«Сейчас можно уверенно сказать о гом, что теперь GMP -
это не сакральное знание отдельно взятой категории специалистов.
Книга «Что такое хорошо и что такое плохо в фармацевтическом
производстве» делает эти правила доступными и будет полезна без
исключения всем - как учебное пособие, как справочник, как интересное
чтение для тех. кто работает в фарминдустрии и держит руку на пульсе
в вопросах качества и надлежащих практик».
СЛ. Цыб, аме< тителъ министра промышленности
и торговли Российской Федерации.
«Книга содержит уникальный материал по анализу результатов
инспектирования фармацевтических производств лекарственных
препаратов в разных странах и группах стран, использующих
принятые в этих странах правила надлежащих практик.
Обсуждение, анализ и обобщение наблюдений инспекторов
GMP открывает возможность заинтересованному читателю
вместе с авторами вникнуть в практику реализации правил
GMP и других надлежащих практик».
И. А. Нарке ин Ректор С ПбГХФА д. форм. н. пр рессор.
«Монография «Что такое хорошо и что такое плохо
в фармацевтическом производстве» - не просто учебник
по надлежащим практикам. Это глубокий, осмысленный анализ
всей системы контроля качества - не только с точки зрения
сухой теории, но и с учетом практики российского
GMP-инспектората, который за первые полтора года своей
работы показал уверенный результат и прочно утвердился
в профессиональной международной среде как гарант качества
производства лекарственных средсгв».
Р.У. Хабриев Проректор Российского государственного медицинского
университета *ГГМУ) академик РАН. доктор медицинских наук,
доктор фармацевтических наук профессор.
Государственный институт
лекарственных средств
и надлежащих практик
При
поддержке:
В.Н. Шестаков
Ю.В. Подпружников
ЧТО ТАКОЕ
ХОРОШО
И ЧТО ТАКОЕ
ПЛОХО
В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ
ПРОИЗВОДСТВЕ

В. Н. Шестаков
Ю. В. Подпружников
ЧТО ТАКОЕ
ХОРОШО
И ЧТО ТАКОЕ
ПЛОХО
В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ
ПРОИЗВОДСТВЕ
Москва - 2017
УДК 661.12:658.562:615.07
Ш51
ББК 35.66 5
Ш51
Шестаков В.Н. Что такое хорошо и что такое плохо
в фармацевтическом производстве/Шестаков В.Н., Подпружников Ю.В. —
М.: ,2017. — 180 с.: ил.
ISBN 978-5 00006 012-4
В издании рассмотрены актуальные вопросы обеспечения качества лекарственных
средств в процессе их промышленного производства в рамках общей системы надлежащих
фармацевтических практик, охватывающей все этапы обращения медикаментов. Охарак
теризовано содержание действующих правил надлежащей производственной практики,
а также проведен анализ перспективных изменении и тенденций развит ия этих правил.
Рассмотрены регуляторные механизмы в сфере обращения лекарственных средст в. Особое
внимание уделено анализу нарушений, выявляемых в процессе GMP-инспектирования, обоб-
щены результаты инспекций, которые проводились регуляторными органами разных пран.
Данная книга предназначена для широкого круга читателей, студентов и преподавате-
лей фармацевтических колледжей, фармацевтических факультетов инсгитутов, университе-
тов, других вузов и факультетов повышения квалификации работников фармации. Моногра-
фия может служить не только в качестве учебного пособия, но и в качестве справочника для
профессионалов фармацевтической сферы. Кроме того, она может заинтересовать широкий
круг медицинских работников, а также пациентов, которые проявляют большой интерес
к вопросам качества лекарственных препаратов.
© В.Н.Шестаков, Ю.В.Подпружников, 2017
ОГЛАВЛЕНИЕ
Вступительное слово........................................................7
Рецензии...................................................................9
Введение..................................................................13
Глава 1. Надлежащие практики для обеспечения качества лекарственных препаратов.. 19
1.1.	Что такое качество и жизненный цикл лекарственных препаратов .....19
1.2.	Надлежащие практики (GxP).........................................22
1.3.	Алгоритм перехода на стандарты GxP................................26
1.4.	Гармонизация: выбор модельного регулирования и опыт стран СНГ.....28
1.5.	Переход на GMP — использование потенциала ЕАЭС....................30
Литература к главе 1...................................................32
Глава 2. Правила надлежащей производственной практики: характеристика
и тенденции развития......................................................37
2.1.	Официальные правила надлежащей производственной практики (GMP)....37
2.2.	Основные тенденции в усовершенствовании правил GMP
Структура правил надлежащей производственной практики..................38
2.3.	Основное содержание современных правил надлежащей
производственной практики (GMP)........................................48
2.3.1.	Фармацевтическая система качества...........................48
2.3.2.	Персонал....................................................54
2.3.3.	Помещения и оборудование....................................63
2.3.4.	Документация................................................68
2.3.5.	Производство................................................69
2.3.6.	Контроль качества...........................................76
2.3.7.	Деятельность, передаваемая для выполнения другой организации
(аутсорсинг).......................................................82
2.3.8.	Претензии, дефекты качества и отзыв продукции...............84
2.3.9.	Самоинспекция...............................................87
Литература к главе 2...................................................89
Глава 3. Регуляторные механизмы в сфере обращения лекарственных средств...95
3.1.	Регуляторные механизмы. Национальная лекарственная политика.
Надлежащая регуляторная практика. Строгая регуляторная система.........95
3.2.	Регуляторные процедуры и средства их осуществления................99
3.3.	Гармонизация регуляторных процедур и средств их осуществления.....101
3.4.	Международная организация по сотрудничеству фармацевтических
инспекций (PIC/S) ....................................................109
3.5.	Опыт Украины по внедрению GMP: этапы и	резульгаты. Сертификация...113
3.5.1.	Подготовка нормативной базы.................................113
3.5.2.	Создание инспектората.......................................114
3.5.3.	Создание внутренней системы качества........................114
3.5.4.	Результаты перехода на GMP..................................115
3.5.5.	Сертификация на соответствие правилам GMP: опыт внедрения
и уроки............................................................118
3.6.	Внедрение GMP в России: состояние и регуляторные процедуры.
Перс	пективы GMP в рамках единого рынка лекарственных препаратов ЕАЭС .... 121
3.6.1.	Подготовка нормативно технических документов................121
3.6.2.	Создание нормативно правового поля с учетом обязательности GMP ... 122
3.6.3.	Создание GMP инспектората...................................125
3.6.4.	Создание системы качества GMP инспектората..................126
3.6.5.	Международные требования к подготовке инспекторов.
Подготовка GMP-инспекторов в России ...............................127
3.6.6.	Системы подготовки GMP-инспекторов..........................129
Литература к главе 3...................................................132
Глава 4. Несоответствия, выявляемые при инспектировании производства
лекарственных средств.....................................................137
4.1.	Нарушения, выявляемые при инспектировании фармацевтических
производств............................................................137
4.1.1.	Виды и характеристика нарушений.............................137
4.1.2.	Стандартизация и унификация несоответствий..................139
4.1.3.	Анализ и обобщение несоответствий...........................140
4.2.	Анализ GMP-нарушений: Европейское агентство по лекарственным
средствам (ЕМА)....................................................144
4.3.	GMP-инспекторат Великобритании: характеристика нарушений
и подходов к их классификации .........................................146
4.4.	FDA США: практика инспектирования и наиболее значимые
GMP нарушения..........................................................152
4.5.	Украинский инспекторат: нарушения в сфере GMP.....................161
4.6.	Российский инспекторат: результаты инспектирования и критические
нарушения..............................................................169
Литераура к главе 4....................................................172
Заключение................................................................175
Список сокращений.........................................................177
ВСТУПИТЕЛЬНОЕ СЛОВО
Дорогой читатель!
Вы держите в руках замечательную книгу — «Что такое хорошо и что такое
плохо в фармацевтическом производстве». В ней собран исключительный по сво-
ей сути материал: теория и прикладное применение правил GMP (в том числе
информация о том, как вообще возникла идея разработки этих правил и как они
внедрялись в реалиях нашей страны), анализ результатов инспекционных поездок
и наблюдения инспекторов, проработка нормативных документов с конкретными
примерами и многое другое.
Объем производства товаров в нашей стране увеличивается с каждым годом.
Фарминдустрия — одна из передовых областей: российские разработки и специа-
листы широко известны за границей, им доверяют. С недавних пор еще одной гор-
достью России стал GMP-инспекторат. С 2015 г. Министерством промышленности
и торговли Российской Федерации на проведение инспекций было уполномочено
Федеральное бюджетное учреждение «Государственный институт лекарственных
средств и надлежащих практик», который возглавляет один из авторов книги —
Владислав Николаевич Шестаков.
Структура появилась в России всего несколько лет назад, но уже отлично за-
рекомендовала себя среди иностранных коллег, а также производителей, чьи про-
изводственные площадки разбросаны по всему миру. Работа инспекторов кроме
обеспечения качества лекарственных средств также популяризует правила GMP,
доводит до сознания всех участников рынка необходимость следования этим
нормам в целях производства высококачественных препаратов. Именно правил^!
GMP возводят понятие «качество» на принципиально новый уровень и делают
его одним из важнейших критериев оценки работы производителя, в том числе
и с точки зрения конкурентоспособности.	।
Очевидно, что до настоящего момента не хватало хорошего и, главное, до-
ступно написанного справочного пособия в этой области, которое бы не просто
доносило до читателей теорию, но и приводило конкретные примеры, иллюстри-
7
рующие те или иные понятия и механизмы. Также многие представители отрас-
ли отмечали, что механизмы регуляторики тоже гребуют разъяснений, для чего
зачастую необходимо проработать несколько источников.
Сейчас можно уверенно сказать о том, что теперь GMP — это не сакральное
знание отдельно взятой категории специалистов. Книга «Что такое хорошо и что
такое плохо в фармацевтическом производстве» делает эти правила доступными
и будет полезна без исключения всем — как учебное пособие, как справочник,
как интересное чтение для тех, кто работает в фарминдустрии и держит руку
на пульсе в вопросах качества и надлежащих практик. Особенно ценно то, что
по замыслу авторов данное издание будет переиздаваться по мере обновления
основных положений правил GMP и станет не просто «книгой на полке», а настоя-
щим помощником студентам, аспирантам, работникам фармпроизводсгв. врачам,
инспекторам — словом, всем тем, кто развивает фарминдустрию в нашей стране
и за рубежом и трудится ради здоровья людей.
Заместитель министра промышленности и торговли
Российской Федерации
С.А.Цыб
8
РЕЦЕНЗИИ
Научно технический прогресс в XX веке способствовал активному развитию
фарминдустрии. Открылись возможности для разработки новых технологий
производства эффективных, безопасных и качественных лекарственных препа-
ратов. Появилось многотоннажное производство лекарственных средств, при
котором существовавшая система последующего контроля качества произве-
дённой продукции была чревата большими затратами и даже разорением про-
изводителя. Тогда и появилась, и получила мировое развитие идея обеспечения
качества в процессе производства лекарственных средств. Основой обеспечения
качества является стандартизация всех операционных процедур, надлежащее
исполнение которых обеспечивает контроль качества в процессе производства
и получение продукции запланированного качества. По сути дела, это и есть
надлежащая производственная практика (Good manufacturing practice — GMP),
а развитие идей применения стандартизации на всех этапах жизненного цикла
лекарственного препарата привело к формированию целой системы надлежа-
щих практик — GxP. Знание и понимание сути надлежащих практик инженера-
ми, врачами, провизорами и другими специалистами, занятыми разработкой,
производством, дистрибуцией и реализацией лекарственных препаратов, имеет
не только большое экономическое значение, но также и социальное, поскольку
пациент не способен самостоятельно сделать обоснованный выбор нужного ему
лекарственного препарата по причине недостаточности необходимых специ-
альных компетенций.
В книге представлены документы, формирующие нормативно-правовое поле
и свод нормативно-технических документов, положения которых говорят, что
и как надо делать на всех этапах фармацевтического производства. Это чрезвы-
чайно важно, но не менее, а может быть и более важно понимать почему именно
так, в данных конкретных условиях, нужно делать.
Книга содержит уникальный материал по анализу результатов инспектирова-
ния фармацевтических производств лекарственных препаратов в разных странах
и группах стран, использующих принятые в этих странах правила надлежащих
практик.
Обсуждение, анализ и обобщение наблюдений инспекторов GMP открывает
возможность заинтересованному читателю вместе с авторами вникнуть в прак-
тику реализации правил GMP и других надлежащих практик.
Авторы представили необходимый и достаточный материал для получения
читателем современного актуального знания и понимания ЧТО, КАК и ПОЧЕМУ
так надо делать в фармацевтическом производстве.
Книга несет для нашей страны инновационный вектор в рассматриваемой
сфере и будет полезна студентам, аспирантам, магистрантам, готовящим себя
к деятельности в фарминдустрии, а также практическим работникам фармацев-
тического производства. Книгу рекомендую к изданию.
Рекпюр С-ПбГХФА
д. фарм. н., профессор
И.А.Наркевич
10
Фармация является важной частью жизни людей: для одних это профессио-
нальная сфера деятельности, для других — научная. И для всех, без сомнения,
она является источником лекарственных средств, которые помогают сохранять
и поддерживать самое важное, что есть у каждого человека — здоровье. И тут
не может быть двух категорий качества — как со свежестью: «первая, она же
и последняя». Но можно ли гарантировать при промышленных масштабах про
изводства сохранение свойств и качества медицинских препаратов? Можно. Для
этого и были разработаны правила GMP.
Вопрос контроля качества производства лекарственных средств стал волно
вать общество в начале XX века. Причиной тому стало активное развитие про
мышленности, стремительный рост населения планеты и возросшая потребность
в медикаментах. Век мировых войн и массового потребления дал человечеству
возможность производить товары в огромных количествах, удовлетворяя колос-
сальный запрос. Это, в том числе, коснулось и лекарств.
В двадцатом столетии было совершено много качественных прорывов в науке,
открывших человечеству новые возможности для лечения и поддержания здоро-
вого состояния, были побеждены страшные болезни. Вместе с тем поставленное
на поток производство сильно затруднило возможность тщательного контроля
производимых медикаментов. Правила GMP стали своего рода реакцией на ело
жившуюся ситуацию. Они были разработаны как стандарт для того, чтобы обе-
спечивать безопасность медицинской продукиии и гарантировать ее пользу для
здоровья потребителей. По мере развития науки и отрасли они также менялись,
учитывая открытия, новые технологии производства, потребности людей.
Сейчас фармация переходит от массового к частному: в самом ближайшем
будущем биотехнологии позволят человечеству искать индивидуальные способы
лечения для каждого конкретного случая. Но и тут мы не сможем обойтись без
стандарта качества GME
11
Монография «Что такое хорошо и что такое плохо в фармацевтическом про-
изводстве» — не просто книга по надлежащим практикам. Это глубокий, осмыс-
ленный анализ всей системы контроля качества — не только с точки зрения сухой
теории, но и с учетом практики российского GMP инспектората, который за пер-
вые полтора года своей работы показал уверенный результат и прочно утвердился
в профессиональной международной среде как гарант качества производства
лекарственных средств.
В данной работе прослеживается полный цикл производства медикамента —
с момента разработки и доклинических исследований до поступления его на
склад с дальнейшим хранением. Это крайне важный аспект, отражающий всю суть
правил GMB — качество на каждом этапе.
Кроме того, монография предлагает подробный анализ регуляторных меха-
низмов (важный аспект подготовки и проведения инспекций, который зачастую
пугает производителей и кажется чрезмерно запутанным), разбирает наиболее
частые замечания инспекторов GMP, рассматривает тенденции развития стан-
дартов качества.
Ввиду исключительной пользы данного издания хочется надеяться на то, что
в ближайшем будущем оно будет переиздаваться с учетом последних поправок
и изменений. Как и любое другое знание, стандарты GMP должны быть доступны
всем желающим — только так можно добиться уважительного и внимательного
отношения производителей к тому, что они производят, а потребителей — к соб
ственному здоровью.
Проректор Российского государственного медицинского университета
(РГМУ), академик РАН, доктор медицинских наук, доктор фармацевтических
наук, профессор Рамил Усманович Хабриев
12
«Вам бы
очень хорошо
проглотить порошок
и микстуру
ложечкой
пить понемножечку.»
В. Маяковский., 1928 г.
ВВЕДЕНИЕ
Когда мы идем в магазин и покупаем, например, хлеб или — в другом слу-
чае — телевизор, мы закономерно ожидаем, что эти товары будут соответствовать
своим потребительским свойствам. То есть мы ожидаем, что хлеб будет вкусным,
а телевизор будет давать хорошее качество изображения и звука. Совокупность
свойств продукции, которые позволяют удовлетворять определенные потребности
в соответствии с ее назначением, — это и есть качество продукции.
Очевидно, что назначение лекарственных препаратов состоит в том, чтобы
удовлетворять потребности в профилактике, диагностике и лечении заболеваний.
В широком (глобальном) понимании качество лекарственных препаратов, то есть
их способность надлежащим образом удовлетворять указанные потребности,
складывается из трех составляющих. Во-первых, это необходимая эффективность,
во-вторых, это безопасность, и, наконец, это соответствие характеристик препарата
нормативной документации. В Федеральном законе ФЗ-61 «Об обращении лекар-
ственных средств» записано, что «качество лекарственного средства — соответ-
ствие лекарственного средства требованиям фармакопейной статьи либо в случае
ее отсутствия нормативной документации или нормативного документа», то есть
определение качества лекарственного средства дается в узком (производствен-
но-фармацевтическом) контексте.
К сожалению, оценить качество лекарственных препаратов, в отличие от каче-
ства хлеба и телевизора, совсем не просто. Потребитель (пациент или врач) может
определить только очевидные показатели качества (визуально или с помощью
органов чувств): внешний вид, цвет, запах, вкус, маркировку, упаковку и пр. Что-
бы определить более сложные показатели — например, содержание примесей,
однородность дозирования, количественное содержание действующего вещества,
микробиологическую чистоту — нужно специальное оборудование, помещения,
опыт и профессиональные знания. Еще сложнее обстоит дело с оценкой безопас-
ности, поскольку нужно не только правильно классифицировать выявленные
побочные эффекты, но и корректно обобщить статистику аналогичных случаев.
Только после этого можно делать вывод о наличии возможных проблем. Оценить
13
эффективность препаратов на уровне потребителя и вовсе проблематично, потому
что существует так называемая внутри- и межсубъектная вариабельность — один
и тот же препарат по разному действует у разных пациентов и даже у одного па-
циента в разное время. Кроме того, существует гак называемый эффект плацебо,
когда необходимый терапевтический эффект у значительного числа пациентов
достигается после введения препарата-пустышки, который вообще не содержит
действующего вещества.
Очевидно, что из-за специфики лекарственных препаратов система обеспече-
ния их качества отличается от систем обеспечения качества других продуктов.
Чтобы обеспечить качество лекарственных препаратов, в том числе эффективность
и безопасность, необходимо строгое соблюдение стандартов на всех этапах их
обращения. Для каждого этапа должен быть разработан и внедрен отдельный
стандарт, который определяет специфические требования к системе обеспечения
качества на данном этапе обращения препарата. Совокупность таких стандар-
тов — это так называемые надлежащие практики, которые принято называть
обобщенным термином GxP (Good х Practices). Только строгое соблюдение всех
практик на всех этапах обращения позволяет гарантировать качество лекарствен-
ных препаратов в широком смысле.
«Закладка» надлежащего качества в лекарственный препарат начинается с са-
мого раннего этапа — разработки. Затем качество исследуется и доказывается
в доклинических и клинических исследованиях и после этого постоянно вос-
производится при промышленном выпуске и поддерживается при дистрибуции.
По нашему мнению, промышленное производство — один из самых важных
этапов обращения лекарственных препаратов. Система обеспечения качества
при промышленном производстве называется правилами надлежащей произ-
водственной практики или Good Manufacturing Practice (GMP). Внедрение правил
GMP является наиболее сложным из числа всех GxP с точки зрения технических
и организационных требований. Именно правила GMP позволяют внедрить про-
изводственную систему и поддерживать ее в должном состоянии.
В данном издании в доступной форме описаны основные требования GMP,
дана характеристика смежных документов, которые могут использоваться для
интерпретации тех или иных требований. Кроме этого, монография содержит
анализ перспективных требований GMP и тенденций их развития. Чтобы кон-
тролировать выполнение предписаний всех надлежащих практик необходима
эффективная регуляторная система. В монографии описаны основные положения
такой регуляторной системы, при этом особое внимание уделяется вопросам
инспектирования фармацевтических производств.
Кроме того, монография содержит подробный обзор и анализ примеров на-
рушений требований GMP, которые были выявлены в результате инспектирова-
ния производств в разных странах. Основное внимание уделяется существенным
и критическим несоответствиям, поскольку наличие именно таких несоответствий
14
может нанести ущерб здоровью пациентов. Анализ нарушений в сфере GMP мо-
жет оказаться чрезвычайно полезным для промышленных предприятий — он
дает возможность усовершенствовать систему качества, сосредоточить усилия
на устранении самых значимых недостатков и повысить степень соответствия
требованиям GMP, а значит — гарантировать качество препаратов.
Настоящее издание не имеет аналогов ни в отечественной, ни в зарубежной
специализированной литературе — ранее никогда не публиковались материалы,
в которых не только доступно излагаются современные правила GMP. но и анали-
зируются и обобщаются результаты GMP-инспектирования.
Данная монография может использоваться не только в качестве учебного по
собия для начинающих специалистов, но и как справочник для профессионалов
фармацевтической отрасли — специалистов по разработке лекарственных препа-
ратов, доклиническим и клиническим исследованиям, производителей лекарствен-
ных препаратов и субстанций, сотрудников регуляторных органов и контрольных
лабораторий, дистрибьюторов и аптечных учреждений. Кроме того, она может
быть полезна для врачей и пациентов, которые интересуются вопросами качества
лекарственных препаратов. Авторы имеют значительный практический опыт ра-
боты в этой сфере, что позволило снабдить данное издание большим количеством
наглядных примеров.
Требования GMP постоянно развиваются. В данном издании информация при-
водится по состоянию на середину 2017 года. Монография будет переиздаваться
по мере появления необходимости в актуализации данных.
Все главы монографии написаны совместно директором ФБУ «Государствен-
ный институт лекарственных средств и надлежащих практик» Министерства
промышленности и торговли Российской Федерации, сертифицированным ин-
спектором/аудитором GMP и GDP, заместителем руководителя государственного
GMP-инспектората, руководителем Комитета по надлежащим практикам Сове-
та по профессиональным квалификациям в области фармации Национальной
фармацевтической палаты В. Н. Шестаковым и доктором фармацевтических наук,
профессором, сертифицированным экспертами ЕС специалистом, аудитором
и преподавателем по GMP и GDP Ю.В.Подпружниковым.
15

БОРИСЬ ЗА ЧЕСТЬ
ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ
ПРАКТИКИ!

«Смотрите на жизнь
без очков и шор,
глазами жадными цапайте
все то,
что у вашей земли хорошо
и что хорошо на Западе.»
В. Маяковский, 1927 г.
ГЛАВА 1
НАДЛЕЖАЩИЕ ПРАКТИКИ ДЛЯ ОБЕСПЕЧЕНИЯ
КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
1.1.	Что такое качество и жизненный цикл лекарственных препаратов
Чтобы понять, как обеспечить надлежащее качество лекарственных препа-
ратов, стоит разобраться, как минимум, в двух вопросах. Во-первых, определить,
что такое качество вообще и качество лекарственных препаратов в частности.
Во-вторых, установить, что такое жизненный цикл препарата Ответив на эти два
вопроса, мы получим ключ к правильному пониманию проблемы обеспечения
надлежащего качества медикаментов.
Итак, что такое качество вообще? Несмотря на расхожесгь этою понятия, дать
ему адекватное определение не так просто. Существует множество определений
качества. Международные стандарты дают (ледующие определения. Так, междуна-
родный стандарт ISO 8402 определяет качество как «совокупность характеристик
объекта, относящихся к его особенности удовлетворять установленные и предпо-
лагаемые потребности». Похожее определение дано в советском (и действующем
до сих пор) ГОСТе 15467-79 «Управление качеством продукции»: «Качество — это
совокупность свойств продукции, обусловливающих ее пригодность удовлетво-
рять определенные потребности в соответствии с ее назначением».
Ключевой элемент в этих определениях — удовлетворение потребностей. Та-
ким образом, качество лекарственного препарата — это его способность удовлет-
ворять существующие и предполагаемые потребности потребителей (пациентов
и врачей), то есть потребности врачей и пациентов в надлежащей профилактике,
диагностике или лечении заболеваний.
Качество лекарственных препаратов как «потребительского продукта» (особо-
го рода) складывается из таких составляющих, как эффективность, безопасность
и соответствие нормативной документации [1, 2]. Как уже отмечалось во введе-
19
нии книги, согласно Федеральному закону ФЗ 61 «Об обращении лекарственных
средств» качество определяется и более узко — только как соответствие лекар
ственного средства нормативной документации (нормативная документация
включает монографии Фармакопеи, спецификации, фармакопейные статьи и пр.).
Однако в данной монографии мы будем обсуждать вопрос качества препаратов
преимущественно в широком смысле или с соответствующим комментарием
в противном случае.
Все категории качества — эффективность, безопасность и соответствие нор
мативной документации — тесно взаимосвязаны. Например, очевидно, что, если
количество действующего вещества или содержание примесей в препарате не
соответствует нормативной документации, то препарат может оказаться неэф-
фективным и небезопасным для пациента.
Соотношение категорий эффективности безопасности и соответствия норма-
тивной документации, а также качества лекарственных препаратов в глобальном
смысле представлено на рисунке 1.1.
Ко всем этапам обращения препаратов — начиная от разработки и заканчивая
продажей в аптеках — предъявляются очень жесткие требования. Если задаться
вопросом, почему так происходит, то можно прийти к примечательному выводу.
Дело в том, что один из конечных потребителей — пациент не имеет возможности
проверить и оценить качество препарата и поэтому вынужден доверять всем, кто
Рисунок 1.1. Соотношение категорий эффективности, безопасности
и соответствия нормативной документации, а также качества
в глобальном смысле
задействован в его создании и распространении — разработчику, исследователю,
врачу, дистрибьютору, провизору.
Можно указать на следующие, слепые для пациента, пятна в процессе соз-
дания и распространения препарата (конечно, это не исчерпывающий список).
Во первых, пациент покупает рецептурный препарат по назначению врача, по-
лагаясь на его мнение. При этом и врач не может полностью оценить качество
препарата (то есть его эффективность, безопасность и соответствие нормативной
документации). Во-вторых, характеристики препарата в доклинических и клини-
ческих исследованиях и характеристики того же препарата при промышленном
производстве могут различаться. В третьих, если после покупки лекарственного
препарата пациент не будет удовлетворен его эффективностью или безопасностью,
то он не сможет ни вернуть препарат, ни потребовать заплаченные за него деньги.
Наконец, поскольку основной вид контроля качества препаратов — разрушаю-
щий, почти невозможно провести контроль 100% выпущенных препаратов — это
означало бы разрушить все препараты. Из за этого используется выборочный
контроль, и особое значение приобретают эффективные системы обеспечения
качества произведенного лекарства.
В заголовке данного раздела употреблено понятие «жизненный цикл» препа-
рата — мы говорим об обеспечении качества на протяжении всего жизненного
цикла препарата. Позволим себе здесь важное терминологическое отступление,
которое имеет прямое отношение к обсуждаемому вопросу качества препаратов.
Более 10 лет назад, при разработке документов Международной конференции
по гармонизации (International Conference on Harmonization, ICH) Q8 «Фармацев-
тическая разработка» и Q9 «Управление риском для качества» |3,4], было сформу-
лировано понятие жизненного цикла препарата. Согласно руководствам Q8 и Q9,
жизненный цикл препарата — это все этапы жизни продукта от разработки до
ухода с рынка ("All phases in the life of a product from the initial development through
marketing until the product's discontinuation"). В этом определении, а также даже
в более широком определении которое было дано в более поздней редакции Q10
«Фармацевтическая система качества» (Q10: Pharmaceutical Quality System! [5],
Этапы жизненного цикла препарата согласно ICH Q10
Фармацевтическая	Трансфер	Промышленное	Прекращение
разработка	технологий	производство	производства
Рис. 1.2. Этапы жизненного цикла лекарственного препарата согласно
ICHQ10
21
понимание жизненного цикла тяготеет, если можно так сказать, к «рыночности»,
то есть под жизненным циклом препарата предлагается понимать только период
жизни препарата на рынке — вход на рынок, пребывание на рынке и уход с него.
На рис. 1.2 представлены этапы жизненного цикла препарата согласно руковод-
ству ICH Q10 «Фармацевтическая система качества».
Однако, по нашему глубокому убеждению, понятие жизненного цикла стоит
рассматривать более широко. В основе должны лежать не рыночные принципы
существования препарата, а этапы, связанные с его назначением, т.е. ориентиро-
ванные на пациента, связанные с медицинским применением препарата. В этом
смысле эти этапы связаны с законодательным определением понятия «обращение
лекарственных средств», которое дано в Федеральном законе №61ФЗ «Об обраще-
нии лекарственных средств» [6]. Согласно закону, к основным этапам обращения
лекарственных препаратов относятся разработка, доклинические и клинические
исследования, государственная регистрация, промышленное производство, хра-
нение, оптовая и розничная реализация.
Таким образом, понятие жизненного цикла препарата должно охватывать
все перечисленные этапы. И, соответственно, необходима система обеспечения
качества на каждом этапе жизненного цикла — от разработки до применения.
Только такая система качества будет служить интересам пациента и только так
можно действительно обеспечить качество лекарственных препаратов.
1.2.	Надлежащие практики (GxP)
Концепция глобального обеспечения качества, которая была сформулирована
нами около 15 лет назад, |7] гласит, что система обеспечения качества — это совет
Таблица 1.1
Этапы обращения лекарственных препаратов и соответствующие
стандарты обеспечения качества
№	Этап	GxP
1	Разработка лекарственных препаратов	
2	Доклинические (лабораторные) исследования	Good Laboratory Practice, GLP
3	Клинические исследования	Good Clinical Practice, GCP
4	Регистрация (лицензирование)	
5	Производство	GMP
6	Хранение	Good Storage Practice, GSP
7	Дистрибуция	Good Distribution Practice. GDP
8	Розничная реализация	Good Pharmacy Practice GPP
22
Рис. 1.3. Система обеспечения качества лекарственных препаратов
на основных этапах обращения
купность основных этапов обращения препарата и соответствующих специфиче-
ских сгандартов, которые устанавливают требования к обеспечению качества на
каждом этапе. Этапы обращения лекарственных препаратов и соответствующие
им специфические стандарты приведены в табл.1.1.
Глобальная система обеспечения качества схематично представлена на рис. 1.3.
На схеме показаны этапы обращения препаратов и соответствующие им специ-
фические стандарты, которые устанавливают требования к системе обеспечения
качества, применяемой на каждом этапе.
Как было показано выше, качество препаратов в широком смысле (то есть
эффективность, безопасность и соответствие нормативной документации) не обе
спечивается только лишь на этапе производства [5], а создается на всех этапах,
начиная с разработки, после чего воспроизводится при промышленном выпуске
и поддерживается при дистрибуции.
23
Рассмотрим этапы жизни препарата и соответствующие им системы обеспе-
чения качества подробнее.
Требования, которые применяются на этапе разработки, изложены в руковод-
стве ICH Q8 «Фармацевтическая разработка» (Q8: Pharmaceutical Development),
который был принят в 2005 году [3]. В мае 2012 года на уровне ICH был при-
нят документ QI 1 «Разработка и производство фармацевтических субстанций»
(Qll: Development and Manufacture of Drug Substance: Chemical Entities and
Biotechnological/Biological Entities), который описывает основные требования к раз-
работке субстанций, в том числе специфическую систему качества [8]. Помимо
традиционного подхода к фармацевтической разработке, QI 1 предусматривает
возможность использования усовершенствованного (углубленного) подхода, кото-
рый позволяет повысить уровень обеспечения качества. Эти подходы не являются
взаимоисключающими: разработчик может комбинировать их. В настоящее время
руководство QI 1 имплементировано в законодательство всех стран-участников
ICH (ЕС, США и Японии).
На этапе доклинических и клинических исследований изучается эффектив-
ность и безопасность новых препаратов либо проводится оценка эффективности
и безопасности для расширения показаний препарата, который уже обращается
на рынке. Доклиническим и клиническим исследованиям соответствуют надлежа-
щая лабораторная (GLP) и надлежащая клиническая практика (GCP). Стандарт GLP
был разработан в США, рекомендован ВОЗ, затем принят на уровне Организации
экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) и внедрен в законодательство
стран участниц. Считается, что проведение исследований в соответствии с этой
системой качества создает базу для взаимного признания результатов исследова-
ний. Требования GCP были приняты на уровне ICH и также имплементированы
в законодательство стран-участниц как обязательные для исполнения. Проведение
исследований в соответствии с требованиями ICH GCP создает фундамент для объек-
тивного исследования и доказательства эффективности и безопасности препаратов.
Следующий этап — государственная регистрация препаратов. Эксперты оце-
нивают документальные подтверждения эффективности, безопасности и качества
препаратов. По результатам экспертизы формируется мнение о качестве препара-
та (конечно, в широком смысле). При экспертизе регистрационного досье основ-
ное внимание уделяется оценке соотношения пользы и риска при применении
препарата.
На этапе промышленного производства препаратов действует система обеспе-
чения качества, которая называется «надлежащая производственная практика»
(GMP). Принципы GMP обычно утверждаются на уровне законов, а детальные
руководства (правила) — на уровне подзаконных актов. Соблюдение принци-
пов и правил GMP является обязательным условием для получения лицензии
и осуществления производства. GMP направлено на обеспечение однородности
серий произведенной продукции, стабильности и воспроизводимости производ-
24
ственных процессов и процедур их соответствия регистрационной документации,
в том числе соответствия характеристик препарата утвержденной нормативной
документации. Воспроизводимость и стабильность характеристик препарата га-
рантирует, в свою очередь, стабильность качества в широком понимании.
Неизменность качества на этапах дистрибуции и хранения обеспечивается
посредством соблюдения правил надлежащего хранения (GSP) и дистрибуции
iGDP). Правила надлежащей дистрибьюторской практики обычно включаются
в лицензионные требования к осуществлению оптовой реализации препаратов.
На этапе розничной реализации существуют правила надлежащей фармацевти-
ческой, или аптечной, практики (GPP).
Существует немало и других регуляторных практик, которым было дано обоб-
щенное название GxP. Однако при всем этом необходимо понимать, что любая
надлежащая практика представляет собой систему обеспечения качества на опре-
деленном этапе жизненного цикла (как и все надлежащие практики, которые
были перечислены).
Надлежащие лабораторная, клиническая, производственная практика (GLP,
GCP, GMP) и надлежащая практика дистрибуции (GDP) в странах со строгой ре-
гуляторной системой обычно утверждаются на уровне законодательства. Эти
стандарты считаются основополагающими и системообразующими.
Стандарты GxP очевидным образом взаимосвязаны и взаимозависимы, что
позволяет говорить о цепочке обеспечения качества которая охватывает весь
CLP_________
доклинические
исследования
Регистрация (GRP)
GCP _______
клинические
исследования
Акредитация
GPP ______
GDP------розничная
GMP_________► ___GMP______оптовая торговля
производство хранение торговля
Лицензирование деятельности
Обеспечение
качества
Рис. 1.4. Связь стандартов в обеспечении качества лекарственных
препаратов
25
жизненный цикл лекарственного препарата, ориентирована на пациента, после-
довательна и непрерывна.
Связь между стандартами в обеспечении качества лекарственных препаратов
представлена на рис. 1.4.
Так, правила GMP требуют, чтобы новые препараты, передаваемые в пол-
номасштабное производство, были разработаны и исследованы в соответствии
с правилами GLP и GCP. Аналогично — не только промышленный выпуск, но
и наработка препаратов для клинических исследований должны осуществляться
в соответствии с требованиями GMP. Только в этом случае можно гарантировать
неизменность характеристик и свойств препарата, которые подтверждают их эф-
фективность и безопасность: как препаратов, которые используются для иссле-
дований, гак и препаратов, которые выпускаются в промышленных масштабах.
Однако, несмотря на взаимосвязанность и взаимозависимость, между
стандартами есть существенные различия — в сфере применения, в том, каких
свойств лекарственных препаратов они касаются, в этических аспектах. Так, GLP
применяется в научных исследованиях (фармакология, токсикология, фармацевти-
ческая разработка препарата, другие лабораторные неклинические исследования),
GCP — в лечебной практике и научных исследованиях (клинических дисципли-
нах), a GMP — в промышленном производстве. Лабораторная практика касается
безопасности и эффективности на доклиническом уровне исследований, клини-
ческая — эффективности и безопасности на стадии клинических исследований,
а производственная — фармацевтических аспектов качества конечного продук-
та — лекарственного препарата. Что касается этических аспектов, то, например,
производственная практика их не содержит, а лабораторная предусматривает
гуманное обращение с лабораторными животными, клиническая — защиту прав
пациентов (субъектов исследований).
1.3.	Алгоритм перехода на стандарты GxP
Итак, как было показано выше, обеспечить эффективность, безопасность и каче-
ство лекарственных препаратов можно только в том случае, если на каждом этапе
жизненного цикла выполняются требования соответствующей системы качества.
Как уже отмечалось, наиболее затратной надлежащей практикой, сточки зрения
внедрения, является GMP, поэтому целесообразно рассмотреть общие проблемы,
связанные с внедрением новых стандартов, на примере GMP.
При переходе на стандарты GMP (а также стандарта других надлежащих прак-
тик) следует придерживаться следующего алгоритма и последовательно создать
обозначенные ниже элементы (рис. 1.5).
Во-первых, требуется создать свод нормативно-технических документов (стан-
дартов, руководств, правил и др.), которые будут полностью гармонизированы
со стандартами, которые признаны во всем мире. В дальнейшем документы тре-
26
Свод нормативно-
технических документов
Нормативно-правовое поле
GMP/GDP-инспекторат
Внутренняя
инспекционную система
качества
Рис. 1.5. Алгоритм перехода на стандарты GMP
буется поддерживать в актуальном состоянии — отслеживать изменения ориги-
нальных документов и приводить национальный стандарт в соответствие с ними.
Во-вторых, необходимо создать нормативно-правовое поле (законы, поста-
новления, приказы, регламенты и пр.), устанавливающее процедуры инспекти-
рования и лицензирования (в частности, приостановления и аннулирования ли-
цензий, выдачи заключений (сертификатов) о соответствии требованиям GMP).
Эти процедуры также должны быть гармонизированы с процедурами, которые
применяются в странах со строгой регуляторной системой.
В-третьих, следует создать инспекторат GMP/GDP (а также GLP и GCP) в составе
уполномоченного регуляторного органа, укомплектованный высокопрофессио-
нальными специалистами, которые смогут оценить соответствие предприятия
установленным требованиям.
Наконец, необходимо построить внутреннюю систему контроля и совершен-
ствования качества инспектората (а в дальнейшем обеспечить ее эффективное
функционирование), включая постоянное повышение квалификации сотрудников.
1.4.	Гармонизация: выбор модельного регулирования и опыт стран СНГ
Гармонизация стандартов позволяет обеспечить возможность взаимного при-
знания результатов инспекций, экспертиз и снизить нецелесообразные траты
ресурсов. С целью гармонизации стандартов в 1990 году была создана Между-
народная конференция по гармонизации (ICH), объединяющая представителей
регуляторных органов и промышленных ассоциаций наиболее развитых фарма-
цевтических регионов — США, ЕС и Японии, а также некоторых наблюдателей |1 .
Указанные страны ВОЗ обозначает специальным термином — страны со строгой
регуляторной системой (СРС) [9].
В рамках ICH разрабатываются документы, которые затем имплементируются
в национальные / региональные законодательные системы и становятся обязатель-
ными. Таким образом происходит процесс глобальной гармонизации стандартов.
Из числа основополагающих систем качества — GLP, GCP, GMP — в полной
мере пока удалось гармонизировать только GLP. Это пока единственный в ми-
ровой практике случай почти полной гармонизации требований и стандартов
в фармацевтической сфере.
Стандарт GLP был разработан и принят сначала в США. в 1979 году. Затем,
в 1981 году он был одобрен Организацией экономического сотрудничества
и развития (OECD) (пересмотрен в 1997 году). С 2001 года GLP изданы как
рекомендации ВОЗ, а в 2004 году утверждены в виде Директивы Европарла-
мента и Совета Европы (Директива 2004/10). Вышеперечисленные системы
GLP идентичны.
Другой пример состоявшейся гармонизации — пересмотр Руководства GDP
в Евросоюзе. Это руководство было принято еще в 1994 году. Когда оно сильно
устарело и стала очевидна необходимость модернизации, за основу был взят более
современный документ GDP ВОЗ. Работа над новыми правилами GDP ЕС была
завершена в 2013 году.
Что касается GMP, то его до сих пор не удалось гармонизировать. Собственные
надлежащие производственные практики, различающиеся по структуре и содер-
жанию, действуют в ЕС, США, Японии. Есть также правила GMP, разработанные
Всемирной организацией здравоохранения.
В сфере промышленного производства процесс гармонизации в мировом
масштабе наиболее активно идет через Организацию по сотрудничеству фар-
мацевтических инспекций (P1C/S). Руководство GMP, принятое в рамках PIC/S,
почти идентично европейским GMP. Исключение составляют только некоторые
термины, а также ссылки на нормативно-правовые акты 110|. Однако GMP ЕС
и GMP ВОЗ значительно различаются. Поэтому любое государство, которое ставит
перед собой задачу гармонизации с международными документами, должно на
входе определить для себя модельный документ — документ, с которым будет
проводиться гармонизация. Этот выбор очень важен, поскольку от него зависит,
28
в частности, эффективность регуляторных и контрольных процедур и возмож-
ность доступа на внешние рынки.
В свое время в Украине, когда была продекларирована необходимость пере-
хода предприятий на GMP, был осуществлен сначала адаптированный перевод
GMP ЕС, а затем (в 1998 году) — перевод GMP ВОЗ. Оба документа имели статус
рекомендательных и были утверждены одним и тем же ведомством. Поскольку
европейские стандарты и стандарты ВОЗ различались (и продолжают различать-
ся) украинские производители были дезориентированы. С 2000 х годов, после
того как был взят курс на гармонизацию с законодательством ЕС, все документы,
регулирующие фармацевтическую сферу, готовятся и принимаются в виде макси-
мально близких переводов нормативных документов ЕС.
Помимо отсутствия определенности с модельным регулированием, еще одним
препятствием на пули гармонизации может стать привнесение национальной
специфики. Это вполне приемлемо, если национальные особенности не влияют на
содержание и структуру оригинального документа, а, например только вводят до-
полнительные требования для ужесточения определенных показателей качества
при отсутствии GMP. В свое время Государственная фармакопея Украины, которая
была на 100% гармонизирована с Европейской Фармакопеей, содержала допол-
нительную «национальную» часть, в которой были приведены дополнительные
тесты, а также ужесточены пределы по отдельным показателям (с ремаркой, что
эти требования не распространяются на предприятия, работающие в соответствии
с GMP). После перехода всех предприятий на GMP такие ремарки из текста фар-
макопеи удаляются.
В то же время примерами крайне неудачной гармонизации могут служить
стандарты GMP, действовавшие до начала 2013 года в России, Беларуси и Казах-
стане. Эти документы не соответствовали современным GMP ЕС, с которыми,
согласно замыслу, они должны были быть согласованы. Они отличались от со-
временных GMP ЕС как по структуре, так и по содержанию, а некоторые нор-
Государства-
кандидаты
в систему
международной
гармонизации
Необходимость
выбора
модельного
документа
Международная
гармонизация
стандартов
GMP
Национальная
специфика
Рис. 1.6. Препятствия на пути международной гармонизации стандартов по
надлежащей производственной практике
29
мы прямо противоречили европейским. Российские GMP (ГОСТы Р 522+9-2004
и 52249-2009) неоднократно подвергались — вполне справедливой — критике
в специализированной печати со стороны специалистов [11,12].
Однако с 2013 года в деле гармонизации нормативной базы по GMP был до-
стигнут значительный прогресс. В Беларуси бьгл подготовлен, утвержден и введен
в действие (постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь
от 17.01.2013 №6) технический кодекс установившейся практики ТКП 030-2013
(02040) «Надлежащая производи твенная практика», который заменил действовав-
ший ранее кодекс. Однако с точки зрения гармонизации он не лишен недостат
ков — в частности, в нем приведена старая, не соответствующая текущей версии
GMP ЕС редакция Приложения 2 «Производство биологических активных субстан-
ций и лекарственных препаратов», а также отсутствует часть 111 GMP (подробнее
см. главу 2 настоящей монографии).
В России в начале 2013 года под эгидой Минпромторга была создана рабо-
чая группа с участием представителей профессиональных ассоциаций и фарма-
цевтических производителей для подготовки проекта российских правил GMP.
В результате работы этой группы появились правила GMP, которые в целом со-
ответствуют GMP ЕС по состоянию на 2013 год. Этот документ был утвержден
приказом Минпромторга России от 14 июня 2013 г. №916, зарегистрирован в Ми-
нюсте и начал действовать с 19 ноября 2013 года после его официального опу-
бликования 113]. Сейчас в России эти правила называются «Правила надлежащей
производственной практики». Этот документ — первый в России обязательный
для исполнения нормативный правовой акт в сфере фармпроизводства, который
гармонизирован с европейскими требованиями GMP. Часть III GMP РФ (см. главу
2 настоящей монографии) была утверждена позднее и имеет статус рекомендаций.
1.5.	Переход на GMP — использование потенциала ЕАЭС
По нашему мнению, чтобы ускорить переход государств-членов ЕАЭС на стан-
дарты GMP, целесообразно использовать потенциал разработки документов под
эгидой Евразийской Экономической Комиссии (ЕЭК).
Так, Комиссия подготовила проект соглашения о единых принципах и пра-
вилах регулирования обращения лекарственных средств в рамках Таможенного
союза и Единого экономического пространства (далее — соглашение), который
был утвержден решением Коллегии от 21.05.2013 года № 115 [14]. На базе этого
соглашения в декабре 2014 года Россия, Беларусь и Казахстан подписали «Со-
глашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств
в рамках Евразийского экономическою союза» [15]. В 2015 году к соглашению
присоединились Армения и Кыргызстан. Соглашение определяет единые прин-
ципы и правила обращения лекаре гвенных средств на территории ЕАЭС и создает
базу для функционирования единого рынка лекарственных средств.
30
Соглашение комплексно подходит к вопросу регулирования обращения лекар-
ственных препаратов. В том, что касается обеспечения их качества, оно охватывает
все аспекты, влияк >щие на качество препаратов, включая регулягорные механизмы
и средства их регулирования.
Соглашение вводит следующее определение «надлежащих практик»: «надле-
жащие фармацевтические практики в сфере обращения лекарственных средств
(далее — надлежащие фармацевтические практики) — правила, распространяю-
щиеся на все этапы обращения лекарственных средств: надлежащая лабораторная
практика, надлежащая клиническая практика, надлежащая производственная
практика, надлежащая дистрибьюторская практика, надлежащая аптечная прак-
гика, надлежащая практика фармаконадзора и другие практики».
Стоит отметить, что этот документ предусматривает следующие важные меры
(перечислимтолько некоторые из них — само соглашение, конечно, гораздо шире):
—	создание и внедрение надлежащих практик на всех основных этапах обра-
щения препаратов;
—	создание и обеспечение средств контроля в сфере обращения препаратов
с помощью фармацевтических инспекций;
—	создание и ведение единой Фармакопеи ЕАЭС (на основе последовательной
гармонизации Фармакопей государств-членов создание единою Фармакопейного
комитета ЕАЭС);
—	 поддержание ключевого элемента надзора за соблюдением требований
GMP — аттестация уполномоченных лиц производителен, ведение реестра атте-
стованных уполномоченных лиц;
—	установление единых правил регистрации и экспертизы;
—	обеспечение эффективного функционирования национальной системы
фармаконадзора, правила надлежащей практики фармаконадзора, единые тре-
бования к инструкции по медицинскому применению лекарственных средств
и к их маркировке;
—	формирование и ведение Единой информационной базы по приостановлен-
ным, отозванным и запрещенным к медицинскому применению препаратам взаи-
модействие государств в борьбе с фальсифицированными препаратами, взаимное
признание результатов инспектирования.
По нашему мнению, соглашение имеет исключительно важное значение для
фармацевтической отрасли государств-членов ЕАЭС. Для стран, не входящих в ЕАЭС,
значение соглашения также велико, поскольку оно во многом определяет принци
пы и перспективы сотрудничества со странами ЕАЭС в условиях единого рынка.
Решение о разработке Правил надлежащей производственной практики на
основе правил GMP Евросоюза было принято еще в 2010 году Комиссией Тамо-
женного Союза. Кроме того, было решено разработать единые правила инспек
пирования производства и признания инспекций на основе действующих правил
PIC/S. На официальном сайте ЕЭК 14] было размещено более 40 документов
31
«второго уровня», которые прошли общественное обсуждение и были подго
товлены к утверждению (в том числе правила надлежащей производственной,
дистрибьюторской, клинической, лабораторной практики, надлежащей практи
ки фармаконадзора и целый ряд других документов). За основу при разработке
этих документов были взяты международные руководства и правила. ЕЭК также
приняла концепцию гармонизации Государственных Фармакопеи, что создает
предпосылки для гармонизации единой Фармакопеи ЕАЭС с Европейской Фар-
макопеей и позволит экспортировать лекарственные препараты, производимые
в государствах членах ЕАЭС.
В августе 2016 года в рамках заседай ил Евразийского межправительственного
совета главами государств-членов ЕАЭС был утвержден пакет документов, регла-
ментирующих сферу обращения лекарственных средств. Затем, в ноябре 2016
года Решением №77 Совета ЕЭК, были утверждены правила надлежащей произ-
водственной практики ЕАЭС, проект которых предварительно был размещен на
официальном веб-сайте ЕЭК [14|. Этот документ полностью соответствует GMP
ЕС по состоянию ца середину 2015 года. Сейчас в рамках ЕЭК ведется активная
работа по подготовке документов так называемою «третьего уровня», которые
являются информационно методическими, но также крайне необходимы, в част-
ности, в сфере надлежащей производственной практики.
6 мая 2017 года, после ратификации странами ЕАЭС нормативной базы ре-
гулирования обращения в союзе лекарств, вступил в силу подготовленный ЕЭК
совместно с государствами-членами пакет из двадцати шести документов [16].
Эти решения касаются правил регистрации, требований к инструкции и марки-
ровке. правила проведения исследований биологических лекарственных средств,
правила надлежащих, в том числе производственной, практик и ряд других до-
кументов.
Литература к главе 1
1.	ICH official website, http://www.ich.org/
2.	Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to
Multisource (Generic) Products. A manual for National Medicines Regulatory
Authorities. 2nd EDITION. World Health Organization 2011.// http://www.who.
int/medicines/areas/quality safety/regulation legislation/blue book/еп/ index,
html
3.	Q8: Pharmaceutical development, http://www.ich.org
4.	Q9: Quality risk management, http://www.ich.org
5.	Q10: Pharmaceutical Quality System, http://www.ich.org
6.	Федеральный закон от 12 апреля 2010 года №61-ФЗ «Об обращении
лекарственных средств».
32
“ и. Г. Левашова, А. Н. Мурашко, Ю. В. Подпружников. Надлежащие практики
в фармации: Учебник/ — Киев: Морион, 2006. — 256 с.
8	ICH QI 1 Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities
and Biotechnological/Biological Entities) — http://www.ich.org
9	WHO TRS №961,2011, Annex 11. http://www.who.int/
10.	http://www.picscheme.org/
11.	E. M.Сергеева, А.П.Мешковскии. Что ГОСТ Р 52249-2004 нам готовит?
К вопросу об аутентичности перевода национального стандарта GMP //
Фармацевтическая промышленность. 2006. №5. С.28-32.
12.	Ю.В.Подпружников. Переход на GMP и вступление в ВТО — ad exemplum//
Ремедиум. 2012. №5. С. 41-45.
13.	Правила надлежащей производственной практики. Утверждены Приказом
Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N 916
(с изменениями).
14.	Официальный веб-сайт Евразийской экономической комиссии
http ://www.eurasiancommission.org/
15.	Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных
средств в рамках Евразийского экономического союза. Москва, 23 декабря
2014 года.
16.	В ЕАЭС с 6 мая заработал единый рынок лекарственных средств.
http://eurasiancenter.ru/news/20170506/1004445512 html
33
t<IH9 HVVLKlVdU


«Вставай!
Иди!
Гудок зовет,
и мы приходим на завод.
Народа — уйма целая,
тысяча двести.
Чего один не сделает
сделаем вместе..»
В. Маяковский, 1928 г
ГЛАВА 2
ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ
ПРАКТИКИ: ХАРАКТЕРИСТИКА И ТЕНДЕНЦИИ
РАЗВИТИЯ
2.1. Официальные правила надлежащей производственной практики (GMP)
Как отмечалось в предыдущей главе, обязательными для выполнения требо-
ваниями при промышленном производстве лекарственных препаратов являются
правила надлежащей производственном практики (Good Manufacturing Practice,
GMP).
Правила GMP являются основой для создания либо реконструкции производ-
ственных площадок и дальнейшей деятельности по производству лекарственных
препаратов. Правила GMP служат нормативном базой для лицензионных и серти-
фикационных фебований в сфере промышленного производства лекарственных
препаратов.
Принципы GMP, которые являются квинтэссенцией правил, обычно утвер-
ждаются на уровне актов высшей юридической силы, в то время как подробные
правила утверждаются на уровне нормативных актов более низкого уровня (на-
пример, приказами министерств и ведомств). Однако соблюдение как основных
принципов, так и подробных правил GMP является обязательным при промыш-
ленном производстве лекарственных препаратов.
Основная задача правил GMP — обеспечить качество, эффективность и безо-
пасность лекарственных препаратов на этапе их промышленного производства.
Это достигается за счет обеспечения и поддержания стабильности и воспроизво-
димости (т.е. малой вариабельности) производственных процессов. Кроме того,
в задачи производителя входит обеспечение соответствия лекарственных препа-
ратов регистрационной документации, в том числе соответствия характеристик
37
качества лекарственных препаратов утвержденной нормативной документации
(НД), фармакопейной статье предприятия (ФСП) и пр. Доказательствами воспро-
изводимости процессов и обеспечения стабильного надлежащего качества ле-
карственных препаратов являются квалификация и валидация. Требования GMP
распространяются также на хранение и дистрибуцию лекарственных препаратов,
а также на проведение прочих сопутствующих мероприятий для обеспечения
качества производимых препаратов.
В данной главе будет дана подробная характеристика правил GMP с учетом
последних изменении, а также проанализированы тенденции их развития.
Таким образом, правила GMP представляют собой часть системы управления
качеством, которая гарантирует, что лекарственные препараты производятся и кон-
тролируются согласно стандартам качества, которые соответствуют предназначе-
нию препаратов, а также в соответствии с гребованиями регистрационного досье,
протокола клинических исследовании и спецификации на эту продукцию 1].
Как указывалось в главе 1 монографии, в сфере обращения лекарственных
препаратов в целом и фармацевтическом производстве в частности, важно достичь
гармонизации регуляторных требований. Вопросы гармонизации требований
к производству лекарственных препаратов актуальны как для государств СНГ,
так и для государств-членов ЕАЭС, особенно при переходе к общему рынку ле-
карственных препаратов в рамках Союза. Основой для гармонизации требований
являются правила GMP ЕС |2] и соответствующие им правила GMP Организации
по сотрудничеству фармацевтических инспекций (PIC/S) |3]. Если в указанных
документах какой-то вопрос не рассмотрен, то необходимо ориентироваться на
документы ВОЗ и других авторитетных международных организаций.
Следует иметь в виду, что при всей важности GMP как основополагающего
стандарта в производстве лекарственных препаратов существуют и другие (мно-
гочисленные) нормативные документы, детально регламентирующие различные
аспекты фармацевтического производства. Эти документы принимаются в виде
международных (ВОЗ, PIC/S), региональных (ЕС, ASEAN, ЕАЭС) и национальных
(Россия, Беларусь, Украина и др.) нормативных актов, а также информационно-ме-
тодических документов авторитетных международных ассоциаций (FIP, 1SPE,
PDA, ASTM и др.). Процесс создания, утверждения и введения в действие норма-
тивной документации является непрерывным и должен учитывать достижения
научно-технического прогресса в фармацевтической сфере в целом и в сфере про-
изводства лекарственных препаратов, в частности.
2.2. Основные тенденции в усовершенствовании правил GMP.
Структура правил надлежащей производственной практики
В связи с бурным развитием фармацевтической промышленности, осво-
ением инновационных технологий и совершенствованием лекарственных
38
форм и средств их доставки меняется и нормативная база. Однако ни одна
из надлежащих практик, описанных в главе 1, не меняется так быстро, как
GMP. Изменения, которые вносятся в правила надлежащей производственной
практики, касаются как содержания отдельных глав и приложений правил
GMP так и структуры самого документа. И предприятия, и регуляторные
органы должны отслеживать эти изменения и внедрять их в практику в уста-
новленные сроки. Наличие гармонизированой нормативной базы в сфере
фармацевтического производства необходимо для дальнейшего развития
фармацевтической промышленности и расширения географии экспорта ле-
карственных препаратов.
В данной главе мы сделаем акцент не столько на рассмотрении основных
требований GMP, сколько на тех изменениях, которые происходят в этих тре-
бованиях — постараемся разобрать, охарактеризовать и проанализировать
последние и наиболее важные изменения. Также укажем и охарактеризуем
документы, которые послужили причиной внесения указанных изменений
(например, гармонизация с руководствами ICH и пр.). Кроме того, мы пе-
речислим документы, которые позволят легче понять и внедрить новации
в практику как предприятий, так и, после утверждения обновленной норма-
тивной базы в установленном порядке, в работу регуляторных органов.
В табл. 2.1 приведены основные изменения, которые были внесены в главы
и приложения GMP ЕС в 2014-2016 г.г., то есть уже после того, как в 2013
году Минпромторг утвердил российские правила надлежащей производствен-
ной практики.
Таблица 2.1
Перечень основных изменений в главах и приложениях GMP ЕС
в 2014-2016 годах и их краткая характеристика
Дата введения Область изменения (глава, Причина введения изменения/
приложение, структура) основное содержание
GMP ЕС
16.02.2014	Глава 2 «Персонал»	Имплементация положений документа
ICH Q10; подчеркивается ответствен-
ность высшего руководства предприя
тия за эффективное функционирование
фармацевтической системы качества;
добавлено положение о консультантах
61.10.2014	Глава 6 «Контроль качества» Введены требования верификации
и трансфера аналитических методик,
расследования выходов за границы
спецификаций, использования фарма-
копейных стандартных образцов и пр.
39
Таблица 2.1
t
Перечень основных изменений в главах и приложениях GMP ЕС
в 2014-2016 годах и их краткая характеристика
Дата введения
Область изменения (глава, Причина введения изменения/
приложение, структура) основное содержание
GMP ЕС
01.03.2015	Изменения в главе 8 «Претензии, дефекты качества и отзыв продукции»	Использование управления рисками при расследовании дефектов качества или жалоб и при принятии решений в отно- шении отзывов продукции. Выявление причин дефектов качества или претензий, принятие соответствующих мер. инфор- мирование уполномоченных органов
01.03.2015	Глава 3 «Поглощения и оборудование»	Предотвращение перекрестной контамина- ции путем оценки рисков с использовани ем токсикологической оценки используе- мых фармсубстанций. Запрет производства бета-лактамов по совмещенной схеме
01.03.2015	Глава 5 «Производство»	Предотвращение перекрестной контамина- ции путем оценки рисков с использовани- ем токсикологической оценки используе- мых фармсубстанций. Оценка поставщиков субстанций (аудиты), лабораторий, выдаю- щих сертификаты на поставляемые фарм- субстанции
01.10.2015	Новая редакция Приложения № 15 «Квалификация и валидация»	Учет документов ICH Q8, Q9, Q10 и Q11, а также произошедших в фармпроизводстве изменений. Изменение концепции валида- ции (текущая верификация процесса)
15.04.2016	Изменения в Приложении № 16 «Сертификация уполномоченным лицом и выпуск серии»	Внедрение ряда положений триады до- кументов ICH Q8, Q9 и Q10, унификация подходов к их интерпретации регулятор ными органами. Предотвращение попада- ния фальсификатов в цепь поставок
В последние годы правила GMP меняются еще более динамично, при этом
изменения охватывают не только структуру, но и содержание, включая даже кон-
цептуальные основы GMP, на чем мы остановимся ниже.
На следующем рисунке приведена структура GMP ЕС с 2011 по 2015 год
(рис. 2.1).
Особенностью структуры GMP ЕС в 2011-2015 гг. является то, что в это время
была выделена новая III часть GMP, которая имеет рекомендательный (инфор-
мационно-методический) статус. В эту часть вошли документы ICH Q9 (бывшее
Приложение №20) [4], ICH Q10 «Фармацевтическая система качества» 15], а также
такие важные документы, как основное досье производственной площадки и сер-
тификат серии лекарственного препарата.
40
Часть 1 (GMP для ГЛС), - 9 разделов
Часть 2 (GMP для субстанций), -
19 разделов
Часть 3 (справочно-информационная). -
4 документа:
•	Досье производственного участка;
•	Управление рисками
для качества (Q9);
•	Фармацевтическая система
качества (Q10);
•	Сертификат серии ЛС (содержание).
Рис. 2.1. Структура GMP ЕС в 2011-2015 годах
Основное содержание наиболее важных документов части III GMP будет
охарактеризовано ниже. Прежде всего, необходимо отметить, что было введено
понятие «Фармацевтической системы качества», основа которого изложена в до
кументе ICH Q10. Суть этого понятия в том, что в GMP, которое всегда отличалось
функциональным подходом, активно внедряются элементы системы качества
Международной организации по стандартизации (ISO). Это проявляется в приори-
тетности удовлетворения нужд и желаний потребителя (пациента), совершенство-
вании самой системы качества, процессном подходе, лидирующей роли высшего
руководства во внедрении эффективной системы качества и пр. Эти положения
дополняют более ранние документы, принятые Международной конференцией
по гармонизации (ICH), а именно Q8 «Фармацевтическая разработка» |6] и ICH
Q9 «Управление рисками для качества» [4].
Фармацевтическая система качества (ФСК) предназначена для полного жизнен-
ного цикла продукции. Под жизненным циклом продукции (product lifecycle) ICH
подразумевает все фазы существования лекарственного препарата от разработки,
пребывания в обороте (т.е. осуществления промышленного выпуска) до прекраще-
ния производства. Под прекращением следует понимать судьбу лекарственного
средства после окончания срока его регистрации при отсутствии желания у произ-
водителя повторно его регистрировать, или снятие препарата с производства, или
41
уход с рынка при прекращении деятельности самого предприятия. В этом случае
необходимо документально определить ответственного за хранение документа-
ции, контрольных и архивных образцов препарата в течение нормативных сроков
хранения, а также продолжать программу изучения стабильности и составление
обзоров о качестве. Для этого можно, например, передать всю необходимую доку-
ментацию и образцы другому предприятию на основании заключенного договора
во избежание изъятия препарата из обращения.
Рекомендации ICH Q10 выходят за рамки действующих требований GMP, ко-
торые, за исключением производства лекарственных препаратов для клинических
исследований, не распространяются на ту часть жизненного цикла препарата,
которая связана с разработкой. Фармацевтическая разработка может касаться
субстанций, разработки состава (включая систему «тара/средство укупорки»), си-
стемы доставки (ингаляторы, преднаполненные шприцы и пр.), технологического
процесса, методик анализа, а также трансфера технологий (в том числе путем
масштабирования) и производства препаратов для клинических исследований.
Таким образом, можно утверждать, что ICH Q10 расширяет требования GMP
за счет описания характерных элементов системы качества и ответственности
руководства. Этот документ обеспечивает модель, сочетающую ФСК на всех этапах
жизненного цикла продукции с требованиями GMP для их совместного приме-
нения. Область применения ICH Q10 охватывает все этапы жизненного цикла
продукции, к которой относятся субстанции и лекарственные препараты, включая
биотехнологические и биологические препараты. Элементы ICH Q10 применяют-
ся соответственно и пропорционально каждому этапу жизненного цикла продук-
ции, с учетом различий между ними и различных задач каждого этапа. Область
применения рекомендаций ICH Q10 на этапе производства распространяется на:
• закупку и контроль сырья и материалов;
•	помещения и оборудование, системы обеспечения производства;
•	технологический процесс (включая упаковку и маркировку);
•	контроль и обеспечение качества;
•	выпуск продукции в реализацию;
•	хранение;
•	дистрибуцию продукции собственного производства.
Основные цели ICH Q10 — обеспечить необходимое качество продукции,
установить и поддерживать контролируемое состояние и самое главное — способ-
ствовать постоянному повышению эффективности процесса, чего ранее не было
в требованиях GMP. Средствами повышения эффективности могут быть системы
управления знаниями (процесс получения, анализа, накопления и распростране-
ния информации о продукции, процессах и их составляющих) и управления ри-
сками для качества (профилактический подход по выявлению, оценке и контролю
потенциальных рисков для качества), начиная с разработки и на протяжении всего
жизненного цикла продукции.
42
К числу основных элементов ФСК относятся следующие: мониторинг эффек-
тивности процесса и качесгва продукции, корректирующие и предупреждающие
действия, управление изменениями и управленческие проверки (анализ со сторо-
ны руководства) эффективности процесса и качества продукции.
Обязанностям руководства в ICH Q10 посвящен раздел 2. В соответствии с но-
выми требованиями именно высшее руководство несет основную ответственность
за обеспечение внедрения эффективной ФСК, определение обязанностей, ответ-
ственности и полномочий, доведение их до сведения персонала и реализацию
ФСК во всех подразделениях компании. Также руководство предприятия должно
непосредственно участвовать в разработке, внедрении, мониторинге и поддержа-
нии ФСК, обеспечивая ее функционирование на всех уровнях.
Среди прочих новых обязанностей высшего руководства необходимо отметить
проведение управленческих проверок эффективное™ процесса и качесгва продук-
ции, поддержание постоянного улучшения эффективности процесса и качества
продукции и обеспечения соответствующих ресурсов. То есть при управлении
ресурсами руководство должно определять и предоставлять соответствующие
ресурсы (человеческие, финансовые, материальные, помещения и оборудование)
для внедрения и поддержания ФСК, для постоянного повышения ее эффективно-
сти. а также обеспечивать надлежащее использование ресурсов соответственно
продукту, процессу или производственной необходимости. В то же время при
помощи управленческих проверок высшее руководство несет ответственность за
управление ФСК для обеспечения ее эффективности и постоянного соответствия
требованиям, и оно же должно оценивать результаты периодических проверок
эффективности процесса и качества продукции.
До введения в действие рекомендаций ICH Q10 в рамках GMP отсутствовало
положение о наличии независимого отдела или подразделения, ответственного
за качество, имеющего полномочия для осуществления обязанностей, связанных
с ФСК. Речь идет, по сути, о необходимости отдела (либо другого подразделения)
обеспечения качества.
Ранее в части 1 Руководства GMP не говорилось о необходимости наличия
на предприятии эффективной системы управления изменениями, включающей
управление рисками качества для оценки предполагаемых изменении и прове-
дения других мероприятий по внедрению изменений и их последующей оценке.
Следует обратить внимание на то, чго в документ ICH Q10 внесен отдельный
пункт «Управление контрактными работами», который распространяется на кон-
троль и проверку подрядных организаций. В соответствии с требованиями GMP,
компания-заказчик несет ответственность за оценку соответствия и компетенции
подрядчика при проведении необходимых работ (до их начала и впоследствии),
d также в отношении поставок сырья и материалов. В любом случае ответствен-
ность за деятельность обеих сторон (заказчика и подрядчика), связанная с каче-
нном, должна быть определена в письменном соглашении.
43
Раздел 4 ICH QI 0 предусматривает необходимость постоянного улучшения
ФСК. Для этого используются три основных направления. Система проверок ФСК
со стороны руководства, которая должна включать систему мер для достижения
целей, связанных с этой системой, и оценку показателей эффективности. Такими
показателями могут быть:
•	анализ претензий, отклонений, система корректирующих и предупреждаю-
щих действий (corrective and preventive actions, CAPA) и процессы управления
изменениями, обратная связь в отношении работ по контракту, самооценка
(оценка рисков, анализ тенденций, аудиты), а также внешние оценки (инспек-
ции уполномоченных органов и их заключения, аудиты заказчиков, потреби-
телей и пр.);
•	мониторинг внутренних и внешних факторов, влияющих на ФСК. который мо
жет включать новые нормативные требования, руководства и другие докумен-
ты в сфере качества, а также изменения в праве собственности на продукцию,
условий и целей деятельности, а также инновации, способные улучшить ФСК;
•	результаты анализа и мониторинга со стороны руководства, которые могут
включать усовершенствование ФСК и связанных с ней процессов, распределе-
ние или перераспределение ресурсов и/или обучение персонала, пересмотр
политики и целей относительно качества, своевременное документирование
и обсуждение результатов анализа и действий со стороны руководства.
Таким образом, направленность на постоянное повышение эффективности
процесса и качества продукции на различных этапах жизненного цикла про-
дукции, заложенное в документе ICH Q10, значительно расширяет требования
GMP.
Начало процесса внедрения в требования GMP основных положений стан-
дартов ISO серии 9000 было инициировано FDA США (см. документ «Фарма-
цевтическое качество 21 века» (7 ). При том что триада документов ICH Q8, Q9
Q10 является рекомендательной, отдельные положения вошли в обязательные
требования (как в виде измененных глав, так в виде приложений GMP): «Фарма-
цевтическая система качества», «Персонал», «Деятельность, передаваемая для
выполнения другой организации (аутсорсинг)», «Претензии, дефекты качества
и отзывы продукции», «Квалификация и валидация» и др. |2].
В 2013 году в часть III GMP ЕС вошел новый документ — «Форма письмен-
ного подтверждения для ФС, которые экспортируются в ЕС для лекарственных
препаратов для медицинского применения» [2]. Такое подтверждение выдает
регуляторный орган страны-экспортера, в подтверждении указывается, что про-
изводство субстанции(й) соответствует GMP, регулярно инспектируется и при
возникновении проблем с качеством субстанции(й) об этом незамедлительно
будут уведомлены регуляторные органы государств членов ЕС (импортеры). Этот
документ отражает систему регулирования импорта субстанций в ЕС и не приме-
няется вне правового поля ЕС. Отметим, что российское законодательство, а также
44
законодательство других государств членов ЕАЭС и СНГ не предусматривает тако-
го подтверждения, поэтому данный документ (т.е. форма такого подтверждения)
не может использоваться в границах юрисдикции этих стран.
В новых требованиях пятой главы GMP, которые подробнее будут рассмотре-
ны ниже, отмечается, что уровень надзора за производителями сырья должен
быть пропорционален рискам, связанным с отдельными видами сырья. При этом
учитывается источник, технология производсгва, цепь поставок и использование
этого сырья в составе готовых лекарственных средств (ГЛС). В отношении вспо-
могательных веществ, которые используются в производстве ГЛС, в требованиях
GMP ЕС в марте 2016 года также произошли существенные изменения. Соглас-
но изменениям, производители ГЛС должны контролировать производителей
и поставщиков вспомогательных веществ. Для этого нужно использовать подход,
основанный на документированной оценке рисков, который описан в новом Ру-
ководстве, включенном в 2016 году в часть III GMP [8]. В новых требованиях GMP
отмечается, что закупке и контролю первичных и печатных упаковочных матери-
алов необходимо уделить такое же внимание, как и исходному сырью.
В 2015 году введен в действие новый документ, включенный в часть III GMP
[9], который в переводе называется «Руководство по установлению пределов воз-
действия на здоровье для их использования в идентификации рисков при совме-
щенном производстве». Это руководство создает методическую основу для уста-
новления критериев, которые учитывают дозу и токсикологическое воздействие
фармацевтической субстанции (ФС) на организм пациента. На такие критерии
ссылается новая (2015 года) редакция глав 3 и 5, а также Приложения 15 GMP [2|,
что более подробно будет рассмотрено ниже.
С введением в действие вышеуказанных документов части III GMP ЕС струк-
тура этого документа стала выглядеть следующим образом (рис. 2.2).
Как видно из приведенной схемы, с 2015 года не только расширяется перечень
документов, входящих в часть III GMP, но и выделяется новая группа документов.
Эти документы обозначаются термином «связанные» с GMP (англ, related). Сюда
вошли правила надлежащей дистрибьюторской практики для готовых лекарствен-
ных препаратов и ФС (в ЕС это два разных документа) и сборник инспекционных
процедур и правил обмена информацией между регуляторными органами.
Таким образом, современные (по состоянию на 2017 год) правила GMP вклю-
чают следующие элементы, представленные ниже.
Часть I. Основные требования правил надлежащей производственной
практики
Глава 1. Фармацевтическая система качества
Глава 2. Персонал
Глава 3. Помещения и оборудование
Глава 4. Документация
45

Часть 1 (GMP для ГЛ С), - 9 глав
Часть 2 (GMP для с\ бстанций), - 19 глав
Часть 3 (справочно-информационная),
7 документов:
•	Основное досье производственной
площадки;
•	Управление рисками для качества;
•	Фармацевтическая система
качества (Q10);
•	Сертификат сери] i Л С (содержание);
•	Форма письменного согласия
в отношении экспортируемых
вЕС АФИ;
•	Руководство по установлению
пределов воздействия на здоровье
при совмещенном производстве;
•	Руководство по оценке рисков
вспомогательных веществ.
•	Руководство по GDP
для ЛП для человека;
•	Руководство по GDP для АФИ,
используемых в ЛП
для человека;
•	Сборник процедур ЕС
по инспекциям и обмену
информацией.
п
Приложение 1-17,19
Рис. 2.2. Структура GMP ЕС с 2015 года
Глава 5. Производство
1лава 6. Контроль качества
Глава 7. Внешняя (аутсорсинговая) деятельность
Глава 8. Претензии, дефекты качества и отзыв продукции
Глава 9. Самоинспекция
Часть II. Основные требования к активным фармацевтическим
ингредиентам, используемым в качестве исходного сырья
Часть III. Рекомендации по надлежащей производственной практике
—	Пояснения по составлению основного досье производственной площадки;
—	Управление рисками для качества;
46
__фармацевтическая система качества;
__Международные гармонизированные требования к сертификации серии;
____форма «письменного подтверждения» для ФС, которые экспортируются
в ЕС для лекарственных препаратов для медицинского применения;
____Руководство по установлению пределов воздействия на здоровье для их
использования в идентификации рисков при совмещенном производстве;
____Руководство по формализованной оценке рисков для установления соот-
ветствующей надлежащей производственной практики для вспомогательных
веществ, используемых в производстве лекарственных препаратов для медицин-
ского применения.
Приложения
Приложение № 1. Производство стерильных лекарственных средств
Приложение №2. Производство биолот ических (в том числе иммунобиологи-
ческих) активных фармацевтических ингредиентов и лекарственных средств для
медицинского применения
Приложение №3. Производство радиофармацевтических лекарственных
средств
Приложение №4. Производство лекарственных средств для ветеринарного
применения (кроме иммунобиологических лекарственных средств для ветери-
нарного применения)
Приложение №5. Производство иммунобиологических лекарственных
средств для ветеринарного применения
Приложение №6. Производство медицинских газов
Приложение № 7. Производство лекарственных растительных препаратов
11 риложение №8. Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов
Приложение №9. Производство жидкостей, кремов и мазей
Приложение № 10. Производство дозированных аэрозольных лекарственных
средств под давлением для ингаляций
Приложение №11. Компьютеризированные системы
Приложение № 12. Использование ионизирующего излучения
в производстве лекарственных средств
Приложение № 13. Лекарственные средства для клинических исследований
Приложение №14. Производство лекарственных средств, получаемых из до-
норской крови или плазмы
Приложение №15. Квалификация и валидация
Приложение №16. Подтверждение уполномоченным лицом соответствия
серии продукции с целью ее выпуска
Приложение №17. Выпуск по параметрам
Приложение №19. Контрольные и архивные образцы
47
Ниже будет дана краткая характеристика основных положений глав и некото-
рых наиболее важных приложений, а также ряда документов входящих в часть
111 GMP. Особое внимание будет уделено последним изменениям, произошедшим
в правилах GMP.
2.3. Основное содержание современных правил надлежащей
производственной практики (GMP)
2.3.1. Фармацевтическая система качества
Ниже будет охарактеризовано содержание главы 1 GMP, а также последних
изменений, внесенных в нее. Считаем необходимым обратить внимание на тот
факт, что название этой обязательной для выполнения главы полностью совпадает
с названием рекомендательного документа ICH Q10 5] (см. его характеристику
в предыдутцем разделе данной книги), что может привести к недоразумениям. По-
этому подчеркнем, что сейчас мы будем вести речь о главе 1 GMP, требования ко-
торой являются обязательными как для предприятий, так и для GMP-инспекторов.
Глава 1 GMP некоторое время назад была пересмотрена и приведена в соот-
ветствие с концепцией и терминологией ICH Q10. С 31 января 2013 года соот-
ветствующие изменения были внесены в GMP ЕС. Эти изменения являются прин-
ципиально важными, поскольку они меняют концептуальные основы GMP (это
следствие имплементации ряда положений ISO в обязательные требования GMP).
Подробно эти изменения были рассмотрены в предыдущем разделе настоящего
издания. Отметим, что в действующую редакцию российских правил надлежащей
производственной практики вошла последняя версия главы 1.
В предыдущей редакции главы 1 не было разъяснений о сфере применения
GMP и фармацевтической системы качества (ФСК). В новой редакции говорится,
что требования GMP применяются ко всем стадиям жизненного цикла: от про-
изводства препаратов для клинических исследовании вплоть до прекращения
промышленного производства лекарственных препаратов. Однако ФСК шире,
чем GMP, и может распространяться и на такую стадию жизненного цикла, как
фармацевтическая разработка.
Соотношение категорий качества в сфере фармацевтического производства
препаратов для клинических исследований показано на рис. 2.3.
Как видно из рисунка, ФСК является наиболее широким понятием (объяснение
этому было дано выше). В свою очередь, в GMP входит система контроля каче-
ства и внутрипроизводственного контроля (последняя является частью системы
контроля качества).
В структуру ФСК должны быть включены соответствующие принципы управ-
ления рисками, в том числе должно быть предусмотрено использование подходя-
щих инструментов. Хотя некоторые аспекты ФСК могут применяться к деятельно-
сти всего предприятия, а некоторые — только к определенным подразделениям,
48
Фармацевтическая система качества (ФСК)
Надлежащая производственная практика (GMP)
Контроль качества
Внутрипроизводственный контроль (ВПК)
Рис. 2.3. Соотношение категорий: Фармацевтическая система качества
Надлежащая производственная практика — Контроль качества —
Внутрипроизводственный контроль
эффективность внедрения этой системы обычно демонстрируется на уровне всего
предприятия.
В новую редакцию первой главы было внесено дополнение относительно мер
для производства поставки и использования исходного сырья и упаковочных мате-
риалов, соответствующих установленным требованиям, а также для выбора и кон-
троля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена в рамках
утвержденной цепи поставок (последнее требование — новое и очень важное).
Введено требование о постоянном улучшении посредством внедрения ка-
чественных усовершенствований, соответствующих текущему уровню знаний
процесса и продукции.
Новая редакция предусматривает проведение мероприятий для перспектив-
ной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения. Кроме
того, требуется оценивать результат любых изменений после их внедрения, чтобы
подтвердить, что цель была достигнута и что это не отразилось негативным обра-
зом на качестве продукции.
Согласно новой редакции, основную ответственность за наличие эффектив-
ной ФСК и необходимых ресурсов несет высшее руководство, а обязанности,
ответственность и полномочия персонала должны быть определены, доведены
До сведения сотрудников. Это обязательное требование для всех подразделений
49
предприятия. В новой редакции подчеркивается лидирующая роль высшего ру
ководства и его активное участие в ФСК, что должно гарантировать поддержку
системы и заинтересованность персонала на всех уровнях и во всех подразделе
ниях предприятия.
В соответствии с новой редакциеи предприятие должно разработать и утвер
дигь руководство по качеству или эквивалентный документ, который содержи!
описание системы управления качеством, включая ответственность руководства
предприятия. Теперь при инспектировании предприятия инспектор не только
может проверить наличие руководства по качеству на предприятии, но и обязан
это делать.
В обязанности производителя лекарственных средств теперь входит не толь
ко минимизация рисков для качества продукции при ее дистрибуции, но и учет
правил надлежащей дистрибьюторской прагсгики.
В новую редакцию главы 1 правил GMP внесено требование, отсутствующее
в стандартах ISO. Речь идет о проведении обзоров исходного сырья и упаковоч
ных материалов, используемых при производстве. Особое внимание уделяется
поступлению сырья и материалов от новых поставщиков — предприятие отныне
должно составлять отдельный обзор для отслеживания цепи поставок активных
фармацевтических ингредиентов, что позволяет предотвратить появление фаль-
сификата за счет того, что теперь известны все участники цепочки поставок.
Как было указано выше, значимые изменения вносятся в правила GMP едва
ли не ежегодно. Все изменения являются обязательными. В 2006 году в правила
были внесены значимые изменения о составлении ежегодных обзоров качества
продукции — они обязывают производителя регулярно осуществлять обзоры
качества всех выпускаемых лекарственных препаратов (в том числе тех, которые
производятся только на экспорт).
Обзор качества продукции в сжатом виде отражает всю информацию, свя-
занную с качеством производимых лекарственных препаратов. Следовательно,
он характеризует не просто качество продукции, но и состояние всей системы
обеспечения качества выпускаемых лекарственных препаратов в целом.
Памятка PIC/S для инспекторов [10] рекомендует начинать GMP инспекти-
рование предприятия с рассмотрения обзора качества продукции. Это помогает
идентифицировать самые проблемные места на производстве и уделить им боль
шее внимание при инспектировании предприятия.
После того как в GMP была имплементирована концепция управления риска-
ми для качества, элементы этой концепции дополнили главу 1 правил GMP. Управ-
ление рисками для качества iQuality Risk Management, QRM) является системным
процессом для оценки, контроля, передачи информации и окончательного обзора
риска для качесгва препарата в течение его жизненного цикла. Управление риска-
ми для качества должно гарантировали, что оценка рисков базируется на научных
знаниях, опыте в отношении процесса и непосредственно связана с защитой па-
50
пиента. При этом уровень усилий, формализации и документирования процесса
управления рисками для качества должен соответствовать уровню рисков.
Управление рисками для качества становится неотъемлемой и очень важной
частью системы качества производителя. Цель ICH Q9 — системный подход
к управлению рисками для качества. Он дополняет практики, требования, стандар
ты и правила в отношении качества, которые существуют для фармацевтической
продукции и регуляторной деятельности.
Базовыми методами QRM являются схемы процессов, контрольные листы, кар-
ты процесса, блок-схемы, а также причинно-следственные диаграммы (диаграммы
Исикавы). Эти методы помогают идентифицировать риски.
QRM рассматривается как часть интегрированной системы управления каче-
ством. Областью применения данной системы в фармацевтическом производстве
могут быть документация, организация тренингов и обучения персонала, рассле-
дование дефектов качества продукции, проведение аудитов и самоинспекций и их
результаты — периодические обзоры качества продукции, система управления
и контроля изменении, а также направленность на постоянное усовершенство-
вание. Также QRM можно рассматривать как часть регуляторных действий при
инспектировании и оценке соответствия предприятий установленным норматив-
ным требованиям.
Обеспечить простой и объективный инструмент для планирования частоты
и масштаба инспекции помогает ранжирование рисков, связанных с производ-
Таблица 2.2
Ранжирование рисков для определения рейтинга предприятий исходя
из их внутреннего риска и риска несоответствия требованиям правил GMP
Ранжирование рисков, связанных с производственной
площадкой
Риск несоответствия	Внутренний риск		
	Низкий	Средний	Высокий
Низкий	рейтинг А	А	в
Средний	А	в	1	С
Высокий	В	(	С
ственной площадкой. В табл. 2.2 представлена классическая матрица рисков, по-
казывающая риски, которые складываются из внутренних рисков данного произ-
водства и рисков несоответствия производственной площадки требованиям GMP.
Низкий риск несоответствия указывает на то, что критические и существенные
нарушения отсутствуют, средний риск несоответствия означает наличие от 1 до
5 существенных нарушении, а высокий риск — наличие более 5 существенных
51
несоответствий или одного и более критических. При этом можно определить так
называемый «рейтинг» предприятия, который, в свою очередь, связан с частотой
проведения плановых инспекций. Для предприятий группы (или по иной терми-
нологии, «рейтинга») «А» рекомендуется проводить такие инспекции с частотой
один раз в 2-3 года, для группы «В» — раз в 1-2 года, а для группы «С» (те. группы
с наибольшим риском) частота инспекций увеличивается до одного или даже
нескольких раз в год.
При использовании методологии QRM для помещений, оборудования, систем
обеспечения производства учитываются конструкция помещении и оборудования,
гигиенические аспекты в производстве, квалификация помещений, оборудования
и систем обеспечения. Также важны очистка оборудования и контроль внутри-
производственной среды, профилактическое техническое обслуживание и ком
пьютеризированные системы или оборудование, контролируемое компьютером.
Когда QRM используют как часть управления материалами, то учитывают оценку
поставщиков и контрактных производителей, исходные материалы (сырье), а так-
же условия их хранения, логистику и дистрибуцию.
QRM в части производства охватывает валидацию, отбор проб и проведение
внутрипроизводственного контроля, а также планирование производственных
циклов («кампаний»). QRM можно использовать при лабораторном контроле
и изучении стабильности (результаты выхода за границы спецификаций, период
и сроки контроля). Также QRM учитывается при упаковке и маркировке (дизайн
упаковки, выбор системы укупорки контейнеров, контроль маркировки).
Одним из наиболее часто используемых инструментов управления рисками
является причинно-следственная диаграмма (диаграмма Исикавы, рис. 2.4). Та-
кая диаграмма составляется на основе анализа причин, благодаря чему делается
прогноз последствий. Она имеет форму рыбьего скелета, где главные причины,
которые могут повлиять на конечный результат, — это «скелет» рыбы, а второ-
степенные факторы — ее «кости». Все возможные причины (персонал, процессы,
52
процедуры, оборудование, материалы и продукция), которые имеют влияние,
итализируются по принципу «мозгового штурма». Для этого формируется группа
экспертов, в которую входя! заинтересованные, незаинтересованные специалисты
и неспециалисты в рассматриваемом вопросе (оптимальное количество членов
команды — 7). Сформированная таким образом команда при помощи ведущего
(модератора) предлагает и разрабатывает идеи.
В мировой финансово-экономической науке на протяжении уже почти ста лет
используется анализ Парето. Сейчас он актуален и для фармацевтической отрасли.
Его основной принцип — это соотношение 20/80, означающее, что 20% причин
вызывает 80% проблем. Анализ Парето позволяет определить первоочередную
группу причин для их дальнейшего устранения (уменьшения влияния). При этом
последовательность действий такова:
•	поиск причин (диаграмма Исикавы);
•	выбор величины сравнения;
•	выбор промежутка времени;
•	нормировка величин (проценты к общей сумме всех величин!;
•	высграивание от большей величины к меньшей;
•	построение в виде диаграммы, на которой откладываются кумулятивные про-
центы;
•	определение причин, устанавливающих величину, соответствующую выбран-
ному критерию (80%).
Примеры построения диаграмм Парето и их использования для выявления
основных причин несоответствий в сфере GMP приведены в главе 4 настоящего
издания.
В ходе процедуры управления рисками необходимо обеспечить обязательное
документальное оформление оценки несоответствий, так как при составлении про-
токола анализа должны быть видны результаты последствий этих несоответствий
и рисков основного технологического процесса (выявление проблем). Протоколы
и журналы являются реальным инструментом анализа эффективности технологи-
ческих процессов, систематизации несоответствий, а также основой эффекгивного
и максимально полного расследования таких несоответствий первичным шагом
к накоплению данных для статистической оценки управления несоответствия-
ми (частота возникновения, вероятность выявления). Вместе с тем протоколы
и журналы также необходимы при составлении и выполнении корректирующих
мероприятий и отчетов по управлению рисками.
Таким образом, система анализа рисков является обязательным элементом
усовершенствования ФСК. Если нет функционирующей системы анализа рисков
и несоответствий, то нет и эффективного инструмента для постоянного улучшения
системы качества. Системы управления рисками должны быть разработаны для
каждого элемента общей системы управления качеством теми сотрудниками
’ ’' ’ 'рые отвечают за эффективное функционирование данного элемента.
53
Система управления рисками должна стать способом мышления не только
для проверяемых, но и для проверяющих, иначе даже при глубоком понимании
основ и необходимости внедрения данной системы появится опасность, что для
некоторых этапов (исследования в сфере контроля качества, стандартные техно
логические процессы и т.д.) система останется формальностью, что недопустимо.
Необходимо помнить, чго основной приоритет системы — это защита пациента.
2.3.2. Персонал
Внедрение и обеспечение эффективного функционирования системы качества
при производсгве лекарственных препаратов являегся ответственностью руко-
водства предприятия и требует вовлечения в этот процесс персонала различных
подразделений предприятия на всех уровнях. Очевидно, что работа предприятия
в соответствии с требованиями GMP обеспечивается персоналом, но персонал же,
к сожалению, является основной причиной несоответсгвии.
Предприятие должно быть укомплектовано достаточным количеством квали
фицированного персонала для решения всех задач, за которые отвечает произво-
дитель. Новая редакция главы 2 GMP ЕС, которая вступила в силу в феврале 2014,
предусматривает внедрение положений ICH Q10 в GMP в части требовании к пер-
соналу. В новой редакции акцент делается на обеспечении функционирования
фармацевтической системы качества. В частности, в ней содержатся требования
к высшему руководству: руководитель высшего уровня должен определить и обе-
спечить наличие достаточных ресурсов (человеческих, финансовых, материаль-
ных, информационных и пр.) для внедрения и поддержания ФСК и постоянного
повышения ее эффективности. Аналогично новым требованиям в главе 1, в данной
главе также указывается, что основную ответственность за обеспечение внедрения
эффективной ФСК несет высшее руководство предприятия. Высшее руководство
должно установить политику в области качества, которая описывает общие цели
и направления деятельности организации в отношении качества и обеспечить
соответствие и эффективность системы управления качеством и соблюдения GMP
посредством участия в управленческих проверках (иногда их называют анализом
со стороны руководства).
Впервые в GMP ЕС говорится о целесообразности наличия руководителя под-
разделения по обеспечению качества, который, вместе с руководителем произ-
водства, руководителем службы контроля качества и уполномоченным лицом
(УЛ), относится к руководящему (ключевому) персоналу. Указанные руководители
имеют общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к качеству,
включая, в частности, разработку, эффективное осуществление, мониторинг и под-
держание ФСК.
Содержащиеся в данной главе требования GMP можно разделить на следую-
щие:
1)	общие гребования;
54
2)	требования к ключевому (руководящему) персоналу, в т.ч. описание его
обязанностей и ответственности;
3)	обучение персонала;
4)	гигиенические требования к персоналу.
1)	Общие требования:
—	на предприятии должно быть достаточное количество квалифицирован
ных сотрудников с необходимым практическим опытом работы; должностные
обязанности каждого сотрудника не должны быть излишне широкими и приво-
дить к его чрезмерной загруженности, что могло бы отрицательно повлиять на
качество продукции;
—	предприятие должно иметь четкую организационную структуру;
—	сотрудники, занимающие ответственные должности, должны иметь опреде-
ленные обязанности и соответствующие полномочия, описанные в должностных
инструкциях;
—	в организационной схеме предприятия должны быть четко указаны уровни
подчиненности ключевого (руководящего) персонала;
—	функциональные обязанности каждого работника должны быть изложены
в письменном виде (с указанием ответственности и полномочий);
—	должностные обязанности ключевого персонала могут быть переданы
другим замещающим сотрудникам, которые обладают достаточным уровнем
квалификации;
—	круг обязанностей персонала должен охватывать все стороны Правил GMP,
однако не должно быть необоснованного дублирования сфер ответственности;
—	должны существовать взаимно независимые должности руководителя,
ответственного за производство, и руководителя, ответственного за контроль
качества;
—	должно быть назначено УЛ или несколько уполномоченных лиц; его (или
их) обязанности, ответственность и полномочия должны быть четко определены.
2)	Требования к ключевому персоналу
К руководящему (ключевому) персоналу предприятия-производителя отно-
сятся УЛ, руководитель производства и руководитель отдела контроля качества.
В редакции главы 2 GMP ЕС, вступившей в силу в феврале 2014 года, добавлено
положение о возможном наличии на предприятии руководителя подразделения
(например, отдела) обеспечения качества или руководителя подразделения (или
службы) качества. Предполагается, что эти должности также относятся к ключе
вому персоналу (иначе его называют «руководящим» либо «ответственным» пер
соналом). Если такие должности предусмотрены на предприятии, то некоторые
обязанности руководителя подразделения контроля качества и руководителя про-
изводства являются общими, поэтому высшее руководство должно позаботиться
55
о том, чтобы роли, обязанности и полномочия были очень четко определены
и распределены между ключевым персоналом.
Ключевой персонал должен быть занят, как правило, полный рабочий день.
В правилах GMP указывается, что допустимо совмещение обязанностей УЛ с ру
ководством службой качества. Правда, GMP формально не запрещает такое же
совмещение и в отношении УЛ и руководителя производства, однако на пред
приятиях, соответствующих требованиям GMP, такой вид совмещения встречается
достаточно редко. Видимо, это связано с другим основополагающим принципом
GMP, а именно с требованием административной независимости производства
и службы качества. Чтобы это требование реально выполнялось, целесообразно
выделить должность УЛ в отдельную штатную единицу предприятия.
В настоящее время классификатор профессий в России, к сожалению, не содер
жит такой профессии, как УЛ при производстве лекарственных препаратов, хотя
необходимость УЛ и основной круг его обязанностей установлены Федеральным
Законом 1111. Поэтому российские фармпроизводители вынуждены пока вводить
должности, предусматривающие совмещение обязанностей УЛ с иными обязанно-
стями. Такая совмещенная должность может, например, называться «заместитель
директора по качеству — уполномоченное лицо».
Уполномоченное липо имеет следующие обязанности:
—	 выдает разрешение на выпуск в обращение и реализацию каждой серии
готовой продукции (т.е. подтверждает, что продукция произведена и испытана
с соблюдением всех требований действующего законодательства, нормативной
документации и регистрационного досье);
—	подтверждает, что каждая импортируемая серия лекарственных препара
тов подвергнута всем испытаниям и проверкам в соответствии с требованиями
регистрационного досье;
—	документально подтверждает, что процесс производства проведен в соот-
ветствии с Правилами GMP;
—	перед выдачей каждого разрешения на выпуск удостоверяет, что каждая
серия продукции произведена и/или испытана/проверена в соответствии с требо-
ваниями, установленными при государственной регистрации.
Более подробно обязанности УЛ и процедура принятия решения о выпуске
серии в реализацию описана в Приложении №16 GMP. которое было принято
в новой редакции и вступило в силу в ЕС с апреля 2016 года [2]. Новая редакция
данного приложения будет охарактеризована ниже.
Квалификация УЛ должна соответствовать требованиям, которые установлены
законодательством. В разных странах эти требования различаются. Например,
в Украине такими требованиями являются: полное высшее образование (фарма-
цевтическое, химическое, биологическое или биотехнологическое), стаж работы
по специальности не менее 2 лет в сфере производства, контроля качества или
создания лекарственных средств. В России, согласно Федеральному закону №61-
56
ФЗ,УЛ — это работник предприятия, имеющий высшее образование соответ-
ственно по одной из специальностей и (или) одному из направлений подготовки:
биология, биотехнология, ветеринария, клиническая медицина, радиационная,
химическая и биологическая защита, фармация, фундаментальная медицина хи-
мическая технология, химия. Российское законодательство также требует, чтобы
УЛ имело стаж работы не менее пяти лет в области производства и контроля ка-
чества лекарственных препаратов и прошло аттестацию в порядке, установленном
федеральным ор1аном исполнительной власти [11]. Отметим, что в странах ЕС не
существует процедуры аттестации уполномоченных лиц органами исполнитель-
ной власти. Директива 2001/83 ЕС требует наличие законченного профильного
высшего образования для уполномоченных лиц, а также чтобы образовательный
курс включат список дисциплин, определенный Директивой. В любом случае на
должность УЛ назначается один из наиболее компетентных в вопросах качества
сотрудник, имеющий соответствующий опыт. На средних и больших предприя-
тиях, как правило, назначают двух и более УЛ.
Как указывалось, подробно функции и обязанности УЛ приводятся в прило-
жении №16 GMP. Поскольку положение об УЛ является краеугольным камнем
GMP, имеет смысл остановиться на этом вопросе подробнее.
Сложность характеристики приложения №16 GMP и изменений к нему состо-
ит в том, что в нем содержится ряд правовых норм, специфических для законо-
дательства ЕС и не характерных для законодательства других стран. В частности,
это касается требований к импорту лекарственных препаратов, когда импортер
в ЕС фактически приравнен по своему лицензионному статусу к производителю
лекарственных препаратов. Кроме этого, субьекты, с которыми взаимодействуют
УЛ (это могут быть иные УЛ, предприятия производители, дистрибьюторы и пр.),
поделены на три категории в зависимости от их месторасположения. Масштаб
и глубина контрольных мероприятий при этом зависят оттого, находится субъект
внутри ЕС или в странах, с которыми ЕС заключил соглашения о взаимном при-
знании, или в иных, т.е. «третьих» странах (в последнем случае глубина контроля
является наибольшей). Основные требования к наличию у предприятия УЛ и его
обязанностям, которые заключаются в подтверждении соответствия каждой из
произведенных серий лекарственных препаратов и выпуску их в реализацию,
изложены в главе 2 GMP (см. выше характеристику ее содержания). Приложение
16 подробно характеризует все шаги процедуры, описывает действия УЛ и его
взаимодействие с другими субъектами процесса, опираясь на законодательные
нормы ЕС, и содержит ряд других положений. Учитывая такую ситуацию, пра-
вила GMP, принятые в рамках PIC/S [3], полностью гармонизированы с GMP ЕС.
исключая приложение 16 (оно фигурирует как «пустое», имеет только номер
и название, содержание отсутствует). В Украине, где, начиная с 2001 года, правила
GMP переиздавались уже 9 раз для поддержания их в актуальном состоянии по
отношению к GMP ЕС статус приложения 16 до последнего времени был реко-
57
мендательным и стал обязательным только с 2016 года 112|. И это при том, что
надлежащая производственная практика стала здесь обязательным лицензионным
требованием, начиная с 2009 года! Именно потому, что вышеуказанные нормы ЕС
противоречат действующим в России нормативным правовым актам, в приложи
ним № 16 российских правил GMP 11 ] отсутствуют подразделы 6 и 7, которые есть
в GMP ЕС (соответственно, смещена нумерация подразделов). Такое отклонение
не является ошибкой, а вызвано указанными выше объективными причинами
(один из авторов настоящего издания участвовал в подготовке проекта текстов как
российских, так и украинских правил GMP и глубоко проработал данный вопрос).
Охарактеризуем изменения, которые совсем недавно произошли в указанном
приложении GMP ЕС. Эти изменения отражают глобализацию цепи поставок ле
карственных препаратов и внедрение новой стратегии контроля качества. В новую
редакцию приложения внедрен ряд положений триады документов ICH Q8, Q9
и Q10, а также подходы к их интерпретации регуляторными органами.
Новая редакция Приложения распространяется как на лекарственные препара-
ты, которые выпускаются в промышленном производстве, так и на лекарственные
препараты, которые используются в ходе клинических исследований.
В общих требованиях отмечается, что окончательную ответственность за без
опасность, качество и эффективность готового лекарственного средства в течение
всего его жизненного цикла несет держатель регистрационного удостоверения.
При этом УЛ несет ответственность за то, чтобы каждая отдельная серия была
произведена и проверена в соответствии с действующим законодательством, тре-
бованиями регистрационного досье и надлежащей производственной практики.
В новой редакции дано более четкое представление этапов процесса выпуска
серии лекарственных препаратов, которые включают:
1)	проверку производства и проведение испытаний серии в соответствии
с установленными процедурами;
2)	подтверждение УЛ соответствия серии готовой продукции, что означает, что
серия произведена с соблюдением требований GMP и соответствует требованиям
регистрационного досье (этот этап является выпуском серии по так называемой
«характеристике качества»);
3)	передачу в товарный запас и/или экспорт серии готовой продукции с уче-
том выполненного предыдущего этапа.
Важной частью Приложения являются специальные требования к УЛ. От-
мечается, что УЛ, участвующее в подтверждении соответствия серии, должно
иметь детальные знания о стадиях производства, за которые оно берет на себя
ответственность. УЛ должно иметь свидетельство о своем постоянном обучении,
которое касается выпускаемого вида продукции, производственных процессов,
технических достижений и изменений в требованиях GMR
При контрактном производстве порядок взаимодействия УЛ предприятия,
осуществляющего конечный выпуск, с УЛ контрактных производителей остался
58
практически неизменным. Некоторые требования в этой сфере сформулированы
более четко. От УЛ контрактной площадки требуется подтверждение того, чтобы
проведенные операции соответствовали требованиям GMP и условиям договора
с указанием конкретной сферы ответственности исполнителя (ранее в GMP су-
ществовала норма о том, что УЛ лишь может, а сейчас — что оно обязано давать
указанное подтверждение). Если УЛ выдает подтверждение соответствия требо-
ваниям регистрационного досье, то это УЛ должно иметь доступ к необходимым
материалам такого регистрационного досье.
Особое внимание в новой редакции приложения уделяется отбору образцов
на производственной площадке предприятия-экспортера, которое находится
в третьих странах. Отбор образцов должен проводиться на основе методологии
управления рисками для качества (все аспекты, которые должны учигываться при
отборе образцов в третьих странах подробно описаны). Однако, как отмечалось
выше, эти процедуры являются специфическими именно для законодательства
ЕС, поэтому мы считаем нецелесообразным давать подробную их характеристику
в настоящей монографии.
В рамках проведения УЛ подтверждения соответствия и выпуска серии этот
руководитель полагается на эффективную фармацевтическую систему качества.
Ряд полномочий УЛ может быть делегирован специально обученному персоналу.
Отмечается, что УЛ несет ответственность за выполнение следующих требований:
1)	вся деятельносгь по производству и испытаниям лекарственных препаратов
проводится в соответствии с требованиями GMP;
2)	вся цепочка поставок фармацевтических субстанций (ФС) и ЕЛО до стадии
подтверждения соответствия документирована и доступна для УЛ (включая про-
изводственные площадки по производству ФС и упаковочных материалов для ЛС
и любых других материалов, критических для качества ГЛС);
3)	были проведены аудиты всех производственных площадок, участвующих
в производстве и испытаниях лекарственных препаратов и ФС, отчеты об аудитах
Доступны для УЛ;
4)	все места производства, контроля качества и сертификации соо гветсгвуют
условиям регистрационного досье в данной стране;
5)	вся деятельность по производству и контролю качества согласуется с опи-
санной в регистрационном досье;
6)	источник поставок и спецификации на исходное сырье и упаковочные ма-
териалы, используемые в серии ГЛС, соответствуют регистрационному досье;
в наличии системы управления качеством поставщика, что обеспечивает то. что
поставляются материалы только необходимого качества;
7)	фармацевтические субстанции были произведены в соответствии с требова-
ниями GMP, а их дистрибуция осуществлялась согласно требованиям GDP для ФС;
8)	импорт ФС, используемых в производстве ГЛС, соответствует законодатель-
ным положениям страны-импортера;
59
9)	вспомогательные вещества, используемые в производстве ГЛС, произведе
ны в соответствии с определенными (применимыми к данному производству)
требованиями GMP;
10)	статус всех материалов, используемых в производстве серии, соответствует
условиям регистрационного досье в отношении губчатой энцефалопатии живот
ных (если такое требование применимо);
11)	все записи являются полными и одобрены соответствующим персоналом,
в процессе производства были выполнены все необходимые контроли и проверки;
12)	все производственные процессы и процедуры контроля качества остаются
в валидированном состоянии, персонал соответственно обучен и квалифициро
ван;
13)	данные по испытаниям ГЛС соответствуют спецификации готового про
дукта, описанной в регистрационном досье, или программе выпуска в реальном
времени (если это разрешено);
14)	любые постмаркетинговые обязательства, касающиеся производства или
испытания продукции, были выполнены; данные продолжающегося изучения
стабильности продолжают подтверждать требования спецификации;
15)	было оценено влияние любого изменения в производстве продукции или
процедурах испытаний и завершены любые дополнительные проверки и испы-
тания;
16)	все исследования, относящиеся к выпускаемой серии (в том числе оценка
трендов и выходов за границы спецификации) были завершены в такой степени,
чтобы сделать вывод о соответствии серии действующей на ютовую продукцию
спецификации;
17)	любые имеющиеся претензии расследования или отзывы не ставят под
сомнение возможность подтверждения соответствия серии;
18)	в наличии необходимые технические соглашения;
19)	выполняется запланированная программа самоинспекций;
20)	в наличии необходимые механизмы дистрибуции и доставки ЛС;
21)	предприняты меры по обеспечению безопасности упаковки (если таковые
требуются нормативными правовыми актами).
Всю деятельность по подтверждению соответствия и выпуску серии УЛ нужно
регистрировать в реестре или подобном документе, предназначенном для это-
го. Записи должны подтверждать, что каждая серия соответствует требованиям
нормативных правовых актов. Записи должны делаться своевременно и должны
быть доступны уполномоченному органу в течение периода, указанного в нор-
мативных требованиях, но не менее пяти лет.
Новая редакция приложения 16 GMP ЕС уделяет особое внимание вопро-
сам оценки уполномоченным лицом результатов аудитов, проводимых в рамках
привлечения к такой деятельности сторонней организации по договору. Выбор
аудиторов и контроль их деятельности проводится в соответствии с требованиями
60
главы 7 правил GMP. Отмечается, что такие аудиторские отчеты должны содер-
жать всю необходимую информацию об объекте аудита и должны утверждаться
уполномоченным лицом.
Одним из важнейших аспектов подтверждения соответствия и выпуска
серии является оценка отклонений. Такие отклонения могут затрагивать как
технологический процесс, так и процедуры контроля качества лекарственных
препаратов. Новая редакция приложения оговаривает условия, при которых
допущенное отклонение не будет препятствовать выпуску серии в гражданский
оборот. Первое условие — это безусловное соответствие данной серии утверж-
денной спецификации (ФСП, аналитической нормативной документации, или
иной документации по контролю качества), установленной при государствен-
ной регистрации лекарственных препаратов. Допущенное незапланированное
отклонение должно быть тщательно расследовано, его первопричина должна
быть установлена и устранена.
Влияние отклонения в технологическом процессе или процедурах контроля
качества должно быть оценено в соответствии с процессом управления рисками
для качества.
Этот процесс в данном случае должен включать в себя следующее:
1)	оценку потенциального воздействия отклонения на качество, эффективность
и безопасность данной серии (серий) и вывод о том, что влияние на указанные
факторы незначительно (или отсутствует);
2)	рассмотрение вопроса о включении данной серии (серий) в программу про-
должающегося испытания стабильности;
3)	в случае биологических препаратов особое внимание следует уделить тому,
что любые отклонения от утвержденного процесса могут иметь неблагоприятное
влияние на безопасность и эффективность.
В заключении приложения уделяется внимание финальной процедуре выпуска
серии в обращение. Отмечается, что такой посерийный выпуск возможен лишь
после того, как УЛ подтвердило соответствие данных серий. До такого подтвержде-
ния серия должна оставаться на месте производства или доставляться в статусе
«карантин» на другую площадку, которая имеет соответствующее разрешение
регуляторного органа на указанную деятельность. Должно быть гарантировано,
нто серии, не получившие разрешения на выпуск, не передаются в товарный запас.
Такими мерами могут быть физическое разделение продукции и соответствующая
маркировка или электронные средства контроля с использованием валидирован-
ных компьютеризированных систем.
В правилах GMP перечислены основные обязанности руководителя произ-
водства и руководителя службы качества, а также совместно выполняемые ими
обязанности Естественно, этот перечень не является исчерпывающим это скорее
ориентир для конкретизации обязанностей в должностных инструкциях руково-
дящего персонала.
61
В изменениях 2014 года к тексту данного раздела GMP предусмотрены также
совместная ответственность ключевого персонала за разработку эффективное
осуществление, мониторинг и поддержание системы менеджмента качества (фар
мацевтической системы качества). Исходя из новых требований, ключевой пер
сонал должен участвовать в управленческих проверках эффективности процесса,
качества продукции и ФСК и демонстрировать приверженность к постоянному
улучшению.
Должны быть обеспечены своевременные и эффективные средства связи и про
цедуры распространения информации для доведет я сведений о проблемах ка
чества до руководящего персонала соответствующего уровня.
3) Обучение персонала
В соответствии с требованиями GMP, производитель обязан обеспечить об
учение всего персонала, деятельность которого может прямо или косвенно по
влиять на качество продукции (в том числе технического, обслуживающего пер
сонала, а также лиц, отвечающих за уборку). Должно проводиться как обучение
правилам GMP, так и специальное обучение в соответствии с закрепленными
за каждым сотрудником должностными обязанностями. Если контаминация
представляет особенно серьезную опасность для качества продукции, а также
если предполагается работа с токсичными, сильнодействующими, сенсибилизи
рующими и иными опасными веществами, проводят дополнительное обучение
персонала. Допуск посетителей на предприятие должен регламентироваться
установленными процедурами. Посетители должны проходить инструктаж, кро-
ме того, необходимо обеспечить их постоянное сопровождение на территории
предприятия.
Обучение необходимо проводить на регулярной основе, а его эффективность
следует контролировать.
Последние внесенные в главу изменения предусматривают обучение персона
ла теории и практике системы управления качеством. Это обучение дополняет ука
занные выше виды обучения, которые ранее считались достаточными. Отмечается,
что указанной системой обучения должны быть охвачены не только сотрудники
подразделений производства и контроля качества, но и персонал, отвечающий за
хранение лекарст венных препаратов.
4) Гигиенические требования к персоналу
Правила GMP предъявляют особые требования к гигиене персонала, кото
рые должны быть описаны в стандартных операционных процедурах или иных
регламентирующих документах предприятия. Эти процедуры должны предус-
матривать мероприятия по соблюдению правил личной гигиены и должны не
укоснительно соблюдаться. Они касаются как сотрудников, работающих в про
изводственных зонах и зонах контроля качества, так и других лиц, деятельность
62
которых может прямо или косвенно повлиять на качество лекарственных пре-
паратов.
Лица с инфекционными заболеваниями или повреждениями на открытых
участках тела не допускаются к выполнению производственных операций, где
возможен контакте открытой продукцией.
Особое внимание следует уделять технологической одежде. Она не должна
быть источником контаминации и перекрестной контаминации и должна соот-
ветствовать операциям, которые выполняются в определенных производствен-
ных зонах. В зонах производства, контроля качества и хранения лекарственных
средсгв запрещается есть, жевать, пить, курить, также запрещено хранить продук-
ты питания, напитки, табачные изделия и лекарственные препараты для личного
использования.
В действующую редакцию главы «Персонал» GMP ЕС было добавлено требо-
вание относительно консультантов которые привлекаются предприятием для
выполнения определенных работ или оказания услуг, связанных с производством
лекарственных препаратов. Суть новых требований состоит в том, что консультан-
ты должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт работы или
любое их сочетание, чтобы консультировать по вопросам, для решения которых
они привлекаются. Следует вести записи с указанием имени, адреса и квалифика-
ции консультантов, а также типа предоставляемых ими услуг.
Изменения, внесенные в главу «Персонал», свидетельствуют о дальнейшей
имплементации ряда положений стандартов ISO [13] в обязательные требования
GMP. Таким образом, продолжается тенденция по постепенной интеграции этих
систем менеджмента качества, начало чему было положено в документе «Фарма-
цевтическое качество 21 века» [7].
2.3.3.	Помещения и оборудование
Особое внимание в GMP уделяется предотвращению перекрестной контами-
нации, поскольку она считается одним из наиболее опасных факторов негатив
ного воздействия на пациента. Требования GMP ЕС, существовавшие до послед-
него времени в отношении необходимости выделения в отдельные производства
некоторых лекарственных препаратов,были неоднозначными Обособленные
помещения и системы их обеспечения требовались при производстве пеницил-
линов и биологических препаратов, содержащих живые микроорганизмы. Кроме
этого, в одних и тех же помещениях не допускалось производство «отдельных
видов антибиотиков, определенных гормонов, цитотоксинов, высоко активных
лекарственных препаратов и продукции, не являющейся лекарственными пре-
паратами». Очевидно, что слова «отдельные» и «определенные» допускают не-
однозначное толкование Кроме того правила GMP ЕС допускали производство
таких лекарственных препаратов по принципу «кампаний» «в исключительных
случаях» при соблюдении специальных мер предосторожности и проведении
63
необходимом валидации Неудачно сформулированные требования вносили
неясность как для промышленности, так и для регуляторов, поскольку было
непонятно, что следует относить к «определенным препаратам» и «исключи
тельным случаям».
Следует отметить, что нормативная правовая база России в этом отношении
содержит более четкие и однозначные требования. В действующем Положении
о лицензировании производства лекарственных препаратов [13], указаны группы
препаратов (в частности, бета-лактамные антибиотики, гормоны, цитостатики
иммунобиологические медицинские препараты и ряд других), для производства
которых необходимо отдельное производство, те. данные препараты не должны
выпускаться по совмещенной схеме с другими группами лекарсгвенных препара
тов (иногда такое совмещенное производство называют «многоцелевым»).
Практика жесткого запрещения производства пенициллинов по совмещенной
схеме с иными классами лекарственных препаратов существует в США начиная
с 70 х годов прошлого столетия. Там этот запрет имеет статус федерального закона
. 14] и должен неукоснительно соблюдаться производителями. Для производства
пенициллинов требуется отдельный от других классов лекарственных препаратов
поток материалов, специально предназначенные помещения, оборудование, сисге
мы нагревания, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC) и задейство
ванный в данном производстве персонал. Американская система нормативных
правовых актов, которая предполагает, что все обязательные требования должны
быть прописаны именно в законах, имеет как преимущества, так и недостатки.
К недостаткам относится то, что при появлении необходимости законодатель-
ные нормы невозможно изменить оперативно — на это зачастую уходят годы
и даже десятки лет. Так получилось с запретом производства пенициллинов по
совмещенной схеме. Сейчас существует еще четыре, помимо пенициллинов, клас-
са бета лактамных антибиотиков (цефалоспорины, карбапенемы, карбацефемы
и монобактамы), которые также имеют побочное сенсибилизирующее действие.
Однако, формально законодательное ограничение, действующее в отношении
пенициллинов, не распространяется на иные классы бета лактамов. Чтобы ис
править эту ситуацию, Администрация по контролю за пищевыми продуктами
и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration FDA) разра-
ботала Руководство для промышленности в отношении производства бета-лак-
тамных антибиотиков, которые не относятся к пенициллинам [15]. Руководство
рекомендует разделять производство каждого отдельного класса бета-лактамных
антибиотиков аналогично тому, как это требуется при выделении производства
пенициллинов. Однако данное Руководство не является обязательным (это так
называемые «ожидания» инспекторов), и инспектор FDA, встречая совмещенное
производство не пенициллиновых бета-лактамов с обычными группами лекар-
ственных препаратов, не имеет права зафиксировать нарушение, поскольку на
уровне требовании закона это не является нарушением.
64
в изменениях к главе 3 GMP ЕС 2015 года отражены приоритеты по предот-
вращению перекрестной контаминации, которая должна быть исключена для всех
выпускаемых лекарственных препаратов, начиная с этапов проектирования и экс-
плуатации производственных помещений. Меры по предотвращению перекрестной
контаминации должны быть соизмеримы с рисками (под риском понимается риск
для пациента, который должен быть минимизирован). Отмечается, что препараты
не должны производиться на одном и том же производственном участке (т.е. по
совмещенной схеме), если имеет место хотя бы одно из следующих обстоятельств:
1)	риск перекрестной контаминации не может быть должным образом ограни-
чен за счет организационных и/или технических мероприятий;
2)	научные данные по токсикологической оценке не подтверждают контроли-
руемый уровень риска (например, аллергизирующее действие высоко сенсибили-
зирующих веществ, таких как бета-лактамы);
3)	необходимые пределы остаточных количеств полученные путем токсиколо-
гической оценки, не могут быть определены с помощью валидированной аналити-
ческой методики.
Если хотя бы одно из вышеперечисленных обстоятельств имеет место, следует
выделить такие производства в отдельные (изолированные, специализированные)
участки с собственными инженерными системами обеспечения. Степень такого
выделения (участок в целом, либо специализированная автономная зона, либо от-
дельные единицы оборудования, или отдельные его части) должна быть обоснована
производителем. При этом во главу угла ставится безопасность пациента и ненанесе-
ние ему вреда за счет возможных остаточных объемов препаратов в оборудовании
и перенесении их в другой препарат, выпускаемый на той же производственной
линии. В свою очередь, возможность производства препаратов по совмещенной
схеме должна обосновываться исходя из дозы и токсикологического воздействия
используемых фармацевтических субстанций (ФС). Для оценки токсикологическо-
го воздействия ФС на пациентов в часть III GMP ЕС был добавлен и с июня 2015
года введен в действие новый документ «Руководство по установлению пределов
воздействия на здоровье для их использования в идентификации рисков при со-
вмещенном производстве» [9]. Е1екоторые положения нового Руководства будут
рассмотрены ниже.
Решения, принимаемые производителем для предотвращения перекрестной кон-
таминации являются критически важными в рамках GMP, поэтому они подвергаются
тщательной проверке со стороны инспекторов GMP. Более подробно технические
и организационные мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации
изложены в современной редакции главы 5 GMP ЕС и будут рассмотрены ниже.
Понятие квалификации и валидации: методические основы их проведения
Работы по квалификации и валидации являются приоритетными в фармацев-
тическом производстве и составляют основу требовании GMP. Квалификация
65
и валидация предоставляют доказательства воспроизводимости процессов, си
стем обеспечения производства, технических средств и пр., а также того, что все
эти действия приводят к ожидаемым результатам, находятся в контролируемом
состоянии и соответствуют предварительно установленным параметрам.
Как правило, квалификация относится к техническим средствам, инженерным
системам, чистым помещениям и пр. В то же время валидация обычно охватывае!
операции, процессы, процедуры и др. действия, где зачастую задействован пер
сонал. Поэтому квалификация является, как правило, первым этапом проведения
валидационных работ. Чтобы доказать, что процесс производства действительнс
приводит к ожидаемым результатам, необходимо сначала провести квалификацию
того, что обеспечивает этот процесс и связано с его проведением (помещения
оборудование, производственные линии, инженерные системы обеспечения про
изводства и др.).
Работы по квалификации обычно состоят из последовательных стадий: ква
лификации проекта (design qualification, DQ), квалификации монтажа (installation
qualification, IQ), квалификации функционирования (operational qualification, OQ
и квалификации эксплуатации (performance qualification, PQ). Стадии, либо этапы
проведения квалификационных работ могут быть совмещены (например, ста
дия IQco стадией OQ), стадия PQc валидацией процесса и пр. Такое совмещен™
изначально планируется, затем отражается в протоколах квалификации, а само
проведение этих мероприятии документально оформляется в виде отчетов по
квалификации.
Необходимо отметить что в последнее время возникли альтернативные, более
современные и комплексные, подходы к организации и проведению работ по
квалификации. Например, в рекомендациях Международного общества фарма
цевтического инжиниринга ISPE [16) описана «V-образная» схема проведения
работ по квалификации.
Следует отметить, что Приложение 15 GMP ЕС в редакции, которая вступила
в силу 1 октября 2015 года, фактически основано на модели организации работ
по квалификации |17]. Однако в зависимости от объекта квалификации, приве
денный перечень этапов квалификации может изменяться. В этой схеме, помимо
описанных стадий квалификации, существует ряд дополнительных стадий и обе-
спечивающих процессов. Это касается, в частности, нового этапа — спецификации
требований пользователя (user requirement specifications, URS). Спецификация
требований пользователя — это то, что и почему пользователь ожидает от систе
мы При определении основных характеристик технических средств на этапе URS
закладываются основные элементы качества, риски GMP сводятся до приемлемого
уровня. Спецификация требований пользователя является ориентиром в течение
всего времени проведения работ по квалификации и валидации.
Кроме того, на начальных этапах квалификации возможны также функци
ональная спецификация (functional specifications, FDS), т.е. то, как планируется
66
., ,r лечить соответствие требованиям URS, и детальная проектная спецификация
(detailed design specifications, DDS), которая представляет собой детальное описа-
ние технических и программных составляющих системы для ее конструирования,
монтажа и дальнейшей эксплуатации и обслуживания. Аналогом функциональ-
ной спецификации может являться концептуальный проект, а аналогом DDS — ра-
бочий проект. Указанные стадии квалификации могут совмещаться с испытаниями
оборудования или системы у производителя (поставщика ), что называется «factory
acceptance test, FAT», или испытаниями, которые проводятся у заказчика, т.е. на
месте использования оборудования «site acceptance test, SAT».
Принципиальным изменением в регуляторных требованиях к квалификации
и валидации является то, что они должны охватывать уже все стадии «жизнен-
ного цикла» продукта и процесса. Такая деятельность должна проводиться от
начальной разработки, проходить через стадию трансфера технологий, переходя
г промышленному производству (или эксплуатации, если речь идет о техниче-
ских средствах) и продолжаться вплоть до завершения выпуска лекарственных
препаратов на предприятии Этот принцип применим к помещениям, оборудова-
нию инженерным системам обеспечения и технологическим процессам. В общих
требованиях к организации и проведению работ по квалификации и валидации
отмечается, что необходимо применять подход, основанный на управлении ри-
сками для качества. Для определения области проведения и объема работ нужно
проводить оценку рисков по объектам квалификации или валидации.
Объем, приоритетность и глубина проведения квалификационных работ, есте-
ственно, будет зависеть от степени потенциального влияния данного оборудова-
ния или системы на качество выпускаемой продукции. Технологическое оборудо-
вание, системы обеспечения производства и сами технологические среды могут
делиться на несколько групп по степени воздействия на продукцию. Например,
ISPE рекомендует разделять все системы и связанные с ними технологические
среды (например, вода для фармацевтических целей, сжатый воздух, «чистый» пар
и пр.) на системы прямого воздействия, непрямого воздействия и без воздействия
на продукцию [17]. В рамках этой концепции к системам прямого воздействия
относяз; например, воду очищенную или воду для инъекции, если она входит
в прямой контакт с продукцией (например, входит в состав препарата). Очевидно,
что приоритетными для проведения квалификационных работ являются системы
прямого воздействия. Таким же образом система нагревания вентиляции и кон-
диционирования воздуха (HVAC) будет относиться к системе непрямого воздей-
ствия, поскольку подготовленный и очищенный воздух входи! в соприкосновение
с продукцией на ограниченное время и не входит в состав препаратов.
В новой редакции Приложения 15 уделяется внимание проведению повтор-
ной квалификации (реквалнфикации) технических средств, оборудования и си-
стем обеспечения. Периодичность проведения реквалификации должна быть
обоснована.
67
2.3.4.	Документация
Требования к документации фармацевтических предприятий являются од
ними из основных, на фундаменте которых существует GMP. Надлежащая про
изводственная практика предполагает соблюдение всех инструкций, процедур
и иных регламентирующих документов предприятия. В то же время результаты
выполнения всех действий в сфере GMP должны быть зафиксированы в соот
ветствующих записях (этот тип документации называется «регистрирующим»)
Документация может существовать в бумажной, электронной или иной форме,
возможно также использование носителей информации различного типа. Tipi
любом способе ведения документации должна быть обеспечена ее точность
целостность, однозначность и своевременность. О новых требованиях к обе
спечению целостности данных подробнее будет сказано в главе 4 настоящей
монографии.
Не так давно в нормативные требования GMP было введено понятие «пра
вила надлежащего документального оформления» (иначе оно называется
«надлежащей практикой документирования»). Документация отражает все
мероприятия, связанные с производством лекарственных препаратов, включая
вопросы обеспечения их качества.
Основные требования надлежащей практики документирования заклю
чаются в том, чтобы записи выполнялись своевременно, чтобы все фиксиро
валось четко и однозначно и чтобы любое изменение в записях можно было
проследить. Одни и те же принципы применяются как к рукописной, так и к
электронной документации.
Видов регламентирующей и регистрирующей документации довольно мно
го: спецификации, процедуры, регламенты, планы, протоколы, отчеты, инструь
ции, методики, сертификаты и др. Одним из важнейших документов регистри
рующего типа является досье серии лекарственного препарата. Досье серии
содержит всю необходимую информацию, отражающую все этапы производ
ства, начиная от исходного сырья и материалов до выпуска готовой продукции
в реализацию и в дальнейшем — дистрибуцию серии. Согласно нормативным
требованиям досье серии хранят в течение одного года после окончания срока
годности этой серии или не менее пяти лет после выпуска серии в реализацию
(выбирается самый длительный срок). Если серия препарата была произведена
для клинических исследований, то документацию на эту серию следует хранить
как минимум, пять лет после окончания или прекращения последних клини
ческих исследований, в которых использовали эту серию.
Примером другого очень важного документа в рамках GMP является про
цедура выдачи уполномоченным лицом разрешения на выпуск продукции
в реализацию. Важно предусмотреть все этапы этой процедуры в соответствии
с современными требованиями (см. выше в разделе 2.3.2), а также документаль
ное оформление всех выполненных в связи с этим действий.
68
Необходимо остановиться еще на одном крайне важном документе, которое
является своего рода «паспортом» предприятия. Речь идет об основном досье
производственной площадки (Site master file), которое, как правило, относится
к регламентирующей документации наивысшего уровня (если такие уровни при-
няты системой документации предприятия). Это документ, в котором в концен-
трированном виде собрана основная информация о предприятии, в том числе о
существующей на предприятии системе качества и отдельных ее составляющих.
В данном документе содержится информация о соответствии предприятия требо-
ваниям GMP, к нему прикладываются копии сертификатов. Основное досье про-
изводственной площадки содержит общую информацию о зданиях помещениях,
оборудовании, инженерных системах, выпускаемой номенклатуре лекарственных
препаратов и смежных видах деятельности (при наличии). Досье подается в упол-
номоченный регуляторный орган при лицензировании, сертификации, может
требоваться в комплекте регистрационного досье и т.д. Оно используется при
планировании и проведении официальных инспекций или аудитов на предмет
соответствия требованиям GMP.
Требования к содержанию и оформлению Основного досье производственной
площадки на сегодняшний день гармонизированы на уровне Международной
системы сотрудничества фармацевтических инспекций P1C/S [18] как пояснитель-
ные примечания для производителей. В свою очередь, этот документ полностью
гармонизирован с аналогичным документом, принятым на уровне Европейской
Комиссии 19]. В России нормативный документ, полностью отвечающий выше-
указанным международным документам, был утвержден и введен в действие
приказом Минпромторга в конце 2013 года [20]. Производители руководствуются
этими указаниями при подготовке Основного досье производственной площадки
и представлении его в уполномоченных орган при лицензировании, сертифика-
ции и иных процедурах, подробно описанных в следующей главе настоящего
издания
В соответствии с действующими нормативными документами, структура Ос-
новного досье производственной площадки практически полностью повторяет
I груктуру Части I GMP, т.е. содержит разделы, отвечающие главам правил надле-
жащей производственной практики.
Приложения к Основному досье производственной площадки содержат копии
лицензии на производство, сертификатов соответствия GMP, перечень выпускае-
мой продукции, планы производственных зон, общие схемы производственных
процессов, списки основного технологического и лабораторного оборудования,
перечень контрактных производителей и лабораторий и пр.
2.3.5.	Производство
Пятая глава правил GMP посвящена основным требованиям к технологическо-
му процессу и правилам его ведения. С точки зрения обеспечения безопасности
69
пациента одно из наиболее важных требований GMP — предотвращение kohi<i
минации и перекрестной контаминации продукции на всех этапах ее техноло! и
ческой обработки.
В современной версии 5-й главы GMP ЕС концепция предотвращения пере-
крестной контаминации кардинально изменилась по сравнению с подходом,
который применялся ранее. Современные требования GMP основаны на пре-
дотвращении рисков для пациента. Результат процесса управления рисками для
качества служит основанием для определения необходимости и степени, в кою-
рой помещения и оборудование должны быть специализированы (выделены) для
конкретного лекарственного препарата или группы лекарственных препаратов.
При оценке рисков следует использовать учет дозы и токсикологическую оценку
всех ФС, которые используются в совмещенном производстве. Это, в свою очередь
предполагает применение предела, основанного на допустимом воздействии на
здоровье (Permitted Daily Exposure, PDE). Чтобы подробно разъяснить примене-
ние данного критерия и изложить методологию расчета предела допустимого
воздействия (PDE), Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА)
разработало и ввело в действие новое Руководство [9]. PDE представляет собой
дозу по конкретным АФС, которая вряд ли вызовет неблагоприятный для пациен-
та эффект при воздействии на него такой дозы ежедневно в течение всей жизни.
На указанный критерий ссылается новая (2015 года) редакция глав 3 и 5, а такя е
Приложения №15 GMP ЕС. Новой обязанностью производителя является прове-
дение оценки значений PDE для всей номенклатуры препаратов, выпускаемых на
производственной площадке по совмещенной схеме. В Руководстве [9] приведен
формат отчета по оценке величины PDE и отмечается, что он оформляется в такой
форме, чтобы облегчить работу инспекторов GMP с этим отчетом. В этом руковод-
стве, описывающем современный подход к оценке рисков перекрестной контами
нации, особое внимание уделяется не конкретным классам ФС, а именно, видам
и степени их токсикологического действия. Соответственно, в качестве наиболее
опасных выделяют ФС, которые имеют высоко сенсибилизирующее действие,
канцерогенный эффект, генотоксичное действие, а также вещества, влияющие на
репродуктивную функцию и/или развитие плода.
Как указывалось выше, к наиболее опасным контаминантам с высоко сенсиби
лизирующим действием относятся антибиотики бета лактамного ряда. Очень опас-
ной является также контаминация лекарственных препаратов, предназначенных
для инъекций, а также лекарственных препаратов, принимаемых в больших дозах
и/или длительное время. Особая осторожность требуется при работе с живыми
(особенно патогенными) микроорганизмами (специфические требования к про
изводству таких лекарственных препаратов описаны в Приложении №2 GMP).
Для предотвращения перекрестной контаминации современные правила GMP
предусматривают целый арсенал технических и организационных мер. Рекомен
дуемые технические мероприятия:
70
__специализированные технические средства (помещения и оборудование);
_____автономные производственные зоны, с отдельным технологическим обору-
дованием и HVAC, возможно с другими инженерными системами;
—	такой дизайн техпроцесса, помещений и оборудования, который позволяет
минимизировать возможности перекрестной контаминации в процессе производ-
ства, технического обслуживания и уборки;
—	«закрытые системы» для обработки и передачи материалов/продукции
между единицами оборудования;
—	физические барьерные системы, в т.ч. изоляторы;
—	контролируемое удаление пыли вблизи источника загрязнения (напр. мест-
ная вытяжка);
—	специализированные оборудование или контактирующие с препаратом
отдельные его части, которые трудно очистить (например, фильтры), ремонтный
инструментарий;
—	использование одноразовых технологий;
—	использование оборудования, сконструированного для облегчения
очистки;
—	воздушные шлюзы и каскад давления;
—	минимизация риска контаминации, связанного с рециркуляцией недоста-
точно очищенного воздуха;
—	использование автоматизированных систем очистки на месте с валидиро-
ванной эффективностью;
—	для обычных общих зон стирки — разделение моечного оборудования, зон
сушки и хранения спецодежды.
К организационным мероприятиям по предотвращению перекрестной кон-
таминации относится:
—	производство кампаниями (циклами производства, разделенными во вре-
мени) с последующей очисткой с использованием валидированных процедур;
—	хранение спецодежды внутри зон, где обрабатывается продукция, создаю-
щая особенно большой риск перекрестной контаминации;
—	проверка степени очистки после каждой кампании по выпуску препарата
Для обнаружения остатков препаратов, представляющих высокий риск;
—	контроль очистки поверхностей, не контактирующих с продукцией, и мо-
ниторинг состояния воздуха;
—	специальные меры по обращению с отходами, загрязненными промывными
водами, и загрязненной спецодеждой;
—	регистрация случаев утечки, аварий или отклонений от процедур;
—	очистка помещений и оборудования сама по себе не должна представлять
Риска перекресгной контаминации;
—	подробные записи по очистке, использование этикеток со статусом «очи-
щено» в помещениях и на оборудовании;
71
—	использование общих прачечных по принципу кампаний;
—	контроль поведения персонала во время работы для обеспечения эффекта!
ности обучения и выполнения соответствующего контроля процесса.
Как правило, для предотвращения перекрестной контаминации нельзя огра
ничиться только одним из вышеперечисленных мероприятий, обычно необходим
комплекс технических и организационных мероприятий. Решение о необходи
мости специализации помещения и оборудования для конкретного препарата
или группы препаратов, а также степени, в которой помещения и оборудован!!»
должны быть специализированы, принимает производитель, при этом должна
использоваться методология управления рисками |5]. Эффективность меропри
ятий по предотвращению перекрестной контаминации следует периодически
проверять в соответствии с установленными процедурами.
Как уже отмечалось выше, регуляторные требования постоянно ужесточаются.
Так, в новой (2015 года) редакции 5-й главы GMP ЕС содержится однозначно»
требование к производителям готовых лекарственных средств (ГЛС) проводин
обязательные аудиты производителей и поставщиков субстанций с целью оценки
степени соответствия последних требованиям GMP (производителей ФС) или.
соответственно, надлежащей дистрибьюторской практики (Good Distribution
Practice, GDP). Производитель ГЛС проводит такие аудиты либо самостоятельно
либо с помощью организации, действующей по его поручению в соответствии
с договором. Аудиты должны быть соответствующей продолжительности и мае
штаба для того, чтобы произвести полную и четкую оценку соответствия требова
ниям GMP или GDP. Дальнейшие аудиты необходимо проводить с интервалами
которые определяются на основе управления рисками.
Отметим, что правила GDP, гармонизированные с международными, в России
разработаны Минздравом и находятся в настоящее время в процессе согласования
с заинтересованными министерствами и ведомствами. Отдельные правила GDP
для ФС не разработаны (хотя вряд ли в России есть необходимость в таких допол
нительных правилах, если учесть действующую в стране систему лицензирования
фармдеятельности и регистрации лекарственных препаратов).
Требование об обязательном проведении аудитов мест производства ФС явля
ется логичным продолжением введенного с 2013 года в ЕС требования о сопрово
ждении письменным подтверждением всех поставок субстанций, импортируемых
из третьих стран. Такое подтверждение выдает регуляторный орган страны-экс
портера и там указывается, что производство субстанции(й) соответствует GMP,
регулярно инспектируется и при возникновении проблем с качеством субсганци
и(й) об этом незамедлительно будут уведомлены регуляторные органы ЕС. Форма
такого подтверждения входит в часть III GMP ЕС в виде отдельного документа. От -
метим, что законодательством Российской Федерации и других государств-членов
ЕАЭС и СНГ указанная форма такого подтверждения не предусмотрена, поэтому
данный документ не может использоваться как обязательный в границах юрис-
72
дикции этих стран. В новых требованиях 5-й главы GMP отмечается, что уровень
надзора за производителями сырья должен быть пропорционален рискам, связан-
ным с отдельными видами сырья (учитывая источник, технологию производства,
цепь поставок и его использование в составе ГЛС).
В отношении вспомогательных веществ, используемых в производстве ГЛС,
в требованиях GMP также произошли существенные изменения. В современном
представлении производителям ГЛС следует контролировать производителей
и поставщиков вспомогательных веществ. Для этого нужно использовать под-
ход. основанный на документированной оценке рисков, который описан в новом
Руководстве, включенном в 2016 году в часть Ill GMP ,8]. В новых требованиях
GMP отмечается, что закупке и контролю первичных и печатных упаковочных
материалов необходимо уделить такое же внимание, как и исходному сырью.
При том что производители фармацевтических субстанций и вспомога-
тельных веществ подвергаются указанным выше процедурам аудита, оценки
и утверждения, производитель ГЛС обязан организовать и осуществлять входной
контроль всего поступающего на предприятие сырья и материалов. По каждой
ФС следует оформлять отчеты о цепи поставок, которые позволяют обеспечить
прослеживаемость такой цепи и предотвратить фальсификацию. Современные
требования GMP во главу утла ставят методологию управления рисками поэтому
в некоторых аспектах правила предусматривают более «гибкий», т.е. менее стро-
гий подход, который производитель может использовать при соответствующем
обосновании. Так, согласно современным требованиям GMP. производитель ГЛС
может ослабить входной контроль, т.е. не проводить весь объем испытаний ФС,
а опираться на данные, представленные в сертификатах качества на поступающее
сырье. Возможность уменьшения объема входного контроля предусмотрена
нынешней редакцией пятой главы правил GMP ЕС в редакции 2015 года. Одна-
ко следует отметить, что такое уменьшение испытаний и тестов при входном
контроле сырья должно соответствовать содержанию регистрационного досье
на ГЛС. При этом производитель ГЛС перед уменьшением объема входного кон-
троля обязан предварительно провести аудит лаборатории предприятия-произ-
водителя ФС и убедиться в ее компетентности и соответствии требованиям GMP.
Сделать это можно как самостоятельно, так и с привлечением внешних специали-
стов. При принятии результатов сертификата, сопровождающего поставленные
серии сырья, следует также учитывать неизменность характеристик сырья при
его транспортировке и хранении на всех этапах цепи поставок. Также принима-
ют во внимание имеющийся опыт работы с данным поставщиком и результаты
проведенного полного контроля поставленных ранее серий этого сырья. Для
эффективного контроля качесгва сырья даже при уменьшенном объеме входных
тестов и испытаний производитель ГЛС обязан проводить полный контроль ка-
чества сырья с определенной периодичностью, которая рассчитывается исходя
Из оценки рисков.
73
Следует обратить внимание на новое по своему содержанию регуляторное
1 ребование, введенное в GMP ЕС в 2015 году. Это требование направлено на недо
лущение дефицита в медикаментозном обеспечении населения. Новое требовангк
заключается в том, что производитель ГЛС обязан уведомлять держателя РУ, а тот
в свою очередь, уведомляет регуляторный орган о каких-либо ограничениях в про
изводственных процессах, которые могут привести к нештатным ограничениям
поставок лекарственных препаратов в тражданский оборот.
Как уже указывалось выше, квалификация и валидация являются тем фунда
ментом, который лежит в основе надлежащего фармацевтического производства
поскольку они дают доказательства воспроизводимости процессов и процедур
Кроме этого, валидация подтверждает, что технологические и иные показатели
находятся в предварительно установленных пределах, что обеспечивает качество
выпускаемых лекарственных препаратов и их соответствие регистрационном
досье, а, следовательно, и предназначению.
В последнее время в требованиях GMP относительно валидации произошли
чрезвычайно важные изменения. Эти изменения касаются Приложения 15 «Квали
фикация и валидация», принятого в новой редакции, которая вступила в действие
с октября 2015 года. Эти изменения отражают достижения научно-технического
прогресса и связаны с инновационной моделью развития фармацевтической про
мышленности. При характеристике современных видов проведения валидации
следует отметить, что приемлемым является перспективная валидация. Проводи п
работы в виде сопутствующей валидации разрешается в исключительных случаях
если существует однозначное преимущество пользы над риском для пациента
Решение производителя о проведении сопутствующей валидации должно был
обоснованным, задокументированным и утвержденным уполномоченным на
это персоналом Ретроспективная валидация (проводилась путем анализа дан
ных о 10-30 последовательно произведенных сериях препарата) считается боче<
неприемлемой.
В качестве возможных подходов к осуществлению валидации процесса рас
сматриваются:
1)	традиционный (производство и оценка ряда, но не менее трех последова
тельных серий лекарственных препаратов при обычных условиях обоснование
производителем количества отобранных серий и образцов с применением прин
ципов управления рисками для качества (QRM) для обеспечения достаточного
количества данных для оценки вариабельности и тенденций);
2)	постоянная верификация процесса (continuous process verification) — как
альтернативный традиционному подходу (применим к лекарственным препара
гам, разработанным по принципу «качество путем разработки» [6]), должна быть
обоснована и регулярно оценена стратегия контроля, а в качестве инструментов
реализации этого подхода рекомендуется применять процессно-аналитическую
технологию и мультивариантный статистический контроль процесса;
74
3)	комбинированный (гибридный) — комбинация традиционного подхода
и постоянной верификации процесса (применяется, если есть понимание и ис-
черпывающая информация о препарате и процессе полученная на основании
опыта производства и данных по производству предыдущих серий).
Отметим, что несколько ранее подобные подходы к валидации процесса про-
изводства были описаны в документах FDA -211 и ЕМА [22]. Кроме того, произво-
дитель лекарственных препаратов согласно последним требованиям должен обе-
спечить продолжающуюся верификацию процесса в течение всего жизненного
цикла этого процесса. Данное требование реализуется посредством мониторинга
качества продукции, оценки отсутствия негативных тенденции (трендов) техпро-
цесса для поддержания контролируемого состояния в течение всех этапов жиз-
ненного цикла лекарственных препаратов. Производитель должен осуществлять
такой мониторинг вне зависимости оттого какой из вышеуказанных подходов
к валидации используется (т.е. №1, 2 или 3). Для оценки воспроизводимости
и пригодности процесса, чтобы убедиться в том, что поддерживается контроли-
руемое состояние, целесообразно использовать соответствующие статистические
методы. Валидационный статус процесса (т.е. то, что процесс валидирован, либо
находится на определенной стадии валидации) отражается в обзоре качества
продукции.
Помимо вышеупомянут ых сверхважных изменений, новые регуляторные тре-
бования предъявляются к верификации транспортировки. Маршруты доставки
препаратов должны быть определены, для верификации транспортировки пре-
паратов следует уделять внимание влиянию сезонных факторов. Для рассмотре-
ния влияния возможных нештатных ситуаций при транспортировке ЛС следует
провести оценку рисков. Значительной регуляторной новацией является требо-
вание о непрерывном мониторинге и регистрации всех климатических условий
окружающей среды, которые могут повлиять на препараты при транспортировке.
Определенное внимание уделяется валидации упаковки исходя из того, что
параметры работы оборудования могут иметь существенное влияние на сохран
ность лекарственных препаратов, особенно это важно в отношении первичной
упаковки. Отмечается, что оборудование для упаковки готовых лекарственных
препаратов и нерасфасованной продукции в первичную и вторичную упаковку
Должно пройти квалификацию, при этом квалификация должна охватывать мак-
симально широкий диапазон рабочих парамефов.
В рамках последних изменении в фебованиях GMP по предупреждению пере-
крестной контаминации особое значение приобретает валидация очистки. Новые
требования в данном вопросе заключаются в том, что при обосновании допусти-
мых остаточных количеств препаратов производителю следует использовать
критерий, основанный на токсикологической оценке препаратов, производимых
по совмещенному принципу. Для проведения такой оценки с ледует пользоваться
Новым Руководством [9|.
75
Нами было проведено теоретическое сопоставление и практическая
апробация строгости нового и используемых в настоящее время критери
ев очистки и показано, что в подавляющем большинстве случаев критерий
основанный на токсикологической оценке, является менее строгим, чем су
ществовавшие ранее [23]. Имеет смысл использовать новый критерий для
нормирования пределов примесей лишь при производстве высокотоксичных
препаратов по совмещенной схеме с низкотоксичными, а такое сочетанш
само по себе уже противоречит регуляторным требованиям. Тем не менее
мы рекомендуем производителям провести расчет с использованием нового
и традиционного критериев, выбрать для текущего режима производства
наиболее строгий из полученных пределов и использовать его.
2.3.6. Контроль качества
Контроль качества является одним из основных элементов фармацевти
ческой системы качества и GMP. Ранее российские правила GMP назывались
«Правила организации производства и контроля качества лекарственных
средств». Одна из основных задач системы контроля качества — не допустил
использования в производстве некачественного (субстандартного) сырья и ма
териалов, а также предотвратить выпуск в обращение полупродуктов, нерас-
фасованной или готовой продукции, которая не соответствует нормативной
документации. Круг задач службы контроля качества чрезвычайно широк:
это не только проведение испытаний, но и отбор проб; составление специ
фикаций; организация, оформление и выдача разрешения на реализацию
продукции, либо на использование в производстве сырья и материалов; про
ведение программы продолжающегося исследования стабильности; хране
ние контрольных и архивных образцов; участие в расследовании претензий
и дефектов качества и пр.
Надлежащая система контроля качества зачастую предполагает построе-
ние и эффективное функционирование локальной системы качества лаборато
рии, интегрированной в общую систему качества предприятия. Такую систему
называют «надлежащей практикой лабораторного контроля качества».
В октябре 2014 года в требованиях 6 й главы GMP ЕС «Контроль качества »
произошел ряд изменений. При этом некоторые изменения (т.е. те, которые
не требуют существенных ресурсов на их внедрение) являются незначитель-
ными, а ряд изменений, напротив, требует от производителей серьезных ша
гов для разработки и внедрения соответствующих процедур. Работа по реали
зации последних требований осложняется тем, что правила GMP, как правило,
указывают, что должно быть сделано, но не как это выполнить. Поэтому мы
попытаемся не только охарактеризовать наиболее существенные изменения
в требованиях, но и обсудить сопутствующие документы, в которых можно
найти методическую основу для облегчения внедрения новых требований
76
По нашему мнению, к незначительным изменениям можно отнести следую-
щие:
.— необходимость выявления негативных тенденций в изменениях критиче-
ских показателей качества лекарственных препаратов, при котором используются
статистические методы;
—	план отбора репрезентативных проб для проведения испытаний должен
быть статистически обоснованным и должен учитывать принципы управления
рисками для качества;
—	следует обеспечить корректную маркировку отобранных образцов, их за-
щиту при доставке в лабораторию;
—	степень и глубина контроля качества реактивов должна зависеть от уров-
ня их влияния на результаты испытаний сырья, промежуточных продуктов или
готовых лекарственных средств;
—	наряду с указанием даты приготовления лабораторных реактивов, раство-
ров, стандартных образцов и питательных сред в их маркировке при необходи-
мости следует указывать дату вскрытия первичной упаковки.
В части проведения микробиологических испытаний в текст главы 6 был вве
ден ряд требований, которые, по нашему мнению, не представляют для произво-
дителя лекарственных препаратов особых трудностей. По сути эти требования
содержались либо в условиях проведения фармакопейных испытаний, либо в дей-
ствующих нормативных документах по организации и эксплуатации лабораторий
микробиологического контроля. Добросовестный производитель в подавляющем
большинстве их выполнял и до того, как они были в явном виде внесены в текст
правил GMP.
Тем не менее, перечислим эти новые для правил GMP требования:
—	лабораторное оборудование не следует перемещать между зонами высоко-
го риска (т.е. между микробиологической лабораторией, а особенно — «заразной»
ее зоной) и иными подразделениями;
—	необходимо наличие отдельного инструментария для отбора проб от ве-
ществ, которые являются источником высокого риска контаминации;
—	микробиологические лаборатории следует располагать таким образом,
чтобы свести к минимуму риск перекрестной контаминации;
—	питательные среды должны готовиться в соответствии с требованиями
их производителей, перед использованием питательных сред должны быть
исследованы их характеристики (в первую очередь это касается ростовых
свойств);
—	сроки хранения питательных сред в процессе их использования должны
быть установлены, научно обоснованы и задокументированы;
—	использованные питательные среды и тест-штаммы должны подвергаться
Деконтаминации в соответствии с СОП и уничтожаться таким образом, чтобы
предотвратить перекрестную контаминацию и гарантировать отсутствие остатков
77
контаминантов. Убивочный автоклав должен находиться не в том помещении
в котором проводится стерилизация.
Более подробно гребования к лабораториям микробиологического контроля
(в том числе контроля стерильности) приведены в рекомендациях ВОЗ [24], кото
рые также можно использовать как информационно-методический материал для
усовершенствования работы лабораторий.
В современной редакции GMP ЕС подчеркивается важность использования
именно фармакопейных стандартных образцов (СО) при контроле качества ле
карственных препаратов с применением конкретной монографии фармакопеи.
Исключение из этого, то есть использование вторичных СО (аттестованных с при
менением фармакопейных СО в качестве первичных), возможны, только если это
разрешено соответствующим уполномоченным органом и данное положение
внесено в регистрационное досье. При использовании вторичных, или рабочих
СО предприятие должно иметь документально оформленную внутреннюю про
цедуру (например, СОП) по их аттестации, а сам ход их аттестации должен быть
прослеживаемым. Отметим, что, с точки зрения инспекторов GMP, наличие и ис
пользование производителем лекарственных препаратов в процессе контрольных
операций надлежащих СО. а также прослеживаемость всех результатов аттестации
вторичных СО является критически важным. Если данное требование лаборатори
ей не соблюдается, то нет уверенности в достоверности и объективности резуль
татов, полученных при контроле качества лекарственных препаратов.
Наиболее важными, с нашей точки зрения, являются изменения в требованиях
6-й главы GMP, связанные с верификацией и трансфером (переносом, передачей
аналитических методик. Это принципиально новые гребования в сфере GMP, ко
торые могут вызвать значительные затруднения для предприятий-производите
лей в процессе выполнения данных требований, особенно на первых порах их
внедрения. Поэтому мы постараемся дать подробную характеристику указанным
новым положениям GMP ЕС, в том числе с привлечением сопутствующих инфор
мационных источников.
В соответствии с изменениями в главе 6 GMP ЕС, лаборатория, которая исполь
зует методику испытаний и которая не провела ее первоначальную валидацию (а
это касается в свою очередь и фармакопейных методик), должна верифицировать
пригодность этой методики. Если раньше в GMP содержалось требование о необ
ходимости проведения валидации всех без исключения аналитических методик,
то, согласно требованиям GMP США, компендиальные (фармакопейные) методики
не должны быть валидированы, а требуют верификации, то есть подтверждения
того, что данная методика применима в конкретных условиях для конкретного
объекта анализа. Такие же положения в отношении проведения именно не вали
дации, а верификации фармакопейных методик содержатся в ряде фармакопей
[25,26|. В отличие от ревалидации, процедура повторной верификации нормат ив
ными документами не предусматривается.
78
Таким образом, произошедшие изменения в отдельных положениях GMP
в определенной мере гармонизируют требования GMP ЕС и инспекторатов, вхо
дягцих в PIC/S, с фармакопейными требованиями и практикой FDA США в части
верификации фармакопейных методик.
По определению монографии USP <1226>, верификация фармакопейной
методики — это оценка того, может ли эта методика использоваться по назна-
чению в фактических условиях ее применения по отношению к определенной
субстанции или ГЛС. Согласно фармакопейному определению, верификация
должна экспериментально подтвердить то, что данная лаборатория способна
корректно воспроизвести фармакопейную методику или испытание по отноше-
нию к конкретному анализируемому объекту (То есгь для конкретного состава
лекарственного препарата, для конкретного аналитичес кого оборудования, для
специфических используемых реактивов, в данных условиях лабораторной среды,
при выполнении анализа аналитиками данной лаборатории, и т.п.) [27]. Успешно
проведенная верификация предоставляет документальное подтверждение и уве-
ренность в том, что фармакопейная методика действительно может использовать-
ся в конкретной лаборатории для анализа определенного ГЛС или субстанции.
Верификация отличается от валидации аналитических методик тем, что проверя-
ются не все, а отдельные валидационные характеристики. С одной стороны это
уменьшает объем валидационных работ, с другой — требует от производителя
лекарственного средства {ЛС) определения того, какие именно валидационные
характеристики являются наиболее значимыми, чтобы доказать пригодность ме-
тодики. Требования к объему верификации должно учитывать наличие опыта у
персонала, сложность методики, используемого оборудования и анализируемого
объекта.
Для верификации методик предельного определения примесей USP <1226> ре-
комендует применять характеристики «специфичность» и «предел обнаружения»
[26]. Если проводится количественный контроль примесей, то вместо характери-
стики «предел обнаружения» определяется предел количественного определения,
к этим характеристикам следует добавлять также определение параметра «пре-
цизионность». В цитированной выше монографии отмечается, что «для контроля
качества готовых лекарственных средств фармакопейные методики могут исполь-
зоваться только после подтверждения...метрологических характеристик методики
(например, правильности, линейности, или прецизионности методики)» [261. К
сожалению, Американская Фармакопея не содержит рекомендаций в отношении
валидационных характеристик, которые целесообразно применять при прове-
дении количественного определения. По мнению ряда ведущих специалистов
такими характеристиками могут быть «специфичность», «линейность» и «пре-
цизионность» |27|. Отметим, что вопрос перечня необходимых валидационных
Характеристик, которые должны исследоваться при количественном определении
нуждается в дальнейшей методической проработке. После экспериментального
79
определения валидационных характеристик методики их сравнивают с предвари
тельно установленными критериями приемлемое ш [28, | и делают окончательны и
вывод о том, прошла ли методика верификацию, т.е. подтвердила ли она свою
пригодность для использования.
Проведение верификации для базовых фармакопейных методов не считаете i
необходимым. К таким методам относятся, например, «Потеря в массе при высу
шивании», «Общая зола», «Кислотное число», простые инструментальные методы
и тому подобное. Чтобы выяснить, какие методы считаются простыми и какие
методики, основанные на этих методах, не требуют верификации, целесообразно
обратиться к монографии USP <1058> [29]. Согласно классификации аналигиче
ского оборудования по группам сложности, приведенной в этой монографии
к простым методам можно отнести оборудование, которое входит в группы Л
 вспомогательное лабораторное оборудование, такое, как магнитные мешалки
центрифуги, ультразвуковые бани и пр.) и В (термометры, pH метры, рефракго
метры и пр.).
Верификация фармакопейных методик планируется, проводится и доку
менгируется аналогично тому, как это делается при валидации аналитических
методик. Для проведения верификации необходимо обеспечить наличие ком
петентного персонала, соответствующего оборудования, инфраструктуры, реак
тивов, стандартных образцов и иных составляющих для проведения испытания.
Работы по верификации проводятся таким же порядком в плане планирования
и документального оформления, как и иные работы в сфере квалификации
и валидации. В случае, если предварительно установленные критерии прием
лемости не выполняются и методика непригодна для анализа данного объекта
в конкретной лаборатории, требуется разработка иной методики (т.е. не фар
макопейной или после существенной модификации) и затем уже ее полная
валидация.
Другим принципиально новым требованием GMP является необходимость
проведения трансфера аналитических методик. Это положение является ло
гичным распространением требований GMP на все процедуры в сфере про
изводства, которые могут влиять на качество, эффективность и безопасность
лекарственных препаратов. Согласно приведенной в Дополнении 2 к документу
ICH Q10 [5| схеме модели фармацевтической системы качества, область GMP
охватывает трансфер технологии производства препаратов. Это соответствует
положениям ФСК о том, что свойства лекарственных препаратов, заложенные
на этапе разработки согласно требованиям ICH Q8 [6], должны неизменно вое
производиться на этапе промышленного полномасштабного производства.
Однако на сегодняшний момент в тексте правил GMP не существует норма
тивных оснований для проверки инспекторами работ, производимых в части
трансфера технологий. Тем не менее, мы считаем, что регуляторные требования
в сфере GMP должны покрывать вопросы трансфера технологий и изменения
80
требовании GMP в данном направлении следует ожидать в недалеком будущем.
Первый шаг к установлению таких требований сделан уже сейчас, ведь, по
сути, аналитические методики — это инструмент (поддерживающий процесс),
сопровождающий основной процесс — трансфер технологий.
Трансфер аналитических методик (ТАР) — документированная процедура,
которая делает правомочной принимающую лабораторию (receiving laboratory,
RL) применять методику, которая создана в другой лаборатории, и которая,
соответственно, передает эту методику (transferring laboratory, TL). Речь в рам-
ках трансфера может идти о двух лабораториях, либо подразделениях, либо
организациях. 1о есть о месте (например, лаборатории), где методика была
разработана, и месте, где она внедряется для ее текущего, т.е. рутинного исполь-
зования по своему назначению.
Организация, передающая методику, должна удостовериться, что в прини-
мающей лаборатории есть все условия для использования методики по назна-
чению. ТАР подтверждает соответствующий уровень навыков RL относительно
указанной методики, а также возможность выполнять в этой лаборатории ме-
тодику. которая передается, в соответствии с ее предназначением. В соответ-
ствии с требованиями GMP передаваемая методика должна быть полностью
провалидована в TL до проведения самого трансфера. Р> главе 6 GMP приво-
дится минимальное содержание протокола ТАР, отмечается, что отклонения
от протокола должны быть зафиксированы и расследованы до завершения
процесса трансфера.
Протокол трансфера методики должен содержать как минимум следующее:
— перечень выполняемых испытаний и методик, подлежащих передаче;
— дополнительные требований к обучению персонала;
—	указание стандартов и образцов для испытаний;
—	любые специальные условия гранспортировки и хранения образцов;
—	критерии приемлемости, которые должны быть основаны на текущих
валидационных исследованиях и связаны с установленными требованиями.
В отчете о трансфере должны указываться сравнительные результаты про-
цесса и. при необходимости, области, требующие дальнейшей повторной вали-
дации методики. Более подробно техническая сторона процедуры ТАР описана
в монографии USP <1224> [30], которая предусматривает один из следующих
вариантов проведения ТАР:
1)	сравнительные испытания однородных образцов одних и тех же серий
лекарственных препаратов, или специально изготовленных модельных образ-
цов в двух лабораториях (передающей и принимающей);
2)	совместное проведение валидации методики двумя или более лабора-
ториями ;
3)	полная или частичная валидация методики в RL;
4)	обоснованное решение не проводить ТАР.
81
Объем работ, связанных с трансфером методики. должен быть основан на ai щ
лизе рисков, при этом принимается во внимание опыт и знания принимающей
лаборатории, сложность продукции и самой методики.
Указанная монография USP содержит рекомендации по организационным
мероприятиям, способствующим успешному трансферу Среди таких меропри
ятий: проведение тренинга в RL сотрудниками TL; предыдущая (до проведения
официального трансфера) апробация методики в TL; предоставление RL подрой
ной методики, стандартных образцов, отчетов о валидации, оказание помощи
при трансфере; обеспеченность RL квалифицированным персоналом, средствами
измерения, прошедшими квалификацию, другими необходимыми ресурсами.
При всей полезности информации, указанная монография не содержит рекомен-
даций, например, в отношении количества образцов (она может быть разной щ я
разных типов методик) и статистически обоснованных требований успешности
трансфера. Некоторые рекомендации по этому поводу содержатся в техническом
докладе ВОЗ по трансферу технологий, где обсуждается также ТАР [31]. В доку-
менте рассматривается самый распространенный вариант осуществления трансфе-
ра — сравнительные испытания однородных образцов в двух лабораториях — 3 L
и RL. Даются рекомендации по количеству испытуемых образцов и проводимых
параллельных определений для методик различного предназначения, приводяп я
возможные критерии приемлемости. Так, например, для трансфера методики ко-
личественного определения с участием двух лабораторий рекомендуется, чтобы
были проанализированы не менее 18 образцов в каждой лаборатории (3 парал-
лельных образца двумя аналитиками в трех повторносгях). В качестве критерис в
приемлемости рекомендуется использовать как прямые методы (сравнение сре i
них результатов и дисперсий), так и статистические, основанные на t-критерии
Стьюдента. Однако приведенные критерии требуют более детальной проработки
и обоснования на основе фармакопейных подходов к статистической обработке
результатов, полученных при использовании разных методик. Несколько иной
подход к трансферу, основанный на анализе пяти образцов в TL и RL и сопостав-
лении полученных результатов, описан в монографии [32 .
Работы по трансферу методик планируются, регистрируются и оформляются
в виде отчетов в том же порядке, что и работы по проведению валидации.
2.3.7.	Деятельность, передаваемая для выполнения другой организации
(аутсорсинг)
Подрядная (аутсорсинговая) деятельность в рамках фармацевтического про-
изводства играет важную роль. Она позволяет рационально распорядиться соб
сгвенными ресурсами, эффективно использовать мощности и возможности других'
производителей, контрольных лабораторий и иные ресурсы других организации,
которые могут участвовать в том или ином аспекте, связанном с фармацевтиче-
ским производством. Если в действовавшей до 2013 года версии 7-й главы GMT
82
под аутсорсинговой понималась только деятельность сторонних организаций по
производству лекарственных препаратов или контролю их качества, то современ-
ные требования значительно шире и распросграняются и на любую деятельность
в рамках GMP. т.е. деятельность, которая прямо или косвенно может влиять на
качество лекарственных препаратов. Это может быть деятельность, переданная
сторонней организации, например, по уборке производственных и складских
помещений; по хранению архивных образцов и документации; по проведению
квалификации оборудования, валидации стадий и операций технологического
процесса; предоставлению услуг по транспортировке лекарственных препаратов;
проведению работ по дератизации и дезинсекции др.
Подрядную (аутсорсинговую) деятельность следует четко определить, пропи
сав в договоре между заказчиком и исполнителем обязанности каждой из сторон,
а также возможные средства контроля подрядной деятельности. Технические де-
лали указываются, как правило, в приложениях, которые являются неотъемлемой
частью договора. В случае, когда подрядная деятельное гь предполагает взаимодей-
ствие Уполномоченных лиц заказчика и исполнителя, между ними составляется
так называемое «соглашение о качестве». Поскольку российское законодательство
не предусматривает соглашений между физическими лицами в рамках выполне-
ния ими своих должностных обязанностей в разных организациях, как правило,
такое соглашение оформляется также как приложение к основному договору
подряда. Фармацевтическая система качества заказчика должна точно определять
порядок действий и ответственность Уполномоченных лиц исполнителя и заказ-
чика за подтверждение соответствия каждой серии продукции установленным
требованиям для выпуска ее в реализацию. Если держатель регистрационного
удостоверения и производитель лекарственного препарата не являются одним
лицом, между ними должен быть заключен соответствующий договор.
В договоре должно быть четко указано, кто отвечает за каждый шаг подрядной
деятельности. Например, за управление знаниями, перенос технологии, обеспе-
чение цепи поставок, заключение субподрядного договора, закупку исходного
сырья, материалов, их качество.
Ответственность за качество производимых лекарственных препаратов несет
предприятие, которое является заказчиком подрядных работ. Поэтому основная
ответственность за их надлежащее исполнение лежит на заказчике. При этом
именно заказчик несет ответственность перед потребителем (пациентом) и ре-
гуляторным органом, а также, в случаях, предусмотренных законодательством,
перед судебными инстанциями. В то же время исполнитель несет ответственность
за надлежащее выполнение работ (или предоставление услуг) только перед за-
казчиком в рамках договорных обязательств. Поэтому в главе 7 GMP именно
к заказчику предъявляются основные требования Он должен проверить наличие
Необходимых разрешительных документов у исполнителя, а также оценить его
возможность выполнять предусмотренные контрактом обязательства, при этом
83
компетентность исполнителя должна быть оценена заказчиком перед началом
выполнения подрядных работ (оптимально — до заключения договора о под
рядной деятельности). Фармацевтическая система качества заказчика должна
предусматривать и дальнейший контроль аутсорсинговой деятельности в про-
цессе ее выполнения.
В свою очередь исполнитель, помимо предусмотренных законодательством
разрешительных документов, должен иметь необходимые ресурсы (помеще-
ния, оборудование, персонал, процедуры и пр.) для выполнения подрядном
деятельности. Он должен воздержаться от любой деятельности, которая мож< ।
поставить под угрозу качество продукции или надлежащий уровень выполне-
ния работ. Исполнитель должен сознавать, что все подрядные работы, включая
проведение анализа по контракту, могут подлежать проверке уполномоченными
органами.
Привлечение субподрядчиков возможно только при письменном согласии н а
это заказчика. При этом очевидно, что субподрядчик должен проходить такую ж1
процедуру оценки и дальнейшего надзора со стороны заказчика, как и подряд-
чик. Во всех случаях процедуры оценки и контроля подрядчиков целесообразно
строить на фундаменте управления рисками для качества.
Вся подрядная деятельность должна документально регистрироваться. Же-
лательно, чтобы документация, связанная с такой деятельностью, хранилась v
Заказчика. Если это невозможно или нецелесообразно, заказчик должен иметь
оперативный доступ к такой документации.
2.3.8.	Претензии, дефекты качества и отзыв продукции
Система работы с претензиями, расследованием дефектов качества, а также,
при необходимости, организация и проведение отзыва продукции, является н<
отьемлемой частью требований правил GMP.
После введения в действие 1 марта 2015 года новой редакции главы 8 GM
ЕС изменилось не только ее название (добавилось «дефекты качества»), но и со
держание. Суть основных изменений заключается в том, что отныне при рассле
довании претензий и дефектов качества, а также принятии решений по отзыву
продукции необходимо применять принципы управления рисками для качесгва,
чтобы исключить или минимизировать ущерб для пациента. Эти же принцип! i
следует применять при выявлении причин рекламаций, а также при осуществле
нии корректирующих или предупредительных мероприятий. Особое вниманш
в новой редакции уделяется степеням дефектов качества и уровням опасности для
пациента. Вводятся дополнительные обязательства производителей по информи
рованию уполномоченных органов о претензиях, дефектах качества и отзывах
лекарственных препаратов.
В соответствии с новой редакцией главы 8 GMP ЕС, процедура рассмотрения
претензий и дефектов качества должна включать:
84
—	описание потенциального дефекта качества;
—	определение значимости (т.е. класса) дефекта (при этом возможна проверка
контрольных и/или архивных образцов лекарственных препаратов, а также обзор
документации по производству, выпуску в реализацию и(или) по дистрибуции
серии);
—	запрос образца или его возврат от заявителя, при необходимости — оценка
этого образца;
—	оценку риска(ов) который представляет дефект качества, в зависимости от
серьезности и значимости этого дефекта;
—	процесс принятия решений, который будет использоваться для снижения
риска в сети дистрибуции, такой, как отзыв серии или всей продукции, и др.
действия;
—	оценку воздействия отзыва на доступность лекарственных препаратов на
рынке (чтобы не допустить дефицита лекарств);
—	внутренние и внешние коммуникации;
—	выявление основной причины (основных причин) дефекта (если истинная
причина не может быть выявлена, то определяют наиболее вероятную причину);
—	определение соответствующих корректирующих и предупреждающих
действий (САРА), оценку их эффективности.
Как видно из приведенного алгоритма действий, одним из основных этапов
является установление значимости дефекта. Требования GMP в явном виде
такой классификации не содержат, поэтому нам необходимо обратиться к со-
путствующим документам, чтобы понять возможную интерпретацию новых
требований.
В документах ЕС и PIC/S 33, 34] существует градация возможных дефектов
лекарственных препаратов. Введенная система градации (классы 1, [I, III) дефек-
тов заключается в том, что чем опаснее дефект для человека, тем более срочные
и широкие меры реагирования принимаются, включая срочный отзыв дефектно-
го препарата из обращения. При этом дефект I и II класса предполагает срочное
уведомление о нем (в течение 24 часов) следующего крута субъектов: держателя
РУ, территориальные органы госконтроля, субъектов хозяйствования в сфере
обращения лекарственных препаратов, импортеров, уполномоченные органы
стран, в которые могла попасть серия недоброкачественного лекарственного
препарата, уполномоченные органы Европейского Союза [34], членов PIC/S [35].
Срочные уведомления рассылаются письмами, электронной почтой, публикуют-
ся в средствах массовой информации. Желательно, чтобы система предприятия
Производителя в отношении расследования дефектов качества лекарственных
Препаратов учитывала приведенную классификацию.
Другая процедура, зачастую связанная с расследованием претензии, — это
Процедура отзыва лекарственного препарата из обращения. Наличие такой эф-
фективной процедуры является обязательным требованием правил GMP.
85
Если в процессе расследования дефектов качества или жалоб потребителей
(в т.ч. сообщений фармаконадзора) выясняется, что в обращение действительно
попала некачественная продукция, то предприятие должно отозвать такую про-
дукцию из обращения. Система организации и проведения отзыва продукции
должна предусматривать при необходимости возможность осуществления отзыва
оперативно и в любое (как в рабочее, так и в нерабочее) время, в т.ч. в выходные
и праздничные дни
На предприятии должна быть разработана, угверждена и внедрена система о i
зыва продукции. Должен быть определен сотрудник, который отвечает за своевре-
менный отзыв продукции с рынка. Сотрудник должен располагать необходимыми
ресурсами для осуществления указанной деятельности (в т.ч. иметь в распоряже-
нии достаточное число подчиненных). Сам этот работник должен быть незави
симым от подразделений реализации и маркетинга, ему должна быть доступна
информация об организациях оптовой торговли и прямых заказчиках (адреса,
номера телефонов/факсов, доступных в рабочее и в нерабочее время, номера серии
и объемы поставок). Если выявленные дефекты качества представляют высокую
опасность, то в целях защиты здоровья населения сотрудник должен иметь воз-
можность начать операции по отзыву продукции до установления первопричины
дефекта качества, а также до информирования уполномоченных органов.
О процессе отзыва должно быть проинформировано Уполномоченное лицо,
если оно лично не организовывает эту процедуру а также уполномоченные ор
ганы в сфере обращения лекарственных препаратов.
Отозванную продукцию следует промаркировать и хранить в изолированных
зонах, физически отделенных от иной продукции (находящейся в карантине или
разрешенной к реализации). По окончании процедуры отзыва следует подсчи
тать количество возвращенных упаковок, т.е. свести баланс между количеством
поставленной и возвращенной продукции. Эффективность мероприятий по отзыву
продукции должна регулярно оцениваться в рамках фармацевтической системы
качества производителя. Если предприятию не приходится отзывать продукцию,
то следует проводить тренировочные, или модельные отзывы продукции.
В новой редакции главы 8 GMP отзывы продукции рассматриваются как сред
сгво уменьшения рисков для пациента. Однако бывают случаи, когда отсутствие
препарата на рынке негативно влияет на его доступность. Чтобы этого не прои
зошло, производителю следует оценить, насколько дефект значим и какой риск
выше — создание дефицита препарата в системе здравоохранения или оставление
в обращении серии лекарственного препарата, имеющего незначительный дефект.
Если после консультаций с уполномоченным органом принимается решение об
оставлении в обращении препарата с незначительным дефектом, то в качестве4
средства для уменьшения риска может использоваться выпуск предупредитель
ных сообщений для медицинских работников в отношении использования ими
потенциально дефектной серии. Однако каждое такое решение должно прини
86
маться в индивидуальном порядке и при обязательном согласовании с уполномо-
ченными органами. Также производитель обязан проинформировать владельца
регистрационного удостоверения (если это не одно и то же лицо), а также все
уполномоченные органы исполнительной власти, если дефект качества может
привести к отзыву или ограничению поставок продукции.
2.3.9.	Самоинспекция
Девятая, т.е. последняя глава Части I правил GMP посвящена организации
и проведению на предприятиях-производителях лекарственных препаратов вну
тренних аудитов, т.е. самоинспекций. Самоинспекции — важная составляющая
требований GMP, это реальный инструмент для обеспечения эффективного функ-
ционирования фармацевтической системы качества.
Самоинспекции проводятся с целью проверки соблюдения требований GMP
и принятия необходимых корректирующих либо предупредительных мер по
устранению выявленных недостатков и несоответствий. Именно второе требова-
ние отличает самоинспекцию от внешних проверок (например, проверок уполно-
моченными органами государственного контроля), поскольку требует непосред-
ственного участия внутренних аудиторов при решении проблем, которые были
обнаружены. Такое участие аудиторов заключается в составлении, либо согласо-
вании плана корректирующих и предупреждающих действий, мониторинге его
выполнения, оценке эффективности проведенных мероприятий и пр.
При желании предприятие может руководствоваться так называемым про-
цессным подходом — то есть внутренний аудит проходят основные и поддер-
живающие процессы. Согласно требованиям GMP, самоинспекции должны
охватывать все подразделения предприятия, деятельность которых прямо или
косвенно влияет на качество препаратов, в том числе вопросы подготовки, обуче-
ния и гигиены персонала; состояния и обслуживания помещений, оборудования;
разработки, утверждения и ведения документации; ведения технологического
процесса; контроля качества; система и результаты работы с претензиями, от-
зывами продукции.
Сама система самоинспекций также должна быть предметом внутренних
аудитов. Самоинспекции должны проводиться в соответствии с разработанной
и утвержденной процедурой по плану-графику проведения самоинспекций.
Для организации системы самоинспекций на фармацевтическом предприятии
можно рекомендовать принцип «пирамиды», показанный на рис. 2.5. Представля-
ется, что целесообразно разделить возможные самоинспекции на 4 категории —
внешние аудиты внутренние инспекции в масштабах всего предприятия, внутрен-
ние самоинспекции с охватом отдельных подразделений и служб и ежедневные
самоинспекции.
Ежедневные проверки, как правило, осуществляются в текущем режиме. Такие
проверки заключаются, например, в независимом контроле технологических либо
87
Рис. 2.5. Структура системы самоинспекций фармацевтического
предприятия
аналитических операций, операций отбора проб, уборки помещений и оборудо
вания и пр. При проведении таких инспекции следует реализовывать следующий
принцип: один сотрудник выполнил — другой (имеющий соответствующие пол
номочия и административно не подчиненный первому) проверил. И результа!
выполнения любой операции, и результат контроля выполнения должны доку
ментироваться. Поскольку такие проверки являются частью действующей системы
качества в рамках процесса производства, они не включаются в график проведения
самоинспекций, а осуществляются в текущем режиме.
Запланированные самоинспекций проводятся на предприятии в соответствии
с утвержденным графиком. Такой график составляется, как правило, на год. Ка
ждое подразделение, входящее в сферу GMP, не реже раза в год подвергается
самоинспекциям. При планировании самоинспекций целесообразно использо
вать подход, основанный на управлении рисками. Наиболее важные аспекты дея
тельности и подразделения предприятия, функционирование которые оказывает
прямое воздействие на качество лекарственных препаратов, могут подвергаться
самоинспекциям чаще (например, ежеквартально, как показано на рис. 2.5). Само
инспекция, охватывающая все предприятие или его значительную часть (напри
мер, цех), может проводиться чаще, например, 1-2 раза в год. При необходимости
88
к проведению самоинспекций могут привлекаться внешние специалисты, при
этом должны соблюдаться требования GMP к аутсорсинговой деятельности (см.
раздел 2.3.7 настоящей главы).
При необходимости могут проводиться внеплановые самоинспекций. Такая
необходимость может быть вызвана поступлением претензии, рекламации, воз-
никновением сбоев, отклонений, внутризаводской забраковкой произведенных
лекарственных препаратов и пр. Проведение внеплановых самоинспекций может
быть необходимым в связи с результатами официальной инспекции, или с вы-
полнением плана корректирующих и предупреждающих действий. Как правило,
решение о проведении внеплановых самоинспекций принимает Уполномоченное
лицо, или, по крайней мере, Уполномоченное лицо должно быть поставлено в из-
вестность о проведении таких самоинспекций.
Основные требования к организации и проведению самоинпекций — они
должны проводиться специально назначенными квалифицированными работ-
никами предприятия, с соблюдением принципов независимости и тщательности.
Принцип независимости предполагает, что работник, участвующий в проверке
какого-либо подразделения, не может быть сотрудником данного подразделения.
Для подготовки аудиторов на предприятии может существовать соответствующая
утвержденная процедура. При проведении инспекции целесообразно использо-
вание опросника, или контрольного листа (так называемый checklist), который
помогает построить план самоинспекций и придерживаться его, что позволяет
повысить эффективность мероприятий.
Литература к главе 2
1.	Правила надлежащей производственной практики. Утверждены Приказом
Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N 916 (с из-
менениями).
2.	EudraLex. — The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. —
Volume 4.Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and
Veterinary Use. http://ec.europa.eu
3.	PE 009-13 Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products http://
www.picscheme.org/
Q9: Quality risk management - http://www.ich.org
3.	Q10: Pharmaceutical Quality System.- http://www.ich.org
Q8: Pharmaceutical development - http://www.ich.org
7.	Pharmaceutical Quality for the 21st Century A Risk-Based Approach Progress Report.
Department of Health and Human Services U.S. Food and Drug Administration, May
2007. http://www.fda.gov/
89
8.	Guidelines of 19 March 2015 on the formalised risk assessment for ascertaining
the appropriate good manufacturing practice for excipients of medicinal prodm
for human use (Text with EEA relevance) (2015/C 95/02). Official Journal of the
European Union 21.3.2015.
9.	Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification щ
the manufacture of different medicinal products in shared facilities. EMA/CHMP
CVMP/ SWP/169430/2012. European Medicines Agency
10.	http://www.picscheme.org/
11.	ФЗ Федеральный закон от 12 апреля 2010 г.№61-ФЗ «Об обращении лекарствен
ных средств» (с изменениями).
12.	JlikapcbKi засоби. Належна виробнича практика. Настанова СТ-Н МОЗУ 42
1.0:2016. - Ки1’в: MinicrepcrBO охорони здоровя Украши. 2016. 335 с.
13.	Положение о лицензировании производства лекарственных средств. Утверж
дено Постановлением Правительства РФ N686 от 06 июля 2012 (в ред. от
15.04.2013).
14.	Code of Federal Regulations Title 21-Food and Drugs. Chapter I-Food and Drug
Administration. Department of Health and Human Services Subchapter C
Drugs: general. PART 211 - Current Good Manufacturing Practice for Finished
Pharmaceuticals Subpart C--Buildings and Facilities Sec. 211.42 Design and
construction features, https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/ cfdocs/cfCF
CFRSearch.cfm?fr=211.42
15.	FDA Guidance for Industry 'Non Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framewoi k
for Preventing Cross-Contamination April 2013 http://www.fda.gov/
16.	GAMP Guide for Validation of Automated Systems, GAMP4. ISPE (GAMP Forum»
2001. http://www.ispe.org
17.	Baseline Guide Volume 5: Commissioning and Qualification, http://www.ispe.org
18.	PIC/S PE 008-4 1 Annex Explanatory Notes for Pharmaceutical Manufacturer
on the Preparation of a Site Master File'. —2011. — 8 p. http://www.picschemr.
org/
19.	EudraLex. —The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. —-
Volume 4.Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and
Veterinary Use. — Explanatory Notes on the preparation of a Site Master File. -
European Comission, Brussels, SANCO/C8/AM/sl/ares (2010) 1064603. — 8 p-
http ://ec.europa.eu
20.	Рекомендации по составлению основного досье производственной площадки,
управлению рисками для качества, фармацевтической системе качества, сер
тификации серии (часть III). Утверждены Приказом Министерства промыш
ленности и торговли РФ от 12 декабря 2013 г. N 1997.
90
21.	FDA Guidance for Industry ‘Process Validation: General Principles and Practices'.
Rev.l. January 2011.
22.	Guideline on process validation for finished products -information and data to
be provided in regulatory submissions. EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/
2012-Revl. European Medicines Agency.
23.	Ю.В.Подпружников. Сравнительный анализ критериев очистки в производстве
лекарственных средств // Ремедиум. 2016. №3. С. 46-51.
24.	W НО good practices for pharmaceutical microbiology laboratories, Annex 2 WHO
Technical Report Series, No. 961, 2011.
25.	<1226> General Information / Verification of Compendial Procedures //The United
States Pharmacopeia. USP 37. — Rockville: The United States Pharmacopeial
Convention.
26.	<5.3.N.2> Валщацгя аналиичних методик i випробувань // Державна Фармако-
пея Украши: в 3 т./Державне пщприемство «Украшськии науковий фармако-
пейнии центр лжарських засоб!в», 2-е вид. — Харюв: Державне пщприемство
«УкраТнський науковий фармакопейний центр лшарських засоб!в». 2015. Т. 2.
С. 910-929.
27.	L. Huber. Implementing New USP Chapters for Analytical Method Validation//
LabCompliance. March 2010.
28.	Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / Под ред.
Н. В. Юрте ля, А.Л.Младенцева, А. В. Бурдейна, М.А.Гетьмана, А. А. Малина. —
М.: Спорт и культура — 2000. 2007. с. 192.
29.	<1058> General Information / Analytical instrument qualification//The United
States Pharmacopeia. USP 37. — Rockville: The United States Pharmacopeial
Convention.
30.	30. <1224> General Information / Transfer of Analytical Procedures //The United
States Pharmacopeia. USP 37. — Rockville: The United States Pharmacopeial
Convention.
31.	WHO guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing WHO
Technical Report Series. No. 961. 2011. Annex7.
32.	А. И. Гризодуб. Стандартизованные процедуры валидации методик контро-
ля качества лекарственных средств. — Харьков: Государственное предпри-
ятие «Украинский научный фармакопейный центр качества лекарственных
средств». 2016. 396 с.
33.	Procedure for Handling Rapid Alerts Arising from Quality Defects Date of adoption
31 January 2010. European Medicines Agency.
34.	Procedure for handling rapid alerts and recalls arising from quality defects. Standard
operating procedure Pl 010-4.
91
СЛУЖУ GMP1

«Я волком бы выгрыз бюрократизм.
К мандатам почтения нету.
К любым чертям с матерями катись любая бумажка.
Но эту... Я достаю из широких штанин
дубликатом бесценного груза.»
В. Маяковский, 1929 г.
ГЛАВА 3
РЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ В СФЕРЕ
ОБРАЩЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
3.1.	Регуляторные механизмы. Национальная лекарственная политика.
Надлежащая регуляторная практика. Строгая регуляторная система
Право на охрану здоровья — одно из основных прав человека, в России
оно гарантировано Конституцией. Одним из его элементов является обеспе-
чение качественными, безопасными и доступными лекарственными препара-
тами. Чтобы гарантировать надлежащее лекарственное обеспечение, государ-
ство должно создать эффективную регуляторную систему в сфере обращения
лекарственных препаратов, то есть систему контрольных и надзорных меха-
низмов и органов, наделенных соответствующими полномочиями.
Как было доказано в главе 1 настоящего издания, эффективность, безо-
пасность и качество (в фармацевтическом контексте) лекарственных препа-
ратов могут быть обеспечены только в том случае, если на каждом этапе
жизненного цикла препарата выполняются требования соответствующей
специфической системы качества. Соответственно, задача регуляторной си-
стемы — осуществлять контроль и надзор за тем, чтобы субъекты обраще-
ния лекарственных препаратов на всех этапах выполняли требования систем
качества.
Чтобы обеспечить эффективность, безопасность, качество и доступность
лекарственных препаратов, ВОЗ рекомендует [1| национальным регулятор-
ным органам разработать и внедрить национальную лекарственную политику
(эти рекомендации впервые были опубликованы в 1988 году). Как говорится
в руководстве ВОЗ, национальная лекарственная политика определяет средне-
и Долгосрочные цели, которые государство ставит перед фармацевтическим
сектором, устанавливает приоритеты, а также определяет стратегии достиже-
95
ния этих целей. По мнению ВОЗ, национальная лекарственная политика созда
ет основу (framework) для координации действий фармацевтической отрасли.
ВОЗ выделяет несколько приоритетных элементов лекарственной политики.
По мнению ВОЗ, к таким элементам относятся:
—	имплементация концепции основных лекарственных препаратов и раз-
работка процедур для утверждения и обновления перечня основных лекар
ственных препаратов (в России аналогом перечня основных препаратов ВОЗ
является перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных пре-
паратов (ЖНВЛП);
—	обеспечение доступности лекарственных препаратов (снижение налогов,
тарифов и дистрибьюторской маржи — для всех препаратов; развитие конкурен-
ции — для воспроизведенных (генерических) препаратов; проведение перегово-
ров по поводу цен — для оригинальных препаратов и пр.);
—	финансирование (увеличение финансирования лечения приоритетных за-
болеваний, а также финансирования снабжения препаратами малоимущих и пн
валидов, развитие системы лекарственного страхования и пр.);
—	снабжение лекарственными препаратами (развитие как государственно i,
так и частной дистрибуции, приверженность надлежащим практикам при закуп
ках и пр.);
—	регулирование и обеспечение качества в сфере лекарственных: препаратов
(независимость и прозрачность регуляторного ведомства, взаимодействие между
регуляторным ведомством и министерством здравоохранения, приверженное! ь
GMP и пр.);
—	рациональное использование лекарственных препаратов (имеется в виду
получение пациентами тех лекарственных препаратов, которые им необходимы,
в достаточном объеме на необходимый период времени по наиболее доступным
ценам);
—	НИОКР, проведение научных исследований по оценке доступности, кач^
ства и рационального использования лекарственных средств;
—	развитие человеческих (кадровых) ресурсов;
—	мониторинг и оценка (мониторинг и оценка фармацевтического сектора
посредством регулярных исследований по определенным индикаторам, обесш
чение независимой внешней оценки влияния регулирования).
В более кратком изложении эти элементы лекарственной политики приведены
на рисунке 3.1.
В 2011 году ВОЗ подготовила второе издание рекомендаций «Выдача реги
страционных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на много
источниковые (генерические) препараты» (так называемая «синяя книга»), в ко
торой большое внимание уделяется надлежащей регуляторной практике (Good
Regulatory Practice, GRP) [2].
96
Имплементация концепции основных лекарственных препаратов и разработка
процедур для утверждения и обновления перечня основных
лекарственных препаратов
Обеспечение доступности лекарственных препаратов
Сбалансированное финансирование лекарственного обеспечения
Совершенствование системы снабжения лекарственными препаратами
Регулирование и обеспечение качества в сфере обращения
лекарственных препаратов
Рациональное использование лекарственных препаратов
Проведение научных исследований по оценке доступности, качества
и рационального использования лекарственных средств
Развитие человеческих (кадровых) ресурсов
Мониторинг и оценка фармацевтического сектора по определенным индикаторам
Рис. 3.1. Приоритетные направления лекарственной политики (ВОЗ)
Под надлежащей регуляторной практикой ВОЗ понимает совокупность прак
тик, которые должны быть разработаны, имплементированы и применяться
к контролю — включая законодательство, нормативно-правовые акты и руко-
водства — для достижения целей государственной политики в определенной
области, в том числе, в сфере подготовки и обеспечения контроля фармацев
тических продуктов. Надлежащая регуляторная практика необходима для по-
вышения эффективности и результативности деятельности регуляторных орга-
нов. Субъектами надлежащей регуляторной практики являются участвующие
в регуляторном процессе министерства и ведомства уполномоченные органы
и экспертные организации.
GRP охватывает процедуры лицензирования, сертификации, аккредитации,
аттестации, государственной регистрации, лабораторного контроля качества, фар-
маконадзора (мониторинга побочных реакций), распространения информации
о лекарственных препаратах и содействия их рациональному использованию на
соответствующих этапах обращения.
GRP включает перечисленные ниже элементы, но не обязательно ограничи-
вается ими:
—	определение задач, идеологии и функций организации;
97
механизмы подотчетности организации правительству и управления еи
а также обеспечения публичности;
—	возможность оценки достижения поставленных целей;
—	механизмы предоставления информации о результатах деятельности для
заявителей, медицинских работников и общественности;
—	стремление к объективности;
—	дискуссии, используемые для вынесения приемлемых для общественности
решений;
—	обоснованная длительность оценки, не приводящая к ухудшению показа
телей качества, безопасности и эффективности;
—	ускоренное рассмотрение орфанных препаратов, а также лекарственных
средств, имеющих высокую важность для общественного здравоохранения;
—	положения, касающиеся апелляций и жалоб;
—	соответствие персонала следующим характеристикам:
•	достаточный уровень квалификации;
•	обеспеченность необходимыми средствами для поддержания высоких
стандартов профессиональной деятельности;
•	назначение на должность посредством справедливого и прозрачного
механизма;
•	высокие моральные качества (порядочность);
—	наличие программы развития человеческих ресурсов;
—	механизмы апелляции и подачи жалоб гражданами;
—	доступ к соответствующим знаниям и технологиям;
—	обеспечение граждан точной и адекватной информацией в отношении
лекарственных средств;
—	механизмы обеспечения качества операционных процедур.
Работа регуляторного органа должна строиться на принципах подотчетно
сти и прозрачности. Как отмечается в документе ВОЗ, современные стратегии
управления включают повышение гибкости и ответственности руководителей
и сотрудников на каждом уровне (расширение полномочий), а также способности
управлять рисками. Следовательно, чтобы уравновесить полномочия, необходимо
увеличивать открытость и подотчетность На рисунке 3.2 приведена схема обеспе
чения регуляторного баланса из упомянутых выше рекомендаций ВОЗ.
На основе рекомендаций ВОЗ страны могут разрабатывать собственные надле
жащие регуляторные практики. Например, в Украине в 2013 году было утвержде
но руководство «Лекарственные средства. Надлежащая регуляторная практика»
[3]. Внедрение этого руководства в деятельность контрольных и надзорных орга
нов, а также экспертных организаций создает основу для развития регуляторного
процесса и приведения деятельности уполномоченных органов в соответствие
с лучшими мировыми практиками.
98
открытость
подотчетность
Рис. 3.2. Обеспечение регуляторного баланса в сфере обращения
лекарственных средств
В 2011 году ВОЗ ввела понятие строгой регуляторной системы (CPC, stringent
regulatory authority SRA) [4]. ВОЗ исходит из того, что препараты, которые произ-
водятся на территории стран с СРС, не нуждаются в дополнительных проверках
и испытаниях, а производства — не нуждаются в дополнительных инспекциях.
Если на преквалификацию подается досье на препараты из страны с СРС, ВОЗ ав-
томатически признает результаты исследований и прочие материалы, входящие
в досье, а также соответствие производственной площадки требованиям GMP
Признание со стороны ВОЗ основано на том, что в странах с СРС соблюдаются
требования GLP, GCP и GMP.
К странам с СРС ВОЗ относит страны-члены ICH, наблюдателей ICH, а также
страны, с которыми в рамках этой организации заключены соглашения о взаим-
ном признании. В отношении стандартов GMP и соответствующих систем инспек-
тирования ВОЗ относит к СРС регуляторные органы стран, входящих в PIC/S (но
только в части соответствия GMP) [4].
По нашему мнению, этот подход ВОЗ, предполагающий безоговорочное при-
знание всего, что связано со сферой обращения лекарственных препаратов в стра-
нах СРС, имеет как преимущества, так и недостатки, о которых будет сказано ниже.
Среди преимуществ подхода ВОЗ — то, что таким образом регуляторные системы
всех стран получают ориентир для совершенствования систем качества.
3.2.	Регуляторные процедуры и средства их осуществления
Контрольные и надзорные (регуляторные) процедуры могут включать в себя
аттестацию, аккредитацию, лицензирование, сертификацию, государственную
99
регистрацию, контроль качества на этапах оптовой и розничной реализации
фармаконадзор (послерегистрационный надзор за побочными реакциями), ин
спектирование и пр.
По нашему мнению, основными процедурами в сфере обращения лекар
ственных препаратов являются лицензирование (производства, оптовой и роз
ничной реализации), государственная регистрация и государственный контроль
качества.
Остановимся более подробно на лицензировании производства, которое требу
ет гармонизации как соответствующих процедур, так и нормативной базы о чем
речь пойдет ниже. Очевидно, что, чем эффективнее процедуры лицензирования
государственного контроля и государственной регистрации и чем теснее их вза
имосвязь, тем ближе регуляторная система к СРС.
Приведем несколько примеров, которые иллюстрируют эту взаимосвязь. На
пример, регистрации подлежат только препараты, выпущенные лицензирован
ними производителями. А условием выдачи лицензии является, в свою очередь
соответствие правилам GMP о чем более подробно будет сказано ниже. В Украине
с конца 2011 года действует норма, предусматривающая, что зарегистрированы
(перерегистрированы) могут быть только те лекарственные препараты, которые
произведены в условиях GMP. В России аналогичная норма действует с 2016 года
в отношении впервые регистрируемых препаратов, а с 2017 года — в отношении
всех зарегистрированных препаратов.
Что касается взаимосвязи между регистрацией и контролем, то можно при
вести такой пример. Действие регистрационных удостоверений препаратов,
которые были забракованы в рамках государственного контроля, может быть
приостановлено (или же они могут быть даже аннулированы). Также может быть
аннулирована лицензия на производство. Наконец, в отношении связи между
фармаконадзором и контролем, регистрацией и лицензированием можно сказать
следующее. Сообщение о непредвиденной побочной реакции, полученное в рам
ках системы фармаконадзора, может повлечь за собой ужесточение выборочного
госконтроля (то есть увеличение частоты и глубины выборок) в отношении пре
парата либо приостановление или аннулирование лицензии на производство или
регистрационного удостоверения.
Отметим, что во всех странах с СРС, за исключением Польши, эти функции
находятся в компетенции единого уполномоченного органа (в Польше функции
госрегистрации и госконтроля выполняет один регуляторный орган, а лицензи
рование и инспектирование производителей отнесены к полномочиям другого).
Очевидно, что сосредоточение основных регуляторных функций в рамках еди
ного органа исполнительной власти (по образцу американской Food and Drug
Administration, FDA) дает возможность повысить эффективность регулирования,
в том числе через обеспечение взаимосвязи и взаимодействия составляющих
регуляторной системы.
100
Повышение эффективности взаимодействия между регуляторными органами
разных стран — особенно актуальная задача для тех стран, где регуляторные
функции выполняют разные органы исполнительной власти. В России и в Укра-
ине дело обстоит именно так. В Украине вопросами государственного контроля
и лицензирования производителей ведает Государственная служба Украины по
лекарственным средствам (Гослекслужба), а государственной регистрацией —
Министерство здравоохранения (регистрация осуществляется на основании экс-
пертизы, которую проводит Государственный экспертный центр М3 Украины).
В России госконтроль осуществляет Росздравнадзор, лицензирование произво
дителей — Минпромторг (иностранных производителей — ФБУ «ГИЛС и НП»
по поручению Минпромторга), а государственную регистрацию — Минздрав
(на основании экспертизы, которую проводит экспертное учреждение — ФГ БУ
«Научный центр экспертизы среде гв медицинского применения»).
Регуляторные процедуры осуществляются путем выполнения определенных
действий — назовем их средствами осуществления регуляторных процедур. Ли-
цензирование — с помощью инспектирования производственных площадок, го-
сконтроль качества — путем организации проведения выборочного контроля
(лабораторного контроля), государственная регистрация — с помощью эксперт-
ных заключений.
Как и сами регуляторные процедуры, средства их осуществления также долж-
ны быть связаны между собой. Так, в рамках госрегисграции может потребоваться
инспектирование производственной площадки. Если какой-либо лекарственный
препарат был забракован в результате контроля качества, то это может стать при-
чиной проведения внеплановой инспекции производства. И, наоборот, резуль-
таты инспектирования могут стать основанием для ужесточения госконтроля
в отношении конкретного препарата (или определенных лекарственных форм,
или вообще всей продукции данного производителя). Очевидно, что — так же,
как и в случае с регуляторными процедурами, — чем теснее взаимодействие ре-
гуляторных средств, тем выше эффективность регуляторной системы.
3.3.	Гармонизация регуляторных процедур и средств их осуществления
Важно, чтобы регуляторные процедуры развивались в направлении гармони-
зации с процедурами стран со строгой регуляторной системой. В рамках ЕАЭС
принят курс на гармонизацию нормативных документов, регуляторных процедур
и средств их осуществления с лучшими мировыми практиками. Проекты соответ-
ствующих нормативных документов ЕАЭС (публикуются на официальном сайте
[5]) основаны на нормативных документах Евросоюза, хотя процедуры в сфере
инспектирования фармацевтических производств планируется гармонизировать
также и с практикой PIC/S. Гармонизация чрезвычайно важна, поскольку она
создает фундамент для функционирования единого рынка и служит основой для
101
дальнейшего взаимного признания результатов регуляторных процедур (лицеи
зирования, сертификации государственной регистрации и пр.).
Далее мы подробно рассмотрим ситуацию с гармонизацией средегв осущеа
вления регуляторных процедур — лабораторного контроля качества, экспертизы
регистрационных досье и GMP-инспектирования в России, Беларуси, Украине
и Казахстане.
Ситуация с гармонизацией средств осуществления регуляторных процедур
в этих четырех странах представлена в табл. 3.1.
Как видно из таблицы, такие средства осуществления регуляторных процедур
как лабораторный контроль качества и экспертиза регистрационных досье, во
всех странах в достаточной мере гармонизированы с лучшими мировыми прак
тиками. В то же время в сфере инспектирования в Беларуси и Казахстане можно
констатировать неполную гармонизацию.
Сисгема лабораторного контроля качества лекарственных препаратов в Рос
сии, Беларуси, Казахстане, Украине традиционно очень сильна. Это обусловлено
по крайней мере двумя факторами. Во-первых, это связано с приоритетами регу
ляторной системы бывшего Советского Союза, где надзорные и контрольные ме
роприятия в фармацевтической сфере были основаны на лабораторном контроле
качества лекарственных препаратов в государственных лабораториях. Во-вторых,
в последние годы в усовершенствование материальной базы государственной кон
трольных лабораторий были инвестированы значительные средства. Благодаря
этому, ГП «Центральная лаборатория по анализу качества лекарств и медицинской
продукции» Гослекслужбы Украины в 2012 году стала полноправным членом
Организации по сотрудничеству официальных лабораторий контроля качества
Таблица 3.1
Гармонизация средств осуществления регуляторных процедур: состояние
в России, Беларуси, Казахстане и Украине
Процесс	Россия
Беларусь Казахстан Украина
Лабораторный контроль
качества
достаточная гармонизация
Экспертиза
регистрационных досье
достаточная гармонизация
GMP-инспектирование	достаточная
(год начала)	гармонизация
(2014)
неполная	неполная	достаточная
гармонизация гармонизация гармонизация
(2006)	(2012)	(2003)
102
лекарственных препаратов (OMCL). Эта авторитетнейшая международная органи-
ация в сфере лабораторного контроля действует под эгидой Европейского дирек-
тората по качеству лекарственных средств (EDQM). Ассоциированными членами
OMCL также являются российское Ф. БУ «Научный центр экспертизы средств
медицинского применения» Минздрава России, белорусская лаборатория фар-
макопейного и фармацевтического анализа РУП «Центр экспертиз и испытаний
в здравоохранении» Минздрава, испытательный центр РГП «Национальный Центр
экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и меди-
цинской техники» Минздравсоцразвития Казахстана. Для вступления в OMCL (как
в качестве полноправного, так и ассоциированного члена), необходимо пройти ау-
дит. Членство в этой организации, как правило, получает всего одна лаборатория
от европейской страны. Указанные выше лаборатории Украины, России, Беларуси
и Казахстана прошли аудиты представителей OMCL, подтвердили соответствие
стандартам ISO 17025 и внесены в список лабораторий, одобренных EDQM [6|.
Другая авторитетная международная организация — ВОЗ — в рамках проце-
дуры преквалификации также проводит оценку лабораторий контроля качества.
Инспекторы ВОЗ проводят предварительные аудиты и проверяют систему каче-
ства лаборатории, техническую компетентность и независимость. На сегодняшний
день преквалификацию ВОЗ прошли:
—	две лаборатории ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского
применения» Минздрава России;
—	лабораторный комплекс филиала г. Ростова-на-Дону ФГБУ «Информаци-
онно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств
медицинского применения» Росздравнадзора;
—	ГП «Центральная лаборатория по анализу качества лекарств и медицинской
продукции» Гослекслужбы Украины;
—	лаборатория, входящая в состав Государственного экспертного центра
Минздрава Украины;
—	контрольная лаборатория РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоох-
ранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь [7].
В сфере экспертизы регистрационных материалов в рамках государствен-
ной регистрации также достигнута достаточная степень гармонизации. Во всех
четырех странах имеются компетентные независимые эксперты (и экспертные
организации), определены нормативные требования к экспертам (в том числе
к отсутствию у них конфликта интересов), проведению экспертизы, ее срокам.
Наибольшие трудности, как видно из таблицы, пока представляет гармони-
зация инспектирования. В России, Беларуси и Казахстане уже установлены сро-
ки обязательного перехода на GMP, однако по-прежнему не решены проблемы,
связанные с гармонизацией сопутствующих процедур (лицензирование, серти-
фикация и пр.) практике стран со строгой регуляторном системой. В Украине
с 2003 года существует процедура GMP-сертификации. С 2009 года требования
103


GMP включены в обязательные лицензионные условия, а инспекторат GMP в Го
слекслужбе и инспекционная система в целом получили положительную оценку
со стороны PIC/S. К сожалению, в других странах такой уровень организации
GMP инспектирования пока не достигнут.
Таблица 3.2 показывает степень гармонизации процедур лицензировано i,
GMP-инспектирования и сопутствующих процедур в России, Украине, Белару< и
и Казахстане.
В России, как видно из таблицы, гармонизация с лучшими мировыми практп
ками в таких сферах, как лицензирование, сертификация, GMP-инспекторат, оце-
нивается как достаточная. В то же время система внутриинспекционного качесгва
гармонизирована не в полной мере.
Как уже отмечалось, полномочия по выдаче лицензий на производство лекар
ственных препаратов возложены в России на Минпромторг. Минпромторг также
занимается лицензионным контролем посредством инспектирования производ-
ственных площадок. В конце 2013 года в рамках программы повышения квали-
фикации «Правила организации производства и контроля качества лекарствен-
ных средств — теория и практика GMP-инспектирования/аудита» (в составлении
программы один из авторов настоящего издания принимал активное участие1)
прошли обучение и были аттестованы 9 сотрудников инспектората. В качестве
преподавателей были задействованы ведущие специалисты в области GMP Россш i
и Украины, имеющие большой личный опыт GMP-инспектирования. Программа
подготовки включала теоретический курс GMP и практические учебные GMP-ин-
спекции на ведущих российских фармпредприятиях.
Таблица 3.2
Гармонизация процедур лицензирования, GMP инспектирования
и сопутствующих процедур: состояние в России, Беларуси, Казахстане
и Украине
Процесс	Россия	Беларусь	Казахстан	Украина
Лицензирование	достаточная	\ неполная	: неполная	достаточная
с контролем соблюдения требований GMP	гармонизация 2014	: гармонизация 2007	гармонизация 2015	гармонизация 2009
	достаточная	достаточная	достаточная	достаточная
	гармонизация 2014	гармонизация 2006	гармонизация 2012	гармонизация 2003
Инспекторат GMP		достаточная гармонизация		
	2013			2003
Система качества GMP-		неполная гармонизация		достаточная
инспектората				гармонизация 2003
104
в настоящее время Департамент развития фармацевтической и медицинской
промышленности Минпромторга осуществляет предлицензионный и плановый
лицензионный контроль путем инспектирования производственных площадок
на соответствие GMP. Идет процесс создания и утверждения нормативных пра-
вовых документов по выдаче сертификатов GMP российским и иностранным
фармпроизводителям [8, 9, 10], а также по оформлению и выдаче сертификатов
для международной торговли (Certificate of a pharmaceutical product, GPP) [11].
За последние 2 года Минпромторг, после проведения инспекционных проверок
производственных площадок на территории России, выдал более 130 заключений
о соответствии производства лекарственных препаратов требованиям GMP [12].
Инспектирование иностранных производственных площадок по поручению
Минпромторга [13] осуществляет подведомственное учреждение — ФБУ «ГИЛС
и НП». Институт располагает штатом высококвалифицированных инспекторов,
система подготовки которых будет описана ниже.
В Беларуси с 2006 года проводится добровольная GMP-сертификация, в струк-
туре Министерства здравоохранения создано инспекционное подразделение.
Однако пока трудно сказать, свободно ли оно от конфликта интересов, существует
ли в нем соответствующая рекомендациям PIC/S система качества и располагает
ли это подразделение достаточными ресурсами для проведения GMP-инспекций
внутри страны и за ее пределами. Так же затруднительно оценить, насколько
действительно выполняются требования GMP в Республике Беларусь (стали обя-
зательными с 2007 года), поскольку отсутствуют сведения о том, что кто-либо из
производителей был лишен лицензии по причине несоответствия GMP. Пример-
но такая же ситуация сложилась в Казахстане — осуществляется добровольная
GMP-сертификация (с 2012 года), GMP в качестве обязательных лицензионных
требований при производстве лекарственных препаратов планировалось ввести
с 2015 года, однако соответствие требованиям PIC/S, достаточность ресурсов, ре-
альность выполнения требований оценить сложно. В связи с этим мы полагаем,
что степень гармонизации лицензирования с контролем соблюдения требований
GMP (первая строка таблицы) в Беларуси и Казахстане стоит считать неполной.
Таблица 3.3
Вступление в P1C/S: подача заявок и статус некоторых стран
Процесс	Россия	Беларусь	Казахстан	Украина
Подача заявки на вступление в PIC/S ^оды)	2004 2009	2012	2013	2004
Членство в PIC/S нет	нет	нет	да (2011)
105
Чтобы обеспечить полноценное внедрение GMP и создать фундамент для да iь.
нейшего признания национальных GMP-сертификатов за рубежом необходимо
присоединение к PIC/S. Для этого необходимо не только создать нормативно ц«х-
ническую и правовую основу внедрения GMP. не только набрать и обучить пн
Спекторов, но и выстроить эффективную внутриинспекционную систему качео на
в соответствии с рекомендациями P1C/S. Результаты работы четырех стран по
вступлению в PIC/S представлены в табл. 3.3.
Так, Беларусь подала предварительную заявку на вступление в P1C/S в 2012
году. Такую же предварительную заявку в ноябре 2013 года подал Казахстан.
Однако ни Беларусь, ни Казахстан пока не подавали заявки на вступление в по i-
ноправные члены P1C/S. Россия выражала заинтересованность в присоединении
к PIC (в последующем — PIC/S) с 1991 года, однако реальных шагов в этом на-
правлении сделано не было. В 2004 году Россия направила в PIC/S письмо о на-
мерении вступить в эту организацию, однако необходимый пакет документов не
был собран. В 2009 году Росздравнадзор и PIC/S подписали меморандум, который,
однако, не заменяет членства в этой организации. В последующие годы предста-
вители Минпромторга и ГИЛ С и НП провели переговоры о возобновлении про
цедуры вступления в P1C/S. Следует отметить, что при всей авторитетности PIC S
эта организация не гарантирует взаимного признания результатов инспекции.
Взаимное признание может быть достигнуто только на межправительственном
уровне независимо от того, входят ли регуляторные органы договаривающихс я
сторон в P1C/S. Этот вопрос будет детально рассмотрен ниже, в гом числе с учетом
опыта Украины, которая прошла путь длиной в 6 лет для присоединения к PIC S.
Таким образом, в части инспекционного сопровождения лицензирования су-
ществует ряд проблем, которые требуют планомерного решения с учетом необ-
ходимости гармонизации с лучшими мировыми практиками.
Таблица 3 4
Гармонизация основной нормативно-технической базы: состояние в России,
Беларуси, Казахстане, Украине
Документы	Россия	Беларусь	Казахстан	Украина
Норма швно- технический документ (GMP)	достаточная	неполная гармонизация	достаточная гармонизация	\ гармонизация
Гармонизированная государствен ная Фармакопея	неполная	достаточная гармонизация гармонизация
Регистрационное досье в CTD формате	неполная гармонизация
106
Все вышеперечисленные регуляторные процедуры и средства их реализации
не могут существовать без фундамента, таким фундаментом в сфере фармацев-
тического производства является совокупность нормативных технических доку-
ментов [14].
В основе системы лабораторного контроля качества лежит Государственная
фармакопея, инспектирование производств должно быть основано на соблюдении
требований правил GMP, а регистрационные материалы (и, соответственно, их
экспертиза) — на формате Общего технического документа (Common Technical
Document, CTD).
Очевидно, что указанные документы тесно связаны друг с другом. Так, ба-
зовым уровнем требований к качеству при регистрации являются требования
Фармакопеи, в CTD-формат включаются данные о соответствии производства тре-
бованиям GMP. В свою очередь, требования GMP ссылаются на фармакопейные
методы стерилизации, регламентируют использование спецификаций со ссылкой
на фармакопейные методы, оговаривают необходимость валидации аналитиче
ских методик, отличных от фармакопейных и пр.
Принципиально важным является построение или совершенствование регу-
ляторной системы на основе гармонизированных нормативно-технических доку-
ментов. В табл. 3.4 приведена информация о состоянии гармонизации основных
нормативно-технических документов в России, Беларуси, Казахстане и Украине.
В табл. 3.5 приведена справочная информация о годах переиздания норматив-
но-технических документов в четырех странах.
Степень гармонизации правил GMP в этих странах с европейскими GMP была
подробно охарактеризована выше (см. раздел 1.3 главы 1 настоящей моногра-
фии). В последний раз правила GMP были обновлены в Беларуси и России в 2013
Таблица 3.5
Гармонизация основной нормативно-технической базы: даты переиздания
Документов в России, Беларуси, Казахстане и Украине
Документы	Россия	Беларусь	Казахстан	Украина
Нормативно-	2004	2004	2006	2001
технический	2009	2006		2008-2011
Документ (GMP)	2013	2013		2013-2016
Гармонизированная	2007	2007	2008	• 2001
государстве н н ая	2015	2008	2009	2004
Фармакопея		2009	2015	\ 2008
		2012		2010
2011
2015
2016
107
году, в Казахстане на данный момент действуют правиле! GMP версии 2006 го L
В Украине руководство GMP было гармонизировано с GMP Евросоюза еще в 20 J]
году, после этого документ десять раз переиздавался (только в 2011 году он пе-
реиздавался дважды) в связи с внесением изменений в GMP ЕС. В последний раз
украинский GMP был актуализирован в 2016 году
Что касается фармакопей, то в наибольшей степени гармонизирована Государ-
ственная фармакопея Украины. Она полностью гармонизирована с Европейской
Фармакопеей (ЕФ) начиная с первого издания в 2001 году (последующие четыре
дополнения к первому изданию также гармонизированы с ЕФ). В 2011 году Укра
ина стала членом Европейской Фармакопейной конвенции. Второе издание Геру
2015 года также полностью гармонизировано с ЕФ. Государственные Фармакогк и
Казахстана и Беларуси также полностью гармонизированы с ЕФ. Следующие шаги
фармакопейного процесса в этих странах — издание следующих дополнений
либо периодические переиздания. В го же время Государственная фармакопея
Российской Федерации XIII издания содержит принципиальные отличия oi I Ф
и не может считаться гармонизированной с ней. Строго говоря, пока ее можно на-
звать только приближенной к ЕФ. Приведем несколько различий. Например, одно
из испытаний (тест «восстанавливающие вещества») воды для инъекций согласно
ГФ XIII проводятся перманганатометрически, в то время как ЕФ предусматривает
проведение аналогичного по сути теста «Общий органический углерод», но ис-
ключительно инструментальным методом. Отбор проб воды для инъекций при
испытании на микробиологическую чистоту в ЕФ предусмотрен в количестве не
менее 200 мл, а в ГФ XIII — не менее 1 литра. Кроме отсутствия гармонизации
с ЕФ, ГФ XIII содержит явные противоречия с правилами GMP ЕС, PIC/S и действу-
ющими на территории РФ правилами GMP 15]. Это проявляется, например, в раз-
нице требований к температуре хранения нерасфасованной воды для инъекции:
не менее 70 и 850С соответственно, в российских правилах GMP 15] и в ГФ X П
[16]. Неясно, откуда в ГФ XIII появилось требование проводить контроль механ i
ческих включений в герметично укупоренных глазных капелях в классе чисто in
D. Такое требование отсутствует как в фармакопеях, так и в правилах GMP [15|.
Негармонизированность создает дополнительные административные барьеры
для производителей — например, при выводе препаратов на внешние рынки они
вынуждены проводить дополнительные испытания (требования к испытаниям
для одних и тех же препаратов на разных рынках могут различаться, посколь-
ку в разных странах используются, например, разные шкалы молярности рас-
творов, различные тест-штаммы микроорганизмов, разные питательные среды
и пр.). Кроме этого, это также препятствует гармонизации регуляторных систем
в рамках ЕАЭС, поскольку в большинстве случаев из-за разных фармакопейные
требований по российской спецификации невозможно будет проконтролировать
препарат, поставленный, например, в Казахстане. Однако, как указывалось выше,
при вступлении в силу «Соглашения о единых принципах и правилах обращения
108
лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза» проблемы
гармонизации могут быть решены гораздо быстрее и эффективнее, что, в частно-
сти, касается и гармонизации фармакопеи (последнее предусмотрено Статьей 6
Соглашения) [17]. Поскольку Соглашение предусматривает создание единой фар-
макопеи и единого Фармакопейного комитета Союза (не в ущерб национальным
фармакопеям), проблема гармонизации фармакопейного сегмента выходит на
первый план. Чтобы решить эту проблему, в рамках ЕЭК в 2015 году была разра-
ботана Концепция гармонизации фармакопей государств-членов Евразийского
экономического союза [5]. Концепция основана на надлежащей фармакопейной
практике и устанавливает следующие приоритеты гармонизации: базовой фар
макопеей I уровня признается Европейская фармакопея, а статус фармакопей II
уровня получают Британская фармакопея и Фармакопея США.
Наконец, что касается использования Общего технического документа
(CTD-формата), то, как видно из таблицы, ни в одной из стран CTD формат не
является обязательным. Предусмотрена возможность подачи регистрационных
документов в таком формате, но поскольку допускаются и другие, «националы
ные», форматы, то стоит говорить о неполной гармонизации.
Таким образом, в области гармонизации нормативно-технических документов,
поддерживающих регуляторную систему, все еще имеются вопросы, которые
требуют решения.
3.4.	Международная организация по сотрудничеству фармацевтических
инспекций (PIC/S)
В сфере GMP самой авторитетной международной структурой является Ор
ганизация по сотрудничеству фармацевтических инспекций (Pharmaceutical
Inspection Cooperation Scheme, PIC/S). PIC/S была основана в 1995 году — фак-
тически как продолжение PIC Pharmaceutical Inspection Convention), которая,
в свою очередь, была основана в 1970 году Европейской ассоциацией свободной
торговли под названием «Конвенция о взаимном признании инспекций произ-
водства лекарственных препаратов» (1 he Convention for the Mutual Recognition
of Inspections in Respect of the Manufacture of Pharmaceutical Products). Первыми
пленами PIC были 10 стран членов Европейской ассоциации свободной торгов-
ли — Австрия, Дания, Финляндия, Исландия, Лихтенштейн, Норвегия, Португалия,
Швеция, Швейцария и Великобритания. Затем членами PIC стали Венгрия, Ирлан-
дия, Румыния, Германия, Италия, Бельгия, Франция и Австралия.
В начале 1990-х годов пришло понимание того, что из-за несовместимости
Между законодательством ЕС и Конвенцией расширение организации и прием
Новых членов невозможны. Поскольку существует острая потребность в сотруд-
ничестве фарминспекций в глобальном масштабе, была создана P1C/S. Перво-
начальными целями Р1С были взаимное признание инспекций, гармонизация
109
LIST OF PIC/S PARTICIPATING AUTHORITIES
Рис. 3.3. Страны члены организации PIC/S, 2017 г.
https://www.picsdieme.org/en/members]
требований GMP, унификация систем инспектирования, обучение инспекторов,
обмен информацией и взаимное доверие. Эти цели были приняты и PIC/S (с до-
полнениями).
По состоянию на начало 2017 года в PIC/S входило 49 регуляторных агентств.
PIC/S объединяет регуляторные органы, которые уполномочены проводить ин-
спекции на соответствие требованиям GMP (а иногда и все остальные GxP-инспск-
ции). После того как в 2011 году в PIC/S вступила FDA США, а в 2014 — регулятор-
ные органы Японии, она стала действительно глобальной мировой организацией.
Выше на карте мира коричневым фоном отмечены страны члены PIC/S (рис. 3.3)
Список стран членов организации PIC/S на середину 2017 года выглядит так:
1.	Австралия
2.	Австрия
3.	Аргентина
4.	Бельгия
5.	Великобритания
6.	Венгрия
7.	Германия
8.	Гонконг
9.	Гренландия
10.	Греция
11.	Дания
12.	Израиль
13.	Индонезия
14.	Ирландия
15.	Исландия
16.	Испания
17.	Италия
18.	Канада
19.	Кипр
20.	Латвия
21.	Литва
22.	Лихтенштейн
23.	Малайзия
24.	Мальта
25.	Нидерланды
26.	Новая Зеландия
27.	Норвегия
28.	Польша
29.	Португалия
30.	Румыния
110
31.	Сингапур
32.	Словакия
33.	Словения
34.	Соединенные Штаты
Америки
35.	Таиланд
36.	Тайвань
37.	Украг на
38.	Финляндия
39.	Франция
40.	Хорватия
41.	Чешская Республика
42.	Швейцария
43.	Швеция
44.	Эстония
45.	Южная Африка
46.	Южная Корея
47.	Япония
К числу основных преимуществ членства в P1C/S относятся:
—	возможности обучения инспекторов (PIC/S отмечает, что она является
единственной в мире ппошадкой для обучения инспекторов, которой совмест-
но руководят регуляторные агентства);
—	установление высоких стандартов в сфере фармацевтического произ-
водства (обеспечение соответствия членов стандартам организации — путем
оценки новых членов и проведения переоценки старых»;
—	международная гармонизация в сфере GMP;
—	международные связи, обмен опытом;
—	обмен информацией о проведенных инспекциях;
—	возможность заключения двух- и многосторонних договоров о взаимном
признании результатов инспектирования;
—	система срочного оповещения о дефектах и проведения отзыва продук-
ции.
Среди косвенных преимуществ членства в P1C/S можно отметить отсутствие
дублирования инспекций, экономию ресурсов, расширение экспорта и облег-
чение доступа на внешние рынки. Хотя PIC/S не является торговым соглаше-
нием, членство в этой организации может облегчить экспорт лекарственных
препаратов, поскольку некоторые страны, не участвующие в PIC/S, признают
GMP-сертификаты, выданные регуляторными органами-членами в PIC/S.
Процедура оценки заявок на вступление в PIC/S включает экспертизу
GMP-инспекции и системы лицензирования претендента, системы качества,
нормативной базы, обучение инспекторов и пр. и предусматривает проведение
аудита делегацией PIC/S «на месте», во время проведения рутинной GMP-ин-
спекции.
Процедура вступления в PIC/S состоит из следующих этапов:
1)	претендент подает заявку и пакет документов;
2)	исполком P1C/S назначает кураторов вступления;
3)	кураторы оценивают заявку и документы;
4)	кураторы докладывают о результатах оценки документов на исполкоме
PIC/S;
5)	назначается группа аудиторов;
6)	проводится аудит претендента «на месте»;
7)	принимается решение о принятии в члены P1C/S.
111
Претендент	Исполком PIC/S	Кураторы вступления	Аудиторы претендента
Подача заявки и документов			
Назначение	
кураторов	
Оценка заявки и документов	
Доклад на заседании Исполкома	
Назначение группы аудиторов	
Проведение аудита претендента	
Решение о принятии Г в члены PIC/S	
Рис. 3.4. Схема процедуры вступления стран	в PIC/S
Более наглядно этот процесс представлен на рисунке 3.4.
Сегодня Гослекслужба Украины — единственный полноправный член PIC S
среди всех регуляторных органов государств-участников СНГ. Заявку на всту-
пление в PIC/S Гослекслужба Украины подала еще в 2004 году. В результате
многолетней напряженной работы были выполнены все требования, которые
предъявляются к претендентам на вступление в эту организацию. В 2010 году
PIC/S провела 2 аудита Гослекинспекции Украины, в этих аудитах участвовали
руководители GMP-инспекторатов Ирландии и Польши, а также инспекторы
из Швейцарии и Италии. Один из авторов настоящего издания принимал непо-
средственное участие в работе по подготовке вступления Гослекслужбы Украи-
ны в P1C/S на всех этапах. По результатам положительного заключения по ито-
гам аудитов 8 ноября 2010 г. Исполнительный Комитет PIC/S принял решение о
принятии Гослекинспекции Минздрава Украины (сейчас — Гослекслужба Укра-
ины) в PIC/S с 1 января 2011 года. Регуляторные органы Беларуси, Казахстана
и Армении прошли процедуру оценки предварительных заявок однако полную
заявку на принятие в члены PIC/S Армения подала в 2017 году, остальные же
страны пока не подавали. Соответствие международным стандартам — это не
дань моде, а насущная необходимость. Как указывалось выше, надлежащая
производственная практика является обязательной в подавляющем больший
стве стран мира и регламентирует все без исключения аспекты деятельности
112
предприятий, которые могут оказать влияние на качество лекарственных пре-
паратов.
3.5.	Опыт Украины по внедрению GMP: этапы и результаты. Сертификация
На постсоветском пространстве Украина одна из первых осуществила реальное
внедрение GMP. Целесообразно более подробно остановиться на опыте Украины
по внедрению GMP — рассмотреть последовательность действий и результаты
внедрения надлежащей производственной практики.
Украина стала первым государством СНГ, где:
—	разработана и введена в действие национальная фармакопея;
—	подготовлено, принято и введено в действие руководство по GMP, полно
стью гармонизированное с GMP ЕС;
—	подготовлен инспекторат GMP, внедрена соответствующая внутриинспек-
ционная система качества;
—	введена процедура добровольной сертификации на соответствие требова-
ниям GMP;
—	соответствие требованиям GMP стало обязательным лицензионным тре-
бованием;
—	организована выдача сертификатов для международной торговли;
—	регуляторный орган в сфере обращения препаратов стал полноправным
членом PIC/S;
—	запрещен ввоз препаратов, производство которых не соответствует требо-
ваниям GMP;
—	запрещена государственная регистрация и перерегистрация препаратов,
производство которых не соответствует требованиям GMP.
В Украине был реализован предложенный в разделе 1.3 главы 1 настоящей
монографии алгоритм внедрения надлежащих практик. Напомним, что этот ал-
горитм предусматривает, во-первых, подготовку свода нормативно-технических
документов (стандартов, руководств); во-вторых, подготовку нормативно-пра-
вового поля (закон, постановления, приказы, регламенты); в-третьих, создание
GMP/GDP инспектората и, наконец, создание внутренней инспекционной системы
качества.
Рассмотрим последовательность действий и основные результаты, которые
были получены на каждом этапе.
3	.5.1. Подготовка нормативной базы
Первое руководство по GMP было полностью гармонизировано с европей-
скими правилами. Чтобы оставаться гармонизированными, стандарты должны
регулярно обновляться по мере обновления модельного документа. Украинский
стандарт в связи с изменением основного текста европейских GMP пересматривал-
113
ся уже много раз — в 2008,2009,2010 годах, в 2011 году (дважды), а затем в 20 В
2014, 2015 и, наконец, в 2016 году (в подготовке всех этих изданий один из авто
ров этой книги принимал непосредственное участие). Процедура отслеживая! i ।
изменений в европейских GMP отлажена и эффективно работает — измененп |
в украинский стандарт вносятся, как правило, не позднее, чем через три месяц.!
после актуализации европейских GMP.
С 2009 года соблюдение стандартов GMP включено в перечень обяза1ельны\
лицензионных требований. Лицензионные требования неоднократно пересма
гривались, но норма об обязательности GMP остается неизменной. Порядок кон
троля соблюдения лицензионных требований был полностью гармонизирован
с процедурами ЕС. Классификация выявляемых несоответствий и регуляторные
меры, применяемые к нарушителям (вплоть до аннулирования лицензии), cootbci
ствуюг европейскому законодательству и инспекционной практике регуляторных
органов государств-членов ЕС.
3	.5.2. Создание инспектората
Создание инспектората GMP в Украине началось в 2000 году. Первые укр<и
инские инспекторы, среди которых был в свое время и один из авторов, была
проведена в 2001-2002 годах в рамках проекта ТАСИС при технической помо-
щи Европейской Комиссии. Проект так и назывался — «Создание инспекции
GMP в Украине». Обучение проводили ведущие эксперты ЕС в области GMP, оно
включало теоретические занятия, практические тренинги, учебные аудиты пред
приятий, посещение зарубежных GMP-инспекций. С тех пор был сформирован
штат профессиональных инспекторов, и их компетентность постоянно поддер-
живается. Сегодня инспекторат по GMP существует в Украине как подразделение
Гослекслужбы — Управление лицензирования и сертификации производства
лекарственных средств.
Тогда же при содействии проекта ТАСИС в Украине был создан Государ-
ственный учебный центр GMP/GDP, который более 10 лет успешно осущесг
вляет обучение GMP-инспекторов и представителей фармпромышленности.
Сотрудники Центра GMP/GDP прошли такое же обучение, как и сотрудники
инспектората в рамках Гослекслужбы, и осуществляют зарубежные инспекции
фармпроизводителей по поручению Гослекслужбы. Сегодня в Управлении ли-
цензирования и сертификации производства лекарственных средств работас!
около 10 сотрудников, еще примерно столько же аудиторов работаю! в Учеб
ном Центре GMP/GDP.
3	.5.3. Создание внутренней системы качества
В Украине была создана и эффективно работает система качества Гослекслуж
бы и Инспектората GMP (хотя она и встроена в общую систему качества Го
слекслужбы). Система качества построена в соответствии с рекомендациями Р1С 5
114
[18]	. Согласно действующему законодательству Украины, Гослекслужба выдает
лицензии на производство только по результатам предварительной проверки
на месте.
В ходе проверки устанавливается способно ли предприятие выполнять лицен-
зионные условия. Соблюдение лицензионных условий контролируется посред-
ством плановых и внеплановых инспекций. В акте проверки указываются обна-
руженные несоответствия (с категорией). При наличии критических нарушений,
которые могут повлиять на качество продукции и представлять угрозу для жизни
пациента, выдается распоряжение о запрещении производства либо на конкрет-
ном участке, либо на предприятии в целом. На этом этапе лицензия не аннулиру-
ется. После того как несоответствия были устранены и в Гослекслужбу представ-
лены документальные подтверждения (фотографии, отчеты и пр.) Гослекслужба
проводит повторную проверку. Если инспекторы на месте убеждаются, что несоот-
ветствия были устранены, запрет на производство снимается и предприятие может
продолжать работу в рамках лицензии. Если в акте зафиксированы некритические
нарушения, то выдается распоряжение об их устранении с указанием конкретных
сроков. В этом случае Гослекслужба осуществляет документарный контроль, ко-
торый учитывается в ежеквартальном плане проверок
3	.5.4. Результаты перехода на GMP
Опыг Украины говорит о том, что включение GMP в число обязательных ли-
цензионных условий приводит к сокращению числа держателей производствен-
ных лицензии, однако, как правило, выбывают из игры небольшие игроки. При
этом, несмотря на сокращение числа компаний и количества дублирующихся
лекарственных препаратов, обращающихся на рынке, качество препаратов улуч-
шается, а темпы экспорта растут [19].
В 2003 году, когда начался реальный переход на GMP (требования GMP ча-
стично вошли в лицензионные условия и началась добровольная сертификация),
количество предприятий, имеющих лицензию, составляло 182. В 2009 году, когда
GMP стали обязательными лицензионными требованиями, число лицензиатов
сократилось до 151,ав 2013 году, то есть через 10 лет после того как начался
переход на GMP, их количество уменьшилось и вовсе до 111. Другими словами,
с 2009 по 2013 год, когда GMP стали обязательными, количество лицензиатов
уменьшилось более чем на четверть (на 26,5%), а всего с 2003 по 2013 год с рын-
ка ушло почти 40% предприятий. Конечно, зачастую ушедшие с рынка предпри-
ятия были мелкими, а то и вовсе полувиртуальными фирмами, что, однако, не
отменяет того факта, что общее число фармпроизводителей сократилось почти
вдвое.
На диаграммах ниже представлена динамика числа лицензиатов, объема про-
изводства, экспорта и доли отечественных препаратов в денежном выражении
в Украине с 2009 по 2013 год после внедрения GMP.
115
Рис. 3.5. Динамика числа лицензиатов и объема производства лекарственны'
препаратов в Украине, 2009-2013 гг.
Рис. 3.6. Динамика объема экспорта лекарственных препаратов, 2009-2013 гг.
Как видно из диаграмм несмотря на уменьшение количества лицензиатов,
объем отечественного производства в денежном выражении из года в год уве
личивался — с 5,4 млрд гривен в 2009 году до 11,7 млрд гривен в 2013 год}
с ежегодным приростом от 16% до 47%. Экспорт за этот же период вырос с 1,1
млрд гривен до 2,4 млрд гривен. Интересна также динамика такого показателя,
как доля отечественных препаратов в стоимостном выражении. Если в 2008 году
116
Доля отечественных препаратов
в денежном выражении (%)
35 -1
30 -
25 -
20 -
15 -
10 -
5 -
— Доля отечественных
препаратов в денежном
выражении (%)
2008 2009	2010 2011	2012 2013	2014
Рис. 3.7. Динамика доли отечественных препаратов в денежном выражении
(%), 2009-2013 гг. Источник: * www.diklz.gov.ua, ** ProximaResearch
этот показатель составлял 22%, то в последующие годы — 25, 27, 28 и 32%, а по
итогам 2013 года — 33,5%. В 2015 году доля отечественных препаратов в стои-
мостном выражении составила уже более 40%.
Факторами, которые способствовали росту доли отечественных препаратов,
стали следующие новации:
во-первых, с конца 2011 года регистрации и перерегистрации подлежат толь-
ко лекарственные препараты, производство которых соответствует требованиям
GMP;
во-вторых, с февраля 2013 года импортироваться также могут только препа-
раты, которые произведены в условиях GMP.
Чтобы усилить контроль и обеспечить ответственность за качество лекарствен-
ных препаратов со стороны импортера-резидента Украины, в марте 2013 года
было введено обязательное лицензирование импорта лекарственных препаратов,
что соответствует практике ЕС. Во всех указанных процедурах основным т ребова-
нием является соответствие предприятия GMP. проверку которого осуществляет
Гослекслужба. При этом отечественным производителям, чтобы подтвердить со-
ответствие, достаточно представить копию лицензии на производство.
Независимые доказательства улучшения качества лекарственных препаратов
были получены несколько лет назад, когда ВОЗ инициировала в шести странах
СНГ проверку качества противотуберкулезных препаратов Образцы препаратов
отбирались не с заводов, а прямо из тубдиспансеров, и их тестирование проводили
независимые европейские лаборатории. По результатам проверки было установле-
но, что процент забраковки составляет менее 4%, причем по показателям, которые
117
прямо не связаны с фармакотерапевтическими свойствами. Это был наилучшии
показатель среди всех стран, где была проведена проверка.
3	.5.5. Сертификация на соответствие правилам GMP: опыт внедрения
и уроки
Сертификация (иначе она называется подтверждением соответствия), в oi
личие от лицензирования, является не контрольно надзорной, а регуляторнон
функцией. Наличие лицензии является обязательным, а наличие сертификата, как
правило, — добровольным. Наличие сертификата GMP во всех странах является
не обязательным, а добровольным.
Переход на GMP начался на ведущих фармацевтических предприятиях
Украины еще в середине 90-х годов. Процедура сертификации производите
лей лекарственных препаратов на предмет соответствия требованиям GMP
была разработана, утверждена и введена в действие с конца 2002 года, a pt*
ально заработала с 2003 года. На сегодняшний день сертификаты GMP имею
около 40 производственных участков (из числа 112 лицензиатов). С тех пор
процедура в некоторой степени трансформировалась, но сохранилась. Серги
фикация существовала практически в неизменном виде до 2012 года, затем
она несколько раз совершенствовалась [20] с учетом собственного и между
народного опыта, а также для обеспечения прозрачности и общественною
контроля регуляторов.
GMP-сертификация интересна прежде всего предприятиям, ориентирован
ным на экспорт. Кроме того, к ней npn6eiaioi иностранные производители при
государственной регистрации (перерегистрации) лекарственных препаратов и их
импорте. Как указывалось выше, заключение о соответствии зарубежного пред
приятия требуется сейчас на разных этапах обращения лекарственных препаратов.
Существующая в Украине система подтверждения GMP-соответствия —диффс
ренцирована. Для стран, регуляторные органы которых входят в P1C/S, процедура
облегчена — она исключительно документарная (заявителю выдается заключение
о соответствии при представлении в Гослекслужбу сертификата GMP, выданною
регуляторами членами PIC/S). Документарная процедура также действует для
производителей из стран, не входящих в P1C/S, но прошедших проверку инспек
тората, который входит в P1C/S (предприятие представляет отчет о последней про
верке, которая была проведена каким либо из инспекторатов, входящим в PIC S,
а 1ослек(лужба анализирует отчет и по результатам принимает решение о выдаче
заключения о соответствии). Во всех остальных случаях проводится инспекторе)
вание зарубежного предприятия.
Поскольку с момента принятия первой редакции Порядка сертификации
прошло уже 14 лет, имеет смысл проанализировать преимущества и недоспи
ки концепции. Когда готовилась первая редакция Порядка сертификации, еще
только недавно был организован и подготовлен украинский GMP инспекторат
118
В то время Украина предприняла первые шаги по подготовке к подаче заявки
на вступление в PIC/S и было ощущение, что инспекция из любительского чем-
пионата скоро попадет в премьер-лигу фармпроизводства. Тогда было принято
решение действовать по принципу «в чужой монастырь со своим уставом не
ходят» и признавать в одностороннем порядке результаты инспекций, которые
проводили инспектораты-члены PIC S. Это был осознанный выбор украинского
регулятора — конечно в надежде на дальнейшее взаимное признание результа-
тов инспекций. Одностороннее признание действует уже более 12 лет, однако ни
одного договора о взаимном признании ни с одним регуляторным органом-чле-
ном P1C/S заключено не было. 1 аким образом, получается, что в действительно-
сти возможность заключения договоров о взаимном признании никак не зависит
от членства регуляторных органов в PIC/S, несмотря на всю авторитетность этой
организации.
Дальше — больше. К сожалению, международные фармпроизводители до-
бились принятия решения о признгшии не только сертификатов GMP, выданных
инспекторатами-членами P1C/S, но и их отчетов о GMP-инспекциях производствен-
ных площадок, проведенных в третьих странах. Зачем это нужно ? Дело в том, что
в фармацевтической индустрии распространено контрактное производство, при
этом производство переносится в страны с дешевой рабочей силой (например,
в страны Юго-Восточной Азии). При этом на маркировке препарата указывается
адрес компании-заказчика, а не контрактной площгщки. Формально это не проти-
воречит требованиям GMP (см. главу 2 настоящего издания), однако препараты,
произведенные на таких площадках, как правило, не поставляются в страны ЕС,
США и другие страны со строгой регуляторной системой, а поступают, в частно-
сти, в страны постсоветского пространства. Одностороннее признание Украиной
результатов инспектирования таких площадок выгодно компаниям-заказчикам,
поскольку результаты инспектирования контрактных площадок «на месте» могут
оказаться неудовлетворительными. Пользуясь этой правовой нормой, иностран-
ные компании предоставляют отчеты об инспекциях, которые были проведены
другими GMP инспекторатами, и прикладывают максимум усилий, чтобы избе-
жать инспектирования «на месте».
Между тем, зарубежные инспекции, которые были проведены украинским
инспекторатом в 2009 2012 годах в рамках процедуры подтверждения соответ-
ствия, выявили, что более половины зарубежных производственных площадок
не соответствовали установленным требованиям В последующие годы (вплоть
До 2015 года) доля зарубежных предприятий, которые не соответствовали тре-
бованиям, также превышала 50%, иногда достигая 60%. Это говорил о том, что
только инспекции, проводимые «на месте», могут поставить надежный заслон
некачественным лекарственным препаратам, произведенных в ненадлежащих
условиях. Характеристика выявленных несоответствий, их обобщение и анализ
будут приведены в главе 4 настоящего издания.
119
Если взвесить преимущества и недостатки решения об одностороннем при
знании Украиной результатов чужих GMP-инспекций, то можно заключить, что
недостатков у такого решения значительно больше (в том числе поскольку Укра
ина пока не заключила ни одного договора о взаимном признании результатов
инспектирования).
Кроме этого, мы считаем, что такое решение поставило под угрозу здоровье
населения, поскольку возникает риск применения некачественных и произведен
ных в ненадлежащих условиях препаратов. В пользу такого жесткого утверждения
можно привести следующие аргументы:
—	инспектората, входящие в PIC/S, обладают разным уровнем знаний и тех
нических компетенций в вопросах фармацевтического производства;
—	требования к базовому образованию, опыту работы и последующему об\
чению для GMP-инспекгоров различаются от страны к стране;
—	одно и то же нарушение GMP может быть по-разному классифицировано
разными инспекторами, поэтому разные инспекции могут сделать разные выводы
о соответствии одной и той же производственной площадки;
—	инспектората не имеют доступа к базе данных отчетов об инспектирова
нии, которое проводили инспектората других стран (доступ к такой базе данных
существует только для GMP инспекторатов ЕС);
—	регуляторный орган не имеет возможности проверить подлинность отчета
об инспекции, на основе которого выдается заключение об инспекции, посколькх
такой отчет предоставляется предприятием;
—	сертификаты GMP, выданные на отдельную производственную площадку
зачастую не учитывают номенклатуру лекарственных препаратов, которые выщ
скаются на контрактной основе (последняя может представлять опасность с точки
зрения перекрестной контаминации).
Извесгны многочисленные случаи, когда повторная инспекция, проведенным
одним регулятором (например. FDA США) на площадке, которая ранее, другим
регулятором, была признана соответствующей требованиям GMP, выявляет крп
тические нарушения и делает вывод о несоответствии производства требования
надлежащей производственной практики.
Таким образом, в Украине в полной мере успешно внедрена надлежащая про
изводственная практика. В то же время решение об одностороннем признании
результатов GMP инспекций зарубежных регуляторных органов не стало фунда
ментом для договоров о взаимном признании. Более того, это решение делает
регуляторную систему уязвимой, не защищает пациентов от применения недобро
качественных и произведенных в ненадлежащих условиях лекарственных средств.
В 2016 году в Украине были приняты законодательные изменения, которые по
сути ввели автоматическое признание регистрации лекарственных препаратов, ко
торые уже зарегистрированы в странах ЕС, США, Швейцарии, Японии, Австралии
или Канады (их экспертиза досье и регистрация должны выполняться за 10 рабо
120
чих дней). Такой подход создает риски для потребителей и ставит отечественных
производителен в заведомо неравные условия по сравнению с зарубежными. С
нашей точки зрения, такой подход не будет способствовать обеспечению населе-
ния качественными, эффективными и безопасными лекарственными средствами
по доступным ценам, т.е. он противоречит принципам лекарственной политики,
которая рекомендована ВОЗ.
3.6.	Внедрение СМР в России: состояние и регуляторные процедуры.
Перспективы GMP в рамках единого рынка лекарственных препаратов
ЕАЭС
Рассмотрим, как обстоит дело с внедрением GMP в России, используя тот же
алгоритм внедрения надлежащих практик, который описан в разделе 1.3 главы 1
настоящей монографии и который был использован для описания опыта Украины
в предыдущем разделе.
3.6.1.	Подготовка нормативно-технических документов
Проект GMP, в целом соответствующий европейским GMP, был подготовлен
в России в 2013 году (один из авторов данного издания принимал непосредствен-
ное участие в его подготовке). Затем под эгидой Минпромторга была создана
рабочая группа с участием представителей ведущих предприятий и отраслевых
ассоциаций, которая подготовила финальную версию российских правил GMP.
Правила GMP в России утверждены приказом Минпромторга [14]. Сейчас рос-
сийские GMP называются «Правила надлежащей производственной практики».
Этот документ полностью гармонизирован с требованиями европейских GMP
(а также GMP PIC/S) и является первым в России обязательным для исполнения
нормативным правовым актом в сфере фармпроизводсгва. Соогветствие правилам
GMP является основным лицензионным требованием то есть с 2014 года в России
получить или переоформить лицензию могут только предприягия, работающие
в соответствии с GMP. Такие же требования предъявляются к отечественным и ино-
странным производственным площадкам в рамках процедуры сертификации (она
будет охарактеризована ниже).
Правила GMP ЕС содержат информационно-методическую часть III (подроб-
нее о ней см. главу 2 настоящей монографии), которая не является обязательной,
но также необходима для успешного внедрения и функционирования правил. В
связи с этим документы, входившие в то время в часть III GMP ЕС, были также
переведены на русский язык и утверждены приказом Минпромторга [14].
Правила GMP находятся в постоянном развитии, поэтому, например, в США
Их даже обозначают current GMP, то есть «сегодняшние» cGMP. Чтобы поддержи-
вать нормативную базу в актуальном состоянии необходимо отслеживать все
изменения и готовить новые версии нормативных документов. В России правила
121
GMP не изменялись с 2013 года несмотря на многочисленные изменения, внесе ь
ные за это время в тексты GMP ЕС и GMP PIC/S (подробнее об этом см. в главе- 2
настоящего издания).
3.6.2.	Создание нормативно-правового поля с учетом обязательности
GMP
Федеральный закон №61 ФЗ «Об обращении лекарственных средств», приня
гый в 2010 году, придал требованиям надлежащей производственной практики
статус обязательных (статья 45). Постановлением правительства РФ от 6 ию 1я
2012 г. №686 было утверждено Положение о лицензировании производства ле
карсгвенных средств [22]. В соответствии с этим Положением, одним из обязатель-
ных лицензионных требований является соблюдение лицензиатом требовании
правил надлежащей производственной практики. Во исполнение данного поло-
жения Минпромторг как орган, осуществляющий лицензирование производства
лекарственных препаратов и последующий лицензионный контроль, разработал
и утвердил административный регламент 1231. Минпромторг в течение установ-
ленного срока (до 45 дней) оценивает соответствие лицензиата лицензионным
требованиям, что включает также оценку соответствия лицензиата требованиям
GMP. Таким образом, общая схема лицензирования фармпроизводств предусма-
тривает проверку производственных площадок на месте, что совпадает с прав
тиками стран со строгой регуляторной системой. Департамент развития фарм-
и медпромышленности Минпромторга также проводит плановые и внеплановые
(в случаях, предусмотренных законодательством) проверки соблюдения лицензи-
онных требований. Всего в России насчитывается около 530 держателей лицензии
на промышленное производство, и сотрудники Минпромторга ежегодно проводя г
до 150 инспекций фармпредприятии по месту производственной деятельности.
По результатам проверок Минпромторг выносит различные регуляторные р<
шения — о выдаче либо отказе в выдаче лицензии, переоформлении лицензии,
предписания об устранении нарушений, протоколы об административных право-
нарушениях, передаче материалов выявленных нарушений в правоохранительные
либо судебные органы и пр.
Градация несоответствий, установленная административным регламентом
|9|, соответствует классификации, которая принята в инспекционной практике
надзорных и контрольных органов государств со строгой регуляторной смете4
мой.
Другой важной процедурой, в основу которой положено соответствие трс
бованиям GMP, является сертификация. Недавно была разработана и угвержде
на нормативно правовая база для проведения GMP-сертификации в России. О(
новным документом в этой сфере является постановление правительства РФ |8|.
которое определяет порядок инспектирования производителей лекарственных
средств на соответствие требованиям GMP, а также порядок выдачи заключении
122
о соответствии производителя лекарственных средств указанным требованиям.
Постановление регулирует вопросы GMP-сертификации как отечественных, гак
и иностранных производственных площадок. Инспектирование российских пред-
приятий на соответствие требованиям GMP с выдачей заключения может быть
совмещено с лицензионной проверкой. На этом основании Минпромторг, после
проведения инспекционных проверок, выдал более 130 заключений 12|. Проце-
дурные аспекты проведения инспекций, составления отчетов об инспекции и пр.
описаны в административных регламентах Минпромторга 9, 10]. В отношении
иностранных производственных площадок процедура выдачи заключения о со-
ответствии предполагает инспектирование по месту осуществления деятельно-
сти. При этом, в отличие от описанной выше украинской практики, российские
нормативные правовые акты не предусматривают одностороннего признания
отчетов об инспекциях, которые были проведены зарубежными инспекторатами.
Это решение в той же мере распространяется и на инспекции, проведенные упол-
номоченными органами стран со строгой регуляторной системой. Принимая во
внимание последствия одностороннего признания результаюв чужих инспекций
в Украине, следует признать позицию России в этом вопросе обоснованной. Во
исполнение указанного выше постановления Правительства Минпромторг опре
делил подведомственное уполномоченное учреждение для инспектирования ино-
странных производственных площадок — Федеральное бюджетное учреждение
«Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик» (ФБУ
«ГИЛС и НП» Минпромторга России).
Справка об институте. Институт был основан в 1947 г. Более 40 летявля
ется крупной научно-исследовательской базой в сфере фармакологии и фар
мацевтики. Также с 2014 года ФБУ «ГИЛС и НП» аккредитовано в качестве
экспертной организации, привлекаемой к лицензионному контролю фармацев-
тических предприятий в составе комиссии Минпромторга России. ФБУ «ГИЛС
и НП» является активным участником международного фармацевтического
сообщества: руководство и сотрудники Института выступают на различных
международных конференциях (AIPM, GPMLF, IPheb&CPhi Russia, Adam Smith
Conferences, ПМЭФ). Также Институт выступает организатором профильных
мероприятий (I и II Всероссийские GMP конференции, I Всероссийский меж-
вузовский GxP-саммит и тд.). Миссия Института — способствовать внедрению
надлежащих практик на предприятиях фармацевтическом промышленности,
для того чтобы стимулировать производителей работать в рамках стандартов
качества GMP и производить безопасные и эффективные лекарственные сред-
ства высокого (надлежащею) качества. В Институте несколько специализиро-
ванных подразделений:
— инспекторат международного уровня, в nrrai которого входят более сорока
сертифицированных GMP-инспекгора, уполномоченных проводить проверки на
российских и международных площадках;
123
первый государственный Центр надлежащих инженерных практик (GEP),
который оказывает экспертную поддержку в области надлежащих инженерных
практик (GEP) на протяжении всего жизненного цикла производства или про
екта; в апреле 2017 г. в Барселоне между руководством ISPE (The International
Society for Pharmaceutical Engineering) и организационным комитетом евр<ь
зийского филиала ISPE при участии делегации от ФБУ «ГИЛС и НП» принято
решение об открытии в России осенью текущего года регионального отделения
ISPE ;
— единственный в России Образовательный GxP центр, который разрабаты-
вает программы переподготовки и повышения квалификации для кадров фарма
цевтических производств.
Также Институт осуществляет научно-исследовательскую деятельность — раз-
рабатывает и тестирует лекарственные средства. В ведении Института находятся
Медицинский центр и Центр экономики и анализа. Всего в Институте работает
около трехсот человек.
«ГИЛС и НП» осуществляет инспектирование иностранных площадок по пор
чению Минпромторга. По результатам инспектирования оформляется инспекци
онныи отчет, который передается в Минпромторг и заявителю. Решение о выдаче
или об отказе в выдаче заключения о соответствии принимает уполномоченным
орган — Минпромторг России. Таким образом, основные этапы GMP-сертифика-
ции в России очень похожи на основные этапы этого процесса в Украине. Основ-
ное принципиальное различие состоит в том, что в России инспектируются все
без исключения иностранные производственные площадки.
Как было указано выше, для создания регуляторной базы функционирования
общего рынка лекарственных препаратов в ЕАЭС под эгидой ЕЭК активно разра-
батываются проекты нормативно-правовых актов. Что касается сферы инспектп
рования фармацевтических предприятий и GMP сертификации, то в конце 201
года на сайте ЕЭК [5j был размещен проект Правил проведения фармацевтиче-
ских инспекций. Последняя версия правил учитывает лучший международным
опыт в сфере GMP-инспектирования, прошла общественное обсуждение и была
утверждена в ноябре 2016 года. Помимо организационных и процедурных acnei
тов инспектирования, указанные Правила содержат классификацию выявляемых
несоответствий. В Приложении приведены формы программы инспектирования,
формат инспекционного отчета, форма сертификата соответствия требованиям
GMP, форма контрольного (проверочного) листа. Кроме того, в Приложении
приведен Порядок выдачи, приостановления и прекращения действия сертифи
катов GMP.
Учитывая интеграционные процессы в рамках единого рынка лекарственных
препаратов, в рамках ЕЭК был создан также проект порядка, определяющего про
цедуру проведения совместных инспекций [5]. Порядок опирается на статью 10
соглашения 117] и аккумулирует лучший мировой опыт в этой области.
124
3.6.3.	Создание GMP инспектората
Создание и обеспечение эффективного функционирования профессионально-
го инспектората — третий шаг в реализации алгоритма, который обеспечивает
успешный переход на GMP. Инспекторат призван на профессиональной осно
ве осуществлять инспектирование, лицензирование и сертификацию фармпро-
изводств. Очевидно, что оценивать соответствие предприятия установленным
требованиям должны профессионально подготовленные сотрудники, имеющие
опыт работ на фармацевтическом производстве. Кроме того у них должен отсут-
ствовать конфликт интересов, те они никоим образом не должны быть связаны
(материально или административно) с инспектируемым предприятием (в неко-
торых инспекторатах введено такое же ограничение даже в отношении связей
с предприятием ближайших родственников).
О подготовке, которую прошли специалисты, работающие в инспекционном
подразделении Минпромторга, будет рассказано подробнее в следующем раз-
деле данной главы. Следует отметить, что на сегодняшний день все российские
предприятия, имеющие лицензию на производство, были проинспектированы (и
не один раз). В подведомственном Минпромторгу учреждении — ФБУ «ГИЛС
и НП» — также было создано инспекционное подразделение — отдел инспекти-
рования. Отдел укомплектован высококвалифицированными профессионалами,
его численность на июль 2017 года составляла 39 человек.
Все GMP-инспекторы института имеют базовое образование и опыт работы
на фармпроизводстве в соответствии с нормативными требованиями Российской
Федерации [81. Чтобы получить статус инспектора, специалисты прошли специаль-
ную подготовку по программе повышения квалификации (подробно о системе
подготовки инспекторов см. ниже в данной главе).
Начиная с весны 2016 года GMP-инспекторат ФБУ «ГИЛС и НП» проводит
инспектирование иностранных производственных площадок. Результаты первых
инспекций (с соблюдением конфиденциальности) мы подробно проанализируем
в главе 4 настоящего издания. В данной главе мы приведем лишь одну цифру:
по результатам 188 инспекций, проведенных в 2016 году, почти 25% иностран-
ных площадок получили отказ в выдаче заключения о соответствии требованиям
GMP [12]. Это свидетельствует о важности систематической профессиональной
инспекционной работы, которая позволяет поставить надежный заслон для ле-
карственных препаратов сомнительного качества, которые были произведены
в ненадлежащих условиях.
Из вышеизложенного очевидно, что наличие квалифицированного инспек-
тората с соответствующими полномочиями и надлежащими ресурсами является
абсолютно необходимым для успешного внедрения GMP и поддержания эффек-
тивного функционирования системы. Такого же рода положения содержатся в со-
глашении, которое регулирует общий рынок лекарственных препаратов в гра-
ницах ЕАЭС. В Соглашении предусмотрено сотрудничество фармацевтических
125
инспекторагов государств членов ЕАЭС с целью обмена опытом, поддержат
и совершенствования системы обеспечения качества лекарственных препаратор,
и системы качества фармацевтических инспекторатов, а также в повышении ква
лификации инспекторов. Предполагается ввести общий для стран членов ЕАЭ(
реестр фармацевтических инспекторов.
3.6.4.	Создание системы качества GMP инспектората
Вся деятельность регуляторного органа в целом и инспектората как его ча-
сти должна находиться под зонтиком эффективной системы качества. Система
качества должна охватывать все аспекты деятельности регулятора и учитывал,
принципы надлежащей регуляторной практики, о которых было сказано выше
(см. раздел 3.1 настоящей главы).
Международные гребования к организации и функционированию
GMP инспектората предполагают наличие специфической внутриинспекци
оннои системы качества |18). Необходимость такой системы качества в фар
мацевтических инспекторатах стран ЕАЭС предусмотрена Статьей 10 Согла
шения |17].
Основные требования к содержанию внутренней системы качества фарма
цевтического инспектората приведены в документах Международной орга
низации по сотрудничеству фармацевтических инспекций PIC/S [18], ВОЗ |24
и Европейского медицинского агентства (ЕМА) |25]. Аналогичные требовани i
к внутриинспекционной системе качества были включены в проект документа,
размещенный на официальном веб-сайте ЕЭК [26].
Рассмотрим подробнее статус разработки и внедрения систем качества
в Минпромторге и ФБУ «ГИЛС и НП», которые имеют инспекторские подраз
деления.
В 2014 году было проведено обучение сотрудников, задействованных в си
стеме менеджмента качества в сфере лицензирования отдельных видов дея
тельности, и внутренних аудиторов Минпромторга в области качесгва. Затем
были определены и утверждены цели и политика Минпромторга в области ка
чества, руководство по качеству, документированные процедуры. В результат
проведенного сертификационного аудита в 2015 году Минпромторг получит
сертификат, подтверждающий внедрение и применение системы менеджмента
качества в соответствии с требованиями ГОСТ ISO 9001-2011 (ISO 9001:2008).
Этот сертификат распространяется на оказание государственных услуг по ли
цензированию отдельных видов деятельности (в том числе на лицензирование
производства лекарственных средств для медицинского применения). Однако
это не отменяет необходимости построения внутриинспекционнои системы
качества, гармонизированной с международными требованиями. Над этой
задачей сейчас работают инспекционные подразделения Минпромторга и ФБУ
«ГИЛСи НП».
126
3.6.5.	Международные требования к подготовке инспекторов.
Подготовка GMP инспекторов в России
Совершенно очевидно, что надлежащая подготовка GMP-инспекторов является
важным элементом процедуры надлежащей организации инспекционных проце-
дур и неотъемлемой частью внутршшспекционной системы качесгва. После завер-
шения обучения инспекторы должны и в дальнейшем проходить систематическое
обучение по GMP. Рассмотрим основные требования к обучению инспекторов,
которые содержатся в международных документах.
В документе ВОЗ [24] указывается, что GMP инспекторы должны иметь про-
фильное высшее образование (как правило, химическое, фармацевтическое,
микробиологическое). Отмечается, что опыт работы в прочзводстве/контроле
качества препаратов не обязателен, но желателен. Инспектор должен знать
требования GMP и инспекционные процедуры соответствующею националь-
ного регуляторного (надзорного, контрольного) органа. Перед проведением
самостоятельного инспектирования каждый инспектор должен пройти обу-
чение процедурам и технике инспектирования, научиться аудиту систем ме-
неджмента качества. В дальнейшем инспекторы должны постоянно повышать
квалификацию — обучению необходимо посвящать не менее 10 дней в году
(обучение может проходить в форме участия в тренингах, семинарах, конфе-
ренциях и пр.) Чтобы качественно исполнять обязанности, GMP-инспектор
должен обладать такими личностными качествами, как честность, тактичность
и моральная устойчивость.
В документах PIC S 18| не содержится конкретных рекомендаций по под-
готовке GMP-инспекторов. Единственная рекомендация — регулярное обуче-
ние в течение не менее 10 дней ежегодно. Отмечается, что инспекторы должны
знать требования GMP, соответствующее национальное законодательство, а также
уметь применять методологию оценки рисков. Они должны знать современные
технологии, в том числе компьютеризированные системы и информационные
технологии. При этом в GMP-инспекторатах разных стран подходы и требования
к квалификации и подготовке персонала различаются, в том числе различаются
внутриинспекционные гребования к теоретическому и практическому обучению
инспекторов.
Достаточно подробно требования к GMP-инспекторам изложены в норматив-
ных документах ЕМА 125]. Отмечается, что предпочтительно, чтобы инспекторы
имели такой же уровень квалификации, который указан в законодательных тре-
бованиях ЕС к уполномоченному лицу. Инспекторы должны знать систему лицен-
зирования, государственной регистрации и государственного контроля качества
лекарственных препаратов. Необходимым считается обучение инспекторов, кото-
рое, в свою очередь, делится на базовое (начальное), последующее (практическое
обучение под руководством ведущего инспектора) и дальнейшее периодическое
обучение в объеме не менее 10 дней в течение года.
127
Базовое обучение при этом должно включать:
—	фармацевтическое законодательство (национальное и ЕС);
GMP и GDP;
—	принципы обеспечения качества и системы менеджмента качества (ISo
9000:2000);
—	технические аспекты производства готовых Л С и фармацевтических суб
станций (например, технологию производства, системы обеспечения производ-
ства, валидацию, компьютеризированные системы, аналитические приборы, ми-
кробиологию);
—	организацию и систему качества надзорного органа/инспектората, практи-
ческое обучение в соответствии с СОПами по инспектированию;
—	системы лицензирования и государственной регистрации ЛС, их взаимос-
вязь;
—	взаимосвязь лицензирования, инспектирования, отбора образцов и их ла-
бораторного контроля;
—	соглашения о взаимном признании результатов инспектирования и cooi
ветствующие соглашения в рамках ЕС;
—	структуру и принципы работы предприятий-производителей;
—	технику инспектирования (обучение проводят путем участия в соответстг /-
ющих курсах, или практическом инспектировании под руководством квалифици
рованного GMP-инспектора);
—	административные процедуры, необходимые для управления процессом
инспектирования, такие, как планирование, организация, обмен информацией,
обратную связь с инспектируемыми предприятиями;
—	оценку полученных сведений и документальное оформление отчетов;
—	фармацевтическую разработку, управление рисками для качества, фарма
цевгическую систему качества (включая имплементацию документов ICH Q8,
Q9,Q10);
—	деятельность и документы международных организаций (EDQM, ICH, PIC/S,
WHO).
В Украине, где правила GMP были введены раньше чем во всех других странах
СНГ, определены следующие требования к инспекторам (в Порядке подтвержде-
ния соответствия условий производства требованиям GMP):
—	наличие высшего образования по одной из следующих специальностей:
фармация, технология фармацевтических препаратов, химия, химическая техно-
логия, биология, биотехнология;
—	опыт работы в производстве, контроле качества, управлении качеством или
создании лекарственных препаратов;
—	подтверждение компетентности по вопросам GMP (успешное завершение
такого обучения).
128
Требования к базовому образованию и опыту работы для GMP-инспекторов
России определены постановлением правительства [8]. Согласно постановлению,
инспектор должен быть сотрудником уполномоченного органа или уполномо-
ченного учреждения, осуществляющим инспектирование. Он должен иметь стаж
работы не менее 5 лет в области производства и (или) контроля качества лекар-
ственных препаратов, высшее образование по одной из таких специальностей
направлений подготовки), как биология, биотехнология, ветеринария, клиниче-
ская медицина, радиационная, химическая и биологическая защита, фармация,
фундаментальная медицина, химическая технология и химия. Следует отметить,
что требования к инспекторам аналогичны законодательным требованиям к упол-
номоченному лицу при производстве лекарственных препаратов.
Таким образом, уровень требований как к базовому образованию, так и к опы-
ту работы GMP инспектора в России является по сути одним из самых высоких
в мире.
3.6.6.	Системы подготовки GMP-инспекторов
В практике зарубежных GMP-инспекторатов не существует единых требо-
ваний к подготовке инспекторов. В основном, объем и формы обучения опре-
деляются конкретными требованиями, которые заложены в систему качества
инспектората.
На уровне PIC/S в 2013 году было принято решение организовать Академию
для обучения GMP-инспекторов, но этот проект полностью будет реализован
только в 2019 году [27]. При PIC/S существует также Комитет по организации
тренингов. В 2012 году на базе GMP-инспектората Ирландии были организованы
курсы для начинающих инспекторов, которые потом были переориентированы на
подготовку преподавателей для инспекторов. Тренинг начинающих инспекторов
на этих курсах проводится примерно один раз в 2 года (длится 4-5 рабочих дней).
В любом случае наличие Инспекторской Академии (обучение в ней предпо-
лагается исключительно в режиме вебинаров) и периодических курсов не отме-
няет потребности в постоянно действующей национальной системе подготовки
GMP-инспекторов. На сегодняшний день также не существует международных
рекомендаций в отношении статуса учебного заведения, на базе которого прово-
дится подготовка инспекторов. В Дании, например, в течение ряда лет в сотруд-
ничестве с ВОЗ работает колледж Pharmacon, который занимается подготовкой
специалистов в области GMP как для инспекторатов, так и для предприятий-про-
изводителей лекарственных препаратов. Типовая программа подготовки занимает
2 недели В Украине более 10 лет существует ГП «Учебный центр по надлежащей
производен венной/дистрибьюторской практике», созданный в рамках програм-
мы ТАСИС (общий курс GMP длится 2 рабочих дня). Кроме тою, существует ряд
обучающих курсов при разного рода консалтинговых структурах как в России
и странах СНГ, так и в дальнем зарубежье. Однако ни одна из указанных органи-
129
заций (кроме, возможно, колледжа Pharmacon) не является учебным заведением
и не имеет лицензии на осуществление образовательной деятельности.
Возникает вопрос: как правильно организовать систему обучения для
GMP инспекторов России и государств членов ЕАЭС? Очевидно, что такая си-
стема должна быть построена на принципах системности, последовательности,
профессионализма и с учетом лучшего международного опыта. Кроме того,
очевидно, учебное заведение должно соблюдать требования российского зако
нодательства к образовательной деятельности по дополнительным профессии
нальным программам (как повышения квалификации, так и профессиональной
переподготовки) [28].
По нашему мнению, оптимальным вариантом является подготовка инспекто
ров на базе организации, имеющей лицензию на образовательную деятельность,
при этом само обучение целесообразно проводить по программе профессиональ-
ной переподготовки.
С учетом сказанного выше, задача по подготовке GMP-инспекторов в России
была возложена на ФБУ «ГИЛС и НП», который располагает необходимыми орга-
низационными и кадровыми ресурсами. Под эгидой «ГИЛС и НП» была разрабо-
тана дополнительная профессиональная программа переподготовки специалистов
по инспектированию и аудиту предприятий, производящих лекарственные сред-
ства (далее — программа). Авторы настоящей монографии принимали непосред
ственное участие в ее разрабогке и реализации.
Прообразом для программы послужила программ^! повышения квалификации,
подготовленная при активном участии В.Н. Шестакова и Ю.В. Подпружникова. В
2013 году по этой программе прошли повышение квалификации 9 специалистов
Минпромторга — будущие специалисты российского инспектората. Их силами
с 2014 года было организовано плановое инспектирование российских произ-
водственных площадок.
Цель программы, разработанной ФБУ «ГИЛС и НП», — формирование ком
петенций, необходимых для осуществления надлежащей профессиональной д<
ятельности в сфере инспектирования и аудита фармацевтических производств.
Условиями участия в программе являются:
— стаж работы в области производства и (или) контроля качества лекарствен
ных препаратов не менее 5 лет;
— наличие высшего образования по одной из специальностей или одному из
направлений подготовки: биология, биотехнология, ветеринария, клиническа i
медицина, радиационная, химическая и биологическая защита, фармация, фунда
ментальная медицина, химическая технология, химия. Проходить обучение также
могут специалисты, прошедшие программу профессиональной переподготовки
по промышленной фармации.
Программа состоит из двух блоков: теоретического (18 модулей) и практиче
ского (4 модуля) курсов обучения. Нормативный срок освоения программы —
130
252 часа (с одинаковым количеством часов на теорию и практику). Программа
предполагает полный отрыв от производства.
В теоретический курс включены модули, которые вошли в дополнительные
профессиональные программы фармацевтического образования [29], включая:
—	государственная система регулирования обращения лекарственных препа-
ратов, обзор основных законодательных и подзаконных нормативных правовых
актов РФ и международный опыт;
—	основы фармакологии и биофармации;
—	надлежащая дистрибьюторская практика;
—	фармацевтическая разработка лекарственных препаратов;
—	сгашстические методы, используемые в фармацевтическом производстве.
Программа охватывает все главы части I, включает требования к производ-
ству фармацевтических субстанций, основные Приложения и наиболее важные
информационно-методические документы. Теоретический материал сочетается
с решением практических заданий и тестов по каждому пройденному модулю.
Каждый этап подготовки включает детальную оценку компетентности — как
в процессе теоретического обучения, так и при организации и проведении учеб-
ных GMP-инспекции. В рамках программы предусмотрены практические учебные
инспекции (каждая учебная группа проводит не менее двух полномасштабных
учебных инспекций) на ведущих российских фармпредпрмятиях. Обучение прово-
дят ведущие специалисты из России и Украины, которые имеют большой личный
опыт в организации GMP-инспектората и проведении инспекций.
В результаге обучения инспекторы получают знания о принципах и детальных
правилах организации производства и контроля качества лекарственных препара-
тов, включая технические, организационные и иные требования. По завершении
обучения у слушателей формируются следующие компетенции:
—	способность планировать, готовить и проводить GMP-инспекции (аудиты)
фармацевтических производств на предмет соблюдения предприятиями установ-
ленных нормативными правовыми актами требований;
—	способность оценивать выявленные несоответствия Правилам организации
производства и контроля качества лекарственных препаратов, оформлять отчеты
(акты) о проведенных проверках, оценивать эффективность корректирующих
и предупреждающих действий предприятий в отношении устранения выявленных
несоответствий и пр.
В 2015-2016 гг программа была успешно апробирована для переподготовки
специалистов в сфере GMP-инспектирования и аудита — по ней прошло обуче-
ние 35 специалистов сотрудников Минпромторга, инспекционного отдела ФБУ
«ГИЛС и НП», специалистов ФГБУ «Всероссийский государственный Центр ка-
чества и стандартизации лекарственных средств для животных и кормов» и пр.
Завершение цикла подготовки инспекторов позволило обеспечить полно-
ценное функционирование GMP инспектората России [30], а успешная апроба-
131
ция программы подтверждает возможность ее использования для подготовки
GMP инспекторов в государствах-членах ЕАЭС. После некоторой доработки эщ
программа была одобрена ЕЭК и рекомендована в качестве базовой программы
для подготовки фармацевтических инспекторов государств-членов ЕАЭС |5], кою
рые участвуют в проверках производства лекарственных средств. В перспективе
после необходимой адаптации, эта программа может использоваться для подю
товки GMP инспекторов в государствах членах БРИКС.
Литература к главе 3
1.	How to develop and implement a national drug policy // WHO Library Cataloguing-
in Publication Data.— 2 nd ed.— 2001.
2.	Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference
to Multisource (Generic) Products. A manual for National Medicines Regulatory
Authorities. 2nd EDITION. World Health Organization 2011//http://www.who.inl/
medicines/areas/quality safety/regulation legislation/blue book/en/ index.html
3.	CTH МОЗУ 42— 1.1:2013 «Лекарственные средства. Надлежащая регулятор-
ная практика», утвержденный приказом М3 Украины от 28.05.2013 г. №24'
4.	WHO TRS №961, 2011, Annex 11 http://www.who.int/
5.	Официальный веб-сайт Евразийской экономической комиссии http://www.
eurasiancommission.org
6.	https://www.edqm.eu/en/General-european 0MCL network-46.html
7.	http://apps.who.int/prequal/lists/pq qclabslist.pdf
8.	Правила организации и проведения инспектирования производителей лекар
ственных средств на соответствие требованиям правил надлежащей производ
сгвеннои практики, а также выдачи заключений о соогветствии производителя
лекарственных средств указанным требованиям. Утв. Постановлением Прави
тельства РФ от 3 декабря 2015 г. № 1314.
9.	Об утверждении форм заявления о выдаче заключения о соответствии произ
водителя (иностранного производителя) лекарственных средств для медицин
ского применения требованиям правил надлежащей производственной праь
тики, инспекционного отчета по результатам инспектирования производителя
и иностранного производителя лекарственных средств для медицинского при
менения на соответствие требованиям правил надлежащей производственной
практики и заключения о соответствии производителя (иностранного произ
водителя) лекарственных средств для медицинского применения гребованиям
правил надлежащей производственной практики. Утвержден приказом Ми
нистерства промышленности и торговли Российской Федерации от 4 февраля
2016 г. N 261 (зарегистрировано в Минюсте России 09.03.2016 N 41341).
132
10.	Административны!i регламент Министерства промышленности и торговли
Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче
заключений о соответствии производителей лекарственных средств для меди-
цинского применения требованиям Правил надлежащей производственной
практики. Утв. приказом Минпромторга России от 26.05.2016 N 1714 (заре-
гистрировано в Минюсте России 09.08.2016 N 43175).
11.	Административный регламент по представлению Министерством промыш-
ленности и торговли Российской Федерации государственной услути по вы-
даче документа, который подтверждает, что производство лекарственного
препарата для медицинского применения осуществлено в соответствии с тре-
бованиями Правил надлежащей производственном практики, и подлежит
представлению по требованию уполномоченного органа страны, в которую
ввозится лекарственный препарат. Утвержден приказом Министерства про-
мышленности и торговли Российской Федерации от 31 декабря 2015 г. N4369
(зарегистрировано в Минюсте России 15.07.2016 N 42873).
12.	Официальный веб-сайт Министерства промышленности и торговли Россий-
ской Федерации http://minpromtorg.gov.ru/
13.	06 определении федерального бюджетного учреждения «Государственный
институт лекарственных средств и надлежащих практик» Министерства про-
мышленности и торговли Российской Федерации уполномоченным учрежде-
нием на проведение инспектирования. Утвержден приказом Министерства
промышленности и торговли Российской Федерации от 21 декабря 2015 г.
N4184.
14.	Подпружников Ю. В. Актуальные вопросы совершенствования регуляторной
системы в сфере обращения лекарственных средств // Менеджм. качества
в сфере здравоохр. и соц. развития. 2012. №4. С. 88-93.
15.	Правила надлежащей производственной практики. Утверждены Приказом
Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N 916 (с из-
менениями).
16.	Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII издания. Том 1, Том
2 Том 3, Москва, 2015.
17.	Соглашение о единых принципах и правилах обращения лекарственных
средств в рамках евразийского экономического союза (заключено в г. Мо-
скве 23.12.2014).
18.	Recommendation on Quality System Requirements for Pharmaceutical
Inspectorates. PI 002-3, 25 September 2007. http://wwvv.picscheme.org/
19.	Подпружников Ю.В., ИшмухаметовА. А., Немченко А. С. и др. Хрестоматия фар-
мацевтического качества. Под ред. А.А.Ишмухаметова.— М.: ООО «Группа
РЕМЕДИУМ», 2015,432 с.
133
20.	Порядок подтверждения соответствия условий производства лекарственных
средств требованиям надлежащей производственной практики. Утвержден
приказом Минздрава Украины от 22.07.2015 г. №452 (зарегистрирован в Ми
нюсте 20.08.2015 г. №1018/27463).
21.	Рекомендации по составлению основного досье производственной площадки,
управлению рисками для качества, фармацевтической системе качества, сер
тификации серии (часть III). Утверждены Приказом Министерства промыш
ленности и торговли РФ от 12 декабря 2013 г. N 1997.
22.	Положение о лицензировании производства лекарственных средств. Утверж
дено Постановлением Правительства РФ N686 от 06 июля 2012 (в ред. oi
15.04.2013).
23.	Административный регламент Министерства промышленности и торговли
Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по ли
цензированию производства лекарственных средств для медицинского при-
менения. Утвержден приказом Министерства промышленности и торговли
Российской Федерации от 7 июня 2013 г. N 877 (зарегисгрировано в Минюсте
России 24.07.2013 N 29164).
24.	Quality systems requirements for national good manufacturing practice inspectorates
WHO Technical Report Series. 2002. №902. Annex 8. http://www.who.int/
25.	Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information.
Quality Systems Framework for GMP Inspectorates. EMA/572454/2014. Rev 17.
http:// www.ema.europa.eu
26.	Общие требования к системе качества фармацевтических инспекторатов го
сударств — членов Евразийского экономического союза (проект в ред. от
12.12.2014). Приложение к решению Совета Евразийской экономической ко
миссии, http://www.eurasiancommission.org/
27.	Press release PIC/S meetings Geneva, Switzerland. May 2015. http://www.picschemc.
org/
28.	Порядок организации и осуществления образовательной деятельности по
дополнительным профессиональным программам. Утвержден приказом Ми
нобрнауки образования и науки России от 1 июля 2013 г. №499. Зарегистри
рован в Минюсте России 20 августа 2013 г. №29444.
29.	Примерная дополнительная профессиональная программа повышения квалифи
кации лиц, ответственных за производство, качество и маркировку лекарственных
средств. Утверждена приказом Минздрава Российской Федерации от 22 января
2014 г. п 37н. Зарегистрирован в Минюсте России 18 апреля 2014 г. №32030.
30.	В.Н.Шестаков, Ю.В.Подпружников Актуальные вопросы подготовки инспекторов
GMP // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. №2. С. 196 201.
134


«Мы всех зовем,
чтоб в лоб,
а не пятясь,
критика
дрянь
косила.
И это
лучшее из доказательств
нашей
чистоты и силы.»
В. Маяковский, 1928 г.
ГЛАВА 4
НЕСООТВЕТСТВИЯ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ
ПРИ ИНСПЕКТИРОВАНИИ ПРОИЗВОДСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
4.1.	Нарушения, выявляемые при инспектировании фармацевтических
производств
4.1.1.	Виды и характеристика нарушений
Инспектирование — ключевой элемент при оценке соответствия фармацев-
тических предприятий требованиям GMP. Почти любая инспекция выявляет
несоответствия/нарушения, которые фиксируются в отчете об инспектировании
и являются основой для регуляторных действий (это может быть решение о вы-
даче сертификата GMP или об отказе в его выдаче, распоряжение об устранении
несоответствий/нарушений, приостановлении или аннулировании лицензии,
регистрационного удостоверения, запрещении производства и пр.).
Европейские инспектора™ GMP, а также уполномоченные органы, входя-
щие в PIC/S, делят несоответствия на три уровня по степени их значимости (т.е.
тяжести нарушения):
—	критические,
—	существенные,
—	прочие (ранее назывались несущественными1 1,2].
Аналогичная классификация рекомендована ВОЗ [3], такой же подход пред-
полагается использовать в рамках ЕАЭС [4]. В России принципы классифика-
ции совпадают с признанным во всем мире подходом — нарушения делят-
ся на критические, существенные и несущественные (утверждены приказом
Минпромгорга) [5].
137
Критическим считается нарушение (несоответствие), которое приводит или
может привести к производству лекарственного препарата, который причини i
или может причинить вред здоровью или жизни человека.
Существенное несоответствие — это некритическое нарушение (несоотвш
ствие), которое:
—	является нарушением (несоответствием) требовании GMP, которое при
вело или может привести к производству некачественного препарата, которое
не может причинить вреда здоровью или жизни человека; либо
—	является нарушением (несоответствием) требовании регистрационною
досье на лекарственный препарат; либо
—	представляет собой совокупность нескольких несущественных нарушт
ний (несоответствий), ни одно из которых не может быть классифицировано
как существенное, но которые вместе являются существенным нарушением
(несоответствием) и должны расцениваться как таковое.
Наименее опасное прочее несоответствие — это несоответствие, которое не
относится ни к критическим, ни к существенным отклонениям, но указывает
на нарушение определенных требований GMP.
Следует отметить, что в Правилах проведения фармацевтических инспекций
принятых Советом Евразийской экономической комиссии [4 приводятся иные
определения критических и существенных несоответствий. Гак, критическим
несоответствием предлагается считать несоответствие, которое вызывает или
приводит к существенному риску возможности производства лекарственных
препаратов, опасных для здоровья и жизни человека.
Существенное несоответствие — это некритическое несоответствие, кото
рое:
—	привело к производству или может привести к производству препарата,
не соответствующего документам регистрационного досье данного препарата;
—	указывает на существенное отклонение от правил GMP;
—	указывает на существенное отклонение от требований иных актов зако
нодательства в сфере обращения препаратов;
—	указывает на неспособность производителя препарата осуществлять се
рийный выпуск препаратов однородного качества или неспособность уполно
моченного лица организации производителя выполнять свои должностные
обязанности или
—	представляет собой комбинацию несоответствий, ни одно из которых
само по себе не является существенным, но которые в совокупности представ
ляют существенное несоответствие и должны объясняться и фиксироваться
в качестве такового.
Мы подробно останавливаемся на классификации и характеристике нару-
шений, поскольку категории нарушений напрямую влияют на регуляторные
решения по итогам инспекций. Так, даже одно критическое несоответствие уже
138
влечет за собой вывод о несоответствии производственного участка либо произ-
водственной площадки в целом требованиям GMB Если инспекция не выявляет
критических нарушений, то очень важным становится количество и характер
выявленных существенных нарушений (при их наличии). Некоторые упол-
номоченные ортаны признают предприятие не соответствующим GMP, если
в ходе инспекции было выявлено более 5 или 6 существенных нарушенш [6,
7 . Такой же подход рекомендован ВОЗ [3] и фактически применяется в России.
4.1.2.	Стандартизация и унификация несоответствий
Поскольку степень критичности несоответствии очень важна, подход к их
классификации и критерии классификации требуют унификации. К сожалению,
вопрос унификации (стандартизации) GMP несоответствии остается нерешенным,
он актуален для GMP-инспекций всех стран.
На сегодняшний день известно лишь об одной профессиональной попытке
стандартизовать и унифицировать классификацию нарушений GMP. Такая по-
пытка была предпринята GMP-инспекторатом Канады [7], который разработал
соответствующую внутриинспекционную стандартную операционную проце-
дуру (СОП). При всей полезности, этот документ не лишен недостатков. Так он
предусматривает возможность повышения уровня критичности (с существенного
до критического), что увеличивает субъект явность оценки. Кроме того, вводт тся
дополнительная составляющая инспекторской оценки — классификация выпу-
скаемых препаратов по степени критичности, что добавляет неопределенности
в процедуру классификации нарушений. Приведенный в СОПе перечень гигич-
ных несоответствий является далеко не полным и не охватывает возможные на-
рушения в сфере GMP.
Вместе с тем, указанный подход получил распросгранение и за пределами Ка-
нады. Так, Гослекслужба Украины ввела в новую редакцию Порядка подтвержде-
ния соответствия условий производства препаратов требованиям GMP [8], утверж-
денную в 2015 году, приложение с классификацией типичных несоответствий,
которое является переводом канадского документа. Однако, как показала практи-
ка, использование этого подхода не повышает объективность отчетов о зарубеж
ных инспекциях, которое проводит украинский GMP-инспекторат.
В рамках тренингов по GMP для инспекторов и аудиторов в России и Украине,
которые проводил один из авторов настоящего издания, слушателям предлагалось
выполнить следующее практическое задание. Им предлагалось классифицировать
7] подборку несоответствий, после чего их огветы сравнивались с категориями ко-
торые были указаны в оригинальном документе. Такое задание было предложено
слушателям четырех тренингов, в которых участвовали профессионалы с опытом
работы в фармацевтическом производстве и инспектировании (аудите). Сравнение
показало, что уровень соответствия оригинальному документу не превышал 53%.
Как правило, как российские, так и украинские инспекторы (аудиторы) оценивали
139
несоответствия более жестко (то есть присваивали нарушениям более высокий
уровень критичности), чем канадская GMP-инспекция.
Чтобы унифицировать подход к интерпретации несоответствий GMP, в 2013
году в рамках PIC/S была создана рабочая группа [9]. К сожалению, результаты
работы группы в доступных для нас источниках пока не опубликованы.
4.1.3.	Анализ и обобщение несоответствий
Анализ и обобщение выявленных нарушении — вторая, не менее важная про
блема. Представляется, что имеет смысл анализировать как общее количество
выявленных нарушений, так и количество нарушений в разных категориях.
Как показывает анализ специальной литературы, для обработки несоответ-
ствий целесообразно разбивать все выявляемые нарушения на отдельные тема-
тические категории с дальнейшей возможностью их группировки в блоки. Такой
путь предпочтительнее, поскольку то или иное несоответствие требованиям GMP
зачастую связано с нарушением сразу нескольких пунктов правил, а эти пункты
входят в разные главы и/или приложения GMP, что, без применения специальных
подходов, затрудняет анализ, обработку и выявление закономерностей в резуль
татах инспекций. В специализированной литературе имеется ряд публикации
с информацией о количестве нарушений, которые были выявлены в ходе инспек
тирования регуляторами разных стран. Так, в 2007 году такую публикацию [10
подготовило Европейское агентство по оценке медикаментов (в настоящее вре
мя — Европейское агентство по лекарственным средствам, ЕМА). Публикация
охватывает период с 1995 по 2005 годы. Результаты инспекций будут проанали
зированы в данной главе ниже, а сейчас посмотрим на подход к классификации,
который использовала ЕМА (он был заимствован у Агентства по медикаментам
и продукции здравоохранения Великобритании (MHRA). GMP-несоответствия
разбиты на 10 категорий, и приводятся данные о доле выявленных несоответствии
каждого уровня критичности по каждой из категорий.
Следует отметить, что именно MHRA часто выступает в качестве создателя
нормативной и методической базы по GMP как в Европе, так и в PIC/S. Это не
удивительно, принимая во внимание, что именно с Великобритании началось
внедрение GMP в Европе, а также то, что именно в Великобритании впервые был
издан текст европейских правил. В отчетах о выявленных нарушениях MHRA
разбивает все несоответствия на 66 категорий (подгрупп), которые, в свою очередь,
объединены в 8 больших групп:
—	управление качеством;
—	производство;
—	управление материалами;
—	помещение и оборудование;
—	контроль качества;
—	валидация;
140
—	соответствие регуляторным дребованиям;
—	персонал.
В группу «управление качеством» входит 11 категорий (подгрупп), а в груп-
пу «помещение и оборудование» — всего 4 (конструкция и обслуживание
помещений, конструкция и обслуживание оборудования, контроль внутри-
производственном среды, калибровка измерительного и испытательного обо-
рудования).
По нашему мнению, такая система классификации несоответствие; далека от
совершенства. Например, вопрос контроля внутрипроизводственном среды по
какой-то причине отнесен к разделу «Помещения и оборудование», в то время
как мониторинг среды входит в раздел «Производство». В группу «Управление
качесгвом» входят три подгруппы, связанные с расследованием отклонений: 1. как
общая система, 2. расследование с последующими корректирующими и предупре-
ждающими действиями, 3. расследование случаев несоответствия показателей ка-
чества. Собственно, группа «Управление качеством» разбита на 4 разные подтруп-
пы, каждая из которых в свою очередь содержит слова «управление качеством».
Провести грань между такими подгруппами представляется затруднительным.
Данное деление не учитывает вопросов конструкции инженерных систем и их
квалификации, качества технологических сред, квалификации «чистых» поме-
щений и многое другое. Хотя эта система имеет немало недостатков, никакой
другой рациональной системы группировки несоответствий предложено не было,
поэтому некоторые GMP-инспектораты используют ее.
В 2011 году в Кейптауне (ЮАР) состоялся семинар PIC/S, посвященный надле-
жащей практике инспектирования. В преддверие семинара всем членам и наблю-
дателям PIC/S была разослана анкета, которая предлагала участникам перечислить
топ-10 наиболее частых нарушений и топ-5 наиболее серьезных нарушений, вы-
явленных за последний год. Целью сбора данных был анализ и обобщение нару-
шений, выявляемых GMP-инспекциями разных стран. Ответы были получены от
33 из 39 уполномоченных органов, входящих в PIC/S, и от 7 из 9 кандидатов на
вступление, которым была отправлена анкета. Результаты анкетирования были
обработаны и опубликованы [11|. Авторы публикации — такие авторитетные
в области GMP специалисты, как Hans Smallenbroek, который возглавлял PIC/S
(к сожалению, несколько лет назад он умер), а та1сже Boon Meow Ное, главный
GMP-инспектор Сингапура и глава недавно созданной Академии инспекторов
PIC/S (об Академии см. подробнее в главе 3 настоящего издания). Для обработки
и анализа данных использовалась классификация, разработанная MHRA. Все на-
рушения сначала были разделены на категории (подгруппы), а затем объединены
в группы. После этого было проведено сравнение между группами.
В табл. 4.1 представлены 10 категории наиболее часто встречающихся GMP-на-
рушений всех уровней критичносги и критических и существенных нарушений.
Категории представлены в порядке убывания частоты.
141
Таблица 4 J
Сравнение между категориями несоответствия
№	Несоответствия всех уровней	Только критические критичности	и существенные несоответствия
1	Производственная документация	Конструкция и обслуживание помещений
2	Конструкция и обслуживание помещений Потенциальная контаминация (химическая физическая, микробиологическая)
3	Документация системы качества	Конструкция и обслуживание (элементы/ процедуры)	; оборудования
4	Обучение персонала	Обеспечение стерильности
5	Конструкция и обслуживание	Процедуры выпуска серии в реализацию оборудования
6	Валидация очистки	Валидация процесса
7	Валидация процесса	Валидация очистки
В	Обзор качества продукции	Расследование отклонений
9	Аудит поставщиков и подрядчиков	Документация системы качества (элементы/ процедуры)
10	Калибровка измерительного оборудования Регуляторные требования (регистрационное досье)
В таблице 4.2 представлены топ-10 наиболее частых нарушений (как всех, так
и критических и существенных), объединенных в большие группы.
Как видно из табл. 4.2, в правой и левой колонках наблюдается практически
полное совпадение групп (последовательность групп в топ-5 различается, однако
перечень одинаковый). На основании этого авторы [11, делают вывод о наличии
корреляции между группами наиболее частых нарушений вообще и наиболее
частых серьезных нарушений.
Отметим, что в детализированном списке нарушений использованы данные
о количестве регуляторных органов, в ответах которых встречались данные типы
нарушении. В то же время в укрупненный список попали данные о количестве
нарушений, а не о заполнивших анкету регуляторных органах. Таким образом,
вначале сравнение проводится по количеству ответов респондентов, а затем — по
количеству выявленных нарушений. С нашей точки зрения, такой подход к обра
ботке данных некорректен — очевидно, что следует сравнивать величины одного
порядка. Более того, мы полагаем, что о корреляции можно говорить только после
142
Таблица 4.2
Сравнение между группами несоответствия
Несоответствия всех уровней критичности	Только критические и существенные несоо гветствия
Производство 24%	Производство 27%
Система качества 20%	Система качества 20%
Контроль качества 14%	Помещения и оборудование 17%
Помещения и оборудование 14° о	Валидация 14%
Валидация 12%	Контроль качества 9%
Обучение персонала 8%	Регуляторные вопросы 6%
Обслуживание оборудования 7%	Обслуживание оборудования 5%
Регуляторные вопросы 1 %	Обучение персонала 3%
применения процедуры статистической обработки данных, например, регрес-
сионного анализа, т.е. рассчитывать при сравнении коэффициенты корреляции.
Вместе с тем, полученное авторами совпадение в 5 из 8 укрупненных групп таких
статистических характеристик не содержит и возможная причина видимой кор-
реляции — малое число степеней свободы.
Кроме того, вывод авторов публикации о наличии гармонизации в рамках
инспекторатов-членов PIC/S, также представляется недостаточно обоснованным
по указанной причине. Среди рекомендаций, которые сделали авторы по резуль-
татам анализа данных, — создание унифицированного подхода к анализу несоот-
ветствий на уровне PIC/S, а также ежегодный анализ выявленных несоответствий
и тенденций на уровне инспекторатов.
Анализ выявленных нарушений и несоответствий может служить основой для
планирования действий инспекторов и установления приоритетов в GMP-инспек-
тировании. Кроме того, материалы такого анализа целесообразно использовать
для обучения инспекторов и совершенствования их навыков. Обобщенные данные
позволят фармпредприятиям усовершенствовать систему качества, сосредоточить
усилия на устранении наиболее значимых несоответствий, улучшить степень соот-
ветствия требованиям GMP и таким образом в конечном итоге повысить качество
и безопасность лекарственного обеспечения пациентов.
143
Далее мы попытаемся проанализировать результаты инспекций, полученных
GMP-инспекгоратами разных стран, а также проиллюстрировать наиболее пока
зательные нарушения, которые были выявлены этими инспекциями.
4.2.	Анализ GMP-нарушений: Европейское агентство по лекарственным
средствам (ЕМА)
Основной функцией ЕМА является регистрация лекарственных препаратов по
так называемой централизованной процедуре. Препараты, зарегистрированные
по централизованной процедуре могут свободно обращаться на территории всего
Европейского Союза. Как правило, по централизованной процедуре регистри
руются оригинальные препараты, оригинальные комбинации субстанций либо
новые показания уже зарегистрированных препаратов. Централизованная про
цедура предусматривает инспектирование производства, однако ЕМА не имее1
собственного инспектората, поэтому привлекает для этой цели представителей
GMP инспекторатов регуляторных органов стран-членов ЕС.
К сожалению, ЕМА публикует результаты проведенных инспекций очень
редко (последний раз это было сделано в 2007 году [12]). Одна из публикации
заслуживающих подробного рассмотрения, посвящена анализу результатов ин
спекций, которые были проведены под эгидой агентства в 1995-2005 годы 110|.
Инспекции проводились на производственных площадках как стран-членов ЕС
так и за пределами ЕС; инспектировались производства готовых лекарственных
препаратов и субстанций.
Итак, с 1995 по 2005 год под эгидой ЕМА было проведено 435 GMP-инспек
ций. В результате инспекций было выявлено 9465 несоответствий, из них крити
ческих — 193 (2%), существенных — 989(10%), прочих — 8283 (88% от общего
числа несоответствий).
Наибольший интерес представляет анализ критических несоответствий и их
распределение по категориям (подгруппам). Информация о выявленных крити
ческих несоответствиях с указанием цоли от общего числа нарушений приведена
в таблице 4.3.
Как видно из таблицы, к топ 5 критических нарушений относятся нарушения
в требованиях в следующих категориях:
1)	конструкция и обслуживание помещений;
2)	потенциальная микробная контаминация;
3)	потенциальная химическая/физическая контаминация;
4)	документация системы качесгва;
5)	валидация процессов.
В то же время, топ 5 наиболее часто встречающихся нарушении (всех уровней
критичности) выглядит совершенно иначе:
1)	документация системы качества (1341, или 14,1%);
144
Таблица 4.3
Критические несоответствия, выявленные ЕМА в 1995-2005 гг.				
№	Категория несоответствия GMP	Кол во	Доля, %	Кумулятив ный, %
1	Конструкция и обслуживание помещении	31	16,1	16,1
2	Потенциальная микробная контаминация	20	10,4	26,5
3	Потенциальная химическая/физическая контаминация	17	8,8	35,3
4	Документация — элементы системы качества/ процедуры	16	8,3	43,6
5	Валидация процессов	12	6,2	49,8
6	Организация работ — чистота, опрятность	12	6,2	56,0
7	Персонал — гигиена, одежда	И	5,7	61,7
8	Контроль окружающей среды	10	5,2	66,9
9	Персонал — обучение	8	4,1	71,0
10	Обеспечение стерильности	8	4,1	75,1
11	Мониторинг окружающей среды	7	3,6	78,7
12	Конструкция и обслуживание оборудования	6	3,1	81,8
13	Процедура выпуска серии в реализацию	5	2,6	84,4
14	Документация — спецификации и испытания	5	2,6	87.0
15	Документация — производство	4	2,1	89,1
16	Маркировка статуса помещений и оборудования в процессе эксплуатации	4	2,1	91,2
17	Обработка и контроль упаковочных материалов	3	1,6	92,8
18	Внутрипроизводственный контроль — контроль и мониторинг производственных операций	3	1,6	94,5
19-26	Другие (в сумме)	И	5,5	100,0
Всего		193	100	
145
2)	конструкция и обслуживание помещений (634, или 6,7%);
3)	конструкция и обслуживание оборудования (594, или 6,2%);
4)	производственная документация (526, или 5,5%);
5)	потенциальная микробная контаминация (463, или 4,9%).
Наиболее современным и эффективным методом анализа, выявления тенден
ций и обобщения GMP-несоогветствий является риск-анализ, инструменты кого
рого описаны в руководстве ICH Q9: Quality risk management [13]. Если применит],
к перечню выявленных критических нарушений анализ Парето и рассчитать, ка
кие несоответствия обеспечили наибольший вклад в общее количество критиче
ских нарушений (т.е. являются наиболее значимыми), то мы получим следующую
картину (крайний правый столбец таблицы). Как видно из таблицы, наиболее*
проблемными (с кумулятивной долей более 80% — как известно, именно 80%
является пограничным значением в классическом варианте анализа Парето [ 14|).
Это следующие категории:
—	конструкция и обслуживание помещении;
—	потенциальная микробная, а также физическая/химическая контаминация;
—	документация, описывающая процедуры и элементы системы качества;
—	валидация процессов и проведение их в надлежащих условиях;
—	соблюдение гигиенических требований, требовании к технологической
одежде и обучение персонала;
—	контроль и мониторинг внутрипроизводственной среды;
—	обеспечение стерильности, а также конструкция и обслуживание обору
дования.
Исходя из концепции Парето, доля причин, вызывающих эти несоотве!
ствия, — всего около 20%. Значит, если направить усилия на устранение этих
причин, то эффективность работы значительно повысится и предприятия смогу г
устранить 80% указанных критических несоответствий.
На рис. 4.1 представлена диаграмма Парето, которая показывает, какие виды
критических нарушений обеспечивают наибольший (более 80%) вклад в общее
число критических нарушений.
4.3. GMP-инспекторат Великобритании: характеристика нарушений
и подходов к их классификации
Регуляторное Агентство по медикаментам и продукции здравоохранения Вели
кобритании (MHRA) публикует регулярные обзоры с анализом нарушений, выяв
ленных GMP-инспекциями [15, 16,17]. Эти обзоры содержат анализ как наиболее
часто выявляемых критических несоответствий (по категориям), так и наиболее
часто выявляемых нарушений всех видов. Как указывалось выше, специалисты
MHRA разработали методологию анализа нарушении бопее 10 лет назад. Соглас
но этой методологии, все GMP-нарушения разбиты на 66 категории (подгрупп),
146
Рис. 4.1. Диаграмма Парето критических несоответствий, выявленных ЕМА
в результате GMP-инспекций в 1995-2005 гг.
которые в свою очередь объединены в 8 групп (см. предыдущий раздел данной
главы).
В 2013 году MHRA провело 630 инспекций, было выявлено 29 критических
и 403 существенных несоответствия [17]. Критические нарушения были обнару-
жены в результате 3% проведенных инспекций, а существенные были выявлены
в результате 32% инспекций. В среднем одна инспекция выявляет около двух
существенных нарушений. Количество критических нарушений, приходящихся на
одну инспекцию, составляет около 0,1 (точнее 0,13), то есть на каждые 8-10 про-
веденных инспекций приходится лишь одно выявленное критическое нарушение.
147
Это неудивительно, обнаружение критических несоответствий приводит к самым
серьезным регуляторным последствиям для инспектируемого предприятия, о чем
говорилось выше. Максимальное число критических нарушений, выявленных за
одну инспекцию, было равно 3, существенных нарушений — 7.
Авторы обзора [17], используя приведенный выше алгоритм ретроспектив-
ного анализа результатов инспекций, проведенных в 2009-2013 годах, делают
следующие обобщения:
—	количество существенных нарушений в расчете на одну инспекцию оста
ется неизменным;
—	количество критических нарушений в расчете на одну инспекцию остава
лось практически неизменным до 2013 года (менее одного нарушения на 10 ин
спекций). В 2013 году их количество увеличилось до 1 критического нарушения
на 8 инспекций. Этот рост связан, вероятно, с выявлением нарушений целостно
сто данных (эти новые регуляторные требования мы подробнее охарактеризуем
ниже); регион с наибольшим числом критических нарушений в расчете на одну
инспекцию — Азия.
К сожалению, авторы обзоров [15-17] не уделяют внимания характеристике
критических и существенных нарушений, т.е. не указывают категории (подгруп
пы), в которых были выявлены нарушения. Из описанных ниже примеров также
неясно, к какому уровню критичности были отнесены нарушения. Тем не менее,
анализ MHRA 15-17], безусловно заслуживает внимания. Наиболее частые на
рушения требований GMP были выявлены инспекторатом MHRA в 2013 году
в отношении расследования отклонений; управления качеством (как системы,
охватывающей все сферы GMP); исследования отклонений с последующими кор
ректирующими и предупреждающими действиями; возможной химической или
физической контаминации; в отношении аудита поставщиков и подрядчиков и др.
В обзоре [17] отмечается, что наиболее часто встречающиеся категории на
рушений, выявленные в течение пяти предыдущих лет, остаются почти неизмен
ними. Однако в последний год значительно выросло количество нарушений,
связанных с возможной химической/физической контаминацией. Наиболее
распространенными по-прежнему являются нарушения в категории «Система
качества».
Примеры наиболее часто встречающихся нарушений сгруппированные по
категориям [15-17], приведены в табл. 4.4.
Сравним нарушения, которые наиболее часто выявляет GMP-инспекторат
Великобритании, с нарушениями, которые были обобщены на уровне PIC/S
и опубликованы в [11] (см. также раздел 4.1 настоящей главы). Топ-5 наруше-
ний, выявленных инспекторатами, входящими в P1C/S, составляют следующие
категории: производственная документация; конструкция и обслуживание по
мещений; документация системы качества; обучение персонала, конструкция
и обслуживание оборудования. В то же время в топ-5 нарушений, которые чаще
148
Таблица 4.4
Топ 5 наиболее часто встречающихся GMP нарушении (по группам)
и примеры таких нарушений, выявленные MHRA
№	Сгруппированные нарушения требований GMP/
примеры таких нарушений
1	Расследование отклонений
Было запланировано мероприятие по замене поврежденной детали оборудования. Однако
не было проведено никакого расследования по выявлению причины повреждения Повре-
жденная деталь не была заменена (запасной не было в наличии), при этом было разрешено
продолжать производство, что поставило под угрозу качество продукции
Не была тщательно расследована жалоба об отсутствии этикетки на флаконе с продукци-
ей, чтобы определить основную причину брака. Вместо расследования основное внимание
было уделено обоснованию усиления текущего контроля продукции
При проведении исследования условий доставки лекарственных препаратов продукция
подвергалась воздействию температуры -50 °C, при этом такие условия окружающей сре-
ды не были зафиксированы как отклонения, не сопровождались расследованием их воздей-
ствия на продукцию...
Расследования жалоб, а также принятые решения и мероприятия в отношении недоброка-
чественных таблеток не были документально оформлены. Не была установлена первопри-
чина брака, не были определены корректирующие и профилактические мероприятия. Хотя
брак повторялся, не было оценено его влияние на другие серии продукции. Уполномочен-
ное лицо не было вовлечено в расследование отклонений...
Не была проведена общая оценка четырех отрицательных результатов испытании стериль-
ности продукции, которые проводились в 2011 году
На основании требований заказчика, в связи с получением плохих результатов, были забра-
кованы части серий (например, от середины до конца серии). При этом большое количество
таких серий было выпущено в реализацию при отсутствии какой-либо научно обоснован-
ной и документально оформленной процедуры. Неясно, как было определена середина
серии
2	Управление качеством
В прошлом году самоинспекции не проводились, отсутствует план самойнспекций на те-
кущий год
Отсутствует процедура управления рисками для качества
Все существенные инциденты с качеством не были включены в обзоры качества продукции
Крепления для шлангов установлены таким образом, что воду из них невозможно эффек-
тивно слить. В одном из помещений шланг с водой висит на креплениях, при этом вода
застаивается внутри петли шланга
Протоколом производства серий допускается размер серии продукции 40+10 кг без прове-
дения какой-либо валидации для обоснования этого диапазона
После истечения срока годности вещество ... было разрешено для использования в произ-
водстве, хотя результат его количественного определения 98.33% не соответствовал специ-
фикации (должно быть не менее 98,5%). При этом никаких отклонений не было зафиксиро-
вано, документальное обоснование отсутствовало
149
Таблица 4.4
Топ 5 наиболее часто встречающихся GMP нарушений (по группам)
и примеры таких нарушений, выявленные MHRA
№ Сгруппированные нарушения требований GMP/
примеры таких нарушений
Процедуры переработки и повторной обработки продукции 1ребуют валидации трех се
рий и включения их в программу продолжающегося изучения стабильности. В то же время
было установлено, что перерабатываемые серии выпускались в обращение при отсутствии
каких-либо данных о валидации. Инспектор признает, что переработанные серии не будуз
поставляться на рынки ЕС. Отсутствует четкое описание такой процедуры в отношении
того, что переработка не разрешена при поставках на рынки ЕС или для определенных за-
казчиков, что предусмотрено техническими соглашениями
3	Расследование отклонений — САРА
В фармацевтической субстанции (ФС), которая производится контрактной производствен-
ной площадкой, были найдены посторонние вещества. Результаты расследования не содер
жат детальных сведений о месте расположения этого сырья и о мероприятиях, которые
должны быть выполнены (т.е. того, что дефектные серии ФС должны были быть возвращены
поставщику для переработки)
Система САРА не обеспечила выполнение обязательств предприятия перед лицензирую-
щим органом, которые были следствием результатов последней проведенной проверки
Корректирующие и профилактические действия не проводятся своевременно и полно по
отношению к любой системе, в т.ч. относительно результатов инспекций, проведенных
уполномоченными органами
Расследования инцидентов X и Y не были завершены своевременно, не было уделено доста-
точное внимание риску микробного загрязнения в связи с произошедшими инцидентами.
Не рассмотрены повторно встречающиеся подобные инциденты, которые происходили до
того трижды в короткий промежуток времени
Текущая инспекция MHRA выявила аналогичные нарушения, которые были найдены пре
дыдущими инспекциями. Предприятию не удалось внедрить эффекшвные меры по их
устранению. Это свидетельствует о том, что система управления качеством была сосредо-
точена на решении отдельных проблем, а не на том, чтобы система управления качеством
была усилена в целом
4	Потенциальная химическая/физическая контаминация
Роликовый компактор в производственном помещении был покрыт белым порошком.
Единица оборудования находилась там примерно в течение 6 месяцев, при этом природа
порошка оставалась неизвестной
Неидентифицированный белый порошок находился на полу производственного коридора
и на ручной тележке в производственной зоне
Штамповочная головка была промаркирована как «чистая», в то время как на ней были
видны остатки белого порошка
Валидация очистки не включает оценку или критерии для отдельных мазков (включен толь
ко усредненный результат). При том что отдельные мазки могут не удовлетворять крите-
риям приемлемости, средние результаты по-прежнему будут находиться в установленных
пределах. Подход ограничивает возможности для определения трудных для очистки мест
и оценки общей эффективности процессов очистки
150
Таблица 4 4
Топ 5 наиболее часто встречающихся GMP нарушений (по группам)
и примеры таких нарушений, выявленные MHRA
№ Сгруппированные нарушения требований GMP/
примеры таких нарушений
Не используется принцип производства кампаниями и какие-либо меры по предотвраще-
нию перекрестной контаминации. Кроме того, применяемые системы очистки такого рода
были неприемлемы для сильнодействующих препаратов, поэтому их нельзя было произво-
дить по совмещенной схеме с другими препаратами
На производственной площадке есть одна линия наполнения, которая используется для
выпуска всех препаратов. Вследствие отсутствия надлежащей валидации проверки очистки
нет никакой гарантии того, что остатки одного препарата не загрязняют следующие пре-
параты
Нет никакого перепада давления между помещением, которое используется для производ-
ства простагландинов, и смежным помещением, которое используется для выпуска препа-
ратов, не относящихся к простагландинам, что повышает риск перекрестной контаминации
Общая система обработки воздуха с использованием рециркуляции и подпитки воздухом,
забираемым из запотолочного пространства, недостаточно безопасна для производства, на
котором нет никакой специализированной зоны для выпуска препаратов первого класса
опасности
Машина для наполнения не подвергалась текущей разборке и очистке. В продуктовом тру-
бопроводе был замечен большой объем остатков продукции
С помощью одного кондиционера воздух рециркулирует из разных производственных
помещений, в которых могут производиться различные препараты. Классы используемых
фильтров были недостаточными, чтобы предотврашть перекрестное загрязнение на таком
производстве
Перепады давления на всем участке производства твердых лекарственных форм регистри-
руются всего один раз в месяц
5	Аудит поставщиков и подрядчиков
Адрес производственной площадки поставщика в файле одобренного поставщика ФС
отличается от адреса, указанного в последнем отчете об аудите этого поставщика
В отчете об аудите поставщика содержался вывод о том что производственная площадка из-
за проблем с GMP не пригодна для поставок ФС. Тем не менее, уже поставленное количество
ФС данного производителя не было помещено в карантин и отбраковано. Такие действия
предприятия не соответствуют установленным требованиям
Отсутствует перечень утвержденных поставщиков
Процедура одобрения поставщиков предусматривает различные т ребования к проведению
аудита на основе географического положения поставщиков, что неприемлемо с точки
зрения требований GMP
Проверки, выполняемые работниками склада и персоналом, отбирающим пробы, не
подтверждают правильность места производства поступающего сырья________________
Аудиторские отчеты представляли собой контрольным перечень с отметками. В отчетах об
аудите не было никакой информации о дате аудита, знаниях и опыте аудитора, стандарте,
на соответствие которому проводилась оценка поставщика. Также не были указаны
проверяемые области деятельности наблюдения, сделанные во время аудита, поэтому
неясно, как |)езультаты аудита влияю г на поставляемые материалы
151
Таблица 4.4
Топ-5 наиболее часто встречающихся GMP-нарушений (по группам)
и примеры таких нарушений, выявленные MHRA
№ Сгруппированные нарушения требований GMP/
примеры таких нарушений
В сершфикаге анализа поставщика говорится что компания «не дает никаких гарантий
относительно пригодности товаров для каких бы то ни было целей». Это неприемлемо для
сырья, предназначенного для последующего внутривенного применения
Два аудита, которые были проведены на площадке по производству ФС, не провели
классификацию несоответствии. Неясно, были ли выявлены несоответствия или же аудит
просто дал рекомендации
В контрактной лаборатории не был проведен аудит, она не была внесена в график
проведения аудитов
всего выявлялись MHRA в 2013 году, входят такие нарушения, как: расследование
отклонений; управление качеством; расследование отклонений-САРА; потенци
альная химическая/физическая контаминация; аудит поставщиков и подрядчи
ков. Отсюда видно, что касегории нарушений, выявляемых PIC/S и МН РА (см.
таблицу 4.3 выше), не совпадают, хотя в обоих случаях использовалось одна и та
же методология группировки GMP несоответствий. Это еще раз подтверждает
несовершенство подхода, применяемого к ранжированию нарушений, что мы
и отметили ранее.
Из табл. 4.3 видно, что не все нарушения одинаково критичны, т.е. предсгавля
ют потенциальную опасность для пациента. По нашему мнению, наиболее опас
ной является потенциальная химическая/физическая контаминация (примеры
таких нарушений, приведенные в таблице 4.3, действительно свидетельствует об
их опасности для пациента). Как отмечалось выше, обзоры MHRA, к сожалению,
не содержат подробных сведений о выявленных критических (или хотя бы сово
купно критических и существенных) нарушениях, поэтому сопоставить наиболее
значимые нарушения, выявляемые MHRA, с нарушениями, который обнаружив^
ют инспекции других стран, почти невозможно.
4.4.	FDA США: практика инспектирования и наиболее значимые GMP-
нарушения
Как уже указывалось выше, правила GMP были впервые разработаны и введе-
ны в действие в США более 50 лет назад. Организация, которая отвечает в США за
надзор за выполнением этих правил — Администрация по контролю за пищевы
ми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration FDA).
152
FDA является федеральным органом исполнительной власти (агентством)
и входиI в Министерство (департамент) здравоохранения и социальной защи-
ты США. FDA осуществляет надзор и контроль в сфере обращения не только
лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения, но
и пищевых продуктов, биологически активных добавок, косметических средств,
изделий медицинского назначения, табачных изделий и некоторых других ка-
тегории товаров. Кроме того, FDA контролирует соблюдение законодательства
в этих сферах 118|. В сфере обращения лекарственных препаратов FDA выпол-
няет все регуляторные функции, которые были описаны в предыдущем разделе
настоящего издания. С точки зрения располагаемых ресурсов это самая мощная
в мире регуляторная организация. В конце 2014 года численность ее сотрудников
составляла около 15 тысяч человек. FDA располагает более 150 филиалов и лабо-
раторий, включая 5 региональных отделений и 20 окружных офисов. Дос гаточно
полно структура и основные функции FDA описаны в [ 191, мы же подробнее оста-
новимся на интересующей нас области — инспектировании фармацевтических
производств (ежегодно FDA проводит около 3 тысяч инспекций, примерно треть
из них — за рубежом [20]).
Довольно необычным является тот факт, что GMP-инспектором FDA можно
стать человек, не имеющий профильного образования и опыта работы в произ-
водстве и/или контроле качества лекарственных препаратов. Будущие инспекторы
проходят специальные курсы и после их успешного окончания приступают к ра-
боте. Таким образом, инспектировать производство могут, например, профессио-
нальные футболисты, пилоты, домохозяйки, писатели и другие люди. Этот подход
значительно отличается от подхода, принятого в России и европейских странах.
Подробнее требования к инспекторам и система их подготовки описаны в главе
3 настоящего издания.
В силу специфики подготовки американских GMP-инспекторов, все их дей-
ствия при проведении инспекций максимально формализованы. Инспекторы
обязаны строго следовать установленным процедурам. Нарушения должны быть
указаны четко и однозначно, со ссылкой на соответствующую статью Кодекса
Федеральных нормативных актов, которым закреплены правила GMP. Отметим,
что правила GMP в Соединенных Штатах имеют силу закона. При выявлении
нарушения дается точная ссылка на пункт правил, которые были нарушены, то
есть фактически констатируется нарушение закона. Поэтому FDA требует, чтобы
инспекторы указывали только значительные (существенные) нарушения.
В практике инспектирования фармацевтических производств FDA использует
подход, представленный на рис. 4.2 [21|.
Структурно такой подход состоит из общей системы оценки качества (Quality
System) и пяти входящих в нее контролирующих систем:
—	системы производства (Production System);
—	системы помещений и оборудования (Facilities and Equipment System);
153
Рис. 1.2. Подход к инспекции на основании «6 систем»
—	системы лабораторного контроля (Laboratory Control System);
—	система управления материалами (Material System);
—	системы упаковки и маркировки (Packing and Labelling System).
Такой подход называется «6 систем». Предполагается, что проверяемая ин-
спекторами на месте система качества (для фармацевтического производства —
это GMPl охватывает все иные системы фармпроизводства, к которым относятся
системы помещений и оборудования, управления материалами, производства,
упаковки и маркировки, лабораторного контроля качества. Концепции GMP не
относятся к пяти производственным системам как к дискретным объектам, а инте-
грирует их в соответствующие разделы, взаимосвязанные друг с другом. Исполь-
зовать системный подход при проведении инспектирования фармпроизводств
рекомендует и ВОЗ [3].
Все выявляемые в процессе инспектирования нарушения можно класси
фицировать не только в соответствии с главами правил GMP, но и согласно
154
указанными выше системам, чтобы сделать анализ несоответствий более эф-
фективным.
Если оставить в стороне судебные иски и уголовное прнследование, то FDA
использует в своей практике два основных средства воздействия на предприятие,
нарушившее правила GMI ’ — это так называемые формы №483 (Form 483 FDA)
и предупредительные письма (warning letters).
В форме 483 излагаются выявленные нарушения GMP со ссылкой на пункт
правил GMP (те. норму закона), который был нарушен.
Такие формы выдаются инспекторами по окончании инспекции либо генери-
руются автоматически. Одна форма может содержать информацию о нескольких
выявленных нарушениях. На официальном сайте FDA ежегодно публикуются
отчеты о количестве выпущенных форм №483 (см. рис. 4.3).
Как видно из диаграммы, количество форм №483, которые ежегодно выдаются
фармпроизводителям, в последние годы изменяется не более чем на 5% и состав-
ляет около 700. При том что ежегодно FDA инспектирует до 3000 фармпроизво-
дителей [20], получается, что примерно каждая четвертая проинспектированная
FDA производственная площадка получает форму №483.
В таблице 4.5 приведены наиболее часто выявляемые нарушения и указана
их доля от общего числа нарушении выявленных FDA в 2016 году. Как и любые
другие статистические данные в США информация приводится не за календар-
ный, а за финансовый год (с 1 октября по 30 сентября).
Количество писем по форме № 483
Рис. 4.3. Динамика изменения количества форм №483, выданных FDA США
производите ням лекарственных средств
155
Таблица 4.5
Топ 10 наиболее часто встречающихся нарушений в сфере GMP, которые
указаны в формах № 483, выданных FDA США в 2016 году
Номер пункта Кодекса Федеральных нормативных актов 21 CFR	Описание нарушения	Коли- Процент чество от всех наруше НИЙ
211.22 (ci)	Обязанности и процедуры, применимые к подраз- 147	4,2 делению контроля качества, отсутствую! в пись- менном виде; установленные процедуры не соблю даются
211.160 (b)	Лабораторный контроль не включает создание на- 133	3,8 учно обоснованных и соответствующих специфика- • ций, стандартов, планов отбора образцов, испыта- ний и процедур, предназначенных для обеспечения того, чтобы компоненты, упаковочные и укупо- рочные материалы, промежуточная продукция, маркировка и лекарственные препараты отвечали соответсгвующим стандартам идентичности, коли- • чественного содержания, качества и чистоты
211.192	Для решения вопроса, может ли серия быть выпуще- 126	3,6 на в реализацию, не проводится тщательное рассле- дование любого несоответствия (включая процент от теоретического выхода, превышающий пределы, установленные в технологической документации), • или несоответствия серии или любого из ее компо- нентов установленной спецификации
211.100 (а)	Отсутствуют письменные процедуры для произвол 35	2,4 сгва и управления технологическими процессами, предназначенные для гарантии того, что лекар- ст венные препараты имеют надлежащую идентич- ность, дозировку, качество и чистоту
211.42(c)(10)(iv)	Система мониторинга внутрипроизводственной 78	2,2 среды в асептических зонах производства является ненадлежащей
211.68 (а)	Не проводи гея регулярная калибровка, осмотр 76	2,2 и проверка оборудования различного типа, которое используется в производстве, обработке, упаковке, и хранении лекарственных средств
211.165(a)	Тестирование и выпуск в реализацию каждой серии 73	2,1 лекарственного препарата не включают в себя необ- ходимые лабораторные испытания на соответствие i препарата требованиям спецификации на конечный продукт
211.113(b)	Не соблюдаются (или не установлены) соответсгву- 70	2,0 ющие письменные процедуры, разработанные для предотвращения микробной контаминации сте- рильных лекарственных препаратов
156
Таблица 4.5
Топ 10 наиболее часто встречающихся нарушений в сфере GMP, которые
указаны в формах № 483, выданных FDA США в 2016 году
Номер пункта Кодекса Федеральных нормативных актов 21 CFR	Описание нарушения	Коли- Процент чество от всех наруше- ний
211.67(a)	Нарушаются процедуры очистки оборудования 65	1,9 и инструментария, его хранения (при необходимо- сти — дезинфекции и стерилизации), которые пред- назначены для предотвращения неисправности или загрязнения, что может повлечь за собой выход за пределы установленных требований безопасности, идентичности, дозировки, качества или чистоты ле- карственного средства
211.166(a)	Отсутствует письменная программа изучения ста 65	1,9 бильности лекарственных препаратов
Что касается предупредительных писем, то, как правило, такие письма направ-
ляются после того, как от предприятия был получен ответ, в котором описан план
действий по скорейшему устранению нарушений правил GMP, выявленных в ходе
Количество «Предупреждающих писем»
Рис. 4.4 Динамика изменения числа предупредительных писем FDA
157
инспекции. Между датой проведения инспекции и направлением предупреди
тельного письма обычно проходит не менее года (в это время идет переписка
с предприятием, оцениваются предпринимаемые действия). Предупредительные
письма направляются тем предприятиям, которые не выполнили план по исправ
Таблица 4.6
Примеры нарушений, выявленных FDA США в 2016 году при производстве
субстанций и лекарственных препаратов
Номер пункта Кодекса Федеральных нормативных актов 21 CFR	Описание нарушения
211.194(a)	Ваши лабораторные записи не содержат всех исходных данных, полученных в ходе каждого испытания готовых лекарственных препаратов, выпускаемых вашей фирмой. Ваш отдел качества полагался на неполные записи для приня тая решений о выпуске серии. В ходе проверки ваше руководство признало, что сотрудники в ваших лабораториях контроля качества проводят пробные ВЭЖХ инжекции до начала испытаний, результаты которых затем представле- ны в сертификатах качества. Хроматограммы для инжекций таких проб были сохранены на отдельных дисках. В некоторых случаях исходные файлы дан ных были удалены. Результаты этих пробных инжекций и других исходных данных были скрыты. Наш инспектор обнаружил следующие примеры
211.100(a)	Ваша фирма не установила адекватные письменные процедуры для произ- водства и управления технологическими процессами, предназначенные для гарантии того, что лекарственные препараты имеют надлежащую идентич- ность, дозировку, качество и чистоту. Ваша фирма утверждает, что Вы начали «перспективную» квалификацию про- цесса в виде протокола для установления пригодности альтернативного про изводственного оборудования для изготовления препарата	Тем не менее, протокол квалификации процесса не был утвержден или реализован, и образ- цы, необходимые для демонстрации однородности серии, ни разу не были отобраны и испытаны. В результате, вы отправили в США серии №... препара та ..., которые были изготовлены с использованием непроверенного процесса с использованием измененного оборудования
211.113(b)	Вашей фирме не удалось установить и следовать соответствующим письмен- ным процедурам, которые предназначены для предотвращения микробиоло- гического загрязнения стерильных лекарственных средств и которые включа- ют в себя проверку всех асептических процессов и процессов стерилизации Наши инспекторы зафиксировали ненадлежащие методы асептической обра- ботки в процессе производства серий №... препарата ... инъекций, произведен- ного для рынка США. Эта ненадлежащие методы могут поставить под угрозу стерильность инъекционных препаратов, включали в себя следующее:... —	операторы ползали по полу на руках и коленях под фасовочной линией во время текущей деятельности по проведению асептических операций на- полнения; —	оператор подправлял флаконы на разливочной машине рукой, располо- женной непосредственно над открытыми флаконами; —	во время выгрузки в зону ISO 7, оператор упустил простерилизованную крышку от флакона на пол, затем он подобрал эту крышку и установил ее обратно на флакон
158
Таблица 4.6
Примеры нарушений, выявленных FDA США в 2016 году при производстве
субстанций и лекарственных препаратов
Номер пункта Кодекса Федеральных нормативных актов 21 CFR	Описание нарушения
211.56 (а)	Вашей фирме не удалось сохранить здания, используемые в производстве, обработке, упаковке или хранении лекарственных средств в чистом и сани- тарном состоянии и предохранить их от заражения грызунами, птицами, на- секомыми и другими вредителями. Наш инспектор зафиксировал массовое количество неизвестного вещества черного цвета как на полу, так и на сте- нах склада № 2. Кроме того, наш инспектор наблюдал стоячую воду на полу и живых насекомых на входе одного и того же склада. Этот склад представля- ет собой зону для хранения веществ..., используемых в производстве вашей фирмы. Плохие санитарные условия в вашей компании могут поставить под угрозу качество производимой вами продукции
211.22(d)	Вами не установлены письменные обязанности и процедуры применимые к подразделению контроля качества, в том числе в части обзора результатов, выходящих за границы спецификации и жалоб клиентов. Во время инспекции Вы указали, что в наличии нет никакого независимого подразделения качества
211.84(d)(1), (2)	Вы нс в состоянии обеспечить идентичность компонентов, полученных о г различных поставщиков, в том числе идентичность используемого в произ- водстве активного фармацевтического ингредиента ....
211.67(d)	Вы не в состоянии очистить и сохранить свое оборудование ... в течение соот- ветствующего промежутка времени, так, чгобы предотвратить неисправности оборудования или загрязнение выпускаемых Вами лекарственных препара- тов. Во время осмотра на вашем оборудовании .... мы наблюдали краснова- то-коричневый налет, напоминающий ржавчину
211.100(b)	При производстве и управлении технологическими процессами Ваша фирма не в состоянии выполнять письменные процедуры, необходимые для таран тии того, что производимые Вами лекарственные препараты имеют надлежа- щую идентичность, дозировку, качество и чистоту
211.56(a)	Инспектор обнаружил, что стены Ваших производственных помещений име- ют открытые отверстия, в которые могут проникать насекомые, птицы, ящери- цы, грызуны и другие животные, попадая в производственные зоны. Во время осмотра инспектор наблюдал грязь и птиц в производственных помещениях, а также ящерицу в контролируемой по чистоте производственной зоне
лению и предупреждению обнаруженных нарушений либо в том случае, если
такие действия были признаны неэффективными. Как правило, появление такого
письма влечет за собой весьма неприятные последствия для предприятия, вплоть
до запрета ввоза продукции в США, отзыва серий лекарственных препаратов из
обращения и пр. По понятным причинам таких писем значительно меньше, чем
форм №483. Динамика изменения количества предупредительных писем FDA
показана на рис. 4.4.
159
Как видно из диаграммы, количество писем в адрес предприятий неуклонно
растет. За последние 10 лет оно выросло более чем в 10 раз. Только за последний
финансовый год Офис качественного производства (Office of Manufacturing Quality)
FDA выпустил 40 предупредительных писем по факту нарушений в сфере про
изводсгва фармацевтических субстанций и готовых лекарственных препаратов.
В 2015 году было разослано 20 таких писем (12 — производителям субстанций
13 — производителям готовых лекарственных препаратов; при этом несколько
предприятий производили как субстанции, гак и готовые препараты).
Некоторые примеры нарушений, выявленных в 2016 году инспекторами FDA
США, приведены в табл. 4.6.
В последние годы наметилась тенденция к смене приорит етов при инспектиро
вании — инспекторы в большей степени сфокусированы на выявлении проблем
искажения данных (подделки, несанкционированного изменения и пр.) в таких
Таблица 4.7
Критические нарушения в сфере GMP (по группам), выявленные в ходе
планового GMP инспектирования украинских предприятий в 2011 году
№	Критическое несоответствие GMP	Коли- чество	Относи- тельная доля, %	Кумуля- тивная доля, %
1	Помещения общие требования	47	17	17
2	Управление качеством	i 40	15	\ 32
3	Квалификация и валидация	37	14	J 46
4	Производственная зона	37	14	60
5	Персонал общие требования	\ 32	12	72
6	Контроль качества общие требования	19	7	79
7	Оборудование	\ 12	4	83
8	Технологический процесс	\ 12	4	87
9	Производство и анализ по контракту	12	4	91
10	Складские зоны	; 11	4	95
11	Документация	9	3	98
12	Рекламации и отзыв продукции	? 3	1	\ 99
13	Зона контроля качества	? 3	1	100
	Всего	1 274	100%	
160
Рис. 4.5. Диаграмма Парето критических несоответствий выявленных
украинским GMP инспекторатом при плановом инспектировании
отечественных производителей в 2011 году
сферах, как технологический процесс, контроль качества, компьютеризированные
системы и прочие аспекты производства. Сейчас обязательным этапом инспекции
FDA является проверка целостности, т.е. неизменности первичных данных (так
называемая — data integrity). О важности этого направления инспекционной дея-
тельности говорит тот факт, что в 2015 году нарушения предприятий в отношении
целостности данных фигурировали в более чем 60% писем |22] Аналогичная
тенденция роста числа нарушений в области целостности данных наблюдается
и в практике работы GMP-инспектората Великобритании (MHRA), что отмечалось
в предыдущем разделе этой главы.
4.5.	Украинский инспекторат: нарушения в сфере GMP
Как отмечалось выше, инспекторат GMP в Украине был создан в 2001 году,
а добровольная сертификация предприятии на соответствие требованиям GMP
началась в 2003 году. После того как требования GMP в Украине стали обязатель-
ным лицензионным условием, инспекторат начал интенсивные проверки как
отечественных, так и зарубежных площадок. В Украине публикуются некоторые
161
статистические данные по GMP инспекциям, однако эти публикации не содер
жат информации о сути нарушений. Для нас представляет интерес только одна
публикация [23].
Проанализируем критические несоответствия, выявленные украинским
GMP-инспектора гом в ходе проверок предприятии в 2011 году (доступные нам
источники информации не содержат более новых данных). За этот период было
проведено 80 плановых проверок украинских фармпредприятий, выявлено 274
критических несоответствия (около 16% от общего числа), что составляет в сред-
нем 3,4 критических несоответствия на одну инспекцию.
Мы сгруппировали все выявленные критические несоответствия в 20 групп,
сгруппированные несоответствия представлены в табл. 4.7.
Таблица 4.8
Критические нарушения, выявленные украинским инспекторатом в процессе GMP инспекций зарубежных производителей в 2009 году				
№	Критическое несоответствие GMP	Коли- чество	Относи- тельная доля, %	Кумуля- тивная доля, %
1	Технологический процесс	: 41	25	25
2	Производственная зона	24	14	39
3	Помещения общие требования	] 23	14	53
4	Контроль качества общие требования	\ 15	9	62
5	Оборудование	13 \	8	70
6	Складские зоны	11	7	77
7	Управление качеством	И	7	84
8	Отбор проб	\ 9	5	89
9	Квалификация и валидация	7	4	93
10	Документация	5	3	96
1 1	Гигиенические требования к персоналу	3	1	97
12	Зона контроля качества	2	1	98
13	Производство и анализ по контракту	2	1	99
14	Рекламации и отзыв продукции	1	1	100
	Всего	167	100	
162
На рис. 4.5 представлена диаграмма Парето, из которой видно, что наиболь-
ший вклад (более 80%) обеспечивают несоответствия помещений в целом (кон-
струкция, обслуживание), а также производственных помещений. За ними следу-
ют несоответствие системы управления качеством, нарушения при проведении
квалификации и валидации, несоблюдение требований к персоналу (включая
гигиенические требования), к контролю качества и к конструкции, а также обслу-
живанию оборудования.
Представляется интересным сравнить указанные несоответствия с критически-
ми нарушениями, выявленными украинскими инспекторами в отношении зару-
бежных производственных площадок (используются данные Ю.В. Подпружнико-
ва, который в указанный период курировал работу украинских GMP-инспекгоров,
проверявших зарубежные предприятия, и лично участвовал в таких проверках).
В течение 2009 года было проведено 45 зарубежных инспекций на 85 производ-
ственных участках, всего было обнаружено 167 критических несоответствия, что
в среднем составляет 3,7 критических несоответствий на одну инспекцию.
Выявленные и сгруппированные критические нарушения представлены
в табл. 4.8.
Рис. 4.6. Диаграмма Парето критических несоответствий, выявленных
украинским GMP-инспекторатом при сертификации зарубежных
предприятий в 2009 году
163
На рис. 4.6 представлена диаграмма Парето, из которой видно, что кумулятив
ную долю более 80% обеспечивают первые семь групп нарушений, приведенные
в табл. 4.7.
Таким образом, сопоставление наиболее значимых несоответствий, выявлен
ных при проверке отечественных и зарубежных площадок, показывает, что 5 из 7
категорий, которые дают кумулятивную долю более 80%, совпадают, а две остав
шиеся категории близки друг к другу по их вкладу в общее число нарушений.
Среднее количество критических несоответствий, которые приходятся на одну
инспекцию, также почти совпадает — 3,4 и 3,7. Это говорит о примерно одинако-
вом (и не очень высоком) уровне системы качества и типичных нарушениях GMP
у отечественных и зарубежных производителей.
В результате проведенных в 2009 году инспекций из 85 проинспектированных
производственных площадок зарубежных фармпредприятий 42 были признаны
соответствующими, а 43 — не соответствующими требованиям GMP, что повлек-
ло соответствующие регуляторные действия. Доля зарубежных предприятий, не
соответствующих требованиям GMP. по результатам инспекций в 2009-2014 гг.
всегда превышала 50%, а в отдельные годы составляла более 60%.
Если сравнить статистику нарушений, выявленных ЕМА, с результатами ин
спектирования украинского GMP-инспектората, то можно увидеть как сходства,
гак и довольно существенные различия в основных проблемных категориях.
В категориях несоответствий, выявленных украинским GMP-инспекторатом,
отсутствуют, например, следующие категории: потенциальная микробная, физи-
ческая/химическая контаминация; обучение персонала; контроль и мониторинг
внутрипроизводственной среды. Возможно, это связано с разницей в подходах
к категоризации несоответствий: ЕМА использовала 66 категорий, а украинский
инспекторат — 20. Важно отметить, что среднее количество критических несо-
ответствий на 1 инспекцию, которые выявляла ЕМА и украинский инспекторат,
также различается — как по инспекциям в отношении местных производителей,
так и в отношении инспекций зарубежных производителей. Что касается местных
площадок, то на одну инспекцию ЕМА выявляла в среднем около 1,6 нарушений,
а украинский GMP-инспекторат 3,4-3,7 критических нарушения (то есть в 2 раза
больше). Что касается зарубежных инспекций, то ЕМА в указанный период выяв
ляла 0,3 критических нарушения на 1 инспекцию, а украинский инспекторат —
в 10 раз больше. Такие различия могут быть обусловлены двумя причинами:
1) степень соответствия требованиям GMP на предприятиях, которые инспек-
тировались ЕМА, была значительно выше, поскольку инспекции проводи
лись в рамках централизованной процедуры регистрации лекарственных
препаратов (т.е. в основном оригинальных препаратов, что предполагает
высокий уровень организации производства);
2) интерпретация нарушений и подход к присвоению критического уровня
в GMP инспекторатах ЕМА и Украины существенно различается.
164
Таблица 4.9
Примеры критических нарушений, выявленных украинским инспекторатом при
проверке иностранных производственных площадок
№ Критические нарушения требований GMP/примеры таких нарушений
1	Технологический процесс (производство)
Опасность перекрестной контаминации выпускаемых предприятием лекарственных
средств бета-лактамными антибиотиками группы цефалоспоринов
Принцип формирования серий некоторых препаратов (например, капсулы цефалоспорина)
делаег невозможным обеспечение однородности серии готовой продукции: серия состоит
из 4-х разных порций массы для капсулирования. Гомогенизация всех полученных порций
массы для капсулирования в одной емкостной единице оборудования отсутствует
___________ — --------------------------------------- — . - —
Обеспыливание и полировка капсул осуществляется персоналом вручную с помощью
махровых полотенец, что создает критический риск контаминации и перекрестной конта-
минации продукции
Одновременная маркировка разных серий препарата осуществляется в одном помещении
без физического разделения, что создает риск перепутывания
В помещении упаковки происходит совместная фасовка и упаковка всей номенклатуры
выпускаемых препаратов (таблеток, мазей, порошков для приготовления суспензий). При
этом в помещении одновременно проводится фасовка нескольких препаратов. Это пред-
ставляет риск контаминации и перекрестной контаминации лекарственных средств и ведет
к опасным последствиям для здоровья пациентов
Согласно существующей процедуре на предприятии систематически проводится перера-
ботка некондиционной продукции путем введения части предыдущих серий в следующую
серию. Запрещенной к переработке является лишь часть препаратов (в частности, жидкие
и твёрдые препараты и препараты для рынка США). Не проведена валидация, не оценен
риск, связанный с переработкой (влияние на срок годности, стабильность, биоэквивалент-
ность и т.д.). Таким образом, процедуры, связанные с переработкой некондиционной про-
дукции, представляют большой риск для качества готовой продукции, в результате чего
возможно негативное воздействие препаратов на здоровье пациентов
На момент проверки в автомате фасовки порошков, который, согласно статусной этикетке,
был уже очищен, были обнаружены остатки белого порошка. Это свидетельствует о несоот-
ветствии маркировки и фактического состояния оборудования и приводит к перекрестной
контаминации с негативным воздействием контаминированном продукции на здоровье
пациентов
2	Производственная зона
Конструкция, эксплуатация и обслуживание систем воздухоподготовки не обеспечивает
возможности снабжения производственных помещений воздухом надлежащей степени
очистки
На участках производства жидких и мягких лекарственных форм классификация помеще-
ний по классам чистоты не предусмотрена, очистка воздуха, поступающего в эти помеще-
ния, огсутствует
Не производится постоянный контроль аэрозольных частиц в асептическом ядре стериль-
ного производства
Помещение взвешивания сырья участка производства нестерильных лекарственных препа-
ратов не оборудовано системой очистки воздуха. Поверхности помещения изготовлены из
материалов, которые не позволяют проводить процедуры очистки и обработки дезинфици-
рующими средствами. Все это вероятно приводит к контаминации продукции
165
Таблица 4 9
Примеры критических нарушений, выявленных украинским инспекторатом при
проверке иностранных производственных площадок
№ Критические нарушения требований GMP/примеры таких нарушений
Направление потока воздуха между помещениями фасовки (класс чистоты D) и залом упа
ковки (не классифицированное по чистоте) было обратное (из неклассифицированного по-
мещения в помещение фасовки). При этом создается неконтролируемый риск контамина-
ции продукции при выполнении стадии фасовки
Производственные зоны спроектированы и расположены таким образом, что невозможно
поддержать требуемые классы «чистоты» помещений. Не все помещения, расположенные в
«чистой» зоне оборудовании системами подготовки воздуха, отсутствуют соответствующие
тамбур — шлюзы для поступления материалов и персонала в «чистые» зоны
3	Помещения: общие требования
Во время проведения проверки в помещении моечной было грязно, сыро, присутствовал
неприятный запах. Состояние поверхностей стен, пола, трубопроводов неудовлетворитель
ное и не позволяет проводить надлежащую очистку (неровности поверхностей, трещины,
налет на трубопроводах)
Поверхности помещений производственном складской зоны и зон контроля качества име
ют повреждения (трещины, щели и пр.), что не позволяет проводить их надлежащую очист
ку и дезинфекцию
В тамбур-шлюзах отсутствует приточно-вытяжная вентиляция и система предотвращения
одновременного открытия двух дверей шлюза. Не поддерживаются заявленные классы чи
стоты помещения отбора проб — «С» и зоны «чистоты» под «ламинаром» — «В»
В помещении для мойки инвентаря и съемных частей оборудования №... участка мягких
лекарственных форм система подготовки воздуха отсутствует Вытяжная вентиляция также
отсутствует, что не позволяет должным образом удалять влагу из этого помещения и может
приводить к накоплению влаги в смежном производственном помещении, с которым оно
имеет общую дверь
Помещение для сушки и хранения чистого инвентаря и съемных частей оборудования от-
сутствует. Хранение осуществляется в помещении приготовления мазей и кремов. При этом
чистый инвентарь хранится на поддоне, который расположен непосредственно на полу
Помещение формирования навесок отсутствует, отвешивание сырья на серию осущесгвлл
ется в складской зоне в помещении для отбора проб
4	Контроль качества: общие требования
Для проведения контроля качества вместо предусмотренных спецификациями фармако-
пейных стандартных образцов используются фармацевтические субстанции без какой-либо
аттестации
В холодильнике, где хранятся тест-гшаммы микроорганизмов, хранятся хранение также пи
гательные среды, в шкафу для хранения сухих питательных сред хранятся также дезсредсгва
Лаборатории службы контроля качества не обеспечены всеми необходимыми функцио
нальными помещениями, достаточным количеством приборов и оборудования. Сведения о
проведении анализа по контракту отсутствуют
Практически все испытания производимых лекарственных препаратов предприятие заказывает
сторонней лаборатории. Никакая оценка компетентности этой контрактной лаборатории, в т.ч
путем проведения ее аудита, не осуществляется. Результаты анализа, полученные в указанной ла
боратории, переносятся в собственный сертификат качества без какой либо опенки и проверки
166
Таблица 4.9
Примеры критических нарушений, выявленных украинским инспекторатом при
проверке иностранных производственных площадок
№ Критические нарушения требовании GMP/примеры таких нарушений
Предприятие осуществляет анализ по контракту, но перечень контрактных лаборатории,
выполняемых в них анализов и договоры с ними отсутствую!. Отсутствуют первичные дан-
ные, на основе которых делается оценка соответствия показателей качества и перенесение
результатов, полученных в сторонних лабораториях, в собственный сертификат качества.
Не осущес гвляется предварительная оценка компетентности контрактных лабораторий (в
т.ч. путем проведения их аудитов), а также последующий контроль за их деятельностью
Для методики контроля микробиологической чистоты, по которой контролируется каче-
ство готового лекарственного препарата ..., не проведены предвари тсяьные исследования
по определению антимикробной активности этого препарата. Не проведена проверка при
годности методик испытания в соответствии с фармакопейными требованиями, на которые
ссылается спецификация предприятия. Использование методики без таких предваритель-
ных исследований при наличии антимикробного действия препарата может привести к по-
лучению ложноположительных результатов контроля качества, чго может быть опасным
для здоровья пациентов
5	Оборудование
Конструкция, порядок эксплуатации и обслуживания системы подготовки и распределения
воды для обеспечения производства водой очищенной делает невозможным обеспечение
производства водой надлежащего качества
Внутренние поверхности оборудования для фасовки мазей во время инспектирования име-
ли неудовле г верительное состояние, что не позволяет провести их надлежащую очистку
и дезинфекцию: в наличии поврежденные поверхности, труднодоступные для очистки ме
ста, электропровода которые с целью изоляции обмотаны скотчем
Оборудование для производства мазей (в т.ч. гормонального препарата ...) используется
методом кампаний для всей номенклатуры препаратов. На момент проверки валидация
очистки оборудования от гормонального препарата не произведена по причине отсутствия
аналитической методики определения остатков этого препарата. Это представляет значи-
тельный риск перекрестной контаминации мазей и гелей гормональным препаратом..., что
представляет риск для здоровья пациентов
На участке фасовки мазей, кремов и жидких оральных препаратов имеются конвейеры меж-
ду помещениями класса чистоты D и неклассифицированными помещениями. При этом
конструкционно конвейерные ленты являются непрерывными и не подлежат стерилиза-
ции На момент проверки нижние части указанных конвейеров (внутренняя поверхность
ленты, механические части) были покрыты загрязнениями различного характера (пыль,
смазочные материалы и т.д.). Подобное проектное решение представляет риск контами-
нации чистых помещений фасовки и соответствующего оборудования, представляет риск
когпаминации готовой продукции и соответствующие риски для пациента
На момент проверки в комнате хранения контрольных образцов кроме лекарственных
средств выявлены многочисленные косметические средства (кремы) различного назначе-
ния. Исходя из предоставленных разъяснений, эта продукция выпускается на тех же произ-
водственных мощностях, что и лекарственные средства. Информация о таком производстве
отсутствует в досье производственного участка, не учитывается при планировании и про-
ведении валидационных работ (в час гности, при валидации очистки). Производство препа-
ратов немедицинского назначения на одном оборудовании с лекарственными средствами
может приводить к контаминации и перекрестной контаминации препаратов, чго ведет к
многочисленным рискам для здоровья пациентов
167
Таблица 4.9
Примеры критических нарушений, выявленных украинским инспекторатом при
проверке иностранных производственных площадок
№ Критические нарушения требований GMP/примеры таких нарушений
Предприятием допускается эксплуатация неотрегулированною и неисправного обору-
дования. Во время инспекции на автомате для наполнения туб осуществлялся производ-
ственный процесс, при этом автомат непрерывно выходил из строя и процесс дозирования
останавливался. Персонал вручную направлял губы, доставая их в рабочей зоне1 автомата.
Тубодержатели на подаче пустых туб во внутренней зоне автомата неисправны, обмотаны
цветными резиновыми лентами
6	Складские зоны
Помещения склада непосредственно контактируют с улицей (сконструированы из металли
ческой сетки, прикрытой полиэтиленом)
Помещения склада, где сырье должно храниться «при комнатной температуре», не оснаще-
ны системой приточно-вытяжной вентиляции, кондиционирования, в го время, как темпе
ратура наружного воздуха достигает 40 °C и более
Способ хранения продукции на складе готовой продукции не позволяет гарантировать от-
пуск только разрешенной к выпуску продукции
Зона отбора проб, которая находится в складе, оснащена ненадлежащим образом, что мо
жет привести к контаминации сырья от которого отбирают пробы
Предприятием нарушаются указанные производителем условия хранение фармацевтиче
ских субстанций. Во время проверки в складе при температуре 21 С хранилась субстанция
..., условия хранения которой указаны на упаковке как 2-8 ° С. Такое несоблюдение темпе-
ратурных условий при хранении сырья не г арап тирует качества сырья в течение срока год
ности и представляет риск выпуска некачественной продукции с риском причинения вреда
здоровью пациенте
Мониторинт температуры и влажности на складе готовой продукции ведется с помошью
двух термогигрометров, которые закреплены на высоте примерно 1,5 метра напротив куле-
ров, которые обдували термометры охлажденным воздухом. Выбор их месторасположения
был сделан не на результатах проведенной квалификации помещения склада. На момент
проведения инспекции приборы показывали превышение 1емперагуры (26,5 и 27 С). Для
подавляющею большинства продукции, хранящейся на складе, предусмотрены условия
хранения до 25 . Приборы не калиброваны. В помещении склада отсутствуют средства для
предупреждения проникновения насекомых. Складские двери плотно не закрываются, име-
ются большие щели
7	Управление качеством
Отсутствует процедура выпуска уполномоченным лицом серии продукции в реализацию
Отсутствуют документы, регламентирующие порядок рассмотрения претензии, а также ор
ганизацию и проведение отзыва продукции
Пределы отдельных показателей качества воды для инъекций усыновлены не в соответ-
ствии с фармакопейными нормативами, что недопустимо ухудшает качество воды для инъ
екций, используемой в производи 1ве стерильных лекарственных средств
Не проведена оценка досье серий препаратов ...,...,..., которые находятся в обращении уже
более полугода. Во внутренних документах предприятия отсутствуют сведения о разреше-
нии уполномоченного лица на выпуск в реализацию данных серии лекарственных препа-
ратов
168
Таблица 4.9
Примеры критических нарушений, выявленных украинским инспекторатом при
проверке иностранных производственных площадок
№ Критические нарушения требований GMP/примеры таких нарушений
Сершфикат качества который являегся разрешением на реализацию серии готовой про-
дукции, оформляется раньше, чем проводится оценка досье этой серии
Не производится контроль примесей при входном контроле субсганции в то время, как
такой контроль предусмотрен требованиями фармакопеи. Не производится предусмотрен-
ный фармакопеей контроль примесей ... в готовой продукции (такой тест не содержится в
спецификации предприятия). Отсутствие контроля указанных примесей ставит под угрозу
здоровье пациента
Частично о второй причине уже говорилось выше, когда мы отмечали, что
проблема унификации и стандартизации в области классификации (присвоения
уровня критичности) GMP-нарушении по-прежнему ждет решения.
Примеры критических нарушений в сфере GMP, выявленных украинским ин-
спекторатом при проверке иностранных производственных площадок, представ-
лены в табл. 4.9.
4.6. Российский инспекторат: результаты инспектирования и критические
нарушения
По результатам инспекционных проверок российских производственных
площадок Минпромторг по состоянию на конец 2016 года выдал более 130 за-
ключений о соответствии производства лекарственных препаратов требованиям
GMP [24].
Как отмечалось выше, инспектирование иностранных производственных
площадок по поручению Минпромторга [25] осуществляет подведомственное
учреждение — ФБУ «ГИЛС и НП». Инспектирование осуществляется как часть
процедуры подтверждения соответствия требованиям GMP. Процедуры под-
тверждения соответствия требованиям GMP изложены в нормативных правовых
актах [26, 27, 28].
ФБУ «ГИЛС и НП» располагает штатом высококвалифицированных инспек-
торов, который насчитывает более 40 человек. Система подготовки штатных
инспекторов учитывает лучший опьп обучения инспекторов GMP. На веб-сайте
института регулярно публикуется информация о результатах инспектирования,
а также график инспектирования иностранных производственных площадок [29].
Начиная с 2016 года, согласно изменениям в законе «Об обращении ле-
карственных средств» [30], в России могут быть зарегистрированы только те
169
лекарственные препараты, производство которых соответствует требованиям
надлежащей производственной практики. В соответствии с законодательством,
иностранные производители подают заявления о выдаче заключения о соответ-
ствии требованиям GMP. Процедура выдачи заключения о соответствии иностран-
ных площадок предполагает инспектирование по месту осуществления деятель-
ности. При этом российское законодательство не предусматривает возможности
одностороннего признания отчетов об инспекциях, которые были проведены
зарубежными GMP-инспекторатами.
Российские инспекции иностранных производственных площадок «на месте»
проводятся начиная с апреля 2016 года. Классификация выявленных несоответ-
ствий осуществляется в соответствии с международной практикой.
Таблица 4.10
Примеры критических нарушений, выявленных российским инспекторатом
при проверке иностранных производств в 2016 году
№ Критические нарушения требований GMP/примеры таких нарушений
1	Нарушения в законодательной и регуляторной сфере, несоответствие
регистрационному досье
В регистрационных документах предприятия по ряду препаратов указан недостоверный
адрес производителя. Фактически, таким образом, на рынок выпускается фальсифицирован
ная продукция
На основании результатов последующего изучения стабильности препаратов производи
гель принял решение об изменении условий хранения препаратов вследствие их нестабиль-
ное ги (препарат разлагается по истечении 12 месяцев хранения). Соответствующие изме-
нения внесены в регистрационные досье препаратов в ряде стран, но не внесены в России
В прошлом году был изменен состав двух препаратов — были добавлены два вспомогатель-
ных вещества. Изменения в регистрационные досье препаратов в РФ не внесены. На терри-
торию РФ за этот период были ввезены ряд серий первого и второго препарата
Система надзора за безопасностью лекарственных средств не эффективна в отношении
препарата.... При получении рекомендации от регуляторных органов о внесении измене-
ний, связанных с безопасностью, в инструкцию по медицинскому применению препарата
..., производитель внес такие изменения в инструкции всех стран ЕС, но в течение 2 лет не
внес такие изменения в инструкцию по медицинскому применению этого препарата в РФ
Для первичной упаковки инъекционных препаратов используются упаковочные материалы,
не внесенные в НД, соответственно без оценки влияния на качество лекарственного средства
2	Нарушения в процессе производства
Проверка целостности первичных упаковок инъекционных препаратов, которые гермети-
зируются путем запайки, делается выборочно, а не для 100% единиц родукции
Выпуск готовой продукции — твердых нестерильных лекарственных препаратов (табле-
ток, капсул) проводят на основании результатов контроля нерасфасованной продукции.
При этом не проводят контроль микробиологической чистоты готовой продукции после
упаковки и первичной упаковки, а микробиологический мониторинг чистых помещений
выполняется 2 раза в год
170
Таблица 4.10
Примеры критических нарушений, выявленных российским инспекторатом
при проверке иностранных производств в 2016 году
№ Критические нарушения требований GMP/примеры таких нарушений
Огсутствует онлайн-мониторинг аэрозольных частиц в зоне А при розливе инъекционных
препаратов
Учет результатов при выполнении валидации процессов асептического производства про-
изводится некорректно с помощью моделирования процесса путем наполнения питатель-
ными q>eflaMn
3	Нарушения в контроле качества
1	---------------------------——		й* — 11
Предприятие не проводит анализ лекарственных препаратов по ряду показателей качества,
которые включены в требования НД и которые непосредственно связаны с эффективностью
и безопасностью этих препаратов
При производстве и выпуске готовой продукции используются методики анализа, не заяв-
ленные при регистрации лекарственного препарата и не входящие в нормативную доку-
ментацию, которая является частью регистрационного досье
Не проводится контроль таких показателей качества, как пролонгированное действие, пи-
рогенность, указанных в нормативной документации
Вместо фармакопейных стандартных образцов, предусмотренных утвержденной норматив-
ной документацией, используются рабочие стандартные образцы, представляющие собой
образцы фармацевтических субстанций. Аттестация указанных рабочих стандартных образ-
цов по отношению к фармакопейным стандартным образцам не проведена, что приводит к
получению недостоверных результатов контроля качесгва
При проведении продолжающихся испытаний стабильности контроляруются не все пока-
затели, заявленные в российских НД. Не предоставлены данные, обосновывающие исключе-
ние данных показателей из контроля стабильное! и
Используемые аналитические методики испытании, утвержденные в НД РФ не валидиро-
ваны
Процедура отбора проб фармацевтических субстанций (место, способ отбора проб) не обе-
спечивает отбор представительной пробы
4 Нарушение условий хранения
На складе готовой продукции осуществляется хранение, в том числе предназначенных для
экспорта в РФ лекарственных препаратов, с нарушением предусмотренных нормативной
документацией условии хранения. Согласно регистрационному досье условия хранения
ряда препаратов регламентированы как: хранение в «сухом, защищенном от света месте».
Согласно требованиям ГФ ХШ, относительная влажность при этом должна бьпь не более
50%. Условия хранения ГЛС по показателю «относительная влажность» нарушаются
С апреля по конец декабря 2016 года было проведено 188 выездных инспек-
ций иностранных производственных площадок. В результате этого было выдано
88 заключении о соответствии производственных площадок правилам над лежа-
щей производственной практики, отказано в выдаче — 38 заявителям. По итогам
проверок две иностранные компании были уличены в поставке фальсифицирован-
ной продукции в Россию. Данная информация была представлены в Минпромторг
171
(который в свою очередь довел ее до сведения Росздравнадзора). В результате из
обращения было отозвано 80, 53 и 68 серий трех лекарственных препаратов. На
начало марта 2017 года проведенных инспекций было 275, выдано заключений —
154, отказано — 41 заявителю.
В планах 2017 года — проведение около 500 инспекций.
Наибольшее количество критических нарушений, на основании которых
предприятие признается не соответствующим требованиям GMP, — это несовпа
дения между реальным порядком организации производства и тем, что указано
в регистрационном досье, критические нарушения в производственном процес-
се, контроле качества и пр. Характеристика основных выявляемых критических
нарушений приведена ниже (табл. 4.10).
Как видно из представленных данных, в процессе инспектирования иностран-
ных площадок выявляются многочисленные нарушения требований GMP, что
может поставить под угрозу здоровье и жизнь пациентов. Благодаря професси-
ональной работе российского GMP-инспектората, с 2016 года поставлен надеж-
ный заслон для недоброкачественных лекарств, произведенных в ненадлежащих
условиях. По нашему глубокому убеждению, системная и качественная работа
GMP-инспектората в соответствии с лучшими международными подходами го-
раздо эффективнее тотального посерийного контроля качества. Инспектирование
позволяет смотреть в корень вопроса, а именно — оценивать эффективность си
стемы качества непосредственно на производственной площадке.
Литература к главе 4
1.	ЕМА/572454/2014 Rev.17. GMP Inspection Report — Union Format. P.175-178.
http://www.ema.europa.eu/
2.	PI 013 3. Standard operating procedure PIC/S Inspection Report format. Annex 1.
PIC/S 25 September 2007. http://www.picscheme.org/
3.	Guidance on Good Manufacturing Practices: inspection report. WHO Technical
Report Series, No. 996. 2016 Annex 4. http://www.who.int
4.	Правила проведения фармацевтических инспекций. Официальный веб-сайт
Евразийской экономической комиссии, http://www.eurasiancommission.org
5.	Об утверждении форм заявления о выдаче заключения о соответствии произ-
водителя (иностранного производителя) лекарственных средств для медицин-
ского применения требованиям правил надлежащей производственной прак-
тики, инспекционного отчета по результатам инспектирования производителя
и иностранного производителя лекарственных средств для медицинского при-
менения на соответствие требованиям правил надлежащей производственной
практики и заключения о соответствии производителя (иностранного произ-
водителя) лекарственных средств для медицинского применения требованиям
172
правил надлежащей производственной практики. Утвержден приказом Ми-
нистерства промышленности и торговли Российской Федерации от 4 февраля
2016 г. N261 (зарегистрировано в Минюсте России 09.03.2016 N 41341).
6.	PI 037 1. Л recommended model for risk-based inspection planning in the GMP
environment. 2 Appendices. PIC/S Recommendation 1 January 2012. http://www.
picscheme.org/
7.	Risk Classification of Good Manufacturing Practices (GMP) Observations GUI-0023
Health Canada. Health Products and Food Branch Inspectorate, http://www.hc-sc.gc.ca/
8.	Наказ МОЗ Украши вщ 27.12.2012 р. № 1130 «Про загвердження Порядку про-
ведения пщтвердження вщповщносп умов виробиицтва лшарських засоб!в ви-
могам належнот виробничо! практики» (у редакцп наказу Мш1стерсгва охорони
здоров я Украши 22.07.2015 №452). http://zakon.rada.gov.ua/laws/show/z0133-13
9.	Press release PIC/S meetings Geneva, Switzerland. 17 June 2013. http://www.
picscheme.org/
10.	EMEA/1NS/GMP/23022/2007 Good Manufacturing Practice: An analysis of
regulatory inspection findings in the centralised procedure. European Medicines
Agency Inspections, http://www.ema.europa.eu/
11.	Smallenbroek H., Meow Hoe B. Inside PIC/S: Top GMP Deficiencies. Pharm. Technol.,
2012, 36, (4): 1-3. http://www.pharmtech.com/
12.	EMEA/INS/GMP/594072/2007 Good Manufacturing Practice: An analysis of
regulatory inspection findings in the centralised procedure. European Medicines
Agency Inspections, http://www.ema.europa.eu/
13.	Q9: Quality risk management — http://www.ich.org
14.	Ефимов B.B., БартТВ. Статистические методы в управлении качеством продук-
ции М.: КНОРУС, 2006,172 с.
15.	Di Morris Deficiency Data Review April 2010 to March 2011. August 2011. MHRA,
https ://www.gov.uk/
16.	Di Morris Deficiency Data Review April 2011 to March 2012. April 2012. MHRA,
https ://www.gov.uk/
17.	GMP Inspection Deficiencies 2013. Review of Deficiencies Observed in 2013.
Regulating medicines and medical devices. MHRA, https://www.gov.uk/.
18.	U.S. Food and Drug Administration, http://www.fda.gov/
19.	H. С. Гурина, О. В. Мушкина, С. В. Макаренко. Управление лекарственными сред-
ствами и пищевыми продуктами в США//Труды БГУ. 2015. Т.10. 4.1. С.22 41.
20.	Edmund Mrak. PDA/FDA Inspection Trends. 18.11.2015. http://www.Ida.gov/
21.	FDA Guidance for Industry. Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP
Regulations. September 2006. http://www.fda.gov/cvm/guidance/published.html.
173
22.	Brooke К. Higgins. Inspection Trends. American Society for QualityRichmond, VA
Section. March 8, 2016. http://www.fda.gov/
23.	Тахтаулова H.A. Организация валидационной деятельности на фармацевтиче-
ском предприятии: Автореферат, дис. на соискание уч. степени канд. фармац.
наук. Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2013, 24 с.
24.	Официальный вебсайт Министерства промышленности и торговли Российской
Федерации, http://minpromtorg.gov.ru/
25.	06 определении федерального бюджетного учреждения «Государственный
институт лекарственных средств и надлежащих практик» Министерства про
мышленности и торговли Российской Федерации уполномоченным учрежде-
нием на проведение инспектирования. Утвержден приказом Министерства про-
мышленности и торговли Российской Федерации от 21 декабря 2015 г. N 4184.
26.	Правила организации и проведения инспектирования производителей лекар-
ственных средств на соответствие требованиям правил надлежащей производ-
ственной практики, а также выдачи заключений о соответствии производителя
лекарственных средств указанным требованиям. Утв. Постановлением Прави-
тельства РФ от 3 декабря 2015 г. № 1314.
27.	Об утверждении форм заявления о выдаче заключения о соответствии произ-
водителя (иностранного производителя) лекарственных средств для медицин-
ского применения требованиям правил надлежащей производственной прак-
тики, инспекционного отчета по результатам инспектирования производителя
и иностранного производителя лекарственных средств для медицинского при-
менения на соответствие требованиям правил надлежащей производственной
практики и заключения о соответствии производителя (иностранного произ-
водителя) лекарственных средств для медицинского применения требованиям
правил надлежащей производственной практики. Утвержден приказом Ми
нистерства промышленности и торговли Российской Федерации от 4 февраля
2016 г. N 261 (зарегистрировано в Минюсте России 09.03.2016 N 41341).
28.	Административный регламент Министерства промышленности и торговли
Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче
заключений о соответствии производителей лекарственных средств для меди-
цинского применения требованиям Правил надлежащей производственной
практики. Утв. приказом Минпромторга России от 26.05.2016 N 1714 (зареги-
стрировано в Минюсте России 09.08.2016 N 43175).
29.	Официальный веб-сайт ФБУ «Государственный институт лекарственных средств
и надлежащих практик» Министерства промышленности и торговли Россий-
ской Федерации, http://gosgmp.ru/
30.	Федеральный закон от 22 декабря 2014 года №429-ФЗ «О внесении изменений
в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств».
174
«Мальчик
радостный пошел,
и решила кроха:
«Буду
делать хорошо,
и не буду -
плохо».
В. Маяковский, 1925 г.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мировая фармацевтическая индустрия переживает в настоящий момент пе-
риод бурного развития. Постоянно появляются новые (иногда — действительно
прорывные) лекарственные препараты, расширяются возможности лечения, ди-
агностики и профилактики, устаревшие препараты заменяются более эффектив-
ными и безопасными.
В XX веке человечество победило оспу и чуму. Благодаря вакцинации уже поч-
ти не встречаются случаи заболевания полиомиелитом. Сегодня магистральным
направлением для фармацевтической науки является разработка и производство
препаратов передовой терапии и индивидуальных лекарств. Не за горами реше-
ние проблемы лечения болезни Альцгеймера, ВИЧ-инфекции, онкологических
заболеваний — по оценкам ученых, эта цель будет достигнута в течение ближай-
ших 10 лет.
О фармацевтическом бизнесе в шутку говорят, что фармкомпании умеют пре-
вращать миллиграммы в миллиарды. Дейсгвительно, объем мирового фармацевти-
ческого рынка уже превысил 1 трлн долларов США, фармацевтическая индустрия
регулярно оказывается на верхних строчках в рейтинге самых высокомаржиналь-
ных секторов. Однако, предлагая системе здравоохранения эффективные и безо-
пасные препараты, позволяющие побеждать ранее неизлечимые заболевания,
фармацевтическая индустрия берез за них немалую цену.
Эту цену в любом случае платит пациент — либо прямо из своего кошелька,
когда приобретает лекарства в аптеках, либо косвенно, как налогоплательщик,
если стоимость необходимых препаратов ему частично или полностью возме-
щает государство. Приобретая лекарственный препарат, пациент ожидает, что
он будет действовать так, как предполагается, что он будет эффективным и без-
опасным. Однако надлежащее действие любого препарата зависит от многих
факторов и в значительной степени — от условий его производства и соблюдения
установленных правил и норм. К сожалению, как было показано в настоящей
монографии, производителям не всегда удается обеспечить надлежащие условия
производства и соблюст и эти правила и нормы.
175
Все мы так или иначе связаны с фармацевтической индустрией — либо как
профессионалы фармацевтической отрасли, либо как пациенты, либо в обоих
ролях. Поэтому закономерно, что вопрос качества лекарственных препаратов
волнует нас всех. Эффективная и безопасная фармакотерапия позволяет улучшить
качество жизни, дает нам возможность жить дольше и, главное, счастливее.
Авторы взялись писать эту книгу с амбициозной целью — ни много ни мало
внести вклад в улучшение качества лекарственных препаратов на российском
рынке. Надеемся, что нам — хотя бы в какой-то мере — это удалось.
Мы желаем читателям этой книги, а также их родным и близким крепкого
здоровья, счастья и долгих лет активной жизни!
176
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
АФИ..........активный фармацевтический ингредиент
ВОЗ..........Всемирная организация здравоохранения
ГЛС..........готовая лекарственная форма
ЕАЭС.........Евразийский экономический союз
ЕФ...........Европейская фармакопея
ЕЭК..........Евразийская экономическая комиссия
Л П..........лекарственный препарат
Л С..........лекарственное средство
НД...........нормативная документация
ГУ ..........регистрационное удостоверение
СО...........стандартный образец
СОП..........стандартная операционная процедура
СРС..........строгая регуляторная система
УЛ ..........уполномоченное лицо
ФСП..........фармакопейная статья предприятия
ФС...........фармацевтическая субстанция
ФСК..........фармацевтическая система качества
ASEAN........Association of South East Asian Nations, Ассоциация государств Юго-
Восточной Азии
ASTM.........American Society for Testing and Materials, Американское
международное общества по испытаниям и материалам
CTD..........Common Technical Document, Общий технический документ
DDS..........Detailed design specifications, Детальная проектная спецификация
ЕС...........European Commission, Европейская комиссия
EDQM.........European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care,
Европейский директорат по качеству лекарственных средств
и здравоохранения
ЕМ А ........European Medicines Agency, Европейское агентство по лекарственным
средствам
EDA..........Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору
за качеством пищевых продуктов и медикаментов
FDS .........Functional specifications, Функциональная спецификация
177
FIP..........International Pharmaceutical Federation, Международная
фармацевтическая федерация
GCP..........Good Clinical Practice, Надлежащая клиническая практика
GDP..........Good Distribution Practice, Надлежащая дистрибьюторская практика,
Надлежащая практика оптовой продажи
GLP..........Good Laboratory Practice, Надлежащая лабораторная практика
GMP..........Good Manufacturing Practice, Надлежащая производственная практика
GPP .........Good Participatory Practice, Надлежащая практика розничной продажи
GRP..........Good Regulatory Practice, Надлежащая регуляторная практика
GxP .........Good ... Practices, Надлежащая ... практика
HVAC.........Heating, ventilation and air conditioning, Система нагревания,
вентиляции и кондиционирования воздуха
ICH..........International Conference on Harmonisation of Technical Requirements
for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, Международная
конференция по гармонизации технических требовании
к регистрации лекарственных препаратов для человека
ISO..........International Organization for Standardization, Международная
организация по стандартизации
IS РЕ........International Society for Pharmaceutical Engineering, Международное
общество фармацевтического инжиниринга
MHRA.........The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, Агентство
по контролю за качеством лекарств и медицинской продукции
OECD.........Organisation for Economic Co-operation and Development, Организация
экономического сотрудничества и развития
OMCL ........Official Medicines Control Laboratories, Организация по
сотрудничеству официальных лабораторий контроля качества
лекарственных препаратов
P1C/S........Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme, Организация
по сотрудничеству фармацевтических инспекций
QRM .........Quality Risk Management, управление рисками для качества
RL ..........Receiving Laboratory, Принимающая лаборатория
SRA..........Stringent regulatory authority, Строгая регуляторная система
TL...........Transferring Laboratory, Передающая методику лаборатория
URS..........User requirement specifications, спецификации требований
пользователя
USP..........United States Pharmacopoeia, Фармакопея США
ТАР .........Transfer of analytical procedures, Трансфер аналитических методик
178
В. Н. Шестаков, ФБУ «Государственный институт лекарственных средств
и надлежащих практик» Министерства промышленности
и торговли Российской Федерации;
К). В. Подпружников, д.ф.н., профессор, Национальный фармацевтический
университет, кафедра управления качеством (Украина).
179
Монография
В.Н.Шестаков. Ю. В. Подпружников
Что такое хорошо и что такое плохо
в фармацевтическом производстве
Научный редактор:
Н. В. Коробов
Редактор:
Н. В. Коробов
Корректор:
Н. В. Коробов
Подписано в печать 01.09.2017 г.
Формат 60*90/16. Бумага мелованная
Печать офсетная. Гарнитура Celeste
Тираж 10 000 экз.
Отпечатано в ООО «Типография Парадиз
143090, Московская обл.,
г. Краснознаменск, ул. Парковая, д. 2а.
Тел.: (495) 775-24-10