Текст
практическая медицина
ЛВВЯВ
И№:'
ИГ!-’"
№. Г 5
В^кЯНВ ЯЯБвВЕ^Й
ВВВВНВЬ t.. :
ВВН^ЛВ: ’шшяввив^а»' я;
игаяяяжкок
BBBBI
И. И. Дедов, С. Ю. Калинченко
ВОЗРАСТНОЙ
У МУЖЧИН
МОСКВА • 2006
АНДРОГЕННЫЙ
ДЕФИЦИТ
дефицита у мужчин (ADAM), также широко известный как андропауза, является быстро развивающейся областью медицины. Понимание ADAM представителями большого количества медицинских профессий, имеющих дело с пожилыми мужчинами (например, скорая помощь, терапевты, урологи и т. д.) не шло наравне с развитием этих областей. Много нерешенных вопросов существует в отношении диагностики, лечения и мониторинга возрастного гипогонадизма.
Данная монография является поистине обширной для специалистов, интересующихся вопросами мужского здоровья. Книга включает разделы по анатомии и физиологии репродуктивной системы у мужчин, возрастным изменениям эндокринной системы, а также влиянию данных изменений на состояние различных органов и систем. Более того, книга содержит такие полезные разделы как влияние дефицита андрогенов на состояние предстательной железы, сердечно-сосудистой системы, углеводный обмен и инсулинорсзис-тентность, когнитивную функцию и настроение, а также иммунную систему.
Только потребность в постоянном образовании семейных врачей, терапевтов, особенно имеющих дело с пожилыми мужчинами, может гарантировать высокое качество оказываемой медицинской помощи. Эта замечательная монография должна быть прочитана всеми специалистами, интересующимися мужским здоровьем, диагностикой и лечением ассоциированных с половой принадлежностью заболеваний. Несмотря на то, что в настоящее время остается много вопросов для изучения процессов старения у мужчин, многое уже может быть сделано сегодня для облегчения старения.
Данная книга будет полезной исследователям, желающим проникнуться идеями, врачам, желающим узнать о мужском здоровье от А до Я, а также и «ветеранам» этой области, которые хотели бы узнать о последних достиже-ииях. Монография хорошо написана и иллкассирована. Библиография включает статьи как клиницистов, так и исследователей в данной области.
Однако, несмотря на увеличивающиеся зня ния и возможности, не только много вопросов остаются без ответов, но и отмечается пости янное появление новых вопросов и трудно стей. Данная книга поможет не только найти ответы на ряд вопросов, но и поднять новые
Бруно Луненфельд, профессор Президент ISSAM (Международное Общество по изучению проблем старения у мужчин) Главный редактор журнала «The Aging Male»
Содержание Список сокращений...........12
Введение..................‘ -
Глава 1.
Анатомия и физиология репродуктив-
ной системы у мужчин.................17
1.1. Анатомия........................19
1.2. Секреция андрогенов и ее регуляция.22
1.2.1. Синтез тестостерона в яичках и его регуляция..................23
1.3. Метаболизм тестостерона в организме... 26
1.4. Эффекты тестостерона..............31
Глава 2. Л
Возрастные изменения эндокринной
системы у мужчин.......................35
2.1. Общие изменения эндокринной системы при старении................№
2.2 Возрастные изменения в тестикулах.40
2.3. Возрастные изменения гипоталамо-гипофизарной системы...............13
Глава 3.
Современное состояние проблемы возрастного андрогенного дефицита.. 47
Определение и терминология ig
Ряспрос I раненность возрастного андрогенного дефицита........... 5 j
Сроки нас тупления возрастного андрогенного дефицита........... 5 >
Роль глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), в патогенезе
возрастного андрогенного дефицита.. 55 Патогенез возрастного андрогенного дефицита......................... 57
зл
Глава 4.
Физиологические аспекты влияния
андрогенов на органы и системы......61
4.1. Влияние андрогенов на предстательную железу............63
4.1.1. Андрогенотерапия и ДГП..65
4.1.2. Андрогены и рак предстательной железы..........68
4.2. Влияние андрогенов на сердечно-
сосудистую систему
(в соавторстве с Бадовым В.В., Ворсловым Л.О.)...б9
4.3.
4.4.
4.5.
Влияние андрогенов на углеводный обмен и инсулинорезистентность....80
Влияние андрогенов на половую функцию и сексуальное поведение (в соавторстве с Го мула А.)........
Влияние андрогенов на ной ткани (в соавторстве с
состояние кост-
Мсхалая Г.М.).95
4.5.2.
Физиологические эффекты эстрогенов.............
Физиологические эффекты андрогенов.............
98
99
4.7.
4.5.3. Влияние эстрогенов и
андрогенов на скелет мужчины....................
Лечение остеопороза у мужчин
с возрастным андрогенным дефицитом..............
Влияние андрогепов на строение тела................
Влияние андрогенов па когнитивну ю функцию и настроение............
100
юз
105
106
4.8. Влияние андрогенов на иммунную систему....................... 108
Глава 5.
Клиника андрогенной недостаточности....................109
5.1. Клинические симптомы возрастного андрогенного дефицита..............111
5.2. Ожирение и возрастной андрогенный дефицит................116
5.3. Возрастной андрогенный дефицит и нарушения половой функции........120
Глава 6.
Диагностика и дифференциальная
диагностика возрастного андрогенного дефицита............125
6.1. Лабораторная диагностика....128
6.2. Гормональный скрининг.......135
6.3. Дифференциальная диагностика.138
6.4. Клиническая значимость определения надпочечниковых андрогенов и дигидротестерона в диагностике возрастного
андрогенного дефицита..........140
Глава 7.
Лечение возрастного андрогенного дефицита..............143
7.1. Цели заместительной
гормональной терапии...........148
7.2. Подходы к терапии возрастного
андрогенного дефицита..........149
7.3. История применения андрогенов
у мужчин.......................151
7.4. Выбор препарата...............154
7.4.1. Заместительная терапия андрогенами.....................154
7.4.2. Стимулирующая терапия с применением хорионического гонадотропина...................166
7.4.3. Противопоказания для проведения заместительной терапии андрогенами.............169
7.4.4. Противопоказания для терапии хорионическим гонадотропином..................173
11
7.5. Мониторинг проводимого лечения 174
7.6. Комбинированная терапия .....
эректильной дисфункции
при возрастном андрогенном дефиците..................... р.
Приложение 1.
Диагностика, лечение и
мониторирование возрастного гипогонадизма у мужчин........
Приложение 2.
AMS опросник симптомов
183
старения мужчины...............210
Приложение 3.
Шкала оценки снижения уровня андрогенов (по Morley)...213
Приложение 4.
Номограмма для вычисления свободного тестостерона в зависимости от уровней общего тестостерона и ГСЛС......214
Приложение 5.
Формула расчета свободного тестостерона.......215
Приложение 6.
Шкала степени выраженности эректильной дисфункции (международный индекс эректильной функции, миэф-5)....217
Приложение 7.
Шкала депрессии Бека (BDI)......
218
Приложение 8.
Гормональные андрогенные
препараты...............
221
Приложение 9-
Препараты хорионического гонадотропина...........
Приложение 10.
Полезная информация.....
Список литературы.......
221
222
223
АКТГ
Список
АР
сокращении
ГСПС
ДГП
дп
— адренокортикотропный гормон
— андрогеновый рецептор
— гонадотропин рилизинг-гормон
— глобулин, связывающий половые стероиды
— гонадотропины
— доброкачественная гиперплазия п ре д стате л ь и о й же л ез ы
— дигидротестостерон
— дегидроэпиандростерон
— дегидроэпиандростерона сульфат
Е2 — эстрадиол
ЗГГ — заместительная гормональная те-
рапия
ИАП-1 — ингибитор активатора плазминогена- 1
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМТ — индекс массы тела
ИФР I — инсулиноподобный фактор роста
типа 1
ЯГ — лютеинизирующий гормон
ДОНН — липопротеиды очень низкой плот пости
ДНИ липопротеиды высокой плотности ДНП — липопротеиды низкой плотности ДХАТ - лецитин-холестерин-ацилтранс-фераза
МРТ — магнитно-резонансная томография
пкт — плотность костной ткани
ПД — печеночная липаза
П рд — и р ол а кти 11
ПСА — простатспецифический антиген
СПКЯ — синдром поликистозных яичников
СТГ — соматотропный гормон
Т — тестостерон
Т — трийодтиронин
ТТГ — тиреотропный гормон
ФДЭ-5 — фосфодиэстераза 5-го типа
ФСГ — фолликулостимулирующий гормон
цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат
чХГ — человеческий хорионический гонадотропин
17-КС — 17-кетостероиды
SARM — селективные модуляторы андрогенных рецепторов
SR-B1 — скэвенджер-рецептор типа В1
ISSAM — (International Society for Study of Aging Male) международное общество по изучению проблем старения у мужчин
<Грозна, страшна грядущая впереди старость, и ничего не отдает назад и обратно!»
Н. В. Гоголь «Мертвые души»
Введение
В настоящее время изучение различных вопросов, связанных со старением, занимает одно из ведущих мест в современной медицине. В первую очередь, это связано с демографическими изменениями, произошедшими в обществе за последнее столетие, — увеличением численности людей пожилого возраста наряду с увеличением продолжительности жизни. Отмечено, что по сравнению с 1900 годом число мужчин в мире в возрасте старше 65 лет увеличилось в 7 раз, а в возрасте старше 85 лет — в 31 раз- В связи с этим становится понятным исключительная актуальность вопросов, связанных со здоровьем, а также качеством жизии людей пожилого возраста.
Старение человека ассоциировано со снижением репродуктивной функции организма. Хотя в свое время концепция заместительной гормональной терапии у женщин в период менопаузы была встречена со скептицизмом и равнодушием, сегодня необходимость такой терапии уже ни у кого не вызывает сомнения. Применение эстрогенной терапии у женщин получило широкое распространение во всем
15
мире. Научные данные и практический опт it подтвердили ее высокую эффективность в от ношении целого ряда симптомов. На фоне это' го богатого практического и теоретического материала очень робко раздаются голоса ко-торые пытаются поднять вопрос о «климаксе» У мужчин. На сегодняшний день практических рекомендаций относительно заместитель-ной гормональной терапии у мужчин не так уж много.
А вообще, существует ли подобное менопаузе состояние у мужчин? Если да, то необходи-мо ли проводить гормональную терапию и не опасно ли это?
В предлагаемой монографии дан ответ на эти и другие вопросы, а также показаны возможные пути восполнения андрогенной недостаточности с эндокринологических позиций.
В мировой практике интерес к проблеме андрогенной недостаточности и методам, направленным на восстановление содержания тестостерона, растет с каждым днем: синтезируются не только новые препараты, но и создаются новые формы их введения (пластыри, гели), которые, к сожалению, неизвестны на российском фармацевтическом рынке из-за невостребо-ванности. Под эгидой ВОЗ создано ISSAM — International Society for Study of Aging Male (Международное общество по изучению проблем старения у мужчин), которое ежегодно проводит международные конгрессы, посвященные исключительно проблемам старения у мужчин, среди которых вопрос андрогенного дефицита и его восполнения занимает ведущее место. Европейское общество по менопаузе также включило в свой круг, казалось бы сугубо женских, интересов данную проблему, что нашло отражение и в названии общества: EMAS — Ешо-pean Menopause and Andropause Society (Европейское общество по проблемам менопаузы и андропаузы). Актуальность изучения вопросов старения у мужчин обусловлена также и значи тельно меньшей продолжительностью жизни мужчин по сравнению с женщинами. В разви тых странах средняя продолжительность жиз ни женщин на 7 лет больше, чем мужчин. ос сии эта разница достигает 13 лет! Несмотря на
,. wot разрыв имеет тен-р успехи медицины, этот р 1
деинию к^сЛ”омП проблема существует и, не-Таким обР‘‘3То вопросов, связанных со старе-смотря на то, что во нным дефицитом у
нием и возР^Хм ответов, оставаться в сто-мужчин, боль ’ неЛьзя.
роие от ее изучата на широкий круг Монография ннодогов, андрологов,
специалистов: эид геронтологов, тера-
я врачей других ак'
циальностей.
глава 1
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин
20
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин
оболочкой {tunica albuginea'). Тесно сращенной с ней является собственная влагалищная оболочка (tunica vagjnalia propria, tunica vaginalis testis), окружающая также и придаток яичка. Вместе со своим париетальным листком оболочка образует полость, содержащую небольшое количество жидкости. В этой полости при патологических условиях могут образовываться скопления жидкости (гидро-, гематоцеле). Далее, кнаружи следует общая влагалищная оболочка, которую также называют наружной семенной фасцией (fascia spermaticd), связанная с состоящим из поперечнополосатых мышечных волокон слоем т. cremaster. Наконец, fascia cremaslerica образует со-
стоящую из гладкомышечных клеток, важную с точки зрения терморегуляции, оболочку tunica dartos, которая совместно с подкожной соединительной тканью и кожным слоем образует мо
шонку — наружную полость яичка.
В яичке насчитывается 250-300 долек, в каждой из которых находится 2-4 извитых семенных канальца (tubule seminiferi). В средостении они переходят в более тонкие прямые семенные канальцы (tubule seminiferi recti), скопление которых образует галлерову сеть яичка (rele testis Halleri). В средостении яичка из сети его канальцев формируются 12-18 тонких коротких выносящих
ИЗВИЛИСТ Ы<
семенные
КНИНЛ1ЩЫ
Ье.ючиня оболочки
I 1<*|МЧО po.uui
,1<М1»КН ЯИЧКИ
Придаток яичка
Срсдоггение яичка
Семявыносящий проток
Х|имп Н|>и;цгп<41 яички
Ри< 1.2. Строение яичка (но г. Jockenhovel 2004)
канальцев (ductuli efferenlis), которые входяг в головку придатка (epididymis) (рис. 1.2).
Основной структурно-функциональной единицей яичка является извитой семенной каналец. Он имеет диаметр 0,2-0,3 мм, и при длине дольки 2-3 см длина канальца составляет не меньше 30-35 мм. Стенка его состоит из собственной соединительнотканной оболочки (tunica propria), в которой выделяется внутренняя базальная мембрана (membrana basalts) с расположенными на ней клетками термин ати в н о го э 11 итс л и я, м ежДУ которыми протягиваются от основания до просвета канальцев пирамидальные клетки Сер' толи. Специфической особен-
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин ностью последних является их
циклическая изменчивость, связанная с динамикой сперматоге-неза. Клетки Сертоли выполняют несколько функций: фагоцитарную, барьерную, транспортную и эндокринную (синтез и секреция андрогенсвязывающего белка и ингибина).
В соединительной ткани, разделяющей извитые семенные канальцы, вкраплены группами полигональные клетки Лейдига, всю совокупность которых иногда обозначают термином интер
рматгкюнд
перматогония
нфматоцид
I порядка
Ivictku
>|УГ<>.1И
иорматондд 2 порядка сперматид)
Вазальная мембрана
•рматоцид » делении
• | и тра гический проток Клетка_______
Лейдига
.1им(|н>||,ит
Рис. 1.3. Схематичное изображение строения семенного канальца (но F. Jockcnhovel, 2004)
I Процессы, как сперматоге-| неза, так и секреции гор-I монов тестикулами, регу-I лируются гормональными
4 Факторами; из них основ-имеют го-гормоны, эстрадиол
f факторами; из ное значение надотропные тестостерон и (гормональная регуляция). Определенное влияние на функцию яичек оказывают и локальные механизмы регуляции (паракринные и аутокринные факторы).
стициальная железа, связывая с этой последней внутрисекреторную активность яичка — образование тестостерона. Клетки Лейдига обладают ультраструк
турой и ферментами, характерными для стеро-идпродуцирующих клеток.
От семейных канальцев клетки Лейдига отделены лимфатическим пространством (рис. 1.3).
Возможно, через лимфу идет основной обмен продуктами секрета клеток Лейдига и
клеток Сертоли. Этот путь является также ос- 1 новным /для проникновения тестостерона из клеток Лейдига внутрь семенных канальцев. Близкое расположение клеток Лейдига к ка- I пиллярам способствует секреции андрогенов в I кровяное русло. I
Физиология яичек
Яички выполняют две важные функции: синтез и секреция мужских половых гормонов (стероидогенез), образование и созревание мужских половых клеток или сперма юзои-Дов (сперматогенез). Сперматогенез и стероидогенез происходят в двух различных в морфологическом и функциональном от но шении структурных единицах яичка, кото рые, тем не менее, тесно связаны между со бой. Нормальный сперматогенез возможен только при слаженной работе обеих ст рук
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин
TVDUbix единиц, в функциональном отношении выделяют каналы 'Д' ’' часТЬ состоящую из семявыносящих канальцев, которая занимает большую часть объема яичка (60-80 %), и интерстициальную часть занимающую небольшой объем и расположенную меж-nv семявыносящими протоками. 10-20% интерстициальной части составляют клетки Лейдига - продуцирующие и секретирующие тестостерон наиболее важный мужской половой гормон. Учитывая небольшой объем, приходящийся на стероидсекретирующие клетки, снижение их функции, приводящее к возрастному андрогенному дефициту. не сопровождается значительной гипоплазией тестикул.
Учитывая структурную независимость процессов стероидогенеза и сперматогенеза, возможны нарушения одной из функций при относительной сохранности другой. Так, при наличии у мужчины Сертоли клеточного синдрома, при котором в канальцевой части яичка
присутствуют клетки Сертоли, но отсутствуют клетки сперматоген-ного эпителия, функция стероидогенеза не страдает и единственным поводом для обращения к врачу является бесплодие, которое в таких случаях неизлечимо. Обратная ситуация возникает при синдроме фертильного евнуха, при котором отсутствует секреция тестостерона в клетках Лейдига, но канальцевая часть функционально и структурно интактна. Поэтому при введении андрогенов таким пациентам у
них восстанавливается сперматогенез.
LL Секреция андрогенов и ее регуляция
Андрогены — мужские половые гормоны — соединения, стимулирующие рост, развитие и функционирование мужской репродуктивной системы. Важно подчеркнуть, что это биологическое, а не химическое определение. Что касается химического строения, то андрогены представляют собой стероидные гормоны. Секретируемые в организме мужчины андрогены подразделяются по своему происхождению на надпочечниковые и тестикулярные. К надпочечниковым андрогенам относят дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпианд-ростерон-сульфаг (ДГЭА-С) и андростендион. Секреция тестостерона происходит в яичках. Надпочечниковые андрогены в периферических тканях способны превращаться в тестостерон. Их вклад в общий аипппГСИОВЫй Г1^11 ®3РОСЛОГО мужчины незначителен ио сравнению с ...тели ™?ЫМИ эффектами тестостерона (табл. 1.1). Многие исследо-чин не име^°«’ Ч1° надпочечниковая секреция андрогенов для муж-20001 Тем не большого физиологического значения (В. Д. Маршалл, надпочечни1Ю1(е,1еС-С возРастом происходит снижение секреции как ниесекоепии н-гГ И тестикУляРных андрогенов, причем сниже-стоящее воемя им 1ОЧСЧ"ИКОВЬ1Х андрогенов начинается раньше. В на-местительнойтерапииДГЭА^04”0 МНОГО стоРОнников проведения за-(Гончаров Н. П„ Кация р В„ Ни^Х7 Щ 2004)СИМПТ°М°В СТареНИЯ
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин
Таблица 1.1.
Источники андрогенов V
теетикулъ, (95-98 %) -----------
Тестостерон п 7
ДС1 идроэпиандростерон (ДГЭМ дегидроэпиандростерон (ДГЭА) Дегидро,„„а„дротр0|га ’ т
Андростерон (ДГЭА-С)
------------------------__----- Андростендион_________________ Секреция надпочечниковых андрогенов впервые усиливается в 7-8 лет и продолжает увеличиваться до середины пубертатного периода Ранее считалось что продукцию надпочечниковых андрогенов Симулирует только ТГ, но в последнее время появились предположения о существовании самостоятельного пептидного гормона, который условно называют «гормон, стимулирующий секрецию надпочечниковых андрогенов». Мы считаем, что нельзя исключить влияния гонадо-гропинов на секрецию надпочечниковых андрогенов, что клинически подтверждается отсутствием подмышечного оволосения у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом.
1-2.1. Синтез тестостерона
в яичках и его регуляция
Тестикулы взрослого мужчины продуцируют тестостерон (от 5 до 12 мг/сут) а также слабые андрогены — дегидроэпианд ростерон (ДГА), андростендион. В тестикулах образуется и незначительное количество ДГТ и небольшое количество эстрогенов. Хотя основным источником тестикулярного Т являются клетки Лейдига, однако ферменты стероидогенеза присутствуют и в других клетках яичка (канальцевый эпителий). Эти ферменты могут принимать участие в повышении местного уровня Т, что необходимо для нормального сперматогенеза.
Тестостерон синтезируется из холестерина путем последовательных ферментативных реакций в клетках Лейдига. Схема синтеза тестостерона приведена на рис. 1.4.
Тестостерон является основным продуктом секреции яичек, о лестерин может синтезироваться из ацетата или извлекаться из крови. У человека биосинтез идет в основном по дельта-5-пути, вклю чающему прегненолон, 17-гидроксипрегненолон и андростендиол. Тестостерон и андростендион секретируются в кровь и на периферии во виежелезистых тканях превращаются соответственно в эстрон и традиол
Как и в других органах эндокринной системы, имеет место нали-чие тонической обратной связи, секреция тестостеро * контролем гипоталамо-гипофизарнои системы (Ри^- ‘ _.петиП¥емыц
Гонад отропин-рилизинг гормон (ГйРГ, люли ’ е СОСУдЫ
нейросекреторными клетками гипоталамуса чер P
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин
Клетки Лейдига
Кровь
Другие ткани
Ацетат
Холестерин
I |рогестерон
I |рсгнеполон
17 ()11 нpeiнеполон
17 ОН прегненолон
Эстрон
Эстрон
Андростендион
Апдросгсндион
Андростендион
Андростендион
Рис. 1.4- биосинтез стероидов в яичке
Тестостерон
Тестостерон
Холестерин
естостерон
Эстрадиол
I ИН< ><1*113
>СТ|МН сны
t онядотроггнн-рнлн гонг гормона
Эстрадиол
КОРА I ОЛОВНО1 О ч МОЯ А
ЯИЧКО
ЖИРОВАЯ I К kill.
Рис. 1.5. стероидогенеза в (но F. Jockenhovel, 2004)
IWltfllHintip.MHIIIIlO Фо.|.|»»кудо. гормон CIHMy.lHpuuuuili гормон
ФиЛ/шкуло-сгнмулируюшнй ।ирмон
ТЕСТОСТF РОН
18 24
Время (часы)
— ЯМННЩМ гири I I Долимни । )и;
ипогллл:
|Ин| ибин|Е
Hopa/ipifiiuiitii
I она.пнронин-
ри.।и ши। гормон
1|О1СН11||||ф)кН111Н1
1 HIM) лнруюннг <rh< ibnv
11|ИиГи|р1|0Ше1* iriiriHiii
Схема регуляции яичках
гонадотропинов (ГТ)
Анатомия и физиология репродуктивной системы v и™
« * 1 ' Г 1 II
гипофиза, контролирует импульсную секрецию передней долей гипофиза. 1 л
Гонадотропины - лютеинизирующий епст . » мулирующий (ФСГ) гормоны, в свою очепеп Г)« (1)о-,ликУлости-рами эндокринной и сперматогеиной функций я” ЛГ ™УЛЯТО’ продукцию и секрецию тестостерона в клетках Лейдига аь^’уЛИрует рует процессы сперматогенеза. лига, а 1>СГиндуци-
' Л юлиберин представляет собой декапептид, а ЛГ и ФСГ - гликоппп теины, которые весьма близки между собой по coctihv и Жм, Р мическим свойствам. ' "° Составуи физико-хи-
в связи с тем, что у мужчин рецепторы Л Г находятся на клетках Лейдига, его ино!да называют «гормон, стимулирующий интерстициальные клетки» - ГСИК. ЛГ стимулирует синтез и секрецию половых стероидов клетками Лейдига, а также дифференцировку и созревание этих клеток. ФСГ способствует созреванию сперматогенного эпите-лия и, по всей вероятности, усиливает реактивность клеток Лейдига по отношению к ЛГ, индуцируя появление ЛГ-рецепторов на клеточных мембранах. ЛГ и ФСГ, взаимодействуя со специфическими рецепторами на мембранах клеток Лейдига и Сертоли, активируют аденилатцик-лазу, что ведет к повышению содержания в них цАМФ, который активирует фосфорилирование различных клеточных белков.
Интенсивность образования ГТ в гипофизе, в свою очередь, зависит от функционального состояния гонад (от уровня секреции андрогенов и ингибина), поскольку в регуляции тестикулярных функций важнейшее значение имеют и обратные связи, замыкающиеся на различных уровнях. Так, наблюдается четкая обратная связь уровней ЛГ и Т: тестостерон ингибирует секрецию ЛГ. По-видимому, эта обратная связь опосредуется лишь свободным Т, а не связанным с ГСПС. Механизм ингибирующего влияния Т на секрецию ЛГ сложен. Существует предположение, что в реализации его участвует не сам Т, а другие стероиды, в которые он трансформируется. В этом процессе может принимать участие и внутриклеточное превращение Т в дш идротестостерон (ДГГ) либо в эстрадиол (Е,). Известно, что экзогенный Е, подавляет секрецию Л Г в гораздо меныпих дозах, нежели Т или ДГТ. Ингибирующее влияние эстрогенов на секрецию Л1 играет важную роль в снижении секреции тестостерона при ожирении, когда за счет повышения актив мости ароматазы в жировой ткани возрастает содержание ®fjp° ‘ Однако, поскольку экзогенный ДГТ также обладает инги -,атиза.
ингибирующего эффекта андрогеноВрНа секрецию нХдюрсипщи т И Д1тТдругой, различен, что может указывать на разницу в механизме действия этихтс^Р°^°ы ингибировать и ФСГ, хотя ДГГ таким эффектом не облада-fhf r п'пке более интенсивно, чем
Эстрогены подавляют секрецию
Отмечено, что большие дозы физиологические концентрации I и ют. Эстрогены подавляют секрецию секрецию Л Г.
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин
Процесс старения сопровождается сглаживанием ритма секреции тестостерона с уменьшением пиков секреции, а также нарушением суточного ритма, что является отражением возрастных изменений секреции ГТ (Bremner W. J., 1983; Desylpere J. В, Vermulen А., 1989)
Обратная связь между тестикулами и цецг_ рами регуляции их функций замыкается и уровне гипоталамуса, в ткани которого найдены рецепторы Т, ДГТ и Е2, а также имеются и ферменты превращения Т в ДГТ (5«-редуктаза) и Е, (ароматаза).
Имеются данные об участии моноаминергц-ческих систем и простагландинов серии Е в регуляции секреции люлиберина.
Для поддержания максимальной стероидогенной активности клеток Лейдига в присутствии ЛГ необходим пролактин (ПРЛ), увеличивающий число рецепторов к ЛГ. Однако повышенный уровень ПРЛ оказывает отрицательное влияние на секреторную функцию клеток Лейдига. Отмечено тормозящее действие гиперпролактинемии и на секрецию гонадотропинов. Эффекты ПРЛ в тестикулах менее изучены. Его высокие концентрации замедляют спермато- и стероидогенез, хотя не исключено, что в нормальных количествах
концентрация Т. нмоль/1
30
25
20
15
10
5
0
° 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
время, часы
Рис. 1.6. Суточный профиль секреции общего тестостерона у здоровых молодых и пожилых мужчин (адаптировано из материалов Bremner W I 1983)
этот гормон необходим для сперматогенеза.
Поскольку секреция ГТ носит импульсный характер с наибольшим пиком секреции в утренние часы, то и секреция тестостерона также имеет циркадный ритм, с повышением секреции в 6.00-8.00 часов и понижением в вечерние часы (20.00-22.00). Биологическое значение су-
ществования циркадного ритма секреции тестостерона, в настоящее время, окончательно не установлено. (рис. 1.6).
13- Метаболизм тестостерона в организме
Основная часть тестостерона (около 57 %), посгупающего в кровь, связывается со специфическим транспортным белком — тестосте-роп-эс 1 радиол связывающим глобулином (гло-
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин булин, связывающий половые гормоны; секс-сгеппин глобулин или глобулин, связывающий пппгч» роид связывающий связывает в плазме как тестостерон, так и эст™ СТероидь1> ГСПС). ГСПС сродство к тестостероному. ’ ' радиол, но имеет большее
На долю биологически активного тестостепп
43% общего тестостерона (1-3% . 1 О1У пРих°Дится около
40% тестостерон, связанный с альбумином)С1 ‘‘Й тестостеРон, кие состояния, как гипертиреоз и ци= п«е™7к“”' ’ та’ траци,о в плазме ГСПС. Андров,, '"""‘Х
связанные с потерей белка, гипотиреоз и ожирение понижают ко^ центрацию в плазме ГСПС. Если концентрация ГСПС снижается отношение свободного тестостерона к свободному Е, увеличивается хотя при этом имеет место абсолютное повышение концентрации обоих гормонов. Если концентрация ГСПС увеличивается, отношение свободного тестостерона к свободному Е, уменьшается. Таким образом результатом увеличения содержания ГСПС является усиление эффектов эстрогенов. С возрастом происходит повышение секреции ГСПС, что может приводить у мужчин, с одной стороны, к усилению эффек-тов эстрогенов, что в клинической картине проявляется гинекомастией, перераспределением жировой ткани по женскому типу, а с другой стороны, к поддержанию уровня общего тестостерона в пределах нормальных показателей, при снижении свободного тестостерона. Следовательно, для оценки содержания свободного тестостерона необходимо определение ГСПС. Факторы, влияющие на содержание ГСПС, представлены в табл. 1.2.
Таблица 1.2.
Факторы, влияющие на концентрацию в плазме крови глобулина, связывающего половые стероиды (В. Дж. Маршалл, 2000)
Факторы, понижающие
концентрацию ГСПС
Факторы, повышающие концентрацию ГСПС
Эстрогены Гипертиреоз Цирроз печени Гепатиты Возраст
Андрогены
Гипотиреоз
Гл ю коко рти ко ид ы
Недостаточное питание
Мальабсорбция
Состояния, связанные с потерей белка
Ожирение
Инсулин
Пролактин
Гормон роста
Н ефрогическии синдром___________
--------------------------------, , n чем эстрогены. У здорового
Альбумин связывает андрогены с мерно 2 % тестостеро-
человека в свободном состояниг'“\КТр1ВНОстью обладает только свопа. Считается, что биологическом .
28
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин
бодный гормон, способный проникать в интерстициальную и внутриклеточную среду Связь тестостерона с альбумином достаточно слабая, в связи с чем тестостерон из этой связи может высвобождаться, поэтому биологически активным считают свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином.
Можно выделить 3 основных пути метаболизма тестостерона в организме (рис. 1.7):
1. Усиление биологической активности — превращение тестостерона в более активный метаболит — дигидротестостерон под действием 5«-редуктазы (в органах репродуктивной системы — предстательная железа, придаток яичка, семенные пузырьки, кожа)
2. Изменение биологической активности — превращение тестостерона под действием
Г идроксилирование
дигидротестостерон
Неактивные метаболиты
Конъюгация
Конъюгация ____________ Г идроксилирование
сн
Гидроксилирование
Редукция
тлбо;пгг|И *еСКие пРевРа1Дения тестостерона в активные и неактивные ме-I <11Л VI11 I ы
Анатомия и физиология репродуктивной
системы у мужчин
ароматазы в эстрадиол (молочная железа головной мозг, мышечная ткань, жировав ткань)
3. Ослабление биологической активности___
под действием 5/3-редуктазы превращение тестостерона в 5^-дигидротестостерон и этиохоланолон, а также образование неактивных сульфатов и глюкуронидов в пене-ни.
Изменение активности тестостерона в ре зультате метаболических превращений пред ставлено на рис. 1.8.
Продолжительность циркуляции половых гормонов в крови невелика и носит двухфазный характер. Период полувыведения на первом этапе составляет 5-20 мин, а затем замедляется до 2,5-3 ч. Значительное снижение их концентрации в крови происходит за счет поглощения тканями, где происходит их интенсивный метаболизм. Большое количество гормонов диффундирует из крови в жировую ткань, которая
।
Дигидротестостерон (250)
5а-андростендиол I(150)
Изменение активности тестостерона в результате метаболических превращений (в скобках указана андрогенная активносгь каждого из стероидов; активность тестостерона принята за 100)
служит своего рода депо Рис j 8 для половых гормонов.
Метаболическим превращениям подвергается как свободный, так и
связанный с альбумином
(но не с ГСПС) тестостерон. Около половины продуцируемого тестостерона выводится из организма с мочой в виде андростерона, эти-охоланолона и (в гораздо меньшей степени) эпиандростерона. Уровень всех этих 17-кетос-тероидов (17-КС) в моче не позволяет судить о продукции тестостерона, поскольку аналогия ним метаболическим превращениям подвер гаются и слабые андрогены надпочечников. Следовательно, определение 17-КС нельзя ис пользовать для оценки содержания гестостеро на. Другими экскретируемыми метаболитами тестостерона, являются его глюкуронид, уро
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин
вснь которого в моче здорового человека хорошо коррелирует с продукцией тестостерона. Метаболизм тестостерона во многом зависит от функции печени, поскольку основные метаболические превращения происходят в гепатоцитах. При нарушении функции печени андрогенные препараты, производные тестостерона, не подвергаются полному превращению в неактивные соединения, а преобразуются в эстрогены. Поскольку эндогенный тестостерон также подвергается превращению в эстрогены, при любых состояниях, сопровождающихся функциональной печеночной недостаточностью, возможно появление гинекомастии.
В большинстве андрогенчувствительных тканей тестостерон под действием 5<?-редуктазы превращается в восстановленную форму — дигидротестостерон (ДГТ), который является наиболее активным андрогеном и обеспечивает биологическую активность тестостерона.
Молекулярные механизмы действия тестостерона
В большинстве тканей тестостерон является прогормоном и метаболизируется в дигидротестостерон. Трансформация тестостерона в дигидротестостерон протекает в цитоплазме и клеточном ядре под действием фермента 5сх-редуктазы. Трансформация в ядре характерна для типичных тканей-мишеней тестостерона. Механизм действия тестостерона и его активных метаболитов заключается в ассоциации с цитозольным рецептором, транспортирующим гормон к клеточному ядру. В ядре тестостерон выступает в качестве дерепрессора генетической информации, вызывая синтез новых РНК и белка.
Эффект наступает прежде всего на уровне транскрипции: тестостерон стимулирует образование мРНК и рРНК, а также активность РНК-полимераз. Составной частью стимуляции белкового синтеза является не только увеличение образования структурных белков, но и активация ферментов цикла Кребса, дыхательной цепи, /3-глюкоронидазы и аргининазы.
Тестостерон и дигидротестостерон связываются с одним и тем же рецептором андрогенным рецептором (АР), но аффинность тестостерона существенно меньше, чем у дигидротестостерона. Ген рецептора андрогенов расположен на X хромосоме (Xq 11-12).
Дефекты гена АР ведут1 к широкому спектру нарушений. Наиболее тяжелые ведут к развитию ложного мужского гермафродитизма, проявляющегося наличием женских наружных гениталий и отсутствием мужских вторичных половых признаков (синдром нечувствительности к андрогенам —- синдром тестикулярной феминизации). «Мягкие» формы могут проявляться лишь слабой вирилизацией и бесплодием.
ДРО1 еповый рецептор принадлежит к к семейству рецепторов сгероидных гормонов. Эти рецепторы действуют типичным образом: °1П- ^1в,ЗЬ1Ваются со специфическими последовательностями геномной Д К и сгимулируют синтез РНК. К данному семейству принадлс-
31
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин жат также рецепторы минералокортикоиппи реоидных гормонов, ретинола, эстрогенов и прогестерона™™’ ™’
Все рецепторы стероидных гормонов 2 р а'
цевого, ДНК-связывающего и гормон-связывающего у^ст™' N’™H'
В последнее время перспективным является изучение N концевого участка андрогенового рецептора, поскольку появились данные о его полиморфизме у здоровых людей, который может объяснять не толь ко различную чувствительность к андрогенам, проявляющуюся разной степенью вирилизации при одинаковом содержании тестостерона в крови, но и также предрасположенность в возникновению рака предстательной железы. н
N-концевой участок андрогенового рецептора состоит из глутаминовых повторов, кодируемых повторами CAG. У человека, в среднем, присутствую г 17-19 таких повторов. Предполагается, что увеличение длины таких повторов ослабляет взаимодействие рецептора с андрогенами, а уменьшение — усиливает. Мутации N-концевого участка, ослабляющие активность рецептора, могут приводить к идиопатическому бесплодию у мужчин. Мутации андрогенного рецептора выявлены в первичных очагах и метастазах рака предстательной железы, [McLean et al., 1995; Tilley et al., 1996]. Интересен факт, что у мужчин с относительно малым и среднем числом этих триплетов CAG (15-20) возрастное снижение уровня тестостерона в сыворотке происходит быстрее, чем при большем их числе (25-30) [Krithivas et al., 1999].
1.4, Эффекты тестостерона
Тестостерон — основной мужской половой гормон, играющий жизненно важную роль в поддержании многих функций мужского организма, поскольку оказывает биологическое действие практически на все его ткани. Неслучайно именно тестостерон был назван < гормон королей — король гормонов» (Carruthers М., 1996).
Можно выделить следующие основные, классические эффекты тес тостерона:
1. АНДРОГЕННЫЕ — рост и развитие половых органов, про ние вторичных половых признаков (рост волос на лице/Тулой,-а также образование залысин и лысины), эрек
.. . ..... поддержание мышечной массы (в том чис-
миокарлиоцитах), ст=ия
3. ™НТИГОНМоТр%Тн£ - подавление секреции гонадотро-d PFrr»r»nvirTWRHbTft— поддержаниесперматогенеза.
5. ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ - лнбвдо^^^ваниест^
ще, конечностях тильная функция.
АНАБОЛИЧЕСКИЕ -
лев:
белков в почках, печени
Анатомия и физиология репродуктивной системы у мужчин
6. ГЕМОПОЭЗ — стимуляция выработки эритропоэтина в почках стимуляция эритропоэза в красном костном мозге.
Физиологические эффекты тестостерона — это результат сочетай-ного действия самого тестостерона и его андрогенных и эстрогенных метаболитов. Таким образом, тестостерон оказывает как прямое действие на органы-мишени, так и опосредованное действие через активные метаболиты, которыми являются ДГТ и эстрогены (табл. 1.3).
Таблица 1.3.
Основные эффекты тестостерона, эстрадиола и дигидротестостерона в организме взрослого мужчины
Эффекты Эффекты Эффекты
тестостерона эстрадиола дигидротестостерона
Либидо Половое поведение Гипертрофия
простаты
Регуляция секреции ЛГ, ФСГ
Регуляция секреции ЛГ, ФСГ
Действие на липиды крови
Рост волос на лице, туловище, конечностях
Поддержание плотности костной ткани
Действие на липиды крови
Рост волос на голове
Поддержание плотности костной ткани
Алопеция
Влияние на ЦНС: настроение, память, внимание
Сперматогенез
Рост, развитие и поддержание мышечной ткани, почек, печени, костей
Эректильная функция Стимуляция гемопоэза Влияние на ЦНС: настроение, память, внимание
Тестостерон абсолютно необходим
для развития и поддержания мужского фенотипа, т.е. для развития и поддержа-
ния вторичных половых признаков. Тестостерон и ДГТ необходимы
для нормального развития наружных половых органов, увеличение которых
Рис. 1.9. Влияние половых гормонов на характер распределения жировой ткани
1 — тестостерон, Э — эстрадиол, И — прогестерон
33
Анатомия и физиология репродуктивной системы v м™™» I
J п1у/ПЧ11Н
коррелирует с повышением содержания тестостепп«о „
лового развития. Характер оволосения в том Р г период по’ же определяется действием тестостерона и имеет И лобкового’так-У „у «чин и женщин (у мужчин рост волос на лобкеХет pSo"™» „у.о форму, с распространением волос к пупку, у женщи^рост ю лос имеет горизонтальную линию). Андрогены и?рают влж,™ роль в сперматогенезе и продукции МКулята. При снижении содержа™» андрогенов уменьшается, иногда вплоть до полного иевспювсн™ количество эякулята.
Тестостерон основной андроген, представленный в мышечной ткани, в которой активность 5а-редуктазы крайне низкая Тестостерон оказывает прямое анаболическое действие, как на гладкую так и на скелетную мускулатуру, приводя к увеличению мышечной массы и I ипертрофии мышечных волокон. Количество мышечных волокон, однако, не изменяется. Снижение тестостерона неизбежно ведет к мышечной I ипотрофии. Тестостерон также оказывает анаболическое действие на сердце, приводя к увеличению синтеза мРНК.
Андрогены оказывают выраженное влияние на жировую ткань (рис. 1.9). Мужчины и женщины различаются по характеру распределения и отложения жировой ткани в организме. У женщин до менопаузы большая часть жировой ткани откладывается в периферических жировых депо, таких как грудь, бедра и ягодицы. У мужчин же, в отличие от женщин, отложение жировой ткани носит центральный характер, наибольшее накопление происходит в области живота, преимущественно внутриабдоминально (висцерально).
До периода полового созревания мальчики и девочки не имеют существенных различий в количестве и характере отложения жировой ткани, хотя нередко у девочек отмечают большее ее количество. Начиная с пубертатного периода, различия становятся очевидными. У девочек продукция эстрогенов и прогестерона индуцирует увеличение общего количества жировой ткани и ее преимущественное отложение в области груди и нижней части туловища. У мальчиков происходит уменьшение общего количества подкожно жировой клетчатки, однако, жировая ткань аккумулируется в о лас ти живота, что на данной стадии может быть незаметно визуально, но отчетливо видно при проведении MPT (Roemmic , актепе
У мужчин и женщин различия существуют не только в распределения жировой ткани, но и ее метаболизме. _
мулирует/3-адренорецепторы, в то время как эстР°^ен^ / Р характер Lho cz-адренорецепторы. Вероятно, разный характер метаболизма жировой ткани у мужчин' « ^с.
и женщин в репродукции, писце обладает большей метаболической активнос-обладаеа о _ а также высвобождение
свободных жирных кислот. Через воротную вену высвобождаемые из висцерального жи-т. Таким образом, запасы жировой тка-эпадаюа в . i обеспечения организма
быстро мобилизируются для обеспе гения i
преимущественно а отложения и :____
ловлен различными ролями мужчин ральная жировая ткань ^ипГоа таКже высвобождение
тью, направленной на синтез триглицеридов, а т _ __-г'жх ТЛТ.ТР
большого количества <_ свободные жирные кислоты, рового депо, попадают в печень ни у мужчин ।
1 Анатолпш и физиология репродуктивной системы у мужчин
энергией. Запасы жировой ткани у женщин в намного меньшей степе-ни являются источником быстрого высвобождения энергии.
Как эстрогены, так и андрогены необходимы для нормальной минерализации костной ткани и поддержания ее плотности. Дефицит половых гормонов ведет к остеопорозу. В начале полового созревания линейный рост коррелирует с увеличением содержания тестостерона. Завершение полового развития также зависит от тестостерона, обес-печивающего «закрытие» зон роста.
Влияние тестостерона на ЦНС опосредуется через эффекты Е, или ДГТ. Тестостерон оказывает выраженное психотропное действие, которому, однако, в клинической практике уделяется незаслуженно мало внимания. Отмечается выраженная связь между содержанием тестостерона с одной стороны и настроением, работоспособностью, чувством самоудовлетворенности — с другой (Christiansen К.Н., 1998). Частота и наличие сексуальных фантазий, утренних эрекций, потребность в мастурбации или регулярности половых контактов строго коррелирует с содержанием тестостерона в крови. Андрогены играют важную роль в определении «мужского» поведения: агрессивности, уверенности, инициативности, аналитическом мышлении.
Функция печени также находится под влиянием половых гормонов. Половой диморфизм в синтезе белков и многих печеночных ферментов находит отражение в различии нормативных показателей для мужчин и женщин.
Андрогены оказывают двойное влияние на гемопоэтическую систему. Стимуляция продукции эритроцитов осуществляется эритропоэтином через андроген-зависимые рецепторы. Кроме того, андрогены также оказывают прямое действие на стволовые клетки, увеличивая синтез гемоглобина. Большое внимание исследователей в настоящее время уделяется влиянию андрогенов на кровоток. Помимо влияния на гемопоэз и эритропоэз, тестостерон оказывает влияние на свертывающую систему. Снижение тестостерона ведет к повышению уровня активатора плазминогена типа 1, что в свою очередь снижает процессы фибринолиза.
Андрогены оказывают положительный эффект на стабилизацию протеиновых рецепторов, назначение андрогенов ингибирует разрушение рецептора.
В последнее время появляются работы, демонстрирующие предопределяющую роль тестостерона в социальной жизни мужчины. Мужчины, имеющие более высокий уровень тестостерона, не только более успешны в социальной жизни, но и нуждаются в более высоком его уровне для поддержания своей активности, в связи с чем, появилось понятие «индивидуальной нормы тестостерона» (Carruthers М., 2001)*
глава 2
Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин
«Большинство людей, в том числе и научных работников, устроено так, что круг их интересов невольно замыкается на относительно небольшом числе проблем, составляющих предмет их занятий. Люди, непосредственно не занятые данной проблемой, обычно с меньшим энтузиазмом слушают и читают что-либо, посвященное ее детальному изложению...»
(Prinscilla Mattson, 1978)
37
Причины и механизмы старения полностью не установлены. Обсуждается ряд теорий, среди которых наиболее убедительными являются: теория запрограммированности — процесс старения зафиксирован в генах, и смерть — своего рода предопределенное самоубийство; мутационная теория, исходящая из того, что к старости накапливаются спонтанные мутации, ведущие к возникновению функциональных и морфологических изменений, влияющих на весь организм; теория накопления вредных продуктов метаболизма, согласно которой к смерти приводит увеличение количества некоторых соединений (например, липофусцина), которые повреждают клетки и ткани; теория свободных радикалов, согласно которой в процессе старения увеличивается количество свободнх радикалов, приводящих к окислительному стрессу, повреждающему жизненно важные макромолекулы; эндокринная теория — морфологические и функциональные изменения в органах происходят в связи с дефицитом гормонов, среди которых наиболее значим дефицит половых гормонов.
Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин
2.1. Общие изменения эндокринной
системы при старении
У мужчин по мере старения происходит изменение функциональной активности многих систем организма, среди которых эндокринная система не является исключением. Наиболее значимые изменение касаются снижения секреции андрогенов, как тестикулярных, так и надпочечниковых, а также гормона роста. Возрастное изменение гипота-ламо-гипофизарно-тестикулярной системы проявляется снижением секреции, как общего, так и свободного тестостерона, а также изменением секреции ЛГ.
Недавно было отмечено, что с возрастом у мужчин происходит снижение секреции не только тестостерона, но и эстрадиола (Ferrini R.L. Barrett-Connor Е., 1998).
Что касается эстрона, то по данным одних авторов, его секреция не подвергается выраженным изменениям с возрастом. Согласно данным других исследований, снижение секреции эстрона происходит более выраженно чем эстрадиола. Ожирение и заболевания печени изменяют метаболизм эстрогенов, приводя к повышению их уровня.
На втором месте после изменения секреции тестостерона стоят выраженные возрастные изменения секреции надпочечниковых андрогенов - «адреналопауза». В возрасте 30 лет секреция дегидроандросте-рона-сульфата приблизительно в пять раз выше, чем его секреция в возрасте 85 лет. Снижение концентрации надпочечников андрогенов составляет в среднем 3 % в год (Гончаров Н. П., Кация Г. В., Нижник А. Н., 2004). У больных с ишемической болезнью сердца содержание ДГЭА-С в плазме гораздо ниже, чем здоровых лиц того же возраста. Аналогичное снижение уровня ДГЭА-С находят при сахарном диабете типа II, ревматоидном артрите, некоторых онкологических заболеваниях и нарушенном распределении жира в организме. Являются ли хронические заболевания причиной или следствием снижения уровня этого соединения в плазме — неизвестно.
Снижение секреции дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата (ДГЭА-сульф ат) отмечается на фоне нормального содержания кортизола, что, по мнению некоторых исследователей, свидетельствует о надпочечниковом генезе данных изменений, а именно об уменьшении числа функционально активных клеток коры надпочечников, и исключает центральный (гипоталамический) механизм старения (Herbert J., 1995).
Мы не согласны с дайной точкой зрения и считаем, что снижение секреции надпочечниковых андрогенов может быть обусловлено и изменением активности гипоталамо-гипофизарной системы, поскольку в надпочечниках имеются рецепторы к гонадотропинам. Повышение секреции надпочечниковых андрогенов (адренархе) наблюдается именно в период полового созревания, когда имеют место пики секреции гонадотропинов, поэтому логично ждать снижения секреции надпочечниковых андрогенов при снижении секреции гонадотропинов.
39
Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин
Вероятнее всего, генез возрастного сиижР1...„ рогенов смешанный, посколысо, действите», 1,адпочечниковых анд-рас,ом „„„исходит
et al, 1997). сет ыюи зоны (Parker C.R.Jг.
‘указанная перестройка коры надпочечников может объяснять воз растные изменения стероидогенеза. Поскольку в се^этой зоне поо' Аудируются в основном ДГЭА и ДГЭА-С, уменьшение ее размеров с сохранением размеров пучковой зоны приводит к падеь ию уровня надпочечниковых андрогенов на фоне сохраненной секреции кортизола (Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник Н П 2004)
ДГЭА и ДГЭА-сульфат не связываются с рецепторами андрогенов так же как и с другими известными рецепторами, поэтому большинство исследователей считают, что они действуют через конверсию в эс-грогены или андрогены, в связи с чем предлагается их использование для восполнения возрастного андрогенного дефицита. Однако для нормализации уровня тестостерона требуются слишком большие их количества.
Третье место занимают изменения в оси гормон роста/инсулиноно-добный фактор роста 1 (ИФР-1). Возрастное снижение секреции гормона роста называется соматопаузой. Параллельно с гормоном роста происходит и снижение секреции ИФР-1, которое, вероятно, обусловлено снижением стимулирующего влияния гормона роста на его синтез в печени, а не снижением синтезирующей функции печени. Между андрогенами и гормоном роста отмечается определенная взаимосвязь. Известно, что максимальная интенсивность продукции гормона роста наблюдается в период полового созревания, после чего, параллельно со снижением секреции тестостерона, происходит и снижение уровня гормона роста в крови, за счет снижения как частоты, так и амплитуды его выброса. Лечение мужчин с гипогонадизмом препаратами тестостерона сопровождается повышением среднего уровня соматотропина и амплитуды его пульсовой концентрации, а также повышением сывороточной концентрации ИФР-1. 1аким образом, возможно, что возрастное снижение секреции андрогенов вносит определенный вклад и в снижение секреции гормона роста.
Шишковидная железа секретирует мелатонин, который определя ет суточную ритмику функционирования организма, возра концентрация мелатонина в сыворотке снижается, ром ’ страдающих бессонницей пожилых мужчин уровень>, <
в сыворотке оказывается меньшим, чем у лиц ез iР мелато-(Garfinkel et al 1995) Эффекты заместительного введ
V а пике! et ai, 177?;- ч Р хотя в опытах на живот-
нина пожилым мужчинам пока нс • изу , °оличество свободных
них показано, что его введение умень <
радикалов. гш/рлсрнию уровней ТТГ,
С возрастом также изменения признаются не
отмеченные в Массачусетском исследова-пии изучения старения у мужчин, представлены в
Т3 и Т4 в плазме, однако всеми авторами (Cooher, 1990) Возрастные изменения,
40
глава 2
Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин Таблица 2.1.
Возрастные изменения секреции гормонов, выявленные в Массачусетском исследовании изучения старения у мужчин (Massachusetts Male Aging Study, Feldman, 2002)
Повышаются с возрастом_______Понижаются с возрастом
Лютеинизирующий гормон Общий тестостерон
Фолликулостимулирующий гормон Свободный тестостерон
Эстрон (Е])
Пролактин
Глобулин связывающий половые
Дигидроэпиандростерон
Дигидроэпиандростерона-сульфат
гормона
Дигидротестостерон Тестостерон, связанный с альбумином
Другие авторы исследовали более широкий спектр гормонов (Таблица 2.2).
Таблица 2.2.
Сравнение уровня циркулирующих гормонов у пожилых мужчин по сравнению с молодыми мужчинами (по данным Cobbs Е., 1999)
Повышаются
Не изменяются Понижаются
с возрастом
с возрастом
с возрастом
ФСГ АКТГ
Л Г Кортизол
Вазопрессин Эпинефрин
Предсердный натрийу- ТТГ ретический гормон Тироксин
Инсулин Глюкагон
Паратгормон
Лептин
Гормон роста
ИФР-1
Тестостерон
Ренин
Альдостерон
Трийодтиронин
Дигидроэпиандростерон
Дигидроэпиандростерона-сульфат
1,25-(ОН), Витамин D 25-ОН Витамин D
— Возрастные изменения в тестикулах
Полная функциональная активность яичек начинается в период поло-вою созревания, который у 95 % мальчиков приходится на возраст 9" 4 лет (Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А., 2002), когда в яичках происходят явные гистологические изменения. Интересным фактом является то, чго сперматогенез появляется еще до начала гормональной функции яичек (Молнар Е., 1969), что еще раз демонстрирует от-носителыгую независимость процесса сперматогенеза от стероидоге-1еза. отя качественно и количественно нормальный сперматогенез появляется юлько в конце периода полового созревания, когда проис-
ит морфолог ическое и функциональное созревание клеток Лейди-л тесгостеР°н, поскольку для поддержания сперма-
с геза необходимо синергичное действие Л Г, ФСГ и тестостерона.
Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин
Уменьшение
Лейдига 12
числа клеток
Х> дегенеративных изменений в клетках Лейдига
Фиброз тестикулярной ткани 2
I ипоксия, в результате уменьшения перфузии яичек2
Уменьшение активности ферментов стероидогенеза, обусловленное гипоксией 3
Weaves el al. 1984; 2Suoranta, 1971; 3Vermeulen and Deslypere, 1986
%
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >69
Возраст (годы)
Рис. 2.1. Возрастные изменения в тестикулах
В ряде руководств можно найти данные о возрастных морфологических изменениях в яичках, более того, ряд исследователей демонстрирует достаточно большой процент дегенеративных изменений (Suoranta, 1971), происходящих в клетках Лейдига (рис. 2.1).
Однако интерпретировать эти данные не представляется возможным, поскольку исследования тестикулярной ткани у здоровых добровольцев молодого возраста не проводились.
Хотя некоторые авторы и отмечают появление фиброза базальной мембраны канальцев яичка у пожилых мужчин (Молнар Е., 1969, Suoranta, 1971), по мнению Sniffen, речь идет не об истинном утолщении, а об отложении коллагена во внутренних слоях. Интересно, что еще в 1955 г. была продемонстрирована обратимость данных изменений. Так Tonutti (1955) при назначении хориогонадотропина гипофизэкто-мированным крысам отмечал остановку и даже обратное развитие фиброзного перерождения яичек, на основании чего был сделан вывод о негативном влиянии снижения тестостерона на инволюционные изменения в канальцах яичка. Более того, по его мнению, именно спи жение секреции андрогенов способствует фиброзу. Вероятно, морфология яичек, как и гормо нальная функция, у мужчины в 60 и 80 лет удет выражен но отличаться, поскольку с возрас
Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин
Уменьшение числа клеток Лейдига
с возрастом
\cares el al. J (Jin Endocrinol Metab 1984;55:756-763
Рис. 2.2. Уменьшение числа клеток Лейдига с возрастом
том происходит снижение числа клеток Лейдига (рис. 2.2), а также прогрессирование апоптоза как в клетках Лейдига, так и в канальцах. Необходимо также отметить, что в большинстве случаев при наличии признаков атрофии и гиалинизации канальцев имелась также артериосклеротические изменения кровеносных сосудов. Размеры дегенеративных изменений в яичках коррелировали со степенью общего артериосклероза.
Мы провели андрологи-ческое обследование с определением объема яичек
и их консистенции, а также оценку сперматогенеза у 60 мужчин (средний возраст б4± 3,4 года), все мужчины были женаты и имели детей. Анд-рологическое обследование показало небольшое уменьшение объема яичек по сравнению с мужчинами 20-30 лет, а также значительное изменение их консистенции, выражающиеся в снижении их эластичности. При проведении исследования эякулята мы не обнаружили выраженных количественных изменений сперматогенеза, хотя во всех случаях имели место качественные изменения, выражающиеся в снижении подвижности, преобладании морфологически измененных форм сперматозоидов. У значительного процента мужчин (60 %) объем эякулята был снижен (1,5 ±0,4 мл), что является проявлением дефицита тестостерона.
Таким образом, несмотря на все обнаруживаемые изменения у пожилых мужчин, судя по всему, доля сохранной ткани в яичках до определенного возраста остается достаточной для поддержания как сперматогенной, так и гормонпродуцирующей функций, что дополнительно свидетельствует о роли гипотала-мо-гипофизариой дисфункции в возрастном снижении секреции андрогенов. Если бы возрастные изменения яичек носили первичный
Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин характер, то следовало бы ожидать морфоло-гических изменений не только в клеткзх Лей дига, но и в первую очередь в канальцах яичек ответственных за сперматогенез, на долю которых приходится до 60-80 % их объема.
2Д Возрастные изменения гипоталамо-гипофи-зарной системы
До недавнего времени, как было описано выше, одной из наиболее вероятных и принятых теорий возрастного снижения уровня андрогенов у мужчин была теория первичного поражения тестикул, а именно клеток Лейдига, вырабатывающих тестостерон. Предполагалось как уменьшение числа клеток Лейдига (Harman S. М., Tsitouras Р. D., 1980), так и снижение плотности рецепторов к ЛГ (Neaves W. В., et al, 1984) на них, а также снижение активности ферментов метаболического пути синтеза тестостерона (Takahashi J., Higashi Y. et al, 1983).
В то же время, такое повреждение клеток Лейдига по принципу отрицательной обратной связи должно было бы вести к увеличению уровня ЛГ выше нормальных величин, что на практике наблюдается довольно редко, чаще уровень гонадотропинов повышается только до верхних границ нормы, не выходя за ее пределы (Urban R.J., Veldhuis et al. 1988; Madersbacher S., Stulnig T, et al, 1993; Mitchell R„ Hollis S., et al, 1995).
Более того, достаточно велико количество мужчин, у которых при низком уровне тестостерона отмечается не только нормальный, но даже и сниженный уровень ЛГ Факт отсутствия повышения секреции Л Г при снижении секреции тестостерона предполагает поражение на гипоталамо-гипофизарном уровне. При изуче нии секреции Л Г у пожилых мужчин было обнаружено, что амплитуда пиков выброса гормона уменьшена, а частота их повышена по сравне иию с молодыми, что, по мнению некоторых исследователей, может приводить к десенсити зации клеток Лейдига к стимулирующему вли янию ЛГ (Iranmanesh A., VeldhuisJ. D., Zwart а., Mulligan Т., 2001).
глава 2
о
Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин
В этих же работах было показано, что происходит нарушение пульсовой секреции тестостерона при сохранении базальной. При введении экзогенного ГнРГ происходит восстановление ритма секреции Л Г, что указывает
на первичное нарушение иа уровне гипоталамуса и роль дисфункции гипоталамуса в пато
генезе возрастного андрогенного дефицита.
Роль различных факторов в генезе возрастного гипогонадизма
□ Первичный гипогонадизм
□ Вторичный
гипогонадизм
30-50 51-70 >70
Возраст, годы
Рис. 2.3. Роль различных факторов в генезе возрастного гипогонадизма (собственные данные)
Средний уровень T после пробы с хориоиническим гонадотропином
В то же время, по данным ряда авторов, длительные инфузии ГнРГ пожилым не приводили к полному
восстановлению продукции тестостерона; объяснением данному факгу может быть наличие повреждений одновременно и на уровне клеток Лейдига, которое прогреси-руют по мере увеличения возраста пациентов (Hammar М. 1985; Spratt
D. Г, Finkelstein J. S. et al,
IIMO.I l>
(1,000ЕД —3 раза через день)
30-39 40-49 50-59 60-70
Возраст, годы
Рис. 2.4.
Результаты пробы с хорионическим гонадотропином в дозе 1000 ЕД 3 раза через день у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом (собственные данные)
1987; Veldhuis J. D., Urban R. J. et al, 1992).
Необходимо отметить, что единого взгляда на патогенез старения гипоталамо-гипофи-зарной-тестикулярной системы до сих пор не существует. Результаты многих исследований в этой области противоречивы, не исключено, что большое влияние играет возраст пациента. По нашим данным, полученным на основании проведения стимулирующих тестов с хорионическим гонадотропином и ГнРГ, патогенез возрастного андрогенного дефицита гетерогепеи в зависимости от возраста: в возрасте 30-50 лет доминирует дисфункция гипоталамо-
Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин
45
1
70Пл°е?генез снижештясекрециштеегоегерон^113^’ВВ°3раСТ^ 70 лет прогрессируют явления апоптоза » клетки SZra и ™"ет место в основном первичный гипогонадизм (рис 2 Л Д имеет
С целью изучения состояния гипоталамо-гипофизарно-тестику-лярнои оси мы провели пробы с хорионическим гонадотропином у 150 пациентов с возрастным андрогенодефицитом в возрасте от 36 до 72 лет (средний возраст 56,4+4,8) (рис 2 4)
Во всех случаях в дозе 1000 ЕД и в дозе 2000 ЕД (рис. 2.5) результаты проб были положительными, что свидетельствует о сохранности секреторных механизмов в клетках Лейдига. Результаты представлены в табл. 2.3-
Таблица 2.3.
Результаты пробы с хорионическим гонадотропином у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом (п= 150)
Уровень общего тестостеро- Уровень общего тестостерона на на до пробы (чистый фон) пробе (стимулированная секреция)
8,8 ±3,2 нмоль/л
17,2 ±3,8 нмоль/л
<0,001
Возрастные изменения гипофиза, проявляющиеся в прогрессивном уменьшении объема гипофиза (в основном за счет уменьшения вертикального размера) у мужчин 56-70 лет продемонстрированные}. Novolodskaya (2001) представлены в табл. 2.3.
Таблица 2.4.
Размеры гипофиза (по данным МРТ) у здоровых мужчин 56-70 лет (по J. Novolodskay 2001)
Размер гипофиза
50-55 (//=54)
Возраст, годы
56-60 (//=42)
61-65 (//=36)
65-70 (//=21)
Вертикальный, мм
5,88±0,13
4,65±О,13
3,78±0,14
3,01 ±0,17
Поперечный, мм
13,92±0,19
13,79±0,б7
13,15±0.52
13,9+0,28
Сагиттальный,
ММ
Объем, см
10,21+0,14
9,64 ±0,19
10,16±0,18
309,91 ±13,67
252,52+14,68
г 9/1 rrrenveT что у мужчин с воз-Из данных, приведенных в табл. ’ Д'ниё объема гипофиза, в растом происходит прогрессивное у. альНого размера. Но изме-всего, вторичны, и обусловлены гипоталамуса. Для оценки со-гипофиза мы провели пробу с стояния функционального состог „п!1Гтным андрогенным дефи-ГиРг ._____\ эл п'нтнрнТОВ С ВОЗрас
Из данных, приведенных в
основном за счет уменьшения его вер! нения на уровне гипофиза, скорее _ уменьшением секреции ГнРТ на УР°в~е
I
П-iPr (бусерилин) у 20 пациентов с
Возрастные изменения эндокринной системы у мужчин
глава 2
пробы с ХГ
Среднее значение I при проведении 1 000 ЕД и 2000 ЕД
30-39 40 49 50-59 60-70
Возраст, годы
Т базальный
Т при ХГ 1000
ЕД
Т при ХГ 2000
ЕД
Рис. 2.5. Среднее значение на при проведении гонадотропином в дозе 1000 ЕД 3 раза через день и в дозе 2000 ЕД 3 раза через день у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом в различных возрастных группах (собственные
содержания тестостеро-пробы с хорионическим
Рис. 2.6. Результаты проведения пробы с бусерилииом у пациентов с возрастным андрогенным дефицитом (п=20). Показано увеличение секреции тестостерона при введении бусерелииа (собственные данные)
цитом. Во всех случаях мы отмечали положительный ответ, в виде повышения секреции как ЛГ, так и тестостерона (рис. 2.6).
Имеются указания и на нарушения у пожилых людей влияния эстрогенов андрогенов (Winters S.J.’ Sherins RJ., et al, 1984) и опиоидов на секрецию Др (Petraglia Е, Porro С., et al 1986).
Дополнительным доказательством нарушений именно на уровне гипо-тал амо-гипофизарной системы является нарушение циркадного ритма секреции тестостерона у мужчин с возрастом (Kaiser F Е., et al, 1994; TenoverJ.S., et al, 1990). Одной из причин диско-ординации в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси может быть нарушение отрицательной обратной связи со стороны тестостерона на уровне гипоталамуса и/или гипофиза (Vermeulen А., 2001).
глава 3
Современное состояние проблемы возрастного андрогенного дефицита
•Объясните значение снов, и половина споров у человечес-тва исчезнет*
Декарт
1L Определение и терминология
Одним их первых терминов, появившихся для описания возрастных изменений у мужчин, является термин «мужской климакс», который в нашей стране и в настоящее время используется достаточно широко (Горюнов В. Г, 1990, Лоран О. Б., Сегал А.С., 1999). Термин «мужской климакс» впервые был использован Werner в 1939 году для описания симптомокомплекса, развивающегося у мужчин после 50 лет и проявляющегося в повышении нервозности, депрессии, снижении внимания и памяти, быстрой утомляемости, нарушении сна, приливах, потливости и потери сексуального желания. Но у мужчин, в отличие от женщин, нет четко-Г() возрастного периода снижения продукции половых гормонов, свидетельствующего о превращении репродуктивной функции. Поэтому использование термина «мужской климакс» 11с верно, поскольку «climax» в переводе с ла-гинского означает «лестница», «ступень», чю
Возрастной андрогенный
ицит у мужчин опреде-
ляется как биохимический
синдром, обусловленный
возрастным снижением со-
держания уровня тестостерона в крови. Возрастной андрогенный дефицит значительно ухудшает качество жизни и негативно влияет на функцию многих органов и систем (Morales А., Lunenfeld В., 2002).
50
2 Современное состояние проблемы...
клана л--
предполагает резкое, скачкообразное изменение состояния, у мужчин же имеет место размытое начало. У женщин имеются четкие гормональные признаки наступления климакса. В этот период у них резко снижается уровень эстрогенов в крови, увеличивается концентрация гонадотропинов. У мужчин же этот процесс постепенный и продолжается многие годы.
Ранее предполагали, что возрастной дефицит андрогенов у мужчин обусловлен явлениями апоптоза в тестикулах, в связи с чем использовался термин — недостаточность клеток Лейдига у взрослых. В настоящий момент получены данные, на основании которых в возрастном снижении секреции тестостерона нельзя исключить и роль ги-поталамо-гипофизарной системы, а также снижения чувствительности рецепторов гонадотропинов на клетках Лейдига. Поэтому, согласно современным взглядам на патогенез возрастного андрогенного дефицита, термин «недостаточность клеток Лейдига у взрослых» также является неверным.
Нередко, для описания возрастных гормональных изменений у мужчин, по аналогии с подобным состоянием у женщин, применяют термин «андропауза». Андропауза происходит от греч. «andro» (мужчина) и «pausis» (остановка, прекращение). В нашей стране термин «андропауза» используется достаточно широко. Поскольку полного прекращения продукции андрогенов клетками Лейдига не происходит никогда, термин «андропауза» является не вполне корректным.
Некоторые исследователи до сих пор используют термин «мужская менопауза», хотя он встречает наибольшие возражения как сугубо женский. Термин «менопауза» был предложен французскими докторами в конце XIX века, он происходит от греч. «menses» (период) и «pausis» (остановка, прекращение) и обозначает время прекращения определенного периода.
Также были предложены, но не нашли применения термины: «анд-ропения», «тестопения» и «виропения».
На настоящий момент для определения возрастного андрогенного дефицита наиоолее корректным является термин, предложенный в 1994 г. па рабочем совещании Австрийского урологического общества — синдром PADAM — частичная андрогенная недостаточность у пожилых мужчин (PADAM — partial androgen deficiency of aging male).
В литературе также можно встретить и термин синдром ADAM — андрогенная недостаточность у пожилых мужчин (ADAM — ап-drogen deficiency of aging male). Несмотря на то, что термины синдром PADAM и синдром ADAM являются наиболее корректными для определения возрастного снижения секреции андрогенов, они, тем не менее, имеют определенные недостатки, поскольку ограничивают проблему андрогенною дефицита возрастом. Гак, данные термины относятся к ножи-2.Ь1У 1 Hnia.M, рассматриваются только пожилые мужчины в возрас-
С ^Д11<1ко возрастное снижение секреции тестостерона
1 значительно раньше пожилого возраста — в возрас-
„ лсг’ оск°яьку, снижение секреции андрогенов в клетках Лейна <инас1ся с 30 лет, то передки ситуации, когда дефицит андро-
Современное состоянпе проблемы...
51
термин «late-onset by-». В послед-«age-related bypogo
генов обнаруживаеяся у молодых пациентов В m более корректным является перевод слова a<m™Z С ЭТИМ’ возможно как пожилой, а как стареющий и тогда nnoS СИНДроме PADAM не цита у пожилых мужчин должна быть расширена д^о°?ГеНИОГ° Дефи' дрогенного дефицита, Р сширенадо возрастного ан -
‘ на Международном симпозиуме по тестостепо«л, ..
Баварии в октябре 2003 г„ был предложен новый° Проходившем в
pogonadism», т. е «поздно начавшийся гипогонадизм нее время наиболее используемым является термин nadism» (возрастной гипогонадизм). Для широкого пра^Хго распространения и осмысления данного термина требуется время на наш взгляд, он более широко отражает сущность проблемы и уже сам по себе снимает целый ряд вопросов относительно необходимости лечения. Поскольку гипогонадизм уже по своему определению является патолог ическим состоянием, обусловленным снижением секреции тестостерона и требующим проведения заместительной терапии.
Мы считаем, что необходимо различать два состояния возрастного снижения секреции тестостерона тестикулами.
1. Снижение секреции, приводящее к падению уровня тестостерона ниже нормальных показателей уровня тестостерона в крови, т. е. ниже 12 нмоль/л (для общего тестостерона) — абсолютный дефицит тестостерона, гипогонадное состояние.
2. Снижение уровня тестостерона по сравнению с предыдущими годами, но не выходящее за пределы нормальных показателей — относительный дефицит тестостерона.
Также мы считаем, что корректным является использование следующих терминов: возрастной гипогонадизм, возрастной абсолютный гипогонадизм, возрастной относительный гипогонадизм.
3.2, Распространенность возрастного андрогенного дефицита
Поданным разных авторов, частота icthihihcckh выраженного,^аоьи-тного андрогенного дефицита у мужчин старше _•> л демонс-
рует от 7 % до 30 %. Столь По данным
трируют отсутствие четких дна) носи i • фундаментальных ис-наиболее признанного андрОгенному дефициту,
следований, посвященных возраст • „ средний уровень
A. Vermeulen (1998), в 3Д°РОВОЙ не меняется до возраста
общего тестостерона в плазме суще ппммепно 1 % в год. Био-50-55 лет, а затем снижается со скор^™ глаВпым образом, свобод-логически активные фракции тестост р раннем возрасте, уже
ный тестостерон, начинают снижаться м ЧИНСВ03растныман-примерно с 35 лет. Естественно, что проц возрастной популя-
Дрогенным дефицитом увеличиваегс ч‘ епте для всей популяции,
пни, поэтому правильнее говорить ие 1 х rpvnn (рис 3-1)-а о проценте для соответствующих во
Современное состояние проблемы...
гл ярд .3
Рис. ЗЛ. Процент мужчин с возрастным андрогенным дефицитом в возрастных группах (по данным Harman S.M., et al. 2001) Высота столбиков отражает процент мужчин с возрастным гипогонадизмом в каждом 10-летнем возрастном интервале, с 3-го по 9-ю декаду' жизни. Критерием андрогенного дефицита являлось снижение общего уровня тестостерона ниже 11,3 нмоль/л (светлые столбики) или снижение соотношения общий тестостерон/ГСПС ниже 0,153 (темные столбики)
Рис. 3.2. Распределение пациентов с возрастным андрогенным дефицитом по возрасту (собственные данные)
Как видно на рис. 3.1, возрастной андрогенный дефицит является достаточно распространен, ным состоянием. Столь высокая распространенность возрастного андрогенного дефицита, наряду с достаточно неспецифическими симптомами его проявления с одной стороны, и серьезными последствиями (остеопороз, нарушения липидиого и углеводного обменов и т. д.) с другой, подчеркивают его медицинское и социальное значение и ставят вопрос о необходимости проведения скрининговых исследований по определению содержания тестостерона у пожилых мужчин.
Мы считаем, что всем мужчинам старше 50 лет целесообразно проводить гормональное обследование для выявления возрастного андрогенного дефицита, поскольку ранняя диагностика и своевременное начало лечения являются профилактикой развития целого ряда достаточного серьезных осложнений, среди которых наиболее серьезную опасность представляют сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз. Более того, идеальным было бы и наличие, так называемого гормонального паспорта, в
котором бы содержались данные Об уровне тестостерона в 30 лет, что позволило бы на основании процент снижения секреции тестоетУпДпДаННЫХ ЛеГКО опРеДелить 50 лет и старше. еронау конкретного мужчины в
Дрогенодефицитабыл ностп^ ” «НЦ РАМН диагн°3 возрастного ан-ШВИСЯ с ж 'лХв Т ПЯЦИ'—
заподозрен, а в дальнейтп^ ‘ актера, на основании которых был фицит. Распределение мужчин ноУ Верждсп возРастной андрогеноде-Как следует из приведенный"наЛ'™’1редста«леио на рис. 3.2.
большое увеличение иппприт-. - К> Даниых» мы отмечали не-фицитом в возрасте от 30 ло Л' 1'ЖЧ|,Н с возрастным андрогенным де-Расге о! 30 до 60 лет, но не выявили, как того следовало
Современное состояние проблемы
• ••
53
бь1 ожидать, увеличения числа мужчин старше бп о ~
растная группа старше 60 лет является мало ЛеТ‘ Более того- воз-с группой 50-59 лет. Мы считаем, что эднш J;С'1е,1НОЙ’по сравнению как о незнании данной проблемы и врачами ФаК™ свиДетельствуег уменьшении количества мужчин после 60 че > /,ациеитами’а также об ность жизни мужчины в России составляет Р -оИ„ЯЯ "РоДолжитель-v 1 15<-сго лет!).
ii Сроки ндс 1у пления возрастного андрогенного дефицита
у мужчин, в отличие от женщин, нет четкого во™-,™
раженного снижения продукции андрогенов, и* »юмХХХия клинически выраженного возрастного андрогенного дефиц™ ™. ет значительные индивидуальные отличия, варьируя от 35 до 70 лет (средний возраст наступления возрастного снижения андрогенов -45±3 года). Таким образом, в связи с сохранением секреции андпо-генов тестикулами и отсутствием четкого момента наступления дефицита андрогенов всегда имеет место размытое во времени начало Следовательно, возрастной андрогенный дефицит у мужчин принципиально охличается от состояния менопаузы у жен-
озрас гной андрогенный дефицит у мужчин
щин. Но, сколь оы ыи были выражены отличия, они не дают никаких оснований для отрицания существования данной проблемы, а также отношения к данному состоянию как физиологическому и не требующему лечения. В настоящее время накоплено достаточное количество научных фактов, подтверждающих значительный вклад возрастного андрогенного дефицита у мужчин не только в снижение полового влечения и сексуальной активности, но и в развитие остеопороза, анемии, мышечной слабости, ожирения, а также нарушение углеводного и липидного обменов. Поэтому крайне трудно согласиться со сторонниками тактики пассивного ожидания развития осложнений в результате дефицита андрогенов.
Почему же не у всех мужчин возникает клинически выраженный андрогенный дефицит, если снижение секреции андрогенов происходит у всех? Скорее всего, относительный андрогенный дефици i возникает у всех мужчин, поскольку, снижение секреции тестостерона происходит у всех мужчин со скоростью 1 % в год, т. е. в течение жизни у каждого мужчины концентрация тестостерона существенно меняет ся. Так, в возрасте 80 лет средние уровни содержания о щего тестос терона составляют приблизительно 60 % от уровня в возрасте?
свободного — лишь около 40 % (Vermeulen A., Kaufman J. •> “ ’ T
Однако только у 7-30 % наблюдается лабораторно подтвержденньп. абсолютный андрогенный дефицит, при котором \ Р ‘ пока3а_
ного, так и общего тестостерона находится ниже и 1* гелеи- „ развитие возрастного андро-
Скорее всего, определенный вклад О ' особенности, а имен-генного дефицита вносят конституци ‘ среднем содержании
но различия в половой конституции, различия в средне. р
Современное состояние проблемы ...
тестостерона в возрасте 20-35 лег, после которого начинается снижение его секреции. Вероятно, изначально у 7-30% мужчин тестостерон в момент пика секреции находится в пределах нормы, но ближе к нижней границе (мужчины со слабой половой конституцией). У таких мужчин возрастное снижение уровня тестостерона на 1 % в год уже через 5 лет от начала снижения его секреции приводит к падению уровня тестостерона ниже нормальных показателей, а именно ниже 12 нмоль/л — т. е. у таких мужчин возникает гипогонадное состояние (абсолютное снижение уровня общего и свободного тестостерона). А мужчинам, у которых уровень тестостерона до начала снижения его секреции находился ближе к верхней границе нормы (мужчины с сильной половой конституцией) для возникновения клинически выраженной недостаточности андрогенов потребуется 30-40 лет, т.е. клинические проявления андрогенной недостаточности наступят у них в возрасте 60-70 лет. Возрастное снижение общего тестостерона, и, в большей степени, свободного тестос
терона, документально доказано у всех здоровых мужчин
Нормальный уровень тестостерона
не) 30 40 50 60 70 80 годы
Рис. 3.3.
Индивидуальные сроки наступления возрастного андрогенного дефицита в зависимости от половой конституции (уровня тестостерона в 20 лет) 1 — мужчины со слабой половой конституцией, 2 — мужчины со средней половой конституцией, 3 — мужчины с сильной половой конституцией
20 30 40 50 «0 70 80 годы
Рис. ЗД.
Влияние хронических заболеваний на возраст наступления возрастного андрогенного дефицита
(Kaufman J.M., Vermulen А., 2002). Таким образом^ относительное снижение свободного тестостерона (по сравнению с молодым возрастом) происходит у всех мужчин, ио у не всех средний уровень содержания тестостерона выходит за нижние границы нормальных показателей. Такое падение уровня тестостеро-
на полумиле) название «частично го возрастного дефицита андрогенов».
Таким образом, у мужчин наблюдаются значительные индивидуальные различия в сроках наступления возрастного андрогенного дефицита, которые обусловлены половой конституцией (рис. 3-3). По уровню тестостерона, который имеет мужчина в 20-30 лет; можно определить приблизительный возраст наступления возрастного андрогенного дефицита.
Помимо половой конституции значительный вклад в сроки наступления возрастного андрогенного дефицита у мужчин оказывают тяжелые соматические заболевания, которые сдвигают физиологические сроки наступления снижения секреции андрогенов в среднем на 5-7 лег (рис. 3-4).
Современное состояние проблемы...
Среди хронических заболеваний оказт та наступления андрогенного дефицита ос ™ЩИх влияиие на возраст харный диабет, артериальная гипертензия ное значёние имеют са-дца. У мужчин с хроническими заболев-,,,ы<,""СМИЧССКая болезнь сер-содержания тестостерона в плазме крови iia i o'^мечается снижение здоровыми мужчинами того же возте-.-, 5 ° по сРавнению со
давня тестостерона у них „е oSSX^r-KOp°"b ляции. Снижение уровня тестостерона на cboi.e <*7' “ здоровой ПОПУ-нических заболеваний (сахарный диабет Тип хро-
ишемическая болезнь сердца, гиперхолестепиие"114^'^ болезиь’ уменьшением числа ,щеток Лейдига вследствие ухудХнияХоснаб жения тестикулярной ткани, а также снижением на их поверхности рецепторов к лютеинизирующему гормону (ЛГ). Тем не менее в™ли Чие от первичного гипогонадизма у молодых лиц, секреция Л Г в таких случаях не повышена и находится в нормальных пределах (Калинчен-ко С.К). и соавт., 2002), что говорит о нарушении механизмов отрицательной обратной связи при таком варианте гипогонадизма, а также о функциональных нарушениях в секреции ГнРГ и гонадотропинов (Kaiser F Е., Morley J.E., 1994).
В нас гоящее время всеми ведущими учеными, изучающими вопросы старения у мужчин, признано, что возрастное снижение содержания тестостерона происходит значительно раньше, чем предполагали ранее, — начиная с 30 лет (Harman S.M., et al, 2001).
В последнее время появилась новая «генетическая» теория, объясняющая, почему сроки наступления возрастного андрогенного дефицита
и его клинические проявления имеют столь выраженные индивидуальные различия: было обнаружено, что у мужчин с меньшим числом CAG повторов в гене рецептора андрогенов происходит более быстрое падение уровня тестостерона с возрастом (Tenover J.L., 1998; Krithivas, 1999).
Таким образом, проявления возрастного андрогенного дефицита определяются генотипом андрогеиового рецептора.
Роль глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), в патогенезе возрастного андрогенного дефицита
Неудача ранних гормонов в плазме у ем уровня общего тестос (Slemenda C.W., Longcope малый вклад в возрастное возрастное повышение которого Габл. 3.1 демонстрирует изменения эстрадиола (Био Е>) и биологически
попыток Обнаружить снижение уровня половых Хилых мужчин объясняется определени геоона без учета повышения уровня ГСПС С Zhou L. et al, 1997), который вносит не-снТжение концентрации тестостерона и подтверждено во многих работах.
ГСПС. биологически активного - активного тестостерона (Био GA. Edelstein г) у мужчин по сравнению с женщинами
Barrett-Connor Е., 1997).
Современное состояние проблемы
Изменение уровня половых гормонов и ГСПС у мужчин и женщин с возрастом
~ Мужчины (% изменения) Женщины (% изменения)
Био Е
Био Т гене
-64
-83
Как видно из приведенной выше таблицы, у пожилых мужчин наблюдается снижение уровня Био 1 и Био Е2, и более чем 2 кратное увеличение ГСПС.
Известно, что основное количество (более 98 %) тестостерона циркулирует в плазме в связанном состоянии: до 58-60 % — в связи с альбуми-Iюм, около 40 % — в связи с ГСПС, который также называют тестостерон-
Рис. ?.5. Соотношение между свободным тестостероном, тестостероном, связанным с ГСПС и био-логичесюI активным тестостероном.
св Г — свободный тестостерон,
□ 1<ч*пи’Н‘|юп общий □ Тесни-и'рои свободный (хI00) ПГСНС
Рис. 3.6
Изменение уровней общего тестостерона свободного тестостерона и ГСПС у мужчин с
возр.к юм, нмоль/л (Vermeulen et al, 1996)
эстрадиол связывающий глобулин, и только около 1-2% тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Соотношение между разными форм а м и тестостерона представлено на рисунке 3.5.
Б и о л о г и чески a kti i в -ной, или «биодоступной» фракцией тестостерона является свободно цирку л 11 р у ю щ а я ф р а к ц и я и часть гормона, находящаяся в слабой связи с альбумином, в то вре-
мя как часть тестостерона, связанная с ГСПС, не проявляет своей биологической активности. Возрастное у в ел и ч е и и е секреции ГСПС ведет к 11 ез 11 а ч ите л ы i о му снижению содержания общего тестостерона в сыворотке крови, в то время как в результате снижения секреции тестостерона в яичках снижается содержание биологически активного и свободного тестостерона (рис. 3-6).
Современное состояние проблемы...
Интересные данные были получены в исследовании, прове-денном в Рочестере, Миннесота (Greendale G.A., Edelstein S„ Barrett-Connor E„ 1997), в которое было включено 350 мужчин и 350 женщин (рис. 3-7). Данное исследование продемонстрировало, что у мужчин происходит снижение секреции как андрогенов, так и эстрогенов, причем, в отличие от женщин, на фоне более выраженного повышения ГСПС.
ГСПС имеет большее сродство к тестостерону, чем к эстроге-нам, поэтому при увеличении его секреции, повышается доля связанного с ним тестостерона (не поступающего в ткани), а также изменяется соотношение тестос-терон/эстрадиол и усиливаются эффекты эстрогенов.
IS Патогенез возрастного андрогенного дефицита
Независимо от возрастного изменения содержания ГСПС, с возрастом у всех мужчин происходит снижение синтеза тестостерона клетками Лейдига. Огромное значение в изучении возрастного снижения содержания тестостерона, а также влияния его дефицита на развитие ряда возрастных заболевании (ожирение, сахарный диабет) имеет MMAS (Массачусетское исследование старения у мужчин). Характеристика MMAS приведена на рис. 3.8.
Таким образом, согласно данным MMAS, снижение секреции общего тестостерона происходя!
Рис. 3.7.
гене, пмо. и,/л
Ьпо
и МО. п,/л
Био Т, имоль/л
Возраст, год
Мужчины--------Женщины
Изменение уровня ГСПС (А), БиоЭ, (Б) Био T (В) в плазме крови с возрастом. Исследование Rochester. Minnesota (Greendale G.A., Edelstein S., Barrett-Connor E., 1997)
Характеристика Массачусетсткого исследования старения у мужчин Massachusetts Male Aging Study
♦ Проспективное популяционное исследование
♦ В исследование было включено 1 09 мужчин европейской расы
♦ 7-10 наблюдения были завершены у I 156 мужчин
♦ Возраст мужчин на момент начала исследования составил 40-"0 лет
♦ Начало i ^следования 1987-1999 годы
♦ Главные выводы исследования:
. Снижение секреции свободного тестостерона происходит у каждого мужчины на 2.8 в год
. Снижение секреции общего тестостерона, происходит у каждого мужчины на 1.6 "ов ЮД
. Снижение содержания тестостерона связанного с альбумином происходит v каждого мужчины на 2л % в год
. Содержание ГСПС увеличивается у каждого мужчины на I.? вл Feldman et al J Clin Endocrinol Metab 2002:8~:i89-198
» А Ч \ in исгсристика MMAS (Массачусетса-" io исследования изучения старения у
мужчин)
58
Современное
состояние проблемы ...
'.скрепим тестостерона.
Возраст, годы
Рис. 3.9.
Возрастная динамика секреции общего тес тостерона у мужчин
на 2,8 % в год (согласно более ранним данным — На 0,4 % в год), а свободного на 2,5 % в год (согласно более ранним данным — ца 1,2% в год) (Feldman Н.д et al, 1994,2002).
Возрастная динамика снижения общего тестостерона представлена на рис. 3-9-
В работах, в которых проводилась терапия кломифена цитратом, выявлено постепенное сниже-
ние секреторной активности яичек с возрастом (Tenover J.S., Matsumoto А.М., Plymate S.R., Brem-ner WJ. 1987).
Тестостерон ингибирует секрецию ГСПС печенью, следовательно, снижение уровня тестостерона с возрастом также вносит свой вклад в увеличение уровня плазменно! о I СПС. Кроме того, у пожилых мужчин, как было описано выше, наблюдается низкий уровень Био Е2, что ведет к снижению секреции СТГ (Veldhuis J.D, Metzger D.L., Martha Jr. P.M., Mauras N., Kerrigan J.R., Keenan B., Rogol A.D., Pincus S.M., 1997) а, следовательно, и уменьшению продукции ИФР-1 и ИФР-связывающего глобулина (Rajaram S., Baylink D.J., Mohan S. 1997), что также приводит к повышению секреции ГСПС (von Schoultz В., Carlstrom К., 1989). ГСПС свя-
зывает тестостерон, ограничивая его доступ к тканям-мишеням
Рис. 3.10. Порочный круг, приводящий К ИОВЫШС1 уровня ГСПС у ПОЖИЛЫХ мужчин
за счет уменьшения доли свободного тестостерона.
Таким образом, в патогенезе возрастного снижения действия тестостерона можно выделить два основных звена:
9 непосредственное снижение секреции на в яичках,
) повышение ции ГСПС,
что составляет своеоб-1ию разный «порочный круг*
(рис. 3.10).
тестостеро-
кон центра-
Современное
состояние проблемы...
И, хотя у пожилых жентитл тоже уменьшается секреция а, следовательно, и уровни Ифр ’ и ИФР-связывающего глобИ 1 ₽ 1 3, уровень плазменного ГСПс"™ повышается или же повышается незначительно по сравнению с его уровнем в молодом возрасте Это объясняется различным вли янием эстрогенов и тестостерона на I СПС: тестостерон ингибирует синтез последнего, в то время S эстрогены - повышают Таки* образом у женщин стимулируй щии эффект, который отзывает иизкии уровень СТГ и ИфР i „] секрецию ГСПС, по большей час
Рис. ЗЛ1. Соотношение между возрастными изменениями секреции тестостерона (Г) и секрецией глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС.)
ти, компенсируется низким уровнем эстрогенов, что в конечном итоге ведет к незначительному повышению уровня ГСПС.
Существование данного «порочного круга» ведет к возрастному увеличению дефицита свободного тестостерона. Так, у мужчины в 50 лет имеется снижение свободного тестостерона в среднем на 7 % по сравнению с 30-летним возрастом, а у 70-летнего — уже на 22 %. Схематичное соотношение между возрастными изменениями секреции тестостерона и ГСПС пред-
ставлено на рис. 3-И.
Причинами возрастного снижения уровня андрогенов являются (Переверзев А.С., Коган
М.И, 2003):
) уменьшение
количество клеток Лейдига
с возрастом;
Э снижение плотности рецепторов к лю-те и н и з и рую ще му го р м о ну;
Э уменьшение ферментов метаболического пути синтеза тестостерона;
) дисрегуляция в системе гипоталамус-i и-пофиз;
) генетическая предрасположенность, у мужчин с меньшим числом CAG-повто ров в гене рецептора к андроюнам про исходит более быстрое падение уровня тестостерона с возрастом.
Как следует из вышесказанною, на сег^ няшний день однозначного мнения о 1лав11 . факторе патогенеза возрастного снижения
Современное состояние проблемы...
рении тестостерона нет. Целый ряд факторов влияет на снижение секреции тестостерона и роль каждого из них, возможно, не только изменяется в разные возрастные периоды, цо и различна в каждом конкретном случае. Мы считаем, что всем мужчинам с низким уровнем тестостерона в отсутствие повышения уровня ЛГ необходимо проводить пробу с хорионическим гонадотропином для оценки секреторной функции яичек.
Таким образом, накопленный опыт по данной проблеме, а также результаты наших исследований, позволяют предполагать гетерогенный характер возраст ного снижения секреции тестостерона у мужчин. Наибольший вклад в возрастное снижение секреции тестостерона вносит дисрегуляция в системе гипоталамус-гипофиз, хотя с определенного возраста увеличивается и процент нарушений на уровне клеток Лейдига. Возможно, в молодом возрасте ведущее значение играет нарушение гипотала-мо-гипофизарпой системы (вторичный гипогонадизм), у мужчин пожилого возраста определенный вклад также вносят и нарушения па уровне клеток Лейдига (смешанный характер гипогонадизма), а у мужчин старше 70-80 лет на первое место выходят именно изменения в яичках, обусловленные апоптозом (первичный гипогонадизм).
глава 4
Физиологические аспекты влияния андрогенов на органы и системы
41 Влияние андрогенов на предстательную железу
Наибольшие опасения относительно клинического применения у мужчин заместительной терапии андрогенами вызывает общепринятое мнение о негативном влиянии андрогенов на предстательную железу и, особенно, о возможной стимуляции андрогенами рака предстательной железы. Эти данные основываются на фактах о гормональной чувствительности рака предстательной железы. Huggis и соавт. 60 лет назад показали, что подавление секреции тес-тостерона ведет к регрессу рака предстательной железы. И в настоящее время депривация Действия андрогенов — стандарт лечения пациентов с раком предстательной железы. Од-нако взаимосвязь между раком предстательной Железы и андрогенами до настоящего времени изучена недостаточно, особенно много вопроси ВЬ13Ь1вает роль андрогенов в его возникио-
Предстательная железа — гормональнозави-Имый орган. Как известно, и андрогены, и эс-
м простаты
Физиоло!ические аспекты влияния андрогенов...
< • Ж d л я жж МГЖ I _
тоогены обладают способностью стимулировать пролнфератИВНь п юпсссь. в предстательной железе, однако, действуют они при этом ,,а пазные структуры. андрогенов основной тканыо-мишеныо являег.
ся эпителий, а для эстрогенов - соединительная и мышечная стРоМа предстательной железы.
Контроль
Пациенты с гшюпшадцзмом + I
Пациенты с гипогонадизмом до назначения Г
Возрагг 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0
Рис, 1.1 Влияние длительной андрогенотерапии объем предстательной железы (но Behre et al, 1994)
па
Влияние тестостеро. и а и а иредстательную железу опосредуется через его активный метаболит — 5а-дигидротес-тостерои (ДГТ). Через плазматическую мембрану клеток предстательной железы свободный тестостерон попадает внутрь клеток, где под влиянием фермента Заре д у кт а з ы мет а б о л и з и -руется в ДГТ. 5а-редук- I таза представлена двумя изоформами: — 5а-ре-
дуктаза типа 1 и 5&-редуктаза типа 2. В предстательной железе в основном представлена 5«-редуктаза типа 2. ДГТ — андроген, который в 5-10 раз по своей активности превосходит тестостерон. Именно ДГТ влияет на развитие и функциональную активность железы. Так, у пациентов с дефицитом фермента 5«-редуктазы отмечается гипоплазия железы. Более 90 % тестостерона в предстательной железе необратимо конвертируется в ДГТ. Концентрация Д1 I в плазме в 10 раз ниже, чем концентрация тестостерона, хотя в предстательной железе концентрация ДГТ в 5 раз превосходит концентрацию тестостерона. ДГТ связывается с цитоплазматическим рецептором и в комплексе с ним транспорт ируется к ядру, где, связываясь с хроматином, стимулирует активность генетического аппарата, контролирующего пролиферативную и секреторную активность эпителия предстательной железы. Таким образом, андрогены через активный метаболит ДГТ стимулируют нормальный рост и развитие предстательной железы, не приводя, однако, к ее гипертрофии, что продемонстрировано в исследованиях (рис. 4.1).
Гесгостерон у мужчин является не только источником образования Д , по и основным источником образования эстрогенов, '1пп°-ЯС' °бразуК)1 ся путем ароматизации андрогенов. Процессы *7ИЗаЦИИ 11()вьппаюгся при увеличении количества жировой 1 КД 11 и.
1есгос,еРона> как и других факторов, на предстатель' пистон 1 'У в,>1я>1васг серьезную обеспокоенность среди клинф ппелст-1тДВЯ И1 С вь,сокой распространенностью заболевании "редсательнои железы у мужчин пожило.
"о возраста.
физиологические ас немы влияния андрогенов
уХ Андрогенотерапия и ДГП
доброкачественная гиперплазия предстательной
«более распространенное из всех доброкачГХ ЖСЛеЗЫ (ДГП) ~ на‘ v пожилых мужчин. ДГП редко встоечаетс» , ИЬ1Х обРазований ди мужчин старше 65 лет более 70 % имеют '777™ моложе 40- сРе~ ки ДГП, и более чем 50 % имеют клинические пп'7°' ИЧеские пРизна-мочеиспускания, обусловленные ДГП Гистологи ения нарушения "„являются у 90 % мужчин в возрасге 85™°™ J"Р™КИ ДГП тельной железы, судя по всему, начинается с зблст и о -юпредсга’ уже в возрасте 40 лет имеют ДГП. Частота рака предстатель,юй ж™ существенно меньше(при аутопсии 12%м5жчнкввозраегеот4*до49 лет и 43 /о в возрасi с ст арше 80 лет имеют гистологические признаки карциномы предстательной железы (Manseck A, Wirth М Р 200^ одна ко тяжесть и последствия этого заболевания несравнимо серьезнее.
Подсчитано, что в США требующие лечения симптомы ДГП имеют место у 17 % мужчин в возрасте 50-59 лет, у 27% - из возрастной группы 60-69 лет и у 35% — в возрасте 70-79 лет (Jacobsen et al 1995).
Точная причина ДГП неизвестна. Полагают, что она связана с нарушением эндокринного баланса. У лиц, кастрированных до полового созревания, ДГП не наблюдалась. В предстательной железе тестостерон необратимо превращается в дигидротестостерон (ДГТ). Однако неясно, является ли повышенный уровень ДГТ в этой ткани причиной ДГП или следствием увеличения массы железы (Pike and Ursin, 1994). Статистически достоверных изменений уровня тестостерона у мужчин с ДГП не найдено. В качестве возможной причины обсуждалось также повышение уровня эстрогенов и снижение активности андрогенов (Gann et al., 1995; Suzuki et al, 1995).
Ранее предпринимались попытки связи ДГП с соматическим состоянием и сообщалось о высокой частоте у больных ДГП сахарного диабета, гиперинсулинемии, гиперхолестеринемии, однако, данные нарушения типичны для всей группы возрастной патологии (Дильмаи В.М., 1983). То обстоятельство, что до сих пор не удается выделить определенного ключевого гормонального фактора в этиопатогенезе Д также типично для других болезней, развитие которых происходит па фоне множественных гормонально-метаболических изменении. Несмотря на это, в практической медицине прочно утвердилось о бочное мнение о доминирующей роли андрогенов в онио
так и рака предстательной железы .Как уже отмечало , дейСтвия в лечении рака простаты используется терапия депр’ £ гонадотро-андрогено^ (блокаторы рецепторов
пин-рилизинг гормона, ингиоиюры противопоКазаний для на-простаты является одним из абс®л1^ о fTOTj ка3алось бы, неопрозначения андрогенных препаратов. С Д < я обсуждению.
вержимый факт, в последнее время под 1 проСтаты необходимо
Общепринято, что для развития Д, ООдИаКо, не подразумевает присутствие функционирующих яи ’ ’ „НОВ и риском возникно-
прямую корреляцию между уровнем а
ФИЗИОЛОГИЧССКИС ЗСПСКТЫ ВЛИЯНИЯ <1НДр()1 снов
глава 4
вения этих заболеваний. Несомненно, андрогены влияют на развитие поддержание размеров и функциональную активность предстательной железы. Предстательная железа атрофируется после кастрации и восстановление функции наблюдается после назначения терапии андрогенами (Huggis С., Hodges С. V., 1941).
Тем не менее, рост заболеваемости ДТП происходит на фоне возрастного снижения содержания уровня аидрсн енов, что уже исключает прямую взаимосвязь между андрогенами и Д1 П. В последнее время многими независимыми исследователями было выявлено отсутствие четкой корреляции между уровнем rec 1 ос 1 сроил и развитием карциномы простаты (Sih R., et al, 1997; Snyder P.J., et al, 1999). Для больных акромегалией характерно развитие вторичного гипогонадизма. При этом предстательная железа имеет гораздо большие размеры, чем у здоровых мужчин того же возраста (Colao et al, 1998). Нормализация уровня гормона роста, сопровождаемая и повышением уровня тестостерона приводит к уменьшению размеров простаты. Более того, в ряде исследований была выявлена положительная корреляция низкого уровня свободного тестостерона и развития карциномы (Juenemann К.Р et al, 2002; Lungmayr G. et al, 2002).
Еще в 1976 году Vermeulen et al отметили диспропорцию в соотношении андрогенов и эстрогенов с преобладанием последних у пациентов с ДГП. В отличие от рака простаты, в здоровой простате эстрогены стимулируют рост стромального компонента. Когда эстрогены назначаются молодым мужчинам, отмечается увеличение стромального компонента и регрессия эпителиального компонента. Следовательно, мишенью для эстрогенов является строма. Это объясняет различное влияние эстрогенов при ДГП (заболевание стромы) и раке простаты (эпителиальное заболевание). Рецепторы к эстрогенам в простате немногочисленны, но, тем не менее, они играют важную роль в росте стволовых клеток и формировании стромы. В настоящее время обсуждается применение анти-эстрогенов в лечении ДГП. Данные факты также исключают негативное влияние андрогенов на развитие ДГП, поскольку андрогены являются естественными антиэстрогенами. Известно, что хирургическая кастрация мужчин с уже имеющейся ДГП не приводит к ее необходимому регрессу, что исключает доминирующую роль андрогенов в поддержании ДГП.
аким образом, на сегодняшний день многими авторами доказано, что наличие доброкачественной гиперплазии простаты без обструктивной симптоматики не является препятствием для назначения терапии андрогенами (Vermeulen А., 2001). Однако наличие рака простаты, тем не менее, является одним из абсолютных противопоказаний для назначения андрогенных препаратов.
В последнее время появляется все больше сторонников генетической теории возникновения ДГП. Показано, что вероятность не только ития Д , но и последующей необходимости в хирургическом ле-выше У мужчин с меньшим числом повторов CAG триплетов на тпрр гггГг?™ ПОМ Рецеп 1 °Ре’по сРавнению с мужчинами, имеющими боль-V мгжчипТ0™ триплетов CAG (Giovannucci et al, 1999). Интересно, что меньшим числом CAG повторов в гене рецептора к андроге-
физиологические аспекты влияния андрогенов
67
нам происходит и более быстрое падение уровня тестостерона с возрастом (TenoverJ. L., 1998). Благодаря данным фактам, в последнее время появилась концепция, которая приобретает все больше сторонников, концепция протек-тивного действия андрогенов на предстательную железу.
Роль полиморфизма андрогенового рецептора демонстрируют и последние исследования, показавшие взаимосвязь между увеличением размеров предстательной железы у пациентов с гипогонадизмом, получающих терапию андрогенами и числом CAG повто-
MRI 5-1-1
MRI 5-1-2
Через 6 месяцев
MRI 5-2-1
MRI 5-2-2
ров в гене рецепте- пачмеоов
ра к андрогенам. Степень У®ели андроге-
предстательной желез“"^^ас числом повто-нами напрямую коррелиро с < ^ORTOn0B менее ром CAG. У пациентов с числом попоров ж 20, на терапии андрогенами железь] более личение объема предстаге; i Gromoll J.,
30 мл (Zitzmann М, DepenbuschM
Nieschlag Е, 2003) в то
числом повторов более 20,
ной железы не превышал .30 мл- собственный Мы имеем более 5 Q нЫХ андрогенов, опыт применения как экз тропииа у муж-так и хорионического гонад н фИЦИТом. чин с возрастным андрО^”азмеров предста-Мы не отмечали увеличен! I уровня ПСА тельной железы, как и повышения ур
МРТ аденомы простаты до лечения хорионическим гонадотропином и через 6 мес. от начала лечения хорионическим гонадотропином (1000 ЕД внутримышечно 2 раза в неделю). Отчетливо видно уменьшение размеров аденомы
Физиологические аспекты влияния андрогенов ...
выше верхней границы нормы ни в одном из случаев. Более того, При. менение хорионического гонадотропина в ряде случаев приводило как к уменьшению размеров предстательной железы, так и к уменьшу нию размеров аденомы простаты (рис. 4.2). Клинически терапия, направленная на увеличение содержания тестостерона, сопровождается значительным уменьшением выраженное ги симптомов нарушения мочеиспускания, а также уменьшением баллов но шкале IPSS. Механизмы позитивного влияния андрогенов на предс iательную железу и мочеиспускание требуют дальнейшего изучения, ио скорее всего они обусловлены уменьшением гипоксии и улучшением мышечного тонуса мочевого пузыря, поскольку андрогены обладают анаболическим действием на мышечную ткань, а также способствуют увеличению выработки NO — основного эндогенного вазодилятатора, секреция которого уменьшается с возрастом.
4.1.2. Андрогены и рак предстательной железы
В настоящее время рак предстательной железы — наиболее распространенная форма рака у мужчин, частота которого достигает пика в возрастной группе около 70 лет. При аутопсии этот рак обнаруживается гораздо чаще, чем проявляется клинически.
В недавнем прошлом зафиксирован рост случаев рака предстательной железы, особенно у мужчин моложе 60 лет (Post et al, 1999). Отчасти это можно отнести на счет улучшения диагностики, т. к. факторы, приводящие к учащению таких случав остаются неизвестными.
В Массачусетском исследовании по изучению старения мужчин было обнаружено, что вариации в уровне гормонов (тестостерона общего, свободного, андростендиона, эстрадиола, дигидротестостерона) только в 11 % связаны с риском возникновения рака простаты, в то время как другие факторы — питание и иммунные показатели — в 30 % и 40 /о, соответственно. Распространенность субклинической карциномы одинакова на Дальнем Востоке и на Западе, в то время как распространенность клинического рака крайне мала в странах первого региона при одинаковом уровне тестостерона в обоих (Breslow N. et al, 1977; de Jong F.H. et al, 1991).
В последнее время появились данные о том, что частота положительных оиопсиипых находок рака простаты выше среди мужчин с более низким уровнем тестостерона, чем у мужчин с нормальным уровнем, радиола! аю г, что это обусловлено повышенной экспрессией прото-мембранах простатических клеток (Перверзев А. С., ivOi дн Z003).
тент и^йПе°1^ 1С1ВИЯ влияния тестостерона на развитие рака предста-товстппм^^3^ ИИТеРеСНЫ ТРИ слУчая развития последнего у пациен-ские гопмЛСКС'ализмом (генетические мужчины, принимающиежен-эстпогепгггДл1 И СВЯЗИ с ОС11°вным заболеванием), хотя обычно па фоне женная гипг^аПИИ ПЛ11,ИС1ГГОВ с транссексуализмом отмечается выраженная 1 ипоплазия простаты (Walsh Р., 2002).
69
влиянии тестостерона на карциномы, выявляемой исследователей, терапия ан-J 1ИНИмальному увеличению уровня простатспеци-
. " -etal. 1997).
проведена Е. L. Rhoden, назначалась — pros-исследование
физиологические аспекты влияния андрогенов...
Нет пока четких данных и о негативном развитие уже имеющейся субклинической только при биопсии. Как показано рядом дрогенами ведет либо к отсутствию, либо „ „1Г1ПИ простаты па фоне незначительного повышения —-фического антигена (ПСА) (Gann PH, et al 1996- Sih к" достаточно интересная работа была --
Л. Morgentaler (2003) в которой терапия анд^Х -мужчинам с интраэпиталиальной неоплазией нпосХ.Трш latic intraepithelial neoplasia') на протяжении 1 года Дапп^ - ™ показало что андрогеиотерапия у мужчин с ^траэпит^ТсГнТ-оплазиеи не ведет к статистически значимому повышению уровня ПСА и не повышает риска возникновения рака предстательной желе зы. Авторы делаю г вывод, что наличие у мужчины интраэпиталиаль-ной неоплазии не является противопоказанием к проведению андроген отера пи и.
Резюме
Наличие доброкачественной гиперплазии простаты без обструктивной симптоматики не является противопоказанием для назначения терапии андрогенами. Однако наличие рака простаты является одним из абсолютных противопоказаний для назначения андрогенных препаратов, поскольку вопросы влияния андрогенотерапии на возможную прогрессию рака предстательной железы до сих пор полностью не раскрыты, в связи с чем до назначения препаратов мужских половых гормонов мужчинам старше 50 лет необходимо обязательное исследование простаты, включающее определение уровня ПСА и проведение пальцевого ректального исследования. При назначении андрогенотерапии необходимо тщательное наблюдение (не реже 1 раза в 6 мес.) за возможными изменениями железы в процессе лечения.
Не меньшие противоречия предстательную железу, рогенов на сердечно-сосудистую обмен. Хорошо известно, что л ед ствий атероскл с роти ч еских наступления менопаузы существенно Heart Foundation Statistics Database ьозрасте до 65 лет, мужчины умираки оз i
xl Влияние андрогенов
на сердечно-сосудистую систему
(в соавторстве с Валовым В.В., Ворсловым Л-0.) . по сравнению с влиянием андрогенов на наблюдаются и в отношении влияния анд-с систему, и, особенно, на липидныи Заболеваемость и смертность от пос-сражений сосудов среди женщин> до 1 о ниже, чем среди мужчин (Bntish *1996). В частности, в Германии, в ’ инфаркта миокарда в 4 раза чаще, 2,,„ ж< (поМе 75 лег кар™» меняется на нротивополож-
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
ную _ у женщин чаще констатируют смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (Statistisches Bundcsaint, 1997)
Такие эпидемиологические данные дали повод для поисков специфичных для пола факторов, обусловливающих эти различия — гене_ тических, связанных с образом жизни, гормональных. Относительно последней из перечисленных группы факторов дол гое время существо, вала наиболее общепринятая и традиционная точка зрения, согласно которой эстрогены обладают протективным действием в отношении сердечно-сосудистой системы, а андроюны, скорее bccio, негативным. Эта гипотеза получила подтверждение рядом дополнительных фактов: снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности у мальчиков в пубертате во время массивного выброса андрогенов и при лечении юношей с задержкой пубертата эфирами тестостерона (Caron Р. et al, 1989; Santner S.J., et al, 1998; Kirkland R.T. et al, 1987), преобладание атерогенных фракций липопротеидов в крови у женщин с гирсутизмом (Vermeulen А., 2001), преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний у спортсменов, использующих анаболические стероиды. В литературе имеется указание на, как минимум, 17 случаев развит ия сердечно-сосудистых заболеваний (11 острых инфарктов миокарда, 2 инсульта и 4 случая кардиомиопат ии) у молодых людей, занимавшихся бодибилдингом на фоне приема стероидов.
С другой стороны, еще в 40-х годах прошлого века появились первые сообщения о положительном влиянии тестостерона на течение стенокардии у мужчин (Walker Т.С., 1942), а также уменьшении выраженности симптомов заболевания, повышении толерант ности к нагрузкам и субъективном улучшении состояния при введении тестостерона (Walker!., 1942). Российскими учеными в начале прошлого века было показано, что Л1 чаще развивается у мужчин со снижением половой функции (Карчикяп С.И., 1930), а введение тестостерона оказывает выраженное 1 ипотензивное действие (Глухепький Т.Т., 1946). Ряд исследований последних лет подтвердил эти результ аты, выявив дополнительно уменьшение депрессии сегмент а SI на фоне андрогенотерании у мужчин с ИБС (Jaifc M.D., 1977; Wu S.Z., Weng X.Z., 1993). В работах последних лет также было показано улучшение коронарного кровотока (Webb С.М. et al, 1999; osano G;M et al, 1999) у пациентов с заболеваниями коронарных артерии (English К. et al, 2000) при терапии тестостероном.
аким образом, на сегодняшний день отношение к эффектам апд-Па сеРДеч11о-сосудистую систему остается во многом двойс-I венным и не до конца понятным.
rv гояЩемУ времени выявлено большое число факторов, связанном риском Развития атеросклероза. К таким факто-
плотш^егт?11СЯ вь,сокис уровни холестерина липопротеидов низкой плазмингяччг^У '/н^м^ ЛВП’ инсулина, ингибитора активатора низкий vnnu* 7 1 ’ с1Я1ОР,П1ОГС11‘к фактора свертывания VII и
дногепов п т СП1> ;и|,1оиР(>гс,,Дов высокой плотности. Воздействие ап-либоолпим 11,о"Сосудисту1о систему не ограничивается каким-влияпием рсчис;,С1,1,Ь1Х факторов, а обусловлено комплексным влиянием практически па все параметры.
al, 1999;
Rosano G.M., et г
шое число факторов, связан-
физиологические аспекзы влияния андрогенов
Влияние андрогенов на систра систему гемостаза
Хорошо известно, что ряд параметров систему т г₽ риском развития сердечно-сосудистых заболеванийв77* СВЯЗа" С Ьаркта миокарда и инсульта. К таким фаоопЯМ п? Частнос™ ин' , бриногена, фактора свертывания VI XSon уносятся уровни
миногена-1 (ИАП-1). ’ ингибитора активатора плаз-
Тестостерон оказывает подавляющий эффект - -гена. Доказательством этому факту служат результаты — мужчин, где высокие дозы тестостерона использовались щи цептивиых целей. 1ерез 1 год лечения уровень фибриногена-
снижен на 20 % (Andersen Р., Seljeflot I, Abdelnoor A et al, 1995YB же исследовании было показано снижение уровня ИАП-1 — ние - антитромбина III. В противоположность этому у мужчин с
Gesnick L.M. et al, 1993), так же как и уровень фибриногена у мужчин
на уровень фибрино-исследования 32 для контра-оказался
• том и повыше-
. _____: ги-
погонадизмом уровень ИАП-1 оказался повышен (Yang х'с., Jing T.Y., Gesnick L.M. et al, 1993), так же как и уровень фибриногена у мужчин на фоне терапии аналогом ШРГ леупролидом (Eri L, Urdal Р„ Bechen-steen А., 1995).
Также была выявлена отрицательная связь между уровнем тестостерона и уровнем проатерогениого фактора свертывания VII (Bonithon-Корр С., Scarabin P.Y., Вага L. et al, 1988).
Таким образом, у мужчин андрогены, судя по всему, обладают положительным эффектом в отношении системы гемостаза. Одновременно с этим, у андрогенов были выявлены и проагрегационные свойства в отношении тромбоцитов, реализующиеся через снижение активности циклооксигеназы и, в результате, снижение антиагрегационного эффекта простагландинов (Winkler U.H., 1996).
Интересно, что у женщин андрогены оказывают противоположный эффект на исследуемые факторы. Обследование женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) выявило высокие уровни фибриногена и ИАП-1, а лечение метформином и троглитазоном приводило к их снижению (Ehmann D.A., Schneider D.J., Sobel В.Е. et al, 1997, Velazquez E.M., Mendoza S.G., Wang P. et al, 1997). Однако здесь возможна не прямая связь андрогенов с указанными параметрами системы гемостаза, а опосредованное действие через ™^Ринсулинеми , • _ инсулин является стимулятором экспрессии И - • коряш дель СПКЯ для оценки эффектов андрогенов не совсем^Химскпс-поскольку в последнее время все больше исследовател роге.
том патогенеза считаю г инсулииорезнстеитность,< нем ню.
поскольку в последнее время все
Влияние андрогенов
В патогенез атеросклероти ко липиды крови, гормоны гемостаза.
в на сосудистую стенку
ческого поражения вовлеченыЦе толь-гт/лпитб1 жировой обмен, сиспс
• - ’ РС' ейно сосуд!гстая стенка. В процесс
но и непосредствен • составля1ощие сосудистой а юросклсроза вовлечены стрУк1У1
глава 1
стенки
Физиологические аспекты влияния апдрон'нов...
стенки а именно гладкомышечные, эндотелиальные клетки, Макр фаги Интересно, что все указанные клетки имеют рецепторы К;111-ДРУ мХин после медикаментозной или хирургической кастрации по поводу рака простаты (Herman S.M., Robinson J.T.C., Me_<>iedie R.j. 1997) исследовали вазодилятацию измеряя при помощи УЗИ диаметр плечевой артерии в покое, при реактивной г иперемии (эндотелий-за-висимый механизм вазодилятации) и после введения unipoi лицеринд (эпдотелий-пезависимый механизм). Резулыагы исследования показали, что мужчины на фоне депривации андрогенов имели существенно более высокий уровень эндотелий-зависимой вазодилятации, в то время как эндотелий-независимая дилятация сосуда нс огличалась в двух груттпах. Подобные данные были получены и при исследовании пациентов с транссексуализмом (мужчина-^женщина), получающих терапию эстрогенами, у которых была обнаружена более выраженная эндотелий-зависимая вазодилятация но сравнению со здоровыми мужчинами (New G., Timmis K.L., Duffy7 SJ. et al, 1997)-
Механизмы, за счет которых андрогены оказывают воздействие на сосудистую стенку, до настоящего момента полностью не выяснены. В экспериментальных исследованиях на животных были обнаружены рецепторы к андрогенам в крупных сосудах, кроме того, было продемонстрировано влияние дигидротестостерона на экспрессию рецепторов к тромбоксану и усиление ответа сосудистой стенки на воздействие простагландинов на фоне введения андрогенов. Вполне вероятным представляется воздействие андрогенов через внегеном-ные механизмы, поскольку блокатор андрогеновых рецепторов флута-мид, также как блокатор эстрогеновых рецепторов ICI 182,780 и ингибитор ароматазы аминоглутетемид в ряде исследований не оказывали влияния на вазоактивное действие тестостерона (Yue Р., Chatterjee К., Beale С. et al, 1995).
Предполагаемым механизмом действия андрогенов на сосудистую стопку является модулирование активности К+-каналов гладкомышечных клеток, а также влияние тестостерона на синтез и выделение оксида азота (Herman S.M., Robinson J.T.C., Me Creclie R.J., 1997).
Гладкомышечные клетки играют важную роль в поддержании нормальной функции сосудистой стенки, поддерживая ее тонус и продуцируя внеклеточный матрикс. Однако эти же клетки за счет повышенной пролиферации и миграции, а также за счет нарушения апоптоза способны учас1вова!ь в процессах формирования неоинтимы и сте-О1ВС1СТвеппь1 за нестабильность и разрыв атеросклеро-и<.ЧеСКОИ ляшки- Эстрадиол способен ингибировать эти патологи-(такие свойства обнаружены не были ми ич кии г’ UC Y ? ^^7oshi Н. et al,1997). Макрофаги являются одии-corvnnu (?СВЬ,Х ( °РОВ развития атеросклеротического поражения
путем пепг*пч’СПОСО ПЬ1 IIOI7IOIIJaTb большие количества холестерина 1пег() взаимодеиствия с липопротеидами и после дую-
щиеся олними°3а (1)ОРМИРУЯ 1’ак называемые «пенные» клетки, являЮ' из инициаторов атеросклеротического процесса. Болес
физиологические аспекты влияния андрогенов того, макрофаги, путем секреции цитокинов (хемотаксический протеин-1, фактор некроза опухолей-1а, тромбоцитарный фактор роста-1, интерлейкин-1 и т. дф вызывают пролиферацию и миграцию в очаг поражения различных клеток, в том числе и гладкомышечных. На макрофагах обнаружены рецепторы к андрогенам, причем у мужчин их примерно в 4 раза больше, чем у женщин. Дигидротестостерон стимулирует захват макрофагами ЛНП, опосредованный скэвенд-жер-рецепторами типа А и, соответственно, накопление эфиров холестерина в них. Тестостерон активирует экспрессию на макрофагах скэвенджер-рецептора типа Bl (SR-B1), который опосредует захват ЛВП печенью и стероидогенными органами (в том числе клетками Лейдига), а также забор холестерина из периферических клеток (из макрофагов в том числе) (von Eckardstein А., Wu Е, 2003).
В исследовании Tromps (Sverberg J. et al., 2004), в которое было включено 1548 мужчин, была обнаружена отрицательная корреляция между уровнем тестостерона и наличием гипертонии (рис. 4.3).
25-39 40-49 50-59 60-69 70-84
Возраст, лет
Гипертония
Возраст, лет
* С учетом возраста и ИМ ।
SviuibergJ el id. IJur J Endocrinol t50: (io - 71(2004)
Рис. 43.
Исследование Troms. Взаимосвязь между уровнем тестостерона и наличием гипертонии
Влияние андрогенов на обмен липидов Крайне прогиворечивыми на липидный спектр крови человека имеющие, в общем, сходный дизайн положные результаты. Отчасти эго i лом факторов, которые влияют на и статистической обра
необходимо _
ботке результатов. Основными из соотношение талия/бед-
зическая активность, избыточный вес ( > Нельзя исключить и
Ро), наличие сопутствующих заболев*
являются данные о влиянии андрогенов являю исследованИя, зачастую
обнаруживают прямо противо-можно объяснить большим чис-исследуемые параметры и которые ь>,----------- 11ПЛВ-1НИИ и статистической ° ра
учитывать при план 1 „/являЮТся диета, курениелри-
ii т. д. Нельзя исключить и
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
значение метаболизма вводимого андрогенного препарата (аро
тизируемый в эстрогены или нет), его фармакокинетики (корот^3 in пролонгированного действия), путей введения (парентеп К°
пероральный, чрескожный) (Jockenhovel Е, 1999; Berglund I fa?b' , ’ al
А у J .
Значение имеет и возраст пациента, так в работах Dobs А. (2001) г показан более благоприятный липидный профиль при заместит ЫЛ ной терапии андрогенами у пожилых мужчин по сравнению с м ЛЬ
- — * //л/лп -1 X _ ____ 1
ГО или п ный, 1996)
показан более благоприятный липидный профиль при заместитель-
дыми. В обзоре Whitsei Е.А. и соавт. (2001), объединяющем результаты 19 исследований, снижение холестерина ЛВП имело положительную связь с дозой тестостерона и отрицательную с длительностью терапии
и возрастом пациента.
Необходимо также отдельно интерпретировать данные относительно влияний экзогенного и эндогенного тестостерона на любые показатели организма, в том числе и липиды. Атерогенные липопротеиды (ЛНП, ЛОНП) имеют тенденцию у мужчин к повышению с момента пубертата до середины 6-го десятка жизни, оставаясь потом примерно на постоянном уровне. Интересно, что пожилые мужчины в среднем в популяции имеют более высокий уровень ЛВП, чем мужчины среднего возраста (Lipid Research, 1980). Объяснение этому факту может быть довольно простое — более ранняя смерть мужчин с низкими уровнями ЛВП от сердечно-сосудистых заболеваний; однако можно предположить, что здесь играет роль и снижение уровня тестостерона с возрастом. В то же время, при анализе одномоментных популяционных работ, посвященных исследованию связи уровня эндогенного тестостерона с концентрацией липидов, в большинстве случаев обнаруживалась положительная корреляция показателей тестостерона с холестерином ЛВП при различных соотношениях с уровнями ЛНП, триглицеридов и общего холестерина (Barret-Connor E.L.,1995; Dai W., Gutai J., Kuller L. et al, 1984).
M.MfMI
Исследование TELECOM (Simon D., Charles M.A., Na-noul K. et al., 1997) выявило, Ч1О мужчины с низким у ровне м общего тестостерона имели, по сравнению с контрольной группой, юл ее высокие показатели триглицеридов, ЛНП, об-*ЦС1 о холестерина плазмы, МТ, соотношения талия/ бедро, систолического АД, Уровня глюкозы натощак и через 2 ч после еды, уровня инсулина натощак и через “ 4 после еды и более низкие уровни ЛВП (рис. 4.4.).
как ожирение Charles et al., 1997).
' .- Na-
il соотношения та-
физиологические аспекты влияния андрогенов... |._ °
Выше уже упоминалась важность учета н п ™ —
целого ряда факторов, оказывающих влияние» НЫХ исслеД«>ванияХ . ы. В ряде работ было показано, что взаимоотнопТаеМЫе паР™ет-е и и андрогенами часто теряют свою стт™?’ НИЯ междУ ли™-еслй применяется метод мультивариантиого ш .7^’° значимость, таИовлении корреляций учитывают такие показе За’ К°ГДа при ус’ SМТ, отношение талия/бедро), уровень инХТа ™’ “
М.А-, Nahoul К. et al, 1997; Tchernof A., Labrie Е, BelangerT00
В частности, в исследовании TELECOM (Simon n Л Vl,dl-’ houl К. et al, 1997), после поправки с учетом ИМТ и соотношения та лия/бедро, только уровни инсулина и триглицеридов оставшись ста' тистически значимо различными между группами. В работе Freedman (1991), включавшей более 4000 мужчин в возрасте от 35 до 4 5 л ет и также показавшей положительную связь между уровнями тестостеоо-на и ЛВП, после корректировки с учетом индекса Quetelet сила корреляции между указанными параметрами уменьшилась на 30 %. Таким образом, представляется вполне вероятным, что андрогены и липиды связаны между собой не столько (или не только) напрямую, но и через такие факторы, как ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсу-линемия.
При проведении исследований, имевших целью изучение влияния экзогенного тестостерона на липидный состав крови с использованием различных препаратов андрогенов, были получены весьма противоречивые результаты — от отсутствия изменений или уменьшения аитиатерогеииых фракций до увеличения последних; то же справедливо и для атерогенных фракций липопротеидов и липидов (Merig-giola М.С., 1995; Zgliczynski S., 1996; Ozata M., Yildrimkaya M., Bulur M. et al, 1996; Sih R, Morley J, Kaiser F. et al, 1997; Snyder P, Peachey H„ Berlin J.
et al, 1996).
У гипогонадных же результаты более противоречивы, Ция к снижению ЛВП.
Согласно данным последнего, ния (van den Beld A.W., Bots M.L., et
связь между уровнями сывороточною годного ИФР-1 и наиболее ‘._ Щиной и нти м ы -
et al, 2001).
Вполне вероятно, что существенное значение имеет уровень тестостерона плазмы, достигнутый во время лечения. Так, сравнитель но однозначные результаты были получены в ходе исследовании по применению андрогенов у эугонадных пациентов с достижением супрафизиологических концентрации (что имеет MecT°2L™^RbTCO_ нов, использующих анаболики, мужчин на фоне vina s м
кими дозами тестостерона) — снижение у ровня ( . R
Lippi G„ Bagatell C.J. et al, 1996; Zmuda J.M., Thompson P.D., Dickenson R.
пациентов на фоне заместительной терапии хотя чаще прослеживается тенде
рандомизированного исследова-аГ’оОЗ), в которое было отобрано ______ . м а1’ “и у7 8 лет) имеется обратная
403 пожилых мужчины (средний-Тро,.а и «о. Связь между уровнями сыворото и ом атеросклероза — тол-
бодного ИФР-1 и наиболее точным ' * I ' 3TOIi связи не зависела Щиной интимы-медии. Причем выражен этом не удалось вы-
°т наличия сердечно-сосудистой патологии, пр
тол-
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
глава I
Корреляция между уровнем тестостерона и выраженностью окклюзии коронарных артерии
( поГ><> nii.iii rcrTocivpoii (I'M ml)
% Окклюзии К()|ЮИарны.х артерии
Phillips <7 ul. \rteriosclcr llintmb H)!U; I l;7(H 7 OU
Корреляция между уровнем тестостерона и выраженностью окклюзии коронарных артерий
явить ассоциации между показа телем иитима-медиа и уровнями эстрадиола, ДГЭА, ДГЭА-сульфа, та, лептина, общего ИФР-1. Таким образом, авторы данного исследования, предполагают, что низкий уровень половых гормонов может быть причиной коронарного атеросклероза у пожилых мужчин. В другом исследовании (Phillips, 1994) была продемонстрирована отрицательная связь между уровнем тестостерона и выраженностью окклюзии коронарных артерий (рис. 4.5).
Повышение ЛИП сверх нормальных значений является независимым фактором риска раз-
Рнс. 45.
гв не
внтия атеросклероза. Введение тестостерона вызывало падение уровня липопротеида (a) (Marco-vina S.M.. Lippi G„ Bagatell CJ. et al. 1996; Zmuda J.M., Thompson P.D., Dickenson R. et al, 1996; Ozata M.. Yil-drimkaya M., Bulur M. et al., 1996), а орхидэктомия — существенное повышение его уровня (Berglund I.., Carlstrom К., Stege R. et al. 1996). В эюм аспекте icciocгерои играет протективную роль в отношении атеросклеротического поражения сосудов. В исследовании Zgliczynski S. (1996) было отмечено снижение общего холестерина и ЛИП. отсутствие изменении ЛВИ при внутримышечном введении тестостерона энантата, тогда как в другом исследовании (Meriggiola М.С.. 1995). введение этого препарата вызывало только снижение ЛВП без влияния па дру1 не липиды, Сходный с последним результат был получен и при применении микрокапсулированного тестостерона (Bhasin S., 1994). ю же время в мета-анализе «Внутримышечные эфиры тестостерона иш!'Д-Ы "Л;13МЬ1 ’ гипогонадных мужчин» (Whitsei Е„ Bovko Е. et al. ’° ° щающим результаты 19 исследований, было выявлено сни-
' ВИ’ 1аК " общсго холестерина, а также ЛНП при введении 1CCJTOCT ерона*
Механизмы воздействия андрогенов плазмы, в частности на антиатерогепные ЛВП. рыс исследователи сообщают о повышении ; липазы (ПЛ) при введении тестд.
ванный на эндотелии капилляров печени ' тов что 1'е1и.1г11\ОСуП1'С''1К1ЯЯ 111дРолиз триглицеридов и фосфолипи-Younkin В Т Н9 В*,,ОМУ’Х,С,’ЭДУЛВН (ZmudaJ.M.. Fahrenbach М.С.. телыпя K-nnnnriui '’следованиях на людях установлена отрица-(Климов \ Hin-v И,Я '1<'ЯчЛ' .'ктивностыо ПЛ и концентрацией ЛВП (К-шмовА., НикульчеваН., 1999). Известно также, что активность это-
на липиды и липопротеины , нс известны. Некото-1КТИВНОСТИ печеночной гостсроиа. Этот фермент, локал изо-участвует в регуляции ка-
та ноли:
физиологические аспекты влияния андрогенов... _ ~7
0 энзима выше у мужчин, нежели v же». —СщцаЛ—
1999). Тестостерон также обнаружТХ"^^08 А- Никульче-10Щей регуляции по отношению к ге^с^ " с°бН°СТЬ к п°вь1Ша-В1 (SR.B1), который, как уже упоминалось S^Р-рецептора типа „естерина из периферических клеток (Lanoer г 0^ СТВует 3axiW хо-et al, 2002). v an§er C„ Gansz B, Goepfert C
et al, 2002).
Однако у трансгенных мышей с повышен -
SR-B1 и ПЛ при выраженном снижении vdorX пппСПрессией генов менее, более слабые проявления атеросклепоч п 1 имеются, тем не тестостерона отражалось и на активности nnvr' 10лавление синтеза тин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ1 оХТ° фермента ~ леци-меЖду лецитином и холестерином с образованиД^жЮЩеГ° °бмен рИНа в ЛВП (Von Eckardstein A., Kliesch S.^Nieschlae Е 1 холесте' тистически значимо повышалась. Известно неск-пп, ™ а ~ °На СТа‘ твенной недостаточности ЛХАТ; все они ведут к Дп *°Р'М наследс‘ ЛВП и атеросклеротическим поражениям. Tai образо^^ен™ уровня ЛВП под действием тестостерона может быть следствием из менения их метаболизма ввиду изменения активности ферментов
Дискуссионным остается вопрос и о том, сами ли андрогены воздействуют на липиды крови или это действие опосредовано про-дуктами их ароматизации эстрогенами, который, в свою очередь, поднимас! вопрос о целесообразности использования неаромати-зируемых андрогенов. Известно положительное влияние эстрогенов на липидным обмен, поэтому вполне логичным было предположе
11 и е ют причинно- с л е д ств е н н ы е 11сходят под воздействием какпх-J-^o.ibiuoe значение приобретают кру
с ^кпщческими исходами —
ние, что андрогены оказывают положительные эффекты на липидный спектр крови, вследствие их ароматизации в эстрогены. Однако в исследованиях было обнаружено, что тестостерон снижает уровень атерогенного ЛНП даже при совместном применении блокатора ароматазы тестолактона (Zmuda J.M., Thompson RD., Dickenson R. etal, 1996).
Изучение влияние андрогенов на липиды и липопротеины — крайне трудоемкая и непростая задача. Выше уже указывалось, что существует множество факторов, которые могут одновременно оказывать влияние на все исследуемые параметры: физическая активность. к\ рение, ИМТ, соотношение талия/бедро, сопутствующие заболевания и Т. д. Причем одни и те же факторы могут вести к равнозначным изменениям изучаемых параметров (например, снижению как тестос Терона, так и ЛВП. что может объяснять результаты поп'ллц” ' "сследований, выявляющих прямую корреляцию ' • нения
ми). Таким образом, сложно утверждать, что те или11 но про_
имеют причинно-следственные связи, а нс прост ‘ поэтому уходят под воздействием каких-либо
°”1ьшое значение приобретают крупномаы „овня андрогенов ,еские исследования, выявляющие взаимосвязь .прогрессирования ' киническим,, „сходами - случаям,.
е^СЧ11о-сосу дистых заболевании или сме| ___<т, ггг йТЖНО. что-
bI R качестве оцениваемого клииическо!
--------- ~r-rTV исследований важно, что-
Для корректных эпидемиологическ » -
исхода использовались
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
глава 4
истинные конечные точки (в данном случае — выявление атеросклеротического поражения сосудов, развитие или прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта смертность от этих заболеваний), а не суррогатные, такие как лабораторные сдвиги. Было проведено несколько крупных популяционных исследований, направленных на выяснение взаимосвязи содержания андрогенов и сердечно-сосудистой заболеваемости, в Роттердамском исследовании у 1032 некурящих мужчин и женщин в возрасте старше 55 лет исследовали уровни дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), общего и свободного тестостерона и оценивали степень атеросклеротического поражения аорты (Hak А.Е. et al, 2002).
Исследование показало наличие отрицательной связи между уровнем эндогенного тестостерона и тяжестью, а также прогрессированием атеросклероза аорты у мужчин. У женщин отмечалась обратная корреляция. Для ДГЭА-С такой связи у представителей обоих полов найдено не было, за исключением тенденции к протективной роли высокого уровня ДГЭА-С в отношении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин, не достигавшей, однако, статистически значимых величин. Проспективное исследование Yarnell и соавт. (1993), проводимое в течение 5 лет и включавшее 2512 мужчин от 45 до 59 лет, не выявило статистически значимой связи между уровнем эндогенного тестостерона и случаями развития сердечно-сосудистых заболеваний. В общей сложности среди 41 наиболее известного исследования взаимосвязи уровней тестостерона и сердечно-сосудистых заболеваний, которые можно найти в публикациях Medline и проанализированных в обзоре Von Eckardstein и Wu (2003), не выявили ассоциации между исследуемыми параметрами, а в 17 обнаружили отрицательную корреляцию. Таким образом, можно достаточно уверенно утверждать, что высокий уровень эндогенного тестостерона не связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, более того, возможно, что низкий уровень этого гормона является фактором риска атеросклеротического поражения.
В отличие от нейтрального, или даже позитивного влияния эндогенных андрогенов на состояние сердечно-сосудистой системы у мужчин, проверенного в большом числе исследований, у женщин этот вопрос изучен гораздо меньше. Barret-Connor и Khaw в течение 12 лет исследовали 289 женщин в постменопаузе, в возрасте от 60 до 79 лет, и обнаружили положительную связь между уровнем ДГЭА-С и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (Barret-Connor Е. L., law К., 1987). Эти же исследователи в более поздней работе не обнаружили взаимосвязи между уровнями андростендиона, общего и иодоступно! о тестостерона и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Не выявилась такая связь и в течение 19-летнего наблю-W95) ЗЯ ЭТИМИ женЩинами (Barret-Connor E.L., Goodman-Grun D., л Волыпине i во работ, посвященных влиянию андрогенов на сер' де но сосудис1ую систему у женщин, было проведено на женщинах с
заболевание явля-состояиия у женщин ~’шей части наблю-и сер-заболе-
1 розные факторы 1 такие как гиперин-’ Дислипидемия, ги-
сосудистых заболе-
вичным (причинным), то говорить О причинно-следс^еХТсвям
физиологические аспекты влияния андрогенов
сиНДРоМОМ поликист°зных яичников (СПКя\ т еТся типичным примером гинерандроге. ,2’ Т° и встречается довольно часто в популяции в б п°‘ пений отмечена положительная связь меж™ Льшей части печно-сосудистыми заболеваниями В то ж аличием СПКЯ вании, помимо гиперандрогении, имеются б^МЯ’ При этом риска развития сердечно-сосудистой патологии^ судинемия, ожирение, инсулинорезистентностт пертензия и нарушение фибринолиза, каждый их котоп,™ ”* самостоятельным фактором в развитии сердечно орых является ваиий. И, поскольку не ясно точно, какой из сЬакто7п вичным (причинным), то говорить о причинно - Р
междУ пшерандрогенией и атеросклерозом у этоТ^ьГбольных
влияют на липидный обмен, не ухудшая, а, возможно, и улучшая тече иис кардиоваскулярных
уверенности в этом и возможности
1и1ельной терапии препаратами андрогенов
^ие исследований, где
, ^вигн, а клинические исходы — уровень
Новые факты о воздействии половых стероидов на сердечно-сосудистую систему
В последние годы были получены новые интересные данные о влиянии стероидных гормонов на функцию сердечно-сосудистой систе-мы. Белки теплового шока (HSPs — heat shock proteins) являются защитными белками организма, в частности, имеют протективную роль в отношении кардиомиоцитов. Эстрогены и прогестерон активируют фактор теплового шока (HSF — heat shock factor), который вызывает увеличение синтеза HSP72 в кардиомиоцитах человека. Тестостерон не обладает таким действием, более того, рецепторы к андрогенам не были обнаружены на кардиомиоцитах (Knowlton А.А., 2001). Однако не следует забывать, что андрогены являются основным источником эстрогенов у мужчин и возрастное снижение содержания андрогенов сопровождается и снижением содержания эстрогенов.
Проблема влияния андрогенов на сердечно-сосудистую систему представляется довольно серьезной при решении вопроса о проведении заместительной терапии у пожилых мужчин, поскольку дефицит андрогенов сам по себе не является угрожающим жизни пациентов состоянием (в то время как кардиоваскулярные заболевания остают ся на сегодняшний день ведущей причиной смертности в развитых странах мира). Наиболее общепринятая точка зрения на сег^ нии момент заключается в том, что физиологические дозы ,]bix препаратов положительно или, в крайнем слу ые, а возможно, и улучшая 1ечс 7бо7еван^у’му’жчнн. Однако для полной заболевании >зопасиого назначения замес-i необходимо проведе-
-•-Iопии терапии препаратами -------- лабораторные
Ие Исследований, где конечным результатов , СМОСТи и смертнос-сдвиги, а клинические исходы — уровень 1ТельНой терапии
Ог сеРдечно-сосудистых заболевании г Р
У Юзанными препаратами (табл. 4.1)-
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
Таблица 4.1.
Влияние андрогенов на сердечно-сосудистую систему
Автор
П о казател и
Влияние
Толерантность к физическим нагрузкам при ИБС
Повышение толерантности к нагрузкам
Walker Т, 1942; Lesser М., 1946
Фибриноген
Подавляющий эффект на уровень фибриногена, снижение в среднем на 20 %
Andersen Р., Seljeflot I., Abdelnoor A. et al, 199’5
ПАП - 1
Снижение
Антитромбин III
Повышение
Andersen Р., Seljeflot 1„ Abdelnoor A. et al, 1995
Andersen P., Seljeflot 1., Abdelnoor A. et al, 1995
YangX.C.JingT.Y., Gesnick L.M. et al, 1993
Сосудистая
стенка
Вазодилятация за счет модулирова-
ния активности К+-каналов гладко- Herman S.M., Robin-мышечных клеток, а также способ- son J.T.C., Me Credie R.J., и ость тестостерона индуцировать 1997
синтез и выделение оксида азота
Улучшение коронарного кровотока
Webb С.М. et al. 1999;
Rosa no G.M. et al, 1999
Изменения на ЭКГ
Уменьшение депрессии сегмента ST на фоне аидрогенотерапии у мужчин с ИБС
Jaffe M.D., 1977;WuS.Z, WcngX.Z., 1993
Липидный обмен
Свободный тестостерон позитивно коррелирует с холестерином ЛВП и негативно с ЛНП, триглицеридами
Simon D., Charles M.A NahouIK. et al, 1997
Li Влияние андрогенов на углеводный обмен и инсулинорезистентиость
Данные последних лет указывают на возможное участие инсулина в mhoi офакторной системе регуляции секреции андрогенов (Ebeling Р et al, 1995), с одной стороны, и на влияние андрогенов на действие инсулина — с другой. В большинстве исследований отмечается выраженная тенденция к снижению уровня тестостерона у больных с сахарным диабетом (Morley J.E., 1998).
На модели экспериментального диабета у крыс обнаружено, что Развитис диабета сопровождается снижением концентрации тес-uxiepona в периферической крови, уменьшением количества ре-ках Лейдига, а также снижением функционально * активности клеток Лейдига. При введении данным животным экзог снно! о инсулина наблюдалась активация в клетках Лейдига 3/>' 1 идроксис 1 ероиддс! идрогеназы и как следствие — увеличение сек-Р^Ции гес юс герона. При этом количество рецепторов к Л Г также до-
mhoi офаюгорной системе регуляции секреции андрогенов (Ebeling R
сулина —
нои активности клеток Лейдига.
и как следствие
стигало нормального уровня (Adahi E.Y. el al 198
Физиологические аспекты влияния андрогенов
Андрогены оказывают прямой эффект на чувствительность мышечной ткани к инсулину. В ряде исследований показано, что при гипогонадизме у муж-ч11н имеет место инсулиноре-зистентность и гиперинсули-ремия, а введение препаратов тестостерона ведет к уменьшению инсулинорезистентности. В исследовании TELECOM при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, сохраняющаяся и после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения (Simon D., Charles М.А. et al, 1997). При экспериментальном гипогонадизме, вызванном введением агониста ГнРГ цетроре-ликса, выявляется повышение плазменного уровня инсулина и лептина. У мужчин с раком предстательной железы, которым проводилась фармакологическая кастрация агонистами гонадотропин-рилизинг гормона, также отмечалось повышение уровня инсулина (Smith J.С. et al, 2001) и снижение чувствительности к инсулину (рис 4.6).
Столь тесные взаимоотношения между андрогенами, инсулином и ожирением навели на
60 л
50
1 ft J
А Жировая ткань (кг)
мысль о возможности сущ вания определенной взаим зи между уровнем тестостр ‘ и развитием СД, ч о [ИЙ тверждено в ряде исслед (рис. 4.7).
• ./>/ \lelab 86(9)-'
, j din lindoerinol W
мужчин СД-типа
В несяедованв»
2 ассоциирован с с язан отрпцЛ O1op'rl>1 мщественно леднего также был ^«учении к * имели сУ«еС инсулина натощак- с СД типа
от 40 до 79 лет, 11V и
Физиологические аспекты влияния андрогенов
82
низкии уровень общего тестостерона и ГСПС, не-жели пациенты без этого заболевания. Причем стп.
25
-----------
И,«У.ШП (mU/L) глюкоза (m.M) 'IT(m.M) Общий ГС11С (nmol/L)
ОТ /ОБ lliicy.iini (ml IJ i.H<
.UJf/мпл H rf ut DiiMn i err 17(5/ III i KUH)
TCCT(MTPJ>OII
(nmol/L)
тистическая разница Не исчезала после поправки с учетом возраста и ИМТ В то же время, уровни эстрогенов и андростендиона не имели подобной корреляции.
У мужчин с СД типа 1
Рис. 4.7. Гормональные и метаболические показатели иногда выявляется гипо-
у пациентов с сахарным диабетом (темные гонадизм, причиной ко-столбики, справа) и у здоровых мужчин (свет- торого является гипотро-
лые столбики, слева)
фия тканей, возникающая на фоне декомпенсации
диабета, однако, наш опыт показывает, что секреция андрогенов в этом случае полностью восстанавливается после компенсации диабета. В редких случаях гипогонадизм наблюдается у пациентов, у которых сахарный диабет развился до начала полового созревания, и период полового созревания протекал на фоне декомпенсации сахарного диабета. Следовательно, у пациентов с СД типа 1 при хорошем метаболическом контроле, который возможен только в отсутствие дефицита вводимого инсулина, не происходит снижения секреции тестостерона. При СД типа 2 у пациентов, находящихся на пероральной сахаропонижающей терапии, всегда имеет место инсулинорезистентиость или дефицит инсулина, следовательно, и метаболизм андрогенов принципиально отличается от их метаболизма у пациентов с СД типа 1, находящихся на иисулинотерапии.
При СД типа 2, особенно у тучных пациентов, как правило, наблюдается пониженное содержание свободного и общего тестостерона, не связанного со степенью декомпенсации диабета. Некоторые авторы (Klyde B.J., 1994) полагают, что гипогонадизм является общим признаком для мужчин, страдающих диабетом, и является основной причиной половой дисфункции, ио не все исследователи соглашаются с этим (Greenstein A. et al, 1994).
Мы считаем, что секреция и метаболизм андрогенов отличаются в зависимости не только от типа диабета, но и от характера получаемой 1ерапии. По нашим данным, полученным в результате исследования уровней тестостерона у мужчин страдающих СД типа 2, находящихся на иисулинотерапии, как и у пациентов с СД тина 1, не отмечается выраженною снижения секреции тестостерона, что, скорее всего, обусловлено стимулирующим влиянием инсулина на выработку тестостерона в кле1ках Лейдига. В то же время, у всех пациентов с СД типа , получающих пероральную сахаропонижающую терапию, отмечалось снижение секреции тестостерона. Данные уровней тестостерона у ольных с СД тина 1, а также тина 2 находящихся на перораль-
о
Инсулино-потребный
Контроль
Рис. 4.8. Уровень общего тестостерона у пГциеитов с сахарным диабетом, в зависимости от типа дна-ста и характера получаемой терапии (Калин-ченко С.Ю. и соавт. 2002)
В исследуемые группы оыло включено по 30 пациентов в возрасте 30-45 лет (средний возраст 37 ±2,3 года)
физиологические аспекты влияния андрогенов ной сахаропонижающей 11моль/л терапии и инсулиноте-рапии представлены на рис. 4.8.
Поскольку секреция и ;
метаболизм андрогенов у мужчин с сахарным диабетом отличается в зависимости от типа диабета и характера получаемой терапии, проводить изучение содержание тестостерона у пациентов с сахарным диабетом необходимо дифференцированно, с учетом данных факторов.
В силу значительно большей распространен-
ности заболевания, наибольший интерес вызывает изучение содержания андрогенов у пациентов с СД типа 2.
Как и в случае с ожирением и гипогонадизмом, опять встает вопрос, что первично: снижение тестостерона (обусловленное возрастными изменениями), которое вносит определенный вклад в развитие СД типа 2, или наличие сахарного диабета ведет к снижению секреции тестостерона? Ответ на данный вопрос очень важен, поскольку он предполагает патогенетические подходы к лечению как диабета, так и возрастного андрогенного дефицита. G. Tibblin и соавт. (1996) считают, что снижение тестостерона является не только фактором риска возникновения ожирения, но и независимым фактором риска возникновения СД типа 2, поскольку дефицит тестостерона ведет к развитию инсулинорезистентности.
Большой вклад внесли данные Массачусетского исследования изу чепия старения мужчин — проспективного исследования, которое среди прочих параметров оценивало уровень тестостерона HJ1(^CJie/2 югцее развитие сахарного диабета у мужчин 40-7 лет. ерв < опое_ уровень общего тестостерона, свободного тестостерона и rDvn-Деляли в 1987-1989 гг„ а через 110 лет' У п^^Хределяли факторы пы оценивали заболеваемость СД типа а < что низкий
риска его возникновения. Данное исследование^^^ предиктора-Уровень тестостерона и низкий уровень следОватеЛьно СД типа 2 ми развития инсул инорезистентносги ,
(Stellato et al. 2000). „ снижении свободного
Риск развития СД типа 2 составлял ,? * I , . и _ При сни-тестостероиа на 1 стандартное отклонение у 11МОЛЬ/Л). Эти данные женин ГСПС на 1 стандартное 1В ПИСКа развития СД типа 2
подтверждаются и исследованием фа
(иссл ед о ва и и е М R1 Г Г).
Физиологические аспекты влияния андрогенов... I
инсулин II ИФР-1 оказывают ингибирующим эффект на сицТе. ГСПС в печени, следовательно уровень I СПС может служить марКеро гиперинсулинёмии. При изучении связи между инсулином и ГСП* больных с диабетом типов 1 и 2 была использована методика Эугл/ кемического гиперинсулинемическо! о клэмпа. В случаях обоих вари. антов диабета были получены схожие результаты - временное снижение уровня ГСПС при остром введении инсулина, а также постоянное его падение при хронически существующей гиперинсулинемии. Снижение уровня ГСПС сопровождается и снижением уровня общего тес-тостерона. Одновременно подавление секреции инсулина диазокси-дом вызывает увеличение ГСПС.
Позитивное влияние экзогенно вводимых андрогенов у мужчин с СП типа 2 и возрастным андрогенным дефицитом было продемонстрировано М.А. Boyanov и соавт. (2003) (табл. 4.2). В данное исследование были включены пациенты, находящиеся на пероральной сахаропонижающей терапии.
Таблица 4.2.
Позитивные эффекты применения Андриола в дозе 120 мг у пациентов с СД типа 2 и андрогенным дефицитом (Boyanov М.А. et al, 2003)
Параметры До назначения Через 5 мес. назна
______________________ андрогенов меняя андрогенов
Вес> кг 94,1 ± 19,3 91,6± 19,1
ИМТ, кг/м2
Отношение объем талии/объегч бедер % жировой ткани
Жировая ткань, кг
Систолическое давление (мм рт. ст.)
Диастолическое давление (мм рт. ст.)
HbAlc, %
Общий холестерин (ммоль/л)
ЛНП (ммоль/л)
ЛВП (ммоль/л) фиглицериды (ммоль/л)
1,01 ±0,06
30,08+4,70 0,97±0,07 30,09±6,98 64,04+8,41
120±10
содержание глюкозы в а также снижении массы тела, которое от-
пию метабол2’ пРименение андрогенов ведет к улучше-В снижении уровня НВА 1с-°гЯ Сахарного Диабета, что выражается Ральный показатель, отражающий среднее°Г° ГеМОГЛ°биНа (ИНТСГ' плазме крови за последние 3 мес 1 уменьшении соотипп./.,, Л “ IJKAC снижении-----
ражает уменьшение количесп1Твис1ЛИИ/°бЪе^ бедер’ исследованиях й? ы/р/ ство висцеральной жировой ткани. В аниях ,п vmo было продемонстрировано, что применение
85
фнзноло' -ические аспекты влияния андрогенов...
тестостерона ундеканоата ведет к снижена пальной липопротеин-липазы. активности абдоми-
‘ а может ли только терапия, направленная но
тестостерона без применения сахаропонижаюшн?’*'ллизациюУР°ВИЯ дить к улучшению углеводного обмена’ Мы‘СЧ1п и?рс"аРатов пРиво-? сахарным диабетом на стадии SS2
обусловлен как прямым влиянием тестостерона па vi' ы« нн сулииорезистентности в мышечной ткани (Marin Р et al 1992? так и опосредованным влиянием тестостерона через уменьшение кокичее тва висцеральной жировой ткани, а также влиянием тестостерона на лептин.
Наши данные о нормализации показателей углеводного и жирового обмена на фоне терапии хорионическим гонадотропином (1000— 2000 ME вну гримышечно 2 раза в неделю) у пациентов с СД типа 2 и андрогенным дефицитом, не получающих сахаропонижающей терапии, представлены в табл. 4.3
Через 3 мес. на фоне хорионического гонадотропина
Таблица 4.3.
Антропометрические данные, показатели углеводного и жирового обмена, а также гормональные показатели у пациентов с СД типа 2, не получающих пероральных сахаропонижающих препаратов, на фоне терапии хорионическим гонадотропином (72=14)
До назначения хорионического гонадотропина
102,1 ±15,3
32,08+3,21
1,10±2,0б
Параметры
Вес, кг
И МТ, кг/м2
Отношение объем талии/ объем бедер НЬА1с,%
Общий холестерин (ммоль/л)
ЛНП (ммоль/л)
ЛВП (ммоль/л)
Триглицериды (ммоль/л)
Общий тестостерон (нмоль/л) .
30,08±2,98
6,6±0,5
2,9О±1.6О 1,40±1,20 1,63±О,5О
Андрогены и метаболический синдром
Метаболический синдром, согласно Р^^ с дВуМЯ следующими норезистентность в сочетании по КР‘ дислипидемия, артериаль-факторами — абдоминальное гг ще study of Insulin Resis-
ная гипертензия (European Study Group
tance (EGIR) 1999).
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
В отечественной литературе укоренилось мнение, что общепризнанных критериев метаболического синдрома нет, по причине отсутствия единых взглядов на патогенез (Адашева Т.В., Демичева О.Ю., 2003-)- В связи с этим нередко имеет место, как гипердиагностика, так и гиподиагностика метаболического синдрома. В случае гипердиагностики (метаболически здоровые пациенты с ожирением) нередко диагноз устанавливают при наличии только ожирения и артериальной гипертонии без наличия инсулинорезистентности. Назначение препаратов, снижающих инсулинорезистентность, в таких случаях не дает должного эффекта. В случаях гиподиагностики, при недооценке роли инсулинорезистентности, назначение только симптоматичес-кой терапии, направленной на нормализацию липидного спектра и артериального давления, также не дает желаемых результатов. Более того, метаболический синдром возможен и у пациентов с нормальным весом.
Учитывая не только большую распространенность метаболического синдрома у мужчин, но и также большую его клиническую значимость в мужской популяции, заключающуюся в ускорении развития и прогрессирования атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые занимают первое место среди причин смертности, приводя к уменьшению средней продолжительности жизни у мужчин, по сравнению с женщинами на 8-12 лет, необходимо искать новые подходы к лечению метаболического синдрома у мужчин, для чего необходимо понимание особенностей патогенеза метаболического синдрома у мужчин.
Традиционный взгляд на жировую ткань, как пассивное депо энер-I ии, больше не существует. В 1987 г. появились первые данные о метаболизме половых гормонов в жировой ткани и продукции адипсина, эндокринного фактора, участвующего в отложении жировой ткани. В 1994 I., после идентификации лептина, жировую ткань стали относить к органам эндокринной системы (Zhang Y. et al, 1994). В настоящее время от крыто большое количество адипокинов — биологически активных пептидов, экспрессируемых и секретируемых в жировой ткани, которые оказывают свое действие как локально (аутокринная и паракринная регуляция), так и системно (эндокринно) (табл. 4.4).
Таблица 4.4.
Адипокины с эндокринной функцией
—-__________ (Kershaw Е.Е., Flier J.S., 2004)
Виды адипокинов
Цитокины и цитокино-11 одоб 11 ыС 11POTCIIII ы
Лептин ФНО-а ИЛ-6
I фотеипы, участвующие в фибринолизе
Ингибитор активатора плазминогена 1
1фотеины, влияющие на иммунитет
М о 11 о ц и та р н ы й хе м ота кс 11 ч е с к и й г I р оте и 11
физиологические аспекты влияния андрогенов
0ИДЫ адипокинов_________
протеины и липиды, участвующие В транспорте и метаболизме жиров
ферменты, участвующие в метаболизме стероидов
Протеины ренин-аНгиотензиновой системы
другие протеины
Л и п о и ротеинлвд^ -
Анолипопротен Е НеэтерифИцИрованные е Ароматаза
Пй'гИДРОКСИСТероидДе™ДРогеназа
11/3-гидроКСистероиздеги 1
Ангиотензии-конвергирующий фермент Резистин
Адипсин
Адипонектин
в жировой ткани экспрессировано значительное количесто оепеп
ТОров, через которые осуществляется взаимодействие жировой ткани с гормональной и центральной нервной системами (табл 4 5)
Таблица 4.5.
Рецеп горы, экспрессированные в жировой ткани (Kershaw Е.Е., Flier J.S., 2004)_____________
Рецепторы Рецепторы Рецепторы
к гормонам к цитокинам к катехоламинам
Инсулин Глюкагон СТГ ТТГ
Гл ю ко корги ко ид ы
Тиреоидные гормоны
Андрогены
Эстрогены
Прогестерон
Лептин ИЛ-6 ФНО-а
£Р£2,Д3-рецепторы
- рецепторы
Для исключения эндокринной патологии у пациента с ожирением традиционно проводится определение уровней ТТГ, тиреодных гор моиов — для исключения гипотиреоза, кортизола — для исключения гиперкортицизма. Несмотря на то, что тестостерон является одним из основных анаболических гормонов у мужчин, роль его дефицитаi в п тогенезе метаболического синдрома игнорировалась и ** времени изучению содержания тестостерона у ольн^ ожиоением Уделялось крайне мало внимания, хотя взаимосвязь • годы От-и гипогонадизмом была известна и ранее. Однако в п ' _ены данные? меняется возросший интерес кэтои проблеме и уж быточной массой подтверждающие не только взаимосвязь ме но п демонстрирую-Тела и снижением уровня тестостерона у мужчиш но 1^аРиия Цие связь между инсулинорезистентнооыо и снижением Р 1естостерона у мужчин с ожирением. дефиците тестосте-
Рядом исследований было выявлено, чч юсть и гиперинсули-Рона у мужчин имеет место инсулинорези падение уровня
Немия, а введение препаратов тестостерона вызывало
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
инсулина. В исследовании TELECOM (Simon D„ Charles M A. et al, 1997 при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицатель, пая связь между уровнями тестостерона и инсулина, не ул ра г ившая своей значимости после поправки с учетом веса, возрас г а, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алког оля и ку рения.
В Массачусетском исследовании пожилых мужчин путем проспек-тивного наблюдения за когортой (1156 человек) в возрасте 40-70 лет в течение 7— 10 лет была выявлена корреляция мелеty низкими уровнями свободного тестостерона, ГСПС и риском развития иисулииорезистен-тности и СД типа 2. Риск составлял 1,58 при снижении свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (3,9 нг/дл) и 1,89 для снижения ГСПС на 1 стандартное отклонение (15,8 нмоль/л) (Stellate R.K., Feldman Н.А. et al, 2000) (табл. 4.6). Таким образом, в данном исследовании
были наглядно продемонстрированы новые данные о роли возрастных гормональных изменений, а именно снижении секреции тестостерона в развитии инсулииорезистеитности и сахарного диабета.
Таблица 4.6. Роль различных факторов в развитии инсулииорезистеитности и СД тина 2.
Данные MMAS (Stellato R.K., Feldman H.A. et al, 2000)
Факторы риска Отклонение Степень риска Р
Св. тестостерон - 1 SD (3.9 ng/dL) 1.58 0.017
ГСПС - 1 SD (15.8 nmol/L) 1.89 0.014
Артериальная гипертония Наличие 2.18 0.018
ИБС Наличие 1.96 0.11
им г______________________+ 1 SD (4.0 kg/mQ___1.83 <0.001
Клинические и биохимические проявления метаболического синдрома хорошо известны (табл. 4.7).
Таблица 4.7. Проявления мета б о л ического си н д р о м а *
Клинические проявления
Абдоминальное ожирение Артериальная гипертензия Кожные изменения (стрии, acantosiss nigricans) Ранний атеросклероз (коронарных, мезентериальных, почечных, подвздошных артерий)
СДтипа 2
Жировая дистрофия печени Подагра
Депрессия
Лабораторные проявления
Инсулинорезистентность
Гй пери н сул и 11 е м и я
Дислипидемия
Нарушение толерантности к глюкозе
Ги 11 е р гл и к е м и я
Нарушения гомеостаза
Микроальбуминемия
Гйперурикемия
Снижение физической активности
дрома v мужтп1/з-11еНИе '* к/1И11Ическ°й картине метаболического енн-рме У«.у6ляЮТ Te4Xa'S
су.1И1!орсзис1ентносТ1, может iicmr'i-,1 ">Осиндрома встречаются одновременно. И"’ встречаться и при отсутствии ожирения.
секрецию
физиологические аспекты влияния андрогепов
В большинстве популяционных ИССЛеп, 11ЯЯ корреляция между уровнями общСП)”ий обнаружена обрат-11НДексом массы тела (ИМТ) у мужчин ЫизкЗй°ДИОГО ТестосгсРопа и ведет к увеличению жировой ткани, что цаДТ Уровень тестостерона енТов с гипогонадизмом. Андрогены влияют ° пабл,одается у паци. тОв как напрямую, так и опосредованно чепе 3 Мегаболизм адипоци-моны, в частности - через инсулин и лептин яиие на ДРУ™е гор-
Во взаимодействии андрогенов и жировой ткани пп
тие также лептин. Лептин является гормоном выпяЗ ci
питами и определяющим обратную связт М’2раьать1ваемым адипо-сом, регулируя потребление пищи и расход энергии Коо ГИПОТаламу' гормон также оказывает влияние на репрощктиви,ТОГО’этот ят!ю, опосредовано через нейропепт^? ЕствХ!?ГЦИЮ (Вер°’ ГнРГ). Известно, что уровень лептина в норме у мужчин нечему женщин. При исследовании трех групп мужчин (с гипогонадизмом нормальным уровнем тестостерона на фоне заместительной андпо-генотерапии и здоровых) было обнаружено, что у гипогонадных муж-чин уровень лептина существенно повышен, как и ИМТ. Такая находка была под I верждена и друг ими исследованиями, причем обратная корреляция уровней тестостерона и лептина оставалась в большинстве случаев после учета при анализе ИМТ и уровня инсулина, также оказывающих влияние на уровень лептина.
Было также выявлено, что при коррекции гипогонадизма препаратами тестостерона происходит снижение уровня лептина до нормальных величин. В одном из исследований было показано, что тестостерон (и его метаболит дигидротестостерон) способен в культуре клеток адипоцитов человека уменьшать секрецию лептина, действуя на уровне адипоцита через рецепторы к андрогенам.
Интересно, что у женщин обнаруживается противоположная взаимосвязь между инсулином, ожирением и андрогенами. В частности, ИМТ и лептин положительно соотносятся с уровнем андрогенов. Наиболее ярким примером взаимоотношении между андрогенами, инсулином и избыточным весом является синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Для этого заболевания характерно повышение уровней лептина и инсулина на фоне ожирения и гиперандрогенеми.
ром гиперандрогении у женщин является сниженная ‘ е_
ГСПС. При проведении проспективного исследован™ггпс выхотя-на следующая закономерность: 20 % женщин с уровн . ’
Щим за 5-й перцентиль, _тг1НИЙневОзможноуста
сожалению, по результатам подооных ис ^ли‘гип авдрогения. При човить, что было первичным - ожире • ИВОТ11Ых было обнаруже-введении тестостерона в экспериментах . скслетной мускулатуре, но повышение резистентности к инсулину гиперандрогении.
Додало повод для предположении, о нерв* кет синтез андроге-
то же время было показано, что инсул . нему на фоне инсулинов в яичниках, остающихся чутки вшсль11 ‘ мышечной), при СПКЯ. норезистен гности других тканей (ЖИР° гиперандрогению через Гаким образом, ожирение способно вызь
сулииом и избыточным весом является синдром поликистозных яич-----------------------------------------------------------------
фоне ожирения и гиперандрогенеми. Марке-А _____ тлгм ттт^ТТТПЛТТТЛП
роспективного исследования была вьывле-
1Л ЮС 11>: 20 % женщин с уровнем I СПС, вь. дя заболевают СД в течение 12лет набшодегп . »
или гиперандрогении. При
7 в скелетной мускулатуре, . »тж|-)уст синтез андроге-тоже время было показано, что инсулин стш CMVHa фоне инсули-
„ - гающихся ^ув”^вой и мышечной), при СПКЯ
°Резистсн тности других тканей (ж I гиперандрогению через
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
глава!
гиперинсулинемию. Лечение женщин с СПКЯ метформином и трОГЛц. газоном, влияющими на степень инсулинорезистентности, приводит к снижению уровней инсулина и тестостерона, независимо от изменений веса и уровня гонадотропинов, при одновременном увеличении концентрации ЛВП. В то же самое время лечение женщин с этим заболеванием антиандрогенными препаратами приводит к снижению инсулинорезистентности и улучшению липидного профиля. Попытки обнаружить взаимообусловленность в тандеме гиперандрогения-инсулинорезистентность при СПКЯ предпринимаются очень давно Одни авторы приводят аргументы в пользу гиперандрогении, которая разными способами может влиять на передачу инсулинового сигнала на рецептор клеточной мембраны в инсулин-зависимых тканях или искажать его эффекты на пострецепторном уровне в клетке. Другими исследователями были получены не менее убедительные данные о первичной роли именно инсулинорезистентности в стероид-синте-
Рис 4.9. Основные компоненты дисметаболического
2Оо") ЯИЧИИКОВ ("О Шилину В.В.,
зирующйх клетках, которая через механизм гиперинсулинизма и путем локального повышения продукции инсулиноподобных ростовых факторов усиливает чувствительность надпочечников к АКТГ, а гонад к ЛГ, запуская тем самым гиперпродукцию андрогенов. Мы разделяем взгляды относительно теории о первичности инсулииорезистентнос-ти и стимулирующем влиянии инсулина на продукцию андрогенов у женщин. Таким образом, можно считать, что на сегодняшний день андрогены у женщин «реабилитированы», поскольку ранее именно им приписывалась роль в развитии гиперлипидемии и других метаболических нарушений при СПКЯ, а теперь гиперандрогения, наравне с другими нарушениями, является лишь проявлением инсулинорезистентности (рис. 4.9).
На более тонком уровне механизм взаимодействия андрогенов, инсулина и жировой ткани на сегодняшний день полностью не расшифрован. Известно, что андрогены стимулируют липолиз в адипоцитах пу гем повышения экспрессии /Кадренорецепторов, аденилатциклазы, протеинкиназы А и гормонозависимой липазы. Активация липолиза ведет к уменьшению жировых включений в адипоцитах. Однако этот процесс неминуемо приводит к росту концентрации свободных жирных кислот в плазме крови, которые стимулируют в печени синтез ЛОНП и глюконеогенез, одновременно тормозя утилизацию инсулина. Последние механизмы могут объяснять гипертриглицеридемию, инсулино-
91
Женщин »РИ пями андрогенам гкани, подавляет синтез зу. Соответственно В результате расторможен-
фнзио.101 ичесгаге аспекты влияния андрогенов...
пезистеытность и нарушение толерантности Jшерлндрогении Инсулин обладает противопоХ эффектами: ингибирует липолиз в жировой
Л5НП в печени и активирует липоп^отеивдипж прИ инсулинорезистентности повышенное -
„ого активного липолиза количество триглии™’РастоРможен-тез протеина, переносящего эфиры холестери Хто™ 7"™РУетс™-триглицериды и эфиры холестерина между ЛОНпТлнт ° Zает зультате концентрация обладающих антиатерогенпыми Ре’ пвп снижается. I (ленными свойствами
Особенности диагностики и лечения метаболического синдрома у мужчин
диагноз метаболического синдрома может быть установлен только при подтверждении инсулинорезистентности. Наиболее простым способом определения инсулинорезистентности является определе-ние уровня инсулина натощак или пика инсулина при проведении глюкозотолерантностного теста. В последнее время предложено более 10 различных индексов, определяемых на основании соотношения уровней глюкозы и инсулина, из которых наибольшей популярностью пользуются индекс НОМА и QUIKI. Таблица для расчета индекса OGIS (Oral Glucose Insulin Sensitivity index) имеется в Интернете: http://www.ladseb. pd.cnr.it/bioing/ogis/home.html.
этому ведущее значение в патогенетаческ-^ - перВОМ этапелечения
У мужчин, помимо определения инсулинорезистентности и известных лабораторых показателей, важное значение в диагностике метаболического синдрома играет гормональное обследование, которое должно включать определение уровня общего тестостерона и ГСПС (глобулина, связывающего половые стероиды) для возможности расчета уровня свободного тестостерона.
Учитывая, что основным патогенетическим компонентом метаболического синдрома является инсулинорезистеш ность, то лечение в первую очередь должно быть направлено на ее снижение. Средства, на правленные на снижение инсулинорезистентности являются патоте нетическим лечением метаболического синдрома, в то вРе^ Д? q чие — симптоматической терапией. При назначении лю о ые
симптоматической терапии необходимо оценивать все е
эффекты, посколько нередко улучшая один [ noK^J нты метаболи-
тсриального давления), оно усугубляет JP^^ серьезные побочные ясского синдрома (дислипидемия) или выз
эффекты (эректильная ДисФ^КЦаиа)яется одним из патогенетических
Висцеральная жировая ткань являете д езпстентности,по-Факторов формирования и подаержанияинсу ^ должно быть уде-
эгому ведущее значение в патогенетической * первомЭтапелечения ясно уменьшению количества жировой т ка! • * ИЗМСНение пищевого ясгаболического синдрома главную роль11 ‘ ы направленной на 110веДения, разработка индивидуальной nf
эффекты, посколько г
аммы, направленной на
92
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
глава *—
уменьшение потребляемых калорий, и повышение физической ак-1и пости. В связи с тем, что социальное значение пищи у мужчин па.м11(*’ вытечем у женщин, добиться уменьшения hoi рс бдение калорий тод, ко диетическими рекомендациями практически невозможно. ПОЭТО му у мужчин с метаболическим синдромом необходимо применение комплексного подхода к снижению веса (Weiss D„ 2000), включающее наравне с изменением образа жизни (пищевое поведение, физическая активность) и гормональной гераггией, в случае ее необходимое ти (Williamson D.A., Perrin L.A.), и фармакотерапию, направленную Иа уменьшение потребления калорий (Imoberdorf R., Ballmer Р.Е.., 2000). В настоящее время имеющиеся препараты, применяемые в лечении ожирения, можно разделись на три i руины: I препараты, снижающие потребление нищи, 2 — препараты, увеличивающие расход энергии, 3 — препараты, уменьшающие всасывание питательных веществ Мы считаем, что у мужчин с метаболическим синдромом препаратом
первой линии, из препаратов, используемых в лечении ожирения, является препарат Мсридиа (Abbot). Меридиа (сибутрамин) — ингибитор обрат ного захвата серотонина и норадреналина, что обусловливает его двойной механизм действия — увеличение чувст ва насыщения и активацию процессов метаболизма в организме. Увеличение чувства насыщения достигается за счет пролонгации действия нейротрансмиттеров головного мозга, регулирующих аппетит. Активация скорости мет аболизма обусловлена усилением процессов термогеггеза. Этот эффект обусловлен активацией липолиза в абдоминальной жировой ткани через стимуляцию /З3-адреиорецепторов. Выбор именно этого препарата обоснован тем, что препараты, уменьшающие всасывание
питательных веществ, не изменяют пищевого поведения в сторону
снижения количества потребляемой пищи, а также гге способствуют усилению метаболизма уже имеющейся жировой ткагги, поэтому при их применении эффект стоит ожидать только после продолжительного периода времени, а при их отмене велика вероятность быстрого набора веса. Кроме того, у этих препаратов основным побочным эффектом является метеоризм и непроизвольный «жирный» стул, что негативно сказывается гга сексуальной жизни, в связи с чем применять препараты данной группы у мужчин следует крайне осторожно, разъясняя возможны негативные эффекты.
Учитывая большой вклад дефицита тестостерона в развитие и прогрессирование ожирения, назначение гормональной заместительной icpainiH, направленной на нормализацию содсржаггия половых гормонов у мужчин с метаболическим синдром и андрогенным дефици-гом, следует рассматривать также как патогенетическую терапию.
лияние андрогенов на метаболизм адипоцитов, вероятно, осуществляется не только напрямую гормоны, в частности
наГ^1аДИЗМа пРепаРатами тестостерона происходит снижение урон* г 11ОРмальнЬ1Х величин. Одной из гипотез предполаг
к инсулин )С )СК1 ан*^Рогенов на пувствителыгость мышечной ткани
и ч е с к у ю т еpan и ю.
но и путем действия через друг1,с - через инсулин и лептин, при коррекции гн-
гет-
, „ цккюгочсские аспекты влиянии андрогенов...
Кроме того, аидро! ены стимулируют липп
повышения экспрессии ^-адренорецепторов Гпе? алипо,^тах путем "инкиназы А и гормонозависимой липазы Актива *.’ЛаТЦИКЛазы 1 гтт^МРПО ЖИВОВЫХ _ -^1ивац
МЫ считаем, что низкий уровень тестостепТн*^’ —...........метаболического сипл
знстентностыо, гиперинсулинемией, ожирением aPW С инсУЛИН0Ре-
ышения экспрессии /3-адренорецепт
, lipo-
id я липолиза ведет
а У мУЖчин является од-
Дислипидемией, ар-к глюкозе или
между ере-ли ан-
тиП3 пкрови. Связь
I
ди них не установлены: доподлинно не выяснено, регулирТтот дрогены функцию жировой ткани и чувствительность'тканей к инсу дину, либо имеет место противоположный процесс. Представляется вполне вероят ным, что правильны оба предположения и перечисленные факторы оказывают взаиморегулирующее влияние в организме.
яровых включений в адипоцитах
1111М ИЗ компонентов
Триальной
I
этими пара=миочев^^^^ дрогены функцию жировой ткани и чувствительность тааней вполне вероятным, что правильны оба предположения и перечисленные факторы оказывают взаиморегулирующее влияние в организме Поэтому часто выявляемая в популяционных исследованиях ассоциация высоко!о уровня тестостерона с оолее низким уровнем сердечпо-сосудистои заболеваемости может объясняться не прямым действием тестостерона на такие факторы развития этой патологии, как уровень липидов, липопротеидов и систему гемостаза, а вовлеченностью его в сложный механизм метаболического синдрома.
4.4, Влияние андрогенов на половую функцию и сексуальное поведение
(в соавторстве с Гомула А.)
Половые гормоны играют основополагающую роль в формировании и нормальном развитии соматического и психическою пола как у мужчин, так и у женщин. Воздействие половых гормонов у же во впут риутробном периоде определяет не только соматические половые раз линия, но и половые различия в строении и функции мозга.
В процессе полового созревания половые гормоны при _ дальнейшем формировании половы^^\™л1 развитии. У мужчин половые ГОР^°"“ ношениями и сексуальным поведение. i,< либидо и эрекцию (Kula К.. Slowikowska-
самовыражение, управляемое авлияет на ___________________ человеческих взаимоотношени^^ „ а также обеспечиваем хоро» от ОСНОВОПолагаю-
________________ . андрогсш 1 о ПрЙИадлежности *НУ>о роль в индукции поведения, cooibcг^гв- ование мужской по-за <рор. н ___________________________________ эллю Лтот
участие не только в и в психосексуальном юг сексуальными взаимоот также сущест венно влияют на Hilczer J., 2000).
Сексуальное
Ся неотъемлемой частью качество жизни, l_
ясское самочувствие. У мужчин
к Данному полу, а также ответственны ska^-Hilczer J., 2000)- Этот
Л()вой аутоидентификации (Kula К., S охл1 чрогеновых рецеп го-Механизм всецело связан с деятельное стерОНа в эстрадиол.
Р()в и не зависит от процессов коиверси
естостерона в эстрадиол.
94
)
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
Дефицит ароматазы (генетическое заболевание, при котором нару, шеи метаболизм тестостерона в эстрогены) не влияет на мужскую По. ов к) аутоидентификацию и сексуальную ориентацию, хотя может влиять на сексуальную активность. Снижение сексуальной активу, ти v пациентовс дефицитом ароматазы свидетельствует синергичном влиянии андрогенов и эстрогенов. У пациентов с дефицитом ароМа. тазы заместительная терапия малыми дозами эстрадиола приводит к существенным изменениям в сексуальном поведении. На фоне терапии у таких пациентов возраст ает частота эротических фантазий, мастурбаций и половых контактов (Caiani С., et al, 1999) В последнее время появились данные о влиянии тестостерона на центральные, а также на периферические нейроны, ответственные за копулятивный акт (Keast J.R., 1999).
Известно, что возникновение эрекции находится в зависимости от сигналов, поступающих из ЦНС. На основании исследований с использованием методики МРТ, выявляющей изменения в насыщении кислородом крови в определенных областях головного мозга, показано, что у пациентов с гипогонадизмом функциональная активность мозга во время просмотра эротического фильма ниже, чем у мужчин, имеющих нормальные показатели уровня тестостерона. Доказано, что данное нарушение может быть устранено при назначении заместительной терапии тестостероном (Park К. et al, 2001).
У мужчин, перенесших хирургическую кастрацию, не происходит изменения сексуальной ориентации. У большинства из них снижает
ся заинтересованность сексом в целом вместе со снижением частоты достижения оргазма в частности (Wilson, 2001). Применение заместительной терапии тестостероном у таких мужчин приводит к нормализации не только сексуального, но и психического состояния.
Снижение уровня тестостерона приводит к снижению либидо и потенции, а также уменьшению частоты и выраженности ночных эрекций. Применение гормональной терапии у мужчин с гипогонадизмом, вызывает появление регулярных ночных эрекций. Одновременно возрастает сексуальная активность, появляется заинтересованность сексом, увеличивается количество спонтанных эрекций. Как правило, до начала заместительной терапии, у таких мужчин отмечается понижен-иое 11астРоснис’ Депрессии, сменяющиеся приступами гнева, общая сла ость, замедление мыслительных процессов. При назначении заместительной I ормоналыюй терапии у пациентов исчезают практически все вышеуказанные симптомы (Briken Р. et al, 2000).
2°зде,*С1вие возбуждающих мужчин сексуальных стимулов, а так-r тпру 2° Се С ПОЛОВ,ОЙ акт’ ВЬ13ывает выброс дофамина как минимум мя гпглХ^ЛИЧИЫХ °^ласгях головного мозга. Пигростриатпая систе-контпппыпактивизации соматомоторики; лимбическая система ческая обляст миогочисленн1не виды мотиваций; средин! се^л?н,,v СТВеННа За конЦентрацию -
совептяру<1' цслях’ а гаюке за увеличение эффективности и частоты пулятивн! iv Х половых актов вместе с обеспечением координации к0" пулятивных движений. Присутствие т
чая преоптимотиваций сугубо на
естостерона способствует пысво*
серотонина происходит в лимбической системе
способствует увеличению продолжительности полХоткХе°™ крайней мере, частично объяснить снижение либвд^и^^ТХ л также удлинение ппгмршл гтгл™.----------- v tinuP‘
Ф । nioioiические аспекты влияния андрогенов...
(синю дофамина в преоптической (кию _________
« в предшествующей фазе возбуждения ?К В фазе к°пулЯцИИ ,омотью которого происходит высвобожден" юГ Механизм<>в, с ’ увеличение под влиянием тестостерона ,„т” ДОфами"а, считаег-ПЫЙ, в свою очередь, способствует выбросу до lm,t?KCHW азота’ Р важное значение имеет тот факт, что в товп™« '
дофамина способствует совершению полового Хак высвоб™адение танин (5-НТ, серотонин) действует антагониетжескиОГ°КСИТрИП’ серотонина происходит в лимбической системе во ОбразованИе куляции. Медикаментозное повышение уровня серотш ина ЭЯ’ пользования селективных ингибиторов обратного ™ем ИС'
способствует увеличению продолжительности -
чала до момента эякуляции (Hull Е.М., 1999). ЭтиданныеТпоотбиы крайней мере, частично объяснить снижение либидо газмии, а также удлинение времени полового акта у людей, принимающих антидепрессан гы на основе ингибиторов обратного захвата серотонина, при нормальном содержании тестостерона в крови. Механизм согласно которому серотонин снижает сексуальную мотивацию, может быть связан со снижением высвобождения дофамина в мезолим-бической системе. Даже незначительное снижение содержания тестостерона, обладающего положительным действием на синтез дофамина, может усугублять негативные эффекты серотонина на либидо.
Тестостерон определяет не только сексуальность мужчины, но и сексуальность женщины. У женщин, страдающих сексуальными расстройствами, уровень тестостерона также часто снижен. Двойное слепое рандомизированное исследование с использованием плацебо показало, что единичная сублингвальная доза тестостерона вызывает у женщин повышение влагалищной чувствительности, а также усиливает сексуальное возбуждение при визуальной эротической стимуляции. Эффект действия тестостерона появляется с некоторым запозданием, однако при этом выявляется довольно сильная и статистически зна чимая зависимость между уровнем тестостерона, нарастанием сек^ алыюго возбуждения и субъективными ощущениями со ружных половых органов; усиливается чувствительность в. ‘
коЛ„Чее’’ВО
.............. ...дополнительноусилению сексу-ильных желаний (Schill W.B., 2001; Shift enJ.
полового акта. При этом ловых органов может
Влияние андрогенов костной ткани
на состояние
(в соавторстве с Мсхалая Г.М.)
ч«>пстие) — прогрессирую-()с |еопороз (от греч. osteon — кость,/яо/да — от кости по отношению
'Цис снижение костной массы в единице цего пола и возраста. к ,,ормальному показателю у лип соотв
Мужчины
4000
3000
2000
1000
I 1()ЗВО11ОЧП11К
Бедро
Возраст
Рис. 4.10.
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
Несмотря на очевидную связь остеопороза с инвалидизацией и смертностью, остеопороз у мужчин остается малоизученной проблеИ моТдо снх пор отсутствуют большие контролируемые исследован^ по лечению остеопороза у мужчин.
Свети 1 млн переломов в США, обусловленных остеопорозом, На долю мужчин приходится 20 % (Melton LJ. Ill, 1988). Около 25 % пожц-лых мужчин имеют деформацию позвонков, вследствие остеопор03а Ранее считалось, что перелом позвоночника не характерен для муж-чин. и большинство таких переломов связывали с травмами в молодом возрасте. Но, согласно недавно проведенным исследованиям, частота переломов позвоночника среди людей старше 65 лет сопоставима у мужчин и у женщин (O’Neill Т. W. et al, 1996) (рис. 4.10 и 4.11).
Несмотря на относительно меньшую распространенность общего числа переломов у мужчин, смертность от них значительно выше, чем у женщин. Так, если частота переломов бедренной кости у мужчин составляет 11%, по сравнению с 23 % у женщин, то смертность в результате осложнений повышается в 3,2 раза, в то время как у женщин в 2,2 раза (рис. 4.11). Такие же данные и по перелому позвоночника: смертность среди мужчин в 2,4 раза выше, чем среди женщин с аналогнч-
Частота переломов позвоночника и бедренной кости у мужчин (адаптировано по материалам The European Vertebral Osteoporosis Study, 1996)
Рис. 4.И.
Частота переломов позвоночника и бедренной кос in у женщин (адаптировано по материалам I he European Vertebral Osteoporosis Study Bone Miner Res J., 1996; 11:1010-8)
ным переломом, пятилет-!тяя выживаемость же пос-ле такой травмы составляет 4 ж у женщин против 72%
У мужчин.
Частота перелома шейки бедра у мужчин резко возрастает после 60 лет. а этот же период жизни приходится и снижение секреции андрогенов. Согласно проспективным и с с л ед о ва н ия м, п отеря
плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника у мужчин (от
До 80 лет) составляет 1,2-2 % в год.
Скорость потери плот-ттосги кортикальной костной ткани составляет от
Физиологические аспекты влияния андрогенов
97
0.2 Д° ‘•° ™.“?емя ““ скорость «„«о™ -ьиш—
4 s ™ в 1“"«ой ткани в
Ч>/сш2Дод
0.005
позвонках выше и составляет от 1,2 до 2 9х плотности костной ткани у мужчин
Скорость снижения плотности костной ткани соответствует скорости снижения содержания свободного тестостерона, что позволяет считать возрастной гипогонадизм одной из основных причин, лежащих в патогенезе возрастного остеопороза. Корреляция между снижением содержания биологически активного тестостерона и снижением плотности костной ткани в шейке бедра представлена на рис. 4.13.
Роль гипогонадизма, как причины мужского остеопороза, хорошо известна. У молодых мужчин с гипогонадизмом также выявляется остеопороз.
На рис. 4.14 представлена ден
-0.015
55-59
Р<0.01
о
-0.005
-0.01
60-64 65-69 70-74
Возраст (годы )
Rurgrr rl al. Am J Epidemiol 1998:147:871- 9
Рис. 4.12. Снижение плотности костной ткани у мужчин с возрастом
ситометрия мужчины с синдромом Каллманна, который до 42 лет не получал заместительной терапии половыми гормонами. Обращает внимание выраженная деформация позвоночника и тяжелый остеопороз.
Jackson et al. Qackson JA, Riggs M. W., Spiekerman AM., 1992) отмечали снижение секреции тестостерона в 71 % случаев у пожилых мужчин с переломом шейки бедра, в то время как в группе контроля снижение секреции отмечалось только в 32 % случаев. Ongphi-phadhanakul et al. (1995) доложили ° корреляции между снижением Уровня свободного тестостерона и снижением плотности костной ткани в шейке бедра и треугольнике Варда. Быстрое снижение плотности костной ткани у мужчин после кастрации или лечения аналогами РгРГ также демо! югрирует позитивное влияние андрогенов на костную т кань.
Биологически активный тестостерон (nmol/l)
Корреляция между снижением плотности костной ткани шейки бедра и
уровнем тестостерона
Рис. 4.13-
Физиологические аспекты влияния аидро!енов ...
20 30 40 50 (»() 70 Х0 90 100
AGE (уеагь)
Рис. 4.14. Денситометрия пациента 42 лет. Синдром Каллмана, до лечения половыми гормонами (врожденный гипогонадизм) [собственные данные]
Потеря костной ткани становится значимой клинически с увеличением продолжительное, ти жизни. Дополнительный вклад в возрает. ное снижение плотности костной ткани, помимо дефицита тестостерона, вносят снижение секреции гормона роста и дефицит витамина Д (Lips Р., 2001), который носит частично алиментарный характер, а частично обусловлен уменьшением пребывания на солнце и сниже-нием функциональной активности.
4.5.1, Физиологические эффекты эстрогенов
Влияние эстрогенов на скелет человека прослеживается на органном, тканевом и клеточном уровне. На органном уровне эстрогены способствуют поддержанию скелетной массы, на тканевом уровне — поддерживают баланс между формированием костной ткани и ее резорбцией (Manolagas S. С., 2000), на клеточном уровне — влияют на образование, продолжительность
жизни и функциональную активность, как остеобластов, так и остеокластов. В конце 80-х годов рецепторы к эстрогенам были найдены на остеобластах у человека и крыс (Eriksen Е.Е, ColvardD.S., Berg NJ. et al., 1988), а в 1991-1992 годах — на остеокластах цыпленка и человека (Oursler M.J., Pederson L, Fitzpatrick L. et al., 1992), что свидетельствует о прямом воздействии половых гормонов на костные клетки. Эстрогены ингибируют формирование и активность остеок-
ластов, и, увеличивая их апоптоз, уменьшают и продолжительность их жизни (Hughes D.E. et al., 1996). Многие исследования подтверждают позитивное влияние эстрогенов на образование, дифференцировку, пролиферацию и функциональную активность остеобластов (Chow J., et al 1992, Majeska RJ. et al, 1994., Qu Q. et al., 1998). Недавно проведенные работы (Manolagas S. C. 2000, Gohel A. et al., 1999) также подтвердили способность эстрогенов предотвращать апоптоз осте-о ластов, вызванный большими дозами глюкокортикоидов.
На основе предшествующих представлений о функциональной единице костной тка-ИИ Н. Frost создал теорию (Frost Н.М., 1986),
99
ujoionriccKHc влияния андрогенов
гласно которой ремоделирова-с0,е скелета происходит разроз-н ио, в отдельных участках, где "^клеточный матрикс последо-"'|Гельно удаляется и замещается "типами клеток, которые назы-чкугся базисными многоклеточными единицами (БМЕ) или костными ремоделирующими
Region
LI
L2
L3
BMD
(g/cm2;
0,555
0,636
0,658 0,591
0,626
Age-Matched
. (%)
45
49
Tbung-Aduit _(%)
48
51
СО
-5,0
-5,0
(Z)
48
50
единицами (КРЕ). Цикл костного ремоделирования состоит mq их явлений: активация - резорбция- формированийHTH3cnW-Н.М., 1986; 1973). Активацией называется последРоваТельноХ°о^ в0 время которых костная поверхность переходит из состояния и ™оя характеризующегося присутствием тонкого слоя выстилающих™’ ток, в другую фазу, когда циркулирующие мононуклеарные клегкиге мопоэтического происхождения начинают образовывать скопления и сливаться друг с другом, формируя дифференцированные остеокласты (Tran Van Р., Vignery A., Bai on R., 1982). За активацией следует резорбция во время которой группа остеокластов растворяет минеральный компонент кости и гидролизует органический матрикс с формированием лакуны резорбции. Затем фаза резорбции заканчивается, что, вероятно, связано с апоптозом остеокластов. Далее следует фаза реверсии (Baron R., 1977) — переходный период, в течение которого формирование костной ткани сопряжено с резорбцией. Последней фазой цикла ремоделирования является формирование костной ткани. Остеобласты дифференцируются в лакуне реверсии и начинают процесс образования остеона путем отложения неминерализованного органического матрикса.
Для нормального процесса ремоделирования необходимо наличие эстрогенов. Дефицит эстрогенов влияет на цикл костного ремоделирования следующим образом. Во-первых, повышается частота активации БМЕ, что ведет к повышенному метаболизму костной ткани. Во-вторых, удлиняется фаза резорбции в результате уменьшения апоптоза остеок ластов (Hushes D.E. et al, 199б)и уменьшается фаза формирования из-за повышенного апоптоза остеобластов (Manolagas S. С. 2000). результа те вышеперечисленных изменений объем лакуны резороции состоянии заполнить ее. В гуоча-жизни остеокластов ведет к
45
48
ется настолько, что остеобласты не в
той кости увеличение продолжительности шгясти-
увеличению глубины резорбции и перфорации грао
НЫ (Parfitt А.М., 2000, Parfitt A.M. et al, 1983; Eriksen Е. .
Физиологические эффекты андротенов
Как и эстрогены, андрогены подавляют коса ‘6 ’^^ прЯмое, так и •> 1995). Андрогены оказывают на косшу действие андроге-’гпрямое (опосредованное) действие. проявляется в увели-
н°в заключается в их влиянии на апоптоз, чао -ц
100
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
гтппполжительности жизни как остеобластов (Manolagas S с 20%7тТХХ^стов (Chen J.Ret al, 2001). Андрогены также £ •шлчитетьно стимулируют пролиферацию остеобластов (Kasp с н е -О 1989) Большая часть эффектов тестостерона на костеобРа зование осуществляется опосредованно через действие эстроген0в ?FtMhati-Nini A. et al, 2000), которые образуются из андрогенов Под воздействием ароматазы. У мальчиков с гомозиготными мутациями эстроген-рецептора а или гена ароматазы не наблюдалось быстрого увеличения роста в юношеском возрасте, несмотря на нормальный или же повышенный уровень тестостерона (Grumbach М.М., 2000-Smith Е.Р. et al, 1994; Morishima Aet al 1995, Carani C et al, 1997, Bileziki-an J.P. et al. 1998). Однако именно прямое действие тестостерона на костную ткань и привносит различия в строение мужско! о и женского скелетов. Тестостерон и эстрогены влияют как на различные этапы дифференцировки остеобластов, так и на различные участки костной ткани. Так, тестостерон стимулирует периостальный рост кости (Wakley G.K. et al, 1991), в то время как эстрогены препятствуют ему (Turner R. Т. et al, 1990). В постпубертатном возрасте костная масса у мальчиков больше на 25 %, чем у девочек, что объясняется повышением уровня именно сывороточного тестостерона, т. к. уровень ГР (гормон роста) и ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста-1) одинаков или даже выше у девочек.
4-5-3- Влияние эстрогенов и андрогенов на скелет мужчины
Многие работы подтверждают доминирующее значение именно эстрогенов в костеобразовании у мужчин. Smith et al. (1994) обследовали молодого человека 28 лет с гомозиготной мутацией гена, кодирующе-ю эстроген-рецептор. У пациента, несмотря на нормальный уровень тестостерона и повышенный эстрогенов, был выявлен тяжелый остеопороз и «открытые» эпифизы. Carani и соавт., также Bilerikian и со-ав1. в своих работах описывают 2 молодых людей с гомозиготными ноль мутациями гена, кодирующего фермент ароматазу, под воздейс-1пеХпр^Т°^ОИ происходит синтез эстрогенов из андрогеновых пред-теппмп 1ИКОВ* ° оих мужчин был выявлен высокий уровень тестос-эписЬи и ЭС1Рогонов был ниже порога определения, «открытые»
менении ПОР°3 Положительныи эффект был отмечен при при-плотности КОС73еН'°В огмечалось закрытие эпифизов и повышение плотности костной ткани (ПКТ).
роль в пошшпжам С" ДЯ П° всемУ’ именно эстрогены играют главную нарушение чувств^теЮРМ^1ЬИОЙ плотности костной ткани у мужчин: рушение их сиХ Л^™ КОС™°Й Ткани к эстрогенам или же на-нормальном уровне тестостсюонГтеЮ остеопении У мужчин даже при ТОЧНИКОВ эстоогенпп V . ( На‘ ГестостеРон является основным ис-
терона ведут и к сниже ужчин’ ПОЭ1'ому возрастные секреции тестос-1 «мкдри к снижению содержания эстрогенов.
101
ню'(оги11сскис аспск,м влияния андрогенов...
Значение тестостерона, как источник-.! «
„,.я поддержания нормальной плотности кос,^ХОДИМЬ1Х эстрогенов ; ‘ продемонстрировано в опытах на крысах X ’’Каии’было наглВД-n ct al, 1997), где показали, что как орхиэп^Ицах (Vanderschueren вторами ароматазы вызывает существенное J ’ТаК И теРа™я инги-П -пег подтверждает важную роль ароматизации ‘ш <СНИе ПКТ’Данный
‘ в мужском организме. Более того, точечная J дрогенов « эсгроге-!цёго либо эстроген-рецептор a (Schmidt А 1999? лиТ ГеНа’ кодирУ1°-Я< 2000), приводит к снижению ПКТ в о’пгатХ ° ароматазу (Oz ± неароматизируемый андроген SS™’*У ^химические показатели повышенного адС ™ пощюкает ни, уменьшает выделение кальция с мочой [Mason RA /йт^рХльтаты восьми проведенных исследований (KhoslaS., Melton III L i Л ы wo«. Slernenda C.W. 1997; Gieendale G.A 1997; Tenover JS 1987 Center ir’ 1997; Ongphiphadhanakul B„ 1998; Van den Beld A.W., 2000 IXn S 2000’-Szulc P., 2001) также указывают на ведущую роль эстрогенов в формировании и поддержании ПКТ у мужчин. и 1
И, наконец, в работе Falahati-Nini и соавт. (2000) в эксперименте над добровольцами оценивалось влияние эстрогенов и тестостерона на костную ткань. У 59 пожилых мужчин (средний возраст 68 лет) было искусственно вызвано состояние гипогонадизма, путем терапии агонистом ГнРГ льюпролайдом, а также блокирована ароматизация андрогенов в эстрогены — назначением ингибитора ароматазы летрозола. В течение 3-недельного периода все исследуемые получали заместительную терапию в виде адекватных доз тестостерона и эстрогенов. Далее мужчины были случайным образом разбиты на 4 группы: получающих только эстрогены, только тестостерон, оба вида лечения или же не получающих никаких препаратов. Через 3 нед. измерялись биохими
ческие показатели костного метаболизма. В группе мужчин, получающих терапию эстрогенами, уровень биохимических маркеров костного метаболизма не изменился, вто время как в группе, получающей терапию тестостероном уровень показателей был лишь немногим лучше, чем в группе, не получавшей гормональную терапию. На рис. 4.15 представлено влияние тес-10стерона и эстрогенов на Уровень биохимических показателей костного метаболизма. На рис. 4.15(A) показано влияние тера-
Рис. 4.15.
Влияние половых стероидов па биохимические маркеры метаболизма кости
IIII-1 плазмы крови, N-TK-1 мочи,
% содержания % содержания
102
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
/эттгкк it тестостерона на уровень диокс нпиридинолицд г г» и^Гтетопеотвд^коллarena типа ?(N-TK-1). Видно, что терапия^ гена ш более эффективно препятствует росту маркеров костного J ' таболизма. На диаграмме В графически отображена зависимость у^' ^остеокальцина и N-концевого пептида проколлагена типа 1 от проводимой терапии.
Как видно на рис. 4.15, эффект терапии эстрогенами значительно превосходит эффект от терапии только тестостероном. '°
Основываясь изданных этого исследования, можно предположит, что на долю эстрогенов приходится 70 /о всего эффекта половых стерп идов на костную ткань, в то время как на долю тестостерона - 30 %. ц0 андрогены оказывают и самостоятельное «прямое» действие на костную ткань, которое обеспечивает половые различия в строении скелета мужчины и женщины. Чувствительность к мужским половым гормонам остеобластов различной локализации неодинакова. В опытах на крысах показано, что периостальный рост кости ингибируется эстрогенами, но стимулируется тестостероном (Wakley G.K., 1991; Turner R.T 1990). Это логично, учитывая, что одними из важных половых различий в строении скелета является большая толщина кости. Более того в случае гомозиготных ноль-мутаций гена эстроген-рецептора /3, проявляющего антагонистические свойства к эстроген-рецептору а, наблюдалось увеличение роста самок мышей, но не самцов (Windahi S.H 1999). Степень влияния андрогенов на ПКТ зависит от чувствительности андрогеновых рецепторов на остеокластах (Pederson L., 1999).
Важную роль в патогенезе переломов при остеопорозе играет частота падений, что подтверждается многими работами (Cummings SR 1995; Dargent-Molina Р., 1996; Nguyen Т, 1993). Проспективное исследование, проведенное в Австралии, показало, что снижение мышечного тонуса ведет к увеличению количества переломов (Nguyen Т., 1993). Согласно многочисленным исследованиям, адекватная физическая нагрузка у мужчин приводит к увеличения мышечного тонуса и мы-7 пгч свою очеРеДь ведет к уменьшению частоты пере-М К 200 ИДЬеск Е$’’Sale D;G-’ 1995’ Grisso J.A., Kelsey J.L., 1997; Karlsson Smithlt ’199??^’ 199^Pa§anini-ffill A., 1991, Slemenda C.W., 1992; ется снижрми ’ ^аП С*’ 1991)- У мужчин с гипогонадизмом отмеча-дений Тестлгт мышсчного тонуса, что ведет к повышенному риску па-при восстаноттр°Н как известно’ оказывает анаболическое действие, силы и мышечнлглИ его ^Ровня отмечается увеличение мышечной ender 1997 Ferrand 1[)н^са У мУжчни с гипогонадизмом (Bhasin Shal-• 99S WucrfSn” л ; z ’ 2002; Urban K.J..
РСЛОМО». OieaoBaixnn n<. 410 l к уменьшению риска развития ne-вает положительное nr - ВОСС1аиовление уровеия тестостерона оказы-н-ечный кожю^ент 6 "е Т°ЛЬК° На КОСТИУЮ ткань, но и на мы-ИЗ основных пр1минСпазш4-гия-Уровня тестостерона является одном наСП1<ТЖИЛЫХ Мужчин с низкой
r 1
с гипогонадизмом отмеча-
возрастного остеопороза. Однако не у - концентрацией тестостерона спижС'
103
|,1110доп1*|еские агпскчы влияшщ андрогенов...
Иями было обследовано 105 пациентов
/соедний возраст 54±3,9 лет), обратившихся с •/ /в лет
‘ рактера, на основании которых был за ..У J5±алобами Различного Подтвержден андрогенодефицит. У всех пТци^тов -^следовании отмечалось снижение содержаний обишто в плазме крови (средний уровень 7,8 ± 1,7 нмоль/л) Г ния уровня общего тестостерона, мы также определяли пролактина, ТТГ и эстрадиола. Учитывая деляли
на плотность костной ткани, кем павд^йб^а 1Г1денситометрия. 1амоыла
‘ остеопороз был диагностирован у 36 % пациентов
НИЙ возраст 65 ±4,2 года, у которых наряду со снижением - ?
тостерона отмечалось и снижение уровня эстрадиола. И МТ у пациентов данной группы находился в пределах нормы. У 20 % пациентов (грпша 2) средне! о возраста 56,2 ± 2,8 ле г у которых снижение уровня тестосте-рона происходило на фоне нормального уровня эстрадиола, отмечалась остеопения. У 44 % пациентов (группа 3) среднего возраста 44,3 ±4,6 лет, у которых наряду со снижением тестостерона отмечалось повышение
в возрасте от 42 до 78
заподозрен, а в дальнейшем
плазме крови (средний уровень 7,8 ±1,7
гфолактина, ТТГ и эстрадиола. Учитывая
на денситометрия.
и
при лабораторном . тестостерона нмоль/л). Помимо определе-- - уровни ЛГ, ФСГ,
известное влияние половых ... проведе-
> сред-уровия тес-
уровня эстрадиола, снижения плотности костной ткани отмечено не было. У пациен гов 2 и 3 групп ИМТ превышал нормальные показатели и составил 32,3±О,9 кг/м2. Мы считаем, что эстрогены у мужчин обладают протективным действием в отношении плотности костной ткани, следовательно, в гормональной терапии возрастного андрогенного дефи-
цита у мужчин предпочтение следует отдавать препаратам, повышаю
щим как уровень андрогенов, так и уровень эстрогенов.
4.5.4. Лечение остеопороза у мужчин с возрастным
андрогенным дефицитом
В лечении остеопороза важное место занимает устранение или коррекция возможных факторов риска его возникновения. При приеме глюкокортикоидов доза должна быть снижена до минимально эффек тивной. Поскольку масса мышечной ткани коррелирует с плотностью костной ткани, важное значение играют физические уттражнениж
Согласно недавним рекомендациям Национального -
Здоровья США, суточное потребление кальция должн
1200 мг/день, а у лиц старше 65 лет — 1500 мг/де11^’ пнлооген-
Поскольку основным фактором в пато^незе в°зр‘ ~новное лечение ного дефицита является дефицит тестостерона, т
Должно быть направлено на его восс7^ВГеХв при мужском остеопо-
Первые результаты применения андр Fulfer Albright, который Розе были продемонстрированы в 124 z У заметил, что терапия ан-вводил тестостерон 72-летнему мужчине. последовав примеру Дрогенами ведет к снижению экскреции к ми 74-летнего муж-
Allbright, Lafferty в течение 3 мес. лечил экскреции кальция и
чину с остеопенией и также отметил спи
Увеличение его задержки.
104
Г°Д- Через 6
Физиологические аспекты влияния андрогенов...
о
. и соавт применяли терапию андрогенами у Му_ ОРРС енией средний возраст которых составил 61 год. Через ? с остеопение , Р пациентов было отмечено увел?6'
“ “пжХ™ Я Tenover (Tenover J. s„ 1992) менении тестостерона энантата в дозе 1 mi в неделю в течеНцс ^ месяцев отмечала значительное снижение экскреции гидрОКсИе пролина с мочой, а также повышение уровня остеокальцина, в дРу гом исследовании также было отмечено значительное снижение экскреции гидроксипролина при терапии андрогенами, при этом плотность костной ткани увеличивалась от 5 до 14 % (Morleyj.g
1993).
Андрогены ингибируют действие интерлейкина-6, известного также как фактор, активирующий остеокласты.
Назначать заместительную гормональную терапию для лечения остеопороза следует только пациентам с доказанным снижением содержания тестостерона. В недавно проведенном исследова-
нии было показано, что повышение уровня тестостерона у пожилых мужчин, у которых тестостерон находился на нижней границе нормы, до уровня его содержания у молодых не ведет к повышению плотности костной ткани в позвоночнике, в то время как отмечалось значительное повышение плотности костной ткани у мужчин с низким уровнем тестостерона до лечения (Snyder Р. J., 1999).
В наших исследованиях мы также отмечали увеличение плотности костной ткани у мужчин с лабораторно подтвержденным возрастным андрогенным дефицитом (уровень общего тестостерона у всех был ниже 12 нмоль/л), а также другими вариантами гипогонадизма при применении ЗГТ. В качестве ЗГТ мы использовали 2 подхода. стимулирующая терапия путем применения хорионического гонадотропина, а также — заместительная терапия экзогенными андрогенными препаратами (Провирон, Андриол, Сустанон-250).
аи олыпее увеличение плотности костной ткани отмечалось приI применении хорионического гонадотропина и Сустанона-250, ппи ппы еИ степе™ ~ ПРИ применении Андриола и минимальное отмечи Л6*™ Р°®иРона- Увеличение плотности костной ткани отмечалось уже через 6 месяцев применения ЗГТ.
се костеобпачпк^1’половые гоРмоны играют важную роль в процес-рецептопы так цНИЯ НДРОГСИЬ1 Действуют как через андрогеновые именно конвепсия °СРеДСТВОМ аРоматизаЦии в эстрогены, причем "ОР=^ роль В поддер»-
половых гормонов'чтпМУЖЧИН ПР°ИСХ°ДИТ снижение содержания ткани. Следовательно , негативно влияет и на плотность костной зом необходимо ппопЛо УЖ?ИН С диагностированным остеопоро-чающего определение г 1 °Рмональн°го обследования, вклЮ' очередь, у всехздиш с?™СТеРона’ эстрадиола и ГСПС. В свою необходимо проведение > Зким содержанием половых гормонов пороза. юнейюметрии с целью выявления остео-
105
«пгические аспекты влияния андрогенов
<|>||31|0Л'
Ц, Влияние андрогенов на строен^^
отсутс-и отмена-
пациент с врожденным гипогонадизмом: отчетливо отмечается недо-
.•,/тостерон обеспечивает около 70 % поста
Аразом тестостерон способствует мышечном^ КаКИМ
Анаболических или антикатаболических процесса? г? * уЧастия !вУет на мышцы: прямо или косвенно? Анаболически X В°ЗДеЙС’ , снов известен давно. Более 40 лет назад Kochaldan гк* аНДР°’ lillj-. 1966) продемонстрировал эффект тестостепп га Chakian CD-азота у кастрированных крыс. Исследования на клеточных показали, что андрогены стимулируют митоз в миобластах в ^Р твие андрогенов не происходит развития мышечной ткани ется увеличение количества жировой ткани. На рисунке представлен пациент с врожденным гипогонадизмом: отчетливо отмечается нело статочное развитие мышечной ткани и избыточное отложение жипо-вой ткани (рис. 4.16). н
Помимо непосредственного влияния андрогенов на мышечные клетки существуют и очевидные признаки косвенного влияния этих гормонов на мышечную ткань.
Тестостерон усиливает секрецию анаболических гормонов, таких как гормон роста и инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1) во всем организме, или, в случае ИФР-1, локально в мышцах. Более того, андрогены повышают чувствительность рецепторов к упомянутым анаболическим гормонам. Согласно одной из теорий, андрогены предотвращают так называемый катаболический эффект кортизола (Mayer М., Rosen Е, 1975).
Проспективные исследования показали, что старение у мужчин сопровождается увеличением количества жировой ткани в области живота, причем происходит увеличение как подкожно-жировой клетчат
мышечной ткани (Baumgartner R N., 1999).
ки, так и висцерального жира.
Параллельно с увеличением жировой ткани происходит уменьшение мышечной массы и снижение мышечной силы (рис. 4.17), обозна чаемые как саркопения. Распространенность саркопении составляет 15% у мужчин до 70 лет и увеличивается до 30 % после /0 лет (Р oi-ley J. Е., 2001). У мужчин, в отличие от женщин, показана прямая корр -ляция между снижением секреции тестостерона и снижен мышечной ткани (Baumgartner R N., 1999)- -„„««нир тес-
В ряде исследований было продемонстрирован чение тестостерона у мужчин с абдоминальным ^’кТначительному умень-тостерона мужчинам с ожирением веде стрИрОвано на
шению жировой ткани, что наглядно продемонстр Р
РИп 418- . гипогонадизмом терапия андроге-
В исследованиях на мужчинах с пн * силы, а такжеувели-чами приводила к ушел имению размеров:м “ ’ ‘ массы и СИЛы мышц
чению тощей массы тела. Увеличение м .(ХГ>кчин при использова-было продемонстрировано и у эугонадных муж шн Р чип фармакологических доз тестошерона. и
Несколько исследовании продемонс мужчин на жировую
эФфекг применения андрогенов у пожилых му>
положительный
эффект применения а
10б
физиолог wiccKiie аспекты влияния андрогенов...
Рис. 4.16. Пациент 43 лет с врожденным гипогонадизмом (синдром Каллманна). Отчетливо видно избыточное развитие жировой ткани в области живота и бедер. Кожа дряблая. Мышечная ткань не развита (собственные данные)
ткань, мышечную Ма, су и силу. Urban и coaif' при назначении андрОг^ НОВ ПОЖИЛЫМ мужчинах отмечал увеличение сиц теза мышечных белков увеличение мышечной силы, а также повышение концентрации внутримышечного соматомедина-i В других исследованиях было отчетливо продемонстрировано уменьшение висцерального жира при назначении андрогенов у пожилых мужчин. Поскольку рецепторы к андрогенам присутствуют на адипоцитах, тестостерон может оказывать и прямое действие на жировую ткань, стимулируя липолиз. Более того, назначение тестостерона оказывает протективное действие в отношении возрастного изменения жировой и мышечной ткани, так в исследованиях Rolf С. и соавт (2002), у пожилых мужчин, получающих терапию тес-
тостероном или хорионическим гонадотропином, не отмечалось возрастного увеличения жировой ткани, а также не происходило возрастного уменьшения мышечной ткани.
В наших исследованиях у всех пациентов находящихся на ЗГТ, независимо от ее вида, отмечалось снижение количества жировой ткани, увеличение мышечной массы и силы, что проявлялось значительным усилением физической активности. Часть пациентов вернулась к прежним занятиям спортом.
Влияние андрогенов на когнитивную функцию и настроение
т^гГ*?‘|С|<>М' мужчин происходи !' снижение когнитивных способное' них ст™™ Д?И!1ЫМ последних исследований, снижение когнитив-оносчеи коррелирует со снижением уровня биологически
«логические аспекты влияния андрогенов
-гивного тестостерона и зависит отуровня обще-flC'тестостерона, общего ''^.радиола и биологичес-Э активного эстрадио-
(Yaffe К., 2002). В пос-Л‘лнее время появляется се больше работ, демонстрирующих снижение содержания тестостерона у мужчин с болезнью Альцгеймера (Hogervorst Е., 2001).
В настоящее время не вызывает сомнений факт наличия у тестостерона антидепрессив-ного действия. Возрастное снижение секреции тестостерона у мужчин сопровождается повышением процента дис-тимии —
депрессивного ма. В исследовании, проведенном у 856 мужчин, была также отмечена отрицательная корреляция между уровнем тестостерона и депрессией (Barrett-Connor Е., 1999). У мужчин с гипогонадизмом назначение тестостерона приводит к значительному улучшению настроения и снижению беспокойства (Burris
1992) и улучшению когнитивных способностей. Более высокий уро-вень тестостерона также ассоциирован с лучшей способность к запоминанию и длителыюс-1Ь1° сохранения информации (Barrett-Connor
•’ Goodman-Gruen D., аГаУ В., 1999).
Рис. 4.17. Возрастные изменения
массы мышечной ткани у мужчин и женщин
хронического синдро-
’ 95
Q 90
А*
Время (месяцы)
Р„.4.и.
""|ю
Ln,„n,ic KatznclsonL, 1996)
108
глава 4
Физиологические аспекты влияния андрогенов
4.8, Влияние андрогенов на иммунную систему
Существует гипотеза о более редкой распространенности qv мунных заболеваний у мужчин, по сравнению с женщинами в Г°Им' с протективным действием андрогенов. Действительно, у муок^^311 синдромом Клайнфельтера, характерной чертой которого являе ИН С погонадизм, частота аутоиммунных заболеваний значительной ЯГИ по сравнению со здоровыми (Bizzarro A. et al., 1987). Вь1ще
глава 5
Клиника андрогенной недостаточности
Рис. 5.1.
Органы -м и ш ei I и тестосте рона
Кожа: тургор, эластичность
Мышечная ткань: синтез белков
Костная ткань:
рост, подержание плотности костной ткани
Печень: синтез белков
--
ЦИС:
когнитивные (функции, либидо, настроение
Ордечно-с(М“удистая система
Почки:
синтез эритропоэтина
1 Клинические симптомы возрастного андрогенного дефицита
Мочеполовая система: половая функция, репродуктивная функция* предстательная железа
Клинические проявления возрастного андрогенного дефицита весьма разнообразны, что обусловлено многочисленностью тканей-мишеней к тестостерону (рис. 5.1). Для выявления симптомов, обусловленных дефицитом тестостерона, необходим тщательный целенаправленный расспрос для оценки всей клинической картины в совокупности.
Дефицит тестостерона отражается практически на всех органах и системах организма, г-с. дефицит тестостерона влияет на многие физиологические функции и метаболические процессы в организме. При дефиците тестос 1срона снижаются процессы анаболизма. Не редко пациенты с дефицитом тестостерона на ^ подаются у сексопатологов, психотерапевтов, пеихиатров, кардиологов, невропатоло! ов, уро 101 ов получая только симптоматическое ле ie
с
Клиника андрогенной недостаточности
нис, поскольку клиническая картина возрастног о андрогенного цита полиморфна.
Основные изменения происходят в следующих системах и Оп нах: сердечно-сосудистой, в мочеполовой, центральной нервной опорно-двигательной, а также в коже. Симптомы недостаточное^ андрогенов можно разделить на несколько основных групп: вегет 1 сосудистые, психоэмоциональные, трофические, мочеполовые, эд
докринные.
К вегето сосудистым проявлениям относятся «горячие прилт вы>», повышенная потливость, сердцебиения, кардиалгии. и*
Среди психоэмоциональных нарушений наиболее Час то встречаются: быстрая утомляемость, лабильность настроения со склонностью к депрессиям, нарушение памяти и способности к дли тельной концентрации внимания, снижение творческой продуктивности, расстройства сна.
Трофические нарушения выражаются в сухости и дряблости кожи, появлении морщин, выпадении волос, снижении мышечной массы, увеличении количества жировой ткани, возникновении осте-
опении.
Среди мочеполовых симптомов можно выделить ослабление или исчезновение спонтанных и/или адекватных эрекций (эректильная дисфункция) на фоне снижения либидо, учащенное мочеиспускание, не связанное с аденомой предстательной железы (Лоран 0*Б., Сегал А. С., 1999). Снижение концентрации тестостерона в плазме крови у пожилых мужчин сопровождается не только снижением либидо и сексуального возбуждения, но и ведет к снижению частоты сексуальных фантазий.
К эндокринным нарушениям, обусловленным снижением секреции тестостерона, относят возрастную гинекомастию, ожирение, снижение полового влечения. В последнее время появляется все больше работ демонстрирующих связь между метаболическим синдромом у мужчин (Swerdloff R.S., Wang С., 1993) и ожирением (Marin Р., Holmang S. et al, 1992) с одной стороны, и снижением уровня тестостерона — с другой.
Дефицит тестостерона может приводить к развитию анемического синдрома: чаще всего наблюдается нормохромная нормоцитарная анемия, обусловленная снижением синтеза эритропоэтина в почках, и уменьшением процессов кроветворения в костном мозге.
Накапливаются новые данные, демонстрирующие взаимосвязь между нарушением липидного обмена и снижением уровня тестостерона (Phillips G.B., Pinkernell В.Н., Jing T.Y., 1994). Таким образом, недостаточное! ь андрогенов является фактором риска возникновения сердечнососудистой патологии. Назначение андрогенов пациентам с нормальным липидным профилем не ведет к повышению уровня холестерина и триглицеридов, как счит алось ранее. Более того, назначение андр0' юнов пациентам с дислипидемией ведет не только к улучшению липидного спектра, но и улучшает микроциркуляцию. Следовательно, раннее назначение лечения по поводу возрастного андрогенного Дс’
fll l ;|ПДРоГе,,ИОЛ неДОСТаТО'ШОСТИ
та может являться и профилактикой сеплем,^ ссрдечн°-«>судистых забо-
лС чтподозрить возрастной андрогенный десЬипи,-
й следующих жалоб, предъявляемых na^eXXS°5 П °CH°'
Таблица 5.1.
Основные жалобы, предъявляемые пациентами с возрастной андрогенной недостаточностью
органы и системы
цнс
Сердечно-сосудистая система
Вегето-сосудистая система
Кожа, волосы
Мочеполовая система
Опорно-двигательная система
Эндокринная система
Жалобы -
Быстрая утомляемость “----’
Лабилвноств настроения со склонностью кдепрсс-
X х/л л*л
Нарушение памяти и способности к длительной концентрации внимания
Снижение I ворческои продуктивности
Расстройства сна
Сердцебиения
Кардиалгии
«Горячие приливы »
Повышенная потливость
Сухость кожи
Появление морщин
С11 иже н и е тур гор а кожи
Уменьшение вторичного оволосения
Уменьшение секреции сальных желез
Пигментация кожи
Выпадение волос на туловище, конечностях, голове
Учащенное мочеиспускание
Ускоренное семяизвержение
Н а рушет I ие эрекци и
Снижение силы и выносливости
Снижение мышечной массы
Неадекватный физическим нагрузкам прирост мы-
щечной массы
Боли в костях
Ожирение
Увеличение грудных желез
С11 иже н и е пол о во го влечения______—
Необходимо отметить, что многие из пеРечпсле111^^ (Но KY Ev-
происходит снижение уровня гормона nias С., O’Connor K.G., et al 1пение сна, снижение способности к и толщины кожи, увеличение i
Клшшка андрогенной недостаточности
не может быть обусловлен именно недостатком гормона рост-, man D„ Feller A.G., Nagraj H.S., et al, 1990). Некоторые работы свцДе, U(L ствуют об улучшении рядя из перечисленных выше симптомов ^ь* использовании препаратов гормона роста у пожилых людей man M.R., Bellantoni М.Е, et al, 2000; Edmond J., Busby-Whitehead м HarmanS. M., et al, 1999), в связи с чем в последнее время появЛя все больше сторонников совместного применения андрогенов и СТся мона роста у людей пожилого возраста. Подобные работы уже cvn°P твуют, их результаты показывают более выраженный положитель С* эффект на мышечную массу и жировую ткань, по сравнению с п менением этих препаратов по отдельности. Мощным Одерживают^ фактором такого лечения является стоимость и отсутствие полной'' четкой информации о возможных побочных эффектах, в частност" способности соматотропина вызывать опухолевый рост тканей у м Л чин пожилого возраста (Harman S.M., Pabst К.М., Munzer Т., et al 20001*
В связи с неспецифичностыо симптомов возрастного андро’генног дефицита и незнанием данной проблемы, как врачами, так и пациен° тами, а также существованием трудностей лабораторной диагностики большинство случаев возрастного андрогенного дефицита остается не только без лечения, но и не выявляется. В этой связи для простоты проведения скрининга разработано достаточно много простых опрос ников. Одним из наиболее распространенных является самоопросник предложенный John Е. Morley (опросник симптомов PADAM Университета Saint Louis). 1
Самоопросник для выявления возрастного андрогенодефицита у мужчин
1. Имеете ли Вы снижение либидо?
2. Есть ли у Вас потеря жизненного тонуса, энергии?
3. Снижена ли у Вас сила или выносливость?
4. Снизился ли Ваш рост?
5. Заметили ли Вы снижение радости жизни?
6, Вы печальны или ворчливы?
7. Ваши эрекции недостаточно сильны?
8. Ухудшились ли Ваши возможности в спорте?
9- Погружаетесь ли Вы в сонливость после обеда?
•ги> ЛИ ли в последнее время снижение работоспособное
Наличие возрастного at
ложителып im пи/ 1Ю1 ° ан'Ч5О1енного дефицита подтверждается 110 тами °I^OM иа “Wo™ 1 или 7, или положительнымиотве-
ими на любые другие три вопроса.
. 11П1ка андрогенной педостаточлосги
помимо данного самоопросника, существует пр, -
,1Ь1Х опросников, среди которых в последнее п Р”Д более пол-пулярностью пользуется опросник по опенке о Я наибольшей по-мужчины, разработанный немецким центпом пп ”дрогениого статуса исследованиям (Берлин, Герма,,^""°» на-южеиии (опросник AMS). ’ рь,и приведен в при-
Возраст вступления мужчин в так назыкае,,, -
„фйОЯ., как уже оямечалось .ышс,
„„чин симптомы снижения „еловой активности „«вла,»””)) " „„ ранее (поскольку данный возраст „„как нельзя отнес™ к „о ™ „У, мы придерживаемся термина .возрастной андрогенный дефиц™ а не «андрогенная недостаточных пожилых мужчин») у других - пос’ ле 60 лет.
ВАВартапенов и А.Н. Демченко (1965) предлагают по времени про-явления симптомов разделять климакс у мужчин на ранний (до 45 лет) обычный (46-60), поздний (после 60), а по клиническим проявлена ям — иа 4 вида в зависимости от доминирующей симптоматики.
Классификация климакса у мужчин по клиническим проявлениям (В.А. Вартапенов и А.Н. Демченко, 1965)
1. Преимущественно с сердечно-сосудистыми проявлениями
2. Преимущественно с психоневротическими проявлениями
3. Преимущественно с нарушениями функции эндокринных желез
4. Преимущественно с мочеполовыми расстройствами
Чем старше возраст пациента, в котором обнаруживаются клинические проявления возрастного андрогенного дефицита, тем менее они выражены и тем «мягче» его течение. Что касается половой функции, то ее «угасание» может длиться десятки лет. Имеется, какуказыва лось выше, и зависимость от половой конституции мужчины.
Г.С. Васильченко выделяет 3 варианта инволюционных форм сни жения половой активности мужчин:
1* Вариант спокойного угасания (44,1 %)
2. Экзальтационный вариант с у
скоренной эякуляцией (30,1 %)
3. Ажитированно-невротический вариант (-5,8 о).
у некоторых мужчин и в 70 лет сохраняйся '11причем, 1|(>зволяющая осуществлять эпизодические ” ‘ хОлег тем больше чем активнее и регулярнее была половая ^ию „оловых актов и Вероятность сохранения способное in к i I ,1осле 60 лет.
116
Клиника андрогенной недостаточности
Ожирение и возрас i нои лндро! снный
дефицит
.Какой я человек! Я евнух, я человек оез половых орга110в совершенно бесцельное существо! Ум мой будет все более н более слабеть, а сам я сделаюсь толстым и мясистым я превращусь в устрицу, в жирную, противную устрицу, ’
\\". Hammond (1889)
Взаимосвязь между недостаточной функцией половых желез и развитием ожирения была замечена давно. Известно, ч го евнухи, как правило, бывают тучными, причем ожирение у них развивается непосредс-твенно после кастрации (Д.Я. Шурыгин, П.О. Вязицкий, К.А. Сидоров, 1980). У экспериментальных животных также было показано развитие ожирения посте кастрации. Дтя врожденных форм гипогонадизма (синдром Клайнфельтера, синдром Каллманна и др.) в большинстве случаев характерно развитие ожирения.
До недавнего времени изучению содержания тестостерона v больных с ожирением уделялось крайне мало внимания. Однако в последние годы отмечается возросший интерес к этой проблеме
и уже накоплены данные, подтверждающие не только взаимосвязь между избыточной массой тела и снижением уровня тестостерона у мужчин, но и демонстрирующие связь между иисулинорезистен-тностью и снижением содержания тестостерона у мужчин с ожирением. Таким образом, у мужчин, в отличие от женщин, у которых отмечается прямая связь между гиперандрогенемией и иисулино-резистентностью, имеется обратная зависимость между уровнем тестостерона и инсулинорезистентностью. Скорее всего, механизмы, приводящие к гиперандрогенемии у женщин с ожирением и гипоандро!еиемии у мужчин с ожирением, различны. У мужчин, а также в эксперименте на животных, показана взаимосвязь между ИНСУЛИНОМ и тестостероном: при снижении секреции инсулина отмечается снижение секреции тестостерона, а при проведении про-бы с острой гиперинсулинемией у мужчин с ожирением повышение секреции тестостерона (Adahi E.Y., ...-
понпТпт?кратная зависимость между ИМТ и свободным тестосте-и ИМт’(Уегп^и1еп^7991)ЛИНО11ОДОбНЫМ ФактоРом Росга 1 (ИФР-D ратной^завиенм^ сво®одиого тестостерона также находится в об-линорезистентности <но1<ч'.1"ЧСС1Ва в,,снералыюго жира и инсу-ведет к снижен.?» "рХХеХёро^л мяТесТеР°На ВСДеТ К ьисцераХмТ несколько проспективных но снижение секреции тест му ожирению (Khaw К.Т., В eonetti D.L., Fujimoto W.V следованиях было показаг
отмечается et al, 1982). У мужчин
или снижение секреции у ожирению? В последнее врс-исследований показали, что имен-остерона предшествует висцерально-
arrett-Connor Е., 1992; Tsai Е.С., Boyko EJ •’ 2000). В плаг
1О’ что коррекция гипогонадизма у
2000). В плах
1ебоконтролируемых ис-MV*'
,. 1UIiiii;;i аидрогенноп недостаточности
с оЖирением путем назначения андрогена» и
иМТ за счет уменьшения количества в ДепТ Д5Т к снижению
а также сопровождается снижением ииХ И ЖиР°вой тка-пшжением диастолического давления и спХ’1НО₽езИстентностй, С -----------------—- • - - способствует улучшению
пидн°го профиля (Marin Р., Oden В.
“• Р., 1995; Rebuffe-Scrive М Marin В, Bjdrntorp Р., 1998).
Обнаружена взаимосвязь между леп- 1
л и Bjdrntorp
1995;
ХГ или .|Г
нс. 5.2. Взаимосвязь между уровнем лептина и секрецией тестостерона в яичках
1 - тестостерон, ХГ - хорионический гонадотропин, ЛГ — лютеинизирующий гормон
ТИПОМ И тестостероном. Назначение U 1Е|1Т1,Н тестостерона ведет к снижению синтеза лептина (Isidori А.М., Caprio М., Strol-lo F., Moretti C., Isidori A., Fabbri A., 1999). Такая же отрицательная корреляция между уровнем лептина и содержанием тестостерона обнаружена и у мужчин с ожирением, причем вне зависимости от ИМТ. Рецепторы к лептину обнаружены на клетках Лейдига, воздействуя на них, избыточный уровень лептина ингибирует в них синтез тестостерона (Isidori А.М., Caprio М., Strollo Е, Moretti С., Isidori A., Fabbri А., 1999). Влияние
лептина на синтез тестостерона представлено на рис. 5.2.
Лептин, помимо снижения секреции тестостерона, также снижает и секрецию ЛГ, т. е. обладает двойным ингибирующим действием на синтез тестостерона. У пожилых мужчин отмечена зависимость между увеличением уровня лептина и понижением уровня тестостерона.
Существенный вклад в развитие и поддержание гипогонадизма у мужчин с абдоминальным ожирением вносит изменение метаболизма половых гормонов. Жировая ткань испытывает в функциональном смысле определенное «сродство» к стероидным гормонам. Это проявляется в том, что гл юкокортикоиды и половые гормоны оказываю г влияние на липолиз и/или липогенез и способны воздействовать на репликацию преадипоцитов и последутощее их превращение в истинные жировые клетки; таким свойством обладает, в частности, эстрадиол (Roncavi D.A. К., Van R.L.R.. 1977). Одной из важнейших ocooeiinocTen является способность самой жировой ткани к накоплению м лизму и синтезу стероидов. По содержанию стероидов Ж1ц ‘
эквивалентна, но некоторым расчетам. 40-401 л 1 JCI,1Tb при увеличении объема жировой массы в ней мож • увелнчейне мирная концентрация стероидов <Б^“^ва аромат2ы, фермента.
андрогенов (тестостерона и
массы в ней может и возрастать сум
количества ароматазы, фермент
^провой ткани ведет к повышению Участвующего в превращении
•’*вующего в превращении аидрм.^— ) -типовой ткани. Повы-Диона) в эстрогены (Е2 и Е„ соответственно) в жировой г-„
п1сние содержания эстрогенов ведет к часготе) секреции как гонадотропин 4
В1()Ричным гипогонадизмом (рис. 5.3).
1,1ение содержания эстрогенов ведег
пР°является снижением секреции тестостерона в клетка
118
Снижение
(pit.iii'in-i.dii активности
\/^ОЖИРЕНИЕ
I |,i6i.nx)’in<>< калорий
I’ceTtMTepoH
Клиника андрогенном недостаточности
Как видно из приведен^ схемы патогенеза гипогонади^ ма при ожирении, пусковым зв'3 ном ожирения, наравне с изб^ точным потреблением калори* является снижение физическо^’ активности, в котором снижен^ секреции тестостерона играе^ важную роль. Недавно проведен ные эпидемиологические работу также показали, что относительно низкий уровень тестостерона является самостоятельным фак. | тором риска для развития висцерального ожирения (Tsai Е.С Boyko E.J., Leonetti D.L., Fujimoto W.Y., 2000). У мужчин с низким
>матаза
Ao; lOMBiiuiJibiicx ожирение
I уровнем тестостерона через 7 лет от начала наблюдения отме-\ чалось развитие висцерального У ожирения (рис. 5.4).
Рис. 5..3. Схема патогенеза вторичного гипогонадизма при ожирении у мужчин
Снижение тестостерона (Tsai et al.20(10)
Низким уровень тсстотерони способствует развитию висцерального ожирения
Рис. 5.4. Взаимосвязь между тестостеро-л<ОМ~И. висперальным ожирением (по sai Е.С., Boyko EJ., Leonetti I) I Fujimoto W.Y„ 2000) ’ ’’
Но ожирение развивается и у мужчин без гипогонадизма. Правда, в таких случаях, как правило, позднее, уже на фоне ожирения, возникает гипогонадизм, обусловленный непосредственно ожирением. Следовательно, у пациентов с ожирением необходимо различать гипогонадизм как первопричину развития ожирения, в основе которого может лежать, в том числе, и возрастной, андрогенный дефицит, и гипогонадизм, обусловленный ожирением. Выявлять патогенез снижения секреции тестостерона у мужчин с ожирением принципиально важно, поскольку это определяет не только дальнейший подход к лечению, но и прогноз
в отношении восстановления с гопвдизм возник на <|..
невозможно досгигттп иРения> 10 в таких случаях практически андрогенами, которая Веса ^ез заместительной терапии
лизация веса не приведет ,Па 1 огенстическим лечением, а норма-ч (^становлению секреции тестостерона.
секреции тестостерона. Так, если гипо-го снижение веса, скорее всего, тестостерона; если же гипого-
веса без заместительной терапии па i «генетическим лечением, а норма-
щк 1 андРоГеяной ,1СДостаточностц
(Корее всего, определим фактором раз-
;1Я ,я возрастного ожи-
1,1 1ИЯ является снижение Р креции тестостерона, иваимосвязь между воздетом МУЖЧИНЬ!
ростью реци0
Tf*CTTMrT^jXnt
Инсулин
•ihitiiii
"""""" W»ii
iio/Kilioii возрагт
”"с' SS?»"
нием 1 висДеральным ожире-
:, ско-снижения сек-тестостерона и висцеральным ожирением представлена на
метаболам
помимо непосредственного жиромобили-зирующего эффекта, тестостерон также усиливает действие гормона роста на жировую ткань, поэтому одним из факторов, поддерживающих ожирение при возрастном андрогенном дефиците, является и снижение действия гормона роста, секреция которого также снижается с возрастом.
Рис. 5.6.
Взаимосвязь между возрастом, отложением жировой ткани и жиромобилизирующими гормонами
Снижение секреции тестостерона и гормона роста приводит к усилению действия кортизола и инсулина, стимулирующих липогенез (рис. 5.6).
Таким образом, в патогенезе гипогонадизма у мужчин с ожирением необходимо различать два принципиально отличных механизма, ведущих к разным формам гипогонадизма: повышение активности ароматазы в избыточной жировом ткани (вторичный гипогонадизм) и первичное снижение секреции тестостерона в яичках, обусловленное возрастной андрогенной недостаточностью. Определенную помощь в дифференциальной диагностике ва рианта гипогонадизма при ожирении может оказать гормональное определение уровня гонадотропинов и _ при гипогонадизме, обусловленном новы-ароматазы, уровень ЛГ будет снижен и. лиоудет границе нормы, в то время как уровень эс- ГР “при гипогонадизме, овуеломекном КПС-Ш..1 тестостерона, уровень ЛГ нахо-повень эстрогенов нередко снижен. Гор-«ональные различия при двух вариантах гипогонадизма привел -нывтабл. 5.2.
обследование, а именно, половых гормонов. Так Гением активности ;
’^ходиться на нижней : л
1 Рогенов будет повышенным.
Возрастным снижением секреции Ппся в пределах нормы, а у
120
Клиника атрогенной недостаточности Таблица 5.2.
Гормональные различия гипогонадизма, обусловленного по» активности ароматазы и возрастным снижением се клетках Лейдига (С.Ю. Калинченко, 2002) |'||,0Г0иал,'^йу^)1^Г'г-возрастании изменениями
N -
шением
реции тестостерона в
Гипогонадизм, обусловленный повышением активности ароматазы
| илиМ
Гормональные показатези ЛГ Тестостерон Эстрадиол ---------- с избытком массы тела является важным
Гйпогонадизм у мужчш ,1ППГПессирование ожирения, не только фа„о,„„,. п°=—действие теетосгеров,. потому, что снижается л i й активности, роль которой в нор-
но и за счет Уменьшения физической ак эффектоВ; оказывав
мализации веса очень в таких как повышение физической Мых тестостероно^ (Marin Р„ Holmang
aR™°£son С W- Marin P., Arver S„ 1998), тестостерон ингибирует ЬспреЙию липопротеинлипазы - основного фермента, регулирую-в егоРнакопление триглицеридов в жировых клетках, а также стимулирует^ адренорецепторы, что ведет к усилению процессов липолиза.
f или N
| winN
11 Возрастной андрогенный дефицит и нарушения половой функции
У индивидуума есть фундаментальные права, включая право на сексуальное здоровье и способность иметь и регулировать половую жизнь...
ВОЗ, 1994 г.
В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в понимании физиологии возникновения эрекции и роли андрогенов в этом процессе. Исследования, включающие добровольцев, а также исследования на животных, выявили сложный андрогенозависимый нейрофизиологический механизм, лежащий в основе возникновения эрекции, что привело к значительному прогрессу не только в диагностике и лечении, но и к изменению взглядов на характер эректильной дие функции. Так, если ранее считали, что в структуре эректильной дие функции доминируют психогенные формы, то на сегодняшний день на их долю отводится менее 20 % случаев.
С возрастом в физиолог:::___
изменения, которые необходимо По мерс взросления мужчины \ Viи^сооност ________________
ции под воздействием фантазии, обонятельных раздражителей ид11 просмотра вызывающих возбуждение картин. Поэтому с возрос paCICI nOipcOHOClb В прямых способах СТ'ИМХЧтаитяи 1лп1л\гягьп-ЛХ 1Ю'К
---- 1 Рассмч*К13 пР°исх°Дят определенные теряют споРИ^аТЬ Как Физиологические, собность к спонтанной эрек-
сти муля I ;ии и а рулен ых 11 оЛ 0
121
циника андрогенной недостаточности I
1Х органов, что нередко не находит понимания е
партнерши, особенно, если она привыкла S CTOP°Hbi половой ,еНия полового акта. С возрастом снижаетсяУ сценаРию провело члена, что ведет как к увеличению времени ,к ,в“'гсльи<х.ть полововедения предварительной стимуляции (прелюдия?б*°ДИМО1° "Р<>-продолжительности полового акта. Положится, „ и к Увеличению СЯ то, ЧТО с возрастом реже возникает поежпеи.2 моментом являет-
в некоторых случаях удлинение времени гюловХТкгГмо',^И”' Х°™ лить к значительному удлинению времени нас-rvnX Г1риво‘
Держанная эякуляция, эякуляция tarda) или даже ее от™ ?сгвию ™ месценция (спад напряжения полового члена) без дост^жеХ оог^п Детумисценция без оргазма периодически встречается у кая^го здооо вого мужчины, но с возрастом количество таких эпизодов з ачитоХ увеличивается. Также увеличивается и время рефрактерного периода -времени от эякуляции до следующей эрекции полового члена Если в ?0 лет рефрактерный период составляет 30 мин, то в 70 лет он нередко занимает 2—3 дня. По мере старения мужчины возрастает зависимость от окружающей обстановки, для нормального проведения полового акга необходима спокойная обстановка с минимальным нервно-психическим возбуждением. Потеря сосредоточения приводит к ухудшению эрекции. Стрессы и утомления также оказывают сильное негативное влияние (табл. 5.3).
Таблица 5.3.
Возрастные (физиологические) изменения половой активности у мужчин
Возрастные изменения
Снижается
Возрастает
Снижается
Увеличивается
Усиливается
Усиливается Увеличивается Случается часто
ДисфуцКцИИ распространенность
А1°сти от возраста
К отличие от l
ЛеДнее время достигнут значительный степени. Симптомы
Характеристики ___
Способность к возникновению спонтанной эрекции
Время предварительной сексуальной стимуляции
Чувствительность полового члена Время наступления эякуляции Влияние стрессов и усталости Зависимость от окружающей обстановки Ре ф р а кте р н ы й пер и од
Детумесценция без оргазма _______________
Однако, несмотря на физиолог,14ec^I^J3Проведению полово-мужчины, независимо от возраста, спосо о ограничивающим 1 о акта сохраняется. Возраст не являс Ф- гл,Риым фактором, веду-
сексуальную активность, однако, явл дефицита и хрони-
Щим к возникновению возрастного андр но^ение эректильной ческих заболеваний, °бусловлпваюи^^и^][ЬНо^ дИСфуг1КЦИГ1 в зависи-_ представлена на рис. 5-7. из ии которой в пос-эректильной ДИсфУН й рогресс, возрастной андро-___________________ , 11СЙ степени. Симптомы 1снный дефицит изучен в значшелыю
60
50
40 Л
30
20
101
О.
-о
80
40 03
возраст, годы
юшшнс. андрогенной недостаточности
нарушения половой фу кции при эректильное дисфункции И возраСг ном гипогонадизме мот иногда совпадать, но Да;. ные состояния требуют ц только разных подходов к лечению, но и отличаются разными прогнозами в отношении нормализации половой функции Следовательно, проведение дифференциальной диагностики между ЭД и нарушениями половой
Рнс 57 Распространенность эректильной дисфункции в основной популяции в зависимости O1 возраста
функции, обусловленной возрастным андрогенным дефицитом, крайне важно. В табл. 5.4 представлены признаки, которые могут помочь в проведении дифференциальной диагностики между данными формами нарушения половой функции.
Таблица 5-4.
Симптомы/события, характерные для эректильной дисфункции и возрастного андрогенного дефицита
Симптомы/события
Эректильная Возрастной
дисфункция андрогенодефицит
Начало заболевания
Напряжение полового члена
Сердечно-сосудистые заболевания
Возраст пациента Физическая активность Психическое состояние Ответ на вазоактивные препараты, улучшающие эрекцию
Постепенное
Снижено или отсутствует Часто имеются в анамнезе
Любой
Нормальная
Нормальное
Положительный
Постепенное
Удовлетворительное
Чаще отсутствуют
Чаще пожилые мужчины Сниженная
Часто депрессия
Сниженный
Гормональные показатели
От вег на гормональную
1 ера п и ю (a I mporei iотера -
Си иже 11 не содержа! шя андрогенов
В пределах нормы
Полностью не нормализует эрекцию
_________________Норм алы юе ириэре^льнХ^’ междУ нарушением половой функции различий много, но шуи ч'11111-1 " возРасгном андрогенном дефиците могут возникать втопичи.' 1,‘ельиом нх течении в отсутствие лечения е нарушения, затрудняющие проведение
Положительный
Половое влечение
Снижено
Ifq а11ДРогекной неД0С1'ат0ЧП°сти
щференциального диа1иоза- Так, пациент с
й нормальным половым влечением и Пгъ?ректильной дисфунк-постоянных половых неудачах перестает состоя™ем,
прИ I (отсутствие половой жизни нередко со^ 'И<11Ь В половые кон-С Х-я как отсутствие полоХ 2 ЛС'П Что
П0 Хикиовению депрессивного состояния X " п РИЧН° Ведет Приводит к снижению полового влечения. Мужч Р,а же с SobSSm дрогенным дефицитом, в связи со снижением у него полового X : еХ перестает быть сексуально активным и, нередко, не зн “о-тОянии ригидности полового члена во время эрекции, из-за отсчтс-•в„я половых контактов как таковых. Проведение дифференциальной диагностики между данными формами нарушения половой функции при помощи мониторирования ночных тумесценций (напряжение полового члена), как правило, также затруднено, в связи с тем, что в обоих случаях напряжение полового члена будет снижено, поскольку уровень тестостерона играет важную роль в его возникновении.
' С возрастом, в связи с увеличением частоты соматических заболеваний увеличивается количество постоянно или периодически принимаемых лекарственных препаратов, которые, в свою очередь, могут оказывать влияние на половую функцию, как правило, ухудшая эрекцию, что может также приводить к трудностям в проведении дифференциальной диагностики между эректильной дисфункцией и возрастным андрогенным дефицитом. Лекарственные препараты, оказывающие негативное влияние на половую функцию, приведены в табл. 55.
Таблица 5-5.
Препараты, ухудшающие половую функцию у мужчин
Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему п Питкин О Тиазидные диуретики
О Дигоксин Гиполипидемические средства,
> ^-здрено&юкаторь. " “ а ™
) Спиронолактон 1 ь
Препараты, воздействующие на ЦНС
) Транквилизаторы
) Антидепрессанты 1
Транквилизаторы
Противогрибковые препараты
) Кетоконазол
Протовоязвенные препараты
> Циметидин
Флуконазол
Ранитидин
Противоаллергические препараiы Бронходилятаторы
) Ко рт и ко с те р о ид ы
} Теофиллин
Гормона
) Эстрогены
Клиника андрогенной недостаточности препараты и их антагонисты
Антиандрогены (Флутамид, Андрокур)
Корти костероиды
Разные
) Метоклопрамид
) Флутамид
Тестостерон играет нин полового i щих к __ тостерог должна ента <
) Псевдоэфедрин
Тестостерон играет ключевую роль в формировании и поддерга-,лового влечения. Поэтому, если нет других причин, приводя.
х к Снижению полового влечения, нормализация содержания тес-оД еоопа пггем назначения андрогенных препаратов во всех случаях • олжиа приводить к восстановлению полового влечения. Если у паци-сита существует какое-либо эндокринное заболевание, приводящее к снижению секреции тестостерона, а, следова!елыю, и снижению полового влечения, лечение необходимо начинать с основного заболевания и только, если в результате лечения нс происходит восстановления секреции тестостерона, можно назначать андрогенные препараты. Эндокринные заболевания, приводящие к снижению секреции 1сстосте-рона, представлены в табл. 5.6.
Таблица 5.6. Эндокринные заболевания, приводящие к снижению секреции тестостерона
Заболевание Лечение
Гиперпролактинемия на фойе микро- или макроаденомы гипофиза
Гйпотиреоз
Тиреотоксикоз на фоне диффузного токсического зоба
Терапия препаратами, снижающими секрецию пролактина (Парлодсл, Абергин, Дости I ickc, Нори рол а к)
Заместительная терапия гормонами щитовидной железы
Проведение тиреостатической терапии
Пероральные сахаропонижающие препараты или инсулинотсраиия, в зависимости от вида диабета
Из данной таблицы следует, что при обращении пациентов с жа-помимо определения уровня направленно на приводящих к
Впервые возникший сахарный диабег
полового влечения помимо огг j включать определение
лобой на ухудшение половой функции, _________
тестостерона необходимо проводить обследование снижен^ эндокринных заболеваний, -
пнем полов()й НпЦИИ 1СС1ОСГСР°на- Обследование пациента с наруше-ределения со .ъ‘1упЦ,<И и СНИЖС11ием полового влечения помимо оп-vpoBneft ТТГ свобод/14*1 ,()СТеРопа должно включать определение .........................’О™к-,„„алляиск,|юче„„яги1Рр1|рОлак.
ление уровня глюко <i * НКЦ|1И и'иг°видной железы, а также опрсдс-уровия I люкозы для исключения сахарного диабета.
уровней ПТ, свободного Т
глава 6
Диагностика
и дифференциальная
диагностика возрастного андрогенного дефицита
•Успехи медицины могут быть использованы в интересах больного при раннем и правильном установлении характера болезни, и чем эффективнее оказываемая больному помощь, тем важнее точно и рано установить правильные показания к ее применению*
(Вайль С.С.. «Ошибки клинической диагностики*. 1968)
127
Диагностика возрастного андрогенного дефицита включает (табл.6.1):
О сбор анамнеза,
Э физикальное обследование,
О лабораторную диагностику;
Таблица 6.1.
Диагностические критерии возраст ного андрогенного дефицита
СБОР АНАМНЕЗА
3 Наличие характерных жалоб в течение не скольких лет
Э «Размытое» начало заболевания
ФИЗИКАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
О Атопия кожи, в т.ч. в области МО1 . ткани, ) Увеличенное количество жир тулови-преимущественно в верхней
ща
Снижение тургора кожи
Дряблость мышц /гинекомастия)
Увеличение грудных желе (
Дряблость яичек
Диагностика
и дифференциальная диагностика
Уменьшение оволосения на гуловище, вечностях, лобке
ЛАБОРАТОРНОЕ обледование
)' Снижение уровня общего тестостерона Н1адсе 12 нмоль/л
у Повышение уровня ГСПС при нормальном или сниженном уровне общего тестостеро-
на
ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
э Снижение плотности костной ткани - остеопения или остеопороз
Диагноз возрастного андрогенного дефицита может быть поставлен только в случае наличия у пациента тех или иных симптомов гипогонадизма и снижения содержания тестостерона в крови.
Клиническая картина гипогонадизма у пожилых мужчин не очень яркая, часть симптомов, характерных для дефицита андрогенов, свойствены и для процессов старения в целом, а также и для дефицита других гормонов (гормон роста, надпочечниковые андрогены и др.). В отличие от менопаузы, возрастной гипогонадизм у мужчин характеризуется стертым началом и очень медленным прогрессированием клинической симптоматики. Более того, для пос-
тановки диагноза возрастного гипогонадизма необходимо исключение всех других причин, которые MOiyr приводить к временному или постоянному снижению секреции тестостерона (сопутствующие эндокринные заболевания, лекарственно-индуцированный гипогонадизм, антиандрогенная терапия по поводу рака предстательной железы, противоопухолевая химиотерапия и др.).
Большую помощь в оценке клинической картины оказывают различные опросники по оценке андрогенного статуса мужчины. Более того, по опросникам можно оценивать и изменение клинической симптоматики на фоне проводимого лечения, т. е. проводить мониторирование лечения. (Наиболее распространенные опросники приведены в приложении).
Л а бор ато р 11 а я д и а г и ости ка ди mi ’х ПОР пет четких представлений о необхо-анлппт’/1а °РатоРнь1Х критериях возрастного иною дефицита. По какому параметру
129
тес'
представляет-г андроге-с таковым в данные об
показателей уровня -Предел явным гипо-менее7 нмоль/л
шпстика и дифференциальная диагностика
ставить таком диагноз? Как было уже отмечено выше
,• тостерона не во всех случаях снижается по -° ’ уровень общего
следовательно, поставить диагноз по этому пока^пТ^ЗНачеиий’ я возможным далеко не всегда. Термин <частищ,ый; ёщ"РеД ,ов> означает снижение уровня гормонов но ст Дефици1 Удодом возрасте, но всегда ли мы имеем стольподробныё ' бсЛедуемом пациенте? ‘идрооные
Нет единогласия и в отношении нормальных- -
общего тестостерона. Разными авторамиуказываётс7нижХй от 7 до 13 нмоль/л. Так, например, Дж. Теновер считает гонадизмом снижение уровня общего тестостерона
а цифры от 7 до 12 нмоль/л - пограничными (Tenover J L 19981'ппи которых необходимо исследование свободного или биодоступ’ного тестостерона. Определение свободного и биодоступного тестосте-рона не только сложнее измерения общего тестостерона, но и не везде доступно, поэтому в качестве рутинного метода данные показате
ли пока не используются, хотя и несут более точную информацию о недостатке гормона. От уровня нижней границы нормы зависит и распространенность возрастного андрогенного дефицита. Известно, что у 20 % мужчин в возрасте 60—70 лет уровень общего тестостерона ниже 12 нмоль/л, в то же время, если считать нижней границей нормы уровень в 7 нмоль/л, то процент таких мужчин в группе старше 60 лет будет значительно ниже и составит только 5 %. Если же использовать в качестве критерия биодоступный тестостерон, то
распространенность возрастного дефицита андрогенов у мужчин в возрасте старше 60 лет составит уже более 50% (Tenover J.L, 1998). Такие противоречия в отношении нижней границы нормы связаны с отсутствием четкой информации о том, какой уровень тестостерона для какого возраста является адекватным. Нужеи ли пожилому человеку столь же высокий уровень гормона, как молодому мужчине? Ответ на этот вопрос важен не только для диагностики, но и для лечения, поскольку необходимо знать уровень, до которою необходимо увеличивать концентрацию тестостерона. Вполне вероятно, что это зависит от исходного андрогенного статуса человека, мужчине, имевшему более высокий уровень тестостерона в молодости, может понадобиться более высокое его содержание и в пожилом в^з Хотя снижение гормона у такого пациента, скорее веет, из дет до более высоких цифр, нежели у мужчины с исх
енного дефицита или на основангп я* ые исследователи
явлены симптомы гипогонадизма, л клинической карти-
считают диагностику, основанную ™льь можем согласиться с »е, достаточной (Carruthers М., 2000), й анДрОГенный дефи-Данным мнением. Мы считаем, что в°3Р‘ 1пеоЖден лаборатор-Цит должен быть в каждом случае подтвержд
130
днагностика и дифференциальная диагностика
inqMli исследования, несмотря на то, что нередко с "«тодами диагностики возникают определенна трудности. й диагностики данного состояния связаны
ТРУДХ^Гм спедифическ^х биологических маркеров возрастного
С °ТС-гешюго дефицита, таких, например, как повышение гонадотр0. пХв^Х^ин. определенную трудность для интерпретации поду. "Гормональных показателей представляет и отсутствие клини-чеа и значимых биологических маркеров тканевой чувствительности.
В победнее время большие надежды возлагаются на изучение андр0. генового рецептора, полиморфизм которого определяет различные клинические проявления андрогенного дефицита при одинаковом уровне тестостерона. На сегодняшний день мы не можем оценить возможные различия чувствительности к андрогенам, которые могут су. ществовать у разных людей, а также в различные возрастные периоды жизни. Таким образом, определить андрогенный статус мы можем только на основании определения содержания тестостерона и других гормонов, не принимая в расчет роль внутритканевого метаболизма андрогенов в более активные метаболиты (интракринология) и индивидуальные различия в андрогенной чувствительности, так называемый «эндокринный разрыв».
Измерение содержания тестостерона успешно применяется для диа-гностики гипогонадизма у молодых мужчин. Лабораторная диагностика гипогонадизма у молодых мужчин не представляет трудностей, поскольку содержание тестостерона всегда значительно снижено, кроме того, имеется яркая клиническая картина. При возрастном гипогонадизме не всегда происходит значительное снижение содержания общего тестостерона, поэтому в лабораторной диагностике возрастного андрогенного дефицита у мужчин наиболее информативным является определение свободного тестостерона (Kaiser ЕЕ, Morley J.E, 1994:
unen е , 1998). Однако методы определения свободного тестос- | г мет°Д двойного диализа и ультрацентрифугирования — -польз^Г^ тРУдоемкими и дорогостоящими, в связи с чем используются только в научных целях.
методьгогтепрп^ ДЛЯ ш^окого использования иммунометрические ХютсяЕ2 «ободного тестостерона на сегодняшний день ются для использования1М11** МалоинФ°Рмативными, и не рекоменду-ния свободного тестостеп<ДбО1а1! простой и Дешевый метод определе-кую практику. На в с;11°не, но пока он не внедрен в шир°'
ные стероидные гопмонь?11^0 мегода заключается в том, что свобод-ляясь липофильными сппДгЛаДаЯ мало]и молекулярной массой и яв-ров через мембрану апимпш ПЫ пРоникать из кровеносных капилля от соединений с большей Ю1С1ОК слюнных протоков, в отличие занные с белками), для котоп^КУЛЯрНОЙ массой (белки, гормоны, св«' (рис. 6.1). * вторых она является своеобразным барьере*
яв-
rrf ^гностика11 дифференциальная диагностика...
№
Концентрация свободных стероидных гоп монов не зависит от скорости тока слюны к тому же, ферменты присутствуют в слюне в значительно меньших количествах, чем в кпо вИ. Таким образом, риск разрушения гормо-н0В в слюне невысок. Однако, возможно что какая-то часть гормонов может разрушаться внутриклеточными ферментами при пассаже через ацинарные клегки. Состав слюны, продуцируемой железами, изменяется в протоках, но это касается электролитного состава (натрий, калий, хлор), бикарбонатов и некоторых компонентов, которые активно всасываются клетками протоков. Концентрация же свободных стероидных гормонов не меняется.
К преимуществам данного метода относят простоту сбора анализируемого материала. Другое преимущество — неинвазивность метода и отсутствие необходимости в привлечении специализированного медицинского персонала к процессу сбора материала. Сбор слюны более удобен в сравнении с забором крови методом венепункции, которая практически всегда сопровождается стрессом для пациента. Кроме того, слюна хранится дольше по причине малой концентрации в ней активных ферментов, в отличие от крови.
Сегодня методом люминисцентного иммуноанализа, который является, по данным последних исследований, в 5000 раз более чувствительным, чем методы иммуноферментного анализа (ELISA) и радиоиммунного анализа, определяют концентрации свободного кортизола, свободного прогестерона, свободного эстрадиола, ДГЭА и свободного тестостерона в слюне.
Метод определения свободного тес госте рона в слюне имеет большое значение при не обходимости проведения диагностики у муж чин с возрастным гипогонадизмом, а также у женщин и детей. По данным J. Lajeb и соавт., измерение уровня тестостерона рутинными методами в таких случаях
"е всегда возможно (Tajeb J. et al,2003). I ‘ 1ого, некоторые авторы (Rosner W., 2 )
тают определение свободного тес гост ер' ‘ сыворотке крови методом, лишенным Ди Шческой достоверности. Таким образом, i
Рис. 6.1.
Механизм пассажа свободных форм стероидных гормонов через мембрану ацинарных клеток слюнных протоков
диагноспогл и дифференциальная диагностика
Рис.6.2. Уровень свободного тестостерона в слюне у здоровых мужчин и пациентов с андрогенодефицитом
определения уровня свободу тестостерона в слюне явлЯет ° высокочувствительным, высоко* достоверным, неинвазивным и полностью автоматизированны^ методом диагностики (Gontcha-rovN. R, 2004). Данный метод приобретает все большее распр0. странение в сфере медицинских научных исследований (рис. 6) и 6.3).
По данным иммунобиологической лаборатории в Гамбурге (wivw.ibl-bamburg.coni), диапазон значений уровня свободного тестостерона в слюне варьирует от 6,4 до 760 пг/мл при аналитической чувствительности
1,8 пг/мл и функциональной чувствительности 5 пг/мл. Необходимый объем исследуемо-
го материала составляет от 20 до 50 микролитров.
На сегодняшний день наиболее распространенным и доступным методом в гормональной диагностике гипогонадизма в целом и возрастного андрогенного дефицита в частности остается определение общего (связанного) тестостерона, снижение которого, как было описано выше (гл. 2), в связи с повышением секреции ГСПС, происходит не столь выражен-но, как снижение свободного
тестостерона. Более того, при ряде заболеваний уровень ГСПС повышается достаточно выражение, приводя к тому, что при
Рис 6.3. Изменение уровня свободного тестостерона в слюне у здоровых мужчин и женщин в зависимости от возраста
погонадизма у пациента . яркой клинической картине ги-щего тестостерона к кпг п рУживается повышенный уровень оо-ределение общего тестост^Лаб°РаТОриые тРУДности, а именно оп-оставаться в нормальных она’ который в нередких случаях .можс'| активного тестостеронат преДслах (при снижении биологически моментом широкого клиниВЛЯЮТСЯ значительным сдерживают!1'1 мемы возрастного анппг>гЛЧССКО1 ° понимания и признания пр0-нлрогенного дефицита у мужчин. Определение
Во всех случаях, при наличии клинической картины возрастного авдрогено-Дефицита и нормального У ровня общего тестостерона, необходимо определение уровня ГСПС и проведение расчета биологически активного или свободного тестостерона.
1иапк)стнка и дифференциальная диагностика...
уровня Общего тестостерона также является одной из причин возможного несоответствия нормального его уровня (связанный с ггпс тестостерон) и клинической картины андпо генного дефицита (свободный тестостепом снижен). С широким внедрением в практику методов определения свободного тестостерона диагностика возрастного андрогенодефи-цита намного упростится. В настоящее время для определения свободного тестостерона необходимо пользоваться расчетной формулой (приложения). Расчет свободного тестостеро-на является достуиным и надежным методом
Многие лаборатории определяют свои нормальные показатели для общего и биологически активного тестостерона, а также ГСПС Пои ВОДИМ наиболее распространенные данные нормальных показателей для данных гормонов (табл. 6.2).
Таблица 6.2.
Нормальные показатели общего тестостерона.
биологически активного тестостерона и ГСПС для мужчин
Гормональные показатели Нормальные значения
Общий тестостерон, нмоль/л 12-33
Биологически активный тестостерон, нмоль/л 3,5-12
ГСПС, нмоль/л_________________________________15-60________
Некоторые исследователи в практической деятельности использу-
ют андрогенный индекс или индекс андрогенной активности, который! рассчитывается по следующей формуле:
Андрогенный индекс = 100 х общий тестостерон/ГСПС
Расчет андрогенного индекса прост, доступен, однако данный пока затель является малоинформативным.
В табл. 6.3 представлена сравнительная характеристика различи . методов оценки андрогенного статуса мужчины.
Сравнительная характеристика различных методов ц а н прогенного статуса мужчины
Метод
Определение общего тестостерона методом РИА
Стоимость
Определение свободного тестостерона методом двойного (Равновесного) диализа
диагностика и дифференциальная диагностика...
М_______________ доступноетъ Надежность ~Стоимо^
Определение свободного тсс- ++ + ++
тостерона методом РИА
Определение свободного тес- +++
тостерона методом ультра- +
центриф}тирования
Определение биологически +++
активного тестостерона ме- + ++
тодом преципитации
Определение расчетного ан-дрогенного индекса (индекса ++
свободных андрогенов)
Определение расчетного свободного тестостерона
Определ ени е koi п lenrpa ци 11 свободного тестостерона в слюне
При проведении гормонального исследования обычно анализу подлежит утренняя порция крови, т. к. секреция тестостерона имеет циркадные ритмы (колебания в течение дня MOiyr доходить до 35 % максимум приходится на утренние часы).
У мужчин старше 60 лет ритмы существенно нарушены, поэтому возможно, строгой необходимости соблюдения этого правила нет. что при проведении гормонального исследования утром, на пике секреции тестостерона мы Гчепез±ТЖИТЬ ноРмальный его Уровень, который понизится тины ™р’ЬК° ЧаС°.В' ПОЭТ°МУ’ При наличии клинической кар-нее пооТоли?ь гпп? Дефицита’ в некоторых случаях целесообраз-ние часы ' мональное исследование в дневные или вечер-ного андрогеншню и й»*1 И " ФСГдля Диагностики возраст-гормонов может находиться в ^“е.ИПф°РМаТИВН°: УРовень этих них авторов, Обусловлено рсделах нормы, что, по мнению одной связи (Morley ТЕ et al ioo^'v'11014 Функционирования обрат-ДРУгих - доказывает втопичнДVermeu,en А> Wl), а- по мнению дизма (Калинченко С.1О 2ШШ v хаРактеР возрастного гипогона-может быть даже снижен по пп м^жчин с ожирением уровень Л1
газы в жировой ткани степс г ичине повышения активности арома-эстрогенов, которые по ппиитИеМ чегоявляется повышение уровня блокируют выброс гонаж тпппИПУ ОТРиЦательной обратной связи ния уровня лептина, котовый пТЮВ’ 3 также по причине повыше-ингигДСТВС,,ИОГО тест°стерона пдет к снижению секреции как не-ирующее действие на гипгг ’Ю1е1Ках Лейдига, так и оказывав ной пИ?1!°Л11Ительн1><м мето 1'11аламо4 апофизарную систему. оледую1пи°С1ИК11 возРастного ан/inc ла^°Ра’горной и инструменталь-дУюЩие исследования: ндР°генного дефицита можно отнеси
диагностика и дифференциальная диагностика...
__ биохимическое исследование крови по™.
терона может приводить к изменений ольку снижение тестос-
обменов; липидного и углеводного
— общий анализ крови, поскольку тестостт
эритропоэтина, и при его снижении S в синтезе
анемии; южно возникновение
— проведение исследования плотности костной -
половые гормоны играют важную Doni „ г гкани, поскольку „ого состава костной‘ткани, и их дефш.т"°адсРжании нормаль-опении и остеопороза. Дефицит ведет к развитию осте-
Таким образом, мы считаем, что в практической деятельности еле дует придерживаться следующих этапов в диагностике в^растгюго андрогенного дефицита: ^расхного
1 этап клинический осмотр и заполнение опросников
2 этап — определение уровня общего тестостерона (ЛГ, ФСГ необходимо определять только для дифференциальной диагностики характера гипогонадизма)
э .) I ди определение уровня ГСПС (только у мужчин с клиникой воз-
растно! о андрогенного дефицита и нормальным уровнем общего тестостерона).
4 этап — при обнаружении низкого уровня тестостерона перед началом лечения, целесообразно подтвердить лабораторные изменения.
Как видно из вышесказанного, несмотря на стремительное накопление знаний в области лабораторной диагностики возрастного гипогонадизма, трудности диагностики и интерпретации результатов остаются. Для их успешного преодоления необходимо дальнейшее изучение следующих аспектов:
Э существуют ли возрастные нормативные показатели содержания тестостерона?
) существует ли различие в чувствительности разных тканей к низкому содержанию тестостерона (мозг, кости, предстательная железа, мышечная ткань и т. д.)?
Э насколько выражены индивидуальные отличия чувствительное ти к тестостерону и его низкому содержанию, т. е. индивидуаль ные пороговые нормы гипогонадизма?
) имеется ли возрастное изменение чувствительности к рону?
Гормональный скрининг
Из приведенных выше данных о кРа"11^[Популяции, данности возрастного андрогенною д j иичеСкой картины,
ных о неспецифичности и полиморф ески на все органы
° бу с л о вл е н н о й вл и я и нем а н д р о г е н о в 11 р * ы х j j осл ед ст в и я х
и Системы организма, а также данных о 1СТПОГО гипогона-п°здней диагностики и позднего лечен
се
дизма, следует широкого п нпя дефицита генного дефицита.
Скрининг —
11ффсрс1111и.ыьиаяд..ап.«онкЯ
Д.ШП.ОСП"*" 11 „-несообразности боле.
,„.й вывод о 1 о аний для выявле-Р°тсстостероиа, г. е. считаюших себя боль-
s-• - ^следованиелиЦ’" боЛеваний или других
массовое оба , теКаюШИХ зг Скрининг обыч-
скрннии' ния скрыто1 1 цИХ состояв У1Х неинвазивных ными.^“(факторов ийем дешевых, н чувСТВИтельность
состоянии (ф^ с использование^ высокую^ нужно ли прово
»"7гастс”рм <>6”а‘ тельных кри^н
Таблица 6.4.
Критерии, необходимые для включения изучаемого состояния в периодические обследования (Флетчер Р. и соавт., 1998)
Насколько велика тяжесть заболевания
2. Достоинства теста, используемого для скрининга
3. Эффективность вмешательства в качестве меры первичной или вторичной профилактики
Смерть, заболевание, инвалидизация, дискомфорт, неудовлетворенность, лишения
Чувствительность, специфичность, простота, стоимость, безопасность
Эффективность. Раннее лечение более эффективно, чем позднее
ведеХш ™ГблН6Д4.ОГСННЬ1Й ДСфИЦИТ ОТВеЧаеТ KP«TeP™M, ПРИ’ 3 твоЕш* а"дрогениый дефицит значительно ухудшает качес-ле инпи ™ асс°Циирован с целым рядом серьезных, в том чис-диабет™ 2)*РУЮЩИХ’ СОСТОЯНИЙ <ИБС- остеопороз, сахарный производить^ушч^-1 опРеделения 1 СПС появилась возможность тостерона являюшну**0 1ОД1ИЯ О и биологически активного тес-тного андрогенного дефицит™ ПОКа3аТеяями наличия возрас-^Рствениь1хХе^ратоЮнпоИСМ ИОВЫХ Ф°РМ андрогенных ле-ри, гели), имеются эйнЬе I - ло,11ированные инъекции, пласты-возрастного агцпюгсгпюггУ^^Г ^ И безопасные методы лечения
Т ний с ним связанных ДсФицита и профилактики осложне-таем, что проведение гоомсн^^ ВЫ 111спРивеДенных данных мы счи-Довать всем мужчинам стаоше ^!!О1° скРииинга следует рекомен-роме того, имеются и дополни г - ЛС1> 1,сзависимо 01 ’ наличия жалоб, первых, если у женщин есть точи-п ^11110 ПРИЧИНЫ такого подхода. Во-кл! торапии — менопауза то v уТ?Л<)1СЧС1а назначения гормональ-
Рмональных нарушений как тлШИ я^кие кинические проявления РУ ИИ’ как правило, отсутствуют. Во-вторых, что
вышеприведенных данных мы счи-
отсчета для назначения гормональ
1Н агностика " Д,,ФФсРс,,циалЬ1,ая диагностика...
вляется немаловажным, в отличие от жен
караются избегать медицинских обследован;й^ЧИНЫ’как пРавило, ,епени, чем женщине свойственно иадеят. е« Мгжчинс в большей
ем его не коснутся - таким образом, шанс’in "Роблсмы «> здоро-г0 самостоятельного медицинского обследов'. роведе,,ие осознанно-кНулю. Поэтому и не редки ситуации позлнеДТУ мужчин стремится ^„дрогенНОГО дефицита. у
таНовки диагноза потеря плотности костной ткани гп еНТу ПОС’ 30 %, что ассоциировано с крайне высоким рискомб°ЛСС еломов. А сколько пациентов впервые понадают в XiniXe с щ реломами причина которых так и остается не выясненной S ' матологов? w ipdB“
Более того, существует целая группа состояний, при которых имеется повышенный риск снижения секреции тестостерона (табл 6 V. В таких случаях проведение гормонального скрининга для выявления андрогенного дефицита абсолютно необходимо, независимо от возраста пациента.
Таблица 6.5.
Мужчины, имеющие повышенный риск андрогенного дефицита, у которых проведение гормонального скрининга абсолютно необходимо
О Мужчины с эректильной дисфункцией
О Мужчины со сниженным либидо
) Мужчины с необъяснимым снижением физической активности
) Мужчины, у которых диагностирована остеопения/остеопороз
) Мужчины, длительно получающие глюкокортикоидные препараты
) Мужчины, имеющие хронические системные заболевания (в т. ч. СД типа 2, ИБС)
) Мужчины с недавно возникшей гинекомастией
Э Мужчины, злоупотребляющие алкоголем и наркотиками
О Мужчины с ожиpei 1 нем
3 Мужчины с метаболическим синдромом____________________
Также следует выделять состояния, при которых проведен р
нального скрининга желательно (табл. 6. ).
Мужчины, имеющие риск андро! фатально ₽
п р о в еде н и е гормональной Р -----------
} Повышение ИМТ
) Дислипидемия Депрессия
) Анемия
диагностика „дифференциальная диагностика
& Дифференциальная диагност ика
ЛиЛеЬеоенциальная диагностика возрастного снижения уровня Тес. Дифферснциа. на проводиться с наиболее частыми заболе-
- L .„„„ими К пазвитию гипогонадизма в постпубеотат. ^•риодеИСекреторная функция яичек может быть нарушена при — системных заболеваниях (табл. 6.7), a i а клее приеме лекаре-
*** V » — • — — -
твенных препаратов (табл. 6.8).
тостерона ваниями ном г различных
Таблица 6.7.
Наиболее частые соматические заболевания, сопровождающиеся репродуктивными расстройствами у мужчин (И.И. Бузиашвили, I.A. Мельниченко, 2001)
Заболевание
Клинические и лабораторные проявления
Заболевания печени
Гинекомастия, уменьшение вторичного оволосения, снижение либидо, ЭД и другие симптомы гипогонадизма; снижение уровня Т, повышение уровня ЛГ, ФСГ, ГСПС, Е2; нарушение сперматогенеза
Гемохроматоз
Типичная клиника гипогонадизма; снижение уровней Т, ЛГ, ФСГ, нормальный сперматогенез
Хроническая анемия
Сниженный уровень Т, ЛГ, ФСГ
Хроническая почечная недостаточность
Заболевания спинного мозга
Клиника гипогонадизма может быть умеренно выражена; сниженный уровень Т, повышенный уровень Л Г, ФСГ
Иногда — гинекомастия; нарушение эякуляции, ЭД; нормальный уровень Т, ЛГ, ФСГ, Е,; олиго-, азооспермия некроспермия
Тиреотоксикоз
Гйлотиреоз
Ги п e р j I рол акти нем ия
Снижение либидо, ЭД, гинекомастия; повышенный уро-вень общего Т, ГСПС, Е2> ЛГ, ФСГ, сниженный уровень Т
Снижение либидо, ЭД сниженный уровень Т, ГС! 1С; час-то — повышенный уровень ПРЛ
Снижение либидо, ЭД; сниженный уровень Т, ЛГ, ФСГ; повышенный уровень ПРЛ
Синдром Кушинга
ВИЧ-инфекция
1л ока ч cctbci ш ые опу-холи
Экстремальные сост ояния, стресс
ансмии
~ тестостерон, Е, -РУющий гормон, ПРЛ ЭД - эректильная дисфункция
ван, ТЕ'ЛГ ФСПГПС ° либиД°- ЭД сниженный уро-"2’ ’ КИС ’, нарушение сперматогенеза
ЛГ Фст^мп *ИЯ’сиижсние либидо; сниженный уровень Т, Л1, ФСГ; нарушение сперма' прпЖениыйуР°веньТ^'->-и.
I Л; нарушение сперматогене: Сниженный уровень Т, ЛГ Ф( т неза ’ л’
гии Г^”111”ЗИРУ,О1ЦИИ ’’ормон,ФСГ - фолликулостимули-— 1лобулин, связывающий половые стероиды»
го генеза
повышенный уровень ГСПС, за (олигосперм ия)
1 нарушение снерматоге-
> ~ эстрадиол, Л Г —
~ пролактин, ГСПС
139
1narii<>crHKa " Д»’ФФеРсн,шальная диагностика
Наиболее распространенными состояниями жеНию секреции тестостерона, являются иХ^ВОДЯЩИМИ к ™и-щнемия, в связи с чем диагностику этих энX„PC°3 " ' иг,еР»Ролак-‘ еобходимо рассмотреть подробнее •"'ДОкринных заболеваний
О Определение уровня .
(Т'ГГ) — определение п/."рр м<.,, а нечувствительным метолом ормона является высо-функции щитовидной Железо э“1остики нарушения показателей отличаются в n-пи,"ачсн“я нормальных тем не менее, при уровне ТТГ > ГмТд6/^01^*’ "°’ исключение субклинического ги,,,'Д/ ’ необхоДимо кая картина гипотиреоза во много»,
ческой каРтине возрастного андрогенногодефицитаи пР®велен|1е Дифференциальной диагностики данных заболевании только на основании типической Х„ ны невозможно.
исключение субклиническо!
) Определение уровня пролактина - определение уровня пролактина необходимо для исключения гиперпролактинемии, ко I орая не только является самостоятельной причиной нарушения половой функции, в первую очередь за счет снижения полового влечения, но и ведет к снижению секреции тестостерона. Необходимо помнить, что пролактин является стрессор-ным гормоном, поэтому незначительное повышение
его уровня не является диагностически значимым и требует проведения повторного исследования.
Таблица 6.8.
Некоторые лекарственные препараты, вызывающие расстройства репродуктивной системы у мужчин (И.И. Бузиашвили, Г.А. Мельниченко, 2001)
Андрогены"
Анаболические стероиды Эстрогены
П роти воэпилептичсские средства Снотворные препараты Антагонисты Н,-рецепторов
Агонисты и антагонисты ГнРГ
ЙПОКОКО р т и ко ид ы *
Препараты тиреоидных гормонов Антиа!щрогепные upei тараты Ингибиторы 5а-редуктазы Ьлокаторы стероидогенеза
^шолипидем и ч секи е препараты
~ в дозах, значительно превышающих физиологи
Нейролептики
Антидепрессанты
Ai 1та го11исты дофам и и а Противоопухолевые препараты Я-адреноблокаторы
Противотуберкулезные препараты
На рко-пгческие средства
140
диагностика n дифференциальная диапюстика ...
бд Клиническая значимость определения надпочечнц. ковых андрогенов и ди гид -ротестерона в диагностике возрастного андрогенного дефицита
Ан,дростендион образуется в надпочечниках и гонадах. Является промежуточным продуктом для образования как тестостерона, так и эстрона, которые могут последовательно конвертироваться в эстрадиол. Андростендион имеет относительно слабую андрогенную активность, установленную примерно как < 20 % от активности тестостерона. У женщин имеет диагностическую ценность определение андростендиона при ряде патологий (вирилизирующие опухоли, синдром поликистозных яичников, врожденная дисфункция коры надпочечников).
У мужчин в диагностике возрастного гипогонадизма определение андростендиона клинического значения не имеет.
Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С) — основной стероид (С 19), секретируемый корой надпочечников и являющийся предшественником биосинтеза тестостерона и эстрогенов. Он обладает относительно низкой андрогенной активностью, составляющей для несульфированного гормона примерно 10 % от уровня тестостерона. Однако его биологическая активность усиливается благодаря относительно высоким концентрациям в сыворотке — в 100 или 1 000 раз превосходящим тестостерон, а также из-за его слабой аффинности к ГСПС. Содержание ДГЭА-С в сыворотке является маркером синтеза андрогенов надпочечниками.
Возрастное снижение уровня ДГЭА-С дало основание предполагать тесную его связь с процессом старения и что по его концентра-mJ? МОЖНО опРеделять хронологический воз-HH?H4S°20Ma)<rOH4a₽OB Н П" Ка“ИЯ Нй*' можг-г»1101,11 ается,что низкий уровень ДГЭЛ-С вносить свой вклад в развитие физи°'
диагностика и дифференциальная диагностика
логических и патологических последстнмй прения: нарушения иммунитета, снижено физической активности и мышечной масс7 нарушение сна, ожирение, развитие атеросюш роза, сахарного диабета, остеопороза, болезни Альцгеймера и онкологических заболеваний Однако многочисленные эпидемиологичес-кие исследования дают неоднозначные выво ды о роли снижения ДГЭА-С в развитии и про’ грассировании возрастных изменений. Но тем не менее, есть ряд работ, показавших профилактический и лечебные эффекты заместительной терапии ДГЭА-С при сахарном диабете (Watson R.R. et al, 1996), дислипидемии (Casson P.R. et al, 1996), остеопорозе (Labrie F et al, 1997). Оценка значимости определения ДГЭА-С в диагностике возрастного андрогенного дефицита требует дальнейших исследований.
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА). Кроме сульфатного производного, в циркулирующей крови присутствует ДГЭА, который образуется в коре надпочечников и частично в половых железах из 17-гидроксипрогестерона. Метаболизм его достаточно быстрый и концентрация в крови примерно в 300 раз ниже ДГЕА-С. ДГЭА метаболизируется в андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. По данным некоторых авторов (Herbert J., 1995), к 50 годам, уровень ДГЭА снижается на 30 % по сравнению с таковым у мужчин в возрасте до 30 лет. В 1994 г. Morales и соавт. было высказано убеждение, что снижение уровня ДГЭА происходит параллельно со снижением ощущения благополучия и что экзогенное замещение ДГЭА приводит к улучшению параметров качества жизни. Не так давно исследование с участием здоровых пожилых мужчин не выявило никакого положительного эф фекта заместительной терапии ДГЭА по срав нению с плацебо (Arlt et al, 2001).
Дигидротестостерон — образуется изтес™^ 1ерона под влиянием 5«-редуктазы в клез мишенях. Небольшое количество находиз кРови в несвязанной с белком форме сигся к свободной фракции. Дигидроте
Диагностика и дифференциальная диагностика
рои имеет меныиее сродство к ГСПС нию с тестостероном. ' ° сРавце
Отсутствуют работы о клиническо -мости определения дигидротестостеп > 3,,а,|и-гностике возрастного андрогенного 8W иг ° ДеФицИТа
глава 7
Лечение возрастного андрогенного дефицита
<Кто хотя бы раз узнал обо всех положительных моментах, привносимых в жизнь заместительной гормональной терапией, тот безо всякого страха будет применять гормональную терапию и дальше, веря в то, что это позволит ему прожить дольше и лучше*
В. Lunenfeld, 2001
Несмотря на то, что уже в 1940 г. было сообщено об успешном лечении мужского климакса эфиром тестостерона — тестостерон пропионатом (Thomas Н.В., Hill R.T.), в течение длительного времени возможность проведения гормональной терапии андрогенами у мужчин пожилого возраста не обсуждалась среди врачей вследствие широко распространенного мнения о «физиологичности» изменений, происходящих с возрастом в мужском организме, а также негативными последствиями применения первых синтетических производных тестостерона, алкилированных в С 17-положении (метилтестостерон, флуоксиместеролои и другие). Данные препараты обладали токсическим и канцерогенным действием на печень, а также Указывали отрицательное действие на липидный спектр крови (резкое повышение уровня аг ерогенных и снижение уровня антиатерогеи-ных липопротеидов). Более того, некоторые из эгих препаратов не превращались в организ-_1С в активные метаболиты тестостерона, такие 'ак 5альфа-дигидротестостерон (5альфа-ДГТ)
17бета-эстрадиол (ЕД, и, следовательно, не
146
печение возраспюго андрогенного дефицита
спектром действия естественного тестостерона, Чт„ спектро д с этим применение с 17-адкил’
тестостерона в клинической практике быЛ()
обладали полным
снижало их эффективное! рованных производных ’
новых эффективных и безопасных андрог енных цре. новых данных о позитивных эффектах андрогенов и - вкладе дефицита тестостерона в процесс старения, Ин. яамёспггечГной гормональной терапии у мужчин значительно н к-тояшее время наличие возрастного гипогонадизма рас. - показание для назначения терапии (табл. 7.1).
прекращено.
С появлением паратов. а также значительном терес к _ возрос и в сматривается как
Таблица 7.1.
Показания для терапии андрогенами (F. Jockenhovel, 2002)
Терапия андрогенами показана
Терапия андрогенами
возможна
Возможность применения андрогенов обсуждается
Андрогены не показаны
Однако, несмотря на то.
Первичный и вторичным гипогонадизм Стимуляция полового созревания у мальчиков при конституциональной задержке полового созревания
Тра н ссексу ал из м (же 11 щи и а - м ужч и и а)
Возрастной гипогонадизм
Первичный и вторичный остеопороз
Дефицит веса (например при ВИЧ-инфекции)
Микропенис у новорожденных
Мужская контрацепция (в будущем при создании эффективных препаратов)
Апластическая анемия
Анемия на фоне ХИН
Эректильная дисфункция у мужчин с нормальным содержанием тестостерона Идиопатическое мужское бесплодие
С целью повышения физических способнос-тей спортсменов
что возрастной гипогонадизм рассматри-
вается как показание для проведения заместительной терапии андро-генами, переходя к вопросу лечения и выбора препарата, необходимо 2™5™Tb’-41° ДО сих ПОР нет четких показаний к назначению замес-жатпгй* ппИ гоРмональн°й терапии мужчинам пожилого возраста и, пожалуй вопросов существует больше чем ответов:
твегжпХг^еЧИГЬ паЦиентов> У которых лабораторным путем под-ких поизн'к-п 1жение гестостерона, но при этом ярких клинических признаков и жалоб нет?
э Какую фршшию^еОСТерона считать допустимым?
Э Оправдано л и лечем1 °5герона необходимо определять?
рогенного десЬипит ИС м^жчин с клиническими признаками анд-УрОвеньтесгосгеР°"а ириэ™ "?V“
егоэфф^К1-ивн"(^,>ЬЛСЧС1,ИЯ и "° каким параметрам оцениваП’
147
учение возрастного андрогенного дефицита отсутствие четких критериев для ш
I
каждым врачом своего подхода, основа!
опыте. Наиболее часто в практике
морфизм клинической картины возрастет п еИИЯ’ 3 Также пол«-, определяют на данном этапе развития чг г андР°генного дефици-— .........™ —------------ „он ' применение
ориентир осиовном- на личном ческую картину, наличие жалоб и выявленн ВСе‘таки на клини-можно связать с недостаточным воздействие , наРУшения, которые остеопороз). Действием андрогенов (например,
Отельного или отрицат^ьного) EZX
рые системы мужского организма. Четко выявленным в боль«ве исследовании считается позитивное воздействие андрогено н би до, минеральную плотность костей, мышечную массу и силу, жиров о ткань, половую функцию, а менее четким - на память и когнитивные функции, что, возможно, обусловлено сложностью оценки последних.
Однако самые большие опасения и противоречия вызывает влия-ние андрогенов на предс гательную железу и липиды крови. Эти опасения вполне понятны, поскольку известно, что предстательная железа является органом-мишенью для андрогенов. Поэтому, если назначение заместительной терапии андрогенами при гипогонадизме у молодых пациентов обычно не вызывает трудностей у врачей, то к назначению андрогенов мужчинам пожилого возраста подходят крайне осторожно, хотя существует множество доказательств, что негативного влияния андрогенов иа предстательную железу нет.
Более того, в последнее время появляется все больше работ, демонстрирующих возникновение рака предстательной железы на фоне низкого уровня тестостерона и, соответственно, эстрадиола, который, как известно, является протективным гормоном в отношении развития рака предстательной железы и широко используется при его лечении. Так К.Р. Juenemann обнаружил гипогонадизм у 71 % пациентов моложе 60 лет с диагностированной карциномой предстательной железы.
В работах последних лет было также показано, что наличие У паци ента доброкачественной гиперплазии простаты (Д ) ез ПРГ* интравезикулярной обструкции не является гфотивопоказан*она значению терапии андрогенами. При приеме:препар' й желе_
не отмечается достоверных изменении ,°^ма ПР ‘ ьных ПО1И. зы, хотя и может отмечаться небольшое (в ' антигена — мар-
зателей) увеличение уровня пРоста^'пе’р"*“rsky-A.V.et al, 2002) кера патологии предстательной желез ( и заместительную те-Так назначать или не назначать гормон сегодш1ШНИй деНь ника-рапию андрогенами пожилым мужчин i • терапии не описано, в то ких побочных эффектов применения гак такой терапии не толь-
время как доказательств позитивною вл1 „ функции, улучшение ко на качество жизни (нормализация ит. д.)»но и на пР°Ф11лак‘ памяти, повышение физической актив! очеваний (ожирение, осге-1’ику целого ряда серьезных возрас i НЫ;
°пороз и т. д.) имеется достаточно (та •
.«Течение возрастного андрогенного дефици in Таблица 7.2.
Костная ткань
позитивные эффекты применения андрогенов
1'ОЗИ у ПОЖИЛЫХ мужчин______________________
ГТозитнвныеэффекть! андрогенов ~~~~~
Значительное увеличение плотности костной ткани на уровне 2-4 поясничных позвонков, после 12 мес. применения андрог снов
Жировая ткань
Уменьшение как подкожной, так и висцеральной жировой ткани
Мышечная ткань
Сексуальная
функция
ЗЕ
Общее состояние организма
Увеличение мышечной массы и силы
Отмечается увеличение либидо, улучшение эрекции, увеличение объема эякулята
Улучшается общее самочувствие за счет уменьшения нервозности, раздражительности, слабости, утомляемости, депрессии
Инсулинорезистент-ность
Фибринолиз
ЗЕ
Сердечно-сосудистая система
Отмечается повышение чувствительности к инсулину
Отмечается повышение активности фибринолиза, снижение уровня фибриногена, что приводит к значительному улучшению клинической симптоматики у пациентов с периферическими сосудистыми заболеваниями
Отмечается усиление коронарного кровотока, уменьшение депрессии ST у пациентов с ИБС и расширение диаметра коронарных артерий
Липидный спектр Отмечается снижение уровня атерогенных липидов
Мочеполовая Уменьшение количества мочеиспусканий ______ система Увеличение резервной функции мочевого пузыря
Как оценивать эффективность ЗГТ у мужчин? По мнению большинства авторов, эффективность ЗГТ андрогенами должна оцениваться, в первую очередь, по динамике клинических проявлений возраст-о дефицита. в большинстве случаев эффективность териям** В КГ1Инической практике оценивается но субъект ивным кри-
21 Цели заместительной гормональной терапии
Основной целью ЗГТ возпастыг.™ ..
ся уменьшение клинически* J аиДРогенного дефицита являет-повышение физической активиле °М°В ЭТОГО состояния> а именно ние общей сексуальной удовлед вп/”’ повышение либидо, улучше-ности или исчезновений ореннос™, уменьшение выражен-стройств; при длительномВе1С1°СОСУДистых и психических рае-плотности костной массы Ясчс,1ии (более 1 года) — повышение массы, уменьшение выраженности висцераль-
149
,о^С?'!.а Также нормализа-Уров,,я ИПОНП и ЛНгГпри концентрации тес-НМОЛЬ/л) (Cun-
1счсннс возрастного андрогенного дефицита
цого ожирения, нарастание мышечной ции лабораторных параметров: повышение 11ЛИ количества эритроцитов, снижение X Уров,,я гемоглоби неизмененном уровне ЛВП. Многие автолы Х"” ЛПОНП и ЛНП г.г.. фсКт может быть достигнут при восстании ,^1итают- что данный эф-•гостерона в крови до нормального vdob, , ы *"”,,*с,’трации тсс-ningham G.R., 2003). Существует мнение что nJ 3 ™°ль/л) (Cun-следует также учитывать возможность восет' °ре терапии иых циркадных ритмов секреции тестостерони к нормаль’
ко не существует никаких данных в пользу того .Хи™”6’ °ДНа' вышает эффективность заместительной терапии и J ЭТ° по’ пациента. мы считаем, что 1ига»? .SZ
циркадных ритмов нет. L1 ановлении
Показатели эффективности терапии тестостероном и одновремен-НО цели проводимого лечения представлены в табл 7 3
Таблица 7.3.
Цели заместительной терапии возрастного андрогенного дефицита
) Нормализация половой функции: восстановление полового влечения, улучшение эрекции, улучшение эякуляции
Э Улучшение настроения и общего самочувствия
) Уменьшение выраженности или исчезновение вегето-сосудис-тых и психических расстройств
О Увеличение мышечной массы и силы
О Профилактика/лечение остеопороза
) Улучшение состояния сердечно-сосудистой системы (уменьшение выраженности дислипидемии, улучшение показателей АД)
О Снижение ЛПИП, при неизмененном уровне ЛВП
D Уменьшение выраженности висцерального ожирения__________
12- Подходы к терапии возрастного андрогенного дефицита
Патогенетическим лечением в<7раХ'Хи1ение содержания андро-является лечение, направленное на 1Ва подхода к патогенети-
гепов в сыворотке крови. Можно виде ли п>/ трпапии экзогенными ческой терапии: проведение замес in гель 11погон‘адизм) и проведе-андрогенами (первичный и вторичиь ким ГОНадотропином, ние стимулирующей терапии хори генного тестостерона
направленной на усиление сишеж сохранения секретирх-(данный подход возможен только в ,чном гипогонадизме) •ощей функции тестикулами, п с. пр (табл. 7.4).
150
Лечение возрастного андрогенного дефицита
Таблица 7.4.
па патогенетической терапии возрастного Препараты дляп^^о дефицита у мужчин --------- ' Вариант терапии __________________________
Стимулирующая терапия хорио-ническим гонадотропином (лечение вторичного гипогонадизма)
Прегнил (Organon)
Хорионический гонадотропин (Завод эндокринных препаратов) Овитрель (Serono) — рекомбинантный ХГЧ
Заместительная терапия андрогенами — препаратами тестостерона (лечение первичного и вторичного гипогонадизма)
Андриол (Organon) Сустаион-250 (Organon) Небидо (Schering)
АндроГель (Besins, права на продвижение Solvay Pharma)
ЗГТ возрастного андрогенного дефицита экзот енными андрогенами является традиционной, хорошо известной терапией. Стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином наша пионерская методика, которая имеет ряд отличий, представленных в гаол. 7.5.
Таблица 7.5.
Особенности терапии хорионическим гонадотропином
и терапии экзогенными адрогенами
Хорионический гонадотропин
Экзогенные андрогены
Показания
Только вторичный пшогонадизм
Первичный и вторичный пшогонадизм
Влияние на синтез половых гормонов
Стимуляция синтеза эндогенных андрогенов и эстрогенов
Влияние на сперматогенез
Не утнетает сперматогенез
Экзогенное введение андрогенов. Для внутримышечных форм характерны супрафизиологические пики подъема концентрации1, не отмечаемые при пероральном и наружном применении
Обратимое угнетение сперматогенеза во время приема препарата2
Влияние на тести кулы
4
Не приводит к уменьшению объема тес-тикул 4
Уменьшение объема тестикул при использовании инъекционных форм
супрафизиолотческие пики подъема концентрации отсутствуют у препарата Небидо Не получено данных об угнетении сперматогенеза на фоне использования Андрогеля
Таким образом, у мужчины репродуктивного возраста с возрастным андрогенным дефицитом, при возможности сохранения секрен1111 ю!етками Лейдига, методом выбора должен быть метод
Важн। !м°впеИ геРапии хорионическим гонадотропином.
ния (сп1мх'литп^СОМ осгается вопрос выбора не только метода лече ния (стимулирующая или заместительная терапия), но и препарата-
151
с1П1е возрастного андрогенного дефицита данный вопрос должен быть решен инли.к,-.
> та, учитывая не только его возраст, СомаЛ'1Я ка^ого паци-„вность и безопасность терапии, но и предщ,^,С°СТояние* эффек-шении формы введения препарата. ^чтение пациента в отно-
История применения у мужчин
андрогенов
‘ Ь1 видим долине великих ученых прошлого, но и карлик, стоя на плечах у гиганта, видит дальше гиганта, но от этого не перестает быть карликам*
(Бернар Шартрский)
Наступление старости неизбежно и, как писал в своих дневниках Лев Троцкий: « Пожилой возраст самая неожиданная из всех вещей которая случается с человеком ». Но человек всегда надеялся на чудо - чудо вечной молодости, поэтому возможность воздействия на процесс старения человека занимал умы исследователей с древнейших времен. И любой вопрос, имеющий отношение к проблеме старения всегда привлекал и продолжает привлекать повышенное внимание. Естественно, что наибольшее внимание человечество во все эпохи уделяло именно
средствам сохранения молодости, здоровья и достижения сверхдолголетия. Поиски этих средств предпринимались еще в древнем Китае, Индии, Греции, Египте, а также у великих цивилизаций Центральной и Южной Америки. Следы этих поисков теряются в глубине веков и восходят к древнейшей истории. В самой старой китайской медицинской рукописной книге «Ней Кине» (4 тыс. лет до н. э.) имеется много рас-суждений о старении. Гиппократ (460-377 гг. до н. э.) в своих «Афоризмах» и Аристотель в трактатах «О молодости и старости» высказывали взгляды на причины старения и давали советы по здоровому образу
жизни.
Из всех средств, используемых для продления молодости, наиоолее частые — гормональные препараты. Но среди всех гормонов, пожалуй, только у андрогенов есть «древняя», «новая» и «новейшаяi > м
‘•Древняя > история применения ^Р^’^^.^щ^Плгший пропи-в далекое прошлое и насчитывает оолее -ООО. • иля увели-
сывал своим пациентам употребление тестикул " ция до сих
чения сексуальной силы. Интересно, что дани Е нии гдетестику-Пор популярна в некоторых странах. напр“^Ркулы животных не явля-аы быка являются деликатесом. Однако, . я гормоны и син-ются источником половых гормонов
Тезируются в яичках, но достаточно оь Р - из яичек быка, то для Русло. Когда тестостерон впервые был вь доставляющих дневную 110лУчения нескольких сотен мнлли1Рамл1 ’ .очько тон яичек. Поэто-Г1°требность в тестостероне, требовалось
- составляющих дневную несколько тон яичек. Поэто
jj Лечение возраспюго андрогенной» дефицита питутестикул животных с целью восполнениятес.
..„и по п ожирения введением ткани яичек. Вопросом 0 ко импотенции, но I.........„„„пиых сил V кастратов задавай^,, >,
и iciiho В Аюрведе описаны методы лечения нетоль. ожирения введением ткани яичек. Вопросом , -жизненных и половых сил у кастратов задавался Га~
трировал, что I ключевой вопрос <• жизненной животные т ву признать, 41
му употребление в тосте ро на бессмь
лен (130--0 > rj, Р в periSpemal0S (семя) Гален наглядно продемопс. меи ПОСле ^’'п^оисходит с мужчиной после кастрации, и поставил - - «Что является причиной медленною уменьшения силы v кастратов?» Он также отмечал, что кастрированные сияют СИЛЛ' для размножения. Сегодня мы можем по пра.
-о Гален описал симптомы дефицита тестостерона, с на-ча^Гсуществования человечества священники, лекари, султаны знали, что лишить как человека, так и животного его силы и энергии можно достаточно простым способом - удалением яичек. Кастрация, про-веденная у мальчика до периода полового созревания, ведет к отсутс-твню наступления полового созревания и недоразвитию вюричных половых признаков. Голос у мальчика, которому была проведена кастрация, остается высоким, что широко использовалось для сохранения голоса у певцов. В 1849 г. немецкий профессор Адольф Бертольд доказал, что последствия кастрации у петуха исчезают при реимплантации удаленных яичек. Многие заслуженно считают Бертольда отцом науч
ной эндокринологии.
Пионером заместительной терапии андрогенами можно, по праву, считать выдающегося невропатолога и физиолога Чарльза Эдуарда Броун-Секара (1817-1894), который в конце XIX века предположил, что «слабость пожилых мужчин обусловлена снижением функции яичек». Он активно развивал свою идею и в возрасте 72 лет, как истинный исследователь, сделал себе подкожную инъекцию экстракта из тести-кул собаки и морской свинки, после чего на заседании Французского научного общества сообщил о значительном улучшении физического самочувствия. Его работа послужила началом массового увлечения введением препаратов из тестикул животных в конце XIX — начале XX веков. Одним из сторонников такого метода лечения был петербургский врач СА. Воронов, прославившийся в 20-х годах прошлого века применением с целью омолаживания экстрактов из яичек шимпанзе. Имен-„° * °Р°нов послужил прототипом профессора Преображенского
он М Романе М БУлгакова «Собачье сердце». Популяризато-известны ^ансплантации тестикул для повышения потенции были столетия п1ней1г^МЯ П°Д им5ием «Доктор эректор». В начале прошлого семявыносящего протока возника бЫЛ° выявлено’ что ПРИ перевязке провождаюшаяся * 031 I,Kaei гипертрофия клеток Лейдига, со-организме- эта мето 1>П,К11ИСМ Уровня мужских половых гормонов в иие. Однако как BbmcHiXIcb?imSVOBO;ibHO шиРокое распростране-возложенных на него нале гп и ’ такоелечение не оправдывало всех ти методов гормончш ‘ Иа сменУ широкой распространенное-пР°Д°71^ось недолго, потому чт?ххпНИЯ пришло забвение. Но оно монах, эндокринологии ’ ° век век рождения науки о гор
11еЧение возрастного андрогенною дефицита
153
Слово «гормон » (от греч. hormao
движение) впервые было предложе°3буЖЛаТЬ’ 1
тыре стадии: выделение или наблюдение внутренней секрецией, оказывающей ге на'организм, затем происходит стадия o6'“T’O“a,,H0e Действие секреции и определение ее эффектов, после kS’1? “‘^««ей дня выделения гормона в чистом виде и по. Jn 1 следУет статической структуры и синтез гормона ГестXn<^'IWC,",C гормон, который был определен, но из-за ci.™» 1 ~ первый
молекулы процесс выделения и синтеза гопмо.ш стРоения его медленно. Начало исследований в области хими Шел 5>™осительно относится к ?П-лл W__________________ ' И И фармакологии
_ дет Л а ко мужской гормон»,
описывает структуру тестостерона (Butenandt F.J.,193i)'‘a неделей
-но аигпмй "?.ИВ?ДИТЬ в бысарос 1Сстом Старлингом в 1905 г. История иобп ИМ Фенологом Эр-- — .....„₽_____ - 1 любого гормона проходит че-
внутренней секрецией, оказывающей гепепч-“’Когорый обладает
секреции и определение ее эффектов, посТе котоппй г ~
----- ----------- ic которой следует ста-
первый
гормона. Тес
молекулы процесс выделения и синтеза гормона шёл медленно. Начало исследований в области -
гормонов относится к 20-м годам XX столетия в‘ё955 г^ выделяет из тестикул быка «кристаллический ’ “ 3 пем<;йкий хими« Бутан'поёучёе
позже югославский химик Леопольд Ружичка сообщает о ёетодё синтеза тестостерона из холестерина (Ruzicka L., Wettstein А., 1935) Как многие великие открытия, открытие тестостерона произошло одновременно и независимо в разных частях света. И в результате этих открытий уже в 1934 году немецкая фармацевтическая компания Schering выпускает первый в мире андрогенный препарат Про-вирон, а в 1937 году та же компания выпускает инъекционный препарат Тестовирон.
Открытие, изучение и практическое использование половых гормонов относится к числу наиболее важных достижений современной медицины.
«Новая» история применения андрогенов развивается стремительно и громко. Всего через четыре года после открытия тестостерона, в 1939 году Ружичка и Бутан получают Нобелевскую премию за открытие метода синтеза тестостерона из холестерина. Уже через год после синтеза тестостерона было сообщено об успешном лече нии мужского климакса эфиром тестостерона — тестостерон про пионатом (Thomas Н.В., Hill R.T., 1940). С этого времени началась эпоха применения препаратов андрогенов для уменьшения томов мужского старения. Однако только в последние \ од *. • _ капливаться научный и практический к-яиничсскии лг‘ уровня
воливший взглянуть на проблему возрдечнемо• сt их изм(;нений тестостерона у мужчин и возм°*^ Таким
препаратами андрогенов более ирис. < м доказательнаяме-
образом, несмотря на глубокие кор *ения андрогенов вообще, Дицина (evidence based medicine) пр ‘ . 1КТНКе МУжскогоста-
и применения андрогенов в лечении и профилактик .
рения в частности, относительно молода- _ _ история зав-
пименения андрогенов
_______Р заю1адь1ваютсясе1Ш^ь1ри в ювые формы пРепа{’аТгоВприменения АндроГель, репарат для наружного прг
«Новейшая» история п трашнего дня, основы которой
Разработаны г России появился п
Лечение возрастного андрогенного дефицита
применение которого позволяет избежать негативных побочных Хеетов связанных с использованием пероральных форм, а Так. ж??начитёльно повысить эффективность за счет поддержания СТа. Ильной концентрации тестостерона в крови, не выходя за уровень с1)изиологических норм.
Нс обошла стороной фармацевтическая индустрия и сублингвальный путь введения андрогенов, создана форма препарата тестостерона с циклодекстрином, позволяющая использовать его под язык (в России не зарегистрированы).
Создаются новые пролонгированные инъекции тестостерона, позволяющие не зависеть от ежедневно! о применения препарата и
частых визитов к врачу.
В последнее время активно идет изучение новой группы препаратов с андрогенными свойствами. Это так называемые селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM). Суть этих препаратов в том, что они, воздействуя на рецепторы стероидов, проявляют только определенный спектр их активности, не оказывая ряда нежелательных действий.
Новейшая история развивается в нескольких направлениях — разработка и создание новых препаратов с удобными формами введения увеличение продолжительности действия препаратов, а также проведение рандомизированных исследований — наиболее доказательных и объективных.
До настоящего времени развитие андрологии значительно отставало от развития других областей эндокринологии, связанных с гормональной терапией, например диабетологии. Это и попятно, поскольку вопросы, решаемые андрологией — это вопросы улучшения качества жизни, вопросы XXI века, вопросы будущего. А XX век стал веком великих открытий и спасений.
Выбор препарата
<Dosis sola facit venetum»
(Только доза делает вещество ядовитым)
Парацельс, XVI век
Заместительная терапия андрогенами "аиб°л« НММ
таболизму в печен//С 1<И‘
ге пог{УляРной является замести-и при пепвом г естостеР°н подвергается ме-1рохождении через нее в зна-
.,.ченне возрастного андрогенного дефицита , в 1
чительнои мере разрушается, поэтому пп .-пользовании тестостерона внутп, 1И д0Лжны быть крайне большими.' в СВХЗЫ этим пероральные формы тестостерона nS С назначали под язык. Избежать быстрого мета болизма тестостерона и его разрушения в S’ чени, позволяет применение химически мои,’ филированных аналогов тестостерона, а така ё применение лекарственных форм для „арен'гё рального введения. Молекулярная структур-, тестостерона и его производных представлена на рис. 7.1.
ОМ
ис. .1. Молекулярная структура тестостерона и его производных
Для применения в медицинской практике используются различные производные тес тостерона, получаемые синтетическим путем Препараты тестостерона различаются по хи мической структуре, способам введения и про должительности действия.
Среди химически модифицированных аналогов тестостерона выделяют несколько групп препаратов:
17-1 идроксилированные и 17-алкилированные производные тестостерона (Метилтестостерон),
— препараты со структурным изменением стероидного кольца (Про-вирон),
— эфиры тестостерона (Сустанон-250, Андриол, Небидо).
На протяжении некоторого времени широко применялись такие пероральные андрогенные препараты, как флуоксиместеролон и метилтестостерон. Однако эти препараты являются 17альфа-ал-килированными соединениями, обладающими серьезными побочными эффектами — токсическим и канцерогенным влиянием на печень, а также негативным действием на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиа-терогенных липопротеинов). В связи с этим, применение 17альфа-алкилированных производных тестостерона в клиническом практике было прекращено. Однако в некоторых странах, в том числе и в России, данные препараты, к сожалению, до сих пор производятся и используются.
Имеющиеся в настоящее время в клиническом практике щ ‘ р тестостерона различаются по следующим показателя
действия (короткодействующие, пролонги-
— химическая структура ---
продолжительность . рованные), способы ведения,
" фармакокинетические свойства. „ш-ления представлена в
Классификация препаратов, по способам введено
табл. 7.6.
Лечение возрастного андрогенного дефицита
Таблица 7.6.
Классификация андрогенных препаратов
5
S
и
о
S
по способам введения
Химическое название
Тестостерона ципионат
Тестостерона энантат
Смесь эфиров тестостерона
Торговое название
До i о-тестостеро н а ципионат
Деластерил
Тестостерон депо
Дозировка
200-400 мг каждые 3-4 нед., в/м
200-400 мг каждые 2-4 нед., в/м
Тестостерона ундеканоат
Флуоксимсстерол он ’
Сустанон 250
Омнадрен-250
Небидо_______
Галотестин
250 мг каждые 2-3 нед., в/м
1000 мг 4 раза в год, в/м 5-20 мг ежедневно
М ел LiTCCToci срои’
Метандрен
10-30 мг ежедневно
Тестостерона ундеканоат
Андриол
120-200 мг ежедневно
Местеролон
25-75 мг ежедневно
Буккальные таблетки
Провирон
В исти нон, Ви сти м о 11
Стриант 30 мг 3 раза в день
Импланты тестостерона
1200 мг каждые 6 мес.
Тестостерон - гел ь
**Пластыри с тестостероном (скротальные и накожные)
Тестост ерон-крем
Дигидротестостерон-гель
Анд ро Гель
Андродерм Тестодерм
Андромен
Андрактим
25-50 мг ежедневно
2,5-7,5 мг ежедневно
10-15 мг ежедневно Индивидуально
*♦
•• UIIIP0Bainible ВДаты тестостерона флуоксимсстеролон и метилтестостерон Пластыпиикп^111*^гепатотксичностыо 11 в ряде стран запрещены к применению. Пластыри и кремы в России не зарегистрированы
наиболее ши|юко поим^>П”ЬекЦИН ЭФИа тестостерона являются МОМ. Два наиболее известных В М Методом Згг У мужчин с гипогонадиз-терона ципионат и тестостепп."рошлом эФира тестостерона - тестос-кинетику. При внутимпт» энантат — имеют похожую фармако-
депо, из которого препагит ИОМ ввеДении этих препаратов создается 1 о препарат высвобождается в кровенос. юе русло. В те-
чиже нормальных зна-определение пиковой
поскольку метаболи-_ , что необходимо
инъекции препарата; непосредственно перед каж-
цсНйе возрастного андрогенного дефицита чецие первых 2-3 дней после введения уроненi ’ ся до супрафизиологических цифр, а затем 2 СТерона "овыша-поотяжении последующих 2 недель, опуская,. J;ДЛе,,ио снижается на J' ний. В связи с этим большое значение имХ нормаЛ1>ных зна-минимальной концентраций уровня тестовПредсление пиковой актуально для мужчин в возрасте старше 65 1е1 Эго особенно ‘ есКий клиренс тестостерона снижается с возп-,™2СКОЛЬКу метаболи-учитывать при подборе соответствующей дозы ги?’’4 ‘ ° иеобх°Димо цию необходимо измерять через 1-3 дня после - овую к°нцентра-чинимальный уровень концентрации — дой последующей инъекцией.
Такой же эффект наблюдается и при введении препаратов содержа щих смесь эфиров тестостерона разной длительности действия Кс-танон, Омнадрен). Это вызывает у пациентов весьма неприятные ощущения, названные «эффектом американских горок», т. е зависимость настроения и самочувствия от резких перепадов уровня тестостерона. Положительной стороной этих препаратов в момент их появления являлась длительность терапевтического действия.
Тем не менее, резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса, являются нежелательными отрицательными качествами данных препаратов. Следует добавить, что, несмотря на то,
что некоторые пациенты могут производить инъекции самостоятельно, большинству же необходимо при этом посещать своего врача каждые 2-3 нед. (Dobs A.S. et al, 1999, Snyder PJ., Lawrence D.A. 1980).
Препарат Небидо компании Schering, фармакокинетика которого отличается от других эфиров тестостерона (рис. 7.2), является препаратом выбора среди инъекционных форм.
Небидо представляет собой эфир тестостерона — тестостерона ундеканоат в инъекциях пролонгированного действия, который применяется 4 раза в год, и при этом поддерживает концентрацию тестостерона крови в физиологических пределах на протяжении всего периода между инъекциями, без патологических повышений и снижений уровня. Такое длительное терапевтическое действие препарата обусловлено еочетанием молекулярной структуры действую-
Тестостерон крови, нмоль/л
Рис. 7.2.
Фармакокинетика эфиров
тестостерона
5альфа-дигидротестостерон и
печение возрастною андрогенного дефицита
|Д| *
» мтеляной основой и внутримышечным введением Ле и1СГОВе,’июго спсчства. что в совокупности позволяет достичь период, потувы ведения продолжительностью около 90 дней. После гидрОЛИз тестостерона ундеканоата в системный кровоток поступает тестосте-пХ. который оказывает терапевтическое дейс твие как сам по себе, Так и через свои основные метаболиты - балыЬа-дигидротестогт^.. эстрти оз обусловливающие полный спектр активности половых стерон щых'гормонов, который необходим мужскому организму. Вместе с этим. Небидо не оказывает гепатотоксическог о и г епатоканцероген-ного действия.
При применении Небидо рекомендуется использовать следующую схеме; После первой инъекции, вторую инъекцию большинству пациентов рекомендуется делать через 6 недель, для создания необходимого «базового» уровня тестостерона. В дальнейшем для стабильного поддержания нормальной концентрации тестостерона, достаточно делать инъекции с интервалом в 12 недель.
Необходимо помнить, что при применении Небидо (так же, как и при использовании других внутримышечных препаратов) отмечается обратимое угнетение сперматогенеза.
При назначении внутримышечных препаратов необходимо учитывать их влияние на гемопоэз. В одном из недавних исследований было установлено положительное влияние заместительной андрогенотера-пии внутримышечными инъекционными препаратами тестостерона энантата на гемопоэз, что является весьма важным клиническим наблюдением, актуальным для мужчин старшего возраста. В данном исследовании у 25 % (8/32) пациентов, которые получали инъекционные формы андрогенов с интервалами в 2 недели, показатель гематокрита составил >52 % после 24 недель лечения, по сравнению с 8 % (2/ч) пациентов, лечение которых производилось с помощью трансдермальных препаратов. Супрафизиологический уровень тестостерона, достигаемый при применении инъекционных форм тестостерона энантата, может иметь значение в вовлечении в процесс стимуляции выработки ли о эритропоэтина, либо напрямую клеток-предшественников эритроцитов (Tenover J.L., 1998).
Au™ Г1ероральнЬ1Х препаратов в настоящее время применяется с iQ7rOJI^eCTOClcPOHa Ундеканоат). Андриол применяется в мире но новым Г1п1° В нашсигстРане он До сих пор остается относитель-применении вслепг°М 1сс1ОС1СРоиа ундеканоат при пероральном же наличия спепЛ 1Вие своси высокой жирорастворимости, а так-сывается с хиломикп,,ОГ° РаствоРителя ~ олеиновой кислоты, вся-кишки, откуда постпшет в пте?СЗ лимФатическую систему тонкой через систему верхней полой вен^Г ЛИМФатический проток и далее Таким образом, достаточное -
читаются терапевтические
Р пероральном применении тестостерона ундеканоат действует
попадает в системный кровоток, количество тестостерона не подверг^" а, следовательно, ина-емном кровотоке быстро до-концентрации тестостерона. Однако,
159
50-г
40-
30-
ха-Его ха-
Лечение возрастного андрогенною дефицита кратковременно, и концентрация тестостерона крови быстро падает ниже физиологической нормы.
Биодоступность дриола зависит от рактера пищи, фармакокинетика
растеризуется большими внутри- и межиндивидуальными различиями. Даже при применении высоких доз препарат имеет низкую эффективность, что частично объясняется быстрым периодом полувыведения препарата. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3-4
10-
0
50-т
40-
30-
0
30-
20-
10-
24 часы
12 недели
50-т--------------------
40- * естосгсрон ундеканоат в/
30-
20-
10-
0-
0
12 месяцы
:uni
40-
0+ 0
Импланты тестостерона
о
16
мссмпы
40-
30-
0 30
120 150 180 ЛИП
Рис. 7.3. Фармакокинетика различных препаратов тестостерона
часа, поэтому даже при трехкратном применении в течение суток уровень тестостерона опускается ниже физиологических значений (рис. 7.3), в связи с чем часто не отмечается необходимого клинического эффекта.
При использовании Андриола для проведения заместительной терапии возрастного андрогенного дефицита его доза устанавливается индивидуально, в зависимости от степени андрогенного дефицита. Мы рекомендуем при умеренном снижении концентрации тестостерона (8-10 нмоль/л) использование стартовой! дозы, составляющей 120 мг/сут (3 капсулы) до исчезновения клинической симптоматики, а затем переходить на поддерживающую дозу 40-80 мг/сут (1-2 капсулы). При выраженном андрогенодефиците, когда содержание тестостерона ниже 8 нмоль/л, следует начинать с применения Андриола В дозе 160 мг/сутки (4 капсулы) в течение 2-3 мес., а затем снижать дозу до 80 мг/сут (2 капсулы). Капсулы Андриола следует принимать утром, только после еды, запивая небольшим количес! boai'*"дк ’
при этом не рекомендуется разжевывать капсулы, i‘ ный ритм секреции тестостерона (пик ^ся принимать в
ренине часы) большую дозу Андриола ре утренние часы. „„ .^ыЬективность Ан-
Исходя из собственного опыта, и У™1®* ; назначение данного Дриола невысока, мы считаем Целесообразны проявлений
препарата только в случаях начальных и минимальны. I возрастного андрогенного дефицита. пествлЯться строго инди-
Подбор группы препарата должен оособенности данной видуально, учитывая фармакокинети яясь химически моди-группы. Так,' местеролон (Провирон), являя
О
Лечение возрастного андрогенного дефицита
Минированным аналогом дигидротестостерона не ароматизируется в эстрогены, поэтому пациентам с ожирением, у которых имеется гиперэстрогенемия из-за повышения ароматазной активности в жировой ткани, предпочтительнее назначать местеролон. Во всех других случаях, в том числе и пациентам с ожирением, но без гиперэстрогенемии рекомендуется назначать препараты с полным спектром биологической активности.
В некоторых странах, преимущественно в Австралии и Англии, распространение получило применение подкожных кристаллических имплантатов тестостерона, которые
обеспечивают равномерное выделение гормона в течение 6 мес. Недостатками в данном случае являются необходимость оперативного вмешательства при введении препарата —
требуется разрез кожи троакаром, для имплантации препарата. И, хотя действие данных препаратов должно продолжаться до 6 мес.,
временами может происходить самопроиз-
вольная экструзия имплантата, а также возникать инфицирование в месте инвазивного
вмешательства.
Рис. 7.4а. АндроГель—прозрач ный, бесцветный водно-спиртовой гель, содержащий 1 % тестостерона
В России имплантаты тестостерона не зарегистрированы.
Среди трансдермальных способов введения препаратов, в том числе и андрогенных, в последнее время все большую популярность приобретает терапия с использованием гелей. Наиболее широко применяем зарегистрированный в России препарат данной группы АндроГель, активным компонентом которого служит тестостерон (рис. 7.4а, б).
Примерно 10 % дозы тестостерона, ежедневно наносимого на поверхность кожи, поступает в системный кровоток. АндроГель обеспечивает поступление тестостерона в физиологических личествах и поддерживает уровень циркули-чеш^101естостеРона в пределах нормы. В те-HnnMqf'q°K применение АндроГеля позволяет чен изовать содержание тестостерона в те-папатя 5^кольких пасов после нанесения пре-а также ппГ ЧСМ % пациентов (рис. 7.5а), на протя^и^ИВаТЬ стабильный его Уровень (рис. 7.56).
те-
всего периода применения
учение
возрастного андрогенного дефицита
Гормональные эффекты Анд-0Геля в качестве препарата для печения мужского гипогонадизма были продемонстрированы в четырех клинических исследованиях и двух исследованиях in vitro, включавших 286 мужчин с гипогонадизмом, 177 из которых поймали АндроГель.
' Заместительная терапия тестостероном в виде АидроГеля 5 11Ли 10 г иа фоне активного контроля в течение 180 дней привела к значительному улучшению настроения, либидо и сексуальной активности, которые оценивались при помощи специальной анкеты. Эти улучшения начинались уже в первые 30 дней и поддерживались в течение всего периода терапии (табл. 7.8).
Либидо оценивали по линей
ной шкале сексуального желания, удовлетворения без партнера и удовлетворения с партнером.
Измеггения сексуального желания, степени удовлетворения с или без партнера в каждой из исследуемых групп были статистически достоверными.
Что касается сексуальной активности, то в группах, получавших препарат в дозе как 5, так и Юг, были получены статистически значимые изменения таких параметров, как стремления к сексу, сексуальные взаимодействия с партнером, половые сношения, ночные и дневные спонтанные эрекции и эрекции в ответ на сексуальную активность. В группе, получавшей Ан-ДроГель Юг, отмечались статистически значимые изменения hikhx параметров, как сексуальные фантазии, оргазм и эякуля-Иия, что свидетельствует о дозо-Зависимом эффекте препарата.
1 • кдсрмальпоепосгуплениетестос-Х^?ТеЧеНИе 24 ч после одпокрХ но О нанесения на неповреаденную шегую сухую кожу надплечья, плеча и/или живота
Рис. 75а. Средняя концентрация тестостерона в первый день терапии
ПОЛ-
НИМ»
В[н'мя после аппликации Ан 1|к>гг.1Я .» г
9(Н>
400
300 —
200 о
РИС.
, >0 .2 N « « 22 “
спедняя равновесная концентрация ^-гер ша у пациентов, неншьзую-
162
Лечение возрастного андрогенного дефицита Таблица 7.8.
„шическое действие АндроГеля.
КлиничеПГИУ /Сексуальной функции
Действие___________
Сексуальное влеченi ic
изменения
АндроГель, 5 £
Увеличение (/>>=0,0001)
Увеличение (/>>=0,0148)
АндроГель, 10 г
Увеличение (/>>=0,0001)
Увел 11 ч е и и е (/>>=0,00 5 3)
с партнером Удовлетворение без партнера Процент полной
Увеличение (/>>-0,0051)
Увеличение (/>>=0,0001)
Дд ителы юсть эрекции
Увеличение (/>>-0,0001)
Увеличение (/>>=0,0001)
Увеличение (/>>=0,0001)
Увеличение (/>>=0,0001)
Настроение в целом хорошее*
Увеличение (р-0,0001)
Увеличение (/>>=0,0001)
Настроение
в целом плохое
Уменьшение (/>>=0,0001)
Уменьшение (/>>=0,0001)
* Статистическое сравнение показателей на 180-й день с исходным уровнем, или изменения во времени (день 0,30.60,90.120.150 и 180).
* * Настроение оценивалось по полуколичественной шкале в день 0, 30, 60. 90, 120, 150 и 180 по следующим параметрам: тревожный, злой, дружелюбный, полон бодрости/энергии, раздражительный. нервный, грустный или подавленный, усталый и в хорошем настроении
Применение АндроГеля в дозе 5 и 10 г в день привело к увеличению доли полной эрекции и удовлетворенности пациентов длительностью эрекции.
Усиление либидо и увеличение числа половых контактов происходило наряду с улучшением настроения (табл. 7.8), которое могло бы ожидаться само по себе при улучшении гормонального статуса. Вообще, во всех трех основных группах наблюдалось улучшение по сравнению с исходным уровнем параметров настроения и общего здоровья, включая уменьшение раздражительности и утомляемости в сочетании с хорошим самочувствием.
Безопасность АндроГеля была оценена в семи клинических исследованиях, включающих контролируемое клиническое исследование и его неконтролируемое долговременное продолжение, фармакокине-1и юское исследование в перекрестной модели и четыре фармаколо-огпбп^ж^СЛе^°ВаН^’^Ва заРУбежных клинических исследования с ния о бечлпчг°И 1 еЛЯр2’^. % гестостеР°на) дали дополнительные сведе-396 мужчин пяпС 1И П1 В Э™ девять исследований было включено мужчин-пациентов и 50 женщин.
в обласа'и пчечл ^nw1СЛЬ наиосится °Дин раз в день на кожу (обычно, го происходит его nn™/J. ’ созДается резервуар, из которо-
При однократном применении‘У“'г
нормального уровня гормона чепе и- т обеспечивает Достижение
1 сз 1 _ ч после нанесения и поддержи
— один раз в день на кожу7 (обычно, живота). Гестостерон быстро всасыва-го происходит его постояи/.са^ 'создается резервуар, из которо-При однокоатнпм ........... поступление в кровоток в течение 24 ч.
нормального уровня гормона через 1
IgiieHHC
возрастного андрогенного дефицита
163
1 ения применения Лн-; , швдме оставалась нор-к исходномууровню
1:1 обласп, половых органов. ". ’ руки в°Дой с мылом. ДРУГОГО человека, чтобы не также рекомендуется снизить вероятность акт с гелем несколько 1 ВЫЯВЛСНИЯ СИМПТО-
е этого уровня в течение 24 ч. После прекпа-” 0Геля средняя концентрация тестостеост? Ильной в течение 24-48 ч, а затем возв а ал’а 4-й день после последнего нанесения
‘ гель тестостерона нельзя наносить и После нанесения юля рекомендуется bbimi Следует избегать кон i акта кожи с кожей ~ происходила передача препарата. Пациентам прикрывать место нанесения одеждой, чтобы передачи. У пар i перш пациентов риск копт-выше, поэтому их следует наблюдать на предмё мов вирилизации.
Терапия при помощи геля неинвазивна, безболезненна нанесение геля может производиться в домашних условиях. Местные X ' и при использовании геля минимальны. АндроГель хорошо переноси, ся, изредка возникала эри тема, не было ни одного случая прекрап синя лечения вследствие развития местных реакций. ’ 1
При применении гелей также необходимо учитывать индивидуальную зависимость эффективности препарата от состояния кожи что может сказываться на его фармакокинетике.
Па протяжении двух последних десятилетий большое внимание уделяется исследованию возможности трансдермального при менения препаратов тестостерона с помощью пластырей. В Европейских странах применяют пластыри (пленки), содержащие кристаллический тестостерон в количестве 10 или 15 мг. Пластыри существуют двух типов — скротальные, применяемые па мошонке, и иескротальные, применяемые па других участках кожи. Пластырь закрепляется самостоятельно пациентом на кожу спины, бедра или мо
шонки.
димости можно легко Однако применение 1 кательность в связи с такими i тыря прочно фиксироваться па одном бритья кожи мошонки. В дополнение, в
Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как эго происходит при применении пероральных андрогенных препаратов, а гак же не вызывает повышения концентрации тестостерона выше с\ира физиологического уровня, как это происходи! при шгутрпмьппе введении препаратов смеси эфиров тестостерона ( реп). К тому же, терапию с использованием iгiacгырегi в слу <
> посовать (Yu Z., Gupta S.K., Hwang S.S., ct al, 1)• мошоночных пластырей потеряло свою при^е-геудобствами, как неспосооность пла
• месте и необходимость частого , связи С высокой концентраци-'ходит продукция высоко-ей 5альфа-редуктазы в коже мошонки, ожцые---------------
го уровня ДГГ (Bradwin S.W. ct al, 1)) ) Р --
пластыри обеспечивают норме
— - -
i996). В дополнение к повышению CO()Invi^'Hb ГСП С, способствую! , ОНИ снижаюг урок (DeS;lnc-
мннеральнуюкосшую"
немошоночные
* О уровня ДГТ (Bradwin s.w. ст vz-z*/- - чгтпад№ла и, в отличие пластыри обеспечивают нормальный уро1, ’^РньдГГ(Агуег8.ег а1, ^’^онюночных, обеспечивают физиологичес-
«
кому уровня тестостерона Вирилизации и повышают:
164
Лечение возраспюю
андрогенного дефицита
,.,..рыение пластырей с тестостероном, по сравне tis V.. 1999). эфПроВтестостерона, минимизирует избытом-
нию с введением смес. j гонадотропинов (Dobbs A.S. et al, 1999, ный эритропоэз и Желательные эффекты кожных плас’ Наиболее P‘lt nPot( ХОДИМОСгью использования агентов, усиливаю-тырен связа ньприводит к развитию различной степещ, Х1СреХй. а иногда и существенных химических ожогов, требу.
двумя Разновидностями пластырей относительно их аллергогенного потенциала; при приме-нении накожных пластырей отмечается оольшая частота воз-никновения аллергических реакции и раздражения кожи, чем при применении мошоночных п.тастыреи (Jordan W.P. et al 199"). Частота побочных явлений при применении и. iac 1 ырей остается достаточно высокой (таол. ~. )•
Таблица 7.7.
Сравнительная характеристика частоты появления различных форм раздражения кожи при применении двух разновидностей накожного пластыря (Clark R.V., 2000)
Характеристика кожного раздражения
Отечность Папулы Пустулы Зуд
Частота встречаемости %
Пластыри пер- Пластыри второ- Статистическая
вого поколения го поколения значимость,/;
0,001
0,59
NA
10.7
0
0
к показано в табл. . \ трансдермальные пластырные формы различаются меадх собой по аллергогенному потенциалу. В сравнении вычы^1^ЯМИ-ПС^ВО1° поколсния- пластыри второго поколения реже в отно1прмныЖИЫе алле^гичсские реакции. Особенно заметен эффект в отношении возникновения эритемы
В нашей стране пластыри не зарегистрированы.
Р“" « гашишй а„.Х™ и
водилось много дискуссий заоолевания посдсптрт1. ---i ы cio —
положения, в послеiHee^ff--4^Лезы* ^Днако, несмотря на эти пред-тельствующих об просгаты при назначении водились исследования трансдермальной терапии
и Бельгии. Дигидротестосте-простаты, и в связи с этим про-по поводу способности его вызывать
тельствующих об увелыи^ летие не зафиксировано данных, свиЖ' * нии частоты возникновения патологии препаратов дигидротестостерона.
указывающие возможность длительной Дигидротестостероном (Ly LP. etal
аффект,,
11 ы тестостерона включа-' применение препарата Рекомендуется, т. к. дигид-превращення в эстрад^, -ческих свойств тесанием на костную ткань и
Чеченке возрастного андрогенного дефицита
?001; Kunelius Р. et al, 2002). и хотя DHT -
;сСТИо. создает ли изолированное прИМ(££"а.
го андрогена, каким является Дигидротесто. ' ' ароматизирова1 как тестостерон, в связи с тем. что метабол" ют п эстрадиол. По мнению многих автооон при возрастном андрогенном дефиците не пс ротестостерон, вследствие невозможности г.
не обладаем полным спектром терапевти тостерона (например, положительным влияю сердечно-сосудистую системы).
Также существует и сублингвальный путь ввепен..а „
Создана форма препарата тестостерона с цикло текст " а"лрогенов-юЩая использовать его под язык. ™одексгрином, позволя-
HeтakдaвнoпoявITlиcьдaнныeocoздaниитpaнcб^ ккальнои формы тестостостсрона (Striant, Columbia Laboratories). Препарат рекомен дуется наносить в определенное место на десну дважды в день.Трансбук-кальная форма препарата тестостерона обладает как преимуществами (не проходит стадию печеночного метаоолизма, не требует титрации дозы п не приводит к увеличению уровня дигидротестостерона), так и некоторыми нежелательными эффектами, наиболее частыми из которых являются раздражение слизистой оболочки десны, горький привкус во ргу, головная боль и изменение вкусовых ощущений (Dobs A. S., 2004).
В последнее время немецкой компанией Schering активно идет изучение новой группы препаратов с андрогенными свойствами. Это так называемые селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM). Подобно им. существуют и уже успешно используются в практике модуляторы эстрогенных рецепторов, такие как тамоксифен, ралоксифен, кеоксифен. дролоксифен. Эти препараты, воздействуя на рецепторы стероидов, проявляют только определенный спектр их активности, не оказывая ряда нежелательных действий, что обусловле но разной степенью их агонизма к рецепторам в различных тканях. Примером такого соединения является альфа-метил-терон (MENT). Кроме того, это соединение не метаоолизир. с гидротестостерон, сохраняя спо,;°6н^^ гонадотрофы
Исследования с данным препаратом качестве компонента контрацептива .для мужчин и для лечения ГИПОГ(^”^1црзрастного андрогенного де-янах отдается предпочтение раз-- „й миповой опыт базируется на за-
. Весь сутцествующии мир ге[1ачи Авдрогениые пре-экзогенными адДР тнегать сперматогенез ундроГель). И холя это!
......п^ткмОСТИ ЖИЗНИ связи С чем использова-
дованиях MENT показал более ? и меньшее — на ткань простаты продолжаются, он испытывается в
Разработка препаратов для j_ фицита продолжается.
В настоящее время в разных Нь1м препаратам___
Мстительной терапии ------ , ..
параты в процессе их применения способ i ЛндроГель). И хотя этот Пе отмечено при использовании пре• * * 11РОдолжитетьности жизни
пР°цесс является обратимым, утзсличс в -привело к увеличению возраста отцо
166
Лечение возрастного андрогенного дефицита
---- . мгпетаюшим влиянием на сперматогенез не подХо. ние препаратов с уп1к и ^ зачатиеребенкав ripOIieCce лече11Ия Диттем пациентам, юо - больше работ, демонстрирующих
В последнее время • андрогенного дефицита. Мы также
вторичный xapa^yP Рнении секретирующей функции клетками Ж пп" лых му^чРнн. что позволило нам предложгпть для неко-
т подход К лечению возраст основанный на стимуляции
Лейдига у пожилых торых пациентов альтернат ивш ного андрогенного дефнцша синтеза эндогенного тестостерона.
Исходя из собственных многолетних наблюдении, мы предлагаем методы печения возрастного андрогенного дефицита разделять на две группы, принципиально различающиеся по механизму действия:
' заместительная терапия экзогенными андро! еииыми препаратами (широко применяемая терапия);
- терапия, стимулирующая синтез эндогенного тестостерона нул ем применения хорионического i опадо! ронина.
Стимулирующая терапия с применением
хорионического гонадотропина
Регуляция функции гонад и репродукции у приматов и прочих млекопитающих осуществляется преимущественно гонадотропными гормонами, секретируемыми аденогипофизом. Гонадотропины стимулирую! развитие и функцию половых желез, как у7 му^кчии, так и у женщин. Синтез и секреция гонадотропинов происходит иод действием гипоталамических нейрогормонов (рилизинг-факторов). Из передней доли гипофиза выделены три гормона, влияющие на функции половых желез:
гормоном, ответс-
— Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). ФСГ назван так потому’ что уг женщин стимулирует рост и созревание фолликулов (яйцеклеток). У мужчин ФСГ инициирует и усиливает образование сперматозоидов, являясь, таким образом твенным за сперматогенез.
ЛюIеинизиру ющии гормон (ЛГ). Назван так, потому что у женщин способствует формированию желтого тела. У мл^жчпн люгеинизиручощии гормон стимулирует клетки Лейдига, отвстс-чя синтез гестостерона. Косвенным образом, в основном
™е о^омние и еозртва-
секрецию моплк-TZ назваиис получил за то, что он стимулирует лактин усиливает дейХ"? лгТфСТ £°Д°В’У MY™ "Р<>' вахтормозит синтез тестостеппп &СГ’ а В избыточ,,ых количест-яичках, а также синтез ГСПС в гечени°ЗРеВаНИе спеРматозоидОВ ” структуре — ЛГ и ФС1'4B isii<liPO 'lkI IIHa Не только по функциям, но и липептидом. По химической стр™рёл?иФсг о ПрОЛаКТИИ '
1 . iypc jh и ФС1 очень сходны между
дефицита
.. „1иц1е нозраспюго андрогенной
собой, ОНИ состоят из 2 субъединиц (альфа й
пе„тной высокоаффиннои связью, л Г боле. ДЛ) сосдиие»ныхкова-х11Мические свойства изучены основательнее ИЛен’ чем Фсг> а его
В медицинской практике в качестве препават™ « тивностыо фолликулостимулирующего гопчй Задающих ак-применяли гонадотропинсывороточн, ,й ’ До Iie«aiiI|ero време-' д, н»й. Первый получали из сывор S ™^Р<>пин менопау-,очи женщин, находящихся в менопаузе Сп± ЫЛ’ВТОрой “ из S технологии, которая гараптируХсщХю био''рекомб™-Месей, постоянство состава и неизменную бнологичеХо ™юХ"' применение мочевых гонадотропинов снижается Преr anZ ”
даЮщим активностью лютеинизирующего гормона. яв,« хорт ническии гонадотропин, получаемый из мочи беременных же,?щтш (поэтому препарат называется человеческий хорионический гоХ-тропин, чХ1). Гаким образом, используемые в медицинской практике гонадотропины, являю 1ся натуральными гормонами.
Для лечения 1 ипогопадо!ponnoiо гипогонадизма наиболее целесообразно использовать гонадотропин хорионический, поскольку именно он оказывает действие на клетки Лейдига. В хорионическом гонадотропине, получаемом из мочи беременных женщин, нельзя исключить примесь фолликулостимулирующего и других гормонов. Наличие фолликуликостимулирующего гормона в препарате является положительным дополнительным моментом, поскольку он усиливает сперматогенез. Существует значительное количество фирм, производящих хорионический гонадотропин (см. Приложение), который представлен разными дозировками препарата от 500 ЕДдо 10000 ЕД.
Сходство чХГ и Л Г во всех отношениях позволяет использовать его дтя активации сперматогенеза и стероидогенеза в яичках без риска развития побочных эффектов. Основные различия биологического действия ХГ и ЛГ человека — более длительный эффект чХГ (из-за более медленного клиренса) и несколько большая аффинность к рецеп торам ЛГ в яичках. Это является результатом различною углеводного состава двух молекул, особенно более высокого содержания сиаловои * • — дополнительная нос-
тнокислот С-концевая часть в бета-суоъеди-па биологическую активность и мета-апии хорионическим гонадотропину -случае сохранения такой способности ^^"проявляется в ис-CIO уровня в нормальных прсделаХ^!(й>К)В возрастного андрогенного
- подбирается строго пндивн-
й и через 1 месяц оцени-
кислоты в чХГ. Различия структуры пептидов ледовательность из 32 ами___ вице чХГ — видимого влияния болизм молекулы чХГ не оказывают.
Цель заместительной тер стимуляция сперматогенеза и сии
теза эндогенного тестостеронов
>
‘клинически проявляется в ис-
везновении или уменьшении Дефицита.
Доза хорионического гонадот Дуально под контролем уровня _ Проводимой терапии i •иях показателей (12—33 нмоль/л).
-_ * <4 _•*
Доводимой терапии всегда Д°лжеиоп‘' й практике мы начинаем с ,1Ь1Х показателей (12-33 нмоль/л). щей и через 1 месяц оцени Дозы 1 ()()() ЕД внутримышечно 1 раз в
168
ваем се эффекто вноса & мссяц у наших пациентов максимальная
ся постепенно, на доза препарата применения
Лечение возрастного андрогенного дефицита в недостаточности доза увеличивает- - составила 3°00 ВД 1 Раз в ЗДИЯ>хотя извест ны примеры и более высоких доз препарата.
пои лечении гипогонадотропного гипогонадизма мы наблюдаем сох ение эффекта применения хорионического гонадотропина у пята пациентов в течение 1-6 мес. после прекращения приема препа-mJt что «ваяется дополнительным положительным моментом применения данной терапии. Необходимы дальнейшие исследования . определения более точного времени последействия препарата. Известно, что клетки Лейдига способны продуцировать большие ко-чичества цАМФ при стимуляции их гормоном в концен! рациях, суп-рамаксимальиых для стероидогенеза; это является следствием наличия большого числа рецепторов ЛГ (чХГ) и единиц аденилатциклазы (Mendelson et al, 1975). Оккупация только небольшой части рецепторов клеток Лейдига достаточна для значительной активации стероидогенеза (Huhtaniemi et al, 1982). Не исключено, что последействие, отмечаемое при введении чХГ, вызвано активизацией новых рецепторов. Кроме того, увелечение собственной секреции тестостерона после отмены чХГ может быть обусловлено снижением ингибирующего влияния лептина как на клетки Лейдига, так и на гипоталамо-гипофи-зарную систему, нисколько терапия, направленная на повышение содержания тестостерона, сопровождается достоверным уменьшением жировой ткани — места продукции лептина.
Не так давно появились данные о создании фирмой Serono препарата Овитрель, представляющего собой первый и единственный на сегодняшний день рекомбинантный чХГ (хориогонадотропин альфа) для подкожных инъекций (Driscoll et al, 2000). С конца 40-х годов компания Serono остается первопроходцем в разработке гонадотропных препаратов для клинического применения. Несмотря на значительные достижения, которых удалось добиться в плане повышения чистоты естественных гонадотропинов, источник их получения оставался прежним: они создавались на основе мочи постменопаузальных и беременных женщин и содержали различные - ИОЛОГ11ческие примеси. Начиная с 80-х годов компания Serono вложила значительные инвестиции в развитие технологии получения пР^1аРатов методами генной инженерии, что нриве-веческого Г°пеРвог° в истории рекомбинантного чело-
Гонэп Ф ч-J УЛОСТИМуЛИрующего Армона (ФСГ) -Гонал-Ф. За этим последовало создание io лютеинизирующего гормона (ЛГ) — пр™рмоВ^™°ГО гонадотропина (чХГ) -
рекс.^ииаптноготор™^ <>С"О»"ь™ преимуществом
рель — является отсутствие - ° онадо'гР°пина — препарата Овит-
состава, неизменная биологическая „Т00™ примесей’ постоянство ния (подкожное введений и ДЯ активн°сть и простота примене-едение). Клиническая эффективность препарата
препарата в 2000 году рекомбинантио-препарат Луверис и реком-
169
u.4eiine возрастного андрогенного дефицита „пи этом равна эффективности поепяп^ ,001; Maislisch L. 2000). ‘ратов мочевого чХГ (Warne et al
Исходя из собственного опыта а также •
пировали данные об имеющихся методах^™гер^'ры,мысум-фицита (табл. 7.9). А лечения андрогенного де-
В настоящее время продолжается поиск-для профилактики и лечения возрастного ™"'“мального препарата который наступает во второй половине жиS °1сииого Дефицита, тельно влияет практически на все функции оогХзмпТ °ТрИЦа‘ го, идеального препарата, подходящего каждо’,у\,™‘ не^ Ке’ возможно, и терапия должна подбираться индиви™„ ’ "е'
возрастной андрогенный дефицит может быть изоХованны м Тхю Жет сочетаться с другими заболеваниями, ухудшая таким ' их течение. Возрастной андрогенный дефицит может быть мужчины с нормальным весом, но чаще сопровождается избыточной массой тела. Учитывая влияние жировой ткани на метаболизм потовых гормонов, подходы к гормональный терапии должны различаться в зависимое! и и о г индекса массы тела. Подходы к выбору препарата также должны различаться в зависимости от возраста пациента. При выборе препарата также необходимо учитывать влияние препарата на сперматогенез.
В некоторых случаях, когда имеет место выраженное ожирение, существенный вклад в снижение тестостерона вносит повышение актив-
ности ароматазы, что приводит к повышению уровня эстрогенов, которые, в свою очередь, ведут к повышению уровня ГСПС, усилению связи тестостерона с ГСПС и снижению доли свободного тестостерона. Одним из перспективных направлений является также применение препаратов, способствующих снижению концентрации ГСПС и уменьшающих ароматизацию. Цинк в дозе 50 - 100 мг в день, в также витамин С в дозе 1000 мг оказывают ингибирующее действие на ароматазу.
14-3- Противопоказания для проведения заместительной терапии а и дротенами
Абсолютным противопоказанием для назначения1 СТИМу-
ся рак предстательной железы,nocKOJIb^'а™Р°ли андрогены индуци-лировать рост существующей о что ур0Вень андрогенов не
ровать возникновение опухоли. Извес ' т;ггс;1ЬНОйжелезы, более коррелирует с возникновением опухоли Щ , пожилом возрасте, того опухоль, предстательной железы в п ‘НОВе во многих иссле-на фоне возрастного снижения уровня ур0ВНем тестостерона
Довапиях ие было отмечено к°РРеляЦИ11тельПОй железы. Аналогич-в плазме и частотой развития рака пРе "ваН11И1 когда уровень про-пые данные были получены в дру1 ом и /МЯОКер рака предстательной стат-специфического на фоне антиген. ‘^^„заместительной гера-железы) был изменен не значительш . ' [ieinnO миогих авторов, нет нии у здоровых мужчин. Более юго,
170
глава 7
О
Лечение возрастного андрогенного дефшш
Таблица 7.9-
Сравнительная х методов лечения возрастного
юакгеристика наиболее распространенных андрогенного дефицита
Период действия
3-4 часа
3 месяца БиодостушюСть зависит от характера пищи
Дни — недели
Имитация циркадных ритмов
ВОЗМОЖ! гость са мостоя -тельного применения
I Отологические подъемы и падения уровня тестостерона крови
Увел i1чен не л и б идо
Otcxtctbviot • *
Есть
Есть
Кожные реакции
Эффект! I вность
Эффективный
Низкая
Эффективный
Побочные эффекты
Угнетение сперматогенеза в процессе применения
Уп гетение сперматогенеза в процессе длительного (неск. месяцев) применения
Скачки концентрации тестостерона выше и ниже нормы, угнетение сперматогенеза**
В России не зарегистрированы
Jc4ClHIe возрастного андрогенной) дефицита
месяцы
3-5 дней
Отсутствуют 4 •
Возможны
Отсутствуют
Отсутствуют < *
Отсутствуют
Редко, значительно реже, чем на фоне применения пластырей
Риск
инфицирования
Возможны
Редко
Эффективный
Эффективный
Эффективный
Отсутствие полного спектра действия тестостерона
Эффект! I вн ы й тол ько при вторичном гипогонадизме
Аллергические реакции редко
Риск самопроизвольной экс-
трузии
Аллергические реакции
Аллергические реакции
Гн н екомасп ы. редко
Для исключения рака предста-тельной железы, перед назначением заместительной терапии необходимо проведение пальцевого исследования предстательной железы и определение уровня простатспецифи-ческого антигена.
Лечение возрастного андрогенного дефицита
<й гтппяг'иъ что экзогенное назначение тестостерона приве-дет к переходу субклинических форм рака в клинически значимый рак предстательной железы. Тем не менее, доказанный рак предстательной "SS яваяется абсолютным противопоказанием к назначению анд-ротенз1местительной терапии, а выявление рака при лечении - пока-S ием к прерыванию лечения. По мнению большинства авторов, адек-ватным способом скрининга на наличие рака предстательной железы является пальцевое исследование предстательной железы, определение уровня ПСА, а также трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы. В связи с тем, что все пациенты, получающие андрогензаместительную терапию, проходят обяза i ельное скрининговое исследование на наличие рака предстательной железы минимум 2 раза в год (World Health Organization. Guidelines for use of Androgens in Men. 1992), у них имеется большая вероятность выявления рака на ранних и, следовательно, курабельных стадиях.
Другим абсолютным противопоказанием к назначению лечения является рак молочной железы, который крайне редко встречается у мужчин.
Ряд авторов выделяют и дополнительные противопоказания — доброкачественная гиперплазия предстательной железы с выраженной обструкцией, пролактинома, полицитемия (Vermeulen А., 2001). К относительным противопоказаниям относят нарушения сна в виде апноэ, обструктивные заболевания легких, интен-
сивное курение. Ниже указаны состояния, на течение которых терапия андрогенами может оказывать негативное влияние.
Э Ночное апноэ
) Полицитемия
) Гинекомастия
) Задержка жидкости
9 Отеки
) Увеличение размеров простаты
) Нарушение сперматогенеза
гимое угне-; ме-этот эффект от-инъекционного введения с гелыю, планирование
ачеиия данного вида терапии. В ь применение хорионичес-
в“можно о6|“т’™
хаиизм отрицатель!!обратной ™„зи УХи,”
тельное какотноси-
таких случаях методом выбора
кого гонадотропина. 1
Терапия тестостероном часто пг>п.
та выше физиологических пw' . й ДИТ К повышению гематокри-эригропоэза (связана с нош ппр1пИ^И из"за постоянной стимуляции повышенной выработкой эритропоэтина под
иИе возрастного андрогенного дефицита
действием андрогенов). Большинство автопп
пне Дозы препарата при достижении noS" сииже-
1 % и отмену препарата при показателях бочХ^ма1™Рита выше пожилых людей часто имеется реакция В 54 °™ечено, что фовия гематокрита при назначении отноСи^РеЗКОГ0 "о^шения тестостерона. Особенно выраженное новый ё .V ° неболыпих доз та при терапии андрогенами встречается v папё УР°ВНЯ гематокри-
тегочными заболеваниями. При отмене uneiri' Ов С хРоническими
та обычно возвращается к нормальным значений УР°вень гематокри-
Редкими осложнениями при проведении тепзпим .
ляется задержка жидкости в организме, повышен, ". а"дрогенами яв-образование. В связи с последним побочным эффе™п‘Тр°Мб°' осторожное назначение тестостерона мужчинам с1недавноперенесенЯ НИМИ операциями, травмами. перенесен-
Ш Противопоказания для терапии хорионическим гонадотропином
Специфические противопоказания для использования хорионического гонадотропина у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом не разработаны. Наравне с применением терапии андрогенами абсо-лютным противопоказанием для использования хорионического гонадотропина является рак предстательной железы.
Общими противопоказаниями к применению гонадотропина являются:
Э Гиперчувствителыюсть к препарату
) Опухоли гипофиза
) Тяжелая сердечная недостаточность
) Почечная недостаточность
) Бронхиальная астма
) Эпилепсия
Мы считаем, что перед назначением хорионическою гонадотропи па мужчинам с гипогонадизмом необходимо провести про у с введе нием хорионического гонадотропина для оценки эффективн
В заключение приводим рекомендации Канадской урологической ассоциации по назна нению заместительной андрогенной терапии.
В Пациенты, получающие замести юлып ю терапию препаратами тестостерона ны иметь четкие показания для подо нои рапии, основанные па истории заболевава физикальном обследовании и лаоорат { анализе. Диагноз гипотестостеронеми вится на основании обнаружения i _
те с то ст е р о и а дол ж
аиализе. Диагноз
Уровня общего тестостерона, или, 1 ii1,13.
Почтителыiee, свободного тестостерона
Отрицательные результаты пробы, выражающиеся в отсутствии повышения со держания тестостерона более чем на 50 % на введение хорионического гонадотропина, ЯШ1ЯЮТСЯ противопоказанием для дальнейшего его использования в связи с неэ(|>фсктивностыо.
5
главам
мня ai нои ан нии андрогенами.
Лечение во.фастного андрогенного дефицша
кий уровень тестостерона должен быть зафиксирован в двух или более утренних образцах крови.
’ Пожилой возраст не является противопоказанием для назначе-ноогенной терапии, если имеются четкие показания. Возраст-дрогенодефицит требует пожизненной заместительной тера-
s. Пациенты со вторичным гипогонадизмом (г ипофизарно-iипота-лампческого происхождения) не должны получать терапию андрогенами пока не будет закончено их эндокринолог ическое обе ледование.
|. Прежде чем начать терапию андрог снами, все пацисн i ы должны пройти пальцевое ректальное обследование и едл ь анализ на уровень ПСА.
S. Незначительное увеличение предстательной железы без повышения концентрации ПСА не является абсолютным противопоказанием к терапии андрогенами.
6. Лечение андрогенами может вести к повышению уровня эстрогенов, в связи с чем данная терапия противопоказана пациентам с раком
грудных желез.
". Рак предстательной железы является противопоказанием для ан-дрогенотерапии. Пациенты, у которых заподозрен рак предстательной железы на основании пальцевого исследования, или на основании повышения уровня ПСА. должны пройти полное обследование.
8. Дня заместительной терапии андрогенодефицита рекомендуется использовать инъекционные, трансдермальные или пероральные формы эфиров тестостерона, в связи с их безопасностью. 17-алкили-рованные стероиды не рекомендуются к использованию из-за их гепатотоксичности.
). Первоначально пациенту должна быть назначена 6-месячная терапия. Через 6 месяцев необходимо провести следующие обследования:
ответ на заместительную терапию, особенно обратить внимание па признаки обструкции мочевого пузыря
— пальцевое ректальное обследование у пациентов старше 40 лет
— определение уровня ПСА у пациентов старше 40 лет.
ппогЬиля vnn °ДИО пе°бходнмо проводить исследование липидного профиля, уровня гемоглобина и уровня кальция
J 0. Уровень тестостерона в плазме - __ ся на внутримышечной андрогенотерапии' може
’ "2ЛГ1аю?щих <стаРые>> виутримышеч-уровнятестостепон-1 <•! ’ 'С1аион"250, Омнадрен-250). Помимо
«и .............
/v иидиира дозы препарата.
крови у пациентов, находящих-г значительно варь-
Мониторинг проводимого лечения
Учитывая патогенез
пита, гормональная заместитсл/н-. возрастного андрогенного дефи-^ипслыгая терапии половыми гормонами
1сченис возрастного андрогенного дефи1и||;1
175
должна носить постоянный характер до~, , —ьыши—
;ивидуалыю, под контролем уровня тестоегеп"^3 "убирается Мы рекомендуем первый контроль проводитР Jn В5ыво₽о™е крови.
чала гормональной терапии. Контроль дот’^Рез2мееяца после пади подобранная доза эффективной, адеквят»^' О|'РеДелить, является с этим необходимо провести следующие и<<", И безопасиой. В связи
- определение уровня тестостерона в ci 1попп°ВаНИЯ:
епт получает инъекционные фооми е крови (если паци-следование необходимо проводить перед очередей?0”3’ ™ ИС'
_ определение уровня гемоглобина и Тематокп т? п ьекцией>-уровня гематокрита более 52 % ведет г рита- Повышение сна, в связи с чем требует снижений’дозы тТсХрон"^”™
_ определение уровня ПСА. При повышении уровня ПСА более 4 пг/мл необходимо направить пациента к уро югу
- ректальное пальцевое исследование (в случае назначения терапии эндокринологом или терапевтом, для выполнения данного исследования 1теобходимо направи i ь пациента к урологу или андрологу).
— биохимический анализ для оценки функции печени.
В дальнейшем мониторинг, включающий вышеперечисленные обследования, необходимо проводить 1 раз в 6 мес.
Накопленный нами опыт наблюдения пациентов получающих постоянную андрогенотерапию па протяжении более чем 20 лет (при врожденном гипогонадизме и транссексуализме), и более 5 лет у пациентов с возрастным гипогонадизмом, показал, что андрогены являются достаточно безопасными препаратами при длительном применении.
7.6, Комбинированная терапия эректильной дисфункции при возрастном
a 11 д ро гот I н о м д еф и ците
Если у пациента возрастным андрогенным дефицитом ция, лечение г на. Мы имеет опыт комш
дч гтС q’TдпЯ ( ВЯЗОЯК11"IВИЫ11 ем тестостерона ундеканоата и ш inion i оро -----r т-
препарат) для_________ ж с
харным диабетом (1-я группа), Дп
пациентов с синдромом PADAM ( ноС1Ъ Male — частичная андрогенная педось — я группа). Показано, что в 30 % случ.аСикппя харным диабетом эректильная ем уровня тестостерона; при ФДЭ-5 тина оказывается неэс
Male — частичная андро!
,Ж"°Г"Х оро»®®-5т™а(ва™к™|™ ^кпи.ь..о<.
-Ъ ПОЖИЛЫХ мужчин) (3 Центов с ожирением и са-сопровожаается снюкени-- -- „ е только ингибиторов
;ЭТОМ '^"^"’^ньтеегощерогкпиаци-рфскгивным. Л й по сравнению с пациентов с СД, не о твечающих на 1 ер‘и'1П< по‘ представлен на рис. • антами, отвечающими на данную г
Общий тестостерон (нмоль/л)
Печение возрап11огоапдроге111к>|«.«‘Ф'"»"|:1 с
Виагра-(« = МО) Виагра+ (» = 100)
6,9 ±1.3 18,6 ±1,2
0,001
Рис. 7.6.
(4,5 - 9,6)
(14,3±29,1)
Kalincbeilko 5. el al. Aging Male 6: 94-99 (2003)
Уровень тестостерона у пациентов с СД и ЭД, отвечающих и не отвечаю-тих на терапию Вши рой
Восстановление уровня тестостерона путем назначения тестосте-гюзволяет значительно повысить эффективность тгбиторов ФДЭ-5 типа и сутцественно улучшить результаты лечения
В работе Shabsigh R. и соавт. (2004) также демонстрируется вл ия I тис тестостерона иа эректильную функцию: после восстановления уровня тестостерона наблюдался достоверно лучший ответ на терапию Силденафилом (100 мг) по сравнению с мужчинами, принимавшими Силденафил и плацебо (рис. 7.7).
При неэффективности монотерапии, направленной на нормализацию уровня тестостерона, в ot-ii о ш е н и и 11 о р м а л и з а ц и и половой функции воз-
рона ундекапоата ИНГ
эректильной дисфункции.
Общин балл МИОФ
“ Плпцгбо + ( ил
= II
= 10
? S -
TciTOrr.ll.- Сил юнифи.|
не имя ( )кончанпе
о
I неделя 8 неделя
>huh\iph R i-i J I i и! 172: 6’55 НИ.'! (2IIIN I
Рис. 77 Изменение эректильной функции (оценка шкале МИЭФ-5) у мужчин с шпогонадизмом, получающих терапию Силденафилом и плацебо (1-я группа) и Силденафилом и Тестогелем (2-я группа) (по материалам Shabsigh R. et al, 2004).
можно и целесообразно применение комбинированной терапии андрогенами с вазоактивными препаратами. Мы считаем, что начинать комбинированную терапию вазоактивными препаратами следуеп не ранее, чем через 1 — 1,5 мес. после нормализации уровня тестостерона. Такая последовательность в лечении обусловлена ролью андрогенов в физиологии полового акта, а именно их влиянием па возникновение сексуального возбуждения — главного этапа в возник-ппмаиир*?оСКЦИИ’3 1а1°ке, согласно данным последних исследований, вание октнп^01 снов на сиптез фермента, катализирующего образо-ание оксида азота, основного нейромедиатора участвх тот его никновепии эрекции (MillsT.M.et al 1998). ькилющею рис. 7.8. ГестостеРона в возникновении эрекции представлена спососХокХ"??^
вер, .оз, ,ых тел,, ,о и кавернозных, .ерво™"^ ’” 1 ,е Т()ЛЬКО Ка‘
животных ведет к изменению ст
ПО
андрогенов в физиологии полового акта. ;
в воз-
ri а
кастрация в эксперименте у руктуры кавернозных нервов (рис. 7,9).
кавернозной
>НЫ(»
Эндотелии.п клетки
( 1 эмуляция
Тестостерон
ЭРЕКЦИЯ
МФ
Рис. 7.8. Роль тестостерона в возникновении эрекции АХ — ацетилхолин, цГМФ — циклический гуанозинмонофосфат, ГТФ — гуанозинтрифосфат, XANC — неадренергические-нехо-линергические нейроны. ХО — оксид азота, ФДЭ 5 — фосфодиэстераза V типа
циклаза
РштлаГмешн*
Iуанилат
ФДЭ 5
.. >чсппе возрастного андрогенного дефицита
Кастрация у живот-ых также ведет к изменению структуры тканей, ЧТО наглядно было продемонстрировано на призере белочной оболочки (Рис7'10)- « «
В ряде работ было показано, что снижение концентрации тестостерона ведет к повышенному отложению жировых клеток в кавернозных телах, что препятствует нормальному механизму возникновения эрекции за счет снижения эластичности
ткани, снижения притока крови и возникновения венозной недостаточности (Traish A. et al, Androl J., 2005) (рис. 7.11).
Заместительная терапия тестостероном вос-ста 11 а вл и в а ет ст ру кту ру кавернозных тел, улучшает приток крови и устраняет венозную недостаточность.
Опираясь на эти данные, 9 пациентам с эрек-
тильной дисфункцией, лечение которых ингибиторами ФДЭ-5 типа оказалось неэффективно, и У 3 из которых по результатам кавернозографии выявлены признаки венозной недостаточности (что является не только самой частой причиной н еэ ф ф е кт и в н о с т и м ед и к а м с и -тозной терапии ЭД, но и самой частой причиной хирургического лечения ЭД) был назначен тестостерона ундеканоат в Инъекциях пролонгированного Действия (Yassin A., Saad F., 2005).
Castrated
Влияние кастрации на структуру ка-вернозного нерва
Rogers RS el al. hit J Impot Res 15:26-37 (2003)
Control
Группа контроля
Эластичесю ic волокна
Кастрация 4 недели
Эластические волокна замещены коллагеновыми
Рис. "10. Влияние кастрации на состояние белочной оболочки у
крыс
Контроль
TmisbA etalJAndnol26(2): 88-94 (2005)
Кастрация
Рис.".11. Недостаточность тестостерона ведет к повышенному7 отложению адипоцитов в подоболочечном пространстве кавернозных тел (срезы пениса кролика)
Рис. 7.12. Кавериозография у пациента с ЭД и гипогонадизмом до ЗГГ
В результате, уже после 9 недель (2 инъекции) использования препарата, один из трех пацисн-I ов с сопутствующим заболеванием — СД типа 2 — отметил значительное улучшение эректильной функции. На кавернозографии после 12 педель применения препарата у этого пациента обнаружено полное отсутствие признаков венозной недостаточности (рис. 7.12 и рис. 7.13).
Остальные пациенты отметили более чем двукратное увеличение либидо и эрекции по опроснику IIEF. В настоящее время процесс лечения продолжается.
дать, что лечение эректильной
1сЧснпс возрастного андрогенного дефицита
Таким образом, несмотря на нем.. ленные наблюдения, уже сейчас можно ХГ' • . что лечение эректильной лига? РЖ' v пациентов с гипогонадизмом прег apS"" Тестостерона ведет к нормализации с р ‘ ры кавернозных тел, улучшению притокЕ' ,ш „ устранению венозной недостаточности в результате восстановлению эрекции или по вышению эффективности ингибиторов фл^ тина. Монотерапия ингибиторами ФДЭ-5 типа в таких случаях неэффективна (A. Yassin 2005^
Роль тестостерона в ЭД представлена на рис. 7.14.
Низкии уровень тестостерона играет важную роль в возникновении ЭД: ) уменьшение расслабления гладкомышечных клеток кавернозной ткани;
) снижение выработки NO;
) увеличение аноптоза гладкомышечных клеток;
) увеличение количества адипоцитов
) уменьшение полового влечения
Р1,с- .13. Кавернозография у пациента с ЭД и гипогонадизмом через 3 мес. ЗГГ
Yassin A al. Ю\ 2005 (Abstad)
ЭД и снижение сексуальной активности усугуб
ляют гипогонадизм
Рис.". i I Роль тестостерона в ЭД
Вазоактивные препараты — препараты второй липни в лечении эректильной дисфункции у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом, поскольку терапия данными препаратами носит симптоматический характер и не устраняет причин, лежащих в основе возникновения нарушения эрекции, хотя в последнее время появляются новые данные о лечебном действии Виагры — наиболее популярного пред ставителя класса ингибиторов ФДЭ-5 типа, при назначении ежедиев но па ночь в курсовом режиме нс менее 1 мес. .
Характеристика вазоактивных препаратов приведена в к . . ._
Из вазоактивных препаратов, влияющих на в0™* 1' ы 5ТИПа Нии, мы отдаем предпочтение ингибиторам ФОСФ , ективность (70-‘<акпрепаратам, имеющим достаточно выеокхю .J болсва111Пщу не
80 % в зависимости от основного и сопрел вуюсобственный
Из ! 20 пациентов с возрастным
Ruarov в течение 7 лег и находив-принимавших Bnail . отмечалось сниже-
аблюдением, ни у од дозы препарата
и не потребовалось т
препаратам, и
I
снижающуюся при длительном применении ()пыт применения Виагры более 7 лея.
1Ипогонадизмом, : шихся под нашим н *,Ия эффективности Фис. 7.15).
Таблица 7.10.
Характеристика вазоактивных препаратов, применяемых для лечения эректильной дисфункции
Препарат
1. Йохимбин, тразодон апоморфин, импаза
Преимущества
Низкая стоимость, практически нет побочных эффектов
Недостатки
Низкая эффективность, у апоморфина нередко развитие тошноты
2, Вазоактивные препараты для интракавернозной терапии (алпростадил - «Кавер-джект» «Эдеке», папаверин, феитоламин)
Быстрое развитие эффекта
При длительном применении развитие фиброза полового члена
__ Комментарии
Эффективность приравпивает-ся к плацебо, не рекомендуется применять при органической ЭД
Нс рекомендуется для длительного применения
3. Препараты для и нт-рауретрального применения (алпростадил, «MUSE»)
Нет преимуществ
L Ингибиторы ФДЭ-5 типа (Виагра, Сиалис, Левитра)
Модуляторы эрекции, высокая эффективность, легкость применения, возможность применения в комбинированной терапии с андрогенами (доказана для Виагры и Сиалиса)
Эффективность значительно ниже, чем ал про-слад ил а для интракаверноз ного введения.
При введении отмечается достаточно сильно выраженный зуд в уретре, необходимо использование презерватива
Невозможность сочетать с препаратами группы нитратов
Крайне осторожное применение у больных с диабе-- тической пол и нейропатией, поскольку снижение порога болевой чувствительности, нередко приводит к травматическим поражениям уретры
Наиболее подходящий препарат для лечения ЭД. Доказана эффективность при длительном применении (Виагра), а также усиление эффекта в комбинированной терапии с андрогенами (Виагра, Сиалис)
Лечение возрастного андрогенного дефицита
печение возрастного андрогенного дефицита
11 группа I [сихогенная
Сохранение эффективности и безопасности вазоактивных препаратов при длительном приеме, на наш взгляд, является крайне важным, поскольку симптоматический характер терапии
80 <» принимают постоянно, в среднем 1,5 раза в неделю (доза 100 мг), из них 40%
75% не принимают Виагру
при органических формах эректильной дисфункции предполагает их постоянный (пожизненный) прием.
Снижение эффективности ингибиторов ФДЭ-5 типа, вплоть до полного прекращения эффекта иногда наблюдается у па-
15 составе комбинированной терапии
И 20% принимают периодически, М 25% принимают в <‘1и‘Дчем I раз в месяц периодически
(доза 100 мг) (доза 50 мг)
1 ис. .15. Результат применения Виагры пациентами с
возрастным гипогонадизмом и ЭД, оцененный через 7 лет от начала приема[собственные данные]
циентов с сахарным диабетом вне зависимости от иаличилия или от
сутствия андрогенного дефицита, отмечаемого при этом заболевании в 70 процентах случаев и его лечении. Снижение эффективности данной группы препаратов обусловлено наличием и прогрессированием автономной диабетической нейропатии, которая затрагивает в том
числе и кавернозные нервы, ответственные за продукцию NO — главного нейромедиатора эрекции. Для патогенетической терапии ЭД и сохранения эффективности ФДЭ-5 типа такие пациенты нуждаются в дополнительном курсовом лечении нейропатии (Тиоктацид БВ).
Виагра и Сиалис являются на сегодняшний день препаратами, пока-
завшими свою эффективность в комбинированной терапии с андро
генами (Kalinchenko et al, 2003; Aksaam, 2003).
Для понимания механизма действия ингибиторов ФДЭ-5 типа, а также роли тестостерона в развитии их эффекта и возможной неэффективности при снижении содержания тестостерона, необходимо знание механизма возникновения эрекции.
Эрекция — сосудистая реакция, возникающая в ответ на сексуальную стимуляцию (рис. 7.16).
В сложном механизме
Рис. 7.16. Механизм возникновения эрекции полового
члена
возникновения эрекции
ГЛЯРЯ 7 Лечение возрастного андрогенного дефицита
значительная роль отводится оксиду азота, который выделяется из „е-, 1 , Vh" елиальных клеток в ответ на «ксуальное возбуждение. В Дальнейшем оксид азота диффундирует через мембрану гладкомышечных клеток и увеличивает активность ! уанила!циклазы, в результате чего стимулируется выработка ц-ГМФ в тканях полового члена. Ц-ГМФ является внутриклеточным мессенджером, влияющим на снижение цитозольного кальция, стимулирующего сократительные процессы. Конечным результатом действия оксида a soia являс 1ся расслабление гладких мышц и увеличение артсриально! о при!ока.
Разрушение ц-ГМФ происходит под дсйовисм специфично! о для кавернозной ткани фермента — фосфодиэс 1еразы 5 i ина (ФДг)-5). Ингибиторы ФДЭ-5 типа являются селективным ингибитором ФДЭ-5, не оказывающими прямого действия па гладкомышечные клетки полового члена, а проявляющими свое действие за счет усиления эффекта оксида азота, выделяющего в ответ на сексуальную стимуляцию (рис. 7.17).
Гуанилат циклаза
Эндотелиальные клетки
ГМФ
.NO = оксид азота
NAN(: = Heaapeiiepiif4e<Kiie-iiexojiiiHepni4e<Kiie нейроны
ФДЭ-5= фо(*фоди;м*тераза тина 5
Рис. 7.17.
Ингибиторы
Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 тина
I ’шчмпо. iciiiic
Эрекция половою члена
ми
inc и поддержание отсутстви е се ксуал ь-тестостерона, а, наз!Iачшinc hiiгибиторов у нс произойдет «запуска » ме-ириводящей к высвобождению NO, кон цен j рацию которого поддержива-ПС >УДС1 точки приложения для дейс-
ТГмол°™^:.ИНГИбИТ0р“ ФДЭ’5 типа «маются ПС стимулятора-« пческие процессы.
2ЙТ™.......°’и сп,муляцР",
хапп ?,,',""'1 Поскольку -
ханизма возникновения эрекции повышению содержания цГМФ ют ингибиторы ФДЭ-5 тина т. < твия препарата.
приложение
Диагностика, лечение
и мониторирование возрастного гипогонадизма у мужчин
Официальные рекомендации ISSAM
(The Aging Male 2002;5:74-86)
А. Моралес*, Б. Луненфельд**
Отделение урологии Королевского Университета
Кингстоне, Онтарио. Канада:
Факультет естественных наук. Университет Бар в Рамат Ганс, Израиль.
Стандарты, руководства и рекомендации Международно-го Общества по проблемам изучения старения у мужчин (ISSAM)
ВСТУПЛЕНИЕ
Область медицины, изучающая возрастные гормональных изменения у мужчин, привлекает все больший интерес как специалистов, так и общества в целом. Одновременно, в промыш
ленности осознается растущая важность и громадный потенциал быстро увеличивающего
ся населения мужчин в возрасте старше 50 лет. Этой части населения будет уделено особое
внимание органов здравоохранения в первой
четверти этого столетия и, вероятно, в дальнейшем. В этом контексте, гормональной замести
тельной терапии должно быть отведено свое место, также, как нашла его в последние 25 лет
заместительная гормональная терапия жен-
щин в период менопаузы.
Известно, что эндокринные изменения, свя
занные со старением мужчины, не ограничены изменениями одних лишь половых гормо
нов. Значительные изменения наблюдаются и
в содержании других гормонов, таких как гормон роста, ДГЭА (дегидроэпиандростерон), мелатонин, и, в меньшей степени, тироксин. Гем
Приложение 1
нс менее нодефицита у м) го андрогенодефицита у
климакс в равной
Официальные рекомендации ISSAM
няпоавление, изучающее синдром возрастного андрОге. ’ межчин ADAM), или синдром частичного возрастно-, мужчин (PADAM), также широко известные -.„inon-ivn является быстро развивающейся областью медицины SockSконсенсуса в отношении терминологии iic существует, тер. П зотстной гипогонадизм, PADAM и мужской климакс в равной степени приемлемы и взаимозаменяемы). Понимание ADAM представителями большого количества медицинских профессии, имеющих дело с пожилыми мужчинами (например, скорая помощь терапевты, урологи и т. д.). не шло наравне с развитием этих областей. Ме>едуна. родное общество по изучению проблем пожилых мужчин (ISSAM) полагает что создание руководств по дна гное i икс, лечению и мониторированию мужчин с симптомами ADAM, как диагностированными, так и с подозрением ня их наличие, является несколько преждевременным. С другой стороны, вокруг этих трех положений (диагностика, лечение и мониторирование данного состояния) существует большое количество заблуждений и недоразумений. Таким ооразом, ISSAM, в качестве выполнения своей функции, полагает, чт о именно сейчас наступило подходящее время для обеспечения информацией о разнообразных клинических аспектах андропаузы в форме ряда практ ических рекомендаций, касающихся исключительно ADAM и андрогенозаместительной терапии (АЗТ). В будущем планируется создание рекомендаций и руководств по другим смежным темам, находящимся в компетенции ISSAM.
Мнения о цели, необходимости и эффективности гормонозаместительной терапии часто изменяются и ранее общепринятые взгляды сейчас горячо оспариваются. Материал данных Рекомендаций представляет собой последнюю новейшую информацию об андропаузе; тем нс менее, они требуют частого обновления по мерс того, как появляются новые значимые данные. Со временем эти данные также могут стать основой очередных рекомендаций для оценки и лечения ADAM.
редварительные Рекомендации Общества ранее были опублико-uaHkqa РНопли Дали почву для обсуждения па встре-Ч1ГГпРП/, В 7. ~ Г°ДУ- Рекомендации были рецензированы группой пн тмн Rnd)a3JIH4IIblC иредложения были рассмотрены как компетен-ческих комЛгт 5пециалистами> так и представителями фармацевти-время очередне^ ” обсужден в Берлине во
ны. Члены обшрстпа Д . "В 111О1е РекоменДации были утвержде-дальнейшей критике Hermom ю'°>КПОСТЬ подвергнуть рекомендации ТЫ авторами в слДае е7ли к Критические замечания были приня-олучае, если не возникало противоречий.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ 11оловая функция мужчин * нормального процесса старёния|ц^ оиадизму, известен как мужской" ’
ме'Р,енно и постепенно в рамках от процесс, приводящий к гигЮ' климакс, андропауза или, что более
Официальные рекомендации ISSAM
187
Приложение 1
1Ы ’-андропауза» и «мужской клирными и клинически непри-1 процессы эмоциональ-и связаны с возрастом
приемлемо, ADAM или PADAM Термию макс» являются биологически неправил1~ емлемыми, однако, они адекватно отражаю-пых и психических изменений, которые будуч в целом, связаны также со зи-iun-r™.... ’ ' у ниями. Клинические проявХТ^^ чин были Сформулированы более 50 лет тому на™™ LT’ получила широкого распространения, частично в с^’зи с ,ере™ ми ожиданиями и наличием побочных эффектов, связан, тыхе непра' вольным применением препаратов андрогенов. В настоХе вХ диагностические критерии определены наиболее четко тТк напои мер, не так давно для скрининга, диагностики, и/или оценки ей вета иа лечение было предложено несколько утвержденных опросников [4, 5]. Усложненные формы опросников для диагностики и контроля находятся в разработке. Хотя они могут оказаться полезными в скрипит е и дил пос гике ADAM, все они должны разрабатываться на основе болыпо! о числа опытных данных, прежде всего, в применении к другим культурным традициям.
________________ Рвк ом вндация 1
Определение:
Биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам, что может привести к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказаться на функциях многих систем организма.
ДИАГНОСТИКА
Кл и 11 и ка
Клиническая картина данного синдрома описана в вышеприведенном определении. Необходимо помнить, чю существуют зна ппсль ные индивидуальные различия во времени начала, скорости 1 * глубине проявлений возрастного снижения уровня а ДР юмерностей,прогнозирующиххарактеристикиилиэф гипогонадизма. На практике показано, чю в сред ‘еооги в сыворотке крови начинает снижаться пос-; “Хльно на 1 % в год. Данный феномен, оо оян ьык биохимически гипогонади:швы-_ ? 60 лет, и возрастает до 20 /о с тем что лишь v меньшинства - WAM Та^ке, с возрастом происходит уве-WAXL Ш~1а1Ьнейшему снижению уровня iSi* Т плюс фраки---— критерием диагноза являс гея опр
тия и
и общих заког фекты возрастного г нем уровень тестост ле 50-летнего возраста приблизительно — без сомнения, является п_ _
является лишь у 7 % мужчин в возрлс ie• до у мужчин после 60. Можно индивидуумов развивается г_ личение уровня ГСПС, что приводи!t к биодосгупного тестостерона с альбумином). В том случае, koi да
188
Птикжение!
Официальные рекомендации ISSAM
деление уровги биодоступного тестостерона, гипогоиадизмвыяааде,.
„^IIIIK-'HOIIUIX при установлении биохими-обобщения затруднении, возникающих^ важнЬ1* Ilo J
ческих и же ния, т
П1Дар-
ности андрогенов, тных тол о г
..-’ПО/ м^кчин в возрасте старше 60 лет. Относительно ся не менее чем у /0/6 . ...... ,1ПИ ГГТЯ11ОВЛенин биохимм.
^нич7ск^х параметров, существуют три важных поло-пебтющих дальнейшего пояснения:
Г) До настоящего времени не установлено, какой именно уровень стерона в сыворотке крови является критерием недостаточ-и -- ХОТя в целом принято считать, что 2 стандар-отклонения от нормы для молодых мужчин являются па-ическим значением (11 нмоль/л общего тестостерона или 0 255 нмоль/л свободного тестостерона при использовании методов описанных Вермейном и соавт. [7]. Для биодоступного тестостерона нормальным считается значение 3,8 нмоль/л. Метод расиста свободного и биодоступного тестостерона можно найти на веб-сайте ISSAM iv ivu?. iss a in.с b. Поскольку в различных лабораториях нормы существенно отличаются, результа1ы анализов каждого пациента следует оценивать с позиции норм, установленных именно той лабораторией, в которой производилось оп-
ределение.
2) У пожилых мужчин может отмечаться различная реакция органов-мишеней (мозг, кости, простата, мышцы) на изменение уровней андрогенов.
3) Реакция органов-мишеней может находиться иод влиянием разнообразных эндокринных дизраптеров, влияние которых только начинает исследоваться у мужчин.
Комбинация этих трех безусловных утверждений очень важна: недостаточность андрогенов клинически может проявляться по-разному в пределах индивидуума или популяции и зависит от используемого маркера (например, уровень андрогенов, минеральная плотность кости).
Рекомендация 2
с уменьшением объема и силы мышц на теле, изменениями кожи [12];
_ти кости, приводящему к осте-
ADAM, или андропауза, это синдром, характеризующийся преимущественно следующим. 7
Легко распознаваемыми признаками снижения сексуального вле-чения и качества эрекции, особенно эрекций во сне [8];
женирминт-психического состояния, сопровождающимся сни-тации утомляреКТуаЛЬИ°Й активнос™, пространственной ориен-тации, утомляемостью, депрессией, раздражительностью Г91*
3. Снижением мышечной массы- дельное ibio pj,
[10,11];
4. Уменьшением оволосения --
>. Снижением минеральной плотное о! 1снии и остеопорозу [13];
(''гппгЯИЧе"ИСМ висЦсРальной жировой ткани
зательным ^^ьш^ен^ данного КННЫХ Симптомов не является обя-проявлении одного или более симптомов те'обязаХ'^
Официальные рекомендации ISSAM
189
Приложение 1
тяжести остальных проявлений’ im,,,™..
--------.._ .. и- Различия в проявлении данных а ’ "ы-Более того, клиническая
томов до насюящего времени не понят тина може i оы i ь как связана, так и нс свяч —’
терона. Таким образом, клинический w im Ш С "изки‘м Уровне
СИМП-j кар-’м тестос-подтвержден
биохимическими данными, выявляЮХ\™Х77’,Т'’ чи наличие гипогонадизма).
Биохимия
установление наличия легких симптмл» „
НИИ одних лишь клинических данных в бо"а °СН°Ва' нительно и ненадежно. Лишь тяжХ cXZ™ Сл>'чаев ЗЭТРУД-диагноз клинически. Несмотря на это, сущеетвуют некХ'ыеТротав? речия по отношению к необходимости оценки гормонального^™ пожилого мужчины. Например, необходимость оценки гор.моналыюго статуса мужчин с эректильной дисфункцией дискутируется по причи не ее нерентабельности [14]. Хотя данный скептицизм разделяется не всеми [15, 16], существуют некоторые причины, оправдывающие необ-ходи мое 1ь оценки гормональною статуса мужчин с эректильной дисфункцией. Принято считать, чю сочетание сниженного полового влечения и трудностей с возникновением эрекции является результатом серьезных гормональных нарушений. На самом деле все не так просто и не так ясно. Мужчины с гипогонадизмом могут иметь сохранную эректильную функцию, а гормональная терапия не всегда приводит к восстановлению либидо и улучшению качества эрекций [17].
У мужчин, входящих в группу риска, а также у мужчин с симптомами гипогонадизма, идеальным методом диагностики является определение свободного тестостерона методом равновесного диализа. Однако эта методика сложна в исполнении, не автоматизирована и недоступна многим клиницистам. Определение уровня свободного тестостерона радиоиммунологическим методом широко доступно, но ненадежно. Определение биодоступного тестостерона возможно лишь в некоторых странах, однако, метод дорог и труднодоступен. Определение концентрации общего тестостерона легко доступно, но результа ты следует интерпретировать с осторожностью, особенно у пожилых мужчин и у пациентов с ожирением, у которых
ГСПС может привести к фактическому гпиогонадизму, кот Р б1це_ можно диагностировать на основании результатов опр методом рас_ го тестостерона. Свободный тестостерон, определс а из всех
чета, является достойным
методов определения доступно лишь тостеронадоступна
рона и ГСПС. Формула для расчета .^во^дМетоД!1ка раСчета свободно-на официальной веб-странице Общ ‘ утрачивает своей
го тестостерона не является прямой, но при этом у Р .....
надежности. «Оценка андрогенного ста о быть основана на определении как 5111111 Доступного тестостерона и свободною методом расчета) [18].
" Методика расчета свободно-
" — —-- — —-
атуса пожилых мужчин должна ‘ - м этих параметров» (оио-
тестостеропа, определенного
Официальные рекомендации ISSAM
- что методика оценки ГСПС не стандартизи-свободного тестостерона, определенного мето-
190
Приложение _1_
Необходимо 1 юм 111 ггь роЮМ " ™«тьо. .. различных странах.
дом расчета,;
— 11.00). Наиболее надежным и широко доступным па-
Пациентам, относящимся к группе риска, а также с подозрением на гипогонадизм должны быть проведены следующие биохимические ис-
1) Определение тестостерона в сыворотке крови, взяюи в уч ренине часы (8.00 — 11.00). Наиболее надежным и широкодоступным параметром для установления наличия i inioi опадизма являсюя измерение уровня биодоступиого тестосгерона, либо, в качес i вс альтернативы, расчет свободного тестостерона.
I Если уровень тестостерона находится ниже нижней границы установленной нормы, следует подтвердить результаты повторным его определением совместно с определением концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пролактина.
Другие эндокринные изменения, связанные с пожилым возрастом
Хотелось бы развеять концепцию относительно того, что эидокриио-патии у пожилых мужчин ограничены одним лишь тестостероном. Хотя гипотестостеронемия является наиболее часто выявляемой гормональной патологией, связанной с процессом старения, продукция других гормонов также глубоко нарушается под влиянием возрастных изменении. Данным гормонам следует также уделять повышенное внимание, поскольку изменение их концентраций может быть ответственно за некоюрыс проявления, ранее связываемые исключительно с недостаточностью тестостерона.
и его сульфата ДГЭА-С, скорее, яв-_jo возраста, чем гипого-гся па 30 % но сравнению с ует широко распро-Уровня ДГЭА происходит парал-•пюе заме-
Снижение уровня ДГЭА, также как нтнп' ПТ™ арактер,,ь,м 'Фгонакомножшю! нацизма. К >() годам, уровень ДГЭА снижает 1 аковыму мужчин в возрасте до 30 лет [ 101 /х? ”
егра11ениоеубеЗДевце.1чтоснцжен^1 ’ ' 1ССГЩ щение ДГЭА приводиi°k у-пч""’1 олагополУчия и что экзоге!
Не так давно, исследование с'"ч• к'ис‘'раметРов качества жизни [20]. выявило никакого положительного э**екР°ВЫХ ПОЖИЛЫХ M^4HH не Д1ЭА но сравнению с плацебо [21].
га замес тигельной терапии
Официальные рекомендации ISSAM
191
Приложение 1
концентрации андрогенов достоверно _ — ж лг /А Т' 1 ~А 1 Г Т 11 г z-ч ж •» ГТ *
экзогенный ДГЭА не оказывает небл;
"е,““ЯСИеиа’.1ю’1,0 вссй види-
1Г/МТ^ 1--J ЧТО
'Р я™ого влияния на уровень ТОЛЬКО ЛИШЬ COOT-
ДГЭА и ДГЭА-С являются «слаб! ши
большей частью в надпочечниках Их п‘'"'чро1’снами- вырабатываемые концентрации андрогенов достоверно ” установлении адекватной
мости, ограничена. Лимитированы и- „ ‘ ,ВЬ1ЯСИепа’ по- "° всей види-экзогенный ДГЭА не оказывает небл> У'е^°вания 1221 показали, что простатспецифического антигена' (ПСаГоднтко встствующие контролируемые длител.
ясную картину эффективности и безопасноетЛеД°ВаНИЯ МО1уг дать Мечниковых андрогенов в лечении надп°-
нодефицита. Сведения о поведенческих коппрп обального андроге-ДГЭА-С у мужчин противоречивы [23] и единого MHemXiilSS.o их положительного эффекта не существует [24]. °™оси1ельно
Гормон роста
Продукция гормона роста (ГР) по достижении пубертата также снижа-е I ся с возрас i ом, приблизи i ельно па 14 % процентов в десятилетие [25 26]. Поскольку продукция циркулирующего инсулиноподобного фактора роста-1 (ИРФ-1) контролируется уровнем ГР, их снижение происходит одновременно. Данные изменения связаны со снижением мы-шечпои массы, костной плотности, поредением волос и проявлениями ожирения — симптомами, описанными при гипонадных состояниях [27, 28]. Назначение ГР способно обратить данные изменения [29] и является более эффективным у эугонадных мужчин, чем у их сверстников с гипогонадизмом [30]. Вопрос о том, способно ли возможное клиническое улучшение после назначения ГР перевесить нежелательные побочные эффекты и оправдать финансовые затраты, требует дальнейших исследований. То же самое касается использования новых пероральных активных ГР-рилизинг пептидов и родственных небелковых стимуляторов секреции.
Мелатонин
конца не понятна, однако кцию и регу физиологические эффекты от го [33] до иммуномодулиру
Выделение мелатонина шишковидной железой в oibci на гипоглике мню и темноту также снижается с возрас i ом вне зависимости д ... стимулов [31]. Физиологическая роль шш.коыи ' :
(л......о известно, что она »°мече“'
ялцв^иорвтмо^г^
ющпх [34] свойств. Olce.se высказал утверж
Дение, что применение мелатонина
'‘ XSh k, н вчную базу Считается. 2и<'значительной степени пок.и-ООНО в з _сна часто наблЮдаемые у тяжелая степень гипогона-па нес, 1яжслаи и
грызунов [35]. Тем не менее, ни вокруг гормона имеет под собой i ЧТО назначение мелатонина снос ять благоприятным образом на расстроис * пожилых людей. Как было замечено ран
192
приложение 1
Официальные рекомендации ISSAM
„ г «тушением продукции мелатонина [11]; таким обра.
гие системы человеческого opi анизт та [. ]•
Тироксин
С возрастом происходит увеличение тиреотропною гормона (ТТГ) в сыворотке крови и снижение тироксина, хотя уровень ТТГ у пожилых людей, страдающих гипотиреозом, ниже, чем у более молодых паци-ентов с тем же заболеванием. Гипотиреоз следу ci заподозрить в случае наличия необъяснимо высоких показателей холестерина и креатин* фосфокиназы, тяжелых запоров, застойной сердечной недостаточности с кардиомиопатией или макроцитарной анемии. V пожилых людей возможно наличие явного или субклинического гипотиреоза. Диагноз может не быть клинически очевидным, и только биохимическое сопровождение клинических подозрений может подтвердить диагноз. Симптомы гипотиреоза могут маскировать симптомы гипогонадизма [37].
Лептин
Продукция кортикостероидов и эстрадиола у мужчин остается постоянной на протяжении всей жизни. Напротив, продукция лептина, относительно недавно описанного гормона, вырабатываемого адипоцитами, нарушается при гипогонадизме, что объясняет, в частности, некоторые изменения в перераспределении жира, наблюдаемые у нацистов с 1 ипогонадизмом [38]. Уровень лептина может быть снижен путем назначения андрогенозаместительной терапии [39], которая, как правило, приводит к уменьшению степени ожирения [40].
Ю1Цая рекомендация предлагается для оценки наличия других . докрипных патологий, связанных со старением:
---------------------^Рекомендация 4 бщепризнано, чю значительные нарушения в эндокринной стеме возникают в связи со старением организма, однако лриырМ0С1Ь дапных изменений до конца не выяснена. Определи/ У₽°ВНеЙ ДГЭА1 ДГЭАС, мелатонина, ГР и ИРФ-1 не пока-пеля\ г/еНКе Не осложненног° ADAM. В особых случаях или в центпапииИ-НЫХ ,{ЛИ11Ичес1а1Х исследований определение кон-si их и других гормонов может быть оправданным.
Официальные рекомендации ISSAM
ЛЕЧЕНИЕ
Показания
Не вызывает сомнений, что перед начяп™ „ «
димо установление четкого диагноза. Это каста ” ^чения необхо-с гипогонадизмом. Целью лечения чаше в/Д лечения мужчин ние сексуальной функции наравне с возвышение*^ восстановле-
благополучия, также np^SXZ'XeZ*^ заместительная андрогенотерапия способна предотвратив ыз^е остеопороза, улучшить состояние костной ткага, нормали^ова™ тную плотность, восстановить мышечную силу, улучшить ментальт-ю функцию и нормализовать уровень ГР, особенно у пожилых мужчин [32,41]. Заместительная терапия тестостероном призвагга восстановить и поддержи ваг ь не только физиологический уровень тестостерона, но также и ei о мет аболитов, включая эстрадиол, с целью нормализации и поддержания костной и мышечной массы, либидо, вирилизации и сек-суальной функции. Поскольку некоторые проявления ADAM наблюда-ются и при других состояниях, не связанных с андрогенным статусом мужчины, перед началом лечения необходимо соответствующее биохимическое подтверждение наличия гипогонадизма.
Данная рекомендация является обязательной перед началом АЗТ:
_____________________Ре ком енда ц и я 5
Необходимо наличие четких показаний (клиническая картина и данные биохимического анализа) для начала андро-генотерапии.
Возраст
Как было отмечено ранее, старение гипоталамо-гипофизарной системы происходит постепенно. Следовательно, возраст, _ коррелирует с тяжестью биохимических изменено ся менее
проявлений. Лечение пожилых мужчин, как прав> . ’ немощнос. целесообразным в связи с обычно причин. таким об-
тью и рядом других социальных и эко разом, применима следующая рекомендация.
Рекомендация о
~.......
„1,,,™ димигаррода» АЗТ ’
мужчин с гипогонадизмом.
Официальные рекомендации ISSAM
Препараты
В настоящее' время чают в себя трапсбукк внут го тина действия
общедоступные лекарственные формы АЗТ вклю-альные или пероральные таблетки и капсулы, шп’трймышечпые препараты, как пролонгированного, гак и короткого типа действия, имплантируемые медленно высвобождающиеся пи-пюли длительного действия, мошоночные и немошоночные пластыри Ни инъекционные препараты, ни пилюли длительного действия не способны воспроизвести циркадный ритм продукции тестостерона в тестикулах. Данный эффект лучше достигается применением трансдермальных препаратов, хотя пероральные преплрлы iccioc-тсрона также способны приблизительно cooibc ic ibobjib циркадному ритму при соответствующем установлении дозы. Важное 1ь воспроизводства циркадного ритма при А31 остается нс выясненной. Наиболее распространенные препараты тестостерона и рекомендованные дозы представлены в табл. 1.
Г
Таблица 1.
Наиболее часто используемые препараты тестостерона
g
5 >
Химическое
Торговое
название
название
Дозировка
Тестостерона ципионат
Тестостерона энантат
Смесь эфиров тестостерона
Депо-тестостеро-на ципионат
Дел а стер ил Тесто в и рои, тестостерон депо Суета нон 250
200-400 мг каждые 3-4
недели, в/м
200-400 мг каждые 2-4 недели, в/м
250 мг каждые 3 недели. в/м
Флуокс! I местеролог i * Me и i.л тестостерон* Тестостерона ундеканоат
Местеролон
Галотестин Мета и дрен Андриол Провирон Вистинон, Висл и мои
5-20 мг ежедневно
10-30 мг ежедневно
120-200 мг ежедневно
25-75 мг ежедневно
1200 мг каждые 6 месяцев
Андродерм
Тсстодерм
АндроГель
2,5-7.5 мг ежедневно 10-15 мг ежедневно 50-100 мг
Подкожные 11мпланты тестостерона
Транс- Пластыри дермальные С тестосгеРоном _______________Тестостерон-гель
1’’««-алкилированные препараты тестоси-пАи, а ------------
дают выраженной гепатотоксичностью Ч’луоксиместсролон и метилтестостерон обла-
Приложение 1
чипе аспектов удобства (таких как
. --------V----
значение требует особого внимания
I
„о соблюдать специальные меры предав™ S
rrMwenufl аттргттчг/-,™ ..._ 1 '-'pvjzniioc I
Официальные рекомендации ISSAM
Пероральные препараты
I Тероральные препараты андрогенов с чине аспектов удобства (таких к-.,- „нискали популярность по при-медленной отмены и самостоятеп. > ;.1‘К1,,чиосгь, возможность не-значение требует особого внимания Л нримепения)- Однако их на-быстрого распада в печени и китХиЖ в процесс
МО соблюдать специальные меоы Гаким образом, необходи-стижения адекватного уровня андпогел1Г>^°РОЖНОСТИ В пРоцессе Доми препаратами. У1 андрогенов при лечении пероральны-
Пероралытыи препарат, широко используемый во всем мипе (пои менепие которого в настоящее время находится в стадии paSS в (ЛИЛ) ice IOCгерона ундеканоат. Единственный эффективный и безопасный эфир тестостерона для применения per os он ми ну "г первый путь метаболизма в печени, не обладает гепатотоксичностью и создае i нормальный физиологический уровень тестостерона. Он жи-рораст ворим, поэтому его необходимо принимать с пищей. Исследования показали, чю пероральный тестостерона ундеканоат улучшает либидо, эректильную функцию и общее состояние, повышает минеральную плотность кости и улучшает телосложение [42,43].
С целью предотвращения быстрого метаболического распада в печени пероральные препараты, используемые в некоторых странах (в особенности в США), подвергаются химической модификации. Это алкилированные андрогены, которые в большинстве случаев создают непостоянную андрогенную активность и обладают выраженной гепатотоксичностью, вызывают развитие гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы, холестатической желтухи и геморрагических печеночных кист [44].
Наконец, в некоторых странах доступен пероральный дигидротес-тостером (Д1Т), являющийся производным местеролопа. Данное соединение является неспособным к ароматизации и, следовательно, к трансформации в эстрадиол. В результате создается лишь частичный андрогенный эффект, делая применение ДГГ субоитималыюи опцией Ле Ни один из пероральных препаратов не пРиводит^™‘1еВме-произведению циркадных изменении уровняюзы спосо-нее, тщательный подбор времени приема препара бен улучшить состояние даннон проблемы.
J J
Парентеральные препараты
Инъекционные формы эфиров тес^*1е^"естна.Ъгп! относительно ное время и их эффективность хорении существуют некотонедороги и безопасны, однако,в И\"Р“ ^ХютГсебя;
рые существенные препятствия, коте 1 жпые 2-3 недели) глубоких 1) Необходимость в периодических (каждые _ .
внутри мышечных инъекциях.
-3 недели) глубоких
Приложение i
2) Широкие вые 72 часа тостерона с нии 10-14 дней [45].
Официал иные рекомендации ISSAM
колебания их уровня в сыворотке крови, создание в пер-„осле инъекции супрафизиологи чес кого уровня тес-‘ последующим равномерным снижением на протяже-
3) Равномерное снижение часто приводит к очень низкому спаду концентрации тестостерона непосредственно перед следующей инъекцией Этот феномен переносится на такие же широкие колебания в настроении и общем состоянии - эффект «американских горок» — что смущает и расстраивает как врача, чак и нацией i а.
4) Парентеральные андрогены не создают нормально! о циркадного ритма тестостерона, а периодически возникающий супрафизио-логический уровень тестостерона может приводить к развитию повышенной чувствительности грудных желез и i инскомаст ни.
Наиболее широко применяемыми парентеральными препаратами являются 17/?-гидроксилированиые эфиры тестостерона, к которым относятся препарат короткого действия тестостерона пропионат и пролонгированные энантат и ципионат. Пропионат используется не часто но причине короткого периода полураспада, что требует ежедневного применения. Энантат и ципионат тестостерона, применяются в дозе 200-400 мг каждые 10-21 день для достижения нормального среднего уровня тестостерона [46]. Более высокая доза не будет подде
рживать нормальный уровень тестостерона после a pex недель применения. Альтернативой является препарат, состоящий из смеси эфиров тестостерона (пропионат, фенилпропионат, изокапроат и деканоат), каждый их которых обладает различным периодом полураспада, что позволяет увеличить продолжительность действия.
Показано, что соответствующее лечение гипогонадизма инъекционными формами эфиров тестостерона улучшает либидо, сексуальную функцию, повышает уровень жизненных сил и энергии, улучшает насIроение и повышает минеральную плотность кости при условии, чю данные симптомы вызваны андрогенной недостаточностью [47]. Персистенция супрафизиологического уровня тестостерона может привести к бесплодию в связи с подавлением продукции ЛГ и ФСГ [481. . О1я существует мнение о неблагоприятных психосексуальных эсЬ-значительного Увеличения уровня тестостерона в сыворотке, ная тепапия‘т™а3аНО’ ЧТ° ДЯЖе У мужчин, заместитель-
Физиологическчпг С1^Рона 'лпптонатом в дозе в 5 раз превышающей физиологическую, обладает минимальным влиянием на hchxocckcv-альную функцию [49] па нсихосексу
гестостерона в сыворотке,
Трансдермальные препараты
Грансдермальная тестосгеронотерапия ПТП — ние вариации уровня тестосте} мужчин в пределах 24-часового циркадной W1"U в форме мошоночных i n- РкаДног --------------
ных, так и немошоночных пластырей, г
п ред11ол а гает отраже-лх у нормальных о цикла. ТТГ доступна как а также в
Официальные рекомендации ISSAM
197
Приложение 1
ненормально высоко-
в отличие от мошоночных, J к повы-гостеропа,
виде геля. Мошоночная ТТГ потопила г
зи с такими неудобствами, как неспоспл»10 привлека'гельность в свя-сироваться на одном месте и °С1Ь пласгыРя прочно фик-
мошонки. В дополнение, в связи с Bi uv v '1Ot1,> частого бритья кожи тазы в коже мошонки, происходит ’ К(Я|це11ТРа|1ией 5а-редук-го уро.,» ДГТ 1501. ЧресЕшХи"РшЕ™,Г"°I“““ вают норма.... уровень эстрадиола и пластыри обеспечи-
обеспечивают нормальный уровень ДГТкГГп 7" М°Ш° пгению cooTBeTCTBvin.uo.vT ’риьсньд11 151]. В дополнение шению соо.ветствующею физиологическому уровня тсс-они снижают уровень ГСПС, способствуют вирилизацш и повышают минеральную костную плотность [52]. Также пластыри с гестостеро-ном, но сравнению с инъекционными формами, минимизируют из-быючпыи эритропоэз и подавление гонадотропинов [531. Наиболее распрос 1 раненные нежелательные эффекты кожных пластырей связаны с необходимостью использования агентов, усиливающих абсорбцию, эю часто приводит к развитию различной степени кожных реакции, а иногда и существенных химических ожогов. Этих эффектов можно избежать при использовании триамцинолона. Гель тестостерона обладает всеми преимуществами пластырей [54] и не вызывает развития кожных реакций. Единственный его недостаток заключается в наличии возможности контакта геля с партнершей и недостаточном количестве долговременных исследований по его применению. Эффективность трансдермальной ДГТ терапии недавно была доказана в исследованиях [55, 56].
Принимая во внимание большое количество широко доступных форм терапии, нами включены две следующие рекомендации: ______________________________Р е к ом е н д а ц и я 7 Доступные в настоящее время препараты тестостерона (за исключением алкилированных) безопасны и эффективны. Необ ходимо, чтобы лечащий врач обладал достаточными знаниями и правильно понимал преимущества и недостатки каждого препарата.
Рекомендация 8
Не п>ю АЗТ является достижение и поддержание концентра-X Тетерона в пределах физических нор,.. Следует избегать создания супрафизиолоп.ческих концентрации.
П О Б О Ч Н Ы Е Э ф ф Е к Т Ы
«ртоатов, андрогены обладают по-Как и большинство медицинских пр иежелательных побочных эф-тенциальной возможностью Разв воздействия па печень, предста-фектов. Это касается, прежде всего, воздс
198
Официальные рекомендации ISSAM липидный профиль, сердечно-сосудистую систему, сна. социальное поведение и эмоциональный
Приложение 1_
тельную железу, картину крови, систему статус. 4
Печень
Сообщения о токсичности андрогенных препаратов для печени, проявляющейся желтухой и нарушением функции печени, также как и развитием опухолей печени, ограничены почти эксклюзивными случаями, когда применялись алкилированные формы тестостерона. Без исключений, создатели всех внедряемых в практик}7 коммерческих препаратов упоминают о потенциальной их токсичности для печени. Отсюда, принимая во внимание применяемую форму АЗТ, предлагает-ся следующая рекомендация:
______________ Реком е н д а ц и я 9
Исследование функции печени рекомендуется перед началом терапии, затем - 1 раз в 3 месяца на протяжении первого года и далее 1 раз в год на протяжении всего курса терапии.
Липидный профиль и сердечно-сосудистая система
Связь между возникновением гипогонадизма и изменением липидного профиля остается до конца не выясненной. В настоящее время поддерживается концепция, что гипогонадизм связан с потенциально неблагоприятными изменениями уровня триглицеридов и липопротеидов высокой плотности и что данные изменения могут быть исправлены путем восстановления физиологической концентрации андрогенов [57]. Другие исследования поддерживают точку зрения о гом, 41 о низкий уровень тестостерона является существенным фактором риска развития ишемической болезни сердца [58, 59, 60]; связь между андрогенами и сердечно-сосудистыми факторами риска явля-ется комплексной и до настоящего времени мало понятной. Так же, как и связь у ровня андрот снов сыворотки с другими фракциями липопро-ПОЛНОСТЬЮ исследована [62]. Таким образом, рекомен-ной тетпиим*7 ОС1ОРОЖНОСТЬ 15 назначении андрогенозаместитель-сердечно соеvчш т""**М л сУ1ЦСС1ве,11,Ь1ми факторами риска развития серде пю-сосудисшх заболеваний. Картина является илывчатой в связи с задержкой жидкости в организме применением андрогенов; данный факт может быть му возможных побочных эффектов воздёйХя ми на сердечно-сосудистую систему.
Данная рекомендация была основана менении липидного профиля:
еще более рас-, связываемой с
включен в систе-терании андрогена-
на сведениях о возможном из-
Официальные рекомендации issam
199
___Приложение I
- —----------- е к о м е н д а ци я 10
ГО профиля крови натощХа ЛИПИДИ°‘
лами (не более 1 nmi с РегУляРными интерва-
' ее 1 года) «а протяжении всего лечения.
Предстательная железа
Хорошо известно, что в отсутствии достаточного количества анлпо генов предстательная железа не развивается. Больш^едо вании, тем не менее, показало отсутствие существенного Сличения ПСА или объема простаты после назначения адрогенозаместитель ой терапии мужчинам с гипогонадизмом [63]. Данные плацебо-контро лируемого исследования с участием мужчин, получавших андрогено-заместительную терапию, показали, что различия между мужчинами, получавшими андроюпы и мужчинами, принимавшими плацебо несущественны в отношении изменения объема простаты, изменения уровня ПСА и развития симптомов обструкции нижних мочеполовых путей [64, 65]. Хотя тестостерон не вовлечен в процесс развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), тем не менее, в присутствии тяжелых симптомов обструкции нижних мочеполовых путей (СОНМП), назначение тестостерона может вызвать задержку мочи. Способность тестостерона вызывать развитие рака предстательной железы требует выяснения. В настоящее время принято считать, что уровень половых гормонов не связан с развитием рака простаты; также после назначения тестостерона уровень ПСА либо не изменяется вообще, либо повышается несущественно [66]. Тем не менее, подозрение на наличие рака предстательной железы является абсолютным противопоказанием для назначения андрогенотерапии. С другой стороны, биопсия простаты при отсутствии патологических результатов пальцевого ректального исследования (ПРИ) или исследование уровня ПСА перед началом АЗ Г не показаны. Однако быстрое увеличение уровня ПСА или появление отклонений при проведении ПРИ являются четкими показаниями для тщательного предстательной железы с целью исключения карциномы. пяннем туации назначение тестостерона может оказаться пол
выявлении скрытой злокачественной опухоли просдаты ’ ’ нии эк_
Доклады о сохранности предстательной жся серьезнейшего
зогеипых андрогенов являются, возможно, ПР Три сдедую-
беспокойства Тема была недавно описана » «^ерадены: щих отдельных рекомендации были обсуждс , ,
Рекомендация 11
ределеиис ««'«"-
о6язательяы>ш > ч «я™ „ЛЬ1ЮЙ ядааы »»’>•
ные показатели состояния пр д
200
Приложение 1
Официальные рекомендации ISSAM
10м аидрогенотерапии. 1 раз в 3 месяца в первые 12 месяцев и ежегоц'о в последующем- Трансректальное ультразвуковое нс-следование и биопсия простаты показаны только в том случае, если результаты ПСА и ПРИП ненормальны.
Рекомендация 12
Назначение андрогенов абсолютно противопоказано мужчинам. страдающим карциномой простаты или раком грудных
_____________Реком ендац и я 13
Заместительная терапия андрогенами противопоказана мужчинам с выраженной обструкцией мочевыводящих путей, вызванной ДГПЖ. Слабая обструкция мочевыводящих путей представляет частичное противопоказание к АЗТ. После успешного излечения
сгрукции мочевых путей
возможно проведение АЗТ.
Настроение и поведение
Влияние недостаточности тестостерона на настроение широко известно [69. 70]; недавно была выдвинута гипотеза о том, что перинатальная недостаточность андрогенов приводит к недостаточности когнитивного развития [71]. Однако существует мнение относительно возникновения сексуально агрессивного поведения после назначения тестостерона. Значительные изменения в поведении могут возникать в случае наличия супрафизиологических концентраций андрогенов. Правильно подобранное лечение, направленное на поддержание физиологических концентрации андрогенов, делает такие случаи редкостью и, конечно, они не являются достаточной причиной для отмены лечения [72].
Рекомендация 14
Правильно подооранная АЗ Г приводит к улучшению настроения и общего состояния. Развитие негативных поведенческих реакций в процессе лечения требует изменения дозы или перерыва в лечении.
Картина крови
стимулирующий эффект ппм
давно был отмечен даже в ппМС"е!,ИЯ гестосгсРона на костный мозг метастазами [73]. Терапия тг ИС^1С1ВИИ злокачественных опухолей с приводит к значительном/ ;^'еро,,ом У пожилых мужчин час го на [74]. у молодых здорош' • "У.,ичеии,о эритроцитов и гемоглоби-|дивидуумоц, получающих андрогены
201
Шшдожение 1
гакже отмечаются по-
Официальные рекомендации ISSAM
В СВЯЗИ С наличием CCKCvam добные эффекты [75). Таким обр" юч-.................-
дозы или флеботомия, в редких е' ” потР«о»икя коррекция
в АЗТ в связи с развитием "°жст "«^боватвея
----—--------Рекомендация 15
XZkZX,™ "-«О.ТЯ»
с, “"™'“ КР“"'
Апноэ во сне
обТПре™еМа°™.о"тестост'₽<>"<”*Ра™< «ключают . сев» • ис апноэ во сне [76], хотя гипотестостеронемия также была отмечена как причина данного состояния [77].
--------------------------Рек ом ендация 16
Данных, чтобы утверждать о безопасности АЗТ у мужчин, стра-дающих апноэ во сне, недостаточно. В данной ситуации необходим тщательный клинический контроль и соблюдение осторожности.
МОНИТОРИНГ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУМАЮЩИХ АЗТ
Гормональная заместительная терапия может быть начата по множествам показаний, но лечение проводится, как правило, на протяжении всей жизни. Контроль за такими пациентами также должен проводиться на протяжении всей их жизни, и это нельзя не принимать во внимание. Контроль должен быть специально приспособлен под показания и индивидуальные нужды пациента. Например, если показанием к лечению является остеопороз, необходима серия исследовании минеральной плотности кости для оценки терапевтического отвел а. Behre и соавт. [781 в своих исследованиях предложили превосходную графическую иллюстрацию эффективности длительной з<^стите^ ной тестостеронотерапии в повышении минеральной* писка
и удаления данной группы пожилых мужчин из группы рис а и удаления дат в р.^ „ мов Другой случай детого наречения сексуальной дисфункции. В - эффективным методом контроля будет мне-часто является наиболее достоверным показа-лечения [591- В дополнение к индивидуальным долгосрочный контроль таких пациентов ........... —- ’ до 7 ' „Ь~Г1Х для которых возможно воз-традиционио фокусируется на 6 .
ности
нов ы ш с 11 н ой ч а стот
значения тестостерона — для этой ситуации простым и ние пациента, которое 1 телем эффективности.
особенностям пациентов
202
Приложение 1
Официальные рекомендации ISSAM никновение нежелательных эффектов: печень, липидный профиль, сердечно-сосудистый статус, эритропоэз, предстательная железа, расстройства сна, социальное поведение и эмоциональный статус.
________________________Рекомендация 17
Контроль пациентов на АЗТ представляет собой взаимную от-встствснность. Врач должен акцентировать внимание пациента на необходимости периодических обследований, а пациент должен понимать важность этих требований. Поскольку АЗТ проводится на протяжении всей жизни, контроль в этом случае является важной необходимостью.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Очевидно, что старение сопровождается снижением секреции ряда гормонов. Наиболее заметные изменения происходят в содержании половых гормонов, по и уровень других гормонов, таких как гормон роста и мелатонин, подвергается серьезным изменениям. Клинический синдром ADAM, или андропауза, описан, но прямой связи между его проявлениями и изменением концентрации определенных гормонов до настоящего времени в полной мере не установлено. Существует, тем не менее, постоянно увеличивающееся количество литературы, поддерживающей концепцию развития определенной клинической картины, связанной с развитием гипогонадизма у пожилых мужчин, существенным образом сказывающейся на качестве жизни. Существует достаточное количество фактов, подтверждающих эффективность соответствующего лечения таких мужчин в отношении ослабления проявлении андропаузы. Врачам различных специальностей следует бы I ь знакомыми с последствиями данного состояния, его выявлением, лечением и контролем.
Наше понимание ADAM до сих пор не полное, и существует ряд про-шворечий по отношению к проведению заместительной гормональ-геРапии У пожилых мужчин. Создание стандартов и руководств, пем^н1?ИХрЯ -данной пР°блемы, таким образом, несколько преждев-состоянием’^омендации’ гем ие менее, утверждены в соответствии с
SГяГ Я7?4 1 я Сегод™ий день. Рекомендации [79] и руко-шниююв;.! Я 1 ° СТ.И Требуют частого обновления но мере возникновения новой информации. Мы создали ряд рекомендаций для врачей, интересующихся диагностикой и лечение^ РеКОМендаЦИИ чин е симптомами гипогонадизма. Рекомендации, руководства дар| ы должны постоянно обновляться. Они будут обсгглса очередном съезде ISSAM в Праге в феврале 2004 года
пожилых муж-и стан-
1ы вновь на
Официальные рекомендации ISSAM
203
Приложение 1
Список литературы:
8.
1. Morales A., Lunenfeld В. Androgen replacement therapy in aging men with secondary. Hypothalamic-pituitary-gonadal function in aging men. Aging male, 1999; 2:157.
2. Werner AA. The male climacteric. J Am Med Assoc 1946; 132:188.
3. Morley J£., Charlton E., Patrick P, et al. Validation of screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism, 2000; 49:1239.
4. Heinemann LA.J., Saad E, Thiele K, Wbod-Duphenee S. The Aging Males’ Symptom rating scale cultural and linguistic validation into English. Aging Male 2001; 4:14-22.
5. Vermeulen A, Kaufman JM Aging of the hypothalamo-pitu-itary-testicular axis in men. Horm Res, 1995; 43:25.
6. Vermeulen A, J /erdonck L, Kaufman J.L A critical evaluation of simple methods for the estimation of free hormones in serum. J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84:3666.
Morales A., Heaton J.P.W. Hormonal erectile dysfunction.- evaluation and management. Vrol Clin NA, 2001; 28:279.
Alexander GM., Stcerdlofl R.S., Wang C., Dai idson T, McDonald V., Steiner B., et al. Androgen behavior correlations in hypogonadal and eugonadal men: cognitive abilities. Horm Bekav. 1998; 33:85.
Urban RJ., Bodenburg Gilkison C., Fowwortb J., Cog-ean A.R., Wolfe RR- Testosterone administration to elderly men increases skeletal muscle strength and protein synthesis. Ainl Physiol. 1995:269:820.
210
Приложения
Возрастной андрогенный дефицит у мужчин — ? л мч опросник симптомов старения
Приложение 2. AMS опроси
1 мужч и н ы_________________________________
_____________________________ время? Пожалуйста, отметьте соответст-
Какие из симптомов наблюдаются у Вас в настоящеер симптомы отметьте в квадратике «I вующие квадратикидля каждого симптомаОтсртс^У^,------------
Симтомы:
нет слабые умеренные
выра жен-ные
очень выраженные
Баллы= 1
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Ухудшение самочувствия и общего состояния (общее состояние здоровья, субъективные ощущения).
Боли в сочленениях и мышечные боли (боли в нижней части спины, боли в сочленениях, боли в пояснице, боли по всей спине ) ...........
Повышенная потливость (неожиданные/внезапные периоды повышенного потоотделения, приливы жара, независимые от степени напряжения)...............
Проблемы со сном (трудности с засыпанием, на протяжении сна. ранним пробуждением, чувство усталости, плохой сон, бессонница)...............
Повышенная потребность в сне,
частое ощущение усталости........................
Раздражителность (ощущения агрессивности, раздражения по пустякам, уныние)...................
Нервозность (внутреннее напряжение, суетливость, беспокойство).
Тревожность (приступы паники)....................
Физическое истощение / упадок жизненных сил (общее снижение работоспособности, пониженная активность, отсутствие интереса к занятиям досуга, сниженная самооценка, неудовлетворенность сделанным, достигнутым, необходимость заставлять себя проявлять активность)...............
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Снижение мышечной силы (ощущение слабости) Депрессия (чувство подавленности, грусти, слезливость, отсутствие стимулов, колебания настроения, чувство бесполезности)........
Ощущение, что жизненный пик пройден.......
Опустошенность, ощущение «дошел до ручки»
Уменьшение роста бороды
Снижение способности и частоты сексуальных отношений..............
Снижение количества утренних эрекций Снижение сексуального желания I либидо (отсутствие удовольствия от секса.
отсутствие желания сексуальных контактов)
Наблюдаете ли Вы у себя какие-либо другие заметные Если «да», опишите:
3
4
5
Большое спасибо за сотрудничество.
Возрастной андрогенный дефициту мужчин
Оценка опросника AMS - Оценочная форма (Эта форма показывает, какими __________ компонентами определяется общий балл)
Номер вопроса
Соматическая шкала
Сексологическая шкала
Баллы Псих°логичес кая шкала
10
14
16
Сумма баллов в шкалах
Общая сумма баллов в шкалах = Общий балл:
Баллы
37-49...
более 50
Выраженность симптомов не выражены слабо выражены средней выраженности резко выражены
Приложения__
Опросник
J Возрастной андрогенный дефицит у мужчин
С выявления андрогенного дефицита
Снижение уровня андрогенов
. ... опнчичка ставьте галочку в ячейке, в со-В таблице напротив каждо Подсчитайте количество гало-
ответствии со степен>ыо "’’° ьте получившуюся сумму на соответс-чек в каждой колонке и. вдекс Сложите получившиеся числа и твующий для каждой колонки индо смотрите результат.
Повышенная утомляемость
Снижение настроения Раздражительность Беспокойство
Ухудшение памяти и/или концентрации
Увеличение веса
Нарушение эрекции
Н арушен не эя кул я ци 11
Чрезмерное потоотделение
Боли в суставах и/или мышцах Нарушение мочеиспускания Недостаток физической силы Число галочек в каждой колонке Умножьте количество галочек в колонке на:
Итого для каждой колонки
ВСЕГО:
О
Меньше чем 8: Маловероятное 13-17: Вероятное
---—--------—Возможное______Больше чем 17: Оп ределен ное
Приложения
Возрастной андрогенный Дефицит у мужчин
Приложение 3. Шкала оценки г»..-,, -----
нов (по Morley). еиия Уровня андроге-
1. Вы отмечаете снижение полового влечения о-твия от секса, отсутствие желания секст , ,(сниженне УДОвольс-ия сексуальных контактов)?
2. Вы стали менее энергичным?
3* Вы отметили уменьшение физической ти?
I силы и/или выносливос-
У вас снизился рост?
вы отмечаете снижение «удовольствия отжизни» (ощущение что жизненный пик пройден)?
Вы стали грустным и/или раздражительным?
Вы отмечаете снижение качества эрекций?
Вы заметили недавнее ухудшение в вашей способности участвовать в спортивных состязаниях?
Вы засыпаете после обеда?
10.
У вас снизилась работоспособность?
Положительный результат анкетного опроса определяется при ответе - па вопросы 1. или любые три другие вопроса.
Приложения_
Приложение 4
У Возрастной андрогенный дефицит у мужчин номограмма для вычисления свободного
• тестостерона в зависимости от уровней общего тестостерона и ГСЛС
, гпптяетствует точке пересечения линии, соединяющей уровни общего Уровень свободного ^сХна и глобулина. связывающего половые стероиды, со срединной линией номограммы
14
1100
1000
400
250
200
150
Уровень свободного
тестостерона, pniol/l
1500
1400
1300
1200
1100
1000
900
800
700
pg/inl
400
300
600
200
180
160
140
100
90
80
70
60
50
40
-68
0х0
L80 SHBG: nmol/1
mnol/1 ng/dl
A critical evaluation of »KTmMhodsVfoHheZsti^aHod0nH L’ Kau,man JM-Средний $еГШП-
Нв ₽e3K° вь|₽ажвнные изменения этого п0КказаВтИепяИНЯТ КаК 43 Г'П' Х0ТЯ
© м Carruthers ИМеют больш°го значения.
Приложения
Возрастной андрогенный дефицит у мужчин
I т»-%— Приложения риложение 5. Формула расчета свободного тестостерона
Подробное описание метода можно найти в работе: .J Clin Endocrinol Metab 84:3666-3672,1999 - A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in scrum-
Расчет свободного тестостерона (FT) проводится на основании данных концентраций общего тестостерона (Т) и глобулина, связываю-щего половые стероиды (1 СПС), измеренных в нмоль/л.
При рассчете используются известные величины связи тестостерона с альбумином при температуре 37 °C, концентрация альбумина а также величина связи тестостерона с ГПСП.
Концентрация общего тестостерона =
+ Т, связанный с альбумином
[S] + [sj
+ Т, связанный с ГСПС
+ [SP]
О Альбумин
[S J постоянная величина
[S]
= КЛх = 3.6x10’х 43g/l =22.4
Конц. альб.
69000
69000 = (молекулярный вес альбумина) КЛ==3.6х104
для концентрации альбумина 43 ng/dL
или [S J = 22.43 x[S]
[S] + [S J = (1 + 22.43)[S] = 23-43 X [S] (1)
О ГСПС
[Р] = свободный ГСПС
[SPJ = ГСПС, связанный со стероидами
К= 10чМ_________________________________
[S]+[Р] ** [SP] or [S]= [SP] (2)
_________ [Р]х[К]
[Р] + [SP] = [SHBG] or [P] = [SHBG] - [SP] (?)
) Биологически активный тестостерон (биоТ)
[био Т] = [S] + [SA]
ПРИМЕР РАСЧЕТА
SHBG: 40 nmol/1 = 40 х 10 ’
Testosterone = 288.4 ng/dl -10 х
109 Mol = [SP] + 23-43 [S]
[SP] = lOx 10-9- 23-43 |S]
(SI-30 io’+»-«ts]
данных (1) (S)
(К]х[Р]
10” х (30 х 10’ +
23-43[S])
3O + 23.4X1O’[S]
[S]{ 30 +23.43X 109 [S]} = I Ox 1 O'9 - 23.43[S]
30 [S] +23-43 x 109 [S]2 + 23-43(8] - 10xl0'9 = 0____________________
23.43 X1O’[S]2 + 53.43(S]- 10x1 O ’= 0 second degree equadon x = -b±Vb2-4ac ___________________________________________________________2a_________
a = 23.43 x 1 O’
b= 53.43
c = - 10x10’________________________________________________
[SJ=-53.43+v'53.432+4x23.43xlO9x 10x10’= -53.43+ ^2855+937 =-53.43+61.58
2 x 23.43 x 10’_____________________48.86x10’___________48,86 x 10’
[8] =1.7388x1 O’0
fS] % =1.7388 111 x 100=1.74% 10x1 O'9
cT = 1.7388x288.5 = 5.02 ng/dl
100
) БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЙ ТЕСТОСТЕРОН (биоТ)
био Т [S] + [SA] - [S] + 22.43 [S] (при концентрации альбумина 4.3 g/dL) био Т = 5.02 ng/dl х (22.43 + 1) = 118 ng/dL
чет свобпп И3 приведенных Ф°рмул, самостоятельный рас-доемким Тес,остерона приставляется достаточно тру-
смволюм II аВ0'1Я1О111а11 авт(1'1атическн получать данные о СВОООДНОМ и биологически ягшпип» „
представлена на сайте ISSAM. «Стероне, которая
Возраст
Приложение 6. Шкала
Приложения эректильной индекс эрек-
НОИ андрогенный дефицит у мужчин
сл енени выраженности
Дисфу! I кции (международ! I ы й ™льной функци^шэф?)
о
1. Как часто у Вас возникала эрекция
при сексуальной активности за пос- 12 5 4
леднее время
2. Как часто за последнее время возникающая у Вас эрекция была достаточна для введения полового члена (для начала полового акта)
3. При попытке полового акта как часто у Вас получалось осуществить введение полового члена (начать половой акт)
4. Как часто за последнее время Вам удавалось сохранить эрекцию после начала полового акта
5. Насколько грудным было сохранить эрекцию в течение и до конца полово
2 3 4 5
2 3 4 5
5
го акта
СУММАРНЫЙ БАЛЛ СТЕПЕНИ ВЫРАЖЕННОСТИ Э,
11орма — отсутствие ЭД 21-25 баллов
Легкая ЭД - 16-20 баллов
Умеренная ЭД — 11-15 баллов
Значительная ЭД - 5-Ю баллов
Возрастной андрогенный дефицит у мужчин
Приложения______у- _ .о / R ОТ А
Приложение 7. Шкала депрессии Века (BD )
ИНСТРУКЦИЯ
Этот опросник состоит из 21 групп утверждений. Прочтите внимательно и обведите кружком номер (0,1, 2 или 3) утверждения, наилучшим образом отражающее Ваше самочувствие в течение последней недели, включая сегодняшний день. Если подходящими Вам кажутся несколько утверждений в группе, обведите каждое из них. Убедитесь, что Вы прочитали все утверждения в каждой группе, прежде чем сделать выбор.
1)
О
1
2
3
2) О
1
2
ъ
3) о
1
2
3
4)
О
1 ?
3
5)
О
1
3
6)
О
1
2
7)
О
1
Я не чувствую себя расстроенным, печальным.
Я расстроен.
Я все время расстроен и не могу от этого отключиться.
Я настолько расстроен и несчастлив, что не могу это выдержать.
Я не тревожусь о своем будущем.
Я чувствую, что озадачен будущим.
Я чувствую, что меня ничего не ждет в будущем.
Моё будущее безнадежно, и ничто не может измениться к лучшему.
Я не чувствую себя неудачником.
Я чувствую, что терпел больше неудач, чем другие люди.
Koi да я оглядываюсь на свою жизнь, я вижу7 в ней много неудач.
Я чувствую, что как личность - я полный неудачник.
Я получаю столько же удовлетворения отжизни, как раньше.
Я бопктпА 1,1К) столько же Удовлетворения от жизни, как раньше. Я больше не получаю удовлетворения ни от чего.
полностью не удовлетворен жизнью и мне всё надоело.
Х™!':™"6’ “ виноватым.
4 с гл очно 1асто я чувствую себя виноватым элыпую часть времени я чувствую себя виноватым
Я постоянно испытываю чувство'виньк ВИН°ВЭТЫМ-
я не чувствую, что могу быть наказанным
Я чувствую, что могу выть „ак^н ™ я ожидаю, что могу быть наказан ' Я чу вс гвую себя уже наказанным.
за что-либо.
Я не разочаровался в себе.
Я разочаровался в себе.
Приложения
Возрастной андрогенный дефицит у мужчин
2
219
я себе противен. Я себя ненавижу.
О
9)
о
Я знаю, что я не хуже других
я критикую себя за ошибки и слабости
я «5е Врем’* обви,,яю себя за свои поступки иию себя во всем плохом, что происходит.
Я никогда не думал покончить с собой.
щестшвт,ИХОДЯ’Г МЫСЛ” ПОКОНЧИТЬ с соб°й, но я не буду их осу-
2 Я хотел бы покончить с собой.
1(F) бЫ ^ил себя, если бы представился случай.
О Я плачу не больше, чем обычно.
1 Сейчас я плачу чаще, чем раньше.
2 Теперь я все время плачу.
3 I апьше я мог плакать, а сейчас не могу, даже если мне хочется 11)
О Сейчас я раздражителен не более, чем обычно.
1 Я более легко раздражаюсь, чем раньше.
2 Теперь я постоянно чувствую, что раздражен.
3 Я стал равнодушен к вещам, которые меня раньше раздражали. 12)
О Я не утратил интереса к другим людям.
1 Я меньше интересуюсь другими людьми, чем раньше.
2 Я почти потерял интерес к другим людям.
3 Я полностью утратил интерес к другим людям.
13)
О Я откладываю принятие решения иногда, как и раньше.
1 Я чаще, чем раньше, откладываю принятие решения.
2 Мне труднее принимать решения, чем раньше.
3 Я больше не могу принимать решения.
I)
О Я не чувствую, что выгляжу хуже, чем обычно.
1 Меня тревожит, что я выгляжу старым и непривлекательным.
2 Я знаю, что в моей внешности произошли существенные изме ния, делающие меня непривлекательным.
3 Я знаю, что выгляжу безобразно.
15)
О
1
2
3
16) о
1
Я могу работать так же хорошо каки]Р™ь“£ чтобы начать
Мне необходимо сделать дополнительное ее
делать что-нибудь.
Я с трутом заставляю себя делать что-либо.
Я cJbShc могу.....олнять никакую работу.
Я сплю также хорошо, как и раньше. Сейчас я сплю хуже, чем раньше.
220
Ппнложения
17)
О
18)
О
Возрастной андрогенный дефицит у мужчин
1 2 часа раньше, и мне трудно заснуть опять.
Я просыпаюсь на несколько часов раньше обычного и больше не мол- заснуть.
я устаю не больше, чем обычно.
Теперь я устаю быстрее, чем раньше.
Я устаю почти от всего, что я делаю.
Я не могу ничего делать из-за усталости.
Мой аппетит не хуже, чем обычно.
Мой аппетит стал хуже, чем раньше.
Мой аппетит теперь значительно хуже.
У меня вообще нет аппетита.
В последнее время я не похудел или потеря веса была незначительной.
За последнее время я потерял более 2 кг.
Я потерял более 5 кг.
Я потерял более 7 кг.
Я намеренно стараюсь похудеть и ем меньше (отметить крестиком). ЛА НЕТ
19) о
20)
О
о
Я беспокоюсь о своем здоровье не больше, чем обычно.
Меня тревожат проблемы моего физического здоровья, такие, как боли, расстройство желудка, запоры и т. д.
Я очень обеспокоен своим физическим состоянием, и мне трудно думать о чем-либо другом.
Я настолько обеспокоен своим физическим состоянием, что больше ни о чем не могу думать.
В последнее время я не замечал изменения своего интереса к сексу. 1
Меня меньше занимают проблемы секса, чем раньше.
блем^и, чемЧраТньше° ИНТеРесУюсь сексуальными про-я полностью утратил сексуальный интерес.
Оценка результатов " "-----------------------
0-9 - отсутствие депрессивных симптомов
10-15 - легкая депрессия «^депрессия)
10-19 - умеренная депрессия
20-29 - выраженная депрессия (средней тяжести)
эи 03 - тяжелая депрессия
Пункты 14-21 ^'',‘1''ВНОаФФеет,,Вная субшкала (С‘А) ношкала соматичбскиу утло
х пРоявлении депрессии (S-P)
ко1нн111В1,о-аффеИ.11В11ая субшкада (С.Д)
Возрастной андрогенный дсфицнт v MV5K.11IH
андрогенные препар™
Приложения
*
Наименование
Коммерческий препарат
Форма выпуска
Месте рол он
Способ введения
Тестостерона ундека-ноат
Провирон Вистимон Мссторанум IЬпоривиран
Таблетки 25 мг
Тестостерон-цикло-генсан-карбоксилат Тестостсро! т-пропи-онат
Тестостерона энан тат
Тестостерона
Ципионат
Смесь эфиров тестостерона
Тестостероль гель
Андриол Ундестор Пантестон Рестаназол Вири ген Небидо
Тестостерон Депо Тило
Тестостерон Тестовирон Вирормон Тестостерон-депо 250 Дура -тестостерон Тестовирон-депо Андро-Сип Дсп о-тест Дсп-андро Сустанон-250 Омнадрен-250 АндроГель
Капсулы ЦО мг
100мг/1мл в амп.
1000 мг/4 мл в амп.
100 мгв 1 амп.
100 мг в 1 амп.
25 мг в 1 амп.
10, 25, 50. 100 мг/1 мл в амп.
250 мг/1 мл в амп.
50, 100, 125, 200,250,
350 мг/1 мл в амп.
50, 100, 200 мг/1 мл в амп.
250 мг/1 мл в амп.
25, 50 мг в 1 пакетике
Перорально
Перорально
Внутримышечно Внутримышечно
Внутримышечно
Внутримышечно
Внутримышечно
Внутримышечно
Внутримышечно
Внутримышечно
Внутримышечно
Наружно
Препараты, выделенные жирным шрифтом, имеются в России
Приложение 9- Препараты хорионического гонадотропина*
200, 500 ЕД в 1 флаконе 1500, 5000 ЕД в 1 флаконе 50 2000, 10000 ЕД в 1 флаконе 100 500, 1500, 3000 ЕД в 1 флаконе 500 1000, 2000, 5000 ЕД в 1 флаконе
Z лг - - - — _ —— - ж w ~
___ Препарат_________________________Дозировка
Гонадотропин хорионический 500, Би гон ад ил Хорагон Гонадотрофен
Профази 750 мкг во флаконе (соответствует6500 ВД)
Овитрель __________________ -----—-----
* Препараты, выделенные жирным шрифтом, имеются в России
Прпюжешш
Возрастной андрогенный дефицит у мужчин
Приложение 10. Полезная информация
В 1997 году под эгидой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) было основано Международное общество по проблемам изучения старения у мужчин - International Society lor the Study of the Aging Male (ISSAM). Президент ISSAM — профессор Bruno Lunenfeld. Ежегодно ISSAM проводит Международные Конгрессы. Одним из основных направлений работы общества является изучение возрастного андрогенного дефицита и разработка методов его лечения. Официальным печатным органом ISSAM является журнал «The Aging Male». Всю информацию о работе общества, включая предстоящие конгрессы можно получить на веб-сайте: и1 ичс,kenes.сот/aging
Наблюдать прогресс в развитии заместительной андрогенотерапии у мужчин можно на Международном веб-сайте, где собрана вся новейшая научная информация относительно применения тестостерона у пожилых мужчин. Веб-медицина в настоящее время является одной из наиболее оперативных областей медицины, объединяющей исследователей всего мира. В 2000 году' было создано 2 веб-сайта:
wivw.androscreen.com — ориентирован в основном на пациентов, предоставляя им скрининговые тесты для выявления дефицита андрогенов, также на данном сайте существует возможность консультации лабораторных показателей.
www.andropause.org.uk — основан в Англии Обществом Андропаузы, содержит научную, а также образовательную информацию для врачей, интересующихся вопросами возрастного андрогенного дефицита у мужчин.
Помимо вышеперечисленных Международных обществ, изучением вопросов андрогенного дефицита у мужчин активно занимаются:
Международное общество Андрологии (International Society of Andrology — ISA): www.andrology.org
Американское общество Андрологии (American Society of Androlo-
литературы:
СПИСОК ' С.. !nsulin augmentation of tes-
tosicronc production in a primary culture of rat testicular cells Biol Reprod. Mar 1982; 26(2): 270-80.
. Akishita M., Ouchi Y, Miyoshi H„ Kozaki K, Inoue S. IshikawaМ.,ЫоМ., TobaK., OrhnoH. Estrogen inhibits cuff-induced intimal thickening of rat femoral artery: effects on migration and proliferation of vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis. Apr 1997; 130(1-2):!-10.
Albert O. Brinkmann Androgen Action in Health and Desease. Topical Endocrinology'. Supplement, 7:25-56
Amin S., Zhang Y., Sawin C.T., Evans S.R., Hannan M.T., Kiel D.P., Wilson P.WE, Felson D.T. 2000 Association of hypogonadism and estradiol levels with bone mineral density in elderly men from the Framingham study. Ann Intern Med 133:951 -963.
Bagatell C.J., Knopp R.H., Vale RivierJF., Bremner
WJ. Physiologic testosterone levels in normal men suppress high-density lipoprotein cholesterol levels. Ann Intern Med, Jun 1992 15; 116 (12 Pt 1): 967-73.
Baron R. Importance of the intermediate phases between resorption and formation in the measurements and understanding ot the bone remodeling sequence. In: Meunier PI, ed. Bone histoinorphom-etry- proceedings of the second international workshop. Toulouse 5o-ciete de la Notivclle Imprimerie Foumie. 19": 179-183.
Barrett-Connor E„ Goodman-Gruen D Patay S Endogenous sex hormones and cognitive function in older men. J Clin En docrinol Metab, Oct 1999:84(1(1): 3681-?.