Геморрагические заболевания и синдромы - Баркаган З.С.

2. Общая методология распознавания нарушений гемостаза

5. Наследственные нарушения коагуляционного гемостаза

7. Приобретённые геморрагические коагулопатии

8. Синдромы диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови

10. Другие нарушения гемостаза сосудистого и смешанного генеза

11. Особенности гемостаза и его патология у новорожденных

Автор: Баркаган З.С.

Теги: местные расстройства кровообращения внутренние болезни медицина

ISBN: 1-225-00045-2

Год: 1988

Похожие

Методическое обследование, симптомы и симптомокомплексы в клинике внутренних болезней

Сосудистые заболевания головного мозга. Эпидемиология. Основы профилактики

Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой

Синдромная диагностика в педиатрии

Текст

З.С.Бвркаган
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
И СИНДРОМЫ
З.С. Баркаган
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
И СИНДРОМЫ
Издание второе, переработанное
и дополненное
МОСКВА. «МЕДИЦИНА». 1988
ББК 54.1
Б25
536/
УДК 616-005.1 4- 616.151.5 4- 616.155.294(035)
Рецензент Е. П. Иванов, профессор, зав. каф. гемато-
логии и трансфузиологии Белорусского госу-
дарственного института усовершенствования
врачей.
528 с.: ил. ISBN 1-225-00045-2

Баркаган 3. С.
Б25 Геморрагические заболевания и синдромы.—
2-е изд., перераб. и доп.— М.: Медицина, 1988.—
528 с.: ил. ISBN 1-225-00045-2
В руководстве представлены современные данные о ме-
ханизмах гемостаза, дано систематическое описание боль-
шинства геморрагических заболеваний и синдромов, их этио-
логии, патогенеза, клиники, диагностики п лечения. По срав-
нению с первым изданием (1980) включены новые главы о пер-
вичной патологии фибринолиза, гематомезенхимальных дис-
плазиях, особенностях патологии гемостаза у новорожденных.
Рассматривается тактика врача при тяжелых геморрагиях и
тромбогеморрагиях общего генеза. Книга предназначена для
клиницистов разного профиля и врачей-лаборантов.
„ 4112020000—251
039(01)—88 97—88
ББК 54.1
© Издательство «Медицина», Москва, 1980
ISBN 5-225-00045-2 © Издательство «Медицина», Москва, 1988
ОТ АВТОРА
Важное место расстройств гемостаза в общей патоло-
гии человека определяется не только высокой частотой,
разнообразием и потенциально очень высокой опас-
ностью геморрагических и тромбогеморрагических
заболеваний и синдромов, но еще и тем (и это, по-
жалуй, самое главное), что эти процессы являются
существенным звеном патогенеза чрезвычайно боль-
шого числа других болезней — инфекционно-септиче-
ских, иммунных, сердечно-сосудистых, неопластических,
значительной части акушерской патологии, болезней
новорожденных и т. д. Они сопутствуют травмам,
осложняют хирургические вмешательства, лекарствен-
ную и трансфузионную терапию, лимитируют исполь-
зование инвазивных методов лечения и применение
аппаратов экстракорпорального кровообращения и ге-
модиализа, занимают ведущее место в патогенезе боль-
шинства видов шока и терминальных состояний и т. д.
Приведенный далеко не полный перечень забо-
леваний и патологических процессов демонстрирует
общемедицинское значение проблем патологии гемо-
стаза, в связи с чем умение ориентироваться в этих
проблемах необходимо врачам всех клинических спе-
циальностей. Но этим же объясняются и те огром-
ные трудности, с которыми неизбежно сталкивается
автор руководства по клинической гемостазиологии.
Ему приходится освещать не только вопросы патоге-
неза, клиники и лечения собственно геморрагических
заболеваний и синдромов (что само по себе затруд-
нительно из-за огромного числа нозологических форм),
но и вторгаться, хотя бы фрагментарно, в вопросы
диагностики и терапии фоновых заболеваний, разно-
образных осложнений и вторичных синдромов. Не-
обходимость же такого подхода очевидна, ибо вполне
понятно, что проблема устранения септического или
шокового ДВС-синдрома не может успешно решаться
без рассмотрения патогенеза и терапии самого сепсиса
или шока, как и проблема лечения гемофилии — без
обсуждения, хотя бы в самых общих чертах, вопро-
сов патогенеза и терапии гемофилических артропатий.
Такое вынужденное вторжение во множество смежных
3
областей не только предъявляет непомерно большие
требования к познаниям автора монографии, касаю-
щихся геморрагических заболеваний и синдромов, но
и заставляет его вследствие невозможности «объять
необъятное» проводить очень скрупулезный отбор
материала, отделять главное от второстепенного,
искать ту золотую середину, при которой экскурсы
в смежные области будут помогать, а не мешать
восприятию целого и в конечном счете более успеш-
ному оказанию помощи больным. В какой степени
удалось приблизиться автору книги к этой заветной
цели — судить читателю.
После выхода в свет первого издания книги (1980),
отмеченного АМН СССР премией им. М. П. Конча-
ловского, учение о патологии системы гемостаза сде-
лало огромный шаг вперед, пополнилось обширной
новой информацией как о ранее известных заболева-
ниях, так и о многих недавно выявленных формах
патологии. Уточнилась диагностика и стала намного
более совершенной терапия больных. Все это потре-
бовало коренной переработки почти всех разделов
книги, включения в нее ряда новых глав, информа-
ции о болезнях и способах лечения, не фигурировав-
ших в предыдущем издании. При этом были учтены
критические замечания и пожелания многих коллег,
в частности о более детализированном освещении
вопросов клиники и терапии ДВС-синдрома, о распо-
знавании и лечении нарушений гемостаза у новорож-
денных, включении разделов о первичной патологии
фибринолиза, геморрагических гематомезенхимальных
дисплазиях, гемолитико-уремическом синдроме и
тромботической тромбоцитопенической пурпуре и т. д.
Раздел «Тромбоцитопении», как и в предыдущем из-
дании, написан профессором Л. И. Идельсоном, а
глава о патологии гемостаза у новорожденных —
проф. Л. 3. Баркаганом. Представленные в книге
данные неоднократно обсуждались на ежегодных де-
кадниках по актуальным вопросам внутренней патоло-
гии, проводимых кафедрой гематологии Центрального
института усовершенствования врачей (зав.— академик
АМН СССР проф. А. И. Воробьев), где в живом
общении и дискуссиях оттачивались новые идеи, устра-
нялись неясности и уточнялись диагностические и
лечебные рекомендации, ускорялось внедрение в прак-
тику всего полезного.
4
На страницах книги отражен многолетний кли-
нический опыт автора и руководимых им коллективов
кафедры, лаборатории гемостаза Алтайского меди-
цинского института и краевого гематологического цент-
ра. Автор глубоко благодарен всем своим коллегам
за неизменную поддержку и помощь в работе, твор-
ческий энтузиазм и совместный научный поиск, без-
отказное сотрудничество в выхаживании больных.
Автору пришлось отказаться от попытки перечис-
лить поименно всех тех экспериментаторов и клини-
цистов, кто словом и делом, критикой и советом по-
могал созданию этой книги. Такой список, как бы ни
был он велик, неизбежно имел бы непростительные
пробелы. Содержащиеся в книге ссылки в большей
степени, чем любые слова благодарности, показывают,
насколько полезными оказались концепции этих иссле-
дователей для создателя данной книги.
Москва, май, 1987 г.
ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ
ААФТ
АГП
АДФ
е-АКК
АКТ
цАМФ
АПТВ
АСК
АТФ
ВА
вмк
ВРС
ГБН
ГУС
ИФ
МКТ
опн
ПАМБА
ПАФ
ПДФ
ППК
PIVKA
РРБВ(ППСБ)
РФМК
ТПА
ТСС
ТТП
VIII: К
VIII: РАг
VIII: ФВ
адгезивно-агрегационная функция тромбо-
цитов
антигемофильная плазма
аденозиндифосфат
аминокапроновая кислота
аутокоагуляционный тест •
циклический аденозинмонофосфат
активированное парциальное тромбопласти-
новое время
ацетилсалициловая кислота
аденозинтрифосфат
волчаночный антикоагулянт
высокомолекулярный кининоген
вторичный ревматоидный синдром (при ге-
мофилии)
геморрагическая болезнь новорожденных
гемолитико-уремический синдром
ингибитор фактора (иммунный)
микрокоагуляционный тест
острая почечная недостаточность
парааминометилбензойная кислота
пластиночно-активирующий фактор (акти-
ватор тромбоцитов)
продукты деградации фибриногена / фибри-
на (продукты фибринолиза)
плазменный прекалликреин
неполные факторы, образующиеся при от-
сутствии витамина К
концентрат факторов II, VII, IX, X
растворимые фибрин-мономерные комплексы
активатор плазминогена тканевого типа
(эндотелиальный)
тест склеивания стафилококков
тромботическая тромбоцитопеническая пур-
пура
коагуляционная часть фактора VIII
антиген, связанный с фактором VIII
фактор Виллебранда (ФВ)
Глава 1
ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕМОСТАЗА
(КРАТКИЙ ОЧЕРК)
Биологическая система, обеспечивающая, с одной
стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с
другой — предупреждение и остановку кровотечений
путем поддержания структурной целостности стенок
кровеносных сосудов и достаточно быстрого тромби-
рования последних при повреждениях, обозначается
как система гемостаза. Значение этой системы
для сохранения жизнеспособности организма опреде-
ляется тем, что она препятствует выведению крови
из циркуляторного русла и тем самым способствует
обеспечению нормального кровоснабжения органов,
сохранению необходимого объема циркулирующей
крови.
Реализуется гемостаз в основном тремя взаимо-
действующими между собой функционально-структур-
ными компонентами: стенками кровеносных сосудов
(в первую очередь их интимой), клетками крови и
плазменными ферментными системами — свертываю-
щей, фибринолитической (плазминовой), калликреин-
кининовой и др. Система подчинена сложной нейро-
гуморальной регуляции, и в ней четко функционируют
механизмы положительной и отрицательной обратной
связи, вследствие чего клеточный гемостаз и сверты-
вание крови вначале подвергаются самоактивации, а
затем нарастает антитромботический потенциал крови.
Эти механизмы создают условия для самоограничения
процесса свертывания, вследствие чего локальная ак-
тивация системы в местах тромбообразования не тран-
сформируется при правильном функционировании ука-
занных механизмов во всеобщее свертывание крови
[Мачабели М. С., 1970, 1980 и др.; Кузник Б. И.,
Скипетров В. П., 1974; Кудряшов Б. А., 1975, 1981;
Балуда В. П., 1976, 1981; Чазов Е. И., Лакин К. М.,
1977]. О. К. Гаврилов (1979, 1982) систему гемостаза
и все механизмы, регулирующие ее структуру и функ-
цию, обозначает как систему «регуляции агрегатного
7
состояния крови», которая обеспечивает поддержание
необходимого для организма гемостатического потен-
циала.
Особенно интимно связаны между собой внутрен-
няя оболочка кровеносных сосудов и тромбоциты, в
связи с чем большинством авторов они объединяются
в общий механизм — сосудисто-тромбоцитар-
ный гемостаз. Он же обозначается как первич-
ный гемостаз, поскольку микрососудам (диамет-
ром до 100 мкм) и тромбоцитам принадлежит веду-
щая роль в начальной остановке кровотечений в зоне
микроциркуляции, тогда как формирование коагуляци-
онных (фибриновых) сгустков происходит несколько
позже, обеспечивает большую плотность и лучшее
закрепление тромбов в поврежденных сосудах, в связи
с чем нередко обозначается как вторичный коа-
гуляционный гемостаз.
СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНЫЙ ГЕМОСТАЗ
Эндотелий, выстилающий внутреннюю поверхность
кровеносных сосудов, обладает высокой тромборези-
стентностью и играет важную роль в сохранении
жидкого состояния циркулирующей крови. Это свой-
ство эндотелия связано со следующими его особен-
ностями: 1) способностью образовывать и выделять
в кровь мощный ингибитор агрегации тромбоцитов —
простациклин (метаболит арахидоновой кислоты,
относящийся к простагландинам, см. ниже); 2) продук-
цией тканевого активатора фибринолиза; 3) неспособ-
ностью к контактной активации системы свертывания
крови; 4) созданием антикоагулянтного потенциала
на границе кровь / ткань путем фиксации на эндотелии
комплекса гепарин — антитромбин III; 5) способ-
ностью удалять из кровотока активированные фак-
торы свертывания крови.
Вместе с тем стенки сосудов вследствие своих
анатомо-физиологических особенностей — ригидности,
эластичности, пластичности и др.— способны проти-
востоять не только давлению крови, но и умеренным
внешним травмирующим воздействиям, препятствуя
возникновению геморрагий. Это свойство, как и спо-
собность противостоять выходу эритроцитов из капил-
ляров диапедезным путем, т. е. через механически не-
поврежденную стенку, зависит как от полноценности
8
эндотелия, так и от особенностей строения субэндо-
телиального слоя — степени развития и качества кол-
лагена и микрофибрилл, соотношения коллагеновых и
эластических волокон, структуры базальной мембраны
и т. д. В значительной степени все указанные свой-
ства зависят от тромбоцитов — их количества и ка-
чественных особенностей, вследствие чего при недоста-
точном содержании тромбоцитов в крови и при их
качественных дефектах усиливается как диапедезная
кровоточивость, так и ломкость микрососудов: легко
возникают петехии и синяки, становятся положитель-
ными пробы на ломкость капилляров (проба щипка,
манжеточная, баночная по А. И. Нестерову и др.).
На повреждение микрососуды отвечают выражен-
ным локальным спазмом — рефлекторным и связанным
с освобождением из стенок сосудов и тромбоцитов
адреналина, норадреналина, серотонина и других био-
логически активных веществ.
Повреждение стенок сосудов и, в частности, ого-
ление субэндотелия способствуют активации сверты-
вания крови и тромбоцитарного гемостаза следующими
путями: 1) выделением в кровь тканевого тромбоплас-
тина (фактора III, апопротеина III) и других акти-
ваторов свертывания, а также стимуляторов тромбо-
цитов — адреналина, норадреналина, АДФ и др.;
2) контактной активацией коллагеном и другими ком-
понентами субэндотелия как тромбоцитов (адгезия),
так и свертывания крови (активация фактора XII);
3) продукцией плазменных кофакторов адгезии и
агрегации тромбоцитов — фактора Виллебранда и др.
Таким образом, сосудистая стенка самым интим-
ным образом взаимодействует со всеми другими зве-
ньями системы гемостаза, особенно с тромбоцитами.
Участие тромбоцитов в гемостазе определяется в
основном следующими их функциями: 1) ангистро-
фической — способностью поддерживать нормальную
структуру и функцию микрососудов, их устойчивость
к повреждающим воздействиям, непроницаемость по
отношению к эритроцитам (см. выше); 2) способ-
ностью поддерживать спазм поврежденных сосудов
путем секреции (реакции высвобождения) вазоактив-
ных веществ — адреналина, норадреналина, серотонина
и др.; 3) способностью закупоривать поврежденные
сосуды путем образования первичной тромбоцитар-
ной пробки (тромба) — процесс, зависящий от при-
9
клеивания тромбоцитов к субэндотелию (адгезивная
функция), способности склеиваться друг с другом и
образовывать комья из набухших тромбоцитов (агре-
гационная функция), а также образовывать, накапли-
вать и секретировать при активации вещества, сти-
мулирующие адгезию и агрегацию; 4) участием в
свертывании крови.
Все приведенные данные позволили обосновать
учение о единстве тромбоцитарно-сосудистого, или
первичного, гемостаза.
Основанием для этого учения послужило класси-
ческое исследование W. Duke (1910), показавшее, что
время кровотечения из прокола кожи (проба Дьюка)
закономерно удлиняется при выраженной тромбоци-
топении, но остается нормальным или почти нормаль-
ным при глубоких нарушениях свертываемости крови
(например, при гемофилии). Эти данные, получившие
полное подтверждение во всех дальнейших исследо-
ваниях [Баркаган 3. С., 1970, 1975, 1976; Шитико-
ва А. С., 1975; Borchgrevink С., 1961, и др.], позволили
сделать вывод, что первичный гемостаз в микрососу-
дах осуществляется в основном тромбоцитами, а не
свертыванием крови. При этом выраженное удлинение
времени кровотечения регистрируется не только при
значительной тромбоцитопении (менее 30—50- 109/л),
но и при тяжелых формах качественной неполноцен-
ности тромбоцитов (тромбастения Гланцмана, тромбо-
цитопатии), а также при дисфункциях этих клеток
вторичного генеза — из-за дефицита плазменных ко-
факторов адгезии и агрегации или наличия в плазме
ингибиторов этих функций (парапротеинов, продуктов
протеолиза и др.). Среди последних форм наиболее
важна и часта в клинической практике болезнь Вил-
лебранда, при которой время кровотечения увеличи-
вается до 1 /2—1 ч и более, а из приобретенных
форм — нарушения функции тромбоцитов при диссе-
минированном внутрисосудистом свертывании крови
(тромбоцитопатия потребления, повреждающее дейст-
вие продуктов протеолиза), уремии, воздействии ряда
лекарственных форм (ацетилсалициловая кислота,
антикоагулянты, фибринолитики и др.).
Формирование тромбоцитарной пробки и остановка
кровотечения из микрососудов завершаются при про-
ведении пробы Дьюка за 2—4 мин, а при создании
дополнительного венозного стаза (наложение манжеты
10
Повреждение сосуда
Рис. 1. Схема тромбоцитарного гемостаза.
с давлением 40 мм рт. ст. и более) — за 6—10 мин.
Ведущая роль в реализации первичного гемостаза
принадлежит адгезивно-агрегационной фун-
кции тромбоцитов (ААФТ). В настоящее время
достаточно хорошо изучены основные механизмы
ААФТ, разработаны доступные лабораторно-инстру-
ментальные методики ее исследования. Чаще всего
пусковую роль в этом процессе играет повреждение
стенок кровеносных сосудов (рис. 1), вследствие чего
тромбоциты вступают в контакт с субэндотелием, в
частности с главным стимулятором адгезии — колла-
геном, набухают, образуют отростки и приклеиваются
(адгезируют) на этих участках. Важнейшими плазмен-
ными кофакторами этого процесса являются ионы
кальция и синтезируемый в эндотелии белок — фактор
Виллебранда (VIII: ФВ), а в тромбоцитах — взаимо-
действующий с фактором Виллебранда мембранный
гликопротеин 1b (ГП=1Ь). В связи с этим дефицит
17
фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда) или
ГП=1Ь (болезнь Бернара — Сулье) сопровождается
резким нарушением адгезивности тромбоцитов.
В значительной степени параллельно адгезии про-
текает процесс агрегации тромбоцитов — на-
бухание и склеивание их между собой с образованием
отростков и наложением агрегатов на участок повреж-
дения сосуда, вследствие чего гемостатическая пробка
или тромб быстро растет. Первичный стимул к агре-
гации дают коллаген (рис. 2, см. на вклейке) и в еще
большей степени АДФ, катехоламины и серотонин,
выделяющиеся из сосудистой стенки, гемолизирую-
щиеся в зоне повреждения эритроцитов и первично-
адгезировавших тромбоцитов [Баркаган Л. 3., Архи-
пов Б. Ф., 1980, 1983; Hellem А., 1960; Jonhson Sh.,
1971].
Из тромбоцитов, подвергающихся адгезии и агре-
гации, активно секретируются гранулы, содержащие
вещества, усиливающие процесс агрегации и форми-
рующие ее вторую волну (рис. 3, см. на вклейке).
К ним относятся небелковые гранулы высокой элек-
тронно-оптической плотности, содержащие в большом
количестве АДФ, адреналин, норадреналин и серото-
нин, а также а-гранулы, содержащие белки — анти-
гепариновый фактор 4, 0-тромбоглобулин, тромбоци-
тарный стимулятор роста (митогенный фактор) и др.
Позднее секретируются гранулы (рис. 4, см. на вклей-
ке), содержащие лизосомальные ферменты (реакция
высвобождения II).
В результате взаимодействия тромбоцитарных и
плазменных факторов в зоне гемостаза образуется
тромбин, малые дозы которого резко усиливают и
завершают процесс агрегации и одновременно иници-
ируют свертывание крови, вследствие чего тромбоци-
тарный сгусток армируется фибрином, приобретает
большую плотность, подвергается ретракции (рис. 5,
см. на вклейке).
Чрезвычайно важную роль в регуляции тромбоци-
тарного гемостаза играют производные арахидоновой
кислоты, освобождаемой из мембранных фосфолипи-
дов тромбоцитов и сосудистой стенки вследствие акти-
вации фосфолипаз. В дальнейшем (рис. 6) под влия-
нием циклооксигеназы из арахидоновой кислоты обра-
зуются простагландины (PGG2, PGH2), из них в
тромбоцитах под влиянием тромбоксан-синтетазы —
12
Тромбоцит
Сосудистая стенна
Агрегация тромбоцитов
Реакция освобождения
Рис. 6. Влияние метаболитов арахидоновой кислоты на функ-
цию тромбоцитов.
чрезвычайно мощный агрегирующий агент тромбоксан
Аг (ТХАг), а в сосудистой стенке под влиянием
простациклин-синтетазы — основной ингибитор агре-
гации— простациклин (простагландин Ь, PGb). На-
рушение образования тромбоксана Аг в результате
снижения активности или блокады циклооксигеназы
или тромбоксан-синтетазы ведет к выраженному нару-
шению функции тромбоцитов, способствует развитию
кровоточивости, что наблюдается при ряде наследст-
венных и приобретенных (симптоматических) тромбо-
цитопатий. Точно так же нарушение синтеза проста-
циклина в сосудистой стенке или снижение его поступ-
ления в кровь ведет к повышенной склонности тром-
боцитов к агрегации, создает тромбогенную опасность.
Продолжительность жизни тромбоксана, простациклина
и родственных им других простагландинов коротка
(несколько минут), но значение их в регуляции и па-
тологии гемостаза весьма велико. Активность их ис-
13
чезает после превращения их в результате метабо-
лизма в неактивные производные — тромбоксан В 2
и другие конечные продукты.
По данным S. Monkada и соавт. (1978), исследова-
ние которых заложило основу учения о простаглан-
диновой регуляции тромбоцитарного гемостаза, этот
механизм является триггерным в развитии ААФТ.
Об этом же говорят исследования В. П. Балуды и
Т. И. Лукояновой (1982, 1983). С. В. Андреев и
А. А. Кубатиев (1979, 1982) показали, что активация
тромбоцитарных мембран может осуществляться не
только АДФ и тромбоксаном, но и гидроперекисями
полиненасыщенных жирных кислот, образующимися
в ходе свободнорадикального аутоокисления фосфоли-
пидов.
Помимо перечисленных выше агентов, в тромбоци-
тах, а также в других активированных клетках крови
(лейкоцитах и др.) образуются и другие мощные сти-
муляторы агрегации. Из них в последние годы особое
внимание уделяется фосфолипидному пластиночному
агрегирующему фактору (PAF), являющемуся 1-о-окта-
децил-2-ацетил-З-фосфорилхолином, а также содержа-
щемуся в а-гранулах тромбоцитов гликопротеину G
(тромбоспондин, эндогенный лектин). Этот фактор ос-
вобождается из тромбоцитов вместе с а-гранулами,
фиксируется на поверхности активированных кровяных
пластинок, образуя комплекс с фибриногеном, и в
таком виде необходим для осуществления тромбин-
агрегации [Gerrard J. М. et al., 1980; Leung L., Nachman
R. L., 1982]. Вследствие этого при тромбоцитопатиях с
отсутствием а-гранул (например, при синдроме серых
тромбоцитов) нарушается агрегация этих клеток под
влиянием тромбина.
Для осуществления ААФТ необходим ряд плазмен-
ных кофакторов агрегации — ионы кальция и магния,
фибриноген, альбумин и два белковых кофактора,
обозначаемых в литературе последних лет как агре-
ксоны А и В, фосфолипидный кофактор и др.
Вместе с тем парапротеины, криоглобулины и
продукты фибринолиза ингибируют агрегацию тромбо-
цитов. Имеются и другие белковые ингибиторы этого
процесса — простациклин-зависимый макромолекуляр-
ный белок, фактор Барнес — Лиана (резко снижается
при тромботической тромбоцитопенической пурпуре)
и др.
14
Внутренний механизм
Внешний механизм
Активация (коллаген,
протеазы и др.)
Комплекс 1а
Комплекс 1
Зпф + XI
XII Прекалликреин
Фактор 111
(тканевый + VII
фактор) ||
хи л 1 ** Налликреин
т т ВМН + ХПа
Vila >-------1
I—С Х1а-------1'____1д1__________Комплекса
I _______ITlXa + Villa : Н + X + Зпф + Си**
I | 1---------ПК--------ill-----------
| । Фактор Виллебранда I
| । ! Ноыплёнс'з ~д~
[ I Зпф + Со** + Va + II + Ха д
Антитромбин III
+ гепарин
Рис. 7. Каскадно-комплексная (матричная) схема сверты-
вания.
Тонкие стрелки — активирующее действие; полужирные стрелки — превра-
щение факторов в активную форму; пунктирные линии — инактивация фак-
торов антитромбином III; двойные стрелки — инактивация факторов про-
теином С и его кофактором.
Для осуществления агрегационной функции очень
важны мембранные гликопротеины тромбоцитов, вза-
имодействующие с агрегирующими агентами. Согласно
рекомендации Международного комитета по тромбозам
и гемостазу различают следующие основные виды
мембранных гликопротеинов [George J.N. et al., 1981]:
1) гликопротеин I, состоящий из двух субъеди-
ниц — 1а и 1b. Первая из них является рецептором
фактора Виллебранда, необходима для адгезии, вто-
рая — для тромбин-агрегации. Содержание снижено
при одной из вариантных форм болезни Виллебранда
и при аномалии тромбоцитов Бернара — Сулье;
2) гликопротеин II, также состоящий из двух
субъединиц, необходим для всех видов агрегации
и резко снижен (особенно ПЬ) при тромбоцито-
астении Гланцмана;
3) гликопротеин III, один из компонентов кото-
рого соединяется с гликопротеином ПЬ и кальцием,
15
необходим для большинства видов агрегации и рет-
ракции сгустка; его содержание снижено при тромбоци-
тоастении Гланцмана.
Функциональное значение еще двух мембранных
гликопротеинов (IV и V) нуждается в уточнении.
Тромбоцитарные факторы свертывания. Из собст-
венно тромбоцитарных факторов свертывания наиболее
важен мембранный фосфолипидный фактор 3, который
служит матрицей для взаимодействия плазменных фак-
торов гемокоагуляции, образования их активных комп-
лексов (см. раздел «Коагуляционный гемостаз»). По
своим свойствам этот компонент идентичен кефалину и
мембранному фактору эритроцитов — эритроцитину,
эритрофосфатиду. В а-гранулах содержатся и секре-
тируются при реакции высвобождения белковые факто-
ры — 4-й антигепариновый, 0-тромбоглобулин, ростовой
фактор, фактор Виллебранда и др. В тромбоцитах име-
ются также активаторы полимеризации мономеров фиб-
рина, фактор V, а на поверхности этих клеток и в их
каналах концентрируются многие плазменные факторы
свертывания, вследствие чего в гемостатической пробке
создается их высокая концентрация. Благодаря этим
особенностям, тромбоциты наиболее существенно влияют
на интенсивность и скорость локального свертывания
в зоне тромбообразования, а не на процесс сверты-
вания крови вообще (разница между свертыванием
богатой и бедной тромбоцитами плазмы сравнительно
невелика).
КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ
Свертывание крови — сложный многоэтапный фермент-
ный процесс, в котором участвует ряд белков-протеаз,
а также неферментные белки-акцелераторы, обеспе-
чивающие взаимодействие факторов свертывания на
фосфолипидных матрицах (тромбоцитарный фактор 3,
микромембраны других клеток), ионы кальция.
Перечень факторов, участвующих в свертывании
крови, и характеристика некоторых их свойств пред-
ставлены в табл. 1, а современная каскадно-комплек-
сная («матричная» по Д. М. Зубаирову) схема свер-
тывания, отражающая последовательность взаимодей-
ствия факторов свертывания,— на рис. 7.
Условно процесс свертывания крови может быть
разделен на две основные фазы: 1) многоступенчатый
16
Таблица 1. Факторы свертывания крови '
Циф- ровое обо- значе- ние Наиболее принятые наименования Содержание в плазме Период полужизпи в плазме после внутривенного введения Минимальный уровень, необ- ходимый для гемостаза
г/л % актив- ности
I Фибриноген 1,8—4,0 3—5 дней 0,8 г/л
II Протромбин Около 0,1 80—120 3—4 40%
III Тканевый тромбопластин 0 0 ?
IV Ионы кальция 0,9—1,2 ммоль/л — — ♦
V Ас-глобулин, проакцелерин Около 0,01 70—150 18—24 ч Ю-15%
VII Проконвертин » 0,005 80—120 4—6 ч 5-Ю%
ЯК™ Антигемофильный глобулин (АГГ) 0,01—0,02 60—250 12—18 ч 30—35%
“|х РТС-фактор, фактор Кристмаса Около 0,003 70—130 20—30 ч 20—30%
Фактор Стюарта-Прауэра » 0,01 80—120 48—56 ч 10—20%
гг ki РТА-фактор » 0,005 70—130 60 ч ?
Фактор Хагемана, контактный фактор » 0,03 70—150 50—70 ч *»
Фибрин-стабилизирующий фактор, плазменная трансглутаминаза 0,01—0,02 70—130 Около 3 дней 2- 5%
Плазменный прекалликреин, фактор Флетчера Около 0,05 60—150 ? ♦*
'"i Высокомолекулярный кининоген (ВМК), фактор Фитцжеральда, фактор Фложак, фактор Вильсона Около 0,06 80—130 ? **
• Процесс свертывания остается нормальным даже при снижении концентрации Са**, вызывающего судорожный синдром.
** Кровоточивость не возникает даже при очень глубоком дефиците фактора (менее 1%).
этап, приводящий к активации протромбина (фактор
II) с превращением его в активный фермент — тром-
бин (фактор Па); 2) конечный этап, в котором под
влиянием тромбина фибриноген превращается вначале
в мономеры фибрина, а затем — в его полимер,
стабилизируется активированным фактором XIII.
Некоторые авторы [Иванов Е. IL, 1980, 1983] допол-
нительно делят первую из этих фаз на две подфа-
зы — образования протромбиназной активности и обра-
зования тромбиновой активности, а также дополнитель-
но выделяют посткоагуляционную фазу — стабилизации
фибрина и ретракции сгустка.
Номенклатура. По Международной номенклатуре все факторы
свертывания, кроме тромбоцитарных, обозначаются римскими
цифрами (см. табл. 1). Для обозначения активированного фактора
к этим цифрам добавляется буква «а» либо буква «f», если активным
действующим началом становится один из фрагментов фактора.
Помимо цифрового обозначения, используют и другие наиме-
нования факторов свертывания — по их функции (например,
фактор VIII — антигемофильный глобулин), по фамилиям больных
с впервые обнаруженным дефицитом того или иного фактора
(фактор XII — фактор Хагемана, фактор X — фактор Стюарта-
Прауэра и др.), реже — по фамилиям авторов (например, фактор
Виллебранда).
Свертыванию крови противодействуют первичные
(самостоятельно синтезируемые) и вторичные, об-
разующиеся в процессе свертывания и фибринолиза,
физиологические антикоагулянты (см. ниже).
Механизм трансформации фибриногена в фибрин.
Рассмотрение процесса свертывания крови целесообраз-
но начать с его конечного этапа, правильно расшиф-
рованного в конце прошлого столетия профессором
Тартуского университета А. А. Шмидтом (1861 —
1895), а затем дополненного Р. Morawitz (1905).
Сущность этого этапа состоит в том, что протеолити-
ческий фермент тромбин, образующийся из своего
неактивного предшественника — протромбина, от-
щепляет от молекулы фибриногена 4 пептида (два пеп-
тида А и два пептида В), в результате чего обра-
зуются мономеры фибрина, у каждого из которых
имеется 4 свободных связи. Соединяясь этими связями
друг с другом вначале парами (димеры), а затем
в полимер (соединения происходят по типу конец к
концу и бок к боку), формируются волокна фи
б р и н а.
18
Фибриноген — глобулярный гликопротеин (мол.
масса 340 000), состоящий из двух одинаковых субъеди-
ниц. Каждая из субъединиц состоит из трех цепей —
а, р и у. Тромбин вначале отщепляет от этой моле-
кулы пептиды А (образуя дес-А-мономеры фибрина),
затем — пептиды В (дес-АВ, или полные, мономеры
фибрина). Появление свободных пептидов А в циркули-
рующей крови (определяются иммунологически с по-
мощью анти-А-сыворотки) служит признаком тром-
бинемии и используется в качестве «свидетеля» внутри-
сосудистого свертывания крови (при ДВС-синдроме,
массивных тромбозах).
Фибрин-мономеры имеют трехнодулярную структу-
ру, и их сборка в полимер проходит этапы формиро-
вания димеров, из которых при продольном и попе-
речном связывании образуются протофибриллы фибри-
на, а затем — волокна фибрина. Этот фибрин растворим
в 5—7 М мочевине или в 2% монохлоруксусной
кислоте, в связи с чем он обозначается как фибрин
S (solubile). Под влиянием фактора XIII, который
также активируется тромбином в присутствии ионов
кальция, в фибрине образуются дополнительные дисуль-
фидные связи как между у-, так и a-цепями, что делает
его нерастворимым в мочевине,— фибрин I (insolubile).
В нормальных условиях уже сравнительно умерен-
ные концентрации тромбина (например, вызывающие
свертывание плазмы за 10—12 с) вызывают полную
трансформацию фибриногена в фибрин, вследствие чего
в сыворотке этот белок уже не определяется (иммуно-
логическими и другими методами).
В отличие от этого при осуществлении процессов,
характеризующихся внутрисосудистым свертыванием
крови, чувствительность к тромбину снижается и в
той или иной степени нарушается процесс полимери-
зации фибрин-мономеров, вследствие чего тромбиновое
время свертывания удлиняется и указанные выше
пороговые дозы тромбина коагулируют уже не весь
фибриноген. В настоящее время установлено, что это
нарушение связано с тем, что часть полных и неполных
фибрин-мономеров образуют комплексные соединения
с фибриногеном и, вероятно, с ранними продуктами
расщепления фибриногена/фибрина плазмином. Эти
крупно- и среднемолекулярные растворимые фибрин-
мономерные комплексы (РФМК) обозначаются в
литературе и как «плохо свертывающийся фибрин»,
19
«заблокированный фибриноген» и др. Они плохо
коагулируют под влиянием тромбина (обладают от-
носительной тромбинрезистентностью), но образуют
гель при добавлении к плазме 50% этанола (этано-
ловый тест), некоторых образцов протаминсульфата
или раствора бета-нафтола в 50% спирте. Этот феномен
неферментного свертывания РФМК (заблокированного
фибриногена) обозначается как феномен пара-
коагуляции и широко используется в лабораторной
диагностике тромбинемии и внутрисосудистого сверты-
вания крови [Белицер В. О., 1977; Литвинов Р. И.
и др., 1977, 1980; Андреенко Г. В. и др., 1977; Лы-
чев В. Г., Баркаган Л. 3., 1980; Goda! Н. С. et al.,
1966, 1971, 1978; Lipinski В. et al., 1968, 1975; Latallo
Z. S. et al., 1971; Hedner U., Nilsson I. M., 1972;
Gonard J. et al., 1974, и др.]. Наиболее полное выявле-
ние этих комплексов дает коагуляционная проба с ядом
среднеазиатской змеи эфы многочешуйчатой (Echis
multisquamatus) [Баркаган 3. С., Цывкина Л. П.,
1983, 1985].
Таким образом, трансформация фибриногена в фиб-
рин может идти как обычным путем, указанным в схеме
на рис. 7, так и с образованием РФМК (продуктов
паракоагуляции), выявление которых имеет важное
значение для диагностики внутрисосудисто-
го свертывания крови.
Механизмы, ведущие к блокированию фибриногена
и образованию РФМК, изучены недостаточно. Для раз-
вития этого феномена необходимы появление в цирку-
лирующей крови сравнительно небольших количеств
тромбина и одновременная активация фибринолиза, а
возможно, и других протеолитических систем, способ-
ных атаковать фибриноген и фибрин [Белицер В. А.,
1980; Neri Sorneri G. G. et al., 1979; 1980; Hasela-
ger E. M., Vreeken J., 1981]. Учитывая эти данные,
процесс трансформации фибриногена в фибрин схемати-
чески может быть представлен следующим образом.
Общая оценка конечного этапа> процесса свертыва-
ния проводится с помощью тромбинового теста, т. е.
путем определения времени свертывания цитратной плаз-
мы при добавлении к ней стандартного количества
тромбина. Тест важен для диагностики многих наруше-
ний свертываемости крови (см. ниже) и для правильно-
го толкования показаний всех других коагуляционных
проб, ибо торможение конечного этапа процесса удли-
20
Тро* Фибриногс Отщепление лбин Тромбин 1 т + (А2В2) Незавершенный Фибрин-мономер (nJ фибрин-мономер j (В2) 1 r-j пептидов А Отщепление пептидов В Сборка полимера I Протофибриллы фибрина ‘Растворимые комплексы J
- свертывающийся фибрин, заблокированный фибри- <—Ф. XIII ноген) Фибрин I
няет время свертывания во всех остальных исследова-
ниях.
Механизм трансформации протромбина в тромбин.
Согласно современной каскадно-комплексной теории
свертывания крови (см. схему на рис. 7) активация
протромбина (фактора II) является результатом много-
ступенчатого ферментного процесса, в котором после-
довательно активируются и взаимодействуют между со-
бой различные факторы свертывания. Из них факторы
III, VII, X, IX, XI и XII, а также прекалликреин
являются ферментами-протеазами, а факторы VIII и
V — неферментными акцелераторами процесса, ускоря-
ющими взаимодействие и активацию ферментных фак-
торов во много тысяч раз.
Известно, что имеется два основных механизма
запуска процесса свертывания — внешний и внутренний.
Во внешнем механизме свертывание стимулиру-
ется поступлением в плазму тканевого тромбопластина
(фактора III или комплекса фосфолипид — апопроте-
ин III). В лабораторных условиях этот механизм имити-
руют тестом протромбинового времени, при выполнении
которого к рекальцифицированной цитратной плазме
добавляют извне тканевый (чаще всего из мозга чело-
века или кролика) тромбопластин.
Во внутреннем механизме свертывание
крови (плазмы) реализуется без участия тканевого
тромбопластина. Пусковым фактором этого механизма
является фактор XII (фактор Хагемана), активация
которого происходит либо вследствие контакта крови
21
с чужеродной поверхностью (стеклом, металлом, каоли-
ном и т. д.), либо при контакте крови с субэндотелием
(коллагеном) и другими компонентами соединительной
ткани, что наблюдается при повреждении стенок крове-
носных сосудов (механических травмах, васкулитах,
атеросклерозе и т. д.). Помимо этого, активация факто-
ра XII может осуществляться путем его ферментного
расщепления (калликреином, плазмином или другими
протеазами). Следовательно, имеются два вида актива-
ции фактора XII: а) контактная с образованием факто-
ра ХПа и б) ферментная с образованием активного
фрагмента фактора XII (Xllf). Имеются определенные
качественные различия между действием фактора ХПа
(больше влияет на свертывание) и Xllf (оказывает
большее активирующее действие на калликреин-кинино-
вую систему и фибринолиз). В целом же фактор XII
(Хагемана) является универсальным активатором всех
плазменных протеолитических систем — свертывающей,
калликреин-кининовой, фибринолитической и системы
комплемента.
Как при внешнем, так и при внутреннем механизме
свертывания взаимодействие и активация факторов
осуществляются на фосфолипидных микромембранах,
играющих роль матриц, на которых фиксируются
(с помощью ионов кальция) белковые факторы, меняют
свою четвертичную и третичную структуру, интенсивно
реагируют друг с другом [Зубаиров Д. М., 1977, 1982].
Роль таких матриц выполняют мембраны оболочек и
гранул тромбоцитов (тромбоцитарный фактор 3) и
сходные с ними компоненты из оболочек других клеток
(эритроцитов и др.). В значительной степени от нали-
чия этих фосфолипидных мембранных матриц зависит
то, что при прочих равных условиях время свертывания
плазмы, бедной тромбоцитами, более длительно, чем
время свертывания плазмы с нормальным количеством
тромбоцитов, а также то, что гемолиз (освобождение
эритроцитарных мембран) очень ускоряет свертывание
и искажает показания коагуляционных тестов (это де-
лает гемолизированную кровь непригодной для исследо-
вания свертывающей системы крови).
Из-за неодинаковых условий фосфолипидной акти-
вации показания нестандартизованных коагуляционных
тестов подвержены очень большим случайным колеба-
ниям. Этот разброс еще более возрастает вследствие
неодинаковой по интенсивности (свойства стекла про-
22
бирок) и продолжительности контактной активации
фактора XII. Стандартизация коагуляционных тестов по
контакту (получение и обработка крови в условиях
силиконирования лабораторной посуды или во фторо-
пластовых пробирках с последующей максимальной
активацией контактной фазы каолином) и по фосфо-
липидной активации (добавление стандартных коли-
честв кефалина или эритрофосфатида) делает их на-
много более точными и воспроизводимыми.
При создании максимального контакта каолином и
достаточном количестве тромбоцитарного фактора 3
или кефалина (т. е. в активированном парциальном
тромбопластиновом тесте) ослабление активации фак-
тора XI и замедление свертывания может быть следст-
вием следующих причин: 1) дефицита фактора XII,
2) дефицита фактора XI, 3) дефицита прекалликреина,
4) дефицита высокомолекулярного кининогена (ВМК).
Из этих форм чаще встречается дефицит фактора XI,
тогда как остальные — крайне редки.
Значительно чаще нарушение внутреннего механиз-
ма свертывания связано с нарушением следующего
этапа — активации факторов IX и VIII в комплексе 2.
Чаще всего это связано с дефицитом компонентов фак-
тора VIII, т. е. с гемофилией А и болезнью Виллебранда
(около 93% всех больных), реже с дефицитом фактора
IX (гемофилией В).
Учитывая, что фактор VIII имеет большое значение
для клиники, требуется более детальное рассмотрение
данных о его структуре и функции.
Согласно современным данным фактор VIII является белковым
полимером с мол. массой более I 200 000, состоящим из ряда
одинаковых субъединиц. В каждой из субъединиц имеются следую-
щие компоненты активности: 1) коагуляционная часть (VIII:K) и ее
антиген (У1П:КАг); 2) фактор Виллебранда (ФВ) или кофактор
ристомициновой агрегации тромбоцитов (УШ:ФВ, УШ:РКОф) и его
антиген (VIII.PAr, УШ:РАг/ФВ); 3) углеводная часть и, возможно,
еще один неидентифицированный белковый компонент. Место синтеза
VIILK точно не установлено, но контролируется этот синтез геном,
находящимся в Х-хромосрме, и изолированное нарушение его харак-
терно для гемофилии А. В отличие от этого синтез фактора Вилле-
бранда (ФВ) контролируется аутосомно и происходит практически
только в эндотелии, вследствие чего этот фактор используется в
качестве маркера повреждения эндотелия; его уровень в крови резко
повышается при многих сосудистых заболеваниях. Дефицит фактора
Виллебранда или нарушение его мультимерной структуры вызывает
как нарушение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (удлинение
времени кровотечения, нарушение адгезии тромбоцитов к стеклу и
коллагену, нарушение ристомицин-агрегации тромбоцитов), так и
23
снижение коагуляционной активности VIII:К.. Эти нарушения в разно-
образных сочетаниях наблюдаются при различных вариантах болезни
Виллебранда. В крови ФВ содержится как в плазме, так и в тромбо-
цитах (в а-гранулах), причем внутри этих клеток он разобщен
с VIILK. При гемофилии А уровень VIILK резко снижен, тогда как
содержание в плазме УП1:ФВ остается нормальным.
Фактор VIILK — неферментный акцелератор активации фактора
IX и его взаимодействия с фактором X, с которыми он образует
комплекс на фосфолипидной матрице (комплекс 2 в схеме на рис. 7).
Активируется VIILK по принципу обратной связи малыми дозами
тромбина (Па) и, возможно, фактором Ха; при этом он диссоциирует
с ФВ. Вслед за активацией тромбин расщепляет и инактивирует
фактор VIILK как прямо, так и косвенно путем активации протеина С
(см. раздел «Физиологические антикоагулянты»).
Аналогичным образом активируется и инактивирует-
ся другой неферментный акцелератор свертывания —
фактор V, взаимодействующий с фактором X в ком-
плексе 3 и формирующий активный комплекс Ха—II,
в котором протромбин (II) трансформируется в тром-
бин (Па). Комплекс 3 нередко обозначается в литерату-
ре как протромбиназа (по устаревшей терминологии —
кровяной тромбопластин). На фосфолипидной матрице
(например, на мембране тромбоцита) активность этого
комплекса в 1000 раз выше, чем при отсутствии фосфо-
липида. Сам же комплекс Va—Ха в 3000 раз активнее,
чем один Ха. Таким образом, фактор Va и фосфолипид-
ная матрица в совокупности повышают суммарную
активность протромбиназы по сравнению с изолирован-
ным фактором Ха в 300 000 раз [Mann К. G., Esno-
uf М. Р., 1985]. На поверхности каждого тромбоцита
имеется около 3000 фосфолипидных рецепторов к фак-
торам Va—Ха, из них около 1000 рецепторов высоко-
аффинных.
Протромбин при активации фактором Ха превраща-
ется в активный а-тромбин. При этом от него последо-
вательно отщепляется фрагмент 1 и остается претром-
бин 1, а затем — фрагмент 2 и остается претромбин 2.
При таком расщеплении одноцепочечная молекула
протромбина трансформируется в двухцепочечную
(цепи А и В) молекулу а-тромбина. Затем последний
подвергается аутолизу и утрачивает активность, а также
инактивируется физиологическими антитромбинами (см.
раздел «Физиологические антикоагулянты»). Под влия-
нием других эндо- и экзогенных (яды змей и др),
протеаз могут образовываться другие формы тромбина,
отличающиеся от а-тромбина более слабой коагулянт-
ной активностью, меньшей чувствительностью к комп-
24
лексу гепарин—антитромбин III и другими свойствами
[Баркаган 3. С. и др., 1982].
Ионизированный кальций необходим для свертыва-
ния крови, поскольку он участвует в следующих процес-
сах: 1) молекулярной конформации факторов свертыва-
ния в активную форму; 2) фиксации взаимодейству-
ющих факторов на фосфолипидных матрицах; 3) уско-
рении активации отдельных факторов путем присоеди-
нения к ним (например, трансформация протромбина
в тромбин ускоряется Са++ в 1000 раз путем присоеди-
нения его к у-карбоксилглутамиловому остатку в N Не-
терминальной части молекулы).
При анализе результатов основных коагуляционных
тестов важно учитывать следующее.
1. Из плазменных факторов свертывания лишь фак-
тор VII участвует только во внешнем механизме процес-
са, в связи с чем при его дефиците удлиняется лишь
протромбиновое время.
2. Факторы XII, XI, IX, VIII и прекалликреин участ-
вуют только во внутреннем механизме активации, в свя-
зи с чем при их дефиците нарушаются АПТВ и ауто-
коагуляционный тест, тогда как протромбиновое время
остается нормальным.
3. При дефиците факторов X, V, II и I, на которых
замыкаются оба механизма свертывания, патология
выявляется во всех перечисленных выше тестах.
Вместе с тем внешний и внутренний механизмы
активации не изолированы строго друг от друга. Так,
комплекс факторов ХПа — калликреин—ВМК ускоряет
активацию фактора VII, а активный фактор VII ускоря-
ет активацию фактора IX. Включение этих «мостов»
между внутренним и внешним механизмом служит
диагностическим признаком при распознавании внутри-
сосудистой активации системы свертывания. В частнос-
ти, это выявляется тестом холодовой активации про-
тромбинового времени с бычьим тромбопластином
[Баркаган 3. С., и др., 1975, 1981; Stormorken Н.,
1972, 1973].
Многие факторы свертывания и фибринолиза синте-
зируются в печени. Из них факторы II, VII, X и IX,
а также два антикоагулянта (протеины С и S) К-вита-
минзависимы: конечный этап их синтеза (карбоксили-
рование) нарушается при дефиците витамина К и при
лечении его антагонистами — кумаринами, варфарином
и др. При этом в гепатоцитах нарушается образование
25
зависимой от витамина К карбоксилазы, что лишает
факторы свертывания способности превращаться в
активные энзимы.
В отличие от этого фактор V и ряд компонентов
фибринолитической и калликреин-кининовой системы
синтезируются в печени независимо от витамина К.
Альтернативные (дополнительные) механизмы гемо-
коагуляции. В последние годы выяснилось, что наряду
с основными постоянно существующими механизмами
свертывания крови в организме имеются и дополнитель-
ные (резервные) пути активации этого процесса, вклю-
чающиеся «по требованию» в ответ на повреждение
тканей, бактериально-паразитарную агрессию и т. д.
[Цыбиков Н. Н., 1983]. Этому механизму принадлежит,
по-видимому, чрезвычайно важная защитная функция,
поскольку он участвует в отграничении и изоляции
очага поражения и инфицирования от остальных частей
организма. Но вместе с тем он легко становится источ-
ником избыточного патологического тромбообразования
и участником развития тромбогеморрагического синдро-
ма [Баркаган 3. С. и др., 1985; Тамарин И. В., 1986;
Osterud В., Flaegstad Т., 1983, и др.].
Наиболее важен в этом отношении макрофагально-
моноцитарный механизм гемокоагуляции. В физиологи-
ческих условиях эта группа клеток практически не
продуцирует факторов свертывания крови и фибриноли-
за. Однако при активации эндотоксином и другими
бактериальными продуктами, иммунными комплексами,
компонентами системы комплемента, продуктами тка-
невого распада и рядом других факторов тканевые
макрофаги и циркулирующие моноциты начинают выра-
батывать и секретировать в окружающую среду большое
количество тканевого тромбопластина (апопротеина
III), всех К-витаминзависимых факторов, фактора,
активирующего тромбоциты (см. выше), а также особо-
го активатора протромбина, отличающегося от фактора
Ха и пока найденного только в клетках макрофагально-
го ряда [Schwartz В. S. et al., 1980, 1981]. Следует также
учесть, что и фактор X секретируется макрофагами
в частично активированном виде [Tracy Р. В. et al., 1983].
Все это позволяет говорить о наличии в организме само-
стоятельного резервного макрофагального механизма ге-
мостаза, выполняющего барьерную функцию и вместе с
тем нарушающего микроциркуляцию в органах. Эти
эффекты ограничиваются фибринолизом, активатор
26
которого (тканевого типа) также продуцируется макро-
фагами.
В отличие от макрофагов (моноцитов) все другие
виды лейкоцитов лишены способности вырабатывать
тромбопластин и другие активаторы свертывания. Эри-
троциты активируют тромбоцитарный гемостаз и свер-
тывание крови в основном лишь при повреждении и
гемолизе (за счет освобождения АДФ и мембранных
фосфолипидных матриц, но не тромбопластина). Эндо-
телиальные клетки при повреждении продуцируют
тканевый тромбопластин, но только при взаимодействии
с активированными тромбоцитами.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Физиологические антикоагулянты (табл. 2) необходимы
для поддержания крови в жидком состоянии и для
ограничения процесса тромбообразования. Они могут
быть подразделены на две основные группы: 1) пер-
вичные, или самостоятельно синтезируемые и посто-
янно содержащиеся в крови; 2) вторичные, обра-
зующиеся в процессе протеолиза при свертывании крови
и фибринолизе [Баркаган 3. С., Бишевский К. М.,
1978]. Среди первых наиболее важны следующие белки-
ингибиторы.
Антитромбин III — универсальный ингибитор почти
всех ферментных факторов свертывания, в первую оче-
редь тромбина (Па) и фактора Ха. На его долю прихо-
дится более 75% всей антикоагулянтной активности
плазмы, причем он является основным плазменным
кофактором гепарина. При наследственном или при-
обретенном (вторичном) снижении уровня антитромби-
на III возникает тяжелое тромбофилическое состояние,
характеризующееся рецидивирующими тромбозами ма-
гистральных вен конечностей и внутренних органов,
тромбоэмболиями легочной артерии, инфарктами орга-
нов. При уровне антитромбина III ниже 30% больные
часто погибают в молодом возрасте от тромбоэмболий,
причем гепарин не оказывает на их кровь заметного
антикоагулянтного действия. Скрытая наклонность к
тромбозам возникает уже при снижении антитромбина
III ниже 70%. Дефицит антитромбина III формирует
гепаринрезистентность, но последняя может быть обу-
словлена и повышением концентрации в плазме белков
острой фазы, причем некоторые из них обладают высо-
27
Таблица 2. Основные физиологические антикоагулянты
[по Баркагану 3. С., Бишевскому К. М., 1978, с
дополнениями]
Наименование
антикоагулянта
Ведущие механизмы действия
Антитромбин III
(мол. масса 65 000)
Группа А. Первичные
а^=Глобулин прогрессивно действую-
щий ингибитор тромбина, факторов
Ха, IXa, Xia, Vila, ХПа. Основной
плазменный кофактор гепарина.
Очень слабый ингибитор плазмина и
Гепарин
(мол. масса 4000—9000)
калликреина
Сульфатированный полисахарид; обра-
зует комплекс с AT III, трансфор-
Протеин С
(мол. масса 62 000)
Протеин S
Т ромбомодулин
а-Антитрипсин I
(мол. масса 54 000)
Ингибитор комплемента
I (анти-С1) (мол. масса
104 000)
а -Макроглобулин
(мол. масса 750 000)
«Контактный ингибитор»
(мол. масса 75 000)
Антитромбопластины
Липидный ингибитор
Фосфатидил серин
Ингибитор полимеризации
фибрин-мономеров
(мол. масса 1750)
мируя его в антикоагулянт немедлен-
ного действия; активирует нефермент-
ный фибринолиз
Витамин К-зависимая серин-амидаза,
инактивирующая факторы VIII и V.
Активируется тромбином и фактором
Ха при участии двух кофакторов (см.
ниже)
Витамин К-зависимый кофактор про-
теина С
Эндотелиальный активатор протеина С
Ингибитор тромбина, факторов IXa,
Xia, ХПа, плазмина, калликреина
То же
Ингибитор тромбина, плазмина, калли-
креина
а.2= Глобулин: инактивирует фактор Х1а
Ингибиторы комплекса факторов III—
Vila
Сфингомиелины (фосфоинозин): конку-
рентный ингибитор фактора 3 тром-
боцитов
Ингибитор тромбиногенеза
Ингибитор самосборки фибрина
Группа Б. Вторичные, образующиеся в процессе протеолиза
Антитромбин I
Метафактор Va
Метафактор Х1а
Продукты фибринолиза
или деградации фибрина
(ПДФ)
Фибрин: сорбирует и инактивирует
тромбин и фактор Ха
Ингибитор фактора Ха
Ингибитор комплекса факторов ХПа—
Х1а
Ингибируют конечный этап свертыва-
ния, фактора IXa, агрегацию тромбо-
цитов
28
кой способностью связывать гепарин (например, ai-кис-
лый гликопротеин). Повышенное содержание в плазме
этих белков, как известно, закономерно развивается
при тяжелых воспалительных и деструктивных процес-
сах в органах (в том числе при остром инфаркте мио-
карда), а также при некоторых злокачественных ново-
образованиях.
Протеин С — синтезируемый гепатоцитами К-вита-
минзависимый профермент, активирующийся тромби-
ном и фактором Ха (а также трипсином и ядом гадюки
Рассела), расщепляет и инактивирует основные не-
ферментные факторы VIII и V. Активация эта идет в
комплексе протеина С с фосфолипидом и кальцием.
Процесс катализируется образующимся в эндотелии
белком — тромбомодулином и недавно открытым
еще одним К-витаминзависимым гепатогенным факто-
ром — протеином S. Последний резко ослабляет спо-
собность тромбина активировать факторы VIII и V,
усиливает активирующее действие его на протеин С.
Дефицит протеина С клинически значим, ибо создает
уже в молодом возрасте наклонность к рецидивирую-
щим тромбозам. Глубокая вторичная депрессия про-
теина С (вплоть до почти полного исчезновения из
крови) наблюдается при острых ДВС-синдромах,
респираторном дистресс-синдроме, при тяжелых пора-
жениях печени, менее значительная — в послеопера-
ционном периоде.
а2-Макроглобулин — белок, обладающий способ-
ностью связывать активированные компоненты сверты-
вающей системы крови и фибринолиза, выключать их
из взаимодействия с другими факторами. Генетически
обусловленный дефицит этого белка сам по себе обычно
не ведет к развитию тромбозов, но в совокупности с
другими нарушениями может иметь патогенное зна-
чение.
Вторичные физиологические антикоагулянты обра-
зуются в процессе свертывания крови и фибринолиза
в результате дальнейшей ферментной деградации ряда
факторов свертывания, вследствие чего они после на-
чальной активации утрачивают способность участвовать
в гемокоагуляционном процессе и часто, наоборот,
приобретают свойства антикоагулянтов. Выше уже
приводился ряд примеров такой трансформации. К это-
му можно добавить, что образующийся при свертыва-
нии фибрин адсорбирует и инактивирует большие коли-
29
чества тромбина, т. е. является как фактором свертыва-
ния, так и антикоагулянтом (обозначается как анти-
тромбин I). Продукты ферментного расщепления фиб-
риногена/фибрина плазмином (фибринолизином)
ингибируют как агрегацию тромбоцитов, так и само-
сборку фибрин-мономеров, т. е. образование фибри-
на, и т. д.
В организме эти процессы еще более сложны. Так,
по данным школы Б. А. Кудряшова (1975, 1981, 1984),
адреналин в комплексе с фибриногеном и гепарином
превращается из стимулятора агрегации тромбоцитов
и свертывания крови в фактор, препятствующий
гемокоагуляции, и в активатор неферментной дезорга-
низации фибрина (неферментного фибринолиза).
Патологические антикоагулянты отсутствуют в кро-
ви в нормальных условиях, но могут появляться (неред-
ко в значительных количествах) при различных иммун-
ных нарушениях, реже — без видимой причины. К ним
относятся антитела к факторам свертывания крови —
чаще всего к факторам VIII и V (возникают у больных
гемофилией, после родов и массивных гемотрансфузий)
и иммунные комплексы — волчаночный антикоагулянт,
антитромбин V.
ФИБРИНОЛИЗ
Ферментная система, вызывающая асимметричное
расщепление фибрина/фибриногена на все более и бо-
лее мелкие фрагменты, обозначается как фибриноли-
тическая, или плазминовая, система [Андреенко Г. В.,
1967, 1979 и др.]. Главным компонентом этой системы
является фермент плазмин (фибринолизин), содер-
жащийся в плазме в виде профермента (плазмино-
гена) в количестве около 0,21 г/л. В циркулирующей
крови плазминоген встречается в двух основных формах:
а) в виде нативного профермента с ЫН2-терминальной
глутаминовой кислотой — глу-плаз миноген; б) в
виде частично подвергшегося протеолизу л и з - п л аз-
миноген а, который в 10—20 раз быстрее, чем глу-
плазминоген, трансформируется физиологическими ак-
тиваторами в плазмин. Он имеет также намного более
высокое сродство к фибрину и быстрее метаболизируется,
чем глу-плазминоген (период полужизни в крови соответ-
ственно равен 0,8 и 1,24 сут).
Активный плазмин быстро блокируется антиплазми-
30
Внутренний механизм Внешний механизм
Рис. 8. Фибринолитическая (плазминовая) система.
а — активированный фактор; f — фрагменты фактора; ВМ — кининоген —
высокомолекулярный кининоген. Тонкие стрелки — активация или инакти-
вация, толстые стрелки — превращение.
нами и элиминируется из кровотока. Вследствие этого
после введения стрептокиназы или урокиназы уровень
плазминогена в крови очень быстро и глубоко снижает-
ся (при больших терапевтических дозах почти до нуля),
а затем в течение 18—28 ч восстанавливается, если
прекращена дальнейшая его активация. Эта способность
активаторов плазминогена быстро истощать запасы
указанного профермента должна учитываться при ле-
чении тромбозов.
В организме активация фибринолиза, как и актива-
ция свертывания крови, может осуществляться как по
внешнему, так и по внутреннему (рис. 8) пути.
Внутренняя активация фибринолиза может быть
обусловлена теми же факторами, что и свертывание
крови, т. е. комплексом ХПа или Xllf с калликреином и
3?
высокомолекулярным кининогеном (ВМК). Активность
этого механизма оценивается по скорости лизиса эугло-
булиновой фракции, полученной в условиях основного
обмена из крови, предварительно активированной кон-
тактом (каолином). Наряду с фактор-ХПа-зависимым
лизисом имеется второй, не зависимый от этого фактора
механизм активации плазминогена.
Внешняя активация фибринолиза осуществляется в
основном синтезируемым в сосудистом эндотелии так
называемым белковым активатором тканевого типа
(ТПЛ). Идентичные или очень сходные с ним актива-
торы содержатся во многих тканях и жидкостях
организма, но из эндотелия он легче всего поступает
в кровоток. Его интенсивный выброс происходит при
всех видах закупорки сосудов, в том числе и при сжатии
сосудов манжетой (на чем основана манжеточная про-
ба, предложенная впервые И. А. Ойвиным и С. И. Че-
калиной), при физических нагрузках, под влиянием
вазоактивных веществ и лекарственных препаратов —
никотиновой кислоты, адреналина, норадреналина,
аналогов вазопрессина (десмопрессин) и др. Мощные
активаторы плазминогена содержатся также в клетках
крови — эритроцитах, тромбоцитах, лейкоцитах [Куз-
ник Б. И., Скипетров В. П., 1974, и др.]. Кроме того,
гранулоциты и макрофаги могут секретировать внутри-
клеточные киназы, которые сами по себе (т. е. без
участия плазмина) расщепляют фибрин.
Активаторы плазминогена содержатся также в раз-
личных тканях, секретах и экскретах — моче, молоке,
желчи, слюне и др. [Скипетров В. П. и др., 1971, 1977,
1981; Андреенко Г. В., 1979; Stamm Н., 1962; Astrup Т.,
1966; Kok Р., 1979]. Большинство из них идентично
сосудистому эндотелиальному активатору [Gollen D.
1980]. Очень большое их количество продуцируют и
клетки некоторых опухолей (меланомы).
От других активаторов отличается урокиназа, обра-
зующаяся в почках в юкстагломерулярном аппарате
и в основной массе выделяющаяся с мочой. В кровь
попадает небольшое количество урокиназы, и на ее до-
лю приходится лишь около 15% общей фибринолити-
ческой активности. Урокиназа широко используется в
качестве лечебного препарата тромболитического дейст-
вия. Известны две молекулярные формы этого актива-
тора.
Из чужеродных активаторов фибринолиза в терапии
32
тромбоэмболий чаще всего применяют различные виды
стрептокиназы, реже активаторы фибринолиза из дру-
гих бактерий и грибов.
Ингибируется фибринолиз антиплазминами, из ко-
торых наиболее важен относящийся к а2 -глобулинам
(мол. масса 65 000—75 000) быстро действующий
антиплазмин, содержащийся в плазме в количестве
74О-2 г/л и способный нейтрализовать около 2/з все-
го плазмина, образующегося при полной активации со-
держащегося в крови плазминогена. Столь же важен не-
давно открытый быстро действующий антиактиватор,
ингибирующий эндотелиальный активатор плазмино-
гена.
Из других ингибиторов фибринолиза, обладающих
более слабым действием, заслуживают упоминания
а2-макроглобулин, С1-эстеразный ингибитор, антитрип-
син и др. а2-Макроглобулин, соединяясь с плазмином,
защищает последний от действия более мощного ин-
гибитора — а2-антиплазмина и вместе с тем препятству-
ет действию плазмина на фибриноген, т. е. ориентирует
этот протеолитический фермент на лизис фибрина.
Вообще плазминовая система адаптирована к лизису
фибрина в сгустках (тромбах) и в растворимых фиб-
рин-мономерных комплексах (РФМК), и лишь при
очень сильной ее активации (например, при внутривен-
ном введении стрептокиназы или урокиназы) возникает
лизис фибриногена и других белков (факторов V и
VIII). Этому способствует ряд механизмов, важнейши-
ми из которых являются связывание тканевого акти-
ватора и лиз-плазминогена с фибрином, слабая их
инактивация в сгустках антиактиваторами и антиплаз-
мином [Gaffney F. J. 1977; Collen D., 1980, и др.].
Активный плазмин вызывает последовательное асим-
метричное расщепление фибриногена/фибрина (рис. 9).
Вначале от их а и 0-цепей отщепляются низкомоле-
кулярные фрагменты, суммарная масса которых состав-
ляет около 40 000 дальтон. После их отщепления в
плазме остается крупномолекулярный фрагмент X,
который еще сохраняет способность образовывать фиб-
рин (свертываться) под влиянием тромбина. Затем под
влиянием плазмина фрагмент X расщепляется на
фрагменты Y и D, а фрагмент Y — на фрагменты D и Е.
Крупномолекулярные продукты фибринолиза (фрагмен-
ты X и Y) обозначаются в литературе как «ранние»
(они, как и растворимые фибрин-мономерные комплек-
2 191 „
Фи бр и к эген (300 000)
а-------;::—2— Ala Ala —::----------------а
0------:--Н-----р0А РСЛ——1--------;------р
7----:; Туг туг ----------:--------7
....i....
Ранний фрагмент X
ао—;--; ; — Д1д AlS — ; -----7"0 СС
р------;--;—— Ala Ala——;---;------0 + Пептид А
у----:--------гТуг Туг.,-----:--:—у
....♦....
Поздний фрагмент X (240 000)
oto—Aspcu—-——Ala Ala——^-<>Asp.-o ex
P------;Aspj——Ala Ala-1—-oAsp^----p + Пептиды A,B.C
Фрагмент Y (I55OOO)......
ao-jAspo——Ala Ala—;—-
po——;Asp<—-Lys Lys^-4
• • -rTyr Ту,——
Ранний фрагмент D (35000)
о a cco—— Asp
op + pо ‘ Asp
oY Y------Ala
Поздний фрагмент D Ранний фрагмент E
Asp-r-oa ao-—Ai’a Ala—1—;—7-0 a
Asp-i-----op + po-:—-Lys Lys-—7-0 p
S er -----о 7 Y o-1-----; Туг Туг-;-----—о у
.....i....
Поздний фрагмент Е (50000)
а о , , • GI у 61 у ——-—т-о а
р©4—-Lys Lys * : Op
Yo-1-----?Туг Туг-:------—oY
Рис. 9. Схема расщепления фибриногена плазмином.
сы, определяются тестами склеивания стафилококков,
латекс-агглютинационным тестом), а фрагменты D и
Е — как «поздние», или «конечные». Последние часто
выявляются (особенно при фибринолизе, а не фибрино-
гемолизе) в виде димеров D—D или тримеров D—D—D.
Повышенное содержание в крови ПДФ свидетельст-
вует о том, что в ней активирован фибринолиз При
этом следует учитывать, что первичное повышение
фибринолитической активности (без предшествующего
свертывания крови)— крайне редкое явление. При по-
давляющем же большинстве клинических ситуаций та-
кая активация вторична и связана либо с диссемини-
рованным внутрисосудистым свертыванием крови, либо
с массивными тромбоэмболиями, а также с интенсивной
локальной гемокоагуляцией в органах или ангиомах.
Очень часто при ДВС-синдроме и массивных тром-
бозах повышение уровня ПДФ сочетается с замедле-
нием эуглобулинового и ХПа-зависимого фибринолиза
34
со снижением содержания в крови плазминогена и его
активаторов. В этом нет никакого противоречия, ибо
фибринолиз с образованием ПДФ идет в тромбах и
микросгустках фибрина, где фиксируются плазминоген
и его активаторы. Следствием же этого является ин-
тенсивная убыль указанных веществ из циркулирующей
крови, вследствие чего их концентрация в плазме сни-
жается.
Продукты, образующиеся в результате фибринолиза,
биологически активны и оказывают влияние на прони-
цаемость и тонус кровеносных сосудов, свойства эндо-
телия, ингибируют агрегацию тромбоцитов и самосборку
мономеров фибрина (т. е. действуют как антиагрегаты
и антикоагулянты), тормозят фибринолиз, оказывают
активирующее влияние на макрофагальную систему,
поглощаются ретикулоэндотелием и блокируют его,
взаимодействуют с системой комплемента.
Глава 2
ОБЩАЯ МЕТОДОЛОГИЯ РАСПОЗНАВАНИЯ
НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА
Выбор необходимых методик определяется конкретны-
ми клиническими ситуациями и теми задачами, которые
решают клиницисты у постели больного. Поэтому одни
наборы тестов используются при диагностике гемор-
рагических диатезов, другие — при распознавании и
лечении ДВС-синдромов и тромбоэмболий, третьи —
при обследовании новорожденных, четвертые — при
проведении антикоагулянтной и фибринолитической
терапии и т. д. Выполнение же во всех случаях одной
и той же стандартной коагулограммы малоинформатив-
но, не удовлетворяет ни клинициста, ни лаборанта,
часто лишено смысла и обременяет лабораторию боль-
шим количеством ненужных анализов. Между тем опыт
показывает, что распознавание того или иного наруше-
ния гемостаза нередко может быть осуществлено крат-
чайшим путем с минимальной затратой времени и
труда — с помощью нескольких правильно подобранных
и выполняемых по определенному алгоритму тестов.
Для этого лаборатория должна быть информирована
о том, какова цель проводимых исследований, с каким
видом патологии столкнулись клиницисты, какие задачи
они решают. Иначе говоря, лабораторные работники
должны быть осведомленными участниками диагностичес-
кого процесса, а не слепыми исполнителями анализов.
Выбор методов исследования, выполняемых лабора-
торией, определяется также профилем лечебного учреж-
дения и его подразделений. Так, например, в центрах
по лечению ожогов или инфекционно-септических
заболеваний должны выполняться все исследования,
необходимые для диагностики и контроля за лечением
ДВС-синдрома, но нет необходимости выполнять тесты,
связанные с распознаванием гемофилий и других на-
следственных коагулопатий.
Для получения более точных и достоверных резуль-
татов необходимо строго соблюдать правила получения
крови из вены (без жгута и массажа), ее стабилизации
36
(силиконирование посуды, правильное соотношение
крови и стабилизирующего раствора), интервалов вре-
мени между получением крови и ее исследовани-
ем и т. д. [Балуда В. П. и др., 1980].
При выборе лабораторных методик предпочтение
должно быть отдано стандартизованным по контактной
и фосфолипидной активации тестам, в связи с чем до
начала исследования кровь и плазма должны находить-
ся в силиконированной посуде, после чего создают
необходимую контактную активацию добавлением као-
лина и фосфолипидную — добавлением кефалина или
эритрофосфатида [Баркаган 3. С. 1975]. Без этого
скорость контактной и фосфолипидной активации ста-
новится очень изменчивой, что ведет к большому
разбросу результатов исследования.
Стандартизованные методики не только намного
точнее, но и значительно чувствительнее к дефициту
факторов свертывания. Так, если время свертывания
цельной крови и время рекальцификации плазмы норма-
лизуется уже при 4—5% содержании в плазме факто-
ров VIII или IX, то в каолин-кефалиновых методиках
нарушение выявляется и при 15—20% их уровне. Даль-
нейшее повышение чувствительности тестов достигается
методом разведения исследуемой плазмы (в 10—20 раз)
с последующей коррекцией уровня всех факторов, кро-
ме определяемого. На этом принципе основаны все
способы количественного определения отдельных фак-
торов свертывания крови, а также аутокоагуляционный
тест (АКТ).
При геморрагических заболеваниях и синдромах
важно учитывать данные о возможном наследственном
генезе болезни (тип наследования), наличии патоген-
ных воздействий и фоновых заболеваний, которые могут
трактоваться как причина расстройства гемостаза.
Поскольку же определенные виды патологии и воздейст-
вия могут осложняться лишь одним каким-либо нару-
шением гемостаза, то установление природы патологии
сразу же указывает на генез кровоточивости, и в этом
случае остается лишь подтвердить сделанное заключе-
ние лабораторными тестами, определить с их помощью
тяжесть и стадию процесса, проконтролировать эф-
фективность терапии. Так, например, появление мно-
жественных тромбогеморрагий в сочетании с блокадой
микроциркуляции в органах (острой дыхательной,
почечной, печеночной недостаточностью и т. д.), при
37
всех видах шока, остром внутрисосудистом гемолизе,
массивных и несовместимых трансфузиях, при травмах,
ожогах и т. д. может быть связано только с ДВС-
синдромом, что легко подтверждается соответствующи-
ми тестами (в основном маркерами внутрисосудистого
свертывания крови). При некоторых видах патологии
возможны две и крайне редко три разновидности крово-
точивости, причем одна форма бывает преобладающей,
тогда как другие встречаются редко. В этих случаях
лабораторное исследование также бывает несложным, и
разграничение различных видов патологии гемостаза
осуществляется небольшим числом методик. Так,
например, кровоточивость в родах (помимо локальных
причин) может быть связана с тремя общими наруше-
ниями гемостаза — тромбогеморрагическим синдромом
(наиболее частая форма), иммунной тромбоцитопенией
(реже) и появлением в крови ингибитора одного из
факторов свертывания, чаще VIII (редкая форма пато-
логии). В рамках этих вероятностей и проводится диф-
ференциальная диагностика.
Тип и тяжесть кровоточивости, установленные во
время обследования, существенно облегчают диагности-
ческий поиск. Целесообразно различать следую-
щие пять типов кровоточивости [Баркаган 3. С., 1975,
1980]:
1) гематомный с болезненными напряженными
кровоизлияниями как в мягкие ткани, так и в суставы,
выраженной патологией опорно-двигательного аппара-
та — типичен для гемофилии А и В;
2) петехиально-пятнистый (синячковый) —
характерен для тромбоцитопений, тромбоцитопатий и не-
которых нарушений свертываемости крови (исключи-
тельно редких) — гипо- и дисфибриногенемий, наследст-
венного дефицита факторов X и II, иногда VII;
3) смешанный синячково-гематомный-
характеризуется сочетанием петехиально-пятнистой
кровоточивости с появлением отдельных больших ге-
матом (забрюшинных, в стенке кишечника и т. д.) при
отсутствии поражений суставов и костей (отличие от
гематомного типа) либо с единичными геморрагиями в
суставы: синяки могут быть обширными и болезненны-
ми. Такой тип кровоточивости наблюдается при тяже-
лом дефиците факторов протромбинового комплекса и
фактора XIII, болезни Виллебранда, ДВС-синдроме,
передозировке антикоагулянтов и тромболитиков, при
38
появлении в крови иммунных ингибиторов факто-
ров VIII или IX;
4) васкулитно- пурпурный тип характери-
зуется геморрагиями в виде сыпи или эритемы (на
воспалительной основе), возможно присоединение не-
фрита и кишечных кровотечений; наблюдается при
инфекционных и иммунных васкулитах, легко транс-
формируется в ДВС-синдром (разграничение пред-
ставляет большие трудности);
5) ангиоматозный тип наблюдается при те-
леангиэктазах, ангиомах, артериовенозных шунтах,
характеризуется упорными строго локализованными и
привязанными к локальной сосудистой патологии
геморрагиями.
При распознавании геморрагий и тромбогеморра-
гий важно учитывать, что одни виды патологии часты,
другие — редки, третьи — крайне редки. Из наследст-
венных нарушений гемостаза наиболее часты тромбо-
цитопатии (в совокупности), гемофилия А, болезнь
Виллебранда, гемофилия В, а из сосудистых форм —
телеангиэктазия. На долю этих форм патологии при-
ходится более 99% всех генетически обусловленных
форм кровоточивости. Среди приобретенных форм
преобладают тромбоцитопении вторичные (симптомати-
ческие), тромбоцитопатии, ДВС-синдром, дефицит и
ингибиция факторов протромбинового комплекса (пато-
логия печени, механическая желтуха, передозировка
непрямых антикоагулянтов) и геморрагический васку-
лит. Все другие формы редки или очень редки. Вполне
понятно, что диагностический поиск в первую очередь
должен быть направлен на выявление часто встречаю-
щихся форм.
Следует также учесть, что в последние годы участи-
лись нарушения гемостаза лекарственного генеза, свя-
занные с приемом лекарств, нарушающих агрегацию
тромбоцитов и свертываемость крови (антикоагулянты),
а также иммитационные и психогенные формы — синд-
ром Мюнхгаузена, невритическая кровоточивость.
Точно так же среди тромбофилий преобладают
формы, связанные с патологией сосудов, гиперагрегацией
тромбоцитов, с первичным или вторичным дефицитом
антитромбина III, нарушениями фибринолиза. При этом
далеко не всегда указанная патология характеризуется
гиперкоагуляцией. Напротив, ряд тромбофилий (вслед-
ствие дисфибриногенемии, дефицита фактора XII,
39
прекалликреина, С -эстеразного ингибитора; рикошет-
ные тромбозы вследствие антикоагулянтной и тромбо-
литической терапии и др.) протекают на фоне гипокоа-
гуляции. К этой же подгруппе относятся тромбофилии
при полицитемии и симптоматических эритроцитозах.
Поэтому ни в коем случае нельзя, как это делалось
до недавнего времени, ставить знак равенства между
гиперкоагуляцией и тромбофилическим (предтромботи-
ческим) состоянием. К этому следует добавить, что при
уже существующем массивном внутрисосудистом свер-
тывании крови (латентном или клинически выражен-
ном) часто возникает вторичная гипокоагуляция и
гипоагрегация тромбоцитов вследствие потребления
факторов свертывания крови и наиболее полноценного
пула кровяных пластинок. Поэтому наибольшее диаг-
ностическое значение при определении тромбогенной
опасности имеет не выявление гиперкоагуляции, а ре-
гистрация свидетелей и маркеров тромбинемии и плазми-
немии (см. ниже).
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА
Нарушения в этом звене гемостаза могут протекать с
наклонностью к геморрагиям или тромбозам, от чего
зависит подбор используемых методик. Помимо этого,
все методы исследования тромбоцитарного гемостаза
подразделяются на основные и дополнительные, или
тесты второго ряда. Последние применяются лишь по
мере надобности, если в основных тестах выявлены
какие-либо нарушения. К основным (базисным) отно-
сятся следующие методики.
Пробы на резистентность (ломкость)
капилляров — манжеточная, баночная, ангиорезис-
тометрия. Из этих методик наиболее доступна и вместе
с тем достаточно информативна проба Кончаловского-
Румпеля — Лееде — вариант методики, предложенной
С. Borchgrevink (1971). Оценка ведется по числу и
размеру геморрагий, образовавшихся на верхней части
ладонной поверхности предплечья (в круге диаметром
5 см) после 5-минутного сдавливания плеча манжетой
при давлении 90—100 мм рт. ст. Подсчет производят
через 5 мин после снятия манжеты. Число петехий в
круге более 10 указывает на повышенную ломкость
микрососудов, что часто связано с тромбоцитопенией
40
или тромбоцитопатией. Учитывается также возникнове-
ние геморрагий и под самой манжетой.
Баночная проба употребляется редко. Ее выполняют с помощью
аппарата Нестерова на тех же участках кожи при ступенеобразном
снижении давления — от 150 мм рт. ст. и ниже. Подсчитывают пе-
техии под банками.
Пробы на длительность и величину
капиллярного кровотечения. При классиче-
ской пробе Дьюка прокалывают нижний валик мочки
уха на глубину 3,5—4 мм после легкого ее согревания.
Время кровотечения при таком исследовании не превы-
шает в норме 4 мин, а капли крови на фильтровальной
бумаге (что также оценивается!) должны быть сравни-
тельно невелики и начинают быстро уменьшаться в раз-
мере, начиная с 1—l'/г мин. При глубоких тромбоци-
топениях (менее 20- 109/л) и тяжелых дисфункциях
тромбоцитов время кровотечения увеличивается до
20—40 мин, величина кровяных пятен становится
значительно больше и длительно не снижается либо
изменяется волнообразно — то уменьшается, то вновь
увеличивается. Однако проба Дьюка недостаточно
чувствительна и у 2/з больных с тромбоцитопатиями
дает нормальные результаты [Толочко О. И., 1972;
Иванова Т. X., 1975, и др.].
Более чувствительны пробы, в которых время кро-
вотечения исследуют на фоне искусственно созданного
венозного стаза, для чего на плечо накладывают манже-
ту от аппарата для измерения артериального давления
и поддерживают в ней давление 40 мм рт. ст. На фоне
такого стаза в пробе Борхгревинка — Ваалера на
ладонной поверхности верхней трети предплечья делают
скарификатором поперечные насечки глубиной 1 мм и
длиной 8—10 мм (норма времени кровотечения до
10 мин), а в пробе Айви и соавт. там же наносят ланце-
том для взятия крови из пальца три поперечных проко-
ла глубиной 3 мм (норма до 8 мин).
На фоне такого же венозного стаза выполняют
исследование по методу Шитиковой: в концевую фалан-
гу пальца наносят укол глубиной 3 мм, после чего
кончик пальца погружают в стаканчик с 5 мл изото-
нического раствора хлорида натрия и следят за време-
нем кровотечения в проходящем свете (если раствор
очень интенсивно окрашивается кровью, то для дальней-
шего наблюдения конец пальца перемещают в другой
41
такой же стаканчик). Количество потерянной крови
определяют по приросту объема жидкости в стаканчи-
ках (норма времени кровотечения до 4 мин, объема
потерянной крови от 0,01 до 0,4 мл).
Ненормальные показания тестов на длительность
кровотечения свидетельствуют о выраженном нару-
шении тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, тогда как
нормальные результаты проб не исключают этих де-
фектов.
Подсчет тромбоцитов в крови — важней-
ший способ диагностики тромбоцитопений и тромбо-
цитопатий, протекающих с постоянным или периоди-
ческим уменьшением количества этих клеток (аномалии
Бернара — Сулье, Мея — Хеглина и др.). Метод под-
сказывает также, можно ли проводить дальнейшее
функциональное исследование тромбоцитов.
Изучение в мазке размера тромбоци-
тов (тромбоцитометрия) позволяет судить о наличии
разных популяций этих клеток в крови исследуемого,
дает информацию о ряде их аномалий, о насыщении
тромбоцитов гранулами. При некоторых тромбоцитопа-
тиях (синдром Вискотта — Олдрича) в крови преобла-
дают очень малые тромбоциты (до 2 мкм в диаметре),
при других (аномалии Бернара — Сулье, Мея — Хегли-
на)— гигантские формы (до 8 мкм и более). При ряде
тромбоцитопатий эти клетки бедны гранулами, при
других нарушена централизация гранул при распласты-
вании тромбоцитов на стекле, что говорит о нарушении
реакции высвобождения. Все эти свойства, а также
способность тромбоцитов к распластыванию и обра-
зованию отростков могут быть изучены с помощью
обычной и сканирующей электронной микроскопии, а
также оптики Номарского (см. рис. 4).
Ретракция кровяного сгустка закономерно нару-
шается при выраженных тромбоцитопениях (менее
30—40- 109/л) и при некоторых формах качественной
неполноценности тромбоцитов, чаще всего при тромбо-
цитоастении Гланцмана, уремической тромбоцито-
патии и др.
Исследование адгезивно-агрегационной функции
тромбоцитов (ААФТ) — важнейшее звено лаборатор-
ной диагностики большинства тромбоцитопатий. В на-
стоящее время разработан ряд легко выполнимых и
общедоступных методик исследования ААФТ, включаю-
щий в себя способы визуальной, микроскопической и
42
аппаратной (агрегометры, микрофильтры и др.) ре-
гистрации этих функций. К ориентировочным могут
быть отнесены следующие методики.
Оценка ретенции тромбоцитов на
стекле (или фильтрах). Подсчитывают тромбо-
циты в венозной крови до и после ее пропускания с
определенной скоростью через стандартную колонку со
стеклянными шариками (метод, разработанный
М. В. Salzman в 1963 г.) или через косичку из стекло-
волокна (по методу, предложенному Т. А. Одесской в
1971 г.); по уменьшению числа тромбоцитов в крови
судят о степени их адгезивности. Еще более доступен,
хотя и несколько менее точен, метод определения числа
тромбоцитов в крови до и после контакта ее в течение
определенного времени с внутренней поверхностью вра-
щающейся с заданной скоростью колбы. Более точны
методы определения задержки тромбоцитов на мил-
липорных фильтрах (диаметр пор 15—20 мкм).
Способы исследования агрегационной
функции тромбоцитов. К ориентировочным
могут быть отнесены следующие две визуальные мето-
дики.
1. Гемолизат-агрегационный тест (по
Л. 3. Баркагану, Б. Ф. Архипову, В. М. Кучерско-
му) 1 основан на способности гемолизата отмытых
эритроцитов, исследуемого в разведении 10-3 и 10-7,
вызывать агрегацию в богатой тромбоцитами его же
плазме при помешивании (соотношение объемов ци-
тратной плазмы и гемолизата 1:0,2). Учитывают время
появления агрегации (норма при высокой концентрации
гемолизата 11 —17 с, при низкой 40—54 с) и ее выра-
женность. Динамика процесса и его интенсивность
могут оцениваться также фотометрически (ФЭК, зеле-
ный светофильтр, помешивание) и на агрегографе лю-
бой конструкции.
При графической регистрации процесса и большом
разведении гемолизата (10~7) определяется двухволно-
вая кривая, в которой вторая волна связана с выходом
из тромбоцитов эндогенных стимуляторов агрегации —
АДФ, катехоламинов, тромбоксана и др. (рис. 10).
Эта вторая волна характеризует реакцию высвобож-
дения; ее нет при отсутствии в тромбоцитах плотных
1 Способ исследования агрегационной функции тромбоцитов: Ав-
торское свидетельство № 972403 (1983).
43
Рис. 10. Запись агрегации тромбоцитов под влиянием малой
концентрации гемолизата собственных эритроцитов — ГЭ (ге-
молизат-агрегационный тест).
гранул (болезни пула хранения) или при нарушении
реакции высвобождения (аспириноподобный синд-
ром и др.).
Выполнение гемолизат-агрегационного теста обще-
доступно и не требует никаких специальных реактивов.
2. Визуальный микрометод определе-
ния агрегации тромбоцитов по Шитико-
вой1. Сущность метода состоит в том, что полученная
в условиях силиконирования венозная кровь стабилизи-
руется двойным объемом 3,8% цитрата натрия (отно-
шение 2,4:0,6 мл), ее центрифугируют 6 мин при
1000 об/мин, после чего полученную богатую тромбо-
цитами плазму наносят по 0,02 мл на предметное стекло
и смешивают с таким же объемом агрегирующих
агентов — АДФ, тромбином, коллагеном, норадренали-
ном или ристомицином. Конечные концентрации агре-
гирующих агентов в исследуемой плазме должны
составлять: АДФ 0,5- 10-4моль/л, норадреналина —
0,015%, тромбина — 0,125 ед/мл (концентрацию колла-
гена подбирают опытным путем). Возможно испытание
как более низких, так и более высоких концентраций
агрегирующих агентов.
1 Шитикова А. С. Лабораторное исследование функции тромбо-
цитов в клинической практике и методы контроля за гемостатической
и дезагрегационной терапией: Методические рекомендации.— Л., 1984.
44
Смесь богатой тромбоцитами плазмы и агрегирую-
щего агента перемешивают покачиванием, на темном
фоне с помощью лупы регистрируют время появления
агрегатов в виде «снежной бури». При оценке резуль-
татов учитывают число тромбоцитов в плазме.
Оценка агрегационной функции тром-
боцитов при фотометрической или спе-
ктрофотометрической регистрации этого
процесса на фирменных агрегографах любой конструк-
ции (БИАН-1, Elvi-840, Chrono-log и др.), а также на
разнообразных самодельных аппаратах может быть бо-
лее точной и детализированной [Балуда В. П. и др.,
1980]. Получаемые агреграммы (рис. 11) оценивают
чаще всего по следующим параметрам: интервалу между
моментом добавления агониста и началом записи про-
цесса агрегации, величине отклонения агрегационной
кривой на 2-й и 6-й (или 8—10-й) минутах записи,
общей площади агреграммы, а при необходимости и по
некоторым другим параметрам. При исследовании агре-
гации очень важно учитывать содержание в исследуемой
плазме тромбоцитов, поскольку от их количества су-
щественно зависит величина отклонения агрегационной
кривой от нулевой линии, ее крутизна и время начала
агрегации. Ряд современных агрегографов одновремен-
но с записью агрегации регистрирует содержание
тромбоцитов в исследуемой плазме, автоматически
рассчитывает площадь агреграммы, определяет нараста-
ние содержания в плазме АДФ, что дает дополнитель-
ную оценку реакции высвобождения компонентов плот-
ных гранул.
Под влиянием ряда агонистов (коллаген, тромбин
средние и большие дозы АТФ и др.) регистрируется
одна большая волна агрегации, тогда как при воздейст-
вии адреналина, норадреналина и малых доз АДФ ре-
гистрируется двухволновая кривая, причем первая из
них отражает ответ тромбоцитов на действие введен-
ного извне стимулятора, а вторая обусловлена процес-
сом высвобождения из тромбоцитов собственных эндо-
генных агонистов (адреналин, АДФ, тромбоксан А2
и др.), содержащихся в гранулах высокой плотности.
При отсутствии или малом количестве в тромбоци-
тах этих гранул (болезни пула хранения) или при на-
рушении реакции их высвобождения вторая волна на
агреграмме отсутствует и вслед за первой волной может
возникать дезагрегация (рис. 12).
45
Рис. 11. Двухволновая кривая агрегации тромбоцитов под
влиянием малой концентрации АДФ (а) и адреналина (б).
Первая волна (стрелка вниз) вызвана введением извне агреги-
рующего агента, вторая (стрелка вверх) — реакцией высво-
бождения эндогенных агрегирующих агентов. Запись произве-
дена на агрегографе другой конструкции, чем на рис. 10.
Рис. 12. Агреграммы.
А — нормальная; Б — при тромбастении Гланцмана; В — при нарушении
реакции высвобождения (отсутствие второй волны, глубокая дезагрегация).
Методы исследования агрегации тром-
боцитов под влиянием антибиотика р и-
стомицина (ристоцетина) и содержания в плазме
фактора Виллебранда имеют весьма важное самостоя-
тельное значение, поскольку необходимы для диагности-
ки одного из наиболее часто встречающихся геморра-
гических диатезов — болезни Виллебранда, а также
аномалии тромбоцитов Бернара — Сулье. Повышение
уровня фактора Виллебранда в плазме является
маркером повреждения сосудистого эндотелия, где
этот белок синтезируется.
Фактор Виллебранда может исследоваться функ-
ционально, для чего определяют влияние разных раз-
ведений исследуемой плазмы на ристомицин-агглюти-
нацию формалинизированных отмытых тромбоцитов
здорового донора либо иммунологически — по концент-
рации основного антигена, связанного с фактором VIII
(VIILP.Ar).
К дополнительным методам исследования тромбоци-
тарного гемостаза, используемым по мере необхо-
димости, могут быть отнесены следующие определения:
1) исследование содержания мегакариоцитов в тре-
панатах костного мозга (подсчет в пунктатах малоинфор-
мативен) с изучением морфологии и цитохимии этих
клеток;
2) определение продолжительности жизни в цирку-
ляции меченых тромбоцитов (при тромбоцитопениях
иммунного генеза и формах потребления продолжи-
тельность полужизни укорачивается с 4—5 дней до
нескольких часов или 1—2 дней);
3) электронно-микроскопическое изучение ультра-
структуры тромбоцитов, документирующее ряд тромбо-
цитопатий по отсутствию тех или иных гранул (болезни
пула хранения), вакуолизации, дефектов в сократитель-
ном аппарате (система микротрубочек) этих кле-
ток и т. д.;
4) исследование биохимических особенностей тром-
боцитов и отдельных их структурных образований —
стромы, гранул, митохондрий и др., выделенных мето-
дом ультрацентрифугирования;
5) исследование контрактильной способности тром-
боцитов по выраженности и силе ретракции сгустка.
При тромбофилиях и тромбоэмболических заболе-
ваниях весьма существенное значение имеет выявле-
ние повышенной готовности тромбоцитов к адгезии,
47
распластыванию и агрегации, а также исследование
маркеров их внутрисосудистой активации и агрегации.
В набор этих тестов обычно включаются определения
спонтанной агрегации по К. К. Wu, J. С. Ноак (1974,
1975) или по Н. И. Тарасовой (1982), а также агре-
гации, стимулированной минимальными дозами АДФ
или адреналина, выявляющей либо более значитель-
ное нарастание кривой агреграммы, либо существенное
ослабление фазы дезагрегации [Балуда В. П. и др.,
1976; Белоусов Ю. Б., 1981; Люсов В. А. и др., 1986].
Следует, однако, отметить, что при интенсивном
внутрисосудистом свертывании крови (ДВС, массивные
тромбозы) пул наиболее активных тромбоцитов фикси-
руется в сгустках и тромбах, вследствие чего в циркуля-
ции остаются функционально менее полноценные клет-
ки. С учетом такой сепарации агрегационная функция
оставшихся в жидкой части крови тромбоцитов может
быть не повышенной, а сниженной, что следует учи-
тывать при лабораторном обследовании больных [Бар-
каган 3. С. и др., 1980]. В этих условиях более важное
значение приобретает определение продолжительности
жизни аутологичных тромбоцитов в циркуляции, ко-
торая при выраженном внутрисосудистом свертывании
крови уменьшается, а также определение содержания в
плазме молекулярных маркеров лабилизации, адгезии
и агрегации тромбоцитов. При этих процессах неизбеж-
но возникает дегрануляция тромбоцитов, вследствие че-
го в плазме повышается содержание ряда пластиночных
факторов — тромбоцитарного фактора 4, 0-тромбогло-
булина и др. Функциональное (фактор 4) или иммуно-
логическое (0-тромбоглобулин) определение повышен-
ного содержания в плазме этих факторов свидетельст-
вует об интенсивном вовлечении тромбоцитов в адгезию
и агрегацию. Однако для выявления данного феномена
квота высвобождения этих факторов из тромбоцитов
должна превосходить квоту элиминации их из кровото-
ка. Последняя зависит от функциональной актив-
ности ретикулоэндотелия: при активации последнего
удаление пластиночных факторов из плазмы ускоряет-
ся, а при блокаде — замедляется.
ИССЛЕДОВАНИЕ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ
Состояние гемокоагуляционного звена системы гемоста-
за оценивается следующими группами тестов:
48
1) ориентировочные или базисные методы, опреде-
ляющие функциональное состояние всего коагуляцион-
ного каскада в целом, а также отдельных его меха-
низмов и этапов;
2) методы, дифференцирующие дефицит отдельных
факторов свертывания крови и дающие представление
об их содержании и функциональной полноценности в
плазме;
3) методы исследования основных физиологических
антикоагулянтов;
4) тесты, выявляющие внутрисосудистую активацию
системы свертывания крови и фибринолиза по моле-
кулярным маркерам такой активации — выявлению
активированных факторов и промежуточных продук-
тов их образования, комплексов активированных факто-
ров и их ингибиторов, промежуточных и конечных
продуктов протеолиза, а также веществ, выделяющихся
из тромбоцитов в процессе адгезии и агрегации (см.
выше).
В методическом плане все эти исследования могут
быть подразделены на следующие группы.
1. Собственно коагуляционные тесты,
дающие хронометрическую (по времени свертывания)
или структурно-хронометрическую (по времени коагу-
ляции и механическим свойствам сгустка) оценку
процесса свертывания, его отдельных этапов, актив-
ности прокоагулянтов и их ингибиторов. Эти тесты
могут выполняться либо обычными визуально-проби-
рочными исследованиями, позволяющими широко варь-
ировать условия постановки опытов, либо с помощью
автоматических устройств, используемых для массового
выполнения анализов по жестко заданной программе
(с дисплеем и автоматической записью результатов),
а также с помощью аппаратов с графической регистра-
цией процесса свертывания, из которых в нашей стране
чаще всего используются тромбоэластографы и элект-
рокоагулограф 1И-334.
2. К функциональным тестам относятся
и способы оценки активности факторов свертывания
крови, фибринолиза и калликреин-кининовой системы
по расщеплению синтетических хромогенных пептидов,
освобождающих красящий агент (чаще р-нитроани-
лин). По степени окраски, регистрируемой спектро-
фотометрически, судят об активности исследуемых
ферментов, а по ослаблению этой реакции — о силе
49
действия ингибиторов соответствующих протеаз. Так,
например, действие гепарина и антитромбина III оце-
нивается по ослаблению расщепления хромогенных
субстратов фактором Ха или тромбином, а активность
а2-антиплазмина — по ослаблению действия плазмина
на соответствующий хромогенный субстрат. Указанные
субстраты имеют либо условное цифровое обозначе-
ние (например, субстраты серии S шведской фирмы
«КаЫ»— S-2222 и др.), либо буквенное, отражающее
в сокращении, к какому ферменту чувствителен суб-
страт (например, Chromozym TH — субстрат тромбина,
Chromozym PL — субстрат плазмина, Chromozym РК —
субстрат прекалликреина/калликреина и т. д.). Примене-
ние хромогенных субстратов упрощает ряд исследова-
ний, позволяет использовать в коагулограмме автома-
тические системы ферментного анализа. Недостатками
этой группы методов являются высокая стоимость
субстратов, не всегда строгая специфичность их, а
в ряде случаев — несовпадение результатов с показа-
ниями коагуляционных проб. Так, при испытании низ-
комолекулярной фракции гепарина выяснилось, что
ее способность блокировать коагулирующее действие
фактора Ха равна 90 ед/мг, тогда как по действию
на субстрат S-2222 эта же активность составляет около
1000 ед/мг [Thomas D. Р., 1984]. В большинстве же слу-
чаев показания коагуляционных и хромогенных тестов
характеризуются высокой степенью совпадения [Бо-
карев И. Н., 1983].
С хромогенными тестами принципиально сходны
методики, в которых используются синтетические суб-
страты, содержащие флюорофор, расщепление которых
активированными факторами свертывания, калликреи-
ном, плазмином и другими протеазами, участвующими
в гемостазе, определяется флюорометрически.
3. Тесты, основанные на использова-
нии реагентов из змеиных ядов, позволяют
в простых системах оценивать ряд параметров свер-
тывающей системы крови, дифференцировать дефицит
отдельных факторов, определять количественно их
активность в исследуемой плазме. В ядах многих змей,
в том числе встречающихся в СССР, содержатся ве-
щества, активирующие факторы свертывания на раз-
ных уровнях коагуляционного каскада [Баркаган 3. С.
и др., 1978, 1985; Denson К. W. Е., 1971, 1984, и др.].
Вместе с тем были выявлены существенные различия
50
между естественными активаторами системы свертыва-
ния крови и коагулазами ядов. На этих различиях бази-
руется использование ядов и получаемых из них коа-
гулаз в диагностике нарушений гемостаза. В Докладе
научной группы ВОЗ № 504 (Женева, 1975) справед-
ливо отмечается, что пробы со змеиными ядами на-
много ускоряют и делают более оперативной диагнос-
тику коагулопатий, но вместе с тем указывается и на
малую доступность токсинов ряда тропических видов
змей.
В исследованиях 3. С. Баркагана и его сотрудни-
ков (1961—1975, 1977, 1981, 1985) установлено, что
яды среднеазиатских змей гюрзы (Vipera lebetina
turan), эфы (Echis multisquamatus) и щитомордника
обыкновенного (Agkistrodon halys halys) содержат
необходимые для исследования свертывающей системы
крови агенты. В табл. 3 представлены данные о меха-
низме действия этих ядов на свертывающую систему
крови, отличиях от естественных факторов свертыва-
ния, возможностях диагностического применения.
Диапазон этих исследований может еще более рас-
шириться при комбинированном использовании в тес-
тах разных ядов и других коагулирующих агентов —
тромбопластина, тромбина и др. Так, например, одно-
временное использование ядов гюрзы и эфы позволяет
дифференцировать дефицит факторов VIII, X-J-V и II,
а с дополнительной коррекцией профильтрованной
нормальной плазмой (источник фаторов X и V) —
дифференцировать дефицит факторов II и X.
4. Иммунохимические и радиоиммуно-
химические методики также применяются в диаг-
ностике нарушений гемостаза. Они позволяют количест-
венно оценивать содержание в плазме ряда тромбоци-
тарных компонентов (Р-тромбоглобулина, митогенного
фактора и др.), плазменных факторов свертывания и
фибринолиза, а также компонентов калликреин-кини-
новой системы, составных частей гемокоагулирующих
комплексов (например, антигенных маркеров фактора
Виллебранда — VIII:PAr и коагулянтной части этого
фактора — ViII:K), а также отдельных цепей, входящих
в состав активированных факторов (например, антигенов
цепей А и S фактора ХШ). При внутрисосудистой
активации свертывания крови и фибринолиза образу-
ется также ряд новых антигенных маркеров комплексов
факторов и их ингибиторов, не свойственных каждому
51
w
Таблица 3. Гемокоагуляционные эффекты змеиных ядов и их использование в диагностической практике
Змеи 1 и препараты
из их ядов
Механизм действия на
свертывающую систему
Отличия от свойств
естественных факторов
свертывания
Возможности диагностического
применения
Гюрза: лебетокс (гадюка
Рассела, стипвен)
Эфа: препараты экарин,
эхитокс (она же+Да-
бойа)
Щитомордник обыкновен-
ный (яды многих гре-
мучих змей; препараты:
рептилаза, ботропкло-
таза, анкрод и др.)
Активатор фактора X (в при-
сутствии ионов кальция,
фактора V и ФЛ 2)
Активатор фактора II (обра-
зует атипичный тромбин-
Ем)
Свертывает фибриноген, от-
щепляя только пептиды А
и образуя неполные моно-
меры фибрина
В отличие от тканевого тромбо-
пластина не содержит ФЛ (тест
чувствителен к его дефициту)
и активирует фактор X без
участия фактора VII
В отличие от а-тромбина не
блокируется гепарином и анти-
тромбином III, не активирует
фактора XIII (сгустки лизи-
руются в мочевине), коагули-
рует весь пул фибриногена, в
том числе все РФМК
Не отщепляет пептидов В, не ак-
тивирует фактора XIII, не вы-
зывает ретракции сгустков и
быстро лизирует их, не бло-
кируется гепарином
а) Определение фактора 3 тром-
боцитов и его освобождения
при агрегации
б) Разграничение дефицита фак-
торов VII и X
в) Количественное определение
фактора X
а) Выявляет скрытую гиперкоа-
гуляцию, в том числе на фоне
лечения гепарином
б) Количественное определение
фактора II
в) Выявление и количественное
определение всех крупномо-
лекулярных компонентов фиб-
риногенового пула
г) Полное выявление РФМК
а) Распознавание дисфибрино-
генемий
б) Исключение возможной роли
гепарина в нарушении свер-
тывания крови и его конеч-
ного этапа
1 В скобках указаны зарубежные виды змей и препараты из их ядов со сходным механизмом действия.
2 ФЛ — фосфолипидный компонент; РФМК — растворимые крупномолекуляриые комплексы мономеров фибрина.
из белков, входящих в состав таких пар. В частности,
для диагностики процессов, протекающих с внутрисо-
судистым свертыванием крови, важно выявление нео-
антигенов комплексов тромбин — антитромбин III и
плазмин — антиплазмин [Collen D., 1977, 1984]. Имму-
нологически определяются и конечные продукты фибри-
нолиза — ПДФ [Федорова 3. Д. и др., 1980].
Иммунологические тесты чрезвычайно важны, по-
скольку дают следующую информацию: они позволяют
разграничивать парез синтеза компонентов системы
гемостаза от диспротеинемических форм такой же
патологии. И в том, и в другом случае активность ис-
следуемого фактора снижена, но при парезе синтеза
в такой же степени снижено и содержание в плазме
антигена фактора, тогда как при дис-формах содер-
жание антигена нормально или почти нормально.
Определение соотношения антигенов VIILPAr и
VIII:K помогает выявлению кондукторов гемофилии
(преобладает депрессия VIILK), а антигенов цепей
А и S фактора VIII — внутрисосудистой активации
свертывания крови (увеличивается содержание анти-
гена пептида А по сравнению со вторым пептидом).
Выявление неоантигенов комплексов тромбин —
антитромбин и плазмин — антиплазмин является весь-
ма чувствительным маркером внутрисосудистого свер-
тывания крови и активации фибринолиза, документи-
рует ДВС и тромбоэмболии.
Ряд компонентов системы гемостаза пока опреде-
ляется только иммунологически, поскольку не разра-
ботаны методы их функционального исследования.
К таким компонентам относятся: ряд тромбоцитарных
белковых факторов (Р-тромбоглобулин, митогенный
и др.), физиологический ингибитор факторов VIII и
V — протеин С и два его кофактора — протеин S и тром-
бомодулин, аг-макроглобулин, фибронектин, конечные
продукты расщепления фибриногена плазмином (ПДФ)
и тромбином (пептиды А и В) и т. д.
Общие (ориентировочные)
коагуляционные тесты
Определение времени свертывания цельной нестабили-
зированной крови (лучше по методике Ли — Уайта),
производимое непосредственно у постели больного,
выявляет значительные сдвиги в системе гемокоагуля-
ции и иногда используется для контроля за гепарино-
53
терапией. Вместе с тем следует помнить, что этот
тест, несмотря на его явное преимущество перед рядом
других недостаточно точных и вышедших из употреб-
ления методик (время рекальцификации и др.), позво-
ляет обнаружить лишь глубокие нарушения гемокоагу-
ляции. Так, например, при гемофилии его показания
нормализуются при повышении уровня фактора VIII
или IX до 4—5%, тогда как надежный гемостаз при
хирургических вмешательствах обеспечивается при по-
вышении уровня этих факторов выше 20—30%. Следо-
вательно, нормализация времени свертывания крови
(как и тромбоэластограммы) отнюдь не говорит о дос-
таточности предоперационной подготовки больных.
Надежная оценка всех механизмов и этапов свер-
тывания может быть дана с помощью активиро-
ванного парциального тромбопластино-
вого времени (АПТВ), протромбинового
и тромбинового тестов.
В тромбиновом тесте оценивается конечный этап
процесса свертывания по времени коагуляции цитрат-
ной плазмы под влиянием стандартного количества
тромбина (чаще всего используется 15-секундный
тромбин). Показания теста нарушаются при гипо- и
дисфибриногенемии, при введении в организм гепа-
рина и других антитромбинов, при нарастании уровня
ПДФ, нарушающих процесс самосборки фибрин-моно-
меров. Гипокоагуляция в нем появляется раньше и
более выражена при ДВС-синдроме. Учет показаний
этого теста важен для правильной трактовки сдвигов
во всех других коагуляционных пробах, ибо замедле-
ние конечного этапа свертывания неизбежно нару-
шает их показания.
В АПТВ определяется процесс свертывания рекаль-
цифицированной плазмы при запуске его по внутрен-
нему механизму при добавлении каолина и кефалина
(фосфолипидные мембраны). Вследствие этого тест
становится точным, воспроизводимым, с малым разбро-
сом нормальных показателей (±10%), высокочувстви-
тельным к дефициту факторов, участвующих во внут-
реннем механизме свертывания. Его показания цели-
ком зависят от дефицита плазменных факторов и на
них не сказывается (в результате добавления кефа-
лина) дефицит тромбоцитов или их качественная не-
полноценность.
Еще более чувствителен к нарушениям внутреннего
54
механизма свертывания аутокоагуляционный тест
(АКТ) — двухступенчатая проба, в которой определя-
ется динамика образования и инактивации тромбина,
а также максимальная активность последнего в раз-
веденной в 20 раз и гемолизированной крови иссле-
дуемого (гемолизат-кальциевая смесь, ГКС). Контакт-
ная и фосфолипидная активация стандартизуется в
этом тесте оболочками гемолизированных эритроцитов,
в связи с чем он выполняется без каолина и кефалина
(единственный используемый реактив — гипотониче-
ский раствор СаС1г). Расход плазмы уменьшается до
0,2 мл в так называемом микрокоагуляционном тесте
(МКТ) *, в котором свертывающая активность гемо-
лизат-кальциевой смеси тестируется не на плазме
исследуемого, а на гетерогенной нормальной плазме
или растворе фибриногена. Кровь для такого исследо-
вания может быть получена не только из вены, но и
из прокола кожи на пальце, что делает МКТ особенно
удобным для использования в педиатрической прак-
тике.
Протромбиновый (тромбопластино-
вый) тест Квика характеризует процесс сверты-
вания при запуске его по внешнему механизму, что
достигается добавлением к исследуемой плазме ткане-
вого тромбопластина человека или кролика. Коагуля-
ционная активность тромбопластина тестируется на
смешанном образце нормальной плазмы и не должна
превышать 18 с (в классическом тесте Квика преду-
смотрена активность 12—13 с). Расчет протромбино-
вого индекса в процентах часто проводится путем
составления арифметической пропорции. Однако более
правильно определять его по кривой разведения нор-
мальной плазмы. Следует учитывать, что получаемые
при этом процентные величины совершенно не соот-
ветствуют тем, какие определяются по пропорции:
они в 1,5—2 раза ниже.
Таким образом, с помощью трех базисных тестов —
АПТВ (или АКТ), протромбинового и тромбинового —
можно получить ориентировочное представление о сос-
тоянии всего гемокоагуляционного каскада и провести
1 Баркаган Л. 3. В кн.: 1-й Всесоюзный съезд гематологов и
трансфузиологов.— Баку, 1979, с. 330; Баркаган Л. 3. Микрокоагу-
лограмма — методика отраслевого внедрения по М3 РСФСР.— Удо-
стоверение № 0-1312 от 4 апреля 1980 г.; Иоанов Е. П. Диагностика
нарушений гемостаза.— Минск, 1983.
55
первичную дифференциацию между нарушениями
внутреннего и внешнего механизмов запуска этого про-
цесса, неполноценностью формирования протромби-
назной активности, на которой замыкаются оба меха-
низма запуска процесса, и изолированными наруше-
ниями конечного этапа — образования фибрина.
В табл. 4 представлены данные о том, как и в каких
сочетаниях нарушаются показания этих тестов при
дефиците различных факторов свертывания и при вве-
дении антикоагулянтов прямого и непрямого действия.
Лишь при дефиците фактора XIII все ориентировочные
тесты дают нормальные показания, но образующиеся
сгустки фибрина растворяются в 5—7 М мочевине.
Таблица 4. Показания основных коагуляционных тестов
при дефиците разных факторов свертывания
Дефицитные формы Замедление свертывания
в активирован- ном парциаль- ном тромбо- пластиновом тесте и в АКТ в протромби- новом тесте в тромби- новом тесте
хп+ +
XI + + — —
Прекалликреин + + — —
ВМ кининоген + — —
IX + — —
VIII + —
Ф. Виллебранда + — —
(часто)
VII — + —
V + + —
X . + + —
II + + + —
1 + + + +
XIII+ — —
Действие гепарина + + +
» кумаринов + + —
Примечание. Плюсом отмечены крайне редкие формы наследст-
венной патологии, жирным шрифтом — наиболее частые формы (это не
касается приобретенного дефицита факторов).
Дальнейшее уточнение механизмов нарушения свер-
тываемости крови производят с помощью специальных
дифференцирующих тестов.
56
Методы дифференциации дефицита
различных факторов свертывания
и их количественного определения
Все дифференцирующие тесты основаны на принципе
коррекции, т. е. на определении того, в какой степени
выявленные нарушения гемокоагуляции устраняются
или, наоборот, не корригируются образцами плазмы
или ее ингредиентами, не содержащими тех или иных
факторов свертывания. Такие субстраты плазмы с де-
фицитом различных факторов либо получают от боль-
ных с заведомо известными коагулопатиями с глубо-
ким (менее 1 % ) недостатком каждого из факторов
(хранятся в мелкой расфасовке в замороженном или
лиофилизированном виде), либо получают искусствен-
но. Зарубежные диагностические наборы (киты) со-
держат как дефицитные субстратные плазмы, так и
Таблица 5. Компоненты нормальной крови, используемые
в дифференцирующих коагуляционных тестах
Адсорбцию производят либо бария сульфатом из оксалатной плазмы
(BaSO^ = плазма), либо гелем гидроокиси алюминия из цитратной плазмы
[А1(ОН)з = плазма].
* Предварительно хранится 2—4 дня при +4° С.
Фильтрацию производят через два асбестовых фильтра (фильтры
Зейца) —с 20% (верхний фильтр) и 30% (нижний фильтр) содержанием
асбеста либо через удвоенный или утроенный соответственно 30% и 20%
фильтры.
4 Используется плазма цыплят или утят в возрасте до 3—4 дней.
Примечание. Плюс означает, что фактор имеется, минус — отсут-
ствует.
57
Таблица 6. Тесты, дифференцирующие нарушения внут-
реннего механизма формирования тромбина
(при нормальном протромбиновом и тромби-
новом времени)
Добавляемый компонент из нормальной крови Результаты коррекции
I вариант II вариант Ш вариант IV вариант
Адсорбированная плазма + — + —
Старая сыворот- ка — + + —
Смесь адсорби- рованной плазмы и сы- воротки + + +
Диагностическое Дефицит Дефицит Дефицит Наличие им-
заключение фактора VIII фактора IX фактора XI или XII мунного инги- битора одного из фактеров
Примечание. Плюс означает, что получена нормализация; ми-
нус — нормализации нет.
образцы со 100% содержанием определяемого фак-
тора. Однако «коллекции» дефицитных субстратных
плазм в лабораториях часто бывают неполными в связи
с большой редкостью ряда нарушений свертываемости.
В этих условиях диагностические тесты проводят с
искусственно полученными ингредиентами нормальной
плазмы. В табл. 5 представлены данные о содержании
в них различных факторов свертывания. Во всех кор-
рекционных методиках используют стандартизованные
по контакту (каолин) и фосфолипидной активации
(кефалин, эритрофосфатид) тесты; исследования про-
водят на разведенных образцах исследуемой плазмы.
Дифференциальная диагностика гемофилий осу-
ществляется чаще всего с помощью теста генерации
тромбопластина по методике, предложенной R. Biggs
и соавт. (1953, 1962), с заменой для упрощения тромбо-
цитарного компонента кефалином или эритрофосфа-
тидом [Балуда В. П. и др., 1980; Biggs R., 1976, и др.]
либо с помощью значительно более простого и быстро
выполнимого трехпробирочного теста на базе АКТ или
МКТ '.
Баркаган Л. 3. Лабор. дело, 1973, № 12, с. 749—750.
58
Таблица 7. Тесты, дифференцирующие дефицит факторов
II, V и VII+Х в протромбиновом тесте (при
нормальном тромбиновом времени)
Добавляемый компонент из нормальной крови Результаты коррекции
I вариант II вариант III вариант
Адсорбированная плазма (нет факторов II, V, X) — + —
Старая плазма (без фак- тора V) + — +
Профильтрованная плазма (без факторов VII и X) — + +
Старая сыворотка (без фак- торов II и V) + — —
Диагностическое заключение Дефицит Дефицит Дефицит
факторов VII или X фактора V фактора II
Условные обозначения те же, что в табл. 6.
В табл. 6 и 7 представлены данные о чтении диф-
ференцирующих тестов. Дополнительно разграничение
дефицита факторов VII, X и II может быть осуществ-
лено с помощью проб со змеиными ядами (табл. 8).
Разграничению дефицита различных факторов свер-
тывания крови помогает и учет выраженности и дли-
тельности коррекции в процессе проведения замести-
тельной трансфузионной терапии. Особенно эффективна
эта методика при большой разнице в продолжи-
тельности жизни дифференцируемых факторов в цир-
куляции [Баркаган Л. 3., 1981, 1984]. Так, продол-
Таблица 8. Результаты одновременного использования
двух тестов с ядами для разграничения де-
фицита факторов протромбинового комплекса
Дефицитные факторы Коагуляционные пробы
с ядом гюрзы с ядом эфы протромбиновый тест
VII X и V II Норма Нарушение Норма Нарушение Нарушение
59
жительность полужизни фактора VII составляет не-
сколько часов, фактора X — около суток (по некото-
рым данным— 36 ч), фактора II — более 3 дней.
Поэтому коррекция после струйного переливания од-
ного и того же объема донорской плазмы при дефиците
фактора VII очень кратковременна, фактора X — более
длительная, а при дефиците фактора II — еще более
продолжительная. Эта разница четко регистрируется
при динамическом изучении протромбинового показа-
теля — до трансфузии, сразу же после нее, через
6, 12, 24 и 48 ч.
Аналогичное различие выявляется и при замести-
тельной терапии дефицита факторов внутреннего меха-
низма свертывания. Особый интерес при этом пред-
ставляет то, что при болезни Виллебранда активность
фактора VIII после трансфузии дополнительно возра-
стает в первые часы и сохраняется более длительно,
чем при гемофилии А [Баркаган 3. С. и др., 1975,
1980; Федорова 3. Д. и др., 1975, 1981; Папаян Л. П.,
1977, и др.].
Количественное определение факторов свертывания
осуществляется функциональными тестами (коагуля-
ционными по кривым разведения, методами с исполь-
зованием хромогенных субстратов и др.) и иммуноло-
гически. Между первыми и вторыми может не быть
соответствия, что говорит о синтезе в организме функ-
ционально неполноценных молекул исследуемого фак-
тора при сохранении его антигенности.
Исследование антикоагулянтного звена си-
стемы свертывания крови включает в себя определение
функциональной активности антитромбина III в плазме
(чаще всего по интенсивности инактивации стандарт-
ных доз тромбина с регистрацией по времени сверты-
вания или с помощью хромогенного субстрата), ге-
парин-кофакторной активности плазмы по методу, раз-
работанному К. М. Бишевским 1 (1979), а также по
содержанию в плазме антигена этого ингибитора
свертывания.
Только иммунологически пока определяются дру-
гие физиологические антикоагулянты — аг-макрогло-
булин, протеин С и его кофакторы и др.
1 Бишевский К. М. Способ определения антикоагулянтного ре-
зерва плазмы.— В кн.: Изобретательство и рационализация в медици-
не. М.: Медицина, 1983, с. 16 (Удостоверение отраслевого значения
по М3 РСФСР № 0-1447 от 10 октября 1980 г.).
60
ИССЛЕДОВАНИЕ ФИБРИНОЛИЗА
При исследовании фибринолиза важно учитывать, что
плазмин и его активаторы фиксируются в сгустках
и тромбах, где и происходит интенсивное расщепле-
ние фибрина, что определяется по повышению концен-
трации в плазме ПДФ. Вследствие этого в циркули-
рующей крови концентрация плазминогена и его акти-
ваторов более или менее значительно снижается, хотя
в тромбах идет интенсивный фибринолиз. Лишь в
последние годы получены активаторы, фиксирующие-
ся в тромбах и не ускоряющие метаболизацию плаз-
миногена и его активаторов (активатор тканевого типа,
ацилированные стрептокиназа и урокиназа).
Выраженная активация фибринолиза, преодолеваю-
щая блокирующее действие антиплазмина, регистри-
руется по естественному лизису сгустков крови —
объему выпавших из них эритроцитов (с учетом сте-
пени гипофибриногенемии и гематокритного показа-
теля). Этим требованиям отвечает методика, разра-
ботанная М. А. Котовщиковой и Б. И. Кузником
(1962), в оригинальной постановке [Балуда В. П.
и др., 1980], либо в модификации Е. П. Иванова (1983).
В методике Бидвелла в модификации Г. В. Андре-
енко 1 фибринолиз оценивается по убыли фибрина
из сгустков при 24-часовой инкубации.
Важнейшим базисным методом остается определе-
ние фибринолитической активности эуглобулиновой
фракции плазмы, что недавно подтверждено комиссией
Европейского общества по тромбозам1 2 . При этом
используются либо классические способы определения
эуглобулинового лизиса — Ковальского или Коваржика
[Балуда В. П. и др., 1980], либо способы нанесения
исследуемой эуглобулиновой фракции на пластину
из очищенного фибриногена (без антиплазмина) с по-
следующей регистрацией зоны лизиса. Эуглобулиновый
лизис — показатель содержания в плазме плазмино-
гена и его активаторов, поскольку в эту фракцию не
вовлекается большая часть ингибиторов фибринолиза.
При условиях основного обмена (т. е. при исследова-
нии утром натощак до подъема с постели после ночного
1 Андреенко Г. В. Методы исследования фибринолитической си-
стемы крови.— М.: Медицина, 1981.
2 Fibrinolysis and thrombotic tendency.— Thromb. Haemost., 1984,
vol. 52, N. 1, p. 96.
61
сна) интенсивность эуглобулинового лизиса отражает
в основном состояние внутреннего механизма актива-
ции фибринолиза, поскольку эндотелиальный акти-
ватор (или активатор тканевого типа по современной
терминологии) в таких условиях в крови практически
отсутствует.
В отличие от этого при сжатии сосудов манжетой
(проба И. А. Ойвина и С. И. Чекалиной) до 80 мм
рт. ст. в течение 15—20 мин, а также при физической
нагрузке (велоэргометрической или на тредмиле) либо
внутривенном введении производного вазопрессина —
DDAVP эуглобулиновый лизис ускоряется в 1,7—2,6 ра-
за, что связано с выбросом из эндотелия активатора
тканевого типа, снижением его быстродействующего
ингибитора.
Замедление эуглобулинового лизиса и слабая реак-
ция его на перечисленные выше стимуляторы — важ-
ный критерий недостаточности фибринолитической
системы, наличия тромбофилического состояния.
В пробирочных опытах эуглобулиновый лизис мо-
жет быть значительно ускорен (до 2—10 мин) пред-
варительным введением в исследуемую плазму каолина,
благодаря чему активируется внутренний механизм
процесса — комплекс факторов ХПа — калликреин-
ВМ-кининоген. На этом принципе основаны методы
исследования внутреннего механизма фибринолиза,
разработанные Г. Ф. Ерёминым и А. Г. Архиповым 1
и В. А. Белицером и соавт. 1 2
Содержание плазминогена в плазме может быть
полуколичественно оценено по степени ускорения
эуглобулинового лизиса определенными дозами стреп-
токиназы или урокиназы (различные варианты мето-
дики, разработанной И. К. Слобожанкиной и 3. Д. Фе-
доровой в 1973 г.). Чем меньше плазминогена, тем
меньшее ускорение лизиса дают активаторы фибри-
нолиза.
Таким образом, с помощью сравнительно неболь-
шого набора доступных лабораторно-функциональных
1 Еремин Г. Ф., Архипов А. Г. Система регуляции агрегатного
состояния кропи в норме и патологии.— М., 1982, с. 129 (удостове-
рение о республиканском внедрении по М3 РСФСР № 0-1600 от
5 июня 1981 г.).
2 Белицер В. А. и др. Методы определения фибринолиза и компо-
нентов фибринолиза плазмы крови человека: Методические рекоменда-
ции.— Киев, 1983.
62
методик можно получить представление о состоянии
разных механизмов фибринолиза, содержании в крови
плазминогена, его активаторов и ингибиторов.
Определение этих параметров облегчается и до-
полняется использованием тестов с хромогенными
субстратами.
СВИДЕТЕЛИ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ
ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
И ФИБРИНОЛИЗА
При внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и. акти-
вации свертывания крови и фибринолиза происходят
следующие изменения в системе гемостаза:
1) укорачивается жизнь тромбоцитов и уменьша-
ется в большей или меньшей степени их количество
(тромбоцитопения потребления) и одновременно уве-
личивается содержание в плазме веществ, выделяемых
тромбоцитами в процессе реакции высвобождения
(Р-тромбоглобулина, тромбоцитарного фактора 4, ми-
тогенного фактора и др.);
2) активируются и потребляются факторы сверты-
вания крови и фибринолиза, вследствие чего меняются
их активность, структурная организация, происходит
более или менее выраженное потребление (в частно-
сти, при ДВС-синдроме снижается уровень факто-
ров V, VIII, I, прекалликреина, протеина С, антитром-
бина III, плазминогена, фибронектина и др.);
3) активируется взаимодействие между внутрен-
ним и внешним механизмом свертывания;
4) образуются и выявляются в плазме раствори-
мые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), про-
исходит расслоение фибриногенового пула на ком-
поненты с разной чувствительностью к тромбину,
этанолу, протаминсульфату и другим агентам;
5) повышается содержание в плазме свободных
пептидов А и В, отщепляемых от фибриногена тром-
бином;
6) повышается содержание в плазме ранних и
поздних продуктов фибринолиза;
7) вследствие потребления уменьшается концен-
трация плазминогена и его активаторов (прекалли-
креина и др.);
8) образуются новые антигенные маркеры, свя-
занные с формированием комплексов тромбин —
антитромбин III, плазмин — антиплазмин;
63
9) активируются моноциты, которые начинают про-
дуцировать тканевый тромбопластин и другие факто-
ры свертывания;
10) возникает феномен повреждения и фрагментации
эритроцитов.
Таким образом, современная коагулология рас-
полагает большим числом маркеров, документирующих
внутрисосудистое свертывание крови и фибринолиз.
Конечно, выраженность их варьирует при разных фор-
мах патологии, и, отличаясь разной степенью чувст-
вительности, одни тесты, выявляющие перечисленные
выше нарушения, более надежны, чем другие. Кроме
того, они очень варьируют по доступности и оператив-
ности исполнения.
При диагностике ДВС-синдромов, тромбофилий,
системных и органных микротромбоваскулитов чаще
всего используются следующие методики, выявляю-
щие перечисленные выше сдвиги.
1. Определение динамики содержания тромбоци-
тов в крови и концентрации в плазме тромбоцитарных
факторов 4 (по антигепариновой активности) и 0-тром-
боглобулина (иммунологически). Последний маркер
более точен и надежен, но может исследоваться только
при наличии соответствующей специфической антисы-
воротки.
2. Выявление активации «моста» между комплексом
факторов ХПа — калликреин — ВМ - кининоген и фак-
тором VII, т. е. между внутренним и внешним меха-
низмом активации системы свертывания крови. Оценка
производится по тесту холодовой активации протром-
бинового времени с бычьим мозговым тромбопластином
[Баркаган 3. С. и др., 1975, 1978; Балуда В. П. и др.,
1980].
3. Выявление повышенного содержания в плазме
свободного пептида А как показателя действия актив-
ного тромбина на фибриноген (иммунологический тест
с сывороткой анти-А).
4. Регистрация феномена расслоения фибриноге-
нового пула и образования высокомолекулярных раство-
римых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). При
внутрисосудистой активации свертывания крови и фиб-
ринолиза образуются РФМК, связывающие часть фиб-
риногена и, возможно, ранние продукты фибринолиза
(фрагменты X и V), устойчивые к действию умеренных
доз тромбина и оставшиеся в сыворотке после свер-
64
тывания. Эти РФМК выявляются в плазме паракоагуля-
ционными тестами, а в сыворотке (после свертывания
тромбином) — тестом с ядом эфы. К паракоагуля-
ционным тестам относятся широко применяемая про-
ба с р-нафтолом в 50% спирте (устаревшее и непра-
вильное название «проба на фибриноген В»), этаноло-
вая и протаминсульфатная пробы.
Оптимальным является использование их в ком-
плексе, поскольку в каждом из тестов коагулируют
разные компоненты, входящие в состав РМФК, а в
протаминсульфатном — и ранние продукты фибрино-
лиза [Литвинов Р. И., 1981]. Поэтому при разных
видах и на разных этапах развития ДВС-синдрома
или массивной тромбоэмболии могут наблюдаться
положительные результаты или обоих тестов одно-
временно, или поочередно каждого из них. Следует
также учитывать, что протаминсульфат, являющийся
высокозаряженным гликопротеином из молоки рыб, —
далеко не однородный и варьирующий по своим свой-
ствам агент. Поэтому не все образцы протаминсульфата
пригодны для проведения паракоагуляционной пробы.
Следует также подчеркнуть, что между антигепари-
новым эффектом протаминсульфата (именно для этого
выпускаются его лекарственные формы) и способно-
стью его осаждать РФМК/ПДФ нет параллелизма.
По предварительным данным, разработанный недав-
но в нашей клинике В. А. Ялыкомовым и А. П. Момо-
том паракоагуляционный тест с ортофенантролином
более надежно выявляет РФМК и дагностически
более ценен, чем указанные выше тесты. В этой пробе
смешивают 0,1 мл 0,033 М ортофенантролина с 0,1 мл
исследуемой плазмы. При наличии в плазме РФМК уже
в первые 30 мин образуются белковые хлопья, тогда
как в норме они не появляются в течение 120 с.
Полную коагуляцию всего фибриногена и РФМК
(в плазме), а в сыворотке РФМК и ранних ПДФ
дает проба с ядом змеи эфы (Echis multisquamatus).
После коагуляции ядом в плазме и сыворотке остаются
лишь поздние ПДФ (фрагменты D и Е). Этот недавно
разработанный тест 1 позволяет при наличиии РФМК
1 Баркаган 3. С., Цывкина Л. П. Способ количественного опре-
деления фибриногена в плазме крови: Авторское свидетельство на
изобретение № 1146002 от 22 ноября 1984 г., Баркаган 3. С. и др.—
В кн.: IV Республ. конференция научного общества терапевтов.
Вильнюс, 1984, с. 75.
3 191
65
и заблокированного фибриногена получать из сыво-
ротки, оставшейся после свертывания тромбином, вто-
ричные (подчас весьма массивные) сгустки, чего в
норме никогда не бывает. После же свертывания ядом
все паракоагуляционные тесты, как и пробы склеива-
ния нагруженных мономерами фибрина эритроцитов,
становятся отрицательными.
Тест склеивания стафилококков (ТСС;
стафилококковый клампинг-тест) — высокоинформа-
тивный метод, выявляющий в сыворотке ранние про-
дукты фибринолиза и не коагулировавшие под влия-
нием тромбина РФМК. ТСС основан на способности
некоторых штаммов стафилококков, богатых особым
клапминг-фактором, агглютинировать при контакте с
сывороткой, содержащей ранние ПДФ и РФМК. Тест
выполняется на стекле, на которое наносят каплю
диагностикума (взвеси стафилококка) и исследуемую
сыворотку в разных разведениях (от 1:2 до 1:32 и более).
Определяют то конечное разведение, в котором еще
имеется агглютинация. Чувствительность диагностикума
составляет около 0,1 мг/100 мл. В нормальной сыво-
ротке содержится в среднем 1,03±0,1 мг/100 мл ран-
них ПДФ, при внутрисосудистом свертывании крови
этот показатель значительно возрастает.
К пробам, адаптированным к выявлению только
ПДФ, относится тест агглютинации эритроцитов
человека I (0) группы, предварительно покрытых фиб-
рин-мономерами. При смешивании таких эритроцитов
с плазмой, содержащей ПДФ, происходит агглюти-
нация: методом разведения определяют концентрацию
ПДФ (пороговая чувствительность около 10 мкг/мл).
Диагностические наборы для выполнения этого теста
выпускаются рядом зарубежных фирм.
5. Иммунологическое определение ПДФ в сыворот-
ке с помощью антифибриногеновой сыворотки позволя-
ет в тестах иммунопреципитации суммарно оценивать
содержание их и РФМК в сыворотке, а при иммуно-
электрофорезе — раздельно фрагменты ПДФ. Соответ-
ствующая методика, основанная на использовании оте-
чественной антифибриногеновой сыворотки, разработа-
на и стандартизована 3. Д. Федоровой и соавт.
1 Федорова 3. Д. и др. Иммунологические методы исследования
продуктов деградации фибриногена и фибрина в сыворотке крови
человека: Методические рекомендации.— Л., 1980.
66
о. Снижение содержания в плазме антитромбина III,
протеина С, плазминогена и фибронектина, факто-
ров I, V и VIII — характерная черта интенсивной
внутрисосудистой гемокоагуляции (ДВС-синдрома).
7. Методы, выявляющие активацию фактора XIII
тромбином, — информативный признак тромбинемии.
При активации фактор XIII разделяется на инертную
цепь S и цепь А, стабилизирующую фибрин. Определе-
ние содержания свободного фрагмента S в сыворотке
свидетельствует о тромбинемии. Свертывание при этом
должно быть вызвано не тромбином, а коагулазами,
не активирующими фактора XIII (например, токсином
щитомордника обыкновенного, рептилазой или ан-
кродом). Определение фрагмента S проводится с по-
мощью соответствующей иммунной актисыворотки. В
настоящее время разрабатываются более доступные
функциональные методы выявления активации факто-
ра XIII.
8; Выявление неоантигенов комплексов тромбин —
антитромбин III и плазмин — антиплазмин — высоко-
информативное свидетельство внутрисосудистого свер-
тывания крови, однако пока эти тесты малодоступны.
Глава 3
ТРОМБОЦИТОПЕНИИ1
Тромбоцитопении — это группа заболеваний, при кото-
рых количество тромбоцитов ниже существующей нор-
мы — 150 • 109/л. Снижение количества тромбоцитов
может быть обусловлено повышенным их разрушени-
ем, повышенным потреблением и недостаточным обра-
зованием. Механизм повышенного разрушения явля-
ется наиболее частым в патогенезе тромбоцитопений.
Выделяют наследственные и приобретен-
ные формы тромбоцитопений. При многих
наследственных тромбоцитопениях наблюдается изме-
нение различных функциональных свойств тромбоци-
тов, что дает основание относить эти болезни к группе
тромбоцитопатий. Описаны единичные случаи тромбо-
цитопений, связанных с нарушением активности фер-
ментов гликолиза или цикла Кребса, а также с на-
следственным нарушением образования в организме
тромбоцитопоэтинов.
Приобретенные формы тромбоцитопенической пур-
пуры целесообразно разделять по генезу повреждения
мегакариоцитарно-тромбоцитарного аппарата на иммун-
ные формы, а также формы, обусловленные механи-
ческой травматизацией тромбоцитов (при гемангиомах,
при спленомегалии и др.), угнетением пролиферации
клеток костного мозга (при апластической анемии,
химическом и радиационном повреждении костного
мозга), замещением костного мозга опухолевой тканью,
соматической мутацией (при болезни Маркиафавы —
Микели), повышенным потреблением тромбоцитов
(при тромбозах, ДВС-синдроме и др.), недостатком
витамина В12 или фолиевой кислоты.
Иммунные тромбоцитопении можно разделить на
четыре группы:
1) аллоиммунные, при которых разрушение
тромбоцитов связано с несовместимостью по одной из
групповых систем крови либо в связи с трансфузией
реципиенту чужих тромбоцитов при наличии к ним
1 Глава написана доктором мед. наук Л. И. Иделъсоном.
68
антител, либо в связи с проникновением антител к
ребенку матери, предварительно иммунизированной
антигеном, отсутствующим у нее, но имеющимся у
ребенка;
2) трансиммунные, при которых аутоанти-
тела матери, страдающей аутоиммунной тромбоцито-
пенией, проникают через плаценту и вызывают тром-
боцитопению у ребенка;
3) гетероиммунные, связанные с наруше-
нием антигенной структуры тромбоцита под влиянием
вируса или с появлением нового антигена или гаптена;
4) аутоиммунные, при которых антитела выра-
батываются против собственного неизмененного анти-
гена.
В настоящее время широко распространен термин
«болезнь Верльгофа». Этот диагноз принято ставить
во всех случаях, когда тромбоцитопеническая пурпура
не связана с острым лейкозом, не является следствием
апдазии, дефицита витамина Bi2 или фолиевой кис-
лоты, болезни Маркиафавы — Микели, когда количе-
ство мегакариоцитов в костном мозге увеличено и при
этом размеры селезенки нормальные. Однако у боль-
шинства больных как наследственной, так и приобре-
тенной тромбоцитопенической пурпурой наблюдается
аналогичная реакция костного мозга и отсутствует
увеличение размеров селезенки. В связи с многообра-
зием тромбоцитопенического синдрома широко при-
меняющийся термин «болезнь Верльгофа», или «симп-
томокомг.лекс Верльгофа», утратил свое значение.
Иммунные формы тромбоцитопений встречаются
наиболее часто, причем у детей чаще наблюдаются
гетероиммунные варианты, а у взрослых — аутоиммун-
ные. В целом же последние встречаются наиболее ча-
сто.
В зависимости от того, против какого антигена
направлены антитела, их можно разделить на следую-
щие виды: а) с антителами против антигена тромбо-
цитов, б) против антигена мегакариоцитов или в) про-
тив антигена общего предшественника тромбоцитов,
лейкоцитов и эритроцитов.
Аутоиммунный процесс обозначается как идиопати-
ческий, если причину аутоагрессии выявить не уда-
ется, и как симптоматический, если он является след-
ствием другого, основного заболевания.
69
АУТОИММУННЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
По данным С. Muller — Eckhardt (1976), на 100 000
населения приходится 4,5 лиц мужского пола и 7,5
лиц женского, страдающих аутоиммунной тромбоци-
топенией, которую часто называют идиопатической
тромбоцитопенической пурпурой.
Патогенез. В 1915 г. Е. Frank предположил,
что в основе болезни лежит нарушение созревания
мегакариоцитов каким-то фактором, возможно, находя-
щимся в селезенке. W. Dameshik и Е. В. Miller (1946)
установили, что количество мегакариоцитов при тром-
боцитопенической пурпуре увеличено. Они не видели
тромбоцитов, окружающих мегакариоциты, и на этом
основании предположили, что нарушена отшнуровка
тромбоцитов от мегакариоцитов. В 1916 г. Р. Kaz-
nelson предположил, что при тромбоцитопенической
пурпуре имеет место повышенное разрушение тром-
боцитов в селезенке. Гипотеза Франка многие годы
была более популярной. Казалось, в ее пользу свиде-
тельствует наличие в костном мозге большого коли-
чества молодых мегакариоцитов, отсутствие венчика из
тромбоцитов вокруг мегакариоцита.
Однако исследования с меткой тромбоцитов пока-
зали, что во всех случаях тромбоцитопенической пур-
пуры отмечается резкое укорочение продолжительно-
сти жизни клеток до нескольких часов вместо 7—10
дней [Торубарова Н. А., 1969; Жамов В. В., 1973;
Островская Л. В., 1973; L. A. Harker, 1970; G. Gehr-
mann, 1972].
Доказано, что в большинстве случаев идиопатичес-
кой тромбоцитопенической пурпуры количество тром-
боцитов, образующихся в единицу времени, не умень-
шается, как это предполагалось раньше, а значительно
увеличивается по сравнению с нормой — от 2 до 6
раз [Branehog J. et al., 1974; Gehrmann Y., Heck J.,
1975]. Увеличение количества мегакариоцитов и ги-
перпродукция тромбоцитов связаны с увеличением
количества тромбоцитопоэтинов в ответ на низкое
количество тромбоцитов.
Количество деятельных мегакариоцитов не умень-
шено, а увеличено. Большое количество молодых ме-
гакариоцитов, быстрое отщепление тромбоцитов от
мегакариоцитов и быстрый их выход в циркуляцию
создают визуально ошибочное впечатление, что мега-
70
кариоциты при идиопатической пурпуре недеятельны.
При наследственных формах тромбоцитопенической
пурпуры укорочение продолжительности жизни тром-
боцитов обусловлено дефектом структуры их мембра-
ны или дефектом энергетики тромбоцитов в связи с
нарушением активности ферментов гликолиза или
цикла Кребса. При иммунных тромбоцитопениях раз-
рушение тромбоцитов — следствие воздействия на них
антител.
В тех случаях, когда количество антитромбоцитар-
ных антител очень велико или когда антитела на-
правлены против антигена мегакариоцитов, отсутст-
вующего на поверхности тромбоцитов, возможно на-
рушение производства мегакариоцитов.
Впервые в 1951 г. W. J. Harrington доказал нали-
чие гуморального фактора в плазме больного тром-
боцитопенической пурпурой. Он ввел себе плазму боль-
ного тромбоцитопенической пурпурой, и сразу после
этого у него развилась кратковременная тромбоцито-
пения с клиническими проявлениями болезни.
Определение антитромбоцитарных антител сопря-
жено с большими методическими трудностями, и с
этим связано большинство расхождений в существую-
щих классификациях тромбоцитопений. Так, во многих
работах [Цепа Л. П. и др., 1976; Stefanini М., Da-
meshek W., 1951] болезнь Верльгофа делят на иммун-
ную и неиммунную формы. Для доказательства иммун-
ной формы болезни Верльгофа авторы определяют
тромбоагглютинины сыворотки. Этот метод предложил
W. J. Harrington в 1956 г. Однако антитела при иммун-
ных тромбоцитопениях чаще всего бывают неполными,
они фиксируются на тромбоцитах, нарушают их функ-
цию, способствуют их гибели, но не вызывают агглю-
тинации. Метод тромбоагглютинации выявляет лишь
полные антитела, вызывающие агглютинацию при
смешивании сыворотки больного с тромбоцитами до-
нора. Кроме того, антитела чаще обнаруживаются на
поверхности клеток, а не в сыворотке. Поэтому проба
на тромбоагглютинацию крайне редко дает положи-
тельный результат при четком отрицательном контро-
ле. Нередко агглютинация возникает при воздействии
не только опытной, но и контрольной сыворотки. Это
связано со свойством тромбоцитов агрегировать, агре-
гация же практически неотличима от агглютинации.
Поэтому оказалось невозможным использовать для
71
определения антитромбоцитарных антител не только
метод тромбоагглютинации, но и как прямую, так и
непрямую пробу Кумбса.
Тест Штеффена, основанный на определении по-
требления антиглобулина, широко использовали для
определения антитромбоцитарных антител, однако чувст-
вительность его оказалась незначительной в связи с
малочувствительным методом тестирования антигло-
булина. Кроме того, этот тест чаще ставился в непря-
мом варианте, когда для определения использовалась
сыворотка больных. Тест часто оказывался ложно-
положительным при использовании донорской сыворот-
ки и сыворотки больных с другими заболеваниями.
За последние годы были предложены новые пробы,
более чувствительные и более надежные, для опреде-
ления антитромбоцитарных антител. Часть методов
основана на определении способности антител сыво-
ротки больного повреждать тромбоциты здоровых
людей и на определении продуктов распада тромбо-
цитов. Так, в методе, разработанном S. Karpatkin,
G. W. Siskind, (1971), для этой цели определяют ско-
рость освобождения фактора 3 пластинок. Авторы
показали, что у 65% больных тромбоцитопенической
пурпурой в сыворотке обнаруживаются антитела,
относящиеся к классу IgG (субкласса 3). Они уста-
новили также, что эти антитела можно элюировать
из экстрактов селезенки, удаленной у больного тром-
боцитопенической пурпурой.
R. J. Hirschman, N. R. Shulman (1973) использо-
вали тест освобождения меченого серотонина из тром-
боцитов под влиянием сыворотки больных. R. Н. As-
ter, J. Е. Enright (1969) использовали в качестве тест-
клеток тромбоциты больных, страдающих болезнью
Маркиафавы — Микели, меченные 51 Сг. Они пытались
выявить антитромбоцитарные антитела сыворотки
больных тромбоцитопениями по скорости освобожде-
ния хрома из тромбоцитов. Все эти методы выявляют
лишь сывороточные антитела, что, во-первых, снижает
чувствительность методов, так как в сыворотке далеко
не у всех больных имеются антитела, а во-вторых,
не позволяет дифференцировать изо- и аутоантитела.
Наибольший интерес представляет метод Диксона
и соавт. [Dixonet R. et al., 1975], в основе которого
лежит количественное определение антител на поверх-
ности тромбоцитов. Было доказано, что в норме на
72
поверхности тромбоцитов содержится определенное
количество IgG. По данным В. Г. Савченко и
Л. И. Идельсона, на поверхности тромбоцитов здоро-
вого человека содержится до 14- 1СГ |5г/тромбоцит
IgG. При иммунных тромбоцитопениях количество IgG
возрастает до 20—250 • 10“ |5г/тромбоцит.
Метод Диксона и соавт., по-видимому, наиболее
информативен. Однако он трудоемок и не может быть
пока рекомендован для широкой практики. К тому же
существует определенная нижняя граница количества
тромбоцитов, при которой можно исследовать анти-
тела на их поверхности. При очень низких цифрах
(ниже 5000 в 1 мкл) метод Диксона неприемлем.
В обзоре, посвященном оценке методов исследова-
ния антитромбоцитарных антител, С.Р. Engelfriet и со-
авт. (1982) показывают, что существует лишь 3 ме-
тодических подхода к определению антитромбоци-
тарных антител. Один из них — это метод Диксона и
соавт., второй — использование меченых очищенных
антител и третий — использование иммунофлюорес-
центной техники. Последний принцип очень прост, но
в связи с тем что на нормальных тромбоцитах содер-
жатся иммуноглобулины, бывает очень трудно отличить
норму от патологии. Использование параформальде-
гида, по данным А. Е. G. von dem Borne, гасит неспе-
цифическое свечение, оставляя лишь то, которое свя-
зано с антителами. М. Gudino, W. V. Miller (1981),
О. Р. Hansen и соавт. (1982) сообщили о новом срав-
нительно несложном методе определения антитромбо-
цитарных антител при помощи метода энзим-меченых
антител.
При помощи всех перечисленных методов на по-
верхности тромбоцитов у подавляющего большинства
больных тромбоцитопенической пурпурой выявляют-
ся антитромбоцитарные антитела. Было также показа-
но, что в ряде случаев тромбоцитопенической пурпуры
можно получить либо бласттрансформацию лимфоци-
тов [Piessens W. F. et al., 1970; Wybran J., Fuden-
berg H. H., 1972], либо торможение миграции макро-
фагов под влиянием собственных тромбоцитов боль-
ных [Clancy R., 1972; Morimoto С. et al., 1977].
Было установлено, что селезенка — основное ме-
сто выработки антитромбоцитарных антител [Karpat-
kin S. et al., 1977]. Авторы пришли к выводу, что в
результате культивирования срезов селезенки в среде,
73
содержащей меченые аминокислоты, вырабатывается
глобулин, который в 5 раз более активно адсорбиру-
ется на поверхности донорских тромбоцитов, чем гло-
булин, полученный при культивировании контрольных
селезенок. Антитромбоцитарные антитела были элюи-
рованы из экстрактов селезенки 11 из 13 больных
идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Их
содержание составляло 0,5—5% от всего количества
IgG, вырабатываемого селезенкой.
Аналогичные данные были получены R. McMillan
и соавт., которые установили, что биосинтез глобули-
нов в культуре ткани селезенки в 5 раз выше, чем
в культе не стимулированной антигеном селезеноч-
ной ткани. В случае антигенной стимуляции контроль-
ной ткани синтез глобулинов становился примерно
таким же, как при идиопатической тромбоцитопеничес-
кой пурпуре. R. McMillan и соавт. выявили, что мак-
рофаги селезенки от 12 больных идиопатической
тромбоцитопенической пурпурой фагоцитировали гомо-
логичные тромбоциты, меченные радиоактивным хро-
мом. Степень фагоцитоза in vitro находилась в кор-
релятивной зависимости от эффективности кортико-
стероидной терапии.
Вопрос о специфичности антител при аутоиммун-
ных тромбоцитопениях остается открытым. R. L. Don-
nell и соавт. (1976) поставили перед собой задачу
изучить, направлены ли антитела при всех аутоиммун-
ных тромбоцитопениях против одного антигена или
против разных. Они воспользовались антителами, ко-
торые вырабатывались клетками селезенок разных
больных в культуре. Результаты исследования пока-
зали, что антитела от разных больных направлены про-
тив различных антигенов.
В то же время Е. F. van Leeuwen и соавт. (1982)
сообщили об одинаковой специфичности антител при
тромбоцитопенической пурпуре. Они элюировали анти-
тела с поверхности тромбоцитов у больных аутоиммун-
ной тромбоцитопенией и показали, что эти антитела
садятся на все тромбоциты доноров, но не садятся на
тромбоциты больных, страдающих тромбастенией
Гланцмана. Следовательно, по всей вероятности, белок,
отсутствующий на поверхности тромбоцитов при тром-
бастении Гланцмана [GP Ilb-GP III а-Са++-комп-
лекс) — это антиген, против которого и направлены
антитела при аутоиммунной тромбоцитопении.
74
Вопросы этиологии. Не останавливаясь под-
робно на существующих многочисленных гипотезах
возникновения аутоиммунных тромбоцитопений, можно
сказать что в настоящее время наиболее вероятным
считается мнение, согласно которому в основе патоло-
гического процесса большинства форм аутоиммунной
тромбоцитопении лежит срыв иммунологической толе-
рантности к собственному антигену.
Под иммунологической толерантностью понимают
отсутствие иммунного ответа организма на опреде-
ленную группу антигенов. Сейчас принято считать, что
толерантность к собственным антигенам создается в
эмбриональный период. Контакт с каким-либо антиге-
ном в эмбриональный период приводит к тому, что
животное становится толерантным к данному антигену.
На этом основана способность организма отличать
свое от чуждого.
Вначале создания учения о толерантности F. М. Bur-
net предполагал, что толерантность создается благо-
даря тому, что клон клеток, еще не способных в то
время к размножению при контакте с антигеном, эли-
минируется.
В настоящее время представления о толерантности
изменились. Этому способствовал ряд открытий, касаю-
щихся роли Т- и В-лимфоцитов в выработке антител.
Было установлено, что антитела вырабатываются
В-лимфоцитами и их производными, а Т-лимфоциты
осуществляют функцию помощников, без которых
невозможен ответ В-клеток на антиген [Miller К. В.,
Y. F. М. Mitchell, 1969; Miller К. В., 1974] .Т-лимфоциты
способны стимулировать ответ В-лимфоцитов, реагируя
на общие детерминанты у ряда близких по структуре
антигенов. В 1974 г. в лаборатории К. В. Miller было
доказано участие в выработке иммунологической то-
лерантности другой группы Т-лимфоцитов — Т-супрес-
соров, блокирующих включение В-лимфоцитов в про-
цесс антителообразования. При дефиците Т-супрессо-
ров В-лимфоциты могут реагировать на различные
антигены, похожие на собственные или на собствен-
ные антигены, и начинается аутоиммунный процесс.
Рядом авторов [Dresser D. W., Mitcheson N. А.,
1968; Chiller J. M. et al., 1971] было показано, что
получить иммунологическую толерантность у животного
можно двумя способами: вводя малые дозы вещества
(толерогена), вызывающего толерантность, или вводя
75
большие дозы этого же вещества. Оказалось, что толе-
рантность, полученная после введения малых доз ве-
щества, связана с активностью Т-супрессоров. Толе-
рантность, вызванная введением больших доз антигена,
связана скорее всего с элиминацией В-лимфоцитов.
Было установлено, что В-лимфоциты новорожденных
животных очень быстро инактивируются после взаимо-
действия высокой дозы антигена с иммуноглобулино-
выми рецепторами этих лимфоцитов. После формиро-
вания «шапочки» рецепторы В-лимфоцитов эмбрионов
и новорожденных животных в отличие от В-лимфо-
цитов взрослых особей не способны регенерировать.
Можно предположить, что этот механизм получения
толерантности распространяется не только на чужие
антигены, которые вводят животному для получения
толерантности, но и на собственные антигены [Alli-
son А. С. 1971]. Толерантность, полученную от кон-
такта дозами вещества, практически не удается сорвать.
По всей вероятности, возможен срыв иммунологи-
ческой толерантности лишь в тех случаях, когда она
связана с воздействием малых доз толерогена. В. Pi-
ro fsky в 1969 г. выдвинул предположение, что первым
этапом аутоиммунной цитопении является изменение
антигена под влиянием лекарства, вируса, бактерий.
Если эти изменения значительные, могут вырабаты-
ваться антитела, но этот процесс не имеет отношения
к аутоагрессии. Незначительные изменения в структуре
антигена могут привести к срыву толерантности к
собственным неизменным антигенам. Вероятно, в неко-
торых случаях бактериальный антиген имеет сходство
с детерминантами антигенов тромбоцитов. С. М. Zmi-
jewski установил, что иммунизация шимпанзе челове-
ческими эритроцитами приводит к выработке у обезьян
антител против собственных эритроцитов. J. Н. Play-
fair, М. Clarke (1973), а затем А. В. Максимов (1982)
получили сходные данные при иммунизации мышей
крысиными эритроцитами. Предварительная тимэкто-
мия у мышей, по данным J. Н. Playfair, М. Clarke,
препятствовала образованию антител к собственным
эритроцитам. По всей вероятности, Т-лимфоциты реа-
гируют на общие детерминанты антигенов эритроци-
тов крыс и мышей и активируют В-лимфоциты, спо-
собные образовывать антитела против собственных
тканей. Возможно, что для такой активации необходимо
снижение функции Т-супрессоров.
76
Снижение функции Т-супрессоров было выявлено
при системной красной волчанке [Abdou N, J. et al.,
1976; Bresnihan В., Jasin H. E., 1977], при ювениль-
ном ревматоидном полиартрите [Strelkauskas A. Y. et
al., 1978]. Н. Н. Kirland и соавт. (1979) изучали меха-
низм возникновения иммунной гемолитической ане-
мии у лиц, принимающих препараты группы метил-
допы для лечения гипертонической болезни. Известно,
что у 15% лиц, принимающих допегит, появляется
положительная прямая проба Кумбса и у 1 % лиц воз-
никают клинические признаки иммунного гемолиза.
У части больных развивается тромбоцитопения. Рань-
ше предполагалось, что речь идет о гептеновом влия-
нии лекарства. Однако в дальнейшем было показано,
что под воздействием препаратов метилдопы образу-
ются антитела к собственным антигенам эритроцитов.
Н. Н. Kirland и соавт. показали, что метилдопа in
vitro блокирует активность супрессорной функции
Т-лимфоцитов здоровых людей; кроме того, оказалась
сниженной супрессорная активность лимфоцитов у лиц,
принимающих метилдопу. Было показано, что прием
допегита приводит к срыву толерантности не только
по отношению к эритроцитам. У лиц, принимающих
метилдопу, появляются антитела против тромбоцитов,
лейкоагглютинины, антитела против гепатоцитов [Мо-
nohuharajah et al., 1971; Brouillard R. P., Barrett O. Y.,
1973]. H. H. Kirland и соавт. показали, что под влия-
нием метилдопы в лимфоцитах возрастает концентра-
ция циклической АМФ. Было установлено, что высокая
концентрация циклической АМФ может привести к
торможению супрессорной функции лимфоцитов
[Ten Е. М. et al., 1976].
Неясно, чем может быть вызвано нарушение су-
прессорной функции лимфоцитов при идиопатической
форме аутоиммунной тромбоцитопении. Возможно,
что нарушение в какой-то мере обусловлено генети-
ческим дефектом функции Т-супрессоров. Этот дефект
был выявлен у мышей некоторых линий, в частности
NZB. У этих животных очень высокая частота раз-
личных аутоиммунных заболеваний. Несомненно, что
имеется определенная генетическая предрасположен-
ность к иммунным заболеваниям у людей. Так, лишь
у небольшого процента лиц, получавших допегит, появ-
ляются антиэритроцитарные антитела. В пользу ге-
нетической предрасположенности к воздействию ме-
77
тилдопы говорит факт, выявленный Н. Н. Kirland и
соавт. У 62% лиц, получавших допегит и имевших по-
ложительную прямую пробу Кумбса, на лимфоцитах
выявлялся антиген HLA-B7. В контрольной группе этот
антиген встретился лишь у 18% лиц.
Имеются данные об обнаружении антилимфоци-
тарных антител у больных с различными аутоиммун-
ными заболеваниями. Так, Т. Sakane и соавт. (1979)
удалось обнаружить при системной красной волчанке
антилимфоцитарные антитела, селективно направлен-
ные против функции супрессоров. По данным Е. А. Зо-
тикова и соавт. (1983), у 55% здоровых лиц выявля-
ются аутолимфоцитотоксины, температурный оптимум
которых находится в пределах 4—22° С. Цитотокси-
ческая активность, по данным авторов, невысокая и
составляет около 35% мертвых клеток. Эта активность
была значительно больше при аутоиммунной гемоли-
тической анемии. Пока не получено достаточно убеди-
тельных данных в пользу патогенетической роли этих
антител при аутоиммуноагрессии, тем более что сразу
же возникает вопрос о причинах выработки таких анти-
тел при аутоиммунных заболеваниях.
В настоящее время получено много данных в поль-
зу участия в процессе узнавания взаимодействия между
идиотипическими антителами к этим антителам. Соглас-
но теории идиотипической сети, сформулированной
в 1974 г. N. К. Gerne, рассматривающей регуляцию
иммунного ответа, после воздействия антигена с мак-
рофагом включаются В-лимфоциты и Т-лимфоциты-
помощники. Это ведет к образованию идиотипических
антител (одним лимфоцитом) против данного анти-
гена. T-Супрессоры включаются в ответ на выработку
антител. На их поверхности имеются рецепторы, реа-
гирующие на идиотипическое антитело. В результате
этого включаются соответствующие В-лимфоциты и
Т-лимфоциты-помощники, ответственные за выработку
антител к антителам. Антиидиотипические антитела
включают Т-помощники, необходимые для выработки
первичных антител. Эти взаимодействия поддержи-
вают систему в равновесном состоянии. Предпола-
гается, что в основе срыва иммунологической толе-
рантности может быть нарушение взаимодействия
между выработкой идиотипических и антиидиотипи-
ческих антител.
Клиническая картина. Болезнь иногда на-
78
чинается исподволь, но чаще остро и всегда характе-
ризуется либо рецидивирующим, либо затяжным те-
чением.
В некоторых классификациях используется тради-
ционная терминология в определении различных форм
тромбоцитопенической пурпуры, ее делят на острую и
хроническую форму, при этом под хронической фор-
мой идиопатической тромбоцитопении подразумевается
по существу аутоиммунная тромбоцитопения, а под
острой формой — гетероиммунная. Указанную терми-
нологию нельзя признать удачной, учитывая, что ха-
рактер первых клинических проявлений заболевания
не позволяет отнести каждый конкретный случай
идиопатической тромбоцитопенической пурпуры к оп-
ределенной нозологической форме. Как показал анализ
наших данных [Савченко В. Г., Идельсон Л. И., 1983],
течение болезни характеризовалось острым и бурным
началом не только во всех случаях гетероиммунной
тромбоцитопении, но и более чем у половины боль-
ных аутоиммунной тромбоцитопенией, у которых пер-
вые клинические проявления болезни носили острый
характер.
Идиопатическая форма болезни развивается без
явной связи с какими-либо предшествующими заболе-
ваниями, а симптоматические формы наблюдаются
при хроническом лимфолейкозе, миеломной болезни,
хроническом активном гепатите, системной красной
волчанке, ревматоидном артрите. Идиопатическая
и симптоматическая формы аутоиммунной тромбоци-
топенической пурпуры в связи с общностью патогене-
за протекают часто одинаково, но нозологическая
форма в определенной степени влияет на клиниче-
скую картину.
Тромбоцитопенический геморрагический синдром
характеризуется кожными кровоизлияниями и крово-
течениями из слизистых оболочек. Кожные кровоиз-
лияния могут иметь вид экхимозов: они чаще наблю-
даются на конечностях, туловище (главным образом
по передней поверхности), часто бывают кровоизлия-
ния в местах инъекций. Петехиальные высыпания чаще
возникают на ногах. Кровоизлияния бывают иногда на
лице, в конъюнктиве, на губах. Появление таких
геморрагий считается серьезным симптомом, свиде-
тельствующим о возможности кровоизлияний в мозг.
С. A. Doan и соавт. (1960), наблюдавшие 271 больного
79
идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, обна-
ружили у 9 из них (3,3%) кровоизлияния в мозг.
Реже наблюдаются кровотечения из желудочно-кишеч-
ного тракта, гематурия, кровохарканье.
Кровотечения при удалении зубов возникают не
всегда, начинаются сразу после вмешательства и про-
должаются несколько часов или дней. Однако после
остановки они, как правило, не возобновляются, чем
отличаются от рецидивирующих кровотечений при
гемофилии.
Пробы на ломкость капилляров часто положи-
тельны.
Увеличение размеров селезенки нехарактерно для
идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, оно
регистрируется при некоторых симптоматических
формах аутоиммунной тромбоцитопении, связанных
с гемобластозами, лимфолейкозом, хроническим ге-
патитом и другими заболеваниями. Нередко увеличе-
ние селезенки наблюдается и у больных, у которых
тромбоцитопения сочетается с аутоиммунной гемоли-
тической анемией.
Увеличение размеров печени нехарактерно для
тромбоцитопении.
У некоторых больных в период обострения болез-
ни слегка увеличиваются лимфатические узлы, особен-
но в области шеи. Иногда при этом наблюдается
субфебрильная температура. Лимфоаденопатия, артрал-
гический синдром и ускоренная СОЭ требуют исклю-
чения системной красной волчанки, которая может
начинаться аутоиммунной тромбоцитопенией.
Морфологическое исследование селе-
зенки обнаруживает гиперплазию лимфоидной ткани,
выражающуюся в расширении зародышевых центров
фолликулов, появлении широкой перифолликулярной
зоны из молодых лимфоидных элементов [Анохи-
на Ю. В., 1972].
При лабораторном исследовании пери-
ферической крови регистрируется снижение числа
тромбоцитов (иногда вплоть до полного их исчезно-
вения) при нормальном или повышенном содержании
плазменных факторов свертывания. Вряд ли можно
говорить в настоящее время о критической цифре тром-
боцитов, при которой наступают признаки геморра-
гического диатеза. Зависит эта цифра от характера
поражения тромбоцитов и от их функционального со-
80
стояния. В тех случаях, когда содержание тромбоци-
тов превышает 50 • 109/л, геморрагический диатез
наблюдается редко.
У значительного числа больных обнаруживаются
морфологические изменения в тромбоцитах: прежде
всего увеличение их размеров, иногда значительное,
появление малозернистых «голубых» клеток. Иногда
обнаруживаются и малые формы пластинок, отмеча-
ется их пойкилоцитоз. Уменьшается количество от-
ростчатых форм, выявляемых при фазово-контрастном
исследовании [Золотницкая Р. П., 1955; Лакина С. К.,
Данилина 3. А., 1972].
Содержание эритроцитов и гемоглобина может
быть нормальным. Иногда наблюдается постгемор-
рагическая анемия. У некоторых больных имеет место
сочетание аутоиммунной тромбоцитопении с аутоим-
мунной гемолитической анемией. Морфология эритро-
цитов зависит от того, имеется ли у больного анемия
и какого она характера. Степень увеличения коли-
чества ретикулоцитов в крови зависит от интенсив-
ности кровопотери или гемолиза. Содержание лей-
коцитов у большинства больных нормальное или не-
сколько увеличенное. Лейкопения наблюдается при
сочетанном поражении двух или трех ростков кро-
ветворения. У части больных выявляется эозино-
филия.
В костном мозге у большинства больных отмечает-
ся увеличение количества мегакариоцитов, но иногда
их количество находится в пределах нормы. И лишь
при обострении болезни иногда может наблюдаться
временное снижение количества мегакариоцитов вплоть
до полного их исчезновения. Часто обнаруживаются
увеличенные мегакариоциты, преобладают молодые
формы. По данным Г. А. Алексеева (1970), мегака-
риоциты при тромбоцитопенической пурпуре ничем не
отличаются от обычных, за исключением того, что
вокруг них редко видны тромбоциты. Иногда в костном
мозге обнаруживается раздражение красного ростка,
связанное с кровотечением или повышенным гемо-
лизом.
В гистологическом препарате костного мозга у
большинства больных обнаруживается нормальное
соотношение между жиром и кроветворной тканью.
Количество мегакариоцитов увеличивается у большин-
ства больных.
81
По данным А. В. Мазурина и Л. В. Островской, в
тромбоцитах и мегакариоцитах снижено содержание
гликогена, а также активности лактатдегидрогеназы,
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, повышена актив-
ность кислой фосфатазы.
Время кровотечения, определенное по методу
Дьюка, а особенно по методу Айви в модификации
Борхгревинка, часто бывает удлиненным. Ретракция
кровяного сгустка уменьшена. Свертываемость крови
у большинства больных нормальная. Не изменены
каолин-кефалиновый и аутокоагуляционный тесты. Не-
редко при аутоиммунной тромбоцитопении наблюдают-
ся функциональные нарушения тромбоцитов: у ряда
больных уменьшается адгезия их к стеклу, нарушена
АДФ-, тромбин- и коллагенагрегация.
Диагноз идиопатической тромбоцитопенической
пурпуры может быть предположительно поставлен на
основании характерной клинической картины и лабо-
раторных тестов. Первый этап дифференциальной
диагностики предполагает исключение у больного апла-
зии кроветворения, гемобластозов, болезни Маркиафа-
вы — Микели, В12-дефицитной анемии, метастазов рака,
для чего производят стерильную пункцию, трепанобиоп-
сию костного мозга, исследуют в моче гемосидерин.
При болезни Маркиафавы — Микели в костном
мозге в результате соматической мутации образуются
тромбоциты, эритроциты и лейкоциты с неполноценной
мембраной, легко разрушающиеся в периферической
крови под влиянием комплемента. Несмотря на тром-
боцитопению, иногда выраженную при этой болезни,
кровоточивость наблюдается редк(9,' имеется склонность
к тромботическим осложнениям.
Тромбоцитопения в сочетании с макроцитарной
гиперхромной анемией наблюдается при дефиците
витамина В 12 или фолиевой кислоты в результате на-
рушения деления всех клеток костного мозга в связи
с нарушением образования ДНК. Тромбоцитопения
при этом чаще всего выражена нерезко, и, за исклю-
чением редчайших случаев, кровоточивости у больных
нет.
Особую группу составляют тромбоцитопении по-
требления, наблюдающиеся при тромбозах и диссеми-
нированном внутрисосудистом свертывании крови
(ДВС-синдроме).
Второй этап — дифференциация нозологических
82
форм в группе наследственных и иммунных тром-
боцитопений. Семейный анамнез в некоторых случаях
может быть подспорьем в дифференциальной диагно-
стике, но иногда, особенно при рецессивно наследуе-
мых формах, больной является единственным пред-
ставителем в семье, страдающим данной болезнью.
Существенную роль в диагностике наследственных
форм тромбоцитопенической пурпуры играет морфоло-
гический анализ тромбоцитов, определение их ве-
личины, структуры, функциональных свойств, а также
наличие других лабораторных и клинических проявле-
ний наследственной патологии, присущих некоторым
формам тромбоцитопатии, протекающей с тромбо-
цитопеническим синдромом.
Нарушение функционального состояния тромбоци-
тов наблюдается как при наследственных, так и при
иммунных формах тромбоцитопенической пурпуры, по-
скольку антитела не только укорачивают продолжи-
тельность жизни тромбоцитов, но и нарушают их функ-
ции [Иванова Т. X., 1975].
Число мегакариоцитов в пунктате и трепанате кост-
ного мозга в подавляющем большинстве случаев нор-
мально или повышено, и лишь изредка в периоды
обострения болезни или при особо тяжелом страдании
оно снижено (наличие антимегакариоцитарных ан-
тител) .
Таким образом, диагностика аутоиммун-
ной тромбоцитопении основывается на: 1) от-
сутствии признаков болезни в раннем детстве; 2) от-
сутствии морфологических и лабораторных признаков,
характерных для наследственных форм тромбоцито-
пений; 3) отсутствии клинических или лабораторных
признаков болезни у кровных родственников; 4) эф-
фекте кортикостероидной терапии, назначенной в
достаточной дозе (с нередкими рецидивами в периоде
отмены); 5) обнаружении, если это возможно, анти-
тромбоцитарных антител при помощи метода Диксона
или при помощи других корректных методов.
Косвенно в пользу аутоиммунной тромбоцито-
пенической пурпуры свидетельствует сочетание тром-
боцитопении с аутоиммунной гемолитической анемией,
выявление антиэритроцитарных антител при помощи
пробы Кумбса или агрегат-гемагглютинационной пробы.
Однако отсутствие признаков гемолитической анемии
не исключает аутоиммунной тромбоцитопении.
83
Во всех случаях аутоиммунной тромбоцитопениче-
ской перпуры следует исключить симптоматические
формы, связанные с хроническим лимфолейкозом,
системной красной волчанкой, хроническим агрессив-
ным гепатитом или с другими заболеваниями.
Лечение. Патогенетическая терапия аутоиммун-
ных тромбоцитопений любого генеза складывается из
применения кортикостероидных гормонов, спленэкто-
мии и лечения иммунодепрессантами. Начинают лече-
ние всегда с назначения преднизолона в средней дозе
1мг/кг. В тяжелых случаях эта доза может оказаться
недостаточной, тогда через 5—7 дней ее повышают
в 2—3 раза. Эффект терапии обычно проявляется в
течение первых дней лечения. Вначале прекращается
геморрагический синдром, затем начинается рост
числа тромбоцитов. Первые порции кровяных пласти-
нок почти целиком уходят на «подкормку» эндотелия.
Лечение продолжается до получения полного эффекта.
Затем начинается этап снижения дозы и постепенной,
медленной отмены кортикостероидов.
В ряде случаев один такой курс может привести
к окончательному излечению. Однако чаще после от-
мены гормонов или даже при попытке снижения дозы
наступает рецидив, требующий возврата к исходным
высоким дозам препарата. Примерно у 10% больных
эффект кортикостероидной терапии вообще отсутствует
или оказывается неполным: кровоточивость прекраща-
ется, тромбоцитопения остается.
При неполном и нестабильном эффекте лечения
кортикостероидными гормонами (обычно через 3—
4 мес от начала терапии) возникают показания к спле-
нэктомии или назначению иммунодепрессантов. Более
чем у 75% больных с аутоиммунной тромбоцитопенией
спленэктомия приводит к практическому выздоровле-
нию. Это касается в первую очередь больных, у ко-
торых кортикостероидные гормоны оказывают хоро-
ший, но нестойкий эффект. Эффект спленэктомии
был лучше в тех случаях, когда нормализация тром-
боцитов наступает от небольшой дозы преднизолона.
Ремиссия после спленэктомии бывает стойкой во всех
случаях, когда в первые дни после спленэктомии со-
держание тромбоцитов повышается до 1 млн [В. Г. Сав-
ченко и др., 1983].
Спленэктомию обычно производят на фоне глю-
кокортикоидной терапии, причем за 4—5 дней до
84
операции дозу преднизолона повышают с тем, чтобы
уровень тромбоцитов стал по возможности нормальным
или субнормальным. За 1—2 дня до операции незави-
симо от того, удалось или не удалось нормализовать
уровень тромбоцитов, дозу преднизолона удваивают.
Учитывая более быстрое выведение из организма пред-
низолона, применяемого для парентерального введения,
внутримышечно следует вводить дозу преднизолона в
2 раза большую, чем рассчитанная для внутреннего прие-
ма, а при внутривенном введении — в 3 раза большую.
Таким образом, в день операции следует вводить внутри-
мышечно преднизолон в дозе, превышающей исходную в
4 раза. Это обеспечивает улучшение гемостаза во вре-
мя и после вмешательства. С 3-го дня после спленэк-
томии дозу преднизолона быстро снижают и к 5—6-му
дню послеоперационного периода доводят до исходной,
а затем в зависимости от эффекта операции начинают
медленное снижение дозы и постепенную отмену глю-
кокортикоидных гормонов. В случае уменьшения
количества тромбоцитов на фоне снижения дозы пред-
низолона темп снижения замедляют.
Даже при неэффективной спленэктомии более чем
у половины больных синдром кровоточивости исчезает,
хотя уровень тромбоцитов и остается низким. У части
из них наблюдается отсроченный эффект операции —
медленное повышение уровня тромбоцитов в последую-
щие 5—6 мес и более. Нередко после удаления селе-
зенки проявляется терапевтическое действие ранее
неэффективных кортикостероидов, причем удается
долго вести больньус на прерывистых курсах сравни-
тельно малых доз гормонов.
Наибольшие трудности в терапевтическом плане
представляют собой больные аутоиммунными тромбо-
цитопениями после неэффективной спленэктомии, у
которых возврат к гормональной терапии оказывается
безрезультатным или дает временный и нестойкий
эффект даже при применении высоких доз гормонов.
Этим больным показана терапия цитостатическими
иммунодепрессантами в сочетании с кортикостероид-
ными гормонами. Эффект иммунодепрессивной химио-
терапии оказывается через 1 /г—2 мес, после чего
постепенно отменяются глюкокортикоидные гормоны.
В качестве иммунодепрессантов применяют следую-
щие препараты: имуран (азотиоприн) из расчета
50 мг/м 2 в день, продолжительность курса до 3—5 мес;
85
циклофосфан (циклофосфамид) по 200 мг в день
(чаще 400 мг в день), на курс около 6—8 г; винкристин
по 1—2 мг/м2 1 раз в неделю, продолжительность
курса 1 '/г—2 мес.
По данным J. Ahn и соавт. (1974), Б. В. Афанасьева
и соавт. (1978), винкристин имеет некоторое преиму-
щество перед другими иммунодепрессантными препа-
ратами, но вызывает иногда полиневриты. J. Ahn и
соавт. предложили использовать для лечения тромбо-
цитопении при неэффективной спленэктомии тромбо-
циты, нагруженные винбластином. Эти тромбоциты
быстро уничтожаются микрофагами, при этом в мак-
рофаги избирательно попадает винбластин, который
нарушает их функцию и приводит их к гибели.
Было показано преимущество винкристина перед вин-
бластином. G. Agnelli (1982) получил хороший эффект
у 3 из 9 больных и некоторое улучшение еще у двух.
J. L. Wander и соавт. использовали этот метод лечения
у 13 больных, у 3 из которых была получена ремиссия,
у 5 — улучшение.
За последние годы появились сообщения об исполь-
зовании для лечения тромбоцитопенической пурпуры
с неэффективной спленэктомией больших доз гамма-
глобулина [Imbach Р. et al., 1981; Bussel J. В., et al.,
1983; Newland A. C. et al., 1983 Winiarski J. et al.,
1983; Besa E. C. et al., 1985]. Для лечения была исполь-
зована очень большая доза препарата — 400 мг/
(кг- сут) в течение 5 дней. Препарат очень хорошо
очищен, его вводят внутривенно. У большинства боль-
ных, как у детей с гетероиммунной тромбоцитопенией,
так и у взрослых с аутоиммунной тромбоцитопенией,
отмечается эффект с подъемом уровня тромбоцитов у
взрослых в пределах 50- 109/л, у детей до 312- 109/л.
Подъем уровня тромбоцитов бывает быстрым, но крат-
ковременным, продолжается несколько дней или не-
дель. Еще в 1969 г. Е. П. Иванов включил у-глобулин
в комплексную терапию тромбоцитопенической пур-
пуры. Препарат вводили внутримышечно в значительно
меньшей дозе — 6—9 мл у-глобулина, содержание бел-
ка при этом было 40 мг/(кг-сут); вероятно, эффект
был значительно меньше. Е. П. Иванов предполагал,
что у-глобулин угнетает образование антител. Это впол-
не возможно, так как в настоящее время доказано,
что антитела являются специфическими ингибиторами
образования антител [Кульберг А. Я., 1978]. Предпо-
86
лагается также, что в основе действия препарата
лежит блокада активности фагоцитирующих макро-
фагов.
При симптоматических аутоиммунных тромбоцито-
пениях, осложняющих системную красную волчанку и
другие коллагенозы, гемобластозы, лечение иммуно-
депрессантами начинают рано, спленэктомию произ-
водят обычно только при отсутствии эффекта от цито-
статических средств при наличии выраженного ге-
моррагического синдрома, иногда — по жизненным
показаниям. Указанная тактика касается только тя-
желых форм коллагенозов; при стертых формах бо-
лезни, особенно у молодых людей, более рациональна
спленэктомия с последующим лечением цитостатиче-
скими средствами при отсутствии эффекта от опера-
ции и применения кортикостероидных гормонов.
Применение иммунодепрессантов до спленэктомии
при аутоиммунной тромбоцитопении нерационально.
Цитостатическое лечение проводят методом индивиду-
ального подбора эффективного препарата, так как ни-
каких критериев, позволяющих предвидеть эффект того
или иного средства, нет. В результате больные полу-
чают высокие дозы цитостатических средств и корти-
костероидных гормонов в течение многих месяцев.
Такое лечение резко ухудшает условия для последу-
ющей спленэктомии, без которой не удается обойтись
более чем у половины больных. Эффективность
иммунодепрессивной терапии значительно ниже, чем
эффективность спленэктомии. Наконец, у детей и
молодых людей цитостатическая терапия чревата
мутагенным эффектом, бесплодием или патологией
в потомстве. Исходя из этих соображений, спленэк-
томию следует считать средством выбора при лечении
идиопатической тромбоцитопении, а цитостатическое
лечение — методом «отчаяния» при неэффективной
спленэктомии.
Лечение приобретенных тромбоцитопений неим-
мунного генеза состоит в терапии основного забо-
левания.
Симптоматическое лечение геморрагического син-
дрома при тромбоцитопении включает местные и
общие гемостатические средства. Рационально примене-
ние е-АКК, эстрогенов, прогеатинов, адроксона и дру-
гих средств (см. главу «Тромбоцитопатии»). Приме-
нение хлорида кальция, викасола лишено смысла.
87
Местно, особенно при носовых кровотечениях,
широко используют гемостатическую губку, окисленную
целлюлозу, адроксон, местную криотерапию, е-АКК.
Гемотрансфузии, особенно обильные (800 мл и
более), резко снижают агрегационные свойства пласти-
нок, нередко приводят к усугублению тромбоцитопени-
ческой пурпуры в связи с потреблением молодых
пластинок в микротромбах. В связи с этим показания
к проведению гемотрансфузий должны быть строго
ограничены (глубокая острая анемия), причем во
избежание повторной иммунизации больного лейкоци-
тарным и тромбоцитарным детритом переливают только
отмытые эритроциты, доза которых подобрана инди-
видуально. При всех разновидностях аутоиммунных
тромбоцитопений вливание тромбоцитов
не показано, так как оно грозит усугублением
тромбоцитолиза. Строго исключают из употребления
все вещества и медикаменты, нарушающие агрегацион-
ные свойства тромбоцитов.
Аутоиммунная тромбоцитопения у беременных.
Беременность в большинстве случаев не обостряет
течение аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры,
однако наличие тромбоцитопении может повлиять на ее
течение. По данным Kenker, Pilishuk, 33% беременностей
у больных тромбоцитопенией заканчиваются самопро-
извольным выкидышем. Однако у большинства женщин
беременность при тромбоцитопениях протекает нор-
мально, и в родах, если принимаются необходимые
меры, кровотечения бывают редко. Значительная
опасность грозит ребенку, у которого после рождения
развиваются признаки разрушения тромбоцитов антите-
лами, проникшими через плаценту.
В большинстве работ обсуждается вопрос о тактике
врача при тромбоцитопениях у беременных. При спо-
койном течении тромбоцитопении без выраженных
признаков геморрагического диатеза в большинстве
случаев удается воздерживаться от применения глю-
кокортикоидных гормонов в связи с опасностью гипо-
трофии коры надпочечников у ребенка. В родах в этих
случаях целесообразно применение преднизолона. Он
может быть назначен за несколько дней до предпола-
гаемых родов, особенно в тех случаях, когда ранее
кортикостериоидные гормоны оказывали хороший, хотя
и нестойкий эффект. После родов доза преднизолона
может быть снижена под контролем количества тром-
88
боцитов. В связи с тем, что антитела могут содержаться
в молоке и частично всасываться, рекомендуется
избегать грудного вскармливания. Вопрос о спленкэ-
томии в этих случаях решается так же, как у других
больных тромбоцитопенической пурпурой. В ряде работ
рекомендуется спленэктомия во время беременности
[Laros R. К., Sweet R. L., 1975; Lacey J. V., Pen-
ner J. A., 1977]. Нам представляется, что прибегать до
родов к этой операции можно лишь по жизненным
показаниям.
Широко обсуждается вопрос о ведении родов при
тромбоцитопенической пурпуре. М. Territo и соавт.
(1976) считают, что для профилактики тяжелых травм
у ребенка, у которого может быть тромбоцитопения,
целесообразно производить кесарево сечение. R. W. Jo-
nes и соавт. (1977), обобщив данные по ведению родов
у 29 женщин, страдающих тромбоцитопенической
пурпурой, пришли к выводу о целесообразности тактики
консервативного ведения родов.
В самых тяжелых случаях тромбоцитопенической
пурпуры, не поддающихся в предродовой период лече-
нию адекватными дозами преднизолона, когда у женщи-
ны имеются выраженные признаки кровоточивости,
может возникнуть вопрос о двух операциях одно-
моментно — о кесаревом сечении и спленэктомии.
Однако опасность такого вмешательства, несомненно,
велика.
Особенности течения и лечения тромбоцитопени-
ческой пурпуры при тиреотоксикозе. Имеется ряд
сообщений о сравнительной частоте сочетания тромбо-
цитопенической пурпуры и тиреотоксикоза. Первое
сообщение о таком сочетании было опубликовано в
1931 г. A. S. Jackson. С Того времени описано несколько
десятков больных, у которых диффузный токсический
зоб сочетался с тромбоцитопенической пурпурой
[Могучева Е. И. и др., 1985; Caldwell W. G. D.,
Meikle М., 1953; Dunlap D. В. et al., 1974; Kurata Y.
et al., 1980; Droste M., Rossler R., 1983; Ginsberg J.
et al., 1983]. A. S. Evans, К. M. A. Perry (1943) опи-
сали 75 больных тромбоцитопенической пурпурой,
у 4 из которых выявлен диффузно-токсический зоб.
J. S. Marshall и соавт. (1967) обнаружили диффузный
токсический зоб у 4 из 42 больных, страдающих тром-
боцитопенической пурпурой. Разногласия касаются
характера связи между этими двумя заболеваниями:
89
является ли тромбоцитопения следствием тиреотоксико-
за или речь идет о двух следствиях одного патоло-
гического фактора. В ряде сообщений тромбоцитопения
появляется на фоне уже выраженного тиреотоксикоза,
в других — оба процесса появляются одновременно.
Клинические проявления тромбоцитопении могут быть
различными — от нерезко выраженных до тяжелых.
Под нашим наблюдением [Могучева Е. И. и др.,
1985] находились 11 больных, у которых диффузный
токсический зоб (тяжелый или средней тяжести) со-
четался с тромбоцитопенической пурпурой; у 8 из них
тиреотоксикоз был выявлен значительно раньше, чем
тромбоцитопения, у 3 больных обе болезни обнаружены
одновременно.
В настоящее время считают, что аутоиммунная
агрессия имеет ведущее значение в патогенезе диффуз-
ного токсического зоба. У 90% больных диффузным
токсическим зобом выявляются антитела, направленные
к антигену рецептора тиреотропного гормона, активи-
рующие цАМФ и повышающие активность щитовидной
железы с развитем клинической картины диффузного
токсического зоба.
Иммунный характер тромбоцитопении также наибо-
лее вероятен. D. В. Dunlao и соавт. (1974) обнаружили
параллелизм между концентрацией фактора, стимули-
рующего активность щитовидной железы и относяще-
гося к IgG, в сыворотке и степенью выраженности
тромбоцитопении. У 3 из 4 наших больных, которым
проводилось исследование содержания IgG на поверх-
ности тромбоцитов по методу Диксон и соавт., оно
оказалось значительно повышенным (21—36 • 10 12
IgG / тромбоцит). У 1 больной исследование проводили
в период подъема уровня тромбоцитов на фоне лечения
преднизолоном, так как больная поступила в клинику,
уже принимая этот препарат. В этот период содержание
IgG было нормальным, как и у других больных тром-
боцитопенической пурпурой при повышении уровня
тромбоцитов. Эффект лечения преднизолоном у боль-
шинства больных также дает основание считать, что
речь идет скорее всего об иммунной тромбоцитопении.
Хотя нельзя полностью исключить возможность гете-
роиммунной тромбоцитопении, при которой гаптеном
являются гормоны щитовидной железы, более вероятно,
что речь идет о двух аутоиммунных заболеваниях:
диффузно-токсическом зобе и аутоиммунной тромбо-
90
цитопении. Срыв иммунологической толерантности
может происходить одновременно к нескольким анти-
генам.
Лечение тромбоцитопении на фоне диффузно-
токсического зоба начинается с использования предни-
золона в дозе, достаточной для прекращения геморра-
гий и при возможности нормализации содержания
тромбоцитов. На фоне лечения преднизолоном нередко
усиливаются признаки тиреотоксикоза, поэтому целесо-
образно применять тиреостатические препараты и
обзидан.
Дальнейшая тактика определяется тем, что явля-
ется ведущим в клинической картине. У больной,
описанной R. W. Dunlap и соавт., спленэктомия ока-
зала неполный и временный эффект. Стойкий эффект
был получен после лечения радиоактивным йодом и
тиреостатическими препаратами.
У 2 наших больных, получавших радиоактивный
йод, и у 3 больных, успешно лечившихся тиреоста-
тическими препаратами, в дальнейшем потребовалась
спленэктомия. В то же время у 4 больных, перенесших
струмэктомию после субтотальной или секторальной
резекции щитовидной железы, наступила ремиссия
в отношении тромбоцитопенической пурпуры. У 1
больной, перенесшей в прошлом секторальную резекцию
щитовидной железы, потребовалась спленэктомия.
В этот период у больной было эутиреоидное состояние.
Этот факт заставляет думать, что речь идет не о случай-
ном сочетании двух аутоиммунных заболеваний, а о связи
между этими двумя процессами. Однако характер связи
пока остается неясным.
Струмэктомия производится на фоне лечения
адекватной дозой преднизолона, чтобы уровень тром-
боцитов во время операции по возможности был близок
к норме.
Трансфузии концентрата тромбоцитов показаны
лишь в тех случаях, когда к моменту операции
(струмэктомии или спленкэтомии) не удается при
помощи больших доз преднизолона повысить уровень
тромбоцитов, особенно когда в костном мозге снижено
количество мегакариоцитов. При нормальном уровне
мегакариоцитов, нормальном или умеренно сниженном
количестве тромбоцитов на фоне лечения преднизоло-
ном во время операции трансфузии концентрата тром-
боцитов не показаны.
91
ГЕТЕРОИММУННЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
При гетероиммунных тромбоцитопениях антитела
вырабатываются против чужого антигена, фиксирован-
ного на поверхности тромбоцитов, например лекар-
ства или вируса, а также имеет место изменение
антигенной структуры тромбоцитов, например под
влиянием вирусного воздействия.
Гаптеновые тромбоцитопении, связанные с прие-
мом лекарств. В 1865 г. Vipan, а затем в 1926 г.
N. Rosenthal описали возникновение кровоточивости
после приема хинина. В дальнейшем был выявлен ряд
лекарств, которые могут вызывать гаптеновую тромбо-
цитопению (хинидин, дигитоксин, ПАСК, сульфани-
ламидные препараты, рифампицин, гипотиазид, соли
золота). С. Mueller-Eckhart и соавт. (1978) использо-
вали для определения антихинидиновых антитромбоци-
тарных антител новый тест с включением в него анти-
глобулиновой сыворотки, меченной йодом.
Клинические проявления болезни начинаются через
2—3 сут после начала приема лекарства. Характерны
петехиальные высыпания, носовые и маточные крово-
течения. Количество тромбоцитов снижается до еди-
ничных в препарате. Количество мегакариоцитов
бывает чаще всего нормальным или повышается, однако
иногда антитела могут уничтожить и мегакариоциты
костного мозга. В этих случаях количество мегакарио-
цитов в костном мозге резко уменьшается. У боль-
шинства больных через 3—4 дня после отмены лекар-
ства количество тромбоцитов начинает увеличиваться.
Прогноз в большинстве случаев благоприятный,
однако в период снижения количества тромбоцитов
описаны случаи кровоизлияний в мозг.
Лечения в большинстве случаев не требуется. Необ-
ходимо отменить все лекарства, которые могут быть
гаптенами. Иногда приходится проводить обменные
трансфузии тромбоцитов после плазмафереза.
Гаптеновые обратимые тромбоцитопении, вызванные
вирусной инфекцией, наблюдаются чаще всего у детей.
Они появляются обычно через 2—3 нед после начала
вирусной инфекции — краснухи, ветряной оспы, кори,
реже гриппа и аденовирусной инфекции. Иногда легкая
форма тромбоцитопении бывает обусловлена инфекци-
онным мононуклеозом. Тромбоцитопению может выз-
вать не только инфекция, но и вакцинация.
92
В большинстве случаев редь идет об иммунном
механизме разрушения тромбоцитов, во-первых, вслед-
ствие фиксации вируса на поверхности тромбоцитов
и разрушения клеток под влиянием антивирусных
антител, а во-вторых, вследствие возможности изме-
нения антигенной структуры тромбоцитов под влиянием
вируса.
Кроме того, возможно разрушение тромбоцитов за
счет их агрегации вокруг комплекса вируса или ми-
кроба с антителами. При инфекционном мононукле-
озе под влиянием вируса изменяется структура лим-
фоцитов, что обусловливает выработку антител против
собственного антигена.
Тромбоцитопении, вызванные вирусной инфекцией,
начинаются остро. Характерны петехиальные высыпа-
ния, синяки. Наблюдаются желудочные, почечные кро-
вотечения.
По данным J. М. Lusher, R. Iyer (1977), у 62%
детей развиваются лимфаденопатия, у 80% — от-
носительный лимфоцитоз, у 8 % — пальпируется
селезенка, у 7% детей выявляется эозинофилия.
Количество тромбоцитов снижается до 20- 1(г/л и
ниже. Обнаруживаются крупные тромбоциты. Коли-
чество мегакариоцитов увеличивается. Кинетические
исследования показали, что продолжительность жизни
тромбоцитов укорачивается, а продукция тромбоцитов
в единицу времени увеличивается.
Преднизолон рекомендуется во всех случаях, когда
имеются выраженные клинические проявления болезни
и резкое снижение уровня тромбоцитов. По мнению
J. М. Lusher, R. Iyer (1977), кортикостероидные гормо-
ны при данной форме тромбоцитопении не ускоряют
период репарации, однако уменьшают опасность
кровоизлияний в мозг. Трансфузии тромбоцитов у
большинства больных неэффективны, однако описаны
единичные случаи, когда переливание больших коли-
честв тромбоцитов оказывало благоприятный эффект
[Lightsey A. L. et al., 1975; McClure Р. D., 1975].
Прогноз у большинства больных хороший. Больные
полностью выздоравливают через 2‘/г—4 нед. В тех
случаях, когда болезнь принимает хроническое течение
с периодическими обострениями, можно думать, что
речь идет не о гетероиммунной, а об аутоиммунной
форме болезни.
93
гМОИММУННЫЕ И ТРАНСИММУННЫЕ
НЕОНАТАЛЬНЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
Изоиммунная антигеноконфликтная тромбоцитопения
может наблюдаться у новорожденных в связи с несов-
местимостью по тромбоцитарным антигенам между
матерью и ребенком. Она наблюдается у 1 ребенка
из 5000. В отличие от гемолитической анемии ново-
рожденных антигеноконфликтная тромбоцитопения бы-
вает как при первой, так и при второй беременности.
Клинические признаки болезни могут выявиться через
несколько часов после рождения ребенка. Появля-
ются мелкие петехиальные высыпания на конечностях,
иногда крупные синяки. Отмечаются кровотечения
из желудочно-кишечного тракта. Описаны кровоизли-
яния в мозг.
Количество тромбоцитов снижается сразу после
рождения ребенка. У большинста детей, у которых
обнаруживаются материнские антитела, количество
тромбоцитов снижается до 50—30 • 109/л. Иногда
количество тромбоцитов становится нормальным через
2—3 дня, но может остаться сниженным до 2—3 нед.
Количество мегакариоцитов нормальное или увеличен-
ное.
В сыворотке матери могут быть выявлены антитела,
вызывающие агглютинацию тромбоцитов ребенка и
фиксирующие комплемент. Чаще всего речь идет об
иммунизации матери антигеном Pli, имеющимся на
поверхности тромбоцитов ребенка, его отца, но отсут-
ствующего у матери.
Дифференциальный диагноз приходится проводить
прежде всего с тромбоцитопенией новорожденных,
связанной с проникновением материнских аутоантител.
Лечение главным образом симптоматическое. Глю-
кокортикоидные гормоны несколько уменьшают
интенсивность разрушения тромбоцитов. В некоторых
случаях помогает обменное переливание тромбоцитов.
Трансиммунная неонатальная тромбоцитопения,
связанная с проникновением материнских аутоантител,
наблюдается у новорожденных, родившихся от мате-
рей с аутоиммунными тромбоцитопениями. У 34—75%
детей, родившихся ст матерей с аутоиммунной тром-
боцитопенией, за счет проникновения аутоантител
через плаценту непосредственно после рождения
уровень тромбоцитов снижается [Иванова Е. С., 1969;
94
Мазурин А. В., 1971; Романова Е. П. и др., 1972;
Баркаган Л. 3. и др., 1980; Jones R. W. et al., 1977;
Ayromlooi Y., 1978, Cines D. B. et al., 1982].
Клиническая картина болезни зависит от степени
снижения тромбоцитов. В большинстве случаев речь
идет о лабораторном симптоме, не дающем клини-
ческих проявлений. В части случаев, когда снижение
количества тромбоцитов значительное, у детей наблю-
даются петехиальные высыпания, синяки, редко крово-
течения из желудочно-кишечного тракта и очень редко
кровоизлияния в мозг. Пурпура у ребенка может
начаться через несколько часов после рождения, но
чаще через 2—3 дня.
Следует отметить, что чем более тяжело протекает
тромбоцитопеническая пурпура у матери, тем больше
риск возникновения тромбоцитопении у ребенка.
Предшествующая спленэктомия, даже успешная, не
всегда предотвращает развитие тромбоцитопении у
новорожденного.
Лечения в большинстве случаев не требуется. Кли-
нические признаки болезни постепенно исчезают.
При тяжелых формах показаны обменные трансфузии
тромбоцитов. Эффективность глюкокортикоидных гор-
монов спорная.
Глава 4
ТРОМБОЦИТОПАТИИ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ
Термин «тромбоцитопатии» используется в настоящее
время для общего обозначения всех нарушений гемо-
стаза, обусловленных качественной неполноценностью
или дисфункцией кровяных пластинок. Тромбоцитопа-
тии не относятся к клиническим раритетам, а пред-
ставляют собой весьма распространенную группу
геморрагических диатезов, с которой связано большин-
ство встречающихся во врачебной практике геморрагий
микроциркуляторного типа — петехий и экхимозов,
«синячковости», десневых и носовых кровотечений,
меноррагий и т. д. Появление такой кровоточивости
на фоне нормального или нерезко сниженного содер-
жания тромбоцитов в крови всегда должно наводить
на мысль о возможности качественной неполноценности
кровяных пластинок.
Наблюдения нашей клиники показали, что среди
наследственных геморрагических диатезов тромбоцито-
патии по частоте занимают первое место — 36% от
общего числа больных [Иванова Т. X., 1975; Толочко
О. И., 1975; Баркаган 3. С., 1976]. Эти заболевания
часто своевременно не диагностируются, и больные
долгое время безуспешно лечатся у специалистов
узкого профиля — отоларингологов, гинекологов, оку-
листов, стоматологов и др., подвергаясь нередко нео-
боснованным прижиганиям, отслойке слизистой обо-
лочки носа, выскабливаниям эндометрия, перевязке
приводящих артерий и т. д. Следующие данные пока-
зывают, насколько часто за подобного рода «локаль-
ными» кровотечениями скрываются тромбоцитопатии:
1) из 280 больных с рецидивирующими носовыми
кровотечениями неясного генеза у 72,6% были выявле-
ны различные дизагрегационные тромбоцитопатии и
еще у 12,2% — болезнь Виллебранда или синдром
Виллебранда — Юргенса [Тимошенский В. И. и др.,
1975]; 2) среди больных, длительно наблюдавшихся
по поводу «дисфункциональных» маточных кровотече-
96
ний, у 12% с ювенильной формой страдания и более
чем у 6% в детородном возрасте исследование системы
гемостаза также выявило наследственные тромбоцито-
патии [Хейфец С. Н. и др., 1973, 1975].
Распознавание и дифференциация тромбоцитопатий
базируются на комплексном исследовании микроцирку-
ляторного гемостаза, функциональных свойств тромбо-
цитов, их размера, числа, а также реакции высвобож-
дения, морфологии, популяционного состава и некото-
рых биохимических характеристик.
В большинстве случаев достаточным является
проведение простых и доступных анализов, в первую
очередь основных тестов, с помощью которых устанав-
ливают характер ААФТ и реакцию высвобождения,
число и размер тромбоцитов, ретракцию сгустка, актив-
ность тромбоцитарного фактора 3. Остальные же
определения могут быть отнесены к дополнительным,
выполняемым по мере надобности. К ним же отно-
сятся пробы, разграничивающие собственно пласти-
ночные дефекты и дисфункции тромбоцитов плазмен-
ного генеза. Для этого исследуют агрегацию отмытых
тромбоцитов больного в нормальной плазме и влияние
плазмы больных на агрегацию отмытых нормальных
тромбоцитов, определяют в плазме фактор Виллебранда.
На учете всех перечисленных характеристик бази-
руются современные классификации тромбо-
цитопатий. Они разграничиваются на наследствен-
ные и приобретенные (симптоматические) формы.
Наследственные формы группируются по типам дис-
функции, морфологическим и биохимическим наруше-
ниям тромбоцитов, а приобретенные — по обусловлен-
ности теми или иными заболеваниями или патогенными
воздействиями [см. классификации, разработанные
3. С. Баркаганом (1974, 1978), Ф. И. Комаровым и др.,
(1975), О. N. Ulutin (1972, 1977), Р. Kubisz, (1974),
Н. J. Weiss (1975), М. J. Stuart (1975), Y. S. Arkel
(1976) и др.]. Трудности, возникающие при составлении
классификаций, состоят в том, что не все описанные
даже в последние годы тромбоцитопатии достаточно
полно идентифицированы и разграничены множеством
описаний явно идентичных форм со случайными, не
несущими смысловой нагрузки наименованиями (напри-
мер, «новая аномалия тромбоцитов», «портсмутский
синдром» и т. д.), В. А. Германов и А. Е. Шварц (1978)
справедливо обращают внимание и на то, что одними
и теми же наименованиями в прошлом и настоящем обо-
значаются зачастую разные болезни. Так, например, то
заболевание, которое в настоящее время описывается под
названием «тромбастения Гланцмана» (генез этой болез-
ни расшифрован уже на молекулярном уровне), имеет
мало общего с тем, что 60 лет назад описывал Е. Glan-
zman. Такой перенос старых названий на «новые»
болезни — обычное явление, связанное с тем, что для
последних пока не придуманы емкие наименования, отра-
жающие сущность патологии.
Ниже представлена номенклатура тромбоцитопатий
[Баркаган 3. С., 1978, 1980, 1985], основанная на
функционально-морфологической характеристике ано-
малий кровяных пластинок и их дисфункций. Эти
критерии полностью соответствуют диагностическому
регламенту, составленному для геморрагических
диатезов рабочей группой Международного комитета
по гемостазу и тромбозам в соответствии с кодовой
системой ВОЗ [Lechner К., Barrett D., Veltkamp J.,
1976]. Вместе с тем классификация дополнена не
только некоторыми новыми формами тромбоцито-
патий, но и разграничена по основному дефекту, лежа-
щему в основе этой патологии. Учтены также другие
проявления этих патологических процессов, прямо
не относящиеся к патологии гемостаза, но сочета-
ющиеся с теми или иными дисфункциями кровяных
пластинок, придающие картинам болезни свой непов-
торимый облик. Среди таких сопутствующих наруше-
ний наиболее часты нарушения пигментации кожи
(болезнь Хержманского — Пуддака, некоторые формы
патологии реакции высвобождения), аномалии скелета
(TAP-синдром и др.), патология других клеток крови,
в частности лейкоцитов (аномалия Мея — Хеглина
и др.), иммунная недостаточность (болезнь Вискот-
та — Олдрича и др.).
КЛАССИФИКАЦИЯ ТРОМБОЦИТОПАТИЙ И ДИСФУНКЦИЙ
ТРОМБОЦИТОВ
А. Наследственные и врожденные формы
I. Основные патогенетические группы.
1. Связанные с мембранными аномалиями (все варианты
тромбастении Гланцмана, эссенциальная атромбия, аномалия
Бернара — Сулье и др.).
2. Внутриклеточные аномалии:
а) болезни недостаточного пула хранения:
98
— дефицит плотных (безбелковых) гранул (болезнь
Хержманского — Пудлака, TAP-синдром и др.);
— дефицит а-гранул (белковых) — синдром серых
тромбоцитов и др.;
б) нарушения реакции высвобождения гранул и их ком-
понентов:
— дефицит циклооксигеназы;
— дефицит тромбоксан-синтетазы;
— другие патогенетические формы.
3. Смешанные тромбоцитарные нарушения (аномалии Мея —
Хеглина, Вискотта — Олдрича и др.).
4. Дисфункции плазменного генеза:
а) дефицит и аномалии фактора Виллебранда;
б) афибриногенемия;
в) другие плазменные нарушения (синдром Бартера и др.).
5. Нарушения взаимодействия с коллагеном и субэндотелием:
а) плазменного генеза — болезнь Виллебранда;
б) аномалии коллагена — болезнь Элерса — Данло и другие
мезенхимальные дисплазии.
II. Функционально-морфологические формы.
1. Формы с преимущественным нарушением агрегационной
функции (дизагрегационные) и сохраненной реакцией высвобожде-
ния:
а) с развернутым нарушением агрегационной функции:
— тромбоцитоастения (тромбастения) Гланцмана I
и II типов (молекулярный маркер: отсутствие в мембране
гликопротеина с мол. массой 135 000);
— эссенциальная атромбия I типа (дизагрегационная
тромбоцитопатия развернутого типа без дефицита
гликопротеина с мол. массой 135 000);
— формы с ослаблением реакции на тромбоксан Аг;
— другие формы;
б) парциальные дизагрегационные тромбоцитопатии;
— с изолированным нарушением коллагенагрегации без
макроцитоза и других нарушений;
— аномалии Мея — Хеглина;
— формы с изолированным нарушением АДФ- и (или)
тромбинагрегации;
— аномалия Пирсон — Стоба;
— при наследственной афибриногенемии;
— другие формы.
2. Формы с нарушением реакции высвобождения и отсутствием
второй волны агрегации — аспириноподобный синдром, эссенциальная
атромбия II типа и др.
3. Болезни недостаточного пула хранения (дефицит гранул
и их компонентов) с отсутствием второй волны агрегации:
а) с недостатком плотных телец I типа и их компонентов —
АДФ, серотонина, адреналина;
— с альбинизмом (синдром Хержманского — Пудлака
и др.);
— с аплазией лучевой кости;
— при синдроме Чедиака — Хигаси;
— формы без альбинизма и аномалий скелета;
б) с недостатком плотных телец II типа [а-гранул и их
компонентов — фактора 4 (антигепаринового) и его
4»
99
носителя, p-тромбоглобулина, ростового фактора —
синдром серых тромбоцитов и др.];
в) с изолированным нарушением хранения лизосом и кислых
гидролаз (?).
4. Формы с преимущественным нарушением адгезии тромбоцитов
к коллагену и стеклу (без закономерного нарушения физиологи-
ческих видов агрегации):
I) формы с нарушенной ристомицинагрегацией;
а) плазменного генеза — болезнь Виллебранда (основная
форма, обусловленная парезом синтеза фактора Виллебран-
да, и некоторые аномальные формы);
б) диспластического тромбоцитарного генеза — макроцитарная
тромбоцитодистрофия Бернара — Сулье, тромбоцитарный
псевдовиллебрандовский синдром;
в) плазменно-пластиночного генеза — синдром Виллебранда —
Юргенса, III вид болезни Виллебранда;
2) формы с нормальной ристомицинагрегацией:
а) некоторые молекулярные варианты болезни Виллебранда;
б) формы с изолированным нарушением адгезии тромбо-
цитов к коллагену.
5. Формы с дефицитом и снижением доступности фактора 3
(без существенного нарушения адгезивно-агрегационной функции):
1) с генетически обусловленным дефицитом фактора 3 — врож-
денные дефицитные тромбопатии по Боуе и Овену;
2) с нарушением доступности (освобождения) фактора 3 при
адгезии и агрегации — функциональные тромбопатии по Боуе
и Овену.
6. Сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся
с другими генетическими дефектами:
1) при иммунных нарушениях — синдром Вискотта — Олдрича
(с микротромбоцитопенией);
2) при ферментопатиях — гликогенозы I и II типа и др.;
3) при дисплазиях соединительной ткани (синдром Элерса —
Данло, Марфана и др.);
4) при врожденных пороках сердца (см. также формы 1 и За).
7. Недостаточно идентифицированные формы:
1) средиземноморская макротромбоцитопатическая тромбоцито-
пения с врожденными нефритом и глухотой;
2) тромбоцитопеническая тромбоцитоастения;
3) другие формы.
Б. Приобретенные тромбоцитопатии
1. При гемобластозах:
а) дизагрегационные гипорегенераторные;
б) формы потребления (при развитии ДВС-синдрома);
в) смешанного типа.
2. При миелопролиферативных заболеваниях и эссенциальной
тромбоцитемии.
3. При В, 2-дефицитной анемии.
4. При уремии (нарушение ААФТ, доступности фактора 3,
реже — ретракции сгустка).
5. При ДВС-синдроме и активации фибринолиза — быстрое
потребление тромбоцитов и блокада их функции продуктами рас-
щепления фибриногена.
6. При циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях
печени (нарушения ААФТ вследствие метаболических нарушений,
100
секвестрации тромбоцитов в портальной системе, потребления
их при развитии диссеминированного свертывания крови — ДВС-
синдрома).
7. Блокада тромбоцитов макро- и парапротеинами (миеломная
болезнь, болезнь Вальденстрема, моно- и поликлоновые гаммапатии
и др.).
8. При цинге (нарушение АДФ-агрегации).
9. При гормональных нарушениях — гипо- и дистиреозах,
гипоэстрогении и др.
10. Лекарственные и токсигенные (при лечении нестероидными
противовоспалительными средствами, ацетилсалициловой кислотой,
пиразолоновыми производными, бутазолидинами, бруфеном, индоме-
тацином, бета-адреноблокаторами, дипиридамолом, большими дозами
папаверина и некоторыми антибиотиками — карбенициллином, пени-
циллином, транквилизаторами, мочегонными препаратами, нитрофура-
нами, антигистаминами, цитостатиками и другими средствами), после
приема алкоголя.
11. При лучевой болезни.
12. При массивных гемотрансфузиях, инфузиях реополиглюкина.
13. При больших тромбозах и гигантских ангиомах (тром-
боцитопатия потребления).
Многие из перечисленных выше наследственных и
приобретенных тромбоцитопатий могут протекать с
более или менее выраженной (постоянной или переме-
жающейся) тромбоцитопенией, а также со снижением
активности фактора 3 этих клеток. Оба этих нарушения
отмечаются в диагнозе.
Труднее иногда решить, в какой последовательности
должны фигурировать в диагнозе тромбоцитопатия
и тромбоцитопения, т. е. какое из этих нарушений
должно быть признано ведущим. При решении этого
вопроса принято руководствоваться следующими по-
ложениями: 1) к тромбоцитопатиям относят все те
формы, при которых выявляются стабильные (в том
числе генетически обусловленные) функциональные,
морфологические и биохимические нарушения этих
клеток, не исчезающие при нормализации количества
тромбоцитов в крови; 2) для тромбоцитопатий харак-
терно несоответствие выраженности геморрагического
синдрома степени тромбоцитопении: кровоточивость
часто предшествует последней и не устраняется при
повышении содержания тромбоцитов в крови до нор-
мального или субнормального уровня; 3) генетически
обусловленные формы патологии тромбоцитов в по-
давляющем большинстве случаев относятся к тромбоци-
топатиям, особенно если они сочетаются с другими
наследственными дефектами — альбинизмом, дисплази-
ями соединительной ткани (в том числе и скелета),
101
аномалиями других клеток крови, ферментопатиями
и т. д.; 4) если у той или иной категории больных
качественный дефект тромбоцитов непостоянен и ослаб-
ляется или полностью исчезает после ликвидации
тромбоцитопении, такую тромбоцитопатию следует
считать вторичной; 5) все дисфункции тромбоцитов,
выявляющиеся при иммунных тромбоцитопениях, рас-
сматриваются как вторичное нарушение.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДИЗАГРЕГАЦИОННЫЕ
ТРОМБОЦИТОПАТИИ
Формы без нарушения реакции высвобождения
Тромбастения Гланцмана
Впервые описана в 1918 г. как наследственный, пере-
дающийся по рецессивному аутосомному типу гемор-
рагический диатез, характеризующийся удлинением
времени капиллярного кровотечения (по Дьюку) и
отсутствием или резким ослаблением ретракции кровя-
ного сгустка при нормальном или почти нормальном
содержании тромбоцитов в крови. Тип кровоточи-
вости — микроциркуляторный: легкое появление пете-
хий и экхимозов на коже, снижение резистентности
микрососудов (положительные пробы с манжеткой,
щипка, баночная и др.), возможны повторяющиеся
носовые и десневые кровотечения, меноррагии, иногда
кровотечения при небольших порезах, удалении зубов
и других травмах. Опасны маточные кровотечения,
подчас весьма обильные и упорные, и кровоизлияния
в оболочки и ткань мозга, а также в сетчатку глаза.
Однако в большинстве случаев кровоточивость проте-
кает сравнительно легко. Морфологически тромбоциты
существенно не отличаются от нормальных.
Перечисленные выше клинические и лабораторные
признаки совершенно лишены патогномоничности и
недостаточны для надежной диагностики тромбастении.
Так, например, повышенная ломкость микрососудов
и увеличение времени капиллярного кровотечения,
определяемые по Дьюку, Айви или Борхгревинку —
Ваалеру, регистрируются лишь у 30—50% больных
тромбастенией и примерно с такой же частотой при
многих других видах патологии кровяных пластинок
[Caen J. et al., 1972].
102
Затем было установлено, что постоянными приз-
наками этого заболевания являются отсутствие обеих
волн агрегации (см. рис. 12, б) при воздействии АДФ,
адреналина, тромбина, резкое ослабление реакции на
коллаген (хотя адгезивность к коллагену сохранена,
но она не подкрепляется последующей агрегацией).
Это позволило Н. J. Weiss (1975) и Н. R. Baumgartner
и соавт. (1977) отнести тромбастению к болезненной
агрегации, а не адгезии.
Ристоцетин-агрегация кровяных пластинок при
тромбастении Гланцмана остается нормальной, но она
снижается, если тромбоциты предварительно подверга-
ются воздействию АДФ. Устраняется это ингибирующее
действие АДФ путем добавления АТФ. Исследование
этих феноменов используется в качестве дополнитель-
ных тестов при распознавании тромбастении и ее
дифференциации с другими дисфункциями кровяных
пластинок, в частности с болезнью Виллебранда.
Содержание в тромбоцитах АТФ, АДФ, серотонина,
адреналина, а также факторов 3 и 4 при тромбастении
всегда нормальное, чем это заболевание отличается от
болезней недостаточного пула хранения. Содержание
плотных телец и а-гранул в тромбоцитах нормальное,
централизация и высвобождение гранул не нарушены.
Освобождение (доступность) фактора 3 при рассматри-
ваемом заболевании может быть нормальным (чаще)
либо умеренно сниженным. В последнем случае болезнь
иногда обозначается как «тромбоцитопатическая тром-
бастения».
Значительно варьирует содержание в тромбоцитах
фибриногена и некоторых ферментов: в одних семьях
оно резко снижено, в других — нормально. Это, как
и неоднородность некоторых других характеристик,
послужило основанием для выделения двух вариантов,
или типов, тромбастении — с резко сниженным (I тип)
и нормальным (II тип) содержанием фибриногена в
тромбоцитах [Баркаган 3. С., 1974; Caen J. R., 1972].
Как подтвердили исследования последних лет, осно-
вополагающую роль в происхождении тромбастении
Гланцмана играет отсутствие в оболочках кровяных
пластинок комплекса гликопротеинов ПЬ и Ша, необ-
ходимых для взаимодействия этих клеток со стимуля-
торами агрегации и фибриногеном. Следовательно,
идентификация болезни Гланцмана может проводиться
на молекулярном уровне.
103
Особый вариант тромбастении Гланцмана описали
А. Т. Nurden и соавт. (1983). У наблюдаемого ими
больного с кровоточивостью, нарушением агрегации
тромбоцитов и фиксации на них меченого фибриногена
в присутствии АДФ и Са++ обнаружено нормальное
содержание в мембране тромбоцитов гликопротеинов
ПЬ и Ша, но сниженное содержание в гликопротеине
ПЬ углеводородной части молекулы, а также сниженный
уровень антигена комплекса гликопротеинов ПЬ — Ша,
т. е. имело место нарушение взаимодействия этих гли-
копротеинов между собой из-за дефицита связыва-
ющей их углеводородной части.
Прогноз при тромбастении в большинстве случаев
благоприятный, но он ухудшается при кровоизлиянии
в мозг и в сетчатку глаза, ведущих к параличам
и другим церебральным нарушениям, ухудшению зре-
ния. С определенными трудностями сталкиваются
врачи и при лечении меноррагий, которые особенно
обильны и длительны в юношеском и молодом возрасте
(до 25 лет). Беременность и роды могут протекать
нормально, но у некоторых больных осложняются
тяжелыми кровотечениями и выкидышами [Vinazzer Н.
et al., 1974, и др.]. Полостные операции сравнительно
редко осложняются кровотечениями, тогда как тонзил-
лэктомия в этом отношении очень опасна и требует
специальной предоперационной подготовки больных.
Желудочно-кишечные кровотечения редки и обычно
провоцируются сопутствующими заболеваниями или
приемом лекарств, обладающих ульцерогенным дей-
ствием и способностью углублять нарушение гемостаза
(салицилаты, бутазолидины, антикоагулянты и др.).
Чаще же мелена й положительные реакции на скрытую
кровь в кале обусловлены заглатыванием крови при дес-
невых и носовых кровотечениях.
Геморрагический синдром заметно более выражен в
детском и юношеском возрасте и у лиц женского пола.
Эссенциальная атромбия
Эссенциальная атромбия (врожденная атромбия I типа
по О. N. Ulutin, 1972), дизагрегационная тромбоцитопа-
тия развернутого типа без нарушения реакции высво-
бождения [Баркаган 3. С., 1974] впервые описана
и изучена S. Inceman и соавт. (1955). По наследованию,
клиническим проявлениям и основным параметрам дис-
104
функции тромбоцитов не отличается от тромбастении
Гланцмана II типа (с нормальным содержанием в
тромбоцитах фибриногена). Основное различие между
ними состоит в том, что при тромбастении кровяные
пластинки полностью резистентны к АДФ, тогда как
при эссенциальной атромбии имеется лишь выраженное
снижение их чувствительности к указанному агреганту:
при воздействии обычными дозами АДФ (до 0,4
мкг/мл) агрегация отсутствует, а при воздействии
высокими дозами (0,8 мкг/мл) — становится почти
нормальной. В отличие от тромбастении кровяные
пластинки при эссенциальной атромбии хорошо за-
крепляются на волокнах фибрина и всегда дают нор-
мальную ретракцию сгустка.
До самого последнего времени шла дискуссия о том, доста-
точны ли все эти различия для выделения эссенциальной атромбии
в самостоятельную нозологическую форму или ее все же следует
считать одним из вариантов тромбастении Гланцмана. Первое
предположение стало значительно более весомым после установления
того факта, что главный генетический маркер тромбастении Гланц-
мана — отсутствие гликопротеина с мол. массой 135 000 в оболочках
тромбоцитов — при эссенциальной атромбии не регистрируется.
Следовательно, в основе рассматриваемых двух наследственных
болезней лежат, по-видимому, разные генетические дефекты.
Формы с ослаблением реакции на
тромбоксан Аг. Типичным представителем этой
недавно открытой группы тромбоцитопатий является
описанная М. Samama и соавт. (1981) конституцио-
нальная тромбоцитопатия со сниженной реакцией на
наиболее мощный агрегирующий агент — тромбоксан
Аг. При этом наследственном заболевании снижается
агрегация тромбоцитов на коллаген, адреналин, АДФ,
тромбин, арахидонат натрия, вазопрессин вследствие
уменьшения чувствительности к эндоперекисям про-
стагландина и тромбоксану Аг, причем синтез послед-
него в тромбоцитах не нарушен, чем данная форма
отличается от аспириноподобного синдрома и других
нарушений реакции высвобождения (см. ниже). Пос-
ледняя нарушена, но в умеренной степени, в связи
с чем данная аномалия занимает как бы промежуточное
место между тромбоцитопатиями 1-й и 2-й групп
(по приведенной выше классификации). Содержание
в тромбоцитах цАМФ при данной форме повышено.
Болезнь характеризуется длительными кровотечениями
из ранок, десен, меноррагиями, синячковостью, крово-
течениями при операциях.
105
Аномалия Мея-Хеглина
Это редко встречающееся аутосомно-доминантно
наследуемое заболевание характеризуется нарушением
созревания и аномалией мегакариоцитов, тромбоцитов и
нейтрофилов [Rebuck J. W. et al., 1961; Hegglin R.
et al., 1964; Lechner K. et al., 1969]. Отмечается rpy-
боглыбчатая структура цитоплазмы мегакариоцитов.
Тромбоциты резко увеличены (до 7 мкм и более в
диаметре), бедны зернистостью (голубые пластинки), с
плотными включениями в а-гранулах, бедностью системы
макротрубочек [Klug Н. et al., 1982]; число их чаще
всего снижено до 40 • 109/л. Изредка наблюдается бо-
лее выраженная тромбоцитопения.
Поскольку тромбоцитопения сочетается с увеличени-
ем размера и объема кровяных пластинок, общая масса
этих клеток (т. е. произведение количества на средний
объем одной клетки) остается нормальной или умерен-
но сниженной [von Behrens, 1972]. Тромбоцитопения
обусловлена недостаточной продукцией кровяных плас-
тинок в костном мозге, а не укорочением их жизни и
ускоренной убылью из кровотока [Gedwin Н. A., Gins-
burg A. D., 1974]. Предполагается, что она связана
с нарушением фрагментации мегакариоцитов. Для
болезни патогномоничен наследственный дефект ней-
трофилов, маркером которого являются специфические
базофильные глыбчатые голубоватые при окраске по
Гимзе включения в цитоплазму клеток — тельца Деле.
Дисфункция тромбоцитов может проявляться сни-
жением коллаген-агрегации (не у всех больных), при
значительной тромбоцитопении — нарушением ретрак-
ции кровяного сгустка и ретенции кровяных пластинок
на стеклянных фильтрах (по Зальцману). АДФ-, адре-
налин- и тромбин-агрегация, реакция высвобождения,
активность фактора 3 остаются нормальными. Время
кровотечения нормально или удлинено (чаще при
тромбоцитопении); ристоцетин-агрегация тромбоцитов
всегда нормальная.
Диагноз аномалии Мея — Хеглина устанавливают
на основании следующих признаков: 1) тромбоцитопе-
нии и гигантского размера тромбоцитов; 2) аномалии
гранулоцитов (тельца Деле); 3) доминантного наследо-
вания гематологических дефектов; 4) частого, но не
строго обязательного нарушения коллаген-агрегации
кровяных пластинок при сохранении нормальных
106
показателей, характеризующих другие виды агрегации
и реакцию высвобождения. Следует лишь учесть, что
периодически наступающая у части больных выра-
женная тромбоцитопения может вести к более разно-
образным сдвигам тромбоцитарных тестов. Однако
последние нормализуются, если исследование повто-
ряют с искусственно сконцентрированными тромбоцита-
ми больного или в периоды спонтанного повышения
количества кровяных пластинок до 100 - 109/л и более.
Геморрагический синдром при аномалии Мея — Хе-
глина в большинстве случаев слабо выражен или вовсе
отсутствует. В большей степени он коррелирует с
тромбоцитопенией, а не с дисфункцией кровяных пласти-
нок [Cabrera J. R. et al., 1981]. Глюкокортикоиды
не устраняют тромбоцитопении. Прогноз благоприятен.
Парциальные дизагрегационные тромбоцитопатии
Форма с изолированным нарушением коллаген- агре-
гации. Заболевание впервые описано в 1967 г. J. Hirsch
и соавт., после чего о нем появился ряд дополнитель-
ных сообщений [Баркаган 3. С. и др., 1975; Papayannis
Е. L. et al., 1971]. Дисфункция тромбоцитов характе-
ризуется отсутствием агрегации при контакте с колла-
геном и вытяжками из соединительной ткани,
нарушением адгезии кровяных пластинок к коллагено-
вым волокнам. АДФ-, адреналин-, тромбин- и ристо-
цетин-агрегация нормальны, реакция высвобождения не
нарушена, со стороны свертывающей системы крови
патология не выявляется. Морфологически тромбоциты
не изменены, их дисфункция не устраняется добавле-
нием нормальной плазмы, чем данное заболевание
отличается от легкой формы болезни Виллебранда
и синдрома Бернара — Сулье. Наследуется заболевание,
вероятно, аутосомно-рецессивно.
Болезнь проявляется кровоточивостью с раннего
детского возраста; наиболе часты петехии и пятнистые
кровоизлияния на коже, синяки, появляющиеся спон-
танно или при самой легкой травматизации (трение
одежды, мытье в бане и т. д.), геморрагии в слизистые
оболочки, десневые, носовые и маточные кровотечения.
Могут наблюдаться желудочно-кишечные кровотечения,
а также геморрагии при операциях (тонзиллэктомия),
во время родов. Степень выраженности геморрагичес-
кого синдрома варьирует в очень больших пределах.
107
Время кровотечения по Дьюку, Айви или Борхгре-
винку — Ваалеру часто удлинено.
Формы с изолированным нарушением АДФ- и (или)
тромбин-агрегации (без нарушения реакции высвобож-
дения). Нами было выявлено 5 больных (из 3 семей)
с изолированным нарушением АДФ- и тромбин-агрега-
ции при нормальных показателях коллаген-агрегации
и реакции высвобождения, после чего Т. X. Иванова
(1975) дополнительно обнаружила еще несколько
больных с таким же наследственным дефектом функции
тромбоцитов. Наследование болезни аутосомное, стра-
дают ею в равной степени лица обоего пола, причем
дети наследуют ее как от матерей, так и от отцов.
В клинической картине преобладают носовые кровоте-
чения, подчас весьма упорные и обильные, петехи-
альные высыпания и появление синяков на коже.
У одного больного мы наблюдали нарушение только
АДФ-агрегации (последняя отсутствовала при добавле-
нии как обычных, так и больших доз АДФ) и еще
у одной больной — изолированное нарушение тромбин-
агрегации.
Во всех упомянутых выше случаях содержание
тромбоцитов в крови было нормальным, не отмечалось
существенных нарушений размера и морфологии этих
клеток, отсутствовали признаки, характерные для
синдрома (болезни) Бернара — Сулье, при котором
также нарушено взаимодействие тромбоцитов с тромби-
ном, но дополнительно выявляются весьма отчетливые
другие нарушения.
Согласно современным данным разные агрегирую-
щие агенты взаимодействуют на поверхности тромбо-
цитов с определенными гликопротеинами — рецепто-
рами. Специфическими рецепторами для тромбина
считаются тромбастении [Cohen I. et al., 1969; Gangu-
li P., 1975] и гликопротеин I [Ganguli P., 1977]. Воз-
можно, генетически обусловленные молекулярные изме-
нения этих белков определяют развитие рассматрива-
емых нами тромбоцитопатий.
Аномалия тромбоцитов Пирсон — Стоба, выявленная
в двух семьях I. Н. Sanderson и соавт. (1973), также
характеризуются изолированным нарушением АДФ-аг-
регации. Но совершенно необычной особенностью дан-
ного заболевания является то, что тромбоциты слабо
реагируют на высокие концентрации АДФ (вызывающие
в норме быструю необратимую агрегацию), тогда как их
108
реакция на малые дозы АДФ остается нормальной.
Показатели коллаген-агрегации, реакции высвобождения
и коагуляционной активности тромбоцитов не наруша-
ются.
Аномалия наследуется по аутосомно-доминантному
типу. Легкая кровоточивость имела место лишь у 2 из
8 выявленных больных.
Нарушение АДФ-агрегации при врожденной (нас-
ледственной) афибриногенемии была выявлена и
детально изучена Е. Gugler, Е. Liischer (1965) и S. 1п-
сешап и соавт. (1966), а затем многими другими авто-
рами. Этот вид патологии интересен тем, что вскрывает
одну из сторон взаимодействия коагуляционного и
тромбоцитарного гемостаза. При врожденной афибри-
ногенемии резко ослаблены только АДФ-агрегация и
ретенция тромбоцитов на стеклянных фильтрах, причем
это нарушение целиком обусловлено отсутствием в
плазме и в атмосфере кровяных пластинок фибриноге-
на. Добавление к плазме больных очень малых коли-
честв этого белка, как и внутривенные введения фибри-
ногена, немедленно устраняют дисфункцию тромбоци-
тов, причем нормализация наступает часто уже при
концентрации фибриногена 0,4 г/л.
Несмотря на двойной дефект в системе гемостаза,
кровоточивость при врожденной афибриногенемии вы-
ражена слабо.
Формы с нарушением реакции высвобождения
К этой важной группе дизагрегационных тромбоцито-
патий относится ряд заболеваний и синдромов, при
которых главным нарушением является отсутствие или
очень резкое ослабление дегрануляции тромбоцитов и
реакции высвобождения внутрипластиночных факторов
в процессе взаимодействия кровяных пластинок с агре-
гирующими агентами — коллагеном, малыми дозами
АДФ и адреналином. Вследствие этого коллаген-агрега-
ция при указанных формах патологии вообще не вы-
является, а реакция тромбоцитов на малые дозы АДФ
и на адреналин характеризуется отсутствием на агре-
граммах второй волны, связанной с образованием
тромбоксана Аг и с освобождением из кровяных пласти-
нок собственных агрегирующих агентов — АДФ, адре-
налина, серотонина. Не получив этого дополнительного
стимула, тромбоциты подвергаются быстрой и ранней
109
дезагрегации, в связи с чем кривая агреграммы круто
снижается (см. рис. 12, в). В наиболее тяжелых случаях
АДФ- и адреналин-агрегация могут вообще не регистри-
роваться.
Таким образом, для данной формы патологии
характерны отсутствие коллаген-агрегации тромбоцитов,
отсутствие второй волны агрегации и часто ранняя
дезагрегация при воздействии адреналином и малыми
дозами АДФ, выраженное снижение реакции тромбоци-
тов на все эти агрегирующие агенты. При этом тромбин-
агрегация и ретракция кровяного сгустка не нарушаются,
а доступность (высвобождение) фактора 3 тромбоцитов
либо не меняется, либо умеренно снижается.
О нарушении реакции высвобождения плотных а-гра-
нул и их компонентов могут также свидетельствовать
следующие признаки: 1) отсутствие нарастания концен-
трации в плазме серотонина, АДФ, фактора 4 и р-тромбо-
глобулина после стимуляции процесса агрегации кол-
лагеном, адреналином или малыми дозами АДФ (марке-
ром может быть любое из указанных выше веществ);
2) отсутствие феномена потери плотных гранул (дегра-
нуляции тромбоцитов) при указанной выше стимуляции,
что регистрируется электронно-микроскопическим иссле-
дованием тромбоцитов до и после стимуляции либо с
помощью оптики Нормарского [Vasilieva Е. J. et al.,
1984].
В последнее время начали различать два варианта
пареза реакции высвобождения. При первом (более
тяжелом) тромбоциты под влиянием коллагена или
адреналина не только не агрегируют, но и не подверга-
ются внутренней перестройке — не образуют псевдопо-
дий, не централизуют гранул. При втором варианте
эти клетки набухают, формируют отростки, централизу-
ют грануломер и даже собираются в недолговечные
микроагрегаты, но вся эта начальная перестройка не
завершается ни реакцией высвобождения, ни полноцен-
ной агрегацией [Weiss Н. J., Ames L., 1973; Chesnei С. М.
et al., 1977, и др.]. Пока не ясно, отражают ли эти
варианты разные формы патологии тромбоцитов или
они зависят от различной тяжести одних и тех же
нарушений.
Первые описания наследственных тромбоцитопатий,
обусловленных парезом реакции высвобождения, были
произведены независимо друг от друга R. М. Hardisty,
R. A. Hutton (1967) и Н. J. Weiss (1967). В этих
НО
работах четко представлены основные критерии диагно-
стики рассматриваемых нарушений гемостаза, в резуль-
тате распознавание последних стало общедоступным
(хотя еще некоторое время не совсем четко диффе-
ренцировались «нарушения высвобождения» и «болезни
накопления»). В последующие годы в литературе по-
явился огромный поток сообщений о таких тромбоцито-
патиях, причем отдельные авторы сообщают о многих
десятках больных. Эти данные не оставляют сомнения
в том, что тромбоцитопатии, обусловленные нарушения-
ми реакции высвобождения, принадлежат к числу час-
тых и повсеместно распространенных геморрагических
диатезов и что с ними связана большая часть встре-
чающихся в повседневной врачебной практике «необъ-
яснимых» форм кровоточивости — от немотивированно-
го легкого появления петехий и синяков до упорных
десневых, носовых и маточных кровотечений.
Однако следует отметить, что диагностика наследст-
венных нарушений реакции высвобождения (передают-
ся они по аутосомно-рецессивному либо реже по ауто-
сомно-доминантному типу) требует самого тщательного
исключения весьма многочисленных приобретенных
форм такой же патологии, в первую очередь обуслов-
ленных воздействием лекарственных средств (салицила-
тов, бруфена, бутазолидинов, ингибиторов МАО, карбе-
нициллина, больших доз пенициллина и др.). Сила и
продолжительность действия этих лекарств на функцию
тромбоцитов неодинаковы, что должно быть учтено при
дифференциальной диагностике. Так, например, ацетил-
салициловая кислота блокирует реакцию высвобожде-
ния необратимо, в связи с чем эффект ее однократного
приема сохраняется от З'Д до 6 дней, т. е. до того
момента, когда в кровотоке уже значительная часть
поврежденных тромбоцитов заменится новыми [Яси-
новский М. А. и др., 1975]. Примерно таково же
последствие индометацина, тогда как нарушения, выз-
ванные карбенициллином, устраняются еще позже —
через 10—12 дней [Brown С. Н. et al., 1974]. Это
заставляет предположить, что указанный антибиотик
повреждает не только циркулирующие тромбоциты, но
и мегакариоциты.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что
наследственные тромбоцитопатии, характеризующиеся
нарушением реакции высвобождения, неоднородны по
генезу. Об этом говорит биохимическое исследование
111
тромбоцитов, выявляющее у разных групп больных
неоднотипные изменения в составе мембранных фер-
ментов, степени повышения в оболочках клеток цАМФ,
в синтезе простагландинов, активности фактора 3,
уровне ионизированного внутриклеточного кальция.
Неодинаково также сочетание всех этих нарушений с
другими генетическими эффектами, в первую очередь с
альбинизмом.
В настоящее время установлено, что реакция высво-
бождения плотных телец и содержащихся в них необ-
ходимых для агрегации веществ (АДФ, серотонина,
адреналина, кальция), а также а-гранул и их компонен-
тов (фактора 4, 0-тромбоглобулина, ростового фактора,
фактора Виллебранда, фибриногена, фибронектина)
реализуется двумя путями:
1) трансформацией под влиянием стимуляторов
агрегации мембранных фосфолипидов в арахидоновую
кислоту за счет активации мембранной фосфолипазы
и диглицеридлипазы, а затем арахидиновой кислоты —
в циклические простагландины и тромбоксан Аг (под
влиянием циклооксигеназы и тромбоксан-синтетазы; см.
рис. 6). Тромбоксан Аг повышает уровень свободного
ионизированного кальция в цитоплазме, мобилизуя его
из гранул, вызывает активацию контрактильного аппа-
рата кровяных пластинок и реакцию высвобождения
плотных и а-гранул;
2) независимым от арахидиновой кислоты путем
реализации через мембранные фосфолипиды с образо-
ванием пластиночно-активирующего фактора (ПАФ),
также мобилизующего кальций, вызывающего контрак-
цию и высвобождение гранул.
Противостоит этим двум механизмам активация
аденилат-циклазы простациклином, в результате чего
повышается уровень цАМФ, блокирующей оба указан-
ных выше механизма.
Учет этих данных позволяет расшифровать патогенез
большинства встречающихся в клинике нарушений
реакции высвобождения. Они, как показывают много-
численные исследования, могут быть обусловлены:
1) дефицитом циклооксигеназы [Malmsten С. et al.,
1975; Dechavanne М. et al., 1976; Herrolon M. H. et al.,
1983, и др.]; 2) дефицитом тромбоксан-синтетазы
[Wu К. et al., 1981, и др.]; 3) снижением активности
мембранной фосфолипазы (?); 4) снижением уровня
мембранной арахидоновой кислоты [форма, описанная
112
de Mitrio V. et al., 1981]; 5) снижением содержания в
цитоплазме стимулированных тромбоцитов свободного
кальция или ослаблением реакции на него контрактиль-
ной системы клеток [Hardisty R. М. et al., 1983];
6) ослаблением чувствительности тромбоцитов к тром-
боксану (?); 7) избыточной активацией аденилат-цикла-
зы с повышением уровня цАМФ и ослаблением реакции
на тромбоксан Аг и ПАФ.
Легко заметить, что из перечисленных вариантов
первые четыре связаны с нарушением образования
тромбоксана Аг, что и предопределяет однотипность при
них дисфункции тромбоцитов. Из них наиболее часты
формы, связанные с дефицитом или ингибицией цикло-
оксигеназы (аспириноподобный синдром) или тромбо-
ксан-синтетазы.
Все тромбоцитопатии с нарушением реакции высво-
бождения клинически протекают однотипно и характе-
ризуются более или менее выраженной кровоточивостью
микроциркуляторного типа. Преобладают легкие (около
40%) и латентные (более 20%) формы заболевания;
часты мало- и моносимптомные варианты, при которых
имеются геморрагии одной—двух локализаций.
Болезни и синдромы недостаточного пула
накопления или хранения
В эту группу включены наследственные дизагрега-
ционные тромбоцитопатии, при которых дисфункция
кровяных пластинок обусловлена неспособностью этих
клеток накапливать, а следовательно, и выделять при
осуществлении гемостаза АТФ, серотонин, адреналин,
фактор 4 и (или) другие вещества. Поскольку все эти
вещества хранятся в цитоплазматических гранулах и
секретируются вместе с ними (т. е. в процессе деграну-
ляции), то при болезнях недостаточного накопления
с помощью электронной микроскопии выявляется рез-
кое уменьшение числа или даже полное отсутствие
в цитоплазме тромбоцитов тех или иных гранул. Поэто-
му указанные формы патологии иногда обозначаются
как болезни (синдромы) отсутствия гранул.
Болезни недостаточного накопления начали распоз-
наваться недавно и не все они в достаточной степени
идентифицированы. Тем не менее уже теперь ясно, что
они широко распространены, разнообразны и в сово-
113
купности составляют значительную часть всех известных
тромбоцитопатий.
В настоящее время могут быть выделены следующие
группы и формы рассматриваемых тромбоцитопатий.
Болезни с недостатком плотных телец I типа
и их компонентов
Нарушения тромбоцитарного гемостаза при этих фор-
мах аналогичны тем, какие регистрируются при непол-
ноценной реакции высвобождения (см. выше); отсутст-
вует коллаген-агрегация, отсутствует или резко снижена
АДФ- и адреналин-агрегация (нет второй волны, воз-
можна быстрая ранняя дезагрегация), часто снижена
и тромбин-агрегация, поскольку она частично опосре-
дована через реакцию высвобождения АДФ. Адгезия
тромбоцитов к коллагеновым волокнам у одних больных
снижена, у других — нормальна, но в обоих случаях
вслед за этим из-за отсутствия реакции высвобождения
полноценная агрегация не развивается [Baumgart-
ner Н. R. et al., 1977]. Активность фактора 3 тромбоци-
тов у многих больных снижена, но у части из них она
остается нормальной. Ристоцетин-агрегация не наруша-
ется, ретракция кровяного сгустка у части больных
снижена, но у большинства нормальная.
Главными признаками, позволяющими отличить
болезни нарушенного накопления (БНН) от нарушений
реакции высвобождения, являются следующие: 1) при
БНН в тромбоцитах резко уменьшено содержание АДФ,
серотонина и адреналина, что может быть установлено
путем определения этих веществ в гемолизатах кровя-
ных пластинок (при их разрушении повторным замора-
живанием и оттаиванием либо ультразвуком); при
нарушениях реакции высвобождения содержание пере-
численных веществ в гемолизатах остается нормальным;
2) при БНН резко уменьшено содержание в тромбоци-
тах телец высокой плотности, тогда как при всех других
тромбоцитопатиях этого нет (устанавливается это раз-
личие только при исследовании в электронном микро-
скопе).
Принято выделять две основные группы БНН: без
альбинизма и с альбинизмом.
Формы без альбинизма включают несколько разно-
видностей БНН, при которых охарактеризованное выше
нарушение агрегационной функции кровяных пластинок
114
сочетается со сниженным содержанием в этих клетках
АТФ, АДФ, серотонина, адреналина, а также с отчетли-
вым снижением количества телец высокой плотности
и ненормальностями ультраструктуры этих органелл.
При этой форме часто выявляется легкая или умеренно
выраженная тромбоцитопения с почти полным отсутст-
вием в крови тяжелой популяции кровяных пластинок
(популяции D). По-видимому, к этой подгруппе БНН
относится большая часть ранее описывающихся тром-
боцитопатических тромбоцитопений
[Quick A. J., Hussey С. V., 1963].
При рассматриваемых формах часто снижены свер-
тывающая активность тромбоцитов и уровень фактора 3,
из-за чего в прошлом, когда детально не исследовалась
функция и ультраструктура кровяных пластинок, они
ошибочно трактовались как тромбопатия Юргенса.
J. Libanska и соавт. (1975) обращают внимание на
тс, что при БНН содержание в миелограмме мегакарио-
цитов остается нормальным, но существенно нарушены
ультраструктура этих клеток и процесс отшнуровки от
них тромбоцитов. В мегакариоцитах авторы обнаружили
нарушение созревания гранул, задержку развития
эндоплазматических мембран, аномальное распределе-
ние гликогена, малое количество пузырьков в аппарате
Гольджи. В некоторых случаях БНН сочетается с
накоплением в тромбоцитах серого пигмента, выявляе-
мого при окраске мазков по Райту. Это так называемый
синдром серых тромбоцитов.
Для большинства рассматриваемых форм БНН ха-
рактерно аутосомно-доминантное наследование, при-
чем отмечена высокая степень связи их с группой
крови О (I).
Геморрагический синдром при БНН протекает так
же, как и при синдромах, характеризующихся наруше-
нием реакции высвобождения. Несколько более выра-
женным он бывает при сопутствующей тромбоцитопе-
нии.
Формы с альбинизмом. Из указанной группы БНН
раньше всего была выявлена и наиболее изучена бо-
лезнь Хержманского—Пудлака [Hermansky F., Pudlak Р.,
1959]. Она характеризуется сочетанием геморрагиче-
ского диатеза на почве нарушения накопления плотных
гранул со сложным генетически обусловленным нару-
шением пигментного обмена — альбинизмом и накопле-
нием в кроветворных клетках костного мозга цероидо-
115
подобного пигмента. Как и при других БНН, дисфунк-
ция тромбоцитов при этом синдроме характеризуется
нарушением различных видов агрегации, низким накоп-
лением в этих клетках АТФ, АДФ, серотонина, почти
полным отсутствием гранул высокой плотности. Актив-
ность фактора 3 может быть как нормальной, так и
умеренно сниженной. Количество тромбоцитов остается,
как правило, нормальным, ретракция кровяного сгустка
не снижается.
Время кровотечения, как и при всех других тромбо-
цитопатиях, часто бывает удлиненным.
Наследуется болезнь Хержманского—Пудлака ауто-
сомно-доминантно; связь дисфункции тромбоцитов с
альбинизмом указывает на их генетическую общность,
но сцепленность генов неполная, и в одних и тех же
семьях встречаются больные с альбинизмом и без него.
Следовательно, к формам БНН без альбинизма
должны относиться лишь такие случаи, при которых
альбинизма нет ни у самого больного, ни у всех его
родственников.
Кровоточивость при рассматриваемом синдроме
обычно умеренно выражена и не представляет для
больных серьезной угрозы.
Имеются определенные различия между болезнями
накопления у альбиносов и не альбиносов. К ним отно-
сятся: 1) крайняя редкость тромбоцитопении у первых
и большая ее частота у вторых; 2) значительно меньшее
содержание в тромбоцитах альбиносов гранул высокой
плотности (почти полностью отсутствуют) и серотони-
на; 3) резко сниженный уровень пероксидазы липидов
в тромбоцитах альбиносов (в 5—10 раз ниже нормы)
и нормальный — у больных не альбиносов; 4) отложе-
ние патологического церозинового пигмента в клетках
костного мозга больных-альбиносов [Weiss Н. J. et al.,
1974; Hefmansky F. et al., 1975, и др.]. Все это позволило
считать описанные выше две формы БНН разными
заболеваниями.
TAP-синдром (сокращенное обозначение тромбо-
цитопатии и тромбоцитопении с отсутствием лучевой
кости — от англ. Thrombocytopenia/-pathia with Aplasia
of the Radius) принадлежит к группе врожденной патоло-
гии мегакариоцитарно-тромбоцитарного аппарата, соче-
тающейся с костными аномалиями — двусторонним
отсутствием лучевой кости с укорочением предплечий
и подвывихами кистей (скелетный маркер болезни),
116
а в отдельных случаях и с другими скелетными и
мезенхимальными нарушениями, в частности деформаци-
ями позвоночника, лопаток и других костей, дисплазией
тазобедренных суставов, незаращением неба, мышечными
дефектами, косоглазием, гипоплазией легких, врожден-
ными пороками сердца, пролабированием митрального
клапана [Баркаган 3. С. и др., 1986; Quan L., Smith D, W.,
1973; Carroll R. E., Zonis D. S., 1974; Martin E. C.,
1977; Dell P. C., Sheppard J. E., 1982, и др.].
Нами описана форма с иммунной недостаточностью
и с врожденным дефицитом фактора X [Баркаган 3. С.
и др., 1986]. Первое в СССР описание ТАР-синдрома
дано Н. П. Шабаловым в 1974 г.
Анализ опубликованных сообщений показывает, что
по гематологической характеристике могут быть выде-
лены следующие две основные формы ТАР-синдрома:
1) форма с глубокой тромбоцитопенией и резко выра-
женным уменьшением содержания мегакариоцитов в
костном мозге в первые годы жизни; в этот период
особенно выражена кровоточивость, возможны смертель-
ные внутричерепные и желудочно-кишечные кровотече-
ния, но в возрасте после 2 лет содержание тромбоцитов в
крови постепенно нарастает до 60—120-109/л, а еще
позже почти до нормальных величин (эпизодические
рецидивы тромбоцитопении могут наблюдаться при
инфекциях, травмах, хирургических вмешательствах).
После нарастания числа тромбоцитов кровоточивость
исчезает или становится едва заметной. Важной
особенностью этой формы ТАР-синдрома является то,
что ультраструктурные и функциональные нарушения
тромбоцитов и мегакариоцитов у больных весьма не-
значительны и непостоянны, т. е. ведущую роль в разви-
тии кровоточивости играет тромбоцитопения, а не
тромбоцитопатия; 2) более часто встречается вторая
форма болезни, при которой наряду с начальной тром-
боцитопенией в раннем детском возрасте, впоследствии
значительно смягчающейся или исчезающей, имеется
выраженная структурная и функциональная неполно-
ценность тромбоцитов — чаще всего дефицит плотных
телец и нарушение пула хранения АДФ, серотонина,
катехоламинов; снижение агрегации при воздействии
коллагеном, АДФ, адреналином; повышенная вакуоли-
зация тромбоцитов [Sultan G. et al., 1972; Dau H. J.,
Holmsen H., 1972; Juhan J. et al., 1980, и др.]. Это
позволяет отнести TAP-синдром второго типа к болез-
117
Рис. 13. Деформация верхних конечностей у больных с ТАР-
синдромом (собственное наблюдение).
ням с нарушением хранения в тромбоцитах плотных
телец и их компонентов, а по имеющимся одновременно
скелетным нарушениям — к геморрагическим гемато-
мезенхимальным дисплазиям (см. соответствующую
главу).
В связи с этим уместно отметить, что врожденные
дефекты скелета и другие мезенхимальные дисплазии
могут наблюдаться и при иных формах гипомегакарио-
цитоза и болезней пула хранения [Баркаган Л. 3.,
Бандаевская Н. Г., 1980; Баркаган 3. С., 1984, 1985;
Rendu A. et al., 1978].
118
Клиническая картина ТАР-синдрома
складывается из кровоточивости преимущественно
петехиально-пятнистого типа с кровотечениями из сли-
зистых оболочек (носовые, десневые, желудочно-кишеч-
ные), меноррагий, типичных скелетных нарушений
(рис. 13, 14, см. на вклейке), в ряде случаев с признака-
ми иммунной недостаточности — наклонностью к раз-
личного рода инфекциям, аллергией к пище и лекарст-
вам и др. Следует помнить о возможности врожденных
пороков сердца и пролабирования створок клапанов.
Ошибочная диагностика в подобных случаях ревмати-
ческого порока (частые ангины, артралгии) чревата
серьезной опасностью, так как влечет за собой назна-
чение ацетилсалициловой кислоты и других нестероид-
ных противовоспалительных препаратов, которые усу-
губляют дисфункцию тромбоцитов и наклонность к
кровоточивости. Поэтому при наличии сердечной симп-
томатики больных необходимо подвергать тщательно-
му рентгенологическому, фонокардиографическому и
эхокардиографическому обследованию.
TAP-синдром особенно опасен в первые 2 года
жизни, когда могут возникать кровоизлияния в мозг
и профузные желудочно-кишечные кровотечения. Позд-
нее геморрагический синдром ослабляется или даже
вовсе исчезает, но лечение меноррагий и кровотечений
после операций может сопровождаться значительными
трудностями.
Лабораторное исследование выявляет сни-
жение всех видов агрегации, отсутствие ее второй
волны, отсутствие или резкое уменьшение содержания
в тромбоцитах плотных гранул, ослабление реакции
высвобождения как входящих в эти гранулы компонен-
тов, так и а-гранул и содержащихся в них белков
(антигепаринового фактора 4, p-тромбоглобулина и др.).
Степень выраженности тромбоцитопении варьирует (см.
выше).
Лечение. При кровотечениях осуществляют ло-
кальную и общую гемостатическую терапию (е-АКК,
ПАМБА, дицинон и др.). Спленэктомия и глюкокорти-
коиды, которые не повышают уровня тромбоцитов и их
функции, не показаны. При тяжелых кровотечениях
и ургентных операциях рекомендуются заместительные
трансфузии тромбоцитной массы, преднизолон в сред-
них дозах как метод неспецифического ослабления
кровоточивости. Корригирующие ортопедические вме-
119
шательства возможны после 7—8 лет, но таят опасность
усиления кровоточивости, инфекционных осложнений
(в том числе остеомиелита), плохого заживления.
Летальность в первые 1—2 года жизни высокая, после
6-летнего возраста — ничтожно мала, и прогноз для
жизни благоприятный. Отягчается он инфекционно-
септическими осложнениями, наличием врожденного
порока сердца и некоторыми другими дисплазиями.
Синдром Чедиака—Хигаси — сложное аутосомно-
рецессивно наследуемое заболевание, при котором
кровоточивость, тромбоцитопения и дисфункция тром-
боцитов сочетаются с глазным альбинизмом, диспигмен-
тацией кожи (не всегда) и резко сниженной резистент-
ностью к инфекциям вследствие нейтропении и анома-
лии нейтрофилов, ведущей к нарушению хемотаксиса
и фагоцитоза. В гранулоцитах обнаруживаются гигант-
ские аномальные лизосомы, деформации и малые раз-
меры ядер.
Заболевание впервые описано М. Chediak в 1952 г.,
а затем О. Higashi в 1954 г. Сходная патология выявле-
на у мышей, кошек и других животных [Padgett G. А.,
1968; Kazmierowski J. A. et al., 1976, и др.].
Клинически у больных с детства отмечается высокая
чувствительность к инфекциям — постоянно рецидиви-
руют отит, респираторно-вирусные заболевания, пнев-
монии, тонзиллит, гнойничковые поражения кожи и др.
Часто выявляется распространенное увеличение лимфа-
тических узлов, гепатоспленомегалия. Нередка гипо-
хромная анемия. Характерна депигментация радужек
(они розового цвета), на коже лица, туловища и ко-
нечностей часто обнаруживается неравномерная пиг-
ментация из-за неправильного распределения меланоци-
тов. Часты хориоретиниты, фотофобия, нистагм.
Геморрагический синдром проявляется в основном
петехиями, экхимозами и носовыми кровотечениями,
но на поздних стадиях болезни возможны профузные
желудочно-кишечные кровотечения [Boxer G. J. et al.,
1977, и др.].
Наряду с периодически углубляющейся тромбоцито-
пенией исследование кровяных пластинок даже в пе-
риоды отсутствия кровоточивости выявляет снижение
или отсутствие второй волны агрегации на АДФ, адрена-
лин и коллаген, уменьшение плотных телец хранения, а
также высвобождения АДФ, серотонина, катехолами-
нов; отмечено также снижение секреции кислых гидро-
120
лаз при нормальном их содержании в тромбоцитах
[Boxer G. J. et al., 1977].
Заболевание протекает с периодически наступающи-
ми кризами, при которых углубляется нейтропения и
тромбоцитопения при богатом костном мозге. Во время
кризов содержание нейтрофилов снижается с 1,4—
2,1 • 109/л до 0,5 • 109/л, а количество тромбоцитов —
с 80—180-109 /л до 15—20-109/л. В начальной фазе
цитопенических кризов замечен своеобразный феномен
фагоцитоза собственных тромбоцитов гранулоцитами
[Huu Т. Р. et al., 1980]. Кризы сопровождаются вспыш-
ками инфекций и усилением кровоточивости. Вместе
с тем у ряда больных геморрагический синдром не
выражен.
Прогноз неблагоприятен: больные умирают в возрас-
те до 10 лет от инфекционных заболеваний (пневмоний,
менингоэнцефалитов, сепсиса и др.), осложненных
геморрагиями и анемией. Применяют большие дозы
аскорбиновой кислоты с весьма сомнительным эффек-
том. Гамма-глобулины мало эффективны, не получен
эффект от иммуностимуляторов — левамизола, проди-
гиозана и др. В последние годы делаются попытки
трансплантировать нормальный костный мозг, но пока
трудно судить об эффективности этого способа лечения.
Помимо перечисленных выше форм патологии, дефи-
цит плотных гранул выявляется как составная часть
более сложных тромбоцитарных нарушений при синдро-
мах Вискотта — Олдрича, Элерса — Данло,
а также при некоторых других пока недостаточно ясно
очерченных тромбоцитопатиях.
Дефицит а-гранул
Синдром серых тромбоцитов, впервые описанный
G. Raccuglia в 1971 г.,— классическая форма наследст-
венного дефицита в тромбоцитах белковых а-гранул,
вследствие чего в микропрепаратах цитоплазма таких
тромбоцитов (более крупных, чем в норме) приобретает
равномерно-серую окраску. При электронной микроско-
пии в таких тромбоцитах а-гранулы не обнаруживаются
либо выявляются в очень малом количестве, поэтому
в них снижено содержание таких белков, как анти-
гепариновый фактор 4, (3-тромбоглобулин, фибриноген,
фибронектин, ростовой (митогенетический) фактор,
тромбоспондин и др. В результате нарушается нормаль-
121
ное соотношение этих веществ в тромбоцитах и в плаз-
ме. В частности, наряду с отсутствием или резким
снижением их содержания в тромбоцитах концентрация
в плазме белковых компонентов а-гранул либо остается
нормальной, либо существенно повышается. Так, повы-
шается количество внеклеточного р-тромбоглобулина,
фактора 4 и ростового фактора, что, по данным совре-
менных исследований, ведет к осложнениям негемор-
рагического характера [Levy-Toledano S. et al., 1981;
Coller В. S., 1984]. Так, ростовой фактор тромбоцитов
в условиях, когда он не депонируется в тромбоцитах
и мегакариоцитах, стимулирует фибробласты, вследст-
вие чего у части больных развивается миелофиброз
(без увеличения селезенки). Этому способствует также
антигепариновый фактор 4, который является ингиби-
тором коллагеназы. Его избыток в циркуляции при
дефиците в тромбоцитах а-гранул ингибирует действие
коллагеназы и повышает образование коллагена в кост-
ном мозге, что также способствует развитию миелофиб-
роза.
Основными проявлениями синдрома серых тромбо-
цитов, как и других форм дефицита а-гранул, являются
геморрагии петехиально-пятнистого типа, носовые,
десневые и маточные кровотечения, длительные крово-
течения после порезов, экстракции зубов и хирурги-
ческих вмешательств. Время кровотечения у больных
чаще удлинено, количество тромбоцитов в крови нор-
мально или умеренно снижено, размер тромбоцитов
больше нормы. Как в тромбоцитах, так и в мегакарио-
цитах мало а-гранул. При функциональном исследова-
нии кровяных пластинок выявляется снижение их
адгезии к коллагену и субэндотелию, снижение агрега-
ции при воздействии малых концентраций АДФ, адре-
налина, коллагена и тромбина при нормальной ристо-
мицин-агрегации. Метаболизм арахидоновой кислоты и
образование тромбоксана Аг не нарушены. В тромбоци-
тах снижено содержание всех компонентов а-гранул,
но нормальным остается количество веществ, входящих
в состав плотных телец (АДФ, серотонина и др.),
однако реакция высвобождения последних может быть
ослаблена. Состав мембранных гликопротеинов нор-
мальный.
Несколько отличающуюся от синдрома серых тром-
боцитов форму дефицита а-гранул описали в 1977 г.
Н. J. Weiss и соавт.
122
К крайне редким формам болезней пула хранения
относится комплексный наследственный дефицит плот-
ных телец и а-гранул [Coller В. S., 1984].
Формы с нарушением хранения кислых гидролаз.
Нам не известны самостоятельные формы патологии
тромбоцитов с изолированным дефицитом лизосом и
содержащихся в них кислых гидролаз, но нарушение
их высвобождения в процессе агрегации зарегистриро-
вано при ряде болезней накопления [Chapek Е. Е. et al.,
1973; Holmsen Н. et al., 1975; Weiss H. J., 1975, и др.].
Формы с нарушением адгезивности
и ристомицин-агрегации тромбоцитов
Наследственные формы плазменного генеза
В эту группу геморрагических диатезов входят различ-
ные варианты болезни Виллебранда и синдром Вилле-
бранда—Юргенса. Для них характерны сложные нару-
шения в различных звеньях системы гемостаза, причем
дисфункция тромбоцитов носит в основном вторичный
характер и обусловлена плазменным дефектом — дефи-
цитом белкового. комплекса фактор Виллебранда —
фактор VIII, без которого нарушаются адгезивные
свойства тромбоцитов, их ретенция на стекле, агрегация
этих клеток под влиянием ристоцетина (ристомицина).
На поверхности тромбоцитов VIII: ФВ фиксируется
путем соединения со специальным рецептором — реак-
тивной группой легко растворимого мембранного глико-
протеина (мол. масса около 145 000), который иденти-
чен ранее описанному гликокалицину [Okumura Т.,
Jamieson G. А., 1976; Solum N. О. et al., 1977].
Поскольку в основе болезни Виллебранда лежит
дефицит антигемофилического белкового комплекса,
подробная характеристика ее приведена вслед за описа-
нием гемофилии. Здесь же представляем краткую свод-
ку данных об основных проявлениях дисфункции тром-
боцитов при этом заболевании.
1. Выраженное удлинение времени кровотечения
(при исследовании по Дьюку, Айви или Борхгревинку—
Ваалеру) сочетается при болезни Виллебранда со сни-
жением адгезивности тромбоцитов к стеклу и к коллаге-
новым волокнам, нарушением их ристомицин-агрегации.
2. Все перечисленные нарушения функции тромбоци-
тов устраняются in vitro и in vivo нормальной бестром-
123
боцитной плазмой и концентратами фактора VIII. В то
же время отмытые тромбоциты здоровых людей не
агрегируют под влиянием ристомицина, если их помес-
тить в плазму больного с тяжелой формой болезни
Виллебранда. По степени выраженности этого наруше-
ния судят о том, насколько снижена концентрация фак-
тора Виллебранда в плазме исследуемого больного.
В целом приведенные данные говорят о зависимости
дисфункции тромбоцитов при болезни Виллебранда от
дефицита плазменного белка, связанного с факто-
ром VIII.
3. У здоровых людей антиген этого белка обнару-
живается как в клетках эндотелия, где синтезирует-
ся VIII: ФВ, так и в тромбоцитах, причем внутрикле-
точно он не ассоциируется с коагулянтной частью
комплекса фактора VIII. При болезни Виллебранда
содержание этого антигена может быть резко снижено
не только в плазме и на оболочках тромбоцитов, но и
внутриклеточно.
4. АДФ-, коллаген-, адреналин- и тромбин-агрега-
ция, а также реакция высвобождения при болезни
Виллебранда не подвержены закономерным нарушениям
и чаще всего остаются нормальными.
5. Размеры Тромбоцитов, их масса и ультраструктура
при болезни Виллебранда не нарушаются.
6. При синдроме Виллебранда—Юргенса дополни-
тельно к перечисленным выше патологическим сдвигам
выявляется значительное снижение прокоагулянтной
активности кровяных пластинок (недостаточность фак-
тора 3), не устраняемое нормальной плазмой.
Наследственные формы тромбоцитарного генеза
Геморрагическая тромбоцитодистрофия, или макроци-
тарная тромбоцитодистрофия Бернара-Сулье,— един-
ственное известное пока заболевание этой подгруппы
[Bernard J., Soulier J. Р., 1948; Bernard J. et al.,
1957]. Встречается сравнительно редко, наследуется
по аутосомно-рецессивному типу. Причиной гемор-
рагического диатеза служит первичная аномалия ме-
гакариоцитов и тромбоцитов, для которой характерны
следующие признаки.
1. Гигантский размер тромбоцитов, достигающих
в диаметре 6—8 мкм (в среднем около 4,5—5 мкм).
2. Отсутствие в цитоплазматической мембране
124
мегакариоцитов и тромбоцитов гликопротеина 1, взаи-
модействующего с фактором Виллебранда, некоторыми
другими плазменными факторами свертывания (V и
XI) и ристоцетином [Howard М. A. et al., 1973;
Caen J. et al., 1976; Solum N. O. et al., 1977; Ruan C.
et al., 1981; George J. N. et al., 1981, и др.]. Этот
дефект — молекулярный маркер болезни.
3. Сниженние электрического заряда и содержания
сиаловых кислот в оболочках тромбоцитов, нарушение
адгезии этих клеток к коллагену и стеклу [Grot-
turn К. A., Solum N. О., 1969].
4. Ультраструктурные нарушения в системе мемб-
ранных каналов клеток и микротрубочек при нормаль-
ном содержании на единицу массы клеток или даже
несколько повышенном количестве в них всех видов
гранул и их компонентов (АТФ, АДФ, серотонина
и др.), а также нормальном их выделении из тромбо-
цитов в процессе агрегации [Bernard J. et al., 1974].
5. Несколько укорочена продолжительность жизни
тромбоцитов при нормальной продукции их мегакарио-
цитами, из-за чего нередко наблюдается умеренная
тромбоцитопения [Niewiarowski S. et al., 1969].
Клиническая картина синдрома Бер-
нара-Сулье характеризуется кровоточивостью
микроциркуляторного типа, тяжесть которой варьирует
в очень больших пределах — от сравнительно легких
и латентных форм до тяжелых и даже фатальных
случаев [Bernard J. et al., 1974, и др.]. Эти различия
никак не коррелируют с наличием или отсутствием
тромбоцитопении, а также со степенью выраженности
последней (при рассматриваемом заболевании коли-
чество тромбоцитов в крови редко снижается ниже
100-109/л), но зависят от процентного содержания
аномальных (гигантских) кровяных пластинок: чем
этот процент больше, тем тяжелее и потенциально
опаснее геморрагический диатез.
При тяжелых формах болезни выраженная крово-
точивость часто наблюдается уже при рождении и в
раннем детском возрасте (множественные кровоизлия-
ния в кожу, носовые, десневые и желудочно-кишеч-
ные кровотечения, геморрагии в оболочки и ткань
мозга). При формах средней тяжести геморрагические
явления возникают позже и менее тяжелы, но мен-
струальные кровотечения, особенно в ювенильном воз-
расте, могут быть настолько профузными и трудно
125
поддающимися лечению, что по жизненным показа-
ниям приходится иногда прибегать к экстирпации
матки.
При легких формах болезни геморрагические явле-
ния еще менее выражены и нередко бывают моно-
симптомными, т. е. лишь одной какой-нибудь лока-
лизации. Тем не менее даже при таких легких фор-
мах периодически возникают обильные кровотечения.
Серьезную проблему представляют, в частности, юве-
нильные меноррагии и кровотечения во время родов.
Диагноз аномалии Бернара-Сулье устанавливают
на основании следующих признаков: 1) наличия в
крови мегатромбоцитов; 2) резкого снижения адге-
зивности тромбоцитов к стеклу и к соединительной
ткани при нормальных показателях АДФ-, адреналин-,
коллаген- и тромбин-агрегации и нормальной реакции
высвобождения внутрипластиночных факторов; 3) от-
сутствия или резкого ослабления ристоцетин(ристо-
мицин)-агрегации кровяных пластинок, не устраняю-
щегося добавлением нормальной бестромбоцитной
плазмы или концентратов фактора VIII; 4) резкого
нарушения агрегации тромбоцитов под влиянием
бычьего фактора VIII или содержащего этот фактор
бычьего фибриногена (неочищенного).
Дифференцируют аномалию Бернара-Сулье прежде
всего от болезни Виллебранда, для которой харак-
терна сходная дисфункция тромбоцитов, и от ано-
малии Мея-Хеглина, характеризующейся гигантским
размером тромбоцитов (табл. 9).
При болезни Виллебранда и аномалии Бернара-
Сулье выявляются однотипные нарушения ристоми-
цин-агрегации и адгезивности тромбоцитов, однако
патогенез этих нарушений при указанных заболева-
ниях совершенно различен: при болезни Виллебранда
они обусловлены дефицитом в плазме фактора Вил-
лебранда и поэтому устраняются добавлением нор-
мальной плазмы, тогда как при аномалии Бернара-
Сулье дефектны сами тромбоциты, которые не вза-
имодействуют с фактором Виллебранда и другими
плазменными факторами (Ас-глобулином, фактором
XI), так как лишены рецепторов для фиксации этих
веществ. Ненормальность тромбоцитов при аномалии
Бернара-Сулье хорошо маркирована и легко распоз-
нается по гигантскому размеру этих клеток, тогда
как при болезни Виллебранда размеры, масса и уль-
126
Таблица 9. Дифференциально-диагностические признаки
Характеристика Болезнь Виллеб- ранда Аномалия Бернара- Сулье Аномалия Мея-Хег- лина
Размер тромбоцитов н Мегатромбоциты Мегатромбоциты
Число тромбоцитов н Н или снижено Чаще снижено
Аномалия грануло- — — +
цитов Адгезия к стеклу Снижена Снижена Н или снижена
к коллагену » » Н
Ристоцетин-агрегация » » Н
Коррекция нару- шении нормальной плазмой + Н
Уровень фактора VIII Снижен н Н
Антиген фактора VIII и фактора Виллебранда » н Н
Агрегация под влия- нием бычьего фак- тора VIII н Снижена Н
Примечание. Н — норма; -(-имеется; —отсутствует.
траструктура кровяных пластинок остаются нормаль-
ными.
Четко разграничиваются рассматриваемые заболевания и по
агрегации тромбоцитов под влиянием бычьего фактора VIII или
неочищенного бычьего фибриногена, который содержит его. Бычий
фактор VIII обладает, как известно, способностью агрегировать
тромбоциты человека без участия в этом процессе ристомицина
(фактор VIII человека таким свойством не обладает и вызывает
агрегацию лишь в смеси с ристомицином). При болезни Вилле-
бранда бычий фактор VIII вызывает нормальную агрегацию, по-
скольку на кровяных пластинках имеются рецепторы, фиксирующие
ФВ. При аномалии же Бернара-Сулье этот вид агрегации из-за
отсутствия на тромбоцитах рецепторов для ФВ не регистрируется
или резко ослаблен.
Начальный этап свертывания крови нарушен в той
или иной степени при обоих рассматриваемых забо-
леваниях, что отчетливо выявляется с помощью ауто-
коагуляционного теста, каолинового времени плазмы,
теста генерации тромбопластина и других проб, харак-
теризующих внутренний механизм гемокоагуляции.
При болезни Виллебранда это нарушение обусловлено
в основном более или менее выраженным снижением
127
активности фактора VIII, что сближает это заболева-
ние по некоторым чертам с гемофилией, а при ано-
малии Бернара-Сулье — нарушением фиксации на
тромбоцитах и замедлением активации факторов VIII,
V и XI [Tobelem G., 1976]. В недалеком прошлом
это нарушение ошибочно трактовалось как признак
дефицита тромбоцитарного фактора 3; однако при
специальной проверке выяснилось, что количество и
доступность последнего при аномалии Бернара-Сулье
остаются нормальными или даже повышаются. В свя-
зи с этим данная аномалия исключена из числа тром-
боцитопатий, характеризующихся снижением коли-
чества или доступности фактора 3. В отличие от
этого при синдроме Виллебранда — Юргенса выяв-
ляется снижение активности пластиночного фосфоли-
пидного фактора. Аномалия Мея — Хеглина имеет
лишь одну общую с синдромом Бернара — Сулье ха-
рактеристику — гигантский размер тромбоцитов. По
всем же остальным параметрам они отличаются друг
от друга.
При оценке агрегации тромбоцитов под влиянием
ристомицина и бычьего фактора VIII следует иметь
в виду, что показания этих тестов могут нарушаться
под влиянием ряда внешних воздействий и вследствие
диспротеинемии. Так, например, ристомицин-агрегация
ингибируется антибиотиком ванкомицином, рядом пеп-
тидов, парапротеинами, связывающими ристомицин
или блокирующими рецепторы на поверхности тром-
боцитов, полианионными красками — синим Эванса и
др. [Рорег Р. et al., 1975; Macfarlane D. E., 1976;
Kirby E. P., 1977]. Эти же краски, а также гепарин,
сульфат декстрана и антитела к фактору VIII инги-
бируют агрегацию под влиянием бычьего фактора VIII
[Kirby Е. Р., 1977]. Но при аномалии Бернара-Сулье
имеется четкий маркер-мегатромбоцитоз, отсутствую-
щий при всех вторичных нарушениях ристомицин-агре-
гации и агрегации под влиянием бычьего фактора VIII.
ТРОМБОЦИТОПАТИИ С ДЕФИЦИТОМ И СНИЖЕНИЕМ
ДОСТУПНОСТИ ФАКТОРА 3
(БЕЗ СУЩЕСТВЕННОГО НАРУШЕНИЯ АДГЕЗИИ
И АГРЕГАЦИИ КРОВЯНЫХ ПЛАСТИНОК)
В прошлом, когда исследовалась свертывающая актив-
ность тромбоцитов, зависящая в основном от актив-
128
ности и доступности фактора 3, без детального изу-
чения адгезивно-агрегационных свойств этих клеток,
реакции высвобождения и накопления аденин-нукле-
отидов и других веществ, довольно часто ставился
диагноз тромбопатии Юргенса или врожденной де-
фицитной тромбопатии по Е. J. Bowie, С. A. Owen
(1968). Однако по мере выявления и детального изу-
чения различных дизагрегационных тромбоцитопатий
стало ясно, что дефицит фактора 3 и снижение
коагуляционной активности тромбоцитов регистри-
руется как одно из проявлений, притом не всегда
обязательных, при разных аномалиях кровяных плас-
тинок, особенно часто — при болезнях нарушенного
накопления и формах, характеризующихся наруше-
нием реакции высвобождения. Вследствие этого дефи-
цит фактора 3 как бы рассортировался между раз-
личными группами и видами тромбоцитопатий, и в
настоящее время многие авторы сомневаются в воз-
можности существования самостоятельного заболева-
ния, характеризующегося только снижением актив-
ности фактора 3 или его доступности в процессе
осуществления гемостаза.
И тем не менее все же наблюдаются отдельные
случаи кровоточивости, при которых дисфункция тром-
боцитов проявляется только низкой активностью фак-
тора 3, тогда как все другие используемые в настоя-
щее время методики дают нормальные показания.
Е. J. Bowie, С. A. Owen (1971) считают, что эти фор-
мы патологии тромбоцитов могут быть обусловлены
либо дефицитом в мембранах кровяных пластинок
фосфолипидов, формирующих активность фактора 3,
либо тем, что в процессе адгезии и агрегации не
происходит нормальной структурной перестройки ука-
занных мембран, вследствие чего фактор 3, имеющий-
ся в тромбоцитах в нормальных количествах, не всту-
пает во взаимодействие с плазменными факторами
свертывания.
Первые формы авторы обозначают как дефицитные
тромбопатии, а вторые — как функциональные тром-
бопатии.
В имеющихся описаниях тромбопатий речь идет
о наследственном геморрагическом диатезе, протекаю-
щем с носовыми и десневыми кровотечениями, экхи-
мозами на коже, меноррагиями, кровотечениями после
удаления зубов и т. д.
5 191
129
Лабораторная диагностика основывается на кон-
статации нарушения в тромбоцитарном ряде теста
генерации тромбопластина, удлинении каолинового
времени свертывания плазмы при нормализации всех
этих показателей после добавления взвеси нормальных
тромбоцитов или аналогов пластиночного фактора 3—
кефалина, эритрофосфатида, гемолизата эритроцитов.
Если все перечисленные выше тесты нормализуются
после предварительного разрушения тромбоцитов боль-
ного ультразвуком, то ставят диагноз функциональной
тромбопатии, а если не нормализуются — дефицитной
тромбопатии.
СЛОЖНЫЕ ДИСФУНКЦИИ ТРОМБОЦИТОВ,
СОЧЕТАЮЩИЕСЯ С ВРОЖДЕННЫМИ
И НАСЛЕДСТВЕННЫМИ АНОМАЛИЯМИ
Выше уже приводились описания ряда наследствен-
ных форм патологии тромбоцитов, генетически связан-
ных с другими аномалиями клеток крови, иммунитета,
пигментного обмена, свертывающей системы крови,
скелета? К числу подобных форм дополнительно могут
быть отнесены следующие заболевания и синдромы,
при которых дисфункция тромбоцитов сложна и не
всегда однотипна либо недостаточно охарактеризована,
вследствие чего эти нарушения по своей функциональ-
ной характеристике не могут быть включены ни в
одну из ранее описанных групп.
Синдром Вискотта — Олдрича [Wiskott А., 1937; Al-
drich R. A., et al., 1954] — наследственное заболевание,
характеризующееся сочетанием геморрагического диа-
теза, обусловленного тромбоцитопатией и тромбоцито-
пенией, белковой иммунной неполноценностью (парез
синтеза иммуноглобулинов М и изогемагглютининов),
повышенной восприимчивостью к инфекции и ранним
(в грудном возрасте) появлением экземы. Наследуется
рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой (передатчицами
заболевания являются женщины, болеют только маль-
чики).
Геморрагический синдром проявляется рано, может
доминировать в клинической картине и быть причиной
гибели больных. Характерны кровоизлияния в кожу
(петехии, экхимозы, синяки), кровотечения из сли-
зистых оболочек, в том числе обильные желудочно-
кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг и его
130
оболочки [Матвеев М. П., Денисенко Г. С., 1969; Ша-
балов Н. П„ 1975].
Кровоточивость обусловлена тромбоцитопенической
тромбоцитопатией, для которой характерны следующие
признаки: 1) тромбоцитопения, обусловленная недос-
таточной продукцией кровяных пластинок в костном
мозге (число тромбоцитов чаще колеблется в пределах
от 30-109/л до 140-109/л, но периодически может
снижаться до 10—30-109/л); 2) малая величина
тромбоцитов (в большинстве случаев их диаметр
меньше 1,5 мкм), малое содержание в них плотных
телец и а-гранул, недостаточное хранение в них АТФ,
АДФ, серотонина и компонентов а-гранул; 3) сниже-
ние адгезии тромбоцитов к коллагену и нарушение
АДФ-, адреналин- и коллаген-агрегации; 4) наруше-
ние высвобождения из тромбоцитов как адениннукле-
отидов, так и фактора 4 (антигепаринового фактора);
нарушение ретракции стустка, соответствующее сте-
пени тромбоцитопении; 6) уменьшение содержания
мегакариоцитов в миелограмме и аномальность ультра-
структуры этих клеток; 7) нормальные показатели
агрегации тромбоцитов при воздействии ристомици-
ном и бычьим фактором VIII.
Из приведенных данных видно, что дисфункция
тромбоцитов при синдроме Вискотта — Олдрича в наи-
большей степени близка к болезням нарушенного пула
накопления или хранения, но включает в себя и черты
других видов патологии кровяных пластинок — нару-
шения реакции высвобождения и сниженной адгезив-
ности к субэндотелию и коллагену. Нарушение хране-
ния распространяется при этом заболевании как на
плотные тельца, так и на а-гранулы. Высказывается
также предположение, что в тромбоцитах при рас-
сматриваемом синдроме нарушен синтез простагланди-
нов Е2 и F2 из арахидоновой кислоты.
Прогноз неблагоприятен. Больные погибают в дет-
ском возрасте (чаще до 3 лет) вследствие кровоте-
чений и кровоизлияний либо от инфекционных заболе-
ваний.
Кровотечения купируются трансфузиями тромбо-
цитной массы. Эффект преднизолона и е-АКК (0,2 г/кг)
проблематичен, хотя они несколько ослабляют аллер-
гические явления и в меньшей степени кровоточивость.
Спленэктомия не показана, часто осложняется гнойно-
септическими процессами.
Синдром Элерса — Данло [Enlers Е., 1899] —ред-
кая врожденная аномалия соединительной ткани,
характеризующаяся повышенной эластичностью и рас-
тяжимостью кожи («резиновая» кожа) при одновре-
менной ее тонкости, хрупкости и бархатистости, по-
вышенной подвижностью суставов с легким возникнове-
нием вывихов в них, плохим заживлением ран (с обра-
зованием кальцинатов на месте травм) и появлением
экхимозов, синяков и гематом при незначительной
травматизации кожи [Юрлов В. И., 1976; Hedner U.,
Nilsson I. М., 1975]. Возможны и другие врожденные
аномалии, особенно костные и глазные [Ангелеску В.
и др., 1966; Wall R. L. et al., 1961, и др.].
Геморрагии при данном заболевании обусловлены
как изменениями химического состава и физических
свойств соединительной ткани, в том числе и субэндо-
телия сосудов, так и патологией и дисфункцией кро-
вяных пластинок, что позволяет считать эту болезнь
одной из форм гематомезенхимальных дисплазий
(см. соответствующую главу).
Цианотические врожденные пороки сердца. Нару-
шения функции тромбоцитов непостоянны, неодно-
родны у разных больных и, по-видимому, обусловлены
не первичной патологией кровяных пластинок, а ги-
поксией, полиглобулией, повышенной мацерацией кле-
ток крови в турбулентном потоке и т. д. В пользу
такого взгляда свидетельствует факт нормализации
функции тромбоцитов после ликвидации порока серд-
ца. Дисфункция кровяных пластинок при рассматри-
ваемых заболеваниях чаще всего характеризуется
следующими сдвигами: а) нарушением ретенции тром-
боцитов на стеклянных фильтрах; б) снижением кол-
лаген-агрегации; 3) недостаточной активностью фак-
тора 3; 4) нарушением ретракции кровяного сгустка
[Mauer Н. М. et al. 1972; Bhargava М. et al., 1976,
и др.].
Гликогенозы, обусловленные наследственным де-
фицитом в гепатоцитах глюкозр-6-фосфатазы, со-
провождаются развитием геморрагического синдрома,
связанного с дисфункцией тромбоцитов — снижением
их адгезивности к стеклу, а также АДФ-, коллаген-
и адреналин-агрегации, появлением ранней дезагрега-
ции, свидетельствующей о нарушении реакции высво-
бождения, недостаточной коагуляционной активностью
этих клеток при нормальном участии в свертывании
132
фактора 3 [Chapek Е. Е. et al., 1973]. Время крово-
течения у больных часто удлинено, тогда как коли-
чество тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка
всегда остаются нормальными. В кровяных пластинках
нет дефицита глюкозо-6-фосфатазы, в связи с чем
дисфункция этих клеток не может быть поставлена в
прямую связь с основной ферментной аномалией.
Об этом же говорит тот факт, что при парентераль-
ном питании, устраняющем у больных ацидоз, гиперу-
рикемию и другие вторичные метаболические наруше-
ния, дисфункция тромбоцитов резко ослабляется.
Обращает также на себя внимание сходство этой дис-
функции с таковой при уремии.
Кровоточивость при гликогенозах характеризуется
легким появлением экхимозов и синяков на коже,
кровотечениями из слизистых оболочек, а также после
травм, удаления зубов, аденотомии и других хирурги-
ческих вмешательств.
Синдром Дауна. Описано нарушение накопления в
тромбоцитах и транспорта серотонина [Boullin D. J.
et al., 1971], но эта аномалия кровяных пластинок,
не сопровождающаяся сколько-нибудь выраженной
кровоточивостью, изучена крайне недостаточно.
Заканчивая обзор наследственных и врожденных
тромбоцитопатий, следует отметить, что интенсивное
их изучение приблизило исследователей к расшиф-
ровке патогенеза данных заболеваний на молекуляр-
ном уровне. В связи с этим следует еще раз напом-
нить, что в последние годы получены веские доказа-
тельства связи ряда тромбоцитопатий с дефектами
цитоплазматической мембраны тромбоцитов — отсут-
ствием в ней тех или иных гликопротеинов, тогда как
в генезе ряда других форм, характеризующихся паре-
зом реакции высвобождения, основную роль играет
дефицит циклооксигеназы, тромбоксан-синтетазы и
других ферментов, без которых нарушается образова-
ние из арахидоновой кислоты простагландинов и цик-
лоэндопероксидов; некоторые дисфункции тромбоци-
тов, вероятно, обусловлены нарушением взаимодейст-
вия АДФ и тромбина с мембранным актомиозином
(тромбостенином, экто-АТФ-азой) или тромбин — от-
щепляемым гликопротеином [Ganguli Р., 1975; Hashi-
moto S. et al., 1977]. Интенсивно изучается также
возможная связь некоторых наследственных и приобре-
тенных тромбоцитопатий с избытком в кровяных плас-
133
тинках аденилат-циклазы и накоплением в мембране
клеток цАМФ [Егорова В. А. и др., 1977; Ches-
ney С. М. et al., 1977].
ПРИОБРЕТЕННЫЕ (СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ)
ТРОМБОЦИТОПАТИИ
Большинство приобретенных форм патологии тромбо-
цитов отличается сложностью генеза и вследствие
этого большой неоднородностью функциональных
нарушений. Поэтому при одних и тех же заболева-
ниях и даже у одних и тех же больных в разные
периоды болезни часто выявляется мозаичность ла-
бораторных признаков — неоднотипные сдвиги адге-
зивно-агрегационных, коагуляционных и ретрактиль-
ных свойств кровяных пластинок. Исключение состав-
ляют лишь некоторые примитивные лекарственные и
токсические формы (например, вызываемые ацетилса-
лициловой кислотой), которые, подобно наследствен-
ным аномалиям тромбоцитов, имеют четкую и ста-
бильную функциональную маркировку.
При острых лейкозах и при бластном кризе хро-
нического миелолейкоза основным фоновым наруше-
нием гемостаза является тромбоцитопения гипорегене-
раторного типа, сочетающаяся с качественной непол-
ноценностью мегакариоцитов и тромбоцитов [Измай-
лова Е. Ф., 1958; Орлова Л. Д., 1961; Дульцин М. С.
и др., 1965; Лычев В. Г., 1975; Шитикова А. С., 1978,
и др.]. Первоначально это документировалось лишь
исследованием количества, морфологии, ультраструк-
туры, а также коагуляционной и ретрактильной фун-
кции тромбоцитов, а после 1972 г. в ряде фунда-
ментальных работ были представлены данные о нару-
шениях адгезивно-агрегационных и коагуляционных
свойств кровяных пластинок при гемобластозах [Лы-
чев В. Г., 1972; Петров М. Н., Вашкинель В. К., 1974;
Комиссарова Р. А., 1976; Шитикова А. С., 1978;
Caen J. Р. et al., 1972, и др.]. У больных острым
лейкозом и при бластном кризе хронического миело-
лейкоза авторы отмечают достоверное снижение сред-
них показателей ретенции кровяных пластинок на
стекле, коллаген-, АДФ-, тромбин- и адреналин-агре-
гации, активности пластиночного фактора 3. Так,
В. Г. Лычев (1975) показал, что раньше и чаще у
134
больных нарушается ретенция тромбоцитов на стекле,
тромбин- и коллаген-агрегация. Развернутое нарушение
всех видов агрегации автор обнаружил у 51% боль-
ных миелобластозом и у 25% лимфобластозом. У боль-
ных без кровоточивости нарушения были достоверно
менее выраженными и частыми, чем у больных с
геморрагическими явлениями. У большинства больных
дисфункция тромбоцитов — ранний симптом, часто воз-
никающий до развития выраженной тромбоцитопении.
Основная причина дисфункции тромбоцитов при
гемобластозах кроется, очевидно, в «аномальности»
мегакариоцитов, развивающейся под влиянием бласт-
ного окружения, а также вследствие ранней отшну-
ровки кровяных пластинок от недозревших, беззер-
нистых базофильных клеток. Вместе с тем. J.-P. Caen
и соавт. (1975) отмечают, что в плазме больных лей-
козами имеются и ингибиторы агрегационной функции
кровяных пластинок, однако нет оснований считать,
что этому механизму принадлежит ведущая роль, по-
скольку введенные извне нормальные тромбоциты эф-
фективно купируют у больных геморрагический синд-
ром.
Дисфункция тромбоцитов при лейкозах лежит в
основе проявлений легкой кровоточивости, возникаю-
щей у ряда больных при достаточном еще содержа-
нии этих клеток в крови. При этих нарушениях обыч-
но имеются лишь петехии, экхимозы, кровотечения из
слизистых оболочек. Сложную терапевтическую про-
блему создают профузные, анемизирующие маточные
кровотечения и кровоизлияния в мозг и его оболочки
(иногда ошибочно принимаемые за нейролейкемию).
Если же геморрагические явления резко усили-
ваются, приобретая при этом и гематомный характер
(обширные, сливающиеся кровоизлияния в кожу и под-
кожную клетчатку, протекающие с уплотнением, болез-
ненностью и сдавлением тканей), то следует думать о
развитии синдрома диссеминированного внутрисосу-
дистого свертывания крови [Лычев В. Г., 1975; Шити-
кова А. С., 1978; Файнштейн Ф. Э. и др., 1980;
Лагутина Н. Я., 1981, и др.]. Этот синдром может
возникнуть на любом этапе развития острого лейкоза,
всегда проявляется резким и немотивированным паде-
нием числа тромбоцитов в крови. Поэтому при всяком
остром углублении тромбоцитопении, которому не мо-
жет быть дано какое-либо другое объяснение, следует
135
прежде всего думать о развитии ДВС-синдрома и
немедленно, не ожидая развития катастроф, начинать
экспресс-диагностику и лечение этого грозного ослож-
нения. Следует помнить, что тромбоцитопения потреб-
ления, наблюдающаяся при ДВС-синдроме, в отли-
чие от лейкозной тромбоцитопении не устраняется
трансфузиями тромбоцитной массы, а требует совсем
иного лечения. При ДВС-синдроме противопоказано
также применение ряда других препаратов гемостати-
ческого действия, используемых для купирования
обычных тромбоцитопатических геморрагий,— местра-
нола, бисекурина, е-АКК и др.
Миелопролиферативные заболевания, протекающие
как с полиглобулией и гипертромбоцитозом, так и без
них (хронический миелолейкоз, эритремия, остеомие-
лофиброз, геморрагическая тромбоцитемия и др.),
часто сопровождаются нарушениями агрегационной
функции тромбоцитов [Зайцева В. Н., 1971; Лы-
чев В. Г., 1975; Шитикова А. С., 1977 Tangum У.,
1971; Delobel J., 1976, и др.]. При полиглобулии и
тромбоцитемии (с числом тромбоцитов в крови более
1000- 109/л) возможно сочетание множественных
тромбозов и преходящих нарушений кровообращения,
обусловленных блокированием микроциркуляции агре-
гатами клеток крови, с гемморрагическими явлениями,
т. е. развитие хронического ДВС-синдрома с диссеми-
нированной пластиночной агрегацией и частичной
последующей дезагрегацией в зоне микроциркуляции,
в результате чего одни и те же тромбоциты могут
повторно соединяться в агрегаты, а затем отделяться
от последних и продолжать самостоятельное сущест-
вование [Сидорова Л. Д. и др., 1981; Mustard J. F.,
1975]. В. J. Boughton и соавт. (1977) подчеркивают,
что при такой последовательной агрегации и дезагре-
гации тромбоциты становятся функционально менее
полноценными и слабее реагируют на повторное воз-
действие агрегирующих агентов. Это отчасти связано
с дегрануляцией таких тромбоцитов, т. е. с возник-
новением синдрома нарушенного хранения [Zahavit J.,
1976].
В целом все эти данные свидетельствуют о том,
что при миелопролиферативных заболеваниях возмож-
но сосуществование различных патогенетических форм
дисфункции кровяных пластинок, в частности, первич-
ного внутреннего пластиночного дефекта и нарушений,
136
обусловленных внутрисосудистой агрегацией, тромбо-
образованием, воздействием на циркулирующие тром-
боциты минидоз агрегирующих агентов и метаболитов,
образующихся в зонах гипоксии, и т. д. Этим объяс-
няется тот факт, что после удаления венозных тром-
бов и проведения тромболитической терапии, а так-
же после применения дезагрегантов (дипиридамола
и др.) функция тромбоцитов у больных значительно
улучшается [Boughton В. J. et al., 1977].
Можно отметить и некоторые качественные отли-
чия дисфункции тромбоцитов при различных миело-
пролиферативных заболеваниях. Так, например, кол-
лаген-агрегация чаще нарушена при остеомиелоскле-
розе, реже — при полицитемии и совсем редко при
геморрагической тромбоцитемии. Основные нарушения
агрегационной функции тромбоцитов, особенно очень
сниженная адреналин-агрегация, сохраняются у боль-
ных и после лечения цитостатиками.
В генезе геморрагических явлений, наблюдаю-
щихся у 7—15% больных миеломной болезнью и у
36—40% больных макроглобулинемией Вальденстрема
[Perkins Н. A. et al., 1970; Kyle R. A., 1975], су-
щественную роль играет дисфункция тромбоцитов,
которая обусловлена в основном не самостоятельной
патологией этих клеток, а «окутыванием» их парапро-
теинами, вследствие чего нарушаются как различные
виды агрегации, так и участие в свертывании крови
фактора 3 кровяных пластинок [Журавлев В. С.,
Тоцкая А. А., 1969; Rosenberg М. С., Dintenfass L.,
1965; Perkins Н. A. et al., 1970]. К этим нарушениям
может присоединиться тромбоцитопения, развиваю-
щаяся раньше и чаще при макроглобулинемии Валь-
денстрема (по данным разных авторов, у 25—60%
больных) и значительно реже — при миеломной болез-
ни в терминальном ее периоде.
Степень выраженности дисфункции тромбоцитов и
геморрагического синдрома зависит от концентрации
иммуноглобулинов, их класса, изменений вязкости
плазмы, наличия нарушений гемокоагуляции. Установ-
лено, что IgG и IgA существенно нарушают коллаген-
и АДФ-агрегацию лишь при концентрациях в плазме
около 50 г/л, тогда как IgM блокируют их в значи-
тельно более низких концентрациях [Реппу R. et al.,
1971; Parquet-Gemer A., Kacem М., 1976]. Вместе с тем
IgM чаще, чем другие протеины, формируют синдром
137
повышенной вязкости и ингибируют взаимодействие
плазменных факторов свертывания. Обращают внима-
ние и на определенное значение легких цепей имму-
ноглобулинов: белки, содержащие 1- и х-цепи, чаще
вызывают нарушения гемостаза, чем другие.
При синдроме повышенной вязкости и криоглобу-
линемии геморрагические явления нередко сочетаются
с тромбозами, нарушениями микроциркуляции (синд-
ром Рейно и др.) и проявлениями ДВС-синдрома.
Симптоматические парапротеинемии, наблюдаемые
у части больных ревматоидным артритом, системной
красной волчанкой, нефритом, циррозом печени, гема-
тосаркомами и другими заболеваниями, также могут
сопровождаться диспротеинемической тромбоцитопа-
тией.
В |2-Дефицитная анемия протекает не только с ги-
порегенераторной тромбоцитопенией, но и с качествен-
ными нарушениями кровяных пластинок. Для послед-
ней наиболее характерно нарушение второй фазы
агрегации (при воздействии коллагеном, АДФ и адре-
налином), обусловленное парезом реакции высвобож-
дения [Levine Р. Н., 1973; Arkel Y. S., 1976]. Часто
наблюдается также снижение ретенции тромбоцитов
на стекле. Удлинение времени кровотечения может
обгонять уровень тромбоцитопении. Заместительная
терапия витаминов В12 устраняет все эти нарушения.
Приведенные данные указывают на необходимость
витамина В, 2 для правильного формирования функцио-
нальной системы, обеспечивающей в тромбоцитах нор-
мальный ход реакции высвобождения и второй фазы
агрегации.
Геморрагический синдром, развивающийся у боль-
ных уремией, связан с качественной неполноценностью
кровяных пластинок и тромбоцитопенией [Тареев Е. М.,
1972; Rabiner S. F., 1972]. Изучение функциональных
свойств тромбоцитов позволило установить, что при
этом снижаются показатели адгезивности тромбоцитов
к стеклу, АДФ- и адреналин-агрегации, реакции выс-
вобождения пластиночных факторов, активность фак-
тора 3 и ретракция кровяного сгустка [Zalman Е. W.,
Neri L., 1966; Horowitz Н. I. et al., 1970; Bal-
lard H. S., Markus A. J., 1972; Arkel G. S., 1976].
Все эти изменения, несомненно, вторичны, так как
почти полностью устраняются при эффективном гемо-
диализе [Lindsay R. М. et. al., 1975] и обнаруживают
138
четкую обратную корреляцию с концентрацией креа-
тинина в сыворотке [Rabiner S. F., 1972]. Вместе с тем
несомненна их существенная связь с хроническим
ДВС-синдромом [Воробьев П. А. и др., 1984; Ней-
марк М. И., 1984].
При заболеваниях печени, особенно сочетающихся
с синдромом портальной гипертензии, наблюдается
более или менее выраженная вторичная дисфункция
тромбоцитов, протекающая преимущественно с наруше-
нием коллаген- и АДФ-агрегации [Макаревич Я. А. и
др., 1976; Павловский Д. П., 1976; Thomas D. Р., 1972].
Эти нарушения усиливаются и приобретают новые
качественные особенности при холемии, резко выра-
женной желтухе и печеночной диспротеинемии. По
данным Г. В. Тумко (1976, 1978), повышенная внутри-
сосудистая мацерация тромбоцитов и тромбоцитопатия
потребления наиболее отчетливо выявляются по на-
растанию контактно-фосфолипидной активации про-
цесса свертывания и по повышенному содержанию в
плазме свободного антигепаринов^о фактора (фак-
тор 4). При одновременном пое .шении содержания
в крови продуктов фибринолиза и заблокированных
фибрин-мономерных комплексов (положительный эта-
ноловый тест) можно уже говорить о наличии ДВС-
синдрома, при котором еще более ингибируется функ-
ция кровяных пластинок.
Я. А. Макаревич и соавт. (1976) показали, что
фильтрация тромбоцитов при циррозах печени и дру-
гих формах портальной гипертензии происходит не
только в селезенке, но и в печени. При этом в пече-
ночно-воротной крови авторами выявлено повышение,
а не снижение адгезивно-агрегационной функции кро-
вяных пластинок. Патогенное значение всех этих
сдвигов определяется не только тем, что лабилизация
тромбоцитов способствует развязыванию ДВС-синдро-
ма, но и воздействием на микроциркуляцию в пече-
ни серотонина и катехоламинов, "освобождающихся
из кровяных пластинок в процессе их мацерации и
агрегации.
При синдроме диссеминированного внутрисосудис-
того свертывания крови (ДВС-синдроме), а также при
медикаментозной активации фибринолиза закономерно
развивается выраженная гипофункция кровяных плас-
тинок, в которой ведущая роль принадлежит потреб-
лению наиболее полноценного пула кровяных плас-
139
тинок, дегрануляции их в зоне микроциркуляции
и ингибирующему влиянию продуктов ферментного
расщепления фибриногена/фибрина (ПДФ) и других
белков на адгезивно-агрегационную функцию этих
клеток. Частично или полностью полимеризованный
фибрин также стимулирует адгезию и агрегацию тром-
боцитов, но без реакции высвобождения [Niewiarow-
ski S. et al., 1972]. Однако затем, по мере образования
больших количеств ПДФ, происходит все большее и
большее угнетение адгезии и агрегации кровяных плас-
тинок. При этом вначале подавляются АДФ- и адре-
налин-агрегация, а затем — коллаген- и тромбин-агре-
гация, а также фиксация тромбоцитов на фибрине.
При ДВС-синдроме нарушения агрегации тромбо-
цитов сочетаются с выраженными коагуляционными
сдвигами и тромбоцитопенией потребления. В отличие
от этого при первичной активации фибринолиза и
при воздействии препаратов фибринолитического дейст-
вия значительная гипокоагуляция не сопровождается
убылью тромбоцитов из кровяного русла, если только
тромболитической терапии не предшествует массивный
тромбоз.
Массивные трансфузии крови и плазмы, а также
введение больших доз концентратов факторов сверты-
вания вызывают значительное, но преходящее (лик-
видирующееся за 24—36 ч) нарушение адгезивно-аг-
регационной функции тромбоцитов [Баркаган 3. С. и
др., 1971, 1974; Толочко О. И., Тарасова Н. И., 1976;
Borchgrevink С. F., 1971], в значительной степени
связанное с развитием при этом ДВС-синдрома [Горбу-
нова Н. А., 1981].
При гипотиреозе, развивающемся как спонтанно,
так и после струмэктомии, наблюдается снижение аг-
регационной функции тромбоцитов, сопровождающееся
у части больных легкой кровоточивостью — петехиями,
экхимозами, десневыми и носовыми кровотечениями
[Edson J. R., 1975]. Лечение тиреоидином устраняет
это нарушение.
Иммунные тромбоцитопении сопровождаются и дис-
функцией тромбоцитов, связанной с повреждающим
действием антител на цитоплазматическую мембрану
клеток, блокадой рецепторов. Это нарушение, харак-
теризующееся чаще всего снижением АДФ- и колла-
ген-агрегации, нередко обнаруживается и в периоды
нарастания содержания тромбоцитов в крови, после
140
спленэктомии и т. д. [Иванова Т. X., 1975; Шитико-
ва А. С., 1982; Arkel G. S., 1976, и др.].
Дефицит витамина С ведет, как указывалось выше,
к вторичной дисфункции тромбоцитов, которая устра-
няется введением в организм этого витамина.
Дисфункции тромбоцитов, связанные
с лекарственными и токсическими воздействиями
Эта группа приобретенных (вторичных) тромбоцито-
патий чрезвычайно многочисленна, разнообразна по
патогенезу и далеко недостаточно изучена. В повсе-
дневной клинической практике лекарственные тромбо-
цитопатии очень часты, в связи с чем лаборатории
гемостаза всегда должны быть информированы о том,
на фоне какого лечения исследуются функциональные
свойства тромбоцитов.
Большинство влияющих на тромбоциты лекарст-
венных средств оказывает сложное и далеко еще пол-
ностью не раскрытое влияние на различные стороны
метаболизма и функционирования этих клеток. Тем
не менее по доминирующим эффектам лекарственные
воздействия подразделяются на следующие группы
[Vermylen J. et al., 1982; Verstraete M., Vermylen J.,
1983; Laslo A., 1984; Coller R. S., 1984; Cliveden R. B.,
Salzman E. W., 1984; и др.].
1. Ингибиторы образования тромбоксана Аг, под-
разделяющиеся на следующие подгруппы.
а) Ингибиторы фосфолипаз, препятствую-
щие образованию арахидоновой кислоты и ингибирую-
щие коллаген-, АДФ- и адреналин-агрегацию тромбо-
цитов, но не влияющие на тромбин-агрегацию и реак-
цию высвобождения гранул. Типичный представитель
этой группы — антималярийный препарат мекакрин
(хинакрин). Фосфолипазы ингибируются также очень
большими дозами глюкокортикоидов, вследствие чего
нарушается образование не только тромбоксана Аг
в тромбоцитах, но и простациклина в сосудистой стен-
ке, что создает наклонность к тромбозам.
б) Ингибиторы циклооксигеназы: в эту
наиболее обширную и практически важную группу
входят почти все нестероидные противовоспалительные
средства — ацетилсалициловая кислота, индометацин,
бутадион, ибупрофен, напроксен и др., а также суль-
финпиразон (антуран).
141
Лучше других пока изучены антиагрегантные свой-
ства нестероидных противовоспалительных препара-
тов — ацетилсалициловой кислоты (АСК), пиразоло-
новых производных, бутазолидинов, индометацина,
бруфена и др. Из них наиболее мощным и продолжи-
тельным влиянием обладает АСК: уже через 2 ч после
однократного ее приема в дозе от 0,65 до 2 г у многих
людей с исходно нормальным гемостазом значительно
удлиняется время кровотечения (положительный тест
толерантности к АСК по Квику) и закономерно сни-
жаются адгезивность тромбоцитов к стеклу, коллаген-
и АДФ-агрегация, реакция высвобождения и вторая
волна агрегации; тромбин-агрегация не нарушается
[Баркаган 3. С. и др., 1969—1975; Толочко О. И. и др.,
1974; Quick A. J., 1967; Weiss Н. J. et al., 1967—
1970]. Это действие на тромбоциты стабильно и в ор-
ганизме ликвидируется лишь через 4—6 дней после
приема препарата, т. е. когда значительная часть по-
врежденных АСК тромбоцитов сменится вновь обра-
зовавшимися в костном мозге.
Механизм влияния АСК на тромбоциты сложен, но
ведущую роль играет ацетилирование оболочки клетки
и циклооксигеназы, поскольку салицилаты, не содер-
жащие ацетильной группы (салицилат натрия и др.),
действуют на кровяные пластинки намного слабее, чем
АСК. Важной особенностью действия АСК является
то, что его эффект на тромбоциты реализуется сразу
и не нарастает в процессе дальнейшего приема пре-
парата. Это связано, очевидно, с быстрой и стабильной
фиксацией препарата на рецепторах, вследствие чего
последующие дозы АСК уже лишены возможности
связаться с кровяными пластинками [Vargafting В. В.,
1978; Packham М. А., 1983]. В этом отношении интерес-
но и то, что предварительное (за 30 мин до примене-
ния АСК) введение в организм салицилата натрия в
значительной степени предотвращает ингибирующее
влияние АСА на функцию тромбоцитов из-за конку-
рентной связи с рецепторами. Из других ингибиторов
циклооксигеназы одни также конкуретно мешают дей-
ствию АСК, тогда как другие таким эффектом не об-
ладают. Это говорит о том, что разные противовоспа-
лительные средства взаимодействуют с разными ак-
тивными центрами циклооксигеназы.
По тому же механизму АСК блокирует образование
простациклина в эндотелии, причем и здесь сохраня-
142
ются закономерности наличия или отсутствия конку-
рентных эффектов других противовоспалительных
средств. В целом же последние вызывают сходные
с АСК нарушения агрегации тромбоцитов и реакции
высвобождения, но действие их развивается более
медленно и нарастает при многократном приеме пре-
паратов; устраняется же этот эффект быстрее, чем после
приема АСК [Лакин К. М., и др., 1974; Ясинов-
ский М. А. и др., 1975; Packham М. A. et al., 1967;
Weiss Н. J., 1968, 1972].
Интенсивно ингибируют агрегацию и реакцию выс-
вобождения индоцид, фенопрофен, хлорхин (делагил),
бигумаль и их производные [Лакин К. М. и др., 1975;
Zucker М. В., Paterson J., 1970; Carter А. Е. et al., 1971].
в) Ингибиторы тромбоксан-синтетазы
нарушают синтез тромбоксана Аг на последнем этапе
его образования и не влияют в отличие от препаратов
двух предыдущих подгрупп на синтез простациклина
в сосудистом эндотелии, что делает подобные вещества
перспективными для лечения тромбозов. К этой группе
относятся простациклин и его полусинтетические
аналоги, имеющие несравненно большую продолжи-
тельность существования, а также имидазол и его
дериваты. Они игибируют агрегацию под влиянием
арахидоновой кислоты, но индивидуальная чувствитель-
ность к этим препаратам очень вариабельна.
г) Конкурентные антагонисты тромбокса-
н а Аг, блокирующие рецепторы к нему и подавляющие
агрегацию. Эту группу представляют пока 1,3-азопрос-
таноиковая кислота и ее производные.
2. Препараты, повышающие в тромбоцитах уровень
цАМФ. В эту группу входят следующие средства.
а) Стимуляторы аден и лат-циклазы — про-
стациклин (см. выше), простагландин Ei, а также
недавно выделенный из корня растения Coleus fors-
cohii дитерпен форсколин — forscolin [Seamon К. В.,
Daly J. W., 1981; Agarwal К. C., Parks R. E., 1982; In-
sel P. A. et al., 1982].
б) Ингибиторы фосфодиэстеразы, предотвращаю-
щие деградацию цАМФ; наиболее активными в этой
группе являются дипиридамол (курантил, персан-
тин) и другие пиримидино-пиримидиновые препараты,
более слабыми — папаверин, эуфиллин и другие метил-
сантины, интенсаин [Люсов В. А., Белоусов Ю. Б.,
1972; De Gaetano G. et al., 1975; Favero A., Zappoli R.,
143
1976; Arkel G. S., 1976, и др.]. Дипиридамол ингиби-
рует адгезию тромбоцитов к стеклу и к субэндотелию
(этот эффект очень потенцируется АСК, что делает
комбинацию из указанных двух препаратов целесооб-
разной для профилактики и лечения тромбозов), вто-
рую волну агрегации на дреналин и АДФ, а отчасти
и коллаген-агрегацию, снижает поглощение тромбоци-
тами серотонина и аденозина, несколько нарушает
реакцию высвобождения.
Новыми высокоспецифичными ингибиторами фос-
фодиэстеразы являются препарат анагрелид и его
аналог Ro 15-2041 [Fleming J. S., Buyniski J. B.,
1979; Smith J. B., 1982]. Мощным ингибитором каль-
модулиннезависимой фосфодиэстеразы, потенцирую-
щей эффект простациклина, является препарат ц и л о-
стамид (cilostamide), применение которого при
тромбозах представляется весьма перспективным [Hi-
daka Н. et al., 1979]. Уменьшают активность этого
фермента и наращивают цАМФ в тромбоцитах и такие
препараты, как нитропруссид натрия, некоторые фла-
воноиды, фенотиазоновые производные.
в) Препараты, стимулирующие синтез
простациклина, его высвобождение из
эндотелия или ослабляющие его дегра-
дацию. Синтез стимулируют препараты нафазатр
и анаболические стероиды (станазолол), а
реакцию высвобождения вызывают многие вазоактив-
ные препараты (никотиновая кислота, вазопрессин
и др.).
3. Препараты, нарушающие транспорт ионов каль-
ция. Изоптин (верапамил), коринфар и другие анта-
гонисты кальция подавляют вторую волну адреналин-
агрегации и несколько ослабляют другие виды агрега-
ции. Существенно нарушает адгезивно-агрегационную
функцию тромбоцитов фуросемид [Rossi Е. С.,
Levin N., 1973], но этот эффект проявляется лишь при
очень больших концентрациях препарата в плазме (1 —
5 ммоль). Е. С. Rossi, N. W. Levin (1972) показали, что
нитрофурантоин в терапевтических дозах нарушает как
начальную, так и вторую волну АДФ-агрегации тром-
боцитов, а также коллаген- и адреналин-агрегацию.
Трициклические соединения психотроп-
ного действия — аминазин (хлорпромазин), имипрамин,
амитриптилин, ряд антигистаминов — действуют в основ-
ном па АДФ- и адреналин-агрегацию, блокируя ее вторую
144
волну и реакцию высвобождения [Лакин К. М. и др.,
1975; Goldman Н. et al., 1971; Spankova Н. et al., 1972,
и др.]. Многие из них обладают также антисеротони-
новым действием и блокируют агрегацию, вызываемую
этим веществом.
Снижается агрегация тромбоцитов, особенно вызы-
ваемая адреналином, при воздействии а- и р-адрено-
блокаторов — фентоламина, йохимбина и др.
Вместе с тем действие p-блокаторов, характеризую-
щееся нарушением реакции высвобождения, не имеет
клинического значения, поскольку становится замет-
ным лишь при очень больших (токсических) дозах
препаратов [McClure Р. D. et al., 1965; Weksler В. В.
et al., 1977].
Слабым ингибирующим действием на функцию
тромбоцитов обладают антисклеротические препара-
ты — клофибрат (мисклерон), производные нико-
тиновой кислоты, а также пиридинолкарбамат
(ангинин) [Люсов В. А., Белоусов Ю. Б., 1974; De-
Nicola Р. et al., 1967, Hermann R., 1972, и др.].
Большие дозы пенициллина (свыше 20 000 000 ЕД/
сут) вызывают не только нарушение функции тром-
боцитов, но и кровоточивость; еще более выражено
это действие у карбенициллина (пиопена).
Противоречивы данные о влиянии антикоагулянтов
на функциональные свойства тромбоцитов. По данным
Z. Roubal и соавт. (1972), эти препараты (в большей
степени пелентан ив значительно меньшей — в ар-
фа р и н) снижают агрегацию тромбоцитов, но в таких
высоких концентрациях, которые не применяются при
лечении больных (соответственно 750 и 3000 мкг/мл).
Гепарин, по данным одних авторов, вызывает агре-
гацию тромбоцитов [Петрова Т. Р., Павлищук С. А.,
1976], тогда как другие исследователи считают, что
он ингибирует ее [Каем Г. Р., 1975, и др.]. Эти про-
тиворечия обусловлены использованием разных доз и
неоднородностью препаратов гепарина, разным соотно-
шением в них крупно- и низкомолекулярных фракций.
Выраженным антитромботическим и антиагрегант-
ным действием обладают декстран, особенно р е о п о-
лиглюкин, и некоторые другие кровезаменители
[Borchgrevink С. F., 1961; Harris W. Н. et al., 1972].
АДФ-Агрегация тромбоцитов снижается под влиянием
средств, используемых для наркоза,— эфира, цикло-
пропана, закиси азота, фенобарбитала [Ueda I., 1971;
145
McKenzie О. N. et al., 1972]. Мощным, но кратковре-
менно действующим ингибитором агрегации кровяных
пластинок является алкоголь [Haut М., Cowan D.,
1974]. Он удлиняет время кровотечения, снижает
коллаген- и АДФ-агрегацию [Elmer О. et al., 1984].
Из пищевых факторов заслуживает упоминания у к-
с у с, который действует на функцию тромбоцитов сход-
но с АСК, но более слабо и кратковременно [Барка-
ган 3. С. и др., 1971, 1972].
Многие препараты цитостатического
действия (винбластин, винкристин) снижают ад-
гезивно-агрегационную и ретрактильную функции кро-
вяных пластинок, но при успешном лечении лейкозов
закономерно наблюдается обратный эффект — улучше-
ние этих показателей по мере ограничения опухоле-
вого процесса и наступления ремиссии [Лычев В. Г.,
1974; Комиссарова Р. А., 1976]. Особенно выражено
деполяризующее действие винбластина и винкристина
на систему микротрубочек.
Другие препараты. Ряд сравнительно новых
антитромботических препаратов обладает комплекс-
ным влиянием на различные функции тромбоцитов.
Среди них особое внимание привлекает широко при-
меняемый в последние годы препарат тиклопидин
(тик л ид), который назначают внутрь и в инъекциях
в дозах 600—1000 мг/сут. Через 1—2 дня после начала
его приема умеренно снижаются все виды агрегации
тромбоцитов, но значительно усиливается эффект
простациклина, нарушается связь между тромбоцитами
и фибриногеном. Антитромботич^ский эффект препа-
рата намного превосходит его действие на функции
тромбоцитов.
Сулоктидил (сулоктон) обладает сложным
влиянием на тромбоциты. Он снижает адгезивность
и все виды агрегации (кроме тромбиновой), а при
длительном применении подавляет тромбоксан-синте-
тазу, снижает уровень в плазме фактора Виллебранда.
Способность лекарственных средств, некоторых
пищевых продуктов и токсинов модифицировать адге-
зивно-агрегационную функцию тромбоцитов всегда
следует учитывать при обследовании больных, распоз-
навании и дифференциации тромбоцитопатий. Учет
действия лекарственных и алиментарных факторов
важен и для успешного лечения больных, предупреж-
дения обострений геморрагического синдрома; В этой
146
связи следует подчеркнуть, что больные с разного рода
нарушениями в системе гемостаза (в том числе и
коагуляционными) могут отвечать резким усилением
кровоточивости даже на однократный прием АСК или
бруфена. Такие тяжелые обострения, требующие спе-
циального лечения, наблюдаются не только при тром-
боцитопатиях, но и при гемофилии, болезни Вилле-
бранда, дефиците факторов протромбинового комплекса
[Баркаган 3. С. и др., 1969, 1975; Ikkala Е. et al.,
1965].
ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЦИТОПАТИЙ
Больные тромбоцитопатиями подлежат постоянному
диспансерному наблюдению в гематологических каби-
нетах. В процессе такого наблюдения осуществляется
полное клинико-лабораторное обследование, определя-
ющее форму тромбоцитопатии и возможную ее связь
с теми или иными заболеваниями или воздействиями.
Тщательно изучается семейный геморрагический анам-
нез и проводится развернутое исследование функции
и морфологии кровяных пластинок у всех доступных
кровных родственников больного. Желательно подвер-
гать такому обследованию и тех родственников, у ко-
торых нет кровоточивости, поскольку тромбоцитопатии
у значительной части больных протекают бессимптом-
но или с минимальными геморрагическими явлениями.
Нам неоднократно приходилось выявлять подобные
латентные формы и 'устанавливать наследственный ге-
нез патологии тромбоцитов в семьях, где кровоточи-
вость имелась лишь у одного больного.
При ведении больных особое внимание уделяется
устранению всех воздействий, которые могут спрово-
цировать или усилить у больного кровоточивость. За-
прещается прием алкоголя; из рациона исключают все
блюда, содержащие уксус и продукты домашнего кон-
сервирования, приготовленные с использованием сали-
цилатов. Пища должна быть богата витаминами С, Р
и А, причем последний особенно показан при частых
носовых кровотечениях. Назначают эти витамины и
в виде лекарственных препаратов, особенно в зимне-
весенний период. Не следует назначать препараты ви-
тамина Be (пиридоксин, пиридоксальфосфат), так как
они ингибируют функцию тромбоцитов.
147
Полезно включение в рацион арахиса. Слабый ге-
мостатический эффект последнего впервые был замечен
при гемофилии В [Boudreaux Н. В. et al., 1960], но
затем выяснилось, что арахис влияет в основном на
микроциркуляторный гемостаз и функцию тромбоци-
тов, а не на свертывание крови [Баркаган 3. С., 1972;
Frampton V. L. et al., 1966]. Вытяжки из арахиса обла-
дают также антифибринолитическим действием [Ast-
rup Т. Р. et al., 1962; Brakman Р. et al., 1962].
Имеются указания на определенную пользу приема
внутрь настоев из листьев подорожника, крапивы, ты-
сячелистника [Белядо О. Е., 1983].
При лечении различных сопутствующих заболеваний
следует избегать назначения всех тех препаратов, кото-
рые нарушают функцию тромбоцитов или свертывае-
мость крови. Особенно опасны салицилаты, бруфен,
бутазолидины, индометацин, карбенициллин, аминазин,
антикоагулянты непрямого действия, фибринолитики.
Гепарин может назначаться только при ДВС-синдроме
с тромбоцитопенией потребления.
Эпсилон-аминокапроновая кислота (е-
АКК) в сравнительно небольших дозах (0,2 г/кг или
8—12 г на взрослого больного в сутки) значительно
уменьшает кровоточивость при многих дизагрегацион-
ных тромбоцитопатиях и одновременно повышает по-
казатели коллаген-, АДФ- и тромбин-агрегации, уси-
ливает реакцию высвобождения внутрипластиночных
факторов, уменьшает время капиллярного кровотече-
ния. Наиболее эффективен препарат при эссенциаль-
ной атромбии, парциальных дизагрегационных тромбо-
цитопатиях, протекающих как с нормальной, так и
с нарушенной реакцией высвобождения, при болезни
Виллебранда легкой и средней тяжести. Из симптома-
тических тромбоцитопатий е-АКК наиболее эффектив-
на при посттрансфузионных формах, гипоэстерогенных
маточных кровотечениях, дисфункциях кровяных
пластинок лекарственного генеза (в наименьшей сте-
пени при нарушениях, вызванных ацетилсалицилатами).
Особенно заметно купирующее влияние е-АКК на
меноррагии (кроме наиболее тяжелых форм тромба-
стении Гланцмана и болезни Виллебранда) и носовые
кровотечения. Больным с меноррагиями назначают
регулярный прием е-АКК с 1-го по 3—6-й день каж-
дого менструального цикла. Подбирают минимальную
дозу и наиболее короткий срок приема препарата, обес-
148
печивающие нормальные menses. У некоторых больных
после первого курса приема е-АКК наступает времен-
ная аменорея, не требующая специального лечения; но
в подобных случаях должна быть своевременно исклю-
чена беременность.
Обычно s-АКК назначают больным внутрь, причем
суточную дозу делят на 6—8 равных частей (первая
доза может быть ударной и содержать в 2 раза больше
препарата, чем последующие). К внутривенным введе-
ниям препарата (по 100 мл 5—6% раствора капельно)
следует прибегать только по ургентным показаниям.
Следует подчеркнуть, что гемостатический эффект
е-АКК объясняется не только ее стимулирующим влия-
нием на функцию тромбоцитов, но и другими эффек-
тами данного препарата — нормализующим влиянием
на проницаемость и резистентность капилляров, уси-
лением активации фактора Хагемана и „моста11 между
факторами XII и VII [Баркаган 3. С. и др., 1975;
Stormorken Н., 1974]. Именно этим, по-видимому, объяс-
няется тот факт, что е-АКК уменьшает кровоточивость
не только при качественных дефектах кровяных плас-
тинок, но и при глубоких тромбоцитопениях [Мазу-
рин А. В., Плахута Т. Г., 1966; Казначеев В. П.,
Дзизинский А. А., 1968; Алексеев Г. И., Лещев Л. С.,
1974], хотя в последнем случае эффект препарата
все же намного менее постоянен и надежен.
Определенное место в терапии тромбоцитопатий займут, веро-
ятно, и циклические аминокислоты антифибринолитического дейст-
вия, эффекты которых во многом сходны с таковыми у е-АКК.
Препараты этой группы, к которым относятся парааминометилбен-
зойная кислота (ПАМБА), 4-аминометилциклогексанкарбоновая
кислота, транс-4-аминометилциклогексанкарбоновая кислота (тране-
ксамовая кислота), заметно ослабляют кровоточивость микроцирку-
ляторного типа и особенно меноррагии [Rubo G., 1966; Mark-
ward F., Landmann H., 1967; Vermylen J. et al., 1968].
Существенно повышают адгезивно-агрегационную
функцию тромбоцитов синтетические гормо-
нальные противозачаточные препара-
ты — бисекурин, местранол, микрофоллин и др. [Far-
biszeweski R., Kurowska T., 1970; Zuck T. F. et al., 1971,
и др.]. Этот эффект отчетливо заметен и сопровожда-
ется выраженным уменьшением кровоточивости при
ряде первичных и симптоматических тромбоцитопатий
[Баркаган 3. С., 1975; Хейфец С. Н., и др., 1975].
Однако даже при тех формах, при которых имеется
149
глубокая тромбоцитопения или функция тромбоцитов
не улучшается, синтетические контрацептивы купируют
и предупреждают маточные кровотечения, что ценно
при лечении мено- и метрорра'гий у гематологических
больных [Баркаган 3. С., Каминская В. М., 1976].
Связано это с тем, что синтетические контрацептивы
вызывают такую же структурную перестройку эндомет-
рия, какая наблюдается при беременности, вследствие
чего менструации либо вообще срываются, либо ста-
новятся скудными и кратковременными. Кроме того,
синтетические контрацептивы стимулируют и коагуля-
ционный гемостаз — усиливают активацию фактора VII
со стороны фактора Хагемана через «калликреиновый
мост» между ними [Мазырко А. В., 1975; Stormorken Н.,
1974, и др.], усиливают коагулянтную активность фак-
тора 3 кровяных пластинок [Renaud S., Gautheron Р.,
1973], ингибируют наиболее мощный физиологический
антикоагулянт — антитромбин III [Бишевский К. М.
и др., 1976].
Во всех этих особенностях кроются и негативные
стороны действия синтетических контрацептивов: давно
установленная их способность повышать угрозу тром-
бозов, а также потенцировать и переводить в клини-
чески выраженную форму синдром диссеминированного
внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром).
При тромбоцитопатиях и тромбоцитопениях, обус-
ловленных этим синдромом или характеризующихся
выраженной склонностью к его развитию, указанные
препараты не следует назначать, так как в подобной
ситуации они могут усилить гемяррагии, в том чис-
ле и маточное кровотечение [-Баркаган 3. С., Ка-
минская В. М., 1976]. К таким формам относятся
промиелоцитарный лейкоз, тромбоцитопатии при мие-
лопролиферативных заболеваниях, коллагенозах, мас-
сивных гемотрансфузиях, заболеваниях печени. Опасно
совместное применение этих контрацептивов с концент-
ратами факторов свертывания — PPSB, криопреципита-
том.
Мы дважды наблюдали при таком лечении раз-
витие затяжного тяжелого ДВС-синдрома. При острых
лейкозах необходим дифференцированный подход: син-
тетические контрацептивы можно назначать лишь при
отсутствии гипофибриногенемии и других выраженных
коагуляционных нарушений, при нормальном содер-
жании в плазме продуктов деградации фибриногена
150
и пластиночного фактора 4, при отрицательном эта-
ноловом тесте. Появление же перечисленных коагуля-
ционных сдвигов служит сигналом для отмены этих
препаратов.
Назначают синтетические контрацептивы в первый
день менструального периода в суточной дозе от 3
до 6 таблеток, на 2—3-й день дозу снижают до 2 таб-
леток в день, а еще через 5—6 дней — до 1 таблетки
в день. Такую поддерживающую терапию продолжают
до 21—25-го дня от начала менструации. Затем пре-
парат отменяют до следующего менструального перио-
да. Курсы лечения не повторяют, если наступает вре-
менная аменорея. Часто после 2—3 курсов лечения
меноррагии прекращаются на 6—8 мес и более. Ника-
кой поддерживающей терапии в это время проводить
не следует. Гормональная терапия ввиду известных ее
осложнений должна проводиться совместно терапевтом
и гинекологом.
В терапии тромбоцитопатий традиционно применяют
АТФ (по 2 мл 1% раствора ежедневно внутримышечно
в течение 3—4 нед), хотя действенность этого препа-
рата более чем сомнительна. Эффект, вероятно, свя-
зан больше с тем, что одновременно назначают суль-
фат магния внутримышечно (по 5—10 мл 25%
раствора) в течение 5—10 дней с переходом затем на
прием внутрь тиосульфата магния (по 0,5 г
3 раза в день до еды). Такая терапия приносит неко-
торую пользу при парциальных дизагрегационных
тромбоцитопатиях, протекающих с нарушением реак-
ции высвобождения, но неэффективна при развернутых
формах недостаточного накопления компонентов плот-
ных гранул. В последние годы при тромбоцитопатиях
с определенным успехом испытывается рибоксин (ино-
зие-F).
Гемостатическим эффектом как при местном при-
менении, так и при подкожном или внутримышечном
введении обладает моносемикарбазон адре-
нохрома (адроксон, хромадрен, адреноксил). Пре-
парат стимулирует гемостатическую функцию тромбо-
цитов и улучшает микроциркуляторный гемостаз (спо-
собствует купированию паренхиматозных кровотече-
ний, кровотечений из слизистых оболочек) и в то же
время не активирует процесса свертывания крови, не
ингибирует фибринолиза. Это позволяет пользоваться
адроксоном при любых тромбоцитопатиях и тромбо-
151
цитопениях, в том числе и при формах, протекающих
сопряженно с ДВС-синдромом.
Подкожно или внутримышечно адроксон вводят
по 1—2 мл 0,025% раствора 2—4 раза в сутки; курс
лечения может продолжаться 1—2 нед. Местно препа-
ратом орошают кровоточащую поверхность либо на
нее накладывают смоченные в адроксоне салфетки.
При тромбоцитопатических кровотечениях широко
применяется также препарат д и ц и н о н, который на-
значают больным либо в виде подкожных и внутри-
мышечных инъекций, либо в виде таблеток внутрь.
Дицион является слабым стимулятором адгезивной
функции кровяных пластинок и ослабляет капилляр-
ные кровотечения, воздействуя на стенки сосудов.
По нашим наблюдениям, при тромбоцитопатиях пре-
парат недостаточно эффективен.
В течение двух десятилетий предпринимаются попытки лечить
тромбоцитопатии и тромбоцитопении внутривенными капельными
введениями серотонина (по 5—10 мг в 100—150 мл изотонического
раствора хлорида натрия), однако убедительные данные об эффек-
тивности такой терапии пока не получены.
Г. А. Алексеев и Л. С. Лещев (1974) смогли отметить опреде-
ленный гемостатический эффект внутривенных капельных влива-
ний (по 100—150 мл в одной дозе) жировой эмульсии «липомаиз»
и гемоглобинового препарата «эригем». Вместе с тем пока остается
неясным, каково действие этих препаратов на функциональные
свойства кровяных пластинок в норме и при тромбоцитопатиях.
Переливания крови и плазмы, как уже указывалось
выше, при подавляющем большинстве тромбоцитопатий
бесполезны и даже усугубляют дисфункцию тромбо-
цитов. Они рекомендуются лишь при очень больших
кровопотерях с целью замещения потерянного объема
крови и эритроцитов.
Болезнь Виллебранда — единственная форма дис-
функции тромбоцитов (плазменного генеза!), при ко-
торой трансфузии нативной или свежезамороженной
плазмы, а еще лучше — криопреципитата эффективно
купируют кровоточивость и временно нормализуют
адгезивность кровяных пластинок. И тем не менее
иногда криопреципитат дает гемостатический эффект
и при истинных тромбоцитопатиях — при болезни
Хержманского — Пудлака [Федорова 3. Д. и др.,
1983; Gerritsen S. W. et al., 1978].
Более сложен вопрос о целесообразности терапев-
тического применения тромбоцитной массы,
152
которую готовят на сепараторе клеток или центрифу-
гированием в пластиковых мешках (от одного донора).
В достаточных количествах (4—8- 1011 клеток) нор-
мальные тромбоциты донора могут временно улучшить
все параметры тромбоцитарного гемостаза и обеспечить
купирование или предупреждение опасных для жизни
кровотечений (во время родов, операций и т. д.).
Поэтому трансфузии тромбоцитной массы могут при-
меняться либо по ургентным показаниям (профузные
кровотечения, подготовка к хирургическим вмешатель-
ствам), либо при формах, сопровождающихся глубо-
кой гипоплазией костного мозга и мегакариоцитарного
аппарата. В частности, такое лечение проводят при
лейкозах без ДВС-синдрома, лучевой и цитостатической
болезни.
Помимо перечисленных выше общих терапевтиче-
ских воздействий, при тромбоцитопатиях, особенно
приобретенных, широко используются узко направлен-
ные методы этиотропного, патогенетического и симп-
томатического лечения. Перечислим главные из них.
1. При врожденной афибриногенемии функция
тромбоцитов нормализуется после внутривенного вве-
дения 1—3 г фибриногена.
2. При болезни Виллебранда нормализация обеспе-
чивается трансфузиями плазмы или криопреципитата.
3. При синдроме Вискотта — Олдрича временный
эффект дают введения иммуноглобулинов, заменные
переливания крови и введения тромбоцитной массы,
е-АКК уменьшает аллергические явления. В качестве
радикального метода лечения предпринимаются попыт-
ки трансплантации костного мозга [Kapoor N. et al.,
1981].
4. При врожденных пороках сердца — хирургиче-
ское лечение.
5. При гликогенозах — длительное (до 2—3 нед)
парентеральное питание, направленное на нормализа-
цию метаболических показателей pH, рСОг, содержание
в плазме лактата, липидов, мочевой кислоты. При таком
лечении наступает временная нормализация агрегации
тромбоцитов при воздействии коллагеном, АДФ и ад-
реналином [Czapek Е. Е. et al., 1973].
6. При всех формах, протекающих с ДВС-синдро-
мом,— малые дозы гепарина и реополиглюкин.
7. При геморрагической тромбоцитемии — дезагре-
ганты (АСК и др.).
153
8. При макроглобулинемии Вальденстрема, миелом-
ной болезни и других первичных парапротеинемиях —
плазмаферез (устраняет все нарушения гемостаза), ле-
чение основного заболевания.
9. При В ^-дефицитной анемии — витамин В|2.
10. При хронической почечной недостаточности —
гемодиализ.
11. При гипотиреозе — препараты, содержащие ти-
роксин, микродозы йода.
12. При С-гиповитаминозе — большие дозы аскор-
биновой кислоты, витамина Р.
13. При всех симптоматических формах — лече-
ние основного заболевания, устранение неблагоприят-
ных лекарственных и токсических воздействий.
Быстрая остановка кровотечений достигается и ря-
дом местных воздействий. Наиболее эффективными
из них являются: а) орошение кровоточащей поверх-
ности холодной (+6—8° С) 5% е-АКК с последующей
аппликацией фибринной пленки с тромбином; б) на-
несение на кровоточащую поверхность адроксона;
в) локальное наложение коллагена или вытяжки из
соединительной ткани, смешанной с тромбином; г) при
маточных кровотечениях во время родов — препараты,
усиливающие сокращение органа.
По возможности следует избегать тугой тампонады
носа (после удаления тампона кровотечение часто
возобновляется с еще большей силой) и выскабливаний
полости матки. Противопоказаны прижигания слизис-
тых оболочек.
Умелое использование перечисленных выше мето-
дов терапии позволяет в большинстве случаев успешно
контролировать геморрагический синдром при тромбо-
цитопатиях, хотя встречаются больные с особо тяже-
лыми формами заболеваний, при которых по жизнен-
ным показаниям приходится производить экстирпацию
матки, перевязку наружных сонных артерий для ку-
пирования носовых кровотечений и т. д.
Глава 5
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ
КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ
НАСЛЕДСТВЕННЫХ КОАГУЛОПАТИЙ
В эту группу включают все генетически обусловлен-
ные нарушения в системе свертывания крови, связан-
ные с дефицитом или молекулярными аномалиями
плазменных факторов свертывания и участвующих в
этом процессе компонентов калликреин-кининовой сис-
темы.
В табл. 10 представлен перечень входящих в эту
группу форм патологии, причем они сгруппированы по
нарушениям основных параметров гемокоагуляции,
т. е. по функционально-лабораторной характеристике.
Сравнительно недавно заболевания, связанные с
дефицитом факторов свертывания, обозначались как
геморрагические диатезы коагуляционного генеза. Одна-
ко это оказалось неправильным, поскольку значитель-
ная часть нарушений свертываемости крови протекает
без геморрагических явлений или с едва заметной
кровоточивостью. К таким видам патологии относятся
дефицит факторов Хагемана (фактора XII), Флетчера
(прекалликреина), Вильсона — Фложак (высокомоле-
кулярного кининогена, ВМК), значительная часть мо-
лекулярных дефектов фибриногена, большинство слу-
чаев дефицита фактора XI (табл. 11). При многих
из этих нарушений клиническая симптоматика вообще
отсутствует, в связи с чем их справедливо обозначают
как дефекты, а не болезни. Между тем знание этих
форм патологии необходимо, поскольку лабораторные
исследования выявляют при них значительные нару-
шения свертываемости крови и такие анализы вызы-
вают замешательство врачей, подчас служат причиной
необоснованного отказа от проведения необходимых
хирургических вмешательств.
Группировка рассматриваемой группы заболеваний
еще более осложняется тем, что ряд наследственных
коагуляционных дефектов протекает с наклонностью
не к кровотечениям, а к тромбозам, причем в их число
входит не только дефицит основных физиологических
155
Таблица 10. Наследственные нарушения свертываемости
крови
Дефицитный фактор
Название болезни
Группа I. С изолированным нарушением внутреннего механизма
формирования протромбиназной активности
(при нормальном протромбиновом и тромбиновом времени)
VIII:K Антигемофильный глобу- лин (АГГ) Гемофилия А
(VIII:C) Антигемофильный глобу- лин (АГГ) Кофакторная гемофилия и другие аутосомные формы
УШ:ФВ Фактор Виллебранда Болезнь Виллебранда
IX Плазменный компонент тромбопластина (РТС) Гемофилия В (болезнь Кристмаса) Гемофи- лия Блюдец
XI Предшественник плазмен- ного тромбопластина (РТА) РТА-Недостаточность (ге- мофилия С)
XII Фактор Хагемана, фактор контакта Дефект Хагемана
— Плазменный прекалликреин (ППК), фактор Флетчера Дефект Флетчера
— Высокомолекулярный ки- ниноген (ВМК) Дефицит ВМК (дефект Вильямса; Фитцжеральда; Фложак)
Группа II. С изолированным нарушением внешнего механизма
формирования протромбиназной активности
(при нормальных АПТВ, АКТ и тромбиновом тесте)
VII Проконвертин Гипопроконвертинемия
Группа III. С нарушением внешнего и внутреннего механизмов
формирования протромбиназной активности
(при нормальном тромбиновом времени)
V
X
II
Ас-глобулин, проакцеле-
рин, лабильный фактор
Фактор Стюарта — Прауэ-
ра
Протромбин
Комплексный дефицит факторов II, VII, X и IX
Гипоакцелеринемия (па-
рагемофилия)
Болезнь Стюарта — Пра-
уэра
Гипо (дис) протромбинемия
Группа IV. С нарушением конечного этапа свертывания
I
Фибриноген
А (гипо) фибриногенемия
Дисфибриногенемия
156
Название болезни
Дефицитный фактор
Группа V. Нарушения стабилизации фибрина
XIII Фибринстабилизирующий Дефицит ФСФ
фактор (ФСФ)
Группа VI. Смешанные (парные) формы дефицитных факторов
Чаще VIII+V
Группа VII. Дефицит физиологических антикоагулянтов
— Антитромбин III (AT III) Дефицит AT III, тромбо-
филия
— 02-Макроглобулин (МГ) Дефицит МГ
— Протеин С и его кофакторы Дефицит протеина С
Примечания. 1. Недостаточность всех факторов может быть свя-
зана с парезом их синтеза и с аномалиями молекулярной структуры.
2. В таблице не приведены редкие формы комбинированного дефицита
разных факторов, а также различные молекулярные их варианты.
антикоагулянтов (группа VII в табл. 10), что вполне
привычно и естественно, но и ряд форм дефицита про-
коагулянтов, вследствие чего при них наклонность к
тромбозам сочетается не с повышением, а со снижением
свертываемости крови. В качестве примера можно со-
слаться на дисфибриногенемии, которые могут проте-
кать либо с легкой кровоточивостью, либо в отдельных
вариантах — как с тромботическими, так и с геморра-
гическими явлениями.
При рассмотрении болезней, обусловленных наслед-
ственным дефицитом плазменных факторов свертыва-
ния, важно помнить, что среди них преобладают при-
митивные формы, характеризующиеся изолированной
недостаточностью одного какого-либо фактора сверты-
вания (по принципу: один ген — одна болезнь) и очень
редкие формы сочетанного дефицита двух, а при одной
из редчайших аномалий — четырех факторов свертыва-
ния. Этим наследственные коагулопатии отличаются от
приобретенных (вторичных), при которых доминируют
комплексные и нередко разнонаправленные сдвиги в
разных звеньях коагуляционного каскада.
Клиницист всегда должен помнить и о том, что
различные наследственные коагулопатии очень резко
отличаются друг от друга по встречаемости, в связи
157
Таблица 11. Степень выраженности кровоточивости и на-
нарушений гемокоагуляции при дефиците раз-
ных факторов свертывания
Выраженность кровоточивости Степень коагуляцион- ных нарушений Коагуляционные тесты, выявляющие нарушения Дефицитные факторы
1. Отсутствует Значительная Парциальное тром- бопластиновое время, аутокоагу- ляционный тест XII
Умеренная То же Прекалликреин (фактор Флетчера), ВМ-кининоген (фактор Фитцжераль- да)
2. Отсутствует Значительная Все тесты Фибриноген
или незначи- Незначитель- Парциальное тром- XI
тельна ная бопластиновое время, аутокоагу- ляционный тест, тест генерации тромбопластина
3. Выраженная 4. Очень выра- женная: Значительная « » Протромбиновый тест Все тесты, кроме тромбинового времени VII V, X, II
а) с гемато- мами и гемартрозами Значительная Парциальное тром- бопластиновое время, аутокоагу- ляционный тест, тест генерации тромбопластина VIII, IX
б) с редкими « » Только протромби- VII
гематомами Отсутствуют новый тест XIII
1 Имеется лишь растворимость сгустков в 5—7 М мочевине.
с чем их принято подразделять на три группы: а) час-
то встречающиеся (доминирующие) формы пато-
логии, о которых врач при диагностике должен думать
в первую очередь; б) редкие формы, на долю
которых суммарно приходится около 2—3% коагулопа-
тий, а на каждую форму в отдельности от 0,2 до 1%;
б) крайне редкие (казуистические) формы, часто-
та которых составляет сотые, тысячные или даже мил-
лионные доли процента.
158
Таблица 12. Частота и соотношение наследственных коагулопатий в Алтайском крае (собственные данные)
Число семей Число больных
Вид коагулопатии всего На 105 жителей всего % На 105 населе- ния (мужчин) ИЗ них погибли выбыли из края живут в крае на 105 населе- ния (мужчин)
Гемофилия А 92 3,40 202 67,7 (14,42) 30* 35 137 (9,80)
Аутосомный дефицит фактора VIII (кофактор- ная гемофилия) 2 0,07 4 1,3 0,14 4 0,14
Болезнь Виллебранда 30 1,07 54 18,2 1,93 — 9 45 1,6
Гемофилия В 10 0,36 20 6,6 (1,43) 6 1 9 (0,64)
« АВ 1 0,04 1 0,3 (0,07) — — 1 (0,07)
Дефицит факторов XI 5 0,18 8 2,7 1,7 (0,57) 6 2 (0,07)
XII 4 0,14 5 0,18 — — 4(?) 0,14.
X 2 0,07 2 0,6 0,07 — — 2 0,07
V 2 0,07 2 0,6 0,07 — — 1 0,07
XIII 1 0,04 1 0,3 0,04 — — 1 0,04
* Из них 21 больной погиб до внедрения в практику методов трансфузионной терапии гемофилии.
159
Так, среди коагулопатий, протекающих с пони-
жением свертываемости крови, около 96% приходится
на три заболевания — гемофилию А (68—78%),
болезнь Виллебранда — 9—18% и дефицит фактора IX
(гемофилия В) — 6—13% [Доклад научной группы
ВОЗ № 504, 1975; Абдуллаев Г. М. и др., 1976, 1983;
Баркаган 3. С., 1976, 1980; Эффендиев 3. И., 1983;
Mandalaki Т., 1976; и др.]. Следовательно, на дефицит
двух факторов свертывания — VIII (гемофилия А, бо-
лезнь Виллебранда) и IX — приходится подавляющее
большинство наследственных геморрагических диатезов
коагуляционного генеза. Еще до 1—2% приходится на
дефицит фактора XI, причем в разных регионах частота
этого заболевания варьирует от 0 до 5%, а также на дефи-
цит факторов VII и V. Все остальные формы относятся к
третьей группе — крайне редких коагулопатий. Так,
дефицит фактора XII выявлен во всем мире примерно
у 200 человек, дефицит протромбина — немногим более
чем у 20 больных (в СССР — 2 случая), недостаточ-
ность фактора XIII — примерно у 100 больных (в
СССР — одна семья), у 2—3 десятков больных — дефи-
цит плазменного прекалликреина и высокомолекулярного
кининогена и т. д.
Данные о частоте наследственных коагулопатий
в Алтайском крае, представлены в табл. 12.
Аналогичная картина выявляется при анализе
частоты дефицита первичных физиологических антикоа-
гулянтов — более 90% приходится на дефицит анти-
тромбина III, тогда как дефицит протеина С и его ко-
факторов, а также а2-макроглобулина — казуистичны.
ЧАСТЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ КОАГУЛОПАТИИ
Гемофилия А
Этот наиболее часто встречающийся наследственный
геморрагический диатез коагуляционного генеза при-
надлежит к группе заболеваний, обусловленных дефи-
цитом или молекулярными аномалиями фактора VIII.
Для ориентировки в этой большой и клинически важной
группе болезней необходимо рассмотреть современные
данные о структуре и функциях указанного фактора.
Структура фактора VHI и функциональная характе-
ристика его субъединиц. Разнообразие форм патоло-
160
гии фактора VIII отражает сложность его структуры,
ставшей предметом интенсивного изучения в послед-
ние 15 лет. В норме фактор VIII циркулирует в крови
в форме крупномолекулярного белкового полимера с
мол. массой около 1 000 000—1 500 000. Этот полимер
состоит из ряда субъединиц с мол. массой около
200 000—250 000, в состав которых входят гликопроте-
ины, обладающие прокоагулянтной активностью
(VIILK), способностью осуществлять адгезию тромбо-
цитов, их агглютинацию под влиянием ристоцетина
или ристомицина и контролировать капиллярные кро-
вотечения, т. е. активностью фактора Виллебранда
(VIILOB, VIILPK0(t)—ристомициновый кофактор), а
также антигенные маркеры VIILK (VIILKAr) и бе-
лок, тесно связанный с ристоцетин-кофактором
(VIILPAr), который рядом авторов рассматривается
как белок-носитель [Zimmerman Т. S. et al., 1973, 1976,
1979; Austen D. E. G. et al., 1975; Gralnik N. R., Gol-
ler B. S., 1976; Switzer M. E., McKee P. A., 1976, 1979;
Kirby E. R., 1977 и др.].
Активность как фактора VIILK, так и VIILOB сни-
жается по мере уменьшения мультимерной структуры
комплекса. Различен и генетический контроль за этими
компонентами: фактор VIILK контролируется Х-хро-
мосомой, a VIILOB (VIILPK0(t)) и VIILPAr — ауто-
сомно.
В эндотелии, где синтезируется фактор VIILOB/
VIILPAr, а также в а-гранулах тромбоцитов этот ком-
понент не соединен с фактором VIILK, место синтеза
которого пока не установлено. Тромбин активирует,
а затем инактивирует фактор VIILK, но не влияет
на VIII: ФВ. В связи с этим после свертывания (в
сыворотке) этот компонент уже не обнаруживается,
тогда как фактор Виллебранда и VIILPAr остаются
в сыворотке вне связи с VIILK. Инкубация фактора
VIII с другими протеолитическими ферментами, в част-
ности с плазмином, также инактивирует компонент
VIILK, но мало влияет на VIILOB и VIILPAr [Sweit-
zer М. Е., McKee Р. А., 1979; Ballard J. О. et al.,
1981, и др.]. Свертывание крови ведет к нарушению
способности VIILOB/VIILPAr рекомбинироваться с
VIILK. При иммунизации животных фактором VIII
образуются антитела против VIILPAr, а не против
антигена VIILK, хотя активность последнего частично
снижается вследствие нарушения структуры и муль-
6 191 161
тимерности всего комплекса. В отличие от этого иммун-
ные антитела, образующиеся у больных с ингибитор-
ной формой гемофилии (см. ниже), в большинстве
случаев инактивируют только VIILK и лишь у части
пациентов снижают также уровень VIILPAr.
Активность фактора Виллебранда и всего комплекса
фактора VIII в значительной степени зависит от угле-
водной части этой молекулы, содержащей сиаловую
кислоту и галактозные остатки [Gralnick Н. R., 1978;
Milkami S. et al., 1983]. При ряде вариантов болезни
Виллебранда несостоятельность фактора VIII связы-
вают с недостатком галактозы в молекуле. В табл. 13
суммирована основная информация о компонентах фак-
тора VIII.
Таблица 13. Компоненты фактора VIII
Наименование Сокращенное обозначение Функциональная характеристика
Прокоагулянт- VIII:K Обладает антигемофилической актив-
ная часть (VIILC) ностью; снижен при гемофилии А, взаимодействует с фактором IX; сла- боантигенный
Антигенный VIILKAr Взаимодействует с иммунными ингиби-
маркер VIILK (VIILCAr) торами фактора VIILK
Фактор Вилле- УШ:ФВ Контролирует время кровотечения,
бранда (ко- фактор рис- томицина) (Vin:P,o0) участвует в адгезии тромбоцитов и в их ристомицин-агрегации, влияет на активность VIILK в мультимерах
Антигенный бе- лок, связан- ный с УШ:Ркоф VIILPAr Основной антиген комплекса, тесно связанный с фактором Виллебранда и вместе с ним продуцируемый в эндо- телии. Возможно, является белком-но- сителем, участвующим в организации мультимеров, и кофактором VIILK
Спорным остается вопрос о наличии в этом комп-
лексе еще одного белка-носителя [Baugh R. et al.,
1974, и др.]. В опытах с культурой эндотелиальных
клеток подтверждено, что именно в этих клетках про-
исходит синтез фактора Виллебранда и VIII.PAr
[Jaffe Е. A. et al., 1973, 1974]. Где происходит син-
тез коагулянтной части фактора VIII и где и каким
образом все эти части монтируются в общий глико-
протеиновый комплекс,— пока остается неизвестным.
Изучение иммунного ингибирования различных час-
тей фактора VIII позволило выявить еще одно важное
162
явление: были обнаружены антитела, которые ингиби-
руют не все количество VIII1K, а лишь 75% его, не
влияя на остальную часть [Biggs R., 1974]. Это расце-
нивается как проявление гетерогенности фактора
VIII:К — наличия такой его части, которая не инакти-
вируется определенным классом антител.
Гемофилия А — геморрагический диатез, обуслов-
ленный наследственным дефицитом или наследственной
молекулярной аномалией прокоагулянтной части фак-
тора VIII.
Распространенность, наследование, выявление пере-
датчиц болезни. Частота выявляемых форм гемофи-
лии, т. е. достаточно выраженных разновидностей бо-
лезни, колеблется в разных странах от 6,6 до 18 на
100 000 жителей мужского пола. Из этого числа около
87—94% приходится на гемофилию А, остальные —
на гемофилию В.
В СССР достаточно полное выявление выраженных
форм гемофилии проведено в отдельных регионах. По
данным Г. М. Абдуллаева и соавт. (1976), в Азер-
байджанской ССР на каждые 15 000 лиц мужского пола
приходится один больной гемофилией (6,67:100 000).
В Алтайском крае [Баркаган 3. С., 1980] на 100 000
населения приходится около 3 гемофилических семей
(2,75 с гемофилией А и 0,22 с гемофилией В).
Локализующийся в Х-хромосоме ген гемофилии
рецессивен, в связи с чем женщины-кондукторы этого
заболевания, имеющие вторую нормальную Х-хромо-
сому, как правило, не страдают кровоточивостью, но
активность фактора VIII у них снижена в среднем в
2 раза по сравнению с нормальными величинами. Од-
нако следует отметить, что нормальный уровень фак-
тора VIII в популяции варьирует в очень больших пре-
делах — от 60 до 250%, в связи с чем у передатчиц
гемофилии теоретически этот уровень может колебать-
ся в пределах от 30 до 125%. В действительности
же у некоторых передатчиц выявляются еще более
низкие цифры активности факторов VIII или IX (до
11—20%), и в этих случаях может наблюдаться крово-
точивость при травмах, операциях и во время родов
[Папаян Л. П., Безносиков Б. О., 1966; Суховее-
ва Е. Я. и др., 1973; Kitchens С. S. et al., 1976, и др.].
Об этой опасности следует помнить при выполнении хи-
рургических вмешательств у матерей, сестер и особен-
но дочерей больных гемофилией.
Рис. 15. Наследование гемофилии. Кружками обозначены
женщины; кружками с точкой — женщины-кондуктор; квад-
ратами — мужчины; темными квадратами — больные гемо-
филией.
Такие гетерозиготные формы носительства гена
гемофилии с легкой кровоточивостью нельзя смеши-
вать с так называемой женской гемофилией (см.
ниже), при которой содержание фактора VIII сущест-
венно ниже и не отличается от уровня, наблюдаемо-
го у больных мужского пола.
По правилам наследования гена, сцепленного с
Х-хромосомой (рис. 15), все дочери больного гемо-
филией являются достоверными гетерозиготными его
носителями и передатчицами, тогда как все сыновья
больного, получившие только одну Х-хромосому от здо-
ровой матери, заведомо должны быть здоровыми и не
могут передать болезнь своему потомству. Сыновья до-
стоверных передатчиц гемофилии имеют равные шансы
получить от матери аномальную или нормальную
Х-хромосому и, следовательно, родиться больными цли
здоровыми, а дочери таких передатчиц имеют равные
шансы быть или не быть гетерозиготными носитель-
ницами гемофилического гена. Распознаванию таких
носительниц не могут помочь обычные и даже высоко-
чувствительные коагуляционные тесты (активированное
парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляци-
онная проба), так как их показания нормализуются
при 15—20% содержании факторов VIII или IX
в плазме. У гетерозиготных носителей гена гемофилии,
как указывалось выше, уровень этих факторов в подав-
164
ляющем большинстве случаев превышает эти цифры.
Поэтому лишь количественное определение антигемо-
филических факторов в плазме позволяет выявить
значительную часть (но также далеко не всех) пере-
датчиц гемофилии. Заключение о возможном носитель-
стве может быть сделано при стабильном снижении
концентрации фактора VIII или IX ниже 45% по срав-
нению со средней нормой (100%).
Обследование не должно проводиться в период бе-
ременности и при приеме противозачаточных препара-
тов, так как при этом существенно повышается свер-
тываемость крови. Причиной искажения результатов ис-
следования могут служить заболевания печени — при
тяжелых формах уровень фактора VIII возрастает, а
фактора IX — снижается.
Однако большая группа гетерозиготных носительниц
гемофилического гена не может быть распознана и
с помощью количественного определения этого факто-
ра. В подобных случаях установлению носительства
помогает параллельное исследование прокоагулянт-
ной активности фактора VIII и содержания в плазме
антигена, связанного с УШ.ФВ (т. е. VIILPAr) по дан-
ным реакции иммунопреципитации [Плющ О. П.,
1977; Zimmerman Т. S. et al., 1971; Matsucka М. et
al., 1976, и др.]. У здоровых женщин это соотношение
близко к 1,0, а у передатчиц болезни составляет около
0,5 (от 0,3 до 0,6). Этим методом удается выявить
до 94% передатчиц болезни [Jones R. К., Ratnoff О. D.,
1981, Shinco R. М., Rizza С. R., 1983, и др.]. Выявле-
ние значительно более высокого уровня антигена фак-
тора по сравнению с его коагулянтной активностью
свидетельствует в пользу носительства патологического
гена.
Ведутся поиски и других генетических маркеров, которые
могли бы облегчить выявление носительства гена гемофилии.
В этом отношении особое внимание привлекают к себе те гены,
которые в Х-хромосоме наиболее близко соседствуют с локусами
синтеза факторов VIII и IX. К первому из них близки гены, ответ-
ственные за цветовое зрение и синтез глюкозо-6-фосфатдегидроге-
назы (Г-6-ФД), ко второму — локус синтеза креатининфосфокиназы.
В семьях с гемофилией А встречаются лица с нарушенным цвето-
ощущением и со снижением активности Г-6-ФД в эритроцитах
[Токарев Ю. Н. и др., 1977], однако такая сцепленность далеко
не закономерна.
Наследственный генез устанавливается при гемо-
филии А в 70—85% случаев, а при гемофилии В —
165
в 90—91% [Barrai I. et al., 1965; Kowarzyk H., 1970].
Но это не означает, что все спорадические случаи
болезни являются мутантными, поскольку, с одной
стороны, известны семьи, в которых между появлением
двух больных гемофилией имелся разрыв в несколько
поколений, а с другой — семьи больных зачастую на-
столько малочисленны и сведения об их предках на-
столько скудны, что определить наследственный генез
болезни невозможно.
Тем не менее ген гемофилии А, несомненно, отно-
сится к часто мутирующим (в пересчете на Х-хромо-
сому за поколение — от 1,3 до 4,2 • 105), поскольку
число больных за много веков не уменьшилось, хотя
до недавнего времени значительная часть их погибала
до достижения детородного возраста, что вело к есте-
ственной убыли аномальных Х-хромосом. Это свиде-
тельствует об определенном равновесии между частотой
мутаций и потерей генов гемофилии вследствие отбора.
В последние несколько десятилетий это равновесие
нарушилось, так как детская летальность от гемофилии
резко уменьшилась и большинство больных доживают
до среднего возраста, вступают в браки и дают по-
томство. Это привело к нарастанию числа больных и пе-
редатчиц заболевания в популяции, к сдвигу соотно-
шения наследственных и мутантных форм в сторо-
ну увеличения первых. Указанное нарастание с посте-
пенно ослабевающей интенсивностью будет длиться до
тех пор, пока не возникнет новое равновесное состоя-
ние между мутациями и распространением гемофили-
ческого гена и его убылью [Доклад научной группы
ВОЗ № 504, 1975].
В последнее время при исследовании так называемых простых
гемофилических семей, т. е. семей, где имеется лишь один боль-
ной гемофилией (по вполне понятным причинам в таких семьях
выше частота мутантных форм болезни), были получены данные,
свидетельствующие о том, что мутация происходит в гаметах, ко-
торые мать больного получает от своих родителей, причем мута-
ция при сперматогенезе примерно в 30 раз выше, чем при овогенезе
[Biggs R., Rizza С. R., 1976; Ekert Н., 1977, и др.]. Не обнаружено
зависимости частоты мутаций гемофилического гена от возраста
матери и деда больного.
Классификация. Гемофилия А может быть связана
с парезом синтеза фактора VIILK, и в этом случае ан-
тиген этого компонента в плазме больных не опреде-
ляется либо имеется полное соответствие между уров-
166
нями антигена и активностью этого фактора. Такие
формы гемофилии обозначаются как А-. В других слу-
чаях антиген VIILK намного превышает активность
этого фактора, что говорит о наличии в циркуляции
аномального антигемофилического глобулина (гемо-
филия А+). Это привело к подразделению гемофилии
А на две формы: антигенпозитивную и антигеннега-
тивную. Распознавание этих вариантов сталкивается с
существенными методическими трудностями, поскольку
для таких определений оказались совершенно непри-
годными иммунные сыворотки животных, антитела ко-
торых в большей степени взаимодействуют с антиге-
ном, связанным с фактором Виллебранда (VIILPAr),
а не с антигеном VIILK. Уровень же фактора Вилле-
бранда и VIILPAr у больных гемофилией нормален.
Правильную информацию дают иммунологические
тесты с сыворотками, полученными иммунизацией
животных только фрагментом VIILK либо полученны-
ми у больных с антителами, направленными против
VIILK (при условии отсутствия в этих сыворотках
антител против VIILPAr). Исследования, проведенные
с такими сыворотками, показали, что 90—92% боль-
ных гемофилией страдают антигеннегативным ее вари-
антом (А-) и лишь у 8—10% больных регистриру-
ется гемофилия А+ [Denson К. W. Е., 1969; Biggs R.,
1976; Biggs R., Rizza C. R., 1983].
Кроме того, выделяют крайне редко встречающиеся аутосомные
формы дефицита фактора VIII, связанные с дефицитом не собственно
VIILK, а с его кофактором либо с аномалиями организации муль-
тимеров (см. ниже). Допускается также возможность наличия общего
фрагмента молекулы (аутосомно контролируемой) у факторов
VIII и V, с чем связывают достаточно высокую частоту сочетанного
дефицита этих сходных по многим свойствам факторов [Ba-
row V. Е. М., Graham J. В., 1974; Giddins J. С. et al., 1977].
Тяжесть геморрагических явлений при гемофилии
строго коррелирует со степенью дефицита фактора VIII в
плазме, уровень которого в отдельных гемофилических
семьях генетически строго запрограммирован. Так,
например, в семьях с тяжелой формой гемофилии
уровень дефицитного фактора у всех больных ниже 2%,
тогда как в семьях с легкой формой болезни он состав-
ляет 5—8%.
Четкая зависимость частоты и тяжести геморрагий
от уровня в плазме дефицитного фактора свертывания
нарушается лишь посттравматическими и послеопера-
167
ционными кровотечениями, которые бывают очень
обильными и даже смертельными не только при тяже-
лых, но и при легких формах болезни. Это нашло
отражение в рубрикации гемофилии (табл. 14)
[Biggs R., 1976, 1983].
Таблица 14. Связь уровня фактора VIII в плазме с тяже-
стью нарушений гемостаза
Уровень
фактора
VIII, % к
средней
норме
Уровень эффективности гемостаза
60—200
20—50
5—20
2—5
0—2
Нормальный
Тенденция к кровотечениям при крупных травмах
Тяжелые кровотечения при травмах и операциях,
в том числе и небольших
Умеренные гемартрозы и спонтанные кровоизлияния.
Сильные кровотечения после небольших повреждений
и операций
Тяжелая гемофилия, гемартрозы, глубокие гематомы,
кровоподтеки
Приведенное подразделение, хотя оно в некоторых
пунктах и не бесспорно, достаточно четко показывает,
что неспровоцированные или вызываемые минитравма-
ми геморрагии наблюдаются в основном у больных с
уровнем антигемофилического фактора до 5%, тогда
как при концентрации его выше 5% регистрируются
почти исключительно посттравматические и послеопера-
ционные кровотечения. Исключение составляет лишь
макрогематурия, которая может продолжаться и при
сравнительно высоком уровне факторов VIII и IX
(см. ниже).
На основании многолетнего собственного опыта ве-
дения больных гемофилией мы считаем также практи-
чески полезным подразделять их на следующие группы:
а) с уровнем фактора VIII (или IX) от 0 до 1 % —
крайне тяжелая форма;
б) с уровнем фактора от 1 до 2%— тяжелая форма;
в) с уровнем фактора от 2 до 5%— форма средней
тяжести;
г) с уровнем фактора выше 5%—легкая форма, но
с возможностью возникновения тяжелых и даже
смертельных кровотечений при травмах и хирурги-
ческих вмешательствах, проводимых без достаточной
заместительной терапии.
168
Клиническая картина. При гемофилии преобладают
кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубо-
кие подкожные, межмышечные и внутримышечные
гематомы, обильные и длительные кровотечения при
травмах. Реже наблюдаются другие геморрагии, в том
числе и забрюшинные гематомы, кровоизлияния в орга-
ны брюшной полости, желудочно-кишечные кровотече-
ния, внутричерепные геморрагии (табл. 15).
Таблица 15. Частота разных видов геморрагий при гемо-
филии (на 225 больных)
Геморрагии Больные, % Геморрагии Больные, ' % .
Кровоизлияния М акрогем атурия 28,4
в суставы 94,8 Желудочно-кишечные 19,6
под кожу и в мышцы 93,1 кровотечения
Кровотечения Забрюшинные 15,7
при порезах и гематомы
других травмах 91,5 При хирургических 10,8
носовые 56,9 вмешательствах '
из слизистой В брыжейку и в 6,9
оболочки полости рта 47,3 кишечную стенку
при удалении зубов 38,2 В головной мозг 14,0
и его оболочки
Легочное кровотечение 3,9
Под сухожильный 1,0
шлем черепа
1 При хирургических вмешательствах кровотечения наблюдались
только в двух ситуациях: а) при недостаточной заместительной терапии
концентратами антигемофилических факторов и б) при наличии в крови
больных ингибитора фактора VIII.
При гемофилии отмечается отчетливая возраст-
ная эволюция разных симптомов болез-
н и. При рождении в наиболее тяжелых случаях изредка
наблюдаются обширные кефалогематомы, подкожные и
внутрикожные кровоизлияния, иногда и поздние крово-
течения из пупочного канатика. Однако у многих
больных гемофилией при рождении и в первый год
жизни существенных геморрагических проявлений нет,
в связи с чем заболевание часто впервые распознается
лишь на 2—3-м году жизни. Опыт показывает, что чем
легче гемофилия, тем позднее при ней появляются
тяжелые геморрагии и тем позже она распознается,
хотя случайные порезы и травмы вызывают сильные
кровотечения даже при легких формах болезни.
Иногда болезнь выявляется при первой внутримы-
шечной прививке, которая может стать причиной раз-
169
вития большой, опасной для жизни межмышечной гема-
томы. Прорезывание зубов сопровождается обычно не
очень обильными десневыми кровотечениями.
В первые годы жизни часты кровотечения из сли-
зистой оболочки ротовой полости, связанные с ее
травматизацией различными острыми предметами, в том
числе краями поломанных пластмассовых и металли-
ческих игрушек. Причиной таких кровотечений бывают
также прикусы языка и надрывы его уздечки. Нередко
наблюдается травматизация слизистой оболочки носа
различными предметами.
В ползунковом периоде типичны кровоизлияния в
области ягодиц. Когда ребенок учится ходить, падения
и удары часто сопровождаются обильными носовыми
кровотечениями и появлением гематом в области чере-
па, кровоизлияниями в мягкие ткани вблизи глаза, а
также заглазничными гематомами, которые могут
привести к потере зрения.
Затем на первый план выступают геморрагии
в крупные суставы нижних и верхних ко-
нечностей. Острые гемартрозы появляются тем
раньше, чем тяжелее гемофилия: при наиболее тяжелых
формах — в 2—3-летнем возрасте, при формах средней
тяжести — в 4—6 лет. Первые кровоизлияния предрас-
полагают к повторным геморрагиям в тот же сустав.
У каждого больного имеются суставы, которые с осо-
бым упорством и частотой поражаются повторными
кровоизлияниями. Связано это с морфологической
перестройкой и вторичными воспалительными измене-
ниями тканей сустава — набуханием, складчатостью
и интенсивной васкуляризацией синовиальной оболочки,
которая вследствие этого легко ущемляется и подверга-
ется травматизации измененными костными и хряще-
выми частями сустава. Синовиальная оболочка является
главным, а возможно, и единсттвенным источником
кровоизлияний в сустав, поскольку после операции
тотальной синовэктомии такие кровоизлияния часто
полностью прекращаются [Андреев Ю. Н., 1975; Чан-
цева Е. А. и др., 1976; Storti Е. et al., 1971, 1975;
Bussi L. et al., 1974].
С наибольшей частотой при гемофилии поражаются
коленные суставы, за ними следуют локтевые и голено-
стопные, а затем со значительным перепадом — луче-
запястные, плечевые и тазобедренные. Сравнительно
редко наблюдаются кровоизлияния в мелкие суставы
170
кистей и стоп и межпозвоночные суставы. У каждого
больного в зависимости от возраста и тяжести заболе-
вания поражается от 1 до 8—12 суставов [Новико-
ва Э. 3., 1960, 1966; Стаковецкая 3. С., 1965; Яси-
новский М. А. и др., 1971; Абдуллаев Г. М., 1973,
и др.] •
Клинически важно различать три основных разно-
видности суставных поражений при гемофилии:
а) острые гемартрозы — первичные и рецидивирующие;
б) хронические геморрагически-деструктивные осте-
оартрозы (рис. 16, см. на вклейке); в) вторичный
ревматоидный синдром.
Остеоартрозы разделяются по стадиям на основе
клинико-рентгенологических данных. В СССР принята
классификация Э. 3. Новиковой (1967), в которой
выделяются четыре стадии гемофилического поражения
суставов.
В I, или ранней, стадии может быть увеличен объем
сустава (с расширением суставной щели) за счет кровоизлияния.
В «холодном» периоде функция сустава не нарушена, но рентгеноло-
гически может обнаруживаться утолщение и уплотнение суставной
капсулы. В этом периоде имеется уже трудно распознаваемое
рентгенологически эрозирование хрящевого покрова суставных
концов костей и умеренный остеопороз [Шевченко В. И., Сухове-
ева Е. Я., 1964; Jordan Н. Н., 1958; Storti Е. et al., 1972].
Во II стадии выявляются типичные изменения в субхондраль-
ном отделе эпифизов: краевые узуры, образование одиночных, оваль-
ной формы и мелких ячеистых деструкций и кист. Более выражен
остеопорез, суставная щель сохранена, но может быть умеренно су-
женной. Н. Н. Jordan (1958) отмечает характерное изменение над-
коленника — квадратную форму его нижнего полюса и увеличение
переднезаднего размера. Во II стадии функция сустава может быть
умеренно сниженной, что проявляется небольшим ограничением ам-
плитуды движений в нем, нарушением походки, гипотрофией мышц
(рис. 17, а — см. на вклейке).
В III стадии сустав резко увеличен, дефигурирован, часто неро-
вен и бугрист на ощупь, контрастирует с образующими его частями ко-
нечности, где определяется выраженная гипотрофия мускулатуры.
Подвижность пораженных суставов в большей или меньшей степени
ограничена, что связано как с поражением самого сустава, так и с
изменениями мышц и сухожилий, которые часто укорочены, что при-
водит к развитию «конской стопы» и других нарушений, ограничи-
вающих функцию конечности. Рентгенологически (рис. 17, б — см. на
вклейке) суставы утолщены, резко деформированы, суставные поверх-
ности уплощены, эпифизы расширены за счет гиперостозов, диафизы
уменьшены, суставная щель сужена. Выражен остеопороз, легко
возникают внутрисуставные переломы. В бедренной кости отмечается
типичное для гемофилии кратеро- или туннелеподобное разрушение
костного вещества в области межмыщелковой ямки. Надколенник
частично разрушается. Внутрисуставные хрящи разрушены, в полости
сустава обнаруживаются подвижные, нередко замурованные в старые,
171
организовавшиеся сгустки крови осколки хрящей. Возможны различ-
ного рода подвывихи и смещения костей.
В IV стадии (рис. 17, в — см. на вклейке) функция сустава почти
полностью утрачивается, суставная щель сужена, плохо контурирует-
ся на рентгенограмме, часто заращена соединительной тканью. Выра-
жен склероз субхондральных отделов кости, сочетающийся со значи-
тельной узурацией и кистозом эпифизов. Возможны патологические
внутрисуставные переломы. Костные анкилозы исключительно редки.
С возрастом тяжесть и распространенность сустав-
ного поражения неуклонно прогрессируют. Это четко
иллюстрируется данными обследования наших больных
[Ясиновский М. А. и др., 1971]. Как видно из табл. 16,
среднее число пораженных суставов (в пересчете на
одного больного) возрастает с 2,4 в группе до 10 лет
до 8,4 в группах старше 20 лет. В этом же интервале
число суставов, пораженных хроническим остеоартро-
зом, возрастает с 0,6 до 4,9 на одного больного. В пе-
риод между 14 и 20 годами чаще всего формируется
также вторичный ревматоидный синдром, чем еще более
усугубляется дисфункция конечностей [Баркаган 3. С.,
Егорова Л. П., 1970, 1971; Ясиновский М. А. и др.,
1973; Селиванов Н. М„ 1977].
Таблица 16. Возрастная эволюция суставного синдрома
при гемофилии
Возраст, годы Среднее число пораженных суставов в пересчете на одного больного Больные с вторичным ревматоидным синдромом %
всего с хроническим остеоартрозом
До 10 2,4 0,6 0
10—20 6,7 3,7 3,0
20—30 8,4 4,9 5,9
Старше 30 8,5 4,8 8,2
1 Частота вторичного ревматоидного синдрома определена по всей
группе больных, обследованных в нашей клинике, состав которых за истек*
шие 6 лет существенно обновился.
Интенсивность прогрессирования поражения суста-
вов зависит от частоты острых гемартрозов, своевре-
менности и полноценности их лечения (очень важна
ранняя трансфузионная терапия!), от качества орто-
педической помощи больному, правильного применения
ЛФК, физиотерапевтических и бальнеологических воз-
действий, от выбора профессии и ряда других обстоя-
тельств. В настоящее время все эти вопросы чрезвы-
172
чайно актуальны, поскольку продолжительность жизни
больных гемофилией благодаря успехам коррекционной
терапии резко возросла, и теперь эти больные посте-
пенно трансформируются из гематологических в боль-
ных с тяжелейшей дисфункцией юпорно-двигательного
аппарата. Нередко уже к 15—20 годам такие больные
становятся глубокими инвалидами, вынужденными
пользоваться костылями, колясками и т. д.
Острый гемартроз характеризуется внезап-
ным появлением (часто после небольшой травмы) рез-
кой боли в суставе, зачастую настолько сильной, что
больные плачут, корчатся от боли, занимают неестест-
венную позу в постели, поддерживают ногу на весу
руками, отказываются от еды, не могут спать. Сустав
увеличен в объеме, кожа над ним гиперемирована и
горяча на ощупь. При больших кровоизлияниях опреде-
ляется флюктуация. Характерно быстрое (в течение
нескольких часов) ослабление боли после первой же
достаточной трансфузии криопреципитата или антиге-
мофильной плазмы и почти немедленное — при одно-
временной эвакуации крови из сустава. Если болевой
синдром при таком лечении не ликвидируется, то
следует искать дополнительную патологию — внутри-
суставной перелом, отрыв мыщелка, ущемление ткани.
При гемофилии чрезвычайно тяжелы и опасны об-
ширные и напряженные подкожные, межмышеч-
ные, субфасциальные и забрюшинные ге-
матомы (рис. 18, 19 — см. на вклейке). Постепенно
увеличиваясь, они могут достигать огромных размеров,
содержать от 0,5 до 3 л и более крови, распространять-
ся по межмышечным и другим пространствам далеко
от места возникновения, образуя значительные, но не-
редко малозаметные затеки, прорываться в брюшную
полость и т. д. Такие гематомы очень болезненны,
напряжены, иногда флюктуируют, вызывают анемию, по-
вышение температуры тела до 38—38,5° С и умеренный
нейтрофильный лейкоцитоз, в связи с чем иногда оши-
бочно принимаются за флегмону и вскрываются, что
еще более осложняет дальнейшее ведение больного.
Вместе с тем гематома иногда действительно инфи-
цируется и нагнаивается, являясь причиной тяже-
лого сепсиса.
Опасность гематом состоит и в том, что они давят
на окружающие ткани и питающие их сосуды, вызы-
вают их некротизирование. Так, например, забрюшин-
173
ные гематомы полностью разрушают большие (до
15 см и более) участки тазовых костей, гематомы на
ногах и руках разрушают кости конечностей, пяточную
кость и др. Гибель костной ткани вызывают также
поднадкостничные кровоизлияния.
Деструкция костей (см. рис. 18, 19) на рентгено-
граммах имеет сходство с разрушениями опухолевого
генеза (например при остеосаркомах) и обозначается
как гемофилическая псевдоопухоль.
Многие гематомы, оказывая давление на нервные
стволы или мышцы, вызывают параличи, контрактуры,
нарушения чувствительности, быстро прогрессирующую
атрофию мышц. Особенно характерна сгибательная
контрактура бедра при кровоизлиянии в область под-
вздошно-поясничной мышцы.
Особого упоминания заслуживают обширные крово-
излияния в мягкие ткани подчелюстной области, шеи,
зева и глотки, вызывающие стенозирование
верхних дыхательных путей и асфиксию
[Ханамиров А. Р., 1967; Баркаган 3. С., 1971; Brown
et al., 1960; Mrovec J., Herodek F., 1967]. Такие крово-
излияния могут вызываться не только различного рода
травмами, но и острым тонзиллитом и другими воспали-
тельными процессами.
Серьезную терапевтическую проблему при гемофи-
лии создают обильные и упорные почечные крово-
течения, наблюдающиеся у 14—30% больных. Они
могут возникать как спонтанно, так и в связи с трав-
мами поясничной области, сопутствующим пиелонеф-
ритом и, возможно, вследствие повышенного выделения
кальция с мочОй на фоне деструкции костной ткани
[Абезгауз А. М., 1963; Ikkala Е., 1960]. Появлению
или усилению таких кровотечений могут способствовать
прием АСК, массивные трансфузии крови и плазмы,
вызывающие вторичную тромбоцитопатию и дополни-
тельно повреждающие почки [Баркаган 3. С. и др.,
1974; Poulain М., Josso F., 1966; Wright F. W. et al.,
1971]. У ряда больных, поступивших в нашу клинику,
наблюдалась крайняя степень анемизации, связанная
с обильным почечным кровотечением. Общепризнано, что
гемофилические почечные кровотечения намного труднее
поддаются терапии, чем геморрагии многих других ло-
кализаций. Гематурия часто сопровождается у больных
дизурическими явлениями и приступами почечной ко-
лики, обусловленными образованием сгустков крови в
174
мочевыводящих путях. Особенно интенсивными и вы-
раженными эти явления становятся при лечении боль-
ных, когда временно восстанавливается нормальный
гемостаз. Поэтому прекращению гематургии часто пред-
шествует почечная колика, а нередко и временная ану-
рия с азотемией. Ряд авторов подчеркивают, что эти
осложнения более часты и опасны при одновременном
применении антигемофилических препаратов с ингиби-
торами фибринолиза (е = АКК и др.), особенно если
последние применяются в чрезмерно больших дозах
[Папаян Л. П. и др., 1976]. Почечные кровотечения
склонны к рецидивированию, что с годами может при-
вести к развитию тяжелых изменений, присоединению
вторичной инфекции и амилоидоза почек, гибели боль-
ных от уремии. Однако такие осложнения редки и у
большинства больных фунция почек остается стабильно
нормальной.
Профузные желудочно-кишечные крово-
течения при гемофилии могут быть спонтанными, но
часто они обусловлены приемом препаратов, вызываю-
щих эрозирование слизистой оболочки желудка и од-
новременно блокирующих гемостатическую функцию
тромбоцитов [Ясиновский М. А. и др., 1975, и др.].
Вторым источником кровотечений служат язвы желуд-
ка или двенадцатиперстной кишки.
Вместе с тем иногда наблюдаются диффузные ка-
пиллярные кровотечения без каких-либо деструктивных
изменений в слизистой оболочке. Эти диапедезные кро-
вотечения, при которых стенка кишечника на большом
протяжении пропитывается кровью, быстро приводят к
развитию анемической комы и гибели больных. Патоге-
нез подобного рода диффузных кишечных кровотече-
ний, наблюдающихся не только при гемофилиях А и В,
но и при некоторых других геморрагических диатезах
(например, при болезни Виллебранда), остается пока не
выясненным.
Кровоизлияния в головной и спинной
мозг и их оболочки при гемофилии почти всегда свя-
заны либо с травмами, либо с приемом анальгетиков, на-
рушающих функцию тромбоцитов. Между моментом по-
лучения травмы и развитием кровоизлияния может быть
светлый промежуток продолжительностью от 1—2 ч до
суток. В связи с этим при травмах черепа или спины необ-
ходимо интенсивное наблюдение за больными и профи-
лактическое введение антигемофилических препаратов
175
в течение первых 3 сут. Геморрагии в мозг и его оболоч-
ки при гемофилии имеют обычные клинические черты,
но летальность при них достигает 50—70%.
Характерная черта гемофилии — очень длительные,
повторно возобновляющиеся, опасные для жизни кро-
вотечения при травмах и о п е р а ц и я х. Мно-
годневные анемизирующие кровотечения наблюдаются
из мест порезов кожи и слизистых оболочек (рваные
раны намного более опасны, чем линейные разрезы),
при удалении зубов, особенно III моляра, полостных
операциях. Кровотечения часто возникают не сразу
после травмы, а через 1—5 ч. У хирургов не должна
притупляться бдительность из-за того, что полостная
операция прошла у гемофилика «бескровно», так как
вскоре после такой операции часто до снятия больного
с операционного стола либо уже в послеоперационной
палате возникает массивное кровотечение. Поэтому лю-
бые хирургические вмешательства у больных гемофи-
лией должны проводиться только под достаточной за-
щитой антигемофилическими препаратами. Любое
уклонение от этого правила, как и недостаточная или
неправильно выполненная коррекция, должны квалифи-
цироваться как грубая врачебная ошибка, поскольку
они совершенно необоснованно ставят под угрозу жизнь
больного. При достаточном же прикрытии антигемофи-
лическими препаратами у больных гемофилией без
осложнений могут выполняться любые операции (ис-
ключение составляют лишь больные с высоким титром
в крови иммунных ингибиторов фактора VIII или IX).
Тонзиллэктомия при гемофилии намного более
опасна, чем полостные хирургические вмешательства.
Удаление зубов, особенно моляров, может сопровож-
даться многодневными кровотечениями, источником
которых могут быть не только зубные лунки, но и гема-
томы, образовавшиеся на месте инфильтрации тканей
новокаином; возможна деструкция челюсти. В связи с
этим удаление зубов при гемофилии должно проводить-
ся под прикрытием антигемофилических препаратов под
общим наркозом.
В случае необходимости удаления несколько зубов
эту операцию следует проводить одномоментно, но обя-
зательно под прикрытием средних доз криопреципитата
при гемофилии А или больших доз плазмы либо
ППСБ — при гемофилии В.
Кровоизлияния в брыжейку, сальник
176
и особенно субсерозные геморрагии в
стенку кишки имитируют различные острые хирур-
гические заболевания органов брюшной полости, так
как протекают с повышением температуры тела, ней-
трофильным лейкоцитозом, выраженными перитонеаль-
ными симптомами. Они могут стать причиной развития
вторичных воспалительных и некротических изменений,
а также кишечной непроходимости из-за сдавления
кишки гематомой и т. д. Все это еще более затрудняет
диагностику и решение вопроса о показанное™ хирур-
гического вмешательства. Все приводимые разными ав-
торами симптомы, которые якобы позволяют диффе-
ренцировать первичные острые катастрофы в брюшной
полости и вторичные синдромы, обусловленные крово-
излияниями, весьма малонадежны, и, руководствуясь
ими, нельзя решать судьбу больного.
Единственным ориентиром в подобных ситуациях
может быть эффективность интенсивной заместитель-
ной терапии в течение первых часов после начала абдо-
минальной катастрофы. Немедленное начало такой
терапии показано в любом случае — как для купиро-
вания геморрагий, так и в порядке подготовки больного
к операции. Далее все решает эффективность лечения:
если вслед за струйным введением концентрата фактора
VIII (или IX) и повышением его уровня в плазме
больного выше 50% болевой синдром и другие признаки
острого живота в течение нескольких часов ослабляют-
ся, то это говорит в пользу неосложненного внутреннего
кровоизлияния и позволяет продолжить наблюдение за
больными при интенсивной поддерживающей замести-
тельной терапии; если же эффект заместительной тера-
пии выражен недостаточно отчетливо, то необходимо
хирургическое вмешательство. При современных спосо-
бах заместительной терапии антигемофилическими пре-
паратами подобные вмешательства не создают какой-
либо угрозы жизни больного.
Распознаванию и выявлению гемофилических гема-
том и псевдоопухолей, в том числе в брюшной полости,
забрюшинных и внутричерепных, помогают современ-
ные методы радионуклидного сканирования (с мечеными
эритроцитами), компьютерная томография и осо-
бенно эхографическое сканирование, которое доступно,
быстро выполнимо, пригодно для экспресс-диагности-
ки и динамического контроля за эволюцией гематомы
(ее увеличения или обратного развития), масштабом
177
компрессии полых органов [McVerry В. A. et al., 1977;
Green D. et al., 1981; Kitchens C. S., 1982; For-
bes Ch. D., 1984, и др.]. Использование этих методов
позволяет существенно повысить точность диагностики,
а в ряде случаев избежать неоправданных хирургиче-
ских вмешательств.
Осложнения. По мере увеличения продолжительно-
сти жизни больных гемофилией и интенсификации за-
местительно-трансфузионной терапии отмечается нара-
стание частоты и выраженности осложнений этого за-
болевания, причем если до внедрения в широкую
практику заместительной терапии антигемофилически-
ми препаратами преобладали осложнения, непосред-
ственно связанные с геморрагиями (анемизация, де-
структивные процессы в суставах и костях, формирова-
ние гематом и псевдоопухолей, инфицирование их
и т. д.), то в наше время доминируют осложнения им-
мунного и вирусно-иммунного генеза. Среди них преобла-
дают следующие нарушения.
Появление в крови больных в высоких титрах им-
мунных ингибиторов фактора VIII (чаще
всего анти-УШ:К, значительно реже анти-УШ:К —
УШ:РИф) или фактора IX (при гемофилии В). Такие
формы гемофилии обозначаются в литературе как и н-
гибиторные. При их развитии основной метод лече-
ния заболевания — трансфузионно-заместительная те-
рапия — в значительной степени утрачивает свою
эффективность, поскольку вводимый извне антигемо-
филический фактор немедленно инактивируется инги-
битором, относящимся чаще всего к IgG. Более того,
повторное введение антигемофилических препаратов
часто вызывает у больных (с 4—7-го дня лечения) бы-
строе нарастание титра ингибитора, вследствие чего
заместительная терапия, первоначально дававшая ка-
кой-то эффект (в случае сравнительно низкого исход-
ного титра ингибитора), становится практически бес-
полезной.
Концентрация антител к фактору VIII определяется по тому раз-
ведению исследуемой, адсорбированной гидрокисью алюминия плазмы,
при котором за 4 ч при 37° С инактивируется 50% фактора VIII
при смешивании с нормальной усредненной плазмой или разведенным
концентратом фактора VIII. За одну единицу ингибитора принимается
то его количество, которое инактивирует за 4 ч 0,5 ед/мл, антигемофи-
лического глобулина. Пример: за 4 ч инкубации нормальной плазмы
активность АГГ снизилась с 1 до 0,87 ед/мл, тогда как в сме-
си с исследуемой адсорбированной плазмой снижение активности
178
до 0,5 ед/мл происходит при конечном разведении 0,0034. Следова-
тельно, активность ингибитора в неразведенной исследуемой плазме
равна 0,87:0,0034 = 256 ед/мл.
Частота ингибиторной формы гемофилии в сводках
разных авторов колеблется от 1 до 20%, чаще в преде-
лах от 5 до 15% [Ikkala Е., Simonen О., 1971; Gaw-
ryl М. S., Hoyer I. W., 1982; Ingram G. I. C. et al., 1982,
и др.], по данным нашей клиники—14% [Барка-
ган 3. С. и др., 1972; Егорова Л. П., 1973]. При тяжелых
формах гемофилии ингибиторы появляются в крови
больных несравненно чаще, чем при легких формах; в
возрасте после 12 лет чаще, чем в более раннем.
При ингибиторной гемофилии иногда обнаружи-
ваются и антитела против антигенного маркера фактора
Виллебранда (УШ?Ркоф, VIILPAr). Возможно, с этим
отчасти связано выявляемое у некоторых больных с
ингибиторной формой гемофилии дополнительное
нарушение тромбоцитарного гемостаза, что впервые
было отмечено в наших исследованиях [Баркаган 3. С.,
Толочко О. И., 1969; Баркаган 3. С. и др., 1972]. Поэто-
му при ингибиторной форме на гематомный тип крово-
точивости может наслаиваться петехиально-синячко-
вый, чаще наблюдаются носовые и десневые геморрагии.
Это нарушение тромбоцитарного гемостаза существенно
усугубляется при развитии у больных гемофилией в
процессе многолетней трансфузионной терапии иммун-
ной тромбоцитопении (см. ниже).
Заподозрить наличие в плазме больного ингибитора
можно по следующим признакам: 1) по отсутствию или
недостаточности терапевтического эффекта антигемо-
фильных препаратов, отсутствию нарастания после их
введения концентрации дефицитного фактора в плазме
больного; 2) по нечеткости результатов тестов генера-
ции тромбопластина и тромбина, а также коррекцион-
ного варианта аутокоагуляционной пробы — отсутст-
вию хорошей коррекции как при добавлении к плазме
больного нормальной Ва8О4-плазмы, так и нормальной
сыворотки. Прямым^доказательством наличия в плазме
больного ингибитора фактора VIII (или IX) служит
способность этой плазмы в малых количествах ('/s—
/ ю объема) значительно удлинять время рекальцифи-
кации (каолин-кефалиновое время) нормальной плаз-
мы, причем не сразу после смешивания, а в процессе
1—4 ч инкубации. При выявлении этого легко распоз-
179
наваемого феномена можно определить титр ингибитора
в плазме больного.
Вторичный ревматоидный синдром
(ВРС), впервые описанный при гемофилии в 1969 г.
3. С. Баркаганом и Л. П. Егоровой, детально изучен
и охарактеризован в ряде других сообщений [Шевчен-
ко В. И. и др., 1970; Баркаган 3. С., Егорова Л. П., 1971;
Ясиновский М. А. и др., 1971; и др.]. Из-за развития на
фоне геморрагических артропатий этот синдром часто
просматривается, хотя диагностика его не представляет
существенных трудностей и чрезвычайно важна для
правильного лечения больных [Barkagan Z. S., 1987].
Детальное клинико-лабораторное, рентгенологи-
ческое и радиологическое изучение говорит об иммун-
ном генезе этого осложнения, причем наиболее близок
этот синдром к эспериментальйому полиартриту,
вызываемому сенсибилизацией организма комплексом
фибриноген — фактор VIII с введением разрешающей
дозы белка в полость одного из суставов [Lucherini Т.
et al., 1966, 1967; Selroos О., Wegelins О., 1973, и др.].
При гемофилии такие аутоинъекции как собственных,
так и донорских плазменных белков в суставы происхо-
дят постоянно, что и служит причиной развития у части
больных «ревматоида».
Первые случаи ВРС начинают регистрироваться у
больных старше 12 лет, но заметно учащается он лишь
после 25—30-летнего возраста [Егорова Л. П., 1973].
Диагноз вторичного ревматоидного синдрома ставят
на основании совокупности следующих признаков:
1) появление хронического воспалительного процесса
(часто симметричного) в мелких суставах кистей и
стоп, не поражавшихся ранее кровоизлияниями, с пос-
ледующим развитием типичной дефигурации и дефор-
мации пальцев (рис. 20); 2) появление выраженной
утренней скованности в суставах (в том числе и в по-
раженных геморрагическим остеоартрозом); 3) изме-
нение течения собственно гемофилических артропа-
тий: а) боль и скованность в суставах становятся по-
стоянными, утрачивается четкая связь их со свежими
кровоизлияниями; б) боль в суставах не купируется
и не ослабляется трансфузиями антигемофильной
плазмы или криопреципитата; в) трансфузионная тера-
пия часто приводит к усилению болевого синдрома
и скованности (этот феномен обострения зарегистриро-
ван у 2/з больных с ревматоидным синдромом и лишь
180
идным синдромом. Деформация пальцев, множественное по-
ражение межфаланговых суставов, атрофия межкостных
мышц.
у 8% без него); 4) прогрессирование суставного
процесса (в том числе и в межфаланговых суставах)
не связано со свежими кровоизлияниями.
Рентгенологически выявляются все характерные
признаки продуктивного ревматоидного артрита: расши-
рение, а затем сужение суставных щелей межфаланго-
вых суставов, эпифизарный остеопороз, узурация
суставных поверхностей. При лабораторном исследова-
нии выявляется ускорение СОЭ (большее, чем при
неосложненной гемофилии), повышенное содержание
в плазме у-глобулинов, общего белка и сиаловых
кислот, причем эти сдвиги существенно не смягчаются
в промежутках между кровоизлияниями, не ослабляют-
ся трансфузионной терапией, но подвергаются замет-
ной редукции при назначении преднизолона. Нередко
выявляется положительная реакция Ваалера — Розе.
Нередкое нарастание в плазме больных гемофилией и болезнью
Виллебранда ревматоидного фактора и других иммунных комплек-
сов в последние годы подтверждено рядом зарубежных авторов с
помощью современых иммуноферментных и радиоиммунных методик
[Kazatchkine et al., 1980; Poskitt T. R. et al., 1981; CeCada A. et
al., 1984]. Так A. CeCada и соавт. (1984) выявили умеренное, чаще
всего субклиническое повышение ревматоидного фактора в сыворотке
у 24% больных с гемофилией А (из них у 2 из 11 с иммунным
ингибитором фактора VIII), у 4 из 11 больных с гемофилией В и у
4 из 12 лиц с болезнью Виллебранда. О. П. Плющ и др. (1986)
среди больных гемофилией, наблюдавшихся во Всесоюзном гемо-
181
филическом центре, типичный вторичный ревматоидный синдром
зарегистрировали в 3 случаях.
Среди других иммунных осложнений, наблюдаемых
при гемофилии и существенно влияющих на гемостаз,
важна тромбоцитопения [Папаян Л. П., 1967;
Wardi Е. N., 1967; Ratnoff О. D. et al., 1983, и др.],
которая может сочетаться с лейкопенией [Его-
рова Л. П., 1973; Uteg К. N., Majsky А., 1976]. У боль-
шинства больных тромбоцитопения не достигает значи-
тельной степени выраженности и число тромбоцитов в
крови редко снижается до 60- 109/л—80- 109/л.
Возможно также развитие большой эозино-
филии [Баркаган 3. С., Голубенко В. Н., 1970],
амилоидоза почек с исходом в уремию [Филатов А. Н.,
1964; Егорова Л. П„ 1973; Wardle Е. N., 1967].
Трансфузионная терапия не только кровью и плаз-
мой, но и препаратами фактора VIII, содержащими
групповые изоагглютинины и аллотопические антигены
иммуноглобулинов, ведет к сенсибилизации больных,
образованию циркулирующих иммунных комплексов и
развитию в процессе лечебного или профилактического
введения препаратов фактора VIII гемолитиче-
ской анемии [Tilikainen A., Ikkala Е., 1967; Del-
mas-Marsalet et al., 1969; Schricker К. H., 1972;
Soni N. S. et al., 1977; Egberg N., Blomback M., 1981].
Возникновению гемолиза может способствовать и то,
что значительная часть больных гемофилией (около
19% по Л. П. Егоровой) резусотрицательна [Ikkala Е.,
1960].
У больных гемофилией часто отмечаются также
различные патологические реакции на трансфузии
плазмы и концентратов антигемофилических факто-
ров.
Многолетняя трансфузионная терапия создает так-
же высокий риск заражения больных вирусами
гепатита В или ни А ни В, а также лимфотроп-
ными вирусами, в частности, вызывающими синдром
приобретенного иммунодефицита [Во-
робьев А. И. и др., 1985; Фарбер Н. А., 1985; Menito-
ve J. Е. et al., 1982; Goldsmith J. M. et al., 1985, и др.].
Поэтому контроль за состоянием печени должен быть
обязательно включен в обследование больных гемофи-
лией и другими геморрагическими диатезами. Синдром
приобретенного иммунодефицита в нашей стране у
182
больных гемофилией пока не зарегистрирован. Тем
не менее в этом отношении должна быть проявлена
большая настороженность. В свете приведенных данных
следует считать целесообразным включение в обследо-
вание больных гемофилией тестов, характеризующих
гуморальный и клеточный иммунитет.
Говоря об инфекционных осложнениях, следует
помнить и о возможном инфицировании гематом, а
также внесении инфекции при пункциях суставов,
наложении аппаратов Волкова — Оганесяна, Илизаро-
ва и др. Однако многолетний опыт нашей клиники и
кафедры травматологии и ортопедии Алтайского
медицинского института, где систематически исполь-
зуются перечисленные лечебные манипуляции, свиде-
тельствует о том, что при строгом соблюдении правил
асептики и достаточной заместительной терапии все
хирургические вмешательства проходят у больных ге-
мофилией без осложнений.
Гематомы у больных гемофилией могут подвергать-
ся оссификации, что легко определяется рентгено-
логически [Новикова Э. 3., 1967; Аллахвердибеко-
ва А. Г., Мучанлинская М. С., 1978; Форраи Е., 1981].
Вместе с тем они могут приводить к деструкции костей
и хрящей, возникновению внутри- и внесуставных пере-
ломов, чему способствует также весьма выраженный
подчас остеопороз. Все это приводит к весьма сущест-
венным нарушениям у больных кальциевого и фосфор-
ного обмена, развитию синдромов, характеризующихся
сочетанием остеопороза с появлением атопических
кальцинатов, гиперостозов, а иногда с образованием
костной ткани в атипичных местах (остеонеогенез).
Важно отметить, что при одной и той же тяжести
гемофилии у одних больных эти нарушения отсутствуют
или весьма слабо выражены, тогда как у других ярко
манифестируют и могут служить причиной значитель-
ных болевых ощущений, дополнительного ограничения
подвижности в суставах (рис. 21, см. на вклейке). Это
обстоятельство заставляет думать, что особо выражен-
ные нарушения минерального обмена, наблюдающиеся
у некоторых больных гемофилией, имеют более глубо-
кие патогенетические корни, хотя и провоцируются
геморрагиями.
В связи с этим интересно отметить, что синд-
ром гипофосфатемической остеомаля-
ции, при котором остеопороз сочетается с дефектной
183
кальцификацией хрящей и костей, а также с экстра-
скелетной кальцификацией, наследуется, как и гемофи-
лия, рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой [Dent С. Е.,
Stamp Т. С. В; 1971; Moser С. R., Fessel W. J., 1974;
Pollison R. Р. et al., 1985]. Наблюдающиеся при гемофи-
лии нарушения ближе всего к энтезопатической форме
этой болезни.
Среди обследованных в нашей клинике больных очаги оссифи-
кации в параартикулярной ткани выявлены у 15,8%, в мышцах — у
8,9%, образование новых костей в сочетании с гиперостозом — у 2
больных (0,9%). Структурная организация вновь образовавшейся
кости характеризовалась беспорядочностью и незавершенностью: она
была покрыта фиброзной капсулой, напоминающей надкостницу, из
которой внутрь кости через множество каналов прорастают крове-
носные сосуды и богатые коллагеном соединительнотканные тяжи; по-
верхность кости шероховатая, кортикальная пластинка неравномерная
(толщина ее от 3 до 5 мм), замыкательная пластинка неравномерной
структуры, в губчатом слое — неправильное расположение балок,
скопления фибробластов множество фиброзных тяжей, разрастание
коллагеновых волокон с вкраплениями костномозговой ткани. В целом
картина напоминает далеко зашедший остеомиелофиброз.
Часты при гемофилии и другие осложнения
со стороны опорно-двигательного аппа-
рата (подвывихи, контрактуры, укорочения ахил-
лова сухожилия и т. д.).
Кровоизлияния в головной и реже спинной мозг у
больных гемофилией относительно нечасты, но крайне
опасны и дают очень высокую летальность. В наши
дни, когда благодаря успехам заместительной терапий
гибель больных от других геморрагий стала большой
редкостью, кровоизлияния в мозг начали доминировать
среди причин гибели больных и вызывают 50—70%
смертельных исходов. Современные методы определе-
ния локализации и размеров внутричерепной или спин-
номозговой гематомы (радионуклидное сканирование,
компьютерная томография и др.) позволяют с большим,
чем в прошлые годы, успехом выполнять хирургическое
их удаление.
Большая группа осложнений при гемофилии связана
с компрессией гематомами полых органов с их стено-
зированием (стенозы гортани, трахеи, кровеносных со-
судов, кишечника и др.), а также нервных стволов, что
ведет к самой разнообразной симптоматике — от асфик-
сии и гангренизации до кишечной непроходимости.
Столь большое разнообразие проявлений гемофилии
и ее осложнений делают клиническую картину этой
184
болезни весьма пестрой и многоликой, а течение — не-
предсказуемым и полным неожиданностей.
Путеводной нитью в этом лабиринте должно слу-
жить четкое понимание того, что при всем разнообразии
гемофилических острых катастроф (от асфиксии и
параличей до абдоминальных болевых синдромов и
почечной колики) все эти проявления в подавляю-
щем большинстве случаев связаны с яв-
ными или временно еще не выявившими-
ся геморрагиями, чем и определяется тактика
лечения этих больных.
Диагноз. Гемофилия должна быть заподозрена во
всех случаях, когда имеется гематомный тип кровоточи-
вости с поражением опорно-двигательного аппарата, а
также при упорных поздних кровотечениях после
травм и хирургических вмешательств. Для ориентиро-
вочной диагностики решающее значение имеет выявле-
ние гипокоагуляции в таких общих пробах, как
парциальное тромбопластиновое время с кефалином и
АКТ. Показатели тромбинового и протромбинового
времени остаются нормальными. При тяжелых формах
гемофилии и в части случаев болезни средней тяжести
обнаруживается выраженное удлинение общего времени
свертывания плазмы, снижение потребления протром-
бина. Однако эти методы не позволяют диагностировать
менее глубокие нарушения гемостаза.
Дифференциацию дефицита различных факторов
свертывания и установления вида гемофилии произво-
дят с помощью коррекционных проб, применяя один из
следующих тестов: 1) тест генерации тромбопластина
по Биггс — Дугласу — Макфарлану; 2) тест образова-
ния тромбина; 3) коррекционные пробы на базе
аутокоагуляционного теста на 4-й минуте инкубации
[Баркаган Л. 3., 1972, 1973].
Во всех этих методиках используется принцип
разведения и коррекции нарушенного свертывания
компонентами нормальной крови — адсорбированной
сульфатом бария плазмой (ВаБО^-плазма), выдержан-
ной сывороткой либо Ва5О4-плазмой + сывороткой.
Если дефект свертывания, выявленный у больного,
исправляется только Ва8О4-плазмой, в которой есть
фактор VIII, но нет фактора IX, то у исследуемого —
гемофилия А. Если дефект исправляется только
нормальной сывороткой, в которой есть фактор IX, но
нет фактора VIII, то ставят диагноз гемофилии В. Если
185
же нарушение исправляется полностью как BaSO^-плаз-
мой, так и сывороткой, то дефицитен либо фактор
XI, либо фактор XII (более вероятно первое из этих
нарушений). И, наконец, если нарушение не исправ-
ляется ни плазмой, ни сывороткой, ни их смесью, то
это может быть следствием наличия в крови иммунного
ингибитора фактора VIII или фактора IX. В таких
случаях установление формы гемофилии крайне затруд-
нительно.
Идентификация вида гемофилии может быть выпол-
нена и тестами смешивания: к плазме исследуемого
больного последовательно в разных пробирках добавля-
ют образцы плазм больных с заведомо известной
формой гемофилии, т. е. с почти нулевым содержанием
факторов VIII, IX или XI. Если смешиваются плазмы с
недостатком одного и того же фактора свертывания, то
коррекции нарушенной свертываемости не происходит.
При смешивании же плазм с различными нарушениями
происходит взаимная компенсация дефектов и полная
нормализация свертывания. Следовательно, форма
гемофилии устанавливается на той плазме, которая
не исправляет у исследуемого больного времени сверты-
вания.
Для использования метода смешивания в лабораториях гемостаза
создают запас образцов плазмы, полученных от больных с тяжелыми
формами гемофилий А и В, с выраженным дефицитом факторов
XI, X и др. Такие образцы тест-плазм получают у больных с четко
установленной коагулопатией, расфасовывают по 0,5 мл, подвергают
быстрому замораживанию и хранят в плотно укупоренной посуде
при —20—25° С. Перед употреблением плазму оттаивают при комнат-
ной температуре.
Завершают диагностику количественным определе-
нием дефицитного фактора, что имеет значение для
правильной оценки тяжести заболевания и проведения
заместительной терапии. По воздействию плазмы
больного на показатели нормального АКТ либо каолин-
кефалинового (стандартизованного парциального
тромбопластинового) теста здорового при 2-часовой
инкубации этой смеси ориентировочно проверяют,
имеются ли иммунные ингибиторы дефицитного факто-
ра. В случае большего, чем в контроле (нормальная
плазма инкубируется с буфером), удлинения сверты-
ваемости проводят количественное определение титра
ингибитора и выражают результат в единицах Бетесда
(1 ед. инактивирует 0,5 ед. фактора VIII). Проверка
186
на наличие ингибитора всегда должна проводиться
перед выполнением у больных гемофилией хирурги-
ческих вмешательств.
Гемофилию следует дифференцировать от болезни
Виллебранда (см. раздел «Болезнь Виллебранда»),
Для оценки формы и тяжести поражения костей
и суставов, а также состояния органов, дающих профуз-
ные кровотечения (желудок, кишечник, почки), прово-
дят рентгенологическое исследование (сохранение
рентгенограмм, выполненных в разные годы, очень
важно для наблюдения за динамикой процесса). При
кровотечениях из желудка и кишечника мы, как и
другие авторы, пользуемся фибродуоденогастроско-
пией и колоноскопией с помощью волоконной техники.
Эти манипуляции выполняют обязательно после введе-
ния в вену криопреципитата в дозе не менее 20 ед/кг
(однократно). Накопленный опыт убедительно показы-
вает, что эндоскопия выявляет язвы в желудке и
двенадцатиперстной кишке намного надежнее, чем
рентгенологическое исследование, особенно в связи с
тем, что у больных гемофилией при кровотечениях в
язве образуется крупный рыхлый сгусток, вследствие
чего симптом «ниши» может не выявиться. При эндо-
скопии производят также локальные гемостатические
манипуляции (см. ниже раздел «Терапия»).
Выявление гематом и определение их локализации и
размеров существенно облегчается радиоизотопным и в
еще большей степени эхографическим (ультразвуко-
вым) сканированием, компьютерной томографией.
В последние годы внедряются в практику и новые
методы исследования суставов (радиоизотопный,
артроскопия и др.).
Лабораторное исследование больных, помимо обще-
го анализа крови с обязательным подсчетом тромбо-
цитов, должно включать в себя ряд методов, отра-
жающих степень активности воспалительного процесса
и функциональное состояние печени (электрофорез
белков сыворотки, С-реактивный белок, трансферазы,
фруктозо-1-фосфатальдолаза), наличие гепатита В
(маркеры австралийского антигена), иммунологический
статус — соотношение разных популяций лимфоцитов
с субпопуляциями Т-лимфоцитов, содержание в плазме
ревматоидного фактора, общее содержание раствори-
мых иммунных комплексов и др. В наши дни, когда
продолжительность жизни больных очень возросла,
187
увеличилась интенсивность заместительной трансфу-
зионной терапии и в значительно большей степени,
чем прежде, манифестируют нарушения иммунного и
вирусного генеза, такое обследование становится все
более и более необходимым.
Терапия. Основным методом лечения гемофили-
ческих геморрагий является заместительная терапия.
Степень эффективности такой терапии зависит от дозы
и правильности введения гемопрепаратов, наличия или
отсутствия в плазме иммунных ингибиторов вводимого
фактора. Следует помнить, что фактор VIII лаби-
лен и практически не сохраняется в кон-
сервированной крови и нативной плазме.
Поэтому для заместительной терапии пригодны только
трансфузии свежеполученной и еще теплой крови
(консервированной) или прямые гемотрансфузии от
донора больному, а также гемопрепараты, приготовлен-
ные с соблюдением таких условий, при которых обеспе-
чивается сохранность фактора VIII (антигемофильная
плазма, криопреципитат, концентраты фактора VIII).
Вследствие короткого периода полужизни фактора
VIII в крови реципиента (около 8—12 ч) трансфузии
гемопрепаратов с низким содержанием этого фактора,
в том числе и антигемофильной плазмы, должны
повторяться не реже 3 раз в сутки. Но даже при
больших дозах этих препаратов редко удается повы-
сить концентрацию фактора VIII в плазме больного
выше 10% и длительно поддерживать ее на уровне
выше 5%. Поэтому такие трансфузии пригодны для
купирования лишь небольших геморрагий. Для оста-
новки же массивных кровотечений и надежного
прикрытия различных хирургических вмешательств,
когда уровень антигемофильного фактора должен
поддерживаться выше 30—40%, такие трансфузии
неэффективны. Не нужно забывать, что нормализация
времени свертывания и времени рекальцификации
наступает у больных гемофилией при повышении кон-
центрации фактора VIII выше 3—4%, но этого уровня
совершенно недостаточно для предупреждения крово-
течения при операциях. Следовательно, при лечении и
предоперационной подготовке следует ориентироваться
только на количественное определение фактора VIII
(либо на показания высокочувствительных коагу-
ляционных тестов — парциального тромбопластинового
времени, АКТ и др.), но не на показатели общего
188
свертывания, тромбоэластограммы и других методик с
низким порогом чувствительности.
Антигемофильная плазма в равных объемах пример-
но в 3—4 раза более эффективна, чем трансфузии
свежей крови. В разовых дозах 10—15 мл/кг и в
суточных —30—50 мл/кг, разделенных на 3 части
(первая может быть в 1‘/2 раза больше двух после-
дующих), АГ-плазма позволяет короткое время поддер-
живать уровень фактора VIII на 10—15%. Главная
опасность такого лечения — перегрузка кровообраще-
ния больного объемом, что может привести к развитию
острого отека легкого. Использование АГ-плазмы в
концентрированном виде не меняет ситуации, так как
высокая концентрация вводимого альбумина вызывает
интенсивное перемещение жидкости из тканей в кровь,
вследствие чего объем циркулирующей крови увеличи-
вается в такой же степени, как и при трансфузиях
плазмы в нормальном разведении. Сухая АГ-плазма
имеет лишь то преимущество, что в ней более сконцент-
рирован фактор VIII и что в малом объеме он быстрее
вводится в кровоток больного. Поэтому сухую плазму
перед употреблением разводят апирогенной дистиллиро-
ванной водой до 1 /з—1 /2 своего исходного объема.
Применение АГ-плазмы достаточно для купирования
большинства острых гемартрозов (кроме наиболее
тяжелых), профилактики и лечения небольших крово-
течений. Она удобна для оказания ургентной помощи
больным на дому, особенно в сельской местности,
поскольку хорошо сохраняет свои свойства при комнат-
ной температуре. Однако для лечения и предупрежде-
ния больших кровотечений и для прикрытия большин-
ства хирургических вмешательств она не пригодна.
Наиболее эффективны при гемофилии криопре-
ципитат и фирменные концентраты факте-
р а VIII. Криопреципитат и выделяемый из плазмы
с помощью охлаждения (криоосаждения) белковый
концентрат содержат в значительном количестве фактор
VIII, фактор Виллебранда, фибриноген и фактор XIII,
но мало альбумина и других белков, остающихся в
надосадочной жидкости. Низкое содержание в препара-
те альбумина позволяет вводить его в кровоток боль-
ных в очень больших количествах и повышать кон-
центрацию фактора VIII до 100% и более, не опасаясь
перегрузки кровообращения и отека легких. Главным
недостатком криопреципитата является то, что он
189
нестандартен по активности и содержит от 40 до 60%
всего имевшегося в плазме донора фактора VIII
(в среднем около 50%). Препарат считается пригодным
для употребления, если содержит более 400 мг/л
фактора VIII, что соответствует более 40% выхода его
из плазмы. Если же учесть, что содержание фактора
VIII в плазме здоровых людей вообще колеблется в
очень больших пределах (от 60 до 250%), то становит-
ся ясным, насколько разные образцы криопреципитата
могут отличаться друг от друга по активности. Это
следует учитывать при расчете дозы препарата.
С целью стандартизации криопреципитата и увели-
чения содержания в нем фактора VIII широко исполь-
зуется подбор доноров с высоким уровнем этого
фактора в крови. Применяют также различные способы
стимуляции, повышающие концентрацию фактора VIII
в плазме, интенсивные физические нагрузки перед
взятием плазмы (велоэргометры и др.), введение
донорам небольших доз адреналина и т. д.
К другим недостаткам криопреципитата относятся
следующие: 1) препарат должен храниться при —20° С,
что затрудняет его транспортировку и хранение; 2) при
оттаивании препарат быстро утрачивает свою актив-
ность, в связи с чем все образцы его, которые подверг-
лись случайному оттаиванию, а затем были вновь
заморожены (например, при временном отключении
электроснабжения и прекращении работы холодильни-
ка), не пригодны для употребления и должны заменять-
ся новыми; размораживать криопреципитат следует
непосредственно перед введением больному. В настоя-
щее время многими станциями переливания крови
начат выпуск сухого криопреципитата, который не
требует замораживания и пригоден как для транспор-
тировки, так и для применения в амбулаторных и
домашних условиях. Однако этот препарат еще менее
стандартен по активности, чем нативный криопреципи-
тат. Всех перечисленных недостатков лишены современ-
ные концентраты фактора VIII, среди которых имеются
стандартизованные сухие препараты, пригодные для
хранения при комнатной температуре и для транспор-
тировки, применяемые для оказания помощи больному
как в домашних, так и в «полевых» условиях (во время
путешествий, отдыха в сельской местности и т. д.).
Дозируются все антигемофилические препараты в
единицах: за 1 единицу активности принимается то
190
количество фактора VIII, которое содержится в 1 мл
«усредненной» донорской плазмы, т. е. плазмы со 100%
содержанием антигемофильного глобулина. Следова-
тельно, введение 1000 ед. любого препарата равносильно
переливанию 1 л «усредненной» донорской плазмы.
Разница состоит лишь в том, что купировать тяжелые
кровотечения и «прикрывать» послеоперационный пе-
риод ежедневным введением 3—6 л плазмы практи-
чески невозможно, тогда как концентраты фактора VIII
в таких дозах хорошо переносятся больными и при
внутривенном введении 1 раз в сутки обеспечивают
надежный гемостаз, при котором можно выполнять
любые хирургические вмешательства.
По данным Р. А. Рутберг и Ю. Н. Андреева (1972),
Ю. Н. Андреева (1975) и других авторов, каждая
единица фактора VIII, введенная на 1 кг массы тела
больного, повышает концентрацию этого фактора в
плазме на 1,3±0,6%. Отсюда предлагается следующий
расчет необходимой дозы препарата:
= М- Уф
1,3 ’
где Д — доза криопреципитата (ед.); М — масса тела
больного (кг); Уф—заданный уровень фактора VIII.
Используются и другие формулы. Так, по D. Y. Ma-
son, G. I. С. Ingram (1971) дозу препаратов антигемо-
филического глобулина рассчитывают по формуле:
Д= 0,5М НУ,
где Д — необходимая доза (ед); М — масса тела (кг);
НУ — необходимый уровень фактора в плазме боль-
ного (% или ед/100 мл).
По данным М. W. Hilgartner (1974), эта формула
правильна для взрослых с массой тела больше 60 кг,
тогда как для больных с массой тела меньше 60 кг
умножать следует не на 0,5 массы, а на 0,7, а при
массе тела меньше 30 кг — на 1. По нашим данным,
эти поправки очень важны, поскольку при использова-
нии всегда одной и той же формулы больные с боль-
шой массой тела получают избыточную дозу препара-
тов фактора VIII, а с малой (дети) — недостаточную
дозу, которая может не обеспечить надежного купиро-
вания и предотвращения геморрагий.
191
При подборе доз препаратов фактора VIII руковод-
ствуются следующим.
1. При умеренных гемартрозах, небольших крово-
течениях, малых хирургических вмешательствах (уда-
ление одного-двух зубов, кроме III моляра) концент-
рацию фактора VIII следует поддерживать выше 10%,
для чего достаточно введения 15—20 мл АГ-плазмы
или 15—20 ед. криопреципитата на 1 кг массы тела
больного в сутки.
2. При тяжелых гемартрозах, подкожных и меж-
мышечных гематомах, удалении нескольких зубов, при
полостных операциях, ортопедических вмешательствах,
включая наложение аппаратов Волкова — Оганесяна,
Илизарова и др., уровень фактора поддерживают выше
25—30%. Применимы только криопреципитат или
концентраты фактора VIII, которые вводят в дозах
35—40 ед/кг в сутки (в одной-двух инъекциях).
3. Кровотечения при больших травмах, макрогема-
туриях, профузные желудочно-кишечные кровотечения,
особо травматичные операции (на легких, печени и др.),
тонзиллэктомия требуют концентрации фактора VIII
выше 40%, а в ряде случаев — выше 50—60%, для
чего суточную дозу криопреципитата повышают до
60—100 ед/кг. При трансфузионном обеспечении опе-
раций учитывают локализацию, размеры и давность
гематом, возможности осуществления локального ге-
мостаза, объем хирургического вмешательства и т. д.
[Андреев Ю. Н., Климанский В. А., 1983].
Более точная дозировка возможна при постоянном
контроле за концентрацией фактора VIII в плазме
больных. Опыт показывает, что при этом удается из-
бежать избыточного, связанного с определенной пере-
страховкой введения концентратов антигемофильных
факторов, что имеет большое значение для рациональ-
ного использования этих дефицитных гемопрепаратов.
При таком контроле возможно также комбинирован-
ное применение АГ-плазмы и криопреципитата. Введе-
ние избыточных количеств криопреципитата нежела-
тельно еще и потому, что они создают гиперфибри-
ногенемию, повышают вязкость крови и тем самым
нарушают микроциркуляцию в органах, создают опас-
ность развития тромбозов и ДВС-синдрома [Барка-
ган 3. С. и др., 1979; Ishinose et al., 1981].
Частота введения антигемофильных
препаратов определяется тем, насколько при каж-
192
Рис. 22. Изменение концентрации фактора VIII в плазме
больных после струйного (а) и капельного (б) внутривенного
введения одинаковых доз АГП.
дом введении удалось повысить концентрацию в плаз-
ме больного фактора VIII. Так, если концентрация
фактора была повышена до 40%, то уже через 6—8 ч
она снизится до 20%, тогда как при начальном повы-
шении до 120% уровень 20% будет достигнут лишь
через сутки. Иначе говоря, чем больше начальная
доза препарата, чем выше поднимают его уровень при
каждом введении, тем реже могут выполняться после-
дующие (поддерживающие) инъекции препарата.
Современные концентрированные препараты факто-
ра VIII (криопреципитат и др.) позволяют ограничить-
ся одним внутривенным введением их в сутки.
Достаточный эффект заместительной терапии
достигается только при соблюдении следующих ус-
ловий.
1. Все антигемофилические препараты должны
вводиться внутривенно только струйно в кон-
центрированном виде и возможно быстрее
после их расконсервирования. Капельное их введение,
как и смешивание с другими инфузионными раство-
рами, строго противопоказано, так как резко снижает
эффективность лечения (рис. 22).
Привычка к капельному введению гемопрепаратов —
основная ошибка при лечении гемофилий и всех дру-
гих коагулопатий, с которой связано множество неудач
при оказании помощи больным.
2. До стойкой остановки кровотечения следует вся-
чески избегать введения любых кровезаменителей
и гемопрепаратов, не содержащих антигемофиличе-
7 191
193
ских факторов (декстранов, реополиглюкина, альбу-
мина, консервированной крови и др.). Введение этих
растворов вызывает снижение концентрации антиге-
мофилического фактора, резко ослабляет его гемоста-
тическое действие и вместе с тем усиливает перегрузку
кровообращения и кровоточивость. Некоторые из них
нарушают также гемостатическую функцию тромбо-
цитов.
За много лет оказания ургентной помощи больным
нам пришлось прибегнуть к введению кровезаменителей
лишь в четырех геморрагических эпизодах: в 2 случаях
при уже развившемся тяжелом постгеморрагическом
шоке, в одном — в послеоперационном периоде у боль-
ного с ингибиторной формой гемофилии Вив одном —
при развитии у больного гемофилией А острой почеч-
ной недостаточности. Во всех остальных случаях мы,
как и другие авторы [Biggs R., Macfarlane R. G., 1976],
неоднократно убеждались в преимуществах расчленен-
ного и поэтапного лечения гемофилического крово-
течения: быстрого начального обеспечения гемостаза
струйным введением антигемофилических препаратов,
последующего введения эритромассы для возмещения
потери крови и эритроцитов. Необходимость второго
этапа определяется величиной кровопотери, причем
следует помнить, что больные гемофилией лучше адап-
тированы к ней, чем люди, не страдающие кровото-
чивостью.
3. Следует помнить, что ни в заранее заготовленной
консервированной крови, ни в нативной или сухой
плазме фактора VIII нет, в связи с чем они не могут
быть использованы для восстановления гемостаза у
больных гемофилией А.
При отсутствии антигемофилических препаратов с
целью остановки наружных или внутренних геморра-
гий врач должен применять трансфузии свежей (только
что полученной у донора, т. е. теплой) одногруповой
крови, которая должна вводиться струйно и возможно
быстрее. Прямые гемотрансфузии значи-
тельно менее эффективны в связи с недоста-
точной стабилизацией переливаемой крови и дробным
ее поступлением в кровоток больного.
Особо следует подчеркнуть, что мать больного
гемофилией не должна использоваться
в качестве донора, поскольку она является пе-
редатчицей этого заболевания и в ее крови содержа-
194
ние фактора VIII обычно бывает вдвое ниже, чем у
здорового донора. Проведение трансфузий материнской
крови больному гемофилией А или В является вра-
чебной ошибкой *.
В литературе последних лет особое внимание уде-
ляется организации ранней неотложной помощи боль-
ным гемофилией, а также созданию и применению
таких гемопрепаратов, которые могут вводить сами
больные или их родственники в домашних условиях
сразу же после травмы или возникновения спонтанных
геморрагий [Крюков Н. Н. и др., 1973; Баркаган 3. С.,
Федоров А. В., 1975; Федорова 3. Д., 1976; Mandalaki Т.,
1976; Biggs R., Rizza С. R., 1978, и др.]. Опыт оказания та-
кой ургентной помощи, в том числе и ранних самоинъек-
ций концентратов антигемофилических факторов, убе-
дительно показал высокую эффективность подобной
терапии, значительное сокращение при ее применении
сроков последующего лечения больных и их временной
нетрудоспособности, снижение частоты и тяжести ряда
осложнений заболевания и т. д. Вместе с тем можно
считать доказанной безопасность инъекций антигемо-
филических препаратов в домашних условиях, особен-
но при использовании специальных их упаковок в
стерильных шприцах разового пользования в комплекте
с апирогенным растворителем.
Чрезвычайно важно подчеркнуть, что при раннем
введении препаратов фактора VIII немедленно пре-
кращается подтекание крови в суставы и в гематомы,
в результате чего происходит не только более быст-
рое их рассасывание и купируется болевой синдром,
но становятся значительно менее выраженными артро-
патии и деструктивные изменения в костях и хрящах.
Вследствие этого начало заместительной терапии в те-
чение первого часа после ушибов, подворачивания су-
ставов, появления у больных болевых ощущений любой
локализации — важнейший метод не только лечения,
но и профилактики осложнений гемофи-
л и и, предупреждения инвалидизации больных. Об этом
свидетельствует накопленный огромный опыт гемофи-
лических центров разных стран. Решается эта пробле-
ма двумя путями: 1) созданием специализированных
бригад скорой помощи, имеющих регистр больных ге-
У некоторых матерей уровень фактора VIII в плазме составляет
-0 -33% нормы [Федорова 3. Д. и др., 1977].
195
мофилией и готовых к немедленному выезду к больно-
му и введению препаратов факторов VIII или IX
(в СССР наибольший опыт такого лечения накоплен в
Ленинграде: см. Федорова 3. Д. и др., 1977, 1978, 1980);
2) использованием методики самолечения, т. е. немед-
ленной инфузии концентрата фактора VIII самим боль-
ным (аутоинфузия) или его родственниками (родите-
лями). Эта методика базируется на признании того,
что подавляющее большинство болевых ощущений и
острых расстройств здоровья у больных гемофилией
связано с геморрагиями и что больные и члены их
семей обычно хорошо дифференцируют (вследствие
частой повторяемости и однотипности проявлений)
гемофилическую и негемофилическую симптоматику.
Аутоинфузии позволяют намного раньше купиро-
вать геморрагии в любое время суток и в разных
местах пребывания больного, уменьшают число гос-
питализаций и отрыва больных детей от учебы, уско-
ряют ликвидацию обострений болезни и т. д. Однако
такое самолечение требует выпуска концентратов
факторов VIII (или IX) в удобной шприцевой упа-
ковке, специальной подготовки больного и его роди-
телей (во многих центрах практикуется обучение
родителей больных гемофилией на курсах медицинских
сестер), строгой индивидуализации при решении во-
проса о возможности в той или иной семье проводить
такое лечение с учетом всех возможных показаний и
противопоказаний [Караванов А. Г., 1980].
При острых гемартрозах показана временная (не
более чем на 3—5 дней) иммобилизация пора-
женной конечности в физиологическом
положении, обогревание пораженного сустава
(компрессы и др.), но ни в коем случае не их охлаж-
дение, что еще до недавнего времени рекомендова-
лось многими авторами. Холод при гемофилии не
уменьшает подтекания крови в полость сустава, но
легко трансформирует острый гемартроз в хрониче-
ский прогрессирующий артрит [Ясиновский М. А., Бар-
каган 3. С., 1971]. В наших наблюдениях, как и в ис-
следованиях ряда других авторов [Rizza С. R., Biggs R.,
1971; Duthie R. В. et al., 1972, и др.], установлена не-
обходимость ранней аспирации излившейся
в сустав крови при больших гемартрозах, что не
только сразу же купирует болевой синдром, предотвра-
щает дальнейшее свертывание крови в суставе и ослаб-
196
ляет деструктивные изменения в хряще, но и умень-
шает угрозу дальнейшего прогрессирования остеоартро-
за. Для предупреждения и купирования вторичных
воспалительных изменений в сустав после аспирации
крови целесообразно ввести 40—60 мг гидрокортизона
[Ясиновский М. А. и др., 1971; Андреев Ю. Н., 1975,
1983].
Поддерживающая терапия антигемофильными пре-
паратами, проводимая в течение первых 3—6 дней, пред-
отвращает дальнейшее кровотечение в полость сустава
и позволяет рано начать занятия лечебной физкуль-
турой, что способствует более быстрому и полному
восстановлению функции пораженной конечности,
предотвращает атрофию мышц. Разработку движений в
пораженном суставе лучше всего проводить поэтапно
по следующей методике [Баркаган 3. С., Селива-
нов Н. М., 1973; Селиванов Н. М., 1977]: в первые
5—7 дней после снятия иммобилизующей повязки вы-
полняют активные движения (по всем осям) как в
пораженном суставе, так и в других суставах конеч-
ности, постепенно увеличивая частоту и длительность
упражнений; с 6—9-го дня переходят на «нагрузочные»
упражнения, пользуясь для этого велоэргометрами
подвесного и стационарного типа, педальными ворота-
ми для рук, эластическими тягами; с 11—13-го дня
с целью устранения остаточной тугоподвижности вы-
полняют пассивные нагрузочные упражнения под при-
крытием введений небольших доз криопреципитата.
Одновременно с этим с 5—7-го дня назначают физио-
терапию: электрофорез гидрокортизона, анодную галь-
ванизацию и др. [Duthie R. В. et al., 1972, и др.].
При кровоизлияниях в мягкие ткани необходима
более интенсивная, чем при гемартрозах, терапия ан-
тигемофилическими препаратами. При анемизации
больного дополнительно назначают трансфузии эритро-
цитной массы. Если возникают признаки инфициро-
вания гематомы, немедленно назначают внутривенно
антибиотики широкого спектра действия. Любые
внутримышечные инъекции при гемофи-
лии противопоказаны, так как могут стать
причиной развития обширных гематом и псевдоопу-
холей. Пенициллин и его полусинтетические аналоги
(карбенициллин) нежелательны, поскольку в больших
дозах они вызывают дисфункцию тромбоцитов и уси-
ливают кровоточивость.
197
Ранняя и интенсивная терапия антигемофиличе-
скими препаратами способствует быстрому обратному
развитию гематом. Пункций гематом и аспираций из
них крови следует избегать, но при сдавлении нерв-
ных стволов, кровеносных сосудов и полых органов
такая аспирация может оказаться все же необходи-
мой. Проводится она под защитой антигемофилических
препаратов, обеспечивающих поддержание уровня
фактора VIII в плазме выше 25%.
Осумковавшиеся гематомы и псевдоопухоли уда-
ляют, если это возможно, хирургическим путем вместе
с капсулой под прикрытием интенсивной терапии кон-
центратами антигемофилических факторов [Андре-
ев Ю. Н., 1975; Андреев Ю. Н., Климанский В. А.,
1983].
Наружные кровотечения из повреж-
дений кожи, носовые кровотечения и геморрагии из
ранок в ротовой полости купируются как трансфу-
зионной терапией (АГ-плазма, криопреципитат), так и
местными воздействиями — обработкой кровоточащего
участка тромбопластином, тромбином и (или) охлаж-
денным 5—6% раствором е-АКК, а также назна-
чением е-АКК внутрь по 0,15—0,2 г/(кг • сут). На
ранки накладывают давящие повязки или швы. В ос-
тальном обработку ран производят по общим правилам.
Аналогично купируют кровотечения после удаления
зубов. Профилактика таких кровотечений достигается
трансфузиями малых или средних доз АГ-плазмы
или небольших количеств криопреципитата. При уда-
лении молочных зубов в период их смены трансфузион-
ная терапия часто не нужна: достаточны прием е-АКК
и локальный гемостаз тромбином, адроксоном и т. д.
При удалении коренных зубов, особенно
III моляра, необходима несколько большая трансфу-
зионная терапия, а одновременная экстракция не-
скольких зубов (3—5 и более) требует в первые 3 дня
введения средних доз антигемофилических препаратов.
Местной анестезии следует избегать, так как на месте
введения новокаина часто образуется длительно кро-
воточащая гематома.
При носовых кровотечениях следует избе-
гать тугой тампонады, особенно задней, так как после
удаления тампонов кровотечение возобновляется со
значительно большей силой, чем прежде. Кроме того,
тугая тампонада способствует возникновению гематом
198
в мягких тканях в области носа, зева и глотки, которые
более опасны и труднее поддаются терапии, чем носо-
вые кровотечения. Быструю остановку носовых кро-
вотечений обычно обеспечивают АГ-плазма, антигемо-
филические препараты и одновременное орошение
слизистой оболочки носа тромбином, тромбопластином,
холодной 8-АКК или адроксоном.
При почечных кровотечениях неэффек-
тивны малые дозы криопреципитата. Рекомендуемые
Л. П. Папаяном и соавт. (1976) средние дозы анти-
гемофилических препаратов (30—40 ед/кг) также не
всегда купируют эти кровотечения либо останавливают
их лишь на 1—2 дня. По данным С. Р. Rizza и соавт.
(1977), при макрогематурии эффективны лишь очень
большие дозы антигемофилических препаратов, под-
держивающие уровень фактора VIII в плазме боль-
ного выше 50%, с чем следует согласиться.
Существенно потенцируют эффект антигемофили-
ческих препаратов, особенно при применении их в
средних дозах, преднизолон (в пределах 20—30 мг в
день для взрослых больных) и е-АКК либо другие ан-
тифибринолитики — АМСНА и др. [Hartmann J. V.,
1965; Sultan V. et al., 1966; Bennett A. E. et al., 1973].
Однако применение препаратов последней группы тре-
бует соблюдения большой осторожности, поскольку в
чрезмерных дозах они, в первую очередь е-АКК, уча-
щают почечную колику, связанную с отхождением
сгустков крови по мочевыводящим путям, а в отдель-
ных случаях могут способствовать развитию анурии.
Транексамовая кислота дает подобные осложнения
значительно реже.
Желудочно-кишечные кровотечения
лечат большими дозами концентратов антигемофи-
лических факторов в сочетании с е-АКК (до 0,2 г/кг).
Назначения преднизолона при них следует избегать,
особенно если у больного подозревается сопутствующая
язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной
кишки.
Необходимо помнить, что желудочные кровоте-
чения часто возникают вследствие приема АСК, бру-
фена, индометацина, батазолидина. У больных гемо-
филией даже однократный прием этих препаратов мо-
жет вызвать профузное желудочное кровотечение,
исе перечисленные противовоспалительные препараты
при гемофилии строго противопоказаны.
199
В профилактике хронических гемофи-
лических остеоартрозов и других поражений
опорно-двигательного аппарата центральное место на-
ряду с ранней заместительной терапией препаратами
фактора VIII занимают различные способы защиты
суставов и предупреждения травм конечностей, для чего
в одежду вшивают поролоновые щитки, которыми
окружают коленные, голеностопные и локтевые суста-
вы; запрещают все виды спорта, которые связаны с
прыжками, падениями и возможными ударами (в том
числе езда на велосипедах и мотоциклах). Очень
важны раннее и полноценное лечение острых гемартро-
зов и кровоизлияний в мышцы и интенсивные кругло-
годичные занятия лечебной физкультурой по методике,
разработанной в нашей клинике [Баркаган 3. С., Се-
ливанов Н. М., 1973].
Сущность метода состоит в том, что составляются комплексы из
атравматичных упражнений в воде, на мягких матах и нагрузоч-
ных аппаратах — велоэргометрах, ручных воротах и т. д. Набор
упражнений соответствует возрасту больных, их функциональным
возможностям, тяжести гемофилии, причем начинать занятия нужно
в дошкольном или младшем школьном возрасте, т. е. до того, как
разовьются хронические остеоартрозы, контрактуры и другие тяже-
лые нарушения опорно-двигательного аппарата. При наличии по-
следних занятия ЛФК также проводятся, но после оказания боль-
ному хирургической и ортопедической помощи и со специальным
индивидуальным подбором упражнений. Исключаются упражнения
лишь при наличии переломов костей и псевдоопухолей.
Опыт показывает, что настойчиво реализуемая про-
грамма ЛФК позволяет добиться значительной физи-
ческой и психологической реабилитации больных, пре-
дотвращает развитие контрактур и атрофии мускула-
туры, улучшает координацию движений и повышает
работоспособность больных, уменьшает (более чем в
•3 раза) частоту поступления больных в стационар. Все
это намного снижает показатели инвалидизации боль-
ных.
Дополнительное значение имеет применение фи-
зиотерапии (токи высокой частоты, электрофорез
глюкокортикоидов и др.) и бальнеологических методов
лечения. Из последних предпочтение должно быть от-
дано грязелечению, рапным и радоновым ваннам
[Ясиновский М. А. и др., 1971; Егорова Л. П., 1974].
При упорных и часто повторяющихся кровоизлияниях в одни
и те же суставы методом выбора является рентгенотерапия по
200
Э. 3. Новиковой (1961, 1967), которую лучше назначать не ранее
14-летнего возраста, когда уменьшается опасность повреждения зон
роста костей. Проводят рентгенотерапию с 2—4 полей при фокус-
ном расстоянии около 40 см, напряжении 180—190 кВ, силе тока
15 мА, фильтре 1 мм меди + 1 мм алюминия [Кузьмин Д. С.,
Клименченко Г. А., 1977]. Разовая доза 25—50 Р (при острых кро-
воизлияниях) и 50—100 Р при хроническом остеоартрозе. Сеансы
повторяют через 1—2 дня, суммарная доза в разных случаях ко-
леблется от 400 до 1000 Р [Абдуллаев Г. М. и др., 1966; Новико-
ва Э. 3., 1967; Егорова Л. П., 1973; Кузьмин Д. С., Клименчен-
ко Г. А., 1977, и др.].
Первые сеансы рентгене-, физио- или бальнеотерапии мы про-
водим, если нет показаний к более интенсивной заместительной
гемотерапии, под прикрытием небольших доз антигемофильной
плазмы или криопреципитата (около 10 ед/кг в сутки). Облучению
могут подвергаться не только суставы, но и свежие кровоизлияния
в мягких тканях, вследствие чего уменьшаются вторичные воспали-
тельные изменения и ускоряется рассасывание гематом. Рентге-
нотерапия склерозирует синовиальную оболочку сустава, значитель-
но уменьшает частоту повторных кровоизлияний в него, замедляет
прогрессирование остеоартроза, отчасти способствует обратному
развитию некоторых проявлений последнего. Предпринимаются по-
пытки лечить гемофилические артропатии внутрисуставным вве-
дением радиоактивных изотопов с p-излучением, в частности
иттрия (90Y).
Субтотальная синовэктомия, выполняе-
мая через один разрез,— высокоэффективный метод
лечения гемофилических поражений суставов, пре-
дупреждения тяжелых остеоартрозов. Ряд авторов
[Андреев Ю. Н., 1975; Pietrogrande V. et al., 1971,
1972; Storti E. et al., 1971, 1972], в том числе из кли-
ники травматологии и ортопедии нашего института
[Чанцева Е. А. и др., 1976, 1981], убедительно пока-
зали, что синовэктомия устраняет последующие гемор-
рагии в данный сустав и гарантирует дальнейшее со-
хранение нормальной его конфигурации и функций.
Такой эффект выражен при сравнительно раннем вы-
полнении операции — при артрозе I—II степени, тогда
как при поражениях III—IV степени синовэктомия
уже, как правило, нецелесообразна, поскольку она не
устраняет доминирующие в этих стадиях глубокие
деструктивные изменения в хрящах и костях, конт-
рактуры и подвывихи.
Как и все другие хирургические вмешательства,
синовэктомия выполняется после инфузии криопреци-
питата или других концентратов антигемофиличе-
ских факторов в дозах, поддерживающих уровень
АГГ в плазме больного выше 25—30% в течение
первых 10—12 дней после операции. Целесообразно
201
Рис. 23. Аппарат-
ная фиксация от-
ломков при пере-
ломе бедра у
больного гемофи-
лией.
одновременно оперировать два сустава, благодаря чему
отпадает необходимость в повторном хирургическом
вмешательстве, сокращаются сроки лечения и иммо-
билизации больного и расход антигемофилических
препаратов. Сравнительное изучение эффективности
синовэктомии и синовиортезиса показало явное пре-
имущество первого метода, хотя второй требует мень-
шего расхода криопреципитата и технически проще
[Gamba G. et al., 1977, 1981, и др.].
Под защитой антигемофилических препаратов про-
изводятся и другие ортопедические вмешательства,
направленные на ликвидацию контрактур, тугоподвиж-
ности, фиброзных анкилозов, внутрисуставных пере-
ломов, осумковавшихся гематом, укорочения сухожи-
лий и т. д. [Чанцева Е. А. и др., 1981, 1982]. Чаще
всего выполняются в различных вариантах редрес-
сация, ахиллопластика, дистракция ко-
стей с целью восстановления суставной щели, в
запущенных случаях — замыкания суставов
компрессией в наиболее удобном физиологиче-
ском положении. Неоценимую услугу оказывает при
этом наложение аппаратов Волкова — Оганесяна и
Илизарова, позволяющих надежно и быстро добивать-
ся необходимой коррекции, не прибегая к чрезвычай-
но опасной для гемофиликов длительной иммобили-
зации конечности, ведущей к атрофии мышц и другим
необратимым изменениям (рис. 23). Кроме того,
восстановление суставной щели без использова-
ния этих аппаратов вообще практически неосуще-
ствимо.
При достаточной заместительной терапии криопре-
ципитатом (в первые 7—8 дней в дозах 30—40 ед/кг
в сутки, а затем вдвое меньших) обеспечивается впол-
не надежный гемостаз в местах проведения спиц
(рис. 24, см. на вклейке).
Современные методы заместительной терапии и и с-
пользование аппаратов Илизарова, Вол-
кова — Оганесянаи др. коренным образом измени-
ли прогноз при переломах костей у больных гемофилией.
Если еще недавно такие переломы длительно не давали
консолидации, часто осложнялись образованием лож-
ных суставов и даже вели к потере конечности [Абдул-
лаев Г. М., 1967, и др.], то под влиянием больших
доз криопреципитата при одновременном сближении
и хорошей фиксации костей с помощью упомянутых
выше аппаратов обеспечивается заживление переломов
в обычные сроки [Баркаган 3. С. и др., 1974; Du-
thie R. В. et al., 1972].
К нерешенным терапевтическим проблемам отно-
сится борьба с остеопорозом, с образованием внутри-
костных кист и разрушающими кости псевдоопухолями,
не имеющими тенденции к осумкованию.
В целом наш опыт, как и многочисленные наблю-
дения других авторов, несомненно свидетельствуют о
том, что при достаточной заместительной терапии у
больных гемофилией возможно проведение любых
операций и успешное лечение любых травм. Поэтому
при наличии достаточного запаса криопреципитата для
ежедневного введения его непосредственно перед опе-
рацией, а затем на протяжении всего послеоперацион-
ного периода нет никаких оснований для отказа от
каких-либо вмешательств. Такое прикрытие не только
гарантирует от геморрагий, но и способствует быстрому
заживлению переломов, ран, и т. д.
В табл. 17 представлены данные о хирургических
и ортопедических вмешательствах, проведенных у
больных гемофилией в Алтайском гематологическом
203
Таблица 17. Хирургические и ортопедические вмеша-
тельства и лечение травм у больных гемофи-
лией, выполненные под прикрытием крио-
преципитата в Алтайском гематологическом
центре
Форма патологии и вид вмешательства Число больных Форма патологии и вид вмешательства Число больных
Проникающее ранение грудной клетки и сердца (торакотомия) 1 Переломы длинных трубчатых костей (гипсовые повязки) 17
Язвенная болезнь две- 1 М еталлоостеосинтез 6
надцатиперстной киш- ки и эрозивный Волчья пасть (пласти- ка неба) 1
гастрит (резекция) Синовэктомия 12
Резекция кишки (не- 3 Ампутация бедра 1
проходимость). Ла- паротомия (диагно- стическая, гематомы Устранение контрактур этапными гипсовыми повязками 56
и спайки в брюшной полости) Коррекция деформа- ций и контрактур ап- 16
Аппендэктомия 7 паратом Волкова-
Вскрытие флегмон 12 Оганесяна
(нагноившихся ге- матом) Артродезирование в ап- парате Илизарова 3
Первичная хирургиче- ская обработка ран 13 Корригирующие остео- томии 4
Венесекция 32 Ахиллопластика 3
Иссечение гематом (псевдоопухолей) 4 Резекция гетеротопи- ческих оссификатов 3
Всего: 122
Примечания. 1. В таблицу включены не только больные из Ал-
тайского края, но и поступившие из других регионов (Казахстана, Ново-
сибирска, Омска, Красноярска и др.).
2. Большинство операций выполнено в клинике травматологии и
ортопедии (куратор больных гемофилией — канд. мед. наук Е. А. Чанцева)
и в хирургическом отделении медсанчасти «Трансмаш» (зав. —
В. В. Братышев).
центре после внедрения в практику криопреципитата
(с 1970 г.). В таблицу не включены не поддающиеся
точному подсчету пункции суставов и внутрисуставное
введение лекарств (более 200 манипуляций). Все пла-
новые операции выполнялись после предварительного
введения достаточной дозы криопреципитата (от 30
до 7;—100 ед/кг в сутки), кроме одной аппендэкто-
мии, которая была проведена хирургами без такого
204
прикрытия, вследствие чего через 2 ч после операции
брюшная полость больного начала наполняться кровью.
В этом случае, как и при всех посттравматических
геморрагиях, внутривенное введение криопреципитата
сопровождалось немедленной остановкой кровотече-
ния, тогда как предварительно применявшиеся (до
вызова гематолога) другие «гемостатические» меро-
приятия (трансфузии консервированной крови, введение
хлорида кальция, викасола, желатиноля и др.) были,
естественно, совершенно неэффективны. В послеопе-
рационном периоде осложнений мы, как правило, не
наблюдали. Лишь у отдельных больных отмечались
кратковременные эпизоды подкравливания (в част-
ности, при впервые выполненной у гемофилика пла-
стике неба в связи с врожденным его незаращением
дважды возникали слабые кровотечения из ослабляющих
надрезов слизистой оболочки, которые также были
немедленно купированы дополнительными дозами крио-
преципитата). Еще у одного больного возник гной-
ный флебит вокруг венозного катетера. Других ослож-
нений не было.
При ряде операций больным дополнительно назна-
чали внутрь е-АКК по 6—8 г/сут (детям 0,1—0,2 г/кг)
с целью подавления локального фибринолиза (в рото-
вой полости, в желудке) и улучшения функции тром-
боцитов.
Неспецифические методы лечения ге-
мофилии. Давно ведутся поиски методов фармако-
терапии и диетотерапии гемофилии, которые могли бы
снизить частоту геморрагических эпизодов, потенци-
ровать или частично заменить действие препаратов
факторов VIII или IX (при гемофилии В) либо сти-
мулировать их выработку. Пока успехи в этой области
весьма скромны, но тем не менее некоторые перспек-
тивы все же наметились.
Прежде всего необходимо еще раз подчеркнуть,
что при гемофилии А и В, как и при других наследст-
венных нарушениях свертываемости крови, абсолютно
бесполезны такие традиционно применяемые средства,
как хлорид кальция, викасол, желатин и др. Более
того, имеются данные, что викасол ухудшает у больных
гемостаз, несколько нарушая гемостатическую функ-
цию тромбоцитов [Калмыкова И. Б., и др., 1985]. При-
менение этих препаратов, как и переливание много-
дневно хранящейся консервированной крови, ведет
205
лишь к потере времени, позднему применению заме-
стительной терапии, углублению анемизации больных,
образованию больших гематом. Столь же неэффектив-
на и витаминотерапия больных, хотя прием внутрь
витаминов С и Р не имеет противопоказаний.
Неоднократно сообщалось об ослаблении кровоточи-
вости у больных гемофиллиями А и В при системати-
ческом употреблении в пищу арахиса, приеме различ-
ных лекарственных трав. В последние годы особенно
много публикаций было посвящено применению смеси
экстрактов из лекарственных растений (Corptis sr., Scu-
ttelaria baicalensis, Gardenis jasminoides, Phelodendrom
amurense), заимствованной у народной китайской ме-
дицины. Показано, что эта смесь ослабляет некоторые
формы кровоточивости (вызванные антикоагулянтами
и др.), однако ее эффективность при гемофилии проб-
лематична [Vakazu D., 1977; Mizuno S., 1981; Adachiha-
ra A., 1982, 1983 и др.]. Ленинградские авторы смогли
отметить положительный эффект при назначении
больным гемофилией в послеоперационном периоде,
при удалении зубов и усилении кровоточивости настоя
из травы душицы обыкновенной (1:10 внутрь по 30 мл
6 раз в сутки в течение 10 дней) [Клемент А. А. и др.,
1978; Егорова Л. В., 1983].
Как уже указывалось, гемостатический эффект пре-
паратов факторов VIII и IX отчетливо потенцируется
локальным и общим применением е-АКК или ПАМБА.
Не следует применять их лишь при почечных крово-
течениях (см. выше). Еще более эффективна и хорошо
переносится больными транексамовая (циклокапро-
новая) кислота, которую назначают по 0,06—0,08 г
в день. Эти препараты можно назначать и самостоя-
тельно в виде курсового приема в период обострения
геморрагического синдрома. Они хорошо всасываются
из желудка и кишечника, в связи с чем мы предпо-
читаем их назначать внутрь, а не внутривенно, по-
скольку у больных гемофилией следует избегать из-
лишних венепункций.
Преднизолонотерапия, начиная с дозы
1 — 2 мг/кг в день с постепенным ее снижением, по
нашим и литературным данным, способствует купи-
рованию гемофилических кровотечений, особенно по-
чечных [Баркаган 3. С., 1976, 1980, 1981; Егорова Л. В.
и др., 1982; Gourdeau R., Denfoh R. L., 1968; Rat-
noff O. D., Forbes Ch. D., 1984]. Тем не менее зло-
206
употреблять гормональной терапией, учитывая ее
неблагоприятное влияние на эндокринный и иммунный
статус организма, не следует. Мы отдаем предпочтение
кратковременному 3—5-дневному назначению предни-
золона или дексаметазона в периоды обострения гемор-
рагического синдрома, при острых гемартрозах, уда-
лении зубов и т. д. К более длительному применению
этих препаратов приходится иногда прибегать при вто-
ричных воспалительных и иммунных нарушениях, хотя
и здесь оказывается подчас более эффективным
2—3-дневное введение гормонов в ударных дозах
по принципу пульс-терапии (внутривенное медленное
капельное введение детям по 300—500, взрослым —
по 500—1000 мг/сут). С помощью пульс-терапии нам
удалось оборвать упорную макрогематурию у 3 больных
гемофилией, у которых заместительная терапия крио-
преципитатом была малоэффективной. В связи с этим мы
считаем целесообразным дальнейшее испытание пульс-
терапии при гемофилии, особенно при наличии вто-
ричных иммунных нарушений и ревматоидного син-
дрома (см. ниже).
В последние годы в литературе появились данные о способности
андрогенного анаболического гормона даназола при
приеме внутрь по 600 мг в день в течение 14 дней уменьшать кро-
воточивость при гемофилии А и В [Gralnick N. R., Bick М. Е.,
1983], хотя, по данным других авторов, такое лечение активи-
рует фибринолиз и может усилить кровоточивость [Garewal N. S.
et al., 1985]. Следует иметь ввиду побочные эффекты андрогенов,
ограничивающие возможности их применения у детей до полового
созревания.
Противоречивы данные об эффективности при гемофилии А
аргинин-терминального синтетического вазопрессина — 1-деамино-8д-
аргинин-вазопрессина (DDAVP). После того как Р. М. Mannucci и
соавт. (1975) обнаружили, что этот препарат повышает в крови
уровень фактора VIII а эндотелиального активатора фибринолиза
(у здоровых людей до 200—400 %), началось интенсивное испы-
тание этого препарата при ряде геморрагических диатезов, в том
числе при гемофилии А. Препарат вводят либо внутривенно, либо
интраназально в каплях. У больных с тяжелой формой гемофилии
мы, как и другие авторы, не смогли отметить ни повышения уровня
фактора VIII в плазме, ни заметного гемостатического эффекта.
Оценка эффективности такого лечения при более легких формах
гемофилии затруднительна вследствие меньшей тенденции к геморра-
гиям и более длительным спонтанным ремиссиям болезни. В целом
накопленные наблюдения позволяют считать, что под влиянием син-
тетического вазопрессина в большей степени нарастает уровень
и мультимерная структура фактора Виллебранда (УШ:ФВ), что делает
более перспективным применение его при болезни Виллебранда,
а не при гемофилии [Mannucci Р. М. et al., 1983; Arai U. et al.,
1983; McCroll D. R. et al., 1984].
207
Из немедикаментозных методов терапии заслужи-
вает внимания применение при гемофилии лечебно-
го плазмафереза. И. П. Данилов и соавт. (1971) ’,
исходя из данных, полученных в нашей клинике
Г. Ф. Ереминым (1965), впервые применили этот спо-
соб лечения при неингибиторной форме гемофилии
и получили выраженный гемостатический эффект.
Аналогичные данные на большем материале были полу-
чены Л. В. Егоровой (1983). Авторами установлено,
что извлечение из кровотока донора 400—450 мл
плазмы (две последовательные эксфузии крови по
400 мл с возвратом в кровоток больного отделенных
эритроцитов) существенно повышает у больных гемо-
коагуляционный потенциал, способствует купированию
небольших кровотечений и даже позволяет проводить
экстракцию зубов без заместительной терапии. Эф-
фект плазмафереза авторы объясняют тем, что в ответ
на эксфузию крови в сосудистое русло поступает в не-
большом количестве тканевый тромбопластин, активи-
рующий свертывание по внешнему механизму, а из
клеток крови освобождаются АДФ, кефалин, которые
также активируют разные звенья системы гемостаза.
Наши наблюдения подтверждают, что плазмаферез
улучшает гемостаз не только при ингибиторной форме
гемофилии, но и при отсутствии антител к фактору
VIII (или IX) в крови.
Таким образом, в настоящее время наметился
ряд новых подходов к лечению больных гемофилией,
в том числе и немедикаментозными воздействиями,
хотя пока господствующее значение остается за заме-
стительной терапией препаратами факторов VIII и IX.
Для обеспечения локального гемостаза при гемо-
филии могут использоваться аппликации на кровото-
чащую поверхность гемостатической губки с тром-
бином (лучше после промывания 5% раствором ох-
лажденной е-АКК) или тромбопластином, коллагено-
вая гемостатическая губка с тромбином, фибринная
пленка с тромбином и т, д.
Терапия осложненных форм гемофи-
лии. При «ингибиторной форме» трансфузионная
терапия малодейственна или совсем неэффективна, и
лишь изредка ингибитор кратковременно преодолева-
ется огромными дозами концентратов факторов, затем
Вестник хирургии, 1971, № 2, с. 117—121.
208
(к 4—8-му дню лечения) титр ингибитора зачастую
еще более возрастает.
По данным К. Bartholome и соавт. (1976), в по-
добных случаях иногда помогает введение концентратов
фактора VIII, не содержащих изогемагглютининов, т. е.
полученных от доноров с АВ-групповой принадлеж-
ностью. Однако такой подбор доноров не помогает
больным с высоким титром ингибитора. Н. Ekert и
соавт. (1979) наблюдали гемостатический эффект при
введении больших доз концентрата фактора VIII лишь
у части больных со сравнительно низким титром ин-
гибитора.
Эффективность заместительной терапии сущест-
венно возрастает при одновременном применении
плазмафереза — извлечении 40—50 мл/кг плазмы в
сутки с введением больших доз концентрата факто-
ра VIII [Allain J. R., 1979; Francesconi М. et al., 1982].
Такой плазмаферез позволяет снизить уровень антител
к фактору VIII на 61% сроком 3 нед и больше (с за-
мещением удаленной плазмы больных антигемофили-
ческой плазмой и альбумином).
Нами проводился плазмаферез у 3 больных гемофилией А с
высоким титром ингибитора. В течение 5 дней ежедневно уда-
ляли по 20 мл/кг плазмы с замещением свежезамороженной плазмой
и альбумином. Одновременно вводили криопреципитат по 20—
30 ед/кг. В 2 из 3 случаев был получен гемостатический эффект,
значительно снизился титр ингибитора (у одного больного бескров-
но были удалены 3 зуба). У третьего больного титр ингибитора
снизился вдвое, но оставался очень высоким (360 ед/мл), отчетливый
гемостатический эффект получен не был, в том числе и после до-
полнительного назначения преднизолона и е-АКК.
В большой серии работ отмечается, что внутривен-
ное введение концентратов фактора VIII свиньи в дозе
40—50 ед/кг в сутки (английский препарат Hyate:C)
значительно более эффективно при ингибиторной ге-
мофилии, чем введение концентратов человеческого
фактора VIII, хотя при таком лечении у больных через
7—10 дней начинают в большом количестве выраба-
тываться антитела к чужеродному фактору и форми-
руется непереносимость к нему [Biggs R., Rizza С. R.,
1983; Kernoff R. В. A. et al., 1984; Ciavarella N. et al.,
1984, и др.]. Поэтому к такому лечению следует при-
бегать в основном однократно при наличии жизненных
показаний (при обильных кровотечениях, необходи-
мости проведения неотложных хирургических вмеша-
тельствах и т. д.).
209
Более доступным и эффективным оказался «обход-
ной» путь лечения, при котором больным с ингиби-
торной формой гемофилии А вводят концентраты фак-
торов протромбинового комплекса (факторов IX, X,
II) — ППСБ, proplex и др. [Mannucci Р. М. et al.,
1975; Sonoda Т. et al., 1976; Blatt P. M. et al., 1977;
Kelld P., Penner J. A., 1976, и др.]. Их эффект объяс-
няется тем, что в концентратах факторов протромби-
нового комплекса содержатся в некотором количестве
уже активированные факторы IX и X, чем обеспечи-
вается значительное улучшение свертываемости крови
и при выключенном ингибитором факторе VIII. Для
повышения этого эффекта начали производить допол-
нительно активированные концентраты факторов про-
тромбинового комплекса (autoplex и др.). Они, по дан-
ным многих авторов, значительно более эффективны
при ингибиторной гемофилии, чем дополнительно
не активированные препараты [Lazzari М. A. et al.,
1978; Lopaciuk S., Ziemski J. M., 1979; Zwahlen H.,
Beck E. A., 1980; Hanna W. T. et al., 1981; Kondo Sh.
et al., 1985, и др.]. Однако ряд других исследователей
не смогли заметить существенной разницы в эффекте
при гемофилии А с ингибитором активированных и не
активированных препаратов протромбинового ком-
плекса. Так, по данным L. J. М. Sjamsoedin и соавт.
(1981), активированный препарат (FEIBA) был эф-
фективным у 64% больных, а неактивированный —
у 52%. Об отсутствии существенной разницы в эф-
фекте этих препаратов пишут также J. М. Lusher и
соавт. (1983). Вместе с тем подчеркивается, что акти-
вированные препараты в 3—6 раз дороже, чем неакти-
вированные, в связи с чем их применение ложится
тяжелым бременем на бюджет больных [Roberts Н. R.,
1981].
Широко используется и комплексное лечение инги-
биторных форм гемофилии А факторами протромби-
нового комплекса, концентратами фактора VIII, пред-
низолоном и плазмаферезом. Совместное применение
факторов протромбинового комплекса с е-АКК не ре-
комендуется, так как это может привести к развитию
ДВС-синдрома [Баркаган 3. С. и др., 1979; Hanna W. Т.
et al., 1981, и др.].
В связи с рефрактерностью больных с ингиби-
торной формой гемофилии к заместительной терапии
перед хирургическими вмешательствами всегда нужно
210
тщательно проверять, имеется ли указанный ингиби-
тор в плазме больного.
В последние годы наметились и некоторые новые
подходы к преодолению действия антител к факто-
ру VIILK и лечению ингибиторной гемофилии А. В
этом отношении особый интерес представляют данные
о том, что фактор VIII:K, фиксированный вместе с
фактором V на фосфолипидной мембране, защищен
от инактивации антителами [Barrocliffe Т. W. et al.,
1981, и др.]. Еще ранее A. Bloom, D. Hutton (1975)
установили, что трансфузии взвеси свежих тромбоци-
тов оказывают гемостатический эффект при ингиби-
торной гемофилии А. По данным A. Lajmanovich и
соавт. (1981), фосфолипид (фосфатидилсерин) при
соединении с фактором VIII:K ограждает последний
от соединения как с антителами, так и с антигеном
фактора Виллебранда.
В свете этих данных представляются интересными
две перспективы: 1) комплексное использование в тера-
пии ингибиторной формы гемофилии А концентратов
фактора VIII вместе с трансфузиями тромбоцитной
массы; 2) создание и испытание препаратов, в которых
фактор VIILK соединен с липосомами [Hemker Н. С.
et al., 1980] либо с хиломикронами [Raulssen М. et al.,
1981]. Предпринимались попытки применять эти ком-
плексы per os, но полученный эффект оказался мало
обнадеживающим.
При вторичном ревматоидном синдроме выражен-
ный эффект у многих больных дает преднизолоноте-
рапия (в дозах 2Q— 40 мг в день — месячные курсы
с постепенным снижением дозы либо в виде пульс-
терапии, см. выше), которую назначают в период
обострения процесса — усиления болей в суставах,
скованности, повышения СОЭ, уровня С-протеина в
сыворотке и т. д., а также при проведении курсов ин-
тенсивной заместительной гемотерапии, особенно если
последняя не ослабляет, а усиливает боль в суставах
[Баркаган 3. С. Егорова Л. П. 1971; Егорова Л. П.,
1974; Чанцева Е. А. и др., 1981, и др.].
Лечение преднизолоном эффективно также при
развитии у больных гемофилией иммунной тромбоцито-
пении, лейкопении, эозинофилии, температурно-аллер-
гичсск! х реакций на трансфузии АГ-плазмы, криопре-
ципитат а и других гемопрепаратов. Более слабые
реакции предотвращают и купируют антигистаминными
211
препаратами. Если гемопрепараты вызывают гемолиз,
то предпочтение должно отдаваться тем из них, какие
приготовлены из плазмы доноров с IV (АВ) группой
крови.
Профилактика геморрагий при гемо-
филии. Важное значение имеет четкая организация
с раннего детского возраста таких условий, при кото-
рых сводится к минимуму опасность получения травм,
порезов и т. д. Из обихода удаляют легко ломающиеся
игрушки (в том числе металлические и пластмассовые),
которые могут образовывать острые, режущие края,
а также неустойчивые и тяжелые предметы. Мебель
должна быть с закругленными гранями, выступающие
края ее желательно обмотать ватой или поролоном,
пол покрывают ворсовым ковром. Предпочтительнее
общение и игры больных с девочками, а не с маль-
чиками.
Важен правильный выбор профессии и места ра-
боты, причем иногда профессии, которые на первый
взгляд могут показаться весьма подходящими для
больных гемофилией, в действительности оказываются
для них совершенно неприемлемыми. К таким про-
фессиям относится, например, работа библиотекарем,
связанная с необходимостью подниматься для снятия
или установки книг по малоустойчивым лестницам.
Такие «восхождения» для больных гемофилией мало-
доступны и крайне опасны, особенно если руки боль-
ного заняты книгами. Оптимальны профессии врача,
экономиста, счетного работника, программиста и т. д.
Профилактические приемы малых доз глюкокор-
тикоидов (по 2,5—5 мг преднизолона в день) себя
не оправдали и в настоящее время оставлены.
В наиболее тяжелых случаях единственным эффек-
тивным методом профилактики служит систематиче-
ское — один раз в 10 дней — внутривенное введение
криопреципитата или другого концентрата фактора VIII.
При такой профилактике заметно урежается частота
гемартрозов и других геморрагических эпизодов [Рут-
берг Р. А., Плющ О. П., 1973; Nilsson I., 1968; Hir-
schman R. J., 1970; Rizza C. R. et al., 1977, и др.]. Разовая
доза препарата варьирует от 400 до 800 ед., причем
лучший эффект дает сочетание профилактических
введений с ранним «домашним» применением допол-
нительных количеств концентратов АГГ при первом же
появлении каких-либо геморрагий. Такая система про-
212
филактики и лечения практически осуществима лишь
у небольшой части больных, поскольку она связана
с огромным расходом концентратов фактора VIII
(в среднем более 2000 ед. на одного больного ежеме-
сячно).
С интенсификацией заместительной трансфузионной
терапии увеличивается число больных, заражаемых
вирусом инфекционного гепатита (австралийский анти-
ген выявляется у 70—80% больных) и заболевающих
хроническим агрессивным гепатитом [Hasiba Н. et al.,
1977; Zevine Р. Н. et al., 1977].
Возможно заражение и другими вирусами, в том
числе лимфотропным, вызывающим синдром приобре-
тенного иммунодефицита.
Повторное введение больным препаратов, полу-
ченных из крови многих доноров, приводит также к
множеству других аллергических и иммунных наруше-
ний, часть из которых лимитирует эффективность
дальнейшего применения трансфузионной и замести-
тельной терапии.
Проблема резкого снижения частоты перечисленных выше
осложнений и вместе с тем преодоления повсеместно ощущаемого
дефицита препаратов антигемофилических факторов может быть
успешно решена генной инженерией. В частности, в настоящее время
уже разработаны методы молекулярного клонирования генов факто-
ров VIII и IX, выделенных из нормальной Х-хромосомы, в генети-
ческом аппарате бактерий или культурах клеток органов (почек и др.),
в результате чего последние начинают продуцировать огромное ко-
личество указанных выше факторов свертывания [Choo К. Н. et al.,
1982, и др.]. Это позволяет надеяться на то, что в недалеком буду-
щем производство препаратов антигемофилических факторов будет
целиком переведено на биотехнологическую методику, что решит
проблему как дефицита и высокой стоимости этих препаратов, так и
предупреждения у больных тяжелых осложнений вирусного генеза.
Генопрофилактика гемофилии пока не разработана.
Определение пола плода путем исследования полового
хроматина и кариотипа амниотических клеток, получен-
ных методом амниоцентеза, позволяет своевременно
прервать беременность, но не дает возможности опре-
делить, является ли плод носителем гемофилического
гена. У жен больных гемофилией беременность сохра-
няют, если плод — мужского пола, так как все сыновья
больных рождаются здоровыми, и прерывают, если
плод — женского пола, поскольку дочери больных гемо-
филией являются кондукторами заболевания.
213
У женщин-кондукторов гемофилии, у которых
имеется 50% шансов родить больного (если плод муж-
ского пола) и 50% шансов родить передатчицу гемофи-
лии (если плод женского пола), рождение только дево-
чек переносит опасность появления в семье больных
гемофилией с первого поколения на второе, но одновре-
менно увеличивает число передатчиц заболевания.
Аутосомные формы дефицита фактора VIII
Женская гемофилия
Локализующийся в Х-хромосоме ген ответствен за
синтез лишь одной структурной субъединицы факто-
ра VIII, тогда как синтез других частей этого фактора
контролируется аутосомно, чаще всего доминантными
генами. Помимо болезни Виллебранда, к ним отно-
сятся некоторые другие формы, протекающие без удли-
нения времени кровотечения по Дьюку, с нормальными
показателями адгезивности и ристоцетин-агрегации
тромбоцитов, нормальным содержанием в плазме и в
тромбоцитах фактора Виллебранда, способностью плаз-
мы больных исправлять дисфункцию тромбоцитов у
больных с тяжелой формой болезни Виллебранда.
Первое описание аутосомно-доминантно наследуемой гемофи-
лии А было сделано в 1965 г. A. Hensen и соавт. Они сообщили
о голландской семье, в четырех поколениях которой было выявлено
6 мужчин и 3 женщины с легкой формой гемофилии А (уровень
фактора VIII варьировал у разных больных в пределах от 5 до 18%).
В этой семье зарегистрирована передача болезни от отцов сы-
новьям, от матери — двум дочерям и от отца — дочери. Однако эта
форма является, по-видимому, одним из вариантов болезни Вил-
лебранда.
В 1969 г. 3. С. Баркаган и Е. Я. Суховеева сообщили о семье с
так называемой кофакторной, или аутосомно-компонентной, гемофи-
лией, при которой дефицит фактора VIII (активность в пределах
3—5%) был унаследован сыном от отца. У больных наблюдались
редкие гемартрозы и другие геморрагические проявления. Развер-
нутое исследование микроциркуляторного гемостаза и функции
тромбоцитов позволило исключить болезнь Виллебранда. Это было
подтверждено и тестами смешивания плазмы больных с гемофили-
ческой плазмой. При таком смешивании получена нормализация ак-
тивности фактора VIII, что нехарактерно ни для болезни Виллебран-
да, ни для истинной гемофилии А, ни для формы, описанной A. Hen-
sen и соавт. Под названием «кофакторная гемофилия А» рассмат-
риваемая форма зарегистрирована Международным комитетом по
врожденным дефектам как ранее не известное наследственное забо-
левание (1971).
В 1975 г. была описана еще одна разновидность аутосомно-
наследуемого дефицита фактора VIII: J. В. Graham и соавт. сообщи-
214
ли о семье, в трех поколениях которой легкая форма дефицита
фактора VIII наследовалась доминантно только женщинами.
Приведенные данные имеют прямое отношение к
объяснению генеза так называемой женской гемофилии.
В прошлом под этим термином описывались самые
разнообразные нарушения начальной фазы процесса
свертывания.
Более поздние наблюдения показали, что под наз-
ванием «женская гемофилия», которая встречается в
клинической практике крайне редко (в мировой лите-
ратуре описано немногим более 40 хорошо документи-
рованных случаев), фигурируют разнородные в генети-
ческом отношении заболевания. Можно выделить
следующие основные варианты такой патологии.
1. Больные с нормальным женским набором поло-
вых хромосом (XX) и двойным наследованием истин-
ной гемофилии. Такая гомозиготная истинная гемофи-
лия закономерно возникает у девочек, отцы которых
болеют гемофилией, а матери являются передатчицами
этого заболевания. Основная причина появления таких
случаев — браки между кровными родственниками
[Israel M.C.G. et al., 1951; Stefanovic S. et al.,
1959, и др.].
2. Больные с нормальным набором половых хромо-
сом (XX) и односторонней гемофилической наследст-
венностью. В этой группе следует различать два раз-
личных варианта истинной гемофилии:
а) тяжелая или средней тяжести (уровень факто-
ра VIII ниже 4%Д, не отличающаяся по выраженности
клинических и лабораторных признаков от таковой у
больных мужчин из той же семьи. В подобных случаях
гемофилия может быть связана либо с дополнительной
мутацией структурного гена, ответственного за синтез
фактора VIII, в отцовской Х-хромосоме, либо с утратой
этого гена при сперматогенезе. В литературе имеются
сообщения о нескольких подобных случаях [Bra-
un Е. N., Stollar D. В., 1960; Ulutin О. N. et al., 1965],
в том числе и единственный выявленный в СССР случай
истинной гемофилии у девочки [Баркаган 3. С., Сухо-
веева Е. Я., 1964]. При спорадических вариантах этой
формы важно определять (по уровню фактора VIII и
соотношению его с антигенной активностью этого фак-
тора), является ли мать больной передатчицей забо-
левая кг. ;
215
б) легкая форма дефицита фактора VIII (более 5%)
с небольшой кровоточивостью может наблюдаться у так
называемых симптоматичных передатчиц гемофилии,
т. е. у части женщин из гемофилических семей, явля-
ющихся кондукторами болезни. Симптоматичные пере-
датчицы более вероятны в семьях с гемофилией А+
(менее 8—10% всех случаев), поскольку вырабатывае-
мый гемофилической Х-хромосомой аномальный фак-
тор VIII может тормозить функции аллельного гена в
нормальной Х-хромосоме.
3. Больные с неполным набором хромосом и только
одной Х-хромосомой в клетках, т. е. с кариотипом ХО,
могут болеть такой же тяжелой формой гемофилии,
как мужчины из той же семьи.
4. Описан ряд случаев гемофилии у лиц «женского
пола» с тестикулярной феминизацией, т. е. имеющих
в соматических клегках мужской набор хромосом (XY)
[Nilsson I. М. et al., 1959; Andrejev Yu. N. et al., 1975].
5. Аутосомно-доминантные формы дефицита фак-
тора VIII, о которых речь шла выше, также формируют
группу больных, среди которых встречаются лица
женского пола. Вполне понятно, что эти формы нельзя
относить к истинной гемофилии, в основе которой ле-
жит поражение структурного гена в Х-хромосоме, а не
в аутосоме. Однако при выявлении спорадических слу-
чаев дефицита фактора VIII трудно определить, к какой
группе принадлежит выявленная больная. В каждом
случае аутосомно-доминантного наследования дефици-
та фактора VIII необходимо самым тщательным образом
исключать болезнь Виллебранда. Многообразие разно-
видностей болезни Виллебранда очень затрудняет такое
разграничение.
Болезнь Виллебранда
В 1926 и 1933 гг. профессор Хельсинкского университе-
та Е. A. von Willebrand описал мальчика и нескольких
членов его семьи (Аландский архипелаг) аутосомно-
наследуемый геморрагический диатез, сходный как с
тромбоцитовазопатией (удлинение времени кровотече-
ния), так и с гемофилией, но отличающийся от послед-
ней по наследованию и некоторым клиническим прояв-
лениям. Автор назвал это заболевание, которое ныне
обозначается как болезнь Виллебранда, или ангиогемо-
филия, «наследственной псевдогемофилией».
216
В настоящее время установлено, что болезнь Вил-
лебранда — не одно заболевание, а группа родственных
по патогенезу геморрагических диатезов, обусловленных
лиЬо нарушением синтеза, либо качественными анома-
лиями или неправильным распределением аутосомных
компонентов фактора VIII — фактора Виллебранда
(УШ:ФВ или VIII:P ) и связанного с ним антигена —
УШ:РАг (см. табл. 18).
При основной, классической форме болезни Вилле-
бранда резко нарушен синтез этого фактора и связанного
с ним антигена в эндотелии, снижено содержание всех
компонентов фактора VIII в плазме и в тромбоцитах
[Weiss Н. J. et al., 1973, 1975; Howard М. A., Firkin В. G.,
1976; Nilsson I. М. et al., 1979, 1980, и др.]. Парез син-
теза фактора Виллебранда в эндотелии подтвержден
при этой форме иммунофлюоресцентным исследованием
биоптатов сосудов, тогда как при гемофилии А содер-
жание этого компонента как в крови, так и в сосудистой
стенке нормально [Holmberg L. et al., 1973; McCarrol
D. R. et al., 1985, и др.]. Еще ранее I. М. Nilsson
(1957) установила, что переливания плазмы или введе-
ния фракций 1—0, полученных из крови больных ге-
мофилией, исправляют дефект свертываемости у лиц с
болезнью Виллебранда, что явилось еще одним под-
тверждением неидентичности этих двух заболеваний.
Указанная форма болезни Виллебранда в современ-
ных классификациях обозначается как ее I тип [Nils-
son I. М. et al., 1979, 1980; Gralnick Н. R. et al., 1980;
Zimmerman T. S., Meyer D., 1982; Scharrer I., 1983].
В 1981 г. проведено повторное обследование ныне
живущих 12 членов первой семьи с этой болезнью,
описанной Е. А. Виллебрандом. Оказалось, что они
страдают I типом указанного заболевания [Nyman D.
et al„ 1981].
Вместе с тем в настоящее время выявлено большое
число других разновидностей болезни
Виллебранда. Общей закономерностью является то,
что функциональная активность фактора Виллебранда
зависит от полимерной структуры комплекса факто-
ра VIII. Наиболее высока эта активность при триплет-
ном и квадриплетном строении данного надмолекуляр-
ного комплекса. По мере же уменьшения или, наоборот,
чрезмерного увеличения размеров комплекса активность
фактора Виллебранда снижается. При этом по-разному
нарушается взаимодействие фактора Виллебранда с
217
тромбоцитами и ристомицином, а также взаимодействие
тромбоцитов с сосудистой стенкой, что создает при всех
вариантах этой патологии весьма пеструю картину
гемостатических и функциональных нарушений — не-
одинаковое у разных больных нарушение одних пара-
метров при сохранении нормальными или мало нару-
шенными — других. Причины нарушения формирования
нормальных олигомеров фактора VIII изучены недоста-
точно. Имеются данные, что это нарушение часто
связано с дефектом в углеводной части молекулы
фактора Виллебранда, о чем говорит нередко выявляе-
мое у больных снижение содержания галактозы в
комплексе фактора VIII [Gralnik Н. R. et al., 1976,
1982; Micami S. et al., 1983, и др.]. Нарушение полиме-
ризации может быть связано с посттрансляционным
дефектом вследствие дефицита полимеразы или глико-
зил-трансферазы, с нарушением аминокислотной после-
довательности в молекулах УШ:ФВ или VIILPAr [Blo-
om A. L., 1980, 1985].
Следует отметить, что степень нарушения полимери-
зации субъединиц фактора VIII изменчива, в связи с
чем различные проявления нарушения гемостаза при
вариантных типах болезни Виллебранда могут становить-
ся то более, то менее выраженными, чем они отличают-
ся от более стабильного I типа, хотя и при нем время
кровотечения, ристоцетин-агрегация тромбоцитов и уро-
вень фактора VIILK (в отличие от гемофилии!) при
повторных исследованиях могут существенно варьиро-
вать [Баркаган 3. С. и др., 1975; Федорова 3. Д. и др.,
1975; Папаян Л. П., 1985; Bloom A. L., 1985, и др.].
С. F. Abildgaard и соавт. (1980) справедливо подчер-
кивают, что болезнь Виллебранда не только представ-
лена большим числом различных патогенетических
вариантов (типов), но и характеризуется чрезвычайной
вариабельностью лабораторных показателей, в связи с
чем диагностика должна основываться на результатах
многократных обследований каждого больного.
Помимо классического I типа болезни, характе-
ризующегося, как указывалось, снижением синтеза
фактора Виллебранда и связанного с ним антигена,
различают следующие основные варианты болезни Вил-
лебранда (дополненные классификации Европейского
подкомитета по активности фактора VIII, 1980, 1981).
Тип II болезни характеризуется нарушениями
гемостаза вследствие резко сниженного образования и
218
содержания в крови функционально наиболее активных
очень больших мультимеров фактора VIII/фактора
Виллебранда; преобладают малые комплексы этого фак-
тора с очень низкой гемостатической активностью. При
этом различают несколько вариантов болезни Вилле-
бранда II типа. При подтипе ПА имеется парез образо-
вания больших мультимеров и небольшое их содержа-
ние как в плазме, так и на поверхности и в гранулах
тромбоцитов, в связи с чем очень резко ослаблены все
функциональные свойства комплекса фактора VIII
(лишь активность VIII:K не всегда снижена). Подтип
ПА является вторым по частоте после I типа болезни
Виллебранда [Nilsson I. М. et al., 1980; Ruggeri Z. M.
et al., 1980; Bloom A. L. 1980; European Thrombosis
Researh organization working party on factor VIII related
activities..., 1981, и др.].
Подтип НВ значительно более редок, чем
подтип ПА, и характеризуется резко сниженным со-
держанием крупных мультимеров только в плазме, тог-
да как в тромбоцитах и на их поверхности такие муль-
тимеры обнаруживаются в нормальном или значительно
повышенном количестве, в связи с чем ристоцетин
(рйстомицин)-агрегация тромбоцитов при этой форме
болезни (в отличие от типов I и ПА) не снижена, а
повышена [Ruggeri Z. М. et al., 1980, 1982; Zimmer-
man Т. S., Mejer D., 1982; Bloom A. L., 1982, и др.].
Путем перекрестных трансфузий плазмы и тромбо-
цитов больных и здоровых людей установлено, что в
основе патогенеза болезни при подтипе ПВ лежит ано-
мальность крупных мультимеров фактора VIILOB, в
результате которой они приобретают большее срод-
ство к рецепторам тромбоцитов (гликопротеину 1b),
концентрируются в этих клетках и убывают из плазмы,
где существенно снижены.
К этой форме очень близки нарушения, выявляемые
при так называемой псевдоболезни Вилле-
бранда, при которой также повышена фиксация
мультимеров фактора VIILOB и VIILPAr и ристоми-
цин-агрегация тромбоцитов, но этот дефект обусловлен
не аномалией фактора Виллебранда, а аномалией
мембраны самих тромбоцитов, связывающей в при-
сутствии ристомицина (даже малых его концентраций)
очень большое количество крупных мультимеров VIII:
ФВ/VIILPAr [Ruggeri Z. М. et al., 1980; Takahashi Н.
et al. 1981; Weiss H. J. et al., 1982; Hoyer L. W.,
219
1982, и др.]. При этом могут выявляться и другие анома-
лии тромбоцитов — их макроцитоз, умеренная врож-
денная тромбоцитопения и т. д., которых нет при болез-
ни Виллебранда типа ПВ [Takahashi Н. et al., 1981;
Sakariassen К. S. et al., 1985]. Доказательством того,
что при псевдоболезни Виллебранда виновниками пато-
логии являются тромбоциты, служит то, что отмытые
тромбоциты больных при их введении в нормальную
плазму связывают крупномолекулярные комплексы
фактора УШ:ФВ намного интенсивнее, чем нормальные
тромбоциты.
Мало изучен пока описанный в 1982 г. Z. М. Rag-
ged и соавт. очень редкий вариант болезни Виллебран-
да типа ПС. При этом типе нет нормальной триплетной
структуры комплексов фактора VIII:®B/VIII:RAr как в
плазме, так и в тромбоцитах, не повышается активность
фактора Виллебранда после внутривенного введения син-
тетического аналога вазопрессина DDAVP (см. раздел
«Гемофилия А», терапия).
Мало изучены также формы болезни Вилле-
бранда типа III, при котором VIILPAr снижен
значительно больше и постояннее, чем У111:Ркоф, и
нормален уровень VIILK, а также типа I V с нормаль-
ной адгезивностью тромбоцитов и почти не нарушенным
(часто нормальным) временем кровотечения (см.
табл. 18).
Помимо перечисленных основных типов, в литерату-
ре описано и продолжает описываться множество других
вариантов нарушения продукции и супермолекулярных
аномалий фактора Виллебранда и связанного с ним
антигена, в частности, с разным содержанием этих
компонентов в эндотелии, плазме и тромбоцитах. Из
них особый интерес представляет форма, описанная
С. Kominger и соавт. (1981), при которой снижение
продукции и высвобождение из эндотелия ФВ (в ответ
на компрессию сосудов или введение аргинин-вазопрес-
сина) сочеталось с выраженным нарушением фибрино-
лиза из-за пареза продукции в эндотелии тканевого акти-
ватора фибринолиза. Аналогичную форму описали и
V. Vicente и соавт. (1984). При этой форме' может
выявляться наклонность к тромбозам.
Как следует из приведенных данных, число разно-
видностей болезни Виллебранда огромно и выявление
всех ее вариантов еще далеко не знакончено. Это разно-
образие определяется, с одной стороны, сложностью
220
надмолекулярной структуры комплекса фактора VIII
и изменчивостью взаимодействия входящих в его сос-
тав разных активностей, а с другой — участием субъ-
единиц фактора VIII во всех звеньях системы гемостаза
(сосудистом, тромбоцитарном и коагуляционном),
неоднородностью нарушений в каждом из этих звеньев.
Тем не менее ключевыми в патогенезе этой группы
заболеваний являются следующие параметры: 1) нару-
шение синтеза компонентов фактора VIII или его
высвобождения из сосудистого эндотелия; 2) нару-
шение ультимерной структуры фактора VIILOB; 3) на-
рушение взаимодействия фактора Виллебранда с тромбо-
цитами и распределение его между плазмой и тромбоци-
тами; 4) сцепленность нарушений разных гемостатиче-
ских функций, тогда как при гемофилии А нарушается
изолированно лишь коагуляционная функция фактора
VIII; 5) нередкое сочетание с патологией микрососудов
и другими дисмезенхимозами (см. главу «Геморрагичес-
кие гематомезенхимальные дисплазии»); 6) аутосомное
наследование болезни.
В генетическом отношении болезнь Виллебранда
также неоднородна. Наряду с наиболее частым аутосом-
но-доминантным наследованием описываются и ауто-
сомно-рецессивные формы, протекающие у гетерозигот
скрытно или бессимптомно (в том числе и без сущест-
венных лабораторных нарушений), а у гомозигот —
очень тяжело [Zimmerman Т. S. et al., 1979; Wahl-
berg T. В. et al., 1983]. Пенетрантность этой патологии,
как и степень снижения активности VIII:K, также очень
варьирует не только при одних и тех же типах болезни,
но и у членов одной и той же семьи. Соответственно
кровоточивость у разных членов семьи, в том числе и
у сибсов, варьирует от едва заметной до крайне тяже-
лой.
Частое легкое и стертое течение болезни Виллебран-
да и трудность идентификации ряда ее форм затруд-
няют определение частоты этой патологии. Тем не
менее очевидно, что оно является одним из наиболее
распространенных видов наследственной патологии
гемостаза. В нашем материале болезнь Виллебранда,
выявление которой еще очень далеко от завершения,
занимает второе место после гемофилии А (табл. 12),
в Швеции ее частота к 1979 г. составляла 10:100 000
жителей, а гемофилии А — 7:100 000 [Nilsson I. М.,
Holmberg М., 1979]; по данным S. Scharrer (1983),
221
число больных с этими двумя заболеваниями было
примерно равным.
Клиническая картина. Выраженность кровоточивости
при болезни Виллебранда варьирует в больших пре-
делах — от весьма легких форм с редко наблюдающи-
мися носовыми кровотечениями и небольшими гемор-
рагиями в кожу до крайне тяжелых вариантов, ха-
рактеризующихся очень частыми, длительными и обиль-
ными кровотечениями. Обычно имеется соответствие
между тяжестью болезни и степенью удлинения време-
ни кровотечения, величинами дефицита УШгФВ и
VIII:K, но ввиду изменчивости этих показателей в
разные периоды болезни необходимо проводить сопос-
тавление не с однократно полученными величинами, а с
их совокупностью [Баркаган 3. С. и др., 1975; Сухо-
веева Е. Я. и др., 1975]. В период полового созревания
на фоне благоприятного до этого течения болезни не-
редко возникают крайне тяжелые маточные или носо-
вые кровотечения.
Подкожные кровоизлияния в легких слу-
чаях поверхностны, безболезненны, не уплотнены, но по
мере нарастания тяжести болезни становятся все более
и более похожими на гематомы, наблюдающиеся при
гемофилии. При тяжелой степени болезни Виллебранда
возникают, иногда уже при рождении, большие, напря-
женные и болезненные подкожные и межмышечные
гематомы [Алексеев Г. А., 1959, 1975; Данилина 3. А.
и др., 1970; Nevanlinna Н. R. et al., 1962, и др.]. По
мере нарастания тяжести болезни увеличивается также
частота и продолжительность спонтанных и посттрав-
матических кровотечений из ротовой полости, интенсив-
ность геморрагий при порезах и ушибах, а также при
хирургических вмешательствах. Возможны тяжелые
желудочно-кишечные кровотечения.
Маточные кровотечения, длящиеся до 15—
25 дней, иногда настолько плохо поддаются лечению,
что приходится прибегать к эстирпации или резекции
матки. Внутриматочные противозачаточные спирали
резко усиливают эти кровотечения, в связи с чем их
применения следует избегать.
При тяжелой форме болезни Виллебранда возможны
кровоизлияния в крупные суставы, но они
все же очень редки и, как правило, не- ве/.’ут к развитию
хронических остеоартрозов, свойственных гемофилии
[Гусейнов Ч. С., 1965; Ratnoff О. D., I960]. В сраг.ни-
222
тельно редких случаях у больных наблюдаются гемату-
рия и внутричерепные кровоизлияния.
Выраженность кровотечений при хирургических
вмешательствах и травмах, как и спонтанной крово-
точивости гематомного типа, в наибольшей степени
коррелирует со степенью дефицита у больных факто-
ра VIII [Biggs R., Matthews J. М., 1963; Biggs R., 1966,
и ДР-]. Исследования последних лет, в том числе и
иммунорадиометрические [Ruggeri Z. М. et al., 1976],
полностью подтвердили эту закономерность и показали,
что чем ниже уровень фактора VIII в плазме больных,
тем больше кровоточивость у них трансформируется
из микроциркуляторной в гематомную.
Геморрагический синдром при болезни Виллебранда
выражен не всегда: периоды его усиления чередуются
с более или менее длительными (в зависимости от
тяжести болезни) промежутками полного или почти
полного отсутствия геморрагий.
У некоторых больных манифестируют лишь крово-
течения какой-либо одной локализации, что чаще всего
связано с наличием локальных сосудистых или деструк-
тивных процессов. В связи с этим следует подчеркнуть,
что болезнь Виллебранда, в основе которой лежит
патология сосудистого эндотелия, где синтезируется
фактор Виллебранда и связанный с ним антиген, может
сочетаться с телеангиэктазией, сосудистыми диспла-
зиями и другими дисмезенхимозами, при которых оба
дефекта — дефицит фактора Виллебранда и неполно-
ценность сосудов — суммируются и дают упорнейшие
кровотечения какой-либо одной локализации (носовые,
легочные, желудочно-кишечные и др.). О таком сочета-
нии, которое рассматривается нами в главе «Геморраги-
ческие гематомезенхимальные дисплазии», всегда сле-
дует помнить, ибо это дает ключ к пониманию процесса
и правильному лечению больных. Здесь же позволим
себе лишь отметить, что у больных болезнью Вилле-
бранда при тщательном исследовании нередко выявля-
ются как указанные выше формы сосудистой патологии,
так и другие признаки мезенхимальной дисплазии: по-
вышенная растяжимость кожи, слабость связок с повы-
шенной подвижностью (разболтанностью) суставов,
наклонность к вывихам, пролабирование створок клапа-
нов сердца (что служит причиной ошибочной постанов-
ки диагноза ревматического митрального порока и
назначения ацетилсалициловой кислоты, которая при
223
болезни Виллебранда строго проивопоказана и усилива-
ет кровоточивость) и т. д.
В связи с этим обследование лиц, страдающих
болезнью Виллебранда, ни в коем случае не может
замыкаться лишь на изучении системы гемостаза, а
должно включать в себя тщательное клиническое и
инструментальное (эндоскопическое, эхокардиографи-
ческое, рентгенологическое и др.) их исследование.
Мы неоднократно убеждались в том, что только при
таком разностороннем обследовании часто удается ока-
зать действенную помощь больным с упорными, плохо
поддающимися лечению кровотечениями.
Особого рассмотрения заслуживает вопрос о веде-
нии женщин, страдающих болезнью Вил-
лебранда, при беременности и во время родов. В свое
время появился ряд сообщений о том, что во время
беременности у женщин, страдающих этим заболевани-
ем, нарастает уровень в крови фактора Виллебранда
и связанного с ним антигена, а также фактора VIILK
с достижением максимума перед родами, вследствие
чего сами роды протекают без геморрагических ослож-
нений [Noller К. L. et al., 1973; Telfer М. С., Chediak J.,
1977; Krishnamurthy M., Miotti A. В., 1977, и др.].
Однако в дальнейшем было установлено, что такой
сдвиг наблюдается не у всех больных и что даже там,
где он происходит, возможно немедленное ухудшение
гемостаза, что может вызвать послеродовые кровотече-
ния, подчас весьма тяжелые и опасные для жизни
[Баркаган 3. С. и др., 1975; Noller К. L. et al., 1973;
Hanna W. et al., 1981].
Нам пришлось консультировать женщину, находившуюся уже
в терминальном состоянии, у которой немедленно после родов разви-
лось профузное маточное кровотечение, трактовавшееся вначале как
«атоническое», затем как проявление «тромбогеморрагического синд-
рома». Однако лечение, направленное на ликвидацию этих нарушений,
эффекта не давало. Выполненные в нашей лаборатории анализы
показали, что у этой пациентки имеется болезнь Виллебранда I типа,
но спасти ее уже не удалось (смерть наступила через 15 мин после
взятия крови на исследование). Ретроспективно было установлено,
что в течение ряда лет у больной регистрировались носовые крово-
течения и отмечались меноррагии, но во время беременности гемор-
рагических явлений не было.
Другая больная, 22 лет, страдавшая с детства выраженной
кровоточивостью, была направлена в Алтайский гематологический
центр из г. Томска в связи с высокой степенью риска тяжелого
кровотечения во время родов. Обследование бальной, проведенное
за 8 дней до родов, позволило поставить диагноз тяжелой формы
224
болезни Виллебранда (фактор Виллебранда в плазме — 0%, ристо-
мицин-агрегация тромбоцитов — 0%). Таким образом, у больной к
концу беременности не произошло сколько-нибудь заметного улучше-
ния параметров гемостаза. Роды были «прикрыты» внутривенным
введением двух доз криопреципитата (400 ед.) и 600 мл антигемо-
фильной плазмы. При этом ристомицин-агрегация тромбоцитов
больной повысилось с 0 до 80%, тогда как уровень фактора Виле-
брапда в плазме оставался резко сниженным (это говорит о том,
что введенного количества УШ:ФВ хватило лишь на насыщение им
тромбоцитов). В результате проведенной частичной коррекции крово-
течения во время родов и непосредственно после них не было.
В послеродовом периоде ежедневно в течении 10 дней внутривенно
вводили по 250 мл антигемофильной плазмы. Кровотечений не возни-
кало.
В целом наши наблюдения, как и сообщения других
авторов, говорят о том, что сведения о предродовой
«нормализации» гемостаза при болезни Виллебранда не
дают оснований для благодушия и бездеятельности.
Угроза развития тяжелых кровотечений у многих жен-
щин с этим заболеванием очень высока, в связи с чем
в первом периоде родов и в течении 5—10 дней после
них необходима заместительная терапия криопреципи-
татом и антигемофилической плазмой в достаточных
дозах.
Осложнения. При профузных носовых, маточных и
желудочно-кишечных кровотечениях, а также при об-
ширных гематомах у больных, страдающих болезнью
Виллебранда, может развиться выраженная постгемор-
рагическая анемия. Хронические артропатии и другие
поражения опорно-двигательного аппарата, связанные
с геморрагиями, при этой болезни в отличие от гемофи-
лии, как правило, отсутствуют. В крайне редких случаях,
когда такие изменения возникают, они носят ограничен-
ный характер — чаще всего поражают лишь один
какой-либо сустав.
Различного рода иммунные осложнения при болезни
Виллебранда значительно более редки, чем при гемофи-
лии, хотя все же возможны. Вторичного ревматоидного
синдрома мы у наших больных ни разу не зарегистриро-
вали, хотя имеются данные, что небольшое нарастание
в крови ревматоидного фактора иногда наблюдается —
преимущественно у больных, получавших достаточно
интенсивную трансфузионно-заместительную терапию
[CeCada A et al., 1984].
Появление в крови больных иммунных ингибиторов
фактора VIII — крайне редкое явление при болезни
Виллебранда, но такие случаи описаны, причем в одних
8 191
225
226
Таблица 18. Диагностическая характеристика различных вариантов болезни Виллебранда
Тип и подтип болезни ВКК1 Уровень VIILPAr Фактор Вилле- бранда (актив- ность) Ристомицин- агрегация тромбоцитов Фактор VIILK Примечания
в плазме в тромбо- цитах в плаз- ме в тром- боци- цитах
I тип (1) У с с с с с с
» (2) У с н с с с с
» (3) У н с с с с с
II тип, форма А У н н с с с Н или С Нарушение мультимерпой
(или слегка снижен) структуры в плазме и
тромбоцитах
II тип, форма В У Н П с п п Н или С То же только в плазме
(или слегка снижен)
II тип, форма С Н Н с с с Н или С Нарушение триплетной
структуры, слабая реак-
ция на DDAVP
III тип У С С Н или С Н или С н
IV тип н С с С с
Псевдоболезнь У н п с п п и Дефектны тромбоциты:
Виллебранда функция нормальных
тромбоцитов нормальна
1 Время кровотечения при легком течении болезни и в фазе ремиссии при всех формах может оставаться близким к норме.
Условные обозначения: У — удлинение; С — снижение; Н — норма; П — повышение; ВКК — время капиллярного кровотечения.
из них обнаружены антитела против фактора Вилле-
бранда и сцепленного с ним антигена [Stratton R. D.
et al., 1975], а в других — ингибитор коагулянтной
части комплекса — фактора VIII: К [Diez-Ewald М.
et al., 1977].
Данные о синдроме Виллебранда приводятся
в главе о приобретенных (вторичных) коагулопа-
тиях.
Риск трансфузионных осложнений и заражений
вирусом гепатита такой же, как и других больных,
которым часто вводят гемопрепараты.
Диагностика болезни Виллебранда представляет су-
щественные трудности, что обусловлено большим разно-
образием вариантов этой патологии и неоднородностью
выявляемых при ней нарушений (табл. 18), а также
изменчивостью выраженности разных сдвигов, вслед-
ствие чего при одних исследованиях они выявляются
четко, а при других — мало заметны или совсем от-
сутствуют. В связи с этим мы на основании накоплен-
ного многолетнего опыта считаем совершенно справед-
ливым мнение С. F. Abildgaard и соавт. (1980) о том,
что для точного распознавания болезни Виллебранда
и особенно для ее типирования часто необходимо
многократное обследование больных. Особо следует
подчеркнуть, что менее отчетливые сдвиги могут быть
выявлены как в периоды ремиссии, когда отсутствуют
геморрагические проявления, так и при обследовании
на высоте профузных кровотечений. Связано это с тем,
что основные параметры системы гемостаза при бо-
лезни Виллебранда, особенно при вариантных ее фор-
мах, изменчивы: в фазе ремиссии такие нарушения,
как удлинение времени кровотечения, снижение ристо-
мицин-агрегации тромбоцитов и уровня фактора VIII:
К, часто бывают намного менее выражены, чем при
обострениях геморрагического синдрома. В то же время
на высоте обильных кровотечений, когда включаются
другие механизмы активации коагуляционного и тром-
боцитарного гемостаза, специфические нарушения,
свойственные болезни Виллебранда, также могут маски-
роваться и становиться менее отчетливыми.
Облегчается диагностика тем, что в клинической
практике наиболее часты две разновидности болезни
Виллебранда — I типа (около 70% всех больных) и
ПА типа (10—12%). Именно на эти формы, которые
характеризуются идентичными нарушениями и отлича-
8*
227
ются друг от друга лишь уровнем антигена, связанного
с фактором Виллебранда, должно быть направлено
распознавание. От них легко отличается форма ИВ
по повышенной ристомицин-агрегации при сниженной
активности фактора Виллебранда в плазме, а также
псевдоболезнь Виллебранда, при которой повышенная
ристомицин-агрегация сочетается с нормальным содер-
жанием в плазме фактора Виллебранда и его антигена
(см. табл. 18). Для IV типа болезни характерно устой-
чиво нормальное время капиллярного кровотечения,
но в связи с тем что этот показатель нормализуется
временами и при других типах заболевания, указанный
критерий часто недостаточен для точного распозна-
вания.
Если не проводится определение антигена, связан-
ного с фактором Виллебранда (VIII: РАг) в плазме
и в тромбоцитах, то невозможно разграничение подти-
пов болезни Виллебранда I типа, а также четкое раз-
граничение типов I, ПА, ПС.
Вместе с тем постановка диагноза болезни
Виллебранда с неполным типированием ее вполне
реальна и основывается на следующей
совокупности признаков:
1) аутосомное (в подавляющем большинстве слу-
чаев аутосомно-доминантное) наследование болезни;
2) микроциркуляторный (при более легких формах)
или смешанный (микроциркуляторно-гематомный) тип
кровоточивости;
3) значительное удлинение времени капиллярного
кровотечения при всех формах болезни в фазе усиле-
ния геморрагического синдрома, кроме типа IV;
4) снижение ристоцетин (ристомицин)-агрегации
тромбоцитов (при всех типах, кроме ПВ и псевдо-
болезни Виллебранда);
5) нормальная агрегация тромбоцитов под вли-
янием бычьего фактора VIII (одно из отличий от
тромбоцитодистрофии Бернара — Сулье, см. табл. 9);
6) снижение активности фактора Виллебранда в
плазме (при всех типах, кроме III);
7) снижение уровня антигена, связанного с факто-
ром Виллебранда, в плазме и (или) тромбоцитах;
8) снижение коагулянтной активности фактора VIII:
К (при выраженной изменчивости этого показателя)
(наиболее характерен для I типа болезни Виллебранда);
этот сдвиг устраняется трансфузиями не только нор-
228
мальной плазмы или криопреципитата, но и плазмы
больных гемофилией А;
9) частое нарушение адгезивности тромбоцитов к
стеклу, особенно в закрытой системе (метод Зальцман)
при нормальных показателях агрегации тромбоцитов
под влиянием АДФ, адреналина (норадреналина),
арахидоновой кислоты и др. (отличие от многих тром-
боцитопатий) .
К этим основным диагностическим признакам
добавляется ряд важных функциональных характерис-
тик, облегчающих распознавание редуцированных вари-
антов болезни Виллебранда и дифференциацию пос-
ледних с гемофилией А. К ним относятся следующие
особенности, выявляющиеся при болезни Виллебранда
[Федорова 3. Д. и др., 1975; Суховеева Е. Я. и др.,
1975]: а) постепенное, а не немедленное нарастание
активности фактора VIII в плазме больных после
трансфузии антигемофильной плазмы (у больных гемо-
филией максимум активности отмечается сразу же
после трансфузии, а затем она круто снижается в те-
чение первых 6—8 ч, тогда как при болезни
Виллебранда к этому времени обычно достигается мак-
симум активности АГГ); б) коррекционный эффект
трансфузии намного превосходит количество вводимого
фактора VIII, тогда как при гемофилии между этими
показателями имеется строгое соответствие; в) значи-
тельно большая, чем при гемофилии, продолжитель-
ность эффекта однократной трансфузии — около
24—36 ч, что связано с большей продолжительностью
жизни в циркуляции VIII: ФВ по сравнению с VIII:
К, а также со стимулирующим влиянием VIII: ФВ на
синтез VIILK; г) двухволновость подъема уровня VIILK в
плазме больного после трансфузии: первый, немедлен-
ный подъем связан с введением извне фактора VIII
(он соответствует объему трансфузии) и второй (позд-
ний) — со стимулирующим действием на синтез АГГ
фактора Виллебранда; д) переливание плазмы, получен-
ной у больного гемофилией А, также вызывает повы-
шение уровня фактора VIII: К, но при этом определя-
ется только вторая волна подъема, в связи с чем ис-
следование должно проводиться через 4 и 8 ч после
трансфузии; е) как нормальная, так и гемофилическая
плазма (бестромбоцитная) нормализует в тестах сме-
шивания все нарушенные показатели дисфункции тром-
боцитов у больного с болезнью Виллебранда.
229
Особо следует остановиться на значении исследо-
вания ристомицин-агрегации тромбоцитов и коли-
чественного определения фактора Виллебранда в плазме
больных. Вопреки высказывавшимся ранее взглядам о
взаимозаменяемости этих определений исследование
больных с разными видами болезни Виллебранда и
тромбоцитопатиями убедительно показало, что при ряде
форм патологии нет соответствия между показаниями
этих тестов, вследствие чего они имеют самостоятель-
ное диагностическое значение. Так, при болезни
Виллебранда типа ПВ и псевдоболезни Виллебранда
ристомицин-агрегация повышена, тогда как содержание
в плазме фактора Виллебранда снижено вследствие
интенсивной его фиксации на тромбоцитах. В отличие
от этого при тромбоцитодистрофии Бернара — Сулье и
некоторых других тромбоцитарных дефектах (см.
раздел «Тромбоцитопатии») ристомицин-агрегация
снижена при нормальном содержании фактора Вилле-
бранда в плазме.
При сопоставлении показаний этих двух тестов
следует учитывать следующее их принципиальное
различие: а) определение ристомицин-агрегации отра-
жает взаимодействие фактора Виллебранда с собствен-
ными тромбоцитами больного (при участии ристоми-
цина), в результате чего этот тест нарушается как
при количественных и качественных (не всех!) наруше-
ниях фактора Виллебранда в плазме, так и при тромбо-
цитарных дефектах (патология рецепторов, дефицит
а-гранул и др.); б) определение в плазме фактора
Виллебранда в отличие от предыдущей методики выпол-
няется на отмытых тромбоцитах донора, следовательно,
влияние тромбоцитарных дефектов на показания
этого теста исключено; в связи с этим такое опреде-
ление отражает активность фактора Виллебранда в
самой плазме и, кроме того, позволяет выявлять не
только его снижение, но и повышение (что характерно
для болезни Виллебранда типа ПА и псевдоболезни
Виллебранда).
Использование перечисленных выше диагностичес-
ких признаков позволяет в большинстве случаев аргу-
ментировать диагноз болезни Виллебранда. Однако
неполное обследование больного, определение лишь
отдельных параметров может вести к ошибочной
диагностике, так как болезнь Виллебранда гетерогенна
по характеру аномалий VIII: ФВ, в связи с чем любой
230
из перечисленных выше признаков болезни може~
отсутствовать (см. табл. 18).
Капилляроскопические изменения (неравномерность и закру-
ченность петель капилляров, булавовидные их расширения, слабая
спастическая реакция на укол и т. д.) в критерии диагностики
болезни Виллебранда в настоящее время не вводятся, поскольку
эти нарушения обнаруживаются менее чем у половины больных
и не являются патогномоничными — они обусловлены не самой
болезнью Виллебранда, а сцепленным с нею микроангиоматозом
(см. раздел «Геморрагические мезенхимальные и гематомезенхи-
мальные дисплазии»). Вместе с тем в ряде случаев эти сосудистые
изменения весьма демонстративны и способствуют правильной
диагностике [Алексеев Г. А., 1963].
До недавнего времени к болезни (синдрому) Вил-
лебранда относили и другие пока не вполне иденти-
фицированные геморрагические диатезы, характеризую-
ющиеся сочетанием удлинения времени кровотече-
ния с дефицитом факторов IX, V и др. [Шабалов
Н. П., 1976; Brodi J. I., 1975, и др.]. Однако ни к
одной из форм истинной болезни Виллебранда они не
имеют отношения, так как при них речь идет не об
аномалии фактора Виллебранда, являющегося одним
из компонентов фактора VIII, а о дефиците других
факторов свертывания.
Дифференциальный диагноз. Болезнь Виллебранда
следует дифференцировать от приобретенных
форм недостаточности факторов VIII:
ФВ/VIILPAr, обусловленных либо появлением в
крови в высоком титре антител к этому фактору, либо
токсическими влияниями. В указанных случаях, кото-
рые более подробно рассматриваются в главе о прио-
бретенных нарушениях коагуляционного гемостаза, речь
идет о вторичных, впервые возникающих у взрослых
и нередко пожилых людей формах кровоточивости.
Эти формы распознаются по спорадичности, позднему
развитию кровоточивости на фоне других форм патоло-
гии, способности плазмы больных угнетать ристомицин-
агрегацию тромбоцитов и активность фактора VIII при
добавлении к нормальной богатой тромбоцитами плаз-
ме, отсутствию выраженного коррекционного эффекта
после трансфузий криопреципитата.
Лечение. Основным патогенетическим методом
лечения, обеспечивающим временную нормализацию
всех нарушенных гемостатических функций, является
трансфузионная терапия — введение ге-
231
мопрепаратов , содержащих комплекс
фактора VIII, в том числе фактор Вилле-
бранда (УШ:ФВ). С этой целью чаще всего использу-
ются антигемофильная плазма (АГ-плазма) и криоп-
реципитат. Очищенные фирменные концентраты фактора
VIII намного менее эффективны, так как содержат
преимущественно малые мультимеры фактора VIII:®B
[Weinstein М., Deykin D., 1979, и др.]. Учитывая, что
период полужизни перелитого VIILOB значительно боль-
ше, чем у VIII:K, и что на него наслаивается собствен-
ная продукция VIII:K под влиянием введенного извне
фактора Виллебранда, трансфузионная терапия болезни
Виллебранда требует более редких и меньших по объему
доз гемопрепаратов, чем лечение гемофилии А. По дан-
ным ряда авторов, в том числе и нашим, однократные
трансфузии АГ-плазмы или криопреципитата в дозах
около 15 мл (ед.) на 1 кг массы тела больного повы-
шают к концу первых суток уровень фактора VIII
почти до 100%, после чего концентрация его выше
50% самоподдерживается в течение 24—48 ч [Барка-
ган 3. С. и др., 1975; Biggs R., Macfarlane R. G.,
1966]. Правда, концентрация самого фактора Виллебран-
да (УП1:ФВ) снижается раньше, вследствие чего тром-
боцитарно-сосудистый гемостаз вновь нарушается при
еще высоком уровне VIILK в плазме. Этим объяс-
няется, по нашим данным, то обстоятельство, что при
болезни Виллебранда трансфузионная терапия более
стойко и надежно поддерживает уровень фактора
VIII и профилактирует послеоперационные кровоте-
чения, чем купирует геморрагии микроциркуляторного
типа — маточные и носовые кровотечения. Следует учи-
тывать также, что при болезни Виллебранда период
полужизни введенного извне фактора УШ:ФВ/УШ:РАг
может быть намного короче, чем у здоровых людей,
в связи с чем нередко трудно корригируется вре-
мя кровотечения и уровень фактора Виллебранда в
плазме.
Учитывая все эти особенности, наиболее целесооб-
разно введение гемопрепаратов (АГ-плазмы, криопреци-
питата) не реже 1 раза в 1—2 дня и в разовой дозе
не меньше 15 ед/кг, а при операциях и в послеродовом
периоде — ежедневно.
В связи с постепенностью развития коррекционного
эффекта перед хирургическими вмешательствами транс-
фузионную терапию следует начинать за 1—2 дня до
232
операции, а при родах — в самом начале родовой
деятельности.
Показанием к заместительной терапии служат
профузные и длительные кровотечения любой локали-
зации, хотя при метроррагиях такое лечение далеко не
всегда эффективно.
Трансфузии тромбоцитной массы при болезни
Виллебранда малоэффективны [Biggs R., 1976], пос-
кольку дисфункция тромбоцитов при этой болезни
вторична и обусловлена первичным плазменным дефек-
том. По этой же причине при болезни Виллебранда
оказались малоэффективными и многие фармакологи-
ческие препараты, применяющиеся при тромбоцитопа-
тиях.
При заболеваниях легкой и средней степени тяжести
доказана эффективность е-АКК в дозах от 0,2 г/кг в
сутки, которую следует назначать при всех геморрагиях
микроциркуляторного типа, в том числе при менорраги-
ях — с первого дня менструального цикла до окончания
menses. При неэффективности е-АКК назначают синте-
тические противозачаточные препараты — местранол,
бисекурин, овидон в убывающих дозах до 21-го дня
цикла. Следует избегать совместного применения
е-АКК, противозачаточных препаратов и криопреципи-
тата, так как такое лечение может осложниться дис-
семинированным внутрисосудистым свертыванием крови
или тромбозами.
Купирование носовых кровотечений проводится так
же, как и при гемофилии. Следует избегать тугой
тампонады носа и прижиганий слизистой оболочки,
после чего кровотечения усиливаются и учащаются.
Встречаются указания об улучшении гемостаза при
лечении адреноксилом или адроксоном. Последний
может применяться как в инъекциях, так и локально
(орошение кровоточащих слизистых оболочек).
Противоречивы данные о возможности лечебного
применения при болезни Виллебранда синтетического
аргинин-вазопрессина (препараты DDAVP, десмопрес-
син, адиуретин- SD). Известно, что у здоровых людей
этот препарат при внутривенном или интраназальном
введении в дозах 10—40 мг в день повышает уровень
в крови и высвобождение из эндотелия в кровь, фактора
Виллебранда и связанного с ним антигена, а также
тканевого активатора плазминогена и, возможно, прос-
тациклина [Gaader А. М. A. et al., 1973; Manucci
233
P. N. et al., 1976; Ruggeri Z. M. et al., 1982, и др.].
Активность фактора Виллебранда возрастает также
за счет увеличения количества крупных мультимеров.
Z. М. Ruggeri и соавт. (1982) отметили положительный
эффект от применения этого препарата у больных
с I типом болезни Виллебранда (укорочение времени
кровотечения, нарастание числа больших мультимеров),
что выявлено и другими исследователями [McCarroll
D. R. et al., 1984], и отсутствие эффекта при ПА типе.
При НВ типе авторы наблюдали лишь очень кратко-
временное нарастание мультимеров. Вместе с тем другие
авторы не смогли отметить положительного эффекта
от применения аргинин-вазопрессина [Dewaid D. L.
et al., 1980, и др.]. L. Holmberg, J. М. Nilsson (1983)
у больных со ПВ типом болезни Виллебранда наблю-
дали после назначения DDAVP регулярное развитие
тромбоцитопении.
Мы применили интраназальное введение адиурети-
на-SD в 7 случаях болезни Виллебранда (по 4—6
капель через каждые 12 ч). У 4 больных отмечено чет-
кое ослабление геморрагического синдрома (в частнос-
ти, прекращение носовых кровотечений), укорочение
времени кровотечения, тогда как у трех остальных
эффект полностью отсутствовал. Таким образом, вопрос
о целесообразности лечения больных с дефицитом
фактора Виллебранда нуждается в дальнейшем изуче-
нии, причем необходимо уточнение вопроса, при каких
формах болезни этот препарат показан и какими
критериями следует руководствоваться для отбора
больных на лечение. Следует считаться также с воз-
можным отрицательным влиянием как тромбоцитопе-
нии, так и активации фибринолиза.
Дизиготный дефицит фактора VIII
В 1963 г. М. Т. Geiger, С. Е. Bath описали семью, в которой жен-
щина-кондуктор гемофилии А вышла замуж за больного, страдающего
болезнью Виллебранда. Из 7 их детей у одного сына были признаки
только гемофилии А, а у дочери и еще одного сына имелась бо-
лезнь Виллебранда и еще у двух сыновей (близнецов) — соче-
тание гемофилии с болезнью Виллебранда. К сожалению, это наблюде-
ние описано тогда, когда еще были неизвестны и не определялись
многие характерные для болезни Виллебранда нарушения (ристоцетин-
агрегация, фактор Виллебранда, антиген фактора VIII и др.), фактор
VIII не разделялся на субъединицы и больные с этим интереснейшим
двойным генетическим дефектом комплекса фактора VIII остались
недостаточно обследованными.
234
Гемофилия В
Гемофилия В — наследственный геморрагический диа-
тез, обусловленный дефицитом активности фактора
IX (плазменного компонента тромбопластина). Как и
гемофилия А, болезнь наследуется по рецессивному,
сцепленному с Х-хромосомой типу, но структурный
ген фактора IX расположен в другом конце этой хро-
мосомы и никак с геном фактора VIII не связан. Мути-
рует этот ген в 7—10 раз реже, чем ген фактора
VIII, чем и объясняется тот факт, что на долю болезни
Кристмаса приходится лишь 8—15% всех случаев
гемофилии.
Впервые неоднородность гемофилии была замечена в 1947 г.
A. Pavlovski, который, смешав кровь 2 больных гемофилией, неожи-
данно для себя получил нормализацию времени свертывания. Это
заставило автора предположить, что, по-видимому, дефект сверты-
вания у разных больных гемофилией неодинаков и что в тесте
смешивания происходит взаимная компенсация этих дефектов.
Заслуга первого четкого выделения гемофилии В как самосто-
ятельного заболевания принадлежит R. Biggs и соавт. (1952) и
Р. Aggeler и соавт. (1952). Они выявили гемофилические семьи,
у которых коагуляционный дефект отличался следующими особен-
ностями: 1) в тесте генерации тромбопластина (ТГТ) коррекция
свертывания происходила не под влиянием ВаБСЬ-плазмы, как при
классической гемофилии А, а под влиянием старой сыворотки, в
которой, как тогда уже было хорошо известно, фактор VIII не содер-
жится; 2) в тестах смешивания с плазмой других больных гемо-
филией дефект свертывания крови устранялся, причем коррекция
наступала при добавлении плазмы больных с нулевым содержанием
фактора VIII. Это позволило обосновать существование еще одного
антигемофилического фактора, дефицит которого и вызывает вновь
выявленное заболевание. По фамилии первой семьи, у которой болезнь
была обнаружена R. Biggs и соавт., эта форма гемофилии была
названа болезнью Кристмаса, а новый антигемофилический фактор —
фактором Кристмаса (или плазменным компонентом тромбопластина,
РТС). Затем по принятой номенклатуре ему был присвоен номер IX.
В СССР идентификация гемофилии В впервые была проведена в
1958—1959 гг. А. М. Абезгаузом и 3. С. Баркаганом и соавт.
Генетически-молекулярные варианты гемофилии В.
Неоднородность гемофилии В впервые была подмечена
в 1956 г., когда R. Fantl и соавт. впервые установили
с помощью антител к фактору IX, что у одних больных
с резко сниженной активностью этого фактора в плазме
нет его антигена, т. е. имеет место парез синтеза фак-
тора IX (гемофилия В-), тогда как у других при такой
же низкой активности уровень антигена этого фактора
нормален, т. е. имеет место продукция аномальных,
235
лишенных активности форм фактора IX (гемофи-
лия В+). В дальнейшем эти данные были подтверждены
и уточнены многими исследователями, причем выявился
еще один вариант этой болезни, при котором очень
низкая активность фактора IX (менее 2—3%) соче-
тается с умеренным (около 50%) снижением его анти-
гена — гемофилия BRA или CRMR [Roberts Н. R. et al.,
1968; Girolami A. et al., 1977; Mazzuconi M. G. et. al.,
1980; Briet E. et. al., 1982].
Аномалии фактора IX при различных вариантах
гемофилии В+ и BRA весьма разнообразны, и каждая
из этих форм обозначается по тому городу, где впервые
выявлены соответствующие больные (подобно тому, как
обозначаются аномальные гемоглобины). Так, напри-
мер, при гемофилии В+ типа Алабама нарушение свер-
тываемости крови связано с плохим взаимодействием
аномального фактора IX с липидной матрицей и фак-
тором VIII и (или) фактором X [Chung К. S. et al.,
1980], при аномалии фактора IX типа Эйнтховен
активированный фактор VIII повышает активность фак-
тора IX лишь в 3 раза, тогда как нормальный фактор
IX в этих же условиях активируется в 300 раз [Mertens
К. et al., 1983] и т. д.
Описаны также формы гемофилии В, при которых
нарушается свертывание плазмы при добавлении к ней
бычьего тромбопластина; они обозначаются как гемофи-
лия Вм [Hougie С., Twomey J. J., 1967; Grau G. R. et
al., 1968; Elodi S., 1973; Girolami A. et al., 1974, 1977;
Osterud et al; 1981]. Чаще это связано с ингибирующим
действием аномального фактора IX на комплекс ткане-
вого тромбопластина и фактора VII (первый вариант),
реже с сопутствующим дефицитом фактора VII.
Среди вариантных форм гемофилии В особое место
по течению занимает гемофилия ВЛейден (см. ниже).
В табл. 19 представлены данные об основных типах
гемофилии В по Girolami A. et al. (1977), в которую
дополнительно введена гемофилия ВЛейде1|.
Наиболее часто (около 75%) встречается гемофилия
В-, остальные 25% приходятся на совокупность всех
других форм, из которых более часта гемофилия Вм,
тогда как каждая из всех остальных аномалий фак-
тора IX — редкая форма патологии.
Женская гемофилия В описана в мировой
литературе в 14 семьях. В трех из них она была связана
с гомозиготностью вследствие браков между кровными
236
Таблица 19. Варианты гемофилии В
Форма гемофилии Активность фактора IX Антиген фактора IX Проба с бычь- им тромбо- пластином Фактор VII Частота
в' Резко сни- жена Отсутст- вует н н Очень час- то
в+ Снижена н н н Относи- тельно редко
Bra Резко снижена Снижена н н Редко
То же Н Резко нару- шена н »
В„ (с дефи- цитом фак- тора VII) Снижена Отсутст- вует Умеренно нарушена Снижен
В (Лейден) Снижена (нарастает после 15 лет) н н Н Очень ред- ко
Примечание. Н — нормальный показатель.
родственниками в гемофилических семьях [Strauss Н. S.,
Olson S. L., 1969; Barrow Е. М., Graham J., 1974].
В других случаях выявлены генотипы ХО (синдром
Тернера) и XX/ХО мозаицизм, тестикулярная феми-
низация [Cook I. A., Douglas A. S., 1960; Lascari A. D.
et al., 1969; Bithell Т. S. et al., 1970; Neyschatz J.,
Nechels T. F., 1973], в 6 случаях кровоточивость была
у лиц женского пола — передатчиц заболевания с уров-
нем фактора IX в плазме от 1 до 17%. В связи с этим
уместно отметить, что у передатчиц гемофилии В уро-
вень фактора IX нередко снижается до 9—17% [Ki-
tchens С. S. et al., 1976]. В остальных случаях причина
развития женской гемофилии В осталась неустанов-
ленной.
Клиническая картина. По симптоматике, тяжести и
осложнениям гемофилия В полностью идентична гемо-
филии А. Отличить эти заболевания друг от друга
можно только по лабораторным данным. Такая диффе-
ренциация важна для правильного проведения замес-
тительной терапии. Ингибиторные формы гемофилии
В встречаются реже, чем гемофилии А.
237
До создания концентратов фактора VIII летальность
при гемофилиях А и В была примерно одинаковой, но
после широкого внедрения в практику криопреципитата
этот показатель при гемофилии А стал значительно
меньше, чем при гемофилии В (примерно в 6—8 раз).
После же внедрения в практику концентратов фактора
IX (PPSB и др.) показатели летальности при обеих
формах гемофилии вновь сравнялись, но уже на низком
уровне (по разным статистикам — от 2 до 5%).
Диагностика. Для гемофилии В, как и для гемофи-
лии А, характерно нарушение общих коагуляционных
показателей — удлинение общего времени свертывания
крови и времени рекальцификации, увеличение активи-
рованного парциального тромбопластинового времени
(каолин-кефалинового времени), снижение коагуля-
ционной активности в АКТ при нормальных показате-
лях протромбинового и тромбинового времени, что гово-
рит об изолированном нарушении внутреннего механиз-
ма образования протромбиназы (активации фактора X).
Дифференциация с гемофилией А и дефицитом
фактора XI проводится с помощью коррекционных
тестов на базе АКТ или теста генерации тромбоплас-
тина. В этих тестах устанавливается, что при гемофилии
В дефект свертывания исправляется старой сывороткой,
а не Ва5О4-плазмой. Подтверждение диагноза можно
получить в тестах смешивания с плазмой больных,
страдающих уже установленными формами гемофи-
лии А, В и С.
Завершается диагностика количественным определе-
нием фактора IX, по степени дефицита которого судят
о тяжести болезни.
Лечение. Принципы лечения гемофилии А и В совер-
шенно идентичны. С одинаковым успехом при них
применяются одни и те же неспецифически действую-
щие гемостатические препараты локального и общего
действия, физио- и бальнеотерапия, ортопедические
вмешательства и т. д.
Принципиально отличается при данных заболева-
ниях лишь методика заместительной гемотерапии и
выбор используемых для этого препаратов.
До создания высокоактивных концентратов фактора
IX лечение гемофилии В проводилось в основном
замороженной или сухой донорской плазмой. Этот
метод лечения широко применяют и в настоящее время;
он имеет большие преимущества не только перед пере-
238
лизаниями консервированной крови, но и перед прямы-
ми гемотрансфузиями от донора больному.
Отличительной чертой фактора IX является то, что
он не только хорошо сохраняется в замороженной
плазме (90% активности обнаруживается через 6 нед
и позднее) и других гемопрепаратах, но и более дли-
тельно по сравнению с фактором VIII циркулирует
в крови реципиента. Полужизнь перелитого фактора
IX колеблется в пределах от 18 до 30 ч [Biggs R.,
Macfarlane R. G., 1966; Rizza C. R., 1976]. Все это
существенно облегчает проблему терапии гемофилии В,
хотя при наличии высокоактивных концентратов факто-
ров свертывания многие трудности, связанные с таким
лечением, вообще устраняются.
Переливание плазмы (только струйное!) в дозе 15—
20 мл/кг позволяет повысить уровень фактора IX в плаз-
ме больного на 10—15%. Эта концентрация достаточна
для купирования острых гемартрозов и небольших спон-
танных, посттравматических и послеоперационных кро-
вотечений, в частности после удаления зубов. Дополни-
тельное введение плазмы в дозе 10—15 мл/кг через
12 ч после первого переливания дает прибавку еще
3—4% этого фактора. Последующие ежедневные транс-
фузии плазмы поддерживают концентрацию фактора
IX в плазме больного в пределах 14—17%. Этот уро-
вень недостаточен для купирования и предупреждения
больших геморрагий и не дает возможности выполнять
различные полостные, ортопедические и ЛОР-операции.
Остановка и предупреждение больших кровотечений
осуществимы с помощью концентратов фактора IX,
позволяющих поддерживать уровень этого фактора в
плазме больного на гемостатических величинах, т. е.
выше 25% [Тарасова Л. Н. и др., 1984]. Расчет необхо-
димых доз концентратов фактора IX проводится так же,
как и определение нужной дозы концентрата фактора
VIII (см. «Гемофилия А»).
Все выпускаемые ныне концентраты фактора IX
подразделяются на две группы:
1) препараты, представляющие собой
смесь всех синтезируемых в печени К - витами н-
зависимых факторов, т. е. факторов IX, X, VII
и II. Наиболее известными препаратами этой группы
являются PPSB (Франция), ППСБ (СССР) —концент-
рат протромбина, проконвертина, фактора Стюарта или
X, антигемофилического фактора В, или IX, протром-
239
бал, протромбиновый комплекс фирмы «Хиланд», а
также содержащий только три из четырех перечислен-
ных факторов (IX, X и II) препарат DEF IX(Англия);
2) концентраты фактора IX высокой
степени очистки, содержащие лишь незначитель-
ную примесь других факторов протромбинового комп-
лекса. Эти препараты значительно менее доступны и
более дороги, чем первые.
В процессе производства PPSB и других препаратов
в них частично активируются факторы X, протромбин
и другие компоненты, в связи с чем они приобретают
способность вызывать диссеминированное или локаль-
ное внутрисосудистое свертывание крови. Чтобы устра-
нить эту тромбогенность концентратов факторов про-
тромбинового комплекса, в большинство из них, в том
числе и в PPSB, вводят гепарин. Тем не менее эти
препараты нередко заметно укорачивают парциальное
тромбопластиновое время нормальной плазмы, а при
внутривенном введении в больших дозах иногда вы-
зывают тромбозы или синдром диссеминированного
свертывания крови [Kasper С. К., 1975; Kington Н. S. et
al., 1975; Pepper D. S. et al., 1977]. Преувеличивать
опасность подобного рода осложнений не следует, но
избыточного введения концентратов фактора IX, вызы-
вающих повышение его уровня у реципиента выше 50—
70%, все же следует избегать. С осторожностью нужно
назначать вместе с PPSB другие препараты, вызываю-
щие у больных выраженную гиперкоагуляцию. При
проведении интенсивной заместительной терапии наря-
ду с контролем за концентрацией фактора IX в плазме
больного необходимо динамическое выполнение тестов
паракоагуляции — этанолового и протаминсульфатного.
Переход этих тестов (или одного из них) из отрица-
тельных в положительные свидетельствует о начавшем-
ся внутрисосудистом свертывании крови.
Действенность и достаточность трансфузионной
терапии следует контролировать лабораторными теста-
ми — аутокоагуляционным (АКТ) или количественным
определением фактора IX. Следует также помнить, что
первая порция фактора IX быстрее удаляется из кро-
вотока, чем последующие. Такой контроль необходим
потому, что некоторые образцы плазмы и PPSB по
неизвестным причинам оказываются малоэффективны-
ни, хотя в пробирочных опытах исправляют дефект
свертывания у больных [Rizza С. R., 1976]. Лаборатор-
240
ный контроль позволяет также вовремя заметить появ-
ление или нарастание титра иммунных ингибиторов
факторов VIII или IX, своевременно корригировать
дозы и частоту введения препаратов. При этом следует
помнить, что нормализация показаний АКТ наступает
при повышении концентрации фактора IX в плазме
выше 16—18%. Количественное определение фактора
IX позволяет достаточно точно установить его концент-
рацию в любом диапазоне между 0 и 100%.
Лечение ингибиторных форм гемофи-
лии В проводят по тем же принципам, что и лечение
ингибиторной формы гемофилии А. Основным является
плазмаферез с последующим введением больших доз
ППСБ, подключение преднизолонотерпии. В последние
годы для извлечения из плазмы больного ингибитора
используют метод селективного удаления антител к
фактору IX, для чего применяют колонки из СН-сафа-
розы, сцепленной с фактором IX. Такой гель, нагру-
женный фактором IX, на каждом миллиметре фикси-
рует 1500—2000 ед. ингибитора, в результате чего
содержание последнего в плазме больных резко сни-
жается на несколько дней [Nilsson I. М. et al., 1981;
Theodorsson В. et al., 1983].
Несомненно, эта методика экстракорпорального спе-
цифического связывания и удаления антител к факто-
рам свертывания является новым важным шагом в
совершенствовании терапии как ингибиторных форм
гемофилии, так и других (приобретенных) геморраги-
ческих синдромов иммунного генеза. Как сообщают
авторы, впервые применившие указанный способ лече-
ния, после экстракорпоральной сорбции с последующим
замещением фактора IX удается без осложнений
оперировать больных гемофилией с исходно очень
высоким титром ингибитора.
В последние годы за рубежом начала применяться,
правда, пока в весьма ограниченном масштабе, специ-
фическая профилактика геморрагий при
гемофилии В, для чего больным с особенно часто
повторяющимися кровоизлияниями вводят системати-
чески, через каждые 10—15 дней, по 15 ед/кг одного из
концентратов фактора IX [Brackmann Н. Н. et al.,
1976; Allain Р., 1976; Rizza С. R. et al., 1977]. При
гемофилии В такая профилактика оказалась даже эф-
фективнее, чем при гемофилии А, что связано с более
медленной утилизацией в организме фактора IX, вслед-
241
ствие чего его концентрация в плазме реципиента более
длительно поддерживается выше 2%. Такая профилак-
тика сочетается с возможно более ранним введением
препаратов фактора IX при появлении гемартрозов и
других кровоизлияний, для чего PPSB в шприцевой
упаковке выдают больным или их родственникам, а чле-
нов семьи больного обучают (на специальных курсах)
методике внутривенных инъекций.
При такой профилактике, сочетающейся с ранним
домашним лечением, значительно облегчается течение
гемофилии В, уменьшается пораженность опорно-двига-
тельного аппарата и инвалидизация больных. Вместе
с тем при этом возрастает опасность заражения боль-
ных сывороточным гепатитом. Появление тяжелого
поражения печени служит препятствием для продолже-
ния трансфузионной профилактики. Невозможно прове-
дение такой профилактики при тяжелых реакциях на
трансфузии (некоторые из них удается подавить од-
новременным назначением глюкокортикоидов), при
наличии в крови больных циркулирующих иммунных
ингибиторов факторов VIII или IX, титр которых под
влиянием PPSB может резко возрастать.
Небольшие кровотечения (например, при удалении
зубов) часто успешно предупреждаются и купируются
е-АКК, назначаемой в дозах 0,1—0,15 г/кг [Барка-
ган 3. С. и др., 1966). Высокая эффективность этого
метода, в том числе и при гемофилии В, получила
подтверждение в Оксфордском гемофилическом центре
с помощью двойного слепого метода [Rizza С. R.,
1976].
Исследованиями показано, что назначение е-АКК в
дозе 0,1 г/кг через каждые 6 ч уменьшает кровоточи-
вость, высокоэффективно при удалении зубов, позволяет
существенно уменьшить дозу концентратов антигемофи-
лических факторов.
При гематурии вместе с концентратом фактора
IX назначают глюкокортикоиды. Последние показаны
также при различных иммуноаллергических реакциях
и осложнениях, прогрессирующем ‘течении остеоартро-
зов, появлении у больных вторичного ревматоидного
синдрома.
Спорным остается вопрос о полезности применения
арахиса и специально приготовленных вытяжек из него.
По мнению одних авторов, эти вещества ослабляют
кровоточивость и боль в суставах у больных гемофи-
242
лией В [Frampton V. L. et al., 1963, 1966; Jackson B.
et al., 1966], тогда как другие это отрицают [Verst-
raete М., Ruys С. A. J., 1967].
Гемофилия В Лейден
Гемофлия ВЛейден впервые описана в 1970 г. J. J. Veltkamp
и соавт., обнаружившими данное заболевание в 3 семьях
(27 больных) — выходцев из одной и той же деревни в
Голландии, в связи с чем у них вероятен один общий
предок. В последующие годы была обнаружена еще
одна семья с таким заболеванием [Впё1 Е. et al., 1982].
Отличительной чертой этой болезни с иммунологи-
чески выявляемым в плазме антигенным маркером фак-
тора IX является то, что недостаточная активность
его, резко выраженная в детском возрасте (у многих
больных ниже 1%), после 15 лет постепенно умень-
шается. Ежегодно нарастание активности фактора IX
составляет при этом 4—5%, после чего она устанавли-
вается на уровне 20—60%. В связи с этим первона-
чально тяжелая гемофилия В переходит в латентную
форму, явления кровоточивости прекращаются.
Предположение о связи нарастания активности фак-
тора IX с половым созреванием побудило предпринять
попытку ускорить этот процесс назначением андрогенов.
Уровень фактора IX у больного действительно возрос,
но развились выраженные гормональные нарушения,
свойственные раннему половому созреванию, вследствие
чего от такого способа лечения отказались.
Гемофилия АВ
Смешанная форма гемофилии, характеризующаяся дефицитом как
фактора VIII, так и фактора IX,— крайне редкая патология. Диагности-
рование подобных форм чаще является результатом погрешности
лабораторной методики либо следствием наличия в крови больных
гемофилией В иммунных ингибиторов фактора VIII. Иногда за
смешанную форму гемофилии принимается также дефицит фактора
XI, при котором коррекцию свертывания дает как BaSOj-плазма,
так и сыворотка. Особенно часты такие диагностические ошибки,
когда коррекционные пробы проводят не на базе стандартизованных
двухступенчатых проб (ТГТ, АКТ и др.), а на основе учета изме-
нений времени рекальцификации.
Закономерное появление больных гемофилией АВ наблюдается
при скрещивании двух гемофилических линий. В этом случае у одних
членов семьи наблюдается гемофилия А, у других — гемофилия В,
а в их потомстве могут появляться случаи смешанной гемофилии.
Маловероятна одновременная мутация двух гемофилических
генов либо дополнительная мутация одного из них, поскольку
243
структурные гены факторов VIII и IX расположены далеко друг от
друга — в разных концах Х-хромосмы. Тем не менее в литературе
описан ряд случаев гемофилии АВ (из них около 7 вполне доказа-
тельных), в которых наследственной была лишь одна форма, чаще
гемофилия А, тогда как вторая дополнительно возникла у больных
спонтанно [Суховеева Е. Я., 1965; Schrdigli G., Guidi G., 1956; Sjo-
lin К. E„ 1957, и др.].
РЕДКИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ
Дефицит фактора XI
(РТА-недостаточность, гемофилия С)
В 1953—1955 гг. R. L. Rosenthal и соавт. выявили
новый семейный геморрагический диатез, обусловлен-
ный дефицитом ранее неизвестного фактора сверты-
вания, который был назван авторами «плазменным
предшественником тромбопластина» («Plasma Thrombo-
plastin Antecedent — РТА»). В 1962 г. при создании
Международной номенклатуры свертывания крови
этому компоненту был присвоен номер XI (Wright I.).
Фактор XI — термолабильный, инактивирующийся при 56° С
белок с мол. массой около 158 000—165 000, располагающийся
при электрофорезе между р- и у-глобулинами. После активации
он приобретает свертывающую и эстеролитическую активность. Как
и большинство других ферментных факторов свертывания, РТА при-
надлежит к сериновым протеиназам. Активируется он фактором XII
в комплексе I, причем эта активация не нуждается в ионах кальция,
не тормозится цитратом, оксалатом или ЭДТА. Существенно ускоря-
ется эта активация компонентами калликреин-киницовой системы —
факторами Флетчера, Фитцжеральда и др.
Фактор XI на 2/з сохраняется в плазме после адсорбции
А|(ОН)3 или BaSO.i. В процессе свертывания он не потребляется и
остается в сыворотке в большом количестве. Этими свойствами факто-
ра XI пользуются при лабораторном распознавании РТА-недоста-
точности.
Наследование. В отличие от гемофилии А и В
РТА-недостаточность наследуется не сцепленно с X-
хромосомой, а аутосомно, в связи с чем этим геморра-
гическим диатезом болеют лица обоего пола. Одни
авторы считают, что она передается по доминантному
типу с неполной экспрессией патологического гена
[Rosenthal R. L. et al., 1955; Caen J., Bernard J., 1956;
Cutillo A. et al., 1962], другие относят ее к болезням
с «промежуточным» или неполным рецессивным типом
наследования [Rapaport S. I. et al., 1962; Ratnoff О. D.,
et al., 1965]. Решение этого вопроса сталкивается с
244
рядом трудностей: с частым отсутствием четкой кор-
реляции между уровнем фактора XI в плазме и выра-
женностью геморрагических явлений, с нечеткостью
дифференциации РТ A-недостаточности и некоторых
других нарушений начального этапа свертывания крови
(дефектами Флетчера, Фитцжеральда и др.), с неред-
ким латентным течением болезни не только у гетеро-
зиготов, но и у гомозиготов. Это говорит о возмож-
ности существования двух генетически разных вариан-
тов РТА-недостаточности, характеризующихся неодина-
ковой пенетрантностью и экспрессией патологического
гена [Суховеева Е. Я., 1965; Leiba Н. et al., 1964;
Ratnoff О. D., 1965].
В литературе единодушно отмечается «очаговость»
распространения РТА-недостаточности и значительно
большая частота этой болезни среди евреев по сравнению
с лицами других национальностей. Вследствие этого
в отдельных регионах на долю дефицита фактора XI
приходится от 0,3% — Чикаго [Green D., 1973] до 10%
и более всех наследственных коагулопатий — Дания
[Sjolin К. Е., 1959], Филадельфия [Rosenthal R. L.,
1957]. При усреднении же данных по крупным странам
и континентам этот показатель находится в пределах
1—2%. Вместе с тем нужно учесть, что значительная
часть лиц с РТА-недостаточностью не выявляется и в
статистики не включается, так как заболевание проте-
кает у них либо бессимптомно (около 1 /з всех случаев),
либо с такими минимальным геморрагиями, из-за ко-
торых больные не считают нужным обращаться к
врачам.
Клиническая картина. Различают латентную, малую
и выраженную формы болезни. При первой кровотече-
ния изредка возникают лишь при больших травмах и
операциях. У больных с легкой формой болезни спон-
танная кровоточивость отсутствует, но чаще наблюдают-
ся кровотечения при травмах и хирургических вмеша-
тельствах (полостных и ЛОР-операциях). Небольшие
хирургические вмешательства (удаление зубов, полипо-
томия и т. д.) лишь изредка сопровождаются кровоте-
чениями.
Для выраженной формы болезни характерна как
умеренная спонтанная кровоточивость (носовые крово-
течения, легкое появление синяков и др.), так и дли-
тельные и обильные кровотечения при хирургических
вмешательствах. При этой форме изредка наблюдаются
245
подкожные и межмышечные гематомы и острые ге-
мартрозы, в связи с чем заболевание приобретает не-
которое сходство с наиболее легкими разновидностями
гемофилии А или В.
Нередко РТА-недостаточность протекает с удлине-
нием времени капиллярного кровотечения, что придает
болезни сходство с тромбоцитопатиями [Winter М. et
al., 1983].
У женщин меноррагии отмечаются далеко не всегда
и преимущественно лишь в пубертатном периоде.
Исключительно редко, буквально в единичных случаях,
регистрируются послеродовые кровотечения [Ramot В.
et al., 1955]. У подавляющего же большинства больных
женщин, в том числе и с очень низким уровнем фактора
XI в плазме, роды протекают бескровно и не требуют
трансфузионной профилактики и терапии [Rapa-
port S. I. et al., 1961; Zacharski L. R., French E. E.,
1978].
В отличие от этого травмы и хирургические вмеша-
тельства могут осложняться при РТА-недостаточности
тяжелыми и нередко опасными для жизни кровотече-
ниями. Часто такие кровотечения являются полной
неожиданностью для лечащих врачей, поскольку ни
анамнестические данные, ни результаты предоперацион-
ного исследования коагулограммы не позволяют у боль-
шей части больных заподозрить неполадки в системе
гемостаза. Обманчивость ситуации усугубляется тем,
что даже при выраженных формах РТА-недостаточнос-
ти далеко не все операции и травмы сопровождаются
кровотечениями. Между тем «бескровное» течение пре-
дыдущих вмешательств не должно притуплять бдитель-
ность хирургов, поскольку при РТА-недостаточности
каждая вновь выполняемая операция потенциально
опасна. Трудности прогнозирования определяются и
тем, что тенденция к кровоточивости не определяется
только уровнем фактора XI в плазме [Ragni М. К. et al.,
1985].
Диагностика РТА-недостаточности трудна и далеко
не всегда бывает надежной. Спонтанные геморрагии
отмечаются редко и незакономерны. Трудна и лабо-
раторная диагностика, поскольку показания общих
коагуляционных тестов — времени свертывания цельной
крови, времени рекальцификации, теста потребления
протромбина — нередко остаются нормальными либо
нарушаются настолько слабо и непостоянно, что не
246
обращают на себя внимания врачей. Чаще и более ста-
бильно нарушаются показания стандартизованного
парциального тромбопластинового теста (каолин-ке-
фалинового времени свертывания), теста генерации
тромбопластина (ТГТ) и особенно аутокоагуляцион-
ного теста (АКТ), который мы считаем лучшим
скрининг-тестом для выявления РТА-недостаточности.
В ТГТ нарушение выявляется только в III ряду,
поскольку лишь в нем в реакционную смесь вводятся
как Ва5О4-плазма, так и сыворотка исследуемого боль-
ного. Все остальные ряды теста дают нормальные пока-
зания, поскольку в них в качестве реагентов исполь-
зуются сыворотка или ВаЗО4-плазма здорового чело-
века, содержащие, как указывалось выше, достаточные
количества фактора XI.
В коррекционн'ых тестах на базе АКТ [Барка-
ган Л. 3., 1972] при РТА-недостаточности дефект свер-
тывания полностью устраняется как нормальной BaSO4-
плазмой, так и нормальной сывороткой.
Для более надежного распознавания скрытых на-
рушений свертываемости крови в систему предрпера-
ционного обследования больных должны включаться
высокочувствительные и легко выполнимые современ-
ные коагуляционные тесты — АКТ и др. [Суховее-
ва Е. Я., 1965; Purcell G. Nossel Н. L., 1970].
Перечисленные выше лабораторные пробы позво-
ляют отграничить дефицит фактора XI от гемофилий
А и В, но не от дефекта Хагемана (дефицита фактора
XII). Последний легко распознается по значительно
большему, чем при РТА-недостаточности, удлинению
общего времени свертывания крови и каолин-кефалино-
вого времени, причем это выраженное нарушение свер-
тываемости контрастирует с полным отсутствием у
больного и его родственников каких-либо геморраги-
ческих явлений.
Тем не менее для более доказательного исключения
дефицита фактора XII необходимо проведение ряда
дополнительных исследований — тестов смешивания и
количественного определения фактора XI.
Тесты смешивания проводят с плазмами больных
с заведомо известным дефицитом факторов XI и XII.
Выполнение их затрудняется тем, что плазма больных
с выраженной формой дефекта Хагемана очень редка
и дефицитна, а плазма больных с дефицитом фактора
XI подвергается при хранении «самокоррекции» и как
247
бы утрачивает свою РТА-недостаточность, что не по-
зволяет заранее заготавливать образцы такой плазмы
для проведения коррекционных проб [Horowitz Н. L.
et al., 1963; Ratnoff О. D., 1965; Edson J. R. et al., 1967;
Nossel H. L., 1976]. Поэтому тесты смешивания с плаз-
мами, дефицитными по XI фактору, доказательны лишь
в том случае, если как исследуемая, так и индикаторная
плазма используется сразу же после получения от
больных.
Плазма больных с дефицитом фактора XII с успе-
хом может быть заменена в тестах смешивания с плаз-
мой цыплят, в которой этот фактор практически отсут-
ствует, тогда как фактор XI содержится в нормальном
количестве.
Общепринятый одностадийный метод количественного определе-
ния фактора XI из-за феномена «самокоррекции» менее точен и
надежен, чем аналогичные методы количественного определения
факторов VIII, IX и др. [Biggs R., 1976]. Лучшие результаты дает
целитно-элюатный метод, разработанный Н. L. Nossel (1964), прин-
цип которого состоит в том, что факторы XI и XII вначале сорби-
руются из исследуемой плазмы целитом, затем отделяются от
последнего и количественно определяются в кефалиновом тесте при
разных разведениях элюата.
В последние годы начали применяться и методы
иммунологического определения фактора XI с помощью
моноспецифических антисывороток. Эти немногочис-
ленные пока еще исследования показали, что в основе
всех или большинства форм РТА-недостаточности
лежит парез синтеза фактора XI, а не образование
функционально неполноценных его молекул. Вследствие
этого отмечается достаточно строгий параллелизм меж-
ду снижением коагуляционной активности фактора XI
и уровнем в плазме его антигена [Saito Н., Goldsmith G.,
1976; Zacharski L. R., French E. E., 1978]. Однако
пока не может быть полностью исключено существо-
вание диспротеинемических форм РТА-недостаточ-
ности, обусловленных образованием в организме ано-
мального фактора XI.
Лечение. Надежное купирование и предупреждение
кровотечений, обусловленных РТА-недостаточностью,
обеспечивается трансфузиями нативной или свежезамо-
роженной плазмы. Струйные трансфузии такой плазмы
в дозе 4-5 мл/кг обеспечивают повышение уровня
фактора XI в плазме на 10%, а в дозе 9—10 мл/кг-
соответственно на 20% [Porcell G., Nossel Н. L.,
248
1970]. Для обеспечения гемостаза при малых хирур-
гических вмешательствах и при легких формах РТА-
недостаточности вполне достаточна первая из указан-
ных доз, тогда как при выраженных формах болезни
и больших операциях лучше пользоваться второй дозой.
Период полужизни введенного в кровоток фактора XI
после первой трансфузии составляет около 60 ч, а после
повторных — увеличивается до 120 ч и более [Nos-
sel Н. L. et al., 1966, 1976]. Следовательно, для обеспе-
чения гемостаза в послеоперационном периоде вполне
достаточны повторные трансфузии плазмы в первые
дни через 48 ч, а затем — через 72 ч.
Из неспецифических методов лечения при РТА-не-
достаточности с наибольшим успехом применяется е-
АКК (в дозе 0,2 г/кг), способствующая предупрежде-
нию и купированию кровотечений при небольших трав-
мах и операциях — порезах, удалении зубов и т. д.
[Williams J. L., 1972; Zacharski L. R., French E. E.,
1978, др.].
Дефицит фактора XII (дефект Хагемана)
Это редкое нарушение коагуляционного гемостаза,
впервые выявленное и детально изученное О. Ratnoff
и его сотр. [Ratnoff О. D', Colopy J., 1955; Ratnoff О. D.,
1964], характеризуется резко выраженным снижением
активности пускового фактора внутреннего механизма
свертывания крови — фактора XII.
Фактор XII (фактор Хагемана) — сиалогликопротеин (мол. масса
около 82 000), активирующийся коллагеном, контактом со стеклом,
каолином и другими чужеродными поверхностями, эллаговой кисло-
той и рядом протеолитических ферментов (в том числе плазмином,
калликреином и фактором XI). В свою очередь фактор Хагемана
является естественным активатором не только свертывающей, но
и калликреин-кининовой и фибринолитической систем. В активиро-
ванной форме он обладает аргинин-аминопептидазной активностью
[Зубаиров Д. М., Попова Л. Г., 1968]. Вместе с фактором XI он
хорошо адсорбируется целитом и каолином, практически не адсорби-
руется А1(ОН)з и сульфатом бария, но в отличие от фактора XI
сохраняет активность после 15-минутного прогревания при 56 °C
[Haanen С. et al., 1967].
Наследование. 3 литературе пока известно немногим
более 180 лиц с выраженным дефицитом фактора Хаге-
мана. О. D. Ratnoff, A. Steinberg (1962) на основании
анализа 55 случаев дефекта Хагемана в 37 семьях,
пришли к заключению, что это нарушение наследуется
249
по рецессивно-аутосомному типу. В дальнейшем это
было подтверждено и на ряде других семей с ука-
занным дефектом [Ratnoff О. D., 1966].
Однако в 1972 г. В. Bennett и соавт. описали семью,
в которой дефект Хагемана наследовался по аутосомно-
доминантному типу. На основании этих данных авторы
приходят к выводу, что синтез фактора XII контроли-
руется двумя аутосомными генами. Еще ранее такой же
вывод был сделан рядом авторов на основании того,
что рецессивные передатчики дефекта Хагемана под-
разделяются на две группы — с низким (в среднем
около 23%) и более высоким (в среднем 61%) содер-
жанием фактора XII в плазме [Veltkamp. J. J. et al.,
1965; Ratnoff О. D., 1966; Kasper С. K. et al. 1968].
Иммунологические исследования свидетельствуют о
том, что обе формы дефекта Хагемана (рецессивно-
и доминантно-наследуемые) характеризуются ослабле-
нием синтеза этого белка, а не образованием аномаль-
ных его молекул.
Клиническая картина. Характерной чертой дифицита
фактора XII считается полное отсутствие каких-либо
геморрагических явлений (не только спонтанных, но и
при травмах и операциях), несмотря на выраженное
нарушение свертываемости крови. Время свертывания
крови удлиняется до 20 мин и более. Выдвигается ряд
гипотез для объяснения этого парадоксального явле-
ния: 1) отмечена способность тканевых экстрактов и
тромбоцитов перекрывать дефицит фактора XII и от-
части РТА, но не факторов VIII и IX [Ollendorff Р.,
1960; Horowitz Н. I., Fujimoto М. М., 1965; Ratnoff О. D.,
1966]; 2) показано, что малые дозы фактора Ха или
тромбина (Па), образующиеся под влиянием тканевого
тромбопластина, вызывают по механизму обратной свя-
зи активацию фактора IX в обход факторов XII и XI
[Nossel Н. L., 1964, 1976; Kalousek F. et al., 1975];
3) при дефиците фактора XII нарушается активация
и ряда противосвертывающих механизмов, в частности
фибринолитической системы, в связи с чем происходит
функциональная компенсация вызываемой этим дефи-
цитом гипокоагуляции [Bluming A. Z., Nossel Н. L.,
1972; Nossel Н. L., 1976].
Недостаточностью фибринолиза объясняют также
то, что у ряда больных с дефектом Хагемана, несмотря
на резкое замедление свертываемости крови, наблю-
дались тяжелые и даже смертельные тромбоэмболи-
250
ческие осложнения, в том числе эмболия легочной
артерии, возникшая после перелома тазовых костей
у первого выявленного носителя этого дефекта — Ха-
гемана [Ratnoff О. D. et al., 1968]. При этом дефекте
наблюдались также инфаркты миокарда [Hoack J. С. et
al., 1966; Glueck Н. J., Rosehill W., 1966], тромбофле-
бит у новорожденного [Baumann К., Straub Р., 1968].
Следовательно, дефект Хагемана и связанная с ним
гипокоагуляция крови не служат препятствием для
тромбообразования, а напротив, способствует ему, что
позволило нам отнести это нарушение к группе гипо-
коагуляционных гематогенных тромбофилий [Барка-
ган 3. С., 1983, 1985].
Между степенью нарушения свертываемости крови
и дефицитом фактора Хагемана имеется строгое соот-
ветствие; при резко выраженной гипокоагуляции уро-
вень этого фактора в плазме не превышает 2% и чаще
всего бывает ниже 1%; при умеренном нарушении
свертываемости он колеблется от 2 до 9% (в среднем
4—5%). Если концентрация фактора XII в плазме
составляет 10% и более, то свертываемость крови,
время рекальцификации, каолин-кефалиновое время
уже нормализуются.
Диагностика. Дефект Хагемана должен быть запо-
дозрен во всех тех случаях, когда определяется зна-
чительное удлинение времени свертывания цельной
крови, времени рекальцификации плазмы и каолин-
кефалинового времени при полном отсутствии гемор-
рагических явлений и при нормальных показаниях
протромбинового и тромбинового тестов.
У здоровых людей уровень фактора XII в плазме
колеблется в очень больших пределах, причем в отдель-
ных семьях наследуется сравнительно низкая его кон-
центрация, а в других — более высокая.
Для этого нарушения весьма характерно отсутствие
существенного укорочения свертывания крови и плазмы
при интенсивной контактной активации — каолином,
бентонитом, целитом и т. д. Каолин-кефалиновое вре-
мя свертывания у таких больных остается близким
к силиконовому времени. Если это нарушение не уст-
раняется плазмой цыплят, но ликвидируется при до-
бавлении небольших количеств нормальной прогретой
(при 56° С в течение 15 мин) плазмы, то диагноз де-
фекта Хагемана можно считать доказанным. Однако
наиболее полная аргументация диагноза достигается
251
тестами смешивания с плазмой больных с заведомо
известным дефицитом фактора XII и других факторов,
участвующих в тромбопластинообразовании, а также
иммунологическим определением в плазме больного
фактора XII.
Своеобразная форма дефицита фактора XII, характеризующаяся
умеренно выраженным геморрагическим синдромом (легкое появле-
ние синяков, кровотечения при операциях, травмах, иногда в родах
и др.), различными аллергическими заболеваниями (ангионевроти-
ческий отек, бронхиальная астма, экзема и др.) и высокой частотой
сравнительно ранних мозговых, инсультов, выявлена в нескольких
норвежских семьях О. Egeberg (1970). В отличие от обычного дефек-
та Хагемана эта форма наследуется по неполному доминантному
типу, что косвенно также подтверждает концепцию о полигенном
контроле за синтезом фактора XII.
Лечение. Большинство больных с дефицитом фак-
тора XII не нуждаются ни в заместительной терапии,
ни в предоперационной подготовке. Небольшие по
объему трансфузии донорской плазмы вызывают у лиц
с дефектом Хагемана полную нормализацию коагу-
лограммы [Veltkamp J. et al., 1965; Girolami A.
et al., 1970]. Период полужизни введенного в кровоток
фактора XII составляет около 48 — 56 ч.
Если нет полной уверенности в правильности пос-
тавленного диагноза или у больного (его родствен-
ников) раньше отмечались какие-либо геморрагии, то
хирургическое вмешательство лучше «прикрыть» пе-
реливанием плазмы. Трансфузионная терапия прово-
дится так же, как и при дефиците фактора XI.
При дефекте Хагемана не следует применять
Е=АКК и другие ингибиторы фибринолиза, поскольку
активация последнего у указанных больных и без то-
го часто значительно снижена [Nossel Н. L., 1976]. В та-
кой ситуации назначение антифибринолитиков повы-
шает риск возникновения тромбоэмболий.
Дефицит компонентов
калликреин-кининовой системы
С системой гемостаза (свертыванием крови и фибри-
нолизом) взаимодействуют плазменные компоненты
калликреин-кининовой системы — плазменный прекал-
ликреин (ППК) и высокомолекулярный кининоген
(ВМК). Они составляют единый функциональный ком-
плекс с фактором Хагемана, запускают вместе с ним
252
начальную фазу свертывания крови и внутренний (плаз-
менный) механизм фибринолиза. При наследственном
дефиците этих компонентов, как и при дефиците факто-
ра ХП, нарушается внутренний механизм формирования
протромбиназной активности и замедляется свертывание
крови в активированном парциальном тромбопластино-
вом тесте, АКТ и в других общих коагуляционных
пробах. Вместе с тем при этом резко нарушается ХПа-
калликреин-зависимый фибринолиз, в связи с чем у
больных, несмотря на гипокоагуляцию, возможна склон-
ность к тромбозам.
Известны следующие наследственные формы дефи-
цита этих факторов.
1. Дефицит плазменного прекалликреина (дефект
Флетчера). Впервые описан как наследственное удли-
нение парциального тромбопластинового времени при
нормальном уровне, но нарушенной активации факто-
ров XII и XI W. Е. Hathaway и соавт. в 1965 г., после чего
появилось большое число аналогичных сообщений
[Hathaway W. Е. et al., 1969, 1970; Hattersley Р. G.,
Hause D., 1970; Weiss A. S. et al., 1974; Bouma B. N. et al.,
1977, и др.] и было подтверждено участие прекалликре-
ина в активации факторов XII и XI, а также плазмино-
гена.
Определяется дефицит фактора Флетчера функци-
онально — по активированному парциальному тром-
бопластиновому времени при смешивании с плазмами
без прекалликреина, по аналогичному исследованию
ХПа-зависимого фибринолиза (свидетельством дефи-
цита прекалликреина служит отсутствие коррекции) и
иммунологически с антипрекалликреиновыми сыворот-
ками.
Последние у гомозиготов выявляют очень низкий
уровень прекалликреина в плазме — менее 1%, но
известны и формы с молекулярными аномалиями пре-
калликреина и концентрацией антигена этого белка
на уровне 13 — 30% [Saito Н. et al., 1981].
У больных с дефектом Флетчера, несмотря на пло-
хую свертываемость крови, нет ни спонтанных, ни
послеоперационных кровотечений. В части случаев вы-
является наклонность к тромбозам, по-видимому,
из-за нарушения фибринолиза. В комплексной тера-
пии и профилактике этих тромбозов используются
трансфузии замороженной плазмы, содержащей все
компоненты плазменной активации фибринолиза.
2S3
2. Дефицит высокомолекулярного кининогена
(дефекты Вильямса, Фитцжеральда, Фложак). S. Schif-
fman, Р. Lee (1974, 1975) показали, что очищенный фак-
тор XII почти не активирует высокоочищенный фактор
XI без добавления в среду высокомолекулярного ки-
ниногена (ВМК). Вслед за этим наследственный дефи-
цит ВМК был выявлен одновременно в трех семьях,
по фамилиям которых обозначается эта форма пато-
логии [Golman R. W. et al., 1975; Saito H. et al., 1975;
Lecombe M. J. et al., 1975]. Во всех случаях было замед-
ление парциального тромбопластинового времени свер-
тывания, ХПа-зависимого фибринолиза и снижена ки-
ниногенная активность плазмы. Добавление к плазме
больных очищенного ВМК устраняет все эти наруше-
ния.
У большинства описанных больных с наследствен-
ным дефицитом ВМК имеется также умеренная не-
достаточность прекалликреина. Клинически патология
протекает бессимптомно, но коагуляционные тесты
резко нарушены. Кроме того, в плазме больных очень
замедлен эуглобулиновый лизис, под влиянием каллик-
реина не образуются кинины. Все эти показатели нор-
мализуются при смешивании плазмы больных с плаз-
мой лиц с дефицитом факторов XII, XI и прекалли-
креина [Wuepper К. D. et al., 1975; Maier М. et al.,
1983].
Нарушения свертываемости, выявляемые у лиц с
дефицитом факторов XII, прекалликреина и ВМК, име-
ют лишь то клиническое значение, что вызывают бес-
покойство врачей, заставляют их отказываться от вы-
полнения необходимых хирургических вмешательств.
В подобных случаях при невозможности установить
характер дефекта показаны трансфузии замороженной
плазмы с повторным исследованием свертываемости
чувствительными методами (АПТВ, АКТ). При нор-
мализации показателей и отсутствии в анамнезе
каких-либо геморрагических эпизодов (в том числе при
порезах, операциях и т. д.) можно выполнять хирур-
гические вмешательства под прикрытием ежедневных
трансфузий 300 — 400 мл замороженной плазмы.
Такие трансфузии важны не столько для предотвра-
щения весьма маловероятных геморрагий, сколько для
нормализации фибринолиза и профилактики послеопе-
рационных тромбозов.
254
Дефицит факторов протромбинового комплекса
Основным лабораторным маркером этой группы явля-
ется удлинение протромбинового времени (снижение
протромбинового индекса) при нормальном тромбино-
вом тесте. Вместе с тем лишь при дефиците фактора
VII имеется изолированное нарушение протромбино-
вого времени, тогда как при дефиците остальных ком-
понентов этой группы наряду с выраженным удлине-
нием протромбинового времени в большей или меньшей
степени нарушен и внутренний механизм начальной
фазы свертывания — удлинено активированное пар-
циальное тромбопластиновое время, снижена сверты-
вающая активность в аутокоагуляционном тесте.
Среди факторов свертывания, дефицит которых
включается в эту группу геморрагических диатезов,
факторы VII (проконвертин), X (фактор Стюарта-
Прауэра) и II (протромбин) относятся, как и фактор
IX, к К-витаминзависимым. Основным местом их син-
теза являются гепатоциты, причем конечный этап их
образования связан с действием К-витаминзависимой
карбоксилазы, превращающей в N-терминальной части
факторов остаток глутаминовой кислоты в у-карбоксил-
глутаминовую кислоту, без чего факторы не могут
превращаться в функционально активные компоненты
свертывающей системы.
К К-витаминзависимым факторам относятся также
два белка, выполняющих антикоагулянтную функ-
цию — протеины С и S.
В последние годы установлено, что, помимо печени, синтез
К-витамипзависимых факторов может осуществляться и активиро-
ванными мопонуклеарными макрофагами (в том числе и моноцитами),
которые к тому же способны продуцировать и тканевый тромбоплас-
тин [Тамарин И. В. и др., 1985; Osterud В. et al., 1980; Shands J. W., 1983;
Dan-Mieras M. et al., 1983, и др.]. Однако этот механизм играет в
основном роль в организации локального свертывания фибриногена
в очагах воспаления и не сказывается па общем балансе К-витамин-
зависимых факторов, не может служить причиной их дефицита в
крови.
К синтезируемым в печени независимым от вита-
мина К факторам свертывания принадлежит фактор
V (Ас-глобулин).
Наследственные формы дефицита перечисленных
выше факторов — сравнительно редкая патология, тог-
да как среди приобретенных коагулопатий они занима-
255
ют важное место. Поэтому при снижении их уровня,
особенно комплексном, и у лиц без проявлений крово-
точивости с раннего детского возраста следует в первую
очередь думать о вторичных (приобретенных) коагу-
лопатиях.
Дефицит фактора VII
(наследственная гипопроконвертинемия)
Это заболевание, впервые описанное в 1951 г. В. Ale-
xander и соавт.,— единственный геморрагический диатез,
при котором выраженное нарушение внешнего меха-
низма формирования протромбиназной активности,
определяемое с помощью протромбинового теста
Квика, не сопровождается удлинением общих коагу-
ляционных показателей и сдвигами внутреннего меха-
низма свертывания (потребления протромбина, теста
генерации тромбопластина, активированного парциаль-
ного тромбопластинового времени и др.). В СССР бо-
лезнь впервые описана в 1961 г. Ю. И. Лорие и
Л. Д. Орловой.
От факторов V и II фактор VII отличается тем,
что не потребляется в процессе свертывания и ста-
бильно сохраняется как в плазме, так и в сыворотке
(отсюда название — «стабильный сывороточный фак-
тор»), но полностью удаляется из них. сульфатом бария
(фактор V этим веществом не сорбируется).
По всем перечисленным характеристикам фактор
VII наиболее близок к открытому пятью годами поз-
же фактору X. Из-за этого дифференциация дефицита
указанных двух факторов сталкивается с определен-
ными трудностями.
Частота наследственной гипопроконвертинемии
пока не может быть установлена с достаточной точ-
ностью, поскольку многие гетерозиготные формы этой
коагулопатии остаются невыявленными. Кроме того,
до сравнительно недавнего времени многие случаи
этого заболевания были недостаточно верифицирова-
ны, так как нечетко отграничивались от дефицита фак-
тора X.
В сообщениях разных авторов на дефицит фак-
тора VII приходится 0,2 — 1,3% всех наследственных
коагулопатий. В материале нашей клиники этот пока-
затель равен 1,1%, причем среди генетически обуслов-
ленных коагулопатий гипопроконвертинемия по часто-
256
те следует за гемофилиями и болезнью Виллебранда
[Баркаган 3. С., 1980].
Наследование. В большинстве случаев дефицит фак-
тора VII наследуется аутосомно по промежуточному
(неполному рецессивному) типу. При таком наследо-
вании тяжелая форма заболевания (с уровнем факто-
ра VII ниже 1 —2%) наблюдается чаще у гомозиго-
тов, тогда как у гетерозиготов проявления этой патоло-
гии варьируют от латентных до форм с геморрагичес-
ким синдромом средней и тяжелой степени (уровень
фактора VII в плазме от 2 до 10%).
Вместе с тем не исключена возможность сущест-
вования второй, еще более редко встречающейся формы
дефицита фактора VII с аутосомно-доминантным
наследованием болезни, чем может быть объяснено
отмечаемое иногда тяжелое течение болезни у отдель-
ных гетерозиготных носителей этой аномалии.
О генетической неоднородности наследственной
гипопроконвертинемии говорят также иммунологичес-
кие исследования последних лет. Они показали, что у
большинства больных имеется антигеннегативная фор-
ма болезни, при которой выявляется одинаковое сни-
жение уровня в плазме коагуляционной активности и
антигенных свойств фактора VII. Но в более редких
наблюдениях имеется явное несоответствие этих по-
казателей — резкое снижение активности фактора VII
при достаточно высоком содержании в плазме его ан-
тигена [Goodnight S. Н. et al., 1971; Denson К. W. Е. et
al., 1972; Bri6t A. et al., 1976]. Эти данные говорят о том,
что гипопроконвертинемия, как и многие другие коагу-
лопатии, разделяется на самостоятельные в генетическом
отношении группы: 1) антигеннегативную (VII-),
при которой в организме не синтезируется белок,
реагирующий с анти^И-антителами; 2) формы с
промежуточным содержанием антигена — VIIR; 3) ан-
тигенпозитивные формы (VII+), при которых синте-
зируются аномальные, функционально неполноценные
молекулы проконвертина [Mariani G. et al., 1981].
Клиническая картина. Тяжелая форма болезни
(уровень фактора VII ниже 2%) характеризуется
смешанным микроциркуляторно-гематомным типом
кровоточивости, причем геморрагические явления часто
обнаруживаются уже при рождении (гематомы, синя-
ки, пупочные и желудочно-кишечные кровотечения)
либо в первые два года жизни — упорные, анемизи-
рующие носовые кровотечения, кровоподтеки и синяки
на коже, кровотечения из десен при прорезывании зу-
бов, посттравматические геморрагии. Позже к этим
явлениям присоединяются кровоизлияния в мышцы
и суставы, кровоизлияния в мозг, желудочно-кишеч-
ные геморрагии и профузные, длящиеся по 10 — 20
дней, меноррагии. Типичны также длительные и обиль-
ные кровотечения при травмах и операциях. Острые
гемартрозы напоминают таковые у больных гемофи-
лией, но наблюдаются значительно реже и не у всех
больных, в связи с чем они крайне редко ведут к раз-
витию хронических остеоартрозов.
Причиной гибели больных (иногда уже в грудном
возрасте) служат кровоизлияния в мозг, профузные
носовые и желудочно-кишечные, а в период полового
созревания — маточные кровотечения, из-за которых
иногда приходится выполнять экстирпацию матки.
Известен случай гибели 16-летней больной от крово-
излияния в миокард, имитировавшего инфаркт мио-
карда [Лорие Ю. И., Орлова Л. Д., 1961].
При гипопроконвертинемии средней тяжести внут-
римышечные гематомы и гемартрозы крайне редки,
целиком доминирует микроциркуляторный тип кро-
воточивости — петехии, экхимозы, носовые, десневые,
маточные и реже желудочно-кишечные кровотечения,
геморрагии при травмах, удалении зубов, хирургичес-
ких вмешательствах. Сохраняется угроза возникнове-
ния опасных для жизни кровоизлияний в мозг. Уро-
вень фактора VII не превышает 5%.
При легких формах болезни сохранятся микроцир-
куляторный тип кровоточивости, но геморрагические
явления менее выражены и разнообразны, часты моно-
симптомные формы, при которых чаще всего наблю-
даются либо повторные носовые кровотечения, либо
меноррагии, либо кровоизлияния в кожу. Иногда не-
полноценность гемостаза выявляется лишь при травмах
и операциях. Уровень фактора VII колеблется в пре-
делах от 5 до 10%.
Во время беременности при тяжелой форме де-
фицита фактора VII уровень последнего к моменту
родов не возрастает и возможны тяжелые послеродо-
вые кровотечения, тогда как при умеренном дефиците
этого фактора у гетерозигот может происходить его
нарастание к концу беременности, и в этих случаях
геморрагии в родах не возникают ISelingsohn I. е! al.,
258
1970]. Поэтому важны контроль и при необходимости
своевременная коррекция уровня фактора VII в родах
и послеродовом периоде.
При латентных формах болезни кровоточивость
отсутствует; уровень фактора VII в плазме колеблет-
ся в пределах от 10 до 50%. Протромбиновое время
и все другие коагуляционные тесты нормальны. Носи-
тельство патологического гена может быть распознано
только путем количественного определения концент-
рации фактора VII в плазме. Изредка при латентной
форме возникают кровотечения после больших травм
и операций.
Диагностика. Для гипопроконвертинемии харак-
терны следующие лабораторные признаки: 1) изоли-
рованное удлинение протромбинового времени при нор-
мальных показаниях общих коагуляционных тестов
(времени свертывания крови, активированного парци-
ального тромбопластинового времени и др.); 2) нор-
мализация протромбинового времени под влиянием
«старой» сыворотки (24 ч хранения) при полном от-
сутствии такого исправляющего действия со стороны
нормальной Ва5О4-плазмы. В совокупности эти тесты
исключают дефицит фактора II, при котором нет кор-
рекции ни от добавления сыворотки, ни от Ва5О4-плаз-
мы, и дефицит фактора V, устраняемый Ва8О4-плазмой.
Но они не позволяют диффренцировать между собой
недостаточность факторов VII и X; 3) при дефиците
фактора VII препараты змеиных ядов — стипвен или
лебетокс (яд гюрзы) — в смеси с кефалином дают
нормальное свертывание рекальцифицированной плаз-
мы, тогда как при большинстве форм недостаточности
фактора X (кроме аномалии типа Фриули), как и при
снижении уровня фактора II и V, ядовое время удли-
няется; 4) коррекция протромбинового времени не
достигается в тестах смешивания исследуемой плазмы
с плазмами больных с заведомо известным дефицитом
фактора VII, но происходит при добавлении плазм без
факторов V, II и X (табл. 20).
Л. 3. Баркаган и соавт. (1981) ввели еще один
диагностический критерий, основанный на том, что
продолжительность жизни фактора VII в циркуляции
намного короче, чем всех остальных факторов прот-
ромбинового комплекса (полужизнь 2 — 6 ч). Поэтому
после струйной трансфузии свежей плазмы в дозе
15 — 20 мл/кг протромбиновый индекс при дефиците
фактора VII существенно повышается на значитель-
но более короткий срок (менее 10 — 12 ч), чем при
дефиците других факторов этого комплекса (коррек-
ция длится более 24 — 36 ч). Использование этого
критерия делает доступной диагностику гипопрокон-
вертинемии в условиях любого лечебного учреждения
и базируется лишь на одном общедоступном лабора-
торном исследовании — определении протромбинового
времени.
По совокупности перечисленных выше тестов у об-
следуемых больных сравнительно легко устанавлива-
ется окончательный нозологический диагноз.
Таблица 20. Дифференциация дефицита факторов про-
тромбинового комплекса
Лабораторные тесты Показания при дефиците факторов
VII X Х-Фри- ули V II
Каолин-кефалиновое время, аутокоагуляционный тест, тест генерации тромбопластина н ЧП ЧП ЧП ЧП
Протромбиновое время п п п п ЧП
То же при коррекции: старой сывороткой н н н п п
BaSOi-плазмой п п п н п
старой плазмой н н н п н
Лебетокс (стипвеп)-кефалиновое время н п н п п
Коррекция в тестах смешива- ния с плазмой без факторов: VII + + + +
X + — — + +
V + + + — +
II + + + + —
Примечания. 1. Н — нормальные показатели; ЧП — чаще нормаль-
ные показатели; П — патологические показатели; ЧП — чаще патологи-
ческие показатели; + коррекция есть; — коррекции пет.
2. Старая сыворотка — 24 ч хранения; старая плазма — плазма нес-
кольких суток хранения при +4 °C, дающая протромбиновое время бо-
лее 60 с.
Вместе с тем при распознавании некоторых аномалий фак-
тора VII встречаются определенные трудности. Так, например, при
дефекте этого фактора типа Падуя отмечено, что активность фак-
тора VII неоднозначна при определении ее в тестах с разными
тромбопластинами: наиболее низкие цифры (около 7%) получены
260
при использовании тромбопластина из мозга кролика, промежуточ-
ные цифры — с тромбопластином из мозга человека, нормальный
уровень (105%) —с мозговым тромбопластином быка [Girolami А.
et al., 1982, 1983]. Следовательно, выполнение протромбинового
теста с разными тромбопластинами может иметь значение для
повышения точности распознавания и для разграничения аномаль-
ных форм недостаточности фактора VII.
При любом удлинении протромбинового времени
должны быть самым тщательным образом исключены
все виды приобретенного дефицита факторов протром-
бинового комплекса, в первую очередь обусловленные
патологией печени, токсическим действием кумаринов
и других принимаемых внутрь антикоагулянтов, эндо-
генным К-гиповитаминозом при механической жел-
тухе и кишечном дисбактериозе. Изолированный де-
фицит фактора VII иногда наблюдается при систем-
ном амилоидозе и нефротическом синдроме.
Лечение. При наследственной гипопроконвертине-
мии препараты витамина К в любых дозах и при любых
способах введения совершенно бесполезны, так как не
улучшают генетически нарушенного синтеза факто-
ра VII. Это явление настолько закономерно, что в сом-
нительных случаях проба с внутривенной нагрузкой
викасолом используется для дифференциации наслед-
ственных и большинства приобретенных форм дефи-
цита фактора VII.
Специфическая заместительная терапия дефицита
фактора VII высокоэффективна, поскольку этот фак-
тор хорошо сохраняется в донорской плазме (натив-
ной, замороженной, высушенной). Остановка кровоте-
чений обеспечивается повышением уровня фактора VII
в плазме больного до 10—15% и выше. Такой низкий
порог достигается разовой струйной трансфузией плаз-
мы в дозах 10—15 мк/кг либо концентрата факторов
протромбинового комплекса (PPSB) в адекватной дозе
(одна единица активности препарата соответствует
содержанию фактора в 1 мл «усредненной» донорской
плазмы).
Расчет разовой дозы проводят по следующей фор-
где Д — доза (мл, ед); М — масса тела больного (кг); Ф^ — не-
обходимая прибавка уровня фактора в плазме.
Следовательно, если у больного массой тела 40 кг нужно повы-
сить уровень фактора VII с 2 до 12% (т. е. на 10%), то произве-
261
дение этих величин (40X10=406 делят на постоянную констап-
, „ . 400
ту — 1,2 и устанавливают, что боль, ому следует ввести = 333 мл
плазмы или столько же единиц PPSB.
Длительно поддерживать концентрацию фактора
VII выше 10% трудно, поскольку период полужизни
его в кровяном русле реципиента мал: по данным ав-
торов, он колеблется от 2 до 6 ч [Hoag М. S. et al.,
1960; Rizza С. R., 1976J. Чтобы добиться этого, пер-
вые разовые дозы увеличивают в 2—3 раза (до 30 мл/кг),
после чего поддерживающие дозы плазмы вводят по
10 мл/кг не реже 3 раз в сутки. Такие частые и мас-
сивные трансфузии обременительны для больных, вы-
зывают перегрузку кровообращения и различные транс-
фузионные реакции, в связи с чем длительное лечение,
как и трансфузионное прикрытие хирургических вме-
шательств, лучше осуществлять с помощью концент-
ратов факторов протромбинового комплекса. При боль-
ших кровотечениях и операциях PPSB вначале вводят
в дозе 20—30 ед/кг, затем по 15 ед/кг через каждые
8—12 ч. На 5-й день после операции можно перейти
на однократное введение препарата в дозе 20 ед/кг в
сутки.
Избыточное введение концентратов, содержащих
фактор VII, нежелательно, так как они тромбогенны.
Имеются отдельные сообщения о том, что уровень
фактора VII может повышаться у больных с его де-
фицитом под влиянием деамино-аргинин-вазопрессина
(DDAVP) при внутривенной инфузии в дозе 0,4 мг/кг
[DE Canto М. et al., 1983]. Однако подобные наблюде-
ния пока единичны и нуждаются в дальнейшей вери-
фикации.
Неспецифическая терапия включает ряд общих и
локальных воздействий — прием внутрь и орошение
кровоточащих поверхностей холодной е-АКК, мест-
ным использованием тромбина, гемостатической губки,
стипвена, лебетокса. При маточных кровотечениях на-
значают синтетические гормональные противозачаточ-
ные препараты в убывающих дозах, начиная с 3—4 таб-
леток в день.
Следует избегать одновременного применения би-
секурина с PPSB и е-АКК, так как это чревато опас-
ностью развития тромбогеморрагического синдрома
[Баркаган 3. С. и др., 1979, 1982].
262
Дефицит фактора X (болезнь Стюарта—Прауэра)
Существование фактора X и его наследственного де-
фицита впервые было доказано Т. P.Telfer и соавт. (1956)
и C.Hougie и соавт. (1957), выявившими в двух семьях
(Прауэра и Стюарта) этот ранее не известный гемор-
рагический диатез.
Наследование. Болезнь Стюарта — Прауэра — ред-
кое заболевание, наследуемое по неполному аутосом-
но-рецессивному типу. В литературе описано около 70
отдельных больных и семей с этим заболеванием.
В СССР пока выявлено лишь 10 таких больных, из ко-
торых первый был описан в 1965 г. 3. С. Баркаганом
и соавт. и еще трое идентифицированы в нашей клини-
ке в последующие годы. Ряд случаев был распознан
в Ленинградском институте гематологии и перелива-
ния крови [Папаян Л. П. и др., 1977; Папаян Л. П.,
1985].
Клиническая картина. Тяжесть болезни Стюарта —
Прауэра варьирует от очень тяжелых форм (у гомо-
зиготов) до легких и латентных разновидностей (у ге-
терозиготов). Между тяжестью болезни и выражен-
ностью дефицита фактора X имеется соответствие:
при очень тяжелых формах концентрация этого фак-
тора в плазме не достигает 1 % по отношению к сред-
ней норме (100%), при формах тяжелых — колеблет-
ся в пределах 1—2%, средней тяжести — от 2 до 5%,
при легких формах — от 5 до 10%, при латентных —
от 10% и выше. Латентные формы протекают не только
без спонтанных, но и без посттравматических и после-
операционных геморрагий, в связи с чем концентрацию
фактора X, равную 10%, считают минимально доста-
точной для обеспечения полноценного гемостаза.
При очень тяжелой форме болезни геморрагии воз-
никают в раннем детском возрасте, часто уже при рож-
дении или в первые месяцы жизни, и обычно быстро
приводят к гибели больных. Причиной смерти служат
кефалогематомы, повторяющиеся кровоизлияния в
мозг и профузные желудочно-кишечные кровотечения
[Bachman F. et al., 1958; Girolami A. et al., 1975].
При тяжелых формах болезни геморрагии появля-
ются несколько позже и не имеют такого катастрофи-
ческого течения. Часты петехиально-пятнистые кро-
воизлияния в кожу, подкожные гематомы, обильные
и длительные носовые и десневые кровотечения и осо-
263
бенно изнуряющие мено- и метроррагии. Хирургиче-
ские вмешательства (от удаления зубов до полостных
операций), роды и аборты сопровождаются профуз-
ными, представляющими угрозу для • жизни больных
кровотечениями. Геморрагии гематомного типа —
внутримышечные кровоизлияния, гемартрозы — край-
не редки.
При болезни средней тяжести наиболее выражены
маточные, носовые и десневые кровотечения, геморра-
гии в кожу, кровотечения при травмах и операциях.
Легкая форма болезни не дает столь выраженной
симптоматики, но все же при ней часты меноррагии,
кровотечения во время родов и при хирургических вме-
шательствах. Периодически возникают и «беспричин-
ные» носовые кровотечения. Главное отличие от фор-
мы средней тяжести состоит в том, что при легком те-
чении болезни имеются длительные «светлые» проме-
жутки без каких-либо геморрагий.
Латентная форма протекает, как уже указывалось,
совершенно бессимптомно, причем геморрагии при ней
отсутствуют даже при значительных травмах и опера-
циях. Распознаются случаи латентного течения болез-
ни лишь при количественном определении фактора X,
чаще всего при обследовании родственников больных
с выраженными формами страдания.
Диагностика. Для дефицита фактора X характерно
удлинение протромбинового времени, коррекция кото-
рого, как и при дефиците фактора VII, достигается
старой сывороткой, но не BaSO4 = плазмой.
Вторая характерная черта этой патологии — выра-
женное нарушение внутреннего механизма активации
протромбина, что выявляется удлинением каолин-
кефалинового времени свертывания, снижением по-
требления протромбина, нарушением показаний теста
генерации тромбопластина, аутокоагулограммы по
Беркарда и соавт. Эти нарушения также устраняют-
ся старой сывороткой, но не ВаЗО4-плазмой.
Такое одновременное нарушение внешнего и внут-
реннего механизмов свертывания, выявляющееся даже
сравнительно низкочувствительными тестами,— важ-
ный отличительный признак дефицита фактора X [Ло-
рие Ю. И., Орлова Л. Д., 1961, и др.]. Однако при лег-
ких формах болезни Стюарта — Прауэра с концент-
рацией фактора X выше 7—8% тесты внутреннего ме-
ханизма свертывания могут оставаться почти нормаль-
264
ними. В то же время они могут быть слегка нарушен-
ными при очень глубоком дефиците фактора VII. По-
этому при оценке показаний лабораторных проб всегда
следует учитывать тяжесть заболевания и степень уд-
линения протромбинового времени.
Если количественное определение фактора X вы-
полнено быть не может, то ориентировочное суждение
о степени дефицита его может быть составлено по
удлинению протромбинового времени [Lechler Е. et al.,
1965; Girolami A. et al., 1970, 1975; Rizza C. R., 1976,
и др.]; при уровне фактора X менее 1% этот показа-
тель превышает 90 с, при уровне от 1 до 2% — в пре-
делах 70—90 с, от 2 до 5% — 40—70 с, от 5 до 10% —
15—40 с (при норме 12—14 с).
Решающее значение в дифференциации дефицита
факторов X и VII имеют пробы со змеиными ядами —
гадюки Рассела (стипвен) или гюрзы (лебетокс). В
смеси с кефалином (без кефалина пробы не доказа-
тельны!) эти яды нормально свертывают плазму, ли-
шенную фактора VII, тогда как при дефиците факто-
ра X лебетокс-кефалиновое и стипвен-кефалиновое
время удлиняется (недостаточность факторов II и V,
при которых это время также удлиняется, предвари-
тельно исключается другими тестами — см. табл. 20).
И лишь при аномалии фактора X типа Фриули ядовые
тесты утрачивают диагностическое значение [Girolami
A. et al., 1972; Fair D. et al., 1983].
Надежная диагностика обеспечивается также тестами смешива-
ния исследуемой плазмы с плазмами больных с заведомо извест-
ным «большим» дефицитом факторов X и VII (см. табл. 20). За ру-
бежом с этой целью в качестве эталонной чаще используется плазма,
полученная от больного Стюарта (уровень фактора X около 1%),
а не Прауэра, у которой концентрация фактора X в плазме состав-
ляет около 8%. Из выявленных в СССР лиц, страдающих болезнью
Стюарта — Прауэра, плазма одной больной (А. Л.) с уровнем фак-
тора X около 2% также может быть использована для выполнения
тестов смешивания.
После трансфузии плазмы или PPSB при дефиците
фактора VII показания протромбинового теста норма-
лизуются на значительно более короткий срок, чем при
дефиците фактора X, полужизнь которого в русле ре-
ципиента превышает 36 ч.
Лечение. Трансфузионную терапию болезни Стю-
арта — Прауэра проводят теми же препаратами (плаз-
ма, PPSB) и в тех же дозах, что и заместительную те-
рапию дефицита фактора VII. Разница состоит лишь
265
в частоте введения препаратов — при дефиците фак-
тора X трансфузии плазмы в дозе 7—10 мл/кг могут
производиться 1 раз в сутки, a PPSB — дозах 15—
20 ед/кг 1 раз в 2 дня. Трансфузионная терапия по-
казана при всех видах кровотечений, при хирургиче-
ских вмешательствах (чаще всего с 1-го по 10-й день
после операции), во время родов и в первые 5 дней
послеродового периода.
При меноррагиях допустимо применение синтети-
ческих гормональных противозачаточных препаратов
(бисекурина и др.) по 3—4 таблетки в первые 2—3 дня
менструального цикла с последующим снижением дозы
до 1 таблетки в день (прием препарата прекращают на
21-й день). Если первый курс такого лечения не купи-
ровал маточного кровотечения, то последующие, как
правило, также не дают эффекта.
Одновременного назначения гормональных препа-
ратов и PPSB следует избегать, поскольку это может
привести к развитию у больной тромбогеморрагиче-
ского синдрома. Поэтому в процессе лечения необхо-
дим контроль за уровнем фибриногена и ПДФ в плаз-
ме, за показаниями тестов, выявляющих фибрин-моно-
мерные комплексы (этаноловый и протаминсульфат-
ный). При появлении признаков синдрома внутрисо-
судистого свертывания крови гормональные противо-
зачаточные препараты отменяют и назначают (вместе
с PPSB) малые дозы гепарина (по 5000 ЕД 2—3 раза
в сутки внутривенно) до устранения гипофибриноге-
немии и положительного этанолового теста.
Локально при носовых кровотечениях, геморрагиях
из зубных лунок и т. д. могут применяться тромбин,
гемостатическая губка, охлажденный раствор (5—
10%) е-АКК и другие гемостатики местного действия.
Препараты из ядов змей (стипвен, лебетокс) при та-
ком применении неэффективны, поскольку они явля-
ются активаторами фактора X, которого в плазме боль-
ных нет. Препараты витамина К неэффективны.
Наследственные гипо- и (дис)протромбинемии
Этот крайне редкий геморрагический диатез, впервые
описанный S. van Creveld (1954) и A. Quick и соавт.
(1955), объединяет как парезы синтеза протромбина,
так и различные врожденные молекулярные аномалии
этого белка. Встречается патология в трех основных ва-
266
риантах: 1) гипопротромбинемии, связанной со сни-
жением синтеза этого белка, но без его качественных
аномалий; 2) диспротромбинемии, характеризующей-
ся различными аномалиями фактора II (обозначаются
как это принято, по местностям, откуда происходят
больные); 3) гиподиспротромбинемии, при которой
имеется сочетание гипопродукции фактора II с его ано-
мальностью. К настоящему времени выявлено около
25 семей с указанными формами патологии. В СССР
первый случай гиподиспротромбинемии (протромбин
Бердянск) был выявлен нами (3. С. Баркаган,
Л. И. Идельсон, Л. П. Цывкина) в 1975 г., второй, обу-
словленный глубоким парезом синтеза фактора II,—
в 1982 г.
Данные о наследовании патологии фактора II не-
однородны: во всех случаях оно аутосомно, но в одних
семьях — с промежуточной экспрессией, в других —•
неполным рецессивным наследованием.
Как и другие аномалии факторов свертывания, ги-
подиспротромбинемии подразделяются на. формы с
одинаково выраженным снижением активности фак-
тора II и его антигена, а также на формы, при которых
низкая активность фактора II сочетается с нормаль-
ным уровнем его антигена в плазме или умеренным
снижением последнего.
Диагностика. Неоднородность молекулярных ано-
малий и степени снижения уровня фактора II опреде-
ляют существенные различия показаний отдельных ла-
бораторных тестов. Учитывая место, занимаемое про-
тромбином в схеме свертывания, можно было бы ожи-
дать, что при его дефиците должны закономерно и оди-
наково значительно удлиняться как протромбиновое
время, так и показания тестов, характеризующих про-
цесс свертывания по внутреннему механизму (активи-
рованное парциальное тромбопластиновое время, ауто-
коагуляционный тест и др.). Однако в действительно-
сти часто выявляется расхождение в степени сдвига
указанных тестов. Так, у первой нашей больной, как и
в наблюдениях ряда других авторов, выявлено значи-
тельно большее нарушение в одно- и двухстадийном
протромбиновом тесте, чем в активированном парци-
альном тромбопластиновом тесте [Баркаган 3. С. и др.,
1975; Post С. R. et al., 1961; Hart Н. С., Loeliger Е. А.,
1963; Girolami A. et al., 1969, и др.]. При сопоставле-
нии' между собой одно- и двухступенчатого протром-
267
бинового теста, а также показаний ряда других спосо-
бов определения протромбина и активности образую-
щегося из него тромбина также выявляется большое
расхождение результатов определений (табл. 21). Это
свидетельствует о том, что из аномальных протром-
бинов при разных способах их активации образуются
качественно различные тромбины, вследствие чего у
одних больных больше нарушен одностадийный про-
тромбиновый тест, у других — двухстадийный, у тре-
тьих — тест с ядом эфы или тайпана, у четвертых (ред-
ко) — стафилокоагулазная проба. Именно эта «пест-
рота» показаний разных тестов является важнейшим
свидетельством того, что у больного имеется диспро-
тромбинемия, тогда как при гипопротромбинемии раз-
ные тесты (кроме стафилокоагулазного) обнаружива-
ют нарушения примерно одинаковой степени выра-
женности.
В связи с этим в диагностике гиподиспротромбине-
мий используется целый ряд коагуляционных тестов.
Прежде всего следует убедиться, что у больного не на-
рушен конечный этап свертывания крови, для чего вы-
полняется тромбиновый тест, который при гиподиспро-
тромбинемиях дает нормальные показания. Затем вы-
ясняется, в какой степени нарушены внешний (про-
тромбиновое время) и внутренний (активированное
парциальное тромбопластиновое время) механизмы
свертывания. Далее в коррекционных тестах (см. гла-
ву 2 — «Общая методология распознавания наруше-
ний гемостаза») определяют раздельно активность
факторов VII + X и V, которые должны оставаться
нормальными, и фактора II (протромбина), который
при рассматриваемой патологии должен быть снижен.
Отдельное определение фактора II чаще всего осуще-
ствляется с помощью двухступенчатого протромбино-
вого теста.
На втором этапе определяют формирование тром-
биновой активности при прямой активации протромбина
рядом чужеродных (экзогенных) протеаз. С этой целью
чаще всего используют яды двух видов змей, акти-
вирующие протромбин,— австралийского тайпана (Охуи-
ranus scutellatus) и песчаной, или многочешуйчатой,
эфы (Echis carinatus seu multisqumatus) [Баркаган 3. С.
и др., 1965, 1977, 1981, 1985; Цывкина Л. П., 1985;
Denson К. W. Е. et al., 1971; Schieck A. et al., 1972;
Franza В. R., et al., 1975; Технический доклад экспертов
268
Таблица 21. Характеристика некоторых наследственных дис-гипопротромбипемий
№ п/п Тип аномального фотромбина Уровень протромбина в плазме (%) при следующих способах определения Кровоточи- вость Авторы (год описания)
одно- стадий- ный двух- стадий- ный с ядом эфы с ядом тайпана со стафи- локоагу- лазой иммуно- логиче- ски
1 Кардеза 50 50 100 — 100 100 Почти нет S. S. Shapiro и др. (1969)
2 Барселона 5 12 100 — 100 100 + + F. Josso и др. (1971, 1977)
3 Сан-Хуан 10 20 — — 80 93 + + S. S. Shapiro и др. (1974)
4 Падуя 50 50 100 32 105 100 + A. Girolami и др. (1974)
5 Брюссель 35 48 — 100 50 71 ? М. Kahn и др. (1974)
6 Бердянск 312 24 80—100 — — — + + 3. С. Баркаган и др. (1975)
7 Квик — 2 2 2 — 34 + + С. A. Owen и др. (1978)
8 Молизе 12 11 14 — 50 45 + + A. Girolami и др. (1978)
9 Мец 10 — —. — 50 50 + F. Josso и др. (1978)
10 Мадрид 3 10 94 3 — 103 + + A. Bezeaud и др. (1979)
11 Хьюстон 5 10 9 — — 52 + + R. S. Winger и др. (1980)
12 Денвер 1 — 3 3 — 13 + + + R. R. Montgomery и др. (1980)
13 Джейнсвилл 24 44 10 — — 71 + L. G. Smith и др. (1980)
14 Сал акта 15 — 18 —. 18 100 Нет A. Bezeaud и др. (1983)
15 Пуаси 1,7 — — — 37 50 +++ G. Tapon-Bretaudiere и др. (1983)
16 Бирмингем I 8 — — 3 — 30 ++ J. Poon и др. (1979)
17 Гавана 10 — — — 50 50 ++ R. Rubio и др. (1983)
1 По учету всех показателей формы патологии под №№ 5, 7—9, 12, 13, 15 должны быть отнесены к дис-гипопротромбинсмиям
(с преобладанием гипопродукции фактора II в случаях 7—12), тогда как в остальных — нормальный уровень антигена и нормальные
показатели отдельных тестов говорят о наличии «чистой» диспротромбинемии.
2 В протромбиновом тесте с тромбопластином из мозга кролика также выявлена низкая активность (28%), тогда как с бычьим
тромбопластином — активность была нормальная 90%).
269
ВОЗ № 504, 1975, и др.]. Используют и активатор
протромбина бактериального происхождения (тест со
стафилокоагулазой). Как уже указывалось, при диспро-
тромбинемиях результаты этих тестов часто не совпа-
дают (см. табл. 21), тогда как у здоровых людей и
при чистой гипопротромбинемии выявляется примерно
одинаковый (расхождение не более ±15%) уровень
протромбина в плазме.
В качестве примера можно привести обследование первой выяв-
ленной в СССР больной Я. Н., 12 лет, с выраженной кровоточивостью.
У больной при нормальном тромбиновом времени и нормальном
уровне факторов VIII (100%), IX (100%), V1I±X (80%), V (90%)
и I (3 г/л) было выявлено значительное удлинение протромбино-
вого времени (65 с при норме 18 с) и активированного парциаль-
ного тромбопластинового времени (70 с при норме 44 с). Уровень
фактора II (протромбина) при определении с мозговым тромбопласти-
ном человека в разных анализах составлял 0—2%, в пробе с ядом
эфы — 3%, с бычьим мозговым тромбопластином—3%. У матери
больной в этих же тестах уровень протромбина был в пределах
35-40%.
В ряде случаев гипопротромбинемия сопровождается
одновременным более или менее выраженным сниже-
нием активности других К-витаминзависимых факторов,
чаще фактора VII, реже — факторов X или IX
[Hart Н. С., Loeliger Е. А., 1963; Girolami A. et el.,
1969].
Клиническая картина. Для дефицита фактора II ха-
рактерна кровоточивость микроциркуляторного типа —
легкое появление петехий, экхимозов и синяков, частые,
обильные и длительные носовые, маточные и десневые
кровотечения, упорные геморрагии после порезов, уда-
ления зубов и хирургических вмешательств.
Тяжесть геморрагического синдрома соответствует
выраженности дефицита протромбина: спонтанные ге-
моррагии резко выражены при уровне фактора II до
5% (при средней норме 100%), но возможны и при
его концентрации в пределах 10—15%. Посттравмати-
ческие и послеоперационные кровотечения надежно
купируются и предупреждаются при повышении кон-
центрации протромбина лишь до 40% и более [Biggs R.,
1966; Rizza С. R., 1976].
Лечение. Заместительная терапия гипопротромби-
немии проводится обычной или замороженной донор-
ской плазмой либо концентратами К-витаминзависимых
факторов, содержащих протромбин (чаще всего —
270
препаратом PPSB). Трансфузии плазмы используются
для предупреждения и купирования небольших гемор-
рагий, при которых гемостаз может быть обеспечен по-
вышением концентрации фактора в плазме до 15—20%.
Однако поддерживать концентрацию фактора выше
40%, что необходимо при больших кровотечениях и
операциях, с помощью плазмы трудно, так как это тре-
бует чрезмерно массивных трансфузий. В подобных
ситуациях назначают PPSB. Первая доза препарата
должна быть достаточно большой, обеспечивающей
повышение концентрации протромбина в плазме боль-
ного до 80—100%. Пользуясь расчетом доз препарата,
приведенным в разделе о лечении больных с дефицитом
фактора VII, легко установить, что для этого необхо-
димо ввести PPSB в дозе 40—60 ед/кг, что эквива-
лентно 2—2,5 л плазмы на больного с массой тела
40 кг. Последующие поддерживающие трансфузии
PPSB в дозе 20—40 ед/кг могут выполняться 1 раз в
2—4 дня, поскольку период полужизни протромбина
в кровяном русле реципиента равен 3—5 дням.
Препараты витамина К при врожденных и наследст-
венных гипо-диспротромбинемиях не оказывают сколь-
ко-нибудь заметно гемостатического действия и не
улучшают показаний лабораторных тестов. Нагрузки
викасолом используют для дифференциации таких гене-
тически обусловленных форм и вторичных (приобре-
тенных) гипопротромбинемий.
Неспецифическая терапия при гипо-диспротромби-
немии проводится так же, как и при наследственном
дефиците факторов VII и X.
Комбинированный наследственный дефицит
К-витаминзависимых факторов
Долгое время считалось прописной истиной положение,
что для наследственных коагулопатий типичен изолиро-
ванный дефицит одного какого-либо фактора свертыва-
ния (по правилу «один ген — одна болезнь»), тогда
как для приобретенных (вторичных) коагулопатий
характерна комплексная недостаточность различных
компонентов гемокоагуляции. Этим правилом руко-
водствуются клиницисты и при разграничении гене-
тически обусловленных и приобретенных коагулопатий:
при смешанном дефиците нескольких факторов всегда
ведется поиск заболевания или воздействия, при ко-
271
тором вторично, как осложнение, возникает такой
сочетанный дефект. Применительно к факторам протром-
бинового комплекса в такой ситуации прежде всего
ведется поиск патологии печени и желчных путей, воз-
можности приема кумаринов и других конкурентных
антагонистов витамина К (варфарин, идандионы и др.),
нарушений всасывания витамина К из кишечника (см.
главу 7 — «Приобретенные геморрагические коагулопа-
тии»). И это правильно, поскольку сочетанный дефицит
указанных факторов действительно в подавляющем
большинстве случаев бывает вторичным.
Тем не менее в настоящее время уже твердо дока-
зано, что имеются комплексные формы дефицита
К-витаминзависимых факторов наследственного генеза.
Так, давно уже описываются комбинации из дефицита
двух-трех факторов этой группы с четким наследствен-
ным (семейным) генезом. Эти комбинации получали
разное объяснение: то их объясняли смешанными бра-
ками между представителями семей с дефицитом раз-
личных К-витаминзависимых факторов (вероятность
чего астрономически мала в связи с редкостью этих
заболеваний), то дополнительными мутациями сосед-
ствующих генов, то ингибицией молекулами аномально-
го фактора синтеза других факторов этой группы и
т. д. [Kroll A. et al., 1961; McMillan С. W., Ro-
berts H. R. 1966, и др.]. Обращали внимание и на
большое родство этих факторов как по происхождению,
так и по свойствам, что в свое время позволило
W. Seegers (1962, 1971) считать все эти факторы дери-
ватами протромбина, что в дальнейшем не подтверди-
лось.
Выявление семейных случаев сочетанной недоста-
точности всех К-витаминзависимых компонентов си-
стемы свертывания позволило иначе взглянуть на
указанную патологию и в конечном счете открыть
новую болезнь, обозначаемую как комбинированный
врожденный (наследственный) дефицит К-витаминзави-
симых коагуляционных факторов [McMillan С. W., Ro-
berts Н. R., 1966; Chung К. S. et al., 1979; Johnson С. А.
et al., 1980; Goldsmith G. H. et al., 1982; Samama M.
et al., 1983; Vicente V. et al., 1983, 1984].
В настоящее время доказано, что в основе этой
болезни лежит нарушение конечного этапа образования
К-витаминзависимых факторов •— их гамма-карбокси-
лирование в гепатоцитах, что связано с нарушением
272
образования в этих клетках К-витаминзависимой
карбоксилазы. Вследствие этого в кровоток поступают
некарбоксилированные и функционально неполноцен-
ные факторы II, VII, IX и X, обозначаемые в литературе
как PIVKA. Поэтому иммунологически эти факторы в
крови определяются, тогда как участие их в свертыва-
нии крови резко ослаблено.
Одновременно, как установлено в последние годы,
снижается и синтез К-витаминзависимых антикоагу-
лянтов — протеинов С и S [Samama М. et al., 1983;
Vicente V. et al., 1984], что очень важно для понимания
некоторых особенностей клиники данного заболевания.
Клиническая картина. Характерен смешанный (ге-
матомно-пятнистый) тип кровоточивости без пораже-
ния суставов. Наиболее часты носовые, десневые и
маточные (меноррагии) кровотечения, синяки и пете-
хии на коже, геморрагии в слизистые оболочки. Реже
наблюдаются подкожные гематомы, желудочно-кишеч-
ные кровотечения. Геморрагии часто обнаруживаются
уже при рождении (пупочные кровотечения, цефало-
гематомы, кишечные кровотечения) либо возникают
несколько позже. В дальнейшем их рецидивирование
наблюдается на протяжении всей жизни. Интенсивные
и длительные кровотечения возникают после хирурги-
ческих вмешательств и при удалении зубов, если
не проводится достаточная заместительная терапия.
Вместе с тем у больных старше 40—50 лет на фоне
кровоточивости могут возникать и тромботические
заболевания (тромбозы вен, инфаркты органов). Это
объясняется одновременной недостаточностью физио-
логических антикоагулянтов у протеинов С и S.
Диагностика базируется на выявлении сочетания
пожизненности геморрагических явлений, семейной
предрасположенности к кровоточивости с характерными
для дефицита К-витаминзависимых факторов наруше-
ний свертываемости крови — удлинения как протромби-
нового, так и парциального активированного тромбо-
пластинового времени при нормальном тромбиновом
времени плазмы, снижении активности факторов VII,
iX, X и II в тестах их изолированного определения.
Как и при других качественных аномалиях этих
факторов (см. выше), в пробах со змеиными ядами
(особенно с ядом эфы) определяется часто меньший
дефицит факторов, чем в тестах с физиологическими
коагулянтами (мозговым тромбопластином и др.).
273
Во всех случаях диагностики рассматриваемого
коагуляционного дефекта самым тщательным образом
должны быть исключены все заболевания и воздейст-
вия, которые вызывают вторичный дефицит К-витамин-
зависимых факторов, в первую очередь болезни печени
и желчевыводящих путей (особенно с механической
желтухой) и влияние антикоагулянтов непрямого дейст-
вия. Следует помнить, что прием последних может быть
не известен больным (случайный или ошибочный
прием кумаринов, отравления при случайном попадании
в пищу ядов с этими антикоагулянтами — крысиным
ядом и др.) либо они скрывают его (см. главу 7 —
«Приобретенные геморрагические коагулопатии»). При
случайном попадании в пищу кумаринов развитие кро-
воточивости может наблюдаться у нескольких членов
семьи, что должно быть учтено при анализе семейного
характера заболевания.
Лечение. Все серьезные геморрагии предупреж-
даются и купируются введениями концентратов К-ви-
таминзависимых факторов (PPSB и др.) или струйными
трансфузиями достаточных количеств свежезаморожен-
ной плазмы. При больших операциях и травмах пер-
спективным представляется временное подключение к
кровотоку больного печени свиньи, чем обеспечивается
поступление в кровь полноценных гетерогенных фак-
торов протромбинового комплекса.
Дозы вводимых гемопрепаратов варьируют в зави-
симости от степени депрессии активности разных фак-
торов свертывания и клинической ситуации. При резко
выраженном дефиците факторов (менее 4%) и пре-
обладании недостаточности короткожягвущего в цирку-
ляции фактора VII РРСВ и плазму вводят чаще и в
больших количествах, тогда как при меньшем дефиците
и преобладании недостаточности фактора II (протром-
бина) частота трансфузий может быть меньшей (см.
предыдущий раздел).
Дефицит фактора V (парагемофилия)
В 1947 г. R. A. Owren описал первую больную с наслед-
ственным дефицитом ранее неизвестного плазменного
фактора свертывания, получившего следующие обозна-
чения: лабильный фактор, проакцелерин, Ас-глобулин,
фактор V.
274
Фактор V синтезируется в гепатоцитах, но в отличие от образую-
щихся там же факторов II, VII, IX и X его синтез не зависит от витами-
на К. Он лабилен, плохо сохраняется в консервированной крови
и плазме, почти полностью утилизируется в процессе свертывания;
в сыворотке после инкубации в течение часа при температуре 37° С
уже не определяется. Он не сорбируется сульфатом бария, ингиби-
руется протеином С.
По всем перечисленным свойствам фактор V очень близок к
фактору VIII (антигемофильному глобулину). Кроме того, как и пос-
ледний, он является неферментным фактором свертывания, а лишь
ускоряет активацию фактора X и трансформацию протробина в тром-
бин в тысячи раз. Однако в отличие от фактора VIII Ас-глобулин
участвует в формировании протромбиназного комплекса (комплек-
са 3), в связи с чем при его дефиците нарушаются как внутренний,
так и внешний механизмы формирования протромбиназной актив-
ности.
Наследование. В литературе описано около 100
семей с наследственным дефицитом фактора V. Опи-
сано два типа этой болезни: а) аутосомно-доминант-
ный с неполной экспрессивностью патологического
гена [Frank F. et al., 1950; Owen C. A., Cooper T., 1955;
Melliger E. J., Duckert F., 1971, и др.] и б) аутосомно-
рецессивный [Kingsley С. S., 1954; Friedman I. A. et al.,
1961]. Эти данные говорят о полигенности заболевания
[Ratnoff О. D., 1960; Barrow Е. М., Graham G. В., 1974].
Косвенно об этом же свидетельствует определенная
неоднородность нарушений гемостаза у разных боль-
ных — сравнительно частое сочетание дефицита факто-
ра V с удлинением времени кровотечения [Rizza С. R.,
1976] и с дефицитом фактора VIII [Girolami A. et al.,
1974, 1976; Giddings J. C. et al., 1977; Mazzone D. et al.,
1982]. Показано,.-) что эти формы не соответствуют
болезни Виллебранда, поскольку при них не выявлено
нарушений ристомицин-агрегации тромбоцитов, сниже-
ния активности и аномалий фактора Виллебранда.
И лишь в двух из описанных семей мог быть заподозрен
перекрест двух видов патологии — гемофилии А (или
болезни Виллебранда) и дефицита фактора V [Girola-
mi A. et al., 1976; Giddins J. C. et al., 1977].
Клиническая картина. Выраженность геморрагиче-
ского синдрома при парагемофилии зависит от степени
дефицита в плазме больных фактора V и от наличия
сопутствующих нарушений в других звеньях системы
гемостаза (удлинения времени кровотечения, дефицита
фактора VIII). Наиболее характерны кровоизлияния
в кожу типа петехий, экхимозов и синяков, носовые
и десневые кровотечения, мено- и метроррагии, крово-
275
излияния в конъюнктивы и другие слизистые ооолочки.
Возможны кровотечения из пупочного канатика, желу-
дочно-кишечные геморрагии с кровавой рвотой и
меленой, кровоизлияния в головной мозг, кровотечения
при родах и абортах.
Подкожные и внутримышечные гематомы, крово-
излияния в суставы и во внутренние органы для дефи-
цита фактора V не характерны.
У больных с выраженными формами заболевания
часты длительные кровотечения при удалении зубов,
тонзиллэктомии и при порезах. В отличие от этого
полостные операции осложняются геморрагиями далеко
не так закономерно. Тем не менее они всегда должны
производиться под «прикрытием» заместительной
трансфузионной терапии [Borchgrevink С. F., Ow-
ren Р. А., 1961].
Наиболее тяжелая кровоточивость наблюдается у
больных с уровнем фактора V ниже 2% и при сочета-
нии дефицита этого фактора с недостаточностью фак-
тора VIII. При заболевании средней тяжести уровень
фактора V в плазме составляет 2—6%, при легкой
форме болезни — 6—10%. При более высоких показа-
телях фактора V кровоточивость, как спонтанная, так
и связанная с травмами и хирургическими вмеша-
тельствами, не возникает.
Диагностика. Для дефицита фактора V, как и для
болезни Стюрта — Прауэра, характерно нарушение
внешнего и внутреннего механизмов формирования
протромбиназной активности, в связи с чем при этом
заболевании выявляется как удлинение протромбино-
вого времени, так и нарушение показаний каолин-ке-
фалинового теста, ТГТ, и АКТ. При легких формах
дефицита фактора V преобладает нарушение протром-
бинового времени, тогда как все остальные перечис-
ленные выше пробы дают менее закономерные сдвиги.
Все эти нарушения сочетаются с нормальным тромбиновым вре-
менем и, как видно из табл. 20, устраняются добавлением к плазме
больного свежеприготовленной Ba SO.,-плазмы, но не старой сыворотки
или смеси яда гюрзы с кефалином. Нормализуется протромбиновое
время у больных при добавлении к их плазме свежей нормальной
плазмы, а также плазмы бальных с дефицитом факторов VII, X
и II.
В отличие от этого старая нормальная плазма таким корриги-
рующим действием не обладает (для получения такой плазмы сме-
шанную цитратную плазму здоровых людей хранят в холодильнике
при +4° С до тех пор, пока протромбиновое время ее не удлинится
276
до 60 с и более; такую плазму можно считать практически лишен-
ной фактора V, но содержащей достаточное количество факторов
II, VII и X).
Диагноз уточняют количественным определением
фактора V [Федорова 3. Д. и др., 1971; Lewis J. Н.
et al., 1957; Austen D. E. G., Rhymes I. L., 1975].
Лечение. Заместительную терапию при дефиците
фактора V проводят свежезамороженной или антигемо-
фильной плазмой. Заготавливать их следует в пласти-
ковых мешках, поскольку при контакте со стеклом уси-
ливается и ускоряется инактивация фактора V [Sou-
lier J. Р., 1964]. В ургентных случаях могут произво-
диться прямые гемотрансфузии от донора к больному.
Для таких трансфузий не следует в качестве доноров
использовать родителей и других родственников боль-
ного, поскольку у них может быть снижено содержа-
ние фактора V в плазме (латентная форма болезни).
При больших геморрагиях и подготовке к хирурги-
ческим вмешательствам уровень фактора V в плазме
должен быть повышен до 25—30%. Это достигается пов-
торными струйными трансфузиями свежезаморо-
женной плазмы из расчета 15 мл/кг через каждые
12 ч. Частота переливаний определяется периодом по-
лужизни фактора V в кровяном русле реципиента,
равным 12—15 ч [Borchgrevink С. F., Owren Р., 1961;
Melliger Е. J., Duckert F., 1971]. При этом нужно
учесть, что после первых трансфузий фактор V значи-
тельно быстрее убывает из плазмы больного, чем при
повторных его введениях, что, по-видимому, связано с
интенсивным поглощением первых порций этого факто-
ра тромбоцитами и с более значительной убылью во
внесосудистое пространство. Поэтому предоперацион-
ную подготовку больных лучше начинать за 1—2 дня
до проведения хирургического вмешательства. Первые
порции переливаемой плазмы должны быть большими,
чем последующие. Руководствуясь этим правилом, в
первые сутки лечения или предоперационной подго-
товки вводят плазму из расчета 40—50 мл/кг (взрос-
лым больным — до 1,5—2 л плазмы в два введения),
после чего переходят на трансфузии по 15 мл плазмы.
Вполне понятно, что такая очень интенсивная терапия
показана лишь при больших травмах, операциях и во
время родов. При малых травмах и операциях (удале-
ние зубов и т. д.) вполне достаточно повысить уровень
фактора V в плазме больного не до 25—30%, а лишь
277
до 15—20%. Для этого нужны соответственно в 2 раза
менее объемные трансфузии плазмы; чтобы уменьшить
перегрузку кровообращения, одновременно вводят моче-
гонные — лазикс или фуросемид.
При одновременном дефиците фактора VIII допол-
нительно назначают криопреципитат (см. «Гемо-
филия А», лечение).
Неспецифическую терапию при дефиците фактора V
проводят так же, как и при болезни Стюарта—Прауэра.
Качественный дефект фактора V. Пока описана
лишь одна аномалия фактора V, выявленная в Квебеке
[Giles A. R. et al., 1983]. Наследуется эта аномалия
аутосомно-доминантно и характеризуется выраженной
кровоточивостью при сравнительно умеренном сниже-
нии активности фактора V в плазме (40—60%) и изби-
рательном накоплении его в тромбоцитах. Активность
фактора V у обоих выявленных больных (брата и сест-
ры) была ниже, чем при содержании его антигена в
плазме (65—75%).
Сочетанный наследственный дефицит
факторов V и VIII
Учитывая большую редкость дефицита фактора V, этот
комбинированный дефицит двух неферментных и ла-
бильных акцелераторов свертывания — явление слишком
частое, чтобы быть случайным. К концу 1985 г. в лите-
ратуре накопилось описание более 40 случаев комп-
лексного дефицита факторов V и VIII. Причины взаим-
ной связи этих нарушений остаются на вполне ясными,
и в разное время выдвигались разные гипотезы для
объяснения указанного явления. Так, предполагалось,
что активность фактора V контролируется аутосомным
локусом, который ответствен за синтез пептида, входя-
щего в состав как этого фактора, так и фактора VIII
[Barrow Е. М., Graham J. В., 1974; Girolami A. et al.,
1974; Giddings J. C. et al., 1977]. По уточненной гипо-
тезе J. В. Graham в основе данной комплексной пато-
логии лежит недостаточность синтеза фермента, активи-
рующего как фактор V, так и фактор VIII [Mazzone D.
et al., 1982]. После открытия протеина С, являющегося
антикоагулянтом, инактивирующим факторы VIILK и
Va, была выдвинута концепция, что в основе комбини-
рованной недостаточности этих факторов лежит не
недостаточная их активация, а наоборот,— избыточная
278
инактивация активным протеином С, что связывается с
недостаточностью ингибитора этого протеина [Маг-
lar R. A. et al., 1980; Hulton М. В., Eyster М. Е., 1981;
Seligsohn U. et al., 1984]. Все эти гипотезы нуждаются
в дальнейшем изучении. Не исключена возможность,
что имеются патогенетически разные формы комбини-
рованного дефицита факторов V и VIII.
Выраженность кровоточивости при ком-
бинированном дефиците факторов V и VIII зависит
от степени их дефицита. Замещение факторов осуще-
ствляется струйными трансфузиями свежезаморо-
женной плазмы и введениями криопреципитата.
С генетической точки зрения представляют инте-
рес сочетания дефицита фактора V с другими врож-
денными аномалиями — синдактилией [de Vries А.
et al., 1951], буллезным эпидермиолизом [Alexan-
der В., Goldstein R., 1952], удвоением почечных лоханок
[Rush В., Ellis Н., 1965] и др.
Наследственная а(гипо)фибриногенемия
Наследственные формы недостаточности фибриногена
(фактора I) описываются в литературе уже очень
давно [Rabe F., Salmon Е., 1920; Opitz Н., Frei М.,
1924; Macfarlane R. G., 1938, и др.]. Однако многие
ранние наблюдения недостаточно документированы и
совершенно не отдифференцированы от открытых мно-
го позднее — в 60-х годах настоящего столетия — мо-
лекулярных аномалий фибриногена. В старых описа-
ниях не всегда четко отграничиваются наследственные
формы дефицита'; фактора I от острой гипофибриноге-
немии, обусловленной тромбогеморрагическим синд-
ромом. Тем не менее во многих описаниях диагноз
генетически обусловленной а (гипо) фибриногенемии не
вызывает сомнения. В настоящее время описано около
150 подобных больных. В это число входит несколько
случаев, описанных в отечественной литературе совет-
скими исследователями [Салиев К. К., 1972; Выгов-
ская Я. И., Молнар М. И., 1973; Караванов А. Г., Ку-
ценко Т. А., 1980; Папаян Л. П., 1985] и зарубежными
авторами [Панов А., Миланов Г., 1967; Ч. Хаднадь
и др., 1976]. Идентификация качественных аномалий
фибриногена во многих из имеющихся описаний не
проводилась, в связи с чем ведущая роль именно сни-
жения концентрации фибриногена в плазме несомнен-
279
на лишь в случаях глубокой его депрессии — концент-
рации меньше 0,2 — 0,3 г/л. Вместе с тем следует
всегда помнить, что наряду с чистыми а (гипофибри-
ногенемиями, при которых резко ослаблена продук-
ция нормального фибриногена, нередко отмечается соче-
тание гипопродукции с качественными аномалиями
этого белка, т. е. гипо (дисфибриногенемия
[Mammen Е. F., 1983].
Наследование. Наследуется афибриногенемия по
аутосомно-рецессивному типу. Многие больные с очень
глубоким дефицитом фактора I — гомозиготы, и у их
родителей выявляется умеренное снижение содержа-
ние фибриногена в плазме [Rizza С. R., 1976]. Вместе
с тем известен ряд случаев глубокой гипофибриноге-
немии при отсутствии у родителей и других родствен-
ников сколько-нибудь заметного снижения фактора I.
Клиническая картина. Кровоточивость при наслед-
ственных афибриногенемиях, несмотря на подчас пол-
ную несвертываемость крови, обычно не очень резко
выражена и протекает по микроциркуляторному типу.
У больных появляются легкие петехии и синяки (в том
числе на месте инъекций), отмечается большая, чем
в норме, продолжительность кровотечений при поре-
зах, удалении зубов, тонзиллэктомии. Нередки носо-
вые и десневые кровотечения, меноррагии. Отмечались
пупочные кровотечения, кровоизлияния в мозг с раз-
витием гемипарезов (в одном случае в сочетании
с джексоновской эпилепсией). Возможно появление
гематом после ушибов и тяжелых кровотечений пос-
ле операций.
Заболевание нередко протекает латентно и в тече-
ние ряда лет не сопровождается кровотечениями.
Иногда оно выявляется случайно при исследовании
свертываемости крови перед хирургическими вмеша-
тельствами. У больных с уровнем фибриногена в плаз-
ме выше 0,5 — 0,7 г/л кровоточивость, как правило,
отсутствует или мало выражена.
Из негеморрагических симптомов, отмечающихся
у некоторых больных с афибриногенемией, заслу-
живает упоминания плохое заживление рани
послеоперационных рубцов. Эти наблюдения лишний
раз подтверждают важную роль фибриногена в про-
цессах заживления и репаративной регенерации.
Диагностика. При афибриногенемии все коагуля-
ционные тесты обнаруживают полную несвертывае-
2 SO
мость крови, но доказательным является отсутствие
свертывания при добавлении тромбина к исследуемой
рекальцифицированной цитратной плазме. Этот тест
прямо указывает на то, что нарушен конечный этап
свертывания — превращение под влиянием тромбина
фибриногена в фибрин. Для исключения действия анти-
коагулянтов, которые могут блокировать добавляемый
извне тромбин, тромбиновую пробу повторяют в двух
вариантах: а) с добавлением антагониста гепарина —
протаминсульфата или полибрена и б) с предваритель-
ным добавлением в исследуемую плазму высокоочищен-
ного фибриногена. Если антагонисты гепарина не ликви-
дируют «несвертываемости», а добавленный извне
фибриноген нормализует тромбиновое время исследу-
емой плазмы, это говорит в пользу диагноза афибрино-
генемии.
Для исключения ингибирующего действия на свер-
тывание других антикоагулянтов, не устраняющихся
антагонистами гепарина, целесообразно провести также
тест смешивания с нормальной плазмой и пробы с
тромбиноподобными ферментами из змеиных ядов.
В тестах смешивания исследуемую плазму добав-
ляют в разных отношениях (от 0,2:0,8 до 0,5:0,5) к
нормальной плазме, после чего в разные сроки инку-
бации (через 1; 5; 30 и 60 мин) в этих смесях опре-
деляют тромбиновое время. Контрольные исследования
выполняют параллельно с той же нормальной плазмой,
адекватно разведенной изотоническим раствором нат-
рия хлорида или трис-буфером (pH 7,4). Если плазма
исследуемого больного не удлиняет тромбинового вре-
мени нормальной плазмы, это свидетельствует против
наличия в ней антикоагулянтов, влияющих на конеч-
ный этап свертывания; удлинение же тромбинового
времени может быть обусловлено либо антикоагулян-
тами (ПДФ, парапротеины и др.), либо дисфибрино-
генемией.
Пробы со змеиными ядами помогают исключить
действие ряда антикоагулянтов, разграничить влияние
гепарина и продуктов фибринолиза. В указанных
исследованиях используют содержащие «тромбинопо-
добные» ферменты токсины змей — бразильской гре-
мучей змеи Bothrops jararaca (либо Bothrops atrox), из
которых готовят фирменный препарат рептилазу, либо
яд малайского щитомордника Agkistrodon rhodostoma
(препараты арвин, анкрод). Наши исследования [Барка-
281
ган 3. С. и др., 1975; Цывкина Л. П. и др., 1977] пока-
зали, что такие же определения могут выполняться с
ферментами из ядов некоторых змей отечественной
фауны (A. halus halus). Ферменты из указанных
ядов в отличие от тромбина не блокируются гепарином
и антитромбином III, но ингибируются продуктами
фибринолиза (ПДФ).
Для окончательного разграничения а (гипофибри-
ногенемий и дисфибриногенемий используются методы
количественного иммунологического, иммунохимичес-
кого и электрофоретического (диск-электрофорез)
определения фибриногена. Диагноз а (гипо) фибриноге-
немии подтверждается, если все эти методы выявляют
такое же снижение содержания фибриногена в плаз-
ме, какое обнаруживается и в коагуляционных тестах
[Андреенко Г. В., 1974; Гусейнов Ч. С. и др., 1976].
В иммунологических пробах используются те же моно-
валентные антифибриногеновые сыворотки, что и для
определения концентрации в плазме продуктов фиб-
ринолиза (ПДФ).
При гипофибриногенемиях тромбиновое время
удлиняется в тем большей степени, чем значительнее
снижение концентрации в плазме фибриногена, тогда
как при дисфибриногенемиях такой закономерности
нет. Параллельно следует оценивать качество образу-
ющихся сгустков, которое существенно изменяется
при разных концентрациях фибриногена в плазме.
При глубоком дефиците фибриногена количествен-
ное определение его в плазме весьма затруднено; это
заставляет прибегать к параллельному использованию
нескольких методик — коагуляционной (с обязатель-
ным использованием тромбина!), высаливания, тепло-
вого осаждения (5 — 7 мин при 56° С), иммунологичес-
кой.
В каждом случае выявления а (гипо) фибриногене-
мии следует в первую очередь думать не о генетически
обусловленном дефиците этого белка, а о несравненно
более часто встречающихся в клинической практике
приобретенных формах указанной патологии, обуслов-
ленных диссеминированным внутрисосудистым свер-
тыванием крови. И лишь при полном отсутствии ка-
ких-либо клинико-лабораторных признаков этого син-
дрома и вызывающих его заболеваний становится оп-
равданной диагностика наследственного нарушения
синтеза фибриногена. Диагноз подтверждается ста-
282
Сильной, пожизненно сохраняющейся у больного не-
достаточностью фактора I.
Следует также помнить, что при наследственной
афибриногенемии легко может быть поставлен оши-
бочный диагноз первичной дизагрегационной тромбо-
цитопатии, поскольку при уровне фибриногена в плаз-
ме ниже 0,15 — 0,2 г/л нарушается АДФ-агрегация
кровяных пластинок (см. главу 3). Описаны также
сочетания а (гипо) фибриногенемии с умеренной тром-
боцитопенией.
Лечение. Кровотечения из слизистых оболочек и
после удаления зубов обычно хорошо купируются и
предупреждаются умеренными дозами е-АКК (по
0,2 г/кг внутрь), орошениями 5% раствором этого
препарата кровоточащей поверхности, тампонадой лун-
ки зуба гемостатической губкой с тромбином.
Специфическая заместительная терапия показана
при больших кровотечениях, а также во время и пос-
ле хирургических вмешательств, Проводится она кон-
центрированной • сухой плазмой либо раствором фиб-
риногена; 1 л плазмы (в пересчете на нативную) экви-
валентен 3 — 3,5 г фибриногена. Для обеспечения на-
дежного гемостаза первая доза фибриногена должна
составлять 0,06 г/кг в сутки, что обеспечивает повы-
шение концентрации в плазме больного этого белка
с 0 до 1,5 г/л. Повторные введения фибриногена можно
проводить через 2 — 3 дня, поскольку период полужиз-
ни этого белка в плазме реципиента колеблется от 3
до 5 дней [Hardistry R. М., Pinniger J. L., 1966;
Biggs R., Macfarlane R. G., 1966]. Поддерживающие
дозы препарата, вводимые через каждые 2 дня, долж-
ны быть вдвое меньше первоначальной (т. е. 0,03 —
0,04 г/кг).
Дисфибриногенемии (фибринопатии)
Генетически обусловленные нарушения свертываемости
крови, обусловленные молекулярными аномалиями
фибриногена, обозначаются как наследственные дис-
фибриногенемии (фибринопатии). Подробный обзор
этой группы нарушений гемостаза дан Г. В. Андре-
енко (1974), 3. С. Баркаганом (1980, 1985), О. D. Ratnoff
и соавт. (1976), Е. F. Mammen (1983).
Согласно принятой международной номенклатуре
патологические фибриногены, как и другие аномаль-
283
ные белки, обозначаются по городам, где была впер-
вые выявлена данная патология. В настоящее время
описано около 100 семей и больных с различными ано-
малиями фибриногена, но список их быстро пополня-
ется.
Патогенез, классификация. В аномальных фибри-
ногенах структурные дефекты могут локализоваться
в каждой паре белковых цепей, т. е. в Аа-, В0- и в у-це-
пях, а также в углеводной части молекулы, в силу
чего содержание сиаловых кислот в последней может
быть сниженным (чаще) либо повышенным. Вслед-
ствие этого чаще всего встречаются следующие основ-
ные нарушения свойств и функций фибриногена:
1) нарушение процесса отделения под влиянием тром-
бина и (или) гетерогенных протеаз из змеиных ядов
(рептилазы, арвина, яда щитомордника и др.) фибри-
нопептидов А (частый дефект) либо пептидов В (ред-
кий дефект); 2) формы с нарушением освобождения
обоих фибринопептидов (наиболее многочисленная и
разнородная по структурным дефектам молекулы груп-
па дисфибриногенемий); 3) формы с преимуществен-
ным нарушением стабилизации фибрина фактором XIII,
вследствие чего не происходит или резко замедляется
прошивка а- и у-цепей фибрин-мономеров дисульфид-
ными связями; 4) формы с преимущественным на-
рушением самосборки фибрин-мономеров в цепи фиб-
рина.
Все перечисленные выше нарушения могут сопро-
вождаться повышенной или, наоборот, резко снижен-
ной чувствительностью фибрина к плазмину, поэтому
фибринолиз при дисфибриногенемиях в одних слу-
чаях бывает резко ускоренным, а в других очень за-
медленным, несмотря на нормальное состояние фиб-
ринолитической системы.
При большинстве форм дисфибриногенемии за-
медляется конечный этап процесса свертывания крови,
в частности, увеличивается тромбиновое время и (или)
время свертывания при добавлении к плазме рептила-
зы, арвина или яда змеи щитомордника, нарушается
структура, плотность и ретрактильность образующе-
гося сгустка (если последний вообще формируется),
а в ряде случаев чувствительность его к плазмину и
мочевине. Все эти критерии используются при диаг-
ностике дисфибриногенемий (см. ниже).
С клинической точки зрения чрезвычайно важ-
284
ным является то, что дисфибриногенемии мовут про-
текать со следующими нарушениями: 1) с геморраги-
ческими проявлениями (обычно умеренными); 2) с вы-
раженной наклонностью к тромбозам, чему не пре-
пятствует фоновая гипокоагуляция; 3) с наклонностью
как к тромбозам, так и геморрагиям; 4) с отсутствием ка-
ких-либо клинических проявлений, несмотря на сущест-
венные нарушения показаний коагуляционных тестов.
Это делает рассматриваемую группу аномалий в систе-
ме гемостаза чрезвычайно важной для расшифровки
ряда фундаментальных особенностей функционирова-
ния данной системы в норме и патологии.
В табл. 22 представлен неполный список дисфиб-
риногенемий, протекающих с кровоточивостью и (или)
тромбозами. В огромном большинстве других случаев
выявляются лишь лабораторные признаки нарушения
гемостаза, тогда как кровоточивость отсутствует или
ничтожно мала (фибриногены Милан I, Альба/Женева,
Айова-сити, Бетесда II, Болонья, Ванкувер, Квебек I,
Кливленд, Лиль, Лос-Анжелес, Манчестер, Мехико,
Милан I, Монреаль I, Нагойа, Нанси, Осло II,
Париж I, Труез, Цюрих II, Амстердам, Фрейбург
и др.).
Подавляющее большинство дисфибриногенемий нас-
ледуется аутосомно-доминантно и лишь отдельные фор-
мы — по неполному рецессивному типу. Сущность мо-
лекулярных аномалий пока определена лишь у некото-
рых дисфибриногенемий. Так, например, при ряде
форм (Манчестер, Луисвилл, Сидней I и II и др.)
аргинин в 16-й позиции a-цепи заменен гистидином,
а при аномалиях Цюрих и Мец — цистеином, в фиб-
риногене Детройт Аа-аргинин-19 — серином, в фибри-
ногене Руен Аа-глицин в 12-м положении — валином и
т. д. [Mammen Е. F., 1976, 1983; Flute Р. Т., 1977; Неп-
schen Р. et al., 1983; Shapiro S. S., Martines J., 1985]. При
ряде аномалий фибриногена определяется повышенное
или, наборот, сниженное содержание в нем сиаловых
кислот (фибриноген Балтимора, Детройт, Париж II,
Нанси, Хайфа). Функциональные нарушения, помимо
изменения скорости и последовательности отщепления
фибринопептидов и последующей полимеризации и
стабилизации фибрина, включают в себя изменения
сродства фибрина к плазмину и его активатору, чувст-
вительности его к этому энзиму, нарушения взаимодей-
ствия фибрина и тромбоцитов и т. д.
285
Таблица 22. Дисфибриногенемии, протекающие с гемор-
рагиями и (или) тромбозами
С геморрагиями С тромбозами С геморрагиями и тромбозами
Бетесда I Бонди Буэнос-Айрес Вена Гессен I, II Детройт Женева Каракас Квебек II Кливленд II Лондон III, IV Марсель Мец Мюнхен Новый Орлеан Стони-Брукс Франкфурт II, III Хьюстон Чепел-Хилл, I, II Шварцзах Аделаида * Бетесда III * Валенсия * Ганновер * Монреаль II * Ленинград * Парма * Сан-Жуан ♦ Сан-Луис * Стамбул * Филадельфия * Осло Дюшар Копенгаген Нью-Йорк I, II Париж II, III Чепел-Хилл III Шарлотесвилл Хайфа Балтимора Висбаден Марбург
* В отмеченных случаях имелась дисгипофибриногенемия.
Клиническая картина. Многие дисфибриногенемии,
несмотря на выраженное нарушение свертываемости
крови, протекают бессимптомно или с минимальной
кровоточивостью — легким появлением синяков при
ушибах, повышенной кровоточивостью при удалении
зубов, порезах и других травмах, операциях. При от-
сутствии клинических проявлений нарушения сверты-
ваемости крови (удлинение тромбинового времени
свертывания и др.) часто обнаруживаются случайно
при обследовании больных перед хирургическими вме-
шательствами или при других обстоятельствах. Крово-
точивость может отсутствовать даже при формах, ха-
рактеризующихся почти полной несвертываемостью
плазмы при добавлении тромбина (Париж I). Но чаще
при таких вариантах все же выявляется геморрагиче-
ский синдром, интенсивность которого варьирует от
легкой до умеренной степени (Детройт, Мец и др.).
Из гипо-дисфибриногенемий тяжелая кровоточи-
вость выявлена при аномалиях Парма и Сан-Жуан
(в последнем случае возможно сочетание с болезнью
Виллебранда), более слабая — при других формах.
Для ряда дисфибриногенемий, как уже указыва-
лось, характерна наклонность к рецидивирующим тром-
бозам.
286
Помимо геморрагических и тромботических^ явле-
ний, при дисфибриногенемиях возможна и другая
симптоматика, связанная либо с неполноценностью ге-
мостаза, либо с плохой стабилизацией фибринной мат-
рицы в местах заживления ран. Так, в 8 семьях наряду
с кровоточивостью отмечена наклонность к абортам
(Висбаден, Женева, Альба/Женева, Хьюстон, Вена),
в 4 — плохое заживление ран (Париж I, Кливленд I,
Каракас, Буэнос-Айрес), что, как известно, свойствен-
но плохой стабилизации фибрина фактором XIII.
Диагностика. Во время воздействия тромбином при
одних аномалиях плазма вообще не свертывается (Па-
риж I, Детройт, Мец и др.), при других — свертывает-
ся очень медленно — за 50—70 с и более (Филадель-
фия, Париж II, Ганновер, Нанси, Труез, Балтимора
и др.), причем иногда этот дефект частично исправля-
ется дополнительным введением в смесь хлорида каль-
ция (Филадельфия, Труез) либо больших количеств
тромбина вместе с кальцием (Ганновер).
При многих из перечисленных выше форм наруше-
но также свертывание под влиянием тромбиноподоб-
ных ферментов из змеиных ядов — рептилазы, арвина
(фибриноген Париж I и II, Мец, Нанси, Труез и др.).
Наши исследования показывают, что эти тесты могут
быть заменены коагуляционной пробой с ядом средне-
азиатского щитомордника. Характерно также, что под
влиянием тромбина и указанных «ядовых» ферментов
не свертывается или плохо свертывается не только
плазма больных, но и выделенный из нее очищенный
фибриноген. Это служит прямым доказательстом того,
что причина коагуляционных нарушений кроется в
структурной аномалии молекулы фибриногена.
При разных дисфибриногенемиях могут преобла-
дать нарушения то тромбинового теста, то коагуляци-
онных проб с протеазами из змеиных ядов. И лишь из-
редка встречаются аномалии фибриногена, при кото-
рых тромбиновое время и показания ядовых тестов ос-
таются нормальными, но выявляются другие признаки
неполноценности этого белка — нарушение стабили-
зации фактором XIII, вследствие чего свежие сгустки
становятся растворимыми в 5 М мочевине (фибрино-
гены Токио, Оклахома) либо изменяется сродство и
чувствительность фибрина к плазмину. При ряде форм
доминирует замедление полимеризации фибрин-мо-
номеров, нарушаются физические свойства сгустка, что
287
ведет к более медленному формированию последнего
на тромбоэластограмме, существенному уменьшению
амплитуды (МА) последней.
Дисфибриногенемии, при которых под влиянием
тромбина, рептилазы и арвина вообще не наступает
свертывание, имитируют афибриногенемию. Но при
этих аномалиях нередко сохраняется способность
плазмы медленно свертываться при рекальцификации,
в каолин-кефалиновом тесте или в протромбиновой
пробе, и этот трудно объяснимый пока феномен сразу
же позволяет отличить дисфибриногенемию (типа
Детройт, Мец и др.) от истинной афибриногенемии.
Окончательная же дифференциация обеспечивается
параллельным определением фибриногена «некоагуля-
ционными» способами — высаливанием, тепловой де-
натурацией (осаждением, прогреванием плазмы при
56° С), иммуноэлектрофорезом и др.
При ряде форм имеется сочетание дисфибриноге-
немии с гипофибриногенемией. Так, например, у гомо-
зиготного больного с аномалией Труез содержание
фибриногена в плазме при разных способах опреде-
ления составляло 0,55—0,8 г/л. При аномалии Фила-
дельфия уровень фибриногена в плазме был равен 0,6—
0,9 г/л, что обусловлено низкой стабильностью и по-
вышенной в 3 раза метаболизацией этого аномального
фибриногена [Martinez J. et al., 1974]. При этом может
обнаруживаться существенное расхождение уровня в
плазме фибриногена при разных способах его опреде-
ления — функциональном, иммунологическом, выса-
ливании и т. д. В ряде случаев выявляется ускоренный
катаболизм внутривенно введенного аномального фиб-
риногена — укорочение периода его полужизни в цир-
куляции (Филадельфия, Бетесда III, Гессен II). В дру-
гих случаях преобладает снижение синтеза фибрино-
гена (Парма, Чепел-Хилл I). У больной с аномальным
фибриногеном Ленинград гипофибриногенемия соче-
талась с небольшим снижением в плазме уровня фак-
тора VIII и патологией скелета — наличием дополни-
тельных шейных ребер С [Папаян Л. П., 1985].
Выявление этих нарушений позволяет диагности-
ровать дисфибриногенемию и ориентировочно опреде-
лить, к какой подгруппе этих нарушений относится вы-
явленный случай. Для обоснования наследственного
генеза болезни решающее значение имеет выявление
такого же аномального фибриногена у родителей боль-
288
ного и других его кровных родственников, пожизнен-
ность аномалии, отсутствие заболеваний, при которых
возможна вторичная дисфибриногенемия.
При дифференциальной диагностике следует пом-
нить, что имеются вторичные приобретенные дисфиб-
риногенемии, обусловленные чаще всего изменениями
в углеводной части молекулы белка — нарушенным со-
отношением в ней сиаловых кислот и гексозамина
[Mester L. et al., 1968, 1970; Soria J., 1968; Krantz S.,
Lober M., 1976, и др.]. Эти формы наблюдаются в ос-
новном при тяжелых поражениях и опухолях печени
[Буевич Е. И., 1985; von Felten A. et al., 1969; Soria J.
et al., 1970, 1980; Soria J., Soria C., 1984].
Иногда возникают трудности при дифференциации
наследственных дисфибриногенемий и нарушений
свертывания крови, обусловленных избытком физио-
логических или патологических антикоагулянтов. Свя-
зано это с тем, что многие аномальные фибриногены
тормозят тромбиновое время нормальной плазмы. Од-
нако сравнительно слабая антикоагулянтная актив-
ность патологических фибриногенов, не объясняющая
глубоких нарушений свертываемости крови у больного,
а также выявление всех других перечисленных выше
нарушений, свойственных только дисфибриногене-
миям, позволяют легко поставить правильный диагноз.
Лечение. Большинство дисфибриногенемий не тре-
бует никакой терапии. Купирование кровотечений дол-
жно проводиться локальными воздействиями (давле-
ние, холод, орошение кровоточащей поверхности е-АКК,
адроксоном, наложение гемостатической губки и фиб-
риногена или сухой плазмы с тромбопластином). И лишь
в случаях с выраженной кровоточивостью показаны
трансфузии плазмы и внутривенные введения фибри-
ногена. Ими «прикрываются» также травмы и хирур-
гические вмешательства. Проводят эти трансфузии так
же, как и при афибриногенемиях.
Необоснованных введений избыточных количеств
плазмы и фибриногена следует избегать, поскольку у
части больных с афибриногенемиями и дисфибриноге-
немиями они вызывают появление в циркуляции им-
мунных антител против этого белка, что в дальнейшем
отягчает течение болезни, ведет к перегрузке крово-
обращения.
Вместе с тем следует учитывать, что после первых
введений плазмы или фибриногена 25% этого белка
быстро уходит в экстраваскулярное пространство и что
при гипо-дисфибриногенемиях возможен ускоренный
катаболизм вводимого фибриногена. При учете всех
этих обстоятельств максимальная суточная доза вво-
димого фибриногена не должна превышать для взрос-
лого больного 3—4 г. Половина этого количества может
быть замещена плазмой (около 600 мл/сут), осталь-
ное количество — фибриногеном (1,5—2 г). Повышать
уровень фибриногена в плазме больного выше 3 г/л не
следует, так как это может вести к развитию тромбо-
зов.
В терапии как наследственных, так и приобретен-
ных дисфибриногенемий целесообразно, на наш взгляд,
применять плазмаферез, с помощью которого удаляет-
ся аномальный фибриноген, с последующими транс-
фузиями донорской плазмы и внутривенными введе-
ниями раствора фибриногена.
Наследственный дефицит фактора XIII
В 1960 г. F. Duckert и соавт. впервые выявили двух бра-
тьев с тяжелым геморрагическим диатезом, обуслов-
ленным наследственным дефицитом фибринстабили-
зирующего фактора (фактора XIII, плазменной транс-
глутаминазы). В последующие годы появился ряд дру-
гих описаний аналогичных больных, и в настоящее вре-
мя известно уже около 60 семей с этим редко встреча-
ющимся геморрагическим диатезом. Одна семья выяв-
лена в СССР [Баркаган Л. 3., Архипов Б. Ф., 1980].
W. D. Walls, М. S. Losowsky (1968) считают, что рас-
сматриваемая болезнь, особенно ее легкие формы, бо-
лее распространена, чем об этом думают, но во многих
случаях не распознается, поскольку при ней все па-
раметры коагулограммы, кроме снижения уровня фак-
тора XIII в плазме, остаются совершенно нормальны-
ми. Следует также учитывать, что при уровне фактора
XIII выше 5—10% этот дефект протекает уже бес-
симптомно.
Наследование. Наследуется болезнь аутосомно по
неполному рецессивному типу — у гомозиготов уро-
вень фактора XIII обычно ниже 5% и заболевание про-
текает тяжело, но и у гетерозиготов отмечаются ге-
моррагии легкой или средней тяжести [Duckert F.,
Beck Е. А., 1968; Ratnoff О. D., Steinberg A. G., 1968;
Egeberg О., 1968; Egbring R. et al., 1970, и др.].
290
Вместе с тем имеется какое-то родственное основной форме де-
фицита фактора XIII заболевание, описанное J. W. Hampton и соавт.
(1966), которое наследуется рецессивно сцепленно с Х-хромосомой,
в силу чего геморрагический диатез, как и при гемофилии, прояв-
ляется в основном у лиц мужского пола, а передатчицами заболева-
ния являются женщины.
Согласно современным представлениям фактор XIII
состоит из слабо связанных между собой субъединиц
«а»,- обладающих трансглутаминазной активностью, и
субъединиц «Ь» (или белка S), который является бел-
ком-носителем. В нормальной плазме соотношение этих
субъединиц примерно равное, в тромбоцитах накапли-
вается компонент «а», в сыворотке после свертывания
сохраняется лишь 6—15% компонента «а» и практи-
чески весь компонент «Ь» [Балуда В. П., Жукова Н. А.,
1973; Зубаиров Д. М., 1978; Klingemann N. G., 1983;
Lorand L., Conard S. M., 1984]. Период полужизни
в циркуляции субъединицы «а» составляет около 8 дней,
а субъединицы «Ь» — 11 дней. Наследственный дефи-
цит фактора XIII чаще всего связан с нарушением син-
теза субъединицы «а», т. е. ферментной части указан-
ного фактора, причем в одних случаях снижен синтез
компонента «а», тогда как в других — дополнительно
образуется нестабильная (аномальная) ее форма. При
всех видах внутрисосудистого свертывания крови так-
же потребляется и истощается компонент «а», тогда
как уровень в плазме белка-носителя существенно не
меняется. Раздельное определение субъединиц «а» и
«Ь» проводится иммунологически с помощью специфи-
ческих антисывороток.
Клиническая картина. Самый частый и наиболее
ранний признак дефицита фибринстабилизирующего
фактора, наблюдающийся более чем у 9/ю больных,—
медленное заживление пупочной ранки
и кровотечения из нее, возникающие на про-
тяжении первых 3 нед жизни [Баркаган Л. 3., Архи-
пов' Б. Ф., 1980; Duckert F., Beck Е. А., 1968; Egbring R.
et al., 1970; Fried К. et al., 1982]. «Пупочный синдром»
настолько характерен, что его выявление при нормаль-
ных показаниях общих коагуляционных тестов (вре-
мени свертывания крови, каолин-кефалинового време-
ни, аутокоагулограммы, протромбинового и тромбино-
вого времени) прямо указывает на необходимость ис-
следования фактора XIII.
Вторая частая и весьма опасная группа геморра-
гий— кровоизлияния в мозг и его обо-
291
л о ч к и, развивающиеся в течение первого года жизни;
они регистрируются почти у половины больных, обна-
руживают явную склонность к рецидивированию и слу-
жат одной из главных причин гибели и тяжелой инва-
лидизации больных [Duckert F., Beck Е. А., 1968;
Egbring О., 1968]. Иногда церебрально геморрагии при-
водят к развитию у больных джексоновской эпилепсии
[Abels J. et al., 1970].
Сравнительно рано могут возникать желудоч-
но-кишечные кровотечения, макрогемату-
рия и кровоизлияния в брюшную полость, но они на-
много более редки и менее опасны, чем внутричереп-
ные геморрагии.
В дальнейшем число различных геморрагий возрас-
тает, причем для дефицита фактора XIII характерен
смешанный, микроциркуляторно-гематомный тип кро-
воточивости. Часты петехиально-пятнистые кровоиз-
лияния в кожу, синяки, подкожные и межмышечные
гематомы; примерно у 1 /5 больных отмечаются редкие
гемартрозы. Наблюдаются кровоизлияния в брюшину
и забрюшинные гематомы, которые имитируют острые
хирургические заболевания органов брюшной полости,
почечную колику, внематочную беременность [Ikkala
Е., 1968; Fischer М., 1968].
Трудность дифференциальной диагнос-
тики усугубляется тем, что при таких кровотечениях
пункция заднего свода обнаруживает кровь в брюшной
полости. Лишь быстрое, в течение 1 ч, стихание всех
явлений после массивной трансфузии плазмы (не ме-
нее 500 мл) или криопреципитата (не менее 10 ед/кг),
как и обнаружение дефицита фактора XIII, позволя-
ют врачу правильно сориентироваться в подобной си-
туации.
При недостаточности фибринстабилизирующего
фактора наблюдаются длительные и обильные крово-
течения при порезах, травмах, удалении зубов и все-
возможных хирургических вмешательствах; легкое по-
явление синяков и гематом; меноррагии, кровотечения
в родах и при абортах. Сама недостаточность фактора
XIII предрасполагает к самопроизвольным выкиды-
шам.
Описана больная, у которой во время 12 беременностей наблю-
дались профузные маточные кровотечения, из-за чего все беремен-
ности заканчивались самопроизвольными абортами. При последней
13-й беременности был установлен диагноз дефицита фактора XIII
292
и проведена заместительная трансфузионная терапия плазмой (фак-
тор XIII поддерживался на уровне более 10%). Под «прикрытием»
таких регулярных трансфузий беременность протекала нормально,
без осложнений было выполнено кесарево сечение и родился нор-
мальный ребенок [Fisher S. et al., 1966].
При легких формах заболевания с уровнем факто-
ра XIII в плазме выше 3—5% гематомы, как правило,
уже не возникают и наблюдаются преимущественно
посттравматические кровотечения.
Характерная черта выраженного дефицита факто-
ра XIII — плохое заживление ран и переломов [Shmer-
iing D. Н. et al., 1961; Duckert F., Beck E. A.* 1968]. Этот
дефект репаративной регенерации устраняется сразу
же после введения в организм больного препаратов, со-
держащих XIII фактор. При более легком течении за-
болевания заживление существенно не нарушается.
Ингибиторная форма наследствен-
ного дефицита фактора XIII. У больных с на-
следственным дефицитом фактора XIII иногда начи-
нается синтез антител к этому фактору, что трансфор-
мирует болезнь в ингибиторную форму. Такие больные
описаны I. М. Nilsson и соавт. (1981); Р. Henriksson
и соавт. (1983). Установлена принадлежность тяже-
лых цепей к типу «гамма», а легких — к типу «каппа».
Появление в крови такого ингибитора в достаточно вы-
соком титре резко снижает эффективность замести-
тельной терапии, делает коррекцию недостаточной и
кратковременной, требует изменения тактики лечения
больных.
Диагностика. При дефиците фибринстабилизирую-
щего фактора все параметры коагулограммы остаются
нормальными. Исследование сосудисто-тромбоцитар-
ного гемостаза также не выявляет существенных на-
рушений. В этих условиях наличие геморрагического
диатеза подсказывает необходимость определения фак-
тора XIII, поскольку это единственный фактор свер-
тывания, при отсутствии которого все тесты, характе-
ризующие разные фазы свертывания, дают нормаль-
ные показания.
Большинство лабораторных методик, используе-
мых для распознавания дефицита фактора XIII, осно-
вано на определении растворимости фибриновых сгу-
стков в 5 М и 8 М мочевине либо в кислотах — 1 % ра-
створе монохлоруксусной кислоты или 2% растворе
уксусной кислоты. При почти полном отсутствии в
293
плазме фактора XIII лизис сгустков происходит в мо-
чевине за 10—30 мин, в монохлоруксусной кислоте —
за 4—5 мин, при концентрациях около 1 % — соответ-
ственно за 30—50 и 5—10 мин, при уровне выше 1% —
за 60—90 и 7—14 мин. Если в исследуемую плазму до
свертывания- добавить ‘/го—‘/so объема нормальной
плазмы, в которой имеется фактор XIII, то этого коли-
чества достаточно для полной стабилизации фибрина.
Для распознавания легких и латентных форм де-
фицита фактора XIII, при которых его уровень пре-
вышает соответственно 2% и 5—7%, качественные тес-
ты, естественно, непригодны, и диагноз может быть по-
ставлен лишь с помощью количественного его опреде-
ления. С этой целью чаще всего используется доста-
точно точная и легко выполнимая методика Сигга [Sigg
Р., 1966], причем в оригинальной постановке она на-
много лучше и надежнее, чем в ряде модификаций
[Баркаган 3. С., 1975].
Фактор XIII может определяться также по эсте-
разным свойствам, т. е. по трансглутаминазной актив-
ности [Loevy A. G., 1968; Nelson J. S., Lerner R. С.,
1976], а также иммунологически или иммунорадиомет-
рически [Duckert F., 1970]. Последняя группа методик
позволяет дифференцировать две генетически различ-
ные группы дефицита фибринстабилизирующего фак-
тора — более частую антигенонегативную (фактор
XIII-), при которой в организме не образуется моле-
кула субъединицы «а» этого белка, и антигенопозитив-
ную (фактор ХШ+), при которой синтезируется ано-
мальный, функционально инертный фактор XIII
[Egbring R. et al., 1976] . При антигенопозитивных фор-
мах иммунологические определения не позволяют,
естественно, судить о степени функциональной недо-
статочности фактора XIII.
Наследственный дефицит фибринстабилизирую-
щего фактора следует дифференцировать со множест-
вом приобретенных форм этой патологии, начиная с
преходящих депрессий его, обусловленных ДВС-синд-
ромом или множественными и массивными тромбоза-
ми, при которых происходит потребление этого фак-
тора, и кончая формами, обусловленными циррозом
и опухолями печени, уремией, применением ртутных
мочегонных, полимиксина В и стрептазы, при лучевой
болезни и ряде других заболеваний [Балуда В. П. и др.,
1966, 1973; Шарова Ю. А., 1966; Heene D. L., 1968;
294
Marshall F. N. et al., 1968; Hedner U. et al., 1975]. Отме-
чено также снижение уровня этого фактора в плазме
у части больных с полицитемией, множественной мие-
ломой, болезнью Вальденстрема, при лейкозах и дру-
гих .злокачественных новообразованиях.
Лечение. Основным методом является заместитель-
ная терапия, которая при дефиците фактора XIII высо-
коэффективна и не представляет каких-либо техниче-
ских трудностей. Обусловлено это тем, что указанный
фактор хорошо сохраняется в гемопрепаратах (натив-
ной и сухой плазме), длительно циркулирует в крови
реципиента (период полужизни более 8 дней), обеспе-
чивает нормальный гемостаз при сравнительно низкой
конечной концентрации (около 10%).
Купирование кровотечений обычно обеспечивается
струйными трансфузиями плазмы в объеме 10—
15 мл/кг, которые при необходимости повторяют через
каждые 4—5 дней. Много фактора XIII содержится в
криопреципитате; в литературе имеется ряд сообщений
о его применении при недостаточности фибринстаби-
лизирующего фактора. Однако мы считаем, что такое
лечение следует проводить по специальным показани-
ям и только детям в возрасте до 1 года, поскольку нет
смысла расходовать дефицитный препарат для лече-
ния больных, которым помогает обычная плазма.
Присутствие в крови больных циркулирующего ин-
гибитора фактора XIII требует изменения тактики ле-
чения: вначале удаляют антитела с помощью плазма-
фереза или экстракорпоральной сорбции на протеин
А-сефарозе, а затем замещают фактор XIII трансфу-
зиями плазмы и криопреципитата.
Из неспецифических средств при дефиците факто-
ра XIII чаще всего применяется е-АКК, причем ее на-
значение мотивируется тем, что нестабилизированный
фибрин легко поддается фибринолизу, а е-АКК инги-
бирует эту ферментную систему [Bickford A. F., Siko-
low М., 1961; Duckert F., 1963]. Однако некоторые ав-
торы не смогли подтвердить ускоренного лизиса сгуст-
ков, полученных у больных с глубоким дефицитом фак-
тора XIII [Amris С. J., Ranek L., 1965]. Тем не менее
применение е-АКК, действующей и на другие звенья
системы гемостаза, не может быть отвергнуто на осно-
вании этих данных.
Имеется небольшой опыт длительного профилак-
тического применения плазмы и криопреципитата при
195
тяжелых формах дефицита фактора XIII. Установле-
но, что введение 1 раз в 3—4 нед 400 мл плазмы или
одной дозы (250 ед.) криопреципитата предупреждает
геморрагические проявления [Ikkala Е. et al., 1964;
Egbring R. et al., 1976].
Вариатны недостаточности фактора ХШ и сходные формы па-
тологии. Среди антиге.чопозитивных форм врожденной недостаточ-
ности фактора ХШ особое место занимает описанная R. Egbring и
соавт. (1976) семья, в которой было 3 больных с очень низкой ак-
тивностью фактора ХШ (ниже 1%). Иммунологическое исследова-
ние показало, что у больных отсутствовала субъединица «а» этого
фактора, тогда как субъединица «Ь» была снижена на 50%. Таким
образом, у больных был извращен синтез одной части молекулы фак-
тора ХШ и полностью отсутствовал синтез второй его части. S. Cas-
tle и др. (1981) описали форму болезни с нестабильностью субъ-
единицы «а».
Интересно также особое заболевание, описанное J. W. Hempton
и соавт. (1966). Ими обследована большая семья, в которой у 8 чело-
век была выраженная кровоточивость на почве дефицита фактора
XIII. Однако в отличие от обычной наследственной недостаточнос-
ти фактора ХШ низкий уровень его с кровоточивостью наблюдался
только у лиц мужского пола, тогда как у женщин содержание этого
фактора было промежуточным. Авторы приходят к заключению, что
один из компонентов фактора ХШ или взаимодействующий с ним
еще неизвестный фактор свертывания крови наследуется рецессивно,
сцепленно с Х-хромосомой, как гены гемофилии А и В. Для этой
формы характерны также субнормальный уровень фибриногена в
плазме и заметное повышение ломкости микрососудов [Alami S. V.
et al., 1968).
Необычная форма патологии, имеющая некоторое сходство с де-
фицитом фактора ХШ, описана S. Ragaz и соавт. (1976). Они обна-
ружили больного с кровоточивостью и быстрым лизисом плазмен-
ных сгустков в 1% монохлоруксусной кислоте, у которого актив-
ность фактора ХШ была совершенно нормальной. Углубленное ис-
следование показало, что этот лизис связан с повышенным содержа-
нием в крови больного пепсиноподобной протеазы. Дифференция
с истинным дефицитом фактора ХШ легка, ибо фибринные сгустки
больного лизировались в кислоте, но не в 5 М мочевине.
Смешанные формы дефицита
разных факторов свертывания
При большинстве подобных форм патологии речь идет
либо о случайной «гибридизации» в одной семье двух
наследственных дефектов гемостаза, либо о не менее
случайном наслоении дополнительной мутации на на-
следуемый геморрагический диатез. Возможно также
появление у больного с одним наследственным гемор-
рагическим диатезом иммунного ингибитора другого
фактора свертывания (например, у больного с гемо-
филией В иммунного ингибитора фактора VIII).
296
Однако некоторые из подобного рода комбинаций
встречаются слишком часто (особенно учитывая боль-
шую казуистичность каждого из дефектов в отдель-
ности), чтобы их считать случайностью. Таковы рас-
сматривавшиеся выше комбинации дефицита факто-
ров VIII и V, К-витаминзависимых факторов II, VII, IX
и X. В подобных случаях речь идет либо о «поломке»
общих механизмов синтеза родственных факторов,
либо об их инактивации одними и теми же ингибито-
рами.
Все остальные сочетанные нарушения крайне редки,
случайны и маловероятны. Правильность диагностики
при них требует самой тщательной проверки.
Глава 6
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ
ПЕРВИЧНЫМ (НАСЛЕДСТВЕННЫМ)
ГИПЕРФИБРИНОЛИЗОМ
До настоящего времени об этих заболеваниях почти
ничего не было известно и они не фигурировали ни в
монографиях и руководствах по гематологии и гемос-
тазу, ни в классификациях болезней, характеризую-
щихся кровоточивостью. Между тем отдельные сооб-
щения о наследственном гиперфибринолизе с гемор-
рагическими явлениями начали публиковаться в конце
60-х и начале 70-х годов [Self J., Matthews С., 1968;
Hampton J. W. et al., 1972], но их патогенез был рас-
шифрован значительно позже.
Пока достаточно хорошо идентифицированы две
формы наследственного гиперфибри-
нолиза с геморрагическим синдромом.
1. Наследственный дефицит а2-ингибитора плаз-
мина, являющегося основным антиплазмином крови,
впервые описан и детально изучен К. Koie и соавт.
(1978), обозначившими эту форму как болезнь Мия-
сато, а также N. Aoki и соавт. (1979) и С. Kluft и соавт.
(1979). Заболевание наследуется аутосомно, протекает
с выраженной кровоточивостью смешанного типа
Исследование системы гемостаза вы-
являет нормальные показания коагуляционных тес-
тов, нормальный уровень фибриногена в плазме, хоро-
шую его стабилизацию фактором XIII (сгустки не ра-
створяются в мочевине), отсутствие нарушений со сто-
роны количества и функции тромбоцитов. Характер-
ной чертой заболевания является спонтанный прогрес-
сивный лизис сгустков крови, в результате чего уже
через 5—10 ч инкубации при 37° С они резко умень-
шаются в объеме или вовсе исчезают. Этому предше-
ствует их прогрессирующее разрыхление, постепенно
нарастающее «выпадение» из сгустков эритроцитов
(при исследовании фибринолиза по М. А. Котовщико-
вой и Б. И. Кузнику или по Е. П. Иванову). Добавле-
ние к крови больного 1 /з—1 /з объема нормальной плаз-
мы в качестве источника аг-антиплазмина, а также
298
очищенного аг-антиплазмина полностью купирует этот
повышенный лизис, что является патогномоничным
признаком заболевания.
Лизис полученный из цитратной плазмы эуглобу-
линовой фракции также существенно ускорен, но в
процессе преинкубации такой плазмы эуглобулиновое
время нарастает пропорционально времени преинку-
бации. Так, у больного, описанного N. Aoki и соавт.
(1980), эуглобулиновый лизис при исследовании све-
жеполученной плазмы составлял 50 мин, а после 4 ч
инкубации плазмы до начала исследования увеличил-
ся почти в 3 раза. Важно подчеркнуть, что уровень в
плазме ПДФ при этом заболевании, как и при других
формах первичного гиперфибринолиза, существенно
не повышается и метаболизм внутривенно введенного
фибриногена также заметно не ускоряется. Трактовка
этого интересного явления будет дана нами после рас-
смотрения второй формы генетически обусловленного
гиперфибринолиза. Здесь же позволим себе лишь от-
метить, что изучение рассматриваемого заболевания
свидетельствует об очень важной роли аг-антиплазми-
на в обеспечении нормального гемостаза.
Лечение. Для предупреждения и купирования
геморрагий используются экзогенные ингибиторы фиб-
ринолиза — е-АКК до 15 г/сут, памба или амбен —
внутрь до 1—2 г/сут или внутривенно по 0,4 г в 1 % ра-
створе; транексамовая кислота до 1 —1,5 г/сут. Эти
препараты, особенно транексамовая кислота, замед-
ляют спонтанный лизис сгустков при добавлении к
крови и плазме in vitro, купируют и предотвращают ге-
моррагии при лечебном применении. Одновременно с
ингибиторами фибринолиза в ургентных случаях при-
меняют повторные струйные трансфузии нативной или
свежезамороженной донорской плазмы — до 1 л/сут.
2. Наследственное повышение уровня в плазме ак-
виватора плазминогена тканевого типа (ТПА) — вто-
рая причина развития кровоточивости у больных вслед-
ствие первичной гиперактивации фибринолиза. Забо-
левание впервые описано N. A. Both и соавт. (1983),
A. Estelles и соавт. (1984), J. Aznar и соавт. (1984).
В одной семье дефект прослежен в трех поколениях
[Estelles A. et al., 1984]. Болезнь характеризуется воз-
никновением геморрагий при травмах, ушибах, экст-
ракции зубов (кровотечения длятся по несколько дней)
и хирургических вмешательствах.
299
У больных нет нарушений со стороны свертывае-
мости крови и тромбоцитов, остаются нормальными
уровень и функция фактора ХШ. Содержание в плазме
фибриногена нормальное или слегка снижено. Наибо-
лее типичные нарушения: рыхлость сгустка и повы-
шенная проницаемость его к эритроцитам, повышение
эуглобулинового лизиса при нормальном содержании
в плазме плазминогена, ПДФ и ингибиторов фибри-
нолиза (включая аг-антиплазмин), чем данная форма
отличается от предыдущей. Фактор ХПа-зависимый
лизис нормальный. Резко повышен уровень в плазме
ТПА, причем эта активность ингибируется специфи-
ческой иммунной сывороткой против ТПА.
Лечение не разработано. Целесообразно испы-
тание антипротеаз (контрикал, трасилол) в сочетании
с трансфузиями плазмы.
Таким образом, следует считать принципиально
доказанной возможную связь геморрагических диате-
зов с первичным, генетически обусловленным гипер-
фибринолизом. Изучение выявленных форм проливает
свет на давнюю дискуссию о возможности выражен-
ного эндогенного (т. е. не связанного с введением в
кровь стрептокиназы, урокиназы и других активато-
ров) фибриногенолиза. Как мы видим, при обоих опи-
санных выше заболеваниях метаболизм фибриногена
мало нарушен, уровень этого белка в плазме остается
нормальным, содержание ПДФ в циркуляции практи-
чески не повышается. Все это говорит о том, что даже
при расторможенности фибринолиза (глубоком дефи-
ците антиплазмина) или при чрезмерной его эндоген-
ной активации фибриногенолиз если и имеется, то весь-
ма слабо выражен, что связывается с ингибирующим
влиянием в циркуляции аг-макроглобулина, а воз-
можно, и других антипротеаз [Aoki N. et al., 1980].
Значителен лизис лишь сгустков и тромбов, в которых
этот эффект аг-макроглобулина не проявляется. Кро-
воточивость же объясняется тем, что гемостатические
пробки быстро разрыхляются и разрушаются плазми-
ном в местах повреждения сосудов, что ведет к про-
лонгированию и (или) возобновлению геморрагий, уве-
личению объема и длительности последних. Таким об-
разом, в основе этих форм кровоточивости лежит пре-
ждевременный лизис тромбов в местах реализации ге-
мостаза [Aoki N., 1984; Lijnen Н. R., Collen D., 1984].
Глава 7
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ
КОАГУЛОПАТИИ
ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ПРИОБРЕТЕННЫХ КОАГУЛОПАТИЙ
Среди приобретенных коагулопатий преобладают вто-
ричные формы, обусловленные комплексными наруше-
ниями в свертывающей системе крови и, как правило,
более сложным патогенезом, чем наследственные ге-
моррагические диатезы. Изолированные формы дефи-
цита отдельных факторов свертывания встречаются
при приобретенных коагулопатиях редко. Исключение
составляют лишь случаи специфической иммунной ин-
гибиции факторов свертывания антителами, а также
избирательной их сорбции патологическими гликопро-
теинами (например, сорбции фактора X амилоидом).
Диагностика приобретенных коагулопатий облег-
чается распознаванием основного заболевания или воз-
действия, которые привели к наблюдаемому у больного
расстройству гемостаза, ибо во многих случах имеется
строгая «привязанность» определенных коагулопатий
к тем или иным клиническим ситуациям. Трудности
возникают при тех видах патологии, при которых воз-
можны разнородные коагулопатические синдромы.
Таким разнообразием отличаются нарушения гемо-
стаза у женщин в послеродовом периоде, у новорож-
денных, при лейкозах, болезнях печени и почек, им-
мунной патологии.
Приводим перечень основных клинических ситуа-
ций, при которых наблюдается большинство встречаю-
щихся в клинике приобретенных коагулопатий (в каж-
дом пункте вначале указываются более частые формы).
1. В период новорожденное™ а) дефицит витамин К-зависи-
мых факторов; б) ДВС-синдром; в) иммунные тромбоцитопении;
г) наследственные нарушения гемостаза; д) иммунные ингибиторы
факторов свертывания (пассаж от матери).
2. Инфекционные заболевания (включая вирусные) и все виды
сепсиса: а) ДВС-синдром (особенно при тяжелых формах с септи-
ческим шоком); б) пурпура вследствие развития специфического
301
инфекционного васкулита (геморрагические лихорадки) либо вто-
ричных иммунных нарушений типа болезни Шёнлейна — Геноха
или эритемы; в) вторичная иммунная тромбоцитопения.
3. Все виды шока, тяжелые травмы, терминальные состояния
(в том числе и при обильной кровопотере) — ДВС-синдром.
Примечание. На этот синдром могут наслаиваться наруше-
ния, обусловленные массивными гемотрансфузиями, действием ан-
тикоагулянтов и антиагрегантов.
4. Обтурационная желтуха: а) до развития тяжелого поражения
паренхимы печени — дефицит К-витаминзависимых факторов;
б) при наличии тяжелого поражения паренхимы печени — то же в
сочетании с нарушением синтеза других факторов (факторов V, ХШ,
и др.); в) ДВС-синдром; г) сочетание перечисленных выше наруше-
ний (см. также п. 5).
Примечание. При желтухе, обусловленной раком головки
поджелудочной железы, К-гиповитаминоз может уже на раннем
этапе сочетаться с ДВС-синдромом (см. п. 19).
5. Тяжелые энтеропатии (особенно у детей в возрасте до 3 лет)
и медикаментозные кишечные дисбактериозы, обусловленные дли-
тельным применением антибиотиков широкого спектра действия и
других антибактериальных препаратов — дефицит К-витаминзави-
симых факторов и часто ДВС-синдром вследствие эндогенного сеп-
сиса (см. п. 1).
6. Заболевания печени — инфекционные, токсические, парази-
тарные, аутоиммунные, цирроз и рак этого органа: а) нарушение син-
теза в печени плазменных факторов свертывания — VII, X, IX, II
(дефект усиливается при ахолии), а также факторов V и XI, инги-
биторов фибринолиза; б) ДВС-синдром; в) приобретенная «гепато-
генная» дисфибриногенемия; г) выявление в микроциркуляции па-
тологических белков, нарушающих процесс свертывания крови.
7. Укусы некоторых ядовитых змей (гадюковых, гремучников,
австралийских аспидов) — деструкция стенок кровеносных сосудов
в сочетании с ДВС-синдромом.
8. Все виды острого внутрисосудистого гемолиза — ДВС-синд-
ром.
9. Химические ожоги пищевода и желудка — ДВС-синдром.
10. Острая почечная недостаточность, включая гемолитически-
уремический синдром,— ДВС-синдром.
11. Болезни почек: а) острые нефриты и обострения хрониче-
ского гломерулонефрита •— ДВС-синдром; б) нефротический синд-
ром — ДВС и (или) дефицит факторов X, VII или II, обусловленный
большой потерей их с мочой; в) уремия — тромбоцитопатия, тром-
боцитопения.
Примечание. См. также пп. 7, 10, 12, 15.
12. Системный амилоидоз — дефицит фактора X.
13. Гемобластозы: а) гипорегенераторная (продукционная)
тромбоцитопения и тромбоцитопатия; б) ДВС-синдром — при тром-
бозах и наиболее тяжелых формах кровоточивости (особенно часто
при остром промиелоцитарном лейкозе).
14. Миелопролиферативные заболевания, симптоматические
эритроцитозы: а) гиперагрегация клеток крови и блокада микроцир-
куляции с возможной трансформацией в затяжной ДВС-синдром;
б) на поздних этапах — тромбоцитопения.
15. Парапротеинемия (миеломная болезнь, макроглобулинемия
Вальдснстрема, болезнь тяжелых цепей), дисглобулинемия, белко-
вые аномалии при болезнях печени и коллагенозах: а) противосвер-
302
тывающее и антиагрегирующее действие аномальных белков; б) бло-
када микроциркуляции вследствие «синдрома повышенной вязкости»
и выпадения в осадок белковых преципитатов.
16. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь
Мошковиц) — гиперагрегация тромбоцитов, осложнившаяся ДВС-
синдромом.
17. Геморрагический васкулит, иммунное поражение микро-
сосудов с более или менее выраженным ДВС-синдромом.
18. Ревматоидный артрит, системная красная волчанка и дру-
гие иммунные и аутоиммунные заболевания: а) ДВС-синдром; б) им-
мунная тромбоцитопения; в) продукция антител к отдельным фак-
торам свертывания крови (чаще всего к фактору VIII); г) парапро-
теинемия (см. п. 15).
Примечание. Возможно также появление в циркуляции так
называемого волчаночного антикоагулянта, но причиной геморраги-
ческих явлений он никогда не бывает.
19. Злокачественные новообразования: а) ДВС-синдром (см.
также пп. 3 и 5); б) тромбоцитопения.
20. Хирургические вмешательства — ДВС-синдром.
Примечание. При использовании аппаратов экстракорпо-
рального кровообращения и гемодиализа возможны также тромбо-
цитопения потребления и нарушения свертываемости крови, вызы-
ваемые гепарином и избыточным введением протаминсульфата (см.
п. 23, б, д).
21. Осложнения беременности и родов: а) ДВС-синдром; б) им-
мунная тромбоцитопения; в) появление в циркуляции антител к от-
дельным факторам свертывания (чаще всего фактора VIII).
22. Осложнения при искусственном прерывании беременно-
сти — ДВС-синдром.
Примечание. Формы с септическими осложнениями отно-
сятся к группе инфекционно-септических ДВС-синдромов (см. п. 2).
. 23. Медикаментозные неиммунные влияния:
а) антикоагулянты непрямого действия (кумарины, фенилин и
др.), дефицит К-витаминзависимых факторов VII, X, II и IX;
б) антикоагулянты прямого действия (гепарин, гепариноиды) —
блокада на разных уровнях коагуляционного каскада;
в) активаторы фибринолиза — протеолиз факторов I, VIII, V,
нарушение трансформации фибриногена в фибрин и гипофибрино-
генемия, интенсивное потребление плазминогена и антиплазмина
(геморрагический синдром, осложняющийся иногда «рикошетны-
ми» тромбозами);
г) дефибринирующие препараты (арвин, дефибраза, рептила-
за) — искусственный незавершенный ДВС-синдром с афибриноге-
немией и вторичной активацией фибринолиза;
д) передозировка протаминсульфата и других антагонистов
гепарина — нарушение начальных этапов процесса свертывания
крови;
е) трасилол и другие антипротеазы широкого спектра дейст-
вия — ингибирование фибринолиза, начальных этапов свертывания
крови, калликреин-кининовой системы, усиление агрегации тромбо-
цитов;
ж) препараты дезагрегационного действия (см. главу «Тром-
боцитопатии»),
24. Иммунные лекарственные эффекты: а) геморрагический ва-
скулит лекарственного генеза с более или менее выраженным ДВС-
синдромом; б) иммунные гаптеновые тромбоцитопении; в) ДВС-син-
303
дром при лекарственной болезни; в) стимуляция образования иммун-
ных ингибиторов отдельных факторов свертывания крови.
25. «Синдром массивных трансфузий» — агрегация тромбоци-
тов с вторичной тромбоцитопенией, ДВС-синдром, избыток введен-
ного извне цитрата.
Таблица 23. Основные патогенетические варианты при-
обретенных коагулопатических синдромов и
их связь с различными видами патологии
Коагулопатические синдромы
Патологические процессы
и воздействия, при которых
они встречаются (по приве-
денной в тексте нумерации)
ДВС-синдром (тромбогеморрагический
синдром)
Комплексный дефицит К-витаминзависи-
мых факторов (факторов XII, X, II и
IX):
а) без воздействия антикоагулян-
тов;
б) под влиянием антикоагулянтов
непрямого действия
Ингибирование отдельных факторов
свертывания специфическими анти-
коагулянтами
Нарушения при парапротеинемиях и
дисглобулинемиях
Изолированная гипергепаринемия и
влияние других антикоагулянтов
прямого действия
При искусственной активации фибри-
нолиза и дефибринационной терапии
Изолированный приобретенный дефи-
цит отдельных факторов свертывания
16, 2а, 3, 4в, 5—11,
13—22, 23г, 24а, в, 25
1а, 4—6а
23а
1д, 18, 21в, 24в
15, 18
236
23в, г
11, 12, изредка при от-
равлениях алкилирую-
щими агентами
Анализируя приведенный перечень основных форм
приобретенных коагулопатий, легко заметить, что при
всем разнообразии вызывающих их причин и реали-
зующих механизмов все они могут быть сведены к
нескольким повторяющимся «типовым» вариантам
(табл. 23).
ИЗОЛИРОВАННЫЙ ДЕФИЦИТ
ОТДЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
Эти формы исключительно редки и представлены в
основном недостаточностью отдельных факторов про-
тромбинового комплекса.
304
Дефицит фактора X зарегистрирован у части боль-
ных с системным амилоидозом. Установ-
лено, что этот синдром формируется не в результате
нарушения синтеза фактора X в печени и не вслед-
ствие ингибирования его каким-либо антикоагулян-
том, а обусловлен резким укорочением продолжитель-
ности жизни в циркуляции [Menache D., Boivin Р.,
1962; Wick A. et а., 1972]. Высказывается предполо-
жение, что этот феномен обусловлен поглощением
фактора X амилоидом.
Геморрагические явления при рассматриваемом
синдроме значительно более выражены, чем при ами-
лоидозе без коагуляционных нарушений. У больных
отмечены множественные петехии и экхимозы на ко-
же, интенсивные кровотечения при минимальных трав-
мах, профузные желудочно-кишечные кровотечения
и другие геморрагии. В целом геморрагический син-
дром не отличается от такового при тяжелой форме
болезни Стюарта — Прауэра (наследственный дефи-
цит фактора X).
Кровоточивость сочетается у больных с клиниче-
скими и лабораторными признаками системного ами-
лоидоза и лежащих в его основе заболеваний (тубер-
кулез, миеломная болезнь и др.).
Геморрагический синдром при амилоидозе ухудшает
прогноз, так как усиливает анемию, диспротеинемию и
азотемию.
Диагностика основывается на признаках ос-
новного заболевания — гепатоспленомегалии, лимфа-
денопатии, положительной пробе с конго красным,
диспротеинемии и т. д. — и очень глубоком дефиците
фактора X, который при количественном определении в
плазме почти не выявляется. От наследственного дефи-
цита фактора X данный синдром отличается тем, что
трансфузии больших количеств донорской плазмы
(до 600 мл) и плазменных белковых препаратов,
содержащих фактор X, почти не повышают его кон-
центрации в крови больных — не улучшают показателей
протромбинового времени и АКТ. Вместе с тем добав-
ление к плазме больного в пробирке */5—*/3 объема
нормальной плазмы приводит к нормализации коагуло-
граммы, что говорит об отсутствии у больного специфи-
ческих иммунных или белковых ингибиторов фактора X.
Лечение дефицита фактора X при амилоидозе
неэффективно; заместительная терапия не приносит
305
пользы, так как весь вводимый извне фактор X (пере-
ливания плазмы, PPSB) почти немедленно поглощается
амилоидом.
Изолированный дефицит фактора X описан также
при интоксикации м ет и л бр о м и д о м [Gra-
ham J. В. et al., 1959].
При нефротическом синдроме может наб-
людаться дефицит одного или двух факторов свертыва-
ния крови, обусловленный интенсивным выделением их
с мочой вместе с другими плазменными белками.
У разных больных такой потере подвергается либо
фактор VII (или VII-]-V) [Epstein О. et al., 1976],
либо фактор IX [Natelson Е. A. et al., 1970], либо
фактор XI [Handley D. A., Lawrence J. R., 1967]. Пока
не установлено, от чего зависит эт;а избирательность
сброса разных факторов. В отличие суг этого концентра-
ция в плазме фктора X у подобных больных может
повышаться [Epstein О. et al., 1976]. Авторы считают,
что указанный феномен зависит от общего усиления
синтеза белков при нефротическом синдроме [Take-
da V., Chen А. V., 1967] при отсутствии сброса фактора
X с мочой.
Все указанные выше нарушения гемокоагуляции
обычно умеренно выражены и не вызывают у больных
кровоточивости. И лишь у отдельных больных с нефро-
тическим синдромом наблюдаются кровоизлияния в
кожу, мышцы, а также носовые, десневые и другие
кровотечения. Следует, однако, отметить, что причиной
таких геморрагий чаще служит ДВС-синдром, а не
дефицит отдельных факторов свертывания.
Успешное лечение основного заболевания, в част-
ности устранение или ослабление отечно-протеинури-
ческого синдрома, способствует ликвидации дефицита
плазменных факторов свёртывания. Назначением
викасола такой эффект, как правило, не достигается.
Интоксикация парами трихлорэтиле-
н а или содержащими это вещество клеями и горючими
смесями может вызывать изолированный дефицит
фактора VII, обусловленный поражением паренхимы
почек [Bramcoccio A., Mazza V., 1967]. Это нарушение
может сочетаться с повышенной ломкостью капилляров
и умеренной гипофибриногенемией. С. Е. Musclow,
С. F. Awen (1971) описали смертельное отравление
16-летнего юноши полистериновым клеем Humbrol-77i
содержащим трихлорэтилен. На вскрытии были выявле-
306
ны кровоизлияния в легкие и головной мозг. Хроническое
отравление 14-летнего подростка, пользовавшегося
этим же клеем, наблюдали J. Pinkhas и соавт
(1972). Лабораторное исследование системы гемостаза
выявляет в подобных случаях изолированное удлинение
протромбинового времени и выраженное снижение
концентрации в плазме фактора VII. Лечение витами-
ном К неэффективно. Нормализация коагулограммы
происходит постепенно после устранения контакта
больных с клеем.
НАРУШЕНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ДЕЙСТВИЕМ АНТИТЕЛ
К ОТДЕЛЬНЫМ ФАКТОРАМ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
Подавляющее большинство таких коагуляционных
нарушений приходится на иммунное ингибирование
фактора VIII и фактора Виллебранда, значительно
реже — факторов V, VII, II и XI. Особенно трудна
идентификация ингибиторов факторов контактной фазы
(т. е. анти-XI и анти-ХП), поскольку недавно открытый
физиологический антикоагулянт, влияющий на эту фазу
свертывания, имитирует действие подобных ингибито-
ров [Nossel Н. L. 1976].
Иммунные ингибиторы фактора VIII. Появление в
циркуляции антител к фактору VIII отмечается при
следующих ситуациях: 1) при гемофилии; 2) поел*
родов и во время беременности; 3) при различных
иммунных заболеваниях и нарушениях; 4) при опу-
холевых процессах; 5) в старческом возрасте без ка-
ких-либо явных предшествующих заболеваний или
воздействий, с которыми можно было бы связать появле-
ние антител к фактору VIII; 6) у лиц среднего воз-
раста — также беспричинно.
Иммунные ингибиторы фактора VIII — специфические антитела,
принадлежащие в подавляющем большинстве случаев к иммуногло-
булинам класса G [Green D., 1968; Soulier J. Р. 1969; Strauss Н. S.,
1970]; реже обнаруживается дополнительный небольшой пик такой
же активности в IgM-фракции [Lusher J. М. et al., 1968]. Специ-
фические сыворотки анти-IgG блокируют ИФ-VIII, тогда как анти-IgA
и анти-IgM таким действием не обладают. Тяжелые цепи ИФ-VIII
обычно принадлежит к типу IgG< [Leitner A. et al., 1963; Robboy S. J.
et al., 1970], иногда к IgGa-THny или к смеси IgG< и IgGi [Hul-
tin M. B. et al., 1977]. Легкие цепи ИФ-VIII почти всегда принадлежат
к х-типу [Feinstein D. I., Rapaport S. I., 1972].
За редкими исключениями [Uszynski L., 1967] спонтанно возни-
кающие ингибиторы VIILK не принадлежат к преципитирующим
антителам, чем они отличаются от антител, которые получают
307
путем иммунизации, животных фактором VIII [Zimmerman Т. S. et al.,
1971]. Ингибиторы фактора VIII, как и аналогичные антитела к
другим факторам свертывания крови, стабильны при хранении, не
потребляются в процессе свертывания (сохраняются в сыворотке), не
диализируют через полупроницаемые мембраны, выдерживают
30-минутное прогревание при 60° С и 10-минутное — при 70° С, не
сорбируются сульфатом бария и гидроокисью алюминия, осаждаются
сульфатом аммония при 40—50% насыщении [Hougie С., 1953;
Breckenridge R. Т., Ratnoff О. D., 1962; Leitner A. et al., 1963, и др.].
Они не обладают строгой видовой специфичностью и нейтрализуют
фактор VIII разных животных [Abildgaard С. F. et al., 1967].
В литературе имеется целый ряд описаний внезапно-
го возникновения в послеродовом периоде
у женщин (значительно реже — во время беремен-
ости) тяжелого гемофилиеподобного геморрагического
синдрома, обусловленного появлением в циркуляции
большого количества иммунного ингибитора фактора
VIII и почти полной его инактивацией [Margolius А.
et al., 1961; Horowitz Н. I., Fujimoto M. M., 1962].
Выработку иммунного ингибитора фактора VIII связы-
вают с изоиммунизацией — несовместимостью по фак-
тору VIII матери и плода.
В связи с этим особый интерес вызывают еди-
ничные пока описания случаев выработки ингибитора
фактора VIII не только у матери, но и у плода.
Р. G. Frick (1953) сообщил о дефиците фактора VIII
у второго ребенка, родившегося у женщины, начавшей
продуцировать иммунный ингибитор фактора VIII
после первых родов. В крови новорожденного этот
трансплацентарно переданный ингибитор сохранялся в
течение 10—12 нед.
Случаи появления в крови матерей ингибитора
фактора VIII зарегистрированы как после первой, так
и при последующих беременностях, причем геморрагии
и нарушение свертываемости формируются в любой
срок после родов — от 1—2 дней до 1 года (чаще через
2—4 мес).
Клиническая картина. Г еморрагический
синдром протекает с обширными внутрикожными, под-
кожными и межмышечными кровоизлияниями, носовы-
ми, почечными, реже маточными кровотечениями,
кровоизлияниями в брыжейку и забрюшинную клетчат-
ку, кровотечениями при хирургических вмешательствах
и порезах. Иногда появляются гемартрозы.
Синдром плохо поддается терапии и становится
иногда причиной гибели больных. Примерно у половины
308
описанных в литературе больных ингибитор исчезал
через более или менее длительные промежутки времени
(от 4 мес до 11 лет), чему способствовало назначение
иммунодепрессантов.
Диагностика. Наибольшие трудности возникают
при распознавании природы кровоточивости, возника-
ющей у женщин в раннем послеродовом периоде.
В такой ситуации необходима ургентная дифференци-
альная диагностика со значительно более часто встре-
чающимся в послеродовом периоде акушерским и
(или) септическим ДВС-синдромом. По нашим наблю-
дениям, достаточно надежными клиническими ориенти-
рами в подобной ситуации могут служить следующие
клинические ориентиры: 1) отсроченность геморраги-
ческого синдрома >от момента рождения ребенка, когда
при наличии антител к фактору VIII кровотечения
(как маточные, так и другой локализации) обычно
возникают не сразу после родов, а через несколько
часов, а нередко и дней, в то время как при ДВС-синд-
роме они развиваются, как правило, немедленно;
2) отсутствие в начале развития геморрагического
синдрома явлений шока, острой дыхательной недоста-
точности (цианоз, одышка, тахипноэ) и признаков
поражения почек (олигурия, белок и эритроциты в
моче и др.) — признаков, особенно характерных для
ДВС-синдрома; 3) часто раннее появление гематом в
мягких тканях (в том числе и забрюшинных), которые
могут предшествовать маточному кровотечению или
возникать уже в момент его появления (при ДВС-синд-
роме гематомы, если возникают, то позднее профузного
маточного кровотечения).
Лабораторная диагностика появления в
крови ингибитора фактора VIII базируется на следую-
щих признаках:
1) у больных нарушаются результаты всех общих
коагуляционных тестов и тестов, характеризующих
внутренний механизм процесса свертывания крови,—
времени свертывания цельной крови, активированного
парциального тромбопластинового времени, аутокоагу-
ляционного теста, теста генерации тромбопласти-
на; резко удлинены параметры R и К на тромбоэласто-
грамме;
2) протромбиновое время (индекс) и тромбиновое
время остаются нормальными, содержание в плазме
фибриногена нормальное или повышенное — важное
309
отличие от Д ВС-синдрома, при котором эти показатели
нарушаются;
3) на ранних этапах развития геморрагического
синдрома часто остаются отрицательными паракоагуля-
ционные тесты — этаноловый, протаминсульфатный и
др. (бета-нафтоловый тест не показателен!);
4) нет тромбоцитопении — важное отличие как от
ДВС-синдрома, так и от послеродовых тромбоцитопе-
ний;
5) плазма и сыворотка больного при добавлении в
отношении 1:4—1:5 к свежей нормальной плазме
прогрессивно в процессе инкубации смеси при 37° С
удлиняют (вследствие инактивации фактора VIII
ингибитором) свертывание в тестах, перечисленных
в п. 1;
6) внутривенные введения больным умеренных
количеств (15—20 ед/кг) криопреципитата существенно
не влияют на результаты коагуляционных тестов и не
купируют геморрагий, тогда как большие дозы этого
препарата могут частично истощить уровень антител
к фактору VIII в плазме и, по крайней мере временно,
улучшить гемостаз.
Завершается диагностика количественным определе-
нием титра ингибитора [Caen J. et al., 1968; Барка-
ган 3. С., 1975; Балуда В. П. и др., 1980].
Следующее наблюдение демонстрирует, с какими
диагностическими проблемами сталкивается клиницист
при распознавании ингибиторных форм кровоточивости
в послеродовом периоде.
У 28-летней женщины, врача, на второй день после рождения
двойни возник катастрофически прогрессировавший геморрагический
синдром — профузное маточное кровотечение, обширные гематомы и
кровоподтеки на коже туловища и конечностей, в подкожной и
забрюшинной клетчатке, носовое и желудочно-кишечное кровотечение.
Предпринимавшиеся в течение 3 сут попытки купировать эту
кровоточивость общепринятыми средствами, в том числе и гепари-
ном (в связи с предполагаемым ДВС-синдромом), были без-
результатными; более того, после введения гепарина наблюдалось
резкое усиление кровотечения. В связи с неэффективностью тера-
пии к нам обратился за консультативной помощью главный терапевт
Абхазской АССР. Отсроченное после родов возникновение кровотече-
ния и отсутствие, несмотря на достаточную длительность процесса,
явлений дыхательной и почечной недостаточности заставило
усомниться в диагнозе ДВС-синдрома. Данные лабораторного
обследования, в частности резко замедленная свертываемость крови
(около 40—60 мин) при нормальных показателях протромбинового
и тромбинового тестов, умеренно повышенном уровне фибриногена
в плазме (около 5 г/л) и слегка повышенном содержании тромбоцитов
310
(420- Ю’/л), позволили исключить как ДВС-синдром, так и после-
родовую тромбоцитопению. По нашей просьбе был выполнен тест
смешивания плазмы больной и донора (1:4), показавший резко
выраженное торможение свертывания нормальной плазмы через 30 и
60 мин. Все это позволило заочно диагностировать появление в
крови бальной в послеродовом периоде ингибитора начальной фазы
свертывания крови (наиболее вероятно, ингибитора фактора VIII).
В связи с этим было немедленно отменено лечение как неспецифи-
ческими гемостатическими средствами, так и гепарином, начата
патогенетическая терапия коагулопатии, обусловленной ингибитором
фактора VIII (см. ниже), которая привела к быстрому купированию
тяжелого геморрагического синдрома и выздоровлению. Через l’/z
года после родов больная была обследована нами совместно с
сотрудниками кафедры гематологии ЦОЛИУВ (зав.— академик
АМН СССР А. И. Воробьев). Геморрагических явлений в момент
обследования не было, по в крови выявлен ингибитор фактора VIII в
концентрации 18 ед/мл и тем самым подтверждена правильность
диагностики.
Появление в высоком титре антител к фактору
VIII может наблюдаться при заболеваниях иммунной
природы. Такие случаи, сопровождающиеся выражен-
ной кровоточивостью, зарегистрированы у отдельных
больных бронхиальной астмой, ревматоидным артритом,
системной красной волчанкой, ревматизмом, пузырчат-
кой, височным артериитом, региональным энтеритом,
нефритом [Hardisty R. М., 1954; Margolius A. et al.,
1961; Green D., 1968; Soulier J. P., 1969]. Следует, одна-
ко, отметить, что при таких заболеваниях, как системная
красная волчанка и ревматоидный артрит, нарушения
свертываемости крови несравненно чаще связаны с
ДВС-синдромом, а не с ингибитором фактора VIII.
Глубокая иммунная инактивация фактора VIII,
сопровождающаяся развитием геморрагического синдро-
ма, описана и после аллергических реакций на пеници-
ллин и другие лекарственные препараты [Horowitz Н. I.,
Fujimoto М. М., 1962; Green D., 1968].
Клиническая картина заболевания складывается из
симптомов основного страдания и признаков гемофи-
лиеподобного геморрагического синдрома, симптома-
тология которого аналогична таковой у предыдущей
группы больных. Синдром имеет склонность к затяжно-
му течению, и лишь у части больных с аллергическими
реакциями на антибиотики и другие лекарственные
препараты он ликвидируется довольно быстро — в
первые 3 нед после первого появления геморрагий.
Лабораторная диагностика такая же, как и при
других разновидностях появления в крови больных
антител к фактору VIII.
311
Неопластические процессытакже могут осложнять-
ся тяжелым геморрагическим синдромом вследствие
появления в крови антител’к фактору VIII. Такие слу-
чаи зарегистрированы при лимфолейкозе, миеломной
болезни и солидных формах рака разной локализации
[White G. С. et al., 1982]. Следует, однако, учитывать,
что эти формы в клинической практике редки, в связи
с чем при указанных видах патологии в первую
очередь следует думать о ДВС-синдроме.
Появление ингибитора фактора VIII у пожилых
людей ведет к развитию крайне тяжелого и быстро
прогрессирующего геморрагического синдрома, который
нередко становится причиной гибели больных. Возник-
новение этого нарушения чаще всего не удается связать
с каким-либо предшествующим заболеванием или воз-
действием, хотя в пожилом возрасте всегда могут
быть найдены различные «фоновые» формы патологии.
Из необычных ситуаций заслуживает упоминания
случай, когда рассматриваемый синдром развился у
75-летнего мужчины после электрошоковой терапии
[Ollendorff P.,Amris С. J., 1967].
Клинически синдром характеризуется появлением
обширных и нередко весьма болезненных внутрикож-
ных и подкожных кровоизлияний на конечностях,
особенно в области суставов. Этим геморрагиям часто
сопутствует отек голеней и стоп. Могут наблюдаться и
другие геморрагические проявления — гематурия, но-
совые и желудочно-кишечные кровотечения, крово-
излияния во внутренние органы, в том числе и в мио-
кард, симулирующие инфаркт миокарда по клинико-
лабораторным показателям и ЭКГ.
Лабораторное исследование выявляет все признаки
наличия в крови больного ингибитора фактора VIII.
Дифференциацию следует проводить с ДВС-синдромом
и старческой пурпурой.
Такие же, как приведенные выше, расстройства
гемостаза могут возникать у прежде здоровых людей
обоего пола в среднем или (реже) молодом возрасте
[Margolius A. et al., 1961; Ehrenworth L., 1963; Fein-
stein D. I. et al., 1971]. Самое тщательное клинико-лабо-
раторное исследование не позволяет в подобных
случаях выявить причину появления в крови больных
ингибитора фактора VIII.
В заключении следует отметить, что нарушения
гемостаза, обусловленные ингибитором фактора VIII,
312
далеко не всегда распознаются, особенно при быстро
прогрессирующем фатальном течении этого синдрома.
В подобных случаях нередко ставят такие неопределен-
ные диагнозы, как «злокачественная», «молниеносная»
или «старческая» пурпура, либо болезнь трактуется как
ДВС-синдром.
Ингибитор фактора VIILK П типа. В последние
годы обнаружен II тип антител к фактору VIILK,
который в отличие от описанного выше даже при
высокой концентрации в крови неполностью инактивиру-
ет коагуляционную активность фактора VIII. Предпола-
гается, что эти антитела взаимодействуют со вторым
(более слабым) антигенным маркером фактора VIILK
[Gawryl М. S., Hoyer L. W., 1982; Edwards R. L., Wak-
em C. J., 1984]. Эта малоизученная форма, протекаю-
щая часто без клинической симптоматики, нуждается
в дальнейшем изучении.
Лечение. При низком титре ингибитора I типа и
при ингибиторе фактора VIILK II типа кровоточивость,
как правило, отсутствует и лишь лабораторные тесты
выявляют нарушение начальной фазы внутреннего
механизма свертывания крови. Такие больные в специ-
альном лечении не нуждаются, но у них по возмож-
ности следует избегать выполнения плановых хирурги-
ческих вмешательств.
При высоком титре ингибитора фактора VIILK и
наличии тяжелой кровоточивости лечение представляет
сложную задачу, поскольку заместительная терапия не
только антигемофильной плазмой, но и криопреципита-
том часто оказывается малоэффективной. Объясняется
это тем, что в 1 мл плазмы больных часто содержится
такое количество ингибитора, которое может инактиви-
ровать от 100 до нескольких тысяч единиц фактора
VIII. И лишь в отдельных случаях удается временно
преодолеть ингибитор внутривенным введением очень
больших доз концентратов фактора VIII (по 50—
100 ед/кг).
Трансфузии плазмы в подобных случаях не толь-
ко бесполезны, но и вредны, так как они не ис-
правляют коагулограмму и вместе с тем провоцируют
дальнейшее повышение титра ингибитора. В процессе
трансфузионной терапии нарастание титра ингибитора
обычно регистрируется на 4—7-й день [Bidwell Е.,
1966; Biggs R., 1970; Barkagan Z. S., Yegorova L. P.,
1970, 1971].
313
Более перспективно часто оказывающееся действен-
ным лечение большими дозами концентратов фактора
VIII или криопреципитата (100 ед/кг и более) в сочета-
нии с плазмаферезом (ежедневное удаление 1—2 л
плазмы больного) и заменой удаленного объема свеже-
замороженной или свежей нативной донорской плазмой.
Более эффективны, чем концентраты фактора VIII
человека, аналогичные препараты фактора VIII живот-
ного происхождения, отличающиеся меньшим сродст-
вом к антителам против человеческого фактора VIILK.
Как и при лечении ингибиторных форм гемофилии,
в терапии больных широко используются концентраты
факторов протромбинового комплекса (PPSB и др.),
т. е. применяется обходной маневр активации системы
свертывания. Наши наблюдения подтверждают, что с
этой же целью может с успехом применяться процедура
плазмафереза, которая, с одной стороны, обеспечивает
удаление части ингибитора из крови больного, а с
другой — стимулирует поступление в кровоток малых
доз тканевого тромбопластина и другие механизмы
активации обходного пути свертывания через факторы
VII и X [Егорова Л. В., 1983; Francesconi М. et al.,
1982, и др.].
Лечение глюкокортикоидами в средних и больших
дозах, впервые примененное S. van Creveld и соавт.
(1953), в одних случаях дает хороший результат, в
других оказывается малоэффективным [Баркаган 3. С.
и др., 1970, 1972; Evans D. М. D., 1955; Green D.,
Lechner К., 1981].
При отсутствии эффекта от глюкокортикоидов
назначают азатиоприн или 6-меркаптопурин (по 1,5—
2 мг/кг в сутки) либо циклофосфамид внутривенно
или внутримышечно по 0,1—0,15 г в сутки ежедневно.
Лечение проводят под контролем содержания в крови
лейкоцитов, тромбоцитов и АКТ с определением титра
ингибитора фактора VIII. Если титр ингибитора в
течение 3 нед существенно не снижается, то лечение
прекращают. Многие авторы указывают на большую
целесообразность комбинированного применения пред-
низолона (до 1 мг/кг в сутки) и указанных выше
цитостатиков.
Иммунодепрессантная терапия значительно чаще
бывает успешной при послеродовых формах заболева-
ния, а также при появлении ингибитора фактора VIII у
больных с коллагенозами и другими иммуноаллерги-
314
ческими заболеваниями, чем при развитии этого синдро-
ма у больных гемофилией или у ранее здоровых людей
[Sise Н. S. et al., 1962; Bidwell Е., 1969; Feinstein D. I..
Rapaport S. I., 1972].
Современные методы лечения и лучшее распозна-
вание позволили снизить летальность больных с инги-
битором фактора VIII, которая еще недавно равнялась,
по сводным данным многих авторов, 22% [Green D.,
Lechner К., 1981].
Антитела к фактору Виллебранда (¥Ш:ФВ/
VIIIP'.Ar; приобретенный синдром Виллебранда). В эту
группу включаются различные виды ингибиции иммуно-
глобулинами: либо основного антигена фактора VIII
(VIIIP:Ar), связанного с фактором Виллебранда
(¥Ш:ФВ) или ристомицин-кофактором (VIII:PKmjJ),
либо подавляющие как VIIIP:Ar и ¥Ш:ФВ, так и
коагулирующую часть комплекса фактора VIII (VIII:K).
Помимо этих двух основных типов иммунных ингибито-
ров фактора Виллебранда или всего комплекса фактора
VIII, сходные нарушения в системе гемостаза вызыва-
ют также иммуноглобулины, связывающиеся с рецепто-
рами тромбоцитов и конкурентно вытесняющие из
реакции комплекс ристомицин + VIII :ФВ либо вы-
зывающие такие структурные нарушения в мембране
тромбоцитов, которые лишают эти клетки способности
взаимодействовать с ристомицином и фактором Вил-
лебранда. Все эти формы объединяют два основных
свойства: 1) приобретенный характер кровоточивости
(кроме форм появления ингибитора у лиц с наслед-
ственной болезнью Виллебранда), 2) резко выраженное
нарушение агрегации тромбоцитов в тесте с ристомици-
ном, способность плазмы больного ингибировать
ристомицин-агрегацию нормальных (донорских) тром-
боцитов.
Приобретенный синдром Виллебранда —г редкая фор-
ма патологии. Его возникновение обычно бывает
связано с моноклональными гаммапатиями (лимфомы,
лимфосаркома, болезнь Вальдецстрема, миелома и др.),
иммунной патологией (системная красная волчанка,
полимиозит, синдром Съегрена и др.) у больных,
получавших множественные гемотрансфузии, а также
как осложнение наследственной болезни Виллебранда.
Единичные случаи описаны при синдромах Фелти,
Элерса — Данло, диабете и других заболеваниях.
Иногда синдром развивается на фоне полного благопо-
315
лучия, хотя при тщательном обследовании больных в
части случаев выявляется гаммапатия (значительное
повышение уровня гаммаглобулинов и иммуноглобули-
нов типа D или М).
Патогенез. Антитела к компонентам фактора
VIII чаще всего относятся к типу D. Они нарушают
ристомицин-агрегацию тромбоцитов и адгезию этих
клеток к субэндотелию, снижают в большей или мень-
шей степени коагуляционную активность фактора VIII.
Агрегация тромбоцитов под влиянием АДФ, адренали-
на, арахидоновой кислоты и тромбоксана в большинстве
случаев не нарушается.
Клиническая картина заболевания склады-
вается из симптоматологии основного заболевания и
наслоившегося на него геморрагического синдрома.
При обследовании больных должно быть обращено
внимание на наличие признаков системного иммунного
процесса (лихорадка, артралгия, лимфаденопатия,
диспротеинемия, увеличение СОЭ и др.) либо опухоле-
вых заболеваний, протекающих с моноклональной
гаммапатией (лимфома, лимфосаркоматоз, болезнь
Вальденстрема, миеломная болезнь и др.). Тщательное
клиническое обследование, изучение белкового состава
сыворотки крови и показаний формоловой реакции,
рентгенологическое исследование скелета, лимфография
и ультразвуковая томография, исследование биоптатов
лимфатических узлов и пунктатов костного мозга,
определение белка Бенс-Джонса в моче и другие
исследования позволяют поставить диагноз основного
(фонового) заболевания.
Геморрагический синдром может возникать как
остро и неожиданно, так и постепенно, исподволь.
Среди больных преобладают лица старше 50 лет (кроме
случаев развития синдрома Виллебранда при системной
красной волчанке или у подвергавшихся множествен-
ным гемотрансфузиям больных с наследственной фор-
мой болезни Виллебранда). Преобладают носовые и
десневые кровотечения, синячковость, меноррагии,
длительные и обильные кровотечения при порезах и
после удаления зубов, у отдельных больных наблюдают-
ся профузные желудочно-кишечные кровотечения.
Со стороны системы гемостаза преобладают следующие
нарушения: удлинение времени кровотечения в тестах
Дьюка, Айви, Борхгревинка, Шитиковой и др.— до 20 и
более мин, резкое снижение ристоцетин-агрегации
316
тромбоцитов и активности фактора Виллебранда в
плазме, удлинение свертываемости крови в активирован-
ном парциальном тромбопластиновом времени и сни-
жение коагуляционной активности фактора VIII при
нормальных показателях протромбинового и тромбино-
вого времени. Бестромбоцитная плазма больных
тормозит ристомицин-агрегацию тромбоцитов при
добавлении ее к нормальной богатой тромбоцитами
плазме (тест смешивания).
Диагностика базируется на перечисленных
выше клинических и лабораторных признаках.
Приобретенный синдром Виллебранда иммунного
генеза следует дифференцировать от других вторичных
форм нарушения ристомицин-агрегации тромбоцитов.
Так, родственный ристомицину антибиотик ванкоми-
цин подавляет ристомицин-агрегацию тромбоцитов и
нарушает гемостатическую функцию этих клеток
[Bangh R. F. et al., 1977; Kirby E. P., 1977, и др.].
Аналогичным образом действует и АДФ, выделяющийся
активированными тромбоцитами, в связи с чем пред-
шествующая агрегация кровяных пластинок может
ослаблять их реакцию на ристомицин в плазме. Токсо-
генная ингибиция ристомицин-агрегации, а также ряда
физиологических видов агрегации тромбоцитов часто
регистрируется при уремии.
Лечение больных с иммунной ингибицией факто-
ра Виллебранда такое же, как и больных с ингибитором
коагуляционной части фактора VIII (см. выше). Наряду
с лечением основного заболевания применяют глюко-
кортикоиды в средних и больших дозах, иммунодеп-
рессанты (азатиоприн и др.), плазмаферез с замене-
нными трансфузиями свежей или свежезамороженной
донорской плазмой, введение концентратов фактора
VIII (криопреципитата).
Антитела к фактору IX нередко выявляются у
больных гемофилией В [Баркаган 3. С. и др., 1972;
Hougie С., 1969] и крайне редки при отсутствии этого
геморрагического диатеза.
Все обнаруженные у больных гемофилией В инги-
биторы фактора IX принадлежат к IgG. От антител к
фактору VIII они отличаются немедленным действием
на начальную фазу свертывания крови. Под их влияни-
ем нарушаются те же коагуляционные тесты, какие
подвергаются депрессии при наличии в плазме ИФ-VIII.
Идентифицируется ингибитор фактора IX путем сме-
317
шивания сыворотки больного с нормальной плазмой
или с концентрациями фактора IX (PPSB). Ингибитор
лишает нормальную плазму и PPSB способности ис-
правлять показания коагуляционных тестов у больных
с тяжелой формой гемофилии В без ингибитора.
Антитела к фактору V (Ас-глобулину) редко фор-
мируются у больных с наследственным дефицитом фак-
тора V. У большинства больных (около 20 человек)
ингибитор возник в послеоперационном периоде, при
лечении инфекций, в том числе туберкулеза, стрепто-
мицином или стрептомицином вместе с гемотрансфу-
зиями [Ferguson J. et al., 1958; Feinstein D. I. et al., 1970,
1972; Crowell E. W., 1975] либо другими аминоглико-
зидами, а также на фоне ревматоида [Lust A., Bel-
lon А., 1978].
Ингибиторы фактора V принадлежат к IgG и инактивируются
сывороткой анти-IgG, однако они неоднородны по составу тяжелых
и легких цепей: в разных комбинациях в них обнаруживаются у- и
ц-тяжелые цепи, у_- и 1-легкие цепи [Feinstein D. I. et al., 1972; Cro-
well E. W., 1975, й др.].
Клиническая картина. Иммунная ингибиция
фактора V в большинстве известных наблюдений про-
текала с умеренно выраженным геморрагическим син-
дромом — петехиями и «синяками», носовыми кровоте-
чениями, гематурией. Тяжелая кровоточивость, потре-
бовавшая энергичной трансфузионной терапии с целью
кровезамещения, наблюдалась лишь у больного, описан-
ного С. S. Grace и соавт '(1975). В этом же случае
отмечена необычная длительность синдрома: несмотря
на иммунодепрессивную терапию, титр ингибитора в
течение 5 мес не только не снизился, но даже несколь-
ко возрос.
В большинстве же наблюдений исчезновение антител
к фактору V наблюдалось через 2—8 нед после первого
их выявления.
Диагностика. Поскольку фактор V в равной сте-
пени участвует во внутреннем и во внешнем механизмах
активации протромбина, его подавление антителами вы-
зывает нарушение как парциального тромбопластино-
вого и аутокоагуляционного, так и протромбинового
теста. Конечный этап свертывания крови (тромбиновое
время) остается нормальным. От ингибиции факторов
VIII, IX и XII нарушение отличается выраженным удли-
нением протромбинового времени. Пробы с ядами гюр-
зы или гадюки Рассела в смеси с кефалином также
318
обнаруживают значительное удлинение времени свер-
тывания, чем исключается дефицит или ингибиция как
перечисленных выше факторов, так и фактора VII; про-
ба же с ядом песчаной эфы, активирующим протром-
бин без участия факторов X и V, дает нормальное вре-
мя свертывания.
Протромбиновое время и АКТ не нормализуются
при добавлении к плазме больного свежей нормальной
плазмы и плазмы, адсорбированной сульфатом бария,
в которых содержится, как известно, фактор V. Более
того, плазма больных, добавленная в небольшом коли-
честве (1:5) к нормальной плазме, вызывает в послед-
ней прогрессирующее, нарастающее в течение часа ин-
кубации удлинение как протромбинового времени, так
и каолин-кефалинового времени свертывания или пока-
заний АКТ. Это ингибирование устраняется сыворот-
кой анти-IgG, нейтрализующей антитела к фактору V.
Метод разведения позволяет дать количественную
оценку титру ингибитора.
Лечение. В связи со сравнительно легким тече-
нием геморрагического синдрома в большинстве случаев
нет нужды в специальном лечении; ингибитор часто
исчезает самопроизвольно. В то же время известны
случаи, когда иммунодепрессивная терапия была неэф-
фективной [Grace С. S. et al., 1975]. Авторами был
получен временный эффект плазмафереза: за 14 дней
они удалили у больного 4 л плазмы и снизили титр ин-
гибитора с 900 до 100 ед/мл. Повторные трансфузии
плазмы, производимые с целью замещения, в одних слу-
чаях, по-видимому, способствуют нарастанию титра
ингибитора, в других — нет.
Иммунные ингибиторы фактора XIII и стабилизации
фибрина, возможно, образуются намного чаще, чем ди-
агностируются, поскольку основные общие параметры
коагулограммы (время свертывания крови, АКТ, про-
тромбиновое и тромбиновое время и др.) остаются при
этом совершенно нормальными. Тем не менее в настоя-
щее время известно уже более 15 случаев подобной
патологии.
Изредка она регистрируется при наследственном
дефиците фактора XIII [Lorand L. et al., 1969], но
в основном у лиц, подвергавшихся лечению изониа-
зидом [Lewis J. Н. et al., 1967; Rosenberg R. D. et al.,
1971]. У одной больной синдром развился после родов
и гемотрансфузий [Godal Н. С., 1970].
319
Исследования с антиглобулиновыми сыворотками
показывают, что ингибиторы фактора ХШ принадлежат
к разным типам иммуноглобулинов [Lewis J. Н. et al.,
1967; Rosenberg R. D. et al., 1971]. Вместе с тем не
всегда нарушение стабилизации фибрина связано с
инактивацией фибринстабилизирующего фактора. В част-
ности, у части больных, получавших изониазид, рез-
кое нарушение стабилизации фибрина наблюдалось
при нормальной концентрации фактора XIII в плазме,
определявшегося с помощью казеинолитической мето-
дики [Lorand L. et al., 1969]. У других больных актив-
ность фактора ХШ была резко сниженной.
Сам изониазид в опытах in vitro подавляет стабили-
зацию фибрина, но в значительно больших концентра-
циях, чем те, какие создаются при лечебном примене-
нии этого препарата. Таким образом, патогенез ин-
гибиции стабилизации фибрина сложен и не всегда
однороден.
Клиническая картина. Выраженность гемор-
рагического синдрома при ингибировании стабилизации
фибрина варьирует в очень больших пределах — от ла-
тентных форм до весьма значительной кровоточивости.
Отмечаются экхимозы и «синяки», носовые и десневые
кровотечения, длительные и профузные меноррагии, за-
тяжные и легко возобновляющиеся кровотечения из
мест порезов, приобретающие характер геморрагическо-
го мокнутия. Возможны кровотечения во время родов.
Нарушения гемостаза обратимы, но прекращение
выработки в организме ингибиторов стабилизации фиб-
рина может произойти только через много месяцев
после начала кровоточивости или отмены изониазида.
Диагностика. Фибриновые сгустки из плазмы
больных приобретают способность растворяться в 5 М
мочевине и 1% растворе монохлоруксусной кислоты.
Добавление плазмы больных к плазме здоровых людей
вызывает в последней такое же прогрессирующее нару-
шение стабилизации фибрина. Этот ингибирующий эф-
фект часто, но не всегда устраняется преинкубацией
плазмы больного с антиглобулиновыми сыворотками.
Лечение. При выраженной кровоточивости про-
водят терапию кортикостероидами, которую можно
сочетать с трансфузиями криопреципитата, содержаще-
го большое количество фактора ХШ. Изониазид должен
быть немедленно отменен и в дальнейшем больше ни-
когда не назначаться.
320
* *
Имеются единичные описания появления в крови
специфических иммунных ингибиторов ряда других
факторов свёртывания крови — факторов VII, XI и XII
[Margolins A. et al., 1961; Cronberg S., Nilsson I. M.,
1973; Leone G. et al., 1977, и др.]. Сведения об этих
ингибиторах и условиях их формирования пока очень
скудны. Диагностика основывается на выявлении харак-
терных сдвигов в коагулограмме больного и ингибиро-
вания соответствующего фактора в нормальной плазме
при добавлении к ней небольших количеств плазмы
больного. Наличие антител к факторам XII и XI может
считаться доказанным, если исключено действие физио-
логического антикоагулянта — ингибитора фактора Х1а,
влияние которого становится особенно заметным у боль-
ных со сниженным содержанием факторов контактной
фазы в плазме [Nossel Н. L., 1976]. Зарегистрирован
ингибитор факторов XII и XI у ряда больных с системной
красной волчанкой и при длительном лечении хлорпро-
мазином.
Неспецифические иммунные ингибиторы
При системной красной волчанке и других аутоим-
мунных, а также опухолевых заболеваниях нарушения
гемостаза могут быть обусловлены различными причи-
нами — ДВС-синдромом, иммунной тромбоцитопенией,
появлением в крови иммунных ингибиторов различных
факторов свертывания крови (см. выше), а также дей-
ствием некоторых неспецифических белковых ингиби-
торов гемокоагуляции. К последним относятся: 1) так
называемый волчаночный антикоагулянт — ингибитор
образования протромбиназной активности, взаимодей-
ствующий с липидным фактором 3 мембран тромбоци-
тов и фосфолипидным компонентом тканевого тромбо-
пластина, вследствие чего в одностадийных тестах на-
рушаются с разной степенью выраженности показания,
зависящие от взаимодействия факторов свертывания
крови на фосфолипидных матрицах; 2) макро- и имму-
ноглобулины, ингибирующие конечный этап свертыва-
ния крови (так называемый антитромбин V); 3) другие
ингибиторы свертывания, представленные различными
циркулирующими иммунными комплексами.
Волчаночный антикоагулянт (BA). С тех пор как
С. L. Conley, R. С. Hartmann (1952) впервые выявили
11 191 321
при системной красной волчанке антикоагулянт, вызы-
вающий удлинение протромбинового времени, в литера-
туре появилось множество описаний больных с таким
же или очень сходным нарушением, а также исследова-
ний о механизме действия ВА.
По сводным данным, приведенным в обзорах D. I. Feinstein,
S. I. Rapaport (1972), М. A. Schleider и соавт. (1976), R. L. Ed-
wards, С. J. Wakem (1984), этот антикоагулянт имеется у 5—10%
больных системной красной волчанкой, но из-за недостаточного коа-
гулологического исследования не всегда выявляется. Иногда он обна-
руживается и при других иммунных и аллергических заболеваниях —
ревматизме, лекарственной аллергии [Frick Р. G., 1955; Boerner W.,
1962], аллергическом бронхите и генерализованном псориазе [Don-
ner L., Kleiner Р., 1969], а также при нарушениях, которые могут
трактоваться как предволчаночный синдром: полиартралгии, прехо-
дящие мышечные парезы, протеинурия, умеренная иммунная тромбо-
цитопения [Feinstein D. I., Rapaport S. I., 1972]. Появление BA в
циркуляции описано также при онкологических заболеваниях (мие-
ломная болезнь, злокачественные лимфомы и лимфосаркомы, лим-
фогранулематоз и др.), хронических воспалительных заболеваниях
(урологических, гинекологических и др.), а также у здоровых людей
[Schleider М. A. et al., 1976; Mannucci Р. М. et al., 1979; Shapiro S. S.,
Thiagerajan P. et al., 1982, и др.].
Данные разных авторов о свойствах и механизме
действия ВА существенно отличаются друг от друга.
Это говорит о том, что В А — не один, а группа сходных
друг с другом ингибиторов свертывания. Все исследова-
тели единодушны лишь в том, что эти ингибиторы при-
надлежат к IgG или IgM. ВА либо тормозит образова-
ние протромбиназного комплекса (т. е. комплекса фак-
торов X, V и кальция с фактором 3 тромбоцитов), о чем
пишут Е. L. Gomes и соавт. (1961), R. Т. Breckenridge,
О. D. Ratnoff (1963), либо блокирует действие этого
комплекса на протромбин, из-за чего последний медлен-
но трансформируется в тромбин [Vin Е. Т., Gas-
ton L. W., 1965]. Вместе с тем В А не обладает анти-
протромбиновым действием.
Нарушения свертываемости крови, вы-
зываемые В А, становятся намного более выражен-
ными при исследовании бестромбоцитной плазмы боль-
ного, а также при наличии значительной волчаночной
тромбоцитопении [Loeliger А., 1969; Boerner W., 1962].
При удалении тромбоцитов усиливается также ингиби-
рующее действие плазмы больных с ВА на формирова-
ние протромбиназной и тромбиновой активности в нор-
мальной плазме.
Весьма интересны данные, свидетельствующие о том,
1то в нормальной плазме имеется какой-то белковый
322
кофактор, усиливающий противосвертывающее действие
BA [Schiffman S. et al., 1974].
Отдельные разновидности ВА нарушают также взаи-
модействие между собой факторов XII и XI или VIII и
IX, с чем, по-видимому, связано отмечаемое у части
больных более выраженное нарушение внутреннего ме-
ханизма формирования протромбиназной активности
[Biggs R., Denson К. W. Е., 1964; Coots М. С. et al.,
1981].
Клиническая картина. Кровоточивость при
системной красной волчанке возникает сравнительно
редко и в большинстве случаев обусловлена ДВС-син-
дромом и (или) тромбоцитопенией и тромбоцитопа-
тией. В отдельных наблюдениях тяжелая кровоточи-
вость вызывается антителами к фактору VIII. Среди
всех этих нарушений ВА играют лишь дополнительную
роль. Сам по себе он не вызывает сколько-нибудь за-
метной кровоточивости, но часто у больных с нали-
чием в крови ВА отмечается склонность к тромбозам
[Воеу М. L., et al., 1983; Exner Т., 1985, и др.]. В свя-
зи с этим нам представляется перспективным изуче-
ние вопроса о возможной предрасполагающей роли
В А к развитию у больных Д ВС-синдрома, склонность
к которому при системной красной волчанке и дру-
гих иммунных заболеваниях очень выражена. Типичны
«привычное» невынашивание беременности — повтор-
ные поздние выкидыши, внутриутробная смерть плода
(многократная) [Насонов Е. Л. и др., 1987].
Диагностика. Наличие волчаночного антикоагу-
лянта должно быть заподозрено во всех случаях, когда
выявляется удлинение парциального тромбопластиново-
го времени свертывания (каолинового времени) в бед-
ной тромбоцитами плазме больного. Протромбиновое
время при этом может быть слегка удлиненным или
нормальным. Выявление у больных с системной красной
волчанкой ложноположительных тестов на сифилис
(реакция Вассермана, тест флоккуляции с кефалином)
часто сочетается с наличием в плазме ВА, поскольку
последний легко связывается с фосфолипидными мем-
бранами и создает предпосылки к положительному вы-
падению указанных выше тестов. Нередко в этих слу-
чаях также положителен прямой тест Кумбса.
Для более четкого выявления ВА выполняются сле-
дующие тесты.
323
1. Протромбиновое время с ослабленным тромбо-
пластином, для чего используют тромбопластин, вызы-
вающий в протромбиновом тесте свертывание нормаль-
ной (контрольной) плазмы не за 15—17 с, а за 25—
30 с. При этом резко возрастает разница между про-
тромбиновым временем контрольной плазмы и плазмы
больного: при использовании сильного тромбопластина
она составляет 2—4 с, а при использовании 25—30-се-
кундного — более 30—40 с (например, протромбиновое
время в контроле равно 30 с, а у больного с ВА — 70 с).
2. К указанному выше тесту близка проба ингиби-
рования тканевого тромбопластина. В ней 0,1 мл тром-
бопластина, разведенного в изотоническом растворе
хлорида натрия в отношении 1:50, смешивают с 0,1 мл
исследуемой плазмы, после чего смесь выдерживают
5 мин при 37° С. Затем к ней, как обычно, добавляют
раствор СаС1г и определяют время свертывания. Такое
же исследование проводят с нормальной (контрольной)
плазмой. Значительно более длинное (выходящее за
пределы нормальных вариаций) протромбиновое время
в исследуемой плазме говорит о наличии ВА.
3. Удлиненное каолиновое время бедной тромбоци-
тами плазмы больного существенно укорачивается при
введении в смесь взвеси тромбоцитов, кефалина или
гемолизата эритроцитов (эритрофосфатида).
4. При смешивании бедной тромбоцитами плазмы
больного с нормальной бедной тромбоцитами плазмой
в отношениях от 1:1 (50%) до 1:20 (5%) каолиновое
время свертывания в смеси при наличии ВА существен-
но удлиняется по сравнению с контролем (например,
с 70 до 100 с).
5. В отличие от всех других антикоагулянтов ВА
ингибирует показатели каолинового и протромбинового
времени с разведенным тромбопластином не прогрес-
сивно в процессе инкубации исследуемой плазмы в сме-
си с нормальной, тогда как антитела к факторам свер-
тывания прогрессивно подавляют их в течение 1—4 ч.
6. Наши исследования показали, что для получе-
ния более четких результатов целесообразно проводить
также исследования с ядом змеи гюрзы: этот яд акти-
вирует фактор X подобно комплексу тканевый тром-
бопластин фактор VII, но в отличие от последнего
не содержит аналогов фактора 3 тромбоцитов или
кефалина. Поэтому действие В А в большей степени
сказывается на пробе с ядом (если исследование про-
324
водят на бестромбоцитной плазме), чем на протромби-
новом тесте [Баркаган 3. С. и др., 1973, 1977].
Наличие в плазме ВА обязательно должно быть
подтверждено тестами смешивания: под его влиянием
каолиновое время в смеси из равных объемов лишен-
ных тромбоцитов плазм здорового и больного стано-
вится более нарушенным.
Лечение. Самопроизвольное исчезновение из кро-
ви больных ВА наблюдается сравнительно редко и спу-
стя долгое время после их первого выявления [Алек-
берова 3. С., Прудникова Л. 3., 1985]. В процессе
применения кортикостероидов наблюдается законо-
мерное и более быстрое снижение титра ВА в плазме.
При необходимости ВА можно удалить из крови с по-
мощью интенсивного плазмафереза.
НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ПАРАПРОТЕИНЕМИЯХ
И ДИСГЛОБУЛИНЕМИЯХ
Парапротеинемии и повышенное содержание в цирку-
ляции иммунных комплексов могут быть обусловле-
ны, как известно, неопластическими процессами в
лимфоидно-плазмоклеточном аппарате (миеломная
болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема, болезни
тяжелых цепей, лимфопролиферативные заболевания),
аутоиммунными заболеваниями и синдромами (рев-
матоидный артрит и другие коллагенозы, реже — рев-
матизм, неспецифический язвенный колит, нефриты).,
заболеваниями печени и др.
Более или менее выраженный геморрагический
синдром закономерен при болезни Вальденстрема,
тогда как при остальных парапротеинемиях он наблю-
дается в 3—40% случаев — чаще при избытке IgM,
несколько реже — при гиперпродукции других имму-
ноглобулинов.
Главной причиной кровоточивости при макро- и
парапротеинемиях служит дисфункция кровя-
ных пластинок (нарушение их адгезивности,
агрегационной способности и других свойств), обуслов-
ленная в основном обволакиванием этих клеток па-
тологическими белками. Нарушения гемокоагуляции
также в значительной степени связаны с блокадой
тромбоцитов и, в частности, снижением их тромбопла-
стической активности [Журавлев В. С., Тоцкая А. А.,
1969; Cirpiani D. et al., 1973]. Отчасти кровоточивость
325
также зависит от импрегнации стенок капилляров им-
муногликопротеинами [Borghetti A. et al., 1960].
Среди белковых ингибиторов одним из наиболее
активных является антитромбин V — у-глобулин, ин-
гибирующий конечный этап процесса свертывания кро-
ви. Появление этого белка в крови впервые было за-
регистрировано при ревматоидном артрите [Loeli-
ger Е. A., Hers J. F. Р., 1957], затем — при систем-
ной красной волчанке, миеломной болезни, макрогло-
булинемии Вальденстрема, иммунных панцитопениях,
изредка — при иммунных конфликтах во время бере-
менности [Michon Р. et al., 1959; Hawiger J. et al.,
1964; Soulier J. P., 1969; Hoigie C. 1969]. В ряде слу-
чаев определить причину диспротеинемии и появления
в крови антитромбина V не удается.
Следует отметить, что включаемые в эту группу
ингибиторы свертывания не вполне идентичны между
собой не только по физико-химическим и иммуноло-
гическим свойствам, но и по характеру действия на
конечный этап свертывания крови: одни из них в
большей степени ингибируют действие тромбина на
фибриноген, тогда как у других более выражена
способность нарушать полимеризацию фибрин-моно-
меров.
Клиническая картина. При наличии в плаз-
ме антитромбина V могут наблюдаться петехиально-
пятнистые кровоизлияния в кожу, носовые и десневые
кровотечения, меноррагии, длительные кровотечения
при порезах и после удаления зубов. Пробы на лом
кость капилляров дают положительный результат.
Диагностика. Для всех включаемых в эту под-
группу нарушений гемостаза характерны:
1) геморрагический синдром преимущественно мик-
роциркуляторного типа;
2) развитие нарушений гемостаза на фоне выра-
женной гипергаммаглобулинемии и других признаков
диспротеинемии — резко ускоренной СОЭ (более
50 мм/ч), нарушенных белковых осадочных реакций,
включая нередкий положительный результат формо-
ловой пробы, положительный С ИА-тест;
3) нарушение конечного этапа свертывания — уд-
линение тромбинового времени при нормальном или
повышенном содержании в плазме фибриногена, от-
сутствии избытка продуктов фибринолиза и отрица-
тельных паракоагуляционных тестах — этаноловом,
326
протаминсульфатном и др. (эти признаки важны для
исключения ДВС-синдрома);
4) удлинение тромбинового времени нормальной
плазмы, адсорбированной сульфатом бария, при сме-
шивании ее в равных объемах с сывороткой больного;
5) нарушение показаний всех общих коагуляцион-
ных тестов, что характерно для торможения конечного
этапа свертывания;
6) все перечисленные выше коагуляционные на-
рушения не устраняются протаминсульфатом.
При наличии в плазме больного криоглобулинов
нарушение тромбинового времени и показаний дру-
гих коагуляционных проб при 20—22 ° С может быть
более выраженным, чем при 37 0 С [Struzik Т. et al., 1964].
Лечение основного заболевания, ведущее к
уменьшению пара- и диспротеинемии, способствует
ослаблению или ликвидации антитромбинемии, прекра-
щению геморрагических явлений. Эффективен плазма-
ферез.
При парапротеинемии типа IgM и образовании
макроглобулиновых комплексов, а также при некото-
рых генетически обусловленных дисглобулинемиях
плазменные коагуляционные нарушения могут быть
связаны также с ингибированием факторов IX или VIII
[Журавлева В. С., Тоцкая А. А., 1969; Castaldi Р.,
Rennu R., 1970; Westerhausen М. et al., 1970], с бло-
кадой протромбина или фактора X [Lechner К., 1969;
Lackner Н., 1973], с неполноценностью полимериза-
ции фибрин-мономеров [Soria J. et al., 1975].
Иногда эти нарушения приобретают некоторое
сходство с гипергепаринемией, так как ослабляются
добавлением к плазме протаминсульфата и других
ингибиторов гепарина, образующих осаждающиеся
комплексы с некоторыми видами патологических бел-
ков [Баркаган 3. С. и др., 1973].
Разную направленность имеют сдвиги фактора VIII.
У ряда больных с миеломной болезнью и другими па-
рапротеинемиями его уровень в плазме, как это впер-
вые заметили В. С. Журавлева и А. А. Тоцкая (1969)
и подтвердили Е. D. Comperts и соавт. (1976), повы-
шается, тогда как у других больных с теми же забо-
леваниями, в том числе при макроглобулинемии Валь-
денстрема и дисглобулинемии IV типа, регистрируется
выраженная депрессия этого фактора [Glueck Н. I.,
Hong R., 1965; Westerhausen М. et al., 1970].
327
О нарушениях гемостаза, обусловленных парапро-
теинами и дисглобулинемиями, всегда следует думать
при очень значительном ускорении оседания эритро-
цитов (до 50—90 мм/ч), больших сдвигах в электро-
фореграмме сывороточных белков (особенно при на-
личии М-градиента), положительных СИА-тесте и фор-
моловой реакции, наличии белка Бенс-Джонса в моче
и других белковых нарушениях.
Лечение. Купирование геморрагического синд-
рома обеспечивается успешным лечением основного
заболевания и плазмаферезом — повторным удалением
у больного плазмы (по 500—1000 мл 3 раза в неделю)
до момента резкого уменьшения содержания в сыво-
ротке патологических белков. Поскольку продукция в
организме парапротеинов идет очень медленно, такое
лечение обеспечивает прекращение кровоточивости на
много месяцев, после чего курс лечения плазмафере-
зом повторяют, если к этому времени не удалось по-
давить синтез парапротеинов. Если у больного имеется
продукционный дефицит тех или иных факторов свер-
тывания, то плазмаферез сочетают с трансфузиями
нормальной плазмы или концентратов недостающих
факторов.
ДЕФИЦИТ К-ВИТАМИНЗАВИСИМЫХ ФАКТОРОВ
СВЕРТЫВАНИЯ
Этот синдром характеризуется нарушением синтеза в
гепатоцитах и снижением концентрации в плазме
факторов VII, X, IX и II. Различают следующие основ-
ные патогенетические варианты этого синдрома: 1) обу-
словленный недостаточным образованием в кишечнике
и вследствие этого недостаточным поступлением в
организм витамина К (геморрагическая болезнь ново-
рожденных, К-авитаминоз при кишечном дисбактерио-
зе медикаментозного генеза и при энтеропатиях с
профузными поносами); 2) формы, связанные с не-
достаточным всасыванием этого жирорастворимого
витамина вследствие прекращения поступления желчи
в кишечник (механическая желтуха); 3) при нару-
шении конечного этапа образования К-витаминзави-
симых факторов свертывания (процесса их карбок-
силирования) вследствие вытеснения витамина К из
метаболизма его конкурентными антагонистами —
антикоагулянтами непрямого действия — кумари-
328
нами, варфарином, фениндионом (фенилином), оме-
фином и др.; 4) формы, обусловленные поражением
паренхимы печени (острые дистрофии печени, тя-
желые и затяжные формы инфекционного гепатита,
хронический агрессивный гепатит и циррозы печени,
альвеококкоз печени и др.).
Следует, однако, помнить, что при перечисленных в
пп. 1 и 4 формах патологии дефицит К-витаминзави-
симых факторов часто сочетается с ДВС-синдромом,
которому и принадлежит доминирующая роль в фор-
мировании нарушений гемостаза. Кроме того, при
тяжелых поражениях печени нередко нарушается син-
тез ряда других факторов свертывания (V, VIII, I),
развивается печеночная дисфибриногенемия. Эти сдви-
ги нередко недостаточно учитываются и гипокоагу-
ляция ошибочно относится за счет только дефицита
К-витаминзависимых факторов [Буевич Е. И., 1986;
Soria J., Soria С., 1980, 1984 и др.].
Формы, обусловленные недостаточностью витамина К, в том
числе и действием непрямых антикоагулянтов, отличаются от по-
ражений паренхимы печени и тем, что при них нарушаются не
все этапы синтеза факторов 11, VII, IX и X, а лишь конечная фаза
этого процесса — карбоксилирование этих белковых заготовок
[Olson R. Е., 1972; Nath В. В., Sarkar Sh., 1979, и др.]. Вследствие
этого в кровоток поступают в нормальном количестве незавершен-
ные, лишенные возможности взаимодействовать с ионами кальция
и участвовать в свертывании крови предшественники К-витамин-
зависимых факторов [Зубаиров Д. М., 1978; Hemker Н. С. et al.,
1967; Veltkamp J. et al., 1971; Parkin J. B. et al., 1972, 1973]. Эти
незавершенные факторы II, X и др. часто обозначаются аббревиа-
турой PIVKA (Proteins Induced by Witamin К Absence, т. e. белки,
индуцируемые при отсутствии витамина К).
PIVKA определяют иммунологически с помощью антисывороток
к факторам II, VII, X и IX. При всех видах К-витаминной недо-
статочности уровень PIVKA остается нормальным или снижается в
значительно меньшей степени, чем функциональная активность со-
ответствующих факторов. В отличие от этого при поражениях
паренхимы печени синтез факторов II, VII, X и IX нарушается
на более раннем этапе и PIVKA не образуются. Поэтому при ука-
занных поражениях регистрируется примерно одинаковая степень
снижения в плазме уровня P1VKA и функциональной активности
соответствующих факторов.
Для понимания патогенеза геморрагиче-
ского синдрома очень важен учет динамики и
значимости развития депрессии отдельных К-витамин-
зависимых факторов. Из этих факторов наиболее тя-
желую кровоточивость (гематомного типа) дает де-
фицит IX, несколько более легкую (смешанного
329
типа) — дефицит фактора VII, тогда как дефицит фак-
торов X и II менее опасен и сопровождается крово-
точивостью синячкового типа.
Депрессия факторов VII, X, IX и II возникает при
К-гиповитаминозе не одновременно, а последователь-
но, что в значительной степени зависит от разной про-
должительности жизни этих факторов в циркуляции.
Напомним, что период полужизни фактора VII состав-
ляет всего 2—6 ч, в связи с чем он первый снижается
при К-гиповитаминозе и лечении кумаринами. Затем
следует снижение факторов IX и X, период полужизни
которых составляет соответственно около 30—36 и
48 ч. Протромбин же снижается намного позже (по-
лужизнь около 3—4 дней). В том же порядке проис-
ходит и восстановление уровня факторов после отме-
ны антикоагулянтов и устранения К-гиповитаминоза:
быстро нормализуется фактор VII, позже — факторы
IX и X, а затем еще несколько дней наблюдается только
дефицит протромбина.
Эти данные, подтвержденные большим числом
обстоятельных исследований [Баркаган Л. 3., 1972,
1985; Biggs R., 1976, и др.], свидетельствуют о том,
что приобретенный дефицит факторов протромбино-
вого комплекса на определенных, обычно непродол-
жительных отрезках времени может утрачивать комп-
лексный характер и протекать с преимущественным
дефицитом лишь одного из компонентов данной груп-
пы: в первые сутки приема кумарина — с изолирован-
ным дефицитом фактора VII, а через 1 '/г—2 дня после
прекращения приема препаратов — с изолированным
дефицитом фактора II. Вследствие этого при преры-
вистом приеме кумаринов (с интервалами между зна-
чительными дозами 3—6 дней) наблюдается измен-
чивая картина коагуляционных нарушений: то обна-
руживается только дефицит фактора VII, то дефицит
только протромбина (фактора II), то всего комплекса
К-витаминзависимых факторов. Недоучет этого об-
стоятельства может стать источником серьезных диаг-
ностических затруднений и ошибок.
Диагностика. Наиболее распространенным и
апробированным методом диагностики дефицита
К-витаминзависимых факторов свертывания и контро-
ля за антикоагулянтной терапией является протром-
биновый тест Квика. При оценке показаний этого
теста следует учитывать следующие важные обстоя-
330
тельстра: 1) он регистрирует лишь выраженный де-
фицит факторов протромбинового комплекса — при
одновременном их снижении время Квика удлиняется
лишь при уровне факторов ниже 50%, а при изо-
лированном дефиците одного из них — при уровне
ниже 25—15%; 2) тест контролирует депрессию лишь
трех из четырех К-витаминзависимых факторов (VII,
X и П), тогда как уровень фактора IX, участвующего
только во внутреннем механизме свертывания, на нем
не отражается. Между тем именно с дефицитом фак-
тора IX связаны наиболее тяжелые геморрагии гема-
томного типа. У некоторых лиц с К-витаминной
недостаточностью, особенно при приеме быстро дейст-
вующих антикоагулянтов (тромексан и др.), снижение
уровня фактора IX может возникать рано и в этой
ситуации геморрагии иногда возникают при еще
достаточно высоком протромбиновом показателе. Поэто-
му при всех видах недостаточности К-витаминзави-
симых факторов, в том числе и при контроле за тера-
пией антикоагулянтами непрямого действия, необходи-
мо пользоваться не только протромбиновым тестом
Квика, но и одним из тестов, чувствительно реаги-
рующих на депрессию фактора IX—АПТВ или АКТ
в редуцированной постановке (на 10-й минуте инку-
бации гемолизат-кальциевой смеси). Выполнение АКТ
не требует специальных реактивов.
Параллельное использование протромбинового теста
и АКТ позволяет качественно оценивать динамику
изменения всех К-витаминзависимых факторов. На
ранних этапах этих изменений, когда снижается уро-
вень лишь фактора VII, протромбиновое время удли-
няется, а показания АКТ остаются нормальными, за-
тем — при снижении фактора X — начинает уже уме-
ренно удлиняться время свертывания в АКТ. Если же
наступает депрессия фактора IX (ниже 20%), то
уменьшение свертывающей активности в АКТ начинает
обгонять нарушение показаний протромбинового теста.
Таким образом, совместное использование про-
тромбинового теста и АКТ обеспечивает достаточно
надежный контроль за всеми четырьмя К-витаминза-
висимыми факторами свертывания. Частота повторных
исследований определяется темпом развития патоло-
гических нарушений, использованием антикоагулянтов
быстрого или медленного действия, дозировкой послед-
них, исходным состоянием печени.
331
Следует также учесть, что при обследовании но-
ворожденных должна быть изменена методика ста-
билизации крови.
Клинико-патогенетические формы дефицита
К-витаминзависимых факторов
Геморрагическая болезнь новорожденных. Это забо-
левание и другие виды постнатальной патологии си-
стемы гемостаза рассматриваются в главе «Особенности
гемостаза и его патология у новорожденных».
Энтеропатии и кишечный дисбактериоз. Тяжелые
и затяжные энтериты и энтеропатии могут вести к
развитию К-витаминной недостаточности и нарушению
синтеза факторов VII, X, II и IX. В большинстве слу-
чаев этот дефицит не достигает критического уровня и
протекает субклинически, но иногда, чаще у детей в
возрасте до 3 лет, возникает геморрагический синдром.
Аналогичные нарушения наблюдаются при кишеч-
ном дисбактериозе, вызванном приемом внутрь анти-
биотиков, уничтожающих нормальную микрофлору
кишечника, или глюкокортикоидов (преднизолон и др.).
Особенно неблагоприятно влияние препаратов тетра-
циклинового ряда и левомицетина (хлорамфеникола),
вызывающих даже после кратковременного приема
длительный дисбактериоз.
Следует, однако, всегда помнить, что при дисбак-
териозе легко возникают тяжелые вторичные кишеч-
ные инфекции (сальмонеллез, стафилококковые, про-
тейные и грибковые поражения) нередко с развитием
эндогенного сепсиса, что неизбежно ведет к возникно-
вению ДВС-синдрома. Последний приводит к значи-
тельно более тяжелым нарушениям гемостаза, чем
собственно нарушение синтеза К-витаминзависимых
факторов.
Клиническая картина. Г еморрагический
синдром обычно слабо выражен и протекает преиму-
щественно по петехиально-пятнистому типу, так как
при этом виде патологии менее существенна, чем при
других формах, депрессия факторов протромбинового
комплекса. Помимо кровоизлияний в кожу, бывают
носовые, десневые и кишечные кровотечения. Послед-
ние могут быть обильными, чему, по-видимому, спо-
собствуют локальные изменения в кишечнике. Нередко
кишечные кровотечения предшествуют другим ге-
332
моррагиям и настолько доминируют в клинической
практике, что трактуется ошибочно только как про-
явления местного патологического процесса. Выявление
значительного удлинения протромбинового времени
вносит ясность в этот вопрос. Другая особенность
кишечных кровотечений состоит в том, что они дли-
тельно могут протекать латентно, проявляясь только
нарастающей анемизацией больного.
Диагностика. Характерна связь развития ге-
моррагического синдрома, в том числе кровотечений
из желудка и кишечника, с предшествующим приемом
антибиотиков и (или) глюкокортикоидов.
Лабораторная диагностика базируется на выявлении
удлиненного протромбинового времени и снижении
протромбинового индекса (особенно при определении
его по кривой разведения, а не с помощью арифме-
тической пропорции), а также удлинении активиро-
ванного парциального тромбопластинового времени,
снижении уровня К-витаминзависимых факторов VII,
V, II и IX. Необходимым условием правильной ди-
агностики является отсутствие тромбоцитопении,
гипофибриногенемии, нормальное тромбиновое время,
отрицательные паракоагуляционные тесты — этано-
ловый и протаминсульфатный, отсутствие симптомов
бактериемии и сепсиса. Наличие же всех этих нару-
шений говорит уже о развитии и доминировании тром-
богеморрагического синдрома, наслоившегося на
К-витаминную недостаточность. Этот синдром сопро-
вождается значительно более тяжелыми нарушениями
гемостаза и намного отягчает прогноз.
Лечение и профилактика. Основной метод
лечения — внутривенное или внутримышечное введение
препарата витамина К, отмена антибиотиков и других
антибактериальных препаратов, вызвавших дисбакте-
риоз, назначение ферментных и бактериальных пре-
паратов (лактобактерии, колибактерин, бифидумбак-
терин и др.). С большим успехом при подобного
рода дисбактериозах мы применяем свежие (одноднев-
ные) культуры бакпрепаратов № 3 и № 4, используе-
мых в качестве закваски при производстве сыров.
В наиболее тяжелых случаях, сопровождающихся эн-
теропатической гипопротеинемией, применяют транс-
фузии плазмы, введения альбумина и электролитных
растворов. Проводят этиотропную терапию суперин-
фекций.
333
Механическая желтуха и болезни печени. Все виды
механической желтухи, как и другие нарушения по-
ступления желчи в кишечник, ведут к резкому ослаб-
лению или прекращению всасывания витамина Кик
прогрессирующему дефициту факторов VII, X, II и IX.
Лабораторно эта депрессия начинает четко выявлять-
ся уже на 5—7-й день после полного прекращения
поступления желчи в кишечник. Наклонность же к
геморрагиям становится заметной через 12—18 дней.
Сроки эти удлиняются при частичной закупорке жел-
чевыводящих путей и укорачиваются при одновремен-
но имеющейся выраженной патологии печени.
В то же время механическая желтуха ведет к по-
степенно прогрессирующему поражению паренхимы
печени, что расширяет плацдарм коагуляционных на-
рушений — на поздних этапах приводит к дополнитель-
ному снижению уровня факторов V, ХШ и др. [Теп-
пер П. А., Чернышева Л. Н., 1962; Павловский Д. П.,
1976; Schneider М. et al., 1973, и др.].
Клиническая картина. Холемические кро-
вотечения регистрируются у 7—39% больных с обту-
рационной желтухой [Бондарь 3. А., 1956; Лыс П. В.,
1973; Любарский М. С., 1978, и др.]. Частота их не-
уклонно нарастает с увеличением продолжительности
желтушного периода и в запущенных случаях дости-
гает 100%.
Первые геморрагии возникают обычно при удлине-
нии протромбинового времени в 2,5—3 раза. Характер-
ны кровоизлияния на месте инъекций и в местах рас-
чесов кожи, носовые, десневые и желудочно-кишечные
кровотечения, гематурия. Возможны кровоизлияния в
стенку кишки и в субсерозную оболочку, в брюшину,
забрюшинную клетчатку, внутричерепные геморрагии.
Диагностика основывается на выявлении де-
фицита К-витаминзависимых факторов; к нему может
присоединяться дефицит других компонентов сверты-
вающей системы крови, к синтезу которых имеет от-
ношение печень, а также дисфункция тромбоцитов
(см. главу 4 — «Тромбоцитопатии»). Для исключения
ДВС-синдрома во всех тяжелых случаях необходимо
определение в плазме растворимых фибрин-мономер-
ных комплексов, ПДФ, факторов I и XIII, содержания
в крови тромбоцитов.
Лечение. Внутривенное введение достаточно боль-
ших доз препаратов витамина К (викасола и др.) и
334
выполнение в первые 3 нед желтухи операции по вос-
становлению желчеотделения — важнейшие компонен-
ты эффективной терапии. При необходимости ургент-
ной коррекции гемокоагуляции назначают струйные
трансфузии плазмы (лучше свежезамороженной). При
выраженной патологии печени и отсутствии эффекта
от препаратов витамина К дополнительно назначают
соматотропин, который улучшает синтез факторов
VII, X, II и IX [de Blast S., Paccione F., 1967].
Поражения паренхимы печени сопровождаются за-
кономерным более или менее выраженным дефицитом
К-витаминзависимых факторов свертывания, нередко
замаскированным вторичной гиперкоагуляцией или
гипокоагуляцией, связанной с гепатогенной дисфибри-
ногенемией [Буевич Е. И., 1985, 1986; Soria J., So-
ria С., 1980, 1984, и др.].
Вместе с тем многочисленные исследования, в том
числе выполненные в нашей клинике, позволили уста-
новить, что как при тяжелых острых гепатитах, так
и при циррозах и опухолях печени закономерно разви-
вается ДВС-синдром с тромбинемией, образованием
растворимых фибрин-мономерных комплексов, нара-
станием уровня ПДФ и другими характерными при-
знаками [Кузник Б. И. и др., 1978; Тумко Г. В. 1978;
Буевич Е. И., 1986; Bloom A. L., 1975; Bertaglia Е. et al.,
1983; Collen D., 1984, и др.]. Одновременно может на-
рушаться синтез в гепатоцитах других факторов свер-
тывания (факторов V, I, XI, XIII). В отличие от этого
уровень фактора VIII существенно не снижается, а
при особо тяжелых поражениях печени даже резко
возрастает [Флат К. Л. и др., 1975; Meili Е. О.,
Straub Р. W., 1970].
Таким образом, при заболеваниях печени часто
имеется весьма пестрая комбинация различных коагу-
ляционных нарушений, складывающаяся из следующих
компонентов: 1) дефицита К-витаминзависимых фак-
торов; 2) дефицита других синтезируемых в печени
факторов; 3) печеночной дисфибриногенемии; 4) ДВС-
синдрома с потреблением тромбоцитов и факторов
свертывания, накоплением продуктов протеолиза.
Геморрагический синдром, обусловленный антикоа-
гулянтами непрямого действия. Все препараты этой
группы нарушают конечный этап синтеза факторов
VII, X, II и IX, вследствие чего их концентрация в плазме
закономерно снижается при сохранении в ней незавер-
335
шейных факторов (PIVKA, см. выше). Геморрагический
синдром связан либо с передозировкой препаратов и
назначением их в случаях, когда имеются противопо-
казания к антикоагулянтной терапии, либо при слу-
чайных или умышленных отравлениях ими. В связи с
этим следует помнить, что препараты, нарушающие
синтез К-витаминзависимых факторов, содержатся не
только в лекарственных формах, но и в крысиных ядах
(вместе с мышьяком) и некоторых клеях (Humb-
rol-77 и др.).
Клиническая картина. Геморрагический
синдром чаще всего начинается с появления кровоиз-
лияний на месте инъекций, микро-, а затем и макроге-
матурии (нередко с почечной коликой), носовых кро-
вотечений, «отпечатанных» синяков в местах пальпации
живота и наложения манжеты для измерения арте-
риального давления. Часты меноррагии, метроррагии,
профузные желудочно-кишечные кровотечения, крово-
подтеки и гематомы разной локализации. Чрезвычайно
коварны и опасны субсерозные кровоизлияния в стенку
кишки, геморрагии в брюшину и забрюшинную клетчат-
ку. Они имитируют картину острых хирургических
заболеваний органов брюшной полости, вызывают парез
кишечника, а в некоторых случаях действительно ос-
ложняются кишечной непроходимостью и некрозами.
Предпринимаемые в таких случаях хирургические
вмешательства весьма опасны, часто осложняются кро-
вотечениями, гематомами, несостоятельностью швов,
вторичной кишечной непроходимостью, дают высокий
процент летальности (особенно в группе пожилых и
тучных больных).
Реже при передозировке антикоагулянтов наблю-
даются кровоизлияния в мозг и его оболочки, а также
во внутренние органы (в том числе и в сердечную
мышцу), в надпочечники с развитием острой их не-
достаточности и т. д. Эти геморрагии часто слу-
жат причиной гибели больных, нередко скоропо-
стижной.
Возможны также кровотечения из давней, латентно
протекающей язвы желудка или двенадцатиперстной
кишки, из кишечных язв, геморроидальные, из бронхо-
эктазов.
Лекарственные препараты могут либо резко усили-
вать эффект непрямых антикоагулянтов (ацетилсалицило-
вая кислота, бутазолидины, индометацин, кордарон,
336
хлоралгидрат и др.), либо ослаблять их действие (бар-
битураты и др.).
Следует помнить, что индивидуальная чувствитель-
ность к антикоагулянтам непрямого действия варьирует
в очень больших пределах, что связано с наличием тех
или иных фоновых заболеваний, генетическими разли-
чиями в фармакокинетике препаратов и органной (пе-
ченочной) резистентности к кумаринам и варфарину,
степени обеспеченности организма витамином К (со-
держанием его в пище). Ослабленные, анемизированные
больные, как и лица с сердечной недостаточностью
(застойной печенью), с фоновыми заболеваниями пе-
чени (гепатит, циррозы) и ее вторичными поражениями
(амилоидоз, миелолейкоз и др.), часто обнаруживают
повышенную чувствительность к кумаринам, отвечают
резкой депрессией протромбинового индекса и крово-
точивостью на сравнительно малые дозы препаратов
этой группы. В то же время известны случаи наследст-
венной высокой резистентности к непрямым антикоагу-
лянтам (при нормальной фармакокинетике их). Таким
больным для достижения гипокоагуляции приходится
назначать очень большие дозы препаратов [O’Reil-
ly R. А., 1970; Alving В. М. et al., 1985 и др.].
Раннее и неожиданное появление кровотечения
может быть связано с приемом алкоголя или наличием
невыявленного заболевания, предрасполагающего к кро-
вотечению,— язвы желудка или двенадцатиперстной
кишки, бронхоэктаза (кровохарканье, легочное кровоте-
чение) , рака с деструкцией (в желудочно-кишечном
тракте, почках, мочевыводящих путях), туберкулеза
почек и др. Поэтому появление и персистирование кро-
вотечения какой-либо одной локализации при отсутст-
вии других геморрагий и отрицательных пробах на
ломкость капилляров либо очень выраженное доминиро-
вание такого локального кровотечения над всеми други-
ми геморрагическими проявлениями должно служить
стимулом тщательного обследования кровоточащего
органа (эндоскопического, томографического, рентге-
нологического и т. д.).
Необходимо также учитывать, что антикоагулянты
непрямого действия проникают в плод через плаценту,
вследствие чего при назначении их беременным женщи-
нам возрастает опасность, с одной стороны, прерывания
беременности вследствие внутриматочных геморрагий,
а с другой — дополнительной депрессии К-витаминза-
337
висимых факторов у плода и новорожденного, что
чревато тяжелыми геморрагическими осложнениями.
Эти трудности усугубляются тем, что в течение бере-
менности чувствительность женщин к антикоагулянтам
может подвергаться существенным изменениям [Мар-
цинкявичус А. и др., 1983]. Поэтому при отсутствии
крайней необходимости лучше со второй половины бе-
ременности отказаться от лечения непрямыми антикоа-
гулянтами либо с 34-й недели перейти на профилактику
тромбозов малыми дозами гепарина (подкожно по
10 000 ЕД/сут) вместе с никотиновой кислотой или
тренталом.
При преждевременно начавшихся на фоне кумарино-
терапии родах женщине немедленно вводят внутривенно
большую дозу викасола (или лучше водорастворимого
препарата витамина KJ — до 20—30 мг, а ребенку сра-
зу же после рождения — 2—3 мг. Следует учесть, что
введенный матери препарат витамина К попадает в
плод в достаточном количестве только в том случае,
если внутривенная инъекция его была произведена не
менее чем за 4 ч до родов [Hathaway W. Е., Воппаг J.,
1979]. Если же роды произошли значительно раньше,
то викасол нужно ввести и новорожденному. Если у
беременной женщины к началу родов протромбиновый
индекс был резко снижен (менее 50% по пропорции и
менее 25% по кривой разведения), то, кроме викасола,
для предупреждения геморрагических осложнений ей
следует внутривенно ввести 0,5 л свежей или свежеза-
мороженной плазмы струйно (не капельно!) с целью
частичного замещения К-витаминзависимых факторов.
При развитии геморрагических осложнений такие
трансфузии повторяют.
Диагностика не представляет трудностей, если
известно, что больной до появления геморрагий прини-
мал антикоагулянты непрямого действия. Однако такой
информации врач не получает при следующих встречаю-
щихся в клинической практике ситуациях: 1) скрытном
приеме больными с истерией и другими психическими
расстройствами антикоагулянтов; 2) при случайном
приеме кумаринов вместо других лекарственных
средств; 3) при острых и хронических отравлениях
крысиным ядом, содержащим кумарин (в том числе при
попадании его в пищу); 4) при отравлениях клеями,
содержащими кумарины; 5) при лечении и самолечении
настоями из трав, в состав которых входит сладкий
338
клевер — источник природного кумарина. В каждом
случае немотивированной депрессии К-витаминзависи-
мых факторов и значительного удлинения протромби-
нового времени следует самым кропотливым образом
проверить все перечисленные возможности попадания в
организм антикоагулянтов непрямого действия. При
этом лабораторному обследованию должны подвергать-
ся не только сам больной, но и его родственники и сов-
местно работающие и питающиеся люди, поскольку
хроническое отравление кумаринами может быть кол-
лективным.
Лабораторная диагностика, как и при
других видах дефицита К-витаминзависимых факторов,
базируется на выявлении удлиненного протромбиново-
го и активированного парциального тромбопластинового
времени свертывания, а также снижения коагуляционной
активности в АКТ при нормальном тромбиновом време-
ни. В коррекционных и количественных тестах выявля-
ется депрессия факторов VII, X, IX и II. Эти же наруше-
ния выявляются в пробах с ядами гюрзы (или гадюки
Рассела) и в пробе с ядом эфы, обнаруживающей де-
фицит фактора II. Тесты эти просты и обеспечивают
экспресс-диагностику дефицита К-витаминзависимых
факторов.
Лече н и е. При появлении геморрагий немедленно
отменяют антикоагулянты и назначают внутривенно
большие дозы викасола — по 20—30 мг в день (в тяже-
лых случаях — до 60 мг/сут). Следует учитывать, что
при таком лечении улучшение коагуляционных показа-
телей наступает не раньше чем через 2 дня. Поэтому
при тяжелых и опасных для жизни геморрагиях (или
при высокой вероятности их развития, например, при
почти полной- несвертываемости крови в протромбино-
вом тесте и в АКТ) необходимо сразу же начать за-
местительную терапию трансфузиями больших доз
плазмы (лучше свежезамороженной) или введением
PPSB. Трансфузии должны производиться струйно в
суточной дозе не менее 20 мл (ед.)/кг.
Трансфузионную терапию немедленно следует начи-
нать и при клинической картине острого живота. У
подавляющего большинства больных она дает быстрое
стихание всей абдоминальной симптоматики, вследст-
вие чего почти всегда удается избежать опасного для
жизни хирургического вмешательства. Чрезмерно высо-
кая хирургическая активность и назначение немедлен-
Г 9
ного хирургического вмешательства до того, как боль-
ному было перелито струйно 600—800 мл плазмы и
внутривенно введена большая доза викасола,— такти-
ческая ошибка, часто заканчивающаяся трагически.
У большинства больных уже в первые несколько часов
после массивной трансфузии наблюдается выраженное
ослабление болевого синдрома и перитонеальных явле-
ний, позволяющее продолжить наблюдение и консерва-
тивное лечение.
Действие викасола потенцируется средними дозами
преднизолона — до 40 мг/сут (противопоказан он лишь
при язвенной болезни!) и соматотропином.
Профилактика. Учет противопоказаний к наз-
начению антикоагулянтов, правильный подбор дозы
препарата и адекватный контроль за состоянием боль-
ного (учет появления небольших геморрагий) и пока-
заниями лабораторных тестов позволяют в подавляю-
щем большинстве случаев избежать геморрагических
осложнений. Использование для контроля двух тестов
(протромбинового с АКТ или с активированным пар-
циальным тромбопластиновым), повторение анализов
ежедневно или через день, учет разной способности
препаратов к кумулированию обеспечивают надежное
применение антикоагулянтов. Существенное значение
имеет адаптация врача к тому или иному препарату.
Опыт показывает, что число осложнений резко возрас-
тает при переходе врача на новый, ранее им не
применявшийся антикоагулянт. Необходимости в таких
переходах нет, поскольку нет существенной качествен-
ной разницы между эффектами разных антикоагулян-
тов непрямого действия (кроме неодинаковой спо-
собности к кумуляции и разной скорости метаболи-
зации).
Другие (негеморрагические) осложнения кумарино-
терапии. У некоторых больных лечение антикоагулян-
тами непрямого действия вызывает аллергические
реакции — крапивницу и другие высыпания, аллерги-
ческий бронхит или гастрит, артралгический синдром.
После отмены препаратов все эти осложнения быстро
ликвидируются.
Другим редким, но значительно более тяжелым
осложнением является развитие эритемы, воспа-
лительной индурации и поверхностных
некрозов кожи. По патогенезу, клиническим и
патоморфологическим проявлениям эти некрозы обна-
340
руживают большое сходство с феноменом Артюса. Во-
зникает это поражение в первые дни после начала
лечения непрямыми антикоагулянтами чаще всего у
больных с ожирением; локализуются они в любой части
тела, но чаще в области грудной клетки (молочных
желез), спины, на ягодицах, бедрах, голенях, реже —
в области лица и головы. Образовавшиеся обширные
и множественные поверхностные эрозии кожи покры-
ваются затем темно-коричневыми, долго не отторгающи-
мися корочками.
Эти некрозы иногда служат входными воротами
для инфекции, могут осложняться сепсисом, в свя-
зи с чем у больных следует тщательно следить за
общим самочувствием, температурой тела, содержа-
нием лейкоцитов в крови; при необходимости своевре-
менно назначают антибиотики.
При появлении указанных выше осложнений тера-
пия антикоагулянтами непрямого действия отменяется
и во избежание «рикошетных» тромбозов заменяется
гепаринотерапией (капельно внутривенно или подкожно
в суточной дозе до 20 000—40 000 ЕД). Наши наблюде-
ния подтверждают сообщения других авторов [Nalban-
drian R. М. et al., 1971] о том, что такая гепаринизация
не только важна для предупреждения тромботических
осложнений, но и очень благоприятно сказывается на
течении самого некроза, являющегося по своей сути
локальным тромбогеморрагическим феноменом. До-
полнительно в терапию включают глюкокортикоиды
(преднизолон по 40—60 мг/сут или др.) и антигистами-
ны, уменьшающее кожный зуд и улучшающие сон.
Изредка принлечении антикоагулянтами непрямого
действия возникают другие осложнения токсического
или токсико-аллергического характера: головная
боль, тошнота, иктеричность, понос,
боль в области сердца и др. [Рзаев Н. М., За-
кирджаев Д. Д., 1979, и др.].
Следует подчеркнуть, что перечисленные выше ос-,
ложнения редки и возможная угроза их развития не
может служить основанием для отказа от антикоагу-
лянтной терапии. Многие сотни больных с наклон-
ностью к тромбозам в течение месяцев и лет успешно
пользуются поддерживающей терапией малыми доза-
ми кумаринов или варфарина без каких-либо ослож-
нений.
341
КОАГУЛОПАТИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕНЕЗА
Помимо рассмотренных в предыдущих главах на-
рушений гемостаза лекарственного генеза, связанных
с действием различных препаратов на тромбоцитарный
гемостаз (см. главу 4 — «Тромбоцитопатии») и на
синтез К-витаминзависимых факторов (см. предыдущий
раздел книги), ряд лекарственных средств, преиму-
щественно антитромботического действия, могут при
передозировке, недостаточно контролируемом примене-
нии или назначении больным, имеющим противопоказа-
ния к ним, вызывать геморрагические или тромботичес-
кие осложнения. Определенную опасность в этом отно-
шении представляет совместное применение препара-
тов, воздействующих ингибирующе на разные звенья
системы гемостаза, например, антикоагулянтов с аце-
тилсалициловой кислотой или индометацином, подав-
ляющих агрегацию тромбоцитов и т. д.
Ниже рассматриваются осложнения, возникающие
при лечении антитромботическими средствами, крове-
заменителями и некоторыми другими препаратами.
Гепарин при неправильном и недостаточно контро-
лируемом применении может стать причиной развития
как геморрагических, так и тромботических ослож-
нений (последние рассматриваются в главе о ДВС-
синдромах).
Геморрагии, вызываемые гепарином, могут быть
подразделены на локальные, возникающие в местах
введения препарата, и генерализованные, связан-
ные с его действием на всю систему гемостаза.
Локальные геморрагии образуются лишь при
подкожном или внутримышечном введении препарата,
тогда как при внутривенном введении они не форми-
руются (за исключением случаев сквозного прокалыва-
ния вены и частичного попадания гепарина в пери-
васкулярное пространство).
Выраженность локальных геморрагий зависит от
свойств примененного препарата (натриевая соль дает
большие геморрагии, чем кальциевая), от техники его
введения — подбора игл, травматичности инъекций, пе-
ремещения конца иглы в ткани и т. д., от дозы препарата,
а также свойств и васкуляризации тканей, куда вводят
гепарин. От последних двух характеристик зависит
и скорость резорбции гепарина в кровоток, продолжи-
тельность действия после инъекции. При внутримышеч-
342
ных введениях препарата образующиеся кровоизлияния
вследствие большей васкуляризации ткани бывают зна-
чительно крупнее (хотя и менее заметными), чем при
подкожных. Резорбция гепарина из мышцы происхо-
дит в 2—2,5 раза быстрее, чем из подкожной клетчатки,
но при образовании в области инъекции гематомы она
резко замедляется. В связи с этим дозирование пре-
парата и создание управляемой гипокоагуляции при
внутримышечном способе введения сталкивается с
большими трудностями, а образующиеся глубокие гема-
томы, легко инфицирующиеся и превращающиеся в
инфильтраты, создают неудобства для практического
использования этой методики. В последние годы такой
способ введения гепарина используется редко; в реко-
мендациях рабочей группы Международного комитета
по тромбозам и гемостазу (1978) он отсутствует.
Подкожные введения гепарина широко используют-
ся для профилактики и лечения тромбозов и ДВС-син-
дромов. По принятой в настоящее время методике,
разработанной V. V. Kakkar (1975, 1977, 1980), инъек-
ции препарата производят в подкожную клетчатку жи-
вота ниже пупка, вводя иглу в участки, где не проходят
крупные вены. Используют хорошо заточенные тонкие
атравматичные иглы, концы которых погружают в глубь
подкожной клетчатки (при слишком поверхностном
введении образуются более крупные синяки). Подкож-
ная клетчатка живота наименее васкуляризована,
что обеспечивает медленную резорбцию препарата,
позволяет вводить его 2—4 раза в сутки, добиваться
равномерного действия на систему свертывания крови.
Вместе с тем Инъекции в область живота наименее
болезненны.
Тем не менее имеются люди с индивидуальной
непереносимостью гепарина; подкожное введение пре-
парата сопровождается у них острой болью, развитием
геморрагий и даже некрозов кожи типа феномена
Санарелли — Швартцманна [Нодельсон С. Е. и др.,
1984].
Генерализованное геморрагическое
действие гепарина связано либо с его передо-
зировкой, либо с наличием каких-то нераспознанных
фоновых нарушений гемостаза, при которых введение
гепарина противопоказано.
Дозирование гепарина сталкивается с большими
трудностями и не поддается априорным расчетам,
343
поскольку гипокоагуляционный эффект его индиви-
дуально варьирует в очень больших пределах. Зависит
это от следующих трех основных факторов: 1) содер-
жания в плазме больного антитромбина III, без которо-
го гепарин не оказывает антикоагулянтного действия,
причем эту резистентность нельзя преодолеть наращива-
нием дозы препарата; 2) содержания в крови белков
острой фазы, связывающих и инактивирующих гепарин;
3) степени фиксации комплекса антитромбин П1-гепа-
рин на сосудистом эндотелии; 4) неоднородности
различных препаратов гепарина, разного содержания в
них высоко- и низкомолекулярных компонентов с
неодинаковой аффинностью к антитромбину III. Поэто-
му дозирование гепарина в единицах на 1 кг массы тела
является сугубо ориентировочным, пригодным только
для введения начальной пробной его дозы. Такая исход-
ная доза чаще всего составляет 300 ЕД/кг в сутки.
Затем в зависимости от получаемого гипокоагуляцион-
ного эффекта и цели применения препарата эту дозу
либо наращивают (иногда в 2—3 раза), либо снижают.
Следует помнить, что наращивание дозы не всегда
оказывается эффективным и может даже истощить
запасы антитромбина III. Поэтому больший эффект в
ряде случаев дает не увеличение дозы гепарина, а
дополнительное введение в организм гемопрепаратов,
содержащих антитромбин III, например свежезаморо-
женной плазмы [Баркаган 3. С. и др., 1978, 1979].
При высоком содержании в крови больного белков
«острой фазы» чувствительность к гепарину часто
восстанавливается после нескольких сеансов плазма-
фереза. Эти две процедуры повышают эффективность
гепарина без чрезмерного наращивания его дозировки.
При длительной внутривенной инфузии гепарина
легче всего контролировать его гипокоагуляционный
эффект. В то же время этот способ введения дает
наименьшее число геморрагических осложнений и поэ-
тому является оптимальным. Значительно менее эффек-
тивны и более опасны внутривенные введения гепарина
через каждые 4 ч. При таких разовых (прерывистых)
введениях происходят большие перепады в гемокоагу-
ляции — от полной несвертываемости крови до нор-
мальных показателей или даже гиперкоагуляции перед
каждым очередным введением (полужизнь гепарина в
циркуляции составляет 70—100 мин, поэтому к концу
3—4-го часа его в крови уже почти совсем нет). Гемор-
344
рагические и тромботические осложнения при таком
прерывистом введении в 7 раз более часты, чем при дли-
тельной инфузии препарата [Лычев В. Г., 1985; Salz-
man Е. W. et al., 1975; Glazier R. L., Crowell E. A.,
1976; Mockros L. F. et al., 1979]. Чтобы смягчить эти
перепады, используют и комбинированные способы
введения гепарина — подкожный и внутривенный.
Многочисленные наблюдения нашей кафедры пока-
зали, что капельные круглосуточные инфузии гепарина
в количестве 600—1000 ЕД/ч практически безопасны и
не дают геморрагических осложнений, обеспечивая в
то же время достаточный гипокоагуляционный эффект.
При высокой степени опасности развития профузных
кровотечений или наличии последних вследствие остро
развившегося ДВС-синдрома интенсивность инфузии
гепарина должна быть снижена до 400 ЕД/ч, причем
при капельном введении препарата частота геморраги-
ческих осложнений снижается в 2,5 раза по сравнению
с интермиттирующим болюсным введением в той же
суммарной дозе с интервалами 3—4 ч [Лычев В. Г.,
1986].
Во всей этой проблеме решающее значение имеет
адекватность контроля за действием гепарина. С этой
целью используют самые разнообразные методы —
глобальные (время свертывания цельной крови, тромбо-
эластография, активированное парциальное тромбо-
пластиновое время, аутокоагуляционный тест) и парци-
альные, отражающие действие комплекса гепарин-анти-
тромбин III на какой-либо один компонент свертываю-
щей системы — тромбин (по тромбиновому времени
плазмы), фактор Ха и др. Применяют такие методы,
основанные на использовании хромогенных субстратов,
хотя они менее доступны и не имеют преимуществ
перед коагуляционными.
Большинство авторов отдают предпочтение стандар-
тизованным глобальным тестам, поскольку они просты
в употреблении и вместе с тем точны, при их проведе-
нии нет большого разброса нормальных показателей.
Среди методик этой группы чаще всего используется
АПТВ, но, по нашим данным, не менее точен и вместе
с тем более воспроизводим и не требует специальных
реактивов редуцированный (однопробирочный) ауто-
коагуляционный тест с определением на 10-й минуте
инкубации гемолизат-кальциевой смеси [Гервази-
ев В. Б., Баркаган Л. 3., 1973; Баркаган 3. С., 1975].
345
Сравнительное изучение этих двух тестов показало
полную сопоставимость их результатов. Однако
АПТВ менее воспроизводим, поскольку показания его
зависят от активности разных образцов кефалина и
каолина [Teien А. Т., Abildgaard U., 1976].
Опыт показал, что при лечении гепарином коагуля-
ционная активность крови может быть снижена в 2—
2,5 раза и поддерживаться на этом уровне длительное
время без опасности получения геморрагических ослож-
нений. Многие больные хорошо переносят и более вы-
раженную гипокоагуляцию (удлинение показаний тес-
тов в 3—4 раза), хотя при этом уже появляются не-
большие геморрагии — петехии, синячки на месте
инъекций и т. д.
Клиническая картина. Г еморрагический
синдром при гепаринотерапии развивается значительно
реже и протекает, как правило, легче, чем при лечении
антикоагулянтами непрямого действия. Объясняется
это тем, что гепарин не нарушает синтеза факторов
свертывания, а лишь блокирует их активированные
формы, действует кратковременно и быстро выводится
из кровотока. Серьезную опасность этот препарат пред-
ставляет лишь тогда, когда его назначают больным с
уже имеющимся, хотя, может быть, и невыявленным
кровотечением или при наличии других процессов
(сосудистых, деструктивных и т. д.), легко осложняю-
щихся геморрагиями. Так, например, он может спрово-
цировать обильное кровотечение у язвенного больного,
при эрозивном гастрите, при острых эрозиях и язвах
шоково-гипоксического генеза или лекарственного про-
исхождения (ацетилсалициловая кислота, бутади-
он и др.). Легочные кровотечения он легко провоцирует
у больных с бронхоэктазами и кавернами, застоем в
малом круге кровообращения, кровотечения из вен
пищевода — при циррозах печени, кровоизлияния в
мозг — у больных гипертонической болезнью и т. д.
Обширные и множественные кровоизлияния наблю-
даются в основном при очень значительной передози-
ровке гепарина либо при вторичном снижении у боль-
ного количества тромбоцитов в крови (у некоторых
больных развивается так называемая гепариновая
тромбоцитопения). Опасны ретроперитонеальные гемор-
рагии, которые могут быть причиной смерти больных
[Lowe G. О. D. et al., 1979; Belch J. J. F. et al., 1980].
Лечение. Снижение дозы гепарина или его отмена
346
быстро нормализуют гемостаз. Для ускорения этого
процесса может быть дополнительно введена неболь-
шая доза протаминсульфата — препарата, ингибирую-
щего гепарин. На каждые 85 ЕД введенного за послед-
ние 4 ч гепарина вводят внутривенно капельно 0,25—
0.5 мг протаминсульфата в 1% растворе. Если эффект
оказался недостаточным, то дополнительно вводят еще
0,25 мг препарата. Следует избегать передозировки
протаминсульфата, так как при избыточном введении он
сам вызывает гипокоагуляцию, которую врачи нередко
ошибочно трактуют как гепариновую (см. ниже).
В терапевтической клинике прибегать к введению
протаминсульфата приходится редко — в основном при
профузных кровотечениях из острых шоковых язв.
Чаще она используется хирургами для купирования
интенсивной гепаринизации в процессе использования
АПК, гемодиализа, гемосорбции и т. д., хотя и при этом
в большинстве случаев можно обойтись без введений
протаминсульфата.
Осложнения, не связанные с гемор-
рагиями. У некоторых больных в местах подкожного
введения гепарина возникают очаги гиперергического
воспаления типа феномена Артюса — Санарелли —
Швартцманна. В тяжелых случаях дело доходит до
некроза кожи и подкожной клетчатки. С. Е. Нодельсон
и соавт. (1984) зарегистрировали это редкое ослож-
нение у 6 из 2600 больных, получавших подкожно
гепарин с целью профилактики тромбоэмболий (из
них в 3 случаях процесс протекал с некрозом тканей).
В отличие от воспалений, связанных с заносом инфек-
ций, эта тканевая иммунная реакция закономерно
повторяется при каждой новой инъекции гепарина.
На гепарин возможны и другие аллергические реак-
ции — от крапивницы и бронхоспазма до анафилакти-
ческого шока, хотя подобные осложнения крайне
редки [Чазов Е. И.. Лакин К. М., 1977]. Все эти
осложнения успешно лечат глюкокортикоидами (пред-
низолон по 40—60 мг в день) и антигистаминами.
При некрозах пользуются мазевыми повязками и при
необходимости назначают антибиотики.
Протаминсульфат. Протамины — группа низкомо-
лекулярных основных полипептидов (мол. масса 4000—
12 000), получаемых из семенников рыб и используе-
мых в основном для нейтрализации гепарина, а также
для выполнения протаминсульфатного теста. Вместе
347
с тем протаминсульфат при достаточном избытке может
вызывать выраженную гипокоагуляцию и агрегацию
функционально наиболее активных тромбоцитов. Выра-
женность этих сторон действия у разных протаминов
варьирует в очень больших пределах.
В процессе использования протаминсульфата для
нейтрализации гепарина легко может быть введена
внутривенно избыточная доза препарата, вследствие
чего «гепариновая гипокоагуляция» трансформируется в
протаминсульфатную. Между тем, как мы неоднократно
убеждались при консультировании больных, врачи,
недостаточно знакомые с возможностью такой тран-
сформации, связывают выявляемую после введения про-
таминсульфата гипокоагуляцию не с его избытком, а с
неполной нейтрализацией гепарина. В процессе же
дальнейшего введения протаминсульфата гипокоагуля-
ция продолжает нарастать, что в послеоперационном пе-
риоде может послужить причиной появления кровото-
чивости, подкравливания тканей в зоне хирургического
вмешательства. Отчасти это осложнение связано также
с тем, что после комплексного воздействия гепарином
и протаминсульфатом тромбоцитопения часто бывает
намного более выраженной, чем при введении каждого
из этих препаратов в отдельности [Al-Mondhiry Н. et
al., 1985].
Лечение и профилактика. Как уже указыва-
лось выше, в подавляющем большинстве клинических
ситуаций нет необходимости прибегать к нейтрализа-
ции гепарина протаминсульфатом, поскольку введенный
гепарин сам по себе быстро удаляется из кровотока.
Если же такая нейтрализация необходима, то ее про-
водят дробным введением малых доз протаминсульфата
(см. предыдущий раздел).
Тромболитики. Тромболитическая терапия в прош-
лом проводилась чаще всего препаратами фибринолизина
(плазмина) в сочетании с гепарином [Чазов Е. И.,
1966; Андреенко Г. В., 1967; Панченко В. М.,
1967 и др.], а в последние годы — различными акти-
ваторами фибринолиза, среди которых наибольшее
распространение получили стрептокиназа (стреп-
таза, авелизин, стрептодеказа, целиаза и др.) и уро-
киназа [Малиновский Н. Н. и др., 1976, 1978;
Андреенко Г. В., 1978; Чазов Е. И., Лакин К. М., 1980;
Gammarano G., 1974; Genton Е., 1983].
Все перечисленные препараты при введении в кро-
348
воток вызывают не только лизис фибрина в тромбах, т. е.
собственно фибринолиз, но и интенсивное ферментное
расщепление циркулирующего фибриногена, а также
некоторых других факторов свертывания, на которые
действует плазмин. Вследствие этого при лечении ими
закономерно возникает резко выраженная гипофибри-
ногенемия, снижается активность факторов VIII, V и
ХШ, нарастает содержание в плазме как продуктов
расщепления фибрина (димеры фрагментов X, D, D,
Е и др.), так и фибриногена (мономолекулярные фра-
гменты X, Y, D и Е). При этом резко нарушается
как процесс свертывания крови, особенно полимери-
зация фибрин-мономеров, так и агрегация тромбоцитов.
В совокупности все перечисленные нарушения могут
стать причиной, и нередко действительно становятся
ею, развития более или менее тяжелых геморрагических
осложнений.
Вместе с тем в процессе лечения препаратами стреп-
токиназы или урокиназы создается угроза возникно-
вения вторичных тромбозов вследствие того, что при их
внутривенном введении большая часть содержащегося
в крови плазминогена активируется и превращается в
плазмин. Последний же, как и все другие активные
протеазы, имеет высокий клиренс элиминации из кро-
ви — инактивируется антиплазмином и другими естест-
венными ингибиторами протеаз, быстро элиминируется
из кровотока. В результате возникает вторичное тром-
бофилическое состояние [Баркаган 3. С., 1983, 1985].
Таким образом, при лечении больных тромболи-
тиками первого (плазмин, фибринолизин) и второго
(стрептокиназа, урокиназа) поколений больной и леча-
щий врач в отношении опасности развития как гемор-
рагий, так и тромбозов находятся «между Сциллой и
Харибдой». Степень той и другой опасности опреде-
ляется выбором тактики лечения и тем фоновым со-
стоянием больного, при котором проводится тромболи-
тическая терапия. Так, например, длительная инфузия
больших доз стрептокиназы (до 1 000 000 ед/сут) или
урокиназы интенсивно воздействует на тромб, но соз-
дает большую угрозу как геморрагий, так и вторичных
резистентных к терапии тромбозов (вследствие исто-
щения запасов плазминогена). В ряде исследований
постулируется, что прерывистое введение малых доз тех
же агентов (по 100 000—250 000 ед. стрептокиназы в
виде капельной инфузии в вену в течение 40—60 мин
349
один раз в сутки) дает достаточно хороший тромболи-
тический эффект, но в то же время создает значительно
меньшую опасность как геморрагий, так и «рикошет-
ных» тромбозов [Баркаган 3. С. и др., 1983; Барка-
ган 3. С., 1985; Heikinheimo R., Ruostcenoja R., 1971;
Verstraete M. et al., 1978].
Вероятность и опасность геморрагических ослож-
нений существенно возрастает при проведении тромбо-
литической терапии у больных язвенной болезнью же-
лудка и двенадцатиперстной кишки (в том числе и при
ее бессимптомном течении), при артериальной гипер-
тензии (угроза кровоизлияний в мозг!), в послеопера-
ционном периоде, при предшествующем или одновре-
менном выполнении инвазивных диагностических и
лечебных процедур (диагностических пункций органов и
серозных полостей, спинномозговой пункции, эндоско-
пических исследований и т. д.). Все эти манипуляции
не должны проводиться одновременно с любыми ви-
дами антитромботической терапии, в том числе при
лечении фибринолитиками.
Совместное применение стрептокиназы или урокина-
зы с плазминогеном и (или) гепарином существенно
уменьшает угрозу рикошетных тромбозов, но повы-
шает частоту и интенсивность геморрагий [Genton Е.,
1983; Duckert F., 1984, и др.].
При прочих равных условиях короткие курсы лече-
ния стрептокиназой или урокиназой (2—3-дневные)
осложняются геморрагиями несравненно реже, чем
более продолжительное их применение.
Эффективность лечения стрептокиназой существен-
но зависит от исходного уровня в плазме больного
антистрептококковых антител и от степени нарастания
их титра в процессе лечения. На 8—9-й день лечения
титр этих антител возрастает настолько, что резистент-
ность к стрептокиназе увеличивается в 50—100 раз.
При высоком титре антител — исходном или возникшем
в процессе лечения — возникают подчас весьма тяже-
лые температурные, аллергические (сыпь, отек Квин-
ке и др.) и анафилактические (вплоть до шока) реак-
ции на препарат.
Урокиназа почти не антигенна, сохраняется в
циркуляции после внутривенного введения кратковре-
менно (около 15—20 мин), более эффективно активи-
рует фибринолиз в низкомолекулярной форме, слабее,
чем стрептокиназа, потенцируется одновременным
350
введением плазминогена, эффективна при внутривенной
инфузии в дозе около 4000—6000 ед/ч. Продолжи-
тельность инфузии варьирует от 12 до 72 ч в зависи-
мости от клинической ситуации, иногда до суток и бо-
лее. При интермиттирующем введении умеренных доз
частота геморрагических осложнений снижается в 5—
6 раз [Grugier Р. et al., 1979 и др.].
Аллергические реакции на урокиназу редки и зна-
чительно более легки, чем на стрептокиназу.
В связи с тем что при лечении фибринолитиками
может происходить быстрая трансформация предраспо-
ложенности к геморрагиям в тромбофилическое состоя-
ние, важны как правильная тактика применения этих
препаратов (дробное введение, отказ от чрезмерно боль-
ших доз), так и адекватный лабораторный контроль
за системой гемостаза. Ориентирами служат показатели
тромбинового времени и содержания в плазме фибри-
ногена, ПДФ, растворимых фибрин-мономерных комп-
лексов и плазминогена.
Кровоточивость возникает на высоте действия пре-
паратов, а тромбозы — позже. В процессе лечения не
рекомендуется снижать уровень фибриногена в плазме
ниже 0,5—0,8 г/л и удлинять тромбиновое время более
чем в 3—5 раз. Малое снижение уровня фибриногена
и меньшее чем в 3 раза удлинение тромбинового вре-
мени, как и повышение ПДФ менее чем в 10 раз,
говорят о недостаточности фибринолитического эффек-
та. При удлинении же тромбинового времени более чем
в 5 раз угроза геморрагических осложнений очень
возрастает. После прекращения инфузии препаратов со-
держание в плазме фибриногена быстро увеличивается;
при достижении уровня его выше 1,5 г/л возможно уже
появление тромбозов. В этот период показано дополни-
тельное введение гепарина с трансфузиями плазмы для
замещения плазминогена, уровень которого в процессе
лечения снижается до 10—15% и ниже (при средней
норме 100%). Такими трансфузиями предупреждают
и лечат тромботические осложнения фибринолити-
ческой терапии.
При проведении терапии стрептокиназой и уроки-
назой следует учитывать, что продолжительность пре-
бывания этих препаратов в кровяном русле невелика —
период полуудаления их равен около 15 мин; 80%
препаратов удаляются из крови в течение первого часа.
Значительно дольше задерживается в тромбах комплекс
351
стрептокиназы с плазминогеном/плазмином, но в них
фиксируется лишь около 10—15% введенных тромбо-
литиков. Эти данные следует учитывать как при лечении
больных, так и при развитии геморрагических ослож-
нений. Отмена препаратов обычно быстро приводит к
угасанию кровоточивости, но последствия обильной
внутренней кровопотери, уже сформировавшихся гема-
том и особенно церебральных инсультов существенно
отягчают прогноз.
Тромболитики третьего и четвертого поколения.
Сравнительно малая фиксация активаторов фибриноли-
за — стрептокиназы, урокиназы и активированного ими
плазминогена в тромбах, резко выраженное системное
воздействие этих препаратов на гемостаз, проявляю-
щееся деструкцией фибриногена и других факторов
свертывания в циркуляции, глубоким снижением уров-
ня плазминогена,— все эти негативные стороны влия-
ния указанных препаратов заставили исследователей
интенсивно искать такие фибринолитики, которые
действовали бы избирательно только на свернувшийся
фибрин (тромбы). В последние годы в этом направле-
нии достигнуты значительные успехи, причем по мере
получения препаратов селективного действия на тромбы
решалась проблема, с одной стороны, получения более
быстрого и эффективного тромболизиса, а с другой —
предотвращения и даже полного снятия угрозы разви-
тия геморрагических осложнений, ибо последние явля-
ются следствием общего влияния тромболитиков на
систему гемостаза.
Поиски тромболитиков селективного действия шли
двумя путями: 1) синтезом ацилированных ферментных
комплексов (ацил-стрептокиназа — плазминоген и
ацил-урокиназа — плазминоген), избирательно фикси-
рующихся на тромбах и лизирующих их (без сущест-
венного влияния на общие параметры системы ге-
мостаза); 2) разработкой способов промышленного по-
лучения тканевого (эндотелиального) активатора плаз-
миногена, избирательно фиксирующего и активирую-
щего этот фермент в тромбах.
Ацилированные ферментные комплек-
с ы. Первоначально были получены ацил-плазминовый
комплекс, обозначенный условно индексом BRL 26920,
и ацил-стрептокиназо-плазминогеновый комплекс
BRL 26921 [Smith R. A. G. et al, 1981]. Они оказались
короткоживущими в циркуляции (полужизнь 1—2 ч)
352
и быстро деацилирующимися — полувремя деацилиро-
вания 40 мин. До деацилирования препараты оказывали
избирательное литическое действие на тромбы, но
после — приобретали свойства обычной стрептокиназы
и плазмина, т. е. расщепляли циркулирующий фибри-
ноген и другие факторы свертывания, вызывали не-
сколько отсроченные геморрагические осложнения.
Этих недостатков почти полностью лишены ацилирован-
ные препараты следующего поколения, в частности
ацил-стрептокиназо-плазминогеновый активатор
BRL 35575, имеющий полувремя деацилирования около
17 ч и дающий выраженный тромболиз на фоне чрезвы-
чайно слабого системного эффекта на гемостаз [Davi-
dson J. F., Walker I. D., 1984; Lammle В. et al.,
1984, и др.]. Аналогичным мощным прицельным
действием на тромбы без существенных общих нару-
шений гемостаза обладают и недавно созданные акти-
ваторные комплексы ацилированной урокиназы с плаз-
миногеном; 10 мг этого препарата эквивалентны
310 000 ед. стрептокиназы; свежие венозные тромбы
растворяются при его введении в общий кровоток по
10 мг через каждые 8 ч в течение 2—3 сут.
Активатор плазминогена тканевого
типа (ТПА; эндотелиальный активатор) — естествен-
ный активатор, продуцируемый в норме эндотелием, а в
условиях патологии — некоторыми опухолевыми клет-
ками (меланома). Усиливает связывание плазминогена
и плазмина с тромбами, потенцируется фибрином и его
дериватами, а не фибриногеном, в связи с чем вызывает
интенсивный избирательный лизис тромбов без су-
щественного воздействия на общий гемостаз [Со1-
len D., 1984; Tran Thang С. et al., 1984; Soria C. et al.,
1984, и др.]. Плазмиды, содержащие ДНК, синтези-
рующие ТПА, выделены и методами генной инженерии
введены в культуру кишечной палочки, что позволило
наладить производство ТПА в промышленных масшта-
бах и открыло пути широкого применения этого высо-
коэффективного тромболитика в клинической практике
[Holmes W. Е. et al., 1984]. Установлено, что при
коронарном тромбозе этот препарат восстанавливает
проходимость сосудов за 22 мин при введении в дозе
1500 ед/(кг-мин), и за 28 мин — при дозе 1000 ед/
(кг-мин) [Collen D., 1984]. На общие параметры гемо-
стаза препарат практически не влияет, в связи с чем не
создает серьезной угрозы геморрагических осложнений.
12 191
353
Тромболитики нового поколения не только прмбли
ж-лют нас к решению проблемы эффективной антитром-
ботической терапии, но, пс-видимому, уже в ближайшее
время снимут с повестки дня вопрос о геморрагических
осложнениях такого лечения.
Перспективно в этом отношении и применение ряда
новых, не дающих побочных эффектов антитромботи-
ческих препаратов, среди которых наиболее перспекти-
вен биопрепарат дефибротид (Италия). При внутривен-
ном или внутримышечном введении в дозе 10—20 мг/кг
в день или приеме внутрь по 200—600 мг он резко
повышает уровень в крови ТПА и простациклина и не
вызывает геморрагических осложнений.
Препараты дефибринирующего действия. В эту
группу входят ферментные препараты из ядов бразиль-
ских гремучих змей рода Bothrops (рептилаза, дефибра-
за) или малайского щитомордника Agkistrodon rhodo-
stoma (арвин, анкрод), отщепляющих от фибриногена
пептиды А и вызывающих его неполное свертывание.
В отличие от тромбина указанные выше препараты не
активируют также фактора XIII, вследствие чего при
их воздействии образуется нестабилизированный,
быстро растворяющийся в мочевине и легко подвергаю-
щийся фибринолизу фибрин. Сущность лечебного эф-
фекта препаратов дефибринирующего действия состоит
в том, что после их введения в кровоток образуются
рыхлые и легко растворяющиеся микросгустки не
«прошитого» фактором XIII фибрина, быстро и пол-
ностью лизирующиеся в зоне микроциркуляции. Вслед-
ствие этого циркулирующая кровь из-за глубокой
гипофибриногенемии утрачивает способность сверты-
ваться и образовывать полноценные тромбы, а вто-
рично наступающая активация фибринолитической
системы удаляет уже образовавшиеся тромбы и сгустки.
После однократного введения препарата глубокая гипо-
фибриногенемия поддерживается 24—48 ч. Контроль
за лечением осуществляют в основном повторным опре-
делением концентрации фибриногена в плазме. В много-
численных экспериментальных и клинических исследо-
ваниях показана высокая антитромботическая эффек-
тивность этой группы препаратов [Reid Н., 1970, 1971;
Bonilla С. А., 1975; Staker К., 1980]. Вместе с тем при
их использовании могут возникать геморрагические
осложнения, которые в большинстве случаев ограничи-
ваются петехиально-синячковыми высыпаниями, носо-
354
выми кровотечениями, появлением эритроцитов в моче,
кровотечениями из мест инъекций, т. е. так называемой
малой кровоточивостью. Более выраженные крово-
течения возникают редко и обычно связаны с наличием
фоновых заболеваний, легко осложняющихся геморра-
гиями (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперст-
ной кишки и др.). Такие кровотечения устраняются
внутривенным введением фибриногена (2—4 г) и
е-АКК (5% —100 мл), но при этом блокируется и тера-
певтический эффект препарата.
Плазмозаменители. Внутривенные введения больших
количеств (более 20% общего объема крови) реополи-
глюкина, полиглюкина и других декстранов, как указы-
валось в главе о приобретенных тромбоцитопениях,
нарушают адгезивно-агрегационную функцию тромбо-
цитов, а также вызывают умеренную гипокоагуляцию,
улучшают периферическую микроциркуляцию. Благода-
ря этим свойствам указанные препараты широко ис-
пользуются для профилактики послеоперационных
тромбоэмболий, устранения органной дисфункции при
ДВС-синдроме ITudor D. W., 1979; Gruber et al., 1980;
Bergquist D., 1982]. Геморрагические осложнения при
этом крайне редки и наблюдаются лишь при длительной
инфузии очень больших доз препаратов (2 л и более).
Вместе с тем при наличии значительных нарушений
гемостаза иной этиологии (тромбоцитопении, болезни
Виллебранда, острого ДВС-синдрома) введение боль-
ших доз реополиглюкина (более 500 мл/сут) или
реомакродекса, а также более 1 —1,5 л декстрана-
70 может усилить кровоточивость.
Лечение. Кровотечения, усиливающиеся после
введения избыточных количеств декстрана, купируются
одноразовой процедурой плазмафереза (до 1 л и бо-
лее), в результате которой уменьшается содержание в
крови этого кровезаменителя.
12*
Глава 8
СИНДРОМЫ ДИССЕМИНИРОВАННОГО
ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
(ДВС-СИНДРОМЫ, ТРОМБОГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ
СИНДРОМЫ)
ОБЩИЕ ДАННЫЕ
Сохранение жидкого состояния крови — важнейшее
условие поддержания циркуляции ее в органах и про-
должения жизни организма. Нарушение же текучести
крови — ее коагуляция с агрегацией клеток, ведущие
к блокаде микроциркуляции и глубокой дезорганизации
структуры и функции органов,— является важнейшим
патогенетическим механизмом большинства патологи-
ческих процессов — механизмом, который при значи-
тельной выраженности и распространенности знаменует
трансформацию этого изначально адаптивного и защит-
ного феномена в смертельно опасную катастрофу. Воз-
действуя же на этот универсальный процесс, нередко
удается повернуть вспять трагический ход событий и
«преградить путь смерти» [Воробьев А. И., 1985].
Все это дало основание М. С. Мачабели (1970, 1981, 1986)
сформулировать тромбогеморрагическую теорию общей патологии,
согласно которой коагуляция белков в клетках, тканях, крови —
важнейший неспецифический, свойственный обширному кругу заболе-
ваний процесс, являющийся общим промежуточным звеном их
патогенеза и определяющий во многом симптоматику, тяжесть и
исход болезней. Филогенетически этот механизм формировался как
средство быстрой защиты — отграничение очагов инвазии патогенных
факторов в организме, повреждения и деструкции тканей, ослабления
резорбции экзо- и эндотоксинов и т. д. Такое «отключение» поражен-
ных частей тела имело высший смысл на ранних этапах филогене-
тического развития вследствие малой дифференцированности и специа-
лизации, высокой взаимозаменяемости и регенераторной способности
частей организма, когда реально срабатывал принцип «потери части
ради спасения целого». У теплокровных ситуация изменилась в
результате высокой специализации и незаменимости многих органов,
снижения их регенеративной способности, вследствие чего гибель
даже небольшой части какого-либо органа (например мозга при
тромботическом инсульте или сердца при инфаркте миокарда) явля-
ется катастрофой и может стать причиной гибели всего организма.
Вместе с тем очень интенсивное кровообращение ставит перед систе-
мой гемостаза новые задачи — совершенствования способности к
356
быстрому свертыванию крови и купированию кровотечений. Однако
это же интенсивное кровообращение легко переводит локальную, в
определенной степени сохраняющую свою защитную роль коагуляцию
в катастрофический процесс рассеянного (диссеминированного) свер-
тывания крови. Известно также, что в условиях интенсивного обмена
у теплокровных, в том числе и у человека, ишемия даже какой-либо
одной части тела (хотя это может не касаться жизненно важных
органов) сама по себе ведет к тяжелейшим, несовместимым с жизнью
последствиям — аутоинтоксикации, шоку, смерти. Достаточно вспом-
нить в связи с этим трагические последствия наложения на несколько
часов жгута на здоровую конечность (турникетный шок), чтобы
в полной мере оценить значение такой катастрофы.
Понимание этих закономерностей, представленных
в самых общих чертах, чрезвычайно важно для правиль-
ной оценки места тромбогеморрагического процесса в
общей патологии человека, для ориентации в кардиналь-
ных вопросах его патогенеза и терапии.
Термином «ДВС-синдром» обозначается, таким об-
разом, неспецифический общепатологический процесс,
связанный с поступлением в кровоток активаторов
свертывания крови и агрегации тромбоцитов, образова-
нием в нем тромбина, активацией и истощением плаз-
менных ферментных систем (свертывающей, калликре-
ин-кининовой, фибринолитической и др.), образованием
в крови множества микросгустков и агрегатов клеток,
блокирующих микроциркуляцию в органах, что приво-
дит к развитию тромбогеморрагий, гипоксии, ацидоза,
дистрофии и глубокой дисфункции органов, интоксика-
ции организма продуктами белкового распада и другими
метаболитами и нередко к возникновению вторичных
профузных кровотечений.
С такой трагической ситуацией сталкивается акушер
в родильном зале, когда вслед за тяжелыми или ослож-
ненными родами начинается катастрофическое маточ-
ное кровотечение и одновременно возникают кровопод-
теки на коже, носовые, желудочно-кишечные и другие
геморрагии, сочетающиеся с блокадой кровообращения
в легких (одышка, цианоз, признаки инфарктов легких
и отека их) или в почках (анурия, азотемия). В не-
сколько ином варианте с той же проблемой сталкивает-
ся хирург, когда после операции у больного неожиданно
развиваются множественные геморрагии, несвертыва-
емость крови, глубокая тромбоцитопения, сочетающие-
ся с блокадой кровообращения и недостаточностью лег-
ких, почек и печени. Аналогичная катастрофа разыг-
рывается при всех видах сепсиса (особенно часто при
357
менингококковом, анаэробном и стафилококковом),
при многих вирусных заболеваниях, в кардиологиче-
ской клинике — при инфаркте миокарда, осложнен-
ном кардиогенным шоком, в гематологической — при
остром промиелоцитарном и других видах лейкоза,
в онкологической — при злокачественных опухолях,
особенно паренхиматозных органов и т. д. При всех
этих состояниях организм испытывает тяжелейшую
двойную поломку: 1) повсеместное внутрисосудистое
свертывание крови с нарушением микроциркуляции в
органах и 2) последующее истощение механизмов гемо-
стаза с неконтролируемыми кровотечениями. Причиной
гибели больных может стать как первое, так и второе
нарушение.
Историческая справка. Впервые указанная выше ситуа-
ция, как нам удалось установить, была с исключительной прозорли-
востью подмечена и четко обрисована выдающимся представителем
средневековой восточной медицины Зайнуддином-Абу-Ибрахимом
Джурджапи (Гургони). В 6-й книге, написанной им в 1110 г.,
своеобразной медицинской энциклопедии «Захиран Хоразшохи»
(«Сокровище Хорезмшаха»)', автор, полемизируя с существовавшими
до него взглядами, объясняет механизм отравления змеиными ядами
не тем, что «природа этих ядов холодная или горячая», а тем, что
«люди умирают от свертывания крови в сердце и сосудах, после
чего из всех отверстий начинает течь жидкая кровь... Яд, убивающий
в более продолжительные сроки, вызывает в месте укуса онемение
и частичное свертывание крови».
Здесь мы видим великолепную и для наших дней расшифровку
патогенетического единства обоих главных этапов тромбогеморраги-
ческого процесса — первоначального диссеминированного свертывания
крови и последующего кровотечения.
Абсолютная правильность этой концепции получила подтвержде-
ние лишь в XX веке, когда было детально изучено гемокоагулирующее
действие ядов многих змей (гадюковых, гремучников, австралийских
аспидов) и доказано в эксперименте и в клинике закономерное разви-
тие при их укусах острого ДВС-синдрома 1 2.
1 «Сокровище Хорезмшаха» хранится в Музее восточных рукопи-
сей АН Узбекской ССР. Анализ 6-й книги дан в статье: Перфиль-
ев П. П., Баркаган 3. С. К истории изучения ядовитых животных //
Тр. Ин-та истории естествознания и техники АН СССР, 1957.—
Т. 16,—С. 123—145.
2 Баркаган 3. С., Писанова А. А. Экспериментальные данные об
изменениях свертываемости и морфологического состава крови при
интоксикации ядом гюрзы//Тр. Тадж. мед. ин-та, 1957.— Т. 23.—
С. 101 —107; Баркаган 3. С. Экспериментальные данные о влиянии
гепарина на интоксикацию ядом гюрзы // 2-я годичная науч, сессия
Алтайского мед. ин-та.— Барнаул, 1958.— С. 29—31; Жаворон-
ков А. А. Патоморфологическая картина интоксикации ядом гюрзы в
эксперименте // Здравоохр. Таджикистана.— 1960.— № 4.— С. 53;
Баркаган 3. С., Перфильев П. П. Ядовитые змеи и их яды.— Бар-
358
Справедливости ради следует отметить, что Джурджани принадле-
жит безусловный приоритет и в описании инфекционной геморраги-
ческой лихорадки, приведенном в 5-й книге того же сочинения ‘.
При этом обращает на себя внимание то обстоятельство, что автор
правильно связал возникновение болезни с укусом членистоногого,
предвосхитив на много столетий учение о природноочаговых транс-
миссивных болезнях.
Экспериментально этот синдром также изучается очень давно.
Так, еще в 1834 г. Н. М. de Blainville [цит. по Ratnoff О. D., 1969]
воспроизвел и правильно истолковал диссеминированное свертывание
крови, развивающееся при внутривенном введении растертой ткани
мозга. В 1886 г. L. С. Wooldridge медленной инфузией тканевого
тромбопластина воспроизвел в эксперименте обе фазы ДВС-синдро-
ма — диссеминированное свертывание крови и последующую полную
ее несвертываемость. В 1912 г. Т. R. Fraser, J. A. Gunn впервые
детально изучили этот же процесс при отравлении змеиным ядом,
правильно связав фазу несвертываемости крови с ее дефибринирова-
иием. И, наконец, в 1948 г. индийские исследователи М. L. Ahuja,
A. G. Brooks впервые показали, что определенные разновидности
ДВС-синдрома предотвращаются предварительным или очень ранним
(в первые минуты поражения) введением гепарина. В СССР анало-
гичные данные были опубликованы нами в 1957 — 1960 гг. [Барка-
ган 3. С., Писанова А. А., 1957; Баркаган 3. С., 1958].
В ранних клинических работах разных авторов
также сообщалось о последовательном развитии тром-
бозов и геморрагий, тромбозов и несвертываемости
крови (афибриногенемии), коагуляции и фибринолиза
при разных видах патологии. Однако, как справедливо
отмечает М. С. Мачабели (1970, 1982), ни в одной из
них не были раскрыты ни вся последовательность и
взаимосвязь развивающихся при тромбогеморрагичес-
ком синдроме нарушений, ни общепатологическое (а не
частное) значение этого феномена. Между тем заужен-
ное понимание его, как и вычленение из общей цепи
нарушений какого-либо одного звена указанного синд-
рома, неизбежно приводило не только к неправильным
воззрениям, но и к грубым терапевтическим ошибкам.
Так, трактовка тромбогеморрагического синдрома как
«афибриногенемии» (термин, использовавшийся ошибоч-
но много лет, особенно в акушерской литературе) при-
вела к тому, что больных лечили внутривенным введе-
нием, без какого-либо «прикрытия», больших количеств
фибриногена, что давало, естественно, пагубные послед-
ствия (подкормку ДВС-синдрома — усиление тромбиро-
наул, 1967; Исхаки Ю. Б., Жаворонков А. А. Яд змеи гюрзы.— Ду-
шанбе, 1968; Змеиный яд//БМЭ (3-е изд.).— Т. 8.— С. 449—453.
1 Шапиро С. Е., Баркаган 3. С., Вопр. вирусол.— 1960.— № 2.—
С. 245.
359
вания микрососудов и ишемизации органов и т. д.).
Не менее ошибочные представления о ведущей роли в
патогенезе этого процесса фибринолиза привели к еще
более трагичной по своим последствиям рекоменда-
ции — «лечить» больных е-АКК и другими антифибри-
нолитиками, чем подавлялся важнейший защитный меха-
низм, дававший шанс на деблокирование микроциркуля-
ции в органах. Важно подчеркнуть, что все это — не
«дела давно минувших дней», а ошибки, отзвуки ко-
торых слышались в литературе до самого недавнего
времени.
Большая информация и полемика по этим вопросам
представлены в трудах М. С. Мачабели (1970, 1981,
1982), Б. И. Кузника (1971, 1973, 1980), В. П. Скипет-
рова, В. П. Балуды (1978, 1979) и др. Поэтому мы
позволим себе лишь сослаться на изданную в 1980 г.
монографию Н. Graeff, W. Kuhn, U. Bleyel о коагуля-
ционных нарушениях в акушерстве, где одновременно
с рядом правильных трактовок и обоснованных лечеб-
ных рекомендаций вновь «реанимируются» внутривен-
ные введения фибриногена, е-АКК и других ингибито-
ров фибринолиза.
Несомненная заслуга М. С. Мачабели состоит в том,
что, начиная с первых работ, выполненных в клинике
И. А. Кассирского в начале 60-х годов, ею была проде-
лана огромная работа по расшифровке всех этапов
развития рассматриваемого синдрома, в полной мере
оценено его общебиологическое и общемедицинское
значение, обоснованы новые подходы к лечению, в свя-
зи с чем этот патологический процесс вполне справед-
ливо связывается в Большой медицинской энциклопе-
дии с именем указанного автора.
Первое применение гепарина в терапии тромбогеморрагического
синдрома М. С. Мачабели ошибочно относит к 1965 г. и связывает
его с именем В. П. Скипетрова [Мачабели М. С., 1982]. Между тем,
как уже указывалось выше, М. L. Ahuja и соавт. впервые применили
такое лечение при ТГС интоксикационного генеза в 1948—1954 гг.,
3. С. Баркаган и соавт. при той же патологии — в 1958—1963 гг.,
I. Francken и соавт. при послеоперационных кровотечениях, связан-
ных с ДВС,— в 1963 г., W. Hitzig, О. Trueb и соавт. в педиатри-
ческой практике при злокачественной пурпуре и гемолитико-уремичес-
ком синдроме — в 1964 г. и т. д. При этом уже в ранних исследовани-
ях выяснилось, что гепаринизация при профилактическом и раннем
введении значительно более эффективна, чем при уже сформировав-
шихся тромбогеморрагиях, что она при ряде ситуаций сама по себе
не решает проблемы терапии ДВС-синдрома. Тем не менее появив-
шаяся возможность и целесообразность применения при определен-
360
них формах кровоточивости не гемостатических препаратов, а антиг
коагулянтов сыграла весьма существенную роль в становлении новых
патогенетических воззрений и терапевтических подходов.
этиология
Тяжесть, распространенность и темп развития ДВС
варьируют в очень больших пределах — от молниенос-
ных смертельных форм до латентных и затяжных, от
всеобщего свертывания крови в циркуляции — до регио-
нальных и органных тромбогеморрагий [Мачабели М. С.,
1962, 1970; Балуда В. П. и др., 1962, 1977; Раби К., 1970,
1974; Кузник Б. И. и др., 1972, 1974; Скипетров В. П.,
1976, 1978; Гаврилов О. К. и др., 1978, 1981; Лагути-
на Н. Я., 1981, и др.].
Частота ДВС-синдрома при разных видах патологии
неоднородна: при одних заболеваниях и воздействиях
он возникает обязательно и является неотъемлемой
частью патологического процесса, при других встречает-
ся более или менее часто. Знание ситуаций, при ко-
торых возникает ДВС-синдром, необходимо для его
предсказания, ранней диагностики, профилактики и
лечения.
Чаще всего возникновение ДВС обусловливают следующие
патологические процессы и воздействия.
1. Инфекции, особенно генерализованные, и септические состоя-
ния (бактериемия, вирусемия), в том числе при абортах, во время
родов, длительной катетеризации сосудов и т. д. При септическом
шоке острый ДВС регистрируется в 100% случаев. С инфекциями
связано и большинство ДВС-синдромов у новорожденных [Папаян А. В.,
Шабалов Н. П., 1982; Hjort Р. F. et al., 1964; Lo S. S. et al., 1964;
Graeff H. et al., 1980, и др.].
2. Все виды шока — травматический, геморрагический, ожоговый,
анафилактический, кардиогенный, септический и др. ДВС — неизмен-
ный и постоянный их компонент, причем острота и выраженность
его строго коррелируют с тяжестью и продолжительностью шока.
3. Травматичные хирургические вмешательства (особенно при
злокачественных новообразованиях, операциях на паренхиматозных
органах, использовании аппаратов искусственного кровообращения,
протезировании сосудов и внутрисосудистых вмешательствах). Факто-
ры, ведущие к резкому учащению ДВС: кровотечения, коллапс,
массивные трансфузии крови.
4. Все терминальные состояния (ДВС регистрируется при них
в 100% случаев), остановка сердца с реанимационными мероприяти-
ями.
5. Острый внутрисосудистый гемолиз и цитолиз, в том числе
при несовместимых трансфузиях и многих видах «кризовых» гемо-
литических анемий (серповидноклеточной, при дефиците глюкозо-
361
6-фосфатдегидрогеназы, пароксизмальной ночной гемоглобинурии
и др.).
6. Акушерская патология — прсждесременна.ч отслойки плаценты
или ручное ее отделение, предлежание плаценты, эыболнзм около-
плодными водами, внутриутробная гибель плода и др. При этих
состояниях выраженный ДВС регистрируется в 20—35% случаев,
но резко учащается у женщин с предшествующим поздним токсико-
зом беременности, при инфицировании околоплодных вод («инфици-
рованный околоплодный тромбоэмболизм», «амниотический инфекци-
онный синдром»), кесаревом сечении, обильных кровотечениях гипо-
тонического генеза, интенсивном массаже матки. Изредка ДВС раз-
вивается и при нормальных родах.
7. Опухоли, особенно гемобластозы; лейкозы, протекающие с
полиглобулией и гипертромбоцитозом (эритремия) или синдромом по-
вышенной вязкости (миелома, болезнь Вальденстрема); рак легкого,
печени, поджелудочной и предстательной желез, почки и др. При
острых лейкозах этот синдром на разных этапах болезни выявляется
у 33—45% больных [Лычев В. Г., 1975; Комиссарова р. А., 1978,
и др.], а при промиелоцитарном лейкозе — у подавляющего боль-
шинства больных [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1976; Bernard J.
et al., 1973, и др.].
8. Деструктивные процессы в печени, почках, поджелудочной
железе и других органах.
9. Термические и химические ожоги; химические ожоги пищевода
и желудка, особенно протекающие с выраженным гемолизом [Кузне-
цова А. В., 1981, и др.].
10. Иммунные и иммунокомплексные болезни, в том числе систем-
ная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный артрит с висцераль-
ными поражениями, геморрагический васкулит Шенлейна—Геноха,
гломерулонефриты и др.
11. Аллергические реакции лекарственного и иного генеза.
12. Гемолитико-уремический синдром.
13. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь
Мошковиц) — осложняется ДВС-синдромом в 20—25%.
14. Обильные кровотечения (геморраготромботический синдром
по Мачабели М. С., 1970, 1981).
15. Массивные гемотрансфузии и реинфузии крови [Федоро-
ва 3. Д. и др., 1978; Горбунова Н. А., 1981]; введения гемопрепаратов,
содержащих активированные факторы свертывания (PPSB), и др.
16. Наложение перитонеовенозного шунта [Harmon D. С. et al.,
1979].
17. Отравления гемокоагулирующими змеиными ядами.
18. Лечение препаратами, вызывающими агрегацию тромбоцитов,
повышающими свертываемость крови и снижающими ее противо-
свертывающий и фибринолитический потенциал, особенно при ком-
бинированном их применении (а-адреностимуляторы, синтетические
прогестины, е-АКК и другие ингибиторы фибринолиза).
19. Неправильное применение фибринолитиков и антикоагулян-
тов в дозах, вызывающих истощение резерва антитромбина III и
фибринолитической системы.
Примечание. Воздействия, перечисленные в пп. 17 и 18,
чаще ведут к тромбозам, но могут стать причиной и ДВС-синдрома,
особенно при их комбинированном использовании.
20. Лечение препаратами дефибринирующего действия — арви-
ном, анкродом, дефибразой, рептилазой и др. (терапевтический ДВС-
синдром).
362
21. Затяжные гипоксии (в том числе с применением длительной
искусственной вентиляции).
22. Множественные и гигантские ангиомы (типа Казабаха —
Мерритта).
По сводным статистикам крупных многопрофиль-
ных клинических центров, генерализованные инфекции
(бактериальные и вирусные) и септицемия занимают
в настоящее время первое место среди причин ДВС-
синдрома. На их долю приходится 30—50% всех
случаев этой патологии [Corrigan J. J. et al., 1968,
1970; Minna J. D. et al., 1974; Siegal T. et al., 1978;
Graeff H. et al., 1980, и др.], а в периоде новорож-
денное™ — более 70% (в том числе злокачественная
пурпура новорожденных). Сюда входят и все осложнен-
ные бактериемией роды, в том числе и те, которые часто
совершенно необоснованно причисляют к «акушерско-
му» тромбогеморрагическому синдрому. Такая ошибка
неизбежно приводит к грубым просчетам при лечении
больных. Между тем именно внезапное распростране-
ние инфекции из половых путей или с инфицированной
околоплодной жидкостью формирует наиболее тяжелые
формы послеродового ДВС-синдрома. О таком инфици-
ровании всегда следует думать при раннем разрыве
или надрыве околоплодной оболочки, появлении немо-
тивированной тахикардии у роженицы и плода, повыше-
нии температуры выше 38° С после отхождения около-
плодных вод, неприятном запахе последних, повышен-
ном содержании лейкоцитов в околоплодных водах,
нарастании лейкоцитоза в крови матери. Вместе с тем
следует помнить, что при раннем развитии септического
шока повышения температуры и лейкоцитоза у родиль-
ниц может и не быть. В настоящее время разрабаты-
ваются методы экспресс-диагностики инфицирован-
ное™ околоплодных вод — определения концентрации
в них с помощью газожидкостной хроматографии
метаболитов бактерий и др. [Gravett М. G. et al.,
1982]. В целом проблема эта достаточно серьезна,
поскольку инфицированность регистрируется в 10%
всех родов и у 74% женщин с преждевременным раз-
рывом оболочек; смертность же плода при фебрильных
родах доходит до 21 % [Graeff Н. et al., 1980]. По дан-
ным тех же авторов, бактериальный (эндотоксиновый)
шок развивается примерно у 1% женщин с хориона-
мнионитом. Поэтому ранняя борьба с инфекцией и
ДВС-синдромом в подобной ситуации приобретает
исключительно важное значение.
363
ПАТОГЕНЕЗ
Несмотря на большое разнообразие причинных факто-
ров, в основе большинства форм ДВС-синдрома лежат
следующие механизмы: 1) активация свертывающей
системы крови и тромбоцитарного гемостаза эндоген-
ными факторами — тканевым тромбопластином, про-
дуктами распада тканей и клеток крови, лейкоцитар-
ными протеазами, поврежденным эндотелием (при
воздействии инфекции, иммунных комплексов, компле-
мента и др.); 2) активирующее воздействие на те же
звенья системы гемостаза экзогенных факторов — бак-
терий, вирусов, риккетсий, трансфузионных и лекар-
ственных препаратов, околоплодных вод, змеиных ядов и
т. д.; 3) неполноценность или системное поражение
сосудистого эндотелия, снижение его антитромботи-
ческого потенциала; 4) рассеянное внутрисосудистое
свертывание крови и агрегация тромбоцитов и эритро-
цитов с образованием множества микросгустков и
блокадой ими кровообращения в органах; 5) глубокие
дистрофические и деструктивные нарушения в органах-
мишенях, ослабление и выпадение их функции; 6) глу-
бокие циркуляторные нарушения (в том числе при
обильной кровопотере); гипоксия тканей, гемокоагуля-
ционный шок, ацидоз, нарушения микроциркуляции,
связанные с утратой организмом способности к физи-
ологической капиллярной гемодилюции (сладж-син-
дром), реже — с полиглобулией, тромбоцитемией, син-
дромом повышенной вязкости плазмы (парапротеине-
мия, криоглобулинемия); 7) коагулопатия потребления
(вплоть до полной несвертываемости крови) с исто-
щением противосвертывающих механизмов (дефицит
антитромбина III и протеина С), компонентов фибрино-
литической и калликреин-кининовой систем (вслед за
их интенсивной активацией), резкое повышение анти-
плазминовой активности; 8) вторичная тяжелая эндо-
генная интоксикация продуктами протеолиза и деструк-
ции тканей (в острых случаях эндогенный токсический
шок).
В патогенезе ДВС-синдрома центральное место за-
нимает образование в сосудистом русле тромбина
(тромбинемия) и истощение как гемокоагуляционного
потенциала, так и механизмов, препятствующих свер-
тыванию крови и агрегации тромбоцитов. Появление
тромбина в циркуляции — необходимое условие транс-
364
формации фибриногена в фибрин и возникновения
необратимой агрегации тромбоцитов и эритроцитов.
При подавляющем большинстве форм ДВС-синдро-
ма главным инициатором процесса свертывания явля-
ется тканевый тромбопластин (фактор III) — связан-
ный с фосфолипидом гликопротеин (апопротеин III).
В комплексе с фактором VII он активирует фактор
X как по внешнему, так и по внутреннему механизму,
т. е. непосредственно и через фактор IX [0sterud В.
et al., 1980; Nemerson G., 1983; Prudz H., 1983, и др.].
Тканевый тромбопластин поступает в кровоток из
поврежденных и подвергающихся распаду тканей
(травмы, операции, ишемические некрозы, деструкции
бактериального происхождения и др.), а также вместе
с околоплодной жидкостью и т. д. При участии акти-
вированных тромбоцитов он может обильно продуци-
роваться поврежденным эндотелием сосудов (особенно
при микробных эндотоксиновых поражениях, иммунных
и иммунокомплексных процессах, повреждениях эндо-
телия экзотоксинами, продуктами гемолиза и др.). Из
клеток крови, как уже указывалось в главе о физио-
логии системы гемостаза, только моноциты способны
при активации вырабатывать полный тканевый тромбо-
пластин, и этот механизм играет важную роль в пато-
генезе ДВС-синдрома при инфекционных процессах и
вирусемиях, эндотоксинемии, иммунных и иммуноком-
плексных заболеваниях, лейкозах (особенно миеломо-
ноцитарных) и некоторых других формах патологии
[Цыбиков Н. Н. 1983; Тамарин И. В. и др., 1985;
Caen J.-P., 1983; Ziberg Т., 1984, и др.]. Раннее удале-
ние из кровотока мононуклеаров в подобных случаях
предупреждает развитие ДВС-синдрома или резко
ослабляет его выраженность.
ДВС-синдром при злокачественных опухолях
связан с активацией свертывания протеазами, ассоци-
ированными с клетками опухоли, с контактной актива-
цией ими тромбоцитов, с продукцией многими опухоля-
ми тканевого тромбопластина. Однако установлено, что
при многих видах рака продукция основной массы
тканевого тромбопластина также осуществляется моно-
цитами [Edwards R. et al., 1981, и др.]. Важно отметить,
что этот процесс активации ослабляется варфарином
и усиливается в присутствии гепарина [Edwards R.
et al., 1981] Nemerson G., 1983], хотя последний в
комплексе с антитромбином III блокирует свертывание
365
на нижележащих этапах — активации факторов X и II.
Значение моноцитов определяется также тем, что
они при активации начинают продуцировать частично
активированный фактор VII, факторы X, IX и II и,
что особенно важно, вырабатывают свой собственный
активатор фактора X, обеспечивая тем самым включе-
ние одного из альтернативных путей свертывания
крови [0sterud В. et al., 1980; Boze G. S., 1982; T’sao
В. P. et al., 1984].
Особенно велико значение коагуляции мононуклеарного генеза,
по-видимому, в тканях, где они формируют клеточно-фибриновый
вал вокруг очагов воспаления, деструкции или опухолевого роста,
что делает указанный барьер менее проницаемым для микроорга-
низмов и токсинов [Мечников И. И., 1923; Ойвин И. А., 1961;
Тамарин И. В., 1986]. Второй такой барьер формируется уже в
результате внутрисосудистого свертывания и блокады микроциркуля-
ции в пораженном органе (локальный органный ДВС-синдром).
Так, например, при гангренах легкого сканирование с меченым
альбумином выявляет почти полное отключение микроциркуляции не
только в пораженной доле легкого, но нередко и в обширной окру-
жающей зоне этого органа [Шойхет Я. Н. и др., 1986; Баркаган
3. С. и др., 1986]. При этом, естественно, нарушается трофика
тканей в зоне сниженного кровоснабжения и особенно вокруг очага
поражения, и такая жертва части ради спасения целого, т. е. жизни
всего организма, как это известно из множества других примеров,
предусмотрена природой. Иное дело, что при этом создаются условия
для усиления и ускорения локальных деструктивных изменений
и блокируется уже на ранних этапах проникновение антибакте-
риальных препаратов в очаги воспаления и деструкции. Поэтому
при современном антибактериальном арсенале деблокирование
микроцикруляции в пораженном органе часто коренным образом
повышает эффективность лечения инфекционно-деструктивных про-
цессов.
ДВС-синдром может быть связан и с другими аль-
тернативными путями свертывания крови, включающи-
мися под влиянием внутриклеточных и тканевых про-
теаз, коагулаз из бактерий и змеиных ядов. Этим
обусловлена неоднородность образующихся в циркуля-
ции активированных узловых факторов свертывания —
Ха и тромбина [Баркаган 3. С. и др., 1979, 1980, 1982;
Sakuragawa N., 1979, и др.]. Практически важно, что
тромбины, формирующиеся в процессе такого альтер-
нативного механизма свертывания, весьма неоднородны
по активности и чувствительности к действию анти-
тромбина III и гепарина. Так, они существенно отли-
чаются друг от друга по чувствительности к антитром-
бину III и гепарину. Это иллюстрируют приведенные
на рис. 25 данные: а-тромбин быстро и полностью
366
Рис. 25. Влияние гепа-
рина на коагуляцион-
ную активность разных
тромбинов.
1 — скорость инактивации
«-тромбина, 2 — лебетокс-
тромбнна, 3 — тромбина-Ет.
Концентрация гепарина, ЕД/мп
инактивируется гепарином и антитромбином III, лебе-
токс-тромбин — значительно более медленно, а тром-
бин-Em вообще не инактивируется [Баркаган 3. С.
и др., 1982; Баркаган 3. С., 1985].
При ряде видов ДВС-синдромов важна пусковая
роль не только тканевого тромбопластина, но и кон-
тактной активации процесса свертывания (при экстра-
корпоральном кровообращении, гемодиализе, искусст-
венных клапанах сердца, протезирования сосудов и
т. д.).
Тем не менее нам представляются недостаточно правомочными
неоднократно предпринимавшиеся попытки подразделить ДВС-син-
дромы на обусловленные тканевым тромбоплатином и контактной
активацией системы.
Новые данные о продукции эндотелием и клетками крови
тканевого тромбопластина и о взаимной активации внутреннего
и внешнего механизмов свертывания (см. главу 1), а также углуб-
ленное изучение обоих этих механизмов при ДВС-синдромах
убеждают в том, что попытки такого подразделения схоластичны
и что при всех видах этого процесса задействованы оба механизма
активации процесса свертывания. Здесь может быть усмотрена
лишь количественная разница степени каждой активации, что не
имеет пока существенного клинического значения.
Намного более значим учет степени участия тром-
боцитов и эритроцитов в формировании ДВС-синдрома.
Агрегация тромбоцитов и вовлечение
их в тромбообразование — обязательный ком-
понент патогенеза ДВС-синдрома. Об этом свидетель-
ствует выявление в большом количестве активирован-
ных форм и агрегатов этих клеток в периферической
крови, а также в сосудах малого калибра в микропре-
паратах, повышенное содержание в плазме больных про-
367
дуктов дегрануляции этих клеток — 4-го антигепарино-
вого фактора, 0-тромбоглобулина, серотонина и др., уко-
рочение продолжительности жизни меченых тромбо-
цитов в циркуляции, тромбоцитопения потре-
бления. Однако выраженность и скорость развития
этих нарушений варьируют при разных ДВС-синдромах
в очень больших пределах. Так, при бактериально-вирус-
ных (эндотоксиновых) формах поражения, грамотри-
цательном сепсисе блокада микроциркуляции агрегатами
тромбоцитов, укорочение жизни этих клеток и тромбо-
цитопения развиваются раньше и намного более выраже-
ны, чем при многих других видах ДВС-синдрома. Систем-
ные васкулиты, часто перерастающие в ДВС-синдром, в
одних случаях начинаются и ярко проявляются тром-
боцитарными нарушениями (тромботическая тромбоци-
топеническая пурпура Мошковиц, гемолитико-уреми-
ческий синдром и др.), тогда как при других формах
участие этого звена гемостаза выражено в значитель-
но меньшей степени (болезнь Шенлейна — Геноха).
Учет степени указанных нарушений, как будет показано
ниже, чрезвычайно важен для правильного лечения
больных.
Эритроциты при ДВС-синдроме подвергаются
как макро- (фрагментация, изменение формы), так и
микротравматизации, вследствие чего их жизнь в
циркуляции укорачивается и возникает симптомо-
комплекс внутрисосудистого гемолиза —
повышение количества фрагментоцитов в мазках крови,
уровня свободного гемоглобина и непрямого билируби-
на в плазме, ретикулоцитоз (последний может быть
связан и с кровопотерей) и пр. При некоторых формах
ДВС-синдрома и микротромбоваскулитов вследствие
привходящих влияний процесс гемолиза особенно резко
выражен, что получило отражение в названиях син-
дромов — гемолитико-уремический, гемолитико-септи-
ческий и др.
Патогенетическое значение гемолиза очень велико,
поскольку он сам по себе активирует свертывание
крови и в результате освобождения больших коли-
честв АДФ и других агентов вызывает агрегацию
тромбоцитов, т. е. создает условия для прогрессиро-
вания ДВС и блокады микроциркуляции в органах ’.
1 Напомним, что на этих свойствах основано использование ге-
молизата эритроцитов в диагностических тестах — аутокоагуляцион-
ном, гемолизат-агрегационном и др.
368
Поэтому учет степени выраженности повреждения
эритроцитов имеет исключительно важное значение не
только для диагностики ДВС и микротромбоваскулитов,
но и для уточнения вида процессов, выбора терапевти-
ческих воздействий (см. раздел «Лечение») и т. д.
При ДВС с выраженным гемолизом всегда более
значительна и тромбоцитопения потребления.
Важнейшая патогенетическая особенность ДВС-
синдрома — активация не только системы свертывания
крови, но и других плазменных протеолитических
систем — фибринолитической, калликре-
ин-кининовой, комплемента. Вследствие
этого сложилось представление об остром ДВС-син-
дроме как о «гуморальном протеазном взрыве», в
результате которого кровяное русло больного наполня-
ется большим количеством продуктов белкового
распада. Многие из этих продуктов высокотоксичны,
дезорганизуют сосудистую стенку, усугубляют нару-
шения микроциркуляции, способствуют кровоточи-
вости и вторично усиливают свертывание крови (на-
пример, продукты расщепления высокомолекулярного
кининогена калликреином) и агрегацию тромбоцитов
либо, наоборот, ингибируют эти процессы (например,
конечные продукты фибринолиза). Все это приводит к
весьма глубоким и разнонаправленным сдвигам в
системе гемостаза, поэтому их коррекция представляет
большие трудности.
Представления об остром ДВС-синдроме как о
протеолитическом взрыве послужили основанием для
разработки методов комплексной терапии больных, в
том числе с помощью замещения проферментов и их
ингибиторов, удаления из кровотока активированных
белковых комплексов и токсических продуктов белко-
вого распада методом плазмафереза и т. д. (см. раздел
«Лечение»).
В процессе развития ДВС-синдрома неуклонно про-
грессирует, начиная с I стадии, снижение уровня в
плазме основных физиологических антикоагулянтов —
антитромбина III, который расходуется на инактивацию
ферментных факторов свертывания [Баркаган 3. С. и др.,
1978, 1979, 1980; Макацария А. Д., 1981; Sakuragawa N.,
1977; Bick R. L. et al„ 1977, 1980, 1981, и др.], и
ингибитора неферментных факторов VIII и V — про-
теина С [Mannucci Р. М., Vigano S., 1982]. Аналогич-
ным образом расходуются компоненты фибриноли-
369
тической системы — плазминоген и его активаторы —
прекалликреин, высокомолекулярный кининоген и др.
[Spero J. A. et al., 1980]. Н. R. Buller и др. (1980)
подчеркивают, что при септицемии снижение в плазме
уровня антитромбина III и плазминогена предшествует
появлению клинических признаков болезни, в связи с
чем эти сдвиги рассматриваются как ранние маркеры
появления в крови эндотоксина.
При трактовке патогенеза и диагностики ДВС-
синдрома важно учитывать, что тромбинемия не сразу
ведет к внутрисосудистому свертыванию крови, а
формирует растворимые комплексы
фибрин-мономеров с фибриногеном,
ранними ПДФ и фибронектином (РФМК
или продукты паракоагуляции). Это лимитирует внутри-
сосудистое свертывание, обеспечивает лизис еще не
свернувшихся фибриновых комплексов [Зубаиров Д. М.,
1983]. Кроме того, РФМК частично элиминируются
из кровотока лейкоцитами и эндотелиальными клетками
путем фагоцитоза и внутриклеточного протеолиза
[Кузник Б. И., Скипетров В. П., 1974; Plow Е. F.,
Edginton F. S., 1975, и др.]. По данным нашей клиники
(Лычев В. Г., Цывкина Л. П.), при острых ДВС-син-
дромах количество заблокированного в комплексах
фибрина/фибриногена колеблется от 25 до 250 мг%.
Таким образом, при массивном внутрисосудистом
свертывании крови происходит расслоение фибриноге-
нового пула плазмы на ряд компонентов: 1) интактный
фибриноген (исходный продукт); 2) РФМК разной
массы и супермолекулярной структуры; 3) свободные
полные и неполные (дес-А) фибрин-мономеры и их
димеры: фибринопептиды А и В; 4) ранние (фрагмены
X и Y) и поздние (фрагменты D и Е) продукты
деградации фибриногена и фибрина (ПДФ). Выявление,
идентификация, качественное и отчасти количественное
Рис. 26. Профили элюции компонентов фибриногенового пула
при серийной хроматографии на геле «Toyopearl HW-651» в
норме (пунктирная линия) и у больных с ДвС-синдромами.
а: 1,2 — септический ДВС-синдром; 3, 4 — ДВС при остром промиелоци-
тарном лейкозе; б: 1 — профиль элюции у больного ДВС-синдромом; 2 —
после удаления этанолосаждаемой фракции; 3 — после удаления протами-
носаждаемой фракции; 4 — после коагуляции тромбином; 5 — после коагу-
ляции рептилазой; 6 — после коагуляции ядом эфы. Заштрихованы части,
удаляемые этанолом и протаминсульфатом. Детекция проводилась по
тесту склеивания стафилококков.
370

определение этих компонентов имеют важное диагно-
стическое значение, позволяя оценивать степень вы-
раженности тромбинемии и фибринолиза. Для этого
используют паракоагуляционные тесты (см. главу 2,
с. 63—66) — этаноловый, протаминсульфатный и др., а
также предложенную нами коагуляционную пробу с
ядом эфы, удаляющую из сыворотки весь заблоки-
рованный фибриноген, все РФМК и крупномолекуляр-
ные (ранние) продукты фибринолиза [Баркаган 3. С.
и др., 1981, 1983, 1984, 1985]. Эти же компоненты
обнаруживаются тестом склеивания стафилококков
[Черкашин Г. В., Момот А. П., 1985].
Графики на рис. 26 показывают, как расслаивается
фибриногеновый пул при ДВС-синдроме и какие фраг-
менты его удаляются из плазмы разными агентами
(исследования нашего сотрудника Ai П. Момота).
Геморрагический синдром обусловлен при
ДВС как нарушением свертываемости крови (антикоа-
гулянтное действие ПДФ и других продуктов проте-
олиза, потребление факторов VIII, V и др.), так и
нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза —
гипоксией, влиянием эндотоксинов и продуктов проте-
олиза на сосудистую стенку, агрегацией и интенсивной
убылью из кровотока наиболее полноценных тромбо-
цитов и блокадой оставшихся в циркуляции продуктами
деградации фибрина и др. Вследствие этого формиру-
ющаяся при ДВС тромбоцитопения-тромбоцитопатия —
важный фактор кровоточивости, хотя количество тром-
боцитов в крови больных редко снижается ниже 70 г/л
[Баркаган 3. С., 1980; Макацария А. Д., 1981; А1-
Mondhiry Н., 1975; Lewis G. Н. et al., 1977; Lasch
A. G., 1977, и др.]. Подтверждением этому служит то,
что профузные кровотечения в позднем периоде ДВС-
синдрома часто приостанавливаются или купируются
трансфузиями концентратов тромбоцитов [Lasch A. G.,
1972; Hamilton Р. G. et al., 1978; Wolf G., 1980, и др.].
Патогенез и тяжесть ДВС-синдрома зависят от
нарушения микроциркуляции в органахи
степени дисфункции последних. Хорошо известно, что
постоянными спутниками ДВС являются шоковое лег-
кое, острая почечная недостаточность и другие органные
нарушения (см. ниже). Развитие их связано с массив-
ной блокадой микроциркуляции сгустками фибрина и
агрегатами клеток крови, стазом (сладж-синдром)
вследствие сдвигов реологических свойств крови и
372
гемодинамики — повышения гематокритного показате-
ля и вязкости, набухания эритроцитов и нарушения их
деформируемости и т. д. Эти сдвиги, являющиеся приз-
наком «феномена расслоения крови» (по М. С. Ма-
чабели), стали более понятными в свете учения о фи-
зиологической капиллярной гемодилюции.
Давно известен факт, что в норме гематокритный
показатель в капиллярной крови намного ниже, чем
в артериальной и венозной,— 30—35% [Fahraens R.,
1928; Barbef J. N., Gokelet G. R„ 1971; Kanzow G.
et al., 1981; Galhtgens P. et al., 1981, и др.]. He оста-
навливаясь на рассмотрении механизмов этого важного
физиологического феномена, укажем лишь, что при
многих экстремальных состояниях, в том числе при
шоке, большой кровопотере и, как показывают исследо-
вания последних лет, при ДВС-синдромах, возникает
срыв капиллярной гемодилюции и гемато-
критный показатель капиллярной крови повышается до
45—55% и выше. Указанное нарушение вместе с
тромбированием микрососудов играет первостепенную
роль в развитии стаза, гипоксии и глубокой дистрофии
органов. Чтобы более рельефно оттенить значение
этого нарушения, отметим, что при повышении капил-
лярного гематокритного показателя на 10% реологичес-
кая окклюзия микрососудов возрастает в 10 раз.
С учетом изложенного в терапии ДВС-синдрома
должны применяться воздействия, направленные на
нормализацию процесса капиллярной гемодилюции.
В совокупности все перечисленные выше данные
привели к существенному пересмотру традиционных
представлений о патогенезе ДВС-синдрома, вышедших
далеко за рамки еще недавно бытовавших примитивных
представлений о «свертываемости и несвертываемости».
На базе новых воззрений появилась возможность
обосновать новые подходы к терапии этого грозного
нарушения гемостаза. Они сделали также понятным,
почему базисная гепаринотерапия при всей ее обосно-
ванности не смогла существенно снизить летальность
при многих видах ДВС-синдрома.
СТАДИИ И ОЦЕНКА ПРОЯВЛЕНИЙ ПРОЦЕССА
Течение ДВС-синдрома может быть острым, затяжным,
рецидивирующим, хроническим и латентным. При всех
этих вариантах, особенно при остром, возможны
373
повторные переходы от тромботических осложнений
к геморрагическим и наоборот [Мачабели М. С., 1966,
1970; Скипетров В. П., 1976, и др.], что делает весьма
условным выделение отдельных стадий процесса по
общим коагуляционным параметрам.
Многолетнее изучение ДВС-синдрома убедило нас в том, что
формы, принимаемые за острые и даже молниеносные, в дей-
ствительности нередко оказываются лишь финальным эта-
пом латентно или стерто протекавшего затяж-
ного гемокоагуляционного процесса. В связи с этим
должно быть отвергнуто бытующее представление об этом синдроме
как о процессе, всегда стоящем на грани между жизнью и смертью,
как об этапе «умирания больного». Такой взгляд справедлив для
части действительно внезапно возникших острых тромбогеморрагий
(при больших травмах, ожогах, остром гемолизе, остром сепсисе
и т. д.), но в немалом числе случаев эта «острота» процесса ложная
и является свидетельством просмотра ранний его стадий, недоста-
точного осмысливания предшествовавшей клинической ситуации,
ненацеленности мышления врача на возможность длительного
стертого течения ДВС-синдрома.
Невелика заслуга поставить диагноз ДВС, когда
налицо шок, тромбозы, геморрагии, острая легочная
и почечная недостаточность, глубокие нарушения свер-
тываемости крови. Такая поздняя и нередко уже бес-
полезная диагностика общедоступна, но не делает чести
клиницисту. Она опасна тем, что искажает представле-
ния об истинном ходе событий, противоречит целям
ранней диагностики и раннего лечения, порождает
самоуспокоенность и уверенность в том, что для вы-
явления процесса не нужны специальные исследования.
Мы вынуждены писать об этом, ибо если еще
недавно чувствовалось недостаточное понимание тром-
богеморрагического процесса, то в последнее время все
чаще приходится сталкиваться с уверенностью в том,
что распознать этот синдром «проще простого», что
он виден без специального обследования, что лечение
больных может проводиться однотипно при разных
вариантах этой патологии. Результатом такого подхода
являются не только запаздывающие диагностика и
лечение, но и утрата правильного представления об
эволюции и важных клинико-лабораторных особен-
ностях разных видов ДВС, учет которых важен для
проведения направленной терапии.
И, наконец, представления о «терминальнссти»
ДВС, привычка распознавать его при наиболее манифес-
тированном и тяжелом течении притупляют виденье
врача, делают его невосприимчивым к малым проявле-
374
ниям этой патологии, заставляют на ранних этапах
воздерживаться от постановки диагноза и проведения
необходимой терапии. Именно эта неуверенность про-
низывает ряд публикаций, в которых, несмотря на
выявление у большинства больных с сепсисом выра-
женных коагуляционных нарушений, диагноз ДВС-
синдрома (к этим больным относились лишь наиболее
тяжелые пациенты) был поставлен лишь в 10% на-
блюдений, следствием чего явились неоправданная
выжидательная тактика и несвоевременное лечение
[Kreeger В. Е. et al., 1980].
Клинический опыт учит, что подобно тому, как
нельзя обозначать сепсис как обязательно острое и
крайне тяжелое заболевание, ибо есть стертые формы
его, формы средней тяжести и т. д. (В. Г. Бочори-
швили), так и градации тяжести ДВС-синдрома могут
варьировать от латентных до действительно крайне
тяжелых молниеносных форм.
В отечественной литературе в разных вариантах
обычно используется следующая классификация стадий
ДВС-синдрома [Мачабели М. С., 1966, 1970, 1981;
Балуда В. П., 1970; Кузник Б. И., 1971, 1979, и др.].
Стадия I — гиперкоагуляция и агрегация тромбоцитов; стадия
II — переходная с нарастающей коагулопатией и тромбоцитопенией,
разнонаправленными сдвигами в общих коагуляционных тестах;
стадия III — глубокой гипокоагуляции (вплоть до полной несверты-
ваемости крови); стадия IV — восстановительная (или при небла-
гоприятном течении фаза исходов и осложнений).
Опыт показывает, что эта классификация слишком
схематична и ограниченна, приложима лишь к острым
ДВС-синдромам, не оценивает многих важных для
правильного ведения больных характеристик.
Хронический ДВС-синдром может протекать с
длительной гиперкоагуляцией и рецидивирующими
тромбозами вен (например, при раке разной локализа-
ции), реже — на фоне гипокоагуляции (при циррозах
печени) либо волнообразно с чередованием этих сдви-
гов и потенциальной возможностью внезапного перехо-
да в тяжелый острый ДВС. Возможны также дли-
тельные латентные периоды и рецидивы хронического
ДВС. Реальную помощь врачу оказывает, по нашему
опыту, оценка процесса по следующим важнейшим
показателям.
1. По состоянию системы гемостаза.
А. По общим коагуляционным показателям (см. выше).
375
Б. По содержанию растворимых фибрин-мономерных комплек-
сов и заблокированного фибриногена (этаноловый . и
протаминсульфатный тесты, проба с ядом эфы и др.) и
продуктов фибринолиза (ПДФ) в плазме.
В. По содержанию в крови тромбоцитов и их агрегатов,
ориентировочной оценке их функции (агрегации при
добавлении тромбина).
Г. По содержанию в крови фрагментированных эритроцитов
и выраженности гемолиза.
Д. По уровню антитромбина III и гепаринорезистентности
плазмы.
Е. По резерву плазминогена и его активаторов (эуглобу-
линовому лизису, стимулированному каолином).
Ж. По выявлению неполноценности свертывания при запи-
си тромбоэластограммы (аномалии структуры, фиксации
и механических свойств сгустка, срывы его и лизис).
3. По «феномену переноса» [Раби К., 1974], т. е. способности
плазмы больного ускорять или тормозить свертывание
и формирование сгустка в тромбоэластограмме нормальной
крови или плазмы.
2. По наличию, выраженности и локализации: а) тромбозов,
б) геморрагий.
3. По выраженности и продолжительности гемодинамических
нарушений — снижению артериального и центрального венозного
давления, объема циркулирующей крови и др. с учетом ведущих
механизмов их патогенеза: а) пускового, связанного с действи-
ем причинного фактора, вызвавшего ДВС (травма, интоксикация,
анафилаксия и т. д.); б) гемокоагуляционного; в) геморрагического.
4. По наличию и выраженности дыхательной недостаточности
и гипоксии с указанием их формы и стадии.
5. По наличию и тяжести поражения других органов-мишеней,
страдающих в наибольшей степени при ДВС: а) почек (острая
почечная недостаточность), б) печени, в) мозга, г) сердца, д) над-
почечника и гипофиза, е) желудка и кишечника (острые язвы,
диапедезные кровотечения).
6. По степени анемизации (гематокрит, гемоглобин, эритроциты).
7. По нарушению электролитного баланса и кислотно-щелочного
равновесия.
Примечание. Оценка тяжести, формы и стадии нарушений,
перечисленных в пп. 2—7, проводится по общепринятым критериям.
Приведенный перечень, хотя и кажется на первый
взгляд громоздким, не сложен и намного облегчает
работу врача у постели больного, помогает быстро
ориентироваться в складывающейся обстановке, оценить
ДВС-синдром по всем важнейшим параметрам, а не
только по степени нарушения свертываемости крови.
По большинству из перечисленных характеристик —
наличию или отсутствию шока (его вида и фазы раз-
вития), тромбозов и кровотечений, гипоксии, анемиза-
ции, направленности и глубины гемокоагуляционных
нарушений, состоянию противосвертывающих механиз-
мов и тромбоцитарного гемостаза — врач получает
376
информацию непосредственно у постели больного и с
помощью быстро выполняемых экспресс-анализов (см.
ниже). Важность учета не только гемостазиограммы,
но и других клинико-патогенетических проявлений
ДВС-синдрома подчеркивается и рядом других авторов
[Рябов Г. А. и др., 1983; Зильбер А. П., 1983; Иванов
Е. П. и др., 1985, 1986; Федорова 3. Д. и др., 1985,
и др.].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Клиника ДВС-синдрома складывается из симптомов ос-
новного заболевания, послужившего причиной его раз-
вития, признаков гемокоагуляционного или смешанного
шока (при острых формах), глубоких нарушений всех
звеньев системы гемостаза, тромбозов и геморрагий,
гиповолемии и анемии, дисфункции и дистрофических
изменений в органах, метаболических нарушений.
Чем острее ДВС-синдром, тем более кратковременна
и эфемерна фаза гиперкоагуляции и тем тяжелее фаза
выраженной гипокоагуляции и кровоточивости. Такие
острые формы характерны в основном для инфекционно-
септического, акушерского (кроме внутриутробной
гибели плода), посттравматического (краш-синдром,
ожоги, переломы костей), хирургического (при травма-
тичных операциях), токсического (укусы змей) и всех
видов шокогенного (включая кардиогенный шок) ДВС-
синдрома. Тяжесть ДВС-синдрома в подобных случаях
зависит не только от выраженности основной формы
патологии и общего исходного состояния организма
больного, но и от своевременности и достаточности
оказания ему первой помощи, полноты обезболивания
и дальнейшего анестезиологического обеспечения,
своевременности и максимальной атравматичности опе-
ративных вмешательств, контроля за системой гемоста-
за и полноты принятых мер по предупреждению и
устранению нарушений ее, реологических свойств крови,
микроциркуляторных расстройств и общей гемодинами-
ки (см. «Лечение», «Профилактика»),
Следует учитывать, что возникновению и прогрес-
сированию ДВС способствуют недостаточно быстрое и
полное выведение больного из шока и гипотонии,
повышенная травматичность хирургических вмеша-
тельств (выделение органов из спаек тупым путем
с их разминанием, надрывами и другими формами трав-
377
матизации, интенсивный массаж матки после родов и
т. д.), недостаточная коррекция гиповолемии и нео-
боснованное использование для такой коррекции транс-
фузий консервированной крови, содержащей, как
известно, огромное количество микросгустков и усугу-
бляющей ДВС (вместо плазмы, альбумина, реополи-
глюкина и других растворов, см. «Лечение»),
Острое или подострое течение ДВС-синдрома
наблюдается также при деструктивных процессах в
органах — легких (стафилококковых, при анаэробной
инфекции), дистрофии печени вирусного или токсичес-
кого происхождения (гепаторенальный синдром), не-
кротических или геморрагических панкреатитах, остром
внутрисосудистом гемолизе и т. д. Эти формы пато-
логии очень часто сочетаются с септицемией и различ-
ными формами трудно поддающейся лечению супер-
инфекции. При всех этих видах патологии может
наблюдаться и волнообразное течение ДВС — периоды
тяжелого нарушения гемостаза временно могут сме-
няться вполне удовлетворительным состоянием боль-
ных, после чего вновь наступают катастрофические
ухудшения.
Помимо симптомов основного заболевания, кли-
ническая картина острого ДВС-синдрома складывается
из следующих компонентов.
Гемокоагуляционный шок обусловлен
нарушением микроциркуляции в органах и их гипокси-
ей, образованием в крови и поступлением в нее извне
токсичных продуктов протеолиза, в том числе образу-
ющихся в процессе гемокоагуляции и фибринолиза.
Часто трудно проследить за трансформацией шока,
явившегося причиной ДВС (септического, травмати-
ческого, кардиогенного, геморрагического и др.) в
гемокоагуляционный, поскольку они сливаются в общий
острый срыв гемодинамики с катастрофическим паде-
нием (или начальным повышением из-за спазма арте-
риол) артериального и центрального венозного давле-
ния, нарушениями микроциркуляции в органах с разви-
тием их острой недостаточности (острая почечная или
гепаторенальная недостаточность, шоковое легкое и
т. д.).
Опыт показывает, что ДВС-синдром, начинающийся
с шока, всегда протекает более катастрофично, чем
бесшоковые формы, и что чем тяжелее и продолжи-
тельнее шок, тем хуже прогноз.
378
При возникновении профузных кровотечений гемо-
коагуляционный шок трансформируется в геморраги-
ческий — сразу или после периода временного улучше-
ния. При ДВС часто имеются и другие механизмы,
усугубляющие шок,— острая надпочечниковая
недостаточность из-за тромбогеморрагий в над-
почечниках, которая особенно часта при менингокок-
ковом сепсисе у детей — синдром Уотерхауса — Фриде-
риксена, дегидратация — при кишечных инфекциях и ,
профузных поносах. Должно быть учтено и то, что при
острых ДВС-синдромах, особенно протекающих с
шоком, активируются и истощаются не только ком-
поненты свертывающей и фибринолитической систем,
но и систем калликреин-кининовой и комплемента
[Кузник Б. И., Патеюк В. Г., 1984; Kalter Е. S.,
Вошла В. N., 1981, и др.]. Образующиеся при этом
кинины, активированные компоненты комплемента и
другие метаболиты резко нарушают тонус, проница-
емость и структуру сосудистой стенки и являются
важным промежуточным звеном патогенеза многих
видов шока (особенно инфекционно-эндотоксинового),
что нужно учитывать при выборе методов лечения
больных.
Следует учитывать, что при многих распростра-
ненных видах шока и ДВС, в частности при инфек-
ционно-эндотоксиновом (около 60% всех форм), в
начальной гиперкинетической (гипердинамической)
фазе преобладает спазм артериол с централиза-
цией кровообращения, нормальным или повы-
шенным уровнем АД (усиленная продукция ренина).
Эти явления сочетаются с цианотической бледностью
покровов, мраморностью кожи, коллаптоидными пятнами
в отлогих местах, цианозом, одышкой, олигурией
(вплоть до анурии), похолоданием конечностей и
носа, загруженностью и спутанностью сознания (иногда
после краткого периода возбуждения).
Позднее пульс становится малым, развивается
парез микрососудов с явлениями стаза (сладж-син-
дром), снижаются до критического уровня АД и пуль-
совое давление — фаза децентрализации
кровообращения (гиподинамическая).
Учет этих особенностей и фаз развития процесса
важен для раннего выявления шока и дифференциро-
ванного лечения больных в различных его фазах.
Эти вопросы подробно освещены в обобщающих трудах
379
М. И. Кузина, М. И. Сорокиной (1979), М. И. Лыт-
кина и др. (1980), А. Д. Макацария, В. М. Добро-
вольского (1981), В. Г. Бочоришвили и др. (1982,
1984), А. В. Папаяна, Н. П. Шабалова (1982), В. Г. Чай-
цева (1982), К. В. Бунина, С. Н. Соринсона (1983) и др.
Иная картина характерна для острого анафилакти-
ческого шока, шока при кровотечениях и некоторых
других, при которых имеется начальное «запустевание»
сосудистого русла с бледностью, нитевидным пульсом,
падением АД и центрального венозного давления.
Таким образом, выраженная нестабильность гемоди-
намики, рецидивирование или прогрессирующее усиле-
ние явлений шока с последовательным выходом на
первый план различных патогенетических механизмов
его развития — важнейшая черта острого или подост-
рого ДВС-синдрома. Для врача очень важно своевре-
менно обнаружить включение в патогенез шока и ДВС
каждого из этих механизмов, поскольку это предопре-
деляет тактику лечения и в конечном счете прогноз.
Нарушения гемостаза, как уже указывалось,
проходят разные фазы — от гипер- до более или
менее глубокой гипокоагуляции (вплоть до полной не-
свертываемости крови). Выявление гиперкоагуляции не
требует особых усилий — она обнаруживается уже при
извлечении крови из вены тем, что кровь немедленно
свертывается в игле или в пробирке (часто еще до
того, как смешается с цитратом). В таких случаях
из лаборатории поступает ответ, что исследовать свер-
тывающую систему крови невозможно, так как прислан-
ная кровь свернулась. Если при заборе крови не была
допущена техническая ошибка, то такой ответ сам по
себе имеет диагностическое значение, ибо свидетель-
ствует о выраженной гиперкоагуляции. Если при этом
обнаруживаются также положительные паракоагуляци-
онные тесты (этаноловый, протаминсульфатный и др.),
положительный тест склеивания стафилококков,
выявляющий ранние продукты фибринолиза, и обнару-
живается повышенная спонтанная агрегация тромбоци-
тов и фрагментация эритроцитов в мазках, то заклю-
чение о наличии ДВС получает весомое подтверждение.
Во второй фазе одни коагуляционные тесты выявля-
ют еще гиперкоагуляцию, тогда как другие — гипоко-
агуляцию. Разнонаправленность этих сдвигов, смущаю-
щая врачей при оценке коагулограммы, также является
типичным лабораторным признаком ДВС. На тромбоэ-
380
ластограмме в этом периоде часто выявляется снижение
максимальной амплитуды, увеличение параметра Л.
Паракоагуляционные тесты и тест склеивания стафило-
кокков остаются положительными, повышен уровень
ПДФ в плазме (более 0,1 г/л). Имеется более или
менее выраженная тромбоцитопения, агрегационная
функция тромбоцитов существенно снижена.
В гипокоагуляционной фазе резко удлинено тром-
биновое время и нарушены в той или иной степени
другие параметры коагулограммы — сгустки малые,
рыхлые или вообще не образуются. На тромбоэласто-
грамме в конце второй фазы и в третьей фазе ДВС
параметры Лик удлинены, амплитуда мала, часты
срывы (ступенеобразные деформации), вслед за сверты-
ванием наблюдается лизис или отрыв сгустка, в силу
чего тромбоэластограмма приобретает грушевидную
форму. Наблюдается эффект «переноса» — плазма
больного либо ускоряет свертывание нормальной
плазмы, что говорит о наличии тромбинемии, либо
замедляет его (действие ПДФ). В третьей фазе
углубляется тромбоцитопения, функция тромбоцитов
резко нарушена. Этаноловый и протаминсульфатный
тесты часто становятся отрицательными, при свертыва-
нии ядом эфы обнаруживается большое количество
заблокированного (растворимого) фибрина. Часть
растворимого фибрина свертывается и сильным тромби-
ном (вызывающим свертывание нормальной плазмы за
3—4 с).
Истинной афибриногенемии при ДВС-синдроме
почти никогда не бывает, а имеется более или менее
выраженная гипофибриногенемия и связывание значи-
тельной части фибриногена с фибрин-мономерами
(растворенным фибрином). Проба с ядом эфы (эхиток-
совый тест) выявляет как этот заблокированный
фибриноген/фибрин, так и способность крови к коа-
гуляции на фоне гепаринотерапии, поскольку образу-
емый этим ядом тромбин Em, как видно из рис. 25,
нечувствителен к гепарину [Баркаган 3. С. и др., 1980].
Эхитоксовый тест остается положительным значи-
тельно позже всех других коагуляционных проб и
поэтому очень важен для выявления как скрытой или
потенциальной гиперкоагуляции, так и всех компо-
нентов фибриногенового пула, включая фибриноген,
РФМК и ранние ПДФ. В сыворотке, т. е. после свер-
тывания тромбином, при ДВС остается существенная
381
часть этих компонентов и они выявляются путем
добавления к сыворотке яда эфы [Баркаган 3. С.,
Цывкина Л. П., 1981, 1985]. Исследованиями, проведен-
ными в нашей лаборатории А. П. Момотом (1985),
установлено, что этот яд коагулирует все крупномоле-
кулярные компоненты фибриногенового пула, тогда
как этаноловый, протаминсульфатный и другие пара-
коагуляционные тесты обнаруживают лишь часть этих
компонентов (см. рис. 26). В целом феномен расслое-
ния фибриногенового пула — важное свидетельство
наличия тромбинемии и ДВС. И лишь в терминальной
фазе ДВС резко удлиняется свертывание и в этом
тесте, что служит плохим прогностическим признаком
[Цывкина Л. П., 1985].
Снижение уровня фибриногена в плазме по сравне-
нию с исходным наблюдается при остром ДВС-син-
дроме всегда, а при затяжных и хронических формах —
редко. Однако при острых формах, развившихся на
фоне исходной гиперфибриногенемии, это снижение
приводит лишь к тому, что концентрация фибриногена
в плазме достигает нормального уровня. Такие формы
часты, ибо гиперфибриногенемия наблюдается при всех
инфекционных и воспалительных заболеваниях, при
инфаркте миокарда, беременности, особенно с токси-
козом, иммунных заболеваниях и др. В совокупности
на все эти формы приходится более 60% острых
ДВС-синдромов. Поэтому гипофибриногенемия боль-
шинством авторов не вводится в число основных
диагностических критериев этого синдрома, хотя там,
где она имеется, диагноз получает весомое подтвержде-
ние [Баркаган 3. С., 1979, 1980; Minna J. D. et al.,
1974; Al-Mondhiry H., 1975; Lewis J. H. et al., 1977;
Siegal'T. et al., 1978; Hamilton P. J. et al., 1978, и др.].
Тем более этот признак не может служить ведущим
критерием для разграничения фаз ДВС-синдрома.
Рано и неуклонно снижается при ДВС уровень
в плазме двух важнейших антикоагулянтов — ан-
титромбина III и протеина С. Они расходу-
ются на блокирование активированных факторов
свертывания, причем для инактивации каждой молекулы
любого из факторов утилизируется по одной молекуле
антитромбина III или протеина С. Поэтому снижение
этих антикоагулянтов при острых ДВС обгоняет
депрессию факторов свертывания крови и является
одним из наиболее выраженных и важных сдвигов
382
в системе гемокоагуляции. Оценка этого нарушения
имеет большое клиническое значение, поскольку депрес-
сия антитромбина III до 75% и ниже является фак-
тором тромбогенности, формирует резистентность к
гепаринотерапии, отражает тяжесть ДВС-синдрома
[Баркаган 3. С. и др., 1979, 1980; Sakuragawa N., 1979,
и др.]. Наблюдение за кинетикой антитромбина III,
как будет показано далее, имеет важное значение
для проведения действенной патогенетической терапии
больных.
Сравнительно рано снижается и содержание в
плазме некоторых активаторов плазминогена (прекал-
ликреина, высокомолекулярного кининогена), что вы-
является экспресс-тестами оценки ХПа-зависимого и
стрептокиназозависимого фибринолиза [Еремин Г. Ф.
и др., 1980, 1982; Кузник Б. И. и др., 1981; Барка-
ган 3. С., Еремин Г. Ф., 1981; Дорохов А. Е., 1982;
Spero J. A. et al., 1980, и др.]. По данным, полученным
в нашей клинике В. А. Елыкомовым, нарушение вну-
треннего механизма в наибольшей степени обусловлено
при ДВС снижением содержания в плазме высокомоле-
кулярного кининогена, тогда как Е. S. Kalter, В. N. Во-
йта (1981) нашли более выраженное (до 28% нормы)
снижение прекалликреина. Возможно, эти расхождения
связаны с тем, что авторы изучали разные виды ДВС-
синдрома. Уровень же в крови эндотелиального тканевого
активатора плазминогена и антиплазминов в большин-
стве случаев значительно повышается. Закономерно
нарастает также содержание в плазме больных фактора
Виллебранда, что говорит о глубоком повреждении
эндотелия [Цигулева О. А., 1982, и др.].
Современные исследования не подтвердили факта
значительного снижения в плазме больных фактора
VIII, но у многих больных наблюдается уменьшение
концентрации факторов XII, V и VII.
Тромбоцитопения — почти постоянное про-
явление острого и подострого ДВС-синдрома. За
исключением случаев, когда этот синдром развивается
на фоне сниженной продукции тромбоцитов в костном
мозге (гемобластозы, лучевая болезнь, панцитопении),
а также форм, связанных с повышением титра анти-
тромбоцитарных антител (системная красная волчанка
и другие иммунные заболевания) или повышенным
депонированием тромбоцитов в селезенке (гиперспле-
низм, портальный цирроз печени), эта тромбоцитопения
383
связана только с одним механизмом — убылью тромбо-
цитов в агрегаты и микротромбы, т. е. является фор-
мой потребления. При этом в периферической
крови, особенно в начальных фазах ДВС, часто вы-
является большое число агрегатов этих клеток (иногда
с захватом в агрегаты эритроцитов), что четко обнару-
живается даже при обычном просмотре мазков крови,
укорочена продолжительность жизни тромбоцитов в
циркуляции, выявляется снижение агрегационной фун-
кции оставшихся в кровотоке кровяных пластинок.
Этот качественный дефект обусловлен рядом причин:
1) убылью наиболее активных и полноценных тром-
боцитов в агрегаты и микротромбы, сохранением в
кровотоке старых и менее полноценных форм (тром-
боцитопатия потребления); 2) повреждающим
действием на тромбоциты бактериальных токсинов и
токсических продуктов протеолиза, ингибирующим
действием на процесс агрегации ПДФ; 3) возвратом
в циркуляцию из микротромбов и агрегатов части уже
побывавших в них тромбоцитов, подвергшихся травма-
тизации и истощению, в частности — дегрануляции
[Архипов Б. Ф., 1983; Ireland Н. et al., 1982, и др.];
4) повреждающим влиянием на тромбоциты активиро-
ванных гранулоцитов и освобождаемой ими перекиси
водорода [Levine Р. et al., 1976], а также рядом других
нарушений взаимодействия тромбоцитов с сосудистой
стенкой и клетками крови, детально освещенных в книге
Б. И. Кузника и В. П. Скипетрова (1974).
Отдельного рассмотрения заслуживает вопрос о генезе тром-
боцитопении при инфекционно-септических заболеваниях, сопровож-
дающихся ДВС-синдромом. При этих заболеваниях тромбоцитопения
часто сочетается с повышенной фиксацией иммуноглобулинов
на мембране кровяных пластинок, что и является причиной широкого
распространения взгляда об иммунном (гаптеновом) генезе тром-
боцитопений инфекционного генеза (см. раздел «Тромбоцитопении»).
Не отрицая того, что у части больных действительно развивается
такая иммунная тромбоцитопения, следует подчеркнуть два важных
обстоятельства: 1) повышенное содержание иммуноглобулина на
поверхности тромбоцитов может быть неспецифическим проявлением
инфекционного процесса, причем на тромбоцитах, как и на мембранах
других клеток, в подобной ситуации закономерно фиксируются
иммуноглобулины, не являющиеся антителами к тромбоцитам;
следовательно, выявление повышенного количества на тромбоцитах
белков этой группы отнюдь не служит доказательством ни
принадлежности их к антитромбоцитарным антителам, ни действи-
тельно иммунного генеза выявляемой тромбоцитопении [Neame Р. В.
et al., 1980; van der Lelie J. et al., 1984]. Об этом говорят, в
частности, интересные и весьма доказательные данные. J. van der
384
Lelie и соавт. (1984) о том, что при септицемии, протекающей с выра-
женной тромбоцитопенией (менее 100 • 109/л), повышенное содер-
жание пластиночно-связанного иммуноглобулина найдено у 62%
больных, а у больных без тромбоцитопении — у 65%. После успешно-
го лечения инфекции и нормализации числа тромбоцитов в крови
повышенный уровень пластиночно-связанного иммуноглобулина выяв-
лялся у 71% реконвалесцентов. Авторы заключают, что связывание
клетками антител при инфекциях — обычное явление, вследствие
чего трудно в ряде случаев отграничивать тромбоцитопению, свя-
занную с ДВС-синдромом, от спровоцированной инфекцией иммунной
формы. В работе Р. В. Neame и соавт. (1980) сопоставлялась связь
при бактериальной септицемии интенсивности тромбоцитопении с
другими проявлениями и лабораторными признаками ДВС-синдрома.
Авторы выявили у подавляющего большинства больных с выражен-
ными проявлениями ДВС-синдрома резкое снижение числа тромбоци-
тов (менее 50 • 109/л), тогда как при малой выраженности или от-
сутствии признаков ДВС-синдрома содержание тромбоцитов во всех
случаях было более высоким, а у 7 из 8 больных нормальным.
Авторы приходят к выводу, что именно ДВС-синдром провоцирует
в большинстве случаев тромбоцитопению или резко усугубляет ее.
Особо усиливают инфекционно-септическую тром-
боцитопению те виды инфекции, которые провоцируют
выраженный гемолиз эритроцитов, поскольку гемолизат
не только усиливает процесс свертывания крови, но
и вызывает интенсивную агрегацию кровяных пластинок
[Кузник Б. И., 1961, 1963; Hellem A. J. et al., 1960;
Johnson Sh., 1971]. Напомним, что именно на этом
феномене основан гемолизат-агрегационный тест
[Баркаган Л. 3. и др., 1981, 1986]. Известно также,
что усиливают этот процесс микробные коагулазы
(стафилокоагулаза и др.) и нейраминидаза, снимающая
сиаловые кислоты и заряд с тромбоцитов, способству-
ющая интенсивной их агрегации и быстрому удалению
из циркулирующей крови [Jeljaszewicz J. et al., 1966;
Scott Sh. et al., 1976].
Значительно выражена тромбоцитопения потребле-
ния и при ряде микротромбоваскулитов — гемолитико-
уремическом синдроме, тромботической тромбоцитопе-
нической пурпуре, микроангиопатической гемолитичес-
кой анемии и др., причем и здесь она часто более
глубока при наличии гемолиза и при трансформации
процесса в ДВС-синдром.
В отличие от острых и подострых форм ДВС-син-
дрома при многих хронических его вариантах имеется
не тромбоцитопения, а гипертромбоцитоз, связанный
с миелопролиферативным процессом (эссенциальная
геморрагическая тромбоцитемия, эритремия и др.), а
также с некоторыми видами гиперпродукции тром-
13 191
385
боцитов (некоторые разновидности рака). При этих
формах интенсивная убыль тромбоцитов в агрегаты и
тромбы перекрывается избыточной их продукцией в
костном мозге. Вместе с тем имеются хронические
формы ДВС, протекающие с тромбоцитопенией, обычно
умеренной (при хронической почечной недостаточности
и гемодиализе, циррозах печени и др.).
Повреждение и разрушение (фраг-
ментация) эритроцитов — постоянный спутник
и важный диагностический признак большинства ДВС-
синдромов. Выраженность этого феномена варьирует от
наличия в мазках крови значительного числа повреж-
денных эритроцитов, их обломков (фрагментов) и явно
дефектных (с зубчатыми краями, выпячиваниями и
изъеденностью краев) форм до клинико-лабораторных
признаков внутрисосудистого гемолиза — повышения
уровня свободного гемоглобина и непрямого билируби-
на в плазме, анемизации с ретикулоцитозом, гемо-
глобинурии и др. Аналогичные явления обнаруживаются
при многих микротромбоваскулитах. Вполне понятно,
что этот вторичный по отношению к ДВС-синдрому
гемолиз следует отграничивать от гемолитических
анемий, генетически обусловленных и приобретенных
(несовместимые гемотрансфузии и др.), осложняющих-
ся диссеминированным свертыванием крови и тромбо-
зами [Кузник Б. И. и др., 1962, 1964; Лорие Ю. И.,
Орлова Л. Д., 1963; Кузник Б. И., Мищенко В. П.,
1965, 1966; Ашкинази И. Я., 1977, и др.].
Недавно предложенная нами методика выявления
поврежденных эритроцитов путем отделения их в
градиенте плотности существенно повышает точность
регистрации этого феномена при ДВС-синдромах,
позволяет объективно оценивать его выраженность и
динамику [Баркаган 3. С., Тамарин И. В., 1985, 1986].
Геморрагический синдром — частое и
опасное, но далеко не обязательное проявление ДВС-
синдрома. В наибольшем проценте случаев он возникает
при острых ДВС-синдромах — чаще в гипокоагуляци-
онной фазе, хотя нередко множественные и обильные
геморрагии регистрируются и во втором и даже в
первом периодах процесса на фоне нормального или
слегка сниженного содержания фибриногена в плазме.
Ниболее тяжелые кровотечения наблюдаются, естест-
венно, при развитии полной или почти полной несвер-
тываемости крови.
386
С клинической точки зрения важно четко разграни-
чивать кровотечения локального типа, связан-
ные с повреждением или деструктивными изменениями
в органах, которые в силу нарушения гемостаза
приобретают катастрофически тяжелое, не контролиру-
емое терапией течение, и распространенный
геморрагический синдром, обусловленный
общими сдвигами в системе гемостаза.
К первой группе относятся геморрагии из ран,
возникающие в связи с травмами и хирургическими
вмешательствами, послеродовые и послеабортные ма-
точные кровотечения, профузные геморрагии из остро
возникших (шоковых, гипоксических) язв желудка
или двенадцатиперстной кишки, гематурия вследствие
развития инфаркта почки и т. д. Важно, что эти кро-
вотечения связаны не только с общими нарушениями
гемостаза, но и с местной (органной) патологией,
которая должна быть вовремя выявлена, правильно
оценена врачом и учтена при проведении комплексной
терапии. Так, например, частое сочетание ДВС-синдро-
ма с атонией матки требует, помимо необходимой
гемостатической терапии, применения комплекса воз-
действий, восстанавливающих нормальную контрак-
тильность этого органа, при кровотечениях из острых
язв желудка — применения локального гемостаза
(через фиброгастроскоп) и изменения общей тактики
лечения больного.
Общая кровоточивость характеризуется появлением
синяков — спонтанных, вокруг мест инъекции и в мес-
тах пальпации (отпечаточные экхимозы), кровоподте-
ков и гематом в подкожной и забрюшинной клетчатке,
носовых, желудочно-кишечных, легочных и почечных
кровотечений, кровоизлияний в различные органы (мозг
и его оболочки, сердце, надпочечники, легкие, матку
и др.), диффузным пропотеванием крови в плевральную
и брюшную полости, иногда — в перикард. Из этого
набора различных геморрагий у каждого больного
преобладают то одни, то другие их формы.
Кровоточивость ведет к развитию острой пост-
геморрагической анемии, снижению гемато-
критного показателя, в тяжелых случаях — к гемор-
рагическому шоку. Снижение гематокритного
показателя ниже 15—17% и невозможность его повы-
сить путем заместительной терапии эритромассой,
затяжное или рецидивирующее течение шока — прог-
13*
387
ностически неблагоприятны и говорят о продолжаю-
щейся кровопотере; ее локализация не сразу и не всегда
легко выявляется.
Патогенез кровоточивости при ДВС-синдроме сло-
жен и расшифрован неполностью. Как уже указывалось,
несомненна ведущая роль в его развитии структурных
нарушений в микрососудистом русле в связи с рас-
стройствами циркуляции, гипоксией, тромбированием,
агрегацией клеток крови, повреждающим действием
продуктов протеолиза (кинины, фибринопептиды, низ-
комолекулярные ПДФ) и лейкоцитарных киназ, на-
рушения ангиотрофической функции тромбоцитов. Вто-
рой важнейший фактор — тромбоцитопения потребле-
ния и нарушение, агрегационной функции тромбо-
цитов. Дополнительное значение имеют нарушения
свертываемости крови, связанные с утилизацией, про-
теолизом и блокированием ряда факторов свертывания
(XIII, VII и I).
Блокада микроциркуляции в органах
с их дисфункцией и дистрофией — следую-
щая группа важнейших нарушений, определяющая кли-
ническую картину, тяжесть, исходы и осложнения
ДВС-синдрома. У разных больных и при разных пато-
генетических формах ДВС в большей степени страдают
то одни, то другие органы, обозначаемые в литературе
как «шок-органы» или «органы-мишени».
Чрезвычайно часто таким органом являются л е г-
к и е, в сосуды которых из венозной системы заносится
огромное количество микросгустков фибрина, агрега-
тов клеток крови и продуктов протеолиза (брадикинин,
гистамин, фибринопептиды, ПДФ и др.). В результате
развивается картина острой легочно-циркуляторной
недостаточности — одышка, цианоз, снижение Р02,
а затем повышение РС02 в артериальной крови; появля-
ются интерстициальный отек, инфаркты легкого и
другие признаки «шокового легкого» с частым разви-
тием респираторного дистресс-синдрома [Зильбер А. П.,
1977, 1981; Wichert Р. V., 1979]. Интенсивная транс-
фузионная терапия, применяемая при ДВС-синдроме,
нередко усугубляет эти нарушения, увеличивая накоп-
ление воды, натрия и альбумина в интерстиции легкого
[Robin Е. D., 1980; Gump F. Е., 1980, и др.].
Вследствие этого у больных часто обнаруживается
острая чувствительность к внутривенному введению
жидкости и к массивным переливаниям крови — иногда
388
лишние 200—300 мл жидкости резко усиливают ги-
поксию и провоцируют отек легких. Поэтому при ле-
гочном варианте поражения с особой тщательностью
следует сопоставлять количество введенной жидкости
с диурезом и кровопотерей, своевременно вводить в
комплексную терапию осмотические диуретики, лазикс
и возможно раньше переводить больного на искусствен-
ное дыхание с положительным давлением на выдохе.
Острая почечная недостаточность —
второе по частоте органное поражение при ДВС-син-
дроме. Проявляется она снижением диуреза вплоть до
полной анурии, появлением в моче белка, цилиндров,
эритроцитов, нарушениями водно-электролитного ба-
ланса и кислотно-щелочного равновесия, позже — на-
растанием в сыворотке уровня креатинина, а затем —
мочевины и остаточного азота. В целом данный син-
дром не отличается от других видов острой почечной
недостаточности.
Более тяжело протекают комбинированные фор-
мы — шоковое легкое с острой почечной недостаточ-
ностью или почечная и печеночная недостаточность
(гепаторенальный синдром). В этих случаях
метаболические нарушения более тяжелы и разнооб-
разны по патогенезу, что создает дополнительные
трудности при лечении больных.
Типичными формами развития ДВС по почечному
пути могут считаться гемолитико-уремический син-
дром Гассера, все виды острого внутрисосудистого
гемолиза, но нередок он и при многих других видах
этого синдрома.
Реже возникает поражение печени, характе-
ризующееся развитием паренхиматозной желтухи,
а иногда и острыми болями в правом подреберье.
Обычно же наблюдается обратное явление — развитие
ДВС на фоне острого или тяжелого хронического по-
ражения печени (острые токсические поражения, ви-
русный гепатит, терминальная фаза цирроза печени).
К часто и тяжело поражаемым органам-мишеням
относятся желудок и кишечник, о чем врачи,
к сожалению, нередко забывают. Для этого поражения
характерна глубокая очаговая дистрофия слизистой
оболочки двенадцатиперстной кишки и желудка, микро-
тромбирование и стаз в их сосудах, появление множе-
ственных геморрагий, превращающихся в тяжелых
случаях в сплошное геморрагическое пропитывание
389
слизистой оболочки, образование острых эрозий. Вслед-
ствие этого возникают профузные повторяющиеся кро-
вотечения, дающие высокую летальность — по разным
данным от 35 до 65% и более. Применение препара-
тов, вызывающих эрозирование слизистой оболочки
желудка (ацетилсалициловая кислота и др.), а также
адреностимуляторов (адреналин, норадреналин и др.)
учащает и усугубляет это грозное проявление ДВС-син-
дрома.
Тяжело поражается при ДВС-синдроме и остальная
часть кишечника, которая может стать источником
не только тяжелых кровотечений, но и дополнительной
интоксикации вследствие пареза, отторжения ворсинок
и массивного аутолиза. В ряде работ показано, что
поражение кишечника играет важную роль в необра-
тимости интоксикации и шокового состояния
[Gurd F. N., 1965; Lillenhei R. С., McLean L. D., 1968;
From D., 1973; Rhodes R. C. et al., 1973].
Нарушения церебральной циркуля-
ции, тромбозы и геморрагии в этой области дают са-
мую разнообразную симптоматику — от головной
боли, головокружения, спутанности сознания и об-
морочных состояний до типичных тромботических или
геморрагических инсультов, явлений менингизма и т. д.
Пор ажения надпочечников и гипофи-
з а, приводящие к типичной картине острой надпочечни-
ковой недостаточности (затяжной коллапс, понос, рвота,
электролитные нарушения, обезвоживание) и к неса-
харному мочеизнурению, наблюдаются в основном при
ДВС-синдромах септического и шокогенного генеза.
Они связаны либо с тромбозом сосудов, питающих
эти железы, либо с кровоизлияниями в них.
ДИАГНОСТИКА
Диагностика острого ДВС-синдрома существенно об-
легчается тем, что при ряде форм патологии он явля-
ется единственно возможной формой нарушения ге-
мостаза. Так, например, при шоковых и терминальных
состояниях, тяжелых формах сепсиса, при массивных
травмах и ожогах, остром внутрисосудистом гемолизе
и укусах змей ДВС является постоянным компонентом
заболевания, его неотъемлемой частью. Поэтому при
этих видах патологии тактически правильно считать
наличие ДВС-синдрома (пусть даже пока в клинически
390
не выраженной форме) свершившимся фактом и не-
медленно начинать его раннюю терапию. При многих
других видах патологии ДВС-синдром развивается не
у всех больных, но также является единственно воз-
можной формой общего нарушения гемостаза (при
абортах, ряде форм акушерской патологии, инфарктах
миокарда, массивных гемотрансфузиях и др.). Поэ-
тому в случае появления при этих видах патологии
общих расстройств свертываемости крови и тромбоге-
моррагий диагноз также почти не вызывает сомнения.
В целом такая ситуационная диагностика,
основанная на знании этиологии ДВС-синдрома и ве-
роятности его развития при разных видах патологии,
весьма способствует раннему распознаванию и лече-
нию этого грозного нарушения гемостаза [Барка-
ган 3. С., 1979, 1980].
С более серьзными трудностями связано распозна-
вание генеза геморрагий и дисфункций органов при
болезнях, которые могут сопровождаться различными
нарушениями гемостаза или при последовательном на-
слоении этих нарушений друг на друга. Такая полисин-
дромность наблюдается при болезнях печени, лейкозах,
системной красной волчанке, геморрагиях у новорож-
денных и в ряде других ситуаций. Здесь необходимо
проведение дифференциальной диагностики на основе
клинических данных и использования комплекса
лабораторных тестов, отражающих состояние разных
звеньев системы гемостаза.
Основные цели лабораторной диагности-
ки: 1) отграничение ДВС-синдрома от других патоге-
нетических форм геморрагий; 2) распознавание ДВС-
синдрома на ранних доклинических и малосимптом-
ных этапах его развития, что крайне важно для ранней
и более эффективной терапии больных; 3) распознава-
ние ДВС-синдрома в тех ситуациях, когда он разви-
вается вторично, наслаиваясь на другие нарушения
гемостаза; 4) определение в каждом конкретном
случае преобладающих механизмов развития ДВС
(гемокоагуляция, гиперагрегация тромбоцитов, депрес-
сия физиологических антикоагулянтов и фибринолиза
и т. д.), прослеживание их динамики в процессе бо-
лезни и ее лечения, что очень важно для умелого
маневрирования различными терапевтическими воздей-
ствиями; 5) оценка степени дисфункции отдельных
звеньев системы гемостаза и эффективности их устра-
391
нения; 6) исключение использования тех широко при-
меняемых в реанимационной практике воздействий,
которые недопустимы при имеющемся варианте
ДВС-синдрома либо должны быть дополнены другими
лечебными мероприятиями; 7) выявление скрытых,
моно- или малосимптомных хронических ДВС-синдро-
мов, определение их патогенетической формы и свое-
временная коррекция системы гемостаза и микроцир-
куляции.
По перечисленным причинам современные лечебные
учреждения, особенно многопрофильные и имеющие
в своем составе отделения реанимации и интенсивной
терапии, не могут считаться полноценными и рассчи-
тывать на успех в лечении широко распространенных
заболеваний, осложняющихся ДВС-синдромом, тромбо-
эмболиями, кровотечениями и другими нарушениями
гемостаза, если в их составе нет эффективно функцио-
нирующей лаборатории диагностики нарушений гемо-
стаза. В подобных условиях даже чрезвычайно опытные
клиницисты допускают серьезные диагностические и
терапевтические просчеты.
Поэтому мы считаем дезориентирующим и мешаю-
щим улучшению качества диагностики и терапии
мнение о возможности успешного распознавания и
лечения больных с ДВС-синдромами, тромбоэмболиями
и микротромбоваскулитами без хорошо налаженного
контроля за параметрами гемостаза. Ситуационная
диагностика — важнейший и подчас решающий, но
всегда только первый этап диагностического процесса,
подчеркивающий необходимость дальнейшего ургент-
ного клинико-лабораторного обследования больного.
При обследовании больных с ДВС-синдромом
часто обращает на себя внимание разнонаправленность
показаний общих коагуляционных тестов в сочетании
с тромбоцитопенией, повышением в плазме продуктов
расщепления фибриногена, в том числе положительный
тест склеивания стафилококков, а также наличие в
плазме и сыворотке растворимых фибрин-мономерных
комплексов (положительные этаноловый или прота-
минсульфатный тесты). В совокупности они дают ос-
нование ставить диагноз ДВС-синдрома, не исключая,
естественно, возможности наслоения последнего на
другие нарушения гемостаза или наличие массивных
тромбоэмболий.
Начальная лабораторная диагностика
392
ДВС-синдрома осуществляется с помощью простейших,
быстро выполнимых коагуляционных методик — учета
общего времени свертывания крови, протромбинового
и тромбинового времени (с оценкой качеств образую-
щегося сгустка), изменения формы и параметров
тромбоэластограммы, показаний паракоагуляционных
тестов (этанолового и протаминсульфатного), выявле-
ния заблокированного фибриногена в сыворотке с по-
мощью яда эфы, исследования динамики количества
тромбоцитов в крови.
Эта первичная информация может быть дополнена
затем более точными стандартизованными тестами —
активированным парциальным тромбопластиновым
временем, экспресс-методами определения продуктов
деградации фибриногена/фибрина (иммунопреципита-
ция, тест склеивания стафилококков), быстро выпол-
нимыми пробами со змеиными ядами, из которых наи-
более информативен сывороточный тест с ядом песча-
ной эфы (эхитоксовый), определения фрагментации
эритроцитов в мазке или по снижению их массы (по
нашей методике).
Для правильного лечения больных важен также кон-
троль за уровнем антитромбина III, чувствительностью
плазмы больного к гепарину (гепарин-тромбиновый
тест по К. М. Бишевскому), резервом плазминогена
и его активаторов по показаниям быстро выполнимых
тестов, отражающих активацию эуглобулинового
лизиса контактом с каолином (фактор ХПа-калли-
креинзависимый фибринолиз) и при добавлении стреп-
токиназы.
Данные о сдвигах отдельных лабораторных пока-
зателей при острых и подострых ДВС-синдромах, по
сводным данным 7 клинических центров, в том числе
и нашей лаборатории гемостаза (всего было 1000 боль-
ных), представлены в табл. 24.
Аналогичная информация по ряду основных и
дополнительных тестов, в том числе разработанных
в нашей лаборатории, приведена в табл. 25, причем
отмечен ряд существенных отличий острых и хрони-
еских форм ДВС [Лычев В. Г., 1985].
Обе таблицы показывают, что диагностическая
ценность разных показателей при ДВС-синдромах
неодинакова и что каждый из них в большем или
меньшем проценте случаев может быть ненарушенным,
что зависит от вида, скорости развития и тяжести
393
Таблица 24. Частота нарушений, выявляемых различными
лабораторными тестами, у больных с ДВС-
синдромом (по сводным данным разных ав-
торов)
Лабораторные показатели Частота выявляемых нарушений, %
крайние величины у разных авторов средние величины
Содержание тромбоцитов в крови 88—100 95
Тромбиновое время 59—85 75
Протромбиновое время 60—98 79
Парциальное тромбопластиновое время 62—93 77
Фибриноген 23—71 50
Этаноловый тест 64—85 79
Протаминсульфатный тест 30—89 52
Растворимый фибрин (остаточный фиб-
риноген сыворотки) 67—92 84
Антитромбин III (снижение) 76—97 87
Стафилококковое склеивание и продукты
деградации фибриногена 70—82 79
Плазминоген (снижение) 58—95 74
Факторы:
Виллебранда (повышение) 67—89 73
VIII (снижение) 13—72 —
V (снижение) 25—61 40
VII (снижение) 50—71 58
XIII (снижение) 62—83 71
II (снижение) 45—65 55
Фрагментация эритроцитов в мазке 27—100 67
ДВС-синдрома, его стадии в момент проведения ис-
следования. Кроме того, нарушения каждого из тестов,
взятых в отдельности, не строго специфичны для ДВС
и могут наблюдаться при других видах патологии
гемостаза. Поэтому диагноз должен устанавливаться
по интегральным показаниям нескольких лабораторных
тестов. В частности, первичное распознавание должно
обеспечиваться использованием той минимальной сово-
купности наиболее доступных и быстро выполнимых
тестов, которая достаточно надежно выявляет тром-
бинемию и ДВС, включая ранние и стерто протека-
ющие его формы.
С указанной целью В. Г. Лычев (1985, 1986) проанализировал
по важнейшим, предварительно отобранным диагностическим кри-
териям данные, полученные у 645 больных с острым, подострым
394
Таблица 25. Параметры системы гемостаза при острых
(подострых) и хронических формах ДВС-
синдрома
Лабораторные показатели Частота нарушений, %
острая и подострая формы хронические формы
Снижение содержания тромбоцитов в
крови (менее 150- 10 9/л) Тромбоцитарный фактор 4 в плазме 82 55
(повышение) Спонтанная агрегация тромбоцитов по 84 83
Н. И. Тарасовой (повышение) Гепарин-кофакторная активность плазмы 75 69
по К. М. Бишевскому (снижение) Факторы: 83 50
VIII: К (снижение) 73 38
Виллебранда (VIII: РКОф, повышение) Паракоагуляционные тесты (положи- тельные): 62 26
этаноловый 65 77
протаминсульфатный 60 61
о-фенантролиновый 71 79
сывороточный тест с ядом эфы Фактор ХПа-калликреинзависимый лизис 75 85
эуглобулинов (снижение) 95 84
Плазминоген (снижение) 73 55
Фрагментация эритроцитов в мазке Снижение удельного веса поврежденных 49 18
эритроцитов в градиенте плотности 92 35
и хроническим ДВС-синдромом во время комплексного обследова-
ния в нашей лаборатории гемостаза. У больных были все основные
разновидности ДВС-синдрома: инфекционно-септические, акушерский,
неопластический (включая лейкозы), при системных иммунных
заболеваниях, при хирургической патологии и оперативных вмеша-
тельствах, при многих разновидностях шока, массивных тромбоэм-
болиях, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда и т. д.
С помощью математических методов теории распознавания обра-
зов (в основном логических дискриминантных функций) был про-
веден анализ информативности различных групп лабораторных
тестов, что позволило отобрать наиболее оптимальные и доступные
их совокупности для первичной верификации ДВС-синдрома.
Установлено, что вероятность ошибки при наличии соответствую-
щей клинической ситуации составляет менее 2,5 % при наличии
всего двух признаков — повышения уровня в плазме ПДФ (стафи-
лококковый клампинг-тест, иммунопреципитация) и тромбоцитопе-
нии. Надежность распознавания еще более возрастает, когда к
395
указанным двум признакам присоединяются положительные пара-
коагуляционные тесты (этаноловый, протаминсульфатный и особен-
но тест коагуляции в сыворотке под влиянием яда эфы — сыворо-
точный эхитоксовый тест). При отсутствии тромбоцитопении ту же
степень надежности дает совокупность трех тестов — определение
ПДФ, уровня в плазме фактора 4 тромбоцитов (повышение) и
паракоагуляционные тесты (ПКТ), а при отрицательном результате
последних тестов — совокупность 4 признаков (повышение ПДФ
и тромбоцитарного фактора 4 при снижении уровня фибриногена
и антитромбина III в плазме).
Если ПДФ в больничной лаборатории почему-либо не опреде-
ляются, то точность диагностики снижается, но с вероятной ошиб-
кой 7—8 % она может быть реализована с помощью следующих
совокупностей критериев.
1. ПКТ4-тромбоцитопения-|-повышение тромбоцитарного фак-
тора 4.
2. ПКТ4-трамбоцитопения-|-снижение фибриногена-|-снижение
AT III.
3. При отрицательных паракоагуляционных тестах (ПКТ) ис-
пользуется следующий критерий: снижение количества тромбоци-
тов удлинение тромбинового времени + снижение уровня фибри-
ногена и антитромбина III.
Выявление в сыворотке коагулирующего ядом эфы белка (сы-
вороточный эхитоксовый тест), по нашим данным, значительно
более надежно обнаруживает «расслоение фибриногенового пула»
[Баркаган 3. С., Цывкина Л. П., 1981, 1984, 1985; Момот А. П.,
1985], что иллюстрирует рис. 26.
Создание метода объективной количественной оценки числа
поврежденных эритроцитов по снижению их удельного веса —
всплыванию в градиенте плотности (см. раздел «Методы иссле-
дования...», глава 2)и включение этого теста в обследование больных еще
более повышают точность и специфичность диагностики. По нашим
данным (3. С. Баркаган, И. В. Тамарин), в норме из 1 мкл крови
в градиенте плотности (фиколл-верографин, плотность 1,077)
всплывает 100,0±20,0 эритроцитов (верхний предел около 300 кле-
ток), тогда как у больных с ДВС-синдромом эта величина соста-
вила 6440,0 + 3500,0 клеток, т. е. была в среднем в 64 (1) раза
выше нормальной. При этом частота выявления данного феномена
при ДВС очень высока (92%). Причиной ошибок могут быть интен-
сивный гемолиз, резко выраженная исходная анемизация.
Аналогичные данные были получены и при экспериментальном
эндотоксиновом ДВС-синдроме у кроликов: среднее число повреж-
денных эритроцитов на высоте поражения составило у них
2850 +555,0 эритроцитов при исходном уровне у тех же животных
95,0 ± 27,0 клеток (повышение в 30 раз).
Резюмируя приведенные выше данные, можно за-
ключить, что в настоящее время клиника располагает
достаточным набором легко и сравнительно быстро вы-
полнимых методик, с помощью которых могут быть
идентифицированы тромбинемия и интенсивное внутри-
сосудистое свертывание крови. К ним относятся, поми-
мо общих коагуляционных показателей (время свер-
396
тывания крови, активированное парциальное тромбо-
пластиновое время, ТЭГ), следующие тесты: 1) тром-
биновое время; 2) количество тромбоцитов в крови
(снижение); 3) спонтанная агрегация тромбоцитов
(повышение); 4) тромбоцитарный фактор 4 (повыше-
ние); 5) ПДФ (повышение); 6) паракоагуляционные
пробы — этаноловая и протаминсульфатная; 7) сыво-
роточная коагуляционная проба с ядом эфы; 8) анти-
тромбин III (снижение); 9) повреждение и фрагмен-
тация эритроцитов.
Большинство этих тестов, как видно из табл. 24 и
25, примерно в одинаковой степени информативны при
остром и хроническом ДВС-синдромах, но данные
некоторых тестов весьма существенно различаются
(в частности, данные о частоте выявления тромбо-
цитопении) .
Гипофибриногенемия и депрессия других факто-
ров свертывания, если только они имеются, служат
дополнительным подтверждением диагноза, но их от-
сутствие отнюдь не исключает ДВС-синдрома.
В целом накопленный опыт показывает, что при
наличии соответствующей клинической ситуации и
симптомов ДВС выявление совокупности хотя бы 4—5
из перечисленных выше основных и дополнительных
лабораторных признаков должно рассматриваться как
подтверждение диагноза и служить основанием для
проведения необходимой патогенетической терапии.
Ряд других тестов важен не столько для диагно-
стики, сколько для оценки одного из самых важных
патогенетических звеньев ДВС — степени истощения
основных физиологических антикоагулянтов (гепа-
рин-кофакторная активность плазмы, антитромбин III,
протеин С), компонентов фибринолитической и кал-
ликреин-кининовой систем — плазминогена, прекал-
ликреина, высокомолекулярного кининогена, фактор
ХПа-зависимого фибринолиза. При острых и подострых
ДВС-синдромах, в меньшей степени при хронических,
происходит выраженная ранняя депрессия этих важ-
ных защитных механизмов, восстановление функции
которых необходимо как для прекращения внутри-
сосудистого свертывания крови, так и для быстрого
деблокирования микроциркуляции в органах. Поэтому
динамический контроль как за основными, так и за
этими дополнительными показателями очень помогает
правильному лечению больных.
397
Следует подчеркнуть, что лабораторное обследова-
ние больных ни в коем случае не должно ограничи-
ваться методами оценки системы гемостаза. Чрезвы-
чайно важны и другие определения: изменения гема-
токритного показателя, уровня гемоглобина и эритро-
цитов в крови, показателей эффективности дыхания
и степени гипоксии, кислотно-щелочного равновесия,
электролитного баланса, диуреза и мочевых симпто-
мов, динамики креатинина и мочевины в крови и др.
Документирование ДВС-синдрома и степени бло-
кады микроциркуляции в органах-мишенях весьма
эффективно осуществляется общедоступными методами
радионуклидного исследования — радио-
графией и сканированием с мечеными фибриногеном и
(или) глобулярным микроальбумином. Так, М. И. Ней-
марк (1984, 1985) в нашем институте с помощью это-
го метода изучал динамику микроэмболизации сосудов
легких при повторных сеансах гемодиализа у больных
с хронической почечной недостаточностью; автор по-
казал прогрессирующий характер ДВС-синдрома и кор-
реляцию его со сдвигами ряда параметров системы
гемостаза, отметил возможность ослабления этих на-
рушений в процессе комплексного лечения больных.
В наших совместных исследованиях с проф. Я. Н. Шой-
хетом (1986) продемонстрировано, что при ДВС-синд-
роме, обусловленном острыми деструктивными процес-
сами в легких, тромбами блокируется микроциркуляция
не только в зоне поражения, но и на значительном
расстоянии вокруг нее, а в процессе патогенетической
терапии происходит деблокирование микроциркуляции,
чем обеспечивается проникновение антибиотиков в
зону поражения и создаются условия для быстрой
репарации. Таким образом, радионуклидные
методы приобретают исключительно важ-
ное значение для верификации, оценки степени
нарушения микроциркуляции и эффективности ее
деблокирования при ДВС-синдромах.
Подострое течение ДВС-синдрома нередко на-
блюдается при вялотекущем (затяжном) септическом
процессе, при острых лейкозах, повторных массив-
ных трансфузиях консервированной крови [Горбу-
нова Н. А., 1981, и др.], воспалительных заболеваниях
(крупозная пневмония и др.), отморожениях [Барка-
ган 3. С., Плотников Г. А., 1975, 1976], легких и сред-
ней степени тяжести отравлениях уксусной эссенцией
398
[Кузнецова А. В., 1981, 1984], при некоторых видах
акушерской патологии и т. д.
Характерной чертой этих форм является постепен-
ное развитие гемокоагуляционных нарушений, подчас в
течение ряда дней и даже недель предшествующих
первым признакам блокады микроциркуляции в орга-
нах и тромбогеморрагиям. При этом в одних случаях
темп развития клинически выраженной фазы процесса
также остается постепенным (с волнообразным или
неуклонно нарастающим течением), в других — он на
каком-то этапе резко ускоряется, вследствие чего воз-
никает симптоматология острого ДВС-синдрома.
Одним из примеров подострого акушерского ДВС является
синдром задержки мертвого плода. При внутриутробной гибели
плода, как известно, в большинстве случаев наступают самопроиз-
вольные роды через 2—3 нед. Однако при более длительной за-
держке мертвого плода исподволь начинают нарастать явления
внутрисосудистого свертывания крови, проявляющиеся симптомами
общей интоксикации и недомогания в сочетании с неуклонным
нарастанием содержания в крови растворимых фибрин-мономер-
ных комплексов (положительные паракоагуляционные тесты, боль-
шое количество несвернувшегося фибриногена в сыворотке в пробе
с ядом эфы и др.), нарастанием ПДФ и тромбоцитарного фактора 4,
снижением количества тромбоцитов в крови (не всегда!), антитром-
бина III и плазминогена. В моче могут появляться белок, эритро-
циты и цилиндры, что связано с постепенно нарастающей блокадой
микроциркуляции в почках. Вскоре присоединяются геморрагии
(петехии, синяки на месте инъекций, носовые кровотечения, вы-
деления крови из половых путей), и к 4—5-й неделе разыгрывает-
ся тяжелый терминальный тромбогеморрагический процесс с почечной
недостаточностью, профузными кровотечениями, плохой свертывае-
мостью крови и т. д.
На примере этой формы постепенно прогрессирую-
щего ДВС-синдрома легко убедиться, какое большое
значение имеет динамическое исследование системы
гемостаза: оно выявляет доклиническую фазу процесса,
позволяет оценить динамику его прогрессирования,
дает возможность вовремя его оборвать, предупредить
возможность внезапного тяжелого обострения в мо-
мент вызывания родов.
Иной вариант подострого (или хронического)
ДВС-синдрома наблюдается при гепаторенальном
синдроме. Последний чаще всего развивается на
фоне предшествующего хронического активного гепа-
тита (часто с иммунокомплексным синдромом), харак-
теризуется клинико-лабораторными проявлениями
патологии печени с желтухой и одновременно разви-
399
тием мочевого синдрома и подострой почечной не-
достаточности (изменения в мочевом осадке, про-
теинурия, нарастание в крови креатинина, мочевины,
остаточного азота). Кровоточивость выражена в разной
степени, но всегда обнаруживаются все типичные ла-
бораторные признаки ДВС-синдрома. В терминальном
периоде возникают признаки тяжелой гепатореналь-
ной недостаточности и геморрагические явления, в том
числе подчас весьма обильные носовые и желудочно-
кишечные кровотечения. При данном виде патологии
возможно и волнообразное течение процесса с чередо-
ванием периодов его усиления и затихания.
При затяжном (хроническом) ДВС процесс чаще
начинается с длительного периода гиперкоагуляции,
флеботромбозов (синдром Трусе о) с тромбоэмбо-
лиями и ишемическими явлениями в органах. При
отсутствии контроля за системой гемостаза эти началь-
ные нарушения, характеризующиеся гиперкоагуляцией,
высокой спонтанной агрегацией тромбоцитов, положи-
тельными паракоагуляционными тестами (этаноловый,
протаминсульфатный), повышением уровня продуктов
фибринолиза (более 0,1 г/л) и другими нарушениями,
свойственными первой фазе ДВС-синдрома, часто про-
сматриваются либо связываются с локальными тром-
бозами. В связи с этим борьба с ДВС-синдромом не-
редко начинается поздно — в терминальном периоде,
который может протекать в двух формах: 1) в виде
массивных и множественных тромбозов органных
и магистральных вен (илеофеморальных, полых, почеч-
ных, печеночных и др.) нередко с множественной эм-
болизацией в бассейне легочной артерии (инфаркты
легких), 2) в форме трансформации тромботического
процесса в терминальную фазу острой гипокоагуляции
и кровотечений (преимущественно желудочно-кишеч-
ных).
При втором варианте течения синдром приобрета-
ет сходство со II — III стадиями острого ДВС.
Затяжное течение ДВС наблюдается при большин-
стве онкологических (кроме острого гемобластоза, осо-
бенно промиелоцитарного), иммунокомплексных и ми-
елопролиферативных заболеваний, при сердечной недо-
статочности, особенно связанной с конгестивной миокар-
диопатией, при деструктивно-склеротических процессах
в органах (циррозы печени и др.), а также при хро-
ническом гемодиализе, использовании аппаратов искус-
400
ственного кровообращения, протезировании сосудов и
клапанов сердца и т. д.
Многие из этих затяжных форм ДВС имеют свои
весьма существенные качественные особенности, свя-
занные с отличиями исходной (фоновой) патологии и
применяемыми способами лечения. Так, ДВС-синдром
при эритремии и других миелопролифе-
ративных заболеваниях, а также при симпто-
матических полиглобулиях характеризуется высоким
гематокритным показателем, повышенной вязкостью
крови, нарушениями микроциркуляции в органах, на-
клонностью к тромбозам и инфарктам, расстройствами
мозгового кровообращения, потере конечностей из-за
развития тромбозов артерий и гангрены. При этих
формах часто развиваются хронические, нередко бес-
симптомные, гастродуоденальные язвы, дающие про-
фузные кровотечения при гепаринотерапии или пере-
ходе ДВС в терминальную фазу. Свойственный мие-
лопролиферативным заболеваниям гипертромбоцитоз
поддерживает наклонность к тромбозам и ДВС. К этим
формам патологии примыкают нарушения гемостаза,
связанные с тромбоцитемиями (при содержании в крови
тромбоцитов более 800- 109/л — 1000- 109/л), при
которых тромбогеморрагические явления обусловлены
в основном гиперагрегацией кровяных пластинок и
ослаблением антитромботических свойств эндотелия.
В отличие от этого при хронической почеч-
ной недостаточности преобладает активация
коагуляционного звена гемостаза, развивающаяся на
фоне тромбоцитопатии (см. главу 4 — «Тромбоцито-
патии») и нередко тромбоцитопении, анемизации. Хро-
нический гемолиз неуклонно углубляет все эти наруше-
ния, стимулирует депонирование фибрина в малом круге
кровообращения, повышает содержание растворимого
фибрина и продуктов фибринолиза в циркуляции. Ис-
пользование в комплексной терапии таких больных плаз-
мафереза существенно ослабляет интоксикацию и нару-
шения микроциркуляции, освобождает больного от боль-
шого количества продуктов протеолиза [Воробьев П. А.,
1984].
При циррозах и опухолях печени хро-
нический ДВС-синдром развивается часто на фоне ис-
ходной гипокоагуляции, связанной с фоновым де-
фицитом факторов протромбинового комплекса и с
нередкой у этих больных дисфибриногенемией, про-
401
являющейся удлинением тромбинового времени, вре-
мени свертывания под влиянием яда щитомордника
или рептилазы [Буевич Е. И., 1986]. Тромбоцитопе-
ния при циррозах печени усиливается депонировани-
ем тромбоцитов в селезенке и интенсивной агрегацией
и сепарацией их в портальной системе [Макаре-
вич А. Я., 1976]. Все эти особенности должны быть
учтены как при толковании соответствующих лабора-
торных показателей, так и при оценке тяжести и ста-
дийности гепатогенного ДВС-синдрома. Интересно, в
частности, подчеркнуть, что фоновая гипокоагуляция
оказывает маскирующее и смягчающее влияние на этот
ДВС-синдром, что послужило одной из причин много-
летней дискуссии: действительно ли этот синдром част
при хронических заболеваниях печени и каково его
значение в развитии у больных ряда осложнений.
Потребовалось использование ряда особо чувствитель-
ных и информативных методик, чтобы дать оконча-
тельный положительный ответ на этот вопрос [Со1-
len D., 1984; Soria J., Soria С., 1984, и др.].
Волнообразное течение ДВС-синдрома нередко на-
блюдается при деструктивных процессах в органах,
особенно связанных с вирулентной микрофлорой
(стафилококки, протей, синегнойная палочка и др.) или
с токсическим влиянием. При этих формах времен-
ные ремиссии сменяются повторными острыми нару-
шениями гемостаза, приводящими больных к гибели.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение ДВС-синдрома представляет большие трудно-
сти и далеко не всегда бывает успешным. Леталь-
ность при острых формах достигает 30—50% и более,
хотя в последние годы благодаря более оперативному
распознаванию этого процесса, раннему его лечению и
разработке новых способов патогенетической терапии
наметилась отчетливая тенденция к повышению эф-
фективности лечения больных. Противоречивость и
недостаточная надежность данных о действенности
терапевтических мероприятий и летальности связаны,
с одной стороны, с тем, что в статистические сводки
включаются больные с разными по тяжести фоновыми
заболеваниями, а с другой — с разной тяжестью са-
мого ДВС-синдрома, сроков его распознавания и на-
402
чала лечения, устранения всех воздействий, которые
могут усугубить этот процесс.
В целом лечение ДВС-синдрома — всегда сложная
клиническая проблема, требующая комплексного воз-
действия на разные звенья его патогенеза — гемокоа-
гуляционные, гемодинамические, метаболические и
органные проявления этого процесса.
Задачи ранней комплексной терапии заставляют
строго придерживаться следующих принципов.
1. Наличие ситуаций, постоянно или часто ослож-
няющихся ДВС, при которых к тому же невозможны
или маловероятны другие нарушения гемостаза, тре-
бует немедленного применения воздействий, препят-
ствующих внутрисосудистому свертыванию крови, на-
рушениям гемореологии и микроциркуляции. При
наличии признаков острого ДВС-синдрома начало этих
терапевтических вмешательств не должно отклады-
ваться до момента завершения лабораторного иссле-
дования системы гемостаза — лечение следует начинать
сразу же после извлечения крови на исследование.
Лишь при хроническом течении ДВС допустимо пред-
варительное проведение всех необходимых исследова-
ний.
2. Немедленно должны предприниматься меры по
устранению всех причинных факторов развития ДВС-
синдрома, а также влияний, которые могут его под-
держивать и усугублять. При этом в первую очередь
должны быть приняты меры по быстрейшему устра-
нению шока и ликвидации септической интоксикации —
самых частых причин острых ДВС-синдромов.
3. При проведении лечения всегда должна пра-
вильно оцениваться клиническая ситуация и учиты-
ваться потенциальная опасность «лечебных» воздей-
ствий, которые могут стать причиной усиления ДВС и
развития профузных кровотечений (из операционного
поля, при родах — маточных и т. д.).
В фазе повышенной свертываемости крови, когда
последнюю трудно взять на исследование из-за не-
медленной коагуляции в вене, игле или пробирке, а
также значительном укорочении времени образова-
ния сгустка в различных коагуляционных тестах, не-
медленно следует начинать внутривенное введение
гепарина (см. ниже). Одновременно начинается
борьба с шоком. При этом следует помнить, что при
большинстве форм шока на начальных этапах выра-
403
жен спазм артериол, в связи с чем современная реа-
ниматология отвергает применение при них адреналина,
мезатона и других симпатомиметических препаратов,
под влиянием которых происходит лишь эфемерное
повышение АД, но значительно ухудшается кровоснаб-
жение шок-органов. К этому следует добавить, что
все препараты симпатомиметического ряда (кроме до-
памина) значительно стимулируют как свертывание
крови, так и агрегацию тромбоцитов. Поэтому лечение
шока проводится в основном внутривенными инфузиями
кровезаменителей (солевых растворов, реополиглюкина,
декстранов, раствора альбумина) с гепарином и введе-
ниями в вену больших доз глюкокортикоидов (гидро-
кортизон внутривенно струйно, а затем капельно до
1000—1500 мг/сут или преднизолон внутривенно в разо-
вой дозе от 100 до 300 мг и в суточной — до 600 мг и бо-
лее, или дексаметазон до 150—200 мг/сут). При крайне
тяжелом шоке вся суточная доза должна вводиться
сразу (пульс-терапия). Только таким введением
иногда удается спасти жизнь больного. Хотя негатив-
ные стороны гормональной терапии общеизвестны, в
рассматриваемом случае у врача нет пока иного выбо-
ра. И лишь при анафилактическом и экзотоксиновом
шоке показано внутривенное капельное введение но-
радреналина, мезатона или родственных им препаратов
(метипред, эфедрин и др.).
Ввиду нежелательности при многих видах шока
применения катехоламинов (адреналина и др.) интен-
сивно ведутся поиски новых подходов к эффективной
и безвредной ликвидации гипотензии, играющей столь
важную роль в нарушении перфузии органов. Новые
данные о роли эндогенных опиоидов (эндор-
финов) в патогенезе многих видов шока показали
перспективность использования в терапии больных ан-
тагонистов эндорфинов и морфина. Один из таких пре-
паратов неселективного действия налоксин (naloxin)
в эксперименте и в первых клинических испытаниях
обнаружил выраженную эффективность при септиче-
ском, геморрагическом, анафилактическом и невроген-
ном шоке [Gleckman R., Esposito А., 1981; Bernton Е. W.
et al., 1985]. Назначают препарат в дозах от 0,4 до
1,2 мг в 1 мл солевого раствора, что повышает АД на
30—45% в течение 40—50 мин.
Следует помнить, что препараты декстрана,
особенно р е о по ли гл ю кин, обладают также де-
404
загрегационным действием на клетки крови; кроме того,
при инфузионной терапии достигается некоторая сте-
пень гемодилюции. Все это вместе с восстановлением
объема циркулирующей крови способствует улучше-
нию перфузии органов, предупреждению или ослаб-
лению явлений ДВС-синдрома.
Аналогичная начальная терапия должна прово-
диться при всех грамнегативных инфекционно-септи-
ческих процессах и эндотоксиновом шоке. Но в этом
случае к терапии сразу же (до бактериологического
подтверждения!) подключают массивную внутривенную
антибактериальную терапию. В руководствах и спра-
вочниках по лечению неотложных состояний при ин-
фекционных болезнях и сепсисе детально освещаются
вопросы тактики указанной терапии, выбора антибио-
тиков и т. д. [Бунин К. В., Соринсон С. Н., 1983;
Бочоришвили В. Г., 1983, и др.].
Наши исследования последних лет убедительно пока-
зали, что при инфекционно-септическом ДВС-синдроме,
связанном с гнойными и деструктивными процессами
в органах, наиболее эффективна терапия массивными
внутривенными струйными вливаниями свежезаморо-
женной плазмы — до 1 л и более в сутки (в 2—3
приема под «прикрытием» гепарина), иногда вслед за
предварительным плазмаферезом, необходимость кото-
рого определяется тяжестью интоксикации, с одновре-
менным подключением антибиотиков [Шойхет Я. Н.,
и др. 1986]. При больших деструкциях, особенно при
анаэробной инфекции, в плазму добавляют большие
дозы антиферментов, например контрикала по 100—
500 ЕД/сут. При этом увеличивают и дозу гепарина
до 40 000—50 000 ЕД/сут. Такая терапия не только
способствует купированию ДВС-синдрома (см. ниже),
но деблокирует микроциркуляцию в пораженном органе,
делает очаг поражения доступным для антибактериаль-
ных средств, обрывает расширение зоны деструкции по
недостаточно васкуляризуемым тканям, значительно
ускоряет репарацию и выздоровление больных. В на-
шем материале (более 100 больных) летальность при
гангрене легкого снизилась благодаря такому лечению
в 7 раз, сроки лечения сократились почти в 5 раз.
Таким образом, предупреждение и лечение ДВС-
синдрома неразрывно связано с эффективным ле-
чением основного заболевания. Они настолько перепле-
таются друг с другом, что разделять эти два направ-
405
ления терапии или в какой-то степени пренебрегать
одним из них ни в коем случае нельзя. Нельзя также
просто декларировать необходимость энергичного ле-
чения основного заболевания, ибо именно здесь врачу
приходится решать много сложных задач.
Как уже указывалось, в первую очередь должен
решаться вопрос о возможном участии инфекции в
развязывании ДВС-синдрома. Если при собственно
инфекционно-воспалительных и септических процессах
этот вопрос решается сравнительно просто, то воз-
можная связь ДВС с инфекцией при «акушерских»,
вызванных ожогами, лейкозных и многих других ви-
дах патологии далеко не столь очевидна. Между тем
правильная ориентация здесь очень важна, ибо в по-
добных ситуациях самая активная коррекция гемо-
стаза, проводимая без своевременного подключения
антибактериальной терапии, не позволяет ни сколько-
нибудь надежно купировать ДВС-синдром, ни спасти
жизнь больного. В связи с тем что результаты бак-
териологического исследования не всегда надежны и
часто запаздывают, необходим очень внимательный
учет всех, даже малых, признаков инфекционных
осложнений: немотивированных подскоков температуры
с познабливанием и потливостью, появления сыпи
не только гнойничковой, но и эритематозной или мел-
копузырчатой с серозным содержимым, развития при-
знаков стоматита и особенно мелкоочаговой двусторон-
ней пневмонии, флебитов, лейкоцитоза и токсогенной
зернистости нейтрофилов (или лейкопении с такой же
зернистостью), сдвига лейкоцитарной формулы влево,
повышенного содержания в крови С-реактивного белка
и сц-кислого гликопротеина и т. д. Выявление этих
признаков — сигнал к немедленному началу антибакте-
риальной терапии внутривенным введением
антибиотиков широкого спектра, пред-
почтительнее полусинтетических.
Антибактериальная терапия показана при крими-
нальных абортах, дородовой и послеродовой внутрима-
точной инфекции, раннем отхождении вод. Особую
опасность представляет эмболизация микроциркуляции
инфицированными околоплодными водами (иногда
мутными, с запахом, загрязненными микрофлорой,
образующей газы, что определяется хроматографией).
Именно эти процессы чаще всего ведут к акушерско-
септическому, а не чисто акушерскому ДВС, который
406
отличается особо катастрофическим течением — потерей
пульса и глубоким быстрым снижением АД, плохо кон-
тролируемым как инфузионной терапией, так и ранним
внутривенным введением гепарина. Чаще всего такой
молниеносный сепсис вызывается грамнегативной фло-
рой, в связи с чем при нем наблюдаются церебраль-
ные расстройства — спутанность сознания, загружен-
ность, менингеальные симптомы иногда с периодами
возбуждения, выраженные гипокоагуляция и тромбо-
цитопения; быстро прогрессирует ДВС-синдром, со-
провождающийся как тяжелой локальной, так и общей
кровоточивостью. Иногда процесс приобретает черты
злокачественной пурпуры [Hathaway W. Е., Bonnar J.,
1979]. В таких случаях показано быстрое подключение
к терапии больших доз антибиотиков (гентамицина,
амикацина и др.) и трансфузий свежезамороженной
плазмы с гепарином. Наличие дородовых урогениталь-
ных инфекционных процессов повышает риск подобных
осложнений.
Всегда следует иметь в виду, что многие виды
ДВС-синдрома усугубляются и провоцируются обиль-
ными локальными кровотечениями — желудочно-ки-
шечными, в брюшную полость, маточными, причем они
не всегда сразу обнаруживаются. Заметить рано даже
маточное кровотечение не всегда удается. Так, напри-
мер, при ранней отслойке плаценты, которая является
одной из самых частых причин акушерского ДВС-син-
дрома, может образовываться огромная ретроплацен-
тарная гематома объемом до 3 л и более (беременная
матка вмещает и большее количество крови) без
сколько-нибудь значительного выделения крови на-
ружу. Часть этой крови через маточные трубы нередко
вытекает в брюшную полость. И лишь после отхожде-
ния плаценты из матки сразу выделяется очень большое
количество крови в сгустках или в жидком виде. Та-
кие ситуации порождают подчас множество ошибок — от
позднего распознавания кровопотери и природы шока
до объяснения их атонией матки.
Базисная терапия ДВС-синдрома наряду с
фоновой гепаринизацией (см. выше) включает в себя
инфузии кровезаменителей и альбумина,
переливания плазмы и крови. Их проводят с
целью ликвидации гемодинамических нарушений, улуч-
шения микроциркуляции в органах, восстановления
гемореологии, ослабления спонтанной агрегации тром-
407
боцитов, уменьшения интоксикации. На ранних этапах
наряду с солевыми растворами и 5 % глюкозой ис-
пользуют реополиглюкин, реомакродекс, полиглюкин,
различные другие декстраны, которые вводят внутривен-
но капельно. Объем и скорость вводимых растворов
определяются степенью кровопотери, выраженностью
шока, объемом теряемой жидкости из кишечника
(при поносах), сохранностью водовыделительной функ-
ции почек. Начинать инфузионную терапию лучше
всего с внутривенного введения реополиглюкина (300—
500 мл) и 5—10 % альбумина (200—400 мл) вначале
струйно, затем капельно, дополняя общий объем вво-
димой жидкости солевыми растворами, глюкозой и по-
лиглюкином. При раннем введении реополиглюкин спо-
собствует улучшению микроциркуляции в органах и
существенно ослабляет убыль тромбоцитов в агрегаты
и тромбы, смягчает последующую тромбоцитопению.
Однако при уже развившейся выраженной тромбоци-
топении и при наличии профузных кровотечений (ма-
точных, желудочно-кишечных и др.) его доза должна
быть снижена в связи с возможностью усиления кро-
воточивости. В периоде профузных кровотечений и ги-
покоагуляции лучше пользоваться трансфузиями аль-
бумина и свежезамороженной или нативной плазмы,
полиглюкина.
При отсутствии реополиглюкина и альбумина ин-
фузионную терапию можно начать со струйного вве-
дения кристаллоидных растворов (0,9 % раствор хло-
рида натрия, 5 % глюкоза, раствор Рингера и др.)
в количестве до 1—1,5 л и нативной или свежезаморо-
женной (лучше!) одногруппной донорской плазмы.
Лечение свежезамороженной плазмой
имеет самостоятельное значение как один из основ-
ных методов ликвидации ДВС-синдрома и его послед-
ствий, купирования протеолитических процессов и
интоксикации. Поэтому ее применение составля-
ет основу терапии острых и подострых
ДВС-синдромов на всех этапах их развития.
Трансфузионная терапия преследует сле-
дующие основные цели: 1) коррекцию нарушений ге-
мостаза, в первую очередь возмещение компонентов,
поддерживающих антитромботический потенциал крови
(антитромбина III, плазминогена и его активаторов,
протеина С, фибронектина, физиологических антиагре-
гантов) и нормализующих процесс свертывания; 2) вос-
408
становление антипротеазной активности плазмы;
3) возмещение объема жидкости в циркуляции и вос-
становление центрального венозного давления, нару-
шенных вследствие шока и (или) кровопотери; 4) за-
мещение клеток крови — эритроцитов и тромбоцитов.
Первые две цели достигаются массивными транс-
фузиями свежезамороженной плазмы (криоплазмы),
содержащей все необходимые компоненты, системы
свертывания крови и других плазменных ферментных
систем и обладающей необходимой антипротеазной
активностью, в том числе и большим количеством анти-
тромбина III.
Первые сообщения о высокой эффективности криоплазменной
терапии ДВС-синдромов, особенно связанных с деструктивными
изменениями в органах, появились давно. Так, I. О. Rake и др.
(1971) с помощью повторных трансфузий свежезамороженной
плазмы через каждые 6—8 ч по 400 мл вместе с малыми дозами
гепарина добились быстрой нормализации гемостаза и выздоров-
ления больных со злокачественной печеночной недостаточностью. Ав-
торы рекомендуют начинать такое лечение возможно раньше и
проводить его достаточно энергично. Еще ренее L. Т. Mann и соавт.
(1969) показали в эксперименте, что инъекции антитромбина III
защищают от развития ДВС-синдрома, вызываемого внутривенным
введением тромбопластина и тромбина.
Однако достаточно полное обоснование и широкое клиниче-
ское испытание криоплазменной терапии было начато лишь после
1977 г. [Баркаган 3. С. и др., 1978, 1979, 1980, 1983; Watls С.,
1977; Hamilton Р. J. et al., 1978; Wolff G., 1980; Bick R. L. et al.,
1980; Henng Ch. P. et al., 1981; Huens E. R. et al., 1981, и др.].
Метод быстро получил признание как высокоэффективный спо-
соб борьбы с ДВС-синдромом, восстанавливающий как антитром-
ботический, так и гемостатический потенциал крови, применимый
во всех стадиях этого процесса [Воробьев А. И., 1985, и др.].
Оптимальным способом применения криоплазмы
после ее согревания до 37° С является внутривенное
струйное введение в первоначальной дозе 600—
800 мл с повторными ее инфузиями по 300—400 мл
через каждые 6—8 ч. В начале каждой трансфузии
внутривенно вводят по 2500—5000 ЕД гепарина (в фазе
гиперкоагуляции — по 5000—7500 ЕД) с целью акти-
вации вводимого с плазмой антитромбина III и пре-
дупреждения ее свертывания циркулирующим тром-
бином. В последующие дни суточная доза криоплазмы
варьирует в зависимости от особенностей течения ДВС
в пределах от 400 до 800 мл (в двух-трех трансфу-
зиях). Медленные капельные введения криоплазмы
малоэффективны [Баркаган 3. С. и др., 1979, 1980;
Wolff G., 1980].
409
Криоплазменную терапию следует начинать воз-
можно более рано — в стадии гиперкоагуляции и про-
должать до ликвидации всех проявлений ДВС. Накоп-
ленный опыт показывает, что она способствует купи-
рованию не только ДВС, но и деструктивных процессов
в органах, интоксикации, нарушений иммунитета
[Шойхет Я. Н. и др., 1986]. Вместе с тем такие транс-
фузии существенно облегчают проведение управляемой
гемодилюции и эффективное возмещение объема цир-
кулирующей крови.
При отсутствии свежезамороженной плазмы анало-
гичное лечение можно проводить с помощью нативной
плазмы, хотя первая намного эффективнее.
Анемизация, снижение гематокритного показа-
теля, профузные кровотечения служат показанием к
подключению к терапии замещения эритроцитов. Это
достигается назначением эритромассы, эритровзвеси
или заготовленной непосредственно перед трансфузией
«теплой» цитратной крови. Консервированная кровь
и препараты эритроцитов должны применяться только
свежие (односуточные), следует всячески избегать
трансфузий консервированной крови более 3 дней хра-
нения, так как такая кровь малоэффективна и содер-
жит огромное количество микросгустков, потенцирую-
щих ДВС [Климанский В. А. 1978, и др.]. Можно
согласиться с мнением Н. Harke, S. Rohman (1980),
что в условиях массивной трансфузионной терапии
только свежая кровь является трансфузионной
средой первого выбора, и напомнить указание
J. A. Collins (1980), что консервированная кровь хо-
лодна, ацидотична и гиперкалиемична.
Долгое время основными потребителями консерви-
рованной крови 5-дневного хранения и более были ро-
дильные дома, чему способствовала ошибочная уверен-
ность в абсолютной пользе этого препарата и особая
неожиданность и скоротечность акушерских крово-
течений. И тем не менее в трудах самых маститых
специалистов, занимающихся гемостазом в акушерстве,
звучат предостережения от использования больших
количеств консервированной крови, большая целесооб-
разность использования свежей крови, эритромассы,
свежезамороженной плазмы и, если нужно, тром-
бццитной массы [Hattaway W. Е., Bonnar J., 1979].
Важно соблюдать правильное соотношение объемов
вводимых кровезаменителей и донорской крови.
410
Хорошо известно также, что массивные гемотранс-
фузии сами по себе вызывают тяжелый ДВС-синдром
с легочной и почечной недостаточностью (так назы-
ваемый синдром массивных трансфузий). Клинические
наблюдения с неизменностью показывают, что чрез-
мерно интенсивная трансфузионная терапия с вве-
дением за сутки 6 л крови (особенно консервирован-
ной!) и более чревата большими осложнениями, дела-
ет ДВС-синдром необратимым и трудно поддающимся
дальнейшей терапии [Баркаган 3. С. и др., 1976,
1979, 1980]. Поэтому здесь нужна определенная сдер-
жанность. Нежелательно также использование прямых
трансфузий от донора больному.
Таким образом, правилом трансфузионной терапии
ДВС-синдрома должно быть быстрое восстановление
объема циркулирующей крови и гемодинамики (крио-
плазмой, альбумином, солевыми растворами, полиглю-
кином и реополиглюкином) и поддержание массы эри-
троцитов в крови выше критического уровня (по гема-
токриту — выше 22 %, по эритроцитам — выше
2,5-1012/л). Если указанного уровня достичь не уда-
ется, то виной тому служит не недостаточность транс-
фузионной терапии, а продолжающаяся видимая или
невидимая кровопотеря. На выявление источника кро-
вотечения и быстрое купирование последнего должны
быть направлены главные усилия врача. Совместным
применением криоплазмы и концентратов тромбоцитов
(по 4—8 доз) удается остановить многие такие кро-
вотечения. В поздних стадиях ДВС эффективная оста-
новка кровотечений, особенно маточных, достигается
также одновременным внутривенным введением боль-
ших доз контрикала (по 50 000—100 000 ЕД и более;
суточная доза — до 500 000 ЕД и более). Использу-
ются и локальные воздействия — орошения кровото-
чащих участков, эрозий, ран 6% е-АКК или ПАМБА,
нанесение на эти участки биологического клея и т. д.
Гепаринотерапия — третий важнейший компо-
нент базисной терапии и профилактики ДВС-синдрома.
Несмотря на продолжающуюся в литературе дискуссию
о целесообразности применения гепарина при ДВС,
мы считаем, что назначение этого препарата абсолютно
показано в гиперкоагуляционной и переходной фазах
процесса, кроме случаев, в которых этот синдром начи-
нается профузными маточными или желудочно-кишеч-
ными кровотечениями, а также при противопоказаниях
411
к применению гепарина. Тем не менее в значительно
сниженных дозах этот препарат может применяться
перед хирургическими вмешательствами и в третьей —
гипокоагуляционной фазе процесса (в основном для
«прикрытия» трансфузионной терапии). Опыт нашей
клиники (более 700 больных с ДВС), а также многих
других авторов показывает, что рано введенный внутри-
венно гепарин может предупредить развитие ДВС даже
при высокой степени риска его возникновения. Это
давно подтверждено и экспериментально. С его помощью
удается также оборвать развитие ДВС-синдрома при
еще латентном или начальном его течении. Так, напри-
мер, раннее введение гепарина женщинам с эмболией
сосудов малого круга околоплодными водами неодно-
кратно, как мы наблюдали, немедленно обрывало ДВС-
синдром, что проявлялось купированием внезапно
возникших одышки, цианоза, возбуждения, страха. Но
значительно менее отчетлив его эффект, если при той
же патологии препарат вводят позже. Эта же законо-
мерность выявлена и при других видах ДВС-синдрома.
В фазе гиперкоагуляции и начальных проявлений
ДВС, а также при высоком риске его развития (напри-
мер, перед стимулированными родами при мертвом
плоде) гепарин вводят в разовой дозе 10 000 ЕД внут-
ривенно, а затем переходят на капельную внутривен-
ную инфузию препарата.
При тех формах ДВС, которые характеризуются
преимущественной блокадой микроциркуляции в ор-
ганах, протекают с легочной или почечной недоста-
точностью и др., а также при формах, не таящих вы-
сокого риска возникновения профузных кровотечений
(например, при инфекционно-септических ДВС-синдро-
мах, при которых опасность обильных кровотечений
мала и возникают они не на ранних этапах процесса),
суточная доза капельно вводимого гепарина может
доводиться при необходимости до 40 000—500 000 ЕД.
Однако при послеоперационных и акушерских ДВС-
синдромах с высоким риском обильных геморра-
гий эта доза должна быть меньше. В переходной
фазе, когда развивается уже общий и локальный
геморрагический синдром, дозу инфузируемого гепа-
рина следует снизить, как показали исследования на-
шего сотрудника В. Г. Лычева (1985), до 400 ЕД/ч
круглосуточно. Периодическое внутривенное
введение гепарина (например, через каждые
412
4 ч) по данным нашей клиники, повышает риск раз-
вития кровотечений в 5—7 раз и тормозит ДВС намно-
го хуже, чем при капельной инфузии, поскольку при
этом неизбежно возникает смена фаз глубокой гипо-
и гиперкоагуляции. Малыми дозами гепарина допол-
нительно «прикрываются» введения криоплазмы, что
рекомендуют и другие авторы [Hamilton Р. J. et al.,
1978; Bick R. L. et al., 1979].
Вместе с тем нельзя игнорировать негативные
стороны гепаринотерапии. Они сводятся в
основном к следующему.
1. Гепарин усиливает метаболизацию и снижает
уровень в плазме антитромбина III, который при ДВС-
синдроме и без того усиленно потребляется; это соз-
дает высокую угрозу вторичного («рикошетного»)
тромбообразования, достаточно хорошо изученного
как в эксперименте, так и в клинике [Рзаев Н. М.,
Закирджаев Д. Д., 1979; Баркаган 3. С., 1982; Ro-
berts В. et al., 1964; Baird R. A., Convery R. F., 1977,
и др.]. При ДВС-синдроме эти «рикошетные» тром-
бозы легко списываются на счет основного процесса,
тем более что динамический контроль за уровнем
AT III в плазме с помощью специальных дилюцион-
ных тестов [Бишевский К. М., 1983; Bick R. et al.,
1976] или другими методами (иммунологическими,
на хромогенных субстратах) в повседневной практике
применяется пока редко.
2. Гепарин может усилить убыль функционально
активных тромбоцитов из кровяного русла и углубить
тромбоцитопению, создавая этим путем (а не только
антикоагулянтным действием) угрозу кровотечений.
Этой «гепариновой тромбоцитопении» в настоящее
время посвящено много исследований [Bell W. R.
et al., 1976; Marder V. J., 1978; Saba H. et al., 1979;
Ansell J., Deykin D., 1980, и др.], основываясь на
которых, ряд авторитетных клиницистов указывают,
что прогрессирующая тромбоцитопения служит факто-
ром, лимитирующим проведение гепаринотерапии
[Marder V. J., 1978; Hamilton Р. J., 1978; Graeff Н.
et al., 1980, и др.]. Вследствие этого динамический
контроль за содержанием тромбоцитов в крови при-
обретает при ДВС, в том числе и в процессе его
лечения гепарином, исключительно важное значение.
3. Гепарин часто неэффективен из-за позднего его
назначения — в период, когда образование фибрина
413
и агрегации тромбоцитов с их отложением в микро-
циркуляторном русле в основном уже завершилось, а
также вследствие значительного дефицита антитром-
бина III и высокого содержания в крови белков
острой фазы, блокирующих гепарин, либо из-за обра-
зования аномальных форм тромбина. Последнее ил-
люстрируется графиком на рис. 25, который показы-
вает, что ряд видов тромбина обладает низкой чув-
ствительностью к гепарину и антитромбину III [Бар-
каган 3. С. и др., 1982].
4. Число неблагоприятных результатов гепарино-
терапии возрастает в связи с шаблонным, однотипным
его применением у разных больных без достаточно
всестороннего учета сложившейся клинической си-
туации, назначением его в больших дозах в тех слу-
чаях, когда применение этого препарата становится
противопоказанным. И, наконец, частая ошибка —
использование в терапии ДВС одного только гепарина
либо гепарина с трансфузиями больших количеств
консервированной крови.
Видимо, со всеми этими негативными сторонами
связано то, что лечение гепарином далеко не всегда
оказывает при ДВС-синдроме то положительное дей-
ствие, которое от него ожидается. Многие авторы,
основываясь на большом числе наблюдений, оцени-
вают эффект такой терапии как достаточно скром-
ный. Так, Н. G. Lasch, D. Н. Неепе (1975) не полу-
чили статистически достоверного снижения леталь-
ности при лечении острого ДВС-синдрома гепарином,
а при хронических формах отметили лишь небольшое
ее снижение; J. A. Spero и соавт. (1980) получили
снижение летальности с 42 до 32%; у J. D. Minna
и соавт. (1974) летальность составила 67 %, хотя
все больные получали гепарин; Т. Siegal и соавт.
(1978), Р. J. Hamilton и соавт. (1978), V. J. Marder
(1978), Н. Graeff и соавт. (1980) и др. подчеркивают,
что терапия гепарином сама по себе не решает проблемы
успешного лечения ДВС-синдрома и вместе с тем
чревата неожиданными сюрпризами. Разделяя эту точ-
ку зрения, мы на основании многолетних клинических
наблюдений все же считаем гепаринизацию важным
компонентом комплексного лечения больных с ДВС-
синдромом, особенно если в качестве базисной тера-
пии используется введение гемопрепаратов, содержа-
щих плазменный кофактор гепарина — антитромбин
414
Рис. 27. Влияние гепарина
на тромбиновое время
свертывания у больной с
акушерским ДВС-синдро-
мом (II стадия).
к — контрольная нормальная
кривая; а — исходные показате-
ли (резкое ослабление антикоа-
гулянтного действия гепарина);
б — временное улучшение после
большой дозы контрикала; в —
восстановление эффекта гепари-
на после внутривенного введения
криоплаэмы (донатор антитром-
бина III).
III (рис. 27). В последние годы зарубежные фирмы
начали выпускать комплексные препараты гепарина
и антитромбина III. Однако они вполне заменимы
сочетанием криоплазмы с гепарином. В последней
содержатся в сбалансированной форме и все другие
компоненты системы гемостаза (кроме тромбоцитов),
вследствие чего она восполняет также дефицит ком-
понентов фибринолитической и калликреин-кининовой
системы.
В стадии гипокоагуляции и кровотечений гепарин
не должен назначаться в качестве фонового препарата,
а используется лишь в малых дозах для прикрытия
трансфузионной терапии (по 2500 ЕД перед трансфу-
зиями крови и плазмы). Если же ДВС протекает с
профузными кровотечениями, то он либо вообще не
назначается и заменяется большими дозами антифер-
ментов (контрикалом, гордоксом и др.), либо вводится
лишь для «прикрытия» трансфузионной терапии
(см. выше). Лишь после эффективного восстановле-
ния объема циркулирующей крови и поддержания
гематокритного показателя выше 20—25%, т. е. после
надежного купирования кровотечения и восстановления
гемодинамики, доза гепарина может быть несколько
415
увеличена при наличии к тому показаний (новая волна
гиперкоагуляции, положительные этаноловый и прота-
минсульфатный тесты). С целью кровезамещения
нельзя применять реополиглюкин, поскольку он допол-
нительно нарушает гемостаз.
В фазе глубокой гипокоагуляции, кровотечений
и тромбоцитопении ставка должна делаться не на
гепарин, а на большие дозы ингибиторов протеаз
(контрикал по 50 000—300 000 ЕД внутривенно ка-
пельно). При возобновлении кровотечения эту дозу
можно повторять несколько раз в день.
При ДВС-синдромах, возникших уже на фоне
имеющихся кровотечений или связанных с деструктив-
ными процессами в органах (например, при гангрене
легких), большие дозы контрикала должны включаться
в терапию вместе с гепарином с самого начала ле-
чения, что не только купирует ДВС, но и подавляет
распад тканей, устраняет интоксикацию, купирует по-
ступление тромбопластина в кровь [Шойхет Я. Н. и
др., 1986, 1987]. Антипротеазы ингибируют также
продукцию тканевого тромбопластина моноцитами
(макрофагами). Этим, очевидно, объясняется воз-
можность купирования контрикалом и другими анти-
протеазами ДВС-синдрома при остром промиелоцитар-
ном лейкозе [Воробьев А. И., Бриллиант М. Д., 1976].
Плазмацитаферез в настоящее время ши-
роко применяется в комплексном лечении подострых
и хронических форм ДВС-синдрома, особенно при
выраженных токсико-септических явлениях, почечной
недостаточности, высоком содержании в плазме фиб-
риногена и белков острой фазы, гипертермии, имму-
нокомплексной патологии, синдромах повышенной вяз-
кости, полиглобулиях [Баркаган 3. С. и др., 1981,
1983; Воробьев А. И. и др., 1983, 1984; Гаврилов О. К.
и др., 1983, 1984; Ковалева Л. Г. и др., 1983; Дво-
рецкий Л. И. и др., 1984, и др.]. Удаляют по 500—
1000 мл плазмы в день, замещая ее частично крове-
заменителями, частично свежезамороженной плазмой.
При такой процедуре, которую по мере необходимости
можно повторять, из крови больного удаляют токси-
ческие метаболиты, белки острой фазы, активирован-
ные факторы свертывания, иммунные и белковые
комплексы, агрегаты тромбоцитов, гемолизированные
эритроциты. Наш опыт показывает, что часто более
эффективен не чистый плазмаферез, а удаление плаз-
416
мы вместе с верхней частью клеточного слоя, содер-
жащего большое количество активированных моноци-
тов, вырабатывающих тканевый тромбопластин, акти-
вированные факторы протромбинового комплекса и
значительную часть агрегатов тромбоцитов. Особенно
показан такой плазмацитаферез при гнойно-деструк-
тивных и септических процессах и ДВС-синдромах,
протекающих с почечной недостаточностью или гепа-
торенальным синдромом [Баркаган 3. С., 1985; Лопат-
кин Н. А. и др., 1985].
При хронических ДВС-синдромах, обусловленных
эритремией и симптоматическими полиглобулиями,
а также тромбоцитемией, быстрый терапевтический
эффект дает эритротромбоцитаферез в соче-
тании с препаратами, улучшающими реологию крови
и ингибирующими агрегацию тромбоцитов (трентал,
ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, тиклопи-
дин, а 1-адреноблокаторы, синтетические аналоги про-
стациклина и др.). Критерием достижения нужной
гемодилюции в подобных случаях служит снижение
гематокритного показателя, его приближение к нор-
мальным величинам (40—50%). Особенно эффекти-
вен такой цитаферез при эритремии, тогда как при
симптоматических эритроцитозах его лучше проводить
более дробно и постепенно, не добиваясь сразу рез-
кого снижения гематокритного показателя, ибо у боль-
ных могут появляться или усиливаться явления ги-
поксии. При тромбоцитемии явное улучшение самочув-
ствия больных и нормализация микроциркуляции в
ЦНС и других органах наступают при плазмацита-
ферезе даже тогда, когда содержание тромбоцитов в
крови не снижается; видимо, большее значение имеет
удаление клеточных агрегатов и активированных (от-
ростчатых) форм тромбоцитов.
Существенно улучшает плазмаферез микроциркуля-
цию и при иммунокомплексной патологии, криоглобу-
линемии, при которой необходимо добиваться перехо-
да положительного СИА-теста в отрицательный, при
парапротеинемиях — миеломной болезни, болезни
Вальденстрема и др. [Мокеева Р. А. и др., 1983; Анд-
реева Н. Е., 1985].
В комплексной терапии ДВС-синдрома широко
применяются также препараты, улучшающие микроцир-
куляцию в органах и обладающие дезагрегантным
действием — трентал, добавляемый по 100 мг в
14 191
417
5 мл любого инфузионного раствора, курантил — по
100—300 мг трижды в день и новый активный анти-
тромботический препарат — тиклопидин (тиклид) — по
300 мг трижды в день.
Ацетилсалициловая кислота при острых и подост-
рых ДВС-синдромах назначаться не должна, так как
она резко увеличивает риск возникновения тяжелых
желудочно-кишечных кровотечений. Но она является
высокоэффективным средством лечения хронических
форм ДВС-синдрома при тромбоцитемии, эритремии
и других миелопролиферативных заболеваниях. В срав-
нительно малых дозах — по 0,1—0,3 г 2—3 раза в
день — она снимает у больных проявления расстрой-
ства микроциркуляции в мозговых и терминальных
сосудах конечностей, купирует болевые ощущения, па-
рестезии, головокружения, обморочные состояния.
Еще лучший эффект в таких случаях дает комплек-
сная терапия ацетилсалициловой кислотой с кавинто-
ном или с тренталом, сермионом. Гепарин же при всех ви-
дах ДВС, обусловленных гипертромбоцитозом, полиглобу-
лией и гиперагрегацией клеток крови, малоэффективен
либо вовсе бесполезен.
Для деблокирования микроциркуляции в органах
успешно используются а-адреноблокаторы (фентола-
мин, дибенамин и др.), но их применение лимити-
руется тем, что они вызывают значительное снижение
АД, в связи с этим данные препараты не удается
применять при выраженной гипотонии, угрозе шока
и т. д. Применение их допустимо и полезно лишь при
хорошей стабилизации гемодинамики.
При острой почечной недостаточности
наилучший эффект дает капельное внутривенное вве-
дение дофамина (допамин, допмин) в 0,05% растворе
на 5% глюкозе со скоростью 5—10 капель в 1 мин
(суточная доза 200—400 мг) с форсированием диу-
реза лазиксом или фуросемидом внутривенно по 40—
80 мг и инфузией свежезамороженной плазмы с гепа-
рином. Такое же лечение применяют при гепаторе-
нальном синдроме, но с добавлением глюкокортикоидов
в больших дозах.
Для деблокирования микроциркуляции в органах
и ликвидации тромбозов представлялось заманчивым
воспользоваться тромболитической терапией — пре-
паратами стрептокиназы или урокиназы.
Однако при острых и подострых ДВС-синдромах такое
418
лечение, как показал горький опыт, оказалось непри-
менимым и чрезвычайно опасным из-за интенсивной
деструкции не только фибрина, но и циркулирующего
фибриногена, резкого снижения активности факторов
/ и VIII, нарастания в крови ПДФ. В связи с этим
попытки применения этих препаратов для лечения
ДВС-синдромов (за исключением некоторых его
хронических форм — при неоплазмах, сосудистых за-
болеваниях и др.) были повсеместно прекращены. Еще
более опасным препаратом оказался фибринолизин.
Однако идея применения тромболитиков при ДВС-
синдромах, в том числе и острых, недавно вновь воз-
родилась в связи с созданием препаратов, действую-
щих избирательно на свернувшийся фибрин и не
затрагивающих ни циркулирующего фибриногена, ни
других факторов свертывания. Особенно перспективно
в этом отношении широкое испытание препарата
тканевого(эндотелиального) активато-
ра плазминогена, который лизирует фибрин,
деблокирует микроциркуляцию и дает тромболизис
без системного эффекта на фибриноген и другие ком-
поненты свертывающей системы крови, в связи с чем
применение этого препарата практически безопасно и
не повышает угрозы развития геморрагических ослож-
нений [Collen D., 1984; Holmes W. Е. et al., 1984;
Gaffney Р. J., Curtis A. D., 1985, и др.]. Важно также,
что это — естественный, продуцируемый в организме
человека тромболитический агент. Второй путь практи-
чески безопасной деблокады микроциркуляции — при-
менение ацильных производных комплексов стрепто-
киназы с урокиназой с длительным полупериодом
деацилирования (препарат BRL 33575 и др.). Эти
препараты также практически лишены способности
вызывать деградацию фибриногена и избирательно
лизируют лишь свернувшийся фибрин [Davidson J. F.,
Walker I. D., 1984; Lammle В. et al., 1984, и др.].
Весьма перспективными оказались и другие новые
пути предупреждения и терапии как ДВС, так и тром-
бозов. В частности, из легких животных получен
богатый пуриновыми и пиримидиновыми основаниями
полидеоксинуклеотид дефибротид, обладающий
способностью повышать уровень в крови тканевого
активатора фибринолиза и простациклина при полном
отсутствии токсичности и опасности углублять нару-
шения гемостаза в циркулирующей крови. При внут-
14*
419
ривенном введении в дозах 15—40 мг / кг препарат
резко усиливает лизис тромбов и сгустков, де-
блокирует микроциркуляцию [Cochcheri S., 1984,
и др.].
Создание указанных выше новых препаратов откры-
вает, на наш взгляд, новую эру в терапии ДВС-синд-
ромов, тромбозов, микротромбоваскулитов и заболева-
ний (синдромов), протекающих с органными формами
блокады микроциркуляции (гломерулонефрит, острая
почечная и печеночная недостаточность, острые ише-
мии мозга и миокарда и т. д.). Важно еще раз под-
черкнуть, что свойство этих средств избирательно
воздействовать только на свернувшуюся кровь делает
их применение безопасным и общедоступным.
Особо нужно отметить, что при ДВС-синдромах,
по нашему глубокому убеждению, следует избегать
внутривенных введений фибриногена, что еще, к
сожалению, рекомендуется рядом авторов. При тром-
бинемии вводимый извне фибриноген может подверг-
нуться коагуляции и усилить тромбирование сосудов
и блокаду микроциркуляции в органах, усилить почеч-
ную и легочную недостаточность. Нужно также учесть,
что при трансфузиях свежезамороженной плазмы и
других гемопрепаратов вводится вполне достаточное
количество фибриногена (в 1 л плазмы 2—4 г), при-
чем этот фибриноген значительно более стабилен, чем
в изолированном виде. За много лет лечения больных
с различными ДВС-синдромами нам ни разу не при-
шлось прибегнуть к введению фибриногена и ни разу
не пришлось об этом пожалеть, тогда как раньше мы
видели весьма неблагоприятные последствия его при-
менения, когда буквально «на конце иглы» после вве-
дения фибриногена наступало усиление гипоксии (циа-
ноз, тахипноэ), ухудшалось мочеотделение. Последнее
необходимо поддерживать на уровне не менее 60 мл
мочи в час. Весьма негативно относятся к использо-
ванию при ДВС-синдромах фибриногена и многие
другие авторы [Мачабели М. С., 1979, 1980; Hatha-
way W. Е., Воппаг J., 1978, и др.]. К этому следует
добавить, что фибриноген в большей степени, чем
другие препараты крови, таит в себе опасность зара-
жения реципиента вирусным гепатитом.
Дыхательная недостаточность и ги-
поксия — важнейшее проявление острого ДВС-синд-
рома, которое само по себе может резко усилить
420
как общие метаболические нарушения, так и дистро-
фию органов и внутрисосудистое свертывание крови.
Интенсивная инфузионная терапия, особенно на фоне
почечной недостаточности, в подобной ситуации легко
может вызвать отек легких, но и до этого интерсти-
циальный отек очень затрудняет газообмен. Другой
важный механизм — бронхоспазм, развивающийся при
шоке и ДВС-синдроме под влиянием лейкотриенов —
производных арахидоновой кислоты при липоксигеназ-
ной ее трансформации в гидропероксиды (циклокси-
геназный путь образует простациклины). Лейкотриены
вызывают бронхоспазм, вазоконстрикцию, повышают
капиллярную проницаемость. Для уменьшения всех
этих нарушений, которые быстро становятся необра-
тимыми и приводят к декортикации больных, наряду
с гепаринизацией, мочегонными препаратами и пра-
вильно спланированной инфузионной терапией следует
подключать больного к аппарату искусственной вен-
тиляции легких с положительным давлением на вы-
дохе. Запаздывание и выжидательная тактика ухуд-
шают прогноз.
Таким образом, основными компонентами
комплексной терапии ДВС-синдрома яв-
ляются: 1) этиотропное лечение; 2) противошоковая
терапия и поддержание необходимого объема и сос-
тава циркулирующей крови; 3) гепаринотерапия; 4) струй-
ные инфузии криоплазмы, использование по показаниям
плазма- или плазмацитафереза; 5) введение по по-
казаниям ингибиторов протеаз и антибрадикининовых
препаратов (особенно при бактериально-деструктивных
процессах и в периоде сильных кровотечений); 6) воз-
можно более раннее применение препаратов, улуч-
шающих микроциркуляцию и уменьшающих убыль из
кровотока тромбоцитов (трентал, курантил, тиклопидин,
допамин и др.); 7) замещение убыли эритроцитов и
поддержание гематокритного показателя выше 22%
либо управляемая гемодилюция; 8) при тяжелой гипо-
коагуляции, кровотечениях и выраженной тромбоци-
топении — трансфузии концентратов тромбоцитов и
введение контрикала в больших дозах; 9) использо-
вание по показаниям плазмацитафереза; 10) прове-
дение локального гемостаза (при гастродуоденальных
кровотечениях — через фиброгастроскоп).
Ряд дополнительных терапевтических
воздействий направлен на устранение шокового
421
легкого и острой почечной недостаточности (лазикс,
осмотические диуретики, управляемое аппаратное
дыхание с положительным давлением на выдохе, вос-
становление кислотно-щелочного и электролитного
баланса).
Больные с ДВС-синдромом нуждаются в интенсив-
ном круглосуточном наблюдении и лечении с мони-
торным слежением за системой гемостаза, эффектив-
ностью дыхания, кровообращения, функцией почек,
метаболизмом, частым повторением необходимых ла-
бораторных исследований, в связи с чем они должны
находиться в реанимационных отделениях или в па-
латах интенсивной терапии, преимущественно в круп-
ных и хорошо оснащенных лечебных учреждениях.
Опыт Ленинградского НИИ гематологии и нашего
гематологического центра убедительно показал целе-
сообразность выезда в лечебные учреждения бригады
специалистов по исследованию и коррекции системы
гемостаза [Федорова 3. Д., 1978; Баркаган 3. С.,
Федоров А. В., 1978, и др.]. Такие бригады не толь-
ко оснащены экспресс-методами диагностики наруше-
ний гемостаза, но накапливают большой опыт оказа-
ния ургентной помощи больным с различными видами
патологии этой системы, в том числе и с тромбогемор-
рагиями. Это позволяет им оказывать существенную
помощь лечащим врачам и, что особенно важно, вно-
сить упорядоченность и обоснованность в выбор, объем,
последовательность использования различных тера-
певтических воздействий, что очень важно для до-
стижения нужного эффекта и спасения жизни боль-
ного.
Внедрение указанных выше новых противошоковых
препаратов, селективных тромболитиков и более эф-
фективных способов коррекции микроциркуляции поз-
волит, очевидно, уже в ближайшие годы добиться
дальнейшего значительного повышения эффективности
лечения ДВС-синдромов.
Синдром реинфузии
Повышение эффективности терапии острых ДВС-синд-
ромов, особенно связанных с тромбоэмболиями ма-
гистральных кровеносных сосудов (в первую очередь
артерий), привело к тому, что при быстром восстанов-
лении циркуляции в ишемизированных частях тела и
422
органах из последних внезапно поступает в кровь
большое количество накопившихся токсических про-
дуктов протеолиза, биологически активных аминов
(гистамина и др.), тканевого тромбопластина и других
патогенных метаболитов. Вследствие этого у больных
возникает вторая волна шока (типа турникетного),
резко усиливается внутрисосудистое свертывание
крови в общей циркуляции. Эти «рикошетные» нару-
шения при ДВС-синдроме ранее никем не описыва-
лись, и лишь в наши дни, когда эффективность ле-
чения больных существенно повысилась, синдром реин-
фузии стал суровой явью, ставящей перед лечащими
врачами ряд новых проблем. Новые успехи в создании
высокоактивных селективных тромболитиков, которые
позволят быстро восстанавливать кровообращение в
ишемизированных органах, могут еще более повысить
частоту и тяжесть этого синдрома, к чему клиницистам
следует быть готовыми.
Вполне понятно, что синдром реинфузии может
быть предупрежден или существенно смягчен ранним
деблокированием циркуляции крови в ишемизиро-
ванном органе (в первые 1—2 ч). Однако во многих
случаях эта цель недостижима как из-за более позд-
него распознавания ДВС-синдрома, так и вследствие
имеющихся трудностей деблокирования микро- и
макроциркуляции. Поэтому к моменту ожидаемой реин-
фузии ишемизированных частей организма и при
появлении первых признаков улучшения микроцирку-
ляции следует усиливать интенсивность противошоко-
вой терапии, дезинтоксикации, увеличить дозу гепарина
(если нет к этому противопоказаний) и одновременно
с этим произвести разовое внутривенное введение
контрикала (около 50 000 ЕД), если этот препарат
ранее не вводился. В этот же период могут быть
произведены плазмаферез (до 1 л) с заменой уда-
ленной плазмы свежезамороженной с гепарином. Вво-
дят также антигистаминовые и антибрадикининовые
препараты.
Опыт показывает, что если врачи психологически
готовы к появлению синдрома реинфузии и новая
волна ухудшения гемодинамики и гемостаза не застает
их врасплох, то они быстрее и с большим знанием
дела справляются с его неблагоприятными проявле-
ниями и последствиями.
423
ПРОФИЛАКТИКА
Своевременное устранение причин, вызывающих ДВС,
правильное лечение основного заболевания, возможно
менее травматичное выполнение хирургических вме-
шательств, борьба с начавшимся шоком и расстройст-
вами микроциркуляции — важнейшие условия предуп-
реждения ДВС-синдрома. Особо следует подчеркнуть
необходимость борьбы с абортами, в первую очередь
у женщин с эндометритом и другими воспалительными
гинекологическими заболеваниями в анамнезе, пра-
вильной контрацепции. Следует помнить, что «солевые»
аборты так же осложняются септическим ДВС-синд-
ромом, как и выполненные другими методами.
При наличии тромбогенной опасности (пожилой
возраст, патология беременности, тромбофлебиты в
анамнезе, тучность, опухолевые заболевания и др.)
следует избегать назначения любых препаратов, кото-
рые повышают коагуляционный потенциал крови,—
е-АКК, ПАМБА, синтетических гормональных противо-
зачаточных препаратов и др.
В хирургической и акушерской практике чрезвы-
чайно важно возможно бережнее выполнять все мани-
пуляции, не мять и не вызывать надрывов органов
при их выделении из спаек, выведении в рану, избе-
гать интенсивного массажа матки (в том числе «на
кулаке», поскольку в настоящее время имеются зна-
чительно более эффективные способы вызывания ее
сокращения), не прибегать к необоснованным транс-
фузиям, особенно массивным, консервированной крови,
не пользоваться для выполнения трансфузий кровью
больших сроков хранения (более 5—6 дней). В связи
с этим следует еще раз подчеркнуть полную необос-
нованность широко распространенных переливаний без
каких-либо серьезных показаний 250—500 мл крови
после операций, сопровождавшихся небольшой потерей
крови [Климанский В. А., 1978]. Такие трансфузии,
по современным данным, не приносят пользы ни как
стимуляторы иммунных и репаративных механизмов,
о чем часто писали в прошлом, ни как способы за-
мещения компонентов крови. Следует помнить, что
кровопотеря у взрослых, не превышающая 1 л, подле-
жит в основном замещению не кровью, а альбумином,
плазмой или кровезаменителями. Если же она проис-
ходит на фоне анемизации или в таком виде, что
424
определить точный объем потерянной крови нельзя,
а также при опасности повторных геморрагий,—
замещение эритроцитов становится целесообразным,
но и для этого следует пользоваться либо свежезаго-
товленной консервированной одногруппной кровью
(или кровью до 5 дней хранения), либо трансфузиями
свежей эритроцитной массы или эритроцитной взвеси
в сочетании с указанными выше белковыми препара-
тами и кровезаменителями. И, наконец, следует еще
раз напомнить, что умеренная гемодилюция в после-
операционном периоде не только не вредна, но даже
очень полезна для улучшения микроциркуляции в ор-
ганах, предупреждения послеоперационных тромбозов
и ДВС-синдромов. Это хорошо известно анестезиоло-
гам-реаниматорам, которые успешно пользуются
управляемой гемодилюцией при курации
тяжелых больных.
Ряд проблем ставит перед врачами возможность
развития и уже развившийся акушерский ДВС-син-
дром. Прежде всего следует отметить, что при про-
чих равных условиях естественные вагинальные роды
предъявляют к гемостазу менее тяжелые требования,
чем кесарево сечение. Последнее при уже имеющемся
ДВС-синдроме грозит присоединением к маточному
кровотечению тяжелой внутрибрюшинной кровопотери.
После естественных родов эффективно сокращаю-
щийся миометрий является главным механизмом
остановки кровотечения вообще и при ДВС-синдроме
в особенности. Эпизиотомия и другие вмешательства
на матке делают этот механизм менее действенным.
В настоящее время ведущие “специалисты по акушер-
скому ДВС признают факт высокой опасности пере-
ливаний хранящейся консервированной крови, особен-
но в больших количествах. Так, например, в моногра-
фии W. Е. Hathaway, J. Bonnar (1979) подчерки-
вается, что такие трансфузии могут вызывать и резко
усиливать уже имеющийся дефект в свертываемости
крови, углублять Тромбоцитопению. При необходи-
мости замещения 3—4 л крови из-за профузного кро-
вотечения и гиповолемического шока вливаемая кровь
должна быть, по указаниям авторов, максимально
свежей — лучше до суток хранения, причем ее сле-
дует сочетать со свежезамороженной плазмой и ком-
понентной терапией, а в терминальном гипокоагуля-
ционном периоде ДВС — с трансфузиями концентратов
425
тромбоцитов. Эти установки полностью соответствуют
тем, какие давно уже разработаны советскими авто-
рами (см. выше).
На фоне дефектного гемостаза риск любых опера-
ций на матке, включая ее экстирпацию, резко воз-
растает и, как правило, приводит к углублению ДВС-
синдрома и дополнительному трудно контролируемому
кровотечению из операционного поля, всех мест раз-
резов, наполнению брюшной полости кровью. Поэтому
даже при отслойке плаценты, когда имеется шанс
быстрым родоразрешением с помощью кесарева се-
чения сохранить жизнь плоду, следует решать, какой
выбор лучше — хирургическое вмешательство или
амниотомия с ускорением родов окситоцином, либо
еще более эффективно — простагландином. В то же
время если отслойка и кровопотеря начались при
еще не открытой шейке матки, кесарево сечение
показано даже при уже мертвом плоде.
Еще более сложные проблемы встают при решении
вопроса о показаниях к экстирпации матки при уже
развившемся ДВС-синдроме и тяжелом геморраги-
ческом синдроме. При консультировании в родильных
домах гемостазиологу приходится сталкиваться с дву-
мя позициями акушеров-гинекологов: а) стремлением
«ради спасения жизни женщины» возможно раньше
произвести экстирпацию матки и б) «ради спасения
жизни женщины» по возможности воздерживаться от
операции экстирпации матки, учитывая величайшую
опасность выполнения операции при глубоком нару-
шении свертываемости крови, гиповолемии, блокаде
микроциркуляции в почках и других органах, возмож-
ного развития дополнительных кровотечений из мест
разрезов и в брюшную полость. Так, W. Е. Hathaway
(1978) пишет: «Гистерэктомии следует избегать, по-
скольку дополнительно может случиться тяжелое внут-
реннее кровотечение» и далее: «... перевязка внутренних
подвздошных артерий предпочтительнее удаления
матки, в частности, если женщина получила большое
количество крови».
Конечно, принятие окончательного ре-
шения по этим сложным вопросам оста-
ется за акушером, но со своей стороны мы
должны указать на следующие важные обстоятельства,
которые не всегда принимаются во внимание.
1. При наличии гиповолемии и ДВС-синдрома,
426
когда имеется уже не только маточное кровотечение,
но и общий геморрагический синдром (синяки, крово-
подтеки, глубокие нарушения свертываемости крови,
носовые и другие кровотечения), любые виды хирур-
гического вмешательства создают новые обширные
раневые поверхности, которые могут стать и часто
действительно становятся источниками дополнительных
обильных кровопотерь (иногда немедленных, иногда
отсроченных на несколько часов). В подобных случаях
прибегают к релапаротомиям, которые, как правило,
бывают бесполезными, усугубляют тяжесть состояния
женщины и приближают трагическую развязку.
2. При одновременном развитии профузных желудоч-
но-кишечных кровотечений (рвота кровью, мелена, кол-
лапс), свидетельствующих о тяжелой генерализации
ДВС-синдрома, экстирпация матки теряет смысл, ибо
устранение одного из мест кровотечений (пусть раньше
других возникшего) не только не меняет общей ситуа-
ции, но существенно отягощает ее.
3. Хирургическое вмешательство на матке в ранний
период развития ДВС-синдрома может решить пробле-
му борьбы с маточным кровотечением, но отнюдь не
всегда гарантирует от дальнейшего прогрессирования
ДВС-синдрома й создает условия для развития указан-
ных в пп. 1 и 2 нарушений. В то же время нередко
акушерский ДВС-синдром бывает преходящим как без
экстирпации матки, так и при выполнении этой опера-
ции, поэтому очень трудно оценить степень полезности
ранней экстирпации матки, но очевидны все издержки
такой калечащей операции. Конечно, все эти замечания
не касаются случаев, когда имеются собственно аку-
шерские показания к операциям на матке. Такие опера-
ции должны, естественно, выполняться своевременно,
благодаря чему нередко удается предупредить развитие
ДВС-синдрома.
В связи с этим следует остановиться еще на одном
важном вопросе. Нередко ревизия матки при экстирпа-
ции показывает, что она пропитана кровью (матка
Кювелье), и это трактуется многими акушерами как
доказательство показанности и необходимости выпол-
ненного хирургического вмешательства. Не останавли-
ваясь на подробном рассмотрении литературы по дан-
ному вопросу, укажем лишь, что такая позиция в
современных условиях, очевидно, неверна. Доказано,
что, несмотря на это геморрагическое пропитывание,
427
миометрий сохраняет хорошую способность к сокраще-
нию и что хорошая ретракция матки происходит
после удаления из нее плода, плаценты и сгустков
крови [Hathaway W. Е., 1979, и др.], особенно при
стимуляции простагландинами. Поэтому наличие матки
Кювелье не может служить оправданием гистерэктомии.
В терапии гнойно-деструктивных процессов, являю-
щихся частой причиной ДВС, наряду с антибиотиками
и другими антибактериальными препаратами рано
должны применяться свежезамороженная плазма с
гепарином, препараты, улучшающие реологические
свойства крови, а при необходимости — плазмаферез и
ингибиторы протеаз [Шойхет Я. Н. и др., 1986].
Опубликованные данные свидетельствуют о том, что
некоторые формы ДВС могут быть предупреждены
минидозами гепарина, применяемыми в таком же режи-
ме, что и для профилактики послеоперационных и
стазовых тромбозов [Kakkar V. V., 1970, 1975; Vin G.,
Wessler S., 1971, 1975]. Сущность метода состоит в том,
что при высоком тромбогенном риске больным за 12 ч
до операции, тотчас после нее, а затем каждые 12 ч до
момента выздоровления под кожу передней брюшной
стенки вводят (не меняя положения иглы) до 5000 ЕД
гепарина. Еще более эффективна такая профилактика в
сочетании с эрготамином.
В последние годы получены данные, что тромбозы
и ДВС эффективно профилактируются тик л оп и ди-
ном (тиклидом) по 200 мг 2 раза в сутки внутрь
и дефибротидом (см. выше), а при шоке — ранним
внутривенным введением глюкокортикоидов с гепари-
ном.
ДВС-СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКИМИ
ДИАТЕЗАМИ
Клинический опыт показывает, что любой геморрагичес-
кий диатез может осложниться вторичным ДВС-синдро-
мом, причем последний часто просматривают и усиле-
ние кровоточивости ошибочно связывают только с
основным заболеванием. Это, естественно, ведет к гру-
бым терапевтическим ошибкам. В целом развитие ДВС-
синдрома на фоне другой пожизненной кровоточивости
создает ряд дополнительных трудностей в области
диагностики и лечения, в связи с чем клиницист всегда
должен помнить о возможности такого осложнения,
своевременно его выявлять и менять тактику лечения.
428
Развитие ДВС-синдрома у больных геморрагически-
ми диатезами чаще всего связано со следующими при-
чинными факторами: 1) предварительной обильной кро-
вопотерей, анемизацией, развитием геморрагического
шока или предшока; 2) интенсивной заместительной
трансфузионной терапией (синдром массивных транс-
фузий) и введением больших количеств концентратов
факторов свертывания, особенно концентратов факто-
ров IX, VII, X и II (ППСБ и др.); 3) представляющим
особую опасность комплексным применением концен-
тратов факторов свертывания и антифибринолитиков
(е-АКК, ПАМБА и др.) или этих препаратов и синте-
тических гормональных противозачаточных препаратов,
используемых для купирования маточных кровотечений;
4) присоединением к основному заболеванию гнойно-
септических осложнений.
Из приведенного перечня видно, что вторичные
ДВС-синдромы нередко являются следствием избыточ-
ных или неправильных терапевтических воздействий,
в связи с чем их с полным правом относят к ятро-
генным нарушениям гемостаза (ятрогенный
ДВС).
В патогенетическом отношении и клинически вто-
ричные ДВС-синдромы, наслаивающиеся на наследст-
венные геморрагические диатезы, мало отличаются от
других форм этого синдрома. Они также характеризу-
ются сочетанием тромботических явлений, нарушений
микроциркуляции в органах и дисфункцией последних
(особенно почек) и кровоточивостью, но последняя
часто предшествует (вследствие основного заболевания)
ДВС-синдрому. О возможном наслоении последнего
всегда следует думать в тех случаях, когда обычная
заместительная терапия, которая ранее была высоко-
эффективной, становится малодейственной, оказывает
явно недостаточный гемостатический эффект (вторая
причина такой неэффективности — наличие в крови
иммунных ингибиторов факторов свертывания). Если
это подозрение подтверждается клиническим наблюде-
нием и лабораторным исследованием (недостаточное
улучшение коагуляционных показателей при введении
больших количеств дефицитного фактора, повышение в
крови уровня ПДФ и растворимых фибрин-мономерных
комплексов, присоединение к основной патологии тром-
боцитопении, повышение уровня в плазме тромбоцитар-
ных факторов, интенсивная фрагментация эритроцитов,
429
высокий уровень пептида А и др.), то необходимо
немедленное изменение тактики лечения больного.
О значении массивных трансфузий консервирован-
ной крови в развязывании ДВС-синдрома мы уже писа-
ли в предыдущем разделе книги. Эта опасность может
быть значительно уменьшена, если с целью ликвидации
тяжелой анемизации больных используется свежецит-
ратная кровь или, что еще лучше, эритроцитная взвесь
или эритроцитная масса на полиглюкине.
Концентраты факторов свертывания, наиболее широ-
ко используемые в терапии гемофилий, болезни Вил-
лебранда и других коагулопатий, таят в себе, как уже
указывалось в соответствующих главах, весьма сущест-
венную опасность развития как вторичных тромбозов,
так и ДВС-синдрома. Обширная литература посвящена,
в частности, тромбогенности концентратов факторов
VII, IX, X и II (ППСБ и др.), причем отмечается их
способность вызывать ДВС-синдром и у больных гемо-
филией А и В, т. е. на фоне глубокой исходной гипоко-
агуляции [Aledort L. М., 1977; White G. С. et al., 1977;
Sakuragawa N. et al., 1978; Penner J. A., 1978, 1981;
Hultin M. B., 1983, и др.]. Конечно, чаще всего это
нарушение протекает в субклинической форме и не
требует специального лечения, но в отдельных случаях
развивается и клинически выраженный ДВС-синдром.
Опасность последнего намного возрастает, если концен-
траты факторов свертывания применяются вместе с
е-АКК или гормональными контрацептивами. Так, мы
у больной с наследственным дефицитом фактора X
и профузными маточными кровотечениями наблюдали
развитие тяжелого ДВС-синдрома в результате одно-
временного применения е-АКК, бисекурина и ППСБ
[Баркаган 3. С. и др., 1979, 1982].
Лечение криопреципитатом и концентратами фак-
тора VIII в этом отношении намного менее опасны.
Тем не менее изредка и оно осложняется тромбозами
или ДВС-синдромом [Баркаган 3. С. и др., 1979;
Eyster М. Е., Nau М. Е., 1978; Ishinose A. et al., 1981,
и Др.]. В патогенезе этих форм важное значение имеет
создание в крови больных высоких концентраций от-
дельных факторов свертывания крови и фибриногена,
содержание которого в криопреципитате очень велико,
и низкое содержание в концентратах физиологических
антикоагулянтов, т. е. «несбалансированность» этих
гемопрепаратов. Сопутствующие факторы (кровопотеря,
430
кровезамещение, операционная травма и др.) в подоб-
ных случаях значительно повышают риск развития
ДВС или тромбозов.
Вторым важнейшим фактором риска развития ДВС-
синдрома у больных геморрагическими диатезами явля-
ется инфицирование и нагноение гематом, присоедине-
ние сепсиса. В качестве примера можно привести
следующее наше наблюдение.
Больной В. С., 15 лет, школьник, житель Иркутска, страдает
гемофилией А, по поводу которой наблюдается гематологами с
детского возраста. Поступил в нашу клинику в крайне тяжелом
состоянии с обширным пиогемартрозом левого коленного сустава,
полость которого была дренирована еще в Иркутске, большой меж-
мышечной гематомой левого бедра, анемией (НЬ 72 г/л, эр. 2,1 • 1012),
неправильной лихорадкой с ознобом и повышением температуры
до 38—39° С, увеличением СОЭ до 60—72 мм/ч. До поступления в
клинику и во время обследования получал криопреципитат в связи
с наличием открытой раны и дренажа в коленном суставе. Из раны
был выделен пиогенный стафилококк, а в более поздний срок — и
синегнойная палочка.
При исследовании системы гемостаза обращали на себя внимание
следующие особенности: а) несмотря на интенсивную терапию
криопреципитатом — 30—40 ЕД/(кг • сут), свертываемость плазмы в
аутокоагуляционном тесте оставалась сниженной по параметру МА
в 2—7 раз, в активированном парциальном тромбопластиновом
тесте — в 2 раза и более (80—95 с при норме 40 с); при этом
иммунный ингибитор фактора VIII или других факторов свертывания
в плазме больного не был обнаружен; б) уровень фактора VIII
в плазме больного не повышался выше 18—20%, хотя при используе-
мой дозе криопреципитата можно было ожидать существенно больше-
го повышения; в) у больного выявилось замедление свертывания
в тесте с ядом эфы (38 с при норме 28 с), хотя этот тест харак-
теризует конечный этап свертывания и при гемофилии всегда остается
нормальным; г) в части анализов несколько удлинялось и тромбиновое
время свертывания, что также нехарактерно для гемофилии; д) у
больного наблюдалась гиперфибриногенемия (6—7,5 г/л), что могло
быть связано как с инфекционным процессом, так и с инфузиями
криопреципитата. Но в отдельных анализах наблюдались необъясни-
мые перепады — резкие снижения уровня фибриногена (до 2,5 г/л);
е) были положительными этаноловый и протаминсульфатный тесты,
повышен в 6 раз уровень ПДФ в сыворотке по данным теста склеива-
ния стафилококков. Содержание в крови тромбоцитов и уровень
антитромбина III оставались нормальными, эуглобулиновый и ХПа-
калликреинзависимый фибринолиз был резко ослаблен.
Таким образом, складывалась картина сосуществования у больно-
го гемофилии А с затяжным гнойно-септическим ДВС-синдромом.
Подключение к терапии антибиотиков временно снизило темпера-
туру тела до субфебрильных цифр, но затем вновь начался озноб
и подъем температуры до 38,5° С.
На 9-й день пребывания в нашей больнице по жизненным показа-
ниям предпринято оперативное вмешательство (В. Н. Зайцев и
канд. мед. наук Е. А. Чанцева). Из вскрытого коленного сустава
и сообщающейся с ним гематомы бедра удалено более 4 л крови
431
(жидкой и в сгустках), вскрыты и дренированы карманы с гноем,
иссечены гнойно-деструктивные края старой раны, удалены мелкие
гнойники на коже в области сустава. Особо следует отметить, что,
несмотря на самое энергичное «прикрытие» операции криопреципита-
том (до 70 ед/кг), во время операции (уже при первых разрезах
кожи!) наблюдался очень плохой гемостаз, в связи с чем обсуждался
вопрос — продолжать операцию или прекратить ее. Мониторное
наблюдение за уровнем фактора VIII показывало его повышение
до 20—35% при высокой изменчивости показателей буквально по
часам.
Анализ сложившейся во время операции ситуации позволил нам
сделать вывод о наслоении на основное заболевание ДВС-синдрома,
интенсивность которого возросла после начала хирургического вмеша-
тельства. В связи с этим было решено срочно подключить к терапии
трансфузию свежезамороженной плазмы с гепарином (по 5000 ЕД на
каждую дозу плазмы) и под таким «прикрытием» продолжать опера-
цию. При таком комплексном лечении операция закончилась благо-
получно. Однако и в послеоперационном периоде инфекционно-септи-
ческий процесс, лихорадка с ознобом и признаки ДВС-синдрома
сохранялись. Была произведена повторная ревизия и найден еще один
карман с гноем. К антибиотикам аминогликозидового ряда был
добавлен карбенициллин, продолжались ежедневные струйные влива-
ния свежезамороженной плазмы (до 800—1000 мл/сут с малыми
дозами гепарина—до 15 000 ЕД/сут), вводился криопреципитат.
Эта комплексная терапия принесла успех: на 8-й день после
операции нормализовался уровень ПДФ, с 14-го дня стал стойко
отрицательным протаминсульфатный тест и несколько позже — этано-
ловый, к этому же времени нормализовалась температура тела.
Фактор VIII в плазме при ежедневном введении криопреципитата
до 25—30 ед/кг поддерживался на уровне 20—45%, чего не удавалось
достичь до операции, когда был выражен ДВС-синдром. На фоне
такого улучшения была выполнена без каких-либо осложнений вторая
операция — пластика кожи в области левого колена.
При наслоении ДВС-синдрома на тяжелый наследст-
венный геморрагический диатез необходимо четко от-
граничивать те сдвиги в системе гемостаза, которые
свойственны основному заболеванию, и нарушения,
связанные с ДВС.
В целом же в подобных экстремальных ситуациях
необходим быстрый и четкий анализ клинических и ла-
бораторных данных, отражающих выраженность и
динамику проявлений, свойственных каждому виду
патологии. Особо следует подчеркнуть, что ДВС-синд-
ром, как это видно из приведенного выше наблюдения,
может резко снижать эффективность заместительной
терапии основного заболевания, причем это не удает-
ся преодолеть увеличением дозы вводимых концентра-
тов факторов (последние могут даже усиливать явления
ДВС). Поэтому только подключение к основной тера-
пии методов патогенетического лечения ДВС-синдро-
ма несет больному спасение.
Глава 9
МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТЫ
ОБЩИЕ ДАННЫЕ
К ДВС-синдрому близки по патогенезу и часто им
осложняются микротромбоваскулиты инфекцион-
ного (в том числе и септического) .иммунного или
инфекционно-иммунного генеза. В эту об-
ширную группу входят природно-очаговые вирусные
геморрагические лихорадки с почечным синдромом
(нефрозонефритом) — дальневосточная, корейская, ом-
ская, уральская, термезская, закарпатская, ярославская
и др., специфические микроваскулиты при ряде других
инфекций (сыпной тиф и др.), неспецифические микро-
тромбоваскулиты с некрозами кожи или без них (осо-
бенно часты при бактериальном эндокардите), иммун-
ные общие или органные васкулиты при системных
заболеваниях (системная красная волчанка, дермато-
миозит, узелковый периартериит, синдром Гудпасчера,
микроангиопатии лекарственного генеза и др.), а также
такие особые формы, как уремически-гемолитический
синдром, в том числе и с кортикальным некрозом почек,
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (бо-
лезнь Мошковиц) и геморрагический васкулит (микро-
тромбоваскулит), или болезнь Шенлейна — Геноха.
Близки к этим заболеваниям разнообразные васку-
литы кожи, относящиеся к компетенции дерматолога,
и эритемы — узловатые, аннулярные и т. д.
В процессе распознавания, по-видимому, целесооб-
разно в первую очередь разграничить следующие формы
микроваскулитов: а) специфические инфекци-
онные, имеющие строгую нозологическую очерчен-
ность и дифференцируемые в результате как клиниче-
ского наблюдения, так и проведения специфических
лабораторных тестов; б) неспецифические сеп-
тические (чаще всего при грамнегативной инфек-
ции), вызываемые разными возбудителями и с одно-
типной в основных чертах клинической картиной;
в) вторичные (симптоматические) при си-
стемных иммунных заболеваниях; г) вто-
15 191
433
ричные лекарственные формы; д) авто-
номные форм ы, протекающие как самостоятельные
заболевания, хотя и в их генезе несомненно играют
существенную роль как инфекции (пока не идентифи-
цированные), так и иммунные нарушения. При всей
условности и недостаточной четкости этой градации
она намного облегчает врачу путь к постановке диагно-
за, в чем нас убедил многолетний опыт консультирова-
ния и ведения подобных больных.
Вторая часть диагностического процесса состоит в
выявлении и оценке степени выраженности основных
синдромов, входящих в картину заболевания. В част-
ности, четкая качественная и количественная оценка
должна быть дана: а) геморрагическому синдрому и
характеру кожных проявлений болезни (папулы, гипе-
ремия, уплотнения, центральные некрозы, пузырьки
и т. д.); б) поражению опорно-двигательного аппара-
та — суставов, мышц и др.; в) лихорадке, ее выражен-
ности, типу; ознобу, потливости и т. д.; г) общей инток-
сикации, церебральным нарушениям; д) наличию и вы-
раженности гемолиза (по клиническим и лабораторным
признакам, включая ретикулоцитоз); е) поражению
почек и печени; ж) наличию или отсутствию тромбоци-
топении; з) абдоминальному синдрому (болевые прояв-
ления, желудочно-кишечные кровотечения); и) наруше-
ниям коагуляционного гемостаза и наличию феномена
паракоагуляции. Из мозаики всех перечисленных нару-
шений и анамнестических данных об их давности, дина-
мике и последовательности развития складывается
представление о нозологической принадлежности выяв-
ленного микротромбоваскулита.
Так, например, острое циклическое течение болезни
с начальной лихорадкой, головной болью, носовыми
кровотечениями (не всегда), мышечной болью, цианоти-
ческой гиперемией лица и верхней части туловища с по-
следующим (чаще через 5—7 дней) развитием кожных,
почечных, желудочно-кишечных и других кровотечений,
абдоминального синдрома, признаков гломерулонефри-
та и острой почечной недостаточности с наибольшей
вероятностью говорит о возможности вирусной ге-
моррагической лихорадки с почечным
синдромом (особенно в эндемичных очагах), а при
более выраженной патологии печени и желтухе следует
исключать геморрагический лептоспироз. Ге-
моррагии со значительным поражением почек (ОПН) и
434
выраженным гемолизом говорят о наличии одной из
форм микроангиопатической гемолитической анемии
(у детей — об уремически-гемолитическом синдроме),
а при доминировании тромбоцитарных тромбов в арте-
риолах и тромбоцитопении — о тромботической тром-
боцитопенической пурпуре и т. д. [Угрюмов Б. Л., 1961;
Ратнер Ш. И., 1962; Сиротин Б. 3., Могила Т. В.,
1982; Андросова С. О., 1983, и др.]. Точно так же име-
ют «свое лицо» и многие другие системные и кожные
васкулиты и вызывающие их заболевания [Арутю-
нов В. Я., Големба П. И., 1966; Кулага В. А., 1976;
Ярыгин Н. Е. и др., 1980; Тареева И. Е., 1983; Зерби-
но Д. Д., 1983, и др.].
Ниже рассматриваются наиболее важные автоном-
ные формы геморрагических микротромбоваскулитов.
ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА
(БОЛЕЗНЬ МОШКОВИЦ)
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
(ТТП) — одна из форм множественного микротромбо-
образования, характеризующаяся интенсивной агрега-
цией тромбоцитов и диссеминированной закупоркой
мелких артерий и артериол пластиночными тромбами,
вторичным неиммунным гемолизом, тромбоцитопенией
потребления, ишемическим поражением мозга, почек,
печени, сердца и других органов. Болезнь впервые опи-
сана в 1925 г. Е. Moschcowitz как тяжелое, быстро
заканчивающееся смертью заболевание, протекающее с
лихорадкой, тромбоцитарно-гиалиновым тромбировани-
ем сосудов, тромбоцитопенией, гемолизом и органными
(преимущественно церебральными) нарушениями ише-
мического характера. Сообщение Е. Moschcowitz по-
вторно опубликовано в 1978 г.
В течение длительного времени ТТП нечетко отгра-
ничивалась от других микротромбоваскулитов — микро-
ангиопатической гемолитической анемии, гемолитико-
уремического синдрома, узелкового периартериита, ге-
моррагической лихорадки с почечным синдромом и др.,
в связи с чем данные о ее патогенезе, морфологической
характеристике и клинике оказались весьма неоднород-
ными и во многом противоречивыми, а критерии диаг-
ностики — недостаточно очерченными и размытыми.
И лишь после открытия в последнем десятилетии веду-
щей роли плазменных белковых дефектов в патогенезе
дисфункции тромбоцитов и множественного тромбооб-
разования при ТТП диагностика и терапия этой болез-
ни были поставлены на достаточно прочную основу.
Этиология ТТП неизвестна. Гипотезы о вирусной,
иммунной и ферментопатической природе болезни пока
полностью не подтверждены. Острое фебрильное начало
болезни и ее скоротечность (летальные исходы в про-
шлом и полное выздоровление через несколько недель
при своевременном правильном лечении в настоящем)
заставляют думать об инфекционной природе болезни с
преимущественным поражением эндотелия и срывом
сосудисто-гуморальной стабилизации тромбоцитов.
Патогенез. Заболевание характеризуется остро воз-
никающим интенсивным тромбированием мелких арте-
рий и артериол разных органов агрегатами тромбоцитов,
трансформирующихся в гиалиновые тромбы, состоящие
в основном из компонентов цитоплазмы и гранул тром-
боцитов, Pi-C-глобулина [Neame Р. В. et al., 1973;
Kwaan Н. С., 1979; Berkowitz L. R. et al., 1979, и др.].
Эти белковые депозиты обнаруживаются как в просвете
сосудов, так и субэндотелиально; в отличие от тромбов
другого генеза в их составе обнаруживается лишь не-
большое количество дериватов фибриногена. От других
микротромбоваскулитов (инфекционных, иммунных
и др.) процесс отличается отсутствием сколько-нибудь
выраженной воспалительной реакции в зоне тромбиро-
вания. По всем этим признакам ТТП может быть выде-
лен из других форм микроангиопатической гемолити-
ческой анемии — гемолитико-уремического синдрома,
узелкового периартериита, болезни Шенлейна — Гено-
ха, нарушений гемостаза при системной красной вол-
чанке и геморрагических лихорадках.
Современное обследование не позволяет также свя-
зать с иммунным процессом гемолитическую анемию
(проба Кумбса и агрегат-гемагглютинационный тест от-
рицательны) и тромбоцитопению (последняя связана
с интенсивным депонированием тромбоцитов в местах
тромбообразования, а не с действием антитромбоци-
тарных антител).
Центральное место в патогенезе ТТП занимает ин-
тенсивная спонтанная агрегация тромбоцитов в сосуди-
стом русле, ведущая к множественной закупорке мел-
ких артерий и артериол пластиночными тромбами [Li-
an Е. C.-J. et al., 1979, 1981; Lian Е. C.-J., 1980, и др.].
Происхождение этого феномена остается во многом
436
еще неясным, но в последние годы расшифрованы важ-
ные стороны его патогенеза, позволившие поставить
на прочную основу диагностику и лечение этого тяже-
лого недуга.
В частности, в настоящее время установлены сле-
дующие фундаментальные факты: 1) плазма больных
ТТП содержит мощный агрегирующий агент и вызывает
интенсивную агрегацию введенных в нее нормальных
отмытых тромбоцитов человека; 2) эта агрегация плохо
поддается лечению ацетилсалициловой кислотой, дипи-
ридамолом, сульфинпиразоном, но полностью блоки-
руется как в пробирочных опытах, так и в кровяном
русле больных донорской плазмой — нативной разных
сроков хранения, свежезамороженной и др.; 3) плаз-
менный фактор, вызывающий у больных интенсивную
агрегацию тромбоцитов и тромбообразование, является
недиализирующим белком, лишенным ферментных
свойств и не ингибирующимся диизопропил-флюоро-
фосфатом, комплексом гепарин—антитромбин III и ги-
рудином, с чем связана неэффективность гепарино- и
гирудинотерапии ТТП. Он не адсорбируется гидро-
окисью алюминия и остается в надосадочной части
плазмы при ее криопреципитации. Источник этого бел-
ка и механизм появления его в крови больных остаются
неизвестными; свертывания крови этот белок не вызы-
вает; 4) в плазме здоровых людей (доноров) содержат-
ся белки или две субфракции одного белка, обозначае-
мые как ингибитор Бернса — Лайна [Byrnes J. J., Li-
an Е. C.-Y., 1979], полностью блокирующие действие
указанного выше агреганта на тромбоциты как in vitro,
так и in vivo. Основная субфракция этого ингибитора
выделена в очищенном виде; она является белком (мол.
масса около 180 000), специфически блокирующим па-
тологическую агрегацию кровяных пластинок и тромбо-
образование у больных ТТП, но не влияющим на взаи-
модействие тромбоцитов с физиологическими стимуля-
торами агрегации — АДФ, тромбином, коллагеном и др.
[Lian Е. C.-Y. et al., 1981]. В плазме больных ТТП
этот ингибитор дефектен и не функционирует, что игра-
ет ведущую роль в развитии множественного пластиноч-
ного тромбообразования. Замещение этого фактора об-
рывает течение ТТП и спасает больных от гибели.
Таким образом, центральное место в патогенезе
ТТП занимают белковые сдвиги, вызывающие массив-
ное пластиночное тромбообразование. Имеются также
437
данные о том, что плазма больных ТТП ингибирует
простациклиновую активность и что в ней отсутствует
активность, стимулирующая освобождение простацик-
лина из эндотелия в кровь [Mashin S. J. et al., 1980,
1982].
Внутрисосудистое свертывание крови, по данным
всех исследователей, не участвует в запуске болезни и у
большинства больных ТТП слабо выражено; там, где
это свертывание обнаруживается, оно является вторич-
ным (связанным в основном с гемолизом) феноменом.
Блокирование его гепарином и другими способами не
прерывает тромботического процесса, прогрессирова-
ния болезни и не предупреждает летальный исход [Ne-
ame Р. В. et al., 1973; Jaffe Е. A et al., 1973; Nalbandi-
an R. M. et al., 1979; Byrnes J. J., Lian E., 1979, и др.].
В связи с этим подчеркивается, что в отличие от многих
других микротромбоваскулитов ТТП не может тракто-
ваться в патогенетическом плане как один из вариантов
ДВС-синдрома даже в тех сравнительно редких слу-
чаях, когда этот синдром в достаточно выраженной
форме наслаивается на основной процесс (в виде коагу-
лопатии потребления). Такой подход принципиально
важен для правильной ориентации лечащего врача и
спасения жизни больного, поскольку обычная терапия,
направленная на ликвидацию ДВС-синдрома, при ТТП
всегда неэффективна.
Гемолиз при ТТП обусловлен мацерацией эритроци-
тов в сосудистом русле в местах тромбообразования; он
сопровождается анемизацией, повышением содержания
в плазме свободного гемоглобина и неконъюгированного
билирубина, иктеричностью, ретикулоцитозом. Тромбо-
цитопения обусловлена интенсивной убылью кровяных
пластинок в тромбы. Продолжительность жизни тром-
боцитов в циркуляции укорочена до 10—36 ч, тромбоци-
топоэз усилен.
Патогенез остальных проявлений ТТП связан с ише-
мизацией органов вследствие множественного тромби-
рования в них сосудов.
Клиническая картина. ТТП — быстро прогрессирую-
щее и в большинстве случаев остро протекающее за-
болевание, поражающее людей разного возраста. Среди
больных преобладают лица в возрасте от 10 до 50 лет,
у женщин заболевание встречается несколько чаще, чем
у мужчин. Начинается болезнь внезапно среди полного
здоровья или вскоре после перенесенных острых респи-
438
рг.торных или кишечных заболеваний. Развернутой кли-
нической картине нередко предшествуют продромаль-
ные явления — слабость, быстрая утомляемость, голов-
ная боль, потеря аппетита, тошнота, иногда рвота, боль
в животе и грудной клетке, неправильная лихорадка,
нарушения зрения, появление на коже петехий и синя-
ков. Вскоре эти явления сменяются развернутой карти-
ной болезни, для которой характерно сочетание следую-
щих признаков: 1) лихорадка; 2) геморрагический син-
дром (петехии, синяки, носовые и желудочно-кишечные
кровотечения, кровоизлияния в сетчатку, кровоточи-
вость десен, реже — кровохарканье и др.); 3) изменчи-
вая и сложная неврологическая симптоматика — дез-
ориентация, атаксия, заторможенная речь, гемипарезы
и гемиплегии, тремор, нечеткость и затуманенность зре-
ния, диплопия, судороги, летаргия, иногда острые нару-
шения психики, в тяжелых случаях — коматозное
состояние; 4) тромбоцитопения разной степени выра-
женности (чаще всего число тромбоцитов от 20 до
70- 109/л); 5) острая неиммунная гемолитическая ане-
мия со снижением уровня гемоглобина до 40—80 г/л,
ретикулоцитозом, повышением содержания непрямого
билирубина и свободного гемоглобина в плазме (сыво-
ротке); 6) частое поражение почек (белок, эритроциты
и цилиндры в моче, начальная олигурия с гемоглоби-
нурией или без нее). Помимо этих основных симптомов,
часты различные абдоминальные симптомы — боль в
животе, протекающая подчас по типу острого живота,
мелена, гепатоспленомегалия, признаки надпочечни-
ковой недостаточности — гипотония, ишемизация дру-
гих органов.
Лабораторное исследование наряду с тромбоцитопе-
нией и гемолизом выявляет раздражение эритроидного
и мегакариоцитарного ростков в миелограмме, а при
тяжелом поражении почек — малый диурез, повышение
уровня остаточного азота и мочевины в сыворотке.
При исследовании системы гемостаза обнаруживает-
ся интенсивная спонтанная агрегация тромбоцитов, ко-
торая более отчетливо видна при содержании тромбоци-
тов в крови более 40 • 109/л. Однако и при глубокой тром-
боцитопении в мазках и при фазово-контрастном иссле-
довании в камере Горяева обнаруживаются большие
тромбоцитарные агрегаты. Со стороны свертывающей си-
стемы крови у большинства больных нарушения не выяв-
ляются. Уровень фибриногена, факторов VIII и V, пока-
439
зания парциального тромбопластинового, протромбино-
вого и тромбинового тестов остаются нормальными или
нарушаются в незначительной степени, в плазме не уве-
личивается содержание растворимых фибрин-мономер-
ных комплексов (отрицательные этаноловый и прота-
минсульфатный тесты) и продуктов деградации фибри-
ногена, если не развился вторичный ДВС-синдром.
Лишь примерно у */з больных обнаруживаются умерен-
но выраженные признаки этого синдрома и лишь в от-
дельных случаях по всем перечисленным выше парамет-
рам он определяется в выраженной форме, соответству-
ющей тяжести гемолиза. Блокирование этого синдрома
не препятствует прогрессированию заболевания и не
улучшает прогноза (см. «Лечение»).
Изучение кинетики тромбоцитов и фибриногена по-
казывает, что у большинства больных ТТП избиратель-
но резко повышено потребление тромбоцитов и укороче-
на продолжительность их жизни, тогда как потребление
фибриногена остается нормальным или возрастает лишь
слегка (кроме редких случаев с выраженным ДВС-син-
дромом). Этим ТТП также существенно отличается от
многих других микротромбоваскулитов и тромбогемор-
рагий.
Иммунологическое исследование при ТТП не выяв-
ляет антиэритроцитарных и антитромбоцитарных анти-
тел, LE-клеток, феномена розеткообразования, антину-
клеарных антител и т. д., что имеет дифференциально-
диагностическое значение, облегчает отграничение ТТП
от ряда иммунных заболеваний и синдромов.
Диагностика. Совокупность перечисленных выше
клинических и лабораторных проявлений болезни дает
достаточные основания для предварительного отграни-
чения ТТП от других микротромбоваскулитов и иммун-
ных цитопений с ДВС-синдромом. Для верификации ди-
агноза устанавливают следующие факты: 1) выявляют в
биоптатах типичные тромбоцитарно-гиалиновые тромбы
в мелких артериях и артериолах при отсутствии выра-
женных признаков воспаления в стенках тромбирован-
ных сосудов и в периваскулярном пространстве, для
чего производят биопсию участков кожи в местах кро-
воизлияний или десны (характерные тромбы выявляют-
ся и в биоптатах костного мозга); 2) определяют спо-
собность бестромбоцитной плазмы больного вызывать
агрегацию отмытых нормальных тромбоцитов человека,
неэффективность блокады этой агрегации ацетилсали-
440
циловой кислотой; 3) устанавливают возможность бло-
кирования этой агрегации путем добавления нормаль-
ной бестромбоцитной плазмы к плазме больного; 4) вы-
являют возможность оборвать течение болезни массив-
ным обычным или заменным переливанием свежей, за-
мороженной или лиофилизированной донорской плаз-
мы. Перечисленные критерии достаточны для четкого
отграничения ТТП от всех других множественных
тромбозов, микротромбоваскулитов, нарушений гемо-
стаза, при иммунных и иммунно-комплексных заболе-
ваниях.
Течение, прогноз. Для подавляющего большинства
случаев ТТП характерно острое, неуклонно прогресси-
рующее течение болезни (иногда лишь с кратковремен-
ными, не более нескольких дней, улучшениями). Прог-
ноз в прошлом был, как правило, неблагоприятен;
летальность превышала 90%, причем около 80% боль-
ных гибли в течение первых 3 мес после первого
появления симптомов ТТП. У части больных отмечено
молниеносное течение болезни — гибель в первые 2 нед.
И лишь в отдельных случаях наблюдается волнооб-
разное затяжное течение ТТП до 1 года и более.
Современные методы адекватной заместительной
терапии в корне изменили течение и прогноз ТТП.
Накопленные наблюдения показывают, что при раннем
начале такого лечения и достаточно настойчивом его
проведении в большинстве случаев удается добиться
полного излечения, свести показатели летальности
до минимума.
Лечение ТТП гормональными препаратами (предни-
золон и др.), ингибиторами агрегации тромбоцитов
(ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпи-
разон и др.), гепарином и другими антикоагулянтами,
спленэктомией и многими другими способами су-
щественно не влияет на течение этого заболевания и не
улучшает его прогноза. Имеющиеся в литературе от-
дельные сообщения о благоприятном влиянии на боль-
ных указанных методов лечения, видимо, связаны с
ошибочной диагностикой, с отнесением к ТТП других
микротромбоваскулитов. Дальнейшие наблюдения,
отличающиеся более верифицированной диагностикой,
показали малую эффективность перечисленных мето-
дов лечения.
Единственным высокоэффективным способом ле-
чения, спасающим жизнь больных с ТТП, является
441
применение массивных обычных или замен-
им х трансфузий нативной, свежезамо-
роженной или лиофилизированной до-
норской плазмы. Чем тяжелее состояние больно-
го, тем большее количество плазмы должно быть
введено для купирования заболевания. В тяжелых слу-
чаях в первые сутки переливают 2500—3000 мл плазмы,
удалив методом плазмафереза не менее 2000 мл плаз-
мы. Лечение проводят в реанимационном отделении или
в палате интенсивной терапии под контролем опреде-
ления центрального венозного давления. Затем вводят
ежедневно по 750—1000 мл донорской плазмы до по-
лучения полной клинико-гематологической ремиссии.
После наступления ремиссии переходят на поддержи-
вающие трансфузии 50Q мл плазмы ежедневно в те-
чение 10—14 дней. После этого прекращают трансфу-
зионную терапию и продолжают наблюдение за боль-
ным. В случае возобновления симптомов болезни, сни-
жения содержания тромбоцитов в крови, усиления
гемолиза проводят повторные курсы трансфузионной
терапии плазмой. В особо тяжелых случаях спасти
больного, даже находящегося в терминальном состоя-
нии, удается особенно массивной плазмозаменой —
до 500—1000 мл/кг и более [Updike S. J. et al., 1981;
Frankel A. E. et al., 1981; Pisciotto P. et al., 1983, и др.].
Такое лечение требует, естественно, проведения и н-
тенсивного плазмафереза.
При невозможности проводить плазмаферез осу-
ществляют замени ые гемотрансфузии, во-
сполняя удаленную кровь частично эритроцитной мас-
сой, частично плазмой, однако эффективность терапии
при этом существенно снижается. Гематокритный
показатель при трансфузионной терапии должен
поддерживаться не ниже 25—30%.
Больным с выраженным сопутствующим ДВС-син-
дромом, что наблюдается сравнительно редко, дополни-
тельно может назначаться гепарин по 5000 ЕД подкож-
но (в область живота) 4 раза в сутки либо капельно
внутривенно вместе с плазмой.
Следует подчеркнуть, что исход ТТП во многом
зависит от сроков начала трансфузионной терапии.
Последнюю нужно начинать возможно раньше — до
развития тяжелых, подчас необратимых, ишемических
явлений в головном мозге, почках, мышце сердца и дру-
гих органах. Поэтому не следует тратить время на безус-
442
пешные, как правило, попытки лечить больного дезагре-
гантами, антикоагулянтами и фибринолитическими пре-
паратами, усиливая коагуляционные нарушения и ге-
моррагический синдром.
Плазмозамена обеспечивает восстановление в крови
больного содержания белкового ингибитора фактора,
стимулирующего патологическую агрегацию тромбоци-
тов, нормализует баланс между тромбоксаном Аг и
простациклином. Целесообразно дополнительное введе-
ние препаратов простациклина [Cochetto D. М. et al.,
1982].
Все остальные терапевтические воздействия если и
имеют какое-либо значение, то только вспомогательное.
Среди них чаще всего упоминается применение глюко-
кортикоидов и дезагрегантов (дипиридамол и др.).
ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Гемолитико-уремический синдром (ГУС) впервые опи-
сан в 1955 г. С. Gasser как встречающееся преимущест-
венно у детей раннего возраста тяжелое, нередко
смертельное заболевание, характеризующееся следую-
щей основной триадой: 1) острая почечная недоста-
точность; 2) острая приобретенная гемолитическая
анемия; 3) геморрагический диатез с тромбоцитопенией
и признаками коагулопатии потребления. В дальнейшем
этот синдром был подробно охарактеризован как одна
из форм микротромбоваскулита С. Gasser (1968) и ря-
дом других исследователей [Loirat С., Gagnadoux М. F.,
1974; Fischer G., 1977; Drummond К. N., 1985], а в
нашей стране А. В. Папаяном (1981) и др. Описаны
рецидивирующие формы этой патологии [Kap-
lan В. S., 1977], семейная предрасположенность к ГУС
с поражением не только детей, но и взрослых [Farr
М. J. et al., 1975; Karlsberg R. P. et al., 1977], а также
случаи развития сходных по проявлениям синдромов
после родов [Churg Т. J. et al., 1970], при сосудистом
шунтировании [Meyers Т. J., Hild D. N., 1977]. Вместе
с тем ГУС у взрослых встречается очень редко, и
болезнь является прерогативой детей в возрасте до
5—7 лет (преобладает в возрасте до 3 лет).
Этиология, патогенез. Частое развитие ГУС вслед
за перенесенными острыми кишечными или респира-
торными инфекциями, а также характерный для
инфекционно-иммунных поражений дебют этого синд-
443
рома дало основание большинству авторов считать
бактериальные или вирусные инфекции основным пус-
ковым фактором его развития. В частности, отмечается
связь развития ГУС с возбудителями, продуцирующими
токсичный для эндотелия сосудов веротоксин (кишеч-
ная палочка, шигелла и др.), но отмечена ясная ассо-
циация и со многими другими инфекциями (вирусными,
сальмонеллезом, Streptococcus pneumoniae и др.).
Наряду с патогенным действием эндотоксина показана
роль нейраминидазы из бактерий и вирусов в деста-
билизации мембран клеток крови и эндотелия, что
создает предпосылки для микротромбообразования.
В патогенезе ГУС существенная роль, по-видимому, при-
надлежит иммунным нарушениям, что пред-
определяет в ряде случаев семейное предрасположение
к развитию этого синдрома, объясняет выявление у
ряда больных депозитов иммунных комплексов и ком-
племента СЗ в гломерулах почек. Об этом же говорит
возможность развития очень близкого к ГУС синдрома
при системной красной волчанке, склеродермии, злока-
чественной гипертензии, после ионизирующего облуче-
ния почек и приема иммуносупрессивных лекарств.
Эти вторичные формы, возникающие, как
правило, у подростков и у взрослых и характеризую-
щиеся поражением не только капилляров, но и артери-
ол, а также развитием выраженной артериальной ги-
пертензии, на наш взгляд, не вполне обоснованно от-
носятся рядом авторов к ГУС (у взрослых), тогда как,
по-видимому, более правильно их обозначать микро-
ангиопатической гемолитической ане-
мией. Анализ обширной литературы показывает, что
многие авторы не придерживаются четкого разграниче-
ния между этими двумя синдромами и зачастую произ-
вольно обозначают один и тот же процесс то как ГУС,
то как микроангиопатическая гемолитическая анемия.
Это, естественно, вносит определенную путаницу не
только в номенклатуру и диагностику указанных форм
патологии, но и в оценку эффективности различных
способов лечения больных, в данные о прогнозе. К
микроангиопатической гемолитической анемии отно-
сятся, по-видимому, и сходные формы патологии, во-
зникающие при беременности или после родов.
В особую группу должны быть выделены семей-
ные и наследственные формы ГУС, пора-
жающие как детей, так и взрослых и протекающие с
444
почечной артериолярной микроангиопатией и выражен-
ным повышением АД, чем отличаются от классической
формы ГУС. Чаще всего предрасположенность к этому
синдрому передается аутосомно-рецессивно, причем у
членов семьи выявляется резкое снижение содержания
в крови плазменного фактора, необходимого для синте-
за простациклина в эндотелии сосудов, либо обнару-
живается ингибитор простациклина. Возможное учас-
тие этого механизма в патогенезе классической формы
ГУС требует дальнейшего уточнения.
Центральное место в патогенезе ГУС занимает
поражение капилляров, в первую очередь почечных
гломерул, интенсивное и преимущественное тромбоци-
тарное микротромбообразование в них, ингибиция
гломерулярного фибринолиза, тромбоцитопения и тром-
боцитопатия потребления (со снижением агрегации в
ответ на стимуляцию адреналином, АДФ и другими
агонистами), повреждение клеток эндотоксином и
нейраминидазой, микротромбами, а также оксидантный
стресс эндотелия и эритроцитов, что приводит к разви-
тию гемолитической анемии.
Клиническая картина. Заболевание чаще всего во-
зникает у детей до 2—3-летнего возраста, часто у мла-
денцев. Возможны спорадические случаи, но и немного-
численные вспышки во время учащения респираторных
вирусных или бактериальных заболеваний и особенно
при вспышках летних поносов. Вследствие этого забо-
леванию часто предшествует или обнаруживается в его
начале инфекционный продром — интоксикация, лихо-
радка, понос (нередко с кровью). Особенно выражено
такое начало у грудных детей. К этим явлениям присое-
диняются признаки поражения гломерул и острой по-
чечной недостаточности (вплоть до анурии с азоте-
мией), которые доминируют в клинической картине
заболевания. Повышенная убыль тромбоцитов в микро-
тромбы и их повреждение эндотоксином и нейрамини-
дазой приводят к развитию тромбоцитопении и тромбо-
цитопатии — резкому снижению их агрегационной спо-
собности в ответ на стимуляцию адреналином, АДФ и
другими агонистами [Gobel U., Neidenbach Н., 1977;
Kaplan В. S., Fong В. S., 1980J. Вместе с тем в поражен-
ных микрососудах происходит интенсивная агрегация
тромооцитов, в связи с чем в плазме повышается содер-
жание выделившихся в процессе реакции высвобождения
тромбоцитарных факторов — 4-го антигепаринового,
445
0-тромбоглобулина, серотонина и др. Выраженный
гемолиз с анемизацией и ретикулоцитозом дополняют
клиническую картину. Наряду с поражением почек и их
острой недостаточностью (вплоть до уремии) наруша-
ется церебральная микроциркуляция, что вместе с
интоксикацией может приводить к выраженной мозго-
вой симптоматике (загруженности, сопору, менингеаль-
ным знакам, стробизму и т. д.). Аналогичным образом
поражаются и другие органы — печень, поджелудочная
железа, сердце, но чаще всего эти нарушения нерезко
выражены и просматриваются; в отдельных случаях
процесс трансформируется в гепаторенальный
синдром (гипербилирубинемия, желтуха), т. е. ос-
ложняется диссеминированным внутрисосудистым свер-
тыванием крови. Рано развивается геморрагиче-
ский синдром, обусловленный преимуществен-
но тромбоцитопенией и тромбоцитопатией потреб-
ления.
Проявляется он кровотечениями из слизистых оболо-
чек, петехиями, синяками. При развитии ДВС (коагу-
лопатии потребления) кровоточивость резко усиливает-
ся и к гемолитической анемии присоединяется постге-
моррагическая анемия (особенно при кишечных крово-
течениях) .
Поражение почек характеризуется гломерули-
том и протекает, как правило, без артериальной ги-
пертензии, чем данная форма отличается от других
микроангиопатий (см. «Патогенез»).
Заболевание длится несколько недель и в большин-
стве случаев заканчивается выздоровлением, хотя во-
зможны рецидивы. Летальность не превышает 10%, а
при правильном лечении еще ниже. Более тяжелые
формы отмечаются у детей старшего возраста и у
взрослых при отсутствии выраженного инфекционного
продромального периода, а также формы, осложненные
артериальной гипертензией, но принадлежность этих
форм к ГУС, как уже указывалось, не всегда аргумен-
тирована. В целом прогноз при ГУС значительно более
благоприятен, чем при тромботической тромбоцито-
пенической пурпуре.
Диагностика. Основанием для постановки диагноза
служит совокупность следующих проявлений: 1) острая
почечная недостаточность; 2) гемолитическая анемия;
3) тромбоцитопения и тромбоцитопатия; 4) гемор-
рагический синдром; 5) неврологическая симптоматика;
446
6) начальные инфекционно-токсические и кишечные
проявления (не всегда).
Лечение. Применяют длительные внутривенные
инфузии гепарина по 200—500 ЕД/ (кг-сут) в соче-
тании с дезагрегантами (ацетилсалициловая кислота,
дипиридамол), но их эффективность, по общему при-
знанию клиницистов, мала или вообще проблематична
[Gobel U., Neidenbach Н., 1977; Drummond К. N., 1985,
и др.]. Действенность терапии повышается при допол-
нительном включении в терапию тромболитикоЬ —
стрептокиназы или урокиназы [Guillin М.-С. et al.,
1973; Powell Н. R., Ekert H., 1974; Stuart J. et al., 1974],
но при этом существенно возрастает опасность усиле-
ния геморрагических явлений. В связи с этим пер-
спективно испытание при ГУС современных т р о м-
болитиков направленного действия —
специальных производных стрептокиназы и плазминоге-
на, тканевого активатора фибринолиза (см раздел
«ДВС-синдром», лечение).
Появились также первые сообщения о выраженном
терапевтическом эффекте при ГУС нового антитромбо-
тического средства — дефибротида, который при
внутривенном введении в дозе 10 мг/ (кг- сут) быстро
деблокирует микроциркуляцию в почках, повышает
диурез, снижает уровень креатинина в сыворотке крови,
увеличивает содержание в крови тромбоцитов и не дает
каких-либо неблагоприятных побочных результатов
[Bonomini V. et al., 1984].
Как и при тромботической тромбоцитопенической
пурпуре, при ГУС испытываются с весьма обнадежи-
вающим результатом замени ые трансфузии
плазмы (с плазмаферезом), но в этом направлении
необходимо дальнейшее накопление опыта [Dru-
mmond К. N., 1985].
МИКРОАНГИОПАТИЧЕСКАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
Этот термин, предложенный в 1952 г. W. S. С. Symmers,
используется в литературе в качестве обобщающего
все микротромбоваскулиты, протекающие с почечной
недостаточностью и гемолизом, а также для обозначе-
ния вторичных форм этого процесса, наблюдающегося у
детей старшего возраста и взрослых. Чаще всего этот
синдром возникает как осложнение при беременности и
после родов, при системных иммунных заболеваниях,
злокачественных новообразованиях, системном нена-
447
гнаивающемся панникулите Вебера — Крисчена, злока-
чественной гипертензии у молодых и при других видах
патологии.
Симптоматика складывается из признаков острой
почечной недостаточности, неврологических нарушений
(динамическое нарушение мозгового кровообращения),
гемолиза, тромбоцитопении потребления и ДВС-синдро-
ма. Возможны затяжные и рецидивирующие формы,
протекающие с обострениями и ремиссиями в течение
многих лет. Эти формы нередко осложняются также
тромбозами более крупных вен и артерий.
Лечение включает в себя терапию основного заболе-
вания, собственно микроангиопатической гемолити-
ческой анемии и осложнений — почечной недоста-
точности, тромбозов, расстройств мозгового кровообра-
щения. Используются все методы терапии ДВС-синдро-
ма (см.), препараты, улучшающие микроциркуляцию
в органах (продектин, допамин, трентал, кавинтон и
др.), активаторы фибринолиза (перспективны дефибро-
тид, активатор плазминогена тканевого типа), заменные
трансфузии плазмы, гемодиализ или перитонеальный
диализ.
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ
Геморрагический васкулит (ГВ, геморрагический
иммунный микротромбоваскулит, болезнь Шенлейна —
Геноха)—одно из самых распространенных и хорошо
известных врачам геморрагических заболеваний, отно-
сящихся к гиперсенситивным васкулитам, в основе
которого лежит асептическое воспаление и дезорганиза-
ция стенок микрососудов, множественное микротромбо-
образование, поражающее как сосуды кожи, так и
сосуды внутренних органов. Чаще встречается у детей
до 14 лет, у которых регистрируется в отношении
23—25 на 10 000 [Папаян А. В., 1982].
Этиология и патогенез. Этиология неизвестна.
Возможна связь со стрептококковой и вирусной инфек-
цией. Провоцирующими факторами наряду с инфекция-
ми служат прививки, пищевая и лекарственная
аллергия, охлаждение, сенсибилизация эндогенными
белками и метаболитами. Во многих случаях определить
провоцирующий фактор не удается. Отмечена связь
заболевания с аллергической наследственностью [Ге-
расименко Н. С., 1971].
448
В настоящее время доказана принадлежность ГВ к
иммунокомплексным заболеваниям, при
которых микрососуды подвергаются асептическому
воспалению с более или менее глубокой деструкцией
стенок, тромбированием и образованием экстравазатов
вследствие повреждающего действия циркулирующих
низкомолекулярных иммунных комплексов и активиро-
ванных компонентов системы комплемента [Во-
робьев А. И. и др., 1979; Ананченко В. Г., Ишмухаме-
тов А. А., 1982, и др.].
Комплексы антиген — антитело при эквимолярном их соотноше-
нии в плазме, как известно, преципитируют и элиминируются из
циркуляции фагоцитирующими клетками. Растворимые или циркули-
рующие комплексы образуются при значительном количественном
преобладании антигена над антителами. Именно они и активируемый
ими комплемент вызывают васкулит с фибриноидным некрозом,
периваскулярным отеком, блокадой микроциркуляции, лейкоцитарной
инфильтрацией, геморрагиями и дистрофическими изменениями
вплоть до некрозов в очагах поражения. Процесс близок к
ДВС-синдрому, которым может осложняться, но отличается мелко-
очаговостью, пристеночностью, нормальным или повышенным содер-
жанием в плазме фибриногена, отсутствием тромбоцитопении
потребления и других проявлений ДВС. Поэтому его правильнее
обозначать как микротромбоваскулит.
Наряду с указанным выше основным патогенетическим меха-
низмом при ряде вариантов болезни отмечается более или менее
выраженное участие в процессе клеточно-опосредованных иммунных
механизмов. Активированные антигеном и иммунными комплексами
моноциты и лимфоциты скапливаются в участках поражения,
освобождают монокины, тканевый тромбопластин, лимфокины,
лизосомальные энзимы и другие компоненты, в результате чего
усиливаются дезорганизация сосудистой стенки и локальное тромбо-
образование, образуются периваскулярные гранулемы.
Особо выделяются отличающиеся большим упорст-
вом течения васкулиты со смешанной крио-
глобулинемией 2-го и 3-го типов, в том числе и с
ревматоидным фактором, с холодовыми крапив-
ницей и отеками типа Квинке, с синдро-
мом Рейно, а также вторичные (симптоматические)
формы при ревматоидном артрите и других иммунных
заболеваниях, лимфопролиферативных заболеваниях,
лейкозах и т. д.
В различных классификациях все эти формы тракту-
ются либо как самостоятельные заболевания, либо как
особые варианты одной болезни Шенлейна — Геноха.
Вместе с тем их идентификация и четкое выделение
как патогенетически особых форм настоятельно необ-
ходимо, ибо предопределяет терапию и прогноз. Несом-
449
ненна также принадлежность всех перечисленных
форм к группе гиперсенситивных иммунокомплексных
васкулитов.
Классификация. Изложенные выше данные послу-
жили основанием для разработки новой рабочей
классификации гиперсенситивного иммунокомплексного
микротромбоваскулита, в которой представлено не
только общепринятое деление болезни по клиническим
вариантам и течению, но и по основным патогенети-
ческим формам и особенностям ряда лабораторных
характеристик [Баркаган 3. С., 1981; Баркаган 3. С. и
др., 1982]. Классификация облегчает разграничение
разных форм васкулита, указывает на необходимые
исследования для их идентификации, подсказывает
целесообразность использования тех или иных терапев-
тических воздействий.
КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОКОМПЛЕКСНОГО
МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТА
Основные варианты
Патогенетические и клини-
ческие особенности
I. Патогенетические формы
Базисная форма пурпуры
Шенлейна — Геноха:
без существенного повышения
уровня иммунных комплексов в
плазме
со значительным повышением
уровня иммунных комплексов в
плазме
Некротическая форма
Формы с криоглобулинемией
и (или) моноклоновой пара-
протеинемией:
с холодовой крапивницей и отеками
без холодовой крапивницы и без
отеков
вторичные формы при лимфомах,
лимфогранулематозе, миеломной
болезни, лимфолейкозе и других
опухолях, а также при системных
заболеваниях
Смешанные варианты
Иммунокомплексная (пре-
имущественно без тром-
боцитопении, выражен-
ного гемолиза,
ревматоидного фактора,
выраженной лейкокла-
стической реакции и
некрозов)
То же + выраженная
лейкокластическая
реакция с некрозами в
местах кожных высы-
паний
Преимущественно с высо-
ким уровнем IgM, поло-
жительным СИА-тестом,
криоглобулинами в сы-
воротке крови, синдро-
мом Рейно и др.
450
Патогенетические и клини-
ческие особенности
Основные варианты
II. Клинические формы (синдромы)
Кожная и кожно-суставная:
простая
некротическая
с холодовой крапивницей и отеками
Абдоминальная и абдоми-
нально-кожная
С поражением других орга-
нов
Почечная и кожно-почечная
(в том числе с нефротическим синд-
ромом)
Смешанные формы
III. Варианты течения
Молниеносное, острое, затяжное,
рецидивирующее, хроническое:
персистирующее
с обострениями (частыми,
редкими)
IV. Степени активности
Малая, умеренная, высокая, очень
высокая
V. Осложнения
Кишечная непроходимость, перфорации,
перитонит, панкреатит
ДВС-синдром с тромбоцитопенией, сни-
жением уровня антитромбина III,
протеина С и компонентов системы
фибринолиза, повышение ПДФ
Постгеморрагическая анемия
Тромбозы и инфаркты в органах, в том
числе церебральные расстройства,
невриты
Клиническая картина. Принято различать сле-
дующие основные синдромы ГВ: кожный, суставной,
абдоминальный с коликой и кишечными кровотече-
ниями, почечный, протекающий как острый гломеру-
лонефрит, иногда с нефротическим синдромом, злока-
чественный с молниеносным течением (чаще у детей).
Кожно-суставную форму часто называют простой.
451
Все перечисленные синдромы в разной степени
выраженности могут комбинироваться друг с другом,
а при рецидивирующем течении болезни каждый раз
начинаться либо одним и тем же, либо разными синдро-
мами. По течению различают острые формы (с мол-
ниеносным вариантом), хронические и рецидивирующие
с более или менее продолжительными ремиссиями.
При геморрагическом васкулите в процесс могут
быть вовлечены сосуды любой области, в том числе
легких [Насонова В. А., Спасская П. А., 1961], мозга и
его оболочек [Трошин В. Д., 1960, и др.].
Кожный синдром (рис. 28, см. на вклейке) встре-
чается наиболее часто и характеризуется симметричным
появлением на конечностях, ягодицах и реже на туло-
вище папулезно-геморрагической сыпи иногда с
уртикарными элементами. Высыпания мономорфны,
имеют отчетливо выраженную в начальном периоде
воспалительную основу, во многих случаях пальпи-
руемые, т. е. на ощупь определяются как уплотнения
или возвышения. При надавливании элементы сыпи не
исчезают. В тяжелых случаях сыпь осложняется
центральными некрозами и покрывается корочками.
Характерно то, что она оставляет после себя длительно
сохраняющуюся пигментацию (гемосидероз), что гово-
рит о разрушении эритроцитов в экстравазатах, погло-
щении их фиксированными макрофагами.
Суставной синдром возникает часто вместе
с кожным или спустя несколько часов или дней после
него. В крупных суставах (коленных и др.) отмечается
боль разной интенсивности. Через несколько дней боль,
для которой характерна летучесть, исчезает, но при
новой волне высыпаний может возникнуть опять. В ряде
случаев суставное поражение характеризуется стой-
костью и упорством, напоминает ревматоидный поли-
артрит.
Абдоминальный синдром часто наблюдает-
ся в детском возрасте (у 54—72% больных), причем
примерно у ‘/з он доминирует в клинической картине,
а в ряде случаев предшествует кожным изменениям,
что особенно затрудняет правильную диагностику
[Данилина 3. А., 1961; Нетахата Ж. Н., Зубова В. А.,
1966, 1969; Папаян А. В., 1982; Miller W., 1973, и др.].
Основной признак — сильная боль в животе, постоян-
ная или схваткообразная, достигающая иногда настоль-
ко большой интенсивности, что больные корчатся в
452
постели и в течение многих часов кричат. Обусловлена
боль кровоизлияниями в стенку кишки, геморрагиями
в субсерозный слой и в брыжейку. Эти кровоизлияния
могут сочетаться с геморрагическим пропитыванием
кишечной стенки и слизистой оболочки, кровотечениями
из последней паренхиматозного характера и из участков
некроза, появлением кровавой рвоты, мелены или
свежей крови в кале, а также ложных позывов и частого
стула или, наоборот, задержки последнего. С самого
начала определяется лихорадка, более или менее
выраженный лейкоцитоз. При обильных кровотечениях
развиваются коллапс и острая постгеморрагическая
анемия. В некоторых случаях часто развивается рвота,
приводящая к тяжелой потере жидкости и хлоридов.
В коагулограмме определяются гипертромбоцитоз и
гиперкоагуляция.
У значительной части больных абдоминальный
синдром непродолжителен и проходит в течение первых
2—3 дней. Периоды сильной боли могут чередоваться с
совершенно безболевыми промежутками, продол-
жающимися около 1—3 ч. Это облегчает дифферен-
циацию абдоминального синдрома с острыми хирурги-
ческими заболеваниями органов брюшной полости.
Особенно трудна такая дифференциация при отсутствии
кожно-суставных проявлений и наличии симптомов
раздражения брюшины. Чаще всего абдоминальный
синдром симулирует острую кишечную непроходимость
(инвагинацию), аппендицит, перекрут кисты яичника,
прободение язвы кишечника.
Дифференциальная диагностика трудна еще и пото-
му, что сам геморрагический васкулит может стать
причиной развития всех перечисленных хирургических
заболеваний органов брюшной полости. Так, например,
немало случаев развития инвагинации и непроходимос-
ти кишки в связи со сдавлением или закрытием ее
просвета гематомой (особенно у детей в возрасте до
2 лет), в связи с некрозом кишки и ее перфорацией,
острым аппендицитом и другими осложнениями,
требующими ургентного хирургического вмешательства
[Ксензов Д. Г., 1959; Данилина 3. А., 1961; Мат-
веев М. П., 1971; Prison В., Vives Р., 1969, и др.].
Трудности дифференциальной диагностики в подобной
ситуации объясняют тот факт, что часть больных
геморрагическим васкулитом подвергается необоснован-
ным хирургическим вмешательствам. Наш опыт говорит
453
о том, что эта ошибка все же менее трагична, чем
отказ от своевременного вмешательства со ссылкой на
наличие васкулита при развитии инвагинации и (или)
некроза кишки.
У взрослых больных абдоминальный синдром наб-
людается реже и в большинстве случаев не служит
основанием для диагностической лапаротомии, редко
осложняется кишечной непроходимостью и перитони-
том. Однако в пожилом возрасте вновь учащается
абдоминальный вариант болезни, характеризующийся
неопределенной и не всегда выраженной болью в
животе, упорным кишечным кровотечением, источник
которого не может быть определен. В поисках злока-
чественного новообразования, латентной язвы кишки
или кровоточащего полипа врачи в подобных случаях
нередко идут на пробную лапаротомию и широкую
ревизию органов брюшной полости. В пожилом возрасте
и при наличии геморрагического васкулита такая опе-
рация, не дающая никаких ощутимых результатов,
заканчивается, как правило, трагично — развитием
атонии кишечника и динамической кишечной непрохо-
димости, резким усилением общей интоксикации,
присоединением сердечно-сосудистой недостаточности
и гибелью больного. Между тем правильное распознава-
ние в подобных случаях болезни Шенлейна — Геноха
или даже проведение пробного курса лечения этой
болезни в диагностически неясных случаях позволяют
быстро купировать все проявления страдания и избе-
жать выполнения опасного для жизни хирургического
вмешательства. На лапаротомию мы идем лишь в тех
случаях, когда пробный курс лечения возможного
геморрагического васкулита оказывается безуспешным.
Иногда у больных с пурпурой Шенлейна — Геноха
ставят ошибочный диагноз болезни Крона, причем
гастроэнтерологи часто просматривают сыпь на ногах,
а иногда и признаки поражения почек, что создает
предпосылки для ошибочной диагностики. К редким
осложнениям относятся геморрагический панкреатит
со стеатореей [Goldman L. Р., Lindenberg R. L., 1981].
Почечный синдром обнаруживается у‘/з—'/г
части больных [Папаян А. В., 1982] и протекает чаще
всего по типу острого или хронического гломерулоне-
фрита — с микро- или макрогематурией, протеинурией
(от 0,33 до 30% белка в моче), цилиндрурией.
Артериальная гипертензия при этой форме нефрита
454
редка. Иногда развивается нефротический синдром.
Поражение почек часто возникает не сразу, а через
1—4 нед после начала заболевания. Признаки нефрита
могут исчезнуть через несколько недель или месяцев
после их появления, но может наблюдаться затяжное
и хроническое течение заболевания, что резко ухудшает
прогноз. У части больных наблюдается быстро прогрес-
сирующее поражение почек с исходом в уремию в
первые 2 года заболевания. В целом поражение
почек — потенциально опасное проявление геморраги-
ческого васкулита, в связи с чем лечащий врач должен
очень внимательно следить за составом мочи и функ-
цией почек на всем протяжении заболевания. Установ-
лено, что при этом заболевании страдают преиму-
щественно клубочки, в которых отмечается гипер-
целлюлярность эндотелия, интра- и экстракапиллярная
клеточная пролиферация, поражение клеток и фибрил-
лярного вещества мезангиума, отложение в капиллярах
фибрина и масс тромбоцитов [Тареева И. Е., Лен-
чик В. Н., 1972; Панченко М. Д., 1976; Vernier R. L. et
al., 1961]. Иммунофлюоресцентное исследование выяв-
ляет отложение иммуноглобулиновых комплексов
в клубочках [Панченко М. Д. и др., 1976; Bardare М.
et al., 1975]. Интенсивность этого иммунного поврежде-
ния и последующего микротромбирования капиллярной
сети почек определяет тяжесть их поражения и зача-
стую общий исход заболевания. Наиболее опасны
нефрит с подострым течением (экстракапиллярный
вариант) и очень высокой гипертензией. Но в боль-
шинстве случаев наблюдаются быстропреходящие
гематурия и протеинурия.
Значительно реже выявляется сосудистое поражение
легких, дающее иногда смертельное легочное кровотече-
ние [Насонова В. А., Спасская П. А., 1961], и цереб-
ральная форма болезни с головными болями, менин-
геальными симптомами (геморрагии в оболочки мозга),
эпилептиформными припадками [Матвеев М. П., Пота-
нин Н. В., 1966, 1971].
Часто отмечается повышение температуры
(вначале до 38—39° С, затем субфебрильная), неболь-
шой и непостоянный начальный лейкоцитоз, ускорение
СОЭ, повышение содержания а- и у-глобулинов в
сыворотке, гиперфибриногенемия.
Формы с криоглобулинемией, синдромом
Рейно, холодовыми отеками, крапивницей выделяются в
455
особые группы. При них следует с особой тщатель-
ностью исключать вторичный генез васкулита, в первую
очередь опухолевый
Вследствие кровопотери возникают анемия и рети-
кулоцитоз.
Нарушение гемостаза. В безвозвратное
прошлое ушла «классическая» формулировка, согласно
которой болезнь Шенлейна—Геноха отличается от дру-
гих геморрагических диатезов отсутствием выраженных
нарушений со стороны свертывающей системы крови.
Традиционные параметры коагулограммы (время свер-
тывания крови, время рекальцификации, потребление
протромбина и т. д.) действительно не выявляют таких
нарушений. Однако последние легко и четко регистри-
руются с помощью высокочувствительных стандартизо-
ванных проб типа аутокоагуляционного теста (АКТ)
и всех тех проб, какие применяются для диагностики
ДВС-синдрома — определения ПДФ, продуктов пара-
коагуляции и фибрин-мономерных комплексов, содер-
жания в плазме свободных пластиночных факторов
4 и 3, спонтанной агрегации тромбоцитов и фрагмента-
ции эритроцитов, потребления антитромбина III и т. д.
[Баркаган Л. 3., 1977, 1980].
Важное значение для оценки тяжести и варианта
течения процесса имеют следующие исследования.
1. Количественное определение содержания фактора
Виллебранда в плазме. Его уровень, как показали ис-
следования О. А. Цигулевой (1982) и Баркагана Л. 3.
(1982), при ГВ закономерно повышается (в 1,5—3 раза
и более), причем степень повышения соответствует
тяжести и распространенности поражения микрососу-
дов (напомним, что эндотелий сосудов — единственное
место синтеза фактора Виллебранда).
2. Определение содержания в плазме циркулирующих
иммунных комплексов подтверждает связь заболевания
с этим базисным механизмом. При ГВ уровень этих
комплексов в плазме, как правило, повышен, хотя не
выявляется соответствие между степенью этого повы-
шения и тяжестью болезни.
3. Гиперфибриногенемия, повышенное содержание
в плазме аг- и у-глобулинов, а также а,-кислого глико-
протеина отражают остроту и тяжесть болезни. Опреде-
ления эти важны и потому, что при очень высоком
содержании в плазме белков острой фазы гепарино-
терапия становится менее эффективной, поскольку эти
456
белки связывают большое количество гепарина (см.
«Лечение»),
4. Определение в сыворотке криоглобулинов — прос-
той тест, позволяющий распознать «криоглобулинеми-
ческую форму болезни». Важно путем охлаждения
сыворотки, начиная с 37° С, установить, при какой
температуре образуется белковый осадок: чем больше
содержание криоглобулинов, тем при более высокой
температуре образуется преципитат (при большом ко-
личестве — при 30—34° С, при среднем — при 20—
22° С, при малом — только при 4° С). Дополнительно
можно выполнить СИА-тест, положительный результат
которого говорит о том, что в состав криоглобулинов
входит большое количество IgM.
5. Определение антитромбина III и степени гепари-
норезистентности плазмы [Бишевский К. М., 1978] имеет
значение для подбора необходимой дозы гепарина и уст-
ранения из крови больного белков «острой фазы», меша-
ющих терапевтическому действию этого препарата.
В совокупности приведенные исследования, которые
отличаются общедоступностью, но редко выполняются
при ГВ, как показывают наши наблюдения, намного
облегчают ведение больных с этим заболеванием.
Наиболее значительны эти сдвиги у больных с
некротическими изменениями в зоне высыпаний, с абдо-
минальной формой болезни и при поражении почек.
Диагностика включает в себя клиническую иденти-
фикацию заболевания и отграничение его от других
васкулитов, в первую очередь гранулематозных (узел-
кового периартериита, гранулематоза Вегенера и др.),
для которых характерно преимущественное поражение
артерий малого калибра и артериол, частое и выражен-
ное поражение носоглотки и синусов (пансинусит
некротизирующий), множественное узловатое пораже-
ние легких с некрозами и легочными кровотечениями
в сочетании с поражением почек и нервно-мышечными
расстройствами. Многие из этих нарушений нехарактер-
ны для болезни Шенлейна—Геноха и других гиперсен-
ситивных васкулитов либо редки при них и не домини-
руют в клинической картине. Затем должны быть раз-
граничены патогенетические и синдромные
варианты гиперсенситивного васкули-
та — преобладание поражений кожи и тех или иных
органов, степень выраженности и формы этих пораже-
ний, сопутствующие синдромы. Особое внимание долж-
457
но быть уделено степени пальпируемости (плотности,
возвышения) элементов сыпи, наличию в настоящем
или прошлом изъязвлений их, степень остаточной пиг-
ментации, интенсивность высыпаний и их распростра-
ненность по поверхности кожи. Симметричность высы-
паний — важнейшая особенность болезни Шенлейна —
Геноха и других гиперсенситивных васкулитов. Ограни-
ченные и несимметричные высыпания чаще бывают при
сывороточной болезни, лекарственной аллергии, у взрос-
лых больных — при саркоме Капоши, для которой
также характерны пузырьковые и узелковые элементы
в местах геморрагий и пигментации.
Должны быть также отдельно выделены формы
с синдромом Рейно, крио- и парапротеи-
не м и е й, для чего лабораторное исследование должно
включать выполнение формоловой пробы и СИА-теста
(выявляет криоглобулины и комплексы с IgM), исследо-
вание плазмы и сыворотки (обязательно то и другое)
на выпадение криоглобулинов при постепенном их
охлаждении. При этом важно, чтобы кровь и плазма
до проведения исследования не охлаждались, т. е.
содержались строго при 37° С, так как иначе криогло-
булины могут выпасть в осадок до начала исследования,
что приведет к получению ложного результата. Сле-
дует определять, при какой температуре криоглобулины
выпадают в осадок. Дополняет все эти исследования
электрофоретическое определение белкового состава
сыворотки, иммуноэлектрофоретическое исследование
иммуноглобулинов, определение содержания в плазме
растворимых иммунных комплексов и ревматоидного
фактора.
Активность воспалительного процесса
оценивается по общепринятым показателям, но особен-
но ценно исследование белков острой фазы (С-реактив-
ного, сц-гликопротеина, фибриногена), а также по
степени активации моноцитов.
Необходимый объем исследований системы гемоста-
за обсужден выше. Важной частью его является опре-
деление степени соучастия в патологическом процессе
ДВС-синдрома.
Лечение. Обязательны госпитализация и соблюдение
постельного режима не менее 3 нед. Следует избегать
охлаждения и дополнительной сенсибилизации больных
пищевыми продуктами и лекарственными препаратами,
в которых нет необходимости. Из рациона исключают
458
какао, кофе, шоколад, цитрусовые, свежие ягоды (зем-
ляника, клубника и др.) и все другие виды пищи, не
переносимые больными.
Следует избегать назначения антибиотиков, сульфа-
ниламидов и других аллергизирующих препаратов (в
том числе всех витаминов), которые могут поддержи-
вать ГВ или спровоцировать его обострение. Мало-
аллергизирующие антибиотики (цепорин, рифампицин)
назначают лишь при наличии фоновых или сопутствую-
щих инфекционных заболеваний. Суставной синдром,
повышение температуры тела, лейкоцитоз и ускорение
СОЭ не служат показанием к назначению антибиотиков
и других антибактериальных препаратов, так как они
обусловлены иммунным асептическим воспалением.
Антигистаминные препараты — димедрол, супрас-
тин, тавегил и все остальные — малополезны. Не оправ-
дано назначение препаратов кальция, аскорбиновой
кислоты и рутина.
В течение ряда лет предпринимались попытки лечить
геморрагический васкулит преднизолоном и другими
глюкокортикоидами в средних и больших дозах (до
1,5 мг/кг).
Однако такое лечение не оправдало возлагавших-
ся на него надежд: оно облегчает течение кожно-су-
ставных проявлений болезни, но не укорачивает ее
длительности, не уменьшает частоты последующих ре-
цидивов и обострений, не предупреждает развития не-
фрита и не облегчает течения последнего [Тареева И. Е.,
Ленчик В. И., 1972; Харитонова А. В., 1976; Барка-
ган 3. С. и др., 1980]. Вместе с тем глюкокортикоиды
повышают свертываемость крови, ингибируют фибрино-
лиз, усугубляют ДВС-синдром. Поэтому их приме-
нение без «прикрытия» достаточными дозами анти-
коагулянтов нецелесообразно.
Мы прибегаем к кратковременным (на 3—5 дней)
назначениям преднизолона в средних дозах лишь при
особо тяжелом течении заболевания с очень выражен-
ными воспалительными сдвигами, значительной воспа-
лительной инфильтрации элементов сыпи с некрозами,
большой гиперфибриногенемии, высоком содержании
аг-глобулинов в сыворотке, СОЭ выше 40 мм/ч. Обяза-
тельно «прикрытие» такого лечения достаточными
дозами гепарина, поскольку преднизолон может усили-
вать свертывание крови в пораженных сосудах и блока-
ду микроциркуляции.
459
В последние годы широкое применение получила
гепаринотерапия геморрагического васкулита,
которая рассматривается как базисный метод лечения
данного заболевания [Папаян А. В. и др., 1976; Барка-
ган Л. 3., 1977, 1980; Плахута Т. Г., 1977]. Высокая
эффективность такого лечения несомненна, но необхо-
димый результат достигается только при правильном
индивидуальном подборе необходимых доз препарата,
обеспечении равномерности его действия в течение
суток, правильном лабораторном контроле за достига-
емым гипокоагуляционным эффектом и при необходи-
мости своевременном дополнительном введении анти-
тромбина III [Баркаган 3. С. и др., 1976].
Гепаринотерапия по методике, разработанной
Л. 3. Баркаганом (1977), проводится под контролем
аутокоагуляционного теста (АКТ), этаноловой и прота-
минсульфатной проб. Гепарин назначают в начальной
суточной дозе 300—400 ЕД/кг. Для достижения равно-
мерности действия его вводят либо капельно через
катетер в вену, а также через каждые 6 ч в равных
дозах под кожу живота (оба способа комбинируются).
Контроль за свертываемостью осуществляют перед оче-
редным введением препарата.
Следует особо подчеркнуть, что внутривенные введе-
ния гепарина через каждые 4 ч не обеспечивают при
геморрагическом васкулите, как и при ДВС-синдроме,
нужной равномерной гипокоагуляции, ибо действие
введенного таким путем препарата часто уже не регист-
рируется через 2‘/2—3 ч. Поэтому предпочтение долж-
но быть отдано внутривенным инфузиям и подкожным
введениям гепарина.
Часто доза гепарина 300—400 ЕД/кг оказывается
недостаточной и (или) не дает должной гипокоагуляции
в АКТ и АПТВ. В указанной ситуации дозу препарата
постепенно увеличивают по 100 ЕД/ (кг-сут). В ряде
случаев необходимый гипокоагуляционный и терапевти-
ческий эффект (снижение показаний АКТ и АПТВ в 2
раза) достигается лишь при повышении суточной дозы
препарата до 800 ЕД/кг, т. е. 40 000 ЕД/сут на больно-
го массой тела 50 кг. Если же и такая доза не помогает,
то это связано чаще всего с высоким содержанием в
плазме белков острой фазы, связывающих гепарин (об
их уровне косвенно можно судить по концентрации в
плазме фибриногена и наличию криоглобулинов в сыво-
ротке), либо с дефицитом антитромбина III, прекал-
460
ликреина и высокомолекулярного кининогена. В этом
случае дополнительно назначают ежедневные струйные
переливания криоплазмы (см. раздел «ДВС-синдром»,
лечение) по 300—400 мл в течение 3—4 дней; применя-
ют гепаринотерапию в сочетании с внутривенными
капельными введениями никотиновой кислоты в макси-
мально переносимых дозах, постепенно их наращивая.
Никотиновая кислота способствует деблокированию
микроциркуляции путем активации фибринолиза, но в
последнее время появились значительно более эффек-
тивные и перспективные активаторы фибринолиза
(активатор тканевого типа, дефибротид и др.).
При выраженном воспалительном ком-
поненте, высоком уровне в крови фибриногена, аг-гло-
булинов и резко увеличенной СОЭ могут проводиться
кратковременные 5-дневные курсы преднизоло-
нотерапии по 0,5—0,7 мг/ (кг-сут) с перерывами
5 дней. В ряде случаев, чтобы избежать назначения
глюкокортикоидов, мы предпочитаем раньше испытать
нестероидные противовоспалительные средства, среди
которых лучшими являются вольтарен и индометацин,
назначаемые в обычных дозах. Они купируют артрал-
гический синдром, снижают агрегацию тромбоцитов,
оказывают благоприятное действие на течение васкулита.
Однако базисной терапией, дающей эффект при правиль-
ном подборе дозы в 80 % случаев (а при абдоминальной
форме еще чаще), остаются введения гепарина. Осталь-
ные перечисленные выше воздействия назначают допол-
нительно. К вспомогательным средствам, благоприятно
влияющим на микроциркуляцию, следует отнести также
трентал, фентоламин.
Особенно плохо поддаются терапии хронические
формы с высоким содержанием в сыворотке крови
криоглобулинов (с синдромом Рейно, холодовой кра-
пивницей, отеком Квинке и др.). Поэтому при выявле-
нии криоглобулинемии, а также при формах с резко
ускоренной СОЭ (более 50 мм/ч), высоким содержани-
ем в крови белков «острой фазы», положительным
СИА-тестом показано проведение курсов лечебно-
го плазмафереза (в сочетании с гепаринотерапи-
ей, трансфузиями свежезамороженной плазмы, приме-
нением никотиновой кислоты). Наши наблюдения [Бар-
каган 3. С. и др., 1982, 1983], как и сообщения других
исследователей [Воробьев А. И. и др., 1983, 1984; Горо-
децкий В. М. и др., 1981, 1984, и др.], свидетельствуют
461
о том, что плазмаферез купирует наиболее упорные
разновидности ГВ, ликвидирует криоглобулинемию и ее
клинические проявления. Оптимальным принято считать
ежедневное или через день удаление по 800 мл плазмы
с частичной заменой реополиглюкином, альбумином и
свежезамороженной плазмой. За курс лечения мы уда-
ляем от 7 до 11 л плазмы. Повторять курсы плазма-
фереза при тяжелом и давнем васкулите приходится
через каждые 8—12 мес, иногда до 4—5 раз. В таких
трудно поддающихся терапии случаях полезна комби-
нированная терапия гепарином и иммунодепрессантами
(азатиоприном и др.), применяемыми так же, как и при
других иммунных заболеваниях.
При правильном лечении быстрее всего обычно устра-
няется абдоминальный синдром, интенсивность которо-
го часто резко уменьшается уже через несколько часов
после начала внутривенной инфузии гепарина. Наиболее
упорными, как это ни кажется странным, являются,
помимо диспротеинемических и криоглобулинемических
форм, простые (кожно-суставные) варианты васкулита.
При многолетних тяжелых формах угасание процесса
достигается нередко лишь после 3—5 курсов лечения.
Отсутствие эффекта после первого курса лечения плаз-
маферезом не должно служить основанием для отказа
от дальнейшего применения этой терапии. По предва-
рительным данным нашей клиники, в ряде случаев
эффективность терапии существенно возрастает при
аферезе не только плазмы, но и лейкоцитов.
В дополнение к этим основным способам лечения
мы успешно применяем и локальные воздействия на
месте высыпаний, аппликации 33—50% димексида с
гепарином или вольтареном, электрофорез с этими же
препаратами.
Остаточные высыпания на коже в виде пигментации,
как и периодическое появление небольшого количества
свежих элементов сыпи на голенях и тыле стопы, при
отсутствии другой симптоматики обычно не подлежат
терапии. Опыт показывает, что эти высыпания без-
опасны и через некоторое время самопроизвольно исче-
зают.
При геморрагическом васкулите не должны наз-
начаться викасол и ингибиторы фибри-
нолиза (АКК и др.): они либо бесполезны, либо
вредны, как и все витаминные препараты, кроме никоти-
новой кислоты.
462
Мы неоднократно наблюдали обострения и рецидивы
болезни, связанные с психоэмоциональными реакциями,
при истерическом фоне и стрессовых ситуациях. Поэто-
му обеспечение больному психического покоя, перевод
на спокойную работу, оздоровление семейной обстанов-
ки, назначение при необходимости седативных средств
и малых транквилизаторов способствуют повышению
эффективности комплексной терапии.
В профилактике обострений и рецидивов болезни
важную роль играет предупреждение обострений очаго-
вой инфекции, отказ от приема антибиотиков и других
препаратов без достаточно веских к тому оснований,
применение в случае крайней необходимости малоал-
лергизирующих и не вызывающих дисбактериоза препа-
ратов (особенно нежелательны назначения пеницилли-
на, тетрациклинов, левомицетина и др.), устранение
контакта с аллергенами и медикаментами. Больным
противопоказаны прививки и пробы с бактериальными
антигенами — туберкулиновые, Бюрне и др., поскольку
они нередко вызывают рецидивы болезни. Последние
могут провоцироваться также охлаждением, физически-
ми нагрузками, нарушениями питания, алкогольными
напитками, стрессом.
Больные подлежат диспансеризации в гематологи-
ческом кабинете. Особенно важно следить за измене-
ниями в моче.
Глава 10
ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА СОСУДИСТОГО
И СМЕШАННОГО ГЕНЕЗА
ВРОЖДЕННЫЕ (НАСЛЕДСТВЕННЫЕ) ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ
АНГИО- И ГЕМАТОМЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ ДИСПЛАЗИИ
В этой разнородной группе геморрагических диатезов
целесообразно различать следующие варианты патоло-
гии гемостаза:
1) собственно геморрагические ангиодисплазии, сре-
ди которых наиболее важны телеангиэктазия (болезнь
Рандю — Ослера), телеангиэктатическая атаксия (син-
дром Луи-Бар), диффузная ангиокератома туловища
(болезнь Фабри), синдром Богарта — Диври и некото-
рые другие реже встречающиеся формы;
2) гемангиомы, особенно протекающие с тром-
боцитарными и коагуляционными нарушениями (син-
дромы Казабаха — Мерритта, микроангиоматозы с
тромбоцитопенией и др.);
3) формы с наследственной неполноценностью
соединительной ткани, часто сочетающиеся с дис-
функцией тромбоцитов, дефицитом фактора Вилле-
бранда и другими нарушениями гемостаза (синдромы
Черногубова — Элерса — Данло, Марфана и др.);
4) комбинированные в разных сочетаниях анома-
лии, входящие в перечисленные выше группы.
Все разнообразные виды патологии объединяет
общность основной врожденной патологии — неполно-
ценность и неправильное развитие соединительной
ткани, в том числе субэндотелия сосудов, опорной
мезенхимы кожи и внутренних органов, слабость свя-
зочного аппарата, аномалии развития скелета, иногда
в сочетании с множеством других дефектов развития,
неполноценностью кроветворения (в том числе тром-
боцитопатиями и тромбоцитопениями) и иммунитета.
Все это создает весьма пеструю и далеко еще не рас-
шифрованную в своем многообразии палитру наруше-
ний гемостаза, объединяемых нами под общим назва-
нием геморрагические мезенхимальные
или гематомезенхимальные дисплазии
[Баркаган 3. С., 1984, 1985].
464
Наследственная геморрагическая телеангиэктазия
(болезнь Рандю—Ослера)
Геморрагическая телеангиэктазия — наиболее частая
наследственная геморрагическая вазопатия, характери-
зующаяся очаговым истончением стенок и расширением
просвета микрососудов, неполноценным локальным ге-
мостазом из-за недоразвития субэндотелия и крайне
малого содержания в нем коллагена. Наследуется по
аутосомно-доминантному типу с разной степенью пе-
нетрантности патологического гена в отдельных семьях
[Perlick Е., 1965]. Кровоточивость связана как с малой
резистентностью и легкой ранимостью сосудистой стен-
ки в локусах ангиэктазии, так и с очень слабой стиму-
ляцией в этих участках адгезии и агрегации тромбо-
цитов и свертывания крови [Muckle Th., 1964, и др.].
Клиническая картина. Хотя неполноценность ме-
зенхимальной основы микрососудов генетически обус-
ловлена, телеангиэктазы в раннем детском возрасте не
видны и начинают формироваться лишь к 6—10 го-
дам. В последующие десятилетия число и распростра-
ненность ангиэктазий возрастает, кровоточивость из
них отмечается все с большей и большей частотой.
В классическом описании W. Osler (1907) разгра-
ничиваются три типа телеангиэктазий: 1) ранний в
виде небольших неправильной формы пятнышек; 2)
промежуточный в виде сосудистых паучков; 3)
поздний, или узловатый, тип, появляющийся
еще позже в виде ярко-красных круглых или оваль-
ных узелков диаметром 5—7 мм, выступающих над
поверхностью кожи или слизистой оболочки на
1—3 мм. У больных старше 25 лет часто обнаружи-
ваются ангиэктазии двух или всех трех перечислен-
ных типов. Все они отличаются от других образова-
ний тем, что бледнеют при надавливании и наполня-
ются кровью после прекращения давления.
У большинства больных телеангиэктазы раньше
появляются на губах, крыльях носа, щеках, над бро-
вями, на внутренней поверхности щек, языке, деснах,
слизистой оболочке носа (где при риноскопии выяв-
ляются плохо, даже при кровотечениях). Но затем
они могут обнаруживаться на любых участках кожных
покровов, включая волосистую часть головы и кончи-
ки пальцев. Иногда они хорошо видны под ногтями.
Телеангиэктазии могут формироваться на слизистых
16 191
465
оболочках — в зеве, гортани, бронхах, на всем протя-
жении желудочно-кишечного тракта, в почечных ло-
ханках и в мочевыводящих путях, во влагалище.
В подавляющем большинстве случаев геморрагичес-
кие явления начинаются с носовых кровотечений, кото-
рые, раз начавшись, обнаруживают большую склонность
к рецидивированию. Характерно, что в течение дли-
тельного времени может кровоточить лишь один но-
совой ход, иногда же чередуются кровотечения разных
локализаций. Интенсивность и длительность кровотече-
ний индивидуально варьируют в большом диапазоне —
от сравнительно необильных и не очень продолжи-
тельных до чрезвычайно упорных, продолжающихся
почти беспрерывно в течение многих дней и не-
дель, приводящих к крайней анемизации больных.
Известны случаи, когда, несмотря на самую квали-
фицированную оториноларингологическую помощь,
больные погибали от носовых кровотечений [Каль-
штейн Л. И., Плотников И. П., 1956; Бондаренко Б. А.
и др., 1965; Ливандовский Ю. А., Шапиро Ф. М.,
1973; Ratnoff О. D., 1960, и др.].
Упорные профузные и иногда смертельные крово-
течения наблюдаются и из телеангиэктазий другой ло-
кализации: легочно-бронхиальной, желудочно-кишеч-
ной, из мочевых путей и др. Диагноз в подобных слу-
чаях устанавливается эндоскопически.
В отдельных случаях зарегистрированы также кро-
воизлияния в мозг и внутренние органы. Врожденная
неполноценность сосудов внутренних органов проявля-
ется артериовенозными аневризмами, кото-
рые чаще всего локализуются в легких (одышка, по-
лиглобулия, цианотично-красный цвет лица, инъекция
сосудов склер, снижение оксигемометрического пока-
зателя), реже — в печени, почках, селезенке [Мешал-
кин Е. Н., Дамир Е. А., 1955; Федотова Е. А., Сор-
кин Э. Е., 1963; Демидова А. В. и др., 1974, и др.].
Эти артериовенозные аневризмы с трудом распознают-
ся, часто трактуются как другие заболевания (от эри-
тремии до туберкулеза легких и врожденных пороков
сердца). Между тем длительно существующий ангио-
матоз органов ведет к развитию тяжелых и необрати-
мых изменений в них — прогрессированию легочно-сер-
дечной недостаточности, цирроза печени и развитию
печеночной недостаточности, хронической почечной не-
достаточности и т. д. Однако среди причин смерти
466
явно преобладают упорные кровотечения с тяжелой
постгеморрагической анемией и сердечной недостаточ-
ностью [Ливандовский Ю. А., Шапиро Ф. М., 1968].
Геморрагический синдром может существенно усу-
губляться сопутствующим дефицитом фактора Вил-
лебранда (см. ниже) и другими дисфункциями тром-
боцитов. Поэтому во всех случаях болезни Рандю —
Ослера нельзя при диагностике ограничиваться кон-
статацией наличия сосудистого поражения, необходимо
тщательно исследовать активность фактора Вилле-
бранда и тромбоцитарный гемостаз. По данным нашей
клиники, эти исследования часто дают
ключ к новым терапевтическим подхо-
дам, к повышению эффективности лечения больных.
Осложнения. Наиболее частым осложнением болез-
ни Рандю — Ослера является постгеморраги-
ческая железодефицитная анемия, которая
может достигать крайних степеней выраженности, со-
провождаться тяжелой неврогенной симптоматикой,
дистрофическими изменениями в органах (миокарде,
почках, печени и др.). Вместе с тем при малой крово-
точивости у больных иногда выявляется полиглобулия
(высокие показатели гемоглобина и эритроцитов).
Эта вторичная полиглобулия связана, как
правило, с наличием в легких артериовенозного шунта.
В подобных случаях часто выявляются одышка, цианоз,
кашель, иногда кровохарканье, рентгенологически в
легких обнаруживаются очаговые затемнения. Как уже
указывалось выше, эти проявления нередко служат
причиной ошибочной диагностики, вследствие чего
больные длительно наблюдаются и безуспешно ле-
чатся от хронической пневмонии, бронхоэктазии, ту-
беркулеза легких, рака легких и т. д., а затем у них
развивается картина типичной легочно-сердеч-
ной недостаточности, которая становится при-
чиной смерти. В некоторых же случаях легочно-сер-
дечный синдром развивается вследствие наличия в лег-
ких множества мельчайших артериовенозных шунтов, не
выявляемых рентгенологически.
Патология печени — частый спутник теле-
ангиэктазии. В формировании картины хронического
гепатита и цирроза печени (с гепатолиенальным син-
дромом) важную роль играет совокупность различ-
ных факторов — от нарушения архитектоники этого
органа из-за наличия в нем телеангиэктазов и арте-
риовенозных шунтов до застойных явлений и наличия
персистирующего вирусного гепатита типа В или С в
результате заражения, произошедшего в процессе ле-
чения гемотрансфузиями.
Желудочно-кишечный ангиоматоз, ве-
дущий к рецидивирующим кровотечениям, и такое же
поражение почек, сопровождающееся гематурией
и почечной коликой, вносят еще большее разнообразие
в клиническую картину заболевания.
Для того чтобы разобраться во всей этой сложной
палитре нарушений, очень важно выявить при общем
осмотре телеангиэктазы на слизистых оболочках,
губах или коже. Их наличие даже в небольшом коли-
честве объясняет всю совокупность остальных наруше-
ний.
Между тем наш опыт показывает, что при редких
и мало выраженных носовых кровотечениях и сравни-
тельно небольшом числе телеангиэктазов последние
врачами часто просматриваются, и больные ошибочно
лечатся в кардиологических, пульмонологических и
гастроэнтерологических отделениях, а в ряде случаев
направляются в онкологические учреждения с целью
поиска и удаления подозреваемой раковой опухоли
легкого или кишечника.
Диагностика. Из изложенных выше данных следует,
что диагностика телеангиэктазии должна в первую
очередь базироваться на тщательном анамнестическом
и клиническом исследовании больного, детальном
осмотре кожи и слизистых оболочек, в том числе
и с помощью современных эндоскопов, рентгенологи-
ческом и ангиографическом обследовании и т. д. Важен
учет семейного геморрагического анамнеза, хотя неред-
ки и спонтанные случаи заболевания.
Дифференциация должна быть проведена с вто-
ричными ангиэктазами, имеющими вид сосудистых
паучков, связанными с беременностью, циррозом
печени, приемом эстрогенов и глюкокортикоидов.
Исследование системы гемостаза необходимо для
выявления форм, характеризующихся сочетанием
телеангиэктазии с болезнью Виллебранда и тромбо-
цитопатиями. Возможны и вторичные реактивные изме-
нения, обусловленные кровопотерей (гиперкоагуляция,
гипертромбоцитоз).
Исследование оксигенации крови, функции внешнего
дыхания и печени имеет важное значение для выявле-
468
ния артериовенозных шунтов. Необходим постоянный
контроль за степенью анемизации больного.
Лечение. Появлению и усилению кровоточивости,
особенно носовых кровотечений, способствуют риниты
и другие воспалительные заболевания слизистых
оболочек, на которых расположены телеангиэктазы,
механические их травмы (даже весьма легкие), стрес-
совые ситуации, умственное и физическое перенапря-
жение, прием алкоголя и острой пищи, особенно с
уксусом, который нарушает агрегацию тромбоцитов,
АСК и других дезагрегантов, недостаточный сон,
работа в ночное время. Все это должно быть учтено
при воспитании больных детей и подростков с теле-
ангиэктазией, выборе спортивных занятий, профессии,
трудоустройстве и др.
Локальные воздействия используются для остановки
кровотечений. Тугая тампонада носа малоэффективна,
травмирует слизистую оболочку, способствует более
обильным и опасным последующим кровотечениям,
возникающим тотчас или вскоре после удаления там-
пона.
Наш опыт говорит о нецелесообразности и опас-
ности тампонады, к которой мы прибегаем лишь изред-
ка и на короткое время — при транспортировке больных
до оказания других видов помощи. Более целесообразно
и менее травматично сдавление слизистой оболочки
носа резиновым пальцем, соединенным через катетер
с грушей [Ratnoff О. D., 1960]. Палец смазывают жи-
ром (вазелином), вводят в кровоточащий носовой вход
с помощью введенного в него катетера, а затем разду-
вают до прекращения кровотечения.
Местные орошения кровоточащей слизистой оболоч-
ки тромбопластином, тромбином, лебетоксом (стипвен,
рептилаза), перекисью водорода недостаточно надежны
и в лучшем случае лишь на некоторое время останав-
ливают или уменьшают кровотечение. По наблюдениям
нашей клиники, лучший эффект дает орошение полости
носа (с помощью резиновой груши или шприца) охлаж-
денным 5—8% раствором е-АКК, который всегда
должен храниться (в том числе и у больного дома) в
холодильнике.
Прижигания слизистой оболочки носа (трихлорук-
сусной и хромовой кислотами, нитратом серебра,
диате] «коагуляцией и т. д.) не предупреждают пов-
тори-'. кровотечений, а в ряде случаев способствуют
469
их учащению. Временный эффект дают отслойка сли-
зистой оболочки носа и перевязка приводящих арте-
рий — наружной сонной, верхнечелюстной, решетчатой
[Калынтейн Л. И., Плотников И. П., 1956; Иванов Н. Н.,
1976].
Тем не менее к таким вмешательствам прихо-
дится прибегать по жизенным показаниям при профуз-
ных кровотечениях. Из локальных воздействий, по-види-
мому, наиболее эффективно замораживание [Сель-
дин М. М. и др., 1973, 1978].
Метод основан на первичной остановке кровотечения введением
в полость носа гемостатического тампона или сжатой поролоновой
губки, смоченных в жидком азоте (после испарения жидкого
азота тампон пропитывают персиковым маслом и оставляют в по-
лости носа на сутки).
На втором этапе производят криодеструкцию телеангиэктазий
с помощью криоаппликатора с парожидкостной циркуляцией
азота (температура наконечника—196° С), время каждого за-
мораживания — 30—90 с. На третьем этапе проводят 4—8 сеан-
сов (с промежутками 1—2 дня) односекундных распылений
жидкого азота в полости носа, что, по данным авторов, устраняет
сухость слизистой оболочки носа и образование на ней корок.
Продолжительность эффекта после такого лечения колеблется от
нескольких месяцев до 1 года и более.
В последние годы испытывают локальное лечение
лазером.
Не решают радикально проблемы купирования
носовых кровотечений и интраназальные аппликации
радия и иридия-192, которые при повторном примене-
нии вызывают перфорацию носовой перегородки.
К хирургическому лечению приходится прибегать
при частых и очень обильных желудочно-кишечных,
бронхолегочных, почечных и других кровотечениях.
Однако следует помнить, что в связи с формированием
новых ангиэктазий через некоторое время эти крово-
течения могут возобновиться.
Общие терапевтические воздействия при болезни
Рандю — Ослера малополезны. Смягчение геморраги-
ческого синдрома иногда отмечается при назначении
эстрогенов или тестостерона. Викасол, хлорид кальция,
желатин, гемофобин, дицинон, е-АКК не купируют и
не предупреждают кровотечений. У отдельных больных
некоторое улучшение мы отмечали после курса внутри-
мышечных инъекций адроксона — по 2 мл 2 раза в день
в течение 10—15 дней.
470
Сочетание телеангиэктазии
с болезнью Виллебранда (форма Квика)
A. J. Quick (1967) первый заметил, что телеангиэк-
тазия далеко не редко сочетается с болезнью Вилле-
бранда, и совершенно правильно истолковал этот фено-
мен не как случайный перекрест в одних и тех же
семьях двух наследственных болезней, а как проявле-
ние общности генеза этих форм патологии, ибо телеан-
гиэктазия — сосудистое заболевание, а классическая
форма болезни Виллебранда также связана с патоло-
гией сосудов — нарушением синтеза в эндотелии
фактора Виллебранда. Об этой же связи говорят опи-
санные сочетания болезни Виллебранда с другими
мезенхимальными дисплазиями и нарушениями гемо-
стаза [Cohen J. А., 1972; Esham R. Н. et аЦ 1974;
Ramsay D. М. et al., 1976; Ahr D. J. et al., 1977, и др.],
что является одним из подтверждений правильности
выдвинутой нами концепции о необходимости выделе-
ния особой группы геморрагических диатезов — гемато-
мезенхимальных геморрагических дисплазий.
Выявление подобных комплексных видов патологии
гемостаза имеет исключительно важное клиническое
значение, ибо до сих пор врач, найдя один из меха-
низмов кровоточивости, считал диагностику закончен-
ной и прекращал поиск других нарушений, в силу чего
оставались нераскрытыми важные звенья патологичес-
кого процесса и не применялись необходимые лечебные
воздействия.
Поясним это на примерах сочетания телеангиэкта-
зии с болезнью Виллебранда.
Больной П. И., 42 лет, страдает с детства синячковостью,
на которую не обращал внимания. С 18 лет — частые и обильные
носовые кровотечения; были обнаружены телеангиэктазы на губах,
коже лица и в области плечевого пояса. В возрасте 35, 40 и 42 лет —
профузные желудочные кровотечения; фиброгастроскопически вы-
явлен ангиоматоз желудка, кровоточащий участок резецирован.
Во время операции отмечена повышенная кровоточивость, что
заставило исследовать систему гемостаза (в анамнезе выяснилось,
что после удаления зуба у больного также было продолжавшееся
2 дня кровотечение из лунки зуба). При исследовании системы
гемостаза обнаружено значительное снижение агрегации тромбоцитов
при воздействии ристомицином (12%), снижение активности
фактора Виллебранда (6%) и коагуляционной активности фактора
VIII (26%).
Приведенные данные заставили изменить многолетний диагноз
телеангиэктазии (болезни Рандю—Ослера) на диагноз: геморраги-
ческая мезенхимальная дисплазия — болезнь Рандю — Ослера с бо-
471
лезнью Виллебранда I типа. Это позволило изменить тактику лечения
больного, использовать в комплексной терапии инфузии криопреципи-
тата как источника фактора Виллебранда и фактора VIII, что
существенно уменьшило интенсивность геморрагических проявлений.
Аналогичные нарушения гемостаза, т. е. сочетание,
телеангиэктазии и болезни Виллебранда, выявлены у
матери больного и его дочери.
Больная Д. Л., 32 лет, с детства отмечает кровоточивость —
синячковость, носовые и десневые кровотечения, длительные кровоте-
чения после удаления зубов, обильные менструальные кровотечения.
Кровоточивостью страдают мать и сестра больной (мать в связи
с кровотечениями перенесла экстирпацию матки). В течение ряда лет
наблюдается по поводу болезни Виллебранда (впервые диагноз
установлен в Центральном институте гематологии и переливания
крови, когда больной было 22 года). В нашей клинике диагноз
подтвердился: обнаружено существенное удлинение времени крово-
течения по Айви (18—26 мин), снижение до 12% адгезивности
тромбоцитов, до 10% ристомицин-агрегации и до 8% уровня фактора
Виллебранда при 50% уровне активности коагуляционной части
фактора VIII. Вместе с тем была выявлена телеангиэктазия — еди-
ничные ангиэктазы на коже лица и в области груди, на языке и
в носу, а также другие признаки мезенхимальной дисплазии —
гипермобильность суставов кистей, повышенная растяжимость кожи,
частые вывихи голеностопных суставов, вывернутые лопатки (семей-
ный признак). Все это позволило поставить диагноз мезенхимальной
дисплазии с телеангиэктазией в сочетании с болезнью Виллебранда.
В первом из приведенных наблюдений была диагнос-
тирована только телеангиэктазия и под «гипнозом» это-
го диагноза оставалась нераспознанной болезнь Вилле-
бранда, так как после выявления сосудистых нарушений
остальные звенья системы гемостаза уже не исследова-
лись. Во втором случае примерно с таким же комплек-
сом нарушений был правильно установлен диагноз
болезни Виллебранда, но не было обращено внимания
на телеангиэктазы.
В подобных случаях следует также учитывать
возможное сочетание телеангиэктазии и болезни Вилле-
бранда с пролабированием клапанов сердца и другими
мезенхимальными дисплазиями (вывихи, растяжение
связок и гипермобильность суставов, кифосколиозы,
костные аномалии). Особенно важно не совершить
диагностической ошибки и не принять обусловленные
пролабированием створок клапанов шумы г; сердце и
боль в суставах, связанные с подвывихами, за ревма-
тизм, ибо назначение больным с телеангиэктазами и
дефицитом фактора Виллебранд?, нестероидяых проти-
вовоспалительных препаратов (ацетилсалициловая кис-
472
лота, бутадион, бруфен и др.) может резко усилить
кровоточивость, вызвать профузные геморрагии.
Диагностика. Во всех случаях телеангиэктазии сле-
дует определять ристомицин-агрегацию тромбоцитов и
содержание фактора Виллебранда в плазме, обследовать
время капиллярного кровотечения (см. диагностику
болезни Виллебранда), а при болезни Виллебранда
исключить телеангиэктазию и другие виды ангиоматоза.
Особенно вероятны нарушения тромбоцитарного и ко-
агуляционного гемостаза у больных с телеангиэктазией
и одновременным наличием синячково-петехиальной
кровоточивости, меноррагий, длительных кровотечений
при порезах и экстракции зубов. Для телеангиэктазии
без общих нарушений гуморального гемостаза такая
кровоточивость совершенно не характерна.
Лечение. При данной форме наряду со всеми воз-
действиями, применяемыми при телеангиэктазии,
ослабляют или купируют кровоточивость внутривен-
ные введения криопреципитата и свежезамороженной
плазмы (см. «Болезнь Виллебранда»).
Диффузная ангиокератома туловища
(болезнь Фабри)
Эта редкая, наблюдающаяся только у мужчин (насле-
дуется через Х-хромосому) форма патологии харак-
теризуется появлением на коже преимущественно в
области живота, бедер, мошонки, а также на губах,
во рту, в подмышечных впадинах и в других местах
темно-красных или синеватых телеангиэктазов, пок-
рытых тонкими чешуйками. Это сосудистое пораже-
ние сочетается с парестезиями и вазомоторными на-
рушениями в конечностях, болью в них, снижением
потливости, выпадением волос, помутнением рогови-
цы. В терминальной фазе развивается множественная
окклюзия сосудов мозга, почек и сердца с недостаточ-
ностью этих органов.
Диагностика подтверждается гистохимическим ис-
следованием биоптатов кожи, в фибробластах которой
отсутствует фермент церамид-галактозид-гидролаза.
Наследственный (семейный)
тромбоцитопенический микроангиоматоз
о заболевание характеризуется появлением на коже
и слизистых оболочках множества точечных микро-
ангиом, отличающихся высокой склонностью к крово-
течениям, и значительной тромбоцитопенией —
20 • 109/л — 50-109/л [Еремин Г. Ф. и др., 1974].
Коагуляционный гемостаз и фибринолиз остаются
нормальными. В одном случае после спленэктомии
геморрагические явления полностью прекратились,
количество тромбоцитов в крови повысилось до
325-109/л. Наследуется болезнь по аутосомно-доми-
нантному типу.
От приведенной формы отличаются множественные
ангиомы с тромбоцитопенией и гепатолиенальным
синдромом, описанные в 1935 г. X. X. Владосом и со-
авт. С. В. Левицкая и Э. Б. Кац (1965) считают это
не идентифицированное пока заболевание вариантом
синдрома Казабаха-Мерритта.
Атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар
Атаксия-телеангиэктазия [Louis-Bar D., 1941] — ауто-
сомно-рецессивно наследуемое заболевание с мозжеч-
ковой атаксией и сложными иммунными нарушениями
(гипоплазия лимфоидного аппарата, дефицит IgA),
к которым присоединяется телеангиэктазия. Больные
гибнут в подростковом возрасте от инфекций, изредка
от кровоизлияний в мозг. Церебральные нарушения и
телеангиэктазы лечению не поддаются. Иммунная за-
щита осуществляется введением у-глобулина.
Смертельные кровоизлияния в мозг возможны при
энцефалотригеминальном ангиома-
тозе Стерджа — Вебера — Краббе, а в сет-
чатку глаза с потерей зрения — при ангиомато-
зе сетчатки Хиппеля — Линдау.
Гемангиомы
В эту группу входят сосудистые опухоли [Краковс-
кий Н. И., Таранович В. А., 1974], среди которых
встречаются формы, дающие иногда локальные кро-
вотечения вследствие истончения стенки ангиомы
или вторичного воспаления ее с изъязвлением. Такие
кровотечения могут давать не только ангиомы, лока-
лизующиеся на коже или слизистых оболочках, но и
во внутренних органах.
Никаких общих нарушений гемостаза, кроме реак-
474
тивнои активации свертывания крови и умеренного
гипертромбоцитоза, у больных выявить не удается.
Лечение. При разных формах либо удаление
опухоли, либо рентгенотерапия.
Солитарные гемангиомы с тромбоцитопенией и
общими коагуляционными нарушениями — синдром
Казабаха-Мерритта [Kasabach Н. Н., Merritt К. К.,
1940]. В раннем детском возрасте проявляется общей
кровоточивостью микроциркуляторного типа у детей с
одной, реже несколькими большими ангиомами ка-
вернозного типа на коже, а иногда и во внутренних
органах. Кровоточивость (геморрагии в кожу, крово-
течения из слизистых оболочек, мелена и др., иногда
кровоизлияния в мозг) связана в основном с выра-
женной тромбоцитопенией, но могут наблюдаться и
коагуляционные нарушения, активация фибринолиза,
повышение содержания ПДФ в плазме. Тромбоцито-
пения связана с укорочением продолжительности
жизни кровяных пластинок в кровотоке — задержкой,
агрегацией и мацерацией их в ангиоме, а возможно,
и с иммунным их повреждением. В удаленных геман-
гиомах обнаруживаются многочисленные белые (тром-
боцитарные) тромбы и сгустки крови. Таким образом,
при заболевании имеется тромбоцитопения
потребления локального типа и такая же
коагулопатия, что сближает рассматриваемое заболе-
вание с ДВС-синдромом.
Диагностика нетрудна при наличии видимых
ангиом, но очень сложна в случае локализации опу-
холи во внутренних органах (чаще в печени). В подоб-
ной ситуации обычно ставят ошибочный диагноз идио-
патической тромбоцитопении (болезни Верльгофа),
проводят терапию глюкокортикоидами, больных нап-
равляют на спленэктомию.
Интересно, что такое лечение приносит часто ощу-
тимую пользу. Это связано с другими сторонами гемо-
статического действия глюкокортикоидов, с прекра-
щением депонирования тромбоцитов в селезенке,
в результате чего их количество в циркуляции воз-
растает на 20 — 30%. Такой сдвиг часто бывает дос-
таточным для улучшения гемостаза и ослабления или
прекращения кровоточивости.
Ангиомы во внутренних органах выявляются эндо-
скопически, ангиографически и с помощью изотоп-
ных методик — по убыли из крови и депонированию
475
в опухоли меченых тромбоцитов и фибриногена. При
больших гемангиомах время полужизни тромбоцитов
значительно укорочено, но все же остается намного
большим, чем при иммунной тромбоцитопении.
Лечение. Г емангиома должна быть удалена, если
это возможно. При невыполнимости такой операции
прибегают к рентгено- или гамма-терапии. Лучевое
лечение намного уменьшает размеры опухоли и улуч-
шает гемостаз, однако оно не при всех видах ангиом
бывает эффективным. Известны случаи, когда из-за
тяжелого течения заболевания и неэффективности
лучевой терапии производилась ампутация конечности,
на которой располагалась ангиома [Nelson Т. Y., 1960].
Лучевую терапию часто сочетают с назначением
кортикостероидов в средних дозах [Левицкая С. В.,
Кац Э. Б., 1965; Natari Т. et al., 1968]. Откладывать опе-
рацию или лучевую терапию в связи с временным
удовлетворительным эффектом кортикостероидов не
следует, поскольку заболевание, в том числе и гемор-
рагический синдром, течет волнообразно и в любой
момент может вызвать тяжелые осложнения (про-
фузные кровотечения, кровоизлияния в мозг и др.).
Синдром Бина [Bean W. В.] — аутосомно-доминант-
но наследуемый гемангиоматоз кожи (синюшные анги-
омы кавернозного типа) и желудочно-кишечного тракта.
Последние периодически вызывают профузные крово-
течения.
Синдром Бандлера [Bandler М.] — распространен-
ный гемангиоматоз желудочно-кишечного тракта со
склонностью к рецидивирующим кровотечениям с ме-
ланиновыми пятнами на коже лица и других частей
тела.
Геморрагические мезенхимальные
и гематомезенхимальные дисплазии
Генерализованная фибродисплазия (синдром Черно-
губова — Элерса — Данло) — наследственное заболе-
вание соединительной ткани с чрезвычайно разнооб-
разной симптоматикой. Для большинства форм этого
заболевания (все они подразделяются на 8 типов) ха-
рактерны гиперэластоз кожи («резиновая» кожа), ги-
пермобильность суставов, слабость связочного аппа-
рата, переразгибание пальцев рук и локтевых суста-
вов, мышечные аномалии, пупочные, диафрагмальные
476
и другие грыжи, аномалии развития сердца и сосудов
(пролабирование створок клапанов, врожденные по-
роки, аневризмы сосудов, артериовенозные шунты,
внутримозговые ангиомы и аневризмы и т. д.). Крово-
точивость наблюдается при I, III, IV, V и VII типах
болезни. Синячковая кровоточивость связывается с по-
вышенной ломкостью стенок сосудов из-за дефектов
коллагена сосудистой стенки. При IV типе болезни
(синдром де Сака) она особенно выражена и
носит пятнисто-гематомный характер. Вместе с тем
при синдроме Черногубова — Элерса — Данло часто
выявляются нарушения агрегационной функции тром-
боцитов при воздействии коллагеном, АДФ, арахидо-
новой кислотой и другими агонистами [Юрлов В. М.,
1979; Бочкова Д. Н. и др., 1985; Winter М. et al., 1983,
и др.]. В. М. Юрлов (1976) описал случай сочетания
синдрома Элерса — Данло с болезнью Виллебранда.
Сходные нарушения гемостаза могут наблюдаться
при мезодермальной аномалии Мар-
фана (синдром Марфана), несовер-
шенном остеогенезе (синдроме голу-
бых склер, синдроме Вролика — Лоб-
штейн а), при идиопатическом сколи-
озе, мышечной дистрофии Дюшенна и
многих других дисплазиях. К этой же группе могут
быть отнесены тромбоцитопатии при врожденных по-
роках сердца, синдроме Чедиака — Хигаси, синдроме
отсутствия лучевой кости (ТАР-синдром), при анома-
лии Хержманского — Пудлака, протекающей иногда
с выраженными дисплазиями кожи и скелета и т. д.
(см. главу 4 — «Тромбоцитопатии»).
Наши наблюдения показывают, что число подоб-
ных сочетаний аномалий костно-суставного аппарата,
сердечно-сосудистой системы, нервной системы, зре-
ния (эктопия и вывихи хрусталика и др.) с кровото-
чивостью и различными нарушениями функции тром-
боцитов и сосудистого гемостаза огромно [Барка-
ган 3. С., 1984, 1985]. Не останавливаясь на перечис-
лении множества подобных форм и их вариантов,
укажем лишь, что во всех случаях врожденных ано-
малий и дисфункций костей и суставов, сердца и со-
судов, эластичности и пигментации кожи, неправиль-
ного развития мускулатуры и врожденных неврологи-
ческих расстройств всегда следует тщательно соби-
рать личный и семейный геморрагический анамнез,
477
проверять состояние сосудистого, тромбоцитарного и
коагуляционного гемостаза. И наоборот, при наличии
кровоточивости необходимо обращать внимание на
физический статус больного, наличие скелетных, сус-
тавных, мышечных и кожных аномалий.
Учет этих сочетаний позволяет более правильно
ориентироваться в сущности заболевания, оценивать
генез как общей кровоточивости, так и повторяющихся
обильных кровотечений какой-либо одной локализа-
ции, чаще всего связанных с наличием ангиоматоза
на фоне какой-либо общей дисфункции системы ге-
мостаза.
Наши наблюдения показывают, что недостаточ-
ное знакомство врачей с указанной патологией по-
рождает неоправданные диагностические трудности.
ПРИОБРЕТЕННЫЕ СОСУДИСТЫЕ ПУРПУРЫ
В эту весьма неоднородную и во многом еще мало
изученную группу геморрагий включаются все те при-
обретенные (вторичные), преимущественно кожные,
формы кровоточивости, которые связаны с экзо- или
эндогенными поражениями кровеносных сосудов или
поддерживающей их соединительной ткани и проте-
кают без существенных общих нарушений тромбо-
цитарного гемостаза, свертываемости крови и фибри-
нолиза. Исключение составляет С-гиповитаминоз, при
котором, как уже отмечалось в главе о тромбоцитопа-
тиях, существенно нарушается агрегационная функция
кровяных пластинок.
Включаемые в эту разношерстную группу пурпуры
принято подразделять на следующие подгруппы:
а) идиопатические, б) застойные и ортостатические,
в) атрофические и дистрофические, г) неврогенные
и механические, д) прочие формы. При диагностике
во всех случаях должны быть исключены пурпуры,
обусловленные приемом лекарств, нарушающих функ-
цию тромбоцитов или свертываемость крови.
Идиопатические пурпуры
В этой подгруппе наиболее частой формой является
легкая простая кровоточивость (или простая легкая
синячковость — Simple easy bruising), характеризую-
щаяся неспровоцированным периодически усиливаю-
478
щимся появлением у девушек и женщин молодого и
среднего возраста синячковых высыпаний на ногах,
реже туловище. Пробы на ломкость микрососудов час-
то бывают положительными. Функция тромбоцитов
обычно нормальная или слегка нарушена, коагуляцион-
ных нарушений нет. Иногда наклонность к геморраги-
ям усиливается во время менструации. Синячки быстро
подвергаются обратному развитию, нередко на коже
обнаруживаются геморрагии разного возраста — от
свежих кровоизлияний до едва заметных желтых пиг-
ментных пятен. Эта форма кровоточивости совершен-
но безопасна, не сопровождается нарушениями об-
щего состояния здоровья. Причинами обращения к
врачу чаще всего служит опасение какого-либо серь-
езного заболевания либо стремление устранить косме-
тический дефект.
Лечение не разработано. Терапия препаратами
кальция, витаминами и другими «сосудоукрепляющими»
средствами совершенно неэффективна и не показана.
Значительно большую пользу приносит успокоение
больной и ее родственников, легкая седативная тера-
пия. Важно следить за одеждой: она не должна быть
стесняющей или затрудняющей кровообращение в
конечностях. Пребывание на солнце (загорание) не
только не приносит пользы, но нередко способствует
последующему усилению кровоточивости.
Прогрессивная пигментная пурпура (болезнь
Шамберга) относится, как и ряд других форм (см. ни-
же), к пигментным дерматозам, при которых отмеча-
ется очаговое отложение гемосидерина в коже. Бо-
лезнь Шамберга — прогрессирующее пигментное за-
болевание кожи, поражающее почти исключительно
мужчин молодого и среднего возраста. Клинически
процесс характеризуется мелкими (напоминающими
размолотый перец) красновато-коричневыми и желто-
вато-бурыми высыпаниями на нижних конечностях,
окруженными геморрагиями. Субъективные ощущения
отсутствуют или незначительны. Болезнь тянется го-
дами, на общем состоянии здоровья сказывается
мало. Этиология ее неизвестна, способы терапии не
разработаны.
Кольцевидная телеангиэктатическая пурпура Май-
окки также относится к пигментным дерматозам и не-
которыми авторами рассматривается как этап разви-
тия болезни Шамберга. Болезнь характеризуется об-
479
разованием на коже розовых или розово-желтых капил-
ляроэктазий (иногда с депигментированным центром),
вокруг которых видны кольцевидные гемосидериновые
пятна неправильной формы. Этиология неизвестна, те-
рапии нет.
Лихеноидный пурпурный пигментный дерматит
Гужеро — Блюма характеризуется образованием мел-
ких лихеноидных высыпаний на коже стоп и голеней
с пурпурой вокруг них, расширением сосудов и пигмен-
тацией (гемосидерозом). Состояние больных остается
хорошим. Генез болезни и ее лечение неизвестны.
Идиопатическая геморрагическая саркома Кало-
ши — гистиоцитарная опухоль, возникающая почти
исключительно у мужчин, характеризующаяся появ-
лением безболезненных групп кожных узелков ярко-
красного цвета диаметром от 0,5 до 2 см в области
конечностей. Несколько позже эти узелки, постепенно
распространяющиеся по коже, приобретают коричне-
вато-синий цвет, сливаются в диффузные элементы.
Вокруг них возникает телеангиэктазия с геморрагиями,
развивается лимфатический отек кожи, иногда с обра-
зованием пузырей. В местах уплотнения выявляется
гистиоцитарная инфильтрация. В последующем (через
ряд лет) отмечается малигнизация процесса — опухо-
левое поражение лимфатических узлов, селезенки, пе-
чени, кишечника и других органов, кахексия, анеми-
зация. Нередки медиастинальные метастазы со сдав-
лением дыхательных путей, вен (одышка, цианоз,
расстройства кровообращения). Показана радикаль-
ная лучевая и химиотерапия.
Застойные пурпуры с гемосидерозом
Геморрагии с последующей коричневато-желтой пигмен-
тацией кожи и ее истончением (пергаментная кожа),
развивающиеся в области нижних конечностей, часто
наблюдаются при хронической сердечной недостаточ-
ности, а также при локальной венозной недостаточ-
ности, связанной с варикозом и (или) тромбозом вен.
Клинически характерно сочетание симптомов венозной
недостаточности и варикоза вен с «ржавыми пятнами»
на коже, диффузным или ограниченным отдельными
участками расширением микрососудов в виде групп,
полос и т. д., телеангиэктазами, петехиями и мелкими
экхич.1 лами. К этой группе относятся гемостатический
дерматит Клотца при варикозе в области голеней,
охряно-желтый дерматит Фавра — Ракушо, ортостати-
ческая пурпура и ряд других синдромов. Нередки
сочетания с локальной отечностью (даже при кахекти-
ческой стадии сердечной недостаточности) с развитием
рецидивирующих трофических язв.
Лечение включает терапию основного патологи-
ческого процесса, длительное (в течение 1—2 лет) лече-
ние анаболическими гормонами пролонгированного
действия (лучший препарат — станазолол). Препятст-
вуют такой терапии разивающиеся у отдельных больных
вирилизм и холестаз.
Атрофические (дистрофические) формы
Недостаточность витамина С (скорбут). Выраженные
формы в наши дни крайне редки и чаще всего связаны
с попаданием людей в экстремальные условия, где нет
возможности обеспечить нормальное питание, в том
числе пищевыми продуктами, содержащими витамин С.
Тем не менее с гиповитаминозом С приходится иногда
сталкиваться при неправильном вскармливании грудных
детей (особенно в странах, где не изжито голодание,
распространены кишечные заболевания и алиментарная
дистрофия), а также при истощающих онкологических
и сердечно-сосудистых заболеваниях, старческом сла-
боумии с анорексией и т. д. Следует учитывать, что,
помимо микрососудов, при гиповитаминозе С сущест-
венно нарушается и агрегационная функция тромбо-
цитов.
Клиническая картина. Привязанные к воло-
сяным луковицам петехиальные геморрагии в области
голеней и нижней половины туловища, синячковые высы-
пания, рыхлость и кровоточивость десен, в редких слу-
чаях — желудочно-кишечные и почечные геморрагии.
Лечение. Введение парентерально и внутрь аскор-
биновой кислоты в достаточно больших дозах (до 1 г
в день и более), полноценное питание.
Старческая пурпура развивается у людей старше
70—75 лет и значительно учащается после 80 лет
вследствие истончения кожи, прогрессирующего умень-
шения в ней и в стенках микрососудов коллагена, что
делает кровеносные сосуды ломкими. Время кровотече-
ния из проколов не увеличивается, функция тромбоци-
тов остается нормальной. Венепункции ведут к появле-
481
нию синяков. Пурпура проявляется четко очерченными
обширными с неровными краями синяками и темными
пигментными пятнами на открытых частях тела — тыле
кистей и предплечий, менее крупными — в области
лица, шеи, затылка. Нередко наблюдается появление
темных пятен на губах и слизистой оболочке ротовой
полости. Кожа истончена, просвечивают вены и сухо-
жилия. Ломкость сосудов связана также с избыточным
отложением в их стенке кальция, перемещением послед-
него из костей вследствие старческого остеопороза.
По нашим наблюдениям, между степенью выражен-
ности старческого остеопороза и пурпуры имеется тес-
ная прямая связь.
Лечение отсутствует. После венепункций следует
длительно (не менее 5 мин) придавливать место укола.
Стероидная пурпура. При длительном лечении глю-
кокортикоидами возникают сходные со старческой
пурпурой изменения в коже и стенках кровеносных
сосудов. Обусловлено это тем, что гормоны коры надпо-
чечников подавляют пролиферацию фибробластов и
снижают синтез коллагена и мукополисахаридов. При
синдроме Иценко—Кушинга, а нередко и без него в
результате длительной гормональной терапии отме-
чается развитие ангиэктазов в виде стрий, легкое появле-
ние петехий и синяков, особенно в местах трения одеж-
ды, подкожных инъекций и т. д. При далеко зашедших
формах заболевания эти явления становятся необрати-
мыми и не проходят после прекращения лечения глюко-
кортикоидами.
При первичном системном амилоидозе повышенная
ломкость сосудов и пурпура связаны с отложением
амилоида в стенках сосудов как кожи, так и внутренних
органов. Точечные кровоизлияния и синяки возникают
у больных на веках, в области шеи, под мышками,
на спине и в аногенитальной области, вокруг амилоид-
ных узелков. Диагноз амилоидоза подтверждается
биопсией и окраской на амилоид.
Вместе с тем следует учитывать, что, как указыва-
лось выше, при амилоидозе возможен дефицит факто-
ра X или факторов X и IX, что может усугублять
наклонность к геморрагиям. Терапия этой формы кро-
воточивости, как и лежащего в основе ее амилоидоза,
малоэффективна.
КРСТ-синдром, описанный в 1964 г. R. Н. Winter-
bauer, является своеобразным вариантом системной
482
склеродермии и характеризуется следующей тетрадой
признаков, по первым буквам которых и назван
синдром: появлением участков кальциноза кожи (К),
прощупывающихся в виде очень плотных включений и
дающих иногда изъязвления с отхождением кальци-
натов; феноменом Рейно (Р); склеродактилией (С) и
телеангиэктазией (Т), образующей многочисленные
высыпания на губах, языке, деснах, на коже лица, шеи,
верхней части грудной клетки. Кровотечения из телеан-
гиэктазов обычно не часты и не обильны, наблюдаются
не у всех больных [Лелис И. И., 1974]. Телеангиэкта-
зия с минимальной кровоточивостью часта и при других
формах склеродермии [Гусева Н. Г., 1975].
Лечение то же, что и при склеродермии, но сле-
дует учитывать, что нестероидные противовоспалитель-
ные средства (ацетилсалициловая кислота, бутадион,
бруфен и др.), а также d-пеницилламин снижают
агрегацию тромбоцитов и могут значительно усиливать
кровотечения из телеангиэктазов. Гемостатическая те-
рапия проводится так же, как и при болезни Рандю—
Ослера.
Неврогенные и механические пурпуры
Невропатическая кровоточивость и истерические маски
геморрагического синдрома. История религии сохранила
ряд свидетельств возможности развития у невротиков
в состоянии религиозного экстаза различных геморра-
гий. В средние века к лику святых были причислены
лица, плакавшие перед распятием кровавыми слезами,
выделявшие кровь из тех мест на руках и ногах, в
которые были вбиты гвозди в тело Христа, и т. д.
Классическое описание такой кровоточивости у фран-
цузского короля Генриха Валуа (сына Екатерины Ме-
дичи) дал Генрих Манн в книге «Молодые годы короля
Генриха IV».
Современные клиницисты наблюдали и описали ряд
форм таких невропатических геморрагий: появление
кровавого пота, спонтанных кровотече-
ний из-под ногтей, надбровных дуг, уш-
ной раковины, выделение крови слезны-
ми железами (кровавые слезы) ит. д. [Сте-
панов П. И., 1938; Лорие Ю. И., 1959; Дубейков-
ская Е. Г., 1959; Лорие Ю. И. и др., 1970, и др.].
Религиозная «окраска» таких кровотечений становится
483
в наши дни все более и более редкой, и некоторые
больные с достаточной мерой критичности демонстри-
руют невротические кровотечения.
Так, например, к нам обратилась женщина 42 лет в связи с тем,
что она с помощью особого «внутреннего напряжения» (слова боль-
ной) может вызывать у себя кровотечения из ушей. Эту свою спо-
собность больная заметила еще в студенческие годы, когда при
напряженной подготовке к экзаменационной сессии у нее началось
выделение крови из ушных раковин. В дальнейшем такие гемор-
рагии повторялись при «душевных переживаниях» и «конфликтных
ситуациях». Больная научилась волевым напряжением вызывать
аналогичное выделение крови. Эту свою способность она рассматри-
вает как «курьезное свойство организма», не придает ей значения и
к врачам ранее никогда не обращалась. К автору этих строк она
пришла лишь потому, что слышала об его интересе к различным
кровотечениям. Далее, по просьбе автора, посетительница проде-
монстрировала (посидев в напряженной сосредоточенной позе с на-
хмуренными бровями около 8 мин) кровотечение вначале из козелка
левой ушной раковины, а затем — из такого же места на правой
ушной раковине. Кровь выделялась мельчайшими каплями, как из
микропульверизатора, редкими пульсирующими толчками (2—6 раз
в 1 мин). Под микроскопом в ней обнаружены нормальные эритро-
циты. Никаких сосудистых или иных нарушений в коже, откуда
выделялась кровь, выявить не удалось. Впечатление было таково,
что кровь выделяется из пор — устьев потовых или сальных желез.
Все параметры системы гемостаза у пациентки оказались нормаль-
ными, проба на ломкость капилляров и время кровотечения по
Дьюку не нарушенными, других проявлений кровоточивости не было.
Невропатическая кровоточивость чаще возникает на
фоне значительной психопатизации личности.
Имитационные формы геморрагического диатеза,
чаще всего связанные с истерией и другими разновид-
ностями психопатизации личност^ отличаются от пре-
дыдущей тем, что больные искусственно и преднаме-
ренно вызывают сами у себя кровоточивость — либо
путем приема антикоагулянтов (эта форма рассмотрена
нами в разделе о дефиците К-витаминзависимых фак-
торов свертывания), либо механическим травмирова-
нием кожи и доступных слизистых оболочек. Заболева-
ние это, обозначаемое в честь известного фантазера
и сочинителя невероятных историй синдромом
Мюнхгаузена, впервые было описано в 1951 г.
R. Asher, после чего как в отечественной, так и в зару-
бежной литературе появилось множество аналогичных
описаний, свидетельствующих о достаточно большом
распространении этого вида патологии [Семке В. Я.,
1982; Inland Р. et al., 1967; Ronchell А. М., 1981;
Kendell R. Е., 1983, и др.].
484
Больные, в подавляющем большинстве случаев де-
вушки или молодые женщины, демонстрируют либо
яркую картину тяжелого, протекающего с нестерпимы-
ми мучениями, полисимптомного заболевания с обиль-
ными кровотечениями разной локализации, синяками
на коже (часто настолько болезненными, что к ним
нельзя притронуться, и это своей неправдоподобностью
сразу же должно насторожить врача), с «адскими»
болями в разных частях тела и при физиологических
отправлениях (например, при мочеиспускании вместе с
гематурией или при акте дефекации с выделением крови
из кишечника), с высокой температурой тела, которая
чаще обнаруживается не в присутствии врача, с непо-
нятными парезами и параличами и т. д. либо упорным
в течение многих лет воспроизведением одного какого-
либо синдрома (например, кровохарканья), служащего
причиной постоянного пребывания в различных ста-
ционарах, жалоб на врачей, которые не находят источ-
ника кровотечения.
Подобные больные становятся носителями опреде-
ленных диагнозов, на справедливости которых они
упорно настаивают, ссылаясь на накопленные за много
лет выписки из историй болезни и заключения автори-
тетных специалистов, надолго привязываются к тому
или иному врачу, пока последний верит им, но немед-
ленно меняют свои симпатии и место лечения, как толь-
ко выясняется истинная природа их болезни. В наши
дни особенно часто подобные больные становятся но-
сителями диагнозов геморрагического васкулита,
узелкового периарт^риита с геморрагическим синдро-
мом, различных коллагенозов и т. д. Д. А. Левина (1971)
справедливо подчеркивает, что «первоначальный диагноз
не снимается, так как взамен нечего противопоставить.
Так проходят годы, если на запутанном диагности-
ческом пути не встанет опытный врач, который дога-
дается, что это истерия». Далее автор описывает рас-
сматриваемый синдром.
«Хотя болезнь является инсценировкой, придуманной больным
от начала до конца, но это — болезнь особого рода в отличие от
банальной симуляции. Симулянт всегда преследует корыстные цели,
он всегда чего-то добивается — освобождения от работы, военной
служоы и т. д. Больные же истерией преследуют одну „платони-
ческую" цель, которую они превращают в самоцель,— быть в центре
внимания. Этот патологический голод к чужому вниманию приобре-
тает уродливые формы и побуждает больных искать удовлетворение
485
в мнимой болезни, чтобы подвергаться операциям, переливаниям
крови, многочисленным исследованиям, порой мучительным.
Каково поведение этого рода больных?.. Внешние проявления
болезни далеки от тех стандартов, какими их представляют в широ-
ких массах: мы не сталкивались с припадками судорог, рыданий,
смеха. Поведение больных истерией гораздо сложнее, и „висцераль-
ные маски", которые они надевают, значительно тоньше и разно-
образнее в своей крикливости и призыве к всеобщему вниманию и
сочувствию. Разыгрывая „спектакль одного актера", они исполняют
свою роль в соответствии со своим интеллектом: более примитив-
ные применяют средства попроще (набивают температуру, вызывают
рвотные движения), бальные с большим кругозором выбирают
более сложные пути, чтобы запутать окружающих, не вызывая к
себе недоверия. Тут следует отметить, что все способы обмана
настолько отрабатываются больными, что действительно бывает труд-
но разобраться в истинном положении вещей. Следует отметить
характерную черту в поведении больных, общую для всех. Пока
обман удается, такие больные подкупают своей покорностью, мяг-
костью, дружелюбием. Терпение, с которым они встречают свои
„страдания", кажется подвигом. Но как только они чувствуют, что
разоблачены, становятся агрессивными, озлобленными, скандаль-
ными».
Больные воспроизводят геморрагический диатез на-
щипыванием кожи до синяков (их нет на спине и в
межлопаточном пространстве), травмированием остры-
ми предметами слизистой оболочки неба, зева, носа и
мочевого пузыря и (или) влагалища, добавлением своей
крови или крови других больных к моче, калу, слюне.
Чужая кровь добывается в процедурных кабинетах, на
сестринских постах и в лаборатории. Лишение больных
орудий самотравматизации (вилок, перочинных ножей,
лезвий для бритв, штопоров, разбитых градусников
и т. д.) и пробное наложение носовых повязок на
руки вызывает их гневную реакцию и немедленное пе-
реключение на другую, чаще всего болевую, симптома-
тику, но свежие геморрагии при этом прекращаются
(кроме выделений крови изо рта, добываемой насасы-
ванием и прикусыванием губ).
Характерно фантастическое сочетание самых раз-
нообразных симптомов, не укладывающихся в картину
ни одного из известных заболеваний и синдромов, пол-
ное несоответствие тяжелейшей субъективной симп-
томатики данным объективного, в том числе и лабо-
раторного исследования, не выявляющего сколько-ни-
будь существенных нарушений, стойкое отсутствие
этих объективных признаков на протяжении многих
месяцев и лет, в течение которых больной «тяжело»
болеет, явная неправдоподобность анамнестических
486
данных и ощущений, не наблюдающихся ни при каких
геморрагических диатезах и соматических заболе-
ваниях. Обширную ложную информацию больные час-
то дают и о своей жизни.
Лечение должно проводиться психиатрами в от-
делениях для невротиков. Пребывание в гематологи-
ческих отделениях крайне нежелательно, так как со-
седство тяжелых соматических больных, в том числе
с кровоточивостью, обогащает их новой симптомати-
кой, оттачивает имитационное мастерство. У ряда боль-
ных с возрастом и при изменении жизненной ситу-
ации (после замужества, родов и др.) происходит са-
моизлечение. Но в дальнейшем возможны рецидивы.
Пурпура вследствие жестокого обращения примы-
кает к предыдущей форме, но обусловлена не самот-
равматизацией, а жестоким обращением окружаю-
щих — избиением, щипками, наносимыми как пальца-
ми, так и инструментами (плоскогубцы, клещи, зажи-
мы и т. д.), поцелуями (так называемые «сувенирные
синяки»), укусами. Не следует думать, что диагнос-
тика в подобных случаях очень легка. Пострадавшие
из-за страха или стыда часто скрывают причину появ-
ления геморрагий. Так, дети, истязаемые взрослыми
или, что бывает чаще, другими, более сильными, агрес-
сивными и старшими по возрасту детьми, нередко,
боясь еще более жестокой расправы, скрывают причи-
ну появления синяков и ссадин, дают им ложное объ-
яснение («упал с дерева», «ударился при игре» и т. д.)
либо говорят о том, что причина появления синяков
им вообще неизвестна. Множественность поражения,
разный «возраст» синяков, следы инструментов или
зубов на коже, плач и рыдания при повторных напо-
минаниях и расспросах о причинах появления синяков,
отказ от выхода на улицу либо посещения детского
сада или школы, замкнутость поведения и многие
другие стигмы подсказывают родителям, педагогам,
врачам истинную «природу» пурпуры. Быстрое и ре-
шительное принятие мер по ограждению ребенка от
дальнейших истязаний, прекращению его контактов
с виновниками травматизации обеспечивает купирова-
ние не только пурпуры, но и всевозможных невроти-
ческих явлений. Следует помнить, что травматизация
детей и взрослых в неблагополучных семьях часто
связана с алкоголизмом либо с психическими рас-
стройствами (садизм).
487
Прочие геморрагические вазопатии
Пурпура, обусловленная эритроцитарной аутосенси-
билизацией. Это пурпура, не относящаяся ни к одной
из предыдущих форм, каким-то образом связана с раз-
витием повышенной чувствительности к строме собст-
венных эритроцитов. Заболевание впервые описано в
1955 г. F. Н. Hardnor, L. К. Diamond, после чего появи-
лись публикации более чем о 200 случаев этой патологии.
Наблюдается болезнь почти исключительно у женщин
и характеризуется появлением интенсивной локальной
боли, жара и воспалительной индурации кожи с гипе-
ремией на отдельных участках нижних, реже верх-
них конечностей, после чего эти участки покрываются
крупными синяками. Болевые ощущения, предшеству-
ющие и сопутствующие пурпуре, разнообразны по ха-
рактеру — они могут быть колющими, жгучими, пуль-
сирующими. Появлению пурпуры могут предшество-
вать общие симптомы — лихорадка, головная боль,
недомогание, иногда желудочно-кишечная симптома-
тика. Изредка наблюдаются желудочные кровотече-
ния, гематурия, геморрагии в ЦНС. У половины боль-
ных заболевание впервые возникает после хирургичес-
ких вмешательств.
Диагностика базируется на следующих основных
критериях: 1) развитии геморрагий на предшествую-
щей воспалительной основе и 2) наличии у больных
повышенной чувствительности к строме собственных
эритроцитов. Это подтверждается пробой с внутрикож-
ным введением собственных отмытых или гемолизи-
рованных эритроцитов либо пробой со стромой этих
эритроцитов. В ответ на введение 0,1 мл этих ингреди-
ентов возникает выраженная воспалительная (напо-
минающая рожистое воспаление) и геморрагическая
реакция, причем не только в зоне инъекции, но часто
и на других участках кожи.
Течение заболевания может быть постоянным или
рецидивирующим с более или менее продолжитель-
ными светлыми промежутками.
О. D. Ratnoff (1980) отметил, что склонность к раз-
витию эритемы, индурации и напряжения кожи может
быть связана и с повышенной чувствительностью кожи к
разным воздействиям у невротиков. Однако при нев-
ротической кровоточивости (см. выше), как правило,
пет ни воспалительно-индуративной реакции в зонах
488
образования геморрагий, ни признаков эритроцитар-
ной гиперсензитивности. Вместе с тем у больных с эрит-
роцитарной аутосенсибилизацией невротические реак-
ции и психические нарушения далеко не редки. Возмож-
ны также диплопия, обморочные состояния, синдром
тревоги и другие нарушения.
Лечение симптоматическое, седативное. Воз-
можность и эффективность специфической десенси-
билизации нуждаются в дальнейшем изучении.
К предыдущей форме близка по клинике пурпура,
связанная с повышенной чувствительностью к аутоло-
гичной ДНК. Это редкое заболевание, о котором в ли-
тературе имеются лишь единичные сообщения, нуж-
дается в дальнейшем изучении.
Г лава 11
ОСОБЕННОСТИ ГЕМОСТАЗА И ЕГО ПАТОЛОГИЯ
У НОВОРОЖДЕННЫХ1
ОСОБЕННОСТИ ГЕМОСТАЗА У ДОНОШЕННЫХ
И НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ
Диагностика нарушений системы гемостаза у новорож-
денных сталкивается с рядом трудностей, обусловлен-
ных следующими основными причинами: 1) невозмож-
ностью получения достаточных количеств крови и
плазмы для всестороннего исследования всех звеньев
системы гемостаза; 2) влиянием физиологической по-
лиглобулии и гемолиза, искажающим параметры сис-
темы гемостаза при исследовании плазмы; 3) физи-
ологическим снижением уровня факторов свертывания,
естественных антикоагулянтов, компонентов фибри-
нолиза и калликреин-кининовой системы [Мазу-
рин А. В., 1975; Мичурина Л. Е., 1975; Hathaway W. Е.,
Воппаг J., 1979; Peters М. et al., 1984, и др.]. К этому сле-
дует добавить, что многие исследования системы ге-
мостаза у новорожденных представлены определени-
ями ее параметров не в периферической крови, а в
крови, полученной из пупочных сосудов, где вследст-
вие «тупикового эффекта» — стаза и физиологическо-
го тромбирования — выявляются иные показатели, чем
в общей циркуляции. Кроме того, получение крови из
пупочного канатика лишает возможности изучать сис-
тему гемостаза в динамике [Баркаган Л. 3., 1982;
Jurgens Н. et al., 1979].
В настоящее время многие из этих трудностей пре-
одолены благодаря разработке системы унифициро-
ванных микротестов, позволяющих исследовать боль-
шую часть параметров гемостаза с помощью скринин-
говых методик, выполняемых на минимальных коли-
чествах полученной из прокола кожи капиллярной кро-
ви [Баркаган Л. 3., 1984; Чупрова А. В., 1985].
Глава написана доктором мед. наук Л. 3. Баркаганом.
490
Проведенная в последние годы ревизия данных о
состоянии системы гемостаза новорожденных позво-
лила установить следующее.
1. В раннем постнатальном периоде имеется физи-
ологическое снижение как уровня ряда факторов свер-
тывания (II, VII, IX, X, XI и XII), так и физиологи-
ческих антикоагулянтов (AT III, протеина С и др.),
а также основных компонентов фибринолиза и кал-
ликреин-кининовой системы (плазминоген, прекалли-
креин, ВМК). В связи с этим представления о «несба-
лансированности» системы гемостаза у новорожден-
ных оказались необоснованными. Эта система уравно-
вешена, но на более низком функциональном уровне,
чем у детей более старшего возраста и взрослых. Так,
например, отмечается примерно одинаковое снижение
(до 40 — 60%) как К-витаминзависимых факторов
свертывания, так и AT III, протеина С, плазминогена
и ряда других компонентов [Glader В., Buchanan G., 1976;
Buchanan G., 1979; Peters M. et al., 1984; Polack B. et
al., 1984, и др.]. Можно думать, что этот более низ-
кий уровень активности системы гемостаза является
в определенной степени физиологической мерой защи-
ты от неизбежной активации указанной системы в ро-
дах и в раннем послеродовом периоде вследствие
травматизации, гемолиза, воздействия «бактериально-
го пресса» и других факторов. Об этом говорит тот
любопытный, но пока недостаточно оцененный факт,
что у новорожденных тромботические осложнения ре-
гистрируются' чаще (около 4,5% всех вскрытий), чем
геморрагические (около 3%), хотя первые значитель-
но менее манифестированы и являются часто «неожи-
данной» патологоанатомической находкой [Wigger Н.
et al., 1970].
2. Недоношенность приводит к более выраженному
снижению уровня как прокоагулянтов, так и антикоа-
гулянтов, вследствие чего у этих детей существенно
возрастают риск как геморрагических, так и тромбо-
тических осложнений, но особенно ДВС-синдрома
[Gross S. J., Stuart М. J., 1977].
3. На состояние системы гемостаза новорожден-
ных значительно влияют, как показывают наши иссле-
дования, сроки перевязки пуповины и первого прикла-
дывания ребенка к груди [Баркаган Л. 3., 1984; Чуп-
рова А. В., 1985]. В частности, ранняя перевязка пу-
повины до перекачивания крови из плацентарных со-
491
492
Таблица 26. Показатели гемокоагуляции и фибринолиза у здоровых доношенных новорожденных по
данным микротестов [по А. В. Чупровой, 1985]
Показатели Возраст новорожденных, дни
1-й 3-й 8-й 14-й 30-й 1 год
Параметры МКТ: Ав, % 64,2 ±1,2 28,6±1,9 57,8±2,4 72,4±1,1 77,4±1,7 90,0±1,8
МА, % 71,6±0,9 42,7±2,5 69,3±1,3 81,3±0,6 86,3± 1,6 97,4±1,3
Т, мин 10,0±0,0 15,0±1,7 10,0±0,0 10,0±0,0 10,0±0,0 10,0±0,0
Протромбиновый тест, % 63,4±1,2 41,1± 1,2 75,3±2,2 100,0±2,2 100,0±2,3 100,0±2,8
Тромбиновое время, с 19,0±0,4 15,4±0,2 15,2±0,2 15,0±0,2 14,6±0,1 15,0±0,2
Растворение сгустков в 5 М мочевине Антитромбин III, % 66,4±2,6 65,6 ±2,4 О т с у т с т в у ет 76,3±7,8 100,0 ±2,5
Фактор ХПа-индуцированный фибринолиз, мин 9,0±0,1 22,9±4,2 17,4±0,8 14,0±0,6 11,1± 1,3 10,2±1,1
Стрептазоиндуцированный фибринолиз, мин 4,8±0,2 36,8±2,4 10,0±0,8 8,4±0,7 5,8 ±0,7 1,4±0,2
судов в кровоток ребенка (т. е. до так называемой
плацентарной трансфузии) приводит к значительно
большему снижению уровня К-витаминзависимых фак-
торов к 3—4 дням жизни, чем при перевязке сосудов
после плацентарной трансфузии, длящейся 3 — 5
мин после рождения. Точно так же раннее приклады-
вание ребенка к груди (в первые 2 ч после рождения)
значительно уменьшает послеродовую депрессию ком-
понентов свертывающей системы крови.
В табл. 26 приведены основные параметры коа-
гулограммы, полученной при исследовании цельной
крови у здоровых доношенных новорожденных с мо-
мента рождения до месячного возраста [Баркаган Л. 3.,
1984; Чупрова А. В., 1985], а в табл. 27 — данные о
влиянии на эти показатели сроков перевязки пуповины
и первого прикладывания к груди.
В нашей клинике А. В. Чупровой (1985) на осно-
вании сравнения гемокоагуляции у трех групп детей
3 — 5 дней жизни — здоровых доношенных, группы
риска и страдающих первичной геморрагической бо-
лезнью новорожденных (ГБН) — автор разработала
структуру коагуляционного статуса новорожденных,
приведенную на рис. 29. На основании этих данных
были выделены следующие 4 уровня состояния систе-
мы гемостаза в раннем постнатальном периоде: а) ф и-
зиологический, свойственный здоровым доно-
шенным новорожденным; при нем суммарное содер-
жание прокоагулянтов находится в пределах 30 — 55%
по отношению к норме для детей более старших воз-
растных групп; б) пограничный — уровень тех
же компонентов составляет от 10 до 30%; такой уро-
вень выявлен у детей группы риска; в) патологи-
чески низкий (уровень факторов ниже 10%),
приводящий к развитию ГБН; г) патологичес-
ки высокий (выше 60%), увеличивающий риск
развития тромбозов и ДВС-синдрома.
Гемокоагуляция у недоношенных новорожденных.
У этой группы детей отмечается еще большая деп-
рессия прокоагулянтов, чем у доношенных, кроме фак-
торов ХШ и фибриногена. По данным S. J. Gross, М. J.
Stuart (1977), у рожденных на 28 — 31-й неделе геста-
ционного возраста уровень протромбина составляет
30,0+ 10,0%, факторов VII и X — 38,0+14,0%, факто-
ра IX — от g дО 18 3о > тогда как у доношенных детей
содержание этих белков равно 40 — 60%. Интересно,
493
Рис. 29. Структура коагуляционного статуса новорожденных
в норме и при патологических сдвигах [по Чупровой А. В.,
1984].
что у недоношенных, родившихся на 28 — 31-й неде-
ле, несколько уменьшено содержание в плазме и фак-
торов V и VIII, тогда как у доношенных детей их
уровень нормален.
У недоношенных новорожденных отмечается еще
большая, чем у доношенных, депрессия физиологичес-
ких антикоагулянтов — AT III, уровень которого сос-
тавляет лишь 10 — 15% нормы, и протеина С — от
20 до 60% [Barnard D. R. et al., 1979]. У таких детей в
большей степени снижены и компоненты фибриноли-
тической системы, и ее активаторы — плазминоген,
фактор XII, прекалликреин, ВМК. Все эти сдвиги в со-
494
вокупности обусловливают меньшую устойчивость сис-
темы гемостаза, значительно большую частоту как
кровоточивости, так и внутрисосудистого свертыва-
ния крови.
Таблица 27. Зависимость показателей гемокоагуляции
у доношенных новорожденных от сроков
перевязки пуповины и первого приклады-
вания к груди (3-й день жизни)
Тесты Перевязка пуповины Первое кормление
ранняя ПОЗДНЯЯ раннее позднее
М икрокоагулограмма: МА, % Протромбиновый тест, % 27,8+1,6 33,6+1,4 48,3+2,0 51,6+1,8 42,0+2,6 66,0+2,6 38,1 + 1,9 41,1 + 1,2
НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
В структуре нарушений гемостаза в постнатальном пе-
риоде ведущее место занимают тромбоцитопении, осо-
бенности возникновения и течения которых у новорож-
денных освещены в главе 3, и наследственные коагу-
лопатии и тромбоцитопатии.
Наследственные коагулопатии и тромбоцитопатии
Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что
угроза развития геморрагий, особенно тяжелых, у детей
первого месяца жизни совершенно иная, чем у детей
более старшего возраста и взрослых. Так, по сводным
данным Р. Kiinzer (1968), видно, что гемофилии А и В
после родов и в первые месяцы жизни крайне редко
(лишь в 10% случаев) проявляются кровоточивостью.
При дефиците фактора V геморрагический синдром в
этом периоде зарегистрирован лищь у 2 из 39 больных
(5 %), при наследственной гипопротромбинемии — у
1 из 10 больных, при гипопроконвертинемии — у 9 из
49 (18%). Чаще возникает кровоточивость у новорож-
денных при дефиците фактора X (15 из 38 случаев)
и всегда при выраженном дефиците фактора XIII.
495
В частности, при последнем с большим постоянством
развивается «пупочный геморрагический синдром».
Степень угрозы развития кровоточивости при болез-
ни Виллебранда и тромбоцитопатиях изучена недоста-
точно, но, по нашим наблюдениям, эти виды патологии
редко сопровождаются геморрагиями в постнатальном
периоде. Так, у 11 детей, наблюдавшихся в нашей
клинике по поводу болезни Виллебранда, ни у одного
в периоде новорожденное™ не было каких-либо гемор-
рагических проявлений. В семьях с наследственными
тромбоцитопатиями также редко наблюдается кровото-
чивость в этом возрасте, но не исключено, что при
некоторых формах риск ее развития все же высок.
В целом имеющиеся данные говорят о том, что система
гемостаза новорожденных в достаточной степени ус-
тойчива и противостоит тем геморрагическим диа-
тезам, которые у детей старшего возраста и взрослых
проявляются тяжелой кровоточивостью. Нам представ-
ляется, что эта важная закономерность еще не получила
достаточной оценки в литературе, тогда как она несом-
ненно проливает свет на глубинные основы функцио-
нирования системы гемостаза в такой критический
для организма момент, каким является переход от
внутриутробной к внеутробной жизни.
Геморрагическая болезнь новорожденных
Заболевание связано с глубокой депрессией К-витамин-
зависимых факторов II, VII, X и IX, возникает на
2-й или 4-й день жизни, проявляясь генерализованной
кровоточивостью. Первое описание ГБН принадлежит
С. W. Towsend (1891). Этиология болезни оставалась
неизвестной до 1937 г., когда К. Brinkhouse и соавт.
впервые установили, что при ГБН имеется гипопрот-
ромбинемия. Н. Dam и соавт. (1952) связали ГБН с
дефицитом витамина К, К. W. Wefring (1962) указал
на способность этого витамина купировать у больных
кровоточивость. A. J. Quick, А. М. Grossman (1939)
впервые обратили внимание на то, что очень низкий
уровень протромбина у больных ГБН связан с особен-
ностями вскармливания (грудное или искусственное), а
также временем колонизации микрофлорой кишечника.
Н. Dam и соавт. (1952) на основании массовых наблю-
дений (33 000 новорожденных) показали, что дети,
находящиеся на грудном вскармливании, имеют более
496
выраженную гипопроконвертинемию и значительно
большую частоту возникновения ГБН, чем при вскарм-
ливании коровьим молоком или смесями. Профилакти-
ческое введение витамина К детям сразу после рожде-
ния или матерям за 4 ч до родов (10—20 мг) пол-
ностью предупреждает ГБН. A. J. Alabi, S. de Lemerens
(1962) показали, что введение витамина Kj здоровым
доношенным новорожденным парентерально сопро-
вождается значительным возрастанием уровня факторов
протромбинового комплекса.
Частота ГБН колеблется от 1:2000 до 1:4000 ново-
рожденных [Smith С. Н., 1960]. Болезнь встречается
чаще в семьях с плохими социально-бытовыми усло-
виями, зависит от здоровья матери, вида вскармливания
ребенка.
Клиническая картина. Важной особенностью являет-
ся то, что кровоточивость при ГБН возникает не сразу
после рождения, а на 2—5-й день жизни, что отличает
это заболевание от геморрагий другого происхождения,
в том числе наследственных коагулопатий и ДВС-синд-
рома. Наиболее характерны желудочно-кишечные крово-
течения — кровавая рвота и мелена, которые в ряде
случаев могут приводить к тяжелой анемии, гиповолемии,
коматозному состоянию, шоку. Нередко возникают так-
же пупочные и носовые кровотечения, множественные
кровоизлияния в кожу и подкожную клетчатку разной
локализации и величины, геморрагии во внутренние ор-
ганы. При несвоевременном лечении возможна трансфор-
мация легких начальных геморрагий в профузные вплоть
до смертельного исхода. Наиболее опасны кровоизлия-
ния в мозг и надпочечники с развитием неврологической
симптоматики и симптомов острой надпочечниковой
недостаточности.
Диагностика. При изучении анамнеза обращают вни-
мание на отсутствие кровоточивости у родственников
и на нормальное течение беременности и родов у
матери. Следует учитывать, что К-гиповитаминоз но-
ворожденного значительно усиливается при приеме
матерью непосредственно перед родами энтеральных
антибиотиков и особенно противосудорожных средств и
кумаринов. Кровоточивость, возникающая у ребенка на
фоне сепсиса, внутриутробной инфекции, болезни гиа-
линовых мембран, обменных нарушений и других видов
патологии, чаще всего служит проявлением ДВС-синд-
рома, а не ГБН.
17 191
497
Определение протромбинового времени и индекса,
отражающих суммарно уровень трех из четырех зави-
симых от витамина К факторов (II, VII и X),— основа
лабораторной диагностики ГБН. Микрокоагуляционный
тест, чувствительный к дефициту фактора IX, также
выявляет выраженную гипокоагуляцию. При ГБН уро-
вень К-витаминзависимых факторов снижается ниже
10%. У наблюдавшихся в нашей клинике А. В. Чупро-
вой (1986) 7 больных ГБН суммарный уровень факто-
ров протромбинового комплекса составил 1—4%.
Следует подчеркнуть, что содержание тром-
боцитов в крови и тромбиновое время
всегда нормальны и это является одним из
основных критериев дифференциального диагноза ДВС-
синдрома и дебюта грамотрицательного сепсиса. Тест
АПТА с 1% раствором едкого натра позволяет отли-
чать в рвотных массах и кале кровь ребенка, что харак-
терно для ГБН, от крови матери.
Лечение. Для оказания немедленного гемостати-
ческого действия и повышения уровня факторов про-
тромбинового комплекса необходимо провести струйную
трансфузию свежей нативной плазмы из расчета 10—
15 мл/кг с одновременным внутривенным введением
3—5 мг викасола (витамин Кз); более эффективен
витамин Кь В этих дозах препараты витамина К не
оказывают гемолитического действия. Применение
только викасола недостаточно надежно, так как его
эффект на синтез К-витаминзависимых факторов начи-
нает проявляться лишь через 6—8 ч [Hathaway W. Е.,
Bonnar J., 1979], причем сначала возрастает уровень
фактора VII и только через 12—18 ч — факторов IX и
X. Значительно менее действенны препараты витами-
на К у недоношенных новорожденных, у которых
функция печени недостаточно сформирована. У этих
детей трансфузии нативной плазмы являются единст-
венным эффективным методом лечения ГБН. Концент-
рат факторов свертывания PPSB следует использовать
только при тяжелых, профузных кровотечениях; более
широкое применение этого препарата лимитируется его
тромбогенностью, возможностью возникновения тром-
ботических осложнений, особенно на фоне сниженного
содержания в крови новорожденных AT III и протеи-
на С.
Профилактика. У женщин, получающих в последнем
триместре беременности непрямые антикоагулянты или
498
противосудорожные препараты, значительно возрастает
риск рождения ребенка с тяжелой ГБН. В связи с этим
прием указанных препаратов должен быть прекращен
за 3—4 нед до родов [Hathaway W. Е., Воппаг J.,
1979]. Если этого не сделано, то ребенку сразу после
рождения вводят препараты витамина К, лучше внутри-
венно.
Комитет по питанию Американской академии пе-
диатрии для профилактики ГБН рекомендует вводить
витамин Ki всем новорожденным в дозе 0,5—1 мг
парентерально или 1—2 мг перорально. Наши иссле-
дования показали, что введение витамина К в таких
дозировках здоровым доношенным новорожденным
приводит к возрастанию содержания факторов протром-
бинового комплекса значительно выше физиологическо-
го— до 80—100%, т. е. до уровня взрослых [Чупро-
ва А. В. и др., 1983]. Следует думать, что нивелирова-
ние гипокоагуляционного статуса в условиях дефицита
антикоагулянтов AT III и протеина С существенно
увеличивает риск возникновения тромбозов и ДВС-синд-
рома, которые намного более опасны, чем кровоточи-
вость, связанная с ГБН. Это, по нашему мнению, ставит
под сомнение целесообразность массовой К-витаминной
профилактики. Результаты исследований показали, что
более физиологичными способами профилактики кро-
воточивости являются раннее (в первые 2 ч после
родов) прикладывание ребенка к груди и поздняя (после
плацентарной трансфузии) перевязка сосудов пуповины.
Это, как было показано выше, способствует поддержа-
нию основных прокоагулянтов крови на оптимальном
уровне — 40—60%, полностью исключающем разви-
тие ГБН.
ДВС-синдром у новорожденных
ДВС — наиболее тяжелая и частая форма нарушения
гемостаза в этом периоде жизни. Экстремальный фи-
зиологический фон —• дефицит факторов свертывания
крови, физиологических антикоагулянтов и компонентов
фибринолиза, а также повышенная нагрузка на систему
гемостаза, обусловленная травматизацией в родах, пре-
кращением плацентарного и включением легочного кро-
вообращения, физиологическим гемолизом, воздействием
«бактериального пресса», и ряд других факторов — все
это создает предпосылки для развития ДВС-синдрома.
17‘ 499
Клинический опыт показывает, что именно эта форма
патологии гемостаза пронизывает практически все за-
болевания неонатального периода — родовую травму, бо-
лезнь гиалиновых мембран, сепсис, недоношенность.
ДВС-синдром регистрируется у 20—30% новорожденных
с бактериальными и вирусными инфекциями, мета-
болическими заболеваниями, а также после операций
и лечебно-диагностических манипуляций — катетери-
зации вен, ангиографии, эндокардиального зондирования
и др. [Кисляк Н. С. и др., 1979; Папаян А. В., Шаба-
лов Н. П.; 1982; Willoughby М., 1977]. Даже в крупных
центрах интенсивной терапии новорожденных, осна-
щенных аппаратурой мониторно-компьютерного на-
блюдения, летальность при ДВС-синдроме достигала
70—90%.
Патогенез. ДВС-синдром в периоде новорожден-
ное™ патогенетически тесно связан со следующими
патологическими влияниями и процессами.
1. Анте- и интранатальные факторы: ранняя отслой-
ка плаценты, длительная асфиксия плода, токсикозы
беременности, пренатальные инфекции, диабет у ма-
тери.
2. Синдром дыхательных расстройств (болезнь
гиалиновых мембран). Этот синдром патогенетически
тесно связан с ДВС и, по мнению ряда авторов, служит
проявлением последнего [Peters М. et al., 1983, и др.].
Гиалиновые мембраны образованы фибринными сгуст-
ками, поэтому в крови новорожденных выявляется
выраженная гипофибриногенемия, более глубокий,
чем обычно, дефицит AT III, резко угнетен фибри-
нолиз.
3. Недоношенность. ДВС-синдром у недоношенных
детей возникает чаще и протекает более тяжело, чем
при той же патологии у доношенных.
4. Асфиксия и ацидоз — факторы, провоцирующие
и усугубляющие ДВС-синдром.
5. Инфекции, особенно вызванные грамотрицатель-
ной флорой, осложняются ДВС-синдромом и часто на-
чинаются с тромбоцитопении [Кисляк Н. С. и др., 1979;
Woods W. G. et al., 1979, и др.].
6. Тяжелый резус-конфликт и проводящиеся при
этой ситуации заменные переливания крови часто
сопровождаются ДВС-синдромом.
Клиническая картина характеризуется повышенной
кровоточивостью на фоне основного «триггерного»
500
заболевания или воздействия. Отмечаются кровотечения
из мест инъекций и желудочно-кишечные, кровоизлия-
ния в мозг и внутренние органы, «пупочный» геморра-
гический синдром, петехиально-экхимозная геморра-
гическая сыпь на коже. Тромбозы встречаются реже,
проявляются острой почечной недостаточностью,
особенно при гемолизе эритроцитов, некрозами
на коже.
Особенностью ДВ С-с индрома у ново-
рожденных являются малосимптомность
течения, т. е. отсутствие кровоточивости примерно
у одной трети больных, скоротечность фазы гипер-
коагуляции, молниеносность течения и высокая леталь-
ность даже при рациональном лечении [Папаян А. В.,
Шабалов Н. П., 1982; Hathaway W. Е., Воппаг J., 1979;
Shirahata A. et al., 1983, и др.].
Диагностика. Учитывается клиническая ситуация,
наличие проявлений основного (фонового) заболевания.
Лабораторная диагностика ДВС-синдрома у новорож-
денных трудна, ибо общая гипокоагуляция вследствие
физиологического дефицита прокоагулянтов, как и сни-
жение уровня AT III и плазминогена, свойственны
этому периоду жизни и маскируют ДВС-синдром. Тром-
боцитопения потребления — наиболее постоянный ла-
бораторный признак. У доношенных новорожденных
при ДВС-синдроме патогномонично снижение уровня
факторов VIII и V, содержание которых нормаль-
но при неосложненном течении постнатального пе-
риода.
Несмотря на общую гипокоагуляцию, оценка в дина-
мике показаний трех скрининговых микротестов —
микрокоагуляционного, тромбинового и протромбино-
вого — помогает выявлять коагулопатию потребления,
оценивать эффективность коррекционно-заместительной
терапии.
Лечение. Принципы терапии такие же, как и при
лечении ДВС-синдрома у взрослых. Вследствие быстро-
го истощения прокоагулянтов, антикоагулянтов и плаз-
миногена обязательны трансфузии свежезамороженной
плазмы (по 10—15 мл/кг каждые 12—24 ч внутривенно
струйно) вместе с введениями гепарина (начальная
доза 50 ЕД/кг, а затем 10—20 ЕД/кг в час, лучше
всего круглосуточной внутривенной инфузией). Одно-
временно назначают препараты витамина К (1—3 мг
внутривенно).
501
Кровоточивость при ряде заболеваний
в периоде новорожден ности
Поражения печени при внутриутробных инфекциях, в
том числе вирусном гепатите, наследственных болезнях
обмена веществ, а также холестатические желтухи
сопровождаются у новорожденных значительными на-
рушениями гемостаза и более глубоким дефицитом
факторов II, V и VII и IX, протеина С. Вместе с тем
они нередко осложняются ДВС-синдромом. Дифферен-
циальный диагноз между этими состояниями крайне
затруднен. Поэтому без дифференциации используется
терапия, направленная на ликвидацию обоих наруше-
ний. В частности, для купирования кровоточивости не-
зависимо от ее причины используют трансфузии свежей
нативной или свежезамороженной плазмы (10—
15 мл/кг каждые 12—24 ч) и одновременно введения
препаратов витамина К. Прогноз проблематичен и во
многом зависит от восстановления основных функций
печени.
Кровоточивость при энтеропатиях и кишечном дис-
бактериозе. Наследственные энтеропатии (муковисцидоз,
синдром мальабсорбции), в равной мере как и дис-
бактериозы, связанные с нарушениями вскармливания
и нерациональным применением антибиотиков, приводят
ко вторичному дефициту витамина К и нарушению
синтеза зависимых от него факторов. Клинические
проявления такие же, как и при ГБН, но возникают
чаще всего после 10-го дня жизни, что и является
основным дифференциально-диагностическим призна-
ком. Отмечаются петехиально-пятнистые высыпания
на коже, кишечные и носовые кровотечения. Гемор-
рагические проявления сочетаются с клиникой энте-
рита. При исследовании гемокоагуляции обнаружива-
ется значительное нарушение свертывания в про-
тромбиновом тесте, снижение суммарного уровня
факторов протромбинового комплекса; количество
тромбоцитов в крови, как правило, нормальное, что
отличает рассматриваемое нарушение гемостаза от
ДВС-синдрома. О последнем следует думать при одно-
временном развитии тромбоцитопении дефицита фак-
таров V и VIII, наличии симптомов тромбинемии
(повышение содержания в плазме тромбоцитарных
факторов и фибринопептида А), положительных тестах
паракоагуляции и др.
502
Лечение энтерита, дисбактериоза и парентераль-
ное введение витамина К приводит к остановке кро-
вотечений. Хуже поддается терапии язвенно-некроти-
ческий энтероколит. При профузных анемизирующих
кровотечениях используются трансфузии свежей на-
тивной плазмы и крови.
Кровоизлияния. Во время родов и в послеродовом
периоде могут возникать кровоизлияния в различные
органы — легкие, головной и спинной мозг, надпочечни-
ки, почки, селезенку и др. Чаще всего в основе этих
форм лежит родовая травма либо локальный (орган-
ный) ДВС-синдром, связанный с патологией того или
иного органа. Однако при исследовании системы гемо-
стаза каких-либо значительных отклонений у таких
детей не находят.
Клиника зависит от нарушения функции пораженно-
го органа и связана с массивностью кровоизлияний,
выраженностью постгеморрагической анемии. Интен-
сивный гемолиз эритроцитов в гематомах нередко
приводит к усилению гипербилирубинемии и желтухи.
Массивные легочные кровотечения могут быть
конечной стадией болезни гиалиновых мембран, токси-
ческого действия кислорода, бронхообструкции и хрони-
ческой гипоксии [De Sa D. J., McLean В. S., 1970].
Клиника характеризуется одышкой, брадикардией,
сосудистой недостаточностью вплоть до шока, у поло-
вины больных возникают кровотечения из верхних
дыхательных путей [Boothby С. В., De Sa D. J., 1973].
Больные погибают при явлениях легочной и сердечно-
сосудистой недостаточности. На вскрытии находят
массивные внутриальвеолярные кровоизлияния. Лечение
должно быть направлено на ликвидацию основного
заболевания и купирование гипоксии, ацидоза, гипотер-
мии, дыхательной и сердечно-сосудистой недоста-
точности.
Кровоизлияния в мозг и желудочки мозга, не
связанные с общими нарушениями гемостаза, могут
быть следствием родовой травмы, аномалий мозговых
сосудов, но часто причины таких кровоизлияний оста-
ются невыясненными [Wigglesworth J. S. et al., 1977].
Высказываются предположения, что они могут быть
обусловлены гипоксией, венозными тромбозами, повы-
шением капиллярного и венозного давления, введением
бикарбоната натрия и алкалозом, повышением давления
в системе каротидных артерий [Wigglesworth J. S. et al.,
503
1977]. J. M. Chessels, J. S. Wigglesworth (1970), изучая
коагуляционный статус 128 недоношенных новорожден-
ных, в том числе у 11 умерших впоследствии от крово-
излияний в желудочки мозга, в первый день жизни
выраженные нарушения гемостаза (отличные от всей
группы) нашли лишь у одного. Лечение этого вида
кровоточивости — сложная задача. В последнее время
начато использование трансфузий свежезамороженной
плазмы (10—15 мл/кг) и витамина К, что несколько
улучшило прогноз этой патологии.
Тромбозы
Тромбозы у новорожденных возникают легко и значи-
тельно чаще, чем у детей более старшего возраста,
чему способствует, по-видимому, снижение в крови
физиологических антикоагулянтов (AT III, протеина
С), плазминогена, а также полицитемия и гемолиз.
Риск возникновения тромбозов значительно возрастает
у недоношенных, при асфиксии, родовой травме,
неблагоприятном акушерском анамнезе, наличии у
матери токсикоза второй половины беременности,
диабета, васкулита, ДВС-синдрома [Hathaway W. Е.,
Воппаг J., 1979; Ambrus С. М., 1983, и др.]. Так, по
данным D. R. Baunard, W. Е. Hathaway (1979), тромбозы
отмечены у 15,8% новорожденных, родившихся от
матерей, страдающих диабетом, тогда как в контроль-
ной группе — лишь у 1%. Тромбозы легочной артерии
обнаружены в 14% из 330 вскрытий новорожденных,
умерших от разных причин, чаще всего от болезни
гиалиновых мембран. Особенную опасность в провоци-
ровании тромбозов представляет катетеризация пупо-
винной и периферических вен, осложняющаяся в 21 —
60% случаев тромбозами воротной вены, верхней и
нижней полой вены, сосудов надпочечников с после-
дующим некрозом органа и др. [Ambrus С. М., 1983].
Тромбозы почечных сосудов патогномоничны для
периода новорожденности. Они встречаются на фоне
инфекционной диареи и обезвоживания, шока, а также
у новорожденных от матерей, страдающих диабетом и
перенесших тяжелый токсикоз второй половины бере-
менности [Willoughby М., 1977]. У таких детей разви-
вается острая почечная недостаточность с неврологи-
ческой симптоматикой вплоть до комы, гематурия,
протеинурия, азотемия. Дифференциальная диагностика
504
с врожденными и наследственными заболеваниями по-
чек представляет значительные трудности. Часто пра-
вильный диагноз ставится только на вскрытии.
Лечение и предупреждение тромбозов
у новорожденных должно включать следующие
мероприятия.
1. Лечение фонового заболевания (диабет, токсикоз
у матери, сепсис, обезвоживание и др.).
2. Проведение лишь по строгим показаниям катете-
ризации пуповинных и периферических вен с обяза-
тельной профилактикой гепарином (гепариновой
пробкой), своевременным удалением катетеров.
3. При появлении признаков тромбообразования
следует немедленно начинать гепаринотерапию —200—
400 ЕД/ (кг-сут).
4. Тромбозы крупных сосудов — верхней и нижней
полой вен, легочной артерии, аорты и т. д.— требуют
интенсивной терапии в реанимационном отделении с
использованием тромболитиков, трансфузий свежезамо-
роженной плазмы с гепарином, введения дезагрегантов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1
Абдуллаев Г. М. Гемофилия (Патогенез, клиника, и лечение).—
Баку, 1973.—243 с.
Абдуллаев Г. М., Эфендиев 3. И., Аллахвердибекова А. Г. и др. Во-
просы диспансеризации больных гемофилией в Азербайджанской
ССР // Пробл. гематол.—1976.—№ 1.— С. 7—10.
Актуальные проблемы гемостазиологии / Под ред. Б. В. Петровского,
Е. И. Чазова, С. В. Андреева.— М.: Мир, 1981.—503 с.
Андреев Ю. Н. Хирургическое лечение тяжелых изменений опорно-
двигательного аппарата у больных гемофилией: Автореф. дис.
канд.— М., 1975.—20 с.
Андреев Ю. Н., Климанский В. А. Современные аспекты лечения кро-
вотечений у больных гемофилиий//Тер. арх.—1983.— № 8.—
С. 95—98.
Андреенко Г. В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология).—
М.: Изд. МГУ, 1979.—312 с.
Ашкинази И. Я. Эритроцит и внутреннее тромбопластинообразова-
ние.— Л.: Наука, 1977.—155 с.
Балуда В. П. Внутрисосудистое свертывание крови и его роль в
патологии// Пробл. гематол., 1979.—№ 7.— С. 8—12.
Балуда В. П. Механизмы внутрисосудистого свертывания крови и об-
щие закономерности развития синдрома диссеминированного
внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) //Тер. арх.,
1979,—№ 9,— С. 19—25.
Балуда В. П., Баркаган 3. С., Гольдберг Е. Д. и др. Лабораторные
методы исследования системы гемостаза.— Томск, 1980.—313 с.
Балуда В. П., Лукоянова Т. И., Можина А. А. Роль сосудистой стенки
в процессе внутрисосудистого тромбообразования // Пат.
физиол.—1980.—№ 2.— С. 39-43.
Баркаган 3. С. Проблема терапии синдрома диссеминированного
внутрисосудистого свертывания//Тер. арх.—1983.—№ 12.—
С. 124—125.
Баркаган 3. С. Гематогенные тромбофилии//Тер. арх.—1983.—
№8,—С. 88—95.
Баркаган 3. С. К обоснованию криоплазменной трансфузионной те-
рапии тромбозов, ДВС-синдромов и терминальных состояний //
Новое в гематологии и трансфузиологии: Тезисы докл. II съезда
гематологов и трансфузиологов Узбекистана.— Ташкент, 1983.—
С. 223—225.
Баркаган 3. С. Нарушения гемостаза при мезенхимальных дисплазиях
с геморрагическим синдромом//Лабораторная диагностика:
Тезисы III Всесоюзного съезда врачей-лаборантов. Клиническая
биохимия, коагулология.— М., 1985.— С. 183—184.
Баркаган 3. С. Паракоагуляция.— БМЭ, 1985.— Т. 25.— С. 670—671.
Баркаган 3. С. Дальнейшее изучение гемокоагулирующих ядов змей
отечественной фауны и возможности их применения в диагности-
ческой практике//Вопросы герпетологии. 6-я Всесоюзная
Приведены основные источники.
506
герпетологическая конференция: Автореф. докл.— Л., 198э.—
С. 18—19.
Баркаган Л. 3. Диагностика и терапия нарушений гемостаза у детей
на основе унифицированной системы микротестов: Автореф.
дис. докт.— М., 1984.—36 с.
Баркаган Л. 3., Анмут С. Я. Новые данные о механизмах и способах
устранения нарушений гемостаза при геморрагическом васкулите
у детей // Педиатрия.—1980.—№ 7.— С. 43—46.
Баркаган Л. 3., Архипов Б. Ф. Клинико-лабораторная характеристика
тяжелой формы наследственного дефицита фибринстабилизи-
рующего фактора (фактора XIII) //Пробл. гематол.—1980.—
№ 8,— С. 54—57.
Баркаган 3. С., Егорова Л. П. О ревматоидном синдроме при гемор-
рагических коагулопатиях//Труды III Всероссийского съезда
терапевтов.— Л., 1970.— С. 468—470.
Баркаган 3. С., Еремин Г. Ф. Тромборезистентность сосудистой
стенки, атерогенез и гуморальные факторы тромбогенности //
Тер. арх.—1981,—№ 9.—С. 71—78.
Баркаган 3. С., Федоров А. В. К методике выявления и амбулаторного
обслуживания больных геморрагическим диатезом //Тер. арх.—
1975,—№ 6,—С. 128—136.
Баркаган Л. 3., Архипов Б. Ф., Кучерский В. М. Гемолизат-агрега-
ционный тест // Лабор. дело.—1986.— № 3.— С. 138—142.
Баркаган 3. С., Лычев В. Г., Бишевский К. М. Современные проблемы
диагностики и патогенетической терапии синдрома диссемини-
рованного внутрисосудистого свертывания крови // Тер. арх.—
1979,— № 9,— С. 11 — 18.
Баркаган 3. С., Лычев В. Г., Бишевский К. М. и др. Механизмы
гепаринорезистентности и их клиническое значение // Тер. арх.—
1982.— № 8,— С. 77—82.
Белицер В. А., Варецкая Т. В. Фибриноген и продукты его протеоли-
за // Казанск. мед. журн.—1977.— № 6.— С. 7—11.
Белязо О. Е. Функциональная активность кровяных пластинок при
некоторых врожденных и приобретенных формах тромбоцитар-
ных нарушений и коррекция геморрагических проявлений: Авто-
реф. дис. канд.— Л., 1983.—22 с.
Бишевский К. М. Антитромбин III и гепаринорезистентность плазмы
при ДВС-синдромах, микротромбоваскулитах и тромбозах: Авто-
реф. дис. канд.— Новосибирск, 1984.—22 с.
Бокарев И. И., Кабаева Е. В. Современные подходы к диагностике
геморрагических диатезов//Лабор. дело.—1980.— № 10.—
С. 609—612.
Бочоришвили В. Г. Актуальные вопросы диагностики и лечения
сепсиса // Тер. арх.-—1979.— № 3.— С. 88—93.
Бунин К. В., Соринсон С. Н. Неотложная терапия при инфекционных
болезнях.—Л.: Медицина, 1983.—223 с.
Бышевский А. Ш., Чирятьева Е. А., Умутбаева М. К. О возможной
роли ингибитора самосборки фибрина в регуляции свертывания
крови // Гематол. и трансфузиол.—1985.— № 1.— С. 35—38.
Васильева Е. Ю., Баркаган 3. С. Исследование морфологии тромбоци-
тов при помощи сканирующей электронной микроскопии //
Лабор. дело.—1982.— № 6.— С. 346—350.
Вашкинель В. К., Петров М. Н. Ультраструктура и функция тромбо-
цитов человека.— Л.: Наука, 1982.—88 с.
Волкова С. Д„ Егорова Л. В., Папаян Л. П., Локтев А. Ф. Профи-
лактика лосттрапсфузионных реакций и осложнений у больных
507
гемофилией // Профилактика и лечение посттрансфузионных
осложнений.— Л., 1980.— С. 66—68.
Воробьев А. И., Городецкий В. М., Бриллиант М. Д. Плазмаферез в
клинической практике //Тер. арх.—1984.— № 6.— С. 3—10.
Воробьев П. А., Гранич Л. П., Ксензенко Б. Л. и др. Лечение нару-
шений свертывания крови у больных с хронической почечной
недостаточностью//Тер. арх.—1984.— № 6.— С. 114—118.
Гаврилов О. К., Плющ О. П. Организация специализированной помо-
щи больным гемофилией // Сов. мед.—1978.— № 8.— С. 102—
115.
Гемофилия и ее лечение / Под ред. 3. Д. Федоровой.— Л.: Медицина,
1977,—184 с.
Горбунова Н. А. Экспериментальные модели патологических состоя-
ний системы РАСК // Проблемы и гипотезы в учении о сверты-
вании крови // Под ред. О. К. Гаврилова.— М., 1981.— С. 107—
119; 210—229.
Гравитационная хирургия крови / Под ред. О. К. Гаврилова.— М.;
Медицина, 1984.—304 с.
Грицюк А. И. Лекарственные средства и свертываемость крови.—
Киев: Здоров’я, 1978.—176 с.
Грицюк А. И. Клиническое применение гепарина.— Киев: Здоров’я,
1981,—207 с.
Гусейнов Ч. С., Хундадзе С. Ш., Лагутина Н. Я. Фибриноген (физио-
логия, биохимия, патология и клиническое применение).—
Тбилиси; Сабчота Сакартвело, 1975.—207 с.
Демидова А. В., Ливандовский Ю. А., Сельдин М. А. Артерио-веноз-
ные аневризмы (ангиомы) в легких и болезнь Рандю — Ослера //
Пробл. гематол.—1974.— № 5.— С. 39—43.
Думнова А. Г. Гемолитико-уремический синдром // Болезни почек в
детском возрасте / Под ред. М. Я. Студеникина.— М., 1976.—
314 с.
Егорова Л. В. Применение средств неспецифической активации гемо-
стаза для лечения больных гемофилией: Автореф. дис. канд.—
Л., 1983,—21 с.
Егорова Л. В., Папаян Л. П., Хромова П. В. Аутогемотрансфузии у
больных гемофилией // Гемокомпонентная инфузионная терапия
и парентеральное питание.— Л., 1983.— С. 98—102.
Егорова Л. В., Папаян Л. П., Волкова С. Д. и др. Гормональная
терапия почечных кровотечений у больных гемофилией // Сов.
мед.—1982,— № 8.— С. 25—28.
Еналеева Д. Ш. К лечению тромбогеморрагического синдрома при
токсикоинфекционном шоке // Казанск. мед. журн., 1977.—
№ 6.— С. 65—68.
Еремин Г. Ф., Цывкина Л. П., Тарасова Н. И., Бишевский К. М., Кли-
нико-экспериментальная оценка некоторых новых лабораторных
критериев распознавания тромбогенного риска и внутрисосу-
дистого свертывания крови//Тер. арх.—1980.— № 1.— С. 84.
Жернакова Т. В., Федорова 3. Д., Кашменова Н. А. и др. Геморраги-
ческий синдром при инфекционных заболеваниях.— М.: Медици-
на, 1984.—184 с.
Зербино Д. Д., Лукасевич Л. Л. Синдром диссеминированного внутри-
сосудистого свертывания крови: Морфологические критерии //
Арх. пат.—1982,— № 4,— С. 29—39.
Зильбер А. П. Коагулопатия как компонент терминальных состояний
в повседневной клинической практике//Тер. арх.—1978.—
№ 7,— С. 107—112.
508
Зубаиров Д. М. Биохимия свертывания крови.— М.: Медицина,
1978,—175 с.
Зубаиров Д. М. Матричные гипотезы ферментативного каскада при
свертывании крови//Пробл. гематол.—1980.— № 3.— С. 4—
10.
Иванов Е. П. Диагностика нарушений гемостаза.— Минск: Беларусь,
1983.—221 с.
Иванов Е. П. Общая классификация болезней системы гемостаза и
ее использование в клинической лабораторной диагностике //
Лабораторная диагностика: Тезисы III Всесоюзн. съезда вра-
чей-лаборантов. Клин, биохимия, коагулология.— М., 1985.—
С. 215—216.
Иванова Т. X. Дизагрегационные тромбоцитопатии у детей // Педиат-
рия,—1975,— № 8.— С. 58—61.
Идельсон Л. И. Тромбоцитопении.//Руководство по гематологии/
Под ред. А. И. Воробьева.— М., Медицина, 1985.— Т. 2.—
С. 189—201.
Каныиина Н. Ф. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание
крови в практике патологоанатома//Арх. пат.—1979.— № 5.—
С. 86—91.
Караванов А. Г. Лечение на дому и аутоинфузии при гемофилии (Об-
зор литературы) // Мед. реф. журн.—1980.— раздел 18.— № 8.—
С. 14—18.
Карташева В. И., Бокарев И. И. Синдром рассеянного внутрисосу-
дистого свертывания крови (Обзор) // Сов. мед.—1978.— № 8.—
С. 92—97.
Кисляк И. С., Шиленкова В. И., Самсыгина Г. А. и др. Синдром
внутрисосудистого свертывания крови при гнойно-септических
заболеваниях у новорожденных // Педиатрия.—1979.— № 10.—
С. 22—28.
Климанский В. А. Современные подходы к переливанию донорской
крови при острой кровопотере//Тер. арх.—1978.— № 7.—
С. 10—14.
Климанский В. А., Андреев Ю. И., Рутберг Р. А. Трансфузионное
обеспечение операций у больных гемофилией // Пробл. гема-
тол.—1977,— № 12.— С. 7—10.
Клинические аспекты рассеянного внутрисосудистого свертывания
крови / Под ред. Б. М. Щепоткина.— Киев, 1982.—220 с.
Конюхов С. Г., Тарасова Л. И., Салтыкова 3. А., Халтурина Т. И.
Гемостатический препарат PPSB в профилактике и лечении ге-
моррагий, обусловленных дефицитом факторов протромбинового
комплекса //Сов. мед. — 1978.—№ 8.—С. 16—20.
Кудряшов Б. А. Биологические проблемы регуляции жидкого состоя-
ния крови и ее свертывания. — М.: Медицина, 1975.—488 с.
Кузин М. И., Сорокина М. И. Клинико-биохимические аспекты диссе-
минированного внутрисосудистого свертывания крови при бак-
териальном шоке // Противотромботическая терапия в клини-
ческой практике. — М., 1979.—С. 76—78.
Кузин М. И., Костюченко Б. М., Шимкевич Л. Л. и др. Изменения
системы гемокоагуляции при сепсисе//Сов. мед.—1978.—
№ 3,—С. 38—44.
Кузник Б. И. Физиологическая роль тромбоцитов в гемостазе // Ка-
занск. мед. журн. —1977—№ 6.—С. 25—29.
Кузник Б. И., Патеюк В. Г. Тромбогеморрагический синдром при ин-
фекционных заболеваниях//Гематол. и трансфузиол.—1984.
№ 3,— С. 39—48.
509
Кузник Б. И., Скипетров В. П. Форменные элементы крови, сосуднс-
стая стенка, гемостаз и тромбоз. — М.: Медицина, 1974.—308 с.
Кузник Б. И., Михайлов В. Д., Альфонсов В. В. Тромбогеморрагнчес-
кий синдром в онкогинекологии. — Томск: Изд-во Томск,
ун-та, 1983.—168 с.
Лагутина Н. Я. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свер-
тывания в системе РАСК // Проблемы и гипотезы в учении о
свертывании крови. — М., 1981.—С. 153—167.
Лагутина Н. Я., Чижова А. И., Германн Ф. Н., Мейер М. Нарушение
функции тромбоцитов при тромбастении Гланцмана//Гематол.
и трансфузиол. —1984.—№ 9.—С. 54—56.
Левина Д. А. Гематологические маски истерии//Редкие гема-
тологические синдромы.— М.—1971.— Вып. 1.— С. 210—217.
Литвинов Р. И., Воронина Е. Е., Габитов С. 3. Специфичность и чув-
ствительность паракоагуляционных проб//Лабор. дело.—
1980,—№ И,—С. 662—666.
Лорие Ю. И., Орлова Л. Д. Геморрагический диатез, вызванный де-
фицитом VII фактора (проконвертина) // Пробл. гематол. —
1961,—№ 3,—С. 22—30.
Лорие Ю. И., Орлова Л. Д., Фриновская И. В. Невропатический ге-
моррагический диатез//Тер. арх.—1969.—№ 12.—С. 28—33.
Лыткин М. И., Костин Э. Д., Костюченко А. Л., Терешин И. М. —
Септический шок.— Л., Медицина.—1980.—239 с.
Лычев В. Г. Диагностические критерии ДВС-синдрома и их обосно-
вание с помощью современных математических методов // Тер.
арх. —1986.—№ 9.—С. 124—129.
Лычев В. Г., Момот А. П., Черкашин Г. В. Сравнительное изучение
экспресс-методов определения продуктов трансформации фибри-
ногена в диагностике внутрисосудистого свертывания кро-
ви // Тер. арх.—1984,—№ 6.—С. 106—110.
Люсов В. А., Белоусов Ю. Б., Бокарев И. Н. Лечение тромбозов и ге-
моррагий в клинике внутренних болезней. — М.: Медицина,
1976.—192 с.
Мазурин А. В. Тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа) у
детей. М., Медицина.—1971.—255 с.
Мазурин А. В. Геморрагические синдромы у новорожденных // Вопр.
охр. мат.—1975.—№ 6.—С. 5—12.
Макацария А. Д. Показания, противопоказания и контроль гепари-
нотерапии в акушерской практике//Акуш. и гин.—1985.—
№ 1.—С. 68—72.
Макацария А. Д., Добровольский В. И. Диагностика синдрома дис-
семинированного внутрисосудистого свертывания у больных с
септическим шоком//Сов. мед.—1981.—№ 6.—С. 34.
Малиновский Н. Н., Козлов В. А. Антикоагулянтная и тромболити-
ческая терапия в хирургии.—М.: Медицина, 1976.—423 с.
Малиновский Н. Н., Козлов В. А. Опасности и осложнения антикоагу-
лянтной и тромболитической терапии//Современные проблемы
тромбозов и эмболий.—М., 1978.—С. 74—76.
Мачабели М. С. Тромбогеморрагический синдром // Пробл. гема-
тол.—1981,—№ 1.—С. 48—54.
Мачабели М. С. К истории учения о тромбогеморрагическом син-
дроме//Сов. мед.—1982.—№ 11.—С. 65—71.
Мачабели М. С. Тромбогеморрагическая теория общей патоло-
гии//Успехи физиол. наук.—1986.—Т. 17, № 2.—С. 56 — 82.
Методы исследования фибринолитической системы крови./Под ред.
Г. В. Андреенко.—М.: Изд. МГУ, 1981.—132 с.
510
Морозова В. Т., Циркина А. С., Авдеева Н. А. Значение лаборатор-
ных методов исследования в коагулологии // Клин. мед.—1983.—
№ 6.—С. 97—102.
Насонов Е. Л., Алекберова 3. С., Александрова Л. 3. и др.
Антитела к кардиолипину: метод определения и клиническое
значение.//Клин. мед.—1987.— № И.— С. 100—105.
Ойвин И. А., Балуда В. П. О механизме возникновения несверты-
ваемости крови при поступлении в кровоток веществ с тром-
бопластиновой активностью // Пробл. гематол.—1972.—№ 4’—
С. 23—28.
Папаян А. В. Гемолитико-уремический синдром. БМЭ (3-е изд.),
1981.—Т. 15,—С. 567.
Папаян А. В., Шабалов Н. П. Геморрагические диатезы у детей.—
Л.: Медицина, 1982.—288 с.
Папаян Л. П. Врожденные коагулопатии: диагностика, патогенез и
лечение: Автореф. дис. доктр.—Л., 1985.—48 с.
Пермяков Н. К., Зимина Л. Н. Острая почечная недостаточность.—
М.: Медицина, 1982.—240 с.
Плюй) О. П. Выявление носительства аномального гена гемофилии
и подход к медико-генетическому консультироваю (Обзор ли-
тературы) // Мед. реф. журн., 1977.— разд. 18, № 7.—
С. 12—19.
Плющ О. П. Новые принципы амбулаторно-поликлинического лече-
ния больных гемофилией: Автореф. дис. докт.— М., 1983.—47 с.
Плющ О. П., Токарев Ю. Н., Абилов А. Н. Генетические аспекты ге-
мофилии // Пробл. гематол.—1980.—№ 7.—С. 40—42.
Поражения сосудистой стенки и гемостаза: I Всесоюзная конферен-
ция/Ред. Н. Н. Малиновский, С. В. Андреев, И. Н. Бокарев и др.—
Полтава, 1981.—239 с.
Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови/Под ред.
О. К. Гаврилова и др.— М., Медицина, 1981.—286 с.
Противотромботическая терапия в клинической практике. Новое
в теории, диагностике, лечении: II Всесоюзная конференция.—
М., 1982.—110 с.
Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуля-
ция//Пер. с франц.—М.: Медицина, 1974.—216 с.
Репина М. А., Федорова 3. Д. Акушерские кровотечения: вопросы
профилактики и интенсивного лечения//Акуш. и гин.,—1985.—
№ 1,—С. 12—19.
Рзаев Н. М., Закирджаев Д. Д. Антитромботическая терапия.—
Баку: Азернерш.—1979.—176 с.
Руководство по гематологии: В 2-х т./Под ред. А. И. Воробьева,
2-е изд.— М.: Медицина, 1985.
Сельдин М. А., Ливандоввский Ю. Л., Дмитриева В. С. и др. Криовоз-
действие при болезни Ослера // Тер. арх., 1978.—№ 7.—
С. 97—100.
Сепсис: обсуждение за круглым столом//Тер. арх..—1986.—
№ 4,—С. 109—123.
Система гемостаза в норме и патологии/Под ред. В. А. Герма-
нова.—Куйбшев, 1977.—134 с.
Сиротин Б. 3., Могила Т. В. Диссеминированное внутрисосудистое
свертывание крови при геморрагической лихорадке с почечным
синдромом // Клин. мед.—1982.—№ 2.—С. 84—88.
Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и пато-
логии/Под ред. О. К. Гаврилова, В. А. Люсова.— М., 1982.—
191 с.
511
Скипетров В. П. Тканевая система свертывания крови и тромбо-
геморрагический синдром в хирургии.— Саранск, 1978.—
112 с.
Современная гематология и онкология/Под ред Дж. Лобуи и др.
Пер. с англ.—М.: Медицина, 1983.—312 с.
Тамарин И. В. Мононуклеарные фагоциты, система гемостаза
и синдром внутрисосудистого свертывания крови.//
Тер. арх,—1986.—№ 9.—С. 130—137.
Тарасова Л. Н., Садков С. А., Порохненко С. Г. Влияние препарата
PPSB на коагуляцию и гемостаз у больных гемофилией // Ге-
матол. и трансфузиол.—1984.—№ 8.—С. 22—24.
Тареева И. Е. Поражение почек при геморрагическом васкули-
те//Клиническая нефрология/Под ред. Е. М. Тареева.— М.,
1983.—Т. 2,—С. 184—189.
Терехов Н. Т., Демидюк П. Ф. Некоторые вопросы хирургических вме-
шательств у больных гемофилией // Пробл. гематол.—1977.—
№ 6,— С. 3—6.
Т ромбообразование. Патология гемостаза: Сб. статей/Под ред.
3. С. Баркагана.—Томск, 1982.—121 с.
Уиллоуби М. Детская гематология Пер. с англ.—М.: Медицина,
1981,—672 с.
Файнштейн Ф. Э., Лагутина Н. Я., Чижова А. И. и др. Синдром
внутрисосудистого свертывания крови при остром лейкозе //
Пробл. гематол.—1980.—№ 3.—С. 10—18.
Федорова 3. Д., Папаян Л. П.., Хатин А. 3. и др. Тактика ведения
больных гемофилией на дому: Методические указания.—Л.,
1978,—16 с.
Федорова 3. Д. Шабалин В. Н., Папаян Л. П. и др.— Организация
специализированной помощи больным гемофилией // Геморра-
гические диатезы.— Львов, 1978.— С. 122—125.
Федорова 3. Д., Шитикова А. С., Папаян Л. П. и др. Иммунологи-
ческие направления исследований в гемостазиологии //Гематол.
и трансфузиол.—1984.—№ 2.—С. 22—26.
Фермилен Ш., Ферстрате М. Гемостаз./Пер. с франц.—М.: Ме-
дицина, 1984.—192 с.
Фибринолиз: Современные фундаментальные и клинические кон-
цепции/Пер. с англ./Под ред. П. Дж. Гаффни, С. Балкув-Улю-
тина.—М.: Медицина, 1982.—240 с.
Форраи Е. Рентгенология гемофилической артропатии: Пер. с
венг.—Будапешт: Изд-во АН Венгрии, 1981.—152 с.
Цепа Л. С. Тробоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа) Па-
тогенез, клиника, лечение: Афтореф. дисс. докт. — М., 1976.
32 с.
Цигулева О. А., Тарасова Н. И. Клинико-лабораторные параллели и
принципы диагностики болезни Виллебранда//Тер. арх.—
1980,—№ 9.—С. 63—67.
Цыбиков Н. Н. Мононуклеарные фагоциты — связующее звено между
иммуногенезом, гемостазом и фибринолизом // Успехи физиол.
наук,—1983,—Т. 14, № 4.—С. 114—123.
Чазов Е. И., Лакин К. М. Антикоагулянты и фибринолитические сред-
ства.—М.: Медицина, 1977.—311 с.
Чайцев В. Г. Неотложные состояния при основных инфекциях.—Л.:
Медицина, 1982.—182 с.
Чапаева Е. А., Аскалонов А. А., Баркаган 3. С. Некоторые аспекты
терапии и профилактики поражений суставов при гемофилии //
Тер. арх,—1981.—№ 9,—С. 88—91.
512
Чупрова А. В. Механизмы становления свертывающей и фибрино-
литической системы крови в периоде новорожденности: Автореф.
дис. канд. — Иваново, 1985.—19 с.
Шитикова А. С. Основы диагностики тромбоцитопатических синдро-
мов.: Автореф. дис. докт.—Л., 1984.— 48 с.
Шитикова А. С. Визуальный микрометод определения агрегацион-
ной активности тромбоцитов с различными агрегирующими аген-
тами.//Лабор. дело,—1984.—№ 4,—С. 215—220.
Шойхет Я. Н., Баркаган 3. С., Рощев И. П. Комплексное лечение
инфекционных деструктивных заболеваний легких с применением
криоплазменно-антиферментной терапии // Грудная хир., 1986.—
№ 5.—С. 44—46.
Эфендиев 3. И. Клинико-коагуляционные особенности и прин-
ципы реабилитации больных гемофилией: Автореф. дис. докт.,—
М., 1983,—42 с.
Ярыгин Н. Е., Насонова В. А., Потехина Р. Н. Системные аллер-
гические васкулиты.—М., Медицина, 1980.—328 с.
Ясиновский М. А., Баркаган 3. С., Суховеева Е. Я., Егорова Л. П.
Основные аспекты консервативной терапии гемофилических по-
ражений суставов// Тер. арх.— 1971.— № 3.— С. 76—83.
Abildgaard С. F., Suzuki Z., Harrison J. et al. Serial studies in von
Willebrand’s disease: variability versus “variants”.// Blood.— 1980.—
Vol. 56, N 4,— P. 712-716.
Aledort L. M. Factor IX and thrombosis// Scand. J. Haemat., 1977.—
Vol. 18, Suppl. 30.— P. 40-42.
Aoki N. Genetic abnormalities of the fibrinolytic system// Seminars
Thromb. Hemostas.—1984.— Vol. 10, N 1,— P. 42—50.
Arkel Y. S. Evalution of platelet aggregation in disorders of hamostasis//
Med. Clin. N. Amer.— 1976.— Vol. 60, N 5,— P. 881-911.
Aznar J., Estelles A., Vila V. et al. Inherited fibrinolytic disorder due
to an enhanced plasminogen activater level.— // Thromb. Hae-
most.— 1984,— Vol. 51, N 2.— P. 196-200.
Barkagan Z. S. Rheumatoid factor and secondary rheumatoid disturban-
ces in patients with haemophilia// Vox Sanguinis.—1987.— Vol.
52,— N 4,— P. 335—336.
Barkagan Z. S., Yegorova L. P. Immune dirturbances and syndromes
in haemophilic patients and their connection with intensive substitu-
tional haemotherapy// Bibl. haemat.,— 1971.— N 38, part I.—
P. 822-825.
Barnard D. R., Hathaway IF. E. Neonatal thrombosis// Amer. J. Pediat.
Hamatol. Oncol.— 1979,— Vol. 1, N 3,— P. 235-244.
Barnard D. R., Simmons M. A., Hathaway W. E. Coagulation studies
in extremely premature infants// Pediat. Res., 1979.— Vol. 13,
N 12,— P. 1330-1335.
Bick R. L., Bick M. D., Fekete L. F. Antithrombin III patterns in
disseminated intravascular coagulation// Am. J. clin. Path., 1980.—
Vol. 73, N 4.— P. 577-583.
Bonomini V., Vangelista A., Frasca G. et al. Treatment of acute renal
failure due to hemolytic-uremic syndrome and thrombotic thrombo-
cytopenic purpura with a new fibrinolytic agent// Haemostasis.—
1984,— Vol. 14, N 1.— 124 p.
Booth N. A., Bennett B., Wijngaards G., Grieve J. N. K. A new
life-long hamorrhadic disorder due to excess plasminogen activator//
Blood.— 1983.— Vol. 61, N 2,— P. 267-275.
S13
Boxer G. J. Holmsen H., Robkin L. et al. Abnormal platelet function
in Chediak—Higashi syndrome// Brit. J. Haemat., 1977.— Vol. 35,
N 4,— P. 521-534.
Broekmans A. W., Veltkamp J. J., Bertina R. M. Clinical manifestations
of isolated protein C deficiency// Thrombos. a. Haemostas.— 1983.—
Vol. 50, N 1,— P. 343.
Briet E., Bertina R. M., van Tilbiurg N. H., Vellkamp J. J. Hamophilia
B. Leyden//New. Engl. J. Med., 1982.— Vol. 306, N 13.— P. 788
790.
Carreras L. O. Thrombosis and thrombocytopenia induced by heparin//
Scand J. Haemat.—1980.— Vol. 25, Suppl. I.— P. 64-80.
CeCada A., Aguado M. T., Ortego F. et al. Frequency and clinical
and thransfusional significance of rheumatoid factor in patiens with
haemophilia and von Willebrand’s disease.// Vox Sang.— 1984.—
Vol. 47, N 4,— P. 271-275.
Ciavarella N., Antoncecchi S., Ranieri P. Efficacy of porcine factor VIII
in the management of hemophiliacs with inhibitors// Brit. J.
Haemat.— 1984,— Vol. 58, N 4,— P. 641-648.
Cocchelto D. M., Cook L. F., Cato A. E., Niedel J. E. Rationale
proposal for use of prostacyclin in Thrombotic thrombocytopenia
purpura therapy// Seminars Thromb. Hemostas.— 1982.— Vol. 7.—
P. 43-51.
Cocheri S. Defibrotide, a fibrinolysis stimulating agent with antithrombo-
tic activity// Haemostasis.— 1984.— Vol. 14, N 1.— P. 37.
Coots M. C., Miller M. A.,' Glueck H. I. The lupus inhibitor: a study
of its heterogeneity.//Thromos. a. Heamostas., 1981.— Vol. 46,
N 46,— P. 734-739.
Davidson J. F., Walker I. D. Thrombolysis with acyl enzyme deri-
vatives// Haemostasis.— 1984.— Vol. 14, N 1.— P. 125.
Dechavanne M., Lagarde M., Bryon P. A. Thrombocytopathies avec
deficit en cyclo-oxygenase// Nouv. Rev. Franc. Hemat., 1976.— Vol.
16. N 3,— P. 421-426.
Disorders of haemostasis/Eds. O. D. Ratnoff, Ch. D. Forbes.— New
York, 1984,—577 p.
Drummond K. N. Haemolytic uremic syndrome — then and new// New.
Engl. J. Med.—1985,— Vol. 312, N 3.— P. 116-118.
Editorial. Miinchausen-Syndrome// Munch. ,jned. Wschr.— 1983.— Bd
125, N 9,— S. 67-70.
Edwards R. L., Wakem C. J. Immunologically generated circulating
anticoagulants in humans// Surv. Immunol. Res.— 1984.— Vol. 3,
N 1.— P. 64-69.
Eng Tho Gang I., Sawers R. J., Koutts. J. Pathogenesis of antibody-
induced acquired fon Willebrand sundrome// Amer. J. Haemat.—
1980,— Vol. 9, N 4.— P. 363-371.
Esmon Ch. T., Protein C.: biochemistry, physiology and clinical implica-
tions// Blood, 1983.— Vol. 62, N 6.— P. 1155-1158.
Estelles A., Espana F., Vila V. et al. Familial enchanced fibrinolytic
potential due to excess plasminogen activator// Haemostasis.—
1984,— Vol. 14, N 1, Abst. 34,— P. 23.
European thrombosis research organization (ETRO) working party on
factor VIII related activities and working party on variants of von
Willebrand’s disease.— Malmo: Sweden.—1981.— P. 9-10.
Exner T. Similar mechanisms of various lupus anticoagulants// Thrombos.
a. Haemostas.—1985.— Vol. 53, N 1.— P. 15-18.
Fauci A. S., Haynes B. F., Katz P. The spectrum of Vasculitis: Clinical,
514
pathologic, immunologic, and Therapeutic considerations// Ann.
intern. Med.— 1978,— Vol. 89, N 5, (part I).—P. 660-676.
Francesconi M., Korninger C., Thaler E. et al. Plasmapheresis: Its
value in the management of patients with antibodies to factor VIII//
Haemostasis.— 1982.— Vol. 11, N 2.— P. 79-86.
George J. N., Reimann T. A., Moake J. L. et al Bernard-Soulier
disease: A study of four patients and their parents// Brit. J. Hae-
mat.— 1981,— Vol. 48, N 3,— P. 459-467.
Girolami A., Sticchi A., Buzul A., Dal bo Zanon R. An Immunological
investigation of hemophilia В with a tentative classification of the
disease into five variants// Vox Sang.— 1977.— Vol. 32, N 4.—
P. 230-238.
Goldman L. P., Lindenberg R. L. Henoch—Schoenlein purpura// Amer.
J. Gastroent.— 1981,— Vol. 75,'N 5,— P. 357-360.
Goldsmith G. H., Pence R. E., Ratnoff O. D. et al. Studies on a family
with congenital, functional deficiences of vitamin K-dependent
coagulation factors// J. clin. Invest.— 1982.— Vol. 69.— P. 1253-
1260.
Graeff H., Kuhn IV., Bleyl U. Coagulation disorders in obstetrics.
Pathobiochemistry, pathophysiology, diagnosis, treatment.— Stutt-
gart — New York, 1980.— 162 p.
Gralnick H. R., Cregger M. C., Williams S. B. Characterization of
the defect of the factor VIII/ von Willebrand factor protein in
von Willebrand’s disease// Blood.— 1982.— Vol. 59, N 3,— P. 542-
548.
Green D., Lechner K. A survey of 215 Non-hemophilic patients with
inhibitors of factor VIII// Thrombos. a. Haemostas.—1981.— Vol. 45,
N 3.— P. 200-201.
Haemostatic failure in liver disease. /Eds. P. Fondu, O. Thijs.— Boston,
1984,— 184 p.
Hanna W., McCarrol D., McDonald T. et al. Variant von Willebrand’s
disease and pregnancy// Blood.— 1981.— Vol. 58, N 5.— P. 873-
879.
Hamilton P. I., Stalker A. L., Douglas A. S. Disseminated intravascular
coagulation: a review// J. clin. Path.— 1978.— Vol. 31, N 7.—
P. 609-619.
Hardisty R. M. Hereditary disorders of platelet function// Clin. Hae-
mat.— 1983.— Vol. 12,.N 1.— P. 153-173.
Hathaway W. E., Bonnar J. Perinatal coagulation.— New York e. a.,
1979.—235 p.
Hamostasis and thrombosis./ Eds. Bowie E. J. W., Scharp A. A.—
London e. a., 1985.— 341 p.
Herollou M. H., Lecomte T., Lecrubier C. et al. Familial and constitu-
tional Bleeding disorder due to platelet cyclo-oxygenase deficiency//
Amer. J. Haemat.— 1983,— Vol. 14, N 1,— P. 3-8.
Home Therapy for Hemophilia./ Ed J. van Eys., New Jork, 1974.
Hullin N. B. Studies of factor IX concentrate therapy in hemophilia//
Blood, 1983,— Vol. 62, N 3.— P. 677-684.
Human blood coagulation, haemostasis and thrombosis./ 3d ed.— Biggs R.,
Rizza C. R.— Oxford e. a., 1973.
Ingram G. I. C., Brozovic M., Slater N. G. P. Bleeding disorders:1
Investigation and management./ 2d ed.— Oxford, London c. a.,
1982,— 413 p.
Italian Working Group: Spectrum of von Willebrand’s disease: a study
of 100 cases// Brit. J. Haemat.— 1977.— Vol. 35.— P. 101-112.
Joist J. H., Cowan J. F. Zimmermann T. S. Acquired von Willebrand’s
SIS
disease. Evidence for a quantitative and qualitative factor VIII
disorder// New Engl. J. Med.— 1978.— Vol. 298.— P. 988.
Koie K., Kami ya T., Ogata K., Takamatsu J. аг-plasmin inhibitor defici-
ency (Miyasato disease)// Lancet.— 1978.— Vol. 2.— P. 1334-
1336.
Kluft C., Vellenga E., Brommer E. J. P. Homozygous аг-antiplastnin
deficiency// Lancet.— 1979.— Vol. 2.— P. 206.
Kondo S., Sakuragawa N., Takahachi K. et al. The remarkable effect
of activated prothrombin complex concentrates for stoppage of
bleedind in case of severe hemophilia A with an inhibitor.// Acta
med. et biol.— 1985.— Vol. 32, N 4,— P. 123-128.
Kreeger В. E., Craven D. E., McCabe W. R. Gram-negative bacteremia.
IV. Re-evalution of clinical features and treatment in 612 patients//
Amer. J. Med.— 1980,— Vol. 68, N 3,— P. 349-355.
Levy-Toledano S., Caen J. P., Breton-Gorius J. et al. Gray platelet
syndrome: а-granule deficiency. Its influence on platelet function//
J. Lab. clin. Med.— 1981.— Vol. 98, N 6,— P. 831-848.
Lian E. C.-Y., Mui P., Chiu L. Studies on Thrombotic thrombocytopenic
purpura: purification and properties of platelet aggregating properties
of platelet aggregation factor inhibitor// Thrombos. a. Haemostas.—
1981,— Vol. 46, N 1,— P. 21.
Lorand L., Conrad S. M. Transglutaminases// Mol. cell. Biochem.—
1984.— Vol. 58, N 1-2,— P. 9-35.
Mammen E. F. Congenital coagulation disorders// Seminars Thromb.
Hamostas.— 1983,— Vol. 9,— P. 1-72.
Mammen E. F. Protein C und S// Hamostaseologie.— 1984.— Vol. 4.—
P. 138-147.
Mannucci P. M., Vigano S., Deficiencies of protein C, an inhibitor
of blood coagulation// Lancet.— 1982.— Vol. 2.— P. 463-467.
Mariani G., Mazzuconi M. G., Ciavarella N. Factor VII deficiency:
Immunological characterization of genetic variants and detection of
carriers// Brit. J. Haemat.— 1981.— Vol. 48, N 1.— P. 714.
Meyers T. J. Treatment of thrombotic thrombocytopenic purpuras with
combined exchange plasmapheresis and anti-platelet agents// Semi-
nars Thromb. Hemostas.— 1981.— Vol. 7, N 1.— P. 37-42.
Moschcowitz E. An acute febrile pleiochromic anemia with hyaline
thrombosis of the terminal arterioles and capillaires: An undescribed
disease// Thrombos. a. Haemostas.— 1978.— Vol. 4, N 1.— P. 4-8.
Nyman D., Eriksson A. W., Blomback M. et al. Recent investigations
of the first bleeder family in Aland (Finland) described by von
Willebrand// Thrombos. a. Haemostas.— 1981.— Vol. 45, N 1.—
P. 73-76.
Penner J. A. Prothrombin complex concentrates// Bibl. haemat.,—
1978,— N 44,— P. 81-87.
Pisciotta P., Rosen D., Silver H. et al. Treatment of thrombotic thrombo-
cytopenic purpura// Vox Sang.— 1983.— Vol. 45, N 3.— P. 185-
196.
Ratnoff O. D. The psychogenic purpuras: A review of autoerythrocyte
sentisization, autosentisization to DNA, “hysterical” and factitial
bleeding, and the religious stigmata// Seminars Hemat.— 1980.—
Vol. 17,— P. 192-213.
Samama M., Bertina R. M., Conard J., Horrelou M. H. Combined
congenital deficiency in protein C and in factors II, VII, IX and X.//
Thrombos. a. Haemostas.— 1983.— Vol. 50, N 1.— P. 359.
Scharrer 1. The von Willebrand’s Syndrome// Blut.—1983.— Vol. 47,
N 3.— P. 123-130.
516
Schinco P. M., Rizza C. R. Recent advances in the detection of carriers
of haemophilia A, В and von Willebrand’s disease//Haematologi-
ca.—1983,—Vol. 68, N 1,—P. 124-134.
Schapiro S. S., Thiagerajan P. Lupus anticoagulants// Prog. Hemost.
Thromb.— 1982,— Vol. 6.— P. 263-286.
Taft E. G., Baldwin S. T. Plasma exchange transfusion// Seminars.
Thromb. Hemostas.— 1981.— Vol. 7, N 1.— P. 15-24.
The Thromboembolic disorders./ Eds van de Loo J., Prentice C. R. M.,
Beller F. K.— Stuttgart — New York, 1983.
Vasilieva E. J., Orlov V. N., Barkagan Z. S. Shape and spreading
of platelets from blood of patients with acute myocardial infarction//
Thromos. a. Haemostas., 1984.— Vol. 52, N 2.— P. 201-204.
Versiraete M. Potential and problems with the clinical use of heparin//
Scand. J. Haemat.— 1980.— Vol. 25, suppl. I.— P. 1-24.
Vicente V., Maia R., Alberca J. et al. Congenital deficiency of vitamin
К-dependent coagulation factors and Protein C// Thromb. Hae-
most.— 1984.— Vol. 51, N 3.— P. 343-346.
Weiss H. J. Congenital disorders of platelet function// Seminars. Hemat.,
1980,— Vol. 17.— P. 288.
White G. C., McMillan C. W., Blatt P. M., Roberts H. R. Factor VIII
inhibitors: a clinical overview// Amer. J. Hemat.— 1982.— Vol.
13,— P. 335-342.
Zimmerman T. S., Ruggeri Z. M. Von Willebrand’s disease// Clin.
Haemat., 1983,— Vol. 12, N 1.—P. 175-200.
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ
Аденилат-циклазы стимуляторы,
влияние на функцию тромбоцитов
143
Активатор плазминогена тканевого
типа, уровень в плазме, повышение
наследственное 299
Алкоголь, влияние на функцию
тромбоцитов 146
Амилоидоз системный первичный
482
Ангиогемофилия см. Болезнь Вил-
лебранда
Ангиокератома туловища диффуз-
ная 473
Ангиоматоз желудочно-кишечный
при болезни Рандю—Ослера 468
Анемизация при ДВС-синдроме,
лечение 410
Анемия гемолитическая микроан-
гиопатическая 447
— В12-железодефицитная, нару-
шение функции тромбоцитов 138
— постгеморрагическая железоде-
фицитная при болезни Рандю—Ос-
лера 467
— — острая при ДВС-синдроме 387
Аномалия Бернара—Сулье 124
— Мея—Хегглина 106
— — диагноз 106
— — — дифференциальный 127
— — прогноз 107
— тромбоцитов Пирсон—Стоба 108
Антагонисты тромбоксана Аг, влия-
ние на функцию тромбоцитов 143
Антикоагулянт(ы) волчаночный 321
— — диагностика 323
— — клиническая картина 323
— — лечение 325
— — роль в нарушении свертыва-
ния 322
— патологические 30
— физиологические 27
— — вторичные 29
— — первичные 28
Антитела к фактору Виллебранда
315
— — — — диагностика 317
— — — — клиническая картина
316
— — — — лечение 317
— — — — патогенез 316
--------V 318
— — — VIII, появление 307
— — — — — диагностика 309
— — — — — лабораторные ис-
следования 309
-------- IX 317
Антитромбин III 27
— — уровень при ДВС-синдроме
Артрозы при гемофилии, профилак-
тика 200
Атаксия-телеангиэктазия Луи-Бар
474
Атромбия эссенциальная 104
Афибриногенемия наследственная
279
— — диагностика 280
— — клиническая картина 280
— — лечение 283
— — наследование 280
Бандлера синдром 476
Бернара—Сулье аномалия, признаки
127
— тромбоцитодистрофии 124
Бина синдром 476
Болезнь(и) Виллебранда 216
— — варианты 226
— — диагноз 227
— — — дифференциальный 127,
231
— — клиническая картина 222
— — кровоизлияния в суставы 222
— — — подкожные 222
— — кровотечения желудочно-ки-
шечные 222
— — — маточные 222
— — лечение 231
— — осложнения 225
— — признаки 123
— — разновидности 217
— — синдром геморрагический 223
— — тип 1 218
-------- II 218
--------HI 220
-------- IV 220
— — у женщин, лечение 224
— геморрагическая новорожденных
496
— — — диагностика 497
— — — клиническая картина 497
— — — лечение 498
518
— — — профилактика 498
— миеломная 137
— Миясато 298
— Мошковиц 435
— нарушенного накопления, форма
без альбинизма 114
— — — — с альбинизмом 115
— недостаточного пула накопления
113
— — — хранения 113
— печени при дефиците К-витамин-
зависимых факторов 334
— Рандю—Ослера см. Телеангиэк-
тазия геморрагическая наследствен-
ная
— Стюарта—Прауэра 263
— Фабри 473
— Шамберга 479
— Шенлейна—Геноха 448
Вальденстрема макроглобулинемия
137
Варфарип, влияние на функцию
тромбоцитов 145
Васкулит геморрагический 448
— — активность 458
— — диагностика 457
— — клиническая картина 451
— — — — нарушение гемостаза
456
— — — — синдром абдоминаль-
ный 452
— — — — — кожный 452
— — — — — почечный 454
— — — — — суставной 452
— — лечение 458
— — патогенез 448
— — формы с криопротеинемией
458
— — — — парапротеинемией 458
— — — — синдром Рейно 458
— — этиология 448
Виллебранда болезнь 216
— — признаки 123, 127 ,,л
— псевдоболезнь 219
— синдром приобретенный 315
Виллебранда—Юргенса синдром 123
Вильямса дефект см. Дефицит кини-
ногена высокомолекулярного
Вискотта-Олдрича синдром ГЗО
Витамин С дефицит 141
Вролика—Лобштейна синдром 477
Гемангиомы 474
— солитарные с тромбоцитопенией
475
Гемартроз острый при гемофилии
173
— — — — лечение 196
Гематомы при гемофилии 173
Гемокоагуляция, активация 26
— нарушение при дефиците факто-
ров свертывания 158
— у новорожденных недоношенных
493
Геморрагическая болезнь новорож-
денных 332
Гемостаз, исследование 60
— — время тромбопластиновое 54
— — методики иммунохимические
51
— — — радиоиммунохимические
51
— — тест(ы) аутокоагуляционный
55
— — — Квика протромбиновый
55
— — — коагуляционные 49
— — — основанные на использо-
вании реагентов из змеиных ядов 50
— — — функциональные 49
— коагуляционный 16
— — нарушения наследственные
155
— механизмы 7
— нарушение при геморрагическом
васкулите 456
— — — ДВС-синдроме 380
— — — дисглобулинемиях 325
— — — острых лейкозах 134
— — — парапротеинемиях 325
— — — синдроме диссеминиро-
ванного внутрисосудистого сверты-
вания 135
— — распознавание 36
— — — методики лабораторные 37
— — — — стандартизованные 37
— первичный 8
— роль глобулина антигемофиль-
ного 17
— — ионов кальция 17
— — проакцелерина 17
— — проконвертина 17
— — протромбина 17
— — тромбопластина тканевого 17
— — фактор Вильсона 17
— — — Кристмаса 17
РТА 17
РТС 17
— — — Стюарта—Прауэра 17
— — — фибрин-стабилизурующе-
го 17
— — — Фитцжеральда 17
— — — Флетчера 17
— — — Фложак 17
— — — Хагемана 17
— — фибриногена 17
— система 7
— сосудисто-тромбоцитарный 8
— — исследование 40
— — — проба(ы) баночная 41
— — — — на длительность кро-
вотечения капиллярного 41
— — — — — резистентность ка-
пилляров 40
— тромбоцитарный, регуляция 12
— — схема 11
— у новорожденных 490
519
— — — недоношенных 490
Гемофилия(и) 163
— виды геморрагий 169
— вмешательства ортопедические
202
— выявление передатчиц болезни
163
— геморрагии, профилактика 212
— диагноз 185
— женская 214
— исследование лабораторное 187
— классификация 166
— клиническая картина 169
— кровоизлияние в мозг головной
175
— — — — спинной 175
— кровотечение(я) желудочно-ки-
шечные 175
— — — лечение 199
— — носовое, лечение 198
— — почечные 174
— — — лечение 199
— — при операциях 176
— — — травмах 176
— — — удалении зубов 198
— лечение 188
— — методы неспецифические 205
— наследование 163
— осложнения 178
— — гематомы, оссификация 183
— — лейкопения 182
— — лечение 208
— — профилактика 195
— — синдром приобретенного им-
мунодефицита 182
— — — ревматоидный вторичный
180
— — со стороны опорно-двига-
тельного аппарата 184
— — тромбоцитопения 182
— поражение суставов 171
— — — гемартроз острый 173
— — — гематомы 173
— — — лечение, синовэктомия
субтотальная 201
— распространенность 163
— форма ингибиторная 179
— АВ 243
— В 235
— — варианты генетически-моле-
кулярные 235
— — геморрагии, профилактика
специфическая 241
— — диагностика 238
— — женская 236
— — клиническая картина 237
— — лечение 238
— — формы ингибиторные, лече-
ние 241
— В Лейден 243
— С см. Дефицит фактора XI
Гепарин, влияние на функцию тром-
боцитов 145
— действие геморрагическое гене-
рализованное 343
Гепаринотерапия при геморрагиче-
ском васкулите 460
— — ДВС-синдроме 411
Гиперфибринолиз наследственный,
формы 298
Гипоксия при ДВС-синдроме, лече-
ние 420
Гипопроконвертинемия наследствен-
ная см. Дефицит фактора VII
Гипопротромбинемия наследствен-
ная 266
— — диагностика 267
— — клиническая картина 270
— — лечение 270
Гипотиреоз, дисфункция тромбо-
цитов 140
Гипофибриногенемия наследствен-
ная 279
— — диагностика 280
— — клиническая картина 280
— — лечение 283
— — наследование 280
Гликогенозы при дисфункции тром-
боцитов 132
Гликопротеины мембранные, виды
15
Глобулин антигемофильный 17
Гужеро—Блюма дерматит 480
Дауна синдром 133
ДВС-синдром 357
— диагностика 390
— исследования лабораторные 391
— — радионуклидные 398
— клиническая картина 377
— патогенез 364
— при недостаточности почечной
хронической 401
— — опухолях печени 401
— — циррозах печени 401
— — эритремии 401
— профилактика 424
— проявления 373
— стадии 373
— терапия антибактериальная 406
— — базисная 407
— — гепариновая 411
— — плазмацитоферез 416
— — трансфузионная 408
— — эритротромбоцитаферез 417
— течение волнообразное 402
— — подострое 398
— — хроническое 400
— у больных геморрагическими ди-
атезами 428
— — новорожденных 499
— факторы риска 429, 431
Дерматит Гужеро—Блюма 480
Де Сака синдром 477
Дефект Вильямса см. Дефицит ки-
ниногена высокомолекулярного
— Фитцжсральда см. Дефицит ки-
ниногена высокомолекулярного
520
— Флетчера см. Дефицит прекал-
ликреина плазменного
— Хагемана см.Дефицит фактора
XII
Дефибротид, применение при ДВС-
синдроме 419
Дефицит а-гранул 121
— — синдром серых тромбоцитов
121
— — формы с нарушением хране-
ния кислых гидролаз 123
— аг-ингибитора плазмина наслед-
ственный 298
— компонентов калликреин-кини-
новой системы 252
— прекалликреина плазменного 253
— фактора(ов) К-витаминзависи-
мых 272, 328
— — — — диагностика 330
— — — — клиник© - патогенети-
ческие формы 332
— — — комбинированный нас-
ледственный 271
— — комплекса протромбинового
255
— — свертывания изолированный
304
---V 274
— — — диагностика 276
— — — клиническая картина 275
— — — лечение 277
— — — наследование 275
---VII 256
— — — диагностика 259
— — — клиническая картина 257
— — — лечение 261
— — — наследование 257
— — — частота 256
---X 263, 305
— — — диагностика 264, 305
— — — клиническая картина 263
— — — лечение 265, 305
— — — наследование 263
---XI 244
— — — диагностика 246
— — — клиническая картина 245
— — — лечение 248
— — — наследование 244
---XII 249
— — — диагностика 251
— — — клиническая картина 250
— — — лечение 252
— — — наследование 249
— — XIII наследственный 290
— — — — диагностика 292
— — — — клиническая картина
291
— — — — лечение 295
— — — — наследование 290
— — — — форма ингибиторная
293
Диатез (ы) геморрагические, обус-
ловленные гиперфибринолизом 298
— — формы имитационные 484
Дисбактериоз кишечный при дефи-
ците К-витаминзависимых факторов
332
— — у новорожденных, кровото-
чивость 502
Дисплазии геморрагические ангио-
мезенхимальные врожденные 464
— — гематомезенхимальные 476
— — — врожденные 464
— — мезенхимальные 476
Диспротромбинемии наследствен-
ные 266
— — диагностика 267
— — клиническая картина 270
— — лечение 270
— — характеристика общая 269
Дисфибриногенемии 283
— диагностика 287
— классификация 284
— клиническая картина 286
— лечение 289
— патогенез 284
Дьюка проба 10
Желтуха механическая при дефи-
ците К-витаминзависимых факторов
334
Желудок, поражение при ДВС-син-
дроме 389
Имидазол, влияние на функцию
тромбоцитов 143
Ингибиторы стабилизации фибрина
319
— — — диагностика 320
— — — клиническая картина 320
— — — лечение 320
— тромбоксан-синтетазы, влияние
на функцию тромбоцитов 143
— фактора VIII иммунные 307
-----VIII:K типа I 307
-----II 313
— — XIII иммунные 319
— — — — диагностика 320
— — — — клиническая картина
320
— — — — лечение 320
— фосфодиэстеразы, влияние на
функцию тромбоцитов 143
— фосфолипаз, влияние на функ-
цию тромбоцитов 141
— циклооксигеназы, влияние на
функцию тромбоцитов 141
Ионы кальция, период полужизни
после внутривенного введения 17
— — содержание в плазме 17
— — уровень, необходимый для
гемостаза 17
Йохимбин, влияние на функции
тромбоцитов 145
Казабаха—Меррита синдром 475
Капоши саркома 480
Квика болезнь 471
521
Кишечник, поражение при ДВС-
синдроме 389
Клофибрат, влияние па функции
тромбоцитов 145
Коагулопатии геморрагические при-
обретенные 301
— — — варианты 304
— — частые 160
— лекарственные 342
— наследственные редкие 244
— — у новорожденных 495
Комплекс протромбиновый, факто-
ры, дефицит 255
Криоглобулинемия, нарушение фун-
кции тромбоцитов 138
Криопреципитат, применение при ге-
мофилии 189
Кровоизлияния в брыжейку при ге-
мофилии 176
— — мозг у новорожденных 503
— — сальник при гемофилии 176
— — суставы при болезни Вилле-
бранда 222
— подкожные при болезни Вилле-
бранда 222
— у новорожденных 503
Кровотечения желудочно-кишечные
при болезни Виллебранда 222
— — при гемофилии 175
— — — — лечение 199
— — — дефицитефактора XIII 292
— легочные массивные у новорож-
денных 503
— маточные при болезни Вилле-
бранда 222
— наружные из повреждений кожи
при гемофилии, лечение 198
— носовые при гемофилии, лечение
198
— почечные при гемофилии 174
— — — — лечение 199
— — операциях у больных гемофи-
лией 176
— — травмах у больных гемофи-
лией 176
— — при удалении зубов у больных
гемофилией, лечение 198
Кровоточивость, тип ангиоматозный
39
— — васкулитно-пурпурный 39
— — гематомный 38
— — петехиально-пятнистый 38
— — смешанный сииячково-гема-
томный 38
— у новорожденных 502
Кювелье матка 427
Лейкозы острые, нарушения гемо-
стаза
Луи-бар атаксия-телеангиэктазия
474
Майокки пурпура 480
<Х2-Макроглобулин 29
Макроглобуоипемия Вальденстрема,
нарушение функции тромбоцитов
137
Марфана синдром 477
Матка Кювелье 427
Метод Шитиковой 41
Мея—Хегглина аномалия 106
Микроангиоматоз тромбоцитопени-
ческий наследственный 473
Микротромбоваскулит(ы) 433
— геморрагический иммунный 448
— — — классификация 450
— формы инфекционные специфи-
ческие 433
— — септические неспецифические
433
Микроциркуляция в органах, блока-
да при ДВС-синдроме 388
Миясато болезнь 298
Мошковиц болезнь 435
Мюнхгаузена синдром 484
Надпочечники, поражение при ДВС-
синдроме 390
Нарушения, обусловленные дейст-
вием антител к факторам сверты-
вания 307
Недостаточность дыхательная при
ДВС-синдроме, лечение 420
— легочно-сердечная при болезни
Рандю—Ослера 467
— надпочечниковая острая при
ДВС-синдроме 379
— печени при болезни Рандю—
Ослера 467
— почечная острая при ДВС-синд-
роме 389
— — — — — лечения 418
— — при болезни Рандю—Ослера
468
Новорожденные, болезнь геморраги-
ческая 496
— ДВС-синдром 499
— коагулопатии 495
— нарушения гемостаза 495
— тромбозы 504
— тромбоцитопатии 495
Парагемофилия см. Дефицит факто-
ра V
Парапротеинемии симптоматиче-
ские, нарушение функции тромбоци-
тов 138
Пелентан, влияние на функцию
тромбоцитов 145
Печень, паренхима, поражение при
дефиците К-витаминзависимых фак-
торов 335
— поражение при болезни Рандю—
Ослера 467
— — — ДВС-синдроме 389
— — у новорожденных, кровоточи-
вость 502
Пиридинолкарбамат, влияние на
522
функцию тромбоцитов 145
Пирсон—Стоба аномалия тромбоци-
тов 108
Плазмин 30
Плазминоген 30
Плазмозаменители, влияние на
функцию тромбоцитов 355
Пороки сердца врожденные циано-
тические при дисфункции тромбо-
цитов 132
Преднизолонотерапия при геморра-
гическом васкулите 461
Препараты антигемофильные 192
— действия дефибринирующего 354
Проакцелерин, период полужизни
после внутривенного введения 17
— содержание в плазме 17
— уровень, необходимый для гемо-
стаза 17
Проба Айви 41
— Брохгревинка—Ваалера 41
— Дьюка 10
— Кончаловского—Румпеля-Лееде
40
Проконвертин, период полужизни
после внутривенного введения 17
— содержание в плазме 17
— уровень, необходимый для гемо-
стаза 17
Простациклин, влияние на функцию
тромбоцитов 143
Протаминсульфат, влияние на функ-
цию тромбоцитов 347
Протеин С 29
— — уровень при ДВС-синдроме
382
— S 29
Протромбин, период полужизни
после внутривенного введения 17
— роль в гемостазе 17
— содержание в плазме 17
— трансформация в тромбин 21
— — — — механизм внешний 21
— — — — — внутренний 21
— уровень, необходимый для ге-
мостаза 17
Псевдогемофилия наследственная
см. Болезнь Виллебранда
Пурпура (ы) вследствие жестокого
обращения 487
— застойные с гемосидерозом 480
— идиопатические 478
— кольцевидная телеангиэктати-
ческая Майокки 479
— механические 483
— неврогенные 483
— обусловленная эритроцитарной
аутосенсибилизацией 488
— пигментная прогрессивная 479
— сосудистые приобретенные 478
— старческая 481
— стероидная 482
— тромбоцитопеническая, исследо-
вание 70
— — при тиреотоксикозе, лечение
89
— — — — особенности течения
89
— — тромботическая 435
— — — диагностика 440
— — — исследования лаборатор-
ные 439
— — — клиническая картина 438
— — — лечение 441
— — — патогенез 436
— — — прогноз 441
— — — течение 441
— — — этиология 436
Рандю—Ослера болезнь см. Телеан-
гиэктазия геморрагическая наслед-
ственная
Реакция высвобождения, нарушения
109
Реополиглюкип, влияние на функ-
цию тромбоцитов 145
РТА-Недостаточность см. Дефицит
фактора XI
Саркома Капоши 480
Свертывание внутрисосудистое 63
— нарушения наследственные 156
— фазы 16
— факторы тромбоцитарные 16
Синдром абдоминальный при гемор-
рагическом васкулите 452
— Бандлера 476
— Бернара-Сулье 124
— — диагноз 126
— — дифференциально-диагности-
ческие признаки 127
— — клиническая картина 125
— Бина 476
— Виллебранда приобретенный 315
— Виллебранда—Юргенса 123
— Вискотта—Олдрича при дис-
функции тромбоцитов 130
— Вролика—Лобштейна 477
— гемолитико-уремический 443
— — диагностика 446
— — клиническая картина 445
— — лечение 447
— — патогенез 443
— — этиология 443
— геморрагический, обусловленный
антикоагулянтами непрямого дей-
ствия 335
— — при болезни Виллебранда 223
— — — гепаринотерапии 346
— — — ДВС-синдроме 386
— Дауна 133
— де Сака 477
— диссеминированного внутрисосу-
дистого свертывания 135
— — — — дисфункция тромбоци-
тов 139
— Казабаха— Меррита 475
— кожный при геморрагическом
523
васкулите 452
— КРСТ 482
— Марфана 477
— Мюнхгаузена 484
— недостаточного пула накопле-
ния 113
— — — храпения 113
— повышенной вязкости, наруше-
ние функции тромбоцитов 138
— почечный при геморрагическом
васкулите 454
— приобретенного иммунодефици-
та, возможность развития при гемо-
филии 182
— реинфузии 422
— свертывания диссеминированного
внутрисосудистого 356
— серых тромбоцитов 121
— суставной при геморрагическом
васкулите 452
— тромбогсморрагические 356
— Труссо 400
— Чедиака—Хигаси 120
— Черногубова—Элерса—Данло
476
— Элерса—Данло 132
Система гемостаза, исследование
48
— калликреин-кининовая, компо-
ненты, дефицит 252
— плазминовая см. Система фибри-
нолитическая
— свертывающая, исследования 48
— фибринолитическая 30
Склеродермия 483
Скорбут 481
Соединения трициклические психо-
тропные, влияние па функцию
тромбоцитов 144
Стюарта—Прауэра болезнь см. Де-
фицит фактора X
Сулоктидил, влияние на функцию
тромбоцитов 146
Суставы, поражение при гемофилии,
лечение, синовэктомия субтотальная
201
ТАР-синдром 116
— деформация скелета 118
— исследование лабораторное 119
— клиническая картина 119
— лечение 119
Телеангиэктазия геморрагическая
наследственная 465
— — — диагностика 468
— — — клиническая картина 465
— — — лечение 469
— — — осложнения 467
— сочетание с болезнью Вилле-
бранда 471
Тест(ы) гемолизат-агрегационный
43
— Квика 55
— коагуляционные, использование
524
компонентов нормальной крови 57
— паракоагуляционный с ортофе-
нантролино.м 65
— протромбиновый 54
— склеивания стафилококков 66
— тромбиновый 54
Тиклопидин, влияние на функцию
тромбоцитов 146
Травмы у больных гемофилией,
лечение 204
Трансфузия крови, роль в развитии
дисфункции тромбоцитов 140
— плазмы, роль в развитии дис-
функции тромбоцитов 141
Тромбастения Гланцмана, проис-
хождение 103
Тромбоваскулиты, формы автоном-
ные 434
— — вторичные лекарственные 434
— — — при заболеваниях иммун-
ных системных 433
Тромбозы у новорожденных 504
Тромболитики, влияние на сверты-
вание 348, 352
Тромбомодулин 29
Тромбопластин тканевый, период
полужизпи после внутривенного
введения 17
— — содержание в плазме 17
— — уровень, необходимый для ге-
мостаза 17
Тромбоцитодистофия Бернара-
Сулье 124
— геморрагическая 124
Тромбоцитометрия 42
Тромбоцитопатии 96
— без существенного нарушения
агрегации кровяных пластинок 128
— — — — адгезии 128
— врожденные 98
— дизагрегациоиные с нарушением
реакции высвобождения 109
— классификация 98
— лечение, АТФ 151
— — бисекурин 149
— — дицинон 152
— — кислота эпсилон-аминокапро-
новая 148
— — местранол 149
— — микрофоллин 149
— — моносемикарбазон адрено-
хрома 151
— — тромбоцитная масса 152
— наследственные 98
— — дизагрегациоиные 102
— — у новорожденных 495
— парциальные дизагрегациоиные
107
— — — с изолированным наруше-
нием коллаген-агрегации 107
— — — — — тромбин-агрегации
108
— приобретенные 100, 134
— с дефицитом фактора 3 128
— — отсутствием лучевой кости
116
— функционально - морфологиче-
ские 99
— эпидемиология 96
Тромбоцитопения (и) 68
— аутоиммунные 70
— — диагноз 82
— — исследование лабораторное
80
— — — морфологическое 80
— — клиническая картина 78
— — лечение 84
— — патогенез 70
— — течение при беременности 88
— — этиология 75
— гаптеновые обратимые, вызван-
ные вирусной инфекцией 92
— — связанные с приемом ле-
карств 92
— гетероиммунные 92
— иммунные 68
— — дисфункция тромбоцитов,
причины 140
— наследственные 68
— неонатальные изоиммунные 94
— — трансиммунные 94
— — — вызванные проникнове-
нием аутоантител матери 94
— при гемофилии 182
— — ДВС-синдроме 383
— приобретенные 68
— с отсутствием лучевой кости 116
Тромбоциты, аномалия Пирсон—
Стоба 108
— дисфункция, классификация 98
— — при анемии В12-дефицитной
138
— — — гипотиреозе 140
— — — гликогенозах 132
— — — дефиците витамина С 141
— — — заболеваниях миелопроли-
феративных 136
— — — — печени 139
— — — криоглобулинемии 138
— — — макроглобулинемии Валь-
денстрема 137
— — — острых лейкозах 135
— — — парапротеинемиях симп-
томатических 138
— — — синдроме Вискотта—Олд-
рича 130
— — — — Дауна 133
— — — — диссеминированного
внутрисосудистого свертывания 135
— — — — повышенной вязкости
138
— — — трансфузии крови 140
— — — — плазмы 140
— — — уремии 138
— — роль ингибиторов образова-
ния тромбоксана Ао 141
— — — препаратов, нарушающих
транспорт ионов кальция 144
— — — — повышающих в тром-
боцитах уровень цАМФ 142
— — связанная с воздействиями
лекарственными 141
— — — — — токсическими 141
— — сочетание с аномалиями
врожденными 130
— — — — наследственными 130
— подсчет 42
— размер, изучение в мазке 42
— ретенция на стекле 43
— функция агрегационная, иссле-
дование метод (ы) дополнительные
47
— — — — — Шитиковой 44
— — — — регистрация спектро-
фотометрическая 45
— — — — — фотометрическая
45
— — — — тест гемолизат-агрега-
ционный 43
— — — стимуляторы 14
— — адгезивно-агрегационная 11
— — — исследование 42
— — влияние метаболитов кислоты
арахидоновой 13
Труссо синдром 400
Уксус, влияние на функцию тромбо-
цитов 146
Уремия, нарушение функции тром-
боцитов 138
Урокиназа, влияние на свертывае-
мость 350
Фабри болезнь 473
Фактор (ы) Вильсона, период полу-
жизни после внутривенного введе-
ния 17
— — содержание в плазме 17
— — уровень, необходимый для
гемостаза 17
— К-витаминзависимые, дефицит
комбинированный наследственный
271
— Кристмана, период полужизни
после внутривенного введения 17
— — содержание в плазме 17
— — уровень, необходимый для
гемостаза 17
— РТА, период полужизни после
внутривенного введения 18
— — содержание в плазме 17
— — уровень, необходимый для ге-
мостаза 17
— свертывания 17
— — К-витаминзависимые, дефи-
цит 328
— — дефицит, нарушения гемокоа-
гуляции 158
— Стюарта—Прауэра, период полу-
жизни после внутривенного введе-
ния 17
— — содержание в плазме 17
525
— — уровень, необходимый для ге-
мостаза 17
— фибрин-стабилизирующий, роль
в гемостазе 17
— Фитцжеральда, период полужиз-
ни после внутривенного введения 17
— — содержание в плазме 17
— — уровень, необходимый для ге-
мостаза 17
— Флетчера, период полужизни
после внутривенного введения 18
— — содержание в плазме 17
— — уровень, необходимый для ге-
мостаза 18
— Фложак, период полужизни по-
сле внутривенного введения 17
— — содержание в плазме 17
— — уровень, необходимый для ге-
мостаза 17
— Хагемана, период полужизни по-
сле внутривенного введения 17
— — содержание в плазме 17
— — уровень, необходимый для ге-
мостаза 17
— I 17
— II 17
— III 17
— IV 17
— V 17
— — дефект качественный 278
— — дефицит 274
— VI 17
— VII 17
— — дефицит 256
— VIII 17
— — дефицит, формы аутосомные
214
— — компоненты 162
— — — белок антигенный 162
— — — маркер антигенный 162
— — — фактор Виллебранда 162
— — — часть прокоагулянтная
162
— — структура 23, 160
— — субъединицы, характеристика
160
— — уровень в плазме, связь с тя-
жестью нарушений гемостаза 168
— — функция 23
— IX 17
— X 17
— — дефицит 305
— XI 17
— XII 17
— XIII 17
— — дефицит наследственный 290
Феномен паракоагуляции 20
Фентоламин, влияние на функцию
тромбоцитов 145
Фибриноген, период полужизни
после внутривенного введения 17
— расщепление плазмином, схема
34
— содержание в плазме 17
— структура 19
— трансформация в фибрин 18
— уровень, необходимый для гемо-
стаза 17
Фибринолиз 30
— активация внешняя 32
— — внутренняя 31
— исследование, методики 61
Фибринопатии см. Дисфибриногене-
мии
Фибродисплазия генерализованная
476
Фитцжеральда дефект см. Дефицит
кининогена высокомолекулярного
Флетчера дефект см. Дефицит пре-
калликреина плазменного
Фложак дефект см. Дефицит кини-
ногена высокомолекулярного
Фуросемид, влияние на функцию
тромбоцитов 144
Хагемана дефект см. Дефицит фак-
тора XII
Цитостатики, влияние на функцию
тромбоцитов 146
Чедиака—Хигаси синдром 120
Черногубова — Элерса — Данло синд-
ром 476
Шамберга болезнь 479
Шанлейна—Геноха болезнь см. Вас-
кулит геморрагический
Шок геморрагический при ДВС-
синдроме 387
— гемокоагуляционный при ДВС-
синдроме 378
Элерса—Данло синдром при дис-
функции тромбоцитов 132
Энтеропатии при дефиците К-вита-
минзависимых факторов 332
— у новорожденных, кровоточи-
вость 502
Эритроциты, повреждение при ДВС-
синдроме 386
Яды змеиные, эффекты гемокоагу-
ляционные 52
ОГЛАВЛЕНИЕ
От автора................................................ 3
Глава 1. Основные механизмы гемостаза (краткий очерк) 7
Глава 2. Общая методология распознавания нарушений ге-
мостаза ... 36
Глава 3. Тромбоцитопении.............................. 68
Глава 4. Тромбоцитопатии.............................. 96
Глава 5. Наследственные нарушения коагуляционного ге-
мостаза ............................................................. 155
Глава 6. Геморрагические диатезы, обусловленные пер-
вичным (наследственным) гиперфибринолизом 298
Глава 7. Приобретенные геморрагические коагулопатии 301
Глава 8. Синдромы диссеминированного внутрисосудистого
свертывания крови (ДВС-синдромы, тромбогемор-
рагические синдромы) ................................................ 356
Глава 9. Микротромбоваскулиты.......................... 433
Глава 10. Другие нарушения гемостаза сосудистого и сме-
шанного генеза....................................................... 464
Глава 11. Особенности гемостаза и его патология у ново-
рожденных ........................................................... 490
Список литературы..................................... 506
Предметный указатель................................... 518
Монография
ЗИНОВИЙ СОЛОМОНОВИЧ БАРКАГАН
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
И СИНДРОМЫ
Зав. редакцией Э. М. Попова
Редактор А. Г. Румянцев
Редактор издательства Л. В. Левушкина
Художественный редактор В. Ф. Киселев
Оформление художника Г. Л. Чижевского
Технический редактор Н. К. Петрова
Корректор Т. А. Кузьмина
ИБ № 4294
Сдано в набор 03.11.87. Подписано к
печати 30.03.88. Т-00356. Формат бума-
ги 84X108/32. Бумага кн.-журн. Гарнитура
Таймс. Печать высокая. Усл. печ. л. 28,14.
Усл. кр. отт. 28,14. Уч.-изд. л. 30,46. Ti
120 000 экз. Заказ 191. Цена -
Ордена Трудового Красного ЗЙаЙени
дательство «Медицина». 101000, Мо
Петроверигский пер., 6/8
Набрано в ордена Октябрьской Революции
и ордена Трудового Красного Знамени
МПО «Первая Образцовая типография
имени А. А. Жданова» Союзполиграф-
прома при Государственном Комитете
СССР по делам издательств, полиграфии
и книжной торговли. 113054, Москва,
Валовая, 28
Отпечатано в Московской типографии
№ 11 Союзполиграфпрома при Государ-
ственном Комитете СССР по делам изда-
тельств, полиграфии и книжной торговли.
113105, Москва, Нагатинская, 1
Рис. 2. Сканирующие электропограммы инактивированных (а) и
слабо активированных (б) тромбоцитов (препараты Е. Ю. Ва-
сильевой) .
Рис. 3. Сканирующая электроиограмма активированных тромбо-
цитов.
Рис. 4. Процесс централизации гранул и деграпуляцпи тромбо-
цитов на сканирующей электропограмме (а) и при использовании
интерференционной контрастной оптики Номарского (б) (препа-
раты Е. Ю. Васильевой).
Рис. 5. Адгезия и агрегация тромбоцитов (сканирующая электро-
пограмма).
Рис. 14. Рентгенограмма рук той же
больной. Укорочены оба предплечья,
отсутствуют лучевые кости, подвывих
кистей.
Рис. 16. Внешний вид больного гемо-
филией. Артрозы, атрофия мышц, уко-
рочение ахиллова сухожилия слева.
Рис. 17. Гемофилические артрозы (рентгенограммы коленных су-
ставов) .
а — артроз II степени; б — артроз III—IV степени; в — то же с апкилози-
роваппем сустава (см. па обороте).

Рис. 18. Гемофилическая ге-
матома-псевдоопухоль в об-
ласти коленного сустава с
разрушением костной ткани.
Резко выраженный остеопо-
роз и перестройка структу-
ры кости, контрактура.
Рис. 19. Гемофилический
артроз III—IV степени, око-
лосуставной перелом бедра,
гематома.
Рис. 21. Оссифицирующий
экстраскелетный гиперостоз
У больного гемофилией А,
вызвавший замыкание лок-
тевого сустава. После уда-
ления оссификата подвиж-
ность в суставе полностью
восстановилась.
Рис. 24. Внутрисуставной перелом у больного гемофилией. Иммо-
билизация, дистракция и фиксация отломков выполнены аппарат-
ным методом под «прикрытием» криопреципитата. Геморрагий в
местах проведения спиц нет.
Рис. 28. Кожные высыпания у больного геморрагическим васку-
литом Шеплейна — Геиоха.