/
Автор: Деннис X. Райт Брюс Дж. Эддис Энтони С.- И. Леонг
Теги: заболевания кроветворной системы, лимфатической системы и желез внутренней секреции эндокринные заболевания семиология симптоматология признаки и симптомы заболеваний исследование диагностика пропедевтика внутренние болезни медицина патоморфология
ISBN: 978-5-89677-119-7
Год: 2008
Текст
Морфологическая диагностика
патологии лимфатических узлов
Деннис X. Райт
Брюс Дж. Эддис
Энтони С.- И. Леонг
Перевод с английского языка
к.м.н. И. В. Самсоновой
Медицинская литература
Москва
2008
УДК 616.428:616-07(084.4)
ББК 54.113-4, я 6
Р18
First published in the English language in Great Britain in 2006 by Hodder Arnold, an unprint of Hodder
Education and a member of the Hodder Headline Group, 338 Euston Road, London NW1 3BH
Все права защищены. Никакая часть данной книги нс может быть воспроизведена в любой форме
и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав.
Райт Д.
Р18 Морфологическая диагностика патологии лимфатических узлов / Д. Райт, Б. Эддис, Э. Леонг. —
М. Мед. лит., 2008. — 176 с.:ил.
ISBN 978-5-89677-119-7
Издание английских патологов Д. Райта и соавт. удачно сочетает достоинства практического руко-
водства и атласа по морфологической диагностике патологии лимфатических узлов.
Книга носит всеобъемлющий характер, что в сочетании с большим количеством прекрасных ил-
люстраций делает ее идеальным справочником для практических целей. Международная команда
весьма уважаемых гемопатологов пишет в авторитетном и доступном стиле, делая особый упор на
морфологическую и иммуногистохимическую опенку. В книге ясно и логично представлены крите
рии дифференциальной диагностики, подкрепленные иллюстрациями как классических, так и менее
известных особенностей каждого патологического процесса.
Издание ориентировано, в первую очередь на патоморфологов, но представляет несомненный ин-
терес и для гематологов, онкологов, инфекционистов и врачей других специальностей, в практике
которых встречаются пациенты с патологией лимфоузлов.
УДК 616.428:616-07(084.4)
ББК 54.113 4, я 6
Производственно-практическое издание
Деннис X. Райт.
Энтони С.-И. Леонг. Брюс Дж. Эддис
Морфологическая диагностика
патологии лимфатических узлов
Перевод с англ.: И. В. Самсонова
Редакторы. Б. И. Чернин, Н. П. Базеко
Обложка И. В. Курильчан
Оригинал-макет: П. С. Скакун
Подписано в печать 28.04.2008. Формат 60x84/8
Бумага офсет. Гарнитура Тип Таймс.
Усл.-печ. л.20,46. Уч.-изд. л. 9,90
Тираж 1100 JK3 Заказ 3667
Отпечатано в ИП «Принттим-Пак».
ООО «Медицинская литература»
Лицензия ЛР № 065380.
117071, г Москва, ул. Орджоникидзе, д. 13/2.
Сайт издательства в Интернете: www.medlit.biz
Важные сведения' Медицина является непрерывно изме-
няющейся и развивающейся наукой. Научные исследова-
ния и клинический опыт постоянно расширяют наши
знания, в частности, знания относительно правильного
лечения и медикаментозной терапии. При использовании
любых упоминаемых в данном издании доз и количества
применяемых веществ читатели могут быть уверены, что
авторы, редакторы и издатели приложили все усилия, что-
бы убедиться, чго данные рекомендации соответствуют
уровню знаний того времени, когда была издана эта книга.
Тем нс менее, издатели нс дают гарантий относительно
дозировок и форм применения веществ, указанных в дан-
ном издании. Каждому специалисту, использующему дан-
ное руководство, необходимо тщательно изучать инструк-
ции по применению лекарственных веществ и при
необходимости консультироваться с опытным специалис-
том. если имеются противопоказания или различия в при-
менении или дозировках препаратов, указанных в данном
издании. Это особенно важно в отношении редко приме-
няемых или недавно появившихся на рывке препаратов.
Практикующим специалист несет всю полноту ответственно-
сти за каждую дозировку и форму применяемого препарата.
Авторы и издатели просят сообщать о всех выявленных раз-
ногласиях и противоречиях
Некоторые названия препаратов, имена пациентов и за-
регистрированные проекты, упоминаемые в данной кни-
ге. являются в действительности существующими торго-
выми марками и именами собственными, даже если в
тексте не имеется особого на это указания. Поэтому по-
явление в сексте имен без указания прав собственности
не должно быть истолковано как указание издателя на то.
что они находятся в сфере всеобщего достояния
ISBN 978-5-89677-119-7
ISBN 978-0-340-70609-1 (англ.)
© 2006 Wright, Addis & Leong
© Перевод и оформление
изд. Черниц Б. И.,
изд. Плешков Ф, И., 2008
СОДЕРЖАНИЕ MedWedi.ru
Предисловие
1 Обработка биоптатов лимфатических узлов, этапы диагностики
и интерпретация вариантов строения лимфатических узлов 1
2 Нормальные/реактивные лимфатические узлы: структура и клетки 11
3 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии 17
4 Лимфомы из предшественников В- и Т-клеток 49
5 Лимфомы из зрелых В- клеток 55
6 Т-клеточные лимфомы 91
7 Лимфопролиферативные заболевания, связанные с иммунодефицитом 113
8 Лимфома Ходжкина 1 17
9 Гистиоцитарные и дендритно-клеточные опухоли, мастоцитоз и миелоидная саркома 131
10 Негематолимфоидные опухоли лимфатических узлов 141
11 Пункционные биопсии лимфатических узлов 143
Указатель
155
ПРЕДИСЛОВИЕ
Гсматопатология стала предметом повышенного
интереса специалистов во многих странах развитого
мира. Это, вероятно, обусловлено естественной
эволюцией взглядов и является отражением возра-
стающей сложности темы, потребности в некото-
рых случаях в выполнении более совершенных
вспомогательных исследований и необходимости
постановки точного диагноза как основы последу-
ющего лечения пациента. Тем не менее, большая
часть биоптатов лимфатических узлов по-прежне-
му ляжет на рабочие столы общих патологов, ко-
торые будут стоять перед выбором, отнести данную
патологию к разряду реактивных или неопластичес-
ких процессов, и требуется ли направление на даль-
нейшее обследование? Эта книга написана, в пер-
вую очередь, для общих патологов и стажеров.
Однако, мы надеемся, что и опытные гематопато-
логи смогут найти на ее страницах «жемчужины».
С учетом состава читательской аудитории мы сде-
лали основной акцент на морфологических аспек-
тах в большей степени, чем на молекулярных.
Многие исследователи строят диагноз патологии
эмфатических узлов на данных изучения микро-
скопической структуры лимфоузла при малом уве-
личении. Такой подход хорош для начала, однако
он не всегда приемлем и может «увести в сторону»
от правильного диагноза. Например, общий план
строения лимфоузла, характерный для фолликуляр-
ной лимфомы, может быть также доминирующим
микроскопическим признаком лимфомы из ман-
тийных клеток и краевой зоны. Тем не менее, мы
хотим подчеркнуть важность изучения морфологи-
ческой структуры как при малом, так и при боль-
шом увеличении, залогом успешности чего является
получение срезов высокого качества. Прежде чем
назначать или приступать к интерпретации имму-
ногистохимических исследований, к постановке
диагноза или проведению дифференциальной ди-
агностики целесообразно подходить, основываясь
на морфологических данных. На заключительной
стадии следует провести сравнительный анализ
Морфологических и иммуногистохимических дан-
ных с тем, чтобы согласованность результатов этих
методов обеспечила достоверность диагноза.
Нам хорошо известно о дефиците времени, в
условиях которого работают патологи, и поэтому
своей целью мы поставили сделать основную ин-
формацию об излагаемом предмете легкодоступной.
Для этого мы объединили клинические, морфоло-
гические, иммуногистохимические особенности
каждого заболевания с иллюстрациями в специаль-
ные блоки. Более детальная же информация при-
ведена в тексте.
С момента начала работы над данной книгой мы
наблюдаем рост год от года удельного веса пункци-
онных биопсий лимфатических узлов. Обычно они
выполняются радиологами под контролем компь-
ютерной томографии. Наиболее очевидное досто-
инство этой методики заключается во взятии био-
птатов из глубоко расположенных образований без
использования хирургического вмешательства.
Большинство патологов, вероятно, предпочло бы
исследовать поверхностные лимфоузлы, взятые це-
ликом. Однако, поскольку клиницисты считают,
что точный диагноз может быть получен при иссле-
довании большого в процентном отношении коли-
чества поверхностных лимфоузлов с помощью пун-
кционной биопсии, этот тип биопсии, похоже,
становится все более распространенным ввиду лег-
кости исполнения и низкого числа осложнений.
Поэтому мы включили в книгу главу, специально
посвященную интерпретации данных пункционных
биопсий.
I ОБРАБОТКА БИОПТАТОВ
ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ, ЭТАПЫ
ДИАГНОСТИКИ И ИНТЕРПРЕТАЦИЯ
ВАРИАНТОВ СТРОЕНИЯ
ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
Взятие и обработка биоптатов
лимфатических узлов 1
Введение 1
Проводка, изготовление
срезов и их окрашивание 2
Иммуногистохимические исследования 3
Диагностика «недиагностируемых» биопсий 7
С чего начать? Интерпретация
вариантов строения лимфатических узлов 8
Введение 8
Строение синусов 8
Расширение синусов 8
Капсула 8
Реактивные фолликулы 9
Вариант роста 9
Паракортикальная зона 9
Краевая зона 9
Некроз 9
Апоптоз 9
Гранулемы 10
ВЗЯТИЕ И ОБРАБОТКА БИОПТАТОВ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
ВВЕДЕНИЕ
Наибольшим препятствием при постановке правиль-
ного морфологического диагноза являются недоста-
точно совершенные методы взятия и обработки био-
птатов лимфатических узлов. При проведении
биопсийного исследования всегда нужно помнить о
том, что его задача состоит в своевременном и точ-
ном диагнозе, на котором основывается тактика ве-
дения больного. Важную роль в достижении соответ-
ствия и поддержания высоких стандартов биопсий
лимфатических узлов играет «обратная связь» меж-
ду морфологами и клиницистами, в том числе со-
вместные конференции. Кроме того, необходим ин-
дивидуальный контакт, обеспечивающий
возможность корректировать недостатки методик
взятия биопсийного материала и его проводки.
Для биопсийного исследования, по возможнос-
ти, следует отбирать наиболее патологически изме-
ненные лимфатические узлы. При этом желатель-
но забирать узел целиком с интактной капсулой.
Фрагментированные же лимфатические узлы в за-
висимости от характера патологического процесса
могут быть более затруднительны для диагностики.
При значительном фиброзировании ткани биоптата
или взятии его из ограниченного пространства
(такого как переднее средостение) обычно наиболее
выражены артефакты растяжения.
Сегодня для диагностики патологии лимфатичес-
ких узлов чаще всею используются пункционные
биопсии. По возможности для поверхностных, лег-
ко доступных лимфатических узлов следует исполь-
зовать «открытые» биопсии; однако, в отличие от
них, для пункционных биопсий характерна более
низкая болезненность. Кроме того, пункционные
биопсии оказываются особо ценными при исследо-
вании абдоминальных и забрюшинных лимфатичес-
ких узлов, так как не требуют выполнения лапаро-
томии. В этих случаях биопсийный материал обычно
забирается под контролем УЗИ или КТ. Быстрая
фиксация пункционного биоптата обеспечивает хо-
рошее сохранение морфологической структуры, что
наряду с иммуногистохимическим исследованием
позволяет достаточно точно идентифицировать наи-
более частые лимфомы. Однако этот метод может
оказаться менее успешным в идентификации пеопу-
холевых пролиферативных состояний.
Тонкоигольные аспирационные биопсии имеют
наибольшую ценность при дифференциальной ди-
агностике карцином и лимфом и при идентифика-
ции рецидивов заболевания или определении его
стадии.
При первичном диагнозе лимфомы значение это-
го метода ограничено, а при отсутствии достаточ-
ного опыта работы цитопатолога не исключены
многие ошибки.
2 Обработка биоптатов, этапы диагностики и интерпретация вариантов строения
Материально-техническое обеспечение многих
лабораторий предопределяет поступление биопта-
тов лимфатических узлов в фиксированном состо-
янии. При этом объем фиксатора должен превы-
шать объем биоптата минимум в 10 раз. Целые
лимфатические узлы следует рассекать для обеспе-
чения быстрого проникновения фиксатора.
В идеале, лаборатории должны получать биопта-
ты лимфатических узлов «свежими», сразу после эк-
сцизии. С целью быстрой оценки цитоплазмы мож-
но к тонкому срезу, взятому из одного конца узла,
осторожно приложить чистое предметное стекло,
высушить на воздухе и окрасить одним из быстрых
методов — по Романовскому. При необходимости
патологи, имеющие опыт работы с данной методи-
кой, могут предоставить клиницистам предвари-
тельный цитологический диагноз. Однако эта ме-
тодика наиболее полезна для определения способа
последующей проводки биоптата в лаборатории.
Для последующего молекулярного исследования
срез лимфатического узла, используемый для при-
готовления отпечатков, может быть заморожен. По
возможности следует избегать его использования
для гистологического исследования, поскольку про-
цесс приготовления отпечатков часто вызывает в
ткани артефакты растяжения.
По показаниям свежая ткань может быть исполь-
зована для цитогенетического и/или проточного
цитометрического анализа. При необходимости из
замороженных срезов могут быть приготовлены
препараты для морфологического и иммуногисто-
химического исследования. Для гистологического и
иммуногистохимического исследования один или
более срезов узла следует поместить в фиксирующий
раствор на ночь (или дольше). При пункционных био-
псиях период фиксации сходный. К счастью, с диаг-
ностической целью для фиксированной ткани может
быть использован широкий диапазон методов иссле-
дования. таких как иммуногистохимия, полимераз-
ная цепная реакция (ПЦР) для определения клопаль-
ности, транслокаций и т. д.. флуоресцентная
гибридизация in situ (FISH).
БЛОК 1.2: Биопсии целых
«свежих» лимфатических узлов
Для изготовления срезов применяйте чистое
острое лезвие; срезы используйте для
следующих целей:
Цитологическое исследование (ткани,
используемые для получения отпечатков,
не должны использоваться для
гистологического исследования)
Гистологическое и иммуногистохимическое
исследования. При использовании в
качестве фиксатора формалина поместите в
него срезы на 12-24 ч.
Свежие срезы ткани могут быть
использованы для:
- цитогенетического анализа,
- молекулярного анализа,
- получения клеточной культуры,
- микробиологического исследования
БЛОК 1.3: Биопсии целых
фиксированных лимфатических узлов
В кратчайшие сроки после взятия биоптат
нарезать толщиной 5 мм
Поместить биоптат в фиксатор,
превышающий по его объему минимум в
10 раз
Оставить в фиксаторе на 12-24 ч (при
использовании в его качестве формалина)
Для длительного хранения ткань после
фиксации должна быть заключена в
парафиновый блок; для хранения
оставлять ткань в фиксаторе нельзя
БЛОК 1.1: Пункционные биопсии
Ткань для гистологического и
иммуногистохимического исследования
должна быть помещена в изотонический
фиксирующий раствор сразу после взятия.
Высыхание ткани не допускается; нельзя
оставлять ее в солевом растворе на
длительное время
Допустима фиксация в формалине в
течение, как минимум, 12 ч
Для цитогенетического, молекулярного
анализа и т. д. могут быть взяты
дополнительные «столбики» ткани
Микротомные срезы для
иммуногистохимического исследования
делаются одновременно со срезами для
рутинных окрасок. Это предотвращает
потерю ткани, связанную с перерезкой блока
ПРОВОДКА, ИЗГОТОВЛЕНИЕ СРЕЗОВ И
ИХ ОКРАШИВАНИЕ
Для обеспечения соответствующих требований про-
водки, изготовления срезов, их окраски и иммуно-
гистохимических исследований лаборатории обяза-
тельно должны постоянно проводить контроль
качества своих реактивов и оборудования. Важным
в гематопатологии является определение морфоло-
гической структуры клетки, а из-за плохих фикса-
ции, проводки и изготовления срезов она достаточ-
но легко может быть искажена и, таким образом,
более трудна для понимания. Значительное влия-
ние на цитологические и гистологические характе-
ристики оказывает толщина срезов; оптимальной
является толщина 3_5 мкм.
Наиболее широко используемой окраской в ги-
стопатологии и зачастую единственной в диагнос-
тике лимфатических узлов является гематоксилин
и эозин (ГЭ). Окраска по Гимза дополняет другие
гематопатологические характеристики и на большей
части Европейского континента является окраской
выбора. Она выявляет базофилию и эозинофилию,
Взятие и обработка биоптатов лимфатических узлов 3
что помогает в идентификации бластных клеток,
плазмоцитов, эозинофилов и тучных клеток. При
использовании этой методики необходимо обра-
щать внимание на качество окраски и учитывать pH
реактивов; иначе может появиться однообразное
бледно-голубое окрашивание среза с малой диагно-
стической информативностью. Информативным в
зематопатологии является и окрашивание по методу
ШИК. Оно выявляет включения внутриядерного
IgM (тельца Дотчера), базальную мембранх и ос-
новное вещество, аналогичное таковому вокруг
кровеносных сосудов в ангиоиммунобластной Т
клеточной лимфоме Окраска ретикулина может
представлять ценность при определении обшей
структуры лимфатического узла, выявлении фолли-
кулярности структуры синусов и кровеносных со-
судов.
В ряде лабораторий все описанные выше окрас-
ки используются в наборе для исследования лим-
фатических узлов в обязательном порядке. Однако
в настоящее время наблюдается тенденция перехода
непосредственно от окраски срезов гематоксилином
и эозином к иммуногистохимическому исследова-
нию, тогда как дополнительное использование од-
ной или более окрасок могло бы иметь большую
диагностическую ценность.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ
Опыт работы и хорошее качество гистологических
препаратов позволяют диагностировать многие из
простых лимфом уже на морфологическом уровне.
Однако в практической деятельности в большин-
стве случаев трудно отнести выявлямыс изменения
к какой-либо категории без помощи иммуногисто-
химического исследования. Даже в биопсиях, кото-
рые диагностируются с определенной уверенностью
морфологически (такие как диффузная (!-крупно-
клеточная лимфома), иммуногистохимические дан-
ные зачастую дают дополнительную прогностичес-
кую информацию. Поэтому во многих лабораториях
установилась практика выполнять подтверждающее
иммуногистохимическое исследование при всех
биопсиях лимфом. Цена этого оказывается незна-
чительной, если сопоставить помошь в постанов-
ке точного диагноза и стоимость лечения. К сожа-
лению, в развивающихся странах, где приобретение
и хранение антител оказывается зачастую пробле-
матичным, а цены немалыми, иммуногистохими-
ческое исследование с диагностической целью
практически не выполняется.
В практической деятельности к нам нередко по-
ступают биопсии от патологов, поставивших при -
емлемый морфологический диагноз, но смущенных
последующим иммуногистохимическим исследова-
нием. Во избежание этого патологам следует знать
характеристики антител и специфичность их реак-
тивности. Лаборатория должна быть предметом по-
стоянного контроля качества. Для большинства ан-
тител, используемых в гемопатологии, в подлежащих
исследованию тканях существуют внутренние кон-
троля (реактивные В- и Т-клетки, гистиоциты и
т д.). Дчя антигенов, обычно не экспрессируемых в
нормальных и реактивных тканях, таких как анап-
ластическая крупноклеточная киназа I (ALK-1), не-
обходимо исследование внешних контрольных тка-
ней. Следует быть осторожными со срезами,
которые выглядят однообразно голубыми; обычно
это указывает на технические недостатки.
В последнее десятилетие иммуногистохимичес-
кие методы значительно усовершенствованы в свя-
зи с промышленным изготовлением больших коли-
честв «сильных» антител и развитием методик по
антигенному восстановлению
ЛИМФОМА ЛИ ЭТО?
Крупноклеточные лимфомы могут быть похожи на
другие анапластические опухоли. Общий лейкоци-
тарный аптиген (LCA, CD45) проявляет мембранную
экспрессию почти во всех лимфоидных клетках и,
как уже сообщалось, лишь изредка в негематопоэ-
тических клетках. LCA может отсутствовать в лим-
фомах из предшественников В- или Т-клеток (лим-
фобластных) Анапластические крупноклеточные
лимфомы, как и классические клетки Ходжкина/
Рид-Штернберга, также часто являются LCA-нега-
тивными. Анапластические крупноклеточные лим-
фомы часто экспрессируют эпителиальный мемб-
ранный антиген (ЕМА), что наряду с
LCA-негативностью может говорить об эпителиаль-
ной опухоли. Однако ЕМА экспрессируется на плаз-
моцитах и клетках ряда лимфом. Многие эпители-
альные опухоли (карциномы) экспрессируют
низкомолекулярные цитокератины. В редких случа-
ях, когда низкомолекулярные цитокератины были
описаны в клетках лимфом, это обычно имело фор
му парануклеарного пятна. Большинство злокаче-
ственных меланом можно идентифицировать при
использовании антител к белку S100 и НМВ45.
В-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА?
Иммуноглобулины
Особенностью В-лимфоцитов является способность
синтезировать иммуноглобулины (1g), что должно
способствовать наиболее надежной идентификации
этих клеток. На практике же в большинстве лабора-
торий с этой целью иммуноглобулины не использу-
ются. Главная причина этого состоит в том, что им-
муноглобулины плазмы вызывают диффузионные
артефакты (особенно в плохо фиксированных тка-
нях), зачастую приводящие в замешательство и за-
трудняющие понимание специфического окрашива-
ния. Клетки, которые оказываются позитивными на
иммуноглобулины вследствие пассивного поглоще-
ния, обычно проявляют равномерное окрашивание
цитоплазмы, наиболее интенсивное около клеточной
мембраны. Внутри узла эти клетки часто встречают
ся в широких тяжах, соответствующих области про-
никновения фиксатора в ткань В синтезирующих
иммуноглобулин клетках он имеет вид либо зерен
вследствие накопления внутри эндоплазматическо-
го ретикулума, либо больших включений. Синтези-
руемый иммуноглобулин часто проявляется в виде
как парануклеарного (область аппарата Гольджи) ок-
рашивания, так и сильного окрашивания вокруг ядра.
4 Обработка биоптатов, этапы диагностики и интерпретация вариантов строения
соответствующего иммуноглобулину перинуклеарно-
го пространства. IgM синтезируется значительной
частью диффузных крупноклеточных В лимфом и из-
за большого молекулярного размера и относительно
низкой концентрации в плазме проявляет по сравне-
нию с другими иммуноглобулинами меньше диффу-
зионных артефактов.
Помимо использования иммуноглобулинов в ка-
честве маркеров В-клеток, они могут применяться
и как маркеры клонирования. Клональные (опухо-
левые) популяции являются монотипными (т. е. экс-
прессируют только одну легкую цепь). Монотипия
может быть затруднена для понимания из-за фоно-
вой популяции реактивных клеток, которые обыч-
но экспрессируют каппа- и лямбда- легкие цепи в
соотношении 2: 1. В целом, реактивные клетки
проявляют более интенсивную окраску на иммуно-
глобулины, чем опухолевые клетки.
Несмотря на то, что укорочение легкой цепи до-
стоверно может быть идентифицировано в клетках,
экспрессирующих цитоплазматический 1g, иденти-
фикация поверхностных легких цепей вызывает за-
труднение (исключение составляют хорошо фикси-
рованные ткани). По этой причине иммуноглобулин
не всегда может использоваться в качестве достовер-
ного маркера малых В-клеток в заключенных в па-
рафин тканях.
Поверхностный IgD можно выявить в хорошо
фиксированных, заключенных в парафин тканях.
Реактивные мантийные клетки являются позитив-
ными, что имеет место в большинстве случаев лим-
фомы из малых лимфоцитов (CLL/SLL) и лимфо-
мы из клеток мантии.
CD20(L26)
CD20 является негликозилированпым фосфоироте-
ином, экспрессируемым на мембране В-клеток. В
действительности он не является идеальным мар-
кером В-клеток, несмотря на широкое признание
в таком качестве, т. к. не экспрессируется на самых
ранних стадиях дифференцировки В-клеток и ис-
чезает при трансформации В-клеток в плазмоциты.
Поэтому он отсутствует во многих В-лимфобласт-
ных лимфомах и плазмоцитарных опухолях. Окра-
шивание на CD20 должно определяться на клеточ-
ной мембране; цитоплазматическое, ядерное и
ядрышковое окрашивание являются неспецифич-
ными. Поскольку CD20 является поверхностным
мембранным антигеном, он часто сильнее окраши-
вается в биоптатах, имеющих некоторую степень
артефактного сморщивания и может оказаться ме-
нее сильно окрашенным в хорошо фиксированных
тканях, таких как пункционные биопсии.
Имеются немногочисленные сообщения о выяв-
лении CD20 в Т-клеточных лимфомах. Он экспрес-
сируется также на эпителиальных клетках тимомы
(однако следует проявлять осторожность при диаг-
ностике медиастинальной крупноклеточной В лим
фомы).
CD79a
CD79 является гетеродимерной гликопротеиновой
сигнальной молекулой трансдукции, которая свя-
зана с мембранным иммуноглобулином. Антитела
к а цепи молекулы (CD79a) являются почти идеаль-
ным маркером линии В-клеток, так как CD79a экс-
прессируется на всех этапах их дифференцировки.
Следует, однако, отметить, что CD79a экспресси-
руют 50 % Т-лимфобластных лимфом. Окрашива-
ние на CD79a является цитоплазматическим и ин-
тенсивно выражено па плазмоцитах. CD79a более
интенсивно экспрессируется на мантийных клетках,
чем на клетках центров размножения.
Другие маркеры
Далее приводится информация о роли в диагности-
ке В клеточных лимфом других маркеров.
CD-5
CD5 является мембранным гликопротеином, экс-
прессируемым на Т-клетках. Он также более слабо
экспрессируется на В-клетках В-CLL/SLL и лимфо-
мы из клеток мантийной зоны. Позитивными на CD5
являются и небольшая часть диффузных крупнокле-
точных лимфом.
CD10
CD10 идентифицирует поверхностную нейтральную
эндопептидазу (Zn-зависимая металлопротеиназа).
В лимфоидной системе он экспрессируется на клет-
ках В-лимфобластной лимфомы, некоторых Т-лим-
фобластных лимфом и опухолевых клетках некото-
рых ангиоиммунобластных Т-клеточиых лимфом.
Как и большинство фолликулярных лимфом, клет-
ки фолликулярных центров экспрессируют CD10.
Клетки лимфомы Беркитта являются позитивны-
ми, так же как и часть диффузных крупноклеточных
В-лимфом (предположительно развивающихся из
клеток центров фолликула). Вне лимфоидной сис-
темы CD10 экспрессируется на многих стромальных
и эпителиальных клетках, обеспечивая позитивный
внутренний контроль во многих биопсиях.
CD23
CD23 является мембранным гликопротеином, экс-
прессируемым на активированных В- клетках. Он
действует также как пизкоаффинный рецептор для
иммуноглобулина. В реактивных тканях CD23 экс-
прессируется на различном числе клеток мантийной
зоны и центра фолликулов и на фолликулярных ден-
дритных клетках. Он маркирует клетки B-CLL/SLL,
что оказывается полезным в диагностике этих забо-
леваний. CD23 не маркирует мантийно-клеточную
лимфому, но благодаря своей реактивности с фол-
ликулярными дендритными клетками подчеркивает
их дисперсную структуру, характерную для этой опу-
холи.
BCL-1 (циклин D1)
Ген циклина Д1 в 1 lq!3 хромосоме транспонирует-
ся в лимфоме из клеток мантийной зоны, приводя
к сверхэкспрессии циклина Д1. Позитивное окра-
шивание на циклин Д1 определяется в ядре; цито-
плазматическое же окрашивание следует рассматри-
вать как артефакт. Этим определяется ценность
Взятие и обработка биоптатов лимфатических узлов 5
маркера в диагностике лимфомы из клеток мантий-
ной зоны. Эндотелиальные клетки являются местом
определения позитивного внутреннего контроля
для красителя.
Экспрессия циклипа ДI может быть также выяв-
лена при волосатоклеточном лейкозе и некоторых
плазмоцитарных опухолях.
BCL-2
BCL-2-протеин кодируется геном I8q21 хромосо-
мы, которая подвергается 14:18 транслокации, ха-
рактерной для фолликулярных лимфом. Он явля-
ется протеином мембраны митохондрий,
регулирующим апоптоз. В реактивных тканях ма-
лые В- и Т-клетки являются позитивными на BCL-
2, в то время как В-клетки фолликулярного цент-
ра являются негативными. Поскольку7 85 %
фолликулярных лимфом являются BCL-2 позитив-
ными, это определяет его ценность при дифферен-
циальной диагностике реактивных и опухолевых
изменений в фолликулах.
Как было показано в некоторых исследованиях,
экспрессия BCL-2 в диффузных крупноклеточных
В-лимфомах ассоциируется с плохим прогнозом.
BCL-6
BCL-6 является цинк-содержащим пальцевидным
рецептором транскрипции, кодируемым в 3q27
хромосоме. Специфическое окрашивание выявля-
ется в ядре; цитоплазматическое окрашивание яв-
ляется артефициальным. В нормальной и реактив-
ной лимфоидной ткани ядерное окрашивание на
BCL-6 обнаруживается в фолликулярных центрах,
но отсутствует в префолликулярных или постфол-
ликулярных клетках. BCL-6 позитивными являют-
ся большинство фолликулярных лимфом, клетки
лимфомы Беркитта. Значительная доля диффузных
крупноклеточных В-лимфом экспрессируют BCL-
6, но доля позитивных ядер варьирует. Сверхэкс-
прессия BCL-6 может быть следствием транслока-
ций, вовлекающих 3q27 (присутствуют в до 30 %
диффузной крупноклеточной лимфомы), или му-
таций гена. BCL-6-позитивность может быть ис-
пользована в идентификации клеток из фоллику-
лярных центров или в качестве прогностического
маркера.
CD45RA
Ранее в качестве маркеров В-клеток использовались
антитела к вариантам CD45 молекулы (4КВ5. МВ1.
МТ2), но в последующем они были вытеснены бо-
лее надежными и специфичными антителами CD20
и CD79a. МТ2 использовался в качестве маркера в
дифференциальной диагностике реактивных и опу-
холевых фолликулов. Это антитело в значительной
степени вытеснено окрашиванием на BCL-2. одна-
ко оно может учитываться в некоторых сомнитель-
ных случаях.
Т-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА?
Многие В клеточные лимфомы содержат большое
количество Т-клеток более того, как и в некото-
рых фолликулярных лимфомах и в Т-клеючной/бо-
гатой гистиоцитами В-клеточной лимфоме, они
могут быть преобладающей популяцией. Большин-
ство этих реактивных Т-клеток являются малыми
лимфоцитами.
Рецептор Т-клеток
Характерным антигеном Т-клеток должна быть мо-
лекула рецептора Т-клетки (пр или y|DJ). Однако
единственные доступные антитела, которые могут
быть использованы в заключенных в парафин тка-
нях, направлены к p-цели рецептора Т-клстки. Они
идентифицируют только Т-клетки с сф-рецептором,
являются зависимыми от фиксации и в связи с этим
широко не используются.
CD3
Молекула CD3 является комплексом четырех от-
дельных цепей гликопротеина, которые соединяют-
ся с рецептором Т-клеток (TCR). Это имеет место
только в том случае, если CI )3/ТСВ-комплскс со-
бран полностью и вставлен в клеточную мембрану.
CD3 можно, следовательно, определить или в ци-
топлазме, или на поверхности клетки. Теоретичес-
ки, он является наиболее надежным маркером кле-
ток Т-линии Однако он утрачивается или очень
широко экспрессируется в 20—25 % Т-клеточных
лимфом.
CD5
CD5 является отличным маркером Т-клеток. Он
экспрессируется в большинстве Т-клеточных
лимфом. Реакция с CD5 много слабее в B-CLL/
SLL и лимфомах из мантийных клеток. Однако
вряд ли это может затруднить диагностику, так
как эти опухоли экспрессируют также CD20 и
CD79a.
Другие маркеры Т-клеточных лимфом
CD1a
взаимодействует с кортикальными лимфоцитами,
но представляет наибольшую ценность в диагнос-
тике Лангергансоклеточного гистиоцитоза.
CD4
является маркером Т-клеток-хелперов /индукторов
и их опухолей. Он также присутствует на гистио-
цитах. что может затруднить морфологическую ин-
терпретацию срезов.
CD8
является маркером Т-клеток-супрессоров/цитоток-
сических и опухолей, развивающихся из них
CD7
экспрессируется Т-клстками и большинством Т-кле-
точных опухолей.
6 Обработка биоптатов, этапы диагностики и интерпретация вариантов строения
CD43(MT1)
Антитела к CD43 идентифицируют муцин мембра-
ны, известный как сиалофорин. Несмотря на не-
когда широкое использование CD43 в качестве Т-
клсточного маркера, он свободно реагирует со
многими клеточными типами, включая некоторые
В-клеточные лимфомы. CD43 как маркер полезен
в диагностике недифференцированных гранулоци-
тарных опухолей.
CD45RO
когда-то широко использовался как Т-клсточный
маркер, однако он обладает широкой реактивностью.
CD45RO значительно вытеснен антителами к CD3 и
CD5.
Цитотоксические грануло-ассоциированные
протеины (TIA I, перфорин и гранзим В)
Эти антигены выявляются как цитоплазматические
гранулы. Они экспрессируются цитотоксическими
Т-клетками и некоторыми Т-клеточными лимфома-
ми (например, анапластической крупноклеточной
лимфомой и Т-клсточной лимфомой энтеропати-
ческого типа).
NK ИЛИ T/NK-КЛЕТОЧНАЯ лимфома?
CD56
CD56 является гликопротеином мембраны и чле-
ном суперсемейства иммуноглобулинов. Первона-
чально он был идентифицирован в мозге и назван
нейрональной клеточной молекулой адгезии
(NCAM). CD56 является маркером NK- и T/NK-
клеточных опухолей. Он экспрессируется в ряде
случаев острых миелоидных лейкозов и интенсив-
но — в большинстве нейроэктодермальных опухо-
лей.
CD57
СО57-антиген является гликопротеином, экспресси-
руемым па вариабельном количестве лимфоцитов
периферической крови, NK-клеточную активность
из которых проявляют нс вес. Приблизительно по-
ловина этих клеток являются NK-клетками, осталь-
ные — CDS-позитивными клетками. CD57 экспрес-
сируется некоторыми Т- и NK-клеточными
опухолями, тем не менее этот антиген экспрессиру
ют менее 10 % CD56 позитивных T/NK-клеточных
опухолей назального типа.
CD57 экспрессируется многими из обнаружива-
емых в центрах размножения CD4 Т-клсток. CD4-
позитивные СО57-позитивпые Т-клетки формиру-
ют розетки вокруг popcorn-клеток нодулярного
типа лимфоидного преобладания лимфомы Ходж-
кина. Данная особенность может представлять цен-
ность в дифференциальной диагностике этих опу-
холей и других типов лимфомы Ходжкина и
Т-клеточной/ богатой гистиоцитами В-клеточной
лимфомы.
CD57 экспрессируется в значительном количе-
стве негематопоэтических опухолей.
ЛИМФОМЫ ИЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ В-
ИЛИ Т-КЛЕТОК?
Терминальная
дезоксинуклеотидилтрансфераза (TdT)
Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза яв-
ляется внутриядерной ДНК-полимеразой, катали-
зирующей присоединение остатков дезоксинуклс-
отидила к ДНК. Она частично ответственна за
возникающее разнообразие антител или Т-клеточ-
ных рецепторов па ранних стадиях В- или Г-кле-
ток. Следовательно, она является маркером пред-
шественников В- или Т-клеточных лимфом.
Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза экс-
прессируется также в случаях миелоидного лейкоза
при лимфобластном кризе. В нормальных тканях
TdT-позитивность определяется в кортикальных
лимфоцитах и в 1—2 % в лимфоцитах костного
мозга (у новорожденных — 2—7 %).
Позитивность определяется окрашиванием ядер:
цитоплазматическое окрашивание является артефи-
циальным и не имеет диагностического значения.
ЛИМФОМА ХОДЖКИНА?
CD-30
CD-30 является членом семейства рецепторов фак-
тора некроза опухоли/фактора роста нервов. Экс-
прессия CD30 связана с активацией. Иммуногис-
тохимически он выявляется в виде мембранного и/
или парануклеарного окрашивания. Диффузное ци-
топлазматическое окрашивание, часто связанное с
плохой фиксацией, значения пе имеет. В реактив-
ных тканях CD30 маркирует рассеянные малые па-
рафолликулярные бластные клетки. Интенсивное
однородное окрашивание определяется в большей
части анапластических крупноклеточных лимфом.
Позитивными являются и большинство клеток Ход-
жкина/Рид-Штернберга (H/RS) в классических ти-
пах лимфомы Ходжкина. CD30 экспрессирует раз-
личное число клеток в некоторых крупноклеточных
В- и Т-лимфомах.
CD15
Антитела к CD15 идентифицируют специфическую
последовательность сахаров, известную как Х-гап-
теп. Он экспрессируется на поздних стадиях мие-
лоидной дифференцировки; обычно интенсивное
окрашивание полиморфных форм является хоро-
шим внутренним диагностическим критерием. Н/
RS клетки классической лимфомы Ходжкина экс-
прессируют CD 15 на клеточной мембране и/или в
70—80 % случаев в виде гранулярного парапуклеар-
ного скопления. В небольшой части В- и Т-клеточ-
ных лимфом, включая анапластическую крупнокле-
точную лимфому, может определяться более слабое
окрашивание. CD15 экспрессируют также многие
эпителиальные клетки и злокачественные эпители-
альные опухоли.
Взятие и обработка биоптатов лимфатических узлов 7
ПРОЛИФЕРАЦИЯ ГИСТИОЦИТАРНЫХ ИЛИ
ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК?
CD21
Это антитело распознает C3d рецептор комплемен-
та, действующий как рецептор В-клеток для виру-
са Эпштейна-Барр. Он экспрессируется рядом В-
клеток (однако в заключенных в парафин тканях);
интенсивная реактивность имеет место в фоллику-
лярных дендритных клетках, для которых CD21 яв-
ляется отличным маркером.
CD23
См. выше
Лизоцим
Лизоцим — это фермент (мурамидаза), продуциру-
емый на многих слизистых поверхностях. Он так-
же является хорошим маркером нормальных и опу-
холевых клеток миеломоноцитарных рядов, включая
зрелые гистиоциты. В плохо фиксированных тканях
часто выявляются ошибочные диффузионные арте-
факты.
CD68
CD68 является гликозилированным трансмембран-
ным протеином, участвующим в движении лизосом.
Поэтому он экспрессируется во всех клетках, содер-
жащих лизосомы. Существует ряд хороших моно-
клональных антител к CD68, которые взаимодей-
ствуют с различными эпитопами на молекуле и
проявляют различную реактивность. Таким обра-
зом, антитело КР1 реагирует с доброкачественны-
ми и опухолевыми гистиоцитами в равной степени,
как и с миелоидными предшественниками, грану-
лоцитами и наиболее острыми миелоидными лей-
козами. Антитело PGM1 реагирует с доброкаче-
ственными и опухолевыми моноцитами и
гистиоцитами, но не реагирует с гранулоцитарны-
ми клетками и их предшественниками. Многие
мелкоклеточные В-лимфомы проявляют «точеч-
ную» позитивность к CD68.
SIOO-протеины
SIOO-протеины представляют собой кальций-связы-
вающие протеины. Первоначально они были иден-
тифицированы в ткани мозга. Название S100 было
дано и связи с тем, что эти белки растворимы в
10 % нейтральном сульфате аммония. Их главную
ценность в гематопатологии составляет то, что они
являются маркером клеток Лангерганса и интерди-
гитируюших ретикулярных клеток.
Они также маркируют многие нейроопухоли и
большинство злокачественных меланом.
МАРКЕРЫ ПРОЛИФЕРАЦИИ
Ki67
Ki67 является крупным негистонным нуклеопроте-
ином, экспрессируемым во всех фазах клеточного
цикла за исключением G0. Экспрессия начинает-
ся в конце G1 и достигает максимума в митотичес-
кую фазу цикла. Таким образом, интенсивность
ядерного окрашивания часто вариабельна. Фракция
пролиферации, устанавливаемая по маркировке
Ki67, может иметь прогностическое значение и
часто полезна в диагностическом плане, например,
при дифференциальной диагностике мелкоклеточ-
ных В-лимфом (1 — 15 %), Диффузных крупнокле-
точных В-лимфом (40—95 %) и лимфомы Беркит-
та (100 %).
СМЕШАННЫЕ
ALK-1
ALK-1 распознает тирозип-киназу, которая прояв-
ляет сверхэкспрессию в 85 % крупноклеточных Т-
лимфом. В 90 % случаев это является следствием
1(2;5) и в 10% — других транслокаций. В случае
транслокации t(2;5) определяется цитоплазматичес-
кое, ядерное и ядрышковое окрашивание с ALK-1
как результат активности нативного нуклеофосми-
на. При других транслокациях определяется цитоп-
лазматическое и/или только мембранное окраши-
вание.
ALK экспрессируется и небольшим числом диф-
фузных крупноклеточных В-лимфом. В этих опухо-
лях обычно отмечаются плазмобластные черты и от-
сутствует экспрессия CD20, CD79a и CD30. В редких
случаях в этой группе определяется транслокация
t(2;5), в остальных же — транслокация t(2; 17) с по-
ражением гена клатрина. Реактивность с ALK I в
последней группе определяет характерное грануляр-
ное окрашивание цитоплазмы. Транслокации гена
AJ_K и экспрессия цитоплазматической ALK выяв-
ляются и в некоторых воспалительных миобластных
опухолях.
ДИАГНОСТИКА
«НЕДИАГНОСТИРУЕМЫХ» БИОПСИЙ
Биопсии могут признаваться недиагносгируемыми по
ряду причин: слишком малый объем биоптата, выра-
женные артефакты сдавления/растяжения или рас-
пространенный некроз. Ранее такие биопсии опреде-
лялись как неадекватные и требующие повторного
взятия материала — шаг. который не всегда клини-
чески возможен и желателен. В настоящее время,
благодаря современным методикам восстановления
антигенов и достижениям иммуногистохимии, пред-
ставляется возможным извлечь из таких биопсий
полезную информацию и даже придти к заключитель-
ному диагнозу.
Повторное взятие материала требуется в случа-
ях, когда диагностика процесса затруднительна, а
также, если материал плохо фиксирован (плохое ка-
8 Обработка биоптатов, этапы диагностики и интерпретация вариантов строения
чество фиксатора, недостаточный его объем, мед-
ленное проникновение фиксатора в ткань из-за ее
размера, неадекватное время фиксации). Можно
сказать, что чаше дефекты обусловлены не ошиб-
ками при взятии биопсийного материала, а ненад-
лежащей его обработкой.
В таких биопсиях нс только имеет место изме-
нение цитоморфологических характеристик, но и
происходит много иммуногистохимических реак-
ций. В биопсиях, где определяются артефакты ра-
стяжения, особенно полезными являются два анти-
тела — L26 (CD20) и Ki67. CD20 является сильным
мембранным антигеном. Его часто определяют к
элементам мембран крупных В-клеток в биопсиях,
которые при окраске гематоксилином-эозином
выглядят полностью размозженными. Аналогично
можно идентифицировать В-клетки в инфарктных
тканях. Ki67, ядерный антиген, как правило, выяв-
ляет четко маркирующуюся фракцию в биопсиях с
артефактами растяжения/сжатия. Эта маркирующа-
яся фракция полезна в распознавании медленно
пролиферирующих (low-Grade) и быстро пролифе-
рирующих (high-Grade) лимфом.
С ЧЕГО НАЧАТЬ? ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ВАРИАНТОВ СТРОЕНИЯ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
ВВЕДЕНИЕ
Достаточный опыт работы обычно позволяет гема-
топатологу уже при начальном гистологическом
исследовании биоптата лимфатического узла отне-
сти его к одной или нескольким возможным диаг-
ностическим категориям (реактивная, опухолевая,
мелкоклеточная, крупноклеточная, смешанная). В
дальнейшем подтверждение и уточнение диагноза
может быть достигнуто за счет более детальной
морфологической оценки, иммуногистохимическо-
го исследования, применения молекулярных мето-
дик. генетических исследований и др. Расточитель-
ной, часто трудной и иногда вводящей в
заблуждение является попытка поставить диагноз
без наличия информации о первичной биопсии,
отнесенной в одну или более возможные морфоло-
гические подгруппы. Разумеется, не должно быть
противоречий между данными морфологического и
вспомогательных методов исследования. Для нато-
морфологов с недостаточным опытом в гематопа-
толо| ии эта исходная категоризация биопсий мо-
жет оказаться сложной и привести к неверному
направлению дальнейших исследований.
Уже сделаны попытки создать алгоритм диагно-
стики, по которому «неопытные» врачи смогут
придти к правильному диагнозу. Однако широта и
сложность гематопатологии затрудняют создание и
использование таких алгоритмов. Далее приведены
несколько признаков, которые следует искать в
биоптатах лимфатических узлов для отнесения их
к одной из диагностических категорий.
СТРОЕНИЕ СИНУСА
СТРУКТУРА СИНУСА ИНТАКТНА ЛИБО
ЧАСТИЧНО ИЛИ ПОЛНОСТЬЮ
НАРУШЕНА?
Строение синуса часто лучше всего визуализируется
в окрашенных па ретикулин препаратах. В реактив-
ных лимфатических узлах обычно определяется
интактная структура синусов, в то время как в боль-
шинстве лимфом часто имеет место ее полное или
частичное разрушение. Исключение составляют
лейкозы и лимфомы с лейкемическими проявлени-
ями (миелоидный, CLL/SLL, лимфобластный), ко-
торые могут инфильтрировать узлы, оставляя струк-
туру синусов почти интактной.
РАСШИРЕНИЕ СИНУСОВ
ЗНАЧИТЕЛЬНО ЛИ РАСШИРЕНЫ
СИНУСЫ? КАКИЕ КЛЕТКИ ОНИ
СОДЕРЖАТ?
Синусовый гистиоцитоз может наблюдаться в ряде
реактивных и воспалительных лимфаденопатий,
особенно с поражением брыжеечных лимфатичес-
ких узлов. При болезни Уиппла в лимфатических
узлах после лимфангиограммы могут обнаруживать-
ся заполненные липидами гистиоциты. Структура
синуса является характерной чертой во многих слу-
чаях лангергансо-клеточного гистиоцитоза и болез-
ни Розаи-Дорфмана. Расширение синуса может
быть обусловлено метастазами нелимфоидпых опу-
холей, развитием анапластической крупноклеточ-
ной лимфомы и иногда диффузной крупноклеточ-
ной лимфомы.
КАПСУЛА
УТОЛЩЕНА ЛИ КАПСУЛА?
РАСПРОСТРАНЯЕТСЯ ЛИ
ЛИМФОПРОЛИФЕРАЦИЯ В
ПЕРИУЗЛОВЫЕ ТКАНИ?
Утолщение капсулы встречается обычно при реак-
тивных/воспалительных процессах. Оно явлется ха-
рактерной чертой подтипа нодулярного склероза
лимфомы Ходжкина. Расширение капсулы кнару-
жи часто наблюдается в злокачественных лимфомах
(например, фолликулярная лимфома, анг иоимму-
нобластная Т-клеточная лимфома), однако менее
характерно для реактивных воспалительных процес-
сов.
Интерпретация вариантов строения лимфатических узлов 9
РЕАКТИВНЫЕ ФОЛЛИКУЛЫ
КРАЕВАЯ ЗОНА
ПРИСУТСТВУЮТ ЛИ РЕАКТИВНЫЕ
ФОЛЛИКУЛЫ?
Характерной чертой большинства лимфатических
узлов с реактивными/воспалительными изменени-
ями являются, несомненно, реактивные фоллику-
лы. Однако они могут наблюдаться и в ряде лим-
фом (например, лимфома из клеток маргинальной
зоны, интерфолликулярная лимфома Ходжкина), и
в лимфоузлах при лимфомах с ранней/частпчной
инфильтрацией. Таким образом, резидуальные ре-
активные центры размножения могут быть видны
в лимфобластной лимфоме, CLL/SLL и лимфоме из
клеток мантийной зоны
ЕСТЬ ЛИ ХАРАКТЕРНЫЕ
СИНУСОИДАЛЬНЫЕ,
ПАРАСИНУСОИДАЛЬНЫЕ ИЛИ
ПЕРИФОЛЛИКУЛЯРНЫЕ
МОНОЦИТОИДНЫЕ В-КЛЕТКИ (КЛЕТКИ С
ОВАЛЬНЫМ ЯДРОМ И СВЕТЛОЙ
ЦИТОПЛАЗМОЙ)?
Пролиферация моноцитоидных В-клеток характер-
на для лимфаденопатии, развивающейся при инфи-
цировании вирусом иммунодефицита человека и
токсоплазмозе.
ВАРИАНТ РОСТА
ВАРИАНТ РОСТА ФОЛЛИКУЛЯРНЫЙ/
НОДУЛЯРНЫЙ ИЛИ ДИФФУЗНЫЙ?
Фолликулярные лимфомы объединяют многое из
структуры реактивных лимфоидных фолликулов и
имеют фолликулярный вариант роста. Лимфомы из
клеток мантии и из клеток маргинальной зоны ок-
ружают и затем «заселяют» реактивные фолликулы,
часто придавая узлу обычную нодулярную структу-
ру. «Выступающие» центры пролиферации в CLL/
SLL могут определять вариант роста, кажущийся
нодулярным при исследовании на малом увеличе-
нии. Нодулярный вариант лимфоидного преобла-
дания, классический вариант лимфоидного преоб-
ладания и нодулярный склероз лимфомы Ходжкина
имеют нодулярный вариант роста.
Помимо фолликулярной гиперплазии, нодуляр-
ный вариант роста характерен для болезни Кастле-
мана.
ПАРАКОРТИКАЛЬНАЯ ЗОНА
РАСШИРЕНА ЛИ ПАРАКОРТИКАЛЬНАЯ
ЗОНА? ЕСЛИ ДА, ТО ЗА СЧЕТ КАКИХ
КЛЕТОК?
Расширение паракортикальной зоны характерно
для некоторых реактивных лимфаденопатий и свя-
зано с вирусными инфекциями. В наиболее выра-
женной форме расширение паракортикальной зоны
отмечается при инфекционном мононуклеозе за
счет В- и Т-лимфобластов. При дерматопатической
лимфаденопатии паракортикальная зона расшире-
на за счет бледно окрашивающихся интердигити-
руюгцих клеток ретикулума
НЕКРОЗ
ИМЕЮТСЯ ЛИ ПОЛЯ НЕКРОЗА В
ЛИМФАТИЧЕСКОМ УЗЛЕ?
Казеозный некроз характерен для туберкулеза.
Поля некроза могут быть видны при болезни кошачь-
их царапин и венерических лимфогранулемах. Ин-
фаркты могут появляться в «нормальных» или опу-
холевых лимфатических узлах. Наличие полей
некроза является относительно общим признаком
при крупноклеточных лимфомах, однако редким —
при мелкоклеточных. Некроз в мелкоклеточных
лимфомах обычно указывает на сопутствующую
патологию, такую как вирусная инфекция. Некроз
различной степени обычно отмечается при ангио-
инвазивных лимфопролиферативных процессах,
таких как экстранодальная NK/T-клеточная лим-
фома, назальный тип и лимфоматоидный грануло-
матоз.
АПОПТОЗ
МНОГИЕ ЛИ КЛЕТКИ ПОДВЕРГАЮТСЯ
АПОПТОЗУ?
Алопгоз является типичной находкой в реактивных
центрах размножения. Обычно он обнаруживается
в злокачественных лимфомах с высокой степенью
роста и особенно заметен в лимфоме Беркитта.
Апоптотический детрит может определяться меж-
ду жизнеспособными клетками или в макрофагах.
Апоптоз является отличительной чертой болезни
Кикучи-Фуджимото.
Апоптотичсские гранулоциты могут выявляться
при воспалительных состояниях При возникнове-
нии каких-либо сомнений в природе этих телец их
можно идентифицировать с помощью иммуногис-
тохимического метода с использованием грануло-
цитарного маркера CD15.
10 Обработка биоптатов, этапы диагностики и интерпретация вариантов строения
ГРАНУЛЕМЫ
СОДЕРЖИТ ЛИ ЛИМФАТИЧЕСКИЙ УЗЕЛ
ЭПИТЕЛИОИДНО-КЛЕТОЧНЫЕ/
ГИГАНТОКЛЕТОЧНЫЕ ГРАНУЛЕМЫ?
ХОРОШО ЛИ ОНИ ОПРЕДЕЛЯЮТСЯ?
ИМЕЕТСЯ ЛИ В НИХ НЕКРОЗ?
Индуцировать гранулематозное воспаление в лим-
фатических узлах могут инородное тело или инфек-
ция. К наиболее частым причинам гранулематозно-
го лимфаденита относятся туберкулез (некротизи-
рующиеся сливающиеся гранулемы) и саркоидоз
(несливающисся гранулемы без некроза).
Кластеры из эпителиоидных клеток, иногда с ги-
гантскими клетками, часто обнаруживаются при
лимфоме Ходжкина и некоторых Т-клеточных лим-
фомах (лимфома Леннерта). Большие количества
эпителиоидных клеток в виде пластов и кластеров
могут обнаруживаться и в других лимфомах. Часто
они заметны в лимфоме из клеток маргинальной
зоны, Т-клеточной богатой гистиоцитами В-клеточ-
ной лимфоме и анапластической крупно-клеточной
лимфоме (лимфогистиоцитарный вариант).
Л НОРМАЛЬНЫЕ/РЕАКТИВНЫЕ
2 | ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ:
И СТРУКТУРА И КЛЕТКИ
Лимфоидные фолликулы
Паракортикальная зона
11 Мозговые тяжи
11 Синусы
15
15
Имеется вариабельность в строении лимфатических
узлов из различных анатомических областей. Для
лимфатических узлов шеи характерна типичная
структура фолликулов, паракортикальной зоны,
мозгового вещества и синусов. Подмышечные лим-
фатические узлы в состоянии покоя имеют вид
ободка лимфоидной ткани вокруг жировой ткани в
центре. При злокачественных лимфомах и других
лимфопролиферативных состояниях эта жировая
ткань заселяется опухолевыми клетками и может
полностью исчезнуть. Брыжеечные лимфатические
узлы имеют более широкие синусы и обычно ме-
нее заметные фолликулы и паракортикальную зону.
ЛИМФОИДНЫЕ ФОЛЛИКУЛЫ
Эти структуры отвечают за Т-зависимое образование
антител. Они являются местом образования
различных антител и переключения изотипов. Пер-
вичные фолликулы построены из малых В-клеток,
несущих на поверхности IgM и IgD, и фолликуляр-
ных дендритных клеток. Если рассечь вторичный
фолликул в области полюса, не затрагивая центр
размножения, он будет выглядеть как первичный
фолликул. Вторичные фолликулы имеют центр раз-
множения, состоящий из бластных клеток (цептроб-
ласты) и их потомства (центроциты). Эти клетки
проявляют полярность, выражающуюся в форми-
ровании темной зоны из бластных клеток (из-за вы-
раженной базофилии цитоплазмы при окрашивании
по Гимза) и светлой зоны из центроцитов. В клет-
ках темной зоны выявляются многочисленные ми-
тозы и высокая степень пролиферации; во многих
клетках могут определяться признаки апоптоза.
Обычно полярность фолликулов лучше видна в
лимфоидных фолликулах слизистых оболочек
(таких как слизистая миндалины) и лимфатических
узлах.
В-клетки центра размножения не экспрессируют
BCL-2 и, таким образом, подвержены апоптозу.
Допускается, что только В-клетки, обеспечивающие
хорошую аффинность антител, ре-экспрессируют
BCL-2 и выживают. Апоптозу подвергается значи-
тельная доля В-клеток фолликулярных центров,
которые захватываются макрофагами центра (мак-
рофаги «окрашенных телец»).
Центр размножения окружен мантийной зоной,
состоящей из малых В-лимфоцитов с фенотипом,
похожим на таковой клеток, обнаруживаемых в пер-
вичных фолликулах. В-клетки маргинальной зоны со
светлой цитоплазмой могут обнаруживаться кнару-
жи от мантийной зоны. Часто такие клетки обнару-
живаются в брыжеечных узлах, но обычно не замет-
ны в других местах. Лимфоидные фолликулы
содержат сеть фолликулярных дендритных клеток
(ФДК). ФДК захватывают и удерживают иммунные
комплексы на своей поверхности для презентации
В- и Т-клеткам. ФДК имеют характерные ядра: ча-
сто они двуядерные или многоядерные. Рутинны-
ми методами окраски дендритные отростки не
идентифицируются, но часто они хорошо визуали-
зируются в срезах, окрашенных на IgM, маркиру-
ющий иммунные комплексы на поверхности отрост-
ков. Эти отростки также выявляются окрашиванием
на CD21 и CD23. Центры размножения с обратным
развитием часто содержат интерстициальное эозино-
фильное протеиногсннос вещество. Иногда в цент-
рах роста реактивных лимфатических узлов обнару
живаются плазматические клетки. Лимфоидные
фолликулы содержат различное число малых Т-кле-
ток, многие из которых экспрессируют CD3, CD4 и
CD57.
ПАРАКОРТИКАЛЬНАЯ ЗОНА
Паракортикальная зона, расположенная глубже
фолликулов, состоит в большей степени из Т-кле-
ток и рассеянных В-клеток. В зависимости от ре-
активного состояния лимфатического узла количе-
ство В- и Т-бластов в ней может быть различным.
В паракортикальной зоне обнаруживаются венулы
с характерными высокими эндотелиальными клет-
ками. В этих сосудах эндотелиальные клетки кажут-
ся кубическими. Селектины, экспрессируемые на
этих клетках, направляют движение лимфоцитов из
крови в лимфатический узел. Малые лимфоциты
часто видны между эндотелиальными клетками или
между ними и базальной мембраной.
В паракортикальной зоне расположены нефаго-
цитируюшис антигсн-псрсрабатываюшие В-клетки,
известные как интердигитирующие клетки ретику-
лума (ИДКР). При изучении этих клеток в клеточ-
12 Нормальные/реактивные лимфатические узлы: структура и клетки
ных суспензиях в них определяются множественные
филаментные цитоплазматические отростки. Слож-
ное переплетение этих отростков между соседними
клетками и определяет их название. ИДКР имеют
большое сходство с клетками Лангерганса, однако
не содержат гранул Бирбека. Они проявляют пози-
тивность в отношении белка S100 и HLA-DR.
ИДКР содержат сложные глубоко растепленные
ядра с маленькими ядрышками. В паракортикаль-
ной зоне обнаруживаются также рассеянные фаго-
цитирующие гистиоциты.
В паракортикальной зоне в различном количе-
стве обнаруживаются клетки, ранее известные как
РИС. 2.3. Срез заключенного в пластикат реактивного
фолликула. Видны центробласты с ядрышками и мень-
ших размеров центроциты, некоторые — с расщеплен-
ными ядрами.
РИС. 2.1. Реактивный лимфатический узел (малое уве-
личение). Отмечаются различные размеры и форма ре-
активных фолликулов с хорошо определяющейся ман-
тийной зоной. Видны субкапсулярный и некоторые
мозговые синусы.
j / Чг- _*.<** •*
» J*
РИС. 2.4. Обратное развитие реактивного центра раз-
множения, состоящего, главным образом, из центроци-
тов. Видны ядра нескольких дендритных клеток ретику-
лума. Они имеют овальную форму, хорошо
определяемую ядерную мембрану и одиночное эозино-
фильное ядрышко. Эти ядра расположены поодиночке,
попарно или в виде малых групп.
РИС. 2.2. Мазок-отпечаток реактивного лимфатического
узла. Видны центробласты с базофильной цитоплазмой
и ядрышками. Лимфатические клетки меньших разме-
ров представляют смесь центроцитов и Т-клеток.
РИС. 2.5. Реактивные центры размножения, окрашен-
ные на IgM. Видно позитивное окрашивание клеток ман-
тийной зоны и отложение IgM в форме иммунных ком-
плексов на фолликулярных дендритных клетках.
Паракортикальная зона 13
плазмоцитоидные Т-клетки. Первоначально счита-
лось, что они являются Т-клетками из-за их реак-
тивности с CD4, но этот антиген экспрессируется
также клетками моноцитарного ряда, к которому
они и принадлежат. Они экспрессируют CD68 и в
настоящее время рассматриваются как плазмоцито-
РИС. 2.6. Реактивные зародышевые фолликулы, окра-
шенные на CD21 для выявления фолликулярных денд-
ритных клеток.
РИС. 2.9. Реактивный лимфатический узел, окрашен-
ный по методу Гордона и Свита для выявления ретику-
лина. В паракортикальной зоне видна сосудистая сеть.
РИС. 2.7. Реактивные зародышевые фолликулы, окра-
шенные на CD79a. Видны хорошо определяемые интен-
сивно окрашенные мантийные зоны.
РИС. 2.10. Паракортикальная зона реактивного лимфа-
тического узла, окрашенная по методу ШИК. ШИК-по-
зитивное окрашивание контурирует венулы с высоким
эндотелием, содержащие в просвете много малых лим-
фоцитов.
РИС. 2.8. При большом увеличении в реактивном заро-
дышевом фолликуле видны клетки центра размножения
(слева), клетки мантийной зоны (в центре) и клетки кра-
евой зоны (справа) с повышенным количеством светлой
цитоплазмы.
РИС. 2.11. Срез заключенной в пластикат паракорти-
кальной зоны реактивного лимфатического узла. Вид-
ны венула с высоким эндотелием и лимфоцит, мигри-
рующий между эндотелиальными клетками.
Продолжение на с. 15
14 Нормальные/реактивные лимфатические узлы: структура и клетки
РИС. 2.12. Срез паракортикальной зоны. Определяется
большое количество интердигитирующих клеток. Мож-
но сравнить спиральные, разделенные бороздой ядра
с выжатым кухонным полотенцем. Клетки содержат
обильную, плохо определяемую, бледно окрашенную
цитоплазму.
РИС. 2.15. Островок плазмацитоидных моноцитов
(большое увеличение). В клетках видны правильной ок-
руглой формы ядра и амфофильная цитоплазма. Наря-
ду с двумя макрофагами «окрашенных телец» опреде-
ляется большое количество апоптотических клеток.
РИС. 2.13. Электронограмма интердигитирующих рети-
кулярных клеток. Видны сложность формы их ядра и
мембран, что и дало название этим клеткам.
РИС. 2.16. Срез реактивного лимфатического узла, ок-
рашенный на CD3. В реактивных фолликулах (справа)
видны рассеянные Т-клетки и более тесно расположен-
ные Т-клетки в паракортикальной зоне (слева). Остро-
вок плазмоцитоидных моноцитов не окрашен.
РИС. 2.14. Срез реактивного лимфатического узла.
Видны два фолликула и островок плазмоцитоидных
моноцитов.
РИС. 2.17. Островок плазмоцитоидных моноцитов, ок-
рашенный на CD68. Отмечается интенсивное грануляр-
ное окрашивание плазмоцитоидных моноцитов и интен-
сивное окрашивание макрофагов «окрашенных телец».
Синусы 15
РИС. 2.18. В клетках, выстилающих синус, видны оваль-
ные или в форме фасоли ядра с незаметными ядрыш-
ками и обильной бледно-окрашенной цитоплазмой.
идные моноциты. Плазмоцитоидные моноциты
могут располагаться поодиночке, в виде маленьких
групп или больших скоплений, которые могут ими-
тировать фолликулярные центры. Клетки имеют
одинаковые размеры, округлые, часто эксцентич-
ные ядра, в которых отсутствует характерный для
плазмоцитов конденсированный хроматин. При ок-
рашивании препаратов по Гимза цитоплазма базо-
фильная; при электронной микроскопии в ней оп-
ределяется большое количество гранулярного
эндоплазматического ретикулума. Несмотря на то,
что пролиферативная активность этих клеток низ-
кая, характерным является обнаружение апоптоти-
ческих клеток в группах плазмоцитоидных моноци-
тов. Их скопление и выживаемость определяется
цитокинами и. как полагают, предшественниками
антиген-представляющих дендритных клеток.
МОЗГОВЫЕ ТЯЖИ
Мозговые тяжи направлены к воротам лимфатичес-
кого узла и содержат вариабельную смесь малых
лимфоцитов, бластных клеток и плазмоцитов.
Плазматических клеток особенно много при хрони-
ческих воспалительных заболеваниях, таких как
ревматоидный артрит.
СИНУСЫ
Афферентные лимфатические сосуды входят в лим-
фатические узлы на его выпуклой стороне, а эффе-
рентные сосуды выходят с противоположной — во-
гнутой стороны, называемой воротами. Лимфа
поступает в субкапсулярный синус и затем фильт-
руется через сеть мозговых синусов. Каркас этих
синусов образован коллагеном IV типа, к которо-
му прилежат выстилающие синус клетки. Эти клет-
ки имеют дендритные отростки и соединяются друг
с другом посредством десмосом. Они не способны
к фагоцитозу и, похоже, действуют как антиген-
представляющие клетки. Кроме выстилающих кле-
ток синус содержит различное количество мононук-
леарных клеток, в том числе фагоцитарные
гистиоциты.
I РЕАКТИВНЫЕ И ИНФЕКЦИОННЫЕ
ЛИМФАДЕНОПАТИИ
Фолликулярная гиперплазия
Расширение паракортикальной зоны
17 Расширение синусов
27 Гранулематозный лимфаденит
На основании наиболее значимых гистологических
признаков лимфаденопатий нами разработана клас-
сификация этой разнородной группы (Блок 3.1).
Эта классификация в некоторой степени произ-
вольна, поскольку часть лимфаденопатий имеют
общие признаки, которые могут варьировать на
разных стадиях заболевания. Чаще всего биопсия у
больных с персистирующей лимфаденопатией вы-
полняется для исключения малигнизапии. В таких
случаях предпочтительны правильно взятые, хоро-
шо фиксированные биоптаты целого лимфатичес-
кого узла, потому что ряд реактивных лимфадено-
патий могут в значительной степени быть
похожими на злокачественную лимфому.
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ
НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ
ГИПЕРПЛАЗИЯ
Фолликулярная гиперплазия является, вероятно,
наиболее частым типом реакции лимфатического
узла, характеризующимся увеличением фолликулов
и расширением центров размножения. Часто эти
изменения сочетаются с появлением плазмоцитов
в мозговых тяжах и межфолликулярной паренхиме.
Реактивная фолликулярная гиперплазия обычно
связана с поступлением в организм антител, стиму-
лирующих В-клеточный ответ.
БЛОК 3.1. Варианты реактивных и инфекционных гиперплазий
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ
Неспецифическая фолликулярная гиперплазия
Ревматоидная лимфаденопатия
Сифилис
Токсоплазмоз
Болезнь Кимура
Корь
Лимфаденит при ВИЧ
Прогрессирующая трансформация центров
размножения
Болезнь Кастлемана
РАСШИРЕНИЕ ПАРАКОРТИКАЛЬНОЙ
ЗОНЫ
Дермвтопатическая лимфаденопатия
Болезнь Кикучи-Фуджи мото
Системная красная волчанка
Вирусный лимфаденит, включая
инфекционный мононуклеоз
Медикаментозная лимфаденопатия
РАСШИРЕНИЕ СИНУСОВ
Болезнь Розаи-Дорфмана (синусовый
гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией)
Лангерганс-клеточный гистиоцитоз
Липогранулематозная реакция
Силиконовая лимфаденопатия и болезни
накопления
ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ ЛИМФАДЕНОПАТИЯ:
Гнойная: кошачьих царапин, венерическая
лимфогранулема, туляремия, Yersinia,
Listeria, Corynebacterium
Эпителиоидные гранулемы
С некрозом', туберкулез, атипическая
микобактерия, лепра, грибы
Без некроза: саркоидоз, бериллиоз,
протозойная и метазойная инфекции,
лимфатические узлы, собирающие лимфу от
злокачественных опухолей
Реакция на инородные вещества
18 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
Использование вспомогательных диагностичес-
ких методов позволяет идентифицировать многие
возбудители. Однако при отсутствии данных об ин-
фицировании микроорганизмами и каких-либо
специфических гистологических признаков, свиде-
тельствующих об этиологии, эта реакция называет-
ся «неспецифической гиперплазией». Такие неспе-
цифические реакции чаще встречаются у детей и
молодых людей, а также чаще выявляются в узлах,
собирающих лимфу оз мест инфицирования (таких
как миндалины, кожа и ЖКТ). При реактивной
лимфаденопатии фолликулы сохраняют отчетливую
мантийную зону, состоящую из малых лимфоцитов;
в центрах размножения может определяться поля-
ризация центров ластов и центроцитов. Обычно они
распространены преимущественно в коре узла и за-
частую имеют неодинаковые форму и размер. В ре-
активных центрах размножения определяется боль-
шое количество фигур митозов и многочисленные
апоптотические тельца, которые часто фагоцитиру-
ются «макрофатами окрашенных телец».
РЕВМАТОИДНАЯ ЛИМФАДЕНОПАТИЯ
Лимфаденопатия при ревматоидном артрите не ог-
раничивается лимфоузлами, собирающими лимфу
от пораженных суставов, но как составная этого си-
стемного заболевания часто может иметь генерали-
зованный характер. Развивается выраженная фол-
ликулярная гиперплазия. Увеличенные центры
размножения могут содержать аморфные ШИК-по-
зитивныс гиалиновые включения; изредка фолли-
кулярная гиперплазия может сопровождаться появ-
лением саркоидоподобных гранулем. Большие
количества плазмоцитов, часто с тельцами Рассе-
ля, инфильтрируют мозговые тяжи и могут также
определяться в центрах размножения.
Осложнением длительных внутримышечных инъ-
екций препаратов коллоидного золота при лечении
ревматоидного артрита является «золотая лимфаде-
нопатия». Изменения в лимфатических узлах при
этом сходны с таковыми при ревматоидной лимфа-
денопатии.
СИФИЛИС
При первичном сифилисе на месте внедрения блед-
ной трепонемы (Treponema pallidum) образуется
шанкр, который через 2—4 недели заживает. Однако
трепонемы из шанкра поступают в региональные
лимфатические узлы, которые увеличиваются, ста-
новятся твердыми и болезненными. Вторичный си-
филис начинается через 6—8 недель после инфици-
рования и проявляется генерализованной
лимфаденопатией с ограниченными или распрос-
траненными высыпаниями на коже и слизис!ых
оболочках. После латентного 2-летнего периода с
редкими рецидивами развивается третичный период
с образованием гумм, язв и узлов в различных орга-
нах, включая сердечно-сосудистую и центральную
нервную системы. Лимфаденопатия. коюрая сопро-
вождает все три стадии заболевания, развивается
вследствие персистенции организмов и длительной
антигенной стимуляции В- и Т-клеток. Последняя
представлена выраженной фолликулярной iiincp-
плазией. распространяющейся на мозговое вещество.
Это сопровождается расширением паракортикаль-
1юй зоны и значительным фиброзом капсулы; иног-
да фиброз пенетрирует в узел. Иногда в паракор-
тексе обнаруживаются малые эпителиоидные
гранулемы без казеозного некроза с наличием в них
одиночных, так называемых «голых 1игантских кле-
ток». В капсуле и перикапсулярных тканях разви-
вается артериит и флебит многочисленных сосудов
с характерным скоплением вокруг них большого
количества плазмо- и лимфоцитов.
На всех стадиях заболевания при окрашивании
серебром в стенке выстланных высоким эндотели-
ем венулах и сосудах капсулы выявляются спиро-
хеты.
ЛИМФАДЕНОПАТИЯ ПРИ
ТОКСОПЛАЗМЕННОЙ ИНФЕКЦИИ
Лимфаденит является наиболее частым проявлени-
ем симптома!ичсского токсоплазмоза, одного из
наиболее распространенных и географически ши-
роко представленных инфекционных заболеваний
человека. Возбудителем токсоплазмоза является
кокковый паразит — Toxoplasma gondii. Гистологи-
ческие изменения при токсоплазменном лимфаде-
ните представляют собой смешанный вариант вы-
раженной фолликулярной гиперплазии,
моноцитоидной В-клеточной гиперплазии с появ-
лением в паракортикальной зоне групп (от малых
до больших) эпителиоидных клеток, иногда распро-
страняющихся в центры размножения. Изредка,
обычно в синусах узла, обнаруживаются паразитар-
ные кисты. Оказывается, эти кисты не индуциру-
ют тканевый ответ, и низкая частота определения
геномов токсоплазмы при использовании ПЦР под-
твердила предположение о том, что лимфаденит
может скорее быть реакцией на протозойные анти-
гены, чем указывать на контакт с организмами.
БОЛЕЗНЬ КИМУРА
Болезнь Кимура является самокупирующимся со-
стоянием, наиболее распространенным (но не ис-
ключительно) на Востоке, преимущественно среди
мужчин. При отсутствии лечения это идиопатичес-
кое состояние обычно не сопровождается динами-
ческими изменениями и может даже регрессиро-
вать. Пораженные лимфатические узлы достигают
нескольких сантиметров в диаметре; множествен-
ные увеличенные узлы спаиваются между собой.
Гистологические изменения характеризуются фол-
ликулярной гиперплазией, расширением паракор-
тикальной зоны, хорошо различимыми венулами с
высоким эндотелием и с эозинольной инфильтра-
цией.
Часто в центрах размножения обнаруживается
белковый преципитат; иммунологические методы
окраски выявляют IgE, откладывающийся на ден-
дритической сети фолликулов. В центрах размно-
жения можно видеть очаги некроза и фолликуло-
лизиса. Это сочетается с эозинофильной
инфильтрацией центров размножения, возможно
образование эозинофильных микроабсцессов.
Эозинофилы инфильтрируют синусы и паракорти-
Фолликулярная гиперплазия 19
кальную зону, где также могут образовывать микро-
абспессы. В расширенной паракортикальной зоне
имеются плазмоциты, малые лимфоциты, тучные
клетки и единичные гигантские клетки типа Уор-
тина-Финкелдея (Warthin-Finkeldey type). Вокруг
сосудов может выявляться пятнистый фиброз.
ЛИМФАДЕНИТ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ/
СПИДЕ
Проявлением ВИЧ-инфе кции/СПИДа могут быть
персистирующая генерализованная лимфаденопа-
тия, сочетающаяся со снижением веса, лихорадкой,
потливостью по ночам, слабостью, диареей и гипер-
у-глобулинемией.
Вирус иммунодефицита человека проявляет вы-
раженный тропизм к лимфоидной ткани, особен-
но к СD4-позитивным Т-клсгкам, моноцитам и
дендритным клеткам. В острой фазе заболевания
вирус инфицирует мононуклеарные клетки перифе-
рической крови, которые мигрируют в лимфоидные
органы, вызывая острый реактивный лимфаденит.
Макрофаги и дендритные клетки в лимфатических
узлах образуют резервуары для вируса, в то время
как циркулирующие Т-клетки его распрос1раняют.
В результате длительной инфекции происходит ци-
топатическая деструкция CD4+ Т-клеток и денд-
ритных клеток в центрах размножения, приводящая
к инволюции последних. Этим объясняется разви-
тие оппортунист ических инфекций.
Изменение гистологической структуры лимфати-
ческого узла прогрессирует с развитием заболева-
ния и включает следующие сталии:
• «цветущая» фолликулярная гиперплазия;
• смешанная фолликулярная гиперплазия и фол-
ликулярная инволюция;
• фолликулярная инволюция;
• лимфоцитарное истощение
На стадии «цветущей» фолликулярной гиперпла-
зии в лимфатических узлах определяются хорошо
выраженные, часто расположенные нерегулярно
(«географические») фолликулы. В мантийной зоне
количество клеток часто снижено, в некоторых уча-
стках они могут быть разрушены. Moiyr выявляться
«обнаженные» центры размножения. Часто опреде-
ляется В-клеточная гиперплазия мантийной зоны.
В паренхиме беспорядочно рассеяны многоядрепые
гигантские клетки типа Уортина-Финкелдея.
Вслед за ииф иль грацией центров размножения
малыми лимфоцитами развивается лизис фоллику-
лов, приводящий к их разрушению. В фолликулах
накапливается ШИК-позитивное вещество с одно-
временным уменьшением количества клеток. Лизис
фолликулов сочетается с нарастающим накоплени-
ем плазмоцитов.
Лимфоцитарное истощение представляет собой
стадию «выгорания» HIV/AIDS лимфаденита с ат-
рофией фолликулов, уменьшением количества лим-
фоцитов и выраженной диффузной сосудистой про-
лиферацией. Фолликулы становятся малыми, с
уменьшением количества лимфоидных клеток и со-
держат заключенные в оболочку из толстых колла-
геновых волокон сосуды, окруженные скопления-
ми ШИК-позигивного вещества. Фолликулярная
атрофия может нарастать вплоть до гиалипизации;
при эгом в интерфолликулярной и паракортикль-
ной зонах определяется истощение лимфоцитов и
обширная васкуляризация. Имеет место преоблада-
ние плазмоцитов и диффузного фиброза; повсемест-
ное появление таких изменений говорит об истоще-
нии, выгорании лимфатических узлов.
Наличие ВИЧ а инфицированных узлах можно
продемонстрировазь с помощью иммунного мето-
да окраски к раличным его антигенам, таким как
сердцевинный белок р24. Окрашивание на этот ан-
тиген проявляется в дендритных клетках
фолликулов по пути распространения вируса,
устанавливаемого с помощью электронной микро-
скопии. РНК ВИЧ можно также выявить с помо-
щью метода гибридизации in situ и полимеразной
цепной рсакпии.
ПРОГРЕССИРУЮЩАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ
ЦЕНТРОВ РАЗМНОЖЕНИЯ
Профсссируюшая трансформация центров размно-
жения (ПТЦР) наиболее часто встречается среди
подростков и молодых мужчин и представляет со-
бою малоболезненную лимфаденопатию, иногда с
длительным течением. Наиболее часто поражают-
ся шейные узлы, реже — подмышечные и паховые.
Заболевание протекает доброкачественно, но может
рецидивировать. В редких случаях выя вляются син-
хронные и метахронные ассоциации с нодулярным
типом лимфоидного преобладания лимфомы Ход-
жкина.
Лимфатические узлы обычно увеличены значи-
тельно и xioryi выявляться у больных в течение
многих месяцев. В них определяется один или не-
сколько расширенных фолликулов, расположен-
ных среди реактивных фолликулов. Расширение
фолликулов и деструкция центров размножения
происходит за счет «притока» мантийных клеток.
Наиболее четко это видно при иммуногистохими-
ческом исследовании. Мантийные клетки интен-
сивно окрашиваются антителами к IgD и CD79a;
при этом может определяться «дробление» цент-
ров размножения на малые группы клеток. Анти-
1ела к дендритным клеткам фолликулов (CD2I,
CD23, CD35) выявляют расширение сети денд-
ритных клеток. При ПТЦР могут определяться
свободные кластеры эпителиоидных гистиоцитов;
в некоторых случаях они окружают расширенные
фолликулы.
Дифференциальную диагностику ПТЦР нужно
проводить, главным образом, с нодулярным типом
лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина. В
первом случае расширенные фолликулы рассеяны
среди реактивных фолликулов, в последнем — не-
сколько остаточных реактивных фолликулов смеще-
ны по направлению к периферии узла. В отличие от
характерных L- и Н-клеток (popcorn-клетки), выяв-
ляемых в узлах при нодулярном типе лимфоидного
преобладания лимфомы Ходжкина; при ПТПР клет-
ки в центре узлов представлены группами центро-
бластов.
20 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
БОЛЕЗНЬ КАСТЛЕМАНА
Болезнь Кастлемана включает 3 типа:
• гиалиноаый сосудистый;
• плазмоклеточный вариант — локализованный;
• мультицентричная болезнь Кастлемана.
Возможно, из-за того, что фолликулы при плазмок-
леточном варианте становятся со временем более
гиалинизированными, может казаться, что есть не-
которое перекрытие этих типов.
ГИАЛИНОВЫЙ СОСУДИСТЫЙ тип
БОЛЕЗНИ КАСТЛЕМАНА
Гиалиновый сосудистый тип болезни Кастлемана
наиболее часто встречается у молодых людей. Чаще
всего поражаются лимфатические узлы средосте-
ния, но возможно также поражение периферичес-
ких лимфоузлов и различных внеузловых юн. По-
ражение обычно солитарное и не сопровождается
системными проявлениями.
Гистологически при гиалиновом сосудистом типе
определяются характерные фолликулы с широкой,
состоящей из малых лимфоцитов мантийной зоной,
которая часто напоминает концентрическую струк-
туру наподобие слоев луковицы. В центрах фолли-
кулов количество клеток уменьшено, они представ-
лены главным образом эндотелиальными и
дендритными ретикулярными клетками, в некото-
рых из них может выявляться ядерная атипия. В
отдельных фолликулах, в зааисимости от уровня
среза, определяется пенетрания окруженных колла-
геном сосудов через мантию, что придает им вид
«леденца на палочке».
Межфолликулярные ткани построены, главным
образом, из сети сосудов на толстом коллагеновом
каркасе — признак, хорошо определяемый в срезах,
окрашенных на ретикулин. Среди этих сосудов об-
наруживаются рассеянные или расположенные
группами малые лимфоциты, плазмоциты и плаз-
моцитоидные моноциты. Структура синусов обыч-
но не идентифицируется.
Типичный гиалиновый сосудистый гип болезни
с характерными проявлениями диагностируется
легко. Трудности возникают, когда расположение
гиалиновых сосудистых фолликулов (малое или
большое их количество) напоминает изменения на
поздних стадиях ВИЧ-инфекщт. В этих случаях, в
отличие от типичного гиалинового сосудистого
типа болезни, обычно определяются некоторые ре-
зидуальные элементы синусов, большое количество
плазмоцитов и исчезновение межфолликулярной
сосудистой сети.
Гиалиновый сосудистый тип болезни Кастлема-
на является доброкачественным пролиферативным
процессом, который обычно лечится путем локаль-
ной резекции. Редко он ассоциируется с дендрит-
но-клеточной саркомой.
ПЛАЗМОКЛЕТОЧНЫЙ
(ЛОКАЛИЗОВАННЫЙ) ВАРИАНТ
БОЛЕЗНИ КАСТЛЕМАНА
Плазмоклеточный (локализованный) вариант бо-
лезни Кастлемана встречается в различных возра-
стных группах. Наиболее часто он проявляется в
форме абдоминальной лимфаденопатии с пораже-
нием одного или группы узлов. Медиастинальная
или периферическая лимфаденопатия встречается
намного реже, чем при сосудистом гиалиновом
типе. У больных обычно отмечаются системные
проявления и изменения лабораторных показате-
лей: анемия, повышение уровня поликлонального
п-глобулина, увеличение СОЭ и возрастание коли-
чества плазмоцитов в костном мозге. Хирургичес-
кое удаление пораженных узлов приводит к исчез-
новению этих симптомов и возвращению к норме
лабораторных показателей.
Гистологически при плазмоклеточном (локали-
зованном) варианте выявляется фолликулярная ги-
перплазия с сужением мантийной зоны, окружен-
ной слоями зрелых плазмоцитов. Плотность
расположения плазмоцитов часто затрудняет изуче-
ние структуры синуса, хотя синус можно иденти-
фицировать по зонам. В большинстве случаев при
плазмоклеточном (локализованном) варианте в
плазмоцитах определяется экспрессия легкой цепи
полипептииного 1g, более чем в 1/3 обнаруживается
укорочение легкой цепи (обычно лямбда—светлая
цепь). Гистологически основная дифференциальная
диагностика проводится с реактивными лимфаде-
нопатиями, при которых выявляется значительный
плазмоцитоз (как при ревматоидном артрите и си-
филисе). Однако в таких лимфатических узлах
структура синусов обычно остается более четкой, а
интерфолликулярный инфильтрат состоит не толь-
ко из плазмоцитов.
МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ
БОЛЕЗНИ КАСТЛЕМАНА
По сравнению с двумя предыдущими вариантами
болезни Кастлемана, мульти центрический вариант
встречается в старшей возрастной группе Он мо-
жет проявляться как в форме первичного заболева-
ния, так и в сочетании с ВИЧ-инфекцией, сарко-
мой Калоши! плазмоклеточными опухолями,
злокачественными лимфоцитами и аутоиммунны-
ми заболеваниями. Как и плазмоклеточный (лока-
лизованный), мультицентрический вариант сопро-
вождается системными проявлениями и
отклонениями лабораторных показателей. Показа-
но, что в основе патогенеза заболевания лежит
сверхпродукция IL-6 — либо эндогенного проис-
хождения, либо из вирусного гомолша (L-6, про-
дуцируемого вирусом герпеса человека 8 типа
(HHV-8). В связи с этим предлагается называть
мультицентрический вариант болезни Кастлемана
IL-6-лимфаденопатией.
Фолликулярная гиперплазия 21
Гистопатологические проявления мультицентри-
ческого варианта болезни Кастле мана подобны та-
ковым при плазмоклеточном (локализованном) ва-
рианте. Они могут прогрессировать до фазы
выгорания с появлением центров размножения с
большим количеством гиалина и сосудов, что мо-
жет быть интерпретировано как гиалиновый сосу-
дистый или смешанный гиалиновый сосудистый /
плазмоклеточный (локализованный) варианты.
Приблизительно в 60 % случаев с мульти центри-
ческим вариантом болезни Кастлемана связан
POEMS-синдром. Признаки этого синдрома (поли-
нейропатия, органомегалия, эндокринные отклоне-
ния, моноклональная у-патия, кожная сыпь), как
полагают, развиваются вследствие продукции ауто-
антител и аномалий цитокинов.
Прогноз при мульти центрическом варианте бо-
лезни Кастлемана неблагоприятный.
БЛОК 3.2: Ревматоидная лимфаденопатия
Лимфаденопатия может быть
распространенной
Фолликулярная гиперплазия
Фолликулы могут содержать плазмоциты
Сохранение мантийной зоны
Плазмоцитарная инфильтрация мозговых
тяжей
РИС. 3.1. Ревматоидная лимфаденопатия: лимфати-
ческий узел, окрашенный мегил-зеленым пиронином.
В лимфоузле опраделяется фолликулярная гиперпла-
зия с многочисленными красными (пиронинофильны-
ми) плазмоцитами в мозговых тяжах.
РИС. 3.2. Ревматоидная лимфаденопатия; лимфо-
узел окрашвн по Гимза. Плазмоциты в мозговых тя-
жах выделяются по интенсивной базофилии цито-
плазмы.
РИС. 3.3. «Золотая» лимфаденопатия. Подмышечный
узел больного ревматоидным артритом, леченного
коллоидным золотом. В гистиоцитах виден черный
пигмент.
РИС. 3.4. При изучении «золотой» лимфаденопатии в
поляризационном свете выявляется характернов
оранжево-красное свечение.
22 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
БЛОК 3.3: Сифилитическая лимфаденопатия
Генерализованная лимфаденопатия
характерна для вторичного сифилиса
Фолликулярная гиперплазия
Мозговые тяжи расширены за счет
плазмоцитов
В паракортикальной зоне — группы
эпителиальных клеток
«Оголенные» гигантские клетки
Фиброз капсулы
Артериит и флебит сосудов капсулы
Периваскулярные скопления
лимфоплазмоцитов
При окраске серебром выявляются
спирохеты
РИС. 3.5. Вторичный сифилис. В лимфатическом узле
видна выраженная фолликулярная гиперплазия и ма-
лые эпителиоидные гранулемы в паракортикальной
зоне.
РИС. 3.6. Вторичный сифилис. В паракортикальной
зоне лимфатического узла, прилегающей к реактивно-
му фолликулу, видны группы эпителиоидных клеток.
РИС. 3.7. В пораженном при сифилисе лимфатичес-
ком узле виден выраженный венулит с наличием ги-
гантских клвток
БЛОК 3.4: Токсоплазменный лимфаденит
Значительная фолликулярная гиперплазия
Гиперплазия моноцитоидных клеток
Группы эпителиоидных клеток, которые
часто «вторгаются» в центры размножения
Токсоплазменные псевдоцисты,
заполненные мерозоитами, выглядят
необычно
Фолликулярная гиперплазия 23
РИС. 3.8. Токсоплазмоз. В лимфатическом узле вид-
на значительная фолликулярная гиперплазия и мно-
гочисленные малые группы эпителиоидных клеток.
РИС. 3.9. Токсоплазмоз. Кажется, что группы эпите-
лиоидных клеток «вторгаются» в центры размноже-
ния. Между двумя центрами размножения видно скоп-
ление моноцитоидных В-клеток.
РИС. 3.10. Токсоплазмоз. Внутри и вокруг синуса вид-
но значительное распространение моноцитоидных В-
клвток.
БЛОК 3.5: Болезнь Кимура
Чаще болеют азиаты, преимущественно
мужчины
Увеличенные лимфатические узлы шеи и
околосуставных областей могут быть
тусклыми
Редкое поражение слюнных желез
Эозинофилия крови
Цветущая гиперплазия фолликулов и
центров размножения с протеиногенным
преципитатом
Отложение IgE на фолликулярных
дендритных клетках
Расширение паракортикальной зоны за счет
плазмоцитов, малых лимфоцитов и тучных
клеток
Выраженная эозинофильная инфильтрация
центров размножения, паракортикальной
зоны и мозгового вещества с образованием
микроабсцессов
Наличие многоядерных клеток типа
Уортина-Фи нкелдея
РИС. 3.11. Болезнь Кимура. В лимфатическом узле
определяется фолликулярная гиперплазия. В одном
из фолликулов — некроз и эозинофильный микроаб-
сцесс
24 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
РИС. 3.12. Болезнь Кимура. При большом увеличении
виден фолликул с эозинофильным микроабсцессом.
РИС. 3,13. Болезнь Кимура. Центр фолликула почти
полностью замещен эозинофилами и аморфным
эозинофильным материалом. Также видна много-
ядерная дендритная клетка.
БЛОК 3.6: Лимфаденит при ВИЧ
ХАРАКТЕРНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Лихорадка, снижение веса, диарея, гипер-о-
глобулинемия
Лица из групп риска для данной инфекции
Пальпируемые лимфатические узлы в двух
или более областях
Снижение на периферии количества CD4+
Т-клеток
Обратное соотношение CD4+/CDB+ Т-клеток
Положительный тест на ВИЧ-антиген или
антитело
ЦВЕТУЩАЯ ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ
ГИПЕРПЛАЗИЯ (ОСТРАЯ СТАДИЯ)
Гиперплазированные, нерегулярные
фолликулы
Мантия может быть истончена или
разрушена
Гиперплазия моноцитоидных В-клеток
Гигантские клетки Уортина-Финкелдея
ИНВОЛЮЦИЯ ФОЛЛИКУЛОВ (ПОДОСТРАЯ/
ХРОНИЧЕСКАЯ СТАДИЯ)
Стирание структуры фолликулов
Инволюция центров размножения с
накоплением гиалинового вещества
Истощение лимфоцитов в паракортикальной
зоне
Накопление плазмоцитов в
паракортикальной зоне
Пролиферация сосудов в паракортикальной
зоне
ИСТОЩЕНИЕ ЛИМФОЦИТОВ
(ВЫГОРАНИЕ)
Атрофия фолликулов или их отсутствие
Гиалинизированные центры размножения со
значительным утолщением сосудов и ШИК-
позитивные включения
Истощение лимфоцитов в паракортикальной
зоне
Выраженная сосудистая пролиферация и
фиброз
РИС. 3.14. Лимфаденопатия при ВИЧ-инфекции. В
лимфатическом узле определяется фолликулярная
гиперплазия с крупными нерегулярными центрами
размножения. В центра поля могут отмечаться остров-
ки бледно окрашенных моноцитоидных клеток.
Фолликулярная гиперплазия 25
РИС. 3.15, Лимфаденопатия при ВИЧ-инфекции. При
большом увеличении видна часть центра размноже-
ния и островок моноцитов В-клеток.
БЛОК 3.7: Прогрессирующая трансформация центров размножения
Наиболее часто встречается у молодых
мужчин
Может рецидивировать
Одиночный, бессимптомный, увеличенный
узел
Расширение фолликулов в основе
фолликулярной гиперплазии
Утолщенная мантийная зона вокруг
расширенных фолликулов
Клетки мантийной зоны инфильтрируют
центры размножения, которые распадаются
на малые группы центробластов
РИС. 3.16. Прогрессирующая трансформация центров
размножения. На срезе виден трансформированный
расширенный центр размножения с прилежащими ре-
активными лимфоидными фолликулами.
РИС. 3.17. Прогрессирующая трансформация центров
размножения. На срезе, окрашенном на CD79a, вид-
но интенсивное позитивное окрашивание клвток ман-
тийной зоны. «Трансформированный фолликул» рас-
ширен и «разрушен» мантийными клетками. Сходные
проявления можно выявить при окрашивании на IgD.
26 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
РИС. 3.18. Прогрессирующая трансформация центров
размножения. В срезе, окрашенном на CD21, опреде-
ляются фолликулярные дендритные клетки. В «транс-
формированном» фолликуле заметно расширение
сети фолликулярных дендритных клвток по сравне-
нию с компактными плотными сетями прилежащих
реактивных фолликулов.
БЛОК 3.8: Болезнь Кастлемана
ГИАЛИНОВЫЙ СОСУДИСТЫЙ ТИП
БОЛЕЗНИ КАСТЛЕМАНА:
Наиболее часто встречается у молодых
взрослых
Обычно обнаруживается в средостении
Г нал и новые фолликулы состоят, главным
образом, из эндотелиальных клеток и
дендритных клеток ретикулума
В мвнтийной зоне определяется расслоение
по типу луковицы
Межфолликулярные пространства с
большим количеством сосудов
Структура синусов обычно не
просматривается
ПЛАЗМОКЛЕТОЧНЫЙ ВАРИАНТ
(ЛОКАЛИЗОВАННЫЙ) БОЛЕЗНИ
КАСТЛЕМАНА
Широкий возрастной диапазон
Системные проявления
Анемия, гиперглобулинемия, повышенная
СОЗ, повышенное содержание плазмоцитов
в костном мозге
Наиболее часто поражены абдоминальные
лимфатические узлы
Фолликулярная гиперплазия с узкой
мантийной зоной
Плотный интерфолликулярный инфильтрат
из плазмоцитов «затеняет» подлежащую
структуру.
В одной трети случаев обнаруживается
укорочение легкой цепи
МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ
БОЛЕЗНИ КАСТЛЕМАНА:
Старшие возрастные группы
Может быть первичным или сочетаться с
другими заболеваниями, такими как ВИЧ/
СПИД
Повышенное образование IL-6 из
эндогенных источников или вирусом герпеса
человека 6 типа (HHV-6)
Гистологические изменения сходны с
таковыми при локализованном типе
В 60 % случаев имеется сочетание с
POEMS-синдромом (полинейропатия,
органомегалия, эндокринные нарушения,
моноклональная у-патия, кожная сыпь)
РИС. 3.19. Болезнь Кастлемана, гиалиновый сосуди-
стый тип. Видны гиалинизированные фолликулы и ис-
чезновение структуры синусов.
Расширение паракортикальной зоны 27
РИС. 3.20. Болезнь Кастлемана, гиалиновый сосудис-
тый тип. В фолликуле определяется гиалиноз центра
размножения с пенетрацией сосудов, «луковичное»
расслоение мантийных клеток и васкуляризованная
межфолликулярная ткань.
РИС, 3.21. Болезнь Кастлемана, плазмоклеточныи ва-
риант. Реактивные фолликулы на фоне плазмоцитов.
Структура синуса не видна.
РИС. 3.22. Болезнь Кастлемана, плазмоклеточный ва-
риант. Гиалинизированный фолликул, состоящий,
главным образом, из дендритных и эндотелиальных
клеток, окруженных плазмоцитами.
РИС. 3.23. Болезнь Кастлемана, плазмоклеточный ва-
риант. Иммуногистохимически определяется моно-
типное окрашивание лямбда-легкой цепи.
РАСШИРЕНИЕ ПАРАКОРТИКАЛЬНОЙ
ЗОНЫ
ВИРУСНАЯ ЛИМФАДЕНОПАТИЯ
Если при определении реактивных и инфекционных
лимфаденопатий брать за основу строение лимфа-
тического узла, то при вирусных лимфаденопатиях
могут быть расширены как фолликулы, так и пара-
кортикальная зона. Вследствие этого на основании
наиболее выраженного признака мы разделили ви-
русные лимфаденопатии на две группы:
I) с фолликулярной гиперплазией (ВИЧ/СПИД) и
2) с расширением паракортикальной зоны (инфек-
ционный мононуклеоз и другие вирусные лимфаде-
нопатии).
ЛИМФАДЕНОПАТИЯ ПРИ КОРИ
Вирус кори относится к семейству парамиксовиру-
сов. Он размножается в макрофагах и лимфоцитах
иммунизированных больных, обусловливая выра-
женную ответную реакцию лимфатической систе-
мы. К развитию лимфаденита может привести и
вакцинация живого аттенуированного вируса. Для
коревой инфекции характерна пролиферация имму-
нобластов в паракортикальной зоне, сопровожда-
ющаяся фолликулярной гиперплазией. Структура
узла может быть частично стерта за счет диффуз-
но расположенных слоев иммунобластов и относи-
тельного истощения лимфоцитов. Это придает узлу
характерную крапчатость.
Среди этих клеток и в фолликулах рассеяны
клетки Уортина-Финкелдея. Они выявляются так-
же при различных гиперпластических процессах в
28 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
лимфоидной ткани в продромальном периоде инфек-
ционных заболеваний. Клетки Уортина-Фи нкелдся
представляют собою крупные синцитиальные мно-
гоядерные клетки диаметром 25—150 gm. Они
содержат до 50 ядер и образуются в результате сли-
яния клеток различных типов, опосредованных с
вирусом кори.
ЛИМФАДЕНОПАТИЯ ПРИ
ИНФЕКЦИОННОМ МОНОНУКЛЕОЗЕ
Вирус Эпштейна-Барр инфицирует восприимчивые
лимфоидные клетки ротоглотки и в латентном со-
стоянии персистирует в течение всей жизни. У де-
тей течение заболевания обычно малосимпюмнос
или типичное. При инфицировании людей старше-
го возраста заболевание может протекать тяжело и
клинически может напоминать лимфому. При ос-
трой форме инфекции вирус размножается в пери-
фолликулярных В-клетках. вызывая сильный ^мо-
ральный и клеточный иммунный ответ.
Пораженные лимфатические узлы увеличены, но
нс спаяны. В них можно выявить фолликулярную
гиперплазию различной степени. Однако отличи-
тельным гистологическим признаком является рас-
ширение паракортикальной зоны, в которой вид-
ны большие количества бластных клеток,
большинство из которых иммунобласты. Иммуно-
гистохимически в этих клетках определяются фено-
типы В- и Т-клеток. Иногда выявляются атипичные
клетки и клетки, похожие на клетки Рид-Штерн-
берга. Однако в миндалинах этот признак встреча-
ется чаще, чем в лимфатических узлах.
ДРУГИЕ ВИРУСНЫЕ ЛИМФАДЕНОПАТИИ
Лимфаденит могут вызывать и другие распростра-
ненные вирусы, в том числе цитомегаловирус, ви-
рус простого герпеса, варицелла — Негрос zoster и
вирус коровьей оспы. Однако биопсийное исследо-
вание в таких случаях выполняется редко. Несмотря
па присутс твие некоторых признаков фолликуляр-
ной гиперплазии, в таких лимфоузлах преобладает
паракортика л ьная гиперплазия. На некоторых ста-
диях инфекции могут определяться моноцитоидная
В-клсточная гиперплазия и поля некроза. В клет-
ках могут об наружи Bai ься характерные внутриядер-
ные и/или цитоплазматические включения. При
цитомегаловирусной инфекции, инфицировании
Herpes simplex и Herpes zoster может быть выпол-
нено иммуногистохимическое окрашивание с ис-
пользованием специфических антител.
ДЕРМАТОПАТИЧЕС КАЯ
ЛИМФАДЕНОПАТИЯ
При дерматопатической лимфаденопатии (ДЛ) вы-
является паракортика л ьная гиперплазия, развива-
ющаяся вследствие скопления интердигитирующих
ретикулярных клеток (ИДКР), клеток Лангерганса
(КЛ), гистиоцитов с включениями липидов и ме-
ланина и паракортикальпых Т- кд ci ок. Дерматопа-
тическая лимфаденопатия представляет собою ре-
акцию поверхностного лимфатического узла в ответ
на поступление кожных антигенов и меланина при
различных хронических дерматозах. У больных це-
ребриформной кожной Т-клеточной лимфомой
(грибовидный микоз и синдром Сезари) может ока-
заться трудным или даже невозможным определить,
содержат ли пораженные ДЛ узлы неопластические
Т-клетки. В таких случаях для подтверждения опу-
холевой инфильтрации необходимо определять кло-
нальность Т-клеточных рецепторов.
Макроскопически в увеличенном лимфатическом
узле прямо под капсулой можно выявить четкую
кайму пигмента. Структура узла сохранена; имеет
место значительное расширение паракортикальной
зоны, содержащей нерегулярные бледно окрашен-
ные узелки из интердигитирующих клеток ретику-
лума. клеток Лангерганса, гистиоцитов и смеси Т-
клеток. Наряду с интердиги i ирующими
ретикулярными клетками в лимфоузле рассеяны
фагоцитирующие гистиоциты с пенистой цитоплаз-
мой и включениями поглощенного меланина и ли-
пидов. Интердигитирующис ретикулярные клетки и
клетки Лангерганса экспрессируют белок S100, что
позволяет использовать его в качестве иммуногис-
тохимического маркера дерматопатической лимфа-
денопатии.
БОЛЕЗНЬ КИКУЧИ
Болезнь КикVIи (синонимы: болезнь Кикучи-Фуд-
жимото, гистиоцитарный некротизирующий лим-
фаденит) является с амоку пиру ющимся заболевани-
ем неустановленной этиологии. Болеют
преимущественно подростки и женщины молодо-
го возраста. Заболевание наиболее распространено
в Азии. Характерным является увеличение одного
или нескольких шейных лимфатических узлов, ко-
торые часто бывают болезненны. Это состояние
может сопровождаться лихорадкой и системными
проявлениями. Поражение других поверхностных
лимфатических узлов встречается значительно реже.
Гистологические проявления при болезни Кику-
чи изменяются в зависимости от стадии заболева-
ния. На ранних стадиях определяется вариабельная
фолликулярная гиперплазия с расширением пара-
кортикалыюй юны гасчс! малых лимфопитов. В-
иТ-бластных клеток, плазмоцитоидпых моноцитов
и гистиоцитов. Обычно во всех этих клетках опре-
деляется апоптоз. По мере нарастания заболевания
появляются поля некроза. Нейтрофилы с этими
полями некроза не связаны, по-видимо му, из-за
подверженности апоптозу. При нарастании апопто-
за и некроза количество гистиоцитов возрастает и
они становятся доминирующим клеточным типом.
Многие из этих гистиоцитов содержат поглощен-
ный клеточный детрит; характерным для них явля-
ется наличие серповидных ядер.
Иммуногистохпмически гистиоциты и плазмоци-
гоидныс моноциты идентифицируются с помощью
маркеров для CD68. Среди клеюк без признаков
некроза В и Т-бластные клетки часто идентифи-
цируются как В , так и Т-клеточными антителами.
Большинство из малых лимфоцитов являются CD8
позитивными Т-клетками.
Болезнь Кикучи следует дифференцировать с нс-
ходжкинской лимфомой Тревогу может вызывать
наличие в пролиферативной фазе заболевания пла-
Расширение паракортикальной зоны 29
стов бластных клеток, таких же как при инфекци-
онном мононуклеозе. От лимфомы болезнь Кику-
чи отличает сохранение нормальной структуры
узла, морфоло! ическая и и м му hoi ист охи ми чсс кая
гетерогенность клеток.
Болезнь Кикучи можно перепутать с другими за-
болеваниями, сопровождающимися некрозом лим-
фатических узлов, в которых фрагментированные
ядра нейтрофилов могут давать картину предше-
ствующего апоптоза. Идентифицировать такие ней-
трофилы, отсутствующие почти всегда при болез-
ни Кикучи, можно с помощью маркеров для
гранулоцитов, таких как CD15.
ЛИМФАДЕНОПАТИЯ ПРИ СИСТЕМНОЙ
КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ
Лимфаденопатия может выявляться и у больных
системной красной волчанкой (СКВ), но на прак-
тике биопсийное исследование пораженных лимфа-
тических узлов выполняется редко, вероятно, из-за
того, что диагноз ставится на основании других
клинических проявлений. Гистологические измене-
ния лимфатических узлов у больных СКВ и болезнью
Кикучи имеют общие признаки, и клиницисты дол-
жны более внимательно отнестись к дифференци-
альной диагностике между ними. Дифференциаль-
ными признаками этих двух состояний являются
наличие при СКВ гематоксилиновых телец (скоп-
ления ДНК и анги-ДНК антител), вас кули г, отло-
жение ДНК на кровеносных сосудах и плазмокле-
точные инфильтраты.
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ЛИМФАДЕНОПАТИЯ
Наиболее часто медикаментозная лимфаденопатия
наблюдается у больных с гиперчувствительностью к
противосудорожным препаратам (карбамазепин,
дилантин, фенитоин), но может также наблюдаться
при гиперчувствительности к другим лекарственным
средствам. У больных обычно отмечается лихорад-
ка, кожная сыпь и генерализованная лимфаденопа-
тия с эозинофилией.
В лимфатических узлах определяется, главным
образом, расширение паракортикальной зоны за
счет В и Т-бластных клеток, малых лимфоцитов,
гистиоцитов, нейтрофилов и эозинофилов. Ядра
блае1ных клеток мо>ут быть увеличены, но атипия
отсутствует.
БЛОК 3.9: Лимфаденит при кори
Корввая инфекция или недавняя вакцинация
Поражение лимфоидной ткани в самом узле
и за его пределами
Фолликулярная гиперплазия и расширение
паракортикальной зоны
Пятнистость вследствие значительной
пролиферации иммунобластов и
относительного истощения лимфоцитов в
паракортикальной зоне
Гигантские клетки Уортина-Финкелдея
РИС. 3.24. Лимфаденопатия при кори. Гигантские
клетки Уортина-Финкелдея в паракортикальной зоне
лимфатического узлв посла коревой вакцинвции.
РИС. 3.25. Электронограмма гигантских клеток Уорти-
на-Финкелдея, образующихся за счет слияния плаз-
моцитов при коревой лимфаденопатии.
30 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
БЛОК 3.10: Лимфаденит при инфекционном мононуклеозе
Болеют подростки и молодые люди
Расширение паракортикальной зоны
В паракортикальной зоне обнаруживаются
многочисленные В- и Т-иммунобласты
Чаще в миндалинах, чем в лимфатических
узлах, могут обнаруживаться атипичные
клетки, похожие на клетки Ходжкина-Рид-
Штернберга
РИС. 3.26. Лимфаденопатия при инфекционном моно-
нуклеозе. При малом увеличении видна гиперплазия
бластных клеток в паракортикальной зоне и вокруг ре-
активных фолликулов.
РИС. 3.27. Лимфаденопатия при инфекционном моно-
нуклеозе. В парвкортикальной зоне видна бластная
гиперплазия; заметны многоядерные клетки и апопто-
тические ядра.
РИС. 3.28. Лимфаденопатия при инфекционном моно-
нуклеозе. В парвкортикальной зоне видны клетки, по-
хожие на клвтки Рид-Штернберга.
РИС. 3.29. Лимфаденопатия при инфекционном моно-
нуклеозе. При использоввнии иммунопвроксидазной
методики в паракортикальной зоне выявляются IgM-
позитивные В-бластные клетки.
Расширение паракортикальной зоны 31
БЛОК 3.11: Дерматопатическая лимфаденопатия
Поверхностные лимфатические узлы,
собирающие лимфу от зон хронического
дерматоза
На срезе узла под капсулой может
определяться кайма пигмента
Расширение паракортикальной зоны со
скоплениями интердигитирующих
ретикулярных клеток и клеток Лангерганса
Рассеянные макрофаги, содержащие
липиды и меланин
РИС. 3.30. Дерматопвтическая лимфаденопатия. В
подмышечном лимфатическом узле видна расширен-
ная, слабо окрашенная паракортикальная зона.
РИС. 3.31. Дерматопатическая лимфаденопатия. При
большом увеличении видны характерные интердиги-
тирующие ретикулярные клвтки с удлиненными, раз-
деленными бороздой и извитыми ядрами и бедной
бледной цитоплазмой.
РИС. 3.32. Дерматопатическая лимфаденопатия. В
заключенном в пластинат срезе морфологически оп-
ределяются характерные интердигитирующие ретику-
лярные клетки.
РИС. 3.33. Дерматопатическая лимфаденопатия. В
срезе, окрашенном на S100-протеин, в паракортикаль-
ной зоне видна расширенная сеть интердигитирующих
ретикулярных клеток.
РИС. 3.34. Дермвтопатическая лимфаденопатия, ци-
тологическое исследование. Интердигитирующие ре-
тикулярные клетки имеют разделенные бороздой
ядра и обильную бледно окрашенную цитоплазму.
32 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
БЛОК 3.12: Болезнь Кикучи
Наиболее распространена в Азии
Наиболее часто болеют подростки и
молодые женщины
Шейная лимфаденопатия, чвсто
болезненная. Другие узлы поражаются реже
Часто развиваются системные проявления и
лихорадка
Расширение паракортикальной зоны за счет
малых лимфоцитов, бластных клеток,
ллазмоцитоидных моноцитов и гистиоцитов
Плазмоциты встречаются редко
Широко распространенный апоптоз и поля
некроза без нейтрофилов
Фагоцитарные гистиоциты имеют
характерные серповидные ядра
РИС, 3.35. Болезнь Кикучи. В лимфатическом узле за-
метно частичное исчезновение гистоструктуры с ши-
роко рвспространенным впоптозом и некрозом.
РИС. 3.36. Болезнь Кикучи. На фоне многочисленных
апоптотических телвц видны бластные клетки.
РИС. 3.37. Болезнь Кикучи. Зона почти полного апо-
птоза и некроза.
РИС. 3.38. Болезнь Кикучи. При большом увеличении
видны бластные клетки и гистиоциты с характерными
ядрами.
Фолликулярная гиперплазия 33
РИС. 3.39. Болезнь Кикучи. В срезе, окрашенном на
CD68, видны гистиоциты с серповидными ядрами и
фагоцитируемым апоптотическим детритом.
РИС. 3.40. В лимфатическом узле при системной
крвсной волчанке определяется область субкапсу-
лярного некроза в форме клина. По сравнению с бо-
лезнью Кикучи область некроза менее обширнвя.
РИС. 3.41. В лимфатическом узле при системной
красной волчвнке при большом увеличении опреде-
ляются апоптоз и некроз бвз полиморфноклеточной
инфильтрации.
БЛОК 3.13: Медикаментозная лимфаденопатия
В анамнезе — применение лекарственных
препаратов (особенно противосудорожных)
Лихорадка, кожная сыпь и лимфаденопатия
Эозинофилия периферической крови
Расширение парвкортикальной зоны со
смешанно-клеточной инфильтрацией,
включая бластные клетки и эозинофилы
Могут определяться малые поля некроза,
часто сочетающиеся с эозинофилией
Обратное развитие при отмене лекврств
РИС. 3.42. Медиквментозная лимфаденопатия. Вид-
ны реактивные фолликулы и расширенная паракорти-
кальная зона.
34 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
РИС. 3.43. Медикаментозная лимфаденопатия. В па-
ракортикальной зоне видна бластоклеточная гипер-
плазия и эозинофильные микроабсцессы.
РИС. 3.44. Медикаментозная лимфаденопатия. При
большом увеличении в паракортикальной зоне видны
бластные клетки и эозинофилы.
РАСШИРЕНИЕ СИНУСОВ
СИНУСОВАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ (СИНУСОВЫЙ
ГИСТИОЦИТОЗ)
Реактивные процессы в лимфатических узлах, осо-
бенно средостенных и брыжеечных, сопровождают-
ся изменением синусов: они заметны на общем
фоне и содержат большое количество гисгиоциюв.
Такие изменения часто наблюдаются в лимфа! ичсс-
ких узлах, собирающих лимфу от злокачественных
опухолей. Признаки атипии в гистиоцитах не оп-
ределяются. Наряду с гистиоцитами в синусах мож-
но видеть и другие воспалительные клетки.
Отдельные гистиоциты содержат овальные тельца
различных размеров, которые гематоксилином-эози-
ном окрашиваются в зеленый цвет. Эти включения,
известные как тельца Хамазаки-Везенберга. построе-
ны из восковидного липида — цероида, и в препара-
тах, окрашенных по Цилю-Нильсену, проявляют ус-
тойчивость к кислоте. Вероятно, они образуются в
результате возросшего грана юрта через липидные
мембраны. Нс следует путать их с микроорганизмами.
БОЛЕЗНЬ РОЗАИ-ДОРФМАНА
(СИНУСОВЫЙ ГИСТИОЦИТОЗ С
МАССИВНОЙ ЛИМФАДЕНОПАТИЕЙ)
Впервые болезнь была описана в Англии Розаи и
Дорфманом как синусовый гистиоцитоз с массив-
ной лимфаденопатией. При заболевании в равной
степени могут поражаться как лимфатические узлы,
так и эктрапедальные области. В связи этим для
названия более подходит эпоним — болезнь Розаи-
Дорфмана. Заболевание может наблюдаться в лю-
бом возрасте, но преимущественно болеют дети и
молодые люди. Мужчины болеют чаше женщин
(соотношение 4:3). У больных обычно развивает-
ся лимфаденопатия шейных лимфатических узлов;
другие лимфатические узлы поражаются реже. За-
болевание часто сопровождается массивным увели-
чением лимфатических узлов и имеет длительное
течение. Могут отмечаться системные проявления:
лихорадка, потливость по ночам, снижение веса,
слабость и артралгии. При лабораторных исследо-
ваниях часто выявляется гипохромная микроцитар-
ная анемия, гипер-у-глобулинемия и повышение
СОЭ. В большинстве случаев нветупает спонтанная
регрессия или наблюдается персистирующее лока-
лизованное течение. Описаны случаи смерти боль-
ных (обычно при более распространенном пораже-
нии и часто при симптомах иммунодефицита).
В лимфатических узлах отмечается различной сте-
пени фиброз капсулы. Наиболее значимым гистоло-
гическим признаком является расширение синусов.
Они заполнены гистиоцитами с обильной, часто
вакуолизироввнной цитоплазмой и округлыми ядра-
ми с крупным хроматином и различимым одиноч-
ным ядрышком. В цитоплазме некоторых гистиоци-
тов определяются многочисленные лимфоциты без
признаков дегенерации, что носит название эмпи-
риополез, или лимфоцитарный фагоцитоз. Менее
часто фагоцитируются эритроциты, плазмоциты и
полиморфные клетки. В промежуточных мозговых
тяжах определяются большие количества плазмоци-
тов. Могут быть видны резидуальные центры раз-
множения, но со временем они регрессируют. В за-
тянувшихся случаях пораженные узлы замещаются
соединительной тканью, что приводит к персистен-
ции лимфаденопатии. С косметической целью или
для устранения обструкции может возникну! ь необ-
ходимость в хирургической операции.
Изучение гистиоцитов с использованием Х-свя-
занных полиморфных локусов показало их поли-
клональность при болезни Розаи-Дорфмана. Ати-
пичные гистиоциты экспрессирую! CD68 и
мурамидазу. В отличие от гистиоцитов реактивных
синусов, они являются SlOO-позитивными, что,
возможно, указывает на их происхождение из ан-
тиген-представляющих клеток. В отношении CDIa
гистиоциты проявляют негативность.
Лангерганс-клеточный гистиоцитоз, представля-
ющий собою лимфаденопатию, встречается нечас-
то и в этой книге описан в соответствии с класси-
фикацией ВОЗ в разделе «Гистиоцитарные
дендригно-клсточные опухоли» (Глава 9). Для него
характерно преимущественно синусовая пролифе-
рация, что определяет необходимость дифференци-
альной диагностики с болезнью Розаи-Дорфмана.
Гистиоцитоз при этих двух «аболсваниях имеет раз-
личные морфологические характеристики. Оба ок-
Расширение синусов 35
рашиваются с S 100-протеином, но CD 1а экспрес-
сируют только клетки Лангерганса.
СИНУСОВЫЙ гистиоцитоз и
ЛИПОГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ РЕАКЦИЯ
Развитие липогранулематозной реакции в лимфати-
ческих узлах могут вызывать липиды экзогенного
(парентеральные питательные жидкости, использус-
мые в лимфагиографии контрастные средства, веще-
ства на жировой основе и масла, используемые в
качестве депо-рас гворителя для медленного освобож-
дения вводимых лекарств) и эндогенного (у больных,
страдающих ожирением, диабетом, гиперлипидеми-
ей или у больных с жировым некрозом, гематомами
или отложениями холестерина) происхождения.
Липидные гранулемы формируются в субкапсуляр-
ных и мозговых синусах в результате скопления вок-
руг жировых включений гистиоцитов и гигантских
клеток инородных тел. При фагоцитозе макрофагами
и гигантскими клетками липидов появляется вакуоли-
зация цитоплазмы. Могут встречаться также эпители-
оидные гистиоциты, но они редко агрегируют с обра-
зованием отдельных гранулем. Гистиоцитарпая
пролиферация может сопровождаться пролиферацией
плазмоцитов, гистиоцитов и иногда эозинофилов.
Лимфатические узлы ворот печени
Липогранулематозная реакция в этих узлах выявля-
ется часто, причем в паракортикальной зоне чаще,
чем в синусах.
Влияние лимфангиографии
Гемато патологи столкнулись с этой реакцией при
проведении лапаротомии в комплексе ведения
больных лимфомой Ходжкина. Сейчас лимфанги-
ография выполняется реже. В пораженных узлах
липогранулематозная реакция в ответ на введение
контрастного вещества на масляной основе сопро-
вождается расширением синусов.
Силиконовая лимфаденопатия
Для увеличения груди используется жидкая форма
силикона. Он или непосредственно инъецируется в
молочную железу, или имплантируется содержащий
силикон протез. Жидкое! ь вызывает развитие ли-
погранулемашзиой реакции с последующим фиб-
розом молочной железы и регионарных лимфати-
ческих узлов.
Силикон в твердой форме вызывает другой тип
лимфаденопатии. Он наблюдается у больных при
протезировании межфаланговых суставов при тяже-
лой форме ревматоидного артрита. Небольшие
фрагменты силикона, поступающие в лимфатичес-
кие узлы, вызывают гигантоклеточную реакцию в
синусах или паракортикальной зоне. В этих гигант-
ских клетках определяются светопреломляющие
фрагменты силикона, нс дающие двойного прелом-
ления.
Случаи инфекционных заболеваний
Лимфаденопатия брыжеечных узлов развивается
при болезни Уиппла — редком инфекционном за-
болевании, вызываемом бактерией Tropheryma
whippelii. Однако, в половине случаев у больных
выявляется системная лимфаденопатия. Синусовые
гистиоциты расширены и содержат ШИК-позитив-
ные бактерии.
Многочисленные пенистые гистиоциты могут
выявляться в лимфатических узлах у больных леп-
рой. Они реже встречаю!ся в паракортикальной
зоне и чаще — в синусах. Кислотоустойчивые воз-
будители лепры выявляются в большом количестве
при окрашивании по Цилю-Нильсену.
Метаболические случаи
Пенистые макрофаги выявляются при болезнях
Нейманна-Пика и Фабри. Для верификации этих
заболеваний необходимы юнетический и биохими-
ческий анализ.
СОСУДИСТАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ
СИНУСОВ
Наибольшая вероятность столкнуться с этим редким
состоянием представляется в оперативно удаленных
по поводу злокачественных опухолей лимфатических
узлах. Корковые и мозговые синусы заполнены про-
лиферирующими сосудис!ыми каналами различной
плотности. Полагают, что причиной этого пораже-
ния является обструкция сосудов, хотя не исключа-
ется роль и факторов ангиогенеза. Основным забо-
леванием, с которым необходимо проводить
дифференциальную диагностику, является саркома
Калоши. Для нее характерна более плотная струк-
тура, частое поражение капсулы, наличие между
веретеновидными клетками заполненных кровью
щелей без эндотелиальной выстилки.
БЛОК 3.14: Болезнь Розаи-Дорфмана
Наиболее часто встречается у детей и
молодых людей
Наиболее часто развивается
лимфаденопатия шейных узлов
Возможно поражение других лимфатических
узлов и экстранодальных областей
Могут отмечаться лихорадка, потливость по
ночам, снижение веса, слабость и
артралгия.
Часто выявляются анемия,
гипергаммаглобулинемия и повышение СОЭ
Фиброз капсулы
Синусы расширены за счет гистиоцитов с
округлыми ядрами, заметными ядрышками и
обильной цитоплазмой
Гистиоциты «поглощают» лимфоциты и
другие гемопоэтические клетки
В мозговых тяжах большие количества
плазмоцитов
36 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
РИС. 3.45. Болезнь Розаи-Дорфмана. В лимфатичес-
ком узле определяется значительный синусовый ги-
стиоцитоз со сдавлением других элементов узла
РИС. 3.46. Болезнь Розаи-Дорфмана. Значительный
синусовый гистиоцитоз.
РИС. 3.47. Болезнь Розаи-Дорфмана. Окрасив метил-
зеленым пирон ином. Мозговые тяжи содержвт много
пиронинофильных плазмоцитов. Видны лимфофаго-
цитарные гистиоциты.
РИС. 3.48. Болезнь Розаи-Дорфмана. При большом
увеличении видны лимфофагоцитарные гистиоциты.
БЛОК 3.15: Липогранулематозный лимфаденит
Экзогенные липиды (при лимфангиографии.
парентеральном питании)
Эндогенные липиды (ожирение, диабет,
гиперлипидемия)
Синусовый гистиоцитоз
Синусы содержвт липидные вакуоли,
окруженные пенистыми гистиоцитами,
гигантскими и эпителиоидными клетками
В узлах ворот печени большое количество
липидов поступает в паракортикальную
зону.
Расширение синусов 37
РИС. 3.49. В лимфатическом узле ворот печени опре-
деляется липогранулематозная реакция на липиды.
Жировые вакуоли в паракортикальной зоне и синусах
окружены гистиоцитами и гигантскими клетками.
РИС. 3.50. Эффект л имфангиогрефии парааортально-
го лимфатического узла. Богатое липидами контраст-
ное вещество вызвало липогранулематозную реак-
цию в синусах лимфатического узла.
РИС. 3.51. Эффект лимфангиографии. При большом
увеличении видна реакция гистиоцитов и гигантских
клеток на введение контрастного вещества.
РИС. 3.52. Болезнь Уиппла. Синусы лимфатического
узла заполнены пенистыми гистиоцитами, окружаю-
щими жировые вакуоли.
РИС. 3.53. Болезнь Уиппла. При ШИК-окрашивании в
пенистых гистиоцитах выявляются многочисленные
бактерии
38 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
БЛОК 3.16: Сосудистая трансформация синусов
Наиболее часто встречается в
лимфатических узлах, собирающих лимфу
от злокачественных опухолей
Вероятно, является следствием обструкции
сосудов
Пролиферация эндотелиальных клеток,
выстилающих сосудистые пространства в
подкапсульных и мозговых синусах
Синусы часто переполнены кровью
РИС. 3.54. Сосудистая трансформация синусов. Си-
нусы заполнены сетью выстланных эндотелием сосу-
дистых пространств.
ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЙ ЛИМФАДЕНИТ
Различают лимфаденопатии, для которых характерно,
главным образом, наличие гранулем или ограничен-
ных скоплений гистиоцитов. Они условно могут быть
разделены на гранулемы с нагноением (т. е. с
некрозом и наличием нейтрофилов) и гранулемы из
эпителиоидных гистиоцитов. Последняя группа
может быть подразделена на гранулематозный лим-
фаденит без некроза (или саркоидоподобный) и с
некрозом. Все группы реакций могут сопровождать-
ся различной степени фолликулярной и паракорти-
кальной гиперплазией. Тем не менее, наиболее зна-
чимым гистологическим признаком является
гранулематозная реакция.
ГНОЙНЫЙ ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЙ
ЛИМФАДЕНИТ
Гнойный гранулематозный лимфаденит обычно
представляет собою В-клсточно-ассоциированную
гранулематозную реакцию, отличную от реакции
гиперчувствительности или эпителиоидного грану-
лематозного лимфаденита, наблюдаемых при тубер-
кулезе, лепре и саркоидозе. Формирование гнойных
гранулем начинается со скопления моноцитоидных
В-клеток с последующим развитием полиморфно-
клеточной инфильтрации и некроза, приводящих со
временем к образованию гранулемы. Этот процесс
можно сопоставить с формированием эпителиоид-
ных гранулем при реакциях гиперчувствителвнес-
ти, которые, как показано, опосредуются активи-
рованными Т-клетками, дендритными клетками и
гистиоцитами без участия В-клеток. Гнойные гра-
нулемы отличаются от гранулем при реакциях ги-
перчувствительности наличием нейтрофилов, пре-
обладанием моноцитоидных В-клеток и небольшим
количеством многоядерных гигантских клеток. Им-
муногистохимически выявляется смесь В- и Т-кле-
ток, гистиоцитов, полиморфноядерных клеток,
иммунобластов и дендритных клеток. При реакциях
же гиперчувствительности, напротив, количество В-
клеток в гранулемах незначительно или они отсут-
ствуют.
Наиболее часто бактериальные гнойные грануле-
матозные лимфдепиты развиваются при болезни
кошачьих царапин, хламидиозе, туляремии и ин-
фекциях, вызванных иерсиниями (Блок 3.17). Спе-
цифические морфологические черты, позволяющие
отличить эти различные состояния, отсутствуют, и
они будут описаны вместе.
Выявление возбудителя с помощью гистохими-
ческих или иммуногистохимических методов окрас-
ки, серологического анализа, бактериальной куль-
туры и молекулярных методик (ПЦР) позволяют
поставить точный этиологический диагноз.
БЛОК 3.17: Частые возбудители гнойных
гранулематозных лимфаденопатий______
Bartonella henselae (болезнь кошачьих
царапин)
Chlamydia trachomatis (венерическая
лимфогранулема)
Francisella tularensis (туляремия)
Yersinia enterocolitica, Y. pseudotuberculosis
Listeria monocytogenes
Pseudomonas mallei (сап), P. pseudomallei
(мелиоидоз)
Corynebacterium ovis, C. pyogenes,
C. ulcerans
Гранулематозный лимфаденит 39
Обычно поражаются региональные узлы, собира-
ющие лимфу от входных ворот инфекции, однако
в связи с генерализапией инфекции может развить-
ся и диссеминированное поражение лимфатической
системы. Первоначально в лимфатических узлах
определяется цветущая фолликулярная гиперплазия
с наличием большого количества моноцитоидных
В-клеток в синусах и парафолликулярных зонах;
при этом структура узла сохранена Впоследствии
образуются малые гнойные гранулемы. Они вклю-
чают скопления гистиоцитов с цен тральными агре-
гатами нейтрофилов или без них и располагаются
вблизи к группам моноцитоидных В-клеток, от
которых их бывает трудно отделить. На поздних
стадиях увеличивающиеся гранулемы сливаются, в
них появляются звездчатые поля некроза с нейтро-
фильным детритом (ядерной пылью) и фибриноид-
ным материалом. Гранулемы окружены ободком па-
лисадообразно расположенных гистиоцитов, часто
с пролиферирующими фибробластами. На этой ста-
дии количество моноцитоидных В-клеток может
несколько уменьшиться. Изредка встречаются мно-
гоядерные клетки.
Болезнь кошачьих царапин
Возбудителем болезни кошачьих царапин является
Bartonella henselae, грам положительный плеоморф-
ный кокковый микроорганизм, скопления которою
могут быть выявлены в очагах некроза, вокруг кро-
веносных сосудов и в синусоидальных макрофагах,
особенно на поздней стадии заболевания. Окраши-
вание по Warthin-Starry или по Dielerle позволяет
выявить возбудителя в более чем 60 % случаев. Для
определения возбудителя может быть выполнено и
иммуногистохимическое исследование. Болезнь
кошачьих царапин является наиболее частой при-
чиной гнойного гранулематозного лимфаденита и
может сопровождаться системным поражением,
включая развитие гнойных печеночно-селезеноч-
иых гранулем и остеомиелита.
Другие причины гнойных гранулематозных
лимфаденитов
Туляремия, вызываемая Francisella tularensis, пере-
носится клещами и другими кусающими членисто-
ногими. Инфекция вызывает некротизирующий
гранулематозный лимфаденит, который не отлича-
ется от описанных ранее. В пораженных узлах мо-
гут определяться гигантские клетки типа Лангхан-
са.
В редких случаях гнойный гранулематозный лим-
фаденит развивается при инфекционных заболева-
ниях, вызванных Listeria monocytogenes, Pseudomonas
mallei (сап) и Pseudomonas pseudomallei (мелиоидоз).
Только идентификация возбудителя в срезе ткани,
при культивировании или ПЦР позволяет поста-
вить правильный диагноз. Формирование гнойных
гранулем в регионарных лимфатических узлах мо-
гут вызывать Corynebacteria, особенно ovis, ulcerans,
diphlheriae и pyogenes.
ЭПИТЕЛИОИДНАЯ ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ
ЛИМФАДЕНОПАТИЯ (ГРАНУЛЕМАТОЗ
ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОГО ТИПА)
Основные причины, вызывающие развитие эпите-
лиоидной лимфаденопатии или гранулематозной
лимфаденопатии гиперчувствигсльного типа, ука-
заны в Блоке 3.18. Их можно разделить на две груп-
пы: с некрозом и без некроза, которые соответ-
ственно могут быть представлены туберкулезом и
саркоидозом.
Венерическая лимфогранулема
При окрашивании по Warthin-Starry в венерической
лимфогранулеме внутри гнойных полей и вокруг
них могут выявляться вакуолизированные макрофа-
ги, содержащие Chlamydia trachomatis — мелкие, по-
хожие на песок микроорганизмы. Часто эти изме-
нения сопровождаются отеком и воспалением
тканей вокруг лимфатического узла (перилимфаде-
нит).
Лимфаденит при инфекциях, вызванных
Yersinia
Помимо поражения брыжеечных лимфатических
узлов и терминального отдела подвздошной киш-
ки, другие специфические признаки, позволяющие
отличить иерсиниозный лимфаденит от других
форм гнойных гранулематозных лимфаденитов, от-
сутствуют. Для цод1всрждения диагноза необходи-
мы культурологическая или серологическая диа! но-
стика.
БЛОК 3.18: Основные причины
эпителиоидного гранулематозного
лимфаденита_____________________
ГРАНУЛЕМЫ С НЕКРОЗОМ
Mycobacteria tuberculosis, М. avium
intracellulare, М. lepra
Системные грибковые инфекции, особенно
Cryptococcus neoformans, Histoplasma
capsulatum, Cocciidosis immitis,
Blastomycosis dermatidis
ГРАНУЛЕМЫ БЕЗ НЕКРОЗА
Саркоидоз
Бериллиоз
Болезнь Крона
Лимфатические узлы, дренирующие опухоль
40 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
Эпителиоидная гранулематозная
лимфаденопатия с некрозом
Туберкулезный лимфаденит
Одним из вариантов эпителиоидного гранулема-
тозного лимфаденита с некрозом является тубер-
кулезный лимфаденит с полями казеозного некро-
за в центре, окруженными палисадообразно
расположенными эпиюлиоидными гистиоцитами
и гигантскими клетками Лангханса. Вокруг пали-
садов эпителиоидных клеток обнаруживаются раз-
личные количества Т-клеток, вокруг же целой
гранулемы могут выявляться пролиферирующие
фибробласты. Для туберкулезных гранулем харак-
терна тенденция к слиянию с формированием
сливных полей некроза и гранулематозного вос-
паления. Возбудителя туберкулеза можно выявить
при окрашивании по Цилю-Нильсену; обычно
более легко микобактерии определяются в полях
некроза или в цитоплазме гигантских клеток. Дру-
гие микобактерии, включая Mycobacterium
scrofufaceutn, bovis, katisasii, marinum, ulcerans u
fortuitum. могут вызывать такой же лимфаденит,
как и при инфицировании бациллой Кальметта-
Жерена (Calmette-Guerin, БЦЖ).
Mycobacterium avium-intracellulare может вызывать
как неразличаемую гранулематозную реакцию с не-
крозом, так и широкий спектр гистологических из-
менений, в том числе выраженный гистиоцитоз с
веретеноклеточной пролиферацией коротких пуч-
ков и скоплением их, что может быть ошибочно ди-
агностировано как фиброзная гистиоцитома, вос-
палительная пссвдоопухоль или опухоль из гладкой
мышечной ткани. Во всех эти реакциях атипичес-
кие микобактерии легко определяются при окраши-
вании по Цилю-Нильсену, метенаминовым сереб-
ром, ШИК или но Граму. При окрашивании часто
могут выявляться громадные количества микроор-
ганизмов, похожие на шары при лепроматозной
лепре, которые в срезах, окрашенных гематоксили-
ном-эозином, могут иметь вид базофильных пито-
плазматических полосок.
При туберкулоидной лепре в узлах определяют-
ся отдельные эпителиоидные гранулемы с разным
количеством гигантских клеток Лангханса, однако
без некроза. Гранулемы могут подвергаться фиброзу
и гиалинозу и MOiyr имитировать саркоидоз. Леп-
роматозная форма заболевания сопровождается за-
метным нарастанием гистиоцитоза паракортикаль-
ной зоны с образованием больших шарообразных
скоплений микробов в пенистых клетках, называ-
емых также лепрозными клетками или клетками
Вирхова. При пограничной форме лепры морфоло-
гические изменения узлов могут быть аналогичны
туберкулоидной или лепроматозной формам забо-
левания.
Грибковая лимфаденопатия
Грибковые поражения лимфатических узлов мож-
но разделить на первичные и оппортунистические
инфекции; последние развиваются у больных с им-
мунодефицитами.
Это деление отчасти условно, поскольку даже
первичные или глубокие микозы требуют определен-
ной степени угнетения иммунитета для развития
системного инфекционного поражения. Грибковые
инфекции могуч вызывать различные изменения; от
гистиоцитоза до эпителиоидных гранулем с гнойным
некрозом или без него. Точный диагноз основыва-
ется на идентификации грибов при специальном
окрашивании или культивировании. Лимфатические
узлы могут поражаться при грибковых инфекциях,
вызываемых Ctyptococcus neoformans (криптококкоз),
Histoplasma capsulatum (гистоплазмоз^ Coccidioides
immitis (кокцидиодомикоз) и Blastomyces dermatitidis
(бластомикоз).
При криптококкозе наиболее часто поражаются
лимфатические узлы средостения; процесс разви-
вается после перенесенных легочных инфекций.
Степень гранулематозной реакции варьирует от ми-
нимальных клеточных проявлений до образования
вполне зрелых гранулем, однако часто в большом
количестве выявляются дрожжеподобные организ-
мы. Они рефрактильны, имеют различные размеры
и светлое гало вокруг клеточной стенки. Это гало
представляет собою капсулу из мукополисахаридов,
которая выявляется при ШИ К-окрашивании или
по методу Grocott.
Поражение лимфатических узлов при i истоплаз-
мозе обычно развивается после легочной инфекции
и характеризуется появлением патоморфологичес-
ких признаков, похожих на туберкулезный процесс.
Увеличенные лимфатические узлы содержат тубер-
кулоидные гранулемы и часто подвергаются казе-
озному некрозу. Поля некроза обычно окружены
зоной фиброзирования и могут обезыствляться. У
больных с ВИЧ/СПИД и другими формами имму-
нодефицита гистологические изменения протекают
без образования гранулем. Лимфатический узел за-
мешается пластами гистиоцитов, содержащих мно-
гочисленные микроорганизмы. Инкапсулирован-
ные почкующиеся дрожжевые грибы лучше
визуализируются при ШИК-окрашивании или по
методу Grocott в зонах некроза, в гистиоцитах и ги-
гантских клетках.
Клеточные ответы могут вызывать и другие па-
югенные грибы. В некоторых ситуациях в лимфа-
тических узлах (особенно в узлах, собирающих лим-
фу от мест инфицирования) может развиваться
неспепифическая реакция, выражающаяся в гипер-
плазии центров размножения и паракортикальной
зоны без образования гранулемы. Несмотря на то.
что многие грибы видны в срезах, окрашенных ге-
матоксилином-эозином, для их лучшей визуализа-
ции используется ШИ К-окрашивание или метод
Grocott. При подозрении на грибковый лимфаде-
нит следует выполнять культурологическое иссле-
дование.
Гранулематозная лимфаденопатия без
некроза
Саркоидоз
При саркоидозе гранулемы построены из групп
эпителиоидных гистиоцитов с единичными гигант-
скими клетками, окруженных различным количе-
ством Т-клеток.
Тенденция к слиянию гранулем менее характер-
на, чем при туберкулезе. Казеозный некроз в гра-
Гранулематозный лимфаденит 41
нулем ах не определяется, хотя могут выявляться
небольшие поля центрального некроза. В много-
ядерных гигантских клетках могут определи i ься дво-
якопреломляюгцие округлые включения, известные
как тельца Шауманна. В этих пластинчатых струк-
турах могут обнаруживаться Са и Fe. Менее часто
выявляются астероидные тельца — включения с
многочисленными исходящими из центра изогнуты-
ми отростками. Необычные сами по себе, эти вклю-
чения, однако, не являются специфичными и могут
быть выявлены при других реактивных состояниях.
При прогрессировании заболевания гранулемы ок-
ружаются. а потом и замещаются соединительной
тканью.
Бериллиоз
Гранулематозный лимфаденит, вызванный берил-
лием, гистологически не отличим от саркоидоза.
Инфекции, вызванные простейшими и
нематодами
Лимфадениты, вызванные простейшими, немато-
дами (личинками и яйцами), встречаются редко и
представляют в большей степени академический
интерес. Однако в эндемических очагах эта фор-
ма поражения лимфатического узла встречается
достаточно часто. Данные инфекции рассматрива-
ются как гранулематозные реакции, так как они не
связаны с каким-либо специфическим процессом,
а гранулематозный ответ является наиболее общей
реакцией на паразитарные антигены. Кроме того,
может выявляться фолликулярная гиперплазия.
Такие инфекции часто сопровождаются эозинофи-
лией.
Лимфаденит при инфекции, вызванной
Entamoeba histolytica
Регионарные лимфатические узлы при амебиазе,
вызванном Entamoeba histolytica, могут поражаться
вследствие поступления в них возбудителя. По-
скольку амебы внешне очень похожи на пенистые
макрофаги и даже на опухолевые клет ки и преиму-
щественно локализуются в синусах первого уровня,
их не следует путать с этими клетками. И в макро-
фагах, и в амебах могут содержаться поглощенные
эритроциты, определяющие позитивное ШИК-окра-
шиваиие; однако амебы также окрашиваются кол-
лоидным железом. Опухолевая природа клеток
окончательно может быть исключена на основании
иммунного окрашивания на цитокератин.
Лейшманиозный лимфаденит
Заболевание, вызываемое простейшими Leishrnania
sp., является эндемичным для разных стран мира.
Переносчиком возбудителя являются песчаные
мухи. В местах укуса мухи могут появляться язвы.
Часто поражаются регионарные лимфатические
узлы, причем лимфаденопатия может быть един-
ственным выявляемым симптомом. Диссеминация
заболевания приводит к развитию висцерального
лейшманиоза (kala-azar) и наблюдается у больных
вич/спид.
В лимфатических узлах определяются реактивные
изменения с неопределенными скоплениями гисти-
оцитов в паракортикальной зоне. При нарастании
заболевания они становятся более организованны-
ми и формируют эпителиоидные гигантоклеточные
гранулемы. На ранних стадиях заболевания и у лю-
дей с иммунодефицитом паразитарные амастиготы
легко обнаруживаются в гистиоцитах. Если же гра-
нулемы хорошо сформированы, то найти возбуди-
телей часто оказывается невозможным, несмотря на
то, что они выявляются при ПЦР.
Лимфадениты при инфекциях, вызываемых
метазойными паразитами
Метазойные паразиты Moiyr быть обнаружены в
лимфатических узлах случайно. Среди них — Asaris
lumbricoides (круглый червь), Toxocara canis (ко-
шачья и собачья аскарида). Sirongoloides stercoralis,
Ancylostoma duodenale, Necaior americanus (немато-
ды), TrichineUa spiralis (евиной гельминт), Oxyuris
vermicularis (острица), Trichuris tricura (власоглав)
и Wuchereria bancrofti (филяриатоз), Brugia nielayi
(филяриатоз), Onchocerca volvulus (речной слепень)
и Dracunculus medinensis (гвинейский червь). В кро-
веносные сосуды и лимфатическую систему взрос-
лые и личиночные формы этих нематод могут по-
ступать во время их миграции. При заселении
лимфатических узлов они умирают и вызывают
гранулематозную реакцию, причем в центре оча-
га часто определяется нематода. Реакция всегда со-
провождается некрозом и появлением многоядер-
ных гигантских клеток; вокруг погибших нематод
могут встречаться эозинофилы и реакция Сплен-
дера-Хэппли. В дальнейшем гранулематозная ре-
акция сменяется фиброзом, который может выз-
вать обструкцию лимфатических путей и
лимфатический отек.
Лимфатические узлы, собирающие лимфу от
злокачественных опухолей
В лимфатических узлах, собирающих лимфу от зло-
качественных новообразований (наиболее часто
эпителиальных), при отсутствии в них опухолевых
структур может определяться саркоидоподобная
гранулематозная реакция. Такие эпителиоидные
гранулемы выявляются при различных злокаче-
ственных эпителиальных опухолях и являются след-
ствием стимуляции опухолевыми антигенами, по-
ступающими в регионарные узлы.
Лимфаденопатия, вызываемая
чужеродными материалами
Детритный лимфаденит представляет собою грану-
лематозную реакцию на цементирующий материал
и металлические осколки, которые мигрируют из
протеза сустава в регионарные лимфатические узлы.
Слои чужеродного материала пигментированы; це-
ментирующие материалы являются светопреломля-
ющими с двойным преломлением. Они определяют-
ся в макрофагах синусов и паракортикальной зоны.
Татуировочный пигмент обычно выявляется в
паракортикальной зоне узлов, собирающих лимфу
из облас ги татуировки. В макрофагах видны черн ые
42 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
гранулы. Тшательное исследование этого пигмента
обычно выявляет и другие пигменты — красный,
зеленый, голубой. Они обладают двойным прелом-
лением и четко визуализируются в поляризованном
свете. Татуировочный пигмент иногда сочетается с
полями некроза и/или образованием гранулем, воз-
можно, вследствие гиперчувствительности к одному
из компонентов.
БЛОК 3.19: Гнойный гранулематозный лимфаденит
Обычно поражаются лимфатические узлы,
собирающие лимфу от входных ворот
возбудителя
Фолликулярная гиперплазия
Моноцитоидная В-клеточная гиперплазия с
вариабельным полиморфноклеточным
инфильтратом
Появляются поля некроза, окруженные
палисадами из гистиоцитов, но с малым
количеством гигантских клеток
Поля некроза принимают серповидную или
звездчатую форму
Возбудителя можно выявить при
специальных окрасках, культивировании или
методом ПЦР
РИС. 3.55. Болезнь «кошачьих царапин». В лимфати-
ческом узле видны серповидные поля некроза, окру-
женные палисадами эпителиоидных гистиоцитов.
РИС. 3.56. Болезнь «кошачьих царапин». При большом
увеличении вокруг зоны видны палисады эпителиоид-
ных гистиоцитов некроза. Некоторые из остатков ядер
в центре зоны некроза — из полиморфноядерных лей-
коцитов.
БЛОК 3.20: Эпителиоидная гранулематозная лимфаденопатия
Гистологические проявления варьируют от
скоплений эпителиоидных клеток без четких
границ или одиночных гигантских клеток до
четко оформленных гранулем
Гистологические проявления зависят от
возбудителя и иммунного статуса хозяина
Идентифицировать многие организмы
помогают специальные окраски (по методу
ШИК, по Грокотту, Цилю-Нильсену и Гимза).
Гранулематозный лимфаденит 43
РИС, 3.57. При туберкулезном поражении лимфати-
ческого узла видны эпителиоидно-гигантоклеточные
гранулемы с некрозом. Заметна тенденция к их сли-
янию.
РИС. 3.58. При туберкулезном поражении лимфати-
ческого узла видны гранулемы с казеозным некрозом,
содержащие гигантские клетки типа Лангханса.
РИС. 3.59. В инфицированном бактерией Калметта-
Жерена (БЦЖ) лимфатическом узле иммунокомпе-
тентного больного видна хорошо определяемая гра-
нулема с некрозом.
РИС. 3.60. Саркоидоз лимфатического узла. Грануле-
мы не имеют тенденции к слиянию и подвержены на-
растающему фиброзированию.
РИС. 3.61. При саркоидозе лимфатического узла вид-
ны хорошо определяемые эпителиоидно-клеточные
гранулемы без некроза, подвергающиеся раннему
склерозу.
РИС. 3.62. При саркоидозе лимфатического узла в ги-
гантской клетке видно звездчатое тельце.
44 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
РИС 3 63. В лимфатическом узле больного болезнью
Крона видны 2 гранулемы.
РИС. 3.64. Лимфатический узел больного шистозомо-
зом. Видны выраженный фиброз капсулы с несколь-
кими гранулемами, окружающими яйца шистозом.
РИС. 3.65. Лейшманиоз лимфатического узла. В ци-
топлазме гистиоцитов видны возбудители.
РИС. 3.66. Лейшманиоз лимфатического узла, окрас-
ка по Гимза. При этой окраске возбудитель выявля-
ется легче, чем при окраске гематоксилином и эози-
ном.
БЛОК 3.21: Инфекционная лимфаденопатия у больных с нарушением иммунного ответа
или его отсутствием
Пласты гистиоцитов без образования
хорошо определяемых гранулем
Гистиоциты имеют обильную
эозинофильную или пенистую цитоплазму
В гистиоцитах видны большие количества
возбудителей
Среди скоплений гистиоцитов могут
встречаться поля некроза
Гранулематозный лимфаденит 45
РИС. 3.67. Лепроматозная лепра. Пенистые гистиоци-
ты (лепрозные клетки) заполняют паракортикальную
зону узла.
РИС, 3.68. Лепроматозная лепра. При большом уве-
личении хорошо видны лепрозные клетки.
РИС. 3.69. Лепроматозная лепра. Окраска на кислото-
устойчивые бактерии выявляет большие количества
возбудителей лепры в лепрозных клетках.
РИС. 3.70. В инфицированном бактерией Кальметта-
Жерена (БЦЖ) лимфатическом узле больного с по-
давлением иммунитета определяется зона некроза,
окруженная крупными гистиоцитами.
РИС. 3.71. Инфицированный бактерией Кальметта-
Жерена (БЦЖ) лимфатический узел больного с по-
давлением иммунитета окрашен по Цилю-Нильсену.
Большие количества кислото-устойчивых бактерий
заполняют крупные гистиоциты.
РИС. 3.72. Инфицирование Mycobacterium avium
intracellular больного с подавлением иммунитета.
Слои бледно окрашенных гистиоцитов замещают лим-
фатический узел.
46 Реактивные и инфекционные лимфаденопатии
РИС. 3.73. Инфекционное заболевание, вызванное
Mycobacterium avium intraccellulare. В срезе, окрашен-
ном по Ци лю-Нильсену, видны гистиоциты, содержа-
щие кислотоустойчивые бактерии.
РИС. 3.74. Гистоплазмоз. В цитоплазме гистиоцитов
определяются группы дрожжеаых грибов.
РИС. 3.75. Гистоплазмоз. Окрашивание по Грокотту
выявляет внутриклеточные организмы.
РИС. 3.76. Лимфатический узел больного, зараженно-
го речным слепнем (onchocerciasis). Определяется
фиброз капсулы, в субкапсулярном синусе видна мик-
рофилярия. Поскольку на момент биопсии она была
жива, гранулематозная реакция не развилась.
БЛОК 3.22: Лимфаденопатия, развивающаяся в ответ на чужеродные материалы
Реакция на вдыхаемые, инъецированные и
имплантированные чужеродные вещества
Часто встречаются лимфаденопатии в ответ
на татуировочный пигмент и детрит из
протезов суставов
Материал может быть пигментированным
Материал может обладать двойным
лучепреломлением
Реакция на чужеродный материал может
отсутствовать
Реакция может сопровождаться появлением
эпителиоидных гигантоклеточных гранулем
или гигантских клеток типа инородных тел
Может развиваться некроз
Гранулематозный лимфаденит 47
РИС. 3.77. Силиконовая лимфаденопатия. Данная ги-
гантоклеточная реакция паракортикальной зоны явля-
ется следствием поступления силикона из суставно-
го протеза
РИС. 3.78. Силиконовая лимфаденопатия. При боль-
шом увеличении в гигантских клетках определяются
астероидные тельца и светопреломляющие частицы
силикона.
РИС. 3.79. Татуировочный пигмент в гиперплазирован-
ном лимфатическом узле. Пигмент распространяется,
главные обрезом, в парекортикальной зоне.
РИС. 3.80. Татуировочный пигмент в гистиоцитах па-
ракортикальной зоны. Уголь является основным
пигментом, однако определяются и другие пигменты.
РИС. 3.81. Татуировочный пигмент, имеющий множе-
ство оттенков в поляризационном свете.
ЛИМФОМЫ
ИЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ
В- И Т-КЛЕТОК
Лимфобластный лейкоз/лимфобластная Лимфобластный лейкоз/лимфобластная
лимфома из предшественников В-клеток 49 лимфома нз предшественников Т-клеток 52
ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ/ЛИМФОБЛАСТНАЯ ЛИМФОМА ИЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ В-КЛЕТОК
В-лимфобластный лейкоз и В-л и мфобластная лим-
фома по сути являются одним процессом. Диагноз
лейкоза устанавливается больным при преимуще-
ственном поражении крови и костного мозга: при
узловой (нодальной) или внеузловой (экстранодаль-
ной) формах заболевания и содержании лимфобла-
стов в костном мозге менее 25 % устанавливается
диагноз лимфомы. В практической деятельности в
большинстве случаев встречаются лейкозы. В-лим-
фобластный лейкоз/лимфома встречается прибли-
зительно в 4 раза чаще Т-лимфобластного лейко-
за/лимфомы, однако в виде одиночной опухоли
(лимфома) обычно выявляются Т-клеточные опу-
холи.
Наиболее часто В-лимфобластная лимфома пред-
ставлена в виде узлов (часто множественных) в
коже, опухолевого поражения костей и лимфадено-
патии. Болеют чаще дети, реже — молодые люди.
Морфологически В-лимфобластная и Т-лимфоб-
ла стная лимфо мы i зеразл и ч и м ы. Опухоль построе -
на из бластных клеток средних размеров, мономорф-
ных или с различной степенью анизоцитоза. Ядра
округлые или извитые. Последний признак лучше
определяется в отпечатках узлов, очень тонких сре-
зах или в заключенной в пластин ат ткани. Извитые
ядра не имеют какого-либо фенотипического или
клинического значения. В фиксированных в фор-
малине тканях мелкодисперсный хроматин ядер
распределен равномерно. Ядрышки маленькие и
обычно незаметны. Видно большое количество
фигур митоза. Цитоплазма опухолевых клеток в
препаратах, окрашенных по Гимза, слабо базофиль-
ная, а в срезах, окрашенных гематоксилином и
эозином, видна плохо.
При лимфобластных лимфомах лимфатические
узлы инфильтрируются по типу лейкоза; ретикули-
новые структуры относительно интактные. Центры
размножения фолликулов часто остаются изолиро-
ванными. В месте инфильтрации опухолевыми
клетками капсулы, ворот и периваскулярных про-
странств клетки обычно располагаются в виде змей-
ки между волокнами соединительной ткани. Рассе-
янные гистиоциты могут придавать опухоли карти-
ну «звездного неба», однако она не так значитель-
на. как при лимфоме Беркитта. Гистиоциты же
содержат мен мисс количество апоптотического дет-
рита.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ
Многие из В-лимфобластных лимфом не экспрес-
сируют CD45, выявляемый в парафиновых срезах,
сю снижение может быть обусловлено неточной
дифференциальной диагностикой опухолей из мел-
ких синих клеток. Подобно этому, во многих слу-
чаях не экспрессируется CD20. Наиболее достовер-
ным маркером В-клеток, экспрессируемым в
В-лимфобластной лимфоме, является CD79a, хотя
следует отмстить, что он экспрессируется также Т-
лимфобластными лимфомами. Наоборот, В-лим-
фобластная лимфома не экспрессирует Т-клеточ-
ные антигены, хотя CD 13 (иногда ошибочно
рассматривается как Т-клеточный специфический
антиген) указывает на В-лимфобластную лимфому.
Большинство случаев В-лимфобластных лимфом
экспрессируют CD 10; CD34 определяет примерно
половину случаев. Предсуществуюший статус В
лимфобластной лимфомы устанавливается положи-
тельным окрашиванием ядер на терминальную де-
зоксинуклеотидил-трансферазу (ТdT).
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
В белыйинстве случаев В-лимфобластной лимфо
мы определяются клональные, но немутированные
перегруппировки генов иммуноглобулинов. Из них
в 2/3 имеются клональные перегруппировки тяже-
50 Лимфомы из предшественников В- и Т-клеток
лой цепи иммуноглобулина (IgH), в 2/3 — клональ-
но перегруппированные гены IgH и легкой цепи. В
60—80 % всех случаев также выявляются перегруп-
пировки гена Т-клеточного рецептора (TCR).
Выявляемые при В-лимфобластном лейкозе/
лимфоме (главным образом, при лейкозе) цитоге-
нетические аномалии варьируют и имеют прогно-
стическое значение Наиболее часто встречаются
t( 12:21) и гипердиплоидия, обычно с трисомией
хромосом 4 и 10, которые выявляются вместе в
более, чем половине случаев. Эти аномалии имеют
благоприятный npoi ноз. Филадельфийская хромо-
сома t(9;22) встречается в небольшом количестве
случаев В-лимфобластного лейкоза.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
одного или более TCR-генов. При Т-лимфобластной
лимфоме определяется клональная перегруппиров-
ка TCR-генов, однако в 10—25 % случаев могут быть
и перегруппировки IgH.
Лимфобластную лимфому нужно дифференциро-
вать и с миелоидной саркомой. В последней часто
определяются зернистые клетки. Иммуногистохи-
мически можно выявить эспрессию миеломоноци-
тарных маркеров.
С лимфоблас! ной лимфомой очень схож бласто-
ид ный вариант мантийно-клеточной лимфомы, что.
возможно, объясняет выявление в прошлом боль-
шого количества лимфобластных лимфом у взрос-
лых. Эти нозологические единицы четко дифферен-
цируются иммуногистохимические лимфобластная
лимфома проявляет TdT-позитивность, мантийно-
клеточная лимфома — циклин—D1 -позитивность.
Только морфологически отличить В-лимфобластную
от Т-лимфобластной лимфомы нс представляется
возможным. При Т-лимфобластной лимфоме
помощь могут оказать клинические проявления: ме-
диастинальная (тимусная) локализация опухолей при
В-лимфобластной лимфоме бывает редко. В
дифференциальной диагностике важнейшая роль
принадлежит иммуногистохимическому определе-
нию опухолевых фенотипов. В-лимфобластная лим-
фома экспрессирует CD79a, но не экспрессирует
CD3, в то время как Т-лимфобластная лимфома
экспрессирует CD3 и может экспрессировать CD79a.
Генетический анализ при В-лимфобластной
лимфоме выявляет клональные перегруппировки
генов тяжелой и/или легкой цепи иммуноглобули-
на; возможно также выявление перегруппировок
А БЛОК 4.1: В-лимфобластная
лимфома: клиничес ие признаки:
▲ Преимущественно болеют дети, редко -
взрослые
▲ Часто поражаются кожа, кости и
лимфатические узлы
▲ Частые места рецидива — центральная
нервная система и яички
а При содержании в костном мозге более
25 % лимфобластов устанавливается
диагноз лимфобластного лейкоза
• БЛОК 4.2: Лимфобластная лимфома: морфологические признаки
• Инфильтрирует лимфатический узел,
оставляя ретикулиновую структуру частично
интактной
• Могут сохраняться резидуальные
реактивные центры размножения
• При инфильтрации капсулы и
периваскулярного пространства
определяется структура змейки
• Нежный или пылевидный ядерный хроматин
• Незаметные ядрышки
• Незаметная цитоплазма
• Ядра могут быть извитыми
• Частые фигуры митоза
РИС. 4.1. Лимфобластная лимфома (малое увеличе-
ние). Отмечается почти полнов сохранение исходной
структуры узла. В опухоли видны многочисленные
макрофаги (картина «звездного неба»).
Лимфобластный лейкоз/лимфобластная лимфома из предшественников В-клеток 51
РИС. 4.2. Лимфобластная лимфома. Мономорфные
опухолевые клетки окружают и частично заполняют
резидуальный реактивный фолликул.
РИС. 4.3. Лимфобластная лимфома (большое увели-
чение). Опухолевые клетки относительно одинаковые
по размеру, имеют мелкий ядерный хроматин; видны
одно или более маленьких ядрышек
РИС. 4.4. В срезе лимфобластной лимфомы, заклю-
ченном в пластинат, видны ядра с неровными и изре-
занными контурами (или зазубринами). Этот признак
определяется не всегда.
РИС. 4.5. В отпечатке лимфобластной лимфомы вид-
ны одинаковых размеров опухолевые клетки, мелкий
ядерный хроматин и множественные ядрышки. Обо-
док цитоплазмы узкий и неразличим в большинстве
клеток.
о Часто СО45-негативная
Часто СО20-негативная
С079а-позитивная, СОЗ-негативная
CD10-позитивная
С043-позитивная
С034-позитивная в 50 %
TdT- позитивная
РИС. 4.6. В-лимфобластная лимфома, окрашенная на
CD20. В реактивных В-лимфоцитах определяется по-
зитивное окрашивание; опухолевые клетки проявля-
ют негативность.
иммуногис-'.чмическая характеристика
52 Лимфомы из предшественников В- и Т-клеток
РИС. 4.7. В-л и мфобластная лимфома, окрашенная
на CD79a. Опухолевые клетки проявляют позитив-
ность. Вне капсулы видно расположение клеток в
виде змейки.
РИС. 4.8. Лимфобластная лимфома, окрашенная на
терминальную дезоксинуклеотидил трансферазу
(TdT). В клетках лимфомы определяется окрашивание
ядер. Резидуальные мантийные В- клетки проявляют
негативность.
РИС. 4.9. Лимфобластная лимфома, окрашенная на
Ki67. Индекс пролиферативной активности в этой опу-
холи составляет около 70 %.
Рацее лимфому Беркитта (ЛБ) пугали с лимфо-
бластной лимфомой, а случаи лейкозов были вклю-
чены во французско-американо-английской (FAB)
классификации в группу лимфобластных лимфом.
Морфологически клетки лимфомы Беркитта име-
ют гранулярный ядерный хромат ин и интенсивную
базофилию цитоплазмы. Они проявляют фенотип
зрелых В - kj । его к и являются TdT- отри цательны м и.
Описаны редкие формы диффузных крупнокле-
точных В-лимфом с кажущимися мелкими опухо-
левыми клетками. Нежный хроматин в их ядрах
распределен равномерно, а ядрышки незаметны.
Такие лимфомы нужно дифференцировать с лим-
фобластной лимфомой. Как и при лимфоме Бер-
китта, они проявляют фенотип зрелых В-клстоки
не экспрессируют TdT.
ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ/ЛИМФОБЛАСТНАЯ ЛИМФОМА ИЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ Т-КЛЕТОК
Лейкоз и лимфома рассматриваются как два связан-
ных предвестника лимфобластных опухолей из
предшественников Т-клеток. Т-лимфобластные
опухоли встречаются реже В-лимфобластных, одна-
ко у большей части больных они имеют вид оди-
ночной опухоли без проявлений лейкоза. Отправ-
ной точкой при диагностике лейкоза, как и при
В-лимфобластной опухоли, является содержание в
костном мозге лимфобластов менее 25 %. По срав-
нению с В-лимфобластной Т-лимфобластная лим-
фома встречается в более старшем возрасте и чаше
у мужчин. Пик заболеваемости у мальчиков прихо-
дится на подростковый возраст.
При Т-лимфобластной лимфоме/лейкозе опухо-
левый процесс часто развивается в переднем сре-
достении (так называемые медиастинальные или
тимусные опухоли). Часто они вызывают сдавление
средостения и могут сопровождаться выпотами в
плевральную полость.
Могут поражаться лимфатические узлы и экс-
транодальные ткани. При обследовании больных с
частыми рецидивами может выявляться поражение
ЦНС и половых желез.
Морфологически Т-лимфобластная лимфома
неотличима от В-лимфобластной. Она построена из
бластных клеток средних размеров, инфильфиру-
Лимфобластный лейкоз/лимфобластная лимфома из предшественников Т-клеток 53
ющих лимфатические узлы; большая часть ретику-
линовой структуры узла остается интактной. При
инфильтрации компонентов соединительной ткани
определяется структура змейки. Ядра опухолевых
клеток могут быть округлые или изогнутые с мел-
ким ядерным хроматином и маленькими незамет-
ными ядрышками. Митотический индекс обычно
высокий. Цитоплазма опухолевых клеток слабоба-
зофильная при окрашивании по Гимза и определя-
ется нечетко при окрашивании гематоксилин-эози-
ном. Могут определяться рассеянные гистиоциты,
дающие картину «звездного неба».
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ
Для Т-лимфобластной лимфомы характерна вариа-
бельная экспрессия CD1 A, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7
иСО8. Из них наиболее часто экспрессируется CD3,
который и является наиболее достоверным маркером
происхождения опухоли. Позитивным являетоя и
CD43 м; могут экспрессироваться также миелоидно-
ассоциированные антигены. Т-лимф о бластная
лимфома может экспрессировать CD 10; CD79a
оказывается слабо позитивным в почти половине
биопсий. Во всех случаях определяется Т<1Т-позитив-
ность.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Несмотря на различные клинические проявления,
морфологически Т-лимфобластная лимфома и В-
лимфобластная лимфома не различимы. Для них
характерно также перекрытие иммуногистохими-
ческих профилей со слабой экспрессией CD79a
многими Т-лимфобластными лимфомами. Наибо-
лее достоверным отличительным маркером является
CD3, экспрессируемый только Т- лимфобластной
лимфомой.
На Т-лимф областную лимфому может быть по-
хож редко встречающийся вариант лимфоидного
бластного криза при миелоидном лейкозе. Эти слу-
чаи связаны с t(8:13) (pl 1.2; ql 122). Морфологи-
чески инфильтрат похож на лимфобластную лим-
фому, но содержит также гранулированные
промиелоциты и миелоциты. Таким образом, про-
явления похожи на миелоидную саркому; исключе-
ние составляют случаи, при которых выявляется
экспрессия CD3 нс гранулированными бластными
клетками. В большинстве случаев заболевание про-
грессирует с развитием острого миелоидного лей-
коза.
▲ БЛОК 4.4: Лимфобластная лимфома:
клинические признаки
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Т-лимфобластный лейкоз/лммфома обычно прояв-
ляет клональную перегруппировку одного или бо-
лее генов Т-клеточного рецептора. Однако посколь-
ку эти изменения с высокой частотой встречаются
при В-лимфобластном лейкозе/лимфоме, они не
являются специфичными при определении проис-
хождения опухоли. Примерно в 1/3 случаев выяв-
ляются транслокации между одним из генов Т-кле-
точного рецептора и рядом онкогенов. Утрата 9р
встречается приблизительно в 1/3 случаев, что при-
водит к утрате гена супрессии опухолей CDKNZA.
ГеиТАЬ-1, участвующий в контроле гематопоэти-
ческого роста, в 25 % случаев дизрегулируется де-
лециями в его регуляторной области.
▲ Болеют дети и молодые люди. Пик
заболеваемости приходится на
подростковый период
▲ Болеют преимущественно мужчины
▲ Наиболее часто поражается переднее
средостение. Может возникнуть сдавление
средостения и образование выпота в
плевральной полости
▲ Также поражаются лимфатические узлы,
селезенка, печень и кожа
а При рецидивах часто поражаются
центральная нервная система и яичники
л При содержании лимфобластов в костном
мозге более 25 % устанавливается
диагноз лимфобластного лейкоза
Ф БЛОК 4.5: Т-лимфобластная
лимфома: морфологические признаки
см блок 4.2.
♦ БЛОК 4.6: Т лимфоб а тная лимфома: иммуногистохимическая характеристика
Вариабельная экспрессия CD 1а, CD2, CD3,
CD4, CD5, CD7 и CD8
Чаще всего экспрессируется CD3,
являющийся наиболее достоверным
маркером происхождения опухоли
С043-позитивная
♦ Может экспрессироаать некоторые
миелоидные антигены
♦ Может экспрессировать CD 10
♦ Во многих случаях экспрессируется CD79a
♦ TdT всегда позитивна
54 Лимфомы из предшественников В- и Т-клеток
РИС. 4.10. Т-лимфобластная лимфома, окрашенная
на СОЗ. Интенсивное положительное окрашивание
цитоплазмы подчеркивает расщепление ядер.
РИС. 4.11. Т-лимфобластная лимфома, окрашенная
на CD79a. Помимо интенсивного окрашивания трех
резидуальных В-лимфоцитов в некоторых клетках
лимфомы определяется слабая позитивность.
5 I ЛИМФОМЫ ИЗ ЗРЕЛЫХ В- КЛЕТОК
Обзор 55
В-клеточный хронический
лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная
лимфоцитарная лнмфома 56
В-клеточный пролимфонитарный лейкоз 60
Лимфоплазмоцитарная
лимфома / иммунопитома 61
Волосатоклсточный лейкоз 63
Плазмоцитома 64
Нодальиая лимфома из клеток
маргинальной зоны (моноцитоидная
В-клеточная лимфома) 66
Фолликулярная лнмфома 69
Лимфома из клеток мантийной зоны 76
В-крупноклеточная диффузная лимфома 80
Центробластная лимфома 81
Иммунобластная лимфома 81
Т-клеточная / богатая гистиоцитами
крупноклеточная В-лимфома 81
Анапластическая лимфома 81
Диффузная крупноклеточная
В-лимфома с экспрессией ALK 82
Медиастинальная (тимическая)
В-крупноклеточная лимфома 83
Интраваскулярная
В-крупноклсточная лимфома 83
Лимфома Беркитта / лейкоз 86
Эндемическая лимфома Беркитта 86
Спорадическая лимфома Беркитта 86
Лимфома Беркитта, связанная
с иммунодефицитом 86
Литература 89
ОБЗОР
Зрелые клетки отличаются способностью синтези-
ровать, экспрессировать и иногда секретировать
молекулы иммуноглобулина. Значительное разно-
образие этих молекул достигается перегруппиров-
кой («тасованием») констант, соединений, разно-
образием и вариабельностью областей генов
иммуноглобулинов. Дальнейшая модификация про-
исходит в центрах фолликулов за счет соматичес-
кой мутации генов различных областей. Таким об-
разом, на генетическом уровне зрелые В-клетки
характеризуются наличием измененных генов им-
муноглобулинов. В клетках фолликулярного цент-
ра и постфолликулярного центра мутированные
гены выявляются в различных областях.
Для зрелых В-клеточпых лимфом характерна
клональная перегруппировка генов иммуноглобули-
нов. При возникновении же лимфомы па ностфол-
ликулярной стадии развития В-клетоктакже опре-
деляются мутации вариабельной области (гены
V-области). В опухолях, развивающихся на стадии
формирования центра размножения фолликулов, в
В-клетках отмечаются продолжающиеся мутации
геновУ-области (т. е. множественные мутации в
пределах одного клона). Анализ генов иммуногло-
буливов является надежным методом идентифика-
ции и подразделения зрелых В-клеточных лимфом.
В-клеточные лимфомы можно разделить на лим-
фомы с низкой степенью роста (хронический лим-
фоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитар-
ная лимфома — CLL/SLL, лимфоплазмоцитарная
лимфома, лимфома из клеток мантийной зоны,
тимфома из клеток маргинальной зоны и фоллику-
лярная лимфома) и лимфомы с высокой степенью
роста (диффузная крупноклеточная В-лимфома и
лимфома Беркитта) Лимфомы с низкой степенью
роста часю трансформируются в лимфомы с высо-
кой долей роста. В лимфомах с низкой степенью
роста определяются повреждения в генах, контро-
лирующих апоптоз, в то время как в лимфомах с
высокой долей роста имеют место аномалии генов,
вызывающие нарушение контроля пролиферации
(Sanchez-Beato и соавт., 2003).
Для идентификации В-клеток используются до-
стоверные иммуногистохимические маркеры специ-
фического проихождения. Для заключенных в па-
рафин тканей наиболее часто используются CD20
и CD79a. Причем CD79a является наиболее досто-
верным, поскольку он экспрессируется на стадии
созревания пре-В-клеток в плазмоциты. CD20 име-
ет более ограниченный диапазон экспрессии и мо-
жет не экспрессироваться в лимфомах, представля-
ющих ранние и поздние стадии дифференцировки
В-клеток.
Кроме этих специфических маркеров происхож-
дения существует ряд антигенов, которые полезны
в идентификации подтипов В-клеточной лимфомы.
Они включают CD5 (экспрессируемый в B-CLL/
SLL и лимфомы из клеток мантийной зоны), CD10
(экспрессируемый в лимфомах из клеток фоллику-
лярных центров, В-лимфобластной лимфоме и
56 Лимфомы из зрелых В- клеток
Таблица 5.1. Частые цитогенетические аномалии, обнаруживаемые в лимфомах из зрелых В-клеток
ЛИМФОМА ТРАНСЛОКАЦИЯ ПОРАЖЕННЫЕ ГЕНЫ
Лимфоплазмоцитарная лимфома t(9;14) (р13; q32) PAX-5, IgH
Фолликулярная лимфома t(14;18) (q32; q21) IgH, BCL-2
Лимфома из клеток мантийной зоны t(11;14) (ql3; q32) BCL-, IgH
Диффузная крупноклеточная В- лимфома
Приблизительно 30 % t(14;18) (q32; q21) IgH, BCL-2
Приблизительно 30 % t(3; 14) (q27; q32) BCL-6, IgH
Очень редко t(2;17) (p23; q23) ALK, клатрин
Лимфома Беркитта
Приблизительно 80 % t(8; 14) (q24; q32) C-MYC, IgH
Приблизительно 10% t(2 8) (q11; q24) к-легкая цепь. C-MYC
Приблизительно 10 % t(8;22) (q24; q11) C-MYC; А-легкая цепь
ALK - киназа анапластической лимфомы; lg - иммуноглобулин.
лимфоме Беркитта) и CD23 (экспрессируемый в В-
CLL/SLL). Фактор транскрипции bcl-6 экспресси-
руется в ядрах клеток лимфом, развивающихся из
клеток фолликулярною центра.
В большинстве лимфом, развивающихся из зре-
лых В-клеток, обнаруживаются характерные хромо-
сомные аномалии, часто транслокации с поврежде-
нием генов иммуноглобулинов, что может
использоваться при определении различных подти-
пов В-клеточной лимфомы (табл. 5.1). Они могут
быть идентифицированы общепринятыми ци гою-
нетическими методами, флуоресцентной гибриди-
зацией in situ (FISH) или ПЦР. В результате транс-
локации происходит сверхэкспрессия генного
продукта — например, циклин Д1, сверхэкспресси-
руемый в мантийноклеточных лимфомах, является
результатом t( 11;14). Таким образом, сверхэкспрес-
сия. выявляемая иммуногистохимически, может
быть использована в качестве маркера транслока-
ции.
Экспрессия генов, отражающая профиль лим-
фом, дает полезную информацию для идентифика-
ции различных их подгрупп в пределах одной ди-
агностической категории. С помощью этого метода
в группе мелкоклеточных лимфоцитарных лимфом
были выделены пограничные случаи между B-CLL/
SLL, лимфомой из клеток мантийной зоны и лим-
фомой из клеток краевой зоны в селезенке
(Thieblemont и соавг., 2004). Определение профи-
лей экспрессии генов крупноклеточной В-лимфо-
мы позволило выявить благоприятные (с экспрес-
сией профилей В-клеток центров размножения) и
неблагоприятные (с экспрессией профилей активи-
рованных В-клсток) прогностические подтипы
(Alixadeh и соавг., 2000). Отражение экспрессии
генов является дорогим процессом; технической
особенностью его является использование нефик-
сированной ткани. К счастью, эта методика позво-
ляет идентифицировать гены диагностического
плана, которые затем могут быть идентифицирова-
ны в фиксированных тканях с использованием
иммуногистохимических методик (Chang и соавт.,
2004, Thieblemont и соавт., 2004).
Вместе с клиническими и морфологическими
признаками использование этих методик позволя-
ет достаточно четко идентифицировать лимфомы из
5релых В-клеток и определи и, их подкласс. Эта
группа опухолей включает приблизительно 90 %
злокачественных лимфом, встречающихся в боль-
шинстве стран мира. Из всех лимфом этой iруппы
наиболее часто (30—40 % всех случаев) встречает-
ся диффузная крупноклеточная В-лимфома. В раз-
витых странах фолликулярные лимфомы встреча
ются более чем в 20 % случаев.
В-КЛЕТОЧНЫЙ ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ/МЕЛКОКЛЕТОЧНАЯ
ЛИМФОЦИТАРНАЯ ЛИМФОМА
Обычно мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
рассматривается как тканевое проявление В- кле-
точною хронического лимфоцитарного лейкоза (В-
CLL). У больных с диагнозом B-CLL, установлен-
ным на основании исследования крови и костного
мозга, часто определяется некоторая степень лим-
В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз 57
фаденопатии. При биопсийном исследовании лим-
фатических узлов в них выявляются признаки SLL:
диффузная инфильтрация мелкими лимфоцитами,
рассеянные пролимфоциты и параиммунобласты.
При выявлении у больных лимфаденопатии в
диагностических целях показано биопсийное иссле-
дование лимфатических узлов. При |аком «олухоль-
формирующем» варианте B-CLL параиммуноблас-
ты часто агрегируют в группы, формируя так
называемые центры пролиферации; у большинства
больных выявляются или развиваются в последую-
щем проявления со стороны крови или костного
мозга. Недавние исследования случаев B-CLL/SLL
с выраженными центрами пролиферации и без них
с учетом клинических проявлений и иммунофено-
типа различий между этими группами не выявили
(Asplund и соавт., 2002). Во многих случаях B-CLL/
SLL исходная структура лимфатических узлов со-
хранена. При окрашивании ретикулина часто на-
блюдается сохранение структуры синусов и могут
определяться реактивные фолликулы.
При B-CLL/SLL в отдельных клетках могут вы-
являться включения иммуноглобулина, часто рас-
положенные внутриядерно тельца Дотчера (Dutcher
bodies) Эти эозинофильные включения обычно
являются изотипом IgM и интенсивно окрашивают-
ся ШИК. В редких случаях тельца Дотчера обна-
руживаются во многих клетках; в Кильской клас-
сификации такие опухоли были обозначены как
лимфоплазмоцитоидные лимфомы. Однако следует
отметить, что их морфологические и иммунофено-
типические характеристики соответствуют В-лимфо-
цитарной лимфоме, что дает основание рассмат-
ривать эти опухоли как вариант данного
заболевания.
В редких случаях преобладающим клеточным
типом в мелкоклеточной лимфоцитарной лимфоме
являются параиммунобласты (параиммунобластный
вариант мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы).
Однако не следует путать этот вариант с В-проли-
фобластным лейкозом, клинически и фенотипически
являющимся другим заболеванием. При изучении
небольшого количества случаев параиммунобласт-
ного варианта не удалось оценить его upoi ноз и от-
личие от более обычной формы мелкоклеточной
лимфоцитарной лимфомы
Возможна трансформация мелкоклеточной лим-
фоцитарной лимфомы б В-крупноклеточную диф-
фузную лимфому (синдром Рихтера), отличающу-
юся неблагоприят ным прогнозом. В редких случаях
наблюдаются гистологические проявления, неотли-
чимые от лимфомы Ходжкина. Опухолевые клет ки
теряют свои В-клеточные маркеры и приобретают
фенотип клеток Рид-Штернберга; фоновая инфиль-
трация напоминает лимфому Ходжкина или мелко-
клеточную лимфоцитарную лимфому.
ИММУНОГИСТОХИМИЯ
При проточной цитометрии клетки при В-клеточном
хроническом лимфоцитарном лейкозе/SLL обычно
проявляют слабую экспрессию поверхностных им-
муноглобулинов. Однако экспрессию перинуклеар-
ного Ig и иногда IgD с легкими цепями можно чет-
ко идентифицировать иммуногистохимически. В
опухолях выявляется экспрессия ассоциированных
с В-клетками антигенов CD20 и CD79a: CD79b и
CD22 экспрессирую 1ся обычно слабо или не опре-
деляются. Опухолевые клетки являются негативны-
ми на CD 10, но экспрессируют CD5, CD23 и CD43.
CD23 чувствителен к фиксации и наиболее сильно
экспрессируется на параиммунобластах; он поле-
зен в дифференциальной диагностике В-лимфоцн-
тарной лимфомы и лимфомы из клеток мантийной
зоны. В случаях B-CLL/SLL с немутированными
генами Ig при использовании про i очной цитометрии
и иммуногистохимического исследования можно
определить ZAP-70, продукт гена ZAP-70.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Большая часть генетических исследований B-CLL
выполнены на крови и ткани костного мозга и не-
большое количество — па тканевых инфильтратах.
Оказывается, заболевание является гетерогенным.
Трисомия 12 обнаруживается генетически в 10—
15 % случаев н при использовании интерфазной
FISH в 20 % случаев. Трисомия 12 выявляется толь-
ко в части опухолевых клеток, идентифицирован-
ных по фенотипу Ig, что, вероятно, предполагает
вторичность (не главную роль) генетических изме-
нений. При рутинном генетическом исследовании
делеции хромосомы 13ql4 проявляют 20 % клеток
B-CLL, а при инчерфазной FISH эта же делецня
выявляется в 60 % клеток. Делеции хромосомы
1 lqI3 цитогенетически обнаруживаются у менее
чем 5 % больных; при использовании иптерфазной
FISH — у 20 %. Мутации гена р53 встречаются в
10 15 % случаев.
При B-CLL обнаруживается перестройка генов
тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. Мута-
ционные варианты в генах различных областей в
более чем половине случаев предполагают мутаци-
онное влияние центра размножения. Вероятнее
всего, что случаи с мутированными генами Ig яв-
ляются стадией А (по Binet) со стабильным чечени-
ем, типичными морфологическими изменениями
лимфоцитов и характеризуются делениями I3ql4.
Исчезновение мутаций (наивные клетки) характер-
но для прогрессирующего течения заболевания с
атипичными морфологическими проявлениями и
трисомией 12. Изучение экспрессии генов показа-
ло, что ichom, наиболее четко дифференцирующим
эти 2 прогностических подтипа, является ZAP-70
(экспрессируемый в неопухолсвых случаях)
(Weistner и соавг., 2003).
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Основную дифференциальную диагностику нужно
проводить с мантийно-клеточной лимфомой. В
последней клетки обычно более угловатые по срав-
нению с малыми лимфоцитами, по могут появлять-
ся и окру1лыс.
Для мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы
характерно наличие параиммунобластов, как по-
58 Лимфомы из зрелых В- клеток
одиночке, так и группами. Определение CD23 в
свежих или хорошо фиксированных тканях иденти-
фицирует SLL. Ядерная экспрессия циклила D1
характерна для мантийноклеточных лимфом. При
увеличении центров размножения SLL можно пе-
репутать с лимфомой из клеток фолликулярных
центров (FCCL). В мелкоклеточных лимфоцитар-
ных лимфомах обнаруживается некоторое сохране-
ние исходной структуры лимфатического узла и
отсутствует характерные для FCCL признаки рети-
кулинового нодулярного варианта. По сравнению
с центробластами FCCL параиммунобласты в про-
лиферативных центрах имеют более нежный ядер-
ный хроматин и одинаковые размеры ядер. Имму-
ногисгохимически B-CLL/SLL (CD+, CD23+) четко
дифференцируется с FCCL (CD10+, bcl-6+).
▲ БЛОК 5.1: В-клеточный хронический
лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточ*<
лимфоцитарная лимфома: клинические
признаки
▲ Средний возраст больных — 65 лвт
▲ Болеют преимущественно мужчины (2:1)
а У большинства пациентов поражается
костный мозг (4 стадия)
а Проявления:
Ас и мптом этическое течение (случайная
находка)
Слабость
Аутоиммунная гемолитическая анемия
Инфекции
Спленомегалия
Лимфаденопатия
* БЛОК 5.2: В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная
лимфоцитарная лимфома: морфологические проявления
• Структура узла частично сохранена
• Диффузная инфильтрация лимфоцитами с
конденсированным хроматином
• Наличие полиморфных клеток или
параиммунобластов, расположенных как
поодиночке, так и формирующих «центры
пролиферации»
• Включения иммуноглобулина (не всегда)
• Трансформация (редко) в:
В-крупноклеточную диффузную лимфому
(синдром Рихтера)
Лимфому Ходжкина
РИС. 5.1. В-клеточный хронический лимфоцитарный
лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.
При мелом увеличении виден резидуальный центр
размножения, окруженный опухолевыми клетками.
РИС. 5.2. В-клеточный хронический ломфоцитарный
лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.
При малом увеличении видны блед] ibie центры раз-
множения.
В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз 59
РИС. 5.3. В-клеточный хронический лимфоцитарный
лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.
Видны центры пролиферации с большим количеством
параиммунобластов.
РИС. 5.4. В-клеточный хронический лимфоцитарный
лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома. В
отпечатке параиммунобластного варианта виден чет-
кий хроматин, ядрышки и базофилия цитоплазмы.
РИС. 5.5. В-клеточный хронический лимфоцитарный
лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.
Параиммунобластный вариант, при котором большин-
ство клеток похожи на параиммунобласты.
РИС. 5.6. В пролиферативном центре видны параим-
мунобласты с мелкими лимфоцитами на периферии.
РИС. 5.7. В-клеточный хронический лимфоцитарный
лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.
ШИК-окрвшивание выявляет внутриядерные включе-
ния IgM (тельца Дотчера).
РИС. 5.8. В-клеточный хронический лимфоцитарный
лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Видна трансформация в высокодифференцирован-
ную лимфому (синдром Рихтера).
60 Лимфомы из зрелых В- клеток
♦ БЛОК 5,3: В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная
лимфоцитарная лимфома: иммуногистохимические признаки
♦ Во многих случаях определяются IgM с
легкой цепью
♦ Может определяться IgD
♦ CD20+
♦ CD79a+
♦ CD5+
♦ CD23+
♦ ZAP-70+ в большинстве случаев с
немутированными генами
РИС. 5.9. Окрашивание мембраны В-клеток на CD23.
Наиболее сильное окрашивание видно на параимму-
нобластах.
РИС. 5.10. Центры пролиферации проявляют интен-
сивную С05-позитивность малых Т-лимфоцитов и ва-
риабельное окрашивание мембран параиммуноблас-
тов.
В-КЛЕТОЧНЫЙ ПРОЛИМФОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ
В-клеточный нролимфоцитарныи лейкоз (B-PLL)
встречается редко. Болеют преимущественно муж-
чины (1,6 : 1). Средний возраст больных составля-
ет 70 лет. У больных обычно выявляется выражен-
ная спленомегалия и большое количество светлых
клеток; лимфаденопатия наблюдается не всегда.
Ядра обычно округлые с четким гранулярным хро-
матином и единичным заметным центрально рас-
положенным ядрышком. При поражении лимфати-
ческих узлов в них определяется диффузная или
расплывчато нодулярная инфильтрация.
Клетки при В-клеточном прол ифсрат ивном лей-
козе экспрессируют поверхностный IgM в сочета-
нии с IgD или без него. Определяются В-клеточныс
антигены CD20 и CD79a. CD5 экспрессируется
приблизительно в 1/3 случаев, CD23 обычно отри-
цательный.
Показано, что приблизительно в 20 % случаев В-
PLL имеет мссю t(11; 14) (ql 3; q32); однако не ис-
ключается, что эти случаи являются бластоидным
вариантом лимфомы из клеток мантийной зоны.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
В-клеточный пролимфоцитарпый лейкоз отличает-
ся or B-CLL большими количествами пролимфоци-
тов и парамммунобластов (параиммунобластиый
вариант B-CLL). Обычно эти два заболевания мож-
но дифференцировать на основании их клиничес-
ких и иммунофенотипических признаков. При
г(11;14) и экспрессии циклина D1 имеют место,
вероятно, бластоидные варианты лимфомы из кле-
ток мантийной зоны, а не B-PLL. Точная взаимо-
связь между B-PLL и волосатоклеючнным варина-
том лейкоза (пролимфоцитоидный вариант) не
определена.
Лимфоплазмоцитарная лимфома/иммуноцитома 61
ЛИМФОПЛАЗМОЦИТАРНАЯ ЛИМФОМА/ИММУНОЦИТОМА
В ряде В-клеточных лимфом можс! наблюдаться
дифференцировка плазмоцитов, что является об-
щим и характерным признаком как нодальных, так
и экстранодальных лимфом из клеток маркиналь-
иой зоны. Данный признак редко встречается в
лимфомах из клеток фолликулярных центров и вов-
се ие выявляется в лимфомах из клеток мантийной
зоны. При определении в опухолях признаков диф-
ференциации плазмоцитов их можно классифици-
ровать как лимфоплазмопитарныс лимфомы. Тер-
мин «иммуноцитомы лимфоплазмоцитоидного
типа» был использован в Кильской классификации
в отношении лимфоплазмоцитарных опухолей с
большими количествами включений иммуноглобу-
лина. Сегодня эти опухоли, являющиеся CD5 и
CD23+, рассматриваются как вариант B-CLL/SLL.
Таким образом, диагноз лимфоплазмоцитарной
лимфомы следует ставить только при отсутствии
признаков В-клеточных лимфом, таких как опухо-
левые фолликулы или моноцитоидные В-клетки.
Лимфоплазмоцитарная лимфома представляет
собою клональную пролиферацию малых лимфоци-
тов и плазмоцитов с наличием промежуточных
плазмоцитоидных форм. Наиболее часто поражает-
ся костный мозг и селезенка; случаи лимфаденопа-
тий встречаются реже. В пораженных при лимфо-
плазмоцитарной лимфоме лимфатических узлах
отмечается диффузная инфильтрация малыми лим-
фоцитами, плазмоцитами или промежуточными
формами. Эти клетки лучше всего определяются
при окрашивании препаратов по Гимза. Плазмоци-
ты распределены неравномерно, часто формируют
скопления вблизи к синусам или фиброзным тра-
бекулам. В части плазмоцитов часто выявляются
ПШК-позитивные цитоплазматические и внутри-
ядерные включения иммуноглобулина (тельца Дот-
чера). Во многих лимфоплазмоцитарных лимфомах
исходная структура узлов сохранена; зачастую на
первый план выступает дилятация синусов, неред-
ко сопровождающаяся гемосидерозом. Расширен-
ные синусы и опухолевые клетки заполнены эози-
нофнльной, содержащей белок жидкостью.
Характерной чертой лимфоплазмоцитарных лим-
фомных инфильтратов является наличие диффузно
рассеянных тучных клеток. Могут встречаться раз-
личные количества эпителиоидных гистиоцитов.
Andriko и соав1. (2001), изучив 20 случаев лимфо-
плазмоцитарных лимфом, выделили три их гистоло-
гических варианта. В семи случаях определялся
описанный выше гистологический вариант, в 4 —
гиперплазия фолликулов, в 9 — диффузное стира-
ние структуры узлов с вариабельным фиброзом. В
2-х случаях был выявлен амилоид.
В некоторых случаях лимфоплазмоцитарная лим-
фома сочетается с макроглобулинемией Вальденст-
рема. Однако, макроглобул и нс мию Вал ьл с н стрем а
не следует считать гистологически специфичной,
поскольку в редких случаях она может сочетаться
с лимфомой из клеток маргинальной зоны селезен-
ки, B-CLL и экстранодальной лимфомой из клеток
краевой зоны.
Лимфоплазмоцитарные лимфомы часто содержат
различные количества иммунобластов. Может на-
блюдаться прогрессия в иммунобластный тип
В-крупноклеточной лимфомы (иммунобластная
лимфома).
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Опухолевые клетки экспрессируют поверхностный и
цитоплазматический иммуноглобулин М-изотипа и,
менее часто, G-изотипа с укорочением легкой цепи.
Клетки экспрессируют В-клеточные маркеры CD20
и CD79a, но являются негативными на CD5 и CD 10.
Следует отмстить, что на плазмоцитарном
компоненте опухоли часто отсутствует экспрессия
CD20. CD38 и CD 138 маркеры плазмоцитов обычно
позитивные.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Гены иммуноглобулина ncpcipyi тированы и мутиро-
ван ы, как и в клетках центра размножения на стадии
обратного развития фолликула. Показано, что в
некоторых лимфоплазмоцитарных лимфомах имеет
место t(9;14) (pl3; q32) хромосомная транслокация.
При этой транслокации ген РАХ-5 на 9qI3
помещается рядом с регуляторными элементами гена
тяжелой цепи иммуноглобулина на 14q32, что
приводит к дезрегуляции гена РАХ-5. Ген РАХ-5
кодирует фактор специфической транскрипции В-
клсток.
А БЛОК 5.4: Лимфоплазмоцитарная
лимфома / иммуноцитом клинические
признаки
▲ Средний возраст больных 63 года
▲ Несколько чаще болеют мужчины
▲ Зоны поражения:
Костный мозг
Кровь
Селезенка
Лимфатические узлы
▲ У большинства больных определяется
моноклональный иммуноглобулин М
(IgM) — парапротеин (макроглобулинемия
Вальденстрема). Может выявляться
синдром гипервязкости, нейропатия,
отложения IgM в коже и ЖКТ
▲ При экспрессии IgG или режв IgA синдром
гипервязкости не развивается
▲ Имеются сообщения о связи с гепатитом С
62 Лимфомы из зрелых В- клеток
• БЛОК 5.5: Лимфоплазмоцитарная лимфома/иммуноцитома- морфологическая
характеристика
• Структура узла часто частично сохранена
• Инфильтрат состоит из малых лимфоцитов,
плазмоцитов и промежуточных
лимфоплазмоцитоидных форм
• Внутриядерные включения IgM (тельца
Дотчера)
• Синусы расширены и заполнены
эозинофильным белковым веществом
• Гемосидероз
• Фиброз различной степени
• Отложения амилоида (нв всегда)
• Повышенные количества тучных клеток
РИС. 5.11. В лимфобластной лимфоме определяется
отложение амилоида. Видна гиганто-клеточная реак-
ция на амилоид.
РИС. 5.12. В лимфоплазмоцитарной лимфоме опре-
деляется расширенный синус, содержащий розовое
белковое вещество. Прилежащие клетки — лимфоци-
ты и плазмоциты. Стрелка указывает на тельце Дот-
чера.
РИС. 5.13. При большом увеличении в лимфоплазмо-
цитарной лимфоме отмечается парасинусоидальное
распространение лимфоцитов и плазмоцитов. В сину-
се содержатся тучны в клетки.
♦ БЛОК 5,6; Лимфоял ммс читасч^я лимфе ма/инмуноцитома: иммуногистохимические
признаки
♦ Цитоплазменный lgM+, экспрессия IgG и ♦ CD20+, но часто отрицательный на
менев часто IgA плазмоцитах
Цитоплазматические/внутриядерныв ♦ CD79a+
включения IgM ♦ CD5, CD10, CD23-
CD38, и CDI38+ на плазмоцитах
Волосатоклеточный лейкоз 63
РИС. 5.14. В лимфоплазмоцитарной лимфоме опре-
деляется интенсивная к-позитивность плазмоцитов,
сконцентрированных вокруг сосудов и фиброзных
трабекул.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Дифференциальная диагностика проводи гея с реак-
тивной лимфаденопатией с наличием большого
количества плазмоцитов (например, при ревмато-
идной болезни), которую отличают более явные
реактивные изменения. Установление укорочения
легкой цепи при лимфоплазмоцитарной лимфоме
подтверждает опухолевую природу инфильтрата.
Лимфоплазмоцитарпыс лимфомы нужно диффе-
ренцировать с другими В-клеточными лимфомами
с признаками дифференцировки плазмоцитов
(такими как лимфомы из клеток краевой зоны).
Критерием диагностики является наличие в после-
дних других характерных клеточных типов, таких как
моноцитоидные В-клетки.
При предположении о первичном амилоидозе в
случаях распространенного поражения органов дол-
жно быть выполнено тщательное исследование ре-
зидуальных островков лимфонлазмоцитарной лим-
фомы.
ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Среди всех В-клсточных опухолей волосатоклсточ-
ный лейкоз встречается нечасто и характеризует-
ся первичным поражением костного мозга, крови
и селезенки. Н азвание происходит из обнаружения
в мазке периферической крови лимфоидных кле-
ток с цитоплазматическими выпячиваниями. Бо-
леют преимущественно мужчины (соотношение
мужчин и женщин составляет 5 : 1). Средний воз-
раст больных составляет 55 лет. У больных наибо-
лее часто выявляются панцитопения и спленоме-
галия. Поражение лимфатических узлов при
волосатоклеточном лейкозе встречается редко,
хотя возможно развитие лимфаденопатии, обус-
ловленной ингеркуррентными оппортунистичес-
кими инфекциями. Причиной этого является свя-
занное с волосатокле точным лейкозом
иммунодефицитное состояние. При лейкозном по-
ражении лимфатических узлов инфильтрация но-
сит диффузный характер с поражением паракор-
тикальной зоны, а со временем — всего узла.
Клетки при волосатоклеточном лейкозе увеличе-
ны по сравнению с малыми лимфоцитами почти в
два раза. Хроматин ядер опухолевых клеток менее
гетерохромный, чем в клетках B-CLL. В срезах тка-
ней ядра клеток обычно овальные или бобовидной
формы, окружены плохо определяемой зоной свет-
лой цитоплазмы (имеют вид «глазуньи»). Обструк-
ция микро циркуляторного русла може i привести к
появлению озер крови и псевдоангиоматозных об-
разований.
ИММУНОГИСТОХИМИЯ
Опухолевые клетки экспрессируют антигены поверх-
ностного иммунотобулина и антигены, ассоцииро-
ванные с В-клетками. Обычно клетки являются
CD5—, CD 10— и CD23—, но интенсивно экспрес-
сируют CD11 с и CD25. Однако эти антигены яв-
ляются неспецифичными. Более специфичным яв-
ляется CD 103, который также маркирует
эпителиотропные Т-клетки слизистой; но этот мар-
кер не применим в отношении срезов фиксирован-
ных тканей. Опухолевые клетки в срезах фиксиро-
ванных тканей маркируются моноклональным
антителом ДВА44, по и оно не является полностью
специфичным.
64 Лимфомы из зрелых В- клеток
РИС. 5.15. Волосатоклеточный лейкоз. В лимфатичес-
ком узле из ворот селезенки видны резидуальные фол-
ликулы, зажатые бледно окрашенными волосатыми
клетками.
РИС. 5.16. Волосатоклеточный лейкоз. При большом
увеличении в волосатых клетках определяются разде-
ланные бороздкой бобовидны в ядра и обильная свет-
лая цитоплазма.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Гены тяжелых и легких цепей иммуноглобулина
перегруппированы и мутировапы. В более чем по-
ловине случаев волосатоклеточного лейкоза опреде-
ляется сверхэкспрессия циклина D1; однако это не
связано с транслокацией BCL-1 гена.
ПЛАЗМОЦИТОМА
Плазмоклеточные опухоли костномозгового проис-
хождения (такие как одиночная или множсо венная
остеолитическая опухоли, или множественная
миелома) хорошо знакомы большинству патологов.
Плазмоцитомы мягких тканей, как было показано,
к множественному миеломатозу не относятся. Они
встречаются наиболее час го в верхней части дыха-
тельных ну гей и Ж КТ Первичная же плазмоцито-
ма лимфатических узлов встречается нечасто и при
установлении этого диагноза следует исключить
метастазы плазмоцитомы мягких тканей.
При опухолевом поражении лимфатические узлы
полностью или частично замещаются опухолевым
инфильтратом. В опухолевых клетках цитологичес-
ки могут определяться типичные признаки зрелых
плазмоцитов. При плазмобластной формы заболе-
вания морфологически выявляется большое коли-
чество бластных клеток с различимой структурой
хроматина и четко определяемыми ядрышками В
анапластических плазмоцитомах может наблюдать-
ся значительная морфологическая вариабельное ib,
что определяет необходимость дифференциальной
диагностики с крупноклеточными лимфомами и
другими анапластическими новообразованиями В
опухолевых клетках moi у г содержаться [лобулярные
или кристаллоидные (реже) включения иммуногло-
булина. Наиболее значимым гистологическим при-
знаком является наличие внеклеточного эозино-
фильного вещества. В некоторых случаях (но не во
всех) этим веществом является амилоид, определя-
ющий позитивное окрашивание Конго-красным и
дающий характерные аномальные цвета в поляризо-
ванном свете. Амилоид часто вызывает реакцию
гигантских клеток инородных тел.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИ
Плазмоциты утрачивают многие поверхностные
маркеры, характерные для зрелых В-клеток Таким
образом, они часто являкнея негативными на CD45
и CD20, но обычно значительно экспрессируют
CD79a. Опухолевые клетки синтезируют иммуно-
глобулин (наиболее часто изотипов IgA или IgG) с
укороченной легкой цепью. Диагностическое зна-
чение могут имс1ь ряд антител, относительно спе-
цифичных для плазмоцитов (таких как CD38 и
CD138). Нормальные и опухолевые плазмоциты
часто экспрессируют эпителиальный мембранный
антиген (ЕМА), в редких случаях могут экспресси-
ровать цитоплазматический пиюксратин.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Многочисленные цитогенетические исследования
миеломной болезни не позволили, однако, опреде-
лить, относятся ли они к плазмоцитомам мягких
тканей или в большей степени к плазмоцитомам
Плазмоцитома 65
РИС. 5.17. (а) Плазмоцитома, плазмобластный тип. Вид-
ны крупные ядрышки и темная амфофильная цитоплаз-
ма. (б) Окрашивание метил-зеленым пиронином выяв-
ляет цитоплазматическую РНК.
лимфатических узлов. Во всех случаях миеломной
болезни определяются транслокации, затрагиваю-
щие гены иммуноглобулинов.
Некоторые из них — повторяющиеся, в то вре-
мя как другие случайные и редкие. Многие транс-
локации страгивают ген области сцснлсния тяже-
лых цепей Ихммуноглобулинов, что определяет
экспрессию этими опухолями IgA или IgG. В 20—
25 % миелом встречается транслокация t( 11; 14)
(ql3; q32). приводящая к сверхэкспрсссии цикли-
на D1. Это следует иметь в виду при использова-
нии антител к циклину D1 для подтверждения ди-
агноза лимфомы из клеток мантийной зоны.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Интенсивная пролиферация плазмоцитов может
встречаться при реактивных и воспалительных лим-
фаденопатиях. Клетки обычно хорошо дифферен-
цируются. В ядрах клеток содержится конденсиро-
ванный хроматин; цитоплазма базофильная.
Наиболее характерно распространение плазмоцитов
в мозговых тяжах лимфатического узла. Плазмоци-
тарная пролиферация в сочетании с другими вос-
палительными клетками и реактивными изменени-
ями позволяет исключить плазмоцитому. В сложных
РИС. 5.18. В мазке-отпечатке плазмоцитомы определя-
ются зрелые плазмоциты.
случаях для дифференциальной диагностики
используется выявление укорочения легкой цепи. В
обязательном порядке плазмоцитома и лимфоплаз-
моцитарная лимфома должны быть исключены при
амилоидозе лимфатических узлов.
Плазматический подтип болезни Кастлемана от-
личается от плазмоцитомы наличием характерных
гиалинизированных фолликулов. При этом заболе-
вании у некоторых больных выявляется укорочение
1-легкой цепи. При плазмоцитарной лимфоме лим-
фаденопатия развивается редко. Наличие малых
лимфоцитов, плазмоцитов и промежуточных форм
позволяет дифференцировать лимфоплазмоцитар-
ную лимфому oi более гомогенных инфильтратов
плазмоцитов при плазмоцитоме.
В лимфомах из клеток краевой зоны может вы-
являться крайняя степень дифференцировки плаз-
моцитов, ведущая к ошибочной диагностике плаз-
моцитомы. Критериями дифференциальной
диагностики этих опухолей является наличие харак-
терных клеток краевой зоны и часто большие ко-
личества эпителиоидных гистиоцитов.
При дифференциальной диагностике бластных и
анапластических плазмоцитом и крупноклеточных
лимфом возможны затруднения, особенно в случаях
с характерными морфологическими признаками
иммунобластной лимфомы, с крупными одиночны-
ми ядрышками и базофильной цитоплазмой. Окон-
чательно дифференцировать эти опухоли можно
иммуногистохимически: клетки крупноклеточной
В-лимфомы экспрессируют CD45 и CD20, а отсут-
ствие этих маркеров и наличие ЕМА и плазмоци-
тарных антигенов позволяют диагностировать плаз-
моцитому. Отсутствие в анапластической
плазмоцитоме общего лейкоцитарного антигена
(CD45). наличие ЕМА и очень редко иитокерати-
на может вести к неоправданному диагнозу ана-
пластической карциномы и анапластической круп-
ноклеточной лимфомы.
66 Лимфомы из зрелых В- клеток
НОДАЛЬНАЯ ЛИМФОМА ИЗ КЛЕТОК МАРГИНАЛЬНОЙ ЗОНЫ (МОНОЦИТОИДНАЯ
В-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА)
Впервые моноцитоидные В-клетки были описаны
при токсоплазменнои и других реактивных лимфа-
денопатиях. Изначально считали, что эти клетки
происходят из моноцитоидных макрофагов, и нали-
чие их рассматривали как незрелый синусовый ги-
стиоцитоз. Иммуногистохимическое исследование
показало, что эти клетки являются В-клетками, и
они были названы моноцитоидными В-клетками.
Часто высказывается предположение, что лимфомы
из клеток маргинальной зоны узла являются произ-
водными моноцитоидных В-клеток, несмотря на то,
что эти два клеточных типа отличаются на молеку-
лярном уровне и иммуногистохимически (Camacho
и соавт., 2003). Из описания моноцитоидной В-кле-
точной лимфомы в узлах и экстранодальпых зонах
стало очевидным, что морфологически и иммуноги-
стохимичсски эти опухоли сходны с экстранодаль-
ной лимфомой из клеток маргинальной зоны
(MALT-лимфома, или экстранодальная В-клсточная
лимфома из лимфоидной ткани, ассоциированной
со слизистыми оболочками). Анализ различных се-
рий узловых моноцитоидных лимфом выявил во
многих (но не во всех) случаях связь с синхронны-
ми и метахронными экстранодальными лимфомами
из клеток маргинальной зоны. Можно заключить,
что наличие нодальной моноцитоидной В-клеточной
лимфомы часю является проявлением основного за-
болевания — явной или скрытой MALT-лимфомы.
В последующем было показано, что в некоторых из
нодальных лимфом из клеток маргинальной зоны
часто выявляются иммунофенотипические призна-
ки лифомы из клеток маргинальной зоны селезен-
ки и реже — экс ipaнодальной лимфомы из клеток
маргинальной зоны (лимфомы из клеток маргиналь-
ной зоны селезенки часто экспрессируют IgD и яв-
ляются CD43-, в то время как экстракодальные лим-
фомы из клеток маргинальной зоны являются IgD—
и часто CD43+). Однако в этих случаях на momchi
биопсийного исследования лимфатических узлов
данных о поражении селезенки выявлено не было
(Согпро и соавт., 1999).
Опухолевые клетки имею! меныние по сравне-
нию со средними размерами округлые зазубренные
или неправильной формы ядра. Цитоплазма клеток
обильная, бледная или светлая. Эта бледность ци-
топлазмы отличает 1руппы моноцитоидных В-кле-
ток в гистологических срезах. Клетки часто лока-
лизуются интра- или перисинусоидально и обычно
интерфолликулярно. При прогрессировании забо-
левания наблюдасюя колонизация реактивных фол-
ликулов.
В опухолях часто выявляются признаки плазмо-
цитарной дифференцировки, плазматические клет-
ки с моноклональным иммуноглобулином в цито-
плазме, аналогичным выявляемому на поверхности
моноцитоидных В-клеток. Группы эпителиоидных
клеток часто обнаруживаются и в моноцитоидных
В-клеточных лимфомах, особенно сочетающихся с
аутоиммунным сиалоденитом. Эпителиоидные
клетки часто окружают малые группы моноцитоид-
ных В-клеток.
ИММУНОФЕНОТИП
Опухолевые клетки экспрессируют поверхностный
иммуноглобулин обычно IgM- класса, иногда в
сочетании с IgG; IgD или IgA экспрессируются
реже. В клетках с признаками плазмоцитарной
дифференцировки определяется цитоплазматичес-
кий иммуноглобулин указанных классов и экспрес-
сируются плазмоцитарно-ассоциированные антиге-
ны Моноцитоидные клетки экспрессирую!
В-клеточно-ассоциированные антигены CD20 и
CD79a. Они обычно СD5-негативные, хотя в ред-
ких случаях (обычно при поражении крови и кост-
ного мозга) — CD5+, (Ballesteros и соант., 1998)
Опухолевые клетки не экспрессируют CD 10 или
CD23. Имеются сообщения об аномальной экспрес-
сии регуляторных белков апоптоза (Camacho и со-
авт., 2003).
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
В настоящее время генотип нодальной В-клеточной
лимфомы из клеток маргинальной зоны не опреде-
лен (возможно, из-за того, что опухоль встречает-
ся редко) Исследования экстр анода л ьных лимфом
из клеток маргинальной зоны выявили транслока-
цию t(l 1;18) (q21; q21) приблизительно в одной
трети случаев с низкой степенью дифференциров-
ки (Grade). Поврежденными оказываются ген АР12-
ингибитор апоптоза и новый ген МЫ'. Дру1ая не-
рандомизироваипая транслокация 1( I; 14) (р22; q32>
встречается менее чем в 5 % экстранодальных лим-
фом из клеток маргинальной юны. Эта транслока-
ция затрагивает ген тяжелой цепи иммуноглобулина
на 14 хромосоме и BCL 10-геи па хромосоме I
Следствием этих двух транслокаций может быть по
давление апоптоза. Имеются сообщения о возник-
новении ряда трисомий при MALT-лимфомах; од-
Продолжение на с. 69
▲ БЛОК 5.7. Нодальная лимфома из
клеток маргинальной зоны
(моноцитоидная В-клеточная лимфома):
клинические признаки
▲ Составляют менее 2 % всех
неходжкинских лимфом
▲ 30-50 % опухолей составляют
экстранодальные лимфомы из клеток
маргинальной зоны
▲ Лимфомы из клеток маргинальной зоны
селезенки встречаются редко
▲ Зоны поражения:
Периферические лимфатические узлы,
ограниченные или генерализованные
Костный мозг
Периферическая кровь
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны 67
ф БЛОК 5.8: Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны (моноцитоидная
В-клеточная лимфома): морфологические признаки
• Частичное сохранение структуры узла
• Иифильтрирация В-клетками маргинальной
зоны межфолликулярных пространств в или
вблизи синусов
• Колонизация фолликулов
Ядра округлые, овальные или
расщепленные
• Цитоплазма светлая
• В некоторых случаях выявляется
плазмоклеточная дифференцировка
• В некоторых случаях инфильтрат состоит из
эпителиоидных гистиоцитов
• Рассеянные бластные клетки
• Может трансформироваться в
крупноклеточную В-лимфому
РИС. 5.21. В нодальной лимфоме из клеток марги-
нальной зоны отмечавтся вариант узлового роста с
реактивными фолликулами в цвнтре узелков. Вокруг
фолликулов отмечается более бледное окрашивание
клеток маргинвльной зоны.
РИС. 5.19. Нодальная лимфома из клеток маргиналь-
ной зоны. Бледные клетки маргинальной зоны засе-
ляют синусы лимфатического узла.
РИС. 5.20. При большом увеличении в нодальной
лимфоме из клеток маргинальной зоны виден реак-
тивный центр размножения, окруженный обедненной
малыми лимфоцитами мантийной зоной, с наружной
зоной из клеток маргинальной зоны.
РИС. 5.22. Нодальная лимфома из клеток маргиналь-
ной зоны. Видны резидуальные реактивные фоллику-
лы и островки клеток маргинальной зоны, окруженные
эпителиоидными гистиоцитами.
68 Лимфомы из зрелых В- клеток
РИС. 5.23. В нодальной лимфоме маргинальной зоны
определяется плазмоцитарная дифференцировка.
♦ БЛОК 5.9; Модальная лимфома из клеть» маргинальной зоны (моноцитоидная
В-клеточная лимфома) иммуногис :охимические признаки
Поверхностный/цитоплазматический IgM
или, менее часто. IgA или IgG
IgD — исключается при лимфоме из клеток
маргинальной зоны селезенки
CD20 и CD79a+
♦ Обычно CD5-
♦ CD10nCD23-
Обычно CD43+, кроме лимфомы из клеток
маргинальной зоны селезенки
Опухолевые клетки bcl-2+; резидуальные
реактивные фолликулы bcl-2-
РИС„ 5.24. Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны с плазмоцитарной дифференцировкой, (а) При
ШИК-окрашивании внутри плазмоцитов видны включения IgM. (b) Этот же случай, окрашенный на IgM.
РИС. 5.25. При малом увеличении в нодальной лим-
фоме из клеток маргинальной зоны, окрашенной на
CD21, видны дендритные клетки остаточных фолли-
кулов.
Фолликулярная лимфома 69
нако обычно они сочетаются со сложными карио-
типами и, следовательно, могут быть вторичными
проявлениями. В большинстве случаев мугированы
гены иммуноглобулина.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Нодальную моноцитоидную В-клсточную лимфо-
му необходимо дифференцировать с реактивны-
ми лимфаденопатиями, сопровождающимися мо-
ноцитоидной В-клеточной гиперплазией. К ним
относятся токсоплазменный и ВИЧ-ассоцииро-
ванный лимфадениты. В первых описаниях но-
дальной моноцитоидной В-клеточной лимфомы
сообщалось, что основным дифференциальным
признаком является укорочение легкой цепи
(Shiebani и соавт., 1986, 1988). Наличие характер-
ных моноцитоидных клеток отличает эту лимфо-
му о г лимфоплазмоцитарной лимфомы. Наличие
же многочисленных эпителиоидных клеток харак-
терно для мно1их моноцитоидных В-клеточных
лимфом, однако менее типично для лимфоплаз-
моцитарной лимфомы. С нодальной В-клеточной
лимфомой из клеток маргинальной зоны нужно
дифференцировать редко встречающиеся фолли-
кулярные лимфомы с признаками дифференци-
ровки маргинальной зоны. В отличие oi нодаль-
ной В-клеточной лимфомы из клеток
маргинальной зоны с реактивными фолликулла-
ми в этих опухолях фолликулы имеют опухолевые
признаки, включая Ьс1-2-позитивнос1ь.
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ЛИМФОМА
Фолликулярные лимфомы являются подтипом неход-
жкинской лимфомы с низкой степенью дифференци-
ровки (low-Grade). Опухоль наиболее распространена
в США и западных странах: в странах Африки и Азии
встречается реже. Чаще болеют взрослые с пиком за-
болеваемости в возрасте 60—70 лет. Фолликулярная
лимфома обычно представлена лимфаденопатией.
Часто поражаются костный мозг и селезенка (главным
образом, у больных на III или IV стадии заболевания).
У больных с поражением костного мозга опухолевые
клетки могут определяться в периферической крови.
Внсузловые поражения, такие как поражения минда-
лин, кишечника и кожи, встречаются относительно
редко. Течение заболевания обычно прогрессирующее,
но даже без лечения возможна спонтанная ремиссия
на неопределенный период. Для контроля заболевания
может использоваться химиотерапия, которая, одна-
ко, редко приносит улучшение.
гистология ____________________________
Фолликулы в фолликулярной лимфоме обычно рас-
положены очень компактно, по всему узлу и име-
ют относительно одинаковые округлые очертания
Они могут проникать в жировую клетчатку ворот
узла и замещают ее, что часто наблюдается в под-
мышечных лимфатических узлах; кроме того, воз-
можно поражение периузловой жировой ткани.
Структура узла деформирована и нарушена с утра-
той структуры синусов.
Фолликулярные лимфомы развиваются из В-кле-
гок фолликулярных центров и построены из раз-
личного сочетания центробластов и цептроциюв.
Опухолевые фолликулы, подобно их реактивным
аналогам, содержат дендритные ретикулярные клет-
ки и реактивные Т-клстки. главным образом. CD4
подкласса. Одним из признаков опухолевых фол-
ликулов является образование мантии из пеопухо-
девых малых В-клеток; однако обычно она более
гонкая и определяется менее четко, чем в реактив-
ных фолликулах При изучении фолликулярных
лимфом выявлена тенденция к изменению клеточ-
ного состава со временем с увеличением количества
бластных клеток (т. е. увеличение доли центробла-
стов) — свойство, которое часто связано с возник-
новением последующих цитогенетических анома-
лий. Изменение морфологической структуры
опухоли связано также с появлением полей диф-
фузного роста; при этом опухоль приобретает фол-
ликулярно-диффузный или диффузный характер.
Во многих из фолликулярных лимфом домини-
рующим типом интерфолликулярных клеток явля-
ются малые В- или Т-клетки. В таких ситуациях
опухолевые клетки можно выявить по их морфоло-
гическим признакам или при иммуногистохимичес-
ком окрашивании.
По своим цитоморфологическим характеристи-
кам опухолевые клетки многих фолликулярных
лимфом похожи на нормальные центробласты или
центроциты. В других случаях, особенно при более
высоких степенях дифференцировки, в опухолевых
клетках могут отмечаться атипичные морфологи-
ческие признаки. В центробластах могут быть вид-
ны многодолсвыс, серповидные (или клиновидные)
или многоядерпые ядра. Диспластические измене-
ния могут определяться и в центроци i ах.
СТЕПЕНИ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
ФОЛЛИКУЛЯРНЫХ ЛИМФОМ
В 1982 г. Mann и Berard предложили метод для ци-
тологической классификации (grading) фолликуляр-
ных лимфом. Эта система базируется на подсчете
количества центробластов в ноле прения при боль-
шом увеличении:
0—5 — Grade 1,
6—15 — Grade 2,
16 и более — Grade 3.
Прогностическаи ценность системы Манна и
Берарда с определением степени дифференциров-
ки (Grade) опухоли изучена широко, обсуждена и.
70 Лимфомы из зрелых В- клеток
несмотря на недостатки, в классификации ВОЗ
рекомендована к использованию.
От степени дифференцировки зависит тактика ве-
дения больных. Например, больные с опухолями
Grade-1 не могут быть излечены или им будет реко-
мендовано только симптоматическое лечение; опу-
холи же с Grade-3 обычно лечатся путем химиоie-
рапии. Для больных с фолликулярной лимфомой
при Gradc-З характерны более ранние рецидивы, чем
при Grade-2 и Grade-1, однако выживаемость боль-
ных сходная. Предупредить рсцидивирование забо-
левания при Gradc-З можно в меньшей степени за
счет химиотерапии.
Качество диагностики бластных клеток зависит
от фиксации, толщины и качества среза. Полезным
может быть окрашивание по Гимза, при котором
цитоплазма цснтробластов проявляет базофилию.
Степень дифференцировки фолликулярной лимфо-
мы определяется на основании подсчета количества
бластных клеток в десяти полях зрения и опреде-
ления среднего значения, поскольку степень диф-
ференцировки в фолликулах может варьировать.
В фолликулярных лимфомах Moiyi появляться
поля диффузного роста. И в REAL, и в ВОЗ клас-
сификациях выделены следующие степени типы
фолликул ярности:
1. преимущественно фолликулярный — > 75 %
фолликулов;
2. фолликулярный и диффузный — 25—75 % фол-
ликулов;
3. преимущественно диффузный —< 25 % фолли-
кулов.
В отношении лечения и выживаемости значение
этой подклассификации нс определено.
В опухолях Grade-3 поля диффузного роста пред-
ставлены полями диффузной крупноклеточной В-
лимфомы. Такие случаи не следует рассматривать
как фолликулярные и диффузные; их нужно расце-
нивать как фолликулярные лимфомы Grade-3 (х
процентов) с диффузной крупноклеточной В-лим-
фомой (у %)- Обычно наличие диффузной крупно-
клеточной В-лимфомы диктует более агрессивную
терапию.
Фолликулярные лимфомы Grade-З в дальнейшем
следует подразделить на таковые с резидуальными
центроцитами (3 А) и без центроцитов (ЗВ). Недав-
ние исследования фолликулярной лимфомы Grade-
ЗВ позволили выделить среди них опухоли с t( 14; 18)
и поражением BCL-2 гена, с 3q27 аномалиями и по-
ражением BCL-6 гена и таковые с другими цитоге-
нетическими аберрациями. Опухоли с t(I4;18), веро-
ятно, относятся к спектру фолликулярных лимфом,
в то время как с 3q27 и другими аберрациями более
тесно связаны с большинством диффузных крупно-
клеточных В-лимфом (Bosga-Bower и соавт., 2003).
МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ
ФОЛЛИКУЛЯРНЫХ ЛИМФОМ
Фолликулярные лимфомы отличаются значитель-
ным разнообразием i истологических проявлений. В
зависимости от количества центробластов и центро-
ци тон внутри фолликулов и между ними и расши-
рения (или наоборот) мантийной зоны фолликулы
могут определяться четко или быть едва различимы
Фолликулярность можно выявить при окрашивании
ретикулина и зачастую при иммуногистохимическом
окрашивании на В- и Т- клетки. О других морфо-
логических разнообразиях см. далее.
СКЛЕРОЗ
Склероз является общей чертой фолликулярных
лимфом, особенно при поражении ретроперитоне-
альных лимфатических узлов. Часто он проявляется
в появлении тонких или грубых фиброзных пучков,
окружающих группы опухолевых фолликулов.
Иногда зона склероза окружает отдельные фолли-
кулы или частично облитерирует их. Какого-либо
прогностического значения склероз нс имеет.
АМОРФНОЕ, ШИК-ПОЗИТИВНОЕ,
ВНЕКЛЕТОЧНОЕ ВЕЩЕСТВО
Эозинофильное аморфное вещество может выяв-
лягься в реактивных и опухолевых фолликулах.
Чрезмерное его содержание даже «затемняет» опу-
холевые клетки. В отличие от коллагена, это веще-
ство не является двоякопреломляющим. Исследо-
вание с помощью электронной микроскопии
выявило, что оно построено из мембранного мате-
риала.
ВКЛЮЧЕНИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНА
Иммуноглобулин, наиболее часто IgM изотипа, мо-
жет накапливаться в эндоплазматическом ретикулу-
ме или в околоядерной зоне. В первом случае он
обозначается как тельца Расселя, в последнем — как
внутриядерные включения. Включения, как прави-
ло. проявляют интенсивную ШИК-позитивность.
ЛИМФОМА ИЗ ПЕРСТНЕВИДНЫХ КЛЕТОК
В небольшом количестве или во многих опухоле-
вых клетках фолликулярной лимфомы могут опре-
деляться прозрачные цитоплазматические включе-
ния, которые замещают и сдавливают ядро. Эти
вакуоли нс окрашиваются по методу ШИК. Как уже
сообщалось, они содержат моноклональный IgG,
однако часто в этих случаях определить его нс пред-
ставляется возможным. На ультраструктур ном уров-
не видно, что вакуоли содержат мембраны и пу-
зырьки.
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ЛИМФОМА С
ПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ
ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ
Плазмоцитарная дифференцировка с появлением
или интрафолликул ярных, или интерфолликуляр-
ных моноклональных плазмоцитов выявляется в
небольшом количестве лимфом из клеток фолли-
кулярных центров (фолликулярных лимфом).
Фолликулярная лимфома 71
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ЛИМФОМА С
МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ АТИПИЕЙ ЯДЕР
В редких случаях в фолликулярных лимфомах опре-
деляются клетки с мозговидными ядрами, похожими
на таковые в опухолевых клетках при грибовидном
микозе. В центробластах фолликулярных лимфом
могут выявляться также многодольчатые или
извилистые (центроцитоидные) ядра.
«ЦВЕТУЩИЙ» ВАРИАНТ
ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ
Этот вариант фолликулярной лимфомы встречает-
ся редко. Морфологически опухолевые фоллику-
лярные центры кажутся «разбитыми» за счет врас-
тания малых лимфоцитов, что придает фолликулам
нерегулярные цветистые очертания. Важность ди-
агностики этого подтипа состоит в гом, что он
может быть ошибочно принят за прогрессирующую
трансформацию центров размножения или за узло-
вой вариант лимфомы Ходжкина с лимфоидным
преобладанием.
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ЛИМФОМА С
МОНОЦИТОИДНОЙ
ДИФФЕРЕНЦИРОВКОЙ В-КЛЕТОК
По сравнению с лимфатическими узлами в селезен-
ке моноцитоидная дифференцировка В-клеток
встречается более часто. Клетки вокруг опухолевых
фолликулов окрашены бледно. Эти клетки являют-
ся частью опухолевого клона, приобретшего более
обильную светлую или бледно окрашенную цито-
плазму. Морфологически эти случаи могут быть
сходны с моноцитоидной В-клеточной лимфомой.
В моноцитоилнои В-клеточной лимфоме фоллику-
лы — реактивные и, следовательно, Ьс1-2— и в них
не будет укорочения легкой цепи.
ФОЛЛИКУЛЯРНАЯ ЛИМФОМА С
ТОТАЛЬНЫМ ИНФАРКТОМ
ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА
Инфаркт лимфатического узла обычно встречает-
ся в пораженных лимфатических узлах при лимфо-
ме и наиболее часто при фолликулярной лимфоме.
Для выявления сохранившейся ткани (без инфар-
кта) следует исследовать многие блоки. Строму
узла, которая четко не определяется в срезах, ок-
рашенных гематоксилином-эозин ом и по Гимза,
можно выявить при окрашивании на ретикулин. В
течение значительного времени после инфаркта
сохраняются некоторые определяемые иммуногис-
тохимически антигены, что позволяет определить
распространение и фенотип опухолевых клеток.
СЛОЖНАЯ ЛИМФОМА
В фолликулярных лимфомах могут определяться
поля с высоким Grade или с диффузным характе-
ром роста. Такие лимфомы расцениваются как не-
сложные, но с опухолевой прогрессией. Иногда в
лимфоме с низким Grade развивается лимфома
Ходжкина и наиболее часто фолликулярная лимфо-
ма. В этих случаях лимфома Ходжкина имеет мор-
фологическую картину и фенотип одного из клас-
сических подтипов заболевания. Фолликулярная
лимфома и лимфома Ходжкина могут встречаться
вместе в одном биопсийном материале или в раз-
дельных синхронных или метахронных биопсиях.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИ
Опухолевые клетки экспрессируют поверхностный
(и часто цитоплазматический) иммуноглобулин с
укорочением легкой цепи. Наиболее часто экспресси-
руется изотип IgM с тяжелой цепью. Поверхностный
иммуноглобулин можно определить иммуногистохи-
мически в замороженных срезах; в парафиновых же
срезах определить его достаточно сложно из-за
присутствия н большинстве фолликулов большого
количества внеклеточного иммуноглобулина.
Определение цитоплазматического иммуно-
глобулина в парафиновых срезах требует хорошей
фиксации и соблюдения всех этапов гистологической
техники.
В опухолях экспрессируются ассоциированные с
В-клетками антигены CD20 и CD79a. Опухолевые
клетки являются негативными для CD5, CD23 и
С043. Многие фолликулярные лимфомы экспрес-
сируют CD 10, что используется при дифференци-
альной диагностике их с другими В-клеточными
лимфомами с низким Grade. Положительное окра-
шивание на CD45RA (МТ2) может помочь при
дифференциальной диагностике опухолевых и ре-
активных фолликулов.
Вс1-2 белок экспрессируют приблизительно 85 %
фолликулярных лимфом (более часто опухоли с
Grade 1. чем с Grade 3). Он является особенно цен-
ным маркером, так как не экспрессируется в клет-
ках центров реактивных фолликулов. Таким обра-
зом, bcl-2 может использоваться в качестве маркера
при дифференциальной диагностике реактивных и
опухолевых фолликулов. При интерпретации Ьс1-2
окрашивания следует отметить, что реактивные Т-
клетки, которые в избыточном количестве присут-
ствуют в опухолевых фолликулах, являются Ьс1-2+.
В идеале для установления числа и распространен-
ности Т-клсток. которые морфологически нужно
отличить от центроцитов в окрашенных на bcl-2
срезах, следует произвести окрашивание на CD3
Следует также учитывать, что bcl-2 окрашивание
может быть тонким и возможно только в части опу-
холевых клеток, что требует внимательного иссле-
дования цитоплазматической позитивности. Это
контрастирует с тотальной негативностью клеток
центров реактивных фолликулов. Транслокация
14; 18 имеется нс во всех фолликулярных лимфомах,
которые экспрессирую! bcl-2. Bcl-6 экспрессируют
клетки центров и опухолевых, и реактивных фол-
ликулов.
72 Лимфомы из зрелых В- клеток
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Фолликулярные лимфомы характеризуются t( 14; 18)
(q32; q21) транслокацией, затрагивающей ген тяже-
лой цепи иммуноглобулина на 14 хромосоме и
BCL-2 ген на 18 хромосоме. Эта транслокация
встречается более чем в 80 % лимфом из клеток
фолликулярных центров, в 20 % В-крупноклеточ-
ных диффузных лимфом и в 1—2 % B-CLL. t( 14; 18)
также обнаружена в В-клетках здоровых людей.
Другие генетические изменения, включая мутации
р53, связаны с опухолевой прогрессией.
В фолликулярных лимфомах определяются пере-
группировки генов иммуноглобулина с высоким
уровнем текущих мутаций, что позволяет думать об
антигенном драйве. Приблизительно 5 % фоллику-
лярных лимфом не экспрессируют иммуноглобу-
лин, в некоторых случаях благодаря мутациям, ко-
торые имеют вводимые стоп-кодоны в генах
иммуноглобулина. Вероятно, такие случаи нс чув-
ствительны к антигенному драйву.
Таблица 5.2: Морфологическая дифференциальная
диагностика реактивных и опухолевых фолликулярных
пролифераций
РЕАКТИВНЫЕ
ОПУХОЛЕВЫЕ
Фолликулы преиму-
щественно располо-
жены в коре узла.
Структура синуса
обычно определяема
Фолликулы в периуз-
ловой ткани необыч-
ные
Мантийная зона из
малых лимфоцитов
вокруг фолликулов
обычно расширена
Фолликулы различ-
ных размеров; может
определяться значи-
тельная вариабель-
ность формы
Зональное распрост-
ранение центроблас-
тов и центроцитов
Центробласты фор-
мируют большой
компонент фоллику-
лов
Плотно расположен-
ные фолликулы на
всем протяжении
узла. Структура
синуса обычно не
определяется
Могут определяться
фолликулы, распрост-
раняющиеся в периуз-
ловую и внутриузле-
вую жировую ткань
Мантийная зона
обычно истончена и
может не идентифи-
цироваться
Фолликулы относи-
тельно одинаковых
размеров и формы
Часто определяются
макрофаги окрашен-
ных телец, содержа-
щие апоптотический
детрит
Центробласты и
центроциты обычно
имеют типичные
морфологические
признаки
Беспорядочное
распространение
центробластов и
центроцитов
Центробласты обычно
формируют меньшую
по численности клеточ-
ную популяцию в
фолликулах и единич-
ные в фолликулярной
пимфоме Grade-1
Макрофаги окрашен-
ных телец обычно
отсутствуют
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Основным заболеванием, с которым нужно проводить
дифференциальный диагноз фолликулярной лимфо-
мы, является реактивная фолликулярная гиперплазия.
Морфологические черты, которые помогают н рас-
познавании этих двух состояний, указаны в таблице
5.2. Эта дифференциация подкрепляется иммуноги-
стохимическим окрашиванием на bcl-2, CD45RA
(МТ2) и маркером пролиферативной активности
KJ67. За исключением интрафолликулярных Т-кле-
ток, реактивные фолликулы являются bcl-2-негатив-
ными. Степень пролиферации в реактивных фолли-
кулах оказывается значительно более высокой, чем в
большинстве опухолевых фолликулов. Ki-67-окраши-
вапие выявляет также зональное распространение
центробластов в реактивных фолликулах.
Лимфома из малых лимфоцитов с высокой про-
лиферативной активностью в центрах размножения
может быть похожа на фолликулярную лимфому.
Морфологически пролимфоциты и параиммуно-
бласты обычно можно дифференцировать с центро-
бластами и центроцитами по н еж пой структуре ядер.
Ииммуногисгохимически в лимфоме из малых лим-
фоцитов определяется CD5 и CD23 позитивность
клеток: клетки фолликулярных центров для этих
двух маркеров являются негативными, хотя CD23
маркирует сеть дендритных клеток в опухолевых
Продолжение на с. 76
А БЛОК 5.10: Фолликулярная лимфом?
клинические признаки
В фолликулах и в
межфолликулярных
зонах могут встре-
чаться извилистые,
многоядерные и
многодольчатые
центробласты
▲ Составляют 35 % всех неходжкинских
пимфом в США; в других странах мира
процент меньший
▲ Средний возраст 59 лет
▲ Соотношение заболевших мужчин и
женщин — 1 : 1,7
▲ Заболевание обычно диагностируется на
III или IV стедии
▲ Области поражения:
Лимфатические узлы
Костный мозг
Периферическая кровь
Селезенка
Лимфатическое кольцо Вальдейера
▲ Первичные фолликулярные лимфомы
желудочно- кишечного тракта и кожи
клинически отличаются от узловых
фолликулярных лимфом
Фолликулярная лимфома 73
* БЛОК 5.11: Фолликулярная лимфома: морфологические признаки
• Утрата структуры узла
• Фолликулы построены из смеси
центробластов и центроцитов
• На всей протяженности узла фолликулы
правильной формы
• Истончение мантийной зоны
• Фолликулы плохо определяются
• Общий склероз
• Grade 1, > 5 бластов в одном поле зрения
при большом увеличении
Grade 2, 6-15 бластов в одном поле зрения
при большом увеличении
Grade 3, > 15 бластов в одном поле зрения
при большом увеличении
• Grade 3 А, центробласты и центроциты
присутствуют, Grade ЗВ — только центробласты
Формы роста:
Фолликулярный > 75 % фолликулов
Фолликулярный и диффузный — 25-75 %
фолликулов
Минимально фолликулярный < 25 %
фолликулов
• Варианты (см. текст)
РИС. 5.28. В заключенном в пластинат срезе фолли-
кулярной лимфомы видны центроциты и три центро-
бласта.
РИС. 5.26. В фолликулярной лимфоме, Grade 1, оп-
ределяется одиночный центробласт. Ядро, прилежа-
щее к центробласту (стрелка), является ядром денд-
ритной ретикулярной клетки.
РИС. 5.29. В мазке-отпечатке фолликулярной лимфо-
мы, Grade 1, определяются центроциты и центро-
бласт.
РИС. 5.27. Фолликулярная лимфома. Относительно
одинаковые фолликулы с истонченной мантийной зо-
ной. Структура синусов не определяется.
РИС. 5.30- Фолликулярная лимфома. Окрашивание по
Гимза выявляет базофилию цитоплазмы.
74 Лимфомы из зрелых В- клеток
РИС. 5.31. Отмечается распространение фолликуляр-
ной лимфомы в периузловую жировую клетчатку.
РИС. 5.32. Фолликулярная лимфома с поражением
подмышечного лимфатического узла. Опухолевые
фолликулы заполнили жировую клетчатку ворот узла
и распространяются также за пределы капсулы
РИС. 5.33. В фолликулярной лимфоме определяется
склвроз вокруг фолликулов.
РИС. 5.34. В фолликулярной лимфоме определяется
склероз фолликулярных центров.
РИС. 5.35. В фолликулярной лимфоме определяются
перстневидные изменения. При этом варианте фол-
ликулярной лимфомы многие из клеток кажутся ваку-
олизированными.
РИС. 5.36. В фолликулярной лимфоме определяются
перстневидные изменения. Ядра многих опухолевых
клеток сжаты и приобрели форму полумесяца.
Фолликулярная лимфома и 75
РИС. 5.37. Фолликулярная лимфома, в которой один
из фолликулов имеет вид «маленького цветка».
♦ БЛОК 5.12: Фчлликулирнаи лимфома, иммуногистохимическая характеристика
♦ Поверхностный/цитоплазматический lgM+
Могут быть положительными:
поверхностный/цитоплазматический
lgD>lgG>lgA
CD45RA (МТ2)+
CD10. CD20. CD79a+
♦ Bcl-6+
♦ Bcl-2+; Grade 1, 100 %; Grade 3, 75 %
CD21 и CD23 идентифицируют сеть
дендритных клеток
РИС. 5.39. В фолликулярной лимфоме (Grade 1)
определяется CD10-окрашивание клеток фоллику-
лярных центров.
РИС. 5.38. В фолликулярной лимфоме определяются
фолликулы, ограниченные CD3- позитивными Т-клет-
ками.
РИС. 5.40. В фолликулярной лимфоме (Grade 1), окра-
шенной на Ki67, определяется относительно низкая
степень пролиферации. Заметно наибольшее окра-
шивание большинства фолликулов по периферии
76 Лимфомы из зрелых В- клеток
РИС 5.41. Фолликулярная лимфома, окрашенная на центров.
CD79a. Аттенуированные мантийные зоны состоят из
мелких темных клеток.
фолликулах. Клетки фолликулярных центров мар-
кируются CD 10, в них определяется позитивность
ядер на bcl-б; малые лимфоцитарные лимфомы для
этих двух маркеров являются негативными.
Лимфомы из клеток мантийной зоны окружают
и заселяют реактивные центры размножения и ча-
сто имеют форму узла. Наличие резидуальных ре-
активных центробластов в центре этих узлов может
усиливать схожесть с фолликулярной лимфомой. В
опухолевых клетках мантийно-клеточной лимфомы
определяется СБ5-пози1 явность и экспрессия ядер-
пого циклина D1, который является почти патогно-
МИЧНЫМ.
Главными признаками, позволяющими провес-
ти дифференциальную диагностику между нодаль-
ной лимфомой из клеток маргинальной зоны и
фолликулярными лимфомами, являются наличие в
первой реактивных фолликулов и их выявление
морфологических и иммуногистохимических харак-
теристик При тотальном заселении опухолевыми
клетками они, в отличие от клеток фолликулярных
центров, будут CD 10 и bcl-6 негативными.
ЛИМФОМА ИЗ КЛЕТОК МАНТИЙНОЙ ЗОНЫ
Использование различных синонимов (лимфома про-
межуточной, мантийной зоны, центроцитарная и
т. д.) ранее приводило к некоторой путанице при
диагнооике лимфом из клеток мантийной зоны.
Сегодня эти лимфомы рассматриваются как четко оп-
ределенное лимфоидное новообразование (Banks и
соавт.) с частым поражением внеузловых тканей (осо-
бенно часто ротоглотки и желудочно-кишечного
тракта), проявляющимся в виде лимфоматозного
полипоза. Тем нс менее, наиболее частым проявле-
нием является периферическая лимфаденопатия. За-
болевание часто выявляется на поздних стадиях с
инфильтрацией селезенки и поражением костного
мозга. В этих случаях опухолевые клетки могут об-
наруживаться и в периферической крови. Orchard и
соавт. (2003) изучили 80 случаев мантийно-клеточной
лимфомы, из которых в 37 имело моею поражение
крови и костного мозга без признаков поражения уз-
лов. В 6 случаях из последней группы выживаемость
была продолжительной. Мутированные гены были
выявлены в 5 случаях из этой группы.
Лимфомы из клеток мантийной зоны нередко име-
ют нодулярный вариант роста. Это является следстви-
ем их склонности к окружению и замещению пред-
существующих реактивных центров размножения. В
центре опухолевых узлов могут быть видны частич-
но замещенные центры размножения. Их наличие
четко выявляется иммуногистохимически: они bcl-2
негативны (в отличие от позитивности опухолевых
клеток) и имеют высокий индекс пролиферативной
активности (в отличие от обычного низкого индекса
пролиферации опухолевых клеток).
Для опухолевых клеток маптийно-клеточной
лимфомы типичны овальные или угловатые ядра,
часто с небольшими расщелинами. Ядерный хро-
матин зернистый, ядрышки маленькие и незамет-
ные. В некоторых случаях из-за свойственных опу-
холевым клеткам особенностей и плохой фиксации
опухолевые ядра клеток имеют округлую форму, что
может затруднять дифференциальную диагностику
с малой лимфошггариой лимфомой.
Цитоплазма опухолевых клеток обычно скудная
и определяется плохо. При окрашивании срезов
гематоксилином-эозином она бледно розовая, а в
препаратах, окрашенных по Гимза, — слабо базо-
фильная.
Лимфома из клеток мантийной зоны 77
Кровеносные сосуды в лимфоме из клеток ман-
тийной зоны окружены гиалинизированным веще-
ством базальной мембраны. Это вещество четко
определяется при окрашивании ретикулина, и сре-
ди спухолевых клеток можно видеть остроконечные
выпячивания ретикулина. Другой характерной чер-
той является наличие гистиоиитов с крупными
овальными ядрами и обильной, резко эозинофиль-
ной цитоплазмой.
Различают бластоидный вариант лимфомы из
клеток мантийной зоны, при котором опухолевые
клетки содержат более светлый и мелкозернистый
ядерный хроматин. Эти опухоли очень похожи на
лимфобластные лимфомы. Редко встречаются пле-
оморфные (саркоматоидные) опухоли. Индексы
пролиферации, определяемые по количеству мито-
зов или иммуногистохимически, в лимфоме из кле-
ток мантийной зоны вариабельные, однако имеют
тенденцию к повышению при бластоидной или
саркоматоидной формах.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Лимфомы из клеток мантийной зоны характеризу-
ются транслокацией t(l 1;14) (q 13; q32) с перемеще-
нием гена циклила D1 на 11 хромосоме под про-
мотоным влиянием гена тяжелой цепи
иммуноглобулина на 14 хромосоме. Циклин D1 и
ци клип-зависимой киназой (CDK4) фосфорилиру-
ют протеин ретинобластомы (pRB), освобождаю-
щий факторы транскрипции, что определяет пере-
ход из G1 в S фазу клеточного цикла. В нормальных
клетках pl6/CDKN2 подавляет D1/CDK4 фосфори-
лирование pRB. Делеции гена для pl6/CDKN2 свя-
заны с прогрессией лимфомы из клеток мантийной
зоны и позитивно коррелируют с пролиферативной
активностью опухоли. В лимфомах из клеток ман-
тийной зоны Moryi отмечаться мутированные или
нс мутированные гены иммуноглобулинов
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИ
▲ БЛОК 5.13: Лимфома из клеток
мантийной зоны: клинические признаки
Опухолевые клетки экспрессируют поверхностный
иммуноглобулин, обычно IgM и IgG. Цитоплазмен-
ный иммуноглобулин и плазмоцитарная дифферен-
цировка не определяются. Опухолевые клетки экс-
прессируют как В-клеточные антигены CD20 и
CD79a, гак и CD5 и CD43. В отличие от B-CLL
CD23 на опухолевых клетках обычно не экспресси-
руется, но маркирует расширенную сеть дендрит-
ных клеток. Иммуногистохимическое определение
циклииа D1 в ядрах опухолевых клеток является
почти специфичным при идентификации мантий-
но-клеточной лимфомы. Необходимо подчеркнуть,
что экспрессия циклина должна быть в ядре, но не
в цитоплазме или в ядре и цитоплазме, что указы-
вает на артефициальное окрашивание.
▲ Составляет 3-10 % всех неходжкинских
лимфом
▲ Средний возраст 60 лет
▲ Преимущественно болеют мужчины, 2 : 1
▲ Обычно выявляется на III или IV стадии
заболевания
а Области поражения:
Лимфатические узлы
Костный мозг
Периферическая кровь
Селезенка
Кольцо Вальдейера
Желудочно-кишечный тракт
(лимфоматоидный полипоз)
БЛОК 5.14: Лимфома из клеток мантийной зоны: морфологические признаки
• Утрата нормальной структуры
лимфатического узла
• Опухолевые клетки окружают и
инфильтрируют реактивные центры
размножения в виде;
Роста мантийной зоны
Узлового роста
Диффузного роста
• От мелких до средних размеров клетки с
угловатыми ядрами; в некоторых случаях
могут быть более округлые
• Ядрышки незаметные
• Нет параиммунобластов или опухолевых
центробластов
• Отсутствует плазмоцитарная
дифференцировка
• Кровеносные сосуды окружены
гиалинизированной базальной мембраной
• В некоторых случаях характерны гистиоциты
• Бластоидный вариант (нечасто)
78 Лимфомы из зрелых В- клеток
РИС. 5.43. В лимфоме из клеток мантийной зоны
определяется узловой вариант роста.
РИС. 5.44. В лимфоме из клеток мантийной зоны опре-
деляется реактивный фолликул, окруженный опухоле-
выми клетками (внизу слева); вверху справа виден «по-
глощенный» и инфильтрированный опухолевыми
клетками фолликул.
РИС. 5.45. В лимфоме из клеток мантийной зоны
определяется характерное периваскулярное гиалино-
вое вещество. Стрелки указывают на ядра рассеян-
ных фолликулярных дендритных клеток.
РИС. 5.46. Мантийно-клеточная лимфома, окрашен-
ная на ратикулин. Отмечается скопление ретикулина
вокруг кровеносного сосуда с короткими расходящи-
мися в виде лучей шипами.
РИС. 5.47. В лимфоме из клеток мантийной зоны
определяется характерная цитоморфологическая кар-
тина. Отмечается характерный гистиоцит.
РИС. 5.48. Бластный вариант мантийно-клеточной
лимфомы. Опухолевые клетки резко отличаются по
размерам от клеток обычного типа, определяющихся
вверху справа. Размер ядер, мелкий хроматин и раз-
личимые (но маленькие) ядрышки похожи на проявле-
ния лимфобластной лимфомы.
Лимфома из клеток мантийной зоны 79
РИС. 5.49. Мазок крови больного мантийно-клеточной
лимфомой. В циркулирующих опухолевых клетках
определяются характерные расщепленные ядра с
различимыми ядрышками и бледной цитоплазмой.
♦ БЛОК 5.15: Лимфома m итлок м жтийной зоны: иммуногистохимической
характеристика
♦ Поверхностный |дм+
♦ Поверхностный IgG (обычно) +
о CD5, CD20, CD79a+
Ядерный циклин D1 (bcl-1)+
о CD10-
РИС 5 50 CD3+ Т-клетки выявляют нодулярный ва-
риант роста лимфомы из клеток мантийной зоны.
РИС. 5.51. CD5+ мантийно-клеточная лимфома. Тем-
ные клетки являются Т-лимфоцитами, а неокрашен-
ные островки — резидуальные реактивные центры
размножения, окруженные лимфомой.
♦ Bcl-6-
CD21 и CD23 выявляют расширенную сеть
дендритных клеток
РИС. 5.52. В лимфоме из клеток мантийной зоны, окра-
шенной на Ki 67. определяется низкая степень проли-
ферации. Зоны интесивного окрашивания соответству-
ют разидуальным реактивным центрам размножения.
РИС. 5.53. В лимфоме из клеток мантийной зоны, окра-
шенной на CD20, определяется нодулярный вариант
роста.
80 Лимфомы из зрелых В- клеток
РИС. 5.54. В лимфоме из клеток мантийной зоны, окра-
шенной на CD23. определяется характерное распрост-
ранение и рассеивание фолликулярных дендритных
клеток.
РИС. 5.55. Мантийно-клеточная лимфома, окрашен-
ная на циклин D1. Отмечается варьирующее ло интен-
сивности окрашивание ядер.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Может вызвать затруднения дифференциальная
диагностика между лимфомой клеток мантийной
зоны и В-лимфоцитарной лимфомой. Следует по-
мнить о том, что лимфомы из клеток мантийной
зоны по сравнению со всеми другими лимфомами
из малых В-клеток имеют плохой прогноз. Морфо-
логически на лимфоцитарную лимфому указывает
выявление параиммунобластов (или поолиночке.
или в центрах пролиферации). Центры пролифера-
ции необходимо дифференцировать с остатками
реактивных центров размножения, которые могу г
обнаруживаться в лимфомах из клеток мантийной
зоны. Окончательно диагноз может быть поставлен
на основании иммуногистохимического исследова-
ния: CD-позитивность указывает на лимфоцитар-
ную лимфому, а циклин-D1-реактивность характер-
на для лимфомы из клеток мантийной зоны
Лимфомы из клеток мантийной зоны с узловым
вариантом pocia могут быть ошибочно приняты за
фолликулярную лимфому, особенно при наличии в
их в узлах резидуальных реактивных центробластов.
Отдифференцировать клетки лимфомы из клеток
мантийной зоны (CD5+, циклин D1+) от клеток
фолликулярных центров (CD10+, bcl-6+) можно с
помощью иммуногистохимических методов.
Только лишь на основании морфологических
критериев дифференциальная диагностика между
бластным вариантом лимфомы из клеток мантий-
ной зоны и лимфобластной лимфомой может быть
сложной. Иммунофенотипически же отличие от
лимфобластной лимфомы определяется четко: пос-
ледняя представляет незрелый Т- или В-клеточный
фенотип и экспрессирует дезоксинуклеотидил-
трансферазу (TdT), но нс циклин D1.
В-КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ДИФФУЗНАЯ ЛИМФОМА
В-крупноклеточная диффузная лимфома (DLBCL)
объединяет ряд В-клеточных лимфом с диффузным
вариантом роста и наличием клеток, превышающих
по размеру малые лимфоциты более чем в два раза.
DLBCL составляют приблизительно 40 % всех В-
клсточных неходжкинских лимфом у взрослых. Для
опухоли характерен широкий возрастной диапазон
(чаще это 60—70 лет). В 40 % случаев поражаются
внеузловые зоны (обычно как первичные опухоли).
DLBCL, как правило, возникает de novo, однако
возможна и трансформация из предсуществукипой
В-клеточной лимфомы с низким Grade.
В-крупноклеточная диффузная лимфома отно-
сится к негомогенной группе опухолей. Однако
независимо аг механизма развития опухоли, в клас-
сификации ВОЗ выделены четыре морфологичес-
ких подтипа (пентробластная. иммунобластная,
богатая Т-клетками В-крупноклеточная лимфома и
анапластическая). Кроме того, DLBCL могут под-
разделяться на основании характера экспрессии их
генов: похожие на лимфомы из В-клсток центров
размножения, лимфомы из активированных В-кле-
ток с более благоприятным прогнозом в первом
случае (Alizadeli и соавт., 2000). В настоящее вре-
мя иммуногистохимические методы исследования
все шире используются для определения продуктов ।
генов. Последние, как показано на основании
структуры ДНК, имеют прогностическое значение
и позволяют выделить нрогнооически благоприят-
ные и прогностически неблагоприятные подгруп-
пы DLBCL (Rosenwald и соавт., 2002, Rimsza и со-
авт., 2004).
В-крупноклеточная диффузная лимфома 81
ЦЕНТРОБЛАСТНАЯ ЛИМФОМА
Центробласты имеют округлые ядра, светлый ядер-
ный хроматин и от двух до пяти ядрышек, нередко
прилежащих к мембране ядра. Цитоплазма клеток
базофильная. Леннерт и сотр. (Hui и соавт.) выде-
лили четыре морфологических варианта
иентробластных лимфомных клеток: мономорфные,
многодолевые, центроци гоидные и полиморфные.
Впоследствие описанный центроцитоидный вари-
ант был интерпретирован как бластный вариант
лимфомы из клеток мантийной зоны; однако при
наличии больших и малых серповидных клеток,
которые часто обнаруживаются в фолликулярных
лимфомах и DLBCL. в отношении его может быть
иютреблен термин «центроцитодный». В настоящее
время остается неясным вопрос, имеет ли этот мор-
фологический вариант какое-либо биологическое и
клиническое значение. Наряду с этим имеются дан-
ные о том, что первичные В-крупноклеточные лим-
фоыы костей построены преимущественно из кле-
ток многодольчатого подгипа. Гистопатологи должны
знать эти подтипы, так как их диагностика может
оказать помощь в постановке гистологического ди-
агноза центробластной лимфомы и в
дифференциальной диагностике ее с другими опу-
холями.
Мономорфная центробластная лимфома постро-
ена из мономорфных клеток, описанных ранее. В
многодолевых центробластах ядра разделены на
доли, содержат зернистый хроматин; ядрышки не
видны, В центроците идных центробластах ядра
удлиненные, иногда серповидные с определяемы-
ми ядрышками. В полиморфном подтипе могут
определяться как все варианты клеток, гак и имму-
। иобласты и более плеоморфные, часто многоядер-
ные клетки.
ИММУНОБЛАСТНАЯ ЛИМФОМА
Йммунобласты имеют округлые или овальные ядра
с крупным, расположенным центрально ядрышком.
Цитоплазма интенсивно базофильная. Клетки с
такими морфологическими характеристиками вы-
являются в значительной части цен «робластных
лимфом и могут составлять до 90 % опухолевых
меток. По этой причине центробластцые и имму-
нобласшые лимфомы были выделены в классифи-
кации ВОЗ в отдельную группу диффузных круп-
ноклеточных лимфом. Тем не мснсс, термин
«иымунобластная лимфома» используется также для
I обозначения опухолей, возникаюших вследствие
трансформации иммуноцитом (лимфоплазмоцитар-
ные лимфомы). Необходимы дальнейшие исследо-
вания для определения, является ли иммунобласт -
ная лимфома (опухоль, состоящая из более чем
90 % иммунобластов) самостоятельной клинико-
морфологической единицей или морфологическим
вариантом диффузной крупноклеточной В-лимфо-
мы.
Т-КЛЕТОЧНАЯ/БОГАТАЯ
ГИСТИОЦИТАМИ
В-КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА
В классификации ВОЗ Т-клеточная/богатая гисти-
оцитами В-круппоклеточная лимфома (T/HRLBCL)
рубрицируется как морфологический вариант диф-
фузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL).
Фоновым клеточным типом опухоли являются ма-
лые Т-лимфоциты, расположенные слоями, и вари-
абельные гистиоциты (чаще эпителиоидные), рас-
положенные диффузно или формирующие
неплотные скопления. Опухолевые клетки (круп-
ные В-клетки) в инфильтрате рассеяны мономорф-
но, с наличием единичных небольших скоплений.
Опухолевые клетки должны составлять не более
10 % общей клеточной популяции. Малые В-лим-
фоциты единичны или отсутствуют. В целом, опу-
холь имеет диффузный вариант.
Недавно выполненное исследование 30 случаев
Т-клеточной/богатой гистиоцитами В-крупнокле-
гочной лимфомы выявило 3 морфологических под-
гипа, в которых крупные В-клетки были похожи
или на «попкорновыс» клетки Хождкинской лим-
фомы с лимфоидным преобладанием, центроблас-
гы и иммунобласты, или на классические клетки
Рид-Штернберга (Lim и соавт., 2002). Между эти-
ми группами выявлены клинические и иммуноги-
стохимические отличия, что позволило говорить о
гетерогенности Т-клеточной/богатой гистиоцитами
В-крупноклеточной лимфомы. Опухолевые клетки
имеют мутированные гены иммуноглобулинов и
обычно экспрессируют bcl-6, что предполагает их
происхождение из центра размножения. Однако, в
отличие от большинства фолликулярных лимфом,
они обычно не экспрессируют CD 10 или bcl-2 и
редко определяется t( 14; 18).
Дифференциальный диагноз проводится в основ-
ном с лимфомой Хождкина с лимфоидным преоб-
ладанием (табл. 5.3). При исследовании 139 случаев
нодулярного типа лимфоидного преобладания лим-
фомы Ходжкина (NLPHL) и 79 случаев T/HRLBCL
Будова и соавт. показали, что при сходстве имму-
нофенотипов опухолевых клеток обеих нозологи-
ческих единиц при NLPHL часто встречались ма-
лые В-клетки, CD3+, CD4+, CD57+ Т-клсгки, а
при T/HRLBCL преобладали CD8+ Т-клетки и ги-
стиоциты. Расширенные сети фолликулярных ден-
дритных клеток обнаруживались в NLPHL и отсут-
ствовали в T/HRLBCL. Различия между T/HRLBCL
и NLPHL были выявлены также при сравнительной
геномной гибридизации (Franke и соавт., 2002).
АНАПЛАСТИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА
Этот вариант DLBCL встречается редко (его не сле-
дует путать с плеоморфным вариантом цеитробласт-
ной лимфомы). Опухолевые клетки крупные, с обиль-
ной цитоплазмой и атипичными ядрами. Часто они
многоядерные и могут быть похожи на клетки Рид-
Штернберга, но не похожи па характерные клетки
цитотоксической, происходящей из Т-клеток,
анапластической крупноклеточной лимфомы.
82 Лимфомы из зрелых В- клеток
Опухолевые клетки проявляют позитивность в
отношении одного и более В-клеточных маркеров
и CD30, но не экспрессируют ALK-протсин (Хара-
ламбиева и соавт., 2000). Нередко опухолевые клет-
ки растут когезивно и проникают в синусоиды.
В-КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ДИФФУЗНАЯ
ЛИМФОМА С ЭКСПРЕССИЕЙ ALK
Этот вариант DLBCL встречается редко. Опухоле-
вые клетки похожи на иммунобласты и плазм обла-
сть!, но имекн более обильную (амфофильную)
цитоплазму. Они не экспрессируют В-клеточные
антигены и являются CD30—, однако экспрессиру-
ют цитоплазменный IgA и проявляют зернистую
позитивность цитоплазмы по отношению к ALK-
протеину. В некоторых опухолях определяется
1(2;17)(р23; q23) транслокация, затрагивающую
ALK-ген на диске хромосомы 2q23 и ген клатрина
на диске хромосомы 17q23 (De Раере и соавт., 2003,
Gascoyne и соавт 2003). Опухоль может ворочать-
ся в детстве и характеризуйся агрессивным течени-
ем; болеют преимущественно лица мужского пола.
У двух больных, наблюдающихся у педиатра, была
выявлена ALK- позитивная плазмобластная В-
клеточная лимфома, экспрессирующая транс крипт
слияния NPM-ALK t(2;5), характерный для многих
Т-0-кд с точных анапластических крупноклеточных
лимфом (Onciu и соавт., 2003).
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИ
Опухолевые клетки DLBCL экспрессируют CD45 и
маркеры В-клеток, из которых наиболее часто ис-
пользуются CD20 и CD79a. Большинство опухолей
экспрессируют поверхностный и/или цитоплазма-
тический иммуноглобулин, хотя при определении и
в плохо фиксированном материале могут возникну
трудности, связанные с диффузионными артефакта-
ми, и сложности интерпретации. Клетке
анапластического варианта являются CD30+. 3
других DLBC-лимфомах единичные клетки (осо-
бенно гигантские клетки) могут экспрессировав
CD30, Приблизительно 10 % DLBC-лимфом эксп-
рессируют CD5, но это не означает отношения и
к CLL/SLL или лимфоме из клеток мантийной
зоны; цикл ин D1 в таких случаях является негатив-
ным. Большая часто экспрессирует CD 10, который
вероятно, указывает на происхождение из клетл»
фолликулярных центров. Приблизительно половит
случаев экспрессирует bcl-2; какого-либо диагно-
стического значения это не имеет, но может слу-
жить неблагоприятным прогностическим фактором
В значительной части DLBC-лимфом более 101
опухолевых клеюк экспрессируют ядерный bcl-6
Пролиферативная активность, определяемая прр
К167 окрашивании, варьирует от 30 до 90 %.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Большинство DLBC- лимфом имеет генотип шхз-
герм и нативного центра с перегруппировкой гено
иммуноглобулина и мутированными генами v-об-
ласти. Приблизительно в 1/3 случаев выявляется
t(14;18), указывающая, вероятно, на развитие ли»-
фомы из клеток фолликулярного ценгра. В друки
тре ти определяются транслокации и другие анома-
лии 3q27 с поражением BCL-6 гена. Во многих слу-
чаях выявляется сложный генотип с множественны-
ми аномалиями. На основании наблюдений ц
больными показано, что DLBC-лимфомы с профи-
лем генной экспрессии, похожим на клетки цент-
ров размножения, имеют более благоприятный про-
гноз по сравнению с опухолями с профилем
похожим на активированные В-клетки.
Таблица 5.3. Дифференциальная диагностика между Т-клеточной/богатой гистиоцитами В-крупноклеточной ли-'
фомой (T/HRLBCL) и нодулярным типом лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина (NLPHL)
T/HRLBCL NLPHL
Вариант роста Диффузный Нодулярный или нодулярный и диффузный
Морфологическая характеристика опухолевых клеток Центробласты, менее часто L- и Н- клетки или клетки Рид-Штернберга L- и Н- клетки
Розеткообразование из Т-клеток вокруг опухолевых клеток Нет Да
CD30 Некоторые позитивные Негативные
Фоновые реактивные Главным образом СО8-позитивные Различные малые В-клетки.
клетки Т-клетки и гистиоциты CD3, CD4, CD57- позитивные Т-клетки
Нодулярное сетеобразование из дендритных клеток Отсутствует Присутствует
«L- и Н- клетки» — термин, часто применяемый в отношении крупных опухолевых В-клеток («попкорновые» клетки) при NLPHL
В-крупноклеточная диффузная лимфома 83
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Обычно идентифицировать крупноклеточную лим-
фому можно в гистологических препаратах хороше-
го качества на основании выявления центроблас-
тов, их вариантов и иммунобластов. Нодулярный
вариант роста в какой-то степени может указывать
на развитие из фолликулярной лимфомы. От мела-
номы и анапластической карциномы DLBC- лим-
фому можно отдифференцировать иммуногистохи-
мически. Диффсрснпиальная лигно стика же Т/
IHRLBC-лимфомы с нодулярным типом лимфоид-
ного преобладания лимфомы Ходжкина представ-
ляет большие сложности, и в настоящее время меж-
ду этими лимфомами существует много неясных
моментов (см. табл. 5.3).
МЕДИАСТИНАЛЬНАЯ (ТИМИЧЕСКАЯ)
В-КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА
Медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная
чимфома (опухоль, как полагают, развивающаяся из
В-клеток тимуса) рассматривается в классификации
ВОЗ как вариант DLBC- лимфомы. Обычно она
проявляется симптомами и признаками опухолево-
го процесса в переднем средостении. Опухоль дис-
семинирует в почки, надпочечники, печень, кожу
и головной мозг, однако лимфатические узлы по-
ражаются редко. Морфологически опухоль отлича-
ется от других DLBC- лимфом наличием опухоле-
вых клеток со светлой цитоплазмой, которые могут
быть разделены тонкой зоной склероза.
с классической лимфомой Ходжкина черты (Savage и
соавт., 2003). В дифференциальной диагностике между
MLBC- лимфомой и другими подтипами DLBC-
лимфом может помочь иммуногистохимическое
определение ядерпой фосфорилированной STAT6,
свойственное MLBC- лимфоме и cHL (Guitre и
соавт., 2004).
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Дифференциальный диагноз между MLBC- лимфо-
мой и другими подтипами DLBC- лимфомы при
биопсии средостения может вызвать затруднения.
Для MLBC будут характерны наличие остатков ти-
муса, светлых клеток и/или склероза. При отсут-
ствии этих характеристик помощь в диагностике
могут оказать иммунофенотипическис и генетичес-
кие признаки, особенно определение MAL-проте-
ина или STAT6.
ВНУТРИСОСУДИСТАЯ
В-КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА
Внутрисосудистая В-крупноклсточная лимфома в
классификации ВОЗ рубрицируется как редкий
подтип DLBC-лимфомы. Как оказывается, опухо-
левые клетки утрачивают определенные молекулы
адгезии и в биоптатах определяются в просветах
мелких кровеносных сосудов. Опухолевые клетки
выявляются в экстракодольных зонах; с поражени-
ем же лимфатических узлов столкнуться вряд ли
придется.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Опухолевые клетки экспрессируют CD45 и марке-
ры В-клеток. Они не экспрессирую! CD5 и CD10.
Иммуноглобулин и молекулы HLA зачастую не
определяются. Часто экспрессируется CD30.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Гены иммуноглобулина перегруппированы. Генети-
ческие аномалии, характеризующие другие типы
DLBC-лимфом, отсутствуют. В значительном коли-
честве случаев выявлена аномальная экспрессия
REL- н MAL-генов. Недавние исследования пока-
зали, что профиль экпрессии генов MLBC- лимфом
отличается от других DLBC- лимфом и имеет общие
▲ БЛОК 5.16: В-крупноклеточная
диффузная лимфома: клинические
признаки
л. Составляют 30-40 % неходжкинских
лимфом у взрослых
л. Может встречаться в любом возрасте;
средний возраст — седьмое десятилетие
а Несколько чаще болеют мужчины
а В 60% — узловой вариант, в 40% —
внеузловой
а Может быть первичной или представлять
собою трансформацию В-клеточной
лимфомы с низким Grade
• БЛОК 5.17: В-крупноклвточная диффузная лимфома: морфологические признаки
• Опухолевые клетки больше малых
лимфоцитов, по крайней мере, в два раза
• Различные морфологические формы:
иммунобласты, центробласты
(мономорфные, многодольчатые,
центроцитоидные, полиморфные) в
различных сочетаниях
• Частичное или полное стирание структуры
узла
• Вариант с инфильтрацией синусоидов
встречается редко
• Вариабельное сочетание Т-клеток и/или
гистицитов
• Вариабельный склероз
84 Лимфомы из зрелых В- клеток
РИС. 5.56. В-крупноклеточная диффузная лимфома
(центробластный мономорфный вариант)
РИС. 5.57. В-крупноклеточная диффузная лимфома
(центробластный вариант). Срез ткани, заключенно?
в пластинат.
РИС. 5.58. В-крупноклеточная диффузная лимфома
(центробластный вариант). Мазок-отпечаток с умерен-
ным плеоморфизмом.
РИС. 5.59. В-крулноклеточная диффузная лимфома
(центробластный центроцитоидный вариант). Всразе
ткани, заключенной в пластинат, определяются круп-
ные центроцитоидные клетки с крупными ядрышками.
РИС. 5.60. В-крупноклеточная диффузная лимфома
(центробластный много дольчатый вариант).
РИС. 5.61. В-крупноклеточная диффузная лимфома
(центробластный многодольчатый вариант). Мазок-цр
печаток.
В-крупноклеточная диффузная лимфома 85
РИС. 5.62. В-крупноклеточная диффузная лимфома
(иммунобластный вариант).
РИС. 5.63. В-крупноклеточная диффузная лимфома
(иммунобластный вариант). Мазок-отпечаток.
РИС 5 64 В Т-клеточной/богатой гистиоцитами В-
крупноклеточной лимфоме определяется опухолевая
клетка с морфологическими признаками центроблас-
тов. Окружающие клетки — преимущественно Т-клет-
ки и гистиоциты.
1
РИС. 5.65. Т-клеточная/богатая гистиоцитами диф-
фузная крупноклеточная В- лимфома с похожими на
клетки Рид-Штернберга опухолевыми клетками.
БЛОК 5.18: В-крупноклеточная диффузном лимфома; иммуногистохимическая
рактеристика
30-50 % случаев являются bcl-2+
Во многих случаях bcl-6+
CD30+ в анапластическом варианте; во многих
случаях позитивными являются отдельные клетки
Степень маркировки Ki67-40-90 %
РИС. 5.66. В Т-клеточной/ богатой гистиоцитами В-крупноклеточной лимфоме, окрашенной на CD20, опреде-
ляется интенсивное окрашивание мембраны опухолевых клеток, а) малое увеличение; б) большое увеличение.
86 Лимфомы из зрелых В- клеток
ЛИМФОМА БЕРКИТТА/ЛЕЙКОЗ
Денис Беркитт во время работы хирургом в Уганде
описал встречающуюся у детей опухоль с характер-
ными клинике-морфологическими признаками. Эта
опухоль была распространена в теплых влажных тро-
пических странах Африки и Папуа Новой Гвинеи
Съезд гематопатологов, состоявшийся в 1968 г. при
содействии ВОЗ, предложил идентифицировать эту
опухоль на основании цитологических и гистологи-
ческих признаков. При использовании такого под-
хода было показано, что лимфома Беркитта (ЛБ)
встречалась не только во влажных тропиках: спора-
дические случаи отмечались также и в других стра-
нах. В последние годы было показано, что часть В-
клеточных лимфом с высоким Grade, выявляющихся
у больных с синдромом приобретенного иммуноде-
фицита (СПИД), имеет цитологические и гистоло-
гические признаки лимфомы Беркитта.
Таким образом, лимфому Беркитта можно разде-
лить на три подтипа (эндемическая Л Б, спорадичес-
кая ЛБ и Л Б, связанная с иммунодефицитом) с иден-
тичными цитологическими и гистологическими
признаками, но различными клиническими и анато-
мическими характеристиками. Общими цитоморфо-
логическими признаками этих опухолей является
наличие во всех трех подтипах транслокаций между
с-шус онкогеном и генами иммуноглобулинов, что
приводит к неудержимой клеточной пролиферации.
Необходимо подчеркнуть, что термин «эндемическая
лимфома Беркитта» следует использовать не для всех
встречающихся во влажных тропиках опухолей с
микроскопическими чертами лимфомы Беркитта, а
только лишь при выявлении в них характерных, опи-
санных Денисом Беркиттом признаков. СПИД рас-
пространен во влажных тропиках, и частота встреча-
ющихся в этих регионах лимфом Беркитта будет
связана с иммунодефицитом; в редких же случаях
возможен спорадический тип опухоли.
ЭНДЕМИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА
БЕРКИТТА
Эндемическая лимфома Беркитта в возрасте до 2-х
лет встречается редко. Пик заболеваемости прихо-
дится на 7 лет, после 15 лет заболеваемость низкая.
Лица мужского пола болеют в 2 раза чаще. Наибо-
лее характерным и наиболее известным признаком
этой опухоли является наличие одной или (что чаще)
множественных опухолей челюсти. Этот признак
зависит от возраста, и почти определенно связан с
развитием }убов и клеточным содержимым челюстей.
Было показано, что в Уганде у всех больных лим-
фомой Беркитта в возрасте 3-х лет имелись опухоли
челюстей, к 15-ти годам их частота снижалась до
10 %. Таким образом можно объяснить тог фак!, что
общая заболеваемость опухолями челюстей в данном
регионе составляет 50% — степень, которая
варьирует с возрастом больных изучаемой
популяции. При этом заболевании часто поражают-
ся также мозг (18 %), сердце (32 %), желудок
(26 %), тонкая кишка (28 %), печень (37 %), под-
желудочная железа (43 %), почки (77 %), яичники
(82 % жещин), яички (12 % мужчин), щитовидная
железа (37 %) и надпочечники (58 %). Частым яв-
ляется поражение внутри брюшных лимфатических
узлов, нередко — и лимфатических узлов забрю-
шинного пространства. Периферическая лимфаде-
нопатия встречается редко. У девушек во время
беременности или в период лактации могут встре-
чаться массивные двусторонние поражения.
СПОРАДИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА
БЕРКИТТА
Спорадическая лимфома Беркитта является наибо-
лее частой неходжкштской лимфомой у детей до 15
лет в развитых странах. Опухоль также встречается
у молодых людей и менее часто — в старших возраст-
ных группах. Болеют преимущественно лица мужско-
го пола (cooi ношение 5 : 1 и выше). Наиболее часто
заболевание проявляется в виде внутрибрюшиой
опухоли, которая нередко исходит из илеоцекальной
области. Кроме того, в процесс вовлекается и
лимфоидная ткань кольца Вальдейера. Поражение
этих двух анатомических областей при эндемической
лимфоме Беркитта встречается редко. Чаше, чем при
эндемической лимфоме Беркитта, выявляется
периферическая лимфаденопатия, однако общим ха]
рактерным признаком это не является. При
спорадической лимфоме Беркитта могут также
поражаться почки, яичники и молочные железы. С
лейкозной диссеминацией периферической крови
может быть связано поражение костного мозга. У
маленьких детей в некоторых случаях при распрос-
транении заболевания и появлении опухолей в че-
люстях и множественных очагов поражений во внут-
ренних органах спорадическая лимфома может быть
очень похожа на эндемическую лимфому Беркитта
Возможно, эти случаи имеют сходный с эндемичес-
ким вариантом этиопатоморфогенез.
ЛИМФОМА БЕРКИТТА, СВЯЗАННАЯ С
ИММУНОДЕФИЦИТОМ
Лимфома Беркитта как модальное или экстрано
дальнее заболевание может выявляться у больных
СПИДом; часто она бывает первым проявление*
СПИДа. При других формах иммунодефицита л з
опухоль встречается нечасто.
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Легче всего лимфому Беркигта можно диагности-
ровать в мазках-отпечатках или в других цитолопг
ческих препаратах. Ядра опухолевых клеток округ-
лые, могут быть расщеплены. Ядерный хромат <
мелкозернистый. В ядре может определяться л
пяти ядрышек, однако чаще они незаметны. Цито-
плазма интенсивно базофильная с наличием блея
Лимфома Беркитта/лейкоз 87
ной зоны, соответствующей расположению аппарата
Гольджи.
Характерна (по выявляется не всегда) вакуоли-
зация цитоплазмы, связанная с включениями ней-
трального жира.
Гистологически опухолевые клетки имеют округ-
лые и относительно одинаковые ядра, размер кото-
рых приблизительно такой же. как у ядер макрофа-
гов при картине «зведного неба» (окрашен ные тельца)
в опухоли. Ядерный хроматин выглядит гранулярным.
Обычно ядра содержат от двух до пяти ядрышек, чаше
небольших. Цитоплазма клеток лучше всего
определяется по краю среза, где имеется тенденция
к расположению клеток поотделыюсти. Она
формирует отчетливый ободок вокруг ядра и
проявляет амфофилию в окрашенных гематоксили-
ном-эозином срезах и глубокую базофилию в сре-
зах, окрашенных по Гимза. В атом ободке цитоплаз-
мы микроскопически при большом увеличении часто
выявляются мелкие вакуоли. Эти жировые капли
мозут быть выявлены в окрашенных на нейтральный
жир замороженных срезах фиксированных в
формалине тканей. Такие включения характерны, но
не специфичны для лимфомы Беркитта.
Лимфома Берки па характеризуется высокой
пролиферативной активностью с высоким митоти-
ческим индексом и выраженной гибелью клеток,
что проявляется в наличии большого количсс1ва
апоптотичсских ядер и ядерных фрагментов. Мно-
гие из них поглощаются макрофагами, что прида-
ст опухоли характерную картину «звездного неба».
Классификация ВОЗ включает вариан г, обозна-
чаемый как «атипическая лимфома Беркитта/бср-
киттоподобная лимфома». Для нее характерны мор-
фологические черты лимфомы Беркитта, но большая
степень полиморфизма. Вероятно, в таких опухолях
имеются транслокации, приводящие к дезрегуляции
с-тус. При повторных исследованиях, выполняемых
дяя контроля химиотерапии, даже в эндемической
лимфоме Беркитта может определяться
мсоморфизм, вплоть до появления клеток по типу
Рид- Ш терн берга.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ
ПРИЗНАКИ
Опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные
антигены CD20 и CD79a. Также они экспрессиру-
ют CD10 и BCL-6, что говори! о происхождении их
из клеток центра размножения, по являются BCL-
2_. Диагностически полезным является окрашива-
ние иа Ki67, поскольку вследствие с-тус дезрегуля-
ции все клетки лимфомы Беркита находятся в
состоянии митоза. Таким образом, индекс пролифе-
ративной активности жизнеспособных опухолевых
клеток будет составлять 100 %. Лейкоз Беркитта,
ранее рассматривавшийся как тип лимфобластною
лейкоза, имеет фенотип зрелых В-клеток и являет-
ся TdT—, в отличие от лейкоза из предшественни-
ков В-клеток/лимфомы.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Для всех типов лимфом Беркитта характерны
транслокации между с-тус онкогеном на 8 хромо-
соме и одним из генов иммуноглобулина: обычно
геном тяжелой цепи на 14 хромосоме, менее часто
геном к-легкой цели на 2 хромосоме или геном X-
легкой цепи на 22 хромосоме. Выявлены тонкие
отличия в области разрыва (breakpoint region) на 14
хромосоме при эндемической (область соедине-
ния — joining region) и спорадической (область пе-
реключения — switch region) лимфомами Беркитта.
При эндемической лимфоме всегда можно опре-
делить геномы вируса Эпштейна-Барр. Для спора-
дической лимфомы характерны юографические
различия уровня заболеваемости: в развитых сгра-
Продаяжение на с. 89
А БЛОК 5.19: Лимфома Беркитта/лейкоз:
клинические признаки
ЭНДЕМИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА БЕРКИТТА
▲ Болеют преимущественно дети (средний
возраст 7 лет)
а Болеют преимущественно лица мужского
пола (2:1)
▲ Области поражения; челюсти, желудочно-
кишечный тракт, почки, печень,
поджелудочная железа, забрюшинная
клетчатка, половые железы, молочная
железа, эндокринные органы, мозг
а Лейкозные проявления возникают редко
СПОРАДИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА БЕРКИТТА
а Болеют дети и молодые люди
а Болеют преимущественно лица мужского
пола (5:1)
а Области поражения: илеоцекальная
область, живот и таз, кольцо Вальдейера,
периферические лимфатические узлы
ЛИМФОМА БЕРКИТТА, СВЯЗАННАЯ С
ИММУНОДЕФИЦИТОМ (СИНДРОМ
ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНОДЕФИЦИТА)
а Болеют молодые люди
а Области поражения: нодальные и
экстрен ода л ьны е
• БЛОК 5,20: Лимфома Беркитта/лейкоз: морфологические признаки
• Мономорфные мелкие бластные клетки • Индекс пролиферации 100 %
• Определяемая базофильная (амфофильная) • Многочисленные алолтотические тельца
цитоплазма • Макрофаги «звездного неба»
• Капельки/вакуоли жира в цитоплазме
88 Лимфомы из зрелых В- клеток
РИС 5.67. Картина «звездного неба» в лимфоме Бер-
китта.
РИС. 5.68. При большом увеличении видны характер-
ные морфологические признаки опухолевых клеток
РИС. 5.69» Эндемическая лимфома Беркитта. В маз-
ке-отпечатке видны характерные опухолевые клетки
РИС. 5.70. Лимфома Беркитта. В макрофагах «звезд-
ного неба» определяется апоптотический детрит.
РИС. 5.71. В лимфоме Беркитта, окрашенной по Гим-
за, в интенсивно базофильной цитоплазме видны жи-
ровые вакуоли.
РИС. 5.72. Спорадическая лимфома Беркитта. В маз-
ке-отлечатке видны признаки, подобные таковым в эн-
демической опухоли.
Лимфома Беркитта/лейкоз 89
нах она составляет до 30 %, в Северной Африке и
Южной Америке — 70—80 %. Геномы Эпштейна-
Барр выявляются в 25—40 % лимфом Беркитта, свя-
занных с иммунодефицитом.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Основными заболеваниями, с которыми должен
проводиться дифференциальный диагноз, являют-
ся В-крупноклеточпые лимфомы с картиной «звезд-
ного неба» и высокой пролиферативной актив-
ностью. Такие опухоли могут быть отнесены к
атипической лимфоме Беркитта/беркиттоподобной
лимфоме. Одинаковая цитологическая картина,
интенсивная базофилия цитоплазмы и индекс про-
лиферативной активности среди жизнеспособных
клеток не менее 100 % свидетельствуют в пользу
лимфомы Беркитта. До конца нс выяснены отли-
чия между лимфомой Беркитта и DLBC-лимфома-
ми, возможно как следствие транслокаций, приво-
дящих к с-шус дерегуляции в небольшой части
DLBC-лимфом.
ЛИТЕРАТУРА
Alizadeh АА, Eisen MB, Davis RE, et al. 2000 Distinct
types of diffuse large В-cell lymphoma identified by
gene expression profiling. Nature 403 : 503—511.
Andriko J-AW, Swerdlow SH, Aguilera Nl,
Abbondanzo SL 2001 Is lymphoplasmacyiic lymphoma/
inunnnocytoma a distinct entity/ A clin-icopathological
study of 20 cases. American Journal of Surgical Pathology
25:742-751.
Asplund SL, McKenna RW, Howard M, Croft SH 2002
Immunophenotype does not correlate with lymph node
histology in chronic lymphocytic leukemia/small
lymphocytic lymphoma. American Journal of Surgical
Pathology 26 : 624—629.
Ballesteros E, Osborne BM, Matushima AY 1998 CD5+
low grade marginal zone В-cell lymphomas with
localized presentation. American Journal of Surgical
Pathology 22 : 201-207.
Banks PM, Chan J, Cleary ML, et al. 1992 Mantle cell
lymphoma. A proposal for unification of morphologic,
immunologic and molecular data. American Journal of
Surgical Pathology 16 : 637—640.
Bosga-Bouwer AG, van Imhoff GW, Boonstra R, et al.
2003 Follicular lymphoma grade 3B includes 3
cytogenetically defined subgroups with primary t( 14; 18),
3q27, or other translocations: 1(14; 18) and 3q27 are
mutually exclusive. Blood 101: 11491154.
Boudova L. Torlakovic E, Delabie J, et al. 2003
Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma
with nodules resembling T-cell/histiocyte rich В-cell
lymphoma: differential diagnosis between nodular
lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma and T-
cell/histiocyte rich В-cell lymphoma. Blood
102 :3753-3758.
Camacho Fl, Algara P, Mollcjo M, et al. 2003 Nodal
marginal zone lymphoma: a heterogeneous tumor.
American Journal of Surgical Pathology 27 : 762—771.
Campo E, Miquel R, Krenacs L, et al. 1999. Primary
nodal marginal zone lymphomas of splenic and MALT
type. American Journal of Surgical Pathology 23 : 59—68.
Chang C-C, McClintock S, Cleveland RP. et al. 2004
Immunohistochemical expression patterns of germinal
center and activation В-cell markers correlate with
prognosis in diffuse large B-ccll lymphoma. American
Journal of Surgical Pathology 28 : 464—470.
De Paepe P, Baens M, van Klieken H et al, 2003 ALK
activation by the CLTC’ALK fusion is a recurrent event
in large В-cell lymphoma. Blood 102: 2638—2641.
Franke S, Wlodarska 1, Macs B, etal. 2002 Comparative
genomic hybridization pattern distinguishes T-cell/
histiocyte rich В-cell lymphoma from nodular
lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma.
American Journal of Pathology 161 : 1861 1867.
Gascoyne RD, Lamant L, Martin-Subero JI, etal. 2003
ALK-positive diffuse large В-cell lymphoma is
associated with Clathrin-ALK rearrangements: report of
90 Лимфомы из зрелых В- клеток
6 cases. Blood 102 : 2568-2573.
Guiter С, Dusanter-Fourt I, Copie-Bergman C, et al.
2004 Constitutive STAT6 activation in primary
mediastinal large B-ccll lymphoma. Blood 104 : 543—
549.
Haralambieva E, Pulford KAF, Lamant L, et al. 2000
Anaplastic large-cell lymphomas of В-cell pheno-type
are anaplastic lymphoma kinase (ALK) negative and
belong to the spectrum of diffuse large B-cell
ly mphomas. British Journal of Haematology 109 : 584—
591.
Hui PK, Fellcr AC, Lennert К 1988 High-grade non-
Hodgkin’s lymphoma of В-cell type. I. Histopathology.
Histopathology 12 : 127—143.
Lim MS, Beaty M, Sorbara L, et al. 2002 T-cell/
histiocyte-rich large В-cell lymphoma. A heterogeneous
entity with derivation from germinal center B-cells.
American Journal of Surgical Pathology 26 . 1458—1466.
Mann RB, Berard CW 1983 Criteria for the cytologi-
cal subclassification of follicular lymphomas: a proposed
alternative method. Hematological Oncology 1: 187—192.
Onciu M, Behm FG, Downing JR, et al. 2003 ALK-
positive plasmablastic B-ccll lymphoma with expression
of the N PM-ALK fusion transcript, report of 2 cases.
Blood 102 :2642-2644.
Orchard J, Garand R, Davis Z, et al. 2003 A subset of
t(U; 14) lymphoma with mantle cell features displays
mutated IgVh genes and includes patients with good
prognosis, nonnodal disease. Blood 101 :4975—4981.
Rimsza LM. Roberts RA, Miller TP. et al. 2004 Loss
of MHC class II gene and protein expression in diffuse
large В-cell lymphoma is related to decreased tumor
immunosurveillance and poor patient survival regardless
of other prognostic factors: a follow-up study from the
Leukemia and Lymphoma Molecular Profiling Project
Blood 103:4251-4258.
Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al. 2002 The use
of molecular profiling to predict survival after
chemotherapy for diffuse large В-cell lymphoma. Aew
England Journal of Medicine 346 : 1937—1947
Sanchez-Beato M, Sanchez-Aguilera A. Piris MA 2003
Cell cycle deregulation in В-cell lymphomas. Blood
101 : 1220-1235.
Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al. 2003 The
molecular signature of mediastinal large B-cell
lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell
lymphomas and shares features with classical Hodgkin
lymphoma. Blood 102 : 3871—3879.
Sheibani K, Sohn CC, Burke JS, Winberg CD, Wu AM,
Rappaport H 1986 Monocytoid B-cell lymphoma: a
novel B-cell neoplasm. American Journal of Pathology
124: 310-318.
Sheibani K, Burke JS, Swartz WG, et al. 1988
Monocytoid B-cell lymphoma: clinicopathologic study
of 21 cases of a unique type of low-grade lymphoma.
Cancer 62: 1531-1538.
Thieblemont C Nasser V, Felman P, et al. 2004 Small
lymphocytic lymphoma, marginal zone B-cell
lymphoma and mantle cell lymphoma exhibit distinct
gene expression profiles allowing molecular diagnosis.
Blood 103 : 2727-2737.
Weistner A. Rosenwald A, Barry TS. et al. 2003 ZAP-
70 expression identifies a chronic lymphocytic leukemia
subtype with unmutated immunoglobulin genes, inferior
clinical outcome, and distinct gene expression profile.
Blood 101 : 4944-4951.
6 Я Т-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ
Обзор 91
Ангиом ммун области а я лимфома 92
Анапластическая крупноклеточная лимфома 96
Периферическая Т-клеточная лимфома,
неспеиифииированиая 101
Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых 104
Т-клеточный полиморфоцитарный лейкоз 106
Грибовидный микоз/синдром Сезари 107
Т-клеточная лимфома энтеронагического
типа (Т-клеточная лимфома,
связанная с энтеропатией) 108
Властная NK-клеточная лимфома 109
Литература 110
ОБЗОР
Т-клеточные лимфомы встречаются реже В-клеточ-
ных, но демонстрируют географические и расовые
различия заболеваемости. По данным Международ-
ных исследований заболеваемости нсходжкински-
ми лимфомами в США. Европе. Азии и Южной
Африке периферические Т-клеточные лимфомы
составляют до 7,6 % общего количества, включая
анапластичекую крупноклеточную лимфому, даю-
щую дополнительные 2,4 % (Anon, 1997). Т-клеточ-
ные лимфомы встречаются чаще в Азии; для азит-
ских народов характерна высокая заболеваемость
назальным типом экстранодальной NK/T-клеточ-
ной лимфомы. В разных регионах Японии и Кариб-
ского бассейна повышенная заболеваемость Т-кле-
точным лейкозом/лимфомой взрослых связана с
широким распространением инфекции, вызванной
вирусом 1 Т-клеточного лейкоза/лимфомы челове-
ка (HTLV-1).
По ряду причин классификация опухолей, раз-
вивающихся из посттимических или зрелых Т-кле-
ток, вызывает больше нареканий, чем классифика-
ция В-клеточных опухолей. Настоящая
классификация ВОЗ В-клсгочных лимфом (за ис-
ключением диффузной В-крупноклеточной лимфо-
мы. остающейся гетерогенной группой) в полной
мере отражает их гистогенез и определяет способ
лечения. Напротив, опухолевые Т-клетки проявля-
ют значительную морфологическую вариабель-
ность. Они могут быть трудны для характеристики
из-за вариабельной или аберрантной экспрессии Т-
клеточных антигенов, и их связь с нормальной пос-
ледовательностью созревания и дифференцировки
Т-кэеток остается неясной. В некоторых опухолях
определяется сочетание признаков Т-клеток и тесно
связанных с ними естественных киллеров (NK-кле-
ток), что позволяет рассматривать Т-клсточныс и
NK-клсточные опухоли имеете.
До настоящего времени классификации Т-кле-
точиых лимфом были неудобным набором чисто
описательных терминов и довольно четко опреде-
ленных едниниц. Working Formulation не сделала
попытки разделить лимфомы в соответствии с фе-
нотипом, и Т-клеточные лимфомы были скрыты в
описательной терминологии, разрабо< анной пер-
вично для В-клсточных опухолей. Это положение
изменила Кильская классификация за счет выделе-
ния Т-клеточных опухолей и разделения их на ва-
рианты с низким и высоким Grade. Больше всего
вопросов вызывали нодальныс Т-клеточные лимфо-
мы. На сегодняшний день довольно хорошо описа-
ны анапластическая крупноклеточная лимфома и
ангиоиммунобластная лимфома. Другие же перифе-
рические Т-клеточные лимфомы с поражением
лимфатических узлов изучены недостаточно и под-
классифицировать эту’ группу с какой-либо сте-
пенью последовательности не представляется воз-
можным.
В REAL- классификации (Harries и соавт., 1994) и
совсем недавно в классификация ВОЗ (Jaffe и соавт..
2001) предпринята попытка объективного пересмотра
лимфом и оставлены только те нозологические
единицы, которые достоверно различались на
основании клинических, патологических и
I с нети ческих признаков. В классификациях выде-
лена достаточно четкая группа Т-клеточных опухо-
лей, некоторые из них первично являлись экстра-
нодальными или лейкозными. В значительной
степени интактной и определенной как «не специ-
фицированные» оставлена группа периферических
Т-клеточных лимфом с поражением лимфатических
узлов: это обусловлено тем. что дальнейшая суб-
классификация является поводом для излишней
детализации результатов и клинически мало обо-
снована. Развитие молекулярных технологий и кли-
нико-патологические исследования с большим ко-
личеством наблюдений могут помочь
идентифицировать определенные единицы внутри
этой группы.
Описания лейкозов и внеузловых лимфом исчез-
ли из книг, касающихся патологии лимфатических
узлов. Наряду с этим в некоторых исследованиях
показано их вторичное поражение и. следователь-
но, важность распознавания признаков опухолевого
поражения. В модифицированной классификации
ВОЗ, представленной в Блоке 6.1, указывается, ка-
кие опухоли являются первично узловыми, а при
каких лимфатические узлы вовлекаются вторично.
92 Т-клеточные лимфомы
S БЛОК 6-1: Поражение лимфатических узлов при Т-клеточных лимфомах
Т-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ С ПЕРВИЧНЫМ
ПОРАЖЕНИЕМ УЗЛОВ
Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
Анапластическая крупноклеточная лимфома
Периферическая Т-клеточная лимфома,
неспецифицированная
Т-КЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ/ЛИМФОМЫ С
ПОРАЖЕНИЕМ УЗЛОВ
Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-
предшественников (см. стр. 52)
Т-клеточная лимфома/лейкоз взрослых
Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
ВНЕУЗЛОВЫЕ Т-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ
С ВТОРИЧНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ УЗЛОВ
Т-клеточная лимфома энтеропатического типа
Первичная кожная анапластическая
крупноклеточная лимфома CD30+,
Т-клеточный фенотип
Грибовидный микоз/синдром Сезари
ВНЕУЗЛОВЫЕ ЛИМФОМЫ С РАННИМ
ПОРАЖЕНИЕМ УЗЛОВ
Бластная NK-клеточная лимфома
ВНЕУЗЛОВЫЕ Т-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ
С РЕДКИМ ПОРАЖЕНИЕМ УЗЛОВ
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома,
назальный тип
Гепатослленическая Т-клеточная лимфома
Подкожная панникулоподобная Т-клеточная
лимфома
Т-КЛЕТОЧНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ
Т-клеточный крулногранулярный
лимфоцитарный лейкоз
Агрессивный NK-клеточный лейкоз
АНГИОИММУНОБЛАСТНАЯ ЛИМФОМА
Первые описания ангиоиммунобластной лимфомы
(A1LT) как «иммунобластной лимфаденопатии» или
«ангиоиммунобластной лимфаденопатии с диспро-
теинемией» относятся к середине 1970-х, где A1LT
характеризуется, в основном, как реактивный сис-
темный процесс. Наряду с этим указывается, что в
конечном итоге AILT является предзлокачсствен-
ным процессом с неблагоприятным прогнозом и
развитием у части больных истинной лимфомы. Нс
исключено, что ранее в большинстве случаев ста-
вился диагноз лимфомы Ходжкина или реактивного
процесса неясной этиологии Использование моле-
кулярных методик по выявлению моноклональных
Т-клеточных популяций показало, что AILT в боль-
шинстве случаев изначально является Т-клеточной
опухолью (Dogan, 2003).
Этиология AILT, как и большинства лимфом,
неизвестна. В ранних исследованиях у многих боль-
ных в анамнезе отмечена медикаментозная терапия,
особенно антибиотики; однако не исключено, что
они назначались им из-за появления системных
проявлений, имитирующих на ранних стадиях за-
болевания инфекционный процесс. Изучение роли
вирусного поражения в развитии опухоли показа-
ло интересную связь с вирусом Эпштейна-Барр
(EBV), что будет рассматриваться далее, и отсут-
ствие других убедительных ассоциаций.
AILT насчитывают до 15—20 % Т-клеточных лим-
фом и 1—2 % нсходжкинских лимфом. Большин-
ство больных находятся в возрасте между 50 и 70
годами (средний возраст составляет 59—64 года) с
одинаковой заболеваемостью мужчин и жен шин.
Типичными для заболевания являются системные
проявления, генерализованная лимфаденопатия и
гснатоспленомегалия. У некоторых также отмечает-
ся кожная сыпь и зуд, аспит, выпот в плевральной
полости и артриты. Исследования показали
поликлональную гипергаммаглобулинемию, повы-
шение СОЭ и лакта!дегидрогиназы (-ПДГ), анемию,
нередко Кумбс-позитивного аутоиммунного типа.
Могут определяться и другие антитела: ревматоид-
ный фактор, аутоантитела к щитовидной железе и
антигладкомышечные антитела.
Несмотря на интенсивную химиотерапию, про-
гноз остается неблагоприятным с 5-тилетнсй выжи-
ваемостью 1 олько 20—30 % больных. Это частично
обусловлено связанным с заболеванием иммуноде- ’
фипитом и развитием у многих больных смертель-
ных инфекционных осложнений.
ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Первичный диагноз AILT обычно зависит от биоп-
сии лимфатического узла. Биопсии из экстранодаль-
ных зон, таких как кожа, селезенка, печень, костный
мозг и легкие, менее достоверны, поскольку диагноз
определяется сочетанием структурных и цито-
логических признаков.
Изначально диагностическими признаками ангио-
иммунобластной лимфаденопатии считались нали-
чие ветвящихся кровеносных сосудов, окруженных
аморфным окрашивающимся по ШИК веществом
и полиморфного инфильтрата, включающего плаз-
моциты, гистиоциты, нейтрофилы и эозинофилы.
Достоверным признаком считалось также наличие
рассеянных крупных, похожих на бласты клеток,
отчасти напоминающих клетки Ходжкин/Рид-Штер-
нберга. На светлых клетках в ранних описаниях
внимание не акцептировалось, однако сегодня
признано, что они представляют собою злокаче-
Ангиоиммунобластная лимфома 93
ственную популяцию. Эти клсгки являются
промежуточной формой образования крупных
клеток со светлой пито плазмой, встречающихся
поодиночке или группами. Они проявляют различ-
ную степень атипии и имеют тенденцию к располо-
жению вокруг пролиферирующих сосудов. В боль-
шинстве AILT-биопсий встречаются также
гипоклеточные, эозинофильные области,
соответствующие областям «выгоревших»
фолликулов с пролиферацией дендритных клеток. В
настоящее время наличие этого признака
учитывается в постановке диагноза, однако
признается также возможность вариантов с
гиперпластическими фолликулами (Ree и соавт.,
1998).
Ветвящиеся сосуды с высоким эндотелием отчет-
диво выявляются в срезах, окрашенных на ретику-
лин и по методу ШИК. При окрашивании по ШИК
вокруг сосудов определяется толстый слой ШИК-
позитивного вещества базальной мембраны. Нор-
мальная структура узла стертая за счет полиморф-
ного инфильтрата, нередко распространяющегося в
псриузловые ткани, но без инфильтрации субкап-
сулярпого синуса, который остается зияюшим
(Ottavianni и соавт., 2004).
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Большинство клеток в инфильтрате экспрессируют
маркеры Т-клеток — CD3 и CD5. Большинство
являются также СВ4-позитивиыми, небольшая по-
пуляция клеток — CDS-позитивными. Резидуаль-
ные В-клеточные зоны идентифицируются CD20 и
CD79a, нередко как маленькие нерегулярные скоп-
ления по периферии узла. Многие из крупных бласт-
ных клеток, рассеянных во всем узле, также иден-
тифицируются как В-клетки. Маркеры
фолликулярных дендритных клеток CD21, CD23 и
CD35 выявляю। характерную пролиферацию этих
клеток, вызывающую расширение дсдритной пет-
листой сети, соответствующей эозинофильному
веществу в срезах, окрашенных гематоксилином и
эозином (Jones и соавт.. 1998).
Недавно описана и признана диагностически
полезным признаком AILT экспрессия CD10 и не
всегда BCL-6 антигенов, обычно ассоциируемых с
В клетками фолликулярных центров. Эти маркеры
скрашивают популяцию CD4+ Т-клеток, соответ-
ствующих светлым клеткам средних размеров, вы-
являемым среди сосудов и сети дендритных клеток.
Микросекционные исследования на уровне одной
। клетки указывают, что они являются моноклональ-
ными и представляют собою опухолевую популя-
цию (Atrygalen и соавт., 2002). Однако количество
CD10+ клеток в пораженных узлах значительно варь-
ирует, и они могут быть трудны для оценки.
Подобные CD 10+ клетки также могут быть иден-
тифицированы но внеузловых инфильтратах, свя-
занных с сетью фолликулярных дендритных клеток
(Attygalen и соавт., 2004).
Крупные В-бластные клетки, обнаруживаемые в
A1LT, часто являются CD30 позитивными и. как
показано во многих случаях, — EBV-позитивными.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Southern blotting методики и полимеразная цепная
реакция [ПЦР) позволили установить при AILT
клональную перегруппировку генов Т-клеточных
рецепторов. Однако перегруппировку генов имму-
ноглобулинов можно идентифицировать и в других
случаях. Было высказано предположение, что по-
явление клонов этих В-клеток связано с пролифе-
рацией EBV-активированных клеток на фоне им-
мунодефицита, связанного с A1LT — ситуация,
аналогичная посттрансплантациоцой лимфопроли-
феративной болезни.
Цитогенетическая характеристика выявляет и
клональные, и нсклональные аномалии, наиболее
постоянными из которых являются трисомия 3,
трисомия 5 и дополнительная X хромосома.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
При полном стирании структуры узла представля-
ется маловероятным ошибочно принять A1LT за
реактивную лимфаденопатию. Однако при сохране-
нии реактивных В- фолликулов дифференциальная
лига пости ка с реактивным процессом (таким как
«цветущая» вирусная инфекция) может быть затруд-
нена. В случае AILT патолога должны насторожить
клинические данные. При необходимости для ус-
тановления клональности могут быть использова-
ны молекулярные исследования с ПЦР.
При наличии СD30-позитивных клеток, похожих
на клетки Рид-Штернберга, можно высказать пред-
положение о классической лимфоме Ходжкина
смешанного клеточного типа.
Клетки такого iniia уграчивают типичные мор-
фологические признаки (особенно ядрышки набо-
добие включений) и являются CD 15-позитииными.
В отличие от клеток Ходжкина они стойко экспрес-
сируют CD45 и В-клеточные маркеры CD20 и
CD79a. При исследовании фонового инфильтрата
будут определяться и другие признаки A1LT.
Сходная с A1LT полиморфная популяция может
определяться и в других Т-клеточных лимфомах, но
в них отсутсвуют 1ипичные признаки, особенно
CDlO-позитивпые Т-клетки. В настоящее время
дискутабельным и клинически в значительной сте-
пени неуместностным остается вопрос, нужно ли их
объединять с Al LT. При сомнительных гистологичес-
ких проявлениях следует учитывать широкое распро-
странение заболевания и системные симптомы.
А БЛОК 6.2: Ангиоиммунобластная
лимфома: клинические признаки
▲ Системные симптомы
▲ Широко распространенная
лимфаденопатия и гепатоспленомегалия
▲ Сыпь
▲ Гипергаммаглобулинемия
▲ Гемолитическая анемия
▲ Другие аутоантитела
94 Т-клеточные лимфомы
* БЛОК 6.3: Ангиоиммунобластная лимфома: морфологические признаки
• Полное или частичное стирание структуры
узла
• Инфильтрация периузловых тканей без
инфильтрации субкапсулярного синуса,
который остается проходимым
• Смешанная популяция клеток — реактивных
и опухолевых
• Рассеянные В-бластные клетки — EBV
(вирус Эпштейна-Барр)- позитивные
• Определяемые ветвящиеся венулы с
высоким эндотелием, окруженные ШИК-
позитивной базальной мембраной
• Расширенная сеть фолликулярных
дендритных клеток
• Группы из Т-клеток средних размеров со
светлой цитоплазмой
РИС. 6.3. Характерный сосудистый пролиферат ван-
гиоиммунобластной лимфоме образуется за счет
«разветвления» посткапиллярных венул или венул с
высоким эндотелием.
РИС. 6.1. Ангиоиммунобластная лимфома. Даже при
распространении инфильтрата за пределы капсулы
узла в окружающие ткани определяется тенденция со-
хранения просве та периферического синуса
РИС. 6.4. Ангиоиммунобластная лимфома. При окра-
шивании по методу ШИК сосуды хорошо определяют-
ся благодаря окрашиванию базальных мембран.
РИС. 6.2. Типичный полиморфный инфильтрат в ан-
гиоиммунобластной лимфоме включает плазмоциты,
крупные бласты, эозинофильные и светлые клетки.
РИС. 6.5. Светлые клетки. Опухолевые клетки в
ангиоиммунобластной лимфоме склонны к формиро-
ванию групп вокруг сосудов, имеют светлую цитоплаз-
му и ядра промежуточного размера и вариабельного
плеоморфизма.
Ангиоиммунобластная лимфома 95
♦ БЛОК 6.4: Ангиоиммунобластная лимфома: иммуногистохимическая характеристика
• CD3, CD5, С04-позитивные Т-клетки, часто
CD10 позитивные
о Резидуальные В-клеточные области (CD20 и
CD79a позитивные) смещены на периферию
узла
♦ CD20, CD79a -позитивные бластные клетки,
часто СОЗО-позитивные
♦ В-бласты могут экспрессировать РНК,
кодируемые вирусом Эпштейна-Барр
(EBERs), и антигены вируса Эпштейна-Барр
(ВЭБ)
♦ Расширение сети дендритных клеток
определяется при использовании CD21,
CD23, CD35.
РИС. 6.6. Ангиоиммунобластная лимфома. Многие из
светлых клеток экспрессируют СОЮ.
РИС. 6.8. Ангиоиммунобластная лимфома: CD30. Рас-
сеянные крупные бластные клетки экспрессируют В-
клеточные маркеры и частично являются СОЗО-пози-
тивными.
РИС. 6.7. Ангиоиммунобластная лимфома: CD21. И
CD21, и CD23 могут использоваться для проявления
сложной сети фолликулярных дендритных клеток,
связанных с сосудистой пролиферацией.
При выявлении рассеянных, крупных, похожих на
бласты В-клеток в смешанно-клеточном фоновом
инфильтрате с большим количеством Т-клеток
может возникнуть мысль о В-круп но клеточной
лимфоме с большим количеством Т-клеток или с
большим количеством Т-клеток и гистиоцитов. В
дифференциальной диагностике с AILT помогают
типичный сосудистый характер, смешанный клеточ-
ный состав и распространение клеток, а также
характер фолликулярной дендритной сети.
96 Т-кпеточные лимфомы
АНАПЛАСТИЧЕСКАЯ КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ
ЛИМФОМА
Как самостоятельная нозологическая единица ана-
пластическая крупноклеточная лимфома (ALCL)
была впервые описана Stein и соавт. в 1985 i. (Stein
и соавг., 1985, 2000; Jaffe, 2001). Ранее был иден-
тифицирован антиген — рецептор 120-kDa транс-
мембранного цитокина из семейства рецепторов
фактора некроза опухолей (TNF). Изначально он
был назван Ki-L но впоследствис определен как
CD30, Этот антиген экспрессируется клетками Ход-
жкина/Рид-Штернберга классической лимфомы
Ходжкина, а в нормальных лимфатических узлах —
активированными лимфоидными бластными клет-
ками, рассеянными вокруг реактивных В-клеточ-
цых фолликулов. Крупные опухолевые клетки
ALCL одинаково интенсивно экспрессируют CD30
на цитолеммс и в зоне аппарата Гольджи. Нередко
мелкие клетки мелкоклеточного или лимфогисти-
оцитарпого вариантов ALCL экспрессируют CD30
слабо или не экспрессируют вовсе. Крупные же
клетки, выявляемые в таких опухолях, в большин-
стве случаев проявляют СВЗО-позитивность.
В последствие было показано, что во многих слу-
чаях ALCL имелась t(2;5) хромосомная транслока-
ция, вызывающая слияние локализованного на 5q35
гена нуклеофосмина (NPM) с кодирующим рецеп-
тор тирозин-кипазы геном на 2р23 и образование
анапластической лимфомной киназы (ALK).
Анапластическая крупноклеточная лимфома со-
ставляет 2 % от всех лимфом, по 10 % и более —
это лимфомы детей. Для ALK-позитивных случаев
харак1-ерно бимодальное возрастное распространс-
н ис с большим подъемом на втором десятилетии и
малым в последующие годы. Чаше опухоль
встречается у мужчин, особенно в более молодой
возрастной группе. У большинства больных течение
заболевания прогрессирующее; на момент выявле-
ния болезни у них отмечаются системные проявле-
ния. У большинства больных развивается лимфаде-
нопатия. достаточно часю экстраиодальная форма
заболевания, а у небольшого числа больных ALCL
протекает исключительно экстранодально. Наибо-
лее частыми областями поражения являются кожа,
кости, мягкие ткани, костный мозг, легкие и пе-
чень. Лейкозное поражение периферической кро-
ви встречается нечасто и служит индикатором не-
благоприятного прогноза (Onciu и соавт., 2003).
ALК-негативные опухоли вс1рсчаются в более
старшей возрастной группе, преимущественно бо-
леют мужчины. Эти опухоли чаше выявляются на
более ранних стадиях. Без лечения ALCL протска-
ки агрессивно. Больные с ALK-позитивными опу-
холями хорошо реагируют на лечение с отличной
(> 75 %) общей выживаемостью. ALK-негативные
опухоли ведут себя подобно другим типам перифе-
рической Т-клеточной лимфомы с относительно
плохим прогнозом.
▲ БЛОК 6.5’ Анапластическая
крупноклеточная лимфома: клинические
признаки
▲ Наиболее часто встречается в молодом
возрасте с пиком заболеваемости во
втором десятилетии
▲ Преимущественно болеют мужчины
▲ Широко распространенное заболевание с
В-симптомами, часто без поражения
лимфатических узлов (зкетранодальная
форма)
▲ ALK+ опухоли имеют хороший прогноз
▲ ALK- опухоли ведут себя по типу
Т-клеточной лимфомы,
неспецифицированной
ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Гистологические проявления ALCL вариабельны, но
при всех вариантах определяются диагностические
(но крайней мере, единичные) клетки. Ими являются
крупные клетки с бобовидными и подковообразны-
ми ядрами, широкой эозинофильной или
амфофильной цитоплазмой. Ядра обычно содержат
несколько базофильных или эозинофильных ядры-
шек. Иногда выявляются многоядерные клетки, в
которых ядра формируют структуры по типу вен-
ка. Двуядерные формы могут быть похожи на клет-
ки Рид-Штернберга, хотя в отличие от последних
в них обычно не определяются эозинофильные яд-
рышки. Клетки ALCL часто кажутся спаянными и
в биопсиях лимфатического узла мсиут определять-
ся в сохраненных синусах, что по структуре напо-
минает возможный метастаз карциномы или мела-
номы. Кроме того, для клеток ALCL характерна
тенденция к концентрации вокруг сосудов.
Часто встречающийся вариант ALCL
Этот вариант встречается в 70—80 случаев. Опу-
холевые клетки крупные, с широкой цитоплазмой.
Ядра по форме варьируют от плеоморфных до пре-
имущественно округлых и мономорфных. Обычно
определяются диагностические клетки.
Лимфогистиоцитарный вариант ALCL
Этот вариант составляет до 10 % случаев. При его
диагностике затруднения Moiyr быть связаны с до-
минированием гистиоцитов, которые «затеняют»
опухолевые клетки. Опухолевые клетки могут быть
относительно мелкими. Они становятся хорошо
заметны при иммуногистохимическом окрашива-
нии на CD30 или ALK, и могут группироваться
вокруг сосудов. В неопухолевых гистиоцитах может
отмечаться эритрофагоцитоз.
Анапластическая крупноклеточная лимфома 97
Мелкоклеточный вариант ALCL
Э кт вариант встречается нечасто и его легко мож-
но перепутать с периферической Т-клеточной лим-
фомой, неспецифицированной. Опухолевые клетки
имеют различные размеры (от малых до средних) и
содержат неправильной формы ядра. Диагностичес-
кие клетки, как правило, группируются вокру!
сосунов и хорошо заметны при иммуногистохими-
ческом окрашивании на CD30. По сравнению с
мелкими клетками они проявляют более интенсив-
ную экспрессию этого маркера.
Другие варианты ALCL
Помимо описанных вариантов, указанных в клас-
сификации ВОЗ, имеются сообшения и о других
гистолО! ических формах. Описан гипоклеточный
вариант с миксоидной стромой, похожий на воспа-
лительный процесс (Cheuk и соавт., 2000). Также
имеются сообщения о веретеноклеточном саркома*
тоилном. перстневидноклеточном и с большим
количеством гигантских клеток подтипах
(Benharroch и соавт., 1998). У одних и тех же боль-
ных в разных участках и в разное время могут оп-
ределяться различные подтипы.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
При классических вариантах ALCL CD30 в одинако-
вой степени интенсивно экспрессируется на клеточ-
ной мембране и в зоне аппарата Гольджи. Экспрессия
CD30 при мелкоклеточном варианте может быть слабее
или более вариабельной, с наиболее сильной
экспрессией на периваскулярных крупных клетках.
ALK протеин экспрессируется в 60—90 % опухолей.
Для наиболее частого вариан га экспрессии, связанного
с t(2;5), характерно позитивное окрашивание ядра и
цитоплазмы. При других менее частых транслокациях
определяется мембранное или цитоплазматическое
окрашивание. Экспрессия эпителиального
мембранного антигена (ЕМА) определяется во всех
ALK-позитивных опухолях и реже — в ALK-
негативных. CD45 и CD45RO экпрессируются в ALCL
вариабельно. Экспрессия Т-клеточных антигенов
также вариабельна, но в целом ALCL утрачивают
экспрессию молекул Т-клсточных рецепторов или
сигнальных молекул проксимальных Т-клеточных
рецепторов (Bonzheim и соавт., 2004). Большинство
ALCL экспрессируют один или более Т-клеточных
маркеров, в некоторых же определяется фенотип
«нулевой клетки». CD4 чаше позитивный. CD3 эк-
спрессируется менее чем в 25 % опухолей. CD5
* БЛОК 6.6: Анапластическая крупноклеточная лимфома: морфологические признаки
• Может иметь синусоидальный вариант роста
со спаянными клетками
• Диагностические клетки обнаруживаются во
всех типах, но типичны для часто
встречающегося типа
• Варианты включают мелкоклеточный,
лимфогистиоцитарный, гигантоклеточный,
мономорфный и саркоматоидный
• В одном и том же участке или в разных
узлах может выявляться смешанный
вариант
РИС. 6.9. При часто встречающемся варинте анапла-
стической крупноклеточной лимфомы клетки имеют
черты крупных бластов, довольно широкую цитоплаз-
му и формируют спаянные пласты. Имеются рассеян-
ные диагностические клетки
РИС. 6.10. Анапластическая крупноклеточная лимфо-
ма. В других случаях отмечается более значительный
плеоморфизм с атипичными митозами. Ядра светлые,
дольчатого вида. В диагностических клетках доли
формируют подковообразную или кольцевидную
структуры.
98 Т-клеточные лимфомы
й-. Ъ: <7 4 '"**А чА
г ?к /•*»•*? ч’**.;•*
* * * .г I
ьв ’**в в'|й»й '**2? ? ** 4Л"**м
*’* 'Л ^'"*г * *-> %
u&< n-v&44,?j?bi •*• ьм>
l4.k> _ Сл
РИС. 6.12. Анапластическая крупноклеточная лимфо-
ма. Для раннего поражения узла характерно распро-
странение по синусам.
РИС. 6.11. В этом мелкоклеточном варианте анаплас-
тической крупноклеточной лимфомы ядра мельче, не-
правильной формы, во многих отсутствуют ядрышки
и CD7 часто проявляют негативность, CD8 — как
правило, негативный.
Большинство опухолей эскпрессируют маркеры
цитотоксических гранул, TIA-1, гранзима и перфо-
рина; некоторые экспрессируют CD56.
ALK-негативная анапластическая
крупноклеточная лимфома
По сравнению с ALK-позитивной опухолью кина-
за-негативная анапластическая лимфома ALCL
представляет собою более гетерогенную группу.
Дифференциация ее с другими типами перифери-
ческой Т-клеточной лимфомы (или «псспсцифици-
рованного» или ангиоиммунобластного типа) имеет
меньшее клиническое значение вследствие общих
прогностических факторов: главным образом, воз-
раста и Международного прогностического индекса
(IPI). В отличие от ALK-позитивных опухолей
ALK-негативные проявляют слабую экспрессию
ЕМ А и маркеров цитотоксических гранул. Для
большинства опухолей характерны морфологичес-
кие признаки часто встречающегося типа, но в эту
группу включены также некоторые варианты с
большим содержанием гигантских клеток.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Транслокация t2;5 вызывает слияние гена NPM,
локализованного на 5q35, с геном на 2р23, кодиру-
ющим киназу рецептора тирозин-киназы анаплас-
тической лимфомы. Транскрипция гибридного гена
NPM-ALK приводит к продукции NPM-ALK или
р80. Ядерное окрашивание в дополнение к окраши-
ванию циюплазмы объясняется образованием ди-
меров между NPM-ALK и диким типом нуклеофос-
мииа, который обеспечивает ядерный си1нал и
позволяет димеру войти в ядро. Транслокация t( 1 ;2)
встречается примерно в 10—20 % ALK+ ALCL, при-
водя к слиянию ALK-гена с тропомизином 3
(ТРМЗ), и определяет окрашивание цитоплазмы и
клеточной мембраны. Менее частые транслокации
г(2;3), г(2; 17) вызывают окрашивание только цито-
плазмы.
Несмотря на весьма вариабельную экспрессию
Т-клеточных антигенов, с помощью ПЦР можно
показать, что в большинстве (90 %) ALCL имеются
клональные перегруппировки генов Т-клеточных
рецепторов (TCR)
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Метастатические карцинома и меланома легко ис-
ключаются при окрашивании на цитокератин, S100
и НМВ45.
CD30 могут экспрессировать плеоморфные диф-
фузные В-крупноклеточные лимфомы, особенно на
более атипичных клетках. Эти опухоли имеют фено-
типичсские признаки диффузной В-крупноклеточ-
ной лимфомы (DLBCL) и нс должны быть класси-
фицированы как ALCL. В редких случаях DLBCL
имеют морфологические признаки ALCL и проявля-
ют экспрессию CD30; однако они не экспрессируют
ALK. Они экспрессируют маркеры В-клеточной
линии и в классификации ВОЗ рубрифицируются как
подгруппа DLBCL. Исключение составляет редкая
форма В-крупноклеточной лимфомы, которая
имеет им мунобластные или плазмобластные
морфологические признаки и экспрессирует ALK,
но не экспрессирует CD30 (см. Главу 5; Delsol и
соавт., 1997; Adam и соавт., 2003, Morris, 2003).
Экспрессия ALK определяется и в других опухолях:
воспали ।ельных миофибробластных опухолях и
некоторых гл ио бласто мах.
Дифференциальный диагноз между ALCL и клас-
сической лимфомой Ходжкина имеет важное зна-
чение для определения тактики лечения больных и
прогноза, однако он можез вызвать затруднения.
Это особенно применимо в случаях отсутствия
экспрессии как ALK, так и CD 15, и при наличии
Анапластическая крупноклеточная лимфома 99
клеток типа Рид-Штернберга или многоядерных.
Выявить различия можно при тщательном изучении
расширенного иммунофенотипа (табл. 6.1) и при
использовании в случае необходимости молекуляр-
ных методик. Сегодня пересмотрено отношение к
пограничной группе лимфомы «АЬСЕ ходжкиноно-
лобной >>, и из классификации ВОЗ этот термин
исключен. В конечном счете, большинство таких
случаев классифицируются как лимфома Ходжки-
на. Однако остаются единичные лимфомы «неяс-
ной» группы, которые продолжают вызывать труд-
ности в их классификации.
Они включают опухоли с наличием клеток, по-
хожих на клетки Ходжкина, экспрессирующих и
100 Т-клеточные лимфомы
CD30, и CD15, с позитивностью одного или более Т-
клеточных маркеров или маркеров цитотоксических
i ранул и при отсутствии В-клеточных маркеров. В
таких случаях полезной может оказаться экспрессия
связанных с вирусом Эпштейна-Барр антигенов, в
то время как ALCL в отношении них обычно
является негативной.
Повреждения кожи обнаруживаются и при пер-
вичной CD30+ анапластической крупноклеточной
кожной лимфоме Т-клеточного гипа (включая лим-
Таблица 6.1. Дифференциальный диагноз анапластической крупноклеточной лимфомы: иммунофенотип
ALK+ ALK - КЛАССИЧЕСКАЯ ДИФФУЗНАЯ ALK+ ДИФФУЗНАЯ
АНАПЛАСТИ- АНАПЛАСТИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА В— В—
ЧЕСКАЯ КРУПНОКЛЕТОЧНАЯ ХОДЖКИНА КРУПНОКЛЕ- КРУПНОКЛЕ-
КРУПНОКЛЕ- ЛИМФОМА (КЛЕТКИ ХОДЖКИНА/ ТОЧНАЯ ТОЧНАЯ
ТОЧНАЯ РИД-ШТЕРНБЕРГА ЛИМФОМА ЛИМФОМА
ЛИМФОМА
CD30 Позитивная Позитивная мем- Позитивная Вариабельно Негативная
мембрана и брана и Гольджи мембрана позитивная;
Гольджи и Гопьджи может прояв- лять морфоло- гические при- знаки анапла- стической
ALK Позитивная; Негативная Негативная Негативная Позитивная; гра-
обычно ядер- нупярное пито-
ное и цито- плазматическое
ппазматиче- и Гольджи
ское
CD20 Негативная Негативная Вариабельная, Позитивная Негативная в 20 % случаев слабо позитивная
Т- Вариабель Вариабельная Редко слабо Негативная Негативная
клеточные ная CD3, 4, 5 ипи позитивная
антигены CD3.4.5 или «ноль» «ноль»
ЕМА Позитивная Вариабельная и Негативная Негативная Позитивная мем-
мембрана и слабая брана, вариа-
Гольджи бельное окраши- вание аппарата Гопьджи
CD45 Позитивная Вариабельная и Негативная Позитивная Позитивная
слабая
CD15 Негативная Негативная Позитивная Негативная Негативная примерно в 75 % случаев
Цитотокси- Позитивная Вариабельная и Обычно Негативная Негативная
ческиеТ- (TIA-1, гран- слабая негативная
клеточные зим, перфо- маркеры рин)
ALK — киназа анапластической лимфомы; ЕМА — эпителиальный мембранный антиген; TIA —
внутриклеточный антиген Т-клеток.
БЛОК 6.8: Опухоли с морфологическими признаками CD30 анапластических крупных
клеток
ALK+ анапластическая крупноклеточная кишечная Т-клеточная лимфома
лимфома; (Т-клеточная лимфома энтеропатического
ALK- анапластическая крупноклеточная типа) (см. стр. 108);
лимфома; Т-клеточная лимфома взрослых/лейкоз (см I
анапластические варианты диффузной стр. 104);
В-крупноклеточной лимфомы; периферическая Т-клеточная лимфома,
первичная кожная анапластическая неспецифицированная (см. стр. 101).
крупноклеточная лимфома
Периферическая Т-клеточная лимфома—неспецифицированная 101
фоматоидный папулез), и при кожных проявлен и их
системной ALCL.
Для последней экспрессия ALK не характерна,
ЕМА часто отстутствуст Наличие этих маркеров
определяет положительный otbci на лечение и про-
гноз заболевания.
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ Т-КЛЕТОЧНАЯ
ЛИМФОМА —
НЕСПЕЦИФИЦИРОВАННАЯ
В какой-то степени периферическая Т-клеточная
лимфома — неспецифицированная (PTLU) представ-
ляет собою диагноз исключения. Термин охватыва-
ет 50 % периферических Т-клеточных лимфом, не
попадающих в другие, более определенные катего-
рии. Таким образом, эта группа гс!срогенна с очень
вариабельными морфологическими признаками.
Клинически эта опухоль является одной из наибо-
лее агрессивных форм нехолжкинских лимфом.
Болеют, как правило, взрослые, мужчины и женщи-
ны, с одинаковой частотой. У большинства боль-
ных имеются системные проявления; часто встре-
чается внеузловая форма заболевания. Часто
поражаются костный мозг, печень, селезенка и
кожа, может развиваться лейкемическая фаза с
поражением периферической крови. Реже у боль-
ных определяются эозинофилия и гематофагоци-
тарный синдром, возникающие вследствие ано-
мальной продукции цитокинов (Ascani и соавт..
1997).
ГИСТОЛОГИЯ
В большинстве случаев пораженные лимфатические
узлы диффузно инфильтрированы; нормальная
структура узла полностью стерта. Инфильтрат мо-
жет быть мономорфным, состоящим практически
только из опухолевых клеток, или полиморфным —
со смесью малых лимфоцитов, эозинофилов, плаз-
моцитов и гистиоцитов. Как и в ан i иоиммунобласт-
ной Т-клеточной лимфоме могут выявляться сосу-
ды. Иногда в опухоли может определяться более
четкий интерфолликулярный вариант роста с сохра-
нением нормальных или даже гиперпластичных
фолликулов. Возможно, что этот гак называемый
вариант Т-зоны скорее представляет собою более
ранние стадии поражения узла, чем отдельную еди-
ницу (Suchi и соавт., 1987).
Морфологические признаки и размеры злокаче-
ственных клеток вариабельны. В большинстве опу-
холей ядра средних размеров или крупные по срав-
нению с ядрами гистиоцитов. Нередко они
неправильной формы или со складчатостью; харак-
терна также тенденция к гиперхромии, что делает
ядрышки неразличимыми. В других случаях ядра
могут быть пористыми, с заметными ядрышками и
похожи на центробласты или иммунобласты. Ци-
топлазма бледная или светлая, очертания клеток
четкие; описывается перифолликулярный вариант
с проявлениями, похожими на узловую лимфому
краевой зоны (Rudiger и соавт., 2000). Клетки с
выраженным полиморфизмом, с многодольчатыми
ядрами могут быть похожи на таковые, наблюдае-
мые в анапластической крупноклеточной лимфоме,
и в случае их CD30 позитивности отличие от ALK-
ALCL становится расплывчатым.
Фоновая неопухолевая клеточная популяция
может включать группы эпителиоидных гистиоци-
тов. В Кильской классификации такие опухоли
были обозначены как лимфоэпителиоидная Т-кле-
точная лимфома — лимфома Леннерта (Suchi и
соавт., 1987). Этот термин носит описательный ха-
paKiep. Он не нашел клинического применения и
вызывает сомнение его использование как самосто-
ятельной отдельной единицы. Нередко в перифери-
ческих Т-клеточных лимфомах встречаются эпите-
лиоидные гистиоциты, однако для постановки
диагноза лимфоэпителиоидноклеточной лимфомы
критерий их количества не определен. Избыточное
количество гистиоцитов и других реактивных фо-
новых клеток может, однако, «затенить» популяцию
злокачественных клеток и вызвать затруднения в
постановке диагноза.
Авторы классификации ВОЗ выступают против
дальнейшей подклассификации PTLU на чисто
описательной основе, однако в предыдущих клас-
сификациях в качестве критерия использовался
размер клетки (Jaffe и соавт., 2001). Так, например,
в REAL-классификации опухоли условно разделе-
ны на 3 подтипа: с клетками средних размеров, со
средними и крупными клетками и с крупными
клетками (Harris и соавт., 1994). Эти подразделения
субъективны и, как показано в настоящее время, не
представляют клинической ценности. В целом, пе-
риферические Т-клеточные лимфомы имеют низ-
кие показатели 5-летней выживаемости, что наря-
ду с возрастом и Международным прогностическим
индексом входит в число главных прогностических
факторов.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Разновидности Т-клеточных фенотипов могут быть
идентифицированы в парафиновых срезах при ис-
пользовании общедоступных Т-клеточных маркеров
CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD43 и CD45RO; ча-
сто встречаются и аберрантные фенотипы. Боль-
шинство опухолей экспрессируют CD3, но часто
утрачивают CD5 и CD7. Экспрессия CD4 и CD8
также очень вариабельная; клетки могут экспрес-
сировать один, оба или ни один из антигенов. По-
лагают, что лимфоэпителиодная Т-клеточная лим-
фома более часто экспрессирует CD8 и может
развиваться из цитотоксических Т-клеток
(Geissinger и соавт., 2004). CD30 часто позитивен,
особенно в крупноклеточных вариантах. Нетипич-
ной для нодальных лимфом является экспрессия
маркеров цитотоксических гранул и CD56.
Изредка рассеянные клетки похожи на клетки
Рид-Штернберга и могут иметь идентичный фено-
тип с экспрессией CD20, CD30 и изредка даже
CDI5. Также эскпрессируются антигены вируса
Эпштейна-Барр. На основании этого можно судить
о распространении инфицированных EBY-клонов,
что связанно с иммунодефицитом на фоне с Т-кле-
точной лимфомы (Quintanila-Martines и соавт.,
1999).
102 Т-клеточные лимфомы
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Для доказательства клональности Т-клеточных про-
лифератов используются молекулярные методики.
С помощью ПЦР можно выявить клональные пе-
регруппировки генов Т-клеточных рецепторов. Для
периферических Т-клеточных лимфом характерен
широкий диапазон цитогенетических аномалий,
однако стойкую клональную аномалию иденгифи-
цировать нс удалось.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
В опухолях с полиморфным фоном неону холе вых
клеток (особенно при сохранении фолликулов —
«лимфома Т-зопы») может оказаться трудным оце-
нить, являются ли атипичные клетки опухолевыми
Т-клетками или активированными бласгами, выяв-
ляемыми при различных реактивных состояниях.
Однако опухолевые клетки склонны к формирова-
нию более четко атипичной популяции, иммуноги-
стохимическое же исследование выявляет их Т-кле-
точный фенотип. При наличии эпителиоидных
гистиоцитов необходимо помнить и о других гра-
нулемагозных процессах. Дифференциальная диаг-
ностика с токсоплазмозом проводится редко, так
как для него характерно сохранение структуры и
расширение реактивных В-клеточных фолликулов.
Четкие эпителиоидные и гигантоклеточные грану-
лемы, выявляемые при саркоидозе и гранулематоз-
ных инфекциях, при Т-клеточной лимфоме встре-
чаются редко, однако они являются одним из
характерных признаков и в них может даже опре-
деляться центральный некроз.
В некоторых периферических Т-клеточных лим-
фомах крупные плеоморфные клетки могут быть
похожи на клетки Ходжкина или Рид-Штернберга.
При диффузном распространении их в смешаннок-
лсточном фоновом инфильтрате, включающем эози-
нофилы. плазмоциты и гистиоциты, дифференци-
альную диагностику необходимо проводить, главным
образом, с классической лимфомой Ходжкина.
Поскольку многие Т-клсгочныс лимфомы в
различной степени экспрессируют CD30, этот анти-
ген в диагностике опухолей является ненадежным.
В идентификации лимфомы Ходжкина может помочь
CD15 (при позитивности). Определенную пользу
оказывают Т-клеточные и В-клеточные маркеры:
лишь в редких случаях клетки Ходжкина экс-
прессируют Т-клеточные антигены и приблизитель-
но в 30 % случаев отмечается слабая экспрессия
CD20.
Провести дифференциальную диагностику между
PTLU и диффузной В-крупноклеточной лимфомой
в срезах, окрашенных рутинными методиками,
сразу не представляется возможным. Эта проблема
разрешима при составлении полного основного
иммуногистохимического профиля. Крупные ати-
пичные В-клетки обычно светлее, чем малые
Т-лимфоциты и гистиоциты основной клеточной
массы, однако первоначально (особенно в малом и
неадекватном биопсийном материале) может сло-
житься впечатление об опухолевой Т-клеточной
популяции.
Сегодня анапластическая крупноклеточная лим-
фома и ан। иоиммунобластиая лимфома рассматри-
ваются как четко определенные единицы, однако в
обеих наблюдается некоторое перекрытие с PTLU
Лимфому следует считать анапластической крупно-
клеточной, если опухолевые клетки крупные, по-
лиморфные. с многолольчатыми ядрами и, что осо-
бенно важно, экспрессируют CD30. При
негативном ALK на вопрос, следует ли отнести
опухоль к категории ALK— анапластической круп-
ноклеточной лимфомы, окрашивание на ЕМА и
маркеры цитотоксических гранул редко помогает
найти ответ В какой-то степени это имеет акаде-
мический интерес, так как естественное течение и
прогноз ALK— опухолей не отличаются от Т-кле-
гочной лимфомы, нсспсцифицированной. Анало-
i ично. если опухоли с наличием только некоторых
признаков ангиоиммунобластной лимфомы класси-
фицируются как таковые или PTLU, то отличия в
ведении больных и выживаемости минимальны. В
целом, опухоли с большими количествами явно
атипичных клеток соответственно классифициру-
ются как PTLU.
▲ БЛОК 6.9: Периферичес :ая
Т-клеточная лимфома,
неспецифицированная: клинические
признаки
▲ Встречаются редко, имеют географические
и расовые различия
▲ Обычно болеют взрослые с одинаковой
заболеваемостью мужчин и женщин
▲ Широко распространенное заболевание,
нередко с системными проявлениями
▲ Плохой ответ на лечение и низкая
5-летняя выживаемость
• БЛОК 6.10: Периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная:
морфологические признаки
• Инфильтрат мономорфный или
полиморфный
• Значительная вариабельность размеров
клеток, обычно от средних до крупных
• Выраженный ядерный полиморфизм
• Часто определяются группы эпителиоидных
клеток.
Периферическая Т-клеточная лимфома—неспецифицированная 103
РИС. 6.16. В периферической Т-клеточной лимфоме,
неспецифицированной инфильтрат часто полиморф-
ный с наличием различных размеров опухолевых кле-
ток с неправильными ядрами. В данном случае неко-
торые клетки, подобно клеткам, определяемым в
ангиоиммунобластной лимфоме, имеют светлую ци-
топлазму.
РИС. 6.17. Так называемая лимфома Леннерта явля-
ется периферической Т-клеточной лимфомой, неспе-
цифицированной, в которой заметны «спаянные»
группы эпителиоидных гистиоцитов.
РИС. 6.18. (б) В данном случае клетки имеют округ-
лые. довольно однообразные ядра, большинство из
которых с одиночными заметными ядрышками.
РИС 6.18. Периферическая Т-клеточная лимфома,
неспецифицированная, с наличием клеток средних
размеров, (а) Ядра опухолевых клеток неправильной
формы, от малых до средних размеров, одинаково ги-
перхромные.
РИС. 6 18 (в) В опухолевых клетках определяется
значительная вариабельность размеров, с наличием
единичных бластных форм. Для сравнения большин-
ство несколько меньше, чем эндотелиальные клетки.
104 Т-клеточные лимфомы
РИС. 6.19. Периферическая Т-клеточная лимфома,
неспецифицированная, с наличием крупных клвток.
(а) Инфильтрация Т-зоны может приводить к слиянию
В-клеточных фолликулов, наблюдаемому при пока-
занном здесь крупноклеточном варианте.
РИС. 6.19. (б) В данном случае клетки имеют крупные,
открытые, неправильной формы, со складчатостью
ядра, одно или более ядрышек и широкую бледную
или светлую цитоплазму.
♦ БЛОК 6.11: Периферическая
Т-клеточная лимфома,
неспецифицированная:
иммуногистохимическая характеристика
♦ Частые аберрантные Т-клеточные
фенотипы
CD3 обычно позитивный
CD5 и CD7 часто утрачены
♦ CD4, CD8 часто вариабельные
CD56 и маркеры цитотоксических гранул
необычные
♦ CD30 вариабельно позитивный
Т-КЛЕТОЧНЫЙ ЛЕЙКОЗ /ЛИМФОМА
ВЗРОСЛЫХ
Развитие Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых
(ATLL) связано с инфекцией, вызываемой ретрови-
русом — вирусом Т-клеточно!*) лейкоза человека
1типа (HTLV-1). Заболевание концентрируется в
эндемичных по вирусу областях, спорадические же
случаи не встречаются. Вирус широко распростра-
нен в различных областях Японии, особенно на
острове Киушу, где около 10 % популяции являют-
ся серопозитивными. Это определяет распростра-
нение заболевания через кровь и продукты крови,
через грудное молоко от матери ребенку или меж-
ду половыми партнерами. Случаи заболевания
встречаются также в странах Западной Африки,
среди чернокожих людей Карибского региона и
юго-востока США и в «черных общинах» крупных
городов, таких как Нью-Йорк. В Нью-Йорке и
Новом Орлеанс серопозитивными на HTLV-1 явля-
ются от 10 до 25 % внутривенных наркоманов.
Опухолевая трансформация зависит не только от
наличия вируса (ATTL развивается приблизитель-
но только у 1 из 1000 серопозитивных индивидуу-1
мов), но, как предполагается, возникает после дру-
гих онкогенных влияний. Вирус инфицирует CD4+
(хелперы) Т-клетки. Точный диагноз может быть
поставлен при выявлении HTLV-1 провирусной
ДНК в ДНК опухолевых клеток при ПЦР.
Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых являет-
ся системным заболеванием, и у большинства боль-
ных выявляется на IV стадии при обширном пора-
жении лимфатических узлов и наличии атипичных
клеток в периферической крови. Приблизительно
у половины больных имеется поражение кожи, ча-
сто выявляется гепатоспленомсгалия, у 60 % пора-
жается костный мозг. У японцев описаны «тлею-
щие» или хронические формы заболевания, при
которых циркулирующие клетки встречаются ред-
ко. Для лимфоматозного варианта характерна бо-
лее выраженная лимфаденопатия, однако циркули-
рующие клетки нс определяются. При остром и
лимфоматозном типах терапия в значительной сте-
пени неэффективна: прогноз неблагоприятный
(Shimoyama, 1991).
Одним из наиболее характерных признаков ATLL
является гиперкальциемия, часто сопровождающа-
яся литическими повреждениями костей В биопта-
тах костей определяется повышенная активность
остеокластов, что может навес ги на мысль о гипер-
паратироидизме. В некоторых случаях имеет мес-
то эозинофилия крови.
Диагноз ATLL обычно ставится на основании
наличия характерных клеток в периферической
крови. Они полиморфные, со значительной вари-
абельностью размеров. Наиболее типичным призна-
Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых 105
ком является разделение ядер па доли, что позво-
лило назвать их «цветущими клетками».
ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
У больных острой и лимфоматозной формами за-
болевания в биоптатах лимфатических узлов выяв-
ляется их диффузная инфильтрация и отмечается
исчезновение гистоструктуры. Тем не менее, при
окрашивании ретикулиновых волокон может отме-
чаться сохранение стромы узла и выявляться сину-
сы. Размеры клеток весьма вариабельны. Иногда
доминируют малые клетки или наблюдается соче-
тание малых и больших клеток. В большинстве слу-
чаев размеры клеток варьируют от средних до круп-
ных, в них определяются ядрышки и глыбки
хроматина. Характерно разделение ядер на множе-
ственные доли; могут определяться гигантские
клетки с ядрами крайне неправильной формы. У
больных с ранними или «тлеющими» формами за-
болевания возможно лишь частичное поражение
узла, с инфильтрацией паракортикальной зоны
более мелкими клетками и появлением рассеянных
гигантоклеточных, похожих на клетки Ходжкина,
форм.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Опухолевые клетки экспрессируют Т-клеточные
антигены CD3 и CD5. Обычно они утрачивают
CD7, но характеризуются интенсивным окрашива-
нием CD25 рецептора к интерлейкину 2 (IL-2). В
большинстве случаев клетки являются CD4+ и
CD8-, в исключительных случаях — CD4— CD8+
или экспрессируют оба антигена. Крупные клетки,
похожие на клетки Ходжкина, могут экспрессиро-
вать CD30, EBV-связанные антигены и даже CD15,
что в редких случаях может вызвать затруднение при
дифференциальной диагностике с лимфомой
Ходжкина.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Помимо клональной перегруппировки генов Т-кле-
точных рецепторов, дру! ие специфические генети-
ческие аномалии при данном заболевании не иден-
тифицированы.
А БЛОК 6.12: Т-клеточный лейкоз/
лимфома взрослых клинические
призна и
▲ Болеют лица, позитивные в отношении
вируса Т-клеточного лейкоза человека 1
типа (HTLV-1); заболевание
сконцентрировано в эндемических очагах
▲ Острая, хроническая и «тлеющая»
клинические формы
▲ Лейкоз выявляется в 60 % случаев:
диагноз ставится по исследованию
периферической крови
▲ Гиперкальциемия встречается примерно в
75 % случаев
▲ Часто поражается кожа
9 БЛОК 6.13: Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых: морфологические признаки
• Размеры клеток весьма вариабельны, но • Может маскироваться под другие формы
отличительным признаком является Т-клеточной лимфомы или лимфому
дольчатость ядер Ходжкина.
• Часто определяется сохранение
ретикулиновой стромы узла
РИС. 6.20. Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых. В
циркулирующих опухолевых клетках, как правило, оп-
ределяется сложная дольчатость ядер, с чем связа-
но происхождение термина «цветущие клетки».
РИС. 6.21. Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых. В
типичных случаях инфильтрат плеоморфный, во мно-
гих клетках отмечается складчатость и дольчатость
ядер
106 Т-клеточные лимфомы
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Без использования иммуногистохимических мето-
дов, особенно в опухолях, построенных из одина-
ковых клеток, первоначально может сложиться впе-
чатление о диффузной В-клсточной лимфоме. При
наличии мелких или средних клеток предпочтение
может быть отдано лимфоме из клеток мантийной
золы, а при наличии более крупных клеток и с
более крупными ядрышками — диффузной В-круп-
ноклеточной лимфоме.
В нетипичных случаях с наличием CD30+ клеток,
похожих на клетки Ходжкина, дифференциальная
диагностика проводится по ко-экспрессии Т-клеточ-
ных антигенов.
Достаточной затруднительной является диффе-
ренциальная диагностика между Т-клеточным лей-
козом/лимфомой взрослых и другими типами не-
специфицированной периферической Т- клеточной
лимфомы. В неэндемичных очагах этот диагноз
маловероятен и при возникновении предположений
об ATLL даже иммуногистохимические методы не
являются достаточно специфичными. Ключом к
диагнозу должна явиться определяемая отличитель-
ная дольчатость ядер.
Следует учитывать, особенно у молодых больных,
возможность Т-лимфобластного лейкоза/лимфомы
из клеток-предшественников. В целом, клетки при
этом состоянии значительно однороднее. Хотя в
некоторых из них может определяться нерегуляр-
ное 1ь и складчатость ядер, многодольчастость не
характерна. Иммунофенотип варьирует (см. стр. 51),
но достаточно специфичным диагностическим
маркером является терминальная дезоксипуклеоти-
дил-трансфераза.
Т-кл сточный пролимфоцитарный лейкоз рас-
сматривается ниже. Это состояние имеет сходные
клинические черты. Ядра циркулирующих клеток
могут быть крайне нерегулярные. Помимо случаев
с ко-экспрессией CD4 и CD8, другие отличительные
иммунофснотинические признаки не выявляются.
Однако в клетках отсутствует интенсивная
экспрессия CD25, наблюдаемая при ATLL.
♦ БЛОК 6.14: Т кл точны* лейкоз/
лимфома взрослых:
иммуногистохимические признаки
♦ CD3+ CD5+ CD7-
• CD25++
♦ Обычно CD4+ CD8-
♦ Изредка CD30+
Т-КЛЕТОЧНЫЙ
ПРОЛИМФОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ
Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (T-PLL),
ранее известный как Т-клеточный хронический
лимфоцитарный лейкоз, по сравнению с В-клеточ-
ным хроническим лимфоцитарным лейкозом, про-
текает более агрессивно (Matutes и соавт., I991).
Продолжительность жизни большинства больных
после установления диагноза составляет до 5 лет.
Однако зарегистрирована и более продолжительная
выживаемость. Подобно ATLL, данное заболевание
является системным и сопровождается генатоспле-
номегалией и генерализованной лимфаденопатией.
Число лимфоцитов обычно высокое (более lOOxlO6)
и сочетается с анемией и тромбоцитопенией. Кост-
ный мозг диффузно инфильтрирован, примерно у
20 % больных имеются инфильтраты в коже.
Диагноз обычно ставится на основании исследо-
вания периферической крови. Клетки могут напо-
минать малые лимфоциты или быть крупнее, как
«пролимфоцитарные» с более заметными ядрышка-
ми. Характерными признаками, наблюдаемыми б
крови или в мазках костного мозга, являются вы-
пячивания цитоплазмы, напоминающие пузыри.
РИС. 6.23. Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
При малом увеличении в инфильтрате узла определя.
ются единичные «пустые» фолликулы и венулы с высо
ким эндотелием.
РИС. 6.22. Т-клеточный пролимф
лейкозных клетках определяются
и цитоплазматические пузыри.
Грибовидный микоз/синдром Сезари 107
РИС. 6.24. Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз.
Клетки несколько крупнее, чем лимфоциты, с ядрами
неправильной формы и единичным ядрышком.
ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
В биоптатах лимфатических узлов морфологичес-
кие проявления похожи на мелколимфоцитарпую
В-клеточную лимфому, но, в отличие от последней,
в них сохранилось больше фолликулов. Центры
пролиферации отсутствуют; сосуды, особенно вену-
лы с высоким эндотелием, более заметны. Клетки
несколько крупнее по сравнению с нормальными
лимфоцитами и содержат более светлый хроматин и
маленькие ядрышки. Ядра клеток неправильной
формы с различной степенью выраженности.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Клетки экспрессируют Т-клеточные антигены CD3,
CD5 и CD7. CD3 окрашивание мембраны может
быть слабым, однако обычно оно выявляется. Боль-
шинство случаев являются CD4+, CDS—, неболь-
шое число — CD8+, CD4 — и некоторые экспрес-
сируют оба антигена.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
У большинства больных выявляется аномалия, зат-
рагивающая TCRup локус на 14ql I, обычно с инвер-
сией 14 хромосомы, которая вызывает юкста-
позицию этого локуса с TCLi и TCLlb онкогенами.
Приблизительно в 80 % случаев определяются так-
же аномалии 8 хромосомы.
ГРИБОВИДНЫЙ МИКОЗ/СИНДРОМ
СЕЗАРИ
Грибовидный микоз (МТ) и синдром Сезари (SS)
представляю т собою варианты кожной Т-клеточной
лимфомы, для которой характерна инфильтрация
дермы и эпидермиса опухолевыми клетками с ти-
пичными морфологическими признаками и тропизм
к эпидермису. Обычно грибковидный микоз протекает
медленно, проходя фазу эритематозных (похожих на
дерматитные или псориатические) пятен, фазу бляшки
и фазу опухоли. Синдром Сезари встречается редко,
характеризуется более агрессивным течением с
генерализованным покраснением кожи
(эритродерма), развитием лейкемической фазы с
циркуляцией атипичных клеток и поражением
костного мозга и лимфаденопатией. Поражения дру-
гих органов являются поздним проявлением MF и
свидетельствуют о далеко зашедших стадиях заболе-
вания и плохом прогнозе, со средней продолжитель-
ное! ью жизни до 12 месяцев с момента выявления.
Помимо лимфатических узлов, наиболее часто по-
ражаются легкие, селезенка и печень.
При MF и SS диагностическими клетками явля-
ются зрелые лимфоциты типа клеток-хелперов,
обычно CD4 позитивные. Различают крупные и
мелкие их варианты. Мелкие клетки, иногда извест-
ные как клетки Лютцнера (Lutzncr cells), несколько
крупнее нормальных лимфоцитов; их ядра имеют
глубокие зазубрины, изви!ые и обычно описывают-
ся как мозговидные. Они лучше всего видны в
тонких, заключенных в пластинат. срезах или при
электронной микроскопии, но мо1ут быть выявлены
и в парафиновых срезах хорошего качества. Ядра
более крупных клеток, или классических клеток
Сезари, сравнимы по размеру с ядрами гистиоцитов.
Они гиперхромные. и даже более неправильной
формы и с большей складчатостью. Крупные и
мелкие клетки выявляются при обоих заболевани-
ях, но при повреждении кожи при MF (по крайней
мере, на ранних стадиях) доминируют мелкие
клетки. На поздних стадиях заболевания может
отмечаться бластная трансформация с появлением
CD30+ клеток, ядра которых более правильной
формы и содержа! более заметные ядрышки. При SS
в периферической крови обычно определяются
клетки и мелких, и крупных клеточных типов.
ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
При оценке поражения лимфатических узлов при
М F морфологи сталкиваются с рядом сложностей
и противоречий. Однако эта оценка является важ-
ной, поскольку поражение лимфатических узлов,
как уже показано, свидетельствует о плохом про-
гнозе. У большинства больных с MF выявляется
некоторая степень лимфаденопатии, обычно с по-
ражением подмышечных и паховых лимфатических
узлов, собирающих лимфу от пораженных участков
кожи. Гистологически в узлах определяются при-
знаки дерматопатической лимфаденопатии (см. стр.
28), и на этом фоне поражение опухолевыми клет-
ками должно быть оценено как два параллельных
процесса. В узлах с четкими признаками пораже-
ния имеется частичная или полная инфильтрация
MF-клетками и мелкого, и крупною клеточных
типов. Изначально избирательно поражается пара-
кортикальная зона, но в дальнейшем структура узла
полностью стирается, процесс распространяется за
пределы капсулы и появляются очаги некроза.
На ранних стадиях заболевания поставить диаг-
ноз достаточно трудно, так как на фоне дермато-
патической лимфаденопатии мелкие группы оиухо-
108 Т-клеточные лимфомы
РИС. 6.25. Грибовидный микоз/синдром Сезари. В клет-
ках препаратов-отпечатков определяется выраженная
сложная складчатость и извитость ядер.
РИС. 6.26. Грибовидный микоз/синдром Сезари. При
Grade 3 среди инфильтрирующих клеток определяются
крупные бластные формы со значительной вариабель-
ностью размеров. Во многих клетках ядра неправильной
формы, со складчатой кариолеммой.
левых клеток не всегда различимы. Для дифферен-
циальной диагностики опухолевых клеток и добро-
качественных Т-клеток степень агипии и наличие
ядер неправильной формы могут оказаться недоста-
точными, а иммунофенотип — неспецифичным.
Существенными в оценке морфологической струк-
туры клеток является качественные тонкие срезы
хорошо фиксированного материала. Для оценки
лимфатических узлов при MF ВОЗ рекомендует
модифицированную систему онределения степени
поражения — GRADE'(Блок 6.15).
В пораженных лимфатических узлах при SS вы-
являются сходные признаки. Оценка изменений на
ранних стадиях не вызывает серьезных трудностей,
поскольку обычно отмечасгся диффузная инфиль-
1 рация опухолевыми клетками. Может встречаться
трансформация в крупноклеточную лимфому.
БЛОК 6.15: Поражение лимфатических
узлов при грибовидном микозе (MF)
(Scheffer и соавт., 1980, Colby и соавт.,
1981)
GRADE 1: ОТСУТСТВУЕТ
MF-ПОРАЖЕНИЕ
Дерматопатическая лимфаденопатия.
Рассеянные (но не сгруппированные)
мозговидные лимфоциты.
GRADE 2: РАННЕЕ MF-ПОРАЖЕНИЕ
Очаговое стирание гистоструктуры с
наличием групп атипичных мозговидных
лимфоцитов, часто с преимущественным
распространением в паракортикальной зоне
GRADE 3: МАССИВНОЕ MF-ПОРАЖЕНИЕ
Полное стирание структуры узла с
замещением диффузными инфильтратами из
втипичных мозговидных лимфоцитов
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Опухолевые Т-клстки при MF и SS экспрессируют
CD3, CD5 и CD4. Обычно (но не всегда) они CD8-
и CD7-. Могут выявляться крупные CD30+ бласт-
ные формы. Антигены цитотоксических гранул,
TIA-1 и гранзимин обычно негативны, но на по-
здних стадиях иногда экспрессируются в более ати-
пичных клетках.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
В большинстве случаев имеет место клональная
перегруппировка генов Т-клеточных рецепторов,
что оказывается полезным при оценке раннего по-
ражения лимфатического узла. В тех случаях, ког-
да микроскоп и чески поражение лимфатического
узла сомнительно, выявление Т-клеточной зо-
нальности при ПЦР говорит о плохом прогнозе.
Т-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА
ЭНТЕРОПАТИЧЕСКОГО ТИПА
(Т-КЛЕТОЧНАЯ ЛИМФОМА,
СВЯЗАННАЯ С ЭНТЕРОПАТИЕЙ
Впервые Т-клеточная лимфома энтеропатичсского
типа (EATL) была описана как июкачественный
гистиоцитоз кишечника. Сегодня она рассматрива-
ется как форма Т-клеточной лимфомы и является
одной из более часто встречающихся в Европе
Происхождением названия заболевания связано с
поражением кишечника у взрослых, которое до
выявления лимфомы клинически может протекать
скрыто. У меньшинства больных определяются
только минимальные проявления иною новой энте-
ропатии с увеличением количества внутриэпители-
альных лимфоцитов.
Бластная NK-клеточная лимфома 109
РИС. 6.27. Т-клеточная лимфома энтеропатического
типа. Инфильтраты, наблюдаемые при EATL в брыже-
ечных лимфоузлах и стенке кишечника, имеют большое
сходство. В данном случае раннего поражения синусы
содержат инфильтрат плеоморфных клеток.
У больных с поражением кишечника в анамнезе
или без него обычно отмечаются боль в животе,
изъязвление или перфорация гонкой кишки, неред-
ко наличие одного или более опухолевых образо-
ваний. Как правило, диагноз ставится при иссле-
довании резецированной кишки. Иногда
единственным доступным для изучения материалом
могут быть брюшные лимфатические узлы. Прогноз
заболевания неблагоприятный.
Опухолевые клетки, диффузио инфильтрирую-
щие стейку тонкой кишки, чаше от средних до
крупных размеров, с округлыми или неправильной
формы ядрами и заметными ядрышками. Из-за
присутствия воспалительных клеток, в том числе
эозинофилов и гистиоцитов, клеточная популяция
может казаться полиморфной. В некоторых опухо-
лях отмечается значительный плеоморфизм с нали-
чием многоядерных клеток. Нередко в прилежащей
слизистой оболочке определяются признаки пора-
жения кишечника с наличием больших количеств
внутриэпителиальных лимфоцитов. В ряде случаев
при отсутствии признаков поражения кишки опу-
холевые клетки меньших размеров, более мономор-
фные, с более интенсивно окрашенными ядрами
(Wright, 1997).
ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
Структура пораженных брыжеечных лимфатических
узлов часто полностью стерта вследствие вытесне-
ния инфильтратом. По составу инфильтрат сходен
с определяемым в стенке кишки. Однако степень
инфильтрации вариабельная, и при раннем пора-
жении лимфатических узлов может выявляться си-
нусовый вариант распространения клочок.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Опухолевые клетки типично экспрессируют CD3,
CD7; более крупные клетки и с большей степенью
анаплазии в различной степени экспрессируют CD30
(Wright. 1997). CD5 и CD4 — негативные, CD8 —
обычно негативный, за исключением небольшой
группы опухолей, состоящих из клеток мелких или
средних размеров, экспрессирующих CD8 и CD56
(Chott и соавт., 1998). Антигены цитотоксических
гранул, Т1А-1 и гранзимин позитивны.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
В нетипичных случаях при отсутствии определен-
ных признаков поражения тонкой кишки или при
возможности выполнения только лишь пункцион-
ной биопсии EATL необходимо дифференцировать
с другими формами Т-клеточной лимфомы. В за-
висимости от морфологических признаков они
включаюч ALCL и PTLU. При выявлении в опухо-
ли значительного полиморфизма ставится диагноз
ALCL. Иммунофенотип сходный, но в ALCL мар-
керы CD3 и CD7 обычно негативные. В опухолях
с более мономорфным клеточным составом и сла-
бой (или отсу| сгнием) CD30 экспрессией дифферен-
циальный диагноз затруднителен, однако на EATL
указывает наличие связанных с ци тотоксическими
[ранулами белков.
БЛАСТНАЯ NK-КЛЕТОЧНАЯ
ЛИМФОМА
Бластная NK-клеточная лимфома встречается редко
и, как правило, у пожилых людей. Обычно опухоль
выявляется в виде кожных узелков. Часто поража-
ются лимфатические узлы, селезенка и костный
мозг, и к моменту установления диагноза заболе-
вание может бы ть диссеминированным, с наличи-
ем злокачественных клеток в периферической кро-
ви и панцитопенией. Есть сведения о том, что это
заболевание может быть гетерогенным с кожными
и нскожными подтипами (Suzuki и соавт., 2005).
Несмотря на первоначальный положительный от-
вет на химиотерапию, прогноз неблагоприятный,
часто возникают рецидивы с поражением централь-
ной нервной системы.
ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Для поражения кожи и других органов харак!Срна
инфильтрация довольно одинаковыми клетками
средних размеров. В небольшом количестве случа-
ев состав клеточного инфильтрата полиморфный,
с наличием более крупных форм, что напоминает
лимфобластную лимфому или острый миелоидный
лейкоз, вплоть до вариантов single-file или «Indian-
file». Хроматин распределен равномерно (рассеян-
ный тип) или по типу «кружев»; ядрышки неразли-
чимы.
Несмотря на то, что этот вариант в классифика-
ции ВОЗ описан как бластная NK-клеточная лим-
110 Т-клеточные лимфомы
фома, клеточное происхождение остается неопреде-
ленным. Имеются сведения о происхождении этой
опухоли из дендритных плазмоцитопдных моноцитов
2 типа.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Характерна позитивность опухолевых клеток для
CD4 и CD56, что объясняе! происхождение одно-
го из альтернативных терминов - «агранулярная
CD4 +, CD56+ гематодермная опухоль» (Petrella и
соавт., 2002) Обычные лимфоидные и миелоидные
маркеры (включая CD3 и CD5) отсутствуют. Харак-
терен следующий иммунофелотип: CD45 — слабо
позитивный, CD45RA — позитивный, CD 123 (II -
Ra) — позитивный. CD38, CD68 и CD7 — обычно
позитивные.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Диагноз бластной NK-клеточной лимфомы следу-
ет ставить при выявлении характерною иммупофе-
нотипа и возможности исключения лимфобластной
лимфомы или миелоидного лейкоза. Для подтвер-
ждения оюутствия перегруппировки TCR гена мож-
но использовать ПЦР.
ЛИТЕРАТУРА
Adam Р, Katzenberger Т, Seehcrger Н, et al. 2003 А
case of large B-ccll lymphoma of plasmablastic type
associated with the t(2;5)(p23; q35) chromosomal
translocation. American Journal of Surgical Pathology
27: 1473-1476.
Anon. 1997 A clinical evaluation of the International
Lymphoma Study Group classification of Non-
Hodgkin’s lymphoma. The Non-Hodgkin’s Lymphoma
Classification Project. Blood 89 : 3908-3918.
Ascani S, Zinzani PL, Ghcrlinzoni F, et al. 1997
Peripheral T-cell lymphomas. Clinico-pathologic study
of 168 cases diagnosed according to the REAL
Classification. Annals of Oncology 8 : 583-592.
Attygale AD, Diss TC, Munson P, et al. 2004 CD 10
expression in extranodal dissemination of angioimm-
ntinohlastic T-cell lymphoma. American Journal of
Surgical Pathology 28 : 54-61
Aitygale AD. Jehani R. Diss TC, et al. 2002 Neoplastic
T-cells in angioimmunohlastic Г-cell lymphoma express
CD10. Blood 99 : 627-633.
Benharroch D, Meguerian-Bedoyan Z. Lamant L, et al.
1998 ALK-positive lymphoma a single disease with a
broad spectrum of morphology. Blood 91 : 2076-2084.
Bonzheim 1, Geissinger E, Roth S, etal. 2004 Anaplastic
large cell lymphomas lack the expression of T-cell
receptor molecules or molecules of proximal T-cell
receptor signalling. Blood 104 : 3358-3360.
Cheuk W, Hill RW, Bacchi C, Dias MA, Chan JK 20(10
Hypocellular anaplastic large cell lymphoma mimicking
inflammatory lesions of lymph nodes.
American Journal of Surgical Pathology 24.1537-1543.
Chott A, Haedicke W, Mosberger I, et al. 1998 Most
CD56+ intestinal lymphomas arc CD8+ CD5 — T-cell
lymphomas of monomorphic small to medium size
histology. American Journal of Pathology 153 : 1483-1490.
Colby TV, Burke JS, Hoppe RT 1981 Lymph node biopsy
in mycosis fungoides. Cancer 47: 351-359-
Delsol G, Lamont L, Манате B, et al. 1997 A new
subtype of large B-cell lymphoma expressing the ALK
kinase and lacking the 2:5 translocation. Blood
89: 1483-1490.
Dogan A 2003 Angioimmunohlastic T-cell lymphoma.
British Journal of Haematology 121: 681-691.
Geissinger E, Odenwald T, Lee SS, et al. 2004 Nodal
peripheral T-cell lymphomas and, in particular, their
lymphoepithelioid (Lcnncrt’s) variant are often derived
from CD8(+) cytotoxic T-cells. Virchows Archiv
445 : 334-343.
Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. 1994 A revised
European-American classification of lymphoid
neoplasms: a proposal from the International
Lymphoma Study Group. Blood 84 : 1361-1392.
Jaffe ES 2001 Anaplastic large cell lymphoma: the
shifting sands of diagnostic haematopathology. Modem
Pathology 14: 219-228.
Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman J W (eds) 2001
Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon. I ARC Press.
Jones D, Jorgensen JL, Shahsafaci A, et al. 1998
Characteristic proliferations of reticular and dendritic
cells in angioimmunoblastic lymphoma. American
Journal of Surgical Pathology 22 : 956-964.
Matutes E, Brito-Babapulle V, Swansbury J, etal. 1991
Clinical and laboratory features of 78 cases of T-
prolymphocytic leukaemia. Blood 78 : 3269-3274.
Morris SW 2003 ALK in NHL: to В (cell) or not to В
(cell)? Characterization of the entity "ALK+ DLBCL
(editorial). Blood 102 : 2316-2317.
Onciu M, Behm FG, Raimondi SC, et al. 2003 ALK-
positive anaplastic large cell lymphoma with leukuenuc
peripheral blood involvement is a clini-copathological
entity with an unfavourable prognosis. Report of three
cases and review of the literature. American Journal oj
Clinical Pathology 120 : 617-625.
Ottaviani G, Buesco-Ramos CE, Seilstad K, et al. 2004
lhe role of the perifollicular sinus in determining the
complex immunoarchitecture of angioimmunoblastic T
cell lymphoma. American Journal of Surgical Pathology
28: 1632-1640.
Petrella T, Comeau MR, Maynadie M, et al. 2002
Agranular CD4+ CD56+ haematodermic neoplasn)
(blastic NK-cell lymphoma) originates from
population of CD56+ precursor cells related (o
plasmacytoid monocytes. American journal of Surgical
Pathology 26 : 852-862.
Quintanilla-Martinez L, Fend F, Rodriquez-Martinez
L, et al. 1999 Peripheral T-cell lymphoma with Reed-
Sternberg-like cells of B-ccll phenotype and genotype
associated with Epstein-Barr virus infection. American
journal of Surgical Pathology 23 : 1233-1240.
Rce HJ, Kaelin ME. Kikuchi M, et al. 1998 Angioim-
munoblastic lymphoma (AlLD-typc T-cell lymphoma]
with hyperplastic germinal centers. American journal oj
Surgical Pathology' 22 : 643-655.
Rudiger T, Ichinohasama R, Ott MM, et al. 2000
Peripheral T-cell lymphoma with distinct perifollicular
growth pattern. A distinct subtype of 'Г-cell lymphoma’
American journal of Surgical Pathology 24 : 117-122.
Scheffer E, Mcijer CJ, vanVloten WA 1980 Dermato-
pathic lymphadenopathy and lymph node involvement
Литература 111
in mycosis fungoides. Cancer 45 : 137-148.
Shimoyama M 1991 Diagnostic criteria and classification
of clinical subtypes of adult T-cell leukaemia-lymphoma.
A report from the Lymphoma Study Group (1984-87).
British Journal of Haematology 79 : 428-437.
Stein H, Mason DY, Gerdes J, et al. 1985 The expression
of the Hodgkin disease associated antigen Ki-1 in
reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that
Reed-Sternberg cells and histiocytic malignancies are
derived from activated lymphoid cells. Bbod 66 : 848-858.
Stein H, Foss H-D, Durkop H, et al. 2000 CD30+
anaplastic large cell lymphoma: a review of its
histopathologic, genetic, and clinical features. Blood
96:3681-3695.
Suchi T, Lenncrt K, Tu LY, et al. 1987 Histopathology
and immunohistochemistry of peripheral T-cell
lymphomas: a proposal for their classification, journal
of Clinical Pathology 40 : 995-1015.
Suzuki R, Nakamura S, Suzumiya J et al. 2005 Blastic
natural killer cell lymphoma/leukcmia (CD56-posi-tivc
blastic tumor). Cancer 104 : 1022-1031.
Wright DH 1997 Enteropathy-associated T-cell
lymphoma. Cancer Surveys 30 : 249-261.
ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ
7 | ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С
ИММУНОДЕФИНИТОМ
Лимфоматоидный гранулематоз 113 Посттраиспл антацио н ные
Лимфопроли феративи ые заболевания. лимфопролиферативные нарушения 114
связанные с первичными Лимфопролиферативные заболевания.
иммунодефицитными состояниями 113 связанные с использованием метотрексата 115
Лимфомы, связанные с ВИЧ-инфекцией 114 Литература 115
ЛИМФОМАТОИДНЫЙ ГРАНУЛЕМАТОЗ
В классификацию ВОЗ лимфоматоидный грануле-
матоз включен как пролиферативное заболевание
из зрелых В-клеток с неопределенным злокаче-
ственным потенциалом. Это заболевание встреча-
ется нечасто и почти всегда сопровождается пора-
жением легких; часто поражаются другие
экстранодальныс области (кожа, мозг, почки, пе-
чень). Поражение же лимфатических узлов выявля-
ется редко. Инфильтрат состоит из малых Т-клеток
и различных количеств EBV-позитивных В-клеток,
иногда полиморфных Часто встречается ангиоцен-
трический и ангиодеструктивный вариант роста,
что может сопровождаться появлением очагов ин-
фаркта. Повреждение сосудов может быть также
индуцировано выделением EBV-опосредованных
хемокинов.
Лимфоматоидный гранулематоз по степени диф-
ференцировки (Grade) классифицируется следую-
щим образом:
• Grade I: при большом увеличении в одном поле
зрения менее 5 EBV-позитивных крупных В-
клеток; некроз определяется редко.
• Grade II: при большом увеличении в одном поле
зрения 5—20 EBV-позитивных крупных В-кле-
ток; некроз определяется более часто.
• Grade III: большие количества EBV-позитивных
крупных В-клеток, формирующие в некоторых
областях сливающиеся пласты; различные коли-
чества Т-клеток; частый некроз.
(При Grade II и Grade III В-клетки обычно кло-
нальные.) Этот подтип следует рассматривать как
вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
Обычно у больных лнмфоматоидным гранулема-
тозом определяется врожденный или приобретен-
ный иммунодефицит. При отсу1ствии же специфи-
ческих проявлений иммунодефицита у больных
обычно определяю 1ся признаки нарушения функ-
ций иммунитета. Спонтанно или при использова-
нии иммуномодуляторов течение заболевания мо-
жет варьировать.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Лимфоматоидный гранулематоз отличается от по-
лиморфных носттрансплантационных лимфопроли-
феративных нарушений своими клиническими
(преимущественно легочными) проявлениями. Ги-
сюлогически при полиморфных посттранспланта-
ционных лимфопролиферативных нарушениях оп-
ределяются В-клетки — oi плазмоцитов до
иммунобластов, в то время как при лимфоматоид-
ном гранулематозе доминируют малые Т-клстки.
При Т-клеточной/богатой гистиоцитами В-кле-
гочной лимфоме В-клетки могут проявлять EBV-
позитивность. Однако обычно эта лимфома сопро-
вождается поражением узлов с отсутствием
ангиоинвазивных и ангиодеструктивных признаков
j। и мфоматоидного гранулематоза.
ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С
ПЕРВИЧНЫМИ
ИММУНОДЕФИЦИТНЫМИ
СОСТОЯНИЯМИ
Лимфопролиферативные заболевания, связанные с
первичными иммунодефицитными состояниями,
встречаются редко и лежат в основе различных па-
тологических изменений Преимущественно боле-
ют дети, хотя разнообразные иммунодефицитные
состояния часто встречаются у взрослых. Первич-
ные иммунные нарушения связаны с полиморфны-
ми, поликлональными лимфопролиферативными
состояниями, включая лимфоматозный гранулема-
тоз, лейкоз и лимфомы.
Показано, что в большинстве случаев в основе
патогенеза лифопролиферативных заболеваний
этой группы лежит нарушение Т-клеточного имму-
114 Лимфопролиферативные заболевания, связанные с иммунодефицитом
нитета по отношению к вирусу Эпштейна-Барр, что
приводит к пролиферации В-клеток и, в конечном
счете, к формированию опухоли В большинстве
случаев опухоли развиваются вне узлов.
Летальный инфекционный мононуклеоз наблюдается
у больных со сцепленным с Х-хромосомой лимфо-
пролиферативным состоянием (синдром Дункана) и
тяжелым комбинированным иммунодефицитом
(SC1D). EBV-инфекция связана с неудержимым де-
лением EBV-позитивных плазмоцитоидных и имму-
нобластных клеток в узлах и экстранодально. Смерть
может наступить вследствие развития геморрагичес-
кого синдрома, панцитопении и инфекционных ос-
ложнений.
В-крупноклеточная диффузная лимфома и лимфо-
ма Беркитта среди всех лимфом встречаются наи-
более часто, осложняя первичные иммунодефицит-
ные заболевания.
Т-клеточный лейкоз/лимфома встречается при
атаксической телеан! иэктазии (механизм восста-
новления аномальной ДНК) чаще, чем В-клеточная
лимфома.
Лимфома Ходжкина — описаны лишь редкие слу-
чаи у больных с первичным иммунодефицитом.
ЛИМФОМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ВИЧ-
ИНФЕКЦИЕЙ
Для больных ВИЧ-инфекцией характерна повы-
шенная частота злокачественных лимфом; однако
при назначении эффективной про1иворетровирус-
ной терапии она может снижаться. У ВИЧ- пози-
тивных больных злокачественные лимфомы входят
в состав СПИД-ассоциированного комплекса.
Со СПИДом специфично связаны две редко
вс гречаюшиеся лимфомы — primary effusion
lymphoma и плазмобластная лимфома полос! и рта.
не сопряженные с лимфаденопатией
Наиболее часто у больных СПИДом развивают-
ся диффузная В-крупноклеточная лимфома
(DLBCL) и лимфома Беркитта (BL). Они чаще про-
являются в виде экстранодальных опухолей (наибо-
лее часто — в желудочно-кишечном тракте). В
классификации ВОЗ указывается вариант лимфо-
мы Беркитта «с плазмоцитоидпой дифференциров-
кой», который, как показано, более часто выявля-
ется у больных СПИДом. Дискутабельным остается
вопрос, следует ли такие опухоли относить к лим-
фоме Беркитта, и если да, то нс лучше ли их отне-
сти к «атипической лимфоме Беркитта»?
По сравнению с иммунокомпетентными больны-
ми среди ВИЧ-инфицированных больных лимфома
Ходжкина встречается намного чаще, со значитель-
ным доминированием подтипов с неблагоприятным
прогнозом (смешанно-клеточный и с истощением
лимфоцитов).
ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЕ
ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ
НАРУШЕНИЯ
Час го га посттрансплантационных лимфопролифе-
ративных нарушений (ПТЛН) варьирует в зависи-
мости от типа аллотрансплантата и назначаемого
иммуносупрессивного режима. Гистологически при
трансплантации ночек риск составляет менее 1 %,
при трансплантации сердца — 7 %, после пересадки
костного мозга риск ПТЛН — менее 1 %; исклю-
чение составляют больные с Н LA-несовмести-
мостью и высоким уровнем иммуносупрессии. В 90 %
случаев ПТЛН происходят от хозяина, а в 10% —
от донора; исключением является трансплантация
костного мозга, при ко юрой почти все случаи име-
ют донорское происхождение
Аналогично другим связанным с иммунодефици-
том лимфопролиферативным заболеваниям, нару-
шенный в отношении EBV Т-клеточный иммуни-
тет при ПТЛН является одной из основных причин
их развития. Больные с приобретенной EBV-инфек-
цией, развивающейся после трансплантации, име-
ют больший риск развития ПТЛН, чем те. у кого
иммунитет к вирусу уже сформирован. Приблизи-
тельно 20 % случаев ПТЛН являются EBV-негатив-
ными. Они развиваются позже (через 4—5 лет пос-
ле трансплантации), чем EBV-позитивпыс случаи
(через 6—10 месяцев после трансплантации). Вслед
за снижением иммуносупрессии оба варианта мо-
гут регрессировать. ПТЛН могут быть нодальными
и экстранодальными, в том числе с непосредствен-
ным поражением аллотрансплантата.
ПЛАЗМОЦИТАРНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ И
ПТЛН ПО ТИПУ ИНФЕКЦИОННОГО
МОНОНУКЛЕОЗА
При этих лимфопролиферативных заболеваниях
обычно поражаются лимфатические узлы и ткани
кольца Вальдейера. Наиболее часто болеют моло-
дые люди, являющиеся на момент трансплантации
EBV-пегативн ыми.
Обычно при гистоло! ическом исследовании оп-
ределяется частичное сохранение нормальной
сгруктуры узла с пролиферацией плазмоцитов и
бластных клеток, также как и при первичном свя-
занном с иммунодефицитом летальном инфекцион-
ном мононуклеозе.
ПОЛИМОРФНЫЕ ПТЛН
При этих лимфопролиферативных заболеваниях
обычно определяется исчезновение нормальной
структуры узла со смешанно-клеточной инфильт-
рацией малыми лимфоцитами с угловатыми ядра-
ми, плазмоцит ами и иммунобластами. Могут опре-
деляться клетки Бизаррс и поля некроза. Снижение
иммуносупрессии может сопровождаться регресси-
ей этих лимфопролиферативных заболеваний. Од-
нако при выявлении полиморфных ПТЛН лечение
Литература 115
должно с троиться на тех принципах, что и при лим-
фоме. При анализе генов иммуноглобулинов, как
правило, будет определяться клональная пролифе-
рация.
МОНОМОРФНЫЕ ПТЛН
Эти лимфопролиферативные заболевания следует
относить к лимфомам из-за их схожести. Однако в
диагнозе следует указывать ПТЛН, поскольку они
могут регрессировать вслед за снижением иммуно-
супрессии. Большинство случаев являются В-круп-
ноклеточными лимфомами; менее часто — лимфо-
мой Беркитта.
По сравнению с В-клеточными, Т-клсточные
ПТЛН встречаются намного реже. Часто они пред-
ставлены экстранодальными лимфомами — под-
кожная панникулоподобная Т-клеточная лимфома
или печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфо-
ма. Имеются сообщения о посттрацстплантацион-
ной лимфоме Ходжкина. Ее не следует путать с
другими ПТЛН, содержащими единичные CD30-
позигивные многоядерные клетки.
ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ
ЗАБОЛЕВАНИЯ,СВЯЗАННЫЕ С
ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТОТРЕКСАТА
Как уже сообщалось, злокачественные лимфомы
или похожие на лимфомы пролиферативные забо-
левания развиваются у относительно небольшого
числа больных, получающих в течение дли тельно-
го времени метотрексат по поводу аутоиммунных
заболеваний (ревматоидный артрит, псориаз, дер-
матомиозит). Из них наиболее часто встречается
диффузная крупноклеточная В-лимфома и почти
треть сосгавляют лимфома Ходжкина или пораже-
ния по типу Ходжкина (Kamel и соавт., 1996; Jaffe
и соавт., 2001). Однако изучение развивающихся
при отмене метотрексата изменений показало, что
в некоторых случаях развитие лимфомы с иммуно-
депрессантами не связано.
ЛИТЕРАТУРА
Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW 2001
Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders.
In: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic
and Lymphoid Tissues. Lyon: 1ARC Press, pp. 270-271.
Kamel OW, Weiss LM, van de Rijn M, et al. 1996
Hodgkin’s disease and lymphoproliferations resembling
Hodgkin’s disease in patients receiving long-term
methotrexate therapy. American Journal of Surgical
Pathology 20: 1279-1287.
Введение 117 Классическая лимфома Ходжкина,
Лимфома Ходжкина, нодулярный тип лимфоидного преобладания 118 лимфоидное преобладание Классическая лимфома Ходжкина, 126
Классическая лимфома Ходжкина Классическая лимфома Ходжкина, 121 лимфоидное истощение Связь классической лимфомы Ходжкина 128
нодулярный склероз Классическая лимфома Ходжкина. 123 с неходжкинской лимфомой Дифференциальный диагноз 129
смешанно -клеточная 126 классической лимфомы Ходжкина Литература 130 130
ВВЕДЕНИЕ
Лимфома Ходжкина занимает особое место среди
злокачественных лимфом. Томас Ходжкин, патоло-
гоанатом и куратор музея Guy’s Hospital* (назначен
в 1826 г.), выявил у 6 пациентов своеобразное по-
ражение лимфатических узлов и селезенки: подоб-
ный случай был описан его другом Робертом Карс-
велом, первым профессором патологии клиники
университетского колледжа во Франции. Подробное
описание этих случаев Ходжкин представил в двух
лекциях, прочитанных им на заседании медицинского
хирургического общества в 1832 г. Впоследствие они
были опубликованы в сборнике трудов этого общества
под названием «О некоторых патологических
проявлениях в абсорбирующих железах и селезенке».
Возможно, этот труд канул бы в небытие, если бы нс
сэр Сэмуэль Уилкс, выдающийся врач Guy’s Hospital,
описавший подобные случаи в период 1856—1877 гг. С
учетом прецедента доктора Ходжкина он назвал их
болезнью Ходжкина.
В 1926 г. американский патолог Герберт Фокс
исследовал ткань в грех из шести описанных Ход-
жкиным случаев. Гистологическое исследование
показало, что по описанию два соответствуют бо-
лезни Ходжкина и один — неходжкинской лимфо-
ме (NHL). Удивительно, что на основе единичных
пионерских исследований все злокачественные
лимфомы классифицируются на ходжкинские и
неходжкинские даже в начале XXI века!
В XX веке диагностическими клетками при болез-
ни Ходжкина были признаны клетки Рид-Штерн-
берга (RS). Однако в дальнейшем в многочисленных
исследованиях было показано, что RS-клетки могут
выявляться и при других реактивных и опухолевых
состояниях. Это дало основание утверждать, что RS-
клетки могут считаться диагностическими для болез-
ни Ходжкина только при наличии характерных для
одною из подтипов этого заболевания фоновых ре-
активных клеток. В последующем с достижениями
иммуногистохимии диагноз болезни Ходжкина стал
более точным благодаря идентификации характер-
ных для RS-клсток антигенов. Однако существуют
ситуации, когда отличить лимфому Ходжкина от не-
ходжкинской не представляется возможным. Основ-
ным признаком, по которому можно отличить боль-
шинство НL от NHL, является малочисленность
популяции опухолевых клеток (Ходжкина и Рид-
Штернберга) в опухоли, иногда насчитывающей
менее 1 % клеток. Показано, что эти реактивные
клетки (лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты, ней-
трофилы, эозинофилы, фибробласты) привлекают-
ся в инфильтрат цитокинами и хемокинами. секре-
тируемыми или индуцируемыми опухолевыми
клетками (Teruya-Feldstein и соавт., 1999).
Почти на всем протяжении XX столетия природа
RS-клетки оставалась тайной. В качестве источни-
ка их происходжения предлагались многие вариан-
ты. Иммуногистохимические и молекулярно-гене-
тические исследования указывают на то, что
большинство RS-клеток происходят из В-клеток
цетров размножения, утративших способность
синтезировать иммуноглобулины и экспрессировать
антигены В-клеток. Однако в ряде случаев лимфомы
Ходжкина признается возможность происхождения
RS-клеток из других источников.
Лимфома Ходжкина составляет приблизительно
10 % всех лимфом. Для нее характерно бимодаль-
ное возрастное распространение с преобладанием
в молодом возрасте. Наиболее часто поражаются
шейные лимфатические узлы; именно они чаще
всего используется для взятия биопсийного мате-
риала. Могут поражаться и группы подмышечных
лимфатических узлов. Поражение же брыжеечных
узлов встречается редко. Приблизительно в 20 %
случаев поражается селезенка; развитие опухоли в
‘Guy’s Hospital основан в Лондоне в 1721 г. книготорговцем Thomas Guy
118 Лимфома Ходжкина
других органах, за исключением поздних стадий
заболевания, наблюдается редко. Характер распро-
странения заболевания с поражением смежных зон
оз ли чает лимфому Ходжкина oi большинства не-
ходжкинских лимфом, для коюрых характерна тен-
денция к более широкому диссеминированию. С
учетом такого варианта распространения опухоли
на симпозиуме в Али Арбор (1971) была принята
рациональная система стадирования лимфомы Ход-
жкина, на которой базируется лечение опухоли.
В классификации ВОЗ выделяются два нозоло-
гических типа лимфомы Ходжкина: лимфома Ходж-
кина, нодулярный тип лимфоидного преобладания
(NLPHL), и классическая лимфома Ходжкина, ко-
торые отличаются но клиническим, иммуногисто-
химическим и молекулярно-генетическим призна-
кам. Рядом исследователей выдвшаются аргументы
но рубрификании NLPHL как В-клеточных неход-
жкинских лимфом. Однако рабочая группа ВОЗ
считает, что в настоящее время NLPHL следуем
оставить как подтип HL, с рекомендациями про-
должить дальнейшие исследования (Блок 8.1).
БЛОК 8.1: Классификация ВОЗ лимфомы
Ходжкина__________________
Лимфома Ходжкина, нодулярный тип
лимфоидного преобладания
Классическая лимфома Ходжкина:
классическая лимфома Ходжкина,
лимфоидное преобладание
классическая лимфома Ходжкина,
нодулярный склероз
классическая лимфома Ходжкина,
смешанно-клеточная
классическая лимфома Ходжкина,
лимфоидное истощение
ЛИМФОМА ХОДЖКИНА, НОДУЛЯРНЫЙ ТИП ЛИМФОИДНОГО ПРЕОБЛАДАНИЯ
Нодулярный тип лимфоидного преобладания лим-
фомы Ходжкина встречается нечасто, составляя
менее 5 % всех случаев лимфомы Ходжкина. Почти
с уверенностью можно сказать, что она не была
представлена среди случаев, описанных Томасом
Ходжкиным. Этот тип лимфомы Ходжкина отлича-
ется от классической ЛХ по поведению, гистоло-
гическому строению, иммуногистохимическим и
молекулярно-генетическим характеристикам. Одна-
ко ранее сс путали с классической ЛХ, особенно с
вариантом лимфоидного преобладания. В настоя-
щее же время в классификации ВОЗ она категори-
зирована как ЛХ.
Нодулярный тип лимфоидного преобладания
лимфомы Ходжкина встречается значительно чате
у мужчин. Для заболевания характерен широкий
возрастной диапазон — от детского возраста до
поздней взрослости: однако пик заболеваемосi и
приходится на четвертое десятилетие жизни. У
большинства больных выявляется поражение шей-
ных, подмышечных и реже паховых лимфатических
узлов. Другие группы лимфатических узлов поража-
ются редко. Лимфаденопатия может протекать дли-
тельно. У более чем 80 % больных заболевание вы-
является на I или II стадии; излечение некоторых
больных может быть достигнуто только эксцизион-
ной биопсией. У большинства больных заболевание
протекает вяло, с частыми рецидивами, но редким
легальным исходом. У 5% больных и лаже чаше
заболевание прогрессирует, нередко с летальным
исходом. В ряде таких случаев необходим пересмотр
и переоценка их природы, поскольку на практике
нередкой является ошибочная диагностика вариан-
та лимфоидного преобладания классической ЛХ и
богатой Т-клетками/гистиоцитами В-клеточной
лимфомы и между этими заболеваниями сохраня-
ется путаница (Anagnostopoulos и соавт., 2000).
Редко при NLPHL могут выявляться синхронные
и метахронные ассоциации с прогрессирующей
трансформацией центров размножения (PTGC) В
большинстве случаев PTGC протекает в целом доб-
рокачественно, хотя нередки рецидивы. Как уже
сообщалось, некоторые из NLPHL (3—5 %) прогрес-
сируют с развитием диффузной В-крупноклеточной
лимфомы; зарегистрированы единичные случаи,
когда NLPHD оказывалась в последующем диффуз-
ной В-крупноклеючной лимфомой. Показано, что
диффузные В-крупноклеточные лимфомы, связан-
ные с NLPHL, протекают более благоприятно, чем
первичная диффузная крупноклеточная В-лимфома.
Для классических NLPHL характерен нодуляр-
ный вариант роста с крупными, относительно оди-
наковыми узелками, вытесняющими нормальные
элементы узла. Последние мо(ут быть заметны на
одном из краев биоптата в виде сдавленного обод-
ка. Выявить узелковость можно при окрашивании
ретикулина или при иммуногистохимическом ис-
следовании на В-клетки или дендрИ1ные ретику-
лярные клетки. В некоторых случаях NLPHL опре-
деляется частичный диффузный вариант роста, что
ставит под сомнение возможность только лишь
диффузного роста. Показано, что для больных с ре-
цидивирующим течением заболевания характерно
наличие диффузных, богатых Т-клетками полей. В
настоящей ВОЗ-классификации лимфом указыва-
ется. что для установления диагноза N LPHL дос-
таточно изучения хотя бы одного узелка.
После классификации Люксса и Батлера (Lukes
and Butler, 1966), использовавших термин «болезнь
Ходжкина с лимфоидным и/или гистиоцитарвым
преобладанием» для варианта, известною сейчас
как NLHPL, зачастую опухолевые клетки NLPHL
относят к лимфоидно-гишиоцитарным (L&H) клет-
кам. L&H-EuieTKH обычно обнаруживаются в узел-
Лимфома Ходжкина нодулярный тип лимфоидного преобладания 119
ках (нодулях), но могут выявляться и между ними.
Они могут быть единичными, рассеянными или
выявляться в большом количестве. Ядра клеток
светлые с мелким хроматином и обычно многодоль-
чатые (popcorn-клетки типа «воздушной кукуру-
зы»). Ядрышки обычно хороню заметны, но редко
бывают крупными, как в классических клетках Рид-
Штернберга. На протяжении многих лет существо-
вало правило, что для установления диагноза
NLPHL должны быть выявлены классические клет-
ки Рид-Штернберга. Сегодня признано, чю в
NLHPL классические клетки Рид-Штернберга нс
встречаются,
В состав инфильтрата («фона») входят, главным
образом, малые лимфоциты. Могут определяться
гистиоциты (поодиночке или группами); плазмоци-
ты встречаются нечасто. Наличие нейтрофилов и
эозинофилов не является признаком NLPHL Мо-
жет выявляться склероз различной степени: цент-
ры резидуальных фолликулов редко определяются.
ИММУНОФЕНОТИП
Опухолевые клетки NLHPL являются В-клетками.
Они экспрессируют CD45, CD20, CD79a и BCL-6
и проявляют позитивность в отношении факторов
транскрипции В-клеток BSAP, ВОВ-1 и Oct-2; в
хорошо фиксированных тканях наряду с тяжелыми
и легкими цепями иммуноглобулина может быть
определена J цепь.
Окрашивание на CD 15 является почти всегда не-
гативным; окрашивание на CD30 обычно негатив-
ное или слабое. При внимательном изучении сре-
зов обычно заметно, что все CD30 позитивные
клетки ипфилырата являются мононуклеарными
аналогично таковым, наблюдаемым вокруг реактив-
ных фолликулов. Для большинства L&H клеток
характерно сильное окрашивание ядер на Ki67,
указывающее, что они находятся в митозе. Прибли-
зительно 50 % экспрессируют эпителиальный мем-
бранный антиген (ЕМА). L&H клетки не содержат
EBERs, и при этом не экспрессируют EBV-связан-
ныс ан । И| ены.
Клетки инфильтрата являются преимущсс!вснно
поликлональными малыми В-лимфоцитами, одна-
ко среди множества малых В-клеток L&H клетки
окружены розетками из малых Т-клегок. Показано,
что количество малых лимфоцитов увеличивается
по мере прогрессирования заболевания и в диффуз-
ных областях они часто составляют доминирующую
популяцию. Вариабельная часть Т-клеток, в том
числе в розетках вокруг L&H клеток, экспрессирует
CD57. Каждый узелок содержит расширенную есть
фолликулярных дендритных клеток, идентифици-
руемых с помощью CD21 и CD23. Окрашивание
этой сети и В-клеток позволяет идентифицировать
нодулярный вариант роста, который при рутинных
гистологических окрасках может казаться диффуз-
ным пролифератом.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Анализ иммуншенетических зарактеристик L&H
клеток стал возможен только с введением микро-
манипуляций с изолированными одиночными клет-
ками. В L&H клетках всегда определяются монокло-
нальные перегруппировки генов иммуноглобулинов.
Для генов вариабельной области характерна высокая
степень мутации и признаки продолжающихся
мутаций В-клеток фолликулярных центров.
Показано, что перегруппировки иммуноглобулинов
являются функциональными.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Нодулярная форма N LPHL представляет собой осо-
бое пролиферативное состояние. Единственным
заболеванием, с которым, вероятно, нужно прово-
дить дифференциальную диагностику, является
PTGC (прогрессирующая трансформация центров
размножения). При PTGC центры размножения
инфильтрированы и расширены за счет малых В-
клсток мантийной зоны и могут напоминать от-
дельные узелки NLPHL. Мелкие группы клеток или
отдельные центроблас гы также окружены малыми
лимфоцитами, но popcorn-клетки не видны. Обра-
зование розеток из Т-лимфоцитов вокруг popcorn-
клетки — признак NLPHL — при PTGC определя-
ется редко (Nguyen и соавт.). Эти два состояния
можно достаточно легко различить микроскопичес-
ки при малом увеличении: PTGC поражает один
или более фолликулов в реактивном лимфатичес-
ком узле, в го время как NLPHL вытесняет и сдав-
ливает резидуальную узловую ткань.
Важным для определения тактики ведения боль-
ных является проведение дифференциальной диаг-
ностики между NLPHL и классической лимфомой
Ходжкина. Этот процесс может вызвать затрудне-
ния. В хорошо фиксированных тканях можно, как
правило, отдифференцировать L&H клетки от клас-
сических клеток Рид-Штернберга или лакунарных
клеток по морфологическим признакам. Они могут
быть также отдифференпированы и по иммуноги
стохимическим харак!сристикам.
Особые трудности возникают при дифференциаль-
ной диагностике NLPHL с преимущественно
диффузным вариантом роста и Т-клеточноЙ/богатой
гистиоцитами B-kjjciочной лимфомой (T/HRBCL).
А БЛОК 8 2: Лимфома Ходжкина,
нэдулярный ТИП Г.имфоиднего
преобладания: клинические признаки
а Пик заболеваемости приходится на 4-е
десятилетие
а Преимущественно болеют мужчины
а Наиболее общие проявления —
увеличенные шейные, подмышечные,
реже паховые лимфатические узлы
а Лимфаденопатия может протекать
длительно
а У большинства больных заболевание
выявляется на I или II стадиях
а Рецидивы частые, но летальный исход
бывает редко
а У 3-5 % развивается диффузная В-
крупноклеточная лимфома
120 Лимфома Ходжкина
Уже высказывались предположения, что T/HRBCL
может быть агрессивным вариантом NLPHL. Но
исследования клеток но сравнительной геномной
гибридизации при использовании микросрсзов
указывают на то, что они являются отдельными
единицами (Franke и соавт., 2002). В пользу диагноза
NLPHL будет говорить выявление одного или более
полей нодулярного роста. Однако,
дифференциальная диагностика невозможна в слу-
чаях, когда отобранная для гистологического иссле-
дования ткань не включает элементы узелка, или
когда прогрессирование с переходом в диффузный
вариан] роста является тотальным. В одном из ис-
следований было показано, чго большое количество
цитотоксических (Т1А-1-позитивных) клеток в «фо-
новой» популяции Т-лимфоцитов говорит о Т/
HRBCL или классической ЛХ, в то время как по-
вышенные количества CD57 клеток наряду с рас-
ширенными сетями фолликулярных дендритных
клеток свидетельствуют о NLPHL (Boudova и со-
авт., 2003).
* БЛОК 8.3: Лимфома Ходжкина, нодулярный тип лимфоидного преобладания:
морфологические признаки
• Нодулярный или нодулярный и диффузный
вариант роста
• Опухолевые клетки (L&H) часто имеют
многодольчатые ядра (рорсогп-клетки)
• L&H могут быть единичные или в большом
количестве
• «Фоновые» клетки — главным образом,
малые лимфоциты и гистиоциты
• Гистиоциты могут иметь морфологические
признаки эпителиоидных и формируют
группы или кольцевые узелки
• Нейтрофилы и эозинофилы отсутствуют
• Плазмоциты обычно редкие
• Может выявляться склероз
РИС. 8.1. Лимфома Ходжкина, нодулярный тил лим-
фоидного преобладания. При малом увеличении оп-
ределяется нодулярный вариант роста.
РИС. 8.2. В срезе лимфомы Ходжкина (нодулярный
тип лимфоидного преобладания), окрашенном иаре-
тикулин. определяется характерный нодулярный ва-
риант роста.
♦ БЛОК 8.4: Лимфома Ходжкина, нодулярный тип лимфоидного преобладания:
иммунофенотип
L&H КЛЕТКИ
♦ CD45+
♦ CD20+ и CD79a+
Факторы В-клеточной трансформации —
BOB-1. Oct-2 и BSAP позитивные
♦ J-цепь позитивная; могут определяться
тяжелая и легкая цепи иммуноглобулина
♦ ЕМА позитивные в 50 % случаев
♦ CD15-, CD30 слабая или негативная
«ФОНОВЫЕ» КЛЕТКИ
♦ Преимущественно поликлональные малые
В-клетки
Малые Т-клетки формируют розетки вокруг
Ь&Н-клеток и составляют большинство
среди «фоновых клеток» в диффузных
областях
♦ Многие из Т-клеток экспрессируют CD57
СВ21 идентифицирует расширенную сеть
дендритных клеток в узелках
Классическая лимфома Ходжкина 121
РИС. 8.3. Лимфома Ходжкина, нодулярный тип лим-
фоидного преобладания. Определяется центр узла,
окрашенный на CD3. Отмечается розеткообразование
из Т-клеток вокруг рорсогп-клеток.
РИС„ 8.4. Лимфома Ходжкина, нодулярный тип лим-
фоидного преобладания, окрашенная на CD20. Опре-
деляется нодулярная пролиферация преимуществен-
но из В-клеток
РИС. 8.5. В срезе лимфомы Ходжкина (нодулярный
тил лимфоидного преобладания), окрашенном на
CD20, определяются интенсивно окрашенные много-
ядерные popcorn-клетки, окруженные неокрашенны-
ми Т-лимфоцитами. Выросты цитоплазмы из рорсогп-
клеток проникают между Т-клетками.
КЛАССИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА ХОДЖКИНА
Гистологически классическая лимфома Ходжкина
построена из различных количеств клеток Рид-
Штренберга, мононуклеарных клеток Ходжкина и
их вариантов (H/RS), расположенных среди малых
лимфоцитов (преимущественно Т-клеток), эозино-
филов, нейтрофилов, гистиоцитов, плазмоцитов,
фибробластов фоновой популяции и коллагена. Для
четырех подтипов классической лимфомы Ходжки-
на, определенных в значительной степени по фо-
новой популяции, характерны значительные отли-
чия по клиническим проявлениям и таким
признакам, как ассоциация с вирусом Эпштейна-
Барр. Иммуногистохимические же и молекулярно-
ге веги чес кис характеристики H/RS клеток иден-
тичны во всех подтипах лимфомы Ходжкина.
Классическая лимфома Ходжкина может встре-
чаться в любом возрасте, в том числе в раннем дет-
стве. Для нее характерно бимодальное возрастное
распространение с ранним пиком заболеваемости
между 15 и 35 годами и поздним, менее четко оп-
ределенным, в пожилом возрасте. Повышенная за-
болеваемость классической лимфомой Ходжкина
отмечается у больных с наличием в анамнезе ин-
фекционного мононуклеоза и ВИЧ-инфекции.
При классической лимфоме Ходжкина типично
поражаются центральные группы лимфатических
узлов (шейные, медиастинальные, подмышечные,
паховые и парааортальные), реже встречается по-
ражение брыжеечных узлов. У 60 St больных с уз-
ловой склерозирующей лимфомой Ходжкина (NSHL)
встречаются опухоли средостения с поражением
лимфатических узлов и вилочковой железы.
Опухолевое поражение селезенки обнаруживается у
20 % больных и, как показано, является причиной
дальнейшего гематогенного распространения в
печень и костный мозг. Первичное поражение кольца
Вальдейера (небные и глоточная миндалины) и
желудочно-кишечного тракта встречается редко.
122 Лимфома Ходжкина
В соответствии с распространением поражения
классическая лимфома Ходжкина подразделяется па
стадии:
• Стадия 1: поражение одной группы лимфатичес-
ких узлов или лимфоидной структуры.
• Стадия 2: поражение двух или более групп лим-
фатических узлов или лимфоидных структур по
одну сторону диафра|мы.
• Стадия 3: поражение групп лимфатических уз-
лов или лимфоидных структур по обе стороны
диафрагмы.
• Стадия 4: поражение внеузловых зон, таких как
печень и костный мозг.
У больных классической лимфомой Ходжкина
могут определяться ряд системных проявлений.
Лихорадка, профузная ночная потливость и сниже-
ние веса относятся к категории «В-симптомов» и
имеют неблагоприятное прогностическое значение.
Классическая клетка Рид-Штернберга — двуядер-
ная или с ядром из двух долей. Каждое ядро или
ядерная доля содержит крупное эозинофильное яд-
рышко с просветлением вокруг — так называемый
«глаз совы». Нередко из ядрышка тонкие нити хро-
матина в виде лучей расходятся к хорошо определя-
емой ядерной мембране. В препаратах, окрашенных
по Гимза, цитоплазма базофильная. Мононуклеар-
ные клетки Ходжкина имеют сходные ядерные и
цитоплазматические черты и некоторые из них, ве-
роятно. представляют собою срез клеток Рид-Штер-
нберга с определяемыми только одним ядром или
только одной ядерной долей. В классической лим-
фоме Ходжкина часто встречаются сморщенные,
пикнотичные Н/RS, так называемые «мумифициро-
ванные» клетки. В NSHL выявляются вариантные
формы Н/RS клеток, известные как лакунарные
клетки; они описаны в срезе этого подтипа.
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Почти во всех случаях лимфомы Ходжкина, по край-
ней мерс часть Н/RS клеток, экспрессируют CD30.
Это выражается в мембранном окрашивании и
дополнительной позитивности в области Гольджи.
Сходный вариан) окрашивания в 75—85 % случаев
проявляет CD15. Приблизительно в 10 % случаев
лимфомы Ходжкина Н/RS клетки проявляют
вариабельную CD20 экспрессию. CD79a экспрессиру-
ется менее часто. Н/RS клетки являются CD45
негативными, хотя это часто трудно определить из-за
тесного прилегания формирующих розетки CD45 -позитив-
ных лимфоцитов. Н/RS клетки являются J-цепь
негативными. В них часто определяется интенсив-
ное цитоплазматическое окрашивание на тяжелые и
л ci кис цепи иммуноглобулинов, но скорее всего это
является следствием поглощения клетками, нежели
результатом синтеза. Неспособность HZRS кяеюк
синтезировать иммуноглобулин отнесена к
дефективной генной транскрипции. Факторы
транскрипции ВОВ-1 и Oct-2, обнаруженные в
нормальных В-клетках, могут экспрессироваться
индивидуально в Н/RS клетках, но не допустимо их
сочетание. В Н/RS клетках слабо экспрессируется
В-клеточный специфический белок активацг
(BSAP, продукт Л4Л5-гена). Профили темпе
экспрессии HL-клсточных линии выявили снижи
ную регуляцию генов с поражением множественнь
компонентов сигнальных путей, активных в В-кяе
ках (Schwering и соавт., 2003).
Уже сообщалось об очень редких вариантах H/F
клеток, экснрсссируюших Т-клеточные антиген!
Несмотря на Т-клеточные антигены, эти клетки, кг
было показано, имеют клональные псрсгруппировк
генов иммуноглобулинов. В недавних исследования
проведенных в Японии, сообщается о том. что Н1
Н/RS клетки экспрессируют маркеры фолликулярнь
дендритных клеток и в них определяются рецепте
герминальных Т-клеток и гены иммуноглобулин
(Nakamura и соавг., 1999). Таким образом, дл
большинства случаев классической лимфом
Ходжкина характерны Н/RS клетки В-клеточног
происхождения, в меньшем количестве слу’шев H/R
клетки могут иметь различный гистогенез. Почти вс
Н/RS клетки проявляют позитивное окрашивание н
Ki67, что указывает па фазу митоза.
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
В большинстве изученных случаев классически
лимфомы Ходжкина (КЛХ) выявлены монокло
нальныс перегруппировки генов иммуноглобулинов
Высокая степень внутриклональных мутаций
характерных для В-клеток центров размножения
определена в генах вариабельной области. Имеют
ся данные о редких случаях КЛХ с клональным!
nepej рун и иров кам и Т-клеточных генов в H/R5
клетках. С помощью обычных цитогенетически’
методов, флуоресцентной гибридизации in sin
(FISH) и сравнительной геномной гибридизации!
Н/RS клетках выявлена ансуплоидия; тем не мен«
специфическую хромосомную аномалию идентифи-
цировать не удалось.
ВИРУС ЭПШТЕЙНА-БАРР
У части больных классической лимфомой Ходжки-
на выявлена латентная EBV-инфекция. Н/RS- клет-
ки в этих случаях содержали ЕВЕ Rs и экспрсссиро-
РИС» 8.6» В срезе классической лимфомы Ходжкина,
окрашенном по Гимза, видны клетка Рид-Штернберга и
мононуклеврная клетка Ходжкина. В обеих определяет-
ся интенсивная базофилия цитоплазмы.
Классическая лимфома Ходжкина
123
РИС. 8.7. Классическая лимфома Ходжкина, окрашен-
ная на СОЗ. Преобладают Т-клетки, которые форми-
руют плотные розетки вокруг клеток Рид-Штернберга
РИС. 8.9. Классическая лимфома Ходжкина, окрашен-
ная на CD 15. Отмечается окрашивание мембраны и
цитоплазмы и «подчеркивание» области Гольджи.
РИС. 8.10. Классическая лимфома Ходжкина, окра-
шенная на Ki67. Все клетки Рид-Штернберга находят-
ся в состоянии митоза и проявляют позитивное окра-
шивание ядер. Ядра этих клеток распознаваемы по их
крупному размеру.
РИС» 8.8. Классическая лимфома Ходжкина, окрашен-
ная на CD30 Отмечается интенсивное позитивное
окрашивание клеточной мембраны и области аппара-
та Гольджи.
вали латентный мембранный протеин-1 (LMP-1) и
EBNA1 (II латентный вариант).
Самая высокая частота EBV-латентности в H/RS
клетках выявляется у больных СПИД- обусловлен-
ной классической лимфомой Ходжкина (90 %) и
смешанно-клеточном варианте классической лим-
фомы Ходжкина (70 сс), самая низкая — при ноду-
лярном склерозе (10—40 %).
КЛАССИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА
ХОДЖКИНА, НОДУЛЯРНЫЙ СКЛЕРОЗ
Нодулярный склероз (NSCHL) является наиболее
частым подтипом классической лимфомы Ходжки-
на, составляющим в развитых странах до 70 % слу-
чаев. В отличие от других подтипов классической
лимфомы Ходжкина с преобладающим поражени-
ем мужчин, для нею характерца одинаковая частота
поражения мужчин и женщин.
В классификации ВОЗ NSCHL определяется как
подтип классической лимфомы Ходжкина с наличи-
ем H/RS клеток лакунарного типа и коллагеновых
тяжей, окружающих, по крайней мере, один узелок.
При цитологическом исследовании мазков-отнечат-
ков и с помощью электронной микроскопии в ла-
кунарных H/RS клетках определяется обильная,
светлая, бедная органеллами цитоплазма. В гисто-
логических срезах фиксированных в формалине
тканей эта цитоплазма сморщивается и сокращает-
ся, в результате чего H/RS клетка оказывается в
светлом пространстве, — признак, из которого про-
изошел термин «лакунарная клетка». Ядра этих
клеток могут проявлять значительную морфологи-
ческую вариабельность, нередко с многочисленны-
ми ядерными долями, мелкозернистым хроматином
и более мелкими, по сравнению с классическими
H/RS клетками, ядрышками. ИммунО! исюхими-
ческий профиль лакунарных клеток аналогичен
таковому классических H/RS клеток. В течение
многих лет существовала догма, что при постановке
диагноза нодулярного склероза классической лим-
фомы Ходжкина, наряду с классическими днуялер-
ными H/RS клетками, должны быть выявлены H/RS
клетки лакунарного типа.
124 Лимфома Ходжкина
Сегодня признано, что при нодулярном склерозе
диагностическими являются клетки с морфологи-
ческими признаками и имммунофенотипом лаку-
нарных H/RS клеток, расположенные в соответству-
ющем клеточном «фоне». В некоторых случаях
нодулярного склероза лакунарные H/RS клетки
могут формировать синцитиальные пласты, иногда
с центральными зонами некроза.
В отдельных биопсиях лакунарные клетки опре-
деляются, но склероз слабый или отсутствует. Эти
случаи было предложено определять как клеточную
фазу нодулярного склероза. Под|верждением такого
определения является выявление пучкового склеро-
за в последующих биопсиях больных пой формой
нодулярного склероза.
▲ БЛОК 8.5: Класс*<че>^ш> лимфома
Ходжкина, нодулярный склероз:
клинические признаки
▲ Средний возраст — 28 лет
а Одинаковая заболеваемость мужчин и
женщин
▲ Частое поражение средостения
а У большинства больных заболевание
выявляется на I или II стадиях
Согласно рекомендациям ВОЗ, при наличии, по
крайней мере, одного узелка, окруженного пучками
коллагена, клеточную фазу нодулярного склероза
следует рубрифицировать как смешанно-клеточный
вариант классической лимфомы Ходжкина.
СТАДИРОВАНИЕ
Британская национальная группа по изучению лим-
фом (BNLI) предложила ввести систему стадирова-
ния, согласно которой нодулярный склероз подраз-
делен на разные степени злокачественности —
Grade I и Grade 2. При Grade 1 в 75 % или более
узелков определяются рассеянные H/RS клетки в
богатом лимфоцитами, смешанно-клеточном или
фиброгистиоцитарном «фоне». Grade 2 устанавлива-
ется при выявлении 25 % или более узелков с H/RS
клетками в виде пластов, с признаками плеоморфиз-
ма. па фоне исющения лимфоцитов. С выделением
этих стадий были связаны существенные различия в
выживаемости. Однако в последующем было
показано, что при назначении всем больным
оптимального лечения эти различия исчезали, за
исключением случаев с более поздними стадиями
заболевания. Недавно Германской группой по изуче-
нию лимфомы Ходжкина были опубликованы
результаты исследований 965 больных нодулярным
склерозом с установленной стадией заболевания и
пролеченных в строгом соответствии с принятыми
протоколами лечения, (von Wasielewski и соавт., 2003).
• БЛОК 8.6: Нодулярный склероз, классическая лимфома Ходжкина: морфологические
признаки
• Классические и/или лакунарные клетки
Рид-Штернберга
• Нодулярный вариант роста
• Пучки коллагена (окружают, по крайней
мере, один узелок)
• Лакунарные клетки могут формировать
синцитиальные скопления, в центре
которых может определяться склероз
РИС. 8.11. При малом увеличении в срезе нодулярной
склерозирующей лимфомы Ходжкина определяется
узелковый вариант роста и пучковый склероз.
РИС. 8.12. В нодулярной склерозирующей лимфоме
Ходжкина определяются характерные лакунарные
клетки. В верхней части рисунка видны пучки колла-
гена. Классические клетки Рцд-Штернберга не опре-
деляются.
Классическая лимфома Ходжкина 125
РИС. 8.13. Нодулярный склерозирующий подтип лим-
фомы Ходжкина, фиброгистиоцитарный вариант. На
фоне веретеновидной формы гистиоцитов, рассеян-
ных эозинофилов и небольшого количества малых
лимфоцитов видны дегенеративные клетки Ходжкина/
Ри д- Штер н бер га.
РИС. 8.14. В препарате-отпечатке нодулярной склеро-
зирующей лимфомы Ходжкина определяется лаку-
нарная клетка Ходжкина/Рид-Штернберга. Отмечают-
ся обильная бледно окрашенная цитоплазма,
многодольчатое ядро и мелкие ядрышки. Непосред-
ственно у клеточной мембраны можно видеть розет-
кообразование из лимфоцитов.
РИС. 8.15. В срезе заключенного в пластинат образ-
ца нодулярной склерозирующей лимфомы Ходжкина
определяется лакунарная клетка Ходжкина/Рид-
Штернберга. Цитоплазма этой клетки относительно
обильная и содержит мало органелл.
Ими предложена новая система стадирования,
основанная на эозинофилии, истощении лимфоци-
тов и атипии H/RS клеток, что позволяет определить
прогноз при промежуточных и далеко зашедших
стадиях заболевания.
Различий в выживаемости без прогрессии и об-
щей выживаемости среди больных только с одним
фактором риска (78 %) и больных с двумя (19 или
тремя (3 %) факторами риска выявлено не было. В
этом исследовании 50 % больных попали в группу
низкою риска и 50% — высокого риска. Применение
этой системы стадирования поможет избежать
избыточного лечения и снизить побочные эффекты
медикаментозной терапии.
БЛОК 8.7: Прогностически неблагоприятные гистологические признаки при нодулярном
склерозе классической лимфомы Ходжкина
Морфологическая атипия клеток Ходжкина/
Рид-Штернберга (H/RS клеток): появление
> 25 % причудливых и еысоко
анапластичных H/RS клеток с признаками
ядерного плеоморфизма, гиперхроматизмом
и резко неправильными ядерными
очертаниями
Относительное число лимфоцитов:
лимфоциты составляют < 33 % всех клеток
в целом срезе
Инфильтрация ткани эозинофилами:
эозинофилы составляют более 5 % всех
клеток, по крайней мере, в 5 полях зрения
при большом увеличении
126 Лимфома Ходжкина
РИС. 8.17. В срезе нодулярной склерозирующей лим-
фомы Ходжкина определяются пласты клеток Ходж-
кина/Рид-Штернберга с зоной некроза (так называе-
мая «синцитиальная лимфома Ходжкина»).
РИС, 8,16. В сразе нодулярной склерозирующей лим-
фомы Ходжкина определяются атипичные клетки
Ходжкина/Рид-Штернберга.
КЛАССИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА ХОДЖКИНА,
СМЕШАННО-КЛЕТОЧНЫЙ ВАРИАНТ
В классификации ВОЗ смешанно-клеточная клас-
сическая лимфома Ходжкина (MCHL) определяется
как подтип классической лимфомы Ходжкина с
наличием классических Н/RS клеток, рассеянных
на фоне воспалительной клеточной инфилы рации,
имеющей диффузный или неопределенный ноду-
лярный характер, но без признаков нодулярного
склерозирующего фиброза. В этом определении
клеточная фаза NSHL категоризируется как MCHL.
Как правило, дифференциальная диагностика меж-
ду MCHL и LDHL не вызывает затруднений. В раз-
виз ых странах MCHL составляет приблизительно
20 % случаев классической лимфомы Ходжкина.
Для этого варианта характерно преимущественное
поражение мужчин и наиболее частая ассоциация
с ВИЧ-инфекцией (Bellas и соавт., 1996).
Среди основных характеристик, положенных в
основу определения MCHL, морфологические про-
явления значительно варьируют. В состав клсгок
инфилы-paia, окружающих H/RS-клетки, входят в
различном cooiношении лимфоциты (главным об-
разом, Т-клстки), плазмоциты, эозинофилы, нейт-
рофилы и гистиоциты. Гистиоциты могут формиро-
вать свободные эпителиоидные гранулемы и могут
сливаться с формированием гигантских клеток типа
Лангханса. В категорию MCHL включена
интерфолликулярпая лимфома Ходжкина. При этом
варианте в биоптате лимфатического узла опреде-
ляются реактивные фолликулы с наличием в иптер-
фолликулярнои зоне маленьких островков лимфо-
мы Ходжкина, включающих классические RS
клетки. Эти изменения могут сочетаться с элемен-
тами более типичной MCHL в других участках узла
или в других биоптатах. Важным является проведе-
ние дифференциальной диагностики данного вари-
анта с чисто реактивными пролиферативными из-
менениями.
КЛАССИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА ХОДЖКИНА
ЛИМФОИДНОЕ ПРЕОБЛАДАНИЕ
Классическая лимфома Ходжкина с лимфоидным
преобладанием описана недавно. Как правило, для
нее характерен нодулярный вариант роста, в связи
с чем ранее ее ошибочно диагностировали как
NLPHL. Этот подтип составляет приблизительно
5 % всех случаев классической лимфомы Ходжки-
на. Болеют преимущественно мужчины (70 %).
Наиболее частым проявлением является перифери-
ческая лимфаденопатия с поражением в 15 % слу-
чаев средостения. У большинства больных заболе-
вание выявляется на 1 или П стадиях.
Характер роста опухоли обычно нодулярный с
наличием во многих узелках маленьких неактивных
цен ।ров размножения. Узелки примыкают друг к
АРУ1 У и разделены небольшим количеством интер-
фолликулярпой ткани. Н/RS клетки рассеяны в
мантийной зоне. Эозинофилы или нейтрофилы
отсутствуют или единичные.
▲ БЛОК 8.8: Классическая лимфома
Ходжкина, смешанно клеточный вариан-
клинические призн ки
▲ 70 % заболевших — мужчины
▲ Ассоциируется с ВИЧ-инфекцией
▲ Наиболее частым проявлением является
периферическая лимфаденопатия
▲ Селезенка поражена в 30 %, костный
мозг — в 10 % случаев
▲ Часто выявляется в стадии прогрессии с
развитием В-симптомов
Классическая лимфома Ходжкина 127
ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
Иммуцофенотип клеток Ходжкина/Рид-Штернбер-
га при классической лимфоме Ходжкина с лимфо-
идным преобладанием (LRCHL) аналогичен тако-
вому при других подтипах классической лимфомы
Ходжкина. Центры размножения в узелках прояв-
ляют BCL-2-негативность и содержат выявляемые
с помощью CD21 и CD23 рассеянные Т-клетки и
сеть дендритных клеток. Большинство малых лим-
фоцигов являются В-клстками и имеют фенотип
клеток мантийной зоны, экспрессирующих IgM и
IgD. Как и при других типах классической лимфо-
мы Ходжкина, малые лимфоциты, формирующие
вокруг H/RS клеток розетки, являются, главным
образом, Т-клеткам и. При редких диффузных фор-
мах классической лимфомы Ходжкина с лимфоид-
ным преобладанием количество Т-клеток в фоно-
вом инфильтрате повышено.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Недавние исследования 30 % случаев, изначально
диагностированных как NLPHL, показали, что по
иммуногистохимическому профилю они cootbci-
ствовали LRCHL (Anagnostopoulos и соавт., 2000).
Поскольку рецидивирующая LPCHL имеет менее
благоприятный прогноз, чем NLPHL, эго позволяет
достаточно точно диагностировать некоторые слу-
чаи с неблагоприятным течением, рассматриваемые
как NLPHL.
РИС. 8.19. Классическая лимфома Ходжкина, лимфоид-
ное преобладание. При малом увеличении определяет-
ся общий нодулярный вариант роста.
РИС. 8.20. При большом увеличении в классической
лимфоме Ходжкина с лимфоидным преобладанием
определяется классическая клетка Рид-Штернберга
128 Лимфома Ходжкина
Обнаружение классического H/RS фенотипа
(CD30+, CD15+, CD20-/+, J-цепь-) позволяет
дифференцировать по иммуногистохимическому
профилю классическую лимфому Ходжкина с
лимфоидным преобладанием от NLPHL, при
которой L&H клетки являются CD30-, CD15-,
CD20+, J-цсль +.
КЛАССИЧЕСКАЯ ЛИМФОМА ХОДЖКИНА,
ЛИМФОИДНОЕ ИСТОЩЕНИЕ _______
В классификации лимфомы Ходжкина, предложен-
ной Lukes и Butler, выделены две формы лимфомы
Ходжкина с лимфоидным истощением (LDHL), для
каждой из которых характерен диффузный вариант
роста.
▲ БЛОК 8.10: Классическая лимфома
Ходжкина, лимфоидное истощение:
клинические признаки
▲ Болеют преимущественно мужчины (75 %)
▲ Сочетается с ВИЧ-инфекцией
▲ Периферические лимфатические узлы
почти не затронуты
▲ Частое поражение органов брюшной
полости и костного мозга
▲ Обычно выявляется на поздних стадиях с
развитием В-симптомов
При ретикулярном варианте определяется боль-
шое количество H/RS клеток, расположенных сло-
ями, единичные лимфоциты и другие реактивные
клетки. В прошлом это заболевание было извест-
но как саркома Ходжкина. Для второ го варианта,
названного диффузным фиброзом, характерно на-
личие H/RS клеток в обедненном клетками ин-
фильтрате, пред ставленном, главным образом, сла-
бо эозинофильным. ШИК-позитивным основным
веществом, а не зрелым коллагеном.
Развитие иммуногистохимических методов пока-
зало, что многие случаи, диагностируемые как ре-
тикулярная лимфома Ходжкина, в действительно-
сти являлись анапластическими карциномами или
NHLs с наличием многоядерных клеток, в силу
некоторой схожести отнесенных к H/RS клеткам.
Некоторые случаи представляли собою варианты
NSHL с лимфоидным истощением.
Из всех подтипов классической лимфомы Ходжки-
на лимфома Ходжкина с лимфоидным истощением
встречается наиболее редко, хотя к этой категории
относятся и некоторые из СПИД-ассоциироваиных
случаев классической лимфомы Ходжкина.
Показано, что по сравнению с другими подтипа-
ми КЛХ при лимфоме Ходжкина с лимфоидным
истощением органы брюшной полости (печень,
селезенка и забрюшинные лимфатические узлы)
поражаются чаще. Нередко поражается костный
мозг. С этим связана диагностика заболевания в
далеко зашедших стадиях и часто при развитии у
больных В-симптомов.
* БЛОК 8.11: Лимфома Ходжкина, лимфоидное истощение: морфологические признаки
• Ретикулярный вариант имеет
саркоматозные проявления с
многочисленными клетками Ходжкина/Рид-
Штернберга и плеоморфными клеточными
элементами
• Для диффузного фиброза характерно
наличие рассеянных клеток Ходжкина/Рид-
Штернберга в обедненном клеточными
элементами эозинофильном, ШИК-
позитивном инфильтрате
РИС. 8.21. В лимфоме Ходжкина с лимфоидным ис-
тощением определяются клетки Ходжкина/Рид-
Штернберга в обедненном клеточными элементами
инфильтрате, состоящем преимущественно из
аморфного эозинофильного вещества (предыдущее
название — диффузный фиброз)
РИС. 8.22. В лимфоме Ходжкина с лимфоидным ис-
тощением определяются слои классических клеток
Рид-Штернберга и поля некроза без пучкового скле-
роза (предыдущее название — саркома Ходжкине).
Классическая лимфома Ходжкина 129
Диагноз лимфомы Ходжкина с лимфоидным ис-
тощением определяется наличием в биоптате H/RS
клеток, часто плеоморфных, с классическим имму-
нофенотипом, на обедненном лимфоцитами фоне
без пучкового фиброза.
СВЯЗЬ КЛАССИЧЕСКОЙ ЛИМФОМЫ
ХОДЖКИНА С НЕХОДЖКИНСКОЙ
ЛИМФОМОЙ
Иногда при классической лимфоме Ходжкина (CHL)
может прослеживаться синхронная или метахронная
связь cNHL, причем наиболее часто — с фоллику-
лярной лимфомой и реже — с хроническим лимфо-
цитарным лейкозом/мелкоклеточной лимфоцитар-
ной лимфомой (CLL/SLL) и диффузной
В-крупноклеточной лимфомой. H/RS клетки по
морфологическим признакам и иммунофепотипи-
ческим характерис гикам соответствуют H/RS клет-
кам классической лимфомы Ходжкина. Как прави-
ло, они окружены розетками из малых
Т-лимфоцитов и расположены ла фоне характерно-
го для CHL смешанно-клеточного инфильтрата.
При CLL/SLL H/RS клетки — единичные, рассешшые
на фоне мелких опухолевых В-лимфоцитов. Вопрос,
следует ли относить эти случаи к категории CHL или
категории CLL/SLL, содержащих H/RS клетки,
остается открытым.
Анализ перегруппировок генов иммуноглобулинов
в NHL клетках и в микросрезах H/RS клеток выявил
в большинстве случаев клональную идентичность.
Нередко в H/RS клетках определяются признаки
латентной EBV-инфекции. Tinguely и соавт. (2003)
описали случай сочс гания у больного лимфомы из
клеток мантийной зоны (MCL) и классической
лимфомы Ходжкина. При анализе генов
иммуноглобулинов между клетками MCL и H/RS
клетками была выявлена клональная идентичность.
Вызвал интерес факт отсутствия мутации генов
иммуноглобулинов в клетках MCL и наличия — в
генах H/RS клеток. Это позволило предположить,
что трансформация клеток MCL (или их предше-
ственников) в H/RS клетки происходила в центре
размножения. Другим интересным моментом явля-
лась EBV-позитивность одного клона H/RS клеток
и ЕВV-негативность клона с v-генными мутациями.
Диагноз классической лимфомы Ходжкина в
сочетании с пеходжкинекой лимфомой не должен
ассоциироваться с обнаружением крупных, много-
ядерных и CD30-позитивных клеток, которые могут
указывать на трансформацию с высоким Grade.
Таблица 8.1: Дифференциальная диагностика классической лимфомы Ходжкина (CHL) и анапластической круп-
ноклеточной лимфомы с Т- и 0-клеточным фенотипом (ALCL)
ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ALCL CHL
Синусоидальная инфильтрация Частая Редкая
Периваскулярная инфильтрация Иногда видна Не видна
Классические ALCL-клетки Присутствуют Не видны
Классические H/RS-клетки Очень редко Присутствуют
Клетки формируют пласты Характерно Редко
Клетки, окруженные розетками из Т-лимфоцитов Не характерны Обычные
Склероз Не характерен Имеется при NSHL
Иммунофенотип
CD45 Обычно позитивный Негативный
CD30 Интенсивно позитивный Позитивный
CD15 Редко позитивный Позитивный в 75 %
ЕМА Обычно позитивный Негативный
CD20 Негативный В 20 % вариабельная позитивность
ALK-1 Позитивный в 60-85 % Негативный
Т-клеточные антигены Часто позитивные Негативные
TIA-1. перфорин, гранзим Часто позитивные Редко позитивные
EBV-антигены Негативные Часто позитивные
ALK, киназа анапластической лимфомы; EBV, вирус Эпштейна-Барр; ЕМА, эпителиальный
мембранный антиген; H/RS клетки, клетки Ходжкина/Рид-Штернберга; NSHL, нодулярный склероз
лимфомы Ходжкина; TIA, внутриклеточный антиген Т-клеток.
130 Лимфома Ходжкина
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
КЛАССИЧЕСКОЙ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
Основой для диагностики классической лимфомы
Ходжкина и ее подтипов является наличие клеток
с морфологическими признаками и им му н«фено-
типическими характеристиками Н/RS клеток и ти-
пичный клеточный состав «фонового» инфильтра-
Сложности диагностики могут бы гь связаны с
малыми размерами биоптата; однако даже при адек-
ватном объеме материала при дифференциальной
диагност икс классической лимфомы и других лим-
фопролиферативных состояний возникает много
неясных моментов. Клетки с морфологическими
признаками классических Н/RS клеток могут обна-
руживаться в биопсиях больных с инфекционным
мононуклсоюм (более часто в миндалине, реже —
в лимфатических узлах). Эти клетки могут проявлять
CDSO-позитивность, но нс экспрессируют CD15:
как правило, они обнаруживаются на фоне бласт-
ных клеток, что является несовместимым с класси-
ческой лимфомой Ходжкина.
В REAL-классификации выделен условный вари-
ант — анапластическая крупноклеточная ходжки-
ноподобная лимфома; при этом с полной уверен-
ное 1ью провести дифференциальную диагностику
между данными лимфомами не представляется воз-
можным. В классификацию ВОЗ этот вариант
включен не был. Большинство случаев, отнесенных
к этой категории, представляли собою синцитиаль-
ный нодвариант нодулярного склероза лимфомы
Ходжкина. Отличить классическую лимфому Ход-
жкина от анапластической крупноклеточной лим-
фомы, как правило, без особых затруднений мож-
но на основании морфолог ических признаков и
иммунофснотипа (табл. 8.1).
В диффузных В-крупноклеточных лимфомах
могут выявляться похожие на Н/RS клетки плео-
морфные клетки: обычно они являются CD30-no-
зитивными. «Фоновая» популяция в таких опухо-
лях представлена бластными клетками, которые,
как правило, интенсивно экспрессирую! В-клеточ-
ные антигены и, таким образом, несовместимы с
любым подтипом классической лимфомы Ходжки-
на. В небольшой части этих опухолей крупные В
клетки могут быть похожи на Н/RS клетки и
экспрессируют CD30. Однако, они являются CD 15-
негативными, почти всегда экспрессируют CD20 и
значительно интенсивнее по сравнению с H/RS
клетками экспрессируют другие В-клеточныс
антигены.
Дифференциальная диагностика NLPHL и
LRCHL уже обсуждалась (см. стр. 127—128). Толь-
ко по морфолог ичсским признакам эти два заболе-
вания отличить достаточно сложно. Как правило,
четко отдифференцировать их позволяет иммуно-
гистохимия ес кое исс.1 (ед ование.
Возрастание частоты лимфом как при состояниях
первичного и вторичного иммунодефицита, так и
при ятрогенной иммуносупрессии и длительном
лечении аутоиммунных заболеваний метотрексатом
связано с лимфомой Ходжкина. Как правило, в
таких случаях имеется связь с EBV-инфекцией. По
мерс обратного развития иммуносупрессии часть
этих лимфопролиферативных состояний регрессиру-
ет, что подтверждает мнение об их EBV- индуциро-
ванности (возможно, и другим вирусом). С целью
выявления возможной рс!рсссии иммунодепрессан-
ты следует (если это позволяет состояние больного)
на некоторое время отменить или снизить их дозу.
ЛИТЕРАТУРА
Aiiagiiostopoulos I, Hansmann M-L, Franssila К, etal.
2000 European task force lymphoma project on
lymphocyte predominance Hodgkin disease: histologic
and immunohistologic analysis of submitted cases
reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular
pattern and abundant lymphoevtes. Blood 96 • 1889-
1899.
Bellas C, Santon A, Manzanal A, et al. 1996
Pathological, immunological and molecular features of
Hodgkin’s disease associated with HIV infection.
Comparison with ordinary Hodgkin’s disease. American
journal of Surgical Pathology 20 : 1520—1524.
Boudova L, Torlakovic E, Delabie J, et al. 2003
Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma
with nodules resembling T-cell/histiocytc-rich B-cell
lymphoma: differential diagnosis between nodular
lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma and T-
cell/histiocyte-rich В-cell lymphoma. Blood 102: 3753-
3758.
Franke S, Wlodarska 1, Maes B, et al. 2002 Comparative
genomic hybridization pattern distinguishes T-cell/
histiocyte-rich B-ccIl lymphoma from nodular
lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma.
American journal of Pathology 161 : 1861 —1867.
Nakamura S, Nagahama M, Kagami Y, et al. 1999
Hodgkin’s disease expressing dendritic cell marker
CD21 without any other В-cell marker. American
journal of Surgical Pathology 23 : 363—376.
Nguyen PL, Ferry JA, Harris NL 1999 Progressive
transformation of germinal centers and nodular
lymphocyte predominance Hodgkin’s disease. A
comparative immunohistochemical study. American
journal of Surgical Pathology 23 : 27—33.
Schwering I, Brauninger A, Klein IJ, et al. 2003 Loss
of the B-lineage-specific gene expression program on
Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin
lymphoma. Blood 101 : 1505—1512.
leruy a-Feldstein J, Jaffe E, Burd PR. et al. 1999
Differential chemokine expression in tissues involved by
Hodgkin’s disease: direct correlation of eotaxin
expression and tissue eosinophilia. Blood 93: 2463-
2470.
Tinguely M, Rosenquist R, Sundstrom C, et al. 2003
Analysis of a clonally related mantle cell and Hodgkin
lymphoma indicates Epstein-Barr virus infection of a
Hodgkin/Rccd-Sternberg precursor in a germinal
center. American journal of Surgical Pathology 27 : 1483-
1488.
von Wasielewski S, Franklin J, Fischer R, et al. 2003
Nodular sclerosing Hodgkin disease: new grading
predicts prognosis in intermediate and advanced stages.
Blood 101:4063-4069.
9
ГИСТИОЦИТАРНЫЕ И
. ДЕНДРИТНО-КЛЕТОЧНЫЕ
ч ОПУХОЛИ, МАСТОЦИТОЗ и
МИЕЛОИДНАЯ САРКОМА
Гистиоцитарные и деидригио- клеточные опухоли 131 Макрофагальные/i истиоцитариые опухоли 131 Дендритио- клеточные опухоли 133 Мастопитоз 136 Миелоидная саркома 137 Литература 139
ГИСТИОЦИТАРНЫЕ И ДЕНДРИТНО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ
Классификация ВОЗ гистиоцитарных и дендритно-
клеточных опухолей представлена в Блоке 9.1.
Эти опухоли встречаются редко. В литературе
имеются сообщения о единичных случаях. Опухо-
ли иi интердигитирующих дендритных клеток или
фолликулярных дендритных клеток определяются
как «саркома/опухоль». Такое определение включа-
ет в себя имеющуюся вариабельную цитологичес-
кую степень злокачественности и поведение этих
опухолей, не все из которых являются «в чистом
виде» саркомами.
Международной группой по исследованию лим-
фом (ILSG) собраны сведения о 61 случае гистио-
питарных и дендритно-клеточных опухолей и по-
ставлена задача детализировать их морфологический
и иммуногистохимический анализ (Pileri и соавт.,
2002). При использовании панели из 6 антигенов 57
случаев были объединены в 4 группы (табл. 9-1). На
основании данных световой микроскопии и изучс-
БЛОК 9.1: Гистиоцитарные и дендритно-
клеточные опухоли: классификация ВОЗ
(Jaffe и соавт., 2001)_____________
Гистиоцитарная саркома
Дендритно-клеточные опухоли
Лангергансо-кпеточный гистиоцитоз
Лангергансо-клеточная саркома
Саркома/опухоль из интердигитирующих
клеток
Саркома/опухоль из фолликулярных
дендритных клеток
Саркома из дендритных клеток,
неспецифицированная
ния улыраструктуры были рубрицированы и остав-
шиеся 4 случая. Включенные в эти исследования
случаи лангергансо-клеточного гистиоцитоза для
заболеваний детского возраста нерепрезентативны,
поскольку в исследование включены преимуще-
ственно взрослые люди, а также нетипичные случаи.
Andriko и соав!. (1998), изучив 11 случаев опухолей
лимфатических узлов из ретикулярных клеток, на
основании реактивности с вимстином, десмином и
актином гладкой мышечной ткани и негативности
для CD21, CD35 и S 100-протеина определили 3 из
них как фибробластные рсгикулярно-клеточные
опухоли.
МАКРОФАГАЛЬНЫЕ/
ГИСТИОЦИТАРНЫЕ ОПУХОЛИ
ГИСТИОЦИТАРНАЯ САРКОМА
Ранее считали, что В-крупноклеточные лимфомы,
анапластическая крупноклеточная лимфома и Т-
клеточная лимфома энтеропатического типа явля-
ются гистиоцитарными. Victor Е. Gould, занимаю-
щийся патологией эндокринной системы,
неоднократно указывал па неумсс гное использова-
нис термина «плотная сердцевинная гранула». Ему
принадлежат слова: «Плотная сердцевинная грану-
ла» является третьим наиболее злоупотребляемым
термином в английском языке после слов «гисти-
оцит» и «я тебя люблю».
Развитие иммуногистохимии и молекулярной
биологии и использование этих методов исследо-
вания при идентификации В- и Т-клеточной кло-
нальности показало, что в чистом виде истиоци-
тарныс опухоли встречаются нечасто. Острый
132 Гистиоцитарные и дендритно-клеточные опухоли
Таблица 9.1: Результаты исследования 61 случая гистиоцитарных и дендритно-клеточных опухолей (Piled и со-
авт., 2002)
CD68 LYS CD1A S100 CD21/35 СРЕДНИЙ ВОЗРАСТ DOD
ОПУХОЛЬ Г) (%) (%) (%) (%) (%) (ГОДЫ) (%)
Гистиоцитарная сар- кома Лангергансо- клеточная опухоль Л КО (LCT) ПКС (LCS) 18 26 17 9 100 96 94 42 0 100 33 41 33 100 31 44 0 0 46 58
Опухоль/саркома из фолликулярных ден- дритных клеток 13 54 8 0 16 100 65 9
Опухоль/саркома из интердигитирующих дендритных клеток 4 50 25 0 100 0 71 0
DOD, смертельный исход; ЛКО (LCT), лангергансо-клеточная опухоль; ЛКС (LCS), лангергансо клеточная саркома; Lys, лизоцим -
монобластный лейкоз может представлять собою
солидные опухоли в лимфатических узлах или во
внеузловых тканях: критерием дифференциальной
диагностики его с гистиопитарной саркомой явля-
ется диффузное поражение костного мозга.
Гистиоцитарная саркома встречается во всех воз-
растных группах, однако наиболее часто болеют
взрослые. В редких случаях развитие опухоли свя-
зано с медиастинальной опухолью из зародышевых
клеток, и опухолевые гистиоциты, как полагают,
образуются из плюрипотентных зародышевых кле-
ток. У больных с миелодисплазией заболеваемость
гистиоци гарными саркомами повышена.
Приблизительно в одной трети случаев при гис-
тиоцитарной саркоме поражаются лимфатические
узлы, что клинически проявляется лимфаденопа!и-
ей, в одной трети — кожа с появлением кожных
инфильтратов, а в оставшихся случаях — другие эк-
странодальные зоны.
Часто у больных развиваются системные прояв-
ления.
Как правило, опухолевые клетки гис гиоцитарной
саркомы в 4 и более раза крупнее малых лимфоци-
тов. Ядра обычно округлые с вариабельной степенью
▲ БЛОК 9.2: Гистиоцитарная саркомт:
клинические проявления
▲ Встречается в любом возрасте; наиболее
часто болеют взрослые
▲ Выявляемые признаки:
Лимфаденопатия
Опухоли кожи
Другие зкетранодальные опухоли
▲ Часто системные проявления
▲ В редких случаях имеется связь с
медиастинальными опухолями из
зародышевых клеток
▲ Связь с миелодисплазией
плеоморфизма. Цитоплазма, как правило, широкая
и в некоторых случаях может быть вакуолизирова-
на. Характерен фагоцитоз, включая эритрофагоци-
тоз опухолевыми клетками (см. выше), однако оп-
ределить. опухолевые ли это клетки или
• БЛОК 9.3: Гистиоцитарная саркома
морфологические признаки
• Крупные клетки
• Плеоморфизм вариабельной степени
• Широкая цитоплазма, может быть
пенистая
• Может определяться фагоцитоз
опухолевыми клетками
• Часто похожа на В- или Т-
крупноклеточные лимфомы
РИС. 9.1. В гистиоципарной саркоме определяются
опухолевые клетки с почкообразными и зазубренны-
ми/разделенными бороздой ядрами и обильной
эозинофильной цитоплазмой.
Дендритно-клеточные опухоли 133
измсненнные доброкачественные рассеянные гис-
тиоциты, зачастую достаточно трудно.
Иммуногистохимические признаки
Гистиоцитарные саркомы обычно являются CD45+
и HLA-DR+ (Copie-Bergman и соавт., 1998). Они
экспрессируют CD68; более специфичным являет-
ся окрашивание PGMI, поскольку при использова-
нии КР1 окрашиваются и транулоцитарные клетки.
Однако следует помнить о том, что PGM1 окраши-
вает также тучные клетки, клетки синовии и
некоторые меланомы. Кроме того, характерна
позитивность в отношении CD43. CD45RO и CD4,
что без использования более специфичных Т-кле-
точных или гистиоцитарных маркеров может при-
вести к ошибочной диагностике Т-клеточпой лим-
фомы. Надежным маркером гистиоцитарной
саркомы является лизоцим (мурамидаза), вызыва-
ющий мелкозернистое окрашивание цитоплазмы,
наиболее выраженное в парануклеарной зоне.
Генетическая характеристика
В гистиоцитарных саркомах могут определяться
рецептор зародышевой линии Т-клеток и гены
иммуноглобулин ов.
Дифференциальный диагноз
Гистиоцитарную саркому следует дифференциро-
вать с рядом заболеваний: злокачественной мела-
номой. анапластической карциномой и крупнокле-
♦ БЛОК 9.4; Гистиоцитарная саркома:
иммуногистохимическая характеристика
♦ CD45 позитивные
♦ CD43, CD45RO, CD4 позитивные
♦ CD68 позитивные
Лизоцим-позитивные
РИС. 9.2. Гистиоцитарная саркома, окрашенная на
CD4. Отмечается окрашивание мембраны опухоле-
вых клеток. Интенсивно окрашенными клетками яв-
ляются Т-клетки- хелперы.
точной лимфомой. Диагноз гистиоцитарной сарко-
мы иммуногистохимически подтверждают антиген-
ные CD45+, CD68+, ЛИЗОИИМ+ профили. Следует
отметить, что CD68 позитивными является и зна-
чительная часть меланом.
ДЕНДРИТНО-КЛЕТОЧНЫЕ ОПУХОЛИ
ЛАНГЕРГАНСО-КЛЕТОЧНЫЙ
ГИСТИОЦИТОЗ
Лангергансо-клеточный гистиоцитоз (LCH) — ред-
кое пролиферативное заболевание, включающее ряд
клинических вариантов, ранее определенных как
эозинофильные гранулемы, болезнь Хэнд-Шюллер-
Кристчен (Hand-Schnller-Christian) и болезнь Лет-
терера-Зиве (Letterer-Sivc). Liebermann и соавт.
(1996) подвергли сомнению вероятность этих син-
дромов (за исключением эозинофильных гранулем),
отметив, что деление на солитарную и мультицен-
трическую формы заболевания имеет большое кли-
ническое значение.
При LCH у детей и молодых людей может пора-
жаться только один лимфатический узел (эозино-
фильная гранулема). В отличие от дерматопатической
лимфаденопатии, при которой клетки Лангерганса и
интердигитирующие ретикулярные клетки скаплива-
ются в паракотрикальной зоне, при этом заболевании
клетки Лангерганса обнаруживаются в синусах лим-
фатического узла. Kjic’i ки Лангерганса имеют слож-
ные ядра, в которых в парафиновых срезах обычно
определяются одна или более длинных ядерных скла-
док или борозд. Цитоплазма широкая, светлая. Мо-
гут определяться или отсутствуют гигантоклеточные
формы со сходными ядерными признаками. Эозино-
филы также часто многочисленные, но иногда отсут-
ствуют. Морфологический диагноз основывается на
характерных морфологических признаках клеток Лан-
герганса. Подобно их нормальным аналогам, при
LCH клетки экспрессируют S100-протеин и CDla,
что обеспечивает иммуногистохимическое подтверж-
дение диагноза. Эта нодулярная форма LCH обычно
является само01раничивающейся и имеет благопри-
ятный прогноз.
Показано, что в ряде случаев LCH является кло-
нальным и, таким образом, расценивается как опу-
холевое пролиферативное состояние. Однако в
большинстве случаев заболевание протекает добро-
качественно или вяло. Имеются сообщения о ред-
ких случаях злокачественного течения LCH; при
этом в клетках Лангерганса, определяемых по экс-
прессии S100 и CDla или по наличию гранул Бир-
бека при ультраструктурном исследовании, отме-
чался различной степени полиморфизм. Такие
случаи были выявлены преимущественно у мужчин,
характеризовались, как правило, широким распро-
странением и имели неблагоприятный прогноз.
Островки клеток Лангерганса могут обнаружи-
ваться и в пораженных лимфатических узлах при
Ходжкинских и неходжкинских лимфомах. Клет-
ки, похожие на клетки Лангерганса, могут опре-
деляться и в легких злостных курильщиков; веро-
ятно. они являются реактивными, а не
компонентом опухоли.
134 Гистиоцитариые и дендритно-клеточные опухоли
РИС. 9.3. В лимфатическом узле при лангергансо-кле-
точном гистиоцитозе определяется расширение сину-
сов за счет клеток Лангерганса и гигантских клеток.
РИС. 9.6. Мазок-отпечаток лимфатического узла при
лангергансо-клет очном гистиоцитозе. Ядра клеток Лан-
герганса складчатой формы, с бороздкой; цитоплазма
широкая, бладно окрашенная.
РИС. 9.4. В лимфатическом узле при лангергансо-кле-
точном гистиоцитозе определяется синус, растянутый
клетками Лангерганса. Ядра клеток вытянуты, имеют
бороздку; цитоплазма — широкая, бладно-эозинофиль-
ная. В одном из полей эозинофилы формируют «микро-
абсцессы».
РИС. 9.7. В лангергансо-клеточной саркоме на фоне
более типичных клеток Лангерганса определяются мно-
гоядерные клетки и атипичные митозы.
РИС. 9.5. Лимфатический узел при лангергансо-клеточ-
ном гистиоцитозе, иммуногистохимически окрашенный
на S100 протеин. Заполняющие синус клетки Лангерган-
са интенсивно окрашены.
РИС. 9.8. Лангергансо-клеточная саркома, иммуногис-
тохимически окрашенная на S100 протеин
Дендритно-клеточные опухоли 135
САРКОМА/ОПУХОЛЬ ИЗ
ИНТЕРДИГИТИРУЮЩИХ РЕТИКУЛЯРНЫХ
КЛЕТОК
Саркома/опухоль из интердигитирующих ретику-
лярных клеток встречается редко. Наиболее чаш о
поражается один из лимфатических узлов шеи —
солитарная лимфаденопатия. О поражении кожи и
других экстранодальных зон уже сообщалось. В
пораженном узле опухоль часто распространяется
паракоргикально с сохранением нескольких рези-
дуальных фолликулов. Гистологически опухоль
построена из веретеновидных клеток, собранных в
пучки и часто образующих скопления. Могут оп-
ределяться более округлые клетки с различной сте-
пенью цитологической атипии. Митотическии ин-
декс обычно низкий. Между опухолевыми клетками
в различных количествах определяются малые лим-
фоциты, главным образом Т-клеточного фенотипа.
Опухолевые клетки экспрессируют S100 протеин,
но являются негативными для CD 1а и маркеров
фолликулярных дендритных клеток CD21, CD23 и
CD35. В некоторых случаях может определяться
экспрессия CD68 и лизопима.
Саркома/опухоль из интердигитирующих ретику-
лярных клеток может протекать доброкачественно.
Ни один из исследованных ILSC 4-х случаев не
сопровождался летальным исходом; однако, Andriko
и соавт. (1998) отменили, что из 16 больных, о ко-
торых сообщалось ранее, 7 умерли па разных сро-
ках (от 1 недели до 3 лет) после установления пер-
вичного диагноза при широком диссеминировании
опухоли.
САРКОМА/ОПУХОЛЬ ИЗ
ФОЛЛИКУЛЯРНЫХ ДЕНДРИТНЫХ
КЛЕТОК
Саркома/опухоль, развивающаяся из фолликуляр-
ных дендритных клеток, встречается редко. Боле-
ют взрослые. Опухоль проявляется чаще всего шей-
ной лимфаденопатией. Существует связь с болезнью
Кашлемана гиалиновою сосудистого типа: эти два
заболевания могут встречаться синхронно или
метахронно (Chan и соавт., 1994, Lin and Frizzera,
1997).
Саркома из фолликулярных дендритных клеток
является веретеновидноклеточной опухолью с ха-
рактерными вихревыми структурами и пучками;
часто образуются их скопления. Может определять-
ся различной степени клеточный плеоморфизм,
иногда в сочетании с нолями некроза. Эти призна-
ки характерны для более агрессивных опухолей
(Perez-Ordonez и соавт., 1996). Часто определяется
значительная инфильтрация малыми лимфоцитами
и плазматическими клетками, образующими вокруг
сосудов периваскулярные скопления. Митотичес-
кий индекс и индекс маркировки при использова-
нии Ki67 обычно низкие. Иммуногистохимическое
окрашивание на один или более маркеров дендрит-
ных клеток, CD21. CD23 и CD35 всегда дает поло-
жительный результат. Экспрессия же CD68 и S100
протеина вариабельна. На ультраструктурном уров-
не между отростками дендритных клеток определя-
ются десмосомы; иммуногистохимически в заморо-
женных срезах может выявляться экспрессия дес-
монлакина.
Саркома из фолликулярных дендритных клеток
обычно протекает вариабельно. По данным Chan и
соавт. (1997), из 42 обследованных ими больных 7
умерли, у 18 развились локальные рецидивы и у
10 — м стае гати чес кос поражение.
САРКОМА ИЗ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК,
НЕСПЕЦИФИЦИРОВАННАЯ
Это очень редкие опухоли. Окончательно поставить
диагноз можно только при проведении всесторон-
него иммуногистохимического исследования и
электронной микроскопии. В lLSG-исслсловапии
такие опухоли выявлены не были. В 1998 г. Andriko
и соавт. описали 3 случая опухолей из фибробласт-
ных ретикулярных клеток и один случай неспепи-
фицированной саркомы из дендритных клеток.
АГРАНУЛЯРНАЯ CD4+, CD56+
ГЕМАТОДЕРМАЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ
Это редкая агрессивная опухоль, которая в класси-
фикации ВОЗ определяется как «бластная NK-кле-
точная опухоль». У больных обычно появляются
кожные бляшки и узелки, и у половины из них раз-
вивается также лимфаденопатия. Опухолевые клет-
ки имеют следующий иммунофенотип: CD3-, CD4+,
CD56+, HLA-DR+ и CD 123 (рецептор IL-3)+. Та-
кие характеристики свидетельствуют о том, что эти
опухоли происходят из плазмоцитоидных моноци-
тов (Petrella и соавт., 2002) и их следует отнести к
категории гистиоцитарных и дендритноклеточных
опухолей.
Ранее плазмоцитоидпые лимфоциты из-за их
С D4-позитивности рассматривались как Т-клетки,
что дало основание опухоль из них определить как
плазмоцитоидную Т- кл еточ н ую л и мфому. Се годпя
показано, чго она является узловым проявлением
миеломопоцитарного лейкоза. Точная взаимосвязь
этой опухоли и плазмоцитоидных моноцитов оста-
ется неясной.
РИС. 9.9. В саркоме лимфатического узла из фоллику-
лярных дендритных клеток определяется скопление ве-
ретеновидных клеток.
136 Гистиоцитарные и дендритно-клеточные опухоли
РИС 9.10. Саркома лимфатического узла из фоллику-
лярных дендритных клеток. В этом поле зрения опухо-
левые клетки рассеяны среди большого количества
лимфоцитов.
РИС. 9.11. Саркома из фолликулярных дендритных кле-
ток, окрашенная иммуногистохимически на CD21. Опре-
деляется интенсивная позитивность веретеновидных
клеток, которые также являются позитивными для CD23
и CD35.
МАСТОЦИТОЗ
В классификации ВОЗ мастоцитоз рубрицируется
следующим образом:
• кожный мастоцитоз
• вялотекущий системный мастоцитоз
• системный мастоцитоз, клональный, гематоло-
гический, немастоиитарною происхождения
вариант
• агрессивный системный мастоцитоз
• мастоци гарный лейкоз
• мастоцитарная саркома
• внекожная мастоцитома.
Вес эти состояния встречаются нечасто. При
поражении лимфатических узлов чаше всего при-
ходится сталкиваться с вялотекущим системным
мастоцитозом. Инфильтрация узла начинается в
мозговых тяжах и распространяется на паракорти-
кальную зону, зачастую оставляя фолликулы интак-
тными. Инфильтрирующие тучные клетки могут
иметь округлые с 1убчатой поверхностью ядра и
широкую цитоплазму (похожи на i истиоциты) или
имеют морфологические признаки всрстеновидных
клеток. В срезах, окрашенных гематоксилином и
эозином, ци гоплазма может казаться зернистой или
светлой. При светлой цитоплазме инфильтрат на-
поминает волосатоклеточный лейкоз или лимфому
краевой зоны. В инфильтрате из тучных клеток
обычно определяются большое количество эозино-
филов и различной степени фиброз. Гранулы гуч-
иых клеток лучше визуализируются в срезах, окра-
шенных по Гимза. Они становятся более заметны
при метахроматиновом окрашивании толуидино-
вым синим. Окрашивание нафтоловой ASD хлор-
ацетат эстеразой (Leder) обеспечивает позитивную
реакцию с тучными клетками, но не позволяет от-
дифференцировать их от клеток i ранулоцитарного
ряда. Иммуногистохимическое окрашивание на
CD68 в большинстве случаев позитивное. Но наи-
более надежным маркером этих клеток является
определение триптазы тучных клеток.
РИС. 9.12. Поражение лимфатического узла при сис-
темном мастоцитозе. Определяется интерфолликуляр-
ное распространение инфильтрата, состоящего из туч-
ных клеток.
РИС. 9.13. Системный мастоцитоз (окраска толуидино-
вым синим, большое увеличение). Тучные клетки име-
ют характерные морфологические признаки веретено-
видных клеток и содержат метахроматиновые гранулы.
Миелоидная саркома 137
МИЕЛОИДНАЯ САРКОМА
В классификации ВОЗ термин «миелоидная сарко-
ма» используется преимущественно по отношению
к гранулоцитарной саркоме, поскольку в этих опу-
холях могут определяться как моноцитарная, так и
гранулоцитарная дифференцировка. В опухолях со
значительной гранулоцитарной дифференцировкой
использование миелопероксидазы придает свеже-
рассеченной опухолевой ткани зеленое окрашива-
ние, с чем связано происхождение другого назва-
ния этих опухолей — хлорома.
Миелоидная саркома встречается относительно
нечасто и. как правило, характеризуется поражени-
ем скелета и лимфатических узлов. При монобла-
стной дифференцировке опухолей часто поражают-
ся кожа и полость рта.
Миелоидная саркома связана с хроническим
миелоидным лейкозом, миелопролиферативными
нарушениями и миелодисплазией. Она может быть
диагностирована до появления каких-либо гемато-
логических признаков лейкоза и после локальной
терапии имеет, как правило, хорошие показатели
длительной выживаемости. Даже без лечения ин-
тервал между установлением диагноза миелоидной
саркомы и развитием лейкоза может быть достаточ-
но длительным. Развитие миелоидной саркомы у
больных, ранее леченных по поводу острого миело-
идного лейкоза, свидетельствует о рецидиве.
Морфологически в миелоидной саркоме может
отмечаться различной степени гранулоцитарная
дифференцировка. При биопсийном исследовании
лимфатических узлов они очень часто ошибочно
интерпретируются как неходжкинекие лимфомы,
особенно диффузная крупноклеточная В-лимфома
Ключом к установлению диагноза может явиться
выявление некоторых структур стромы лимфатичес-
кого узла — ограниченный ретикулином синус и
резидуальные фолликулы.
Опухолевые клетки имеют округлые или зазуб-
ренные ядра. По сравнению с большинством диф-
фузных В-крупноклсточных лимфом в менее диф-
ференцированных опухолях ядра обычно более
однообразные, содержат более нежный хроматин и
▲ БЛОК 9.5. Мнелч саркома:
клинические признаки
▲ Встречается в любом возрасте, в том
числе у детей
▲ Наиболее часто представлена
субпериостальной опухолью
▲ Лимфаденопатия, обычно солитарная
▲ Может сочетаться или предшествовать
острому или хроническому миелоидному
лейкозу, миелопролиферативному
заболеванию или миелодисплазии
▲ Миелоидная саркома у больных, леченных
по поводу миелоидного лейкоза,
указывает на рецидив
* БЛОК 9.6. Миелоидная саркома; морфологическая характеристика
• Некоторое сохранение структуры стромы
узла
• Опухолевые клетки имеют относительно
одинаковые цитологические
характеристики, часто похожи на
диффузную В-круп но клеточную лимфому
• Ядерный хроматин мелкозернистый, в
менее дифференцированных случаях
ядрышки мелкие
• Может отмечаться гранулоцитарная
дифференцировка — эозинофильные
миелоциты
РИС. 9.14. Миелоидная саркома с поражением лим-
фатического узла. Виден резидуальный реактивный
фолликул, окруженный мономорфным инфильтратом
из бластных клеток.
РИС. 9.15. Миелоидная саркома (большое увеличе-
ние). Ядра опухолевых клеток округлые с мелкозер-
нистым ядерным хроматином. В трех клетках опреде-
ляются эозинофильные цитоплазматические гранулы.
138 Гистиоцитарные и дендритно-клеточные опухоли
♦ БЛОК 9.7. Миелоидная салома- иммуногистимич ая характеристика
♦ Отсутствует взаимодействие с маркерами
В- и Т-клеточного рядов
♦ CD43 позитивность, даже в
недифференцированных опухолях
♦ CD15, миелопероксидаза и нейтрофильная
эластаза идентифицируют гранулоцитарную
дифференцировку
Лизоцим и CD68 (PGMI) идентифицируют
гистиоцитарную дифференцировку
CD34, CD117 (c-KIT рецептор) позитивные
РИС. 9.16В Миелоидная саркома с поражением лим-
фатического узла. Иммуногистохимическое окраши-
вание на CD68 (PGMI) выявляет позитивность многих
миелоидных клеток, окружающих реактивный фолли-
кул.
РИС. 9.17. Миелоидная саркома, иммуногистохими-
чески окрашенная на нейтрофильную эластазу. Во
многих из клеток определяется гранулоцитарная диф-
ференцировка.
меньших размеров ядрышки. Выявление грануло-
цитов, особенно эозинофильных миелоцитов, явля-
ется гарантией более точного диагноза. Гистохими-
ческое окрашивание на миелопероксидазу и
хлорацетат эстеразу позволит идентифицировать
гранулированные клетки и может иметь диагности-
ческое значение.
Иммуногистохимические признаки
Нередко первым шагом в диагностике миелоидной
саркомы может стать необычное иммуно!исгохими-
ческое окрашивание. Опухолевые клетки не окраши-
ваются некоторыми маркерами В- и Т-клеточного
ряда. Наиболее легко диагностируются миелоидные
саркомы с признаками гранулоцитарной дифферен-
цировки. Для гранулоцитов характерна позитивная
реакция с CD 15 и ант и телами к нейтрофилыюи эла-
стазе и миелопероксидазе. Многие миелоидные
саркомы (особенно саркомы монобластного ряда)
позитивно окрашиваются на лизоцим и CD68. Даже
слабо дифференцированные формы миелоидных
сарком являются CD43-позитивными. Выявление
CD43-позитивности и СИЗ-негативности увеличивает
вероятность миелоидной саркомы.
Генетическая характеристика
Как правило, миелоидная саркома связана с острым
миелоидным лейкозом с t(8;2)(q22; q22) и острым
миелоидным лейкозом с наличием эозинофилов, в
которых определяются inv( 16)(р13; q22) или
t{ I6;16)(pl3; q22). При остром миелоидном лейко-
зе с 1 lq23 аномалиями обычно выявляются призна-
ки моноцитарной дифференцировки и связь с мо-
ноцитарной саркомой.
Описан редкий вариант миелоидной саркомы,
при котором предшественники гранулоцитов
(обычно эозинофильных) обнаруживаются среди
«фоновых» клеток Т-лимфобластной лимфомы.
Развитие этого варианта связано с транслокация-
ми, затрагивающими область хромосомы 8pl 1
(Inhorn и соавт., 1995). У большинства больных
заболевание прогрессирует с развитием острого
миелоидного лейкоза.
Литература 139
ЛИТЕРАТУРА
Andriko J-AW, Kaldjian EP, Tsokos M, et al. 1998
Reticulum cell neoplasms of lymph nodes. A
clinicopathological study of 11 cases with recognition
of a new subtype derived from fibroblastic reticulum
cells. American Journal of Surgical Pathology 22 : 1048-
1058.
Chan JK. Tsang WY. Ng CS 1994 Follicular dendritic
cell tumor and vascular neoplasm complicating hyaline-
vascular Castleman’s disease. American journal of
Surgical Pathology 18 : 517—525.
Chan JKC, Fletcher CDM, Nayler SJ, Cooper К 1997
Follicular dendritic cell sarcoma: clinicopathological
analysis of 17 cases suggesting a malignant potential
higher than currently recognized. Cancer 79 : 294-313.
Copie-Bergman C, Wotherspoon AC, Norton AJ, etal.
1998 True Histiocytic Lymphoma. A morphological,
immunohistochemical and molecular genetic study of
13 cases. American journal of Surgical Pathology
22 : 1386-1392.
Inhorn RC, Aster JC, Roach SA, et al. 1995 A
syndrome of lymphoblastic lymphoma, eosinophilia and
myeloid hyperplasia/malignancy associated with a
t(8;13)(pll; qll): description of a distinctive
clinicopathological entity. Blood 85: 1881-1887.
Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW 2001
Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues. Lyon: I ARC Press.
Liebermann PH, Jones CR, Steinman RM. etal. 1996
Langerhans cell (eosinophilic) granulomatosis. A
clinicopathological study encompassing 50 years.
American journal of Surgical Pathology 20 : 519-552.
Lin O, Frizzera G 1997 Angiomyoid and follicular
dendritic cell proliferative lesions in Castleman’s disease
of hyaline vascular type: a study of 10 cases. American
journal of Surgical Pathology 21 : 1295-1306.
Perez-Ordonez B, Erlandson RA, Rosai J 1996
Follicular dendritic cell tumor. Report of 13 additional
cases of a distinctive entity. American journal of Surgical
Pathology 20 : 944-955.
Petrella T, Comeau MR, Maynadic M, et al. 2002
“Agranular CD4+ CD56+ hcmatodcrmic neoplasm”
(blastic NK-ccll lymphoma) originates from a
population of CD56+ precursor cells related to
plasmacytoid monocytes. American journal of Surgical
Pathology 26 : 852-862.
Pileri SA, Grogan TM, Harris NL 2002 Tumours of
histiocytes and accessory dendritic cells: an
immunohistochemical approach to classification from
the International Lymphoma Study Group bases on 61
cases. Histopathology 41 : 1-29-
НЕГЕМАТОЛИМФОИДНЫЕ
ОПУХОЛИ ЛИМФАТИЧЕСКИХ
УЗЛОВ
Метастатические карциномы н меланомы
Опухоли/прол ифераты
из веретеновидных клеток
141 Сосудистые опухоли/пролифераты 141
Эпителиальные и нейрональные включения 142
141
МЕТАСТАТИЧЕСКИЕ КАРЦИНОМЫ И
МЕЛАНОМЫ
Развитие лимфаденопатии, в ряде случаев клинически
протекающей по типу злокачественной лимфомы,
может быть связано с рядом негематолимфоидных
пролиферативных состояний. Наиболее частыми из
них являются метастатические анапластические кар-
циномы и меланомы, которые могут быть похожи на
крупноклеточные лимфомы, а иногда на лимфому
Ходжкина. По сравнению со злокачественными лим-
фомами карциномы обычно растут более компактно
и на ранних стадиях характеризуются преимуществен-
но синусоидальным распространением, которое, од-
нако, наблюдается также в некоторых случаях ана-
пластической крупноклеточной лимфомы и диффузных
В-крупноклеточных лимфом. Если ранее дифферен-
циальный диагноз между метастатическими опухолями
и злокачественными лимфомами вызывал затруднения,
то сегодня благодаря внедрению иммуногистохими-
ческих методов это не вызывает затруднений. В
настоящее время более точно идентифицированы
подтипы лимфом и определены их морфологические
признаки, что позволяет пронести дифференциальную
диагностику только на основе цитоморфологических
характеристик в гистологических срезах хорошего ка-
чества.
ОПУХОЛИ/ПРОЛИФЕРАТЫ ИЗ
ВЕРЕТЕНОВИДНЫХ КЛЕТОК
В редких случаях развитие лимфаденопатии (обыч-
но солитарной) может быть связано с опухолями/
пролифератами из веретеповидных клеток. Несмот-
ря на некоторую схожесть с дендритноклеточиыми
опухолями, гистологически отличить их от злока-
чественных лимфом достаточно легко.
Палисадная веретеновидноклеточная опухоль с
амиантоидными волокнами (палисадная миофиброб-
ластома) — редкая доброкачественная опухоль,
наиболее часто поражающая паховые лимфатичес-
кие узлы. Термин «амиажоидный» означает «име-
ющий вид асбестоза».
Обширные гладкомышечные пролифераты —
редкие, особенно в воротах лимфатического узла.
Эта гладкомышечная ткань имеет, вероятно, сосу-
дистое происхождение и может сопровождаться
повреждением сосудов.
При лимфангиомиоматозе воможно поражение
лимфатических узлов; однако, в клинической кар-
тине доминирует поражение легких и другие про-
явления.
Лейомиоматоз — редкая опухоль, встречающая-
ся у женщин с поражением тазовых лимфатических
узлов. В качестве возможного источника происхож-
дения опухоли называется лимфатический узел; в
то же время высказываются предположения о ме-
тастазировании из доброкачественных фибром.
Воспал ителъная псевдоопухол ь л им фат и чес к ого
узла похожа на воспалительные ггсевдоопухоли,
наблюдаемые в других местах. Они построены из
соединительной ткани, содержащей различные ко-
личества лимфоцитов, плазмоцитов и веретеновид-
ных гистиоцитов.
Микобактериальная веретеновидноклеточная псев-
доопухоль построена из пластов крупных веретено-
видноклеточных макрофагов, заполненных
Micobacterium avium intrace Ни I аге. Микобактерии
выявляются при окрашивании по ШИК и Цилю-
Нильсену. Наиболее часто состояние наблюдается
у больных СПИД.
СОСУДИСТЫЕ ОПУХОЛИ/
ПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ
В лимфатических узлах могут развиваться геманги-
омы. Наиболее часто они располагаются в воротах.
В качестве одной из причин лимфаденопатии
названа эпителиоидная гемангиома (ангиолимфо-
идная гиперплазия с эозинофилией). Однако опре-
делить, развилось ли поражение многих фоллику-
лов in situ или было изначально в лимфатическом
узле, не всегда легко. Утрата структуры синусов в
большинстве случаев могла бы свидетельствовать в
пользу развития опухоли в экстранодальных зонах.
Бактериальный ангиоматоз, вызываемый
Bartonella henselae, — сосудистый пролиферативный
142 Негематолимфоидные опухоли лимфатических узлов
процесс, обычно наблюдаемый у больных СПИДом.
Группы сосудов, иногда расширенные, окружены
аморфным эозинофильным или амфофильным
веществом и нейтрофилами. При окрашивании по
Warthin-Starry в этом аморфном веществе
выявляются большие количества микроорганизмов.
Причиной множественной лимфаденопатии у
ДС1СЙ может быть саркома Капоши, иногда сочета-
ющаяся со злокачественной лимфомой или тубер-
кулезным поражением этих же лимфатических уз-
лов. Большиство таких случаев выявлено в южной
Европе и Африке. У взрослых саркома Капоши на-
блюдается преимущественно среди больных СПИ-
Дом. Наиболее часто поражается капсулярная или
субкапсулярная юна лимфатического узла, вслед-
ствие чего его можно перепутать с сосудистой
трансформацией синусов. Отличительными призна-
ками саркомы Капоши являются пучки веретено-
видных клеток, нередко содержащих эозинофиль-
ные гиалиновые шары. Для опухоли характерна
различной степени васкуляризация. В щелях без
эндотелиальной выстилки между вере гс но видными
клетками определяются эритроциты. Среди верете-
новидных клеток обычно лег ко обнаруживаются
митозы.
ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ И НЕЙРОНАЛЬНЫЕ
ВКЛЮЧЕНИЯ
Mullerian включения могут выявляться в газовых
лимфатических узлах женщин. Эти железистые
структуры не следуе< ошибочно интерпретировать
как метастатическую аденокарциному.
Эндометриоз тазовых лимфатических узлов диаг-
ностируется по наличию и железистых, и стромаль-
ных элементов.
Децидуализация лимфатических узлов изредка
встречается в биоптатах лимфатических узлов бере-
менных женщин. Показано, что она является, как
правило, следствием депидуализации постоянных
клеток узла, но иногда может наслаиваться и на
предс ущсствующий эндометриоз.
Слюнные протоки определяются часто в лимфа-
тических узлах внутри околоушной слюнной желе-
зы и иногда в узлах вне железы. При сиалоадени-
те. чтобы отличить от окружающей железистой ткани
лимфатический узел, необходимо идентифицировать
его капсулу.
В лимфатических узлах могу! определяться раз-
личные нейрональные включения. Наиболее часто
выявляю 1ся группы невусных клеток, расположен-
ные в капсуле лимфатического узла. Они легко
идентифицируются морфологически и иммуногис-
тохимически.
ПУНКЦИОННЫЕ БИОПСИИ
ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
Со времени начала работы над этой книгой мы на-
блюдали быстрое расширение использования пунк-
ционной биопсии лимфатических узлов с диагнос-
тической целью. Пункционные биопсии часто
забираются радиологами под контролем компьютер-
ной томографии (КТ) и. таким образом, являются
прицельными. Они позволяют изучить максималь-
но измененные лимфатические узлы, а нс только
наиболее доступные для исследования. Биопсии под
контролем КТ оказываются особо ценными при ди-
агностике глубоко расположенных патологических
очагов, таких как ретроперитонеальные опухоли;
однако этому должно предшествовать обязательное
исследование их с помощью лапароскопии или ла-
паротомии. При неудовлетворительных результатах
или нерепрезентативности первичной биопсии ее
можно относительно легко повторить. При выявле-
нии лимфомы следует немедленно, не дожидаясь
выздоровления после абдоминальной операции, на-
значать больному химиотерапию.
Ранее мы придерживались мнения, что при глу-
боком расположении патологических очагов и тя-
желом состоянии больных предпочтение должно
отдаваться пункционным биопсиям, а в остальных
случаях по показаниям — эксцизионной биопсии с
хирургическим иссечением ткани поверхностных
лимфатических узлов. Однако сегодня мы наблю-
даем увеличение количества случаев пункционной
биопсии, в большинстве из которых может быть
поставлен окончательный диагноз. Ввиду легкости
и скорости выполнения пункционных биопсий рост
их использования неизбежен, а «открытая» биопсия
останется запасным вариантом для случаев, когда
при пункционной биопсии поставить диагноз не
удалось.
Исходя из изложенного, в данной главе предла-
гается наш подход к диагностике посредством пун-
кционной биопсии с иллюстрациями часто встре-
чающихся лимфом. Этапы гистологической техники
при пункционных биопсиях описаны в Главе 1.
Важным является изначальное приготовление дос-
таточного количества срезов для морфологическо-
го и иммуногистохимического исследований, по-
скольку дорезка в блоке обычно приводит к утрате
ткани. До назначения иммуногистохимического
исследования целесообразно (за исключением осо-
бых случаев) тщательно изучить срезы морфологи-
чески.
Пункционная биопсия имеет ряд преимуществ:
• не требует госпитализации больного и наблюде-
ния хирурга;
• имеет мало осложнений;
• особенно полезна при определении стадии за-
болевания и при идентификации рецидива:
• при неудовлетворительной или нерепрезента-
тивной первичной биопсии ее можно повторить,
• можно взять дополнительные столбики ткани
для цитогенетического, молекулярно-биологи-
ческого анализов и т. д.;
• быстая фиксация благодаря малым размерам
биоптата.
Недостатками пункционной биопсии являются:
• при «неоднородном» поражении диагностика
может быть затруднена из-за малого размера
биоптата;
• малый размер биоптата может быть причиной
неправильного определения вариабельности
опухоли (наир., могут отсутствовать поля с вы-
сокой степенью атипии);
• при недостаточном взятии ткани возможно из-
расходование материала до завершения всех
необходимых иммуно!истохимических окрасок;
• проблемы могут быть связаны с фиброзными
повреждениями, артефактами растяжения.
144 Пункционные биопсии лимфатических узлов
СЛУЧАЙ 1. ТРЕПАН-БИОПСИЯ ЗАБРЮШИННОЙ ОПУХОЛИ
(б) При большом увеличении видны фолликул (спра-
ва), выглядящий как реактивный, и рыхлое скопление
эпителиоидных гистиоцитов (внизу слева).
(а)
РИС. 11.1. Трепан-биопсия забрюшинной опухоли, (а)
При малом увеличении слева хорошо определяется
фолликул, справа — открытый синус.
(в) В срезе, окрашенном наСОЗ, видны большие коли-
чества Т-клеток, многие из которых внутри реактивно-
го фолликула (слева).
(г) В срезе, окрашенном на CD79a, видны рассеянные
В-лимфоциты и плазмоциты. Вокруг реактивного фол-
ликула (в центре) хорошо определяется мантия.
(д) В срезе, окрашенном на BCL-2, определяется по-
зитивное окрашивание малых В- и Т-лимфоцитов
Клетки центра фолликула (вверху в центре) — негатив-
ные.
Заключение: Полученные данные указывают на то, что это реактивный лимфатический узел, и он. по-видимому,
не является характерным для забрюшинной опухоли.
Пункционные биопсии лимфатических узлов 145
СЛУЧАЙ 2. ТРЕПАН-БИОПСИЯ ШЕЙНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА
РИС. 11-2- (а) При малом увеличении определяется
фрагментированный столбик, состоящий из правиль-
ных малых лимфоидных клеток.
(б) При большом увеличении определяются правиль-
ной формы малые лимфоидные клетки с округлыми
ядрами с глыбчатым хроматином. В единичных клетках
хроматин более светлый и видны крупные центрально
расположенные ядрышки (параиммунобласты).
(в) В срезе, окрашенном на CD20, определяется интен-
сивное позитивное окрашивание опухолевых клеток.
(г) В срезе, окрашенном на CD5, определяется пози-
тивность опухолевых клеток. Клетки с очень темным
окрашиванием являются реактивными Т-клетками.
(д) Срез, окрашенный на CD23 Опухолевые клетки ин-
тенсивно позитивные.
Заключение: Морфологические проявления и гистохимический профиль указывают, что это В-клеточный хрони-
ческий лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов (B-CLL/SLL).
146 Пункционные биопсии лимфатических узлов
СЛУЧАЙ 3. ТРЕПАН-БИОПСИЯ ПОДМЫШЕЧНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА
РИС. 11.3. (а) При малом увеличении определяется
одинаковая плотность клеток; однако наличие свобод-
ных синусов увеличивает вероятность реактивного
процесса.
(б) При большом увеличении определяется «регрес-
сия» центра размножения. Ядра в окружающих малых
лимфоидных клетках слегка угловатые.
(в) В срезе, окрашенном на CD5, определяется пози-
тивность всех малых лимфоидных клеток. Большин-
ство интенсивно окрашенных клеток являются реактив-
ными Т-клетками. Большинство из них также были
позитивны для CD20 и CD79a.
(г) В срезе, окрашенном на CD23, видны рассеянные
фолликулярные дендритные клетки. Малые лимфоид-
ные клетки являются негативными.
(д) В срезе, окрашенном на BCL-2, определяется ин-
тенсивное позитивное окрашивание ядер опухолевых
клеток.
Заключение: Морфологические признаки и данные иммуногистохимии указывают на частичное поражение лим-
фатического узла лимфомой из клеток мантийной зоны.
Пункционные биопсии лимфатических узлов «147
СЛУЧАЙ 4. ТРЕПАН-БИОПСИЯ ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ
РИС. 11.4. (а) В столбиках ткани определяется плот-
ный однообразный инфильтрат с несколькими бледно
окрашенными областями.
(б) При большом увеличении во многих лимфоидных
клетках определяются плазмоцитарные признаки. В
одной крупной клетке (в центре слева) заметны внут-
риядерные включения.
(в) В срезе, окрашенном ШИК-методом, во многих клет-
ках определяются ШИК-позитивные включения (тель-
ца Дотчера).
(г) Срез, окрашенный на CD79a. Опухолевые клетки
проявляют позитивность, максимально выраженную в
тех из них, которые имеют признаки плазмоцитарной
дифференцировки.
(д) В срезе, окрашенном на эпителиальный мембран-
ный антиген (ЕМА), определяется негативность эпите-
лиоидных клеток с интенсивной экспрессией ЕМА на
плазмоцитоидных клетках
Заключение: Морфологические признаки и данные иммуногистохимического исследования указывают на частич-
ное поражение лимфатического узла лимфомой из клеток мантийной зоны.
148 Пункционные биопсии лимфатических узлов
СЛУЧАЙ 5. ТРЕПАН-БИОПСИЯ ЗАБРЮШИННОГО ОПУХОЛЕВОГО ОБРАЗОВАНИЯ
РИС. 11.5. (а) В пункционной биопсии фолликул опре-
деляется плохо (в центре).
(б) При большом увеличении фолликула определяется
преобладание малых центроцитов и единичные центро-
бласты.
(в) В срезе, окрашенном на CD3. множество Т-клеток
видно за пределами фолликулов; при окрашивании ге-
матоксилином-эозином фолликулы определяются с
трудом.
(г) В срезе, окрашенном на CD79a, виден крупный фол-
ликул (в центре), в котором исчезает ободок из мантий-
ных клеток.
(д) В срезе, окрашенном на CD21, определяются сети из
несколько рассеянных дендритных клеток.
Пункционные биопсии лимфатических узлов 149
(е)
(е) В срезе, окрашенном на CD10, определяется пози-
тивность клеток фолликулярного центра.
(ж)
(ж) В срезе, окрашенном на BCL-2, определяется по-
зитивность ядер клеток фолликулярного центра.
Заключение: Морфологические признаки и данные иммуногистохимии указывают на лимфому из клеток фолли-
кулярного центра. Клетки фолликулярного центра проявляли BCL-2-позитивность. Не все методики окрашивания,
представленные в данном случае, были необходимы для постановки диагноза. Целью их использования было
продемонстрировать, каким образом иммуногистохимически можно выявить структуру фолликулов, которая при
рутинных окрасках часто определяется с трудом.
150 Пункционные биопсии лимфатических узлов
СЛУЧАЙ 6. ТРЕПАН-БИОПСИЯ ЗАБРЮШИННОГО ОПУХОЛЕВОГО ОБРАЗОВАНИЯ
РИС. 11.6. (а) При малом увеличении определяется
фиброзный фон с явно выраженными артефактами ра-
стяжения опухолевых клеток.
(б) При большом увеличении видны единичные круп-
ные клетки с округлыми ядрами, некротический детрит,
апоптотические фрагменты и артефициально вытяну-
тые клетки.
(г) В срезе, окрашенном на Ki67, определяется высо-
кая степень маркировки округлых и деформированных
ядер опухолевых клеток
(в) В срезе, окрашенном наСО20. определяется интен-
сивная позитивность опухолевых клеток.
Заключение: В биопсии определяются вараженные артефакты растяжения. Наличие единичных групп округлых
ядер и апоптотических фрагментов совместимо с В-крупноклеточной лимфомой. Этот диагноз подтверждают экс-
прессия В-клеточных антигенов и высокая степень маркировки Ki67.
Пункционные биопсии лимфатических узлов 151
СЛУЧАЙ 7. ТРЕПАН-БИОПСИЯ НОВООБРАЗОВАНИЯ СРЕДОСТЕНИЯ
(а)
(б) При среднем увеличении на фоне диффузного фиб-
роза определяются рассеянные апоптотические фраг-
менты и единичные эозинофилы.
РИС. 11.7. (а) При малом увеличении определяется
диффузный фиброзный фон с несколькими резидуаль-
ными воздухоносными структурами (слева).
(в) При большом увеличении видны крупные опухоле-
вые клетки с многочисленными апоптотическими тель-
цами.
(г) В срезе, окрашенном на CD20, определяется интен-
сивная позитивность опухолевых клеток.
(д) В срезе, окрашенном на Ki67, определяется высо-
квя степень маркировки опухолевых клеток.
Заключение: Морфологические признаки указывают на диффузную В-крупноклеточную лимфому средостения
Этот диагноз подтверждает иммуногистохимическое окрашивание.
152 Пункционные биопсии лимфатических узлов
СЛУЧАЙ 8. ТРЕПАН-БИОПСИЯ НОВООБРАЗОВАНИЯ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ
(а)
РИС. 11.8. (а) При малом увеличении определяется
столбик опухоли с высокой клеточностью и вариантом
диффузного роста.
(в) В срезе, окрашенном на CD10, определяется пози-
тивность опухолевых клеток. Они также были позитив-
ны для CD20 и CD79a
(б) При большом увеличении определяется диффуз-
ная опухоль из клеток средних размеров с гладким
ядерным хроматином и неразличимыми ядрышками.
Видны единичные митозы. Между опухолевыми клет-
ками и в макрофагах картины «зведного неба» распо-
ложены апоптотические тельца.
(г) Срез, окрашенный на BCL-2. Опухолевые клетки —
негативные, в единичных Т-клетках определяется по-
зитивность цитоплазмы.
(д) В срезе, окрашенном на BCL-6, определяется ин-
тенсивное позитивное окрашивание ядер опухолевых
клеток.
(е) В срезе, окрашенном на Ki67, степень маркировки
опухолевых клеток в пределах 100 %.
Заключение: Морфологические признаки и данные иммуногистохимического исследования подтверждают диаг-
ноз лимфомы Беркитта.
Пункционные биопсии лимфатических узлов 153
СЛУЧАЙ 9. ТРЕПАН-БИОПСИЯ ПАХОВОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО УЗЛА
(б) При большом увеличении определяется крупнокле-
точная лимфома. Многие из опухолевых клеток с «за-
зубренными» или складчатыми ядрами с мелкозернис-
тым хроматином, одним или более ядрышками. Видны
многочисленные апоптотические тельца.
(а)
РИС. 11.9. (а) При малом увеличении в биоптате опре-
деляется высококлеточная диффузная опухоль.
(в) В срезе, окрашенном на CD3, определяется интен-
сивная позитивность цитоплазмы опухолевых клеток.
(г) В срезе, окрашенном на CD20. определяются еди-
ничные резидуальные малые В-клетки. Опухолевые
клетки являются негативными, хотя в некоторых из них
определяется ядер ное окрашивание.
(д) В срезе, окрашенном на CD30, определяется интен-
сивная позитивность опухолевых клеток.
(е) В срезе, окрашенном на Ki67, определяется высо-
кая степень маркировки.
Заключение: Морфологические признаки и данные иммуногистохимического исследования подтверждают диагноз
периферической Т-клеточной лимфомы. NOS. Опухолевая клетка проявляет СИЗО-позитивность, но не имеет
морфологических признаков анапластической крупноклеточной лимфомы и является ALK-1- негативной.
154 Пункционные биопсии лимфатических узлов
СЛУЧАЙ 10. ТРЕПАН- БИОПСИЯ НОВООБРАЗОВАНИЯ СРЕДОСТЕНИЯ
РИС. 11.10. (а) При малом увеличении в биоптате
определяются две зоны пучкового склероза, разделя-
ющие лимфоидный пролиферат.
(б) При большом увеличении определяются преимущест-
венно малые лимфоциты, единичные клетки с крупны-
ми неправильной формы ядрами (внизу в центре).
(в) Окрашивание среза на СОЗ показывает, что боль-
шинство из имеющихся в ткани малых лимфоцитов яв-
ляются Т-клетками.
(г) Срез, окрашенный на CD30 В нескольких крупных
клетках определяется позитивное окрашивание кле-
точной мембраны и области комплекса Гольджи. Не-
которые их этих клеток имеют заметные ядрышки, но
ни одна не похожа на классические клетки Ходжкина/
Рид-Штернберга.
(д) Окрашивание среза на Ki67 показывает, что круп-
ные клетки находятся в состоянии митоза.
Заключение: Локализация, морфологические и иммуногистохимические признаки этой опухоли наводят на мысль
о лимфоме Ходжкина. Однако крупные клетки не окружены розетками из Т-клеток, и отсутствуют клетки с мор-
фологическими характеристиками клеток Ходжкина/Рид-Штернберга. Диагноз в данном случае может быть постав-
лен лишь при учете всех клинических и рентгенологических данных. В последующем целесообразным является
проведение повторного биопсийного исследования.
ALK ген 82, 98
API2 гены 66
Bacille Calmcltc-Guerin (BCG) 40, 43, 45
Bartonella henselae 38, 39, 142
BCL 10 gene 66
BCL-1 см. циклин DI
BCL-2 5, 11, 70, 71-2, 76, 145, 154
BCL-2 протеин 71, 72, 76, 82
BCL-6 5, 70, 82, 87
ангиоиммунобластмой лимфомы 93
лимфомы Беркипа 154
лимфомы из клеток фолликулярных центров 151
лимфомы Ходжкина 119
Brugia те layi 41
Chlamydia trachomatis 38, 39
Corynebacteria
Corynebacteria C. diphtheriae 39
ovis 38, 39
pyogenes 38, 39
ulcerous 38, 39
Dracunculus medinensis 41
Entamoeba histolytica 41
Francisella lularensis 38, 39
Herpes simplex 28
Herpes zoster 28
Leishmania sp. 41
Listeria monocytogenes 38, 39
MAL-ген 83
MAL-протеин 83
Mycobacterium
avium intracellulare 39, 40, 45, 46, 141
bovis 40
fortuitum 40
kansasii 40
marinum 40
scrofulaceum 40
ulcerans 40
Necator americans 41
NPM-ALK (p80) 98,99
Onchocerca volvulus 41
Oxyuris vermiculans 41
PAX-5 gene 61—3
POEMS-синдром 21
Pseudomonas P.
mallei 38, 39
pseudotnallei 38, 39
REAL-классификация 70, 91, 101, 130
SI 00-белок 3, 7, 12
дерматопатическая лимфаденопатия 28, 31
Л ан гсргансо-клеточный гистиоцитоз 133. 134
Розаи-Дорфман а болезнь 34
саркома/опухоль из интердигитирующих ретику-
лярных клеток 135
саркома/опухоль из фолликулярных дендритных
клеток 135
Strongyloides stercoralis 41
Toxocara
Toxocara T. cants 41
Toxocara T. catti 41
Toxoplasma gondii 18
Treponema pallidum 18
Trichin el la spiralis 41
Trie hurls trichura 41
Tropheryma yvhippelii 35
Т-клеточная лимфома 9] ПО, 114
носпрансплантационная 115
распространение 91
Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых 91, 104—6
грибовидный микоз/ синдром Сезари 107—8
энтеропатический тип 108—9, 132—3
классификация 91—2
поражение лимфатических узлов 91—2
бластная NK-клеточная лимфома 6, 9, 91, 109—10
ангиоиммунобластная лимфома 3, 4, 91, 92—Ь, 102
анапластическая крупноклеточная лимфома 3. 6—
9, 81-2, 91, 96-102, 129-30, 132-3
иммуногистохимическая характеристика 3, 5—6
периферическая Т-клеточная лимфома, неспеци-
фицированная 101—4, 109, 155—6
Т-клеточная/богатая гистиоцитами В-крупноклеточ-
ная лимфома 81—5
Т-клеточная/богатая гистиоцитами В-крупнокле-
точная лимфома дифференциальная диагностика
96. 102. 113. 118. 120. 130
Т-клсточный хронический лимфоцитарный лейкоз
см. 1 ipoji и мфо ни । арн ый лейкоз
Wuchereria bancrofti (филярии) 41
156 Указатель
Yersinia, лимфаденит 38, 39
ZAP-70 51, 58
А
Агранулярная CD4+, CD56+ гематодермальная
опухоль 135
Амилоидоз 62, 63, 65
Анапластическая крупноклеточная лимфома 81—2,
91., 96-101, 132-3
генетическая характеристика 98
гистоло1ичсская характеристика 96 7
дифференциальная диагностика 98-101, 102, 129-
30
иммуногистохимическая характеристика 3, 6, 7,
97-8
иммунофенотип 99, 100
клинические проявления 96
лимфогистиоцитарный вариант 96
мелкоклеточный вариант 97
морфологические признаки 97 8
часзый вариант 96
Ангиоиммунобластная лимфома 91, 92—6
генетическая характеристика 93
гистологическая характеристика 92~3
дифференциальная диагностика 93—6, 102
иммуногистохимическая характеристика 4, 93, 95
клинические проявления 92, 93
морфологические признаки 94
Ангиоматоз, бактериальный 142
Артрит, ревматоидный 15, 35
Аутоиммунное заболевание 20
Б
Бактериальный ангиомагоз 142
Бериллиоз 41
Беркитта лимфома/лейкоз 86—9
генетическая характеристика 87—9
дифференциальная диагностика 52, 89
и первичные иммунодефицитные состояния 114
иммуногистохимическая характеристика 4, 5, 7,
87, 89
клинические проявления 86, 87
морфологические признаки 86—8
посттрансплантационные нарушения 115
у больных СПИД 114
Биопсии лимфатических узлов
биопсия лимфатических узлов тонкоигольная 1—2
взятие/нро волка 1—8
пункционная биопсия 1, 143—58
Т-клеточный лейкоз взрослых /лимфома 105
Бирбека гранулы 133
Бластная NK-клеточная лимфома 109—10
гистологическая характеристика 109
дифференциальная диагностика 1 10
иммуногистохимическая характеристика 6, 110
назальный тип 91
Бластомикоз 40
В
Вакцинация, корь 27, 29
Вакпиния 28
Вальденстрема макроглобулинемия 61
Венерическая лимфогранулема 9, 38, 39
Венулы с высоким эндотелием 11,13
Ветряная оспа — Herpes zoster 28
Вирус 1 тина Т-клеточного лейкоза/лимфомы
взрослых (HTLV-1) 91, 104
Вирус герпеса человека 8 типа (HHV-8) 20
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) 9, 19
и классическая лимфома Ходжкина 121, 126
и мультицентрическая болезнь Кастлемана 26
лимфомы, связанные с инфекцией, вызванной
114
Вирусная лимфаденопатия 27—9
Вирхова клетки см. Лепрозные клетки
ВИЧ/СПИД лимфаденит «цветущая» фолликуляр-
ная гиперплазия (острая стадия) 19. 24
ВИЧ/СПИД лимфаденит 19.24,27,40
дифференциальная диагностика 69
клинические параметры 19, 24
лимфоцитарное истощение (выгорание) 19, 24
фолликулярная инволюция (подострая/хроничес-
кая стадия) 19, 24
В-клсточиая лимфома
иммуногистохимическая характеристика 3—5, 6.
7
см. также лимфома из зрелых В-клеток; лимфо-
бластный лейкоз/лимфобластная лимфома из
предшественников В-клеток
В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз 57, 60
дифференциальная диагностика 60
клинические проявления 60
морфологические признаки 60
В-клеточный специфический белок активации
(BSAP) 119, 122
В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз /
мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома 57—60
клинические проявления 58
дифференциальная диагностика 58, 72, 76. 80
профиль генной экспрессии 56
генетическая характерно i и ка 57—8
и лимфома Ходжкина 129
иммуногистохимическая характеристика 4, 5, 7,
57, 60
морфологические признаки 57, 58 9
опухоль-формирующий вариант 57
Включения иммуноглобулина
В-клеточный хронический лимфоцитарный
лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лим-
фома 57, 59
нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны
68
плазмоцитома 64
фолликулярная лимфома 70, 71
Волосатоклеточный лейкоз 63—4
варианты 60
генетическая характеристика 64
иммуногистохимическая характеристика 5, 63
клинические проявления 63
морфологические признаки 63—4
Воспалительная миобластная опухоль 7
Воспали!ельная псевдоопухоль 141
Указатель 157
Г
Гемангиома 141—2
Ген тропомизина 3 (ТРМЗ) 98
Гистиоцитарная саркома 131 3
генетическая характеристика 133
дифференциальная диагностика 133
иммуногистохимическая характеристика 133
клинические проявления 132
морфологические признаки 132
Гистиопитарные и дендритно-клеточные опухоли 7,
131-6
дендритно-клеточные опухоли 1 33—6
классификация 131, I 32
макрофагальные/гистиоцитарные опухоли 131—3
Гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит см.
болезнь Кикучи-Фуджимото
Гистиоцитоз
Гистиоцитоз Лангерганс-клеточный 8, 28, 31, 34, 131,
133-5
синусовый 8, 18,34,35,36
синусовый с выраженной лимфаденопатией 34, 35
Гистоплазмоз 40, 46
Гнойный гранулематозный лимфаденит 17, 38—9, 42
Гранулема
гигантоклеточная 9
липидная 35
эпителиоидная 9, 17, 18, 21. 38. 40. 41.42
Гранулематоз
лимфоматоидный 9, 113
назальный тип 9
Гранулематозные инфекции 102
Гранулематозный лимфаденит 9, 38—47
гнойный 17, 38—9, 42
эпителиоидный (гиперчувствительного типа) 17,
38, 39
с лекроюм 17,38,39,40,43
без некроза 17. 38. 39. 40, 43
Гранулоци гарная саркома см. Миелоидная саркома
Грибковая лимфаденопатия 40
Грибовидный микоз/синдром Сезари 107—8
генетическая характеристика 108
гистологическая характерно гика лимфатических
узлов 107—8
иммуногистохимическая характеристика 108
д
Дендритно-клеточная опухоль 131. 133—6
агранулярная CD4+, CD56+ гематодермальная
опухоль 135
Лангергансо-клеточный гистиоцитоз 133—5
саркома из дендритных клеток, неспецифициро-
ванная 135
саркома/опухоль из ингердигитирующих ретику-
лярных клеток 135
саркома/опухоль из фолликулярных дендритных
клеток 135—6
Дендритно-клеточная саркома 20
Дерматопатическая лимфаденопатия 9, 28, 31
Детритический лимфаденит 41
Дсцидуализация 142
Диффузная В-крупноклеточная лимфома 80—5
генетическая характеристика 82, 83
дифференциальная диагностика 83, 89, 98, 100,
102, 106, 130, 137-8
и лимфома Ходжкина 118, 129, 130
и лимфоматоидный гранулематоз 113
и нарушения, связанные с использованием
метотрексата 115
и первичные иммунодефицитные состояния 114
иммуногистохимическая характеристика 3. 4. 5. 7.
80-1, 85
клинические проявления 80. 83
морфологические признаки 83—5
подтипы 80—5, 91
анапластическая лимфома 81 —2
внутрисосудистая В-клсточная лимфома 83
диффузная В-крупноклеточная лимфома с
экспрессией ALK 82—3
иммунобласт ная лимфома 81, 84—5
медиастинальная (тимическая) В-крупнокле-
гочная лимфома 83
Т-клеточная / богатая гистиоцитами В-крупно-
клеточная лимфома 81—5, 96, 102, ИЗ, 118,
120. 130
центробластная лимфома 81, 84—5
прогрессия хронического В-клеточного лимфоци-
тарного лейкоза/ мелкоклеточной лимфоцитар-
ной лимфомы 57, 59
с экспрессией ALK 82—3
у больных СПИДом 114
Дотчера тельца 57, 59, 61, 62, 64, 149
Дункана синдром (сцепленное с Х-хромосомой
лимфопролиферативное состояние) 114
3
Злокачественная меланома
дифференциальная диагностика 133
иммуногистохимическая характеристика 3, 7
Злокачественность, дренирующие лимфатические
узлы 41
И
Иммунобластная лимфома 61, 81, 84—5
Иммунодефицит, при волосатоклеточном лейкозе 63
Иммунопероксидазная методика 30
Интердигитируюшие ретикулярные клетки Ц—12.
14. 28, 31
Инфекции, вьнванныс нематодами 41
Инфекционный мононуклеоз 130
летальный 114
лимфаденопатия 27, 30
паракортикальная зона 9
К
Кала-азар, лихорадка дум-дум см. лейшманиоз,
висцеральный
Капоши саркома 20, 35, 142
Кастлемана болезнь 9. 20—1. 26—7
гиалиновый сосудистый вариант 20, 26, 27, 135
мулыицентрический вариант 20—1, 26
ыазмоклеточный локализованный вариант 20, 26,
65
Кикучи болезнь 9, 28—9, 32—3
158 Указатель
Кикучи-Фуджимою болезнь, см. Кикучи болезнь
Кильская классификация 57,61,91, 101
Кимуры болезнь 18 19,23—4
Киназа анапластической лимфомы (ALK) 96—9, 101,
102
Классическая лимфома Ходжкина, лимфоидное
преобладание 9, 118, 126—8, 130
Кокпидиодомикоз 40
Коревая л имфаденопатия 27—28, 29
Кошачьих царапин болезнь 9, 38, 39, 42
Криптококкоз 40
Крона болезнь 38, 44
Л
Лакунарные клетки 122, 12.3—5
Латентный мембранный протеин -1 (LMP-1) 123
Лейкоз 1, 49, 52—4
волосатоклеточный 5, 60—63—4
В-йролимфоцитарный 57. 60
миелоидный 6, 8
миеломо н о цитарный 135
острый миелоидный 6, 53, 137, 138
острый моноблас гный 132
см. также В-клеточный хронический лимфоци-
тарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная
лимфома; лимфома Беркитта/лейкоз; Лимфобла-
стный лейкоз/лимфобластная лимфома из
предшественников В-клеток; Лимфобластный
лейкоз/лимфобластная лимфома из предше-
ственников Т-клеток
Т-клеточный взрослых 91, 104—6, 109
Т-клеточный пролимфоцитарный 106—7
Лейомиоматоз 141
Лейшманиоз, висцеральный (кала-азар) 44
Леннерта лимфома 101, 103
Лепра
лепроматозная 35, 40, 45
пограничная 40
туберкулоидпая 40
Лепрозные клетки (клетки Вирхова) 39. 40, 45
Лимфаденит
Yersinia 38, 39
детритный 41
см. также гранулематозный лимфаденит
токсоплазменный 69
туберкулезный 40, 43
ВИЧ/СПИД 19, 24. 27, 40
Лимфаденопатия 17—47
дерматопагическая 28, 31
корь 27-28, 29
силиконовая 35, 47
фолликулярная гиперплазия 17_27
в ответ па инородные вещества 41 -2, 46
лекарственная 13, 34
гранулематозный лимфаденит 17. 38—47
ревматоидная 18, 21
золото 18, 21
вирусная 27—8
Лимфапгиоматоз 141
Л и мфатические узя ы
брюшные 148—9
медиастинальные 121
подмышечные 11, 147—8
шейные 11, 19, 28, 145—6
Лимфобластный лейкоз/лимфобластная лимфома из
предшественников В-клеток 49—52
генетическая характеристика 49—50
дифференциальная диагностика 50—2, 53
иммуногистохимическая характеристика 4. 6, 49,
50, 51-2
клинические проявления 49, 50
морфологические признаки 49, 50—1, 53
Лимфоидцо-гистиоцшарпые (L&H) клетки 119
Лимфоидн ые фолликулы 11 — 14
апоптоз 11
вторичные 11
мантийная зона 11 — 13
первичные 11
полярность 11
реактивные 12
реактивный центр, центр размножения 11, 12—13
Лимфома из клеток мантийной зоны 76—80
бластоидные варианты 50-2, 60, 77, 78
вариант роста 9
генетическая характеристика 77
дифференциальная диагностика 58, 65, 76. 80. 106
и классическая лимфома Ходжкина 129
иммуногистохимическая характеристика 4, 5, 57,
77, 79-80
клинические проявления 77
морфологические признаки 76—9
профиль генной экспрессии 56
реактивные фолликулы 9
саркоматоидный тип 77
Лимфома из клеток маргинальной зоны
дифференциальная диагностика 65
Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки
56, 66
Лимфома Ходжкина, лимфоидное истощение 128
диффузный фиброз 128
морфологические признаки 128
ретикулярный гип 128
нодулярный склероз 121, 122, 123—6, 128
вариант роста 9
гистологические признаки 125—6
морфологические признаки 124—5
синцитиальная лимфома Ходжкина 126, 130
оптирование (Grade) 124—6
фибро-гистиоцитарный вариант 125
Лимфоматоидный гранулематоз 113
дифференциальная диагностика 113
стадирование (Grade) ИЗ
Лимфоплазмоцитарная лимфома/иммуноцитома 57,
61-3
генетическая характеристика 61~3
дифференциальная диагностика 63, 65, 69, 80
иммуногистохимическая харам ер истика 61, 62—3
клинические проявления 61
морфологические признаки 61, 62
Лимфопролиферативные нарушения
связанные с иммунодефицитом 113—15
Указатель 159
и лимфома Ходжкина 130
лимфоматоидный гранулематоз 113
лимфомы, связанные с ВИЧ-инфекцией 114
связанные с первичными иммунодефицитными
состояниями 113—14
связанные с применением метотрексата 115
посттрансплантациопные 114—15
связанные с использованием метотрексата 115
Лимфоэпителиоидная Т-клсточная (Леннерта)
лимфома 101. 103
Липогранулсматозная реакция, синусовый гистиоци-
тоз 35. 37
Люкеса и Батлера классификация 119. 128
Лютцнера клетки 104
М
Макрофагальные/гистиоцитарныс опухоли 131—3
гистиоцитарная саркома 131—3
Макрофаги
звездного неба 49, 50, 87, 88, 89, 154
пенистые 35. 41
окрашенных юлец 11, 14, 18, 87
Мантийные клетки
и прогрессирующая трансформация центров
размножения 18, 25
нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны
67
расслоение по типу луковой кожуры 20, 26, 27
Маркеры пролиферации 7
Мастоцитоз 136
системный 136
Медастинальная (тимическая) В-крупноклеточная
лимфома 83
Медастинальная (тимическая) опухоль 50, 52—3, 121
Медикаментозная лимфаденопатия 29, 33, 34
Меланома
злокачественная 3. 7, 133
метастатическая 141
Метастатическое поражение
карципома/меланома 141
не лимфоидная опухоль 8
Миелоидная саркома 50, 137—8
генетическая характеристика 138
дифференциальная диагностика 137—8
иммуногистохимическая характеристика 138
клинические проявления 137
морфологические признаки 137
Миелоидный лейкоз
маркеры 6
см. также острый миелоидный лейкоз
структура синусов 8
Миеломная болезнь 64—5
Мисломоноцитарный лейкоз 135
М икобактериал ьн ая веретеновидноклеточ пая 11 се в-
доопухоль 141
Многоклеточные паразиты 41
Мозговые тяжи 15
Молекулы адгезии нервных клеток (NCAM) 6
Моноцитоидная В-клеточпая лимфома см. Лимфома
из клеток маргинальной зоны
Моноциты, плазмоцитоидныс (11лазмоцитоидные Т-
клетки) 12—15, 20, 29, 32
Мумифицированные клетки 122
Мурамидаза лизоцима 7, 34, 133, 135
Мутация гена иммуноглобулина 69
Мутированные гены вариабельной области (гены v-
области) 56, 58
Мюллсриана включения 142
Н
Нафтоловой ASD хлор-ацетат эстеразой (Leder)
окрашивание 136
Негематолимфоидные опухоли лимфатических узлов
141-2
метастатические карциномы и меланомы 141
опухоли/пролифераты из веретеновидных клеток
141
сосудистые опухоли/пролифераты 141—2
эпителиальные и нейрональные включения 142
Нейманна-Пика болезнь 35
Нейрональная опухоль 7
Нейрональные включения 142
Нейроэктодермальная опухоль 6
Нейтрофилы 28, 29, 38, 39
Некротизирующий эпителиоидный (гиперчувстви-
тельного типа) гранулематозный лимфаденит 17, 38,
39, 40, 43
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны
(моноцитоидная В-клеточпая лимфома) 66—9
генетическая характеристика 66, 69
дифференциальная диагностика 69, 76
иммуногистохимическая характеристика 66, 68
иммунофенотип 66
клинические проявления 66
морфологические признаки 66, 67—8
О
Онхоцеркоз 46
Опухоли/пролифераты из веретеновидных клеток
141
воспалительная пссвдоопухоль 141
лейомиоматоз 141
лимфангиом иоматоз 141
микобактсриальная веретеновидноклсточная
псевлооп ухоль 141
палисадная веретеновидноклсточная опухоль с
амиантоидными волокнами (палисадная мио-
фибробластома с амиантовыми волокнами) 141
оезрый миелоидный лейкоз
и лимфобластная лимфома из предшественников
Т-клеток 53
и миелоидная саркома 137. 138
иммуногистохимическое исследование 6
острый мопобластный лейкоз 132
П
Параиммунобласты 57—60, 145
Паракортикальная зона Ц—15
Паракортикальная зона васкуляризация 13
Паракортикальная зона татуировочный пигмент в
42, 47
Первично выпотная лимфома 114
Перегруппировки i снов иммуноглобулинов 49—50,
160 Указатель
65-6, 71-2, 77
ангиоиммунобластная лнмфома 93
В-клеточный хронический лимфоцитарный
лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лим-
фома 122
волосатоклеточный лейкоз 64
и лимфома из зрелых В-клеток 55—6, 57—8
лимфоплазмоцитарная лимфома/иммуноцитома
61
постфолликулярная стадия 55—6
сталия фолликулярного центра 55, 56
фолликулярная лимфома 72
Периферическая Т-клеточная лимфома, нсспепифи-
цированпая 101—4
генетическая характеристика 102
гистологическая характерно и ка 101
дифференциальная диагностика 102, 109
иммуногистохимическая характеристика 101—2,
104
клинические проявления 102
лимфома Т-зоны 101, 102, 104
морфологические признаки 102—4
Перстневидноклеточная лимфома 70, 73, 74
Перфорин 6, 98, 109
Плазмобластная лимфома полости рта 114
Плазмоцитоидная Т-клеточная лимфома 135
Плазмоцитома 64—5
анапластическая 64. 65
бластная 65
генетическая характеристика 64—5
дифференциальная диагностика 65
иммуногистохимическая харакюристика 64
Полость рта, плазмоцитарная лимфома 114
Попкорн-клетки 121
Посттрансплантациоиные лимфопролиферативные
заболевания 114 15
дифференциальная диагностика 113
мономорфные 114—15
по тину инфекционного мононуклеоза 114
полиморфные 114
Прогрессивная трансформация центров размно-
жения (реактивных центров! (PTGC) 19—20, 25,
118-19
Протозойные инфекции 41
Пссвдоопухоль, микобактериальная веретеновидно-
клеточная 141
Р
Расссля тельца 70
Расширение паракортикальной зоны 9, 17, 27-34
дерматонатическая лимфаденопатия 28, 31
лекарственная лимфаденопатия 33, 34
лимфаденопатия при инфекционном мононуклео-
зе 28, 30
лимфаденопатия при кори 27—28, 29
системная красная волчанка 29. 33
болезнь Кикуши 28-29, 32—3
вирусная лимфаденопатия 27—8
Ревматоидная лимфаденопатия 18, 21
Ревматоидный артрит 1 5, 20, 21
Рид-Штернберга (RS) клетки 119
и классическая лимфома Ходжкина 123, 126—7
как индикатор болезни Ходжкина 117, 121
признаки 122
Рид-Штернберга типа клетки 57. 81. 85. 87, 99
Рихтера синдром 57. 59
Розаи-Дорфмана болезнь (синусовый гистиоцитоз с
массивной лимфаденопатией) 8, 34, 35—36
С
Саркоидоз 9, 38, 39, 40, 43
дифференциальная диагностика 102
Саркома
гистиоцитарная 131—3
дендритноклеточная 20. 135
из ин’1срдигитирующих клеток 135
Капоши 2(1, 35, 142
миелоидная 50, 137—8
Ходжкина 128
Саркома/опухоль из иптердигитирующих ретикуляр-
ных клеток 135
Сезари клетки 107
Сезари синдром см. Грибовидный микоз
Силиконовая лимфаденопатия 35, 47
Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
и Bartonella henselae 142
и веретеновидноклеточные опухоли/пролифераты
141
и классическая лимфома Ходжкина 123, 128
и лимфома Беркитта 86
и саркома Капоши 142
лимфома, связанная с инфекцией, вызванной
114
Синусовый гистиоцитоз (синусовая гиперплазия) 8,
18. 34
и липогранулематозная реакция 34—8
с массивной лимфаденопатией 34, 35
Синцитиальная лимфома Ходжкина 126, 130
Системная красная волчанка 32, 33—4
Сифилис 18, 22
вторичный 18, 22
Склероз
саркоидоз 43
фолликулярная лимфома 70, 74, 75
Сложная лимфома 71
Сосудистая опухоль/пролиферат 141—2
Сосудистая трансформация синусов 35, 38
Т
Татуировочный пигмент 42. 46. 47
Терминальная дсзоксинуклеотидмл грапсферраза
(TdT) 6, 80
Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-
предшественников 49, 52. 53. 106
Тимома 4
Т-клеючная лимфома энгсропатического типа 108—
9, 132-3
гистологическая характеристика лимфатического
узла 109
дифференциальная диагностика 109
иммуногистохимическая характеристика 109
Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых 91, 104—6
Указатель 161
Т-клеточным пролимфоцитарный лейкоз 106~7
генетическая характеристика 107
гистологическая характсристи ка 107
дифференциальная диагностика 106
иммуногистохимическая характеристика 107
морфологические признаки 106
Т-лимфобластный лейкоз/лимфобластная лимфома
из предшественников Т-клеток 49, 52—4
генетическая характеристика 53
дифференциальная диагностика 50, 53, 106
иммуногистохимическая характеристика 4, 6, 53—
4
клинические проявления 52, 53
морфоло! ичсскис признаки 53
Токсоплазменная лимфаденопатия 18.22.69
Токсоплазмоз 9,18,31,69,102
Туберкулез 9, 38—40
Туберкулезный лимфаденит 40
Туберкулоидная лепра 40
Туляремия 38, 39
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID)
114
У
Уиппла болезнь 8. 35. 37
Укорочение легкой цепи 4
лимфоплазмоцитарная лимфома/иммуноцитома
61, 63
плазмоцитома 64, 65
фолликулярная лимфома 71
Уортина-Фи нкелдея клетки 19, 24, 28, 29
Ф
Фабри болезнь 35
Фолликулярная лимфома 69 76
«цветущий» вариант 71, 74
вариант роста 9
генетическая характеристика 71—2
гистологическая характеристика 69—70
дифференциальная диагностика 72, 76, 80
и лимфома Ходжкина 129
иммуногистохимическая характеристика 4, 5, 71,
75-6
клинические проявления 69, 72
морфологическое разнообразие 70—5
с признаками дифференцировки маргинальной
зоны 69
степени дифференцировки 69—70
Французско-американо-английская (FAB) класси-
фикация лимфобластных лимфом 52
X
Хамараки-Везенберга тельца 34
Хлорома 137
Ходжкина лимфома 117—30, 158
дифференциальная диагностика 102, 105
и ВИЧ-инфекция 114
и лимфопролиферативные нарушения, связанные
с применением метотрексата 115
и неходжкинская лимфома 117, 118, 129
и фолликулярная лимфома 71
иммуногистохимическая характсрисшка 6—7, 122,
127
классификация 118
классификация Анн Арбор 118
классическая 118, 121—30
генетическая характеристика 83, 122
дифференциальная диагностика 93—5, 98—100,
118, 119, 129-30
и вирус Эпштейна-Барра (EBv) 122—3
и неходжкинская лимфома 129
иммуногистохимическая характеристика 122
клинические проявления 121
смешанно-клеточная 126—7
подтипы 121—30
симптомы 122
стадирование 122
клинические проявления 118, 119
лимфоидное исющенис 128
лимфоидное преобладание 9, 118, 126—8, 130
нодулярный склероз 8—9, 121—6, 128
нодулярный тип лимфоидного преобладания 118—
21
вариант роста 9
генетическая характеристика 119
гист ол О1 и чес кая хара к геристи ка 119
дифференциальная диагностика 81, 82, 83,
119-20. 127-8
и прогрессирующая трансформация реактивных
центров 19, 20
иммуногистохимическая характеристика 120—1
иммунофенотип 119
клинические проявления 118
морфологические признаки 120
Ходжкина саркома 128
Ходжкина/Рид-Штернберга (Н/RS) клетки 3, 6, 96,
157-8
при классической лимфоме Ходжкина 121, 122—
30
Ходжкина/Рид-Штернберга типа клетки 27, 28, 30,
93-5, 101-2
ц
Центробластная лимфома 81, 84—5
многодолевая 81, 84—5
мономорфная 81, 84
полиморфная 81
центроцитоидная 81, 85
Центробласты 11, 12
фолликулярной лимфомы 69, 70, 71, 73—4
Центроциты 11. 12
фолликулярной лимфомы 69, 70, 73
Центры пролиферации 57, 58—60. 80
Циклим Dl (BCL-1) 4—5. 52. 56, 148
Циль-Нильсена окрашивание 34, 35, 4U. 42. 45, 46.
141
Цитологическое исследование отпечатков 2
Цитомегаловирус 28
Цитоюксичсские |рануло~ассоциированные протеи-
ны 6
Ч
Чужеродные вещества, лимфаденопатия вследствие
41, 46
162 Указатель
ш
Шауманна тельца 41
Шистосомоз 44
Э
Экетранодальная лимфома из клеток маргинальной
зоны (MALT-лимфома) 66
Эндометриоз 142
Эпителиальный мембранный антиген (ЕМА) 3, 64—
5, 97-8
и лимфома Ходжкина 119
и лимфоплазмоцитарная лимфома 149
и периферическая Т-клеточная лимфома, неспе-
цифицированная 101—2
Эпштейна-Барр вирус (EBV) 7, 28
геном 87—9
и Т-клеточпый лейкоз/лимфома взрослых 105
и анапластическая крупноклеточная лимфома 100
и ангиоиммунобластная лимфома 92, 93
и классическая лимфома Ходжкина 122—3, 129,
130
и лимфоматоидный гранулематоз 113
и лимфопролиферативные заболевания, связан-
ные с первичными иммунодефицитными состоя-
ниями 114
и периферическая Т-клсгочная лимфома, неспе-
цифицирован ная 101—2
и посттрансплантационныс лимфопролифератив-
ные нарушения 114
Эффект лимфангиограммы 35, 36, 37
«Морфологическая диагностика патологии лимфатических узлов»
имеет всеобъемлющий характер, что в сочетании с большим количеством прекрасных
иллюстраций делает эту книгу идеальным практическим справочником. Международная команда
весьма уважаемых гемопатологов пишет в авторитетном и доступном стиле, делая особый упор на
морфологическую и иммуногистохимическую оценку В книге ясно и логично представлены
критерии дифференциальной диагностики, подкрепленн »ie иллюстрациями как классических, так и
менее известных особенностей каждого патологического процесса.
Ключевые особенности:
• Более двухсот цветных иллюстраций
• Выделение существенных диагностических элементов
• Выделение в сжатой форме главных морфологических и иммуногистохимических признаков
• Описание игольчатой биопсии - быстро распространяющейся методики, которая открывает
новые возможности для гистопатологов.
Все это делает книгу незаменимым руководством для патологов, работающих с операционным
материалом, и гемопатологов, занимающихся интерпретацией биопсий лимфатических узлов, а
также бесценным учебным пособием для подготовки гистопатологов.