ISBN: 978-5-9704-3022-4

Текст
                    л -J


Майкл Дж. Нил
Наглядная
ФАРМАКОЛОГИЯ
М* редакцией
нроф. ₽.И. Аляутдмна


Майкл Дж. Нил Наглядная ФАРМАКОЛОГИЯ Перевод с английского под редакцией проф. Р.П. Аляутдина 2-е издание, исправленное и дополненное 5 Москва Издательская группа «ГЗОТАР-Медиа» 2014
Содержание Сохржмте ________ 5 Прыж.К1«ие *. ишкто кв руссжоч v tw«c ь Прелмсншме к кшнию мв шпмаскам «хым .. ___________ 7 Км пмкгвтс» книгой ........_... _____ ? Список реюмешчемсй лвпгрвтчры .. . ___7 Список амфшеми* ™.......................... j I Вклейке основы ыеквкм зной эсйстш-ч .klmvtkhhux веществ ._.................................. g 2 Вилы вмммсиейсгми ж-карсгвснмого веществ* с ре- иепторвым ------------.„----- ..._______________ю J. Всжыввнне. распределение и выведение лемрственмых ВСЩеСТВ ... .м.. . . .._.... 12 4 Метаболизм лекарственных веществ в организме .... 14 5. Местные анестетики ......................... 16 6 Лекарственные средства, блокирующие нервно-мышеч- ную передачу .................................. 18 7. Вегетативная нервная система _______________......... . 20 8. Холинергические лекарственные средства ..... 22 9. Адренергические лекарственные средства .... ...24 10. Лекарственные средства. применяемые в офтатьматопти . 26 11 Бронхиальная астма, поллиноз н анафилаксия .-..28 12. Лекарственные средства, влияющие на желудочно- кишечный тракт I Противоязвенные лекарственные средства —........................~..............30 13. Лекарственные средства, влияющие на желудочно- кишечный тракт II. Лекарственные средства, действую- щие на моторику и секрецию ......................32 14. Диуретики ...... ..............-........... 34 15. Антигипертензивные лекарственные средства .36 16. Антиангинальные лекарственные средства ......38 17. Противоарнтмические лекарственные средства ..40 18. Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности .....................-........42 19. Лекарственные средства, влияющие на свёртываемость крови......<,...~.....-............-....*........^4 20. Гипатипидемические лекарственные средства 46 21. Лекарственные средства, применяемые для лечения анемий ..................................... *...4® 22. Медиаторы центральной нервной системы .......50 23. Средства пя наркоза .........................52 24. Транквилизаторы и снотворные лекарственные средства .54 2' Протмвоэгаиепппеские эекврственмые средства 56 26. Протиммиркижоническме лекарстжииые средства 58 2 Антипсихотические лекарственные средства «нейро лептмкю _______________________________________60 28 Лекарственные средства, применяемые при аффектив- ных состояииял. — антидепрессанты ........... 62 29 Опиоидные <наркотические! анальгетики ...... М 30. Протнворвотныс лекарственные средства . ........ 66 31 Лекарственная зависимость и поу потреблен нс лекар- ственными средствами ..................... —. 68 32. Нестероидныс противовоспалительные лекарственные средства __________________________________________70 33. Лекарственные средства гормонов коры налж^игчииков 72 34 Половые гормоны ......................... 74 35 Тиреоидные гормоны и антитиреоидные лекарствен- ные средства —............—..................... 76 36. Противодиабетмческие лекарственные средства .... .78 37 Антибактериальные лекарственные средства, угнета- ющие синтез нуклеиновых кислот сульфаниламиды, триметоприм, хинолоны и нитроимидазолы ......... 80 38 Антибактериальные лекарственные средства, действу- ющие на клеточную стенку бактерий пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин ..................... 82 39 Антибактериальные лекарственные средства, наруша- ющие синтез белка аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и хлорамфеникол .................... 84 40 Противогрибковые средства................... 86 41. Противовирусные средства.....................,., 88 42. Противопаразитарные препараты I противоглистные средства ...................-....—..........-.....90 43. Противопаразитарные препараты II: анти протозойные средства .................................... 92 44 Лекарственные средства, применяемые при злокаче- ственных опухалях............................ 94 45. Иммуннодепрессанты и противоревматические средства........................................ 96 46. Отравление лекарственными средствами .........98 47. Побочное действие лекарственных средств ... 100 Клинические случаи и вопросы.................. И)2 Ответы ........................................... Список лекарственных средств .....................ЮК Предметный указатель ........................... ПО
Предисловие к изданию на английском языке Настоящая книга предназначена хтя студентов медицинских институтов, но также может быть — и ччеными других Учреждений в качестве источника кратких базовых знаний по Лврозкслеп.и слыо*ш“ ст’зеити"< Текст данной книги быт сокращен до минимреа. чтобы облегчить понимание приведёютых кххюстрший Тем не мечее в каждом главе я попытался объяснить механизм действия лекарственных трепарагоГ^ ™-гриых 1ем не менее В пятом издании каждая глава была обновлена и доработана Большинство названий лекарственных препарпо. соответ- ствует их международным непатентованным названиям <МНН \ Благодарность Выражаю олагодарность профессору Дж-М. Риттеру <J.M Ritter, профессору М. Марбуру <М Mart>ur> и профессору ПЛж. Циклитира (P.J. CiclitiraL которые давали мне ценные советы к делхти замечания по исследованиям в сфере их компетенции. Как пользоваться книгой Каждая глава содержит материал, соответствуюший стандартной 66-минутной лекции Людям, не знакомым с фармакологией, лучше начинать изучение с первой главы, знакомясь с информацией, представленной на левых страницах издания (которая иногда продолжается справа, но отделена от остального текста прямой линией», и руководствуясь нллюстрзниями. Рекомендуется после усвоения базовой информации тщательно изучить рисунки. Некоторые из них довольно сложны для понимания с первого раза, поэтому необходимо внимательно прочитать информацию, представленную на правых страницах издания. Поскольку многие лекарственные препараты упоминаются в нескольких главах, в книге предусмотрены перекрест- ные ссылки. При изучении материала это поможет лучше понять механизмы действия лекарств. После полного изучения книги рисунки помогут в короткий срок освежить полученные знания. Рисунки схематичны и не соответствуют реальным размерам. Список рекомендуемой литературы British National Formulary'. British Medical Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. London. — 800 p. The BNF is updated twice a year. Rang H P . Dale M.M., Ritter IM. et al. Pharmacology . — 5th ed — Edinburgh: Churchill Livingstone. 2003. — 816 p. Список сокращений * — торговое наименование лекарственного препарата — не зарегистрированный в России лекарственный препарат — аннулированное лекарственное средство .АДФ — аденозиндифосфат АКТГ — адренокортикотропный гормон АПФ — ангиотензинпреврашаюший фермент АТФ — аденозинтрифосфат АТФаза — аденозинтрифосфатаза ВД — внутриглазное давление ГАМК — ,-аминомасляная кислота ГДФ — гуанозиндифосфат ГТРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон ГГФ — гуанозинтрифосфат ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота HSLAO — ингибиторы моноаминоксидазы ИФ — инозитол-1.4.5-трифосфат КЛТФ-канал — АТФ-зависимый К -канал КОМТ — катехол-О-метилтрансфераза Л Г — лютеинизирующий гормон ЛПВП — липопротеин высокой плотности ЛПНП — липопротеин низкой плотности ЯС — лекарственное средство ЛСД — d-диэтиламид лизергиновой кислоты * МАО — моноаминоксидаза МАОВ — моноаминоксндаза В мРНК — матричная РНК МФП — Ьметгсз-Л-фенгстпиридин МФТП - 1-мепи-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин ИАДФ - никотинамидаденин-динуклеотидфосфат НПВС — нестероидные противовоспалительные лекарствен- ные средства РНК — рибонуклеиновая кислота СИОЗС — селективные ингибиторы обратного захвата серо- тонина СПИД — синдром приобретённого иммунодефицита Т3 — трийодтиронин Т* — тироксин ТТГ — тиреотропный гормон ФСГ — фолликулостихсу’.тирующий гормон ХТЗ — хемореиепторная пусковая (триггерная) зона цАМф _ циклический аденозинмонофосфат _ циклический гуанозин монофосфат ПНС — центральная нервная система НОГ — циклооксигеназа G-белок — гуанозинтрифосфатсвязываюший белок 5-НТ — серотонин (5-гидрокситриптамин) VZV — varicella-zoster HSV — herpes simplex HZV — herpes zoster 7
в Введение: основы механизмов действия лекарственных веществ Препараты, угнетающие инактивацию медиаторов ГрИЦ|»КПИЧ1Ч'Ми* антидепрессанты ИНГИБИТОРЫ ФГРМГНТ06 антихолинзетеразные препараты Ингибиторы ферментов ац^тилхолинэсюразы карбоанг идразы моноаминоксидазы циклооксигеназы Фосфорилирование ферментов, каналов и других оелков — нервное окончание Сиигез Выброс Депони- рование кломтоеы ОБРАТНОГО ЗАХВАТА Расщепление ферментов Захват предшествен- ников Клетка эндокринной железы норААРемлим дофамин CApOhWH у амииомасл «ма« кислом щутаминоалк кислота Некоторые препараты угнетают следующие процессы мгсгии гистамин ^рогсиин НТ) гШтжла>.^Мм '"Р-'тм ......... 4^доглерои тесии Н'МАИОЛ Медиаторы Ферменты Везикулы ИФ Протеинкиназы Клеточный ответ Ингибиторы транспортных процессов ИОННЫХ КАНАЛОВ * (#• каналов (блокаторы Са^ каналов) На* каналов (местные анестетики) АКТИВНОГО ТРАНСПОРТА На’/К' АФТазы (сердечные гликозиды) ДГ цАМФ Парные Фосфо- V-x б&епми Некоторые препараты усиливают Обратный захват Комплаке рвцеп'оо Большинство препаратов активирует (агонисты) или блокирует(антагонисты) рецепторы Фармакология - наука, изучающая взаимодействие лекарс- твенных веществ с человеческим организмом. Основные разделы фармакологии: • фармакодинамика — изучает влияние лекарственных средств (ЛС) на организм; . фармакокинетика — изучает реакцию организма на лекар- ственное вещество (например, всасывание, распределение, метаболизм и выведение). На рисунке показаны основные механизмы воздействия лекарственного вещества на организм. Некоторые ЛС (например, активированный уголь, осмотические диуретики) благодаря своим физико-химическим свойствам оказывают неспеиифическос воздействие на организм человека. Другие выступают в качестве ложных субстратов или ингибиторов определённых транспортных систем (на рисунке внизу спра- ва) или ферментов (на рисунке внизу слева). Однако боль- шинство лекарственных веществ взаимодействует с особы- ми белковыми молекулами, расположенными в клеточной мембране Эти белки называют рецепторами (^), они специ- фичны к эндогенным веществам организма (синаптическим медиаторам на рисунке вверху слева ♦ или гормонам — на рисунке вверху справа •). Например, высвобождаемый из окончаний мотонейронов медиатор ацетилхолин, взаимо- действуя с рецепторами скелетной мускулатуры, стимулиру- ет последовательность событий, приводящих к сокращению мышцы Медиаторы (например, ацетилхолин) или лекар- • Введение основы механизмов действия лекарственных веществ 2ютНоп™ еСТВа; КТ1)рис ^ивиру», рецепторы и ньоы- воемя нчп.. 'снныи называют агонистами В го « aKTMHunvir СТВа’ взаимолействуюшие с рецепторами, ноне с м ептп ИХ’ называют антагонистами (ср/ Свяшмяа оепептпп Р°М’ антагонисты ограничивают или блокируют (ити «г РН>Ю леятс;,ьносгь, ослабляя эффекты медиаторов ка) nnL СТ°В) В перелачс сигнала (нижняя часть рисутТ' а\ Р. кт’няаиии рецепторов агонистами или гормонами чес^иг п СВЯзан“ых с ней физиологических или биохими- назнвя реакииях часто (но не всегда) участвуют молекулы уХи ‘*то₽ичиь«™ мессенджерами. »). и центпп1Ь взаимолействия между лекарственным веществом племент>М связывания рецептора зависит от степени ком- чем бппмип°СТИ М0Лскул Чем выв'с комплементарное и молекч пчк С связей (°6ычно нековалентных) возникает между тем выш/'-’ тем сильнее будет притяжение между ними и тору. Сппг ^ДеТ С₽0ДСТВ0 лекарсгвенного всшсства к реи«п‘ ным вилпм° НОСТЬ вешсства взаимодействовать с определен лекарствен1|РИ1еПТОров називаЮ1 специфичностью ностью °е вешсство не обладает абсолютной cncljMLe- ность к тцМН°ГИе из них имеип относительную сслс 0 помимо лечебногоИлУсРеЦС"ТОРОВ (СМ. гл. 45> .и.0 °’ Лс ,|ас7° оказывают побочные »ФФ* ными (лёпг’и слелст,,ия которых могут быть как Гр» я анемия? ” тош”ота), так и фатальными (апл«^
Рецепторы Рецепторы - белковые структуры, активируемые медиатора- ми или гормонами. В настоящее время клонированы гены, кодирующие белки многих рецепторов, и определены их аминокислотные последовательности. Основные виды рецепторов • Агонистзависимые (лигандзависимые) ионные каналы. Состоят из белковых субъединиц, формирующих централь- ный канал. Например, никотиновый рецептор (см. гл. 6); рецептор у-аминомасляной кислоты (ГАМК) (см. гл 24). • Рецепторы, связанные с G-бслками (см. ниже). Содержат семь трансмембранных а-спиралсй. В передачу сигнала через ли рецепторы обычно вовлечены вторичные мессенджеры. • Ядерные рецепторы лля стероидных (см. гл ^4) и тиреоидных гормонов, см. гл. 35 (расположены в клеточном ядре), рейди- рующие транскрипцию ДНК и, как следствие, синтез белка • Киназные рецепторы (рецепторы, ассоциированные с киназой), расположенные на поверхности клеток и обла- дающие, как правило, свойствами, характерными для тирозинкиназ. К ним относят рецепторы инсулина, цито- кинов и факторов роста (см. гл. 36). Медиаторы — высвобождаемые из нервных окончаний вещества, диффундирующие в синаптическую щель и вза- имодействующие с рецепторами. Это изменяет конформа- цию рецептора (что приводит к его активации) и запускает механизм постсинаптической передачи сигнала, приводя- щий, например, к мышечному сокращению или изменению секреции желёз. Впоследствии происходит инактивация (на рисунке слева) высвободившегося медиатора фермента- ми (ацетилхолин) или его обратный нейрональный захват (норадреналин, ГАМК). Действие многих лекарственных веществ основано на угнетении или стимулировании сина- птической передачи. Гормоны — вещества, высвобождаемые непосредственно в системный кровоток; они оказывают влияние на ткани и органы, связываясь со специфическими рецепторами гор- монов. Одни лекарственные вещества взаимодействуют с эндокринной системой, ингибируя [как антитиреоидные ЛС (см. гл. 35)| или усиливая [как противодиабетические ЛС (см. гл. 36) для приёма внутрь) секрецию гормонов; другие влияют на сами гормональные рецепторы, вызывая их акти- вацию [как глюкокортикоидные противовоспалительные ЛС (см. гл. 33)[ или блокирование |как антагонисты эстрогенов (см. гл. 34)]. При развитии патологического процесса про- исходит высвобождение местных физиологически активных веществ, таких, как гистамин, серотонин (5-гидрокситрипта- мин, 5-НТ), кинины и простагландины. Эффекты гистамина могут быть подавлены блокаторами Н|-рецепторов гистамина (см. гл. 11). ЛС — ингибиторы простагландинового синтеза (например, ацетилсалициловую кислоту) широко используют в качестве противовоспалительных ЛС (см. гл. 32). Транспорт Липидные клеточные мембраны препятствуют транспорту гидрофильных молекул внутрь клетки или из неё. Ионные каналы — селективные поры в мембране, позво- ляющие осуществлять перенос ионов по их электрохимиче- скому градиенту концентрации. Проницаемость этих каналов контролируется мембранным потенциалом (потенциалзави- симые каналы) или медиаторами (лигандзависимые кана- лы). Некоторые каналы (например, Са2+-каналы в сердечной мышце) и потенциал-, и лигандзависимы. Сходные по своей структуре потенциалзависимые каналы для Na‘, К и Са~ (см. гл. 5) имеют различные подтипы. Блокаторы кальцие- вых каналов (см. гл. 16), блокирующие L-кальциевые каналы в гладкой мускулатуре сосудов и сердце, а также местные анестетики (см. гл. 5), блокирующие натриевые каналы в потснниалмнисимые Л< '"иикнцих на г им гл 25)ан1^иГми!!х7<:: хгг блокируют каналы .........секи жачимых ЛС L "’*С юших на потенииалмвисимые К’-каи.иы. ж-ЧущсХё. однако оральные противодиабетические прспирагы косвенно вотдсйствуют на рамичные типы К -каналовдеительшк г" которых контролируется внутриклеточным А ГФ (см i i 16) Перенос веществ против их (радиента концентрации осу- щсстнляется путём активного ipaiicnopu. проходящего с затра- тами энергии при помощи специальных молекул переносчиков Ниже приведены некоторые примеры активного гравспорти • Выведение Na’ из клетки происходит посредством натри- евого насоса, работа которого происходит ш счёт энергии АТФ с использованием фермента длснозинтри^юсфаглы (А 1Фазы). Данный процесс сопряжён с поступлением К* в клетку. Действие сердечных гликозидов (см. гл 18) обуслов- лено ингибированием Na’/K’-АГФазы, а некоторые диуре- тики (см. гл. 14) снижают выделение Na' или CI в почках. • Гранепорт норадреналина. Трициклические антидепрес- санты (см. гл. 28) продлевают действие норадреналина, блокируя сю обратный нейрональный захват в нервных окончаниях ЦНС. Ферменты Ферментами называют каталитические белки, увеличиваю- щие скорость химических реакций в организме. Примеры ЛС, ингибирующих ферменты: антихолинэстсразные ЛС, усилива- ющие действие ацетилхолина (см. гл. 6, 8); ингибиторы карбо- ангидразы, оказывающие диуретическое действие [усиливают мочевыделение (см. гл. 14>|; ингибиторы моноаминоксилазы (ИМАО) — антидепрессанты (см. гл. 28); и ингибиторы ЦОГ [например, ацетилсалициловая кислота (см. гл. 32)|. Вторичные мессенджеры В ответ на активацию рецептора агонистом внутриклеточная концентрация вторичных мессенджеров возрастает или, реже, понижается, вследствие чего происходит формирование клеточ- ного ответа. Наиболее изучены следующие вторичные мессенд- жеры: Са ’, циклическая форма аденозинмонофосфата (цАМФ), инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ3) и диацил глицерол. Образование цАМФ из АТФ происходит с помощью фер- мента аденилатциклазы при стимуляции p-адренорецепторов. цАМФ активирует ферменты (протеинкиназу А), фосфори- лирующие белки (в составе фермента или ионного канала), что в свою очередь приводит к возникновению физиологи- ческого эффекта. ИФ3 и диацилглицерол (ДГ) синтезируются в мембране из фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата под влиянием фосфо- липазы С. Как и цАМФ, эти вторичные мессенджеры акти- вируют киназы, причём ИФ3 оказывает при этом косвенное воздействие, увеличивая внутриклеточное содержание Са2+. Данный механизм характерен для мускаринового действия ацетилхолина и а-адренергических эффектов (см. гл. 7). G-белки Стимуляция аденилатциклазы и фосфокиназы, сопровож- дающая активацию рецептора, возможна при участии регуля- торных гуанозинтрифосфатсвязывающих белков (G-белков). Образование комплекса «рецептор—агонист» вызывает струк- турные изменения в G-белке, вследствие чего его а-субъеди- ница взаимодействует с гуанозинтрифосфатом (ПФ). Затем комплекс а-ПФ диссоциирует из G-белка и усиливает или понижает активность фермента. а-ГТФ имеет внутреннюю ГГФазу и самостоятельно гидролизуется до гуанозиндифосфата (ГДФ), тем самым прекращая влияние на фермент. Впоследствии а-ГДФ снова связывается с ру-субъединицами G-белка. Введение: основы механизмов действия лекарственных веществ 9
Виды взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами Кривая зависимости «доза—эффект» Логарифмическая кривая «доза—эффект- Действие антагонистоь Log (А] Межмолекулярные взаимодействия электростатические водородные Ван-дер-Ваальса гидрофобные Внутренняя активность (к„, = сродство комплекса агонист-рецептор к трансдуктору) Молекула- Комплекс трансдуктор агонист-рецвлтор-трансдукюр Клеточный ответ Существует несколько основных видов физиологических ответов, с помощью которых органы и ткани реагируют на действие агонистов (например, сокращение мышц, изменение секреции внутренних желёз). Их количественное отношение к концентрации агонистов может быть измерено посредством биоанализа Начальный этап взаимодействия «ЛС-рецеп- тор», т.е. связывание лекарственного вещества с рецептором, может быть изучен с помощью анализа связывания Экспериментально было установлено, что график зави- симости эффективности ЛС от его концентрации чаще всего имеет вид гиперболы (кривая доза-эффект, на рисун- ке вверху слева). На практике чаше используют графичес- кое изображение зависимости физиологического эффекта от логарифма концентрации агониста (логарифмическая кривая доза-эффект на рисунке вверху посередине). При условии, что взаимодействие между лекарственным веществом (А) и рецептором (Р: в нижней части рисунка) подчиняется закону действующих масс, концентрацию комплекса ЛС - рецептор (АР) можно рассчитать по формуле: |АР1=([Р0]х[А])/(Кд + А). где Ро — общая концентрация рецепторов. А — концентра- ция агониста, Кл — константа диссоциации, АР — концент- рация связанных рецепторов. Поскольку* это уравнение верно для гиперболы, кривая доза-эффект показывает, что эффект прямо пропорционален концентрации связанных рецепторов. К сожалению, эта про- стая теория не даёт объяснений другому экспериментальному открытию: некоторые так называемые частичные агонисты не оказывают максимального эффекта, подобно полным агонис- там, даже при идентичном сродстве к рецептору (на рисун- ке вверху* слева и посередине «•«). Таким образом, помимо сродства к рецептору, агонист обладает ешё одним химичес- ким свойством — внутренней активностью, определяющей его способность оказывать эффект при связывании с рецептором (нижняя часть рисунка). Конкурентные антагонисты не имскн внутренней активное ти и, связываясь с частью рецепторов, эффективно умснь тают их плотность. Это вызывает параллельное смешение логарифмической кривой «доза эффект» вправо (на рисунке вверху справа И), не снижая при лом значения максималь ного эффекта. В отличие от конкурентных антагонистов, антагонисты необратимого действия снижают максимальный эффект (на рисунке вверху справа О), тем не менее при низких концентрациях параллельное смещение лоырифми- ческой кривой доза-эффект может происходить без енмж»- ния максимального эффекта (на рисунке вверху справа 0) Вследствие того что антагонисты необратимого действия достижения максимального эффекта взаимодействуют не всеми рецепторами, в системе остаётся некоторое количес”4’ свободных рецепторов (так называемый рецепторный pcwpn Связывание лекарственного вещества с рецепторов Межмолекулярные взаимодействия В начальной стадии взаимодействия «ЛС- рецептор» iipe,|,Hil дают электростатические силы относительно дальнего действия Затем, если молекула комплементарно соответствует исшру1,,я зывания рецептора, они объединяются посредством водороДО1*1* связей ван-дер-ваальсовых сил. Антагонисты необратимого Дс,к гвия образуют с рецептором прочные ковалентные связи Сродство Сродство — показатель, характеризующий прочность свя я*1 вания лекарственного вещества с рецептором ( iciichiaP0^ гва характеризуется величиной равновесной константы социации (Кл), представляющей отношение обратимы* ( . необратимых (кч) связей между ЛС и рецептором. Вс •,,’п ‘ обратную Кд, называют равновесной константой (Кд)» и (в отсутствие рецепторного резерва, см ,,и*1 п> представляет концом грацию лекарственного Hciiici ’i’ b рая способна вызвать 50% максимального эффек,:| 10 Виды взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами
Антагонисты [xiiuumhctm*' антагонистов - вещества. виим.исйстжх«»щне с рецептором, но нс активирующие его Им aojpeucWan на конкурентные антагонисты и антагонисты необратимого хйстаия Другие вилы антагонистов более редки Конкурентные аитакиик-ты обратимо вмимолсйствутот с рецепторами. а потому фи тиоюпгтсския ответ может быть вос- спновтен при увеличении доты агониста. кот .та шарост-ает веро юность лоивтения комахксоа агонист-рецептор- и уменыла ется вероятность сбра чиним комплексов антагоннст-рсцегпор Способность высоких лот агонистов пампдяп. эффекты атпаго нистов на тыкают конкурентным антагонитмом. она приводит к параллельному смешению кривой лом-эффект вправо Воздействие антагонистов необратимого действия (необра- тимых аэгтатоиистов) нельм устранить увеличением копнен трании агонистов Единственный важный пример полобного тскарствеиного вещества феиоксибентамин**, образующий ковалентные святи с а-адренорецепторами. Его способность необратимой блокировки рецепторов нашла применение в лечении феохромоцитомы - опухоли, клетки которой син- тетируют большое количество адреналина. Другие виды антагонизма Неконкурентные антагонисты действуют не на сам рецептор- ный участок молекулы, а на взаимосвязанную с ним область, оказывая тем самым влияние на физиологический ответ. Примером могут служить блокаторы Са2‘-каналов (см гл. 15). Химические антагонисты взаимодействуют с активным лекарс- твенным веществом и инактивируют его. Протамин’1, к примеру, устраняет противосвертывающий эффект гепарина (см. гл. 19). Физиологические антагонисты — два вещества с противо- положными эффектами, которые стремятся нейтрализовать действие друт друга, например простациклин и тромбоксан А- при агрегации тромбоцитов (см. гл. 19). Рецепторный резерв В некоторых тканях (например, в гладкой мускулатуре) антаго- нисты необратимого действия поначалу сдви1ают логарифмичес- кую кривую эффект—доза вправо без снижения максимально- го эффекта, доказывая, что для его достижения нс обязательно связывание всех репепторов. Оставшиеся свободные рецепторы часто называют запасными, однако этот термин ошибочен, пос- кольку на самом деле они несут определённое функциональное значение. Рецепторный резерв увеличивает чувствительность и скорость реакции, поскольку количество комплексов лекарс- твенное вешество-рецеггтор (а следовательно, и эффект) зависит и от концентрации агонистов, и от общего числа рецепторов. Частичные агонисты Частичными называют агонисты, не вызывающие такого мак- симального эффекта, как «полные» агонисты. Причины этого не известны. Существует предположение, что агонизм зави- сит от сродства комплекса лекарственное вешсство-рецспгор к молекуле-трансдуктору (на рисунке внизу). Полный аго- нист образует комплекс с высоким сродством к трансдукгору |например, сопряжённые G-белки (см. гл. !)|. Комплекс iac тичныи агонист-реиептор имеет меньшее СРОД^ГВО к тран сдуктору и не может вызвать максимальною эффекта. При одиночном воздействии частичных агонист°в воз пикает физиологический эффект, однако они мо1>д 4 конкурировать с полными агонистами. Эю проис причине того, что некоторые рецепторы, связанные р< полными агонистами, взаимодействуют с частичным ‘ нистами, обладающими более слабым эффектом |i а р-адренореиепторы (см. гл. 15. 16)|. Внутренняя активность оглммс. Под внутренней активностью понимают способность * та вызывать физиологический ответ системы, измен 'с OtCYTCIBMCW МО. выступать роли «Пичссгиом .юпастл. рецепт^ 1 6<>’мциМ аьтюшость хом<,с,кируспл ммл“ рсиспоро., чем при кильии Биоаиализ Биоанализ заключается » тканей ня того чтобы оценив™™ МИ" ®*>яопг*с‘’« лекарственного «ешесп^ к «л^нееХ7,и^иСНП*Ш‘’' эффект. Преимущество ижтиХ^ и простоте контроля м концентрацией ЛС и в отсутствии рефлекторных эффектов вещества Тем не менее иногдл ш биоаналии используют животных (например, в ктинических исследованиях) С помощью биоаналиэа можно определить • концентрацию лекарственного вещества (значения кото- рой сильно искажены при химических методах аналиэа). способность лекарственного вещества связываться с рецеп- торами; • эффективность одного лекарственного вещества по срав- нению с другим. В основу классификации рецепторов легло измерение сред- ней эфс))ективности агонистов в отношении различных тканей и органов, например классификация адренорецепторов (см. гл. 7). Анализ связывания Анализ связывания прост и очень удобен. Фрагменты клеточ- ной мембраны из гомогенизированных тканей культивируют с лекарственными веществами, помеченными радиоизотопа- ми (обычно 3Н), а затем выделяют посредством фильтрации После поправки на неспецифическое связывание измеряют количество лекарственного 3Н-вещества, связанного с рецеп- торами, и рассчитывают Кл и (число связанных участ- ков). Анализ связывания широко применяют для изучения рецепторов, взаимодействующих с лекарственным вещест- вом, однако этот метод имеет серьёзные недостатки. • отсутствует возможность измерить величину физиологи- ческого эффекта; • лекарственные вещества, помеченные радиоизотопами, очень часто не взаимодействуют ни с одним из рецепторов Расположение рецепторов Распределение рецепторов (например, в головном мозге) может быть исследовано с помощью ауторадиографии. Чтобы выявить расположение и количество рецепторов в организме человека с помощью позитронно-эмиссионнои томографии, используют позитрон-эмиссионные лекарственные вещества Таким способом выявляют распределение рецепторов дофа- мина в головном мозге (см. гл. 27). Тахифилаксия, десенсибилизация, устойчивость и резистентность к действию лекарственных средств Если ЛС принимают многократно, его эффективность со вре- менем снижается. Тахифилаксия, или десенситизация, — быс- трое снижение эффективнести ЛС (за минуты) При медлен- ном снижении эффективности (за дни и недели) возникает устойчивость к действию ЛС. Резистентностью называют потерю терапевтического эффекта [например, резистентность к противомалярийным ЛС (см. гл. 42)). Устойчивость обыч- но обусловлена усилением метаболизма ЛС (как в случае с этанолом и барбитуратами (см гл 3)) или гомеостатичес- кими механизмами (их действие неизвестно), постепенно снижающими эффективность ЛС [например, морфин (см. гл. 29)|. Десенситизация может быть вызвана изменениями в самих рецепторах [действие суксамегония йодида (см. гл. 6)| Устойчивость также возникает при уменьшении количества рецепторов [например, устойчивость к инсулину (см гл. 36)). Виды взаимодействия лекарственного вещества с рецепторами 11
и выведение Факторы, влияющие иа всасывание лекарственных средств Лекарственная форма Устойчивость к кис- лотам и ферментам Моторика кишечника Наличие пищи в желудке Подверженность метаболизму «пер- вого прохождения» Степень липофильности Зависит от рК ле- карства и pH среды Неионизированные лекарственные ве- щества обладают большей липофиль- ностью, чем иони- зированные Отношение между ионизированной и неио- низированной формой (для слабых оснований). log = рКа - Рн D а pH 2 Н* + В* Слабые основания (В) рКа = 7 4 pH 8 Методы введения Прием внутрь (наиболее распространённый) Подъязычный — минуя печень Внутривенный — минуя адсорбционные барьеры в кишечнике Ротовая полость Кишка в Всасывание Почечный каналец 90% молекул неиони- зированы Реабсорбция многих неионизированных веществ Жёлчный' Метаболизм проток «первого прохождения» 55 X ж вена Желудок----- н- + в=вн- 1 :10 Всасывания не происходит Большинство молекул ионизировано Воротная Внутриклеточная жидкость Интерстици- ьная жидкость + Н'-ВН’ Объем распределении V Липофильные вещества пол^> внутрь клетки (этанол) Высокоионизированные I остаются во внутриклеточной жидкости (тубокурарин»’) Вещества, связанные с белками или имеющие высокий молекулярный вес (гепарин*), остаются в системном кровоток Почечный клубочек Лекарственное о ВН’ вещество свя- DU, зывается on с белком Сосудистое русло Выведение , из организма с ионизиро- j ванных веществ Моча _______________ У? Со ।______2Z1 Время (I) и [ Некоторыепс1 ОС,,-** Большинство"® Первый порядок 1 Log Наклон = *е| 2.303 Время (!) ЧТ Я II к Большинство ЛС принимают внутрь, а потому для попада- ния в системный кровоток они должны пройти через стенку кишечника (на рисунке слева С». Этот процесс называют всасыванием, или абсорбцией; он зависит от множества фак- торов (на рисунке слева), но обычно пропорционален степе- ни липофильности лекарственных веществ. Таким образом, всасывание более липофильных неионизированных молекул (В) идёт быстрее, чем ионизированных соединений (ВН), окружённых «оболочкой» из молекул воды. В основном про- цесс абсорбции ЛС происходит в тонкой кишке, где площадь поверхности всасывания максимальна. Данное правило спра- ведливо и для слабых кислот (например, ацетилсалициловой кислоты), которые не ионизируются в солянокислой среде желудка. При всасывании в кишке лекарственные вешества попадают в кровоток воротной вены (на рисунке слева О), после чего в значительной степени метаболизируются в пече- ни (метаболизм «первого прохождения»). ЛС с высокой степенью липофильности легко всасывают- ся при пероральном применении и быстро распределяются в организме (О). Многие ЛС свободно взаимодействуют с бел- ками плазмы крови, устанавливая определённое равновесие между связанной (БВ) и свободной (В) формой. Связанное лекарственное вещество не оказывает фармакологического действия, поскольку не покидает кровеносного русла. Если лекарственный препарат вводят внутривенно, он сразу попадает в кровь и быстро распределяется по тканям и органам. Снижение концентрации в плазме (то есть скорость элиминации) лекарственного вещества определяют с помо- щью повторных анализов крови (на графике справа). Обычно происходит прогрессивное замедление спада концентрации после резкого снижения вначале. Кривая на графике спра- ва (экспоненциальная кривая) показывает, какое количество лекарственного вещества элиминируется в данный моменте единицу времени. Уменьшение концентрации в плазме крови многих ЛС происходит по экспоненте, поскольку интенсив- ность элиминации лекарственного вещества пропорционшог на его концентрации в крови. Основные процессы элиминации С мочов посредством клубочковой фильтрации рисунке справа Q) • ^„зм, обычно в печени. (жигшаа печени с последующей элиминацией с желчью Пропев Я НЭ РИСунке слева>- ный период йп^РЫЙ зависит от концентрации в определен- Элиминации ptMeHH’ называют процессом первого порядка согласно киноОльшинства лекарственных веществ проходит том фепмемтатИКе "ервого порядка. При насыщении cyfciF того или инг>гг>ИВН°й системы. отвечающей за метаболит'1 ходит согласно, Лскарственного вещества, элиминация ПР1’ элиминации пост*^™*0 нулсвого порядка, то есть скорост1 Рации лекапстпеи >ЯННа И Не зависит от увеличения копией нола, фенитоина)Н01° вешества (например, элиминация зт 12 Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ
JV’W средств 1 '• ем < %трь) и парентеральный г:».±1С‘.«иг’ГХ Jb-*?v систем** иуш введения Л С ц«-тнмк!ъмым шетол •веигкмя кепчнл илрокое распре- —х'п?нч «то багыциэктж? ЛС межег всасываться । тшето^чгх 1ьзсй системе КА'ме того. данный метод вне хммч • юх-к « <е пхбчет специальных навыков. Однако cMMBCW^vr ЛС * маори мер, эекзкдиеницнллин. инсулин*’), 5iLJi>«iaivaxjBec4 э жег? ».мг »ол кйсгвием ферментов или _«r*wmv»i кмоосы. Голле ЛС следует вводить парентерально. ft* ~твс*»*м мены вне теним »ри котором лекарственное «едкс^с п?голое г < сэсгемяым кровоток, минуя абсорбцн- ,чн>ье енсьегы «лще xwT»»wi;wr . > -i si 'еос\?г»м оысгрый эффект i введение фуросемида три ггске lenocUv • lw TpvdjAi.K«•е.тьмоп? введения (инфузии); • хтн яекимя ЛС в больших объемах; • хш ТС вызывает местные повреждения тканей при дру- »-. mc”v ыд ’ веде *- • ч ди госта т и чес кие Л С) ftp темный в аидкижмый методы введения использу- ет три зведкмил зодных растворов, всасывание которых про- 1СЗСДП* ювельнф сыс’те. Скорость всасывания может быть д*иас.*5и. если ЛС заедят в виде сложного эфира (например, тсДс^жтггмхэ ароаонгированнего действия; см. гл. 27). к лругт методам введения относят ингаляционный дхлс^за гм ингдгшюиного наркоза, некоторые противо- Аг-мдгя^еские ЛС* и местный (мази). Подъязычный (сублинг- задышя и рехтмытый методы введения позволяют избе- жать гопддавия тскдссгвснных веществ в портальную вену. С‘Сдингвальный метод в особенности важен при введении ТС .лиг' дающихся в значительной степени во время мета- лгшлма «аераоси прохождения*. FidfiUMwi выявленwe Хдк ’тзльхе техдрсгве’- - ее вещество попадает в общий крово- -гк. происходит его распределение в организме человека. Педаизд адошведешю (tt — время, за которое концен- -ташея текдрс^венного вещества в крови снижается наполо- вдн’ ст своего исходного уровня (верхний правый график). С темешъю : : можно рассчитать константу скорости элими- кшмя С • ск? формуле: Krt = 0.69/tl> С тгедс-ззл-гет количество ЛС. которое должно быть эли- <зн2ггс8а>т? за единицу времени (например, при ^=0.02/ мин за ’. www должно быть элиминировано 2% лекарствен- ного зешества' ЭклгенеяциАтъную кривую зависимости концентрации земства з плазме крови (Сл от времени (t) описывают сле- глгелим уравнением: С, = о-’5**. -je Cj — первоначальная концентрация лекарственного эешестза в плазме крови В результате логарифмирования ^-е <-г тъная кривая может быть преобразована в более з.-»;» динеиную зависимость (нижний левый график), по ялтосС'И м'гжно быстро определить С} и Объёмом распределения (VD) называют предполагаемый тсъём. в котором распределено лекарственное вещество. При введении объём распределения рассчитывают ос формуле VD = доза/Си З^че-.че VD <5 л указывает на распределение лекарственно- т? зесдес^за в кровяном русле. VD <15 л позволяет предполо- жжтъ его наличие эо внеклеточной жидкости, в то время как 51льдвой объём распределения (VD >15 л) свидетельствует о том, что ЛС распределено в но в определённых тканях рассчитать клиренс ЛС. организме или сконшшгрипова Объем распределен на ikmiuuihii Клиренс — важнейший фармакокинетический iiouiiuiwii Он характеризует объем крови или плазмы, оспобожлаемын от .К в единицу времени Клиренс плптмы крови ((1.4 |>1К считывают по формуле: Clp- vhKd Скорость элиминации равна С1Р*СР, Общий клиренс рас считывают, складывая клиренсы различных органов. Таким образом. С1Р» Clm+Clf. где С1,п — метаболический клиренс, С1г — почечный клиренс. Именно значение клиренса (а не периода полу выведения) отражает способность печени и почек выводить лекаре гнев- ное вещество. Дозы ЛС. Значения клиренса используют для расчёта доз ЛС. В идеале равновесная концентрация в плазме крови (С^ъ) во время лечения должна находиться в терапевтических пре делах. Для поддержания C^s необходимо, чтобы количество вводимого ЛС (поддерживающая доза) было равно количеи ву вещества, выводимого из организма Таким образом, под- держивающая доза панна CIpxC^s Данное уравнение приме няюг для расчёта доз при внутривенном введении, поскольку лекарственное вещество полностью попадает в системный кровоток и его количество известно. Для приёма внутрь используют следующее равенство: (рхдоза)/интервал между приёмами JlC^CIPxCPSS, где F — биодоступность ЛС. Для выбора такого интервала между приёмами ЛС, кото- рый позвопил бы избежать как высокого (токсического), гак и низкого (терапевтически неэффективного) уровня конкен трашш лекарственного вещества в организме, следует учиш- вать значение периода полувыведения. Биодоступностью называют отношение введённого коли- чества лекарственного вещества к количеству, попавшему в системный кровоток. У внутривенных ЛС биодоступность равна 100% (F = 1), тогда как у пероральных Л С она инди- видуальна и колеблется в зависимости от свойств того или иного лекарственного вещества. Например, ЛС, подвержен ные в значительной степени метаболизму «первого прохож- дения* (нитроглицерин, лидокаин), могут оказаться неэф- фективными при пероральном приёме. Выведение (экскреция) Большинство ЛС выводится из организма путём почечной экскреиии. После клубочковой фильтрации липофильные лекарственные вещества могут рсабсорбирова1ься в почеч- ных канальцах путём пассивной диффузии Для облегчения почечной экскреции в результате метаболизма ЛС происходит образование их менее липофильных соединений (см. гл. 4) Ионизация слабых кислот и оснований зависит от значе- ния pH мочи. Иногда для повышения экскреции кислотность мочи необходимо изменять (например, введение бикарбона тов вызывает сдвиг pH мочи в щелочную сторону, вследствие чего происходит ионизация ацетилсалициловой кислоты: это уменьшает степень её липофильности и усиливает её вывело ние из организма). Слабые кислоты и основания активно секретируются в проксимальных канальцах почек (таким образом, например, происходит выведение пенициллинов) Экскреция с жёлчью Некоторые лекаре! венные пешее та (например, диэтилстильбэстрол* ) накапливаются в желчи и при попадании в кишечник могут претерпевать рса сор >нию Такого рода кишечно-пёченочная циркуляция ЛС повышав, продолжительность их нахождения в организме. Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ 13
Q Метаболизм 1У веществ в организме лекарственны Цмтохром р -450-зависимое омислеиие APOMATiHEOOE ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ фенобарбитал пропранолол фенитоин амфетамин варфарин ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ М-ДЕЗАЛКИЛИРОВАНИЕ морфин Р-4 50-НЕЗАВИСИМОЕ ОКИСЛЕНИЕ аминоксидаза адреналин* Восстановление метадон* налоксон Г идролиз прокаин аспирин* лидокаин Некоторые вещества усиливают синтез ферментов ^*итщ)аты ^Гияфери^ Фармакогенетика у некоторых людей снижается активность ферментов /медленные ацетиляторы) Печень Фаза И Конъюгаты - Конъюгаты - (образуются путём конъюгации с эндо- генными веществами) Фаза I Метаболиты Некоторые препараты угнетают ферменты (циметидин, этанол) У с и л е н и еметАКгГ^^ ДРУГИХ лекарства средств енны* варфарин оральные контрацептивы Угнетают метабопизм (варфарин) Лекарственный. препарат f липофильный) RCHR ОН О ОН RNHCH3 ------ RNH2 RCH2NH2 ----► RCH0 RCR r,coor2 —RjCooh + r^oh RCONHR, — RCOOHfR^Ha ВИДЫ КОНЪЮГАЦИИ с глюкуроновой кислотой с глутатионом с глицином с серной кислотой метилирование ацетилирование Метаболиты ' (гидрофильные) | Метаболизм «первого прохождения» | прием внутрь. Все лекарственные вещества до попадания в системный кровоток проходят через печень. При зтом некоторые из них полностью разрушаются, а потому препараты, содержащие такие вещества (лидокаин, нитроглицерин), неэффективны при пероральном применении. Почечная экскреция Метаболизм лекарственных вешеств в организме человека включает ряд важных процессов. • Повышение степени гидрофильности ЛС усиливает его выведение в почках (на рисунке справа О), поскольку реабсорбция менее липофильных вешеств в почечных канальцах проходит хуже. • Образование метаболитов, менее активных, чем сами ЛС. Однако иногда метаболиты сохраняют активность ориги- нальных ЛС или становятся более активными, например метаболиты диазепама (транквилизатор) — активные нор- диазепам*’ и оксазепам. Про-ЛС не оказывают терапевти- ческого эффекта до тех пор, пока не будут метаболизиро- ваны в организме до активных форм. Так, леводопа (ЛС для лечения болезни Паркинсона) становится эффектив- ным только после превращения в допамин (дофамин*), а гипотензивное ЛС метилдопа начинает действовать, когда метаболизируется до а-метилнорадреналина. Главный орган, в котором происходит метаболизм ЛС. — печень. Всего можно выделить два основных типа метаболи- ческих реакций. . Реакции I фазы представляют собой биотрансформацию лекарственного вещества до более полярного метаболита (на рисунке слева) путём присоединения или отщеплении той .ии иной функциональной (руппы (например -ОН -NH,. -SH). Наиболее часто в этом процессе участву ют окислительные реакции, катализируемые важнЛ„' классом ферментов - оксидазами смешанное ,йшим ----------------------- Ч* (цитохром P-450S). Специфичность к субстрат у этихТИЯ от с?»1-ИРУЮТСЯ’ ментативных комплексов очень мала, и по™.У _™Х фер- окислять различные виды рисунке вверху слева). К процессы восстановления (на рисунке слева посередине) и гидролиза (на рисунке слева внизу). • Реакции 11 фазы. ЛС и их метаболиты, которые после про- хождения I фазы остаются недостаточно полярными для быстрого выведения почками, приобретают большую гид- рофильность вследствие конъюгации с различными эндо- генными веществами в печени (на рисунке в центре). Повторное введение некоторых Л С (на рисунке вверху) усиливает синтез цитохрома P-450s (индукция ферментов), что в свою очередь повышает скорость метаболизма лекарствен- IX веществ и их метаболитов этими ферментами (на рисунке Р?/Права)‘ С дРУгой стороны, некоторые ЛС ингибир?- оисги^ ШВЛЯЮТ^1^Икросомаль1,Ую активность ферментов (на емых ттусиливая действие веществ, инактивиру- Помимо1 Ферментами (на Рисунке вверху справа О влиять ГенРти3аИМ0ДеЙСТВИЙ междУ на метаболизм могут ка), возрастИЧеСКИе особенности организма (фармакогенети- иоражающие некотоРые заболевания, в частности, ь и нарушающие её функцию. веи,ес”а ^полярные спрп Пример- галламинр (см. гл. 6)| — выа) качениях pH н *1Нения’ поскольку при физиологичен1 ионизированной ?рганизме они представлены в полНОСТЬне ментатинны* —-“’•ч'пчность к субстпя™ . ^““'"“’-•ируютсо °рме Рак°го рода ЛС слабо или cobi^ ------- плексов очень мала, и поэтх>МуУ^ИХ фер’ 7 СКОрости почечнойПР°Л°ЛЖ11Тельность их э(М,екта —I лекарственных вет " МОгуг е Карственных Bein₽ ЭКскреции- Тем не менее болыпин ДРУГИМ реакииям I ^ами и 4a^ Задает ВЫСОКИМИ ЛИГ10ф1Ь1Ь,^вИ Ме„„ ♦ "*« ЧЕ'Л" ™ “’"“ОМЙСтвуег е белками мазм» < лв«’рст»»н»ых ,euieciB СИ1 "очки, то ;иит°Р™изма гак“< ЛС осушеетилятк л|О Рганизме ность их действия будет очень
' IWMHW* ic не фильтруется в почечных клубоч- ИчЧМИ MUVMihv нешс<та> по причине высокой лнпофиль- I U\oh»jp’ шффунднрует из канальцев обратно в кровь. йЧ юниом ин оошчення почечной экскреции в организме )ЦМ1К vuiii мегайоним ЛС до синее полярных соединении Пемвмь Пе чень ih ионной оргии, в котором происходит метаболизм цк.ччикнныч вешек ih, однако другие органы (например, арины нншешфеннн, легкие) тоже играют в этом процессе м»ло1О |ччь При пероральном введении ЛС обычно всасы* мли н» юнкоН кишки в кровоток портальной вены, откуда оно noiidi.ui в печень, где и претерпевает метаболические Ччщмщенин (например, лидокаин, морфин, пропранолол). >пм процесс носит нашанне «метаболизм первого прохож- в'ннм* и включает метаболизм лекарственного вещества не циько в печени (например, метаболизм хлорпромазина про- \Л1И1 ooibuie в кишечнике, чем в печени). Рвлмдми I фазы Пдшхиес |чк н|чк'граненные процессы I фазы реакции окис- ,гшы kviee редки реакции восстановления и гидролиза. Микросомальные оксидазы смешанной функции Ьо напое количество ферментов, участвующих в метаболиз- ме К . 1окл1нэовано в везикулах эндоплазматической сети, которые при iomoivhh muhh тканей образуют маленькие вези- ку 1Ы Ин везнку 1ы называют микросомами, они могут быть выктены нулем дифференциального центрифугирования. Д н микросомального окисления ЛС необходимы восста- нии тениая форма никогинамидаденин-динуклеотидфосфата (Н \ЛФ*Н). а также О и дна ключевых фермента — флаво- протеин (НАДФ*Н-цитохром Р-450-редуктаза) и гемопроте- нн (цитохром Р 450) конечная оксидаза. Многочисленные нюмеры цитохрома Р-450 (CYP) имеют различную, но часто совпадающую субстратную специфичность Приблизительно шесть и юмеров ни тохрома Р 450 задействовано в метаболизме большинства ЛС в печени. Среди них выделяют CYP3A4, при счастии которою происходит метаболизм более 50% ЛС. Реакции II фазы Реакции II фазы обычно протекают в печени и представляют собой процессы конъюгации лекарственного вешества или его метаболитов (образуемых в течение I фазы) с эндогенны- ми веществами Сфомированные конъюгаты, как правило, менее активны, и жскреция их почками проходит легче из-за счиее высокой полярности этих комплексов. Фшоры. влияющие на метаболизм лекарствен- ных средств в организме Индукция ферментов Некоторые ЛС (например, фенобарбитал, карбамазе- пин, n.inai и, в особенности, рифампицин) и поллютанты (например, полициклические ароматические углеводороды i.kximhoio дыма) повышают активность ферментов, участвую- щих в мегабит iwe ЛС. Механизм данного процесса до конца не ясен, однако известно, что эти соединения каким-то обра- «ом но1дсис1н\ю1 на определённые участки ДНК, стимули- р\я синге । соответствующих ферментов (чаше всего подтипы цитохрома Р 450) Однако не все индуцируемые ферменты Принл.пежа1 к микросомальной фракции. Гак, например, aiKoiunucin (рогенаэа печени локализована в цитоплазме. Ингибирование ферментов При угнс1?нин активности ферментов возможно разни ’нс побочных ирфектов. Побочные эффекты при ин1иэи ронлнии ферментов манифестируют гораздо быстрее, чем при их инлукцни Они возникают вследствие шинельною нахождения в органтме высоких лоз лекарственного вешес форм цитохрома Р-450 и. таким обраю^ наТ^ РаМИЧНЫХ лизм только тех ЛС, в разрушенийк^тппм РУШать мета6°- фермент. Так. например, циметидин ингибип У'*аствуе1 некоторых потенциально токсичных ЛС != 'каТХ”3'’ тонн. вар.Ьарин и теофшгзин). Эр.прохш^ те.окТ vrSX систему цитохрома Р-450, тем самым повышая™™™^ те<х{>|цыина. варфарина. карбамазепина и дигоксина. Генный полиморфизм Фармакогенетикой называют науку, изучающую влияние генетических факторов на эффективность ЛС. Ответная реак- ция организма на то или иное ЛС индивидуальна и подчинена распределению Гаусса, а потому зависит от многих факторов. Однако всех людей можно разделить по некоторым ответным реакциям на несколько групп, что позволяет предположить существование генного диморфизма. Например, у 8% насе- ления наблюдают недостаточность CYP2D6 — изомера Р-450, ответственного за гидроксилирование дебризохинар. По этой причине у слабых гидроксиляторов отмечают усиленное и про- лонгированное действие ЛС, претерпевающих интенсивный метаболизм в печени [пропранолол и метопролол (см. гл. 15)|. Ацетилирование лекарственных веществ ферментами У печёночной N-ацетилтрансферазы также наблюдают генетический диморфизм. К примеру, приблизительно у 50% населения происходит быстрое ацетилирование изони- азида (противотуберкулёзное Л С), в то время как у других 50% — медленное. Замедленное ацетилирование вызвано снижением активности N-ацетилтрансферазы, которое обус- ловлено наличием аутосомно-рецессивного гена. Медленное ацетилирование способствует накоплению ЛС и повышает вероятность возникновения побочных эффектов. Псевдохолинэстераза плазмы крови Четыре отдельных гена, кодирующих этот фермент, рас- положены в одном локусе. Редко (вероятность возникнове- ния <0,04%) выявляют атипичную форму фермента, которая вызывает пролонгирование действия суксаметония йодида (часто используемый миорелаксант) от 6 мин до 2 ч и более. Возраст При рождении (особенно у недоношенных детей) снижены почечная экскреция и активность микросомальных фермен- тов печени. Обе системы быстро развиваются в течение пер- вых 4 нед жизни. Для расчёта педиатрических доз существует несколько методов (см. «Британский национальный форму- ляр»). К старости активность метаболизма в печени также может снижаться, однако более важным считают ухудшение почечной экскреции. К 65 годам скорость клубочковой филь- трации снижается на 30% и с каждым последующим годом ещё на 1—2% (по причине уменьшения числа клеток и ослаб- ления почечного кровотока). Таким образом, лицам пожило- го возраста необходимо назначать более низкие дозы многих ЛС по сравнению с молодыми. В особенности это касает- ся препаратов центрального действия (например, опиоидов, бензодиазепинов, антидепрессантов), к которым пожилые люди более чувствительны (из-за возрастных изменений в головном мозге, механизм которых не известен). Метаболизм и токсичность лекарственных средств Иногда активные метаболиты лекарственных веществ оказы- вают токсическое действие на некоторые органы, особенно на печень. Парацетамол, широко используемый в качестве слабого анальгетика, обычно претерпевает глюкуронизацию и сульфатацию. Однако применение высоких доз парацетамо- ла может вызвать нарушение этих процессов, и он начинает конъюгировать с глутатионом. Как только происходит исто- щение запасов глутатиона, очень активное и гепатотоксичное вещество начинает накапливаться в печени (см. гл. 44). Метаболизм лекарственных веществ в организме 15
Местные анестетики Местные анестетики рК, "7.9 7.9 АМИДЫ ЛИДОМИН припомни*’ роливамвин лввоОупивамин’ Оупимхаин ЭФИРЫ кокаин бензокаин тетракаин прокаин < 8,1 3.5 8,9 Влияние pH Кшйнвсмя формула CHj NH Ч NEI? NH; С-0 I С) NEty Большинство местных анестетиков слабые основания (В) В + Н* » ВН* (протонированная форма) Соотношение между этими двумя формами определяют по формуле: fog . рк;, - pH; D например, 8,4-7,4 1. Таким образом, преобладает ионизированная форма (10:1) m-i Открытый Na’-канал (актив- Закрыгый щ,. ное состояние) (инактие!£ __________________состояние) '1Ннов п-ворота I закрыты Мембрана аксона В f Н‘ Местные анестетики Фуикциониро тис в норме Пекаре! ванное «ощьс ieu крепко с.вязыанга с инактиеированнь||| веществом П-ворота -50 мВ Снаружи Закрытый Na'-канал (состояние покоя) h-ворота творога -20 мВ Быстрая деполяризация Пороговый погвнциал [Потенциал действие] Пороговый потенциал не достигнув" Канал остается ВН*^ В + Н* Бензокаин инактивированным _____________________________ и при потенциале [ Большинство awecTeTHKOBj покоя Снаружи -70 мВ Местные....«стики (на рисунке вверху ‘ гева) Л( использу емые для уменьшения болевой чувствительности тканей и орга- нов путем обратимой блокады проводимости нервных волокон. Многие из них представляют собой слабые основания, сущес- твующие при физиологических значениях pH н протонирован- ной форме (на рисунке внизу слева) Лекарственные вещества проникают внутрь нервных волокон в неионизированной (липо- фильной) форме (Wh но если они находятся внутри аксона, происходит ионизация молекул и они блокируют Na4-каналы (Q). препятствуя генерации потенциала действия (нижняя часть рисунка). Все нервные волокна чувствительны к местным анестетикам, однако у волокон небольшого диаметра чувствительность обычно выше. Таким образом, происходит дифференцированная блокада сначала тонких (болевые и вегетативные), а затем толстых (мие- линизированных) тактильных и двигательных нервных волокон. Местные анестетики различны но эффективности, продолжи- тельности действия, токсичности и способности проникать через слизистые оболочки. При довольно высокой копнен грации в крови местные анес- тетики могут окатывать угнетающее воздействие на другие лег- ковозбудимые ткани (например, миокард), но наиболее важный нежелательный эффект они оказывают на ЦНС. Наибольшее распространение среди местных анестетиков получил лидокаин благодаря своей стабильности и быстроте действия. При совмест- ном введении с эпинефрином продолжительность его эффек- та составляет около 90 мин. Подобный лидокаину прилокаин* при введении в равных количествах быстрее метаболизируется и менее токсичен. Эффект бупивакаина наступает лишь чеоет 30 мин после введения, однако для него характерно очень ппо доджитслытос действие (до К ч при нервной блокаде) Это JIC обычно применяют для эпидуральной анестезии во время родов а также для спинномозговой анестезии. Бензокаин нейтраль ный нерастворимый в воде малоэффективный местный ннестг тик, а потому его применяют только для поверхностной анестс зии невоспалённых тканей (например, для слизистой оболочка ротовой полости и глотки). Применение более токсичных гет ракаина и кокаина очень ограничено. Кокаин главным пора зом используют для поверхностной анестезии, где необходим его сосудосуживающий эффект (например, в слизистой оболочке носа). Капли с тетракаином нашли применение в офтальмологии для анестезии роговицы глаза, однако в настоящее время более предпочтительно использование менее токсичных оксибупрокл ина и проксиметакаина, обладающих меньшим раздражающим действием. neikm?менснис сетных анестетиков может вызвать поямение полол11иперчувствительности, в особенности у лип с предке возникяилтСТЬЮ К а;и1еРгии- Чаще всего аллергические реамшн зойной кислотаВВСЛеНИИ Прокаина и ДРУГИХ эфиров аминобен С|1Мыс Na^-каналы '>1Х 1к,|нях есть специальные иотенипи» ,>,иН 1 ’йкоиротеила) и ...*с°стоят из большой а -субьс иш"11- Детого значения /ХКодьки* маленьких р-субьедишш сна> каждый из с^ьсди,,,Ч1ы есть четыре о-инык'""4' ми а-спиралей (SI-ca!^ содеРЖ1,г шесть покрытых мсм'Ч’4 Mevu радиадьно н м.,'г ’ -** цилиндричсские ciuipa i" рм"'1"’ мом'.",И,м Работы по, РаНС И Формируют ненцы м"*. тать пЛ'с ясен- однакпС',циадза»‘'™мьп каналов на ° Формуле; * ' их пР°водимость (gNe*) можно Р*’4 Местные анестетики gNa+=gNa+m'h,
ыамнмдлык» тмможнли проюдимостъ. J m и h ,н * * пружинмоего, ван1кян1ие or мембранного потен- ЖМ,Н1 На рмонкс ли константы покамны tхе магически, как ж>Р»ла ьнпри кдналд Во мремм потенциал* покоя ^ыьшинит» h ворот открыто, u т-норат мкрыто (закрытые жаты) Но нреми периода медленной ле по жри кш ни мембрану открытие m ворси (открытые каналы), н и» время как ‘ IIU ui.i»iiu4m при потенциале действии быстрая деполяризация мшшгымег h апрота (инактивация канала) Данная последом ic ibHiKTK поклына в верхней части рисунка (слева направо), m норна представлены четырьмя положительно заряженными спи рд/тями S4. которые открывают канал, продвигаясь к наружной части мембраны и поворачиваясь в ответ на се деполяризацию ()|ж к ।венные ш инактивацию h ворота расположены пенью внутри клетки, соединяя спирали S3 и S5; лот процесс протекает Ж» внутренних устьях канала, закрывая сто Потенциал действия Или открыт достаточно Nu каналов, количество ионон Na\ поступающих “ вксон превышай чис ю выходящих из него ионов К При этом во шикает превышение поротною потен iniaia и ионы Na*, продолжающие поступать в аксон, вызывают к по тярн танию мс мбраны ho в teni 1 шею количества Nh‘-каналов; в результате происходит дальней- 11шия что прива ин к увеличению чя< i । дна job и । । Быс грый поток ионов Na к по i i| брану до достижения равновесного Na* потенциала (окт ю 4 67 мН) Затем инактивация Na1 -каналов и продолжающийся ток ионов К приводят к реполяризапии мембраны В результате N» каналы вотврашаются к исходному состоянию, происходя! восстановление потерянных ионов К' и удаление избытка ионов Na’ посредством натриевого насоса. Механизм действия местных анестетиков Местные анестетики проникают внутрь аксона в форме липо- фильного свободного основания Внутри аксона происходи ! обра- ювание заряженных (протонированных) молекул, которые затем блокируют Na’ -каналы, связываясь с «рецептором» (окончания трансмембранной спирали S6). Четвертичные (полностью прото- нированные) местные анестетики оказывают действие только в случае проникновения непосредственно в аксон. Незаряженные соединения (например, бензокаин) растворяются в мембра- не, блокируя ионные каналы по принципу «всё или ничего». Таким образом, ионизированные и неионизированные молеку- лы имеют по существу одинаковый механизм действия, который заключается в присоединении к рецептору Na’-канала, и как следствие — в его блокаде за счет того, что они предотвращаю! открытие 11-ворог (то есть по причине инактивации). Происходит выключение большою количества каналов; оставшихся открыты- ми каналов становится недостаточно для достижения порогового потенциала (поскольку уровень деполяризации мембраны слиш- ком мал). В итоге генерации потенциала действия не происхо- ди! и во шикает блокада нерва. Эффект местных анестетиков пропорционален нервной стимуляции (чем выше стимуляция, тем сильнее блокада). Таким образом, чем больше открыто Na каналов, гем больше протонированных молекул лекарственного вещества попадает внутрь клетки и тем больше каналов инакти- вируется Химическая структура Местные анестетики обычно состоят из липофильной (чаше всего ароматическое кольцо) и гидрофильной (обычно вторичный или третичный .тмин) чашей, соединённых между собой эфирной или амидной связью. Нежелательные эффекты Центральная нервная система Применение синтетических ЛС может вызвать седативный »Ф<|ккт и леткос головокружение. Реже наблюдают беспокой- СГ1Ю и треножное состояние, которые возникают, по-видимому. т-Ю угнетения нгнтра.«М1Ы« ммаиб тяжелое отp.iмление- прмшхдмг К |мммп с угнетением аихлелымЯ! и сгржчвмн* не полямления мои омом мгиаммА ги стимулирующим дегитвмем. мс емммщ. эффектом М41ЖГ1 ВЫ М4мять смгрц м Л тельною iicmpa Сердечно сосудистая система За исключением кокаина, ока манили, •'I'1' ....... Vin.-HHHK, .к.ио иавцшамиаёаам-Г норе... ..... । . ./>««ми>а «мумрмммрамм Шим лси< твием. которое, «. одной < </л<. и>нимо *4?**кет действием на сосудистую стейку, я с другой С-и.,..vw. патической нервной рстулмнии мх.удок Рс>удыю р* ..и> сосудов и угнетения миокард* снял* нис «piepMa ««w ния. кого|м>е в ряде случаев можез быть инжхмым (к «jmXm г к #- ** при использовании бупиммкминм) И тиж дедясе время применение получил R( )-шерсоиюмер бунив^ии* идя бупивакаин1' Он обладает мсиьш« и ^ардиоюк/ ичн<> v.r ч« w рацемический бупивакаин. потому что R( > стсрсоиэомхф им*.* • меньшее сродство к Na* каналам миокард*, чем У / Для ропинакаинз (последнею из известных изомеров/, прем тяж ляюптего одиночный (S) изомер, также харак1гри* ммзх^я г^»э диотоксичность. Длительность действия В основном высокая эффективность и длительно*.тъ зеэи ояия ЛС обусловлены большой степенью лин<эфи.»ьн<к <и мл имг.нм> поскольку от /тою параметра зависит проник ков* ни» ммиу* ва внутрь клеток. Продление эффекта анестетиков проиЕм^лмт и при сужении сосудов, что препятствует тюшиимйию ь* ».т ва в кровь. Такого пролонгированною действия д«х:ти<*ю* ' совместном применении местных анестетиком с еххухмя •жиы» юшим ЛС (например, с эпинефрином или. реж» нор/ниисфри ном). Сосудосуживающие вещества нельзя применять для ы«с- тной анестезии конечношей (пальцев), поскольку эю может вызвать продолжительную ишемию тканей и. как слелмвие гангрену. Амиды претерпевают дезалкилирование в незени а /ри|?ы (» исключением кокаина) гидролиз псевдохо.1инклераэои и?ыя*и< крови, однако скорость метаболизма практически нс мяияет на дли телытостъ действия мтхчных анестетиков в тканях Виды местной анестезии Поверхностная анестезия Анестетик нанося! местно на наружную ноиерхнж н. и«и < ih зистые оболочки. Инфильтрационная анестезия ЛС вводят подкожно JVIH вощеипвия «жончания онре делённою нерва Обычно месюыи аиеск-ю» и-н<> । с сосудосуживающим ЛС Блокада нерва Существуют различные методы провс,н-иим шкой ,>«<.>« ши от последовательного введения iipeiiipaia но мму (например, в стоматологии) до шидура н.нои и снииооморо*"* анестезии. При спинномозговой анеск-гии (ишра” ».' и.нля '< "< кала) ЛС вводят в снинномо новую жидкое и» с.Имр.»>нои.ь1 ч,1«ло пространства, при анилуральной в пространство о*!':''»* оболочкой спинного мола. Техника введения сииниомо»«*ой анестезии гораздо проще. ч< м ши зура н.нои ювании последней отсутствует газазе нос !гн.зрко««< <«.•»>. нис, как головная боль. Внутривенная региональная анестезия Препарат вводя! внутривенно в В данном случае жгут npetiHiciHyei огичкров.енную коне.... НО114.ЫИИЮ 411ГС1Г1ИН ясне темный кровоток Местнма дмдегдгиги 17
Лекарственные средства мышечную передачу нервно- ^ергическоенервное блокирую***116 Г енерзиия \ Потенциала / । действия окончание | Вещества, тормозящие выброс АцХ гемижапикии ботулиновый токсин । аыимогпикознды \ I ионы Мд: Са*‘ дцетил-КоА ♦ холин ч 11 Ацетилхолин I трансфераза Поток Са‘‘ Процесс обратного захвата холина 1 *УРареподобНк|е - лекарственные сре^ KOHKVPEH^^< ’УОомурарын» талпамнн- ланкуронай» векуроний*' атракурий» рокуроннй* деполяризующие суксаметоний Препараты улучшаю- щие нервно-мышечную передачу Везикулы АпТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА пиридостигмина бромид неостмгмин Синаптическая щель Усиление 7 экзоцитоза Закрытый канал Медленная диссоциация днстигмин эдрофоний*’ Связывается с а-субъединицей рецептора Zy Холин Уксусная кислота [Постсинаптическаят мембрана концевой пластинки ^етнпхо^ Внутриклеточное повышение [Na*] -> деполяризация (потенциал концевой пластинки) Пот-нциал действия проводится вдоль всего мотонейрона к его окончанию (верхняя часть рисунка □). где деполяризация мем- вызывает вход Ст’ в клетку и высвобождение ацетилхо- лина АцХ) путём экзоцитоза (*=>) Ацетилхолин диффунлиру- ет в синаптическую шель и взаимодействует с рецепторами на поверхности мембран мышечных волокон - концевой пласти- не Обратимое связывание ацетилхолина с рецепторами (ниж- няя часть рисунка Е2> вызывает открытие катионселективных каналов в мембране нервного окончания, усиливая поступле- ние \а’ в клетку и замедляя выведение К‘ из неё. В результа- те происходит деполяризация концевой пластины — потенциал конвевой пластины, приводящий к деполяризации мышечного волокна (локальный синаптический потенциал). При достиже- нии необходимого уровня деполяризации возникает потенциал действия и происходит сокращение мышцы Высвобожденный в синаптическую шель ацетилхолин претерпевает быстрый гид- ре-из ферментом ацетил холинэстеразой (ЁЗ), локализованным в постсинаптической мембране вблизи рецепторов. Нервно-мышечная передача может быть усилена введени- ем автихолин эстеразных ЛС (на рисунке внизу слева), которые подавляют ацетилхолин эстеразу и угнетают гидролиз ацетилхоли- на в синаптической шел и (см. гл. 8). Неостигмина метилсульфат и пиридостигмииа бромид используют при лечении миастении {myas- thenia %ravis>. а также для нейтрализации конкурентной нервно- мышечной блокады после хирургических вмешательств. При передошровке антихолин эстеразными ЛС происходит накопление блокируется деполяризация меыб- Лекарственные средства, блокирующие ацетилхолина, вследствие чего раны окончаний двигательных нервов («холинергический криз») мускариновый эффект ацетилхолина (см. гл. 7) может быть ки- in а»пихолинэстс|Х1знымн средствами и блокирован атропин** твия и Н.ИЙ имест очень небольшую продолжительность дек • о применяют только для диагностики миастении. ва> ппихТОрЬ1 неРвн°-мы!нечной передачи ЛС (на рисункеenj»- время \ип/,Я,0Т Д1Я расслаблсния скелетной мускулатуры к» мышечных ('nveCKHX Вмешатеяьств. а также ятя предупрежяема Большинство г,РДШеиий во в₽смя электросудорожной терат"' ты анети С Данной группы - конкурентные антагошк- ют HoHHue ^J13’ взаимодействуя с рецептором, не оперы»* Действия кпн1лл^1Ы* а’ напР°тив« инактивируют их. Механизм °ни снижают L^HTHbIX мн°Рслаксантов заключается в гои. иии постсим'1иГ°ВеНЬ вызывасмой ацетилхолином депаляри^ необходимой гг.1ЧеСКОЙ мсмбРа»«ы ниже пороговой всличмнь те чего npoHc\oni.7HCKaU,,M потенциала действия (в рез)^ ' Дечо-ярипюш ‘оП'Г«?аТИМЫЙ вялый паралич мускулапры1 йорецепторы ***,®₽®л*кса1ггы также воздействуют •*•* ионных каналов дПРИ ЭТ0М ПР°ИСХ°ДИТ чрезмерная ^nlW' , антагонистами с- ИТИХолинэстеРазные средств;) нс к- исполыусмый п , нственный представитель данного м*-4 Некоторые ЛС (»НЦИНе’ ~ сУксаметония йодш* Ч11 наптическос во vieL^P"CyHKC ВВСРХУ справа) ок-ны^ю’ *тсм самым блокн., .ТЖ,С’ угнстая высвобождение аие*1 РУя нервно-мышечную передачу) "•И"°-“"и'еЧ-»«>Пер.дачу
ДцМИЛ/ОЛИИ 1ИКИ. Р» [ Экэошноэ ! I1 I глиугг ow* ин Н ре гу-'ьтяте происхолят отсоединение вс тикул и гилняе и< ' преснологической мембраной R течение миллисс ггн/тм ямс мЛод ткется несколько солен «квантов* ацетилхолина ""т №«:мгмюг -KMinoRUM* высвобождением анетилхо- ’**•* и он тгинь чуястлите тем к внеклеточной концентрации Са” ;|яух1м^1гп1ме иоям Оакие. как Mg7 ) служат агпагонисгами Са2 ** я угиетвюг перелдеу вггОужлсния я холинергическом синапсе. Рецепгпры ацетилхолина Данные рецепторы возбужлаются никотином, а потому их »’омг.пл иикогииовмми (Н-холинергическими) рецепторами К"*юто рапетпр-канал петпамср, состоящим из четырех ТО ?ичмм< б* ооямт субгмлинии (парус), окружен мембраной и */р»гует »м»тгр- гьиую пору (канал), через который прохолят клги- гитм (обычно N**) Молекулы ацетилхолина взаимодействуют с л *7 и я о суОмглимиггами. вытывая конформационные изменения в pwiri'l' В результате чето происходит открытие канала на I мс. Миастения Ми*/ гения (myasthenia yravis) аутоиммунное заболевание, при котором во шикает нарушение нервно-мышечной передачи. HHptyiHpyioiifHe в крови антитела гетерогенного IgG уменьша- ют го»и»гсуво функциональных (действующих) рецепторов апс- гитхоэнгы в скелетных мыитах. Симптоматическое облегчение, гпмшмеируюшге потерю холинорсиспторов, достигается при- м^неииеы лнгихолинсстсра шых средств, обычно пирилостигми- ♦ы Имм/пологичсское лечение включает введение преднизолона или аыгиоггрина (см гл. 43). Улучшить двигательную актив- ом, г к помогает плазмаферез, при котором происходит удаление платим крови. ио мпярашснис форменных элементов, в резуль- mp чпч сниао1гтся уровень иммунных комплексон. Также при тайной патологии может оказаться эффективной тимзктомия (улюнииг гимуся) Лекарственные средства пресинагпического действия Лекарственные средства тормозящие выброс ацетилхолина Мпудини'п' кий токсин продуцируется анаэробной бактерией (I'oirldium botulinum (см гл 37). Очень активный экзотоксин, он угпггж । вмсги/бождсИИе апс г ил ход ина путем ферментатив- ного (мешепдения белков, которые необходимы для прикрепле ния аегикуз к пресинапгической мембране. Clostridium botulinum fro иь р» t*fi пыизяаст серозные пишевые отравления, сопрово- а рл;иигигм прогрессирующего парасимпатического и - И П.1(м Ботулиновый токсин тала Л использу- •п при ичгиии нсгогорых дистоний, таких, как блефаро- (сп.им rp/о.м.и мми.им <и к, или .емиспазм Н иких случаях ни.кис ........ИИ., «поляг в С<ИПНС1С1НУЮШУЮ МЫ''"'*; -...-.из язя,иий. я к ... 12исл В <ША ботулиническии !'!>'ин иримсняигг .ли |<-1сния недержания м<ии \ написн <> < < пин ' н.ичи (рянмой и рассеянным ск.нрои.м р. ,, .пгии» И МО'Н’ЛОЙ путырь ТОКСИН уж 1ИЧИВ,1С е с .....'и И ...и,,.., .......С Амишмликозилы могут <!Ы!мв.гь нервно мышечную блокаду’ снижая i ос д . 1 '^ггимй ф||€КГ обычно возникли В pc iy IbhlTL |К,ПИ1|(>_ н»»г 1ИЮТ1И ыми в комбинации с Другими блоки юра ’ ммннчиой гкрг/гдчи Кроме того, применение ам о мо>«г уву/гшигь гечсниг миастении. <УъбсиЫ1|0,орЯ1Мгрч ИХ.Х ............... 1BJ ^’*Р’И*<ИЫЧ «П.м. ......-retype шего дейстаи. применякп ........... „! "М т*'»г> ннектетпчнш, *И1„Ч „, .....ГР .....-..... ЛИЧККИЙ и тгма.опмне,,, , Х.Д п’г ................... -оЛС часто цр«1И<11Я| .... ФНкток. ,ааич. как ............................ г'''4' ^"ц.,е"’.нерм .........f-м. -..и.-и^иХ, ; S==zi~-£ Г1аиклкишй* - аминостер<»ил.о0лМЯк»1иий<пи<ги(г11,ж,и«. ни! ™СЛЬ"ЫМ периолом лейцин О. «Ы1М...Г, мяи.,,. ния гистамина и нс облатасг гангли.Лтокируимпим „и,. км нс менее данное ЛС по причине сжито ягргтин<.по. лозозависимого воздействия также вьпмялет пинг ап »и«о Векуроний* и агракурий" наиболее широко применяем..' JC Векуроний*' нс оказывает влияния ни кровеносную еж г^му Продолжительность миорслякс ируюте г о действия Л( илигие аг скорости его инактивации в печени и сосглядяет и / ре гнем 20 30 мин. позволяя использовать его для непролс» киг/’гг. ных хирургических вмешательств Период действия лгр^урия' составляет 15-30 мин Он сохраняет стабильность при тотчг лении и низком значении pH При физиологическом им гюгнн pH и нормальной температуре гели он спонтанно ряияг«гпя в плазме крови, а потому элиминация лото П( не твитит деятельности почек или печени Атрдкурий’ Л( ямГнл»ч мн пациентов с тяжёлыми нарушениями функций псегек или гр »* ни При использовании атракурия* может происходить вы< гюГяь* п нис гистамина, сопровождающееся гиперемией и гиптою»шей Цисатракурий'1 — изомер атракурия Он не вмтывяег ямейобож дения гистамина, а потому нс оказывает святя иного с ним гтгл» цессом влияния на кровеносную систему. Средняя продолжительность действия рояурояяя* (/м» »к»»нг 30 мин; для неё характерна быстрая миорелакежгии (в гггии* первых 1-2 мин), как и при использовании суксяметонии йотши (1 1,5 мин). Данное ЛС окатывает минимальное гюыейт гви* и» кровеносную систему. Деполяризующие блокаторы нераио мышечной передачи импульса Суксаметония йодид исполыуми в основном и» ы сто бы/ и очень короткого м иорелакс и руинисго действия (2 б мнит норме ЛС быстро гидролизуется пссвдохолинкт/ ра инт и том крови, однако у нскаторых людей (так нагмтыемм/ м/ » i ими» гидрокииляторов) из-за генетически обуслов.гнной лгиии-»и/Дг формы этого фермента нервно мышечная бк» а • • м/кп » штм • часами Суксаметония йодид вызывав стойкую гпо»яримоих» концевых пластин двигательных нейронов, а ш>< »/.п.» / И t денно диссоциирует иг комп текса с рецептор «ми ямражлня и» продолжительная активация В ретультате на »я н.нои ’ п/»»яг«и заиии концевых пластин происходит обрляжгние крлткствг»* млн ных потенциалов действия, что соировод за» т» я но »/ |»п»»»аиш м мышечных волокон. Нервно-мышечный баст» лошию»ег m i* • ствис следующих причин • инактивации потенциал тявисиммч Na к ши тов и м» иг,рн»т* мышечного волокна (прекращается тенер-ЩИи нто'ншмнш действия); • трансформации акгивиротыпны» рецептором в •» н»»а»/м. форму, нс чувствительную к действию ан* »и »нн» Главный недостаток суксаметония Ноли •» шлч” * '',,t1' мышечных волокон, вызванное начм тьимми м иич»"нн»./‘о» сокращениями, в рстульгагс чего ил с т» туюший " и» г дения ЛС возникает б<»лс тнгнитк гь мыши Пр»» ” волокон также происходит выбрей Ионов ► При 111 введении суксаметония Иодила (в <нсуг< пни нр’’Н*М °м1ц кает риск возникновения брадикардии (М wihh/'mhm эффект). Лекарственные средства, блокирующие меряно мышечггую няг»«»л* ’У
0 Вегетативная нервная сис Парасимпатическая нервная ВыОрос се»»-*’?съ ~ее-= - саяеэётаМ oarowei* seueoo 3 3, ислхжо Органы-мишени (♦) слезная жллезэ (-) сердце (ГГ>СЛ Т<’> - а н- -с-х-з*геми (♦) слюнные железы (♦) цилиарная мышца 'УЗыОыи - актовые - (♦) дыхательные пути (♦) круговая мыш- ца радужки (♦) стенка (-) сфинктеры (♦) секреция желёз кишечника (♦) поджелудочная железа (♦) детрузор ” мочевого пузыря (-) сфинктер мочевого пузыря (♦) прямая кишка ватыи з _е= • Хс^зоеа- -*< «лкэвойм*. Ацетилхолин Усиление секрец^ миоз (Сужение зрачка) •гез* • сеее-о£>сиЗ сосуды ctcaue * декй-у») - вфапрЫ ЖГ«2 - МОУ Преганглиопар- ные нейроны (♦) пенис (совместно с выбросом оксида азота) усиление аккомодации усиленная секреция жидкой слюны уменьшение частоты и силы сокращений сужение бронхов, усиление секреции бронхиальных желёз усиление моторики и тонуса кишечника усиление экзо- кринной и эндо- кринной секреции мочеиспускание дефекация эрекция S Н— В сишит^чесжой мереной системе Мдля а-адремореиелтрров <-)для Р-адренорецелторое --г.схх.ЬИ'Лмгтти ГЫ.-Т... - 1вячжмер штдхшртомоц **“ нсгваът .И жлжртеная, сжтеих сметены часто протолкт по » м •"'тативной -збргтноы саяж при участии множества МтЛЬНОЙ «аяымжиовж вторые иш^*^»«(’п^спи|- -еу«?ю ежт^,'™ / '* ПЛРЛС|‘'<- в6ейМИ о.’- '..^•Ьашнст*> ™ гтроткагмю.юллое вохийс-вне- R - мзым»алтми при ^лвви 143 этичные пани . " рис>в« справа» сти Т«- • ргж»«пе ВО ZZL?” тк Постамг^1'а Также в нервных сплетениях брюшной по»- «на ри.хнке ?*онарные иеииелиннзированные нервные eaw”3 большинство^еВа )• выходящие из ганглиев, иннервир"” Медиатор ТКаНеи в °Рганнзме (на рисунке ае»' патическои ы<~,пv ооожлаемыИ из нервных окончаний «.» Инактивация зт?0** систсмы- ~ норадреналин (вверху «5® н<*о неиронхтки-,Г° медиат°Ра происходит посредством <W _ преганглионаоии/0 ихвага в нервных окончаниях. Некотор* “^нию непоспет'г^ИМПатическис волокна осушестатяют икнет г-зе происходит НН° мозгов°го вешества надпочечник^’ ( налмн возле истечь,?00 В * кровь «рендлина Норадренатин » ( ^•«ренореиептпп^ На органы-'<цшени, связываясь с аг-р ’иа ₽*У«е слева). НЫе волокна (на пи С°КОЙ нсРвнои системе nf*raHr1M'-ir '’ерепно-мозговых* С1сва --------покидают ИНС » 1ГТ1*ГО и четвепт» Р° <особенно 111. Ml. IX. и XI- J. м ПР'^нглионар1Г1^^° кРсстиового спинномозгового ЛОКНа парасимпатической нервно**v система
h, ‘,uM 1 II Ml Id III 4i4 Mill. ШК’МШЬКУ UK l.tltl II1H Ж H’ , I» IIIMIIK Iipidibii II IK.HIMK Old рисунке uipatuo 1 I ’ * 'ulll.a»»M»M‘ldHHHt lh»i lldlll IIIUlhlptllJK ILl|hK IIMIIdlH'lCCKHK * .'n <••»• !•••* у ‘iipdiid ) iipiiiu ко пи выделение ацетил- * цы рииню i»i»vpyy hi|».iii.il huiucik inyioureio на opra- *“'\7hih» tin 11У»вм ♦1МИВ.1НИМ M ku iiiiuipciit imipoH Иниктинагор ““ nn. i.hMuiu hi iiiiidiHui» aiu iiuiKujiiiiiu фермент ацегил- t a I 11 IH *’ ’* 1 f iivlllll •• 11 Iм p,, прении нннырньи iK piiHbic видимы (как симпатической, l/lbip.b IIMIKIIH’H» kuli luptllioli Uk lcMLO ПОКрЫШ МИСЛИНОМ. p ir •IM»H,I<IIIH'IK lipuiH KUilll I ИМ н -H inn .HiriHUXlUIIIHa, kOlupiilH tl Hii»np\‘1 ku iiiiiupi нгширы и /irimuiipii i.yri мембрану ганг ^l.ilhipuNI lb Hp‘»lh>h p uyiiiphHiHNM ihkuiupuiK нервны* волокон нсieiaiинной Н)рм1н1й »1Н1гмы не выделке ген ни ацетилхолин, ни норадрена- лин Ьо например, и окончании* пещеристых нервов в пени- ,, ирин» ки/нп выделение ом или ними (NO) Он расслабляет ((hljiKyiu мускулатуру iieiiKpHLiooi гели nocpcaciном ц! МФ (см Hi If»). спокИн ihvh рас niiipi пню лакунарных iipocipanciH и ног ПИМКНН IIHIU ipCMHHI ( илдендфил, применяемый при половых рЛ11 ipiHh пык у мужчин, yiHciaei ф<вфодиэсlep.uy lima V и dOaciMuei ip< khhio, повышли конненграиню ul МФ )|IHIh*(|ipHl< i IIMII.I inMu ir IIU HO< ) oil.| , ull lULlipOHlBO- /НП Giiui.lillHH I НО >ффгкюн < ll\ill.ini 'll Hi pillion СИГ1СМЫ Id 9) H 1904 I I II1OI pill iM.lipHB.I I .IJipCII.1 IHH ‘.I’liXIBC miiDiuHHu м» iiiaiopa i iiMH.iiiPH • Hill IH P' null in di.i, однако 1910 । । ни \< гановил что норадреналин в большей степени 1Н1ЛКОЛН1 на ну роль Эффекты симуляции симпатическом нервной системы Ирчс шею данные >ффгмы нрояпдены при реакции «сгра- ,.1 Ifiiu fldUIM" (ObpaiMh ННИМИНИ1 I.thin из НЮг следующих н|и|н I Hill ни |Г>У-4 /I.ношпе .1 h 1К1П Ю|)МиI'lHlHc) • Р.п iililpeiiin ip.i'inl (6<»ЛЫШ < III I • HOII.I I.ICI H.i cei'i.liey) . Р.п тир* inn бронхиол (усилинли пен iнлянню .h i ких). • Усиление ча< ним и силы сердечных сокр.ииении; повышение кровяною давлении (болыш крови притекает • скелетным UIJIIIU.IM Оысipi.HI бсч ). . ( ,4'inie ин удои мни и HiiyipcHHiix opiинов и расширение lOiydoH tkcaeiHoli муску iaiуры (перераспределение крови при повышении фи швее юн н.нру ikii) . ( тмулиния I ликик ноли »а и повышение уровня ГЛЮКОЗЫ в «роки (для обеспечения дополнин- шпон энергией). . ( щмение lonyi .i нинк вари и льной системы и мочевою пузыря. Ны.н 1ЯНН ilia основных гнил адренорецепторов </ (отвеча- ли ы возбуж дгниг) и Р .1 лргноренепгоры раздражение которых I ИМН.НОМИМС1ИКЛМН как нрлнию оказывает юрмозяшее воз- дгщ нш< (1ЫЛНО1 in ь почеши I 1.1 о ая муемжнура кишечника, где стимуляция и ллрснорснсн1оров юрмозит физиологические п|)о|кчсы и р адрснореиенгоры сердечной мышцы, стимуляция юнорых имсс! возбуждающий зффскг). Различии* а- и |$-адрсно- рсигпюры можно при помощи фенголамина или пропранолола, и/жр.п< льно блокирующих соответственно а- или Ц-реценторы, .1 нож» по чукс/нигельносги той или иной ткани к норадре- налину, адреналину и июнреналнну. Сила воздействия данных ы шг.< in на о адренорецепторы изменяется в ряду норадреналин • адреналин • ияшреналин, а на адренорецепторы — наоборот (июи[м*налин алрендлин ' норадреналин). А |р<1шргшчпоры нс однородны Гак, например, норадрена- лин (ильный сгнмуля/ор р-адренорецепторов сердца, однако он ок.иыв.кч слабое воглсисгвис или не оказывает влияния вооб- н|'- нл р алр* ио(к-исп1оры. отж-чаюшие за расширение сосудов. Но еггпгни чувегвигельносги к препарату данные рецепторы "ол|мь1глиюг на р| (сердце, гладкая мускулатура кишечника) и Г*/ (bwi*ne мышцы бронхов, сосудов и миометрия). йы.р ляи/1 1лкже два подтипа а-вдренореиепторов В зависи- мо< »и <л их расположения различают постсинапгические (сх|) и "р • инпгиче< кие (i/j рецепторы, (лимуляпия норадренали- ш>м пр, / инлпгич» ских о , адренорецепторов приводи! к угне- "нию г(О выбрсха (механизм отринагелыгой обратной связи). соГХвГ)КаИЯХ ор,ан,"ма <™°*ноп МОН. 1444^и чем Шм 11 ц HUUL h Hi'bi, м»чу,м,У1,в Ацетилхолин Высвобождение ацетилхолина происходит а следивши, . лах нервной системы: и;|сдуишни О1Де во всех прсганглионарных нервных волокнах нервной системы (как симпатического, гак и ческою отдела); Htieidiиннов парас имин । и nociramлионарных парасимпатических нервных аолокнах некоторых посианглионарных симпатических нервных волок нах (рс1улнруюших температуру тела, иннервирующих шно выс железы и сосудорасширяющих нервных воликнач скслп ной мускулатуры); • нервных волокнах мозгового вещества надпочечников; • концевых пласгинках соматических мотонейронов скелетной мускулатуры (см. гл. 6); • некоторых нейронах ЦНС (см. гл. 22). Выделяют два вида холинорецепторов I! (никогинчувстви гельные) и М-холинорецепторы (мускаринчувс1ви1ельные) В основу данной классификации положена чувствительное и* раз личных тканей к никотину и мускарину соответствен но. М-холинорецепторы. Ацетилхолин, высвобождаемый из окон чаний постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы, воздействует на мускаринчувствительные рецепторы, избирательно блокируемые атропином. Существует пять полги нов М-холинорецепторов, три из которых были хорошо щуче- ны (Мь М;, МО- М|-холинорецепторы расположены в головном мозге и париетальных клетках желудка, Мгхолинорепепгоры в сердце, а Мгхолинорсцепторы в гладкой мускула гуре и желе зах. Единственным избирательным блока юром М( холинорецяп торов (см. гл. 12) является пирензепин, в то время как остальные холиномиметики и холиноблокаторы, применяемые в клиничес кой практ ике, демонстрирую! малую избирательное и* или даже её отсутствие. Н-холинорецепторы расположены в ганглиях вегетативной нервной системы и в мозговом веществе надпочечников, где действие ацетилхолина (или никотина) может бы и, избирательно блокировано гсксаметония бензосульфонатом Данное вещество не служи! блокатором Н-холинорецепторов нервно -мышечных синапсов, которые блокирует тубокурарин*’ Таким образом, рецепторы в ганглиях отличны от рецепторов нервно мышечно го соединения, хотя и стимулируются никотином, а потому их пазы вают н и коти нчу вствител ьны м и. Эффекты ацетилхолина М-холинергические эффекты ацетилхолина по большей част парасимпатомиметические (за исключением потоотделения и расширения сосудов) и противоположны >ффскгам стимуляции симпатической нервной системы. Сужение зрачка, аккомода- ция на ближнее видение (см. гл. 10). обильное слюноотделение, сужение бронхиол, усиление бронхиальной секреции, гмпотен зия (результат брадикардии и расширения сосудов), повышение моторики и секреции в пищеварительной системе, сокращение мочевого пузыря и потоотделение М-холинергические ><|и|к*к- ты ацетилхолина. Н-холинергические эффекгы выражены при стимуляции всех ганглиев вегетативной нервной системы Преобладание парасим патичсских эффектов над симпатическими можно объяснить гем. что воздействие ацетилхолина на ганглии сравнительно недели ко по сравнению с его воздействием на М-холинорспспторы Влияние ацетилхолина на симпатический отдел вегетативной нервной системы может быть продемонстрировано на примере изменения кровяного давления кошки после прелнарин imioH атропиновой блокады М-ход и норе пен горой Внутривенное вне дение высоких доз ацетилхолина вызывает повышение кровяно- го давления, поскольку стимуляция симпатических iani ihch и мозгового слоя надпочечников приводи! к расширению юсу и тахикардии. Вегетативная нервная система 21
Ацетилхолин кароахол пилокарпин бетанехол»' Н-холиномиметики М-холиномиметики эдрофоний*' неостигмина метилсульфат дистигмина бромид пиридоаигмина бромид (фосфорорганические вещества) Антихолинэстеразные препараты Преганглионарныи симпатический нейрон ес,ие с₽едс,,а 0 ХМ««Р"И““ Преганглиомарнь.и парасимпатический нейрон Ацетилхолин М-холиноолокаторы Норадреналин М. Парасимпатические зцзфекты Симпатические эффекты атропин гиосцина бутилбромид илратропия бромид тропикамид бензатропин*7 и др а. VI р-ЛдренореЧе Никотиновь/е О о о пецепго^7 Ацетилхолин ^хоми- Ацетилхолин, высвооождаемый из окончаний постгангли- онарных парасимпатических нервных волокон (на рисунке слева 3), действует на органы-мишени, активируя М-хоти- норецепторы (□,. Обычно ацетилхолин оказывает даюшее воздействие, однако важным исключением ° ^’ его угнетающее влияние на сердце через блуждающий н <"• va^> (см. гл. 17). ЛС, имитирующие -,и2 ерВ лина. называют холиномимегиками их ппФФеКТЬ1 апетилхо- груплы: 'сгиками, их подразделяют на две ’ мС’ ^«^«ующие непосредственно ня ™ М-холиноми.мегики) Н н Реаспторы (Н- и • =»£-к ~ “"««сахам““ ««*• следующих случаях, пиле'жариин (“Х’4'СЛеВа) Используют в ими моченого пузыря приТ1"' ИСПОЛЬЗОВали стиУК°Ме позже он был вытеснен^ А1еРЖКе М0Чеиспусканио ИМУЛЯ‘ А^олинэстеразные ЛС (ня °М КатетериаХи. ’ °ДНак° ........... Рвно-мышечную НИКОТИН карбахол (слабый) антихолинэстеразные лекарственные средства (слабые) “ Ганглиоблокаторы триметафан р избыток никотина (деполяризующий блок) проводимость. Антихолинэстеразные ЛС применяются in течения миастении и нейтрализации эффектов конкурентны» миорелаксантов при хирургических операциях (см. гл. 6). -холиноблокаторы (на рисунке внизу посередине) пре- дотвращают эффекты ацетилхолина, высвобождаемого и» н₽_НГЛИОнаР«ых окончаний волокон парасимпатической ке в гт" СИ5Г^МЫ’ Их основные эффекты показаны на рисуя- кой неппС СМ Не менее органы-мишени парасимпатичк к М-\т>чУ*°И- системы различны по своей чувствительное^ бронхити'nU '1ОКаГОрам’ Наиболее чувствительны слюнны; М-холинобп^ И П010ВЫе железы. При введении высоких то- лич аккомл ка1оров происходят расширение зрачка, пара тением эффект"" к возникаст тахикардия, вызванная уп*' высокие доз! °В бДУЖдающего нерва на сердце. Еше о°-1 нервной систрм"ОДаВЛЯ,от В03Действие параеммпатичес^ Наименее чуи - * НЭ органы пищеварения и мочевой путы процесс секпрп|1,ИПеЛен к Действию М-холиноблокаМ* Атропин гип” соляной кислоты в желудке (см. гл- ацетилхолина ппСЦИНа (скоп°Дамин) и другие антагон ‘ «анестеш Применяются: и Для подавлен1" угнетения влияния вагуса на с£р ’ ХГ|Я купиров'„Т бр°нхиальной секреции; Роме Раздрюкр.'1' кищечного спазма, например. ЦР"1 пРи болезни Пяп°Й КИШки (см. гл. 13); _... ‘ рк,,нсона (бензатропин (см. гл. -
I ’ inMMIMKJMItll HIM Л1М |VkvliA.x ' MMU1UM (CM Г1 10). РГЧНИЧ>ъМ1 . • мчсстж б^хо^ширяямцег» ic при , ATM? |МГфВфОП11'1 6(4>M|U| (см |д IIH * ,Ч'НЧи**МЮА H UUMHOMMVCIHKM Mom >CI€lMlkllb IMO де • .«HI IKMV ( | irivnmnumn нетмл "‘''""’'•v му 1мхередмнс). коптрчю ivpMotMi lc leH . '14 ,rMN (iwp СЖХИОНЗ H \о.ижн*||еппТм lw„‘ "c'hsl"ч ры (Н4ГНОНКС И UCHIPC) lkno)bk,IM,„lc .. •' н 11 н»мюфо МКНИЧЛЪОЛ 1ЦМКП1КС Офиничгно иипп.... ' ,"""М"',' "’Ь'«П пмят^юмшр. применимы.! г *»«civ и^^У**^* Так де. как и при нервно-мышечной передаче поюужденнм. ихтинергмческие нервные окончания вегетативной нервной сЖтемы спителирутот. накапливают и высвобождают ацет по шн(см гл 6) Нейтрализующая civ апстипошн ч'гсрэм пока шювана как на пре- так и на постеннатической мембране Холмиомимегики Н-холиномиметики Н-хатнномимеп1ки оказывают множество эффектов, поскотьку стимулируют Н-холннорецепторы как парасимпатических, так в симпатических ганглиев. Симпатические эффек- ты— расширение сосудов, тахикардия и гипертензия. Парасимпатические — усиление моторики кишечника и сек- реции бронхиальных желёз. В клинической практике ЛС дан- ной группы широкого применения не получили. М-холиномиметики М-хатнномимегики оказывают прямое (обычно возбужда- ющее) воздействие, активируя М-холинорецепторы. Важное исключение — сердце, где активация доминирующих М?- хатинорецепторов оказывает тормозящее действие, уменьшая ситу и частоту сердечных сокращений. Стимуляция М2-холи- нореиепторов через G|-белок приводит к ингибированию аденилатциклазы (это объясняет отрицательный инотропный эффект ацетилхолина). Ру-Субъединицы G|-белка усиливают К‘-проницаемость в миокарде, вызывая гиперполяризацию мембраны и брадикардию (см. гл. 17). Ацетилхолин стиму- лирует секрецию желёз и вызывает сокращение гладкой мус- кулатуры. активируя Мд-холинорецепторы, способствующие образованию ИФ? и диацил гл и церата (см. гл. I). ИФ1 повы- шает содержание Са3+ в цитозоле, том самым вызывая сокра- щение мышцы или секрецию железы. Внутривенное введение анетилхатина косвенно вызывает расширение сосудов, высво- бождая оксид азота (NO) из клеток эндотелия сосудов (см. гл. 16). Важно отметить, что кровеносные сосуды не имеют парасимпатической иннервации, а потому физиологическая роль М-холинорецепторов в сосудах неизвестна. Зф“’“ Г"ЛИХ................. не гидролизуются холинэстеразой. б В структуру пилокарпина входит третичный а * свой- годаря чему он обладает выраженными липофи. > ооГОВИЦу ивами. Это позволяет ЛС свободно ”Роникат\\^\°т^ глаза при местном применении и проходить мере нефалический барьер при системном введении. ,лг|ПС1МПГО ^нтихолинэстеразные ЛС — холиномиметпки ‘к Действия. Обычно используемые антихолинэстераJ * параты по своей структуре представляют собой 4L1BLj ^лннения, не проникающие через гематоэнисс|кь1 4Рьер и оказывающие слабое влияние на ЦНС. __ ^ываются при пероральном применении. 1С11’ ^тся лее липофильный физостигмин, который хорошо всас » Механизм диистя н п 1 10 Мнн1 ацетил пример оСрдтмот иВМ1Ы1МСПЧ с ЛЫМПИЫММ IICUITMW пт иемтчн ких ммимчиейч кМЧрйПС! прочных КОНАЧСНШМХ очень жпражхджмтеямтым actciwN кл|Ч\1МИШМП4Х *фц|юл «wtxxiwiMwwa ммпябромю) по снчМ'мх механизму пидоТМю дщ» in патина м исктюченнсм то ат. что рд ч''»нс< м. к арбам н । Армент ггопсхошт nx|Mvio мс тъ ншч toi io ми„ ю б ч) Ф1Чф^>|юр|аничс\ кис еоелммемнч охопнМмт'т «Ьч <|нтри1нр\ют активные центры фермента Каванниыв чммн ф^кфор фермент очень стабитьна. а нотомт иннышшиид ферменти происходит на протюксник ччнен чжхм» Имение ПОЭТОМ) ф0Сф0р0р1ЭННЧ<\ КИС СОСЛИНСЦЦ<1 Оинчм. к НСОбри тимым антихотин к кратным К (>нм ч|Х «ыичайно томнч ны. и их испоткзуктт в прон ичти । нс инсСкпщк тоь (нарати он*’, мататион* ) и химическою оружия (мрин) Аффекты aniHxaiHHH'vepa 1ны\ .U подобны »ффек им М холнномнмстнкон. но они также способны Хкнтиьатъ нервно мышечнуюпередлчч 1ютб>ж1сния Ин1нон1оры хоти и?ге|хкы моги во1лсйс1но1шть тхмько на немноте пчмы пазучаюшие хлзинергнчоскую иннервацию, и по»том\ ои «я дают менее выраженным сосу юр^тсширяющим #ффскт\тм чем агонисты прямот дейепшм Стим\ нщня симпатчсчких гян г лиев может препятствовать кчкулорас111ирчюп|с му тсйсткню ЛС. Только высокие токсические дозы лнтнхотин к пдкнных ЛС вызывают выраженную орадиклрдню н гнпотеншю При введении токсических тот ннлчл те воишклют пртнлки гиперстнмуляции М хашнорспенторон миаз, с тюно . пото отделение, бронхоспазм, уси тение секреции в бронхах, рнощ щарея. Чрезмерная стимуляция II хо'шнорецеторов можп вызвать нервно-мышечную блокаду в результате соиання стойкой деполяри танин. Если препарат обладает достаточной липофильностью (например, фосфорорганические сатине ния. за исключением axoiiихjxiта), могуч ратитьеч коппу in ни кома и остановка дыхания Сильные нуклсофнзы (прялмкшсим) способны разрывать ковалентные сняли комплекса <|ххх|ч>р фермент, образуемые фосфорорганическими соединениямн. п «восстанавливать» активность фермента Однако данный щю цссс возможен в ранних стадиях отравления, поска!ьк\ со вре менем «созревание» усиливает фосфорфермснтну ю свшь Холиноблокаторы Ганглиоблокагоры вызывают гипотензию, мидриаз, сухосп» во рту, ангидроз, запор, задержку мочи и импотенцию Тримегафан применяю! в качестве внутривенной инъекции для создания контролируемой гипотензии при некоторых хирургических операциях. М-холиноблокаторы Атропин содержится в рас гении Atrvpa belladonna (красавка) Атропин — слабый стимулятор ЦНС (особенно б i\ж киоте- го нерва), в малых дозах он способен вызывать браликар дию, а при введении высоких доз тахикардию. I иосцина бутилбромид обладает большим седативным эфт|>ектом, чем атропин, и вызывает сонливость и амнетию Токсичные ины обоих Л С провоцируют возбуждение, беспокойство, галлю цинации и кому. Эффекты М-холиноблокагоров наглядно продемонстрированы на рисунке в главе 7. Студенты дапжны понимать, почему эти вещества вызывают расширение »рач ков. нарушение зрения, сухость во ргу, запор и затруднение при мочеиспускании. Холинергические лекарственные средства 23
„иеЛе«аР»,»мвь,еС|","С'“а 0 ал:>.и^гичб ПфиЗНН Ооратный захват 1 Тормозят депонирование л(-д^^онврм 1 Дезаминированный. метаболиты дофамин Ca^ Инактивация Метаоолит ^рецепторы ,гмиклазь1 Нас । имныв at оиисш 1 Болев 1ШП0фиЛйН»и 11 Мвнвв ЛИЛ0фй/1ЬИМ t U I ТНИдроксипаза НА МАО КОМ] Обратны захват 2 ли;ч лмин Прямого действия п-адреномимвтики <1,0? ' ддрнналин* норадреналин* о? клондин а-метилнор- адреналин1' «» фенилэфрин метараминол* Р-ад реномиметики Prfc адреналин* изопреналин Р? сальоутамол тербуталин >’ Р, норадреналин* добугамин АТФ дж цАМФ_____________________ [Симпатические эффекты Р°»ь в регуля- истин (НА) '”гм’” ,VkMie ------ медиатор, 1 нервной ——4 CI1FV* из мозгового стон -JOB происходит В нервная система • tHTr.ibhociH таких органон kik ^мс.мы; однако при нозники ? Н * 'НИИ симпаи|чсскои hci надпочечников. Нснгтн.^ ХК гренадина с . адюшюм при помощи обра'иог^Т K'"V40JlaM'""... °"" .icuciHiK.i inii,» Lll."UI“le ’"’Рмрещцин 1‘"лично 'tin <кою"м| с.1 е.ц) ццч и "ннно на ц- иди к , " '•'IVHiLin- ...... W| бронх,ln.,.. ” (И’ОНИСГЫ H » " 5?S2S?S..................... ......-.....r тирозин \ гира»ин \ п»дро^илаза ДОФА \ ДОФА \ даиарооксилата Тормозят ЬЫОрос оц/ц, **’*• ФвМ'"-имии «I празозин I’ •‘«Рои'Ю/ю^, м, пР°лр*нолоя । надолол и СМОЛОЛ t Р**ЬПрвНОЛОл‘ I ПИНДОЛОП* карквдилол ныв) метопролол ♦ атенолол л ацвоуголол** »< г Адреномимпики (ышткш фенилэфрин) нримсниюн» • i (см гл. 10) )iu ЛС hfconii иро1И11(мнечн1»1х Jl< Haiihtiuicr |mhii« eiiiku (агонисты aj-tuiiiaiopcuriiM’*1 -----I HCHClhOiMli. ПОСЛС ilprii|Minr‘'“' ложный медиа юр1) i hiuhcti мы» ’ИКИ, ЯВЛМКННИССН upon ТйОДНЫМИ 'МН" ’ • нынанлкн пыброс норцдрсна mi»»»11 ||И недостаточности (см. тл IX) мчХ’е Лс1С,',О,Ю,,: "и"Р"мСр. ............................................ "“"•""«•"'••и.».. ЛСц'™Н0|™^“'"-Т" (например мм<1> * * Р;|1с.||,цо н ’ НЫ ni.ltipoi |||)|1ЛЛ|>С||.11111Ы н '^’Фин не loii??'111,1 ll,Vh” 1 “i *и«и и, ............................... •MHjcr прям<>,. „ ° 1 |,1МУ'1И1’\<‘| иыОрое ito|i1uip.ii.i'iitiM. »" ^Ффектами ".'.Il ,k ll,,,e "u |>eiieinopi,i I io ii|n|ieMW М’СДрин VM.'n. 1,0 ИМси)| "oui.iiiyio npo.io l»l"“"'" M""< быстрее и. 1 “’Myj'Hiop HI К . н ю и|н'"',;l> °K;“i>ii)t|CI । “l"lK-'|oin|in мере i icm.iio »hiu-i|m iii,i>,‘m'"1"1 ,,, Г10аы|1г1иД?.( 6O ,CC "'•'I'-'achiii.h) III ПМК 1ИМ> ,И|Ц’ ^Мфс|;|М||1''” ",K'1‘ocnne и ди П11-1111Ы11 ioiivi "1 ""*J-|*M.« ’•"'"ciiMocij, H ,loil°6iihie ему К пы ii.in.uo' щ о,°му п\ iipiiMeiuiHH neei.Mii |w i*'1 uM 1 t ’"/‘“к. М1<,А/М()*1‘‘)1|'с"‘'л,'н НН1ИСКН .понт iom .. ^ipri"'1''1"
. МРГИООЮЧ’ОРИ - ...... • , . рионке внизу справа» игр,.»..» р,, н „ ,-Адрсноб.1окаторы , ......... , ( HJ рисунке в середине справа, им.-и.г , )(( „ическое применение И и'.ирие э»..ц.,и > ...,,.,р ,„н ИНО1.13 испо ’Ь.уют ня .irienii:» 1 ин, [m „ Ц антагонист феноксибсн имин ^..длреномимстичсского JcHLiJtHH k.HCXO. 1МИНОП P,.j. ... | l( иЫЧ ИЗ JCKTOk ОПХХОЛИ МОЗГОВОГО СЛОЯ НлЛН<НСЧЧИк.ф (ф мои из омы г Многие о tлренобтоклторы иснолыхин i ы н-иння окклюзии <зак\ порки) периферических кроне ценны .. .»< . ,П,Г( 0JHJKO эффективность тайного лечения невелика нсэрадреналина в нервных окончаниях (резерпин) или пр- тдетгвра- Шак»т его высвобождение Их применяют в качестве гипоп ншн ных ЛС (СМ. гл. 15). Основной метод нейтрализации эффектов норадреналина его обратный нейрональный захват в нервных окончания- сн-nn.i п, нои транспортной системой, обладающей большим сродством к этому катехоламину (захват I). Подобная (экстранейрональная) транспортная система (захват 2) представлена в тканях, однако она легко насыщаема и менее избирательна. Моноаминоксидаза (МАО) и катехол-О-метил г рансфера за (КОМТ) — широко распространённые ферменты, разрушающие катехоламины. Угнетение МАО и КОМТ незначительно ус ил ива ет эффекты стимуляции симпатической нервной системы, а также практически не влияет на продолжительность действия инъекци- онных катехоламинов (норэпинефрина), поскольку происходит их быстрая инактивация с помощью обратного нейронального захвата агАдренорецепторы расположены в постсинаптичсских волок- нах Их активация в некоторых тканях (гладкая мускулатура, слюнные железы) вызывает повышение уровня ИФ^ и. как след- ствие, цитозольного Са2>, что приводит к сужению сосудов и усилению секреции желёз. а2-Адренорецепторы расположены в норадренергических волокнах. Их активация норадреналином угнетает аденилатцик- лазу, в результате чего уменьшается содержание цАМФ. проис- ходят закрытие Са2*-каналов и торможение выброса медиатора (механизм отрицательной обратной связи). Активация p-адренорецепторов приводит к стимуляции аде- нилатниклазы, что в свою очередь стимулирует процесс превра- щения аденозинтрифосфата (АТФ) в цАМФ. цАМФ действует как вторичный мессенджер, оказывая свойственное активации рецептора действие. Симпатомиметики Симпатомиметики непрямого действия Симпатомиметики непрямого действия имеют структурное сходство с норадреналином, а потому подвергаются захвату I в нервных окончаниях и вытесняют везикулы норадреналина в цитоплаз- му. Некоторое количество норадреналина метаболизируется при участии МАО, но большая его часть высвобождается и активи- рует рецепторы. Амфетамины обладают устойчивостью к МАО. Их воздействие на периферическую (тахикардия, гипертензия) и центральную (психостимулирующий эффект) нервную систему в большинстве случаев обосновано выбросом катехоламинов. Дексамфетамин4' и метиламфетамин*' иногда используют для повышения активности У детей. Также дексамфетамин*’ и модафинил*’ применяются при лечении нарколепсии (патологическая сонливость). Очень часто возникает зависимость аг ЛС амфетаминового ряда (см. гл. 5). Кокаин, помимо местноанестезируюшего эффекта (см. гл. 31), обладает также симпатомиметической активностью, поскольку он угнетает обратный нейрональный захват норадреналина в нервных окончаниях. Он обладает выраженным психостимулирующим действием и вызывает лекарственную зависимость (см. гл. 31). Симпатомиметики прямого действия (адреномиметики) !и ффект алреномиметиков у человека зависит от выраженное - компенсаторных реакций, возникающих в ответ на их дей- 1 И ОТ ____ и силу серлечии, , -ффскт» Стиму„1ж„ „ X сулеи». (с« , „„ „ " И*..-ирг,ХТ7” лом происходи! умхим.и-и»^ **'* .................. 4» пиления сосунок . •v. . ','"р.. МВШИИ ФМ1М1 ш ......... и.» понм.иеииснрири.и.н^.^Х, , ' ' гуаблениелеягельнси.исер.о.я/реф ,7. Т* х(4ем премирует нал р.-знренос ,»»7 ....... Внугрииениое явление ялреилтинл лгр., у . лечении анафилактического U« гя lh Селективные р-адреиомиметики И.опреналин стимулирует ме яилм р -л-- • повышая часгогту и силу сердечных емринжии» и ~ ширсиис сосудов В ретулвгдте происходит ..^л »< жение лиастплическгтто артеринлмкгто лаягленизт я показатели систолического давления ггрякгитегги уму* вэют изменений pj-Алреиомиметики (агонисты р, 4лреиор*пег .. ♦ ют селективностью (игбмряте,тми1стмо} и у*' бронхов в дозах, при которых с/тмечлют мини»< ствие на сердце Они устойчивы к лейстмгю МА/з и ложитсльно, не подвержены обраггн</му В клинической практике их ислольг/ггг глядтгми * х лечения бронхиальной астмы (см гл 11) Ддреиоблокаторы а-Алреноблокаторы снижают тонус ярггериальны/ и сосудов, понижая периферическое сх>г<ро?их,‘.ине *✓./>•/* z вызывая гипотензию (см гл 15) (Эми иейгрч, иг/#/.* /4» ный эффект адреналина Пермфсрическ/ie соггргггияхэен^ л.,* ст, поскольку его сосудорасширяющее действа (/ррм эг ргалренорепепторов) не компенсируется сосулосухх z /.* (ввиду блокады а-алренорепетггорову о вают рефлекторную тахикардию, сила к/ггг^х/й • ух использовании нсселсктивных ЛС, ю<ко>3г.</ к /том v4*' происходит блокада пресинаптичсских (#7-илрег*/и -*; сердца (это усиливает выброс иоралреиалииэ - / zy/r> шего р-адренорепепторм сердца/ Нряиггян а-адрсноблокатор, вызывающий менее ммраежеии/ю по сравнению с другими ЛС Р-Алреноблокагорм различим по степени л/ •/ и карлиосслективносги Гем не менее все они блогируя/? рецепторы и одинаково эффективны ,ыя снижения ри-ь давления и купирования приступов стенокардии ’(>м нее ЛС, тем быстрее происходят его всэсмваиие и« ги .. - //• метаболизм в печени и выведение из органик» Вофжт «/ж* их влияние на UHC (нарушение сна) и споаХлязсть . . через гематоэнцефалический барьер Кар^тиосеяетпиажсть гтя> ЛС относительна и уменьшается с увеличением - с тем селективные ргадреио6лоюгторы оказмвагл менее на*р^ж-и ное сосудосуживающее вазлсйствие (холодные руки и ^ни/ л н уменьшают вызываемую физическими натру жлми гм - (стимуляция глюконеогенеза в печени прткоми^ ори учаегхи р2-алренорепепторон) Карлиоселсктивнме ЛС могут воздействие на руалренорепепторы гладкой иуск/>пгтуры хов, вызывая стремительный тяжёлый бронхоспазм > бронхиальной астмой, а потому таким гипиеитам гать применения р-адрекоблокагоров кагоры обладают внутренней симпатомимсти f . > (частичный arOHIQM (КМ м Я Клииическм свойства сомнительна (полр</>иее см. глажу Адренергимеск^ляхарс^^с^яс-м »
ClUMpM*"*" ШПОР* b4< UlHP1 Сужение сосудоь Сезчаш Сосудисын оОолочка Склера 0 TMMbhud Opuuung^, ИН(ИьН1|>и одташщц ДЦ14Ш№ц №<Й1 p|CiU*P" ЮШЛ«*к"1ПИ Сокращение ресничной мышцы =ш склеральную шпор и открываем трабекулярную сеть Щпгммии мн.’11 Водяниста* »<’ил (“ ♦ Хрустали» CittnotHA*01 |<ЛО радужи мнр’ИА-' цчм'»».»**'1 1Ииич«’»-ш' о 4^0*»“*’**! Ф^.И1.*ФР*Н I МИОЗ пилоклрлмн 1п4б»МЛ*)’Н4* * Приток роДИНИ< плати > Ресничное тело (0 адренорецепторы) Приносящие кровеносные сосуды (•» адренорецеширы) Ресничная мышца цНКЛОППЕГИЯ атропин тропикамид циклолентолат СОКРАЩЕНИЕ пилокарпин карбахол экотиопат*’ Аналоги простагландина латанопрост травопрост Усиление увеосклеральиог оттока \ ресничная \ 1 мышца Cmini РНИНШМ мгюршн диапы гипартанзим (HIlttpbdpHiBiui ин милиции HObUpUM”"»-' возрастная лишним желтого nm вартелорфам • i I 4 I < I I I I I гтк человека представляет собой выпуклую сферическую каме- ns наружная оболочка которой состоит из богатой коллагеном склеры В норме ВД составляет около I5 мм рт.ст. Важную роль в похтержании ВД выполняет баланс водянистой влаги глаза, синтезируемой ресничным (цилиарным) телом ("^) и опекаю- щей черет трабекулярную сеть в шлеммов канал (*^—) или увс- осклеральный опок (г- -). При открытоугольной глаукоме пато- логические изменения в трабекулярной сети уменьшают отток жидкости. Возрастающее ВД может повредить зрительный нерв, поэтому давление понижают обычно с помощью местно-действу- ющих ЛС. Снижение давления происходит при усилении оттока жидкости аналогами простагландина (на рисунке внизу в центре), или. реже. М-холиномимсгиками (например, пилокарпином — на рисунке внизу слева); или же уменьшением образования водя- нистой влаги при помощи различных ЛС (на рисунке посередине справа), в частности 0-адреноблокатора тимолола. Спереди склера глаза переходит в роговицу (на рисунке ввер- ху слева), прозрачность которой достигается благодаря особому строению кол займовых волокон. Многие поверхностные опеоа ции, такие, как тонометрия (измерение ВД) или удаление ино родного тела из роговицы, требуют применения местной дне стсзии. Флуоресшш* обычно закапывают в глаза чтаПм п ° повреждённые юны эпителия роговицы (реикгоиоуют свечение) Местные противовоспалительные ЛсТсТоль „Г™0* •оспа.1снни роговицы в результате аллер.«ческой X "P" химических ожогов (см. гл. 33) При ижЬекнили Р 11ии или "Р”1"™»™™™. ЛС и.при«™т. „ ™“" чаев лечения в комбинации с ским ЛС (противовоспалительные ЛС снижаю) г патогенным микроорганизмам). мрупЛИ Радужка (на рисунке посерел имП|Шрюмп» радиальную мьнпны, иннервируемы ‘ ’ ц u)uH- патической нервной системой соонк v ^нциин)1 каторы и а-алреномимегики расширяю) ч время как агадреноблокаторы ею сужаю! Сокращение иннервируемой нараи ‘ пгтМИ.м’“й1У мышцы (на рисунке внизу слева) позволн лкм»и'ии'"” хрусталика, в результате чего происходи) 1 м глаз устанавливается на ближнюю точку иии |гиМ1ц) п“и каторы парализуют ресничную мышцу uvihhom‘'ui ют паралич аккомодации, в то время как г1|исиог,п’‘ наоборот, вызывают аккомодацию и пои')Н Хрусталик (на рисунке посередине t ища»',иь \ тонкую фокусировку лучей света на tcVI,U преломление). Помутнение хрусталика наш Некоторые ЛС, в частности глюкокоршк01 катаракту. к0 qhi Сетчатка - часть нервной системы, °ч11*' нержена влиянию ЛС из-за эффекювноет») барьера. прИ Вертепрофин* новое ЛС, и^и1‘ь\ растной дегенерации жёлтого пятна повреждена при воздействии ЛС (на .щнаА при гипербарической оксигенации новор° средс,м. пр,„,нявиыв в оф1апьмол
тело сильно мскул.р,, ,^’*?с’ » *н>триг.то,ной жюкоспГ ?„?, И ^^чу^ .оэержл^, , kSSSUTSS? ........... ' — -> стромы и транспортир*^ (Ч<4<•-•x-.-.v --'<ь. сгорая открывается Только Юстоне •~"ли м»*?я жидким Гилсросмолярность в ыежмего^ой жжение воды и, стромы, способствуя ™ ку-лну ОКУ «.-< :v.v- Э «ителии ресничного тела не герыети «•" . . . чхх-.уе’ ассняиой фгсзьтрхции. Таким образом хг-*.*•-« : ч жидкости лроискодит за счёт этьтрафнль’ Тнбевуяярная сеть Зеджн». х< run преходит через зрачок н опекает по шлем- мсву кажктт »окрмлы» канал в толще склеры). Прежде чем носак т» в жжклермьные вены жидкость должна пройти через a.\v.*?v на ситр тлжкхлярную сеть, которая выполняет функ- л v крьсшхм канды. Некоторое количество влаги опекает через 'ЭСЧКВЛГриНЬКЫЙ 0TTVK Гыуяома Глаукома — ряд офтальмологических заболеваний со сходны- мм нрминаками гихологиченш высокого ВД и с последующей xrtpel яхммя (при отсутствии соответствующего лечения). Гжукому выявляют примерно у 1% населения старше 40 лет. При осмотре через офтальмоскоп (глазное зеркало) слепое пятно ыгтялгт сдавленным из-за потерн нервных волокон Механизм ^*зруиен>« нервных волокон при глаукиме не известен, однако егр^->е1еН4>к> Гюль 8 этом процессе могул играть механические повреждения или ишемия От крытоугольная глаукома (хрони- ческая - ндибо.зее распространенная форма заболевания. В настоящее время единственный способ лечения огкрытоутоль- мой глаукомы — снижение ВД Для этого обычно применяют ЛС местного действии Если медикаментозное лечение не даёт результатов, проводят хирургическое вмешательство с целью понижении ВД на 20—50% от начального. При зокрытоугильной форме глаукомы уменьшается угол между роговицей и радужкой Иногда угол закрывается полно- стью. не позволяя при этом оттекать жидкости (вследствие чего •Swc’po возрастает ВД). Во время таких приступов может про- изоити повреждение сетчатки, а потому давление необходимо как можно быстрее снизить. Для этого применяют интенсивное зведемие пилокарпина (в виде капель), которое при необходи- мости можно сочетать с внутривенным введением ацетазоламида в гипертонического раствора маннитола (осмотический агент, спосо6ствуж>шин выведению воды из организма). Лекарственные средства, снижающие внутриглазное давление благодаря увеличению оттока жидкости .lanaoa^ocr — предшественник простагландина F;. который проникает через роговицу и снижает ВД. усиливая увеоскле- ральнын опок жидкости Механизм действия предположитель- но состоит в активации матричной металлопротеиназы (что в свою очередь у с id и вас т опок жидкости). Латанопрост — очень эффективное ЛС. его применение позволило уменьшить коли- чество пациентов, нуждающихся в проведении хирургического вмешательства Он имеет слабо выраженное побочное действие, и поэтому его широко применяют в клинической практике. Пжмжараяя снижает ВД. сокращая ресничную мышцу Это приводит к натяжению склеральной шпоры, растягиванию и разделению трабекулярной сети, вследствие чего происходит открытие канатов дтя опока жидкости, вызывающее усиление этого процесса Все парасимпатомиметики провоцируют миоз, приводящий к снижению сумеречного зрения и возникновению <атоб на затуманивание. Спазм ресничной мышцы (аккомода- пии), который усиливает близорукость и вызывает расплывча- '°сгь зрения, больных в возрастной группе наиболее частого Развития глаукомы обычно не беспокоит, но может вызывать го>ювную боль и мигрень. Некоторые пациенты плохо переносят побочные эффекты Лекарственные средств» >» мренорецепторы ппи^Г. Кроме того- они чопч^ сеЧ*имл JOB ресничного геХ п^Ш,П Р‘ -IC. применяемые в виде ИС «‘«••истой ада™ через слизистые обазо"^ н^аН“’ капмь- везеыт™, ный эффект Так. напр^мео fl1 -ЫМ1Ь 1,ри это* оронхоспазм у больных бро^“ноТ^^>Т°РЫлМ<>,>л вы,мть пациентов с повышенной ч-™/™ ,ои и бР“икарлМЮ v адреноблокаторы <Х сете^н^«НОСТЬ“К ЛС Поэтом) р' вопоказаны пациентам с бронхи"тьнойТс™Н<^10МТОРЫ) Про1м* с z«°:zs т ^’-р«'йрдечной недо' Ингибиторы карбоангидразы Ацегаз^мид^ыад^оздей ? \ * т Н3 ресничное тело и угнетает синтез бикарбонатов Это при- Кп”арушею,АК) транспорта Na+ и образования водянистой влапг поскольку бикарбонаты связаны с транспортом Na (см гл. 14) Ацетазоламид принимают внутрь или вводят внутривенно, однако он слишком токсичен дтя длительного использования. Дорзоламнл — эффективный при использовании местно ингиби- тор карооангидразы. Его могут применять отдельно у пациентов с противопоказаниями к использованию 0-адреноблокаторов. По своей структуре он принадлежит к группе сульфаниламидных Л С, а потому может вызывать системные побочные явления (например, сыпь или бронхоспазм). В качестве альтернативного пути лечения глаукомы может быть использована лазерная трабекулярная хирургия. Под местной анес- тезией при помощи аргонового или диодного лазера врач наносит около 100 равнорасположенных насечек на внутренней поверхности трабекулярной сети. Ожоги от лазера вызывают рубцевание ткани, которое натягивает соседние нетронутые ткани, расширяя откры- тые пространства в трабекулярной сети и увеличивая отток жид- кости. При закрытоугольной форме глаукомы используют иттрий- алюминий-гранатовый лазер (для того, чтобы сделать отверстие на внешней стороне радужки). Это препятствует движению радужки вперед, которое вызывает обострение глаукомы и обычно бывает обусловлено частичной блокадой тока жидкости через зрачок. Мидриатики Мидриаз (расширение зрачка) необходим для офтальмологи- ческого обследования глаза. Обычно используемые глазные капли представляют собой М-холиноблокаторы короткого дей- ствия (например, тропикамил или циклопентанол*’), вызывающие мидриаз и никлоплегию (паралич аккомодации). Стимуляторы а-адренорецепторов (например, фенилэфрин) могут быть использованы для расширения зрачка без влияния на его свето- вую реакцию или аккомодацию. Мидриаз может быть причиной обострения закрытоутольной формы глаукомы у пациентов стар- ше 60 лет с повышенной чувствительностью. Возрастная деградация жёлтого пятна Возрастная деградация жёлтого пятна возникает у пожилых людей и приводит к развитию слепоты. В Великобритании данная патология - основная причина потери зрения. В основе этого заболевания лежит образование новых кровеносных сосудов под сетчаткой, вследствие чего происходит просачивание жид- кости (в том числе крови) из сосудистой системы в сетчатку. Вергепорфнн' - краситель, используемый для фотодинамиче- ского лечения. Его вводят внутривенно, при этом он пР0””ка,-т в эндотелий сосудов. Затем в районе очага применяют специ- альный лазер, который активирует ЛС. При этом пР°и образование токсичных свободных “Энного шаюших новообразовавшиеся со^уд?*. ечен при лечении лечения не доказана. Наибольший ^ФФ неОваскуляризаиии. классической субфовеальной х®ри^1 ой неОваскулярюании Позже, для лечения возрастной макулярной не<£ ц стали использовать ранибизумаб. зупфзефтши Лекарственные средства. "Р—‘ ”
Бронхиальная астма, поллиноз и анафилаксия Антиген Местно кромогликат > 1 Тучная -> Медиаторь(с ХЕМОТАКСИС ЛТг ФАТ Генерализованное действие яейкотрмны (ЛТСГ JTTDJ простагламмн (Плу фм-оо ажтмвадии троыбамтое (ФАТ) Медиаторы СЛАЗМОГЕНЫ Местные интраназальные глюкокортикоиды Внутрь Глюкокортикоиды Анафилаксия Лечение адреналин* &т*п/ьстг мяиные препараты стероиды Бгюнхоспазм Сердечно-сосудистый коллапс Кожная сыпь Отёк слизистой носа и глотки Рвота Поллиноз Антмг*ст1Ш(Н|( пРеп»МЧ1 Фв*СОф(^7 Цб’ирнзин м’°РФенаИин ’’Ромвтазин р-Адреномиметики Гранулы Нос и глотка Легкие Слизь Отёк Эпизодически Воспаление М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ ипратропия бромид лто4-антагонисты монтелукаст Бронхиальная астма , КСАНТИНЫ теофиллин Глюкокортикоиды ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ' беклометазон будесонид ОРАЛЬНЫЕ преднизолон БронхорасширяЮц(||е средства ^•адрЕномймп^^ сальбутамол тербуталин* салметероп* Бронхоспазм [ Кромогликаты В основе бронхиальной астмы, поллиноза и анафилаксии лежат одни и те же процессы: IgE-антнтела, представленные на поверх- ности тучных клеток (на рисунке вверху слева), взаимодействуют с антигеном в результате чего происходит дегрануляция тучных клеток с высвобождением медиаторов (на рисунке посере- дине слева». Локальный выброс медиаторов приводит к развитию местных аллергических реакций. например поллиноза (на рисун- ке вверху справа) или приступа бронхиальной астмы (на рисунке внизу справа), в то время как генерализованное интенсивное выделение медиаторов приводит к развитию анафилаксии — ред- кой. но чрезвычайно опасной для жизни человека системной реакции на укусы перепончатокрылых насекомых (пчёл) или вве- дение ЛС (особенно пенициллинового ряда). .Антигены, кото- рые вызывают эту реакцию, называются аллергенами i на рисунке вверху слева). Бронхиальная астма — воспалительное заболевание, при кото- ром происходит хроническое сужение диаметра дыхательных путей в результате их отёка. Во время приступа пациент предъ- являет жалобы на свистящее дыхание и удушье (возникающие по причине бронхоспазма, отека слизистой оболочки или избыточ- ной секреции слизи — на рисунке внизу справа). Со временем хроническое воспаление приводит к необратимым изменениям дыхательных путей (на рисунке внизу справа). При экзогенной астме острый приступ имеет аллергическое происхождение, а при эндогенной — приступ с аллергией не связан. При .лёгкой и средней бронхиальной астме ЛС первого ряда служат k-адреиомиметики короткого действия (на рисунке посе- редине справа), применяемые ингаляционно по мере необхшм мости. Если потребность во введении 0-адреномиметиков прсны шает один раз в день, то возникает необходимость регулярной ингаляционного применения глюкокортикоидов или добавлена кромоглициевой кислоты (на рисунке внизу справа). При более тяжелых формах астмы применение р2-адреном и метиков корот- кого действия сочетают с введением высоких доз ингаляционные глюкокортикоидов или с регулярным введением В-адреномиме ков длительного действия (например, сальметерала*) вмеси мрпА1аНЛарТН01! ДОЗОЙ ингаляиионного глюкокортикоида При ппимр°и ИМ0СТИ высокис дозы ингаляционных глюкокортикоид** пиявме.5^е с сальметероломр, ингаляционным ипрпрт ванним JT°M (М-холиноблокатор) или оральными npo.ioHnipv но ппиём Ф°рмами теоФиллина. Некоторым пациентам достав гл мВНУП5Ь глюкок°Ртикоидов (обычно преднизолонаU'M вых оенепТпНТеЛУКаСТ - моральный антагонист леикоттисне тельный снижаю,ний бронхоконстрикторный и восла"’ асХи!о^€КТЫ лейкотРиена D, Его применяют л«<. причине vewn аСТМЫ’ кот°рая предположительно воэни^' 1 оХые „IT™ СИНТеза лейкотриенов. поддаются обыиЛЫе пристУпы «етмы (астматический ч При амАип,/ требуют скорейшей госпитализации. ленное внгтпи КСИИ ^На рисУ11Ке внизу слева) необходимо И1 не придут в нпп,а*^С 5 мин до тсх П°Р- пока даш,ен с .ucie Ру. При необходимости можно применять Бронхиальная астма, поллиноз и а
м«*рФг,ымии <б/' HIM внутр* МММ Ml »МД|ЮТМрТИ*гН 1 ЦаЛЛ**01 ••»«o *<»‘» Gun,, Г йм...,< I >4 ЬИ"" ’ ' | . Л. II priirfHOP1*1 *••»*» WW Ирф« » 'ИЙИЦ И> ,И»»ИЛМ При ЛХЧГНИИ <(.|Г|И им. ии,к, ИШИМ МИЛИ < о|ЮЫ»/1 ЖНКГЮ/Й >и- При «/ЯФнеитриоии 25 |gf тноюшг Н|М/Ц.1«МИ'ГЛИ РШИИЬОШ «ИГИМЛ При Н 1ЛХР,ИИ УР°т,а <-ПГ1ШфИ’Н< »ИА ЮНИКЛ М//ЛГ, й ИЫНК ЖфММ < М»МЙЛИИС 4Н1И1ГЛМ < )у'НЮЙ ГЭ^/ЮТИ ( ГЫМО ШН> Ь Ф(Н»1МГИ»в. 1ОН|МГЙ4/Л4.ИМ.< IMpopSf гим<4 И ЙКСДНИВ молекул С ЮН И! ГНОМ НЬМЫШ.*/-| /И1рЮ«/ЛЯПИКг /tprj ЦЙСС. ЛМИИИругмий НрИНТЮТМ НОШ/Ь < «' И *.и»ь9 I |)1МЫГ клочья ((1|юлушфую1 (исимии; .н/гиэтьюим и Гимь ШИНГЛ* ‘фМНОН И 1КМИ<*Й Ниу|ри ТуЧНМ/ » нмкК ТИСМИИМ '.*я И МН е кнарином N 11ИНШЛЛ»МЮИЧС< он/ ЦЫН'/.ЧИГ В ИПрЫе ИМброс уж гемине ыкиси! аг нрикшл ( м'* и клочку В пили с ним ПОСКОЛЬКУ lipoHHIHKMO*. Jb ЫСМбрКИЫ ДЛЯ < ЛХ’ </флГИО II рот Юр И щйИШЫМ уровню НН уч РИМСКИ ной нА МФ Ожгжчг/.ГЛХ форм* II аденошнмонофосфим), fo Я< , угилиммюшис <ииаг. мАМФ (fr, И дереномимеаики), уменьшают ныО|мк /исммина Медиаторы I В основе НКЧМЛЫЮЙ спиши При< гура бронхиальной ;юии ОтеМСД || ленный ответ) лежиг сланы у дедкой мусгу штурм им км I ниемый высвобождением <tibimoh*hg« (цц ри^унюе < .лева шоредя I не) из тучных клеток В большинстве случаен „д* порой стадии I (отсроченный oihcif характерно вы» ш/божлсиис ммотоксинот» I (на рисунке слева и центре), Ю1оры> притя! ими у г ги млш> I дения, в частости мнинофилы. Воспалительный нро/г ' поил I чалу обратим и вышвяп р.н ширснш сосуд»/и оте» iujhmhjchhc I бронхиальной секреции и бронхоспаум Однмют л» и юиинос поп I режДОНИе шшелия бронхом нешссгнами, пысшХх>ж.!Я'*.ммми и а ютимофильных гранул (особенно у данным »н ионным протеином I и перокецдаюй), и гипертрофии гладкой мусг/.ытурм со нем приводят к необригимой шкуниркс дыхлильимх и/аси ' Бронхолитики (лекарственные средств, расширяющие бронхи) П-Ллргномимс1ими Гладкие мышпы дмхлниьнм/ пукгИ иы кп небольшое количес пю вдрсиеру иче< ких нсрааааалх н/хлок/ш и много |1Г4Д|УенорсиеТ11оров, саимулипии каюралх приаиалит г р;асшир< ими) бронхита Актиаалатии р? H/jpcHoprairnaopoai р/!сс;ал6;1ига тлдл кие мышцы, ВЫЗЫ1ШИ повышение сол» ржяния нттутрик/тгигтио го цАМФ, который мктинирует ттрон’инкиил ту h м •Нитраты», пиша 16) )юа прсшссс угнеа.аеа сокранагиис мускул;п/()Ы ллсрсл сном фос(|юрилиро0ания и ингибиронания ми'ниигиииял диких цепей р-Алреномимегики (нипримср, гмльбугaawo/i) </>ы'»ато при меняют ингаляиионно Они нг иЮиритотьны одняко я д/хгтапят ной для p.iciiiH|H4iHH бронхов доте они нс оюныштют системного юздейсгвин (например, стимуляции сердил) Побочны! я|х|аск ты леакин тремор, нершнк' напряжение и тлхикярдия (обычно не но шик.||о| при ИН1ИЛЯНИОННОМ применении Л< ) (1ср>ряльио ин Л(’следует тшишчить детям и тшпиенгам, кторы< нс могут ТКТТОЛЬIOHJIL аэрозоль < мльмгагро а4 обЛЯ/ШСГ боЛЫПСЙ Про шлжигельностыо действия, чем сллаЛаутлмол По сравнению с Р •bipciaoMHMraaik.iMH корагткоао дейс алия < и< н млаич<» ио» при мгнеиие сала,мспрола окитыниет благоприятное тютлсйствис на Учение шболеаанин И|||М||>онии бромид М ходиноблоу лтор, обладикипий уме 1*нным Оронхор.к ширяющим я|афг>том Пред поляг яки, чао ин “ । рс<|» к kiojhkh бронхомш< арата- парная 1Ю1ДСЙ1 Гйие Ьлуж ох^11,1410,11 и<,шиклаошгг н результате рладря/мпия жрвнтах ( ‘‘“-‘иий аадчлаг папах пун н тистимином Инритрония бромид пони|Uf11>,,1Ионн,’м применении очень редко имианлет лтропи Иопо^ные печные яНси.ы И»/Х,/г.,)ии<я >ия уг„ст,ииАМФ. Кон,‘«>‘ТР»»1И« пофи., 1ИН4 •—и, ((pe,,;:,rzaKo £ttXrep“’M — "*•£ «*»,тги« rt'itr, фермента в г и "реаполлгаты. что п/мй имеет ' г“н’' -’««тельимх ж»,ж« хмеокук. чуистмпелмостъ к ЛС. Кромогликаты Кртжтиликэтм применяют для профилактики таботеиния пт» го они иехИекгияны .„я купи^ния п Пм Си Х 'Х\7,П°* *обенн<*ти ’стеи> о»'И оча.ынаап про- X К,' '.1т ж"к *!‘.’ейсгвие- ™а«> нежпможноспропюш- ч//1с1 ,,ц лс .ффектияно или нет Кромоглимты следует ирииим :... регулярно Эффект от действия ттих ЛС проявляется <их,ле нескольких недель применения Механизм действия ЛС не и ей Предположительно они уменьшают чувствительность нереим/ /.коичаиий в бронхах и блокируют местные рефлексы сгимудируклатие воспаление Глюкокортикоиды Глюю/корггикоилы xJxt«KTHBHO расширяют диаметр дыхатель- имх путей при астме, оказывая противовоспалительное (умень- шают отек и гиперсекрецию слизи) и противоаллергическое дсйсзвис. При пероральном применении ЛС данной группы наблюдакл серьезные побочные эффекты (см. гл 33), однако при иигаляциониом применении (беклометаюи‘ ) их можно избежать (за исклкгкнисм высоких лоз). Ингаляционные глюкокортикои- ды обычно эфДлктивны в течение 3-7 дней Формы для приема внутрь необходимы при лечении пациентов, у которых все пре- дмдушис варианты лечения не дали положительных результатов Назальные спреи глюкокортикоидов (6еклометазон‘ . бу лее он ид) применяют при поллинозе, и особенно они эффективны при мггруднении носового дыхания, которое не поддастся лечению блокаторами Hf-рецепторов гистамина. Астматический статус Кислоро>! (40-60%) используют в комплексе с ингаляционными или внутривенными 0гадреноми метикам и (сальбутамол), после чего вводят гидрокортизон внутривенно или преднизолон перо- рально. При необходимости возможно лечение ингаляционным ипрягроняем*' Если лечение указанными выше ЛС не даёт поло- жительных результатов, внутривенно вводят аминофиллин, хотя исроятиость улучшения при этом крайне мала. При тяжёлом состоянии больного может понадобился искусственная венти- ляция легких. Блокаторы! Нгрецептороо гистамина Ь к.капфы Н,-рецепторов гистамина применяют для лечения аллергических состояний (например, поллиноза. крапивницы. . .апи туда а также вызванных укусами насекомых). Блокаторы II рупоров гистамина первого поколения кюрфенямин' . али- •' „«.MwawHi окатывали М-холиноблокируюшсе воздеИ- МГМ1,,Ии Sе^з ематознпефхзически» барьер, обычно «=ъ~= лический барьер и не вызывают сонливости Бронхиальная астма, поллиноз и анафилаксия М
©Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт I. пплтиппазвенные лекарственные средства Противоязвенные АцХ Гастропротеггоры ЧаНСО) СаСОэ HQ/0H* А*0»Ъэ Эрзджация Helicobacter pylori омепразол амоксициллин метронидазол сукральфат хелатное комплексы висмута мизопростол ТРОЙНАЯ ТЕРАПИЯ омепразол кларитромицин амоксициллин Блуждающий нерв RH pH 7 Цитокины? G-клетки нсо3- FT Обволакивание основания язвы 7 уничтожает Н pylon pH 2 Гастрин Слизистая клетка Гистамин Гастрин Гастрин | средства омепразол ланзопразол* и др БЛОКАТОРЫ Н,-РЕЦ£П70р^ гистамина’ циметидин ранитидин Паракринные клетки HCll Париетальные! клетки Г* ? I* и |И г * л t 1 р I I Пептической язвой называют изъязвления слизистой оболоч- ки желудка и верхней части двенадцатиперстной кишки под действием соляной кислоты и пепсина желудочного сока. Противоязвенные ЛС подразделяют на антисекреторные ЛС. угнетающие желудочную секрецию (на рисунке слева в цен- тре и справа), и гастропротекторы, усиливающие резистент- ность слизистой к воздействию соляной кислоты и пепсина. Секрецию соляной кислоты париетальным клетками желудка (фи? угнетают блокаторы Н2-рецепторов гистами- на (на рисунке справа) или ингибиторы протонного насо- са (на рисунке справа), которые оказывают косвенный антацидный зффскг, угнетая транспорт Н+ (*) из парие- тальных клеток. Ингибиторы протонового насоса очень )ффскгивны для быстрого лечения язвы даже у пациентов, нс чувствительных к лечению блокаторами Н2-рецепторов гистамина, (астропротекторы (на рисунке внизу слева) сти- мулируют заживление язвы, обволакивая её поверхность ((B) Эго создаёт механический барьер и позволяет секре- тируемым ионам НСО| нормализовать значение pH слизи (ЕЮ), вырабатываемой слизистыми клетками желудка (С^>). Мизопростол аналог простагландина, который ускоряет ыжинление язвы, активируя защитные механизмы в сли- 1ис той желудка и уменьшая секрецию соляной кислоты. I го нередко применяют для нейтрализации ульцерогенного »ФФ< ма нестероидных противовоспалительных лекарствен- ных средств (НПВС, см. гл. 32). Пептические язвы (даже после излечения) часто решои- вируют без продолжительного приёма ЛС. Helicobacter pylon (^'’У) играет важную роль в патогенезе язвы. Заражение pylon связано с 95% случаев язвы двенадцатиперстном кишки и 70% случаев язвы желудка. Этот микроорганизм вызывает хроническую гипергастринемию, стимулирующую продукцию соляной кислоты и вызывающую образование язв (на рисунке внизу справа). Для лечения неосложнённой язвы вызванной Н. pylori, используют комбинированное лечение ингиоиторами протоновой помпы (омепразол) и антибиоти- ками для эрадикации Н. pylori (на рисунке в центре слева’ ерсд лечением необходимо выявить присутствие Н РУ^ пп??М°ЩЬЮ уреазного Дыхательного теста, при котором в обчялдЗМ *В0ДЯТ мочевинУ с меченым атомом ,3С. Н р№ С ri</ei ^рментом УРеазой, расщепляющим мочевину xaeS°KaP °НаТа’ который может быть обнаружен в выж твепж прВ°3Д'ЛС Дь|хате^ьный тест также применяют дтя поз- тверждения эрадикации Н. pylori. оые пТГДЫ <На рисУнке вверху слева) — основания. кислоте ,1ШаЮТ желудочного сока, нейтрализуя солян)^ при лечент РНСунке посередине слева). Они эффект"’" мов ядй > ’ Руинных диспепсий и для облегчения сИ'1 . группе ЛСН°И 6олезН11 и Рефлюкс-эзофагита (изжога) •< ’ миния ОТНосят смеси, содержащие соли магния ил" А 30 Лекарственные средства, влияющие удочно кишечный тракт I. Противоязвенные лекарственные средства
Гвкреция соляной кислоты Пмригп-’М'" ",c’kM «М*ТИРМО1 санную кнслшу „ \|М Эт<” "Р°“ссс происходит и счет cnc.Jx W**T ^рмснк. И’ К АТФа.ы (протонный н^. ^мет обмен .............ых ионов Н ... внекХХ „они К • Усиливает секрецию HCI аиетилхатин. высвХ» нт постганглионарных патокой блуждающего н*‘' (справа)* и гастрин, высвобождаемый в кровь из G-клсток слизистой оболочки антрального отдела желудка (при попа даним в него аминокислот и белков и з пиши, а также поспел ством коротких интрамуральных и длинных вшхьва1альных регексов при растяжении желудка) Париетальные метки имеют мускариновые и гастриновые рецепторы; ацетилхолин и гастрин в основном косвенно усиливают секрецию соляной кислоты, высвобождая гистамин из расположенных рядом с париетальными паракринных клеток (на рисунке справа ГП) Гистамин оказывает местное воздействие (<=) на парие- тальные клетки, активируя Нггистамнновые рецепторы, что приводит к увеличению концентрации цАМФ и усилению секреции соляной кислоты. Ацетилхолин и iастрин действу- ют косвенно (высвобождая гистамин), поэтому их влияние на секрецию соляной кислоты уменьшают блокаторы Нгрецеп- торов гистамина. В присутствии блокаторов Н2-рецепторов холиномиме- тики сильно стимулируют секрецию соляной кислоты. Это подтверждает тот факт, что ацетилхолин, высвобождаемый из окончаний блуждающего нерва, должен иметь ограни- ченный доступ к М-холинорецепторам париетальных кле- ток. Гастрин, воздействуя непосредственно на париетальные клетки, оказывает слабое влияние на секрецию соляной кис- лоты. однако оно во много раз возрастает при активации рецепторов гистамина. Факторы защиты Слизистая оболочка Слизистый слой формирует механический барьер (прибли- зительно 500 мкм) на поверхности желудка и проксимально- го отдела двенадцатиперстной кишки и представляет собой слизистый гель, в который секретируются ионы НСО< . Внутри геля ионы НСО-Г нейтрализуют соляную кислоту, поступающую из просвета желудка. Это создаёт градиент pH. и слизистая желудка поддерживает его нейтральное значение, даже если pH в просвете желудка равен двум. Синтез проста- гландинов Е2 и 12 происходит в слизистой оболочке желуд- ка, где они предположительно оказываю! цигопротекгорное действие, стимулируя секрецию слизи и бикарбоната натрия, а также усиливая кровоток в слизистой оболочке желудка. Противоязвенные лекарственные средства Ингибиторы секреции соляной кислоты Блокаторы Н2-рецепторов гистамина Циметидин и ранитидин быстро всасываются при пер- оральном введении. Они блокирую! действие гистамина на париетальные клетки и уменьшают секрецию соляной кисло- гы- Эти ЛС облегчают болевой синдром и ускоряют заживле- ние язвы Побочные эффекты выражены слабо. Циметидин может оказывать антиандроген ное действие и можег вызы- нап» гинекомастию. Это ЛС взаимодействует с цитохромом ’ -0 и снижает метаболизм ЛС в печени (например, варфа- на. фенитоина и теофиллина). Ингибиторы протонового насоса лотцМ Праюл и ланс°нразол*’ не активны в нейтральной кис- превп ЩСлочной сРЗДе, но в кислой среде они претерпевают сУлыЬг^СНИС В актив,|ыс молекулы и вступают в реакцию с за 1ЛЬНЫМИ группами Н/К -АТФазы, отвечающей 11 из ,,аРиеталы1ы\ клеток По причине нсоб чокировки фермента секреция кислоты возможна П Кц 1 ,1а1,ИСМТпв с поражает эпителиальщХ a** °e*nmui <рн^ •'ЯСМ1.Н, в процес" " Ме,ок- • « Хнны^и" сильной урсашои активнос^Х поХ'" аммиак клетки Гастрит, вызванный // п,1и^Уи,от я,и’« шальные лет или даже всю жизнь. Для не усиление выброса гасгоиня . *’,Р‘,к«РНо постоянное HCI Выброс гастрина S м^жТб^Т0 телом цитокинов в очаге воспа^Х.6 2бусломем смм’ слизистой оболочки Трофический ^м^Л"Ю‘ЦИХ и‘ии1У мни связан с увеличением кошч- .,U*^’’KT гипеРгастрине- ПРН ... п^иеход^ХХн^^Х^’Г^^ .кйстине гастрина. В двенадцатиперстной кишке HCI вьвы' вдет повреждение слизистой и метаплазию клеток в г™ь’ ный фенотип. Хроническое воспаление этих клеток приво- дит к образованию язвы. Эраликация Н. pylori значительно уменьшает секрецию HCI и оказывает длительный лечебный эф<|>скт при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки Клинические исследования показали, что комбинированное лечение ингибиторами секреции НС1 и антибиотиками унич- тожает Н. pylori более чем у 90% пациентов в течение одной недели Наиболее распространённые комбинации ЛС обычно включают кларитромицин, омепразол и метронидазол (или амоксициллин). Если кларитромицин не может быть исполь- зован. применяют амоксициллин, метронидазол и омепразол. Недостаток данного лечения — частая резистентность бакте- рий к метронидазолу. Гастропротекторы С)кра.1ьфят полимеризуется при pH <4 и превращается в очень липкий гель, покрывающий язвенную поверхность. Хелатные комплексы Bi (висмута грикалия дицитрат) имеют подобный сукральфату механизм действия. Они обладают высоким сродством к гликопротеинам слизистой, особенно в очагах некроза язвенных поверхностей, которые они покры- ваю! <ащитным слоем (белково-полимерным комплексом). Bi вызывает почернение зубной эмали и кала. Препараты Bi и сукричыЬаг следует применять натощак, иначе они образу- ют комплексы с белками пищи. Антациды Антациды повышают значение pH в просвете желудка. Это увеличивает скорость его опорожнения, из-за чего продолжи- тельность действия антацидов невелика. Происходит усиле- ние синтеза гастрина, что ведёт к активизации синтеза HCI. поэтому возникает потребность во всё больших дозах анта- цидных ЛС (синдром рикошета). Частое применение высо- ких юз антацидов способствует заживлению язвы, однако такой метод лечения используют редко. Парокарбонатназрия' единственный эффективный анта- цид, растворимый в воле. Он действует быстро, однако ока- 1Ы1МС1 транзиторное гействие: в больших дозах может вызы- вать алкалоз. IkipoKCHi магния' и трисиликат ма!ния*’ нерастворимы в поде н оказывают довольно быстрый эффект Mg обладает слабитольным действием и может вызывать диарею. Пирокснд алюминия1 действует сравнительно медленно. Ионы А1Н создаю! комплексы с некоторыми ЛС (например, ютраипклином) н могут вызвать запор. Комбинация ЛС, содержащих ионы магния и алюминия, используют, чтобы максимально ослабить действие на моторику. „Ы1наииый тоакт I. Противоязвенные лекарственные средства 31 дарственные средства, влияющие на желудочно кише
©Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт II. Лекарственные средства, действующие на моторику и секрецию Препараты, пременяемые при колитах Противовоспалительные ЛС ГПОКОКОРТЖОИДЫ гидрокортизон преднизолон (суппозитории клизмы активные гранулы) преднизолон (перорально) Аминосалицилаты сульфасалазин мвзалазин* Ферменты поджелудочной железы панкреатин Слабительные объёмные отруби ыетилиеллюлоза ОСМОТИЧЕСКИЕ MgSO, лактулоза стимуляторы ХЕМОРЩЕПТОРОе препараты сенны бисакодил докузат натрия4 глицерол суппозитории Р АЗМЯГЧИТЕЛИ КАЛОВЫХ МАСС (докузат натрия*) арахисовое масло /клизма) Холелитики ЖЁЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ урсодезоксихолевая кислота Просвет кишечника Механо- рецепторы Содержимое кишечника Стимуляторы моторики метоклопрамид домперидон I Печень Жёлчный пузырь Подслизистое нервное сплетение Межмышечное сплетение 1 АцХ | j------Продольные мышцы l------Циркуляторные мышцы -------Подслизистый слой ------Слизистая оболочка Жёлчный проток Спазмолитик М-ХОЛИНОБЛОКАТОРь/ „ атропин пропантелина брому Дицикловерин Препараты, опиоиды морфин кодеин дифеноксилат^ лоперамид Моторику и секрецию соляной кислоты и ферментов в пище- варительной системе контролирует вегетативная нервная систе- ма. Брюшной отдел вегетативной нервной системы состоит из ганглионарных сплетений (“^"), связанных с гладкой мускула- турой, слизистой оболочкой и кровеносными сосудами посредс- твом множества нервных волокон. Блуждающий нерв оказывает возбуждающее воздействие на парасимпатические ганглии (-М- ), в то время как благодаря симпатическим волокнам происходит торможение их деятельности. Медиаторы этих процессов — 5-НТ, аденозинтрифосфат (АТФ), оксид азота (NO) и нейропептид Y. Холииоммметики (карбахол. неостигмина метилсульфат) уси- ливают моторику’ и могут вызвать колику и диарею. Их очень редко используют для лечения паразитической кишечной непро- ходимости (см. гл. 8) Более распространённые стимуляторы мото- рики (на рисунке внизу посередине) облегчают высвобождение ацетилхолина в сплетении; их применяют для лечения рефлюкс- эзофагита и желудочного стаза Слабительные Л С (на рисунке внизу слева; — это препараты, усиливающие моторику кишечни- ка и стимулирующие дефекацию. Слабительные, увеличивающие объем кишечного содержимого раздражают механорецепто- ры слизистой кишечника. Стимулирующие слабительные (сурфак- танты) оказывают влияние на кишечное сплетение; другие ЛС 32 Лекарственные средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт II. Лекарственные средства, действующие на ры (hTZ™^ КЗК л,о6Риканты (Г М-хатинобтокап* варения и* ВВерху спРава) угнетают моторику органов нише параты \тир - ШКИ К противодиарейным ЛС относят пре- однако ппи ?'1Ющие пеРистальтику (на рисунке справа внии1 очередь восст СНИИ данного заболевания крайне важно вперяй (особенно V лр^°й ИТЬ водно’электРодитный баланс в организм Противовпгпи11 И ПРИ инФекци°нной диарее). латы (ввепху палительные глюкокортикоиды и аминосинии та и болезни tnpdBa) пРнменяют для лечения язвенного используют пе Р°На Д“1Я снижения дозы глюкокортикоид ю Прином (см глЫ43)> В СОЧетании с иммунодепрессантом азП* ский сок изГ1еЧени ^на Рисунке вверху справа) и панкр^1^- поступают /4^^Джедудочн°и железы (на рисунке спрзнз ток, ре гулила В1двенадцатиперстную кишку через обший " - <" pS““°™ Проч™ * Растворения v ВВсрхУ посередине) иногда испольп Па«креатическиО₽,^еРИНОВЬ1х камней в жёлчном нимают BHVTm <^и‘рменты (на рисунке слева поа’{*,ин\|(,.„. или полностью отс™ Секреция панкреатического сом чМ
гтциуляторм моторики Метоклопрамид* и домперидон - антагонисты 1оА.^ Jr (Локируя центральные дофаминовые рецепто™?! Дпной пусковой (триггерной) юны <ХТ 3) OklllA XCMOPeiieii- " »> »n,.,cr„^...................................... и тонус нижнего сфинктера пищевода, что пршютит’ ?’'ор"к> опорожнению желудка. Прокинетнческое действие метом™,? мила” и домперидона блокируется атропином Это П*" предположить, что механизм их действия связан с х ё ,7 Т вЫброса ацетилхолина из кишечного сплетения („Й'? етимуляини 5-НТ4-реиепторов холинергических Хошш Частичный агонист 5-НТ4-рецегтторов тегассрод применяют тля печения синдрома раздраженной кишки с преоб.талант ем .Тпого Женщинам при синдроме раздражённой кишки с преобт тТаТ ем диареи показано применение антагонистов 5-HTt-nenen' (например алоэетрона). Его механизм действия oovc томен Г идой 5-НТ3-реиепторов брюшных афферентных волокон тп и. чего происходит рефлекторное сокращение кишечника K eowt пению, в отличие от безопасного тегасеродэ. алозетрон может вызвать ишемическим колит со смертельным исходом Слабительные лекарственные средства Для запора характерны чувство дискомфорта в животе потеря аппетита и недомогание, связанное с неадекватным опорожне- нием кишечника (приводит к уплотнению и иссушению каловых масс). Частота и объем дефекации лучше всего регулировать дие- той. однако в определённых случаях возникает необходимость в медикаментозном лечении (например, при хирургическом лече- нии ободочной или прямой кишки; колоноскопии). Объёмные слабительные средства (наполнители) увеличивают объем кишечного содержимого, усиливая перистальтику. К этой группе ЛС относят неперевариваемые полисахариды, например целлюлозу (отруби) и шелуху исфагулы. Осмотические слабитель- ные увеличивают объём кишечного содержимого, задерживая воду в просвете кишечника при помощи осмотического эффек- та. К ним относят соли, содержащие плохо всасываемые ионы, например сульфат магния (MgSO4) и лактулозу (начинает дей- ствовать через 48 ч; принимать нужно регулярно). Стимулирующие слабительные усиливают моторику, оказывая химическое воздействие на слизистую оболочку и нервные спле- тения. которые могут повреждаться при длительном использова- нии ЛС. Данные ЛС часто вызывают спастические боли в живо- те. Антрахиноны — производные гликозидов сенны. раздражают рецепторы кишечного сплетения. Суппозитории с глицеролом оказывают умеренное раздражающее воздействие на прямую кишку. Бисакодил и натрия пикосульфат стимулируют чувстви- тельные нервные окончания. Эти Л С чаше всего применяют для опорожнения кишечника перед проведением хирургических или эндоскопических вмешательств на ободочной кишке. Размягчители стимулируют дефекацию, размягчая (докузат1) или облегчая скольжение (арахисовое масло*, парафин жидкий) каловых масс, и тем самым способствуют их эвакуации. Противодиарейные лекарственные средства Инфекционная диарея — очень распространённое заболева- ние, которое может быть причиной высокой смертности в раз- вивающихся странах. Причина наиболее тяжёлых форм инфек- ционной диареи — бактерии, однако чаше выявляют вирусную Форму этого заболевания. ЛС, угнетающие моторику, широко применяют для си мп го магического лечения острой диареи лёгкой и средней степени тяжести. Опиоиды (например, морфин, дифеноксилат и коде ин) активируют ц-рецепторы кишечных нейронов и вызывают ГИпсРполяризацию мембран за счёт увеличения их ПР°НИ^’ мости для К\ Этот процесс угнетает высвобождение анеТ1 йна из кишечного сплетения и уменьшает моторику ки е н Ка Наиболее подходящий опиоид для местною возд‘* чсп^ИШКу ” лоперамид, так как он практически нс с41йп1лГСМатоэнцеФаличсский барьер, а следовательно. ° ‘ ’ 4 .• заии 11ентРальное воздействие и не вызывает лекаре т ^внеимости. пиько .им гитоиик . Х,”и "•’"ИИ (например *ПдГи^1,р*-и*И«««1ил Хинолоны (cm i , i?4Cpu " Cari»n^*klu"”,HW* жбп*' R И1'фсхтцн|<ыс П|ннив’£*ии* ""° ДИ*1ПЧ>Н1О "ыцимюишх шире» ^мнинегва кишки; ПЧГПИЫ «СИМИПДКИЫХ Мбо.,еМНИЙ Для купирования острый nniv^’^4'’’0*' юн системные глюкокортико»иы l^nnu применв,от местные гл ’3)|. однако в качестве 1кхие“жнмюшет₽п "рел"и‘а1он <«м «•показаны в.щду их серьёзных побХ ТеТ*’ ПРОП‘’ существует пролонгированная форм i ,ic,x]L Т м "с меиее ко.иа будесоншш. нс ока1ыв.1к.ще1о глюкокорпт- сыпани») мняния на Вса' симптомы „рп остром CTBc по.щерживающего лечения, чтобы предотвратить рецидивы'у пациентов в стадии ремиссии. Сульфасалазин щх-кгамяеТсХй комплекс, состоящий из 3>аминосалициловой кислоты и суль- фаниламида. который транспортирует лекарственное вещество в ободочную КИШК) Там комплекс расщепляется бактериями на >-аминоса.знциловую кислоту (активный компонент, оказывающий лечебное действие) и сульфапирндин. всасывающийся и вытыкаю- щим побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов [тощ- ноту. сыпь, изменение картины крови (см. гл. 37)1. Более новое и менее токсичное ЛС месалазин также содержит 5-аминосали- цилат. а олсалазин* представляет собой комплекс, состоящий из двух молекул 5-аминосалицнловой кислоты, которые соединены между собой азотной связью, расщепляемой бактериями в ободоч- ной кишке. Механизм действия 5-аминосалицилата не известен. Пациентам, не чувствительным к глюкокортикоидам или ами- носалицилатам. рекомендовано применение иммунодепрессан- тов. таких, как алатиоприн, меркаигопурнв. метотрексат (см. гл. 43). Инфликсимаб — это антитело к фактору некроза опухоли а чело- века. Угнетение этого провоспалнтельного цитокина может ока- заться очень эффективным при лечении тяжёлой формы болезни Крона, невосприимчивей! к другим методам лечения. Холелитики В состав жёлчи входят холестерин и жёлчные соли, необхо- димые для поддержания холестерина в растворённом состоянии. Повышение концентрации холестерина или уменьшение содержа- ния жёлчных солей может привести к формированию холестери- новых камней. При возникновении симптомов основной способ лечения данной патологии - лапароскопическая холецистэктомия. Однако мелкие искальцинирошшныс камни могут быть растворены при длительном приеме внутрь препаратов жёлчных кислот (урсо- дсзоксихолсвой кислоты), которые уменьшают содержание холесте- рина в жёлчи, угнетая фермент, участвующий в его синтезе. Панкреатические фермеиты В состав панкреатического сока входят важнейшие ферменты, пасщепляшие белки (трипсин, химотрипсин), крахмал (амила- за) и жиры (липаза). При некоторых заболеваниях (например, хпоническом панкреатите, кистозном фиброзе) полностью пли частично уменьшается содержание этих ферментов. Пациенты г панкреатической недостаточностью принимают панкреатин - экстракт поджелудочной железы, содержащий протеазу, липазу IMH I33V. ЛС данной группы обычно назначают в комплексе с блока горами Н,-рецепторов гистамина (циметидин), посколь- ,-v спляная кислота быстро инактивирует ферменты в просве- те желудка В настоящее время доступны новые ЛС. покрытые Ашечно-растворимой оболочкой и способные растворяться в двенадцатиперстной кишке И лекарственные средства, действующие на моторику... 33 Лекарственцые средства, влияющие на желудочно-кишечный р
Диуретики угнетения Петлевые диуретики Метение фуросемид буметанид Препятствую образованию Н* и реабсорб- ции НСО3 еабсорбция в дистально канальце регулируется альдостероном | \/у агонизм НС03- Na НСО3- Блокада Na*-каналов Н* Na' —Ъо мВ ^-J-50 мВ ▼ fNa ПРОСВЕТ Na’ Карбоангидраза ± (цитозольная) Люминальная мембрана Реабсорбция Na* (стимулируется альдостероном), повышая отрицательный заряд в просвете, усиливает секрецию К* и И* Калийсбеоегающие диуретики 2-рОмВ Клетка канальца NB! клеточная мем- брана непроницаема для НС03’ Карбо- ангидраза СО2 «—Н2СО3 — H't )НСО3- ♦ НэО Na СГ Тмаз*дм метолазон*' Ингибиторы карбоангидразы ацетазоламид менее активные тиазиды и петлевые диуретики Прокси- мальный центр К* Na’ Н2О С0? -» Н2СО3 -► Н’ К* Na* Са2' Мд' 2СГ Na', К' К’ I K'J дистальный каналец Собирательная трубка Базолатеральная мембрана Толстый сегмент восходящей петли Генле Альдостерон Na* спиронолактон амилорид*' триамтерен ПРОСВЕТ • №7К*-АТФаза О Антипорт Q Синпорт g Каналы Диуретиками называют ЛС, которые оказывают действие на почки, усиливая выведение воды и NaCL В норме реабсорб- цию солей и воды контролируют соответственно альдосте- рон и ваюпрсссин (антилиуретический гормон). Большинство диуретиков снижает реабсорбцию электролитов в почечных канальцах (на рисунке вверху). Усиленное выведение элект- ролитов сопровождается повышением потерь воды, необходи- мой для поддержания осмотического равновесия. Диуретики применяют для лечения отёков при застойной сердечной недостаточности, некоторых почечных заболеваниях и цир- розе печени. Некоторые диуретики (особенно группы тиази- дов) широко применяют для лечения гипертензии, однако длительный гипотензивный э4х|)ект этих ЛС связан не только с их диуретической активностью. Тиазидные диуретики и подобные им вещества (на рисун- ке вверху справа) безопасны, эффективны при пероральном использовании, но обладают сравнительно низкой диуре- тической активностью. Большей эффективностью обладают ♦потолочные», или петлевые, диуретики (на рисунке вверху слева). ЛС этой группы начинают действовать быстро и имеют довольно короткий период активного влияния. Они оказыва- ют весьма мощный диуретический эффект (отсюда и название * потолочные») и могут нарушать электролитное равновесие и лаже вы бывать дегидратацию организма. Метолазонр — пред- ставитель тиазидоподобных ЛС, по активности находящий- петлевыми и тиазидными диуретиками. ЭгоЛС- 4Ь,И синсргист Фуросемида, а поэтому комбинированное игтпй^П°ЛЬЗОВаНИе можно с Успехом применять для лечения Тия »ипИВЫХ отеков У паниснтов с почечной недостаточности» >тпй п НЫС И петлевые Диуретики повышают выведение К . по опгяии^И <ИНе может потребоваться восполнение его запасов! организме во избежание гипокалиемии. ке Huu°?°PblC лиуРетики «-калийсберегаюшие» (на рису*- эйхЬект у справа> Они оказывают слабый диурстическх-1 меняют’ днако УдсРживают К в организме, и их часто пр*- избежяыи еСТС С тиазидными или петлевыми диуретиками* ик гипокалиемии обладаю ГТ0Р.ЬгКар^Оан,идра ,ы *на Рисунке внизу слева) так»-' используют 1Э °” лиуРетической активностью, и их тики (н иш ДЛЯ стимуля|*ии диуреза. Осмотические WF почечных k-nMRP маннитод) — вещества, фильтруюш’"^ канХаХ В^,КаХ’ "° НС «абсорбирующиеся в поч^ эквивалентнь.' ЛСИИе ЭТИХ ЛС происхолит с используют ппи 0ЛИЧеСТВОМ Воды- Осмотические ди)Т< «Ремя хирургии есюпо М°3'а " поллсржанИЯ Почки служат Д Перапий- яЯвс:^ •аекаостпсии.. ИТ одним из главных органов £. 11 пожилом в Х Всц,еств’ а потому нарушение фуккаиИ чительно сни»ЗРаСТе 101,1 по ПРИЧИНС заболевания мо* снизить элиминацию ЛС. 34 Диуретики
Аяьдостсрон усиливает реабсорбцию ионов нЫх каналыт. а также повышает секрецию К+ и? дисталь* Он действует на цитоплазматические рецепт™»,/ С Мочой- "»«»№’ ......... №7К -А1фа1ы 3,, 1Не.а также открытие Na -каналов в люминадыХембп Проницаемость мембраны для Na1 тависит от яХ 6ране' вых рецепторов на поверхности клетки. Диуретики поступление Na в дистальные канальцы и ( п ист^ИВДЮТ к.аинсберетаюпнтх ЛС) повышают секрецию и нывХ не’к' С мочой. Этот эффект выражен сильнее нпи ><> .Т™ К нс альдостерона в плазме крови (например если Хтелы^ лечение диуретиками истощило запасы Na’ в организме? Ваюпрессин (высвобождается и, задней д£и увеличивает число водных каналов н собирательных тпХч ш. повышая пассивную реабсорбцию волы При центральном (нейрогенном) несахарном диабете недостаток этого L,„ вызывает выведение больших количеств ппютоничнои м< ч . Для лечения используют вазопрессин- или его аналог кчм» прессин. имеющий большую продолжительность лействия Ингибиторы карбоантилразы снижают реабсорбцию г и л по карбонатов в проксимальных канальцах, угнетая пронесем гидратации и дегидратации СО, Таким «братом чеиливаепм выведение НСО, , Na' и Н,О Вследствие потери ПСО >4>s никает метаболический ацидоз, а потому тффект К с((и жается. как только падает концентрация НСО, в крови Повышение концентрации N.i в ни та нитом от.те те нейтрон । усиливает выведение К' Ацетазоламил применяют тля тече- ния глаукомы (снижает ВЛ) Он yinciзет секрецию НСО, и уменьшает интенсивность образовании ннутрнглатно(т лит кости (см гл. 10) Анстаи» I.IMH т также используют для про- филактики горной (высотной) ботезни Тиазидные диуретики Тиазиды были разработаны на основе иншбиторов карбоан- гидразы. Однако диуретическая активность лик ЛС нс свя- зана с их воздействием на фермент Гиази ты широко исполь- зуют при лечении легкой сердечной недоела точности (см гл. IS) и гипертензии (см гл 15). уменьшая угрозу инсуль- та. Существует множество ЛС тиазидной труппы, основное различие которых — продолжительность действия Наиболее часто используют бендроф.»мсти > из Механизм действия Тиазиды в основном воздействуют нд начальные части дистальных канальцев, где они подлазямп реабсорбцию NaCI. связываясь с синпортом. ответственным ш *лектронейтраль- ный обмен Na‘/CI В результате уснлммелся вы веден не С1 . Na* и. как следствие. Н О Повышение концентрации Na* в дистальных канальцах усиливает ионный обмен Na на К' и Н’. усиливая их выведение с мочой и способствуя развитию гипокалиемии и метаболического алкхюза Побочные действия Основные побочные эффекты — слабость, импопшп » и иногда кожная сыпь. Серьезные аллергические реа (тромбоцитопения) выявляют редко ___ Найюуее часто .цигмоструемые метаболические нар» • I ипикалиемия М I взывать 4 V . 1DC. пациентов, принимающих сердечные гликозиды . ^отвращения этого эффекта цслесообра зно п₽и восполняющего лечения Л С. содержащими к калийсберегаюшие диуретики в крови при • Гмперхрикечия Уровень мочевой кис' иду пзго. что использовании тиа зил он обычно возрас noMOUiH тех же выведение из организма происходит 1 Р <гт привести к систем, что и для мочевой кислоты ^т° 4 ‘ Развитию подагры ыижена. а потому ^терпимость к гамжоэе может быть сни»-». ^•илныс диуретики проти»опокашны че>мисимой формой диабета • Жировой обмен. Тиазиды повышают уровень шм», в крови на протяжении первых 6 ме.-хол'стерина ванное явление особого значения н'е' и5™ Петлевые диуретики Петлевые диуретики (обычно фуросемид) применяют пер- орально для уменьшения пепшЬсоических отёков и отека зёгких при средней и тяжёлой сердечной недостаточности (см. гл. 18). Внутривенно данные ЛС вводят пациентам с отё- ком лёгких, возникающим вследствие острой желудочковой недостаточности В отличие от тиазидов, петлевые лиуостики эффективны пои ухудшении функции почек. Механизм действия Петлевые диуретики угнетают реабсорбцию NaCI в толс- том сегменте восходящей петли Генле. В этом сегменте поо- И1-холит реабсорбция наибольшего количества NaCL а пото- м\ ЛС. воиействуюшие на этот участок, оказывают наиболее выраженное 1иурстичсское действие. Петлевые диуретики воиснетвукн на 1юминальную мембрану, где они подавляют „ ,р.,, ,с «ьный гранспорг Na7K72Cl Посредством Na’/К - МФпосичкпмых капаю» В базотелиалыюй мембоане Na .мивно .р.иипор.ирустся иг клетки в иитерстиний (оых- I ш поюкнистая соединительная гкань). Специфичность дей- X я им евых дихретиков с ня гана с их способностью накап- йпш^. в почечных канх.ьнах Однако при высоких дозах ли ЛС MOiyi изменять электролитный баланс эндолимфы, что может привести к глухоте. Побочные эффекты Петлевые диуретики могут вы зыкать i ипонатриемию. гипо- тензию. гиповолемию и гипокалиемию. Потеря К’, как и при действии тиазидов, не имеет важного клинического значе- ния. если только нет риска развития аритмии (при лечении сердечными гликозидами). Также при использовании петле- вых диуретиков усиливается выведение Са*’ и Mg2*, вслед- ствие чего может развиться гипомагниемия Злоупотребление данными ЛС (высокие дозы, внутривенное введение) может привести к необратимой потере слуха. Калиисберегающие диуретики Диуретики, действующие на альдостерон зависимый участок дистального отдела нефрона, где контролируется гомеостаз К. называют калиисбсрегающими Альдостерон усиливает реабсорбцию Na*, способствуя созданию отрицательного потен пихта в просвете канальца, в результате чего в поосчет поступают К’ и Н* и. как следствие, усиливается их выве- дение Калийсберегаюшие диуретики — антагонисты альдо- стерона (спиронолактон) Они снижают реабсорбцию Na*, а также блокируют Na’-каналы (аммлоряд". твиэмтеоеи). что приводит к падению электрического потсициата по всему эпителию канальцев и снижению секреции К*. Данные ЛС могут вызывать тяжёлую гиперкалиемию, особенно у людей с нарушением функции почек Гиперкалиемия также может возникнуть, если пациент принимает ингибиторы ангиотен- зин пре вращающего фермента (АПФ), в частности капто- прил. поскатысу эти ЛС угнетают секрецию альдостерона и тем самым замедляют выведение К*. С пиронолактон конкурентно блокирует сязывание альдосте- рона с цитопла (магическими рецепторами и тем самым уенти- кает выведение Na . Cl и Н»О. снижая сопряженную с этим процессом секрецию К’ Это ЛС обладает слабой диуретичес- кой активностью, поскольку альдостерон контролирует только реабсорбции Na* Спиронолактон обычно применяют дтя лечения печеночного асцита, синдрома Кона (первичного гипер- алкзостеронизма) и тяжелой сердечной недостаточности. Амилорид*’ и гриамтерен снижают проницаемость люминаль- ной мембраны для Na* в дистальном отделе нефрона, связываясь с Na -шшами и блокируя их в соотношении 1.1. Это усиливает выведение Na*. СТ и Н?О. а также снижает экскрецию К* Диуретики 35
Антигипертензивные лекарственные средства Препараты центрального действия клонидин метилдопа [3-Адреноблокаторы Р1Ф2 пропранолол Pl /ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ) атенолол метопролол Ангиотензин I Начальны* эффект Продлит оы тми о мо и I содержание 1 Na’в организме 1 ОЦК Предшественник (ангиогензиногон) Ронин 1 , Венозные (бмкост ныв) сосуды Начальный эффяк I сердечный выброс Тиазиды (долтиврвмпнное применение) Pi Адренорецептор Артериальные резне тынные сосуды Каротидный синус "'а;? Симпатические нерпы нянин । Альдостерон J АПФ I Ангиотензин III 4 Высокое артериальное давление сокращает продолжительность жизни, и для него характерен высокий риск развития инсуль та, ишемической боле ши сердца и заболеваний других органов (ретинопатии, почечной недостаточности). Сложность состоит в том, что не существует чёткого разделения между людьми, которые должны получать лечение, и людьми, которым но нс нужно. Понижение артериального давления у людей с диасто- лическим давлением выше 90 мм рт.ст. снижает смертность и заболеваемость, однако данное утверждение справедливо лишь для 25% населения. В Великобритании принято нячиназь лече- ние гипертензии, если (при отсутствии других факторов риска) диастолическое давление возрастает выше НИ) мм рт.ст. или сис- толическое давление выше 160 мм рт.ст. К факторам риска, способствовуюшим развитию заболевания, относя! курение, ожирение, гиперлипидемию, сахарный диабет и гипертрофию левого желудочка. У некоторых пациентов вторичная гиперген зия — следствие почечного или эндокринного заболевания Для лечения лёгкой гипертензии порой достаточно спиши, массу тела, ограничить потребление алкоголя и соли, однако в большинстве случаев возникает необходимость в мсдикаментоз ном лечении Блокаторы p-ядрснорсиепторов (|1 адреноблока торы, на рисунке в центре слева) и тиазидные диуретики (на рисунке вверху справа) в настоящее время - Л( первого ряда при лечении гипертензии Механизм действия Л( обеих групп не известен. Некоторые ЛС, обладая различными механизмами действия, снижают артериальное давление, уменьшая сосудистый к>нус и периферическое сопротивление току крови Наиболее важны среди лих ЛС ингибиторы АПФ (на рисунке в середине справа), снижающие концентрацию циркулирующего в крови ангиотсн зина II (оказывает сосудосуживаюшее действие), эн г и го и исты 6ендР°Фпуме>^ ннлапамид аз> Другие СосудоРасширЯИ)и.Ие средства ' ИН,ИЬИ10Р^7^' каптоприл эналаприл другие .U АНТАГОНИСТЫ АНГИОТЕНЗИНА позартан АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИТ нифедипин амлодипин (1,-АДРЕНОБПОКАТОРьГ празозин доксазозин АКТИВАТОРЫ К’-КАНАЛОВ МИНОКСИДИЛ* ДОНОРЫ NO нитропруссид натрия & * и Л НЕИЗВЕСТНЫЙ МЕХАНИЗМ гидралазин рецепторов ангиотензина II (АТгподтип) и антагонисты С12‘ (на рисунке в середине справа), блокирующие поступление С? в клетки гладкомышечных волокон сосудов. Клинические нсс.к- лования показали, что тиазиды, Р-адрсноблокаторы, ингибиторы АПФ и антагонисты ( а значительно уменьшают вероятность инсульта, ишемической боле ши сердца и смертность по причине заболеваний кровеносной системы. Другие сосудорасширяющие Л( (на рисунке пни зу справа) сильно уступают ингибиторам АПФ и антагонистам (а Внимания заслуживают лишь селективные о г-адреноблокаторы считают, что они благоприятно влияют на липидый обмен в крови. ЛС центрального действия (на рисунке вверху слева) уменьшают симпатическое влияние вегетативной • ирнной системы, стимулируя центральные цг адренорецепторы однако их применение ограничено ввиду выраженных побочна М|)(|)СКТОВ. При гипертензии лёгкой и средней степени тяжести бы^' |,м ’Л1ОЧНО моногерапии ЛС одной из приведенных фармако гичсских групп (обычно тиазид или р-адреноблокатор). нее юдыпе и больше людей для контроля артериального^ , Ин нуж/гакпея в комбинированном лечении двумя, а п°Р° • рсмя Л С. в HI Tl II 13 di 4 pe w " iinx irii Вначале ^1Н,"М лсйствия ппвидных лиурсп,к'” , "bi.cMa ииркули'.,Vll , Давление падает из-за п)аброс<| ()/1н.1Ко ’,1еи крови, венозного возврата я серлеч^ Но,<> (»ыброСн f <и |1|’енно происходит восстановление *енич периферии Н,ИВНос Действие сохраняется н‘ L,l( ()КМГГ4ВаИ)1 ГГПЯМпг 1КОГ<) СО,,Р°П”Г,1СНИЯ сосудов ДкуТ*1’* , ° «лняння на гладкомышечные вало*^ Зв Антигипертензивные лекарственные средства
|ОЙ стенки, л им С4<улор4сшнгтюшмй 7 4<(| С**мм с ••С|Н4МИ1е н-мым но д,мм ,1Н1с1Прлиии NZ И орган* шс Олин и» » М’ |ЦЯСН »’ ’ОМ’ *по п^1снис коннентрдю Ш>П ыускулагуре сосуда* приподиг к послед ^ птрименпною содержания CaJ и» ы ( ’’ менее цоснриимчияои к возбуждению ^нут пьнымп. гипокалиемию. елмрими л* ниП, липидный обмен п кроки способсз ро1 «ины стамоимг 'иашдии, лиургжад, ""«'РУ И И1М« ня|н*—— . Г1 л иум p>i >литню лтевпс* к» ро»«* 'Л •<> Побочные (нипример. импотенции и „онфЯ либШК» чаше во.иикаяп при ис,ю..ьюты„ин тиади"» не ^адрс.юблоиторов, ШНяко и нжкмшие цхмя большее ,|и чение имеег тот факт, что ти.пилм обладают более Пологой кои пой ияисимости «дои зффект. Полому малые лозы тили „икыыуемые для снижения аргериалынно давления <пц1ип„„ ме1нлчигельный метаболический эффект н.ДдрбН0бЛ0КЗТ0рЫ р.Адрениб-кжагоры вначале снижаю! крсшянос давление* умен», пин сердечный выброс При прололжигельиом лечении проис- ходит восстановление сердечного выброса. однако артериальное давление остается пониженным из-ы снижения периферической сопротивляемости сосудом (отдельные ЛС описаны и главе 9) Механизм данного явления н настоящее время не известен Вначале предполагали наличие нейтрального действия р-алре- иоблокаторов. но такая теория кажется маловероятной, пос- кольку эти ЛС плохо проходят через гемато жпефаличсский барьер Также рассматривали связь с блокадой р-адренорецеп- торов в выделяющих ренин юкстагломерулярных клетках (клет Кн Гормагтига) почек, но 0-алрснобяокаторы >ффсктивны у людей с нормальным и даже пониженным содержанием рсни- на. Недостаток лечения р-адрсноблокаторами прежде всего их побочные эффекты. Чаше всего л о похолодание конечное тей и усталость, реже - приступы бронхиальной астмы раз- витие сердечной недостаточности и нарушение проводимости Также р-адреноблокаторы повышают содержание триглицеридов в сыворотке крови и снижают уровень липопротеидов высокой платности. Все р-алреноблокаторы понижают кровяное давление, однако, чтобы уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов, целесообразно использовать кардиосслскгивные гид рофильные ЛС (нс подвержены метаболизму в печени и нс про ходят гемато энцефалический барьер; например, атенолол) Сосудорасширяющие лекарственный средства Ингибиторы /\ПФ Ангиотензин II циркулирующее в крови вещество с мошным сосудосуживающим действием, угнетение синтеза которого у больных с гипертензией приводит к падению периферической сопротивляемости сосудов и снижению арте- риального давления. Ингибиторы А ПФ нс влияют на сердечно- сосудистые рефлексы, а потому не вызывают многих побочных эффектов, характерных для диуретиков и 0-адрсноблокаторов. Обычное нежелательное явление при использовании ингибито- ров АГ1Ф сухой кашель, возникающий из-за повышения уров ня брадикинина (метаболизируется при участии АПФ) Редко яозникают более серьезные побочные эффекты (например, ангио невротический отёк, протеинурия и нейтропения). Во время пер who применения ЛС возможно очень резкое паление артсриаль ною давления, особенно у пациентов, принимающих диуретики (hj-за дефицита Na*). Ингибиторы АПФ могут вызывать поте i ную недостаточность у людей с двусторонним стенозом ноге тн > 'Ф’срии, поскольку в этом случае для поддержания К-Л'бо'1ковой фильтрации, по всей видимости, необходим ге,,жн И, сужающий постгломерулярныс артериолы г не с еин1еза агиотензина II понижает сскрспию альдостерон еРьсзно не влияет на нее, а потому возникновение гшр-Р ^ии возможно, только если пациент принимает препар С( ”КХ1ИСберегающие диуретики [альдостерон усиливае J ник, Na’ и выведение К* (см. гл. 14)|. иижа- *нтагонисты аигиотензиновых рецепторов (лозартая) u (,Р,еРиальнос давление, блокируя ангиогензиновые per* ° своему действию они сходны с ингибиторами / NCKxVeri ® •! Юнуса» тую роль игрвют -Ди 4,0 И| мме ( а'* каналы <|. <rlfpwei ИОГО количества Г ?' __ W шWIMN) *»>-< f и клстЛ * C1 UHiu“« м артерий fit, сиижаст 1^^лП ₽* приводит г падению rp.^X^^rt^ 'и.лпан.ии. yuy.u«,f^XL И иигибигорам АПФ Наиболее -----— и адраг.ери ем кожи и 'леком голеностопных суставов рксненм агА.треиоб.юкжтори Испивают расширение cocvao. 7ИНИО блокируя сосулистме «.-алреХеи^тор^^^*, НсселектидиЫ! о-адреиоблошпорои уги ЛС не вииьакл тахи кардии, ио мо,ут принеси к орт.х,а,ической Хижтышй ,Х'« ГгИ , ЯЖ, ^Я ,И"'"->'’ИЯ можс. ратвитмз. при (.ервом приеме ЛС. Праилии и доксаяпии облегчают симитоми гипер- плаши предстательной жс.кты и вследствие лого могут битс испольюваны лтя .течения гиоертен ,ии у пациентов с .инныы заболеванием. Другие сосулорэсширяющие среэгтва. 1илра.измм применяют в комбинанми с (3-адрсиоблокаторами и диуретиками Побочный эффект рефлекторная тахикардия, кагорах может вызвать сте- нокардию. головные боли и задержку жидкости в организме (как следствие вторичного гилсральдостеронизма). У людей со сни- женной а!зети.1ирукзшсй способностью гидра.газин может вызвать волчаночный синдром, характеризующийся лихорадкой, а также артралгию, недомогание и гепатит. Мимокоика^. обладающий сильным сосудорасширяющим лей* ствисм, вызывает обильную задержку жидкгхгги вортанизме и отеки Однако при использовании совместно с р-адрсноблокаторами и петлевыми диуретиками он зффективен при лечении тяжелой гипертен зии, не чувствительной к другим ЛС МиноксиакГ рассла- бляет гладкую мускулатуру сосудов, открывая АТФ-чувствителькые К -каналы и вызывая тем самым гиперполяризашло мембраны и закрытие п<лснимал зависимых CaJ -каналов В норме К -каналы закрыты под влиянием АТФ. антагонистом которой, по-видимому, служит миноксидил сульфат* (см. гл. 36). Лекарственные средства центрального действия Мепьиом в адренергических нервных окончаниях претерпева- ет превращение в ложный медиатор а-метилнорадреналин. сти- музируюший агалренореиспторы сосудодвигательного центра в поололговатом мо,ге и снижающим влияние симпатическом нервной системы При использовании метиллопы часто ВОЗ«И1^- 2г и. овоктжение. а у 20% пациентов выявляют положительную пеакиию Кумбса (агглютинацию эритроцитов неполноценными ^итТчами в присутствии антиглобулиновой сыворотки) и. реже, ге^атитическук- анемию (см гл. 45) Книшлян вылываст повыше- X Хиия при прекращении лечения (синлром отмены) 1 •' С₽’ ')Н2.<2ческом кри*? ЛС вводят внутривенно (например, При при гилертенэии, вызванной эклампси- гидрпа^ин использу P^(( j _ при мокачсстве11Нои ей беременных, нитро РУ необходимость во X™» ?С ло^ЬНО и-»». . внутривенном введен*' (атенолол, амлодипин). му чашс ^^разрушение нитропруссида натрия с обраю- в Крови происход Р _ нестабильного вешества, вызываю- .................................опие».Н.И>. Антигипертензивные лекарственные средства 37
Антиангииальиые лекарственные срвдптва |5 АдрсииОлоогоры постеру »•* ЧСС | Ссмцм ийюси I Состмиые криво гм приг^омопил о другие Потребность* । я кислороде 7 1'4/ П1И|/*нНЯ РВСШИрАИИН Зона ишемии Уменьшение предка!рузки Неполные емкиегные сосуды НИ9ДО< ЛИ'ЙрИИ ИИАЛДХ/ИД* /1ИН01рЛ! и МОЛОНИ ЧИП И||вН4МИП «млл/иЫИи ЯЦ* I ИШ..1ЛИЦИЛ01ЫМ кислоте клолидо реи ГИр0фИ(/4»Г' ЭПГИфИб<ПИД* Уменьшение венозного возврата Арифии (ролиыиемые сосуды) Ымюетврм Се* •••’•ное Нигрмы Аигюнрн мционные Препараты УДИ< h>eci*L NO. мио «ИМ (ЛЦМ) ill МФ ПФ I уани/шцлоил Кровоснабжение сердца осуществляют коронарные артерии < возрастом происходи! сужение лих артерий и» за вошикшшения большого количества атеросклеротических бляшек < лил / ни* коронарного кровотока можег стать настолько ссрьсшым. что при возрастании потребности в кислороде вследствие повышен нои физической на(рузки количества кроли, спосооною пройти через эти артерии, может оказаться недостаточно, чтобы обсспс чить работу сердца. При лом возникает ишемия сердил, которая характеризуется симнюмами стенокардии (чрудиой жабы*), во» никаюшен при накоплении продуктов обмена сокращающегося миокарда в условиях сниженной перфужи тканей Основная цель медикаментозного лечения стенокардии угнетение работы сердца, то есть снижение его потребности и кислороде Нитраты (на рисунке в центре) Первого ряди Их основное действие заключено в расширении перифсричсс~ кнх (главным образом, венозных) сосудов благодаря вогдсйс гвию на гладкомышечную гкань сосудистой стенки и свягано с образованием оксида а юга (/NO) и увеличением концентра инн внутриклеточного н! МФ (на рисунке справа). В рсгультагь этою происходит задержка крови в емкостных сосудах (венах) и снижение венозного возврата, вследствие чего уменьшается объем желудочков Уменьшение растяжения сердечной мышцы приводит к снижению потребности в кислороде и облегчению болевого синдрома. Глицерил три нитрат назначают под я»ык чтобы миновать метаболизм первого прохождения в печени при лечении приступов стенокардии. При нсэгрфсктивности лечения возникает необходимость в комбинированном применении ниг роглицерина с р-алвеноблокагорами (на рисунке вверху слева) или блокаторами Са -каналов (на рисунке вверху посередине). 0-Адреноблокяторы уменьшают потребность сердца в кис лоролс. снижая сократимость миокарда и частоту сердечных сокращений. Помимо этого, 0-адрсноблокаторы улучшаи/г кроно снабжении ишемизированной эоны, гак как уменьшение частоты сердечных сокращении увеличивает длительность диастолы и, как следствие, время коронарного кровотока. При необходимо сти Возможно примсисни< пролом! иронанных <|юрм ни грат о» (щ рисунке В IJCHIpe) ( гандаронк. лечение стенокардии применение р-адрснобм. юпоргж однако они имени множество побочных /фактов и нрогивопока »лний (см гл 15) При нсшнможности Применения |$ адрснобдоклгороп (например, у пациентов с бронхиальной ю мой) вместе с нитратами короткого действия могут быть нсгммь ювяим Плова торы (.’ам-кмиалои Ангаюнисты Са облегчат стенокардию, расширяя пери<|>сричсские артериолы и тем самым снижая nociHaipy гку на сердце, однако, помимо лого, они мот 1ыия!1> и на сам миокард Они особенно эффективны при спи- мс коронарных артерий (вариантная стенокардия, аенокарш Принцметала) Недавно проведенные исследования показали что применение ан!агонисгов Са2' короткого действия (мифе липин, дилгиакм) может повышать смертность у пациентов со стенокардией (и, возможно, г ипертензией). В настоящее время доступны ЛС длительного действия, наиболее безопасными иг которых считают верапамил или амлодипин. Поскольку juerm- азем угнетает деятельность синоатриального (синусно-предсерд- ного) узла, он особенно эффективен при лечении пациентов которым противопоказано применение р дтреноблокаторов При нестабильной стенокардии часто возникает риск развитм- инфаркга миокарда Поэтому при лечении данной патаюпги помимо р-адреноблокаторов, необходимо принимать антиаП* гаиты (на рисунке в центре внизу) и гепарин (см гл 19). пре пятствующие агрегации тромбоцитов и уменьшающие ность образования тромба Если развитие заболевания из-ггод контроля, необходима экстренная реваскуляризация Клиническая картина стенокардии представляет собой типи симпюмы ишемии миокарда, чаще всего происходящей сгвие атероматозного сужения просвета коронарных cot 1ЛЦИСН1 предъявляет жалобы на чувство сжатия в И7)11м1!г иррадиирующие в руки гагрудинные боли, которые ’юн при физической нагрузке и проходят в состоянии покоя использовании нитратов 38 Антиангинальные лекарственные средства
гтябильная и нестабильная стенокардия < П|бИЛ!.Н‘»Й С1ГНО>,ip/ши м<ми<( ПГя . ь „и (1,гу "«><« симгп„мы .mX'S’*0* боди ’' !ё,(И.. ;ыжс " применяй,, ирми Г МСНьше« 1 й С1СН0ЬДРДИЯ» в ochoim: Паюгснсм нестабильной * <всга6ил*»- ..„ии-о-н-ние .решим или ,р«„ии холест^^^ии а.ре.анией гр«мбоии.<т (см о. и f uw lUHiMeHTOH с нестабильной стсноклпли..,. f именно И.Н..ИЮ.ОИС..ИИ ии<|тркг;1 миокарда на 5<)%.У"',1,аст Нитраты ||и1ра.ы Нилкой. действия Нитро.липерин (сублингвальные «Л легки или спрей) действует и течение примерно 30 мин. Он эффективен для предупреждения приступов, чем для их купио^ „ни Пластыри с нипю.лиисрииим (чрескожный метол внсХяё имскл длительную продолжительнсхлъ действия (до 24 ч) Нюра ты продолжительного действия более стабильны и в зави- симости <л ЛС и способа введения (сублингвальный, перораль- ный, пероральный с ^медленным высвобождением), эффектив- ны на протяжении нескольких часов В настоящее время широко используют изосорбида динитрат, однако он быстро метаболизи- руется в печени Применение изосорбида мононитрата (основ- ного активного метаболита изосорбида динитрата) помотает избежать нестабильной скорости всасывания и непредсказуемого метаболизма изосорбида ди нитрата в печени. Побочные эффекты Вызываемое нитратами расширение арте- рий может привести к возникновению головных болей, что иног- ограничивает применение ЛС. Гипотензия и обморок — более серьезные побочные эффекты. Часто возникает рефлектор- ная тахикардия, но ее можно избежать при комбинированном использовании нитратов с 0-адреноблокаторами. Длительный прием высоких доз Л С может вызвать метгемоглобинемию в результате окисления гемоглобина. Механизм действия При метаболизме ЛС вначале происходит образование нитрит-ионов (NO2 ). Этот процесс идёт при учас- ти тканевых тиолов. Внутри клетки NO? переходит в оксид азота (NO), который затем активирует гуанилатциклазу, вызы- вая повышение внутриклеточной концентрации цГМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов. Точно не известно, каким образом цГМФ вызывает релаксацию сосудистой стенки. Возможно, он влияет на лсфосфорилированис лёгких цепей миозина или сни- жает концентрацию Са2 в цитозоле. (При фосфорилировании легких цепей миозина происходят его взаимодействие с актином и сокращение мышцы.) Ко всем Л С группы нитратов может развиться толерантность. Например, длительное применение пентаэритритола тетранитратаи вызывает резистентность к сублингвальному нитроглицерину, а при четырехкратном приеме орального изосорбида динитрата в сред- них дозах возникает толерантность с потерей его антиангиального •эффекта. Тем не менее ежедневный двукратный приём изосорбида мнитрата в 8.00 и 13.00 не вызывает толерантности, поскольку в период ночного отдыха (предположительно) происходит восстанов- ление чувствительности тканей. Процесс развития толерантности к лечению нитратами мало изучен. Считают, что в его основе лежит прошение запасов доноров сульфгидрильных групп, поскольку в опытах in vitro удавалось нейтрализовать толерантность ацетилцис- 75ВИом Согласно другой теории, перокси нитрит, образующийся из способен угнетать образование цГМФ из ГТФ. . Адреноблокаторы \ ^'М0{)1окаторы используются для профилактики стенокардии. акЯ/анного лечения важно правильно выбрать ЛС. Внутренняя <Н0С1ь ЛС может стать недостатком при его применении, (напо°МУ выбора — кардиоселективные 0-адреноблокаторы ноблок'МСР а1енолол и метопролол). Все ЛС группы 0-адре- м°и. лР°тивопоказаны пациентам с бронхиальной ас г и нроти К0ЛЬК^ Могуг ВЬ1 звать бронхоспазм. Побочные эффекты ,Сны в г^П0Каадния к применению В-адреноблокаторов приве- и'лавах 9 и 15. ^агонисты Kant Л,»»чнис,м с." ПЬЦМ" '•«хардии широко пП1.^ •’-’иренобдокат» Менее >яже “'Ия,01« Дл. . “и^мыеса:-.^ Аита.они,.,,. ^"°боЧ1*Ые ^''”и вызывая их w Г-1ипа в.ц ^'1Ol<MP\3crrn?K1,,I‘ Чсм ’'^'"а.ру.ка изменяет И рас^ни“и(''ЧНои ле и проводящих .Kai,»’1 "езначитМьно ГЛ 15> Пр7 ^'ой груГ1г1ы Сле^ие 7^ ^РЖен^Ы " ЧИо^Р ффскт. обусловленный м..Г°10 ~ отРш.атец ны^ в‘1Ияни» ЛС Фазы плато потенциала ЬШИм п°ступлеинеи г Ф.'оПх>чныи Рилины (нифедипин ам ш '-ИСГВИЯ миокарда Одна.3 ht*M" эФФект на Tepa “’T^W""” «катывД пи^дропи- нервной системы и возникает умеренная ОТДеЛа вегстативпой лизуюшая умеренный инотропный тахвкарДия, нейтра- ет большей продолжительностью действ^' °блала’ также вызывает менее выпажемиивл ’ 1СМ ниФеДипин, а меньшей степени. д^Х^гн™ тахикаРл”-о Верапамил и, в умеренную брадикардию покоя ВепёпСИ‘'УСНЫИ УЗеЛ’ вьнывая тельно на открытые каТат.ы и Р МИЛ ВЛИЯСТ "Р^пояти- зависит от мембранного 1ютенииёлГ" Меньшей степени он снижает проводимость этой™ Л В отличис от нифедипина corn в устРаняекя рефлекторным повышением адренергиче- имеет Я На ССрДЦе И СН1“ем поспифузки. ДнлХм имеет промежуточный по силе эффект между верапамилом и нифедипином, и (поскольку он не вызывает тахикардии) его часто применяют для лечения стенокардии. Табакокурение оказывает протромбогенное и атерогенное воздействие, оно снижает интенсивность коронарного кровото- ка, вызывает никотинпотенцируемое учащение сердечного ритма и повышение кровяного давления, что в свою очередь увеличи- вает потребность сердца в кислороде. Вдобавок образование кар- боксигемоглобина ухудшает способность крови доставлять кис- лород. Состояние многих пациентов заметно улучшается, если они бросают курить. Реваскуляризация Аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная (чреспросветная) коронарная ангиопластика показана пациентам, для которых медикаментозное лечение оказалось неэффектив- ным. При аортокоронарном шунтировании сегмент бедренной вены или внутренней грудной артерии вшивают между аор- той и участком за стенозом поражённой коронарной артерии. Улучшение состояния наблюдают у 90% пациентов, однако опасность рецидива составляет 50% в течение 7 лет . Отмечено снижение смертности при некоторых патологических состояниях (например при поражении левой главной коронарной артерии). При коронарной ангиопластике раньше использовали баллонный катетер для разрушения или сжатия атеросклеротической бляш- ки однако в настоящее время расширение проводят с помощью металтической пружинки (эндопротез сосуда, стент), не лаю- щей сосуду сузиться снова. К сожалению, это может привести к повХению сосуда, в результате чего у 20-30% пациентов ппоисЕт пролиферанионный рост гладкомышечной ткани и происход Р ^еноз Уменьшить вероятность повторно- В03НИ иола помогает использование эндопротезов, содержащих Г° Лепные ЛС сиролим*' или паклитаксел (опасность воз- " пХиТсХза уменьшается до 10%). При использовании данного метода тТныеПЛС^еХТствуют эндотелизании эндопротеза, предуп- реждающей развитие тромбоза. Антиангинальные лекарственные средства 39
Противоаритмические лекарственные средства И атропин (в/в/ состоянием стресс Синусовая брадикардия КЛАСС* амиодарон соталол Желудочковые аритмии Волокна симпатической нервной системы КЛАСС IB лидокаин (в/в) КЛАСС IA хинидин дизопирамид^ КЛАСС IC флекаинид*’ КЛАССИ [5-адренобл а* гфь пропранолол атенолол соталол Желудочковые и наджелудочковые аритмии gCa t gK I Большинство препаратов выброс норадреналина и адреналина Эффективный период рефрактерности Волокна блуждающего нерва °gNa t Пороговый • потенциал + НА САУ Ц-Адренорецепторы gNa * Угнетение арюми, I ДИГОКСИН верапамил Пучки Гиса Торможение быстрого тока Na* локада Са2*-каналов %K t ЧСС t Стресс Потенциал водителя ритма [проницаемость для К (gK) снижается; а для Na (gNa) возрастает] Потенциал действия миокарда (ПД) (Сложные потенциалы действия миокарда возникают только в САУ и АВУ) В норме частоту сердечных сокращений регулируют мерные клетки (водители ритма/ синоатриального узла (на пейсмс- рисунке вверху), однако по той или иной причине она может быть нару- шена. Эго может вызвать как чувство лёгкого дискомфорта, так и внезапную смерть. Аритмии возникают даже у людей со здоровым сердцем, однако тяжёлые формы (желудочковая тахикардия) обыч- но характерны для пациентов с заболеваниями сердца (инфарктом миокарда) и часто имеют неблагоприятный прогноз. Ацетилхолин (АнХ) и норадреналин (НА), высвобождаемые из парасимпатичес- ких и, преимущественно, симпатических нервных окончаний (на рисунке вверху), способны влиять на сердечный ритм. При наджелудочковой (суправентрикулярной) аритмии очаг воз- никает в стенке предсердий или атриовентрикулярном узле, а при желудочковой аритмии — в желудочках. Аритмии возникают при появлении эктопических очагов, создающих электрический импульс с большей частотой по сравнению с нормальными водителями ритма (синоатриальный узел — САУ). Наиболее часто в основе развития аритмии лежит механизм «reentry* («повторного входа»). Ир за различных патологических процессов возникает повторный потенциал действия, приводящий к петле деполяризации (цирку- ляторное движение). Этот потенциал деполяризует клетки мышеч- ных волокон, которые перестают быть рефрактерными. Множество противоаритмических Л С обладают местноанестезирующим дейс- твием (блокаторы потенциалзависимых №*-каналов) или служат антагонистами Са Эти воздействия угнетают автоматизм водите- ля ритма и увеличивают длительность эффективного рефрактерно- го периода предсердий, желудочков и волокон Пуркинье Выделяют несколько групп противоаритмических ЛС. • Эффективные при наджелудочковых аритмиях (на рисунке вверху справа). • Эффективные при желудочковых аритмиях (на рисунке внизу слева). 7 * нс^сК|1И)ВНЬ,С ПРИ ™ПаХ арИ™ИЙ (На рисУнке посереди- длинение эффективного рефрактерного периода и продолжительности ПД При аритмиях, связанных с нервным стрессом, когда про- исходит усиление адренергической активности (эмоциональна напряжение, возбуждение, тиреотоксикоз, инфаркт миокард можно использовать p-адреноблокаторы (на рисунке вниз) спра- ва). Синусовая брадикардия — аритмия, характерная для ост- рого инфаркта миокарда. Если снижен сердечный выброс, до её купирования применяют внутривенное введение втролю» (на рисунке вверху слева). Противоаритмические ЛС также ps> дичают по электрофизиологическому воздействию на волоки Пуркинье. Эффекты антиаритмических ЛС на потенциал дейс- твия миокарда показаны на нижнем рисунке, однако до кондак ясно, как этот эффект связан с терапевтическим действием ЛС Многие противоаритмические Л С могут в свою очередь вызывать аритмии со смертельным исходом, особенно у пациентов с ко- мической болезнью сердца. В настоящее время нет основ*-*' предполагать, что противоаритмические ЛС снижают смертность Исключение составляют только p-адреноблокаторы и. возмож# амиодарон, применяемый при инфаркте миокарда По при4* не ограничений и опасности применения противоарнтыическв1 ЛС в медицинской практике при серьёзных аритмиях всё чзек используют инвазивные процедуры и специальные устрой-’5’ (как альтернативу медикаментозному лечению). sz:™;-.........g...... Однако в сим™ 0Т0Ка быстрый ток Na* и медленный - с ходит ток тольк?’с^*Ни* И атРиовентРИкулярном yiw " возникает интспи - Из-за того, что скорость его очень дий. В норме „по междУ сокращением желудочков н Рилл защищаетРцх°п^ИТе1ЬНЬ1Й РеФРактеРный nePM0J мИ^ сокращений сердца °Т Пов7орного входа возбуждения во «г не Противоаритмические лекарственные средства
аОП '------- — . t - 1ЛНЛЛЫ Активность ntHLWcilf ' *pei Me1_^2”K‘ nmo«.. в «см ивмещ*^ rrv t * "• «I»*”** <1. И U. ГО Л Мбс»«АЦ» , эетю-тярнмцив жжтмгвп порог^^ lrtrH1JHX. ж*тш. Сгорэсп. -оэнньа^ • смжлгфижтывом утле выше «см в Н^нцм^ (ИИОм, а норме сердечный ритм 1«Рном дан гсииугом*" Р*П*> Ваште.тм ритма и , иИи<мтР»|*.1ьиЫм -лемм CCP.IUB гимуч^ют воет,,МЮ(У„ „„„Д’-’4" ! ро*>ляц1еи Ацетилхолин н оаоиынии. блуждающее нерва происходит . галымииа. в мимолейству тощего с G-белкомМ **дс*иие аце. реистпоров. вследствие чего открываются к ъ'м-смРпновых Повышение проницаемости гц к вы-ывает гйг'Г<’“ шяи потов и снижает скорость возннююы-ния п \р”О1вР‘Ч>ю- етвия Таким обраюы. пороговый уровень дХтмг^т^" npMCiavrr вменение сердцебиения Ацетилхот^Г г,’’.П0Эже и гхт атриовентрикулярную проводимость ’ ’ *С >тне* Норадреналин Норадреналин высвобождает;» из нервных окончании симпа- пнесыи» нервной системы и действует иг Р -^дренорецеггторы шкжарда и лейсмекерных клеток. Норадрснз. rJ.T ;|ри. юк ионов Na" а потому пороговый потенциал достигается быстрее и происходит учашение сердцебиения. Норадреналин увеличивает силу сердечных сокращений, усиливая приток Са:* ю время фазы плато (положительный инотропный эффект). Лтрстаеииые средства, применяет е вря «вджелудомковы» аритмиям ииюямафчсф»! возбуждает А -аденозиновые рецепторы и откры- жт аиепшодиизависимые К -канальг При этом происходит гилерпшяризаияя мембраны и снижается проводимость клеток гриовеитрякулярного узла «поскольку тормозится деятельность Са ’-каналов) Аденозин быстро инактивируется а, -=8—10 ch полому кратковременны и его побочные эффекты «такие, как зжттмоэ и бронхоспазм) Внутривенное введение аденозина фос- фт применяют хм купирования приступов пароксизмальной сувравентрику.мрной тахикардии. Джовлм стимулирует деятельность блуждающего нерва (см. 11), усюивая выброс апепыхатина. которым снижает про- юдимость и увеличивает рефрактерный период в атрновентри- плхрмоы уме и пучках Гиса. Внутрь дигоксин принимают при ифЦ-ттелысой аритмии, во время которой предсердия сокраша- Wi настолько быстро, что ритм желудочков сбивается. Угнетая <7Рмо1ентрикулярную проводимость, дигоксин уменьшает часто- ? * соду сокращении желудочков Внутривенно дигоксин вводят -Р* лпении быстрого неконтролируемого трепетания предсер- *1—И1.ииий аритмии. Ве>М|*’вы блокирует Са2"-каналы L-тнпа (IV класс прогиво- ^^кчески!. ЛС (см гл. 15. I6)j и преимущественно влияет “ лР**нтрижу.1ярный уэел (АВУ), проводимость в котором ^^атыо зависит от проницаемости Ст -каналов Он также приток Са2‘ во время фазы плагго потенциала действия °^’lajaeT на тельным инотропным эффектом. e преи му шесткам нзч верапамилом аденозина фосфат вменят лтя .течения натжетуэочковых тахикардии ^ГХ1зсеи и незаменим при купировании желудочковой поскольку в этом случае отрицательный ннотроп- r^J*/?*** ^Р^ламита может привести к катастрофическим Перорально вераламм.1 всё еше применяют д«я Г17И1Х ^аласелулотковых тахикардий. Верапамил нельзя С ^"адРсиоб»*жаторами или хинидином, усиливаю- J *игпргхтНЫЛ ^ффе^т •1C u са Лн<с°имир\1^^?^?*а приеме ЛС см1ым^?ОС,Пмм^ ^часгвоцтъ в done котормв не м $ с* При чветпе • охиоьиом исполь^Ги ПО1'нц*м» эочэовых аритыим г> i'* 11'*’'от,Р®Шеин>. И чиже/*“**•* *ыу- генном введении> и w ,иг’отеи1ию «кибенн, J трздп’“« побочных 'е,иечн^ аНТИХа1ин'РП<чеекие^^.ТОЦ,Нот^ (ивать использование ЛС х M”'4'ut могут <>rpj£. Прокаинамид по свойствам бзиюх *лержка '‘^‘“шусхаи.,, Jan менее выраженными м-холинойж ли“пиР4мид>. но обл». Используется при желудочковы,^’^юишии свойствами инфаркте миокарда. Ритмиях, в частности при (ioSm 01 Sa’-«««o« ооычно используют для nnximum W МИ0КаРда ® тмиижГ тельной аритмии, но он Йе м™ вХ^И5М4ЛЬН0‘' Мер*“' дочковые аритмии из-за своет вызвать серьезные желу- эффекта. трицательного инотропного cw^JL1 VWX1 “Mej-iBtOT реполяризацию (фаза 3) и хвеличи- пепио^°^,'^,П'ЛЬНОеТЬ потенииала «йствия и рефрактерного периода во всех тканях сердца. Амиодарон блокирует некоторые виды каналов (например. К*-канаты и неактивные Na -канатот 11 Р'Н^поР^иепторы Его рекомендуют применять, когда дру- гие .К неэффективны, поскольку амиодарон способен вызывать выраженные побочные эффекты (например, светочувствитель- ность. нерушение функции шитовидной железы, нейропатию и лёгочный альвеолит). Сопкюл обладает свойствами ЛС как IIL так и 11 класса (Р-адреноблокаторы) Для него характерны побочные эффекты р-адрен©блокаторов, в то время как побоч- ных эффектов, свойственных амиодарону’, он не вызывает Лекарственные средства, эффективные при желудочковых аритмиях ЛС IB класса инактивируют потенциалзависимые Na'-каналы. Внутривенное введение лидокаина используют для купирования желудочковых аритмий, обычно возникающих после острого инфаркта миокарда. В отличие от препаратов 1А класса, блоки- рующих открытые Na'-каналы, лидокаин в основном блокирует неактивные Na’-каналы. В норме влияние лидокаина на сер- дечную мышнх выражено крайне слабо из-за его быстрой дис- социации (<0.5 с) от Na’-каналов. восстанавливающихся после диастолы. Однако в ишемизированных зонах восприимчивость к тидокаинх возрастает, поскольку гипоксия вызывает деполяри- ЗЗШ1Ю мембран и усиливает аритмогенную активность (а потому многое Na'-каналы неактивны). Альтернативные методы лечении При полной блокам работы сердца или при серьезных тахт риптиях необходима имплантация искусственных водителей ритма При нормальных размерах левого предсердия восстановление chhv совою ритма у большинства пациентов с предсердными аритмия- ми происходит после электрической дефибрилляции, однако посте этого у 60% людей в течение I года возникает рецидив даже при проведении поддерживающего лечения дизопирамидом1 В таких случаях эффективным методом лечения наджелудочковых аритмии служит хирургическое иссечение эктопического очага или пучков Гиса, которое безопаснее проводить посредством электродов инт- рзкзрдиатьного катетера (внутриполостное иссечение). В результате происходит атриовентрикулярная блокада, поэтому необходима имп- лантация постоянного искусственного водителя р>тгма. У пациентов с риском развития угрожающих жизни тахиаритмий возможно имп- лантирование автоматических кардиовертеров-дефибрилляторов. Противоаритмические пекарственные средства
Ф Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности П—.АЖТЫ Кард миом* чи* ih мнкре'вяяяь'Я гред«««в Норма s Застойная сердечная недо- статочность со сниженной сократимостью миокарда Положительным инотропным эффект р Адрено ПгЯНЙНфЫ «щммии'Ю'* м^цчцяяюя Укорочение потенциала действия и рефрактерного периода 3 5 5 ° с Ингибиторы АПф СнижаюГлостна^Т и преднагрузку ™ на сердце каптоприл эналаприл Проницаемость для К* f Застойные симптомы Конечное диастолическое _______ Диспноэ давление в левом желудочке * Передо1*Р°’*а д»1И)п»римци* Iениреция колебательным потенциалов Аритмии ТНАЗИДЬ’ бвндрофлуметиазид' лнЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ буме т амид фуросемид АНТАГОНИСТЫ альдо СТЕРОНА спиронолактон Ссркмиия нс ин’1ин»чмог1ь нашим ичеекое состояние, при концч'м ъ срочный №О|Чч не и состоянии обеспечить нормаль- но исрфу ши органон и тканей (при адекватном кровенаполне- нии ccpma) 11ч тайною шбо iciMiiiui характерны следующие симптомы хстлкн ть. отеки, одышка и быстрая утомляемость. <к гонивн сер тсчнач нс вн га точное i ь ооычно но шикает при нару шепни фхнкпмонпроп.шнч обоих от детом сердца, что приводит к кЧ'рл ювлнпю отека icikhx и периферических отеков Причины ееркчноп нс вч ыючностн iинертен ши. пороки сердца, кар- П1омнопатнч и. нанпотсс часто, ишемическая болезнь сердца. Снижение сер вечного выброса при сердечной недостаточности прикопи к ухи тению симпатической иннервации При этом воз- растают частота и си та сердечных сокращений. Для поддержа- нии мччнного кипения происходит хнеличение резистентности сога тон. чго пыпинлс! ешс (юльшее снижение сердечного выбро- са (ITI м повышения поенппрх ikii) Уменьшение кровотока в почках приводит к выбросу ренина и повышению концентрации .ни потен шн.т и аткъч'тсрона в пт.име крови !адержка воды и ионов \л \тк 1ичнв.1ст ооьсм циркулирующей крови, повышая нре.тнлтрх тк\ (центральное венотное шнленис) и вероятность во шнкнонснич отеков >iu компенсл горные механизмы внача- те помогают поттержпваи. сердечны!! выброс, но в дальнейшем прпношт к понып1аю1пнм смертность изменениям (например, iiam’Toi пче^ к.тн тпперплашн же iу дочков) Ioii.ko IC. угнетаю- щие помеченные в компенсаторные механизмы нейрогормоны, новышлют выживаемость пациентов с хронической сердечной нс икт.ночностью (например ингибиторы АПФ. р-адренобло- к л торы) кчение инкой сердечной недостаточности обычно начи- нают с приема ишнбиторов М1Ф (на рису икс вверх) справа). Ингибиторы АПФ (анатапрнд) снижают нагрузку на сердце (диаюн иьная стрелка. на рисунке справа). Клинические иссле- дования показали, что данные ЛС облегчают симптомы, пре- пятствуют прогрессированию заболевания и продлевают жизнь при хронической сердечной недостаточности. При более тяжё- лых проявлениях заболевания назначают диуретики (см. гл. 14). усиливающие выведение ионов Na* и воды из организма и, как результат, снижающие объём циркулирующей крови, уменьша- ющие преднагрузку и образование отёков. В этом случае обыч- но бывает достаточно лечения диуретиками группы тиазидов (бешфофлумегназид’ ), но иногда возникает необходимость и в применении петлевых диуретиков (фуросемид). Если течение заболевания настолько тяжёлое, что комбинация диуретиков и ингибиторов АПФ неэффективна, применяют дигоксин — ЛС. обладающее инотропным эффектом (на рисунке вверху слева) Все инотропные ЛС увеличивают силу сокращении сердечной мышцы (вертикальная стрелка справа) за счёт повышения кон- центрации ионов Са2* в цитозоле во время потенциала действия (на рисунке слева). Дигоксин ингибирует Na^/K -АТФазу (Э). гем самым косвенно увеличивая внутриклеточную концентра- цию ионов Caf. Все инотропные ЛС обладают аритмогенным эффектом, поскольку избыток Са2* в цитозоле может вызывать аритмогенные токи в мембранах клеток. Недавние исследования показали, что при средней и легкой формах сердечной недостаточности комбинированное лечение t использованием 0-адреноблокаторов (на рисунке внизу слева снижает смертность пациентов, принимающих ингибиторы А и Диурегики (одновременно с дигоксином или без него)- п‘ш’м ентов с тяжёлой сердечной недостаточностью, не поддаю^1 стандартному лечению, возможно применение спиронолак^ см. | | 14), снижающего смертность с 46 до 35%. является альтернативным антагонистом без антиандРоГС действия, характерного для спиронолактона. Лекарственные средства, применяемые при сердечной недостаточности
ймтпоь» ангмотемзинпреврэщающего фермента ИНгИ° 1не вен уменьшает преднагрузку, а расширение арте- Рз^’^лстнагрузку на сердце Ослабление сосудистого тонуса рий п активность и потребность в кислороде при сердечной >мснЫВзе ти Ингибиторы АПФ |каптоприл. эналаприл (см наиболее подходящие сосудорасширяющие средства гл 15)1 Ljhoh недостаточности. Они снижают резистентность npn ceP3с m и вен< угнетая сосудосуживающий эффект анги- кзкзРгер\. ’часто выявляемый при сердечной недостаточности. 01«вз‘’на 1 выброс возрастает, и происходит усиление кровотока Сердечны»1 зультате снижения реноваскулярного сопротивле- 8 П°Ч и* нее из-за сниженной выработки альдостерона (ангио- ННЯ) Позз‘ т стимулятором выброса альдостерона) усилива- т*нзИН ение из организма воды и ионов Na\ что приводит к вывез 6ъ-ма циркулирующей крови и венозного возврата, снижению гакже ослабляют действие ангиотензина на цнгибиторь яшсс время не доказана способность антагони- сердне. В н а (лозартан) оказывать гот же терапевтический стов ангио ИН|ибиторов АПФ. Другие сосудорасширяющие 4T<Lna мононитрат, гидралазин) используют только при •^ХоЕниях К применению ингибиторов АПФ. р-Адреноблокаторы На самом деле p-адреноблокаторы снижают сократимость мио- карда и могут ухудшать течение сердечной недостаточности Однако при длительном применении они улучшают выжива- емость пациентов с сердечной недостаточностью, поскольку уменьшают повреждающее воздействие гиперактивной симпати- ческой нервной системы. Для предотвращения побочных эффек- тов лечение начинают с низких доз. которые постепенно уве- личивают в течение месяцев и недель. Карведилол. бисопролол и метопролол, применяемые в комбинации с ингибиторами АПФ и диуретиками в течение I года, способствовали снижению смерт- ности с 11—17% до 7-12%. Инотропные лекарственные средства (усиливающие силу сердечных сокращений) Дигоксин, гликозид, экстрагируемый из листьев наперстянки {Digitalis), является одним из важнейших инотропных препа- ратов. Эффекты дигоксина и его терапевтическое действие Дигоксин увеличивает силу сердечных сокращений при печной недостаточности. Данный эффект подвергают со при лечении пациентов с хронической сердечной недоела тыо и синусовым ритмом. Однако последние клинические и..- пования доказали, что дигоксин облетает симптомы недостаточности у уже принимающих диуретики и ин М1Ф пациентов. Дигоксин особенно эффективен при вы мерцательной аритмией сердечной недостаточности см. ^манизм действия . ,л. котооая Дигоксин угнетает мембранную Na*/K -АТФазу (О • “кивает транспорт ионов Na+ и К* через ок сердечной мышцы. При этом возрастает внутр ение Держание ионов Na* и, как следствие, происходи - ' редь Щеточного содержания ионов Са2* (что в 1Ивает силу сокращений миокарда). В резуль к1СТОч- Иснта ионов Na‘ вдоль мембраны повышается в выведе- Х^ние ионов Са\ обусловленное снижени^ вывед^ Нов при обменном транспорте Na / Лиг80 Время лнаетолы). /Na*/K+- АТф^*син и ионы К‘ конкурируют за *Peu®n™p кардиоми- ^итоь На внсщней стороне клеточной мембр возрастать ('Ригнпп ПотомУ действие дигоксина может опас иИ диуре- Чов Пиемии, которая возникает при использ ^п?жЗИ0Л0ГИЧеские эффекты ПРЯМЫХ 1 н'СпРям^?ИЗИояогические эффекты — результат р взаимодействий. ПР"М°е Д^СТВИе (на Рисуине внизу □) потенциала 1СитияРи1^Д>^1>;10,,КО* порочеиж ваиии калиевых мсР»|(>г<» период» врепльтате мсти- жанием ионов с г' т В повышснныи «"лримсточиык сомр- рисунке вверху П> »/оксиче<;,£ая хониситрация дигоксин» ж» натриевый нас<5 „ 2ЫМ'1 Jeno1’*P" "u“"° мембраны <угнет»« тенциалов И ВО1НИКИ0всН1,е леполяриюмины. постпо- (вызывэемнш Д>ЮШИХ И иормальиыми потсишилами действия юо Удлинением содержания ионов О кнутри кэст- MMvnv постпотенциалы достигают пороговой величины, воэ- сокп Т П0Тен21Иалы действия, которые вызывают эктопическое ращение. При повышении токсичности происходит учащение ктопических сокращений, вызывающее самоподлерживаюшуто- ся аритмию (желудочковую тахикардию), способную привести к фибрилляции желудочков Непрямое действие Дигоксин усиливает центральную активность блуждающего нерва и облегчает мускариновую проводимость в сердце Это приводит к; • замедлению сердечного ритма. • снижению атриовентрикулярной проводимости. • продлению эффективного рефрактерного периода агтриовент- рикулярного узла. Эти эффекты используют при лечении мерцательной аритмии (см. гл 17), однако при высоких токсических дозах может про- изойти атриовентрикулярная блокада. Действие на другие органы Дигоксин оказывает воздействие на все возбуждаемые ткани. Его кардиоселективность - результат вмра*снн° 'Д^нен^е ти функции миокарда от тока Na Наиболее эксгракардиальное действие дигоксин ока5Ывае1п”а"‘Х^иа- тельную систему, вызывая анорексию, тошноту. № ™ рею. Эти эффекты на гладкую мускулатуру кишкз. ч,ЧОпеиегпоров. Менее том стимуляции блужлаюшего Р * сп)^ННосп> сознания распространены такие осложнения, как у и психоз. Токсичность Токсичность дигоксина наблюдают довольно часто (аритмии возникают при концентрации, превышающей терапевтическую в два или три раза). Из-за тяжести осложнений лечение может потребовать отмены Л С, приёма К‘-содержащих ЛС. противо- аритмических ЛС (фенитоина, лидокаина) или. при очень тяжё- лой интоксикации, дигоксинспеиифических антител (Fab-фраг- ментов) Симлатомиметики Данные ЛС стимулируют 0-адренорецепторы в сердце кти активируют аденилатциклазу при помоши G-белка (слева) В результате возрастает содержание цА.МФ. активирующей оАМФ- зависимую протеинкиназу (фосфорилирует Са2‘-кана.ты L-типа и повышает вероятность их открытия). Этот процесс усиливает поступление ионов Са2* в клетку, тем самым увеличивая силу сокращений миокарда. В отличие от дигоксина, применение которого не влияет на выживаемость пациентов, другие ЛС, обладающие положительным инотропным эффектом, смертность повышают. По этой причине инотропные ЛС неглмкозидной структуры используются в течение короткого периода времени и_ти у пациентов, которым предстоит пересадка сердца. Добугамвв при- меняют внхтривенно при тяжёлой острой сердечной недостаточ- ности Он стимулирует 0-адренорецепторы в сердце и усиливает его сократимость, при этом слабо влияя на частоту сокращений Rniee того воздействие на 02-адренорецепторы вызывает рвс- пгипение сосудов Допамин, применяемый внутривенно в малых позах v моровых добровольцев, усиливает перфузию в почках t счёт стимуляции дофаминовых рецепторов в сосудах почек. Лопамин в малых дозах (в сочетании с добутамином) применяют мя лечения кардиогенного шока, при котором обычно наблюда- ют ухудшение фуншии почек. полгтва применяемые при сердечной недостаточности 43 Лекарственные средства. Р
«Ч Лекарственные средства, г влияющие на свёртываемость кровь Аитиковгулянты АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К мрфарин ______________ гепарин натрия (мефрли ционированныи или стандартный) фракционированный (низкомолекулярный) гепарин натрия далтепарин натрия эноксапарин натрия НАД декарбокси протромбин СН2 СН2 СОО Витамин КН2 "ч СОО Антиагрегационные| лекарственные средства ацетилсалициловая'] кислота клопидогрел тирофибан*> .. , эптифибатид* . . //1 .................-1 дипиридамол ... НАД Н Витамин К (эпоксид) СН2 СН СОО' протромбин Тромбин Фибриноген Комплекс ангитромбин громйии Каскад свёртывания крови Ан1И1ромбин III Фибринолитики стрептокиназа алтеплаза ретеплаза* 4 Акгииатор плазминогена Плазмин Плазминоген Фибрин (мономер) Растворимые части Сгусток фибрина Неактивный рецептор В центре рисунка покатан последний лап каскада реакций, в результате которых происходит образование тромба, В венах (где скорость кровотока снижена) тромб (О) состоит из воло- кон фибрина, пронизанных тромбоцитами и эритроцитами. Антикоагулянты (на рисунке вверху слева), в частости гепарин и варфарин, широко применяют для профилактики и лечения тромбоза вен и тромбоэмболии (например, при тромбозе глубо- ких вен. мерцательной аритмии, juih профилактики гюстопсра- пионных тромбозов и у пациентов с искусственными клапанами сердца). Основные побочные действия а нт и коагулятов — кро- вотечения. Гепарин ЛС короткою действия, применяемое иньекпион- но. Его противосвертывающий эффект проявляется в присутс- 1нии антитромбина III (ингибитор протеаз в крови), образующего комплекс с тромбином в соотношении II (С^) I Опарин повы- шает скорость образования лого комплекса в 1000 раз, вызывая быструю инактивацию тромбина. Комплекс гепарин антитром- бин III также yiHciacr фактор Ха и некоторые другие факторы свертываемости крови Низкомолекулярные комплексы гепарина с антитромбином угнетают лини, фактор Ха Гепарин проявляет свою активность как /л и/w, так и т vitro Варфарин эффективен при пероральном применении. Варфарин производное кумарина; по своей структуре схо- ден с витамином К Варфарин блокирует витамин К-завис и мое у-карбоксилирование глугаминовой кислоты (вверху), в резуль тате чего происходит обраюванис неактивных факторов свёрты- ваемости крови (VII, IX. X) и протромбина II Эти факторы не вы пинают свёртывания, поскольку только / карбоксилирование придаст им Са свягывающие свойства, необходимые для обра- ювания активною белковою каталитического центра. Оральные антикоагулянты эффективны только in vivo, и их прогивосвёр тываюший ><|х|эск1 начинает проявляться через 2-3 дня. Таким образом, при необходимое!и быстрого эгЬфскга нужно добавле- ние гепарина натрия Антикоагулянты менее эффективны при предотвращен» артериальных тромбозов, так как в сосудах с быстрым кровотоком тромб формируют главным образом тромбоциты и он содержит меньше фибрина. Аитиагреганты (на рисунке справа) снижают агрегацию тромбоцитов и уменьшают вероятность артериально- го тромбоза. Бляшки при атеросклерозе артерий (наиболее под- вержены деструкции) имеют большое богатое липидами ядро, покрытое тонкой фибриновой оболочкой. Разрушение оболочки обнажает субэндотелиальный коллаген, активирующий тромбо- циты и вызывающий агрегацию. При этом происходит выброс тромбоксана А2, аденозиндифосфата (АДФ) и 5-НТ (на рисун- ке справа), способствующих дальнейшей агрегации тромбоци- тов, сужению сосудов и активации механизмов свёртываемости крови. Противотромбоцитарные ЛС, в частности ацетилсалици- ловая кислота, снижают риск возникновения инфаркта миокард у пациентов с нестабильной стенокардией, а также смертности пациентов, перенёсших инфаркт миокарда. Они также умень- шают риск возникновения инсульта у пациентов с преходяшич ишемическим нарушением мозгового кровообращения. Фибринолитические ЛС (на рисунке слева внизу) применяют внутривенно. Они быстро разрушают тромб, активируя преьр3 шение плазминогена в плазмин (Й ) — протеолитический 4*^ мент, растворяющий фибрин и тем самым разрушающий трсмо Тромболитические ЛС (особенно стрептокиназу) широко прим^ няют в сочетании с ацетилсалициловой кислотой при лечен инфаркта миокарда, что помогает снизить смертность паииейт<- Лечебный эффект возрастает, если ЛС применяют в течение п вых 90 мин после инфаркта миокарда, и значительно осла^ при использовании его по истечении 24 ч. Поэтому луяШ’- _ гро ввести имеющееся тромболитическое Л С. нежели потр» время на его выбор. I ромбом называют нежелательный сгусток крови в п^нНЬ1м сосуда. I ромбоз в основном возникает в местах с заме'1 кровотоком, поскольку это позволяет накапливаться зк Лекарственные средства, алияющие на свёртываемость крови
свёртываемости крови Наиболее часто наб^ ♦**^зштонные тромбозы вен нижних конечностей E? Л чогп ^**вы Частеи 1ромба- " ТОК кров" разносит и?, ззкупорйвая сосуны (эмболия). что представляет серье"° ^LcHOCTb «например. П»мбоэмбатия легочных сосков) ппм -^Х’ЬЯОЙ аритмии нарушение сокращения предсердий вы ы *^ТОЙ Ч»ви и образованию тромба, что мож^ К инсульту (Тромбоэмболии сосудов головного мозга* пвот»восв*Рть*ваи>и*ие neKaPCT,CH”wt средства Здаваптвиты) Г иен- эндогенное высокомолекулярное (5-15 кДа) произ Г мое пюкозхминогликана. обладающее сильными кислотны ’“'•«Ш.-гвахш Подкожное или продолжительное внутривенное „не гепарина снижает вероятность тромбоза глубоких вен у нечто»- перенёсших хирургические операции или восстанав- Т-унпихся после инфаркта миокарда или инсульта. 4 Основной побочный эффект гепарина натрия - кровотече- Ьигодаря непродолжительности действия этого ЛС (4-6 ч) Стечение можно контролировать его отменой. При необхо- аности действие гепарина натрия может быть нейтрализова- \ зилтривенным введением протамина — связывающего гспа- натрия белка с ярко выраженными основными свойствами. Нвогя гепарин натрия вызывает аллергические реакции и тром- хежтопению. ^^молекулярные гепаРины (НМГ) имеют более длительный -иод полувыведения. чем обычный гепарин У них есть свои ^нмтшества: . возможность применения один раз в сутки при подкожном skjchhh. . отсутствие необходимости наблюдаться у лечащего врача при использовании в профилактических дозах. фотшларинукс является синтетическим пентасахаридом, свя- ймюшимся с высокой специфичностью и ингибирующим фак- хзрХа Он может превосходить НМ Г. Варфарин хорошо всасывается в ЖКТ, однако его противо- сзёртываюший эффект наступает лишь на 2-3-й день при- менения. когда инактивированные факторы свёртываемости цювн постепенно заменяют активные. Варфарин имеет дли- хьный период полувыведения (около 40 ч), а нормализа- жя протромбинового индекса происходит через 5 сут после украшения приёма ЛС. В печени происходит растепление Марина до неактивного 7-гидроксиварфарина. ЛС, усили- микросомальное окисление в печени (барбитураты, ’дтамазепины). снижают противосвёртывающий эффект вар- Xw, а поточу при их отмене могут возникать кровотечения Ч^воихтияния ЛС, угнетающие ферменты печени, снижают ^лолизм варфарина и усиливают его действие (циметидин, метронидазол). Действие варфарина можно устранить факторов свёртываемости крови (или свежезаморо- П’1азмой' держащей свёртывающие элементы). При > ‘°и передозировке применяют внутривенные инъекции "Д К (фитоменадион), действие которого проявляется •рез jr 12 ч яа1яется прямым ингибитором, эффектиынм при Х|ст^^^Вн)трь. Его преимуществом является быстрое начало и не требует мониторинга. редей •г< 1 «ктм1аС<)аСржания Са2 в иитоплазме — ключевой про- '<'^оннмЦИИ И агРегаЦии тромбоцитов. Это вызывает кон- Сй,ПМенения неактивных GPIIb/IIIa-рецепторов на ?',кРУЮщецИ Мембране, повышая их сродство к фибриногену, fr ‘«ню связи между тромбоцитами и вызывающему их гКц* С. в Л оксан А2, тромбин и 5-НТ активируют фос- - доплат3VlbTaTC чсго ИФ1 стимулирует высвобождение при7атическ°го ретикулума* АДФ угнетает аденил- м -<4ние Сд2' °м сни*ение концентрации цАМФ повышает •- сппЛАТ0Ги1азме ®се п роти вотромбоии гарные Л С тромбе^4 угнетают J™ Са24-зависимые механиз- так». мопъ пациентов е " сгеномРзией и повыша тромбоцитов. Эндотелиальни активний стимулятор атренции простаци^п^^.“7Дистой стенки про- антагонист тромбоксана 'Ю^?гла,иин •:) физиологический личные рецепторы на шт.» Р°стаииклин стимудирхез ряз аленилатциютазу В резхтьтя °С™ тромбо|,И101' и активирхет происходят уменьшение tLt во,растает содержание цАМФ Угнетение агрегации тпАиг°НиеНТраиии Са “ Цитоплазме и оксигеназу (ЦОГ) (см.’Т^^И10в Необратимо угнетая UHK.VO- кирует синтез тромбоксана А а“стилсалиии-10'*а’' зелота бло сосудов тромбоциты не Ь 'Д' В ОТЛИЧИе от к-1ето,‘ ’Идотелия потому небольшая доза (75%цИмгТе1ИРОМТЬ Н°ВЫЙ а в день) оказывает ' мг ацетилсалициловой кислоты тяжении всею интеп "ратсльное ингибирование ЦОГ на про- происходитсмешёХ п МСЖДУ приемами ЛС- Таким образом, эффектом ппогтяп е равновесия между противоагрсганиомным сана А и Р Ци|с,и,,а и агР<-‘гационным действием тромбок- необпатимУбп™ У ПСРВ^ж K*lonHJlo,>€Ju угнетает агрегацию, жит синепгмгтг?КИРУЯ J^eKTU АДФ в тромбоцитах Он слу поименуй Рм ацетилсалиниловой кислоты при совместном . , L ’ °^ладая относительно слабым антиагрегационным эффектом в отдельности. Клопидогрел1' также используют при наличии противопоказаний к приёму ацетилсалициловом кис- лоты Эптифибатид* . тирофнбан и абцикенмаб (моноклональное антитело) угнетают агрегацию тромбоцитов, связываясь с ЛЬ/ 111а-рецепторами гликопротеинов. Эти ЛС применяют внутри- венно в комплексе с ацетилсалициловой кислотой и гепарином натрия для предотвращения инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией, которым предстоит чрескожная транслюминальная (чреспросветная) коронарная ангиопласти- ка. Дипиридамол используют в комбинации с варфарином для профилактики тромбообразования после протезирования кла- панов сердца, хотя существуют сомнения в эффективности данного лечения. Предполагают, что дипиридамол уменьшает агрегацию тромбоцитов, повышая концентрацию цАМФ. угне- тающего фосфодиэстеразу, но при этом способного стимулиро- вать аденилатни кладу. Фибринолитические лекарственные средства Фибринолитические ЛС широко используют при инфаркте мио- карда для разрушения тромбов, блокирующих коронарные арте- рии. Эти ЛС вводят внутривенно, и они нормализуют кровоток в 50% артерий (если введены в течение первых 3 ч) Также при ингЬаокте миокарда эффективно применение аиет идеал и ниловой Йот^ сТромболитическими Л С. Основные побоч- ные эффекты тромболитиков — тошнота, рвога, кровотечение Дни использовании стрептокиназы) аллергические реакции кЙГтечение обычно происходит в месте введения ЛС. Кровотечею нсулыа Стрегтгокинаи не является фермен- возможно разв циркулирующим в крови плазмино- ТОМ: °НСзмируя зевный комштекс. участвующий в процессе геном. ФоРН"^1 а^о(ена в плазмин. Поскольку кровь содержит превращения 1|лазмина (нейтрализуют циркулирующий избыток инп.^о|Ю^ Внуфи кон. плазмин), кровотчсни на НИЗКа, а потому стрептокиназа пентрация ингибиторов к 'с1устеам обладает некоторойi избзф ческого тканевого активатора Алтеплам - "Р„итоо1ИмыП но технологии рекомбинантных плазминогена, "Р^^^дерппеских реакции и может быть ДНК. Она не вызываеГ больных, недавно перенесших стреп- использована для лечени „ имею|ЦИХ пр0П|в0Показание ко вто- тококковую инфекии 'к (пациенты, у которых повторное ричному приему стретоюшаз э(М(СКТ11В1,ыч и,. и высокой введение ЛС ^^^Хших антител или у которых высок концентрации нейтрализуюши стрептокиназы, ком бинировантюе ле повышает вероятность инсульт». лечебный эфф^»’ а влияющие на свертываемость крови 45 Лекарственные средст
ппнп Q лекарственные средства Ажюиоо0мемиь1е смолы I -------------— конеслтл* ГМК Кол Фибраты 1 Активация ЭФХ ЛПНП-рецептор Жирные кислоты ЛПНП Липопротеинлипаза (в капиллярах мышеч- ной и жировой ткани) никотиновая кислота симвастатин прэмстатин другие желчный проток Портальная редуктаза Мевалонат ЛПВП безафибрат* фенофибрат другие Выведение жёлчных ♦ кислот ’ Липиды (например, триглицериды и эфиры холестерина) нерастворимы в воде, и их транспорт в плазме крови проис- ходит в составе частиц (липопротеины) с гидрофильной обо- лочкой. состоящей из фосфолипидов и чистого холестерина. Этот поверхностный слой стабилизируют один или несколько аполипопротеинов, которые также выполняют функцию лиган- дов к поверхностным рецепторам клеток. Синтез примерно 2/3 липопротеинов плазмы крови происходит в печени (на рисунке внизу посередине). Триглицериды (ТГ) секретируются (пече- нью) в кровь в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) (С^О) В эндотелии капилляров мышечной и жировой ткани происходит синтез фермента липопрогеинлипазы (спз), гидролизуюшего триглицериды до жирных кислот. Они прони- кают в мышечные волокна (в качестве источников энергии) или депонируются в жировой ткани. Остальные частицы, содержа- щие преимущественно эфиры холестерина (ЭФХ), называют липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). Печень и неко- торые другие клетки имеют на своей поверхности рецепторы к ЛПНП удаляющие их из плазмы путем эндоцитоза (на рисунке вверху). Захват ЛПНП клетками печени — основной механизм контроля их содержания в плазме. В клетках слизистой оболочки кишки происходит эсте- рификаиия пищевых жирных кислот и холестерина, а также образование хиломикронов, попадающих в плазму крови через грудной лимфатический проток. Жирные кислоты гид- ролизуются липопротеинлипазами, а остатки триглицеридов захватывают клетки печени. Существует прямая связь между концентрацией холестерина (Хат) в плазме крови (в составе ЛПНП) и развитием атероск- лероза в средних и крупных артериях. Лечение, уменьшающее количество ЛПНП и повышающее содержание липопроте- инов высокой плотности (ЛПВП), препятствует развитию атеросклероза коронарных сосудов. Гиполипидемические ЛС наиболее часто используют для лечения пациентов с ишеми- ческой болезнью сердца или со множеством факторов риска её развития либо с наследственной гиперхолестеринемией нионообменные смолы (на рисунке вверху слева. ®) взаимо- действуют с жёлчными кислотами ( Ук|), которые при этом не всасываются в кишечнике, и тем самым усиливают выве- дение холестерина. Статины — ингибиторы З-гидрокси-З- г„1Г.1Ь1,Л^арил“К°А-редуктазы (на рисунке вверху справа) - \опрЖаК)Т синтез холестерина в печени. Угнетение синтеза кпмп^иРИНа’ вызванное смолами и статинами, стимулируя кГпииТаТ°РНУЮ реакцию< в результате которой возрастает тп'нш«С[В0 реиептоР°в к ЛПНП в печени и падает кониен- (на nurvu°leCTePHHa В плазме крови. Никотиновая кислота очень и.?КС справа в центре) угнетает выброс липопротеинов внизу гппКОИ гьг,отности в печени, а фибраты (на рисунке Руя яиплп^Ва снижают Уровень триглицеридов, стимул^ нового к 1адлсИта’У- Э1етими6- первый предств»»»1 Птерина в ин™бииет ЮС ностиП°катпСИНЬ1 к'1ассиФ‘1чируют в зависимости 01 1,4 ния Бозер Р'Ю О|,ределя1°т методом удырацеитрифуг1'!4* час™““ «хнломикроны. .................... плотнХ ?, “ " Очень "“’КОИ ........... больших natuHC “блалают атерогенными евойетваил 111 ’ рагмеров ...... „репятетву»ш>« ил Гиполипидемические лекарственные средства
n II CJtHKH СОСУДС’П ЛПНП (ЛК*МОр 5 |Э Н^*””м тьж> npoHMiuiTb л тшргА ICHHI4C стены, ,,М> u,,,v> »• .г основную Причину ПНЖНГИМ Ifrtwn . ” 4,п'рнп и ,2мм> 1111111 *^иКЛ* РНСМ Р"””’0” •"П*нмсроы 1111,ц ,И»П ”*НХл«* непгрифиинроианного ».,WOr,.......... <* *-рпрокиж’в. которые. Потеря» трмг "* и ^п6<чм"‘* количество поверхностных м.мн ”>• «*•* г и UUCVtC(’HHj) При ЮГТрификдцни ышс« I " менее полярным. ЧП»УСНЛИМП ПО .„лр.и|и^"'; " ’ мставляст перемещаться ближе к тап<и|ш.1(„(„м/н ' П0йФ»<ОСП1ЫМ сними. ЪимнегЧп' ’ шдестеринА Эфиры холестерин* поншшни и *<И.К «исосринз с поверхности сосудистых сггЖ>к нои Xuiih ЛПВП - основа их ютшгеротнного дайсгния г^иппленмн Перничные дислипопротгингмии иопщ ори ^имении содержания холсс герин* ИЛИ гршли ^идсв. вторичные - н результате раинчных шбалсплний LjnpHMcp. сахарного диабета или гипотиреоз*). Наиболее мспросп*нённая патолоГ1|М ,1и’срхолссгсринемии оН | ^жСт бьпъ наследственной (около 5% случаев), но и основ исм причина возникновения этого заболевания нс известна Основной подход к лечению гиперлипидемий < >а исключе нне я тяжелы х и наследственных форм) — диета (уменьшение миичеспй потребляемых жиров и сбалансированное нита «не. направленное на достижение оптимальной массы тела). \геросмероз В настоящее время до конца нс известно, икни образом атеросклеротические бляшки во шикают на стенках артерии. Предполагают, что этому процессу способе твует турбулентный поток крови, вызывающий локальные разрушения интимы сосудов. Холеегериновые бляшки, вмету лпшие в просвет сосудов, богаты холестерином и имеют i .скрытое фиброзной оболочкой липофильное ядро. При раз Решении оболочки субинтима начинает притягивать 1ром бошпы. инициируя процесс тромбообразования. Закупорка 4»терии может вызвать нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда или инсульт. Эпидемиологические исследования жиали прямую зависимость между концентрацией холес- терина в плазме крови (в составе ЛПНП) и атеросклерозом коронарных сосудов, тяжесть и обширность которою усугуб «пся различными факторами риска (например, табакокуре- «мс. гипертензия, диабет, наследственные или приобретён- ные заболевания сердца и гипертрофия левого желудочка). г*полипидемические лекарственные средства Экторы 3-гидрокси-3-мети.плутарил-К()А-редукгазы (ста- - наиболее важные гиполипидсмические ЛС. Они ^^ ^Ф^хтивно снижают общий уровень холестерина и . атакже уменьшают вероятность развития ишсмичес- ^езни сердца и смертность. Побочные эффекты стати- (Г|^,4ражснь1 слабо, а потому в настоящее время их относят ХсьКод3114 ВЬ|б°Ра- Ингибиторы З-гидрокси-З-метилглута- ,сМ(и4,>’ред^ктазы блокируют синтез холестерина в печени 6ольшая часть ЛС). Чтобы нормализовать синтез ^РмснтаН пДаЖе В нр^пствии ЛС), возрастает экспрессия '^Юцита. дновРемснно снижение уровня холестерина в ВЫзываег увеличение числа рецепторов ЛПНП, кро <еГп В03Растаст клиренс (захват) холестерина из ^^нцентп^ ^оказатсльством того, что статины уменыиа- 1 Ли’,ссгво 1^1ИЮ холсстеРина в плазме крови и увеличивают ?ЛсУлюЦеПТ°Р0В ЛПНП’ служит отсутствие действия (ввиС^ С венной гомозиготной гипсрхолестс- мнце мУ^7Сугствия Рецепторов ЛПНП). ^^ерна^кты возникают редко, и в основном для ^0^иНипО|^Ио,,агия Вероятность миопатии возрастает СтатНИИ статинов с никотиновой кислотой или вы противопоказаны при беременности. '•«** сауаа, •4 *•*•« «жам, '“•«tfpHHi при •• Иигпп>р.т aOltlU*H,|M. М,,Й 1И||Гр а 1 ’м • пж«| При •4 ИИИ 1ГЙ 1 ,ГРННГМИГ й АМ1Ю*1С ‘И Ымугис. /UKkz « И4 рийип ли Miiap темни» очень Ь1Лс ушось сии я серд! гм ГЮЛИ пи* Пг П|ЮИ1Я<ШИГ ХИШКИ. *(имо|ИН4,йая ( "И кой ШЮГИОСТИ iK ie^rr. --------- ''и«- 'ри.ЛИ||грИло. „* ,;,Х *‘W’°. ’ уменьши, ко1Шеи,ра||ию U ,Ин" 1 1 <*>,с|>*аиие ЛПВП 1.. «₽И"и ясмическос ЛС. бла,Д »" ' * Л( iUM'lv fie 'ЫГОДйря КОП ' кра.нсние лиц;,. yt„.le„„eM ” Г Л'ШЛШЮ|Ц Ц I Прсмли гически „г „п..! Ремя ИИ'“’,И"'’«УЮ кисюту мрак- И ICC К и нс применяют. 7 Фибра|ы Пемфиброш., (мчафибра» » умеренно ,мень- шаки количсстио ЛПНП (примерно на 10%) и »в«ичи»- 111,111 'примерно на 10%) Они выявит шмепюе уменьшение коиисн грации гри1лицеридов а пламае кропи (в среднем на 30%). Фибраты действуют в качестве лигандов Псроксисома/1 ЬНЫХ пролифераторактияироязиныл а 'рецепторов (PPAR-а), рецепторов транскрипции и стиму- лируют действие липопротеинлипэзы Фибраты — препараты выбора при лечении пациентов с очень высоким содержа- нием триглицеридов в нлагме крови, у которых высок риск возникновения панкреатита Побочные эффекты Все ЛС данном группы вызывают миозигоиодобный синдром Вероятность миоаитэ возрастает при совместном использовании ингибиторов З-гндрокси-З- метилглутарил-КоА-реаЗуктагы. а потому такое лечение сле- дует назначать с осторожностью. Ишибнюры всасывания хадесгерииа в кишечнике Э»егимиб ушетает нсасывание хллсстерина (и фитостерола) и уменьшает количество холестерина в составе ЛПНП в среднем на 18%. практически не влияя на содержание холестерина в составе ЛПВП Эзетимиб — синергист статинов, и. следовательно, его можно с успехом испольтоватъ при комбинированном лечении Комбинированное лечение лимииплр“° гда поддаются лечению одним .......... То". ЛС. а потому. скомбинированное лечение Вего липидов все чаш ^нымн мсхани,маМи действия (напри- сосгав входят ЛС с р Нссмотря на то. что применение мер. статины и^фибГ» \"котиновон кислотой) повышает статинов с фибрата ’ „ возрастание терапевтического риск возникновения не6а1Ьшои риск развитая побочных .ффскта более важно._чс поск . действий Интерес к 4 и указавших, что гемфиорожт НИЯ клинических который уменьшает вероятность эффективен как пре р ИНСульта и смертности у муж развития инфаркта миомь • ц вы1МННой пониженным чин с ишемическои болезнью сер дс уве1ИЧИВает сХ^нием хо^рина^-а* снижд. при ^м ’SS'Si—’ “я* мйские лекарственные средства 47 Гиполипидемически
/Л Лекарственные средства, применяв W для печения анемий j к Дигидрофолат редуктазы (ДР) кислота Для поддержания нормального эритропоэза необходимы железо, витамин Ви и фолиевая кислота. Дефицит одного из этих компонентов вызывает анемию. Активность эритропоэза регулируется эритропоэтином — гормоном, продуцируемым в почках При хронической почечной недостаточности анемия часто возникает из-за снижения выработки эритропоэтина. Железо необходимо для продукции гемоглобина, а его дефицит приводит к образованию мелких эритроцитов с пониженным содержанием гемоглобина (микроцитарная гипохромная анемия). Введение препаратов железа (на рисун- ке вверху слева) необходимо при дефиците железа, который возникает при хронических кровотечениях (меноррагия или гиперменорея), беременности (плод забирает железо у мате- ри), различных заболеваниях кишечника (снижение всасыва- ния железа) или у недоношенных дегей (у таких детей при рождении в организме содержится очень мало железа). Основная проблема приёма внутрь железосодержащих ЛС — частое возникновение желудочно-кишечных рас- стройств (побочные эффекты). Лечение продолжают до нор- мализации показателя гемоглобина. Затем следует лечение малыми дозами для восполнения запасов железа в организме. Дети очень чувствительны к токсическому действию железа, а потому даже небольшая доза (1 г FeSO4) может привести к летальному исходу. Передозировку железа лечат оральным и парентеральным введением дефероксамина, способствую- щего выведению железа из организма (в составе хелатных комплексов). Витамин В|2 и фолиевая кислота необходимы для неко- торых реакций нормальною синтеза ДНК. Дефицит любо- го из этих витаминов снижает продукцию предшественни- ков эритроцитов и вызывает их патологическое созревание (мегалобластная анемия). Помимо анемии, дефицит шт мина В|2 вызывает также дегенеративные изменения r ИНС (подострая комбинированная дегенерация), которые привести к нарушениям психического и физическою вития. Анемия результат нарушения синтезе Н4-фом та (тетрагидрофолисвой кислоты; в нижней часги рисунм CZ3), а расстройства нервной системы происходят по прими* накопления н клетках головною мола метилмалонил Ы (на рисунке вверху CZJ). сы1пш«?И1 Wr,aMMHa 8,2 ВОЙ|икает ПРИ нарушении его ни .* В кишкс из“<а недостатка внутреннего факторно» (оп\\ к,,ная анемия), возникающего при резекции желум 1ябпп^.ВИСнВНуГрСННСГ0 (1)ак,°Ра) или по причине раиичны’ тве '°нкой кишки. Поскольку дефицит в большие витпи? 1аСВ ВЬ11ВаН наРУШением всасывания, приём внутр* зчм " 11,1 нс )1Ьфсктивен. а потому в течение всей ди.»-* ке ,ОС лсчснис проводят инъекпионно (на рири сох^^ЛИД1ХЖСОКобаламин - лс выбора, поскольку * белк-nuu КИ В крови Дольше, чем уже взаимодействую^ мин КР°ВИ и быстро выводимый почками нианом^ам ан1чип|И1иИ <1юлисв°й кислоты приводит к Piicviik • 1,4приема внутрь фолиевой kirwiw “ (повытг|В,1ИЗУ СПрава^ и м°жс! нозникатьпри беременна 1 пн потребности в фолате) и при нарушении (стеат°Рся- С'ФУ) МИ Лс, М0ЖС1 ‘И,1*”11СНИИ. НЫ IHJIIIIOII |||Х>1И1Й*’11У'<"<'"' ,,антного челок ч'1!*. при испольюпании рс*1,м<* РУнмцсн, фаКТО|, 1<-М)Г0 гранулоцитарного миюн»'14 ^'нигия ceiici,.... (лс,,о‘Рааим’ ) Xoih ЛС yMCHb«u*w' ' • > они нс таран । ируни снижения смсПп,л Лекарственные средства, применяемые для лечения анемий
г И,ОШМЛОб*»' "РИ УЧ1,СТИИ С<’О"’С,С",У«1''*ИХ ,Ло0ино > |CSмфмируе* ядро гема, состоящее и. АСПС11| (> ; дЛ”1* .ПРОШ*'»»»0 ЖвЛе“ " °Р’1,''»”МС ННХОДИТСМ исЛ|”могЛ06"на <оКШ1° 21' 1 ’ Некопзрос количество в«*та"с ,|,СРРИ"!' " ,см,,и'ж-|’*’"я лсш.инр,,,,,, иО3' селезенке, печени и костном мои? 8СаСЬ|Ва!!н<е ж«лсза ПР°ИСХОЛИТ " Л1»енад1штипсрсгной ппоксимальном отделе тошей кишки В норме и. .^ывается 5-10% железа (около 0,5 | г/су|) Од|)а уменьшении запасов железа зз организме происхо- “’"’’пенис всасывания. Поглощение I <•>’ происходи! ' дивного транспорта. В плазме кропи железо |ра1к ^маКе1СЯ в комплексе с 0-глобулином трансферрином ^р;мов выведения железа из организма нс существуй Ме-а,/’1Сржание контролируется изменением всасывания ^пезосодвржащие лекарственные средства М оисма внутрь используют ЛС, содержащие соли железа, Читает эффективность его всасывания Для синтеза ^ тобина пациентам с дефицитом железа нс^Гпо/|ИМо so JTur железа в сутки. Для быстрого восполнения лсфипита ' ценная доза должна составлять НЮ-200 поскольку пероральном применении происходит абсорГ ня голь 15%ЛС. При возникновении труднопереносимых рас- -.мствпишеварительной системы (тошнота. Соль в шигас диарея, запор) необходимо снизить лозу Г люк течение иисобнополностью восполнить дефицит железа но требует /|цж времени. П1рентеральные препара гы железа не сокраш.нот нремс- * необходимого для нормализации уровня гемоглобина зкрови, а потому их применяют, только если пероральное жхнис оказалось неэффективным по причине продолжа- 1 идея тяжелых кровопотерь, нарушения всасывания или -чтлюзения предписании врача. Железа fill] гидроксид декстран — комплекс Fe(OH)3 шраном. железа 1111| гидроксил + сахарозный комп- г ч-ссахарозой. ;>ти ЛС применяются внутривенно При "«пользовании возможны тяжёлые осложнения, а пото- - j * водимо всегда иметь наготове ЛС для реанимации и анафилаксии. IX |И )Н с г •‘Юность железа | отравление происходит наиболее часто у детей •ой?/ЛСНИИ бо;,ьшого количества таблеток Для него .^^ческий гастроэнтерит, сопровожлающий- •эим * ЖИйотс’ РВОТОЙ, кровавым поносом и. позднее. “-’гниясостоянисм’ Даже после видимого улучшения могУт наступить ацидоз, кома и смерть. *г’*,си,.р1аСГН0Й аисмии нарушается синтез ДНК Jg-f пир у 11ШУ, I W/1 vririJVJ • • • » .Ч<*^слагСН%ц7СТОК’ в то ВРСМЯ как синтез рибонук- f К) и белков продолжается. Это приво- /’ Чюй л,ЬШи* эритроцитов (макроцитов), обла- ’^'^Уры /Л0Лжительиос1ью жизни. Атом кобальта в (?,7ч^чив/1ачИНа свя,ыьае1 различные лиганды, зи*.. 14 ^стилкобаламин‘ и irnia.иаденозилко- • * а^ивн ^СТИлко^аламимР и деоксиаленозилко- %ПГ|<вны и МС витамина. Все другие кобхта- - Витам ,<НЫ ^UTb пРсвРашсны в эти формы. ' ИНЗ В’2 ^ЬНС1Цний фактор) происходит '*^АггМваем/. НН5ггРенним Фактором - гликопроге- в jM Паригга'1ь,,ими клетками слизистой I J^P3Tt^ f<tl!>H0M О7ЛСЛе ПОДВЗДОШНОЙ кишки 7/Йи>,Яа гРанспортной системы В крови !ЛИКо,‘Р<ПШССТВ'1ЯСТСЯ в комллексс С тРанскО' СИн ’ьтазмы крови). Злокачественная И М,»емии п<» '"'•"’«ином ''.Т^' »»и яефинш- . П*рИв1Ш«Мм м’’ХмТИ Ki“ * ФвМор*’ ' ’«-м („)|м4и7 '''7"фу. ик и к Метилмалонип к»л ««wnj Для КоА м*»аза '"'•бхолим <|>-|>мг,|'|И.'* Мс’Илмалони.| Код и Г’РИсуц1Ки ,М ,П МС'ИЛМ,1;|ОНИ (| КоА Q У К|1И •< И Л - К«>А МИИй Н|2 н,| м>141* ,рс^ую,пий Мсгилмал(И1 ',кпия ^;,о*ируегся и ли лефици |е вИ1а. НЫХ КИСЛт"/ °А 4,0 ПРи^ЛИГКсИн7И ' °И Н4ИЯЫСИИ<: •И’ИЛПиу М Ч^ИИИКЯПИХГ и Г м< мГ UaT°,eMHUX жир hl ’ НС|»РОЛО1ИЧССКЖ Nu n. wy "Тронов И ВМ1Ы логические "п” '1"',,и"и,г |>И1;>ми||,'1р'1 у' сим,'томы ярко «к-г. в*»................. ИСХОЛИ1 превращения боЛ( .!Lr,J'’*ирует ,,у Реакцию. не про- "ировашюго <|Х),Iinil (5.( U . . ко-,и'"Х11>а нишевого и дспо- кофакторов фолат <ц |1и ’ .,ап> " предшественники лимых для синтеза ЛИК кХД “"’"икает дефицит иеобхо- ‘•"«к. метаболи ,м х'1исХ?Р<’,! *а реак,1ИЯ свя' оГи-исняе, u.ocXS; ХиГл^ ВИ1аМИИа В- а 1ак*с шан» состояние пои шсиии ” 4 ^*’лис“"й кислоты улуч- пик. нервной еиХы «и «' * “ "рИ этом на ‘“'енера- рвнои системы, вызванную дефицитом ви.амииа В,2. Фолиевая кислота IhXS’m.’Tп“Т ” °рГа"и,ме сравнительно неве- лики (5 20 mi) Потребность в ней высока, поэтому, когда она прекращает поступать в организм. возникает её дефицит, вследствие чего довольно быстро развивается мсгалобластная анемия (в течение I 6 мес). Фолиевая кислота полностью всасывается в проксимальном отделе тошей кишки, однако нишевые фолаты представляют в основном полиглутаматы 5-мстил-тстрагилрофолиевой кислоты. Перед всасыванием пол и глутаматы претерпевают гидролиз до моноглутаматов 5-мс1ИЛтетрагидрофолиевой кислогы. В отличие от дефи- цита витамина В,2, недостаток фолиевои кислоты обычно возникает, если уменьшается потребление фолатов с пишей. Некоторые ЛС (например, фенитоин, оральные контрацеп- тивы, изониазид) могут вызвать дефицит фолиевой кислоты, затрудняя ее всасывание. Побочных эффектов после применения фолиевой кислоты и витамина Ви не выямено. Тем не менее при дефиците витамина В12 нельзя принимать только фолиевую кислоту, поскольку на фоне улучшившегося течения анемии прогрес- сируют дегенеративные изменения нервной системы, кото- рые со временем могут стать необратимыми. Зоитропоэтин Гипоксия или обширная кровопотеря приводит к гиперпродук- .ши°гемогтобина и эритроцитов. Эти изменения происходят за ч плнмтения концентрации циркулирующего эритропоэ- счет повы состоящий из 166 аминокислотных остат- ™На ЭпиЗоэтин взаимодействуете рецепторами стволовых ков). Эритропоэта” в в красном костном мозге и ПреДШеСТВ^аТскрип^ю^>ерменга. необходимого для синтеза усиливает тРаискрип и „.^еческий эритропоэтин существует гема. Рекомбинантный нс ИМеюших сушес- в форме эпоэтина альф' Дарбепозтмн альфа' - гли- твенных клинических рахлич козилированное про -' ия его можно применять реже, долгого перкой пол ввмят вн<п)нвенно или подкожно чем эпоэтин альфа. Эп - |ескоИ почечной недостаточ- для коррекции анемии при 111|ТельНого дефицита гор- ности, развивающейся^ре:У- лсчсния ии, вызванной мона. эпоэтин "^"^воопучолевыми ЛС. соедства применяемые для лечения анемии 49 Лекарственные среде
Медиаторы центральной нервной системы г<’е>-4*<. 7*^ гы < Окончание тормозного нейрона Окончание возбуждающего нерва Тормозном постсинаптический потенциал Ww >*• 4КЛ-/Г76ЛИ* Медиаторы «быстрой сигнализации- ацетилхолин (никотиновые эффекты) АМИНОКИСЛОТЫ глутамат аспартат ГАМК глицин Ка' Тлутамгный I ^реиеп-ор амгфо* Пресика^нческая мембрана тормозмог нейрона ЛС, воздействующие на ИНС, применяют гораздо чаше остальных групп ЛС Помимо своего лечебного эффекта, такие вещества, как кофеин, алкоголь и никотин использу- ют, чтобы испытать ощущение комфорта ЛС данной группы часто вызывают зависимость при длительном применении (см гл. 31). а потому многие из них принимают под строгим контролем. Механизмы действия ЛС этой группы не известны, что в свою очередь отражает недостаток данных о патогенезе неврологических и психических заболеваний Большую роль играет изучение медиаторов ЦНС, поскольку есть основания предполагать, что эти препараты оказывают свое действие на головной мозг, атияя на синаптическую передач) К нейромедиаторам, осуществляющим «быструю сиг нализацию», относят аминокислоты (на рисунке слева), ^а исключением некоторых холинергических синапсов с преоб- ладанием никотинчувствительных рецепторов. Глутаминовая кислота — основной возбуждающим медиатор ИНС. Она деполяризует мембрану нейронов, повышая ее проницае- мость для Na*. Основной тормозной медиатор — у-амиио- масляная кислота (ГАМК). выделяемая в */3 всех центральных синапсов. Она гиперполяризует мембрану нейронов. увели- чивая её проводимость для СГ и стабилизируя мембранный потенциал покоя на уровне равновесного потенциала С Глинин также окатывает угнетающее воздействие (в к** ном в спинном мозге). Кроме системы «быстрой ситиалияшии* в толовилы ш/г есть белее диффу ятая система «мелкиной сиг кали яиии* яед» «порами которой служа* моиоамимы (на рисунке внизу справ» Тела нейринов проецируют своё действие на ракитные головного мозга через ветвящиеся аксоны Влияние из иислгс тио клеток-мишеней происходит благодаря ыХфосу мед/лтор* из многочисленных участков сети варикозных растиирги^ » окончаниях моноамииергических нейронов. Функции я** ральнои мотюаминерпг'еской системы до клина не итучп^ но их нарушение приводит к развитию таких пагтох*й & Ълежь Паркинсона, депрессия, мигрень и ши киоски* В нейронах и нервных окончания? UHC обнаруд ) белков (на рисунке вверху справа). Убелитсльм^1 тсльств их непосредственной медиа горной активной >ни образуют труппу лиффузжз действующих peryw**7 сослннеиия. однако физиологическая роль них не известна Совсем недавно было выдвинуто пред но*104 okcHzI аюта (NO) также прс/явдяет мсдиагорную агТ>< в головном мо не Медиаторы центральной нервной системы
-в0сЯ°!?вуст главным образом в тормозных вста UHC. Она быстро тормозит деятельность 1‘и. ^^иронон. воздействуя на постсинаптические ” оЫ которые можно заблокировать бикуку- им-^паоатом. вызывающим судороги. Он не бло- ПРм,ые реиелторы ГАМК < ГАМ К в-рецепторы» "“Лапт быть избирательно активированы бакло- ^‘’^".юрфснил-ГАМК). Многие ГАМКв-рецеторы »п»Р* постсинатических нервных окончаниях, и Г^-^нЫвЫ)ывает угнетение выброса медиаторов (глута- \мт*»зи”я й гаМК). Баклофен уменьшает выброс глута- мозге и обладает спазмолитическим действи- * »СЯ’,НН £Г0 „рименяют. чтобы уменьшить мышечную ‘ г01^ь пр" рассеянном склерозе. высвобождения из пресинаптических нервных (’>« ’ иа1оры-аминокислоты претерпевают инакти- 1^и"м кратного нейронального захвата. ^^поедпатожительно влияющим на ГАМКергическую гК --НК> передачу, относят бензодиазепины, барбитура- |лХПРкс^ „ противосудорожные ЛС вигабарин и, воз- * ‘ игьпроевая кислота (см. гл. 25). ‘ _ тормозной медиатор вставочных нейронов спин- Г на Его антагонист — стрихнин, а его выброс угне- " “^бнячным токсином. Оба приведённых вещества ^WSHOT судороги. г лмат возбуждает практически все центральные нейро- . юзкиствуя на аминокислотные рецепторы различных В зависимости от аналогов глутамата, вызывающих тщанию, эти рецепторы подразделяют на управляемые каинатные рецепторы, АМРА (а-амино-3-гидрок- , <и*тил-4-изоксазолпропионовая кислота) и NMDA (N- <г. О-аспартат). Также существует группа метаботропных данных с G-белком) рецепторов. Антагонисты рецепто- .1 WIDA (например, 2-аминофосфоновалерат) обладают ?^к>торожным действием, что было доказано многочис- лен экспериментами на животных на моделях эпилеп- »Они также могут оказаться эффективными при инсульте, uiw нейрональные нарушения связаны с избыточным нрепч глутаминовой кислоты. Ламотриджин — противо- хстическое ЛС (см. гл. 25), механизм действия которого о игдительно связан с угнетением выброса глутамата из •'кнаптической мембраны. ZTLnoiHH - основной возбуждающий медиатор в ЦНС. вождение этого медиатора происходит в окончани- ^знеиронов нервно-мышечных синапсов и в синапсах 'i?«ГЬНЫХ аксонов с клетками Реншоу в спинном мозге. , . 1ЦИЙ ^ФФектацетилхолина на нейроны ЦНС в основ- 'ег° В03Деиствием на Мгхолинорецепторы. В I Icwgg 1Ге нрнсутствуют также никотиновые рецепторы. % •'меглТ ПернфеРических, центральные Н-холинорецеп- ' (например, а4р2-субъединииы) ^*па1од° Большинство нейтральных Н-холинорецеп- ме7иаН° ЛРесинаптически и контролирует выброс ‘ ” чувсп?а‘ единственное клинически значимое Че ьсего 1ГГеЛЬН0СТЬ к НИК0ТИНУ (см. гл. 31). нейронов расположено в . ’ to-Tb в п ’ °лнако часть их. как предполагают, играет <^’Л1сов и (ЬоССаХ провеления восходящих кортикаль- Ч ^атьпа?’^^ памяти- Атропиноподобные В клинической практике амнезию, Лос,1ина бутилбромида. используют во Д наркозом (см- гд. 23). По причине и п Ля Данные ЛС также применяют при ^^нов и пНС°НИЗМе (см* гл- 26>- Потеря холи" ~~ характерные черты болезни нространённой формы старческого из черной суб^ади^.^ЧННсРп’ческиеРщ7иЫ' неиро"’'». базальные ганглии а и, ’ huh',an"u ткт} в ? И "1Х*,и,ру*л шарий и другис'’Ч*днег<,мозга - Д^Нсм .... аибулярный) дофамцнеТКИС СИсгемы 1[ХЛ1Ш . выброса продагХа и РГИЧсский "Пь ySc??p‘,M'^'’- пении ||роизволт1.. 1,грос1Риальный пун.Ц1 ^'' ^иии х болезни Парюшсона ЛЛИЖениями- ею "apyincHne'ппи^"’ путь гиперактивен при ш^=^“*КИЙ л,х^миисргич£Х процесса нс известен Лг ^Р^нии, однако мехами лечения болезни Паркинсона^ Л?™3 ии,<мь’У'п'ея ыя ™КИ) ~ ПРИ шизофрении (см г i 6271‘‘а1"?'0"исгы (Hc"P<< Рецепторы расположены и в ХТЗ ^“Синергические н°е (см. гл. 30) действие антагониЛ? oбr!,яc"я'•', иршиворвот. Норадреналин оказываS ?' мозящее действие на нейроны ЦНС 'Cl Так и Т0Р- рецепторы. Группы норадренали^’ амивирУя “г " «./Р- ляют в нескольких зонах мозгового'сХ?а*ГНСИРОН<>'’ ВЫЯВ’ сконцентрировано в голубоватой .. Ст??'а 6°;,1>II,C "сею их ева моста, откуда их X СОет/еи'> переднюю часть головного мозга ИосХ<нОНн^копт'Х?ЬНУК' полушарий и гиппогчмп а™ ооенно на кору больших ===== (особенно в nucleus accumbens) могут участвовать в йюомиоо вании чувства «.удовольствия., что становится причЙX вития лекарственной зависимости (см. гл. 31). Восходящие норадренергические пути участвуют в процессе пробуждения, особенно в ответ на незнакомый или угрожающий импульс. В состоянии депрессии пациенты не чувствительны к внеш- нему возбуждению (медленное пробуждение), а потому нару- шение норадренергических функций ассоциировано с депрес- сией (см. гл. 28). Норадреналин также участвует в регуляции кровяного давления в продолговатом мозге (см. гл. 15). Серотонин локализован в основном в телах нейронов ядер шва ствола мозга и проецирует свои эффекты на множест- во зон передней доли головного мозга и на вентральные и дорсальные рога спинного мозга, которые под его воздей- ствием могут генерировать болевые импульсы (см. гл. 29). Серотонинергические пути участвуют в механизмах сна, формировании настроения, чувства голода и насыщения. Нарушения в серотонинергической, равно как и в норад- ренергической системе приводят к развитию депрессии. Антагонисты 5-НТ-рецепторов ХТЗ обладают противорвот- ным действием. 5-НТ|р-рецепторы локализованы в сосудах головного мозга, а их агонист суматриптан облегчает миг- рени. расширяя патологически суженные во время приступа сосуды. Серотонин контролирует передачу импульса, а аго- нисты 5-НТ2-реиепторов (например, диэтиламид d-лизерги- новой кислоты'’) вызывают галлюцинации (см. гл. 31). Гистамин оказывает сравнительно слабое влияние на голо- Х>г, олнако гнетамикойоигоры ойалают «ла....- .... " "piXl’;XV*aZ '“Хиеленну» группу Н™Р»"епг““с“Хко об их функциях и,«етие «не». ’ Р и энкефалины предположительно участ- вуют в формировании 2% нТйртнов в тезе мер в коре больших пол ‘р ’ различные воздействия на (стриатуме). Оксид а юга ‘ ‘ Н() обладает модулирующим головной мозг И предп0 брос других медиаторов и синап- дейсгвием. Он влияет нлйХ(еР длительную потенниацию. тическую пластичность, например дл АПЫ центральной нервной системы 51 Медиаторы цен>р° медиаторов мало. Субстанция
для наркоза Н" Кололо**’'0*0*’ Диффузно* проецирование Закись азота (0.4Г 100 80 60 0 ОЫЗЬОПИ8АМИ( опиоидные анальгетики иестероидные проти •оеоспалитепьиые средства Преждивви"1 V0FAKH* ТМ80ПЙ 0~ ******** и larvowx эффектов М - волимоО пока т оры п0СТОЛИ>АцНОнны1 ЛК1ТИВОГвО’НЫ( ПС 20 Спинной мозг | 0,12 Внутривенное введение Перераспределение сокращает длительность деист вия^^^ Время, мин *— коэффициент растворимости кровь/газ Высокий коэффициент свидетельствует о пуншей растворимости в крови, более длительном входе в наркоз и выходе из него 15 30 Время, мин Изофпуран (1.4*1 ^РЗИО»-» нрепаратц Ядро тдламуы $ 34*ись азота галотан изофпураи эиФлуран*' Десфлюрам*’ севофлуран Активирующая система ретикулярной формации 'ИХ к₽мь Мозг. \ внутренние \ органы , Слаболер- фузируемые ткани Внутривенные' препараты БАРБИТУРАТЫ тиопентал натрия НЕБАРБИТУРАТЫ пропофол этомидат* кетамин О' I * м fl I: Общим наркозом называют отсутствие чувствительности, сопровожчающееся обратимой потерей сознания. Множество соединений, от инертных газов до стероидов, способно вызывать сосюяцие общего наркоза у животных, однако в клинической практике используют лишь некоторые из них (на рисунке спра- ва) Градиционно в состав ЛС для наркоза входят зфир диэтило- вый, хлороформ. циклопропан*, этилхлорид и трихлорэтилен. При наркозе происходит торможение процессов возбуждения в тканях, включая центральные нейроны, сердечную мышцу, гладкую и стриарную мускулатуру. Тем не менее эти ткани имеют разную чувствительность к анестетикам. К наиболее чувствитель- ным областям ЦНС относится часть головного мозга, обеспе- чивающая сознание (на рисунке в центре ЕЗ). Таким образом, возможно введение анестезирующего ЛС в дозе, достаточной ни потери сознания, но не влияющей на деятельность миокар- да, сердечно сосудистого и дыхательного центра. Коэффициент безопасности для большинства анестетиков невелик. Наркоз обычно состоит из нескольких стадий: • премедикация (на рисунке вверху справа); • вводный наркоз (на рисунке внизу справа); • поддерживающий наркоз (на рисунке вверху справа). Значение премедикации: • предупреждение парасимпагомиметических эффектов при наркозе (брадикардия. усиление секреции бронхов); • уменьшение чувства тревоги или боли. В ходе не очень серьёзных операционных вмешательств пре- медикацию обычно не проводя! Если всё же возникает такая необходимость, то соответствующие вешества вводят внутривен- но (гипецина бутилбромид) во время вводного наркоза Вводный наркоз обычно обеспечивают внутри венным ввсдсни см тиопентала натрия или пропофола. Потеря сознания происхо- ди! в 1СЧСНИС нескольких секунд. Такое состояние поддерживают | При помощи ингаляционных ЛС. Галотан был первым фтори- рованным летучим препаратом для наркоза, широко исполню- । вившимся в Великобритании. Однако его применение осложня- лось риском возникновения смертельной гепатотоксичности, а потому он был заменён более новыми и менее токсичными ЛС (например, дссфлюраном’ и изофлураномр). Наиболее широко распространённый анестетик — закись азота (динитроген оксид) при концентрации 70% во вдыхаемом воздухе. Её используют в смеси с кислородом — летучим газом-переносчиком или вмес- le с опиоидными анальгетиками (фентанил). Динитроген оксид о лддает седативным и обезболивающим эффектом, однако для поддержания наркоза его использования недостаточно. о время вводного наркоза, особенно при использовании а Ира диэтилового, выделяют несколько стадий анестезии на 1але происходит потеря болевой чувствительности (стадия I). п?»|М ’к}1^уждение’ вызванное подавлением тормозных ней- 1иЗ. > Ретикулярной формации (стадия II). После этого кпим?11С1 С1алия хиРУРгического наркоза (стадия Ill), глубина 0,0 зависит от количества введённого ЛС. При использо- чёткиу г°ВРСМСННЫХ 47151 наРкоза данные стадии не имеют <“тких границ. АКТлИкВи?УЮЩая система ретикулярной формации полисни |1|^ЮШаЯ система ретикулярной формаиии — комп1е*1 кого МО 1ГЧ'цИХ пугей ретикулярной формаиии в стволе гол РИЙ. PentKvn Н< )<^3|!° проеи1’РУюшихся в кору больших ПОЛ) a nmoMv яр,,ая Формация участвует в поддержании соли для шок П ,а чувствитсльности к угнетающему действи • о )а она может быть основной зоной их действия Средства для наркоза
наркоза, что ане- моной в но. м действия анестетиков ^’’’"гимшее время не известно, каким образом ®Н^ют на организм. Их активность кор|Х..1Ир ‘ '^тет,"‘и они могут растворяться в ж.здком били пп„ом"'ПО’ “ ж Увсличивая текучест,. P™?" *,‘Сй£е«ий МОГУГ сТЬ И1м'ненис «онных поток™ £ “М ча - и Усиление k ‘тока) " Равитце общего n,nv о высказан”** предположение состоит в том ’ Нез^ могут взаимодействовать с гидрофобной’ WHnn л^>Впр”*Р- с "0ННЫМ ка"а-1ом> ” Угнетать его функ’* *^ьзт яого предположения выступает тот факт. что анееТ P1'ucn,"p“" дедикация угтоанение тревоги и страха (см. гл. 24) ^тее эффективные ЛС - бензодиазепины, например диа. из" юразепам. тооможение секреции желёз и вагусных рефлексов х|.\олш1облокаторы «обычно гиосцина бутилбромид) исполь «я дтя уменьшения слюноотделения и бронхиальной секре- .0. а также для зашиты сердца от возникновения аритмий особенности брадикардии, вызываемой галотаном, проиофо- хм. сухсаметонием и неостигмина метилсульфатом). Гиосцина 5-чтброши также обладает противорвотным эффектом и вызы- кратковременную потерю памяти. Анальгетики Опиоидные (наркотические) анальгетики, например морфин (СМ. га 29). редко применяются до операции, за исключением к1СЛ)чэев, когда пациент испытывает боль. При использовании эополнительно осуществляют внутривенное введение фен- гшл и подобных ему ЛС (алфентанил р). Это быстродействую- опиоиды, поскольку они обладают очень высокой степенью тлофильности. Они имеют кратковременный период действия я причине быстрого распределения в организме. НПВС (напри- не? шмофенак) могут в достаточной степени облетать боль мое оперативного вмешательства и не угнетают дыхательный .‘лр Их применяют внутривенно или перорально. Послеоперационные противорвотные лекарственные средства После анестезии очень часто возникают тошнота и рвота, ‘фичмна этого — применение опиоидных Л С в течение и после ^тмвного вмешательства. Противорвотные Л С иногда приме- ню время премедикации, однако их эффективность заметно чает при внутривенном введении пациенту, находящемуся ^нии наркоза. Широко используют антагонист дофамина j Здол. очень эффективно купирующий вызванные опиоид- к> С приступы тошноты и рвоты. &!!!*нь,е дарственные средства к»ХМГаля,1И0НИ0Г0 наРкоза ^НствахГРУППЫ ИСПОЛЬЗУЮТ ПРИ коротких хирургических вме- °^нако наиболее часто их применяют для ч?Чраты .ЧрИйри '^ние ИНЪекция тиопентала натрия вводит "^СОКОЙ менее чем за 30 с, поскольку он мо]гИт°^И1ЬНОСТЬЮ’ быстР° растворяется и hui.«au>. ткани ( иопе,пал натРия распределяется в слабо перфу- спРава), поэтому выход из наркоза также '^/^ени з . последствии тиопентал натрия метаболизи- ’ цеЗЖе ПРИ неб°льш°и передозировке ЛС угнета- Деятельность миокарда. Очень редко при 80яшкает анафилаксия. Дарственные средства Ganf ^10 много ЛС, имеющих пре- Ит>ратами (меньше влияют на миокард. вводного пациента обладает попадает быс । рее "РИменяиис,* 'ЯКя и’ организм ""лфсноЛ) нЫ1Ь1?ьИНичес'«,й |,паЛь,Ио ,о’1*о и-,, «•pouio nenru *** нарко, ''^тмад Прод^?*Нол* Жз и Ппьнываст ?₽*-**-*...........................^;;.Г во вдыхаемой смеси к кониентРапии действующего РаСТ8°РИ’ растворимые вещества (riwaw) Га1ОВНОМ мозге Хорошо количества ЛС. прежде чем парник”, РаСПЮрения ^ьшего крови приблизится к таковом^ во вцпаем^""' 8 артериалы*>й жается и скорость наступления эффе^й™ а потом> сни’ 'РДини^ »»«.». «и„о его часто и«агь*"“”"е “ -= :=^~;“х~ дорожно-транспортные происшествия). Динитроген оксид слабо влияет на кровеносную и дыхательную систему. Галотан обладает сильным наркотизирующим эффектом, а его пары не оказывают раздражающего действия, он действу- ет мягко, и пациенты не ощущают дискомфорта. Он вызывает зависимую от концентрации гипотензию, так как угнетает дея- тельность миокарда. Недостаток галотана — его аритмогенность, а поскольку он повышает чувствительность миокарда к катехо- ламинам, введение эпинефрина может вызвать остановку сердца. Как и большинство летучих анестетиков, галотан угнетает дыха- тельный центр. Более 20% ЛС претерпевает биотрансформацию в печени до метаболитов (например, грифтораиетата), которые обладают сильнейшим гепатотоксическим действием с большой вероятностью смертельного исхода. Гепатотоксичность чаше воз- никает при повторном введении галотана, чего следует избегать. Энфлтн имеет сходный с галотаном механизм действия Лишь 2% вещества подвержено метаболизму в печени, а пиомуощ в отличие от галотана, не обладает гепатотоксичностью. Недостаток энфлурана заключается в его способности вызывать эшыептиче- -T-L. u имппа мышечные подёргивания. скую активность и иногда_мыше^ энф1ураном. н0 Изоф-пран сходен повышает чувствительности серд- меньше угнетает миокаР юег ДОзозависимую гипотензию, ца к катехоламинам. Он вы Лишь 0.2% всасывае- снижая ^“«м;^Хируекя. а потому изодран практиче- мой ДОЗЫ ЛС х тптпкеическмм действием ски не обладает rena^0KXSpaHV. но менее эффективен. Десфлюран’ подобен ^1Ь1^асм0М воздухе его велика, он Поскольку концентрация „ов 1ыхання. выражающееся может вызывать Р^Р^Н десфдюран' 1,меетпн"ЗК>^' " ТХи(соо тношение кровь газ = 0.4). что обьяс Т.!Г^ы)вРХизнар^ пг п0 сравнению с дес- ХХ“&"м,и"' Средства для наркоза 53
ф Транквилизаторы и снотворные лекарь.ИСппо,с иреД(;?^ Снотворные АИ’ИД(ПРЮСМТ1И •'МИ1РИ1ПЦ11ИИ буспирон 1> пропранолол ДИ«МП1М (3?) пораллпам* (1?) I ГАМКергическое нервное окончание ГАМК ГАМК ГДК । лутаматдекарбокиназа ГАМК 01 ГАМК бензодиазепины Бензодиазепины повышают вероятность открытия каналов Полуальдв1ид янтарной кислоты Глутамат гдк БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ темазепам* • (6) лорметазепам»’ (10) нитразепам (24) ДРУГИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 30ЛИКЛ0Н хлоралгидрат хлометиазолр (барбитураты) ( ) — период полувыведения (часы). * Метаболиты не активны Повышение сродства ГАМК Обратный нейрональный захват Медикаментозное лечение расстройств сна (снотворные ЛС ) и острых тревожных состояний (транквилизаторы) в основном проводят с помощью Л С бен юдиазепи нового ряда, высокие дозы которых на ночь улучшают качество сна. а низкие дозы в течение дня снимают возбуждение и тревогу. Бензодиазепины обладают транквилизирующим, снотворным, миорелаксируюшим, противосудорожным и амнестическим действием (см. гл. 25). механизм которого предположительно заключается в усилении ГАМ Керт ическото торможения в ЦНС. Нервные окончания высвобождают ГАМК (•) (на рисунке вверху посередине), и она взаимодействует с ГА.МКч-реие1гторами 1^1. результат активации которых — повышение проницаемости мем- браны нейронов XIя СГ (на рисунке внизу справа) Комплекс ГАМКд-рспептор-CI -канал также имеет моделирующий бен- зодиазепиновый репепторый участок, или бензодиазепиновый рецептор (ВЛ) Присоединение к этому участку агонистов бензо- диазепина () вызывает конформационные (структурные) изме- нения ГАМК-рсиепторов. В результате этого возрастает сродство ГАМК к рецепторам и усиливается ее воздействие на проница- емость мембраны нейрона для СГ (на рисунке внизу справа). Барбитураты взаимодействуют с другим рецепторным участком и гакже усиливают действие ГАМК (на рисунке нс показано). В отсутствие ГАМК бензодиазепины и низкие дозы барбитуратов нс влияют на проницаемость мембраны нейрона для CI. Широкое распространение бензодиазепины получили гакже бла- годаря низкой токсичности, однако в настоящее время доказано, что длительное лечение ЛС данной группы вызывает когнитивные расстройства. зависимость от ЛС и толерантность к его действию. Полому бензодиазепины следует применять не более 2-4 нед для лечения 1ЯЖСЛЫХ форм тревожного синдрома и бессонницы. Транквилизаторы и снотворные лекарственные средства Многие антидепрессанты (амитриптилин) также обладает транквилизирующим эффектом и нс вызывают привыкания Буспирон — неседативный транквилизатор, воздействующий на серотонинергические синапсы Применение (Гадреноб.юито- ров эффективно купирует тревожный синдром с преобладанием эффектов вегетативной нервной системы (тремор, тахикардия. - потоотделение). Бензодиазепины применяются в качестве как снотворных ЛС (на рисунке вверху слева), так и транквилизаторов (на рисунке вверху справа). На выбор ЛС в основном влияет продолжитель- ность его действия Многие бензодиазепины метаболизируются в печени с образованием аминных метаболитов с бблыиим перио- ] дом полувыведения, чем у исходного лекарственного вешсспи Например, диазепам (Т^ = 20-80 ч) имеет активный N-димепи- метаболит, период полувыведения которого составляет до 200 ч ЛС бензодиазепинового ряда, применяемые в качестве снот- ворных ЛС (на рисунке вверху слева), подраысляются на препа- раты короткого и длительного действия. Чтобы избежать появ- ления сонливости в т * быстро выводимым ’Сние 1НЯ« предпочтение следует owwn ног°дейетвия (нигт 1г1<1>РГ?НИ1ма Мазепамр). ЛС длмтель- дспия и при необходим применяют в случае раннего пробу! нис дня. Зопиклои и °еГИ тракнидизируюшего действия в тгк "° ”о химической ”^1СЙСТВУСТ иа репелгоры бенюлиакпию Л°Н Если 1ОВОП1П1 п РукгуРс представляет собой циклопирр’ нового ЛС коротко£ЛВ«СИМОСТИ- то преимущество этого бо* МСрд^1ано- ° Лсйствия перед темазепамом клини*14* Действия снотворнпЛг^ ГЛ играют важную роль н меин"^1 принадлежат к семей Л< " гранквИ-™заторов. ГАМКл-рсие^ СТВУ рецепторов, связанных с ионнымии
, K этому типу ОТНОСЯТСЯ ГАМ Кд-реиспторы состоя, „, 11м''и,,ги""»ы. м ! ЙЛ“я части рисунка). Все вариаН1ы м ги„и„ , (ШвСТЪ ЧСТЫРС '* ' ,ри < " одна ?' а«"--^еств'ет несколько других видов cyf,u..,* 4 ЛчИл<„, ЗД^моспг. баакшинсию IАМКЛ IH-, к-IITl^ I р- и одной гсубьсдинииы (к И1 :<Н М'а'-/ЛУЛЭг ОЛИ°“ Г|-С>'6**-'ини.па *'К""’Рм ХЛ РНК <мРНК)- •«’лируюшая Л;„1НЫС „"^x.-n-ev Х^ся в гаюином мозге. Электрофи )и<ъ , '•«•»«. ч^,., ^•"«(незрелые ’•йцеклс™‘> «абы. c<VK.pA;il,J'\‘-'t,,t <ты,м м'"“^иц ГАМКд-субъединиц (обра ‘’“61мРНК в яйцеклетку). показали. что peIKlll J ,у/""а'е *** Г«- и 6-субъелинип. чувствительны к „оис-щ. ‘ с<х'оя **Л^зст проницаемость мембран для Cl ) И|<’ (лМк '^ия с бензодиазепинами необходимо н«„ >*У мышей за седативный эффект бенюдиакч.ж. У'**ли нтельно отвечает агсубъединина, так как ню™? Прел- 1ия зтого участка рецептора (замена аргинина на « e”Msw Й^ожении) вызывает резистентность трансгенных^^’' ” , '’^явному И амнестическому эффекту диазепама .. ”'сй ‘‘фанквилизируюшее действие. При этом такие ж.-? “',Ияя /абьелиниие ГАМК-реиептора приводят к развитии?™3'""1 к транквилизирующему действию бензодиазеп^' ’ целования дают основания предполагать что Х/'‘ сиепторы. содержащие то-субъединицу, принимаю, не,ю<1 ^ное участие в транквилизирующем действии в то „ pvi ^пторы. содержащие и,-субъединицу. играю, важн/к?/** |1£дтивном эффекте бензодиазепинов. Тем „с мене/ Г>° 1Ь I ^нонеседативное избирательное ЛС, чтобы снимал, п^гя',"’ , ,юк,1 Некоторые ЛС. способные связываться с бензодиазепиновыми порами, могут усиливать тревогу; „х называю, инХ± Мутными) агонистами При отсутствии лиганда бо„/ ЛЮ рецепторов находится в состоянии покоя (см ,л ?, ^пторы бензодиазепина очень активны лаже при окутотоии «гм. Анксиогенный эффект инверсионных агонистов о£? «н гем. что они переводят активные рецепторы бснХ^Г •т состояние покоя. Антагонисты бензодиазепинов ^ ея«)делаюттоже самое, что объясняет . ..» , "° ^ФлУма- тревогу, и очень’редк^Х™ осХн^оТсгГ^ япэпилепсией людей Р оенно у страдаю- - KO„WHT„ua &нмдиаипии> Г'гж •ммыам iMemrje ——v непродолжтелиюм имюдц очень часто еиыгпиыи .фиш^иж. депрессия, клужла м раилрглстшв пр<лмясиии недель и шхяиг* В1аимо.игйстш|я с jyyww» М действие исшсстъ. рмстамлцма tlH* битургпиш и ан1И1мст>ыимми* ЯС| Виу|риьеюю Ошюжакшшй при Л1иле(пичес«ом статусе (до t приступи* паники (здо не мемх м исиольювании билсх /рфектиьем и <е нои паюлотии) Мид»ядом к стяичме . . нов. можст (Хэраювивать iMxv/paCTw/рняжс > и качестве внутри вей hoi и иедггидосии ЛС м «пмокм ских и стимаюх-мличесгих При дснии бенэодмаэелини» вияк”>кл ним ггдоп эффект и полому ианиенгм не ицмшг • меядог процедурах Криме юго. иожст прот^лгть улнетемж ною utHipa. что трсбуст иисуссттси^дй Антидепрессанты Грииикличе<.кие аигмдспрессаигы ,малрм«к7 шг>ркг%мг обладают транквилизирующим дгЛе-ъие< Ия жлг^лж*- zw лечения пациентов с депреилае^ я чуистэдо -темгу • atat назначают н)ж.1ам?шимся в длительндо ^яеуажлг ^г-^ рами пациентам (в лом случае «кгу? аишкж привыкание) И МАО 1 например uufzr^vr. доа- ТИВНЫ при различных фобиях Ии ибИ'Оры .wsrtb'j серотонина (например, циталопрам • приммси орком9шжи1 синдроме (см. гл. 2fc). ладают 1кания ций на данием сардия. ых ЛС „сунхе апель- кэтся п пер"0’ цества мети*' ДОЧ. енот- прела- П0Я8- давать итель- ,обУ>' ,течх- ,цн3 60-1е ,ческ” птОр к«н3 ’|шющий короткой продолжительностью действия (вводят г^тривенно). Его применяют для нейтрализации седативного Дна бензодиазепинов в анестезиологии, при интенсивном • «ИИ. диагностических процедурах и передозировке ЛС бен- Спинового ряда. ^итуратовые рецепторы Ле^СТВИе барбитуратов намного более выраже- ^шают п”адиазепинов, поскольку высокие дозы этих ЛС К1в’пельиг^г,ИиаеМ0СТЬ мсмбРан нейронов для С! и снижают Ь постсинаптической нейрональной мембраны к >4Х^”“' '4тике. олнак 'РаТЫ ШИР°КО применялись в клиническом °и гранк° СеЙЧаС ИХ ислользование в качестве снотвор- ^Koff и .ВИ-Г,изатоРов ограничено в связи с опасностью i ^Ч1ьных (х5Изиологической зависимости и угнетения мик- .^>2иРовка моНТОВ Кр0Ме того' сравнительно небольшая ,%tfr6aP6mnaJeT привесги к смертельному исходу. В отли- даётся В ПередозиРов*а ЛС бензодиазепинового ряда : -^М«ит)’рат лечению без серьёзных последствий. Тем не ^?,естезиолоп™°ПеНТал натрия’ см- гл- играют важную ^Аных Лг?1И их всё еще применяют в качестве про- (Фенобарбитал, см. гл. 25). >^епииь' пИНы зфд >?ЧеР*ены окиГИВНЬ1 При пер°Ра’1ЬН0М применении. ч ио ь^Рменты ЛсНИ1° в печени, но не угнетают микро- МагГЛИЧИс от ензодиазепины тормозят деятельность ^’^ьной РУГИХ снотвоРнь1х ЛС и транквилизато- к°нценграции в крови они не угнетают из серотониновые рецеитооы Серотонинергические неиргэиы тллгМ, него мозга и ииекл прое^'^^ Т (включая отделы. предгюжихтезХ гиппокамп, миндалевидное тело. повреждение ядер шва выбывает траиэммаж». чшуж- а микроинъекции бгнюдиаэегиное > дсосжти-кыА- t-jkj —- уменьшают частоту немрсиильнш ж счд.лдймс’- -тин квнлнзируюшее лейстъме Эти мспертвеАПЬ’ евлг —пМ предполагать, что антагонисты 5-НТ могут ми транквилизаторами жюест (частичного агоимезз 5-НТ1А'реогтгтар» > opezDoji:aj^Qb« обусловлен тем. что он служит аитжомвгтом dcooufw- ких 5-НТ А-рсиетороь в пишзомае <гле цреагтшек жгисак- кий рецепторный резерв» Буспжрда не взывает г i пгв—мг эффекта и не вызывает гривьплнжя К омшвшвб* ^ашляш его транквилизирующего эфа»гстг наст)тлгт ггдг* черт. 2 во применения, поэтому показания к m жпотьхмаяж» в; aapr- дел ены. _________ Х.юралгидрю в оргаяишт прстердеваст прярашяяг t лорэтшгол* обладающий очень Он может вызывать татераи-ног» и замамос^ ”7^* вызывает раздражение сюлискЛ от бенэодиахпинов. жттгахь.— меньшей степени. В настоове «рем -------штенж с fen Х.зормелаз'з'' привыкание, и его 55 Транхвил»,зат(>р4И
Противоэпилептические лекарственные средства Очаг эпилептм ГАМК Очаг эпилептической Распространение припадков Препараты, используемые при тонико-клонических ГАМ* ГАМК Пшмимга янтарной КИСЛОЕ HfTMMT гдк Участок В/в препараты, применяемые при эпилептическом статусе лоразепам диазепам фенитоин пропофол тиопентал натрия ьарбитуратный карбамазепин вальпроевая кислота фенитоин ламотриджин топирамат вигабатрин* фенобарбитал габапентин тиагапин*’ Блокада обратного захвата ГАМК Снижение порогового ПД Са2*-спайк (таламические нейроны) Эпилепсия — хроническое заболевание, характеризующееся появлением припадков, обусловленных патологическим возбуж- дением мозговых (церебральных) нейронов. Припадки классифи- цируют эмпирически Парциальные (фокальные) припадки возникают в определённом очаге (на рисунке вверху справа) головного мозга и ограничива- ются клоническим подёргиванием конечности. Однако возбужде- ние может распространиться (I—и стать генерализованным (вторичный генерализованный припадок) При первичных генерали- гованных припадках не существует локализованного очага возбуж- дения. оно охватывает оба полушария. К ним относят клонико- тонические припадки (большие эпилептические припадки — grand ma! - периоды тонической ригидности, следующие за массивны- ми конвульсиями тела) и абсансы (малые эпилептические припад- ки — petit mat - потеря сознания длится в среднем менее 10 с). Тонико-клоничсскис и парциальные припадки лечат в основном приемом внутрь карбамазепина (на рисунке вверху посередине), вальпроевой кислоты, ламотриджина или фенитоина. Эти ЛС оди- наково эффективны: они способны предупредить судороги у 70- 80% нацистов с тонико-клоническими и лишь у 30-40% больных с парциальными припадками. Для лечения таких пациентов при- меняют комбинации ЛС или добавляют топирамат, вигабатрин* или габапентин. Это помогает сократить частоту' возникновения припадков, но полностью их предупреждает лишь у 7% пациентов. Фенобарбитал, примидон и клоназепам*' — альтернативные Л С. Они обладают более выраженным седативным эффектом. Для лечения абсансов используют этосуксимид*’ (на рисун- ке внизу справа) или вальпроатр. Абсансы редко возникают в зрелом возрасте, однако в 10% случаев у страдавших абсансами детей позднее выявляют тонико-клонические припадки. Са2*-канап Т типа Препараты, применяемые при абсансах этосуксимид вальпроевая кислота Эпилептическим статусом {status epilepticus) называют тяжёлое | состояние, при котором припадок длится в течение 30 мин или | припадки следуют один за другим с одновременной потерей сознания. Для купирования таких судорог необходимо внутривен- ное введение ЛС (на рисунке внизу справа), иначе они могут при- i вести к истощению и повреждению головного мозга. Лоразепам или диазепам используют в начале припадка, впоследствии к I этим ЛС при необходимости добавляют фенитоин. Если купиро- вать судороги не удаётся, пациента вводят в состояние наркозз пропофолом или тиопенталом натрия. Механизм действия противоэпилептических ЛС не сов- сем понятен. Предполагают, что в его основе лежит усиление ГАМ Кергического торможения (бензодиазепины, вигабатрин*, фенобарбитал, вальпроевая кислота; на рисунке слева) или сни- жение тока Na" (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, ламотриджин; на рисунке справа). Этосуксимидр и вальпроевая кислота также угнетают ток Са2+ внутрь клетки в таламических нейронах, обеспечивающих генерацию потенциала действия (на рисунке внизу справа). "Егия1 ЗПИЛеПСМИ (60-70%) не 1пп!'К^ОВС,111я пР“падков в большинстве случаев ственность. Повпе»На однако очень важный фактор - наели- инфекционные n.t. 4CHI,e головн°го мозга (опухоли, асфи»«-’иЯ- способно впосзеч, ажен,,я ,VUI черепно-мозговые травмы) так** с эпилепсией кош В"И привссти к развитию эпилепсии. У лю^1 например. феноТ. '"И Могуг быть вызваны некоторыми К сайтами и блокзт азинового Рила, трициклическими антителу Рами H.-рецепторов гистамина. Противоэпилептические лекарственные средства
«м •,Роп**всУДорожмых *‘<,мииМ1 срядстя ’•.мние. M'M'IHMf. фенитоин и верояТ|10 II’"" .„ Ш»И‘<ШИЯ «ч исммьк>мнич (use depvnd-™ ',р°' . "рото.ккхдор,,,,,^ действ ‘б10к peivibrtTOM их способности ппетоД лих х**^"'* ».Ю«‘ т'иторопцукчи амннносп. П1?Раш,”ь • цреимушеквеино с “".<кп1»иРона..,1Ь1м, 1.,‘;'ри,ы K...UU.MH, ембишщруя ич R ,№м "nKVU “ сос'го,"'ие покоя (закрыв) 2 ' „илы >“1ЖИЫ "НЖН". перед открытием (Гзам\1 nofiopmw возбуждение увеличивает Д0Лю ‘ . К.М1.И0И К иивктивиромнном состоянии а так к IB"'*'ь»<ы к 11|Ю1ИВо>1Ш1сп1||ческим средст в *' '.ый и* ш*"?’4' синж.1С1с>1 до, недос|аточного hhhv- । кис । нни лнемие действия ГАМК .(М.рмн чмчегем необратимым блокатором Гдмк конф** унеличиваег уровень и выделение ГАМК Гнап»бмн угнетает ооратный нейрональный ' ‘" и хК|ичнт1С1 качичесгво I AM К в синаптической щели (кюбазам. клоназепам) и фенобарбитал уси- ' к'1 юрможенне н ЦНС, >иилнвая действие эндогенной чМК “> ГхМкЛ Р^непгоры комплекса рецептор-канал для ,.м(1 i.uui -М) Фенобарб1ггал гакже угнетаез эффект глутумата ^НПК1ЛЮШП\ сннлпс.|\ Вальпроат гакже усиливает ГАМК- . горможсиие в ЦНС «а счет механизмов, включающих ,'мичцию лкпишостн декарбоксилазы глутаминовой ксилоты , .„ггннч I АМК цмнелмнназы. угнетение кальциевых каналов \Uinc сноро.жные припадки (абсансы) связаны с колебатель- ...,. !н-1Мрнл1ьиой активностью между таламусом и корой гопов- игошш Эти KaieaiHHM включают кальциевые каналы Т-тила в . лмткнх нейронах, что приводит к возникновению низкопоро- , ik'TVHiuuioB и активирует клетки. Препараты, эффективные ?к Kx.uk.iv (эгосуксимид, вальпроат и ламотриджин) угнетают u wiK'iuafi токснижая галамо-кортикальные осцилляции, которые ачютя крнтческимн для формирования абсансов. Пшарственные средства, используемые Ф парциальных и генерализованных wo клонических припадках в этом случае предпочтение отдают монотерапии, поскольку 'меныияе! вероятность возникновения побочных эффек- " жврственного взаимодействия. Кроме того, комплекс- течение не всегда усиливает терапевтический эффект. ^м.оепин и вальпроевая кислота ЛС первой линии при СГк,,и< поскольку они имеют сравнительно небольшое * mhrTB° по6°чных эффектов и оказывают менее выраженное Н1 В-НИМание 11,1оведение Некоторые противосудорож- / ^чюенно фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин, — ляторы ферментов печени. Они усиливают мета- 1Ьа,ИНС™ ЛС, например оральных контрацептивов, ’ц^^еоф|илина. 1 ипк^?П11н Мстаба^изируется в печени до активного мета- • И-эпоксида, обладающего как противо- ^т°ина ।1 ,К И нейР°т°ксической активностью. В отличие от • 'ивмснм,Р?1 испальзовании карбамазепина выявляют линей- 1 К,Ь конйентрации в сыворотке крови от дозы. Доза ^гта, кот°Т Вь,ражен«ости умеренного нейротоксического *ЧСИ1,С сон^ ДОВОЛЬно часто вызывает тошноту, голово- ^ЛИНкРа1ия1ИВ0СГЬ- мутность зрения, атаксии. Весьма редка оуоц к карбамазепину, характеризующаяся агрануло- г 1 смст’1Р°КС|?иРУется в печени насыщаемой фермен- /°и U°P°cTb метаболизма у каждого пациента jj ,1Цть Юж. "°ГДа после изменения дозы, чтобы стаби- Л11 ПоЭТо?рацию ЛС в сыворотке крови, необходимо 1 д * ДОзу следусг увеличивать до исчезнове- 0 появления признаков мозжечковых нару- К «м Шений «4КСИ. г^И,° Лесем аки! М по6^ным гирсутищ. aw«. садьносп ^*ми >ФФект1Ы Л**пр»иа1|, м_ ^лне, isss хг- - ССРЬСЗЦЫ\ кожи ‘ОН1«вОСТы ,П°М>ТНеи ,Г* п«"Х* И блокирует ИМ° ^ОГО. он VCU 1Ы В *>ит1ГЖ||Лг^ мзоксазолпроп|1оно1ХТкРЫ Г*МХ тошнота, боль в *^T^C10nj <^МРА| 'Иопатия и вторичная « И анорсксия рехс _ При лечении тонике^РЫтоуго-1ь»<ая г.-ц,хкома‘Н''МЖП оп»«* Фенобавбитя, .J И 0'к-1онически, u бамазепин и фенХ^"^ таку1° « 3ФФ^^^?С><п*Ло‘ бРотнвосудороЖных метаболитов. олин^Гк^! ВС дополните.иншле^'и в клес’- недостаточной мерс контпотит». "" паииенго11 с жмаепсиев. • ми ЛС. Вигабатрин* уменьшает поле зрения > некоторих паииХ^ * (и кароамазепин) используют чтобы Габопентта к традиционным анальпХм ™Х,к действующий на ГАМК-репепторы аналог ГАМК. Его мг^читн д иствия заключается в угнетении обратного захвата ГАМК. Лекарственные средства, применяемые при абсансах (малых эпилептических припадках) Этосукси.мшт’ причиняют только для лечения абсансов и миокло- нических припадков (кратковременные подёргивания мъшш без потери сознания). Его широко используют как противоэбсансное Л С, поскольку он имеет сравнительно мягкие побочные эффек- ты (тошнота, рвота) и. в отличие от гепатотоксичного вальпро- евой кислоты (единственное альтернативное ЛС). не вызывает идиосинкразии. Лекарственные средства, применяемые при томико-клонических припадках и эосаясах Вальпроевая кислота. Преимущества вальпроевой ооотаi- слабо выпаженный седативный эффект, широким «.пектр ле ======= щая к смерти). . _ СИЛЬНОе противосудоровное ЛК-- ——‘ ”” возникает толерантность. Ппекращение лечения го лс может вы»** Внезапная отмена воэХовление припаду н* и ; аиазепинов и баР^их эпилепсией. np«^^ri приём про-
лекарственные средства Ингибитору Цдд ~селегил|2 Этиология энтакалон' L-ДОФА М-холиноблокаторы ДА бензатропин»’ проциклидин* орфенадрин*’ ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ ропинирол»1 прамипексол В ОСНОВНОМ нейJUCTMJ ВЛИЯНИЕ токсинов МФТП оксид углерода II <СО) марганец ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВ нейропелтими (антагонисты дофамина) УСкаРчновые ДОФА декарбоксилаза В АцХ разрушение НИГ ростриарных нейронов Метаболиты ц2-рецепторы Возбуждение Торможение основе болезни Паркинсона лежит поражение базаль- ных ганглиев, характеризующееся скованностью движений, ригидностью и тремором. Данной патологии свойственно прогрессирование, что при отсутствии эффективного лечения приводит к инвалидности. В 60-х годах анализ головного мозга пациентов, умерших от болезни Паркинсона, показал сильно сниженный уровень дофамина (ДА) в базальных ганглиях (хвостатое ядро, скорлу- па, бледный шар). Таким образом, болезнь Паркинсона стала первой патологией, вызываемой недостаточностью опре- делённого медиатора в головном мозге. Основная причина этого заболевания — обширные дегенеративные изменения в дофаминергическом нигростриальном тракте, хотя механизм их возникновения до сих пор не известен (на рисунке вверху слева). Клетки этого тракта расположены в «чёрной субстан- ции» (substantia nigra) в среднем мозге. Выраженные симпто- мы болезни Паркинсона возникают только при дегенерации 80% нейронов. Со временем примерно у одной трети пациен- тов с болезнью Паркинсона развивается деменция. Заместительное лечение самим дофамином* при болезни Паркинсона невозможно, поскольку он не проходит через гематоэнцефалический барьер. Однако его предшественник, леводопа, способен проникать в головной мозг, где происхо- дит его декарбоксилирование до дофамина (на рисунке спра- ва). При пероральном применении леводопа быстро метабо- лизируется в периферических тканях, поэтому это ЛС следует принимать в комплексе с ингибитором декарбоксилазы пери- ферических тканей (карбидопа, леводопа + бенсеразид). За счёт подавления периферического метаболизма происходит Дофаминергммесие препараты ПРЕДШЕСТВЕННИКИ ДОФАМИНА леводопа (4 карбидопа или бенсеразид) УСИЛИВАЮЩИЕ ВЫБРОС ДОФАМИНА амантадин АНТАГОНИСТЫ ДОФАМИНА ПРОИЗВОДНЫЕ ЭРГОТАМИН* бромокриптин каберголин перголид* снижение эффективной дозы ЛС и уменьшается выраженность периферических побочных эффектов (тошноты, ортостати- ческой гипотензии). Леводопа в комплексе с ингибитором периферической декарбоксилазы — основное средство лече- ния болезни Паркинсона. Другие дофаминергические ЛС. используемые для лечения паркинсонизма (на рисунке вниз\ справа), — агонисты дофамина прямого действия и амантадин стимулирующий выброс дофамина. Выраженность некоторых периферических побочных эффектов дофаминергических ЛС может быть уменьшена приёмом домперидона — антагонис- та дофамина, не проникающего через гематоэнцефалический барьер. Ингибиторы моноаминоксидазы В (МАОВ) в ком- плексе с селегилином (вверху справа) усиливают действие леводопы. Энтакапонр угнетает КОМТ и блокирует перифе- и 1еское превращение леводопы в неактивный метаболит ? 1С1ИЛД0ФУ- Таким образом, возрастает период полуэлими ни леводопы и происходит усиление действия этого ЛС нир рмгКР,аЦИЯ нигростриальных нейронов вызывает угнетс* нейппилп°Са Д0(^амина и усиление активности холинергические ст э(1)(ЬегтВ полосатом теле (на рисунке слева □). Это объясни М-холиипЛ Виость лечения паркинсонизма (особенно тремор мускапин(п?0Капг?аМИ ^На рисУнке внизу слева). Отмена анп Л С может ухудшить течение заболевания. Этиология исследова1нн<1СЗН 1 Паркинсона не известны, так как ного нейоотп НС бШ1° найдено ни эндогенного, ни эк го веществ,'бы™ ’ Предположсние ° существовании Тва было высказано после того, как у нарк°м ** Противопаркинсонические лекарственные средства
и. который пристрастился с ,,етИЛИ1л. u<Jert*P»»'« нигростриаяытот гр.*,??, ^*£НМ> Лвытминаи 1-меги.1-4-фснил-1 f .... м 1МФТП) МФТП окашнает < ,|р ’ ,етРв»и., >^<**го метаболита I-метил-4 Я ^„.„юшегося под влиянием МАО ’?Ири-“«ч >нМ,оади^1Ы- ”оража,<л митохондрии или А°» лоР* яы М«оК путем перекисного окисления Ч**Да- /*м(^тп<*и'tM ет 27>блокиРУнилофвминоВЫсpeIJCflT< синдром, подобный боле,ни Пар^^^* вмергические лекарственные средства ,сочетании с избирательными жстраиеребральн V*^Lmh декарбоксилазы - наиболее зффтивное 1с большинства пациентов с болезнью Паркинсона; ^ыизмдействн” _ ближайший предшественник дофамина спо ^проникать через гематоэнцефалическим барьер .оашлться в дофамин непосредственно в головном ' 5 Точная локализация реакции декарбоксилирования не •Поскольку содержание ДОФА-декарбоксилазы в не ограничено, достаточное количество этого фермента **' содержаться в оставшихся неповреждёнными дофами- *t,4KHx нервных окончаниях. Согласно другому пред- анны. преврашение происходит в норадренергических ’ серотонинергических окончаниях, где активность декар- 4чтагы неспепифична. В любом случае, поразителен тот * дофаминзаместительное лечение синтетическим ЛС .^большинству пациентов с болезнью Паркинсона. кбочные действия Побочные действия при использовании леводопы выра- кчы довольно сильно и обусловлены генерализованной /тизанией дофаминовых рецепторов. Тошнота и рвота — ехтвме раздражения хеморецепторов ХТЗ в area post re ma, шщцейся перед гематоэнцефалическим барьером. Данный фкт можно нейтрализовать приёмом антагониста дофами- 4 домперидона, оказывающего периферическое действие. •*io,iee распространённые побочные эффекты, ограничи- те приём леводопы, — психические нарушения (яркие видения, галлюцинации, психотические состояния и *ш<|тельства). которые возникают в результате стимуля- дофаминовых рецепторов мезолимбического и мезокор- ^ьного путей (гиперактивность этих систем выявляют э шизофрении). Помимо этого, часто возникает ортоста- гипотензия, обычно протекающая без явных сим- Весьма значимый побочный эффект — дискинезия, ^ьку в ранних стадиях болезни Паркинсона она обычно |<а лсРбл°зировку ЛС, снижение дозы или измене- ^ости приёма. ’емы при длительном лечении лечеиия вероятность улучшения состояния ^Чонич некоторых пациентов снова возникает ^1ьн^Кая акинезия. У других наблюдают снижение ’^»ис к Со временем в ответ на возрастание лсвол°пы в плазме крови у большинства 4:дИс|гинек**01* се^зные двигательные колебания и раз- — феномен «включения/выключения». ;!й’*зни"»>ы« рецепторов ,?'”,|ггин) '11Г1Ь1 отн°сят производные эрготамина ^чинипГаКЖе новейшие ЛС неэрготаминовой (М(и>Че( °л)- Производные эрготамина вызывают 0^Иия '"Ия- приводящие к развитию рестриктив- пинов сердца. Ранее считали, что этот ОКИ 0^ Нсихц, ГИп<ЛсН1ия) Ло»м Пг Г ром .ь5,лн" - “ОД°^Х па^НХВЫМ,оч‘ " к°мЬина11иИие70» "»чин. Ммедлитъ ра,ни 'елег*яи "ИХ Стадиях заболевания”11' ^^'иск.в ,в“клю- "СИронов ухудшает ' ?°ГД* "РЫресхиХ^ Н1 В пои- ^"тролирГвать коте^ОСОбНОсть <п^“ Филактики дискине НИЯ Коние"7Рации 1с&п'°а’ОГ0 ™11 »"»Р-X леводапм ши подкохиш., eH!™*HH°roТ.д<™, НИЮ, данный метод лечения обии ” апочоРФИ|« К сожлК КУ менее сложное комбинаций0 практи,с>»т. гкккаи- леводопы и РаХеКиМ^=°Хмо^ЧеНИе 'ПРИС‘,К внутрь лов «выключения.) ПОМо“нГ™и°п±”а^. Ч*^ «ать колебания кониентраиииХГыТХ^”^ Лекарственные средства, усиливающие выброс дофамина М-халиноблокатор амантадин усиливает выброс дофамина Он обладает умеренным протавопаркинсоническим действи- ем, однако его применение вскоре вызывает толерантность Ингибиторы моиоаминоксидазы В и катехол-0-метилтрансферазы Селегилин избирательно угнетает МАОВ в головном мозге, субстратом для которой сложит дофамин, а не норадреналин или серотонин. При этом происходят торможение метаболиз- ма дофамина в головном мозге и усиление действия леводо- пы, что позволяет снизить дозу Л С до ‘/? В доклинических исследованиях на животных селегилин нейтрализовал нега- тивное воздействие МФПТ. Это дало основания предполагать, что сетегитин сможет замедлить прогрессирование болезни 0„,х,„т ния селегилин "Рн'кня*°?омт он ммеаяяег элияинлш» Энтакапон’’ угнетает ^пттлевает действие одной дозы леводопы и тем самым показаЛн, что энтакапон*. нс Клинические исследован» ческим действием, пре- обладая прямым ПР01''"^ СНИЖает продолжительность -Хе Антим>с«ар"«»ь|'1л”пРаХ“"^“^^^ ю лечебный *£ктЫ (например. с^ескне лС могут ^еХЬкания.кМнПХХ'а > ........ ............ „не^..—“ ” ПрОТИвОг,аР1<ИНСОНИЧ0СК
®И Л=«ар1«е""ь,е Ч”»"’ (нейролептики) ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ Фено тиазины БЛОКАДА РЕЦЕПТОРОВ Особенно R, 1г f Сухость во рту Нарушения зрения Злгрудмение мочеиспускания Запор БЛОКАТОРЫ D?-ДОФАМИНОвых pf Психические эффекты Пролиламин Пиперидин Пиперазин хлорпромазин Сжлшимй седа ТНВмыЙ зффмт Мееремный Ам1м\олммеог|»ч# скип эффект и мспмлнрлмндмре расстройства тиоридззин Умеренный седешвный эффект Сильный JHTHXV- (шмергмческмй эффект СтаРые мстрапирдыедные расстройства фпуфеназин Слабый седатив ный и антмхоли- нергическмй зффвм Выраженные мстралираммдные расстройства Блокада М-холинорецепторов Нейролептики Атипичные препараты клозапин рисперидон оланзапин кветиапин амисульприд ТИОКСАНТННЫ фпупентиксол БУТИРОФЕНОНЫ галоперидол ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗАМИДЫ сульпирид Ортостатическая 1 гипотензия. I гипотермия Блокада гистаминовых и серотониновых рецепторов Шнзофрення - синдром, характсризующнйсн психологическими ппоямениимк к L 1 кие галлюцинации one i m rw 0,,ич'чг акхсгнчес- Дення. Согласно последнй^даХывГТ ,ен"4 " "ове- лежит пагатогич развитая медиальной ,“"30^₽ен"" Доли (парагиппокампальной итнитины Пк ,( нисо,,ной ,ев" «ла», а также нпсоч.к'П X. н ,"ЮКам"‘' " головного мозга Шнзофреннч Mott 7 "°" 10 ,сй коРы •абптеванием. однако также ewi - Л "“бедственным рнугробныч II aк^n1epe^Жп,2i?‘н\•nn\ГPO',’HOCr, в"'т' башиннегво из симптомов in. Ill Р01?!'T"k" купнрхют танцы они в отношении noio*in Ь"11" ,,a"'Hviec .н)н|>ек как rx'i.ihMuiiiamnt и орет Oin,ln., ЬНЫХ Мчкктов. ТаКНх ренин pen ibiu 1 "онанне пре.Tiio.iau., ^'"'"’’ных "сПронон MeioiHMOH.i Ы|,,сн"ч активности Lllv П' 11,,13оФ- .... нлеро 'u' -МпнкХ ,7'"',ССК"' **" гот Ф.1К1, ЧЦ) "Ka,aiv ">стно\( >|0| '' °”>|"(н.| м<’жс| цинаши! - ' а'"*н (.'c'HiHii.ier шл„. ГОР"Н сту Недавние зкспернмен|'ы СУК”е е1Ч|°янич v По|ч1и1°Ф‘'М""а> •'"'сснонной комикинерц ш “С"а1кэов«ННем о н, Г "°1е" «нитофрсниеп ныр£1 'Г'°'1Х'Ф"" "ока щ 1 1 'Ь.ю .j; Ж7'а Пп”?Р«ктнвноегь D "° > 1Ч' "• 1,4 X>"'.POIMHIIM м. "Нсрг"чл-кан гипс! • ,*ЦС'НО|ЮН ‘хich,Ж;, гого- вадыиинстиу выраженными имотим#скив CM“""«I-«PO„............. Of' ОТ И»! * V<rnn WHU w *tllt ; rw at* а-рги ЛХТЙС МфГви ,туепт жгзп 7 pt-* Ачтипсихоти^,. J «аиивноед** Расстрой^ Ло'"’ Кора Лимбическая система Мезолимбический путь Блокада \ D? дофаминовых ^Нигро peiGnrop0B путь Тубероинфунди- булярный путь Гипофиз t Пролактин Эндокринные эффекты Г инекомастия Г алакторвя Нарушение менструального цикла Импотенция Увеличение массы тела Р^троиства паркинсонизм акатизия ДИСТОНИЯ Дискинезия ПОЗДНЯЯ ДИСКИИД лег. O in и. >' K""."° l le,',*,|iuiK>iuec лечение в течение мноп" ЛОНО 11 n.i\/i - 1Ж|» 1,1,1 Ti,K,,X УСЛОВИЯХ реЦИДИВЫ ВШНШ№ atiBJinver \ 7S<? ,счс,,ие I года после отмены ботсжрп.» KiinvKir i»t Г пациентов. К сожалению, нейролептики^ часто “Ы'шновые рецепторы в базальных ганглиях > твнпи.ч. 11 U ' пр,,воДяШие к инвалидности необрапи* рис. con НЫ»е |,асс,₽ойс,ва (экстрапнрамидные зффекп.’ (для и\ 1акис- К;|к паркинсонизм, острые ких 1( \ 1 к""'1 '•‘Ч’бхо.тнмо применение антихилинертк и no vim акагнзни ("«Усидчивость, потребность в движс"” лица) и l,Kk,IHCJ"" (непроизвольные сокращения известны ,1Н.Ч|,|,Ы "°'ннкнонения поздней дискинезии ' "aruioiiin > '11,ссгвУе' предположение, что в основе »"** торон 1 *Н 1 1 ,п,П’чувс1вн1ельное1Ь дофаминовы'!’1' отмене |< п’х’к‘”'ьку се течение может ке мни п . к‘К0Т0РЫ« «атипичные нейролептики* (»» - '^'nxiiiiin 1 *'' М ии 1КИХ до wx обладают с шбо вира*1" В гни ।,Ными побочными эффектами l4’UenioiM>""1 ,1Н1’ам"". влияющий на !'.• 6н>кнр\к?| >",СГи| ныбР°с пролактина ”Ь|йрос.1 и 1анный процесс, чго привои" к ны\ •ффек1|11||1 аКги"" и возникновению •н«>м,инН 11 ” «(Дрен К Н|1° ’,сп,"к" оолачаю! М xoninv1" Hc,t'>autHin"" ,ok,,P'k’|h,im действием и сиоч"""' . > . гипотензий’,Об,>ЧИЫс "М*™ (например. 1 I Кыраженн ч’но ,а1|°1’. "а P,K'"kL..1* ’ । с"’ ОТ \цм, , ",ЧН’ЧН14\ «ффскгов ГОИ’ Р"«'Пке Чсхк0,'° * •ясса, к которому оно "Г • 1С1Ц). к» ’М UC 'Uh Hi Itl "И * ,л
йИв,ыв яивя»орм .1*^И л>* лжнминовым pellet 1 С^^ояше* *Р<’МИ "* основных ги,(4 ’*•>-* ь 1 •* "Л 1|й«1еЛЯШТ НЯ ПЯТЬ ПОЛТИПпн К Г 1**МИи"*»*« 5<L ре«еп«»рм состоят и> «ми Л<,м«н£ ?♦ В‘* I >**"*^еЛ«У Метки (такое строение ».<|Мк,еп дынных с G-белком). и отвечали t, Ри" г’* и у|кегя»ие (Dj) тенилагииклвэЫ 1,Имули (полтины b ft* „ оснояном я процессах посгсиншггич* *«„<,’ ,И ,J’» 1 ^^.цпи.к-тнонсйролсп.иконблокирус, (> ре^***» , КЙСТЯИС tie коррелирует с их а.11ЖКи>( «пример. бутирофеноны ГсилХ^ХГ служл! слабыми антагонистами I), ренет, '.обиыс дофаминовые рецепторы (подтипы b »• „ процессах постсинаптичсекои, и пресинап и Торможения Огреиепторы доминируй,, „ головном (“ „й их активации наблюдают болмпииспю известных I * юфамина. D,-рецепторы присутствую, „ яимби. Тсисгеме (отвечает за настроение и •моциональиую Torn.), а также в базальных ганглиях. )4C они y<lavi- , црлроле движений D,- и D,-pcucnTopon и голоином ' ихмного меньше; они сосредоточены и основном и ' ‘Нисских структурах и участвуют в процессах пшнания и ^хоомнии эмоиий. Меинкя действия нейролептиков Сродство нейролептиков с.пеиегпорам сильно коррелирует с их антипсихотичес- ‘ Явностью, а блокада О2-рецспторов в переднем мозге Покивает их лечебный эффект. К сожалели, , блокада стиплеров в базальных ганглиях обычно приводи г к рас- ,,демдвижений. Некоторые нейролептики, помимо бло- лзжшия DrpeuernopoB, также служат антагонистами 5 H I ^^торов, что каким-то образом уменынае» выраженность <тстьяых расстройств, вызванных В2-анзагонистами. «чесюе строение -%ихотическим действием обладают ЛС. имеющие раз- г-ж химические структуры, но для них всех характерен п ий механизм действия, который заключён в блокаде n I >мнновых рецепторов. го ie 13 и О и ie >й и и ie и ю м ь к> ). |3 -отмазиды '^ифицируют фенотиазиды в зависимости от типа боко- • «и. связанной с гетероато.мом N-фенотиазидного кольца. > киминовые производные. Фенотиазиды содержат али- >П”|ескую боковую цепь. Для них характерен сравни ’^но слабый терапевтический эффект. Они обладают uWckh всеми побочными эффектами, показанны- рисунке. Первый представитель фенотиа типового J ~ иорпрочазин, который широко используют дтя _"'<ия шиюфрении. даже несмотря на наличие более г’ХЖЫх побочных эффектов, чем у новых Л С. Он имеет ^’Рлденный седативный эффект и особенно эф<|>ск- • ^(ПРИ лечснии беспокойных пациентов. Побочные Вкл,очают реакции гиперчувствительности агРанулоцитоз, гемолитическая анемия, сыпь, желтуха и светочувствительность). ^ 0Вие производные Тиоридашн - наиболее важ- 4j<7ci^dBl,Te-lb данной группы. Его преимущество иН° Р^кос возникновение двигательных рас- в С^ГСТВИС снопюрного эффекта. Тиоридазин нщиР^еННУЮ антихолинсРгичсскУю актившкгь ,я^1я1ТЬ ПОЛ(,ВУЮ дисфункцию, включая ретро- Иа6лки ИН) Г1ри исп°Дьзовании высоких доз Л 'JrtHHo!o d7l лсгенеРацию сетчатки. По причине )скта тиоридазин на данный momchi ЛС второй линии. VWM ж. ’о ,И|Ииеиж М *** ин сг<> исаол- ^*т**ем реи я! редко • Е-1иИС1»еииим „ *Hn»e е‘И’“Ю- Ж.И/а?М ими Нс Чук.-,^ ИмгЧЛ| ejt с,"”ь к *. ’Пйиулопит'St?**? wZgTS* мо регулярно дс.и,^ с’**м»«*м «Л*** • ^ерж.„ие •'"MX блслсирадип, Ь1ОИ ‘ * leparerJz®’ и лимбических citurr rz’ ,’*и**у*е^ , -и-гом из гЖ,Г-^г- — тичесют, м(и_-,^ Whx репе,пор^ (» ием;»?»-? *0*»^ и НТГрецептора В^оможи- i-u’^ пина 'Луслоаясио «иокио* *** с«ра.ки,и»,. лазим в высоких жпп способен шммгь жетрмим^ ные расстройства, даже несмотря ,а ^жое сротс™ «. М-холииореиспторам Друтим обосношн«м anmrwoa активности кюзапииа слуоп его свособ--кт» блеч.сооштъ 5- Н Г2-рснепторы Докаэтт^тьспо пой теории — умеиъшеиие выраженности гшигательньа расстройств, шжимъа (тршемом классических нейро,кптикое. пежжияное в чехзаи^х ыт«- ческих исследованиях ританхринэ* (У-НТ-антагпидста Рисверидои - новое Л С. не пбладаюсхе irrw- холинсргическим и а-адреяоблокмрг)Ю1ахм элстздем Он блокирует 5-НТ-рсиегпоры и яьиется более ит- гонистом по отношению к Drрецепторам, чем сюззгшн* В низких дозах он не вызывает жстрапирзюаиьп рясстрлсп. но при использовании высоких доз зто преюо«ст»з **' Избирательный Dj-б.юкатор -'‘^Х вме- няют в к-зинической Kpowe того о.илш- вает «стРа"ираМ‘?^_,^’^>“2в переносят пзияенты ря седативному зфФ«П “ Тшажл ерхктво х Л.орим--’»** ***•*" •"’xr? ли лс повышают веро» расстройств. , ..«гкие лемарс^^ Антипсихотические
-„пгтва применяемые ЛеЧЕХ‘5ы!состояниях, - антидепрессанты при аффективны* о*о*<** ТИПА А моклобемцд Ингибитору ионоаминокСмД1Н1 НЕОБРАТИМЫЕ фенелзим* изокарбоксацнд’ •еиромалыкхо шмга морадремаяма им серотонина I 1 TROWWOWt АКТЦДГЛРЮСАИТЫ Метаболиты МитохонДР*’* Везикулы оц-Адренорецепторы миртазапин* тразодон* флуоксетин»' циталопрам Блокада рецепторов' । Избирательные ингибиторы , обратного захвата серотонина Менее выражено Атипичные антидепрессанты (не блокируют обратный захват аминов) ДРУТИ1 нефазодон» венлафаксин Атропиноподобныйф Гм-холинорецепторы ^эффект___________— ’ тостзтичесх?4 гипотензия Тахикардия * Обладают седативным действием Изменение чувстем- тельности рецепторов при длительном введении (у крыс) Обратный захват Норадреналин Более Регуляция рецепторов? выражено Выброс Отрицательная обратная связь Нарушения зрения Сухость во рту Запор Затруднённое мочеиспускание Для аффективных состояний характерны эмоциональные наруше- нйя ^Хаюшиеся изменением поведения, аппетита. энер- XX «а и массы тела Нарушения варьируют о, чрезмерно- ю возбуждения и эйфории (мания) до тяжелейших депрессивные состояний Депрессии выявляют гора ио чаше мании Во время депрессии человек длительное время находится в угнетенном и подавленном состоянии, что может привести к самоубийству, однако при своевременном лечении прогноз в основном бывает благоприятным. Большинство используемых лля лечения депрессии ЛС угне- тает обратный захват норадреналина (НА) или серотонина (5-НТ; вверху слева) Трициклические антидепрессанты — традицион- ные проверенные временем Л С с доказанной эффективностью (S). однако их выраженный седативный эффект и вегетативные побочные действия ограничивают их применение Передозировка трициклических антидепрессантов прежде всего опасна по при- чине сильного кардиотоксического эффекта, однако нередко возникают и судороги Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — более новые и безопасные ЛС с широким спектром побочных действий (в основном в отно- шении органов пищеварения) И МАО (на рисунке вверху спра- ва) испатыую! реже других антидепрессантов, поскольку при их использовании существует опасность неблагоприятного взаимо- действия с некоторыми продуктами питания и другими ЛС. тем не менее посте появления обратимых ингибиторов моноаминок- с ила ты типа А (на рисунке вверху слева) популярность ЛС этой труппы ммстно возросла Некоторые атипичные антидепрессанты не принадлежат к И МАО и не подавляют ее обратный захват (на рисунке внизу слева) Все антидепрессанты могут нытывать судороги, а потому ни одно ЛС данной группы нельзя считать безопасным для паци- ентов с эпилепсией. Основной недостаток антидепрессантов - проявление их терапевтического эффекта только на 2-3-й не де те лечения Причина лого феномена нс известна. однако сушест акт предположение, что такая задержка связана с постепенным изменением чувствительности центральных 5-НТ- или ж»' пенептооов (□) К лечению антидепрессантами чуятве ^о^ЖаЦиентов. но при тяжелых слизях = или неэффективности медикаментозного лечения, не^ применение электросудорожной терапии. Коса; ми антидепрессантами и/или в сочетании с терапией не даёт результатов, некоторые псим тры трициклические антидепрессанты в комбин литием. Однако при таком методе лечения неР^" опасные лекарственные взаимодействия После > певтического эффекта необходимо принимать а_ ‘ в течение 4-6 мес, поскольку это уменьшает ве|м тс1и. дива. Резкая отмена ЛС, особенно ИМАО. може ar,1Pt,< ноту, рвоту, панические и тревожные состояния, возбуждение. Причины депрессии и механизм действия а^ не известны. Согласно моноаминной теории, 1СП1Ч^орирс1«Г ? в результате уменьшения активности центрально ческой или серотонинергической системы. И хотя Hdl(^ существуют свои недостатки, на данный момСН\ ‘ правдоподобна. Совсем недавно заметно возрос механизму действия антидепрессантов. пасстр0^ При маниях и биполярных эмоциональные г (когда происходит чередование мании с депресс зировать настроение помогают препараты лиП^ ‘ тОкС^^ обладают слабым терапевтическим и сильны действием, из-за которого нередко возникают эффекты. Стабилизировать настроение гакле 5 ^оЖнт^ пин и вальпроат1’. используемые при отсутствий результата или толерантности к литийсодср*»1111 Моноаминная теория возникновения flenpe4cS""':i Резерпин, истощающий в мозге запасы и°Рх * е ан’‘'' тонина, часто вызывает депрессию. Трииик-1П санты и подобные им вещества блокируют обрл ’ антидепрессанты
11И серотонина. н ИМАО уисличшм,.,, ,1Х .. ПР«< WM плфпс.ас! мвзиень ........... " 1>2^"пь- "W "РИ’,ИН‘' ле"рс‘си" VMCМЫНеомс . и,>р.'ЛР«'"яли"а ИЛ" " Н”1-ти..м м<,,н тЫК.1К>ЧаС1СМ II ГОМ, -ПО V IhlllHClirOh С 11П11Ч-. . ,1 .. I ^'„xi. найти "•'I’V""’"|ШU’CIK pin............ „.u"< ’J* Ой системе Cymeci пуюз некоторые проблемы и . ..."’'’"LoaMHHOii. В частности. сложно понгп.. почему но,, *** В быстрей блокировка обратного w»mt,u нор11Л|,е|) ‘ .„ ^тина трициклическими аки, лспрсссатим... „ „ • мкгижении лечебного зффсктп необходим,, „с. мн,,. М‘ 1'*№ введения ЛС. Кроме юго. некоторые ........ " ю обладают антилепрессивным дейстпием. однако на обратный мхват аминов (тразодон). к к, преми Мк 6л<жиРУ« обратный захват. по при ,п,м не ядлменм |0ЫИП , М1ГТ0М механизм действия антидепрессантов Механизмы действия антидепрессантов плохо и «учены паелположитсльно, СИОЗС повышают внеклеточное содер лине серотонина, активирующего аут орс полторы. При >гом умыкается выброс серотонина и его внеклеточное содержание Щепался до первоначальных значений. Однако при длин? и. ном лечении аутореиепторы теряют спою чувсиипелмккп. В релльтате в переднем мозге не уменьшается выброс серотонина, биголлря чему удаётся достигнуть лечебного эффекта. ЛС. мне гимпис обратный захват норадреналина, оказываю! непрямое юнсйствие. Они стимулируют серотонинергические нейроны inn причине гиперактивности норадренергической системы) или вызывают десснситизапию большинства постсинапгнческих <« ирснорепегпоров в переднем мозге. Кроме того, при ин тс льном ввелении антидепрессантов грызунам наблюдали уменьшение чувствительности не только а2-алрсноре11снторов. но и ценз рольных 5-НТг и р|-адренорецепторов, однако это открьнис нс имеет особой значимости. Также неизвестно, какую роль шра а изменение чувствительности рецепторов в антплспрессивном эсйствии ЛС у людей, тем нс менее при длительном печении отмечи и уменьшение чувствительности к аг ядреном и метику сюн иди ну. Ингибиторы нейронального захвата Тршипинческими антидепрессантами называют вещества, которые ।своей структуре содержат дибензазепин (имилрамин) и дибен- »инклогсгпалисн (амитриптилин) Терапевтическая активность ЛС данной группы практически одинакова, а потому выбор ЛС во многом определён его переносимостью и выраженно- ltmo побочных эффектов. Так, например. ЛС с выраженным ^дативным эффектом (например, амитриптилин и досулепин*) ^льше подходят ажитированным и возбуждённым пациентам Кроме того, их можно применять перед сном в качестве снот- ЛС. По своей структуре грициклические антидепрессан- ™ сходны с фенотиазинами, а потому способны блокировать ^•холинергические, а-адренергические и Н2-реце1Поры гиста- может вызывать сухость во ргу. нарушение зрения, задержку мочеиспускания, тахикардию и ортостатическую Г|,потензию. При передозировке трициклических антидепрес- и*И70в ЯРКО выраженная кардиотоксичность бывает обусловле нрежде всего их антихолинсргической активностью и Х1ПП1 Удобными эффектами, вследствие чего возникают аРи1М‘ внезапная сердечная смерть По этой же причине о ^в^иоказаны при заболеваниях сердца. г кличке от трициклических антидепрессантов. с ^Действия на вегетативную нервную систсч >г аппетита, однако могут вы звать тошноту. Р|и\- ’ прИ. КР°ме того, приём ЛС данной группы м ^ес 1И,*ИГИ^ сексуальных расстройств. С^3^6®леМНИями - и выбора при лечении пациентов с за я|ХьСк- Ми ТН°Й систсмы (когда следует избегать седатив ( Исгвие Яжсло переносящих антихолинергическое * нЫ антидепрессантов. СИОЗС upon вопок Ч^Г*» 18 лет. поскольку повышают Р‘'«^Хтный и иефаю.юи — новые Л С. угнетаю „пениях -антидепрессанты 63 й пои аффективных состояниях. пгтва применяемые при лфф Лекарственные сред Х'Жзг'“;“ й ’ ПО,.. '><"11111.11,ШШ, <11|1|((||) '"""ИЧ11Ы, .пин ' ..................... 7 "И»и>>м ........ ........... !и,В | " У""" . ........... .... ................... м'й щп‘“иМ .. " И"1Ибиторы Минилминоксидазы I радиии<hiНЬ1, им д/1 ,. "Ы Их IH H ., .... ’ ...... и и.и,6„р ==аа?===й ' ,7 " ...................... • ......... .„Хин и Iloip, 1>ч,|< М1.Ц, V нишей 1И|)ИМИИ ... М1-||1(юли,ируспи МАО н кишечной пенке и печени, однако при ушен-нии ф<Р меша 1ир.1мин noruwici н общий кровоток и ai.iii.iiuiri аы6р<к пс'р 1 икналина hi i имп.ничсских нервных окончаний (непрямое I.нмпаюмимсfичсское действие) ИМАО нсспенифичны и сни А.ПО1 мс1лболи1м барбизурадоп, нлркогнческих анальгетиков и I'lKoroiu При 1ГЧСИИИ iiaitiieinoii, принимающих ИМАО. осо- бенно опасен фе|идин‘'. поскольку он вызывает гмпернирексию. IИПО1СН ипо и кому, механизм развития которых нс известен. Мокдобсмид обрмгимый ингибитор, избирзпе/1ыio блокирую- щий! МАО А (сравните с селегилином) и хороню переносимый пациентами I го основные побочные эффекты головокру- жение, бессонница и тошнота Моклобемид в язи подействует с теми же ЛС, чзо и ИМАО. но но причине обратимости ею лей ствия эффект взаимодействия быстро исчезают при отмене ЛС Моклобемид ЛС второй линии, его используют при депрессии после применения трициклических антидепрессантов и СИОЗС Литий назначают для профилактики маниакально-депрессив ною синдрома и для лечения острой мании Однако при острых состояниях предпочтение отдают нейролептикам, поскольку для оазвгпия ангимашшкального действия литий необходимо прини- мать несколько дней Литий используют и качссгве яишлещмч-- СЯ1ПЯ к комбинации с трициклическими ЛС у пациентов, устой- ЧИВП“* 7£™Т.сы=Ян кишечнике. ............его тера- Л”ГИ-'кой и’гокснческой концентраций одинаковы, л потому пситчегк необходимо ре|улярно и>мерязъ (гера- уровень ЛС в о ««их | ()мМ) Для П0б0(|НЫХ эффектов пев1ичсскш1 । UP -fj ксня. диарея, тремор верхних характерны тошнота. Р .101Иур„я (у некоторых пациентов конечностей, полили'к / , "^ахар.. диабет), возникает почечный, и. и П Г1р|111(аки офаш1ения гипотмрсоиЛ'НМ " >вс™ спутанность сознания, а при ЛИТИеМ " "'ХТсы^е крови 2 - 3 мМ мо.ут возникнуть содержании < ороги „ кома опасные для Механизм действия И1ВС1«Н. Существует предполо- Механизм действия системой вторичных мечена ... .по он взаимодейеппз менсе । мМ происходит *С 7 В частности, при к0",|е,'гР71О „уш метаболизма в месте. *срОВ ...... <|нкфапи1ЫН3101И1олоз< .)0Сфа,а яо инозитола '-'"-'г, ...............
Опиоидные (наркотические) анальгетики » Околоводопроводное серое вещество Голубое^ пятно ОПИОИДЫ Норадереналин эндорфины динорфины энкефалины Опиоидные рецепторы Большое ядро шва СР«НГ0 (Лй, ДЕЙСТВИЯ ° кодеки Дигкдрооде^. ^^Poncxxxxoiij^ метадон петидин бупреморф^. Фентанил Распространение болевых импульсов в таламус Задние рога спинного мозга С-полимодальные ноцицепторы А^-механорецепторы Энкефалинергическии нейрон “ОРфщ, ЛМ-ООфш.. При повреждении тканей происходит выброс химически актив- ных веществ (брадикинина, простагландинов, АТФ, протонов), раздражающих рецепторы боли (на рисунке внизу справа) и генерирующих импульс в первичных афферентных волокнах, имеющих синапсы в пластинках 1 и II задних рогов спинно- го мозга. Интернейроны (О> в задних рогах передают болевой импульс через таламус в сенсорную зону коры головного мозга. В настоящее время медиаторы восходящих болевых путей изучены плохо, однако известно, что первичные афферентные волокна высвобождают глутамат и пептиды (например, субстанцию Р или кальцитониноподобный пептид; на рисунке внизу). Нейропатия (ощущения простреливания, жжения) возникает при поврежде- нии нейронов больпроводящего пути и не купируется наркоти- ческими анальгетиками. Регулируют активность интернейронов задних рогов спинного мозга несколько ингибиторных механизмов. Важную роль в них играют промежуточные нейроны, в которых происходит высво- бождение опиоидных пептидов (в основном динорфина) и нисхо- дящих энкефалинергических, норадренергических и серотони- нергических волокон, идущих из рахтичных частей ствола мозга (на рисунке вверху слева) и активирующихся этими опиоидными пептидами. Таким образом, опиоидные пептиды, высвобождае- мые как в стволе, так и в спинном мозге, могут уменьшать актив- ность интернейронов задних рогов спинного мозга и вызывать аналгезию (обезболивание). Эффекты опиоидных пептидов опос- редованы влиянием на специфические опиоидные рецепторы Опиоидные (наркотические) анальгетики — ЛС, которые имитируют эффекты эндогенных опиоидных пептидов, вызывая продолжительную активацию опиоидных рецепторов (обычно ц- реиепгоров). При )том происходят потеря болевой чуктгт. с , угнетение дыхательного центра, развиваются эйСхтп.» седативный эффект При угнетении Гыхания бать антагонист. гак что ее отсутствие в результате дейстша. к да- РУ. местных анестетиков может создать определённые аюик пиоиды обычно вызывают тошноту и рвоту, а попх- т* их использовании необходимо назначение протхворвотны! X роме того, опиоиды вохтействуют на содержащие огомив* рецепторы нервные сплетения в кишечнике. Это вызывгг ast гз н?п° часто вникает потребность в слабительных.К • ) 11ри продолжительном лечении наркотическими дшыг1 ‘,ми Ч^Т° возникают толерантность и зависимость. ггмне*'* курабельных пациентов постепенное увеличение дозы кп°Иа Х0ДИГ не по причине разв!ггмя толерантности, а ю-я я олевого синдрома. Лекарсгвенная зависимость б эп* * имеет значения. К сожалению, чрезмерная осторо*-л ' л чяД^ЛЬ30Вании наркотических анхтьгетнков у таких пас* приводит к недостаточному контролю над баи*1 н.Де™ТОрь,е анальгетики (например, кодеин и дмпир4 . thiLi ?01адают меньшим обезболивающим действие* ** (Ьним Р°Ме ТОГО' их нельзя применять в эквивалент* ( дозах по причине выраженных побочных эффект? и ™ 01^ений такие ЛС реже вызывают упккн* * пени аМ°СТЬ- Они эФФективны для купирования тег^ реннои боли. TonnnL1°nCOH " СПеиифический антагонистов’ вьн Н эФФективен при угнетении зыхзтель ^ ииповчгк°Мг'МОр(})""опоаоб"ымн ЛС Наюкеон . .. ябстинентный синдром у папненто® с *• Опиоидные (наркотические) анальгетики
Также ЛС устраняет обезбативающий зфаи-,, ^"“‘^тиктзрн^ аналгезии, чрескожной стамуляиии непи. ^иГвызааннои приёмом плацебо, что указывает на учде- ,1НЫу опиоидных пептидов в этих процессах п»с ’В ‘ — вешества. эффекты которых противоположны по •**ТнАюксону. Сушествует три группы опиоидных петлм- **сП“^оизводных больших молекул-предшественников коди отдельными генами Проопиомеланокортин - ()рст •"’^'нник f>-эндорфина и некоторых неопиоидных пептидов также принадлежит адренокортикотропный гормон ‘ ИТ» Проэнкефадин - предшественник лей-энкефалнна и ЛК' кефалина. продинорфин - предшественник группы опи- *е’ЯЬ1У пептидов, которые содержат в своих окончаниях тей- ‘ ,-лгтин (динорфин А) Опиодилные пептиды, синтезируемые ' лххкхл-предшественников. различаются своей анатомичес- И„. юкализаиией в ЦНС и сродством к различным типам опи- ‘^иных рецепторов. Точные функции этих пептидов в головном Loire и лрутих частях организма не известны. ' Опмошные рецепторы широко распространены в ЦНС; среди „их выделяют три основных класса. В ноцицептивных зонах ровного мозга преобладают ц-рецепторы. на которые воздей- ствует большинство наркотических анальгетиков, вызывая ана- тгезию (доказательство данного утверждения — нечувствитель- ность к морфину трансгенных подопытных мышей, лишённых ^-рецепторов). Энкефалины избирательно взаимодействуют с 5-реиепторами. а динорфины — с к-рецепторами. Следствием актива и и и к-рецепторов также становится аналгезия, но, в отличие от агонистов ц-ренепторов (морфин), возбуждающих чувство эйфории, агонисты к-реиепторов (пентазоцини, налбу- фин) вызывают дисфорию. Некоторые опиоидные анальгетики (пентазоцин’ ) оказывают стимулирующий и пснхотомимстичес- кии эффект, действуя на о-рецепторы (психотомиметик фен- циклидинк взаимодействует с этим видом рецепторов). Однако о-рецепторы не принадлежат к опиоидным, поскольку эффек- ты их активации налоксон не блокирует. Опиоидные пептиды пнетают деятельность синапсов центральной нервной системы и кишечника. Опиоидные рецепторы связаны с G-бслками, кото- рые открывают К*-каналы (вызывая гиперполяризацию мемб- раны) и закрывают Са2*-каналы (снижая выброс медиаторов). Возбуждающее воздействие опиоидов на мост или средний мозг непрямое и обусловлено снижением выброса ГАМК. Сильнодействующие наркотические анальгетики Их используют для облегчения тупой, плохо локализованной «висцеральной) боли В отличие от этого вида соматическая боль имеет определённую локализацию и может купироваться слабыми опиоидными анальгетиками или НПВС (см. гл. 32). Парентеральное введение морфина широко применяют для сня- П1Я сильных болевых синдромов, а пероральный приём — для контроля болевого синдрома у инкурабельных больных. Морфин и другие наркотические анальгетики оказывают ^рьсзное воздействие на ЦНС, результатом чего бывают анал- гезия’ эйфория, седативный эффект, угнетение дыхательного и сосулодвигательного (вазомоторного) центра (ортостатическая ГИПо?ензия). По причине стимуляции ядер III пары черепно- ^зговых нервов возникает миоз (за исключением фезидина’ . ОТорьп’ оказывает слабый атропиноподобный эффект), а вслед- tBHe Раздражения хеморецепторов ХТЗ — тошнота и рвота Ме того’ эти Л С угнетают кашлевой центр, однако данное ЦемЙСТВо не коррелирует с их опиоидной активностью. Помимо nCDTJJXlbH0^’ наркотические анальгетики воздействуют и на иФерическую нервную систему, вызывая запор, спазм желч- п<ст-П^)ток°в и сфинктера Одди. Морфин усиливает выорос 1еН1^Мина' что сопровождается расширением сосудов и ни nJ? Кожного зуда. Метаболизм морфина происходит в г t ’’его ц/4 конъюгации с глюкуроновой кислотой, в резулi» < гШьт2НИКают неактивные морфин-3-глюкуронид и М°РФ ^НИД Последний - более сильный анальгетик, ч^^^^ hiior., ^««о при введении интратекально (под < HOfo мозга). Прм пр,ил,Жи ........ кое нередко прняо1И1 “ X Knft’b«*wwe он«оМ1„ы, „ мостн. И1.я чегоХ eMet::rKOrt ’’ Г? " ...................................... «Г "п НОЙ боли Ь к им юниромии, СНП ° - - процедурами. или сублингмяыю перед Счм‘с1меннымп ческой боекю^копфис '' 'I'-» - ............ок^“ CTBIKM и менее выраженным селатевным >ффемом чем мог фин. Его принимают внутрь хтя поддерживающего течения героиновых или морфиновых наркоманов, у которых .то .к' предупреждает возникновение синдрома отмены (см гл. Ч) Феткшн оказывает быстрое, но непродолжительное действие ( ч . а потому его не используют .ия купирования длитель- ного болевого синдрома Его метаболизм протекает в печени, а при передозировке в организме происходит накопление его токсичного мегабатита (норфетндин*’). вызывающего судороги Фетидин’ взаимодействует с ИМАО (см гл. 28), вызывая бред, гипертермию, судороги и угнетение дыхания. Частичный агонист р-рецепторов бупренорфин меиенно действующее ЛС, эффективное при сублингвальном введении. Он значительно превосходит морфин по проколжмтельности действия (6-8 ч). Его побочные эффекты — продолжительная рвота и. реже, угнетение дыхания, которое очень тяжело нейтра- лизовать налоксоном, поскатьку бупренорфин медленно диссо- циирует от рецепторов. Слабые наркотические анальгетики Слабые опиоидные анальгетики используют для купирования слабой и умеренной баш. Они могут вызывать наркотическую зависимость и часто становятся объектами злоупотребления Однако посказьку чувство эйфории при их приеме выражено слабо наркоманы предпочитают более сильные средства. Кодеин хорошо всасывается при пероральном приеме, но имеет очень низкое сродство к опиоидным рецептарам Окаю 10% ЛС в организме проходит деметилирование в мотЬинз который и обусловливает обезболивающий >ффект морфина к 1 побочных действий (запор, рвота, кодеина Из-завыражснн нс С1ПЧЧюных Кон ССМТИХ\^^^₽Хваюшем> эффе™ с морфином Поэтому кодеин в основном используют в качестве про тивоказ^вого и п^п^диаре выражен в Обезболиваюш. й эффоп Д ... два раза слабее, чем ет гакос же аналгезируюшее »сй- валентных .юз это„ комбинации с ацепис.готи юной стене Его часп Р м (Ко-проксамол* >. однако на тан- кислотои и naP®u‘ ' достоверных доказательств гота. что ный момент не О^т’Ч f ^^,„„„0 110 сравнению е комбинированное ле 10Г0. ||сре10 „.ровм комплексных монотераписи нпвс ' 1ЬКх угнетение дыхательного ценфа 1CkcSS"-h^ в ^еГС" С «чн^ыо парацетамола. Опиоидные (наркотические) анальгетики 6S
ф Противорвотные лекарственные средства Unp<yrv?.«-/« I «5«* Ж'^с-е агенты •irzi'VtC Т0*О»“» У-OWOO®^/ Ahtmxoj ондансетрон»’ гранисетрон" прохлорперазин метоклопрамид домперидон Антагонисты серотонина Антагонисты дофамина Гйос'4ина ^Эбилон вещества р апрепитант средства ‘ промету ииклизин»’ хеиос*'Лггт°Р’<аяX триггерная ?>s (О,- 5-НТ.-ре- цёяти») I м- и H-xcr^Hope-ie-'^opb. . Раздражающе мшес^з (например илемакуака* причин. Тошнота и рвота возникают в результате множества наиболее распространённые из которых — побочные эффек- ты ЛС (цитотоксические ЛС. опиоиды, анестетики, дигок- син), заболевания вестибулярного аппарата, провоцирующие передвижения (морская болезнь), мигрень и беременность. Рвоту гораздо проще предупредить, чем остановить, когда она уже началась. Поэтому' противорвотные ЛС необходимо принимать заранее, до ожидаемого рвотного стимула. Эти ЛС нельзя назначать до определения диагноза, поскольку в таком случае клиническая картина может быть смазанной. Рвоту контролирует рвотный центр (О), расположенный в продолговатом мозге (на рисунке вверху). Важный источник стимуляции рвотного центра — ХТЗ (▼) в самом заднем пате продолговатого мозга (area posrrema}. Поскольку ХТЗ не защи- щена гематоэнцефалическим барьером (так как представляет собой часть околожелудочковой системы), она подвержена стимуляции циркулирующими в крови токсинами или лекар- ственными веществами (на рисунке вверху). ХТЗ имеет много дофаминовых D2-peuenropoB. а потому дофаминергические ЛС, используемые для лечения болезни Паркинсона, часто вызывают тошноту и рвоту. С другой стороны, антагонисты дофаминовых рецепторов — противорвотные ЛС (на рисхнке вверху' слева); их используют для купирования приступов тош- ноты и рвоты, вызванных введением рвотопровоиирующих ЛС (большинство цитотоксических противоопухолевых ЛС). ХТЗ также имеет 5-НТгреиепторы поэтому 5-НТ,- антагонисты (ондансетрон; на рисунке внизу справа) — эффективные противорвотные ЛС. Из-за слабо выраженных побочных эффектов их всё чаше используют для предупреж - дения и купирования тошноты и рвоты, возникающих в результате противоопухолевой химиотерапии и наркоза В настоящий момент противорвотный механизм аитагожи >НТ?-ренепторов до конца не выяснен. Помимо йш 5-НТ:-рецепторов ХТЗ. важную роль играет перифериях действие прогиворвотных ЛС. Большинство шгготоксмчесш ЛС (а также рентгеновское облучение) провоцирует здах из энтерохромаффинных клеток кишечника 5-НТ ( активирующего 5-НТ-рецепторы в чувствительных кпд- нах блуждающего нерва (на рисунке внизу Рхвравя чувствительных волокон (ипекакуана*, токсины багтрп также вызывает рефлекторную тошноту и рвоту При болезни укачивания «морская базе»' антэл^зо Дофамина и 5-НТ -рецепторов неэффективны В тгом используют М-хатююолокаторы или блокаторы нктавии (на рисунке справа), воздействующие негккрс^^ но на рвотный центр, однако при их жпатьзованю» «сю *' никают побочные эффекты Лля лечения шювокр^ ’ 0®°™. связанных с вестибулярными расстройств нН** а^игнегаминные средства (прометазин, цмннзркшн1 инопропионктзтокенкарбониламинофенотказин 1 * •«ViMH. Рвотный центр расположен симметрично в об*4 • ярнон формации продолговатого мозга на №** оливы (olhan nuclei} ноты с1^,,ЧССКоЯ системы учэствмгг в возник**"1 эовании .>ЯЖои е неприятными запахами и видит lUH ^^?'ВНОГО Р*™™ P^ieKCJ должен пп,_ Ъств>ет залах иитотоксическогг ^ • ХТЗ рннять» участвуют кортикальные импх ' Противорвотные лекарственные средства
‘HbMV |‘.-ф (ШЦцщ VHvilllhqi V Кил>ИЦ1Ч£ъЬПМН »**•» ..,( |Ши(„ ЙЩ1ЖИМ1 ( t ч...” '* •'"“*»»»»« (Мир. t иМа ш-л»-и "> toiv МКЦм Mv (Н.цчрц р|,и Мц > ....... .......... |» М|ММН||»Ж|.(к „ • x4s>. KjVUv .ytv «*Ц|- M'h-НМЩ ил.|t.| |U.l(„ ............................ .............иим.мц.амч .... “““ •• • .................... >'.......... •' '»'»•» Ill...... ( - ,« ,» Щ.Г»»., WMH»W. ...... |((t' . ..... .. uunuuu ...............MU(.... мМЬМММШШМММ ....... . н ( W f^n4 при*мом nwnapcmeinibiM >„n.,vv H4VXMK’ h H\h Ml |Ч1ГПГН1ЫИ ptMMithlH lllllUHIH.il nVПЧ’’-V III tiM\ ILIHPHMVP l|lh H Ulllll \ OiVlhlHHHi HbUlilllll nn’tf II4’N4IVI iWtylU ptHMN PhUlHUl lUlilUIH ЯМХ Jl( .йкл*к’’н’ hiuuuiivm НА \1 I. .1 hi»h‘M\ iiiiiAinnih n.i «М iNVMUWlWtf P|44linOpUlMII|.h U ll|M»^'ll»|HK-|IUHIh Ц {X’HH»I.|'ИКОНОЙ IpMIllW. CIM ШН|ЮМ» lipilMCIWIOl n hu‘h ч t’4'r'ir.uppoiuoio h Oil iHi'l.l l.h I MHHT lll.lpil Xi ltHIUM VOpnpOM.i 1ННЛ. <V lllllbllWM »ффсмрм, lUUlllMl ПЫ 114 >m- INC UKIVHIIMVkKIIC liapXIIICUIIU (K.lk II Ik г 1НПНЧИЫГ h»I|v ic’irwMi tM It ?7) Mr tut ioii|uim»i4 illuniriui ilHIiUo • ii’vu 0- vviU’iiivpiui. но cu» щюкпнсiнчп ми н Ih'Iине ни KKT hhiihmci 1Ч.Кlun.uiii»' miioihx К Um i »i H) В нем» 1Ш\ VIVUHIX pi.lHpllXIVp. WII ICHHC IU 41 I.IIhlllllH Mill p<llllhl‘‘) имюм cihMHMhxiw окаHuii.icuu iipcHMViiici iihim Побочные <*PCNTU обычно 1*Ы|\1МЧП4 vl.lGo. ОЧНДКО IIIIOUUI ниблюля er ссрьстис UKtoHiPKVKHc pr.ixmni |n in ионном у моло ьх LiuiicHiMu ц женщин) loMurpnion подобен по дгисипно ‘’'^ь’тммцр но не upoiiiiiuivi чгр<*» ivmiiio ин1г<|>»1ЛИЧг мш 'мрьср. л ihhomx он нс обладАН ICJHIIIIHHI4M »ффек л' 11 PC1KU ПЫ1Ы1ЫС1 *кС1рл11НрНМ11ДНЫГ Р<НА I polh I till 'иглп>н11сты 5 НI i-pcucinopoii. нлнримгр oHjtaiifcipoH, имеют побочных эффсктои, \ир<1к|срны\ ДЛЯ нн ни они г"н ЪМ|)4М11Ц.|. но могуч 1Ц4 H4ll.ll I. шпор И |О»1О1И114С бОЛИ. Щ » H lOH.IHH’l IIOI..I l.l III 'I III I I ♦ ' IS I 1 *яшанн\ю uiuotoKCH’ieckHMit ЛС, лучше купнр<нш1ь при y^eimi комбинированною к-чснич iihviphhchiiijm upoinno *И||ММ -]£ (\|СГОК,1О||рами н CO'IC HHH1I1 С ЛСКСИМСПИО 4 ^UllUHpoH I ICKLilMC III ЮНОМ у (ЮЛ1.1ПИНСПШ IlillillCII ion H '^’IPCJK IJCI pimry, 1114 Hl.llinyio IUU II lill ином Мсхлии IM ^’’‘•’“'PIAHHOIO лффскги 11СКСАМСП1 ЮНН HC HHICLlCH ,>k4kiHo( что (мжслам piioiii, о0усл<шлеп1Н1Н приемом 1 ’“^йчсских npcn.ip.iioH, лучше копцюлируек и 1 "м ЬН)1рШ4С11НО НИОЛИМЫХ lipol HimpilOl ПЫХ ip< 1С1И т*^ИМсР меток.iniip.iMH i.i и /K’KCiiMci.i 1онл Ком(»ин.н1ия 1.1 ЮН ....... НР’ШЬН I pl“’1 111 ' hi I Ь н он < । н< • ,'1' г ' ' 1 ' HPWHtwpiKHHMxi дейстнием , —^wihvivn .ini.пnum.iv»wi ' . . .“‘НИ P H фияпдц। । (> KiK.i h i' *' । i’h ’ 1 "' 1 '" ( ( r, ЧМЛШГТСН Дополнительным леНтниеМ r • )(, И .iHMiuiiik him I • poimiiiH.i 1° (( )|(11 |11(I ™. ЛЫЛМННОЙ IIHHHoKt ИЧСЧ, К<Ш ICpHlHH |И ". ‘ ” l"”" 1 ' ИИЛ '' ' ' P ,,, "" " iKHi’ie ii ннс iiiiiioiLiHHi licui in..... . ......... """ Ьк-м.ру. НИ Н.|,|.,|..'1'|,ом‘о2 * ",+‘ 1.............И....... ..............M.’J.H Н»»иь нми.1Ь |М1 („у, ГИЖ,1е(()ИИ, „ ЖИ1и,1и.1(Чт. |)Г |И|ИИ Ьикодик Укачиаания (морсам Оопазнь) Ви и шк УК4ЧИМННН НЫНН4НЮ1 лшимыт чш (о Для нее хнрцк lUpnii lluHH Ii'IIHi hjlL'iillin in, иплолшио note, ioiiihoim и рногм К ШНП'Ю I’lic 14IMIIIOMI4 боле ШИ р.нншшн/ни медленно, ни и 1И1КЧ1111Х1 I *|С п Привили? I ЦНИИ 1СНШП рыиы, ||(Н ЛС ЧСП111Л1 гу- HAl I » р<111.1ihpcxii нио< iifoieiMeiHic Продолжительное пр<нн> HllpyhfllUi in pi мешение (НАПримср, iiyicniCL i лиг ил кпрмблс) I inn win inyi । рл inniiiKi лл<1Н1>1пиоипых ii|MHicLcon, а потому no III 1СЧ1 НИИ I eyi У ПоЛЫПИШ HUI ЛЮЛ£И (ИМ1НОМЫ шболешшия Ill 'll hlKH I Ipi'/llliIJI.II (1Ю1 , 410 болешь укачинпнии ВОШИКМСТ II pi H 'lbhlii piiu hi Jhu Ш1.1НШ1 сенсорной информации (tt чаи пос IH LHIHrtJlOH ipiHedlJloH H III с И|булнрной СИСТСМ) Роль in ирона.ibiioio мехинитма к iiiicioHiiire 11|пмя практически иг нн'И-па илнаки и шее ню Ч1о при лабирин? >момии или улл .Ц НИИ веч нтулнрноИ чаи и момечка боле ни. не в<У1Никлег. При боле ши укачивания положительный »Ффск1 мшу| iibaiLiihiii. процедуры, ослабляющие юшфлик! всстибуляр нои и ФИ1СЛЫЮЙ сииемы Например, следуй итбегять ре? кп« лини спин юлоны, нахолясь ня палубе сулил, фиксиро- вал* вилял на неподвижном lopnioHi»-, а и помещении на чьих пибуль 1лишх I иосиина 6у?идбр0МИД одно hi паи более |ффеыивных JK . уменьшающих верой!ноиь укачива ния Он принадлежит к М холинобдоюнорам. и потому часю вы наваг । сонливость, сухоен* но piy и пому1исние трения ЦИ111ШРИ1ИН блокатор Hrpeueinopoit гистамина, »<|»<|>ек шиность которою сравнима т (иоснина бутилбромилом, одним) он облали) ! Менсе ныра*енными побочными и|и|к-к- UIMH I'lo следует принимать >а 2 ч ло ожидаемой поетлки. Расстройства вестибулярного аппарата При лабирин1И1с- происходи! продолжительное рюлражснис i июли ми я а Любые иаголо!ичсскис процессы, нарушающие ншус вестибулярного аппарата, Moiyi выдавать головокруже- ние (НИЧШЫЯ ш яю1ы в ушах и такаичивая отсутсгнием ши можноыи сюять или идти). Для юло1юкружсиия характерны ложное чувство круювою движения, во шикающее при miie- piiuHBHociH симпатической нервной сииемы. а также ннинота и рвота Острый лабириитит При пиром лабирингитс часто наблк>дли>т выраженное голо нокружение, сопровождаемое тошнотой и рвотой. Он абы'шо нотяикает в ретультате осложнения во время или после вирус- ной ин<|>ск1|ии В основе патогенеи болсши Меньера лежит повышение давления на мембрану вестибулярного аппарат При /том отмечают приступы юловокружения с гошнотой и рв/пой, глухотой и шумом в ушах, воягикаюпше периодически и характеризующиеся долгими периодами ремиссии В пере- рывах между приступами глухота и шум в ушах сохраняются, постепенно усиливаясь при обострении При расстройствах вестибулярного аппарата в качестве противорвотных ЛС при меняют блокаторы Нгрепепторон гистамина (ииинари1нн цикли- ши") и феиотиатииы (промюаши, прохлорш-рашит Наиболее и|х|кК1ив<-н при болезни Меньера бетатистин. поскольку он (|рс'шоложительио снижает гндоттимфатичсское давление. Беременность Н. иремя беременности противорвотные ЛС следует приме ,ш,1 только при непереносимой ржле или ярко выраженной ..шноте поскольку отти моту, обладать тератогенным леи сзиием Наиболее безопасным ЛС считаю, прометазин Противорвотные лекарственные средства 67
©Лекарственная зависимость и злоупотребление лекарственными средствами Отношение общества к ЛС. действующим на и неоднозначное. Например, в настоящее время запрешено использовать опиоиды, в то время как в XIX . была распространённым и общедоступным домашним ЛС. Однако такие разрешённые психостимуляторы, как алкогол и никотин (табак), широко используют во всем мире, даже несмотря на то, что их злоупотребление ведет к значитель- ной инвалидизации и смертности населения. Наиболее рас- пространённый вид зависимости в Великобритании — таба- кокурение, ежегодно становящееся причиной смерти около 120 тыс. человек. Это самая распространённая причина пре- ждевременной смерти, которой можно избежать. Злоупотребление ЛС — использование любого ЛС (особен- но запрещённого), способного нанести вред как физическо- му, так и психическому здоровью человека или окружающих. Таким образом, злоупотреблением называют неадекватный приём алкоголя, никотина, а также различных ЛС (например, бензодиазепинов, психостимуляторов), запрещённых к исполь- зованию или отпускаемых строго по рецепту врача. Лекарственная зависимость — непреодолимая потребность в приёме ЛС с целью достичь его психостимулирующего эффек- та или избежать неприятных ощущений при его отмене. Вероятность того, что злоупотребление перейдёт в зависи- мость, обусловлена множеством факторов, включая тип лекарс- твенного вещества, способ введения и характер самого человека. При быстром методе введения (внутривенное, курение кокаина или героина) усиливается и зависимость. Кроме того, при внут- ривенном введении существует риск возникновения различных инфекционных заболевании (СПИД, гепатит, септицемия). Лекарственную зависимость часто сопровождает развитие толерантности, возникающей при постоянном введении ЛС. Дня неё характерна потребность в постоянном увеличении дозы ЛС для достижения требуемого эффекта. Толерантность (привыка- ние) может быть вызвана отчасти усиленным метаболизмом ЛС (фармакокинетическая толерантность), но в основном происхо- дит по причине адаптивных изменений в головном мозге Механизмы возникновения лекарственной зависимое ти и привыкания плохо изучены. При длительном ввел/ нии лекарственного вещества в головном мозге пооисхппХ гомеостатические адаптивные изменения, возникает пЛи/ тектноегь к действию ЛС. Отмена ЛС приводит к изменений возбудимости нейронов ЦНС: например, прекращение при” Лекарственная зависимость и злоупотребление ма депрессантов (алкоголя, барбитуратов) вызывает судит а стимулирующих средств (амфетамина) — депрессии) Многие нейроадаптивные изменения в головном мозг* были изучены во время наблюдения над пациентами, дли- тельно принимавшими ЛС. Отмечены повышение активности Са2*-каналов (на рисунке вверху справа), истощение медиато- ров (на рисунке вверху справа), нарушение рецепторной реп- ляции (на рисунке посредине справа), изменения в системе вторичных мессенджеров (на рисунке внизу слева) и продук- ция обратных агонистов (на рисунке посредине справа). В настоящее время не известно, какие области головно- го мозга участвуют в формировании лекарственной зависи- мости. Тем не менее после проведения опытов на животам есть основания предполагать, что важную роль в этом про- цессе играет дофаминергический путь от вентральной тег- ментальной области, которая воздействует на прилежащие ядра {nucleus accumbens) и префронтальную кору При помо- щи микродиализа, позволяющего измерять значение выброса медиаторов из отдельных областей головного мозга, удалось проследить, что многие ЛС, вызывающие зависимость (сти- муляторы, опиодиды, никотин, алкоголь), усиливают выброс дофамина в прилежащих ядрах или фронтальной коре. Одни ' С (амфетамин, кокаин) воздействуют на нервные окончание ГА?ль?еМЯ как опиоилы усиливают выброс дофамина.угнетая МКергическое воздействие на дофаминергические нейрс ны. Животные, самостоятельно вводившие кокаин и опиоиды- под влиянием чувства удовольствия употребляли ЛС сно^1 нова. Подобный механизм возникает и у человека °го, после проведения экспериментов с использова зитронно-эмиссионной томографии возникло пРедП0.м\(еу ние что злоупотребление Л С сопровождается умены"' 11ества дофаминовых О^-рецепторов в головном и ппиМуляторь| Центральной нервной систв*%г етгя пероральном приёме амфетаминоподобных - благмпППеТИТ' возникает ощущение повышенной жН|>" ги п °ЛУ',ИЯ’ а также возрастают физические ческиеМ/жл ЭТ°Г°’ выРажены периферические са соНн^ АмсЬрг ФФекты (гипертензия, тахикардия) » ноо^пп МИНОПОДобные стимулируют выброс на реНалина из нервных окончаний, однако ведение человека обусловлено выбросо ^дарственными средствами
,, -1еирон.ги.111.11| .. Гпр»”*’"1 “*« ............... .епчее основание («крэк.) исполыхю. 11 *•< "Ж1пится " ”РОНЬ II) лёгкий kv'’e'"'H - ^ялное. короткое, но очень си ; ощущают и ......... — щ, f 5^в. а потому наркоманы щ ..... ОТ психостимуляторов возникае/п "г"1с* им X, Кроче того, повторное введение ЯИх п, л'»«*»лыц, б(,к ; наподобие острого приступа Ши Л,?”**’ "'•""ни. Мспиендиоксиметамфсгамин1' (. ,Кст. * ' пигоктиммируюшнм и пил,оцин ; ^.цгторый обусловлен усилением ныбп(К. 5 ”М>ех ^оияметамфетамин” широко исподы'^» 7 Стилен руцеытетьного средства, но он иногда можгтТ " *а,'ес7вс ; геВиую острую гипергермию При д „ ..... < м< р „епиенлиоксиметамфетамина” происх X .................. ровных серотонинергических окончаний 1 ра 'РУШеМис 1ЖИИТИЯ психических нарушений "озрастает риск СдшОМДЫ I H1H6aiee частые объекты злоупотребления диаморфнп» гсронн) и другие опиоиды. Зависимость от них развивается быстро, поскольку при внутривенном введении они пышна ! кд интенсивное чувство эйфории. При прекращении ирис мз опиоидов возникает сильное желание принять ЛС снопа Тдоке наблюдают сильный абстинентный синдром, харам t ризуюшийся зевотой, потоотделением, появлением -гусиной кожи», тремором, раздражительностью, анорексией, тошно той и рвотой. Замена внутривенных опиоидов пероральными ЛС длительного действия (метадоном*’ или бупренорфином) облегчает состояние героиновых наркоманов, уменьшает их социальную опасность и риск возникновения инфекцион- ных заболеваний. Постепенное снижение лозы начальная стадия детоксикации организма. Помимо этого, для детокси- сшии применяют а2-адреномиметик лофексидин», который эффективно устраняет некоторые симптомы абстиненции, особенно тошноту, рвоту и диарею. Приём внутрь опио- идного антагониста налтрексона позволяет нейтрализовать состояние эйфории; его ежедневный приём показан бывшим наркоманам для предотвращения рецидивов. Механизмы возникновения опиоидной зависимости и толе- рантности не известны. Постоянное введение ЛС нс оказывает влияния на опиоидные рецепторы, однако важную роль в этом Wecce играют изменения в системе вторичных мессенджеров. Например, при активации ц-рецепторов н «синем пятне» (/осш zxruleus) уменьшается активность аденилатциклазы. однако при постоянном введении опиоидов активность фермента снова юэрастэет При отмене опиоида угнетающий фактор перестаёт ^шествовать, в результате чего начинается гиперпродукиия иАМФ, усиливающего нейрональное возбуждение. Галлюциногены Лиэтиламид лизергиновой кислоты*’ (ЛСД) и подобные ему ’ вызыва,от состояние измененного восприятия, яркие, обычные сенсорные ощущения и чувство экстаза. Иногда Ри приёме ЛСД возникают побочные эффекты, такие, как устрашающие иллюзии и галлюцинации. Обычно ли рНия быстро проходят, но нередко появляются снова. зг^иннергическая система играет важную роль в де с иг •Ч Он угнетает импульс в 5-НТ-содержаших нейронах «л ₽ ‘^^ар^е пис^ головного мозга, стимулируя 5-Н г" ни». » 2^°Рсцспторы этих клеток. Толерантность (нр нарПм/'С^ и подобным веществам происходит в р* ’' иеНииНия Регуляции 5-НТГ рецепторов. Однако 11,1 т |цИвП»Нсча ЭТИА ЛС абстинентный синдром не (Н. с*М»»1*бнвоиды ,маРихуана. гашиш). Основное• 6||НОЛ. ющее каннабиноидов — 8-тетрагидрок* "’Р'Н "РШ ц,в( 1И( u ,„„wr,1' 1»-»ииIих .......... ••• им,..... ..ХиТ^Т™* минее peiv/ihiBT лейппии Ц< л "«шла нмномин» ЛокарС|»«инмй opiACftt, угиаиющиа ценгрлпьиую ивраиую сисиму >4 О III Кймыч популярны. л< „„и lpyil)lu •К. О lipilllllMa. MI.lll ОНИ1.ИЛНММИ 1Ы|.»»М41ЫМИ ДЛЯ .Лличе ния йГк гипгннинп синдрома Алкоголь оюпывпег лгйепшг, ( зффемом JK для нарюнн Он yinrinri пресиим1ни’кхкий вход ( (и. слс/ш 1Ы1С/1ЫК». пыбр.ц М«ЛИ1ГН>РН1О И ywi/iHlbtfi ГАМКсргическос торможение При июупо гребле и ии алкоголем ынника- ст уезойчинпя шписим(к1ь. МГОШИ1М юнорой до коми* ис men II резульпнг 4/|.Ш1ииш.м процессов notpai oicf число ирге iiii.ni ।ичг» тич ( и'1 юнпиюн, поггому при прекращении Нрисмп П'1КО1ОЛЯ НпПлЮДНМН ПИЮЛО1 ически высокий выброс медиаторов hi in чего во1ИИкшч ибстинскгный синдром Д<||цг11Ы1ог упо|ребдсиис больших количеств алко- голя принолш т <|»и шчс* ► он ЫНИСИМОС1И (алкоголиIM). В В( ||икобрии111ии около 14.К н,н пациентов каждый год И'”'iviiiiioi и тихитричсскую больницу с диагнозом алкого- ним и .1ЛКП1ПЛЫП.1Й 1КИЧП1 Помимо ною, часто выявляют повреждения iojioiukho моял и боле ши печени (пирроц. Гяжссть нГк ihik'iiiiioiu синдрома у человека варьирует от СОСТОЯНИЯ ИОХМСЛ1.Я ДО 1Ю1ИИК110ВСИИЯ Л1ИЛСНI ичсских судорог и с(К1ояниЙ «бедой 1оричм1». при которой больной становит- ся беспокойным и при которой у него отмечают спутанность сопишня и галлюцинации. Чтобы предупредить припадки при ирекр111НСНии приема алко|олм. часто необходимо применение диа1сплма или, реже, хломстииюла1 эффективным може! окашься также клонилин, однако он нс купирует судороги. Пои абстинентном синдроме часто прибегают к ежедневному „ведению «кнмщккнпГ (механизм нс известен) или лисуль- фипима»’. который ны»ы«|»ст накопление .зиеталыегида и орга- ,'и.ме и делает прием алкоголя крайне неприятным. Тайакокуреиие (абак (никотин) вызывает сильное привыкание и наносит непопрпиимый прел opiaiiHiMy человека В Всликобри1ании табакокурение становится причиной различных заболеваний •шшс. чем все дру.ие ЛС (включая яанол). вместе взюые Никотин усиливает ощущение тревоги, уменьшает раздражи-' 1С'п.носп. и снижает мышечный тонус (н результате lthmv 1Я1ШИ клеток 1’сншоу). Привыкание к некоторым эффектам никотина возникает довольно быстро, особенно это касается гошноты и рвоты. 1оксичносгь табака обусловлена содержа- щимися в дыму химическими соединениями, некоторые из них известные канцерогены. С табакокурением ассоции- руются такие серьежые заболевания, как рак легких, ишеми- ческая болезнь сердца и периферических сосудов. Курение во время беременности значительно снижает массу тела плода и увеличивает неринатальную смертность. При отмене iабака развивается синдром (длительностью 2-3 нед). для которою характерны страстное желание поку- рить. раздражительность, увеличение массы тела. Данные симптомы можно облерннь (но только после консультации врача) при помощи никотин вместительного лечения (жева- тельная ре шика, назальный спрей, пластыри) или принимая бупропион’ (амфебугамон). который ишачально ра граба- гывалн как антидепрессант. После I года ни коти и замести- тельного лечения или применения бупропиона»’ около 20 ЗОЯ naiinenioii бросают курин, окончательно (по сравнению с 10‘г людей, принимавших плацебо). земная зависимость и ......................... и средствами Лекарственная
©Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства Липокортин f СТ1*П" Простациклинсингаза Тромбоксансинтаза САЛЮЙЛОООИ КИСЛОТЫ аоатнлсапицигюма иююм производим ПРОПИОНОВОЙ кислоты иОупрофан нитроксан другие диклофенак индометацин наб умегон- фенилбутазон ИЗЬИРАПЛЬНЫГ ИНГИБИТОРЫ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ 2 эторикокснб*' целакоксиб вальдекоксиб»* ТОЛЬКО АНАЛЬГЕТИКИ парзцеимол Стероиды Л Фосфолипзза А- Циклоокси!еназз Простагландин изомераза Простагландины Е> D? I йперапн’зий Тромбоксан А? Тромбоцитарный инози- тол 1.4.5-трифосфат Т Агрегация тромбоцитов Т Сужение сосудов________ Пиппоксигеназа „ Гидроперокси-____ ”ей’О’Р«еиы -----► и г идрокси ► (ЛТ04 + лтг , U{)f производные жирных кислот • Медленно реагирующая Простациклин (ПГ12) Циклическая форма аденозин- монофосфата тромбоцитов f Антиагрегантное действие f Расширение сосудов_________ к mA плицы обладают болеутоляющим, a.ipohohmk.iio .................................... ем Их широко используют при ревматических .аСюква иях (в Везикобри.ании ио.... больных оРрашаютс. 'Ф;« ам с -ревма1ическими» жалобами). Кроме того, миллионы laO ic- ток ацетилсшщциловой кислоты, парацетамола и ибупрофена приобрегают люди по нсей Британии для самолечения голо- вной и губной боли, а гакже некоторых расстройств опор- но-двигательною аппарата. Они неэффективны при висце- ральной боли (инфаркт миокарда, почечные колики, ос грая боль в животе), которую способны купировать только нарко- гическис анальгетики Однако НПВС облегчают некоторые тяжёлые болевые синдромы (рак костей). Ацетилсалици ловая кислота гакже обладае! важным антиагре!анионным действи- ем (см. гл. 19). К НПВС относя г разные по химическому ci роению ЛС (слева), но все они обладают общей способноегыо угнетать ЦО1 (С^). в результате чею происходит торможение продук- ции upociaiландннон (этим и обусловлен лечебный эффект НПВС). К сожалению, угнетение синтеза простагландинов в с 1ИН1СЮЙ оболочке желудка часто приводи! к расстройствам системы пищеварения (диспепсия, тошнота, гастрит). Более ссрьёшые побочные >ффекты кровотечения в пищева- ршельной сисземе и перфорации желудочной стенки. НОГ iipncyrcmyei в тканях в основном в виде изоформы ЦОГ-1, однако в юнах воспаления цитокины усиливаю! синтез дру- юи изоформы ЦО! 2. Противовос пал тельный эффект НПВС обусловлен угнезением ЦОГ-2, в то время как из-за yincicHiiM ПОГ I возникаю! paccipohciна органов iiiHHeiuipe- нич Испйлыусмые и настоящее время НПВС избирательно утешил ЦО1 I. очпако нслатю пояннншиеся )1С способ- ны ce.iexiiuiHo угнети. ЦО| 2. Целскоксиб. лорикоксиб* и н.| 1 ц-ьоксио’ се.1смшшыс (мокаюры ЦОГ-2 облгпю '‘к”и Ае ...... •• ............. ингибиторы "I'" применении нероятность возникновения .......... .. . ..... с.енки, непрохощмт. ГХото пения снижается более чем н i 504 iL. .. кроной ’ И ( OOp.UHCHiiM из первых НПВС — ацетилсалициловая кисло- Одно га. - болеутоляющий эффект которого длится окаю 4, Ацетилсалициловая кислота хорошо всасывается пои п2 ральном приёме. В солянокислой среде желудочного^ ацетилсалициловая кислота имеет «ионизированное cZ яние (поскольку это ЛС представляет собой слабую кисю- П - рК.,-3,5). что позволяет ему всасываться уже в желт Однако абсорбция основной части ЛС происходи в верхнем отделе тонкой кишки, где поверхность всасывания наиба» шая. Попадая в общий кровоток, ацетилсалициловая кис- лота в крови и тканях гидролизуется эфирами до салишоап (активный компонент) и уксусной кислоты. В печени са» цилаты образуют водорастворимые конъюгаты, которые был ро выводятся из организма почками. В щелочной срезе мочи происходит ионизация салицилатов и, поскольку это снижет их канальцевую реабсорбцию, усиливается их выведение Цетилсалициловую кислоту (аспирин4) широко испапаоы- '"с/Д111 лечении воспалительных заболеваний суставов, азида ' Ь1 ,1ациент°в она вызывает трудно переносимые побочные эффекты (тошноту, рвоту, боль в эпигастрии, шум втав'1 11>К’' обеспечить противовоспалительный эффеп е тходимо принимать высокие дозы растворимого аспирина оному для снятия симптомов воспаления суставов (б°,к Н пце"°иЪ’ нрииухлость) предпочитают назначать бак* „ ' Неемотря на то что НПВС обладают практически ‘ активностью. выраженность их прогивовоспали’111' 1 о ><|x|>eKia обычно индивидуальна для каждого nalil,el?'J.y жЬ<ь.МУ с точностью предсказать, какое ЛС I гивно. Тем нс менее в 60% случаев лечебный эФФ^ . *ен при использовании любого ЛС этой группы. По® . ‘ енее выР»женное побочное действие характер”^ нт 4L,blx пР°пионовой кислоты (ибупрофен, напро^ 1 < ычно начинают с приёма именно этих ЛС. парацетамол не обладает выраженным проп,вОВ1 1 ,ЬНь,м ‘Ффектом. потому его применяют вй >> >Uk0l° облегчения боли, не имеющей воспалив , \о,ии С)н хороню всасывается при ут1отре^;1ен1 -0^ 1 р‘,1дРа*ает желудочную стенку. Единственны»’ ‘ РДЦстамола — его сильное гепатотоксическК передозировке (см. гл. 4. 44). ервд1ва
,ГЙ‘1*МС Н,1ВУ как цент- „ <,л 'ц|(|»п и п^птвовскпхянте.таныП эффект НПВС L*'1"’ п<ыо«"*м си,п*и "Р^тагтанлинов я очато •' п^" ’•",лины "е mihKO <<xvv6mj вызывать ба-ч *«•** ' lhl(o. л' и йднлч'ечетк» wuwmvt гмтетой смнд i«*'"T,a шДНзМ*'8 воспатенна (гистамин. (ччдмкмнмн) (<* ^рсмлятслмн* лейсптс 1\хть простагландине» » 1^*71ь1<ом процессе заключается я расширении сосу •c^X»uirtW« проницаемости сосудистой стенки Тем не »» * инелние синтеза простагландинов лишь тормозит но •^иминаетвоспалительный процесс, поскольку НПВС * подавлять остальные медиаторы воспаления а ** НПВС. благодаря своему противовоспалительном' tL-T' облегчают симптомы ревматоидного артрита но не TLhm»'! причину заболевания w leHciiute НПВС не снижают нормальную «иперлЯ») тс1а нли "««“шенную температур) сердечного» ^хд, слзшиую с нарушениями mnonwta Они спо- дань нарушать механизм возникновения лихорадки. хк*ную роль и котором играет эндогенный пироген интер- -ркин I. который высвобождается из лейкоцитов и оказывает qwvoe вохкйствие на терморегуляторный центр в гипотала- мке. повышая тем самым температуру тела Помимо этого, в ,охжном мозге возрастает содержание простагландина, кото- (w* также обладает пирогенным эффектом Ацетилсалициловая «слота нейтрализует пирогенный эффект интерлейкина-1. нон мя уровень простагландина в головном мозге. Механизм воздействия на ЦОГ Ферменты ЦОГ-! и ЦОГ-2 имеют длинные каналы, причём у фермента ЦОГ-2 они заменю шире Неспеиифичные НПВС входят в каналы обоих ферментов и. за исключением ацетилсалициловой кис- юш. блокируют их, взаимодействуй посредством водородных сшей с аргинином При этом происходят блокировка досту- » арахидоновой кислоты и обратимое угнетение фермента. Аипикатишповая кислота уникальна тем. что она зиетили- Г*ет ферменты (по серину-530), вызывая необратимое ингиби- Р'щние Избирательные блокаторы ЦОГ-2 представляют собой бозее громоздкие молекулы, способные блокировать только инагы ЦОГ-2, а не более узкие канаты ЦОГ-1 Парацетамол ’N-xni уменьшает активность шггоплазматических пероксидов, ^холимых дгя перехода НОГ в активную форму. В эонах элрого воспагения эффективность парацетамола значзггельно уменьшена, поскольку нейтрофилы и моношпы продуцируют ^шиое количество липидного пероксида и ионов Н:О:. кото- ?ыс нейтрализуют действие ЛС. Однако он демонстрирует ярко сраженный обезболивающий эффект при низкой инфильтрз- очага воспагения лейкоцитами или её отсутствии. выраженные побочные эффекты НПВС обусловлены дли- ^ьным применение*! ЛС в высоких дозах, а также связаны ^Ренмужественным назначением этих ЛС пожилым людям, ^льшеи степени уязвимым. ишеваригельная система. В желудке ЦОГ-1 продуцирует ^гландины (Е2 и 12), которые стимулируют секрецию ш и ^рокарбонатов, а также расширяют сосуды. с^вистую оболочку желудка. Неселективные НП нос dl°T а поскольку уменьшается цитопротектор- П(_^ействие простагландинов, часто возникают серьезные тем». ?Ые ^ФФекты верхних отделов пишеварительнои си НПвг КРОЬотсчения и изъязвления). Новые избиратель &Х1С. иИнгибиРУют ЦОГ-2. Целекоксиб. к примеру, о01^ ‘Ч*ниаИл°й токсичностью по отношению к органам п l,JPu 11г1г’1-1Нако’ в отличие от ингибиторов ЦОГ-1. пн НС снижают агрегацию тромбоцитов. ^Гта По цг *'7 риск развития инфаркта миокарда и инсу- н_ £И1ине ингибиторы ЦОГ-2 противопоказаны па ЛСйаниями кровеносной системы Мизопр' ‘ т "Р^агландина Е,; он эффективно ^о^гь НПВС по отношению к органам п» L сачеосой при П1иис^ов с псп Л1п^тте^^ ' ЧЦ"м «о*ством: и, Hnuxv вожнчк» no-к Моях'!ч'м bauevm? и к.пг?ИНТе 1 "Роисхо- Н.Ш тоды И ахт2 \В??Прл* nweworo п^ек;онц особенно v “woe AVyxvyMitBajoumx /1^Лкг"е КогоР» происходит НП^’НЛЧ ^Раечная немхГПГОчн^НН°В И анпю«на|на II НПВС могут выжпъ ,>н-ег.22 Ш‘РР°3> Помимо лого емию Прозатжггтельнын приём Н<ФР‘П " п,пеР^тм- т,м ^«акихлет» може- приве^Т^Ивак>ших ,на протяже- ' *М«тх и XX? Кроме того, при течении нпне WJW3TO4Hoeni- июобенно у астматиков), кожнхю 6ронмав»« кие реакции. иЫпь и другие аллергмчес- ЦОГ-^Ter К-е -Чаше ОТЛа,ОТ избнРател“*ым ингиб^ам ? ’ ие••екСК'-',о• эторикоксиб* и ваиекоксиб). посколькх они наименее токсичны в отношении органов пищеварения Ишометанин - одно из наиболее эффективных ЛС. обла- дающее. к сожалению, высокой вероятностью возникновения пооочных эффектов (например, изъязвлений, желудочных кровотечений, головокружения и головных батей) Он также может вызывать гиперчуъствнтельностъ немедленного типа. Пироксикам имеет долгий период полувыведения и может быть назначен дгя приёма один раз в сутки Однако при его использовании у пожилых людей очень часто наблюдают кровотечения в пишеваршельной системе. Азапропаэон* не угнетает костномозговое кроветворение, однако обладает ярко выраженными побочными эффектами Его применяют для лечения пациентов, у которых другие ЛС не оказали терапевтического эффекта. Подагра При подагре происходит отложение кристаллов мочевой кис- лоты (траты) в суставах, что сопровождается очень батез- ненным артритом. Острые приступы ^пируют индомета- цином, напроксеном или другими НПВС. за исключением ацетилсалициловой кистоты. которая повышает уровень тра- тов в атазме крови, инп.биртя секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах даже при использовании низких доз. Высокоэффективен при подагре кат.хишгн Он взаимодеи- гттет с^таином в лейкош.тах. предупреждая его пати- ствтет с . . • е микротубулииа. При этом умень- меризаиию и^"“Хн^олейкошпов и летается их шается Фаго1пггар“^т,ожения мочевой кислоты, а следова- миграния к местам ' воспаления. Однако катхииин - -в “ Профилактика подагрь^^ в кровн ННП(. А.ПОГПРИИОЛ снижает^-Т» необходимую ня превра- биртя ФеР«е£а“Хвую кислоту Его применяют для про- Jlia^no® приступ°в П^“мер. ст.тьфинпиразат и пробене- Ф У рикозтрические ЛС шап^Р ^bUeBVW реабсорбцию мочевой ПИД') УТНетаЮТ П0ЧеЧНнмведение При этом дтя предхпреж- чемТг^ринол Их обычно назначают пациента . носяшим а.глоп>ринол идные противовоспалительные лекарственные ое НестероиДные
©Лекарственные средства гормонов коры надпочечников Глюгокоршомды Адренокортикотропный гормон Кор’ИЯОЛНбвРИ ЭНДОГЕННЫ! ГОРМОНЫ гидроаортиюн (кортизол кортизон) СИНТЕТИЧЕСКИ! ГОРМОНЫ 4ПьЛ°‘'«Р0н •‘"’«Ародор,^ преднизолон продниюн мвтиппряднитолон бетаметазон дексаметазон триамцинолон Кора надпочечников hsp90 g мРНК — Синтез белка Стероидный ответ Кортикостероиды Экзогенные гормонь или гормональные лекарственные средства | Клетка-мишень[ Адренокортико тропный гормон Воспалительный отпет I Иммунный ответ I * Отложение гликогена н печени г Глюконеогенез t Высвобождение глюкозы । * из печени • Утилизация глюкозы I Катаболизм белка t * Костный катаболизм f ч * Настроение * Желудочный сок и пепсин f . I Реабсорбция Na* Г Эффекты минералокортикоидов !. Экскреция К7Н* г У1НВТ0НИ» функции надпочечников Повышена восцрн миносги к инфекционный .'•Оолввиниям Диабет Мышечное истощение Торможение физического развития у детей Остеопороз Психозы Изъязвление Задержка Na* и И ,О I ипокалиемия Гипертензия Мышечная слабость В коре надпочечников происходит синтез некоторых стеро- идных гормонов, выделяемых затем в общий кровоток По их действию различают два класса таких гормонов. • Основной гормон минералокортикоидов у человека аль- достерон, синтезируемый в клетках клубочковой зоны и обладающий способностью задерживать соль. • Главный глюкокортикоид кортизол (или гидрокортизон) влияет на углеводный и белковый обмен, а также проянля ет важную минералокортикоидную активность Их синтез происходит в клетках пучковой и сетчатой юн Выработку кортизола регулируют гипоталамус и передняя доля гипофиза по механизму отрицательной обратной связи (на рисунке вверху Si). Низкое содержание корги юла в плаз ме крови вызывает выброс АКТГ, который стимулирует синтез кортизола и усиливает его выброс, активируя аденилагциклазу. цАМФ активирует протсинкиназу А, которая фосфорилирует холестерилэстсргилролазу (повышая её активность), участвую щую в синтезе стероидных гормонов. Помимо АКТГ, на выброс альдостерона огромное влияние оказывают такие фак юры. как ренин-ангиотензиновая система и содержание К' в плазме Кортикостероиды влияют на геном клеток организма Они диффундируют в клетку (на рисунке внизу ®) и взаи модействуют с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами (Н). В отсутствие корти юла рецепторы инак тивированы белками теплового шока (hsp9() s3) Корти юл стимулирует отсоединение hsp90, и активированный репей тор (ФИ) проникает в ядро клетки, где он способен усиди вать (или угнетать) синтез белка, который и обусловливает эффект гормона (на рисунке в центре внизу). ” ~,„л............. Стероидные гормоны (гидрокортизон или кортизон) при меняют в комплексе с синтетическими мннс^окорпшоам ми (обычно флудрокоргиюном’’. на рисунке кверху спрдм титя заместительное лечения пациентов с падпочечнн ою недостаточностью (болезнь Аддисона). В пос кднес натуральные гормоны (на рисунке вверху гвкЧч в»н чаще заменяют синтетическими глюкокортикоидами о ши ми низкой солеудержиштютней способное нао Глюкокортикоиды (чаще нредннюгюн) испопную имМ\но вс противовоспалительных, нротивоаллертичаких ‘ супрессивных ЛС’. 11рот ИВОВОСТИЗЛИТСЛЬНЫТ^ И1 Н Н^|ОмП||1Л зуют при лечении ревматоидного артрита, ” UkU,,^ieb.nuoi бронхиальной астмы, тяжелых носнаиин‘ iw,w4t|u глаз и кожи Иммуносупрессивная стюсенпихн»^ пенис в транспланГолотии (JK применяют, чикь‘ гить отторжение тканей и орптнон) У и лимфомой । 'нококортиконды угнетают ш’чи‘нПД.ниИ Стероиды чрезвычайно ьффсктинны пр”‘ ццс-1(Н”" горых шболенаний, однако при нролотжпн । (особенно высоких доз) ни ЛС’ вызываю» »нж зффекты ( на рисунке справа С 3). действия стероидных ЛС позволяет умсныи возникновения них м|м|>ск1ов. 1и6ер*^ КоргикоIронин-рн 11НШН-птрмон ПС11ТИД, СОС1ОИ1ПНЙ ИТ 41 ЛМППОКТК юты • ( , ливастся аргинин гшлопрессином Гю и»н^ 11|сно,н,ь^ „ г ипоталамусс, после чею гормон в4 ,|И’^ cikicmV 1 через гипогаламо i ии<м|>и зарную порплчьн стимулирует выброс АК 11
. нрте»ир>№ и* М»упн<»ы..лгку.лярного прелшсст- дК’11 проопиомелммжорп»»». миш минною „ Uip. дН1"|М уХ UWTW ядсншинофим. «о основная роль - vmhicm И иыбросв кортики. (гпарокортмэона) (Д|(ом>р|ИН служи! предшественником р-лило- н щдорфин*. К‘”'’РЫС ,ОЖС ЛОП414КП я кровоток. •I”'"""’,.ронин предположительно усиливает чувствитель- К"Р'иМДмко1И’« ЮИМ К ЛРУ1ИМ стимулам, вызывающим **'* "’iiiwiocicPoH* (ИИ мое содержание в плазме Na* «и6**4 ' „держание в iuibjmc К*. шпиотензин II) I «Л,С||И!Н Кортихм (и синтетические глюкокорги- МЛы) диФФУНДИРУ*01 «••У'Т»1’ клеток-мишеней и взаимодеи- м* , с ииго«лм!митическими рецепторами, относящимися U" мейс-1 вам стероидных. тиреоидных и ретиноидных реиеп- k Активный комплекс ренспюр-глюкокортикоид про- । и ядро клетки и и шимолействует со стероидным perv- щ,('р„ым мемеитом в молекулах-мишенях ДНК Эго либо вливает ските» специфичной мРНК. либо утнетает фапо- 1р41ккриш1ии юной, например нуклеарный фактор к-В В клинической практике все чаше применяют синтетические |1ЮХокортмкоилы. поскольку они имеют большее сродство , рецепторам, медленнее инактивируются и практически не ийлалакл солсулержииаюшим эффектом Пьцхжврти10,1 применяю!: . нкуфЬ при вместительном лечении; . янутривеиио при шоке и астматическом статусе; , местно (в составе мазей при экземе. клизма при язвенном колите) Нрглниимои - наиболее широко распространенное ЛС. применяемое перорально при воспалительных и аллергиче- ских ыболсваниях. Бгтамекюв и дмошегакж очень сильные ЛС не имею- шис солеулердиилюших свойств. Они особенно эффективны при и/хысваниях. которые требуяп введения высоких доз ЛС. ио при которых сдержка воды в организме может принести к нежелательным последствиям (например, к отеку мозга) Ьею1оме1аюи и булгеовил плохо проникают через мембрзну. а потому более эффективны при местном использовании, чем и случае приема внутрь. Их используют при астме (в виде азроюля) и местно при тяжёлой форме экземы, чтобы (беспечитъ местный пр<ли1юш>спализельный эффект с мини- мал,ним системным воздействием 1риамнииолон натначакл при тяжелой форме бронкиаль* кой астмы и при воспалении суставов (для внутрисуставного ипстения) Эффекты I -||>>кокор1ик<*И/1ы <>k;i цлнают влияние на большинство теток ортатти тма Влияние ия обмен вешести IлюкогоргикоИхТЫ ксении ч1,имс гормоны Они итриют важную роль превращении к мякотей. Глкжокоргикоиды тормозят синтез белка и < наивают • то катаболизм до аминокислот Они сгимулиру глюконеогенез, образование запасов гликогена и высво '"^ ^ниг 1лк^О1Ы и< печени, но угнетакл периферический глюмпы Во Время голодания тдижокоргииоилы жиг необходимы, поскольку они нредупреждлил ратнигис Мфгслмто опасной гипогликемии , ^•••омк’пялигельиос и иммуиосупрессивисм* л< истин. '*"“>|“'|Пик0илы обладают сильиым иротшюносиаяюель- Мм *ффектом, и их широко нримсиикн с пой -п'1" 1ЙЮ1 ШИ.П;|ЛИ|СЛ1,ИЫЙ процесс И любой С1ЛЛИИ "к 1|П,’КИ|.Иг или, покраснение и боль. а ’:,кх' н ,,12'и'^1М1иииы, изменения при хроническом во*-"-1 и» П|ипив»лях Н;|ЛИ1' ЛЫ1О1О действия •|сЛ”' '' )(((ИХ , •"(и*мов Они уменьшают количсспю iiup1,' ..х*е ИммУш»комне1<’И1НЫХ юпюг и мякроф(;);,н гя” «Ара Юймине мслишорон воспаления >'Р' <-Фе«п o&k^omS при оовреаден^иТa ЦОГ-2 и MHTrpieftouu-l В А;‘ вметутиг, нххзеарныи гм^ог. ,r^. 'VVOM 7ТКЛ •от синтез его инт^итсф*. Вза>« фактором кВ и С И>хк-К*ь1м ние фактор, в cq» ' преэотврмЕм полай- Глюкокортикоиды утнетают фчнкши моношп» . пролиферации лимфоцитов», «кипела т-m^ZrT — ” ШПОВ к содержащему антигены очагу и пружиня антите-^' Побочные эффекты Гтюкокортюсоиды облазают широким спектром побочных »тоь. особенно при использовании высоких доз. необ- д для _::>стижения противовоспхигтельного эффек- та Похожие эффекты сопровождают мзбьпочнмо секрецию 1.1 юкокоргикоидов при синдроме Кушинга. Нарутоеияе обмена веществ Приём высоких доз г.тюкокор- ти! оидов вызывает перераспределение жира с конечностей на тело и лиио <наблюдают округление и гиперволемию лица). Отмечают появление багровых стрий и синяков. Нарушение углеводного обмена приводит к гипергликемии и стероид- ному диабету. Потеря белка скелетными мышками вызывает атрофию и слабость Из-за нарушения синтеза белка данные эффекты нельзя нейтрализовать приёмом белковой пиши. Усиление катаболизма в костной ткани может привести к раз- витию остеопороза Бисфосфонаты этидронат\ алендронат**) взаимодействуют с кристаллами гидроксиапатита и тормозят разрушение костной ткани. Их могут использовать дтя про- филактики и лечения стероидного остеопороза, а также лтя лечения постменопаузального остеопороза (см. гл. 34). Заи-ржха AKJKOCTM гипокалиемия и артериальная гипертен- зия возникают при использовании ЛС. обладающих выраженной минералокортикоидной активностью А потому гидрокортизон (и кортизон) обычно используют лишь дтя заместительного лечения при надпочечниковой недостаточности. Угнетение надпочечников Лечение глюкокортикоидами тормозит синез эндогенного кортикотропина, что в итоге приводит к атрофии надпочечников. Иногда дтя восстанов- ления нормальной функции надпочечников посте лечения необходимо 6-12 мес. Поскольку во время стресса ответ орга- низма подавлен, небходимо вводить глюкокортикоиды в слу- чае тяжёлых стрессовых состояний (например, хирургическое вмешательство или инфе»шионный процесс). Прекращение ечеТия глюкокортикоидами должно происходить постспен- io п^кольку при резкой отмене возникает надпочечниковая ИС и"ХюХиые заболевания Применение глюкокортико- ! п '"г повышенную восприимчивость организма к иХкниоиным заболеваниям, зачастую протекающим бес- симптомш.^из<ин>^^Нпсихо?ыННм™рак-га. глауютма. пеп- гич^я'Х и обострение хронических инфекционных иГюленаний (туберкулез). МинералокOPJHKСИДЫ на1почечниковой недоста- ер.»с.» гор-»”» “>“ -М~—“ 73 Леиярств0ииые w
ф Половые гормоны ПГТ нейроны гипоталамуса Прогестагены прогестерон дезогестрол левоноргестрел норэтистерон и др Эстрогены эстрадиол зтинилэстрадиол местранол диэтилстильбэстрол Эффекты РАЗВИТИЕ влагалища матки маточных труб УСКОРЕНИЕ РОСТА половое развитие ВТОРИЧНЫЕ ПОЛОВЫЕ ПРИЗНАКИ развитие молочных желёз распределение жира развитие эндометрия снижение резорбции костной ткани Воротное сплетение Отрицательная обратная связь Созревани! А юлликула В Фолликул Эстрадиол Положительная обратная связь ФСГ ГГРГ Лютеиновая фаза с D Е Жёлтое тело Разрыв фолликула Прогестерон Вызывает выброс Л Г. । стимулирующего ‘ овуляцию ФСГ Блокада отрицательном обратной связи Аденогипофиз Сперматозоиды ФСГ - кло»<ифен ЧНОМиф^ гонадой^ «енотропин ('•еломчеси. ФСГ, ли УРОфОЛЛигроп*,» нмомчйсад» ческий 'Онадц,^ — восио»ном/-|< ЯИЧКИ—<^7- Г|р /Извитые семенные \ ( канальцы интерстици альные клетки > Мротеиы тестостерон эфиры тестостером (например лро^, местерол Тестостерон Дигидротестостерон Анаболичеиие пехи*. craHOMiw- Андрогенный Вторичные по- ловые признаки (маскулинизация у женщин) Оволосение лица Огрубение голоса Изменение психологии Анаболи- ческий Синтез белка Рост * Производные 17чнм» тестостерона могут мегi холестатическую wpi 28 Время, дни В яичниках и яичках, помимо созревания половых клеток (гамет), также происходит продукция гормонов (эстрогенов и андрогенов соответственно). Секрецию эстрогенов (в основном эстрадиола) и андрогенов (тестостерона) регулируют гонадо- тропные гормоны — лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулости- мулирующий (ФСГ) , продуцируемые передней долей гипо- физа (на рисунке вверху посередине □). Выброс ЛГ и ФСГ в свою очередь регулируется гипоталамусом (на рисунке вверху) посредством гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТРГ) В яичках (на рисунке вверху О) происходит созревание сперматозоидов в извитых семенных канальцах. В этом про исссс важную роль играют ФСГ и тестостерон, синтезируемый в интерстициальных клетках под действием ЛГ Тестостерон вызывает изменения, происходящие в организме юноши в пубертатный период (период созревания; на рисунке внизу справа, в тени). Андрогены (на рисунке в центре споава( « основном используются для заместительного лечения v кает рированных мужчин или у больных гипогонадизмом в сяя ™ с расстройствами гипофиза или яичек. Тестостерон б™ инактивируется в печени при пероральном приТм? ™ Р C"ZZT аНЛр°Гены болсс Устойчивы (местеролон “Г0 Анаболические стероиды (на рисунке внизу справа» пк? ЮТ относительно слабой андрогенной активностью и их\юи' белкового синтез» меняют в основном для усиления ----- хирургических операций и при лечении синдрома кой слабости. В качестве основных побочных использовании андрогенов и (в меньшей степени) ких стероидов отмечают маскулинизацию у женшиМ препубертатного возраста, а также угнетение ФС1 и В яичниках ФСГ (и Л Г) стимулирует фолликулярн- вание (посередине слева, А-В) и синтез кграл*01* ’ \ тых клетках фолликула. В ранних стадиях Ф0-1 фазы менструального цикла низкий уровень к крови (на рисунке посередине слева) по мс*хоНИ тельной обратной связи усиливает выброс Ф .с1р\А ' ющего созревание фолликула. В середине мс никла высокий уровень эстрадиола благодари обратной связи повышает секрецию ЛГ. ныз . выброса ЛГ» (на рисунке внизу справа), в ' исходит овуляция. Таким образом, измеисни ч эстрадиола влияет по методу обратной сВЯ^иаЯч>^ (изменяя количество ГТРГ) и гипофиз (новы ч ность к ГГРГ). На месте лопнувшего 4>°JJ eKpei*P'7’ образование жёлтого тела (corpus lufcuni^ 1 а конце менструального цикла (лютеиновая прогестерон (на рисунке посередине еле*3 Половые гормоны
пм Л1ИЯИИСМ эстрогена проиеххт о’У,наомстр«я 8° врсмя лютсмм«'"ой , "Галифе I**» прогестерона стимулирует <»»рсМннс П™м,'**мый затем отслаивается в процессе монет Н ’°МстРня JcrFore*» <•« Рисунке посерсд^Т”’ Т^брадны (на рисунке внизу слсва) ,"с и1с"я» весь- А,я »меститмьного Рормоналытот Г'" *м)(1)ндли1ие- а также у женщин в период ?. ЧСНИя при фактики приливов, атрофическое вапп??°П<" *• 11я Jo- Кроме того, их применяют д1я 1С "" "Та и <**о- Идршений менструального цикла (спасите Личных ^1.1 также и качестве противозачаточных Лс " ЛИсМс*о Глрогсстзгенами) Прогестагены (на рисунке <В v°4crai«’H кпатмуются в основном для гормональной “Wpxv слс"а) П1новые гормоны и их антагонисты примено,. РЯЦеп,‘и” ни. некоторых видов раковых опухолей (см г Т 'Г1Я ЛСЧс' гТшопх)*1"" хорионический по структуре nnei. ^» декапептид. усиливающий выброс Фсг и п ст п(ПОфнк. Чаше всего его применяют внутривенно при^тп тимическом гипогонадизме. 1 и п,п°- ЛГ и ФСГ - гликопротеины, продуцируемые аденогипо фидом и регулирующие деятельность половых жек< Бесплодие Д.1Я лечения ановулярного бесплодия применяют ЛС. стиму iKpyiouuic созревание яйцеклетки, а также соответствующие стероиды. Антиэстрогенные ЛС кломифен и тамоксифен угнетают регуляторную деятельность эстрогенов в гипоталамусе (по методу отрицательной обратной связи) и тем самым усиди нают выброс ФСГ и Л Г. Гонадотропные гормоны используют для лечения бесило дня у женщин с гипофизарной недостаточностью, а также в случаях, когда использование кломифена не даёт терапевти- ческого эффекта. Для стимуляции овуляции назначают еже дневное внутривенное введение менотропмна (содержит рав ное количество Л Г и ФСГ) или урофоллитропина*’ (содержи! только ФСГ) в начале менструального цикла в сочетании с одно- или двукратным введением высокой дозы гонадотро пнна хорионического (в основном Л Г). После лечения бере менность наступает у 20-30% женщин. Кроме тот. эти Л С применяют для усиления выброса андрогенов и стимуляции сперматогенеза у мужчин, страдающих гипогонадотропным гипогонадизмом. Тестостерон _____ Около Тестостерон — самый важный андроген че с 'о6одном -% тестостерона плазмы крови ии^к- лир'1.1;1ГС семен- состоянии, в то время как в клетках кожи, пре'- • . ных пузырьках и придатках яичка он npellt ‘ огена внут- зипцротестостерона. При дефиците данно!о . । >сГОСТСрОИа римышечно вводят пролонгированные фор' (со3певания) Эффекты. Во время пубертатного пер1И> ? пиЧНЫх поло- андрогены играют важную роль в развит»» применение ЙЫх признаков у мужчин. У взрослых мхж тнадотропи йь»соких доз андрогенных ЛС угнетаег вы | и извитых Нов и вызывает атрофию интерстициальной ют н }мене- ^нальца.ч яичек. У женщин андрогены в сх0ДЯщнмн в Ния* большинство из которых сравнимо с । п)бертатный период у мужчин. П^°гень‘ « <зепмиикми» про- иУкиия основного эстрогена человек» । наиболее н яичниках. Сингегнческис |5\Тивны ПРИ употреблении вну »Р»’ п.шсп1 »’|d,‘ ' эффекты (см <-Ора 1Ы»»-’С мОЖ1ч пр‘”ич "' В ный прием эстрогенных - ПОрМпх Пркмхччщтны щ попкчх-км > % >АЧ а томных л ТАК*» ♦ ЯИЧНИКч^ (ИйПрММСр. При щ ППМС Н К^МЧМХчЧТНМ<»Х> • |М Приёму ЭСГрСЙТМО* Комбииир'ММНи'Ы? U еОЛхръдипь ч . К1разноз) н про!\\ ibivw . щшш НИИ 20 21 С!уТ. now че!\' к пс перерыв vRo время меихлрхятьтмм ЛС. содержащие ючкко now шор этнетерон). прИНИМвм, JH • >*илмваю|цие vinv-i»,., . ментВ н псчсни <ИЙППИмес фснипшн Ц особенu X .х, > ’* п и,,,. Мсхямим Ком^иц,4thal)tlkh. и , ^зописвых „ HtMct)4V1 .................... Потобн.4' тейелчте 0M4NWM1 „ ,Я(4 .,v iVb 11иж к эффективность мзпзрых наМмлям) >«,„>. , Прн нснотьюлчннн k wttH1Wi ,ГХ1)||Ь( Н..(М0Ж„Ь, ........ мснс1р\а1ыюп> пнма. н<фм.< ишжмпк.... при t ,ц ,., ,,.,м применении конзрянептитш h-м W м.-г.е. ..роло'.жи ч НОСТЬ И сила крокогсченнй КП Гч пнаиин ояпкны Побочные эффекты h tHVin qmui MiMVT rm »>. ».;и pa » 1(.. НЫС побочные »ффСК1Н. Ц! КОПЧ'ЫХ ПЛКМГПС. ОПЛьпш 1«».х I ренине КРО1ЮГСЧСМНЯ. ПркСМккл МАкч м и па 1ИМП«спич шбн ДО. мастошиня, ПХТОПНЛМ блик И пминои koMtMUHipoh.iiH.hic ЛС нередко ВЫЗЫМКИ 1ЩЧ\ПММ м»\гочпиц\ н ic.ipcv*i,k> Такие побочные лейстши rmrririoi у 20 !(>•< женщин и 10- 154 ИЗ них ПО НОЙ Причине прскр’».иа»О1 .цмим конгрл ЦСПТИВОП Вс|ЧЫПНЧ1Г UOIHHMIOm'HMM ПОРОЧНЫХ при потреблении npom i.iirn* о |гржлших к имгин» мгн». ню. однако юра.зло чаще тмниклкн нттренмие кропи.гчг ния и нарушения мснструлзмимо пикш Серьёшые п<Чч>чныс *ффск1ы тимн.чю о> рс .ко и- .-, i. набзюзаюг \о leciauricx к\ю же т\у .« мкже и»' «р.-н .u-i пгро ЯТИОСГЪ развития 1ромбо 0160 11!и (Причина коюрчщ ,ч I >о ЮЖИТСЛЬНО. H'TpOIVHhl) Ком(м!’и1рокг,иис к ьотгржлшис ivcraiCH* и tcioivcipci. чаше ;ру»«о шлыюкн цч^мсч^м 6о1пю Гем не менее риск раииинч шнною ибо и г........... крайне неэначшелен (?' «« 1»' <’»*»’ *епитн « i..P п (намнете iромбе>мСюшн. гяачм'к\1х>нп.......ер.. • сахарной) щабета хне tiviunact wpo<m«4 n фомо,..^....... нон нсполыомнии opatbHwx ммП1*пепгюю» Зкетосннаа м>нцмпсп«и« U.-р.-юю к............. • »' можно про*"'"•' •• ^ение ’.>. ....... -.—и........ полого ак.а с помотаю атнократнот прием.. 10 McZXwX’ «крммнне .н-,км. н...н-.н Пре. е. >г.х ешкобе IV Г a||,.,iv,(lu,w („ифс,,,мк.4...' ..ре. МИНСК и «Mt • 1)Я (|(Ч.р,Jlu,„w (ч-рсмснл .. > • ны.мНно И|н|ск 1НЧ 1\Ч1.ШНИ» кКхЧЧ-МН»' »' ком . ГКьС НИХ. Попом*
Тиреоидные гормоны и антитиреоидные лекарственные средства ЙОДИДЫ и ЙОД йод (5% Р-Р йода> 10% калия йодида) Гипоталамус Радиоизотопы йода хирургическая операция ТИОНАМИДЫ карбимазол* метим азол ** пропилтиоурацил Антитиреоидные лекарственные средства "***<*-* Н Эндоцитоа Ядерная мембрана I i 1фф*Г fM f| инна и n ними ♦ ЬМР1и0 обратим»! рЖ1*Мр и киишщ мт/пидо» МИТО/ОИЖАН1 t акгимслп РНК П0ГМ<йр«>м11 МРНК 1 активное^ #«**"*• синтез 1 симпатиям зффвгтм | ’ О ♦ Тз О Тиреотро Поглощение Плазматическая мембрана Белки Структурны Ферменты Секреторные Гипофиз .о Коллоид ^ликулярная кле5*а Г люкоза. аминокислоты мРНК АДФ <>□0 Г Щитовидная железа секретирует два йодсодержаших гормо- на — трийодтиронин (Т3) и тироксин (левотироксин, тетрайод- тиронин, Т4), регулирует процессы роста, развития и деятель- ности различных тканей и органов. В парафолликулярных клетках щитовидной железы синтезируется кальцитонин, играющий важную роль в регуляции обмена Са2+. Для синтеза Т3 и Т4 необходим йод (I), обычно попадаю- щий в организм с потребляемой пищей (в виде йодида). В фолликулярных клетках происходит концентрация йодидов благодаря активному тиреотропинзависимому насосу (в цен- тре <=>). В апикальной зоне их быстро окисляют пероксидазы до более активного атомарного I (1°). I вступает в реакцию с тирозиновыми остатками (Тир) в тиреоглобулине («орга- нификания», ®), в результате чего возникают молекулы Т3 (О) или Т4(Ф). Содержащий эти йодтиронины тиреоглобулин хранится в фолликулах в виде коллоида (□). Выброс Т3 и Т4 регулируется по принципу отрицательной обратной связи (в верхней части рисунка). Когда уровен» циркулирующих в крови Т3 и Т4 падает, происходит высво бождение из аденогипофиза тиреотропного гормона (TTD активирующего транспорт коллоида (путём эндоцитоза) в Фолликулярные клетки. Капли коллоида сливаются с лито сомами, протеазные ферменты которых разрушают тиреогло- булин, высвобождая в кровоток Т, (О> и Т <♦ т»«» м°и7наНриХИкеадСЙСТВу,ат с ^"мето-шыми мембране Гипо ” и" ги " * рсиспторами " пламаппеал вместе е е, Ю И ГИПеР1иРС03 возникают У Yi J<• ЛЯЮТ нэи(^парнь,м лиабс7ом (У 2~3% наилеиия! ярсх^ Причина гип 1 распростРан*нные зндокриииме яйеэа* Шие дли ' сртирсо,а антитела (IgG -изотипа». шве* К Обип п1амНУЮ активацию Рецепторов ПТ, по железы мож/ а Ылслени’° L и Г4 Активность Си- монов < hi Г Я>ПЬ уме,,Ь1Цсна ЛС, тормозяшими »иХ(“„Ррта>'"“ » тоже ПГ-.М ,311) или V..L ,U ПРИ г,омоши радиации (с исполь/»^ вызывает рурги,,сско,° вмешательства. ГиперпфР^ Р-адреноб» Ление симпатичесюа эффектов. сопровождаюта'ОРаМИ (пР°пРан°лол). Гипертир«’'=Л ния — пд, . органоспсцифичные аутоиммунные - ‘ . ролю) альм®патия (обычно тяжело по-гики^®3 чаев во й,1"ЫЙ гиг,отиРеоз (микседема; в боль;- железы Ленпт Про1ив Фолликулярных меток "ого леченТа т РОКСИИ Натрия ~ ЛС выборах* я (на рисунке вверху справа) 76 Тиреоидные гормоны и антитиреоидные лекарственные средства
_ трипептхл. синтезируемый в гипота.таму« в капилляры портальной венозной смс- где он стимулирует синтез и ны6р« ТТГ ’1Г**4Ги\0Протекн. продуцируемый аденогипофизом ' 2 рецепторы фолликулярных клеток (на поверх- содержание цАМФ. стимулирующей син •^*трмонов в щитовидной железе При гипотирсо- при дифииите 1 высокий уровень ТТГ приводи, щитовидной железы (зоб). .л*"*1, попадают в кровоток. где они транспортирузот- Г. • '* ь с белками плазмы крови (99.5% и 99.5% > ^Хенно» в шитовидной железе представлено лишь о**^миного циркулирующего Т,. остальное количество при периферическом превращении Т4 в Т,. При Т, также может быть дейодирован до неак- *^’'^ИпевеРсивн0Г0 Т> (PTj). Таким образом. Т, — основ* LoH-предшественник Т}. ж*"*" Механизм Действия тиреоидных гор- Ме1д7кониа не изучен. Предполагают, что важную роль процессе играют рецепторы цитоплазматической ’Хины, митохондрий и ядра клеток, к которым данные *Хкы имеют очень высокое сродство. В результате вза- ^ейсгвня гормонов с рецепторами возникают различ- '* эффекты, в том числе усиление синтеза белка и обмена *Хтв Большинство рецепторов расположено внутри кгет- * кодирует ядерные рецепторы Т3 (а также стероидов и Хыина Ь> семейство генов, родственных цис-онкогенам Сюбодный Tj или Т4 проникает внутрь клетки благодаря нлтьному механизму переноса; затем большая часть Т4 ^рДодит в Т5 (ши рТ3), взаимодействующий с С-концом рецептора и вызывающий конформационные изменения в tro гчастке связывания ДНК. Это позволяет активирован- ию рецептору взаимодействовать с регуляторной частью тсреоидных гормонов в молекуле-мишени ДНК. что в свою середь способствует транскрипции и усилению или угнете- нпо синтеза белка. Гпертмреоз (тиреотоксикоз) In гипертиреоза характерна интенсификация обмена кшеств, вследствие чего возникают непереносимость тепла, сердечные аритмии и усиливается аппетит. Кожные покровы становятся теплыми и влажными. Выявляют повышенную нервную возбудимость и гиперкинезию. В результате гипе- рактивности симпатической нервной системы возникают пикардия и тремор, усиливается потоотделение. Возможно развитие стенокардии или сердечной недостаточности. Также пРоискодит ретракция верхнего века, при этом выражение w приобретает испуганно-удивлённый вид. Лечение моло- тюлей обычно начинают с приёма антитиреоидных ЛС. При наличии рецидивов показано частичное удаление шито- ^иной железы. Для лечения пациентов старше 40 лет приме- лют метод лечения ,э,1. В настоящее время молодым пани- СНТам ** чаще назначают длительное радиационное лечение комплексе с приёмом карбимазола*. ^иреоидные лекарственные средства имеют в своей структуре тиокарбамидную гр>пп? a N), необходимую для обеспечения лечебного эффекта. т^рмозят синтез тиреоидных гормонов, угнетая реакции ^ного окисления при органификаиии I. Кроме того, ^ио^ПЯ7ствуют слиянию йодтирозинов при формировании Jc*cnuiP0HMHa’ Тионамиды оказывают иммуносупрессор anJ' Одяако это утверждение не имеет нсолровер.я|ГГТ ‘НуП>ь^ТеЛЬСТВ- Все противотиреоидные ЛС пРи"”Ч|езс накопление происходит в щитовидной 03 "Рямемси, дс R ej Moru истоМижп„ j**”** ФТппы нао>п_ «организме че "Юмоно. .^2"* Рсоидное СЧСНИС 1""2 Ю ПгеГ ПООъжа*. агранулоцитоз (HCo6Mo.1M’ ' *<>,’ные -ФФ^кти _ см£*?^ димости незамедзительио со£б?£’РМ,*П П1ц"е,п» о исобщ- непереио- более высоким, чем пои пР°"илтмоурацила связан с риском развития агранулоиит'т’U^MMaiau' <«.»«). синтеза гормонов пропилтиоупапиз К₽ОМе ’ормо>ен’« «иию Т4 в периферических и **°"- иммуносупрсссивным действие "««'ожно. обладает канию и выброс гормонов Кrv u повиляют органифи- Тср „ а потому их часто используют при подготов^^тХ к реоилэктомии (удаление щитовидной железы) Основной зффект йодидов, применяемых в лечебных лозах. - угне- тение выброса гормонов (предположительно вследствие торможения протеолиза тиреоглобулина). Поскольку тирео- токсичсскис эффекты довольно быстро нейтрализуются. I т<Мк.ктивен при лечении тиреотоксического криза («тирео- идный шторм» - тяжёлое, опасное для жизни обострение всех симптомов тиреотоксикоза). При гипертиреозе нельзя использовать I в течение длительного времени, поскольку при этом происходит снижение его антитиреоидной актив- ности. Пропранолол и атенолол уменьшают частоту сердечных сокращений и другие симпатические проявления гипер- тиреоза, а также частично облегчают симптомы до начхта использования карбимазолар. Эти ЛС также назначают при подготовке пациентов к тиреоидэктомии. Пропранолол в комплексе с гидрокортизоном, йодидами и карбимазолом* используют при тиреотоксическом кризе. Гипотиреоз Наиболее частые проявления гипотиреоза — усталость и сонливость. Также для этого патологического состояния характерны торможение общего обмена веществ, ухудшение аппетита и уменьшение сердечного выброса, из-за чего воз- никает сердечная недостаточность. Кожные покровы сухие Недостаток тиреоидных гормонов в раннем возрасте приво- дит к карликовости и задержке ментального развития (кре- тинизм) Во избежание этого всем новорожденным с гипоти- реозом назначают заместительное лечение. Заместительное (при„„„110, Левотироксин натри - соль левотироксина Синтет ический К «^ает только тогда, когда белки Проявление его эффегг с гормонами Лсченис плазмы кровии тинс ^м уровня ПТ н плазме крови 0 певггической коииент1неХ< соль Т„ а поскольку он в мень- с ™да“ртп0”“ оидной коме.
(е1„еск»е ле«ри»«"« Препараты инсулина________i короткого действия I инсулин растворимый I инсулин лизпро I инсулин асларт СРЕДНЕЙ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ суспензия аморфного животного инсулина с цинком (инсулин семиленте) инсулин-изофан смешанная суспензия кристаллического и аморфного цинк-инсулина (инсулин-ленте) ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ суспенизия человеческого кристаллического инсулина с цинком ° (инсулин ультраленте) инсулин гларгин Осложнения сахарного диабета катаракта ретинопатия нейропатия нефропатия атеросклероз (из-за повышения содержания в крови жирных кислот) Глюкоза - 13-КЛЕТКИ Переносчик глюкозы Потенциалзависимые Са2’-каналы Эффект* Активность тирозинкиназы! обратна гит" пжжвы’ к- I проницаемость 1для кал** Клетка Усиление эффектов инсулина Клеточная мембрана . Дефицит инсулина Гипергликемия Глюкозурия Полиурия Полидипсия Липолиз Свободные жирные кислоты БИГ'/М'Л, Кетонемия 4 Кетоацидоз Ацидоз "Г/Д-'Zo синтез 4 * МКМВ< , 'ХО i 1 ( Инсулин — гормон, секретируемый р-клетками островков Лан- герганса поджелудочной железы. Выброс инсулина (•) из гра- нул в р-клетках (@) стимулируют различные факторы, однако главный из них — повышение уровня глюкозы в плазме крови (гипергликемия). Инсулин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток (на рисунке в центре), усили- вая захват глюкозы в мышцах, печени и жировой ткани. При сахарном (инсулинзависимом) диабете наблюдают относи- тельный или абсолютный дефицит инсулина. Для этого состояния характерно уменьшение захвата глюкозы в инсулинчувствительных тканях, и оно имеет серьезные последствия для организма (на рисун- ке внизу посередине). В результате липолиза и мышечного проте- олиза происходит похудание и нарастает слабость. Увеличивается содержание жирных кислот и глицерола в крови. Избыток ацетил- КоА в печени начинает превращаться в ацетоуксусную кислоту', восстанавливаемую впоследствии до р-гидроксимасляной кислоты или декарбоксилируемую до ацетона. Накапливаясь в крови, кето- новые тела вызывают ацидоз (кетоацидоз). Примерно у 25% больных сахарным диабетом выявляют серьёз- ный дефицит инсулина Инсулинзависимый сахарный диабет связан с системой HLA и аутоиммунным разрушением В-клеток ™^желул0ч»0й железы. При этом возникают” опасность кетоа- цидоза и необходимость введения инсулина. Для этого примени- OI «ВД„СОД(р„Шт ЛС (на рис)нке №рч „ева,™Р™'“т Кома и смерть игю\Иъ1н>мв^еЖИМЫ 11Х ввеления Своевременно накате жчзв по коаиней симого сахаРного диабета может предузрежз а ний (ня nur Мере‘ окроч1пъ развитие связанных с во хик бета н и£-тУНКе внизу слева). Этиология ивсу,—и i—яж этого ,стояшее время не известна. Ключевую раь в Пои Mv1<'leMHIU играет наследственная предрастлхж®^ тельногтиРН°М лиабете 2-го типа отмечают уменыпеж ч»*®’ рый отня^еЦеПТ°РОВ К ииРк>лирузошему в крови шкяв' 4vbcthhtfiK0' зашишает организм от кетоацидоза ДИТ и пезСяЬНОСТИ рецепторов к инсулину в основой (диета ЖитаТе ожиРения Примерно у - панжьте» ность‘ Физическз,е нагрузки) заметно повышает чу* »*• но наз^>иеПТОР°В К инс>'пину . Остальным, помимо дае"» BBenw ci еНИе ПеР°^ьных противодиабетичеаап-1Е - нил попм!*^’ ^^’’’водные су.тьфоюстмочеви» каналы „ Шают выброс инсулина, закрывая АТФ "5*-! сывание^гКЛСТ0К поджел>Дочной железы Акзрбо» чуъстиша Л1окозы во время приёма пиши Г.итах* диабеп 7ЛЬНость Рецепторов к инсл.тию При лечу/ в^.?™ ™па ЛИеТа ” протнводиабети-^ К bbc]?huJ Эффективны в стггэе для mu. препаРатов инсулина В первую очерет недостя 1ентов со сниженной массой тела. > ю”**3 недостаточность первой фазы инсулинового от^ Противодиабетические лекарственные средства
т»1НЛС»пк» имеющийг структуре Я .-л®0' -..шший И» •®У* имей *А н В,, охдинемт^, в*у.» ' П" предшественник лроиисулии омрпшгТ,, 4*‘ 'Г“»0’1 зо инсулина и С-псптн» Инсуяш, . *”У' пре*™-™ " якх ««Р*аишх /л лнм Наиболее сильный стимул,,^ „м(. * ***-пюа»о«“х Р'*-*10* по.1жслу.ючной *r |t 1Ы , * и‘,1> гормон* происходи, непрерывно Дема пиши наблюдают жа-.ителы.ое повышение .. z К**4 "^^Деятельность К--МНЖЮВ. нахоля.пихси\ « ‘Х’’*' ЛТФ (К*'*мналы’ П₽и "ом-Шенин ур^ГХ ^Ткроии большее ее количество проникает пну гр,. (, *' ‘"tLwjnr * повышению в них концентрации АТФ Пт? „Л *^ма. «крытяе к .оидло» и де.юляри шпия мембриимТ **; что приводит к усилению притока ионов Са' . ^ячере. потенциал гашкимгис Са” каналы, ho и сШ)Ю ..Т ^^„улярует выброс инсулина и ' Я лянгторм иису шна представляют собой прони .ыыи,..н,е мемб пикопротенны. которые состоят нт юткме.гтно соединенны» ^тьфи-шыми свяшми двух а-суйьелини.. и двух р-субилинин Г Я смывания инсулина с « субъединицей комплекс инсулин -иеттпр проникает внутрь клетки, где лизосомальные <|>ермснгы ^«шакл инсулин Включение в клетку комплекса инсулин ^хгпор (интернализация) лежит в основе нарушении деятельности вР типовых рецепторов при высоком уровне инсулина (например |Рс»лга« ожирения) Связывание инсулина с рецепторами акги’ ифуст тмрозинкиназу 0-субьединицы и запускает последователь mvn» иепных реакции, определяющих эффект гормона. йсулиисодержащие лекарственные средства В Великобритании для лечения большинства людей, страдаю ших диабетом, применяют инсулин растворимый (человеческий енно-ниженерный). ЛС вводят подкожно, а время его всасыва имя увеличивают, укрупняя размер частиц ЛС (кристаллы всасы- лгтся медленнее аморфных веществ) или используя комплекс- ные соединения инсулина с цинком и протамином. line)лины короткого действия. Инсулин растворимый представ wer собой простой раствор инсулина (начало э<|х|>екта наблю уют через 30 мин после введения; максимум активности и течение 2-3 ч; продолжительность действия - 8 ч). Данное ЛС обычно вводят внутривенно при гипергликемических состояни- яс однако в таком случае его эффект длится не более 30 мин Инсулин лизпро и инсулин аспарт — аналоги растворимого инсулина, обладающие более быстрым и менее продолжитель- ным эффектом. Это происходит потому, что они, в отличие от обычного инсулина, не образуют димерных соединений. Инсулины средней продолжительности и длительного действия *Рфсн ЛС данной группы длится I6-35 ч. Семиленте*' пред- ставляет собой суспензию аморфного инсулина пинка. Ленте*' смесь аморфного (30%) и кристаллического (70%) пинк-инсули ,!3 Последний позволяет продлить действие ЛС. Инсулин-изофан (инсулин NPH) — комплекс протамина и Дулина Смесь готовится таким образом, что на протамине не несвязанных участков. После введения в месте инъек- ?.протеолитические ферменты расщепляют протамин, спо- Всасыванию инсулина. Продолжительность действия рн-инсулина такая же, как и у ленте*' (около 20 ч). ИН(^ ^хФа*ные устойчивые смеси содержат различные пропорции ?0^ ЛИИа pacTB°PHMoro и изофан-инсулина (например, 30% *’ 5/ ^ответственно). Растворимый компонент обусловливает Kiel е Ботине ЛС, вто время как изофан-инсулин обеспечи- у 10 пР°Д°лжитсльность. ,,HniuTPit1effTcH представляет собой суспензию малорасгворимого Прош г*1 Цинка и обладает очень продолжительным действием ( ч) HHiyiHHA4ne;,ЬНЬ|й эффект ультраленте*' способствует накоплению Инс а*1 И М0АСТ вызвать смертельно опасную гипогликемию <0Рошо пИН гларгин В тканях организма при низком значении р Гадает ‘1СГН()Рим, а при нейтральном pH выпадает в осадок. 'Ьтителыгым действием (принимают один раз в день SHb,e Эффекты МН ЛС и?*КСМИя’ вызванная передозировкой инсТ!ИИС0^„^не~ неадекватной диетой, — наиболее серьезное o<J Режим лечения При одлрном ftMrtcie I to лткии* млмют амлгмж ищулино» КО<К*1К/ПП МЙ4ТНИЯ В С ПО.1Д41АНММ «Ш* ленигм и»ку.1ИН4 сре/икН прилил ди тмим гн лгНсгжия лма лы ь лень (веред мпгрлком и удином) Ьсмее сложные ргдимм лечения, р4 флбогаинме .им длстидсиия нормального уровня 1ЛЮКО1М Л кроки (нормоглиг.смии) умсныгнпгл рис.к «клоанс ннй при едхдриом диабете (нм рисунка слеш) Один и» шик [и* лимон раяпюг внутри не иное вкслсиис инсулин! средней Продолжительности действия (нсоСжолимо для соианим подле ржишмошето уровни инсулина), которое сочетают с троекратным ннслсиисм инсулина короткого действия перед приемом пиши Пиотйводиабетимест лекарственные средства для приема внутрь Проишодиые сульфоиилмо’и иинм пом ины пациентам (особенное M.iccoB гели, максимально приблилгниоя к норме), нс способным контролировать гипергликемию при помощи листы Однако при мерно в Ю% случаев лечение Л( данной группы бы мает неэффек тмнно. Проиэнодныс сульфон ил моче нины стимулируют выброс инсулина остропкоными клетками ло/1жслудсяяой железы. Таким обраюм, необходимое условие эффективности этил ЛС — наличие хс/тя бы частично функционирующих р клеток Глипишд*’ и гли кажд*' имени сравнительно небольшой период полувмвелеиия и обычно их применяют в первую очередь I либенклимил обла- дает более продолжительным лсйсгнисм {принимают один раз в день). Однако при использовании лого ЛС существует опасность развития гипогликемии Полому он противопоказан пациентам с повышенным риском рагнигия данного состояния (особенно пожилым). Для лечения таких паниенгов безопаснее применить тодбугамид, имеющий меньшую продолжительность действия Побочные эффекты Редко наблюлмм расстройстпа пишснаритсльной cmchwu и кожную сын.. Прием инсулинсодержащих ЛС длшельнето .ей стиия можст ны man. .•и.ю.ликемию и гипогликемическую ком» (особенно у лаиисигон пожилого мираста) Проииюдиые сул..' фонилмочевины противопоказаны при тяжелой гипергликемии (особенно при кстоапидож), хирургических операггиях и таболе- ваниях, при которых необходимо ппсдснис инсулина Для рслаглинила (проинюднос бензамида) характерно быст- рое дсйсчвис. Его применяют перед приемом пиши, чтобы обсс- ггечзггь необходимую кошгенграцию инсулина во время пишева рения, что уменыггает риск ранги тин гипогликемии в перерывах между гг рис мам и пищи. Бигуаниды Метформин оказывает периферическое воздейс- твие, улучшая захшгт глюкозы периферичсскиыи тканями (меха- низм данного процесса не известен) Поскольку он нс стиму- лирует выброс инсулина, го редко вызывает гипогликемию Побочные эффекты при его использовании тошнота, рвота, диарея и. очень редко, лакгат-ацидоз со смертельным исходом Акарбоза угнетает кишечную а-г.1икоззыазу, шмелляя расшсп денис крахмала и сахарозы Это ЛС замедляет послеобеденное увеличение содержания глюкозы в крони (принимают во время еды) Основное побочное действие метеоризм 1ли1аз<шы (тиаюлилинсдионы) повышают чувствительность К инсулину связываясь С ядерными у-рецепторами. активиру емыми лсроксисомальным лролиферагором (PPAR гг путем Хеплсссии усиливают гранскришшкгштре.гслснных шку вшчу». дсреприхиу л(._ ( емяют ;1ЛЯ МОн<лерапии или г. С'"ИГ?ексе с метг|юрмином и проииюяными сульфонгпмочевииы К1;Х^о - к ........ «еи|и.рминг. и про- у пациентов. 1 че|,И1|Ы f литаюны не имеют докиынных “X'j;U......................- 5при—» »<
Свободная ДНК ДНК в суперспиралях Первыми антибактериальными ЛС. эффективными при лече- нии системных инфекционных мболсвании были сульфа ннламидные ЛС. Однако в настоящее время их практи «ески не используют в связи с появлением более эффективных и менее токсичных лекарственных веществ Кроме того, многие микроорганизмы обладают устойчивостью к сульфанилами- дам. Их основное применение на данный момент — лечение инфекционных заболеваний мочевыводящих путей, вызыва- емых чувствительными грам положительны ми или неотри- цательными бактериями1. Существует большое количество сульфаниламидных ЛС, часть из них представлена рядом с их структурной формулой (на рисунке вверху справа). Они представляют собой струк- турные аналоги n-аминобензойной кислоты (на рисунке вверху слева), необходимой для синтеза фолиевой кислоты в организме бактерий. Избирательная антибактериальная ток- сичность сульфаниламидных ЛС обусловлена тем, что клетки млекопитающих получают фолаты из пищи, в то время как большинство чувствительных бактерий не имеет такой спо- собности и должно синтезировать фолиевую кислоту само- стоятельно. Сульфаниламиды конкурентно угнетают фермент дигидропгероатсинтетазу (О) и блокируют продукцию фола- та, необходимого для синтеза ДНК. Сульфаниламиды отно- сятся к бактериостатическим средствам. Основные побочные эффекты — кожная сыпь (наиболее часто), почечная недо- статочность и патология кровеносной системы (дискразии). Триметоприм (на рисунке внизу слева) также воздейс- твует на обмен фолатов в организме бактерий — он пред- ставляет собой ингибитор дигидрофолатредуктазы (I—I) Избирательность токсического антибактериального действия )РИ«17Х'>'РИМа обусловлена его более высоким сродством Ра,) £ бакгеРи^'ьному ферменту по сравнению с гсловеческим. Триметоприм широко применяют для лечения .июгЬ^ХжХрм?йИаТи7ллВ^.ВИ£ИМ°СТИ °Т Ф°РМЫ (К°ККИ °бла- Гр»му (грамположи^^ш И окР»шиВания по *ажнме различия я строении баТтсХХ^н^ХТ^ " инфекционных заболеваний моче вы водящих путей. В ком бинации с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол; на рнсущ слева) триметоприм служит синергистом последнею и личивает его активность в отношении некоторых бактерии Ко-тримоксазол наиболее широко используют для лечении респираторных инфекционных заболеваний. ЛС группы хинолонов (на рисунке посередине спрш) угнетают ДНК-гиразу — фермент, формирующий бакк риальную ДНК (CZ$). Бактериальная ДНК сворачивается ь петлю (расслабленная ДНК; внизу справа), а затем с иелып укорочения подвергается супере пи рал и зации. Бактерицидным эффект хинолонов обусловлен их способностью нарушал, этот процесс. Клетки эукариотов не содержат ДНК-mpti' Ципрофлоксацин — антибактериальное ЛС широкою дейс твия. Важнейшие свойства хинолонов — способность жгм проникать в ткани и клетки (в отличие от пснициллинош эффективность при пероральном приёме и сравнительно низкая токсичность. Производные 5-нигроимндазола. например метроник* (на рисунке внизу справа), обладают очень широким спз ром действия и эффективны в отношении анаэробных^ рий и некоторых простейших (см. гл 42). При попадании ” организм человека происходит восстановление нитроФУпп* Во время этого процесса возникают активные промер ные соединения, повреждающие ДНК бактерий или ющис её синтез. Рифампицин препятствует транскрипции РНК > шинства бактерий, угнетая ДНК-зависимую РНК по™ 1ИН1 (на рисунке внизу справа). При использовании риФа нгФ. У микроорганизмов быстро возникает резистешн^’ однако в комплексе с другими ЛС его с успехом п для лечения туберкулёза (см. гл. 39). Избирательность антибактериального токсического действия Использование химических ЛС для лс f*’1'' паразитов, бактерий, вирусов и онкологичес *> ^гнбактвривльные лекарственные средства «гнвт= м триме’°л₽И* ающие синтез нуклеиновых кислот: сульфаниламид
, tuMU<>mtPanur^ н «жмоиг >имИ(„ЧМПии окси-.и~"- ЛС * сношении „.„о,....... *£' а б**”*-'”001’ Л,Я ,'С4""ГИ' » (’И'»ИМИ.,С< “* | «Л<ггжи силмк, .1ЮКН >м '^^’Сому H«OWPM« "»ииг,;1г.сриа,„.„мг Л( * Я.ютн<> бе«т*»‘« с *РУГ<>Й сгороны, опул,„,еГ"* ' ' идентичны иормадьнММ клеГк.1М ор,“ °^юму при использовании >'Р-„и(«хЯ|ух(м, )5) 1 cefn^ie побочные ’,Ми «1ы (см 4>, >’2^«-чсс,‘ис 1е "Гм"" ЧТ и и* X го BIX-МЯ как Лшгерини/Шые ЛС уиичн^^н ми> ^иИ L Уничтожение бактерий обычно не имегг Ющ знпимоелги, поскольку и окончательной Я1ИМИНИ- -‘Логических агентов учасгиуип щщюиые механизмы ИсклкМС - лечение пациентов с иммуиолсфи ПИД. применение глюкокортикоидов, пргливгюиу X лс И иммуносупрессоров). когда должны исполью- <М6актсрипиДНЫс ЛС. нннгсть (резистентность) бактерий к ангибактери- У ЛС может быть как приобретённой, так и генети- ^йкрешйнной. В этом случае im или иной вид бак- ^чувствителен к действию ЛС ешё до его введения ’сриИмер pseudomonas aeruginosa обладает устойчивостью к НТчам флукдоксаииллина*’, Клинически более гначима Метённая резистентность, развивающаяся у бакк-рий ^дарительных к действию М Процессы, лежащие в основе механизмов во шикновения .гтойчивосги к ЛС Наличие ферментов, разрушающих ЛС. Например. р-лакта- ‘ малЫ. продуцируемые стрептококками, инакгипирукн боль- шинство ЛС пениЯИЛЛ и нового и цефалоспоринового ряда Понижение способное г и накапливать лекарственное вещест- во, Резистентность к тетрациклинам возникает, когда кле- точная мембрана бактерий становится непроницаемой для ЛС иди усиливается сю выведение. . Изменение участков связывания Аминогликозилы и эритро- мицин взаимодействуют с риСюсомами бактерий и тормозят синтез белка. У нечувствительных микроорганизмов струк- тура участков связывания ЛС на рибосомах может быть изменена, вследствие чего исчезает их сродство к Л С. . Развитие альтернативных путей метаболизма Бактерии могуч быть нечувствительны к действию сульфаниламидных ЛС и зриметоприма ввиду тою, что они начинают иродуииро- вэть изменённые ферменты (соответственно дигидроптео- ротсинтазу и дигидрофолатрсдуктазу), обладающие слабым сродством к ЛС или вовсе нс имеющие такового. Причины возникновения антибиогикорегистонных шгаммов оатерии Естественный отбор. Если в той или инои популяции сушес- твуют бактерии, обладающие приобретенной устойчивос- Ж то после воздействия Л С выживают и продолжают Умножаться только невосприимчивые микроорганизмы Передача устойчивости в результате обмена генетической информацией. В этом случае происходит передача от одной ^ктерии к другой гена, отвечающего за возникновение н-гойчивости к ЛС. Такие гены обычно расположены в Ч11сньких автономно рсплипирукинихся внехромосомных ^стииах ДНК (плазмиды), находящихся внутри бактерии ихрооргани{мы могут обмениваться плазмидами при 'ом°ши конъюгации (когда между бактериями возника- нсболы1той канал). Конъюгация характерна для ми“н’ 1й1и П^иатсльных и некоторых трамположительных а и При трансдукции ДНК плазмид передаётся вну 'о» h" ВДной ^ктсрии к другой при помощи бакгерит» ^ирусы бактерий), ^гоз довольно малозффскгивныи Чини. ,1ерсла',и генетической информации имеет иг,амм(,СЖое ,начеИие при развитии резистенпк ’в ^Филококков и стрептококков. клеиновых кислот, сульч- Ч'ИеактвРиальныв лекарственные средства, угнетающие синте Сул''Фалиали ЗМИДм ««is-; ""ф~»о„„их по?г^эффет;.............-..каагд- ТпйеЛ0СГаТ0,",0СТью r^KOTo-6!S?1(OCo6eHHO У паииен- Триметоприм хорошо всасыияГ^ Гилрогенаи0 лля лечения неосложненных ты Ю ЖКТ и ’ФФективен •<их мочеиыволятттих путей HHorremHHb,X поражений ниж- иия заболеваний верхних дыхатеХ! ИСПОЛЬЗУЮТ «я лече- ЛС малоэффективно в отношении Л'Дл,УГеЙ’ однако ланное Streptococcus pyogenes. trepiococcus pneumoniae и токсазолом). Поско'тьку'побочные1 Л°.мбинаиии с сульфаме- е7о поим “ М1Х,Х:КТаМ е о применяю, с осторожностью и только для7Хн^ п^ етгговс вызванной Pneumocystis cannii пневмонией нокарди- азом и токсоплазмозом. нокарди Хинолоны Налидиксовая кислота была первым хинолоном, у которого обнаружили антибактериальную активность, однако это ЛС не достигало уровня системного антибактериального дей- ствия и его применяли только для лечения инфекционных заболеваний мочевыводяших путей. Ципрофлоксацин имеет в своей структуре гетероатом фтора (в 6-м положении), бла- годаря чему он оказывает выраженный антибактериальный эффект как на грамположительные, так и на грамотрицатель- ные микроорганизмы, включая Е. coli, Pseudomonas aeruginosa. Salmonella и Campylobacter. Кроме того, до настоящего времени не было зафиксировано случаев устойчивое! и к данному Л С. Ципрофлоксацин принимаю! внутрь или вводят внутривенно. ЛС выводится почками, в основном в неизменённом виде. Побочные эффекты бывают редко (тошнота, рвота, поямение сыпи, головокружение, головная боль и, редко, повреждение СУХОЖИЛИЙ). Поскольку хинолоны представляют собой антаго ниегы ГАМК, то при их использовании могут возникать судо- РО.И, Норфлоксашш лХнии Произ.од.ые вводят внутривен- Метронидазол |1риН,’М^’ошенИи большинства анаэробных бактерий, включая бактеро д 6олева1ШЯх, вызванных р;1 при некоторых инфекииhistoiytica. Giardia lambha, простейшими (например. побочных_зФФект0® Trichomonas пи1иеВарения. SSvctУдобно MeT^"JoOiHnp°H котором паниен- л И лил Он э(М>ективен при Р метронидазола
©Антибактериальные лекарственные средства, действующие на клеточную стенку бактерий: пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин Ri— Длинные полимерные цепи пептидогликана Пеимцилляиы Другие |5-лактамы Перекрёстная связь между полимерными цепями КАРБАПЕНЕМЫ меропенем МОНОЬАКТАМЫ азтреонам*' Оемзипгшнициплин фвиоксиметилпеницилпин устойчивые к действию ПЕНИЦИЛЛИНАЗ метициллин1* флухлоксациллин** ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ амоксициллин ампициллин АНТИСИНЕГНОИНЫЕ пиперациллин»' тикарциллин ♦ клаву- лановая кислота** N ацегилмураминовая кисло’ Пентаглициновая связь NH Цефалоспорин ДЛЯ ПРИЁМА Внутрь цефадроксил ТРАДИЦИОННЫЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ цефуроксим НОВЫЕ С РАСШИРЕННЫМ СПЕКТРОМ цефтазидим цефтриаксон Другие ванкомицин тейкопланин»’ Пенициллины (на рисунке вверху слева) и цефалоспорины (на рисунке вверху справа) имеют в своей структуре 0-лактам ное кольцо, которое обусловливает их антибактериальный и|х|>еК1 Присоединение различных радикалов (R| и 1<2) привело к появ- лении) множества полусилтстических антибиотиков, обладаю- щих устойчивостью к действию кислот и принимаемых внутрь, а также имеющих широкий спектр действия и устойчивых к р-лактамазам бактерий. Другие р лактамы (на рисунке внизу слева) также обладают устойчивостью к р-лактамазам бакте- рий. ЛС пенициллиновою ряда — наиболее важные антиби- отики химиотерапевтические ЛС, продуцируемые живыми микроорганизмами или получаемые при помощи химическо- го синтеза. Цефалоспорины (на рисунке справа) назначают для лечения определённых заболеваний. Антибиотики группы р-лактамов обладают бактерицидным эффектом, поскольку часть их структуры (—) подобна D-аланил-D-аланину пеп- тидной пени в бактериальной стенке, а потому они способны нарушать перекрестное связывание полимерных цепей пепти- догликана (основного компонента бактериальной стенки) при помощи пептидогликановых мостиков (•> Бензилпенициллин был первым антибиотиком пенициллиново- го ряда. Он до сих пор играет важную роль в клинической прак- тике. Бензилпенициллин разрушается в солянокислой среде желудка, полому его следует вводить внутривенно. Фенокси- меткшенишшин обладает таким же спектром действия, однако он представляет собой более стабильное вещество и его можно принимать внутрь. Многие бактерии (включая большинство ста- вя Антибактериальные лекарственные средства, действующие ?Х=°о^иТ''Р^ИМЧИВЫ К ДеЙСТВИЮ или пенимы Л Спос.обны продуцировать фермент (0-латч^ кодирующий разрушаю1Ций Р-лактамное кольцо. Ген (см. i t 37 i ,ннь,и Фермент, обычно локализован в гшзмии ленииии/и передаваемых от бактерии к бактерии Некоторые ствию Н-гг Ы’ напримеР флуклоксациллин*, устойчивы к теп в afjiJiu.aKTaMai ^Фплококков. Грамотргшательныс бакж1 пи/nW. L °1 ^^положительных имеют внешнюю фосфо*’*- точную МеМ ра1,у’ препятствующую проникновению ЛС в кг ииллм|. C,L,/1Ky’ благедаря чему они устойчивы к действию пени а , °в енины широкого спектра действия, напри' чем ?т,,ии и вмлицндлин, в большей степени пгдрф^ тг)П1 iv нзилленициллин, а потому эффективны противней лит. 1^)ама1Риедтельных бактерий, поскольку могут пр’ш ипалш^3 ,,орь1 ФМюлипидиой мембраны. Микрооргани^ зм/1 ,ирук),1хис пенициллиназу, невосприимчивы oiHmi Ж,И ,ЛИНа и ампиниллина. Пенициллины, эффекп<в>** мен<п еНИИ синегнойн°й палочки (на рисунке вниз) c,eWl . ш ПСЯ В ()С,1ОВНОМ Для лечения инфекционных забоя1 званных штаммами Pseudomonas aeruginosa. С,|ИЦИЛЛИНЫ обладают очень НИЗКОЙ ГОКСИЧНСКТЬ .. й ,ри ,,акоплснии в организме человека (в нм Нел<)с,ат°чностн или интратекального введ^в 1ип1пГ^Л,,1еФалопатию со смертельным ИСХ1^ 1Нн^ ‘ рос|Раненное побочное действие ЛС пенИ1 жН0|1 •« ^ерчувствигелыюсть, сопровождаема^ м редко - анафилаксией (10% случаев приводит Л' а клеточную стенку бактерий, пенициллины.
.***• лмм Н ** .4* ’LL7.,7;”\L7,,X/p',,m •ИЧ» *м <ММИЧ„И|. ,'.*'*'*’ **»••««. mw,M( * Ьин *»*•» ОНЧЧСНО lt|44M|H|4.h.n». ,.Г| "'"' |МЧЦ||М,.Нч „ ’"'" ’""Л •«•'»* »ы •»*•' •"ОМмухч I. i4Wm «‘"iimi.M "Mivmix kx К iWhk,41«|M,H1,..,, " ""'I ,«» IM* ммкМ » mvvw m,< ihmihu 1,4 ,|’"'4 " «елчтцмм U-xunih-UHuii iimt 1Г1К„ nL..,’’,,';'*c" их »Ч«,1НИ«М. K|4>MC l\dl>t»U<>|u МО(|(( II, к Id мг««инп*МмЧ№' Hihh'MutoHHoi,, мг.)»|сп'|н7' "'м 2* «гм» шимини 41 Ш мн,< «‘“«К» « т-'кЛМН ОБЫЧНО И KCHIMOHOKIIom |<И№) Н ,’" ! ...мям.Т UimhMuuhv 11.1(0 to мни. О1Ц:|К1, ...... ”ПМС - «> Юч Почечннч к.цщ ii,IIVI);i<i cc7Shm ^«„н-иишитна мо*е> ммсичинч о|ча.(ич1ч М|М„ ', ' ' ,«-(И|*<*"'"»( >. мн. i(k-1((4((.W1m притом,lv „.„оси, Lu <пм И М»»ЛЧ11|М((Н(( К X Ida imc К|Ч>|>„ 4Vw*.»*-'«HH4<MltH4x.< o(\iiWWI П)КИМ Ас П1СМ .-« тнссниинсннцМ1(нн,<мнймпуП||(1С| смх ' (Ыа^чп-н к ккс .oil civ и-, а ноп.мх ик.тпен »'П* l‘« •* MTHW CIO т.к-Ы1М(1нс нк umiuva * К («шмснчом nvu*v ни (счсннм омет, „mini.ivi......... .............. необходимо.......... ,,,,. ’ , ;v КОККОВЫЙ (OHUIKHd Фсноксимезн.пс......... ИЧ 11|ЧЧ|Ч1 MMHMI Птикциллины. устойчивые к действию пенициллиназ (флуилокслциллин) «досакилти „ока .ан дни дечсннч .........|,ем1И0..... лоеммнй. пытанных iichkhh'i hihih'ihiivhiiihmh стфнло , ц„ш Н|ЧЦ)Ц||рун»1ЦНМН нсннннллннап Он нрслстамне! ................. "С- ^л>«’'итю к чснсп.ню „снн л.1.пи1Ы Criaiot.ip.! IHUIII4HK. ((.оксиKVH.Hoil .. про- ^TS0*0 иПР> U',,K”MC‘’ 'l.K'iyn (крменп. к |1-лимамному «4 ivuiokcauiuuiiiH менее аН^ьгнпсн по сраннснню с iiwiiiiiiii । HiHPMt л ||O|OMS cm применяют для течения анионных kiGaieiuiHiih. иызмнных только способны- *,,,ЧЖ ,Н ,,еН1,,п, ,',нн^Ц штаммами спк|шлококкоп Ф, ’ ,1Ч‘пип1льны\ иафилококкоинх инфекций) «но? l ,11),,нимяют ннмрь, однако в случае тяжё- *нно умшонных поражений ею следует назначать внутри- 'кмч in ,”1ЬК0 “ комбинации с другими ЛС В настоящее ЧЖцн11/ ,МММ ННА7/Л. УСЮЙЧИВЫС К ДСЙСТВИЮ (Мсгиииллннустойчиаый золотистый стафнло- К jl‘ ’У^окс.шиллина и других антибиотиков, чг,Н1 in НЧ е°б°Я серьешую проблему, особенно в случае ню°И Язя их лечения применяю! внугри- киенне ванкомицина или тсйко1панина*’. ^1И1шЛИНЬ1 ши₽окого спектра действия 1гчр,|М1,Ин н ммок^ицидлнн эффективны в отношении Ц14М||10,ож,ПГ1м<ых бактерий, нс способных к синтезу ?M|UreiH 11 1акжс и отношении некоторых штаммов грамо- V СмкпгРИЙ (Escherichia coii, Haemophilus influenzae и Г1 ,Нчка,,,М» в отличие от бензилпенициллина, они Г1Ии‘Мон,К|7-,К‘”-Ь ЧП44 фосфо П1нидную мембрану микро- и,),»>куОи НЬПЧ)Рл для приема внутрь амоксициллин, * ’ ,,‘’Pcnivn,K’,C,',IMervH riy»inie ампициллина (следует назна- ',Ь< К Ui! 1,1 Н°^ ^М<»КСИЦИТГ|ИН и .1МППЦИЛЛИН чувстви- и,ц,ю пенициллиназ бактерий (характерны для Ванкомицин Ванкомицин - бактерицидное ЛС. не всасывается из АКТ В основе механизма его действия лежит угнетение синтеза пептидогликана. Ванкомицин эффективен в отношении боль- шинства грамположительных микроорганизмов Его с успехом вводят внутривенно при лечении септицемии и эндокардита, вызванных устойчивыми к действию метициллина* штам- мами Staphylococcus aureus. Ванкомицин - ЛС выбора при псевдомембранозном колите (тяжёлое осложнение лечения антибиотиками, поражающее кишечник и характеризующееся суперинфекнией Clostridium difficile, чьи токсины повреждают СЛИЗИСТУЮ обмочиой КИШКИ); в этом случае ЛС принимают ютггоь Очень редко при использовании ванкомицина возни- кают почечная недостаточность и потеря слуха г*Ривл.н --«uiru ляктеоий: пенициллины, цефалоспорины 83 лекарственные сродства, действующие на клеточную ста "роти* Тгтма ”Н п»м1(7Г U’* '**’ и верхних . Р* "Н'м-(м7\ nnea *’***и»аи« • Устойчивыми к •**** мацмарп- Антисинегиоиныр **««««»<. *и«ло»1) примем,.,т”мшкллин * мал,*»»,- ............ « зеленив тяжелых м" "|„,,(МИ (|| * _ “М1ВВННЫХ грахтрмвтс.тшы- »«>нвчают в М(Мби '^^Ud'mnna' arn<l«>W) Им vne (Шчального лсчсни'и^и^ » амин‘х',ижо“и*ми в иче- ’•Шокнрлите). когда пт.л. , а"римсР- ПРИ септицемии и» “ во,б>”*™ь ещё не илентифициреиын Цефалоспорины MC>(iii(iiiia K|7XL\tH(Hi?MPM,WBOrO F4lU прижяжт"я течения мсхани (мом действия <( <*ти,1емии Они «Ллаиют тжмм *е Пенициллины Ппи ^рмаколоппсскимисвойствамилтои "«> ножиХс а 1Р”'^1ЬЮ,вНИИ ЛС иннон П»ппы вшыож- IHIICP’IVIU. 1Н1ИГ1» |Р чсских реакция, втом числе перекрёстной <-п<н1 о^™ к пениинттинам Выведение иефало- ИхТйХ» мГТ п—ми. а , 1ПЖСТ быть увеличена приёмом пробенецида ‘ Все <1 <шктюрины обладают сходным широким спектром дея- ствия. однако эффективность каждого ЛС в отношении разных |рмш микроорганизмов индивидхальна. Цефадрокснл прини- маю, внутрь при инфекционных заболеваниях мочевыводяших путей, если микроорганизмы устойчивы к действию друтих антибиотиков. Цефуроксим вводят внутривенно хтя профи- лактики хирургических осложнений (обычно в комбинации с метронидазолом для исключения анаэробного инфекционного поражения) Цефуроксим устойчив к действию (3-лактамаз, и его часто применяют для лечения тяжёлых инфекционных заболе- паниЙ при нс эффективности других антибиотиков Цефтазидим наибольшее действие оказывает против грамотринательных бактерий, включая Pwudomonas oeruginnsa. однако уступает по активности цсфуроксиму в отношении грамположительных микроорганизмов (например. Staphylococcus aunus) Его назна- чают при менингитах, вызванных грамотринательными бакте- риями. поскольку’ он способен проникать через гематоэнцефа- лический Gapiiep Цефтриаксон имеет самый продатжительныя период полувыведения (принимают один раз в сутки). Лоугив представители р-лактамных антибиотиков Мепоиенем. относящийся к ряду карбапснсмов (антиоиозики. счотныс по структуре с пенициллинами), в высшей степени сходные пи нэ JН Он обладает широким спек- Гром aiiUlHl . МСГИШЬЪТИНХСТОЙЧИВОГО золотистого ипаммов лс обычно вводят внутривенно стафилококка, данное
С* Антибактериальные лекарственные средства г нарушающие синтез белка: аминогликозиды тетрациклины, макролиды и хлорамфеникол Блокирование 5* Р-участок Тетрациклины тетрациклин миноциклин* доксициклин Аминогликозиды гентамицин нетилмицин* тобрамицин амикацин стрептомицин неомицин Нарушение транспептидаци, хлорамфеникол Транспептидация Транслокация Стрептограмины Свободный А-участок 1 Блокирование связывания тРНК Доставка аминоацил-тРНК Нарушение считывания мРНК тРНК А-участок Высвобождение тРНК Торможение транслокации Макролиды эритромицин кларитромицин азитромицин хинупристин* дальфопристин” В основе механизма действия ЛС данной группы лежит угне- тение синтеза белка у бактерий. Их избирательная антибак- териальная токсичность обусловлена тем, что бактериальные рибосомы (где происходит синтез белка) состоят из 50S- и 305-субъединиц, в то время как рибосомы млекопитающих — из 60S- и 405-субъединиц. Синтез белков происходит из аминокислот в рибосомах (СО)’ перемещающихся (1-2-3) вдоль цепи мРНК ([]) таким образом, что каждый следующий кодон (l_lj) через акцептор (аминоацильный участок А I—J) взаимодействует с антико- доном на специальной транспортной РНК (тРНК), несущей необходимую для элонгации белковой цепи аминокислоту (на рисунке вверху справа ). Тетрациклины (на рисунке вверху слева) и аминогликозиды (на рисунке внизу слева) взаимодейс- твуют с 30S-субъединицей и блокируют присоединение ами- ноацил-тРНК. Кроме того, аминогликозиды нарушают про- цесс считывания мРНК, вследствие чего происходит синтез воздействию других ЛС, например вызванных метициллину - тойчивым золотистым стафилококком. Аминогликозиды (например, гентамицин) применяются иньекционно. Они эффективны при тяжёлых инфекционных заболеваниях, однако иногда оказывают нефротоксическое и ототоксическое действие. Тетрациклины — пероральные анти- биотики широкого спектра действия, применение которых в последнее время ограничено возрастающей устойчивостью микроорганизмов. Макролиды (эритромицин) имеют спектр антимикробного действия, подобный таковому бензилпени- циллина. Грамположительные бактерии более чувствительны к действию эритромицина, чем грам отрицательные. поскольку в них накапливается в 100 раз больше лекарственного вешест ва. Хлорамфеникол эффективен в отношении широкого спектра микроорганизмов, однако его применение ограничивают тяже- лые побочные явления (например, апластическая анемия). функционально неактивных белков. Следующий этап синтеза белка — транспептидация (2), во время которой происходит перенос растущей белковой цепи ('ПО'), присоединённой к пептидильному участку' Р (I I). на аминокислоту (И), при- креплённую к аминоацил-тРНК в участке А. Хлорамфеникол (посередине справа) угнетает активность пептидилтрансфера- зы 505-субъединицы. После транспептидаиии белковая цепь переносится с участка А на участок Р (3), при этом участок А снова готов принять следующую аминоацил-тРНК. ЛС груп- пы макролидов и стрептограминов (на рисунке внизу спра- ва) взаимодействуют с 505-субъединицей и тормозят процесс транслокации Стрептограмины (хинупристин** и лальфопри- стинр) — новые ЛС, эффективные в отношении большинс- тва грамположительных бактерий. Их применяют для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний, нечувствительных к М АМИИОГЛИКОЗИДЫ ном ГприменеиИН°Г1ИКОЗН'10в не всасываются при перораль- обладают бя, **’ ИХ следУет вводить иньекционно. Они отношении r ерицидными свойствами и эффективны » грамотринят'0,ьшинства грамположительных и некоторые терны лопл-м 1ЬНЫХ ®актеРИй. Дня аминогликозидов харак- токсичност.' о° узкий терапевтический индекс и высот® почками я i ь,ведение ЛС данной группы осушествЖ’’-’ накопление я?.тигУ Пр" нарУшснии их функции пр°ис*^ Развития тД ибиотика в организме, что увеличивает р эффектов н ,FtecKoro Действия и возникновения лобоч ты — Повпел яПбОЛ!е распространённые побочные эФ _ токсичность) 1.еНИе VIH Пары черепно-мозговых нерво Антибактериальные Доз°зависимм нарУшение Функции почек. Данные екарственные средства, Haovn Ы’ Э ПотомУ У принимающих а.миноп ’ РУШаКЭЩЦ0 СИйТоо а елка- аминогликозиды, тетрациклины, макро^ь
-не важно регулярно игмермп. конце.р., *Йоме того, аминоглико гиды нарушу,, „ а ПОТ°МУ про1иво"ок-‘пациентам устойчивости к действию амино, механизмов, наиболее важный и, юиоры» Лгн^^мых плазмидами ферментов. инакптвирую1Щи ^рб*шспинРоваНИЯ' Фондирования или адеиили 3 ною очередь перестройка оболочки бактеришпдюй 1 Х*’^^сп<>сг ПР°«ИК»О,,СНИ'0 Ж «"ПР'*. „ „.мснение участка ЗОБ-субъединины нс потнашет ЛС аад у*’0*’111, щпько при использовании стрептомицина) - наиболее клинически значимый аюибиотик Г щиногликозидов. Его в основном применяю! для ’"’веского лечения острых смертельно опасных кктш •*Й’ИЧннфекиионных заболеваний, вызванных грамотри ^ми микроорганизмами (например. Pseudomonas а,.Ги j S поскольку наиболее эффективный антибиотик пока иестен Гентамицин служит синергистом бензилпсни “»нз и ванкомицина в отношении их антибактеришп.ного а комплексное лечение одним из лих Ж назначают ‘^-трептококковом эндокардите. Амикапии в меньшей стс- Л подвержен действию аминогликозидинакгинирующих Хенгов, а потому его используют для лечения серьезных (Ьскиионных заболеваний, вызванных грампиложитсль- Х бактериями, устойчивыми к действию гентамицина Непимнаин' считают менее токсичным, чем гентамицин. Н^ммпин слишком токсичен при парентеральном введении, Гпотому его применяют местно (наружно) при инфскцион- чых мболеваниях кожи и внутрь для стерилизации кишечни ц перед хирургическими манипуляциями. Стрептомицин эффективен в отношении Mycobacterium rJx^ulosis. Тем не менее ввиду его дозозависимой окиоксич- юсп (особенно при длительном и интенсивном использова- КМИ) его всё чаше заменяют рифампицином. К рифампицину быстро возникает резистентность, а потому в первые 2 мсс зления туберкулёза его применяют в комплексе с и юниатидом, качбутолом и пиразинамидом. Затем лечение продолжают рифампицином и изониазидом (в течение 4 мсс). Эгамбутол, июниазид и пиразинамид эффективны только в шношении V tuberculosis, однако механизм их действия не известен мролиды Mikpo.iHjw представляют собой макроциклическое лактон we кольцо с одним или несколькими углеводными остит- ами Эти ЛС обычно принимают внутрь, однако эритро- миин и кларитромицин при необходимости можно вводить мугривенно. По своему спектру действия они подобны *нз1ипениии-ътину (узкий спектр действия, охватываюший 9 основном грамположительные бактерии), а потому могут использованы в качестве альтернативного лечения ^нишспинчувствительных пациентов, особенно при нали- ‘1И стРС1пококковой, стафилококковой, пневмококковой и J,остРидиалЬной инфекции. Однако они абсолютно неэф ^ктивны при менингите, поскольку не проникают в нсоб- )Т]ИМ°М Количестве через гематоэнцефалический барьер. В ^ЧИе 01 бензилпенициллина макролиды эффективны в шении некоторых необычных микроорганизмов (напри- pneumoniae), а также при болезни легионеров. ^ям?еНТНОСТЬ к Действию макролидов обусловлена измене- Рецепторной зоны 508-субьединипы в бактериальной ЗпитМе ^НаРУшается связывание ЛС с рецепторами). ХгЛг Янинин в основном метаболизируется в печени, <4^ * в случае почечной недостаточности снижать дозу нс *ЛтИ) иС1а исключением тяжёлой почечной недостаю i «и аКР°ЛИды читаются безопасными ЛС. В высоких * -киии Ромицин способен вызывать тошноту и рвоту, одна п°6°ЧНЬ1е эффекты в меньшей степени характерны 7^)ttpilu ИЦина и кларитромицина. Азитромицин <?6jixia периодом полувывеления (40-60 ч), а гкло “-'НОкрщн, "“Фими.^ "**'’•* Энного 1г - <мом 'пгм.^ е "° ’-пей MbL 4* ,и"оч>ом р 4^ил ct****^ Г 4V) и cn Mi4>nK^ , ]еТР*ЦИКП»1им *">«"•» Наирина ""*«"wX“.....“"X”“’“'Ww arc;r^x-ns? • *=s.*rc '">" «f«.« ЛС ,X""“ “«K.XrJX' • как хламилио! fuw*« Фскиионним мболсыний 'КИП,.ко,), рикке.сио, (7у ^ИЧес*’’й >1*^- трахома, :’ ^Ма’ ’’“К'срии, чумлиюель^г10’ ” 6орре’’ио1 (баижк • накапливают лекарственное и,К лейсл,и» гетраиями- пассивной лиффу1ИИ тм* Х ОВО ык при помош’' Устойчивые микр.юриии.мы амивного транспорт. и »'с накапливают ан.ибити^Л Л выиосяшим илсосоы «трациклииов при антимик^ноы0^^** испад“°“‘‘* кого спектра лейсгвиГв п^Л Лечении их Ш*Р°- ЖССТВа УСТОЙЧИВЫХ нгта м W1OM ПРИВСЛО * ПОЯВЯСКИЮ МИО лненмококкон и коли fi М°В CTpcfnoKOKKOB- стафилококков, •ивость к те“рапимин:м'СРИЙ оп*'1а'^‘й » ^ой- вместс с ген^иТ ’ ’амючсн » "-’а»милах <нерелко антибиотикам ’ *^'иру,,,шими Резистентность к друтмм рамФсиико™. tZi аниламилам- аминогликозилам, хло- рамфениколу, Тетрациклины способны связываться с Са’- зубной"мХ К<Н;1Я’1 И ,>6а’ приволи1 к изменению цвета зубной змали у лстей, а потому ЛС тетралинового ряда не следует на «начать беременным и кормяшим. а также летим до « лет. Другие побочные эффекты - диарея и тошнота. Кроме того, иногда возникает кандидоз полости рта и кишки по причине активного размножения Candida albicans Хлорамфеникол Хлорамфеникол принимакл внутрь или вводят внутривен- но. Он эффективен в отношении широкого спектра микро- организмов К сожалению, серьёзные побочные эффекты, такие, как аплазия костного мозга (вероятность возникло* нения 0,0025%; обычно со смертельным исходом). обрати- мое (лоюзависимос) угнетение эритро- и лейкопоэза. энце- фалопатия и воспаление зрительного нерва, ограничивают применение лого ЛС. Хлорамфеникол показан при брюш- ном тифе и менингите, вызванном Haemophilus influenzae. Он метаболизируется в печени и легко проникает во все ткани организма, включая головной мозг. Хлорамфеникол тормо- зит метаболизм других вешеств. а потому усиливает действие фенитоина сульфонил моче вины* и варфарина. При и иголь- ном использовании высоких доз ЛС у пациентов с почечной нелосгаточноетью и у новорож>зённых необходимо постоянно отслеживать концентрацию хлорамфеникол, в крови кроме того организм новорождённых не способен быстро разру- шать ЛС вызывающее при накоплении синдром -серого -бёнка» С характерными бледностью, вздутием живота, рво- той падением артериального давления (колтапс). Стрешограминь» ин* пострукт>ре npeJCTaaWioT Хинупристин „с1ПИ1ные соединения По механизму собой никличеt*"® макмлилам. ЛС обеих групп обычно действия они пол отдельности они менее зффек- „рименякл вмсслси ак^ вводя1 ВНутривен- ТИВНЫ. Хинуприс отношении грамлоложигелькых бак- й'%^&|НМХ Эффектов характерны тошнота, рвота. - _ ...... ” Сериальные лекарственные средства, нарушающие сииге г
•I Противогрибковые средства Грибковая инфекция тербинафин ИМИДАЗОЛЫ миконазол кетоконазол клотримазол флуцитозин, обычно с амфотерицином ЭХИНОКАНДИНЫ каспофунгин ТРИАЗОЛЫ флуконазол итраконазол вориконазол посоконазол ДРОЖ ЖЕ ПОДОБНЫЕ ГРИБЫ Candida spp. Преимущественно С. Albicans Cryptococcus neoformans НИТЕВИДНЫЕ грибы (ПЛЕСНЕВЫЕ) Aspergillus sp. А. Fumigatus Dermatophytes (ring worm) Tnchophyton Microsporum Epidermophyton ПОЛИЕНЫ амфотерицин нистатин Противогрибковые средства ДНК I Флуороурацил Потеря К\ Мд2* Эргостерол I Ланостерол- « деметилаза Ланостерол -1 Сквален Сквален Флуцитозин эпоксидаза Грибковая инфекция (микозы) (на рисунке слева) приводит к развитию широкого спектра заболеваний. Некоторые поверх- ностные инфекции достаточно тривиальны, например микоз стоп, однако инвазивные системные инфекции, встречаю- щиеся преимущественно у пациентов с иммунодефицитом (принимающих глюкокортикоиды, противоопухолевые и иммуносупрессивные средства, ВИЧ-инфицированных), часто являются опасными для жизни и требуют интенсивной терапии. Патогенные грибы не продуцируют токсины, одна- ко вызывают реакции гиперчувствительности в организме хозяина. Инвазивные микозы при иммунодефиците стано- вятся причиной высокой смертности (30-60% при пораже- нии Candida albicans). В течение многих лет при тяжелых и потенциально смер- тельных системных микозах препаратом выбора был амфоте- рицин (на рисунке вверху в центре) — Эффективное, но очень токсичное лекарственное средство. Амфотерицин является полиеновым антибиотиком, связывающимся (справа) с эрго- стеролом (Е) в мембране грибковой клетки и формирующим канал, через который теряются важные компоненты клет- ки (например, калий) (на рисунке стрелка влево). Препарат имеет относительно избирательное действие на грибковые клетки, потому что основным стеролом человеческих клеток является холестерин, а не эргостерол. Амфотерицин не вса- сывается при приеме внутрь и для лечения грибковых инфек- ций назначается внутривенно. Лекарственные формы на основе липидов являются зна- чительно менее токсичными, что позволяет применять более высокие дозы. Нистатин имеет структуру, близкую к амфоте- рицину, но не всасывается с поверхности слизистых и его использование лимитировано инфекцией кожи и слизистых, вы званой Candida albicans. Флуцитозин (внизу, центр) являет- ся значительно менее токсичным, чем амфотерицин, но его применение ограничено вследствие узкого спектра и быстро развивающейся устойчивости. Флуцитозин превращается в грибковых, но не человеческих клетках во флуороурацил (на Стрелка ш,Раво и вниз), который ингибирует синтез ДНК (см. гл. 43). Флуцитозин применяется вместе с амфоте- рицином как синергист. Имидазолы (на рисунке в центре) являются противогриб- ковыми средствами широкого действия и активно исполь- зуются для местного применения. Они ингибируют цитох- ром ланостерол-а-дсметилазу — фермент, превращающий ланостерол в эргостерол. Это вызывает накопление лано- стерола и приводит к нарушению структуры мембраны и Фунгистатическому действию. Триазолы (на рисунке в цен- тре) структурно сходны с имидазолами, но имеют больший спектр противогрибковой активности. Они редко вызывают но ю пиле эффекты, потому что являются значительно бол^ специфичными ингибиторами ланостерол-а-деметилазы рисунке справа). Подтвержден иное поражение ногтей и кожи дерматоф1’ ами лечится тербинафином, ингибирующим скваленэпокси^ «а рисунке в центре справа), что приводит к накоПЛ^н. сических концентраций сквалена в клетке гриба <нар| ' Центре справа). Гризеофульпин используется при нсК Противогрибковые и противовирусные лекарственные средства
житных инфекциях, например при ори1У111гм кГ^’^яшсе время используется редко. IiU Как w Л' В»1*Эффективными средствами например капсофунгин. являются новым ^и^во.рибковых средств. Они относятся к "Кпсофунгин имеет боковую пень жирно!) кит „,|1и иамоаеяствуст с фосфолипидным слоем мсмбрвны Xя <ны действуют, угнетая фермент клеточной пси хзя^п.пюкансинтазу (на рисунке справа) >го прспя| «^'лезу р-(1.3)-О-глюкана - полисахнрилного компо .^сЯ" 1Н0П клетки гриба, что приводит к осмотическому ^ибковой клетки. ^даовая инфекция Гг° 1ЯИ,т три основных типа грибков, вызывающих забо v человека. ^песень (ветвящиеся грибы) растет как длинные нити, • ?LVH)iuHe мицелий. Примером являются дерматофиты, Учившие название из-за способности питаться кера П°ном и вызывающие инфекции кожи, ногтей и волос, а * ^pe^ilhus funigatus, который может вызвать поражс- Г кгких или диссеминированный аспергиллез. Истинные дрожжи - одноклеточные круглые или овальные * грибы, например Criptococcus neoformans, который может вызывать криптококковый менингит или инфекцию лет юп. обычно у пациентов с иммунодепрессией. , Дрожжеподобные грибы сходны с дрожжевыми, но * мопт образовывать длинные неветвящиеся нити. Важным представителем является Candida albicans обычный сапрофит в кишечнике, ротовой полости и влагалище. Является возбудителем различных заболева ний, включая молочницу, вагинит, эндокардит и септи- цемию (часто фатальную). Полиены Амфотерицин является противогрибковым средством широ- кого спектра для лечения потенциально фатальных систем яых инфекций, аспергиллеза, кандидоза и криптококкоза. Препарат плохо всасывается при введении внутрь и казна- чея инфузионно или интратекально при поражении ИНС. Побочные эффекты возникают часто и проявляются лихо- радкой, ознобом и рвотой. Длительная терапия вызывает повреждение почек, обратимое при ранней диагностике. Липосомальная форма амфотерицина менее токсична и при исняется все чаше. Нистатин также токсичен при парснтс Р-ньном введении. Применяется при кандидомикозс кожи ^Рем) или слизистых (таблетки для рта, вагинальные свечи) Орофарингеальная молочница является одним из наиболее осложнений при ВИЧ и иногда возникает на фоне ~ ....................................., фпуцигозин ^Упиилин и, И"Ф«.1ИИ V?, ь ........ и.. . ......• • "••«о.... ....." " .... .........г.»..::;"".:,.;”1' кжоккоиом МГИИ„|И„ ’ ..... ,w Имидазолы Имилаадлм опкнио» , .. широкою СПСКГрч , ...,г „ ,„м релко. (»• И1к)(юч.иигм Z< ..... Р’-»—<. СЬИШЮТСЯ пои но. L ..................... ................................- .................................. Хж«м.7ж,'''................... • xrrnl u мес""',х "гиоемим. МИКОЯН иико. •'чиингиии., .,.,,.,---- НИКОВ, по пому OH MMHI.. H <|иуп,„ И,р для лечения сметемпмх микоиж Триазолы ФлуК4И18М1Л МОЖСГ ИЛ ПЫ'ЫГМ.И RH/lpb И 1И HH/TpWW-Он хорошо распределяется и проингм т ч< |r i I Jh Аггями • отношении Candida и СНр/оамти^. ио иг и отионрини нит» ВИДНЫХ ГриСмЖ (нлпримгр. AxpvrKillu.) СТСЯ внутрь ДЛИ лечения О|ин|мри»ие>1;п.иою И »ии|мм IMP.»'» кандидоза И кригггококколой ии<|и киии нгЛМ.ч.|Я грипр»г/.г ковый менишит Флуконазол хорттшо иг|к н<иит(я МОЖНО ПЛИЯНИС НЯ МИКроСОМаЛЬНЫ»’ формном Н' »• ин т • приводит к усилении» лейнаия феминжиз ииг ге жфин* зидовудина и варфарина Итряконяюлисасыйосгся при приеме ниутрь и г »н »и» от имилаэолов и флукоиаюлн. нктииеи я тиош'иии Ворикошгюл ионий прегирю ширежон. ,-н, .ян» ..ни инфекциях, угрожиюших ЖИШИ ГИ11ИГИГЯ исасыплипся при при.м' яиугр.. и аспер|иллс* и кш./ и; ......... го, ......................... титтокалисмию Противогриб‘<”ь,в йПро1И^ируои-
3) Противовирусные средства Угнетают синтез нуклеиновых кислот ИНГИБИТОРЫ ВИРУ ДНК-ПОЛИМЕРАЗЫ ацикловир валацикловир ганцикловир АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА • Нуклеозидные ингибиторы обратно транскриптазы зидовудин ламивудин Другие • Ненуклеозидные ингибиторы обратнс транскриптазы невирапин эфевиренц Вирусы являются внутриклеточными паразитами, не имею- щими независимого метаболизма и способные размножаться только в живых клетках хозяина. Поскольку процесс репли- кации вируса тесно связан с метаболизмом клетки, очень сложно найти противовирусный препарат, избирательно токсичный только для вируса. В связи с этим вакцины являются основным методом контроля вирусных инфекций (например, полиомиелита, бешенства, желтой лихорадки, кори, свинки, краснухи). Однако пандемия ВИЧ стимули- рует поиск новых противовирусных средств и в последние 15 лет были созданы многие новые эффективные противо- вирусные средства. Антивирусные средства приспособлены для лечения нескольких заболеваний, особенно ВИЧ и гер- песной инфекции. Вирусная репликация включает несколько шагов (на рисунке в центре). Первый шаг — проникновение вируса в клетку хозяина, за этим следует вход и «раздевание» виру- са. Энфувиртид (используется при ВИЧ) и иммуноглобулины (на рисунке вверху справа) угнетают пенетрацию вируса в клетку, в то время как амантадин (на рисунке справа заштри- ховано) угнетает «раздевание» вируса гриппа А, проникшего в клетку. Ингибиторы нейраминидазы (на рисунке в центре справа), например оеельтамивир, предотвращают выход вири- онов из клетки. Многие противовирусные средства (на рисунке слева) влияют на синтез с вирусной (и часто человеческой) ДНК. Средства, угнетающие вирусную ДНК-полимеразу, например ацикловир (на рисунке вверху слева), более избирательны в отношении вирусов, потому что они неактивны до момента фосфорилирования, однако необходимые ферменты синтези- руются преимущественно вирусами. Ацикловир испаты^ для лечения герпетической инфекции Антиретровирусные средства (на рисунке в седине цииВавичТРИХОВаНО) использУюгся для угнетения релгяи- рапии na J ПаЦИе"т°В С0 СПИД Устойчивость к монете- непкУ«Р быстро, И этот негативный факт выли ного ^1М°С/пА^г,ЛеНИЯ высокоактивног<> антиретрмнрус- НЯ|| HU>> ВАРЛ включает использование комби- ингмЯ1 различных препаратов, например двух нзхзеознзюд Р°в обратной транскриптазы, а также ненухтеом- слепя»1,HRADiOpa ИЛИ ингибитоРа протеазы (на рисунке вннл Не вь,зывает эрадикацию вируса, приводить раматическому снижению связанной со СПИД заболева- RhTi1 И смеРтности* увеличивая надежду, что вызванни ст; HDH*eKUH4 может быть переведена в хроническую dлию’ связано со многими побочными действиями, олее эффективно у пациентов с клиническими сим- птомами иммунодефицита или низким CD4. Использование ри ессимптомном течении неочевидно. Попыткой син- ить токсичность препаратов при длительном применении лось введение лекарственных «выходных», в течение иммунная система сохраняет контроль над виП VOM Однако последние исследования показали, то прер* нирк<е Лечения связано с ухудшением состояния и поВ* запп СМертносги- Поэтому в настоящее время спеина ’ ^Решают прерывание лечения, за исключением сл> ‘ его непереносимости. патА^еР*еР°НЫ ^На рисУНке внизу справа) яазяюк* * РекпоА которь,е модулируют состояние иммунно Jf4f- инантный интерферон-альфа-инъецир.'изт
^кметирУК*^*® iciianna Вив комбик , ^чжичех ком тепатите (, c^cita. препятствующие пронимиове- ✓ *3 Ме™ Х03Я,'на *** >_~«ы * .*е«***' “•* С*КРЖИ1 специфические и*4* u^acfKMMX'THUX антигенов вирусов и может • их щхл1 в влетки хошина Обычно инъск- **'*щна испатмхекя лтя временной «щиты , A. * краснухи Энфхвиртмд является ТГциианхм црелотярашактшнм вход ВИЧ 1 в клет- ^..етижскм* пептид, который симулирует роль ,, j’-HCjpH ВИЧ и является ключевым звеном ^.щгспг- вирихчи через мембрану Он вводится \ хчконвтельмый препарат, который использу- **«*К1И1»»ОСТИ антиретровирусной терапии. ‘ имеется моноклональным антителом, которое *‘4< । «икояролмноы на поверхности рсспираторно- 1»хтм*мо вируса и предотвращает взаимодействие с * чЛМши (cf иммуноглобулин). Он вводится детям ^птушмышечно при высоком риске инфекции ^,•.1— «шляется старым препаратом, редко исполь- > настоящее время. Он нарушает репликацию LyfrtyMflwi А блокируя трансмембранный белок М2, ukwk'IW «нерзздетого» вируса. У него узкий спектр пояом) использование вакцины предпочти- ДвшгтхфУ нейраминидазы и гемагглютинин являются антигенными xxivi экспрессируемыми на поверхности оболочки виру- а Ьф\с проникает в клетку хозяина путем эндоцитоза. >кмм поступают в эндосом) через ионный канал М2, ьъде <г<шсванне» вируса и последующую репликацию к ирзеа Новые вирионы покидают хозяйскую клетку, »ам через мембрану, для этого процесса необходима »даза, разрушающая связи вириона с сиаловыми - мембраны клетки хозяина. Ингибиторы ней- ’<*^кд11Ы имамивнр и осел ьта ми вир уменьшают продол- w.nwocTK симптомов гриппа на один день, если начать через несколько часов после появления симптомов, назначают в виде ингаляции, но осельтамивир ^лю) — внутрь дтя профилактики. Эффективность пре- при птичьем гриппе неизвестна. ^•Рственные средства, угнетающие синтез ^•новых кислот (ациклогсанозин). Вирусы герпеса, например (ВГП) и Varicella zoster (ВВЗ), содержат тими- кот°рая превращает ацикловир в монофосфат. ♦ ч'фзт последовательно фосфорилируется фермен- Лп^етки в аниклогуанозинтрифосфат, который инги- ^(а*ФЧную ДНК-полимеразу и синтез вирусной Д • селективно, потому что тимидинкиназа ,*Тс*Ык^Р°Ваиных клеток хозяина активирует только незна ^’tpnec Капичеетво препарата, а ДНК-полимера за ВИРУ В отн°шении активированного препарата име ^На д° б°льшее сродство, чем ДНК-полимераза клето ^^ваДИк1°ВИр активен в отношении вируса геРпе^ н<_ , при 1 По;1Ного удаления возбудителя. Препарат мрФе ,ГГУП к^СТНом' литеральном и парентеральном вве^ Дсння зависит от тяжести течения заболевав - •>.£ - ^bZUuX" йПр0-1е“Р^«м. которое при при ^иодосгупиость чем ain. а|,ик'1овиР Имеет более нысогу» -“» Ж- " --- «’ксичностью’с^; BHW*8<HHO и в свази с высокой ™ - лечения^ сниженным иммунитетом CMV У гициеито’ «> не кодирует тимилинкинаж ' ‘""•‘-’овиру, тм используется внутрь°братиую тРанскриптату ВИЧ и РУется тУрХХХХЯпГеНИЯ СПИД Пре',л₽эт “ ствует с обратной ™^Р рОВанИСМ и итем виимодсй с™ в 100 раз BumF ч СК₽И1ГГа30Й’ К КОТОР°Й У Ж’0 срол- Препаоат ' У чсл°веческой ДНК пат и мера, ы станем У ™™РПОрнруется в “епь ДНК. а в святи с отсут- вывать З’-s” ^РУГ0Й нУс,сот,и не моде1 обраю- ДНК Нек™ ФосФ°лизФиРные связи, нарушая образование побочи^ ПаЦиенты не '«’УТ переносить выраженные пооотные зффекты, включающие анемию, нейтропению миалгию тошноту и головную боль. К другим нуклеозид- ным ингибиторам обратной транскриптазы относят ставудин. диданозин и залцитабин. Новыми ненуклеозидными ингиби- торами обратной транскриптазы, денатурирующими ее, явля- ются невирапин и эфиверенц. Ингибиторы протеаз В ВИЧ матричная РНК (мРНК) транслируется в поли- протеин. Затем происходит конвертация последнего в необходимые белки зрелого вириона (например, обратной транскриптазы) с помощью вирус-спеиифической протеазы. Угнетение ВИЧ-протеазы предотвращает созревание вири- она, вызывая образование невирулентных частиц. Эти пре- параты используются в комбинации с другими анти-ВИЧ соединениями, включая саквинавир и ритонавир Побочные эффекты включают тошноту, рвоту-, диабет и липоди- строфию. Иммуномодуляторы Интерфероны (ИНФ) - это защитные гликопротеины, которые синтезируются в организме в ответ на ’ИРУСЮТО ... О"» ИНФТрХ».- "МеК,Т ТХХ» » со специфически., вирусну р - прнептооом на поверхности клетки хозяина вирусной мРНК в белки B”pyf?e состояний, включая хрони- ИНФ-а эффеК™Вд”йкР3 саркому Капоши и хронический ческий м^лоидный леиконъюгированныс с п0ЛИЭТИ.1енГл„. гепатит В и С И ’ , и НФ), обладают длительным дей- колем <ПЭГилиг^ннме и в при лечснии ствием и более ^фекти ивы встречаются часто ИНФ лечится в 50Я сл> тью в отношении вируса гепа- Дамивудин облмает устойчивость. Некоторые новые ТИта В. но к нему образуеХ)ВИр эффективны в отношении препараты, напр’,мср Ф Рдину. Угнетение вирусагепа- »-мгх" И включают сонлива лобный синдром- 89
©Противопаразитарные препараты i: противоглистные средства Тканевые нематоды ивермектин” диэтилкарбамазин” Плоские черви Кишечные нематоды филярия мебендазол тиабендазол левамизол пиперазина адипат круглые черви анкилостомы хлыстовики острицы Нарушение полимеризации празиквантель В-Тубули О О О празиквантель никлозамид трематоды (сосальщики) О О О О Н-холино- рецептор Мембрана мышечных клеток червя ШИСТОСОМЫ ЦЕСТОДЫ (ленточные череи) Паразитизм — явление, при котором два организма, не свя- занных между собой филогенетически, сосуществуют в тече- ние продолжительного периода времени (обычно на протяже- нии всей жизни), при этом такие отношения идут на пользу одному организму и во вред — другому. Несмотря на то что некоторые микроорганизмы (к примеру, бактерии) могут находиться в таком сосуществовании с организмом хозяина, паразитами, как правило, считают только простейшие и гель- минтов (глистов). Обычно паразиты — эукариоты со сложным жизненным циклом. В Великобритании выявляют не много заболеваний, вызываемых паразитами (нематодами, лям- блиями; см. гл. 42), однако в тропиках и субтропиках, где высокая влажность и температура обеспечивают оптималь- ные условия для обитания личинок и промежуточных хозяев (например, комаров), данные заболевания распространены широко. Перенаселение, недоедание и антисанитария облег- чают распространение этих заболеваний, а потому в дан- ных областях насчитывают свыше I млрд инфицированных паразитами людей. ЛС играют важнейшую роль в лечении и профилактике заболеваний, вызываемых паразитами, однако не стоит недооценивать и другие методы борьбы, такие, как применение инсектицидов для уничтожения переносчиков и осушение земель (болот). Выделяют основные группы гельминтов — круглые (нема- тоды; на рисунке слева) и плоские (платигельминты) черви. Среди плоских червей выделяют ленточных червей (цесто- ды; на рисунке внизу справа) и сосальщиков (трематоды; на рисунке вверху справа). Нервная система гельминтов силь- но отличается от нервной системы позвоночных. Этот факт и лежит в основе избирательной токсичности большинства противоглистных ЛС. В мускулатуре нематод расположены как возбуждающие, так и тормозящие нервно-мышечные сплетения, медиаторами которых служат, соответствен- но, ацетилхолин (Н-холинорецепторы ганглийного типа) и ГАМК. Левамизол (на рисунке посередине слева) раздражает Н-холинорецепторы нервно-мышечных сплетении и вызыва- ет спастический паралич мускулатуры червей, что способству- ет их выведению из организма. Более новое ЛС ивермектин" (на рисунке внизу слева), которое эффективно в отноше- нии большинства нематод, усиливает ГАМ Кергическос тор- можение в нервно-мышечных сплетениях, в то время как пиперазина адипинат (на рисунке в центре слева) — агонист ГАМК. Оба ЛС вызывают у червей периферический пара- лич. ГАМКергические средства не действуют на трематод и цестод, поскольку эти паразиты не имеют периферические ГАМКергических нервных волокон. Празиквантель (на рисун- ке справа) — очень эффективное ЛС, которое усиливает мышечное сокращение и вызывает спастический паралич у червей, увеличивая приток Са2*. Некоторые противоглист- ные ЛС обладают хорошо изученным механизмом действия, в основе которого лежат различные биохимические РеаК ции. Так, производные бензимидазола (мебендазол. в центре слева), взаимодействуют с р-тубулином в клетках нематод которому они имеют гораздо более высокое сродство, ч^ к тубулину человека) и блокируют транспорт секретор^ гранул и других органелл. Однако механизм действия н^ торых глистогонных ЛС до сих пор не известен НаЛ^.к11 диэтилкарбамизин, применяемый для лечения лимфан* го филяриатоза, лишь предположительно воздеИ\Ти^ыо< паразита, облегчая его распознавание иммунной хозяина. Противопаразитарные препараты I: противоглистные средства
„иглые «Р«"> rfjfr1 ‘ (ОДИН ИЗ самых распространённых Knv <?<* лзинз Ю-?0 см) парафирует в просв?Те пРимеРН° У 25% населения Земли. Эти черв, пр* в субтропиках, особенно в зонах, где J <^1итарно-™гиенические нормы Д_1Я Лсчсни* 'применяют мебендазол или левамизол Также ^^"ьзоватв пиперазина, однако он может вызвать '^^нкилостомидоза в кишке могут сталь как ^ duodenale. так и Necator americanus. Эти неболь- (около 1 см в длину) паразитируют в слизистой > / и питаются кровью хозяина. Данное заболевание - Личина железодефицитной анемии в странах тропи- „ „субтропической зон. Для лечения ан килостом илоза 'ют мебендазол. пронпсюилозе происходит поражение кишки чело- П,*1нако v многих людей это заболевание, вызываемое червями (2 мм в длину), протекает бессимптом- . течения применяют тиабендазол '. альбендазол или *Сробиоз (остричные). Заражение Enterobilis vermicu- ।примерно 1 см в длину) чаше всего выявляют у детей. ’ ^ной симптом заболевания - анальный зуд. Самки чер- откладывают яйца из коже вокруг анального отверстия, 1 этом возникают раздражение и зуд. Личинки часто снова Лазают в организм ребёнка (через руки, загрязнённые при Очесывании кожи), из-за чего аутоинфекция может проме- рит, несколько раз. Все члены семьи должны пройти цикл -чения мебендазолом. Трихоиефалёз (хлыстовики). Trichuris trichiauria паразитн- ая в просвете кишечника, обычно вместе с аскаридами и даостомами. Заболевание обычно протекает бессимптом- 1тя лечения используют мебендазол. Филяриозные инфекционные поражения В организме чело- ки паразитируют как взрослые особи, так и личинки (мик- рофилярии) филярии. Переносчики заболевания — крово- сосушие насекомые. Взрослые черви живут довольно долго, 1 развитие микрофилярий может длиться годами. Тяжесть йболевания зависит от количества взрослых особей в орга- ягме хозяина. Причиной лимфатического филяриоза могут стать Wuchereria Brugia malayi или В. timori, передающиеся при укусе ^чара-переносчика. Взрослые черви, живущие в лимфа- веских сосудах, вызывают патологические изменения, в ^)льтате которых возникает обструктивная лимфедема. Из члн инфицированных примерно 2/3 проживают на тер- jnopHH Китая. Индии и Индонезии. Онхоцеркоз — забо- мние, вызываемое Onchocerca volvulus^ распространено р^пических странах Африки и Центральной Америки. л0г0НОСДИК ““ м°шка рода Simulium. Большинство случаев РегистРируют вблизи рек. где происходит ^нь[0ЖеНИе насекомых- Смерть микрофилярий, локализо- ^ие в ВН'ТРИКОЖН0, ВЫЗЬ1вает постоянный зуд, а их попа- fruuo ,Н'ТПЬ роговицы приводит к её рубцеванию и потере Ночная слепота). 2и’лИлка1леНИЯ ФИЛЯРИОЗНЫХ заболеваний применяют п°сно Р аМаЗИН и ивеРме*тинр. На протяжении многих НснислиВНЫМ Подходом к лечению онхоцеркоза было приме- данЯИ;,КаРбамазина, убивающего микрофилярий (меха- ^иствц0^ процесса но известен), но не оказывающего На ВЗР°СЛЫХ червей. К сожалению, уничтожение поптУхУДШает течение заболевания, особенно в ^счита еНИЯ Р°говины глаз. Ивермектин”’ в настоящее теч°Т ВЬ|б°Ра, поскольку он в меньшей степени Я?РИчина тпИС 0НХ0ЦеРК0за. _ . с°Деп^ КсокаР°3а — личинки Toxocara canis или Т, са i. аил1еся в фекалиях кошек и собак, попадают “ органитм чстойР,, ляются личинки П» агте1)‘ г* •’ «их шоп включая глаза ,рам*ю‘,‘,’л-’ "« *хму но не Влияющим нз \ имюмм,м мн,Р»Ф)к*иих чсрисп . же обраюмыинечл фибрахные трематоды (сосальщики) паразитами У"V ^гар|,ио,) «або.теыние. мвымемое пузырь моче^з3 S< >ги ,,ePm’ П0Р.ТЖЗЮТ мочетюа (S ]нс 4ноляшис пути (5 Мх »ии кишечник панлз Japomcum) Промежуточный хозяин для них 1TOB ВОДНЫЙ брюхоногий моллюск, выпускающий воду перкарин. Чаще всего заражаются кт. 1прающие В инфиЦНРО&анной воде. Лечение проводят эффективным в отношении всех сосальщиков (и немюче нием печёночного сосальщика Fasaola hcpanca\ Цестоды (солитёры, ленточные черен) Taenia saginaia и Taenia solium попадают в организм чезовс ка с недоваренной говядиной и свининой соответственно Сколекс выпячивается из поглощенного с пищей песгнисрм (личиночная стадия) и прикрепляется к стенке кишки После этого происходит развитие гермафродитных проглоти Червь может достигать 5-10 м в длину, однако в больший стве случаев болезнь протекает бессимптомно Рыбий соли- тёр (Diphyllobothrium latum) попадает в организм человека с заражённой сырой рыбой. Против всех видов ленточных чер- вей эффективен празиквантель Противоглистные лекарственные соедстм Мебендаэол тиабгни.,,,' ЬРГДСТМ эффекты, поскольку они обладают небольшой системной оиодоступностью. .1 свами зол очень эффективен против круглых червей. Его принимают внутрь, он вызывает паралич у червей, которые затем выводятся из организма с фекалиями. Очень редко при использовании левамизола отмечают тошноту и рвоп Ивермектин* взаимодействует с ГАМ К-рецепторам и бес- позвоночных (сродство к ним этого ЛС в !00 раз больше, чем к рецепторам позвоночных) и вызывает паралич у червей, усиливая ГАМКергическое торможение Последние исследо- вания дают основания предполагать, что ивермектин’ также активирует глутаматзависимые ионные СГ-кан.иы, харак- терные только для беспозвоночных Цестоды и трематоды не имеют высокоаффинных рецепторов к ивермектину *. я пото- му не чувствительны к действию ЛС Ивермектин эффекти- вен в отношении микрофилярий О. vobulus (но не взрослых червей) а также при аскаридозе, энтеробиозе, грихонефалезе и стронгилоидозе. ЛС принимают внутрь, и оно не имеет выраженных побочных эффектов При однократном приеме один раз в 6-12 мес ивермектин’ можно использовать ххя профилактики онхоцеркоза, но не дп лечения этого ибо- Ле пХквантель принимают внутрь, он не дзет серьёзных Празнкв-шк.! т эффективно в отношении побочных (но Хематод) 1С попадает большпнепы трсма™^ ' 1ЬМ10ГГОВ к повышает мембранную внутрь воеприимчивых^льми.гго(я проницаемость лл н откреплснню червей Кроме тию спастичесм • Р- свойство празиквантела - его того, возможно балее пара31Пов. в результате чего СП°^ХЬа™иЕХ защитных механизмов, разрушаюших гельминтов. пр.мр.~ г ”
Лротиволаразитарные препараты II антипротозойные средства Комар апилляр Спорозоиты Профилактика | Трофозоиты 15-16 сут Предупреждение Г истошизотропные лекарственные средства Тканевые шизонты примахин (дефицит глюкозо- 6-фосфатдегидро- геназы) Малярия Plasmodium sp Р falciparum Р vrvax Р malanae Р. ovale (редко) Мерозоиты Амёбная дизентерия метронидазол дилоксанид»' Лямблиоз метронидазол Трихомоназ метронидазол Пневмоцитоз ко-тримоксазол пентамидин' Лейшманиоз стмбогпюконат* Трипаносомоз сурамин *ИНИМ аРт*зунат "Рознил "иР*м,„Мии ХЛоРОХИМ м*фпокии < ^нимески^ро,,^.. Рецидив Неактивные шизонты Месяцы, годы Печень Преэритроцитарная (тканевая) фаза Кровь Эритроцитарная фаза Малярия — одно из наиболее серьёзных заболевании, вызы- ваемых простейшими. Заразиться малярией в первую оче- редь рискуют путешественники из стран Европы и Северной Америки, где данное заболевание не распространено. Заметно уменьшить риск заражения можно, принимая профилакти- ческие ЛС (на рисунке вверху справа), однако в последнее время все более серьёзной проблемой становится нечувстви- тельный к Л С Plasmodium falciparum. Появление резистентных паразитов заставляет совершенствовать и антималярийные мероприятия. Для других заболеваний, вызываемых простей- шими (на рисунке справа внизу), профилактических ЛС не существует, а потому некоторые из них (например, лямблиоз) выявляют весьма часто. Причина малярии — четыре вида простейших (вверху слева), часть жизненного цикла которых проходит в желудке самки комара рода Anopheles. Спорозоиты попадают в кро- воток при укусе комара (на рисунке вверху слева <S>), с током крови они достигают печени. Там они размножаются и образуют тканевые шизонты. Эту стадию заболевания назы- вают преэритроцитарной, или первичной тканевой (левая часть рисунка). После 15—16 сут шизонты погибают, высво- юждая (cz>) тысячи мероэоитов (•). поражающих клетки •> ' ’Рогивопврадитврные препараты II: антипротозойные средства R io ^то начало эритроцитарной стадии малярии (пр < ,асть Рисунка). При инфекции Р. vivas и Р. ovale (Ю* ’В печени остастся некоторое количество ши*1»* которые способны разрушаться по прошесщ*" Месяцев или даже лст' вызывая рецидив ВаНИЯ ------------- иыстродействуюших пРотиво^^тоЯдон ЛС: хлорохинин*1, хинин, мсфлохин, маларон с прогуанилом) и риаметр (артеметер* с лЮМ|Ц|(3(ип^ ном*’) — токсично в отношении эригроиитарных (гематошизотропные ЛС, вверху справа). Их пГ>иМцр0(>дн»< купирования клинических симптомов м‘г1йриИ.|1а1Ьп*1'' действует слишком медленно, а потому его первую очередь для профилактики. Мефлохин^ дроф»1 3 хлорохин используют как для лечения, гак и А qlUec тики. Однако большинство Р. falciparum в наи устойчивы к действию хлорохина. Хинин t ПГИ*^ пен, чтобы его использовать для проФи1Лк1 (на рисунке слева) — тканевый шизонтон* Для уничтожения шизонтов в печени (р*л|,к после купирования клинических симптомов
дгйсгвукмчив гемэгошиэотпА CppftCIBB ' > мхьма нЬкмн Т^ие шив'нкшты. „о,(Чп ""че. "НВ О•»«'•« In "Рофн |„к,|1М(С "v"‘Vib,yMu mZX; ................ ..."° J^mhhh НЖ1НДЧ.1ЮГ PU ЛС.(СН1(Ч ' » ) .IOOIC ' ' 'U'onpHM. СЧХ ........ ' ^'Ий. вызван" J; применяют и комшексс , ч ц' ,м"«" и дш1(^ ^«.иарни естнсуша твуе, ,»,К к "'""М для Л-ЧХ1К'»1 К тейспнтю хлорохин I | Ч л ""’1 / /«/< »,, же механизм дейепшн. к.;кТ|,ОК‘’И"” " шХ’ наумне 'ненммт(Чщн1М.,(см ' " '«’"мегамин п Хкишим тел-тния Пириметамин и 7) xvUMI.u (цикичуашо) Мс7абопит •‘О' »""Ч’офа1.11р1.1уК А" ""„.к,,,, J oV3hoa.eHHM ivTiunupcHiM..,,,,., Io • '••РУшая ироцеС(. с^ие меток. Избимгельная токсичное. п?-'"ГСЗ ^"К „ । мИе высоким его сродством (в нхю Р1|) / С °буЗДовдена I .цим, чем к ферменту человек,. („о ср;1ВНс„^РМем7У Плаз- I jnw. имеющим высокое сродство к ферм” , С Мст°1Рек- ропмые UMJ ^тродемствующие гем -upcTieMHbie средства \ лпнн используют для лечения заболеваний, вызванных >^пих ши Р ош/е*' Это ЛС нс окалывае г во действия на шизон- I \ печени, а потому ею следует применять в комплексе с 1 Хуином. Хлорохин нельзя использовать для лечения маля- I хй вызванной Р. falciparum, поскольку в большинстве случаев 1 гет вид плазмодия к нему не чувствителен. Хлорохин обычно мпшмают внутрь, но при необходимости его можно вводить »лтр*1венно пациентам с тяжёлой формой заболевания. Механизм действия Плазмодии внутри заражённого эрит- рита расщепляют гемоглобин до токсичного гема (фер- I зтротопорфина IX). Затем гем-полимераза плазмодия прс- ^рипаст гем в безопасный гемазоин. Хлорохин (и хинин) исжлнвается в чувствительных плазмодиях и угнетае! гем- хмимеразу. В результате этого токсичный гем уничтожает аразмтов (мембранолитическое действие). Побочные эффекты. При использовании низких профилак веских доз ЛС побочные эффекты возникают редко. Более I вдокие лечебные дозы могут вызывать тошноту, рвоту, диарею, | лшк зуд и редко - психозы. Продолжительное применение л 8 высоких дозах может привести к повреждению сетчатки. ^нин. мефлохин. маларонр и риамет* принимают вну -в лечения злокачественной трёхдневной малярии, вы мы ** Р. falciparum. При необходимости хинин можно вво > в*)трнвенно (например, при потере сознания). Курс ле ‘^нном составляет 7 сут. При устойчивости к . Меняют фансидаромр (или доксициклином, если фан акже оказался неэффективным). При использован ^1ьных и менее токсичных мефлохина или маларо*4 ¥ИНИ. ^НиРованное лечение не нужно. Механизмы деист з ^"мефлохина не известны. мпягт боль , Ночные эффекты. Приём хинина часто вызы«а и /‘«юте. тошноту, шум в ушах, ровную боль, ^°^й. РопеНИ ГИпеРчувствитсльности' Мефлохин (КцЛактики ^еские нарушения, а потому лля профилакт^ Кё чРа и' вызь1ваемой хлорохинустойчивым J сновной <оЧп^с исп°льзуют маларон*' или доксииикли охиНон, 4 ° ент малаР°на” — атовахон*’ (гилроксинафг парази- транспорт электронов в митохондр наИбо- itt и его производные (а^темстерапИЙНЬ|е ЛС. й^чп1рЫе и быстродействующие прогивома-i p отНО111е_ Ии VM?KCe с ЛЮмеФантриномр они эффектив^ мефЛохи- Устойчивого Р. falciparum. Артезунат ^•’CTOlUHJnt ° ****** <н<пРимср Л ,сПст**»> •’ Г ,,Д"Н '-РИАНЫХ лс _ "’к..... |2“Х<’ля,1'^и к м«2?“Пожап> '“июнпГТТ"- "РимахииаМ <>Но!>“ыв»п '«то "с ‘"HccicH f'c,, ",и Мехами,м С"’«“'ивных м* 7н",;'м наносит охи **"О,м"Им "^"о •смолит Cn(X<rf-,u<w.K“ телы,ое ДеВсгние га........................ ...."" ... Другие заболевание ... Амёбная дизентеоия ’ Эк,,авМк,в простейшими Причина амёбиаза - г», выраженных симптомов Л,!,о,>',/са При наличии »°Л (см. гл. 37), однако итТбД "римсняют метронида- вания, когда в организме н1^тгМП1°МН0М течении адболс- присм дилоксанида фуроата' 1Я ,,иеты ,1аРазита, показан Лямблиоз юишй^кииж? че7о^^«ЫЙ ,П’уи1СВИЯНЫЙ na₽awr- «бита- симптомы — металл Д’ Я лс',сния мболевания (основные еоризм и диарея) используют метронидазол Трихомоноз Trichomonas vaginalis - частый возбудитель вагинальных расстройств. Этот паразит способен вызывать уретрит (как у мужчин, так и у женщин). Для устранения паразита приме- няют метронидазол. Пневмоцистоз Pneumocystis carinii — условно-патогенный организм, попа- дающий в лёгкие со вдыхаемым воздухом в первые дни жизни человека и персистирующий там годами. При ослаблении иммунитета (СПИД, приём глюкокортикоидов и иммуно- супрессоров) он вызывает интерстициальную пневмонию. В восточных странах это заболевание - основное осложнение у пациентов со СПИДом. Для лечения используют ко-три- моксазол, атовахон* или петамидин*', вводя ЛС парентераль- но или ингаляторно. Механизм действия пентамидина* не известен Он оказывает множество побочных эффектов, часть из которых может привести к смерти пациента. ^^ейиола^я - внутриклеточный паразит, переносчиками ™.„ ( ТСжат москиты. Для лечения как кожного, так и вис- которого с. у й0) яейщмаНИоза применяют стибоглюконат” нервного "Хе ^яшвщтенгной сурьмы), вступающее (органическоесоми группами и тормозящее продук- ” м" - ............................ в Трипаносомоз трипаносомоза (сонной болез- Возбудители аФРиМ"^?_я$е „ли Т rhodesiense, а пере- ?“"в“'„„„„ых *:.Х"".»«: тен. Он н«ХкИтХ^ возникновении неврологической ^'»’*“'дадс'ва ” Противопарази н
©Лекарствениые средства, применяемые при злокачественных опухолях 1 ДНК пплнмлр41ы Нарушение синтеза ДНк . цитара^ии аитимнаболнты метотрвксат "М*г**. бпупьф* капецитаОин1 фюрураиил ралтитрексед* мвркаптопурин тиогуанин АЛКАЛОИДЫ БАРВИНКА винбластин винкристин ТАКСАНЫ паклитаксели Р$-фазоспецифичныё~| Дорепликационная стадия угнге"*’’ Ьпешищш ООразомнив перекрестным к опв л ЭИ1НЫ1 сеом Мег КИСПО1ы до Ооразованив свободных радикалов и разрушение ДНК Пиримидины пурины Нарушение синтеза пуриновых основании Угнетение гимидипатсишалы Стероидные гонг* ГЛК>«ОкЭрТ|модь KIpO^BMw аюнэпрогемь андрогены ч Вдаимолййст»ук)1 , с гуОупином и нарушаю I / ^Образование влротона деления Взаимодействуют с гуПулимом. zz \ стабилизируют веретено митотоническое деирг^ио Gi ЦНК S РНК (транспортая, рибосомальная, информационная) Г М-фэзоспецифичныс Премито тическия стадия Многие противоопухолевые ЛС циклослецифт (фазомеслешФ*^ Белок (ферменты, гормоны) Митоз s*—х. Лекарственные средства, оказывающие \ G° \ “ незначительное (циклоспецифичное) или \ покоя / Н0 отзывающие (фазоспецифичные) действия на клетки в состоянии покоя трастузумаб ритуксишб Моноклональные аитггем Им’»Р«к*л«цО й cof Мнийм Jge смнгщ Многие злокачественные опухоли представляют собой лока лизованное опухолевое образование, и в лом случае onni- мальным лечением является хирургическое вмешательство или лучевая терапия. Лекарственная терапия (химиотерапия) используется для лечения новообразований с высокой ско ростью пролиферации (например, лимфома, рак яичек), но более часто химиотерапия продлевает жизнь. Некоторые опу- холи особенно устойчивы к химиотерапии (например, мелано- ма, гепатома» саркома). Химиотерапия может исподь тонаться после хирургической операции с целью эрадикации не найден- ных опухолевых клеток, оставшихся в теле (микромегастазы). Эта адъювантная терапия улучшает выживаемость пациентов с раком молочной железы и колоректальным раком. Препараты, используемые для лечения рака, угнетши меха- низмы пролиферации. Они являются токсичными как для кле- ток опухоли, так и для клеток организма, особенно в костном мозге, эпителии ЖКТ и волосяных фолликулов. Селективность цитотоксических средств обусловлена большим количеством делящихся клеток по сравнению с клетками организма. Противоопухолевые вещества классифицируют в соответ- ствии с локализацией действия. Некоторые противоопухолс вые средства эффективны только во время части клсточно- то впемя (1^“-спеадФичны' препараты, на рисунке слева), в ивХ (1™ Г ЛРУ* ' являктея токсичными в течение всего 1икла (аиклчпецифичные препараты, на рисунке справа) Алкилирующие агенты (на рисунке вверху елраьа' ль- ют ковалентные связи. Они взаимодействуют с _ ДНК и предотвращают деление клетки за счет пФ* ного связывания нитей двойной спирали ДН антибиотики (середина справа), выделенные ю ных штаммов Sirepomyces, также взаимодейстэу и широко используются как противоопухолевы^ Некоторые цитотоксические средства дсйсг’_ угнетения синтеза ДНК (на рисунке вверху параты относятся к ашиметаболитам и угнетаю . нов и пиримидинов. Один из них - антаг° '• кислоты (метотрексат). Алкалоиды барнии*^^с рисунке внизу слева) угнетают митоз. СВЯ,Ы^Н|1Я кГ микротрубочек, необходимых для Ф°Рмир°спр|В1) i^f Моноклональные антитела (на рисунке внИ3^сТВ)ЮТ£ ся новой группой препаратов, они взаиМ^оК генами на поверхности опухолевых ир>ет имМ'’ , антител остается доступным, и это aKTicT0K механизмы в отношении опухолевых вы’' ‘ гормоны и антагонисты гормонов (на Р ровреМ^ ? ва) часто используются для лечения ‘ ’ может развиться устойчивость к ,1Г>°тОТОксИмсСкИ^ г паратам, поэтому комбинирование ин^ может быть более успешным в рака (например, болезни Ходжкина M Противоопухолевые лекарственные средства
пгнм^к"ие ’Wen. сшззано с м»1ии^ ' I (J нспР"ип<мх и угрожающих жиши шоирательнос,ь *5........................... • • в — „. Н.1А1Ы Учнх мнр, Ч 1 яосепгнонления клеток костного мои и 1*оро «SS................. меток будет уничтожено Лено.Р-стим ый колониестимулирующий фактор . Р.п.улоГизов» м |(и«а1ь продолжительность нейтропении, вы званной крайне». II., . ангериале ............... .„„р|,мср к«й. ДО отсутствия реакции, например пр,, меланоме Побочные эффекты Отдельные препараты специфические токсические мЬШе, гы. но обшие побочные -ффекты включают тошноту иЕ („ротинорвотными средствами, .акими как метокюпрУп,? .ексаметазон и .ранисегрон см гл 30). изъязвление АКТ I понос. алопецию и угнетение костного мозга, которое мож» привести к снижению продукции любых или всех элементов крови. Лейкопения связана с увеличением риска оппортх мистических инфекций; тромбоцитопения веде! к кровоте чениям; снижение числа эритроцитов приводит к анемии Винкристин и блеомицин, нс вызывающие угнетения коса- ного мозга, являются исключением. Большинство цитотокси- ческих средств тератоген ны Лекарственная устойчивость Некоторые опухоли устойчивы к химиотерапии изначаль- но. Длительное применение химиотерапии приводит к раз- витию устойчивости за счет мутаций в опухолевых клетках и снижению чувствительности к проводимой терапии Алкилирующие агенты Эти средства широко используют в химиотерапии опухолей Длительное лечение нарушает гаметогенез, большинство муж- чин становятся временно стерильными. Применение препаратов этой группы связывают с увеличением частоты нелимфоцитар- ной лейкемии. Цик.1(и|мк'фамид метаболизируется в печени, обра- зуя активные метаболиты. Метаболит акролеин иногда вызывает сергезное осложнение - геморрагический криз Внутривенное введение 2-меркаптоэтана сульфоната натрия защищает моче- вой пузырь за счет связывания с акролеином в почках. Цитотоксические антибиотики Доксорубицин является широко распространенным средством для лечения лейкемии, лимфом и различных солидных опу- холей. Антрациклин. который может связываться с соседни- ми основаниями в парах ДНК (интерколяиия). Он ингиби- рует синтез ДНК и РНК. возможно, за счет топоизомеразы II. При кумуляции в высоких дозах возможна кардиоток- сичность, формирование свободных радикалов, которые не инактивируются из-за отсутствия в сердце каталазы Алкалоиды барвинка и таксами Винкристин используется при острой jHMr^nacTHOH лейке- мии. лимфомах и некоторых солидных опухолях. Ом’ымст токсическое влияние на вегетативную нервную с 1 ' „ периферические нервы. Винбластин применяют для лечсния лимфом и тестикулярных тератом. Он оказывает женную миелосупрсссию, чем винкристин. но оо.кс 11 токсичен. Таксаны являются относительно новой грхпл Препаратов, получены из коры тиса. Паклитаксел в ком >ина Ниц с цисплатином или карбогыатином является препарато "“22? При Паке НТК а шгния лезоксюрндил.нюй ^г- ТУ Ьыстроаепяшнг -я * тямодкядочг caurtr- ет делению клеток Испол^Д/. -2Г лейкемии, лимфомю и ^типиримншиы Сйлин‘л ДеэоксТ^шзХс кТТ“ u‘*ne^w™ «•’ синтетяи _ а клилот» 1.?-<тра« yrwae? таллджта-. фермент, ответственный м ю-з«—зп'нинмг сни?гнияИЛИЛаТ8 ” г‘”'ад‘1Лаг' ,е О1СЛ.—1 Он~е & испопи. ЛОСТ?1ТНОСП' гимадиловд,. кисдс-ь. Фз~гр.-чиим используется для лечения солилных сшушикк Моноклональные мтстич Тр.стузум.6 взаимодействует с репептсрам* чел.-шетевжх» эпидермального фактора роста 2 «HER? лес. а «кяюм- ется ня лечения раннего метастатичесаяго ракз шдасч.- ных желез с гиперэкспрессией HER2. Ргпъсииа г.г>—т- В-лим4юциты за счет связывания с поверхност=ым ж.мят <С D-О). Он используется для лечения В-иг точней «мое- мы Указанные препараты вводят внх—рквеннл. .тол «чет юксичны. Ьеиашвумм) яклагтся ият*м61пго:»к эндотелиального фактора роста. Он 'лелмчжмгт ь>«.алэ1вг- мость пациентов с к<1чоректальг*ъгм раком лрг в сочетании со стандартным лечение* 5-ф~ :<? «р» <т»>ы ж фолиниевой кислотой. Гормоиы и эггагогасты горком» Глюкокортикоиды (например, преднизолон» хтж-тжкп чте- ние клеток за счет влияния на синтез ДНК Они игрокх? используются при лечении лейкемя*. лимфом рыа мемеч- иой железы. Рост некоторых апхъолей особенно кярпгаош железы и простаты, частично зависит от гормонов. Улькяк желез, прол>иир\тои1их гормоны (например. \деление ягчеж. при раке простаты), применение гормонов с прс~«ххпсх- ным действием или применение антагонистов может важиь регрессию опухали. У женщин с опухолями. к стероидным гормонам, широко используется в оческе ал- ювантной терапии при хирургическом лечения рака макчмьп желез и для лечения метастатического ракз моючноА желел; в постменопаузном периоде тамоксифен, ьитагонжт эстроге- нов. Ингибиторы ароматазы «встрою^ и летрсхи аэзкхрчэ?' превращение андрогенов в эстрогены в периферетчоекзп. тка- нях. но не в яичниках Они не латкны испальзошться в пре- менопаузальном периоде, но она менее токсичны поэтов предпочтительнее тамоксифена при лечении ыг-эстатнчесхого рака маточных желез в постменопзузном первак При раке простаты диэтмлстжль6эст>ол был замолен ана- логами гонадорелина (синтетический тонадотропжн релм- зинг гормон ГРГ). например бусе^елпом. у которого меньше побочных эффектов При длительном вспажьэованми ана- логи ГРГ вначале стимулируют, а затем угнетают секрецию лютеинизирующего гормона CJID. подавляя таким образом выделение тестостерона. Начальное увеличение секреции ЛГ вызывает рост опухали. Эта •вспышка» может быть предот- вращена антиандрогенами например флутюяиом К сожале- нию, эффекты гормонов временны, потому начинают доми- нировать гормон-независимые клетки Прстивоопухог-евые лекарстве-*-=*е сресхгва 95
[ корш«*’*Ро,,дь' предки>0лои Ингибиторы м1лщин*вриим цИ«поспорим гпкропимус блчилимсимпо Моноклональные Антитела Ллаэма тммес*эя Блокада рецепторов ИЛ-2 / МАС Модуляторы цитокинов Ангагонисты ФНО-а лдалимумаб этанерцепт инфликсимаб Антагонисты ИЛ1 анакинра | ФИО- а ' ИЛ-1 ; Хемокмны Воспалительные цитокины Повреждение тканей хроническим воспалением Иммунодепрессанты используются для "₽«АОтврашения реакции отторжения трансплантированных органа »’™н ; J,„пример сердца, легких, почек, костного мозга* Он. также используются при заболеваниях, имеющих в своем патоге нсзе аутоиммунный компонент, например ревматоидный apipHT (РА), системная красная волчанка (СКВ), псориаз, миастения (см. гл. 6), болезнь Крона (см. гл. 13). На упрощенной схеме антиген (•) представляется CD4 I хелперам, которые активируются и синтезируют ИЛ-2 (стимулирует пролиферацию ThI-клеток) и ИЛ-4 (стиму- лирует пролиферацию ТЬ2-клеток). ТЫ-клетки контроли- рую! инициируемую макрофагами реакцию, включающую выделение провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей а ФНО-а и ИЛ-1). ТЫ-ответ доминирует при некоторых болезнях, включая РА, где ФНО-а и ИЛ-1 имеют большое щаченис в патогенезе. Т112-клетки вызывают проли- <|>ерацию В-клеток и превращение в плазматические клетки, которые синтезируют антитела (). ТЬ2-рсакпия преобладает при аллергических состояниях, например астме (см. гл. II). Огторжеиис трансплантата (например, почки) включает ТЫ- и lh2-oiHcn»i Цитокин ИЛ-2 является наиболее важным для пролифера- ции лим(|юцитов (1Ы, ГЪ2). И циклоспорин, наиболее широко используемый иммуносупрессор (на рисунке сверху слева) Н ^’?сг ш СЧС| У’^етения транскрипции и выделения ИЛ 2. »............................... А”'»"» » «"’И сл«а> «*> yiHaaK^.1,. Кор1ИКО€1сР°мль> (например, предннзо- рпдукнию ряда цитокинов, включая ИЛ-1 и НЛ-2 (см. гл В), и широко нспаля-югз i ишив U другими им муносупрессорами Цитотоьлчкхк (см°П^Ые ПРеПа₽ИЫ г-екогорые из них соахкпкяп in tv* оис\н^М' ННЫХ забалеаан“* я • е vверху справа). Однако сххшеиэспс с «о ос _ом токсичны ня пителъной нммхнооттессвкй *пс- «Ъект МЮЧеННеМ ™ сл>’чаев- когда дрхтие аркат-г. «* Активны или не переносятся пациентом использование иммуносупрессоров веемая*- ж* ам с пересаженными органами, но их ж1' с ^релеленным негативным влиянием :х4ывгеж х”*' ^'^ьности * к инфекциям и развитие ооугакД хс№- : cpq В И ЛИМФ°М Ллэггельное иахиыовзняе слт * <•'"м’ \к1Н0 с широким крутом побочных эффект* > нк евматоидный артрит является аупшмму***41 гни'1’ характеРнз)тошимся хроническим зсеж»> синовиальных суставов. Это связано с * ’ ами к ревматоидному фактору и экстрку* " ниями например васк\л1ггом и атьжат/со^ РА непредсказуемо и кшничесм униями, характеризующимися ботъю и и за счет развивающегося синоюпз 1я колеблется от умеренных до агрессийьа ч w. _ ^м* Через 10 лет после начата забате^4**’ we“4k’ <нтов способны сохранять рвботоспоооб**^ ujjp. ее1еР°идные противовоспжлмтель*** используются для симптомзп<чес*г u ’ Уставных болях и скованности, но пропан1
"** ) ютжны на «начат как можно рхчкш.- пскл/Т? Цинния Г* препараты мопл ...‘ЮТ ....... . ... rj*'- 1ТЯ течения ремис.и., мож.-т no-^Wte ................................. k„K ; ?1J ^-. ме, .-жтюг1 бькП41 4 •" Ч • чса мере лм М>у- » J’Scn слева) Эти препараты юро ... ..г t мшиахгс" ремиссия в течение .- мес . > а.) « ' Z, ^пяет 5(К процентное улучшею,е ‘ ~":'чтп® Ы:-*-•-•Ттхмч т-вжгвж.гж» »xt»tarw ’ ’ шштя х^п»ТНялгт С*>О£Ж^® . ч_- фйЛИПОЙ ж/ш- П-- ШПМОСТ'РО*АЫ мчвьостероилы (например, rrpe . .е ..... ,. ftWTa> для лечения рака ,см ri 44» HMMjHoej-npeccnpaMM Они лейст- . . C4fl «тнетен» fll ... ММ транскрипции, например . \p. j Тжэш ££ JOM снижается транс кг и пи г. s' генов оя и.1-1, ИЛ-2. ФНО-а „ ^еГ:.-Л. >т„лХ ИЛ-2 является важным фактором п иечмы-^. пролиферацию Th-клеток Многие побоч- ые a:<kktL з «о- тпкостероилов обсуждены в гльве 3? Алмпролифератмвиые средств* иатжшрми широко используется для предотвращения реак- ции отторжения трансплантата и при аутоимму пных ззболг- мния\. например СКВ. миастении »гм гл м Он метаболи- зируется в меркаптопурин, анти метаболит. который утнетаг- синтез ДНК (см. гл 44» В результате шгготоксического дей- ствия угнетается клональная пролиферация в фазе нн^мд.иг иммунного ответа Основным побочным эффектом является угнетение костного мозга Микофе«<» ia и мофетжл используется для лро4»иляктики остро- го отторжения при пересадке сердца и почек Он превраща- ется в организме в микофеноловую кислоту. »сгорая угоетае^ 1тоз1<нх1онофосфатлеп1дрогеназу — фермент, необходимый для биосинтеза пуринов Препарат более специфичен, «гм азатио- прин. поточи что в отличие от других клеток Т- г В-лимфоциты золжны синтезировать пурины de novo К побочным эффектам относят нарушения АКТ и угнетение костного мозга Ингибиторы к>ль«иие«рина июсюспории является циклическим полипептидом, лояучея- ным из грибов Он не обладает цитотоксическим я ммелс- пжсическим действием. Циклоспорин связывается с шгто- юльным белком циклофилином, который относится к трзити цитозольных белков иммунофилинов Комплекс белок-пре- парат затем ингибирует калышневрин. фосфатаз? которая активирует фактор транскрипции Т клеток SF-AT связан- ный с синтезом ИЛ-2 в активированных клетках Угнетение продукции ИЛ-2 имеет несколько последствий, ва.тючав сни- жение клональной пролиферации Т-лимфодитоь Циклоспорин назначают внутрь, хотя он плокс всасывает- ся из АКТ Он используется для прсдотврашег-е.я и лече-- • «поржени» ор-»<» '"“^„хеинноеть «м«е«« ~ НММ эффектом циклоспорина Дрзпте полные з^екты птеркнзия (у ЯНг пациентов) и гепатотокси-но. 1«ролим»с имеет сходное действие, но он оолее активен Мояоклохэльиые антитела кото- ь>иииксич«б является моноклональным а - Р*-* связывается с а-субъединиией реиг т.-ра • . - '•оесрхности активированной Т-клетки Де имеет мгн-п, ' ,^/ - ... ПВР.ТК Ojsuax' i/vroaw 1Ы.МЫ’Л 1гиГт-рм^ <ЩДЬ0Ш£4ЛЦЭт . S_________ —у» Senior' <w •c<r.uimerv‘'4' . . » -- ж - ..‘.tKmou «желта ммчеклеч ПчЧ.чччж <.М>е«. U. Гульсциыиз»ЭД I «Х^.’ПНГГЧ чЧк п о г*ф|*”»»ги >н мэьпй «шг’ыс 1 Mjrv»<uax емххж wuo*иочм ККГ *чфше - .пе-,пж|1Х’Чв зминти «там nw'wm.Mt иц»я " и г **и tfu иышгчнг Рч эффежт аргл^1п?а ршмэдгг- cs медпгвах ь.вигж^хпкя-ъ < эффект prv.tnt п-гхч -чгрг’ 1 Мпляжзм ле^тшак ж’.п-^i ^чгчктев ГкэЧ^сиые *ЬЬехгы ьипэочакг дьгаь ^исэщввкк светом 11чч»г* •* »тр|'г>ч»игмчл У ежою h;S*t ШЕзюксе Tporjpi” «ывышг*’ с тгм пзбочиме эффекты к *зкм,г » ЧУ-ОЯ гид при лгчетеж» i тежнве гсш. Пфеяхцрвгы • *rjk“rv*’.err чг««1 нсэвльтук^гс т. им. шг^ехшмгпл wn*rpr*t J!**M Пенвшлдмвв rwiar* jKic^we. &т»лэе < эмпп Пкк мес стихло ”5% дьищ>е«тзд < F\ cwt*ж*”- упчшкнме Меллтхзк лгКтпп **seoeL ш Икшгнигг npMiMiMi* ИЛ< Гобсчэеые эффеж~ь к - *-w ’ *40^’ ’ * ......... Л ВЖДЮЧЬК^ ?ОЕ№? 7®оту. СЫЖ гррпевтгм’Г Л МйрМ1Э?иич в евггеме оль» Ив-ifc то5с»*>д*л эйфежпш ггреп*цчт »v*’w xTspeaiX-rraL nr csPmu ок ефвх**<*rvi Гшуваижим^гим 5Sr* • г вспк\ты * ' xw • *<hi« j iwc редаай СКВ 0Ш эффсвтске^ км фупме ММС hv мгппгууугтг* с агав 1 хгмп. пгргттнл MeuiHi w лейтяиг -ег лес^- 1к*5о»чжые эффекты wtrociue не мажп ргзаг-ъг* лгиегг’-рип—п Тоскг^вж эффекты возникают ?ел-е че» э иср>чл»и км о. <?к ию необтшме ежггеднзе осслеллюте у яжулвегж д«тмтивмме чгг>.^^2>-ч1-^шв«тм >Ыфтч wmi6 жж^нмчщб спиэ- ентев к шижжжжвлвным 4нгителмв < ФНО-cl «жввгм< сежом^шяднг^.'й w<4cv^u .рецепта ФНОачжииввЛ с R-вэме* м че»-«еч««>.’пз l^G йвкзмвается с ФНО-а утигаег его прмгосаиипсть- нае лявтве Эго ^режзря-ы вп^зытопл при Р ? • слтчяе спс^тсго» ремзя» я» ж» М1АС. обычно ывмб«жиг>«>гс» с ме- - ”ре«хг-.-м Он -злди с^вметяиегся про (Чче >нн М*«., псориатжввеклы й.~тг^е -хогчкж »< фго*ч»м*б < • пи ик.-тчве» кюихм • «и Уькгом'мяб и кзиег<мпт назнэ^хют эавилжио Антв-ФНО-а-тре^рвш мелчпжп чувггомгелънскгь к имфптлго iiibbr.,iili пберку >е» Дрттшс побочные зффесм imcwt пжжп. рсаксти гаперчувегои«,««>• етж чжрч'гкюе’ • сжстск кроен дваинра «мается заовоитовкгоимм щнапе-кго Нсэмыуегс» яр* РА- однако средства -рег-<ттгте.гы«е тж кд* «И 6.x тсе энтвН.Д-!- 1WTM -ФНО-<1 зффегпшым
Отравление лекарственными средствами Аятмдоты УГЛЕРОДА ОКСИД О, (гилербартнесжая о*гигенацие> ЛАРАЦПОМОЛ мцг нацист вин aze метионин л/о опиоиды налоктон ЖЕЛЕЗО АКфаррокимин’ МЕТАНОЛ И ЭТИЛЕНГЛИКОЛЬ этанол фоме л изо л * (угнетает алкоголь дегидрогеназу) ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА атропин / пралидоксим*' СВИНЕЦ/РТУТЬ комплексообразующие соединении САЛИЦИЛАТЫ фенобарбитал • - - Щелочной диури (в/н аливаниа NaHCOj Ю)ЛИМС!*О Врвма посла (Примни* Ариривльно* давление (ампери ура «ала Злашдлгниг ясдсмаяиия ПрОМЫМИИе жслудда Специфические антидоты Аниаиромнимй уголь «леэо литий САпицилаты мкчнол >т*леиг ли«оль ’•офиллин дигоксин мличимгы (спорно,. Усиление элиминации Пои горные дозы активированного угля (желудочно кишечный диализ/ салицилаты литий метанол Лигикиронаннми уголь, гемоштрфузий Наиболее часто причиной отравления становятся ко прок самоли (парацетамол дскстропрониксифен*'). царицетамол и трициклические антидепрессанты Однако в большинстве случаев смертельный исход наблюдают при отравлении СО. содержащимся в выхлопах автомобилей (в особенности но касается мужчин). Нередки случаи отравления двумя JK и более; алкогольную интоксикацию региприруют в М)% еду чаев Сознательное отравление происходит в основном при совершении попытки самоубийства, при этом (л интоксикл нии умирают свыше 3000 человек в год. В больницах tMcpi ноем» составляет всего 1%. Случайные огримения чаше всею во шикают у детей до 5 лег в результате приема Л( или прог ла тыкания быювой химии (сибеливатель). хранящихся в доступ ных для ребенка местах. Пациенты с отравлениями должны в первую очередь пройти быструю, но пни тельную дишностику (на рисунке вверху) Необходимо исключим, другие причины (например, чсрспно-моновую травму, эпилепсию, сахарный диабет), способные привести к развитию комы и аномального поведения В большинстве случаев пшшенгам с отравлениями достаточно общего подаержинаюничо лечения В эксгренном порядке определение вызвавшею интоксикацию ЛС проно дят редко, однако в некоторых случаях (на рисунке вверху справа) по состоянию тншиенга невозможно определить сге пень передозировки, но ному для выбора необходимых мею лов летоксиюшии (на рисунке посередине внизу) или anuuio кэн (на рисунке слева) необходимо измерить концентрацию лекарственного пешее г ва в плазме крови Для прслотврашения последуюшеЕп всасывания ЛС рань шс испольювали ипекакуану* (ратное НС ) или промывание желудка Однако а настоящее время ни методы применяю! редко, поскольку нет весомых доказательств гою. чю они улучшают прогноз у пациентов с отрав и-ниими В наши дни для уменьшения всасывания все чаще используют актнни Гемодиализ теофиллин барбитураты ронанный уголь Исследования на добровольцах показали •по пн уменьшает всасывание многих ЛС, особенно при сто иснолыовании в течение первого часа после отравления К сож.игению, клинические исследования не смогли подтвер- дим.. что аминированный уголь влияет на проптоз при отрзв- 1СНИИ. гем нс менее его часто назначают пациентам в течение часа после попадания в их организм высокой дозы потенци- ально токсичного ЛС. При некоторых тяжёлых отравлениях иногда применяют методы усиления элиминации ЛС Уменьшение всасывания лекарственны! средсп Рвота И11СК.1КУПН.1* НЫ И.1Ш1С1 рвоту более чем у 90% пациента» рнмицние п«о|О Л(.‘ возможно только у находящихся в П1.111ИИ пациентов. Доказательств тою, что ипекакуана « К 1 ,ижссгь отравления, в настоящий момент нс IU ”ц< 1 поэтому в клинической практике её практически нс ИСПОЛЬЗукн. Промывание желудка В ПОЛОСТЬ ACBV/Ii. . рыи осущесгнлм ннодят желудочный зонд, через кого 4 раза пли . М ,,ромывапис желудка 300-600 мл bo-iU f,C| Щ’знгнтия ° 1”н,и ,енни прозрачной воды). Если паинек1 Л<н”рл1им, н ../° >чолимо ныполнить интубацию, чтобы пР<>мыщ||(п/ . . По истечении I ч после отракк'нИ Лсг°*сикапии r,epccTH^ быть эффективным мс^ ,и,пь нсбодэ и. N,KKo ”’КУ оно способно вынести из орган1’1 “ 1с'1енис I J 1<Н. Колимество токсина. Промывание *с1-‘ м,,л‘-' УМп1|.|||ии",иТ"Ши,""н " °Ргаиизм С"'"’"Ь'',Т£>' "I’OIHhoiK). ... ’ Н*ссть ОТРИНЛСНИЯ. llpoMNIWIItfl * Heine. II... "Р" ‘”Р-1ПЛСНИ11 едкими и г<>рк>'",мИ । Н.1МИ, •• Ограбление лекарственными средсгвими
I ,йВИровзиный уголь I ^ивщхгмнный уюдь м< ,и,„ ,мй I ' Iiiwia. обллдяи’Ший I "‘7р.п«-'""-'х "с",г1"’ " «Р'-И'а.юю 10 , , (Г1" ' илО 1 ' ЛС АКЮПИ1И.К1Ю1ЫИ ук,.I,, I ^неНспкаж.иори.ииче< ми (,и,„ир \ ' пациентам бс . со ишния. - . ,1И угг, , ( ' . £ьных г<Угей. поскольку иеликл г,-,и><,п,/м усиление элиминации Усиление элиминации токсичных шчпи ,(ПЬ время вы шоронления, ол.ыко д.,к.. ,(м цниый метол способен сии.ип. < м- рю.,. ,, существует (за исключением коим IV стадии, Повторное введение аминированною /( ... лить элиминацию при промывании ж- l7)h/, , довольно безопасен (за исключением c.iyn,.,,, ' цыпчной лиургч. 11ри ниугриж-ином ИР.НИИ •. ,н/и ночи сдвигается в щелочную сторону (Рн / >, н " в почечных канальиах происходи иоии . ,((ии . (например, ацетилсалициловой кислогму о», И/ реабсорбцию. Подобным обрлюм хисл.гтмй ,(И/1е г пгвен при отравлении основными ы щ.. ()..,,ми r«,M.je ...чином и «экстази»). Форсированный III. ючной лиург| П<,-ии>и внутривенного введения больших <л.м м<,«! ы,.ц. . рл.,,,,. и NaHCOj, можс! нанести щи л органияиу, гю.м.чу , с„,и шее время этот метод лс применяют Гемодиализ и темоперфузия инжпивимс мсто/оя. требу юшие катетеризации артерии и вены (обычно и.» румх/ ;ь<я обеспечения временного экстрокорти>р;ыьи(ио ния. При гемодиализе bciiicctbi по гр.ыжкту конпенфЕнжи проходят через диализную мембрану и nepeuwr в /жхжзиую жидкость. При (емоперфужи кровь п|х>х/>лит чер > колонку, которая наполнена активированным углем или с модой аГмлф- бируюшей лекарственное вещество При использовании зын ных методов существует опрслс инный риск (Moiyi тм/зникиугь кровоизлияния, воздушная змболия, инфекционные :apw: ния, повреждение периферических артерии; Кроме /ого, уко речение периода полувывсдсния Л< нс все/да коррелирует с улучшением состояния больного (и нс снижает смертности пациентов). В некоторых случаях (например при (Правлении ЛС труппы карбамазепинов) повторное применение ак/иииро ванного угля гак же эффективно, как и гемоперфу/ия Ацетилсалициловая кислота Звон в ушах, гипервентиляния и усиленное потоотделение признаки отравления салицилатами Кома возникает довольтто часто в случае очень тяжелой интоксикации Нарушение кис лотно-основного равновесия может быть осложнено ра/драже нием ацетилсалициловой кислотой дыхательного центра, вы зы ваюшим респираторный алкалоз. Кроме того, при ражЛщеиии окислительного фосфорилирования ваэникаст метаболический ацидоз. При отравлении ацетилсалициловой кислотой нсобхо димо в первую очередь измерить концентрацию с<стилилац>в в плазме (в течение 4 6 ч после (правления). >лск/ролигон и газов крови. Промывание жслудк;. (в гсчснис I ч гюсле <нр.ж пения) сочетают с приемом активированного угля Н случае »«.»го <№.,«. и.™» « " n S00 и,/,,, иеобяыям» «римокии. “ очень тежелых интоксикациях примем • * Парацетамол Прслекяп> бессимптомно Ограбление парацетамолом »ж I прошествии или с жалобами на тошногу и рвюу Ощмко но прош Т2 ч прием относительно небольшою > «» - ,' сме- 10 г. или 20-30 таблеток) может привес)и ► Pr n.ioaiieiaMo-i ’'льиого гепатоцеллюлярного некроза ""Р 1Нако при ие.аСю.,„шР>егся путем конькиапии в >'счсни; < ; о при Использовании высоких доз ЛС происходи» ИДСЫ) ” ю)£о^77\д'ИН‘' 1 валяться до ток- И‘*а*‘"‘-шии , а^™&нзохиноним1* "РИ свя,ь,«*нии с , „ |1СЧС„" и^^мола быстро исто- ^.Н‘,ии ?"°Н ,,а‘,ииа« Аш «и нзи. ...ин (,Z^ZT « ЫХ беЛКОВ и м. .ионии < Хим^ У'РЬ И ,И ВВОЛЯТ И"У- «ри о(р..1,.К)<ии Г ~ СИЛЬНЫе а,пи- * *" 'ин,.-, ,Л)1Ш ‘ Т. 7 °'7Г’ они УСИ.1И- Ихиигииы < II. (х £1.,И|Х 1 ,еми cpcJ »**аснием антидота 4 Ч (и..,И ^ЗЛ..“ "aPal‘eJaM<U0M по прошествии i in ? Рвения необходимо провести анализ У".................. ,, , А л и<) испо;1ья)яа1ь активированный ....... - Дт. “ ' 1<‘л"''-|'|Ра|1ии иаршепмояа в iLiaiMe ию»< I ЛЛ1ЧИ HOMoipdMMt. объединяющей по одной оси К ']м^ики' иялвстствуюшис концентрации Н м//я н(клс 4 ч и 30 мг/л после J5 ч с момента <лрав- / номограмма осноиана на резульгатах иссле- ^>мании множества смертельных и несмертельных случаев /,р” '' ния ” Ч^Цеьзмолим. которые проводили до появле- нии ИФ мивио/о лечения Если концентрация ЛС в крови " "и< иг< выше линии 200. введение ангилога продолжают. В фунну ристал входя । пациенты с недостаточностью 1лугатиона HjpHM'p, при расстройствах пищеварения) или принимаю- ши< Л< юлорыс у/нстакл микросомальные ферменты (в том числ< алюлоль). Им введение антидота показано при кониен- 1раиии иаранстамола в пла зме крови выше линии-100 (100 мг/л шкле 4 ч и Я) мз/л после 15 ч с момента отравления). Если пое н «/ц/авления прошло менее 4 ч, и змерять концентрацию ларацс/амола н плазме крови нс имеет смысла, поскольку его ылкмванис будет продолжа*гься. Наиболее эффективный анти- ки при </цми.1ении парацетамолом аиетилпистеин (вводят инугриыгнно в течение 8 ч после интоксикации) Побочные (например, анафилаксия) выявляют у 5% пациентов. Опиоиды Для отравления опиоидами характерны развитие комы, сил и «к сужение зрачков («с булавочную головку») и угнете- ние дыхательного центра. Антидот при (/травлении опиоида- ми налоксон, который вводят внутривенно до восстанов- лении функции дыхательного центра. Период полувыведения налоксона меньше, чем у опиоидов, поэтому его следует вво- ди! в продолжительно, иначе при знаки отравления могут поя- виться снова. У опиоидных наркоманов применение налок- сона мижет вызвать острый абстинентный синдром. Трициклические антидепрессанты (оксическос действие при передозировке ЛС данной труппы обусловлено главным образом их центральным антихолин- ертическим (угнетение дыхания, галлюцинации, судороги) и кардиотоксически м эффектом. При отравлении обычно ,кк1а1очио наблюдения или простых поддерживающих мер (применение кислорода для устранения гипоксии и активи- рованного угля в течение первою часа после отравления). П результате атропиноподобного эффекта часто возникает синусовая тахикардия. Удлинение комплекса QRS (хини- ,1 и ио подобный эффект) основной признак отравления, в результате которого возникают конвульсии, купируемые внутривенным введением диазепама или хлометиазола’’. При удлинении QR.S или аритмиях назначают внутривен- ное введение натрия птлрокарбоната. Промывание желудка при «правлении трициклическими антидепрессантами стро- го противопоказано, поскольку содержимое желудка может выйти за пределы привратника и увеличить количество вса- сываемою вещества. Выраженные неприятные ощущения при промывании желудка могут спровоцировать гипоксию и жизису) рожающие аритмии со смертельным исходом Отравление лекарственными средствами 99
лекарственных средств ф Побочное действие Ревеци* W 1»МОЛИ1Н’ПСНИ ДН1МИЙ сульфаниламиды Мнтиппенициллин ।имидин М« ГИЛДОМ АЛЧНУЛОЦИЮI ядрбимй,и»Л «ЛО11ПИН !»»ОМЫН|И1(ЯИНИМ •инидин гепарин натрии ветхшпикп. воижмювеиия побочных эффектов установить X ..................................... ’*^“"3= неотложной |ос(|И1алишции именно побочные лсЩ-1вия широко IIPHMCIIHCMI.IX I. клинической практике лекареiвен ны\ средин Рилпнис побочных Я|н|к-К1ов в результате при- ема К агмечакн более чем у 20% пациентов, находящих- ся на ciaiiMonapHOM лечении. Несмотря на то что данные н|м|>смы ре 1ко имеют yiрожающий для жизни характер, они спшопмтсч причиной смерти находящихся на стационарном лечении пациентов в 0,5 1% случаев. Недавно проведенные hcc icaoiuihihi пока шли, что в ( IIIA побочные действия ЛС ынимлют 4 с место среди наиболее распространённых при- чин смертности (ежегодно от них умирают 100 тыс. чело- иск) 1.0 И.1П1ПКто побочных эффектов можно разделить на дне основные группы дозозависимые и дозонезависи- мыс Нослслнис НЫЯНПЯЮ1СЯ довольно редко, и они имеют иммунный патогене» Некоторые Ж способны нарушать 1мбрионл п.ное развитие плода (тератогенное действие) или увеличивают риск развития опухолевых заболеваний (канце- рогенное действие) При длительном применении других ЛС происходит постепенная адаптация организма, что приводит к возникновению синдрома отмены при прекращении лечения (например, бессонница и тревожные состояния при отмене Ж бензолиа генинового ряда или острая почечная недоста- точность при отмене глюкокортикоидов). Доюшяисимые побочные эффекты (типа Л) предсказуемы и iioiiiiik.iKii к результате усиления терапевтического (гипо- мшемия при ншении инсулина растворимого, кровоте- чения при инелении гепарина-натрия) или нежелательного yiiieicii.ie дыхагслыюго iic.irpa при использовании морфи- " ...... ............— " P-У-'- 1Р1 M.I IR. У мпорых различия .качении зоксической и .................... .... -11' ™ X- nci.nrie. к. п "Тно.иснием токсической лозы к тера- — ьо'....ноГ;\1?н:^онГ^ж ,ффек'которых индексом iiDoiHiuuiu ni..1 "и.ким терапевгическим "’"‘’•Ч’И1м...Х е К ' "и,‘,,ли^мичсские. про- •секие ЛС. дигоксин, аминогликозиды, ксантины и цитотоксические иммуносупрессоры Кроме топ». прми ной дозозависимых побочных эффектов нередко имномни передозировка или изменение фармакокинетических емт ЛС, когда происходит нарушение элиминации ясмрп» кого вещества (почечная недостаточность) В репшл лекарственных взаимодействий во шикает 10-20% поблиы» эффектов ЛС. Это явление особенно характерно ди тип лых пациентов, которые вынуждены часто принимал, р» личные ЛС для лечения заболеваний. До зоне зависимые побочные эффекты (идносни» 1 типа В) возникают весьма редко. Однако, а отличие пт зависимых, их появление непредсказуемо и часто прнюзи * смерти пациента. Лекарственная аллергия может прпмвппи в виде реакций гиперчувствительности (I ft типов) виды до зоне зависимых побочных я|к|х:ктов клаиифшшр сложнее. Наиболее опасная аллергическая реакция ма — анафилаксия, характеризуемая высокой смсрп Дозозависимые побочные эффекты (тип AI Нарушения фармакокинетики ull. Скорость выведения лекарственных вешеств * и,<.. для каждого пациента, а генетически обус1011 |Н1^^ ние показателя элиминации может вызвать Р43 П1Ч,м » эффектов (например, сукиинилхолитГ ,UJ 4 тельное апноэ у пациентов с недостаточность ^,нЛ. теразы (см. гл. 4)|. Если выведение ЛС »’» орпД|СКОп ист’"'’, лит путём клубочковой фильтрации или к то различные заболевания почек могут 1МИцмн токсических доз лекарственного вещества i кд|110црнН аминогликозиды, дигоксин, амфотерииин Лекарственные взаимодействия .С1И - ' Взаимодействия лекарственных HCU1’^ # ствия одного ЛС пол влиянием лр'1'’1ИНМмГ.с<‘|',к1»' 11 лежат фармакокинетические и фарма* ' ((й i»’1"" „ .i ' мы. Наиболее часто данные в чанм»’ ](1Mua|Ul1 использовании ЛС. обладающих сил 'М пмо,™. „...рс,ве.,„Ь1м срмс1в
и ЯС. крива* ывисим.кти .юм-цкк,,, ,лс ....................-• I ^динамические взаимодействия I часто выявляют Фармакодинамические в«.. имеющие простои механизм возникла»? пр” сочетании брочднпиро-морфени.т л? ” И алкоголя, оказывающих одинаковое т"*'"1,пь ”’ЖС1ЫС п°Ч*«лснмя ЦНС. И наХ^Г’ I f W <л’4Дап‘ "^вопатожным действием Н тп^ I бронхиальной астмой D-б..ок.поры нейХw? к^фскты П-агонистов (и теофиллина). в резульХ У' прззиюйти тяжелое обострение эаболемния ХжеХ исходом). (Даже со дошокинетические взаимодействия ^ымкве ЛС. повышающие (метоклопрамид) юи пони ^мвие («ронин) скорость эвакуации содержимого изжелХ’ „нт на всасывание ЛС Кишечно-печёночная циокХ’ орюьных контрацептивов (особенно низких доз эстооге может быть снижена под воздействием антибиотиковГчто I <иа привести к ра звитию беременности (антибиотики хнич- ммк>1 мнкрофтору кишечника, способствующую высвобожде- |ни' сгсроклных гормонов из их конъюгатов с жёлчью) Ржирсде.зение Большинство лекарственных вешеств взаи- «йКйхпзует с белками плазмы крови и может быть замеще- *' кругами ЛС. За исключением некоторых ЛС (варфарин фенитоин. толбузамшС ). взаимодействующих с белками I баке чем на 90%. замещение лекарственных вешеств не «мест особого значения в клинической практике, поскольку I машенме скорости экскреции быстро нормализует концен- Г 1М11НЮ свободного ЛС в крови. Метаболизм Усиление активности микросомальных фер- ментов в печени (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, рифампицин) может снижать эффективность ЛС. метабо- ншрхсмых этими ферментами (варфарин). При угнетении ферментов (циметидин) усиливается действие варфарина и I wjpacraer риск интоксикации фенитоином и теофиллином. I Дрмне примеры приведены в главе 4. Выведение Некоторые ЛС могут конкурировать за транс* I портные системы в проксимальных канальцах почек. Так. например, пробенецид уменьшает выведение бензилпени- Шлина. Тиазиды и петлевые диуретики замедляют реабсорб- umo Na . вызывая компенсаторное увеличение реабсорбции моновалентных ионов в проксимальных канальцах. Это может Фивести к накоплению в организме Li и возникновению тяжелых токсических эффектов у пациентов, принимающих но ЛС. Прием К4-сберегающих диуретиков в комбинации С К -содержащими ЛС или ингибиторами АПФ приводит к развитию । и перкалием ии. Дозонезависимые побочные эффекты (идиосинкразия, тип В) Воскове реакций пшсрчувствительнск-тн (лекарственная аллер- П!я» Л0Ж1П ахтоиммунный механизм Выраженной антигенной нпшностью обладают молекулы большого размера (вакци- ны. инсулин, декстраны), в то время как небольшие молекулы икон особенностью не обладают Однако у *'^р^ ентов (невозможно заранее определигь. у каких пеп.|ПуЮТ "ЛИ ИХ метаболиты действуют наподобие гаптена и Р < (Каневыми белками, формируя комплексные конью а '"’Шены стимулируют синтез антител, в резу. °Р’аццзмс возникает иммунный ответ (сыпь, ан.к| . * М|" шок). Несмотря на то, что развитие лекарстве 1 ‘ П11< нспредска пемо. вероятность её возникновения возрастает пРи наличии в анамнезе пациента различных ал^1Ср!И <еск . u‘fMiciMiniH (поллиноз, бронхиальная астма, экзема). "х ...............”«~ ................1,1 "> ""г- -ж........... .......-....... поизбную анэфи ик,„„ "И“*и ....... пап1топ^7"н^км> т71Г '* .................... .......... Ц"РМ.шрхюп|ие антитсм лемрсгвсннык|и ток кровц нобрапют^/*'4?* И«»ПГ1ЫМН) H l ш к «г их ЛИЗИС (ф| Н п Н”ЦННЫЦ КОМН1ГК1 (—<) им |).|П (h'KTittl (см n 4A)him kP’ U',W,,MMUWO WM,|hv. , .пмч к а погомх v п ,ш ' меток .. ............ ппн irnm». v "еВ’С’ПТОЧН.Ч П.Х» г ь , X тпшчЛ'т''.......... ''""Л .................. .. гемолитической анемии (см i i 42) ет пптГГ™"’" <кК”,’Н,> " 'и"я ............ " "рп .................... (l!lGt с к ............. п комп-ккса ••ап’ти-Гч’юк-антиген. Гвмтн м-мпь., (L фагоциты не поглощают, и n|xwMuni cm пимш .emir в тканях или кровеносной сисп мс При сю им ни;......... ннкаел воспалительный процесс. поК|ч'ж uikhiiiiH мгн»ь hiIi сосудов. Особхю опасность представляю! сдуши. мм ы ин ный процесс происходит в жтненно важны* оч \ (н.*н|рн мер. в почечных клхвочкал) Симпгомы нпоралкн мт нм ление суставов, крапивница и 1нмфндснопагнч Дерматиты Некоторые к (ввср\\ c ich.ii пынянлкн шири кий спектр дерматологических реакций, чагль коюрыч (>. счастью, редко) мог\г оказаться смертельными (напримгр. токсический эпидермальный некролиз. npHRivmuudi к (.мер ти 35% пациентов). В >гом спчас к.лючсв\ю роль tupm'i реакции 1\ типа, при которых пол влиянием комп и хи» мп ген-белок во листает чувствительность I лнмфопи1ов (•) Воспали тельный процесс начинается, как только 1имфо1нны вступают во взаимодействие с антигенами I ели пнпнен (•> локализован внутрикожно (мазь с содержанием ан1нбиотн ка). то в месте введения возникает местная »к ц'мопидобннл аллергическая реакция. Тератогенный эффект Тератогенный эффект нарушения раним ни плолн вызванные приёмом 1С в первом трнмсирс беременна ти Большинство ЛС свободно проникнет мере» 1смаюп ншеп тарный барьер, а потом) во время беременное hi и\ прими нения следует по возможности и Клепт ть HanGoice рнпро огранённые тератогенные вещества a ikoio и. (ivikoivimimH синдром плода), противоопухолевые *1( . варфарин (мпимч • венные врождённые дефекты), нллынчч'вая кис-ioia. карбн мазепин (нарушения ратвития нервной системы) и ipvim противосудорожные ЛС. а также тпрацимины (нарушении форм и рован и я с келе та) Канцерогенный эффект Опухоли, вызванные приёмом ЛС. выянчяюнч м.но редко, поскольку проииикппели фармвиетичссмп 'К ни ми возможными способами пьпаюгхн избежать почки >шч in рынке канцерогенных ЛС Механизмы KamicpoiruHfio и-й ствия химических вешеств на шнный момеш нс ппчины. однако приём иммуносупрессоров (а игиоприн в комнчем । « преднизолоном) заметно повышай риск обраихаднич шмфо мы. Алкилируюшнс вещества (циккх|ччфлми о ирс Н1О 1О*Н тельно обладаю! гено1окснчносп.ю. сзановяшейгн нричипои развития нелимфопшарноп’ лейкоза Побочное действие лекарственным средств 101
Клинические случаи и вопросы Случой 1. Првдяэмерениое — Огра» • «кчцмА ли рас мм тем в лондонской подземке ( ПМДГГ1М вывети пассажиров на tTOBepxHiKTb У выживших гикАлжиркФ отмечены поттимхгк сужение зрачков, бралн- карн" ы'рч iHcHNc шынмв, ги1терсжтивацмя У некоторых рдищик ь <Л Ю(КММ I Какой тип оцхнимюпкчо агента был выделен** 2 Камч» иехлни iM ограбления * * Что hci«6xiuhmo 1е.1ать? Случдй 2. Побочный эффект клнемч пдцненп внутривенно был введен пенициллин in кчснив пневмонии. Через несколько минут у него резко единюсь артериальное давление, развилось диспноэ с хри- |мн и от амсь уртикарная сыпь. I Что случилось с пациентом? 2 Какой механизм вовлечен? Укажите соответствующее лечение для этого пациента Случай 3. Язва двенадцатиперстной кишки б? к*п<нй пациент жлпегся на боли в эпигастральной обла- cut. которые усиливаются натощак и ослабевают после при- ема пиши Он отмени, что боль устраняется антацидными срекпимн Предварительный диагноз — язва двенадцати- перешей кишки подтвержден гастроскопически. Тест с Ч-мочевиной (см. гл. 12) выявил инфицированность рукт. I. Есть ли необходимость провести эрадикацию Helicobacter pykvri* 2 Если ia. какой препарат необходимо прописать? 3. Какое 1еченне может быть предписано для лечения язвы? 4. Через I год у пациента развился артрит, требующий лечения НПВС для контроля боли. Как можно мини- ми трона ть риск лечения НПВС в отношении язвы? Случай 4. Гипертензия При рутинном измерении артериального давления (АД) у 50-летнего пациента уровень .АД составил 180/110. Несколько повторных измерений подтвердили эти показатели. У паци- ента не найдено причин для повышения АД, он выкуривает 20 сигарет в день и имеет избыточный вес. 1. В го же время пациент чувствует себя хорошо. Спрашивает, почему он должен беспокоиться по пово- ду АД Что Вы скажете ему? 2. Какой общин совет ему дать? 3. Какие антигипертензивные препараты Вы можете Носо- ве токи ь для начальной терапии? 4. Через 3 мес АД не нормализовалось. Что является при- чиной неудовлетворительных результатов и что необхо- димо делать далее? Случай 5. Инфаркт миокарда 60- тетний пациент доставлен в отделение реанимации с сильной загрудинной болью Боль возникла несколько часов на си и купировалась нитроглицерином. Пациент ощущал тошноту и был встревожен. Уровень АД составил 140/75. На >КГ отмечено повышение сегмента 5Г, патологический ту бен Q и инверсия зубца Т в отведениях 11, 111 и aVF. Был поставлен диагноз -инфаркт миокарда». I. Какие лекарственные препараты должны быть введены немедленно? 2 Какие пригивопокамния необыщимд; 3. Какие лекарственные препарат Им Xi и тельного применения по домой0 гнмчай 6. Фибриллкцик првдекрдий • ’п.чная недостаюмиостъ 5*?Г .етисто пн.пи-нга обнаружен- ыершк У I . »ШИН11|Х№Р'*ИИ> 1мунро..и.-лн 1М,.^Й11 1 4( (фийр‘^ сердечных сокращений Na 135 ммоль/я (IU-14*|. К 4иь/' креапшин 145 мкмоль/л (45 |}<)(. .... ; <3’4 / О 5-7 0). Мере! 3 юла у наннсни ............. ммоль/л 5 • • Он испы1ЫВцл одышку при Миии«..ъ„, И oickjih 11се и просыпался ночь»..» uAuiBMi фИ,И?2^ дишноэ .ласюйная сердечная н. Tlt.ru», .ь t постав-'te < ,лумсташн и эналаприл (/- ..жми* .. прописа> Р но в теЧение того же юла.... бит...»..... еНТа yJLn С полной блокадой серди» Акали............. В Г.0С1 И' /л (I33-I4X). К.’ 2-2 ммоль/л (J 4 5 »), . 140 ммоль/л ( J ()) „очевина 45 ммоль/л (23 Ult 37°|МКак дигоксин влияет на частоту сокрашгнии . ков? 2. Что показал первый анализ крови? 3. Что показал второй тест? Что вызвало и imciwiihm зателей крови? 4. Могут ли изменения показателей крови бмн, . полной блокады сердца, и если ди, то какие mcuhhiwo могут быть задействованы? Случай 7. Бессонница 85-летнему пациенту был прописан лиакпам на иоча и» улучшения сна. Несколько недель спуим сын наш» неопрятным. В госпитале были обнаружены <л |уш» ии.д < . заторможенность. 1. Почему диазепам является плохим выбором дли । лых пациентов? 2. Как пациента лечить в госпитале? 3. Какое снотворное наиболее предпочти к п.но ' Случай 8. Лекарственная зависимость 20-летний пациент найден в парке беi сошлнии ,'и"' в реанимацию. Повреждений не было обнаружено. глюкозы в норме. Рядом был обнаружен ислю" ’ шприц, зафиксированы следы уколов н » рун- 1 2 3 акой диагноз наиболее вероятен? акое лечение должно быть начато немелкипо' ациент пришел в сознание, но черс« I ,<iU ‘ < сознание опять. Что случилось’’ Молодой чёловУсИЛИДаЛЬНаЯ П0Пк,т« иодругой it л . лоег.шлен н реанимация. r " Ко таблеток п Н,ИЛ покончить с собой Ирш ним ПеРедумал н ‘|,1аце,амола (ацетомифен), ч» чпк 1 1' точно но п. *1 ВопР°с ° количестве 1аблс1<>* ет Другие симпто^”0’ °К0Л0 3°- Чу,к'"уе' И'"Р"" 2. Чео2. Л*1ТЬ ,|Д(1иенту ак1ини|я)нан>(Ый Р*-з 5 ч после приема габлеюк . Упои.. * плазме составила 230 мг/л К '*0*" ’.... я Препарата для опенки риска iriiai,,|,,,u 102
Ч4 I, „,шили. что есть риск повреждения печени К .. « ' ”ест"’ Како“ 'юмита‘“’и««« , "’“"'"ТО» при опямеиин пади. «»6'"но к отр.-„.к.и„ю.,Мк,'' лечить пациентов высокого риска? N3k .-май 10. Коллапс Гкгний мужчина со стабильной стенокардией имел отно ^иИя с молодой женщиной в течение нескольких месяцев *,сь о своей сексуальной функции он купил силлена L (Виагру) в интернет-аптеке. Во время последней встоечи ^прИНял Виагру, но. ожидая эффекта, потерял сознание и 1ПХ1 на пол. । Как действует силденафил у мужчин с эректильной дис- функцией? 2. Что является наиболее вероятной причиной коллапса9 3. Как лечить этого пациента и какой совет дать ему на будущее? Случай 11. Алкогольная зависимость 60-летний мужчина доставлен в реанимацию с запахом алко- голя Обследование не выявило повреждений головы, и уро- вень глюкозы был в норме. На следующее утро он проснул- ся и признался, что ежедневно выпивает бутылку виски в дополнение к сидру и другим напиткам. I. Что является основным риском при отмене алкоголя у этого пациента? Как уменьшить этот риск? 2. Дефицит каких витаминов может возникнуть у этого пациента? 3. Какие лекарственные препараты могут быть полезны при абстиненции у зависимых от алкоголя пациентов? Случай 12. Отмена кортикостероидов 65-летней женщине был поставлен диагноз «ревматическая полимиалгия» (воспалительное заболевание неизвестной этиологии). Ей был прописан преднизолон внутрь, что при- вело к быстрому устранению симптомов заболевания, но симптомы вернулись при снижении дозы препарата. Двумя 1ению- U °mvk * НО так как она чувстноал Л А?" прсп.гмп несколько лисп хорошо. то рсшкм ’ ДНа 2 после прибытии ИМС,(М Нойере' « Р»ога. слабость и or ." ‘кп,иию > нии обнаружен, те.илмициТ^ТГ*' Пр* И не регистрируется при »’’лъ'.сиии анализ крови пока ки г< 'К’*ТЪ Л*6,'Р*’"Рны. ммоль/л (1 4-s ъ .... ‘ * * мм",ы ’ <1Р Нк» К 6.0 коза 3 ммоль/л (}.5-7 м НИН "° МКМ"’к ’ I Може; Д,аиИСН’кС "‘Ч”ЖС*1И '’Клинкетон’ 3 Как Об, 1 t<Kr0MH"e мн”сетьот отмены прелинксюнГ .................................... -—"г- 4. Как лечить эту пациентку? Случай 13. Язва желудка 62-летний пациент предъявлял жалобы на бати в верхней части живота и при эндоскопии была диагностирована шка желудка. I. Есть ли необходимость проводить лоно.।нитезьные исследования у этого пациента? 2. Какое лечение необходимо при ятве желудка0 3. Какие лекарственные препараты противопоказаны пациентам с язвой желудка? Случай 14. Взаимодействие лекарственных веществ 65-летняя женщина с фибрилляцией предсердии принимай варфарин без проблем в течение нескольких месяцев Она посетила своего врача и пожаловалась на раздражение во влагалище. Врач диагностировал влагалищный кандидоз и прописал флуконазол. Позже женщина 2 или 3 раза замечала кровь в моче. I. Почему женщине прописали варфарин’1 2. Может ли флуконазол быть связан с появлением крови в моче? 3. Как лечить эту пацинтку? 4. Какой метод используется при передозировке варфа- рина? 103
Ответы ............ например мр"н ....мере» г '»•<инпн» 2. Соединения этого “шж п угоним.» бронхов и кожу. |,<п"’м1 ........ ainuMviHUH»- ..............: и лы1Ы1иет НИКОИ -ic.uic jikihiv'iiiii.i н miwu. ' 'I* ' 1 стимуляция парасимпатической нервной сносмы кы большинство СИМПТОМОВ ' жертв НИКОП1П0110'10Г>Н1.1<- >ф.|кк гы также имеют место: фасцикмвнии. шиыИ пара him мы......... (за счет деполяризующего нервно мышечного Олом но пир сукиинилхолина см. пл. 6). ФОС легко нроник.и-i черт. I ь и может вызвать центральные эффекты, например с\ (орош 3. Атропин вводят внутривенно или внутримышечно кл* дые 5-10 мин для устранении мускариновых н|и|>ек1ов .'loia зависит от тяжести отравления, увеличивается ю расшнре ния зрачка, покраснения кожи и тахикардии Пралидоксим. ФОС инактивируют фермент, фосфори лируя сериновую гидроксильную ipynny 1»л<>кир011.1иныН фермент практически не гнаролтует. действие необратимо Пралидоксим реактивирует фермаi г. поскольку имеет оксим ную группировку, к которой ФОС имеют высокое с роде ню Диазепам может использоваться для предоiвращения судорог. Случай 2. Побочный эффект 1. У пациента анафилактический шок. 2. Анафилаксия относится к типу I аллергических реакций (см. гл. 46) при которых лекарственное вещество взанмодей ствует с IgE, фиксированным на тучных клетках и базофилах, вызывая выделение гистамина, лейкотриенов и других медиа торов. Гистамин вызывает расширение сосудов, снижение АД и увеличивает проницаемость капилляров. Выход плазмы из капилляров вызывает отек мягких тканей (ангмо-оп*к), и если гортань вовлечена в этот процесс, зто может быть опасным для жизни. Гистамин нарушает дыхание, выпивая бронхоспазм. 3. Лечение должно быть быстрым. Эпинефрин (адрена- лин) должен быть введен внутримышечно или медленно внутривенно для повышения АД и расширения бронхов. Кислород вводится для борьбы с гипоксией. После эпинеф- рина внутримышечно или внутривенно вводя! блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (например, хлорфенамин) и гидрокортизон. Гидрокортизон уменьшает сосудистую про- ницаемость и угнетает дальнейшие реакции антиген-анти- тело. Гидрокортизон действует через несколько часов (см гл. 33) При тяжелой анафилаксии порозные капилляры при водят к снижению объема циркулирующей крови, поэтому необходима быстрая инфузия плазмозаменителя. На пенициллин приходится 75% всех анафилактических реакций на лекарственные средства. Другие препараты, наи- более часто вызывающие анафилаксию, включают другие антибактериальные средства, вакцины, препараты крови НПВС и гепарин Анафилаксия может быть вызвана укуса- ми насекомых, некоторыми видами нищи, например рыбой коровьим молоком, яйцами и арахисом. Случай 3. Язва двенадцатиперстном кишки I. Да. успешная эрадикация Helicobacter pylon- обычно вызывает длительную ремиссию. ° 2. Угнетение секреции кислоты блокатооами mw... вой помпы (например, омепразолом) в комбинации " ................................. t мецхзниллмм и ш амоксмимжлмн) аыяеап, б«исс чем > 90% паивмпо» ик н 1,снн'|*киим |ммиииеия резко (см гл 12- с*»*** ’ ннф|и1Н|«ш.1ННСМ Hrluobacirr рукчу и секрецией I Upoiiihowшейные срелстм или сим***,, ........ Ю1Ы ....(биюры пропмомв II? 1ИСШМННОЯЫХ рецепторов), или мшмишю, додулка (1хкр.г1|фа1 висмут, мизопростол* Лоик -f 4 капни Hrli4>b.icier pvlon это течение необмимми » 7/* (н)пы11<>11 а ты или при угроэе кромлечеии*. 4 Я ша желудь* или двенадцатиперстной клщ«л ci у I S'b пшиеитов. принимающих НПВС чмтто пшсгся ПОС1С ЬО лс! В данном случае пациент) бодицг « ла и у нею шачикльный риск воэникмоетм «эд при Приеме НПВС (например, ибупрофена» может бмп жен >а счет одновременного применения ммхифосэдй И!1гнбиюргн1 прсниновой помпы Азыерндтмж^ модг Gur-- щцнячение селективного блокатора ЦОГ-2 шалрим^ коксийа) но .ни н, к1М|\и связывают с уж-ипгмжм И!в|ырк1.1 миокарда и инсульта (см гл. 32) Случай 4. Гипертензия I. Высокое АД увеличивает риск стенокардия. серд*яил> недостаточности, почечной недостаточности и мнеульп 2. Подчеркните важность отказа от курения Прехляст*? пациенту сни вить все, ограничив себя в еде. увеличу фг». чсскую нагрузку. 3 Основными препаратами для лечения пизертенжи та>- шды, антагонисты ангиотензинконвертирукчието фермв-гз (АПФ). блокаторы рецепторов к ангиотензину II , блокаторы кальциевых каналов (БКК) Реакция поел* 55 лет на антагонисты АПФ и БРА часто снижена из-за ни 1кого уровня ренина. Поэтому тиазиды (например :с»~ дрофлуметназид) или БКК (например, амлодипан правильным выбором. 4. Наиболее правильное объяснение низкой эффе^<и&- сти лечения несоблюдение режима пациентом Тжлгчньк вопросы помогут выявить, что препараты, выбранные 1» начальной терапии, вызывают побочные ээфекты к-лорые пациент посчитал неприемлемыми. Пациент золми чр»®- мать препарат по назначению, необходимо назначить препарат. Для пациента, принимающего тиазиды жи Ь» ♦ рационально назначение антагонистов АПФ (например са'* топрила) и БРА (лозартан). Увеличение диуреза и пне сосудов стимулируют ренин-ангиотензиною’к» ежтг1 и переводят ренин-независимую гипертензию в ренмн-w симую. Некоторым пациентам требуется 3 или дл*€ 4 грс парата для контроля АД. Мультилекарственная тераг^ с°11“ собствует снижению комплаентности к проводимой терь но ситуация может быть улучшена за счет исткггьК’Ьг-*-*' препаратов длительного высвобождения или *э комбинаций (например. Ко-зидокапта, содержатся ‘ ' нацию каптоприла и гидрохлортназида). Случаи 5. Инфаркт миокарда Аспирин назначают для предотвращения э > фом оцитов. Назначают кислород, внутривенно с npoiиворвотным средством (например, меюк < ' 114 ^сгРа,1сння боли. Нитраты (например. ниТ^4^1 .» 1н°^>рони динитрат) уменьшают работу серзиж копгролировагь ишемическую боль Бетз-бтомто^ ., мер, пропранолол) уменьшают частоту сокращена • трс ление кислорода, снижают напряжение сте 104
Пр* G BtHtXCH* - I* . а* И‘icc.* Lr При ии4мр<1с V <И/Ы4Шсни- СИИЛаО/i vMcpr»</^rt И4 25^ '// 'u№ снижен*: <мертн.д.ти г- „ ,фи ^не U Ч **-u fUH.fe . . ими томов 1 АП. IftLUU ЯВЛЯЮТСЯ бо.«« фИСфйН -сткггифи ГПМИНДМ и внутривенно ГЯЦярМИ ИжЖЖЧМ- 72 чу11** Л1Я ПрсЛОТВр^ЦКнИЯ рсТроы/Юм _,дная интервенция, ноцимвюшая восстаг по пораженной *ПИКврДИЖ1ЫИ*Й артерии „«дЮЛЯЧССВИЙ фОМбо» (<.М гл 19, ’ *Т^нЫС выше ДеКлрСТИСИИМ p-Л ТВ4 имеют аллергия. язва желудю* в анаинсх _ л£ВО.ЖС.1)ДОЧТ*оГмЯ hCiff.l 4 ТОЧНОСТЬ к**’0*'* __ недавнее кротил сче ине, :а6и.1свттнис Тр*^01’' пример, инсульт». некой i ротируемая типср с1учм стрептокиназы. аллерг и'киж реакции «к* ’ * к сгрептокинаке вырабатываются .зилпела, и<> ,>V>,<a Активность В свя,и с ,,им и< лоджия f’fjA более 4 дней *Т<\«еыенноелечение включает нескольконреплритом при ишемическом боли Для предотвращения доыбгхолое аспирин следует комбинирошть < юю Варфарин используется у пациентов с тяжелым "шГгжшкжарм или риском тромбе» внутри желудочков ^Хпгппое снижают смертность при инфаркте миокарда i Лечение ингибиторами АИФ должно начинаться и А 24 ч и продолжаться после выписки пациента, осо №-при дисфункции левого желудочка Ингибиторы АИФ зпжг постнагрузку и увеличивают фракцию изгнания Они жи пгкытшот ремоделирование желудочков и расширение и» енффкга снижают смертность и частоту иозниггиоткиия .«иной недостаточности и повторных инфарктов Пациенту шж был, назначены статины (см гл. 20). так как они сни ая частоту коронарных нарушений 5<П»6. Фибрилляция предсердии и засюииая WRKim недостаточность „ ' Кроме прямого действия на сердце, диюксин я* UHC и стимулирует активность блуждаюшею нср . *'*»тт«м выделение ацетилхолина и» нарасимпатическ *?***< окончаний в сердце Это приводит к мм'-ддс ^•ЭДямости и удлиняет рсфрактерность атриовсн«рик>-' *л'; лта Аритмия предсердии не и «меняется, н° *^а*иий желудочков снижается, позволяя улуч111 *?THi* и эффективность насосной функции Нарушение функции почек. -л,о • »^г4115 КРГИ5И покатал нарушение функции и"1 - w, ' ^побочным эффектом эналаприла Инги »июр ’‘Ф’лэть Функцию почек га счет снижения ь1<’л |И. ^<НИЯ Юи и е,С7 гломерулонефрита. Уровень < ъ44” ^Фме-игпся до и регулярно и тегение ле *,’>Пй1ш*и,и hUh<J4Mica прсимушествснно почками^ - '^^,а повыш<н уровень креатинина и мо''‘'” нИ’?итъ ' '“эчечиую недостаточность Это мож до 1^1**хжгл*Сииа и привести к сто накоплению •» 1' аие. 4 г,,, Я И "’Ииеитраиии У пациента отмечена г и Рс,Улыа1ом приема диуретиков <<-4’ та ^“Фирует и /1И|ОКСИН J, месгач связынания преп-»Р“т М’**''НЦЙ г,.^ ,П11И‘Ь HUICUU, | те * ........................................... **- 'И r „.. . *’ V^-’- г., г Ра"’ИТИЮ после- 2 Пргкр.(И|Ь п<>Мо*етпрИ- !Ии,"'<и- ГОМ *.р.*ирл„„ *’ *• ^-/м.химл яиляется Г!" " '. ' ' '—НПО Аи -* "ЙН.Л с у1И/Я/И .....• , /',w "V- х.жотке '“ '-^.жн ......ри4 ... ...... ^•-хиил ЮДИа Я-НММОЯ *•"«• иио* * VI 1 ямк «внешне (жикыи-, 1М. ИС4,Г.О,1Ь|ТИ/ и*г« <L V '* l’>K,u *** *‘‘* ••* •• ' м"""4ги......—— -о-и ............... ,.„ !Х7: /1/74ЖМ ум* Ииихмя» Слрай 8 ГЧ«»рстмит м»ии1ми>ль II* (/• ,1*/.1 овнов,таив f 1юрок1 нх •ул*, *•» >4ИИ<ИМЫа: !14П1Я*:нtы Muiyi ьку• ргисит щгид»* »лК»ый’ /А/Аггупиис ОНИ'ЖаЦЫ) ) НмJorM/M • •*’ (Яфи’илгик * • . •-*».• ()* u’ ’i?'>!/?> >лул1)змя rx:r antnjv' »»pr in j/* д«.*>«ф\тгг ’.nu оидов 3 Имл</Г.<>ии //> 1 1 :/ Л©» r.*Tp*.’’r.‘> hZ >'> II’'ИГ*ВГ> H£W •ЛИО/И< ОИИ'/И JU O ’ • |/' > >'t, *j'VAi> b’.'JUVM1 ’ >ФФ* h FQU fh ’JttH’u !'•»* '• • ДОЛЖНЫ находи ПАЯ '•*, ••г ’< *• «••*• • сдалагь ношориое ы^леиие -и.вочг,»ие.мг> «-• лимния Некоторые v-wxhtwi <иа *^м- иг»-* •’**-" очеиь большую нр-хю ’жи.е "ыг/.л* ^ветью Слгой « г-- И 4 охл г:’к" ма парапламола r"Hl - якмя>(Л Ьритаиа^»^-жияшвек» « «g—* ^хпжых и М*-* ния Если ^и^г, У данного папиеига не. 105
NHCOCH, Гпкиоронат >4. 1 цнто*Р°м Сульфатж Р«* > N ацетил р Миэомимои имин NAPBOI озн adduct р«Я*‘па NAP0QI роили adduct I Кпитонная смерти И11ЛЯСГСН зффСК ТИННЫМ ИНГИ выполненная я течение /4 ч 3 N-ацетил инсгсин (НАЦ) ъмпм внутривенное инфузия, uuiHiiuiei печень от повреждения ПАП более .ффекише X прнменяекя н течение К ч. -к. печение прололжакл до 72 ч. обеспечивая успех. Если ПАП целоеlyiien. < ож< аффективно оральное введение метионина, но введение затруднено нт-ла рвоты. . Международное нормализованное отношение (MlJU) ямчекя чувствительным показателем функции печени 4 Парацетамол (ацетаминофен) является N -апстил-р аминофенолом Средние дозы парацетамола мегаболизиру ются в глутатион и сульфа! Однако высокие дозы вы зынлкн насыщение этого процесса и в результате смежных функций Р450 окисляю ivh в токсический N-ацетил р-бен зохинонимин (NAbll). Это соединение может быть инактивировано конъюга иней с глутатионом (ГТ), но токсические дозы истощаю! запасы ГТ. и затем NAbll реагирует с клеточными бел ками. Это вызывает некроз гепатоцитов, и значительно реже, почечный тубулярный некроз. Регенерация I I гре бует цистеина, доступность которого ограничена. НАЦ и метионин могут замещать цистеин, за счет увеличения синтеза ГТ они отвлекают NAbll or взаимодействия с бел ками клеток. 5. Лекарственные вещества, индуцирующие ферменты (см. гл. 14). повышают токсичность парацетамола. Когда пани енты принимают этот препарат, его концентрация в плазме коррелирует с кривой риска относительно шкалы времени. Эта кривая ниже кривой при обычных лозах парацетамола и отражает необходимость применения ПАИ или метионина при более низкой концентрации парацетамола. Случай 10. Коллапс I. Эрекция полового члена швисит oi оксида a ioia (NO), выделяемого из нитрогенных нервов и сосудистых энлогсли альных клеток. NO повышает внутриклеточную концентра- цию цГМФ в гладкомышечных клетках артерий, артериолах и трабекулах эректильных тканей. В результате расслабление гладких мышц увеличивает кровоток в половом члене, что быстро приводит к наполнению синусоидов и увеличению кавернозных тел Сдавление венозных синусов между тра- бекулами и белочной оболочкой нарушав! венозный опок и аьыыкае! .рекпию Действие цГМФ прекрашаскн фосфо J пиком» 'ФДЭ-5К ",оя""мом ФДЭ. присутствующим гладкомышечных тканях полового члена < илденафи i 5 "Р-инапии '"и 1 ™а" ............ ™ ™ ........................................... счет продхкнии \О и й< , °' P,lclll,’Pc""i; сосудов ного цГМФ в । кпкомышечныч ' '‘"Приклсгоч Сниенаф.иу.ис.е. ,Мф '*• 16). нитратов. ВЫ1ЫМЯ вып.,..,.. Погенцируе! действие выраженную и потенциально фатальную 1И1КНЧ111ИЮ huciV'C АД, верглпно, ЯШм, „ой коллапса у даизюго иаииситэ *** } Паниси! должен быть помешен в (голол,и „ОДНИ1ММИ нотами для увеличения г . Он лиг1жс!« 6»7Ь имформиртжаи. что Виагре J <-г с препаратами, исполыусммми .тля лечения пе^*;'Ст*> I му следует иолу титт, консультацию врачз преж с тоятельно принимать лекарства. ’ *«**>. Случай 11. Алкогольная зависимость I Прекращение приема алкоголя у данного п* выэяало элилеллмвекие судороги. < л мена а-ткотзд, на шачения длительно лсйстиуюших бсизолиаэепиио» но хлордил геноксида. Препарат назначают » течение 2^7 постепенно снижая логу Применение лрспарагои в более длительного времени вызывает риск развития ст яс н ной за ииси мост и 2 AJKoiojb блокирует захяет тиамина (витамин В ) и; ЖКТ вы зы1шя а о ;|^|шпи! Эго может привести к поврел.зениж) роков (см. /л 21), по лому требуется применение тиамин * I Абетинеииия может быть облегчена ежслиеьимч смом акамнросата. При прекращении приема алкоголя пяраг способстнует устранению абстиненции Механизм -г- ствия акампросата неизисетен Его струкгура имеет схохтво < глутаматом и IAMK Препарат может снижать действие 1лутама1а и уи* шчивагь • эффект IAMK Лисульфирам блок/ руст фермент алкоголь лег ил рог сказу, вызывая накопление ацетальдегида. Эгот токсичный метаболит жткоголя вызывал неприятные реакции (расширение с<кулов, потливость, т^ нот у и рвоту), что удерживает паииента ел приема алкоголя Необходима хорошая мотивация пациента, так как требуется ежедневный прием препарата. Случай 12. Отмена кортикостероидов I. Преднизолон является глюкокортикоидом, наиболее часто применяемым для длительного угнетения воспаления. 2. Да. Применение глюкокортикоидов угнетает выделение корт икот ронина и может привести к атрофии надпочечни- ков. Эта пациентка резко прекратила прием преднизолона и ее надпочечники не мотуг секретировать гидрокортизон 3. Снижение минералокоргикои/шой активности вызыва ст потерю ночками натрия и воды и задержку ионов калия В случае рвоты и диареи потеря солей может вызвать уменьшение обт>ема крови и ортостатическую гипотензию В отсутствие глюкокоргикоидной активности снижается глю- конеогенез и выделение глюкозы печенью, что приводит к гипогликемии (кортизол, как и глюкагон, адреналин и гор- мон роста, может быть антагонистом инсулина) 4. Острая недостаточность надпочечников (кризис Аддисона) является потенциально смертельным состоянием которое может быть вызвано гриппоподобными заболевани- ями или, как в данном случае, инфекцией АКТ. Лечение включает немедленное внутривенное введение гидрокортиХ' на и быструю инфузию 0,9% раствора для коррекции гипо- |ензии. Паниету внутривенно или внутримышечно । идрокорти зон каждые 6 ч до прекращения рвоты. Затем с дует вернуться к обычному приему преднизолона. Случай 13. Язва желудка еИТ • Да, важно определить инфицирован ли па нИГ Helicobacterpylory, потому что инфекция ним мИК^юр,^.кы мом является важным биологическим фактором лл 1 " ’ Но опр< I’ им ГСЯ ( ПОМОЩЬЮ -Н 1 у0.|С- Пробы дыхания проводя гея ло и после приема ицф,г вины Продукция ,4( углекислого газа указывает цированност ь. 106
I инфекции HelKvtHK ter Pylttry лечсиие а^'^секреиию желудка с помощью ингибиторов (например. омепразол) или блокаторов (например. ранитидин). Если дыхательный - ^щ|фо!иннсчгть необходима эрадикации мнкроорга- <38J «PHCTV“ в течсн«е года. Эрадикации миючзег комбинированное лечение инги- *-***' ОЭОЙ помпы в комбинации с антибиотиками • о-нз из комбинации включает кларитромицин г Тройная терапия обычно эффективна для pylon-, однако встречается устойчи- ^^.^емииину или метронидазолу. Успешная тера- ‘^дХТ время лечения и уменьшает возможность 0‘v<viS' |U| а18Ы желудка и двенадцатиперстной кишки. 'могут вызвать желудочное кровотечение и изъяз- 1 ч^тотз осложнений снижается при применении селск- интиб1поров. но эти средства связаны с высокой 4^ямо-сосудистых побочных эффектов (см. гл. 32). ‘ свои желудка или язвой в анамнезе должны по * ^ чупься от применения НПВС Если есть необ- )С*ЗС^.9продолжении приема НПВС. требуется комбинация £Д*^пдаамл протоновой помпы. .Альтернативой является . котики и диарея лимитируют его применение. gjjflpOCn*»* t ж й »»и0Д.»П„, Л,МРПИМ|Ы| “•гтех».................. ICVP'A4>. u»,mpo4. ;,""1коа1Узшнтиос ncflciw n»L Рфарин >0 »‘е.1И.1И11ас ""e. Варфарин является олним^Т"3' вьпывая кровотече- вовдекаемым во взаимодействий рС"аратов- на"б«ке часто ла и контроз1иротьНМНоРгаИк'в ис"оль«>«ание флуконаэо- кровотечений требует прекращения приема варфарина и пР-^неиия внутрь или внутривенно фитоменадиона Za мина К) значительное кровотечение лечится внутривенным введением фитоменадиона и протромбина. 107
Список лекарственных средств ГыШЯДООИр 49 ..... u % <,/ 101 А ыгинирии I ' ’А А ||11|ЮМИПНИ Ан»1 мир»“ <*** Акл|Ю<мл 7М 79 Алсн/|р‘»Н41 V Аллннуришм 7I Алфяитяиил 51 А/и/*<*нллн» i 9I АЛТвплк ы 4S Амиш длин 5II 59, Амиклнин 85 Амияорил 35 Амишшрон 40, 41 Ам1прил1илии 54, *)* <• ’ Амлолипин 17 18, 19 НИ Амиш, им лив И I А мош. ИНИЛЛИН И. М2, КБ НМ Ампициллин М2, М I Амфетамин 24 2‘> Ml, l,,f Амфотерицин Мб, М7, 9 Б НИ/ Анри* лонилии 27 ApKiyinn 91 ApicMc irp 92, 93 Аргемишиин 9) Аспирин 70. 104, 105 Aiсполол 37, 39, 77 Агракурий 19 Атропин IM, 19, 21 21 П, 40 Анет.поллмил 27, 15 Дне тлит н*ин 99 106 Ацикловир ХМ, 89 Баклофен 51 Бекломс ia ши 29, 73 Бснлрофлума иазил И, 42 Бензилпенициллин 13, 82, М3, 85 Бензокаин 16, 17 Бснюсульфонм! гскслмсюиия 21 Бенсеря зил 58 Бенн ис Iин 67 Бетаметаюн 73 Бегаиехол 22, 23 Бисакодил 33 Бисопролол 4 I Блеомицин 95 Бриминидин 27 Бромокриптин 59 Будесоиид 29, 33, 73 Бупинакиин 16, 17 Бупренорфин 65, 69 Бупропион 69 Бусерелин 95 Ьуспирон 54, 55 Гемфибр*мил 47 РН14МИПИН 19. 84, 85, ИИ) „„-.moll Л-44. 45, "% |Г(МН1Н (лилморфяю 65, 68 69 I05 |ИЛРП1СГЛПИ1ПН 29. 72, 73. 77. IM, I06 (ил магния 3I I илрок/окт/гтыямин 48 1И/М.НИН 22. 23, 5Н53, 67 Г <«мил 79 |лишмИД 33. 35 43 | ,1ИНИ9ИЛ 79 Злипсгмы суппоштории 33 I pnHHccfpffii 95 ^ритепфульяин 86 Лллм|ил1рИстИИ 85 Ллрвептин альфа 49 /киисстрсл 75 /ккелмегаюн 67, 73, 95 Дексамфетамин 25 Декс громорамил 65 Декстрогтропоксифсн 65. 98 Десфлм/ран 52. 53 Де4яф0Ксямин 48 Дил киям 14. 54 55, 56. 69, 99, 102. 104, 105 Лиа морфин 65, 69, 104 Дигоксин 15. 41, 42, 43, 100, 102, 105 /|иляио1ин 89 Ди мнтирамил 41 Диклофенак 53 Лилтиятсм 38, 39 Ли ни рила мол 45 Дисулкфирам 106 Дифеиоксилэт 33 Ди лилкярГжма «ин 91 Ли лилстильб • ст рол 13, 95 Добутамин 24, 43 Докса имин 37 Докс иниклин 9.3 Доксорубицин 95 Локута г 33 21омнсрилон 33, 58, 59, 67 Донспстил 51 Допамин 43 Дор юялмил 27 /Ькулепин 63 Дропсрилол 53 Виниросвая кислота 51. 56, 57 НИ Ванкомицин 82, М3, М5 Варфарин 15, 44, 45 57 MS Х7 ни 105, 107 ' ’ ’ Н7’ 101 Векуроний 19 Венлафаксин 61 Верапамил 1М, 39. 41 Всртспорфин 27 Вигабатрин $6, 57 Винб ы< (ин 95 Винкристин 95 Вориклнамы 87 1 алопгрилол 61 • алотан 52. S3 . ЮЗ. Зилоиулин 89 клтиклои 54 Ибупрофен 70, 71 Иисрмекгии 90, 91 И юниа 1ил 49, 85 И юирсналии 21, 25 И юсорбидл мононитрат 43 И мхЬлураи 53 Имипримии 63 Инломстанин 71 Инсулин 13, 35, 78, 101 Инсулин и лофин 79 Интерферон альфа 88 Инфликсимаб 33. 97 Ипекакуана 66, 98 Итрмконаюл 87 К;"'"’|фи I 35, 41, IOQ к-пии 56, 57. 75, |0| '"*......™................ " номера мни * с"““.........— Карбахол 32 Карбилопа 58 Карбимазол 77 Карведилол 43 Каспофунгин 87 Кетамин 53 Кетоконазол 87 Кларитромицин 31, 85 Кломифен 75 Клоназепам 56, 57 Клонидин 24, 37, 69 Клопидогрел 45 Клотримазол 87 ИИ, 107 Кодеин 64, 65 Кокаин 16, 17, 25, 63, 68 69 Колестипол 47 Колхицин 71 Ко-проксамол 65, 98 Кортизол (гидрокортизон) 73 73 irv; Ко-тримоксазол 80, 81 ’ ’ 06 Ламотриджин 51, 56, 57 Лансопразол 31 Латанопрост 27 Левамизол 90, 91 Лсводопа (L-допа) 14, 58, 59 Левоноргестрел 75 Левотироксин 76, 77 Ленограстим 48, 95 Ленте 79 Лидокаин 13, 15, 16, 41 Лиотиронин 77 Литий 63 Лозартан 37, 73, 104 Лоперамид 33 Лоразепам 53, 55, 56 Лоратадин 29 Лофсксидин 69 Маларон 92, 93 Малоприм 93 Маннитол 34 Мебендазол 90, 91 Менотропин 75 Меропенсм 83 Месалазин 33 Месте рол он 74 Метадон 65, 105 Метилдопа 14, 24, 37 Мстилендиоксиметамфетамин (МДМА) экстази 69 Метилкобаламин 49 Метионин 49, 99, 106 Метициллин 83 Метоклопрамид 33, 67, 95, 101, 104 Метолазон 34 Метопролол 15, 39, 43 Метотрексат 33, 94-97 Метронидазол 31, 45, 80, 81, 93, Метформин 79 Мефлохин 92, 93 М идазолам 35 Мизопростол 30, 71, 104, 107 Миртазапин 63 Мифепристон 75 Модафинил 25 Моклобемил 55. 63 Монтелукаст 28 Морфин 11, 15, 33, 53, Мофетил микофенолата
м 65. W. 105 junrouxm W 70, 71 ^•мрллим Х9 Неомицин 85 14ДО1ШМММ IS. 23. 32 Htthimnumm 15 Нсфамкюн 63 Н*сигин 86. М7 HirTpaxiuM М Нитро* л и мерин |J, Я. 104, 105 Нитропруссид натрия 57 Нифедипин 37. 39 Норфниксаимн 61 Норутмстсрон 75 Окпзжн 33 Омепракы 30. 31 Ондансетрон 66. 67 Пдкштаксел 39. 95 Панку ронин 19 Парафин жидкий 33 |ираигтамал 15. 70. 98. 99, 106 Пситжюинн 65 Пентамидин 93 Псргаии 59 Перфенлй1н 61 Пжжжжрпин 22. 27 Пшперажн 90. 91 Пялерзинллмн 83 Пиразинамiu 85 Пиренэепин 21 Пир»аостигинн 18 Пириметамин 93 Пироксикам 71 Празозин 25. 37 Пгизндоксим 23. 104 Презикзаюн 29. 33, 72. 95. 97. 103. 106 Прклокаин 16 Примахин 92. 93 Примидон 56. 57 Пробенецид 83. 101 Пр^уаннл 92, 93 Промин 16 Прометазин 29, 66. 67 Пропк.тпюурашы 77 Пропофол 53 Пропранолол 15. 76, 77. 104 П^иорперазин 67 Ьчнтмдин 31. 107 Ьжрпин 25. 62 Ьпаглиннд 79 Ьимет 92. 93 Ь|мгп(гмин 51 ^перндон 61 hnoHMMp 89 Чиимаб 95 Чтившим 15. 75. 80, 101 Р‘»лим|*рол 59 Сакмсмавир 89 ( ал ьбутжмол 29 СХаыветерот 29 < емофлурям 53 Селегилин 59 Семиленте 79 Семка 13 Смлденафит 21. ЮЗ. 106 С<Мь титлийскля ।сульфат магнии) 33 Соталол 41 Спиронолактон 35 Стибог тгжошп 93 Стрептомицин 85 Сукральфат 31. 104 С ульи иридии 61 Сульфалиалин 81 Сульфа метокса мм 80 Суматриптан 51 Сурамин 93 Такролимус 97 Тамоксифен 75, 95 Тегасерол 33 Тсйкогыаиин 83 Темазепам 54, 69 Теофиллин 15, 29 Тербинафин 86 Тестостерон 74, 75 Тетракаин 16 Тетрациклин 31, 81, 84, 85, 101 Тиабендаюл 91 Тиагабин 57 Тикарциллин 83 Тимолол 27 Тинидазол 81 Тиопентал-натрий 53, 55 Тиоридазин 61 Тироксин (левотироксин) 76 Тирофибан 45 Толбутамид 79 Топирамат 56. 57 Тразодон 63 Три а мтере н 35 Триамцинолон 73 Триметафан 23 Триметоприм 80. 81 Тропикамид 23, 27 Тубокурарин 21 Ультраленте (инсулин) 79 Урофоллитропин 75 Фенаюнин 65 Фансидар 93 Фексофенадин 29 Фенбуфен 71 Фенелзин 63 Фенилэфрин 24, 27 Фенитоин 49, 56. 57, 75, 101 Фенобарбитал 15. 55-57, 75. 101 Фенокс мбск мм мн II. 25 Феноксммепыпениииллмн 82. 83 Фентанил 52. 65 Феитиымин 21 Фмюстигмин 23 Флекдинкл 41 Флудрокорти юн 72 Ф^жлоксашсллин 82. 83 Флукокаюл 87. 103. 107 Флумаэеннл 55. 105 Флупентиксол 61 Флутамид 95 Флуфеназин 61 Фуросемид 42 Хинидин 41 Хинин 92. 93 Хинупристин 84. 85 Хлометиаэол 69. 99 Хлорал гидрат 55 Хлорамфеникол 84. 85 Хлорохин 92. 93 Хлорпромазин 61 Хлорфенамин 29. 104 Холестирамин 47 Целскоксиб 70, 71 Цетиризин 29 Цефалроксил 83 Цефтазидим 83 Цефтриаксон 83 Цсфуроксим 83 Циклопентанол 27 Циклоспорин 96, 97 Циклофосфамид 95, 101 Циметидин 31, 33, 45, 101 Циннаризин 66. 67 Ципрофлоксацин 80, 81 Цисплатин 67 Циталопрам 55 Эдрофоний 18, 23 Ээетимиб 46, 47 Эконазол 87 Эналаприл 42, 43, 102 Энтакапон 58, 59 Энтонокс 53 Энфлуран 53 Эпоэтин альфа 49 Эпоэтин бета 49 Эгпифибатид 45 Эритромицин 15, 84, 85 Этамбугол 85 Этидронат 73 Этинил эстрадиол 75 Эторикоксиб 70, 71 Этосуксимил 56, 57 Эфедрин 24, 63 Эхотиофат 23 Список лекарственных средств 10»
Предметный указатель Абсансы $6. $7 Абсорбция лекйрст» 49. 70 Агонисты Я внутренняя актинносп» 10 обратные 55 частичные 10. 11 Ален илатп и Ш ы Адреналин 21, 106 Адренорецепторы 21 антагонисты 25 Активность внутренняя II. 39 Алкалоиды барвинка 94. 95 Алкоголь 50, 68, 69. 99, 101, 106 Аллергены 28 Аллергия лекарственная 100 Альдостерон 35, 37 Аминогликозиды 19, 81. 84.85, 100 Аминокислоты 50. 51, 72 Аминосалицилаты 33 Анализ связывания 10, 11 Аналоги нуклеозида 86 простагландина 26. 30 Анальгетики для премедикации 53 наркотические 53. 64 НПВС 53 злоупотребление и зависимость 65 передозировка 105 премедикация 53 сильнодействующие 65 слабые 65 Анафилаксия 28, 29, 53, 100, 101, 104 Ангиопластика 39 Ангиотензин II 37, 73 Анемия В12-фолиеводефииитная 48 Анестезия внутривенная региональная 17 инфильтрационная 17 поверхностная 17 Анестетики местные 9, 16, 17 общие 53 Анкилостомы 90 Антагонисты 5-НТ3-рецепторов 66 NMDA-рсиелторов 51 витамина К 45 конкурентные 10, 18 неконкурентные II необратимые 11 рецепторов ангиотензина 36 физиологические 11 химические 11 Антациды 30 Антибиотики цитотоксические 95 Антидепрессанты 54, 62 механизм действия 63 трициклические 55, 63 отравление 95 Антипиримидины 93 Антитела моноклональные противо- опухолевая терапия 94, 95 Антитромбин III 44 Аритмии желудочковые 40 наджелудочковые 40 Ацетилхолин 8, 9, 18, 19 выброс 19 действие 19 действие на ИНС 5! ингибиторы выброса 18 рецепторы (яолиноренепторы) I9 секреция соляной кислоты желудка 31 сердечный ритм и аритмии 40 холиномимсгики 22. 23 Апстилхолинэстсраза 23 Аниден (кетоацидоз) 35. 49. 78. 99 Белки гуанозин грифосфатсвязываюшие 9 Беременность медикаментозное прерывание 75 прагм ворвотныс препараты 67 Бесплодие 75 Бигуаииды 79 Бикарбонат натрия 31 Биоанализ 10, 11 Биодоступность 13. 89, 91 Бисфосфонаты 73 Блокада нерва 17 сердечная 41 Блокаторы кальциевых каналов 37, 104 । инертен зия 36, 37 стенокардия 38. 39 Болезнь Аддисона 72 Крона 33, 96 легионеров 85 Меньера 67 морская 66, 67 Паркинсона 14, 22, 50, 51, 58, 59, 66 сердца ишемическая 42 сывороточная 101 Брадикардия синусовая 40 Бутирофсноны 61 Вазопрессин (антидиуретический гормон) 34 Варфарин лекарственные взаимо- действия 44 Введение препарата внутривенное 13 внутримышечно 13 местное 17 подкожно 13 подъязычно 13 ректально 13 энтерально (перорально) 13 Взаимодействие лекарственных препа- ратов 10 дозозависимые побочные эффекты межмолекулярные 10 при приёме лекарств 96 с рецепторами 10 Вирусы герпеса 89 Витамин В12 48, 49, 106 дефицит 48 ВИЧ-инфекция 86, 87 Влияние возраста на метаболизм лекарств 15 Волокна нервные постганглионарные демиелинизированные 20 Воспаление роговицы 26 суставов 70, 71, 73 Выброс квантовый 19 ренина 42 Выведение лекарств 12 Галлюциногены 69 Ганглиоблокаторы 23 Гастрин 31 Гастропротекторы 30. 31 Гельминты (глисты) 90 Гемодиализ 99 Гемоперфузия 99 Гепарин с низкой молекулярной массой 45 Гепатиты В и С 89 Гидролиз 14. 15, 17, 18, 49, 63 Гиосцин морская болезнь 67 премедикация 53 Гиперлипидемия 47 Гипертензия 23. 25. 42. 47. 68. 97 Ю2 пи криз 37 * ’ Гипертиреоз 76 Гиперурикемия 35 Гипогликемия 79 Гипокалиемия 35 Гипотиреоз 47, 76, 77 Гистамин 9, 19, 29, 30, 31, 33. 51, 56. 65, 66 Глаукома 27, 57, 73 Гликозиды сердечные 35 Глитазоны 78, 79 Глицин 50, 51 Глутатион 15. 99. 106 Глюкокортикоиды 26. 29, 32. 33 V 73 86, 95 ингаляционные (астма) 29 противоопухолевая терапия 93 синтетические 73 эффекты и механизм действия 73 Головокружение 17, 37, 47, 57, 81 Гонадотропин 74 хорионический 75 Гормон адренокортикотропный 65. 72 гонадотропин-рилизинг 74 аналоги 93 лютеинизирующий 74 тиреотропный 76. 77 фолликулостимулирующий 74. 75 Гормоны 9 антагонисты 75 половые 74, 93 противоопухолевая терапия 92. 93 щитовидной железы (тиреоидные) 76 Горячка белая (delirium tremens) 69 График зависимости 10 Давление внутриглазное 22. 26. 27, 35 понижение 27 Давление кровяное, снижение 36, 37 Декстраны железа 49 Деполяризация, натриевые каналы I Деполяризующие миорелаксанты 18 Депрессанты общие 68 Депрессия 50, 55, 62 Десенсибилизация 11 Диабет сахарный 36. 37. 78. 98 Диацилглицерол 9. 23, 63 Дигидропиридины 39 Дигоксин 15, 41-43, 100. Ю2, механизм действия 43 токсичность 43 Дизентерия амебная 93 Дискинезия 59 Диурез щелочной 99 110 Првдметнь>й указатель
1ИМХ'П1КИ для снижения гавлення Зб кялийсберегающнс 35 осмотические 34 петлевые 34. 35. 97 при сердечной недостаточности 4' тиазидные 34. 35 дпэтиламнд JMJcpi инокой кислоты S| м Дозирование 13 ’ Дофамин 14 агонисты 51 антагонисты 33. 51 болезнь Паркинсона 51 нейролептики 59. 60 противорвотные 66 шизофрения 60 Дрожжи истинные 87 Железо 48 токсичность 48 Желче выделение 13 Заболевания (инфекции) вирусные 88 кишки воспалительные 33 Зависимость 55 алкогольная 103 бензодиазепины 54 наркотические анальгетики 65 Злоупотребление и зависимость 6S Зона хеморецепторная триггерная (пусковая) 51. 59. 66 Избирательность (селективность) лекарств 25 Имидазолы 96 Иммуноглобулины 88. 89 Иммуносупрессоры 100 глюкокортикоиды 29. 32. 33, 72. 73 Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) 46. 47 карбоангидразы 27. 34. 35 обратного захвата серотонина избирательные 71 обратной транскриптазы ненуклеозидные 88 обратной транскриптазы нуклео- зидные 88 протеаз 88, 89 протонного насоса 30, 31 Ингибиторы ангиотензинпревращаюшего фермента 43 гипертензия 42 моноаминоксидазы 9, 58. 59, 63 МАОв-ингибиторы 58 типа А обратимые 62 Индекс терапевтический 84 Инозитол-1,4.5-трифосфат 9, 63 Инсулин выброс и рецепторы 78 препараты 79 Инфаркт миокарда 40, 47, 102 ацетилсалициловая кислота 70 тРомболитики 44 и°ны кальция 9 76 77 Цитокин 76 ^налы и°нные 9 ЛИганлзависимые 9 ПО7енииалзависимые 9 K.tibuHchwc 57 I типа 9 1 '1Кне мышцы сосхдон Ч нхювной мозг 58 натриевые 16. 57 м не ген не 17 Каннабис (марихуана) 69 Канцерогены 69 Катаракта 73 Катсча i О-мет»итрансферта 25 ингибиторы 59 Кстоаццдоз 78 Кинетика, выведение лекарств В Кислота 7-аминомаслчная 50 бензодиазепины 51 ГАМК*рецепторы 54, 57 роль в эпилепсии 57 глутаминовая 50 фолиевая 48. 49 антагонисты 95 дефицит 48 Кислоты жёлчные 32. 46 Клетки пейсмекерные 41 Очные 29 Клиренс 13 Колит псевдомембранозный 83 язвенный 33 Комплексы висмута хелатные 31 Константа диссоциации 10 сродства 10 элиминации 12 Контрацептивы оральные 75 Конъюгация 81 Кортизол (гидрокортизон) 72 Кортиколиберин 72 Кортикотропин 72 Кофеин 50 Кривая доза-эффект 10 Криз тиреотоксический 77 холинергический 18 Кромогликаты 29 Ксантины 29 Курение 36 отмена 69 стенокардия 38 Лабиринтит острый 67 Лазер иттрий-алюминиевый 27 Лейшманиоз 93 Липопротеины 46 низкой плотности 46 Лямблиоз 92 М-холиноблокаторы 22. 23 болезнь Паркинсона 58 воздействие на Ж КТ 32 премедикация 52 расширение бронхов 25 М-холиномиметики 22, 23 М-холинореиепторы 22. 23 Макролиды 84 Малярия 92 Мания 62 Маннитол Медиаторы 8 воспаления 31 UHC 50. 51 Мессенджеры вторичные 9 диаинплинерот 9 ИФ, 9. 37, 63 цАМФ 9. 25 Метаболизм лекарств 14. 15 первого прохождения 13. 38 токсичность 15 У пожилых 15 факторы, влияющие на метаболизм 15 Метаболиты лекарственных препаратов 14 Метил малонил-КоА-мутаза 49 Методы введения лекарств 13 Микозы 86 Микседема 76 Минералокортикоиды 73 Миоз 26 Молекулы-переносчики 19 Моноаминоксидаза 25 Моноамины — см. также моноамины в отдельности 50 Н-холиномиметики 23 Н-холинорецепторы 21 Нарушения системы крови (дискразии) Насос натриевый 43 Недостаточность сердечная 42 Нейролептики 59. 60 Нейропептиды 51 Нейтропения 37. 89 Нематоды (круглые черви) 91 Нефротоксичность НПВС 71 Никотин 19, 21. 50. 51. 68. 69 Н и коти нам ид аде н и н- динуклеотнд- фосфат 15 Нитраты при стенокардии 39 Норадреналин 9. 17, 20. 21. 24. 25. 27 аритмии 41 действие на ЦНС 51 депрессия 62 обратный захват 25 транспорт 9 Объём распределения 13 Оксид азота 23, 32. 39, 50, 51 медиатор 51 Оксид углерода 94 Оксидазы микросомальные смешанного действия 15 Онхоцеркоз 91 Остеопороз 73 Острицы 90 Отравление 98 Офтальмология 26 Паразиты 90 гельминты (глисты) 90 простейшие 90 Парацетамол 15, 65 отравление 98 токсичность 70 Пенис, эрекния 106 Пенициллины 82 Пептиды 64 медиаторы 51 опиоидные 64 Период полувыведения (t, 2) 13 Печень, участие в метаболизме лекарств L Плазма крови белок 23 концентрация лекарств 13 псешюхолинэстераза 1э связывание лекарств 10 Предметный указатель 111
Плазмиды ЯI Подагра 71 Полиены 87 Поллиноз 28 Потенциал действия 17. *г карлиом ионитов 44.1 Преднизолон 19 гипертиреоз 76 противоопухолевая терапия Премедикация, препараты 52 Препараты антибактериальные аминогликозилы 84 макролиды 85 нитрон мила золы 81 пенициллины 83 стрептограмины 85 сульфонамиды 80 тетрациклины 85 устойчивость 84 хинолоны 81 хлорамфеникол 84 цефалоспорины 83 антигистаминные 66 бронхорасширяющие 29 внутривенные для наркоза 53 дофаминергические 59. 66 железа 49 ингаляционные 29 бронхиальная астма 28. 29 для наркоза 53 инотропные 42. 43 нестероидные противовоспалительные 70 побочные эффекты 71 поджелудочной железы 32 противорвотные 53 послеоперационные 53 сосудорасширяющие 36 тиреоидные и антитиреоидные 76 урикозурические 71 холинергические 22 цитотоксические 66, 96 Припадок эпилептический большой (grand mal) 56 малый (petit mal) 56 Прогестагены 75 Продинорфин 65 Производные 5-нитроимидазола 80, 81 сульфон ил моче вины 78 Пролекарства 14 Промывание желудка при отравлении 98 Проопиомеланокортин 65 Простагландины 30, 45 Простейшие 90 Проэнкефалин 65 Псевдохолинэстераза плазмы крови 15 Размягчители фекальных масс 33 Расстройства вестибулярные 66 двигательные 60 сна 54 эмоциональные 62 Рвота при отравлении 98, см. также препараты противорвотные 66 вызванная приемом лекарственных препаратов 66 Реакции восстановления 15 иммунные при приёме лекарств 94 нулевого порядка 12 окисление 15 первого порядка 12 1нпер*|уистви1с.’1ы<осп1 16. ’ 97. 100. 101 пенициллины 82 Реваскуляризация при стенокардии . - Рсгндратация 33 Резистентность к действию препаратов и Ретикулярная формации, активирующая система 52 Рецепторы 8 взаимодействие лекарство—рецептор ш М-холннорецепторы 21 Н -ход и норе цеп торы 21 опиоидные 65 рецепторный резерв 10 связанные (ассоциированные) с киназой 9 связанные с G-белком 23 типы 9 хоти норе цеп торы 21 ядерныс 9 действие ЛСД 69 депрессия 62 тошнота, рвота 63 Свёртываемость крови 44 препараты 44 Связи межмолекулирные, взаимодействие 10 Связывание с рецепторами 10 Сердце аритмии 40 действие местных анестетиков 17 стенокардия 38. 39 Серотонин (5-гидрокситриптамин 5-НТ) 62 Сеть трабекулярная 27 Синапсин 19 Синапсы, нервно-мышечные блокаторы 20 Синдром волчаночный 37 Золингера-Эллисона 31 отмены 37, 55 панический 55 раздражённой кишки 22 Система нервная парасимпатический отдел 20 симпатический отдел 20 внутренняя активность 11, 39 препараты, влияющие на симпати- ческий отдел 24 симпатомиметики непрямого дей- ствия 24 симпатомиметики при сердечной недостаточности 43 симпатомиметики прямого дей- ствия 24 Система пищеварительная 71 защитные факторы 30, 31 моторика и секреция 32 побочные эффекты НПВС 71 противоязвенные препараты 30 Система сердечно-сосудистая, эффекты местных анестетиков 17 Скорость клубочковой фильтрации 15 возрастные изменения 15 Слабительные 32 объёмные 33 осмотические 33 стимулирующие 32 ( ноi норные 54. $5 Сок желудочный, угнетение 30 ** Сосалыиики (греммтоды) 91 (Акулы коронарные Хх СПИД 68. 81. хх, к? <в Сплетение нейромышечное блокаторы 18, 19 деполяризующие 19 конкурентные 19 Средства гиполипидемичсски^ а. Сродство 10 ис 46 Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) 46. 47 Статус астматический 28 эпилептический 56 С । афилококк золотистый мстициллинустойчивый 83 84 Стенокардия нестабильная 38 Стимуляторы ИНС, моутютрсбление 6S Стрептограмины 84 Стронгилоидоз 91 Судороги клонико-тонические hnWullnih Сульфасалазин 33 Сульфаниламиды 80 Сфинктер Одди 32 Сыпь (лерматиты), связанная с приёмом лекарств 97 Табакокурение 39, 69 стенокардия 39 Таксаны 94 Тахикардия рефлекторная 37 Тахифилаксия 11 Тело ресничное 27 Теория депрессии моноаминовая 62 Терапия заместительная препаратами щито- видной железы 77 кислородная 29 и и коти н заместительная 69 оральная pei идратационная 33 противоопухолевая 86 фотодинамическая 27 электросудорожная 62 стероидная анаболические стероиды 74 бронхиальная астма 28 при воспалительных заболеваниях кишки 33 см. также синдром Стивенса- Джонсона 81 Тератогены 97 Тестостерон 75 Тетрациклины 84 Тиазолидинедаоны 79 Тионамиды 77 Тирамин 63 Тиреотоксикоз 77 Токсин ботулиновый 19 Токсичность лекарственных препаратов Токсокароз 91 Толерантность 68 к глюкозе 35 нитраты 39 опиоидные (наркотические) анальгетики 65 Томография однофотонная эмиссионная компьютерная 60 позитрон но-эм иссионная Транспорт 9 торможение 9 112 Предметный указатель
(сосальщики) 91 «7 76 Л^одтнроннн 76 ТРИПЛНОСОМО1 93 трихомоно 1 93 Тромб 44 Тромбоз венозный 44 Тромбоксан А: II. 44. 45 Тромбалитмки • антифибри политические средства) 105 Губеркулёт 85 уголь активированный 99 Узел синоатриальный 40 фактор внутренний 48 фармакодинамика 8 доэозависимые побочные эффекты 100 фармакокинетика 8 побочные эффекты 15. 27 ^9 II 35.37.39.41.47 “ " ' реакции фазы I 15 реакции фазы II 15 Фенотиазиды 61 тошнота и головокружение 67 шизофрения 60 феохромоцитома 11, 25 ферменты 9 ацетилирующие 15 стимуляция 15 угнетение 15 фибраты 46. 47 фибринолитики 44, 45 Фнляриоз 91 фосфокиназа 9 Химиотерапия 94 противоопухолевая 94 Хинолоны 80 Хирургия лазерная трабекулярная 27 Хлорпромазин метаболизм 15 Хлыстовики 91 Холестерин 33, 35, 46, 47 Холиноблокаторы 23 Холиномиметики 22, 23, 32 Холинореиепторы 21 аАМФ 9, 25, 29. 31, 43, 45. 69. 72, 77 иГМФ 38. 39, 106 Цестоды 91 Цефалоспорины 81—83 Циклооксигеназа (ЦОГ) 45, 70 Циклоплегия 26 Цитохром Р-450 14 ЦОГ-1 и ЦОГ-2 70, 71 Черви круглые (нематоды) 91 и точные (цестоды) 9| плоские 90 Шизофрения 50. 60 Шистосомоз 9| Шторм тиреоидный 77 Шунтирование аор г о коронарное 39 Эзофагит 30 Экэоцитоз В нервных окончаниях 18 Экскреция лекарств 13, 15 почечная 13 Экстази 69 Эмболия 45 Энкефалины 51. 65 Эпилепсия 56 Эрцдикация Helicobacter pylori 31, 104 Эритропоэтин 48, 49 Эстрадиол 74. 75 Эстрогены 75 антагонисты 95 Эфиры ацетилхолина 23 Эффект ацетилхолина мускариновый 23 побочный Р-адреноблокаторы 37 антигипертензивные препараты 36 антидепрессанты 63 бензодиазепины 55 гипол пандемические препараты 47 глюкокортикоиды 72 дигоксин 43 диуретики 37 лозозависимые 100 дозонезависимые 100, 101 ингибиторы АПФ 36, 43, 105 инсулин 79 лсводопа 59 литий 63 местные анестетики 17 наркотические анальгетики 64, 65 нейролептики 60 нитраты 39 НПВС 71 оральные контрацептивы 75 препараты железа 49 противовирусных препаратов 88 противодиабетичсских препаратов 79 противомалярийных препаратов 93 противосвёртывающих средств 45 противосудорожных препаратов 51 статинов 47 цитотоксических препаратов 95 Эхинокандины 87 Язва пептическая 31 I мстил 4-фснил I.2.J.6 петрвгидропирндми (МФТИ) 19 Н |’Н4-фалвТ'Лмммшстгш1а мспы трансфер* и 49 а-Адренорецепторы 25 ат он исты 24. 25 антагонисты (Лкпиноры) 25, 37 Р’А.|рснобломторы 25. .19 |нпертеизия 25 гипергмрео! 76 прошволока мним и побочные зф<|)екты 39 сердечная недостаточность 42, 41 стенокардия 18. 39 гран к вил и шторы 54 р-Лактамы 82, КЗ у-Рсисптор ядерный. активируемый пероксисомальным пролиферятом 79 В™ II Candida albicans 87 Clostridium botulinum 19 Clostridium defiede 83 Excherihia coh 81, 83 G-белок 9 H ।-гистаминовых рецепторов антагонисты 104 Н2-гистаминовых рецепторов антагонисты 104 Haemophilus influenzae 83 Kd (константа элиминации) 13 КА (константа ассоциации сродства) 10 Кд (константа диссоциации) 10 Myasthenia gravis 18, 19, 85 Mycobacterium tuberculosis 85 Mycoplasma pneumoniae 85 Na-каналы 16 местные анестетики 17 противоаритмические препараты 41 противосудорожные препараты 51 Plasmodium falciparum 92 Pneumocystis carimi 81, 93 Pseudomonas aeruginosa 81—83, 85 Salmonella 81 Staphylococcus aureus 83 Streptococcus pneumoniae 81 Streptococcus pyogenes 81 Taenia spp 91 Toxoplasma gondii 81 Varicella-zoster 89 Wuchereria bancrofti 91 Предметный указатель 113
ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРИИ • Краткость: основной материал по дисциплине в неболь- шом объёме. • Наглядность: множество примеров и иллюстраций. • Эффективность: студент готовится к экзамену на «от* личном, а врач получает современное представление о предмете. В учебном пособии доступно изложены основные положения и принципы фармакологии. Удобный фор* мат и прекрасные иллюстрации позволяют читателю легко усвоить материал и быстро найти ответ на ин- тересующий вопрос. Вся информация тщательно про- верена и обновлена в соответствии с последними на- учными данными. Кратко представлены сведения по основным вопросам общей и частной фармакологии: фармакокинетике и фармакодинамике, наиболее важным группам лекарственных препаратов. Специ- ЛЯММй раздел посвящён проблеме отравлений ле- енными средствами. Особенность книги состоит в ориентированности не только на фундаментальные, но и на клинические вопросы. Во втором издании пособия расширена информация о противовирусных лекарственных средствах. В от- дельную главу выделено описание иммунодепрессан- тов и противоревматических препаратов. В закрепле- нии теоретического материала помогут приведенные в конце пособия клинические случаи и вопросы. В серии вышли книги: Наглядное акушерство и гинекология Наглядная анатомия Наглядная нефрология Наглядная органическая химия Наглядная пульмонология Наглядная эндокринология Наглядная педиатрия Наглядная медицинская генетика Наглядные инфекционные болезни и микробиология Наглядная физиология Наглядная ЭКГ Предназначено • студентам; • интернам; • ординаторам. Планируются к выпуску вторые издания i Наглядная биохимия Наглядная медициною статистика Наглядная офтальмология Посетите наш сайт в Интернете: WWW.geotar.ru Г ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА J «ГЭОТАР-Медиа« ISBN 978-5-9704-3022-4 Е~7-1: 1 шт I