВПЧ. Цит. по: Cuzick J. Role of HPV testing in clinical
practice. Virus Res 2002;89:263-9.
ходи mo получить эндоцервикальный образец. В случае неудовлет-
ворительной кольпоскопии или рецидива CIN I после аблации
предпочтительны методы эксцизии.
2. Наблюдение с цитологическим контролем через 6 и 12 мес.
или ВПЧ-тестированием через 12 мес. После двух негативных ци-
тологических результатов или негативного результата ВПЧ-тести-
рования рекомендуется возвращение к ежегодном)’ скринингу,
в случае повторной цитологии, соответствующей >ASC-LS, или
положительного ВПЧ-тестирования - направление на кольпоско-
пию. Возможна комбинация повторного цитологического иссле-
дования и кольпоскопии через 12 мес.
Если CIN I персистирует в течение 12-18 мес., рекомендуется
лечение методами аблации или эксцизии, поскольку7 вероятность
его регрессии минимальна.
38
Тактика ведения женщин с CIN II. Ill в биоптате
CIN II, III чаще персистируют и прогрессируют, чем регрессиру-
ют, поэтому всегда необходимо проводить их лечение. При удов-
летворительной кольпоскопии допустимы такие процедуры, как
эксцизия или аблация.
Для лечения CIN II, III бесспорное преимущество имеют мето-
ды эксцизии, поскольку позволяют удалить ткань шейки на конт-
ролируемую глубину (в отличие от криоаблации), а главное - по-
зволяют провести гистологическое исследование всего удаленно-
го образца, т.е. выполнить расширенную биопсию и исключить
инвазивный рак. У молодых нерожавших женщин объем удаляе-
мой ткани должен быть, по возможности, минимальным.
Деструктивные процедуры (лазерная вапоризация, криоабла-
ция) могут быть проведены у женщин, планирующих беремен-
ность, у которых поражение имеет небольшие размеры, располо-
жено на эктоцервиксе и полностью визуализируется при кольпо-
скопии.
В случае неудовлетворительной кольпоскопии или рецидива по-
сле аблации CIN II, III должны лечиться только методами эксцизии.
Для наблюдения после лечения используются:
• Цитологическое исследование или его комбинация с кольпо-
скопией с интервалами 4-6 мес., пока не будет получено не ме-
нее трех негативных цитологических результатов, после чего
рекомендуется ежегодный цитологический контроль. Во вре-
мя цитологического наблюдения критерием для направления
на кольпоскопию является результат цитологического иссле-
дования, соответствующий > ASC-US.
• ВПЧ-тестирование, которое выполняется не ранее чем через
6 мес. после лечения. При позитивном ВПЧ-тесте рекоменду-
ется кольпоскопия, при негативном - наблюдение с ежегод-
ным цитологическим исследованием. Повторное лечение
только на основании ВПЧ-позитивного теста не показано.
Если CIN диагностируется в краях иссеченного препарата или
в образце, полученном из цервикального канала во время проце-
дуры эксцизии, через 4-6 мес. показано кольпоскопическое иссле-
дование и получение эндоцервикального образца. В случае реци-
дива поражения допустима повторная диагностическая процедура
эксцизии, в отдельных случаях - гистерэктомия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО СКРИНИНГУ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Все существующие руководства по профилактике РШМ содержат
практические рекомендации, касающиеся выделения целевых
групп для скрининга, интервалов при его проведении, а также
стратегий в отношении специальных групп пациентов. Существу-
ют определенные различия в подходах к скринингу в разных стра-
39
нах мира. Например, рекомендации США предписывают начи-
нать скрининг раньше и проводить тестирование с меньшими ин-
тервалами, чем рекомендации ВОЗ или европейских стран [46,
99, 103]. Даже в Европе целевые возрастные группы для участия
в программах скрининга существенно отличаются [46]. Большин-
ство рекомендаций подчеркивает необходимость адекватного
обеспечения ресурсами и необходимость системы внешнего конт-
роля качества скрининговых программ.
Существующие в России нормативные документы также не да-
ют однозначных ответов на вопросы, касающиеся времени начала
скрининга РШМ и временного интервала между тестами. Так,
Приказ М3 СССР №1253 от 30.12.76 г. предписывает начинать
скрининг с 18 лет, Приказ М3 РФ №50 от 10.02.2003 г. - с ЗОлет,
а Приказ М3 РФ №103 от 2002 г. о проведении целевой диспансе-
ризации в Москве - с 35 лет. На практике в России проводится оп-
портунистический (добровольный или при возможности) скри-
нинг, в котором участвует 14-30% женского населения, а межск-
рининговый интервал варьирует от 1 до 5 лет. Проблемы стандар-
тизации скрининговых программ (контроль над надлежащим вы-
полнением цитологических исследований, ВПЧ-тестирования,
кольпоскопий), а также недостаточного обеспечения ресурсами
являются актуальными [17].
Ниже суммированы основные практические рекомендации, ка-
сающиеся организации скрининга рака шейки матки (по данным
разных авторов).
Стартовый возраст для начала скрининга:
• С 25 лет [32,46].
• С 21 года или в течение 3 лет после начала половой жизни [88,
99].
• С 18 лет, из-за высокой степени сексуальной активности
в этом возрасте [99].
• С 30 лет для новых программ (основанных на ВПЧ-тестирова-
нии); с 25 лет для существующих программ (классическое ци-
тологическое исследование) [103].
Однако нет убедительных научных доказательств, определяю-
щих оптимальный возраст для начала скрининга [46].
Возраст, в котором нецелесообразно продолжать скрининг:
• С 60 лет [32].
• С 65 лет, при условии, что ранее проводился адекватный скри-
нинг, его результаты отрицательны и женщина не относится к
группе риска [99].
• С 70 лет, при условии, что имеется не менее трех документиро-
ванных последовательных удовлетворительных отрицательных
цитологических результатов и не было позитивных результатов
теста за последние 10 лет. Между тем, рекомендуется продолже-
ние тестирования женщин старших возрастных групп в рамках
скрининговых программ, если ранее они не подвергались обсле-
40
дованию или если нет информации о результатах ранее прове-
денных тестов [88]. Пациентки старше 70 лет с позитивным ре-
зультатом теста на ДНК ВПЧ должны продолжать тестирование
в рамках скрининговой программы с интервалами, рекомендо-
ванными врачом, у которого они наблюдаются [88].
• С 65 лет, при условии отрицательных результатов двух преды-
дущих мазков [103].
• Нет определенного возраста окончания скрининга [46].
Интервалы при проведении скрининга:
• Каждые 3-5 лет [32].
• Не реже 1 раза в 3 года [99].
• Ежегодно, если скрининг базируется на исследовании класси-
ческих цервикальных мазков, или каждые 2 года, если основа
скрининга - жидкостное цитологическое исследование. Интер-
вал может быть увеличен до 2-3 лет, если речь идет о пациент-
ках старше 30 лет, при учете результатов предшествующего ци-
тологического исследования и факторов риска [99]. Данная ре-
комендация основана на низкой чувствительности цитологи-
ческого исследования. К факторам риска, обусловливающим
ежегодное исследование, Американское общество акушеров
и гинекологов относит анамнестическое указание на церви-
кальную неоплазию, инфекцию ВПЧ или инфекции, передаю-
щиеся преимущественно половым путем, сексуальное поведе-
ние высокого риска, а также дополнительные факторы риска,
которые могут оптимизировать стратегию скрининга. Допол-
нительные факторы риска включают: воздействие на пациент-
ку диэтил стильбэстрола во время внутриутробного развития,
ВИЧ-позитивный статус, иммунодефицитное состояние после
трансплантации органов, проводимой химиотерапии или сис-
темной кортикостероидной терапии [88].
• Каждые 5 лет у женщин старше 50 лет и каждые 3 года у жен-
щин в возрасте 25-49 лет при наличии ресурсов.
• Согласно некоторым источникам, ежегодный скрининг не ре-
комендуется в любом возрасте [103].
Специальные группы для проведения скрининга
Женщины, перенесшие гистерэктомию
• Рутинное цитологическое тестирование не рекомендовано
женщинам с тотальной гистерэктомией по поводу доброка-
чественных заболеваний матки; необходимо документальное
подтверждение проведенного вмешательства [88, 99].
- Женщины с субтотальной гистерэктомией должны продол-
жать участвовать в скрининге [91].
• Скрининг должен продолжаться и после гистерэктомии в слу-
чае, если вмешательство проводилось по поводу инвазивного
цервикального рака, хотя имеются лишь ограниченные дан-
41
ные об эффективности подобного скрининга [88, 99]. Наблю-
дение этой группы женщин целесообразно проводить в специ-
ализированных онкологических учреждениях.
- Пациентки с указанием на CIN II, III в анамнезе или при усло-
вии, что нельзя документировать отсутствие этой патологии
до проведения гистерэктомии. В этом случае скрининг должен
проводиться до тех пор, пока не будут получены три последова-
тельных негативных результата (документированных и техни-
чески удовлетворительных). При этом не должно быть зарегис-
трировано позитивных тестов за предшествующие 10 лет [88].
Другие специальные группы, которым показан скрининг
- Женщины, имеющие в анамнезе рак шейки матки, лица с им-
мунодефицитными состояниями (в том числе ВИЧ-позитив-
ные) должны продолжать участие в скрининговых програм-
мах, пока это позволяет состояние их здоровья [32, 46, 88].
• Женщины в возрасте 25-65 лет, которым никогда не проводи-
лось цитологическое исследование или проводилось более
3 лет назад (в соответствии с национальным стандартом) [103].
• Женщины с кровотечениями в репродуктивном периоде, кро-
вотечениями после наступления менопаузы, посткоитальны-
ми кровотечениями [32, 46, 103].
• При выявлении любых изменений на шейке матки показано
цитологическое исследование [32, 103].
• Беременным женщинам, не принимавшим участие в скринин-
говом обследовании, цитологическое исследование необходи-
мо проводить при постановке на учет по беременности, а да-
лее согласно рекомендациям.
• Женщинам с эктопией шейки матки без признаков CIN пока-
зан рутинный скрининг, поскольку данное состояние является
физиологическим и лечения не требует.
• При выявлении симптомов генитальных инфекций (изъязвле-
ния, бели, гиперемия и др.) показано обследование на ИППП.
Дополнительные рекомендации
• Исследование, проведенное в возрасте 35-64 лет, более эф-
фективно, чем исследование, проведенное в возрасте 20 лет.
Нет дополнительных преимуществ, если скрининг начинает-
ся в 20, а не в 25 лет [46].
• Если тестирование может быть проведено однократно в тече-
ние жизни, предпочтительнее, чтобы оно было проведено
между 35-45 годами [103].
Основываясь на опыте различных стран по организации скри-
нинга РШМ, предлагаются следующие рекомендации для прове-
дения профилактических программ в России:
42
Возраст начала скрининга
Возраст, в котором неце-
лесообразно продолжать
скрининг
Интервалы при проведе-
нии скрининга
Специальные группы
пациенток
25 лет
65 лет
Каждые 3 года у женщин
моложе 50 лет и каждые 5 лет
у женщин в возрасте
50-65 лет
• женщины с тотальной
гистерэктомией по поводу
доброкачественных
заболеваний матки;
женщины с субтотальной
гистерэктомией;
• женщины с гистерэктомией
по поводу инвазивного
цервикального рака;
• женщины с указанием на
CIN II, III в анамнезе
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРВИЧНОЙ
ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ.
ПЕРСПЕКТИВЫ ВАКЦИНАЦИИ
Доказательство того, что РШМ является последствием ВПЧ-ин-
фекции, поставило его в ряд заболеваний, потенциально предот-
вратимых с помощью вакцинации. Это потребовало создания про-
филактических вакцин против штаммов папилломавируса, кото-
рые наиболее часто ассоциируются с развитием новообразова-
ния, в первую очередь против типов 16 и 18, доминирующих
во всех регионах мира. Такие вакцины были созданы, причем ис-
пользовались наиболее иммуногенные вирусные белки, получен-
ные генно-инженерным способом, превращающиеся на основе са-
мосборки в вирусоподобные частицы, не содержащие ДНК,
т.е. не способные сами вызвать инфекционный процесс [52,
53, 63].
На основе данных о роли разных типов ВПЧ в этиологии рака
шейки матки было показано, что двухвалентная вакцина (против
типов 16 и 18) способна предотвратить, по крайней мере, 70,7%
всех случаев заболевания [32]. Тетравалентная вакцина (против
типов 16, 18, 31 и 45) сможет предотвратить около 80% рака.
Включение в вакцину большего числа типов даст очень неболь-
шой рост эффективности при значительном увеличении ее стои-
мости.
Две кандидатаые вакцины показали многообещающие результа-
ты в больших рандомизированных плацебо-контролируемых
43
двойных слепых исследованиях с участием девушек-подростков
и молодых женщин.
В частности, комбинированный анализ результатов исследова-
ния и последующего 4-летнего наблюдения показал:
• 94,7% эффективность в предотвращении инфицирования;
• 96,0% эффективность в отношении цервикальной инфекции,
персистирующей на протяжении как минимум 6 мес.;
• 100% эффективность в отношении цервикальной инфекции,
персистирующей на протяжении как минимум 12 мес.;
• 95,7% эффективность в отношении развития цитологических
нарушений;
• 100% защита от развития всех степеней CIN.
Дополнительно было показано, что вакцина обеспечивает пе-
рекрестную защиту у 40,6% вакцинированных в отношении лю-
бых цитологических нарушений, вызванных другими онкогенны-
ми типами вируса.
Серопротективный уровень антител против ВПЧ-16 и ВПЧ-18
(IgG, определяемый серологически) достигался у 100% вакцини-
рованных и наблюдался через 18 мес. после введения последней
дозы вакцины.
Максимальная выраженность иммунного ответа отмечалась
сразу по завершении курса вакцинации. Антитела сохранялись
на протяжении 4,5 лет последующего наблюдения после введения
первой дозы. Кроме того, доказана нейтрализующая способность
вырабатываемых антител.
У женщин, изначально серопозитивных в отношении ВПЧ-16
и/или ВПЧ-18, вакцина вызывала выработку такого же уровня ан-
тител, как у исходно серонегативных женщин, при этом титр ан-
тител был значительно выше, чем вырабатываемый после перене-
сенной инфекции [53]. Таким образом, можно сделать вывод
об отсутствии необходимости проведения ВПЧ-теста у женщин
перед вакцинацией.
В I и II фазах клинических исследований проводилось сравне-
ние действия вакцины HPV-16/ 18 LI VLP AS04, содержащей соли
алюминия и адъювантную систему AS04 (500 мкг гидроокиси алю-
миния и 50 мкг монофосфорила-липида А). Показано, что
AS04 вызывает более длительный иммунный ответ, превосходя-
щий таковой при использовании солей алюминия. Титр антител
при применении AS04 был минимум в 2 раза выше на протяже-
нии всего исследования (в течение 4 лет после введения первой
дозы), а количество В-лимфоцитов памяти увеличилось прибли-
зительно в 2 раза (на протяжении 2 лет после введения первой
дозы). Таким образом, можно ожидать более длительного сохра-
нения иммунитета к HPV-16/18 LI VLP AS04 улиц, получивших
вакцину, содержащую адъювантную систему AS04. Вопрос о необ-
ходимости ревакцинации будет решен по мере накопления на-
блюдений за вакцинированными лицами.
44
В отдельном клиническом исследовании было показано, что се-
рологический ответ на введение двухвалентной вакцины был
в 2 раза выше у девочек 10-14 лет, чем у женщин 15-25 лет, что
указывает на целесообразность прививок в более раннем возрасте
[46].
Основываясь на результатах проведенных клинических иссле-
дований, две вакцины против вируса папилломы человека поданы
на регистрацию в США. странах Европейского Союза и России -
вакцина против ВПЧ типов 6/11/16/18 (Gardasil, MSD) и вакци-
на против ВПЧ типов 16/18, содержащая адъювант AS04 (Cerva-
rix, GSK).
Несмотря на положительные результаты клинических исследо-
ваний вакцин, необходимы дальнейшие разработки, целями кото-
рых являются:
I. Получение дополнительных доказательств снижения заболева-
емости CIN, поскольку опубликованных данных недостаточно [49].
2. Изучение возможности создания коллективного иммунитета
в отношении онкогенных типов ВПЧ, а также решения вопроса о
целесообразности вакцинации мужчин (пока исследования пока-
зывают, что это экономически не оправдано) [97].
3. Изучение степени замещения вакцинных типов вируса други-
ми высокоонкогенными типами.
4. Более надежное подтверждение формирования протектив-
ной защиты в отношении других онкогенных типов ВПЧ и реше-
ния вопроса о целесообразности разработки мультивалентных
вакцин против других онкогенных типов ВПЧ.
5. Изучение экономической эффективности программ массо-
вой иммунизации против ВПЧ.
6. Определение наиболее приемлемого возраста для вакцина-
ции подростков в России (возможно, таким возрастом является
10-14 лет, когда отсутствует существенная «прививочная нагруз-
ка», имеется минимальный риск предшествующего инфицирова-
ния ВПЧ и максимально высока иммуногенность вакцины).
Полученные и накапливаемые в настоящее время данные по-
зволяют рассматривать вакцинацию как вполне реальный путь
борьбы с раком шейки матки. Будучи эффективной мерой преду-
преждения острой и персистирующей инфекции, цитологичес-
ких изменений, а также CIN. вакцинация способна существенно
снизить заболеваемость РШМ. Поскольку в России от этого забо-
левания каждые 90 минут умирает одна женщина, внедрение вак-
цинации позволит сократить ежегодное число заболевших более
чем на 10 000 человек [50].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В заключение следует отметить, что хотя рак шейки матки являет-
ся опухолью визуальной локализации, тем не менее, отмечаются
45
его высокая частота, инвалидизация излеченных больных, а так-
же значительная летальность. Для предотвращения возникнове-
ния РШМ большое значение имеет выявление и ликвидация пред-
раковых состояний.
Скрининговые программы, направленные на выявление РШМ,
могут значительно снизить заболеваемость и смертность от этого
заболевания. Эффективные программы, нацеленные на соответ-
ствующие группы населения и использующие чувствительные
и специфичные скрининговые тесты, способны обеспечить адек-
ватное наблюдение за женщинами с сомнительными или позитив-
ными результатами. Однако все тесты, которые доступны в насто-
ящее время (цитологическое исследование в классическом вари-
анте или с использованием новых технологий, выявление ДНК
ВПЧ), имеют определенные ограничения и требуют привлечения
значительных ресурсов. Самая эффективная скрининговая про-
грамма не может искоренить инфекцию ВПЧ, которая остается
основной причиной развития рака шейки матки.
Именно поэтому профилактическая массовая вакцинация про-
тив ВПЧ высокого риска дает обоснованную надежду и может
быть эффективной в борьбе с раком шейки матки в глобальном
масштабе. Между тем, профилактическая вакцинация может
не повлиять на заболеваемость РШМ в поколении женщин, уже
инфицированных ВПЧ и имеющих цитологические изменения,
для которых единственным профилактическим мероприятием
остается скрининг.
Рекомендации участников рабочей группы
• Признать необходимым возобновление образовательных про-
грамм для женщин, касающихся методов профилактики рака
шейки матки (причины и факторы риска развития рака, зада-
чи и возможности цервикального скрининга, профилактика
ИППП и т.д.), через средства массовой информации.
• Осуществлять широкое информирование врачей-гинеколо-
гов, терапевтов, семейных врачей о современных возможнос-
тях профилактики РШМ.
• Признать, что использование единой унифицированной клас-
сификации цервикальных цитологических поражений спо-
собствует продвижению программы профилактики РШМ.
• Принять окончательный вариант Терминологической систе-
мы Бетесда (ТБС) на русском языке (перевод и сокращения).
• Разработать протокол цитологического заключения на осно-
ве ТБС для представления результатов цитологического ис-
следования клиницистам, что позволит обеспечить преемст-
венность этапов скрининга.
• Болес широко использовать жидкостную цитологию в практи-
ке скрининга.
46
• Рекомендовать использование визуального метода как скри-
нингового теста в регионах, где новые технологии являются
недоступ н ым и.
• Рекомендовать проведение тестирования на онкогенные ти-
пы ВПЧ с использованием валидированных систем при обна-
ружении у пациентки ASC-US, а также для контроля терапии
CIN II, III.
• Оценить возможность использования валидированных
ВПЧ-тестов в первичном скрининге РШМ.
• Рассматривать вакцинацию против ВПЧ в качестве эффектив-
ного способа первичной профилактики РШМ у женщин.
• Считать целесообразными дальнейшие исследования вакци-
ны против ВПЧ у женщин различных возрастных групп.
• Разработать проект по включению вакцины в государствен-
ные программы вакцинации населения.
ГЛОССАРИИ
AGG
AGC «f avor neoplasia»
ASC
ASC-l’S
ASC-H
CIN I, II, III
CIS
HSIL
I SIL
Атипичные железистые клетки
Атипичные железистые клетки, похожие
на неопластичные
Атипичные клетки плоского эпителия
Атипичные клетки плоского эпителия неяс-
ного значения
Атипичные клетки плоского эпителия, не по-
зволяющие исключить HSIL
Цервикальная интраэпителиальная неопла-
зия I, II или III степени
Карцинома in situ
Высокая степень плоскоклеточного интраэ-
пителиального поражения
Низкая степень плоскоклеточного интраэпи-
телиального поражения
ВПЧ
ВПЧ ДНК-тест
Диагностическая
эксцизия
Кольпоскопия +/-
Биопсия
Н еуд (> вл етв< > р итс л ьн ая
кольпоскопия
Ревизия материала
Вирус папилломы человека
Тестирование на типы высокого канцероген-
ного риска
Получение образца из зоны трансформа-
ции и цервикального канала путем конизации
скальпелем, лазерной конизации, петлевой
электрохирургической эксцизии, петлевой
электрохирургической конизации
Визуальная идентификация поражения
и выполнение биопсии из наиболее подозри-
тельного участка
Зона трансформации и края поражения
не визуализируются или визуализируются
не полностью
Пересмотр цитологических/гистологичес-
ких/кольпоскопических данных опытным эк-
Эндометриальный
образец
спертом
Получение материала эндометрия
для гистологического исследования путем
биопсии или кюретажа
Эндоцервикальный образец Получение материала из цервикально-
го канала для гистологического иссле-
дования с помощью кюретки или для
цитологического исследования с помо-
щью цервикальной щетки
48
ЛИТЕРАТУРА
1. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафронникова Н.Р. ПВИ у здоровых
женщин Санкт-Петербурга // Вопросы онкол. - 2000. - Т. 6. - N°2. -
С. 175-179.
2. Башмакова М.А., Савичева А.М. Вирусы папилломы человека
и их роль в образовании опухолей. - Москва: Медицинская книга, Н.Нов-
город: НГМА, 1999. - 16 с.
3. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и пато-
логия шейки матки // Гинекология. - 2001. - Т. 3. - №3. - С. 77-81.
4. Киселев В.И., Ашрафян Л.А. и др. Этиологическая роль вируса папил-
ломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенети-
ческие механизмы, возможности терапии и профилактики // Гинеколо-
гия. - 2004. - Т. 6. - №4. - С. 174-180.
5. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы че-
ловека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические
механизмы // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2. - № 4. - С. 31-38.
6. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Современная онкология. - 2001. -
Т. 2. - №2. - С. 2-4.
7. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папиломавирусная инфек-
ция и рак шейки матки. - Томск: Изд-во НТЛ, 2002. - 100 с.
8. Кулаков В.И., Аполихина И.А., Прилепская В.Н., СухихГ. Т. Современные
подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий жен-
щин и их значение для скрининга рака шейки матки // Гинекология. -
2000.-Т. 1.-№2.-С. 4-8.
9. Максимов С.Я., Савичева А.М., Башмакова М.А. и др. Роль опухоль-ассо-
циированных типов папилломавирусной инфекции гениталий в генезе
фоновых заболеваний эктоцервикса, дисплазии и преинвазивного рака
шейки матки // Вопросы онкологии. - 1999. - Т. 45. - №6. - С. 267-269.
10. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наруж-
ных половых органов у женщин. - . М.: МИА, 2002. - 303 с.
11. Минкина Т.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. - М.:
Аэрограф-медиа, 2001. - 200 с.
12. Новик В.Н. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скри-
нинг // Практ. онкология. - 2002. - Т. 3. - №3. - С. 156-162.
13. Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. Инфекции, передаваемые
половым путем, и экзоцервикс. - М., 2002. - 200 с.
14. Новикова Е.Г и др. Органосохраняющее и функционально-щадящее
лечение при раке шейки матки // Вопросы онкологии. - 2006. - Т. 52. -
№1.-С. 78-82.
15. Йодистое Ю.И. Дисплазии шейки матки: Автореф. дис. ... докт. мед.
наук. - 2005.
49
16. Полонская Н.Ю., Юрасова И.В., Сокольская Т.Ю. Преимущества и эф-
фективность стандартизации цитологических исследований в гинеколо-
гии / Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - №11. - С. 47-50.
17. Прилепская В.Н., Кондриков H.IL, Бебнева Т.Н. Патология шейки мат-
ки. Диагностические возможности цитологического скрининга // Акуш.
и гинекол. - 1999. - №3. - С. 45-50.
18. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гени-
талий: клиника, диагностика, лечение. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. -
2003.
19. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А.. Федоров А.Л!. и др. Иммунопрофи-
лактика. - М., 2005. - 192 с.
20. Ши тшцы н а Е. В., Бабкин а К. А., Оржесковская Е.А., Сави чева А. М. П ап и л-
ломавирусиая инфекция: факторы риска цервикальной неопластической
прогрессии // Жури, акушерства и женских болезней. - 2004. - Т. LIII. -
№3.-С. 34-41.
21. Шипицына Е.В.У Оржесковская Е.А.У Бабкина К.А. и др. Определение
вирусной нагрузки и статуса ДНК вируса папилломы человека 16 типа ме-
тодом ПЦР в реальном времени // Журнал акушерства и женских болез-
ней. - 2004. - Т. LIII. - №4. - С. 26-32.
22. Шипулин Г.А., Шипулина О.Ю. Разработка и апробация ПЦР-тестов
для проведения скрининговых исследований на наличие папилломави-
русной инфекции и предраковых заболеваний шейки матки. Информаци-
онное письмо №2. - Департамент здравоохранения г. Москвы, ФГУН
«Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, 15 мар-
та 2006.
23. Acladious N., Sutton С., Mandat I), el al. Persistent human papillomavirus
infection and smoking increase risk of failure of treatment of cervical intraep-
ithelial neoplasia (CIN) // Int J Cancer. 2002 Mar; 20:98(3):435-9.
24. ACOG: ACOG Practice Bulletin: clinical management guidelines for
obsteti ician-gynecologists. Number 15, August 2003. Cervical cyl о logy7 screen-
ing (replaces committee opinion 152, March 1995)// Obstet Gynecol
2003;102:417-27.
25. Agnantis N.. Sotiriadis A.. Paraskevaidis E. The current status of HPV DNA
testing // Eui | Gynaecol Oncol. 2003;24:351-6.
26. Arbyn M., Buntinx E, Van Ranst M. et al. Virologic versus cytologic triage
of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of the accuracy to detect
high-grade intraepithelial neoplasia // J Nat Cancer Inst. 2004 Feb;
18;96(4):280-93.
27. ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Human papillomavirus test-
ing for triage of women with cytologic evidence of low - grade squamous
intraepithelial lesions // J Nat Cancer Inst. 2000;926: 397-402
28. ASCUS LSI L Traige Study (ALTS) Group. Results of a randomized trial
on the management of cytology7 interpretations of aty pical squamous cells of
undetermined significance // Am J Obstet Gynecol. 2003 Jun; 188(6):] 383-92
29. Ault K., Friese K., Gissmann L. et al. Recommendations for the Diagnosis
and Treatment of HPV Infections of Female Tract, Recommendations of
European Society of Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology, 2002
(FSIDOG). - P. 1-11. - http://www.csidog.com/pdf_zip/revision_recom-
mandations_%20HPV_2005111 Lpdf last access 25.01.2007.
30. Bekkers R.y Meijer C., Massuger L. et al. Effects of HPV detection in popula-
tion-based screening programmes for cervical cancer; a Dutch moment //
Gynecol Oncol. 2006; Mar;100(3):451-4.
50
31. BoryJ., Cucherousset J., Lorenzato M. etal. Recurrent human papillomavirus
infection detected with the hybrid capture II assay selects women with normal
cervical smears at risk for developing high grade cervical lesions: a longitudi-
nal study of 3,091 women // Int J Cancer. 2002;102(5):519-25
32. Boyle R, AutierR, Bartelink H. el al. European code against cancer and sci-
entific justification: third version (2003) // Ann Oncol 2003: 14:973-1005.
33. Burd E. Human papillomavirus and cervical cancel // Clin Microbiol
Rev 2003:16:1-17.
34. Castle R, Schiffman A/., Burk R. et al. Restricted cross-reactivity of hybrid
capture 2 with nononcogenic human papillomavirus tvpes // Cancer
Epidemiol Biomarkers Preu 2002 Nov; 11(11):! 394-9.
35. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmiticd
Diseases Treatment Guidelines, 2002.
36. Cervical cancer - information for health care professionals htlp://can-
cerweb.ncl.ac.uk/caiicernct/304728.htmI. - Accessed 19June 2006.
37. Clavel C., Cucherousset Lorenzato M. et al. Negative human papillo-
mavirus testing in normal smears selects a population al low’ risk for develop-
ing high-grade cervical lesions // BrJ Cancer. 2004;90(9): 1803-8.
38. Cox/. Editirial: Evaluating the role of HPV testing for women with equiv-
ocal Papanicolaou test findings //JAMA. 1999:281:1645-7.
39. Cuschieri K., Whitley M., Cubie H. Human papillomavirus type specific
DNA and RNA persistence—implications for cervical disease progression and
monitoring //J Med Virol. 2004 May;73(l):65-70.
40. Cuzick J., Mayarand AL, Ronco G. et al. Chapter 10: New dimensions in cer-
vical cancer screening // Vaccine. 2006. - 24 S3. - P. 90-97.
41. Cuzick J., Mayrand M., Ronco G. et al. Chapter 10: New’ dimensions in cer-
vical cancer screening// Vaccine 2006. - 24 S3. - P. 90-97.
42. CuzickJ., Szarewski A., Cubie H. et al. Management of women w ho test pos-
itive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study // I ancet.
2003:362(9399): 1871-1876.
43. Dalslein V. Bory J., Graesslin O. et al. Human papillomavirus testing for
primary' cervical cancer screening. Monsonego J (ed): Emerging issues on
HPV infections: from science to practice. - Basel, Karger, 2006. - P. 103-119.
44. Dalstein V., Riethmuller D., Pretet J. et al. Persistence and load of high-risk
HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitu-
dinal French cohort study/7 Int J Cancer. 2003 Sep; l;106(3):396-403.
45. Davey E., Barratt A., Irwig L. et al. Effect of study design and quality on
unsatisfactory rates, cytology7 classifications, and accuracy in liquid-based ver-
sus conventional cerv ical cytology: a systematic review // I ancet
2006;376:122-132.
46. Dubin G. HPV vaccine Adolescent Study Investigators Network.
Enhanced Immunogenicity of a Candidate Human Papillomavirus (HPV)
16/18 El Virus Like Particle (VLP) Vaccine with Novel AS04 adjuvant in Pre-
teens/Adolescents. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy (1CAAC). - Washington. - December 16-19, 2005.
47. European Cervical Cancer Screening Network. European guidelines for
quality assurance in cervical screening. 2nd draft of 15 December 2003.
48. Franco E., Duarte-Franco E., Ferenczy A. Cervical cancer: epidemiology, pre-
vention and the role of human papillomavirus infection // CMAJ
2001;164:1017-1025.
51
49. Franco E., Harper D. Vaccination against human papillomavirus infec-
tion: a new paradigm in cervical cancer control // Vaccine 2005;23:
2388-2394.
50. GLOBOCAN database. - http://www-dep.iarc.fr/ last access
25.01.2007.
51. Goldie S., GafficinL., Goldhaber-FiebertJ. etal. Cost-effectiveness of Cervical-
cancer Screening in Five Developing Countries // N Engl J Med.
2005;353(20):2158-2168.
52. Harper D., Franco E., Wheeler C. el al. Efficacy of a bivalent LI virus-like
particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types
16 and 18 in young women: a randomised controlled trial // Lancet
2004;364:1757-1765.
53. Harper D., Franco E., Wheeler C. et al. Sustained efficacy' up to 4,5 years of
a bivalent LI virus-like particle vaccine against human papillomavirus types
16 and 18: follow-up from a randomised controlled trial // Lancet
2006;367:1247-1255.
54. Ho G., Bierman R., Beardsley L. et al. Natural history of cervicovaginal
papillomavirus infection in young women // N Engl J Med. 1998;
338:423-428.
55. IARC WHO Press Release 151 LARC confirms efficacy of cervix cancer
screening for women 25-65 in reducing mortality, 03 May 2004.
56. Jones B., Davey D. Quality management in gy necologic cytology using
interlaboratorv comparison // Arch Pathol Lab Med. 2004:1246: 672-681.
57. Jones B., Novis D. Follow-up of abnormal gy necologic cytology: a college
of American pathologists Q-probes study of 16132 cases from 306 laborato-
ries // Arch Pathol Lab Med. 2000;124:665-671.
58. Josefsson A., Magnusson P., YlitaloN. Viral load of human papilloma virus
16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested
case-control study // Lancet. 2000;355(9222):2189-93.
59. Karnon J., Peters J., Platt J. et al. Liquid-based cytology in cervical screen-
ing: an updated rapid and systematic review and economic analysis // Health
Technol Assess 2004;8:№20:l-78.
60. Khan M., Castle P, Lorincz A. et al. The elevated 10-year risk of cervical
precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or
18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice // J
Natl Cancer Inst. 2005;97:1072-9.
61. Kinney IV., Manos M., Hurley L., RansleyJ. Where's the high-grade cervical
neoplasia? // Obstet Gynecol. 1998;91:973-6.
62. Kocjan G., Priollet B., Desair M. et al. BSCC, Bethesda or other?
Terminology’ in cervical cytology European panel discussion // Cytopathology
2005;16:113-9.
63. Koutsky L., Ault K, Wheeler C. et al. A controlled trial of a human papillo-
mavirus type 16 vaccine// N Engl J Med 2002;347:1645-51.
64. Kraus L, Molden T., Holm R. et al. Presence of E6 and E7 mRNA from
human papillomavirus types 16, 18, 31, 33, and 45 in the majority of cervical
carcinomas //J Clin Microbiol. 2006 Apr;44(4): 1310-1307.
65. Lonky N., Sadeghi M., Tsadic G., Petitti D. The clinic significance of the
poor correlation of cervical dysplasia and cervical malignancy with referral
cytologic results // Am J Obstet Gynecol. 1999;181:560-566.
66. Lorincz A. Screening for cervical cancer: new alternatives and research //
Salud Publica Mex. 2003;45; Suppl. 3:376-387.
52
67. Massad L., Collins K, Meyer P. Biopsv correlates of abnormal cervical
cytology classified using the Bethesda System // Gynecol Oncol.
2001:82:516-522.
68. Moberg M., Gustavsson Gyllensten U. Ty pe-specific associations of human
papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ // Ini J
Cancer. 2004; 112(5):854-859.
69. Moberg M., Gustavsson L, Wilander £. et al. High viral loads of human
papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma // Br J Cancer.
2005;92:891-894.
70. Molijn A., Kleter B., Quint Ж, van Doom L.J. Molecular diagnosis of
human papillomavirus (HPV) infections // J Clin Virol. 2005 Mar; 32; Suppl.
1:43-51.
71. Monsonego J. EUROGIN 2006 expert consensus report Innovations in
cervical cancer prevention: Science, practice and actions // Gynecol Oncol.
2006. - Vol. 103, Issue 1. - October 2006. - P 7.
72. MonsonegoJ., Bosch E, Coursaget P. et al. Cervical Cancer Control Priorities
and new directions // Int. J. Cancer. 2004;108:329-333.
73. Moreno V., Bosch E, Munoz N. et al. International Agency foi Research on
Cancer. Multicentric Cervical Cancer Studv Group. Effect of oral contracep-
tives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection:
the IARC multicentric case-control study У Lancet. 2002 Mar;
30;359(9312): 1085-92.
74. Moscicki A., Shiboski S., BroenngJ. et al. The naiural history of human papil-
lomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and
young women // J Pediatr. 1998;132:277-284.
75. Munoz N., Bosch E, Castellsague X. et al. Against which human papillo-
mavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective //
Int. J. Cancer. 2004;111:278-285.
76. Munoz N., Bosch E, de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of
human papillomavirus types associated with cervical cancer // N Engl J Med.
2003;348(6):518-27.
77. Munoz N., Bosch E, Sanjos S. et al. International Agency for Research on
Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classifica-
tion of human papillomavirus types associated with cervical cancer // N Engl
J Med. 2003 Feb; 6;348(6):518-27.
78. NuovoJ., MelnikowJ.. Howell L. New tests for cervical cancer screening //
Am Fam Physician 2001;64:780-6.
79, Ostor A. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical
review // Int J Gynecol Pathol 1993;12:186-92.
80. Paraskevaidis E., Arbyn M., Sotiriadis A. et al. The role of HPV DNA testing
in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the lit-
erature // Cancer Treat Rev. 2004 Apr;30(2):205-l 1.
81. Peto J., Gilham C., Fletcher O., Matthews F. The cervical cancer epidemic
that screening has prevented in the UK // Lancet 2004;364: 249-56.
82. Petry U. A German Project Uses HPV-testingas Primary Screening Test in
the Prevention of Cervical Cancer // HPV Today. 2006:09:7.
83. Quinn M., Babb P., Jones J., Allen E. Effect of screening on incidence of
and mortality from cancer of cervix in England: evaluation based on routinely
collected statistics // BMJ 1999;318:3 April. - Full version only available on
vvvvvv.bnij.com. Accessed 26 June 2006.
84. Quint IV., Pagliusi S., Lelie N. et al. World Health Organization Human
Papillomavirus DNA. International Collaborative Study Grou Results of the
53
first World Health Organization international collaborative study of detection
of human papillomavirus DNA // J Clin Microbiol. 2006 Feb;44(2):571-9.
85. Ronnett B., Manos M.. Ransley J. et al. Atypical glandular cells of undeter-
mined significance (AGUS) // Hum Pathol. 1999;30:816-825.
86. Sankaranarayanan R., Gaffikin L., Jacob M. et al. A critical assessment of
screening methods for cervical neoplasia // Int J Gynecol Obstet.
2005;89:4-12.
87. Sasieni P, Adams J. Effect of screening on cervical cancer mortality in
England and Wales: analvsis of trends with an age period cohort model // BMT
1999;318:1244-5.
88. Saslow D, Runowicz C., Solomon B. et al. American Cancer Society
Guideline for the Early Detection of Cervical Neoplasia and Cancer // CA
Cancer J Clin. 2002:52:342-362.
89. SaslowD., Runowicz C., Solomon D. etal. American Cancer Society guideline
for the early detection of cervical neoplasia and cancer // CA Cancer J Clin.
2002;52:342-62. - http://CJAonline.AmCancerSoc.org. Accessed 19 June 2006.
90. Sellers J. Towards the affordable HPV test // HPV today newsletter 2006 -
№ 8: pp. 4-5: last access 28.01.2007 http: ww.hpvtoday.com / _english/_con-
tents / H PVToday_08.pdf.
91. Sherman M. Future directions in cervical pathology: In: Bosch FX, et al.,
ed. Future Directions in Epidemiologic and Preventive Research on Human
Papillomaviruses and Cancer. JNCI Monographs № 31. Oxford: Oxford
University Press 2003: 80-88. http://jncicancerspectrum.oxfordjournals.org/
cgi/rcprint/jncimono;2003/ 31/72.pdf. Accessed 19 June 2006.
92. Sherman M., Solomon D., Schiffman M. for the ALTS Group. Qualification
of ASCUS. A comparision of equivocal LSIL and equivocal HSIL cervical cytol-
ogy in the ASCUS, LSIL Triage Study // Am J Clin Pathol. 2001;1 16:386-394.
93. Snyders J., Meyer C. The Value of Viral Load in HPV Detection in
Screening // HPV Today 2006;8:8-9.
94. Smjders J., van den Brule A., Meijer C. The clinical relevance of human
papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivi-
ty//J Pathol. 2003;201:1-6.
95. Solomon D., Davey D., Kurman R. et al. The 2001 Bethesda System.
Terminology7 for reporting results of cervical cytology' // JAMA. April 24,
2002;287; 16:2114-18.
96. Syrjenen S., Shabalova L, Petrovichev N. et al. Sexual Habits and Human
Papillomavirus Infection Among Females in Three New Independent States of
the Former Soviet Union // Sexually Transmitted Diseases, September 2003. -
Vol. 30. - №9. - P. 680-684.
97. Taira A., Neukermans C., Sanders G. Evaluation human papillomavirus vac-
cination programs // Em erg Infect Dis 2004:10:1915-23.
98. Takezawa K., Bennett B., Wilkinson E. et al. Squamous intraepithelial
lesions of the cervix in a high-risk population // J Lower Gen Tract Dis.
1998;2; 136-140.
99. US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer.
Recommendations and rationale. AHRG Pub. №03-515A, January 2003.
http:// www.ahrg.gov/clinic / 3rduspstf/cervcan/cervcanrr.htm. Accessed
19 June 2006.
100. Vaccines [edited by] Stanley A. Plotkin, WTalter A. Orenstein. - 4th ed. -
2004.
54
101. Van Du in AL, Snijders P. Schrijnemakers H. Human papillomavirus
16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II III
and viral clearance// Ini J Cancer. 2002:98(4) :590-595.
102. Waggoner S. Cervical cancer// Lancet 2003;361:2217-2225.
103. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer
Control. A guide to essential practice. Geneva: WHO 2006.
http:// www.who.int/ reproductive-health / publications/cei vical_
cancer_gep/text.pdf.
104. Wright T., CoxJ., Alassad L. et al. 2001 consensus guidelines for lhe man-
agement of women with cervical cytological abnormalities// [AMA
2002;287:2120-2129.
105. Wright T., Schiffman AL, Solomon D. et al. Interim guidance lor the use of
human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for
screening // Obstet Gynecol. 2004; 103(2) :304-309.
106. www.info.cancerresearchuk.org/cancersiats/types/cervix/ screen-
ing.
107. Zielinski G., Snijders P, Rozendaal L. et al. The presence of high-risk HPV
combined with specific p53 and pl6INK4a expression patterns points to high-
risk HPV as the main causative agent for adenocarcinoma in situ and adeno-
carcinoma of the cervix // [ Pathol. 2003 Dec;201(4):535-543.
108. ZweizigS., NoilerK., RealeF. etal. Neoplasia associated with atypical cells
of undetermined significanceon cervical cytology // Gynecol Oncol.
1997;65:314-318.
55
ПРОФИЛАКТИКА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ
Руководство для врачей
Главыый редактор: В. Ю.Кульбакин
Ответственный редактор: Е.Г. Чернышова
Редактор: Н.Л.Пиганова
Корректор: О.А.Эктова
Компьютерный набор и верстка: Д.В.Давыдов, А.Ю.Кишканов
ISBN 5-56322-Ч2Е-3
785983
224261
Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г.
Подписано в печать 07.06.08. Формат 60x90/16.
Бумага мелованная. Печать офсетная. Объем 3,5 п.л.
Гарнитура Таймс. Тираж 5000 экз. Заказ №1733
Издательство «М ЕДпресс-информ».
119048, Москва, Комсомольский пр-т, д. 42, стр. 3
Для корреспонденции: 105062, Москва, а/я 63
E-mail: office@med-press.ru
www.med-press.ru
Отпечатано в И ПО «Лев Толстой»