Технологія ліків промислового виробництва - Хохлова Л.М., Чуєшов В.І., Ляпунова О.О., Сайко І.В., Гладух Є.В.

Автор: Хохлова Л.М. Чуєшов В.І. Ляпунова О.О. Сайко І.В. Гладух Є.В.
Теги: медицина фармацевтика фармакологія біотехнології
ISBN: 966-615-147-2
Год: 2003
Похожие
Українська радянська енциклопедія Т.9
Українська радянська енциклопедія Т.11. Кн.1
Фармакологія
Текст
                    н
ТЕХНОЛОГІЯ
ЛІКЩ
ПРОМИСЛОВОГО
ВИРОБНИЦТВА

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
В. І. Чуєшов, Л. М. Хохлова,
О. О. Ляпунова, І. В. Сайко, Є. В. Гладух,
І. А. Єгоров, Д. В. Рибачук, П. Д. Пашнєв,
Л. І. Богуславська, С. Т. Шебанова
ТЕХНОЛОГІЯ ЛІКІВ
ПРОМИСЛОВОГО ВИРОБНИЦТВА
ПІДРУЧНИК
для студентів вищих фармацевтичних
навчальних закладів і фармацевтичних
факультетів вищих медичних навчальних
закладів III—IV рівнів акредитації
За редакцією
професора В. І. Чуєиіова
Харків
Видавництво НФаУ
«Золоті сторінки»
2003
УДК 615.451.13:615.451.16:615.453.6:665.584.264
ББК 52.82я73
Т38
Рекомендовано
Центральним методичним комітетом з вищої медичної освіти
Міністерства охорони здоров'я України
(лист № 23-01-25/236 від 15.11.2002 р.)
Рецензенти:
М. О. КАЗАРІНОВ, доктор фармацевтичних наук, професор Державного
наукового центру лікарських засобів;
М. Ф. КЛЄЩЕВ, доктор технічних наук, професор Національного полі-
технічного університету «Харківський політехнічний інститут».
Технологія ліків промислового виробництва: Підруч. для
Т38 студ. вищ. фармац. навч. закл. і фармац. ф-тів вищ. мед.
навч. закл. III—IV рівнів акредитації / В. І. Чуєпіов, Л. М. Хох-
лова, О. О. Ляпунова та ін.; За ред. В. І. Чуєшова — X.: Вид-во
НФаУ; Золоті сторінки, 2003. — 720 с.
І8ВХ 966-615-147-2.
І8ВХ 966-8032-57-8.
Підручник написано з урахуванням останніх досягнень у галузі теорії
та практики технології лікарських форм (удосконалення способів виробни-
цтва, підвищення якості, одержання лікарських речовин на основі біотех-
нології), а також змін у номенклатурі готових лікарських препаратів, які
виготовляє вітчизняна промисловість.
Підручник відповідає навчальній програмі, призначений для студен-
тів фармацевтичних вищих закладів освіти і факультетів.
' 34 5 5
БІБЛ’Отї'і/
УКР’Чи -І
ДЕР.-У, •''.уп
уніізерс ;тет.'
ББК 52.82я73
УДК 615.451.13:615.451.16:615.453.6:665.584.264
І8ВХ 966-615-147-2
І8ВХ 966-8032-57-8
© Чуєшов В. І., Хохлова Л. М., Ляпунова О. О.,
Сайко І. В., Гладух Є. В., Єгоров І. А., Риба-
чук Д. В., Пашнєв П. Д., Богуславська Л. І.,
Шебанова С. Т., 2003
© Національний фармацевтичний університет,

2003
ПЕРЕДМОВА
Технологія ліків — основна профільна дисципліна,
що визначає зміст практичної діяльності провізора та інженера-
технолога фармацевтичної промисловості, головні завдання якої —
вивчення теорії одержання лікарських препаратів і методів їх ви-
робництва, а також перспектив розвитку нових видів готових лі-
карських форм.
При написанні підручника з промислової технології автори
прагнули з достатньою повнотою викласти всі розділи дисципліни.
Підручник містить 26 глав, що відбивають сучасний стан тех-
нології фітохімії лікарських препаратів із культур клітин і тканин
рослин, розчинів для ін’єкцій, таблеток, мазей, лікарських форм
для дітей та ін. Автори подали матеріал за такою схемою: виділення
й очищення біологічно активних речовин із сировини рослинного
і тваринного походження, потім — промислове виробництво ліків.
Ця схема подання матеріалу найбільш придатна для засвоєння сту-
дентами, тому що тільки попередньо ознайомившись із способами
одержання активних субстанцій, варто приступати до вивчення
технології окремих груп готових лікарських форм.
Вивчення технології готових лікарських препаратів можливе
лише при розгляді їх як дисперсних систем, що й намагалися
відбити автори підручника, коротко посилаючись на основні по-
ложення фізичної та колоїдної хімії. Курс промислового виробни-
цтва ліків базується також на знанні студентом таких предметів,
як неорганічна, органічна, фармацевтична хімія, мікробіологія,
фармакологія, фармакогнозія та ін.
Підручник підготовлений з урахуванням багаторічного досві-
ду викладання кафедри заводської технології ліків Національно-
го фармацевтичного університету. На відміну від навчальної літе-
ратури з технології лікарських форм, що видавалася раніше,
у ньому знайшли відбиток нові досягнення фармації, що збагати-
3
ли технологію промислового виробництва більш досконалими про-
цесами, апаратами й автоматичними лініями.
Значне місце в підручнику приділяється технології препара-
тів мікробіологічного синтезу, розчинам для ін’єкцій, лікарським
системам із контрольованим та регульованим вивільненням лі-
карських речовин.
Вперше до підручника включено такі глави, як «Способи очи-
щення біологічно активних речовин рослинного, тваринного похо-
дження й отриманих на основі біосинтезу», «Лікарські форми для
дітей», «Ефірні масла», а також розділи, що містять вимоги (3-МР.
Обмежений обсяг підручника не дозволив навести деякі довід-
кові матеріали, наявні у Державній фармакопеї, фармацевтичних
довідниках і методичних посібниках, виданих на кафедрі.
Автори висловлюють подяку рецензентам за цінні поради і за-
уваження, зроблені ними при підготовці рукопису до видання.
Усі критичні зауваження й побажання щодо змісту даного під-
ручника будуть ретельно проаналізовані і враховані у наступному
виданні.
ЗАГАЛЬНІ ПИТАННЯ ТЕХНОЛОГІЇ
ЛІКІВ ЗАВОДСЬКОГО ВИРОБНИЦТВА
1.1. ПОНЯТТЯ «ФАРМАЦЕВТИЧНА
ТЕХНОЛОГІЯ» ТА її ОСНОВНІ ЗАВДАННЯ
Технологія — це сукупність методів опрацювання,
готування, зміни стану, властивостей, форми сировини, матеріа-
лу або напівфабрикату, здійснюваних у процесі виробництва про-
дукції.
Технологія як наука про способи і методи переробки сировини
виникла у зв’язку з розвитком великої машинної промисловості
наприкінці XVIII століття і, сформувавшись, швидко перетвори-
лася з прикладної на велику фундаментальну науку.
Розвиток технології постійно перебуває під впливом економіч-
них та інших інститутів суспільства. У свою чергу, вплив техніч-
ного прогресу на суспільство відбувається насамперед через під-
вищення продуктивності праці, через спеціалізацію засобів праці,
що служать технічною основою її розподілу, і, нарешті, шляхом
заміщення технічними засобами трудових функцій людини. Соці-
альний вплив технічного прогресу на суспільство легко простежу-
ється на прикладі переходу від ручної праці до механізованої,
а потім — до комплексної автоматизації виробництва, але, змі-
нюючи умови праці й побуту, також позначається і на світогляді
людини, її психології, мисленні.
Усі сфери життєдіяльності суспільства розвиваються комплек-
сно, з урахуванням соціальних, економічних і технічних чинни-
ків. Оптимальними є лише ті технологічні рішення, що сприяють
найбільш повному задоволенню матеріальних і духовних потреб
людства.
Усе сказане можна віднести й до хімічної та фармацевтичної
технології.
У сучасне поняття «технологія» вкладають сукупність прийомів
і способів одержання, обробки або переробки сировини, матеріалів,
напівфабрикатів, виробів, що здійснюються з метою одержання го-
тової фармацевтичної продукції. Варто зауважити, що в поняття
5
«технологія» включають операції видобування, переробки, дозуван-
ня (фасування), транспортування, складування та зберігання вихід-
ної сировини і готової продукції (тому що вони є складовою части-
ною виробничого процесу), а також технологічний контроль і науково
обґрунтовану стандартизацію виробництва у вигляді технологічних
реґламентів, методів, правил, графіків тощо.
Основні завдання фармацевтичної технології:
—	розробка технологічних основ і методів виробництва нових
лікарських субстанцій і препаратів;
—	удосконалення існуючих лікарських препаратів;
—	пошук, вивчення і використання у виробництві нових до-
поміжних речовин;
—	вивчення стабільності і встановлення термінів придатно-
сті лікарських речовин, препаратів, напівфабрикатів та іншої
продукції;
—	вивчення ефективності технологічного процесу, основними
показниками якого є: питома витрата сировини, енерго- і трудо-
затрати на одиницю продукції; вихід і якість готової продукції;
інтенсивність процесу; собівартість продукції.
Завдання фармацевтичної технології як науки полягає у вияв-
ленні фізичних, хімічних, механічних та інших закономірностей,
а також найбільш ефективних економічних процесів із метою
застосування їх у виробництві ліків.
Значення фармацевтичної технології ліків в охороні здоров’я
надзвичайно велике, тому що при наданні медичної допомоги хво-
рим у 90 % випадків фахівці цієї служби використовують ліки.
Підкреслюючи значення фармакотерапії, І. П. Павлов відзначав,
що ліки є універсальним знаряддям медика, і ніякі втручання,
будь-то хірургічні, акушерські або інші, не обходяться без вико-
ристання лікарських препаратів.
1.2. КОРОТКІ ІСТОРИЧНІ ВІДОМОСТІ
ПРО РОЗВИТОК ПРОМИСЛОВОГО
ВИРОБНИЦТВА ЛІКІВ
Перші відомості про виготовлення ліків згадувалися
в різних пам’ятках культури стародавніх народів (єгиптян, ки-
тайців, індусів), що дійшли до наших часів.
За первіснообщинного ладу ліки застосовували в тому вигля-
ді, в якому вони зустрічалися в природі,— переважно це були
рослини і речовини мінерального або тваринного походження. Го-
тування ліків полягало у здрібнюванні, просіюванні або змішу-
ванні речовин.
У період рабовласництва з’явилися лікарські форми і певний
досвід використання ліків при різних захворюваннях.
6
Незважаючи на примітивні знаряддя виробництва, фармація
досягла значного розвитку в Єгипті, Китаї, Індії. Грецька фарма-
цевтична техніка перевершувала єгипетську. Наприклад, греки
застосовували перегонку води з метою її очищення.
Кожний, хто займався виготовленням ліків, мав запаси сиро-
вини, що зберігалися в окремому приміщенні. Від назви «ароіесе»
(комора) і походить сучасна назва «аптека».
Значного розвитку досягло готування ліків у Стародавньому
Римі. Знаменитий лікар і фармацевт того часу Клавдій Гален (131—
201 рр. н. е.) систематизував способи приготування відомих на той
час ліків. Він описав виробництво порошків, пілюль, болюсів, мил,
мазей, пластирів, гірчичників, зборів, настоїв, відварів, розчинів,
мікстур, соків із рослин, жирних рослинних олій та масел, вин,
мастил, рослинних оцтомедів, примочок, припарок. Гален мав свою
аптеку з лабораторією, заводом, тобто приміщенням, де виготов-
лялися різні лікарські форми, а також косметичні засоби: зубні
порошки, засоби для волосся тощо. Препарати, описані Галеном,
та інші, аналогічні їм, запропоновані вже пізніше, у XVI столітті,
одержали назву «галенові». Ця назва зберігається дотепер.
На Сході широку популярність здобув видатний таджицький
філософ, лікар і фармацевт Авіцена (Абу Алі Ібн Сіна, який жив
десь у 980—1037 рр., автор праці «Канон лікарської науки», що
складається з п’яти книг. Дві з них присвячені лікознавству
і містять описи багатьох лікарських засобів та удосконалених про-
писів лікарських форм. Праці Авіцени служили керівництвом для
лікарів і фармацевтів протягом кількох століть.
В епоху феодалізму значний вплив на розвиток фармації спра-
вила алхімія. Алхіміками були відкриті нові речовини, удоскона-
лені такі технологічні операції, як перегонка, фільтрація і крис-
талізація.
Значні зміни були внесені в номенклатуру лікарських засобів
і способів їх готування ятрохімією, або лікувальною хімією, за-
сновником і прихильником якої був Теофраст Парацельс Гоген-
гейм (1493—1541). Він і його послідовники розвинули вчення про
дозування ліків, запропонували обладнання для їх виготовлення,
упровадили в лікувальну практику багато хімічних препаратів
і витяжок з рослинної сировини.
У Стародавній Русі розвиток народної медицини відбувався
самобутнім шляхом. Лікувальні засоби, отримані із сировини ро-
слинного або тваринного походження, застосовували в сирому
вигляді або піддавали примітивній обробці. Професії лікаря і фар-
мацевта не були розмежовані. Так, продавець ліків обов’язково
давав лікарські поради, а лікар завжди мав при собі ліки. І тих
і інших називали «лікувальниками», причому від них не вимага-
лося спеціальних знань. Лікуванням і продажем ліків могла за-
7
йматися будь-яка людина. «Лікувальники» також займалися об-
робкою лікарської сировини і виготовленням складних медика-
ментів. Знаряддя виробництва і методи роботи були примітивни-
ми і дрібнокустарними.
Поступово в народній медицині з’являються такі ліки, як «зіл-
ля», «цілющі ліки», «водиця», «напої», «мазуни» (мазі), «порохи»
(порошки) і т. под. В XI столітті вже готують соки, настої, відва-
ри та духмяні води, а пізніше з’являються такі лікарські форми,
як пластирі, горошки (пілюлі), лаваші (коржі). їх готували в мо-
скательних, трав’яних і «зіллєвих» лавках, що були прообразом
сучасних аптек.
За Іоанна Грозного була заснована Аптекарська палата, перетво-
рена 1631 року в Аптекарський приказ, а в 1654 — відкрита пер-
ша школа для підготовки лікарів. У 1681 році з’явилася Царська
аптека, яка купувала сировину в зіллєвому ряду і обслуговувала
тільки царську родину і двір. До кінця XVI століття в Москві було
відкрито ще декілька аптек з лабораторіями для виготовлення га-
ленових та інших препаратів.
У XIX столітті технологія виробництва ліків у Росії зробила
новий крок. До цього часу розроблялися методи виготовлення
витяжок із рослинної сировини, удосконалювалися способи при-
готування емульсій, супозиторіїв, пілюль та інших лікарських
форм. Тепер з’явилося більш досконале обладнання: прилади для
вимірювання маси, машинка для виготовлення пілюль і супози-
торіїв, таблеткові преси, перколятори, стерилізатори та ін. На-
прикінці XIX століття почали виготовляти лікарські форми для
ін’єкцій.
Після революції 1917 року всі аптеки та прилеглі до них ла-
бораторії, а також галенові заводи були націоналізовані. Дрібні
підприємства з виробництва ліків були закриті, а великі — пере-
будовані й переоснащені для механізації та автоматизації хіміко-
фармацевтичних процесів.
1.3. БІОФАРМАЦІЯ ЯК НОВИЙ
ТЕОРЕТИЧНИЙ НАПРЯМ
У другій половині XX століття в комплексі лікуваль-
них заходів зросла роль лікарського забезпечення хворих. У спеці-
альній медичній літературі з’явилися відомості про значні відмін-
ності в біологічній активності лікарських препаратів у залежності
від технології виготовлення, використаних допоміжних речовин та
їх фізичного стану.
За даними клінік США, при призначенні таблеток бісгідро-
ксикумарину (антикоагулянту, що діє на процеси згортання крові),
8
які були придбані у двох різних фармацевтичних фірмах і місти-
ли однакові дози, було встановлено, що таблетки однієї фірми
удвічі активніші за інші. При аналізі складу біологічно активно-
го бісгідроксикумарину в таблетках обох фірм відхилень не ви-
явили.
Це був перший оприлюднений випадок терапевтичної неекві-
валентності того ж самого лікарського препарату, виготовленого
різними підприємствами. Пізніше подібну властивість виявили
в антибіотиках (еритроміцині, тетрацикліні, стероїдних гормонах,
сульфаніламідах та ін.).
Оскільки фармація тривалий час спиралася на товарознавчий
підхід до характеристики лікарських препаратів (визначалися
маса, колір, зовнішній вигляд, кількісний вміст діючої речови-
ни), вона не могла обґрунтувати таку терапевтичну нееквівалент-
ність. Пояснення цьому дала нова галузь — біофармація, що озна-
менувала народження біологічного етапу фармації.
Біофармація — це наука, яка вивчає біологічну дію лікар-
ських препаратів залежно від їхніх фізичних властивостей, лі-
карської форми та технології виготовлення.
Остаточне виділення її як самостійного напряму фармацевтич-
ної науки відбулося на початку 60-х років XX століття.
У Росії перші роботи з біофармації опубліковані професорами
П. Л. Сеновим, А. І. Тенцовою, І. С. Ажгихіним. В Україні біофар-
мацевтичними дослідженнями займалися професори Д. П. Сало,
Г. С. Башура, І. М. Перцев, Д. І. Дмитрієвський, В. І. Чуєшов,
М. О. Ляпунов та ін.
Головним у біофармації є визнання біологічного значення фар-
мацевтичних процесів, які відбуваються при одержанні лікарських
препаратів, що як складні фізико-хімічні сполуки здатні вступа-
ти у взаємодію з біологічними системами організму.
Тому головне завдання полягає у вивченні чинників впливу
на терапевтичну ефективність лікарських засобів, а також у ство-
ренні раціональних, терапевтично адекватних препаратів, які
мають мінімум побічних ефектів.
Біофармація як теоретична основа лікознавства має кілька
напрямів: вивчення ролі фармацевтичних чинників, умов виготов-
лення, транспортування, біотрансформації, розподілу і виділення
лікарських речовин; дослідження біологічної доступності препа-
ратів і методів їх визначення; розробка методів визначення лікар-
ських речовин у біологічних рідинах; вивчення фармакокінетики
препаратів залежно від вмісту діючої речовини в крові та в інших
біологічних рідинах.
Зазначені напрями не вичерпують увесь загал біофармацев-
тичних інтересів.
9
Термін і поняття «фармацевтичні чинники» поширюються на
ті процеси, що впливають на терапевтичну активність лікарських
речовин. їх поділяють на п’ять груп:
—	хімічна модифікація препарату (сіль, кислота, наявність
ефірних зв’язків, комплексні сполуки);
—	фізико-хімічний стан лікарської речовини (форма криста-
лів, розмір частинок, наявність або відсутність заряду на їх поверх-
ні та ін.);
—	допоміжні речовини, їх природа, кількість;
—	вид лікарської форми і шлях уведення;
—	фармацевтична технологія.
Дослідження показали, що хімічна модифікація препарату
значно впливає на кінетику його всмоктування і вивільнення
з організму.
Фізико-хімічний стан лікарської речовини позначається на
біологічній активності. Доведено, що характер розчинника, швид-
кість кристалізації, температура процесу, рівень тиску та інші
перемінні чинники впливають як на геометричну форму криста-
лів, що утворюються, так і на їхній склад. Теоретично доведені
і практикою підтверджені поліморфні перетворення для сульфа-
ніламідів, стероїдів, барбітуратів і антибіотиків, що значно впли-
вають на біологічну доступність лікарських речовин. Наприклад,
ЗО—60 % сульфаніламідів, 70 % барбітуратів — поліморфні, тре-
тя частина всіх органічних сполук має не менше двох кристаліч-
них форм: для хлорамфеніколу пальмітату встановлено чотири
поліморфні форми — А, В, С і аморфна.
Численними дослідами доведено, що ступінь дисперсності лі-
карських речовин позначається на швидкості їх всмоктування.
Установлено точні кількісні характеристики залежності між швид-
кістю і повнотою всмоктування. Так, таблетки грізеофульвіну
з розміром частинок 5 мкм і менше у 2—3 рази ефективніші від
звичайних із розміром частинок 100 мкм.
Значний вплив на активність ліків справляють допоміжні ре-
човини, їх природа і кількість. Вони не тільки є матрицею для
біологічно активних речовин, але й мають певні фізико-хімічні
властивості. Допоміжні і діючі речовини взаємодіють між собою і
впливають на систему лікарська речовина — організм. Напри-
клад, магнію стеарат і кислота стеаринова затримують швидкість
розчинення кислоти саліцилової з таблеток, а натрію лаурилсуль-
фат прискорює її. Багато допоміжних речовин розкладають кис-
лоту ацетилсаліцилову з виділенням кислоти саліцилової, що ви-
являє сильну подразнювальню дію на слизову оболонку шлунка.
Призначаючи препарат хворому, лікар у своїй повсякденній робо-
ті має справу з лікарською формою, від якої залежить доза діючої
речовини.
У результаті численних досліджень отримано дані, які вказу-
ють на залежність швидкості всмоктування інґредієнтів, що вхо-
дять до складу ліків, їхньої концентрації в біоречовинах, харак-
теру розподілу в тканинах і органах та біотрансформування, від
виду лікарської форми і шляху її введення.
Досі існувала думка, що лікарська форма має формальний
характер і повинна відповідати обумовленим технічним парамет-
рам, масі, розміру, консистенції, виду поверхні тощо. Але цього
не досить для визначення поняття «лікарська форма», бо не роз-
кривається її внутрішній зміст. У процесі виробництва ліків від-
буваються всілякі зміни, що призводять до появи терапевтичної
нееквівалентності препаратів. Тому фармацевтична технологія
обумовлює якість препарату і його терапевтичну ефективність.
Так, при виробництві таблеток застосовують найрізноманітніші
технологічні прийоми, допоміжні речовини та апарати, що мо-
жуть впливати на біологічну активність препарату.
Зі сказаного вище випливає, що при виробництві лікарських
препаратів необхідно добирати фармацевтичні чинники з ураху-
ванням всебічного впливу їх на біологічну активність діючих ре-
човин.
1.4.	ПРИНЦИПИ КЛАСИФІКАЦІЇ
ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ
Лікарські форми як один із необхідних елементів
лікування пройшли складний і тривалий шлях розвитку, при
цьому одні зникали або видозмінювалися, інші — з’являлися.
Раціонально підібрані фармакологами лікарські форми дозволя-
ють максимально використовувати лікувальну дію препаратів при
мінімальних побічних ефектах.
Існує кілька загальноприйнятих класифікацій лікарських
форм, в основу яких покладено різні принципи: агрегатний стан
речовин, шляхи введення, способи застосування та ін. Наприклад,
беручи до уваги шляхи введення, розрізняють лікарські форми:
—	пероральні — розчини, суспензії, сиропи, емульсії, елікси-
ри, настої, настойки, відвари, порошки, таблетки, драже, пілюлі,
желе, гранули, капсули, мікрокапсули;
—	ін’єкційні — розчини, суспензії, емульсії, порошки і таблет-
ки для розчинення, таблетки і капсули для імплантації;
—	інгаляційні — гази, пари, аерозолі;
—	сублінгвальні — порошки, драже, таблетки, капсули, роз-
чини, таблетки для жування;
—	перкутанні — мазі, розчини, креми, пластири, лініменти,
пасти, гелі, аерозолі звичайні, пінні та піноутворюючі;
—	ректальні — супозиторії, мазі, капсули, аерозолі, піни, роз-
чини, суспензії, емульсії, мікроклізми;
—	вагінальні — супозиторії, кульки, таблетки, розчини, емуль-
сії, суспензії;
—	очні — розчини, мазі, плівки, гелі.
У практичній діяльності дуже поширений поділ лікарських
форм: на загальної дії (пероральні, сублінгвальні, ін’єкційні та
деякі види аерозолей, перкутанних і ректальних форм) і місцевої
дії (нашкірні, деякі види ректальних форм та аерозолей).
Однак віднесення лікарської форми до тієї або іншої групи
тільки за класифікаційною ознакою не дає повної уяви про всі її
особливості чи терапевтичні можливості.
Розвиток біофармацевтичних досліджень та прогрес у галузі
фармацевтичної технології, особливо в другій половині XX сто-
ліття, а також вимоги медицини до підвищення ефективності лі-
ків уносять свої корективи в розподіл їх на класифікаційні гру-
пи. Найбільш прийнятна сучасна класифікація лікарських форм
має враховувати три основні чинники: фізико-хімічні властивос-
ті, особливості методів виготовлення та біологічну функцію (при-
значення) лікарських форм.
Призначення лікарських форм має вирішальне значення, оскі-
льки оптимальний вибір і відповідний шлях уведення ліків в ор-
ганізм хворого здебільшого визначають хімічну ефективність ліку-
вання. Тому з медичної, споживчої точки зору розподіл лікарських
форм на групи залежно від шляху введення є найкращим.
Я. І. Хаджай запропонував класифікацію вітчизняних лікар-
ських форм, що об’єднує шлях уведення і належність до класів
лікарських форм. Класифікацію подано у вигляді двофакторної
таблиці (табл. 1.1), в якій автор визначив п’ять шляхів уведення
лікарських форм:
1)	у шлунок (усередину);
2)	ін’єкції, вливання, імплантації;
3)	інгаляції;
4)	уведення в порожнини тіла, що сполучаються із зовнішнім
середовищем (порожнини рота, носа, вуха, прямої кишки, уретри
та піхви);
5)	нанесення на шкіру та слизову оболонку, у тому числі в око.
У цій таблиці також зазначено шість класів лікарських форм:
1)	порошки та збори;
2)	таблетки, драже, гранули;
3)капсули;
4)	рідини;
5)	системи з пластичним або твердим дисперсійним середо-
вищем;
6)	макромолекулярні терапевтичні системи.
12
Класифікація лікарських форм
Таблиця 1.1
Класи та підкласи	1-ша група (для введення всередину)	2-га група (для ін’єкцій, вливань та імплантацій)	З-тя група (для інгаляцій)	4-та група (для введення в порожнини тіла, які сполучаються із зовнішнім середовищем)	5-та група (для нанесення на шкіру, слизову оболонку ока і ранові поверхні)
1. Порошки, збори рос- линні	Порошки дозовані, не- дозовані	Порошки ліофілізовані у флаконах	Порошки мікрокриста- лічні	Порошки мікрокриста- лічні інсуфлятори	Присипки,пудри
2. Таблетки: — таблетки, — драже, — гранули	Таблетки звичайні, по- криті, пролонговані, брикети, драже, грану- ли для розчинення	Таблетки для імпланта- цій	Мікрогранули	Таблетки під’язичні, за- щічні, вагінальні, для полоскань	Гранули гідрофільні для ран
3. Капсули: — тверді, — м’які, — мікрокапсули, — ліпосоми	Капсули звичайні, спан- сули, таблетки, суспен- зії	Силіконові мікрокапсу- ли, мікросфери, гемосо- ми	У турбоінгаляторах (типу інталу)	Під’язичні, ректальні, вагінальні	Для включення у мазі
4. Рідини: — розчини, — суспензії, — емульсії	Рідини справжні. Ріди- ни колоїдні, ампули для пиття, фітохімічні пре- парати, лимонади, сиро- пи	Ампули, флакони для інфузії, шприц-тюбики, мікросфери, ліпідні ему- льсії	Аерозолі (розчини, су- спензії, емульсії), ампу- ли (амілнітрит, амоні- ак)	Аерозолі, краплі вушні та ін., клізми, суспензії та емульсії для введен- ня в порожнину носа, емульсії сублінгвальні	Аерозолі, ампули (йод), краплі, розчини, емуль- сії
5. Системи з пластич- ним або твердим диспер- сним середовищем	Кубики, плитки, форми для смоктання і жуван- ня	Імплантати, шовний матеріал з медикамен- том		Супозиторії, кульки, палички, плівки, дис- ки, турунди, серветки, губки	Мазі, лініменти, пасти, пластирі, олівці, турун- ди, ПЛІВКИ очні, клеї, серветки, мазеві пов’яз- ки
6. Макромолекулярні терапевтичні системи	Система ОРОЗ, система ОРУВІАЛ, ніосоми	Іммобілізовані фермен- ти та ін.; мікронасоси		Ректальні й вагінальні терапевтичні системи	Система трансдермаль- на, окусерд
Ця класифікація внаслідок застосування двох ознак дає лі-
карській формі повнішу характеристику, однак вона не позбавле-
на вад, тому що недостатньо враховує останні досягнення фарма-
ції, зокрема створення систем доставки ліків.
Раціональність підходу до класифікації лікарських форм за
шляхом уведення і терапевтичним призначенням підтверджуєть-
ся появою нових лікарських форм, що за традиційними принци-
пами важко віднести до будь-якої із запропонованих груп.
1.5. ПЕРСПЕКТИВИ РОЗВИТКУ
ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ ТЕХНОЛОГІЇ
Перспективи розвитку фармацевтичної технології
тісно пов’язані із науково-технічним прогресом. На підставі новіт-
ніх наукових відкриттів створюються принципово нові, більш
досконалі технологічні процеси, що різко підвищують продуктив-
ність праці та поліпшують якість готової продукції. Технології
впливають на майбутні економічні показники виробництва, ви-
магають розробки малоопераційних, ресурсозберігаючих і безвід-
хідних процесів, їх автоматизації, максимальної механізації та
комп’ютеризації.
Для прогнозування й оптимізації технологічних процесів ус-
пішно застосовується математичне планування експерименту, що
надійно увійшло в технологічну науку та практику. Цей метод
дозволяє одержувати математичні моделі, що пов’язують пара-
метр оптимізації з чинниками впливу на нього і дає можливість
заздалегідь виявляти оптимальні технологічні режими.
Отже, технологія одержала сучасні методи моделювання оп-
тимальних кінцевих результатів із найменшими витратами, що є
прикладом того, як наука перетворюється на безпосередню продук-
тивну силу.
Завдяки зростанню ролі та можливостей нових технологій ско-
рочуються терміни від виникнення ідей, перших результатів нау-
кових досліджень до їх реалізації у промисловому виробництві.
Розвиток фармацевтичної технології визначається вимогами
сучасної фармакотерапії, що передбачає створення таких лікар-
ських препаратів, які були б максимально ефективними з ліку-
вальної точки зору при мінімальному вмісті лікарської субстанції
і відсутності побічної дії. В основу вирішення цього завдання по-
кладено принципи біофармації, що ґрунтуються на оптимально-
му доборі складу і виду лікарської форми та використанні опти-
мальних технологічних процесів. Цим пояснюється значне
поширення і поглиблення біофармацевтичних досліджень у бага-
тьох країнах.
і л
Однак вивчення біофармацевтичних аспектів одержання і при-
значення лікарських препаратів, визначення «шляху» лікарських
засобів в організмі — це лише перший крок сформульованого за-
вдання. Подальші зусилля мають бути спрямовані на реалізацію
отриманих результатів у процесі виробництва й застосування лі-
карських препаратів з метою ліквідації певних вад — короткого
терміну дії; нерівномірного надходження лікарських речовин у па-
тологічний осередок; відсутності вибіркової дії; недостатньої ста-
більності тощо.
До першорядних проблем фармацевтичної технології варто
віднести підвищення розчинності важкорозчинних речовин у воді
та ліпідах; збільшення стабільності гомогенних і гетерогенних
лікарських систем; продовження часу дії лікарських препаратів;
створення ліків спрямованої дії із заданими фармакокінетичними
властивостями.
Доречно відзначити й необхідність вивчення і використання
у фармацевтичній технології останніх досягнень колоїдної хімії
та хімічної технології: нові способи диспергування, успіхи фізи-
ко-хімічної механіки, колоїдної хімії та хімії полімерів, застосу-
вання нестехіометричних сполук, мікрокапсулювання, нові спо-
соби сушіння, екстракції та багато іншого.
Цілком очевидно, що вирішення цих та інших завдань, які сто-
ять перед фармацевтичною технологією, вимагає розробки нових
способів виробництва та аналізу ефективності лікарських препара-
тів, використання нових критеріїв її оцінки, а також вивчення
можливостей запровадження отриманих результатів у практичну
фармацію та медицину.
ПРОМИСЛОВЕ ВИРОБНИЦТВО ЛІКІВ
Промислове виробництво передбачає серійний масо-
вий випуск готових лікарських препаратів за стандартними про-
писами.
В основу фармацевтичного виробництва покладено широке
використання машин, апаратів, потокових механізованих і авто-
матизованих ліній.
Особливістю виробництва ліків є профілізація його в межах
галузі, тобто створення спеціалізованих підприємств з випуску
обмеженої кількості типів продукції. Так, ФК «Здоров’я» (Хар-
ків) спеціалізується на таблетованих та ін’єкційних препаратах;
«Галичфарм» (Львів) випускає мазі, таблетки; на інших хіміко-
фармацевтичних підприємствах виготовляють м’які лікарські
форми й т. д.
Спеціалізація підприємств дозволяє сконцентрувати увагу на
розробці і впровадженні у виробництво новітніх досягнень науки
і практики та удосконалювати якість продукції.
Виробництво готових лікарських засобів у всьому світі постій-
но розвивається і щорічно зростає більш як на 10 %. Щороку на
світовий ринок надходить від 35 до 61 нових препаратів. Це за-
безпечується великими витратами на науково-дослідні й дослід-
но-конструкторські роботи — у середньому вони складають 12,6—
19,2 % від вартості продукції, що випускається.
Розвиток фармацевтичної промисловості стимулюється таки-
ми заходами держави та фірм:
—	державним фінансуванням адміністративних заходів з на-
дання медичної допомоги населенню (у США вони дорівнюють
12 % валового національного продукту);
—	створенням великих фірм, які поєднують виробництво і на-
укові дослідження; організацією спільних підприємств з іншими
фірмами різних країн;
—	випуском високоефективних препаратів, необхідних для лі-
кування захворювань, що існують на даний момент;
16
—	створенням значного асортименту суворо стандартизованих
допоміжних речовин;
—	наявністю мобільної машинобудівної промисловості, що ви-
пускає сучасне високопродуктивне устаткування;
—	проведенням соціальних досліджень та інформуванням про
нові препарати лікарів і споживачів.
2.1.	УМОВИ ПРОМИСЛОВОГО ВИПУСКУ
ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ
Для безперебійного випуску фармацевтичної продук-
ції необхідні певні умови:
1.	Високий попит на дану продукцію, що забезпечує рента-
бельність виробництва.
2.	Тривалий термін зберігання вихідних речовин і кінцевого
продукту. Це обумовлено тим, що сировина і допоміжні речовини
включаються у виробництво не відразу, кінцевий продукт надхо-
г дить до споживача теж через певний час. Крім того, на складі
готової продукції необхідно мати запас лікарських препаратів для
безперебійного задоволення попиту на них. Під час зберігання
препарат не повинен втрачати терапевтичні властивості. Цю про-
і блему вирішують за допомогою стабілізації, ліофілізації, мікро-
V* капсулювання, нанесення захисних оболонок, використання спе-
ціальних видів упаковки та інших методів.
3.	Для випуску однорідної продукції проводять стандартиза-
цію вихідної сировини і кінцевого продукту, що забезпечує їх
відповідність нормативно-технічній документації. У фармацевтич-
ній промисловості існує по кілька стандартів на той же самий вид
лікарської форми, що містить необхідний компонент у різних до-
зах для індивідуального застосування.
Виробництво ліків може бути: великосерійним (на хіміко-фар-
мацевтичних заводах, фармацевтичних фірмах і фабриках) і дріб-
носерійним (лікарняні, міжлікарняні та інші типи аптек).
У проміжному становищі може перебувати виробництво лі-
карських препаратів на малих підприємствах.
Дрібносерійне виробництво характеризується тим, що випуск
однойменної продукції на ньому систематично повторюється (че-
рез місяць, квартал). Роботи ведуться за планом з урахуванням
складності препаратів, що виготовляються, у спеціальних примі-
щеннях, де устаткування має групове розташування. Для дрібно-
серійного виробництва лікарських препаратів характерна велика
різноманітність номенклатури продукції, багатокомпонентність
складу, широке використання аптечних заготовок, номенклатура
яких базується на вивченні часто повторюваних прописів. Готова
продукція має обмежег йй термін Ліберії амнф
УГТ . V,.,-,	о	।
Великосерійне виробництво ліків характеризується високою
механізацією технологічних процесів, оснащеністю сучасним об-
ладнанням, вузькою спеціалізацією виробництва та обмеженою
номенклатурою лікарських препаратів, що мають тривалий тер-
мін зберігання.
Великосерійне виробництво відрізняється тим, що одноймен-
на продукція випускається партіями, які постійно чергуються,
або є безперервним і має постійний характер.
Виробничий процес розраховується з великою точністю, а ви-
роблена продукція рухається безупинно і послідовно, через рівні
проміжки часу, від одного робочого місця до іншого. Готова про-
дукція виходить також безперервно і ритмічно.
Обладнання для великосерійного виробництва спеціалізоване
і розташовується по ходу технологічного процесу. При масовому
виробництві ліків використовують автоматизовані лінії. Склад-
ність машин вимагає високої кваліфікації робітників для їх об-
слуговування. Повна автоматизація підприємства означає найви-
щий ступінь виробництва.
2.2.	ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ОРГАНІЗАЦІЇ
ФАРМАЦЕВТИЧНОГО ВИРОБНИЦТВА
Організація виробництва на хіміко-фармацевтичних
підприємствах має свої специфічні особливості. Виробництво лі-
ків на фармацевтичних підприємствах організовується за цехо-
вим принципом і складається зі спеціалізованих цехів, пов’яза-
них між собою.
Цех — основний виробничий підрозділ, призначений для ви-
конання однорідних процесів (екстракційний, фасувальний та інші
цехи) або випуску однотипної продукції (таблетковий, аерозоль-
ний, ампульний та ін.). У свою чергу, кожний цех має декілька
дільниць, де здійснюються однотипні операції, що складають тех-
нологічний процес. Наприклад, таблетковий цех може мати діль-
ниці для змішування інґредієнтів, гранулювання, сушіння грану-
лату, пресування та ін.
Залежно від характеру виконуваної роботи цехи поділяються
на основні, допоміжні й підсобні.
В основних цехах займаються виготовленням основної продук-
ції заводу (таблетковий, фітохімічний, мазевий та ін.).
Допоміжні цехи беруть участь у виробничій програмі підпри-
ємства і обслуговують основні цехи (ремонтні майстерні, пароси-
ловий цех, лабораторії та ін.).
Підсобні цехи (підприємства) не мають прямого зв’язку з ви-
робництвом, але їх продукція цілком або частково використову-
ється виробництвом (картонажно-друкарський цех).
Види розташування машин і апаратів у цеху:
18
—	цехове розташування;
—	розміщення за технологічним процесом;
—	змішане розташування.
Машини та апарати необхідно розташовувати таким чином,
щоб за мінімальних витрат випуск готових лікарських препара-
тів був максимальним і здійснювався в короткі терміни. Для цьо-
го необхідно дотримувати певних умов:
—	сировина, допоміжні матеріали, готові вироби мають руха-
тися найкоротшим шляхом і в одному напрямі (зустрічні потоки
у технологічному процесі неприпустимі);
—	виробничі потоки не повинні заважати один одному.
За цеховою організацією виробництва однорідне обладнання
розміщується в одному цеху. Наприклад, усі дробильні машини
розташовуються в дробильному цеху, фасувальні машини — у фа-
сувальному тощо. Таке розташування апаратури дуже незручне
під час перевезень продукції з одного цеху в інший, що уповіль-
нює виробничий цикл та призводить до збільшення вартості гото-
вого продукту.
Розташування машин і апаратів за технологічним процесом є
найбільш вигідним і зручним. Відстань між ними така, що робота
одного апарата не заважає іншому, шлях руху продукції органі-
зований, продукція випускається стандартною, якісною та в ко-
роткі терміни.
У виробництві хіміко-фармацевтичної продукції змішаний тип
розташування машин і апаратів зустрічається найчастіше.
Останнім часом широкої популярності набули потокові авто-
матизовані лінії. Це сполучені одна з одною групи машин і апара-
тів, які виконують послідовно технологічні операції. Наприклад,
потокова лінія в ампульному цеху передбачає миття ампул, напов-
нення їх розчином, запаювання ампул, оцінку якості запаювання
і чистоту розчину в ампулах тощо.
2.3.	ТЕРМІНИ І ВИЗНАЧЕННЯ
Для успішного виробництва ліків необхідно пра-
вильно вживати і розуміти терміни, які повинні точно відбивати
зміст і не припускати подвійного тлумачення. У цьому розділі
подано основні (базові) терміни, якими найбільш широко корис-
туються в навчальній, довідковій та спеціальній літературі, а та-
кож у виробничій діяльності (при впорядкуванні нормативно-тех-
нічної документації та ін.).
Наведені в цьому розділі визначення можуть відрізнятися
в інших документах, або терміни можуть мати інше значення.
Наприклад, Настанова 42-01-2001 «Лікарські засоби. Належ-
на виробнича практика» наводить таке визначення серії: Серія —
певна кількість вихідної сировини, пакувальних матеріалів або
продукції, що піддається обробці в одному або в низці послідовних
технологічних процесів таким чином, що можна розраховувати
на однорідність продукції. Настанова 42-02-2002 «Лікарські за-
соби. Належна виробнича практика активних фармацевтичних
інґредієнтів» визначає серію як конкретну кількість речовини,
отриманої внаслідок технологічного процесу або серії процесів
таким чином, що можна розраховувати на її однорідність у вста-
новлених межах. У разі безперервного виробництва серія може
відповідати певній частині продукції. Розмір серії може визна-
чатися або фіксованою кількістю, або кількістю, виробленою
за певний проміжок часу. Методичні рекомендації МВ 64У-1-97
«Виробництво лікарських засобів. Належні правила та конт-
роль якості» використовують термін серія, як визначену кіль-
кість готової продукції (лікарського засобу), що одержана в одно-
му технологічному процесі або в ряді послідовних технологічних
процесів при обробці певної кількості вихідної сировини, паку-
вальних матеріалів або напівпродуктів, яка характеризується
однаковими показниками якості (однорідністю), закладеними
у відповідній нормативній документації.
Міністерство охорони здоров’я України — головний (про-
відний) орган у системі центральних органів виконавчої влади із
забезпечення реалізації державної політики у сферах охорони здо-
ров’я, санітарного та епідемічного благополуччя населення, ство-
рення, виробництва, контролю якості та реалізації лікарських
засобів і виробів медичного призначення (Положення про Міні-
стерство охорони здоров’я України / Указ Президента України
№ 918/2000 від 24 липня 2000 року).
Державна фармакопея України — правовий акт, який міс-
тить загальні вимоги до лікарських засобів, фармакопейні статті,
а також методики контролю якості лікарських засобів (Закон
України «Про лікарські засоби»).
Державний реєстр лікарських засобів України — норматив-
ний документ, який містить відомості про лікарські засоби, до-
зволені для виробництва й застосування в медичній практиці (За-
кон України «Про лікарські засоби»).
Активний фармацевтичний інґредієнт (лікарська речовина,
діюча речовина) — будь-яка речовина (чи суміш речовин), що при-
значена для використання у виробництві лікарського препарату
і яка при використанні у виробництві лікарського засобу стає його
активним інґредієнтом. Такі речовини виявляють фармакологіч-
ну чи іншу безпосередню дію; їх застосовують для лікування, ді-
агностики чи профілактики захворювання, для зміни стану, струк-
тур або фізіологічних функцій організму, для догляду, обробки,
а також для полегшення симптомів (Настанова 42-02-2002).
Вироби медичного призначення — вироби медичної техніки,
матеріали, медичні вироби, обладнання тощо, які застосовуються
20
в медичній практиці для попередження і діагностики захворю-
вань, моніторингу, контролю та дослідження морфофункціональ-
ного стану організму, анатомічного чи фізіологічного стану ушко-
дженого органу або його функцій тощо (Порядок державної
реєстрації виробів медичного призначення в Україні / Наказ МОЗ
України № 229 від 26 вересня 2000 року).
Вихідна сировина — будь-яка сировина, що використовується
при виготовленні лікарського засобу, за винятком пакувальних
матеріалів (Настанова 42-01-2001).
Готова продукція — лікарський засіб, що пройшов усі стадії ви-
готовлення, включаючи остаточне пакування (Настанова 42-01-2001).
Готові лікарські засоби (лікарські препарати, ліки, медика-
менти) — дозовані лікарські засоби в тому вигляді й стані, в яко-
му їх застосовують (Закон України «Про лікарські засоби»).
Допоміжні речовини — додаткові речовини, необхідні для ви-
готовлення готових лікарських засобів (Закон України «Про лі-
карські засоби»).
Лікарська форма — зручна для вживання хворими форма го-
тового лікарського засобу, яка забезпечує раціональну фармако-
кінетику готового лікарського засобу та оптимальну його терапев-
тичну дію (Вимоги до інформації про застосування лікарського
засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Лікарський препарат — лікарський засіб у вигляді певної
лікарської форми. Це готовий продукт, розфасований, упакова-
ний, маркований, який має певне медичне призначення і встанов-
лений термін придатності (Термінологічний словник, 1982 р.).
Лікарські засоби — речовини або їх суміші природного, син-
тетичного чи біотехнологічного походження, які застосовуються
для запобігання вагітності, профілактики, діагностики та ліку-
вання захворювань людей або зміни стану і функцій організму.
До лікарських засобів належать: діючі речовини (субстанції); го-
тові лікарські засоби (лікарські препарати, ліки, медикаменти);
гомеопатичні засоби; засоби, які використовуються для виявлен-
ня збудників хвороб, а також боротьби із збудниками хвороб або
паразитами; лікарські косметичні засоби; лікарські домішки до
харчових продуктів (Закон України «Про лікарські засоби»).
Лікарські засоби-генетики — лікарські засоби, здатні замі-
нити новий лікарських засіб після закінчення терміну дії патенту
(Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби...
І Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Лікарська рослинна сировина — свіжі чи висушені лікарські
рослини та їхні частини (Настанова 42-01-2001).
Взаємозв’язок основних (базових) термінів і понять, наведе-
них на рис. 2.1, відбиває найбільш характерні показники техно-
логічних процесів виробництва ліків.
Рис. 2.1. Взаємозв’язок базових термінів у фармацевтичній технології (у вироб-
ництві ліків)
Аналітична нормативна документація (АНД) — матеріа-
ли щодо методів аналізу якості лікарського засобу, а також інша
документація (фармакопейні статті), що дає змогу контролювати
його якість (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікар-
ські засоби... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 р.).
Біодоступність — рівень та ступінь усмоктування субстанції
з готової лікарської форми, що визначається графіком «концент-
рація — час» при його системній циркуляції чи виділенні із се-
чею (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські за-
соби... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Біоеквівалентність — порівняльна характеристика двох лі-
карських засобів за однакових умов, яка підтверджує їх фармацев-
тичну та біологічну еквівалентність щодо ефективності та безпеч-
ності після використання в однакових молярних дозах (Порядок
проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби... / Наказ
МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Біологічно активна добавка — речовини або їх суміші, що
використовуються для надання раціону харчування спеціальних
дієтичних чи лікувально-профілактичних властивостей, вміст яких
не перевищує рекомендовану дозу активної речовини. Для вітамі-
нів та мінеральних елементів допускається перевищення фізіоло-
гічної потреби не більше ніж у три рази (ГН 4.4.8.073-2001).
Блок технологічний — апарат або група (з мінімальним чис-
лом) апаратів, які в заданий час можуть бути відключені (ізольо-
вані) від технологічної системи без небезпечних змін режиму, що
призводять до розвитку аварії в суміжному апараті або системі
(НАОП 1.3.00-1.01-88).
Валідація — дії, які відповідно до принципів належної вироб-
ничої практики доводять, що певна методика, процес, обладнан-
ня, сировина, діяльність або система дійсно дають очікувані ре-
зультати (Настанова 42-01-2001).
Вентиляційне повітря — повітря з відповідним ступенем
очищення, що надходить до приміщення через вентиляційну сис-
тему (МВ 64У-1-97).
Виробнича інструкція — нормативний документ, що має ста-
тус стандарту підприємства, який регламентує певну частину ви-
робничого процесу (МВ 64У-1-97).
Виробнича санітарія — система організаційних і технічних
заходів для запобігання або зменшення впливу на працівників
небезпечних виробничих чинників (ГОСТ 12.1.005-76).
Виробнича технологічна нормативна документація — до-
кументи, що регламентують вимоги до технологічного процесу,
у тому числі до допоміжних робіт і виробничого контролю. Вони
включають виробничу рецептуру і технологічні інструкції (до-
пускається їх об’єднувати в один документ — технологічний рег-
ламент або в основну виробничу інструкцію), інструкції з паку-
вання та відповідні методики (стандартні робочі методики)
(Настанова 42-01-2003).
Виробниче приміщення — замкнутий простір у спеціально
призначених будинках і спорудах, в яких постійно (по змінах)
або періодично (протягом робочого дня) здійснюється трудова ді-
яльність людей (ДСТ У 2293-93).
Вихід очікуваний — кількість речовини (чи відсоток від тео-
ретичного виходу), очікувана на будь-якій відповідній стадії тех-
нологічного процесу і ґрунтується на даних, отриманих раніше
в лабораторії при дослідно-промисловому або промисловому ви-
робництві (Настанова 42-02-2002).
Вихід теоретичний — кількість, яка визначена на підставі
кількості речовини, що використовується, і могла бути вироблена
на будь-якій відповідній стадії технологічного процесу за відсут-
ності будь-яких втрат або відхилень в умовах реального техноло-
гічного процесу (Настанова 42-02-2002).
Відходи виробництва — залишки сировини, матеріалів, напів-
продуктів та їх похідні, що утворюються в енергетиці, промисло-
вості, сільському господарстві, на транспорті, будівництві та інших
галузях в процесах виробництва продукції, переробки сировини та
проведення інших робіт, які втратили повністю або частково ви-
хідні споживчі характеристики, а також готова продукція, не ви-
користана за основним призначенням (ДСТ У 2195-93).
Відділ якості — організаційна одиниця, що є незалежною від
виробництва і виконує обов’язки як із забезпечення якості, так і
з контролю якості. Це можуть бути або окремі служби забезпе-
чення та контролю якості, або одна особа чи група осіб залежно
від масштабу та структури організації (Настанова 42-02-2002).
Вторинна (зовнішня) упаковка — контейнер чи інша форма
упаковки, в яку вміщують лікарський засіб у первинній упаковці
(Вимоги до інформації про застосування лікарського засобу І На-
каз МОЗ України № 163 від 3 рання 2001 року).
Доклінічне вивчення лікарського засобу — хімічні, фізичні,
біологічні, мікробіологічні, фармакологічні, токсикологічні та інші
експериментальні наукові дослідження з метою вивчення специ-
фічної дії та безпечності лікарського засобу (Порядок проведення
експертизи матеріалів на лікарські засоби... / Наказ МОЗ України
№ 220 від 19 вересня 2000 року).
Досьє виробничої дільниці (Зііе Мазіег Рііе) — документ, що
підготовлений виробником і містить спеціальну та фактичну ін-
формацію про дотримання вимог СгМР при виробництві і(або) кон-
тролі фармацевтичної продукції на даній дільниці, а також про
будь-які тісно взаємопов’язані роботи в сусідніх спорудах і тих,
що примикають (ГНД 09.001-98).
Еубіотики — бактеріальні препарати, що регулюють діяльність
мікрофлори шлунково-кишкового тракту (ГН 4.4.8.073-2001).
Загальноприйнята назва лікарського засобу — міжнародна
непатентована назва, рекомендована або запропонована Всесвіт-
ньою організацією охорони здоров’я (Вимоги до інформації про
застосування лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від
З травня 2001 року).
Карантин — статус вихідної сировини, пакувальних матеріа-
лів, проміжної, нерозфасованої чи готової продукції, ізольованої
фізично або іншими ефективними засобами, поки очікується рі-
шення про видачу дозволу на їхній випуск або про відмову в ньо-
му (Настанова 42-01-2001).
Клас чистоти повітря — ступінь чистоти повітря, який ви-
значається кількістю частинок і життєздатних мікроорганізмів
в одиниці об’єму повітря (ГНД 07.006-98).
Клінічні випробування — це встановлення або підтверджен-
ня ефективності та безпечності лікарського засобу, яке проводиться
24
у лікувально-профілактичних закладах, уповноважених на це
Міністерством охорони здоров’я України за направленням Дер-
жавного фармакологічного центру (Порядок проведення експер-
тизи матеріалів на лікарські засоби... / Наказ МОЗ України №
220 від 19 вересня 2000 року).
Контамінація (забруднення) — небажане внесення домішок
хімічної чи мікробіологічної природи або чужорідних речовин у(на)
вихідну сировину, проміжну продукцію чи готову продукцію під
час технологічного процесу, відбору проб, пакування або перепа-
кування, зберігання або транспортування (Настанова 42-02-2002).
Ламінарний потік повітря — паралельні потоки повітря, які
рухаються із однаковою заданою швидкістю всередині обмежено-
го простору (МВ 64У-1-97).
Листок-вкладиш в упаковці — стисла інформація, призначе-
на для пацієнта. Розміщується на паперовому носії і вкладається
в упаковку (Вимоги до інформації про застосування лікарського
засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Маркування — інформація на первинній (внутрішній) або вто-
ринній (зовнішній) упаковці (Вимоги до інформації про застосу-
вання лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 трав-
ня 2001 року).
Матеріали — будь-який вид продукції, яка використовуєть-
ся у виробництві лікарського засобу, за винятком сировини, на-
півпродуктів і проміжних продуктів (МВ 64У-1-97).
Матеріальний баланс — співвідношення між кількістю ви-
хідної сировини, матеріалів, напівпродуктів і проміжних продук-
тів, що використовуються у виробництві, та кількістю фактично
одержаної готової продукції, відходів і втрат (МВ 64У-1-97).
Мікробне забруднення — кількість життєздатних мікроорга-
нізмів, які містяться в одиниці об’єму повітря (ГОСТ Р 50766-95).
Назва лікарського засобу — визначається назвою, присвоєною
лікарському засобу, і може бути придумана виробником, загально-
прийнятою або науковою поряд з назвою торговельної марки або
фірми-виробника (Вимоги до інформації про застосування лікарсь-
кого засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Належна виробнича практика (НВП, СМР) — частина сис-
теми забезпечення якості, яка гарантує, що лікарські засоби ви-
робляються та контролюються у відповідності до обов’язкових
принципів, норм і правил, а також реєстраційної та ліцензійної
нормативної документації (МВ 64У-1-97).
Напівпродукт — продукція, яка одержана підприємством-ви-
робником від постачальника і пройшла одну або декілька стадій
обробки (у постачальника), необхідних для виробництва готової
продукції (у споживача). Напівпродукт для постачальника є гото-
вого продукцією (МВ 64У-1-97).
Наркотичні засоби — включені до Переліку речовини природ-
ного чи синтетичного походження, препарати, рослини, що ста-
25
новлять небезпеку для здоров’я населення в разі зловживання
ними (Закон України «Про обіг в Україні наркотичних засобів,
психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»).
Наркотичні лікарські засоби — лікарські засоби, віднесені
до наркотичних відповідно до законодавства (Закон України «Про
лікарські засоби»).
Номер серії — характерна комбінація цифр і(або) букв, яка
специфічно ідентифікує серію (Настанова 42-01-2001).
Нормативний документ — документ, який встановлює пра-
вила, загальні принципи або характеристики, що стосуються різ-
них видів діяльності або їх результатів (ДСТ У 1.03-93).
Нутрицевтики — біологічно активні добавки, що призначені
для профілактики дефіциту есенціальних речовин (незамінних
чинників харчування) в організмі і поділяються на дві групи —
ті, що призначені для раціоналізації харчування та ті, що призна-
чені для поповнення нутрієнтів, синтез яких в організмі послаб-
лений з тих чи інших причин (ферментопатії, хронічні захворю-
вання тощо) (ГН 4.4.8.073-2001).
Оснащена чиста кімната (приміщення) — «чиста» кімната,
будівництво якої завершено, і яка має робочі комунікації, облад-
нання, але не має обслуговуючого персоналу (ГНД 07.006-98).
Отруйні лікарські засоби — лікарські засоби, віднесені до
отруйних Міністерством охорони здоров’я України (Закон Украї-
ни «Про лікарські засоби»).
Пакувальний матеріал — всякий матеріал, що використову-
ють при пакуванні лікарського засобу, крім будь-якої транспортної
тари для транспортування або відвантаження (Настанова 42-01-2001).
Пакування — усі операції, включаючи фасування і маркуван-
ня, які необхідно пройти нерозфасованій продукції, щоб стати
готового продукцією (Настанова 42-01-2001).
Парафармацевтики — біологічно активні добавки, де вміст
біологічно активних речовин не перевищує їх терапевтичних доз,
ефект дії яких при тривалому вживанні впливає на структуру та
функції ушкоджених органів (ГН 4.4.8.073-2001).
Первинна (внутрішня) упаковка — ємкість або інша форма
упаковки, що безпосередньо контактує з лікарським засобом (Ви-
моги до інформації про застосування лікарського засобу / Наказ
МОЗ України № 163 від 3 травня 2001 року).
Перелік наркотичний засобів, психотропних речовин і пре-
курсорів (Перелік) — згруповані в списки наркотичні засоби,
психотропні речовини і прекурсори, включені до таблиць І—IV
(Перелік наркотичних засобів, психотропних речовин і прекурсо-
рів / Постанова Кабінету Міністрів України № 770 від 6 травня
2000 року) згідно з законодавством України та міжнародними до-
говорами, згода на обов’язковість яких надана Верховною Радою
України. Перелік затверджується Кабінетом Міністрів України
за поданням спеціально уповноваженого органу виконавчої влади
26
в галузі охорони здоров’я і публікується в офіційних друкованих
виданнях (Закон України «Про обіг в Україні наркотичних засо-
бів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»).
Переробка — повторна обробка всієї або частини серії продук-
ції неприйнятної якості на певній стадії технологічного процесу,
для того щоб її якість могла стати прийнятною за допомогою од-
нієї або декількох додаткових операцій (Настанова 42-01-2001).
Перехресна контамінація — забруднення речовини або про-
дукції іншою сировиною або продукцією (Настанова 42-02-2002).
Повітряний шлюз — це обмежений простір з двома або де-
кількома дверима між двома або декількома приміщеннями, на-
приклад різних класів чистоти, який призначений для контро-
льованого керування потоком повітря між цими приміщеннями
при відкриванні дверей. Повітряні шлюзи призначені і викорис-
товуються для переміщення персоналу, обладнання і продукції
між приміщеннями (МВ 64У-1-97).
Прекурсори — речовини та їх солі, що використовуються при
виробництві наркотичних засобів і психотропних речовин, вклю-
чених до Переліку (Закон України «Про обіг в Україні наркотич-
них засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»).
Проміжна продукція — частково оброблена сировина, яка має
пройти наступні виробничі етапи до того, як вона стане іщрозфа-
сованою продукцією (Настанова 42-01-2001).
Протокол серії — усі документи, які послідовно висвітлюють
історію кожної серії готової продукції (виробництво, контроль
і реалізацію), а також усі інші обставини, що можуть мати зна-
чення для її якості (МВ 64У-1-97).
Психотропні речовини — включені до Переліку речовини при-
родного чи синтетичного походження, препарати, природні мате-
ріали, здатні викликати стан залежності та справляти депресивний
або стимулювальний вплив на центральну нервову систему або
викликати порушення сприйняття, або емоцій, або мислення, або
поведінки і становлять небезпеку для здоров’я населення в разі
зловживання ними (Закон України «Про обіг в Україні наркотич-
них засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів»).
Радіоактивні лікарські засоби — лікарські засоби, які засто-
совуються в медичній практиці завдяки їх спроможності до іоні-
зуючого випромінювання (Закон України «Про лікарські засоби»).
Реєстраційна технологічна нормативна документація —
документи, що є частиною реєстраційного досьє та описують тех-
нологічний процес, включаючи виробничий контроль і за необ-
хідності (на вимогу відповідних уповноважених органів) допо-
міжні роботи (Настанова 42-01-2003).
Реєстраційне посвідчення — документ, який видається замов-
нику, як дозвіл для медичного застосування лікарського засобу
в Україні (Порядок проведення експертизи матеріалів на лікар-
ські засоби... / Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
27
Реєстраційний номер — кодова позначка, яка присвоюється
лікарському засобові при державній реєстрації і зберігається за
лікарським засобом незмінною на весь період перебування лікар-
ського засобу на фармацевтичному ринку України (Порядок про-
ведення експертизи матеріалів на лікарські засоби... / Наказ МОЗ
України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Серія — визначена кількість вихідної сировини, пакувальних
матеріалів або продукції, яка піддається обробці в одному або в низ-
ці послідовних технологічних процесів таким чином, що може
розраховувати на однорідність продукції (Настанова 42-01-2001).
Сильнодіючі лікарські засоби — лікарські засоби, віднесені
до сильнодіючих Міністерством охорони здоров’я України (Закон
України «Про лікарські засоби»).
Стадія технологічного процесу — сукупність технологічних
операцій, що приводить до одержання проміжної або готової про-
дукції (на кінцевій стадії), яка може бути охарактеризована кіль-
кісно і якісно (МВ 64У-1-97).
Стерильність — відсутність життєздатних мікроорганізмів
(МВ 64У-1-97).
Термін придатності лікарських засобів — час, протягом якого
лікарський засіб не втрачає своєї якості за умови зберігання від-
повідно до вимог нормативно-технічної документації (Закон Укра-
їни «Про лікарські засоби»).
Технічний регламент — нормативний документ, в якому ви-
значено характеристики продукції або пов’язані з нею процеси
і методи виробництва (МВ 64У-1-97).
Технологічна інструкція — документ, що належить до кате-
горії виробничих інструкцій і містить відомості про порядок про-
ведення технологічного процесу (МВ 64У-1-97).
Технологічна операція — операція з виконання певного виду
робіт і(або) обслуговування окремих видів обладнання, яка є час-
тиною стадії технологічного процесу (МВ 64У-97).
Технологічний процес (виготовлення) — усі операції, пов’я-
зані з виготовленням лікарського засобу, які починаються з одер-
жання сировини, продовжуються обробкою та пакуванням і завер-
шуються одержанням готової продукції (Настанова 42-01-2003).
Технологічний регламент виробництва лікарського засобу —
нормативний документ, в якому визначено технологічні методи,
технічні засоби, норми та нормативи виготовлення лікарського
засобу (Закон України «Про лікарські засоби»).
Умови зберігання лікарського засобу — умови, відповідно до
яких повинен зберігатися лікарський засіб. Додатково вказують
умови та термін зберігання після початку застосування долікар-
ського засобу, що може змінювати свої властивості після пору-
шення первинної упаковки (Вимоги до інформації про застосу-
вання лікарського засобу / Наказ МОЗ України № 163 від 3 травня
2001 року).
28
Упаковка “іп Ьиік” — будь-який лікарських засіб, який прой-
шов усі стадії виробництва, за винятком остаточного пакування
(Порядок проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби...
/ Наказ МОЗ України № 220 від 19 вересня 2000 року).
Функціонуюча чиста кімната (приміщення) — «чиста» кім-
ната в режимі нормальної роботи, яка має робочі комунікації,
обладнання і персонал, який виконує звичайні робочі операції
в чистій кімнаті (приміщенні) (ГНД 07.006-98).
Чиста зона — зона, в якій контролюється навколишнє сере-
довище на наявність частинок і мікроорганізмів, що контаміну-
ють, побудована й експлуатується таким чином, щоб зменшити
проникнення, утворення і зберігання контамінантів усередині зони
(Настанова 42-01-2001).
Чиста кімната (приміщення) — приміщення, в якому конт-
ролюється концентрація частинок і яке має одну або декілька
«чистих» зон (ГНД 07.006-98).
Штриховий код ЕАN — числовий код, представлений комбі-
нацією послідовно розташованих паралельних штрихів та про-
міжків між ними, розміри та розташування яких встановлені
певними правилами, і присвоюється одиницям обліку (товару) від-
повідно до норматичвних документів національної нумерувальної
організації (ДСТ У 3147-95. Коди та кодування інформації. Штри-
хове кодування. Маркування об’єктів ідентифікації. Форма та
розташування штрихових позначок ЕАИ на тарі та товарній про-
дукції. Загальні вимоги).
Якість лікарського засобу — сукупність властивостей, які
надають лікарському засобові здатності задовольняти споживачів
відповідно до свого призначення і відповідають вимогам, установ-
леним законодавством (Закон України «Про лікарські засоби»).
Зміст інших термінів тлумачиться в окремих главах, при роз-
гляді конкретного матеріалу.
2.4.	НОРМАТИВНО-ТЕХНІЧНА ДОКУМЕНТАЦІЯ
У ПРОМИСЛОВОМУ ВИРОБНИЦТВІ ЛІКІВ
Промислове виробництво ліків регламентується від-
повідною нормативно-технічною документацією (НТД), затвер-
дженою за встановленим порядком.
НТД має забезпечувати підвищення якості та ефективності
лікарських препаратів, постійно удосконалюватися на основі до-
сягнень науки і техніки і вчасно переглядатися з метою заміни
застарілих показників відповідно до потреб охорони здоров’я на-
селення, оборони країни та експорту.
В Україні існують однакові вимоги до змісту, порядку розроб-
ки, погодження і затвердження НТД на хіміко-фармацевтичну
29
продукцію медичного призначення, а також продукцію ветеринар-
ного призначення і харчові добавки, вироблені хіміко-фармацев-
тичними підприємствами й фармацевтичними фабриками.
Нормативна документація — це документи, що встановлю-
ють правила, загальні принципи або характеристики, що стосу-
ються різних видів діяльності або її результатів.
НТД на лікарські препарати, лікарську рослинну сировину
і вироби медичної техніки поділяють на такі категорії:
1.	Технологічні і технічні регламенти.
2.	Державна фармакопея (ДФ).
3.	Аналітична нормативна документація.
4.	Державні стандарти (ГОСТ, ДСТ У).
5.	Галузеві стандарти (ОСТ), Галузевий стандарт України
(ГСТ У).
6.	Технічні умови (ТУ У).
7.	Керівний нормативний документ (КД) — інструкції, мето-
дичні вказівки тощо.
8.	Виробничі технологічні інструкції.
Аналітична нормативна документація (АНД) — фармако-
пейні статті, документи про методи аналізу, а також інша аналі-
тична документація, яка дозволяє контролювати якість лікарського
засобу. АНД є невід’ємною частиною реєстраційних документів —
комплекту матеріалів на лікарський засіб, спеціалізована оцінка
яких надає змогу зробити висновки про можливість його держав-
ної реєстрації, потребу проведення передреєстраційних досліджень
або контролю якості зразків лікарського засобу.
Проведення експертизи та затвердження АНД регламентує
Постанова Кабінету Міністрів України від 13 вересня 2000 року
за № 1422 «Порядок державної реєстрації (перереєстрації) лікар-
ського засобу».
АНД повинна містити такі відомості:
—	склад препарату із зазначенням точної кількості усіх інгре-
дієнтів на одиницю лікарського засобу з посиланням на моногра-
фії з фармакопей, яким вони відповідають за якістю. Якщо діючу
або допоміжну речовину не описано в фармакопеях, то потрібно
надавати на них інші категорії АНД (ДСТ У, ТУ У і т. д.);
—	для органопрепаратів, отриманих за допомогою генної ін-
женерії або іншим оригінальним способом, необхідно вказати назву
сировини, з якої виготовляють препарат, спосіб його одержання,
а також АНД на сировину;
—	специфікацію у вигляді таблиці, в якій у першій колонці
перераховані всі показники якості препарату, у другій — наведе-
на регламентація за цими показниками, а в третій колонці вказа-
ні посилання на методи контролю за цими показниками;
—	методики контролю якості препарату фірми-виробника
за порядком, наведеним в специфікації;
ЗО
—	упаковку, маркування, транспортування, зберігання, тер-
мін придатності.
В кінці АНД наводять відомості про основну фармакологічну
дію лікарського засобу.
Затверджується АНД Наказом Міністерства охорони здоров’я
України зі зазначенням номера реєстраційного посвідчення лі-
карського засобу і підписується директором Фармакологічного
центру МОЗ України.
На підставі рішення про державну реєстрацію лікарський засіб
вноситься до Державного реєстру лікарських засобів, що ведеться
Міністерством охорони здоров’я України. Матеріали щодо методів
контролю (АНД) за якістю лікарського засобу надсилаються до
Державного департаменту з контролю за якістю, безпекою та ви-
робництвом лікарських засобів і виробів медичного призначення та
Державної інспекції з контролю за якістю лікарських засобів.
Чинність АНД (в часі) визначається терміном дії реєстрацій-
ного посвідчення на лікарський засіб.
Стандарт — нормативний документ, в якому встановлено
для загального і багаторазового використання правила, вимоги,
загальні принципи або характеристики, що стосуються різних видів
діяльності або їх результатів для досягнення оптимального ступе-
ня упорядкованості в зазначеній галузі.
Державний і галузевий стандарти (ДСТ У, ГСТ У) установлю-
ють на додаткові технічні вимоги та групові характеристики, не-
обхідні для виготовлення і постачання лікарських препаратів (тех-
нічні терміни і позначення, загальнотехнічна документація,
технологічні норми тощо). Державні стандарти затверджуються
Міністерством охорони здоров’я України або Міністерством меди-
чної і мікробіологічної промисловості України за погодженням із
МОЗ України.
Деякі види сировини, допоміжні речовини, тара та упаковка
нормуються технічними умовами (ТУ У). Подібно до статей у фар-
макопеї ТУ У мають характер державного стандарту.
Технічні умови — нормативний документ, що встановлює
вимоги до конкретної продукції чи послуг і регулює відносини
між постачальником та споживачем продукції.
Уся робота фармацевтичних підприємств відзначається суво-
рою регламентацією і плануванням виробництва. Технологічний
процес виробництва лікарських препаратів здійснюється на під-
ставі нормативно-технічної документації, наданої у вигляді двох
регламентів: технологічного, що має відношення до виробництва
конкретного найменування продукції, та технічного, що містить
вимоги до комплексу обладнання і його безпечної експлуатації на
певній виробничій ділянці певного цеху.
Вимоги цих регламентів гарантують якість продукції, що ви-
пускається, раціональне й безпечне здійснення технічних проце-
сі
сів, збереження обладнання, виключення причин виникнення ава-
рій і забруднення навколишнього середовища.
Технологічний регламент — це нормативний документ, в яко-
му викладено технологічні методи, технічні засоби, норми і нор-
мативи виготовлення лікарського засобу.
Технічний регламент — це нормативний документ, в якому
для конкретного комплексу технологічного устаткування викла-
дено умови, що забезпечують випуск напівпродуктів або лікар-
ських засобів окремої лікарської форми заданої якості.
Технологічний регламент поширюється на виробництво конк-
ретного лікарського препарату в умовах, продиктованих техніч-
ним регламентом.
Дія технічного регламенту охоплює підготовку виробничих
(лабораторних, дослідно-промислових та промислових) приміщень
і персоналу до роботи; створення необхідних санітарно-гігієніч-
них умов виробництва; виконання вимог, пов’язаних з охороною
праці, технікою безпеки, пожежною безпекою, охороною навко-
лишнього середовища; кваліфіковану ефективну експлуатацію
устаткування, що гарантує одержання лікарських засобів відпо-
відно до 'вимог НТД.
Регламент виробництва хіміко-фармацевтичної продукції ви-
користовують як основний технологічний документ:
—	при підготовці розроблюваної хіміко-фармацевтичної про-
дукції для доклінічного і клінічного вивчення й постановки нової
продукції на виробництво;
—	серійному виробництві хіміко-фармацевтичної продукції та
напівпродуктів для неї;
—	складанні виробничих інструкцій з техніки безпеки, про-
мислової санітарії та протипожежних заходів;
—	розробці та здійсненні заходів утилізації відходів виробниц-
тва, знешкодження та очищення промислових стоків та викидів
в атмосферу;
—	встановленні техніко-економічних нормативів, у тому чис-
лі норм витрачання сировини та матеріалів;
—	проектуванні промислового виробництва.
Залежно від стадії розробки продукції, ступеня освоєння тех-
нології виробництва або мети здійснюваних робіт регламенти бу-
вають двох категорій:
—	технологічні тимчасові регламенти (ТТР);
—	технологічні промислові регламенти (ТПР).
За тимчасовими технологічними регламентами виконують ла-
бораторні й дослідно-промислові роботи, виготовляють пробні пар-
тії лікарських засобів для проведення доклінічних і клінічних
досліджень. ТТР є документом на право одержання дозволу до
медичного застосування лікарських препаратів і затвердження
тимчасової фармакопейної статті.
32
За ТТР дозволяється реєструвати і робити разові та промисло-
ві серії лікарських препаратів для оптової реалізації при невели-
ких обсягах виготовлення продукції, що встановлюються окре-
мим рішенням Технологічної комісії Держкоммедбіопрому. Термін
дії ТТР — до трьох років.
У відповідності з технологічними промисловими регламента-
ми здійснюється серійне виробництво хіміко-фармацевтичної про-
дукції; ТПР є основним документом для реєстрації лікарського
препарату в Україні. Термін дії ТПР — не більше п’яти років.
Технологічний регламент незалежно від типу має містити роз-
діли, а саме:
1.	Характеристика готової продукції.
2.	Схеми виробництва і технологічного процесу:
—	блок-схема виробництва;
—	характеристика сировини, матеріалів і напівфабрикатів;
—	опис стадій технологічного процесу;
—	матеріальний баланс.
3.	Контроль виробництва.
4.	Додатки:
—	перелік технологічних інструкцій виготовлення;
—	перелік форм протоколів.
Технічний регламент має такі розділи:
1.	Загальна характеристика виробництва.
2.	Апаратурна схема, специфікація устаткування і контроль-
но-вимірювальних приладів.
3.	Експлуатація технологічного обладнання і контрольно-ви-
мірювальних приладів.
4.	Загальна схема системи контролю якості.
5.	Безпечна експлуатація виробництва та охорона навколиш-
нього середовища.
6.	Загальний перелік виробничих інструкцій.
7.	Інформаційні матеріали:
—	додаток про технічний стан виробництва;
—	інформаційний додаток про лікарський засіб;
—	протоколи валідації виробництва.
Дотримання всіх вимог технологічного регламенту обов’язко-
ве. Регламент є законом виробництва і відступати від нього не-
припустимо.
2.5. МАТЕРІАЛЬНИЙ БАЛАНС
При виробництві готових лікарських засобів кількість
готового продукту разом із побічними продуктами й відходами
завжди менша за кількість вихідних матеріалів із-за наявних на
кожному виробництві матеріальних втрат, рівень яких залежить
від досконалості технологічного процесу.
33
Це явище ілюструється так званим рівнянням матеріально-
го балансу, що має вигляд:
С1=(С2+Сз+С4) + С5.
Матеріальний баланс — співвідношення між кількістю ви-
хідної сировини, матеріалів, напівпродуктів і проміжної продук-
ції (С1), використаних у виробництві, і кількістю фактично отри-
маної готової продукції (С2), побічних продуктів (С3), відходів або
покидьків (С4) і втрат (С5), тобто співвідношення теоретично мож-
ливого і практично отриманого виходу готової продукції. У разі,
якщо побічні продукти виробництва відсутні, рівняння матері-
ального балансу спрощується:
Сі = С2 + С5.
Матеріальні втрати при виробництві лікарських препара-
тів бувають різного походження, тому їх розподіляють на кілька
груп:
—	механічні, які виникають здебільшого при відсутності або
недостатній механізації переміщення матеріалів під час перероб-
ки (проливання рідини, розпилення, утруска, бій і т. ін.);
—	фізико-хімічні, що спостерігаються у разі проведення тех-
нологічного процесу без урахування фізико-хімічних властивос-
тей лікарських речовин (неповне екстрагування діючих речовин
із лікарської рослинної сировини, втрати легколетких розчинни-
ків під час фільтрації, ефірного масла при випарюванні тощо);
—	хімічні, що можливі внаслідок недотримання або непра-
вильного вибору параметрів проведення хімічних реакцій (син-
тезу).
Матеріальний баланс має велике практичне значення, тому що
він зумовлює ступінь досконалості технологічного процесу. Чим
повніше він складений, тим детальніше вивченою є технологія да-
ного препарату. Чим менше в балансі різного роду втрат, тим пра-
вильніше здійснюється процес виробництва. І навпаки — чим
більше в балансі матеріальних втрат, тим менш досконалою вва-
жається технологія цього препарату.
Матеріальний баланс лежить в основі регламенту виробницт-
ва і дає можливість оцінити рівень організації технологічного
процесу, порівняти ефективність його проведення на різних ви-
робництвах, що випускають однойменну продукцію.
Матеріальний баланс складається на підставі проведеного екс-
перименту на одиницю продукції, що випускається, на один вироб-
ничий потік або потужність усього виробництва. Для нових ви-
робництв його складають за даними проекту, для діючих — за
досягнутими показниками роботи в останній рік перед затвер-
дженням регламенту. Його переглядають тільки в разі включення
34
у технологічний процес (чи виключення з нього) операцій або стадій,
що значно впливають на витрати сировини чи кількість відходів.
Матеріальний баланс може бути поданий як у вигляді алгеб-
раїчного рівняння, так і у формі таблиць надходження й витрат
матеріалів, що є характерним для технологічних регламентів ви-
робництва готових лікарських засобів. У прибутковій частині ба-
лансу зазначається кількість матеріалів, уведених у виробництво,
а у видатковій частині — кількість отриманих матеріалів і втрат.
У підсумку прибуткова і видаткова частини балансу повинні скла-
дати однакові суми.
Складається матеріальний баланс як для технологічного про-
цесу загалом, так і на кожну окрему стадію або технологічну опе-
рацію (постадійний матеріальний баланс). Він може охоплювати
всі матеріали (загальний, сумарний баланс) або кожний окремий
компонент. Матеріальний баланс складається на одну серію про-
дукції за об’єктивними результатами запропонованого рівня тех-
нології виготовлення лікарських засобів.
У регламентах виробництва слід подавати дві таблиці матеріаль-
ного балансу для кожної серії продукції. У першій таблиці для
кожної стадії технологічного процесу наводяться дані про види
й кількість (масу, об’єм, молярну масу, штуки) сировини, напів-
продуктів, матеріалів, відходів і готових продуктів, витрачених
і отриманих у процесі виробництва. Послідовність стадій вироб-
ництв відображається блок-схемою технологічного процесу.
Таблиця складається для однієї серії готової продукції (напів-
продукту). Визначення серії подано у відповідній нормативній
документації.
Постадійний матеріальний баланс можна відобразити у вигляді
таблиці 2.1 (приклад виробництва настойки звіробою).
Залежно від особливостей сировини баланс на деякі стадії ви-
робництва ведуть не тільки за технічною масою матеріалів (графа 3),
але й за кількістю основної речовини (графа 4). Наприклад, для спир-
ту — за абсолютним спиртом, для таблеток, капсул, мазей і т. д. —
за вмістом діючих речовин, для рослинної сировини — за екстрак-
тивними речовинами, вологою або діючими речовинами.
Наводимо приклад розрахунку спирту 96 % -вого для одержан-
ня настойки.
Розрахунок здійснюють таким чином:
Технічна маса 96 % -вого спирту етилового на одну серію скла-
дає 389,48 кг.
Об’єм 96 %-вого спирту етилового при цьому складатиме
482,33 л (V = т/р, 389,48/0,8075).
Знаходимо кількість абсолютного спирту в літрах, що містить-
ся в 389,48 кг 96 %-вого спирту. В алкогометричній таблиці № 1
ДФ XI (вип. 1) знаходимо, що в 100 г 96 %-вого спирту міститься
119,04 мл абсолютного спирту, отже, в 389,48 кг міститься 463,63 л
абсолютного спирту.
35
Таблиця 2.1
Виробництво настойки звіробою
Найменування	Вміст речовини, %	Витрачено і одержано				
		Маса			Об’єм, л	Кіль- кість, шт.
		загальна, кг	ОСНОВНОЇ речовини, кг	молярна, кг/моль		
1	2	3	4	5	6	7
Завантажено на стадії ТП2. Одержання настойки						
А. Напівпродуктів Відгін спирту зі шроту р = 0,9480	40,0	32,50	13,71		34,28	
Б. Сировини Трава звіробою		200,00				
Спирт етиловий р = 0,8075	96,0	389,48	463,63		482,33	
Вода очищена р = 0,9982		707,95			709,21	
Разом		1329,93	477,34			
Одержано на стадії						
А. Напівпродукти Настойка звіробою нефасована, р = 0,9289, у тому числі		1077,18			1159,63	
спирт етиловий	39,0		452,84			
Відходи, у тому числі:						
Шрот із залишками настойки, у тому числі		229,60				
спирт етиловий	39,0		14,91			
Осад на фільтрі		0,35				
Втрати, у тому числі:						
Спирт етиловий, р = 0,9480	40,0	7,20	3,04		7,60	
Настойка звіробою нефасована, р = 0,9289, у тому числі		15,60			16,79	
спирт етиловий	39,0		6,55			
Разом		1329,93	477,34			
36
До таблиці записуємо отримані результати:
1	2	3	4	5	6	7
Спирт етиловий, р= 0,8075	96,0	389,48	463,63		482,33	
Об’єми розчинів різних концентрацій (графа 6) зазвичай не
підсумовують у зв’язку з можливим явищем контракції.
Під найменуваннями відходів і втрат указують сировину, ма-
теріали і напівпродукти, що містяться в них. За наявності у від-
ходах і втратах великої кількості інґредієнтів дозволяється не
перелічувати їх, а лише вказати сумарну кількість.
Графа 5 заповнюється для виробництв, пов’язаних із хімічни-
ми перетвореннями, а графа 7 — для виробництв готових лікар-
ських засобів.
Значення об’єму рідин у графі 6 не виключає даних про їх
маси в графах 3—5.
Матеріальний баланс складається з припустимих показників
якості сировини, а при завантаженні здійснюється перерахунок
на їх вміст у відповідності з даними аналізу. Фактичні дані відо-
бражаються в операційному листку (протоколі виготовлення).
Зазначені в матеріальному балансі втрати — це межа, яку не можна
перевищувати.
Зведений матеріальний баланс серії продукції подається та-
кож у вигляді таблиць (табл. 2.2), в яких наводяться відомості
про види й кількість витраченої сировини та напівпродуктів (ко-
лонка «Витрачено») і отриманих продуктів у процесі роботи (ко-
лонка «Одержано»).
При складанні таблиці можливі варіанти з використанням
одиниць вимірювання, введенням додаткових колонок (кількість
у штуках, маса в кілограмах тощо).
У графах 3 і 4 після найменування кінцевого продукту і зазна-
чення його кількості вказують найменування і сумарний вміст
відходів. Після кожної із цих позицій подають найменування
і кількість речовин, які містяться відповідно у відходах.
За матеріальним балансом розраховують основні техніко-еко-
номічні показники виробництва — такі як регламентовані норми
витрат сировини, матеріалів, напівпродуктів та енергоресурсів на
одиницю продукції.
Розрахунок норм витрат сировини виконують за фактичними
даними необхідного статистичного набору експериментів, з ура-
хуванням використаного обладнання, неминучих виробничих від-
ходів і втрат при суворому дотриманні технологічного процесу,
скориставшись формулою:
тт	Кількість завантаженої речовини
Норма витрат =-------------------------------.
Кількість отриманої речовини
37
Таблиця 2.2
Матеріальний баланс серії настойки звіробою
для фасування у флакони по 100 мл
Витрачено		Одержано	
Найменування сировини і напівпродуктів	Кількість, кг	Найменування кінцевого продукту і відходів	Кількість, кг
1	2	3	4
Трава звіробою	200,00	Настойка звіробою	1063,59
Спирт етиловий 96 %-вий	389,48	Відходи:	
		Шрот після регенерації	204,26
Вода очищена	707,95	Відгін спирту зі шроту	32,50
Відгін спирту зі шроту 40 %-вого	32,50	Осад на фільтрі	0,35
		Втрати:	
Пара	10,00		
		Спирт етиловий 40 %-вий	10,04
			
		Настойка звіробою	29,19
Разом 1339,93		Разом 1339,93	
Якщо регламентом передбачається повернення сировини і ре-
генерація, норма витрат розраховується таким чином:
тт	(К-сть завант. реч.-К-сть поверненої вих. реч.)
Норма витрат =--------------------------------------------.
(К-сть отрим. реч. - К-сть регенерованої реч.)
Норми витрат сировини, матеріалів, напівпродуктів та енерго-
ресурсів розраховуються з точністю до 0,001.
Наводимо приклад розрахунку норми витрат спирту етилово-
го при одержанні настойки зверобою:
На стадії ТП2. Одержання настойки витрачено (за абсолют-
ним спиртом):
—	13,710 л абсолютного спирту з відгону,
—	463,630 л абсолютного спирту з водно-спиртової суміші.
Отримано на стадії ТП2:
—	452,840 л абсолютного спирту в настойці;
—	14,910 л абсолютного спирту в шроті;
—	9,590 л абсолютного спирту у втратах.
Запишемо рівняння матеріального балансу:
13,710 + 463,630 = 452,840 + 14,910 + 9,590.
Оскільки шрот підлягає регенерації, то на стадії переробки
відходів із 14,91 л абсолютного спирту одержимо 13,71 л абсолют-
ного спирту з відгону. Рівняння матеріального балансу матиме
такий вигляд:
14,910 = 13,710+ 1,200.
Отже, норма витрат абсолютного спирту на стадії ТП2. Одер-
жання настойки складатиме:
477,340
Норма витрат =----------------= 1,023.
452,840 + 13,710
При складанні матеріального балансу можуть бути наведені
інші показники й нормативи, що визначають технічний рівень та
ефективність виробництва, наприклад, регламентний видатковий
коефіцієнт, ступінь використання сировини, зняття продукції
з одиниці виробничої площі або з одиниці вартості основних фон-
дів та інші показники.
2.6.	ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ ОМР
Третя ланка системи забезпечення якості пов’язана
з гарантуванням якості лікарських препаратів за рахунок вироб-
ництва у відповідності з правилами С-МР. Ця ланка ще не дуже
розвинута.
Закон України «Про лікарські засоби» (ст. 11) передбачає виро-
бництво лікарських засобів з урахуванням міжнародних норм. За
ДСТУ 1.0—93 одним з основних завдань міжнародного науково-
технічного співробітництва України в галузі стандартизації є збли-
ження і гармонізація української державної системи стандартиза-
ції з міжнародними і регіональними системами, а також із
прогресивними національними системами стандартизації інших
країн. З огляду на це виникла нагальна потреба в розробці докуме-
нта «Виробництво лікарських засобів. Належні правила і контроль
якості», який мав би відповідати принципам і вимогам СМР ВООЗ
і ЄС, а також враховувати законодавство і умови нашої країни.
Тепер в Україні прийнято до виконання варіант СМР ЄС, в яко-
му викладено принципи і правила виробництва й контролю якос-
ті лікарських препаратів.
У 1991 році Комісією ЄС були прийняті дві директиви, які
містять принципи і вказівки щодо належного виробництва лікар-
ських препаратів, призначених для застосування в медицині (ди-
ректива 91/356/ЄЕС) і у ветеринарії (директива 91/412/ЄЕС).
У цих директивах належна виробнича практика (СМР) була
ратифікована як невід’ємна частина національних систем забез-
печення якості лікарських препаратів у країнах — членах ЄС.
39
Директивами встановлено основні принципи СМР щодо вироб-
ництва лікарських засобів, а саме таких його сторін:
1.	Управління якістю.
2.	Персоналу.
3.	Приміщень та обладнання.
4.	Документації.
5.	Виробництва.
6.	Контролю якості.
7.	Робіт за контрактом.
8.	Рекламацій та відкликання продукції.
9.	Самоінспекції.
Слід зазначити, що принципи і правила СгМР ЄС і ВООЗ прак-
тично ідентичні. Документи відрізняються тільки порядком ви-
кладу принципів і правил.
СМР ЄС складається з таких розділів:
— Вступ.
— Галузь застосування.
— Нормативні посилання.
— Визначення. .
— Позначення і скорочення.
— Вимоги до управління якістю.
— Вимоги до персоналу.
— Вимоги до приміщень та обладнання.
— Вимоги до документації.
— Вимоги до виробництва.
— Вимоги до контролю якості.
— Вимоги до виробництва та іспитів, що виконуються за кон-
трактом.
— Рекламації та відкликання продукції.
— Вимоги до самоінспекції.
Крім того, у цьому документі є додатки:
Додаток 1. Виробництво стерильної медичної продукції.
Додаток 2. Виробництво біологічної медичної продукції для
людей.
Додаток 3. Виробництво радіоактивних фармацевтичних пре-
паратів.
Додаток 4. Виробництво ветеринарної медичної продукції, крім
імунологічної ветеринарної медичної продукції.
Додаток 5. Виробництво імунологічної ветеринарної медичної
продукції.
Додаток 6. Виробництво медичних газів.
Додаток 7. Виробництво рослинної медичної продукції.
Додаток 8. Відбір проб вихідних і пакувальних матеріалів.
Додаток 9. Виробництво рідин, кремів і мазей.
Додаток 10. Виробництво аерозолей для інгаляцій.
Додаток 11. Комп’ютерні системи.
40
Додаток 12. Застосування іонізуючого випромінювання у ви-
робництві медичної продукції.
Додаток 13. Практика якісного виробництва медичної проду-
кції для клінічних випробувань.
Додаток 14. Виробництво продукції з крові або плазми лю-
дини.
Основні принципи СМР. Головний принцип СМР полягає в
тому, що виробник лікарських засобів повинен створити і впрова-
дити ефективну систему забезпечення якості, включаючи актив-
ну участь дирекції та всього персоналу.
Система якості — це сукупність організаційної структури,
методик, процесів і ресурсів, необхідних для здійснення процесу
управління якістю.
Стандарт СМР призначений для побудови систем якості на
підприємствах, які виробляють лікарські засоби.
У розділі 1 «Управління якістю» викладено фундаментальну
концепцію системи забезпечення якості під час виробництва лі-
карських засобів. У наступних розділах її принципи і правила
розглядаються детальніше, щоб їх можна було адекватно тракту-
вати, а також успішно застосовувати при розробці і впровадженні
на підприємствах-виробниках систем якості.
Основний принцип стосовно персоналу такий: оскільки систе-
ма якості і виробництво залежать від людей, то штат має бути
укомплектований достатньою кількістю кваліфікованого персо-
налу, який здатний на належному рівні вирішувати всі завдання,
що знаходяться у сфері відповідальності підприємства. Кожний
співробітник повинен чітко знати свої повноваження і обов’язки,
а також усвідомлювати індивідуальну відповідальність (їх слід
відображати в посадових інструкціях), знати і суворо дотримува-
ти правил СМР при виконанні посадових обов’язків. Усі співробіт-
ники при вступі на посаду зобов’язані пройти докладний інструк-
таж про принципи і правила СМР, включаючи правила особистої
гігієни; потім у процесі діяльності вони мають регулярно підви-
щувати кваліфікацію.
Наступний принцип стосується приміщень і обладнання, які
необхідно проектувати, розміщувати, конструювати, оснащувати,
пристосовувати, а також утримувати й обслуговувати таким чи-
ном, щоб вони відповідали своєму призначенню і були придатні
Для передбачених робіт. їхні розмір, конструкція і розташування
мають зводити до мінімуму ризик помилок на виробництві і за-
безпечувати ефективне прибирання та експлуатацію з метою уни-
кнення перехресної контамінації, накопичення пилу та інших за-
бруднень, що можуть негативно вплинути на якість продукції.
Якщо розташування приміщень і технічний рівень обладнан-
ня не забезпечують якість продукції, то потрібна їх модифікація.
41
Важливою частиною системи забезпечення якості є докумен-
тація. Вона має регламентувати всі аспекти виробництва і конт-
ролю якості лікарських препаратів.
Виробництво лікарських засобів повинне здійснюватися за
технологічним регламентом, з урахуванням принципів і правил
належної виробничої практики (СМР). Це необхідно для одер-
жання готової продукції потрібної якості, що відповідала б вимо-
гам реєстраційної та ліцензійної документації.
Відповідність реєстраційної та ліцензійної документації і санк-
ціонування істотних змін уповноваженими державними органами
є найважливішим положенням усіх стандартів СМР і директив ЄС.
Необхідними ланками виробництва є виробничий контроль
і валідація.
Валідація — це експертна оцінка та надання документально
оформлених об’єктивних доказів у відповідності з принципами
СМР, які підтверджують, що будь-які об’єкти дійсно відповіда-
ють своєму призначенню і встановленим вимогам, а їх викорис-
тання веде до очікуваних результатів.
Наступний принцип СМР належить до контролю якості. Кон-
троль якості включає роботи, пов’язані з відбором проб, норматив-
ною документацією (специфікаціями) та випробуваннями, а також
із методиками організації цих робіт, їх документуванням і видачею
у встановленому порядку дозволів, які гарантують, що всі необхідні
випробування дійсно проведено. Вихідна сировина, матеріали, на-
півпродукти і проміжна продукція не дозволяються для викорис-
тання, а готова продукція не допускається до реалізації доти, доки
їх якість не буде визнана задовільною. Основною вимогою до кон-
тролю якості є його незалежність від виробництва.
Окремий розділ СМР присвячений роботам, які виконуються за
контрактом. У ньому йдеться про те, що при аналізі контракту всі
умови виробництва і/або випробувань повинні бути чітко і всебіч-
но визначені, узгоджені і проконтрольовані, щоб уникнути непоро-
зумінь і невідповідностей, які можуть стати причиною незадовіль-
ної якості продукції, виконуваних робіт або випробувань. Важлива
також наявність письмового контракту (договору), оформленого за
встановленим порядком між двома юридичними особами, що імену-
ються відповідно Замовником і Виконавцем. Договір повинен мати
юридичну силу, і в ньому треба чітко визначати права та обов’язки
кожної із сторін, зокрема дотримання правил СМР. У контракті
необхідно визначати й порядок видачі уповноваженою особою дозво-
лу на реалізацію кожної серії продукції або сертифіката якості.
Правила СМР розмежовують відповідальність між Виконав-
цем і Замовником перед уповноваженими державними органами,
що здійснюють реєстрацію і ліцензування, але вони не стосують-
ся обопільної відповідальності Замовника і Виконавця за якість
42
продукції (послуг) перед споживачем, яку вони несуть згідно із
законодавством України.
Наступний принцип проголошує, що всі рекламації та інша
інформація про невідповідність якості потенційно бракованої про-
дукції повинні ретельно перевірятися за стандартною робочою
методикою. На підприємстві-виробнику має бути організована
система, що дозволяє в разі необхідності швидко та ефективно
відкликати реалізовану продукцію, якщо в ній встановлені або
можливі дефекти якості.
І, нарешті, останній непорушний принцип: на підприємстві
повинні діяти самоінспекція та аудит якості, призначення яких
полягає у всебічному нагляді за виконанням правил СМР і, якщо
необхідно, укладанні рекомендацій щодо проведення запобіжних
та коригувальних дій.
Якщо узагальнити правила СМР як єдиного документа, що
регламентує систему якості підприємства, то суть їх така. Кожне
окреме правило СМР цілком зрозуміле, але виконувати їх треба всі
в комплексі, створюючи систему якості. Саме через порушення
цього принципу не вдалося запровадити РД 64-125—91, що був
позбавлений низки правил СМР, і тому припускав існування на під-
приємствах окремих елементів СМР, а не сучасних систем якості.
Друга особливість полягає в тому, що правила СМР висувають
вимоги, але не дають конкретних технічних рішень. Яскравим
прикладом є вимоги до приміщень і обладнання. Наприклад: «При-
міщення мають бути розташовані таким чином, щоб звести до мі-
німуму ризик контамінації» або: «Устаткування має відповідати
своєму призначенню і передбаченому технологічному процесові».
Технічне рішення залишається за підприємством, тобто керівниц-
тву і всьому колективу треба не просто виконувати «волю» стандар-
ту, а виявляти творчий підхід, оскільки в стандартах СМР регла-
ментовано, що саме потрібно зробити, але не зазначено, яким
чином. Часто засоби реалізації технічних рішень виявляються дуже
складними і дорогими. Складність зростає ще й тому, що ці засо-
би не повинні суперечити законодавству України, а також право-
вим нормативним актам. У зв’язку з цим виникла необхідність
СНіПи 80-х років привести у відповідність із сучасним рівнем тех-
ніки. Тому з 01.01.1997 року проектування та будівництво нових,
розширення діючих підприємств і виробничих об’єктів почали здій-
снювати тільки у відповідності з правилами СМР.
Реконструкцію і технічне переоснащення підприємств з ура-
хуванням правил СМР запроваджено з 01.06.1998 року.
З 01.01.2002 року правила СМР стають в Україні обов’язко-
вими. Перехід на виробництво лікарських засобів за новими прин-
ципами і правилами здійснюватиметься поетапно, за графіками,
які будуть розроблені для кожного підприємства.
43
ФАРМАЦЕВТИЧНІ РОЗЧИНИ
3.1. ХАРАКТЕРИСТИКА І КЛАСИФІКАЦІЯ
РОЗЧИНІВ
Розчини — це рідкі гомогенні системи, які склада-
ються із розчинника та одного або декількох компонентів, розпо-
ділених у ньому у вигляді іонів або молекул.
Медичні розчини різноманітні за властивостями, складом, спо-
собами одержання і призначенням. Виготовляються вони пере-
важно на фармацевтичних виробництвах системи аптечних управ-
лінь Міністерства охорони здоров’я України. Окремі розчини,
виготовлення яких вимагає проведення хімічних реакцій, одер-
жують на хіміко-фармацевтичних заводах Міністерства медичної
й мікробіологічної промисловості України (наприклад, рідина
Бурова та ін.).
Розчини мають багато переваг перед іншими лікарськими
формами, тому що значно швидше всмоктуються у шлунково-ки-
шковому тракті. А вадами розчинів є їх великий об’єм, можливі
гідролітичні і мікробіологічні процеси, що спричиняють швидке
руйнування готового продукту.
Знання технології розчинів важливе при виготовленні майже
всіх інших лікарських форм, де розчини є напівпродуктами або
допоміжними компонентами.
Розчини займають проміжне становище між хімічними сполу-
ками і механічними сумішами. Від хімічних сполук розчини від-
різняються змінністю складу, а від механічних сумішей — одно-
рідністю. Тому розчинами називають однофазні системи змінного
складу, утворені не менш як двома незалежними компонентами.
Найважливіша особливість процесу розчинення — це його спонтан-
ність. Достатньо простого зіткнення речовини з розчинником, щоб
через деякий час утворилася однорідна система, тобто розчин.
Розчинники можуть бути полярними і неполярними речови-
нами. До перших належать рідини, які поєднують велику діелек-
тричну сталу, великий дипольний момент із наявністю функціо-
44
нальних груп, що забезпечують утворення координаційних (зде-
більшого водневих) зв’язків: вода, кислоти, нижчі спирти й глі-
колі, аміни та ін. Неполярними розчинниками є рідини з малим
дипольним моментом, які не мають активних функціональних
груп, наприклад вуглеводні, галоїдоалкіли тощо.
При виборі розчинника доводиться керуватися переважно ем-
піричними правилами, оскільки запропоновані теорії розчиннос-
ті не завжди можуть пояснити співвідношення між складом і вла-
стивостями розчинів.
Здебільшого спираються на стародавнє правило: «Подібне роз-
чиняється в подібному» (“Вітіїіа зітіїіЬиз зоїуепіиг”). Практично
це означає, що для розчинення якоїсь речовини найбільш придат-
ні ті розчинники, які структурно подібні, а тому мають близькі
або аналогічні хімічні властивості.
Розчинність рідин у рідинах коливається в широких межах.
Відомі рідини, що необмежено розчиняються одна в одній (спирт
і вода), тобто вони подібні за типом міжмолекулярного впливу.
Є рідини, обмежено розчинні (ефір та вода), і такі, що практично
нерозчинні одна в одній (бензен і вода).
Обмежена розчинність спостерігається в сумішах ряду поляр-
них і неполярних рідин, поляризованість молекул яких, а отже
й енергія міжмолекулярних дисперсійних взаємодій різко відріз-
няються. За відсутності хімічних взаємодій розчинність макси-
мальна в тих розчинниках, міжмолекулярне поле яких за інтен-
сивністю близьке до молекулярного поля розчиненої речовини.
Для полярних рідких речовин інтенсивність поля частинок про-
порційна діелектричній сталій.
Діелектрична стала води дорівнює 80,4 (при 20 °С). Отже, ре-
човини, що мають високі діелектричні сталі, більшою чи меншою
мірою розчинятимуться у воді. Наприклад, добре змішується
з водою гліцерин (діелектрична стала 56,2), етиловий спирт (26),
а нерозчинні у воді петролейний етер (1,8), тетрахлорометан (2,24).
Однак це правило не завжди прийнятне, особливо щодо органіч-
них сполук. У таких випадках на розчинність речовин впливають
різні конкуруючі функціональні групи, їх кількість, відносна
молекулярна маса, розмір і форми молекул та інші чинники. На-
приклад, дихлоретан, діелектрична стала якого дорівнює 10,4,
практично не розчиняється у воді, тоді як діетиловий етер, що
має діелектричну сталу 4,3, розчиняється в ній при 20 °С у кіль-
кості 6,6 %. Мабуть, пояснення цьому слід шукати у здатності
етерного атома оксигену утворювати з молекулами води нестійкі
комплекси типу оксонієвих сполук.
Зі збільшенням температури взаємна розчинність обмежено
розчинних рідин здебільшого зростає. Часто при досягненні пев-
ної для кожної пари рідин так званої критичної температури рі-
45
дини повністю змішуються одна з одною (фенол і вода при критич-
ній температурі 68,8 °С і вище розчиняються у будь-яких пропор-
ціях). При зміні тиску взаємна розчинність дещо змінюється.
Розчинність газів у рідинах прийнято виражати коефіцієнтом
поглинання, який вказує, скільки об’ємів даного газу, доведеного
до нормальних умов (температура 0 °С, тиск 1 атм), розчиняється
в одному об’ємі рідини при даній температурі й парціальному
тискові газу в 1 атм. Розчинність газу в рідинах залежить від
природи рідин і газу, тиску і температури. Залежність розчинно-
сті газу від тиску виражається законом Генрі, за яким розчин-
ність газу в рідині прямо пропорційна його тискові над розчином
при незмінній температурі. Однак при високих тисках, особливо
для газів, які хімічно взаємодіють із розчинником, спостеріга-
ються відхилення від закону Генрі. З підвищенням температури
розчинність газу в рідині зменшується.
Будь-яка рідина має обмежену розчинювальну здатність. Це
означає, що певна кількість розчинника може розчинити лікар-
ську речовину в кількостях, які не перевищують означеної межі.
Розчинністю речовини називається її здатність утворювати з ін-
шими речовинами розчини. Дані про розчинність лікарських ре-
човин наводяться у фармакопейних статтях. Для зручності в Дер-
жавній фармакопеї України вказується приблизна кількість
розчинника (мл), необхідна для розчинення 1 г речовини в інтер-
валі температур від 15 до 25 °С.
За ступенем розчинності розрізняють речовини:
—	дуже легкорозчинні — до 1 мл;
—	легкорозчинні — від 1 до 10 мл;
—	розчинні — від 10 до ЗО мл;
—	важкорозчинні — від ЗО до 100 мл;
—	малорозчинні — від 100 до 1000 мл;
—	дуже малорозчинні — від 1000 до 10 000 мл;
—	практично нерозчинні — понад 10 000 мл.
Крім цього, оперують такими термінами:
—	«частково розчинні» — ним користуються для характерис-
тики сумішей, які містять розчинні та нерозчинні компоненти;
—	«змішується з...» — це термін для характеристики рідин,
що змішуються із зазначеним розчинником у будь-яких співвід-
ношеннях.
Розчинність кожної лікарської речовини у воді (або в іншому
розчиннику) залежить від температури. Для переважної більшос-
ті твердих речовин розчинність з підвищенням температури зрос-
тає. Однак бувають винятки (наприклад, солі кальцію).
Деякі лікарські речовини можуть розчинятися повільно (хоча
й розчиняються у значних концентраціях). Щоб прискорити роз-
46
чинення таких речовин, вдаються до їх до нагрівання, поперед-
нього здрібнення або перемішування суміші.
Розчинів, з якими працюють фармацевти, дуже багато. Зале-
жно від обраного розчинника їх можна розподілити на
кілька груп:
—	водні. Зоїиііопез адиозае зеи Ьідиогез;
—	спиртові. Зоїиііопез зрігііиозае;
—	гліцеринові. Зоїиііопез §1усегіпаіае;
—	олійні. Зоїиііопез оіеозае зеи оіеа тесіісаіа.
За агрегатним станом розчинних лікарських речовин
розрізняють:
—	розчини твердих речовин;
—	розчини рідких речовин;
—	розчини з газоподібними лікарськими засобами.
Згідно з ДФУ розчини як лікарську форму використовують
у таких лікарських засобах:
—	вушні лікарські засоби (вушні краплі та аерозолі, вушні
промивки);
—	лікарські засоби для парентерального застосування (ін’єк-
ційні, інфузійні засоби);
—	лікарські засоби, що знаходяться під тиском;
—	назальні лікарські засоби (назальні краплі та рідкі аерозо-
лі, назальні промивки);
—	настойки (розчини екстрактів у спирті відповідної концен-
трації);
—	очні лікарські засоби $очні краплі, очні примочки);
—	піни медичні (рідкий лікарський засіб, що знаходиться
в контейнері під тиском);
—	рідкі лікарські засоби для орального застосування.
3.2. ТЕОРЕТИЧНІ ОСНОВИ ПРОЦЕСУ
РОЗЧИНЕННЯ
Розчинення — спонтанний дифузійно-кінетичний
процес, який відбувається при зіткненні речовини, що розчиня-
ється, з розчинником.
У фармацевтичній практиці розчини одержують із твердих,
порошкоподібних, рідких та газоподібних речовин. Як правило,
одержання розчинів із рідких речовин, взаєморозчинних або та-
ких, що змішуються між собою, відбувається без особливих
труднощів, як просте змішування кількох рідин. А от розчинен-
ня твердих речовин, особливо тих, що розчиняються повільно
і важко, є складним і трудомістким процесом. У процесі розчинен-
ня можна виділити умовно кілька стадій:
47
1.	Поверхня твердого тіла контактує з розчинником. Контакт
супроводжується змочуванням, адсорбцією і проникненням роз-
чинника в мікропори частинок твердого тіла.
2.	Молекули розчинника взаємодіють із шарами речовини на
поверхні розділення фаз. При цьому відбувається сольватація
молекул або іонів і відрив їх від поверхні розділення фаз.
3.	Сольватовані молекули або іони переходять у рідку фазу.
4.	Вирівнювання концентрацій в усіх шарах розчинника.
Тривалість першої та четвертої стадій залежить переважно від
швидкості дифузійних процесів. Друга й третя стадії часто відбу-
ваються миттєво або досить швидко і мають кінетичний характер
(механізм хімічних реакцій). Із цього випливає, що швидкість
розчинення залежить переважно від характеру дифузійних
процесів.
3.2.1. РОЗЧИНИ ТВЕРДИХ РЕЧОВИН
Більшість твердих речовин є кристалічними. Розчи-
нення кристалічної речовини складається з двох процесів, що від-
буваються одночасно: сольватації (у даному випадку гідратації)
частинок і руйнування кристалічних ґраток.
На рис. 3.1 показано процес розчинення натрію хлориду
(кристалічна іонна сполука) у воді (полярна рідина). Іон натрію
хлориду взаємодіє з дипольними молекулами води: до позитивно-
го іону Ма+ диполі звернені своїми негативними полюсами, а до
негативних іонів СГ — позитивними?. Поступово диполі води про-
никають між іонами Ма+ і СІ" у твердій фазі, відриваючи їх від
кристалу.
Рис. 3.1. Схема процесу руйнації кристалічних ґраток натрію хлориду у воді
48
Для ефективності розчинення важливо, щоб сили зчеплення
між молекулами розчинника і частинками речовини, що розчиня-
ється, були більшими за сили взаємного притягання цих частинок
між собою. Вода порівняно з іншими розчинниками має велику
полярність (найвище значення діелектричної сталої). Саме цією
властивістю зумовлюються висока іонізаційна здатність води та її
руйнівна дія на кристалічні ґратки багатьох полярних сполук.
При розчиненні речовин спостерігається поглинання або виді-
лення теплоти. Поглинання теплоти вказує на витрачання енер-
гії. Пояснюється це тим, що для переходу речовини з твердого
стану в рідкий, тобто для розчинення кристалічних ґраток, обо-
в’язково потрібна енергія. Наприклад, іони натрію та хлору до
розчинення натрію хлориду у воді фіксовані у вузлах кристаліч-
них ґраток, мають при цьому тільки обертові й коливальні рухи.
Після розчинення іони починають відносно вільно рухатися все-
редині розчину, а для цього необхідне збільшення їхньої кінетич-
ної енергії. Саме це й відбувається за рахунок відбирання енергії
в розчинника у формі теплоти, внаслідок чого відбувається охо-
лодження розчину. Чим міцніші кристалічні ґратки, тим значні-
ше охолодження розчину.
Виділення теплоти при розчиненні речовини завжди вказує
на активну сольватацію, тобто утворення сполук між розчинною
речовиною і розчинником.
Кінцевий тепловий ефект розчинення (і потрібно розглядати
як суму двох складників — позитивного теплового ефекту сольва-
тацїї і негативного теплового ефекту руйнації кристалічних ґра-
ток с:
+ (-С).	(3.1)
Знак теплового ефекту розчйнення залежатиме від того, який
складник переважає. Якщо кристалічні ґратки міцні, складник
—с чисельно більший від <?; у цьому разі розчинення речовини
відбувається з поглинанням теплоти. І навпаки, у речовин зі сла-
бкими кристалічними ґратками і сильно сольватованих (гідрато-
ваних) превалює складник <?; при цьому розчинення відбувається
з виділенням теплоти. Часто позитивний і негативний теплові
ефекти розчинення виявляються однаковими або дуже близьки-
ми; у таких випадках при розчиненні ми не спостерігаємо охоло-
дження або розігрівання розчину.
Тепловий ефект розчинення відносять до 1 моля речовини, що
розчиняється в досить великій кількості розчинника. З погли-
нанням теплоти розчиняються КМО3 [(? = -35,66 кДж/(г*моль)],
КІ (-21,39), МаСІ (—5,02), МаВг (-0,79) і багато інших кристаліч-
них речовин. З виділенням теплоти розчиняються А£М03 [(? =
= +22,6 кДж/(г • моль)], МаОН (+41,86) та деякі інші речовини.
49
При розчиненні кристалогідратів у воді спостерігається більш ни-
зький тепловий ефект, ніж при розчиненні безводної солі. Напри-
клад, теплота розчинення безводного СаС12 дорівнює +72,88 кДж/
(г-моль), а СаС12-6Н2О складає -18,04 кДж/(г • моль). Різниця
(+72,88) - (-18,04) = 90,92 кДж є теплотою утворення кристало-
гідрату.
3.2.2. РОЗЧИНИ РІДКИХ РЕЧОВИН
Рідини здатні по-різному змішуватись одна з одною —
від повної нерозчинності до змішування в будь-яких кількісних
співвідношеннях.
У формі водних розчинів звичайно застосовують рідкі лікар-
ські речовини, що мають повну взаємну розчинність, але можуть
бути прописані й речовини з обмеженою розчинністю у воді. У разі
розчинення полярних сполук відбуваються гідратація полярних
молекул та дисоціація їх у розчині на вільні гідратовані іони
(рис. 3.2). Наприклад, так поводяться молекули НС1, що дисоцію-
ють у водних розчинах на вільні гідратовані іони Н+ і СІ-.
а	б	в
Катіон	Аніон
Рис. 3.2. Схема іонізації полярного електроліту
При розчиненні неорганічних кислот у воді спостерігається
виділення теплоти. Наприклад, теплота розчинення Н28О4 дорів-
нює +92,38 кДж/(г • моль), НС1 — +75,09 кДж/(г-моль), Н1ЧО3 —
+33,28 кДж/(г’моль). Очевидно, що у всіх цих випадках пози-
тивний ефект гідратації значно вищий за негативний тепловий
ефект руйнації асоціатів молекул. Аналогічна картина спостері-
гається і при розчиненні етилового спирту у воді.
При розчиненні рідин у рідині помітніше, ніж при розчиненні
твердих речовин у рідині, відбувається збільшення або зменшен-
ня сумарного об’єму. Збільшення сумарного об’єму звичайно зале-
жить від руйнації асоціатів молекул. Зменшення сумарного об’єму
(стиснення, концентрація) найчастіше спричиняється утворенням
сполук між рідинами, що змішуються.
Зміна об’єму розчину, якщо вона викликана його самоохоло-
дженням або саморозігріванням, має тимчасовий характер, тому
її слід враховувати під час готування розчинів заданого об’єму.
50
Уперше дифузійний механізм розчинення описав А. М. Шу-
карєв у 1896 році. За його рівнянням швидкість процесу зале-
жить від різниці концентрацій і поверхні розділення фаз. Сучас-
на теорія про розчинення твердих тіл ґрунтується на уявленні
про цей процес як про кінетику гетерогенних процесів, під час
яких можуть проявлятися і дифузійні, і міжфазні процеси (хіміч-
ні). Ця теорія розвинута в наукових працях О. Б. Здановського,
М. Товдіна, О. Брама та ін. Відправним положенням дифузійно-
кінетичної теорії слід вважати наявність пограничного дифузій-
ного шару і його вплив на зміну швидкості процесу.
Кінетика процесу розчинення описується таким рівнянням:
— -^-«•(Со-С,)",	(3.2)
В + 8 • у
де О — коефіцієнт дифузії;
у — коефіцієнт швидкості міжфазного процесу;
5 — ефективна товщина пограничного дифузійного шару,
м;
8 — поверхня твердої фази, м2;
Со — концентрація насиченого розчину, кг/м3;
С( — концентрація розчину на даний момент, кг/м3;
ДС
--- — кількість речовини, яка розчинилася за одиницю часу
(швидкість розчинення), кг/с;
п — порядок реакції розчинення. У воді майже для всіх
лікарських речовин дорівнює одиниці (кінетична об-
ласть розчинення).
Константа швидкості розчинення Ку при сталому об’ємі рід-
кої фази визначається за формулою
у • В
В + 8 у
Ку
(3.3)
3.3.	ТИПИ РОЗЧИНЕННЯ
Залежно від співвідношення дифузійних і кінетич-
них (міжфазних) механізмів можливі три основні типи розчинення:
1.	Дифузійний у » О/ 8, тобто Ку -» В/ 8.
2.	Кінетичний у « В/ 8, тобто Ку -» у.
3.	Дифузійно-кінетичний, якщо значення коефіцієнта швид-
кості міжфазного і дифузійного процесів порівнювані.
На виробництві розчинення бажано проводити в кінетичній
області, прискорюючи дифузійні процеси перемішуванням рідкої
51
фази. Однак для повільно- і важкорозчинних речовин міжфазний
процес відбувається навіть при інтенсивному перемішуванні.
Змочування твердого тіла залежить від полярності поверхні та
розчинника. Гідрофільні і гідрофобні властивості поверхні можуть
змінюватися внаслідок адсорбції повітря, вологи або домішок. На
змочування і проникнення розчинника у пори впливають також
пористість і шорсткість поверхні, наявність дефектів кристалічних
ґраток й мікротріщин. Для кращого змочування і для запобіган-
ня адсорбції здрібнення доцільно проводити в середовищі розчин-
ника, іноді з додаванням поверхнево-активних речовин.
Вступаючи в контакт при змочуванні, молекули чи іони твердої
фази і розчинника починають взаємодіяти, утворюючи відповідні
сольвати або їх асоціати. У близьких за властивостями і структурою
розчинних системах (наприклад сполуки гомологічного ряду або
ізомери між собою майже не взаємодіють) властивості розчинених
речовин і розчинника зберігаються, змінюється лише концентрація
речовини в розчині і може змінитися агрегатний стан. Однак час-
тіше між розчинником і поверхневими молекулами твердих тіл
утворюються водневі зв’язки, відбувається міждипольна взаємодія.
Це приводить до утворення сольватів, асоційованих комплексів із
різним ступенем стійкості та до дисоціації комплексів і молекул на
іони. У таких розчинах розчинна речовина і розчинник знаходяться
в зміненому стані порівняно з початковим.
3.4.	ТЕОРІЯ ГІДРАТАЦІЇ
За молекулярно-кінетичною теорією гідратації при
розчиненні речовин, що дають частинки з досить високою густи-
ною заряду (іони Ьі, Са, М£, Г та ін.), молекули розчинника, які
знаходяться навколо цих частинок, притягуються, їх рухливість
зменшується, уповільнюється обмін з іншими молекулами. Це
явище одержало назву позитивної гідратації. Деякі іони, такі як
К, Ка, КЬ, Сз, Вг, І, СІ, неначе відштовхують молекули розчинни-
ка, що спричиняє збільшення обміну між найближчими молеку-
лами у порівнянні з чистим розчинником, зростає невпорядкова-
ність молекул розчинника. У цьому разі відбувається негативна
гідратація. Встановлено, що вона можлива тільки у певному ін-
тервалі температур. При досягненні граничних температур нега-
тивна гідратація переходить у позитивну. Наприклад, для іонів
Ка, Сз, СІ, І ці температури відповідно дорівнюють 11, 89, 27, 75 °С.
Це пояснюється тим, що з підвищенням температури зростає теп-
ловий рух молекул розчинника. Різноманітність взаємодій настіль-
ки велика, що досі немає єдиної теорії розчинів.
Однак сучасні уявлення про процес розчинення дозволяють на
наукових засадах трактувати біофармацевтичні закономірності
52
в зміні біологічної доступності і терапевтичної активності лікар-
ських речовин у розчинах залежно від діелектричної проникнос-
ті, наявності постійних та індукованих дипольних моментів, по-
ляризованості іонів та молекул розчиненої речовини. У технології
розчинів стає зрозумілою роль вибору середовища або додавання
електролітів, високомолекулярних сполук, поверхово-активних
речовин тощо.
При розчиненні руйнуються зв’язки між молекулами або іона-
ми в розчинній речовині та розчиннику, що пов’язано із витра-
чанням енергії. Водночас починається процес комплексоутворен-
ня, тобто виникають нові зв’язки між молекулами та іонами,
утворюються сольвати. Процес супроводжується виділенням
енергії. Загальна енергетична зміна в системі може бути позитив-
ною або негативною.
Так, при розчиненні спирту й води, багатьох лугів, кислот та
інших речовин у воді виділяється теплота, тому додаткове
нагрівання призводить до зменшення розчинності. Якщо розчи-
нення супроводжується поглинанням теплоти, нагрівання збіль-
шує розчинність.
Іноді розчинність супроводжується зміною сумарного об’єму
(явище контракції) при відмірюванні метанолу, етанолу, гліцери-
ну та інших спиртів з водою.
Очевидно, що цим процесом можна керувати, варіюючи різні
технологічні фактори. Так, для збільшення швидкості розчинення
(рівн. 3.1) можна змінити температурний режим, збільшити різницю
концентрацій, зменшити в’язкість і товщину пограничного дифу-
зійного шару шляхом зміни гідродинамічних умов, здрібнити ви-
хідну речовину, збільшуючи таким чином поверхню контакту
з розчинником. Для реалізації цих можливостей технологічний
процес здійснюють у реакторах, які мають оболонку для обігріван-
ня парою або для охолодження системи розсолом і перемішувальне
обладнання. Інтенсивне перемішування зменшує товщину погра-
ничного дифузійного шару.
3.5.	СПОСОБИ ОБТІКАННЯ ЧАСТИНОК
РІДИНОЮ
В умовах гетерогенного масообміну при перемішуванні
рідина обтікає частинки твердої фази по-різному.
Пряме обтікання відбувається, коли рідина переміщується
між нерухомими частинками твердої фази. Швидкість обтікання
тут залежить від швидкості руху рідини.
Гравітаційне обтікання виникає при падінні частинок твердої
фази в рідині, що рухається.
53
Природна циркуляція відбувається за рахунок різниці густин
рідини і твердої фази.
Інерційне обтікання виникає під дією сил інерції в тих випад-
ках, коли потік або струмінь рідини змінює свій напрямок, а тверді
частинки, що рухаються в цій рідині з певною швидкістю під
дією інерції, не можуть змінити напрямок руху. Швидкість обті-
кання частинок у цьому разі буде найбільшою, а товщина дифу-
зійного пограничного шару в частинках твердої фази — мінімаль-
ною.
У реальних умовах масообмін відбувається з кількома способа-
ми обтікання. Найбільш сприятливі умови створюються при
гравітаційному та інерційному способах. Гідродинамічний режим
процесу залежить не тільки від способу обтікання, але й від швид-
кості потоків рідини. При ламінарному русі рідини швидкість кон-
вективної дифузії зростає тільки в напрямку руху потоків і зале-
жить від молекулярної в’язкості. При турбулентному (вихревому)
потоці масоперенесення може здійснюватися навіть у поперечному
напрямку потоків, а його швидкість не залежатиме від молеку-
лярної в’язкості. Крім того, вдаються до перемішування шару рі-
дини в реакторі, завдяки цьому збільшується різниця концентрацій
і молекулярна дифузія в рідкому середовищі замінюється на кон-
вективне і турбулентне масоперенесення. Інтенсивне масоперене-
сення сприяє швидшому розчиненню.
3.6.	ХАРАКТЕРИСТИКА РОЗЧИННИКІВ
У процесі готування рідких лікарських форм завжди
потрібен розчинник, який є відповідно дисперсійним середови-
щем. Розчинниками називають хімічні сполуки або суміші, здат-
ні розчиняти різні речовини, тобто утворювати з ними однорідні
системи — розчини, що складаються з двох або більше компонен-
тів. Як розчинники для приготування розчинів у медичній прак-
тиці використовують: воду очищену, спирт етиловий, гліцерин,
жирні олії та мінеральні масла, хлороформ, етер діетиловий. Те-
пер асортимент розчинників значно розширився за рахунок силі-
ційорганічних сполук, етилен- і пропіленгліколів, поліетиленок-
сидів, диметилсульфоксидів та інших речовин.
До розчинників, які необхідні для приготування рідких лі-
карських форм, висуваються певні вимоги:
—	вони мають бути стійкими при зберіганні, хімічно і фарма-
кологічно індиферентними;
—	повинні мати високу розчинювальну здатність;
—	не повинні мати неприємного смаку та запаху;
54
—	мають бути доступними за вартістю;
—	не повинні бути середовищем для розвитку мікроорганізмів.
Виходячи з хімічної класифікації, усі рідкі дисперсні системи
розподіляють на неорганічні та органічні сполуки.
Вода очищена (Ациа ригіНсаіа). Серед неорганічних сполук
вона є найпоширенішим розчинником.
Вода фармакологічно індиферентна, доступна і добре розчиняє
багато лікарських речовин, але водночас у ній дуже легко й швидко
гідролізуються деякі речовини та розвиваються мікроорганізми.
Воду очищену можна одержати дистиляцією, іонним обміном,
електролізом, зворотним осмосом. Вона має бути безбарвною, про-
зорою, без смаку і запаху, з рН = 5,0...7,0, не повинна містити від-
новлювальних речовин, нітратів, нітритів, хлоридів, сульфатів, слі-
дів амоніаку та інших домішок.
Спирт етиловий (Зрігііиз аеНіуІісиз). Прозора, безбарвна, рух-
лива рідина з характерним запахом і пекучим смаком, кипить при
температурі 78 °С. У фармацевтичному виробництві застосовують
етиловий спирт С2Н5ОН, одержаний шляхом зброджування сиро-
вини, що містить крохмаль, — переважно картоплі й зерна. Збро-
джене сусло, яке містить 8—10 % спирту, зміцнюють простою пе-
регонкою. Одержують спирт-сирець, що містить близько 88 %
спирту. Спирт-сирець очищають від летких органічних кислот (пе-
реважно оцтової, молочної, масляної), сивушних масел (вищих
спиртів одного гомологічного ряду з етиловим спиртом — пропіло-
вого, ізобутилового, ізоамілового та інших), естерів (оцтово-етило-
вого, масляно-етилового та інших), альдегідів (оцтового альдегіду
та інших) і одночасно зміцнюють до 95—96 % багатократною пе-
регонкою — ректифікацією. Етанол іншого походження для виро-
бництва лікарських препаратів непридатний через присутність не-
припустимих домішок (спирту метилового та інших сполук).
Спирт етиловий можна віднести до неводних розчинників умо-
вно, тому що використовується не абсолютний етанол, а водно-
спиртові розчини різної концентрації.
Спирт змішується в будь-яких співвідношеннях із водою, глі-
церином, ефіром, хлороформом. Він нейтральний, не окиснюєть-
ся киснем повітря, має бактеріостатичну й бактерицидну дію.
До негативних властивостей спирту слід віднести його неінди-
ферентність, смертельна доза 96 % -вого спирту етилового — при-
близно 200—300 мл. Він сприяє осадженню білків, ферментів,
легкозаймистий, має високу гігроскопічність, несумісний з окис-
никами, а з деякими солями утворює кристалічні сполуки.
Етиловий спирт є одним із найбільш пріоритетних розчинни-
ків у виробництві фармацевтичних препаратів. На виробництво
55
надходить 96,2—96,7 %-вий етанол, який розводять водою або
слабким спиртом до необхідної концентрації.
Вміст етанолу в розчині (концентрація) виражається у відсот-
ках за об’ємом, тобто як об’ємна частка, % (об. ч.); і у відсотках
за масою, тобто як масова частка, % (мас. ч.). Якщо немає.спеці-
ального зазначення, мається на увазі об’ємна частка у відсотках.
Вміст етанолу Су в розчині у відсотках за об’ємом Су показує, яка
кількість мілілітрів безводного етанолу міститься в 100 мл водно-
спиртового розчину при 20 °С. Концентрація етанолу Ст в розчині
у відсотках за масою показує, яка кількість грамів безводного
етанолу міститься в 100 г водно-спиртового розчину. Співвідно-
шення між відсотками за об’ємом і відсотками за масою наведені
в таблиці 1 ДФ XI, складеної на підставі залежності
Су ’Рб/в =^т Рр-ну>	(3.4)
де р6/в — густина безводного етанолу;
рр ну — густина водно-спиртового розчину.
Вміст етанолу у водно-спиртових розчинах визначають скля-
ним і металевим спиртомірами, а також за густиною — денсиме-
тром (ареометром) або пікнометром (рис. 3.3). За допомогою зна-
чення густини при 20 °С визначають Су і Ст, користуючись
таблицею 1 ДФ XI. За значеннями густини, які отримані при
інших температурах, і показаннями скляного і металевого спир-
томірів переведення в відсотки за об’ємом при 20 °С здійснюють
за спеціальними таблицями видавництва стандартів1.
Концентрацію етанолу визначають скляними спиртомірами
класу 0,1 (ціна поділки — 0,1 %) або класу 0,5. Арбітражні ви-
значення міцності спиртових розчинів проводять металевими або
скляними спиртомірами класу 0,1. Для практичних цілей кори-
стуються спиртомірами класу 0,5 із вбудованим термометром.
Комплект складається з двох або трьох спиртомірів (0—60, 60—
100 або 0—40, 40—70, 70—100 %). Скляний спиртомір при тем-
пературі 20 °С показує об’ємну частку етанолу у відсотках. Але в
умовах великих фармацевтичних виробництв температура часто
відхиляється від 20 °С. У цих випадках визначення проводять
при фактичній температурі, а отримані значення скляного спир-
томіра приводять до 20 °С за допомогою таблиці III видавництва
стандартів.
Точніше (із точністю 0,1 %) концентрацію спирту визначають
металевим спиртоміром (рис. 3.3), що являє собою порожню кулю
1 Таблицьі для определения содержания зтилового спирта в водно-спиртовьіх
растворах.— М.: Изд-во стандартов, 1979.
56
10
Рис. 3.3. Прилади для визначення концентрації етанолу:
а — скляний спиртомір із вбудованим термометром; б — скляний спиртомір; в — денси-
метр (ареометр); г — металевий спиртомір; ґ — пікнометри
з припаяною шкалою зверху і конічним стержнем для навішення
гирі знизу. На шкалі нанесені поділки від 0 до 10, кожна з яких
розділена на п’ять частин. Під нульовою поділкою шкали нанесе-
на поділка 100. До спиртоміра додаються 10 гирок у формі куль-
ового сегмента з прорізом під номерами 0, 10, 20, ЗО, 40, 50, 60,
70, 80, 90. Найбільша гирка має нульовий номер, найлегша —
номер 90. Показання металевого спиртоміра є умовними і склада-
ються з показань гирки і шкали. При зануренні спиртоміра без
гирки до показань шкали додають 100. Об’ємну частку етанолу
Су в розчині за показаннями металевого спиртоміра визначають
у відповідності з таблицею IV видавництва стандартів.
57
Денсиметр (ареометр) при температурі 20 °С показує гус-
тину водно-спиртового розчину, за якою знаходять концентрацію
етанолу, користуючись алкоголеметричною таблицею 1 ДФ XI.
Концентрацію етанолу за показниками денсиметра при темпера-
турі, що відрізняється від 20 °С, визначають за допомогою табли-
ці II видавництва стандартів (точність до 0,01).
Більш точні значення густини розчинів (0,001) можна одержа-
ти за допомогою пікнометра при 20 °С. За отриманими даними
розраховують густину при 20 °С (з урахуванням густини повітря
при нормальному барометричному тискові) і знаходять концентра-
цію етанолу в алкоголеметричній таблиці 1 ДФ XI.
Вміст спирту у водно-спиртовому розчині визначається також
рефрактометрично і за величиною поверхневого натягу.
Розведення водно-спиртових розчинів необхідно проводити
за об’ємом і за масою. При цьому зручно виходити з рівняння
матеріального балансу абсолютного спирту:
Ха = рЬ,	<3-5)
де X — кількість міцного спирту;
а — концентрація міцного спирту;
р — кількість спирту необхідної концентрації;
Ь — необхідна концентрація.
Для розведення слабкими спиртами формула (3.5) набуває ін-
шого вигляду:
X • (а - с) = р • (Ь - с),	(3.6)
де с — концентрація слабкого спирту.
Розрахунки можуть бути проведені за правилом «зірочки»:
а	Ь-с— кількість міцного розчину
(3.7)
с /	а - Ь — кількість розріджувача
а - с — кількість розчину необхідної концентрації
Зліва вгорі записують концентрацію міцного розчину а; зліва
внизу — концентрацію розріджувача, слабкого розчину с; у разі
чистого розчинника с = 0. У центрі записується потрібна концен-
трація Ь. Цифри праворуч одержують відніманням по діагоналі —
від більшого менше. Вони показують відповідну (по горизонталі)
кількість міцного розчину (Ь-с) і розріджувача (а - Ь). При дода-
ванні цих величин одержують кількість розчину (а - с) необхідної
концентрації.
58
Формули (3.5), (3.6) і (3.7) прийнятні для розрахунків розве-
дення як у масових, так і в об’ємних відсотках. Але слід пам’я-
тати, що у випадках розведення об’ємів може бути використана
тільки концентрація за об’ємом, при розведенні масових кількос-
тей — тільки концентрація за масою.
При розведенні за об’ємом розраховують необхідний об’єм міц-
ного етанолу. Визначення кількості води утруднене через явище
контракції, тобто зменшення об’єму суміші води і етанолу проти
їхньої арифметичної суми. Тому простіше не розраховувати необ-
хідну кількість води, а до розрахованої кількості міцного етанолу
додати воду до необхідного об’єму при температурі 20 °С. Можна
також скористатися алкоголеметричними таблицями 3 і 4 ДФ XI,
с. 318, 319.
Облік етанолу. На хіміко-фармацевтичних підприємствах об-
лік здійснюють за об’ємом безводного етанолу при 20 °С, адже
склади одержують етанол-ректифікат в об’ємі. У документації
вказують температуру в мірнику, показання металевого спирто-
міра, концентрацію етанолу (при 20 °С), множника об’ємного вмі-
сту безводного етанолу, об’єму безводного етанолу при 20 °С.
У виробничих умовах етанол розводять переважно за масою
(температура при цьому не має значення). Концентрацію етанолу
за об’ємом переводять у відсотки за масою і виконують розрахун-
ки у відповідності з формулами (3.5) і (3.6) або правилом змішу-
вання (3.7).
Переведення об’єму одержаного етанолу-ректифікату в масу
здійснюється зважуванням, а також розрахунково — через абсо-
лютний етанол за таблицею VI, складеною з урахуванням зважу-
вання в повітрі (наказ МОЗ СРСР № 580 від 14.12.62 р.).
Зберігається спирт у спиртосховищі фармацевтичного під-
приємства, що має стандартні мірники, які підлягають перевірці
спеціальною службою стандартизації раз на рік. На виробництво
етанол відпускається в міру необхідності мірниками. При цьому об-
лік ведуть за масою 96 % -вого (або 95 % -вого) етанолу, за об’ємом
етанолу безводного або об’ємом при фактичній концентрації.
У зв’язку з цим кількість отриманого і витраченого етанолу пере-
раховують на 96 % -вий етанол або ж об’єм безводного етанолу при
20 °С.
Хлороформ (Сйіогоіогтішп). Безбарвна, прозора, рухлива рі-
дина з характерним запахом і солодким смаком. Змішується у всіх
співвідношеннях зі спиртом етиловим, ефіром. У хлороформі до-
бре розчиняються лікарські речовини, нерозчинні або малороз-
чинні у воді. Він справляє, як і всі галагенопохідні, наркотичну
й дезінфікувальну дію, належить до сильнодіючих речовин.
Хлороформ використовують здебільшого у лікарських формах
для зовнішнього застосування, як правило, у комбінації з іншими
розчинниками — спиртом етиловим, ефіром, жирними оліями.
59
Ефір медичний (АеНіег тейісіпаїіз). Хімічна назва — діетило-
вий етер. Безбарвна, прозора, легкозаймиста із своєрідним запахом,
пекуча на смак рідина. Ефір медичний частіше називають просто
ефіром. Він розчиняє багато лікарських речовин. Розчиняється в
12 частинах води, змішується в різних співвідношеннях зі спиртом
етиловим, хлороформом, петролейним етером, жирними оліями та
ефірними маслами. За здатністю розчиняти аналогічний хлорофо-
рмові — у ньому розчиняються ті ж самі лікарські речовини і при-
близно в такій же концентрації, що й у хлороформі.
Пари ефіру отруйні, вони здатні осідати, дуже рухливі і мо-
жуть накопичуватися на далекій відстані від джерела випарову-
вання. Температура займання ефіру — 40 °С. Він, як і хлоро-
форм, має наркотичну дію, у неводних розчинах використовується
рідко, тільки в комбінації з іншими розчинниками.
Гліцерин (Сгіусегіпит). Безбарвна, схожа на сироп, прозора,
гігроскопічна рідина, солодка на смак, нейтральної реакції. Роз-
чиняється у воді, спирті та в суміші спирту й ефіру, але не розчи-
няється в ефірі, хлороформі та жирних оліях. Гліцеринові розчи-
ни легко змиваються водою і мають меншу адсорбцію розчинених
речовин.
У фармацевтичній практиці використовують не абсолютний
гліцерин, як і спирт етиловий, а розведений водою, із вмістом
гліцерину 86—90 % і густиною 1,225—1,235, тобто із вмістом води
12—15 %. Це пов’язано з тим, що безводний гліцерин дуже гігро-
скопічний і має подразливі властивості.
Жирні олії (Оіеа рігщиіа). Являють собою суміші естерів гліце-
рину і вищих жирних кислот. Зовні це — прозорі або ледь забарв-
лені маслянисті рідини без запаху або зі слабким характерним
запахом. У медичній практиці використовують олії, отримані тіль-
ки методом холодного пресування.
Як і всі жири, рослинні олії не змішуються з водою, малороз-
чинні в спирті етиловому, але легко — в ефірі та хлороформі.
Для приготування лікарських препаратів найчастіше викори-
стовують мигдалеву, персикову, маслинову, соняшникову та інші
олії. Якість їх регламентована відповідними фармакопейними стат-
тями за певними показниками: в’язкістю, числом омилення, йод-
ним, кислотним, ефірним числами тощо.
Розчинення лікарських речовин у них, як і в гліцерині, до-
цільно проводити при нагріванні.
Як біологічно нешкідливі та фармакологічно індиферентні,
рослинні олії мають невисоку хімічну стабільність. Наявність в їх
складі ненасичених жирних кислот є причиною згіркнення. При
цьому в результаті окиснення й гідролізу жирів утворюються пе-
роксидні сполуки, альдегіди та інші продукти. Олії набувають
неприємного смаку і запаху.
60
Світло, кисень повітря, волога та різні мікроорганізми підси-
люють ці процеси.
Масло вазелінове (Оіешп Уавеїіпі). Це, власне, фракція нафти.
Безбарвна, прозора, масляниста рідина без смаку і запаху, є суміш-
шю насичених вуглеводнів С10Н22—С15Н32. Змішується у будь-яких
співвідношеннях з ефіром, хлороформом, бензином, оліями, крім
рицинової, не розчиняється у воді й спирті. За розчинювальною
активністю його можна порівняти з рослинними оліями.
Масло вазелінове не всмоктується шкірою і слизовими оболон-
ками, зменшує резорбцію лікарських речовин. Вадою слід вважа-
ти те, що при нанесенні на шкіру воно значною мірою перешко-
джає її газо- і теплообміну. З цієї причини, а також через обмежену
розчинювальну здатність використовується рідше, ніж рослинні
олії. Більше застосування знаходить у технології м’яких лікар-
ських форм.
Димексид (Цішехісіит) — диметилсульфоксид. Сіркоорганіч-
на сполука, похідна сульфату діоксиду. Безбарвна, прозора ріди-
на або безбарвні кристали зі специфічним запахом, дуже гігро-
скопічні.
Змішується у всіх співвідношеннях із водою, спиртом, ацето-
ном, гліцерином, хлороформом, ефіром, рициновою олією. Є роз-
чинником лікарських речовин різної хімічної природи.
Інтерес до цього розчинника пов’язаний не лише з його висо-
кою розчинювальною здатністю, але і з властивістю легко прони-
кати крізь неушкоджені тканини, проводячи із собою розчинені
речовини. Крім того, димексид має знеболювальну, протизапаль-
ну і жарознижувальну дію, а також антимікробний ефект. Ці вла-
стивості димексиду оцінені в технології рідких та м’яких лікар-
ських форм.
У виробництві рідких лікарських форм як розчинники також
використовують поліетиленоксид-400, есилон-4, есилон-5 та ряд
інших речовин.
3.7.	ВОДНІ РОЗЧИНИ
Водні розчини нестійкі при зберіганні через можливі
гідроліз, мікробну контамінацію, окиснення тощо. Тому номенк-
латура розчинів обмежена і включає лише препарати масового
виробництва, придатні для тривалого зберігання. Зараз у фарма-
копейних статтях встановлено норми мікробного забруднення —
не більше 1000 мікроорганізмів і 100 грибків у 1 мл розчину за
повної відсутності патогенної мікрофлори.
Терапевтичний ефект при лікуванні водними розчинами мож-
на регулювати, змінюючи ступінь дисоціації та сольватації лікар-
61
ських речовин додаванням електролітів, ПАР, зміною значення
рН і в’язкості.
Технологія їх приготування зводиться до простих операцій
розчинення або змішування, очищення і фасування.
Розчин алюмінію ацетату основного (Зоїиііо Аіитіпіі
зиЬасеіаііз). Розчин одержують завдяки хімічній взаємодії речо-
вин за дві стадії. На першій стадії синтезують алюмінію гідро-
ксид із галунів алюмокалієвих і кальцію карбонату; або галунів
і натрію карбонату; або алюмінію сульфату і кальцію карбонату;
а також алюмінію сульфату і натрію карбонату. На другій стадії
алюмінію гідроксид промивають від електролітів і обробляють
ЗО %-вою оцтовою кислотою.
Препарат також одержують електрохімічним способом, який
базується на узагальненій реакції.
Анодом служить листовий алюміній марки А-1, електролітом —
8 % -вий розчин оцтової кислоти. Цим способом одержують чисті-
ший розчин, його густина дорівнює 1,040—1,046.
3.8.	СПИРТОВІ РОЗЧИНИ
Номенклатура спиртових розчинів широка і вклю-
чає: розчини йоду, камфори, ментолу, брильянтового зеленого,
метиленового синього; кислоти мурашину, саліцилову, борну;
нашатирно-анісові краплі і т. ін.
Розчин йоду 5%-вий. Для приготування розчину беруть 20
масових частин калію йодиду, 50 масових частин йоду кристаліч-
ного, води і спирту 95 %-вого порівну до 1000 об’ємних частин.
В емальований реактор завантажують кристалічний йод, калію
йодид і подвійну кількість відносно калію йодиду води очищеної.
У концентрованому розчині калію йодиду розчиняється значна
кількість йоду. Потім додають приблизно 1/5 спирту етилового
і перемішують 15 хв до повного розчинення всіх компонентів.
Доливають спирт, що залишився, і потім невеликими порціями —
воду, при постійному перемішуванні. Розчин відстоюють і фільт-
рують.
3.9.	ГЛІЦЕРИНОВІ РОЗЧИНИ
Розчинення лікарських речовин у гліцерині відбу-
вається при нагріванні або без нього. Це залежить від термолабі-
льності лікарських речовин. Через високу в’язкість гліцерину для
зменшення часу розчинення реактори нагрівають до температури
40—50 °С.
62
Розчин Люголя. Склад: йоду кристалічного — 1 частина; ка-
лію йодиду — 2 частини; гліцерину — 94 частини і води очище-
ної — 3 частини. У концентрованому водному розчині калію йо-
диду розчиняють йод і додають гліцерин.
3.10.	ОЛІЙНІ (МАСЛЯНІ) РОЗЧИНИ
У жирних оліях та вазеліновому маслі добре розчи-
няється багато лікарських речовин, призначених для зовнішньо-
го застосування.
Масло камфорне для зовнішнього застосування. Розчин готу-
ють масооб’ємним способом. 10 масових частин камфори містить-
ся в 100 об’ємних частинах олійного розчину. Камфору при нагрі-
ванні до 40 °С розчиняють у соняшниковій олії. Розчинення
проводять в емальованому реакторі з паровою оболонкою і якір-
ною мішалкою. Після приготування розчин фільтрують.
Розчин ментолу. 1 і 2 %-ві розчини ментолу у вазеліновому
маслі. Розчинення проводять у реакторах без нагрівання, щоб
уникнути втрат ментолу.
Удосконалення технології виготовлення та якості розчинів
передусім пов’язане з розширенням асортименту розчинників, які
мають достатню розчинювальну здатність лікарських речовин,
хімічну й фармакологічну індиферентність, біодоступність і стій-
кість у процесі зберігання.
Крім того, спостерігається помітна тенденція до скорочення
використання спирту етилового, бо він має наркотичну дію, а та-
кож обмеженого використання рослинних олій, які легко гірк-
нуть і є харчовими продуктами.
Величезне значення для якості розчинів має досконала упа-
ковка, що забезпечує як надійне зберігання, так і зручність засто-
сування.

СИРОПИ
Сиропи (Зігирі) — це густі прозорі рідини, що міс-
тять одну або більше діючих речовин, розчинених у концентрова-
них водних розчинах сахарози або інших цукрів, і які мають залеж-
но від складу характерний смак і запах.
Сиропи є незамінними складовими компонентами ліків для
дітей, основне призначення яких — усувати неприємний смак
лікарських речовин. Із цією метою застосовують цукровий, інверт-
ний, цукрово-патоковий, цукрово-інвертний, цукрово-інвертно-
патоковий сиропи. Інвертний сироп одержують із цукрового си-
ропу шляхом інвертування (гідролізу) сахарози при нагріванні
у присутності кислоти (каталізатора); у разі необхідності кислоту
нейтралізують. Інвертний сироп є сумішшю рівних кількостей
глюкози і фруктози; цукрово-патоковий — сумішшю сахарози
й патоки і т. п.
Сахароза — вуглевод, що належить до групи дицукрів. В’яз-
кість розчинів сахарози збільшується з підвищенням концентра-
ції і зменшується з підвищенням температури. Розчини сахарози
заломлюють світлові промені, цей показник залежить від концен-
трації її в розчині й використовується для кількісного визначен-
ня. Розчини сахарози не проводять електричний струм, добре роз-
чиняють інші речовини, які не входять до складу сиропів.
Концентровані розчини сахарози мають відновлювальні влас-
тивості завдяки утворенню інвертного цукру, що дозволяє зберег-
ти стабільність легкоокиснюваних речовин у препараті. Крім цьо-
го, висока концентрація цукру створює і високий осмотичний тиск
у сиропах, що запобігає росту й розвитку мікроорганізмів при
зберіганні.
Для приготування сиропів беруть цукор вищого ґатунку —
рафінад, що містить не менше 99,9 % сахарози і не більше 0,4 %
води, не містить ультрамарину, який є причиною псування сиро-
пів із-за появи сірководню. У деяких випадках для консервації
додають спирт етиловий. У безводному спирті цукор нерозчин-
64
ний, але за наявності води в спирті його розчинність зростає. На-
приклад, при кімнатній температурі в 70 %-вому спирті розчин-
ність цукру становить майже 16 %, а в 40 %-вому — до 37 %
і т. д. Температура кипіння водних розчинів цукру зростає зі збіль-
шенням його концентрації. Так сироп, що містить 50 % цукру,
закипає при температурі 101,8 °С; 60 % — при 103 °С; 65 % —
при 103,8 °С; 75 % — при 107 °С і т. д.
4.1. КЛАСИФІКАЦІЯ І ТЕХНОЛОГІЯ
ВИГОТОВЛЕННЯ СИРОПІВ
Сиропи залежно від складу поділяють на смакові та
лікарські. Смакові сиропи використовують винятково як засоби
для коригування смакових якостей основних лікарських речовин.
До них відносять цукровий сироп, а також фруктово-ягідні сиро-
пи. Крім того, цукровий сироп широко застосовується у таблет-
ковому виробництві як клейова речовина для одержання грану-
латів.
Смакові сиропи виготовляють розчиненням цукру у воді, ягід-
них соках, що перебродили, або змішуванням харчових екстрак-
тів вищої якості з цукровим сиропом.
Лікарськи сиропи готують додаванням лікарських речовин,
настойок, екстрактів до цукрового сиропу або розчиненням цукру
в водних розчинах лікарських речовин, рослинних соках, витяж-
ках із свіжої чи висушеної рослинної сировини.
4.1.1. СМАКОВІ СИРОПИ
Цукровий сироп (Зігириз Засскагі). На фармацевтич-
них заводах і фабриках цукровий сироп готують у міднолудже-
них сироповарильних котлах із паровим обігрівом, обладнаних
якірною мішалкою. При готуванні невеликих кількостей сиропів
застосовують парові чавунні емальовані чаші.
Для приготування сиропу в котел засипають 64 частини цук-
ру, змочують його невеликою кількістю води і залишають на ЗО хв.
За цей час цукор стає пухким і легше розчиняється. Потім доли-
вають воду з розрахунку 36 частин на 64 частини цукру, в котел
подають пару і нагрівають суміш до 60—70 °С. Цукор додається
частинами в підігріту воду при безперервному помішуванні.
Після повного розчинення цукру сиропові двічі дають закипі-
ти. Піну, що утворюється при цьому (білкові й слизуваті речови-
ни), видаляють шумівкою. Варять сироп недовго: нагрівання су-
міші для розчинення цукру триває 35—40 хв і дворазове
кип’ятіння суміші — ще 20—25 хв. Це виключає карамелізацію
цукру, яка призводить до зміни кольору сиропу, і зменшує вміст
редукуючих речовин, що зрештою позитивно впливає на стійкість
сиропів при зберіганні.
Під час тривалого нагрівання відбувається дегідратація цукру
(рис. 4.1). Утворюються ангідриди глюкози — реакційноздатні спо-
луки, які можуть утворювати реверсії (продукти конденсації).
Рис. 4.1. Схема хімічних перетворень сахарози при тривалому нагріванні
При подальшому нагріванні утворюється метилфурфурол, який,
у свою чергу, розпадається з руйнуванням вуглеводного скелета
і утворенням мурашиної та левулінової кислот або забарвлених
сполук.
Однак серед продуктів розпаду цукрів є такі, що позитивно
впливають на стійкість сиропів проти кристалізації, — суміш ан-
гідридів цукрів і продуктів реверсії. Стійкість проти карамеліза-
ції та гігроскопічності також залежить від вмісту редукуючих
речовин (зокрема, від наявності глюкози).
Для оцінки стійкості проти карамелізації запропоновано ме-
тод визначення ангідридів, що легко гідролізуються (діангідриди
цукрів, сполуки ангідридів з незмінним цукром та інші продукти
конденсації).
Ознакою готовності сиропу є зникнення утворення піни.
Сироп проціджують крізь металеву сітку і в гарячому стані
фільтрують. Застосовують різні конструкції фільтрів (друк-, нутч-
фільтри, фільтр ХНДХФІ та інші), невеликі об’єми фільтрують
крізь декілька шарів марлі.
Цукровий сироп — це прозора, безбарвна або жовтавого ко-
льору, густувата рідина, солодка на смак, без запаху, нейтральної
реакції, густина якої — 1,308—1,315, а показник заломлення до-
рівнює 1,451—1,454. Зберігають цукровий сироп у наповнених
доверху і добре закупорених склянках у прохолодному, захище-
ному від світла місці.
66
Вишневий (Зігириз Сегазі) і малиновий сиропи (Зігириз ВиЬі
кіаеі). Для їх приготування сировину сортують, відбирають зрілі
й неушкоджені плоди, видаляють гілочки, листя і плодоніжки.
Відсортовані ягоди за допомогою вальцьової дробарки перетворю-
ють на кашкоподібну масу.
Свіжі ягоди малини й вишні містять майже 82 % води, 10 %
цукру і 2,7 % органічної кислоти (у перерахунку на яблучну ки-
слоту). До їх складу входять також пектини, дубильні речовини
та кислота аскорбінова.
Для одержання стабільних сиропів із ягідних соків з останніх
необхідно виділити пектинові речовини, тому що після кип’ятін-
ня з цукром і подальшого охолодження вони спричиняють желе-
утворення.
Пектинові речовини (протопектин, пектин, пектинова кисло-
та) за будовою близькі до вуглеводів. При гідролізі пектину утво-
рюються спирт метиловий, кислота оцтова, арабіноза, галактоза
і кислота галактуронова.
У присутності цукру (65—70 %) і кислоти (рН = 3,1...3,5) утво-
рюється желе. При цьому желююча здатність пектинів зростає зі
збільшенням їх молекулярної маси та кількості метоксильних груп
(—ОСН3).
Сиропи необхідні в харчовій промисловості для виробництва
мармеладу, желе, пастили тощо. Ягоди вміщують у скляні бало-
ни з широкими шийками, наповнюючи їх на 2/3 місткості, заси-
пають невеликою кількістю цукру (1,5—2 %), балони закрива-
ють пробками з двома отворами і залишають суміш бродити при
20—25 °С кілька днів. Бродіння вважається закінченим, якщо з
трубки, один кінець якої опущений у воду, а інший вміщений
крізь отвір пробки у балон, припиниться виділення бульбашок
вуглекислого газу СО2. Суміш час від часу перемішують погойду-
ванням балона.
Якщо бродіння не закінчилося, то в пробі продукту від дода-
ного спирту з’явиться осад — пектинові речовини. Спиртове бро-
діння, що відбувається в балоні, сприяє проясненню соку.
Після бродіння ягідну масу відфільтровують крізь полотня-
ний фільтр-мішок, а залишок пропускають через рамний або руч-
ний ґвинтовий прес із диференційною головкою.
Сік відстоюють 2—3 дні, а потім обережно зливають без осаду,
фільтрують і відразу ж готують сироп.
Для цього в сироповарильному котлі сік нагрівають до 70 °С,
засипають цукор у відповідній пропорції і дають масі закипіти,
знімаючи піну. Потім фільтрують крізь декілька шарів марлі.
Посуд потрібен емальований або нікельований, інакше ягідні си-
ропи можуть втратити запах або ж набути бруднуватого відтінку.
Вишневий і малиновий сиропи можна готувати з відповідних
харчових екстрактів вищої якості, при цьому 4 масові частини
екстракту змішують із 96 частинами цукрового сиропу.
67
Малиновий сироп має яскраво-малиновий колір, приємний
запах і кислувато-солодкий смак. Вишневий сироп прозорий, тем-
но-вишневого кольору, із приємним характерним запахом (бен-
зальдегід) і кислувато-солодким смаком. Густина для обох сиро-
пів має перебувати в межах 1,305—1,330. Зберігають їх у скляній
тарі в прохолодному, темному місці.
Мандариновий сироп (Зігириз Сіігі ипзіїіі). Для Його приготу-
вання беруть настойку шкірки мандарина, 15 частин настойки
змішують із 85 частинами цукрового сиропу.
Це прозора рідина бурувато-жовтого кольору з характерним
приємним запахом і смаком мандарина. Густина його становить
1,220—1,244.
4.1.2. ЛІКАРСЬКІ СИРОПИ
Алтейний сироп (Зігириз АІіЬаеае). Готується змішу-
ванням 2 частин сухого екстракту алтейного кореня з 98 частина-
ми цукрового сиропу. Технологія приготування алтейного сиропу
така: 4 частини здрібненого кореня настоюють (мацерація) протя-
гом 4 год із 50 частинами води та 1 частиною 90 %-вого спирту
(консервант). Витяжку проціджують, не віджимаючи залишку.
Потім нагрівають 36 частин фільтрату і розчиняють у ньому 64 час-
тини цукру, дають розчину закипіти (знімаючи піну), після чого
упарюють до одержання 95 частин сиропу. В охолоджений сироп
додають 5 частин спирту-консерванту.
Алтейний сироп є густуватою прозорою рідиною жовтатого
кольору зі слабким специфічним запахом, солодкою на смак. Гу-
стина його — 1,322—1,327. Вживається як відхаркувальний за-
сіб у мікстурах. Зберігається в скляному посуді місткістю не біль-
ше 200 мл у прохолодному місці.
Солодковий сироп (Зігириз СИусуггЬіхае). Готується шляхом
змішування 4 частин густого екстракту солодкового кореня при
легкому нагріванні з 86 частинами цукрового сиропу, після чого
додають 10 частин 90 %-вого спирту. Солодковий сироп є ріди-
ною жовтувато-бурого кольору зі своєрідним смаком і запахом.
Гущина його 1,29—1,31. Добре зберігається в прохолодному міс-
ці. Застосовується як відхаркувальний і легкий проносний засіб
рег оз або в мікстурах.
Пертусин (Регіиззіпит). Розчин складається з 12 частин рід-
кого екстракту тим’яну або чебрецю і 1 частини калію або натрію
броміду в суміші з 82 частинами цукрового сиропу та 5 частинами
96 %-вого спирту. В емальований бак завантажують цукровий
сироп і, перемішуючи, розчиняють у ньому калію бромід. Потім
додають суміш рідкого екстракту і спирту, знову перемішують
протягом 15 хв і залишають на 24 год. Після відстоювання ріди-
ну фільтрують крізь потрійний шар марлі і розливають у склян-
ки. Пертусин — це темно-бура запашна рідина, солодка на смак.
68
Густина його 1,22—1,27. Зберігається в прохолодному місці. За-
стосовується в дитячій практиці як відхаркувальний і пом’якшу-
вальний кашель засіб при бронхітах і коклюші.
Сироп шипшини (Зігириз Ггисіиш Козае). Виробляється з вод-
ного концентрату та інвертованого цукрового сиропу (для стабі-
лізації кислоти аскорбінової). В емальований сироповарильний
котел з паровим обігрівом і якірною мішалкою завантажують
у відповідності з прописом, цукор та воду і після додавання ли-
монної (або виннокам’яної) кислоти нагрівають ЗО—40 хв при те-
мпературі 90 °С. За цей час приблизно ЗО % цукру інвертується.
Трохи охолоджений сироп насосом перекачують у фільтр-прес,
фільтрат збирають у мірник, звідти сироп порціями переносять
у змішувач, до якого подається концентрат шипшини. Після пе-
ремішування суміш перекачують насосом у збірник-мірник, з якого
сироп потрапляє на фасування (апарат розливає його у скляний
посуд по 100 і 200 г) та пакування. Препарат являє собою черво-
но-коричневу сиропоподібну рідину із присмаком і запахом, вла-
стивим плодам шипшини. Сухих речовин у ньому 71—73 %,
аскорбінової кислоти — не менше 4 мг у 1 мл, цукру — не менше
50%. Густина приблизно 1,37. Зберігається при температурі не
вище 12 °С. Добова доза 1—3 чайні ложки при гіпо- та авітаміно-
зах С у дитячій практиці.
Амброксол (АїлЬгохоІиш). Сироп складається з 0,3 частини
амброксолу гідрохлориду, 35 частин Л-сорбіту, 10 частин гліце-
рину, 2 частин спирту етилового 96 %-вого, 0,12 частини ніпа-
гіну, 0,04 частини ніпазолу, 0,1 частини есенсії ароматичної, реш-
та — вода очищена. Густина його 1,13—1,15, рН = 3,0...6,0.
Фасують по 100 мл у флакони зі скломасси. Термін придатності
2 роки. Застосовується як муколітичний засіб.
Кетотифен (Зігириз КеіоіИепі). Складається з 0,0276 частини
кетотифену фумарату, 35 частин Л-сорбіту, 0,2 частини кислоти
лимонної, 0,6 частини натрію фосфату, 2 мл спирту етилового
96 %-вого, 0,1 частини ніпагіну, 0,02 частини ніпазолу, 0,1 час-
тини есенсії ароматичної, решта — вода очищена. Застосовується
як антигістамінний засіб для лікування бронхіальної астми, алер-
гічних ринітів.
Оцінюючи якість усіх сиропів, визначають їх густину, а та-
кож за вказівками НТД перевіряють на важкі метали, крохмаль-
ну патоку, сірчистий ангідрид, барвники.
Для хворих, які обмежують споживання вуглеводів чи хворі-
ють на цукровий діабет, сиропи готують без сахарози на основі
натрію цикломату, сорбіту, ксиліту та інших речовин. 70 %-вий
водний розчин сорбіту за зовнішнім виглядом і смаком нагадує
цукровий сироп. Необхідну в’язкість у таких сиропах отримують
уведенням загусників (натрію альгінату, метилцелюлози та інших
ВМС), а мікробну стабільність — додаванням консервантів (ніпа-
гіну, ніпазолу тощо).
69
ВИРОБНИЦТВО
ЕКСТРАКЦІЙНИХ ПРЕПАРАТІВ.
НАСТОЙКИ. ЕКСТРАКТИ
Сучасні екстракційні препарати з лікарської рослинної
сировини за технологією одержання можна поділити на три групи:
1)	сумарні (галенові) препарати;
2)	новогаленові (максимально очищені) препарати;
3)	препарати індивідуальних речовин.
Галенові препарати необхідно розглядати як специфічну групу
лікарських засобів, що разом із хіміко-фармацевтичними та ін-
шими препаратами входять до складу ліків. Галеновими вони
називаються за прізвищем відомого римського лікаря і фармацев-
та Клавдія Галена, що жив у 131—201 рр. н. е. Термін «галенові
препарати» з’явився у XIII столітті.
Витяжки із сировини у виробництві галенових препаратів (на-
стойки, екстракти тощо) не є хімічно індивідуальними речовина-
ми, вони являють собою складні комплекси, що часто діють інак-
ше, ніж окрема хімічно чиста речовина. Тому й лікувальна дія
галенових препаратів зумовлена всім комплексом біологічно ак-
тивних речовин, посилюючи, послаблюючи або видозмінюючи дію
основних речовин.
У 60-і роки XIX століття з’явилися нові препарати галенового
типу, названі новогаленовими. Вони є витяжками з лікарських
рослин, цілком або частково звільненими від супутніх речовин,
тому мають ще й назву максимально очищених препаратів (МОП).
Це також сумарні препарати, але з вузьким спектром дії на орга-
нізм і зі своїми особливостями. Так, глибоке очищення підвищує
їх стабільність, усуває побічну дію ряду супутніх речовин (смоли,
таніни тощо), дозволяє рекомендувати їх для парентерального за-
стосування.
Промислове виробництво лікарських препаратів індивідуаль-
них речовин було організоване в колишньому СРСР у середині
XX століття. Якщо порівняно недавно їх виробництво вважалося
важкодоступним, то завдяки досягненням у галузі хімії, фізики,
технології ліків та фармакології стали можливими їх виділення,
всебічне дослідження та аналіз. Поширення набули препарати ін-
дивідуальних алкалоїдів, серцевих глікозидів та ін.
Основу виробництва екстракційних препаратів становлять про-
цеси екстракції. У фармації вони широко впроваджені для одер-
жання препаратів із лікарської рослинної сировини (настойки, ек-
стракти рідкі, густі та сухі, екстракти-концентрати, максимально
очищені, тобто новогаленові препарати, витяжки зі свіжих рос-
лин тощо) та із сировини тваринного походження (препарати гор-
монів, ферментів, препарати неспецифічної дії — пантокрин, ві-
тогепат і т. под.).
Вирізняють екстрагування в системі тверде тіло — рідина та
у системі рідина — рідина, або рідинну екстракцію. Найпопуляр-
ніше у фармацевтичному виробництві екстрагування в системі твер-
де тіло — рідина, де твердим тілом є лікарська рослинна сирови-
на або сировина тваринного походження, а рідиною — екстрагент.
Рідинну екстракцію використовують при очищенні витяжок у ви-
робництві максимально очищених препаратів і препаратів індиві-
дуальних речовин з лікарської рослинної сировини.
5.1.	ТЕОРЕТИЧНІ ОСНОВИ ЕКСТРАГУВАННЯ
Процес екстрагування належить до масообмінних
процесів і відбувається завдяки дифузії із зони з високою концен-
трацією. Екстрагування базується на дифузії біологічно активних
речовин із внутрішніх структур частинок матеріалу в екстрагент
і закінчується при досягненні рівноважних концентрацій. У рів-
новажному стані з матеріалу в екстрагент переходить така ж кіль-
кість молекул, як і з екстрагента в матеріал, тобто концентрація
залишається постійною. При цьому звичайно в матеріалі концент-
рація вища, ніж в екстрагенті.
Дифузія буває молекулярна і конвективна.
Молекулярна дифузія — це процес перенесення елементів ре-
човини (біологічно активної речовини — БАР) за рахунок хаотич-
ного руху самих молекул у нерухомому середовищі. Вона харак-
теризується коефіцієнтом молекулярної дифузії В, який виводять
із рівняння Ейнштейна:
б7СТ]Г 6ЛГ]Г ’
де: 7?	— універсальна газова постійна, що дорівнює 8,32 Дж/
(град • моль);
71
№0 — число Авогадро (6,06 • 1023);
Т — температура абсолютна, К;
Г| — в’язкість розчину, Н • с/м2;
г — радіус дифундуючих частинок, м;
к — Н/1У0 — постійна Больцмана.
Коефіцієнт молекулярної дифузії характеризує здатність да-
ної речовини проникати внаслідок дифузії в нерухоме середови-
ще і, як видно з рівняння (5.1), зростає з підвищенням температу-
ри і зменшується зі збільшенням в’язкості середовища та розміру
частинок речовини.
Отже, чим менший радіус дифундуючих частинок, тим швид-
ше відбувається дифузія. Наприклад, розчинам білків, слизів,
пектинів та інших, що мають великі молекули, властиві дуже
низькі коефіцієнти дифузії. Речовини з малими розмірами моле-
кул (якими частіше бувають БАР) дифундують набагато швидше.
5.2.	ОСОБЛИВОСТІ ЕКСТРАГУВАННЯ
РОСЛИННОЇ СИРОВИНИ З КЛІТИННОЮ
СТРУКТУРОЮ
При екстрагуванні з лікарської рослинної сировини
відбувається дифузія БАР із внутрішніх структур частинки мате-
ріалу. Цей процес має свої особливості. Перш за все, наявність
пористої перегородки, міжклітинного простору і клітинних ходів
знижує швидкість дифузії. По-друге, у пори перегородки можуть
проникати лише ті речовини, частинки яких не перевищують
розмірів пор. Нарешті, є ще одна істотна особливість — явище
десорбції, що спостерігається в клітині після проникнення в неї
екстрагента. Оскільки речовини в клітині зв’язані силами тяжін-
ня, то необхідне насамперед подолання цих адсорбційних сил.
Увесь складний комплекс дифузійних явищ, які відбуваються
всередині шматочків рослинного матеріалу, називають внут-
рішньою дифузією. Для вираження коефіцієнта дифузії в порах
рослинного матеріалу до рівняння Ейнштейна (5.1) для вільної
дифузії вводять поправочний коефіцієнт В, який враховує всі
ускладнення процесу. Рівняння коефіцієнта внутрішньої дифузії
в цьому випадку матиме такий вигляд:
_ ВТ 1
--------------- х5.
N0 бтсцг
(5.2)
Для матеріалу з клітинною структурою значення коефіцієнта
внутрішньої дифузії значно менше за значення коефіцієнта віль-
ної дифузії. Так, розмір коефіцієнта вільної дифузії для багатьох
72
природних сполук перебуває в межах 10-4—10~5 м2/с. А для цих же
сполук значення коефіцієнта дифузії в порах матеріалу з клітин-
ною структурою на 2—3 порядки менший, тобто 10~6—10~8 м2/с.
Особливості витягу біологічно активних речовин із матеріалів
з клітинною структурою пов’язані з тим, що на шляху до речови-
ни, яка міститься в клітині, знаходиться клітинна стінка, фізіо-
логічний стан якої змінюється. Так, жива рослинна клітина має
пристінний шар протоплазми відповідної товщини. Він познача-
ється на властивостях клітинної стінки як перегородки, що відо-
кремлює розчин усередині клітини (клітинний сік) від рідини поза
клітиною.
Доки протоплазма жива, клітинна стінка залишається напів-
прозорою перегородкою, яка не пропускає речовини, розчинені в
клітинному сокові. У цьому разі можливе лише проникнення ек-
страгента у клітину за рахунок явища осмосу.
Зовсім інакше поводиться висушена клітина. Внаслідок заги-
белі протоплазми (плазмолізу) клітинна стінка втрачає характер на-
півпрозорої перегородки і починає пропускати речовини в обидві
сторони (явище діалізу). Тобто клітинна стінка набуває властиво-
сті пористої перегородки, крізь яку можуть дифундувати біологіч-
но активні речовини, молекули яких не перевищують розміру пор.
Переважну більшість екстракційних препаратів одержують із
висушеної рослинної сировини, тобто зневодненої природним або
тепловим висушуванням. У разі одержання препаратів зі свіжих
рослин клітини умертвляють етиловим спиртом. Він дуже гігро-
скопічний і при зіткненні з рослинною клітиною зневоднює її,
викликаючи найсильніший плазмоліз. Умертвіння клітин сиро-
вини тваринного походження досягається тими ж способами: вису-
шуванням або зневоднюванням за допомогою спирту чи ацетону.
При одержанні препаратів зі свіжої сировини, клітини якої не
зневоднені, очевидно, має місце вимивання клітинного соку із
зруйнованих клітин, а не процес екстрагування.
5.3.	СТАДІЇ ПРОЦЕСУ ЕКСТРАГУВАННЯ
І ЇХ КІЛЬКІСНІ ХАРАКТЕРИСТИКИ
У процесі екстрагування відбувається масопередача,
тобто перехід однієї або кількох речовин з однієї фази (сировини)
в іншу (екстрагент). Масопередача із сировини з клітинною струк-
турою — складний процес, в якому можна виділити три стадії:
1)	«внутрішню дифузію», що включає всі явища перенесення
речовин усередині частинок сировини;
2)	перенесення речовини в межах безпосередньо дифузійного
пограничного шару;
73
3)	перенесення речовини рухомим екстрагентом (конвективна
дифузія).
Екстрагування із зневодненої сировини з клітинною структурою
починається проникненням екстрагента в матеріал, змочуванням
речовин, що знаходяться усередині клітини, розчиненням їх та
десорбцією. Далі відбувається молекулярне перенесення розчине-
них речовин — спочатку в екстрагент, що знаходиться в міжклі-
тинному просторі, потім в екстрагент, який заповнює мікро- і ма-
кротріщини, і, нарешті, на поверхню шматочків матеріалу.
Зобразимо схематично (рис. 5.1) частинку матеріалу, яка зна-
ходиться в екстрагенті, і позначимо середню концентрацію ре-
човин, що екстрагуються всередині частинки, як Си а на її по-
верхні — С2.
Рис. 5.1. Частинка сировини в екстрагенті
Тоді кількість речовини, що продифундувала із внутрішніх
структур частинки на поверхню (перша стадія), буде пропорційна
коефіцієнтові внутрішньої дифузії Ввн, поверхні частинки мате-
ріалу Р, часові т, різниці концентрації всередині частинки С1 та
на її поверхні С2, обернено пропорційна розмірові частинок рос-
линної сировини І і може бути записана рівнянням:
5 = і)вн.^^22Т)	(5.3)
вв	1
де 5 — кількість речовини, що продифундувала, кг;
Ввн — коефіцієнт внутрішньої дифузії, м2/с;
Р — поверхня розділення фаз, м2;
І — товщина частинки матеріалу, крізь яку дифундують
речовини, м;
т — час дифузії, с;
Сі, С2 — концентрація речовини, кг/м3.
На другій стадії починається дифузія речовин від поверхні
частинки (концентрація С2) до зовнішньої поверхні дифузійного
74
пограничного шару (концентрація С3). Зараз уже загальновизна-
не існування на поверхні шматочків сировини пристінного шару,
екстрагента, названого дифузійним пограничним шаром. Цей шар
чинить великий опір подальшому перенесенню екстрагованих ре-
човин у екстрагент. Товщина його залежить від гідродинаміки
процесу, передусім від швидкості перемішування екстрагента. Чим
більша швидкість перемішування, тим тонший пограничний шар.
У межах дифузійного пограничного шару перенесення речовин
здійснюється за законом вільної дифузії і може бути виражене
у вигляді першого закону Фіка:
8 = І).р9^^	(5.4)
де <1 — товщина дифузійного пограничного шару, м.
На третій стадії процесу екстрагування перенесення діючих
речовин триває завдяки руху екстрагента (конвективна дифузія).
Якщо позначити середню концентрацію екстрагента в об’ємі, що
омиває частинку, як С4, то кількість речовини, перенесеної в ек-
страгент у процесі конвективної дифузії, може бути обчислена за
допомогою рівняння:
5 = Р-Г-(С3-С4)-т,	(5.5)
де Р — коефіцієнт конвективної дифузії, м/с, який тим вищий,
чим інтенсивніше перемішування.
Звичайно коефіцієнт конвективної дифузії Р у багато разів біль-
ший за коефіцієнт молекулярної дифузії В.
Сумарний процес перенесення речовини з частинок матеріалу
в екстрагент виражається основним рівнянням масопередачі:
8 = К-Е-(С1-СІ),	(5.6)
де К — коефіцієнт масопередачі, м/с, що враховує всі розміри,
які є кількісними характеристиками трьох стадій проце-
су екстракції. Визначається він з рівняння:
К І СІ 1’
--------------+ — + —
о Р
(5.7)
Аналіз рівнянь (5.1—5.7) засвідчує, що процес екстрагування
залежить від багатьох чинників, найважливіші з яких: гідроди-
намічні умови, поверхня розділення фаз, різниця концентрацій,
тривалість процесу, в’язкість екстрагента, температура. Крім того,
на повноту витягу та швидкість впливають: додавання поверхне-
во-активних речовин, характер завантаження сировини, вибір
екстрагента, пористість і порозність сировини, коефіцієнт вими-
75
вання, вплив вібрацій, пульсацій, електроімпульсний розряд у рід-
кому середовищі, здрібнення і деформація сировини в екстраген-
ті. Розглянемо вплив кожного із цих чинників.
5.4.	ОСНОВНІ ЧИННИКИ ВПЛИВУ
НА ПОВНОТУ І ШВИДКІСТЬ ЕКСТРАГУВАННЯ
Гідродинамічні умови. Коефіцієнт масопередачі К
визначають з рівняння (5.7), включаючи коефіцієнти всіх видів
дифузії. Він може змінюватися залежно від гідродинамічних умов
процесу. Так, за відсутності конвекції, тобто без перемішування,
коефіцієнт конвективної дифузії Р дорівнює нулю, а товщина ди-
фузійного шару д. стає рівною товщині всього шару екстрагента.
Отже, третя стадія екстрагування відпадає, а коефіцієнт масопе-
редачі визначається тільки внутрішньою дифузією в сировину 1>вн
і вільною молекулярною дифузією в нерухомій рідині:
_£_ + А	(5.8)
Ввн О
Таке явище спостерігається при мацерації (настоюванні) без
перемішування. Цей спосіб екстрагування найбільш тривалий.
Якщо екстрагент переміщується із незначною швидкістю,
коефіцієнт масопередачі визначається кількісними характеристи-
ками всіх трьох стадій процесу і має вигляд рівняння (5.7). Швид-
кість цього способу екстракції вища, адже зменшується шар не-
рухомої рідини, з’являються конвекційні потоки, які сприяють
перенесенню речовини. Такий режим екстрагування характерний
для мацерації з перемішуванням, перколяції, швидкоплинної ре-
перколяції, безперервної протитечійної екстракції тощо.
І нарешті, при дуже інтенсивному перемішуванні можуть не
відбуватися друга й третя стадії дифузійного процесу. Тоді коефі-
цієнт конвективної дифузії зростає до нескінченності, тобто кон-
вективне масоперенесення здійснюється миттєво, а відтак третій
доданок у знаменнику рівняння (5.7) відпадає. Водночас стає рів-
ною нулю і товщина пограничного дифузійного шару д, тому
і другий доданок у знаменнику рівняння також зникає. Коефі-
цієнт масопередачі в таких випадках визначається тільки коефі-
цієнтом дифузії в порах рослинного матеріалу за рівнянням:
К = -Г
(5.9)
£>вн
76
Такий вид залежності для коефіцієнта масопередачі прийнят-
ний для вихрової екстракції та екстрагування із застосуванням
роторно-пульсаційного апарата.
Другий і третій складники можуть бути відсутніми, але наяв-
ність першого невід’ємна від процесу екстракції із сировини з клі-
тинною структурою.
Останнім часом запропоновано екстрагування із застосуван-
ням ультразвуку, за допомогою електричних зарядів з викорис-
танням електроплазмолізу та електродіалізу. У таких випадках
з’являється можливість впливати на коефіцієнт внутрішньої ди-
фузії £>вн, що дозволяє значно прискорити процес екстрагування
на найбільш повільній стадії.
Поверхня розділення фаз Р «тверда лікарська сировина —
рідина» залежить від ступеня здрібнення сировини і буде тим бі-
льшою, чим менші розміри частинок. Однак з практики відомо,
що при надмірному здрібненні сировина може злежуватись, а вміст
слизистих речовин призводить до ослизнення, внаслідок чого крізь
такі маси екстрагент проходитиме дуже погано. При надто тонко-
му здрібненні різко збільшується кількість розірваних клітин, що
стає причиною вимивання супутніх речовин, які забруднюють
витяжки (білки, слизи, пектини та інші високомолекулярні спо-
луки). У результаті витяжки одержують каламутні, їх важко освіт-
лювати і фільтрувати. З цього випливає, що сировину слід подріб-
нювати до оптимальних розмірів: листя, квіти, трави до 3—5 мм;
стебла, корені, кору до 1—3 мм, плоди й насіння до 0,3—0,5 мм.
При цьому у вихідному матеріалі зберігатиметься клітинна стру-
ктура і переважатимуть дифузійні процеси, екстрагування спо-
вільниться, але отриману витяжку легше буде очищати від меха-
нічних домішок.
Різниця концентрацій у сировині С1 та екстрагенті С4 є рушій-
ною силою процесу екстракції. Під час екстракції необхідно праг-
нути до максимального перепаду концентрацій, що досягається
частою зміною екстрагента (ремацерація замість мацерації), про-
веденням протитечійного процесу та ін.
Час (тривалість) екстрагування. З основного рівняння масопе-
редачі випливає, що кількість речовини, продифундованої крізь
умовний шар, прямо пропорційна часові екстракції. Однак потрібно
досягати максимальної повноти витягу в найкоротший термін,
максимально скориставшись усіма можливостями інтенсифікації
процесу.
Надмірна тривалість процесу екстрагування призводить до
забруднення витяжок супутніми високомолекулярними сполука-
ми, швидкість дифузії яких значно менша, ніж у біологічно акти-
вних речовин. При тривалому екстрагуванні під впливом фермен-
тів можуть з’являтися небажані процеси. Загальна тривалість
77
екстракції найчастіше змінюється з економічних міркувань. Бу-
ває доцільно припинити процес у певний момент, бо додатково
витягнуті кількості речовин не окуплять надлишкових витрат
цінних екстрагентів (спирту, ефіру).
В’язкість екстрагента. За законом Фіка кількість розчиненої
речовини, продифундованої крізь шар екстрагента, обернено
пропорційна в’язкості цього екстрагента при даній температурі.
Отже, менш в’язкі розчини мають більшу дифузійну здатність.
Для зменшення в’язкості при екстрагуванні рослинними оліями
вдаються до нагрівання.
Перспективними в цьому відношенні є зріджені гази: карбону
діоксид СО2, пропан, бутан, рідкий амоніак та ін. Найбільш часто
використовують зріджений карбону діоксид, що хімічно інди-
ферентний до значної кількості діючих речовин. Його в’язкість
у 14 разів менша за в’язкість води і в 5 — за в’язкість етанолу.
Зріджений карбону діоксид добре витягає ефірні масла та інші
гідрофобні речовини. Гідрофільні речовини добре екстрагуються
зрідженими газами з високою діелектричною проникністю (амо-
ніаком, метилхлоридом, метиленоксидом та ін.).
Температура. Як видно з рівняння (5.1), підвищення темпера-
тури прискорює процес екстрагування, але в умовах фітохімічних
виробництв нагрівання можливе тільки для водних витяжок. Спир-
това, а тим більше ефірна екстракція проводиться при кімнатній
(або навіть нижчій) температурі, оскільки з її підвищенням зрос-
тають втрати екстрагентів, а отже шкідливість і небезпека роботи
з ними.
Як було зазначено вище, екстрагування рослинними оліями
відбувається з нагріванням. Але для термолабільних речовин за-
стосування підігрітого екстрагента припустиме лише протягом
короткого часу. Підвищення температури екстрагента небажане
для ефіромасляної сировини, оскільки при нагріванні неминучі
значні втрати. Необхідно враховувати, що при використанні га-
рячої води відбувається полімеризація крохмалю, пептизація ре-
човин; витяжки в цьому разі стають слизуватими, і подальша
робота з ними значно утруднюється. Підвищення температури
доцільне при екстрагуванні з коренів, кореневищ, кори та шкі-
рястого листя. Тоді гаряча вода сприяє кращому відділенню тка-
нин і розриву клітинних стінок, прискорюючи тим самим перебіг
дифузійного процесу.
Додавання поверхнево-активних речовин (ПАР). Експеримен-
тально встановлено, що додавання невеликих кількостей ПАР
(0,01—0,1 %) поліпшує процес екстрагування. При цьому збіль-
шується вихід екстрагованих речовин: алкалоїдів, глікозидів,
ефірних масел тощо, а в деяких випадках повнота витягу досяга-
ється при меншому об’ємі екстрагента. Добавки ПАР знижують
78
поверхневий натяг на межі розділення фаз, поліпшуючи змочува-
ність вмісту клітини і полегшуючи проникнення екстрагента. Крім
того, істотну роль відіграє солюбілізувальна здатність ПАР.
Вибір екстрагента. Для забезпечення повноти витягу діючих
речовин і максимальної швидкості екстрагування до екстрагента
висувають такі вимоги: селективність (вибіркова розчинність);
хімічна і фармацевтична індиферентність; мала токсичність; до-
ступність.
Вибір екстрагента визначається ступенем гідрофільності речо-
вин. Для екстрагування полярних речовин із високим значенням
діелектричної сталої використовують полярні розчинники: воду,
метанол, гліцерин; для неполярних — кислоту оцтову, хлороформ,
етер етиловий та інші органічні розчинники. Найчастіше як екс-
трагент застосовують етанол — малополярний розчинник, який
при змішуванні з водою утворює суміші різного ступеня полярно-
сті, що дозволяє використовувати його для вибіркового екстрагу-
вання різних біологічно активних речовин. Крім етанолу, з мало-
полярних розчинників застосовують ацетон, пропанол, бутанол.
Пористість і порозність сировини. Пористість сировини — це
розмір порожнин усередині рослинної тканини. Чим вона вища,
тим більше утворюється внутрішнього соку при набуханні. По-
розність — це розмір порожнин між шматочками здрібненого ма-
теріалу. Від розмірів пористості й порозності залежать швидкість
змочування і набухання матеріалу. Швидкість набухання зростає
при попередньому вакуумуванні сировини, а також при підви-
щенні тиску і температури.
Пористість і порозність сировини обумовлюють її поглиналь-
ну здатність, що характеризується коефіцієнтом поглинання си-
ровини КП'.
(5Л0)
де Рг і Р2 — маса сировини відповідно до і після набухання.
Поглинальна здатність сировини перебуває в прямій залежно-
сті від ступеня її здрібнення.
Коефіцієнт вимивання характеризує ступінь руйнування клі-
тин у здрібненій сировині. Якщо він низький, це означає, що
в сировині мало зруйнованих клітин, екстрагування йде повільно
і обумовлюється швидкістю молекулярної дифузії. За розмір кое-
фіцієнта вимивання прийнято брати кількість речовини у витяж-
ці, отриманої з певної наважки сировини, при певному співвідно-
шенні (сировина-екстрагент) в результаті екстрагування сировини
протягом однієї години при певній швидкості перемішування.
Вплив вібрації, пульсації, здрібнення і деформації сировини
в середовищі екстрагента. Використання методів екстрагування,
79
в яких мають місце вібрація, пульсація, здрібнення і деформація
в середовищі екстрагента, дозволяє значно збільшити швидкість
і повноту екстрагування із сировини. Пояснюється це тим, що:
1)	При інтенсивному впливі на тверді частинки з’являються
значні турбулентні потоки, гідродинамічні мікропотоки, які спри-
яють перенесенню мас, розчиненню речовин. Таке явище відбува-
ється як назовні твердих частинок, так і усередині них. Унаслі-
док цього досягається інтенсивне перемішування навіть усередині
окремих клітин.
2)	При інтенсивному коливанні частинок сировини в місцях
тертя відбувається локальне підвищення температури, зменшен-
ня в’язкості екстрагента, а отже підвищення коефіцієнта внут-
рішньої дифузії.
3)	У результаті збільшення турбулентності і порушення струк-
тури прилеглих шарів пограничний дифузійний шар виснажуєть-
ся або ж матиме гранично малу товщину.
4)	Наслідком інтенсивних коливань є чергування зон стиску
і розтягу. При цьому в момент розтягу в екстрагенті утворюються
порожнини розриву рідини (кавітаційні зони), які негайно закри-
ваються із силою в кілька сотень атмосфер. Позитивний резуль-
тат цього процесу — диспергування частинок, що веде до збіль-
шення міжфазної поверхні.
З появою турбулентного перемішування як усередині, так і на-
зовні клітин молекулярно-кінетичний рух змінюється на конвек-
тивний, що дозволяє підтримувати різницю концентрацій у зоні
зіткнення фаз на високому рівні.
Вплив електроімпульсних розрядів. При екстрагуванні БАР
за допомогою електричних розрядів процес прискорюється, тому
що завдяки іскровому розрядові в сировині відбувається мікрови-
бух, який розриває клітинні структури матеріалу. Процес витягу
відбувається швидше внаслідок вимивання екстрактивних речо-
вин та пульсації, що так само позначається на швидкості руху
екстрагента. Виникаючі в рідині коливання скорочують час екст-
рагування і збільшують вихід біологічно активних речовин.
5.5.	ВИМОГИ ДО ЕКСТРАГЕНТІВ
Екстрагент у процесі екстракції БАР відіграє особли-
во важливу роль. Він має здатність проникати крізь стінки кліти-
ни, вибірково розчиняти біологічно активні речовини і виходити
за межі рослинного матеріалу. Тому до екстрагентів висувають
конкретні вимоги, обумовлені специфічними особливостями фар-
мацевтичного виробництва. Отже, екстрагент повинен:
—	максимально розчиняти лікарські речовини і мінімально —
баластні речовини;
80
—	проникати у пори матеріалу і крізь стінки клітин, забезпе-
чувати високу змочувальну здатність;
—	перешкоджати розвиткові у витяжці мікрофлори;
—	мати низьку температуру кипіння, легко регенеруватися;
—	бути мінімально токсичним і вогнебезпечним;
—	бути доступним за вартістю.
Із двох рівноцінних екстрагентів обирають безпечніший, до-
ступний за ціною, фармакологічно не шкідливий і т. д. Якщо
екстрагент не задовольняє зазначені вимоги, то використовують
суміші, наприклад підкислену воду, спирт із водою, ефір зі спир-
том тощо.
Одним з найбільш прийнятних екстрагентів є вода, яка має
ряд переваг, а саме:
—	добре проникає крізь клітинні оболонки, непроникні для
гідрофобних речовин;
—	розчиняє і витягає речовини краще за інші рідини;
—	фармакологічно індиферентна;
—	дуже розповсюджена;
—	негорюча і вибухобезпечна;
—	доступна за вартістю.
Однак як екстрагент має ряд негативних сторін, наприклад:
—	не розчиняє і не витягає гідрофобні речовини;
—	не має антисептичних властивостей, внаслідок чого у вод-
них витяжках можуть розвитися мікроорганізми;
—	за рахунок води відбувається гідролітичне розщеплення
багатьох речовин, особливо при високій температурі;
—	у водному середовищі ферменти можуть розщеплювати лі-
карські речовини.
Етиловий спирт С2Н5ОН теж дуже часто використовується як
екстрагент.
Якість спирту-ректифікату регламентується ДФ X і ГОСТом
5962-51.
Спирт як екстрагент:
—	є розчинником багатьох сполук, що не витягаються водою,
наприклад жирів, алкалоїдів, хлорофілу, глікозидів, ефірних ма-
сел, смол та ін.;
—	має антисептичні властивості (у спирто-водних розчинах
з концентрацією понад 20 % не розвиваються мікроорганізми та
цвіль);
—	чим міцніший спирт, тим менш можливі в його середови-
щах гідролітичні процеси. Спирт інактивує ферменти;
—	достатньо леткий, тому спиртові витяжки легко згущують-
ся і висушуються до порошкоподібних речовин. Для зберігання
термолабільних речовин випарювання й сушіння проводять під
вакуумом;
81
—	є лімітованим продуктом, відпускається фармацевтичним
виробництвом за встановленим порядком;
—	значно важчий ніж вода, проникає крізь стінки клітин, від-
німаючи воду в білків та слизуватих речовин, перетворюючи їх на
осади, що закупорюють пори клітин, а відтак погіршує дифузію.
Чим нижча концентрація спирту, тим легше він проникає всере-
дину клітин;
—	фармакологічно неіндиферентний; проявляє як місцеву, так
і загальну дію, що необхідно враховувати при виробництві витя-
жок;
—	вогненебезпечний.
Отже, спирт як екстрагент має ширший діапазон витягу БАР
порівняно з водою, причому його екстрагуюча здатність залежить
від концентрації. При екстрагуванні етанолом з концентрацією
не менше 70 % одержують витяжки, вільні від біополімерів (біл-
ків, слизу, пектинів).
Ацетон СН3СОСН3. Безбарвна рідина з характерним запахом.
Відносна густина 0,798. Температура кипіння 56,2 °С. З водою та
органічними розчинниками змішується в будь-яких співвідношен-
нях. Застосовуаться як екстрагент для алкалоїдів, смол, олій та ін.
Етиловий етер СН5ОС2Н5. Безбарвна, легкорухлива летка рі-
дина, має температуру кипіння від 34 до 36 °С. Розчиняється в 12
частинах води, змішується у всіх співвідношеннях з ацетоном,
спиртом, петролейним етером, жирними оліями та ефірними ма-
слами. Густина 0,714 (при 20 °С). Пари етилового етеру мають
велику густину (2,56 відносно повітря), вони стеляться по підло-
зі, отруйні, можуть переміщуватися і накопичуватися далеко від
джерела випаровування. При зіткненні з вогнем або гарячими
предметами може статися вибух великої сили (температура за-
ймання етеру 40 °С). Тому при роботі з етиловим етером необхід-
но дотримуватися особливих заходів безпеки, а це обмежує його
застосування як екстрагента. Етилацетат у суміші з етанолом
у співвідношенні 9 : 1 використовують при рідинній екстракції фла-
воноїдів у виробництві фламіну.
Хлороформ СНС13. Безбарвна, прозора, легколетка рідина, що
змішується у всіх співвідношеннях зі спиртом, ефіром, бензином,
з багатьма жирними оліями та ефірними маслами, у воді розчин-
на (1:200) і не змішується з гліцерином. Густина 1,52, кипить при
59,5—62 °С. Пари хлороформу отруйні, але не горючі, вибухобез-
печні.
Є гарним розчинником для багатьох лікарських речовин: ал-
калоїдів, глікозидів, масел, олій тощо.
Дихлоретан С1СН2СН2С1. Безбарвна, прозора рідина, що не
змішується з водою. Запахом нагадує хлороформ. Густина 1,252—
1,235. Температура кипіння 83,0—84,0 °С. Змішується зі спир-
Я9
том і ефіром, жирами, мінеральними маслами, смолами. Дихлор-
етан маловогненебезпечний (температура займання 21,1 °С). При
вдиханні його парів можливе отруєння. Дихлоретан у суміші з хло-
роформом (при густині 1,315) застосовується для екстрагування
глікозидів.
Хлористий метилен СН2С12. Екстрагент з відносно високою
густиною — 3,33 і температурою кипіння — 41 °С. Застосовуєть-
ся для екстрагування гідрофобних речовин (глікозидів, алкалої-
дів та ін.).
Метанол, метиловий, або деревний спирт СН3ОН, виробляєть-
ся синтетичний. Прозора, безбарвна рідина зі слабким запахом,
що нагадує етиловий спирт. Змішується з водою в усіх співвідно-
шеннях, утворюючи прозорі розчини без слідів покаламутніння
та опалесценції. Густина не більше 0,793. Температура кипіння
64—67 °С. Сильна отрута. Вживання всередину 10 мл речовини
викликає атрофію зорового нерва, дози 15—20 мл смертельні.
До роботи з метиловим спиртом працівники допускаються лише
після спеціального інструктажу. Зберігають його в опломбова-
ній тарі. Застосовують при екстрагуванні кумаринів. Для розді-
лення суміші глікозидів використовують суміш метанолу і води
(густина 0,9464).
Олії рослинні. Використовують олії рослинні холодного пресу-
вання, добре відстояні; жовтого кольору. Найчастіше застосовують
персикову, мигдалеву і соняшникову олії. Жирні олії змішують-
ся з ефіром, хлороформом, бензином, ефірними та мінеральними
маслами. Усі олії, крім рицинової, не змішуються зі спиртом і во-
дою. Гіркнуть, а це тягне за собою підвищення кислотного числа.
Жирні олії мають вибіркову здатність як екстрагенти.
Зріджені гази. Перспективними для екстрагування є запропо-
новані останнім часом зріджені гази: карбону діоксид, пропан,
бутан, рідкий амоніак, хладони (хлорофторопохідні вуглеводнів)
та ін. Зріджений карбону діоксид добре витягає ефірні масла, жирні
олії та інші гідрофобні речовини. Гідрофільні речовини добре ек-
страгуються зрідженими газами з високою діелектричною про-
никністю (амоніак, метилхлорид, метиленоксид та ін.)
Дослідженнями, проведеними в ДНЦЛЗ, доведено, що най-
більш селективним розчинником відносно ефірних масел є хла-
ДОН-С318 (ц-С4Е8), який практично не витягує жирні олії. Хла-
дон-11 (СС13Е), хладон-12 (СС12Е2) і хладон-22 (СНС1Г2) витягають
ефірні масла й жирні олії, каротиноїди, терпеноїди та інші при-
родні речовини.
Екстрагування зрідженими газами проводиться під тиском,
після зняття якого екстрагент звітрюється, а екстрактивні речо-
вини залишаються в чистому вигляді.
5.6.	НАСТОЙКИ
Настойки (Тіпсіигае) — це рідкі спиртові або водно-
спиртові витяжки, одержані з висушеної або свіжої рослинної чи
тваринної сировини без нагрівання і усунення екстрагента.
При виготовленні настойок з однієї масової частини рослинної
сировини одержують 5 об’ємних частин готового продукту, із силь-
нодіючої сировини — 10 частин. В окремих випадках настойки го-
тують в інших співвідношеннях із сировини, що не містить сильно-
діючих речовин (настойки арніки, календули, глоду, м’яти, софори).
Настойки можуть бути простими, тобто з одного виду сирови-
ни, і складними (суміш витяжок із декількох рослин, іноді з до-
даванням лікарських речовин).
5.6.1.	СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ НАСТОЙОК
Настойки одержують розчиненням густих і сухих
екстрактів, але в промислових умовах найчастіше — екстракцій-
ними методами:
—	мацерацією та її різновидами;
—	перколацією.
5.6.1.1.	МАЦЕРАЦІЯ
Раніше метод мацерації (від лат. тасегаііо — вимо-
чування), або настоювання, був дуже поширеним. Тепер його
застосування поступово скорочується, тому що при екстрагуванні
цим методом важко досягти повноти витягу лікарських речовин
із рослинного матеріалу.
При одержанні настойок мацерацією здрібнену сировину із
запропонованою кількістю екстрагента завантажують у мацера-
ційний бак і настоюють при температурі 15—20 °С, періодично
перемішуючи. Якщо немає спеціальних указівок, то настоювання
триває протягом 7 діб. Після цього витяжку зливають, залишок
віджимають, віджату сировину промивають невеликою кількістю
екстрагента, знову віджимають, віджату витяжку додають до вже
злитої і потім об’єднану витяжку доводять екстрагентом до необ-
хідного об’єму.
Цей метод малоефективний, повільний, сировина не до кінця
виснажується. З метою інтенсифікації екстрагування матеріалу
процес проводять із застосуванням дробної мацерації (ремацера-
ції), мацерації з примусовою циркуляцією екстрагента, вихрової
екстракції (турбоекстракції), ультразвуку та ін.
Ремацерація, або дробна мацерація з розділенням на частини
екстрагента (або сировини і екстрагента). Загальну кількість ек-
84
страгента ділять на 3—4 частини і послідовно настоюють сирови-
ну з першою частиною екстрагента, потім з другою, третьою і чет-
вертою, щоразу зливаючи витяжку. Час настоювання залежить
від властивостей рослинного матеріалу. Таке проведення екстра-
гування дозволяє при менших витратах часу повніше виснажува-
ти сировину, адже постійно підтримується висока різниця кон-
центрацій у сировині та екстрагенті.
Мацерація з примусовою циркуляцією екстрагента. Проводить-
ся в мацераційному баку 1 (рис. 5.2) із перфорованим дном 3, на
який укладено фільтрувальний матеріал 2. Екстрагент, відділе-
ний від сировини перфорованим дном, за допомогою насоса 4 про-
качується крізь сировину до досягнення рівноважної концентра-
ції. При цьому час настоювання скорочується в кілька разів.
З примусовою циркуляцією екстрагента проводять також дробну
мацерацію. Таким чином досягається більш повне виснаження
сировини при таких же витратах екстрагента.
Рис. 5.2. Мацераційннй бак із циркуляцією екстрагента
Вихрова екстракція, або турбоекстракція, ґрунтується на ви-
хровому, дуже інтенсивному перемішуванні сировини і екстрагента
при одночасному здрібнюванні сировини. Турбінна мішалка обер-
тається із швидкістю 8000—13 000 об/хв. Час екстракції скоро-
чується до 10 хв. Одержані настойки — стандартні.
Ультразвукова екстракція. Для інтенсифікації мацераційного
процесу ефективне застосування ультразвукових коливань. При
цьому прискорюється екстрагування і досягається повнота витягу
діючих речовин. Джерело ультразвуку кріплять до корпусу маце-
раційного бака в місці, заповненому екстрагентом і сировиною.
Найбільший ефект від впливу ультразвуку виявляється тоді, коли
клітина матеріалу, що екстрагується, добре насичена екстраген-
том, який проводить ультразвук. Ультразвукові хвилі, що вини-
кають, створюють знакоперемінний тиск, кавітацію і «звуковий
85
і	вітер». Унаслідок цього прискорюється просочуваність матеріалу
і розчинення вмісту клітини, збільшується швидкість обтікання
і частинок сировини, у пограничному дифузійному шарі екстрагента
І виникають турбулентні і вихрові потоки. Молекулярна дифузія
в клітинах матеріалу та в дифузійному шарі змінюється на конвек-
тивну, що приводить до інтенсифікації масообміну. Виникнення
кавітації викликає руйнування клітин. При цьому екстрагування
прискорюється через вимивання екстрактивних речовин із зруй-
нованих клітин і тканини. При озвучуванні витяжку можна одер-
жати за декілька хвилин.
До інших видів динамізації мацерації належать: подрібнення
сировини в середовищі екстрагента, наприклад у кульовому млині;
І	ремацерація, яка супроводжується пресуванням на гідравлічних
пресах або вальцях. В останньому випадку процес повторюється
|	до досягнення рівноважних концентрацій, що дозволяє скороти-
I	ти втрати діючих речовин і екстрагента, тому що в шроті залиша-
ється незначний об’єм витяжки. У готовій настойці міститься
висока кількість екстрактивних речовин.
5.6.І.2.	ПЕРКОЛЯЦІЯ
Перколяція (від лат. регсоїаііо — проціджування
крізь...), тобто проціджування екстрагента крізь рослинний мате-
ріал з метою одержання витяжки розчинних у екстрагенті речо-
вин. Процес проводиться в ємкостях різної конструкції, названих
перколяторами-екстракторами (рис. 5.3). Вони можуть бути цилі-
ндричної а, в або конічної б форми, із паровою оболонкою в або
без неї, що перекидаються і саморозвантажуються, виготовлені з
нержавіючої сталі, алюмінію, лудженої міді та інших матеріалів.
У нижній частині перколятора є перфорована сітка 2, на якій
розташовують фільтрувальний матеріал 1 (мішковину, полотно
86
та інше), і завантажують сировину. Циліндричні перколятори зруч-
ні в роботі при вивантаженні сировини, конічні — забезпечують
більш рівномірне екстрагування.
Метод перколації включає три стадії, які послідовно прохо-
дять одна за одною: замочування сировини (набухання сирови-
ни), настоювання, власне перколяція.
Замочування (набухання) проводиться поза перколятором.
Частіше для цього використовують мацераційні баки або інші
ємкості, із яких зручно вивантажувати замочену сировину. Для
замочування використовують від 50 до 100 % екстрагента віднос-
но маси сировини. Після перемішування сировину залишають на
4—5 год у закритій ємкості. За цей час екстрагент проникає між
частинками рослинного матеріалу та усередину клітин, сировина
набухає, збільшуючись в об’ємі. При цьому відбувається розчи-
нення діючих речовин усередині клітини.
У виробничих умовах замочування може бути поєднане з на-
стоюванням, але якщо сировина здатна сильно набухати, стадію
замочування обов’язково проводять в окремій ємкості, тому що
внаслідок значного збільшення об’єму матеріалу в перколяторі
сировина може сильно спресовуватися і не пропустити екстра-
гент.
Настоювання — друга стадія процесу перколяції. Набухлий або
сухий матеріал завантажують у перколятор на перфороване дно з
оптимальною щільністю, щоб у сировині залишалося якнайменше
повітря. Зверху накривають фільтрувальним матеріалом, притис-
кають перфорованим диском і заливають екстрагентом так, щоб
максимально витиснути повітря. Можливе завантаження матеріалу
в мішок із фільтрувального матеріалу, який заповнює весь об’єм
перколятора. У верхній частині мішок зав’язують і кладуть тягар.
Сировину заливають екстрагентом до утворення «дзеркала», тов-
щина шару якого над сировиною має дорівнювати ЗО—40 мм, і про-
водять настоювання 24—48 год, протягом яких буде досягнута рі-
вноважна концентрація. Для багатьох видів сировини час
настоювання може бути скороченим внаслідок особливостей її мор-
фолого-анатомічної будови.
Власне перколяція — безперервне проходження екстрагента
через шар сировини та збір перколяту. При цьому зливання пер-
коляту та одночасна подача зверху екстрагента проводяться зі
швидкістю, що не перевищує 1/24 або 1/48 (для великих вироб-
ництв) робочого об’єму перколятора за 1 год. При цьому насичена
витяжка витісняється з рослинного матеріалу потоком свіжого
екстрагента, і утворюється різниця концентрацій речовин, що
екстрагуються, у сировині і екстрагенті. Швидкість перколяції
повинна бути такою, щоб встигала відбутися дифузія екстрагова-
них речовин у витяжку. При готуванні настойок перколяцію за-
кінчують одержанням п’ятьох або десятьох об’ємів (залежно від
87
властивостей сировини) витяжки у відношенні до маси заванта-
женої сировини.
При одержанні настойок у промисловості для максимальної
інтенсифікації екстрагування в процес перколяції вносять зміни.
Часто замість звичайної перколяції використовують настоюван-
ня, циркуляцію та їх поєднання.
В одному із варіантів перколяції першу, досить концентрова-
ну витяжку, зливають окремо, повністю видаляючи її з перколя-
тора. Потім перколятор заповнюють свіжим екстрагентом, який
після настоювання протягом 3—6 год зливають повністю. Отри-
ману другу витяжку приєднують до першої, а із сировиною про-
водять ще 1—2 подібні операції, поки не зберуть необхідну кіль-
кість витяжки.
В іншому випадку в процесі настоювання проводять циркуля-
цію екстрагента в перколяторі-екстракторі за допомогою насоса,
що подає витяжку з нижньої частини у верхню. Така циркуляція
екстрагента відбувається до рівноважної концентрації. Час насто-
ювання скорочується багаторазово. Далі проводять перколяцію
витісненням чистим екстрагентом так, як описано в стадії «влас-
не перколація».
Отримані витяжки — це каламутні рідини, що містять значну
кількість завислих частинок. Очищення витяжок проводять від-
стоюванням при температурі не вище 10 °С до одержання прозо-
рої рідини. При цій температурі зменшується розчинність екстра-
гованих речовин і тому надалі, у процесі зберігання настойок при
температурі 15 °С, імовірність появи осаду незначна. Після від-
стоювання понад 2 доби проводять фільтрування декантацією (тоб-
то без скаламучування осаду). Для фільтрації застосовують фільтр-
преси, друк-фільтри, центрифуги. Нутч-фільтри використовувати
не рекомендується із-за можливої втрати екстрагента. Заверша-
льною стадією процесу одержання препаратів із сировини з клі-
тинною структурою є рекуперація екстрагента із відпрацьованої
сировини — шроту. (Методи рекуперації див. «Рекуперація і рек-
тифікація етанолу»).
5.6.І.З.	РОЗЧИНЕННЯ ГУСТИХ АБО СУХИХ ЕКСТРАКТІВ
Розчиненням сухих або густих екстрактів у спирті
необхідної концентрації готують невелике число настойок. Цим
методом одержують настойку блювотного горіха, який має отруй-
не насіння, що важко порошкується із-за великої твердості. При
цьому використовують сухий екстракт.
Розчиненням густого або сухого екстракту солодки готують
гРУДний еліксир.
Технологія одержання настойок цим методом зводиться до
простого розчинення в реакторі з мішалкою розрахованої кілько-
88
сті сухого або густого екстракту в спирті необхідної концентрації.
Отримані розчини фільтрують. Цей метод характеризується знач-
ним скороченням часу одержання настойки.
5.6.2.	СТАНДАРТИЗАЦІЯ
До загальних методів оцінки якості настойок відно-
сять: перевірку органолептичних ознак, кількісне визначення
спирту або відносної густини, сухого залишку, важких металів,
мікробіологічної чистоти, об’єм вмісту контейнера.
Перевірка органолептичних ознак. Настойки повинні бути
прозорими і зберігати смак і запах тих речовин, які містяться у
вихідній сировині.
Вміст спирту в настойках визначають одним із методів ДФУ:
а) дистиляційним;
б) за температурою кипіння.
Сухий залишок (екстрактивні речовини) і важкі метали в на-
стойках визначають за ДФУ.
У переважній більшості настойок вміст діючих речовин ви-
значають хімічним (настойки, що містять алкалоїди, дубильні ре-
човини, ефірні масла, органічні кислоти та інші) або біологічним
(настойки, що містять глікозити серцевої групи і гіркі речовини)
методом. Вміст (масову або об’ємну частку) речовин у настойках,
які визначаються, виражають у відсотках. Якщо кількість дію-
чих речовин у настойках вища за встановлену межу або більшої
біологічної активності, їх розбавляють чистим екстрагентом або
настойкою зі зведеним вмістом діючих речовин. При отриманні
діючих речовин нижчих за норму їх зміцнюють додаванням більш
концентрованої настойки.
5.6.3.	ЗБЕРІГАННЯ НАСТОЙОК
Настойки необхідно зберігати в добре закупорених
склянках у місці, захищеному від прямих сонячних променів, при
температурі 15 °С. З часом в них можуть з’являтися осади і при
Дотриманні правил зберігання — настойки «старіють». Це пов’яза-
но зі зміною розчинності біологічно активних речовин і утворенням
нерозчинних сполук, у результаті взаємодії присутніх у настойках
речовин. В осаді можуть міститися цукор, дубильні речовини, ор-
ганічні кислоти, пігменти, сліди алкалоїдів, глюкозидів та інші,
настойки з осадом відфільтровують і знову стандартизують. У разі
відповідності числових показників вимогам ДФУ їх дозволяється
застосовувати.
Настойки використовують для приймання усередину і як зов-
нішні засоби.
89
5.6.4. КЛАСИФІКАЦІЯ І НОМЕНКЛАТУРА НАСТОЙОК
Усі настойки, що виготовляються в промислових
умовах, можна розділити на дві групи: прості і складні.
Прості настойки частіше одержують способом перколяції. При
одержанні настойок у співвідношенні 1 : 5 із метою досягнення
повноти виснаження сировини екстрагування проводять із засто-
суванням циркуляційного перемішування за допомогою відцент-
рових насосів. Асортимент простих настойок наведено в табл. 5.1.
Настойки складні. Представником цієї, раніше великої групи
настойок є настойка гірка (Тіпсіига атака), до складу якої вхо-
дять: трава золототисячника — 6 г; листя бобівника — 6 г; кор-
невища аїру — 3 г; трава полину — 3 г; шкірка мандарина —
Таблиця 5.1
Номенклатура (із реєстра лікарських засобів)
і основні показники простих настойок
Найменування настойок	Сировина, спирт, співвідношення, спосіб одержання	Основні відомості про настойки
Настойка аралії (Тіпсіига Агаїіае)	Корені, 70 %-вий, 1:5, перколяція	Сапоніни тритерпінові. То- нізуючий засіб
Настойка арніки (Тіпсіига Агпісае)	Квіти, 70 %-вий, 1:5, перколяція	Ефірне масло. Каротиноїди. Зовнішньо при ударах і дріб- них пораненнях. Також в акушерсько-гінекологіч- ній практиці
Настойка женьшеню (Тіпсіига Сіпзеп§)	Корені, 70 %-вий, 1:10, мацерація	Сапоніни тетрациклінового ряду. Стимулятор ЦНС
Настойка заманихи (Тіпсіига ЕсМпорапасіз)	Кореневища і ко- рені, 70 %-вий, 1:5, перколяція	Сапоніни стероїдні. Тонізу- ючий засіб
Настойка звіробою (Тіпсіига Нурегісі)	Трава, 40 %-вий, 1:5, перколяція	Антраценпохідні. При ліку- ванні гінгівітів і стоматитів
Настойка з листя барбарису звичайного (Тіпсіига /оііогиш ВегЬегісііз сиІ§агіз)	Листя, 70 %-вий, 1:10, перколяція	Алкалоїди — берберин, ок- сіакантин, бербамін, ятро- рицин. При анатомічних кровотечах у післяродовий період, субінволюції матки
Настойка глоду (Тіпсіига Сгаіаеді)	Плоди, 70 % -вий, 1:10, перколяція	Флавоноїди, При функціо- нальних розладах серцевої діяльності
90
Закінчення табл. 5.1
Найменування настойок	Сировина, спирт, співвідношення, спосіб одержання	Основні відомості про настойки
Настойка календули (Тіпсіига Са1епд,и1ае)	Квіти календули, 70 %-вий, 1:10, перколяція	Вітаміни. При порізах, гнійних ранах і виразках. Жовчогінний засіб
Настойка беладони (Тіпсіига ВеІІаЛоппае)	Листи, 40 %-вий, 1:10, перколяція	Алкалоїдів 0,027—0,033 %. Спазмолітичний засіб
Настойка конвалії (Тіпсіига Сопиаііагіае)	Трава, 70 %-вий, 1:10, перколяція	Карденоліди, 10—13 ЖОД. Кардіотонічний засіб
Настойка лимонника (Тіпсіига Зскігапд,гае)	Насіння, 95 %-вий, 1:5, мацерація	Лігнани, ефірне масло. Стимулятор ЦНС
Настойка м’яти перцевої (Тіпсіига Мепікае рірегііае)	Листя та ефірне масло, 90 %-вий, 1:20 + 5 % масла, перколяція і реперколяція	Ефірне масло (ментол). При нудоті і для поліп- шення травлення. Вхо- дить до складу мікстур як коригент
Настойка перцю стручкового (Тіпсіига Сарзісї)	Плоди, 90 %-вий, 1:10, перколяція	Алкалоїди. Зовнішній по- дразнювальний засіб
Настойка півонії (Тіпсіига Раеопіае)	Корені, кореневища і трава півонії, 40 %-вий, 1:10, перколяція	Заспокійливий засіб. При неврастенії, безсонні, ве- гетативно-судинних пору- шеннях
Настойка полину (Тіпсіига АЬзіпікіі)	Трава, 70 %-вий, 1:5, перколяція	Ефірне масло, гіркі гліко- зиди. Ароматні гіркоти
Настойка собачої кропиви (Тіпсіига Ьеопигі)	Трава, 70 %-вий, 1:5, перколяція	Флавоноїди. Седативний засіб
Настойка софори Японської (Тіпсіига Зоркогае Іаропісае)	Плоди, 48 %-вий, 1:2, перколяція	Флавоноїди. Для лікуван- ня виразок і опіків
Настойка вовчуга польового (Тіпсіига Опопісііз)	Корені, 20 %-вий, 1:15, перколяція	Сапоніни тритерпінові і флавоноїди. Протигемо- ройний засіб
Настойка стеркулії (Тіпсіига Зіегсиїіае)	Листя, 70 %-вий, 1:5, перколяція	Алкалоїди. Тонізуючий засіб
Настойка евкаліпта (Тіпсіига Еисаіурії)	Листи, 70 %-вий, 1:5, перколяція	Ефірне масло (ціанол). Дезінфікувальний (при- мочки, полоскання) про- тималярійний засіб
91
1,5 г. Настойка готується на 40 %-вому спирті способом перколя-
ції, що активується циркуляцією. Застосовується як ароматна гір-
кота для поліпшення апетиту і травлення.
5.6.5. РЕКУПЕРАЦІЯ ЕКСТРАГЕНТІВ
ІЗ ВІДПРАЦЬОВАНОЇ СИРОВИНИ
У відпрацьованій лікарській рослинній сировині
(ЛРС) — шроті — залишається від 2 до 3 об’ємів екстрагента
відносно маси сировини. Цей екстрагент обов’язково рекуперу-
ють, тобто витягають різними методами для повернення у вироб-
ництво.
Якщо на фармацевтичному підприємстві відсутня водяна пара
як теплоносій (що часто буває на фармацевтичних фабриках), то
рекуперацію етанолу зі шроту проводять методом витіснення во-
дою. Для зменшення втрат екстрактивних речовин і екстрагента
зі шроту попередньо віджимають екстрагент на пресі та отриману
витяжку використовують у відповідному виробничому процесі.
Шрот після преса заливають водою і настоюють 1,5 год. При цьо-
му етанол дифундує із сировини у воду. Потім зі швидкістю пер-
коляції одержують промивні води. їх кількість залежить від кон-
центрації екстрагента.
Так, для рекуперації 70 % -вого етанолу одержують приблизно
5 об’ємів промивних вод стосовно сировини, для 40 % -вого етано-
лу — майже 3 об’єми. Промивні води, що містять 5—ЗО % етанолу,
можуть бути використані для розведення міцного етанолу. Частіше
промивні води піддають простій перегонці (рис. 5.4) з метою зміц-
нення етанолу. Промивні води в ємкості 1 нагрівають до кипіння
електронагрівником 2, газом або будь-яким іншим доступним під-
Рис. 5.4. Схема простої перегонки
приємству теплоносі-
єм. Пари спирту із во-
дою, які утворюються,
надходять у конден-
сатор 3, з якого конде-
нсат збирається в збір-
нику відгону 4. При
цьому одержують від-
гін, що містить до
88 % спирту.
На великих фар-
мацевтичних заводах
рекуперацію екстр-
агента зі шроту прово-
дять у перколяторах
після повного зливу
92
витяжки методом перегонки з водяною парою (рис. 5.5). Для при-
скорення процесу рекуперації одночасно використовують «глуху»
і «гостру» пару. «Глуха» пара подається в оболонку 1 перколято-
ра 2 крізь штуцер 5. «Гостра» пара надходить через нижній шту-
цер 4 і змішується із сировиною 3. У результаті такої подачі теп-
лоносія сировина швидко прогрівається, етанол, що міститься
в сировині, закипає і видаляється з верхньої частини перколято-
ра через патрубок 6 із парами води. Суміш спирту і води направ-
ляється в теплообмінник 7, із якого конденсат надходить у збірник
відгону 8.
Рис. 5.5. Схема рекуперації екстрагента зі шроту методом
перегонки з водяною парою
Отриманий відгін використовують як екстрагент, якщо його
концентрація відповідає необхідній. При інших концентраціях
відгін використовують для приготування екстрагента для сирови-
ни того ж найменування, тому що ароматичні сполуки сировини
переганяються разом із етанолом. Рекуперати і відгони, що міс-
тять ЗО—40 % етанолу і вище, можуть бути зміцнені та очищені
ректифікацією.
5.7.	ЕКСТРАКТИ
Екстракти (від лат. ехігасіит — витяжка, витяг)
це концентровані витяжки із висушеної рослинної або тваринної
сировини.
Вони можуть бути класифіковані в залежності від консис-
тенції на екстракти рідкі (Ехігасіа Пиісіа), екстракти густі
93
(Ехігасіа зрізза) і екстракти сухі (Ехігасіа зісса); або від в и-
користаного екстрагента: водні (Ехігасіа адиоза), спир-
тові (Ехігасіа зрігііиоза), ефірні (Ехігасіа аеіЬегеа), олійні (Ехігасіа
оіеоза) і отримані за допомогою зріджених газів. Крім того, виді-
ляють стандартизовані екстракти (Ехігасіа зіапсіагНзаіа)
або екстракти-концентрати.
Рідкі екстракти бувають тільки спиртовими; інші можуть бути
спиртовими, водними, ефірними та ін.
5.7.1.	РІДКІ ЕКСТРАКТИ
Рідкі екстракти — це рідкі концентровані водно-
спиртові витяжки з лікарської рослинної сировини (ЛРС), одер-
жані в співвідношенні 1:1. На фармацевтичних підприємствах
рідкі екстракти готують за масою (з 1 кг сировини одержують
1 кг рідкого екстракту).
Рідкі екстракти знайшли широке розповсюдження у фарма-
цевтичній промисловості, тому що мають такі переваги: 1) одна-
кові співвідношення між діючими речовинами, що містяться
в лікарській сировині та в готовому препараті; 2) зручність у від-
мірюванні в умовах аптек бюретками і піпетками; 3) можливість
одержання без застосування випарювання дозволяє отримати рід-
кі екстракти, що містять леткі речовини (ефірні масла).
До негативних характеристик рідких екстрактів належать:
1) насиченість їх супутніми речовинами, витягнутими з рослинної
сировини; 2) поява осадів при незначних зниженнях температури
або частковій втраті спирту; 3) необхідність у герметичній заку-
порці і зберіганні при температурі 15—20 °С; 4) містять великі
об’єми екстрагента, є малотранспортабельними препаратами.
5.7.2.	СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ
Рідкі екстракти одержують методами перколяції, ре-
перколяції (у різних варіантах), дробної мацерації різних модифі-
кацій, розчиненням густих і сухих екстрактів.
Перколяція у виробництві рідких екстрактів на стадіях набу-
хання і настоювання не відрізняється від перколяції у виробницт-
ві настойок. На стадії власне перколяції процес проводиться ана-
логічно і з тієї ж швидкістю; відмінність тільки у зборі готових
витяжок. Для рідких екстрактів витяжки розділяють на дві пор-
ції. Першу порцію в кількості 85 % щодо маси сировини збира-
ють в окрему ємкість. Потім проводять перколяцію в іншу єм-
кість до повного виснаження сировини. При цьому одержують
у 5—8 разів (відповідно до маси завантаженої в перколятор сиро-
вини) більше слабких витяжок, які називають «відпуском». Від-
пуски упарюють під вакуумом при температурі 50—60 °С до 15 %
94
щодо маси сировини, завантаженої в перколятор. Після охоло-
дження згущений залишок розчиняють у першій порції витяж-
ки. Одержують витяжки в співвідношенні 1:1.
Реперколяція, тобто повторна (багаторазова) перколяція, що
дозволяє максимально використовувати розчинювальну здатність
екстрагента, одержувати концентровані витяжки при повному ви-
снаженні сировини. У всіх випадках процес проводять у батареї пе-
рколяторів (від 3 до 10), що працюють у взаємозв’язку. У батареї
зливання готового продукту проводять із перколятора, в якому
завжди свіжа сировина, а свіжий екстрагент подають у перколятор,
де найбільш виснажена сировина. Витяжками з першого перколя-
тора обробляють сировину в наступному перколяторі, і так у всій
батареї — наступна сировина екстрагується витяжками, отримани-
ми з попередніх перколяторів. У такий спосіб від першого до остан-
нього перколятора в батареї здійснюється протитечійний рух сиро-
вини і екстрагента. У міру виснаження сировини змінюється
положення «головного» і «хвостового» перколяторів.
Існують різні варіанти реперколяції з розподілом сировини на
рівні і нерівні частини, із закінченим і незакінченим циклом, які
дозволяють одержати концентровані витяжки без подальшого
упарювання.
Реперколяція з розподілом сировини на рівні частини з неза-
кінченим циклом проводиться в батареї перколяторів (рис. 5.6).
Першу порцію сировини, призначену для завантаження, по-
передньо замочують рівним або половинним об’ємом екстрагента
відносно маси сировини. Після набухання протягом 4—6 год ма-
теріал укладають у перколятор І і настоюють 24 год із подвійним
у відношенні до маси сировини об’ємом екстрагента. Після закін-
чення зазначеного часу проводять перколяцію до повного висна-
ження сировини з поділом витяжок на першу порцію в кількості
80 % від маси сировини, яку вважають готовим продуктом; другу
порцію (менш концентровані витяжки) — у кількості, рівній масі
сировини і призначену для намочування сировини для перколя-
тора II; третю порцію — відпуск 2 у подвійній кількості щодо
маси сировини і призначену для настоювання сировини в перко-
ляторі II; четверту порцію — відпуск 3 в кількості, що майже
в 6 разів перевищує масу сировини, і призначену для екстрагу-
вання (перколяції) сировини в перколяторі II. З перколятора II
одержують 100 % готового продукту (ГП) відносно маси сирови-
ни в перколяторі і збирають відпуски для роботи із сировиною в
черговому перколяторі. З останнього перколятора одержують
100 % готового продукту і відпуски, що використовують для об-
робки наступної партії аналогічної сировини. Усі порції готового
продукту, отримані з кожного перколятора, об’єднують.
Реперколяція з розподілом сировини на рівні частини із за-
кінченим циклом проводиться в батареї перколяторів (рис. 5.7).
95
Екстрагент
Рис. 5.6. Схема реперколяції з розподілом сировини на рівні частини із неза-
кінченим циклом
80 %	100 %	100 %
Рис. 5.7. Схема реперколяції з розподілом сировини на рівні частини із закін-
ченим циклом
Кількість перколяторів у батареї залежить від властивостей сиро-
вини, чим складніше екстрагується сировина, тим більше число
перколяторів входить у батарею.
96
Сировину, розділену на рівні частини, завантажують у- перко-
лятори. У перколяторі І сировину замочують для набухання про-
тягом 4—6 год, після чого в перколятор подають екстрагент до
«дзеркала» і настоюють 24 год. Потім перколюють в окрему єм-
кість, одержуючи 80 % готового продукту (ГП 1 — 80 %) у відно-
шенні до маси сировини в цьому перколяторі.
Перколацію продовжують до повного виснаження сировини
в іншу ємкість — одержують «відпуск 1». Цим відпуском 1 прово-
дять замочування, настоювання і перколацію сировини в перколя-
торі II, з якого одержують готовий продукт (ГП 2 — 100 %)
у кількості, рівній 100 % щодо маси сировини в перколяторі,
і відпуск 2. Відпуском 2 проводять замочування, настоювання
і перколацію сировини в перколяторі III, з якого одержують (ГП 3 —
100 %) готовий продукт 3 у кількості, рівній 100 % відносно маси
сировини в перколяторі і відпуск 3. Так ведуть процес у кожному
наступному перколяторі, якщо їх більше трьох. Відпуск останньо-
го перколятора упарюють до 20 %, яких не вистачає, готового про-
дукту, злитого з перколятора І. При цьому одержують на 300 кг
сировини рідкого екстракту: 80 + 100 + 100 + 20 = 300 л (кг), тобто
у співвідношенні 1:1.
Реперколяція за методом Босіна. Сировину завантажують у рів-
них кількостях у кожний перколятор батареї (рис. 5.8). Сировину
в перколяторі І екстрагують чистим екстрагентом, у наступних —
відпусками після витягу сировини з попередніх перколяторів.
Готовий продукт одержують тільки з останнього перколятора в об’ємі,
рівному всій масі матеріалу, що екстрагується, тобто 1:1.
Рис. 5.8. Схема реперколяції за Босіним
Реперколяція з розподілом сировини на нерівні частини за
Фармакопеями США і Німеччини. Ці варіанти реперколяції офі-
Цинальні в зазначених країнах.
97
Відповідно до Фармакопеї США вихідну сировину приймають
за 100 % і завантажують у перколятори в співвідношенні 5:3:2
(рис. 5.9).
Рис. 5.9. Схема реперколяції з розподілом сировини на не-
рівні частини фармакопеєю США
Роботу починають із найбільшою порцією сировини та оброб-
ляють її чистим екстрагентом. Перколят збирають у два прийо-
ми: ГП 1 у кількості 20 % від загальної кількості сировини
і відпуск, що використовують для набухання, настоювання і пер-
коляції у перколяторі II. З перколятора II одержують ГП 2
в кількості ЗО % від загальної кількості сировини і відпуск 2,
який використовують для екстрагування сировини перколято-
ра III. З перколятора III збирають 50 % готового продукту віднос-
но до маси сировини. Усього одержують 20 + ЗО + 50 = 100 % го-
тового продукту на 100 % вихідної сировини, тобто 1:1.
Відповідно до Німецької фармакопеї всю суху сировину заван-
тажують у три перколятори в співвідношенні 5 : 3,25 : 1,75 і про-
водять процес, аналогічно описаному вище, для фармакопеї США.
Реперколяція з розподілом сировини на нерівні частини за Фар-
макопеями США і Німеччини може застосовуватися для невеликих
виробництв при одержанні незначної кількості продукту, тому що
в цих модифікаціях реперколяції сировина в другому і в третьому
перколяторах виснажується не повністю. Найменше сировина ви-
снажується в третьому перколяторі.
Метод реперколяції Чулкова. Запропонований у 1943 році,
знайшов застосування на фармацевтичних виробництвах, що дов-
гостроково працюють за цією схемою. Екстрагування проводять
у батареї з чотирьох і більше перколяторів. Розрізняють два пе-
ріоди: у пусковий період щодня завантажують по одному перко-
лятору; зливання готового продукту не проводять. У кожний пер-
98
колятор завантажують рівну кількість сировини, що попередньо
заливають рівною кількістю чистого екстрагенту (для першого
перколятора) або витягом, отриманим із попереднього перколято-
ра (для другого і всіх наступних перколяторів). Набухлу сирови-
ну завантажують у перший перколятор, заливають екстрагентом
до «дзеркала» і залишають на добу. Наступного дня з першого
перколятора зливають витяжки в два прийоми: першу витяжку —
в об’ємі, рівному масі сировини, завантаженої в перколятор, який
використовують для замочування сировини в другому перколято-
рі, і другий витяг — у подвійному об’ємі стосовно маси сировини,
що використовують для настоювання сировини в другому перко-
ляторі. У цей час у перший перколятор подають свіжий екстра-
гент у кількості, рівній сумі витяжок. На третій день із другого
перколятора збирають також дві витяжки: для роботи із сирови-
ною, призначеною для завантаження в третій перколятор. У дру-
гий перколятор подають витяжки з першого перколятора, а в нього
знову подають свіжий екстрагент. Далі процес проводиться ана-
логічно. Через добу після завантаження останнього перколятора
починається робочий період. У цей час з останнього перколятора
зливають першу порцію готового продукту в об’ємі, рівному масі
сировини в цьому перколяторі. Одночасно з першого перколятора
зливають усі витяжки і подають їх у другий перколятор. Сировина
в першому перколяторі повністю виснажена. Свіжий екстрагент
подають у другий перколятор. Збір готового продукту робиться що-
дня з того перколятора, який знову завантажений сировиною.
Втрат біологічно активних речовин практично немає, тому що
в кожному перколяторі сировина неодноразово обробляється сві-
жим екстрагентом і виснажується максимально.
Прискорена дробна мацерація протитечійним методом (за
ЦАНДІ). Проведення екстрагування за ЦАНДІ дозволяє значно
скоротити час на випуск готової продукції.
Сировину в сухому вигляді завантажують у рівних кількостях
У три перколятори. Свіжий екстрагент подають тільки в перший
перколятор, у три прийоми. Спочатку заливають сировину в пер-
шому перколяторі «до дзеркала» і настоюють 2 год. Після закін-
чення цього терміну витяжку з першого перколятора переносять
У другий перколятор, а в перший перколятор знову подають сві-
жий екстрагент «до дзеркала». Сировину в обох перколяторах
настоюють 2 год, після чого витяжку з другого перколятора пере-
носять на сировину в третій перколятор, у другий — переносять
витяжку з першого перколятора, а в перший — знову (утретє)
подають свіжий екстрагент. Завантажені перколятори залишають
для настоювання на 24 год. Наступного дня з третього перколято-
ра зливають усю витяжку, що є готовим продуктом. З другого
перколятора всю витяжку переносять у третій перколятор. З першо-
99
го перколятора витяжки зливають, сировину вивантажують
і віджимають. Усі витяжки з першого перколятора об’єднують
і використовують для настоювання сировини в другому перколя-
торі. Обидва перколятори залишають на 2 год. Потім із третього
перколятора зливають другу порцію готового продукту. З другого
перколятора повністю зливають витяжку, сировину вивантажу-
ють і віджимають. Усі витяжки з другого перколятора передають
у третій перколятор, настоюють 2 год. Після закінчення цього
часу одержують третю порцію готового продукту, до якого приєд-
нують віджим з останнього перколятора.
Для рівномірного завантаження кожного перколятора загаль-
ний об’єм необхідного екстрагента V розділяють на три частини.
При цьому V = Уг+У2+У3.
Перша порція свіжого екстрагента може бути визначена зі
співвідношення:
V - РК
У1=РК + —~^,	(5.11)
О
де Р — загальна кількість сировини, кг;
К — коефіцієнт поглинання екстрагента сировиною.
Друга і третя порція свіжого екстрагента У2 = У3 можуть бути
визначені з рівняння:
V - РК
О
Такий метод екстрагування застосовують для фітохімічного
виробництва невеликих об’ємів і в лабораторних умовах. При
використанні цього методу в останньому і передостанньому пер-
коляторах сировина виснажується не повністю, тому що обробка
проводиться не чистим екстрагентом.
Розчинення. Рідкі екстракти можуть бути одержані розчинен-
ням сухих або густих екстрактів у відповідному екстрагенті з по-
дальшою очисткою і стандартизацією. Метод застосовується порів-
няно рідко, хоча заслуговує більшого впровадження в практику
через скорочення часу технологічного процесу.
5.7.3.	ОЧИЩЕННЯ
Отримані одним із наведених вище способів, витяж-
ки відстоюють не менше 2 діб при температурі не вище 10 °С до
одержання прозорої рідини. Відстоювання іноді допускається про-
водити в присутності адсорбентів, що сприяє кращому очищенню
і більшій стійкості при зберіганні. Відстояну, прозору частину
100
витяжки, фільтрують від домішок, що випадково потрапили, че-
рез друк-фільтри, фільтр-преси або центрифугують. В останню
чергу фільтрують залишок витяжок з осадом. Профільтровані
витяжки ретельно перемішують і стандартизують.
5.7.4.	СТАНДАРТИЗАЦІЯ
Екстракти контролюють згідно з вимогами ДФУ за
такими показниками якості: описом, ідентифікацією, вмістом важ-
ких металів і вмістом органічних розчинників, мікробіологічною
чистотою, кількісним визначенням.
У рідких екстрактах додатково визначають об’єм вмісту кон-
тейнера.
5.7.5.	НОМЕНКЛАТУРА РІДКИХ ЕКСТРАКТІВ
Таблиця 5.2
Рідкі екстракти (номенклатура за Державним реєстром)
і основні показники
Найменування	Вихідна сировина і спирт	Основні відомості про препарат
Екстракт глоду рідкий (Ехзігасіит Сгаіаеді [Іиісіит.)	Плоди, 70 % -вий	Флавоноїди. Для стимуляції і регуляції серцево-судинної системи
Екстракт валеріани рідкий (Ехзігасіит. Уаіегіапае /Іиісіит)	Корені і кореневища	Ефірне масло 0,5—2 %; віль- на ізовалеріанова кислота, дубильні речовини, алкалої- ди. Седативний, спазмолі- тичний засіб
Екстракт водяного перцю рідкий (Ехзігасіит Роїудопі Ііусігорірегіз /Іиісіит)	Трава, 70 %-вий	Флавоноїди, вітамін К. Кро- воспинний засіб
Екстракт жостеру рідкий (Ехзігасіит Ггапдиіае [Іиісіит)	Кора, 70 %-вий	Похідні антрацену. Пронос- ний засіб
Екстракт кукурудзяних приймочок рідкий (Ехзігасіит зіідтаіит Маусііз /Іиісіит)	Приймочки кукурудзяні, 70 %-вий	Флавоноїди, вітаміни К та ін. Жовчогінний засіб (холе- цистити, холангіти, гепати- ти із затримкою жовчовиді- лення)
101
Закінчення табл. 5.2
Найменування	Вихідна сировина і спирт	Основні відомості про препарат
Екстракт левзії або мара- лового кореня рідкий (Ехзігасіит Ьеигеае /Іиісіит)	Кореневища і корені, 70 %-вий	Лінгнани. Стимулювальний засіб для хворих із функці- ональними захворюваннями нервової системи і при пе- ревтомі
Екстракт пасифлори рідкий (Ехзігасіит Раззі/Іогае /Іиісіит)	Трава, 70 % -вий	Алкалоїди. Седативний за- сіб при неврастенії, безсон- ню
Екстракт грициків рідкий (Ехзігасіит Вигзае разіогі /Іиісіит)	Трава, 70 %-вий	Вітаміни (К та ін.). Крово- спинний засіб при матко- вих, ниркових і легеневих кровотечах
Екстракт собачої кропиви рідкий (Ехзігасіит Ьеопигі /Іиісіит)	Трава, 70 %-вий	Ефірне масло, сапоніни, ду- бильні речовини, алкалоїди. Заспокійливий засіб при підвищеній нервовій збудли- вості, серцево-судинних не- врозах, у ранніх стадіях гі- пертонічної хвороби
Екстракт родіоли рідкий (Ехзігасіит Югосііоіае /Іиісіит)	Корені, 40 %-вий	Глікозиди фенолоспиртів. Тонізуючий засіб
Екстракт чебрецю рідкий (Ехзігасіит ТІіуті зегруїіі /Іиісіит)	Кореневища, ЗО % -вий	Ефірне масло, що містить тимол і карвакрол. Входить до складу відхаркувального препарату — пертусину
Екстракт елеутерококу рідкий (Ехзігасіит Еіеиіііегососсі /Іиісіит)	Кореневища, 40 %-вий	Сапоніни тритерпенові. За- сіб, що стимулює ЦНС
Екстракт чистцю буквицецвітного рідкий (Ехзігасіит Віасіїусііз Ьеіопісае/іогае /Іиісіит)	Надземні частини, 40 %-вий	Підсилює скорочення мат- ки. Застосовується при суб- інволюції матки після родів і абортів, при функціональ- них маткових кровотечах (запального характеру), кро- вотечі при фіброміомі
102
5.7.6.	ЗБЕРІГАННЯ
Рідкі екстракти зберігають у добре закупорених фла-
конах при температурі 12—15 °С і, якщо необхідно, у захищено-
му від світла місці. У процесі зберігання можливе випадання оса-
ду. Якщо екстракти після відфільтрування осаду і перевірки якості
відповідають установленим вимогам, їх вважають придатними до
вжитку.
5.8.	ГУСТІ І СУХІ ЕКСТРАКТИ
Густі екстракти, — це концентровані витяжки з лі-
карської рослинної сировини, що являють собою в’язкі маси з вміс-
том вологи не більше ЗО %. Вони не виливаються із тари, а розтя-
гуються в нитки і знову зливаються в суцільну масу.
Густі екстракти внаслідок високої в’язкості використовують
як зв’язувальні і формоутворювальні речовини при виготовленні
пілюль. Крім того, вони можуть входити як коригенти до складу
сиропів, мікстур, еліксирів. Густі екстракти використовують як
напівпродукти для низки лікарських форм (настойок, таблеток).
До вад густих екстрактів відноситься незручність їх викорис-
тання при відважуванні. Крім того, на сухому повітрі вони підси-
хають і стають твердими; у вологому повітрі — відволожуються
і пліснявіють. Тому вони потребують герметичної упаковки.
Сухі екстракти — це концентровані витяжки з лікарської
рослинної сировини, що являють собою сипучі маси з вмістом
вологи не більш 5 %. їх слід вважати найбільш раціональним
типом екстрактів. Вони зручні в застосуванні, мають мінімально
можливу масу. До вад сухих екстрактів відноситься їх висока
гігроскопічність, унаслідок чого вони перетворюються в грудко-
подібні маси і втрачають сипучість.
Сухі екстракти поділяють на екстракти з лімітованою верх-
ньою межею діючих речовин і на екстракти з нелімітованою верх-
ньою межею діючих речовин.
Екстракти з лімітованою верхньою межею діючих речовин
одержують із сировини, що містить високоактивні в біологічному
відношенні сполуки. Такі екстракти повинні містити діючі речо-
вини в строго певній кількості. Цього домагаються додаванням
наповнювачів або змішуванням у певних співвідношеннях екст-
рактів, що містять діючі речовини більше і менше норми. Як на-
повнювач використовують молочний цукор, глюкозу, декстрин,
крохмаль картопляний та ін. Наповнювачі частіше додають до
висушеного продукту на стадії розмелювання.
103
Екстракти з нелімітованою верхньою межею діючих речовин
одержують без додавання до них наповнювачів. Такі екстракти
одержують із лікарської сировини, що містить несильнодіючі ре-
човини.
5.8.1.	СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ
Процес виробництва густих екстрактів включає три
основні стадії: 1) отримання витяжки; 2) її очищення і 3) згущу-
вання. Виробництво сухих екстрактів може бути здійснене за дво-
ма схемами. За першою схемою процес складається з чотирьох
стадій: 1) отримання витяжки; 2) очистки; 3) згущування витяж-
ки; 4) висушування згущеної витяжки. За другою схемою процес
виробництва сухих екстрактів проводиться без стадії згущуван-
ня, тобто він включає три стадії: 1) отримання витяжки; 2) очист-
ки; 3) висушування рідкої або злегка згущеної витяжки. Висушу-
вання рідкої витяжки може проводитися в розпилювальних або
сублімаційних (ліофільних, молекулярних) сушарках. Злегка згу-
щену витяжку висушують у вакуум-вальцевих сушарках.
У виробництві густих і сухих екстрактів як екстрагент вико-
ристовують воду (у деяких випадках гарячу), водні розчини амоніа-
ку, хлороформну воду, етанол різних концентрацій, органічні
розчинники, зріджені гази, рослинні олії і мінеральні масла.
5.8.1.1.	ОДЕРЖАННЯ ВИТЯЖОК
У виробництві густих і сухих екстрактів для одер-
жання витяжок із сировини використовують різні способи: 1) ре-
мацерацію і її варіанти; 2) перколяцію; 3) реперколяцію; 4) цир-
куляційне екстрагування; 5) протитечійне екстрагування в батареї
перколяторів із циркуляційним перемішуванням; 6) безперервне
протитечійне екстрагування з переміщенням сировини і екстраге-
нта; а також інші методи, що включають подрібнювання сирови-
ни в середовищі екстрагента; вихрову екстракцію; екстракцію з
використанням електромагнітних коливань, ультразвуку, елект-
ричних розрядів, електроплазмолізу, електродіалізу та ін.
Перколяція. Процес перколяції на стадіях замочування і на-
стоювання здійснюється аналогічно одержанню настойок і рідких
екстрактів. Власне перколяцію ведуть із тією ж швидкістю до
повного виснаження сировини без поділу на первинні і вторинні
витяжки, тому що потім всі отримані витяжки згущують або ви-
сушують.
Реперколяція. Має перевагу перед перколяцією і ремацераці-
єю тому, що витрачається менша кількість свіжого екстрагента
і витяжки одержують більш концентрованими. З варіантів репер-
. 104
коляції частіше застосовують протитечійне екстрагування в бата-
реї перколяторів (з трьох і більше). Екстрагент, що потрапляє в
перший (хвостовий) перколятор, проходить послідовно через усю
батарею і зливається у вигляді насиченої витяжки з останнього
(головного) перколятора (рис. 5.10). У кожному перколяторі під-
тримується значна різниця концентрацій. Скоротити час екстра-
гування в батареї дозволяє використання циркуляційного перемі-
шування в кожному перколяторі в процесі настоювання за
допомогою відцентрового насоса 1, у міру виснаження сировини
в першому перколяторі хвостовим стає другий перколятор (тобто
до нього будуть подавати свіжий екстрагент), а головним — коли-
шній перший, з якого вивантажили виснажену сировину (шрот)
і завантажили свіжу.
Рис. 5.10. Схема реперколяції в батареї перколяторів із циркуляційним пере-
мішуванням
Метод дозволяє максимально виснажити сировину в кожному
перколяторі, скоротити час екстрагування до мінімуму, тому що
при циркуляції екстрагента досягнення рівноважної концентра-
ції відбувається швидше.
Циркуляційне екстрагування. Спосіб ґрунтується на циркуля-
ції екстрагента. Екстракційна установка працює безперервно та
автоматично за принципом апарата Сокслета (рис. 5.11). Вона скла-
дається з комуніційованих між собою перегінного куба 1, екст-
рактора 3, холодильника-конденсатора 5, збірника конденсату 4.
Суть методу полягає в багатократному екстрагуванні матеріа-
лу чистим екстрагентом. Як екстрагент використовують леткі
органічні розчинники, що мають низьку температуру кипіння, —
ефір, хлороформ, метиленхлорид або їх суміш. Етиловий спирт
(навіть 96 % -вий) для цих цілей не придатний, тому що він адсор-
бує вологу, яка міститься в сировині і змінює свою концентрацію,
що призводить до зміни температури кипіння і екстрагувальної
105
здатності. Сировину зава-
нтажують у екстрактор З
і заливають екстрагентом
трохи нижче петлі сифон-
ної трубки 2. Одночасно
в куб 1 і збірник 4 зали-
вають невелику кількість
екстрагента. По закінчен-
ні настоювання зі збірни-
ка впускають в екстрак-
тор стільки екстрагента,
щоб витяжка досягла
верхнього рівня петлі си-
фона і почала перелива-
тися в куб. Потім куб по-
чинають нагрівати. Пари
екстрагента, які утво-
рюються, піднімаються
в конденсатор, а з нього
в збірник. Насичена ви-
тяжка знову надходить
у куб. Циркуляція екст-
Рис. 5.11. Схема циркуляційного апарата типу
Сокслета
рагента проводиться багаторазово до повного виснаження сиро-
вини. Отриману витяжку концентрують відгоном екстрагента
в збірник. У кубі залишається концентрований розчин екстрак-
тивних речовин.
Безперервне протитечійне екстрагування з переміщенням
сировини і екстрагента. Рослинний матеріал за допомогою транс-
портних пристроїв: шнеків, ковшів, дисків, стрічок, шкребків або
пружинно-лопатевих механізмів переміщується назустріч руху
екстрагента. Сировина, що безперервно надходить в екстракцій-
ний апарат, рухається протитечією до екстрагента. При цьому
свіжа сировина контактує з насиченим екстрактивними речови-
нами екстрагентом, що виходить і який ще більше насичується,
тому що в сировині концентрація ще вища. Виснажена сировина
екстрагується свіжим екстрагентом, який ще повніше витягає
залишкові екстрактивні речовини. З погляду теорії екстрагуван-
ня цей спосіб найбільш ефективний, тому що в кожний момент
процесу та в будь-якому поперечному перерізі по довжині (або
висоті) апарату має місце різниця концентрацій БАР у сировині
і екстрагенті, що дозволяє з найбільшим виходом і найменшими
витратами проводити процес. Крім того, безперервні процеси під-
даються автоматизації, що дозволяє виключити трудомісткі робо-
ти по завантаженню і вивантаженню сировини з перколяторів.
106
Екстрагування проводиться в екстракторах різної конструк-
ції: шнековому горизонтальному або вертикальному, дисковому,
пружинно-лопатевому та ін.
Шнековий горизонтальний екстрактор (рис. 5.12) має заван-
тажувальний бункер 1, в який подається здрібнений рослинний
матеріал. Далі матеріал рухається за допомогою шнека 4, викона-
ного з аркушевого перфорованого кислостійкого матеріалу, до
протилежного кінця корпусу, де за допомогою нахиленого шнека
5 звільняється від екстрагента і вивантажується. Назустріч сиро-
вині через патрубок 2 подається екстрагент, що рухається крізь
отвори перфорації і зазори корпусу шнека до патрубка 3. Ступінь
виснаження сировини регулюється швидкістю подачі екстрагента
і сировини, довжиною корпусу екстрактора.
Рис. 5.12. Схема шнекового горизонтального екстрактора:
1 — завантажувальний бункер; 2,3 — патрубок; 4 — шнек; 5 — нахилений шнек
Шнековий вертикальний екстрактор (рис. 5.13). Складається
з трьох основних частин: завантажувальної колони 1, поперечно-
го з’єднуючого шнека 2 і екстракційної колони 3. Завантажуваль-
на колона, в якій також проходить процес екстрагування, являє
собою вертикальний циліндр з обертовим усередині нього шнеко-
вим валом. Ручки шнека мають отвори. Горизонтальний вал слу-
жить для передачі твердого матеріалу (сировини) в екстракційну
колону, що має вигляд вертикального циліндра, усередині якого
обертається шнековий вал. Екстрагована сировина постійно заван-
тажується крізь люк, і рухом шнека регулюється його подача до
низу. Горизонтальним шнеком матеріал подається в екстракцій-
ну колону, призначену для матеріалу, і в ній він піднімається
нагору шнековим валом. У верхній частині матеріал (шрот) від-
жимається від надлишків екстрагента і, позбавлений екстрактив-
них речовин, виштовхується з екстрактора. У верхню частину
екстракційної колони безперервно подається екстрагент, що ру-
хається назустріч матеріалу. При цьому екстрагент постійно на-
сичується екстракційними речовинами та у вигляді концентрова-
107
Рис. 5.13. Схема шнекового вертикаль-
ного екстрактора
ної витяжки безперервно ВИВО-
ДИТЬСЯ з верхньої частини заван-
тажувальної колони.
Дисковий екстрактор (рис.
5.14) складається з двох труб 1,
розташованих під кутом і з’єд-
наних знизу камерою 2. Труби
мають парові оболонки 3. Верх-
ні кінці труб входять у корито 4
із встановленими в ньому двома
обертовими зірочками 5, через
які проходить трос 6. На трос
насаджені дірчасті (перфорова-
ні) диски 7. Трос із дисками
проходить крізь похилі труби
і нижню камеру із зірочкою 5.
Зірочки приводяться в рух елект-
родвигуном. Перед початком
роботи екстрактор через патру-
бок 8 заповнюється екстраген-
том, трос із дисками приводиться в рух і одночасно з бункера 9 на
диски рухомого тросу подається сировина. Сировина опускається
від місця завантаження вниз, проходить через нижню камеру,
піднімається по другій трубі нагору, вивантажується в корито 4
і далі в збірник 10. Одночасно крізь патрубок 8 із певною швидкіс-
І'
І;
Рис. 5.14. Схема дисковоо ек-
страктора
тю подають екстрагент. Насичена ви-
тяжка виводиться з екстрактора через
патрубок 11, оснащений фільтруваль-
ною сіткою і збирається в збірнику 12.
Пружинно-лопатевий екстрак-
тор (рис. 5.15) складається з корпу-
су 1, розділеного на секції. У кожній
секції є вал 7 із барабаном 6, на якому
закріплені два ряди пружинних лопа-
тей 4. Кожний вал приводиться в рух.
У днищі апарата знаходиться камера
підігріву 5. Витяжки збираються в ка-
мері 8 і виводяться через штуцер 9.
Подрібнений, підготовлений матеріал
з бункера 11 за допомогою живильни-
ка 10 надходить у першу секцію екст-
рактора, де знаходиться екстрагент.
Сировина за допомогою пружинних
лопатей занурюється в екстрагент
і передається далі, притискаючись до
10Я
стінки секції, де відбувається часткове відділення екстрагента.
При виході лопатей із секції вони випрямляються і перекидають
вологу сировину в сусідню секцію. Так сировина переходить у 2-гу,
3-тю і всі наступні секції до транспортера 3. Екстрагент із патруб-
ка 2 надходить на виснажений матеріал, що рухається по транс-
портеру, після чого надходить в останню секцію, рухається проти-
течійно сировині і збирається в камері 8. Випробування екстрактора
на різній рослинній сировині (корені солодки і валеріани, трава
горицвіту і полину) показали, що виснаження сировини в ньому
закінчується за 75—120 хв і може проводитись в широкому діа-
пазоні температур.
Рис. 5.15. Схема пружинно-лопатевого екстрактора
Позитивна риса роботи екстрактора полягає в тому, що на
сировину чиниться механічний вплив, який значно збільшує ви-
хід екстрактивних речовин. До вад слід віднести численність обер-
тових валів апарата, що ускладнює обслуговування і підвищує
витрати електроенергії.
Екстрагування сировини за допомогою роторно-пульсаційно-
го апарата (РПА). В основу способу покладено багаторазову цир-
куляцію сировини і екстрагента, що надходять в екстрактор за
допомогою РПА.
При роботі РПА відбувається механічне подрібнення части-
нок, виникає інтенсивна турбулізація і пульсація оброблюваної
суміші. У технологічній схемі РПА встановлюють нижче днища
екстрактора. Сировину завантажують на перфороване дно екстрак-
тора і заливають екстрагентом. Рідка фаза надходить у РПА через
штуцери, а сировина — за допомогою шнека. З РПА суміш здріб-
неного матеріалу і екстрагента (тобто пульта) піднімається нагору
і через штуцер надходить в екстрактор з мішалкою. Процес по-
вторюється до одержання концентрованої витяжки (рівноважної
концентрації). При цьому відбувається одночасно екстрагування
і подрібнення. Як екстрагент використовують дихлоретан, мети-
ленхлорид, мінеральні масла і рослинні олії. Використання РПА
ефективне при одержанні олії обліпихи, настойок календули
і валеріани, таніну з листів скумпії, каротиноїдів і оксиметилен-
тетрамінів із плодів шипшини, оксіантрахінонів з кори жостеру
ламкого та ін.
109
У всіх випадках підвищується продуктивність і збільшується
вихід діючих речовин. Для повного витягання біологічно актив-
них речовин із сировини використовують установки, що склада-
ються із трьох секцій, кожна з яких має екстрактор із мішалкою,
РПА і центрифуги. При цьому сировина рухається послідовно від
першої секції до другої і до третьої, а екстрагент — протитечією
сировині від третьої секції до другої і до першої. Відпрацьована
сировина (шрот) видаляється з центрифуги третьої секції. Наси-
чену витяжку одержують із першої секції після першого екстрак-
тора, РПА і відокремлення в центрифузі. У такій установці час
екстрагування скорочується в 1,5—2 рази, підвищується вихід
біологічно активних речовин.
Екстрагування із застосуванням ультразвуку. Прискорює про-
цес екстрагування із сировини, забезпечуючи більш повне здо-
бування діючих речовин. Джерело ультразвуку закріплюють на
корпусі екстрактора-перколятора із зовнішнього його боку. Ульт-
развукові хвилі, що виникають, створюють знакозмінний тиск,
кавітацію і звуковий вітер. У результаті швидше відбувається
набухання матеріалу і розчинення вмісту клітини, збільшується
швидкість обтікання частинок сировини, у пограничному дифу-
зійному шарі виникають турбулентні і вихрові потоки. Молеку-
лярна дифузія усередині частинок матеріалу та в пограничному
дифузійному шарі практично замінюється конвективною, що при-
зводить до інтенсифікації масообміну. Унаслідок кавітації відбу-
вається руйнування клітинних структур, що прискорює процес
переходу діючих речовин в екстрагент за рахунок їх вимивання.
Застосування ультразвуку дозволяє одержати витяжку за декіль-
ка хвилин. Ефективність використання ультразвуку залежить від
параметрів процесу: інтенсивності та експозиції озвучування, ви-
бору екстрагента, співвідношення сировини і екстрагента та ін.
Найбільш оптимальна температура при озвучуванні не вище ЗО—
60 °С, щоб уникнути утворення бульбашок повітря, які гасять
ультразвукові хвилі. Як екстрагент використовують переважно
спирто-водні суміші з високою концентрацією етанолу, який інгі-
бує окисно-відновні процеси, що мають місце в ультразвуковому
полі. Для багатьох видів сировини оптимальна інтенсивність уль-
тразвуку (із частотами 2 • 104—2 • 108 с-1) знаходиться в інтервалі
1,5—2,3-Ю4 Вт/м2.
До вад ультразвукової обробки можна віднести несприятли-
вий вплив на обслуговуючий персонал. Крім цього, ультразвукові
коливання викликають: кавітацію, іонізацію молекул, зміну вла-
стивостей біологічно активних речовин, знижуючи або посилюю-
чи їх терапевтичну активність, тому використання ультразвуку
вимагає всебічного дослідження.
110
Екстрагування за допомогою елект-
ричних розрядів. Застосування елект-
роімпульсних розрядів дозволяє при-
скорити екстрагування із сировини
з клітинною структурою. Для цього ви-
користовується імпульсний електроплаз-
молізатор (рис. 5.16).
Усередині екстрактора 1 з оброблю-
ваною сировиною поміщають електро-
ди 2, на які подають імпульсний струм
високої або ультрависокої частоти. Під
впливом електричного розряду в екст-
рагованій суміші виникає хвиля, що
Рис. 5.16. Схема імпульсного
електроплазмолізатора
створює високий імпульсний тиск. Унаслідок цього відбувається
інтенсивне перемішування оброблюваної суміші, витончується або
повністю зникає дифузійний пограничний шар і збільшується
конвективна дифузія. Виникнення ударних хвиль сприяє проник-
ненню екстрагента усередину клітини, що прискорює внутріш-
ньоклітинну дифузію. Через іскровий розряд у рідині утворюють-
ся плазмові каверни, які, розширяючись, досягають максимального
об’єму і захлопуються. При цьому за короткий проміжок часу
в малому просторі виділяється велика кількість енергії і відбува-
ється мікровибух, розриваючи клітинні структури рослинного
матеріалу. Екстракція прискорюється за рахунок вимивання біо-
логічно активних речовин із зруйнованих клітин. Крім того, по-
рожнини, які утворюються, постійно пульсують, викликаючи
збільшення швидкості руху екстрагента біля частинок сировини
і збільшуючи швидкість екстрагування за рахунок зростання
коефіцієнта конвективної дифузії.
У процесі імпульсної обробки матеріалу, який екстрагується,
за допомогою високовольтних розрядів електрична енергія пере-
творюється в енергію коливального руху рідини, що скорочує час
екстрагування і підвищує вихід біологічно активних речовин,
ефективність екстрагування за одиницю часу та ін.
Екстрагування з використанням електроплазмолізу і елект-
родіалізу. Електроплазмоліз — обробка сировини електричним
струмом низької і високої частоти, унаслідок чого відбувається
плазмоліз протоплазми. Суть методу полягає в руйнівному впли-
вові струму на білково-ліпідні мембрани рослинних тканин із збе-
реженням цілісності клітинних оболонок. Електроплазмоліз дає
найбільший ефект при одержанні препаратів із свіжої сировини
рослинного і тваринного походження. При цьому одержані ви-
тяжки збагачені діючими речовинами і містять лише невелику
кількість супутніх речовин. Електроплазмолізатор з рухомими
111
електродами-вальцями має два горизонтальні вальці-електроди,
що обертаються назустріч один одному, до яких підводиться елект-
ричний струм напругою 220 В. Свіжа сировина надходить у зазор
між вальцями з бункера, сік збирається в збірник. Вихід соку
збільшується на 20—25 % у порівнянні з використанням тради-
ційних методів. Апарат із нерухомими електродами зображений
на рис. 5.16.
У ньому є рухома кришка 3, яка, опускаючись, віджимає си-
ровину. Час обробки сировини електричним струмом складає долі
секунди.
Електродіаліз використовують для прискорення екстрагування
сировини рослинного і тваринного походження. Рушійною силою
5
Рис. 5.17. Схема пристрою з ви-
користанням елекродіалізу
процесу в цьому разі є різниця концен-
трацій речовин, що екстрагуються, по
обидва боки напівпроникної перегоро-
дки, роль якої в сировині з клітинною
структурою виконують оболонки клі-
тин. Під дією електричного струму
змінюються електричні потенціали по-
верхні сировини, поліпшується його
змочуваність, прискорюється рух іонів
біологічно активних речовин у порож-
нині клітин і в капілярах клітинних
структур. У результаті збільшується ко-
ефіцієнт внутрішньої дифузії. Екстра-
гування цим методом проводять в апа-
раті (рис. 5.17) з електронепровідного
матеріалу (дерево, пластикат) з коніч-
ним днищем з нержавіючої сталі, над яким міститься сталева пер-
форована пластинка 1, яка служить катодом. На пластину, по-
криту фільтрувальним матеріалом 2, завантажують попередньо
замочену сировину 3, на яку зверху опускається кришка 4 з умон-
тованим графітовим анодом 5.
Електроди приєднуються до джерела постійного струму 15 А,
густина на катоді — 0,6 А/м2, напруженість — 0,8 В/см. При
безперервному надходженні екстрагента на отримання продукту
витрачається в два рази менше часу в порівнянні з іншими мето-
дами екстрагування. Вихід біологічно активних речовин у цьому
випадку зростає майже на 20 %.
Екстрагування зрідженими газами. Установка призначена для
екстракції природних сполук з рослинної сировини з викорис-
танням зріджених газів (хладонів) як екстрагентів. Це замкнута
система і складається з таких основних вузлів (рис. 5.18): екстрак-
112
торів 1-, балона 2 з газом; напірних ємкостей 3, оснащених по-
кажчиком рівня, манометром і захисним клапаном; оглядових
віконець 4 для візуального спостереження за переміщенням роз-
чинника та екстракту; об’ємного фільтра 5 для очищення екстрак-
ту; випарника 6, оснащеного покажчиком рівня, манометром
і захисним клапаном; конденсатора 7, обладнаного покажчиком
рівня, манометром і захисним клапаном; холодильного агрегата 8
для охолодження конденсатора, трубопроводів і арматури.
Принцип роботи пристою; в екстрактори 1 завантажують здріб-
нену сировину через завантажувальний штуцер за допомогою ва-
кууму. З екстракторів і випарника повітря видаляють вакууму-
ванням і заповнюють газоподібним хладоном із балона 2. Після
досягнення рівноваги тисків в екстрактори 1 подають зріджений
хладон із напірних ємкостей 3. Розчинник проходить крізь шар
сировини, екстрагує розчинні компоненти і через фільтр 5 злива-
ється у випарник 6. У випарнику екстракт підігрівається, пари
розчинника відокремлюються і за рахунок різниці тисків надходять
у конденсатор 7, який охолоджується холодильним агрегатом 8, де
конденсуються, і розчинник повертається в напірні ємкості 3.
Процес екстрагування здійснюється при робочому тискові 1,0—
6,6 МПа (залежить від тиску насиченої пари екстрагента) і темпе-
ратурі 20—25 °С. Багато які з екстрактів, отримані з використан-
ням зріджених газів, відрізняються більш високим вмістом
біологічно активних речовин, стійкістю до мікробної контаміна-
ції. Особливо це відноситься до сировини, що містить поліфеноль-
ні сполуки, алкалоїди, глікозиди.
113
5.8.1.2.	ОЧИЩЕННЯ ВИТЯЖОК
Водні і водно-спиртові витяжки з малою кількістю
етанолу (20—40 %) містять багато високомолекулярних сполук
(водорозчинні білки, цукри, ферменти, пектини, слизи, крохмаль),
які до випарювання мають бути обов’язково видалені. Залежно
від кількості і властивостей баластних речовин використовують
різні методи очищення. У деяких випадках очищення проводять
кип’ятінням — якщо немає інактивації БАР. При цьому білки
швидко відшаровуються. Іноді застосовують адсорбенти (каолін,
бентоніти, тальк тощо) або поєднання адсорбентів з кип’ятінням.
Часто застосовують спосіб видалення баластних речовин їх оса-
дженням спиртом.
Спиртоочищення проводиться з попереднім упарюванням ви-
тяжок до половинного об’єму відносно маси вихідної сировини.
Після охолодження до неї добавляють подвійний об’єм міцного
(95—96 %) етанолу. Ретельно перемішують і залишають на 5—
6 днів при температурі не вищій 10 °С. Відстояний шар зливають
з осаду і фільтрують, а за необхідності додатково згущують.
Для витяжок хлороформних (тетрахлорометанових) застосову-
ють метод заміни екстрагента. При цьому до упареної до половин-
ного об’єму відносно маси вихідної сировини витяжки добавляють
воду в кількості, рівній масі сировини. Розчинні в хлороформі (тет-
рахлорометані) хлорофіл і смолисті речовини випадають в осад,
тому що вони не розчиняються у воді. Витяжку відстоюють, фільт-
рують і піддають подальшій обробці.
5.8.І.З.	ЗГУЩЕННЯ ВИТЯЖОК
Очищені витяжки упарюють під вакуумом при тем-
пературі 50—60 °С і розрідженні 80—87 кПа (600—650 мм рт. ст.)
до необхідної консистенції. При згущуванні спиртових витяжок
або витяжок після спиртоочищення спочатку відганяють спирт,
не включаючи вакууму. Апаратура, що використовується для упа-
рювання витяжок у фармацевтичному виробництві, має свої особ-
ливості. Пояснюється це тим, що витяжки містять біологічно
активні речовини, які при упарюванні можуть осаджуватися на
стінках випарних апаратів, що обігріваються парою, і втрачати
свою активність через високу температуру стінок. Тому апарати,
в яких немає циркуляції витяжки, що упарюється, або є слабка
циркуляція (як у випарному кубі), у фармацевтичному виробниц-
тві застосовують рідко. Запропоновані останніми роками конструк-
ції з інтенсивною циркуляцією не набули широкого розповсю-
дження в заводському виробництві. Так, високоефективний
відцентровий роторно-плівковий апарат «Центрітерм», маючи ви-
114
соку продуктивність у промисловості,
не знайшов застосування через вібра-
ції і великий шумовий ефект, що ви-
никають в процесі роботи. Найбільше
застосування на цій стадії, як високо-
ефективні, надійні в роботі, зручні
в обслуговуванні і малоенергоємні, знай-
шли такі конструкції, як прямоточний
роторний, циркуляційний вакуум-випа-
рний апарати і пінний випарник.
Роторний прямоточний апарат
(рис. 5.19) має вертикальний корпус 1
із паровою оболонкою 2. Вздовж центру
корпусу розташований ротор у вигляді
вертикального обертового вала 9 із
шарнірно закріпленими на ньому шкреб-
ками 7. Витяжка, що підлягає упарю-
Рис. 5.19. Роторний прямоточ-
ний апарат
ванню, подається у верхню частину корпусу роторного випарного
апарата крізь штуцер 2 у порожнину розподільного кільця 6,
з якого витікає у вигляді численних струминок, що змочують обер-
тові шкребки.
Зі шкребків витяжка розбризкується на циліндричну поверх-
ню корпусу, що обігрівається, у вигляді тонкої плівки, з якої
випарюється розчинник. Витяжка, яка згущується, знімається
шкребками і під дією сили ваги стікає в нижню конічну камеру,
звідки безперервно виводиться через штуцер 10. У сепараційній
камері 3 із вторинної пари відокремлюються краплі рідини за
допомогою краплевідбійника 4. Вторинна пара, що утворюється,
без крапель підхопленої рі-
дини надходить у верхню
частину сепараційної каме-
ри 3 і крізь патрубок 5 над-
ходить до конденсатора.
Роторний випарник може
працювати як під атмо-
сферним тиском, так і під
вакуумом.
Циркуляційний ваку-
ум-випарний апарат фір-
ми «Сімакс» (рис. 5.20)
також працює як під ваку-
умом, так і під атмосфер-
ним тиском. Апарат виго-
товляється з термостійкої
Рис. 5.20. Схема циркуляційного вакуум-ви-
парного апарата фірми «Сімакс»
115
боросилікатної скломаси, що дозволяє контролювати процес, вклю-
чаючи циркуляцію упарюваної витяжки, конденсацію пари екст-
рагента, кількість упареної витяжки та об’єм сконденсованого
екстрагента.
У колбу-приймач 1 за допомогою вакууму, створеного через
штуцер 7, затягують витяжку, яка підлягає упарюванню. Рівень
витяжки в колбі 1 повинен досягати верхнього краю спіралей
калорифера 12. У калорифер подають гріючу пару через патру-
бок 3 і відводять утворений конденсат по патрубку 2. У зоні кало-
рифера витяжка швидко закипає та у вигляді парорідинної сумі-
ші викидається через хобот 13 у колбу-розширник 4, де інтенсивно
циркулює, створюючи велику поверхню випару. Пара, яка утво-
рюється, піднімається нагору і надходить по широкій трубі 8
у холодильник-конденсатор 6, де охолоджується холодною водою.
Сконденсована пара екстрагента збирається в колбі-збірнику 8
і виводиться через штуцер 9 після зняття вакууму в установці.
Витяжка, що не випарувалася, із колби 4 стікає вниз по зазору
між циркуляційною трубою 10 із хоботом 13 і царгою 11 у колбу 1,
із якої знову піднімається по трубі 10, закипає від калорифера 12
і викидається в колбу 4. Така циркуляція упарюваної витяжки
продовжується до одержання заданого кінцевого об’єму витяж-
ки, після чого сконцентровану витяжку і чистий екстрагент зли-
вають, а в установку завантажують нову порцію витяжки.
Пінний випарник (рис. 5.21) використовують для упарювання
водних витяжок, тому що в ньому не передбачена конденсація
вторинної пари.
Установка складається з робочої ємкості 2, в яку завантажують
вихідну витяжку. Витяжка насосом 1 через патрубок 7 подаєть-
ся на розподільний пристрій 6,
з якого вона стікає у вигляді чи-
сленних струменів на горизон-
тальні трубки 11 випарної каме-
ри 8, що обігріваються ізсереди-
ни парою. Витяжка закипає,
сильно спінюється, створюючи
велику поверхню випарювання.
Для прискорення процесу випа-
рювання через киплячу витяж-
ку знизу за допомогою вентиля-
тора 9 прокачується повітря,
яке, забираючи вологу з витяж-
ки, що спінюється, надходить
у сепаратор 4. Тут, ударяючись
об перегородку 3, повітря звіль-
няється від крапель витяжки і,
Рис. 5.21. Схема пінного випарника
116
збагачене вологою, викидається в атмосферу через патрубок 5.
Краплі витяжки, які відокремилися, із сепаратора 4 зливаються
в робочу ємкість 2. Циркуляція витяжки в установці проводиться
до необхідної кінцевої концентрації. Краплі витяжки, що пройшли
між трубками, з випарної камери 8 крізь патрубок 10 направляють-
ся в робочу ємкість 2. Апарат високоефективний, малоенергоємний,
зручний в експлуатації. Широко використовується для упарювання
водних витяжок у виробництві плантаглюциду.
5.8.І.4.	ВИСУШУВАННЯ ВИТЯЖОК
Висушування очищених витяжок може проводитися
за двома схемами: 1) без згущування рідкої витяжки і 2) через
стадію згущування з подальшим висушуванням.
У першому випадку висушування витяжок здійснюється
в розпилювальних сушарках, де рідкі витяжки розпорошуються
в дуже дрібні краплі у великій камері. Знизу, назустріч осідаю-
чим краплям, подається за допомогою вентилятора нагріте повіт-
ря (його температура становить 150—200 °С), при цьому перегрі-
ву матеріалу не відбувається, тому що все тепло повітря йде на
зміну агрегатного стану вологи з крапельок витяжки. Температу-
ра матеріалу, який висушується, не перевищує 50—60 °С. За пер-
шою схемою висушування здійснюється в барабанних (вальцьо-
вих) вакуум-сушарках. Витяжку трохи упарюють (щоб на
обертових вальцях утворився після висушування достатній шар
сухого екстракту) і подають між обертовими назустріч один одно-
му вальцями, які обігріваються ізсередини. Зняту з вальців кірку
сухого екстрагента потім розмелюють у кульовому млині.
З рідкого стану висушування може проводитися також у суб-
лімаційних (ліофільних, молекулярних) сушарках. При цьому
розчин (ви.тяжку) заморожують, поміщають у сублімаційну каме-
ру, де створюють глибокий вакуум. У таких умовах волога із за-
мороженого матеріалу сублімується, тобто випаровується, мина-
ючи рідку фазу. Температура висушування в цьому разі 20—30 °С.
Отриманий порошок дуже легко розчиняється, містить усі біоло-
гічно активні речовини в незмінному вигляді.
В іншому випадку висушування проводять у вакуум-сушиль-
них шафах. Згущену витяжку наносять у вигляді тонкого шару
на листи і проводять висушування при залишковому тискові 14—
21 кПа (110—160 мм рт. ст.), тобто вакуум 80—87 кПа (600—
650 мм рт. ст.). У процесі висушування об’єм екстракту збіль-
шується в кілька десятків разів. У результаті одержують дуже
пухку легку масу у вигляді коржів, що розмелюють на кульово-
му млині.
117
5.8.2.	СТАНДАРТИЗАЦІЯ
Відповідно до вимог ДФУ густі і сухі екстракти кон-
тролюють за показниками, указаними в розділі 5.7.4. Додатково
визначають втрату в масі при висушуванні. У густих екстрактах,
що використовуються як готові лікарські засоби, визначають масу
вмісту контейнера.
5.8.3.	НОМЕНКЛАТУРА ГУСТИХ І СУХИХ
ЕКСТРАКТІВ І ОСНОВНІ ЇХНІ ПОКАЗНИКИ
(ЗА ДЕРЖАВНИМ РЕЄСТРОМ)
Густі екстракти
1.	Екстракт беладони густий (Ехігасіит Веііасіоппае
зріззит). Вихідна сировина — лист беладони; екстрагент —
20 %-вий спирт етиловий. Містить 1,4—1,6 % алкалоїдів. Спаз-
молітичний і болезаспокійливий засіб.
2.	Екстракт валеріани густий (Ехігасіит Уаіегіапае зріззит).
Вихідна сировина — корені і кореневища; екстрагент — 40 % -вий
спирт етиловий. Містить ізовалеріанову, вільну валеріанову, ор-
ганічні кислоти, алкалоїди, дубильні речовини. Заспокійливий
засіб.
3.	Екстракт бобівника трилистого густий (Ехігасіит Мепуап-
Ніісііз ігіїоііаіае зріззит). Вихідна сировина — лист трилисника
водяного; екстрагент — гаряча вода. Містить глікозиди меніан-
тин і меніатрин, флавони, глікозиди (рутин). Збуджує апетит,
жовчогінний і антисептичний засіб.
4.	Екстракт папороті чоловічої густий (Ехігасіит Еііісіз тагіз
зріззит). Вихідна сировина — висушені кореневища; екстра-
гент — ефір, дихлоретан або тетрахлорометан. Містить папоро-
теву кислоту, флаваспидінову кислоту, аспідинол. Діє переваж-
но на стрічкових глистів. Вміст філіцину 25—28 %. Застосовують
при лікуванні теніїдозів (інвазії бичачими і свинячими ціп’яка-
ми), дифілоботріози, гіменолепідози.
5.	Екстракт перцю стручкового густий (Ехігасіит Сарзісі
зріззит). Вихідна сировина — плоди. Містить капсицаїн. Подраз-
нювальний і відволікальний засіб.
6.	Екстракт полину густий (Ехігасіит АЬзіпіІііі зріззит). Ви-
хідна сировина — трава; екстрагент — хлороформна вода. Міс-
тить абсинтин і анабсинтин, ефірні масла, вітамін С, дубильні
речовини. Застосовується як гіркота, а також як сопзіііиепз
у пілюлях.
7.	Екстракт солодкового кореня густий (Ехігасіит Сгіусуггйіхае
зріззит). Вихідна сировина — корені і кореневища; екстрагент —
1 % -вий водний розчин амоніаку. Містить гліциризинову кисло-
118
ту, флавоноїди і слизуваті речовини. Вміст чистої гліциризинової
кислоти — не менше 14 %. Відхаркувальний, протизапальний,
противиразковий засіб, застосовують як сопзШиепз у пілюлях.
Сухі екстракти
А. З нелімітованою верхньою межею
діючих речовин
1.	Екстракт кореня алтеї сухий (Ехігасіит АШіаеае
зіссит). Вихідна сировина — корінь. Містить до 35 % рослинного
слизу. Відхаркувальний і протизапальний засіб при захворюван-
нях верхніх дихальних шляхів.
2.	Екстракт безсмертника сухий (Ехігасіит їіогит Неіісйгузі
агепагіі зіссит). Вихідна сировина — квітки. Містить флавони,
гіркоти, дубильні речовини, стерини, ефірні масла та ін.
3.	Екстракт горицвіту сухий (Ехігасіит Айопійіз уегпаїіз
зіссит). Вихідна сировина — трава. Містить глікозиди — цима-
рин, адонітоксин та ін. Застосовують при недостатності кровооб-
міну, вегетодистоніях, неврозах та ін.
4.	Екстракт жостеру сухий (Ехігасіит Ггап£и1ае зіссит). Ви-
хідна сировина — кора; екстрагент — 70 %-вий етанол. Вміст
похідних антрацену — не менше 6 %. Проносний засіб.
5.	Екстракт логохилуса сухий (Ехігасіит Ьо^осйііі зіссит).
Вихідна сировина — квітки і листи. Містить логохилін, ефірне
масло, дубильні речовини, каротин. Застосовують при кровотечах
геморагічних, гемороїдальних, носових.
6.	Екстракт марени красильної сухий (Ехігасіит ВиЬіае
ііпсіигит зіссит). Вихідна сировина — кореневища. Містить глі-
козиди, похідні оксиметилу і оксіантрахінону. Проявляє спазмо-
літичну і сечогінну дію, сприяє розпушенню сечових конкремен-
тів, що містять фосфати кальцію і магнію. Застосовують при
нирковокам’яній хворобі для зменшення спазмів і полегшує від-
ходження дрібних конкрементів.
7.	Екстракт ревеню сухий (Ехігасіит Вйеі зіссит). Вихідна
сировина — кореневища і корені; екстрагент — ЗО %-вий етанол.
Містить не менше 3 % похідних антрацену. Проносний засіб.
8.	Екстракт сени сухий (Ехігасіит Веппае зіссит). Вихідна
сировина — листя. Містить антраглікозиди, хризофанову кисло-
ту, смолисті речовини. Проносний засіб.
9.	Екстракт солодкового кореня сухий (Ехігасіит СНусуггйіхае
зіссит). Його одержують із густого екстракту солодкового кореня
висушуванням. Містить не менше 17 % гліциризинової кислоти.
Відхаркувальний, протизапальний, противиразковий засіб, а та-
кож як сопзіііиепз у пілюлях. Готують сироп і лакричний елік-
сир.
119
10.	Екстракт термопсису сухий (Ехігасіит Тйегторзісііз
зіссит). Вихідна сировина — трава. Містить алкалоїди (цитизин,
метилцитизин, пахікарпін, анагірин, термопсидин, термопсин),
сапоніни, ефірні масла та ін. В 1 г препарату повинно бути 1 %
алкалоїдів (наповнювач — молочний цукор).
Б. З лімітованою верхньою межею діючих речовин
11.	Екстракт беладони сухий (Ехігасіит Веііайоппае
зіссит). Вихідна сировина — лист беладони; екстрагент —
20 % -вий спирт етиловий. Вміст алкалоїдів у перерахунку на гіос-
ціамін — 0,7—0,8 %.
12.	Екстракт горицвіту сухий (Ехігасіит Асіопісііз уегпаїіз
зіссит ). Вихідна сировина — трава. Екстракт (1:1) містить в 1 г
46—54 ЖОД; екстракт (2 : 1) містить в 1 г 90—110 ЖОД. Засто-
совують при легких формах хронічної недостатності кровообігу,
як заспокійливий засіб ЦНС, при неврозах.
13.	Екстракт елеутерококу сухий (Ехігасіит Еіеиійегососсі
зіссит). Вихідна сировина — кореневища. Тонізуючий, загально-
зміцнювальний засіб, стимулятор ЦНС.
*	5.8.4. ЗБЕРІГАННЯ
Густі екстракти зберігають у герметично закупоре-
ній тарі, за необхідності в прохолодному, захищеному від світла
місці.
Сухі екстракти, що відрізняються великою гігроскопічністю,
необхідно зберігати в мілких банках з широкими шийками, гер-
метично закупорених, місткістю не більше 100 г.
5.9. ЕКСТРАКТИ-КОНЦЕНТРАТИ
Екстракти-концентрати, або екстракти для го-
тування настоїв і відварів,— це стандартизовані рідкі і сухі
витяжки з лікарської рослинної сировини, призначені для швид-
кого приготування водних витяжок в аптечній практиці.
Розрізняють рідкі концентрати, що готують у співвідношенні
1 : 2 і сухі в співвідношенні 1:1. Це означає, що з 1 частини за
масою рослинного матеріалу одержують дві об’ємні частини рід-
кого концентрату або 1 частину за масою сухого концентрату.
При одержанні екстрактів як екстрагент використовують етанол
низьких концентрацій (від 20 до 40 %). Це пояснюється прагнен-
ням наблизити концентрати за вмістом екстрактивних речовин
до аптечних водних витяжок.
120
Технологія одержання рідких концентратів передбачає такі ж
стадії, що і при одержанні рідких екстрактів: одержання витяж-
ки з лікарської рослинної сировини, очищення витяжки, стандар-
тизація. Для одержання витяжки найчастіше використовують
методи, в яких не застосовують випарювання (кількість кінцево-
го продукту при цьому буде вищою). Очищення ВИТЯЖОК ЗВОДИТЬ-
СЯ до відстоювання і фільтрування відстояної витяжки. Стандар-
тизують рідкі концентрати за тими ж показниками, що й рідкі
Екстракти (вмістом діючих речовин, сухим залишком, вмістом
спирту або густиною, вмістом важких металів).
Сухі концентрати відрізняються від звичайних сухих екстрак-
тів тим, що вміст діючих речовин у них дорівнює вмісту у вихід-
ній сировині, тобто 1 : 1 (тільки для сухого концентрату конвалії
він дорівнює половинній кількості 1 : 2). Отже, для приготування
настоїв і відварів із сухих концентратів замість прописаної в ре-
цепті кількості лікарської сировини беруть однакову за масою
кількість сухого концентрату і розчиняють у розрахованому об’ємі
води.
Сухі концентрати, або «концентровані сухі настої і відвари»,
у зарубіжній фармацевтичній літературі більше відомі під назвою
«абстракти». Одна частина абстракту може відповідати одній (1 : 1)
або 0,5 (1 : 2) частинам вихідної лікарської рослинної сировини.
Сухі концентрати одержують аналогічно сухим екстрактам.
Одержання витяжки проводять до повного виснаження сиро-
вини, використовуючи найчастіше високоефективні методи (для
алтейного кореня застосовують мацерацію). Для очищення витя-
жок застосовують відстоювання з подальшим фільтруванням. Ви-
сушування може проводитися через стадію згущування. У цьому
випадку застосовують усі типи апаратів, що використовуються
для упарювання витяжок. Наступне висушування проводиться
у вакуум-вальцьових сушарках або вакуум-сушильних шафах при
50—60 °С. Якщо висушування проводять без стадії згущування,
то застосовують розпилювальні, сублімаційні (ліофільні, молеку-
лярні) сушарки.
Наповнювачі (використовують декстрин, молочний цукор або
суміші) вводять під час розмелу висушеного екстракту.
Стандартизацію сухих концентратів проводять за вмістом во-
логи і важких металів.
5.10. МАСЛЯНІ ЕКСТРАКТИ
Масляні екстракти, або медичні олії (Оіеа
тпесіісаіа), — це витяжки з лікарської рослинної сировини, отри-
мані з використанням рослинних олій або мінеральних масел.
121
На сьогодні в медичній практиці використовують масляні ек-
стракти з листя блекоти (олію блекотну), листя дурману (олію
дурманну), трави звіробію, олію м’якоті плодів шипшини
(Ехігасішп Козае оіеоашп), каротолін (Сагоіоііпшп), олію насіння
шипшини (Оіеит Нозае), олію обліпихову (Оіеит Ніррорйаев).
Блекотна олія (Оіеит Нуоасуаті) одержують із листя блекоти
(Нуозсуатиз пі§ег Ь.), що містять не менше 0,05 % алкалоїдів,
методом мацерації. Як екстрагент застосовують соняшникову олію.
На одну частину листя блекоти беруть 10 частин олії. У чавунний
емальований реактор поміщають грубоздрібнене листя блекоти,
яке змочують сумішшю, що складається з 75 частин 95 %-вого
спирту і 3 частин 10 %-вого розчину амоніаку. Масу перемішу-
ють і залишають у реакторі з щільно закритою кришкою на 12 год
при кімнатній температурі. При цьому гіосціамін та інші алкало-
їди, що містяться в блекоті у формі солей, майже нерозчинні
в жирних оліях, переходять у вільні основи, добре розчинні в жир-
них оліях. Після мацерації масу заливають соняшниковою олією,
добавляють безводний натрію сульфат, підвищують температуру
суміші до 50—60 °С і при постійному перемішуванні домагаються
повного звітрення спирту та амоніаку (близько 12 год). При тако-
му екстрагуванні алкалоїди-основи зі спиртового розчину цілком
переходять у гарячу олію. При повному видаленні спирту і води
листя, яке розтирається, хрустить між пальцями. Надмірно довге
нагрівання призводить до втрати алкалоїдів. Зневоднена масляна
витяжка стає прозорою. Після охолодження екстракт фільтрують,
сировину віджимають, об’єднуючи витяжки, які після 48-годин-
ного відстоювання фільтрують у скляні балони.
З метою максимального витягу алкалоїдів і їх збереження в не-
змінному стані застосовують метод протитечійного екстрагуван-
ня в батареї перколяторів сумішшю 70 %-вого етанолу і 10 %-вого
розчину амоніаку. Отримані витяжки фільтрують, змішують із
рівною кількістю соняшникової олії та у вакуум-апараті спочатку
відганяють основну масу спирту (при нормальному тиску), а по-
тім при розрідженні 80—87 кПа (600—650 мм рт. ст.) — залиш-
ки спирту і води. Отриманий масляний концентрат розбавляють
до необхідного вмісту алкалоїдів, відстоюють 4—5 діб, після чого
фільтрують спочатку прозорий верхній шар, а потім осад. Обидві
порції екстракту об’єднують, визначають якісні показники і ви-
хід. Розливають у скляні сулії по 15—18 кг. Зберігають у прохо-
лодному місці.
Блекотну олію застосовують у формі лініментів як болезаспо-
кійливий засіб при невралгічних і ревматичних болях.
Масляні екстракти шипшини одержують із сухого жому, що є
відходом виробництва вітамінів С і Р із плодів шипшини. Сухий
жом — це суміш м’якоті і насіння плодів шипшини, що перероб-
122
ляють окремо. З м’якоті одержують масляний каротиноїдний пре-
парат каротолін (Сагоіоііпит); із насіння шипшини — масло
шипшини (Оіеит Ковае).
Каротиноїди швидко руйнуються при зберіганні сухого жому,
тому його негайно піддають переробці. Сухий жом подають у се-
паратор, де потоком продувного повітря відбувається відокрем-
лення м’якоті від насіння.
Каротолін із сухої м’якоті може бути отриманий за трьома
схемами: 1) екстракцією рослинною олією; 2) екстракцією орга-
нічним розчинником (дихлоретаном, метиленхлоридом; 3) екст-
ракцією зрідженими газами.
Для екстракції рослинною олією застосовують соняшникову
або соєву (остання краща, тому що вона містить природні антиок-
сиданти — а- і 0-токофероли). Отриманий препарат — це масло
оранжевого кольору в тонкому шарі зі специфічним запахом і сма-
ком. Проводять стандартизацію препарату за кислотним числом
та вмістом каротиноїдів.
Екстракцію органічними розчинниками (рис. 5.22) проводять
у вертикальному шнековому екстракторі 1, в який завантажують
суху м’якоть і назустріч їй безперервно подають екстрагент. Висна-
жена сировина (шрот) надходить на рекуперацію екстрагента в шне-
ковий випарник 2, що обігрівається парою. Пари екстрагента кон-
денсуються в холодильнику 3 і у вигляді конденсату направляються
в збірник 4. Шрот, звільнений від екстрагента, за допомогою шнека
5 вивантажується в збірник відходів. Витяжка, насичена кароти-
ноїдами, подається у вакуум-випарний апарат б, де після видалення
екстрагента одержують пасту каротиноїдів, яку купажують олією
до стандартного вмісту каротиноїдів.
Відходи
Рис. 5.22. Схема одержання каротоліну з м’якоті плодів шипшини
123
Екстрагування зрідженими газами (див. рис. 5.18). У Хар-
кові (ХНДХФІ) у 1983 році проведено дослідження з екстрагуван-
ня зрідженими газами (хладонами — хлорофторопохідними вуг-
леводню) речовин ліпофільної природи (ефірні масла і жирні олії,
каротиноїди, токофероли, стерини, хлорофіли та ін.).
Перевага хладонів як екстрагентів у порівнянні з рідким кар-
бону діоксидом полягає в тому, що робочий тиск в екстракторі
більш ніж у 6 разів нижчий, ніж при екстрагуванні зрідженим
карбону діоксидом. Відповідно до запропонованої схеми суха
м’якоть плодів шипшини, здрібнена комбінованим способом (спо-
чатку на молотковій або дисковій, а потім на валковій дробарках)
до товщини пелюстка 0,1—0,2 мм, екстрагується хладоном-12 про-
тягом 3 год при температурі 18—25 °С під тиском 4,5—5,5 атм
і співвідношенні сировини до розчинника 1 : 5. Після видалення
екстрагента (зменшенням тиску) отриманий ліпофільний комплекс
купажують соняшниковою олією. Використання запропонованої
технології у виробництві каротоліну дозволило збільшити вихід
на 10—15 %, а також розширити сировинну базу за рахунок ви-
користання низькокаротиноїдної сировини.
Отриманий одним із наведених способів каротолін повинний
мати: кислотне число — не більше 3,5; вміст каротиноїдів у пере-
рахунку на 0-каротин — не менше 1,2 г/л.
Препарат застосовують при трофічних виразках, екземах, атро-
Рис. 5.23. Схема отримання олії шипшини із су-
хих насінь
фічних змінах слизис-
тих оболонок, деяких
видах еритродермії
(псоріатичних, десква-
матичних); на уражені
ділянки тіла наклада-
ють серветки, просоче-
ні каротоліном, і на-
кривають вощеним
папером.
Олію шипшини
одержують із сухого на-
сіння плодів шипшини,
відділеного від м’якоті
(рис. 5.23). Насіння
подрібнюють у дробар-
ці 1 і подають в екст-
рактор 2 циркуляцій-
ного апарата типу
Сокслета. Екстракцію
проводять дихлорета-
ном або метиленхлори-
124
дом, який заливають на сировину. Насичений екстрагент надхо-
дить у куб 3 установки через сифон. Отримані в кубі 3 пари надхо-
дять у холодильник-конденсатор 4, із якого конденсат безперерв-
но зливається на сировину. Після повного виснаження сировини
екстрагування припиняють, витяжку із куба 3 подають у вакуум-
випарний апарат 5, де повністю видаляють екстрагент під вакуу-
мом, а отримане масло шипшини зливають через нижній штуцер
апарата 5 у збірник 6, із якого подають на розфасування.
ХНДХФІ запропоноване екстрагування за допомогою зрідже-
ного газу (хладон-12). Для цього висушене насіння здрібнюють
комбінованим способом: спочатку на молотковій або дисковій,
потім на валковій дробарках до товщини пелюстки 0,1—0,2 мм.
Екстрагування проводять за схемою, аналогічною, зображеній на
рис. 5.18. У цьому разі купажування соняшниковою олією не
проводять.
У результаті збільшений вихід олії шипшини на 10—15 %.
Отримана одним із наведених способів готова олія шипшини —
рідина бурого кольору із зеленуватим відтінком, гіркуватим сма-
ком і специфічним запахом.
Кислотне число — не більше 5,5; вміст суми каротиноїдів —
не менше 0,5 г/л, вміст а- і 0-токоферолів — не менше 0,4 г/л.
Застосовують як зовнішній засіб при неглибоких тріщинах
і саднах сосків у жінок-годувальниць, пролежнях, трофічних ви-
разках, дерматозах у вигляді масляних пов’язок. Використову-
ють усередину для лікування виразкового коліту і дерматозу.
Олію обліпихи (Оіеит Ніррорйаев) одержують двома способа-
ми: 1) екстрагуванням сухого жому соняшниковою олією; 2) екс-
трагуванням м’якоті плодів або окремо насіння органічними роз-
чинниками.
За першим способом використовують жом плодів обліпихи після
видалення з них соку. Жом висушують у вакуум-вальцьовій су-
шарці та у вигляді «пелюстка» подають на екстрагування, яке
проводять протитечійним методом в батареї екстракторів-перко-
ляторів, обладнаних паровими оболонками. В оболонку подають
гарячу воду. Висушений жом у мішках із фільтрувальної ткани-
ни завантажують у попередньо нагріті екстрактори. У першому
екстракторі сировину настоюють із соняшниковою олією 1,5 год
при температурі 60—65 °С. Отримана витяжка з першого екстрак-
тора подається на сировину в другому екстракторі, а в перший —
подають свіжу олію. З другого екстрактора витяжку передають
у третій екстрактор, із третього в четвертий і т. д. Свіжа олія
завжди подається в перший екстрактор. Коли з останнього перко-
лятора одержують масляний екстракт, який відповідає вимогам
за вмістом каротиноїдів і токоферолів, то перший екстрактор від-
ключають. З нього зливають відпрацьовану соняшникову олію,
названу «кінцевою», і вивантажують шрот. У перший екстрактор
125
завантажують свіжу сировину (він стає головним), на який пода-
ють витяжку з останнього екстрактора, а свіжу олію подають на
сировину в другому перколяторі, що тепер стає «хвостовим». На-
ступну порцію готового продукту одержують із першого «голов-
ного» перколятора. Усі подальші зливання готового продукту про-
водять із «головного» перколятора, яким стає завантажений свіжою
сировиною, а свіжий екстрагент подають у «хвостовий» екстрак-
тор, що містить найбільш виснажену сировину. Щораз кількість
готового продукту, названу «дифузійною» олією, повинна бути
рівна масі сировини в екстракторі. Масляні витяжки об’єднують
і проводять стандартизацію за вмістом каротину і каротиноїдів,
яких має бути не менше 0,13—0,18 %; токоферолів — не менше
0,11 %; хлорофілових сполук — не більше 0,1 %. Кислотне чис-
ло має становити не більше 14,5. Якщо олія містить більше дію-
чих речовин, то до неї добавляють «кінцеві олії», тобто проводять
купаж. Після цього олію фільтрують.
За другим способом як сировину використовують м’якоть пло-
дів без насіння або окремо насіння. Для цього сухий жом подають
у дробарку, із якої здрібнений матеріал передають у сепаратор, де
продуванням повітря відокремлюють насіння від м’якоті і прово-
дять їх переробку окремо.
Обробку м’якоті і насіння здійснюють із застосуванням мето-
ду циркуляційного екстрагування в апараті типу Сокслета (ана-
логічно схемі, наведеній на рис. 5.23). Екстракцію ведуть 4-, 5-крат-
ною кількістю метиленхлориду при температурі близько 40 °С.
Залишки розчинника з екстрактора видаляють у вакуум-апараті
в присутності невеликої кількості води, що сприяє видаленню
екстрагента при більш низькій температурі, тому що відганяєть-
ся суміш взаємно нерозчинних рідин (метиленхлорид і вода). Для
запобігання процесу окиснення упарювання ведуть у вакуум-ви-
парному апараті в середовищі вуглекислого газу. Метод дозволяє
збільшити вихід олії з підвищеним вмістом каротиноїдів і мен-
шою кількістю вільних жирних кислот. Одержання олії обліпихи
може бути проведене екстрагуванням зрідженим хладоном-12. Із
сухого жому з вологістю до 7 %, здрібненого до пелюстка товщи-
ною 0,25 мм, одержують препарат, який відповідає вимогам НТД.
При цьому вихід готового продукту збільшений на 10—15 %.
Готовий продукт стандартизують за тими ж показниками, що
зазначені вище, і після фільтрації фасують у склянки із оранже-
вого скла по 100 мл.
Олія обліпихова — рідина оранжево-червоного кольору з ха-
рактерним запахом і смаком. Застосовується зовнішньо у вигляді
масляних пов’язок, при лікуванні променевих уражень шкіри і
слизових оболонок, при кольпітах, ендоцервитах, ерозіях шийки
матки; усередину — при виразковій хворобі і при ураженнях стра-
воходу.
126
Пахучі рослини ще в давні часи звертали до себе ува-
гу як джерело пахощів. До початку XVI століття були відомі такі
пахучі рослини, як розмарин, лаванда, шавлія, лепеха, касія та ін.
А з середини XVI століття почала інтенсивно розвиватися техніка
виробництва пахучих речовин.
Ефірні масла застосовують у фармацевтичній, харчовій та най-
більше в парфумерній промисловості. Незважаючи на розвиток
виробництва синтетичних речовин, до теперішнього часу кращі
композиції духів складаються з використанням натуральних ефір-
них масел, які передають запахи троянди, конвалії, фіалки, гвоз-
дики, лимона та ін.
Сьогодні відомо декілька тисяч ефірних масел.
Ефірні масла (Оіеа аеіФегеа) — це суміші пахучих речовин,
що належать до різних класів органічних сполук, переважно до
терпеноїдів, рідше до ароматичних або аліфатичних сполук. До
їхнього складу входять як пахучі, так і незапашні речовини, що
виробляються ефіромасляними рослинами і мають характерний
запах, властивий пахучій частині цієї рослини. До кінця роль
ефірних масел в обміні речовин рослин не зрозуміла. Ряд авторів
припускають, що ефірні масла необхідні для захисту рослин від
шкідників і тварин; для закриття ран у деревині, корі та охорони
їх від потрапляння вологи, зараження грибковими захворюван-
нями, а також для притягнення комах-опилювачів та ін.
За леткість і здатність переганятися з водяною парою ефірні
масла названі ефірними, а за зовнішню подібність із жирними
оліями — маслами.
Ефірні масла одержують із сировини різних рослин-ефіроносів:
квіток (квіткових пелюстків і квіткових головок), листя (м’яти,
евкаліпту), із хвої і лапок (відходи при заготівлі деревини з яли-
ці, сосни), шкірки плодів (цитрусових), коренів (валеріани) або
кореневищ (півників), плодів (мигдалю), кори (кориці, камфор-
127
ного дерева), деревини (кедра) — як у вільному стані, так і у
вигляді глікозидів, наприклад у плодах мигдалю.
Вміст ефірних масел коливається в широких межах: квіти
фіалки містять близько 0,004 %; квіти троянди — 0,07—0,1; на-
сіння кмину — 3—7; а в бруньках гвоздики досягає 20—22 % .
Склад кожного ефірного масла кожної назви в момент вироб-
лення більш-менш постійний і залежить від складу ґрунту, інсо-
ляції, вологості, кліматичних умов, сонячної радіації, району зро-
стання, пори року і навіть від часу доби (для троянди максимум
накопичення — на світанку (о 4—6-й годинах), а в квітках лаван-
ди більше всього накопичується в другій половині дня), віку рос-
лини. Співвідношення складових частин ефірного масла може дещо
змінюватися при відносній незмінності характеру запаху.
Число компонентів в ефірному маслі одного виду рослини може
досягати сотні і більш видів (до 500). Це суміші різноманітних
органічних сполук — терпенових, сесквітерпенових, ароматич-
них, аліциклічних і аліфатичних. Терпенові сполуки — найваж-
ливіші компоненти в ефірних маслах. Так, у трояндовому маслі
виявлено понад 200 органічних речовин, але основну масу (близько
80 %) складає фенілетиловий спирт і терпенові спирти (гераніол,
ліналоол, цитронеол). У м’ятному маслі міститься понад 100 ком-
понентів, основні з них — ментол, ментон, ментилацетон і цинеол.
У лавандовій олії виявлено понад 160 компонентів, головною скла-
довою частиною її є складні ефірні спирти ліналоолу і ряду орга-
нічних кислот (оцтової, масляної, валеріанової, капронової).
Склад ефірних масел у процесі розвитку рослин змінюється
і в окремих частинах їх організму часто коливається. Причому вна-
слідок значного варіювання співвідношень компонентів ефірного
масла суттєво змінюється його ароматний букет. Так, у процесі
дозрівання насіння коріандру його ефірне масло має квіткові тони
з переважанням запахів то фіалок, то конвалії. Склад ефірного
масла окремих видів рослин суттєво змінюється залежно від умов
вирощування або місця зростання. Наприклад, лавандова олія
з гірських районів Франції має фруктово-солодкі аромати, а в анг-
лійській лаванді відчувається камфорний відтінок. Більш цінні —
лимонне та апельсинове масла — виробляються на Сицилії.
У період цвітіння і дозрівання насіння у рослинах міститься
найбільша кількість ефірного масла, що накопичується в спеці-
альних утвореннях — вмістилищах, які знаходяться в різних ор-
ганах рослин і в залежності від розміщення діляться на дві групи:
—	екзогенні;
—	ендогенні.
До екзогенних вмістилищ належать: залозисті плями, які утво-
рюються на пелюстках квіток (троянда), залозисті волоски на епі-
дермі листків і квіток (герань), залозки різних типів (губоцвіті).
До ендогенних вмістилищ належать: округлі вмістилища, що
зустрічаються в паренхімі коренів і кореневищ, шкірці плодів,
128
у лйсті (корінь оману, лист евкаліпта, плід лимона); окремі клі-
тини (кореневище лепехи); групи клітин або ділянки тканин (гі-
подерма в корені валеріани); вмістилища витягнутої форми у ви-
гляді «канальців» і ходів (плоди зонтичних і деревина хвойних).
Особливості локалізації ефірних масел необхідно враховувати
при їх одержанні. При екзогенній локалізації масла виділяються
легше і сировина не вимагає ретельного здрібнювання, при ендо-
генній же локалізації — сировину ретельно подрібнюють.
Назва ефірного масла походить перш за все від назви рослини,
виняток складають лише цитрусові. Ефірне масло, отримане з лис-
тя цитрусових, називається петигреневим, із квіток — нероліє-
вим, із плодів — за назвою рослин.
Більшість ефірних масел одержують у країнах із тропічним
або субтропічним кліматом (пачулеве, бергамотове). Меншу час-
тину ефіромасляних рослин (коріандр, аніс) вирощують у серед-
ній смузі. У наш час ефіромасляна сировина вирощується в спеці-
алізованих господарствах — заводах Північного Кавказу (коріандр,
лаванда, м’ята, троянда, аніс, базилік, шавлія), України (корі-
андр, лаванда, м’ята, троянда, кмин, фенхель, шавлія), Молдови
(лаванда, м’ята, троянда, шавлія), Грузії (базилік, герань, жас-
мин крупноцвітковий, троянда, евкаліпт), Вірменії і Таджикис-
тану (герань), Киргизії (м’ята, шавлія), Білорусії і Литви (м’ята),
Азербайджану (троянда). По виробництву деяких із них країни
СНД займають головне місце у світі: тут зосереджено понад 90 %
світового виробництва коріандрової олії, 75—80 % олії шавлії мус-
катної, а також 60 % трояндового масла.
Ефірні масла пекучі на смак, слабко розчиняються у воді (ця
властивість використовується для їх виділення шляхом перегон-
ки з водяною парою), але добре розчинні в органічних середови-
щах (ефірі, спирті, смолі) та жирах рослинного і тваринного по-
ходження (меді, молоці, норковому жирі). Це прозорі, безбарвні
або забарвлені до темно-коричневого кольору рідини. При охоло-
дженні ефірних масел частина їх твердне в кристалічну масу —
стеароптен, а рідку частину, яка залишилася, називають елеоп-
тен. Температура кипіння — 160—240 °С. Ефірні масла, як пра-
вило, легші за воду і при розчиненні утворюють тонку масну плів-
ку. Однак зустрічаються масла важчі за воду (масло евгенольного
базиліку, ветиверове, гвоздикове та ін.). Ефірні масла різних ви-
дів змішуються у всіх співвідношеннях.
6.1.	МЕТОДИ ОДЕРЖАННЯ ЕФІРНИХ МАСЕЛ
Вищенаведені властивості ефірних масел були вико-
ристані в різних методах їх одержання з рослин-ефіроносів і на-
ступного очищення. Ефірні масла здебільшого виробляють із
129
свіжозібраної сировини (зеленої маси герані, квіток лаванди та
ін.). Але деякі масла одержують із підв’яленої (м’яти), висушеної
(коренів лепехи, коренів півників) або попередньо ферментованої
(квіток троянди, коренів півників) сировини.
Залежно від характеру сировини та основних властивостей
ефірних масел для їх добування застосовують той або інший спо-
сіб, що дозволяє одержати найбільші виходи і найкращу якість.
Існує множина різних способів одержання ефірного масла.
Деякі з них застосовуються з незапам’ятних часів, інші — більш
сучасні і відповідно набагато продуктивніші. Перевага віддається
щадячим способам, тому що ефірні масла дуже «чутливі» і легко
вивітрюються. При необережному і неправильному поводженні їх
якість помітно погіршується, тому ретельне дотримання техноло-
гії — необхідна умова для одержання якісних ефірних масел. Якщо
ефірні масла містяться у формі глікозидів, їх потрібно звільнити
ферментативним розщепленням до вільного стану, інакше його
одержати неможливо. Використовуються ферменти, що містять-
ся в самій рослині. Спочатку сировину подрібнюють і розтирають
із водою. Потім при температурі 50—60 °С настоюють протягом
кількох годин: у цей час йде розпад глікозидів і утворюються
пахучі речовини.
Способи (методи) одержання ефірних масел:
1)	механічні — вичавлювання ефірних масел — метод пресу-
вання',
2)	перегонка ефірних масел з водяною парою — метод гідро-
дистиляції;
3)	витягування ефірних масел легколеткими розчинниками —
метод екстракції',
4)	поглинання парів ефірних масел жирами — метод анфле-
ражу і динамічної адсорбції.
Кінцеві продукти, виготовлені першими двома способами, на-
зиваються ефірними маслами, третім — екстракційними ефірни-
ми маслами і четвертим — квітковими помадами.
Механічні способи. Цим способом одержують тільки ефірні
масла цитрусових плодів (лимона, апельсина, мандарина, берга-
моту), де масла зосереджені лише в їх шкірках у досить великих
вмістилищах. До 1930 року ефірні масла одержували пресуван-
ням шкірки в губку. Тепер, застосовуючи механічний спосіб,
шкірку зазвичай видаляють, пропускають через зубчасті вальці,
змішують із невеликою кількістю води, а потім піддають пресу-
ванню на гідравлічних пресах. Ефірне масло, яке залишилось
у шкірці (приблизно ЗО %), здобувають далі перегонкою з водя-
ною парою. Не можна допускати нагрівання продукту, тому що
при цьому будуть зруйновані важливі леткі сполуки.
Вихід ефірних масел при механічному способі одержання (із
1000 плодів, г):
130
лимонного	360—600;
мандаринового 410;
помаранчевого 700—800.
Перегонка з водяною парою — найбільш поширений спосіб
одержання ефірного масла. Його застосовують у разі, коли сировина
містить порівняно багато ефірного масла і температура перегонки
(близько 100 °С) не відображається на якості готового продукту.
Температура кипіння окремих компонентів ефірних масел ко-
ливається від 150 до 350 °С. Так, наприклад, пінен кипить при
160; лімонен — при 177, гераніол — при 229, тимол — при 233 °С.
Однак усі ці речовини в присутності водяної пари переганяються
при температурі нижче 100 °С.
Теоретичні основи процесу перегонки з водяною парою підпо-
рядковані закону Дальтона про парціальні тиски, відповідно до
якого суміш рідин (взаємно нерозчинних і хімічно одна на одну
не діючих) закипає тоді, коли сума пружностей їх парів досягає
атмосферного тиску. За законом Дальтона загальний тиск суміші
дорівнює сумі парціальних тисків компонентів. У результаті тиск
пар суміші досягає атмосферного тиску ще до кипіння води. Так,
наприклад, суміш ялицевої олії і води при атмосферному тиску
буде переганятися при температурі 95,5 °С (замість 160 °С для
пінену — основного компонента ялицевої олії).
Перегонку з водяною парою здійснюють у перегінних апара-
тах безперервної або періодичної дії, перегінних апаратах контей-
нерного типу та ін.
Часто, щоб уникнути зціження сировини і руйнування скла-
дових частин масла (омилення естерів та ін.), сировину поміща-
ють на перфоровані сітки, нижня з яких знаходиться вище рівня
конденсату, і відганяють за допомогою гострої пари. Дистилят
(суміш води та ефірного масла) охолоджують у холодильнику
і відокремлюють так зване декантоване масло, а дистиляційні води
переганяють повторно, обігріваючи глухою парою або піддаючи
додатковій обробці активованим вугіллям і леткими розчинника-
ми. При цьому способі одночасно одержують запашну воду.
На рис. 6.1 наведена схема перегінної установки періодичної
дії, яка складається з куба 4, конденсатора 15 і приймача 19. Куб
захищений паровою оболонкою 3, оснащений перфорованим зміє-
виком-барботером 6 для запуску гострої пари; має спускний кран 7
і зверху закривається кришкою 1 із паровідвідною трубкою 2, за
допомогою якої він з’єднується з конденсатором. За допомогою
лебідки 13 піднімають кришку куба. У куб на фальшиве дно 5
і шар полотна 18 поміщають рослинну сировину, при необхіднос-
ті замочують водою. Кришку після цього опускають і герметично
з’єднують із корпусом за допомогою болтів або притискного при-
строю. Через вентиль 9 впускають пару 12 в парову оболонку,
а через вентиль 10 випускають відпрацьовану пару і конденсат,
131
який через конденсаційний горщик 11 проходить у каналізацію.
Після достатнього прогрівання рослинної сировини через вентиль
8 і барботер 6 у куб впускають гостру пару, яка рівномірно прохо-
дить через рослинну масу і підхоплює за собою ефірне масло. Пари
ефірного конденсату переходять у приймач. Охолоджена вода
в конденсатор надходить знизу через вентиль 16, а відпрацьована
вода виходить зверху через вентиль 17. Після закінчення перегонки
перекривають вентилі 8 і 9, дають кубу охолонути, зливають рі-
дину через кран 7, піднімають кришку і розвантажують куб, пе-
рекидаючи його за допомогою зубчастого механізму 14.
Рис. 6.1. Установка для одержання ефірних масел методом пере-
гонки з водяною парою
Приймачем служать так звані флорентійські склянки зі злив-
ними трубками для води. Вони улаштовані так, що якщо масло
легше за воду, то воно збирається шаром зверху, а вода витікає
через зливну трубку, яка закріплена в тубусі біля днища склянки
(рис. 6.2). Якщо ефірне масло важче за воду, то воно опускається
на дно, а воду видаляють через трубку, закріплену у верхній час-
тині склянки.
У тих випадках, коли дистиляційні (погонні) води, отримані
після відділення ефірного масла, містять у розчиненому або емуль-
гованому стані багато цінного ефірного масла (наприклад, при
одержанні трояндового масла), останнє виділяється з нього за до-
помогою когобацїї. Процес когобації полягає в тому, що дистиля-
ційні води вдруге переганяються, при цьому з першими порціями
відганяється велика частина утримуваного масла.
Для переробки великих кількостей сировини застосовують
безперервно діючі перегінні апарати. Перегонка з водяною парою
132
Рис. 6.2. Флорентій-
ські склянки для
ефірних масел:
а — легших за воду;
б — важчих за воду
може проводитися не тільки при атмосферному тискові, але і під
тиском із перегрітою парою. При цьому співвідношення води та
ефірного масла вигідно змінюється на користь збільшення виходу
масла, що переганяється. Це пояснюється тим, що зменшення
пружності парів води проходить сильніше, не пропорційно зміні
пружності парів ефірного масла.
При одержанні ефірного масла шляхом перегонки з парою мо-
жна використовувати окремі частини рослин (квіти, листя, насін-
ня, стебла, корені) як у сирому, так і у висушеному вигляді. Кра-
ще використовувати висушене листя, так його легше здрібнювати,
забезпечуючи при цьому більш повне витягання. Відгін має здійс-
нюватися не занадто швидко, близько 2 год, тому що частина пари
використовується мимохіть, а масло при цьому емульгується.
Вихід ефірних масел, при перегонці з водяною парою сильно
коливається залежно від вмісту їх у пахучих частинах рослин,
наприклад, трояндового із квітів — 0,2—0,3 %, ажгонового з пло-
дів — до 9,0.
Цим способом одержують більшість ефірних масел, з огляду
на дешевизну і простоту апаратури, однак необхідно відзначити
і його суттєві вади:
—	відносно висока температура перегонки для деяких паху-
чих речовин, які входять у це ж ефірне масло, що викликає іноді
їх розкладання;
—	розчинність деяких пахучих речовин у воді при її конден-
сації з водяної пари, внаслідок чого пахучі речовини відсутні
в складі ефірного масла після його відстоювання;
—	недостатньо висока температура перегонки для деяких важ-
колетких пахучих речовин, які входять до складу цього ефірного
масла, унаслідок чого ці речовини не відганяються з рослинної
сировини і, отже, відсутні в складі перегнаного ефірного масла;
—	наявність в більшості ефірних масел терпенів і сесквітерпе-
нів, що зменшують їх розчинність у спирті, а в деяких випад-
ках — їх запах. Так, наприклад, сесквітерпени мають особливий,
специфічний камфорний запах, що відрізняється від основного
запаху ефірного масла, але здебільшого гармонізує з ним.
133
Таким чином, запах ефірного масла, отриманого при перегон-
ці з водяною парою, відрізняється від натурального запаху ефірного
масла безпосередньо в рослині. Так, наприклад, дотепер не вдало-
ся одержати цим способом задовільні ефірні масла таких рослин,
як конвалія, жасмин, бузок та ін. Домогтися максимального набли-
ження запаху ефірного масла до натурального можливо так званим
методом знетерпінювання (дистиляцією у вакуумі або гідровакуумі,
гідродистиляцією, обробкою спиртом зниженої міцності).
При перегонці ефірних масел терпени відганяються першими
і тому можуть бути легко відділені від складових частин, які зу-
мовлюють особливість запаху і переганяються при вищій темпе-
ратурі. Сесквітерпени найчастіше відганяються останніми. При
дистиляції разом із терпенами підхоплюється деяка кількість ос-
новного носія запаху залежно від способу перегонки і фракції.
Безтерпенові масла характеризуються:
—	великою розчинністю у воді та спирті;
—	великою міцністю, тобто концентрацією основного запаху;
—	властивістю швидко утворювати і зберігати прозорість спир-
тових розчинів.
Ці властивості безтерпенових масел використовують у парфу-
мерії. Так, у спирті можуть повністю розчинятися тільки безтер-
пенові цитрусові масла. При позначенні таких масел використову-
ють префікс Д (для парфумів). Однак дуже часто в безтерпеновому
маслі відбувається деяка зміна запаху, що не відповідає за свіжіс-
тю і цілісністю натуральному маслу, яке містить терпени. Безтер-
пенові масла не повинні використовуватися в медицині, тому що
задана терапевтична дія спостерігається лише при використанні
ефірних масел із максимально повним складом, тобто масел, які
містять якнайбільше активних компонентів.
Метод екстракції почали застосовувати з другої половини XIX
століття. На відміну від попередніх цей метод вимагає більш склад-
ної апаратури. Також потрібний добре очищений розчинник.
Ефірні масла розчиняються в багатьох органічних розчинни-
ках. Ця властивість використовується в тих випадках, коли ком-
поненти ефірного масла термолабільні і піддаються деструкції при
перегонці з водяною парою.
Як розчинник використовують: етиловий спирт, бензен, хло-
роформ, метиловий спирт, ацетон, рідкий або газоподібний бу-
тан, вуглекислий газ. Але найчастіше використовують петролей-
ний етер (рідкий нафтопродукт, суміш легких вуглеводнів).
Апаратура, що використовується, дуже різноманітна. Вона
складається з екстрактора, відгінного куба з холодильником,
в який надходить із екстрактора розчинник з маслом.
При екстракції сировину заливають один або декілька разів
розчинником, який після насичення пахучими речовинами зли-
134
вають із сировини. Зі злитої витяжки, названої міцелою, видаля-
ють розчинник під тиском, потім під вакуумом. Отримані ефірні
масла називаються екстракційними, або «пахучими восками»
(Еззепсез сопсгеіез). За запахом вони ближчі до ефірних масел,
що знаходяться в рослинах, ніж масла, отримані методом парової
перегонки. Особливо це стосується сировини з приємним запа-
хом, яка при перегонці з водяною парою дає занадто мало масла
(троянда, нарцис, фіалка, гвоздика).
Розчинник екстрагує із рослин не тільки ефірні масла, але
і воски, парафіни, камеді і жири, тому первинні продукти екстрак-
ції мають тверду консистенцію і не повністю розчиняються в спир-
ті. Такі масла називають конкретами.
Для звільнення від баластових речовин конкретні масла екст-
рагуються ще раз етиловим спиртом, і після його відгону та фільт-
рації з охолодженням утворюються вторинні продукти екстрак-
ції — абсолютні масла. Абсолютні масла повністю розчиняються
в спирті, вони позбавлені також терпенів і сесквітерпенів. При
використанні як екстрагенту етилового спирту цю форму екстрак-
ції називають ризиноїдом і застосовують у виробництві ефірного
масла з різних рослин:
вихід конкретних масел від 0,08 (тубероза) до 0,98 % (іланг-іланг);
вихід абсолютних масел від 0,18 (тубероза) до 80 % (іланг-іланг).
Необхідно пам’ятати, що ефірні масла, які витягаються орга-
нічними розчинниками, не можна приймати усередину, щоб уник-
нути прояву алергічної реакції та ослаблення імунної системи,
тому що розчинники високотоксичні, а відділення їх від ефірного
масла буває неповним.
До екстракційних способів одержання ефірних масел належить
і мацерація квіткової сировини жирами. Сировину в мішечках
з тканини занурюють у ємкість із розплавленим жиром на 24—
48 год при температурі 50—70 °С. Ця операція повторюється 10—
15 разів до одержання запаху певної сили. Використовують за-
звичай тваринні жири — яловичий або свинячий, а з рослинних —
маслинову олію. Іноді використовують парафін із температурою
плавлення 60 °С. Жири та олії мають бути чистими, без запаху
і готуватися за спеціальною рецептурою. Далі ефірне масло витя-
гають спиртом (див. анфлераж).
Останнім часом екстракція ефірних масел стала проводитися .
зрідженими газами (вуглекислотою, фреонами, бутаном та ін.).
Метод анфлеражу — найдавніший із наведених, зазвичай його
застосовують при переробці жасмину, конвалії, туберозу (тобто
сировини з низьким вмістом ефірних масел).
Метод ґрунтується на здатності ефірних масел, що виділяють-
ся рослинами (в основному з квіток), переходити в газову фазу,
а потім поглинатися жирами і сорбентами. Цей процес проводиться
135
в спеціальних рамах-шасі (розміром 5x50x50 см), що герметично
складаються по ЗО—40 піт. (одна на другу) у батарею. У середині
такої рами знаходиться скляна пластинка, на яку з обох боків на-
носиться адсорбент. На адсорбент (активоване вугілля або суміш
свинячого і яловичого жиру та ін.) товщиною приблизно 3—5 мм
розстеляють квітки (без чашечок) товщиною до 3 мм, причому краї
пластинки на 4 см залишаються непокритими. Для збільшення
поверхні поглинання жиру шпателем проводять рівчачки. Протя-
гом 1—3 діб ефірні масла, що випаровуються, поглинаються адсор-
бентом. Потім сировину забирають і на рами поміщають свіжу.
Таку операцію проводять багаторазово (до ЗО разів) до повного на-
сичення адсорбенту ефірним маслом. Оскільки у відпрацьованій
сировині ще міститься певна кількість ефірного масла (важкі фрак-
ції), то його додатково переробляють екстракцією. А жир, насиче-
ний ефірним маслом, далі зіскрібають зі скла.
Такий продукт із досить високою якістю запаху надходить на
ринок за назвою квіткова помада. З квіткової помади ефірне масло
витягають спиртом. Спиртову витяжку виморожують і фільтраці-
єю з неї видаляють домішки, які випали в осад. Потім спирт від-
ганяють у вакуумі та одержують чисте ефірне масло.
Тепер метод анфлеражу використовується рідко. У першу чер-
гу, це пов’язано з високою ціною кінцевого продукту.
Метод динамічної сорбції за своєю суттю є удосконаленим
методом анфлеражу. Сировина (квітки, зібрані на світанку) помі-
щають у камеру на сітки. Потім камеру герметично закривають
і через неї продувають підігріте повітря, яке, підхоплюючи пари
ефірних масел, проходить крізь активоване вугілля або силіка-
гель, де і відбувається поглинання (сорбція) парів ефірного масла
завантажених квіток. Екстрагуванням сорбенту (силікону або ак-
тивованого вугілля) виділяють ефірне масло, після чого з розчину
відганяють ефір і одержують чисте ефірне масло, близьке до абсо-
лютного. Такий метод перспективний і набуває все більшого роз-
повсюдження.
6.2. ВИЗНАЧЕННЯ ЯКОСТІ ЕФІРНИХ МАСЕЛ
Дія ефірного масла насамперед залежить від його
якості. Серед множини чинників, що впливають на якість ефір-
ного масла, одним із найважливіших вважається спосіб одержання.
В Україні при підготовці нормативно-технічних документів
і карт технічного рівня проводиться зіставлення якості продукції
з кращими закордонними зразками, вимогами національних ста-
ндартів імпортерів ефірних масел, національними Фармакопеями
і міжнародними стандартами, які готує і погоджує Технічний ко-
мітет (ТК-54) Міжнародної організації стандартизації (180).
136
Також всесвітньо визнаними гарантами високої якості є такі
нормативи:
—	нормативи ЕОА (Американської асоціації ефірних масел);
—	нормативи Фармакопеї Великобританії (ВР) та ін.
Важливе значення має відсутність заборони ІЕКА (Іпіегпаііопаї
Ега£гап8е Аззосіаііоп) і виконання рекомендацій цієї організації
для обмеження застосування деяких ефірних масел.
У зв’язку з тим, що кліматичні умови нашої країни не дозво-
ляють вирощувати багато ефіромасляних рослин, такі масла, як
іланг-ілангове, пачулеве, сандалове, жасминове та інші імпорту-
ються. Для вибору імпортного ефірного масла, що відповідає ви-
могам, висунутим до нього в нашій країні, наводяться його влас-
тивості і національні стандарти.
Ідентифікація ефірних масел установлюється за їх фізико-хіміч-
ними властивостями. Головним чином, визначають показники для
абсолютних масел. Для кожного ефірного масла передбачаються
індивідуальні показники. Однак практично для всіх ефірних ма-
сел визначають такі показники якості: кислотне число — це кіль-
кість міліграмів калію гідроксиду, яка витрачена на нейтралізацію
вільних кислот, що містяться в 1 г ефірного масла. Цей важливий
показник складає, як правило, 0,5—5. При зберіганні масла кис-
лотне число збільшується у зв’язку з розкладанням (омиленням)
ефірів, що містяться в ньому. Ефірне число означає кількість мілі-
грамів калію гідроксиду, необхідну для нейтралізації вільних кис-
лот і омилення складних жирів, що містяться в 1 г ефірного мас-
ла; а також встановлюють вміст летких речовин та етилового
спирту і розчинність одного об’єму масла в 96 %-вому етиловому
спирті. Розчинність ефірного масла в спирті 96 або 70 %-вому дає
уявлення про його істинність і якість. Більшість вуглеводнів погано
розчинні в спирті, особливо в розведеному. Необхідно відзначити,
що фізико-хімічні властивості того ж самого масла відрізняються
залежно від країни-виробника. Як приклад можна навести фізико-
хімічні показники геранієвого масла, що виробляється в різних
країнах (табл. 6.1).
Таблиця 6.1
Фізико-хімічні показники геранієвого масла
Показники	Острів Реюньон	Марокко	Франція	Іспанія
Кислотне число, мг КОН	1,5—12	1—9	6—10	1,5 — 11
Ефірне число, мг КОН	50—78	35—48	46—66	64—99
Ефірне число після ацетилування, мг КОН	206—233	—	217—228	204
Розчинність в одному об’ємі спирту 70 %-вого	У 1,7—2 об’ємах	у 2—4 об’ємах	—	—
137
За проектом стандарту 180 ТК-54, № 1082-73 Е показники
якості мають відповідати таким даним:
—	кислотне число, мг КОН, 5—10;
—	ефірне число, мг КОН, 46—78;
—	ефірне число, мг КОН після ацетилування, 220—235;
—	розчинність одного об’єму олії в 70 % -вому етиловому спирті
при 20 °С у трьох об’ємах.
Щоб ефірне масло, яке купується в магазині або аптеці, відріз-
нити від підробки, споживач може провести самостійний міні-тест;
нанести 1 краплю на фільтрувальний папір. Справжнє масло при
кімнатній температурі швидко випарується, не залишивши сліду.
Якщо залишилася масляниста пляма — це підробка. Дешевих
масел слід уникати, тому що вони погано або зовсім не очищені
і містять домішки, які можуть викликати сильну алергічну реакцію.
6.3. ЗБЕРІГАННЯ ЕФІРНИХ МАСЕЛ
Ефірні масла зберігають у тарі з темного скла або
білої жерсті, а при нетривалому зберіганні — у тарі з оцинковано-
го або чорного заліза з подвійною (поліетиленовою або вініловою)
пробкою. Для кращого ізолювання від повітря рекомендують ви-
користовувати щільно встромлені коркові пробки, які добре обе-
рігають від випаровування і впливу повітря. Посудини з ефірни-
ми маслами зберігають у вертикальному положенні в темному,
прохолодному місці (не вище 15 °С), недоступному дітям.
Через легку окиснюваність ємкість слід заповнювати макси-
мально. Не можна зберігати ефірне масло в пластиковому посуді.
Ефірні масла у першу чергу необхідно оберігати від окиснювання,
полімеризації, смолоутворення. Окисненню ефірні масла під-
даються із-за вмісту в них терпенів і сесквітерпенів. Продуктом
окиснення є смола: безбарвні масла жовтіють або буріють; забарв-
лені втрачають або змінюють свій колір.
У нормальних умовах ефірні масла в чистому вигляді зберіга-
ються не менше року, крім масел цитрусових, термін зберігання
яких нетривалий.
МАКСИМАЛЬНО ОЧИЩЕНІ
ПРЕПАРАТИ (НОВОГАЛЕНОВІ)
І ПРЕПАРАТИ ІНДИВІДУАЛЬНИХ
РЕЧОВИН
Новогаленові (максимально очищені екстракційні)
препарати — це фітопрепарати, що містять у своєму складі діючі
речовини вихідної лікарської сировини в їх нативному (природ-
ному) стані, максимально звільнені від супутніх речовин. Глибо-
ке очищення підвищує їх стабільність, усуває побічну дію ряду
супутніх речовин (смоли, стерини, протеїни та інші), дозволяє
використовувати для ін’єкційного застосування. Крім того, на від-
міну від галенових препаратів, які у ряді випадків стандартизу-
ють за сухим залишком, новогаленові препарати випускають стан-
дартизованими біологічними або хімічними методами за діючими
речовинами.
Наприкінці XIX століття в Німеччині запропонований пер-
ший новогаленовий препарат «Дигіпурат». У 1923 році у ВНДХФІ
під керівництвом професора О. А. Степуна була розроблена і впро-
ваджена в практику технологія одержання препарату «Адонілен»,
запропоновані методи приготування таких препаратів, як «Гіпта-
лен», «Дигінорм», «Франгулем», «Секален» і т. д.
Нині в Україні вивченням природних сполук і розробкою тех-
нологій щодо створення нових препаратів із лікарської сировини
займаються в ДНЦЛЗ, Україна (І. Ф. Макаревич, В. І. Литвинен-
ко, М. Ф. Комісаренко, П. П. Прокопенко, В. Т. Чернобай та ін.),
у країнах СНД — ВНДХФІ (Москва), в Інституті хімії рослинних
речовин Академії наук Узбекистану, Інституті фармакохімії
ім. К. Г. Кутателадзе (Грузія), на кафедрах Національного фарма-
цевтичного університету і факультетів медичних вузів. їх ведуть
учені різних фахів: ботаніки, хіміки, біохіміки, фармакогности,
фармакологи, клініцисти, технологи та ін.
Новогаленові препарати і препарати індивідуальних речовин
випускаються хіміко-фармацевтичними заводами, об’єднаннями,
фірмами: ДЗ ДНЦЛЗ, КП ХФО, «Дарниця», «Здоров’я», Одеське
139
ВХФО (Україна); Нижньоновгородський ХФЗ, КП ХФО «Тат-
хімфармпрепарати», ВЕЗ НПО ВІЛАР, Курський комбінат лі-
карської сировини (Росія); ВО «Чимкентбіофарм» (Казахстан);
ВО «Узхімфарм» (Узбекистан); «Санітас» (Литва).
7.1.	ОСОБЛИВОСТІ ВИРОБНИЦТВА
Загальний принцип приготування сумарних препа-
ратів і препаратів індивідуальних речовин полягає в тому, що
залежно від властивостей рослинного матеріалу і біологічно актив-
них речовин, які містяться в ньому, підбирають такий екстрагент
і такий метод екстракції, при використанні яких витягується
максимальна кількість діючих речовин і мінімальна кількість
супутніх.
Виробництво максимально очищених препаратів і препара-
тів індивідуальних речовин здійснюють за єдиною технологічною
схемою:
1.	Підготовка рослинного матеріалу.
2.	Підготовка екстрагента або суміші екстрагентів.
3.	Одержання витяжки.
4.	Концентрування.
5.	Очистка витяжки.
6.	Отримання продукту.
7.	Очистка продукту.
8.	Стандартизація.
9.	Упаковка, маркування і фасовка готового продукту.
Стадію 7 зазвичай застосовують у технології найбільш глибо-
кого очищення БАР — у виробництві індивідуальних речовин, де
використовують кристалізацію з органічних розчинників або ком-
біновані методи (сорбцію, десорбцію, концентрування, кристалі-
зацію).
При виборі методу екстракції прагнуть із найменшою витра-
тою часу і екстрагента одержати концентровану, тобто збагачену
діючими речовинами витяжку. Для одержання новогаленових
препаратів найширше використовують протитечійну екстракцію,
іноді мацерацію з циркуляцією екстрагента або з механічним пе-
ремішуванням, а також циркуляційну екстракцію.
Екстрагування індивідуальних речовин проводять ремацера-
цією за принципом протитечії, мацерацією із циркуляцією екст-
рагента, вихровою екстракцією, іноді сировину перед екстрагу-
ванням спеціально оброблюють (ферментація, при виробництві
дигітоксину). З отриманої витяжки екстрагент видаляють упарю-
ванням у роторних випарниках, в яких витяжка піддається корот-
кочасному контакту з поверхнею теплоносія при глибокому ва-
140
куумі (залишковий тиск 1,3—2,0 кПа). Для зменшення втрат ор-
ганічного розчинника на всіх стадіях упарювання охолодження
пари здійснюють розсолом.
При одержанні максимально очищених препаратів здебільшо-
го застосовують такі методи: осадження діючих або супутніх ре-
човин із використанням органічних розчинників; очищення
в системах рідина — рідина; абсорбційну хроматографію (для очи-
щення і розділення серцевих глікозидів, флавоноїдів, кумаринів
та інші); іонообмінну хроматографію для очищення витяжок, що
містять алкалоїди (фенольні сполуки, ферменти, антибіотики, ві-
таміни), кристалізацію. Застосовують такі методи кристалізації:
випарювання розчинника (ізотермічний), охолодження гарячих
розчинів (ізогідридний), одночасне охолодження і випарювання
(комбінований), використання інших речовин, що знижують роз-
чинність (висолювання).
Процес одержання індивідуальних речовин складний і багато-
ступінчастий, головним чином, на стадіях їх виділення та очи-
щення.
Спочатку індивідуальні речовини одержують, застосовуючи
екстракційну технологію, побудовану на різних коефіцієнтах роз-
поділення речовин в екстрагентах, які не змішуються між собою.
Цей процес оптимальний для виділення речовин із розчинів, що
містять обмежену кількість біологічно активних речовин, які від-
різняються за своїми фізико-хімічними властивостями від супут-
ніх речовин. Метод відносно простий для виробництва препаратів
в невеликих обсягах. При переході до великопромислового вироб-
ництва виникає ціла низка технологічних, економічних і еколо-
гічних проблем.
Природна сировина як джерело лікарських речовин має порів-
няно із синтетичними речовинами ряд особливостей, що визна-
чають процес виділення індивідуальних речовин високого сту-
пеня чистоти як дуже складний. Рослинна сировина має свої
особливі ознаки, що характеризуються: мінливістю кількісного,
а часто і якісного складу речовини, яка залежить від місця зрос-
тання, кліматичних умов, способу збирання рослинної сировини,
умов його висушування, ступеня забруднення мікрофлорою; на-
явністю хімічних сполук, споріднених з основною речовиною, що
виділяється, за хімічними властивостями і структурою, але які
відрізняються за біологічною дією; обмеженою хімічною стабіль-
ністю багатьох природних речовин; здатністю легко піддаватися
впливові ферментів і мікроорганізмів.
Таким чином, перед дослідниками і виробничниками постав-
лене завдання — створити нову технологію виділення лікарських
речовин із первинних екстрактів лікарської сировини, викорис-
товуючи особливості рослинної сировини. У межах такої техноло-
141
гії можна екстрагувати в чистому вигляді не одну якусь речови-
ну, а декілька, причому здійснювати це з нормальним виходом, із
мінімальними витратами розчинників і енергоносіїв.
Ці умови задовольняють технології, побудовані на адсорбцій-
них процесах (алюмінію оксид І, II і III груп активності, силіка-
гель, поліаміди, поліакриламіди, целюлоза та інші); адсорбційно-
хроматографічних методах (іонний обмін, гель-фільтрація);
екстракції в системах рідина — рідина, кристалізації.
7.2.	РОСЛИННІ БІОЛОГІЧНО АКТИВНІ
РЕЧОВИНИ, СПОСОБИ ЇХ ВИДІЛЕННЯ
7.2.1.	АЛКАЛОЇДИ
Алкалоїдами називаються природні азотовмісні спо-
луки основного характеру, які утворюються в рослинних організ-
мах.
З природних біологічно активних речовин алкалоїди є основ-
ною групою, з якої сучасна медицина добуває найбільшу кіль-
кість високоефективних лікарських засобів, у тому числі сумарні
максимально очищені та індивідуальні алкалоїди в різних лікар-
ських формах (розчини в ампулах, таблетки, драже, супозиторії
та ін.).
Оскільки алкалоїди є основами, вони утворюють солі в росли-
нах з органічними кислотами, а при переведенні в лікарську ре-
човину — з тими кислотами, які забезпечують якісну кристаліза-
цію і легку розчинність у воді. Найчастіше такими кислотами є:
із мінеральних — хлороводнева, сульфатна, нітратна, а з органіч-
них — винна, саліцилова та ін.
Виділення та очищення алкалоїдів
із рослинної сировини
Вміст алкалоїдів у рослинах зазвичай незначний.
Здебільшого вони знаходяться в рослинах у вигляді солей різних
кислот, тому спочатку їх необхідно звільнити шляхом змочуван-
ня здрібненої рослинної сировини розчином лугу.
Промислові способи виділення алкалоїдів можна розділити на
дві групи: екстракція у вигляді солей і екстракція у вигляді віль-
них основ. У першому випадку рослинну сировину обробляють
відповідним екстрагентом, до якого додають невелику кількість
кислоти (оцтової, хлороводневої, винної, лимонної та ін.). Екст-
ракцію проводять за принципом протитечії. Цим способом одер-
жують більш концентровані витяжки алкалоїдів і з меншими
витратами екстрагента. На виробництві встановлюють, як прави-
142
до, екстракційні батареї, що складаються з 5—10 перколяторів,
або протитечійні апарати.
Солі алкалоїдів розчинні у воді та в спиртах (метиловому та
етиловому) і нерозчинні в ефірі, хлороформі, дихлоретані та ін-
ших органічних розчинниках. Тому при екстракції алкалоїдів
у вигляді солей як розчинник зазвичай застосовують спирт або
воду. Однак основною вадою способу екстракції алкалоїдів у ви-
гляді солей, є те, що спирт і особливо вода витягають із рослин
разом з алкалоїдами велику кількість супутніх речовин (білків,
смол, дубильних речовин, слизу та інших), які затрудняють об-
робку таких витяжок.
Екстракція алкалоїдів у вигляді основ вимагає в технології
додаткових операцій. Застосовуючи цей спосіб, необхідно поперед-
ньо виділити вільні алкалоїди, що знаходяться в рослинній сиро-
вині у вигляді солей; це досягається обробкою сировини розчином
лугу (амоніаком, натрію гідрокарбонатом, натрію гідроксидом),
і лише потім його екстрагувати. Через те що вільні алкалоїди роз-
чинні не тільки у воді і спирті, але і у великому числі органічних
розчинників, вибір екстрагента в цьому разі набагато ширший.
Найчастіше застосовують бензен, дихлоретан, трихлоретилен, рід-
ше — ефір, хлороформ, тетрахлорометан, петролейний етер та ін.
Сама екстракція проводиться протитечійним способом, як і при
екстракції в кислому середовищі.
Вибір придатного лугу є дуже важливим моментом, тому що,
з одного боку, багато алкалоїдів дуже чутливі до дії сильних лугів
і можуть при цьому піддаватися небажаним змінам, а з іншого
боку — деякі алкалоїди є настільки сильною основою, що для її
виділення із солей недостатньо слабких основ, наприклад, амо-
ніаку.
Кислі, водні або спиртові витяжки підлужують і алкалоїди
відокремлюють (якщо вони важкорозчинні у воді і випадають
в осад) або ж витягають відповідним розчинником (ефіром, хло-
роформом, бензеном, аміловим спиртом або сумішшю хлороформу
і фенолу та іншими), що не змішуються з водою. Звичайно одної
такої обробки недостатньо, тому що разом з алкалоїдами в органіч-
ний розчинник переходить багато супутніх речовин (хлорофіл,
воски, жири, терпени, ефіри та ін.).
Для попереднього очищення витяжок його знову обробляють
розведеною (1—5 %-вою) хлороводневою або сульфатною кисло-
тами, в які алкалоїди переходять повністю, тоді як більша части-
на домішок залишається в органічному розчиннику. Очищений
кислий розчин знову підлужують і витягають із нього алкалоїди
за допомогою розчинника, який не змішується з водою. Отрима-
ний розчин алкалоїдної основи є найчистішим і після відгону роз-
чинника дає так звану «суму алкалоїдів», яка і піддається по-
дальшій обробці.
143
При використанні спиртових розчинів, що мають кислу реак-
цію, необхідно спочатку видалити спирт при температурі ЗО—
40 °С і розрідженні не менше 60 кПа. Кубовий залишок у випар-
нику обробляють водою (або розведеною кислотою), частина
смолистих речовин залишається нерозчинною, що, як правило,
відокремлюється шляхом фільтрації. Ці смоли часто адсорбують
значну кількість алкалоїдів, тому вони обробляються декілька разів
гарячою водою (або розведеною кислотою) до повного виділення
з них алкалоїдів.
Кислий водний розчин, отриманий після видалення смол, об-
роблюють етером, хлороформом, петролейним етером до повного
звільнення його від інших супутніх речовин.
Останнім часом для виділення алкалоїдів із водних і кислих
витяжок застосовують адсорбційні методи, найчастіше пропускан-
ням розчину через колонки, наповнені іонообмінними смолами.
Десорбцію алкалоїдів проводять обробкою сорбенту спочатку вод-
ним розчином лугу, а потім органічним розчинником. Після від-
гону органічного розчинника одержують «суму алкалоїдів», яку
піддають подальшому очищенню для одержання індивідуальної
речовини. При десорбції розчинником, що не змішується з водою,
алкалоїди витягають із нього кислотами.
Лужні витяжки вільних алкалоїдів, отримані лужною екстрак-
цією рослинної сировини, зазвичай містять менше супутніх речо-
вин, ніж водні і спиртові витяжки. Для одержання очищених
алкалоїдів їх спочатку оброблюють розведеною хлороводневою або
сульфатною кислотами (1—5 % -вими), в яку переходять усі алка-
лоїди, потім концентрують. Кислий розчин піддають звичайному
очищенню, як зазначено вище, підлужують і алкалоїдну суміш
у вигляді осаду відокремлюють або витягають органічними роз-
чинниками.
Для розділення суми алкалоїдів і виділення з неї індивідуаль-
них алкалоїдів у промислових умовах використовують сорбційні
методи, побудовані на різниці їхньої адсорбційної здатності.
Як адсорбент зазвичай застосовують алюмінію оксид, силіка-
гель та інші, а як елюент — петролейний етер, бензен, спирт,
хлороформ, гексан, етанол та ін.
Останнім часом найширше впроваджується в практику вироб-
ництва алкалоїдів іонний обмін.
На основі узагальнення досвіду з виділення алкалоїдів у ДНЦЛЗ
була створена і функціонує у промисловості до сих пір технологія
одержання індивідуальних алкалоїдів за допомогою катіонітів
КУ-1, КУ-2, КУ-5, СДВ-ЗТ, СБС-3, КРУ (рис. 7.1).
Технологічний процес складається із стадій:
—	водної екстракції алкалоїдів із рослинної сировини;
—	сорбції суми алкалоїдів на катіоніті;
144
Підготовка екстракту
до сорбції
Рис. 7.1. Типова схема одержання алкалоїдів за допомогою іонітів
145
—	десорбції алкалоїдів у вигляді очищеної суми з катіоніту
розчином амоніаку у водно-спиртових сумішах (суміші етилово-
го, метилового, ізопропилового спиртів, що містять 10—20 %
води);
—	виділення алкалоїдів із спиртово-амоніачного елюату із за-
стосуванням звичайних хімічних методів і регенерації катіоніту.
За цією схемою виділяють у промисловому масштабі морфін із
коробочок маку масляного, морфін із маточних розчинів, цити-
зин із трави термопсису, скополамін із насіння коробочок дурма-
ну, виробляють морфін з опію та ін.
Технологія препаратів на основі алкалоїдів
Раунатін (Каипаііпит) — препарат, що містить суму
алкалоїдів (резерпін, серпентин, аймалін та інші), одержують із
коренів раувольфії. Витягання суми алкалоїдів із тонкоздрібне-
ної сировини проводиться 10 %-вим розчином оцтової кислоти
протитечійною мацерацією у батареї з чотирьох екстракторів. Те-
рмін настоювання 24 год. З 1 частини сировини (після четвертого
екстрактора) одержують 7,6 частини витяжки, що містить 0,5—
0,8 % алкалоїдів. Витяжка переводиться в реактор для виділення
алкалоїдів-основ 25 %-вим розчином амоніаку (до рН = 9,0). По-
тім проходить рідинна екстракція хлороформом при включеній
мішалці протягом ЗО хв. Після розділення фаз (відстоювання) хло-
роформний шар спускають у розділювальну колону. Далі ще 1—
2 рази проводиться обробка хлороформом до негативної реакції
на алкалоїди. Витяжка, зібрана в розділювальній колоні, містить
0,6—0,7 % алкалоїдів і піддається згущенню під вакуумом до
1/5 завантаженої сировини.
Кубовий залишок (сума основ алкалоїдів) підкислюють конце-
нтрованою оцтовою кислотою і проводять рідинну екстракцію со-
лей алкалоїдів 5 %-вим розчином оцтової кислоти (2—3 рази).
Відокремлення оцтовокислого розчину алкалоїдів від кубового за-
лишку (хлороформного) проводять у розділювальній колоні.
Оцтову витяжку переводять знову в реактор, підлужують
25 %-вим розчином амоніаку і проводять кількісну рідинну екст-
ракцію хлороформом за звичайним порядком. Хлороформ відга-
няють до одержання кубового залишку, рівного 1/10 від заванта-
женої сировини, після чого тонкою струминкою його вливають
при інтенсивному перемішуванні в посудину з бензином. Осад
алкалоїдів, що випав, збирають на нутч-фільтрі і промивають пе-
тролейним етером. Сушать у кюветах спочатку на повітрі, потім
у вакуум-сушильній шафі при температурі не вищій 40 °С протя-
гом 4 год. Застосовується як гіпотензивний засіб при гіпертоніч-
ній хворобі. Випускається в таблетках по 0,002 г.
146
Ерготал (Ег£оіа1иш) — препарат, що містить суму фосфатних
солей алкалоїдів ріжок. Сировиною для одержання ерготалу слу-
жать ріжки (8ека1е согпиіит), які містять сім пар стереоізомерних
алкалоїдів; кожному лівообертовому і біологічно активному алка-
лоїду відповідає його правообертовий, практично неактивний сте-
реоізомер. З них шість пар алкалоїдів: ерготамін—ерготамінін,
ергостин—ергостинін, ерговін—ерговінін, ергокорнін—ергокорні -
нін, ергокристин—ергокристинін, ергокриптин—ергокриптинін —
є групою водонерозчинних алкалоїдів, а ергомітрин—ергомітри-
нін — розчинні у воді алкалоїди. Алкалоїди ріжок дуже нестійкі
сполуки, чутливі до світла, кисню повітря, високої температури.
Вони, легко переходячи з однієї ізомерної форми в іншу, розпада-
ються і утворюють міцні комплекси зі своїми правообертовими ізо-
мерами і розчинниками. Тому всі операції з виділення алкалоїдів
ріжок проводять при зниженій температурі в струмені карбону ді-
оксиду.
Технологія ерготалу розроблена в 1954 році в ХНДХФІ. Ріж-
ки замочують у воді при температурі не вищій 10 °С на 1—2 год.
Водну рідину, що містить, головним чином, барвники, зливають,
а рослинну сировину промивають у проточній воді, поки рідина,
що стікає, не стане безбарвною. Набухлі і промиті ріжки пропус-
кають через валкові млини і перетворюють у тонкі розплющені
пластинки, які мають велику сумарну поверхню.
Здрібнену сировину обробляють водним розчином кислоти
хлороводневої, що має значення рН = 1,7, у екстракторі з паро-
вою оболонкою, через яку подається холодна вода. За цих умов
у розчин переходять, головним чином, барвники та інші супутні
речовини, алкалоїди практично не витягаються. Витяжку, що
утворилася, зливають, а ріжки екстрагують водним розчином
хлороводневої кислоти (значення рН = 1,9...2,1) при температурі
не вищій 10 °С.
Кислий водний екстракт, що містить суму алкалоїдів ріжок,
а також супутні речовини (амінокислоти, аміни, органічні кисло-
ти та інші), переносять у реактор із мішалкою та обробляють нат-
рію хлоридом, узятим у кількості 25 % від об’єму розчину. «Ви-
сол» — пластівчастий колоїдний осад, який містить суму солей
алкалоїдів ріжок, білки, слиз і незначну кількість барвних речо-
вин, відокремлюють від рідини йа суперцентрифузі. Вологий осад
змішують із магнію оксидом і розчином амонію гідроксиду для пе-
ретворення солей алкалоїдів у основи. Щоб уникнути окиснення
алкалоїдів, ця операція проводиться в струмені карбону діоксиду.
Для зв’язування води пастоподібний осад змішують із гіпсом. За-
тверділу масу пропускають через гранулятор. Гранули поміщають
У закриту шафу і залишають на 1 год при кімнатній температурі
в середовищі карбону діоксиду до повного затвердіння.
147
Висушені гранули поміщають у реактор і тричі екстрагують
метиленхлоридом. Отриману витяжку обробляють кізельгуром для
знебарвлення і висушеним натрію сульфатом — для зневоднення.
Екстракція гранул і наступна обробка розчину ведеться в середо-
вищі карбону діоксиду. З очищених розчинів відганяють велику
частину розчинника при температурі не вищій 40 °С і розріджен-
ні 86—93 кПа. Кубовий залишок, що являє собою концентрова-
ний розчин алкалоїдів у метиленхлориді, виливають тонкою стру-
минкою при безперервному перемішуванні в семикратний об’єм
бензину. При цьому алкалоїди, нерозчинні в бензині, виділяють-
ся у вигляді білого або світло-сірого осаду. Осад відокремлюють
від бензину відсмоктуванням у струмені карбону діоксиду і для
остаточного видалення розчинника поміщають у вакуум-ексика-
тор. Сухий залишок містить близько 95 % алкалоїдів. Загальний
вихід по алкалоїдам відносно ріжок складає близько 60 %.
Суму алкалоїдів розчиняють у безводному ацетоні, насичено-
му карбону діоксидом, розчин фільтрують і при температурі 10 °С
змішують із розчином кислоти фосфатної в абсолютному етанолі.
При відстоюванні в холодильнику в осад виділяється сума фос-
фатних солей алкалоїдів ріжок, нерозчинних в ацетоні. Осад від-
окремлюють від маточника, промивають ацетоном і висушують
у струмені карбону діоксиду в захищеному від світла місці.
Нині для одержання ерготалу використовують штучно виро-
щені ріжки, що відрізняються від дикорослих складом алкалої-
дів, їх розчинністю та іншими властивостями. У зв’язку з цим
ХНДХФІ розроблено спосіб одержання ерготалу за такою схемою:
екстракція алкалоїдів із ріжок хлороводневою кислотою (значен-
ня рН = 1,7... 1,9) при температурі 10 °С; адсорбція алкалоїдів із
кислого водного екстракту на кізельгурі або іншому силіційвміс-
ному сорбенті у присутності 10 % натрію хлориду; десорбція ал-
калоїдів із кізельгури метиленхлоридом або хлороформом у при-
сутності лужного агента і упарювання елюатів до невеликого
об’єму; змішування упарених елюатів з алюмінію оксидом для
хроматографії і висушування цієї суміші; елюювання алкалоїдів
з алюмінію оксидом сумішшю бензену і хлороформу (1 : 1) і упа-
рювання елюату досуха; розчинення залишку в ацетоні та оса-
дження ерготалу етанольним розчином кислоти фосфатної.
Вихід суми фосфатних солей алкалоїдів за цим способом скла-
дає не менше 80 %.
Ерготал — порошок білого або сірого кольору. Випускається
в таблетках по 0,0005 і 0,001 г і у вигляді 0,05 %-вого розчину
для ін’єкцій в ампулах по 1 мл. Розчин готують в асептичних
умовах з додаванням консерванту — хлоробутанолгідрату 0,05 %,
і стабілізаторів — натрію метабісульфіту, кислоти винної. Засто-
совується, як правило, в гінекологічній практиці.
148
Препарати ріжок зберігають у прохолодному (не вище 5 °С),
захищеному від світла місці.
Ерготаміну гідротартрат (Ег§оіатіпі кубгоіагігаі) екстрагу-
ють із ріжок, витяжку очищають, одержують суму алкалоїдів,
виділяють ерготаміну сульфат, кристали ерготамін-бензену, кри-
стали ерготамін-ацетону, ерготаміну гідротартрат.
Усі операції проводяться в затемненому приміщенні, при чер-
воному світлі і зниженій температурі.
Здрібнені до 0,8—2 мм склероції ріжок замочують 5 %-вим
розчином амоніаку, добре перемішують і переносять в екстрактор
із мішалкою. Екстракцію проводять дихлоретаном методом біс-
мацерації: спочатку настоюють 5 год, потім — 3 год, періодично
перемішуючи. Отриману витяжку фільтрують крізь полотно на
друк-фільтрі. Подальше очищення проводять зміною розчинника
— фільтрат обробляють 2 %-вим розчином виннокам’яної кисло-
ти, потім підлужують 25 %-вим розчином амоніаку до значення
рН = 8... 9 і витягають алкалоїди хлороформом. Хлороформний
розчин алкалоїдів зневоднюють, фільтрують і упарюють під ваку-
умом. Упарену витяжку вливають у семикратний об’єм петро-
лейного етеру і залишають на 5 год у холодильнику. Випадає крис-
талічний осад, що містить суму алкалоїдів, його висушують
у струмені нітрогену, карбону діоксиду або під вакуумом при тем-
пературі не вище 60 °С. Осад розчиняють у кислоті оцтовій льо-
дяній (на водяній бані при температурі 35—37 °С), обробляють
1 %-вим розчином сульфатної кислоти в метанолі і витримують
при температурі 20 °С 48 год. Випадають кристали ерготаміну
сульфату. їх сушать під вакуумом 4 год (без нагрівання). Оброб-
ляють сумішшю бензену з метанолом і підлужують 10 %-вим роз-
чином амоніаку в метанолі, додаючи його краплями до значення
рН = 7,0. Розчин упарюють у струмені нітрогену при температурі
60 °С, охолоджують і залишають на 4 год, одержують кристали
ерготамін-бензену, які промивають водою очищеною до негатив-
ної реакції на сульфати, потім бензеном, висушують і очищають
від супутніх речовин. Кристали розчиняють у суміші метанолу та
етеру, пропускаючи через колонку з алюмінію оксидом для оса-
дження баластових речовин, а очищений розчин ерготамін-бензе-
ну упарюють у струмені нітрогену. У розчині залишаються продук-
ти окиснення, які супроводжують алкалоїди, випадають кристали
ерготамін-бензену. Кристали розчиняють у водному розчині аце-
тону, охолоджують при температурі 5 °С протягом 2 год. Криста-
ли ерготамін-ацетону, які осаджуються, промивають 90 %-вим аце-
тоном, сушать у вакуум-ексикаторі 24 год, розчиняють у метанолі
і добавляють 5,2 %-вий розчин виннокам’яної кислоти. Суміш
витримують у холодильнику 2 год — випадають кристали ергота-
міну гідротартрату. Операцію проводять швидко, щоб знову не
149
утворилися кристали ерготамін-ацетону. Осад відфільтровують,
промивають 90 % -вим розчином метанолу і сушать під вакуумом
при температурі 20 °С. Метанольний маточник після відділення
ерготаміну гідротартрату передають на виробництво ергометрину.
Ерготаміну гідротартрат — кристалічний порошок, без запа-
ху, білого кольору, іноді із сіруватим відтінком, малорозчинний
у воді і етанолі. Форми випуску: ампули по 1 мл 0,05 %-вого роз-
чину, флакони по 10 мл 0,1 %-вого розчину, таблетки (драже) по
0,001 г. Усередину в. р. д. — 0,002 г, в. д. д. — 0,004 г; для під-
шкірного введення в. р. д. — 0,0005 г, в. д. д. — 0,002 г. Зберіга-
ють у захищеному від світла місці при температурі не вище 10 °С.
Ерготамін є складовою частиною таблеток «Каватамін», «Бе-
латамінал», «Ригетамінал» та ін.
Ергометрину малеат (Ег§отеігіпі таїеаз) одержують із мета-
нольних маточників, що містять алкалоїди, у тому числі ергоме-
трин, після осадження ерготамину тартрату. Завдяки тому що
ергометрин розчинний у воді, маточники обробляють водою (1 : 1),
упарюють під вакуумом і одержують водний розчин ергометрину.
Далі проводять очищення рідинною екстракцією, обробляють роз-
чин хлороформом, в який переходять алкалоїди, погано розчинні
у воді. Очищений водний розчин ергометрину підлужують амоні-
аком і виділяють ергометрин хлороформом. Хлороформний роз-
чин ергометрину зневоднюють, упарюють у струмені інертного
газу та одержують ергометрин-хлороформ (подвійна сполука), його
розчиняють в ацетоні (рН = 5,0) і додаванням 3 %-вого розчину
малеїнової кислоти на холоді кристалізують ергометрину малеат.
Ергометрину малеат одержують і із сировини обробкою ріжок
розчином виннокам’яної кислоти при температурі 20 °С протягом
З год у співвідношенні 1:15. Алкалоїди адсорбують в колонці на
кізельгурі, елююють хлороформом (рН = 9,0) і відганяють його
під вакуумом у струмені інертного газу. Залишок, що містить ер-
гометрин-основу, витримують при температурі 5 °С, розчиняють
при нагріванні в безводному ацетоні, очищають додаванням акти-
вованого вугілля та осаджують ергометрину малеат 3 % -вим роз-
чином кислоти малеїнової в ацетоні, вносячи її краплями, із по-
дальшою перекристалізацією із 50 % етанолу. Кристали висушують
над фосфору оксидом.
Випускають таблетки по 0,0002 г ергометрину малеату та ам-
пули по 0,5 і 1 мл 0,02 %-вого розчину. Зберігають у захищеному
від світла місці при температурі не вище 10 °С.
Препарати алкалоїдів
Аймалін (Аішаїіпшп, «Здоров’я», Україна). Третин-
ний індольний алкалоїд міститься в деяких видах раувольфії, го-
ловним чином, в коренях раувольфії зміїної і блювотної. Білий
150
або злегка жовтуватий кристалічний порошок. Протиаритмічний
засіб. Випускається у вигляді таблеток, покритих оболонкою, по
0,05 г, в упаковці 20 шт.
Вінкристин (Уіпегізііпиш, Ріегге ГагЬе МесИсат, Франція, Еіі
2і11у Сотрапу, США). Алкалоїд, що міститься в рослині барвінок
рожевий. Цитостатичний засіб. Випускається у вигляді порошку
для приготування ін’єкційного розчину в ампулах по 0,001 г, роз-
чин для ін’єкцій (1 мг/мл) в ампулах по 1 мл; ліофілізований
порошок для приготування ін’єкційного розчину у флаконах по
0,0005 г, у комплекті з ізотонічним розчином натрію хлориду
в ампулах по 10 мл.
Глаувент (Сгіацуепішп, Рйагш. Болгарія). Алкалоїд із надзем-
ної частини рослини мачка жовтого. Протикашлевий засіб. Випу-
скається у вигляді драже по 0,4 і 0,01 г, в упаковці 20 шт.
Глауцину гідрохлорид (Сіаисіпі Ііусігоіііогісішп, ПО «Чимкент-
фарм», Казахстан, «Татхімфармпрепарати», КПХФО, Росія).
Алкалоїд із трави мачку жовтого (Сіаисіїгит /Ісшит Сгапіг.), род.
макових (Рарауегасеае). Пригнічує кашлевий центр, має перифе-
ричу адренолітичну активність. Випускається у вигляді таблеток,
покритих оболонкою, по 0,05 г, в упаковці 20 шт.
Дезоксипеганіну гідрохлорид (Пезохуре^апіпі ЬусІгосИІогісІит,
ПО «Узхімфарм», Узбекистан). Алкалоїд виділений із рослини
Ре£апут Нигтиіа. Відновлення нервово-м’язової провідності,
порушеної антидеполяризаційними міорелаксантами. 1 %-вий
розчин в ампулах по 1 і 2 мл, в упаковці 10 шт.; таблетки по
0,05 г і 0,1 г, в упаковці 10 шт.
Колхамін (Соїсйатіпит, БХФЗ, Грузія). Алкалоїд, виділений
із бульб пізньоцвіту чудового (СоїсИісит зресіозит. 8іеу.) і пізньо-
цвіту білозівого (СоїсИісит ІірагосИіасіуз ЛУогопоау), род. лілійних
(ІЛІіасеае). Антилітотичний засіб. Таблетки по 0,002 г, в упаков-
ці 100 шт.
Колхіцин (Соїсіїісіпиш Коиззеі ИсІаГ, група Хехст, Франція).
Трополоновий алкалоїд, виділений із пізньоцвіту, род. лілійних.
Протизапальний, що сприяє виділенню сечовини, цитостатичний,
аміотичний засіб. Таблетки по 0,001 г.
Ликорину гідрохлорид (Ьісогіпі ИусігосМ., ПО «Узхімфарм»,
Узбекистан). Алкалоїд, що міститься в ряді рослин род. амарилі-
сових і лілійних. Бронхолітичний, відхаркувальний засіб. Таб-
летки по 0,0002 г, в упаковці 50 шт.
Лобеліну гідрохлорид (ЬоЬеІіпі йуйгосйі., «Дарниця», КПХФО,
Україна, Санитас, Литва; ДЗ ДНЦЛЗ, Україна). Алкалоїд, що
міститься в рослині ЬоЬеІіа іп/іаіа, род. дзвоникові. Дихальний
аналептик. Уводять у вену і м’язи дорослим по 0,003—0,005 г
(0,3—0,5 мл 1 %-вого розчину), дітям залежно від віку по 0,001 —
0,003 г (0,1—0,3 мл 1 %-вого розчину). 1 %-вий розчин для ін’-
єкцій, в упаковці 10 шт.
151
Лобесил (ЬоЬезіІиш, ДЗ ДНЦЛЗ, Україна). Алкалоїд, що міс-
титься в рослині ЕоЬеІіа іп/іаіа, род. дзвоникові. Аналептик. Таб-
летки, покриті оболонкою, по 0,002 г, в упаковці 50 шт.
Ергометрин (Ег§ошеігіпі шаіеаз, БЕЗ НПО ВІЛАР, Росія;
ДЗ ДНЦЛЗ, Україна; Сііетароі, Чехія). Алкалоїд ріжок. Засто-
совується при маткових кровотечах. Випускається у вигляді
0,02 % -вого розчину для ін’єкцій по 1 мл, в упаковці 5 або 10 шт.;
таблетки по 0,0002 г, в упаковці 20 шт. Термін зберігання 2 роки.
Табекс (ТаЬехшп, Рііагтасіїіт, Болгарія). Діючою речовиною
є алкалоїд цитизин, що міститься в рослинах з родів Суіізиз
і ТИегторзіз. Виявляє збудливу дію на ганглії вегетативного від-
ділу нервової системи і споріднені з ними утворення. Таблетки,
покриті оболонкою, по 0,0015 г, в упаковці 100 шт. Термін збері-
гання 2 роки.
Теофілін (Тйеоріїуіііпит, Курський комбінат лікарських засо-
бів, Росія). Виділено алкалоїд пуринового ряду, що міститься
в чайному листі і каві. Застосовується як судинорозширювальний
і діуретичний засіб. Випускають супозиторії по 0,2 г (на поліетилен-
оксидній основі), в упаковці 10 шт. Термін зберігання 4 роки.
7.2.2.	ФЛАВОНОЇДИ
Флавоноїди виявлені майже у всіх досліджуваних ор-
ганах рослин. У надземній частині вони, у першу чергу, зосередже-
ні в листях, квітках і плодах, а також у стеблах (у корі і деревині).
Підземні органи містять або незначну кількість флавоноїдів, або
відрізняються високим їх вмістом, як, наприклад, у коренях і ко-
реневищах солодки (до 6 %), у коренях шоломника та ін.
У наш час виділено і ідентифіковано майже 4000 флавоноїдів.
Починаються спроби провести систематизацію відомих сполук
і розробити раціональну систему класифікації флавоноїдів.
Флавоноїди в основному розподіляють на три групи:
1)	1,3-дифенілпропаноїди, або флавоноїди (еуфлавоноїди);
2)	1,2-дифенілпропаноїди, або ізофлавоноїди;
3)	1,1-дифенілпропаноїди, або неофлавоноїди.
У першій підгрупі об’єднуються класи халконів, дигідрохалко-
нів, флаванонів, флавонів, флавонолів, катехінів, антоціанідинів
та ін. У другій підгрупі розрізняють класи ізофлаванів, ізофлава-
нонів, куместанів, птерокарпанів, ротеноїдів та ін. У третій підгрупі
виділені класи неофлаванів, дальбергінів, бразилінів та ін.
Аналіз арсеналу препаратів, запропонованих тільки ДНЦЛЗ,
показує, що для їх створення використані в основному флавоно-
ли, флавони і халкони.
За фармакологічною активністю ці препарати рекомендовані
як спазмолітики, противиразкові і жовчогінні, кардіотонічні
і кардіозміцнювальні, протипухлинні і радіозахисні засоби.
152
Флавоноїдні сполуки виділяють із сухої рослинної сировини
екстракцією етиловим спиртом, спирто-водними розчинами, етил-
ацетатом. Вибір екстрагента визначається числом гідроксильних
груп і залишків вуглеводів у молекулі флавоноїда. Екстрагування
проводять методами реперколяції, ремацерації за протитечійним
принципом, методом протитечії в батареї перколяторів, вихрової
екстракції. Первинні витяжки при одержанні новогаленових фла-
воноїдних препаратів і препаратів індивідуальних речовин концен-
трують у вакуум-випарних апаратах типу «Сімакс» і обробляють
петролейним етером, хлороформом, гексаном, метиленхлоридом
для видалення хлорофілу, воску, жирів, терпенів та інших непо-
лярних речовин.
Виділення та очищення флавоноїдів. Розділення і очищення
флавоноїдів проводять із застосуванням адсорбційно-хроматогра-
фічних методів. Як сорбент найчастіше використовують алюмінію
оксид, силікагель, целюлозу, карбоксиметилцелюлозу і поліамід.
Колонки із силікагелем, попередньо оброблені розчином бор-
ної кислоти, амоніаку або фосфатного буфера, елююють сумішшю
бутанолу з розведеною оцтовою кислотою, що іноді містить бен-
зен або хлороформ, або сумішшю ацетону з бензеном (1 : 3). У ко-
лонках із порошком целюлози використовують усі проявники,
Що використовуються в паперовій хроматографії. Для багатьох
флавоноїдів мають добру розділювальну здатність суміші бутанол—
оцтова кислота—вода (4:1:2, 4:1:5). Колонки з поліамідом
і карбоксиметиленцелюлозою елююють спочатку водою, потім во-
дними розчинами спирту.
З метою вивчення можливості використання аніонного обміну
для розділення поліфенольних сполук в Інституті фармакохімії
ім. К. Т. Кутателадзе (Грузія) була досліджена кінетика сорбції
флавоноїдних агліконів (кемпферолу, кверцетину та інших) на
аніонітах ЕДЕ-10П, ІА-1, АВ-17. Найбільшу ємність стосовно по-
ліфенольних сполук має аніоній ІА-1. Установлено також, що
сорбція цих речовин на аніонітах проходить за механізмом геле-
вої дифузії.
Розроблено спосіб розділення флавоноїдів за допомогою сефа-
дексу Сг-20, як хроматографічний носій при рухомій фазі застосо-
вують суміш бутанол—хлороформ—вода в співвідношенні 9:4:9.
Технологія флавоноїдних препаратів
Фламін (Еіатіпит) — препарат, що містить суму
флавоноїдів (флавонол, флавон і флавонон) безсмертника пісчано-
го (НеІісИгузит агепагіит Моепсії. Ь.). Квітки безсмертника екс-
трагують 50 %-вим етанолом у батареї з чотирьох екстракторів
протитечійним методом. Витяжку упарюють у вакуум-апараті при
153
температурі 65—70 °С і вакуумі 80—87 кПа до 1/4 початкового
об’єму. Осад, що утворюється при охолодженні, відокремлюють,
розчиняють у воді при температурі 1,5—2 °С протягом 5 год.
У процесі відстоювання смоли випадають в осад. Відстояний
водний концентрат за допомогою вакууму декантують у збірник,
а осад смоли з відстійника відправляють на відвал через проміж-
ний приймач. Відстояний водний концентрат відфільтровують на
нутч-фільтрі за допомогою вакууму.
Екстракцію флавоноїдів проводять сумішшю етилацетату
і етанолу (9 : 1) із відфільтрованого водного концентрату в шести-
ступінчастій екстракційній установці, яка складається із шести
екстракторів, з’єднаних між собою послідовно.
Кожен екстрактор установки має камеру змішування і камеру
розподілювання (ротор). У камері змішування за допомогою мі-
шалки йде екстракція флавоноїдів. У роторі відбувається розді-
лення водного середовища і етилацетатно-спиртової суміші за ра-
хунок різниці густин під дією відцентрових сил. Після розділення
розчини надходять на наступний ступінь. Подача розчинів в уста-
новку здійснюється за принципом протитечії в співвідношенні
водний концентрат — суміш (1:2).
Упарювання етилацетатно-спиртових витяжок проводять
у циркуляційному вакуум-випарному апараті фірми «Кауаііег»
(колишня Чехословаччина).
Концентрують витяжку до одержання густого сметаноподіб-
ного кубового залишку.
При висушуванні на розпилювальній сушарці упарювання
проводять до повного видалення спирту з етилацетату.
Висушування густого кубового залишку здійснюють у вакуум-
сушильній шафі або в розпилювальній сушарці.
Сухий корж фламіну здрібнюють на кульовому млині. Засто-
совують як жовчогінний і протизапальний засіб при холецисти-
тах, холангітах і гепатохолециститах.
Зберігають у сухому, захищеному від світла місці.
Силібор (ЗіІіЬогиш) — препарат, що містить суму флаволігна-
нів, які одержують із плодів розторопші плямистої (ЗіІуЬит
тагіапит 2.) род. складноцвіті (Азіегасеае).
Екстракцію плодів розторопші здійснюють у батареї із шести
екстракторів, послідовно з’єднаних між собою. Екстракцію ведуть
протитечійним методом з періодичним настоюванням у п’яти екс-
тракторах, шостий знаходиться на регенерації і перевантаженні.
Як екстрагент використовують 80 %-вий етиловий спирт. Си-
ровину настоюють 15—17 год при температурі 25—39 °С. Після
настоювання витяжку з першого екстрактора через верхній пат-
рубок витискають у другий екстрактор, завантажений здрібнени-
ми плодами розторопші плямистої, подачею 8 %-вого етилового
154
спирту в нижній патрубок першого екстрактора. Обидва екстрак-
тори залишають для настоювання протягом 15—17 год при тем-
пературі 25—ЗО °С.
Аналогічно вищеописаному заповнюють третій, четвертий
і п’ятий екстрактори, щораз подаючи 80 % -вий етиловий спирт
у перший екстрактор. Таким чином вводять батарею в режим.
Після закінчення часу настоювання зливання витяжки прово-
дять з екстрактора зі свіжою сировиною (головного екстрактора)
при подачі 80 % -вого спирту в екстрактор з виснаженою сирови-
ною (хвостовий екстрактор) у збірник. Зібрану у збірник витяж-
ку, шестикратна кількість відносно завантаженої в один екстрак-
тор сировини, подають на стадію упарювання в циркуляційний
вакуум-випарний апарат.
Смолу, отриману на стадії упарювання спиртової витяжки,
розчиняють у 50 %-вому спирті (1 : 4), охолоджують до темпера-
тури 19—20 °С, а потім за допомогою вакууму передають у мір-
ник для відстоювання. З мірника відстояний від масел і супутніх
речовин розчин флаволігнанових сполук передають на знежирю-
вання в реактор.
Знежирювання спирто-водного розчину від залишкової кілько-
сті жирної олії проводять тетрахлорометаном у реакторі з мішал-
кою, розділивши спирто-водний розчин на дві частини. Насичений
маслами тетрахлорометан зливають у збірник відпрацьованого тет-
рахлорометану. У реакторі спирто-водний розчин знову оброблю-
ють тетрахлорометаном. Вміст перемішують 10 хв і після розділен-
ня фаз тетрахлорометан зливають. Знежирювання проводять ще
2 рази. Відпрацьований тетрахлорометан відправляють на регене-
рацію.
Для витягання суми флаволігнанових сполук з очищеного спир-
то-водного розчину застосовують хлороформно-спиртову суміш
(2:1) (спирт—метиленхлорид).
Суміші дають відстоятися 40—50 хв. Після розділення фаз
хлороформно-спиртову витяжку зливають і знову відстоюють.
Упарювання хлороформно-спиртової витяжки проводять
у циркуляційному вакуум-випарному апараті. Упарену витяжку
розчиняють у 70 %-вому спирті в десятикратній кількості. Отри-
мані спиртові витяжки залишають на 11 год, потім фільтрують
на нутч-фільтрі.
Профільтрований спиртовий розчин силібору передають у цир-
куляційний вакуумний апарат. Упарювання ведуть до одержання
густого екстракту у вакуум-сушильній шафі. Корж силібору здріб-
нюють на кульовому млині.
Застосовують силібор як лікарський засіб при гострій і хроніч-
ній формі захворювань печінки і жовчних шляхів, крім інфек-
ційного гепатиту.
155
Силібор належить до малотоксичних речовин. Лікарська фор-
ма препарату — таблетки, покриті оболонкою.
Зберігають у сухому, прохолодному, захищеному від світла
місці.
Препарати флавоноїдів
Нижче наведений перелік препаратів, що випуска-
ються хіміко-фармапевтичною промисловістю України, розробле-
них в основному в ДНЦЛЗ.
Флавоноли
1.	Кверцетин — виділений із гідролізату ряду гліко-
зидів (рутин та інші), одержаних із бутонів софори японської.
Випускається як індивідуальний препарат і в комбінації з ін-
шими лікарськими засобами (флакарбін) для лікування гіпо-
і авітамінозів Р, захворювань, що супроводжуються порушенням
проникності капілярів (променева хвороба, септичний ендокар-
дит, кір, скарлатина, висипний тиф).
Випускається у вигляді таблеток.
2.	Флакумін — сума флавонольних агліконів із гідролізату
глікозидів, виділених із листя скумпії. Містить кверцетин, кемп-
ферол і мірицитин.
Препарат запропонований для лікування захворювань печін-
ки і жовчовивідних шляхів, особливо при дискінезії. Випускаєть-
ся у вигляді таблеток, покритих оболонкою.
Флавонольні глікозиди
До цієї групи препаратів належать як індивідуальні
флавонольні глікозиди (рутин, флавонін), так і суміші глікозидів.
3.	Кверцетину рутин-3-рутинозид одержують із бутонів софо-
ри японської, трави гречки та ін. Застосовується аналогічно квер-
цетину при захворюваннях, які супроводжуються підвищеною
проникністю капілярів: геморагічні діатези, крововиливи на сіт-
ківку очей, геморагічний васкуліт, променева хвороба, алергічні
захворювання. Створено низку препаратів на основі рутину (полі-
вітаміни), що застосовуються для профілактики і лікування ура-
ження капілярів при використанні антикоагулянтів, саліцилатів,
арсенистих препаратів.
4.	Конвафлавін — суміш ізорамнетинових, кверцетинових
і кемпферольних глікозидів із листя конвалії далекосхідної. Реко-
мендований як жовчогінний і спазмолітичний засіб для лікуван-
ня гострих і хронічних захворювань печінки і жовчних шляхів
(холецистит, холонгіт, хронічний гепатит, хронічний холецистит
та ін.). Випускається у вигляді таблеток, покритих оболонкою.
156
5.	Калефлон — суміш ізорамнетинових глікозидів із квіток
календули лікарської.
Калефлон проявляє протизапальну дію і стимулює репаратив-
ні процеси в шлунково-кишковому тракті. Застосовується при
лікуванні виразкової хвороби шлунку і дванадцятипалої кишки,
Гострих і хронічних колітів на стадії загострення, у тому числі із
супутнім холецистоангіохолитом. Випускається у вигляді табле-
ток, покритих оболонкою, і в гранулах.
6.	Есфлазид — сума флавонольних моноглікозидів листя каш-
тану кінського і сапоніну есцину з його плодів. Рекомендований
як вазотропний засіб для лікування флебітів, тромбофлебітів, ге-
морою та ін. Випускається у вигляді таблеток.
Флавонові глікозиди
7.	Камілофан — сума флавонових глікозидів із пло-
дів ромашки аптечної.
Протизапальний, капілярозміцнювальний, сечогінний і бак-
терицидний засіб. Запропонований для лікування гострих і хро-
нічних запальних захворювань сечовивідних шляхів, пієлонеф-
риту вагітних, хронічного пієлонефриту на стадії латентного
перебігу при тривалості захворювання до 2 років і без ознак хро-
нічної ниркової недостатності. Випускається у вигляді таблеток.
8.	Фладекс — суміш флавонових С-глікозидів (гомоорієнтину,
сапонаретину, віценіну, гомоадоневриту і десмодину), одержана
із трави десмодіуму канадського.
Фладекс проявляє місцеву протизапальну, знеболювальну
і протисвербіжну дію, має протиалергічні і десенсибілізаційні вла-
стивості, проявляє противірусну активність відносно вірусу прос-
того і оперізувального лишаю, а також стимулює репаративні
Процеси в шкірі.
Фладекс застосовують для місцевого лікування у дорослих
і дітей різних дерматозів, усіх форм і стадій псоріазу, а також
при простому пухирчастому лишаї різної локалізації (губний, щіч-
ний, носовий, вушний, генітальний) і оперізувальному герпесі.
Випускається у вигляді мазі.
9.	Екстракт шоломника байкальського рідкий — отриманий
із коренів і кореневищ шоломника байкальського, основною дію-
чою речовиною якого є байкалін, а супутніми — байкалаїн, во-
гонін, вогонозид, ороксилін та інші флавоноїди. Випускається
у вигляді рідкого екстракту у флаконах.
10.	Скутекс — це сухий екстракт із коренів і кореневищ шолом-
ника байкальського у вигляді таблеток, покритих оболонкою.
Основними діючими речовинами скутексу є флавонові глікуро-
ніди. Препарат виявляє ноотропні властивості, поліпшує здатність
до навчання і пам’ять, зменшує наслідки гіпоксичної травми при
157
профілактичному застосуванні і лікуванні розвиненої енцефало-
патії через тривалий час після одержання травми.
Препарат призначають для лікування хворих з астенічними
та астенодепресивними станами соматогенного і психогенного ге-
незу, з енцефалопатіями різноманітного генезу.
11.	Аспалін — суміш байкалінату лізину з калій-магнієвою
сіллю аспарагінової кислоти (аспаркам).
Препарат пропонується як антигіпоксичний, акто- і кардіо-
протекторний засіб. Пройшов обидві фази клінічного випробування
і запропонований для медичного застосування. Рекомендується
до випуску у вигляді таблеток.
Флавонолові і халконові глікозиди
До цієї групи лікарських препаратів належать засо-
би, отримані з квіток безсмертника пісчаного (фламін, гранули
екстракту безсмертника), коренів і кореневищ солодки голої (лік-
виритон, флакарбін).
12.	Екстракт безсмертника пісчаного в гранулах отриманий
із суцвіть безсмертника пісчаного і за складом представлений по-
лісахаридом типу пектину з флавоноїдними сполуками фламіну та
інших більш полярних флавоноїдних глікозидів. Препарат підси-
лює секрецію жовчі і рекомендований для лікування жовчнокам’я-
ної хвороби, холециститів, дискінезії жовчних шляхів і хронічних
гепатитів, а також для лікування захворювань шлунково-кишко-
вого тракту в поєднанні із захворюваннями печінки. Пропонуєть-
ся до випуску у вигляді таблеток.
13.	Ліквіритон — це суміш флавононових глюкозидів (лакра-
зид, глаброзид та інші), виділених із коренів і кореневищ солод-
ки голої. Препарат виявляє спазмолітичну, протизапальну і репа-
ративну дію. Рекомендований для лікування виразкової хвороби
шлунку і хронічного гепарацидного гастриту. Випускається у ви-
гляді таблеток.
15.	Флакарбін — комплексний флавоноїдний препарат, до
складу якого входять халконовий глікозид, лікуразид і флаво-
нол — кверцетин. Лікуразид отриманий із коренів і кореневищ
солодки голої. Препарат виявляє спазмолітичну, капілярозміц-
нювальну, протизапальну дію. Рекомендований для лікування ви-
разкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки. Випускаєть-
ся у вигляді гранул.
Флавонольні похідні
До цієї групи належать препарат силібор, отриманий
із плодів розторопші плямистої.
16.	Силібор — це сума флавонолігнанів і є аналогом закордон-
них препаратів типу легалону і карсилу.
158
Препарат є гепатозахисним засобом і рекомендований для лі-
кування гострих і хронічних захворювань печінки і жовчовивід-
них шляхів: токсичних гепатитів, хронічного персистуючого і
активного гепатиту, дискінезії жовчовивідних шляхів. Препарат
випускається для дітей у вигляді таблеток і гранул.
Ізофлавононові і ізофлавонові похідні
З цієї групи поданий тільки один препарат.
17.	Флаванабол — сума ізофлавононових та ізофлавонових глі-
козидів і агліконів із вовчука польового. Препарат виявляє анабо-
лічну дію і пропонується у формі таблеток, супозиторіїв і гранул.
7.2.3. КУМАРИНИ. ХРОМОНИ
Похідні бензо-а-пірону широко розповсюджені у сві-
ті рослин і сьогодні відомо ізольованих сполук природних кума-
ринів і хромонів — понад 200. Найбільш багатими за вмістом кума-
ринів і хромонів є род. зонтичних (ясноткових, рутових і бобових).
Виділення та очищення
Для виділення кумаринів і хромонів із рослинної
сировини використовуються переважно органічні розчинники:
етиловий спирт, метиленхлорид, хлороформ, діетиловий і петро-
лейний етери, а також зріджені гази: рідкий карбону діоксид
і хладон-12 (фреон).
Основні переваги зріджених газів як екстрагентів порівняно
з органічними розчинниками: добра вибіркова здатність, що до-
зволяє одержувати нативні екстракти з меншим вмістом супутніх
речовин; швидке проникнення в клітини рослинного матеріалу
і значна інтенсифікація процесу екстракції внаслідок низьких зна-
чень в’язкості і поверхневого натягу зріджених газів; можливість
видалення розчинника при низьких температурах і збереження
термолабільних речовин від руйнування; висока чистота екстрак-
тів і їхня стабільність при зберіганні внаслідок інертності і хіміч-
ної однорідності зріджених газів. Процес екстракції зрідженими
газами проводиться під надлишковим тиском, що в технологічно-
му відношенні дуже важливо, тому що при знятті тиску вже при
кімнатній температурі екстрагент швидко вивітрюється з витяг-
нутого продукту і відпрацьованої сировини.
Із сконцентрованих екстрактів ацилкумарини виділяються
індивідуально із застосуванням кристалізації, а речовину, що за-
лишилася в маточному розчині, виділяють із застосуванням адсорб-
ційно-хроматографічних методів. Цей спосіб у поєднанні з якіс-
ним хроматографічним аналізом дозволяє розділяти складні суміші
159
близьких за властивостями речовин і виділяти їх в індивідуаль-
ному стані.
Сорбентами для виділення та очищення кумаринів і хромонів
є алюмінію оксид І, П, ПІ груп активності і силікагель.	.
Технологія препаратів, які містять похідні	|
кумаринів і хромонів	в
Авісаи (Ауівапит). Містить очищену суму фурано- 
хромонів, включаючи келін (до 8 %), а також невелику кількість 
пірокумаринів і флавонів (акатецин). Здрібнені плоди екстрагу-	
ють 50 % -вим етанолом. З екстракту у вакуумі відганяють екстр-	к
агент, а сиропоподібний залишок висушують у вакуум-сушильній 
шафі при температурі 60—70 °С до вологості не більше 8 %. Су- 
хий залишок здрібнюють на кульовому млині, просівають. З 12 кг к
амі зубної одержують 1 кг авісану.	я
Авісан — аморфний порошок, жовто-бурого кольору, гіркий 1
на смак, із слабким своєрідним запахом. Гігроскопічний. Випус- я
кається в таблетках, покритих оболонкою. Застосовують як спаз- ®
молітичний засіб, який виявляє розслаблювальну дію на муску- І;
латуру сечоходів. У більшості хворих із нирковою колікою під |
впливом авісану зменшується або повністю зникає біль, виклика-
ний проходженням каменів, піску або іншими причинами. Аві-	|
сан також зменшує діуретичні явища при гострих і хронічних	£
циститах. Зберігають у сухому, захищеному від світла місці.
Анетин (АпеіФіїшт). Сумарний препарат, одержаний із пло-
дів кропу запашного. Одержують екстракцією здрібненого насін-
ня кропу 50 %-вим етиловим спиртом за принципом протитечії
в екстракційній батареї, яка складається із шести екстракторів.
Екстракт висушують і здрібнюють. Застосовується як спазмолі-
тичний засіб.
Препарати кумаринів і хромонів
Келін (Кйеіііпшп). Синоніми: Ашісагсііпе, Кііеіііпогш,
Уіззатіп, Аштікіїеіііпе. Сумарний препарат амі зубної, що міс-
тить фуранохромони і піранокумарини. Застосовується при ліку-
ванні хронічної коронарної недостатності, бронхіальної астми, а
також при спазмах кишечнику і шлунка. Хворим, які стражда-
ють стенокардією, призначають для запобігання нападів; купіру-
вальної дії не чинить.
Келін випускається у вигляді таблеток по 0,02 г і свічок по
0,02 г, входить до складу препаратів «Келатрин» і «Вікалін».
Аміфурин (АттіГигіїшт). Сумарний препарат амі великої, що
містить суміш трьох фурокумаринів: ізопімпінеліну, бергаптену
і ксантоксину. Має фотосенсибілізаційну активність і застосову-
160
ється для лікування вітиліго і гніздової плішивості. Випускаєть-
ся аміфурин у формі таблеток по 0,02 г і 2 % -вого розчину в сумі-
ші спирту етилового та ацетону.
Псорален (Рвогаїепшп). Це суміш фурокумаринів псоралену
і ізопсоралену. Одержують його з псоралеї кістянкової род. бобо-
вих. Має фотосенсибілізаційну дію (аміфурин, бероксан). У тера-
певтичних дозах активує ряд ферментних систем, стимулюючи
утворення шкірного пігменту і ріст волосся. Псорален застосову-
ється при вітиліго і гніздовій плішивості. Форма випуску — поро-
шок і таблетки по 0,01 г; флакони по 15 мл 0,1 %-вого розчину
для підшкірного введення.
Псоберан (РвоЬегапшп). Суміш фурокумаринів (псорален, бер-
гаптен). Одержують із листя Ріси.8 сагіса Ь. Випускають у таблет-
ках по 0,01 г, 0,1 %-вий розчин по 50 мл у флаконах.
Даукарин (Ваисагіпшп). Сумарний‘екстракт, одержуваний із
неподрібнених плодів моркви сортів Шантене, Нантська, Геранда
і Гаврилівська. Містить кумарини і фурокумарини. Виробництво —
за технологічною схемою, аналогічно анетину. Призначається при
лікуванні коронарної недостатності, головним чином, для запобі-
гання нападів стенокардії.
Бероксан (Вегохапшп). Містить суміш двох фурокумаринів:
ксантоксину, бергаптену, виділених із плодів пастернаку посівно-
го род. Аріасеае. Виявляє стимулювальну дію на утворення піг-
менту шкірних покривів і стимулює ріст волосся. Випускають
у таблетках по 0,02 г і 0,25 %, 0,5 %-ві розчини у флаконах із
оранжевого скла по 50 мл. Зберігають у сухому, прохолодному,
захищеному від світла місці.
7.2.4. СЕРЦЕВІ ГЛІКОЗИДИ
Це особлива група стероїдних речовин, що виявляє
унікальну специфічність дії на серце, одержала назву серцевих
глікозидів. У малих дозах вони виявляють стимулювальну дію на
скорочувальну здатність міокарда, завдяки чому широко викори-
стовуються в кардіології.
У хімічному відношенні серцеві глікозиди являють собою
ненасичені стероїдні лактони. Залежно від будови лактонного кіль-
ця, що міститься в С-17, ці сполуки поділяють на дві групи: кар-
деноліди і буфадієноліди. Карденоліди мають ненасичене п’яти-
членне лактонне кільце (лантозид і К-строфантин-0). Буфадієноліди
містять двічі ненасичене шестичленне кільце (просциларидин А).
Серцеві глікозиди за рідкісними винятками є нейтральними
сполуками. У той же час вони чутливі до дії як кислот, так і лугів.
Тому ці властивості серцевих глікозидів потрібно враховувати при
їх виділенні.
161
Виділення та очищення серцевих глікозидів
Методи виділення серцевих глікозидів із рослин ма-
ють більш ніж столітню історію і постійно вдосконалюються. Саме
рослини продовжують залишатися єдиним промисловим джере-
лом їх одержання.
Екстракцію серцевих глікозидів із рослин з огляду на їх роз-
чинність, як правило, здійснюють органічними розчинниками:
спиртами, ацетоном, етилацетатом, найчастіше з додаванням до
них води. Очищення від хлорофілів і смол проводять, зазвичай,
адсорбцією на алюмінію оксиді з водно-спиртових розчинів.
Виділення глікозидів в індивідуальному стані базується, голов-
ним чином, на адсорбційно-хроматографічних методах або проти-
течійному розподілі речовин у спеціально підібраних системах
розчинників — рідинна екстракція.
Технологія препаратів серцевих глікозидів
Адонізид (Айопізійит) одержують із трави адонісу
весняного (горицвіту або чорногорки) (Аіїопіз юегпаїіз Ь.). Техно-
логія препарату розроблена Ф. Д. Зільбергом (ВНДХФІ). Здрібне-
ну траву адонісу весняного (активність не менше 50—66 ЖОД
у 1 г) екстрагують циркуляційним способом в апараті типу Сокс-
лета. Як екстрагент використовують суміш, що складається з 95
частин хлороформу і 5 частин 96 %-вого етанолу за об’ємом. За-
значений екстрагент одержав назву універсального, тому що від-
носно добре витягає всі серцеві глікозиди. У той же час супутні
гідрофільні речовини переходять у цю суміш у незначних кілько-
стях. Екстракцію рослинної сировини проводять до повного витяг-
нення глікозидів. В отриманій витяжці поряд із глікозидами (адо-
нітокситом, цимаритом та іншими) містяться хлорофіл, органічні
кислоти, смолоподібні речовини тощо. Відділення суми глікози-
дів від основної маси гідрофобних супутніх речовин здійснюють
зміною розчинника. Для цього з отриманої витяжки відганяють
екстрагент при температурі не вище 60 °С і розрідженні не менше
60 кПа. Коли кубовий залишок у випарнику за масою приблизно
дорівнюватиме взятій сировині, до нього додають рівну кількість
води і продовжують упарювання до повного видалення хлорофор-
му і етанолу. При цьому в осад випадають нерозчинні у воді речо-
вини (хлорофіл, смоли та ін.). Водний розчин, який містить суму
глікозидів, невелику кількість пігментів та інших супутніх речо-
вин, зливають з осаду і фільтрують на нутч-фільтрі крізь подвій-
ний шар фільтрувального паперу і шар алюмінію оксиду товщи-
ною 1—1,5 см. Цю операцію застосовують для видалення супутніх
речовин, що залишилися в розчині, причому алюмінію оксид прак-
тично не адсорбує серцеві глікозиди і вони переходять у фільтрат.
162
У фільтраті визначають їх біологічну активність. З 275 кг трави
горицвіту (50—60 ЖОД) одержують близько 100 кг концентрату
адонізиду (100—200 ЖОД у 1 мл). До концентрату добавляють
етанол, хлоробутанолгідрат і воду в такій кількості, щоб у 1 мл
кінцевого продукту містилося 20 % -вого етанолу, 0, 5% -вого хлоро-
бутанолгідрату і 23—27 ЖОД. Призначений препарат для внутріш-
нього застосування, випускається у флаконах із темного скла по
15 мл. Застосовують як серцевий (кардіотонічний) засіб. Збері-
гають адонізид у прохолодному, захищеному від світла місці. Пре-
парат контролюють щорічно.
Адонізид-концентрат з активністю 85—100 ЖОД у 1 мл і вмі-
стом етанолу не менше 20 % випускається в суліях як напівфаб-
рикат, що використовується для виробництва препарату «Кардіо-
вален».
♦ Сухий адонізид» запропонований Н. А. Бугрім і Д. Г. Колес-
ніковим (ХНДХФІ). Він отриманий додатковою очисткою адоні-
зид-концентрату. Суму глікозидів екстрагують із водного розчину
хлороформ-етанольною сумішшю (2 : 1). Отриману витяжку упа-
рюють, залишок розчиняють у 20 % -вому етанолі і розчин пропу-
скають через колонку, заповнену алюмінію оксидом ґатунку «для
хроматографії». Колонку промивають 20 %-вим етанолом до не-
гативної реакції автентичності в елюаті. З об’єднаних елюатів
і фільтрату екстрагують глікозиди хлороформ-етанольною суміш-
шю (2 : 1). Витяжку зневоднюють висушеним натрію сульфатом,
упарюють у вакуумі досуха, залишок розчиняють у 95 %-вому
етанолі. З отриманого розчину глікозиди осаджують ефіром. Осад
відокремлюють і висушують. Одержують аморфний жовтий поро-
шок гіркий на смак, негігроскопічний, стійкий при зберіганні
у звичайних умовах. Вихід із 2 кг адонізид-концентрату (85 ЖОД
у 1 г) складає 8,1—8,5 г адонізиду сухого.
Біологічна активність препарату 14 000—20 000 ЖОД у 1 г.
Застосовують для приготування таблеток, що містять по 0,00075 г
адонізиду. Активність 1 таблетки 10—15 ЖОД.
Лантозид (Бапіовісіит) одержують із листя наперстянки шер-
стистої (Оідііаііз Іапаіа Ейгй.), активність не менше 60 ЖОД у 1 г.
Листя здрібнюють і екстрагують 24 % -вим етанолом у двох екст-
ракторах. У перший екстрактор завантажують 50 кг сировини,
заливають восьмикратною кількістю етанолу і настоюють протя-
гом 16—20 год. Для прискорення дифузії розчинник циркулю-
ють 2—3 рази. Отриманий екстракт (300 л) зливають у відстій-
ник для осадження супутніх речовин. У перший екстрактор
заливають нову порцію 24 % -вого етанолу (400 л) і настоюють
16—20 год. Потім її зливають і використовують як екстрагент
для свіжої порції сировини, завантаженої в другий екстрактор.
Через 16—20 год витяжку з другого екстрактора зливають у від-
163
стійник для осадження супутніх речовин, а в нього знову залива-
ють 400 л 24 %-вого етанолу і залишають для настоювання на
16—20 год, після чого екстракт зливають і використовують для
наступної порції сировини.
З відпрацьованої сировини в першому екстракторі рекуперу-
ють етанол, у нього завантажують нову порцію сировини і насто-
юють із витяжкою, отриманою із другого екстрактора, і т. д. На-
ступну екстракцію проводять так само, як описано вище.
У кожній окремій порції водно-етанольного екстракту (300 л)
осаджують супутні речовини 40 % -вим водним розчином плюмбуму
ацетату. Розчин додають поступово по 1,0—1,5 л при перемішуван-
ні. Усього на осадження витрачається 20 л розчину плюмбуму аце-
тату. При повному осадженні, яке визначається відсутністю ска-
ламутніння проби при додаванні до неї декількох крапель розчину
свинцю ацетату, утворений аморфний осад відстоюють 18—20 год.
Прозорий розчин сифонують, а частину, що залишилася, разом
з осадом відфільтровують через бельтинг. Розчин об’єднують із
фільтратом і обробляють для осадження іонів плюмбуму 25 %-вим
розчином натрію сульфату, додаючи його порціями по 0,5 л. На
повне осадження іонів свинцю витрачається 12 л розчину.
З очищеного водно-етанольного екстракту глікозиди витяга-
ють органічним розчинником. Для цього 200 л екстракту і 20 л
суміші метиленхлориду і етанолу (3 : 1) перемішують в апараті
з мішалкою ЗО хв, потім на ЗО хв залишають для розшарування
і відстояний нижній шар розчину глікозидів у метиленхлориді
зливають. Операцію повторюють 3 рази, щоразу завантажуючи
в апарат по 20 л суміші метиленхлориду з етанолом (3 : 1). Екст-
ракт зневоднюють висушеним натрію сульфатом, відганяють роз-
чинник при температурі 37—40 °С і розрідженні 66—73 кПа. Ку-
бовий залишок у кількості 1,5—2,0 л зливають у кристалізатор
і поміщають у витяжну шафу. По мірі випаровування метилен-
хлориду виділяється сума глікозидів у кількості 285,8 г. Глікози-
ди розчиняють у 3 л 96 %-вого етанолу і визначають біологічну
активність. На підставі отриманого аналізу в розчин додають ета-
нол і воду з таким розрахунком, щоб активність препарату скла-
дала 10—12 ЖОД у 1 мл, а вміст етанолу — 68—70 %. Отрима-
ний розчин фільтрують на фільтр-пресі крізь стерилізувальні
пластини. Технологія препарату розроблена у ВІЛР. Застосову-
ють, головним чином, в амбулаторній практиці для підтримуваль-
ної терапії при хронічній недостатності кровообігу.
Лантозид випускають у флаконах-крапельницях по 15 мл.
Зберігають у прохолодному, захищеному від світла місці.
Корглікон (Сог£Іусопит) одержують із трави конвалії травне-
вої (Сопюаііагіа таЦіз Ь.) і її географічних різновидів — закав-
казької (С. ігапзсаисазіса Шг.) і далекосхідної кейскеї (С. кеізкеі
Мі§и.}. Технологія препарату розроблена в ХНДФХІ.
164
Траву конвалії (біологічна активність не менше 120 ЖОД) ек-
страгують 80 %-вим етанолом у батареї з чотирьох екстракторів
методом протитечії. У перший екстрактор завантажують 45 кг
трави, 3,0 кг кальцію карбонату, 0,3 кг кальцію оксиду, залива-
ють 250 л 80 %-вого етанолу. Через 8—10 год витяжку із першо-
го екстрактора витісняють у другий подачею в нього свіжого екстр-
агента.
Після заповнення всіх екстракторів і по закінченні в остан-
ньому заданого часу настоювання з нього збирають екстракт із
швидкістю 20 л/год. Його подають у вакуум-випарний апарат
і повністю відганяють етанол при температурі 50—60 °С і ваку-
умі 87—93 кПа. До кубового залишку додають розчин 10 г галу-
нів алюмокалієвих у 50 мл води очищеної і відстоюють 3—5 год.
Відстояний розчин відокремлюють від смол фільтруванням крізь
марлю. Смолу промивають розчином натрію хлориду (0,3 кг на
20 л води) до повного витягання з неї глікозидів.
Водний розчин глікозидів фільтрують на нутч-фільтрі крізь
один шар бязі і два шари фільтрувального паперу і передають на
адсорбційну колонку з нержавіючої сталі, висотою 75 см, діаме-
тром ЗО см, заповнену 18 кг алюмінію оксиду II групи актив-
ності. Через колонку послідовно пропускають розчин глікози-
дів, промивні води і 40 л знесоленої води. При цьому водний
розчин глікозидів повністю очищають від дубильних речовин.
Розчин, пропущений через колонку, повинний мати значення
рН = 6,0...7,0; якщо воно нижче 6,0, розчин нейтралізують на-
трію гідрокарбонатом.
Глікозиди з водного розчину переводять в органічний розчин-
ник, повторно обробляючи його хлороформом до знебарвлення
органічного розчинника, а потім сумішшю хлороформ—етанол
(3:1) при додаванні амонію сульфату до повного витягання глі-
козидів. Хлороформно-етанольну витяжку зневоднюють висуше-
ним натрієм сульфатом і упарюють при температурі 70—80 °С.
До кубового залишку в кількості 6 л додають 0,5 кг висуше-
ного натрію сульфату і 0,1 кг вугілля активованого, залишають
на 2 год і фільтрують крізь фільтрувальний папір. Очищений ку-
бовий залишок упарюють при температурі 80—90 °С і вакуумі
88—93 кПа. Сухий залишок розчиняють у 3 л очищеної води,
фільтрують і подають на колонку, заповнену 3 кг алюмінію окси-
ду І—II групи активності. Колонку промивають очищеною водою.
З очищеного водного розчину глікозиди витягають хлороформ-
етанольною сумішшю (4 : 1). Витяжку зневоднюють висушеним
натрію сульфатом і згущують при вакуумі 80—87 кПа до 1 л ку-
бового залишку. До нього доливають етер етиловий, швидко пе-
ремішують і етер зливають. Залишок розчиняють у 1,3 кг ацето-
ну, додають 0,1 кг вугілля активованого і фільтрують. Фільтрат
165
упарюють до консистенції екстракту густого. Екстракт розтира-
ють із безводним етиловим етером, етер зливають і операцію по-
вторюють 5-7 разів до одержання тонкого аморфного порошку,
який розтирають до повного видалення етеру і сушать на повітрі.
Вихід корглікону 100 г, активність 19 000—27 000 ЖОД у 1 г.
Препарат випускають у вигляді 0,06 %-вого розчину для ін’єк-
цій в ампулах по 1 мл (активність 11—16 ЖОД). Розчин готують
із додаванням консерванту — 0,4 %-вого хлоробутанолгідрату,
стерилізують фільтруванням через мембранні фільтри з діамет-
ром пор не більціе 0,3 мкм. Застосовують внутрішньовенно, при
гострій серцевій недостатності. Зберігають у прохолодному, захи-
щеному від світла місці.
Дигітоксин (ВІ£Ііохіпит) одержують при ферментації листя,
екстрагуванні з них діючих речовин, очищенні витяжки, виді-
ленні суми глікозидів, одержанні дигітоксину, стандартизації.
Попередня ферментація листя збільшує вихід дигітоксину
в 4 рази. Для цього подрібнене листя наперстянки замочують во-
дою (37—40 °С) і залишають при цій температурі на 40—48 год.
Листя після ферментації поміщають у реактор з мішалкою і тричі
екстрагують сумішшю метиленхлориду і етанолу. Отриману ви-
тяжку упарюють під вакуумом при температурі 50 °С. Концент-
рований екстракт обробляють формамідом і проводять очищення
(рідинну екстракцію), оброблюючи витяжку бензеном 5 разів, су-
мішшю бензену і хлороформу (3 : 2) до 10 разів. Витяжку упарю-
ють під вакуумом, залишок розчиняють у хлороформі. Хлоро-
формний розчин серцевих глікозидів переносять на колонку
з алюмінію оксидом для їх розділення: у верхній ділянці — гі-
токсин, у нижньому — дигітоксин.
Дигітоксин елююють з алюмінію оксиду метанолом під контро-
лем УФ-лампи. Дигітоксин має блакитне світіння, гітоксин — ко-
ричневе. Елюат, який містить дигітоксин, упарюють під вакуумом
досуха. Залишок розчиняють в ацетоні, упарюють під вакуумом,
додають бензен і залишають для кристалізації дигітоксину. Пере-
кристалізацію повторюють декілька разів при кімнатній темпера-
турі. Кристали промивають етанолом і висушують на повітрі.
Дигітоксин — білий кристалічний порошок, практично нероз-
чинний у воді, малорозчинний в етанолі і хлороформі, дуже мало —
в ефірі. 1,0 г повинний містити 8000—10 000 ЖОД; в. р. д. усе-
редину — 0,0005 г, в. д. д. — 0,001 г. Випускають у таблетках по
0,0001 г і супозиторії по 0,00015 г. Зберігають у прохолодному,
захищеному від світла місці.
Целанід, дигоксин (Сеіапісіипі, Ві^охіпит) одержують із лис-
тя наперстянки шерстистої. Дигоксин — це вторинний глікозид.
Його одержують ферментативним і лужним гідролізом целаніду.
166
Як екстрагент використовують 90 %-вий метанол. Витяжку під-
дають багаторазовому очищенню шляхом зміни розчинника, екс-
тракції рідина — рідиною і хроматографування на алюмінію оксиді.
З очищеного розчину на холоді випадає кристалічний осад, який
являє собою суму глікозидів (дигіланіди А, В, С),— технічний
продукт. Його розчиняють в етанолі при нагріванні з вугіллям
активованим і залишають на холоді для кристалізації. Кристали,
які випали, є сумішшю нативних глюкозидів дигіланіди А, В, С.
Стандартизацію проводять біологічним шляхом. 1,0 г препарату
повинний містити 14 000 ЖОД. Це білий кристалічний порошок,
малорозчинний у воді і етанолі, розчинний у метанолі. Чутливий
до світла.
Целанід виділяють із суміші глікозидів методом рідинної екс-
тракції. Готують дві фази: важку — з густиною, рівною 1,3150
(дихлоретан і хлороформ), і легку — із густиною 0,9460 (метанол
і вода). Змішують обидві фази (1 : 1) і розчиняють кристали глі-
козидів — дигіланидів А, В, С. У важкій фазі залишаються дигі-
ланіди А і В, у легку переходить дигіланід С. Цю фазу фільтру-
ють через скляний фільтр 3, промивають холодною водою
(5—10 °С) і кристалізують, потім багаторазово перекристалізову-
ють з етанолу і висушують під вакуумом. Целанід у 1,0 г пови-
нний містити 14 000—16 000 ЖОД. Це білий кристалічний поро-
шок, малорозчинний у воді і етанолі. При прийманні всередину
в. р. д. — 0,0005 г, в. д. д. — 0,001 г; внутрішньовенно в. р. д. —
0,0004 г, в. д. д. — 0,0008 г. Випускають таблетки по 0,00025 г
і розчини для ін’єкцій 0,02 %-вий і 0,05 %-вий. Зберігають у гер-
метично закритих банках із оранжевого скла.
Нині розроблена технологія дигоксину. Схема процесу близь-
ка до дигітоксину. Одержують препарат із попередньо ферменто-
ваного листя екстрагуванням суміші метиленхлориду і етанолу
з подальшою очисткою витяжки і розділенням суми глікозидів
хроматографуванням на алюмінію оксиді з наступним лужним
гідролізом продукту.
Дигоксин — білий кристалічний порошок, погано розчинний
у воді. Лікарська форма — таблетки по 0,00025 г для дорослих
і по 0,0001 г — для дітей.
Усі препарати наперстянки виявляють виразну кардіотонічну
дію і широко застосовуються в сучасній медицині. Терапевтична
Дія глікозидів наперстянки виявляється набагато повільніше, ніж
полярних глікозидів типу строфанту. Ефективність серцевих глі-
козидів залежить від ступеня абсорбції, фіксації їх клітинами
серцевого м’яза, швидкості метаболізму і виведення. Погана роз-
чинність глікозидів наперстянки зумовлює їх недостатню абсорб-
цію, особливо протягом перших годин після приймання, звідси —
уповільнена терапевтична дія. Крім того, біологічна доступність
167
погано розчинних лікарських речовин залежить від розміру час-
тинок, що вводяться за типом суспензії.
Для досягнення максимального терапевтичного ефекту лікар-
ські речовини мають знаходитися в молекулярно-дисперсному
стані. У зв’язку з цим запропоновано для одержання лікарських
форм препаратів наперстянок використовувати тверді дисперсні
системи, тобто такі, де лікарська речовина диспергована у твердо-
му носії (матриці) сплавленням або розчиненням.
Для поліпшення абсорбції дигітоксину і дигоксину розробле-
на технологія твердих дисперсних систем із полівінілпіролідоном.
Установлено, що використання дигоксину у вигляді твердих
дисперсних систем дозволяє збільшити швидкість його розчинен-
ня і прискорити настання терапевтичної дії.
Препарати на основі серцевих глікозидів
1.	Дигітоксин — таблетки, які містять 0,0001 г інди-
відуального глікозиду.
2.	Гітоксин — таблетки, які містять 0,0002 г індивідуального
глікозиду.
3.	Кордигіт — таблетки, які містять 0,0008 г високоочищеної
суми вторинних глікозидів наперстянки червоної.
4.	Дигоксин — таблетки, які містять 0,00025 г індивідуально-
го лантозиду; ампули по 1 мл 0,025 % -вого розчину.
5.	Целанід — таблетки, які містять 0,00025 г індивідуального
лантозиду С; ампули по 1 мл 0,02 % -вого розчину.
6.	Лантозид — розчин у флаконах очищеної суми глікозидів
наперстянки шерстистої; містить у 1 мл 9—12 ЖОД.
7.2.5.	СТЕРОЇДНІ САПОНІНИ
Рослинні глікозиди, які мають здатність утворювати
з водою мильну піну, отримали назву сапонінів. При гідролізі
вони утворюють аглікони типу спіростанолу-Р, дигітогеніну. Вуг-
лецева частина глікозидів містить від одного до шести моносаха-
ридних ланок. Так, у сапоніні — дигітоніні містяться В-ксилоза,
2 ланки В-глюкози і 2 ланки В-галактози, з вищими спиртами,
а також із холестеролом сапоніни утворюють стійкі молекулярні
комплекси. При потраплянні в кров високотоксичні: викликають
гемоліз еритроцитів при розведенні 1 : 50 000. Одержують стероїдні
сапоніни з наперстянки, діоскореї, аралії, сої та інших рослин
екстракцією їх водою або водними розчинами етанолу. Індивіду-
альні сполуки виділяють за допомогою адсорбційно-хроматогра-
фічних методів або методом протитечійного розділення.
Застосовують для синтезу стероїдних гормонів, для одержан-
ня антиатеросклеротичних і венотонізуючих препаратів. Багато
168
настойок містять сапоніни, для яких властива сечогінна і відхар-
кувальна дія.
Технологія виробництва стероїдних сапонінів
Перші новогаленові препарати, що містять стероїдні
сапоніни, стали вироблятися з діоскореї.
Діоспонін (Віовропіпшп). Сухий очищений екстракт із коре-
нів і кореневищ діоскореї кавказької містить суму водорозчинних
стероїдних сапонінів.
Сировину екстрагують 8 %-вим етиловим спиртом у батареї за
принципом протитечійної мацерації. Витяжку упарюють під ва-
куумом до 1/10 об’єму витяжки. До кубового залишку додають
алюмокалієві галуни для осадження смолистих речовин. Після
фільтрації витяжку направляють в адсорбційну колонку з алюмі-
нію оксидом. Реасорбцію проводять знесоленою водою. Витяжку
додатково очищають рідинною екстракцією хлороформом. Після
цього проводиться екстракція суми сапонінів селективним екст-
рагентом — хлороформно-спиртовою сумішшю. Після видалення
під вакуумом екстрагента одержують препарат у вигляді порош-
ку. Застосовується як гіпохолестеринемічний засіб при атероскле-
розі.
Випускається в таблетках по 0,1 г.
Препарати на основі сапонінів
1.	Діоспонін — таблетки по 0,1 г сухого екстракту із
кореневищ і коренів діоскореї кавказької. Містить суму стероїд-
них сапонінів, не менше ЗО %. Застосовують при атеросклерозі
як гіпохолестеринемічний засіб.
2.	Поліспонін — сухий екстракт із діоскореї ніпенської з вмі-
стом суми сапонінів — не менше 17 %. Форма випуску — таблет-
ки по 0,1 г. Призначення таке ж, що і діоспоніну.
3.	Трибуспонін — таблетки по 0,1 г, що містять суму стероїд-
них сапонінів із трави якорців сланких. Показання до застосу-
вання такі ж, що і для діоспоніну і поліспоніну.
7.2.6.	СЛИЗУВАТІ ВОДОРОЗЧИННІ ПОЛІСАХАРИДИ
До цієї групи полісахаридів належать вуглеводи, які
утворюють густі слизуваті розчини. До складу слизів входять пен-
тозани і гексозани. Від крохмалю вони відрізняються відсутністю
характерних зерен і реакції з розчином йоду, від пектинових ре-
човин — відсутністю полігалактуронових кислот і желюючою здат-
ністю, від камедей — осаджуваність нейтральним розчином плюм-
буму ацетату.
169
У хімічному відношенні слизи важко відрізнити від камедей.
Основною відмінністю є значне переважання пентозанів (їх кіль-
кість може доходити до 90%) над гексозанами.
Водорозчинні полісахариди водоростей представлені в основ-
ному у вигляді солей альгінової кислоти.
З фізичних властивостей для слизів характерна повна розчин-
ність у воді, у той час як для низки камедей властиве тільки
набухання.
За характером утворення слизів сировину розрізняють таким
чином: 1) сировина з інтерцелюлярним слизом (насіння льону,
блошине насіння та ін.); 2) сировина з внутрішньоклітинним сли-
зом (бульби ятришнику, корінь і листя алтеї, листя подорожни-
ка, листя мати-й-мачухи та ін.); 3) сировина, яка містить мем-
бранний слиз (ламінарія та інші водорості).
Виділяють слизуваті водорозчинні полісахариди методами дроб-
ної мацерації в поєднанні з кип’ятінням і протитечійною екстрак-
цією в батареї перколяторів, очищення проводять, як правило,
етанолом з подальшою фільтрацією і сушінням.
Технологія препаратів, які містять слизуваті
водорозчинні полісахариди
Промисловим джерелом сировини для одержання
слизуватих речовин є листя подорожника великого і бурі водо-
рості.
Плантаглюцид (Ріапіа^іисійит). Сумарний препарат, одержа-
ний з листя подорожника великого (Ріапіадо та]ог Ь.), який міс-
тить суміш полісахаридів, відновлювальних цукрів і галактуро-
нову кислоту. Запропонований для лікування хворих гепацидними
гастритами, а також виразковою хворобою шлунка і дванадцяти-
палої кишки з нормальною або зниженою кислотністю. Застосо-
вують у період загострення і для профілактики рецидивів.
Екстракцію листя подорожника великого проводять ремаце-
рацією в поєднанні з кип’ятінням.
Сировину в екстракторі спочатку обробляють гострою парою
протягом 20—22 хв. Потім заливають гарячу воду 87—90 °С, ки-
п’ятять 35—40 хв, настоюють 3—4 год і витяжку подають у збір-
ник (перший злив). Сировину повторно заливають гарячою во-
дою, кип’ятять ЗО—35 хв і настоюють 2 год. Отриману витяжку
(другий злив) об’єднують із першою. Об’єднані витяжки фільтру-
ють і подають у плівковий випарний апарат. Упарювання витяж-
ки проводять при температурі 52—55 °С при розрідженні 80—
93 кПа до 1/10 початкового об’єму.
Осадження комплексу водорозчинних речовин з упареного
екстракту проводять трикратною кількістю етанолу, додаючи його
в реактор поступово при безперервно діючій мішалці. Слизуватий
170
осад, який виділився, відстоюють, надосадову рідину переміща-
ють у збірник за допомогою вакууму, а суспензію, яка залишила-
ся, фільтрують на фільтр-пресі. Як фільтрувальний матеріал ви-
користовують лавсанову тканину ТЛФ-300. Віджимання осаду на
фільтрі під тиском 0,8—1 мПа дозволяє знизити його вологість
до ЗО—35 %. Остаточне висушування плантаглюциду проводять
у вакуум-сушильній шафі при температурі 50—60 °С і розріджен-
ні 80—90 кПа до вмісту вологи не більше 10 %.
Плантаглюцид — порошок сірого кольору, гіркуватий на смак,
розчинний у воді з утворенням слизу. Випускають у формі гранул
у флаконах по 50 г. Зберігають у сухому, захищеному від світла
місці.
Ламінарид (Ьатіпагісіит). Сумарний препарат, отриманий із
морської капусти — ламінарії (Ьатіпагіп), який містить суміш
полісахаридів із білковим компонентом і солі альгінових кислот.
Застосовують, головним чином, при хронічних запорах (із спас-
тичними явищами). Препарат не має різкої розслаблювальної дії,
не подразнює кишечник і не викликає явищ звикання. Ламіна-
рид набухає в шлунково-кишковому тракті, збільшуючись в об’-
ємі більше ніж у 10 разів. Завдяки цій властивості підсилюється
перистальтика шлунка і кишечнику і прискорюється просування
їх вмісту.
Витягування полісахаридів здійснюють протитечійною екст-
ракцією в батареї дифузорів.
Для видалення мінеральних домішок з рослинної сировини
безпосередньо в дифузорі перед екстрагуванням проводять проми-
вання сировини холодною питною водою. Екстракцію діючих ре-
човин з морської капусти здійснюють методом протитечійної екс-
тракції в батареї з чотирьох дифузорів, оснащених паровою
оболонкою. Як екстрагент використовують гарячу воду 85—95 °С
у співвідношенні екстрагент—сировина (400 : ЗО). Вищезазначе-
ну температуру підтримують 25—35 хв водяною парою через па-
рову рубашку.
Паралельно з настоюванням сировини в першому дифузорі
проводять попереднє промивання сировини — сланей ламінарії
в другому дифузорі. Після закінчення часу настоювання сирови-
ни в першому дифузорі заповнюють гарячим екстрагентом дру-
гий дифузор шляхом подачі його насосом із збірника, заповнення
ведуть до появи витяжки з повітряного клапана дифузора.
Кожний дифузор нагрівають до температури 85—90 °С і на-
стоюють протягом 25—35 хв при постійній температурі. Паралель-
но готують і екстрагують третій дифузор. Потім включають насос
і гарячою водою витискають витяжку з першого дифузора в дру-
гий, із другого в третій. Заповнюють екстрагентом усі три дифу-
зори таким чином, щоб витяжка з’явилась з повітряного клапана
171
третього дифузора, вміст трьох дифузорів нагрівають до темпера-
тури 85—95 °С і залишають батарею для настоювання на 25—
35 хв. Після закінчення часу настоювання витяжку з третього
дифузора збирають у збірник, витісняючи за допомогою насоса
витяжку із першого в другий, із другого в третій дифузори при
постійній подачі свіжого екстрагента в перший дифузор. У мо-
мент одержання готового продукту з останнього третього дифузо-
ра перший відключають і завантажують запасний четвертий, чи-
стий екстрагент подають на сировину другого дифузора, що стає
першим, а готовий продукт одержують із запасного четвертого
дифузора, який стає останнім за тією ж технологією. Подальше
підключення головних дифузорів (із свіжою сировиною) і відклю-
чення хвостових дифузорів (із відпрацьованою сировиною) продов-
жують у такій же послідовності. Діюча в режимі батарея склада-
ється з трьох дифузорів, зайнятих екстрагуванням, і четвертого,
що перевантажує і промиває рослинну сировину.
Об’єднані витяги зі збірника передають на упарювання в пін-
ний випарник.
Осадження полісахаридів із концентрованої витяжки прово-
дять у реакторі двократною кількістю 85 % -вого етилового спир-
ту при температурі 50 °С (перше заливання етанолу). Після пер-
шого заливання спиртом вміст реактора устоюють 3 год. При
нормальному осадженні ламінарид має осідати дрібнодисперсним
осадом. Повнота осадження вважається достатньою, якщо при
змішуванні рівних кількостей маточного розчину (надосадової
рідини) і 96 % -вого етилового спирту не спостерігається випадан-
ня суми полісахаридів. Якщо повнота осадження не досягнута,
додають ще необхідну кількість 85 %-вого етанолу. Надосадову
рідину — маточний розчин — передають далі на ректифікацію.
На друге заливання (перше промивання) застосовують етанол
міцністю не менше 92 % і в тому ж співвідношенні, тобто у пере-
рахуванні на двократний об’єм спирту до об’єму концентрату.
Друге устоювання проводять протягом 2 год. Маточний роз-
чин — промивний спирт після другого устоювання (якщо він міц-
ністю не менше 85 %) можна використовувати на перше заливан-
ня для осадження наступної порції концентрату. Для кращого
осадження полісахаридів необхідно провести третє заливання (дру-
ге промивання) і брати для нього етанол в кількості, рівній масі
вихідної сухої сировини.
Суспензію осаду ламінариду передають із реактора осадження
на нутч-фільтр. Висушування вологого осаду ламінариду прово-
дять у вакуум-сушильній шафі при температурі 55—65 °С протя-
гом 10—12 год. Висушений корж ламінариду здрібнюють на від-
центровому млині. Випускають у гранулах по 50 г. Зберігають
у сухому, прохолодному місці.
172
СПОСОБИ ОЧИЩЕННЯ БІОЛОГІЧНО
АКТИВНИХ РЕЧОВИН (БАР)
РОСЛИННОГО, ТВАРИННОГО
ПОХОДЖЕННЯ, ОДЕРЖАНИХ
НА ОСНОВІ БІОСИНТЕЗУ
На стадії очищення витяжки культуральні рідини під-
дають послідовній обробці, метою якої є виділення комплексу дію-
чих речовин у нативному стані або індивідуальних БАР, вільних
від супутніх речовин. Прийоми та способи очищення БАР дуже
різноманітні й індивідуальні. Необхідність застосування конкрет-
ного методу залежить від початкових властивостей витяжки або
культуральної рідини (в’язкості, концентрації продукту, наявності
домішок і небажаних нерозчинних речовин), а також від необхід-
ного ступеня чистоти і кінцевої форми продукту (кристалічна ре-
човина, його концентрований розчин, висушений порошок і т. д.).
Неочищений продукт можна виділити, наприклад, упарюванням
витяжки або культуральної рідини після екстрагування.
Послідовність стадій очищення при одержанні високоочище-
них БАР має такий порядок:
1.	Відділення нерозчинних речовин. Для цього, як правило,
застосовують фільтрування, центрифугування, відстоювання, се-
диментацію і декантацію.
2.	Очистка БАР. На стадії очищення БАР зазвичай відбува-
ється відділення домішок, а також подальше концентрування
продукту. Для цього найчастіше застосовують фракційне осаджен-
ня, екстракцію в системах рідина — рідина, розділення за допо-
могою мембран, різні сорбційно-хроматографічні методи.
3.	Остаточне очищення БАР. У межах такої технології за-
звичай застосовують центрифугування, кристалізацію, висушуван-
ня розпиленням, ліофілізацію (виморожування) або відгін орга-
нічного розчинника.
8.1.	МЕТОДИ ОСАДЖЕННЯ БАР ІЗ РОЗЧИНІВ
Осадження білків, камедей, слизів, пектинів з вод-
них розчинів ґрунтується на зміні їх розчинності при додаванні
значних кількостей певних речовин. Так, при додаванні у витяж-
ку розчину електроліту утворені іони електроліту гідратуються,
173
зневоднюючи молекули біополімеру. При цьому зникає захисний
гідратний шар молекул, спостерігається злипання частинок і оса-
дження біополімеру. Висолювання дуже широко застосовується
для очищення білкових гормонів (підшлункової, щитовидної і
паращитовидних залоз та гіпофіза), стероїдних гормонів, фермен-
тів слизової оболонки шлунка і підшлункової залози, продуктів
біосинтезу, простагландинів (ПГЕг) із плазми крові людини.
Необхідно враховувати і той факт, що різні солі мають різні
висолювальні властивості. Ще в 1889 році Гофмейстер відзначив,
що найбільш ефективно білки осаджуються в присутності солей із
багатозарядними аніонами і катіонами. Ряди іонів Гофмейстера (або
ліотропні ряди), в яких іони розташовані приблизно за порядком
зменшення висолювальної спроможності, виглядають таким чином:
Аніони:	Катіони:
цитрат, тартрат, Е~, НРО;,	ТИ4+, А13+, Н+, Ва2+, 8г2+,
СН3СОО~, ВгО-, С1~, С1О-, Вг“, Са2+, М£2+, С1+, РЬ+, МН4+, К+,
N0", СЮ;, СМ8~	Ма+, Ьі+.
Для осадження високомолекулярних сполук найчастіше за-
стосовують добре розчинні у водних середовищах амонію сульфат
і натрію хлорид, хоча ряди Гофмейстера показують, що для цих
цілей можна використовувати й інші солі.
Серед реагентів, здатних специфічно зв’язувати та осаджува-
ти, наприклад ферменти, значну роль відіграють розчинні синте-
тичні або природні полімери і поліелектроліти. При одержанні
ферментів, зокрема гідролазу, із культуральних рідин рекомендо-
вано використовувати танін і білкові добавки: желатин, казеїн,
сироватку, пектин або желатозу з додаванням таніну.
Осадження біополімерів здійснюють і органічними розчинни-
ками (спиртом, ацетоном), яке проводиться при охолодженні —
це один з поширених способів концентрування розчинів, що міс-
тять білки, слизи, пектини.
Він має низку переваг перед висолюванням, зокрема можли-
вість регенерації, що позитивно позначається на економічних по-
казниках технологічного процесу. Однак органічні розчинники
пе мають здатності осаджувати білки та інші біополімери.
При виборі конкретного методу осадження необхідно врахову-
вати не тільки ступінь збагачення і витрати на осадження, але
і необхідний ступінь чистоти біополімеру.
Відомо, що осадження білка залежить від низки чинників, що
впливають на їх розчинність, в основному від величини рН і кон-
центрації розчину. Найменша розчинність спостерігається при рН,
рівному р/, величині, специфічній для кожного індивідуального
білка. Через те що при рі результуючий заряд молекули білка
дорівнює нулю, а при інших значеннях рН молекули білка мають
той або інший заряд, то сили електростатичного відштовхування
174
між молекулами розчиненої речовини мінімальні при рі. Такий
механізм припускає можливість розділення білків з різними ізо-
електричними точками шляхом фракційного осадження; при да-
ному рН будуть осаджуватися білки, рі яких найбільш близький
цьому рН (якщо інші характеристики білків, наприклад молеку-
лярна маса, близькі).
Зміною рН складну суміш білків розділяють на фракції, які
містять різні білки.
У той же час багато білків при занадто високих або занадто
низьких значеннях рН можуть денатуруватися. З цієї причини
найчастіше застосовують інший метод осадження — висолювання.
8.2.	РОЗДІЛЕННЯ БАР ЗА ДОПОМОГОЮ
МЕМБРАН
Нині в хіміко-фармацевтичній і мікробіологічній про-
мисловості все в більшій мірі здобувають складні термічно і хіміч-
но лабільні органічні сполуки. Потрібні для цього «м’які» умови
виробництва, яким значною мірою відповідають мембранні про-
цеси. Запровадження мембранних процесів дозволяє інтенсифіку-
вати технологію концентрування біологічно активних речовин,
скорочуючи при цьому втрати їх активності. Мембранні методи
розділення сумішей, які містять біополімери, значно підвищують
якість продукції.
Базою для розробки сучасних економічних мембранних про-
цесів стало одержання і подальше удосконалення високоселектив-
них ацетатцелюлозних і синтетичних мембран. Так, за останні
20 років, що минули з часу одержання мембран з ацетату целю-
лози, їхню проникність удалося збільшити приблизно в 100 разів.
У країнах СНД набули поширення ацетатцелюлозні мембрани
«Владипор», «Міфіл» і синтетичні напівпроникні мембрани з ко-
полімеру вінілпіролідону з метилметакрилатом.
За кордоном широко застосовують мембрани фірм «Абкор»,
«Міліпор» (СІЛА); «Шляйхер Шуель», «Сарторіус» (Німеччина);
«Амікон» (Голландія); «Нуклеопор» (Великобританія); комплексні
системи ДДС-РО (Данія) для ультрафільтрації і концентрування
(зворотний осмос), виготовлені на основі нейлону, полівінілхло-
риду, тефлону, ацетату нітроцелюлози. Вони мають високу порис-
тість (84 %), хімічно стійкі і біологічно нейтральні.
Нині розробляються установки періодичної і безперервної дії
з використанням апаратів плоскорамного, рулонного, трубчасто-
го типів, а також із застосуванням порожнистих волокон. Також
розширюється промислове виробництво мембранних фільтрів із
можливістю виділення досить малих частинок: 10...0,2 мкм — при
175
мікрофільтрації; 0,02...0,001 мкм — при ультрафільтрації; до
0,0001 мкм — при гіперфільтрації (зворотний осмос).
Усі мембранні фільтри мають працювати в умовах широкого
інтервалу температур (0—60 °С), рН середовища (3,0—11,0). При
проведенні мембранної фільтрації слід враховувати ґрадіент елект-
ричного потенціалу, концентрацію або тиск.
Серед рідкофазних мембранних процесів розрізняють діаліз,
електродіаліз, ультрафільтрацію, зворотний осмос.
8.2.1.	ДІАЛІЗ І ЕЛЕКТРОДІАЛІЗ
Явища діалізу і електродіалізу знаходять застосування
при очищенні рослинних витяжок. Діаліз базується на властиво-
стях молекул біополімерів, що мають великі розміри, не проходи-
ти через напівпроникні мембрани, у той час як речовини з мен-
шими розмірами молекул проходять через них досить вільно. Для
діалізу використовують плівки желатину, целофану, колодію, ні-
троцелюлози. Процес діалізу проходить зазвичай досить повіль-
но, він прискорюється при підвищенні температури, збільшенні
площі діалізу і прикладанні електричного струму. В останньому
випадку спостерігається явище електродіалізу, до якого схильні
здебільшого речовини, що розпадаються на іони.
Найпростіша установка для електродіалізу складається з ван-
ни, розділеної двома напівпроникними перегородками на три
відсіки. У крайній відсік опущені катод і анод, у середній — на-
ливається витяжка, що піддається діалізу. Катіони під дією елект-
ричного струму рухаються через напівпроникні перегородки до
анода, аніони — до катода. У середньому відсіку залишаються
речовини, що не проходять через напівпроникні перегородки.
У процесі роботи періодично або безперервно проводять відведен-
ня витяжки, розчинів продіалізованої речовини.
Електродіаліз із іонообмінними мембранами до Сих пір не знай-
шов широкого застосування. Є лише дослідження, які доводять
можливість очищення технічних напівпродуктів, що містять ал-
калоїди гіосціамін і сальсолін від високомолекулярних неіонізо-
ваних речовин методом електродіалізу з гетерогенними мембра-
нами МК-40 і гомогенними мембранами МК-1СС.
Дослідження також показали, що перетворення катіонітових
мембран, яке відбувається в процесі електродіалізу, у форму орга-
нічного іона супроводжується стисненням іонообмінних частинок
гетерогенних мембран, порушенням їх зв’язку з ненабухлою ос-
новою мембран і рівномірного стисненням всієї гомогенної мем-
брани. У першому випадку це призводить до мікродеструкції мем-
брани і до значного збільшення переносу розчинника разом із
недисоційованими сполуками, що обмежує можливості очищен-
ня. При застосуванні гомогенних мембран мікродеструкції при
176
переході у форму органічного іона не відбуваються, тому гомоген-
ні мембрани більш перспективні для застосування в процесі роз-
ділення природних полярних і неполярних органічних речовин.
8.2.2.	УЛЬТРАФІЛЬТРАЦІЯ
Метод ультрафільтрації полягає в розділенні високо-
молекулярних і низькомолекулярних сполук на селективних мем-
бранах, здатних пропускати низькомолекулярні сполуки під дією
тиску 98—490 кПа. Ультрафільтрація в 50—20 разів ефективні-
ша за гель-фільтрацію та у 1000 разів ефективніша від очищення
з використанням фракціонування етанолом. Застосування ульт-
рафільтрації має ще низку переваг: виключається денатурація біл-
ка, тому що процес іде без фазових перетворень при будь-якій
температурі; можливі одночасне концентрування і очищення від
мінеральних і низькомолекулярних органічних речовин; незнач-
ні витрати енергії. Ультрафільтраційні установки відрізняються
простою конструкцією та експлуатацією.
Вадою ультрафільтрації є емпіричний підхід до підбору мем-
бран на певній стадії виділення БАР. Теоретично прогнозувати
ультрафільтраційні властивості розчинів складного складу немо-
жливо, тому що мембрани, як правило, стандартизують кислими
речовинами з певною молекулярною масою. У нашій країні випу-
скають ультрафільтраційні ацетатцелюлозні мембрани: УАМ 50м,
УАМ 100м, УАМ 150м, УАМ 200м, УАМ 300м, УАМ 500м.
Технологія ультрафільтрації така: суспензію під тиском про-
пускають через напівпроникну мембрану з великою кількістю пор
дрібного діаметра (0,02—0,001 мкм), у результаті чого колоїдні
частинки затримуються мембраною, а вода і молекули, що міс-
тяться в ній, проходять крізь стінки ниток і накопичуються
в корпусі патрона. Навіть при низькому тискові забезпечується
інтенсивний потік фільтрату. Активна частина мембрани —
це поверхня, по якій проходить суспензія. Розділення фракцій
відбувається саме на цій тонкій поверхні. Мембрана неоднорідна
по товщині, унаслідок чого опір протіканню рідини по всій її по-
верхні мінімальний.
Основні виробники ультрафільтраційних установок — фірми
«Альфа-Лаваль» (Швеція); «Міліпор» (США), ДДС-РО (Данія);
«Амікон» (Нідерланди), АІ-ОУВ, АІ-ОУП, УЛС-3, УКТ-40, УКФ-80
(Росія).
8.2.3.	ЗВОРОТНИЙ ОСМОС
Зворотний осмос (гіперфільтрація) — перехід роз-
чинника (води) із розчину через напівпроникну мембрану під дією
зовнішнього тиску. Надлишковий робочий тиск розчину при цьо-
177
му набагато більший від осмотичного. Рушійною силою зворотно-
го осмосу є різниця тисків:
Р = Р - Р .
р-ну ос
Для розділення речовин застосовують мембрани двох типів:
1.	Пористі з розміром пор 10-4—10’3 мкм (1—10 А). Селектив-
на проникність базується на адсорбції молекул води поверхнею
мембрани і її порами. У нашій країні випускають ацетатцелюлоз-
ні мембрани: УАМ-50м, УАМ-500м.
2.	Непористі дифузійні мембрани утворюють водневі зв’язки
з молекулами води на поверхні контакту. Під дією надлишкового
тиску ці зв’язки руйнуються, молекули води дифундують у про-
тилежну сторону мембрани, а на утворені вільні місця проника-
ють наступні. Таким чином, вода неначе розчиняється на поверх-
ні і дифундує усередину шару мембрани. Майже всі БАР, крім
газів, не можуть проникати через таку мембрану. У нашій країні
і країнах СНД випускають гіперфільтраційні ацетатцелюлозні
мембрани МГА-80, МГА-90, МГА-100. Цифра в марці означає від-
соток селективності 8:
8 =	.100 %
Сі	’
де С1іС2 — концентрація речовин у вихідному розчині і фільтра-
ті, мг/мл.
На цьому принципі працюють промислові вітчизняні установ-
ки типу «Роса», УГ-1, УГ-10, продуктивністю відповідно від 0,1
до 1 і від 1 до 10 м3/доба, і закордонні фірми «Абкор» (СІЛА),
ДДС-РО (Данія). Зазвичай установки зворотного осмосу призна-
чені для однорідних високов’язких рідин; випускають установки
двох типів: трубчасті і рулонні, застосовуючи не менше п’ятьох
марок фільтраційного матеріалу, який має високу стійкість до рН
(1—13), селективність і робочу температуру до 80 °С.
8.3.	СОРБЦІЯ
Методи очищення БАР сорбцією в наш час набули
широкого застосування в хіміко-фармацевтичній і мікробіологіч-
ній промисловості.
Сорбцією називають процес поглинання газів, парів, розчине-
них речовин твердими і рідкими сорбентами. Розрізняють декіль-
ка видів сорбції.
Адсорбція — поглинання речовини на поверхні сорбенту. По-
верхня сорбенту, як правило, дуже велика, тому що на ній є вели-
чезна кількість пор. Так, поверхня 1 г активованого вугілля має
площу, яка дорівнює 600—1000 м2. Процес адсорбції має селек-
тивність і дозволяє адсорбувати певні БАР із розчину.
178
Абсорбція — поглинання речовини всім об’ємом твердої або
рідкої фази. Абсорбцію використовують, наприклад, для отримання
ефірних масел. При одержанні ефірних масел анфлеражем квітки
поміщають у закриту посудину над жиром, який усією своєю ма-
сою абсорбує ефірне масло.
Хемосорбція — поглинання речовин з утворенням хімічних
сполук. До хемосорбції належать іонний обмін, афінна і гідрофоб-
на хроматографія. У виробництві БАР рослинного і тваринного
походження і на основі біосинтезу, як правило, використовують
адсорбцію.
8.3.1.	СОРБЦІЙНІ ПРОЦЕСИ
Сорбційний процес виділення речовин із розчину су-
міші речовин — це поєднання процесів сорбції і десорбції. Процес
десорбції розділений на два етапи: власне десорбцію, тобто одер-
жання елюату, який містить цільовий продукт, і регенерацію,
тобто видалення із сорбенту всіх просорбованих речовин, які до-
зволяють повернути сорбент знову на стадію адсорбції.
Раціональний вибір адсорбентів, розчинників і умов їх засто-
сування для одержання речовин із розчинів має базуватися на
таких положеннях.
1.	Адсорбент і умови адсорбції мають бути обрані так, щоб
вони забезпечували переважну і максимальну сорбцію екстраго-
ваної речовини і її мінімальну залишкову концентрацію в розчині
в умовах рівноваги.
2.	Десорбувальний розчинник і умови десорбції повинні бути
обрані так, щоб в умовах рівноваги елюат з відносно високою
концентрацією речовини знаходився б у рівновазі з адсорбентом
з малим вмістом речовини, тобто щоб адсорбція з десорбувально-
го розчинника була б мінімальною.
Слід зазначити, що обидві ці умови невіддільні одна від одної
і, отже, обраний адсорбент має забезпечувати їх виконання.
У разі сорбції на молекулярних сорбентах здійснення перших
двох умов ведення адсорбційних процесів при виділенні речовин
із розчинів зводиться до добору адсорбенту та умов його викорис-
тання, які забезпечили б значну різницю в адсорбційних потенціа-
лах з водного розчину і десорбувального розчинника.
При доборі таких умов можна виходити з теорії Поляни. Щодо
розчинів адсорбційний потенціал А розчинених речовин виража-
ється рівнянням:
А=/?711п —
Де Сн — концентрація насиченого розчину;
Сх — рівноважна концентрація.
179
Відповідно до Поляни адсорбований об’єм сорбенту завжди по-
вністю заповнений речовиною, що адсорбується, і розчинником.
При адсорбції розчиненої речовини вона витісняє з адсорбційного
об’єму частину розчинника. Тому чим більший адсорбційний по-
тенціал розчинника, тим менша величина сорбції розчиненої ре-
човини.
При виборі молекулярного сорбенту для виділення речовин із
розчинів важливу роль відіграє так зване правило «зрівнювання»
полярностей, установлене Ребіндером. Відповідно до цього прави-
ла адсорбція неполярних речовин на неполярних поверхнях буде
успішно відбуватися з полярних розчинників, адсорбція полярних
речовин на полярних адсорбентах — із неполярних розчинників.
Як адсорбент у технології ліків застосовують пористі тверді
речовини з великою питомою поверхнею, з яких найбільш поши-
рені: алюмінію оксид, силікагель (гель кислоти силікатної), вугілля
активоване, кізельгур, поліаміди, поліакриламіди, сефадекси,
целюлози та ін.
Адсорбцію проводять у спеціальних апаратах — адсорберах,
найпростішим із них є вертикальний циліндричний апарат пері-
одичної дії, заповнений адсорбентом. Спочатку через адсорбент
пропускають розчин і насичують його поглинальною речовиною,
потім фільтрують десорбент-розчинник або суміш розчинників,
який витісняє поглинену речовину.
Для проведення безперервної адсорбції використовують уста-
новки з декількох адсорберів періодичної дії, в яких поперемінно
відбуваються адсорбція і десорбція.
8.4.	АДСОРБЦІЙНО-ХРОМАТОГРАФІЧНІ
МЕТОДИ
Ці методи широко запроваджуються у виробництві
ферментів, гормонів, рекомбінантних ДНК; для одержання БАР
рослинного і тваринного походження, до чистоти яких ставлять
особливо жорсткі вимоги, традиційна технологія очищення не під-
ходить. У промисловому виробництві успішно себе зарекомен-
Таблиця 8.1
Види хроматографії	Використані властивості молекул
Іонообмінна Гель-фільтрація Гідрофобна Афінна	Заряд Розмір Полярність Структура
дувала розподільна хромато-
графія, самий надійний і ефек-
тивний метод очищення. Нині
широко використовують безпе-
рервну колонкову і ступінчасту
хроматографію. Декілька відо-
мих хроматографічних методів,
побудованих на різних параме-
трах розцінюваних молекул, на-
ведено у табл. 8.1.
8.4.1.	ІОНООБМІННА ХРОМАТОГРАФІЯ
Хроматографія БАР за допомогою іонообмінних сор-
бентів, названа іонообмінною,— це один із методів розділення, які
мають найбільш тривалу історію розвитку. Тепер промислова іоно-
обмінна хроматографія стала однією з найважливіших технологіч-
них стадій одержання комерційно прийнятних кількостей БАР.
В основі іонообмінної хроматографії лежить реакція обміну
між нерухомим твердим іонообмінним сорбентом і розчиненою у
розчиннику речовиною.
8.4.2.	ІОНООБМІННІ МАТЕРІАЛИ
Іонообмінні сорбенти — це нерозчинні у воді речо-
вини, синтетичні або природні, які містять у своїй структурі іоно-
генні групи кислого (катіоніти) або основного (аніоніти) характе-
ру. Іони водню (при наявності катіонітів) або іони гідроксилу (при
наявності аніонітів), що входять до складу іоногенних груп, мо-
жуть обмінюватися з катіонами, які знаходяться в розчині, або
аніонами за реакціями, утворюючи солеві форми іонітів:
В—Н + Ме+	В—Ме + Н+;
В—ОН + Аніон” - ~~ В—Аніон + ОН”,
де В — високомолекулярний аніон катіоніту або високомолеку-
лярний катіон аніоніту.
При взаємодії катіонітів у Н-формі з розчинами основ, а аніо-
нітів в ОН-формі з розчинами кислот також відбувається соле-
утворення у фазі іоніту поряд з нейтралізацією розчинів через
утворення води за реакціями:
В—Н+ + МеОН	В—Ме + Н2О;
В—ОН + Н—Аніон  ~ ~ В—Аніон + Н2О.
Таким чином, катіоніти в Н-формі представлені нерозчинни-
ми кислотами, а аніоніти в ОН-формі — нерозчинними основами.
Природні іонообмінники — мінерали типу монтморилонітів,
каолінітів та ін.
Синтетичні органічні іонообмінники — це здебільшого про-
дукти кополімерізацїї або поліконденсації різних органічних ре-
човин, в які введені іоногенні групи: —8О3Н, —СООН, —РО3Н та
інші за наявним складом катіонітів (відповідно до цих груп каті-
оніти називаються сульфокатіонітами, карбоксильними або фос-
фатними); =мн+, (СН3)3М+, =8+ та інші за наявним складом ані-
онітів. Залежно від здатності іоногенних груп до дисоціації
катіоніти поділяються на сильно- і слабокислі, а аніоніти — на
сильно- і слабоосновні. Існують іоніти, які містять у своїй струк-
181
турі іоногенні групи різної природи, так звані поліфункціональні
іоніти, наприклад катіоніт КУ-1, залежно від рН розчину обмін
може відбуватися з різними групами. Полімерізаційні іоніти
здебільшого являють собою круглі гранули різного діаметру. При
одній і тій ж іоногенній групі і основному компонентові матриці
вони відрізняються кількістю зшиваючого агента, наприклад, ка-
тіоніти КУ-2-8 і КУ-2-20. Остання цифра характеризує кількість
дивінілбензену, уведеного в реакційну суміш при кополімеріза-
ції. Різниця в кількості зшиваючого агента суттєво позначається
на такій властивості іонітів, як їх набухлість, а це, у свою чергу,
позначається на вибірковості і кінетиці обміну.
Розвиток синтезу органічних іонітів привів до створення низ-
ки специфічних їх різновидів: іонітів, які містять як кислі, так
і основні іоногенні групи (так звані амфотерні іоніти); іонітів із
підвищеною гідрофобністю поверхні гранул (олеофільні іоніти);
іонітів, які мають пористу структуру за рахунок уведення при їх
синтезі речовин-пароутворників (макропористі іоніти) і т. д. Сьо-
годні випускають майже 600 найменувань різних синтетичних
органічних іонітів.
Особливим родом іонообмінних матеріалів є іонообмінні мем-
брани, які складаються із іонітів. Мембрани бувають гетерогенні,
тобто коли дрібносумельгенний іоніт нанесений на полімерну інди-
ферентну підкладку, і гомогенні, що являють собою іоніт у вигляді
суцільного листа. Катіонообмінні мембрани мають властивість про-
пускати через себе (знаходячись у розчині) при накладенні елект-
ричного поля тільки катіони, аніонообмінні — тільки аніони.
8.4.3.	ОСНОВНІ РОЗМІРИ, ЯКІ ХАРАКТЕРИЗУЮТЬ
ІОНООБМІННИЙ ПРОЦЕС. ОБМІН ОРГАНІЧНИХ
РЕЧОВИН
Основною практичною величиною, яка характеризує
ефективність застосування іонітів для розділення суміші іонів,
є концентраційна константа рівноваги відповідної іонообмінної
реакції або коефіцієнт вибірковості Квяб.
ЯВиб=[Ме+]:
(Ме+)
Н+ ’
де в квадратних дужках наведена концентрація обмінюючих іо-
нів в іоніті, а в круглих — концентрація відповідних іонів у роз-
чині.
При Кви6 = 1 обмін не вибірковий. Якщо Квиб < 1, це значить,
що Ме+ має меншу спорідненість з іонітом, ніж іон Н+. Якщо
Х’виб > 1, то більша вибірковість поглинання іона з розчину.
1 Я9
Для здійснення іонообмінного поглинання іон з розчину повин-
ний продифундувати до частинки іоніту, потім продифундувати
усередині неї до іоногенної групи і, нарешті, має відбутися сама
іонообмінна реакція.
Залежно від властивостей і структури матриці іоніту, концен-
трації іонів у розчині, їх розмірів і будови, а також заповнення
ними іоногенних груп іоніту, стадією, що визначає швидкість іо-
нообмінного процесу, може бути або зовнішня, або внутрішня
дифузія. Швидкість сорбції у разі зовнішньої дифузії при ліній-
ній ізотермії сорбції визначається за рівнянням:
^ = Р(С0-С),
Ді
де а — концентрація іона в іоніті в момент часу і;
Р — кінетичний коефіцієнт, Р = 3^/(8 • г0);
— коефіцієнт зовнішньої дифузії;
8 — товщина плівки рідини навколо зерна;
г0 — радіус зерна іоніту;
Со — вихідна концентрація іона в розчині;
С — концентрація іона в розчині в момент часу і, рівноважна
з а.
Швидкість сорбції при внутрішній дифузії виражається рів-
нянням:
Да 0 ,	,
— = Р2(«о “ “)>
Ді
де Р2 — кінетичний коефіцієнт, Р2 = ЗО2/Гд;
В2 — коефіцієнт внутрішньої дифузії;
г0 — радіус зерна;
а0 — концентрація іонів у іоніті, рівноважна з Со.
З наведених формул випливає, що для визначення швидкості
іонообмінного процесу дуже суттєвим є значення величин коефі-
цієнтів дифузії, які характеризують іонообмінну систему. Для
технології важливо встановити, який із процесів відповідальний
за швидкість сумарного процесу, тому що можливості прискорен-
ня поглинання при визначальній ролі зовнішньої або внутрішньої
дифузії різні.
Іонообмінна хроматографія — один із найбільш застосову-
ваних методів розділення і очищення білків, завдяки високій здат-
ності сорбентів зв’язувати білок (50,0 г білка на 1 л іонообмінної
смоли) та можливості використання різних методів елюювання
(безперервного і ступінчастого).
Основний принцип іонного обміну можна проілюструвати
рис. 8.1. На першому етапі водний розчин суміші білків пропус-
кають через колонку з нерухомим шаром іонообмінної смоли.
183
І етап
Колонка з іонообмінною
смолою
Суміш білків
у буферному розчині
II етап
Елюювання
адсорбованих білків
1-й буферний розчин
III етап
2-й буферний розчин
Рис. 8.1. Іонообмінна хроматографія: операції виділення {принцип ме-
тоду)
Одним з найбільш популярним іонообмінником, що використо-
вується для очищення білків, є карбоксиметилцелюлоза — катіо-
нообмінна смола, одержана за допомогою введення карбоксимети-
льних груп (несуть негативний заряд) у целюлозну матрицю. Білки
в катіонній формі (несуть позитивний заряд) зв’язуються з цією
смолою електростатичними силами. Потім адсорбований білок елю-
юють-буферними розчинами зі зростаючим значенням рН.
Поступова зміна властивостей елюента призводить до того, що
слабозв’язані з носієм білки десорбуються першими, а потім —
усі більш міцно зв’язані з іонообмінником. Отже, рухома фаза,
яка до введення в колонку взагалі не містила білків, на виході
з колонки буде збагачена десорбованими білками. Отриманий при
промиванні колонки елюат збирають у вигляді фракцій невели-
кого об’єму. Аналогічно здійснюють і хроматографію на іоно-
обмінних смолах — діетиламіноцелюлозі.
8.5.	ГЕЛЬ-ФІЛЬТРАЦІЯ
Гель-фільтрація, або хроматографія на молекуляр-
них ситах, дозволяє розділяти речовини з різними молекулярни-
ми масами. У цьому випадку насадка колонки складається з час-
тинок гелю з певним діаметром пор. Якщо розмір молекул більший
від діаметра пор, то вони не можуть дифундувати в гель і швидко
проходять через колонку, тоді як молекули меншого розміру про-
никають у гель і тому рухаються повільніше (рис. 8.2).
Як сорбент зазвичай використовують сефадекси П25, П50, П75,
П100, що складаються з полімерних ланцюгів полісахариду дек-
стрину, з’єднані через певні проміжки поперечними зв’язками
і утворюють своєрідні молекулярні сита. У хіміко-фармацевтич-
184
ооо
о с»
о-о. О
&%
ООО
о о
о о о
о°о°о
\°о°/
Рис. 8.2. У хроматографії на молекулярних ситах
молекули більшого розміру швидше проходять че-
рез колонку, а молекули меншого розміру затри-
муються, проникаючи в частинки гелю
ній промисловості найбільш широкого застосування набули сефа-
декси С25 і С50 у вигляді гранул із діаметром пор ЗО—100 мкм
і 20—80 мкм відповідно. Проникність мембрани для кожної з ре-
човин суміші визначається розміром молекули. У зв’язку з цим
гель-хроматографію іноді називають молекулярним просіюванням.
Певний об’єм розчинника вимиває з колонки речовини з більшою
молекулярною масою (сефадекси П25) і з меншою молекулярною
масою (сефадекси Сг50).
Основною величиною, яка визначається в гель-хроматографії,
є утримуваний об’єм Уе:
V= У„ + К. • V ,
е 0 а р
де і Ур — об’єми рухомої і нерухомої хроматографічних фаз;
Ка — коефіцієнт розподілу, який залежить від співвідно-
шення розмірів молекул і пор.
Гель-фільтрація — метод, малочутливий до складу зразка, за-
стосовується в основному при видаленні осадника, заміні буфера
і знесоленні.
8.6.	ГІДРОФОБНА ХРОМАТОГРАФІЯ
Метод гідрофобної хроматографії застосовують для
розділення БАР на основі гідрофобних властивостей, характер-
них для біологічних об’єктів.
В основі механізму селективності при гідрофобній хромато-
графії лежить виявлення так званого гідрофобного ефекту, а та-
кож модуляція електровалентних взаємодій, унаслідок зменшен-
ня локальної діелектричної сталої середовища при введенні
неполярних радикалів або зниженні активності розчинника.
Гідрофобна хроматографія реалізується у вигляді декількох
різних процесів. Найчастіше сорбція амфільних сполук гідрофоб-
185
ними сорбентами здійснюється з розведених водних розчинів при
низьких значеннях рН середовища (2,0—4,0), а елюація — зни-
женням так званої елюатропної сили рухомої фази, що досягаєть-
ся зміною рН, зменшенням полярності елюенту (при додаванні
спиртів, детергентів та інших органічних модифікаторів). Цей вид
хроматографії одержав назву зворотнофазної (ЗФХ).
При введенні в розчин амфільних сполук, здатних вступати
у взаємодію з менш роздільними гідрофобними компонентами,
останні все ж можна розділити.
Таким методом на неполярних сорбентах удається розділити
навіть іонізовані сполуки, якщо додати в розчин протилежно за-
ряджені амфільні сполуки, здатні утворювати іонні пари з дослі-
джуваними компонентами. Цей вид хроматографії був названий
іон-парною зворотнофазною хроматографією.
Гідрофобна взаємодія реалізується також і при так званій ви-
солювальній хроматографії (ВХ), яку часто називають хромато-
графією гідрофобних взаємодій, основний принцип якої полягає
в сорбції амфільних сполук із водних розчинів при великій кон-
центрації солей з подальшою елюацією сольовими розчинами
з більш низькою іонною силою або водою. Іноді елюацію здійсню-
ють таким способом, що одночасно зі зменшенням концентрації
солі підвищують концентрацію гідрофобного витисника. Як у зво-
ротнофазній, так і висолювальній хроматографії можуть викори-
стовуватися ті самі типи сорбентів із пришитими неполярними
радикалами.
8.6.1.	СОРБЕНТИ ДЛЯ ГІДРОФОБНОЇ
ХРОМАТОГРАФІЇ
При проведенні гідрофобної технології слід врахову-
вати фізико-хімічні параметри сорбентів: пористість, питому по-
верхню, гідрофільні і гідрофобні властивості, хімічну стабільність,
інертність, проникність. Усім цим вимогам відповідають зворот-
нофазні гідрофобні сорбенти і макропористі гетерогенні полімерні
сорбенти типу солоза К 30/40, К 20/40, К 10/40, КГ 8/40, гідро-
фобні властивості яких виражені більш слабко, ніж у зворотно-
фазних сорбентів.
Поверхня кремнеземних сорбентів містить велику кількість
силанольних (8іОН) і силоксанових груп (8і—О—8і), а також не-
велику кількість домішок оксидів металів (табл. 8.2). Найбільшу
хімічну однорідність мають аеросилогелі (силохроми), одержані
спіканням частинок непористого високодисперсного силіцію ді-
оксиду — аеросилу.
Різні модифікації методів ЗФХ широко застосовують для очи-
щення пептидів, таких, як окситоцин, ліпресин, АКРГ і його по-
186
Таблиця 8.2
Деякі типи кремнеземних сорбентів для ЗФХ біологічно
активних речовин
Назва	Розмір пор, нм	Питома поверхня, м2/г	Об’єм пор, м3/г	Форма	Склад
Макропористі стекла	20—400	1—100	0,4—2,3	Гранули сферичної і неправиль- ної форми, шаруваті гранули	90 % 8іО2 40 % В2О3
Макропористі силікагелі	4—100	5—350	0,4—1,2	Те ж	99,7 % 8іО2, 0,3 % до- мішки металів Ге, А1, та ін.
Аеросилогелі (силохроми) Макропорис- та кераміка	8—70 500— 1500	100—30 0,4—1,6	0,8—2,0	— « — Гранули неправиль- ної форми	99 % 8іО2, аі2о3, К2О3, На2°
Поверхнево- шаруваті кремнеземи	5—100	20—1	0,1	Гранули з пористим поверхне- вим шаром	—
хідних, пептидного гормону росту — соматотропіну, пептидних
антибіотиків, лейкоцитарного інтерферону, для розділення висо-
комолекулярних білків (хімотрипсиногену, феритину та ін.).
Використання гідрофобної хроматографії зручне і при роботі
з висококонцентрованими розчинами. Так, розчин амонію суль-
фату в концентраціях, дещо нижчих за необхідні для висолюван-
ня білка, сприяє зв’язуванню білків із гідрофобними гелями. Ви-
сока концентрація солі знижує розчинність білків і збільшує їх
здатність взаємодіяти з неполярною поверхнею сорбенту. Фракці-
онування зв’язаних білків часто досягається зниженням полярно-
сті елюенту (наприклад, за допомогою поліетиленгліколю).
187
Таблиця 8.3
Іои-парні агенти
Катіонні	Аніонні
К4и+ К3КН+ 82КН2+ В — органічні радикали Сг—С10	Алкілсульфонат Толуенсульфонат Нафтилінсульфонат Бутилфосфат Цитрат Трифторацетат
При використанні
іон-парних агентів дося-
гається додаткове поси-
лення селективності зво-
ротнофазних адсорбентів
при розділенні білків,
олігопептидів та інших
БАР.
У табл. 8.3 наведений
список катіонних і аніон-
них амфільних сполук, що використовуються як іон-парні агенти.
При доборі умов розділення суміші білків при ЗФХ обов’язко-
во враховують рН розчину, в’язкість і температуру.
8.7.	АФІННА ХРОМАТОГРАФІЯ
Цікавим хроматографічним методом є афінна хро-
матографія, заснована на нативній специфічності деяких біопо-
лімерів, особливо якщо вони містяться в культуральній рідині в
невеликих концентраціях — менше 1 мкг/мл. У цьому методі
хороше розділення досягається за рахунок специфічної взаємодії
між іммобілізованим агентом і розчиненою речовиною.
Між афінною хроматографією і іншими більш традиційними
методами адсорбційної або іонообмінної хроматографії існують
значні відмінності. У традиційних хроматографічних методах спо-
чатку адсорбуються всі компоненти суміші, а їх розділення здій-
снюється на стадії десорбції за допомогою, наприклад, заміни
концентрації елюенту або концентрації солей у елюенті, або по-
ступового підвищення рН елюенту. Навпаки, специфічність афін-
ної хроматографії визначається в основному на стадії сорбції
Рис. 8.3. Схематичне уявлення афінної хроматографії
188
пропускати розчин суміші, яка розділяється протягом досить три-
валого проміжку часу, поки не буде досягнуте насичення нерухо-
мої фази, тому що в ній адсорбуються практично тільки сполуки,
що виділяються. Таким чином, проведення розділення БАР в афін-
ній хроматографії наближається до звичайної сорбції в нерухомо-
му шарі аж до насичення шару адсорбенту і різко відрізняється
від звичайного розділення багатокомпонентної суміші, яку вво-
дять у колонку одноразово у вигляді концентрованого розчину.
У цьому методі хороше розділення досягається за рахунок спе-
цифічної взаємодії між іммобілізованим агентом і розчиненою
речовиною. Показано три стадії: уведення суміші речовин а, роз-
ділення б; елюювання, зв’язане з нерухомою фазою компонента
суміші в.
8.7.1.	СОРБЕНТИ ДЛЯ АФІННОЇ ХРОМАТОГРАФІЇ
Сорбентами для афінної хроматографії, як правило,
є полімери, що використовуються для гельпроникної хроматогра-
фії після цілеспрямованої модифікації (агарози, поліакриламіди,
целюлози, пористі стекла).
Найважливіший параметр при модифікації вихідних мат-
риць — об’ємна концентрація, що відповідає угрупованню, і яке,
як правило, вибирається емпірично. Другий найважливіший пара-
метр — стабільність нанесеного афінату в процесі сорбції — елюа-
ції. Якщо афінатами є білки, наприклад, поліклональні або моно-
клональні антитіла, білкові і пептидні інгібітори, то стабільність
шару афінату можна підвищити, проводячи додаткову міжмолеку-
лярну зшивку. Концентрацію зшиваючого агента (наприклад, глу-
тарового альдегіду) слід вибирати з урахуванням потреби уникну-
ти істотної зміни конформації зшитих білків, що часто призводить
до втрати афінату.
При виборі вихідного сорбенту доводиться приділяти увагу
скороченню розмірів доступних зон у порах після введення в них
протяжливих афінатів. Тому матриці для біоспецифічної хрома-
тографії з об’ємними афінатами повинні мати діаметри пор, які
перевищують у 3—5 разів суму хроматографічних діаметрів мак-
ромолекул комплексів антиген—антитіло, білок—інгібітор і т. д.
При використанні білків як афінатів слід враховувати гетеро-
генність сорбційних центрів, зумовлену такими чинниками, як
гетерогенність білків до приєднання, вплив протеаз і денатурації,
зміна структури і властивостей афінатів у процесі приєднання,
а також у процесі розділення. Цей чинник виявляється особливо
суттєвим з погляду впливу навантаження на колонку як при сорб-
ції, так і при виборі умов десорбції.
Суть методу біоспецифічної хроматографії полягає в тому, що
між одним або обмеженим числом білків-ферментів із множини
189
наявних у суміші, яка фракціонується, і полімерним сорбентом
утворюється досить стабільний зв’язок, у результаті чого ці білки
з розчину переходять на нерозчинний сорбент, що підвищує його
селективність.
Висока селективність біоспецифічних сорбентів забезпечуєть-
ся тим, що як ліганди використовуються речовини, які специфіч-
но взаємодіють з активним центром ферменту, що виділяється.
Центром зв’язування служать субстрати, що приєднуються до по-
лімерних матриць, їх аналоги, оборотні інгібітори, коферменти,
антитіла та інші речовини, так звані ліганди.
Таблиця 8.4
Приклади спорідненості біологічних молекул
Очищені препарати	Ліганди
Ферменти	Субстратний аналог, інгібітор, антиген, вірус, антитіла
Гормони, вітаміни	Рецептор, білок-переносник
Другим компонентом біоспецифічного сорбенту є полімерна
матриця, до якої приєднується ліганд. Матрицею може бути будь-
який полімер, що у тій або іншій мірі задовольняє такі вимоги:
—	великопористість гелевої структури;
—	гідрофільність, що забезпечує добру взаємодію її з водою
і відсутність неспецифічного зв’язування білків з гідрофобними
центрами;
—	відсутність в структурі заряджених груп;
—	здатність полімера легко активуватися певними хімічними
агентами.
Зазначеним вимогам відповідають: синтетичні полімери —
поліакриламіди, сферони, а також великопористе скло і силіка-
гелі.
Звичайно хроматографічний процес складається з послідовно
мінливих етапів сорбції, видалення несорбованих білків і елюації
сорбованих ферментів.
Великі перспективи відкриває використання багатоклональ-
них антитіл для приготування афінних гелів. Досить 4—5 анти-
тіл, щоб приготувати 1 л афінного гелю. Такі гелі успішно вико-
ристовують для виділення із середовища культивування тваринних
клітин, наприклад, гормону росту людини — самототропіну та
інтерферону.
Спрямований синтез біоспецифічних сорбентів і вибір режи-
мів афінної хроматографії дозволяє домогтися таких високих сту-
пенів очищення БАР, які недосяжні для інших хроматографіч-
них прийомів. За одну стадію ступінь очищення може досягати
102—103 разів.
190
За своєю природою афінна хроматографія є варіантом адсорб-
ційної хроматографії і її основних закономірностей, близьких зво-
ротнофазній та іншим видам адсорбційної хроматографії. Вико-
ристовуючи рівняння
[Ро]
Ге=^Ур+У0 = Ур1-^ + У0,
можна показати, що утримування БАР відбувається тільки за
умови [Ро] > Кв, коли концентрація іммобілізованого афінату [Ро]
більше константи дисоціації комплексу фермент—афінат, напри-
клад, відносне утримування Уе = Уо = 10 при [Ро] = 1 ммоль/л
можливо при розмірі константи дисоціації КБ = 10 4 моль/л. Оче-
видно, що при використанні афінатів з більшою величиною КБ
необхідно підвищувати концентрацію іммобілізованого афінату.
Навпаки, при використанні афінатів із дуже малими величинами
Ко можна одержати ефективно утримувальні сорбенти навіть при
невеликих концентраціях афінатів.
8.8.	ЕЛЕКТРОФОРЕЗ
Електрофорезом називають розділення БАР завдя-
ки різній швидкості її переміщення в електричному полі. Постій-
на швидкість ІІе досягається частинкою із зарядом д, у рідкому
середовищі під впливом електричного поля з напруженістю Е,
визначається балансом
опір рідкого середовищаЛ (електростатична^
-	= Я.Е-
що діє на частинку	|^сила
Для глобулярних білків можна використовувати закон Стокса
стосовно до опору сфери частинки, що має радіус гр і рухається
в ньютонівській рідині з в’язкістю цс:
опір рідкого середовища/
що діє на частинку
= 6лгрцсПе,
тому
С7е =	.
6лцсгр
Оскільки взагалі кожний білок має свій власний, результую-
чий заряд, то накладення електричного поля призводить до того,
Що різні білки рухаються з різними швидкостями. Таким чином
суміш декількох білків можна розділити на індивідуальні компо-
191
ненти. За допомогою зміни рН можна регулювати електрофорети-
чну рухомість білка. Якщо рі окремого білка менше рН середови-
ща, то його заряд і швидкість будуть негативними. Навпаки, біл-
ки з р/ > рН рухатимуться в позитивному напрямі. Цей принцип
покладений в основу одного з методів визначення рі білків та
інших речовин; у градієнті рН рі білка дорівнює рН, при якому
його електрофоретична рухомість IIе дорівнює нулю.
У методі електрофорезу в потоці рідка фаза рухається перпен-
дикулярно напряму електричного поля, що дозволяє здійснювати
безперервне розділення. При електрофорезі в гелі на рух молекул
БАР впливають процеси адсорбції і десорбції, а також опір дифузії.
8.9.	КРИСТАЛІЗАЦІЯ
Процес утворення і росту кристалів із розчинів і газо-
вої фази називають кристалізацією. Зазвичай речовини мають кри-
сталічні ґратки строго визначеної конфігурації, за винятком полі-
морфних речовин. Ряд речовин утворюють кристалогідрати, причому
кількість включених молекул води залежить від температури. Для
утворення кристалів із розчинів необхідне пересичення, зумовлене
різницею вихідної концентрації ап і рівноважної концентрації на-
сичення (граничної розчинності Ап). Кристалізація відбувається,
коли перехід речовини з рідкого у твердий стан супроводжується
зменшенням вільної енергії системи Ф, тобто:
ДФ = (рУ/М) • (ср2 - ф!) + оУ < 0,
де р — густина зародка кристала;
V і Р — його об’єм і поверхня;
М — його молекулярна маса;
ф2 і Фі — хімічні потенціали вихідної і нової фаз;
о — міжфазний поверхневий натяг.
Для одержання крупнокристалічного порошку кристалізацію
ведуть при малому пересиченні, у розчин уводять кристали для
затравки, дрібні кристали видаляють у процесі кристалізації, кри-
сталічний продукт повторно обробляють у насиченому розчині (при
цьому дрібні кристали розчиняються), уводять у розчин сторонні
домішки, підвищують температуру (обмежено).
Методи кристалізації: випарювання розчинника (ізотермічний),
охолодження гарячих розчинів (ізогідричний), одночасне охоло-
дження і випарювання (комбінований), додавання в розчин ін-
ших речовин, які знімають розчинність (висолювання), виморо-
жування.
Схеми кристалізації: одноразова (з повним поверненням маточ-
ного розчину і періодично повним зливанням, із частковим його
192
поверненням, із частковим поверненням після додаткового упа-
рювання і кристалізації); дворазова з такими ж маніпуляціями
маточним розчином, причому на злив подають маточний розчин
після першого кристалізатора, а після другого — насичений мато-
чний розчин повертають у перший кристалізатор.
У фармацевтичній промисловості кристалізацією виділяють
тверді речовини з їх розчинів, розділяють суміші речовин на фрак-
ції та очищають їх від домішок. Для дуже глибокого очищення
термолабільних речовин слід було б використовувати зонну плав-
ку, для розділення евтектичних розплавів або речовин з низьки-
ми коефіцієнтами розподілу — екстракційну кристалізацію. При
розділенні евтектичних і азеотропних розплавів доцільно поєдна-
ти процеси кристалізації і ректифікації.
8.10.	ЕКСТРАКЦІЯ В СИСТЕМАХ
РІДИНА—РІДИНА
В основі рідинної екстракції лежить перехід речови-
ни з однієї рідини (розчину) в іншу, що не змішується з першою.
У результаті взаємодії екстрагента з вихідною рідиною одер-
жують екстракт-розчин витягнутих речовин і рафінад — залиш-
ковий вихідний розчин, збіднений на речовини, що витягаються,
із вмістом якоїсь кількості екстрагента. Перехід речовин відбува-
ється за наявності різниці концентрації між рідкими фазами за
законом рівноважного розподілу між рідкими фазами до динаміч-
ної рівноваги між ними. Відповідно до цього закону відношення
рівноважних концентрацій речовини, що розподіляється між двома
рідкими фазами, є величина стала (для даної температури) і нази-
вається коефіцієнтом розподілення IV:
де V і х — рівноважні концентрації розподілюваної речовини
в екстракті і рафінаді, %.
Процес екстракції в системах рідина—рідина складається
з таких стадій: змішування вихідного розчину з екстрагентом для
створення між ними тісного контакту, розділення двох рідких
фаз, які не змішуються, регенерація екстрагента, тобто видален-
ня його з екстракту (розчину) і рафінаду.
Рідинна екстракція може бути ступінчастою і безперервною.
Ступінчаста екстракція ділиться на одноступінчасту і проходить
в одному апараті, багатоступінчасту — екстракція проходить
в декількох апаратах. Багатоступінчаста екстракція може бути
прямоточною і протитечійною.
193
У промисловості застосовують різноманітні технологічні схе-
ми екстракційних процесів. Апарати для рідинної екстракції
функціонують за принципом механічного перемішування і граві-
тації. Апарати, які працюють за принципом механічного перемі-
шування,— це колони з мішалкою і відцентрові екстрактори, що
використовують відцентрову силу для змішування і розділення
фаз. У гравітаційних апаратах використовується різниця густин
розчинників. Принцип гравітації лежить в основі роботи різних
насадкових колон із сітчастими тарілками колонного типу, роз-
пилювальних та інших конструкцій.
8.11.	ОДНОСТУПІНЧАСТА ЕКСТРАКЦІЯ
Після змішування первинної витяжки з екстраген-
том суміш розділяється у відстійнику на рафінад і екстракт із
концентраціями екстрагованої речовини — відповідно х і у. Мате-
ріальний баланс процесу у разі взаємної нерозчинності вихідного
розчинника IV і екстрагента В зображується на діаграмі у — х
(рис. 8.4) прямої АВ, точки якої відповідають концентраціям ек-
стракту і рафінаду на різних стадіях процесу.
Якщо максимальна розділювальна здатність одноступінчастої
екстракції обмежена одним теоретичним ступенем рівноваги, то
при її використанні досягається лише обмежене витягування.
Найбільш ефективні безперервні процеси екстрагування, здійс-
нювані в багатоступінчастих апаратах при протитечії вихідного
розчину. У цьому разі найбільш повно використовується рушійна
сила процесу масообміну, а заданий ступінь екстрагування до-
сягається при найменшій витраті екстрагента. Схема найпрості-
Рис. 8.4. Схема і зображення процесу однократної екстракції:
1 — змішування; 2 — розшаровування речовини
194
шого процесу при взаємній нероз-
чинності вихідного розчинника
і екстрагента наведена на рис. 8.5.
Тут число теоретичних ступенів
рівноваги визначається ступінча-
стою побудовою між кривою роз-
поділу і робочою лінією, рівнян-
ня якої визначається із рівняння
матеріального балансу.
По довжині апарату незмінні
потоки вихідного розчину і екст-
рагента рухаються назустріч один
одному. Вихідний розчин хп ви-
снажується, і концентрація екст-
рагованої речовини збільшується
в рафінаді у, який виходить із
колони і має кілька ступенів п.
Кожна ступінь є порогом, де від-
бувається віддача екстрагованої
речовини з вихідного розчину
в екстрагент.
При екстракційному розділен-
ні декількох компонентів (А, В, ...)
особливо при їх близькій розчин-
ності часто використовується екс-
трагування з двома екстрагентами,
Рис. 8.5. Схема процесу безперервної
протитечійної екстракції:
1У 2 у 3, 4 у 5 у 6, 7 — контактні пристрої
екстракційної колони; хр х2, х3, х4» х5 —
концентрація екстрагованої речовини у ви-
хідному розчині; ур у2, у3, у4, у5 — концен-
трація екстрагованої речовини в екстр-
агенті; х0 і у0 — початкова концентрація
екстрагованої речовини у вихідному роз-
чині і екстрагенті; IV і В — масові потоки
вихідного розчину і екстрагента ступенів
рівноваги визначаються ступінчастою по-
будовою між кривою розподілу і робочою
лінією» рівняння якої визначається з рів-
няння матеріального балансу процесу
при якому вихідна суміш надходить у середню частину колони,
а екстрагент — у нижню. У цьому процесі компонент А перехо-
дить у фазу одного екстрагента, а компонент В — у фазу іншого.
Деякі конструкції багатоступінчастих апаратів для безперервної про-
титечійної екстракції схематично зображені на рис. 8.6. Ефектив-
ність цих апаратів, як правило, оцінюється к. к. д. окремих ступе-
нів або їх висотою (довжиною).
Для того щоб одержати стійкі емульсії, використовуються конс-
трукції, здатні забезпечити сильне емульгування.
Доцільно використовувати апарати, в яких досягається доб-
рий контакт фаз лише через контакт без їхнього емульгування.
Вигідно використовувати конструкції різних модифікацій, при цьо-
му щоб кожен ступінь був на порядок вищим (рис. 8.6).
Розпилювальний екстрактор а — це порожниста колона, запов-
нена однією з рідин — суцільною фазою — важкою рідиною. Для
створення більшої поверхні контакту фаз інша рідина розпи-
люється за допомогою розподільного пристрою в суцільній фазі.
На певному рівні краплі дисперсної фази зливаються та утворю-
ють шар, відділений від суцільної фази поверхнею розділу. Іноді
195
Рис. 8.6. Схеми екстракційних колон:
а — розпилювальна колона; б — колона із сітчастими тарілками; в — насадкова
колона; г — роторно-дисковий екстрактор; ґ — колона з перемінними змішуваль-
ними та відстійними иасадковими секціями (колона Нейбелля); 1 — колона; 2 —
розпилювачі; 3 - сітчаста тарілка; 4 — переливні труби; 5 — насадка; 6 — розпи-
лювачі; 7 — вал; 8 — плоский ротор; 9 — кільцеві перегородки ; 10 — мішалки;
11 — насадка; л. ф. — легка фракція, в. ф. — важка фракція
зверху і знизу екстракційна колона розширена, що сприяє кра-
щому відстоюванню фаз. З цього розпилювального екстрактора
рідина надходить у колону із сітчастими тарілками б для перето-
ку суцільної фази. У колоні за допомогою спеціального механізму
(пульсатора) рідини сполучаються коливаннями невеликої амплі-
туди і певної частоти. Як пульсатор використовують безклапан-
ний поршневий насос, приєднаний до днища колони. При пульса-
ції відбувається тонке диспергування однієї з фаз, що зумовлює
інтенсивну масопередачу. Таким чином, іде рівномірне і поступо-
ве розділення фаз у перемінних колонах різних модифікацій. На-
ступна колона, в яку надходить рідина — насадкова в. Усередині
вона заповнена насадкою, зверху і знизу знаходяться розпилюва-
чі, що подають дві рідини, які не змішуються між собою. Зверху
надходить важка фракція, а знизу — легка, вони рухаються назу-
стріч одна одній. Насадка призначена для створення поверхні
контакту фаз. Рідини зливаються, і утворюється дисперсна фаза,
відділена від важкої фракції поверхнею насадки. Легка фракція
переходить через суцільну фазу, створюючи дисперсний шар, який
затримується на насадці. Фракції, пройшовши одна через одну,
надходять у роторно-дисковий екстрактор г, де відбувається по-
дальше екстрагування. Роторно-дискова колона має вал, на яко-
му розташовані плоскі ротори. На стінках колони знаходяться
кільцеві перегородки. У таких колонах для зменшення зворотно-
го перемішування і для турбулізації потоків фаз установлені на-
садки-перегородки у вигляді тарілок або кілець. При обертанні
вала з плоским ротором контакт між фазами здійснюється як при
196
обтіканні перегородок дисперсною фазою у вигляді тонкої плівки
(коалісценції крапель), так і при русі крапель дисперсної фази в
просторі між перегородками. При контакті важка фракція стікає
вниз, а дисперсна фаза залишається на перегородках-кільцях.
Подальше екстрагування відбувається в колоні з перемінними
змішувальними та відстійними насадочними секціями д.
Колона має насадки, перемінні з мішалками, призначеними для
змішування фаз під дією відцентрової сили. На горизонтальному
валі обертаються насадки. Рідкі фази для контактування подаються
за допомогою насосів через вал по каналах. Важка рідина підво-
диться до периферії насадки. Рідини рухаються протитечійно, вони
багаторазово змішуються при витіканні через отвори в перегород-
ці і розділяються під дією відцентрових сил. Рафінат і екстракт
відокремлюються також через відособлені канали вала. Апарати
цього типу відрізняються високою інтенсивністю розділення.
Такі апарати використовуються в багатотонажному виробни-
цтві і мають високий к. к. д. ступеня (90 %). Діаметр їх досягає
6 м, висота — 4 м, а продуктивність перевищує 100 м3/год.
Як ми бачимо, колони мають різний принцип дії. У гравіта-
ційних апаратах відбувається екстрагування за рахунок різниць
густин двох рідин, що не змішуються між собою. До таких апара-
тів належать насадкові колони, розпилювальні колони і колони із
сітчастими тарілками.
Наступні два екстрактори працюють за принципом механічно-
го перемішування, за рахунок відцентрової сили йде змішування
і розділення фаз. Це роторно-дисковий екстрактор і колона із пе-
ремінними змішувальними та відстойними секціями.
Значне поширення одержали ящикові екстрактори (рис. 8.7),
які є різновидом змішувально-відстійних апаратів.
У цих апаратах вертикальними перегородками відділені ступе-
ні, кожен з яких складаєть-
ся зі змішувальної та від-
стійної камер. У кожному
ступені рух фаз прямоточ-
ний, а в апараті в цілому —
протитечійний. Транспор-
тування рідин із ступеня
в ступінь здійснюється тур-
бінними мішалками. Такі
змішувально-відстійні екст-
рактори можуть працювати
з будь-яким співвідношен-
ням розчину і екстрагента,
зберігаючи робочий розпо-
діл концентрацій у ступе-
Рис. 8.7. Ящиковий екстрактор:
1 — камера перемішування; 2 — жалюзійна пере-
городка; 3 — відстійна камера; 4 — межа розділу
фаз; 5 і 6 — різьбові трубки з перекриваючими вік-
нами; 7 — рециркуляційна труба; 8 — всмокту-
вальний колектор; 9 — турбінна мішалка
197
нях при зупиненні. Змішувально-відстійні екстрактори, особливо
ящикові, можна збирати в батареї, які складаються практично з
будь-якого числа ступенів, що робить їх дуже перспективними при
екстрагуванні важкорозділюваних компонентів. Окремі секції цих
апаратів можуть використовуватися для однократної періодичної
і безперервної екстракції, а їх групи — для перехресної.
У хіміко-фармацевтичній промисловості набули широкого за-
стосований різноманітні відцентрові екстрактори, в яких змі-
шування і розділення рідин відбувається в полі відцентрових сил.
Робочий орган деяких екстракторів (ротор) складається з набору
перфорованих циліндрів або спіральних стрічок. Ці машини за-
безпечують високу продуктивність (до 120 м3/год при діаметрі
ротора 1,2 м). Схема пристрою трубчастого відцентрового екстра-
ктора зображена на рис. 8.8.
Циліндричний барабан 3 має швидкість обертання 1500—
5000 об/хв. Усередині барабан розділений перфорованими перего-
родками 7 на низку екстракційних II, IV, VI і сепараційних І, III,
V, VII ділянок. Рідини надходять у барабан по відособлених кана-
лах, які проходять усередині нерухомого циліндра 4. Важка ріди-
на подається по каналу 2 у нижню екстракційну ділянку VI, лег-
ка — по каналу 6 у верхню екстракційну ділянку II. Рухаючись
Рис. 8.8. Схема трубчастого центро-
біжного екстрактора
у барабані протитечійно, рідини ба-
гаторазово перемішуються, прохо-
дячи між нерухомими перфорова-
ними дисками 5, закріпленими на
циліндрі 4. Емульсія, яка при цьо-
му утворюється, попередньо розша-
ровується при проходженні через
перфоровані відбійні перегород-
ки 7, які виконані у вигляді де-
кількох дискових або конусних
тарілок. Остаточний розподіл фаз
відбувається під дією відцентрової
сили в сепараційних ділянках.
Рідкі фази (екстракт і рафінад) ви-
даляться з екстрактора через відо-
соблені канали: легка — через вер-
хній кільцевий злив 8, важка —
через нижній 1.
Для деяких виробництв (анти-
біотики) такі апарати, забезпечу-
ючи дуже незначний час контакту
фаз, є незамінними; крім того, такі
екстрактори застосовуються при
дуже малій різниці в густині обох
фаз, при утворенні стійких емуль-
сій тощо.
198
Розпилювальні колони, механічний горизонтальний екстрактор
з обертовою насадкою, які застосовувались раніше, показали свою
незручність у роботі (часте промивання екстрактора, негерметич-
цість установок, необхідність суворого і постійного контролю). За-
пропонований відцентровий екстрактор багатоступінчастий (рані-
ше використовувався в ядерному військовому виробництві) дуже
компактний, високоефективний, малометаломісткий, малоенерго-
ємний. Не дає емульсій, дуже легко збільшується степінь витягання
введенням додаткових ступенів.
Розглянемо принцип дії відцентрового багатоступінчастого
екстрактора на прикладі приготування фламіну (рис. 8.9).
Рис. 8.9. Схема багатоступінчастої відцентрової екстракції:
2, 3, 4, 5, 6 — відцентрові екстрактори
Кожний екстрактор установки має камеру змішування і каме-
ру розділення (ротор). У камері змішування за допомогою мішал-
ки йде екстракція діючих речовин. У роторі відбувається розді-
лення водного середовища і етилацетатно-спиртової суміші за
рахунок різниці густин під дією відцентрових сил. Після розді-
лення розчини надходять на наступний ступінь. Подача розчинів
в установку здійснюється за протитечійним принципом.
Водний концентрат фламіну надходить в установку через рота-
метр на останню 6 секцію і заповнює всю установку. А в секцію 1
подають етилацетатно-спиртову суміш, теж через ротаметр. Про-
йшовши послідовно всі стадії установки, етил ацетатно-спиртова
суміш протитечією витягає фламін із водного концентрату і над-
ходить у збірник. У процесі екстракції плавно установлюють швид-
кість подачі суміші і водного концентрату.
Після встановлення режимних швидкостей подачі розчинів для
досягнення заданого ступеня виснаження водяного концентрату
продовжують збір водного концентрату в проміжний збірник, пі-
сля чого зливання уже виснаженого водного концентрату пере-
ключають у збірник-відстійник.
По закінченні процесу екстракції перекривають подачу сумі-
ші і водного концентрату і відключають установку. За допомогою
вакууму звільняють відцентрові екстрактори від залишків розчи-
нів у проміжний збірник. Етилацетатно-спиртові витяжки зі збір-
ника подають за допомогою вакууму в розділювальну лійку для
відстоювання. Відстояні витяжки подають для упарювання в цир-
куляційний вакуум-випарний апарат.
199
ВИРОБНИЦТВО ПРЕПАРАТІВ
З КУЛЬТУРИ ТКАНИН
І РОСЛИННИХ КЛІТИН
Культивування клітин і тканин рослини — порівняно
молода галузь біотехнології. Як відомо, у природних умовах кліти-
ни рослин знаходяться в тканинах і органах і захищені від механіч-
ної дії зовнішнього середовища. Крім того, ці клітини потребують
більшості компонентів мінеральної та органічної природи для ме-
таболізму і росту, тому експерименти культивування цих клітин іп
уіуо у минулому закінчувалися невдачею. Спочатку до мінераль-
них середовищ додавали екстракти рослин або сироватку і лише
1922 року Роббінсу вдалося на синтетичному живильному середо-
вищі здійснити ріст меристеми кінчиків коренів томатів і кукуру-
дзи. Початок практичного культивування тканинних культур рос-
линного походження можна віднести до 1955 року.
Як приклад наведено склад середовища, мг/л, для культиву-
вання клітин горобейника (табл. 9.1).
Як видно з наведених даних, для рослинних клітин важливе
значення мають солі азоту, калію, магнію, фосфору і деякі мікро-
елементи. З органічних речовин, крім вуглеводів, важливі окремі
амінокислоти, вітаміни і фітогормони (індолілоцтова кислота,
кінетин), ауксини, цитокініни, гіберелінова кислота та ін.).
Тепер рослинні клітини культивують, як правило, у вигляді
калусу. Калусні клітини отримують із фрагментів тканин різних
органів вищих рослин, розміщуючи шматочки такої тканини
в живильне середовище (пробірки, колби, чашки Петрі).
У природних умовах калусна тканина утворюється в травмо-
ваних місцях для анатомічної регенерації постраждалого органа.
Від інфекції калусну тканину в природних умовах захищають
імунні механізми організму. У штучних умовах необхідно дотри-
муватися стерильності всіма доступними засобами. Звичайно екс-
плантат обробляють дезінфікувальними розчинами і промивають
очищеною водою. Потім його поміщають у розчин, який містить
ферменти (целюлозу, геміцелюлозу і пектиназу), що руйнують
200
Таблиця 9.1
Хімічний склад середовища, мг/л, для культувування
горобейника
Компоненти	Концентрація
кью3	80
Са(ЬЮ3)2	300
М85О4 • 7Н2О	750
КС1	65
м8н2ро4-н2о	21
МаН„РО. • 2Н„О 2	4	2	200
МпЗО4	5
2п8О4-7Н2О	3
нзвоз	1,5
КІ	0,75
Си8О4 • 5Н2О	0,01
МоО3	0,001
Ре2(8О4)3	2,5
Ма28О4	200
Сахароза	20 000
Гліцин	3
Тіамін • НС1	0,1
Піродоксин • НС1	0,1
Нікотинова кислота	0,5
Індолілоцтова кислота	1,75
Кінетин	2,15
клітинні стінки, при цьому утворюються тисячі поодиноких «го-
лих» клітин, протопластів, які не мають клітинних стінок. У жи-
вильному розчині протопласти утворюють нові клітинні стінки,
клітини починають ділитися.
З метою дотримання стерильності середовища, посуд і апара-
туру стерилізують традиційними способами (автоклавуванням,
ультрафільтрацією, опроміненням). Щоб забезпечити розвиток
калусних клітин у живильних середовищах, які містять необхід-
ні для росту речовини, клітини тканин, запасаючої паренхіми,
кореня і стебла, мезофілу листка та інших тканин повинні втра-
чати здатність диференціювання. Недиференційованому розвитку
201
клітин сприяє передінкубація експлантатів на середовищі без го-
рмонів протягом 3—6 діб.
Через 4—6 тижнів культивування трансплантата виникає пер-
винний калус, який необхідно перенести на свіже живильне сере-
довище. При культивуванні на агаризованих середовищах (твер-
дофазний спосіб культивування) шматочок калусу повинний мати
масу 60—100 мг на ЗО—40 мл свіжого середовища. Калусна тка-
нина, яка виросла на поверхні твердого живильного середовища,
має аморфну структуру, що являє собою масу тонкостінних парен-
хімних клітин. Для тривалої пересадки калусні тканини, які мають
спочатку білу, жовтувату, зелену або червону пігментацію, мо-
жуть утрачати забарвлення, а структура тканини стає більш пух-
кою. Хімічний склад калусної тканини звичайно відрізняється
від складу відповідного органа рослини (табл. 9.2).
Таблиця 9.2
Хімічний склад, %, біомаси культури тканини
і кореня женьшеня
Склад	Біомаса культури тканини	Корінь
Азот загальний	4,82	2,73
Білковий	1,18	1,68
Ліпіди	1,61	2,34
Редукуючі речовини	2,38	—
Сахароза	1,08	—
Крохмаль	5,40	3,07
Геміцелюлоза	4,46	6,03
Пектинові речовини	9,84	10,27
Панаксозиди (А + С)	3,31	3,12
Калусні клітини після декількох поділів переходять на зви-
чайний для цієї рослини цикл розвитку, тобто починається дифе-
ренціація. Цей процес регулюють гормони.
Культивування клітин рослин на твердих середовищах здійс-
нюють також у різних механізованих установках. Схема однієї із
сучасних установок конструкції ВНДІбіотехніка для твердофаз-
ного культивування зображена на рис. 9.1. Апарат являє собою
вертикальну посудину циліндричної форми з конічним днищем,
обладнану оболонкою і змійовиками для охолодження культури.
Усередині вона розділена перфорованими пластинами. Субстрат
202
перемішується за допомогою
лопатевих мішалок, устано-
влених у кожній секції на
вертикальному валу. Засія-
не живильне середовище
завантажують через верхній
люк, а готову культуру ви-
вантажують через нижній.
Культура подається
з верхніх секцій на нижні
шляхом періодичного пе-
ревертання перфорованих
пластин на 90° навколо го-
ризонтальної осі. У кожну
секцію під перфоровані пла-
стини надходить стерильне
повітря.
Перемішування субстра-
ту в цьому апараті дозволяє
вести процес культивування
клітин у товстому шарі суб-
страту (300—500 мм), при
вирощуванні в кюветах —
20—ЗО мм. Це суттєво під-
вищує питому продуктив-
ність установки.
Процес одержання куль-
Рис. 9.1. Схема апарата конструкції ВНДІ-
біотехніка для поверхневого вирощування
продуктів біосинтезу:
І — люк для вивантаження; 2 — валик секції;
З — опора; 4 — колектор стерильного повітря;
5 — змійовик; 6 — лопать мішалки; 7 — колектор
відпрацьованого повітря; 8 — кришка; 9 —бобиш-
ка манометра; 10 — штуцер; 11 — повітряний
клапан; 12 — шестерня приводу вала; 13 — вал;
14 — люк для завантаження
тури клітин твердофазним способом вимагає використання надто
великої площі, не гарантує стерильності і дає низький вихід про-
дукту.
9.1.	ГЛИБИННЕ СУСПЕНЗІЙНЕ
КУЛЬТИВУВАННЯ
Для глибинного культивування необхідно одержати
лінії клітин, які утворюють невеликі агрегати (по 5—10 клітин).
Більш придатні пухкі калусні тканини. Трансплантат бажано об-
робляти пектиназою. Рекомендується використовувати середови-
ще, яке містить 2,4-дихлорофеноксіоцтову кислоту та іони каль-
цію. У таких середовищах агрегати клітин не утворюються. Перед
пересіванням первинну культуру фільтрують через два шари мар-
лі або через сита (нейлонові, металеві), щоб відокремити великі
агрегати калусної тканини і залишки трансплантата. На утворен-
ня клітинних агрегатів також впливає інтенсивність перемішу-
203
вання середовища, оскільки клітини надзвичайно чутливі і швид-
ко лізуються. Більшість клітин гине.
Глибинне культивування можна здійснювати в колбах на ка-
чалках при частоті обертання 100—120 об/хв.
На 60—100 мл середовища використовують 2—3 г свіжої ка-
лусної тканини. Для культивування рослинних клітин викорис-
товують також спеціальні металеві або скляні ферментатори різ-
ної конструкції (з мішалками або барботажного типу). Режим
ферментації періодичний або безперервний, головним чином хе-
мостатний.
Біосинтез проводять в апараті об’ємом від 0,1 до 63 м3 і біль-
ше (рис. 9.2). При управлінні процесом вирощування клітин важ-
ливо мати гомогенну систему.
Аерацію культуральної біомаси здійснюють стерильним повіт-
рям через барботер. Повітря стерилізують, як правило, фільтра-
цією на двох-трьох послідовно встановлених фільтрах. При куль-
тивуванні клітин рослини регулюють температуру (25—37 °С), рН
і окисно-відновний потенціал.
Процес культивування ведуть доти, поки йде інтенсивний
синтез цільового продукту та у середовищі не будуть вичерпані
поживні речовини. При визначенні кінця культивування необ-
хідно враховувати дані мікроскопічного контролю стану культу-
Рис. 92. Схема ферментатора з ком-
бінованим підведенням енергії для
глибинного культивування:
1 — вал; 2,3,6 — мішалки; 4 — статор;
5 — барботер
ри, відсутність сторонньої мікро-
флори, концентрацію основних
поживних речовин, біомаси, цільо-
вого продукту, рН.
Необхідно відмітити, що рос-
линні клітини ростуть і розмно-
жуються значно повільніше, ніж
клітина мікроорганізмів. Час їх по-
двоєння 1—3 доби. Процес культи-
вування рослинних клітин триває
2—З тижні, це посилює вимоги до
забезпечення асептичних умов.
Нині при культивуванні клітин
у промислових умовах отримують
речовини вторинного метаболізму.
Цінними є алкалоїди, глікозиди,
полісахариди, терпеноїди, поліфе-
ноли, ефірні масла, пігменти та ін.
Деякі вторинні метаболіти, одержу-
вані при культивуванні рослинних
клітин, наведені в табл. 9.3.
Як у будь-якому біотехнологіч-
ному процесі, при одержанні мета-
204
Таблиця 9.3
Продукти вторинного метаболізму, одержувані
при культивуванні рослинних клітин
Продукт	Застосування
Вінбластин або вінкристин	Лікування лейкемії
Дигітйн	Лікування серцево-судинних захворювань
Хінін	Лікування малярії
Кодеїн	Аналептик
Аймалін	Протиарнтмічне
берберин
болітів за допомогою
клітин рослинного по-
ходження важливого
значення набуває ак-
тивність продуцента.
Останні досягнення клі-
тинної інженерії пока-
зали, що в деяких ви-
падках метаболіти, які
активно продукують
рослинні клітини, мож-
на одержати методом
злиття протопластів двох вихідних рослинних клітин. При цьому
гібридні клітини продукують не тільки метаболіти вихідних рос-
лин, але й зовсім інші. Гібридизацію рослинних протопластів ус-
пішно здійснюють методом електростимуляції злиття клітин або
прямим мікроін’єкціюванням ДНК однієї клітини в іншу. Ямомо-
то одержав таким способом гібридні клітини з Соріиз іаропіса
і ЕиркогЬіа тіїїіі, які активно продукували алкалоїд берберин —
антибактеріальну і протитифозну речовину. Концентрація бербе-
рину в культуральній рідині досягає 1,39 г/л.
9.2.	ПРОМИСЛОВЕ ВИРОБНИЦТВО БАР
ІЗ КУЛЬТУРИ КЛІТИН РОСЛИН
В основі промислового виробництва БАР із культури
клітин рослин лежить ряд послідовних стадій і операцій: одер-
жання високопродуктивних продуцентів, розробка найбільш спри-
ятливих умов культивування продуцента БАР із максимальним
205
біосинтезом цієї речовини, добір і впровадження в практику від-
повідних методів виділення та очищення БАР, створення готових
препаратів і контроль якості. Робота на кожному з цих етапів має
проводитися кваліфікованими фахівцями (технологами, біотех-
нологами, генетиками).
9.2.1.	ПІДГОТОВКА СЕРЕДОВИЩА
ДЛЯ КУЛЬТИВУВАННЯ ПРОДУЦЕНТА
І ПОСІВНОГО МАТЕРІАЛУ (ПЕРША СТАДІЯ)
Підготовка середовища. Для кожного продуцента
БАР, для кожного наново утвореного калусу і суспензійної куль-
тури рослин розробляється своє оптимальне середовище, яке по-
винне задовольняти основним вимогам: а) забезпечувати добрий
ріст біомаси і максимально утворювати БАР (алкалоїди, глікози-
ди, полісахариди, терпеноїди та ін.); б) містити доступні за варті-
стю компоненти; в) забезпечувати застосування найбільш еконо-
мічних і ефективних способів виділення та очищення БАР.
Середовище для культивування. Компоненти середовища для
вирощування калусних і суспензійних культур можна розділити
на шість груп, що звичайно відображає порядок готування кон-
центрованих вихідних розчинів:
1)	основні поживні речовини (макроелементи);
2)	мікроелементи;
3)	джерела заліза;
4)	органічні добавки (вітаміни);
5)	джерела вуглецю;
6)	регулятори росту рослин.
Хімічний склад деяких живильних середовищ наведено в табл.
9.4—9.6.
Середовища Мурасіге—Скуга (МС) і Шенка—Хільдебранд-
та (ПІХ) належать до найбільш використовуваних у роботі з куль-
турами клітин рослин і виявилися ефективними для росту різних
одно- і дводольних рослин. їх вважають середовищами з високим
вмістом солей (у порівнянні з низькосольовим середовищем Уай-
та). Середовище ШХ від інших середовищ відрізняється дуже ви-
соким, десятикратним вмістом мезоінозиту. Середовища МС і ШХ
містять залізо в хелатній формі в комплексі з етилендіамідтетраа-
цетатом (ЕДТА). Це забезпечує його доступність при рН до 8,0 про-
тягом усього періоду росту культури, тоді як за відсутності харак-
теристичного агента нестача може виникнути дуже швидко.
У реактор із мішалкою за допомогою вакууму вносять по черзі
приготовлені розчини, дотримуючись такої черговості:
—	розчин макросолей;
—	агаризований розчин;
206
Таблиця 9.4
Середовище Мурасіге—Скута
Компоненти	Молярність у середовищі	Концентрація вихідного розчину, мг/мл
Основні неорганічні поживні речовини		
мн4ью3	2,06-102	33 ооо
КЬЮ3	1,88-102	38 000
СаС12-2Н2О	3,00-103	8800
М§804 • 7Н2О	1,50-103	7400
КН2РО4	1,25-103	3400
Джерела мікроелементів		
КІ	5,00 • 10~6	166
нзВОз	1,00-104	1240
Мп8О4 • 4Н2О	9,99 • 10'5	4460
2п8О4 • 7Н2О	2,99-Ю'5	1720
Ма2МоО4 • 2Н2О	1,00 -ІО’6	50
Си8О4•5Н2О	1,00-Ю'7	5
СоСІ • 6Н2О	1,00-Ю'7	5
Джерела заліза		
Ре8О, • 7Н,0	1,00 -10‘4	5560
На2ЕДТА- 2Н2О	1,00’Ю-4	7460
Органічні речовини		
Мезоінозит	4,90 -Ю'4	20 000
Нікотинова кислота	4,66-10-®	100
Піридоксин • НС1	2,40 • 10-4	100
Тіамін • НС1	3,00-10-7	100
Гліцин	3,00 • 10'8	400
Джерела вуглецю		
Сахароза	8,80 • 10~2	додавати у вигляді порошку (30 г/л)
—	розчин феруму хелату;
—	розчин мікроелементів;
—	розчин кальцію нітрату;
—	розчин цукру.
Суміш ретельно перемішують протягом 15 хв, потім 1—2 хв
проводять вертикальне перемішування барботуванням при вклю-
207
Таблиця 9.5
Модифіковане середовище
Шенка—Хільдебрандта (рН = 6,7)
Компоненти	Молярність у середовищі	Концентрація вихідного розчину, мг/мл
Основні неорганічні речовини		
КЬЮ3 • 7Н2О	2,5-10-2	101 000
М§804•7Н2О	1,5 • Ю"8	24 640
мн4н2ро4	2,5-Ю-з	14 680
Мікроелементи		
Мп8О4 • 4Н2О	5,9-10-5	1320
нзВОз	1,3-10"4	500
2п8О4 • 7Н2О	З.б-ІО"6	100
КІ	6,0-10-®	100
Си8О4•5Н2О	8,0 -10“ 7	20
Ма2МоО4 • 2Н2О	4,1-10-7	10
СоС12 • 6Н2О	4,2-10“7	10
Джерела заліза		
Ре8О4 • 7Н2О	5,4 • 10-5	1500
Ма2ЕДТА	5,4-10-5	2000
Органічні речовини		
Тіамін • НС1	1,5-10-5	500
Нікотинова кислота	4,1-10-5	500
Піридоксин • НС1	2,4-10-6	50
Мезоінознт	5,6 • Ю-з	—
Джерело вуглецю		
Сахароза	8,8-10-2	—
ченій мішалці. Обов’язково відбирають контрольні проби для ви-
значення рН середовища (рН має бути в межах 5,6—6,2, темпера-
тура розчину 152±2,5 °С).
Стерилізація живильних середовищ у промислових умовах
здійснюється двома основними методами: періодичним і безпе-
рервним.
Періодичний метод стерилізації. Застосовують під час вико-
ристання невеликих об’ємів середовища. Він полягає в тому, що
середовище, нагріте до певної температури (120—125 °С) безпосе-
208
Таблиця 9.6
Склад інших середовищ, широко використовуваних
для культивування клітин рослин
Компоненти	Концентрація в середовищі для культивування, мг/мл				
	Середо- вище Уанта	Середо- вище ШХ	Середо- вище 135	Середо- вище Хеллера	Середо- вище Лисмайє- ра—Скута
Са(ЬЮ3)2	142	—	—	—	—
кью3	81	2500	3000	—	1900
МаИО3	—	—	—	—	1650
ин4ью3	—	—	—	—	—
МН4Н2РО4	—	300	—	—	—
Ме8О4 • 7Н2О	74	400	500	250	370
СаС12 • 2Н2О	—	200	150	75	440
КС1	65	—	—	750	—
КН2РО4	12	—	—	—	170
МаН2РО4	—	—	150	125	—
Мп80. • Н„0 4	2	—	10	10	—	—
Мп804 • 4Н2О	—	—	—	0,1	22,3
КІ	—	1	0,75	0,01	0,83
Н3ВО3	—	5	3	1	6,2
Ип8О4*7Н2О	—	1	2	1	8,6
Си8О4	—	0,2	0,025	—	—
СиЗО4 • 5Н2О	—	—	—	0,03	0,025
Ма2МоО4«2Н2О	—	0,1	0,25	—	0,25
СоС12 • 6Н2О	—	—	—	—	0,025
А1С13	—	—	—	0,03	—
РеС12 • 6Н2О	—	—	—	1	—
Ге2(8О4)3	2,46	—	—	—	—
Ма2ЕДТА	—	20	—	—	37,26
Мезоінозит	—	1000	100	—	100
Тіамін • НС1	—	5	10	—	0,4
Нікотинова кислота	—	5	1	—	—
Піродоксин • НС1	—	0,5	1	—	—
Дріжджовий екстракт	100	—	—	—	—
Сахароза	20 000	ЗО 000	20 000	—	ЗО 000
РН		5,9	5,5		5,8
209
редньо у ферментаторах або в спеціальних парових стерилізато-
рах ГПСД-1700, витримується при цій температурі протягом ЗО—
60 хв (залежно від об’єму середовища або від його складу), після
чого охолоджується до 27—ЗО °С.
Безперервний метод стерилізації доцільно застосовувати при
використанні великих об’ємів середовища. Приготовлене середо-
вище зі спеціальної посудини за допомогою насоса подається
в стерилізаційну колону, через яку пропускається гостра пара (тиск
пари близько 5 атм). Пара подається зверху по внутрішній трубі,
яка має щілиноподібні прорізи, завдяки чому пара надходить
у середовище і швидко його нагріває. Середовище в колону пода-
ється знизу і рухається по спіралі навколо внутрішньої труби.
Нагріте в колоні до необхідної для стерилізації температури
(близько 125 °С) середовище надходить у спеціальний аппарат —
видержувач, де воно витримується при температурі 120—125 °С.
Час витримування залежить від складу середовища (5—10 хв.)
З видержувана стерильне середовище надходить у змійовиковий
холодильник. Тут воно охолоджується до ЗО—35 °С (на виході)
і надходить у ферментатор. Безперервний метод стерилізації має
багато переваг перед періодичним методом: можливість автома-
тичного регулювання процесу, швидке і рівномірне нагрівання
середовища, забезпечення більш повної стерильності середовища
та інші чинники.
Підготовка посівного матеріалу — одна з відповідальних опе-
рацій у циклі біологічного методу одержання БАР із культури
тканин.
Культуру тканини (колекцію культури) заводу отримують з
академій і університетів. Кожна культура має паспорт із доклад-
ним описом морфології, фізіології, характеристики середовища
для культивування і збереження.
Для твердофазного методу культуру тканини вирощують на
агаризованому стерильному живильному середовищі в колбах мі-
сткістю 0,25 л у термостатованому приміщенні або термостаті
з температурою 27±1 °С. Через 38—46 діб росту тканину материн-
ської культури ріжуть таким чином, щоб інокулюм складався із
вертикального стовпа (верхній шар, середній і частина нижнього
шару безагаризованого середовища). Не можна допускати дій на
культуру деззасобів, бактерицидних ламп, тому що це призво-
дить до інактивації росту. З однієї материнської культури пере-
саджують 7—9 дочірніх культур і через 38—46 діб росту в термо-
статованому приміщенні відбирають колби з культурами тканин
кращих ростових ознак. Для таких культур характерні швидкий
ріст, максимальне використання поживного середовища, колір тка-
нини від ясно-жовтого до молочного, відсутність некротичних
включень.
210
Для глибинного (суспензійного) методу культуру тканини по-
передньо вирощують на агаризованому стерильному середовищі
в пробірці, потім із пробірок висівають у колби з рідким живиль-
ним середовищем і проводять дві генерації глибинного вирощу-
вання на качалках протягом 38—46 діб для кожної генерації.
З другої генерації культури (у колбі) проводять висівання у не-
великий (10 л) інокулятор, а потім культуру, яка добре розви-
вається, переносять в основний ферментатор. Для засівання в основ-
ному ферментаторі використовують від 5 до 10 об’ємних відсотків
посівного матеріалу (інокуляту).
9.2.2.	БІОСИНТЕЗ БАР (ДРУГА СТАДІЯ)
Стадія біосинтезу — основна біологічна стадія проце-
су одержання БАР із культури тканин.
Завдання цієї стадії — забезпечення для продуцента БАР та-
ких умов розвитку, які б сприяли максимальному рівню біосин-
тезу БАР. Ефективність стадії біосинтезу залежить від рівня утво-
рення БАР із культури тканини і визначається генетичними
особливостями організму, складом живильного середовища, ре-
жимом розвитку продуцента. Вона також залежить від часу мак-
симального утворення БАР, вартості компонентів середовища, пі-
ногасників і енергетичних витрат, пов’язаних із процесом розвитку
організму — продуцента БАР.
Нині виробництво БАР із культури тканин здійснюють двома
способами ферментації: культивуванням на поверхні твердого се-
редовища (твердофазна ферментація) і зануреним глибинним куль-
тивуванням (суспензійне).
Розвиток організму — продуцента БАР у ферментаторах. Про-
цес розвитку організму—продуцента БАР у ферментаторах про-
ходить за умови суворого контролю всіх стадій, дуже точного ви-
конання розробленого регламенту умов нагромадження БАР.
Велика увага приділяється підтримці заданої температури куль-
тивування, активної кислотності середовища рН, ступеня аерації
і швидкості роботи мішалки. З огляду на споживання організмом
основних поживних компонентів субстрату (джерела вуглеводу,
азоту, калію, магнію, фосфору, амінокислот, вітамінів) контро-
люється утворення БАР.
Особливу увагу під час розвитку продуцента у ферментаторах
звертають на процес піногасіння. При продуванні повітря через
організм — продуцент БАР часто відбувається густе ціноутворен-
ня, що суттєво порушує проходження всього процесу розвитку
штаму — продуцента БАР у ферментаторі. Основна причина поя-
ви великої кількості піни — висока в’язкість живильного середо-
вища, обумовлена сильним нагромадженням біомаси.
211
Для боротьби з піною у ферментаторах при одержанні біомаси
використовують різні поверхнево-активні речовини: рослинні олії
(соєву, соняшникову), мінеральні масла (вазелінове, парафінове),
спирти і жирні кислоти. Нерідко як піногасники використовують
спеціальні синтезовані речовини (силікони, діазобуталкарбоміл та
інші сполуки).
Вирощування тканини проводять протягом 70 діб. У цей період
здійснюють мікробіологічний, біохімічний і візуальний контроль.
Візуальний контроль проводять не рідше одного разу в 10 днів —
відбраковують інфіковані тканини.
9.2.3.	ПОПЕРЕДНЯ ОБРОБКА БІОМАСИ
(ТРЕТЯ СТАДІЯ)
У процесі розвитку організму — продуцента БАР ці
речовини майже повністю виділяються з клітин у навколишнє
середовище. Одйак у деяких випадках лише частина БАР виділя-
ється в культуральне середовище, а інша частина зберігається усе-
редині клітин. У деяких продуцентах БАР вони майже повністю
містяться в клітинах організму.
Залежно від того, де антибіотична речовина зосереджена, за-
стосовують відповідні методи її екстракції.
При твердофазному способі культивування з колби місткістю
0,25 л із добре вирощеної культурної тканини спочатку знімають
сиру біомасу, потім сушать біомасу на листах при температурі
58±2 °С. Час сушіння біомаси залежить:
—	від початкової вологості біомаси;
—	товщини шару біомаси;
—	температури сушіння.
Закінчення процесу сушіння визначають на дотик. Не повин-
но бути м’яких вологих грудок. Суха маса повинна мати забарв-
лення від жовтого до коричневого кольору, має бути пухкою, лег-
ко розсипатися при продавлюванні між пальцями. Залишкова
вологість біомаси після висушування — не більше 12 %. Потім
суху біомасу подають на стадію виділення та очищення БАР
з аналітичним паспортом на вміст БАР.
При глибинному культивуванні, якщо БАР знаходиться в куль-
туральній рідині, її виділяють методами екстракції розчинника-
ми, які не змішуються з рідкою фазою, або осаджують у вигляді
нерозчинної сполуки, або сорбують іонообмінними смолами.
Виділення БАР із клітин організму-продуцента здійснюють за
допомогою екстракції органічними розчинниками. Якщо БАР
містяться в культуральній рідині та в клітинах продуцента, пер-
винною операцією їх виділення є переведення у фазу, з якої най-
більш доцільно їх ізолювати. Для цього БАР, яка міститься в куль-
212
турельній рідині і в клітинах продуцента, переводять в осад, а потім
її екстрагують.
Відділення нативного розчину від біомаси і завислих части-
нок проводять методами фільтрації або центрифугування.
Для процесу фільтрації використовують різні фільтрувальні
апарати: фільтрпрес, нутч-, друк-фільтри, центрифуги, сепаратори.
Фільтрпреси використовують для обробки великих об’ємів
культуральної рідини. Ці апарати складаються із плит і рам, що
чергуються, і фільтрувальних перегородок між ними. Процес
фільтрації здійснюється під тиском. Для фільтрації невеликих
об’ємів культуральної рідини звичайно використовують нутч-,
друк-фільтри. Перший апарат працює під вакуумом, другий —
в умовах підвищеного тиску над рідиною, що фільтрується.
Для одержання рідини, звільненої від завислих частинок, най-
більшого поширення набув метод центрифугування. Хороші ре-
зультати досягаються при правильному виборі швидкості подачі
рідини (кращий варіант — 15 000 об/хв).
Відділення міцелію або інших завислих частинок може також
відбуватися в сепараторах. При швидкості обертання барабана,
яка дорівнює 7000—7500 об/хв, завдяки відцентровій силі тверді
частинки спрямовуються до стінок барабану, де й осаджуються,
а відсепарована рідина спрямовується до центра барабана і підні-
мається в спеціальні камери.
9.2.4.	ВИДІЛЕННЯ ТА ОЧИЩЕННЯ БАР
(ЧЕТВЕРТА СТАДІЯ)
У процесі утворення БАР у біомасі (твердофазний
спосіб культивування) і в культуральній рідині (глибинний спосіб
культивування) разом із різними невикористаними компонента-
ми середовища виділяються і різноманітні продукти обміну, про-
дукти автолізу клітин. Видалення домішок — перша і дуже важ-
лива стадія хімічного очищення БАР.
Стадія виділення і хімічного очищення включає низку проце-
сів: від обробки нативного розчину до висушування готового очи-
щеного препарату. На цій стадії, залежно від властивостей БАР,
їх хімічної будови і місця основного накопичення застосовують
різні методи виділення та очищення. Як основні методи застосо-
вують екстракцію в системах рідина—рідина, екстракцію осаджен-
ня, сорбцію на різних сорбційних матеріалах, мембранні методи
очищення, кристалізацію, упарювання, висушування.
Однією з особливостей стадії виділення і очищення є те, що
під час виділення БАР доводиться працювати з дуже невисокими
концентраціями речовин, що виділяються, (не перевищують 2 %).
213
Наприкінці стадії очищення вже мають справу з більш високими
концентраціями БАР, які досягають 20—30 % .
Мета очищення — витягування БАР із нативної рідини або з
клітин продуцента, їх концентрування і звільнення (власне очи-
щення) від супутніх домішок і нарешті одержання добре очище-
ного препарату, придатного для відповідного застосування.
БАР рослинного походження у деяких випадках під дією жорст-
ких зовнішніх чинників (підвищеної температури, високої кислот-
ності або лужності і т. ін.) втрачають свої властивості; інактиву-
ються. Тому їх виділення та очищення необхідно проводити дуже
обережно.
9.2.5.	ОДЕРЖАННЯ ГОТОВОЇ ПРОДУКЦІЇ
(П’ЯТА СТАДІЯ)
Відомо, що до БАР біотехнологічного походження,
що використовуються у медичній практиці, висувають дуже висо-
кі вимоги:
—	високий ступінь очищення;
—	фармакологічна активність;
—	стерильність.
Тому на цій стадії роботи, а також під час хімічного очищення
препарату необхідно дотримуватися високого ступеня чистоти:
підтримувати у надзвичайній чистоті не тільки використане облад-
нання, але й приміщення, де проходить біосинтез.
Після виділення і хімічного очищення БАР її необхідно вису-
шити — видалити з препарату вільну і зв’язану воду. Оскільки
деякі БАР, отримані за цією технологією, у тому або іншому сту-
пені термолабільні, для їх висушування необхідно застосовувати
методи, які не призведуть до втрати біологічної активності і не
змінять кольору препарату. На сучасному етапі одержання БАР
застосовують різні методи зневоднювання препарату. Крім зви-
чайних методів сушіння, широкого поширення набуло ліофільне
висушування БАР, що проводиться при порівняно низьких тем-
пературах (від -8 до -12 °С).
Прогресивним методом при роботі з великою кількістю розчи-
ну, що містить БАР, є висушування із застосуванням розпи-
лювальних сушарок. Розчин БАР пневматично розпилюється до
дрібних крапель у камері потоком нагрітого повітря. Процес вису-
шування БАР проходить протягом кількох секунд. При цьому на-
віть термолабільні речовини не змінюють своїх властивостей.
Фасування порошків проводять в основному в посудини, виго-
товлені із оранжевого скла.
Готовий порошок піддається ретельному аналітичному, біоло-
гічному і фармакологічному контролю.
214
10
ПРЕПАРАТИ БІОГЕННИХ
СТИМУЛЯТОРІВ. ПРЕПАРАТИ
ІЗ СВІЖОЇ РОСЛИННОЇ СИРОВИНИ
ГЛАВА.
10.1.	БІОГЕННІ СТИМУЛЯТОРИ, ЇХНІ
ВЛАСТИВОСТІ ТА УМОВИ ПРОДУКУВАННЯ
Історія використання біогенних стимуляторів як лі-
кувальних засобів бере свій початок із давніх часів. У народній
медицині багатьох країн як біостимулятори використовували
отрути бджіл, деяких риб — морського йоржа, морського кота
та ін. Одним із перших застосував біостимулятори в терапії Пара-
цельс (XVI ст.), використовуючи для цього зміїну отруту.
Понад 50 років тому академік Н. Цицин висловив думку про
те, що систематичне споживання перги (суміші квіткового цилку
з медом) підсилює захисні сили організму, сприяє лікуванню ба-
гатьох захворювань. Не менш важливе значення має прополіс
(бджолиний клей), який давно застосовується в народній медици-
ні для профілактики і лікування різних захворювань. Важливе
міцне місце в арсеналі ліків, які застосовуються для підняття то-
нусу, підвищення обміну речовин, поліпшення кровотворення
посідає препарат «Апілак».
Великим досягненням XX століття являється новий метод лі-
кувальної медицини — тканинна терапія, розроблена академіком-
офтальмологом В. П. Філатовим, який тривалий час вів боротьбу
зі сліпотою. Одне з найбільших досягнень ученого — застосуван-
ня для пересадки охолодженої роговиці. Він вперше у світі вико-
ристовував як трансплантаційний матеріал законсервовану рогів-
ку очей людей, що померли.
При аналізі результатів операцій мало місце надзвичайне яви-
ще, що супроводжується приживленням трансплантата — прояс-
нення мутної тканини більма навколо пересадженого рогівкового
диска і поступове оздоровлення зміненої патологічним процесом
рогівки. Це явище було очевидним, особливо у тих випадках, коли
як матеріал для кератопластики використовували законсервовану
на холоді рогівкову тканину. Це свідчило про те, що разом із транс-
плантатом в організм вносяться невідомі активні речовини, які, ма-
буть, накопичуються в пересадженій тканині, що зберігалась в ізо-
215
льованому вигляді при низькій температурі. Було отримано й інші
важливі клінічні дані, які свідчили про значну терапевтичну ак-
тивність законсервованих тканин при багатьох захворюваннях
організму. 1942 року В. П. Філатов сформулював концепцію про
біогенні стимулятори, відповідно до якої в ізольованих тканинах
рослинного або тваринного походження в результаті адаптації до
несприятливих умов, відбувається біохімічна перебудова в метабо-
лічних системах, завдяки чому утворюються речовини, здатні при
введенні в організм стимулювати його і прискорювати життєві
процеси. Ці речовини були названі біогенними стимуляторами.
Автором підкреслюється два положення вчення: а) утворення біо-
генних стимуляторів слід розглядати як вироблений еволюційним
шляхом спосіб пристосування організму до впливу умов середо-
вища; б) біогенні стимулятори утворюються в тканинах, відокрем-
лених від організму, доти, поки ці тканини живі і знаходяться
в умовах «переживання».
До головних чинників, що спричиняють утворення біостиму-
ляторів, належать:
—	низька температура (2—4 °С вище нуля);
—	зберігання в темряві (частин рослин);
—	інтенсивна робота м’язів;
—	опромінення рентгенівськими променями.
Біогенні стимулятори, введені у «великий» організм (шляхом
пересадок законсервованих тканин або ін’єкцій екстрактів), акти-
візують у ньому життєві процеси. Посилюючи обмін речовин, вони
підвищують фізіологічні функції організму; у разі захворювання
організму підвищують його опірність і регенеративні властивості,
сприяють видужанню.
10.2.	СУЧАСНІ ВІДОМОСТІ ПРО ХІМІЧНУ
ПРИРОДУ БІОГЕННИХ СТИМУЛЯТОРІВ
Хімічна природа біогенних стимуляторів дуже супе-
речлива. Установлено, що під час біостимуляції відбуваються гли-
бокі біохімічні зміни, унаслідок яких накопичуються деякі речо-
вини обміну і відповідно змінюються фізико-хімічні показники
екстрактів, отриманих із тканини тварин або рослин. Характер-
ною ознакою цих змін є, зокрема, збільшення водорозчинних ре-
човин, що вказує на процеси автолізу.
Поряд із цим спостерігається зменшення значення рН унаслі-
док збільшення кислих продуктів; підвищення окиснюваності
і йодовбирної здатності, що пов’язується з накопиченням ненаси-
чених сполук; збільшення змінного азоту, переважно глютаміно-
вої і аспарагінової кислот.
216
Процеси утворення і накопичення біогенних стимуляторів
у тканинах у результаті зниження температури ретельно вивчені
О. В. Благовєщенським. Автор вважає, що при цьому порушуються
окисні і гідролітичні процеси, відбувається накопичення складної
суміші амінокислот і продуктів їх дезамінування. Завдяки окисно-
му дезамінуванню в процесі консервування тканин з аспарагіновою
кислотою утворюються яблучна, фумарова і бурштинова кислоти;
із фенілаланіну — корична; із тирозину — параоксикумарова і ба-
гато інших кислот. Зазначені речовини у разі відновлення нормаль-
них умов для життєдіяльності клітин або при виділенні в інший
організм можуть з’єднуватися з інертними білками і сприяти їх ак-
тивації. Можливо, що дикарбонові кислоти, які входять до скла-
ду біогенних стимуляторів, з’єднуючись своїми карбоксильними
групами з вільними змінними групами білкової молекули, спричи-
няють в останьої деформацію в силових полях, пов’язану з утворен-
ням нових енергетичних рівнів. Тим самим підвищується здатність
ферментів до трансформації енергії. Підвищення якості ферментів,
вважає О. В. Благовєщенський, нібито омолоджує весь організм.
Накопичення органічних кислот (ацидоз тканин) яблучної, бурш-
тинової може утворюватися внаслідок дезамінування аспарагінової
кислоти. Перетворення яблучної кислоти завдяки її дегідруванню
і відновленню фумарової кислоти приводить до накопичення бурш-
тинової кислоти. Ненасичені кислоти ароматичного ряду — ко-
рична і оксикорична — можуть утворюватися з тирозину і фені-
лаланіну в результаті гідролізу глікозидів, що містять ці кислоти.
У законсервованих на холоді листках алое А. Ф. Сисоєвим та-
кож виявлено різноманітні органічні кислоти: лимонну, яблучну,
бурштинову, рибонуклеїнову, аргінін. Ці кислоти та їх натрієві
і калієві солі у певних концентраціях виявляють стимулювальну
дію на ріст дріжджових клітин, підвищують дегідразну актив-
ність грануляційних тканин і регенерувальної функції печінки.
За даними І. І. Чикало накопичення карбонових кислот в умо-
вах біостимулювання виявлене у проростках бавовнику, гороху,
пшениці, ячменю, у листках цукрового буряку. Карбонові кисло-
ти входять у всі тканинні препарати як рослинного, так і тварин-
ного походження.
Тканинні препарати (за В. П. Філатовим) різного походження
містять складний комплекс біологічно активних речовин. Препа-
рати плаценти (екстракт і суспензія) містять багатий і різномані-
тний склад мінеральних і органічних речовин, велику кількість
вищих жирних кислот (пальмітинову, стеаринову, олеїнову), ві-
таміни групи В, амінокислоти, кетостероїди, ацетилхолін.
Наявні на сьогодні відомості про хімічну властивість препара-
тів (за В. П. Філатовим) показують, що різні за своїм походжен-
ням речовини можуть бути спільними компонентами для всіх
217
препаратів цієї групи — органічні кислоти, полісахариди; разом
з тим є і сугубо індивідуальні речовини. Так, леткі аміни вияв-
лені в торфі і пелоїдодистиляті на відміну від препаратів алое,
а стероїдні гормони є лише в препаратах плаценти.
Узагальнення результатів цілої низки праць, присвячених з’я-
суванню хімічного складу, дає можливість зробити деякі виснов-
ки. Біогенні стимулятори не є однією якою-небудь специфічною
речовиною, яка утворюється при біостимулюванні тканин. На
думку багатьох дослідників одна з основних ролей у біологічній
активності законсервованих тканин належить органічним карбо-
новим кислотам у вигляді суміші кислот в їх природному співвід-
ношенні. Співвідношення органічних кислот можуть бути різни-
ми, у залежності від специфіки обміну речовин у тій або іншій
тканині. У період стимулювання тканин, крім карбонових кис-
лот, накопичуються продукти проміжного обміну; цілком імовір-
но, що їх присутність може підсилювати біологічну активність
карбонових кислот і таким чином доповнювати комплекс актив-
них речовин. Вважається, що лікувальний ефект тканинної тера-
пії можна віднести за рахунок специфічної дії присутніх у тка-
нинних препаратах рибонуклеїнової, травматинової амінокислот,
а також азотовмісних речовин вуглеводів, ліпідів.
Тканинні препарати, підвищуючи неспецифічну резистентність
організму на відміну від інших препаратів подібної дії, не мають
кумулятивних і анафілактичних властивостей, не призводять до
звикання і підсилюють антитоксичну функцію печінки. Практич-
на нешкідливість тканинних препаратів підтверджується також
відсутністю тератогенних, ембріотоксичних і канцерогенних про-
явів. Асортимент препаратів біогенних стимуляторів різноманіт-
ний, їх одержують із тканин як рослинного, так і тваринного
походження.
В основі виробництва препаратів із рослин лежить прагнення
отримати весь комплекс біологічно активних речовин, які вхо-
дять у склад рослин, причому в стані, що найбільше відповідає
природному.
Основна особливість препаратів біогенних стимуляторів поля-
гає в тому, що вони спричиняють активацію різних захисних си-
стем організму, головним чином ферментних систем, імунобіоло-
гічної реактивності, нормалізацію гормональних функцій, процесів
збудження і гальмування в ЦНС. Завдяки індукції, репресії, інгі-
буванню, підвищенню енергетичного рівня різних ферментів вони
впливають на метаболізм організму, а також на весь організм
у цілому, чим і пояснюється широкий діапазон їх дії.
Наш час характеризується створенням великих потужностей
потокового промислового випуску всієї номенклатури препаратів
біогенних стимуляторів. Це стало можливим завдяки розробці
218
Рис. 10.1. Суміщена блок-схема технологічного процесу виробництва препаратів
біостимуляторів із свіжих рослин
219
науково-обґрунтованої промислової технології їх виробництва
і використання сучасного високоефективного обладнання.
На Одеському виробничому об’єднанні «Біостимулятор» отри-
мують препарати рослинного, тваринного і мінерального походжен-
ня (біосед, екстракт алое рідкий для ін’єкцій і у флаконах, пело-
їдин, пелоїдодистилят для ін’єкцій, ФіБС для ін’єкцій, гумізоль,
екстракт плаценти, склоподібне тіло та ін.).
На рис. 10.1 наведена поєднана технологія одержання препа-
ратів біогенних стимуляторів із свіжих рослин, яка забезпечує
безвідхідне виробництво.
10.3.	БІОГЕННІ ПРЕПАРАТИ РОСЛИННОГО
ПОХОДЖЕННЯ
Екстракт алое рідкий (Ехігасіит Аіоев (Іиісіит) го-
тують із біостимульованих (за В. П. Філатовим) листків алое де-
ревоподібного (Аіое агЬогезсепя Мііі.), який вирощується в тепли-
цях Закавказзя або Середньої Азії. Вік вихідної рослини має бути
більший за 2 роки. Зрізають нижні листки, залишаючи самі верх-
ні — недорозвинені. Для біостимулювання листя поміщають на
10—12 діб у темне місце і витримують при температурі 4—8 °С.
Потім їх миють, обсушують, видаляють зубчики і пожовтілі кінці
і здрібнюють на вальцях. Отриману масу заливають трикратною
кількістю очищеної води, настоюють 2 год при кімнатній тем-
пературі. Потім кип’ятять 2 хв, фільтрують, охолоджують, вимі-
рюють кількість (об’єм) і визначають окиснюваність (пробу фільт-
рату титрують розчином 0,01 моль/л калію перманганату в при-
сутності сульфатної кислоти).
Відповідно до цього аналізу фільтрат розводять водою так, щоб
його окиснюваність дорівнювала 1500 мг кисню на 1 л фільтрату.
Потім додають натрію хлорид (7 г на 1 л фільтрату), знову кип’я-
тять 2 хв і фільтрують.
Водний екстракт алое рідкий — прозора рідина від світло-жов-
того до червонясто-жовтого кольору. Застосовується всередину при
виразкових хворобах шлунка і дванадцятипалої кишки, бронхі-
тах та інших захворюваннях по 1 чайній ложці 3 рази на день.
Курс лікування ЗО—45 днів. Протягом року його повторюють 3—
4 рази.
Форма випуску: у флаконах по 100 мл.
Зберігають: у звичайних умовах.
Екстракт алое рідкий для ін’єкцій (Ехігасіит Аіоев (Іиісіит
рго іпіесііопіЬив) — водний екстракт із (біостимульованих за
В. П. Філатовим) свіжих або висушених листків алое. Технологія
ідентична одержанню екстракту алое рідкого.
220
Готуючи препарат для ін’єкцій, отриманий прозорий екстракт
(із рН = 5,0...6,8) розливають в ампули по 1 мл, стерилізують при
температурі 120 °С протягом 1 год.
Хімічний склад препарату — дикарбонові кислоти жирного
ряду, дикарбонові оксикислоти того ж самого ряду, ненасичені
ароматичні кислоти з великою молекулярною масою. Застосову-
ють при прогресуючій короткозорості, кон’юктивітах, іритах,
помутнінні склоподібного тіла тощо. Вводять під шкіру по 1 мл
щодня. Курс лікування ЗО—50 ін’єкцій. Випускають в ампулах
по 1 мл. Зберігають у захищеному від світла місці.
Таблетки алое, вкриті оболонкою (ТаЬиІеііае Аіоез оМисіае),
мають жовтий колір, містять по 0,05 г здрібненого консервовано-
го листя алое деревоподібного. Застосовують із метою неспеци-
фічної терапії в комплексному лікуванні прогресуючої коротко-
зорості і при міотичному хоріоретиніті. Доза для дорослих по
1 таблетці 3—4 рази на день за ЗО хв до їди. Курс лікування
1 місяць. Випускають у таблетках, в упаковці по 20 шт. Зберіга-
ють у сухому, прохолодному місці.
Лінімент алое (Ідпітепішп Аіоез). Склад: соку алое деревопо-
дібного (консервованого з біостимульованих листків) — 78 час-
тин; олії рицинової — 10,1 частини; емульгатора — 10,1 частини;
олії евкаліптової — 0,1 частини; кислоти сорбінової — 0,2 части-
ни; натрійкарбоксиметилцелюлози — 1,5 частини. Однорідна гу-
ста маса білого або світло-кремового кольору з характерним запа-
хом. Застосовують зовнішньо при опіках, для лікування ураженої
шкіри при променевій терапії. Випускають по ЗО—50 г у флако-
нах із жовтогарячого скла. Зберігають у захищеному від світла
місці при температурі не вище 10 °С.
Сік алое (Виссиз Аіоез). Готують із свіжозібраного листя (або
паростків). Склад: соку алое — 80 мл; спирту етилового 95 % -вого —
20 мл; хлоробутанолгідрату — 0,5 %.
Злегка каламутна рідина світло-оранжевого кольору, гірка на
смак. Під дією світла і повітря темніє. Застосовують зовнішньо
для примочування або зрошування при лікуванні гнійних ран,
опіків, запальних захворювань шкіри. Усередину призначають при
гастритах, ентероколітах, запорах по 1 чайній ложці 2—3 рази на
день за 20—ЗО хв до їди. Випускають у флаконах по 100 мл. Збе-
рігають у прохолодному, захищеному від світла місці.
Біосед (Віозесіит) — водний екстракт із біостимульованої (за
В. П. Філатовим) свіжої трави очитка великого (Зейит тахітит
(Ь.) Виіез). Певну кількість лікарської сировини здрібнюють на
пастоутворювачі «Волтар-5». Сік віджимають за допомогою се-
рійного пресу ВПРД-5. Віджату від соку сировину (жом) екстра-
гують водою 1 : 10 при температурі 95—98 °С протягом 15 хв,
221
повторюючи операцію 4 рази. Сік і витяжки об’єднують, відстою-
ють, фільтрують. Отриманий препарат — прозора рідина світло-
жовтого кольору із слабким своєрідним запахом, рН = 5,0...6,5.
Розливають в ампули по 1 мл, стерилізують при температурі 110 °С
ЗО хв. Отримують препарат також у вигляді сухого соку, тоді для
сушіння застосовують розпилювальну сушарку РСЛ-10.
Хімічний склад препарату: близько 17 речовин флавоноїдної
природи, фенолкарбонові кислоти, кумарини.
Застосовують як допоміжний засіб для стимуляції обмінних
і регенеративних процесів в офтальмологічній, стоматологічній,
хірургічній і терапевтичній практиці (при виразковій хворобі
шлунка і дванадцятипалої кишки). Вводять під шкіру або внут-
рішньом’язово щодня дорослим по 1—2 мл на добу. У стоматоло-
гічній практиці (при пародонтозі) застосовують у вигляді аплі-
кацій, електрофорезу, ін’єкцій у тканини ясен.
Випускають в ампулах по 1 мл, в упаковці по 10 штук. Збері-
гають у захищеному від світла місці при кімнатній температурі.
10.4.	БІОСТИМУЛЯТОРИ ТВАРИННОГО
ПОХОДЖЕННЯ
Склоподібне тіло (Согриз уіігешп) одержують із біо-
стимульованих (за В. П. Філатовим) очей великої рогатої худоби
і свиней. Очне яблуко відокремлюють від зайвих тканин, проми-
вають водопровідною водою, дезінфікують 2—3-разовим занурен-
ням в 5 % -вий розчин кислоти карболової на 5 хв і доставляють
у бокс, де ретельно обливають стерильним фізіологічним розчи-
ном, потім скальпелем роблять широкий надріз межі зовнішньої
оболонки так, щоб кришталик залишився у верхній частині і ви-
давлюють його, склоподібне тіло витягають за допомогою вакуум-
пістолету й одразу ж заморожують.
Заморожене в холодильнику склоподібне тіло зважують у кіль-
кості 125 частин на одне завантаження. Дефростацію (розморо-
жування і знежирювання) сировини проводять спочатку подачею
гарячої води в оболонку реактора при перемішуванні, а потім —
подачею пари. По закінченні дефростації склоподібне тіло за до-
помогою вакууму поміщають у реактор для термообробки. З ме-
тою запобігання пожовтіння склоподібного тіла в процесі терміч-
ної обробки в реактор додають через люк зважені 520 частин
вугілля активованого. Закривають люк реактора і починають про-
цес термообробки: включають мішалку і при перемішуванні на-
грівають склоподібне тіло подаванням пари в оболонку реактора
до температури 115±5°С, яку підтримують протягом 1—1,5 год.
Температуру підтримують автоматично за допомогою програмно-
222
го датчика і регулятора. Після закінчення процесу термообробки
в оболонку реактора подається холодна вода для охолодження його
вмісту до температури 85±5 °С. Потім витяжку освітлюють у від-
стійнику і стерилізують склоподібне тіло за допомогою багатоша-
рового фільтра типу «Оріон». Перед початком стерильної фільт-
рації стерильний фільтр «Оріон», який складається із семи пластин
марки ЕК8, восьми — марки КО-5 і додаткового мембранного
фільтра, промивають водою для ін’єкцій у кількості 70 л. Потім
систему продувають стерильним чистим повітрям до видалення
вологи.
Вихід склоподібного тіла після стерильної фільтрації складає
80,75 % від узятого. Готовий продукт — це стерильна, безбарвна,
прозора, трохи опалесцентна рідина, яку розливають в ампули по
2 мл і стерилізують при температурі 120 °С протягом ЗО хв у паро-
вому автоклаві. Потім витримують у термостаті протягом 8 днів
при температурі 37 °С.
Застосовують для пом’якшення і розсмоктування рубцевої
тканини і як знеболювальний засіб при невралгіях. Зберігають
при кімнатній температурі.
Суспензія плаценти для ін’єкцій (бизрепзіо РІасепНіае рго
іпїесііопіЬиз). Суспензію одержують із жіночої плаценти, її відби-
рають у пологових будинках від явно здорових породілей. Після
цього плаценту одразу ж поміщають у стерильний посуд із криш-
кою і відправляють на завод, де заморожують у холодильних ка-
мерах і витримують при 2—4 °С протягом 5—7 діб для збагачення
тканин плаценти біологічно активними речовинами. Законсерво-
вану сировину переносять у бокс, відокремлюють навколоплідні
міхури, пупкові канатики, ополіскують очищеною водою, очища-
ють від серозної оболонки і здрібнюють. Зважену масу заливають
двома об’ємами 0,9 % -вого ізотонічного розчину натрію хлориду
в скляних банках, закривають ватними тампонами і зав’язують
пергаментним папером. Стерилізують в автоклаві при 119—121 °С
протягом 1 год і залишають у холодильнику на 1 добу.
Вміст банок пропускають через колоїдний млин до одержання
частинок розміром не більше 0,3 мм у боксі, попередньо опромі-
неному ультрафіолетовим промінням. Розчин охолоджують про-
тягом 2—3 год і передають на ампулування.
Готовий продукт — це гомогенна суспензія червонясто-корич-
невого кольору з характерним запахом, рН = 5,8...6,9.
Застосовують як біогенний стимулятор при різних захворю-
ваннях очей. Випускають в ампулах по 2 мл. Зберігають у захи-
щеному від світла місці.
Екстракт плаценти для ін’єкцій (Ехігасіит Ріасепійае рго
іпіесііопіЬиз). Водний екстракт із законсервованої на холоді пла-
центи людини. Стерильна, безбарвна, прозора або трохи опалес-
223
центна рідина без осаду; рН = 6,7...7,5. Стерилізують при 120 °С
протягом 1 год.
Застосовують як біогенний стимулятор при очних захворю-
ваннях, маляріях, артритах, радикулітах, запальних захворюван-
нях жіночих статевих органів.
Випускають в ампулах по 1 мл, в упаковці по 10 штук. Збері-
гають у захищеному від світла місці.
Амніоцен (Ашпіосепит). Це денатурована амніотична оболон-
ка плаценти людини. Випускається у вигляді тонкоздрібненої
суспензії в ізотонічному розчині натрію хлориду.
Амніоцен для ін’єкцій (Ашпіосепит рго іщесііопіЬиз). Це сус-
пензія білого з жовтуватим відтінком кольору і характерним за-
пахом. Препарат виявляє протизапальну, розсмоктувальну дію.
Застосовують в урологічній практиці для лікування хворих
хронічним простатитом і аденомою передміхурової залози І—II
ступеня, а також для хворих, яким оперативне втручання проти-
показане, у гінекологічній практиці. Вводять під шкіру по серед-
ній пахвовій лінії на рівні VII—VIII ребра через товсту довгу гол-
ку по 5 мл один раз у 5—7 днів.
Випускають у флаконах по 5 мл суспензії, в упаковці по 10 фла-
конів. Зберігають у захищеному від світла місці при температурі
6—10 °С.
Полібіолін (РоїуЬіоІіпит). Препарат одержують із донорської
плацентарної сироватки крові людини. Порошок білого, кольору
з легким жовтим відтінком без запаху. Гігроскопічний, легкороз-
чинний у воді, ізотонічному розчині натрію хлориду та в 0,25—
0,5 %-вому розчині новокаїну; вводять внутрішньом’язово щодня
по 5 мл розчину протягом 8—10 днів.
Застосовують при аднекситах, параметритах, при післяопера-
ційних спайках, при попереково-крижовому радикуліті, плекси-
ті, невралгії.
Випускають у флаконах по 0,5 мл суспензії, в упаковці по
10 флаконів.
Зберігають у сухому, захищеному від світла місці при темпе-
ратурі 10—25 °С.
Хонсурид (Сйопзигійит). Препарат одержують із трахей (гіа-
лінових хрящів) великої рогатої худоби. Це біла або біла зі слаб-
ким жовтим відтінком пориста маса. Легкорозчинна у воді та
в ізотонічному розчині натрію хлориду. Діючою речовиною хон-
суриду є хондронтіосульфатна кислота, яка належить до високо-
молекулярних полісахаридів і поряд із гіалуроновою кислотою
бере участь у побудові основної речовини сполучної тканини.
Застосовують зовнішньо для прискорення репаративних про-
цесів при незагойних тривалий час, в’яло гранулюючих, ранах.
Випускають у герметично закупорених флаконах, які містять
по 0,05—0,1 г стерильного порошку хонсуриду.
224
Румалон (Вшпаїопшп). Препарат містить екстракт із хрящів
молодих тварин і екстракт кісткового мозку. Застосовують при
захворюваннях суглобів, що супроводжуються дегенеративними
змінами хрящової тканини суглобів (артрози, спондильози та ін.).
Випускають в ампулах по 1 мл.
Плазмол (Ріазтоіит). Препарат одержують із крові людини.
Це безбарвна або зі слабким жовтуватим відтінком, прозора або
трохи опалесцентна рідина зі специфічним запахом.
Застосовують як неспецифічний, десенсибілізувальний і зне-
болювальний засіб при невралгіях, невритах, радикулітах та ін-
ших захворюваннях периферичної нервової системи, які супрово-
джуються больовим синдромом, а також при виразковій хворобі
шлунка і дванадцятипалої кишки, бронхіальній астмі, артритах.
Випускають в ампулах по 1 мл, в упаковці по 10 штук. Зберіга-
ють у захищеному від світла місці при температурі не вище 15 °С.
Спленін (Зріепіпиш). Препарат одержують із селезінки вели-
кої рогатої худоби. Це прозора безбарвна рідина, солонувата на
смак з характерним запахом. Консервується 10 %-вим етиловим
спиртом, рН = 4,0...5,0.
Застосовують для лікування і профілактики токсикозів ран-
ніх періодів вагітності. Препарат нормалізує зміни азотистого об-
міну і поліпшує порушену функцію печінки.
Випускають в ампулах по 1 мл, в упаковці по 10 штук. Збері-
гають у прохолодному, захищеному від світла місці.
Солкосеріл (Зоїсозегуі). Препарат одержують із крові великої
рогатої худоби; він звільнений від білка, не має антигенних влас-
тивостей.
Застосовують для поліпшення обмінних процесів і прискорен-
ня регенерації тканин при трофічних виразках гомілки, гангрені,
пролежнях, опіках, радіаційних виразках, при пересадці шкіри.
У вигляді спеціальної лікарської форми (20 % -вий гель) застосо-
вують солкосеріл при лікуванні захворювань рогівки.
Випускають в ампулах по 2 мл, желе і мазь — у тубах по 20 г.
Актовегін (Асіоує^іп). Звільнений від білка екстракт із крові
телят. Містить у 1 мл 40 мг сухої речовини.
Застосовується для прискорення загоєння трофічних язв, опі-
ків, променевих виразок шкіри, для поліпшення метаболічних
процесів при порушенні мозкового і периферичного кровообігу.
При ураженні рогівки і кон’юнктиви застосовують 20 % -ве желе.
Випускають в ампулах по 2,5 і 10 мл 10 або 20 %-вого роз-
чину.
Апілак (Аріїасит). Це суха речовина нативного бджолиного
маточного молочка (секрету алотрофічних залоз робочих бджіл).
Апілак — ліофілізована порошкоподібна маса або пористі плитки
кремувато-жовтого кольору; застосовується для виготовлення та-
ких лікарських форм:
225
—	порошку апілаку (Рпіуіз Аріїасі), містить 7 частин апілаку
ліофілізованого і 93 частини молочного цукру;
—	сублімованих таблеток апілаку (ТаЬиІіеііае Аріїасі), містять
по 0,01 г (10 мг) апілаку;
—	супозиторіїв апілаку (Зпррозііогіа «Арііаспт»), містять 0,005
або 0,01 г апілаку ліофілізованого; в упаковці по 5 супозиторіїв;
—	З % -вої мазі апілаку (Цп^иепіит Аріїасі); у тубах по 50 г;
—	кремів з 0,6 % апілаку, застосовуються при себореї шкіри
обличчя, шкірній сверблячці.
Застосовують при гіпотонії, порушеннях харчування в рекон-
валісцентів, при невротичних розладах, порушенні лактації у пі-
сляпологовому періоді, при себореї шкіри обличчя та інших ура-
женнях шкіри.
Прополіс (Ргороііз), або бджолиний клей, використовується
бджолами для покриття стінок вуликів, зміцнення стільників.
Це густа або липка пружнов’язка маса зеленувато-бурого або ко-
ричневого кольору із сіруватим відтінком, має специфічний за-
пах, гіркувато-пекуча на смак. Майже нерозчинна у воді, розчин-
на в спирті. До складу прополісу входить суміш смол, ефірних
масел, віск, багато різних флавоноїдів (флавони, флавонони, фла-
воноли, похідні коричної кислоти, клейкі речовини) та ін.
Застосовують для лікування ран і опіків (у вигляді мазі), для
полоскань при запальних захворюваннях порожнини рота, горла
і деяких шкірних та грибкових захворюваннях. З прополісу для
медичного застосування дозволені: аерозольний препарат «Пропо-
сол», мазь «Пропоцеум», настойка прополісу, таблетки «Прополін».
Аерозольний препарат «Пропосол» (Ргорозоіиш) містить про-
полісу 6 частин, гліцерину 14 частин, спирту етилового 95 %-вого
80 частин і пропелент.
Застосовується як протизапальний, дезінфікувальний і боле-
заспокійливий засіб у стоматологічній практиці.
Випускають в аерозольних балонах із клапанним пристроєм
і розпилювальною насадкою по 50 г у балоні.
Мазь «Пропоцеум». (Цп^иепіит «Ргоросеит») містить екст-
ракт прополісу (10 %).
Застосовується як додатковий засіб при лікуванні хронічної
екземи, нейродермітів, сверблячих дерматозів, трофічних, неза-
гойних тривалий час виразок, прискорює епітелізацію та усуває
свербіж.
Випускають у тубах по 50 г. Зберігають у прохолодному місці.
Настойка прополісу (Тіпсіига Ргороііз) — 10 %-вий розчин
прополісу в 80 % -вому етиловому спирті. Це прозора рідина чер-
воно-коричневого кольору з характерним запахом прополісу.
Застосовують місцево як протизапальний і ранозагойний засіб
у стоматологічній і дерматологічній практиці.
226
Випускають у флаконах-крапельницях по 25 мл. Зберігають
у прохолодному, захищеному від світла місці.
Квітковий пилок містить у своєму складі всі амінокислоти,
вітаміни, понад 25 мінеральних речовин. Систематичне застосу-
вання пилку підсилює захисні сили організму, сприяє лікуванню
багатьох захворювань шлунково-кишкового тракту та анемії, ці-
леспрямовано діє при лікуванні запалення передміхурової залози.
Екстракт пилку певних рослин, виготовлений мікробіологіч-
ною ферментацією з додаванням кальцію фосфату, кальцію глю-
конату та інших речовин, є основною біологічно активною речо-
виною таблеток «Цернілтон» («Сегпіііоп»). Препарат містить
амінокислоти, ферменти та інші речовини, має протизапальну дію,
стимулює обмін речовин. Запропонований для застосування при
загальній слабкості в людей старечого віку, при простатиті, вези-
кул опростатиті, неспецифічному уретриті.
Випускають у таблетках (зеленого кольору зі специфічним
запахом) масою 0,4 г в упаковці по 100 штук. Зберігають у добре
закупореній упаковці, захищеній від світла і вологи.
10.5.	ПРЕПАРАТИ З МУЛИСТОЇ ЛІКУВАЛЬНОЇ
ГРЯЗІ (МІНЕРАЛЬНОГО ПОХОДЖЕННЯ)
Пелоїдин (Реіоійіпит) — водний екстракт лікуваль-
ної грязі з Куяльницького лиману, розташованого в Одеській об-
ласті.
Технологія приготування. 280 кг лікувальної грязі заванта-
жують у керамічний бак і заливають 720 л води. На 1000 л сумі-
ші додають 6,68 кг натрію хлориду, щоб отримати розчин ізото-
нічним. Суміш настоюють при постійному перемішуванні (за
допомогою мішалки) від 3 до 6 діб при кімнатній температурі,
поки відстояна над гряззю рідина буде мати густину 1,008—1,010,
вміст хлоридів 11,5—14,5 г/л, сухий залишок до 16 г/л, значен-
ня рН = 8,2...9,5. Потім рідину сифонують і двічі фільтрують із
метою видалення механічних домішок (застосовуючи глибинні
фільтри) і мікроорганізмів (через стерильні пластини або мембранні
фільтри з діаметром пор не більше 0,3 мкм). Фільтрат нагрівають
протягом 1,5 год при температурі 60—70 °С і після охолодження
в асептичних умовах розливають у флакони по 0,5 л. Зберігають
у прохолодному, захищеному від світла місці.
Застосовують зовнішньо при лікуванні гнійних ран для їх про-
мивання і змочування пов’язок, а також для лікування методом
електрофорезу хронічних запальних захворювань жіночих стате-
вих органів.
Гумізоль (Нипгізоїшп) — 0,01 % -вий розчин фракцій гуміно-
вих кислот хаапсалуської морської лікувальної грязі в ізотоніч-
227
йому розчині натрію хлориду. У препараті знаходяться біологічно
активні речовини олігодинамічного характеру і до 40 % гуміно-
вих кислот. Це прозора або опалесцентна із трохи помітною су-
спензією рідина з жовтуватим відтінком, без запаху, солонувата
на смак, з нейтральною реакцією середовища. Терапевтичний ефект
близький до лікування лікувальною гряззю.
Застосовується при хронічних і підгострих радикулітах, плекси-
тах, невралгіях, ревматоїдному артриті, артрозах, хронічних захво-
рюваннях середнього вуха і придаткових пазух носа, фарингітах,
ринітах. Вводять внутрішньом’язово або ж шляхом електрофорезу.
Випускають в ампулах по 2 і 10 мл.
ФіБС для ін’єкцій (ЕіВ8 рго іщесііопіЬиз). Для одержання
препарату беруть мулисту грязь Куяльницького лиману і перега-
няють із водяною парою. Отриманий відгін містить багато сірки
і водню сульфіду. До відгону додають натрію хлорид (7,5 г на 1 л),
відстоюють і фільтрують через тканинний фільтр. Потім прово-
дять сепарацію на рідинному сепараторі тарілкового типу із швид-
кістю 55 л/год, отримують прозорий розчин. Сірководень вида-
ляють при нагріванні, а натрію хлорид — застосуванням повторної
перегонки. До отриманого розчину (пелоїд) додають коричну кис-
лоту (рН = 0,3...0,4 на 1 л) і кумарин (рН = 0,1 на 1 л) і фільтру-
ють. Стерилізують при температурі 120 °С протягом 1 год.
ФіБС — це безбарвна рідина з запахом кумарину, рН = 4,6...5,4.
Випускають в ампулах по 1 мл.
Застосовують для лікування кератиту, блефариту, помутніння
склоподібного тіла, а також артритів, радикулітів та інших за-
хворювань.
Зберігають у захищеному від світла місці.
Торфот (Тогіоішп) — відгін торфу з певних родовищ із певни-
ми показниками. Це прозора, безбарвна, стерильна рідина з харак-
терним запахом торфу. Значення рН = 6,0...8,8. Застосовують
приблизно так само, як ФіБС.
Випускають в ампулах по 1 мл.
Вулиузан (Уиіпизап) — мазь, яка містить екстракт із маточ-
ників поморийських соляних озер Болгарії — 12 г; олії рицино-
вої — 35 г; ланоліну — 15 г; води — до 100 мл. Сприяє очищенню
і прискорює загоєння поверхневих гнійних ран, тріщин (заднього
проходу) тощо.
10.6.	СТАНДАРТИЗАЦІЯ ПРЕПАРАТІВ
БІОГЕННИХ СТИМУЛЯТОРІВ
Хімічна природа біогенних стимуляторів як рослин-
ного, так і тваринного походження остаточно не вивчена, тому
при оцінці якості цих препаратів хімічними методами виникають
228
труднощі. Нині для стандартизації користуються біологічними
тестами. В основі методів визначення біологічної активності тка-
нинних препаратів лежить здатність біогенних стимуляторів ак-
тивізувати обмінні процеси в організмі, підвищувати його життє-
діяльність. Цей принцип знайшов своє вираження в таких тестах,
як прискорення бродильної активності дріжджів, інтенсивність
розмноження їх на твердому або рідкому середовищі, прискорен-
ня проростання насіння рослин, зміна каталізної активності кро-
ві, ферменту уреази. Визначають також окиснюваність препара-
тів і рН розчинів.
Дріжджовий нефелометричний тест проводять так. У скляні
пробірки наливають по 1 мл випробовуваного препарату у відпо-
відному розведенні (як контроль використовують воду), додають
5 мл розчину Рінгера і 2 мл суспензії культури дріжджів з ексти-
нцією, визначеною по фотоколориметру, яка дорівнює 0,05. До-
слідні пробірки витримують у термостаті при 27—28 °С протягом
16—18 год. Після того, як у контрольних пробірках екстинкція
на ФЕКу досягає 0,100, ріст дріжджів припиняється зануренням
пробірок у киплячу воду. Після охолодження роблять вимірюван-
ня величини екстинції дослідних пробірок.
Визначення бродильної енергії полягає в обліку кількості вуг-
лекислого газу, що виділяється під час бродіння. Облік проводять
масовим способом. Для цього використовують 4 конічних колби
місткістю 150—200 мл, що мають вентилі Мейселя і затвори Бун-
зена. Вентиль улаштований так, що газ, який виділяється при бро-
дінні, повинен пройти через шар кислоти сульфатної, залишити там
водяну пару і вийти назовні через затвор Бунзена. У бродильні
колби заливають по ЗО мл 17 %-вого розчину цукру і 10 мл дріж-
джової суспензії (10,0 г пресованих дріжджів у 100 мл води очи-
щеної). У дві колби доливають 10 мл препарату, у інші дві — води,
закривають пробками із затворами і зважують із точністю до 0,01 г.
Колби витримують при температурі 22—27 °С 12 год, після чого
знову зважують, і за різницею в масі колб розраховують ступінь ак-
тивації, виражений у відсотках стосовно контролю.
Визначення біологічної активності препарату за посиленням
регенерації епітелію рогівки ізольованого ока жаби.
У центрі рогівки двох парних ізольованих очей жаби за допо-
могою круглого трепана з діаметром ріжучої коронки 1,5—2,0 мм
скреслюють ділянку епітелію, потім гострим скальпелем під кон-
тролем бінокулярної лупи в цій ділянці видаляють епітелій рогів-
ки до болдіновської капсули. Одержують зразки круглої форми
однакового розміру. Після цього одне око поміщають у випробову-
ваний препарат, інше — у фізіологічний розчин при кімнатній
температурі на 8—16 год. Протягом цього часу відбувається част-
кове закриття зразка наповзаючим епітелієм. Потім очі переносять
У 0,005 %-вий розчин нейтрального червоного на 45—60 хв (роз-
229
чин барвника готують на рідині Рінгера без додавання соди). Ро-
гівки забарвлених очей за допомогою гострих ножиць вирізають по
периметру (лімбу) і переносять на предметне скло. Контури зраз-
ків за допомогою рисовального апарата переносять на папір і ви-
мірюють їх площу планометром. Порівнюють зразки дослідного
і контрольного ока; відношення площі зразка дослідного ока до
контрольного виражає ступінь прискорення або уповільнення про-
цесів епітелізації під дією випробовуваного препарату.
Іншим найбільш простим і чутливим методом є тест на фаго-
цитарну активність. Для проведення цього тесту необхідно мати
цитратну кров досліджуваної тварини і змиви 2—3 денної куль-
тури кишкової палички з вмістом за оптичним стандартом 500 000
мікробних тіл в 1 мл.
Для визначення фагоцитарного числа в пробірку наливають
0,2—0,5 мл цитратної крові, додають 0,2—0,5 мл свіжого змиву
кишкової палички, пробірки струшують і поміщають у термостат
або водяну баню при температурі 38 °С на ЗО хв, після чого із
суміші готують мазки, які забарвлюють за Романовським. У маз-
ку переглядають під мікроскопом 100 сегментованих нейтрофілів
і підраховують кількість фагоцитованих ними мікробів, які скла-
дають фагоцитарне число.
Тканинний препарат вважається активним: якщо на 5—6-й
день після введення спостерігається збільшення кількості еритро-
цитів на 15—25 %, гемоглобіну на 12—13 %, збільшення фаго-
цитарного числа в 1,5—1 раз.
Визначення окиснюваності. Методику визначення окиснюва-
ності можна розглянути на екстракті алое рідкому. 2 мл витяжки
розводять водою очищеною до 100 мл. 20 мл цього розчину пере-
носять у колбу на 200 мл, що містить 100 мл свіжоперевареної
води очищеної, додають 5 мл 25 % -вого розчину кислоти сульфат-
ної і 20 мл розчину 0,1 моль/л калію перманганату і кип’ятять на
сітці 10 хв, починаючи з моменту закипання рідини. До гарячого
розчину додають 20 мл розчину 0,01 моль/л кислоти щавлевої
і рідину титрують до зміни забарвлення розчину 0,01 моль/л ка-
лію перманганату, після чого визначають окиснюваність — кіль-
кість міліграмів кисню віл препарату.
1 мл розчину 0,01 моль/л калію перманганату відповідає 0,008 мл
кисню. Окиснюваність повинна бути близько 300 мг кисню.
10.7.	ПРЕПАРАТИ ІЗ СВІЖИХ РОСЛИН
Особливість препаратів із свіжих рослин полягає
в тому, що в них міститься весь комплекс біологічно активних
речовин, які входять до складу лікарської сировини в найбільш
природному їх стані.
оол
Препарати із свіжих рослин мають давню історію. Про їх при-
готування є численні відомості у вітчизняній і закордонній меди-
ко-фармацевтичній літературі XVIII—XIX століть. У «Фармацев-
тичних записках», складених за лекціями О. П. Нелюбіна, який
очолював кафедру фармації «Медико-хірургічної академії» у Пе-
тербурзі, можна знайти описи одержання соків і настойок із сві-
жих рослин.
До початку XX століття кількість препаратів із свіжої рослин-
ної сировини зменшилася, але вони залишилися в номенклатурі
гомеопатичних аптек. Нині галенові і новогаленові препарати го-
тують із висушеної лікарської сировини, що за якісним і кількіс-
ним складом біологічно активних речовин не завжди рівноцінна
свіжозібраним рослинам. Під час заготівлі, сушіння і збереження
БАР піддаються змінам унаслідок ензиматичних процесів дії кис-
ню повітря і багатьох інших чинників. Дослідження багатьох уче-
них показують, що після 1/2—1 року зберігання лікарської сиро-
вини вміст біологічно активної речовини (особливо серцевих
глікозидів і ефірних масел) різко зменшується. У деяких випад-
ках препарати із свіжих рослин мають більшу активність, ніж
відповідні препарати, отримані із сухої сировини. Так, настойка
із свіжих коренів валеріани лікарської в 2—3 рази активніша за
настойку, отриману із сухих коренів. Крім того, вітамінна і фітон-
цидна активність спостерігається частіше в препаратах свіжих
рослин. Тому доцільно в деяких випадках використовувати пре-
парати із свіжих рослин.
Сучасні препарати із свіжих рослин можна віднести до двох
груп:
— соки;
— витяжки.
Соки із свіжих рослин бувають натуральними (незгущені), згу-
щені і сухі.
10.8.	СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ СОКІВ ІЗ СВІЖОЇ
РОСЛИННОЇ СИРОВИНИ
Технологія одержання соків розроблена в Інституті
фармакохімії ім. Кутателадзе АН Грузії із таких видів рослин:
валеріани, дурману, наперстянки пурпурової і іржавої, конвалії,
беладони, хвоща польового, чистотілу, водяного перцю, чемери-
ці, мати-й-мачухи, кропиви. Багато з цих соків дозволені до за-
стосування як лікувальні препарати.
Технологія, запропонована цим інститутом, полягає ось у чому.
Свіжу рослинну сировину двічі пропускають через машини-вовч-
ки або через вальці. Здрібнену мезгу загортають у полотняні сер-
ветки і поміщають у циліндр преса, накладуючи по 5—6 штук одна
231
на одну і прокладаючи між ними пластинки з нержавіючої сталі,
потім пресують для одержання соку. До кожних 85 частин вичав-
леного соку додають за масою 15 частин 95 % -вого етанолу, в якому
розчинений хлоретан (0,3 % від загальної маси рідини). Для швид-
кого нагрівання суміш ставлять у воду, попередньо нагріту до
температури 80—85 °С, на ЗО хв, а потім швидко охолоджують
у проточній воді. Така зміна температур сприяє інактивації ферме-
нтів і зсіданню білкових речовин. Осади, які випали, відокремлю-
ють центрифугуванням. Одержують чистий, прозорий сік. Для кон-
сервації застосовують хлоробутанолгідрат або спирт етиловий.
Сік подорожника (Зпсспв Ріапіа^іпів) — це суміш соку із сві-
жих листків подорожника великого (Ріапіаро та]ог О.) і соку
трави подорожника блошиного (Ріапіадо рзіїїіит О.). Технологіч-
ний процес одержання соку складається з таких операцій: зби-
рання сировини, подрібнення, пресування, консервування соку,
відстоювання, фільтрування. Збирання листя подорожника вели-
кого здійснюють у період цвітіння в суху погоду, ретельно очищу-
ють їх від забруднення, пожовклі і засохлі листки видаляють.
Подрібнювання листя виконують на машині-вовчку МП-1-160, де
ступінь здрібнювання їх досягає 2—8 мм. Сік віджимають під
пресом. У циліндр преса на дно піддона з решіткою укладають до
18 пакетів із подрібненою сировиною по 39 кг. Між пакетами
поміщають дренажні решітки із нержавіючої сталі і пресують.
У результаті пресування одержують 56,6—60 % соку. Жом удру-
ге подрібнюють віджимають на пресі і одержують ще 10 % соку.
До вичавленого соку негайно при постійному перемішуванні до-
дають 25 частин етилового спирту 90 %-вого, що забезпечує 20 %
його вмісту в кінцевій суміші. Сюди ж при діючій мішалці заван-
тажують 0,15 % натрію метабісульфіту і перемішують до повного
розчинення. Потім відбирають пробу для визначення вмісту спир-
ту, сухого залишку, рН. Отриманий сік подорожника великого
перекачують у відстійник, де залишають на 7 діб. Відстояний від
баластових речовин сік декантують і за допомогою фільтрпреса
фільтрують у збірник.
Свіжу траву подорожника блошиного двічі подрібнюють на
машинах-вовчках і негайно заливають етиловим спиртом і водою
у співвідношенні 7 кг : 21 л : 14 л відповідно. Витяжку зливають,
а масу двічі пресують. Шрот заливають водою очищеною в співвід-
ношенні 2 : 1, ущільнюють і залишають на 12 год. Після чого вод-
ний мацерат відпресовують, приєднують до етанольного, визнача-
ють вміст етилового спирту. Фільтрують, як і сік подорожника
великого, консервують, додаючи 0,15 % натрію метабісульфіту.
Соки подорожника великого і блошиного змішують в однако-
вих кількостях (1 : 1), відстоюють і фільтрують.
Прозора рідина червонясто-бурого кольору, кислувато-солону-
вата на смак з відчуттям пекучості. Містить глікозид аукубін,
232
вітамін К, каротин та інші сполуки. Запах слабкий, своєрідний,
ароматний. Застосовують при анацидних гастритах і хронічних
колітах.
Випускають у флаконах по 250 мл, зберігають у прохолодно-
му темному місці.
Технологічна блок-схема (рис. 10.2) одержання соку подорож-
ника є типовою для фармацевтичних виробництв.
Сік каланхое (8иссиз КаїапсЬоез) одержують із свіжозібраної
трави культивованої рослини каланхое перистого (Каїапское
ріппаіа (Ьаш.) Регз.) за типовою схемою. Отриманий сік відстою-
ють, декантують і для освітлення фільтрують через мезгу. Втрату
соку виключають заміною декантації сепарацією. Процес прово-
дять на рідинному сепараторі тарілчастого типу. Прояснена ріди-
на виводиться в приймач, а осад осідає в шламовому відділі сепа-
ратора, кількість якого складає близько 0,07 %. Після сепарації
сік піддається стерилізаційній фільтрації. Консервант — хлоро-
бутанолгідрат — додають у кількості 0,5 %. Препарат містить ду-
бильні речовини, вітаміни Р і С, кислоти органічні, мінеральні
солі та інші сполуки.
Сік каланхое — рідина жовтуватого кольору, ароматного за-
паху, трохи опалесцює з дрібного суспензією, яка легко розбива-
ється при струшуванні. Сік каланхое виявляє місцеву протизапа-
льну дію, сприяє очищенню ран від некрозних тканин, сприяє їх
загоєнню. Входить до складу мазі каланхое, яку використовують
при лікуванні трофічних ран.
Випускають в ампулах по 3; 5; 10 мл; у флаконах по 10—
100 мл. Зберігають у захищеному від світла місці при температу-
рі не вище 10 °С.
Сукрадбел (ЗпсгасіЬеІІит). Сік із свіжих коренів беладони.
Прозора буро-червоного кольору рідина зі своєрідним запахом
і слабогірка на смак, в якій міститься 0,13—0,15 % суми алкалої-
дів. Виготовляють за типовою схемою одержання соків.
Застосовують при постенцефалітичному паркінсонізмі.
Сукудифер (Зпссисіііегит). Сік із свіжого листя наперстянки
іржавої, очищеної від баластових речовин. Це прозора червоно-
бурого кольору рідина, гірка на смак. В 1 мл міститься 5—6 ЖОД.
Застосовують в усіх випадках серцевої недостатності, зумовле-
ної ураженням клапанного апарата і захворюваннями серцевого
м’яза.
Сік конвалії (Зісспз Сопуаііагіае шаїаііз). Сік із свіжих над-
земних частин (суміші листків і квіток) конвалії. Прозора черво-
но-бурого кольору рідина, гірка на смак, запах духмяний. В 1 мл
міститься 24 ЖОД.
Застосовують аналогічно до соку наперстянки.
Сік алое (Висспз Аіоез). Одержують із свіжих неконсервованих
листків алое деревовидного (Аіое агЬогезсепз МШ.), здрібнюють їх
233
Підготовка виробництва					Здрібнення листя
				
					Пресування сировини
				
				>.	Друге здрібнення сировини
Отримання соку подорожника великого			>•		
				
				Друге пресування
				
				
				►	Консервування соку
				
				►	Очищення соку
				
					Здрібнення трави
				
				>.	Екстракція сировини етанолом
				
				►	Екстракція шроту водою
Отримання соку подорожни- ка блошиного				
				Пресування шроту
				
				
Приготування соку подорож- ника (1:1)				>.	Змішування етанольної І водної витяжок
				
Змішування соків				>-	Консервування
				
				Очищення соку
Очищення соку				
				
				
Контроль якості					Фасування, пакування, маркування
Рис. 10.2. Блок-схема технологічного процесу одержання соку подорожника
234
на вальцях. З отриманої мезги віджимають на пресі сік, нагріва-
ють при температурі 100 °С протягом 5—10 хв, охолоджують, по-
міщають у відстійник, потім додають 95 % -вий етанол до концен-
трації його в соку 20 % і відстоюють при температурі 6—8 °С
протягом 14—15 діб. Після відстоювання сік декантують, фільтру-
ють і додають 0,5 % хлоробутанолгідрату. Стандартизують препа-
рат по сухому залишку, вміст якого повинен бути не менше 2 %.
Сік алое — мутнувата рідина світло-оранжевого кольору, гір-
ка на смак, під дією світла темніє.
Застосовують при гастритах, запорах. Зовнішньо використо-
вують при гнійних ранах, опіках.
Випускають у флаконах по 100 мл.
Сік капусти білокачанної (Зіссиз Вгаввісае саріПіае) одержу-
ють із листя капусти білокачанної (Вгаввісае сарііЬае) за техноло-
гією, розробленою в Інституті фармакохімії АН Грузії.
Препарат містить велику кількість вітаміну И (метилметіонін-
сульфаніт И). Це біла із трохи жовтуватим відтінком рідина, мут-
нувата, солодкувато-гірка на смак, має своєрідний духмяний за-
пах. Застосовують при шлункових захворюваннях нервового
характеру, при лікуванні виразкової хвороби і хронічного коліту,
при недостатньому кровообігу слизової оболонки шлунка.
10.9.	ЗГУЩЕНІ СОКИ
Екстракт журавлини (Ехігасіі Охусоссі). Вичавлю-
ють сік із дозрілих ягід журавлини болотної (Охусоссиз раїизігіз
Регз.) род. брусничних (Vасіпасеае) за типовою схемою, після чого
проводять зброджування соку для видалення пектинових речо-
вин, на які багата журавлина. Відокремлюють пектинові речо-
вини центрифугуванням. Згущають сік до концентрації густого
екстракту у вакуум-апаратах, які всередині посріблені, при розрі-
дженні 60,8—65,8 кПа до вмісту 10 % сухих речовин. У згущено-
му сокові міститься до 3,6 % цукрів, 3,25 % лимонної кислоти,
аскорбінова кислота, вітамін Р (цитрин). Застосовують як віта-
мінний сік та смаковий засіб при пропасниці і гарячці.
10.10.	СУХІ соки
Останніми роками багато досліджень присвячено одер-
жанню стабільних соків із свіжих рослин у сухому вигляді.
Так М. Ю. Чернов і Г. П. Півненко (Харків) розробили мето-
ди одержання стабільних сухих соків чистотілу, конвалії, кален-
дули, пасльону пташиного, родовика лікарського, цибулі город-
ньої тощо.
235
Висушування соків сублімацією зберігає початкову якість біо-
логічно активних речовин (особливо летких фітонцидів) і поліп-
шує їх властивості через концентрацію цінних компонентів. Одер-
жують соки шляхом заморожування з наступною сублімацією.
Розглянемо принципову схему одержання сухих соків.
Для одержання 100 частин сухого стабільного соку чистотілу
вихідну сировину беруть у таких кількостях: подрібнена сирови-
на (трава з квітами) до кашкоподібної маси — 3090 частин, спир-
ту етилового 96 % -вого — 360 частин. Спочатку грубо подрібню-
ють сировину на траво- і коренерізці, потім удруге подрібнюють
на механічному здрібнювачі або на машині-вовчку до кашкопо-
дібної маси. Далі сировину завертають у лляні серветки і віджи-
мають у перфорованому циліндрі з нержавіючої сталі під пресом
із найбільшим навантаженням. Сік збирають у відстійник, де для
консервування та осадження баластових речовин додають 360 ча-
стин 96 %-вого етилового спирту, щоб в отриманому рідкому со-
кові містилося його 20 %. Потім сік декантують і центрифугують
10 хв на центрифузі і фільтрують. Прозорий відфільтрований сік
залишають на семиденне відстоювання в герметично закритому
відстійнику. Якщо після 7 днів зберігання випаде осад, то сік
удруге 5 хв центрифугують на центрифузі. Далі із соку випарю-
ють етиловий спирт у вакуум-апараті при залишковому тискові
21,3 кПа (160 мм рт. ст.) і температурі не вище 50 °С до 80 %
початкового об’єму. Частково упарений сік розливають у спеці-
альні склянки і заморожують методом накочування на сушарці
КС-6 (Чехія) протягом 1 год. Заморожений сік сушать на зазначе-
ній сушарці 18—20 год при залишковому тиску в системі 13,3—
21,3 кПа (100—160 мм рт. ст.) і температурі внутрішнього і зов-
нішнього котлів не вище 55 °С.
Отриманий препарат являє собою гігроскопічний аморфний
порошок бурого кольору, пористої структури, гіркий на смак, із
характерним запахом екстракту чистотілу великого. Добре роз-
чинний у воді, у 20 %-вому етанолі, при цьому майже цілком
відновлюються початкові властивості свіжого соку.
10.11.	ЕКСТРАКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ ІЗ СВІЖИХ
РОСЛИН
Із свіжих рослин витяжки біологічно активних речо-
вин отримують у тих випадках, коли дана сировина несоковита
і пресування виявляється недостатньо ефективним. У цьому разі
необхідне тонке подрібнювання сировини, оскільки жива клітина
знаходиться в стані тургору (напруженості) і протоплазма, що має
властивість напівпроникності, не пропускає назовні БАР. Тому для
236
витягнення останніх стінки клітин необхідно зруйнувати. Це дося-
гається шляхом використання спеціальних машин-вовчків, улаш-
тованих на зразок механізованих м’ясорубок і вальців, оскільки
свіжа сировина містить до 80 % вологи і має високу пружність. На
даних машинах рослинний матеріал спочатку роздавлюється, а потім
розтирається. Щоб одержати екстракційні препарати із свіжої си-
ровини, застосовують метод мацерації міцним (90 %-вим) етило-
вим спиртом. Процес екстракції продовжується 14 діб і його необ-
хідно інтенсифікувати частим і енергійним перемішуванням вмісту
мацераційних посудин. Потім мацерати відфільтровують, залиш-
ки віджимають на пресі і віджатий сік приєднують до витяжки.
Відстоюють 7 діб при температурі не вище 8 °С, відфільтровують
від колоїдного осаду, що випав, потім відфільтровують ще раз че-
рез фільтр Сальнікова. Отримані фільтрати придатні до застосу-
вання.
Застосовують також метод бісмацерації, при цьому подрібне-
ну сировину перший раз заливають 96 % -вим етанолом і настою-
ють 7 діб; другий раз — 20 %-вим етанолом на 3 доби. Злиті
витяжки відстоюють, фільтрують і одержують настойки з вміс-
том 40—50 % етанолу. їх стандартизують за тими самими показ-
никами, що й настоянки, одержані з висушених рослин. У сучас-
ній номенклатурі є складні препарати, куди поряд із витяжками
із свіжих рослин вводяться багато інших лікарських засобів.
Настойка валеріани (Тіпсіига Уаіегіапае) готується на 70 % -ово-
му етанолі в співвідношенні 1 : 5 із свіжих коренів валеріани лі-
карської (Уаіегіапа о//ісіпаІІ8 Ь.) род. валеріанових (Уаіегіапасеае)
методом перколяції. Це прозора рідина червонясто-бурого кольо-
ру з характерним запахом і солодкувато-гірким пряним смаком.
Хімічний склад: ефірне масло, валеріанова кислота, борнеол,
естер борнеолу і ізовалеріанової кислоти, сліди алкалоїдів, орга-
нічні кислоти, дубильні речовини, цукор.
Застосовують в усередину дорослим по 20—30 крапель 3—
4 рази на день.
Випускають у флаконах по ЗО—50 мл.
Кардіовален (Сагсііоуаіепит) препарат містить такі інґредієн-
ти: сік жовтушника розлогого — 17,2 г (активністю 150 ЖОД
в 1 мл), одержуваний із свіжої трави, у якій містяться глікозиди
ерихрозид, елізилін, близькі за дією до глікозидів групи наперс-
тянки; адонізид — 30,0 г (активністю 85 ЖОД в 1 мл); настойка
валеріани із свіжих коренів — 46,9 г; рідкий екстракт глоду —
2,1 г; камфора — 0,4 г; етанол 96 %-вий — 1,6 г; натрію бро-
мід — 2,0 г; хлоробутанолгідрат — 0,25 г.
Виявляє комбіновану дію на серцево-судинну і нервову сис-
тему.
237
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ
Гормони (від грец. їіогтао — надавати руху, збу-
джувати) — біологічно активні речовини різної хімічної природи,
які утворюються спеціалізованими клітинами залоз внутрішньої
секреції і виділяються безпосередньо в кров, лімфу і регулюють
обмін речовин і фізіологічні функції організму.
Нині відомо близько 60 біологічно активних секретів, які про-
дукуються ендокринними залозами і виявляють гормональну ак-
тивність.
У табл. 11.1. наведені гормони, що виробляються центральни-
ми і периферичними залозами.
Таблиця 11.1
Гормони ендокринних залоз
Залози ендокринної функції	Гормони
Гормони центральних залоз	
Гіпоталамус	Нейропептиди: ліберини статини Вазопресин і окситоцин
Гіпофіз	Гонадотропіни: фолітропін лютропін пролактин (лактотропін) Соматотропін Кортикотропін Тиреотропін а- і 0-Мепотропін Меланотропін Вазопресин і окситоцин, що надхо- дять із гіпоталамуса
238
Закінчення табл. 11.1
Залози ендокринної функції	Гормони
Епіфіз	Мелатонін Адреногломерулотропін
Гормони периферичних залоз	
Щитовидна залоза	Йодтиронін: тироксин трийодтиронін Кальцітонін
Паращитовидна залоза	Паратирин Кальцітонін
Підшлункова залоза (клітини острівців)	Інсулін Глюкагон
Надниркова залоза	Кортикостероїди: кортикостерон кортизон альдостерон естрогени Адреналін
Статеві залози а) сім’яники б) яєчиики	Андрогени: тестостерон 5-а-дигідротестостерон; Естрогени: естрадіол естрон естріол Гестагени (прогестерон) Релаксин
Плацента (тимчасова ендокринна залоза під час вагітності)	Естрогени Гестагени Тестостерон Хоріонічний гонадотропін Плацентарний лактоген Тиреотропін Релаксин
Тимус	Тимозин
Найчастіше гормони і гормональні препарати класифікують
за хімічною структурою. У зв’язку з цим розрізняють
декілька груп гормонів:
1.	Гормони білкової природи: прості (інсулін, пролактин, гор-
мон росту) і складні (фолітропін, лютропін, тиреотропін) білки.
2.	Гормони пептидної природи: глікоген, кальцітонін, сомато-
статин, вазопресин, окситоцин.
239
3.	Гормони — похідні аміноспиртів: адреналін, норадреналін.
4.	Гормони ліпоіднді природи (стероїдні гормони): кортико-
стероїди, андрогени і естрогени.
5.	Парагормони, тканинні гормони: гастрин, секретин, гепа-
рин.
За характером дії гормони поділяють на пускові
(тропні чинники, гормони ЦНС) і виконавчі (гормони периферич-
них залоз).
В організмі дія гормонів контролюється ЦНС. Потік інформа-
ції про стан внутрішнього і зовнішнього середовища надходить до
ЦНС, де виробляються регулюючі сигнали (нервові й гумораль-
ні). Одержують гормони ендокринних залоз хімічним синтезом,
методом генної інженерії.
Синтезовано інсулін і деякі білкові гормони гіпофіза (корти-
котропін, соматотропін) та ін. Препарати стероїдних гормонів,
похідних аміноспиртів і пептидів (окситоцин, вазопресин) одер-
жують хімічним синтезом. Але хімічний синтез поліпептидних
гормонів багатостадійний і нерентабельний.
Нині інтенсивно розвиваються фізико-хімічний і генетичний
напрями в біотехнології, що дозволило створити нові технології
речовин білкової природи. Методами генної інженерії отримано
штами-продуценти пептидних гормонів: інсуліну, соматотропіну,
кальцітоніну та ін. Одержання гормонів методом біосинтезу є еко-
номічно більш ефективним, оскільки він не потребує високих тем-
ператур, каталізаторів, підвищеного тиску і т. ін.
11.1. ПРЕПАРАТИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ
Інсулін — Іпзиііпшп (від лат. іпзиіа — острів) — гор-
мон підшлункової залози, який виробляється [3-клітинами острів-
ців Лангерганса. Хімічна природа його — білок. Молекула інсулі-
ну людини складається з двох поліпептидних ланцюгів — А і В,
з’єднаних двома дисульфідними зв’язками. А-ланцюг містить 21,
а В-ланцюг — ЗО амінокислотних залишків. Молекулярна маса
інсуліну 58 000.
Вперше 1921 року в Торонто канадські дослідники Ф. Г. Бен-
тинг і Ч. X. Бест виділили інсулін із підшлункової залози собаки
при обробці її підкисленим етанолом. Перші кристали інсуліну
було отримано 1952 року, завдяки застосуванню новітніх методів
очищенйя гормону (імуноелектрофорезу і високоефективної рідин-
ної хроматографії) від інших гормональних речовин. Нині існує
кілька технологій виділення інсуліну з підшлункових залоз вели-
кої рогатої худоби і свиней. Нижче наведено найбільш перспектив-
ний спосіб, який застосовується на фармацевтичних підприєм-
ствах.
240
Одержання інсуліну складається з таких стадій:
1.	Здрібнювання заморожених підшлункових залоз і екстрак-
ція кислим спиртовим розчином.
2.	Осадження баластових білків (рН = 7,5) і звільнення їх від
ліпідів.
3.	Ізоелектричне осадження фракції інсуліну (при рН = 5,5)
і осадження спиртом, ацетоном, ефіром.
4.	Очищення інсуліну: осадження солями, фракціонування
методами хроматографії, гель-фільтрації та ін.
5.	Осадження інсуліну у вигляді кристалів.
6.	Переосадження цинку-інсуліну.
Свіжі або заморожені підшлункові залози здрібнюють на
м’ясорубці і екстрагують способом бісмацерації перший раз 80—
85 %-вим етанолом у реакторі з мішалкою. Другий раз екс-
трагують 57 %-вим етанолом, підкисленим кислотою ортофос-
фатною (хлороводневою або сульфатною) до значення рН = 2,8...3.
Екстракцію проводять 1,5—4 год при постійному перемішуван-
ні. Підкислений спирт сприяє інактивації ферменту трипсину,
що знаходиться в підшлунковій залозі, завдяки чому вдається
зберегти інсулін у незмінному стані. На Мінському заводі ендо-
кринних препаратів використовують роторно-пульсаційний апа-
рат для екстракції, що значною мірою визначає інтенсивність
екстрагування інсуліну (1,5 год).
Отримані витяжки об’єднують, залишають на холоду на 48 год
для звільнення від небажаних білків, які випадають у вигляді
осаду. Осад відокремлюють центрифугуванням і видаляють. По-
тім для виділення і очищення інсуліну застосовують іонообміну
хроматографію (найбільш прогресивний спосіб очищення). Здійс-
нюють сорбцію інсуліну з прозорої рідини на макропористому суль-
фокатіоніті КУ-33-30/100 при значенні рН = 3,0...3,3 у режимі
псевдозрідження. Жир видаляють промиванням катіоніту 65—
67 %-вим етанолом, при цьому баластові білки видаляють проми-
ванням розчином 0,3 моль/л ацетатного буфера (рН = 5,3).
Десорбцію інсуліну здійснюють швидко спочатку розчином
0,01—0,05 моль/л амонійного буфера (при рН = 10), потім підки-
слюють кислотою хлороводневою до значення рН = 4,5 і додають
ацетон. Осад баластових речовин, який випав, видаляють. Інсу-
лін осаджують розчином цинку ацетату (при рН = 6,2) — одержу-
ють цинк-інсулін, який очищають кристалізацією. Цинк-інсулін
розчиняють у воді, підкисленій кислотою лимонною до значення
рН = 2,8. Розчин відстоюють протягом 1 год, осад баластових біл-
ків, який випав, видаляють фільтруванням через кізельгур. Фільт-
рат змішують з ацетоном, додають цинку хлорид і фенол, охоло-
джують до температури 0 °С. Для повільної кристалізації інсуліну
створюють умови з послідовною поступовою зміною рН розчину.
241
Розчин підлужують до значення рН = 8,5; залишають на 2—3 хв,
потім створюють значення рН = 6,8, перемішують 1 год; при зна-
ченні рН = 6,5 перемішують 2 год; при значенні рН = 6,2 і 6,0
перемішують 2 год і відстоюють 20 год; при значенні рН = 5,8
перемішують 2 год і відстоюють 48—96 год при температурі 5 °С.
Кристали інсуліну, що випали, відокремлюють центрифугуван-
ням, промивають на воронці Бюхнера спочатку крижаною водою
очищеною, потім ацетоном та ефіром. Сушіння проводять на по-
вітрі, у витяжній шафі і ексикаторі.
Багато фармацевтичних підприємств і компаній проводять
широкомасштабні дослідження з удосконалення технології одер-
жання інсуліну. Так, данська компанія «Ново індастрі» виробляє
людський інсулін методом, в основі якого лежить заміна залишку
аланіну в В-ланцюзі на залишок треоніну. Цього вдалося досягти
ферментативним заміщенням з наступною хроматографічною очи-
сткою продукту, унаслідок чого був отриманий однокомпонентний
інсулін людини, який містить 99 % чистого препарату.
Дослідження американської компанії «Елі Ліллі» привели до
більш високого технічного рівня виробництва і процесів очищен-
ня інсуліну. Починаючи з 1980 року всі інсуліни, що випускають-
ся, виготовляються із застосуванням іонообмінної хроматографії
на стадії додаткового очищення.
Компанія «Елі Ліллі» — один із найбільших центрів з розроб-
ки технології створення інсуліну методами генної інженерії. Зок-
рема в непатогенних Е-12 штамах клітин Е. Соїі здійснений біо-
синтез інсуліну. Для цього на РНК проінсуліну за допомогою
зворотної транскриптази синтезували її ДНК-копію. Молекула
проінсуліну зсідається і після утворення дисульфідних зв’язків
утворює молекулу інсуліну. Стадія суворого очищення, пов’язана
з виробництвом людського інсуліну на основі рекомбенантної ДНК,
містить у собі ізоелектричне осадження і кристалізацію, гель-
фільтраційну та іонообмінну хроматографії.
На сьогодні випускається декілька різновидів інсуліну.
Інсулін для ін’єкцій (Іпвиїіпшп рго іпіесііопіЬив) одержують
розчиненням кристалічного інсуліну у воді, підкисленій кисло-
тою хлороводневою до значення рН = 3,0...3,5. До розчину додають
солюбілізатор (1,6—1,8 % гліцерину) і як консервант використо-
вують фенол (0,25—0,3 %). Розчин стерилізують фільтруванням
крізь стерилізувальні фільтри. В 1 мл міститься 40 або 80 ОД.
Суінсулін (Зиіпвиїіпит) — розчин кристалічного інсуліну, одер-
жаного з підшлункової залози свиней, в ацетатному буфері. Роз-
чин має значення рН = 7,0...7,5; як консервант застосовують ні-
пагін. В 1 мл міститься 40 або 80 ОД.
Застосовують обидва препарати головним чином для лікуван-
ня цукрового діабету. Вони виявляють відносно нетривалу цукро-
чл о
знижувальну дію. Ефект звичайно настає через 15—20 хв після
ін’єкції, загальна тривалість дії до 6 год. Суінсулін рідше спричи-
няє алергічні реакції.
Форма випуску по 5 або 10 мл у флаконах, укупорених ґумо-
вими пробками та алюмінієвими ковпачками.
Випускають низку пролонгованих препаратів інсуліну.
Суспензія інсулін-протаміну для ін’єкцій (Зизрепзіо Іпзиііп-
ргоіашіпі рго іпіесііопіЬиз). Готують із кристалічного інсуліну
з додаванням протаміну сульфату і натрію фосфату двозаміщено-
го; консервується метакрезолом, фенолом або ніпагіном із дода-
ванням гліцерину. Цукрознижувальний ефект настає через 2—
4 год після ін’єкції і триває 16—18 год.
Суспензія цинк-інсуліну аморфного для ін’єкцій (Зизрепзіо 2іпс-
іпзиііпі атогріїі рго іпіесііопіЬиз). Це стерильна суспензія інсулі-
ну з цинку хлоридом в буферному (ацетатному) розчині. Готують
із кристалічного інсуліну, що знаходиться в суспензії у вигляді
аморфних частинок, нерозчинних у воді. Містить в 1 мл 40 або
80 ОД інсуліну і відповідно 80 або 160 мкг цинку. Консервується
фенолом (0,25—0,3 %), рН = 7,1...7,5. Цукрознижувальний ефект
настає через 1—1,5 год, триває 10—12 год.
Суспензія цинк-інсуліну для ін’єкцій (Зизрепзіо Хіпс-іпзиііпі
рго іпіесііопіЬив). Стерильна суспензія цинк-інсуліну аморфного і
цинк-інсуліну кристалічного у відношенні 3 : 7 в ацетатному бу-
фері. Містить в 1 мл 40 ОД інсуліну і 80—100 мкг цинку;
рН = .7,1...7,5. Цукрознижувальний ефект настає через 2—4 год,
поступово підсилюється, досягає максимуму через 8—10 год і три-
ває 20—24 год. За характером дії суспензія близька до закордон-
ного препарату «Іпвиїіпит Іепіе».
Протамін цинк-інсулін для ін’єкцій (Ргоіатіп Еіпс-іпзиііпит
рго іпіесііопіЬив). Одержують шляхом додавання до розчину кри-
сталічного інсуліну розчину протаміну сульфату цинку хлориду
і натрію фосфату. Стерильна водяна суспензія білого кольору, при
струшуванні не повинна містити великих частинок. При збері-
ганні розшаровується з утворенням осаду і безбарвної рідини. Кон-
сервується фенолом (0,25—0,3 %); рН = 6,9...7,3. В 1 мл містить-
ся 40 ОД інсуліну. Ефект настає через 3—6 год після введення
і триває 24—36 год.
Суспензія цинк-інсуліну кристалічного для ін’єкцій (Зизрепзіо
Еіпс-іпзиііпі рго іпіесііопіЬиз). Стерильна суспензія інсуліну з цин-
ку хлоридом в буферному (ацетатному) розчині. Інсулін знахо-
диться у вигляді кристалів, нерозчинних у воді. Містить в 1 мл
40 ОД інсуліну і 80—100 мкг цинку; рН = 7,1...7,5. Цукрозни-
жувальний ефект настає через 6—8 год, усього триває 30—36 год.
За характером дії ця суспензія близька до закордонного препара-
ту ♦ІпзиИпшп иіігаїепіе».
243
Останнім часом розроблено нові, очищені від проінсуліну
і високомолекулярних білків, препарати інсуліну. Вони краще пе-
реносяться, не спричиняють алергічних реакцій. До цієї групи
належать: моноінсулін; суспензія інсуліну — семілонг; суспензія
інсуліну — лонг і ультралонг. Моноінсулін — препарат нетрива-
лої дії, містить кристалічний свинячий інсулін і застосовується
при тих самих показаннях, що й суінсулін. Інші три є препарата-
ми пролонгованої дії:
а)	суспензія інсуліну — семілонг схожа за дією на інсулін «Се-
міленте» або суспензію цинк-інсуліну аморфного для ін’єкцій;
тривалість дії 10—12 год;
б)	суспензія інсуліну — лонг схожа за дією на інсулін «Ленте»
або суспензію цинк-інсуліну для ін’єкцій; тривалість дії 20—24 год;
в)	суспензія інсуліну — ультралонг схожа за дією на інсулін
«Ультраленте» або суспензію цинк-інсуліну кристалічного для
ін’єкцій; тривалість дії ЗО—36 год. Застосовують ці препарати так
само, як і відповідні їм пролонговані препарати.
11.2.	ПРЕПАРАТИ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ
Тиреоїдин (ТЬугеоійіпит). Гормональний препарат,
одержаний із висушених знежирених щитовидних залоз забійної
худоби. Це порошок жовтувато-сірого кольору із слабким запа-
хом, характерним для висушених тваринних тканин. Нерозчин-
ний у воді, спирті та інших розчинниках.
Щитовидні залози видаляють негайно після забою у нормаль-
но розвинутих і здорових тварин на бойнях або м’ясокомбінатах.
Для виробництва препарату їх заморожують при температурі від
-8 до -12 °С і доставляють у морозильних камерах для перероб-
ки. Перед переробкою відібрані залози розморожують, швидко
миють у воді, очищають від сторонніх тканин, що їх оточують:
жиру, сполучних тканин, м’язів, великих судин тощо. Потім
щитовидні залози здрібнюють у м’ясорубці, отриману кашку роз-
кладають на плоскі емальовані листи і висушують у вакуум-су-
шильній шафі при температурі, що не перевищує 40 °С. Після
дбайливого висушування матеріал знежирюють в апараті Сокс-
лета органічними розчинниками з низькою температурою кипін-
ня, які добре витягають жири. Залишки органічних розчинників
видаляють із сировини просушуванням у вакуум-сушарках при
температурі не вище 40 °С. Суху знежирену масу здрібнюють
у фарфорових кульових млинах. Препарат стандартизують за вмі-
стом органічно зв’язаного йоду, якого повинно бути 0,17—0,23 %.
За необхідності препарат розбавляють молочним цукром. Дія ти-
реоїдину пов’язана з наявністю в ньому двох гормонів: тироксину
і трийодтироніну (в організмі обидва є лівообертальними ізомера-
ми). Хімічний тироксин відрізняється від трийодтироніну наявні-
стю в молекулі одного додаткового атома йоду.
Тиреоїдин призначають усередину у разі недостатньої функції
щитовидної залози.
Випускають препарат у вигляді порошку або таблеток, по-
критих оболонкою по рН = 0,05 і 0,1. Зберігають у сухому, про-
холодному, захищеному від світла місці.
Трийодтироніну гідрохлорид. На сьогодні трийодтиронін отри-
мано синтетичним шляхом. Синтетичний препарат, який схожий
за будовою і дією на природний гормон щитовидної залози, випус-
кається у вигляді трийодтироніну гідрохлориду. Трийодтиронін
у 3—5 разів ефективніший, ніж тироксин, і діє швидше, оскіль-
ки він менше зв’язується білками крові, транспортується пере-
важно у вільному вигляді і швидше проникає крізь клітинні
мембрани.
Дози застосування індивідуалізують, зважаючи на вік хворих,
характер і перебіг захворювання. Дорослим призначають, почи-
наючи з 5—25 мг на добу. За необхідності дозу поступово збіль-
шують до 40—60 мкг, а іноді до 100 мкг (0,1 мг) на добу. Препа-
рат призначають усередину при недостатній функції щитовидної
залози. Більш високі дози його застосовують при надлишковій
тиреотропній функції гіпофіза.
Зберігають як і тиреоїдин.
11.3.	ПРЕПАРАТИ ГІПОФІЗА
Препарати гормонів передньої частки гіпофіза. З пе-
редньої частки гіпофіза забійних тварин великої рогатої худоби,
овець і свиней одержують для медичного застосування препара-
ти: кортикотропін для ін’єкцій, суспензію цинк-кортикотропіну,
тиротропін, лактин, адипозин.
Кортикотропін (Согіісоігоріпит) — адренокортикотропний
гормон (АКТГ) утворюється в базальних клітинах передньої част-
ки гіпофіза. Це поліпептидний гормон, який складається з 39
амінокислот. Його активність визначається біологічним шляхом
і виражається в одиницях дії (ОД). Кортикотропін є фізіологіч-
ним стимулятором кори надниркових залоз. Він спричиняє поси-
лення біосинтезу і виділення в кров кортикостероїдних гормонів,
головним чином глюкокортикоїдів (кортизон, кортизол та інші)
а також андрогенів. Одночасно зменшується вміст у надниркових
залозах аскорбінової кислоти, холестеролу. Між виділенням кор-
тикотропіну з передньої частки гіпофіза і концентрацією гормо-
нів кори надниркових залоз у крові існує тісний зв’язок.

Найбільш поширений спосіб промислового виробництва гор-
монів із гіпофіза розроблений у ВИДІ технології кровозамінних
і гормональних препаратів, який полягає в комплексній перероб-
ці сировини, коли послідовно виділяють окремі гормони з перед-
ньої частки гіпофіза. Технологія виділення адренокортикотроп-
них гормонів постійно удосконалюється, особливо на стадіях
екстракції, а також очищення від баластових білкових речовин.
Зі свіжозаморожених передніх часток гіпофізів готують фарш,
який екстрагують підкисленим ацетоном (1 %-вий розчин НС1
у 90 % -вому ацетоні). Кисла водно-ацетонова витяжка центрифу-
гується. У фільтраті знаходяться АКТГ і лактогенний гормон, який
осаджуються ацетоном. Концентрація ацетону в суміші досягає
92 % . Ця суміш відстоюється на холоді при температурі від -2 до
-5 °С протягом 10—12 год. Одержують кислий ацетонований осад,
який відокремлюють, промивають на нутч-фільтрі охолодженим
98 %-вим ацетоном і висушують на повітрі. Кислий ацетонова-
ний порошок розчиняють у воді підкисленою кислотою оцтовою,
і поступово додають розчин амоніаку до значення рН = 5,0. В ізо-
електричній точці осаджується лактогений гормон. Осад відокрем-
люють центрифугуванням і використовують для одержання
препарату лактину. Після відділення лактогеного гормону до остан-
нього додають амонієво-ацетатний буферний розчин (рН = 5,0)
і пропускають через колонку, заповнену катіонітом КМ-сефадекс
К-25. Після завершення сорбції кортикотропіну на іонообмінній
смолі проводять його десорбцію етанольним розчином амонієво-
ацетатного буфера. З елюату АКТГ осаджують етанолом. Осад ві-
докремлюють центрифугуванням, промивають етанолом, ацето-
нам і висушують на повітрі. Отримують суспензію АКТГ активністю
70—90 ОД/мг. Стандартизують АКТГ біологічним методом, актив-
ність виражають в одиницях дії (ОД). Жмих, який залишився,
після одержання АКТГ і лактину збирають і використовують для
одержання соматотропного, фолікулостимулювального, лютені-
зувального і тиреотропного гормонів.
За більш новими технологічними розробками очищення АКТГ-
сирцю здійснюється адсорбцією АКТГ оксицелюлозою із розчину
в кислоті оцтовій концентрацією 0,1 моль/л. АКТГ елююють з окси-
метилцелюлозою розчином 0,1 моль/л кислоти сульфатної і оса-
джують гормон із елюату ацетоном. На цій стадії очищення одер-
жують АКТГ з активністю 25 ОД/мг.
Запропоновано очищення шляхом зонального електрофоре-
зу на крохмалі, завдяки чому отримують препарат АКТГ із більш
високою активністю (75 ОД/мг).
У разі використання хроматографічної колонки зі смолою
УКС-50 отримують препарат із ще більшою активністю (100 ОД/мг).
94К
11.4.	ПРЕПАРАТИ З НАДНИРКОВОЇ ЗАЛОЗИ
Надниркові залози великої рогатої худоби служать
сировиною для одержання адреналіну і кортикостероїдів. Після
забою великої рогатої худоби надниркові залози видаляють не-
гайно протягом першої півгодини, заморожують або консервують,
оскільки адреналін як похідний пірокатехіну швидко окиснюєть-
ся у водному розчині. Розроблено технологію комплексної пере-
робки надниркових залоз із метою виділення біологічно-актив-
них речовин різної будови.
Надниркові залози здрібнюють у м’ясорубці з нержавіючої сталі
або з емалевим покриттям усередині. Фарш змішують із сухим
льодом і залишають на 36 год при температурі -2 °С . Цим дося-
гається інтенсифікація процесу екстракції. Екстрагування прово-
дять підкисленим спиртом 3 рази. Витяжки об’єднують, спирт
відганяють під вакуумом. Водний залишок упарюють до 1/15 по-
чаткового об’єму при температурі не вище 40 °С. Кубовий зали-
шок змішують із трьома частинами охолодженого ацетону і за-
лишають на 20 год при температурі 0—5 °С. Осад, що випав,
відокремлюють і відкидають. З рідини, яка залишилася, відганя-
ють ацетон під вакуумом. Водну витяжку ще раз (другий) відсто-
юють на холоду (5—10 °С). Витяжку відокремлюють від залиш-
ку, а залишок промивають 50 % -вим спиртом. Ці спиртові змиви,
а також змиви з куба після відгону спирту (див. вище), об’єдну-
ють і під вакуумом відганяють спирт. Водний залишок фільтру-
ють, фільтрат оброблюють охолодженим ацетоном. Осад відкида-
ють, а водний розчин концентрують під вакуумом і з’єднують
з основною витяжкою. Цю витяжку охолоджують і 3—4 рази
екстрагують дихлоретаном із розрахунку 3 л дихлоретану на 10 л
витяжки. У дихлоретан переходять кортикостероїди, а у водній
фазі залишається основна маса адреналіну.
Дихлоретанові витяжки з кортикостероїдами збовтують із не-
великою кількістю води, після чого суміш поміщають на 10—
12 год у холодильну камеру при температурі від -10 до -15 °С.
Водний шар, що відділився, містить деяку кількість адреналіну,
замерзає у вигляді шкірки, яка добре відокремлюється від дихлор-
етанової витяжки. Дихлоретанову витяжку випарюють під ваку-
умом до повного видалення дихлоретану. Залишок розчиняють у
70 %-вому спирті і залишають при 0 °С на 10—12 год. Спиртову
рідину фільтрують через папір і 3—4 рази обробляють петролей-
ним етером. З очищеного спиртового розчину під вакуумом вида-
ляють спирт, а залишок (сиропоподібну масу) розчиняють
в ізотонічному розчині натрію хлориду і консервують 10 % етило-
вого спирту. Цією самою рідиною розводять розчин із розрахунку
одержання 1 л із 25 кг надниркових залоз свиней і з 40 кг наднир-
247
кових залоз великої рогатої худоби. Після цього розчин доводять
до рН = 4,2...4,5 і останній раз витримують при температурі 2—
5 °С. Після стандартизації фільтрують через бактеріальний фільтр
і з дотриманням правил асептики заповнюють ампули.
Адреналін одержують із водної витяжки, відділеної від дихлор-
етану після виморожування, яку підлужують 25 %-вим розчином
амоніаку до значення рН = 9,2. Випадає адреналін-основа. Для
повноти його осадження рідину відстоюють протягом доби при
температурі 10—12 °С. Вистояну рідину фільтрують через воронку
Бюхнера, в якій збираються кристали адреналіну. їх промивають
міцним спиртом, а потім ефіром. Отриманий адреналін-сирець для
подальшого очищення розчиняють у воді, підкисленій кислотою
хлороводневою. Осад, що утворився, відфільтровують і промива-
ють послідовно: водою, спиртом, ефіром.
Випускають у вигляді адреналіну гідрохлориду та адреналіну
гідротартрату.
Адреналіну гідрохлорид (Абгепаїіпі йійгосіїїогійит). Білий або
трохи рожевий кристалічний порошок. Чистий і підсушений ад-
реналін розчиняють у розчині 0,01 моль/л кислоти хлороводне-
вої у співвідношенні 1 : 1000, консервують хлоробутанолом і нат-
рію бісульфітом; рН = 3,0...3,5. В асептичних умовах проводять
стерильну фільтрацію. Заповнюють звичайно або в ампули в стру-
мені інертного газу, або в склянки з оранжевого скла.
Адреналіну гідротартрат (Асігепаїіпі йуйгоіагігаз). Білий або
білий із сіруватим відтінком кристалічний порошок. Легко змі-
нюється під дією світла і кисню повітря. Добре розчинний у воді,
у спирті. Водні розчини адреналіну гідрохлориду (рН = 3,0...4,0)
більш стійкі, ніж спиртові розчини. Стерилізують при 100 °С 15 хв.
За дією адреналін гідротартрат не відрізняється від адреналі-
ну гідрохлориду.
Застосовують як місцеве судинозвужувальне, при простій формі
глаукоми.
Випускають адреналін гідрохлорид у флаконах по 10 мл
0,1 %-вий розчин для зовнішнього застосування і в ампулах по
1 мл 0,1 %-вий розчин для ін’єкцій; адреналіну гідротартрат
в ампулах по 1 мл 0,18 %-вий розчин для ін’єкцій і у флаконах
по 10 мл 0,18 %-вий розчин для зовнішнього застосування.
Зберігають у прохолодному, захищеному від світла місці.
Кора надниркових залоз людини виробляє велику кількість
стероїдних гормонів, які називаються кортикостероїдами. Вони
є похідними прегнану і за хімічною будовою можуть бути поділе-
ні на 11-дезоксистероїди, 11-оксистероїди і 17-оксистероїди.
Основними представниками першої підгрупи є альдостерон
і дезоксикортикостерону ацетат. Ці гормони впливають на обмін
електролітів і води в організмі.
248
До представників другої підгрупи (природних) глюкокортико-
стероїдів належать кортизол (гідрокортизон) і кортизон, які
активно впливають на вуглеводний і білковий обмін. Вони також
сприяють накопиченню глікогену в печінці, підвищують вміст
цукру в крові, спричиняють збільшення виділення азоту із сечею.
Глюкокортикостероїди виявляють протизапальну, десенсибілізу-
вальну і протиалергійну дію.
Кіркову частину надниркових залоз здрібнюють і екстрагують
ефіром, далі гормони переводять у спирт, а потім в ізотонічний
розчин натрію хлориду. Одержують кортин.
Кортин (Согііпит) — водний розчин очищеного екстрагента
кори надниркових залоз. Препарат має біологічні властивості гор-
монів кори надниркових залоз (регулювання мінерального, білко-
вого і вуглеводного обміну).
Застосовується при лікуванні хвороби Аддисона, загальної
адинамії.
Випускають в ампулах по 1 мл, активністю 10 ОД в 1 мл.
Кортизону ацетат (Согіівопі асеіав). Білий порошок, практич-
но нерозчинний у воді, малорозчинний у спирті.
Призначають усередину або внутрішньом’язово (у вигляді су-
спензії) за наявності показань до застосування глюкокортикосте-
роїдів. Усередину звичайно застосовують у перші дні лікування
по 0,1—0,2 г на добу (у 3—4 прийоми), потім дозу поступово змен-
шують до мінімальної, достатньої для підтримки терапевтичного
ефекту. Курсова доза при ревматизмі складає 3—4 г, внутрішньо-
м’язово вводять по 0,025—0,05 г 1 раз на добу або два рази з пе-
рервою у 8—12 год.
Гідрокортизон (НуйгосогНвопит). За своєю дією на організм
близький до кортизону, але трохи активніший. Дози при прийманні
всередину і введенні в м’язи складають 2/3 дози кортизону.
У медичній практиці застосовують: гідрокортизон, гідрокор-
тизону ацетат, гідрокортизону сукцинат.
Гідрокортизон (вільний спирт) використовується в основному
для виготовлення лікарських форм: гідрокортизону ацетат (Нуй-
ГОСОГІІ8ОПІ асеіаз) — зовнішньо застосовують у вигляді 1 %-вої
мазі при алергічних захворюваннях шкіри; мікрокристалічна
суспензія гідрокортизону, яку вводять внутрішньосиновіально по
5—25 мг; суспензія гідрокортизону ацетату 2,5%-вого для ін’єкцій
(Зиврепзіо Нуйгосогіівопі асеіаіі 2,5 % рго іпіесііопіЬив) в ампулах
по 2 мл і готують 0,5 %-ву очну мазь (Ип^иепіит Ііуігосогіізопі
асеіаіів 0,5 %); мазь гідрокортизонова 1 %-ва (Ип^иепіит
Иусігосогіівопі 1 %); мазь «Кортикоміцетин» (Пп^иепіит «Согіі-
сотусеііпит»). Мазі застосовують при запальних і алергічних
захворюваннях шкіри, у тому числі ускладнених мікробною фло-
рою, чутливою до лівоміцетину.
249
Гідрокортизону гемісукцинат (Нуйгосогіівопі Ііетівиссіпав).
Випускається для ін’єкцій у вигляді натрієвої солі в ліофілізова-
ній формі. Препарат застосовують у разі гострої недостатності
надниркових залоз, при бронхоастматичному статусі, для ліку-
вання шоку при інфаркті міокарда, для лікування тиреотоксич-
ного кризу.
Випускають в ампулах по 5 мл, які містять по 0,025 г препа-
рату або по 10 мл із 0,1 г препарату.
Преднізон (Ргейпівопит). Випускається звичайно у вигляді
преднізону ацетату (Ргейпівопі асеіав). За характером дії і пока-
заннями до застосування близький до кортизону, але в 3—5 разів
активніший і менше впливає на мінеральний обмін. Випускаєть-
ся у вигляді таблеток по 0,0011 і 0,0056 г.
Преднізолон (Ргейпівоіопит). Це дигідрований аналог гідро-
кортизону. За своєю дією і активністю близький до преднізону.
Застосовують при ревматизмі, інфекційному неспецифічному по-
ліартриті, бронхіальній астмі, при гострій лімфатичній і мієлоїд-
ній лейкемії та інших показаннях до застосування глюкокорти-
котероїдів.
Таблетки випускають із вмістом 0,001 і 0,005 г преднізолону.
Преднізолонгемісукцинат (Ргейпівоіопііетівиссіпаа). Випуска-
ється в ліофілізованому вигляді в ампулах по 0,025 г. Показання
до застосування такі ж самі, як для преднізолону. Застосовують
внутрішньовенно або внутрішньом’язово. Вміст ампули розчиня-
ють у 5 мл води для ін’єкцій, попередньо підігрітій до 35—37 °С.
Для місцевого застосування при шкірних захворюваннях ви-
пускають мазь преднізолонову 0,5 % -ву (5 г мазі в тюбиках із
вмістом преднізолону 25 мг). Застосовують при запальних і алер-
гічних захворюваннях шкіри немікробної етнології. Спосіб засто-
сування і протипоказання такі ж самі, як для мазі гідрокортизо-
нової.
Метилпреднізолон (Меіііуіргебпівоіопит). Це аналог предні-
золону. За своєю активністю близький до преднізону і преднізо-
лону, але не має мінералокортикоїдної активності, що забезпечує
краще перенесення препарату.
Випускається в таблетках по 0,004 г і в розчинній формі (у ви-
гляді натрію сукцинату) — сухий порошок в ампулах по 0,002
і 0,04 г для дорослих і по 0,008 г для дітей (із докладанням ампу-
ли з розчинником — водою для ін’єкцій).
Дексаметазон (Вехашеіііавопит). Характерною рисою хіміч-
ної будови дексаметазону є наявність у його молекулі атома фто-
ру. За своєю дією на організм близький до інших глюкокортико-
стероїдів, але більш активний, виявляє сильну протизапальну
і протиалергійну дію. За ефективністю 0,5 мг дексаметазону від-
повідають приблизно 3,5 мг преднізолону або 17,5 мг кортизону,
250
таким чином, він у 7 разів активніший від преднізолону та у 35
разів активніший від кортизону.
Показання до застосування в основному такі ж самий, як і для
інших аналогічних препаратів: ревматоїдний артрит, дерматози,
лімфогранулематоз, невротичний синдром. Добова доза для доро-
слих дорівнює 0,002—0,003 г.
Випускають у таблетках по 0,0005 г.
Зберігають у сухому, захищеному від світла місці.
Для застосування в офтальмологічній практиці за кордоном
випускають очні краплі: дексаметазону 0,1 %-ва очна суспензія
(у флаконах по 10 мл); офтан-дексаметазон, який містить в 1 мл
1 мг (0,1 %) дексаметазону 21-фосфату.
Ці краплі застосовують при кератитах, іритах, а також для
зменшення запальних явищ після очних операцій, травм.
Очно-вушні краплі «Дексона» («Бехопа») містять 0,1 %-вий
розчин дексаметазону натрію фосфату і 0,5 %-вий розчин неомі-
цину сульфату. Випускають у флакон-крапельницях по 5 мл.
Застосовують при кератитах, блефаритах, запаленні середньо-
го вуха та ін.
Синафлан (Зупаїїаппт). Білий із кремовим відтінком крис-
талічний порошок, практично нерозчинний у воді, розчинний
у спирті. Близький за будовою до преднізолону, дексаметазону,
але містить у молекулі два атоми флуору — у положенні С6 і С9.
Є активною основою мазі синафлану, аналогічною до активної осно-
ви і лікувального ефекту мазі «Синалар».
Мазь синафлану 0,025 %-ва (Пп£иепіит ЗупаНапі 0,025 %).
Мазь світло-жовтого кольору. Застосовують при місцевих запаль-
них захворюваннях шкіри і слизових оболонок, екземі, псоріазі
тощо.
Випускається в алюмінієвих тубах по 10 мл або 15 г.
Зберігають у сухому прохолодному місці.
Ферменти входять до складу всіх клітин і тканин
живих організмів і регулюють хід процесів, що лежать в основі
життєдіяльності організму. Різноманітність цих процесів свідчить
про існування великої кількості ферментів. Нині відомо близько
2000 ферментів, біля 100 із них отримано в кристалічному стані.
Як і всі білки, ферменти є високомолекулярними сполуками
з молекулярною масою від 10 000 до 1 000 000. Вони мають нестій-
ку структуру, дуже чутливі до змін рН середовища і температури.
Для кожного ферменту існує оптимум значення рН, при якому шви-
дкість реакції, яку вони каталізують, максимальна. Так активність
трипсину має оптимум при рН = 7,8, панкреатичної амілази — при
рН = 6,7...7,2. Відхилення значення рН у той чи інший бік призво-
дить до зниження швидкості ферментативної реакції. Ферменти,
оптимальна дія яких знаходиться в нейтральному або лужному се-
редовищі, цілком інактивуються кислим вмістом шлунка.
Оптимальне значення температури для більшості ферментів —
20—40 °С. Підвищена температура до 40—50 °С, як правило, при-
зводить до падіння ферментативної активності, а іноді й до цілко-
витої денатурації білків.
Згідно із сучасною класифікацією всі ферменти поділяють на
шість основних класів за типом реакції, яку вони каталізують:
1.	Оксидоредуктази.
2.	Трансферази.
3.	Гідролази.
4.	Ліази.
5.	Ізомерази.
6.	Лігази (синтетази).
Більшість ферментів, які випускає промисловість, у тому чис-
лі й для охорони здоров’я, належить до класу гідролаз.
Розрізняють ферменти:
—	прості білки, які при гідролізі утворюють тільки амінокис-
лоти;
252
—	ферменти-протеїни, що використовуються як лікарська
і діагностична сировина (пепсин, трипсин, папаїн, уреаза та ін.).
Складні ферменти, як правило, мають простетичну групу (ко-
фермент) небілкової природи, зв’язану білком різним ступенем
міцності. Роль коферментів у загальному механізмі біокаталізу
настільки важлива, що їх слід розглядати як окрему групу БАР із
різними механізмами дії.
Оскільки дуже важко одержати ферменти в гомогенному ста-
ні, а існуючі препарати містять, крім основної, і супутні ензима-
тичні активності, склалася практика класифікувати промислові
ферменти за основним, переважаючим компонентом:
—	амілотичні;
—	ліполітичні;
—	целюлозолітичні;
—	протеолітичні та ін.
Найбільш розвинута ферментативна промисловість у США,
Японії, Великій Британії, Німеччині, Данії, Нідерландах і Фран-
ції. Щорічний приріст обсягів виробництва ферментів за останні
25 років складав від 5 до 15 %.
У вітчизняній біотехнічній практиці існує певна система на-
йменування ферментативних препаратів, яка відображає основ-
ний фермент, джерело його одержання і ступінь очищення. На-
йменування конкретного препарату складається зі скороченої назви
мікроорганізму-продуцента і закінчення -ін. Наприклад, амілолі-
тичні ферментативні препарати, одержувані з культур мікроорга-
нізмів АврегдіШив огугае і Васіїїиз зиЬііІІіз, називають відповід-
но: амілориз-ін (амілоризін) і аміл-о-субтил-ін (амілосубтилін). Далі
йде індекс, який позначає спосіб вирощування мікроорганізму
і ступінь очищення ферментів від супутніх речовин. У разі поверх-
невого способу культивування за назвою ставлять — П, а в разі
глибинного — Г.
Для промислового виробництва лікарських препаратів станов-
лять інтерес доступні сировинні джерела, що містять ферменти
в таких кількостях, які забезпечують високий вихід і значну ак-
тивність препарату. В основному одержують ферменти із сирови-
ни тваринного і рослинного походження, а також за допомогою
мікроорганізмів.
12.1.	ВИРОБНИЦТВО ФЕРМЕНТІВ ІЗ СИРОВИНИ
ТВАРИННОГО ПОХОДЖЕННЯ
Органи та тканини тваринного походження і дотепер
є важливим джерелом сировини для виробництва ферментів. При
цьому використовують відходи м’ясопереробної промисловості (під-
шлункова залоза, слизові оболонки кишечнику свиней, сичуги
253
великої рогатої худоби, молочних телят, сім’яники статевозрілих
тварин). Накопичено значний досвід з їх переробки, розроблені
раціональні технологічні схеми одержання декількох препаратів
з одного сировинного джерела. Однак використання тваринної си-
ровини поєднано з багатьма труднощами, обумовленими перероб-
кою великої кількості тканинних матеріалів забійної худоби для
одержання необхідної кількості ферментів, створення спеціаль-
них умов для їх зберігання.
Лікарські ферментні препарати із сировини тваринного по-
ходження, що випускаються підприємствами медичної і біологіч-
ної промисловості країн СНД і ближнього зарубіжжя, наведено
у табл. 12.1.
12.1.1.	ПРЕПАРАТИ ФЕРМЕНТІВ
СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ШЛУНКА
Пепсин (Рерзіпит) — препарат, що містить протеолі-
тичний фермент. Сировиною для одержання пепсину служить сли-
зова оболонка шлунка свиней, де він утворюється у вигляді про-
ферменту — пепсиногену. Пепсиноген активується кислотою
хлороводневою, а також автокаталітично, тобто за допомогою мо-
лекул пепсину, які утворилися. При цьому від пепсиногену
(М. м. = 40 000) спочатку відщеплюється залишковий поліпеп-
тид, а потім інгібітор пепсину. Утворюється активний пепсин
(М. м. = 34 000). Пепсин належить до карбопротеїназ, які містять
залишки дикарбонових амінокислот в активному центрі, з оптиму-
мом значення рН = 1,5...2,5. При виділенні протеолітичного фермен-
ту основне завдання — отримати його в активній формі. Тому екс-
тракцію поєднують з автолізом. Здрібнені тканини заливають водою,
підкисленою кислотою хлороводневою до значення рН = 1,9...2,3.
Співвідношення сировини і екстрагента 10:1. Настоювання прово-
дять при температурі близько 40 °С, перемішуючи протягом 8 год
і повторно — 24 год. Лізати зливають, відокремлюють від верхнього
шару жиру, об’єднують, проціджують. Ферментну масу виділяють
висолюванням, для чого до лізату (значення рН = 1,9...2,3) при по-
стійному перемішуванні додають 20—25 % -вий розчин натрію хло-
риду. Пепсин, який виділився з розчину, спливає на поверхню. Його
відокремлюють, сушать у вакуум-сушильній шафі при температурі
35—40 °С, здрібнюють у фарфоровому кульовому млині і просіва-
ють. Стандартизують препарат за протеолітичною активністю (пере-
травлення білка курячого яйця): 10 г протертого білка в присутнос-
ті 0,1 г препарату в стандартних умовах повинні цілком розчинятися
через 3—4 год, створюючи опалесцентний розчин. Після визначен-
ня біологічної активності препарат змішують із цукровою пудрою.
Він являє собою жовтуватий порошок, солодкий на смак зі слабким
своєрідним запахом.
254
255
Таблиця 12.1
Лікарські ферментні препарати, що випускаються підприємствами медичної і мікробіологічної
промисловості країн СНД і ближнього зарубіжжя
Найменування	Джерела сировини	Підприємства- виробники	Ферменти (інгібітори), що зумовлюють терапевтичний ефект	Лікарські форми	Способи застосування	Фармакологічна ДІЯ
Абомін (АЬотіпиш)	Слизова оболон- ка шлунка те- лят і ягнят молочного віку	ВО «Мосхім» фармпрепарати (Росія)	Сума протеїназ	Таблетки по 0,02 г (50 000 ОД)	Перорально	Протеолітична, регулює процеси травлення
Андекалін (Апбесаііпшп)	Підшлункова залоза свиней	ВО «Бєлмед- препарати» (Бєларусь), ФАТ Феррейн (Росія)	Пепсин та інші протеїнази	Таблетки, вкри- ті оболонкою по 0,005 г (15 ОД), флакони по 5 мл (40 ОД)	Перорально, внутрішньо- м’язово	Розширює пери- феричні судини, знижує артері- альний тиск
Ацидин-пепсин (Асісііп- рерзіпит)	Слизова оболон- ка шлунка свиней	ВО «Бєлмед- препарати» (Бєларусь)	Пепсин	Таблетки по 0,25 і 0,5 г	Перорально	Протеолітична, регулює процеси травлення
Вірегатин (Уіге£аііпит)	Панкреатин	ВО «Бєлмедпре- парати» (Бєла- русь)	Трипсин, амілаза, ліпаза	Таблетки, вкри- ті оболонкою по 3 ОД	Перорально	Ліпотропна, гепатозахисна, антианемічна
Дальцекс- трипсин (Ьаісех Тгурзіпит)	Підшлункова залоза великої рогатої худоби	ВО «Бєлмедпре- парати» (Бєла- русь)	Трипсин криста- лічний	Перев’язуваль- ний матеріал	Місцево	Протеолітична, ранозагойна
256
Продовження табл. 12.1
Найменування	Джерела сировини	Підприємства- виробиики	Ферменти (інгібітори), що зумовлюють терапевтичний ефект	Лікарські форми	Способи застосування	Фармакологічна дія
Дезоксирибону- клеаза (ОезохугіЬо- писіеаза)	Підшлункова залоза і слизова оболонка ки- шечнику ВРХ	ВО «Узхімфарм» (Узбекистан)	Нуклеази	Ліофілізований порошок у фла- конах по 5, 10, 25 і 50 мг	Місцево, ендобронхіально	Лізуюча гнійні маси, проти- вірусна
Інгітрил (Іп£іїгі1иш)	Легені великої рогатої худоби	Виробництва медпрепаратів при м’ясокомбі- натах	Інгібітор протеї- наз	Ліофілізований порошок у фла- конах по 5 мл (6, 15 або 20 ОД)	Внутрішньо- венно	Інгібуюча протеоліз
Колагеназа (Соїіа^епаизит)	Підшлункова залоза забійної худоби	Виробництва медпрепаратів при м’ясокомбі- натах	Протеїназа	Ліофілізований порошок у фла- конах по 500 КО	Місцево, підко- н’юктивально, електрофорез, фонофорез	Протеолітична, специфічно діє на колагенові волокна
Лідаза (ЬуЦазиш)	Сім’яники великої рогатої худоби	НВО «Імунопре- парат», Москов- ський ендокрин- ний з-д (Росія); Київське під- приємство по виробництву бакпрепаратів; Харків, підпри- ємство «Віолік»	Гіалуронідаза	Ліофілізована аморфна маса у флаконах по 64 ОД	Місцево, під- шкірно, внут- рішньом’язово, електрофорез	Збільшуює про- никність тканин, що прискорює всмоктування лікарських речовин
						1
257
						
Лізоцим (Ьузогушиш)	Білок курячих яєць	ФАТ «Феррейн» (Росія)	Лізоцим	Аморфний поро- шок або пориста маса у флаконах по 50,100 і 150 мг	Місцево, внут- рішньом’язово	Бактеріолітична
Панкреатин (Рапсгеаііпит)	Підшлункова залоза забійної худоби	Виробництва препаратів при м’ясокомбінатах, ФФ «Здоров’я» (Україна)	Трипсин, амілаза, ліпаза	Порошок, ки- шечно-розчинні таблетки по 0,25 г	Перорально	Протеолітична, регулює процеси травлення
Пантрипін (Рапігіріп)	Підшлункова залоза ВРХ	Виробництва препаратів при м’ясокомбінатах	Інгібітор протеї- наз	Порошок у фла- конах по 12, 15 і ЗО ОД	Внутрішньо- венно	Ингібуюча протеоліз
Пепсиділ (Рерзкіііиш)	Слизова оболон- ка шлунка свиней	Виробництва препаратів при м’ясокомбі- натах	Протеїназ	Рідина у флако- нах по 450 мл	Перорально	Протеолітична, регулює процеси травлення
Пепсин (Рерзіпшп)	Слизова оболон- ка шлунка свиней	ВО «Бєлмедпре- парати» (Бєла- русь); виробни- цтва препаратів при м’ясокомбі- натах	Кисла протеїна- за	Порошок	Перорально	Протеолітична, регулює процеси травлення
Рибонуклеаза (КіЬописІеазиш)	Підшлункова залоза ВРХ	Виробництва препаратів при м’ясокомбінатах	Нуклеази	Порошок у фла- конах або ампу- лах по 20, 25 або 50 мг	Місцево, внут- рішньом’язово, інтрапл еврал ьно, ендобронхіально	Протизапальна, розріджує гнійні маси, мокроту, слиз
Закінчення табл. 12.1
258
Найменування	Джерела сировини	Підприємства- виробники	Ферменти (інгібітори), що зумовлюють терапевтичний ефект	Лікарські форми	Способи застосування	Фармакологічна дія
Ронідаза (Копісіазит)	Сім’яники ВРХ	Виробництва препаратів на м’ясо- комбінатах	Гіалуронідаза	Порошок у флаконах по 5 г	Місцево	Збільшує про- никність тканин
Сік шлунковий натуральний (Зиссиз ^азігісиз паіигаїіз)	Натуральний шлунковий сік собак і коней	Виробництва препаратів на м’ясо- комбінатах	Пепсин	Рідина у флаконах по 100 мл	Перорально	Протеолітична, регулює трав- лення
Трипсин криста- лічний (Тгірзіпиш сгузіаііізаіит)	Підшлункова залоза ВРХ	Виробництва препаратів на м’ясо- комбінатах	Протеїназа	Ліофілізований порошок у флаконах по 5 і 10 мг	Електрофорез	Протеолітична, протизапальна, лізує некротизо- вані маси і гній- ні ексудати
Фібринолізин (РіЬгіпоІузіпит)	Плазма крові людини	Київське підприємство по виробництву бакпрепаратів (Україна)	Фібринолізин	Порошок у флаконах по 20 000 і ЗО 000 ОД, ампули по 300 ОД	Внутрішньо- венно	Фібринолітична
Фібринолізин, плівки очні (РіЬгіпоІузіпит, МетЬгапиІае орЬіаїтісае )	Плазма крові людини	БДЗМІ (Україна); Імуногенний концерн (Росія)	Фібринолізин	Плівки по 40— 450 ОД в комір- ково-контурній упаковці	Місцево	Фібринолітична
						
259
						
Хімпсин (Скішорзіпиш)	Підшлункова залоза забійної худоби	Виробництва медпрепаратів при м’ясокомбі- натах	Альфа-хімотри- псин, трипсин	Порошок у флаконах або ампулах по 25, 50 або 100 мг	Місцево	Протизапальна, протеолітична, антисептична
Хімотрипсин (Скітоігірзіпит)	Підшлункова залоза забійної худоби	Виробництва медпрепаратів при м’ясокомбі- натах	Протеїназа	Порошок у флаконах по 5 і 10 мг	Місцево, внутрі- шньом’язово, інтраплеврально	Протеол ітич на, протизапальна, лізує гнійно- некротичні субстрати
Холензім (Скоіепгутит)	Підшлункова залоза і слизова оболонка тон- кого кишечнику забійної худоби	ВО «Бєлмедпре- парати» (Бєла- Русь)	Трипсин, амілаза, ліпаза	Таблетки по 0,3 г, вкриті оболонкою	Перорально	Поліпшує травлення, жовчогінна
Цитохром-С (Суіоскгошит-С)	Тканина серця великої рогатої худоби	Виробництва медпрепаратів при м’ясокомбі- натах	Цитохром-С	0,25 %-вий розчин у фла- конах по 4 мл, таблетки по 0,01 г, розчинні в кишечнику	Внутрішньом’я- зово, внутріш- ньовенно, перорально	Антигіпоксична, нормалізує тканинне дихання
Еластолітин (Еіазіоіуііпиш)	Підшлункова залоза свиней	Виробництва медпрепаратів при м’ясокомбі- натах	Еластаза	Порошок у флаконах по 20 або ЗО мг	Внутрішньо- м’язово, інтра- плеврально, інтратрахеаль- но, зрошення, електофорез	Протеолітична, муколітична
Застосовують при розладах травлення (гіпо- і анацидний гаст-
рит, диспепсія). Призначають усередину у вигляді розчину в по-
єднанні з ацидином (бетаїну гідрохлорид).
Зберігають у добре укупорених банках у прохолодному (2—
15 °С), захищеному від світла місці.
Ацидин-пепсин (Асісііп-рерзіпит). Випускають у таблетках по
0,5 і 0,25 г, які містять одну частину пепсину і 4 частини бетаїну
гідрохлориду. При введенні в шлунок бетаїн гідрохлорид легко
гідролізується з виділенням вільної кислоти хлороводневої.
Абомін (АЬотіпиш) — препарат, який містить суму протеолі-
тичних ферментів, одержують із слизової оболонки шлунка телят
і ягнят молочного віку. Він являє собою аморфний порошок із
специфічним запахом, солоний на смак (містить домішки натрію
хлориду).
Випускають у вигляді таблеток по 0,2 г, із вмістом в одній
таблетці 50 000 ОД.
Сік шлунковий натуральний (Зиссиз еазігісиз паіигаїіз). Одер-
жують за методом, запропонованим І. П. Павловим, через фісту-
лу шлунка при удаваному годуванні собак або інших тварин (ко-
ней). Препарат являє собою безбарвну прозору рідину, кислу на
смак, консервовану кислотою саліциловою (0,03—0,04 %). Він
містить усі ферменти шлункового соку, 0,45—0,51 % вільної кис-
лоти хлороводневої, значення рН = 0,8...1,2.
Застосовують при недостатній функції залоз шлунка.
Випускають у флаконах по 100 мл.
Зберігають у захищеному від світла місці, при температурі від
2 до 10 °С.
12.1.2.	ПРЕПАРАТИ ФЕРМЕНТІВ
ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ
Панкреатин (Рапсгеаііпит) — препарат містить фер-
менти підшлункової залози, головним чином трипсин і амілазу
і в незначній кількості ліпазу. Сировиною для одержання пан-
креатину служить підшлункова залоза свиней або великої рогатої
худоби.
У підшлунковій залозі протеолітичні ферменти утворюються
у вигляді проферментів: трипсиногену, хімотрипсиногену. Акти-
вування цих ферментів відбувається гідролізом того фрагмента їх
поліпептидного ланцюга, який маскує активний центр протеїназ.
При одержанні панкреатину активування проферментів підшлун-
кової залози здійснюють в екстракті в лужному середовищі,
в присутності іонів кальцію і з приманкою (панкреатин).
Тканини підшлункової залози забійних тварин здрібнюють на
машинах-вовчках і заливають водою, підкисленою льодяною кис-
260
лотою оцтовою 5 мл на 1 л води. Настоюють у реакторі з мішал-
кою протягом 4 год при температурі 10 °С. Екстракт відокремлю-
ють центрифугуванням або проціджуванням із наступним пресу-
ванням залишку. Для активування проферментів в екстракті
створюють середовище зі значенням рН = 8,1; додають кальцію
хлорид, щоб приготувати 0,05 г/моль розчин, і приманку — пан-
креатин. Настоюють 24 год при температурі 5 °С. Потім екстракт
підкислюють до значення рН = 6,0, і в ізоелектричній точці оса-
джують супутні речовини. Осад відокремлюють, обезжирюють
ацетоном і висушують у вакуум-сушильній шафі при температурі
не вище 40 °С. Здрібнюють у кульовому млині.
Стандартизують панкреатин за протеолітичною активністю —
здатністю перетравлювати білок казеїн у слаболужньому середо-
вищі. Панкреатин повинний містити в 1 г 25—33 ОД.
Застосовують при хронічних панкреатитах із недостатньою
функцією підшлункової залози.
Препарат випускають у вигляді порошку і таблеток, вкритих
оболонками, розчинними в кишечнику.
Зберігають у добре укупорених банках, у сухому, прохолодно-
му місці.
12.1.3.	ПРЕПАРАТИ ФЕРМЕНТІВ ПІДШЛУНКОВОЇ
ЗАЛОЗИ ВЕЛИКОЇ РОГАТОЇ ХУДОБИ
До препаратів ферментів підшлункової залози вели-
кої рогатої худоби належать:
—	дезоксирибонуклеази (ДНКази);
—	рибонуклеази (РНКази);
—	трипсин;
—	хімотрипсин;
—	інгібітор нуклеаз — пантрипсину та інсуліну.
Технологія одержання цих препаратів розроблена лаборато-
рією органопрепаратів Російського науково-дослідного інституту
м’ясної промисловості.
Принцип виробництва полягає в тому, що здрібнену підшлун-
кову залозу піддають автолізу, для чого змішують її з половин-
ною кількістю води і залишають на 18 год при температурі 12 °С.
Потім у реакторі з мішалкою проводять екстракцію методом біс-
мацерації водою, підкисленою кислотою ортофосфатною до зна-
чення рН = 2,0...2,5, при температурі не вище 5 °С. Перша маце-
рація проводиться з подвійною кількістю води протягом 16 год,
друга — з одноразовою, 1 год. Екстракти відокремлюють від жмиху
центрифугуванням і об’єднують. Жмих використовують для одер-
жання інсуліну, а з екстракту висолюють ферменти різними кон-
центраціями амонію сульфату (ДНКазу і РНКазу), додаючи крис-
261
талічний амонію сульфат до визначення ступеня насичення при
перемішуванні та охолодженні. Фільтрат використовують для
одержання хімотрипсину, трипсину і пантрипіну.
Висол розчиняють у воді й у водному розчині осаджують супут-
ні речовини додаванням амонію сульфату. Осад відкидають, а до
фільтрату додають розчин 5 моль/л натрію гідроксиду до значен-
ня рН — 4,5 і висолюють ДНКазу, повільно додаючи насичений
розчин амонію сульфату до ступеня насичення 0,4. Осад ДНКази
відокремлюють і піддають подальшому очищенню. З фільтрату
осаджують РНКазу висолюванням амонію сульфатом до ступеня
насичення 0,8. Висол, який містить аморфну РНКазу, відстоюють
при 4—5 °С протягом 40—48 год, рідину сифонують, а осад від-
окремлюють на нутч-фільтрі або центрифугуванням. Отриману
РНКазу очищують. З фільтрату, який містить комплекс фермен-
тів, амонію сульфатом при ступені насичення 0,7 висолюють хі-
мотрипсин, трипсин і пантрипсин.
Із суміші ферментів отримують неактивний хімотрипсиноген.
Для цього осад розчиняють у воді, підкисленій кислотою сульфат-
ною до значення рН = 3,0, при температурі не вище 5 °С і повіль-
но додають при перемішуванні розчин амонію сульфату. Потім
розчин підлужують розчином 5 моль/л натрію гідроксиду до зна-
чення рН = 5,0 і витримують при кімнатній температурі до пов-
ного осадження кристалічного хімотрипсиногену.
Із фільтрату і промивних вод, отриманих після відділення хі-
мотрипсиногену, виділяють трипсиноген висолюванням амонію
сульфатом при підкислюванні розчином 5 моль/л кислоти суль-
фатної до значення рН = 3,0.
Фільтрат, що залишився після виділення трипсину, підкис-
люють кислотою хлороводневою до значення рН = 2,5 при темпе-
ратурі 5 °С. З підкисленого фільтрату додаванням кристалічного
магнію сульфату висолюють пантрипін разом із супутніми білка-
ми. Останні видаляють коагуляцією при нагріванні розчину до
температури 90 °С протягом 1 хв і швидкому охолодженні до тем-
ператури 20—25 °С. Осад баластних речовин відокремлюють фільт-
руванням. До фільтрату, об’єднаному з промивними водами, по-
вільно при перемішуванні додають кристалічний амонію сульфат
і відстоюють протягом 12 год при кімнатній температурі. У ре-
зультаті утворюється два осади: аморфний і кристалічний. Тем-
ний аморфний осад пантрипіну відокремлюють від білого криста-
лічного осаду супутніх речовин. Осад пантрипіну розчиняють у воді
і діалізують. По закінченні діалізу розчин фільтрують, стандар-
тизують за сухим залишком і силою інгибуючої дії пантрипіну.
Проводять стерилізувальну фільтрацію, розливають у флакони
і піддають сублімаційному сушінню.
Очищення індивідуальних ферментів триває декілька днів
і складається із декількох багаторазово повторюваних операцій.
262
Проводять триразове висолювання ферментів амонію сульфа-
том до різного ступеня насичення, зміни значення рН. Щоразу із
фільтрату попередньо видаляють супутні речовини амонію суль-
фатом меншої концентрації, ніж застосовується при висолюванні
ферментів, потім здійснюють п’ятикратну перекристалізацію фер-
ментів. Хімотрипсиноген і трипсиноген активують до утворення
хімотрипсину і трипсину у відповідних буферних розчинах при
зниженій температурі і при додаванні кристалика трипсину. Зне-
солюють ферменти діалізом через целофанову плівку. Сульфатіони
осаджують барію хлоридом, а надлишок іона барію видаляють на
катіонах КУ-2. У знесолених розчинах ферментів установлюють
необхідне значення рН, визначають концентрацію сухої речовини
і розбавляють водою очищеною відповідно до кінцевого вмісту
сухого препарату у флаконах. Розведені розчини фільтрують че-
рез стерилізаційні фільтри, розливають у флакони і піддають суб-
лімаційному сушінню.
Дезоксирибонуклеаза (ПезохугіЬоппсІеаза) являє собою ліофі-
лізований білий порошок, добре розчинний у воді; значення рН
0,1 %-вого водного розчину складає 3,5—5,5. У водних розчинах
фермент нестійкий (термін придатності 12 год), термолабільний,
інактивується при температурі 55 °С. Активність визначають за
утворенням кислоторозчинних продуктів, які звільняються препа-
ратом із ДНК у певних умовах і виражають в одиницях активності
ОА. В 1 мг препарату має міститися не менше 1700 ОА.
Застосовують як засіб, що спричиняє деполімерізацію і розрі-
дження гною, і як засіб, що затримує розвиток вірусів, які міс-
тять ДНК (герпесу, аденовірусів та ін.). Призначають у вигляді
аерозолів для інгаляцій.
Випускають у герметично закупорених флаконах по 5, 10, 25
і 50 мг.
Зберігають у сухому, захищеному від світла місці, при темпе-
ратурі не вище 20 °С.
Рибонуклеаза аморфна (КіЬоппсІеазит атогрішт) — ліофілі-
зований порошок білого кольору, добре розчинний у воді. Актив-
ність визначають біологічним методом за кількістю кислотороз-
чинних речовин, які звільняються препаратом внаслідок гідролізу
рибонуклеїнової кислоти в певних умовах. 1 ОА відповідає 1 мг
препарату.
Застосовується місцево у вигляді аерозолів для інгаляцій, вну-
трішньоплеврально, внутрішньом’язово при захворюваннях, що
супроводжуються гнійно-некротичними процесами.
Випускають у герметично закупорених флаконах по 10, 25
і 50 мг.
Зберігають у сухому, захищеному від світла місці, при темпе-
ратурі не вище 15 °С.
263
Хімотрипсин кристалічний (Скутоігурзіпит сгузіаііізаіит) —
блискучі лусочки або порошок білого кольору, добре розчинний
у воді, значення рН 0,2 % -вого водного розчину складає 4,5—6,5.
Водні розчини швидко інактивуються.
Застосовують як рибонуклеазу.
Випускають у герметично закупорених флаконах, які містять
по 5 і 10 мг кристалічного хімотрипсину.
Зберігають у прохолодному (не вище 10 °С), захищеному від
світла місці.
Трипсин кристалічний (Тгурзіпиш сгузіаШзаіит) — пориста
маса або порошок білого кольору, добре розчинний у воді, значен-
ня рН 0,2 %-вого водного розчину складає 3,0—3,5. У нейтраль-
них і лужних розчинах препарат швидко руйнується.
Застосовують так само, як хімотрипсин.
Випускають у герметично закупорених флаконах або ампулах
по 5 і 10 мг.
Зберігають у сухому, захищеному від світла місці, при темпе-
ратурі не вище 10 °С.
Пантрипін (Рапігуріпиш) — інгібітор протеаз (трипсину, хі-
мотрипсину та інших), являє собою ліофілізований порошок жов-
туватого кольору, добре розчинний у воді. Стандартизують біоло-
гічним шляхом за здатністю знижувати активність трипсину.
В 1 г препарату міститься не менше 650 ОД.
Застосовують при панкреатитах, вводять внутрішньовенно. Ви-
пускають у герметично закупорених флаконах по 6, 12, 15, 20
і ЗО ОД.
Зберігають у сухому, захищеному від світла місці, при темпе-
ратурі не вище 20 °С.
12.1.4.	ПРЕПАРАТИ ФЕРМЕНТІВ ІЗ СІМ’ЯНИКІВ
Ронідаза (Копісіазит) — препарат, який містить фер-
мент гіалуронідазу, одержують із сім’яників статевозрілої вели-
кої рогатої худоби.
Сім’яники обробляють 2 %-вим розчином фенолу протягом
5—15 хв, ретельно промивають водою, знімають оболонку і по-
дрібнюють на млині-вовчку. Здрібнені сім’яники заливають фі-
зіологічним розчином, який містить 0,25 % хлороформу в спів-
відношенні 1,0 : 0,5, і екстрагують ронідазу при перемішуванні
протягом 35—40 хв. Екстракт відокремлюють фільтруванням, осад
віджимають під гідравлічним пресом, віджату рідину приєднують
до екстракту, розливають по касетах із нержавіючої сталі, сушать
методом сублімації. Висушений препарат здрібнюють у кульово-
му млині, герметично закупорюють.
Застосовують зовнішньо при лікуванні рубців (опікових, піс-
ляопераційних), контрактур суглобів.
264
Зберігають у захищеному від світла місці при кімнатній тем-
пературі.
Лідаза (Ьусіазит) — препарат гіалуронідазної дії. Для одер-
жання лідази здрібнені сім’яники великої рогатої худоби оброб-
люють розчином 0,1 моль/л кислоти оцтової у співвідношенні 1 : 2
при температурі 10 °С і перемішуванні протягом 4 год. Рідину,
що знаходиться над осадом, відокремлюють і ацетоном осаджу-
ють фермент гіалуронідазу. Осад розчиняють у воді і процес оса-
дження ацетоном повторюють три рази. Звільнений від ацетону
осад очищеної гіалуронідази розчиняють у воді, фільтрують через
стерилізувальні фільтри, розливають у флакони і висушують ме-
тодом сублімації.
Основними показаннями до застосування лідази є контракту-
ри суглобів, рубці після опіків і операцій, анкілозивний спонди-
лоартрит, гематоми тощо. Розчин уводять під шкіру.
Випускають у флаконах, що містять по 64 УО (умовних оди-
ниць) стерильної сухої речовини.
Зберігають у сухому, темному місці, при температурі не вище
15 °С.
12.2.	ВИРОБНИЦТВО ФЕРМЕНТІВ
З РОСЛИННОЇ СИРОВИНИ
12.2.1.	ДЖЕРЕЛА ОТРИМАННЯ ФЕРМЕНТІВ
Для одержання ферментів використовується також
і рослинна сировина. У багатьох випадках переваги рослин істотні:
— їх заготівля технологічно більш проста;
—	висушений матеріал можна компактно упаковувати і збері-
гати тривалий час в умовах, що не вимагають спеціального техно-
логічного обладнання.
Для виділення ферментів часто використовують насіння рос-
лин, багате на білки, і яке може зберігати ферментативну актив-
ність протягом багатьох років. До вад рослинної сировини можна
віднести сезонність її заготівлі і неоднаковий вміст ферментів
у різних частинах рослини та регіонах заготівлі.
Для виробництва протеолітичних ферментів у промислових
масштабах в основному використовують сировину, наведену в табл.
12.2.
Фармацевтичні виробництва нашої країни рослинні протеї-
нази не виробляють, оскільки більшість рослин, що їх продукує,
в основному зростають у тропічних країнах.
У лабораторії ферментних препаратів ДНЦЛЗ, яка є єдиною
за профілем своєї діяльності в країнах СНД, вперше отримано
рослинні препарати медичного призначення різної специфіки дії:
265
к.:
Таблиця 12.2
Сировина для виготовлення протеолітичних ферментів
Біологічно активні речовини субстанції	Джерела
Папаїн	Плоди динного дерева (Сагіса рара]а)
Хімопапаїн	Плоди динного дерева (Сагіса рара]а)
Фіцин	Пагони і листя смоківниці (Рісиз сагіса)
Бромелін	Плоди, стебла і відходи переробки ананасів (Апапаз сотозиз)
Кисла фосфатаза	Бульби картоплі (Зоїапит іиЬегозит)
Пероксидаза	Корені хрону звичайного (Агтогасіа гизіісапа)
—	уреаза зі столових кавунів (Сіігиііиз ииІ§агіз Ь.);
—	ліпаза з насіння чорнушки дамаської (1Уі§еІІа сіатазсепа Ь.);
—	Р-амілаза з пророслого насіння пшениці (Тгііісит аезішит Ь.);
—	|3-галактозідаза з насіння гороху (Різит заііиит Ь.);
—	інгібітор ліпази з насіння рапсу (Вгаззіса париз Ь.);
—	інгібітор трипсину з насіння люцерни (Ме(1іса§о заііма Ь.);
—	інгібітор амілази з пшениці (Тгііісит. аезііиит Ь.);
—	Р-фруктофуранідаза з насіння вівса (Аиепа заііиа Ь.).
Для виробництва ферментів можуть бути також використані
продукти бджільництва. Відомо, що бджолиний мед має дуже
виявлену активність ферменту амілази (діастази).
12.2.2.	ТЕХНОЛОГІЯ ФЕРМЕНТНИХ ПРЕПАРАТІВ
Технологія ферментних препаратів характеризуєть-
ся різко вираженим індивідуальним підходом, зумовленим харак-
тером вихідної лікарської рослинної сировини, властивостями фер-
ментів та супутніх їм речовин.
Зазвичай ферменти в рослинній сировині знаходяться у ви-
гляді складних комплексів, і для того, щоб їх одержати в криста-
лічному стані і біологічно активними, у першу чергу необхідно
підібрати такі методи виділення, щоб при цьому не втрачалася
їхня специфічна активність.
Загальні принципи технологічних прийомів, включаючи під-
готовку сировини та обладнання і закінчуючи одержанням очи-
щеного препарату, не є уніфікованими, а формуються і застосову-
ються залежно від завдань технології, типу та індивідуальних
особливостей ферменту.
Перед екстракцією ферменту вихідну сировину піддають здріб-
нюванню для руйнації клітин, використовуючи промислові мли-
ни (вальці, дезінтегратори, дисмембратори).
266
Як екстрагент ферменту використовують воду, водні розчини
органічних розчинників (спиртів, ацетону, ефіру, діоксану), роз-
ведені розчини кислот і лугів, розчини нейтральних солей, а та-
кож буферні розчини. Екстрагент підбирається індивідуально для
кожної рослинної сировини, що містить фермент. Гідролітичні
ферменти, наприклад, амілази і протеїнази, найбільш повно екс-
трагуються з рослинної сировини за допомогою води.
Екстракт, отриманий у результаті вибіркової екстракції, по-
ряд із ферментами містить супутні білки, ліпіди, пігменти, неор-
ганічні іони, полісахариди та інші речовини неферментної приро-
ди. Видалення супутніх компонентів і досягнення високого ступеня
очищення ферментного білка вимагає поєднання різних методів
виділення. На першій стадії очищення екстракту може бути ви-
користана кислотна денатурація, яка дозволяє за рахунок змі-
щення рН середовища перевести білки у нерозчинний стан. Іноді,
з обережністю, проводять їх температурну денатурацію шляхом
короткочасного прогрівання екстракту при температурах, які не
спричиняють денатурацію ферменту, що виділяється. Зазначені
методи можуть поєднуватися. Застосовують також осадження не-
активних домішок солями важких металів. З метою очищення
екстракту від компонентів, що відрізняються розмірами молекул,
застосовують діаліз через мембрани з певним розміром пор (цело-
фан, колодій, пергамент). Використовують також стандартні мемб-
рани з целюлози і її похідних. Електродіалізом користуються рід-
ко через небезпеку місцевого нагрівання і можливість небажаної
зміни рН.
Після попереднього очищення, а іноді і без нього, екстракт
піддають фракціонуванню органічними розчинниками, нейтраль-
ними солями, сорбції-десорбції на різноманітних адсорбуючих
матеріалах, очищенню за допомогою іонообмінних смол, гель-
фільтрації тощо.
Фракційне очищення. Для фракційного очищення із застосу-
ванням органічних розчинників використовують спирти (етанол,
метанол, ізопропанол, ацетон, інколи діоксан, діетилкарбінол,
ароматичні та гетероциклічні аміни).
Для зменшення денатураційного впливу дії осадження ведуть
при знижених температурах.
При фракціонуванні ферментів під дією солей часто викорис-
товують амонію сульфат, інколи застосовують натрію і магнію
сульфати та ацетати. На відміну від органічних розчинників, які
порівняно легко віддаляються центрифугуванням, сольові осад-
ники з отриманого матеріалу можна видалити діалізом, який по-
требує багато часу.
Ферменти мають здатність адсорбуватися на активованому
вугіллі, крохмалі і його похідних, гідроксидах цинку, магнію,
алюмінію, міді, на бетонітах, каоліні, гелі кальцію трифосфату,
целюлозі і її похідних та інших матеріалах.
267
Іонообмінна хроматографія. Іонообмінна хроматографія є більш
тонким і вибірковим методом очищення ферментів, в основі якої
лежить реакція обміну між іонітами і білками, що знаходяться
в розчині. Як іоніти використовують катіоніти, що містять кислі
радикали:
—	сульфометилцелюлозу (СМЦ);
—	сульфоетилцелюлозу (СЕЦ);
—	карбоксиметилцелюлозу (КМЦ);
—	фосфоцелюлозу (ФЦ).
Застосування знаходять також іоніти, що мають у своєму складі
основну групу:
—	аміноетилцелюлоза (АЕЦ);
—	діетиламіноетилцелюлоза (ДЕАЕЦ);
—	етилцелюлоза (ЕЦ);
—	триетиламіноцелюлоза (ТЕАЦ);
—	гуанідиноетилцелюлоза (ГЕЦ).
Розділення і концентрування. Для розділення і концентру-
вання ферментних білків часто застосовують метод гель-фільтра-
ції з використанням сефадексів — полімерних ланцюгів полісаха-
риду декстрину, з’єднаних через певні проміжки поперечними
зв’язками, що утворюють своєрідні молекулярні сита, здатні роз-
діляти білки за їх молекулярною масою.
Для концентрування ферментного білка часто використову-
ють ультрафільтрацію. Метод полягає у розділенні високомолеку-
лярних і низькомолекулярних сполук на селективних мембранах,
здатних пропускати низькомолекулярні сполуки під дією тиску.
Ультрафільтрація в 5—10 разів ефективніша за очищення з вико-
ристанням фракціонування етанолом.
Кристалізація ферментів. Кристалізація ферментів є склад-
ним методом їх очищення і застосовується для субстанцій, які
пройшли концентрування і багатоступінчасте очищення.
Кристалічний стан не є критерієм гомогенності ферментного
білка, а вимагає додаткового підтвердження іншими методами
(диск-електрофорезом у поліакриламідному гелі, ультрацентри-
фугуванням тощо). Методи і технологія кристалізації підбираються
індивідуально для кожного ферменту.
12.2.3.	ТЕХНОЛОГІЯ ОДЕРЖАННЯ
ІНДИВІДУАЛЬНИХ ФЕРМЕНТНИХ ПРЕПАРАТІВ
РОСЛИННОГО ПОХОДЖЕННЯ
Технологічний процес промислового виробництва фермен-
тів рослинного походження (табл. 12.3) складається в основному
з таких стадій:
—	екстракція лікарської рослинної сировини;
—	виділення й очищення ферменту;
268
—	висушування;
— стандартизація;
—	одержання лікар-
ських форм.
Уреазу (Цгеазшп) одер-
жують із насіння столово-
го кавуна (Сіігиііиз ииІ§а-
ґіз Ь.). Технологія цього
препарату розроблена
С. І. Дєхтярьовим (ДНЦЛЗ).
Попередньо здрібнене
насіння столового кавуна
за допомогою валкової
дробарки екстрагують у
реакторі при періодично-
му перемішуванні суміш-
шю розчину солей натрію
хлориду і натрію карбона-
ту (рН = 7,9...8,1) протя-
гом 2 год при температу-
рі 22±2 °С. Після закін-
чення зазначеного часу
вміст реактора переносять
на конус обертового ба-
рабана центрифуги. Як
фільтрувальний матеріал
використовують бязь,
якою покривають барабан
у два шари. Частота обер-
тання ротора центрифуги
3000 об/хв. Мутний екст-
ракт із приймача центри-
фуги переносять порція-
ми в стакан центрифуги.
Повторне центрифугуван-
ня здійснюють протягом
ЗО хв. Екстракт акуратно
зливають у посудину і по-
міщають у холодильну
шафу для охолодження до
10 °С.
Виділення уреази з ек-
стракту здійснюють у ре-
акторі його обробкою на-
сиченим розчином амонію
сульфату в буферному роз-
со
«4
І—*
я
сг
я
ч
ю
бЗ
Фармакологічна дія 1		Ліполітична, регулює проце- си травлення	Гідролізуюча
Способи застосування	Перорально	Реагент на сечовину
Лікарські форми  1	Таблетки із ки- шечно-розчин- ним покриттям по 0,15 г	Порошок для апарата «Штучна нирка»
Ферменти (інгібітори), що зумовлюють терапевтичний ефект	Ліпаза	Уреаза
Шдприємства- виробники	Одеське ВХФО (Україна)	НВО «Біолар» (Латвія)
Джерела сировини	Насіння чорнуш- ки дамаської (ІЇН&еІІа іїатаз сепа Ь.)	Насіння столо- вих кавунів (Сіігиііиз ииїдагіз Ь.)
Найменування	Нігедаза (М^есіазит) ‘	Уреаза (ІІгеазит)
269
чині (рН = 7,0) при періодичному перемішуванні. Суспензію оса-
ду білка, що утворилася, відстоюють протягом 6 год. Після закін-
чення зазначеного часу суспензію з реактора переносять порція-
ми в стакани центрифуги і центрифугують протягом 20 хв. Осад
супутнього білка відкидають, а рідину, що знаходиться над оса-
дом, знову подають у реактор.
Проводять друге висолювання, додаючи в реактор насичений
розчин амонію сульфату у кількості 1/2 об’єму від початкової.
Суспензію в реакторі залишають на 12 год. Після цього осад біл-
ка, який складається з активного ферменту, відокремлюють
центрифугуванням протягом ЗО хв при частоті обертання ротора
3000 об/хв. Отриманий осад розчиняють в очищеній воді і охоло-
джують у холодильній шафі до температури 10 °С.
Потім здійснюють фракційне осадження ферменту етанолом,
додаючи його в розчин у співвідношенні 1 : 2. Суспензію утворе-
ного ферменту переносять порціями в стакани центрифуги і центри-
фугують протягом 15 хв. Осад активного ферменту у вигляді ма-
зеподібної маси залишається на дні стаканів. Осад розчиняють
у воді очищеній і сушать методом сублімації з оптимальним ре-
жимом температур від -40 до ЗО °С. Тривалість заморожування-
висушування 2—3 год, досушування — 8—10 год.
Після висушування порошок фасують у склянки із оранже-
вого скла місткістю 0,2 л. Вихід препарату 0,3 %. Активність не
менше 1500 ОД Самнера в 1 г препарату або 100—200 ФО (фер-
ментних одиниць) в 1 мг білка.
Уреаза каталізує реакцію гідролізу сечовини на вуглекислий
газ і амоніак. Застосовують мікрокапсульовану уреазу для очи-
щення крові від сечовини і для проведення гемодіалізу в апараті
«штучна нирка».
12.3.	ВИРОБНИЦТВО ФАРМАЦЕВТИЧНИХ
ПРЕПАРАТІВ НА ОСНОВІ МІКРОБІОЛОГІЧНОГО
СИНТЕЗУ. ФЕРМЕНТИ
Основний напрям мікробіологічного синтезу — ви-
користання клітин мікроорганізмів для виробництва ферментів,
антибіотиків, вітамінів, алкалоїдів, амінокислот, органічних кис-
лот, полісахаридів та ін.
Промислове виробництво ферментних препаратів здійснюють
в основному з культур мікроорганізмів (табл. 12.4): плісеневих
грибків, бактерій, дріжджів, актиноміцетів. Останніми роками для
промислового виробництва ферментів використовують в основ-
ному міцеляльні гриби родів Азрегзіїїиз, Репісіїїіпит і ВНігориз,
а також організми-продуценти бактерій роду Васіїїиз, Езсіїегііііа
соїі та інших.
270
Вони здатні продукувати велику кількість різноманітних за
своїм складом ферментів, що обумовлено специфічними можли-
востями їх ферментативного апарата, високою здатністю до роз-
множення та адаптації в різних умовах навколишнього середови-
ща. Використовуючи культури мікроорганізмів, можна набагато
швидше одержати велику кількість біологічного матеріалу (біо-
маси) для наступного виділення ферментів. Для харчування мік-
робних клітин можуть бути використані різноманітні продукти
і відходи харчової промисловості (пшеничні і рисові висівки, кар-
топляна мезга, пшеничне лушпиння, соняшникова лузга тощо).
До вад мікробної сировини слід віднести значний обсяг робо-
ти, який передує препаративному виділенню ферментів (добір, ви-
рощування і ведення штамів-продуцентів, підготовку живильних
середовищ, дотримання умов стерилізації, вирощування, висушу-
вання тощо).
12.3.1.	СИРОВИНА ДЛЯ МІКРОБІОЛОГІЧНОЇ
ПРОМИСЛОВОСТІ
Для приготування живильних середовищ мікробіо-
логічної промисловості використовують сировину мінеральну, тва-
ринного і рослинного походження, а також синтезовану хімічним
шляхом. Речовини, що входять до складу живильного середови-
ща і які забезпечують розвиток культури і біосинтез обумовлених
продуктів, не повинні містити шкідливих домішок.
При виборі сировини необхідно враховувати його собівартість,
оскільки в мікробіологічному синтезі важливого значення набу-
ває вартість вихідних речовин і матеріалів.
Джерела вуглецю. Найбільш доступні для мікроорганізмів
вуглеводи, тому в лабораторіях, а також у багатьох промислових
біотехнічних процесах (у виробництві ферментів, антибіотиків,
амінокислот тощо) використовують глюкозу, сахарозу, лактозу
та інші вуглеводи. Однак зазначені вуглеводи є цінною харчовою
сировиною і досить дорогі. У зв’язку з цим у більшості багатото-
нажних мікробіологічних виробництв чисті вуглеводи заміняють
більш дешевими і доступними продуктами: відходами крохмаль-
но-потокового виробництва (меляса, гідрол), гідролізатами торфу
і рослинних відходів, побічними продуктами молочної промисло-
вості та ін.
Меляса — відходи виробництва цукру із цукрового буряка,
багаті на вуглеводи та інші цінні органічні і мінеральні речовини.
Меляса містить 70—80 % сухої речовини, у тому числі 45—60 %
сахарози, 0,25—2 % інвертного цукру, 0,2—3 % рафінози, 1,2—
3,4 % азотистих речовин. У її склад входять амінокислоти, орга-
нічні кислоти і солі, мінеральні речовини, деякі вітаміни. Меляса
широко використовується у виробництві амінокислот, ферментів,
дріжджів.
271
272
Лікарські ферментні препарати, що випускаються підприємствами
медичної і мікробіологічної промисловості країн СНД і ближнього зарубіжжя
Таблиця 12.4
Найменування	Джерела снровини	Підпрнємства- виробннки	Ферменти (інгібітори), які зумовлюють терапевтичний ефект	Лікарські форми	Способи застосування	Фармакологічна дія
Альфа-амілаза (Аїрйа-атуїазе)	ВасШиз зиЬШіз	ВО «Ензим» (Україна)	Альфа-амілаза	Порошок	Перорально	Амілолітична, регулює проце- си травлення
£-Аспарагіназа (і-азрага- Зіпазит)	Ескегіскіа соїі	ЕЗ МІС АН Латвії (Латвія)	£-аспарагіназа	Ліофілізований порошок у фла- конах 3000 або 10 000 МО (міжнародних одиниць)	Внутрішньо- венно	Протиракова
Аспераза (Азрегазит)	Азрег^Шиз огугае	ДЗ ДНЦЛЗ	Протеїназа	2 % -ва мазь у тубах по 15 і 25 г	Місцево	Протеолітична, лізує некротизо- вані тканини, фібринозні нальо- ти, гнійні маси
Ораза (Огахит)	Азрег^Шиз огугае	Вишньоволоць- кнн з-д фермент- них препаратів (Росія); Одеське ВХФО (Україна)	Амілаза, протеїназа	Гранули у флаконах по 100 г	Перорально	Амілолітична, протеолітична, регулює проце- си травлення
Пеніциліназа (РеійсШіпазшп)	ВасШиз Ііскепі/огтіз- 749/С	ВНЦА ВНДІА (Росія)	Пеніциліназа	Флакони, ампу- ли по 500 000 або 1000 000 ОД	Внутрішньо- м’язово	Інактивує пеніциліни
						
273
						Протеолітична, 1
Профезім (РгоГегіпиш)	ВасШиз зиЬННз	ХЗ «Прогрес» (Казахстан); НВО «Вектор» (Росія)	Протеїнази	10 %-ва суспен- зія у флаконах по 10 мл	Місцево	некролітична, протеотична
Солізим (Боїіхупит)	Репісіїіит зоїііит	Уманське ВО «Вітаміни» (Україна); ЕЗ ЮС АН Латвії (Латвія)	Ліпаза	Таблетки, розчинні в ки- шечнику, по 20000 ОД	Перорально	Ліполітична, регулює проце- си травлення
Сомілаза (Ботуїавит)	Репісіїіит зоїііит, ВасШиз зиЬНПз	ФАТ «Феррейн» (Росія); Уманське ВО «Вітаміни» (Україна)	Ліпаза, амілаза	Таблетки, розчинні в ки- шечнику, по 20 000 ЖОД і 300 ЛО (ліпо- літичних оди- ниць)	Перорально	Ліполітична, амілолітична, регулює проце- си травлення
Стрептодеказа (Бігеріойесааа)	Зігеріотусез Ііаетоіііісиз С.	ВО «Бєлмедпре- парати» (Бєла- Русь)	Іммобілізована стрептокіназа	Флакон по 1 000 000 і 1 500 000 ОД	Внутрішньо- венно	Пролонгована фібринолітична
Стрептокіназа (Бігеріокіпаашп)	— « —•	— * —	Стрептокіназа	Ампули по 600 ОД/мл	Внутрішньо- венно	Тромболітична
Стрептоліаза (Бігеріоііавшп)	.— « —		 4 		Стрептокіназа	Ампули по 250 000 або 500 000 ОД	Внутрішньовен- но, внутрішньо- артеріально	Тромболітична
Теридеказа (Теггісіесаза)	Азрегдіїїиз іеггісоїа		 « 		Іммобілізований терилітин	Флакони по 1 ПО (протеолі- тичній одиниці)	Місцево, можли- ве парентераль- не і внутрішньо- порожнинне введення	Протеолітична, протизапальна, ранозагоюваль- на
Закінчення табл. 12.4
Фармакологічна ДІЯ	Протеолітична, лізує гнійно- некротичні маси	Тромболітична
Способи застосування 1		Місцево, інгаляційно	Внутрішньо- венно, внутрішньо- артеріально
Лікарські форми	Порошок у флаконах по 200 ОД	Ампули по 250 000, 500 000 і 1 000 000 МО
Ферменти (інгібітори), які зумовлюють терапевтичний 1	ефект	Протеїназа і		Целіаза
Підприємства- виробники	ФАТ «Феррейн» (Росія)	1
Джерела сировини	1 1	Зігеріотусез Наетоіііісиз С.
Найменування	Терилітин (Теггіїуііпит)	Целіаза (Сеііаза)
Гідрол — відходи виробництва
глюкози з крохмалю. Вміст глюко-
зи складає до 80 % суми цукрів,
а інші 20 % — в основному продук-
ти неповного гідролізу крохмалю.
Поряд із цукром гідрол містить
органічні кислоти, мінеральні еле-
менти (фосфор, магній, залізо, нат-
рій). Гідрол використовують як де-
шевий замінник у хіміко-фарма-
цевтичних виробництвах.
Крохмаль картопляний (або
кукурудзяний) містить 98,5—
98,8 % крохмалю, 0,4—0,6 % бі-
лків, 0,6—0,7 % жирів, 0,12—
0,17 % зольних елементів.
Крохмаль використовують у фер-
ментній, хіміко-фармацевтичній
промисловості для вирощування
мікроорганізмів, що мають аміло-
літичну активність.
Кукурудзяна мука — субстрат,
який містить 60—70 % крохмалю,
близько 10 % інших вуглеводів,
10—12 % білків, 3 % жирів, 0,8—
1 % зольних елементів. Її викори-
стовують в основному у виробни-
цтві антибіотиків.
Пшеничні висівки — відходи
борошномельного виробництва, ви-
користовуються для приготування
живильних середовищ при твердо-
фазному способі культивування.
Висівки містять 16—20 % крохма-
лю, 10—12 % білків, 3—4 % жи-
рів, 10 % клітковини.
Джерела органічного азоту.
Для вирощування мікроорганізмів
широко використовують субстра-
ти, які містять органічні джерела
азоту (амінокислоти, білки). Най-
більш поширені в біотехнології
натуральні субстрати — кукуру-
дзяний екстракт, соєва мука, бу-
ряковий жом та інші досить до-
ступні та дешеві.
274
Кукурудзяний екстракт — побічний продукт крохмально-
патокового виробництва, що містить 40—50 % азотистих речо-
вин, в основному амінокислоти, і 10—12 % вуглеводів, вітамінів,
мікроелементів.
Соєва мука — багате джерело органічного азоту, в основному
у вигляді білків. Крім білків, у ній міститься до 20 % вуглеводів,
які здебільшого важко засвоюються організмом, 4,5—6,5 % міне-
ральних елементів, деякі вітаміни.
Буряковий жом. — відходи цукрового виробництва із цукрово-
го буряка. Він містить: білків — 8,9, жирів — 0,23, целюлози —
21,7, зольних елементів — 4,2, кальцію — 4,7, фосфору — 1,2 %.
Інші види сировини. Крім основних компонентів живильних
середовищ, у процесі ферментації часто використовують додатко-
ві види сировини — попередники, поверхнево-активні речовини
(ПАР), антибактеріальні препарати та ін.
Попередники — синтетичні продукти, що входять до складу
молекули цільового продукту і які додають у ферментаційне сере-
довище для інтенсифікації процесу біосинтезу. Наприклад, при
біосинтезі пеніциліну в культуральну рідину додають як поперед-
ник кислоту фенілоцтову, при біосинтезі еритроміцину — спирт
пропіловий, вітамінів В12 — 5,6-диметилбензимідазол.
Поверхнево-активні речовини в біологічних виробництвах ви-
користовують головним чином для піногасіння.
Антибактеріальні препарати (фурадонін, фурацилін) — для
підтримки асептичних умов.
12.3.2.	ТЕХНІЧНІ ЗАСОБИ ДЛЯ РЕАЛІЗАЦІЇ
ПРОЦЕСІВ ФЕРМЕНТАЦІЇ. ФЕРМЕНТАТОРИ
У мікробіологічних виробництвах використовують різ-
номанітні ферментатори. Умовно їх можна поділити на такі типи:
барботажні, ерліфтні, барботажно-ерліфтні з механічним перемішу-
ванням, барботажні з циркуляційним перемішуванням, з ежекцій-
ною системою та ін. За структурою потоків ферментатори можуть
бути апаратами повного перемішування або повного витіснення.
За способом введення енергії і аерації розрізняють апарати із вве-
денням енергії в газову фазу, у рідку фазу або комбіновані.
Об’єм виробничих ферментаторів може бути від 10 до 1000 м3
із механічним перемішуванням і барботажем. Ферментатори за-
звичай являють собою герметичні циліндричні посудини, висота
яких у 2—2,5 рази перевищує діаметр, найчастіше їх виготовля-
ють із нержавіючої сталі. У ферментаторах установлюють мішал-
ки турбінного, пропелерного та іншого типів. Діаметр мішалки
становить приблизно 1/3 діаметра апарата. У виробництві фермен-
тів поширені ферментатори з мішалками, під якими знаходиться
кільцеподібний або радіальний повітряний барботер. Для підтри-
275
Піногасник
Повітря І Компоненти
І І І І середовища
* Злив
Рис. 12.1. Схема колонного фер-
ментатора з контактними при-
строями:
1 — корпус; 2 — контактний при-
стрій (перфорована тарілка); 3 —
змійовик із холодоагентом; 4 — охо-
лоджувальна оболонка; 5 — труба
для спадного потоку рідини; б — від-
бійники; 7 — барботер
мування температури в апараті є по-
двійний кожух або теплообмінник на
зразок змійовика. Ферментатор облад-
наний арматурою і трубопроводами
для подачі живильного середовища;
води і пари; розчину, що регулює рН;
піногасників; повітря та інших мате-
ріалів.
Сучасні ферментатори укомплекто-
вують вимірювальними приладами
і регулювальними приладами для пі-
ногасіння, оглядовими люками.
Найголовніша вимога до апара-
тів — збереження стерильності, тому
вони мають бути доступними для оброб-
ки гарячою парою.
Робочий об’єм ферментатора зви-
чайно не перевищує 6/10 загального
об’єму. Вільний простір над поверх-
нею розчину використовується як бу-
ферний, де накопичується піна, і та-
ким чином запобігаються втрати
культуральної рідини. Дослідження
показали, що в рідині, яка піниться,
умови аерації кращі, ніж у перенаси-
чених розчинах, за умови постійного
перемішування і циркуляції шару
піни, тобто при неможливості трива-
лого перебування мікроорганізмів поза культуральною рідиною.
В інституті мікробіології ім. Кірхенштейна АН Латвії створено
ферментатор колонного типу об’ємом 100 м3 з контактними при-
строями (рис. 12.1).
Системи очищення повітря
Для забезпечення киснем культури мікроорганізмів
в умовах аеробного процесу при глибинній ферментації через оди-
ницю об’єму живильного середовища за 1 хв необхідно продути
0,5—2 об’єми повітря. Його треба очистити від механічних части-
нок, мікроорганізмів і хімічних речовин перед введенням у фер-
ментатор. Для очищення повітря зазвичай застосовують фільтра-
цію (рис. 12.2).
Повітря подають у систему під тиском 0,2 МПа. Для створен-
ня тиску найчастіше використовують турбо- або поршневі комп-
ресори. Перед подачею в компресор повітря очищується від грубих
частинок на масляних фільтрах. У ферментаторі воно проходить
276
Рис. 12.2. Схема очищення і стерилізації повітря:
1 — ресивер; 2 — холодильник; 3 — віддільник олії і водн; 4 —
пилові фільтри; 5 — компресор; 6 — турбокомпресор; 7 — індиві-
дуальний фільтр; 8 — загальний фільтр
через фільтри: спочатку через загальний, потім через індивідуаль-
ний. Ці фільтри виконують функцію холодної стерилізації повіт-
ря. Фільтри заповнюють гранульованим зернистим або волокнис-
тим фільтрувальним матеріалом, використовуючи гранульоване
вугілля і скловату, діаметр волокон яких 18 мкм. Останнім часом
почали використовувати спеціальне бактерицидне волокно. Товщи-
на фільтрувального шару зазвичай складає 0,4—0,75 м. Індиві-
дуальні фільтри часто заповнюють скловатою або бавовняною ва-
тою, активованим вугіллям.
Тривалість експлуатації фільтрів 1—1,5 год при температурі 120—
126 °С. Після стерилізації їх сушать у потоці сухого повітря протя-
гом 2—3 год. Фільтрувальний матеріал в індивідуальних фільтрах
заміняють через 1—2 місяці, у загальних — через 6—8 місяців.
Затримуюча спроможність фільтра:
Т] =	• 100 %,
N1
де — кількість мікроорганізмів у потоці атмосферного повіт-
ря, що наступає;
ЛГ2 — теж саме на виході з фільтру.
Як фільтрувальний матеріал можуть бути використані і спе-
ціально виготовлені пластинки, наприклад полівінілові, завтовш-
ки 1—2 мм із порами певного розміру. В обслуговуванні пластин-
часті фільтри простіші, ніж фільтри із скловолокном.
Системи контролю і керування
Щоб процес ферментації зробити керованим, опера-
тор має постійно отримувати інформацію про хід розвитку біо-
логічного агента і динаміки середовища культивування. Основні
показники, що характеризують ферментаційний процес такі:
277
Рис. 12.3. Система регулювання пінога-
сіння:
1 — лінія протитиску; 2 — посудина з олією;
З — мірна скляна трубка; 4 — регулятор з реле
часу; 5 — детектор; 6 — прохідний ізолятор;
7 — стік; 8 — Гумований електрод; 9 — чут-
ливий наконечник; 10 — вал мішалки; 11 —
піногасник; 12 — відбивач; 13 — кришка фер-
ментатора; 14 — фланцеве з’єднання; 15 —
оглядове скло; 16 — наконечник, що поступо-
во звужується; 17 — пробовідбірник; 18 — со-
леноїдний клапан
Фізичні показники: температура; тиск; введена потужність;
частота обертання мішалки; ціноутворення; швидкість потоку газу
(повітря); швидкість потоку середовища; в’язкість; турбулентність.
Хімічні показники: рН середовища; окисно-відновний потен-
ціал; вміст розчиненого 02 і С02; вміст 02 і С02 у газі; вміст вугле-
цю; вміст попередника: азоту, фосфору; М&2+, К+, Са2+, Ма+, Ге2+,
80^“ тощо.
Найважливішим показником процесу ферментації є вміст біо-
маси, субстрату, продукту і відсутність забруднення сторонньою
мікрофлорою.
Фізичний стан продуцента характеризує питома швидкість
росту, його морфологічний стан (розмір клітин, кількість клітин,
що діляться,), а також багато біохімічних показників (вміст РНК,
ДН, НАД, НАДН, АТР, АМР, активність ключових ферментів).
Більшість хімічних показників визначають, періодично від-
бираючи пробу, фізичні показники — постійно за допомогою вмо-
нтованих у ферментатор датчиків.
Для біотехнічних процесів
істотне значення має не тільки
температура і рН середовища,
але й вміст розчиненого кисню.
Для визначення рН і розчи-
неного кисню застосовують сте-
рильні електроди, вмонтовані
безпосередньо у ферментатор.
Для визначення розчинено-
го кисню застосовують ампер-
метричні срібно-свинцеві або
срібно-золоті електроди.
Істотний вплив на хід про-
цесу ферментації має ступінь
піноутворення субстрату. Для
субстратів, що дуже піняться,
використовують автоматизова-
ні системи піногасіння, що
включають як хімічні, так і ме-
ханічні засоби (рис. 12.3).
Сучасний біотехнічний про-
цес немислимий без застосуван-
ня ЕОМ для керування про-
цесом ферментації: підтримка
оптимальної величини рН, тем-
ператури, піноутворення, час-
тоти обертання мішалки, кіль-
кості розчинного кисню, швид-
кості подачі субстрату тощо
(рис. 12.4).
278
Перемішування
Піногасіння
Титранти
Титранти
Компоненти
живильного
Нагрівання
Інокулят
Охолодження
ЕОМ
і
Обчислювальна
система
&
Рівень піни
Температура
рН
еН
рО
Р
В'язкість
Оптична
густина
02 і С02 у
відхідному газі

Ферментатор
Рис. 12.4. Система керування процесом ферментації за допомогою ЕОМ
12.3.3.	ГЛИБИННИЙ АЕРОБНИЙ ПЕРІОДИЧНИЙ
ПРОЦЕС
Цей відносно сучасний метод має великі переваги
в порівнянні з більш ранніми методами поверхневого культиву-
вання. Застосування глибинного методу дозволяє підвищити ефек-
тивність використання виробничих площ, збільшити масштаби
виробництва, механізувати трудомісткі роботи і майже цілком ав-
томатизувати технологічний процес одержання біопродукту. Крім
того, вихід продукту підвищується, а небезпека зараження змен-
шується, хоча технології поверхневого способу культивування
більш економні, оскільки при його застосуванні собівартість про-
дукту і витрата електроенергії значно менші.
Більшість промислових ферментацій здійснюють періодичним
способом. При глибинному способі культивування розмноження
посівного матеріалу зазвичай відбувається у дві стадії: у цеху чи-
стої культури та у відділенні інокуляції. Кількість живильного
середовища в апараті не повинна перевищувати 60 % від загаль-
ного об’єму. Якщо культуру в інокулятор вносять із колб, то кіль-
кість посівного матеріалу складає приблизно 0,1 % від об’єму
середовища. Така невелика кількість посівного матеріалу вима-
гає тривалого періоду інокуляції (2—4 доби). Для посівних фер-
ментаторів використовують 10—12 % інокуляту від загального
об’єму середовища, тому за тривалістю приготування посівного
матеріалу треба стежити, щоб в апараті був оптимальний режим
культивування. Три рази в сушці збирають зразки для мікробіо-
279
логічного і біохімічного аналізів. Посівний матеріал для основної
ферментації готують у кількості 5—20 % від об’єму використову-
ваного живильного середовища.
12.3.4.	ГЛИБИННИЙ БЕЗПЕРЕРВНИЙ ПРОЦЕС
Процес ферментації може бути гомогенно або гетеро-
генно безперервним.
При гомогенно безперервному процесі в апараті, де відбува-
ється інтенсивне перемішування, усі параметри незмінні в часі.
При гетерогенно безперервному процесі декілька ферментаторів
з’єднані в батарею. Живильне середовище надходить у перший
апарат, готова культуральна рідина витікає з останнього.
Культивування мікроорганізмів у протоці через систему тру-
бок відбувається також за принципом гетерогенно безперервного
процесу. У цьому разі має місце безперервний потік живильного
середовища, але клітини не забезпечені постійними умовами рос-
ту (скільки апаратів, стільки й умов культивування). При безпе-
рервному культивуванні мікроорганізмів важливо регулювати
швидкості притікання живильного середовища і витікання куль-
туральної рідини, щоб запобігти вимиванню культури із системи.
У стерильних умовах безперервний проточний метод забезпечує
зберігання культури у фізіологічно активному стані тривалий час.
Безперервний процес можна використовувати в тому разі, якщо
культура при тривалому вирощуванні не втрачає здатності до син-
тезу (мутації, реверсії). При розробці методу безперервного куль-
тивування мікроорганізмів необхідно встановити оптимальний
склад середовища, швидкість подавання живильного середовища,
температуру, рН, аерацію тощо.
12.3.5.	ТВЕРДОФАЗНА ФЕРМЕНТАЦІЯ
Культивування на поверхні твердого середовища, як
правило, здійснюють у зволоженому твердому, сипучому або пас-
топодібному середовищі, вологість якого становить ЗО—80 %. Якщо
субстрат сипучий, то його окремі тверді частинки добре контакту-
ють із повітрям. Ріст мікроорганізмів у цьому разі відбувається
головним чином на поверхні твердих частинок, а також у порах,
заповнених водою або повітрям. Забезпечення мікроорганізмів ки-
снем утруднюється із зволоженням шару субстрату. Перемішуван-
ня шару не допускається, якщо культивуються міцеляльні мікро-
організми. Інша проблема при твердофазній ферментації —
відведення теплоти і підтримка сталої температури в усьому фер-
ментаційному середовищі.
Метод твердофазної ферментації широко використовують
в Японії для виробництва грибкових ферментів кислоти лимонної.
280
У Німеччині, Франції, Великій Британії від нього відмовилися,
оскільки він вимагає занадто великих площ для експлуатації. Крім
того важко запобігти зараженню мікроорганізмами, а вихід про-
дукту біосинтезу невеликий.
Наприклад, у виробництві грибкової амілази головним ком-
понентом живильного середовища є суміш пшеничних висівок
і крохмалю, іноді до них додають білкові відходи, солодові па-
ростки, одержані у виробництві пива, соєву муку і т. ін.
Для вирощування виробничої культури компоненти живильно-
го середовища змішують, розподіляють тонким шаром у кюветах,
зволожують міцеляльним розчином, який містить невелику кіль-
кість кислоти хлороводневої, стерилізують при тискові 0,15 МПа
протягом 1 год або гострою парою протягом ЗО хв, а потім охо-
лоджують.
В охолоджене до 35 °С живильне середовище вносять суспен-
зію спор Азрег^іііиз огугае.
Стерильне, засіяне спорами Азрегдіїїиз огугае живильне сере-
довище в кюветах поміщають у камери для вирощування, в які
подають очищене повітря, з певною температурою і відносною
вологістю. Через ЗО—36 год інкубації для культури гриба
Азрегдіїїиз огугае в цих камерах при температурі ЗО °С розвива-
ється маса споротвірного міцелію. Масу знімають, висушують і
здрібнюють для одержання сирої амілази або екстрагують для
одержання очищеної амілази.
Схема вирощування культури Азрег^Шиз огугае наведена на
рис. 12.5.
Технологічний процес поверхневого культивування цієї куль-
тури складається із семи стадій:
1.	Введення (одержання і підтримка росту) чистої культури
в лабораторних умовах.
2.	Приготування посівного матеріалу у відділенні чистої куль-
тури.
3.	Підготовка живильного середовища.
4.	Вирощування виробничої культури.
5.	Здрібнення готової культури.
6.	Сушіння.
7.	Розфасовка і упаковка готової продукції.
Описана схема поверхневого культивування вимагає значних
затрат ручної праці. Більш сучасний варіант, запропонований для
великотоннажного виробництва поверхневих культур плісеневих
грибків, передбачає використання механізованих установок для
вирощування із рознімними касетами і автоматичним розванта-
женням. При цьому виникає можливість вирощувати за добу 1,2 т
культури грибка. Така автоматизована система конструкції
РНДіФС (рис. 12.6) існує на Вишньоволоцькому заводі фермент-
них препаратів, який здійснює випуск лікарського ферментного
препарату ораза з поверхневої культури грибка Азрегдіїїиз огугае.
281
Рис. 12.5. Схема поверхневого культивування плісеневого гриба (Азрег^іііиз огугае):
1 — транспортер для подачі висівок і крохмалю; 2 — бункер для висівок і крохмалю; 3 —
стерилізатор живильного середовища; 4 — автоклав; 5 — шафа для стерилізації кювет; 6 —
препаративний стіл; 7 — камери стерилізації і вирощування посівної культури; 8 — реактор
для приготування посівної культури; 9 — камера стерилізації посівних кювет; 10 — заванта-
жувальний стіл виробничої культури; 11 — етажерки з кюветами; 12 — камера вирощування
виробничої культури; 13 — етажерка з готовою культурою; 14 — пристрій для здрібнювання;
15 — сушарка; 16 — фільтр; 17 — вентилятор
Підготовлене, простерилізоване і засіяне культурою грибка
Азрег^іііиз огугае живильне середовище завантажується в камери
вирощування і по рельсах подається у відділення вирощування,
через дифузори до камер подається кондиціоноване повітря. Ае-
рування культури здійснюється через вертикальні канали, що
знаходяться між кюветами, і через отвори в стінках кювет. Сис-
тема аерації розрахована на рециркуляцію та очищення потоку
повітря, підсмоктування свіжого повітря і підтримку умов, що
запобігають підсиханню культури, яка вирощується. Процес куль-
тивування проводять протягом 42—46 год. Після цього проводять
розвантаження камер вирощування на вібраційному столі, відді-
ливши попередньо вертикальну стінку кювети.
Звільнена від культури камера переміщається по рельсах
у відділення промивки, потім у стерилізатор і на вібраційний стіл
для нового завантаження.
Використання механізованої лінії з вирощування культури
грибка Азрег^іііиз огугае дає можливість підтримувати високий
рівень стерильності, що дуже важливо для цілеспрямованого син-
тезу амілази. У разі потреби можна оперативно локалізувати
й ізолювати інфікований матеріал, виключаючи небезпеку зара-
ження супутньою мікрофлорою інших камер.
282
Рис. 12.6. Лінія для вирощування культури плісеневого гриба (Азрег^Шиз огугае)
в кюветах із вертикальним шаром:
а — схема лінії; б — вигляд камери вирощування; в — кювета для вирощування культури;
1 — поворотний круг; 2 — вібраційний стіл для завантаження кювет живильним середовищем,
засіяним культурою гриба; 3 — стерилізатор камер; 4 — пристрій-штовхач; 5 — пристрій для
вирощування з кондиціонерами; 6 — стіл для розвантаження; 7 — корндор для вирощування
з кондиціонерами; 8 — транспортер; 9 — камера для вирощування; 10 — рельс
Вирощену поверхневу культуру грибка передають на стадію ек-
стракції, минаючи операцію сушіння, здрібнювання і фасування,
які мають місце при серійному виробництві «амілорозину — П».
12.3.6.	ГЛИБИННА ФЕРМЕНТАЦІЯ
Промисловий спосіб глибинної ферментації — склад-
ний багатоступінчастий процес, який включає декілька техноло-
гічних стадій. Нижче наведено основні з них.
12.3.6.1.	ПІДГОТОВКА СЕРЕДОВИЩА ДЛЯ КУЛЬТИВУВАННЯ
і	ПРОДУЦЕНТА ФЕРМЕНТУ І ПОСІВНОГО МАТЕРІАЛУ
1	(І СТАДІЯ)
Приготування і стерилізація живильного середови-
ща. Живильні середовища готують у спеціальних реакторах із
мішалками. Реактори, ферментатори, трубопроводи, арматуру
найчастіше виготовляють із нержавіючої сталі, особливу увагу
283
звертають на зручність для стерилізації живильних середовищ,
які використовують як для приготування чистої культури, так
і в цехах основної ферментації. Середовище готують у сировинно-
му або рецептурному цехах періодичним або безперервним мето-
дом, в окремих випадках приготування і стерилізацію його здійс-
нюють у ферментаторі.
На сучасних заводах застосовують безперервний метод приго-
тування. Для цього використовують два резервуари: в один уво-
дять вихідні речовини, а з іншого рідина витікає в змішувач без-
перервної дії. А потім за допомогою насоса подається в колону
для стерилізації, одночасно з якою використовуються парові ін-
жектори, або теплообмінник — труба в трубі.
При роботі з вертикально встановленою стерилізаційною ко-
лоною живильне середовище підводять знизу в простір між тру-
бами. У верхню частину колони подають пару під тиском 0,3—
0,4 МПа. Швидкість потоку середовища вибирають таку, щоб
кожна частинка живильного середовища знаходилася в зоні про-
грівання відповідний час.
Якщо для стерилізації середовищ застосовують відносно висо-
ку температуру (135 °С і вище) і об’єм витримування не переви-
щує декілька десятків літрів, замість резервуарів використовують
систему вертикально закріплених труб.
Теплообмінники пластинчастого типу використовують для
нагрівання і охолодження, середовища, процес стерилізації в них
легко автоматизується.
Вибір апаратури, технології приготування і стерилізації жи-
вильного середовища залежить від кількості і виду компонентів,
які попередньо розчиняють у підігрітій або гарячій воді. Якщо
за ступенем розчинності і стерилізації це можливо, то всі
компоненти розчиняють в одному розчині та в певній послідов-
ності. У противному разі їх розчиняють по окремих групах вихід-
них речовин, виходячи з їхніх фізико-хімічних властивостей,
стерилізують і з’єднують у змішувачі. Якщо середовище стери-
лізують у невеликих кількостях, весь об’єм середовища доводять
до температури 120 °С безпосередньо у ферментаторі або спеці-
альних котлах-стерилізаторах, витримують протягом ЗО—60 хв
(залежно від об’єму середовища і його складу) при 120 °С, а по-
тім охолоджують до 27—ЗО °С.
Приготування посівного матеріалу. Штами-продуценти фер-
ментів підприємства мікробіологічної або хіміко-фармацевтичної
промисловості отримують з академій і університетів України і країн
СНД у пробірках на зрізах агару або в ампулах. Кожна культура
має паспорт із докладним описом морфології, характеристики се-
редовища для культивування і збереження.
284
Перед початком технологічного процесу культуру розмножу-
ють у стерильних умовах на оптимальному складі середовища і при
дотриманні режиму вирощування (рН, температура, тривалість).
З поверхні зрізу агару її стерильно переносять у колбу місткістю
100—200 мл та інкубують у термостаті. Тривалість кожної стадії
вирощування 24 год.
Подальше розмноження посівного матеріалу зазвичай прово-
дять у два етапи: в цеху чистої культури та у відділі інокуляції.
Апарати першого етапу вирощування часто називають іноку-
ляторами, другого — посівними ферментаторами.
12.3.6.2.	ОСНОВНА ФЕРМЕНТАЦІЯ. РОЗВИТОК
ОРГАНІЗМУ-ПРОДУЦЕНТА ФЕРМЕНТУ
У ФЕРМЕНТАТОРАХ (II СТАДІЯ)
Для стерильної основної ферментації широко вико-
ристовують апарати об’ємом до 100 м3. Перед заповненням основ-
ного ферментатора середовищем його і систему трубопроводів про-
мивають водою, стерилізують гарячою парою під тиском, після
чого заповнюють охолодженим живильним середовищем. Посів-
ний матеріал для основної ферментації готують у кількості 5—
20 % від об’єму використовуваного середовища.
Процес розвитку мікроорганізму у ферментаторах проходить
при суворому контролі всіх стадій, точному виконанні регламен-
ту, умов розвитку організму-продуцента ферменту. Особлива ува-
га приділяється підтримці заданої температури культивування, ак-
тивної кислотності, рН середовища, ступеня аерації і швидкості
обертання мішалки. Враховується споживання організмом основ-
них поживних компонентів (джерела вуглецю, азоту та інших ви-
дів сировини), пильно контролюється утворення ферменту.
Особливу увагу при розвитку продуцента у ферментаторах звер-
тають на процес піногасіння. При продуванні повітря через куль-
туру мікроорганізму часто відбувається сильне утворення піни,
що суттєво порушує перебіг всього процесу розвитку продуцента
ферменту у ферментаторі.
Основна причина появи великої кількості піни — наявність
білкових речовин у середовищі і його висока в’язкість, зумовлена
накопиченням біомаси.
Для боротьби з піноутворенням у ферментаторах використову-
ють різні ПАР: рослинні олії (соєву, соняшникову), тваринний
жир (лярд, кашалотовий жир), а іноді й мінеральні масла (вазелі-
нове, парафінове), спирти і вищі жирні кислоти. Часто як піногас-
ники використовують спеціально синтезовані речовини (силіко-
ни, діазобутал-карбаміл та інші сполуки).
Багато речовин (олії, жири, спирти та ін.) — піногасників спо-
живаються продуцентами ферментів як додаткові джерела вуг-
285
лецевого живлення. При цьому часто спостерігається підвищення
виходу ферменту. Однак внесення піногасника знижує швидкість
розчинення кисню, що у свою чергу може негативно вплинути на І
розвиток мікроорганізму і його біосинтетичну активність.
Іноді використовуються механічні способи піногасіння (відсмок-
тування піни через спеціальні труби, руйнація бубльбашок піни
сильними струменями рідини, пари або газу і аеродинамічні).	;
Ферментацію припиняють, коли в середовищі накопичується
максимальна кількість корисного продукту. По закінченні проце-
су культуральну рідину охолоджують до 5—10 °С для забезпечен-
ня стабільності продукту і запобігання росту інших мікроорганіз-
мів і перекачують у резервуари, з яких вона поступово подається
на подальшу переробку (рис. 12.7).
Охолоджувач
Декантер
Резервуар
попередньої
обробки
Ультрафільтрація
чи
Теплообмінник
Бактеріальний фільтр
Рис. 12.7. Схема промислового одержання ферментів глибинним способом
Бактеріальний фільтр
Стандартизація продукту
।--1	І Накопичувач сухого
4	І	І концентрату
і
1
286
12.3.6.3.	ПОПЕРЕДНЯ ОБРОБКА КУЛЬТУРАЛЬНОЇ РІДИНИ
(III СТАДІЯ)
До складу культуральної рідини входять залишки використа-
ного живильного середовища, синтезовані метаболіти і клітинна
маса продуцента.
Для виділення продуктів біосинтезу використовують сепара-
тори, осаджувальні центрифуги, фільтрпреси, вакуум-барабанні
фільтри, ротаційно-вакуумні фільтри, відстійники.
Вибір обладнання залежить від масштабу ферментації, типу
клітин, властивостей культуральної рідини, місця локалізації
ферментів (у клітині, клітинній стінці, культуральній рідині).
Стадія попередньої обробки культуральної рідини в деяких
технологіях виробництва ферментів включає операцію руйнації
клітин і клітинних стінок за допомогою гомогенізаторів високого
тиску, ультразвуку, хімічною обробкою (електроліти, поліелект-
роліти, луги) і ферментаційні методи.
Біомасу грибків звичайно збирають прямим центрифугуван-
ням культуральної рідини або сепаруванням.
Бактеріальні клітини вимагають попередньої обробки культу-
ральної рідини шляхом флокуляції у крупніші коагулюючі скуп-
чення для збільшення ефективності їх поділу в центрифузі.
При нейтральній реакції середовища бактеріальні клітини в
культуральній рідині мають негативний заряд, обумовлений фос-
фатними або карбоксильними групами клітинної стінки. Флоку-
люючі агенти (амонію сульфат, кальцію хлорид) нейтралізують
заряд і сприяють утворенню великих агрегатів клітин, які легко
осідають із культуральної рідини.
Після попередньої обробки культуральну рідину центрифугу-
ють або декантують.
Альтернативою центрифугуванню служить фільтрація. Для
фільтрації невеликих об’ємів культуральної рідини використову-
ють нутч- і друк-фільтри, вакуум-барабанні і ротаційно-вакуумні
фільтри.
Прес-фільтри застосовують для обробки великих об’ємів рі-
дини.
12.3.6.4.	ВИДІЛЕННЯ ТА ОЧИЩЕННЯ ФЕРМЕНТУ
(IV СТАДІЯ)
Стадія виділення і хімічного очищення включає низ-
ку процесів: від обробки нативного розчину до сушіння готового
продукту.
Звичайно після центрифугування біомасу отримують у вигля-
ді густої рідини або пасти із вологістю 70—85 %. Клітинну масу
промивають, фільтрують, сушать, гідролізують, екстрагують із неї
287
необхідний фермент. Якщо ферменти знаходяться в розчині, біо-
масу використовують після відділення як побічний продукт, а по-
трібну речовину виділяють із розчину різними методами: осаджен-
ням, фільтрацією, екстракцією тощо.
Для одержання високоочищеного ферменту застосовують ви-
солювання, діаліз, електродіаліз, мембранну фільтрацію, гель-
фільтрацію, іонообмінну хроматографію, афінну хроматографію,
різні методи сорбції.
Концентрування розчинів, які містять ферменти, здійснюєть-
ся ліофілізацією, вакуум-випарюванням, виморожуванням.
12.3.6.5.	ОДЕРЖАННЯ ГОТОВОЇ ПРОДУКЦІЇ (V СТАДІЯ)
Після виділення і хімічного очищення ферменту його
необхідно висушити — видалити з отриманого препарату вільну і
зв’язану воду. Оскільки ферменти в основному термолабільні, для
їх висушування необхідно застосовувати методи, які не призво-
дять до втрати біологічної активності.
На сучасному етапі промислового одержання ферментів, вико-
ристовують різні методи зневоднення препаратів. Широкого по-
ширення набуло ліофільне сушіння ферментів, що здійснюється
при порівняно низьких температурах (від -10 до -15 °С).
При роботі із значними об’ємами розчину, що містить фермен-
ти, проводять висушування із застосуванням розпилювальних
сушарок. Однією з важливих операцій хімічного очищення фер-
ментів є кристалізація. Залежно від хімічної будови ферменту
і його фізико-хімічних властивостей застосовують такі методи кри-
сталізації: випарювання розчинника (ізотермічний), охолоджен-
ня гарячого розчину (ізогідричний), одночасне охолодження і ви-
парювання (комбінований), додавання в розчин інших речовин,
які знижують розчинність (висолювання), виморожування.
Після висушування препарат, якщо він нестійкий, необхідно
змішувати із стабілізатором або з наповнювачем (крохмалем, дек-
стринами, неорганічними нейтральними сполуками, тальком тощо).
12.3.7.	ІММОБІЛІЗАЦІЯ І СТАБІЛІЗАЦІЯ ФЕРМЕНТІВ
Іммобілізація ферментів — це підвищення їхньої ста-
більності. Як відомо, у клітинах ферменти знаходяться частіше
в «незв’язаній» формі, тобто прикріплені до певних структур і ло-
калізовані в органелах. Тому ферменти характеризуються неста-
більністю у разі дії низки фізичних і хімічних чинників і можуть
інактивуватися. Це має місце і при одержанні ферментів мікро-
біологічним шляхом, тому після досягнення у ферментаторі мак-
симальної активності ферментів необхідно якнайшвидше провес-
288
ти їх виділення. Причиною зниження активності можуть бути
протеази, які виділяються в середовище при автолізі клітин проду-
цента або в мікроорганізми, що утилізують фермент.
При використанні ферментних препаратів для каталізу різних
реакцій вільні ферменти досить чутливі до температури, рН сере-
довища, наявності різних речовин. Дію цих чинників може дена-
турувати білок. Крім того, вільні ферменти можуть бути викорис-
тані лише одноразово, їхня вартість досить висока.
Досягнення молекулярної біології сприяли детальному вивчен-
ню будови багатьох ферментів. Був розкритий амінокислотний
склад багатьох ферментних білків, їх просторова конфігурація,
виявлені активні центри, значення різних функціональних груп
у виявленні каталітичної активності ферменту. Це дозволило ство-
рити теоретичну базу для виробництва ферментів пролонгованої
дії або, як їх називають, іммобілізованих, фіксованих, або зв’яза-
них ферментних препаратів. Сутність іммобілізації ферментів —
прикріплення їх в активній формі до нерозчинної основи, вклю-
чення в гель або в напівпроникну мембранну систему.
Методи іммобілізації ферментів можна розділити на дві гру-
пи: включення в гель мікрокапсули і зв’язування з носієм адсорб-
ційним або ковалентним зв’язком. Найчастіше використовувані
методи іммобілізації показані на рис. 12.8. Схеми бід стосуються
першого методу, інші — другого.
Допускається прикріплення ферментів тільки за допомогою
функціональних груп, які не входять до активного центра і не бе-
руть участь в утворенні фермент-субстратного комплексу. Носій
ферменту, або матриця, може мати вигляд зернистого матеріалу,
волокнистої структури, пластинчастої поверхні, плівок або тканин,
ооп
порожнистих волокон, трубочок, капсул тощо. Має значення роз-
мір частинок носія, важливо, щоб він мав велику поверхню, тому
рекомендується використовувати невеликі частинки діаметром
0,1—0,2 мм. Носій ферменту може бути як природною (нативною)
речовиною, так і синтетичним полімером. Для іммобілізації широ-
ко застосовують целюлозу і її похідні — кислу карбоксиметилце-
люлозу і ацетилетилцелюлозу та ін. У воді целюлоза набухає, і її
гідроксильні групи приєднують ділянки молекул ферменту. Із син-
тетичних носіїв можна назвати карбоксильні або сульфоксильні
хлориди у вигляді полімерних іонообмінних"смол, діазотований
поліаміностерин, нітратні кополімери кислоти метакрилової та ін.
Процес іммобілізації ферментів можна продемонструвати на
прикладі зв’язування глюкоамілази з носієм ацетил етил целюлози.
Носій спочатку витримують протягом доби в очищеній воді для
набухання. Потім при перемішуванні до ацетил етил целюлози, що
набухла, додають спочатку натрій-ацетатний буфер (рН = 5,53),
потім — розчин очищеного ферменту. Після перемішування вно-
сять поперечно-зшивальний агент — глутаровий альдегід, який
утворює амідний зв’язок між аміногрупою носія і карбоксильною
групою ферментного білка. Через кілька годин отриманий препа-
рат промивають послідовно натрій-ацетатним буфером і розчином
натрію хлориду для видалення сорбованого на носії білка. Іммобі-
лізований у такий спосіб фермент зберігають під шаром води або
буфера при температурі 3—5 °С.
Ферменти можна прикріплювати до поверхні носія шляхом
сорбції до іонітів: до катіонів (які містять активні кислотні гру-
пи) або до аніонітів (які містять переважно основні групи).
Як сорбенти — носії ферментів часто використовують гель алю-
мінію гідроксиду або кальцію фосфату, діатоміт, модифікований
крохмаль, бентоніти, кізельгур та ін. Сорбцію ферментів здійсню-
ють або в колонках пропусканням розчину ферменту з певною
швидкістю через шар іоніту, або в реакторах, в яких сорбент пев-
ний час перемішують із розчином ферменту. Отриманий продукт
потім використовують як іммобілізований ферментний препарат.
Адсорбція ферменту на носії не забезпечує тривалої стабілізації.
Більш тривалу стабілізацію забезпечує іонообмінне зв’язування
ферменту, наприклад, на модифікованих іонообмінних целюлозах.
Широкого поширення набувають різні методи вміщення фер-
ментів у гель. У процесі полімеризації гелю молекули ферменту
зв’язуються на невеликих відстанях, і тоді фермент виявляється
замкнутим усередині комірки гелю. Розміри пор гелю повинні
бути менші за розміри молекул ферменту, але вони не повинні
перешкоджати доступу субстрату до ферменту. Для іммобілізації
ферменту з цілих клітин мікроорганізмів широко використову-
ють поліакриламідний гель, кальцію альгінат, крохмаль та ін.
290
Нині розроблено методи іммобілізації багатьох ферментів. Де-
які з них наведені нижче.
Адсорбція, або іонний обмін	Каталаза Рибонуклеаза а-Глюкозидаза Пепсин Трипсин Аспарагіназа
Включення в гель	Лактатдегідрогеназа Глюкооксидаза Пероксидаза Гексакіназа Рибонуклеаза Холінестераза Лужна фосфатаза Кисла фосфатаза а-Амілаза Трипсин Альдолаза
Поперечне «зшивання» із носієм	Лактатдегідрогеназа Глюкооксидаза Пероксидаза Рибонуклеаза Дезоксирибонуклеаза Трипсин Аденозинтрифосфатаза Альдолаза
Прикріплення до носія ковалентним зв’язком (азидний метод)	Рибонуклеаза Холінестераза Дезоксирибонуклеаза Інвертаза Трипсин Аспарагіназа Аденозинтрифосфатаза
Карбоїдний метод	Глюкооксидаза Пероксидаза Рибонуклеаза Лужна фосфатаза Дезоксирибонуклеаза Трипсин Аспарагіназа
Броміціан-метод	Ацетилхолінестераза Холінестераза Аспарагіназа
291
Метод діазотування	Глюкооксидаза Каталаза Пероксидаза Рибонуклеаза Лужна фосфатаза а-Амілаза Трипсин
Ізотіоціанатний метод	а-Амілаза Трипсин
Як бачимо з цих прикладів, один і той же фермент можна
іммобілізувати кількома методами. Так, лактатдегідрогеназу мож-
на ввести в гель, прикріпивши до носія поперечним зшиванням;
аспарагіназу — прикріпити до носія сорбційним шляхом або хіміч-
ним (ковалентним) зв’язком і т. ін.
Нині налагоджено промисловий метод фізичної іммобілізації
ферментів — включення ферменту у мікрокапсули і волокна.
В обох методах фермент залишається у своєму звичайному водно-
му оточенні, це забезпечує зберігання його активності і специфіч-
ності. При мікрокапсулуванні крапельки водного розчину ферме-
нту диспергують (розпиляють) в органічному розчиннику, і на
межі поділу фаз виникає оболонка (мембрана) за рахунок міжфа-
зної полімеризації або зниження розчинності близького за похо-
дженням полімеру, який спочатку був присутній в одній із фаз.
Як і в разі включення в гель, мембрана мікрокапсули проникна
для низькомолекулярних субстратів, але непроникна для фермен-
ту. Розміри капсул складають десятки або сотні мікрон, і вони
легко відокремлюються від розчину фільтруванням.
Дуже поширений метод іммобілізації — включення ферменту
у волокна. Спочатку одержують емульсію водного розчину фер-
менту (або суспензію сухого ферменту) в органічному розчинни-
ку, який містить полімер, здатний утворювати волокна. Найчас-
тіше використовують триацетат целюлозу, а також нітроцелюлозу,
етилцелюлозу тощо. Потім цю емульсію продавлюють через тонкі
отвори в інший розчинник, який спричиняє коагуляцію поліме-
ру. Утворюються волокна, які містять мікрокрапельки (близько
1 мікрона) водного розчину ферменту. Іммобілізація завжди по-
в’язана із втратою частини активності ферменту, оскільки при
зв’язуванні молекули ферменту з носієм може бути порушений
вільний доступ субстрату до активного центра, або деякі реакцій-
ноздатні групи активного центра використовуються для зв’язу-
вання ферменту з носієм. Крім того, при іммобілізації у ферменту
може змінитися конформація молекули з втратою активності або
відбудеться часткова денатурація молекули.
Незважаючи на втрату від 10 до 90 % активності ферментів
при іммобілізації, а також на деяке зменшення швидкості реакції
292
внаслідок утруднення дифузії субстрату, іммобілізовані ферменти
мають значні технологічні переваги порівняно з незв’язаними.
Дуже важливо те, що іммобілізовані ферменти можна від-
окремити від продуктів реакції і використовувати багаторазово
та що фермент не забруднює продукт. При іммобілізації стає мож-
ливим змінювати і цілеспрямовано модифікувати властивості фер-
менту. І, нарешті, іммобілізовані ферменти звичайно більш ста-
більні до дії температури і рН середовища.
12.3.8.	ІНГІБІТОРИ ФЕРМЕНТІВ
Існують речовини різної хімічної природи, здатні
гальмувати перебіг біохімічних реакцій, в яких фермент є каталі-
затором. Гальмування може бути як оборотним, так і необерне-
ним. Інгібітори відповідно поділяють на оборотні і необернені.
При дії оборотних інгібіторів активність ферменту можна відно-
вити видаленням інгібітору, наприклад, із використанням селек-
тивних мембран або діалізу. При дії оборотних інгібіторів актив-
ність ферменту не відновлюється.
Коли інгібітор за своєю структурою подібний до біоспецифічно-
го субстрату конкретного ферменту, відбувається його приєднан-
ня до активної ділянки каталізатора. Інгібітор заважає приєднан-
ню субстрату, гальмування припиняється. При неконкурентному
інгібуванні інгібітор приєднується не там, де зв’язується субстрат,
і від внесення надлишку субстрату фермент не звільнюється. У разі
неконкурентного інгібування фермент—фермент може одночасно
зв’язуватися як з інгібітором, так і з субстратом. Існують інгібі-
тори і змішаної дії, що залежить від структурних особливостей
інгібітору і ферменту. Змішаний тип інгібування може виникати
і в разі, коли інгібітор з’єднується не з вихідним фермеит-суб-
стратним комплексом, а з проміжними продуктами, що утворю-
ються в процесі реакції.
Інгібіторами ферментів є солі важких металів, речовини, які
специфічно впливають на сульфгідрильні угруповання фермент-
ного білка (органічні сполуки меркурію, арсен), специфічні білки
рослин, мікроорганізмів і тварин, полісахариди, антибіотики, та-
ніни та ін.
Збори (бресіез) — це суміші різаної або грубоздрібне-
ної рослинної лікарської сировини (крім рослин, що містять силь-
нодіючі речовини), до яких іноді додають солі, ефірні масла або
інші речовини. У перекладі з латинського слово «збір» означає
«рід», «вид» (певний вид або суміш різних видів лікарських рос-
лин).
Людина ще з глибокої давнини мала значний запас відомостей
про лікарські властивості різних рослин і широко застосовувала
їх. Збори зберегли своє значення дотепер завдяки наявності в ро-
слинній сировині діючих речовин в нативному вигляді, простоті
приготування і застосування, доступності сировини.
Вадами зборів є: незавершеність лікарської форми (хворий має
приготувати чай, полоскання і т. ін.) і неточність дозування (для
недозованих зборів).
При заводському виробництві є можливість подальшого удо-
сконалення цієї лікарської форми: поліпшення якості подрібнен-
ня та однорідності змішування; усунення основної вади зборів —
неточності дозування при застосуванні.
13.1. КЛАСИФІКАЦІЯ ЗБОРІВ
Збори класифікують на дозовані (Зресіез (ііуізае)
і недозовані (Зресіез ішііуізае). Дозовані збори можна поділити на
звичайні, пресовані і розчинні чаї.
За своїм складом збори можуть бути прості і складні.
Прості — виготовлені з одного виду лікарської рослинної сиро-
вини, складні — із декількох рослин та інших лікарських засо-
бів.
Крім того, збори класифікують за способом застосу-
вання на збори для внутрішнього, зовнішнього застосування
904
і курильні (інгаляційні) збори. Збори для внутрішнього застосу-
вання бувають в’яжучі, жовчогінні, потогінні, гіркі (апетитні),
грудні, заспокійливі, проносні, вітрогінні, вітамінні і т. ін. Збори
для зовнішнього застосування поділяють на збори для полоскань,
для припарок або пом’якшувальні, для ванн тощо. Курильні збо-
ри використовуються для безпосереднього введення диму, який
містить леткі діючі речовини, в легені.
13.2. ПРИГОТУВАННЯ ЗБОРІВ
Приготування зборів в промислових умовах склада-
ється з таких стадій:
1.	Подрібнення.
2.	Просіювання.
3.	Змішування.
4.	Пакування та оформлення.
Подрібнення. Для кращого вивільнення діючих речовин рослин-
ну сировину, що входить до складу зборів, майже завжди подріб-
нюють. Сировину, яка входить до складу зборів, здрібнюють окре-
мо, залежно від структури і виду. Листя, траву, кору, корені
і кореневища ріжуть на траво- і коренерізках. Корені і кореневища
потім подрібнюють на валкових або інших млинах. Плоди, насіння
і шкірясті листки (мучниці, брусниці або евкаліпта) здрібнюють за
допомогою різних млинів. Квітки, за винятком липового цвіту, ко-
ров’яку і ромашки аптечної, використовують цільними.
Ступінь подрібнення рослинної сировини визначається при-
значенням збору. Збори для приготування настоїв і відварів (Зресіез
асі іпіизиш еі (іесосіиш), призначені для приймання всередину
(чай), полоскань і примочок, повинні мати такі розміри части-
нок: листя і трави — 4—6 мм, стебла, кора і корені — 3 мм,
плоди і насіння — 0,5 мм; курильні збори (Зресіез їшпаїез) —
З мм; збори для ванн (Зресіез рго Ьаіпео) — 2 мм.
Просіювання. Після подрібнення збори обов’язково мають бути
очищені від пилу просіюванням через сито № 32 із розміром отво-
рів 0,2 мм.
Змішування. Складові частини збору змішують у змішувачах
з обертовим корпусом. Отримати однорідну за своїм складом су-
міш досить важко, тому що окремі частинки збору мають різний
розмір, форму, масу і можуть розшаровуватися.
Якщо до складу збору входять ефірні масла або солі, то їх по-
передньо розчиняють: ефірні масла в етанолі, солі — у воді; отри-
маними розчинами обприскують один із компонентів або весь збір.
Якщо розчини водні, зволожений збір ретельно перемішують і під-
сушують у сушильних шафах. Вологий рослинний матеріал дуже
легко піддається ферментативному і мікробному псуванню. Темпе-
295
ратура сушіння не повинна перевищувати 60 °С, щоб уникнути де-
натурації складових частин рослинної сировини. Якщо ж розчини
спиртові, збір сушать на відкритому повітрі до видалення спирту
при частому перемішуванні. Маса збору після висушування повин-
на дорівнювати сумарній масі рослинної сировини та інших уведе-
них у збір інґредієнтів.
Пакування зборів. Збори відпускають у картонних коробках,
що викладені ізсередини пергаментним папером, або в подвійно-
му паперовому пакеті по 50, 100, 150 і 200 г. На етикетці вказу-
ють склад збору та обов’язково спосіб вживання.
Перспективною формою випуску зборів є брикети на зразок
пресованої дозованої лікарської сировини.
13.3.	ОКРЕМА ТЕХНОЛОГІЯ ЗБОРІВ
Офіцинальним є збір протиастматичний (Зресіез апіі-
азішаіісае). Склад цього збору такий: листя беладони — 2 части-
ни, листя блекоти — 1 частина, листя дурману — 6 частин, на-
трію нітриту — 1 частина. Здрібнені до 3 мм листя змішують,
обприскують розчином 1 г натрію нітриту в 2 мл води, ретельно
перемішують до однорідного зволоження всієї маси і сушать при
температурі не вище 60 °С до одержання 10 частин.
Вміст алкалоїдів у препараті має бути 0,2—0,25 % від загаль-
ної маси, вологи — не більше 12 %, золи — не більше 25 %.
Випускають збір у вигляді порошку (в упаковці по 80 г) і у ви-
гляді цигарок (по 20 штук) під назвою «Астматол» (Азітаіоіит).
Застосовують при бронхіальній астмі. Спалюють половину чай-
ної ложки порошку і вдихають дим або викурюють сигарету, що
містить зазначений препарат. Запалений порошок повільно і рів-
номірно жевріє до повного озолення.
Зберігають у сухому, прохолодному, захищеному від світла
місці.
Численні прописи зборів є неофіцинальними, і їх якість нор-
мується ФС і технічними умовами (ТУ У). Часто збори подібної
лікувальної дії мають різний склад. Існує, наприклад, по чотири
прописи грудного і в’яжучого зборів; по три сечогінного, потогін-
ного, вітрогінного; два прописи проносного та ін. (табл. 13.1).
Нині відзначається тенденція до заміни зборів аналогічними
сумарними препаратами, а саме повністю і швидкорозчинними
лікувальними чаями. Технологія таких чаїв полягає в тому, що
рослинну сировину ретельно екстрагують, потім точно розрахова-
ну кількість витяжок із різної рослинної сировини змішують
і подають у розпилювальну сушарку. При цьому продукт швидко
зневоднюється в разі дотримання технологічних умов. Отрима-
ний порошок дозують і упаковують в одноразові герметичні паке-
ти з фольги або спеціальних видів паперу.
296
Таблиця 13.1
Приклади зборів
Назва збору	Склад	Композиції (частини за масою)			
		1	2	3	4
Грудний	Бруньки соснові	—	—	1	—
(Зресіез	Листя мати-й-мачухи	2	4	—	2
ресіогаїез)	— подорожника	—	3	—	—
	— шавлії	—	—	1	—
	Трава материнки	1	—	—	—
	Корінь алтею	2	—	2	2
	— солодки	—	3	2	2
	Плоди анісу	—	—	1	—
	— фенхелю	—	—	—	1
Заспокій-	Листя м’яти перцевої	2	—	—	—
ливий	— трилисника	2	—	—	—
(Зресіез	Супліддя (шишки) хмелю	1	—	—	—
зеНаііуае)	Корінь та валеріани кореневища	1	—	—	—
Жовчогін-	Суцвіття безсмертника пісчаного	4	4	—	—
НИЙ	Листя м’яти перцевої	2	2	—	—
(Зресіез	— трилисника	3	—	—	—
скоіадояае)	Трава і суцвіття водяного деревію	—	2	—	—
	Плоди коріандру	2	2	—	—
В’яжучий	Плоди черемхи звичайної	6	—	—	—
(закріплю-	— чорниці звичайної	4	—	—	—
вальний)	Супліддя вільхи	—	7	—	—.
(Зресіез	Кореневища гірчаку зміїного	—	3	8	5
а<І8ІГІ£ЄП-	— щавлю кінського	—	—	—	5
іез)	— перстачу прямостоячого	—	—	2	—
Сечогінний	Листя мучниці	6	4	—	—
(Зресіез	— берези бородавчастої	—	—	5	2
діигеіісае)	Трава хвоща польового	—	—	5	4
	Квіти волошки синьої	2	—	—	—
	Корінь солодки	2	2	—	—
	Плоди ялівцю звичайного	—	4	—	4
Потогінний	Суцвіття липи	5	—	2	—
(Зресіез	Плоди малини	5	4	2	—
сііаріюгеїі-	— анісу	—	—	2	—
сае)	Листя мати-й-мачухи	—	4	2	—
	— брусниці	—	—	2	—
	Трава материнки звичайної	—	2	—	—
297
Закінчення табл. 13.1
Назва збору	Склад	Композиції (частини за масою)			
		1	2	3	4
Протиге-	Листя сени	2	—	—	—
мороїдаль-	Трава деревію	2	—	—	—
ний	Плоди коріандру	2	—	—	—
(Зресіез	Кора жостеру	2	—	—	—
апііИаетог- гіюсіаіез)	Корінь солодки	2	—	—	—
Вітрогін- ний	Листя м’яти перцевої Корінь та кореневища	3,3	2,5	—	__
(Зресіез	валеріани	з,з	2,5	—	—
сагтіпа-	Плоди кмину	3,3	'2,5	2,5	—
ііуае)	— фенхелю	—	2,5	—	—
	Суцвіття ромашки аптечної	—	—	5	—
	Трава материнки звичайної	—	—	2,5	—
13.4.	ПОРОШКИ (РІІЬУЕКЕЗ)
Порошки (Риіуегез) — тверда лікарська форма для
внутрішнього і зовнішнього застосування, яка складається з од-
ного або декількох здрібнених речовин і має властивість сипкості.
Залежно від складу порошки поділяють на прості (Риі-
уегез зішріісез), які складаються з одного інґредієнта, і складні
(Риіуегез сошрозііі) — складаються з декількох інґредієнтів. За-
лежно від характеру дозування порошки випускають
розділені на окремі дози (Риіуегез сііуізі) і нерозділені (Риіуегез
іпйіуізі). Залежно від способу застосування порошки
бувають для внутрішнього і зовнішнього застосування.
Згідно з ДФУ порошки для зовнішнього застосування явля-
ють собою лікарську форму, що складається з твердих окремих
сухих частинок різного ступеня здрібненості. Вони випускаються
в однодозових або багатодозових контейнерах і призначені для
використання на великих відкритих ранах або на дуже ушкодже-
ній шкірі, отже, мають бути стерильними.
Порошки для зовнішнього застосування у багатодозових кон-
тейнерах випускаються в контейнерах із кришками, що просію-
ють, у контейнерах із механічним розпилювачем або в контейне-
рах під тиском.
Порошки для орального застосування — це лікарська форма,
що складається з твердих окремих сухих частинок різного ступе-
ня здрібненості, і мають властивість сипкості.
Виділяють порошки «шипучі». Це однодозові або багатодозові
порошки, що містять кислоти і карбонати або гідрокарбонати,
298
які швидко реагують у присутності води з виділенням карбону
діоксиду.
При виробництві, зберіганні і реалізації порошків для зовніш-
нього і орального застосування необхідно додержуватися заходів,
що забезпечують мікробіологічну чистоту.
Порошки також класифікують за здрібненістю, що ви-
ражаються розміром та формою отворів сита, через який порошок
може повністю проходити (табл. 13.2).
Таблиця 13.2
Класифікація порошку в залежності від розміру
та форми отворів сита
Ступінь здрібнювання порошку	Розмір отворів сита, мм	Матеріал сита	Форма отворів сита
Крупний порошок (Риіуіз ^гоззиз)	2,0±0,070 1,0±0,070 0,5±0,050 1,898±0,171 0,990±0,089 0,472±0,043	Решітне полотно Ткана сітка	Кругла Квадратна
Середньокрупний порошок (Риіуіз тодісе £гоззиз)	0,310±0,040 0,250±0,035 0,329±0,032 0,294±0,031	Шовкова тканина Капронова тканина	Багатокутна Квадратна
Середньодрібний порошок (Риіуіз тосіісе зиЬііІіз)	0,200±0,030 0,219±0,022 0,195±0,021	Шовкова тканина Капронова тканина	Багатокутна Квадратна
Дрібний порошок (Риіуіз зиЬііІіз)	0,160±0,025 0,150±0,025 0,156±0,016 0,143±0,015	Шовкова тканина Капронова тканина	Багатокутна Квадратна
Тонкий порошок (Риіуіз зиЬііІіззітиз)	0,120±0,020 1,122±0,013	Шовкова тканина Капронова тканина	Багатокутна Квадратна
Надтонкий порошок (Риіуіз 1оп£е зиЬііІіззітиз)	0,090±0,015 0,069±0,015 0,093±0,009	Шовкова тканина Капронова тканина	Багатокутна Квадратна
299
Порошки як лікарська форма мають багато позитивних влас-
тивостей: простота технології виготовлення; можливість регулю-
вання ступеня дисперсності; у деяких випадках позитивний вплив
кристалічної структури речовин на біологічну доступність; відсут-
ність наповнювачів; точність дозування; зручність застосування,
що особливо важливо для хворих дитячого і літнього віку; уні-
версальність складу; зручність зберігання і транспортування —
усе це дозволяє максимально використовувати терапевтичну ак-
тивність лікарських речовин.
Порошкам властиві і вади — дрібнодисперсні речовини в ре-
зультаті значного збільшення питомої поверхні легко піддаються
несприятливій дії світла, вологи і кисню повітря. Гігроскопічні
речовини легко відволожуються, а речовини, які містять криста-
лічну воду або леткі компоненти, легко їх втрачають («вивітрю-
ються») у разі недосконалої упаковки. Порошки можуть набувати
стороннього запаху, адсорбуючи пари пахучих речовин. Крім того,
до вад цієї лікарської форми належать: більш повільна терапев-
тична дія порівняно з рідкими лікарськими формами; подразню-
вальна дія на слизову оболонку шлунково-кишкового тракту.
Порошки для зовнішнього і орального застосування контро-
люють за такими показниками якості: описом, ідентифікацією,
здрібненістю, однорідністю маси або однорідністю вмісту актив-
ної речовини для порошків в однодозових контейнерах, масою
контейнера для порошків у багатодозовому контейнері, втратою
маси при висушуванні або наявністю води, супутніми домішка-
ми, кількісним визначенням активних речовин і антимікробних
консервантів, мікробіологічною чистотою. Деякі порошки для зов-
нішнього застосування не повинні відповідати вимогам на сте-
рильність. Здрібненість порошків визначають ситовим аналізом
або іншими придатними методами.
13.5.	ТЕХНОЛОГІЯ ПОРОШКІВ
Процес виробництва цієї лікарської форми склада-
ється з таих стадій:
1.	Здрібнювання вихідних матеріалів.
2.	Розділення частинок порошку за розмірами.
3.	Змішування окремих компонентів.
4.	Фасування і пакування.
Здрібнювання вихідних матеріалів. На стадії здрібнювання
важливо правильно вибрати здрібнювальну машину: враховують-
ся фізико-хімічні властивості матеріалу, розмір вихідного матері-
алу і кінцевого продукту, загальна кількість матеріалу, який не-
обхідно здрібнювати.
япп
Розділення частинок порошку за розмірами. Залежно від ме-
дичного призначення і способу застосування до порошків висува-
ють різні вимоги стосовно дисперсності. Кристалічні порошки,
призначені для розчинення перед їх вживанням хворим (магнію
сульфат, кислота борна та ін.), зазвичай відпускають у вигляді
середньодрібних, середньокрупних і навіть крупних порошків
(0,2—0,3 мм). Порошки-присипки, призначені для лікування різ-
них ушкоджень шкіри або слизових оболонок, повинні мати ви-
сокий ступінь дисперсності (0,090—0,093 мм) для збільшення су-
марної активної поверхні частинок цих речовин і зменшення їхньої
травмуючої дії.
Під час виробництва складних порошків у заводських умовах
кожну речовину, що входить до складу суміші, здрібнюють окре-
мо і просівають крізь відповідне сито. При просіюванні сумішей
через отвір сита насамперед проходять частинки більш дрібні і ті,
які мають більшу масу. Потім відсіваються легші і більші за роз-
міром частинки. Унаслідок цього відсів являє собою масу із шара-
ми різної якості. Тому інґредієнти після просіювання необхідно
знову ретельно змішати.
Змішування окремих компонентів. Змішування порошків здій-
снюють у змішувачах. Найбільш простим і легким способом змі-
шування є такий, при якому інґредієнти входять приблизно
в однакових кількостях, із частинками однакових розмірів, близь-
кими за густиною. Усі компоненти засипають у змішувач і пере-
мішують до одержання однорідної суміші. Якщо при зазначених
однакових умовах питома маса порошків, що змішуються, різня,
то тривалість перемішування збільшується.
Якщо в суміш входить компонент у невеликій кількості, то
для підвищення рівномірності розподілу необхідне додаткове здріб-
нювання його частинок. При цьому, чим менша його концентра-
ція в суміші, тим дрібніші повинні бути частинки цього інґредієнта.
При значній різниці в розмірах частинок окремих компонентів
доцільно зменшити великі частинки до розмірів найменших для
одержання рівномірної суміші.
Якщо до великої кількості речовин треба додати незначну
кількість отруйного або сильнодіючого інґредієнта, то спочатку
необхідно останню речовину ретельно змішати з одним із інґреді-
єнтів або індиферентною порошкоподібною речовиною. У змішу-
вач завантажують речовину, що входить у суміш в найбільшій
кількості, а потім до неї додають приготовлену суміш з отруйною
або сильнодіючою речовиною, після чого порошки ретельно пере-
мішують.
У деяких випадках речовини, що входять до складу суміші
в невеликих кількостях, краще розчинити. Отриманий розчин змі-
шують з іншим матеріалом.
ЗОЇ
Ефірні масла в невеликих кількостях додають до порошків
майже так само, як отруйні і сильнодіючі речовини, тобто їх змі-
шують із невеликою кількістю порошку або готують спиртовий
розчин.
Фасування та пакування порошків. Фармацевтична промис-
ловість випускає прості і складні порошки, як правило, у багато-
дозових упаковках (нерозділені). Фасування порошків здійсню-
ється за допомогою спеціальних дозаторів: в основному шнекових
і вакуумних, які працюють за об’ємним принципом. Об’ємні до-
затори прості за будовою, нескладні в експлуатації і при віднос-
ній похибці 2—3 % забезпечують продуктивність до 300 доз за
хвилину. Із зменшенням дози препарату і збільшенням швидкості
дозування похибка зростає.
Принцип роботи шнекового дозатора показаний на рис. 13.1.
Порошок завантажують у бункер 1. За допомогою регулятора він
подається напрямною мішалкою 2 через дросельний клапан 3 униз
у завантажувальну лійку 4, в якій підтримується рівень порош-
ку. Процес дозування здійснюється поворотом вертикального до-
зувального шнека 5 у підготовлений флакон 6.
Принцип роботи камерного вакуумного дозатора поданий на
рис. 13.2. Порошок, що фасується, подається в завантажувальну
лійку 1. Мішалки 2 і 3, які обертаються відповідно навколо вер-
тикальної і горизонтальної осей, забезпечують рівномірний роз-
поділ порошку в наповнювальній камері 4. У роторі 6, що зами-
кає низ наповнювальної камери, розташовані вісім дозувальних
отворів 5. Із центра колеса в ці отвори встановлені на різьбі дозу-
вальні поршні 8, які визначають об’єм наповнення. Ротор періо-
Рис. 13.1. Принцип роботи шнекового
дозатора.
Рис. 13.2. Принцип роботи камерного
вакуумного дозатора
302
дячно, після кожного циклу, повертається на 1/8 його об’єму,
дозувальні отвори встановлюються під наповнювальною камерою,
при цьому порошок всмоктується в отвори, що знаходяться під
вакуумом. Після двох циклів зовнішня поверхня наповнювально-
го колеса очищається ракелем 9, а надлишок порошку відсмокту-
ється. Подальші два цикли переводять ротор у положення сумі-
щення з отвором горловини підготовленого флакона 7. Порошок
висипається у флакон під дією короткого імпульсу стиснутого
повітря.
Маркування. Зберігання. Порошки для зовнішнього і ораль-
иого застосування на етикетці мають назву і кількість діючих
речовин, термін придатності, умови зберігання, спосіб застосу-
вання. Для оральних порошків додатково зазначають назву і кон-
центрацію всіх антимікробних консервантів.
Зберігають порошки в щільно закритих контейнерах; якщо
препарат містить леткі речовини,— у повітронепроникних кон-
тейнерах.
13.6.	ОКРЕМА ТЕХНОЛОГІЯ І НОМЕНКЛАТУРА
ПОРОШКІВ
Сіль карловарська штучна (8а1 сагоііпиш ГасШіиш) —
білий порошок, розчинний у 10 частинах води. Склад: натрію
сульфат висушений — 44 частини, натрію гідрокарбонат — 36
частин, натрію хлорид — 18 частин, калію сульфат — 2 частини.
Порошки здрібнюють і просівають. Отримані середньодрібні по-
рошки в зазначених вище співвідношеннях змішують, просіва-
ють (розмір 0,2 мм) і знову перемішують. Препарат стандартизу-
ють за кількісним вмістом кожного компонента суміші.
Застосовують як проносний і жовчогінний засіб.
Фасують препарат у скляні банки або поліетиленові пакети по
125 г.
Зберігають у сухому прохолодному місці.
Порошок кореня солодки складний (Риіуіз СНусуггИігае
сошрозііиз) — зеленувато-жовтого кольору, має запах кропу, гір-
кувйтого-солодкий на смак. Склад: кореня солодки і олександрій-
ського листя — по 20 частин, плодів фенхеля і сірки очищеної —
по 10 частин, цукру — 40 частин. Середньодрібні порошки зазна-
чених речовин змішують, просівають (розмір 0,2 мм) і знову пере-
мішують.
Застосовують як легке проносне.
Препарат упаковують у банки з темного скла.
Зберігають у сухому, захищеному від світла місці.
Гальманін (Сгаїшапіпиш) — білий або рожевий, жирний на
дотик порошок. Склад: кислоти саліцилової — 2 частини, цинку
303
оксиду — 10 частин, тальку і крохмалю — по 44 частини. Усі
компоненти мають бути у вигляді надтонкого порошку, тому ко-
жен із них окремо попередньо здрібнюють і просівають (розмір
0,09 мм), змішують і знову просівають.
Застосовують зовнішньо у вигляді присипки як антисептич-
ний, підсушувальний засіб при пітливості ніг.
Препарат упаковують у картонні коробки по 50 г.
Зберігають у сухому місці.
Дитяча присипка (Азрегзіо риегіїіз) — білий порошок. Склад:
крохмалю і цинку оксиду — по 10 частин, тальку — 80 частин.
Технологія виготовлення аналогічна гальманіну.
Застосовують зовнішньо при захворюваннях шкіри.
Препарат упаковують у картонні коробки по 50 г.
Зберігають у сухому місці.
Присипка аміказолу (Азрегзіо Ашусагоіі) — білий або трохи
сіруватий порошок. Склад: аміказолу — 2 або 5 частин, тальку —
98 або 95 частин. Технологія виготовлення аналогічна гальма-
ніну.
Застосовують зовнішньо як протигрибковий засіб.
Препарат випускають у картонних коробках по 40 г.
Зберігають у захищеному від світла місці.
З простих порошків промисловість випускає: магнію сульфат
(Ма&пезіі зиііаз) в упаковці по 5, 10, ЗО і 50 г; кислоту борну
(Асігіит Ьогісиш) у пакетах із поліетиленцелофанової плівки по
10 г; калію перманганат (Каііі регтап&апаз) в упаковці по 5 і 10 г
та ін.
14.1. ВИЗНАЧЕННЯ ТАБЛЕТОК ЯК ЛІКАРСЬКОЇ
ФОРМИ
Таблетки (ТаЬпІеііае, від лат. іаЬиІа — дошка, іаЬеІае —
дощечка, плитка) — тверда лікарська форма, що містить одну
дозу однієї або більше діючих речовин, отримана пресуванням
певного об’єму частинок. Таблетки призначені для приймання все-
редину. Деякі таблетки ковтають цілими, деякі — попередньо роз-
жовують, інші ж розчиняють або диспергують у воді перед вжи-
ванням або залишають у роті, де діюча речовина вивільняється.
Ще в «Каноні лікарської науки» Абу Алі Ібн Сіни згадуються
такі лікарські форми, як коржі (є прообразом сучасних таблеток).
Таблетки залежно від призначення і дозування, поді-
ляються на дозовані форми для безпосереднього застосування
і недозовані, для зберігання і наступного застосування.
Перші відомості про таблетки з’явилися в середині XIX сто-
ліття. У 1844 році в Англії Брокедон отримав патент на приготу-
вання таблеток калію гідрокарбонату методом пресування.
У 1846—1897 роках виробництво таблеток було налагоджено
в США, Франції, Швейцарії. У 1872 році в Німеччині таблетки
вперше запропонував Розенталь.
У Росії перша велика таблеткова майстерня була відкрита
в 1895 році на заводі військово-медичних заготівель у Петербурзі
(нині Санкт-Петербурзький хіміко-фармацевтичний завод).
У 1900 році член комісії «З пресування медикаментів запасу
польової аптеки при аптечному відділі заводу військово-медич-
них заготівель» професор Л. Ф. Ільїн написав першу дисертацію
♦Про спресовані медикаменти, або таблетки». У 1901 році вперше
таблетки як дозована лікарська форма включені у Шведську фар-
макопею.
Таблетки, що випускаються хіміко-фармацевтичною промис-
ловістю, складають приблизно 40 % виробництва готових лікар-
ських засобів. Виробництво таблеток в усьому світі щорічно зрос-
тає на 10—15 %. За даними ВООЗ, такі темпи залишаться до кінця
першого десятиріччя XXI століття.
305
14.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ТАБЛЕТОК
Таблетки як лікарська форма набули широкого по-
ширення в усьому світі. На сьогодні таблетовані препарати скла-
дають понад три чверті від загального обсягу готових лікарських
засобів. Позитивні якості таблеток забезпечують:
—	належний рівень механізації на основних стадіях і операці-
ях, що забезпечує високу продуктивність, чистоту і гігієнічність
виробництва цих лікарських форм;
—	точність дозування лікарських речовин, що входять у таб-
летку;
—	портативність таблеток, що забезпечує зручність їх відпус-
кання, зберігання і транспортування;
—	тривала цілісність лікарських речовин у спресованому стані;
—	для речовин недостатньо стійких — можливість нанесення
захисних оболонок;
—	можливість маскування неприємних органолептичних вла-
стивостей (смак, запах, забарвлення), що досягається нанесенням
покриттів;
—	поєднання лікарських властивостей, несумісних за фізико-
хімічними властивостями в інших лікарських формах;
—	локалізація дії лікарської речовини у певному відділі шлун-
ково-кишкового тракту нанесенням оболонок, розчинних у кис-
лому або лужному середовищі;
—	пролонгування дії лікарських речовин (нанесенням певних
покриттів, використанням спеціальної технології і складу табле-
ток-ядер);
—	регулювання послідовного всмоктування декількох лікар-
ських речовин із таблетки у визначені проміжки часу (багатоша-
рові таблетки);
—	запобігання помилок при відпусканні і прийманні ліків за-
вдяки нанесенню на поверхні таблеток відповідних написів.
Однак таблетки мають і деякі вади:
—	дія лікарських препаратів у таблетках розвивається віднос-
но повільно;
—	таблетку неможливо ввести при блюванні і непритомному
стані;
—	при зберіганні таблетки можуть цементуватися, при цьому
збільшується час розкладання;
—	до складу таблеток можуть входити допоміжні речовини,
що не мають терапевтичної цінності, а іноді спричиняють деякі
побічні явища (наприклад, тальк подразнює слизову оболонку
шлунка);
306
—	окремі лікарські препарати (наприклад натрію або калію
бромід) утворюють у зоні розчинення висококонцентровані роз-
чини, які можуть спричиняти сильне подразнення слизових обо-
лонок (ця вада усувається розчиненням таблеток у відповідній
кількості води);
—	не всі хворі, особливо діти, можуть легко проковтувати таб-
летки.
14.3. КЛАСИФІКАЦІЯ ТАБЛЕТОК
За способом одержання в промислових умо-
вах розрізняють два класи таблеток:
1.	Пресовані, які одержують шляхом пресування лікарських
порошків на таблеткових машинах з різною продуктивністю. Цей
спосіб є основним.
2.	Формовані, або тритураційні таблетки, які одержують фор-
муванням таблетованої маси. Тритураційні таблетки містять не-
великі дози лікарських речовин і наповнювачів: їхня маса може
становити до 0,05 г.
Таблетки класифікують також за конструктивною
ознакою:
1.	За складом: прості (однокомпонентні) і складні (багатоком-
понентні).
2.	За структурою будови: каркасні, одношарові і багатошаро-
ві (не менше двох шарів), із покриттям або без нього.
Каркасні (або скелетні) таблетки мають нерозчинний каркас,
порожнини якого заповнені лікарською речовиною. Окрема таб-
летка являє собою немов губку, просочену ліками. При прийман-
ні каркас її не розчиняється, зберігаючи свою геометричну фор-
му, а лікарська речовина дифундує в шлунково-кишковий тракт.
Одношарові таблетки складаються із пресованої суміші лікар-
ських і допоміжних речовин і однорідні у всьому об’ємі лікар-
ської форми.
У багатошарових таблетках лікарські речовини розташовуються
пошарово. Застосування хімічно несумісних речовин обумовлює
їх мінімальну взаємодію.
3.	Покриття таблеток класифікують: на дражоване, плівкове
і пресоване.
Форми таблеток, що випускаються хіміко-фармацевтичною
промисловістю, найрізноманітніші: циліндри, кулі, куби, трикут-
ники, чотирикутники та ін. Найпоширенішою є плоскоцилінд-
рична форма з фаскою і двоопукла форма, зручна для ковтання.
Крім того, пуансони і матриці для виробництва таблеток більш
прості і їх дуже легко установити на таблеткові машини.
307
Більшість існуючих фасувальних і пакувальних автоматів та-
кож пристосовані до роботи з плоскоциліндричними і двоопукли-
ми таблетками.
Плоскоциліндрична без фаски форма таблеток для виробницт-
ва не рекомендується, оскільки при розфасуванні і транспорту-
ванні руйнуються гострі краї таблеток, унаслідок чого втрачаєть-
ся товарний вигляд.
Розмір таблеток коливається від 3 до 25 мм у діаметрі. Таблетки
діаметром понад 25 мм називаються брикетами. Найбільш поши-
реними є таблетки діаметром від 4 до 12 мм. Таблетки діаметром
понад 9 мм мають одну або дві риски, нанесені перпендикулярно
і дозволяють розділити таблетку на дві або чотири частини і та-
ким чином варіювати дозування лікарської речовини.
Маса таблеток в основному складає 0,05—0,8 г і визначається
дозуванням лікарської речовини та кількістю допоміжних речо-
вин у їх складі.
Таблетки повинні мати правильну форму, бути цілими, без
надщерблених країв, поверхня їх має бути гладкою та однорід-
ною. Таблетки повинні бути достатньо міцними і не кришитися.
Геометрична форма і розміри таблеток визначаються стандартом —
ГОСТ 64-072—89 «Засоби лікарські. Таблетки. Типи і розміри».
Він передбачає в основному випуск двох типів таблеток: плоско-
циліндричних без фаски і з фаскою, двоопуклих без покриття
і з покриттями: плівковим, пресованим і дражованим. За кордо-
ном вибір форм таблеток набагато більший (табл. 14.1). Плоско-
циліндричні таблетки випускаються 14 типорозмірів з діаметром
у діапазоні від 4,0 до 20,0 мм; двоопуклі таблетки без покриття
випускаються 10 типорозмірів — від 4,0 до 13,0 мм, таблетки
з покриттям — від 5,0 до 10,0 мм (табл. 14.2). Діаметр таблеток
визначається їхньою масою (табл. 14.3).
Висота плоскоциліндричних таблеток повинна знаходитись
у межах ЗО—40 % від діаметра. Деякі таблетки (у країнах СНД —
це таблетки, що містять наркотики) мають на поверхні напис із
назвою препарату. їх роблять у вигляді увігнутих відбитків, ос-
кільки опуклі літери на торці таблеток значно більше стираються
і руйнуються.
Залежно від призначення і способу застосування таблетки по-
діляють на такі групи:
ОгіЬІеііае — таблетки, застосовують перорально. Лікарські
речовини всмоктуються слизовою оболонкою шлунка або кишеч-
нику. Ці таблетки приймають усередину, запиваючи водою. Пе-
роральна група таблеток є основною.
КезогіЬІеііае — таблетки, застосовують сублінгвально; лікар-
ські речовини всмоктуються слизовою оболонкою порожнини рота.
308
Таблиця 14.1
Типорозмірний ряд таблеток, виготовлених за кордоном
309
1	— плоскоциліндрична, проста;
2	— плоскоциліндрична з поглибле-
ною панеллю;
З	— плоскоциліндрична з поглибле-
ними центрами;
4	— плоскоциліндрична з вирізаним
центром;
5	— плоскоциліндрична з фаскою;
6	— плоскоциліндрична з фаскою
і поглибленими центрами;
7	— плоскоциліндрична з фаскою
і вирізаним центром;
8	— плоскоциліндрична з посиленою
фаскою;
9	— плоскоциліндрична з фаскою
й одною рискою;
10	— плоскоциліндрична з посиленою
фаскою і одною рискою;
11	— плоскоциліндрична з фаскою
і двома рисками;
12	— плоскоциліндрична з посиленою
фаскою і двома рисками;
13	— плоскоциліндрична з дрібною
сферою;
14	— плоскоциліндрична з нормаль-
ною сферою;
15	— плоскоциліндрична з глибокою
сферою;
16	— плоскоциліндрична кулеподіб-
на;
17	— кругла з нормальною сферою
і одною рискою типу «А»;
18 —	кругла з нормальною сферою і двома рисками типу «А»;
19 —	дражеподібна проста;
20 —	кругла з фаскою і сферою;
21 —	кругла з поглибленими центра- ми;
22 —	кругла плоска з обідком;
23 —	кругла з обідком і вирізаним центром;
24 —	кругла з нормальною сферою і написом;
25 —	сферична еліпсоїдна;
26 —	сферична овальна;
27 —	сферична мигдалеподібна;
28 —	сферична капсулоподібна;
29 —	сферична капсулоподібна з то- варним знаком;
ЗО —	сферична кулеподібна;
31 —	плоска прямокутна із закругле- ними кутами;
32 —	плоска прямокутна з ромбопо- дібними кутами;
33 —	плоска квадратна із закруглени- ми кутами;
34 —	плоска квадратна з ромбоподіб- ними кутами;
35 —	сферична ромбоподібна;
36 —	сферична трикутна;
37 —	плоска п’ятикутна;
38 —	плоска шестикутна;
39 —	плоска восьмикутна;
40 —	плоска серцеподібна;
ІшрІапіаЬиІеііае — таблетки, виготовлені асептично, застосо-
вуються для імплантації. Розраховані на уповільнене всмоктування
лікарських речовин з метою пролонгування лікувального ефекту.
ІпіесіаЬиІеііае — таблетки, виготовлені асептично, застосову-
ються для одержання ін’єкційних розчинів лікарських речовин.
ЗоїиЬІеііае — таблетки, використовуються для приготування
розчинів різного фармацевтичного призначення.
ОиІсіЬІеііае Ьасіїїі, Ьоіі, игеігаіогіа, уа£ііогіа — пресовані
уретральні, вагінальні і ректальні лікарські форми.
Таблетки для приймання всередину можуть бути класифіко-
вані:
—	на таблетки без оболонки;
—	таблетки, вкриті оболонкою;
—	таблетки «шипучі»;
—	таблетки розчинні;
—	таблетки дисперговані;
—	таблетки кишково-розчинні;
—	таблетки з модифікованим вивільненням;
—	таблетки для застосування у ротовій порожнині.
от
Таблиця 14.2
Типорозмірний ряд таблеток (ТОСТ 64-072—89)
Діаметр табл., мм	Я	а=60°		20 мілка			Я=1,50 нормальна			Д =1,10 напівглибока			Н =0,750 глибока		
4	0,2	Ар		й=8		Д	і	«о її І	й;	1		Не випускається			Не випускається		
5	0,2			Я=10		>	Я=7,5		В >	Я=5,5		д >	Д=3,75		д
6	0,3			Я=12			Я = 9	€		Я=6,6	€		Д=4,5		
7	0,3			Я=14			Я=10,5	€		Я=7,7			Я = 5,25		
8	0,3			Я=16			Я=12			Я=8,8			Я = 6,0		
															
9	0,3			Д=18			Я=13,5			Я = 9,9		у	Д=6,75		
															
10	0,3	Риска		Я=20	Риска		Я=15	Риска		Я=11			Д=7,5		
															
11	0,4	Риска		Я=22	Риска		Я=16,5	Риска		й=12,1			Я=8,25		
															
12	0,4	Риска		Я = 24	Риска		Я=18	Риска		Я=13,2			Я=9,0		
															
															
13	0,4	Риска		Я=26	Риска		Я=19,5	Риска		Я=14,3			Не випускається		
															
14	0,5			Я = 28			Я = 21			Я=15,4			Не випускається		
															
311
Закінчення табл. 14.2
Діаметр табл., мм	Л	а = 60°	Я = 20 мілка	В =1,50 нормальна		Я=1,10 напівглибока	К =0,750 глибока
15	0,5		я=зо	Я=22,5		Я=16,5	Не випускається
16	0,5		Я=32	й=24		Я=17,6	Не випускається
20	0,7		Не випускається	Я = 30		Не випускається	
Таблиця 14.3
Шкала: маса-діаметр за ГОСТом 64-072—89
«Засоби лікарські. Таблетки. Типи і розміри»
Маса таблетки, г	Діаметр таблетки, мм
Від 0,02 до 0,04	4
Від 0,04 до 0,08	5
Від 0,08 до 0,15	6
Від 0,15 до 0,20	7
Від 0,20 до 0,30	8
	9
Від 0,30 до 0,40	10
Від 0,40 до 0,65	11
Від 0,65 до 0,85	12
Від 0,50 до 1,10	13
Від 0,65 до 1,35	14
Від 0,80 до 1,65	15
Від 0,95 до 2,00	16
Понад 1,80	20
312
14.4. ВЛАСТИВОСТІ ПОРОШКОПОДІБНИХ
ЛІКАРСЬКИХ СУБСТАНЦІЙ
Властивості вихідних лікарських речовин багато
в чому визначають раціональний спосіб таблетування. Як вихідні
матеріали застосовують сипучі речовини у вигляді порошкоподіб-
них (розмір частинок 0,2 мм) або гранульованих (розмір частинок
•від 0,2 до 3 мм) форм, які мають такі властивості:
—	фізичні — щільність, форма, розмір і характер поверхні
частинок, питома поверхня частинок, сили адгезії (злипання на
поверхні) і когезії (злипання частинок усередині тіла), поверхне-
ва активність, температура плавлення і т. ін.;
—	хімічні — розчинність, реакційна здатність тощо;
—	технологічні — об’ємна щільність, ступінь ущільнення,
сипкість, вологість, фракційний склад, дисперсність, пористість,
пресованість та ін.;
—	структурно-механічні — пластичність, міцність, пруж-
ність, в’язкість кристалічних ґраток тощо.
Ці властивості часто поділяють на дві великі групи: фізико-
хімічні і технологічні.
14.4.1. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
Форма і розмір частинок. Порошкоподібні лікарські
субстанції є грубо дисперсійними системами і складаються з час-
тинок різних форм і розмірів. Більшість із них є кристалічними
системами; аморфний стан зустрічається рідше.
У багатьох лікарських препаратів частинки анізодіаметричні
(несиметричні, різноосні). Вони можуть бути подовженої форми,
коли довжина значно перевищує поперечні розміри (палички,
голки і т. п.), або пластинчастими, коли довжина і ширина знач-
но більші за товщину (пластинки, лусочки, таблички, листочки
тощо). Менша частина порошкоподібних речовин має частинки
ізодіаметричні (симетричні, рівноосні) — це кулеподібні утворен-
ня, брилки, багатогранники і т. ін.
Форма і розмір частинок порошків залежать: у кристалічних
речовин (хіміко-фармацевтичні препарати) — від структури кри-
сталічних ґраток та умов росту частинок у процесі кристалізації,
У здрібнених рослинних матеріалів — від анатомо-морфологічних
особливостей подрібнених органів рослин і типу здрібнювальної
машини.
Розмір частинок порошків визначають за їх довжиною і ши-
риною, які вимірюють за допомогою мікроскопа, оснащеного мік-
рометричною сіткою, при збільшенні в 400 або 600 разів.
.41.4
Форму частинок установлюють за відношенням середньої дов-
жини частинок до середньої ширини. При цьому методі частинки
умовно поділяють на три основні види: видовжені — відношення
довжини до ширини — більш ніж 3:1; пластинчасті — довжи-
на перевищує ширину і товщину, але не більш ніж у 3 рази; рівно-
вісні — мають кулеподібну, багатогранну форму, близьку до ізо-
діаметричної.
Існує шість кристалічних систем: кубічна, гексагональна, тет-
рагональна, ромбічна, моноклінічна, триклінічна.
Найбільшу кількість серед кристалічних продуктів складають
речовини: моноклінічної системи близько 40, кубічної — 10, гек-
сагональної — 7, тетрагональної — 5, ромбічної — 28, триклініч-
ної — 10 %.
Відомо, що тільки речовини, які належать до кубічної систе-
ми, пресуються безпосередньо в таблетки, тобто прямим пресу-
ванням, без грануляції і допоміжних речовин (натрію хлориду,
калію броміду).
Звичайно порошки, які мають форму частинок у вигляді па-
личок, характеризуються дрібнодисперсійністю, добрим ущільнен-
ням і достатньою пористістю (анальгін, норсульфазол, акрихін
та ін.).
Порошки з рівноосною формою частинок — крупнодисперсні,
із малим ступенем ущільнення, незначною пористістю (лактоза,
гексаметилентетрамін, салол). Чим складніша поверхня частинок
порошку, тим більша зчіплюваність і менша сипкість, і навпаки.
Фізичні властивості порошків визначаються питомою і кон-
тактною поверхнею і дійсною щільністю.
Питома поверхня — сумарна поверхня, яку займає порошко-
подібна речовина, а контактна поверхня — поверхня, яка утво-
рюється при зіткненні між собою частинок порошку.
Дійсна щільність порошку визначається відношенням маси
препарату до його об’єму при нульовій пористості порошку. Як
порівняння використовують будь-яку рідину, яка змочує, але не
розчиняє порошок. Визначення проводять за допомогою волюметра
(пікнометра для порошкоподібних твердих речовин). Дійсну щіль-
ність (р, кг/м3) порошку визначають за формулою:
™рр
Р =-------2--->
т + тг + т2
де т — маса речовини, г;
рр — густина рідини, г/см3;
тг — маса волюметра з речовиною, г;
т2 — маса волюметра з рідиною і речовиною, г.
314
За коефіцієнтом контактного тертя ({) побічно роблять
висновок про абразивність таблетованої маси. Чим більше його
значення, тим більш стійким до зносу має бути прес-інструмент
таблеткових машин.
Для таблетування важливе значення мають також хімічні вла-
стивості вихідних речовин, такі як: наявність кристалізаційної
води, розчинність, змочуваність і гігроскопічність.
Змочуваність. Під змочуваністю порошкоподібних лікарських
речовин мається на увазі їхня спроможність взаємодіяти з різни-
ми рідинами (ліофільність) і насамперед із водою (гідрофільність).
На поверхні твердих частинок лікарських субстанцій міститься
та або інша кількість гідрофільних груп (—ОН, —СООН і т. под.)
або кисневих атомів, що є структурними елементами їхніх крис-
талічних ґраток, тому змочуваність поверхні порошків має різну
величину залежно від інтенсивності взаємодії міжмолекулярних
сил. Візуально схильність поверхні порошків до змочування во-
дою виявляється: а) повним змочуванням — рідина цілком розті-
кається по поверхні порошку; б) частковим змочуванням — вода
частково розтікається по поверхні; в) повним незмочуванням —
крапля води не розтікається, зберігаючи форму, близьку до сфе-
ричної. Гідрофобні (незмочувані водою) речовини можуть добре
змочуватися іншими рідинами — наприклад органічними розчин-
никами.
Ліофільність таблетованих порошкоподібних речовин визна-
чається коефіцієнтом фільності, що являє собою відношення пи-
томої теплоти змочування полярною рідиною (водою) до питомої
теплоти змочування неполярною рідиною. Відомо, що утворення
на поверхні твердої частинки мономолекулярного шару рідини,
що змочує, завжди супроводжується виділенням так званої теп-
лоти змочування.
Практичне значення змочування полягає в тому, що в таблет-
ку, отриману пресуванням добре змочуваних водою речовин, лег-
ко проникає вода, і це прискорює розпадання таблетки.
Гігроскопічність. Якщо пружність парів у повітрі більша, ніж
їхня пружність на поверхні твердих частинок, то порошкоподібна
маса, підготовлена до таблетування, почне вбирати пару з повітря
і розпливатися в поглиненій воді. Кінетику вологопоглинання ви-
значають масовим методом у звичайних (нормальних) умовах,
в екстремальних (ексикаторі над водою — 100 % -ва відносна во-
логість) або ж у кліматичній камері.
Якщо субстанція дуже гігроскопічна, то це зумовлює застосу-
вання допоміжних речовин — вологостимуляторів.
Кристалізаційна вода. Молекули кристалізаційної води ви-
значають механічні (міцність, пластичність) і термічні (залежність
від температури повітряного середовища) властивості кристала,
Зі к
суттєво впливають на поведінку кристала під тиском. Явище «це-
ментації» також тісно пов’язане з наявністю кристалізаційної води
в таблетованих субстанціях.
Електричні властивості. Явище електризації порошкоподібних
лікарських речовин при їх обробці і пресуванні дають підставу
зробити висновок, що, розглядаючи природу зв’язку частинок
у таблетках, окрім деформаційних, необхідно брати до уваги також
діелектричні характеристики. При механічній дії до поляризації
будуть схильні всі асиметричні кристали, які містять полярні групи
у своїй структурі або в адсорбційній водяній плівці. Для неполяр-
них речовин утворення поверхневих зарядів неможливе.
14.4.2. ТЕХНОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
Технологічні властивості порошкоподібних лікар-
ських речовин залежать від їхніх фізико-хімічних властивостей.
Фракційний (гранулометричний) склад, або розподіл части-
нок порошку за розмірами, впливає на ступінь його сипкості,
а отже, на ритмічну роботу таблеткових машин, стабільність маси
одержуваних таблеток, точність дозування лікарської речовини,
а також на якісні характеристики таблеток (зовнішній вигляд,
розпадання, міцність тощо).
Найбільш швидким і зручним методом визначення дисперсно-
сті є ситовий аналіз. Техніка цього аналізу полягає в тому, що
100,0 г досліджуваного порошку просівають через набір сит (діа-
метр отворів 2,0; 1,0; 0,5; 0,25 і 0,1 мм). Наважку матеріалу по-
міщають на найбільше (верхнє) сито і весь комплект сит струшу-
ють (вручну або на віброустановці) протягом 5 хв, а потім знаходять
масу кожної фракції і Ті відсотковий вміст.
Дослідження фракційного складу фармацевтичних порошків,
що підлягають таблетуванню, показали: більшість із них містить
в основному дрібну фракцію (менше 0,2 мм) і тому мають погану
сипкість. Вони погано дозуються за об’ємом на таблеткових ма-
шинах, таблетки утворюються неоднаковими за масою і міцніс-
тю. Фракційний склад порошків можна змінити за допомогою
спрямованого гранулювання, що дозволяє одержати певну кіль-
кість великих фракцій.
Важливим є визначення таких об’ємних показників порош-
ків, як насипна щільність, насипний об’єм.
Ці показники визначають за методиками ДФУ (п. 2.9.15).
При таблетуванні найважливішими технологічними власти-
востями є плинність, спресовуваність і ковзання, що дозволяє легко
виштовхувати таблетку з матриці.
Плинність (текучість, сипкість) — здатність порошкоподіб-
ної системи висипатися з лійки або «текти» під дією сили власної
316
ваги і забезпечувати рівномірне заповнення матричного каналу.
Матеріал, що має погану сипкість у лійці, прилипає до її стінок
і порушує ритм його надходження в матрицю. Це призводить до
того, що задана маса і щільність таблеток будуть коливатися.
Сипкість визначають за методикою ДФУ(п. 2.9.16).
Цим самим методом визначають також кут природного уко-
су — кут між твірною конуса сипкого матеріалу і горизонталь-
ною площиною. Кут природного укосу змінюється в широких
межах — від 25 до 30° для добре сипких матеріалів і 60—70° для
зв’язаних матеріалів.
Плинність порошків є комплексною характеристикою, зумов-
леною дисперсністю і формою частинок, вологістю мас, грануло-
метричним складом. Ця технологічна характеристика може бути
використана при виборі технології таблетування. Порошкоподіб-
ні суміші, які містять 80—100 % дрібної фракції (розмір части-
нок менше 0,2 мм), погано дозуються, тому необхідно проводити
спрямоване укрупнення частинок таких мас, тобто гранулюван-
ня. Якщо дрібної фракції міститься до 15 %, можливе викорис-
тання методу пресування.
Спресовуваність — здатність частинок порошку до когезії під
тиском, тобто здатність частинок під дією сил електромагнітної
природи (молекулярних, адсорбційних, електричних) і механіч-
них зачеплень до взаємного притягання і зчеплення з утворенням
стійкого міцного спресованого продукта.
Безпосередніх методів визначення спресовував ості немає.
Спресовуваність характеризується міцністю модельної таблет-
ки після зняття тиску. Чим краще спресовуваність порошку, тим
вища міцність таблетки. Якщо спресовуваність погана, таблетка
утворюється неміцною, а іноді й зовсім руйнується при виштов-
хуванні з матриці.
При визначенні спресовуваності порошку (грануляту) наважку
масою 0,3 або 0,5 г пресують у матриці за допомогою пуансонів
діаметром 9 мм і 11 мм на гідравлічному пресі при тискові 120 МПа.
Отриману таблетку зважують на торсійних вагах, висоту вимірю-
ють мікрометром і коефіцієнт спресованості (7Гпрес, г/мм) обчислю-
ють за формулою:
лпрес д ’
де: т — маса таблетки, г;
й — висота таблетки, мм.
Спресовуваність може бути оцінена за міцністю таблетки на
стиск. Міцність визначається на приладах ХНДХФІ або ТВТ фір-
ми «Ервека» і виражають у ньютонах на квадратний сантиметр.
317
Чим вища міцність таблетки, тим краща спресовуваність і формів-
ність таблеткової маси.
Установлено, що для речовин з міцністю таблеток:
—	вище 70 Н/см2 застосовуються чисті розчинники для про-
цесу грануляції; якщо ж це крупнодисперсні порошки з гарною
сипкістю, то вони пресуються безпосередньо, тобто прямим пре-
суванням;
—	40—70 Н/см2 досить застосування звичайних зв’язуваль-
них речовин;
—	10—40 Н/см2 необхідно застосувати високоефективні зв’я-
зувальні речовини.
За результатами визначення спресовуваності таблеткових мас
роблять висновок про технологію таблетування.
Сила виштовхування таблеток із матриці. Для виштовхуван-
ня запресованої таблетки з матриці потрібно прикласти силу, щоб
перебороти тертя і зчеплення між бічною поверхнею таблетки
і стінкою матриці. Враховуючи величину сили виштовхування,
прогнозують добавки антифракційних (ковзних або мастильних)
речовин. При визначенні сили виштовхування наважку порошку
масою 0,3 або 0,5 г пресують у матриці з діаметром відповідно
9 або 11 мм на гідравлічному пресі при тискові 120 МПа. Вишто-
вхування запресованої таблетки роблять нижнім пуансоном. При
цьому на манометрі преса реєструється виштовхувальне зусилля.
Розрахунок виштовхувального зусилля здійснюють за форму-
лою;
Р  Ч
р — * май *^пл
-*вишт ~~ о *
йбіч
де Рвишт— тиск виштовхування, МПа;
Рмаи — показання манометра, МПа;
5пл — площа плунжера, м2;
5біч — площа бічної поверхні таблетки, м2.
Площа бічної поверхні таблетки розраховується за формулою:
5біч = 2тггЛ>
де г — радіус таблетки, м;
й — висота таблетки, м.
Природа зв’язку частинок у таблетках. Таблетування заснова-
не на використанні властивостей порошкоподібних лікарських
речовин ущільнюватися та зміцнюватися під тиском. При цьому
слабкоструктурний матеріал перетворюється у зв’язнодисперсій-
ну систему з певною величиною пористості. Така система багато
в чому близька за своїми властивостями до компактного тіла,
в якому діють певні сили зчеплення.
318
Спресовуваність порошку, як уже зазначалося раніше, це здат-
ність його частинок до когезії та адгезії під тиском, тобто здат-
ність частинок речовини під дією сил різної природи і механічних
зачеплень до взаємного притягання і зчеплення з утворенням мі-
цної компактної таблетки. Під тиском частинки порошку немов
спаюються, злипаються, зчіплюються між собою; і слабкострук-
турна дисперсна система перетворюється в однорідне тверде тіло.
Запропоновано три теорії пресування (або таблетування): ме-
ханічну, капілярно-колоїдну та електростатичну.
Механічна теорія. Пресування є важливою операцією при ви-
готовленні таблеток. У сучасних промислових пресах здійснюєть-
ся двостороннє стиснення порошку верхнім і нижнім пуансона-
ми. Під час руху пуансонів у матриці відбувається ступінчаста
зміна стану порошку, зображена на рис. 14.1.
Відносний об’єм
Рис. 14.1. Залежність об’єму порошку від тиску пресування
Весь процес пресування розбивається на три стадії пресуван-
ня: 1) ущільнення (підпресовування), 2) утворення компактного
тіла, 3) об’ємне стиснення утвореного компактного тіла.
У кожній із цих стадій проходять характерні для неї механіч-
ні процеси. На початку стиску відбувається перерозподіл части-
нок: малі частинки укладаються в проміжках між великими та
орієнтуються в напрямах, котрі забезпечують максимальний опір
стискування (ділянки А і В). Зусилля при цьому незначні, ущіль-
нення стає помітним уже при малих стисках. Подана енергія в ос-
новному витрачається на подолання внутрішнього (між частинка-
ми) і зовнішнього (між частинками і стінками матриці) тертя.
При збільшенні стиску в ділянці ВС відбувається інтенсивне
ущільнення матеріалу за рахунок заповнення пустот і еластичної
деформації частинок, що сприяє більш компактному їх упакову-
319
ванню. На цій стадії пресування із сипкого матеріалу утворюєть-
ся компактне пористе тіло, яке має достатню механічну міцність.
Після того, як частинки будуть щільно стиснуті в точках кон-
такту, спостерігають пластичну деформацію (відрізок СВ). На цій
стадії при високих значеннях величини стиску, коли механічна
міцність таблеток змінюється мало, очевидно, відбувається об’єм-
не стиснення частинок і гранул порошку без помітного збільшен-
ня контактних поверхонь.
Насправді між трьома стадіями немає чітких меж, тому що
процеси, які проходять у другій стадії, мають місце в першій
і третій стадіях і можна говорити тільки про переважну роль окре-
мих процесів у кожній із них.
Подальше збільшення стиску спричиняє руйнацію кристалів
і утворенню нових площин і поверхонь контактів.
Багато дослідників вважають, що механічний зв’язок у таблет-
ці зумовлений площею контактних поверхонь, а також взаємним
переплетенням і зачепленням поверхневих виступів і нерівностей
частинок під тиском. Завдяки прикладеному тискові частинки
зрушуються, ковзають одна по одній і вступають у більш тісний
контакт; симетричні ковзають легше, ніж шорсткуваті та анізодіа-
метричні, але останні створюють більше зачеплень і тому надають
пресованій таблетці значної міцності. Унаслідок ущільнення по-
рошку під тиском збільшується контакт між частинками, спри-
чинений їх необоротною деформацією. Необоротні деформації
можуть бути пластичними і крихкими. При пластичній деформа-
ції змінюється форма частинок, але не порушується їх структурна
цілісність, при крихких деформаціях обламуються виступи на
поверхні частинок або самі частинки дробляться на менші. У цьому
разі, чим міцніша і еластичніша частинка, тим більша ймовір-
ність, що навіть при високих тисках вона збереже свою ціліс-
ність.
Міцність зв’язків частинок у структурі таблеток із м’яких
елементів значно нижча за міцність із твердих. У першому випад-
ку після деформації частинок яскравіше виявляються тиксотроп-
ні явища, тобто тиксотропне відновлення зруйнованих зв’язків
під тиском інтенсивного броуновського руху. У другому — міц-
ність зчеплення визначається зачепленнями і переплетеннями при
пластичній деформації твердих частинок, які забезпечують жорс-
ткий каркас таблетки з меншим кінетичним рівнянням тиксо-
тропного відновлення зв’язків.
Механічна теорія не дає повного уявлення про механізм утво-
рення зв’язків у фармацевтичних композиціях.
До механічної теорії структуроутворення таблеток примикає
теорія «спікання». Згідно з цією теорією деякі речовини мають
320
низьку температуру плавлення. Унаслідок розігрівання прес-ін-
струмента в процесі пресування і тертя частинок між собою ці
речовини частково підплавляються, що сприяє злипанню часток.
Капілярно-колоїдна теорія. Згідно з теорією П. О. Ребіндера,
сили міжповерхневої взаємодії здебільшого визначаються харак-
тером твердих і наявністю рідких фаз. Міцність структурованих
систем залежить від кількості води і її розташування. У гідро-
фільних речовинах адсорбційна вода з товщиною плівки до 3 нм
унаслідок наявності на поверхні частинок ненасиченого молеку-
лярного силового поля є міцнозв’язаною. Вона не може вільно
переміщуватися і не забезпечує адгезії між частинками, але і не
перешкоджає силам зчеплення. При збільшенні вологості утво-
рюється більш товстий, але менш міцний шар води, тому що че-
рез нього діють ван-дер-ваальсові сили молекулярного притяган-
ня, різною мірою ослаблені відстанню. Прошарки води в місцях
контакту відіграють також роль поверхнево-активного мастила
і визначають рухливість частинок структури та її пластичність
у цілому під тиском. Чим тонший шар рідини, що обволікає твер-
ді частинки, тим дужче виявляється дія молекулярних сил зчеп-
лення. У цьому разі виявляється, що в пористій структурі табле-
ток капілярна система заповнена водою. Оскільки в таблетках
діаметр капілярів складає 10-6—10-7см, то після зняття тиску
стиснуті капіляри прагнуть розширитися і, за законом капіляр-
ного всмоктування, поглинути витиснену воду. Оскільки всмок-
тувальна сила в капілярних системах із радіусом 10~6 см дорів-
нює приблизно 14,7 мН/м2, то при малій довжині капілярів у
них створюється негативний тиск, що спричиняє стиснення сті-
нок капілярів, а отже, і збільшення сил адгезії.
Електростатична теорія зчеплення частинок. Капілярно-ко-
лоїдна теорія припускає також наявність молекулярних сил зчеп-
лення, які мають електричну природу і складаються із сукупної
електростатичної взаємодії різнойменних зарядів і квантово-ме-
ханічного ефекту притягання.
Енергія адгезії, як одна з форм міжмолекулярної взаємодії,
особливо виявляється за наявності полярних сполук. На поверхні
частинок порошкоподібних лікарських речовин є активні групи,
що містять кисень, вільні радикали та інші функціональні групи,
які мають певну силу взаємодії. Тому в процесі формування таб-
леток зчеплення частинок під дією ван-дер-ваальсових сил і вели-
чина адгезії будуть максимальними в тому разі, якщо молекули
дотичних поверхонь можуть максимально контактувати.
Сучасна молекулярна фізика поділяє молекулярні сили на
дисперсійні, індукційні та електростатичні. На частку дисперсій-
них припадає близько 100 % величини когезійних сил, але вони
491
є неполярними і не залежать від наявності або відсутності елект-
ричного заряду. Індукційні сили розглядаються як полярні, і якщо
полярність речовини незначна, то ними можна знехтувати. Елек-
тростатичні сили характеризуються активністю позитивних і не-
гативних зарядів на поверхні молекул речовини. Вони особливо
активізуються при обробці поверхні матеріалами, що проводять
електричний струм (вода, поверхнево-активні речовини), унаслі-
док чого утворюється подвійний електричний шар іонів проти-
лежного значення. Для неполярних речовин електричний меха-
нізм адгезії виключається.
Зчеплення різних речовин із металом прес-інструмента з точ-
ки зору електростатичних сил зумовлене тим, що з наближенням
електричного заряду до поверхні металу він поляризується; і елек-
тричне поле, що утворюється, спричиняє ще більше зчеплення.
Отже полярні речовини забезпечують найміцніше зчеплення
з металевими поверхнями.
Електричні властивості твердих дисперсних систем визнача-
ються їхніми фізико-хімічними властивостями. У більшості по-
рошкоподібних лікарських речовин діелектрична проникність
незначна і знаходиться в межах 4,12—6,85, що свідчить про по-
рівняно невелику їхню поляризацію і провідність. За цими зна-
ченнями таблетовані речовини, можна віднести до категорії ха-
рактерних твердих діелектриків — асиметричних кристалів із
молекулярним зв’язком і певним вмістом полярних груп, зокре-
ма, гідроксилів ОН’, які входять у структуру молекули або до
складу адсорбційної плівки води. Такі речовини якоюсь мірою
поляризуються за умови механічної дії, і на поверхні їхніх части-
нок утворюються заряди. Факти явища електризації порошкопо-
дібних лікарських речовин при їх обробці і пресуванні дозволя-
ють зробити висновок, що діелектричні характеристики поряд із
деформаційними також необхідно враховувати, розглядаючий ме-
ханізм зв’язку частинок у таблетках. При вивченні електричних
властивостей порошкоподібних лікарських речовин виявилося, що
в процесі пресування одночасно з орієнтацією частинок, тертям
поверхонь, стисненням у будь-якому напрямку відбувається їхня
поляризація і виникають поверхневі заряди. При зіткненні час-
тинок між собою або зі стінкою матриці електричні заряди, які
знаходяться на поверхні, притягають однакові за величиною
і протилежні за знаком заряди. На межі виникає контактна різ-
ниця потенціалів, величина якої залежить від електропровідності
поверхонь частинок, що контактують, і густини зарядів. Збіль-
шення контактної різниці потенціалів незмінно призводить до
збільшення сил когезії. Когезійна здатність гідрофільних речо-
вин значно більша, оскільки вони мають більшу поверхневу елект-
ропровідність, гідрофобних — менша.
14.5. ОСНОВНІ ГРУПИ ДОПОМІЖНИХ РЕЧОВИН
У ВИРОБНИЦТВІ ТАБЛЕТОК
Допоміжні речовини у виробництві таблеток призна-
чені надати таблетковій масі необхідних технологічних властиво-
стей, що забезпечують точність дозування, механічну міцність,
здатність розпадатися і стабільність таблеток у процесі зберігання.
Допоміжні речовини, що використовуються в промисловому
виробництві таблеток, поділяються на групи залежно від їх при-
значення. Основні групи і номенклатура допоміжних речовин на-
ведені в табл. 14.4.
Таблиця 14.4
Допоміжні речовини, застосовувані у виробництві
таблеток
Групи	Речовини	Кількість, % (від загальної маси)
Наповнювачі (розріджу- вачі)	Крохмаль, глюкоза, сахароза, лактоза (мо- лочний цукор) магнію карбонат основний, магнію оксид, натрію хлорид, натрію гід- рокарбонат, глина біла (каолін), желатин, целюлоза мікрокристалічна (МЦК), метил- целюлоза (МЦ), натрієва сіль карбоксиме- тилцелюлози (КаКМЦ), кальцію карбонат, кальцію фосфат двозаміщений, гліцин (кис- лота амінооцтова), декстрин, амілопектин, ультраамілпектин, сорбіт, маніт, пектин тощо	Не норму- ється
Зв’язувальні	Вода очищена, спирт етиловий, крохмаль- ний клейстер, цукровий сироп, розчини: карбоксиметилцелюлози (КМЦ), оксіетил- целюлози (ОЕЦ), оксипропілметилцелюло- зи (ОПМЦ); полівініловий спирт (ПВС), по- лівінілпіролідон (ПВП), кислота альгінова, натрію альгінат, желатин та ін.	Не норму- ється. Реко- мендується 1—5 %
Розпушу- вальні: набухаючі газоутворю- ючі речовини, що поліпшують змочуваність і водопроник- ність	Крохмаль пшеничний, картопляний, куку- рудзяний, рисовий, пектин, желатин, МЦ, КаКМЦ, амілопектин, ультраамілопектин, агар-агар, кислота альгінова, калію і нат- рію альгінат тощо Суміш натрію гідрокарбонату з кислотою лимонною або винною та ін. Крохмаль пшеничний, картопляний, ку- курудзяний, рисовий, цукор, глюкоза, твін-80, аеросил тощо	Не норму- ється Не норму- ється Не норму- ється. Твін-80 не більше 1 %
323
Закінчення табл. 14.4
Групи	Речовини	Кількість, % (від загальної маси)
Антифрик- ційні: ковзні змащувальні протиприли- пальні	Крохмаль, тальк, поліетиленоксид-4000, аеросил та ін. Кислота стеаринова, кальцію і магнію сте- арат тощо Крохмаль, тальк, поліетиленоксид-4000, кислота стеаринова, кальцію і магнію сте- арат тощо	Тальк не біль- ше 3 %, аеро- силу не біль- ше 10 %, кислоти сте- аринової, кальцію і магнію стеарату не більше 1 %
Плівкоутво- рювачі	Ацетилфталілцелюлоза (АФЦ), МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС, етилцелюлоза (ЕЦ) та ін.	Не норму- ється
Коригенти: смаку запаху кольору: барвники пігменти	Цукор, глюкоза, фруктоза, сахароза, кси- літ, маніт, сорбіт, аспартам, гліцин, дуль- цин та ін. Ефірні масла, концентрати фруктових со- ків, цитраль, ментол, ванілін, етилванілін, фруктові есенції тощо Індигокармін, кислотний червоний 2С, тро- пеолін 00, тартразин, еозин, руберозум, церулезум, флаварозум, хлорофіл, каротин та ін. Титану діоксид, кальцію карбонат, феру- му гідроксид, феруму оксид, вугілля ак- тивоване, глина біла тощо	Не норму- ється Те ж саме — « — — « —
Пластифі- катори	Гліцерин, твін-80, вазелінове масло, кис- лота олеїнова, поліетиленоксид-400, про- піленгліколь та ін.	Твін-80 не більше 1 %
Пролонгато- ри і речовини для створен- ня гідрофоб- ного шару	Віск білий, олія соняшникова, олія бавов- няна, монопальмітин, трилаурін, парафін та ін.	Не норму- ється
Розчинники	Вода очищена, спирт етиловий, ацетон, хлороформ, амоніак, кислота хлороводнева тощо	Не норму- ється
324
До допоміжних речовин ставляться такі вимоги: вони повинні
бути хімічно індиферентними; не повинні негативно впливати на
організм хворого, а також на якість таблеток при їх виготовлен-
ні, транспортуванні і зберіганні.
Наповнювачі (розріджувачі) додаються для одержання певної
маси таблеток. При невеликому дозуванні лікарської речовини
(зазвичай 0,01—0,001 г) або при таблетуванні сильнодіючих, от-
руйних та інших речовин їх можна використовувати з метою ре-
гулювання деяких технологічних показників (міцності, здатності
розпадатися і т. ін.). Наповнювачі визначають технологічні влас-
тивості маси для таблетування і фізико-механічні властивості го-
тових таблеток.
Зв’язувальні речовини. Частинки більшості лікарських речо-
вин мають незначну силу зчеплення між собою, тому при їх таб-
летуванні потрібно застосовувати високий тиск, що часто є при-
чиною несвоєчасного зносу прес-інструмента таблеткових машин
і одержання неякісних таблеток. Для досягнення необхідної сили
зчеплення при порівняно невисокому тискові до таблетованих ре-
човин додають зв’язувальні речовини. Заповнюючи міжчастинко-
вий простір, вони збільшують контактну поверхню частинок і їх
здатність до когезії.
Особливого значення набувають зв’язувальні речовини при
пресуванні складних порошків, які в процесі роботи таблеткової
машини можуть розшаровуватися, і це призводить до одержання
таблеток з неоднаковим вмістом вхідних інґредієнтів. Застосування
певного виду зв’язувальних речовин, їх кількість залежить від
фізико-хімічних властивостей речовин, що пресуються.
Функції зв’язувальних можуть виконувати різні речовини.
Воду застосовують в усіх випадках, коли просте зволоження
забезпечує нормальне гранулювання порошкоподібної маси.
Спирт етиловий використовують для гранулювання гігроско-
пічних порошків, найчастіше тоді, коли до складу маси для таб-
летування входять сухі екстракти з рослинної сировини — ці ре-
човини з водою і водними розчинами утворюють клейку масу, що
погано гранулюється. Концентрація застосованого спирту звичай-
но тим вища, чим більш гігроскопічний порошок.
Для порошків, що утворюють із водою і спиртом розсипчасті
маси, що не гранулюються, використовують розчини ВМС, меха-
нізм дії яких установлений і теоретично розв’язаний Є. Є. Борзу-
новим. При цьому зв’язувальна здатність високомолекулярних
сполук визначається не тільки їхньою концентрацією і в’язкістю,
але й розміром молекули.
Розпушувальні речовини. При пресуванні лікарських речовин
різко зменшується пористість, і тим самим утруднюється проник-
325
нення рідини усередину таблетки. Для поліпшення розпадання
або розчинення застосовують розпушувальні речовини, які забез-
печують механічну руйнацію таблеток у рідкому середовищі, що
необхідно для якнайшвидшого вивільнення діючої речовини.
Розпушувачі додають до складу таблеток також у тому випадку,
якщо препарат нерозчинний у воді або якщо таблетка здатна це-
ментуватися під час зберігання. У разі використання як розпушу-
вач суміші натрію гідрокарбонату з кислотою лимонною або вин-
ною необхідно враховувати їх взаємодію у вологому середовищі,
а отже, правильно вибирати порядок їх уведення при вологій гра-
нуляції у таблеткову масу. Ефективність дії розпушувальних ре-
човин визначається трьома способами:
—	визначенням швидкості поглинання і кількості поглиненої
води порошкоподібною масою;
—	за часом розпадання таблеток, що містять різні концентра-
ції розпушувальних речовин;
—	визначенням швидкості наухання і максимальної водної
ємності розпушувачів або високошвидкісною фотозйомкою під мік-
роскопом.
У цілому, всі розпушувальні речовини забезпечують руйнацію
таблеток на дрібні частинки при їх контакті з рідиною, внаслідок
чого відбувається різке збільшення сумарної поверхні частинок,
що сприяє вивільненню та усмоктуванню діючих речовин.
Антифрикційні речовини. Однією з проблем таблеткового ви-
робництва є одержання доброї плинності гранулята в живильних
пристроях (лійках, бункерах). Отримані гранули або порошки
мають шорстку поверхню; це утруднює їх усмоктування із заван-
тажувальної лійки в матричні гнізда. Крім того, гранули можуть
прилипати до стінок матриці і пуансонів внаслідок тертя, що роз-
вивається в контактних зонах частинок із прес-іструментом таб-
леткової машини. Для зняття або зменшення цих небажаних явищ
застосовують антифрикційні речовини, подані групою ковзних
і змащувальних.
Ковзні речовини, адсорбуючись на поверхні частинок (гранул)
усувають або зменшують їхню шорсткість і тим самим підвищу-
ють їхню плинність (сипкість). Найбільшу ефективність ковзан-
ня мають частинки сферичної форми.
Змащувальні речовини полегшують виштовхування таблеток
із матриці. Інакше їх називають антиадгезійними, або протискле-
ювальними речовинами.
Змащувальні речовини не тільки зменшують тертя на контак-
тних ділянках, але значно полегшують деформацію частинок уна-
слідок адсорбційного зниження їхньої міцності за рахунок проник-
326
нення в мікропори. Функція змащувальних засобів полягає
і в тому, щоб перебороти сили тертя між гранулами і стінкою
матриці, між спресованою таблеткою і стінкою матриці в мить
виштовхування нижнім пуансоном із матриці.
Тальк — один із представників типу пластинчастих силікатів,
в основі яких лежать шари щільної гексагональної упаковки. Шари
зв’язані один з одним залишковими ван-дер-ваальсовими силами,
найслабкішими з усіх хімічних зв’язків. Завдяки цій властивості
і високій дисперсності частинок вони здатні до деформації і ков-
зання.
Коригувальні речовини додають до складу таблеток з метою
поліпшення їхнього смаку, кольору і запаху.
Барвники уводять до складу таблеток насамперед з метою на-
дання їм товарного вигляду, позначення терапевтичної групи лі-
карських речовин, наприклад, снодійних, отруйних. Крім того,
деякі барвники є стабілізаторами світлочутливих лікарських ре-
човин.
Барвники, дозволені до застосування у фармацевтичній техно-
логії, ділять на такі групи:
— мінеральні пігменти (титану діоксид, феруму оксид), вико-
ристовують у вигляді тонкоздрібнених порошків;
— барвники природного походження (хлорофіл, каротиноїди),
що мають такі вади: низьку барвну здатність, незначну стійкість
до світла, окисників і відновників, до зміни рН, дії температур.
Широкого розповсюдження у фармацевтичній промисловості
набули синтетичні барвники: індигокармін, тартразин, тропео-
лін 00, кислотний червоний 2С та ін.
Забарвлені матеріали на основі са-
харози — руберозум, флаворозум, це-
рулезум були розроблені в ДНЦЛЗ під
керівництвом професора Б. Г. Ясниць-
кого.
Відомо, що видимий спектр райдуги
складається із семи кольорів, причому
кольори розташовані у певній послідов-
ності: червоний, оранжевий, жовтий, зе-
лений, блакитний, синій, фіолетовий.
Для кращої орієнтації з метою одержан-
ня будь-якого кольору з двох сусідніх
кольорів існує неписане правило у ви-
гляді діаграми (див. схему).
Наприклад, щоб отримати зелений колір, потрібно змішати
жовтий і блакитний барвники.
327
14.6.	ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС ВИРОБНИЦТВА
ТАБЛЕТОК
Під час виготовлення лікарських форм із порошко-
вого матеріалу, крім змішування і пресування, проводяться опе-
рації здрібнювання, грануляції і таблетування.
Здрібнювання препарату застосовують для досягнення однорід-
ності змішування, усунення великих агрегатів у матеріалах, що
грудкуються і склеюються, збільшення технологічних і біологіч-
них ефектів.
Здрібнювання порошків забезпечує певне збільшення міцнос-
ті і кількості контактів між частинками і як наслідок — утворю-
ються міцні конгломерати. Використовуючи цю властивість, у ву-
гільній промисловості отримують методом обкатування міцні
гранули із здрібненого порошку.
Тонке здрібнювання лікарських порошків, незважаючи на
можливі переваги біодоступності, не знайшло, за винятком окре-
мих випадків, широкого застосування в технології виробництва
твердих лікарських форм. Це обумовлено тим, що кристал являє
собою жорстко сформовану структуру з мінімальною вільною
і значною внутрішньою енергією. Тому його руйнація потребує
значних зовнішніх зусиль. У системі кристалів одночасно зі здрі-
бнюванням посилюється тертя, яке зменшує прикладене зовніш-
нє навантаження до величин, здатних спричинити тільки еласти-
чну або незначну пластичну деформацію. Тому ефективність
здрібнювання, особливо в кристалічних речовинах із високою те-
мпературою плавлення, швидко падає.
Для збільшення пластичної деформації у здрібнений порошок
уводять деяку кількість рідкої фази.
Збільшення вільної енергії кристалів при здрібнюванні може
служити причиною механохімічної деструкції препаратів і змен-
шення їхньої стабільності під час зберігання.
Здрібнювання високопластичних матеріалів із низькими тем-
пературами плавлення, таких як ковзні і змащувальні речовини,
може забезпечити значне збільшення їх ефективності при виго-
товленні таблеток.
Деякі м’які конгломерати порошків можуть бути усунуті їх
просіюванням або протиранням крізь перфоровані пластини або
сита з певним розміром отворів. В інших випадках просіювання є
невід’ємною частиною здрібнювання для одержання суміші з пев-
ним гранулометричним складом.
Здрібнювання застосовується також для переробки неконди-
ційних гранул і таблеток.
Для здійснення здрібнювання порошків і гранул запропонова-
но багато апаратів з різними робочими органами. Часто подріб-
328
нювальні агрегати входять до комплексу обладнання для обробки
вихідних субстанцій і кінцевої продукції — гранул (гранулятори,
•уміптувачі-гранулятори. класифікатори та ін.).
У зв’язку з невеликими кількостями подрібнюваних матеріа-
лів на заводах для цих цілей, зокрема, для здрібнювання некон-
диційних гранул, використовують гранулятори, кульові і молот-
кові млини, мікромлини та ін.
Вибір оптимальної технологічної схеми виробництва таблеток
залежить від фізико-хімічних і технологічних властивостей лі-
карських речовин, їх кількості у складі таблетки, стійкості до дії
чинників зовнішнього середовища тощо.
На сьогодні відомо два основні методи одержання таблеток:
прямим пресуванням речовин і через гранулювання.
14.6.1.	ПРЯМЕ ПРЕСУВАННЯ
Метод прямого пресування має деякі переваги. Він
дозволяє досягти високої продуктивності праці, значно скороти-
ти час технологічного циклу за рахунок ліквідації деяких опера-
цій і стадій, виключити використання декількох позицій облад-
нання, зменшити виробничі площі, знизити енерго- і працезатрати.
Пряме пресування дає можливість одержати таблетки з волого-,
термолабільних і несумісних речовин. Нині за цим методом одер-
жують менше 20 найменувань таблеток. Це пояснюється тим, що
більшість лікарських речовин не мають властивостей, які забез-
печують безпосереднє їх пресування. До цих властивостей нале-
жать: ізодіаметрична форма кристалів, добра сипкість (плинність)
і спресовуваність, низька адгезійна здатність до прес-інструмента
таблеткової машини.
Пряме пресування — це сукупність різних технологічних за-
ходів, що дозволяють поліпшити основні технологічні властивос-
ті таблетованого матеріалу: сипкість і спресовуваність — і одер-
жати з нього таблетки, минаючи стадію грануляції.
На сьогодні таблетування без грануляції здійснюється:
1)	із додаванням допоміжних речовин, які поліпшують техно-
логічні властивості матеріалу;
2)	примусовою подачею таблетованого матеріалу із завантажу-
вального бункера таблеткової машини в матрицю;
3)	із попередньою спрямованою кристалізацією спресовуваних
речовин.
Велике значення для прямого пресування мають розмір, міц-
ність частинок, спресовуваність, плинність, вологість та інші вла-
стивості речовин. Так, для одержання таблеток натрію хлориду
прийнятною є видовжена форма частинок, а кругла форма цієї
329
речовини майже не піддається пресуванню. Найбільшою плинніс-
тю відзначаються крупнодисперсійні порошки з рівноосною фор-
мою частинок і малою пористістю — такі, як лактоза, фенілсалі-
цилат, гексаметилентетрамін та інші подібні препарати, що входять
у цю групу. Тому такі препарати можуть бути спресовані без по-
переднього гранулювання. Щонайкраще зарекомендували себе лі-
карські порошки з розміром частинок 0,5—1,0 мм, кутом при-
родного укосу менше 42°, насипною масою понад 330 кг/м3,
пористістю менше 37 %.
Вони складаються з достатньої кількості ізодіаметричних час-
тинок приблизно з однаковим фракційним складом і, як правило,
не містять великої кількості дрібних фракцій. їх об’єднує здат-
ність рівномірно висипатися з лійки під дією власної маси, тобто
спроможність довільного об’ємного дозування, а також досить
добра спресовуваність.
Однак переважна більшість лікарських речовин не здатна до
самовільного дозування через значний (понад 70 %) вміст дріб-
них фракцій і нерівномірності поверхні частинок, що спричиняє
сильне міжчастинкове тертя. У цих випадках додають допоміжні
речовини, які поліпшують властивості плинності і належать до
класу ковзних допоміжних речовин.
Таким методом одержують таблетки вітамінів, алкалоїдів, глю-
козидів, кислоту ацетилсаліцилову, бромкамфори, фенолфталеїн,
сульфадимезин, фенобарбітал, ефедрину гідрохлорид, кислоту ас-
корбінову, натрію гідрокарбонат, кальцію лактат, стрептоцид,
фенацетин та інші.
Попередня спрямована кристалізація — один із найбільш склад-
них способів одержання лікарських речовин, придатних для без-
посереднього пресування. Цей спосіб здійснюється двома мето-
дами:
1) перекристалізацією готового продукту в необхідному режимі;
2) добором певних умов кристалізації синтезованого продукту.
Застосовуючи ці методи, одержують кристалічну лікарську ре-
човину з кристалами досить ізодіаметричної (рівноосної) структу-
ри, яка вільно висипається з лійки і внаслідок цього легко підда-
ється самовільному об’ємному дозуванню, і це є неодмінною умовою
прямого пресування. Даний метод використовується для одержан-
ня таблеток кислот ацетилсаліцилової і аскорбінової.
Для підвищення спресовуваності лікарських речовин при пря-
мому пресуванні до складу порошкової суміші вводять сухі клей-
кі речовини — найчастіше мікрокристалічну целюлозу (МКЦ) або
поліетиленоксид (ПЕО). Завдяки своїй здатності вбирати воду
і гідратувати окремі шари таблеток, МКЦ сприятливо впливає на
процес вивільнення лікарських речовин. З МКЦ можна виготови-
ти міцні таблетки, які, однак, не завжди добре розпадаються.
330
Для поліпшення розпадання таблеток із МКЦ рекомендують
додавати ультраамілопектин.
При прямому пресуванні показане застосування модифікова-
них крохмалів. Останні вступають у хімічну взаємодію з лікар-
ськими речовинами, значно впливаючи на їх вивільнення і біоло-
гічну активність.
Часто використовують молочний цукор, як засіб, що поліп-
шує сипкість порошків, а також гранульований кальцію сульфат,
який має добру плинність і забезпечує одержання таблеток із до-
статньою механічною міцністю. Застосовують також циклодекст-
рин, який сприяє підвищенню механічної міцності таблеток і їх
розпадання.
При прямому таблетуванні рекомендована мальтоза як речо-
вина, яка забезпечує рівномірну швидкість засипання і має не-
значну гігроскопічність. Так само застосовують суміш лактози
і зшитого полівінілпіролідону.
Технологія виготовлення таблеток полягає в тому, що лікар-
ські препарати ретельно змішують із необхідною кількістю допо-
міжних речовин і пресують на таблеткових машинах. Вади цього
способу — можливість розшаровування таблетованої маси, зміна
дозування під час пресування з незначною кількістю діючих ре-
човин і використання високого тиску. Деякі з цих вад зводяться
до мінімуму при таблетуванні примусовою подачею речовин, що
пресуються, в матрицю. Здійснюють деякі конструктивні заміни
деталей машини, тобто вібрацію башмака, поворот матриці на
певний кут в процесі пресування, встановлення в завантажуваль-
ний бункер зіркоподібних мішалок різних конструкцій, засмок-
тування матеріалу в матричний отвір за допомогою вакууму, що
створюється сам по собі, або спеціальним сполученням з вакуум-
лінією.
Очевидно, найбільш перспективним буде метод примусової по-
дачі речовин, що пресуються, на основі вібрації завантажувальних
бункерів у поєднанні з прийнятою конструкцією перегрібачів.
Але, незважаючи на досягнуті успіхи в галузі прямого пре-
сування, у виробництві таблеток цей метод застосовується для
обмеженої кількості лікарських речовин.
14.6.2.	ГРАНУЛЮВАННЯ
Гранулювання — цілеспрямоване укрупнення час-
тинок, тобто — процес перетворення порошкоподібного матеріалу
в зерна певної величини.
Грануляція необхідна для поліпшення сипкості таблетованої
маси, яке відбувається внаслідок значного зменшення сумарної
поверхні частинок при їх злипанні в гранули і, отже, зменшення
331
тертя, що виникає між цими частинками під час руху. Розшару-
вання багатокомпонентної порошкоподібної суміші відбувається
за рахунок різниці в розмірах частинок і значеннях питомої гус-
тини лікарських і допоміжних компонентів, що входять у її склад.
Таке розшарування можливе при різних вібраціях таблеткової ма-
шини або її лійки. Розшарування таблетованої маси — це небез-
печний і неприпустимий процес, який спричиняє в деяких випа-
дках майже повне виділення компонента з найбільшою питомою
густиною із суміші і порушення її дозування. Грануляція запобі-
гає цій небезпеці, оскільки в її процесі відбувається злипання
частинок різного розміру і питомої густини. Утворений при цьо-
му гранулят, за умови одержання гранул однакових розмірів, йа-
буває досить сталої насипної маси. Важливу роль відіграє також
міцність гранул: міцні гранули менше схильні до стирання і ма-
ють кращу сипкість.
Існуючі на сьогодні способи грануляції поділяють на такі ос-
новні типи: 1) суха грануляція, або гранулювання розмеленням;
2) волога грануляція, або гранулювання продавленням; 3) струк-
турна грануляція.
Метод сухого гранулювання. Полягає в перемішуванні порош-
ків і їх зволоженні розчинами склеювальних речовин в емальова-
них змішувачах з подальшим висушуванням до грудкуватої маси.
Потім масу за допомогою вальців або млина «Ексцельсіор» пере-
творюють на крупний порошок. Грануляція розмелюванням за-
стосовується в тих випадках, коли зволожений матеріал реагує
з матеріалом під час протирання. У деяких випадках, якщо лі-
карські речовини розкладаються в присутності води, а під час
сушіння вступають у хімічні реакції взаємодії або піддаються фізич-
ним змінам (плавлення, пом’якшення, зміна кольору) — їх підда-
ють брикетуванню. З цією метою з порошку пресують брикети на
спеціальних брикетованих пресах із матрицями великих розмірів
(25—50 мм) під високим тиском. Отримані брикети здрібнюють
на вальцях або млині «Ексцельсіор», фракціонують за допомогою
сит і пресують на таблеткових машинах таблетки заданої маси
і діаметра. Грануляцію брикетуванням можна застосовувати та-
кож, коли лікарська речовина має добру здатність до спресову-
вання і для неї не потрібне додаткове зв’язування частинок клей-
кими речовинами.
Зараз при сухому методі гранулювання до складу таблетованої
маси порошків уводять сухі клейкі речовини (наприклад мікро-
кристалічну целюлозу, поліетиленоксид), які забезпечують під
тиском зчеплення частинок, як гідрофільних, так і гідрофобних
речовин.
Метод вологого гранулювання. На виробництві вологе грану-
лювання часто проводиться в грануляторах типу 3027 (Маріуполь-
332
ський ЗТО). Робочий орган апарата складається із шнека і шес-
ти міцних стержнів, що дозволяє переміщувати гранульований
матеріал в осьовому напрямку. Існує праве і ліве виконання. Про-
дуктивність — 150—1000 кг/год. Перспективними є прес-гра-
нулятори фірми «ХУТТ» (Німеччина), робочим органом яких
є пресувальні вальці у вигляді порожнистих циліндрів із зубцями
на поверхні, між якими в стінках розташовані радіальні отвори для
продавлювання порошкової маси. Утворюються високоякісні гра-
нули однакової сочевицеподібної форми. Грануляція або протиран-
ня вологої маси здійснюється для ущільнення порошку та одержан-
ня рівномірних зерен — гранул, які мають добру сипкість.
Цьому способу гранулювання піддаються порошки, що мають
погану сипкість і недостатню здатність до зчеплення між частин-
ками.
В обох випадках у масу додають клейкий розчин, який поліп-
шує зчеплення між частинками.
Стадія вологого гранулювання включає такі операції:
1)	змішування порошків;
2)	зволоження порошків розчином зв’язувальних речовин
і перемішування;
3)	гранулювання вологої маси;
4)	висушування вологих гранул;
5)	обробка сухих гранул.
Змішування порошків. Здійснюється з метою досягнення од-
норідної маси і рівномірності розподілу діючої речовини таблеток.
Для змішування і зволоження порошкоподібних речовин застосо-
вують змішувачі різних конструкцій: 1) з обертовими лопатями;
2) шнекові; 3) змішувальні барабани.
При змішуванні порошків необхідно дотримуватися таких
правил:
—	до великої кількості додавати меншу;
—	отруйні та сильнодіючі речовини, які застосовуються в ма-
лих кількостях, попередньо просіювати через сито і додавати до
маси окремими порціями у вигляді тритурацій, тобто в розведен-
ні з наповнювачем у концентрації 1:100;
—	забарвлені речовини і речовини з великою питомою масою
завантажувати у змішувач в останню чергу;
—	легколеткі ефірні масла вводяться в суху гранульовану масу
перед пресуванням на стадії обпудрювання, щоб уникнути їх ви-
вітрювання.
Практика виробництва таблеток показує, що час, необхідний
для змішування простого пропису (дво- і трикомпонентного) у су-
хому стані, становить 5—7 хв, для більш складного — до 10—12 хв.
Після змішування сухих порошків у масу окремими порціями
додають зволожувач, що необхідно для запобігання її грудкування.
333
При вологому змішуванні порошків рівномірність їх розподілу
значною мірою поліпшується, не спостерігається розподіл части-
нок і розшарування маси, поліпшується її пластичність. Перемішу-
вання змочених порошків супроводжується деяким ущільненням
маси внаслідок витиснення повітря, що дозволяє одержувати щіль-
ніші тверді гранули. Час перемішування вологої маси: для простих
сумішей 7—10 хв, для складних — 15—20 хв. Оптимальна кіль-
кість зволожувача визначається експериментально (виходячи з фі-
зико-хімічних властивостей порошків) і зазначається в регламен-
ті. Помилка може призвести до браку: якщо зволожувача ввести
мало, то гранули після висушування будуть розсипатися, якщо
багато — маса буде в’язкою, липкою і погано гранулюватиметься.
Маса з оптимальною вологістю являє собою компактну вологу су-
міш, яка не прилипає до рук, але розсипається при здавлюванні на
окремі грудочки.
Гранулювання вологої маси. Волога маса гранулюється на
спеціальних машинах-грануляторах, принцип роботи яких поля-
гає в тому, що матеріал протирається лопатями, пружними вали-
ками або іншими пристроями через перфорований циліндр або
сітку. Гранулятори бувають вертикальні (рис. 14.2) і горизонтальні.
Рис. 14.2. Гранулятор вертикальний:
1 — циліндр з отворами; 2 — протиральні лопаті; 3 — електро-
двигун; 4 — конічна передача; 5 — приймач гранул
Для забезпечення процесу протирання машина повинна працю-
вати на оптимальному режимі без перевантаження так, щоб воло-
га маса вільно проходила крізь отвори циліндра або сітки. Якщо
334
маса досить зволожена і в міру пластична, то вона не заклеює отво-
ру і процес проходить без утруднень. Якщо ж маса в’язка і заклеює
отвори, машина працює з перевантаженням і необхідно періодич-
но виключати мотор, промивати лопаті барабана.
Вибір сит для гранулювання має дуже велике значення. Уста-
новлено, що вологу масу необхідно пропускати крізь сито з діаме-
тром отворів 3—5 мм.
На сьогодні волога грануляція є основним видом грануляції
у виробництві таблеток, однак вона має низку вад:
—	тривала дія вологи на лікарські і допоміжні речовини;
—	погіршення розпадання (розчинності) таблеток;
—	необхідність використання спеціального обладнання;
—	тривалість і трудомісткість процесу.
Висушування вологих гранул. Для цього існують різні типи
сушарок:
1)полицеві сушарки з примусовою циркуляцією повітря;
2) сушарки із силікагельною колонкою.
У разі потреби регенерувати рідину, яка міститься в матеріа-
лах, що висушуються, використовують сушарки, в яких повітря
пропускається через силікагель. При цьому цінні пари адсорбу-
ються, а тепле повітря знову використовується для висушування
матеріалу.
Інфрачервоні сушарки. Як термовипромінювач у таких суша-
рках використовують спеціальні дзеркальні лампи, ніхромові спі-
ралі розжарювання, уміщені у фокусі параболічних відбивачів,
металеві і керамічні панельні випромінювачі з електричним, па-
ровим або газовим обігрівом.
Сублімаційні сушарки. Останніми роками набув промислового
застосування спосіб висушування матеріалів у замороженому ста-
ні в умовах глибокого вакууму. Він дістав назву висушування
сублімацією, або молекулярного сушіння. Цей спосіб дозволяє збе-
регти основні біологічні якості матеріалу, що висушується. При
цьому відбувається випарювання твердого тіла без плавлення, ми-
наючи рідку фазу.
Сушарки псевдозрідженого шару. З відомих конструкцій та-
ких сушарок на вітчизняних заводах використовується сушарка
СП-ЗО (рис. 14.3). Застосовуються також сушильні апарати фірм
«Мюнстер», «Аероматик» (Швейцарія).
Принцип роботи сушарки СП-ЗО: потік повітря, усмоктувано-
го вентилятором у верхню частину каркаса, нагрівається в кало-
рифері до заданої температури, очищається у фільтрі і потрапляє
безпосередньо в сушильну камеру, де проходить через резервуар із
продуктом знизу вгору, псевдозріджуючи шар продукту. Далі зво-
ложене повітря проходить через рукавний фільтр, очищається від
дрібних частинок продукту і викидається в атмосферу.
335
Рис. 14.3. Сушарка з псев-
дозрідженим шаром типу СП:
1 — візок продуктового резерву-
ара; 2 — перегрібані; 3 — ру-
кавний фільтр; 4 — вентилятор;
5 — електродвигун; 6 — кало-
рифер; 7 — фільтр
Основна перевага таких сушарок ___
висока продуктивність: час сушіння ма-
теріалу в залежності від його фізичних
властивостей і форми триває від 20 до
50 хв; вони споживають мало енергії
і займають невелику робочу площу.
Висушені гранули перед пресуванням
повинні мати незначну вологість, яка на-
зивається залишковою.
Залишкова вологість для кожного
таблетованого препарату індивідуальна
і повинна бути оптимальною, тобто та-
кою, при якій процес пресування від-
бувається щонайкраще, якість таблеток
відповідає вимогам ДФУ, а міцність їх
найвища в порівнянні з таблетками, одер-
жаними з гранул цього ж самого препа-
рату з іншим ступенем вологості.
Недосушені гранули прилипають до
пуансонів, нерівномірно заповнюють ма-
трицю і вимагають підвищеної кількості
антифрикційних речовин. Пересушені гранули важко пресуються
і таблетки можуть утворюватися з пошкодженими краями.
Обробка гранул. У процесі сушіння гранул можливе їх зли-
пання в окремі грудки. Для забезпечення рівномірного фракцій-
ного складу висушені гранули пропускають через гранулятори,
що значною мірою забезпечує сталу масу таблеток. Після цього
гранули опудрюють, додаючи антифрикційні речовини, і переда-
ють на стадію таблетування.
Структурна грануляція певним чином діє на зволожений ма-
теріал, забезпечуючи утворення округлих, а при дотриманні пев-
них умов і досить однорідних за розміром гранул.
На сьогодні існують три способи грануляції цього типу, які
застосовуються у фармацевтичному виробництві: грануляція в дра-
жувальному котлі, грануляція розпилювальним висушуванням
і структурна грануляція.
Для грануляцїі в дражувальному котлі завантажують суміш
порошків і при обертанні його зі швидкістю ЗО об/хв зволожують
подачею розчину зв’язувальної речовини через форсунку. Частин-
ки порошків злипаються між собою, висушуються теплим по-
вітрям і внаслідок тертя набувають приблизно однакової форми.
Наприкінці процесу до висушеного грануляту додають ковзні ре-
човини.
Грануляцію розпилювальним висушуванням доцільно засто-
совувати в разі небажаного тривалого контактування продукту,
336
що гранулюється, з повітрям, по можливості безпосередньо з роз-
чину (наприклад, у виробництві антибіотиків, ферментів, продук-
тів із сировини тваринного і рослинного походження).
Готують розчин або суспензію з допоміжної речовини та зво-
ложувача і подають їх через форсунки в камеру розпилювальної
сушарки, що має температуру 150 °С. Розпилені частинки мають
велику поверхню, внаслідок чого відбувається інтенсивний масо-
і теплообмін. Вони швидко втрачають вологу та утворюють всього
за декілька секунд сферичні пористі гранули. Отримані гранули
змішують із лікарськими речовинами і, якщо необхідно, додають
допоміжні речовини, не введені раніше до складу суспензії. Гра-
нули мають гарну сипкість і здатність до спресовування, тому
таблетки, отримані з такого грануляту, досить міцні і пресуються
при незначному тиску.
Якщо питома вага грануляту відрізняється від питомої ваги
лікарської речовини, то можливе розшарування таблетованої маси.
Унаслідок надмірного висушування суспензії також можливе від-
шарування верхньої частини таблетки («кеппінг») при пресуванні.
Гранулювання в умовах псевдорозрідження. Для гранулю-
вання таблеткових сумішей при підготовці їх до таблетування
останніми роками у вітчизняній і закордонній хіміко-фармацев-
тичній промисловості широкого застосування набув метод псевдо-
зрідження. Його особливість полягає в тому, що оброблюваний
матеріал, а потім і утворений гранулят безперервно знаходяться
в русі. Основні процеси — змішування компонентів, зволоження
суміші розчином клейкої речовини, грануляція, сушіння грану-
ляту і внесення опудрювальних речовин — відбуваються в одному
апараті. Грануляція у псевдозрідженому шарі здійснюється двома
способами:
—	розпиленням розчину, що містить допоміжні і лікарські
речовини в псевдозрідженій системі;
—	гранулюванням порошкоподібних речовин із використан-
ням псевдозрідження.
Застосовуючи перший спосіб, гранули утворюються під час
нанесення гранулювального розчину або суспензії на поверхню
спочатку введених у колону ядер (ядром може бути лікарська або
індиферентна речовина, наприклад цукор). У цілому, цей спосіб є
розпиленням гранулювального розчину у псевдозріджену систему
із введених у колону ядер, які є штучними «зародками» майбут-
ніх гранул.
Інший спосіб одержання гранул — безпосередня грануляція
порошків у киплячому шарі. Для здійснення цього способу роз-
роблено апарат, у верхній частині якого відбувається процес гра-
нулювання, у нижній — висушування та обробка гранул (наприк-
337
лад, апарат СМК). Нині у виробництві використовують апарати
СГ-ЗО, СГ-6О.
Гранули, отримані в псевдозрідженому шарі, відзначаються
значною міцністю і кращою сипкістю, що є наслідком більш пра-
вильної геометричної форми гранул, наближеної до кулястої. При
цьому утворюються більш м’які і пористі агломерати, ніж при
одержанні гранул вологою грануляцією, де утворюються великі
агломерати, які підлягають подальшому здрібнюванню.
Утворення і ріст гранул у псевдозрідженому шарі відбувається
за рахунок двох фізичних процесів: грудкування при змочуванні
і злипання з наступною агломерацією. Якість гранул і їх фрак-
ційний склад залежать від багатьох чинників, які визначають хід
процесу, основними з яких є швидкість зріджувального газу склад
і швидкість подачі гранулювальної рідини, температура в шарі.
При гранулюванні таблеткових сумішей у псевдозрідженому
шарі змішування є першою технологічною операцією, що впли-
ває на якість грануляту. Рівномірність змішування залежить від
аеродинамічного режиму роботи апарата, відношення компонен-
тів у суміші, форми і густини частинок. Для поліпшення гомоген-
ності маси створюються умови для струшування або піддування
рукавних фільтрів без припинення псевдозрідження.
При змішуванні частинок, близьких одна до одної за формою,
які мають співвідношення за масою не більше 1 : 10, перемішу-
вання практично відбувається без сепарації, при великих співвід-
ношеннях характер перемішування багато в чому залежить від
форми і густини частинок, а також від аеродинамічних парамет-
рів процесу і вимагає конкретного вивчення для вибору опти-
мального режиму.
При додаванні гранулювальної рідини, відбувається грудку-
вання частинок гранульованої маси за рахунок склеювальних сил
як самої рідини, так і розчину, що утворюється при змочуванні
цією рідиною поверхневого шару оброблюваного матеріалу. У про-
цесі висушування грудки перетворюються на тверді агломерати,
які частково руйнуються в результаті тертя між собою і зі стінка-
ми апарата.
Процес гранулювання у псевдозрідженому шарі відбувається
одночасно із сушінням одержуваних гранул гарячим повітрям.
Сушіння готового грануляту є фактично додатковим для забезпе-
чення необхідного значення залишкової вологості. Якщо після при-
пинення гранулювання таблеткова суміш має необхідну для пресу-
вання залишкову вологість, то додаткове висушування не потрібне.
Опудрювання висушеного грануляту здійснюється в цьому ж
самому апараті додаванням антифрикційних речовин у гранулят
і повторного перемішування в псевдозрідженому шарі.
438
Гранулят, отриманий у псевдозрідженому шарі, має багато
переваг перед гранулатом, отриманим механічним гранулюван-
ням із зволоженням: більш округла форма гранул, краща сип-
кість, більш збалансований фракційний склад.
Принципова схема апарата СГ-ЗО зображена на рис. 14.4.
Корпус апарата 11 виконаний із трьох суцільнозварних сек-
цій, послідовно змонтованих одна з одною. Струшувальний при-
стрій 6 електропневматично зблокований з пристроєм, що пере-
криває заслінки 10. При струшуванні рукавних фільтрів 5 заслінка
перекриває доступ псевдозріджувального повітря до вентилятора,
припиняючи таким чином псевдозрідження і знімаючи повітря-
не навантаження з рукавних
фільтрів. Пилоподібний не-
гранульований продукт, що
осів на стінках рукавного
фільтра, збирається при стру-
шуванні в нижній частині
робочого об’єму, потім у на-
ступному циклі псевдозрі-
дження він піддається грану-
люванню з напилюванням.
Струшування фільтрів і при-
пинення процесу псевдозрі-
дження повторюються багато-
разово в ході гранулювання.
Фільтри очищаються від ви-
лоподібного продукту, який
потім гранулюється. Така
робота апарата дозволяє змен-
шити частку негранульова-
ного матеріалу в грануляторі
і навантаження на рукавні
фільтри, знизивши тим са-
мим аеродинамічне наванта-
ження апарата в цілому.
У вихідній частині венти-
лятора розміщений шибер 9
із ручним механізмом керу-
вання. Він призначений для
регулювання витрати псевдо-
зріджувального повітря. У разі
потоку повітря вентилятором ш
Рис. 14.4. Принципова схема апарата із
псевдозрідженим шаром для гранулюван-
ня таблеткових сумішей (СГ-ЗО):
1 — візок; 2 — пиевмоциліидр підйому продук-
тового резервуара; 3 — продуктовий резервуар;
4 — обичайка розпилювача; 5 — обичайка рука-
вних фільтрів; 6 — струшувальний пристрій; 7 —
запобіжний клапан; 8 — вентилятор; 9 — ши-
бер; 10 — механізм керування заслінкою; 11 —
корпус; 12 — фільтр повітряний; 13 — дозуваль-
ний иасос; 14 — ємкість для гранулювальної рі-
дини; 15 — стиснуте повітря, що розпилюється;
16 — паровий калорифер
несправності системи перекриття
ибер може бути використаний для
ручного регулювання системи струшування в умовах припинення
псевдозрідження. Усмоктуване вентилятором повітря очищаєть-
ся в повітряних фільтрах 12 і нагрівається до заданої температу-
339
ри в калориферній установці 16. Очищене нагріте повітря прохо-
дить через повітророзпилювальні ґрати, установлені у нижній
частині продуктового резервуара.
Продуктовий резервуар має форму зрізаного конуса, який роз-
ширюється догори і переходить потім в обичайку розпилювача 4
для створення умов сепарації і зменшення винесення зріджувано-
го порошку.
Стиснуте повітря, що подається до розпилювача по спеціаль-
ній системі 15, застосовується не тільки для розпилення, але й для
дистанційного керування форсунками. Гранулювальний розчин
подається в необхідних кількостях на розпилення дозувальним
насосом ІЗ із резервуара 14.
Для вимірювання температури повітря до входу в шар матері-
алу і на виході з шару встановлені термоопори в комплекті з лого-
метрами, розміщеними на пульті керування.
Підйом продуктового резервуара і герметизація апарата здійс-
нюється за допомогою пневмоциліндра 2, розташованого в ниж-
ній частині корпусу.
У разі виникнення в апараті надлишкового тиску автоматич-
но відчиняється запобіжний клапан 7 і тиск знижується.
Апарат для гранулювання таблеткових сумішей у псевдо-
зрідженому шарі СГ-ЗО працює таким чином.
У продуктовий резервуар 3 згідно з рецептурою завантажуєть-
ся ЗО кг таблеткової суміші, що підлягає гранулюванню. Резерву-
ар із візком І закочується в апарат. Переключенням тумблера на
пульті керування резервуар із продуктом піднімається. На лого-
метрі встановлюється температура повітря, необхідна для грану-
лювання. На пульті керування задається час перемішування, гра-
нулювання і висушування, а також циклічність і періодичність
струшування. Включається вентилятор, за допомогою шибера вста-
новлюється необхідний ступінь псевдозрідження оброблюваної
маси.
Через задані проміжки часу закривається заслінка перед вен-
тилятором, включається привід, що струшує рукавні фільтри. Че-
рез певні проміжки часу автоматично включається форсунка і на-
сос, що подає гранулювальну рідину; здійснюється гранулювання
таблеткової суміші; потім система розпилювання відключається;
і починається сушіння грануляту. По закінченні всього циклу гра-
нулювання автоматично виключається вентилятор і припиняєть-
ся подача пари в калориферну установку. Опускається продукто-
вий резервуар, гранулят надходить на таблетування (за необхідності
він може бути просіяний).
Апарат СГ-ЗО обслуговує одна людина. Серійне виготовлення
його освоєно дослідним заводом СПКБ «Медпром» об’єднання
«Прогресе» Санкт-Петербурга.
340
14.7. ТИПИ ТАБЛЕТКОВИХ МАШИН
2
З
Рис. 14.5. Прес-інструмент:
І — пуансон-шток верхній; 2 — матриця;
З — пуансон-шток нижній; 4 — масло-
збірник
Пресування на таблеткових машинах здійснюється
іфес-інструментом, що складається з матриці і двох пуансонів
(рис. 14.5).
Основними типами таблетко-
вих машин є ексцентрикові, або
ударні, і ротаційні.
Ексцентрикові машини бува-
ють полозкові (рис. 14.6) і про-
міжні (башмачні) (рис. 14.7).
Полозкові машини. У цьому
типі машин завантажувальний
бункер рухається при роботі на спе-
ціальних полозках. Матеріал, що
надходить із завантажувального
бункера, потрапляє в канал мат-
риці, прикріпленої до матричного
столу та обмеженої знизу нижнім
пуансоном. Після цього бункер
з матеріалом віддаляється, верхній
пуансон опускається вниз, спресовує матеріал і піднімається. По-
тім піднімається нижній пуансон і виштовхує таблетку. Поштовхом
нижньої основи бункера остання скидається в приймач.
Полозкові машини мають декілька суттєвих вад. Основною із
них є те, що пресування здійснюється тільки з одного боку —
Рис. 14.7. Настільна проміжна
таблеткова машина
341
зверху і короткочасно, на зразок удару. Тиск пресування в таб-
летці розподіляється нерівномірно (верхня половина ущільнена
більше), а деякі порошки погано пресуються через короткочас-
ність циклу стиску. Такі машини виробляють ЗО—50 таблеток за
хвилину.
Проміжні машини. Таблеткові машини проміжного типу (ба-
шмачні) за конструкцією і принципом роботи схожі на полозкові,
але відрізняються від останніх нерухомістю завантажувального
бункера і матриці. Матеріал для таблетування подається в мат-
рицю за допомогою рухомого башмака, приєднаного до бункера
за допомогою шарніра. Така будова живильного вузла зменшує
можливість руйнації і розшарування грануляту.
За продуктивністю ці машини рівноцінні машинам полозко-
вого типу.
Прикладом такої машини може служити таблетковий прес
австрійської фірми «Енглер», таблетковий прес типу НТМ, що
випускається Маріупольським ЗТО.
Ротаційні таблеткові машини (РТМ) широко використовують-
ся фармацевтичною промисловістю України у виробництві табле-
ток. На відміну від ударних машин РТМ мають велику кількість
матриць і пуансонів (від 12 до 57). Матриці вмонтовані в оберто-
вий матричний стіл. Тиск у РТМ наростає поступово, що забезпе-
чує м’яке і рівномірне пресування таблеток. РТМ характеризу-
ються високою продуктивністю (до 0,5 млн таблеток за годину).
Технологічний цикл таблетування на РТМ складається з таких
послідовних операцій: заповнення матриць таблетованим мате-
ріалом (об’ємний метод дозування), власне пресування, виштов-
хування і скидання таблеток. Ці операції виконуються послідов-
но і автоматично.
Пуансони верхні і нижні ковзають по напрямних (копірах)
і проходять між пресувальними роликами, які одночасно на них
тиснуть. При цьому тиск наростає та зменшується поступово, що
забезпечує рівномірне і м’яке пресування таблетки зверху і зни-
зу. Залежно від типу такі машини можуть бути обладнані одним
або двома нерухомими завантажувальними бункерами. У заван-
тажувальних бункерах може бути встановлена мішалка.
Принцип роботи РТМ показано на рис. 14.8. Простежимо за
рухом однієї з матриць.
Нижній пуансон 3 опустився в точно обумовлене положення.
Верхній пуансон 2 у цей час знаходиться в найвищому положен-
ні, оскільки матричний отвір 7 підійшов під бункер 1 (операція
завантаження а). Як тільки матриця (із заповненим гніздом) про-
йшла бункер разом з обертанням стільниці 4, починається посту-
пове опускання верхнього пуансона. Діставшись протилежного
342
боку, він одразу ж потрапляє під пресувальний валик 5. Одноча-
сно на нижній пуансон натискає валик 6 (операція пресування б).
Після проходження між валиками верхній пуансон починає під-
німатися. Нижній пуансон також трішки піднімається і виштов-
хує таблетку з матриці. За допомогою ножа (скребка) таблетка
скидається зі стільниці — операція виштовхування таблетки.
Такий рух послідовно здійснюють усі прес-інструменти (мат-
риця і пара пуансонів). Для того щоб забезпечити пуансонам на-
лежний рух, до ручок (які називаються повзунами), прироблені
ролики, за допомогою яких вони повзуть (котяться) по верхніх
і нижніх копірах (напрямним). Схема руху показана на рис. 14.9.
Під час операції завантаження а ролик верхнього повзуна з пуан-
Рис. 14.9. Схема руху пуансонів у багатоматричній ротаційній машині:
1 — повзун; 2 — ролик; 3 — верхній копір; 4 — верхній пуансон; 5 — стільниця;
6 — матриця; 7 — нижній пуансон; 8 — нижній повзун; 9.11, 12,15 — ролики;
10 — нижній копір; 13 — бункери; 14 — мішалки в бункерах; 16 — ніж для
скидання таблеток; 17 — лотік; 18 — таблетка
343
еоном знаходиться у найвищій точці верхнього копіра. Далі він
сковзає вниз по похилій копіра. Пуансон торкається матричного
отвору, занурюється в нього і здавлює матеріал.
Тиск наростає і досягає максимуму в ту мить, коли ролик пов-
зуна опиниться під тиском валика (операція пресування б). Після
цього ролик із пуансоном починає підніматися нагору уздовж ко-
піра і досягає максимуму, а нижній повзун робить наступні рухи.
У стадії завантаження його ролик підпирається валиком, який
регулює об’єм матричного отвору. Після цього нижній повзун ру-
хається уздовж прямого копіра. На стадії пресування його ролик
піднімається давильним валиком, завдяки чому нижній пуансон із
свого боку натискає на матеріал. Далі копір іде декілька наверх,
внаслідок чого нижній пуансон виштовхує таблетку (операція ви-
штовхування в). Після цього внаслідок опускання копіра нижній
пуансон також опускається вниз, і все повторюється спочатку.
Випускаються таблеткові машини різних марок: РТМ-24;
РТМ-3028; РТМ-41; РТМ-41М та ін.
Широко використовуються РТМ-41М2В, яка має 41 пару прес-
інструментів і дозволяє випускати таблетки діаметром 5—15 мм
і 20 мм. Для прямого пресування призначена РТМ-3028, яка має
57 пар пуансонів. РТМ-300М служить для виробництва таблеток
циліндричної форми невеликих діаметрів із плоскими і сферич-
ними торцями.
У процесі таблетування контролюють масу таблеток і можливі
механічні включення. Масу таблеток визначають на ручних ва-
гах; є й автоматичні пристрої, в яких у разі відхилення маси
таблеток від заданої включається сигнальна лампа.
Автоматичний контроль на металічні включення здійснюєть-
ся за допомогою пристрою, який виявляє і виймає з потоку таб-
летки з металічним включенням. Після закінчення пресування
таблетки поміщають в установку для обезпилення, обладнану пи-
лососом.
На якість таблеток впливають розмір тиску, швидкість пресу-
вання, стан і зносостійкість прес-інструмента. Прес-інструмент
схильний до значного спрацьовування, оскільки піддається вели-
ким навантаженням. Стійкість матриць у 2—3 рази менша, ніж
у пуансонів, що пояснюється хімічною взаємодією матеріалу мат-
риці з таблетованою масою, жорстким навантаженням матриці,
тертям частинок матеріалу, що пресується, і таблетки об стінки
матриць.
В Україні і за кордоном проводяться роботи зі зміцнення прес-
інструмента, підвищення його зносостійкості. В. О. Білоусовим
були проведені роботи з електролізного, рідинного і порошкового
борування прес-інструмента. Розроблено нову технологію виготов-
344
лення матриць методом порошкової металургії, запроваджена тех-
нологія виготовлення складових матриць на основі карбідів хро-
му і нікелю.
14.8. ЧИННИКИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ОСНОВНІ
ЯКОСТІ ТАБЛЕТОК — МЕХАНІЧНУ МІЦНІСТЬ,
РОЗПАДАННЯ І СЕРЕДНЮ МАСУ
Механічна міцність таблеток залежить від багатьох
чинників. У разі безпосереднього пресування міцність таблеток
буде залежати від фізико-хімічних властивостей речовин, що пре-
суються.
Міцність таблеток, одержуваних способом вологої грануляції,
залежить від кількості, природи зв’язувальних (клейких) речо-
вин, від величини тиску пресування і від вологості таблетованого
матеріалу.
Кількість склеювальних речовин і оптимальна вологість, як
правило, зазначаються у промислових регламентах. Тиск пре-
сування підбирається окремо для кожного препарату і контро-
люється вимірюванням міцності таблеток і часу їх розпадання.
Зайвий тиск пресування часто призводить до розшаровування таб-
леток. Крім того, при цьому відбувається різке зменшення пор,
що знижує проникнення рідини в таблетку, збільшує час її розпа-
дання.
Вміст вологи понад оптимальний призводить до прилипання
маси, що таблетується, до прес-інструмента. Недостатній вміст
вологи, тобто пересушування матеріалу, призводить до розшаро-
вування в момент пресування або ж до недостатньої механічної
міцності.
Розпадання і розчинність таблеток також залежить від бага-
тьох чинників:
—	кількості і природи зв’язувальних речовин;
—	кількості і природи розпушувальних речовин, що сприяють
розпаданню таблеток;
—	тиску пресування;
—	фізико-хімічних властивостей речовин, що входять у таб-
летку — насамперед від здатності їх до змочуваності, набухання
і розчинності.
Середня маса таблеток залежить від таких складових:
—	сипкості матеріалу;
—	фракційного складу;
—	форми завантажувального бункера і кута скочування;
—	швидкості обертання матричного столу, тобто від швидко-
сті пресування.
345
14.9.	ВПЛИВ ДОПОМІЖНИХ РЕЧОВИН І ВИДУ
ГРАНУЛЯЦІЇ НА БІОДОСТУПНІСТЬ
ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН ІЗ ТАБЛЕТОК
Жодний фармацевтичний чинник так не впливає на
дію препарату, як допоміжні речовини.
У добіофармацевтичний період ліків уведення допоміжних
речовин розглядалося тільки як введення індиферентних напов-
нювачів і формоутворювачів, без яких неможливо обійтися при
одержанні відповідних лікарських форм.
Звичайно вибір допоміжних речовин диктувався суто техно-
логічними, а нерідко і просто економічними міркуваннями. Для
їх застосування потрібно було довести, що вони фармакологічно
індиферентні, надають лікарській формі відповідні технологічні
властивості і доступні за ціною.
Сучасна наукова фармація відмовилася від колишнього розу-
міння допоміжних речовин як індиферентних формоутворювачів.
Вони самі мають певні фізико-хімічні властивості, які, залежно
від природи лікарської речовини, умов одержання і зберігання
лікарської форми, можуть вступати в більш-менш складні взає-
модії як із біологічно діючими речовинами, так і з чинниками
зовнішнього середовища (наприклад, міжтканинною рідиною,
вмістом шлунково-кишкового тракту і т. ін.). Таким чином, будь-
які допоміжні речовини не є індиферентними і практично в усіх
випадках їх застосування так чи інакше впливає на систему лі-
карська речовина — макроорганізм.
Біофармація вимагає при використанні будь-яких допоміж-
них речовин враховувати не тільки і не стільки можливий вплив
їх на фізико-хімічні властивості лікарських форм, скільки вплив
на фармакокінетику, а через неї на терапевтичну ефективність
лікарських речовин. Кожний випадок застосування допоміжних
речовин вимагає спеціального дослідження, оскільки вони повинні
забезпечувати достатню стабільність препарату, максимальну біо-
логічну доступність і властивий йому спектр фармакологічної дії.
Необґрунтоване застосування допоміжних речовин може при-
звести до зниження, спотворення або повної втрати лікувальної
дії лікарського препарату. Це відбувається головним чином уна-
слідок взаємодії лікарських речовин при виготовленні препаратів
у самій лікарській формі або частіше після її призначення хворо-
му. В основі подібних взаємодій лежать переважно явища ком-
плексоутворення та адсорбції, які здатні різко змінити швидкість
і повноту всмоктування діючих речовин.
Доведено, що спосіб одержання лікарських форм багато в чому
визначає стабільність препарату, швидкість його вивільнення
346
з лікарської форми, інтенсивність усмоктування, а в остаточному
підсумку — терапевтичну ефективність. Наприклад, від вибору
способу грануляції при одержанні таблеток залежить ступінь ці-
лості багатьох лікарських речовин у готових лікарських формах.
Щодо цього особливо небажана «волога» грануляція при одер-
жанні таблеток, які містять резерпін, антибіотики та інші речо-
вини, оскільки вона призводить до розкладання препаратів.
1.	Умови грануляції дуже впливають на розпадання таблеток.
Найчастіше застосовувані в промисловості зволожувачі — крох-
мальний клейстер і розчини желатину — для багатьох препаратів
не є оптимальними, оскільки збільшують час їх розпадання. Під-
вищення міцності таблеток за допомогою високов’язких грану-
лювальних рідин за інших однакових умов також призводить до
збільшення часу розпадання; краще розпадання серед досить в’яз-
ких рідин звичайно забезпечують розчини полімерів: МЦ, ОПМЦ,
ПВП, ЦаКМЦ.
Шкідливий вплив гідрофобних ковзних речовин (тальку, маг-
нію і кальцію стеарату), що погіршують розпад таблеток через
утруднення проникнення травних рідин у пористу структуру таб-
летки, суттєво знижується або повністю усувається, якщо табле-
товані маси містять добре набухаючі речовини (КМЦ, МЦ).
2.	Пресування досить виразно впливає на швидкість вивіль-
нення препарату, що у свою чергу може порушити процес його
абсорбції в місцях усмоктування.
3.	Одним із методів удосконалювання біофармацевтичних вла-
стивостей таблеток є створення їх на основі комплексів включен-
ня циклодекстринів із лікарськими речовинами. Так, викорис-
тання комплексу а-циклодекстрину істотно поліпшує розчинність
дигоксину, кавінтону; спостерігається збільшення швидкості роз-
чинення саліцилової кислоти в комплексі з (3-циклодекстрином.
Для підтримки концентрації лікарської речовини в організмі
на певному сталому рівні при виготовленні деяких таблеток вико-
ристовуються допоміжні речовини, що сповільнюють швидкість
вивільнення лікарських речовин. Наприклад, розроблені таблет-
ки сальбутамолу пролонгованої дії, що містять допоміжну речо-
вину — акрилову смолу.
14.10.	ПОКРИТТЯ ТАБЛЕТОК ОБОЛОНКАМИ
Покриття таблеток оболонками має багатостороннє
значення і переслідує такі цілі:
1)	захист таблеток від екстремальних чинників зовнішнього
середовища (ударів, стирання тощо);
347
2)	захист від дії чинників навколишнього середовища (світла,
вологи, кисню і вуглекислоти повітря);
3)	маскування неприємного смаку і запаху лікарських речо-
вин, що містяться в таблетках;
4)	захист від фарбувальної здатності лікарських речовин, що
містяться в таблетках (наприклад, таблетки активованого вугіл-
ля);
5)	захист лікарських речовин, що містяться в таблетках, від
кислої реакції шлункового соку;
6)	захист слизової оболонки рота, стравоходу і шлунка від
подразливої дії лікарських речовин;
7)	локалізація терапевтичної дії лікарських речовин у певно-
му відділі шлунково-кишкового тракту;
8)	запобігання порушень процесів травлення в шлунку, мож-
ливих при нейтралізації шлункового соку лікарськими речовина-
ми основного характеру;
9)	пролонгування терапевтичної дії лікарських речовин у таб-
летках;
10)	подолання несумісності різних речовин, що знаходяться
в одній таблетці, уведенням їх до складу оболонки і ядра;
11)	поліпшення товарного вигляду таблеток і зручності їх за-
стосування.
При покритті таблеток оболонками застосовують різні допо-
міжні речовини, які умовно можна поділити на такі групи: адге-
зиви, що забезпечують прилипання матеріалів покриття до ядра
і один до одного (цукровий сироп, ПВП, КМЦ, МЦ, АФЦ, ОПМЦ,
ЕЦ, ПЕГ тощо); структурні речовини, які утворюють каркаси
(цукор, магнію оксид, кальцію оксид, тальк, магнію карбонат ос-
новний); пластифікатори, що надають покриттям властивості пла-
стичності (рослинні олії, МЦ, ПВП, КМЦ, твіни та ін.); гідрофобі-
затори, що надають покриттям властивості вологостійкості
(аеросил, шелак, поліакрилові смоли, зеїн); барвники, які слу-
жать для поліпшення зовнішнього вигляду або для позначення
терапевтичної групи речовин (тропеолін 00, тартразін, кислотний
червоний 2С, індигокармін та ін.); коригенти, які надають по-
криттю приємного смаку (цукор, лимонна кислота, какао, вані-
лін та ін.).
Застосовується понад 50 найменувань плівкоутворювачів.
Таблеткові покриття в залежності від їхнього складу
і способу нанесення поділяють на такі групи:
1.	Пресовані (або сухі) покриття.
2.	Плівкові покриття.
3.	Дражовані покриття (нанесення цукрової оболонки).
348
14.10.1. ПРЕСОВАНІ ПОКРИТТЯ
Нанесення оболонок пресуванням («сухі» покриття)
здійснюють за допомогою таблеткових машин типу «Драйкота»
англійської фірми Манесті або вітчизняної РТМ-24 Д. Машина
являє собою здвоєний агрегат, який складається з двох роторів
(рис. 14.10).
На першому роторі звичайним способом пресуються таблетки —
ялу я двоопуклої форми, які за допомогою спеціально транспортного
пристрою подаються на другий ротор, де відбувається нанесення
покриття. Нанесення покриття пресуванням відбувається таким
чином. Спочатку заповнюється гніздо матриці порцією грануляту,
необхідного для утворення нижньої частини (половини) покриття,
потім на гранулят по спеціальних напрямних з першого ротора
подається таблетка-ядро, на яку наноситься покриття. Після фік-
сації таблетки точно по центру гнізда матриці нижній пуансон тро-
хи опускається, після чого опускається верхній пуансон, який тро-
Рис. 14.10. Таблеткова машина «Драйкота»:
1 — бункер із гранулатом; 2 — ротор; 3 — пуансон; 4 — ролик;
5 — регулювальний ґвинт; 6 — бункер із масою для оболонки;
7, 8 — передавачі; 9 — ємкість для готових таблеток
349
хи впресовує таблетку-ядро в порцію грануляту, що знаходиться під
нею, або створює над таблеткою простір для заповнення другою
порцією грануляту. Після подачі цієї порції остаточно форму-
ється покриття шляхом пресування, яке здійснюється одночасно
верхнім і нижнім пуансонами. На останній стадії здійснюється ви-
штовхування таблетки, яка вже покрита оболонкою.
Продуктивність машини 10 500 табл./год.
До вад цього методу належать: значна витрата матеріалу для
покриття, збільшення маси і розміру таблеток, нерівномірність
оболонки за товщиною, труднощі в переробці браку, порушення
центрування ядра, значна пористість покриттів, що призводить
до збільшення об’єму внаслідок набухання таблеток-ядер при по-
глинанні ними вологи з повітря, яке проникає крізь пори обо-
лонки. При цьому відбувається утворення тріщин у пресованій
оболонці або навіть її відшаровування.
Однак головною перевагою цього методу покриття є вилучен-
ня використання в технології розчинників. Тому пресовані по-
криття раціонально застосовувати для гігроскопічних і чутливих
до дій вологи таблеток (антибіотиків).
З метою пролонгації ефекту діючої речовини його вводять до
складу як ядра, так і покриття. Покриття швидко розпадається
в шлунку (початкова доза), а ядро (таблетка) поступово розпадаєть-
ся, підтримуючи певну сталу концентрацію речовини в організмі.
Цей метод дозволяє перебороти несумісність різних речовин, які
знаходяться в одній таблетці, уводячи їх до складу оболонки і ядра.
14.10.2. ПЛІВКОВІ ПОКРИТТЯ
Плівковим покриттям називається тонка (завтовш-
ки 0,05—0,2 мм) оболонка, яку утворює на таблетці після виси-
хання нанесений на її поверхню розчин плівкоутворювальної ре-
човини. Воно має такі переваги:
1.	Можливість вибіркової розчинності таблеток у шлунку або
кишечнику.
2.	Регулювання швидкості адсорбції лікарських речовин.
3.	Можливість суміщення в одній лікарській формі несуміс-
них лікарських речовин.
4.	Збереження фізичних, хімічних і механічних властивостей
ядер таблеток при нанесенні плівкових покриттів.
5.	Збереження первісних геометричних параметрів таблеток,
їхньої форми, маркування, фірмових позначок.
6.	Зменшення маси об’єму плівкового покриття порівняно
з дражованим.
7.	Можливість автоматизації процесу покриття, інтенсифіка-
ції виробництва і скорочення виробничих площ.
350
Залежно від розчинності плівкові покриття поділяють
на такі групи:
а)	водорозчинні покриття;
б)	покриття, розчинні в шлунковому соку;
в)	покриття, розчинні в кишечнику;
г)	нерозчинні покриття.
Водорозчинні покриття і покриття, розчинні в шлунку. Водо-
розчинні покриття поліпшують зовнішній вигляд таблеток, кори-
гують їхній смак і запах, захищають від механічних ушкоджень.
Покриття, розчинні в шлунку, захищають таблетки від дії вологи
повітря; вони руйнуються в організмі протягом 10—ЗО хв.
Для одержання водорозчинних покриттів поліетиленоксид і по-
лівінілпіролідон наносять на таблетки у вигляді 20—ЗО %-вих
розчинів у 50—90 %-вому етиловому або ізопропіловому спирті,
метилцелюлозу і натрієву сіль карбоксиметилцелюлози — у ви-
гляді 4—7 %-вих водних розчинів.
Покриття, розчинні в шлунковому сокові, являють собою бен-
зиламіно- і діетиламінобензилцелюлозу, п-амінобензоат, сахаро-
зу, глюкозу, фруктозу, маніт, вінілпіридин, зеїн і желатин.
Покриття, розчинні в кишечнику. Такі покриття захищають
лікарську речовину, що міститься в таблетці, від дії кислої реак-
ції шлункового соку, захищають слизову оболонку шлунка від
подразливої дії деяких ліків, локалізують лікарську речовину
в кишечнику, пролонговуючи деякою мірою її дію. Кишково-роз-
чинні покриття мають також більш виражений, ніж у переліче-
них вище груп покриттів, вологозахисний ефект.
Процес розчинення ентеросолюбільних оболонок в організмі
обумовлений дією на них комплексу ферментів і різних солюбілі-
зувальних речовин, що містяться в кишковому соку.
Для одержання кишково-розчинних покриттів як плівкоутво-
рювачів використовуються високомолекулярні сполуки з власти-
востями поліелектролітів з великою кількістю карбоксильних груп.
Вони дисоціюють у нейтральному або лужному середовищі з утво-
ренням нерозчинних солей. Використовуються природні речови-
ни; шелак, карнаубський віск, казеїн, кератин, парафін, церезин,
спермацет, цетиловий спирт, а також синтетичні продукти, стеа-
ринова кислота в поєданні з жирами і жовчними кислотами, бу-
тилстеарат, фталати декстрину, моносукцинати ацетил, метил -
фталіл целюлози.
Найчастіше для одержання кишково-розчинних покриттів
використовують ацетилфталілцелюлозу як речовину, найбільш
стійку до дії шлункового соку. Перелічені плівкоутворювачі на-
носять на таблетки у вигляді розчинів в етиловому, ізопропілово-
му спирті, ацетоні або в сумішах зазначених розчинників. Для
одержання забарвлених оболонок у розчини додають пігменти
і барвники.
351
Кишково-розчинні покриття витримують (2—4 год і більше)
дію шлункового соку, що дозволяє таким таблеткам у незмінному
вигляді пройти через шлунок; у кишковому ж сокові вони розпа-
даються протягом 1 год, забезпечуючи вивільнення лікарської ре-
човини в кишечнику.
Нерозчинні покриття. Основне призначення покриттів цього
типу — захист таблетки від механічного ушкодження і від дії
атмосферної вологи, усунення неприємного запаху і смаку лікар-
ської речовини, пролонгування її дії. До них належать етилцелю-
лоза, монолаурат поліетиленсорбіту, поверхнево-активні речови-
ни тощо. Механізм вивільнення лікарської речовини з таблеток із
нерозчинними оболонками такий. Після надходження таблетки
в шлунково-кишковий тракт травильні соки проникають крізь
мікропори оболонки і спричиняють або розчинення вмісту таблет-
ки, або її набухання. У першому випадку розчинені речовини ди-
фундують через плівку в зворотному напрямку — у шлунково-
кишковий тракт під дією різниці концентрацій, у другому —
оболонка розривається через збільшення об’єму таблетки, після
чого лікарська речовина вивільняється звичайним способом.
Вимоги до плівкоутворювальних речовин:
1.	Цілковита безпечність для організму.
2.	Добра розчинність у широко доступних органічних розчин-
никах.
3.	Чудові плівкоутворювальні властивості.
4.	Хімічна індиферентність.
5.	Стійкість при тривалому зберіганні (збереження в незмін-
ному стані міцності, еластичності й розчинності).
6.	Доступність.
14.10.3.	СПОСОБИ НАНЕСЕННЯ ПЛІВКОВИХ
ПОКРИТТІВ
У промисловому виробництві існують три способи на-
несення плівкових покриттів на таблетки:
1.	Занурення в розчин плівкоутворювальної речовини.
2.	Нашаровування в дражувальному котлі.
3.	Одержання покриття в суспендованому шарі.
Перший спосіб побудований на зануренні таблеток по черзі, то
одним, то другим боком в покривний розчин. Таблетки фіксують-
ся за допомогою вакууму на металевому перфорованому листі спе-
ціальної машини, продуктивність якої складає 5—8 тис. покри-
тих таблеток за годину. Машини такого типу випускаються фірмою
Артур Колтон. Цей спосіб досить складний і придатний лише для
нанесення на таблетки в’язких, але не занадто клейких розчинів.
352
Няні у зв’язку з недостатньо високою продуктивністю він засто-
совується рідко.
Найбільш розповсюджено застосовується спосіб нанесення плів-
кових покриттів у дражувальному котлі. Цей спосіб недорогий,
застосовується для розчинів практично будь-якої в’язкості, має
високу продуктивність. Для нанесення покриття двоопуклі таб-
летки поміщають у дражувальний котел, який під час роботи обер-
тається зі швидкістю 20—25 об/хв. Перед початком процесу по-
криття з поверхні таблеток потужним повітряним струменем
здувається пил. Покривний розчин вводять у котел шляхом пері-
одичного розбризкування за допомогою встановлених в отворі котла
форсунок. Для висушування оболонок таблетки обдувають у кот-
лі струменем повітря.
Для нанесення покриття у псевдозрідженому шарі використо-
вується установка, конструкція якої майже не відрізняється від
установки типу СГ, застосовуваної для одержання грануляту.
Форсунки для розбризкування покривного розчину встановлюють-
ся в нижній або верхній частині робочої камери апарата. Певну
кількість таблеток поміщають у робочу камеру, включають вен-
тилятор (компресор), і під дією повітряного потоку, що утворю-
ється, маса таблеток переводиться у псевдозріджений стан. Без-
посередньо після цього з певною швидкістю в камеру подається
покривний розчин. Швидкість надходження розчину визначаєть-
ся його в’язкістю, швидкість руху повітря в апараті — розміром
камери і кількістю таблеток, що знаходяться в ній. Тривалість
процесу нанесення покриття залежить від необхідної товщини
оболонки і коливається від 15 до 45 хв. Після закінчення пульве-
ризації розчину швидкість руху повітря трохи збільшують, при
цьому утворення плівкової оболонки відбувається найбільш ефек-
тивно, процес висушування покриття значно скорочується порів-
няно з іншими способами.
Плівкове покриття трохи збільшує вагу таблеток. Завдяки
використанню летких органічних розчинників можна обійтися без
тривалої стадії висушування оболонок. Процес нанесення плівко-
вого покриття триває 2—4 год.
Плівкові покриття можна наносити не тільки на таблетки,
але й на гранули або на частинки порошкоподібного матеріалу.
Основною вадою процесу нанесення плівкових покриттів у про-
мислових масштабах є значне збільшення концентрації парів,
найчастіше отруйних і вогненебезпечних органічних розчинників
у приміщеннях цехів, що вимагає прийняття відповідних заходів
протипожежної безпеки, установлення потужної припливно-ви-
тяжної вентиляції і безпеки робітників.
353
У виробництві для нанесення плівкових покриттів на основі
органічних розчинників використовують установки УПТ-25
і УЗЦ-25 (рис. 14.11).
Установка замкнутого циклу УЗЦ-25 здатна вловлювати пари
розчинників, регенерувати їх і знову пускати у виробництво.
Рис. 14.11. Принципова схема установки для покриття табле-
ток типу УЗЦ-25:
1 — водоохолоджувальна установка, 2 — конденсатор розчинника, 3 —
система трубопроводів, 4 — привід дражувального котла, 5 — місцеве
відсмоктування, 6 — дражувальний котел, 7 — блок приготування
покривного розчину, 8 — пульт керування, 9 — кожух дражувального
котла, 10 — таблетки для покриття, 11 — розпилювач, 12 — калорифер,
13 — вентилятор, 14 — збірник розчинника
Установка працює таким чином: у дражувальний котел 6, що
обертається від привода 4, завантажуються таблетки, які підляга-
ють покриттю. Система ізолюється. У блоці 7, що має два апарати
з мішалкою, готують покривний розчин. Система трубопроводів З
заповнюється азотом.
На пульті керування 8 задаються параметри процесу — темпе-
ратура осушувального повітря, час розпилення розчину; ра дозу-
вальному насосі задається витрата розчину. Вентилятором 13 азот
подається в калорифер 12, де нагрівається до заданої температури,
потім, потрапляючи в котел 6, омиває таблетки 10, що перемішу-
ються, на які за допомогою розпилювача 11 наноситься покривний
розчин. Азот із парами розчинника надходить у конденсатор 2, де
розчинник конденсується і збирається в збірнику 14. За необхід-
ності до конденсатора підключається водоохолоджувальна установ-
ка 1. Осушений азот знову надходить на вентилятор.
Цей цикл повторюють багаторазово до повного покриття таб-
леток. Після закінчення покриття розгерметизовують кожух дра-
354
жувального котла 9, для чого попередньо із системи за допомогою
вакууму видаляють азот із парами розчинника. Котел відчиня-
ють, і залишок парогазової суміші видаляють з нього місцевим
відсмоктуванням 5. Покриті таблетки вивантажуються при нахи-
лі котла.
Дражовані покриття. Дражоване (від франц. сігадее — нане-
сення цукрової оболонки) покриття — це найдавніший тип таблет-
кових оболонок, що застосовувався ще на початку XX століття.
Основним призначенням цих оболонок є захист таблеток від дії
зовнішніх чинників, маскування неприємного смаку і запаху лі-
карської речовини, поліпшення зовнішнього вигляду таблеток.
Іноді до складу оболонок додають речовини, що захищають таб-
летку від дії шлункового соку.
Утворення дражованих оболонок здійснюється в дражуваль-
них котлах або обдукторах, які можуть мати такі форми: куляс-
ту, еліпсоїдну і грушоподібну. Найбільш поширена еліпсоїдна фор-
ма, переваги її полягають у можливості більшого завантаження
таблетками і створенні великого тиску на них. Крім того, у кот-
лах такого типу створюються оптимальні обертальні рухи дражо-
ваних таблеток, що прискорюють і поліпшують умови нанесення
оболонки.
Форма котла, ступінь його завантаження, швидкість обертан-
ня, нахил котла до горизонталі, а також площа поверхні дра-
жованих таблеток значно впливають на якість покриття. Опти-
мальна швидкість котла — 18...20 об/хв, кут нахилу котла до
горизонталі — ЗО...45°, оптимальне завантаження — 25...ЗО %
від місткості котла.
Дражована таблетка складається з таблетки-ядра, що містить
лікарську речовину, і покриття, яке містить комплекс допоміж-
них речовин.
Таблетка-ядро повинна бути механічно міцною. Це зумовлено
тим, що на таблетку при дражуванні діють чотири чинники:
—	сумарна маса таблеток, яка залежить від величини заван-
таження котла (зі збільшенням завантаження і швидкості обер-
тання котла зростає можливість руйнації таблеток);
—	вільне падіння таблеток із верхньої точки котла, що обер-
тається, на нижню (ця сила прямо пропорційна масі таблеток
і висоті, з якої вони падають);
—	кінетична енергія таблеток, що обертаються, у котлі (таб-
летка не просто довільно падає, а створюється обертальний мо-
мент, сила якого залежить від маси таблетки і швидкості обер-
тання котла);
—	розклинювальний ефект рідин, застосованих при дражу-
ванні.
355
Таблетки, що підлягають дражуванню, не повинні мати плос-
ку форму, щоб запобігти їх злипанню. Для дражування рекомен-
дуються два типи таблеток:
— із середнім овалом поверхні, глибина кривизни складає
близько 15 % від діаметра, висота по центру — 25...ЗО % від діа-
метра (К = 0,75с0;
—• із стандартною кривизною поверхні (малий овал), глибина
кривизни складає 10 % від діаметра, висота по центру — не мен-
ше 25 % від діаметра таблетки (Я = 1,1с?).
До 1975 року на вітчизняних хіміко-фармацевтичних заводах
існувала технологія покриття таблеток методом цукрово-борош-
няного дражування.
Стадії технологічного процесу дражування:
1)	обволочення, або ґрунтування;
2)	нашаровування, або накатування;
3)	згладжування, або полірування;
4)глянсування.
Обволочення, або ґрунтування полягає в тому, що таблетки, ру-
хаючись у дражувальному котлі, зволожуються цукровим сиропом
64—70 %-вої концентрації та обсипаються пшеничним борошном
або ж сумішшю його з магнію карбонатом основним. Після обси-
пання таблетки обертаються 25—ЗО хв, після чого їх сушать теп-
лим повітрям (40—50 °С) протягом наступних ЗО—40 хв. Операції
зволоження таблеток, обсипання, вільного обертання і висушуван-
ня повторюють 2—3 рази. Стадія обволочення, якщо в цьому є не-
обхідність, застосовується для ізоляції таблетки-ядра від проник-
нення вологи, особливо на початку зволоження таблеток.
За стадією обволочення іде стадія нашаровування, або нака-
тування. У цілому технологічному циклі дражування — це най-
важливіша стадія, оскільки саме тут відбувається в основному
утворення всієї оболонки.
На цій стадії деякі заводи застосовують цукрово-борошняне
тісто для нашаровування, на інших — таблетки зволожують цук-
ровим сиропом і обсипють магнію карбонатом основним або ж
сумішшю його з пшеничним борошном в однакових кількостях.
Після одноразової подачі цукрово-борошняного тіста таблеткам
надають вільного обертання, перемішуючи їх у котлі протягом
30—40 хв. Потім таблетки сушать теплим повітрям протягом 20—
ЗО хв. Операції подавання тіста, вільного обертання, сушіння таб-
леток повторюють багаторазово до отримання певної ваги табле-
ток.
За стадією нашаровування іде стадія згладжування, або полі-
рування, яку здійснюють за допомогою цукрового сиропу з дода-
ванням невеликих кількостей желатину (до 1 %) і барвників. На
цій стадії відбувається усунення нерівностей, шорсткостей.
356
Останньою стадією процесу дражування є стадія глянсування,
тобто надання таблеткам блиску, гарного товарного вигляду. її
можна здійснювати двома способами.
Застосовуючи перший спосіб, готують глянсувальну мастику
такого складу, %:
воску бджолиного	—	45;
масла вазелінового	—	45;
тальку	—	10.
Глянсувальну мастику в кількості 0,05—0,06 % руками нано-
сять на теплі таблетки, що обертаються, і надають можливість їм
вільно обертатися упродовж ЗО—40 хв. Потім таблетки обсипають
невеликою кількістю тальку для прискорення одержання глянсу.
Застосовуючи другий спосіб, відполіровані таблетки виванта-
жують із котла і поміщають у спеціальний котел, стінки якого
вкриті воском. Включають обертання котла на 1,5—2 год та та-
ким чином одержують глянець.
Цукрово-борошняне дражування має і деякі суттєві вади. До-
слідження показали, що в процесі зберігання в результаті окис-
них процесів і ензиматичного розщеплення білкових речовин
у борошні утворюються вільні органічні кислоти з виділенням га-
зоподібних речовин, що призводить до згіркнення. Унаслідок цього
борошно, що входить до складу покриття, погіршує його фізико-
механічні властивості і часто призводить до розтріскування по-
криття.
Цукрово-борошняне тісто, що застосовується при дражуванні,
за своєю консистенцією не гомогенне, і покриття, яке одержують
на його основі, не дає рівної однорідної поверхні. Борошняне тіс-
то утруднює можливість механізувати та автоматизувати процес.
Крім того, цукрово-борошняне дражування досить трудомісткий
і тривалий процес.
У зв’язку з вищевикладеним професором П. Д. Пашнєвим (Хар-
ків) розроблений новий спосіб покриття таблеток — суспензійний
метод дражування.
Склад суспензії, %
Цукор	—	58,00
Вода	—	24,85
Полівінілпіролідон	—	0,75
Аеросил	—	1,00
Магнію карбонат основний	—	13,40
Титану діоксид	—	2,00
Поєднання цукру і води являє собою 70 % -вий цукровий си-
роп, який є носієм суспензії.
Полівінілпіролідон (ПВП) — високомолекулярна сполука вініл-
піролідону. У розчині молекули ПВП, приєднуючись одна до одної,
357
утворюють просторову сітку. Молекули цукру, розчинені у воді,
опиняються в чарунках сітки.
У процесі сушіння таблеток вода, що знаходиться в окремих
чарунках сітки, видаляється. Цукор, що там залишився, криста-
лізуючись, не має можливості з’єднуватися в агломерати. При
цьому утворюються дрібнодисперсні кристали, які менш крихкі
і більш пластичні.
Аеросил (аморфний силіцію діоксид), що застосовується в су-
спензії, є її стабілізатором. Механізм стабілізації полягає в тому,
що на поверхні частинок аеросилу є силанолові групи, які за до-
помогою водневих містків із водою утворюють гель. Гель, що утво-
рився, перешкоджає седиментації завислих частинок. Магнію
карбонат основний — наповнювач. Титану діоксид — барвник
(пігмент).
Стадії суспензійного методу дражування таблеток:
1)	нанесення на таблетки покриття із знебарвленої суспензії;
2)	нанесення на таблетки покриття із забарвленої суспензії або
забарвленого сиропу;
3)	глянсування таблеток.
Суспензійне дражування таблеток здійснюють як на звичай-
них дражувальних котлах, так і на автоматичних лініях фірми
«Штенберг» (Німеччина) і «Пелегріні» (Італія).
Технологічний режим дражування полягає ось у чому.
У дражувальний котел завантажують попередньо обкачані
і обезпилені таблетки-ядра в кількості 25—ЗО % від місткості кот-
ла. Включають привід котла і на таблетки, що обертаються, пода-
ють 2—2,5 % суспензії методом поливу або ж розбризкування за
допомогою форсунки. Таблеткам дають «розкачатися» протягом
4—5 хв. Кут нахилу котла до горизонталі складає 45°, швидкість
обертання його 20—25 об/хв. Після цього таблетки сушать теп-
лим повітрям (40—45 °С) протягом 3—4 хв.
Операції подачі суспензії, обкачування і сушіння повторюють
багаторазово до отримання певної маси таблеток.
Режим нанесення забарвленого покриття на основі забарвле-
ної суспензії або сиропу і глянсування таблеток описаний вище.
Суспензійний метод покриття таблеток дозволив автоматизу-
вати процес, зменшити трудовитрати, підвищити продуктивність
праці в 3—5 разів.
Нова технологія поліпшила якість покритих таблеток:
а)	знизилася їхня середня вага;
б)	покращився товарний вигляд;
в)	підвищилася стабільність покритих таблеток — термін при-
датності препаратів збільшився з 1 року до 4 років;
г)	виключено харчовий продукт — борошно, яке призводило
до розтріскування покриття.
35Я
14.11. ФОРМОВАНІ (ТРИТУРАЦІЙНІ) ТАБЛЕТКИ
Таблетки, одержані формуванням зволожених мас,
називаються формованими (тритураційними) таблетками
(ТаЬиіеііае ТгіаЬіІез). На відміну від пресованих формовані таблет-
ки не піддаються дії тиску; зчеплення частинок цих таблеток здійс-
нюється в результаті автогезії при висушуванні, тому таблетки
досить міцні.
Формовані таблетки виготовляють у тих випадках, коли за-
стосування тиску через якісь причини небажане, або дозування
лікарської речовини мале, а додавання великої кількості допо-
міжних речовин недоцільне. Виготовити такі таблетки через не-
великий розмір (1—4 мм) і незначну масу лікарської речовини
(20—40 мг) на серійних таблеткових пресах технічно складно,
а в більшості випадків неможливо. Формовані таблетки доцільно
виготовляти в тих випадках, коли потрібні таблетки, що швидко
і легко розчиняються у воді (для приготування очних крапель та
ін’єкційних розчинів), оскільки для них не потрібні антифрик-
ційні речовини — здебільшого нерозчинні у воді сполуки.
Формовані таблетки одержують із здрібнених лікарських і до-
поміжних речовин, як такі використовують лактозу, сахарозу,
глюкозу, крохмаль та їхні суміші. Порошкоподібну суміш зволо-
жують найчастіше етанолом (40—95 % -вим), який беруть у точно
визначеній кількості до одержання пластичної, але не в’язкої маси.
Для формування цих таблеток створені спеціальні досить склад-
ні машини з продуктивністю до 200 тис. таблеток за зміну. Заван-
тажувальний бункер цих машин заповнюється кашкоподібною
масою, яка за допомогою крильчастої мішалки втирається в пер-
форовані пластини — наскрізні, циліндричної форми отвори, ви-
готовлені з хімічно стійкого матеріалу (пластмаси, ебоніту, нер-
жавіючої сталі). Далі втерта маса виштовхується з пластинок
системою невеликих пуансонів; і таблетки, що утворилися, вису-
шуються безпосередньо в матриці, на повітрі або на транспортній
стрічці передаються на сушіння в сушильні шафи (температура
сушіння ЗО—40 °С).
Формовані таблетки стандартизують за вмістом діючих речо-
вин і фізико-хімічними показниками згідно з фармакопейною стат-
тею «Таблетки». Формовані таблетки не випробовують на меха-
нічну міцність, а визначення здатність розпадатися і розчинність
має деяке значення.
Слід розрізняти поняття тритураційні таблетки і тритурацій-
ний спосіб уведення діючих речовин до складу таблеток, що до-
сить часто зустрічається на виробництві. Цей метод застосовують
тоді, коли доза препарату становить 0,01 г і менше. Діючі речови-
ни вводять у вигляді тритурацій, як у процесі підготовки маси до
таблетування, так і при обпудрюванні готового грануляту.
359
Суть іншого способу введення великих кількостей препарату
до складу таблеток полягає в розчиненні лікарської речовини
в придатному для цього розчиннику або в розчині гранулюваль-
ного агента. Потім отриманим розчином зволожують суміш ком-
понентів рецептури у відповідному змішувачі з подальшим вису-
шуванням. Одночасно з розчиненням препарату можна розчиняти
допоміжні речовини, які забезпечують одержання твердодиспер-
сійних систем. Уведення препарату цим методом забезпечує одно-
рідність дозування в процесі виробництва таблеток.
Таким чином, формовані таблетки перспективні для швидко-
го виготовлення з них розчинів для ін’єкцій, очних крапель, роз-
чинів для зовнішнього застосування.
14.12. КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ ТАБЛЕТОК
Однією з основних умов промислового виробництва
таблеток є відповідність готової продукції вимогам чинної норма-
тивно-технічної документації.
Якість таблеток, що випускаються, визначається різними по-
казниками, які поділяються на такі групи:
1)	органолептичні;
2)	фізичні;
3)	хімічні;
4)	бактеріологічні;
5)	біологічні.
Визначення якості таблеток починається з оцінки їх зовніш-
нього вигляду (органолептичних властивостей), на який вплива-
ють такі чинники:
—	умови пресування;
—	адгезійні і когезійні властивості таблетованої маси, ГЇ воло-
гість;
—	гранулометричний склад;
—	поверхня і точність прес-інструмента;
—	спосіб покриття та ін.
До фізичних показників якості належать геометричні (форма
таблетки, геометричний вигляд поверхні, відношення товщини
таблетки до її діаметра тощо) і власне фізичні показники (маса
таблетки, відхилення від заданої маси, показники міцності, по-
ристості, об’ємної густини, а також показники зовнішнього ви-
гляду — забарвленість, плямистість, цілісність, наявність знаків
або написів, відсутність металічних включень тощо).
До хімічних показників належать: розпадання, розчинність
і незмінність хімічного складу, активність лікарської речовини,
360
термін придатності таблеток, їх стабільність під час зберігання
тощо.
До бактеріологічних показників якості належать контаміна-
ція таблеток мікроорганізмами, спорами і бактеріями непатоген-
ного характеру з вмістом не більше встановленої кількості.
Контроль якості готових таблеток проводять згідно з вимога-
ми фармакопейної статті «Таблетки», а також окремими фарма-
копейними статтями за такими показниками:
—	органолептичні властивості — ДФУ (с. 527);
—	розпадання — ДФУ (вид. 1, п. 2.9.1);
—	розчинність — ДФУ (вид. 1, п. 2.9.3);
—	середня маса таблеток і відхилення в масі окремих табле-
ток — ДФУ (с. 527);
—	однорідність вмісту діючої речовини ДФУ (вид. 1, п. 2.9.6);
—	однорідність маси — ДФУ (вид. 1, п. 2.9.5);
—	визначення тальку, аеросилу — ДФУ (с. 527);
—	стираність — ДФУ (вид. 1, п. 2.9.7);
—	стійкість до роздавлювання — ДФУ (вид. 1, п. 2.9.8).
Деякі додаткові вимоги до якості таблеток викладені в окре-
мих нормативних документах.
Оцінювання зовнішнього вигляду таблеток. Переглядають 20
таблеток і роблять висновок стосовно дефектів поверхні або їх
відсутності. Визначають за допомогою штангенциркуля розміри
таблетки (діаметр, висоту), тип таблетки згідно з ОСТ 64-072—89,
а також колір і роздільну риску. При цьому на таблетках не повин-
но бути таких дефектів розміру, кольору, покриття, шрифту на-
пису, роздільної риски:
—	виступи (поверхня у виступах, наявність частинок порош-
ку, що прилипли);
—	заглибини (лунки, викришені частини таблеток);
—	бруд або пил на таблетках;
—	мармуровість (нерівномірний колір, локальна, місцева змі-
на кольору);
—	відколи (відшарування або відколи таблетки, зменшення
товщини);
—	злипання (злипання двох таблеток разом або їх з’єднання
зруйнованими поверхнями);
—	кришіння;
—	деформація (порушення округлості форми);
—	подряпини (нанесення риски — подряпини на поверхні таб-
леток);
—	дефект покриття (поверхня покриття нерівномірна, неодна-
кова за товщиною, зміщена відносно ядра).
Таблетки повинні мати круглу або іншу форму з плоскими або
двоопуклими поверхнями, суцільними краями; поверхня має бути
361
гладкою та однорідною, колір — рівномірним, якщо в окремих
статтях немає інших указівок.
14.13.	ФАСУВАННЯ, ПАКУВАННЯ
І МАРКУВАННЯ ТАБЛЕТОК
Таблетки випускаються в різних упаковках, розра-
хованих для придбання хворими або лікувальними закладами.
Використання оптимальних упаковок є основним шляхом запобі-
гання зниження якості таблетованих препаратів при зберіганні.
Тому вибір виду упаковки і пакувальних матеріалів вирішується
в кожному конкретному випадку індивідуально в залежності від
фізико-хімічних властивостей речовин, що входять до складу таб-
леток.
Однією із найважливіших вимог, поставлених до пакуваль-
них матеріалів, є захист таблеток від дії світла, атмосферної воло-
ги, кисню повітря, мікробної контамінації.
Для упаковки таблеток нині використовуються такі традицій-
ні пакувальні матеріали, як папір, картон, метал, скло.
Поряд із традиційними матеріалами широко використовуються
плівкові упаковки з целофану, поліетилену, полістиролу, поліпро-
пілену, полівінілхлориду та різноманітних комбінованих плівок на
їхній основі. Найбільш перспективні плівкові контурні упаковки,
отримувані на основі комбінованих матеріалів методом термозва-
рювання: безкоміркова (стрічкова) і коміркова (блістерна).
Для виготовлення стрічкової упаковки широко використову-
ються в різних комбінаціях: ламінована целофанова стрічка, алю-
мінієва фольга, ламінований папір, ламінована поліестером або
нейлоном полімерна плівка. Упаковка утворюється термозварю-
ванням двох суміщених матеріалів. Таке упаковування викону-
ють на спеціальних автоматах (А1-АУЗ-Т і А1-АУ4-Т). Коміркова
упаковка складається з двох основних елементів: плівки, з якої
термоформуванням одержують комірку, і термозварювальної або
самосклеювальної плівки для заклеювання комірок після запов-
нення таблетками. Як термоформувальна плівка найчастіше за-
стосовується жорсткий (непластифікований) або слабопластифі-
кований полівінілхлорид (ПВХ) завтовшки 0,2—0,35 мм і більше.
Плівка ПВХ добре формується і термосклеюється з різними мате-
ріалами (фольгою, папером, картоном, вкритими термолаковим
шаром). Це найбільш поширений матеріал, використовуваний для
упаковки негігроскопічних таблеток.
Покриття плівки полівінілхлоридом або галогенованим етиле-
ном зменшує газо- і паропроникність. Ламінування полівінілхло-
362
риду поліестером або нейлоном застосовується для одержання
коміркових упаковок, безпечних для дітей.
Для гігроскопічних лікарських препаратів рекомендується
використовувати поліпропілен, але він важче піддається форму-
ванню, крім того, він жорсткіший за ПВХ. Полістирол також
добре формується, але через високу вологопроникність викорис-
товується рідко.
Для закривання комірок найчастіше використовують алюмі-
нієву фольгу. З внутрішнього боку вона покрита клеєм або термо-
склеювальною плівкою, із зовнішнього — лаком. Алюмінієва
фольга не проникна для водяної пари і газів, добре захищає пре-
парати від проникнення запахів. Упаковка, один шар якої — алю-
мінієва фольга, відзначається меншою проникністю, а якщо вона
цілком з алюмінієвої фольги — забезпечує високу герметичність.
Для пакування таблеток у блістерну упаковку використову-
ються вітчизняні автомати 379 і 557, розроблені СПКБ «Медпром»
і виготовлені серійно Маріупольським ЗТО, та автомати «Зегуас 80»,
«Зегуас 160» фірми «Но1іі£ег-Наг£» (ФРН). У зазначених апара-
тах здійснена технологічна схема безперервного формування.
Плівка, що піддається термоформуванню, з рулону безупинно
змотується і надходить на обертовий барабан формування, де вона
розігрівається інфрачервоними випромінювачами до пластичного
стану і потім за допомогою вакууму присмоктується до комірок
барабана, набуваючи необхідної форми. Далі плівка надходить на
напрямний стіл, де відбувається заповнення комірок плівки таб-
летками. Потім плівка зверху покривається алюмінієвою фоль-
гою (або папером), що змотується з рулону, і за допомогою двох
приводних барабанів термосклеювання — холодного і гарячого,
які вільно обертаються, склеюється з нею. Отримана стрічка з таб-
летками вирубується на вирубному штампі. Готові упаковки по
лотку сходять з автомата, а вирубана стрічка, що залишилася,
змотується в рулон, який потім видаляється з машини.
Продуктивність автоматів 3600—9600 упаковок за годину.
На всі види упаковок наносять такі відомості: міністерство,
завод-виробник, найменування таблетованого препарату українсь-
кою і латинською мовами, кількість таблеток, склад і номер серії
та ін.
Коробку склеюють бандероллю з обгорткового паперу або стріч-
кою поліетиленовою з липким шаром. На коробці наклеюють ети-
кетку з паперу етикеточного або писального із зазначенням това-
ру, заводу-виробника, номера серії, кількості упаковок.
Коробки укладають в контейнер або упаковують у ящик фанер-
ний або дощаний. Дно і стінки ящика вистилають папером обгор-
тковим, вільний простір заповнюють лігніном. В ящик кладуть
пакувальний листок.
363
14.14.	УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ ТАБЛЕТОК
Умови зберігання багато в чому впливають на ста-
більність лікарських речовин у таблетках і на їх фізико-хімічні
показники (міцність, розпадання).
При зберіганні в надмірно сухому повітрі таблетки втрачають
вологу, що є однією з основних причин їх цементації, і, як наслі-
док цього, майже повної втрати здатності розпадатися. В умовах
підвищеної вологості повітря зазвичай зменшується міцність таб-
леток, час розпадання при цьому може як збільшуватися, так
і зменшуватися.
Негативно впливають на якість таблеток також підвищення
температури навколишнього середовища і дія прямих сонячних
променів.
Тому таблетки зберігають при кімнатній температурі в сухо-
му, захищеному від світла місці.
Після закінчення терміну зберігання перевіряють розпадання
таблеток згідно з вимогами ДФУ.
14.15.	ШЛЯХИ УДОСКОНАЛЕННЯ ТАБЛЕТОК
ЯК ЛІКАРСЬКОЇ ФОРМИ
Розробка методів нанесення оболонок на таблетки
шляхом пресування, а також використання деяких інших техно-
логічних принципів значно розширили проблему таблетування
і звільнили шлях для удосконалення таблеток як лікарської фор-
ми і створення нових препаратів пролонгованої дії.
14.15.1.	БАГАТОШАРОВІ ТАБЛЕТКИ
Багатошарові (нашаровані) таблетки дають можли-
вість поєднати лікарські речовини, несумісні за фізико-хімічни-
ми властивостями в інших лікарських формах, пролонгувати дію
лікарських речовин у певні проміжки часу і регулювати послідо-
вність їх усмоктування.
Популярність багатошарових таблеток зростає разом з удоско-
наленням обладнання і накопиченням досвіду в їх виготовленні
і застосуванні. Для їх виробництва використовують циклічні таб-
леткові машини з багаторазовим насипанням. У цих машинах мож-
на здійснювати трикратне насипання з різними гранулятами. Роз-
різняють двошарові і тришарові таблетки.
Метод сухого напресування дозволяє також використати ра-
зом несумісні речовини, помістивши одну лікарську речовину
в середину таблетки, а іншу — в її оболонку (наприклад, вітаміни
Ва і В12 — вітамін С). Стійкість таблетки до дії шлункового соку
364
кожна збільшити, додаючи до грануляту, що утворює оболонку,
20 % ацетилфталілцелюлози.
За допомогою багатошарових таблеток можна домогтися про-
лонгування дії лікарської речовини. Очевидно, що спочатку ви-
явить свою дію та доза речовини, що вміщена в оболонці, а потім
(припустимо, через 3 год) почне виявляти дію доза тієї лікарської
речовини, яка вміщена в середині таблетки. Якщо в шарах таблет-
ки будуть знаходитися різні лікарські речовини, то дія їх виявиться
диференційовано, послідовно, у порядку розчинення шарів.
14.15.2.	ТАБЛЕТКИ З НЕРОЗЧИННИМ КАРКАСОМ
Перспективні також таблетки з нерозчинним карка-
сом, з яких лікарська речовина поступово вивільняється ви-
миванням. Таку таблетку порівнюють із губкою, пори якої за-
повнені розчинною субстанцією (сумішшю лікарської речовини
з розчинним наповнювачем — цукром, лактозою, поліетиленглі-
колем тощо). Таблетки не розпадаються в травному тракті і збері-
гають свою геометричну форму. Матеріалом для каркаса служать
деякі неорганічні (барію сульфат, гіпс, дво- і тризаміщений каль-
цію фосфат, титану діоксид) і органічні (поліетилен, поліхлорві-
ніл, тугоплавкі воски, мила алюмінієві та ін.) речовини.
Каркасні таблетки можна отримати простим пресуванням
лікарських речовин, які утворюють каркас. Вони можуть бути
також багатошаровими, наприклад тришаровими, причому лікар-
ська речовина знаходиться переважно в середньому шарі. Розчи-
нення його починається з бічної поверхні таблетки, у той час, як
із великих поверхонь (верхньої і нижньої) спочатку дифундують
тільки допоміжні речовини із середнього шару через капіляри,
які утворилися в зовнішніх шарах.
14.15.3.	ТАБЛЕТКИ З ІОНІТАМИ
Подовження дії лікарської речовини можливе при
збільшенні молекули лікарської речовини осадженням її на іоно-
обмінній смолі. Речовини, зв’язані з іонообмінною смолою, ста-
ють нерозчинними; і вивільнення лікарської речовини у травному
тракті ґрунтується винятково на обміні іонів.
Швидкість вивільнення лікарської речовини змінюється в за-
лежності від ступеня здрібнювання іоніту (найчастіше використо-
вують зерна розміром 300—400 мкм), а також від кількості розга-
лужених його ланцюгів.
Речовини, які дають кислу реакцію (аніонну), наприклад по-
хідні барбітурової кислоти, зв’язуються з аніонітами, а в таблет-
ках з алкалоїдами (ефедрин, атропін, резерпін та інші) викорис-
365
товують катіони (речовини з лужною реакцією). Таблетки з іоні-
тами підтримують високий рівень лікарської речовини в крові
протягом 12 год.
14.16.	ГРАНУЛИ. МІКРОДРАЖЕ. СПАНСУЛИ.
ДРАЖЕ
Гранули (Сггапиіа). Лікарська форма для внутрішнього
застосування у вигляді крупинок (зерняток) круглої, циліндрич-
ної або неправильної форми, що містить суміш лікарських і допо-
міжних речовин. У деяких випадках порошкоподібні суміші до-
цільно випускати у вигляді дрібних крупинок — зерен, гранул.
Гранулюванням можна підвищити стійкість речовин, що відволо-
жуються, а також сприяти швидшому розчиненню і поліпшенню
смаку деяких складних порошків. За допомогою гранул можна
поєднати речовини, що реагують між собою. Все це дає можли-
вість застосовувати їх у педіатрії. Вищесказане і стало передумо-
вою для появи нової офіцинальної лікарської форми — гранул.
До складу гранул входять лікарські (крім сильнодіючих) і до-
поміжні речовини. Як допоміжні речовини застосовують цукор,
цукор молочний, натрію гідрокарбонат, кислоту виннокам’яну,
кальцію дифосфат двозаміщений, крохмаль, декстрин, глюкозу,
тальк, сироп цукровий, спирт, воду, харчові барвники, аромати-
зуючі речовини, консерванти тощо. Гранули можна покривати
оболонкою.
Виробництво гранул здійснюється, як і виробництво грануля-
ту для таблеток — сухим, вологим способами і структурною гра-
нуляцією (ці види гранулювання описані в главі «Таблетки»).
Готові гранули мають бути однорідні за забарвленням і за роз-
мірами.
Розмір гранул (визначається ситовим аналізом) має знаходи-
тись в межах 0,2—0,3 мм. Відхилення у розмірі гранул не пови-
нно перевищувати в сумі 5 %.
Гранули мають розпадатися не більше ніж за 15 хв; вкриті
оболонкою — не більше ніж за ЗО хв. Визначення розпадання
гранул проводять у наважці 0,5 г (додаток 3 до фармакопейної
статті «Таблетки»). За необхідності проводять випробування на
розчинність.
Допустимі відхилення у вмісті лікарських речовин у гранулах
не повинні перевищувати ±10 % .
Гранули випускаються в поліетиленових пакетах, скляних
банках із оранжевого скла або в алюмінієвих стаканчиках.
Зберігають гранули в упаковках у сухому і, якщо необхідно,
захищеному від світла місці.
2ЛЛ
Номенклатура включає гранули декількох найменувань:
—	гранули уродану (Сггапиіае Цгойапі) випускаються у флако-
нах по 100,0 г;
—	гранули плантаглюциду (Сгапиіае Р1апіа£Іисіс1і) випуска-
ються у флаконах по 50,0 г;
—	гранули кальцію гліцерофосфату (Сггапиіае Саісіі £Іусего-
рйозрЬаііз) випускаються в поліетиленових пакетах по 100,0 г і для
одноразового приймання;
—	гранули ретинолу ацетату (Сггапиіае Кеііпоіі асеіаііз) по
300 000 МО або по 500 000 МО в 1,0 г;
—	гранули орази (Сггапиіае Огагі) випускаються по 100,0 г
у флаконах;
—	гранули «Флакарбін» (Сггапиіае ГІасагЬіпі) — по 35,0 і 100,0 г
у скляних банках;
—	гранули етазол-натрію для дітей (Сгаппіае Аеійагоіі-паігіі
рго іпІапІіЬиз) — по 60,0 г у флаконах.
Мікродраже. Спансули. З метою пролонгування гранул їх по-
кривають плівками високомолекулярних сполук. Такі гранули
називаються мікродраже.
Одним із способів одержання мікродраже є нанесення суміші
лікарських і склеювальних речовин на дрібні зернятка цукру
в дражувальних котлах, подібно до того, як це робиться в дражу-
вальних котлах із звичайним драже.
Потім мікродраже покривають оболонками, що сповільнюють
розчинення лікарської речовини. Якщо далі мікродраже, непокриті
і покриті оболонками, з різним часом вивільнення лікарської ре-
човини змішати у відповідному співвідношенні і цією сумішшю за-
повнити тверді желатинові капсули, то утвориться лікарська фор-
ма, яка називається спансулою. Змішувати можна 3—4 і більше
типів мікродраже з різним часом вивільнення лікарської речови-
ни. Для візуального контролю Складу спансули кожний тип мік-
родраже забарвлюють у різний колір. Мікродраже можна застосо-
вувати не тільки у вигляді спансул, але й у сполученні суспензії
в рідині. Це особливо зручно, якщо призначаються великі дози лі-
карських речовин.
Для покриття мікродраже застосовують різного складу ліпід-
ні плівки. Швидкість дифузії лікарської речовини через ці плів-
ки залежить від хімічної природи жирної речовини і товщини
плівки.
Зручним способом одержання мікродраже є суспендування
порошкоподібної речовини в розплавленій суміші покривних ре-
човин — воску, спирту цетилового, кислоти стеаринової тощо.
Ця суспензія утворюється методом розпилення. Після охолодження
утворюється мікродраже діаметром ЗО—50 мкм. У залежності від
співвідношення лікарської і покривної речовин, одержують мік-
ЗЯ7
родраже з різним часом вивільнення активних компонентів. На
швидкість вивільнення можна впливати, додаючи емульгатор.
Драже (Вга^ее) — тверда дозована форма для внутрішнього
застосування, одержувана багатократним нашаровуванням (дра-
жуванням) лікарських і допоміжних речовин на цукрові гранули
(крупку). Таким чином, уся маса драже утворюється через наша-
ровування, у той час як у таблеток нашаровується тільки оболон-
ка. Тривалий час типові драже розглядалися разом із дражовани-
ми таблетками.
Промислове виробництво драже здійснюється в дражувальних
котлах (рис. 14.12), конструкція яких постійно вдосконалюється.
На заводах процес одержання драже відбувається так: у дра-
жувальний котел завантажують крупнокристалічний цукор. При
обертанні котла останній зволожують цукровим сиропом певної
концентрації до рівномірного змочування та обсипають цукровою
пудрою. Операції поливання цукровим сиропом, обсипання цук-
ровою пудрою і сушіння повторюють багаторазово до формування
глобул (кулястих гранул). Для отримання глобул однакового роз-
міру їх фракціонують за допомогою барабанних сит із розрахун-
ку, щоб в 1 г містилося близько 40 гранул.
Отримані таким чином глобули є ядрами, тобто серцевинами
для подальшого нарощування лікарських і допоміжних речовин.
Для цього в обертовому дражувальному котлі глобули зволожують
цукровим сиропом і обсипають сумішшю лікарських і допоміжних
речовин. Після нашаровування речовин проводять висушування
Рис. 14.12. Котел для виготовлення драже
італійської фірми «Пелегріні» (загальний
вид)
теплим повітрям (40—45 °С).
Операції зволоження, обси-
пання і сушіння повторюють
багаторазово до одержання
певної маси драже, тобто до
нашаровування розрахованої
кількості лікарських речо-
вин. Потім проводять згла-
джування, або полірування,
драже за допомогою цукро-
вого сиропу. Для забарвлен-
ня драже до складу цукро-
вого сиропу вводять барвни-
ки. Після цього здійснюють
глянсування драже анало-
гічно глянсуванню таблеток
із дражованою оболонкою.
Драже мають правильну
форму. Маса їх коливається
в межах від 0,1 до 0,5 г. Дра-
же, яке містить ту саму лі-
Я6Я
карську речовину, забарвлюється в різні кольори залежно від до-
зування (наприклад, драже пропазину масою 0,025 г забарвлю-
ється в блакитний колір, а 0,05 г — у зелений).
При виробництві драже як допоміжні речовини застосовують
цукор, крохмаль, магнію карбонат основний, пшеничне борошно,
етилцелюлозу, ацетилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилце-
люлози, гідрогенізовані жири, кислоту стеаринову, харчові барв-
ники і лаки. Кількість тальку не повинна перевищувати 3 %, сте-
аринової кислоти — 1 % . Для захисту лікарської речовини від дії
шлункового соку драже покривають оболонкою, при цьому засто-
совують ті ж самі речовини, що й при одержанні кишково-роз-
чинних таблеток.
У вигляді драже можна випускати лікарські речовини, які
важко таблетуються. Драже дозволяє приховати неприємний смак
лікарської речовини, зменшити її подразливу дію, зберегти від дії
зовнішніх чинників. Однак у цій лікарській формі важко забезпе-
чити точність дозування, розпадання в необхідні терміни, швид-
ке вивільнення лікарських речовин. Драже не рекомендується
дітям.
Контроль якості драже проводять відповідно до фармакопей-
ної статті «Таблетки». Зовнішній вигляд оцінюють, оглядаючи
неозброєним оком 20 драже. Коливання маси окремих драже не
повинні перевищувати 10 % від середньої маси. Драже повинні
розпадатися не більше ніж за ЗО хв, якщо немає інших указівок.
Номенклатура драже включає понад десять найменувань: «Ун-
девіт», «Гексавіт», «Ревіт», «Аміназин», «Пропазин», «Діазолін»,
«Гендевіт», «Ренівіт», «Ретинолу ацетат», «Ретинолу пальмітат»,
« Ферроплекс », « Ергокальциферол ».
Драже випускаються в скляних або пластмасових флаконах
(банках) із кришками, що наґвинчуються, це захищає їх від дії
чинників зовнішнього середовища та забезпечує стабільність про-
тягом установленого терміну придатності.
Мікрокапсулування — це технологічний процес
уміщення в тонку оболонку мікроскопічних твердих, рідких або
газоподібних речовин, яка забезпечує ізоляцію їх від зовнішнього
середовища.
Мікрокапсули мають вигляд окремих частинок або агломера-
тів розміром від 1 до 5000 мкм. У медичній практиці найчастіше
вживаються мікрокапсули розміром від 100 до 500 мкм.
Технологія утворення оболонок останнім часом настільки удо-
сконалилась, що дозволяє наносити покриття на частинки розмі-
ром менше 1 мкм. Такі частинки з оболонкою називають нано-
капсулами, а процес її утворення — нанокапсулуванням.
Форма мікрокапсул визначається агрегатним станом їхнього
вмісту і методом одержання: рідкі і газоподібні речовини надають
мікрокапсулам кулясту форму, тверді — овальну або неправиль-
ну геометричну форму.
У фармацевтичній промисловості мікрокапсулування набуло
широкого застосування. З його допомогою стабілізують нестійкі
препарати (вітаміни, антибіотики, вакцини, сироватки, фермен-
ти), маскують смак неприємних лікарських речовин (рицинової
олії, риб’ячого жиру, екстракту алое, кофеїну, хлорамфеніколу,
бензедрину), перетворюють рідини в сипкі продукти, регулюють
швидкість вивільнення або забезпечують вивільнення біологічно
активної речовини в потрібній ділянці ШКТ, ізолюють несумісні
речовини, поліпшують сипкість, створюють нові типи продуктів
діагностичного призначення.
Більшість фармацевтичних препаратів виробляють у мікрокап-
сулованому вигляді для збільшення тривалості терапевтичної дії
при пероральному введенні в організм з одночасним зниженням
максимального рівня концентрації препарату в організмі. Цим спо-
собом досягається скорочення, принаймні, удвічі кількості прийо-
мів препарату і ліквідація подразливої дії на тканини через прили-
Ч'УО
пання таблеток до стінок шлунка. Гастролабільні препарати помі-
щають в оболонки, стійкі в кислих середовищах, які руйнуються
в слаболужних і нейтральних середовищах кишечнику.
Важлива сфера застосування мікрокапсулування у фармації —
поєднання в одній дозі лікарських речовин, несумісних при змі-
шуванні у вільному стані. Мікрокапсуловані препарати краще
зберігати і зручніше дозувати.
15.1.	БУДОВА МІКРОКАПСУЛ
Мікрокапсули складаються із речовини, яку капсу-
лують, і матеріалу, з якого виготовляють оболонку. Речовина,
яку капсулують, називається вмістом і утворює ядро мікрокап-
сул, а матеріал, що капсулує, утворює оболонку.
Вміст мікрокапсул (внутрішня фаза, або ядро) може складати
15—99 % від їхньої маси. Він може коливатися в залежності від
методу й умов одержання (температури, ступеня диспергування,
в’язкості середовища, наявності поверхнево-активних речовин),
співвідношення кількостей матеріалу оболонок і речовини, що
капсулується і т. ін. Внутрішня фаза може являти собою індиві-
дуальну речовину, суміші, дисперсії або розчини речовин. До скла-
ду вмісту мікрокапсул може входити інертний наповнювач як се-
редовище, в якому диспергувалась активна речовина, або він
необхідний для подальшого функціонування основного компонен-
та ядра.
Товщина оболонки коливається від 0,1 до 200 мкм і може бути
одношаровою або багатошаровою, еластичною або жорсткою, з різною
стійкістю до дії води, органічних розчинників і т. ін. Товщина сті-
нок мікрокапсул зменшується зі збільшенням кількості інкапсуло-
ваної речовини або зменшенням розміру самих мікрокапсул.
Для оболонок мікрокапсул використовують велику кількість
натуральних і синтетичних сполук, які утворюють плівку. Ці обо-
лонки добре прилипають до інкапсулованої речовини, забезпечу-
ючи герметичність, еластичність, певну проникність, міцність
і стабільність при зберіганні. Більшість речовин є інертними у зви-
чайних умовах і дозволеними до медичного застосування. Типо-
вими матеріалами оболонок є органічні полімери: білки (желати-
ни, альбумін), полісахариди (декстрани і камеді), воски, парафін,
похідні целюлози (метил-, етил-, ацетил-, ацетилфталіл-, нітро-
і карбоксіетилзаміщені), спирт полівініловий, полівінілацетат, по-
лівінілхлорид, поліетилен та інші поліолефіни, поліакриламід,
полісилоксани, полімалеїнати, полісульфіди, полікарбонати, по-
ліефіри, поліаміди, різні кополімери, а також неорганічні матері-
али — метали, вуглець, силікати тощо.
371
За розчинністю матеріали оболонок поділяють на водо-
розчинні (желатин, гуміарабік, полівінілпіролідон, кислота полі-
акрилова та ін.), водонерозчинні (силікони, латекси, поліпропілен,
поліамід і т. ін.), ентеросолюбільні (зеїн, шелак, спермацет, аце-
тилфталілцелюлоза тощо).
Вибір матеріалу оболонок залежить від призначення, власти-
востей і способу вивільнення ядра, а також від обраного методу
мікрокапсулування.
Ці ж самі чинники визначають і будову мікрокапсул. Основні
типи мікрокапсул схематично зображено на рис. 15.1.
Рис. 15.1. Будова мікрокапсул:
а — з однією оболонкою; б — з подвійною оболонкою; в — капсула в капсулі з неоднаковим
вмістом в оболонках; г — дисперсія (емульсія) в мікрокапсулі або мікрокапсули в рідкому
середовищі в загальній оболонці
Найпростішою будовою мікрокапсул є капсула з однією оболон-
кою (а). Якщо матеріал оболонки з якихось причин не може бути
нанесений безпосередньо на речовину, що капсулується, то роб-
лять проміжне мікрокапсулування цієї речовини зручним мето-
дом в інший матеріал. Оболонка, що утворилась, має двошарову
або багатошарову структуру (б). За необхідності вміщення речо-
вин у загальну оболонку можливе виготовлення «капсула в кап-
сулі* (в і г), коли всередині зовнішньої оболонки в середовищі
однієї з речовин поміщена одна або декілька мікрокапсул з іншою
речовиною. Додаткові компоненти можна також уводити безпосе-
редньо в матеріал оболонок.
15.2.	ХАРАКТЕРИСТИКА ОБОЛОНОК
МІКРОКАПСУЛ
Залежно від властивостей і призначення мікрокап-
сул відомо три види оболонок.
Оболонка непроникна для ядра і навколишнього середовища.
Вивільнення ядра відбувається в результаті механічного руйну-
вання оболонки (розчинення, плавлення, нагрівання, тиску, ульт-
372
развукового впливу, руйнування зсередини парами або газоподіб-
ними речовинами, що вивільняються при зміні зовнішніх умов).
Оболонка напівпроникна. Вона непроникна для ядра, але про-
никна для низькомолекулярних речовин, що містяться в навко-
лишньому середовищі (вода, шлунковий сік тощо).
Оболонка проникна для ядра. Вимоги до проникності оболон-
ки визначаються призначенням мікрокапсул. Для захисту лікар-
ських речовин від дії навколишнього середовища оболонка повин-
на бути малопроникна. Проникність оболонки можна регулювати
як у процесі мікрокапсулування, так і після його завершення.
Один із способів зменшення проникності оболонки — одержання
багатошарових покриттів і додаткової їх обробки (знезводнюван-
ня, дублення тощо).
Оболонки мікрокапсул, непроникні для внутрішньої фази
і навколишнього середовища, забезпечують міцність і герметич-
ність ядра. Мікрокапсули з подібною оболонкою використовують
для ізоляції один від одного компонентів, що можуть взаємодія-
ти, а також для надання рідким і в’язким речовинам, летким
розчинникам нових технологічних властивостей, наприклад сип-
кості. Такі мікрокапсули стабільні і зберігають механічну міц-
ність до їх використання.
Технологія мікрокапсулування дозволяє створити оболонки,
непроникні для ядра з матеріалів, розчинних у воді (желатин),
у кислому (етилцелюлоза) або слаболужному (ацетилфталілцелю-
лоза) середовищі ПІКТ. Вміст мікрокапсул вивільняється в цьому
разі після розчинення оболонки у відповідному середовищі.
У разі набухання матеріалу оболонки мікрокапсул у зовніш-
ньому середовищі можлива дифузія низькомолекулярних речо-
вин через пори оболонки, унаслідок чого всередині мікрокапсули
підвищується осмотичний тиск, що, у свою чергу, призводить до
розриву оболонки і вивільнення ядра. Оболонка, проникна для
речовин, що реагують із ядром, сприяє їх накопиченню усередині
капсули за рахунок абсорбції й адсорбції. Такого виду мікрокап-
сули можуть бути використані для очищення і розділення хіміч-
них речовин. Вони зручні як наповнювачі в хроматографічних
колонках. Через свої незначні розміри мікрокапсули мають вели-
чезну питому поверхню, що забезпечує високу ефективність роз-
поділу.
Якщо оболонка проникна для ядра, то при зіткненні із зовніш-
нім середовищем вивільнення речовини відбувається за рахунок
дифузії; і швидкість вивільнення обернено пропорційна товщині
стінок мікрокапсули. Крім того, швидкість вивільнення визнача-
ється розміром мікрокапсули, наявністю пор в оболонці і розчин-
ністю речовини в зовнішньому середовищі. Товщина і пористість
373
оболонки, як правило, задається технологічними параметрами
процесу мікрокапсулування.
Часто наявність мікропор є браком капсулування, тому їх праг-
нуть зменшити, уводячи ПАР, речовини, що забезпечують затвер-
діння, або пластифікатори. Іноді пори в оболонці створюють спе-
ціально, уводячи речовини, що виділяють гази або розчиняються
в зовнішньому розчиннику. Мікрокапсулована речовина виділя-
ється не одразу, а поступово, забезпечуючи пролонгований ефект.
Дифузія матеріалу ядра мікрокапсули підкоряється законам Фіка.
Використовуючи декапсулування шляхом розчинення мікро-
капсул, підбирають відповідний матеріал оболонки і домагаються
вивільнення ядра в потрібній ділянці ШКТ. Якщо при цьому обо-
лонки мають різну товщину, то за рахунок «почергового» розчи-
нення може бути досягнута пролонгована дія капсулованої речо-
вини. На цьому принципі базується декапсулування лікарських
речовин. У тому разі, якщо між речовиною оболонки і ядром
є хімічні зв’язки, то вивільнення його може бути досягнуто руй-
нуванням цих зв’язків. Наприклад, якщо лікарська речовина зв’я-
зана з полімером фосфатними або етерними зв’язками, їх можна
зруйнувати за допомогою ферментів.
Характеристики мікрокапсул можуть варіювати в широкому
діапазоні, що дозволяє створювати препарати із заданою і контро-
льованою швидкістю дії капсулованих речовин.
15.3.	МЕТОДИ МІКРОКАПСУЛУВАННЯ
Сучасні методи мікрокапсулування можна розділити
на три основні групи:
—	фізичні;
—	фізико-хімічні;
—	хімічні.
Слід підкреслити, що класифікація, в основу якої покладено
природу процесів, що проходять під час мікрокапсулування, до-
сить умовна. На практиці часто використовується поєднання різ-
них методів. При виборі методу в кожному конкретному випадку
виходять із заданих властивостей кінцевого продукту, вартості
процесу, технічної оснащеності та інших чинників, але головни-
ми критеріями є властивості речовини, що капсулується.
15.3.1. ХАРАКТЕРИСТИКА ФІЗИЧНИХ МЕТОДІВ
Суть фізичних методів мікрокапсулування полягає
в механічному нанесенні оболонки на тверді або рідкі частинки
лікарської речовини. Вони вигідно відрізняються від інших мето-
374
дів мікрокапсулування тим, що в цьому випадку речовина, що
капсулується, і розчин або розплав оболонки не контактує до са-
мого моменту капсулування.
Найпростішим фізичним методом мікрокапсулування є дражу-
вання, за якого тверда лікарська речовина у вигляді однорідної
твердої фракції завантажується в дражувальний котел, що оберта-
ється, і з форсунки покривається розчином плівкоутворювача.
Мікрокапсули, що утворюються, висихають у струмені нагрітого
повітря, яке подається в котел. Товщина оболонки мікрокапсули
залежить від концентрації полімеру, швидкості пульверизації роз-
чину плівкоутворювача і температури. Мікрокапсули з твердим
ядром, отримані методом дражування, називаються мікродраже.
При одержанні мікрокапсул із твердим ядром і жировою обо-
лонкою часто використовують метод суспендування ядер у розчи-
ні або розплаві жирового компонента (віск, спирт цетиловий, кис-
лота стеаринова, гліцерину моно- і дистеарат тощо), із наступним
розпиленням отриманого розчину або суспензії в розпилювальній
сушарці за допомогою розпилювальних пристроїв (форсунки, дис-
ки). При цьому частинки речовини, що капсулується, покрива-
ються рідкими оболонками, які потім затвердівають в результаті
випаровування розчинника або охолодження. Цей метод дозволяє
одержувати сухі мікрокапсули розміром до ЗО—50 мкм. Основ-
ною перевагою цього методу є можливість проведення безперерв-
ного процесу мікрокапсулування з мінімальною агломерацією мік-
рокапсул і порівняно низькою вартістю їх одержання.
Для капсулування методом розпилення жиророзчинних речо-
вин (наприклад вітамінів) використовують віск і жири з темпера-
турою плавлення від 35 до 65 °С.
Процес розпилення при низькій температурі вважають зруч-
ним, але дорогим. Не виключено, що при цьому способі може
утворитися пориста оболонка через проникнення кристалів льоду.
Як плівкоутворювальні речовини використовують натуральні
і синтетичні високомолекулярні, гідрофільні і гідрофобні речовини.
Широко застосовують смоли рослинного походження (гуміарабік,
трагакант тощо), естери целюлози, вуглеводи (крохмаль, декстри-
ни, сахароза), гідролізованний желатин. Цим методом фірма «Могій
Атегісап Рйіііірз Со» виробляє мікрокапсули з вітамінами, анти-
біотиками, протеїнами. Вадою методу є втрата летких компонен-
тів лікарської речовини, окиснення, несуцільність покриття, яке
іноді може досягати 20 %.
Мікрокапсули з твердим або рідким ядром лікарських речо-
вин дуже часто одержують методом диспергування рідини, яка
містить лікарську речовину і речовину оболонки в рідині, що не
змішується. Розчин плівкоутворювача (водний, спиртовий, на ор-
375
ганічних розчинниках) із лікарською речовиною (гомогенний роз-
чин, суспензія або емульсія) у вигляді тонкого струменя або кра-
пель подається в реактор із працюючою мішалкою і рідиною, що
не змішується (найчастіше вазелінове масло). Розчин, що потрап-
ляє в масло, диспергується на дрібні краплі, які охолоджуються
і затвердівають.
Розмір мікрокапсул, отриманих таким чином, звичайно не
менше 100—150 мкм. Мікрокапсули такого з твердим ядром на-
зивають мікродраже.
Один із фізичних методів мікрокапсулування, який має вели-
ке значення у фармацевтичній промисловості, є вакуумне осаджен-
ня, або гальванізація. При цьому на тверді частинки речовини, що
капсулується, наноситься оболонка з металічного алюмінію, сріб-
ла, золота, цинку, кадмію, хрому, нікелю тощо.
Процес нанесення полягає в перетворенні металу в пару у ва-
куумній камері з наступною його конденсацією на поверхні охо-
лоджених твердих частинок речовини, що капсулується. Метод
дозволяє одержувати пористі металеві оболонки з термостабіль-
них твердих речовин, які витримують високу температуру техно-
логічного процесу, розмірами від 10 мкм до 2,5 см.
Застосовуючи метод напилювання в псевдозрідженому шарі,
тверді частинки ядра зріджують потоком повітря або іншого газу
і напиляють на них розчин або розплав речовини, що утворює
плівку, за допомогою форсунок різних конструкцій. Затвердіння
рідких оболонок відбувається в результаті випарювання розчин-
ника або охолодження, або того й другого одночасно. Таким чи-
ном можна капсулувати речовини, які у звичайних умовах є ріди-
нами, але замерзають в умовах псевдозрідження, або такі, що
заморожуються на стадії підготовки до мікрокапсулування. Оскіль-
ки в процесі псевдозрідження відбувається агломерація і винесен-
ня дрібних частинок, при мікрокапсулуванні цим способом вико-
ристовують частинки з розміром понад 200 мкм, а одержувані
мікрокапсули звичайно мають ще більші розміри.
При екструзії (продавлювання) частинок речовини, що капсу-
лується, через плівку плівкоутворювального матеріалу, відбува-
ється обволікання частинок оболонкою. Мікрокапсулування цим
способом здійснюють за допомогою спеціальних пристроїв для дис-
кретної подачі ядра і формування плівки обволікаючого матеріа-
лу — трубок, обладнаних вібратором або клапаном, що періодич-
но відчиняє їх отвір, центрифуг з окремою подачею матеріалів,
що капсулуються, і тих, які капсулують, на перфоровану стінку
ротора.
Крім перелічених методів варто сказати про метод аерозоль-
ного мікрокапсулування, що може бути віднесений і до хімічного
методу, оскільки в його основі мають місце як хімічні процеси,
так і явища фізичної коалесценції речовини.
376
15.3.2. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ МЕТОДИ
Фізико-хімічні методи мікрокапсулування ґрунтують
ся на фазовому розділенні в системі рідина — рідина і відзнача-
ються простотою апаратурного оформлення, високою продуктив-
ністю, можливістю поміщати в оболонку лікарські речовини
в будь-якому агрегатному стані (тверді речовини, рідина, газ).
Ці методи дозволяють одержувати мікрокапсули різних розмірів
і з заданими властивостями, а також використовувати винятково
різноманітний асортимент плівкоутворювачів і одержувати плів-
ки з різними фізико-хімічними параметрами (товщина, пористість,
еластичність, розчинність тощо).
До цієї групи методів належать:
1)	коацервація, яка може бути простою або складною (комп-
лексною);
2)	осадження нерозчинником;
3)	утворення нової фази при зміні температури;
4)	розпарювання леткого розчинника;
5)	затвердіння розплавів у рідких середовищах;
6)	екстракційне заміщення;
7)	висушування розпиленням;
8)	фізична адсорбція.
Процес мікрокапсулювання методами розділення фаз умовно
можна поділити на чотири стадії, подані на рис. 15.2.
а	б	в	г
Рис. 15.2. Схематичне зображення дисперсної системи на різних стадіях мікро-
капсулування методом розділення фаз:
а — дисперсія лікарської речовини в розчині матеріалу, що утворює плівку; б — стадія утво-
рення нової фази, збагаченої матеріалом, що утворює плівку; в — стадія утворення оболонок
мікрокапсул; г — стадія зневоднювання оболонок
При одержанні мікрокапсул цими методами лікарську речови-
ну диспергують у розчині або розплаві речовини, що утворює плівку.
При зміні якогось параметра такої дисперсної системи (температу-
ри, складу, рН, уведення хімічних добавок та інших) домагаються
утворення дрібних крапельок (коацерватів) навколо частинок ре-
човини, що диспергується у вигляді «намиста», потім коацервати
зливаються й утворюють тонку оболонку. Оболонки надалі підда-
ють затвердінню для підвищення механічної міцності мікрокапсул
377
і відокремлюють їх від дисперсійного середовища. Підвищення
механічної міцності оболонок здійснюють й іншими способами:
охолодженням, випаровуванням розчинника, екстракцією тощо.
Один із перших розроблених способів мікрокапсулування базу-
ється на явищі коацервацїї. Явище коацервації (від лат. соасегоа-
ііо — скупчення, або об’єднання) полягає у виникненні у водному
розчині поліелектролітів крапель, збагачених розчиненою поліме-
рною речовиною. Злиття (коалесценція) крапель, що утворюються,
спричиняє розділення системи на два рівноважні рідкі шари з чіт-
кою поверхнею розділу між ними: шар з незначним вмістом полі-
електроліту і шар з підвищеною його концентрацією, названого
коацерватним шаром, або коацерватом.
З фізико-хімічної точки зору явище коацервації зумовлене
внутрішньо- і міжмолекулярною взаємодією за участю іонів полі-
електролітів, що спричиняють зміну конформації макромолекул
поліелектролітів у розчині, ступеня їх гідратації і як наслідок —
зменшення розчинності.
Як плівкоутворювачі в цьому випадку використовують висо-
комолекулярні колоїдні речовини, здатні дисоціювати у водному
розчині на іони, тобто поліелектроліти. Макромолекули поліелек-
тролітів у водних розчинах мають специфічні, конформаційні
і гідродинамічні властивості, що відрізняють їх від звичайних по-
лімерів, які не дисоціюють. Колоїдні властивості цих речовин обу-
мовлені наявністю в їх розчинах великих кінетичних одиниць,
величина яких досягає 10~5—10-7 см.
Вихідна коацерваційна система може містити одну високомо-
лекулярну колоїдну речовину {проста коацервація) або, принай-
мні, дві (складна коацервація). Просту коацервацію одержують
додаванням неорганічних солей і зміною температури та концен-
трації системи, а складну — останніми двома чинниками або змі-
ною рН.
Проста коацервація є результатом видалення водної оболон-
ки, що сольватує, з оточення молекули розчиненого поліелектро-
літу. Складна коацервація спостерігається при взаємодії двох
і більше полімерів, макромолекули яких несуть протилежні за-
ряди, і їх взаємної нейтралізації.
Складні коацерватні системи за фізико-хімічною класифіка-
цією Бойї і Бунгенберга де Йонга поділяють на три основні типи:
—	однокомплексні;
—	двокомплексні;
—	трикомплексні.
На відміну від простих коацерватів, в яких відбувається об’єд-
нання молекул одного й того самого поліелектроліту, утворення
складних коацерватів зумовлене взаємодією між позитивним
і негативним зарядами різних молекул.
378
При однокомплексній коацервації мікроіони тієї ж самої полі-
амфолітної сполуки притягаються позитивними і негативними
зарядами один до одного, що спричиняє мікроскопічні зміни
в системі.
В основі двокомплексної коацервації лежить взаємодія двох
протилежно заряджених сполук, одна з яких є поліелектролітом.
Така коацервація може відбуватися в системі з різним поєднан-
ням компонентів, що взаємодіють між собою; поліелектроліт —
низькомолекулярний іон (полікислота і катіон або поліоснова
й аніон) або полікислота — поліоснова. До них належать сис-
теми, що містять желатин (поліамфоліт) і гуміарабік, кислоту
поліакрилову (полікислота).
Поліелектроліти можуть бути синтетичного і природного по-
ходження. До поліелектролітів природного походження належать:
желатин, казеїн, альбумін і альгінати. Модифікованими полі-
електролітами природного походження, які використовуються при
мікрокапсулуванні за допомогою коацервації, є похідні або мо-
дифікації желатину, крохмалю, Целюлози (сукцинілжелатин,
карбоксиметилцелюлоза, ацетилфталілцелюлоза та ін.). До син-
тетичних поліелектролітів належать кислота поліакрилова, полі-
акриламід та інші полімери, що містять кислотні [СОО~, О8О3,
ОРО3Н~] або основні [ГШ+, МНС(ГШ2)+, ЬДСН3)+] групи.
У водному розчині полікислот, завдяки іонізації карбоксиль-
них груп, між мономерними ланками виникає сила електростатич-
ного відштовхування, яка тим сильніша, чим вищий ступінь іоні-
зації, який залежить від рН середовища. Ступінь іонізації може
бути підвищений при перетворенні полікислоти в полісіль.
До полікислот належать також полімери біологічного похо-
дження — кислоти нуклеїнові, мукополісахариди (кислота гіалу-
ронова), полісахариди.
Типовою поліосновою є полівініламін, іонізація якого в кис-
лому середовищі відбувається із підхопленням протона. Полі-
основи, як і полікислоти, більше іонізовані в сольовій формі.
Сполучення кислотних і основних груп в одному ланцюзі спри-
чиняє утворення поліамфолітів, які складають третій клас полі-
електролітів, особливо придатних для мікрокапсулування.
Трикомплексні коацервати є складними системами, утворе-
ними з поліамфоліту, полікислоти або поліоснови і низькомоле-
кулярного іону (катіона або аніона).
При мікрокапсулуванні в середовищі органічних розчинників
використовують розчинні в них полімери, а фазовий поділ забез-
печують додаванням компонента, що зменшує розчинність мате-
ріалу, який утворює плівку, зміною температури або випарюван-
ням розчинника.
379
Для мікрокапсулування в розплавах речовину, що капсулу-
ють, разом із розплавом полімеру диспергують у рідині, не леткій
при температурі плавлення матеріалу, що утворює плівку. Утво-
рення мікрокапсул відбувається за умови змочування частинок
речовини, що капсулується, фазою розплаву, нерозчинного в сис-
темі, і в результаті затвердіння розплаву при зниженні темпера-
тури.
Суть способу висушування розпиленням полягає в розбризку-
ванні дисперсії речовини, що капсулується, в розчині матеріалу,
який утворює плівку, потоком нагрітого газу-носія в спеціальних
установках. Одержувані дрібні краплі «твердіють» в результаті
видалення розчинника й затвердіння оболонок мікрокапсул.
Видалення розчинника з оболонок може бути досягнуто не тіль-
ки випарюванням, але й обробкою іншою рідиною, що змішуєть-
ся з розчинником, але не розчиняє матеріал, який утворює плів-
ку. На цьому принципі базується метод екстракційного заміщення,
однак, на відміну від методу утворення нової фази шляхом уве-
дення нерозчинника, систему з речовиною, що капсулується,
і розчином полімеру в цьому разі вводять у нерозчинник у вигля-
ді попередньо сформованих крапель.
Мікрокапсулування, засноване на розділенні фаз, здійснюєть-
ся в реакторах з опуклими днищами і обладнаними тихохідними
мішалками з пристроєм для регулювання кількості обертів. При
використанні органічних розчинників процес ведуть в атмосфері
вуглекислого газу (під тиском). Для відділення мікрокапсул від
рідкого середовища використовують центрифуги і фільтри (нутч-
фільтри, рамні фільтр-преси). Сушіння отриманих мікрокапсул
здійснюється на полицевих конвективних сушарках або в апара-
тах із шаром, що віброкипить. Одночасно із висушуванням у та-
ких апаратах відбувається сепарація мікрокапсул за розмірами.
Іноді сепарацію проводять на подвійних вібраційних ситах пері-
одичної або безперевної дії. Ще одним способом висушування мік-
рокапсул є використання адсорбентів (силікагель, дубильні кис-
лоти), а також полімеризацією — одержанням щільно зшитих
сіток полімерів із «вичавленням» води з оболонки.
15.3.3	. ХІМІЧНІ МЕТОДИ
Хімічні методи мікрокапсулування базуються на утво-
ренні захисних покриттів навколо ядра речовини, що капсулуєть-
ся, унаслідок полімеризації або поліконденсації компонентів,
що утворюють плівку. Процес відбувається в рідкому середовищі,
початковою стадією є одержання емульсії або суспензії. Вибір роз-
чинника матеріалу оболонки визначається густиною розчинника,
його відношенням до ядра і компонентів оболонки. Матеріал обо-
380
лонки повинен адсорбуватись на поверхні диспергованих части-
нок ядра, інакійе полімер і речовина, що капсулується, будуть
знаходитися в дисперсійному середовищі у вигляді окремих скла-
дових. Полімерну оболонку одержують полімеризацією або полі-
конденсацією мономерів, олігомерів із функціональними групами
або полімеризацією передполімерів.
Хімічні методи одержання мікрокапсул, побудовані на реак-
ції полімеризації, залежно від матеріалу оболонки проводять як
у водному середовищі, так і в середовищі органічного розчинни-
ка. Застосовують ці методи для мікрокапсулування як твердих,
так і рідких речовин. При капсулуванні твердих частинок зазви-
чай попередньо прищеплюють ініціатор полімеризації на поверх-
ню речовини, що капсулується. При капсулуванні рідких речо-
вин методом поліконденсації один із мономерів розчиняють у фазі
речовини, що капсулується. Для одержання менш проникних обо-
лонок до складу мономерів уводять зшивальні агенти.
Розміри одержуваних мікрокапсул можна змінювати в широ-
кому діапазоні — від декількох мікрометрів до декількох мілімет-
рів із вмістом капсулованої речовини до 99 %.
Хімічні методи мікрокапсулування мають просте апаратурне
оснащення, вони дешеві і продуктивні. Нині вони знаходяться на
різних стадіях розвитку й удосконалення.
15.4.	СТАНДАРТИЗАЦІЯ МІКРОКАПСУЛ
Якість мікрокапсул оцінюють за визначенням таких
параметрів:
—	органолептичних показників;
—	фракційного складу;
—	насипної маси;
—	сипкості;
—	відносної густини;
—	швидкості вивільнення вмісту з мікрокапсул;
—	якісного і кількісного вмісту БАР.
Методики визначення параметрів якості наведені в ДФУ та
в главі «Таблетки».
15.5.	ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ,
ОДЕРЖАНІ НА ОСНОВІ МІКРОКАПСУЛ
У медицині мікрокапсули як самостійна лікарська
форма використовуються рідко, однак їх часто включають до скла-
ду інших лікарських форм. На основі мікрокапсул виготовляють
381
такі лікарські форми, як емульсії, суспензії, мазі, супозиторії, ме-
дули, спансули, ретард-таблетки, брикети, препарати для паренте-
рального застосування. Продовжуються дослідження з використання
мікрокапсул в ін’єкційних формах, очних краплях, імплантацій-
них таблетках і в терапевтичних системах пролонгованої дії.
На сьогодні розроблені і запропоновані для медичної практики
мікрокапсуловані вакцини і ферменти, що не вступають у безпо-
середній контакт із зовнішнім середовищем (шлунковий сік, кров
і т. ін.). Оболонка таких мікрокапсул перешкоджає шкідливій дії
на білки і формені елементи крові, затримує білкові макромолеку-
ли. Іммобілізовані мікрокапсулуванням ферменти, не спричиняю-
чи імунологічних реакцій організму хворого, діють на речовини,
що проникають усередину, і можуть використовуватися для очи-
щення крові від сечовини, лікування деяких злоякісних пухлин,
лікування ферментної недостатності і т. ін. Останніми роками
виготовляють вакцини, антигени, гормони, інкапсуловані в оболо-
нки, що біодеградують. Такі оболонки не накопичуються в орга-
нізмі, а здатні розпадатися до сполук, які є нормальними метабо-
літами організму.
Цікавою сферою застосування мікрокапсулування є діагнос-
тика захворювань. Зараз випускають плівки, що містять мікро-
капсули з рідкими кристалами деяких жирних кислот і холесте-
ролу, які змінюють колір у мить їх переходу з кристалічного
в рідкокристалічний стан при нагріванні. За допомогою таких плі-
вок можна вивчати температурний розподіл і встановлювати міс-
ця запальних процесів, пухлин та інших патологій, що супрово-
джуються інтенсифікацією кровообігу і підвищенням температури.
15.6.	ПЕРСПЕКТИВИ РОЗВИТКУ ТЕХНОЛОГІЇ
МІКРОКАПСУЛУВАННЯ
Мікрокапсулування відкриває цікаві перспективи ви-
користання багатьох лікарських речовин у порівнянні з їх засто-
суванням у вигляді звичайних лікарських форм. Так, наприклад,
нітрогліцерин у формованих таблетках широко застосовується як
спазмолітичний засіб при стенокардії, головним чином для купі-
рування гострих нападів спазмів коронарних судин. Однак для
попередження нападів він малопридатний через короткочасний
термін дії. У той самий час мікрокапсулований нітрогліцерин, що
має здатність довгостроково вивільнятися в організмі, дуже ефек-
тивний при його застосуванні для попередження нападів стено-
кардії при хронічній коронарній недостатності.
Застосування мікрокапсул не обмежується тільки метою ме-
дикаментозної терапії. Перспективним напрямом в галузі техно-
382
логії є одержання мікрокапсул із розчинами білків, мікрокапсу-
лованих ферментів, антидотів. Досліджується застосування мік-
рокапсулованих ферментів — уреази, урикази, трипсину. Мікро-
капсулування дозволяє також захищати ферменти від інактивації
завдяки утворенню антитіл-імуноглобулінів при ін’єкційному вве-
денні.
Перспективною сферою мікрокапсулування є створення так
званих «штучних клітин», які при введенні здатні коректувати
ферментну недостатність організму, а також виявляти лікуваль-
ну дію.
Цікавим є застосування мікрокапсул із поліуретановою оболон-
кою, які містять водні суспензії антидотів: активованого вугілля,
іонообмінних смол та інших сполук, що характеризуються здат-
ністю зв’язувати й інактивувати токсичні речовини, які утворюють-
ся і циркулюють у крові в процесі різних патологій. Практично єди-
ним засобом боротьби до сьогодні з летальними випадками при
гострих отруєннях екзогенними отрутами залишався гемодіаліз за
допомогою апаратів типу «штучна нирка». У результаті цілеспря-
мованих досліджень була створена мініатюрна система очищення
крові мікрокапсулами завдяки великій питомій поверхні. При
цьому кров звільняється також від амоніаку. Подібна система може
бути ефективно використана при лікуванні багатьох захворювань
нирок.
Одержання мікрокапсулованих препаратів пролонгованої дії
особливо важливо при лікуванні психічних хворих, які навіть
в умовах стаціонару відмовляються від частого приймання ліків.
Останнім досягненням фармацевтичної індустрії є мікрокап-
суловані антагоністи деяких наркотиків із подовженою дією про-
тягом 14—17 діб при ін’єкційному введенні в організм. Не потре-
бує доказів, наскільки болючою сьогодні стала проблема лікування
хворих з тривалою пристрастю до наркотичних речовин.
Розробка нових технологій мікрокапсулування лікарських
речовин в умовах вітчизняного виробництва є актуальним завдан-
ням фармацевтичної науки.
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
В ЖЕЛАТИНОВИХ КАПСУЛАХ

Капсули (від лат. сарзиіа — футляр або оболонка) —
тверді лікарські засоби з твердою або м’якою оболонкою різної
форми і місткості (визначення ДФУ). Це дозована лікарська фор-
ма, яка складається з діючих і допоміжних речовин, поміщених
в оболонку, та містить одну дозу діючої речовини.
Перші повідомлення про капсули знайдені в «Папірусі Ебер-
са», датованому близько 1500 року до н. е. Наступна згадка про
них знайдена 1730 року, коли венеціанський фармацевт де Паулі
виготовив облатовану капсулу, щоб сховати «поганий смак» чис-
того терпентину.
Через сто років (1833) у Парижі був виданий патент фармацев-
там Егапсоів Асіїіііе ВагпаЬе Моіііез (Моте) і Тозерії Сегагй Ап^пзіе
ВпЬІапс (Дюблан), що застосували оригінальний спосіб одержан-
ня желатинових капсул зануренням шкіряних мішечків із ртут-
тю в розплав желатину.
У 1874 році НпЬеІ (Хьюбел) із Детройта сконструював проми-
словий апарат для одержання капсул методом занурення, і впер-
ше було отримано капсули у великій кількості. Він також запро-
понував систему нумерації розмірів капсул.
Нині капсуловані лікарські засоби набувають усе більшого
значення. Так, за кордоном серед дозованих лікарських форм
промислового виробництва препарати в капсулах посідають третє
місце після таблеток і ампулованих розчинів.
16.1. СУЧАСНА КЛАСИФІКАЦІЯ І ЗАГАЛЬНА
ХАРАКТЕРИСТИКА
Залежно від вмісту пластифікаторів і за технологіч-
ним принципом розрізняють два типи капсул: тверді (Сарзпіае
сіигае орегсиїаіае) та м’які (Сарзиіае шоііез).
384
М’які капсули дістали таку назву, тому що наповнювач умі-
щується в м’яку ще еластичну оболонку в процесі їх виготовлен-
ня. Потім капсули піддаються подальшим технологічним проце-
сам, унаслідок яких початкова еластичність оболонки може
втрачатися частково або повністю. Такі капсули мають суцільну
оболонку, що буває еластичною або жорсткою. Іноді до складу
оболонки м’яких капсул входить діюча речовина.
Тверді капсули заповнюють після того, як цілком пройде
весь технологічний процес формування, і вони набудуть відповід-
ної пружності і стануть твердими. Тверді капсули мають двосек-
ційну будову і можуть бути виготовлені заздалегідь, а наповни-
ти їх лікарськими речовинами можна пізніше, коли виникне
необхідність.
Капсули призначені для внутрішнього, іноді для ректального,
вагінального й інших способів застосування. Залежно від локалі-
зації оральні капсули поділяють: на сублінгвальні; шлунково-роз-
чинні; кишково-розчинні.
Окрему групу складають капсули з регульованою швидкістю
і повнотою вивільнення лікарських речовин. Капсули з модифі-
кованим вивільненням мають у своєму складі або в оболонці (або
там і там одночасно) спеціальні допоміжні речовини, призначені
для зміни швидкості або місця вивільнення діючих речовин.
Кишково-розчинні капсули також належать до засобів із моди-
фікованим вивільненням, які повинні бути стійкими до дії шлун-
кового соку і вивільняти діючі речовини в кишечнику. Вони мо-
жуть бути виготовлені покриттям твердих або м’яких капсул
кислотостійкою оболонкою або методом наповнення капсул грану-
лами або частинками, покритими кислотостійкими оболонками.
Деякі види капсул мають самостійні назви.
Тубатини — це спеціальна дитяча лікарська форма, що являє
собою м’які желатинові капсули з «подовженою шийкою», при-
значені для маленьких дітей, які не вміють ковтати таблетки.
При надкушуванні шийки дитина всмоктує вміст капсул.
Спансула — це тверда желатинова капсула для внутрішнього
застосування, що містить суміш мікрокапсул (мікродраже) із жи-
ровою оболонкою і неоднаковим часом вивільнення лікарських
речовин.
Медула — тверда желатинова капсула, яка містить мікрокап-
сули з плівковою оболонкою.
У спансули і медули можна поміщати три, чотири і навіть
понад п’ять типів мікрокапсул з різною оболонкою і часом вивіль-
нення ядра, а значить пролонгувати дію лікарських речовин. Спан-
сули і медули належать до капсул із модифікованим вивільнен-
ням діючих речовин.
385
Останніми роками з’явилися наукові праці зі створення м’яких
еластичних капсул для жування.
Зацікавленість у виробництві желатинових капсул пояснюється
їх високою біодоступністю і цілою низкою переваг: вони мають
гарний зовнішній вигляд; легко проковтуються; проникні для
травних соків; лікувальна дія виявляється через 5—10 хв після
введення; оболонка з желатину непроникна для летких рідин,
газів, кисню повітря (що дуже важливо для зберігання засобів,
які легко окиснюються); уміщення в оболонку зручне для відпус-
ку речовин, що мають барвний ефект або неприємний смак і за-
пах, оскільки руйнування її і вивільнення діючих речовин від-
бувається в певному відділі шлунково-кишкового тракту. Тому
капсули дуже перспективні для застосування в педіатрії і герон-
тології.
Перевагою капсул є можливість з їх допомогою поліпшувати
терапевтичну активність діючих речовин, пролонговувати їхню
дію, забезпечувати розчинення в певному відділі ШКТ, а також їх
ректальне застосування. Ректальне застосування капсул обумов-
лене високою всмоктувальною здатністю слизової оболонки пря-
мої кишки, що дозволяє економно витрачати лікарський засіб,
вміщений в оболонку. Ректокапсули швидше вивільняють свій
вміст, не подразнюючи слизову оболонку кишечнику.
При виробництві капсулованих лікарських засобів витриму-
ється висока точність дозування, оскільки їх виготовлення май-
же цілком механізоване й автоматизоване.
У м’яких і твердих капсулах можна капсулувати речовини
в незмінному стані, не піддаючи їх вологій грануляції, дії висо-
ких температур, тиску, як під час виробництва таблеток. Крім
того, кількість чинників, що впливають на процеси вивільнення
й усмоктування лікарських речовин із капсул, значно менша, ніж
в інших лікарських формах.
Широкі можливості призначення лікарських засобів у вигля-
ді капсул спричинили збільшення обсягу їх виробництва і спожи-
вання.
Різноманітний асортимент капсулованих препаратів виробля-
ється за кордоном. Капсулують лікарські речовини різної хіміч-
ної природи і спрямованості дії, включаючи препарати рослинно-
го походження, вітаміни, антибіотики і їх суміші в різноманітних
комбінаціях з іншими речовинами, снодійні, протисудомні, транк-
вілізатори, антигельмінтні, проносні, діуретини, анальгетики,
складні вітамінні суміші з мікроелементами. Особливо різномані-
тні комбінації кислоти ацетилсаліцилової з різними речовинами
(кислотою аскорбіновою, атропіном, барбітуратами, камфорою,
фенацетином, ефедрином тощо).
Окрім широкого спектра лікарських і лікувально-профілактич-
них засобів, у капсули інкапсулують різні харчові добавки, пре-
парати для ветеринарії, косметичні засоби (ароматизатори для
ванн, масла і т. ін.).
У нашій країні номенклатура капсулованих препаратів пере-
буває в стадії розвитку, із кожним роком збільшуючись.
16.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНИХ
І ДОПОМІЖНИХ РЕЧОВИН
Для одержання капсул застосовують плівкоутворю-
вальні високомолекулярні сполуки, здатні утворювати еластичні
плівки, що характеризуються певного міцністю: зеїн, парафін,
жири і восконодібні речовини, метилцелюлоза, етилцелюлоза,
поліетилен, полівінілхлорид, натрію альгінат, солі кислоти акри-
лової та ін.
Одним із найбільш поширених формоутворювальних матеріа-
лів для виробництва капсул є желатин. Це продукт часткового
гідролізу колагену, що є основною складовою сполучної тканини
хребетних. В основі білкової молекули желатину лежить поліпеп-
тидний ланцюг, утворений 19 амінокислотами, більшість з яких
незамінні в організмі людини. Основними з них є: гліцин, пролін,
оксипролін, кислота глутамінова, аргінін, лізин. Желатин легко
і швидко засвоюється навіть при тяжких порушеннях функцій
шлунково-кишкового тракту, нетоксичний і не виявляє побічних
реакцій.
Однак він є неоднорідною речовиною і являє собою систему різ-
них фракцій, генетично зв’язаних одна з одною, які відрізняють-
ся лише різним ступенем складності. Будова желатину остаточно
не з’ясована. Макромолекула желатину у нормальних умовах має
форму паличкоподібної ґвинтової спіралі, витки якої скріплені
водневими зв’язками (а-золь-форма). При підвищенні температу-
ри водневі зв’язки руйнуються і спіраль плавиться, перетворюю-
чись спочатку в гнучку нитку, а потім згортається в безладний
клубок ф-гель-форма). Перехід «а -= р» (спіраль =- клубок)
взаємно-зворотний і відбувається при зміні температури. Спіральна
форма макромолекули желатину, що існує при температурі 20—
25 °С, є причиною структурної в’язкості і драгління розчинів. Ці
явища зникають при підвищенні температури; і, починаючи з 35—
40 °С, розчини желатину мають властивості ньютонівської рідини.
Таким чином, характерною властивістю желатину (від лат.
деіаге — застигати) є здатність його розчинів застигати при охо-
лодженні, створюючи твердий гель. На цій властивості желатину
ґрунтується виготовлення желатинових капсул.
387
Для одержання стабільної капсульної оболонки до складу же-
латинової основи можуть входити різні допоміжні речовини, до-
зволені до застосування: пластифікатори, стабілізатори, консер-
ванти, ароматизатори, барвники і пігменти.
З метою поліпшення структурно-механічних властивостей і за-
безпечення відповідної еластичності, збільшення міцності і змен-
шення крихкості оболонок до складу желатинової маси вводять
пластифікатори. Для цього використовують багато речовин, із них
найбільш популярними є гліцерин, сорбіт, ПЕО-400, поліетилен-
гліколь, поліпропілен, поліетиленсорбіт (3—15 %) з оксіетиленом
(4—40 %), гексантропол та ін. Для одержання твердих капсул
у желатинову масу додають невелику кількість пластифікаторів
(0,3—1,0 %), для м’яких — їх кількість збільшується до 20—45 %.
У деяких випадках желатинові капсули стають більш стійкими при
частковій або повній заміні в складі оболонки гліцерину сорбітом,
ПЕО-400 або іншими пластифікаторами.
Серед вад желатинових капсул можна виокремити високу чут-
ливість до вологи. Це вимагає дотримання певних умов їх збері-
гання. Для подолання цієї вади було запропоновано спосіб виго-
товлення капсул, де замість желатину використовується зеїн та
інші плівкоутворювальні речовини, стійкі до дії вологи.
Крім того, на желатинові капсули наносять покриття, що на-
дійно захищають оболонки від дії вологи, одночасно не перешко-
джаючи швидкому їх руйнуванню у шлунку. До таких плівко-
утворювачів належать параамінобензоати цукрів, амінопохідні
целюлози. Ці методи поліпшують стійкість желатинових капсул
до вологи.
Для капсулування складних сумішей вітамінів японськими
дослідниками запропонований метод одержання «подвійних» кап-
сул. Водорозчинні вітаміни покривають плівкою з воскоподібних
речовин, а потім гідрофільною — з желатину.
Желатинова маса є добрим середовищем для розмноження мі-
кроорганізмів. Для забезпечення антимікробної стійкості оболо-
нок у масу вводять консерванти: суміш кислоти саліцилової (до
0,12 %) із калію (натрію) метабісульфітом (до 0,2 %), кислоту
бензойну і натрію бензоат (0,05—0,1 %), ніпагін (0,1—0,5 %).
Щоб надати капсулам привабливого товарного вигляду або
зберегти активні речовини від фотохімічних реакцій, до складу
желатинової основи вводять коригуючі допоміжні речовини. Іно-
ді в желатинову основу додають ароматизатори (ефірні масла, есен-
ції, етилванілін 0,1 %-вий), що надають капсулам приємного за-
паху. Додавання солодких на смак речовин (цукровий сироп,
сахароза, глюкоза та інші) поліпшує смак капсул при проковту-
ванні. Для забарвлення оболонок капсул застосовують барвники,
дозволені до медичного застосування: еозин, еритрозин, кислот-
388
ний червоний 2С, тропеолін 00, індиготин, індиго, забарвлені цук-
ри (руберозум, флаворозум, церулезум), а також різноманітні їх
комбінації. Серед пігментних барвників використовують заліза
оксид; білий пігмент — титану діоксид, що забарвлює капсули
в білий колір, роблячи їх одночасно непрозорими.
Капсули, призначені для заповнення світлочутливими речо-
винами, повинні бути непрозорими. Установлено, що кольори
капсул: червоний, чорний, зелений, блакитний, оранжевий і ко-
ричневий — найбільше підходять для захисту речовин від дії сві-
тла. Деякі виробники застосовують природні барвники (кислота
кармінова, хлорофіл тощо), мала токсичність яких дозволяє ви-
користовувати їх без обмежень у більшості країн світу. Вони мо-
жуть використовуватися для створення натуральних відтінків, як
прозорих, так і непрозорих. Комбінації натурального желатину із
натуральними барвниками особливо підходять для активних за-
собів із натуральною основою.
Залежно від використаних барвників і пігментів капсули по-
діляють на такі групи:
—	натуральні прозорі;
—	забарвлені прозорі;
—	забарвлені непрозорі;
—	двоколірні прозорі і (або) непрозорі;
—	поєднання прозорих і непрозорих частин.
Колір — один із найбільш надійних способів ідентифікації лі-
ків, однак він не повинний бути носієм факторів ризику. Як пока-
зує практика, багато пацієнтів співвідносять відповідний колір із
певним фармакологічним ефектом. Колір може знижувати або під-
силювати лікувальний ефект залежно від реакції пацієнта на ко-
лір. Ці відкриття були підтверджені і розширені групою американ-
ських учених. Дослідження показали, що певні кольори мають
великий ступінь асоціативності із специфічними показаннями. Так,
жовтий, оранжевий і лавандовий відтінки мають психостимулю-
вальний ефект і тому підходять для антидепресантів. Білий — часто
асоціюється з полегшенням болю. Однак деякі кольори (сірий,
темно-синій, світло-зелений) не можуть бути точно розподілені
за призначенням препаратів у капсулах. У цьому разі використо-
вують нейтральний колір, нездатний підсилювати будь-яке специ-
фічне підвищення ефективності лікарського засобу.
Для запобігання розчинення капсул у шлунку й одержання
кишково-розчинної форми у фармацевтичній промисловості ви-
користовують кислотостійкі плівкові покриття з ацетофталату
целюлози, полівінілацетатфталату, фталату декстрину, лактози,
маніту, сорбіту, воскоподібних речовин. За кордоном широко ви-
користовують кополімери кислоти акрилової з вінілацетатом. На
основі кополімерів аліфатичних естерів акрилової і метакрилової
389
кислот, розроблені покриття, розчинні в шлунку або кишечнику.
Нині найчастіше застосовується метод нанесення кишково-роз-
чинного плівкового покриття на гранули, мікрокапсули. Для на-
дання капсулам пролонгованих властивостей використовують тех-
нологічні прийоми введення спеціальних інґредієнтів у суміш
наповнювачів. Звичайно застосовують комбінації речовин, що
перешкоджають швидкому вивільненню діючих компонентів, се-
ред яких найчастіше використовують акрилові полімери, похідні
целюлози та інші речовини.
Як розчинники для лікарських речовин, що випускають в м’я-
ких желатинових капсулах, окрім різних олій та масел, застосо-
вують вищі спирти і естери (етилолеат, етилбензоат, моноолеат,
поліетиленгліколі та ін.).
16.3.	ВИРОБНИЦТВО ЖЕЛАТИНОВИХ КАПСУЛ
Виробництво желатинових капсул — складний тех-
нологічний процес, що проходить такі стадії:
—	приготування желатинової маси;
—	формування желатинових оболонок;
—	наповнення капсул;
—	їх обробка;
—	контроль якості (стандартизація).
У процесі виготовлення капсул стадії можуть поєднуватися.
У виробництві желатинових капсул велика увага приділяєть-
ся якості і технології приготування желатинової маси — основи
для одержання капсул. Вона повинна мати певні фізико-хімічні
властивості, які залежать від якості желатину, складу капсульної
основи і способу її приготування.
На сьогодні існують два методи виготовлення капсульної ос-
нови: із процесом набухання і без процесу набухання желатину.
За першим методом желатин у реакторі заливають холодною
водою з температурою 15—18 °С для набухання протягом 1,5—
2 год. Набухлий желатин розплавляють при температурі 45—75 °С
залежно від його концентрації при працюючій мішалці протягом
1 год. Реактор має бути обладнаний водяним кожухом з автотер-
морегулюванням.
Після розчинення желатину додають консерванти, пласти-
фікатори та інші допоміжні речовини, продовжуючи перемішу-
вання протягом 0,5 год. Після відключення мішалки й обігріву
желатинову масу залишають у реакторі протягом 1,5—2 год
з підключенням вакууму для видалення з маси бульбашок повіт-
ря. Приготовлену масу передають для стабілізації в термостату-
390
вальну ємкість із контрольованою температурою і витримують при
температурі 45—60 °С (залежно від концентрації желатину) про-
тягом 2,5—3 год. Перед початком капсулування контролюють
величину в’язкості.
Така технологія пов’язана з високою концентрацією желати-
ну і звичайно застосовується для одержання капсул методом пре-
сування.
Для приготування желатинової маси без процесу набухання
в закритий реактор, обладнаний водяною оболонкою, автоматич-
ним регулятором температур і лопатевою мішалкою, вносять роз-
рахований об’єм води очищеної і нагрівають до 70—75 °С. У на-
грітій воді послідовно розчиняють консерванти, пластифікатори
та інші допоміжні речовини, після чого завантажують желатин
при включеній мішалці. Перемішують до його повного розчинен-
ня. Далі роблять так само, як при одержанні маси з процесом
набухання желатину, контролюють тимчасові параметри розчи-
нення желатину, роботи мішалки і стабілізації желатинової маси.
Процес капсулування проходить в умовах термостатування
желатинової маси при сталій температурі 40—45 °С.
16.4.	М’ЯКІ ЖЕЛАТИНОВІ КАПСУЛИ
М’які желатинові капсули можуть мати сферичну,
овальну, видовжену або циліндричну форму з напівсферичними
кінцями, із швом і без нього (рис. 16.1). Капсули можуть бути
різних розмірів, місткістю від 0,1 до 1,5 мл. Зшивні м’які капсу-
ли можуть уміщати до 7,5 мл суміші (ароматизатори для ванн).
У них інкапсулюють в’язкі рідини, масляні розчини, пастоподіб-
ні лікарські речовини, текучі суспензії, що не вступають у взаємо-
дію з желатином. Вміст капсул може складати одну або більше
лікарських речовин із можливим уведенням різних допоміжних
М’які капсули	Тубатини
Рис. 16.1. Види м’яких желатинових
капсул
речовин, дозволених до медичного застосування.
Виготовлення м’яких желатинових капсул у заводських умо-
вах здійснюється двома методами: крапельним і пресуванням.
Крапельний метод. Крапельний метод одержання м’яких
желатинових капсул у промисловому виробництві уперше запро-
понований фірмою «СИоЬех»
(«Глобекс»). Цей метод базу-
ється на явищі утворення же-
латинової краплі з одночасним
включенням у неї рідкої лікар-
ської речовини, що досягаєть-
ся застосуванням двох концен-
тричних форсунок (рис. 16.2).
391
Розплавлена желатино-
ва маса 3 надходить по тру-
бопроводу, який обігріва-
ється, в жиклерний вузол
4, що являє собою коніч-
ну трубчасту форсунку, з
якої виштовхується одно-
часно з подачею через до-
зувальний пристрій 1 лі-
карського засобу 2, що
заповнює капсулу завдяки
двофазному концентрично-
му потоку. За допомогою
пульсатора 5 краплі відри-
ваються і надходять в охо-
лоджувач 6, що являє со-
бою циркуляційну систему
для формування, охоло-
дження і перемішування
Рис. 16.2. Процес одержання капсул кра- капсул.
пельним методом на автоматі типу «Магк»	Сформовані капсули
потрапляють в охолодже-
не вазелінове масло (14 °С), зазнаючи кругової пульсації, і набу-
вають чіткої кулястої форми 7.
Капсули відокремлюють від масла, промивають і сушать у спе-
ціальних камерах (швидкість повітряного потоку 3 м/с), що до-
зволяє швидко видаляти вологу з оболонки капсули.
Метод повністю автоматизований, характеризується високою
продуктивністю (28—100 тис. капсул/год), точністю дозування
лікарської речовини (±3 %), гігієнічністю й економічністю ви-
трати желатину.
Незважаючи на багато переваг, цей метод не може бути уні-
версальним. Його використання обмежується як розмірами кап-
сул — від 300 мг до мікрокапсул, так і вмістом (густина і в’яз-
кість вмісту мають бути наближеними до масла).
Крапельний метод є дуже зручним для капсулування жиро-
розчинних вітамінів А, Е, Б, К і розчинів нітрогліцерину, валідо-
лу та ін. Капсули, одержані крапельним методом, легко відрізня-
ються за відсутністю на них шва.
Метод пресування. Принцип методу полягає в одержанні же-
латинових стрічок, з яких штампують капсули. Отримані таким
способом капсули мають горизонтальний шов.
Існує декілька типів ліній для виготовлення м’яких капсул ме-
тодом пресування: «К8-4» (Німеччина), «Зсйегег» (СІЛА), «Ассо^еі
Ьесіегіе» (Великобританія).
392
Перші конструкції складалися з матриць, на яких штампува-
ли половину капсули. Готову желатинову стрічку поміщали на
нагріту матрицю. Стрічка трохи підплавлялась і вистилала по-
глиблення матриці, в яке надходила лікарська речовина. Зверху
поміщали другу желатинову стрічку і накривали верхньою мат-
рицею. Обидві матриці з’єднували і поміщали під прес, де форму-
валися капсули із швом по периметру (рис. 16.3). Однак такі ма-
шини мали багато вад і були малопродуктивними.
Пара
Рис. 16.3. Процес одержання капсул
методом пресування
Американський інженер Роберт Шерер запропонував горизон-
тальний прес замінити двома протилежно обертовими барабанами,
з матрицями (рис. 16.4). Дві неперервні желатинові стрічки, отри-
мані шляхом пропускання через систему охолоджених роликів
(валів), подаються на обертові барабани з протилежних сторін. На
поверхні барабанів є матриці, на яких утворюється половина фор-
ми одержуваних капсул. Стрічки з желатину точно повторюють
форму матриці, і в міру того, як протилежні форми матриці з’єд-
нуються через отвори в клиноподібному пристрої, здійснюється
дозування вмісту капсул.
Машини такого типу відзначаються високою точністю дозу-
вання (±1 %) і великою продуктивністю. Розроблений метод діс-
тав назву ротаційно-матричного.
Фірмою «Ьеіпег» (Великобританія) сконструйована й удоскона-
лена капсульна машина «88-1» для одержання м’яких желатино-
вих капсул із рідкими і пастоподібними речовинами різних розмірів
і форм. Автомат виконує всі операції з формування, наповнення
393
і запечатування капсул
з великою продуктив-
ністю і високою точ-
ністю дозування (±1 %)
(рис. 16.5).
Процес капсулу-
вання на лінії «Ьеіпег»
починається з приготу-
вання желатинової
маси в чавунно-емальо-
ваному реакторі з про-
цесом набухання же-
латину.
Реактор повинний
мати парову оболонку,
автоматичний регулятор
температур, якірну мі-
шалку (20—ЗО об/хв),
повітряний кран і підве-
дення вакууму.
Рис. 16.4. Принцип одержання капсул на маши-
нах з обертовими барабанами:
1 — барабани з матрицями; 2 — желатинова стрічка; 3 —
клиноподібний пристрій; 4 — поршневий дозатор; 5 —
готова капсула
Готову желатинову масу з реактора-термостата 1 подають по
двох трубопроводах 4, що обігріваються, у правий і лівий розпо-
дільні бункери 5 з нагрівальними елементами 6 і затворами 7.
Висота зазору для виливання маси на барабани желатинізації ре-
гулюється затворами, і залежно від цього одержують желатинові
стрічки певної товщини. Капсульна маса, проходячи через систе-
Рис. 16.5. Принцип роботи автоматичної лінії фірми «Ьеіпег»
394
му охолоджених валиків (роликів) 8 і 9, застигає і утворює стріч-
ку. На обидві її сторони наноситься шар вазелінового масла (для
кращого ковзання), і стрічка подається на штампувальні бараба-
ни 15, що рухаються назустріч один одному. На барабанах знахо-
дяться матриці 14 із виступами 13-У момент стикання прес-форм
желатинові стрічки вдавлюються в матриці під тиском лікарської
речовини, яка подається поршневими дозаторами через розпо-
дільний сегмент 11, утворюючи половинки капсули, що одразу
склеюються між собою. Форма капсули визначається конфігура-
цією матриці. Отримані капсули промивають ізопропіловим спир-
том і сушать спочатку в барабанній сушарці при температурі 24 °С
і відносній вологості 20—35 %, а потім у тунельній сушарці про-
тягом 12—18 год до залишкового вмісту вологи не більше 10 %.
Як показав прогноз розвитку технології капсулування, із трьох
існуючих способів одержання капсул найбільш перспективним є
ротаційно-матричний метод.
16.5.	ТВЕРДІ ЖЕЛАТИНОВІ КАПСУЛИ
Тверді желатинові капсули призначені для дозуван-
ня сипких порошкоподібних, гранульованих і мікрокапсулованих
речовин. Вони мають форму циліндра з напівсферичними кінця-
ми і складаються із двох частин — корпусу (тіла) і кришечки, що
мають вільно входити одна в одну, не утворючи зазорів. Для за-
безпечення «замка» в них є спеціальні канавки і виступи.
Останніми роками з’явилися препарати у твердих желатино-
вих капсулах із легкотекучими наповнювачами. Для запобігання
можливого витікання із капсули їх піддають додатковій гермети-
зації. Для цього застосовують спеціальні технологічні прийоми:
термомеханічне або ультразвукове зварювання, накладення бан-
дажа зі складнокомпонентних желатиновмісних розчинів, низь-
комолекулярна термічна герметизація, нанесення плівкового по-
криття на всю поверхню капсули тощо.
За останні п’ятдесят років дизайн твердих желатинових капсул
постійно удосконалюється відповідно до вимог, що змінюються.
Так, фірма «Сарзи£е1» наприкінці 60-х років замінила капсулу
8ТАМВАКВ (рис. 16.6) із рівними стінками на капсулу 8МАР-
ЕІТ™. Нова капсула має дві виїмки, нанесені по колу (одна на кор-
пусі, друга на кришечці), що забезпечує щільне укупорювання
після наповнення. Це пристосування робить майже неможливим
відкриття капсули.
Упровадження високопродуктивних наповнювальних машин
вимагало розробки нових типів капсул. 1978 року фірма вигото-
вила удосконалену капсулу СОМІ-8НАР™. Невелике звуження
395
Рис. 16.6. Тверді желатинові капсули:
а — 8ТАИОАНЦ; б — 8ИАР-РІТ™; в — СОИІ-8МАР™; г — СОМІ-8КАР™ (із
додатковими чотирма ямочками); Ґ — СОМІ-8КАР 8ЦРКО™
половинок запобігає розколюванню або зминанню капсул при на-
повненні й укупорюванні.
Найсучаснішим нововведенням є капсула СОМІ-8МАР™ із «ямоч-
ками». Така капсула має чотири ямочкоподібні виїмки на дода-
ток до двох звичайних виїмок. Новий механізм закриття значно
зменшує ймовірність відкриття капсул під час упакування і транс-
портування.
Крім технологічного удосконалення, досліджувалися заходи,
спрямовані на підвищення безпеки пацієнтів, оскільки у двостул-
кових капсулах, що використовувалися до цього, можна було
змінити вміст, витягаючи або додаючи будь-яку речовину.
Результатом досліджень стала капсула С0М-8МАР ЗІІРКО™.
Вона позбавлена ризику маніпулювання вмістом, оскільки її не-
можливо відкрити руками без пошкодження. Капсула складаєть-
ся з двох частин, але кришечка так щільно накриває корпус, що
видно тільки його круглий кінець. Цей тип капсул — нове досяг-
нення в безпеці ліків стосовно підвищення рівня захищеності
лікарської форми від дітей і збільшення твердості капсул за раху-
нок подвійної стінки.
Залежно від середньої місткості капсули 8ТАМБАКВ випус-
кають восьми розмірів.
Номер	ооо	00	0	1	2	3	4	5
Середня місткість капсули, мл	1,37	0,95	0,68	0,5	0,37	0,3	0,21	0,13
Тверді желатинові капсули одержують методом занурення. Суть
методу полягає в тому, що формування оболонок здійснюється за
рахунок занурення охолоджених, змазаних олією рам із штифта-
ми в готову капсульну масу.
У залежності від різних модифікацій окремих механізмів
і пристроїв, а також форми рам-утримувачів та їх кількості є різні
396
конструкції машин, які працюють за принципом занурення. їх
випускають фірми «Соїіоп», «Рагке, Бєуіз & Со», «ЕПі ЬШі» (США),
«2апагі» (Італія), «НоІІкіег иші Каг£»(Німеччина).
Як приклад розглянемо процес виготовлення твердих капсул
на напівавтоматі американської фірми «Соїіоп», що складається
з «мокальної ванни» у термостатичному кожусі, занурювального
механізму із штифтами, сушильної установки, автоматичного вузла
для підрізання, зняття і комплектування капсул.
Циліндричні форми-штифти («оливи») на рамі-утримувачу
плавно занурюються за допомогою автоматичного пристрою в же-
латинову масу і, обертаючись навколо своєї осі, піднімаються,
даючи стекти надлишку маси. Правильний розподіл желатинової
плівки забезпечується точним регулюванням швидкості обертан-
ня рами, в’язкістю желатину і глибиною занурення. Завдяки цьо-
му капсули мають однорідну стінку певної товщини.
Отримані оболонки сушать спочатку при температурі повітря
26—27 °С і відносній вологості 45—50 %, потім при температурі
18 °С до відносної вологості 10—15 %. Із сушильної установки
рами подаються в автоматичний вузол, де оболонки капсули спо-
чатку підрізаються ротаційним ножем, а потім знімаються меха-
нічними лапками і подаються в блок комплектації. Штифти очи-
щаються, змазуються маслами, після чого технологічний цикл
тривалістю 45—47 хв повторюється.
Порожні тверді капсули наповняються лікарськими речови-
нами на спеціальних наповнювальних автоматах.
16.6.	АВТОМАТИ ДЛЯ НАПОВНЕННЯ КАПСУЛ
Наповнення м’яких желатинових капсул відбуваєть-
ся за допомогою поршневих вакуумних автоматів, які відзнача-
ються великою точністю дозування (±2—3 %) і високою продук-
тивністю.
Для наповнення твердих желатинових капсул використову-
ють автомати різних фірм, які відрізняються продуктивністю (від
20 до 150 тис. шт./год) і точністю дозування (±2—5 %) і будовою
дозатора. Залежно від сипкості і ступеня дисперсності (зернисто-
сті) лікарської речовини, що фасується, автомати працюють із
шнековими, вакуумними або вібраційними дозаторами.
Наповнення твердих желатинових капсул здійснюється в п’ять
операцій (рис. 16.7):
1)	орієнтування порожніх капсул;
• 2) роз’єднання (розкриття) порожніх капсул;
3)	наповнення корпусу капсули;
4)	з’єднання і закриття тіла і кришечки капсули;
5)	викидання наповнених капсул.
397
Рис. 16.7. Стадії процесу наповнення твердих
желатинових капсул
Наповнення корпусу
капсул — найбільш відпо-
відальна операція. Відтво-
рення і точність дозування
залежить від характерис-
тики наповнювача, методу
наповнення і типу маши-
ни, що наповняє.
Активні речовини для
інкапсулування у тверді
желатинові капсули мають
відповідати таким вимо-
гам:
1. Вміст має вивільня-
тися з капсули, забезпечу-
ючи високу біодоступність.
2. При використанні
автоматичних наповнювальних машин речовини повинні мати
певні фізико-хімічні і технологічні властивості, такі як:
—	відповідний розмір і форму частинок;
—	однорідність;
—	гомогеність змішування;
—	сипкість (плинність);
—	вміст вологи;
—	здатність до компактного формування під тиском.
Для надання активним компонентам необхідних технологіч-
них властивостей до них додають допоміжні речовини.
Якщо необхідно поліпшити сипкі властивості наповнювача,
то додають ковзкі допоміжні речовини. Наприклад, уведення 0,1 —
0,3 % аеросилу або магнію стеарату разом із 0,5—1,0 % тальку
може бути достатнім.
Установлено, що втрамбовані порошки в капсулах розпада-
ються вдвічі довше, ніж вільно заповнені, але відмінність стає
незначною при введенні дезінтегрантів — речовин, що сприяють
деагрегації інкапсулованої порошкової маси. Як дезінтегранти за-
стосовують аеросил, карбонат кальцію, тальк.
При інкапсулуванні пастоподібних мас виникає необхідність
уведення тиксотропіє — речовин, що додають необхідну плин-
ність. Вони можуть змінювати в’язкість легкотекучих мас для
заповнення капсул. З цією метою вводяться поліетиленгліколі,
воски, соєвий лецитин тощо.
Здебільшого активні речовини інкапсулують у формі порошків
або гранул. Однак мікрокапсули, мікродраже, таблетки, маленькі
желатинові капсули, пасти і рідини з високою в’язкістю окремо
або в різних комбінаціях
можуть заповнюватися
без особливих труднощів
(рис. 16.8).
• Наповнення капсул
сферичними гранулами
(пеллетами), мікродраже
і мікрокапсулами з жиро-
вою і плівковою оболон-
кою, що мають гарні сип-
кі властивості, дозволяє
використовувати менший
об’єм, ніж у порошкова-
них формах. Крім того,
наявність желатинових
оболонок дає можливість
захищати матеріал від
несприятливих чинників
і контролювати вивіль-
нення активних речовин
як за швидкістю, так і за
локалізацією дії. Ще од-
нією перевагою твердих
желатинових капсул є
Рис. 16.8. Комбінації наповнювачів для твер-
дих желатинових капсул:
а — порошок; б — гранули; в — мікродраже; г — мік-
рокапсули з рідким або газоподібним ядром; ґ — ком-
бінація мікрокапсул; д — паста; е — таблетки; є —
комбінація порошку і таблетки; ж — комбінація поро-
шку і мікрокапсул; з — комбінація мікрокапсул і таб-
летки; и — комбінація мікрокапсул і желатинової
капсули; і — комбінація мікрокапсул, порошку і же-
латинової капсули
можливість комбінації (поєднання) декількох несумісних речовин
в одній м’якій капсулі.
16.6.1. МЕТОДИ ІНКАПСУЛУВАННЯ
На сьогодні у світовій практиці використовують де-
кілька методів ручного наповнення, на напівавтоматичних маши-
нах і на високошвидкісних автоматах із продуктивністю близько
150 тис. капсул за годину.
Наповнення вдавленням. Цей
метод застосовується при ручному
наповненні капсул або при викори-
станні найпростіших напівавтомати-
чних машин. Відваженою кількіс-
тю порошку або гранул заповнюють
корпус капсул, а наповнювач, що
залишився, вдавлюється спеціаль-
ними пуансонами в необхідну кіль-
кість капсул (рис. 16.9).
Рис. 16.9. Принципова схема методу напов-
нення вдавленням
капсули диск або гранули
Цей метод використовується для наповнення контрольних зраз-
ків капсул у дослідницьких проектах і невеликих партіях препа-
ратів.
Дисковий метод дозування. Дозувальний диск із шістьма гру-
пами отворів утворює основу вмістилища. Наповнювач, розподі-
лений через ці отвори, пресується п’ятьма окремо відрегульова-
ними ущільнювальними пристроями (станціями). Шоста станція
служить для переміщення утрамбованого порошку в корпус кап-
сули. Принцип роботи таких машин наведений на рис. 16.10.
Рис. 16.10. Процес наповнення капсул дисковим методом
Метод дозволяє коригувати дозування, якщо порошок має по-
гану сипкість і тенденцію до формування грудок.
Маса наповнювача може регулюватися зміною тиску і підви-
щенням або зниженням рівня наповнювача. Це дозволяє вміщати
в капсули дуже малі дози препаратів.
Поршневі методи дозування. Методи ґрунтуються на об’ємно-
му дозуванні при використанні дозувальних блоків різної конс-
трукції.
При поршневому ковзному методі наповнювач передається із
завантажувального бункера в дозувальний блок, що складається
із збірника і дванадцяти паралельних дозувальних циліндрів, від-
ділених від збірника прокладкою (рис. 16.11). Під час руху про-
кладки наповнювач проходить через отвори в ній і надходить
у циліндри, що мають поршні. Подальший рух прокладки пере-
криває подачу наповнювача зі збірника, після цього поршні опус-
каються, відкриваючи отвори в циліндрах. Через ці отвори відбу-
вається подача наповнювача в корпус капсули.
Поршневий метод дозування заснований на об’ємному дозу-
ванні за допомогою спеціального дозувального циліндра. Напов-
400
Рис. 16.11. Наповнення поршневим ковзним методом
нювач надходить із бункера в дозувальний блок, розташований
разом із дозувальними циліндрами. При наповненні циліндри
переміщаються нагору через збірник наповнювача, після чого під-
німається поршень до верхньої точки циліндра, сприяючи перемі-
Дозувальний
поршень
Дозувальний
блок
Дозувальний
циліндр
Рис. 16.12. Принцип роботи наповнювального блоку при поршневому методі
дозування
щенню наповнювача через спеціальні канали в корпус капсули
(рис. 16.12).
Трубковий метод дозування. Застосовуючи цей метод, вико-
ристовують трубки спеціальної форми (дозатор і поршень), що
заглиблюються в порошкоподібний або гранульований наповню-
вач. Після видалення трубки з наповнювача дозувальний блок
повертається на 180°, і спресований порошок виштовхується до-
зувальним поршнем у корпус капсули.
Стиск порошку може регулюватися таким чином, що створю-
ється необхідна висота і форма наповнювача (рис. 16.13).
401
Рис. 16.13. Принцип дії трубкового дозуваль-
ного наповнення
Метод подвійного ко-
взання ґрунтується на
принципі об’ємного дозу-
вання. Наповнювач дозу-
ють у спеціальні відділен-
ня, з яких він згодом
надходить у корпус кап-
сули.
Метод дозволяє част-
ково заповнювати капсу-
ли. Це важливо, коли
капсула повинна бути
наповнена інґредієнта-
ми декількох типів (на-
приклад, мікрокапсули)
(рис. 16.14).
Метод дозувальних
циліндрів призначений
для дозування двох напов-
нювачів в одну капсулу.
Наповнювачі надходять із бункерів у дозувальні пристрої, при-
кріплені до плоскої пластини з овальними отворами для дозуван-
ня наповнювачів. Базова пластина прилягає до рухомих дозу-
вальних циліндрів, які мають бокові канали і поршні.
Рис. 16.14. Наповнення методом подвійного ковзання
Після наповнення першим порошком циліндр пересувається
до другого дозувального пристрою, де відбувається подальше за-
повнення циліндра іншим наповнювачем. Потім поршень зісков-
зує вниз, відкриваючи боковий канал, через який суміш напов-
нювачів потрапляє в корпус капсули (рис. 16.15).
Перший-
наповнювач
Дозувальний —
циліндр
Боковий---
канал
Рис. 16.15. Принцип роботи дозувального пристрою
Метод дозувальних трубок. Ще один об’ємний метод, при яко-
му наповнювач переноситься в капсулу за допомогою вакууму.
Вакуум підведений до дозувальних трубок, які послідовно занурю-
ються всередину обертового дозувального жолоба. Об’єм дозуваль-
ної камери усередині трубки контролюється поршнем (рис. 16.16).
Дозувальна
трубка
Дозувальний
поршень
Рис. 16.16. Принципова схема методу дозувальних трубок
Метод наповнення капсул твердими формами (метод форму-
вання котків). Особливістю цього методу є наповнювачі, які мо-
жуть бути представлені таблетками, ядрами, таблетками з оболон-
ками, драже, капсулами чітко визначених розмірів.
Наповнювачі сферичної форми більш прийнятні завдяки своїм
значним показникам сипкості, центрування, дозування і вики-
дання з дозувальних каналів.
Оболонки м’яких желатинових капсул мають бути якомога
твердішими і містити менше вологи, крім того, міцними настіль-

ки, щоб не зруйнуватися під час процесу наповнення швидкісни-
ми машинами.
Наповнювачі з бункера надходять у дозувальний канал, а за
рахунок зсуву спеціальної пластини і роботи напрямного стержня
потрапляють у корпус капсули. Фрагмент роботи машини пода-
ний на рис. 16.17.
Рис. 16.17. Принцип роботи дозувального методу формування котків
Залежно від конструктивних особливостей наповнювальних
машин можуть використовуватися й інші методи наповнення твер-
дих і м’яких желатинових капсул.
16.7.	КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ
Капсули контролюють за такими показниками якос-
ті: зовнішній вигляд, ідентифікація, однорідність маси, однорід-
ність вмісту, супутні домішки, розчинність, розпадання, втрата
в масі під час висушування, мікробіологічна чистота, кількісне
визначення.
Капсули повинні мати гладку поверхню без ушкоджень і ви-
димих повітряних і механічних включень.
Ідентифікація. Проводять визначення наявності всіх діючих
речовин і антимікробних консервантів, що входять до складу пре-
парату.
Вміст діючої речовини в капсулі. Якщо немає інших указівок
в окремій статті, відхилення у вмісті діючих речовин при дозу-
ванні менше 1 мг мають складати ±15 %, від 1 до 10 мг — ±10 %,
від 10 до 100 мг — ±7,5 % та від 100 мг і більше — ±5 %.
У м’яких капсулах, вміст яких являє собою масла або масляні
розчини, додатково контролюють кислотне і перекисне числа.
404
Однорідність маси для одиниці дозованого лікарського засо-
бу. Проводиться згідно з методикою ДФУ (п. 2.9.5, с. 157). Допу-
стиме відхилення не повинно перевищувати 10 % при середній
масі менше 300 мг і 7,5 % для капсул із середньою масою 300 мг
і більше.
Однорідність вмісту. Проводиться згідно з методикою ДФУ
(п. 2.9.6, с. 158). Препарат відповідає вимогам, якщо вміст не біль-
ше як в одній однодозовій одиниці виходить за межі 85—115 %
і в жодній одиниці не виходить за межі 75—125 % від середнього
вмісту в препараті.
Розпадання. Тверді і м’які капсули мають витримувати ви-
пробування на розпадання таблеток або капсул, метод якого наве-
дений у ДФУ (п. 2.9.1, с. 151).
Розчинність. Випробування може бути проведене для підтвер-
дження відповідного вивільнення діючої речовини або речовин
одним із способів, описаних у статті ДФУ тест «Розчинення» для
твердих дозованих форм (п. 2.9.3, с. 153—157). Якщо проводять
випробування за показником «Розчинність», випробування на «Роз-
падання» не вимагається.
Упаковка і маркування. Капсули повинні випускатися в щільно
закритій упаковці, яка захищає від дії вологи. Поверхня капсули
може бути маркована. На упаковці зазначають назву всіх антимік-
робних консервантів, що входять до складу.
Зберігання. Капсули слід зберігати в щільно закупорених кон-
тейнерах при температурі не вище 30 °С або відповідно до вка-
зівки нормативно-технічної документації на препарат.
16.8.	РЕКТАЛЬНІ ЖЕЛАТИНОВІ КАПСУЛИ
Особливе місце серед лікарських форм ректального
призначення посідають ректальні желатинові капсули. Уперше
вони були запропоновані для покриття проносних супозиторіїв
у 1937 році фірмою «Шерер», і тільки 1980 року у Фармакопею
Британії введена стаття «Ректальні капсули», яка встановлює
вимоги до ректальних лікарських форм торпедоподібної форми.
Нині за кордоном виготовляють ректальні капсули різної спря-
мованості терапевтичної дії: протизапальні, противиразкові, про-
титуберкульозні, гормональні і т. ін. Показано, що желатинові
капсули ректального призначення більш перспективні порівняно
із супозиторіями з технологічної, біофармацевтичної і економіч-
ної точки зору.
Ректальні капсули мають форму «витягнутої» краплі об’ємом
від 0,6 мл до 1,8 мл і складаються з тонкого шару желатину, по-
верхня якого при змочуванні водою ослизнюється, що полегшує
їх застосування. Такі капсули на відміну від жирових супозито-
ріїв стійкі в умовах підвищених температур (45—50 °С), хоча знач-
но швидше вивільняють лікарські речовини, не спричиняючи по-
дразливої дії на слизову оболонку кишечнику.
Желатинова оболонка охороняє лікарські речовини від дії чин-
ників зовнішнього середовища і має переваги перед супозиторія-
ми, тому що в ній можуть капсулуватися масляні розчини, су-
спензії, рослинні екстракти і т. ін.
Вивільнення лікарської речовини відбувається швидше і лег-
ше, ніж у супозиторії, тому що під дією слаболужного секрету
(рН = 7,3...7,6) прямої кишки желатинова оболонка набухає й у та-
кому стані навіть слабка перистальтика стінки прямої кишки до-
статня для її розриву по місцю шва і вивільнення вмісту.
Ректальні желатинові капсули відповідають усім вимогам,
поставленим до ідеальних супозиторіїв і з успіхом можуть засто-
совуватися в медицині для лікування проктологічних захворю-
вань. Дослідження вчених показали, що кількість лікарської ре-
човини, що виявляє необхідний терапевтичний ефект у капсулі,
складає подвійну дозу супозиторіїв. Отже, виробництво ректаль-
них засобів у желатиновій оболонці дозволяє заощаджувати доро-
гі біологічно активні інґредієнти і зменшити собівартість бага-
тьох препаратів.
Виробництво ректальних желатинових капсул повністю авто-
матизоване і дозволяє замінити дорогу імпортну супозиторну ос-
нову — масло какао. Виготовлення капсул ректального призна-
чення здійснюється на високопродуктивних автоматичних лініях,
що працюють за принципом пресування.
16.9.	ЧИННИКИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА
БІОЛОГІЧНУ ДОСТУПНІСТЬ ЛІКАРСЬКИХ
РЕЧОВИН У ЖЕЛАТИНОВИХ КАПСУЛАХ
У зв’язку з розвитком капсулованих лікарських форм
велику увагу приділяють біодоступності лікарських засобів у кап-
сулах.
На біологічну доступність капсулованих препаратів впли-
вають основні і допоміжні речовини, як у складі вмісту капсул,
так і в складі желатинової оболонки, а також методи одержання
капсул.
Інтерес до капсул як до лікарської форми пояснюється тим,
що вони мають високу біодоступність, швидко набухають і розчи-
няються у шлунково-кишковому тракті. Біополімерна желатино-
ва оболонка повільно звільняє діючу речовину, забезпечуючи її
повноцінне всмоктування. Сам желатин як основна сировина для
капсул легко і швидко засвоюється навіть при тяжких порушен-
нях функцій шлунково-кишкової системи людини.
Найважливішими специфічними методами оцінки капсулова-
них форм іп уііго є визначення їхнього разпадання і розчинності,
що за умови кореляції з даними іп уіуо можуть служити метода-
ми оцінення біологічної доступності.
Механізм разпадання твердих і м’яких желатинових капсул
суттєво відрізняється. На швидкість розчинення лікарських пре-
паратів у твердих капсулах звичайно впливає тільки вміст. Особ-
ливо впливають на кінетику вивільнення ліків із таких капсул
допоміжні речовини, їхня природа, кількість, співвідношення
в складі вмісту. Таким чином, вибір розміру капсули і величина
ущільнення маси (щільності набиття капсул) з урахуванням при-
роди і розміру частинок основної і допоміжної речовин істотно
впливає на біодоступність капсулованих препаратів у твердих
капсулах.
Для м’яких капсул на відміну від твердих кінетика розчинен-
ня пов’язана з початком вивільнення вмісту. У міру розчинення
оболонки або розкриття по шву відбувається поступове виділення
вмісту капсул, тоді як для твердих капсул після швидкого розчи-
нення оболонки починається, як правило, уповільнений розпад
вмісту залежно від його структури і складових частин. Час вивіль-
нення вмісту з м’яких желатинових капсул залежить від складу
желатинової оболонки і методу одержання. Найшвидше вивіль-
няються лікарські речовини із капсул, отриманих крапельним
методом. Капсули, отримані методом пресування, мають товщу
і рівномірнішу за товщиною стінку.
Оскільки вміст м’яких капсул знаходиться в рідкому стані,
активний інґредієнт швидко всмоктується, що особливо важливо
в разі його малих дозувань (серцеві глікозиди, гормони, стероїди,
снодійні препарати).
Таким чином, желатинові капсули завдяки цінним властивос-
тям і численним перевагам є незамінною лікарською формою для
багатьох препаратів і нині набувають свого подальшого розвитку
у фармацевтичній промисловості.
СУСПЕНЗІЇ ТА ЕМУЛЬСІЇ
Суспензія — рідка лікарська форма, що містить як
дисперсну фазу одну або декілька подрібнених порошкоподібних
речовин, розподілених у рідкому дисперсійному середовищі. Су-
спензії випускають готовими до застосування або у вигляді поро-
шків і гранул, призначених для приготування суспензій, до яких
перед застосуванням додають воду або іншу необхідну рідину.
Розмір частинок дисперсної фази в суспензіях може знаходитися
в межах від 0,1 до 1 мкм (у тонких суспензіях) або понад 1 мкм
(у грубодисперсійних суспензіях).
Розрізняють суспензії для внутрішнього, зовнішнього і парен-
терального застосування. Суспензії для парентерального застосу-
вання вводять в організм тільки внутрішньом’язово. Не допуска-
ється виготовлення суспензій, які містять сильнодіючі та отруйні
речовини, через неточне дозування цієї лікарської форми.
Суспензії як лікарська форма мікрогетерогенної системи на-
лежать до нестійких систем і тому з часом розшаровуються. Швид-
кість седиментації (осідання) частинок твердої фази залежить від
ступеня їх дисперсності і знаходить відображення у законі Сток-
са. Враховуючи, що стійкість суспензій є оберненою величиною
до швидкості седиментації ос, рівняння Стокса можна переписати
таким чином:
1	18ц
а-а хй2(ут -ур)#’
де С — сила тяжіння, Н;
А — сила виштовхування (Архімеда), Н;
(1 — діаметр завислих частинок, м;
ут — густина дисперсної фази, кг/м3;
у — густина дисперсійного середовища, кг/м3;
Р	.	, о
§ — прискорення сили тяжіння, м/с ,
ц — в’язкість дисперсійного середовища, Н • м/с2.
408
Таким чином, стійкість суспензії прямо пропорційна до в’яз-
кості дисперсійного середовища, обернено пропорційна до квад-
рата діаметра завислих частинок, різниці густин дисперсної фази
і дисперсійного середовища і прискорення сили тяжіння. Отже,
на деякі параметри можна впливати в напрямі досягнення макси-
мальної стійкості суспензій. Однак наведена формула є лише на-
ближеним відображенням чинників, від яких залежить стійкість
суспензій і не відображає всього комплексу явищ, що відбувають-
ся на межі розділення фаз. Ці явища залежать також від рівня
змочуваності гідрофільних або гідрофобних частинок, наявних
у гетерогенній дисперсній системі.
Гідрофобні частинки легко злипаються, утворюючи агрегати-
пластівці, які швидко осідають або спливають, якщо погано змо-
чуються водою; таке явище має назву флокуляції.
Емульсія — однорідна за зовнішнім виглядом лікарська фор-
ма, що складається із взаємно нерозчинних тонкодиспергованих
рідин і призначена для внутрішнього, зовнішнього або паренте-
рального застосування. Емульсії належать до мікрогетерогенних
систем, які складаються з дисперсної фази і дисперсійного сере-
довища. Існують два основні типи емульсій — дисперсії масла
у воді (м/в) і води в маслі (в/м). Для їх приготування як масляну
фазу використовують персикову, маслинову, соняшникову, рици-
нову олії, вазелінове та ефірне масла, а також риб’ячий жир, баль-
зами та інші рідини, що не змішуються з водою.
Крім того, є і «множинні» емульсії, в яких у краплях дисперс-
ної фази диспергована рідина є дисперсійним середовищем.
При розробці складу і технології виробництва емульсій необ-
хідно враховувати загальні властивості вхідних інґредієнтів, спо-
сіб одержання, реологічні, електричні і діелектричні властивості,
а також стабільність при зберіганні.
Проблема фізичної стабільності є центральною в технології
виробництва емульсій. Розрізняють декілька видів нестійкості
емульсій.
Термодинамічна нестійкість властива емульсіям як дисперс-
ним системам зі значною поверхнею розділення фаз, що має над-
лишок вільної енергії. При цьому виділяються окремі фази емуль-
сії. При злитті окремих крапель дисперсної фази в агрегати
спостерігається флокуляція; з’єднання всіх укрупнених крапель
в одну велику називається коалесценцією.
Кінетична нестійкість може виявлятися у вигляді осідання
частинок дисперсної фази (седиментація) або їх спливання (кре-
маж) під дією сили тяжіння згідно із законом Стокса.
Третій вид нестійкості — обертання (інверсія) фаз, тобто змі-
на стану емульсії від м/в у в/м або навпаки. Треба зазначити, що,
незважаючи на швидкий розвиток техніки, емульгування, теорія
емульгування і суспендування дотепер помітно відстає від прак-
409
тики, і приготування емульсій залишається емпіричною сферою.
Основи знань про емульсії частіше належать до ідеалізованих
моделей або до простих систем (наприклад, бензен — вода). У про-
мисловому виробництві в основному готують емульсії, які склада-
ються з більше ніж двох інґредієнтів.
Для підвищення агрегатної стійкості до суспензій та емульсій
вводять стабілізатори — емульгатори і стабілізатори-загусники,
що знижують міжфазний поверхневий натяг на межі розділення
двох фаз, утворюють міцні захисні оболонки на поверхні части-
нок, підвищують в’язкість дисперсійного середовища.
Значної стабілізації, яка запобігає флокуляції, коалесценції
і кінетичній нестійкості, можна досягти, якщо в об’ємі диспер-
сійного середовища і на межі розділення фаз виникне структур-
но-механічний бар’єр, що характеризується високими параметра-
ми структурної в’язкості.
Уведення поверхнево-активних речовин дозволяє прискорити
резорбцію ліків, вони виконують роль пластифікаторів, поліпшу-
ючи структурно-механічні властивості дисперсних систем. Під час
вибору емульгаторів для фармацевтичних емульсій рекомендова-
но враховувати механізм їх стабілізації, токсичність, величину
рН, хімічну сумісність з лікарськими речовинами.
Для стабілізації емульсій емульгатори використовують у ши-
рокому діапазоні концентрацій від 0,1 до 25 %. За здатністю ста-
білізувати емульсії їх поділяють на емульгатори першого (м/в)
і другого (в/м) виду. За хімічною природою емульгатори поді-
ляються на три класи: речовини з дифільною будовою молекул,
високомолекулярні сполуки, неорганічні речовини. За способом
одержання вони можуть бути синтетичні, напівсинтетичні і при-
родні. Останні поділяються на емульгатори тваринного і рослин-
ного походження.
До високомолекулярних емульгаторів належать: желатин, біл-
ки, полівініловий спирт, полісахариди. На поверхні розділення
фаз вони утворюють трифазну сітку з певними параметрами. Ста-
білізація в даному разі відбувається за рахунок створення струк-
турно-механічного бар’єра в об’ємі дисперсійного середовища.
Найбільше значення як емульгатори мають низькомолекуляр-
ні ПАР, які за здатністю до іонізації у воді поділяють на чотири
класи: аніонні, катіонні, неіоногенні та амфолітні. З першої гру-
пи найчастіше використовують мила і натрієві солі сульфоестерів
вищих жирних кислот (натрію лаурилсульфат). З другої групи
рекомендують солі четвертинних амонієвих і піридинових спо-
лук, що виявляють ще й бактерицидну дію (бензалконію хлорид,
етоній, цетилпіридинію хлорид та ін.). їх рекомендують уводити
до складу емульсій також як консерванти і антисептики. З тре-
тьої групи найбільшого застосування набули ПАР, що належать
410
до вищих ефірних спиртів і кислот, — це естери гліколів і жир-
них кислот, спени (поліоксіетиленгліколеві естери вищих жир-
них спиртів, кислот і спенів, жироцукри, твін-80, препарат ОС-20,
пентол, емульгатор Т-2, МГД, МД, спирти синтетичні жирні пер-
винні фракції ^21^*
Для четвертої групи ПАР є характерним утримання в молеку-
лі декількох полярних груп; у воді вони можуть іонізуватися
з утворенням або довголанцюгових аніонів, або катіонів, що наді-
ляє їх властивостями аніонних або катіонних ПАР. Звичайно ці
ПАР містять одночасно аміногрупу із сульфоестерної карбоксиль-
ної або сульфонатної груп (бетаїн, лецитин).
Останнім часом широко застосовують неіоногенні ПАР. Вони
не чинять подразливої дії, підвищують резорбцію лікарських пре-
паратів, є стійкими до дії кислот, лугів і солей, добре змішуються
з органічними розчинниками і сумісні з більшістю лікарських
речовин.
Вибір виду і концентрації ПАР є одним із головних питань
технології емульсій. Для більш точного вибору емульгатора було
запропоновано величину ГЛБ (гідрофільно-ліпофільний баланс)
ПАР, який є критерієм їх оцінення і класифікації. Ця величина
базується на кількісному співвідношенні в молекулі ПАР гідро-
фільної і ліпофільної частин. Вона прямо пропорційна масо-
вому вмісту гідрофільної частини молекули ПАР і зменшується зі
збільшенням її ліпофільності. Ці значення знаходяться в межах
рід 1 до 40.
ГЛБ=— >
5
Е — масовий вміст гідрофільної частини молекули, % .
Виходячи із значень ГЛБ, установлено, що для кожної масля-
ної фази, диспергованої у воді, є деяке оптимальне значення, яке
дозволяє отримати емульсію найбільш стабільною. Це значення
дістало назву оптимального або критичного значення ГЛБ масла.
Критичне значення ГЛБ впливає на властивості емульсій. При
значеннях ГЛБ нижче критичного емульсійні системи мають знач-
но виражену тиксотропію, із підвищеною межею текучості. Емуль-
сії, отримані при критичному ГЛБ, як правило, рідкі і за своїм
типом наближаються до ньютонівської рідини. Межа текучості
в них не перевищує 70 Па-1*с-1, в’язкість — близько 100 Па^с
(при 25 °С). При значеннях ГЛБ вище критичних емульсії мають
пластичну в’язкість, межа текучості і тиксотропні властивості в них
можуть бути низькими. Властивості емульсій і суспензій залежать
і від способу приготування. Швидке перемішування або гомогені-
зація дозволяють зменшити розмір частинок дисперсної фази.
411
Важливим чинником є також температура емульгування, з під-
вищенням якої знижується міжфазний натяг, збільшується роз-
чинність ПАР, змінюється енергетичний чинник.
Систему ГЛБ рекомендовано для оцінки сфери застосування
ПАР, їх можливих властивостей і пошуку оптимальних емульгу-
вальних сумішей. Сумарний ГЛБ суміші ПАР можна знайти за
формулою:
_(Х1-ГЛБ1) + (Х2ГЛБ2)
1	ПАР	100	’
де Х] і Х2 — вміст першої і другої ПАР у суміші, %.
За такою системою для вибору оптимального складу емульгу-
вальної суміші рекомендується використовувати дві ПАР, одну -
з високим значенням ГЛБ (емульгатор м/в), а іншу — з низьким
(емульгатор в/м). При цьому готують декілька емульсій з однако-
вим вмістом масляної фази і різним співвідношенням ПАР, серед
яких потім відбирають найкращу. Стабілізувальний ефект при ви-
користанні двох емульгаторів м/в і в/м пояснюється формуванням
в емульсіях з молекул емульгаторів ліотропних рідких кристалів.
Для підвищення хімічної стабілізації емульсій і суспензій їх
рекомендують зберігати при низьких температурах, захищати від
дії повітря і світла, вводити антиоксиданти: бутилокситолуен, бу-
тилоксіанізол, пропілгалат та ін.
Природа і полярність масляної фази також впливають на емуль-
гувальну здатність ПАР і стабільність емульсій. Так, емульсії, що
містять довголанцюгові алкани, більш стійкі; емульсії з рослин-
ними оліями менш стабільні, ніж з мінеральними.
Співвідношення між масляною фазою, водою і ПАР впливає
на тип емульсій, реологічні властивості і стабільність.
У технології виділяють так звані мікроемульсії, що утворю-
ються при певних співвідношеннях між інґредієнтами. Це прозо-
рі системи, що містять сферичні агрегати масла і води, дисперго-
вані в іншій рідині і стабілізовані ПАР, при цьому діаметр крапель
складає від 10 до 200 нм. На відміну від звичайних емульсій вони
є термодинамічно стабільними системами і можуть зберігатися
роками, не розшаровуючись.
Для підвищення стабільності емульсій м/в рекомендовано спо-
сіб приготування, побудований на інверсії фаз. Для цього обидва
емульгатори сплавляють з масляною фазою при температурі 70—
75 °С, додають частину гарячої води і емульгують (з утворенням
емульсії в/м), потім доливають ще води, при цьому відбувається
інверсія фаз.
Найбільш в’язкі і структуровані емульсії утворюються при дис-
пергуванні емульгатора м/в і вищих жирних спиртів у водному
412
середовищі при 70—75 °С з наступним уведенням масляної фази
(при 60 °С) і охолодженням суміші до кімнатної температури.
Емульсійні і суспензійні лікарські форми є перспективними
для застосування в медичній практиці. До їх складу можна вво-
дити гідрофільні і ліофільні речовини, поєднувати незмішувані
рідини, маскувати неприємний смак, регулювати біодоступність
лікарських речовин і усувати їхню подразливу дію на шкіру і сли-
зову оболонку.
На вивільнення і біодоступність лікарських речовин з емуль-
сій і суспензій впливають багато чинників, найважливішими се-
ред яких є тип емульсій, властивості дисперсійного середовища,
вид емульгатора, дисперсність частинок. Для цілеспрямованого
впливу на біодоступність необхідно враховувати гідрофільність
і ліофільність лікарських речовин, фазу локалізації лікарської ре-
човини (вода, олія та ін.). У залежності від цих чинників необхід-
но підбирати технологічні прийоми приготування емульсій і су-
спензій.
17.1.	ПРОМИСЛОВЕ ВИРОБНИЦТВО СУСПЕНЗІЙ
І ЕМУЛЬСІЙ
Приготування суспензій та емульсій у заводських
умовах здійснюється такими способами: змішуванням, розмелю-
ванням у рідкому середовищі, подрібненням за допомогою ульт-
развуку.
Вибір способу приготування цих лікарських форм залежить
від очікуваного ступеня дисперсності лікарських і допоміжних
речовин, що туди входять. Мікрокристалічні суспензії можна одер-
жати конденсаційним способом або спрямованою кристалізацією
при змішуванні розчинів у певних температурних умовах і зна-
ченнях рН та ін.
Змішування фаз. Простим змішуванням фаз можна отримати
лише емульсії, які легко утворюються. Вони, як правило, грубо- і
полідисперсні і для підвищення стійкості потребують додаткової
гомогенізації.
З цією метою використовують різні мішалки загального типу —
якірні, планетарні, пропелерні та інші, будова і принцип роботи
яких вже розглядалися в цьому виданні.
Крім мішалок загального типу, в деяких випадках застосову-
ються різні конструкції спеціальних мішалок, наприклад диско-
ві, барабанні.
Дискові мішалки являють собою конструкцію з двох дисків,
укріплених на невеликій відстані один від одного на вертикаль-
ному валі і які обертаються з великою швидкістю в напрямних
413
Рис. 17.1. Дискова
мішалка
Рис. 17.2. Барабанна
мішалка
Рис. 17.3. Будова дисків вібраційних
мішалок
циліндрах (рис. 17.1). Кожен з дисків має отво-
ри спеціальної форми і є суцільно плоским,
звужуючись до периферії. Діаметр диска скла-
дає 0,1—0,15 від діаметра апарата. З метою
усунення обертання рідини на кришці посуди-
ни, в якій проводять перемішування, встанов-
люються три вертикальні перегородки. При
обертанні дисків шари рідини, що знаходяться
під нижнім диском, піднімаються з великою
швидкістю уздовж осі нижнього напрямного ци-
ліндра, а шари рідини, які знаходяться вище
від верхнього диска, опускаються вниз вздовж
осі верхнього напрямного циліндра. Зіткнення
потоків спричиняє завихрення в усьому об’ємі
рідини, що забезпечує інтенсивне перемішу-
вання. Колова швидкість дуже велика — від 5
до 35 м/с. Ці мішалки використовуються для
перемішування частинок твердих матеріалів із
в’язкими рідинами або рідин з різною питомою
масою.
Барабанна мішалка (рис. 17.2) являє собою
барабан, подібний до колеса білки. Такі мішал-
ки створюють інтенсивне перемішування рідин
за умови дотримання таких співвідношень —
діаметра барабана до діаметра посудини від 1 : 4
до 1:6, діаметра барабана до висоти — 2:3.
Для приготування емульсій і суспензій висоту
заповнення посудини приймають удесятеро
більшою за діаметр барабана.
Слід підкреслити, що ці мішалки викорис-
товуються для приготування емульсій і суспен-
зій з твердими частинками, що мають велику
питому масу. Барабанний змішувач є апаратом
періодичної дії. Він простий за будовою, але
процес змішування вимагає тривалого часу, що
і є вадою цього пристрою.
Вібраційні мішалки мають
вал із закріпленими на ньому од-
ним або декількома перфорова-
ними дисками (рис. 17.3). Диски
виконують зворотно-поступаль-
ний рух, завдяки чому досяга-
ється інтенсивне перемішування
вмісту апарата. Мішалки цього
типу споживають небагато енер-
414
йї, тому їх використовують для перемішу-
вання рідких сумішей і суспензій переваж-
но в апаратах, що працюють під тиском.
При використанні вібраційних мішалок
час, необхідний для розчинення, гомогені-
зації і диспергування, значно скорочується,
поверхня рідини залишається спокійною,
воронки не утворюються. Вібраційні мі-
шалки виготовляють діаметром до 300 мм
і використовують в апаратах об’ємом не
більше 3 м3.
Тонкодисперсні емульсії одержують за
допомогою турбінних установок. У турбін-
ному розпилювачі (мал. 17.4) дисперсна
Рис. 17.4. Схема турбінно-
го розпилювача для одер-
жання емульсій
фаза надходить по трубі 2 знизу, а дисперсійне середовище 3 —
зверху. При обертанні турбіни 1 обидві фази перемішуються
з великою швидкістю, вилітають, розпилюючись, через сопла 4
і утворюють емульсію.
Розмелювання в рідкому середовищі. Для приготування су-
спензій і емульсій, що містять тверді речовини, застосовують ро-
торно-пульсаційні апарати (РПА) і колоїдні млини різних конст-
рукцій.
При одержанні дисперсних систем РПА можуть бути занурені
в реактор із середовищем, що обробляється, або поза реактором.
Гомогенізація в РПА досягається інтенсивною механічною дією
на частинки дисперсної фази, яка спричиняє турбулізацію і пуль-
сацію суміші. Існують удосконалені конструкції РПА з окремою
подачею компонентів середовища, що обробляється, по спеціаль-
них каналах статора, із лопатями і диспергувальними тілами (кулі,
кільця тощо) на роторі або статорі, із роликовими підшипниками
в обоймах, із рифленими поверхнями робочих частин і зазорами
різного виду між ними. Чим менший зазор між обертовими і не-
рухомими циліндрами, тим вищий одержуваний ступінь дисперс-
ності.
У РПА таких конструкцій набагато підвищується ефективність
диспергування.
Зі збільшенням вмісту твердої фази в суспензіях підвищуєть-
ся ефективність диспергування в РПА, оскільки має місце додат-
кове інтенсивне механічне тертя частинок дисперсного середови-
ща. Потім отримана концентрована суспензія змішується з іншою
частиною дисперсійного середовища.
За допомогою РПА можна поєднувати операції диспергування
та емульгування, що забезпечує одержання багатофазних гетеро-
генних систем, таких як емульсійно-суспензійні лініменти стреп-
тоциду, синтоміцину тощо.
415
У сучасних колоїдних млинах розмелювання відбувається
в рідкому середовищі за допомогою удару і розтирання. Найчас-
тіше в промисловості використовують бильні і віброкавітаційні
млини.
Для гомогенізації емульсій застосовують також спеціальні
апарати-гомогенізатори, які мають різну будову. Так, грубодис-
персна емульсія під дією високого тиску може продавлюватися
через вузькі канали і щілини гомогенізатора, або під дією відцен-
трової сили, що виникає при обертанні диска, який знаходиться
в гомогенізаторі іншого типу, проходити через його щілини, роз-
пилюючись до стану туману.
17.2.	ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ
ПЕРЕМІШУВАННЯ
Ефективність перемішування, яке застосовують для
утворення однорідних систем, слід оцінювати за ступенем отри-
маної однорідності в об’ємі, де воно відбувається, через певний
час від початку перемішування. На рис. 17.5 подано схему мішал-
ки і позначено точками пункти, де одночасно відбирають проби.
Середню концентрацію твердого тіла в рідкому середовищі, в яко-
му воно нерозчинне, при ідеальному його розподілі у всьому об’-
ємі, позначимо Со. Практично в різних точках концентрації ста-
новитимуть Ср С2 ... С , відповідно в окремих точках відхилення
від середньої концентрації складе (С*—Со), (С2—Со)... (С—Со).
Якщо абсолютні величини цих відхилень скласти разом і поділи-
ти на т, то одержимо середнє Сср, визначимо його у % від Со.
ДС
Величина 0 =----100 характеризує рівномірність поширення твер-
до
дого тіла при перемішуванні. Чим менше 0, тим
Рис. 1 7.5. Точки
відбирання проб
ефективніше перемішування. При ідеальному пе-
ремішуванні 0 = 0.
При теплопередачі ефективність перемішуван-
ня оцінюється коефіцієнтом тепловіддачі від стін-
ки до рідини або рівномірністю температури ріди-
ни. При масопередачі ефективність перемішування
оцінюється величиною коефіцієнта масопередачі
(наприклад, при інтенсифікації розчинення пере-
мішуванням воно оцінюється якістю речовини, що
розчинилася за певний час).
Ультразвукове диспергування. При дії ультра-
звукових хвиль на рідину виникає явище кавіта-
ції, тобто ультразвукові хвилі мають власний тиск
416
ц& рідину, що накладається на постійний гідростатичний тиск.
Якщо в рідині поширюється звукова хвиля, яка чинить тиск
• 101,3 кПа (1 атм), то в момент стиску сумарний тиск у рідині до-
рівнюватиме 202,6 кПа (2 атм). Рідини стійкі до стиску і дуже чут-
ливі до розтягування, тому в момент розрідження в них утворюєть-
ся велика кількість розривів у місцях, де їхню міцність ослаблено,
наприклад, біля сторонніх твердих частинок. Ці порожнини, що на-
зиваються кавітаційними бульбашками, зберігаються деякий час,
після чого «захлопуються». Одночасно розвивається місцевий тиск,
який досягає сотень атмосфер і призводить до руйнування твердих
тіл, що знаходяться поблизу бульбашки.
Ультразвукова кавітація досягається за допомогою механіч-
них, електромеханічних і магнітострикційних випромінювачів.
Механічні випромінювачі. Для одержання потужного ультра-
звуку використовують рідинні свистки, в яких пучки ультразву-
ку створюються коливаннями пластин, що виникають під дією
струменя рідини, яка викидається під тиском із сопла і розбива-
ється об край пластинки. Він працює в діапазоні від 400 до
ЗО 000 Гц і має корисну потужність у декілька десятків ват
(рис. 17.6).
Рис. 17.6. Рідинний свисток:
1 — сопло; 2 — вібраційна пластинка
Електромеханічні випромінювачі. З електромеханічних випро-
мінювачів найбільш перспективними є магнітострикційні випро-
мінювачі. Магнітострикція — властивість деяких матеріалів
змінювати свої розміри під дією сильного магнітного поля. Якщо
магнітне поле непостійне за величиною і змінюється з певною
частотою, то з такою ж самою частотою будуть змінюватися роз-
міри тіла, що знаходиться в цьому полі. Зміна магнітного поля
з ультразвуковою частотою (100 кГц) спричиняє ультразвукові ко-
ливання.
Магнітострикційні випромінювачі зазвичай мають вигляд су-
цільного або порожнистого стержня з обмоткою, яку живить струм
417
Рис. 17.7. Будова магніто-
стрикційного випроміню-
вача:
1 — посудина; 2 — нікелевий
стержень; 3 — муфта; 4 — об-
мотка для пропускання пере-
мінного струму
необхідної частоти. Матеріалами для стерж-
ня можуть бути нікель, нержавіюча сталь
і деякі сплави. Потужність стержня зале-
жить від потужності струму, що проходить
по обмотці випромінювача (рис. 17.7).
Магнітострикційний випромінювач
складається з посудини, куди наливають
масло, воду і емульгатор. У дно посудини
за допомогою ґумової трубки вмонтовано
нікелевий стержень, що має обмотку, че-
рез яку пропускають струм ультразвуко-
вої частоти. Коливання стержня переда-
ються суміші, і через декілька секунд з неї
утворюється емульсія. Під дією ульт-
развукової кавітації рідина перемішуєть-
ся з такою силою, що над її поверхнею
з’являються фонтанчики заввишки до
25 см («холодне кипіння» рідини). Ніке-
леві стержні під час роботи звичайно дуже
нагріваються, тому їх охолоджують во-
дою.
17.3.	СТАНДАРТИЗАЦІЯ СУСПЕНЗІЙ
І ЕМУЛЬСІЙ
Оцінка якості готової продукції здійснюється відпо-
відно до рівня вимог, закладених у НТД щодо вмісту діючих ре-
човин. Регламентується також показник значення рН середо-
вища, ступінь дисперсності частинок твердої фази в суспензіях
і крапель емульсій, швидкість осідання частинок дисперсної фази
суспензій. Контролюється термостабільність і морозостійкість
емульсій: при витримуванні проби емульсії (30,0 г) у термостаті
при 45 °С протягом 8 год висота масляного шару, що відокремив-
ся, не повинна перевищувати 25 % від загальної висоти емульсії.
При охолодженні до 20 °С протягом 10 год і після відстоювання
при кімнатній температурі не повинне спостерігатися розшару-
вання. До суспензій для парентерального введення ставляться
додаткові вимоги, зазначені в статті ДФ України.
Зберігання. Суспензії та емульсії зберігають у скляних флако-
нах або банках із темного скла, щільно закритих кришкою, у про-
холодному, захищеному від світла місці, із зазначенням на етике-
тці терміну дії препарату. Суспензії та емульсії випускаються
фармацевтичною промисловістю як самостійні лікарські форми,
а також входять до складу лініментів (рідких мазей).
418
Нижче наводяться деякі прописи суспензій та емульсій, що
випускаються вітчизняною фармацевтичною промисловістю.
Лінімент синтоміцину (Ьіпітепіит йупіЬотусіпі)
1,5 і 10 %-вий
Склад	Кількість частин
Синтоміцину Олії рицинової Емульгатора № 1 Консерванти (кислоти саліцилової) ИаКМЦ Води	1,5 або 10 20 5 0,125 2—2,2 до 100
Технологія приготування емульсії: синтоміцин і консервант
(кислота саліцилова) змішують із частиною олії рицинової, після
цього суспензію розводять залишком олії рицинової, а потім про-
пускають через колоїдний млин.
Емульсію готують у реакторі з турбінною мішалкою. Після роз-
чинення емульгатора у воді додають МаКМЦ (стабілізатор). Утво-
рюється емульсія сметаноподібної консистенції з рН = 5,0...5,9.
Потім до підігрітої (60—70 °С) емульсії додають приготовлену су-
спензію синтоміцину і продовжують перемішування ще 25—ЗО хв.
Після цього готову емульсію охолоджують і розфасовують
у стерильні банки.
Лінімент стрептоциду (Ьіпітепіит Зігеріосійі) 5 % -вий
Склад	Кількість частин
Стрептоциду Риб’ячого жиру Емульгатора № 1 Консерванта (бутилоксіанізолу) КаКМЦ або твін-80 Води	5 34 5 0,33 1,68 до 100
Всі описані лініменти являють собою білі сметаноподібні ріди-
ни зі своєрідним запахом. Застосовуються при гнійничкових ушко-
дженнях шкіри, опіках, пролежнях, виразках, при променевій
терапії (тезан) та ін.
18.1.	ЗАГАЛЬНІ ВІДОМОСТІ
Під терміном мазі (ип^иепіа) об’єднується велика гру-
па різноманітних за складом і дією ліків, які мають в’язко-пруж-
но-пластичну консистенцію. Мазі є офіцинальною лікарською
формою.
Державна фармакопея України визначає мазі як м’які лікар-
ські засоби для місцевого застосування, призначені для місцевої
терапевтичної або захисної дії або для проникнення лікарських
речовин крізь шкіру.
Мазі складаються з основи і лікарських речовин, рівномірно
в ній розподілених.
У заводському виробництві на мазі припадає близько 10 % від
загального обсягу виробництва ГЛЗ. Вони широко застосовують-
ся в терапії багатьох дерматологічних захворювань, в офтальмо-
логії, отоларингології, хірургії, акушерстві, гінекології, прокто-
логії та інших галузях клінічної медицини.
Мазі застосовуються не тільки для лікування, а й з метою про-
філактики або діагностики захворювань, а також як індивідуаль-
ні засоби захисту відкритих частин тіла від дії хімічних подразни-
ків на виробництві і в побуті; велику групу складають косметичні
мазі для пом’якшення і живлення шкіри, вони можуть бути гігіє-
нічними, лікувально-профілактичними і декоративними.
Окрему групу складають так звані «електродні» мазі та пасти,
які застосовують для реєстрації біотоків, наприклад при електро-
кардіографії, енцефалографії, електроміографії та ін. їхня роль
полягає в поліпшенні контакту між шкірою, слизовою оболонкою
та електродами для кращої їх фіксації.
*3а типом дисперсних систем розрізняють мазі гомогенні (спла-
ви, розчини) і гетерогенні (суспензійні, емульсійні, комбіновані),
а в залежності від консистентних властивостей власне мазі, пас-
ти, креми, гелі і лініменти.
Залежно від призначення мазі поділяють на дерматологічні,
уретральні, мазі для носа, очні, ректальні, вагінальні. Така класи-
420
фікація мазей має значення як з технологічної, так і з біофарма-
цевтичної точки зору, що вказує на комплекс операцій, які закла-
дено в схему технологічного процесу їх виробництва. Так, мазі, які
наносять на слизові оболонки, рани, опікові поверхні слід вигото-
вляти в асептичних умовах. Суспензійні мазі, які застосовуються
для лікування органів зору, мають містити найдрібніші частинки
лікарських речовин. Водночас вибір технологічних операцій пови-
нен бути обґрунтованим і з біофармацевтичної точки зору.
18.2.	СУЧАСНІ ВИМОГИ ДО МАЗЕЙ
Мазі повинні мати певні структурно-механічні (рео-
логічні) характеристики: еластичність, пластичність, в’язкість,
періоди релаксації. Фармакологічний ефект мазей значною мі-
рою залежить від їхніх структурно-механічних властивостей, які
є критерієм визначення якості мазей як під час виробництва,
так і в процесі зберігання.
М’яка консистенція мазей забезпечує зручність їх застосуван-
ня через нанесення на шкіру, слизові оболонки і вивільнення з них
лікарських речовин.
Оптимальна дисперсність лікарських речовин і рівномірний
розподіл їх у мазі забезпечують необхідний фармакологічний ефект
і гарантують незмінність її складу при застосуванні і зберіганні.
На характер і силу дії мазі істотно впливає тип дисперсної
системи. Мазі-розчини та емульсійні можуть виявляти як місце-
ву, так і резорбтивну дію, тоді як суспензійні мазі виявляють
переважно місцеву дію.
18.3.	ВИМОГИ ДО МАЗЕВИХ ОСНОВ
Мазева основа є носієм лікарських речовин і забезпе-
чує об’єм і потрібні фізико-технологічні властивості мазі.
Вибір основи залежить від фізико-хімічних властивостей вве-
дених до них лікарських речовин і характеру дії мазі. Основа,
яка б забезпечувала максимальний терапевтичний ефект мазі,
повинна відповідати таким вимогам:
—	мати необхідні структурно-механічні властивості;
—	мати необхідну абсорбційну здатність;
—	не змінюватися під дією чинників зовнішнього середовища
і не вступати в реакцію із введеними до неї лікарськими речови-
нами;
—	мати хімічну стійкість;
—	бути фармакологічно індиферентною, не повинна чинити
подразливої та сенсибілізувальної дії, сприяти зберіганню почат-
кового значення рН шкіри або слизової оболонки;
421
—	не піддаватися мікробній контамінації;
—	властивості основи повинні відповідати призначенню мазі.
Нині як основи для мазей використовують значну кількість
різних компонентів, інколи — окремих речовин. Вони є, як пра-
вило, складними фізико-хімічними системами. Великий асорти-
мент і різноманітність властивостей основ для мазей визначає не-
обхідність їх класифікації.
18.4. КЛАСИФІКАЦІЯ МАЗЕВИХ ОСНОВ
Найбільш прогресивною класифікацією мазевих ос-
нов є система, яка враховує здатність основи поглинати рідину,
що узгоджується з технологічними принципами виготовлення
мазей.
За цією класифікацією мазеві основи поділяють на чотири
групи: гідрофобні, абсорбційні, водозмивні, водорозчинні.
До гідрофобних основ належать індивідуальні речовини і їхні
суміші з яскраво виявленими гідрофобними властивостями (вазе-
лін, петролатум, тваринні жири, рослинні і мінеральні олії).
До класу абсорбційних основ належить група основ, здатних
інкорпорувати до 50 % і більше води або водних розчинів лікар-
ських речовин з утворенням емульсій типу в/м (ланолін, гідролін).
До групи водозмивних основ належать емульсійні основи типу
м/в, виготовлені з використанням поверхнево-активних речовин
(ПАР), високогідрофільних неорганічних (бентоніти), органічних
(водорозчинні естери целюлози) речовин та їх сумішей.
Водорозчинні мазеві основи об’єднують велику групу гідро-
фільних основ, утворених водорозчинними високомолекулярни-
ми сполуками синтетичного або природного походження. До них
належать також численні гідрофільно-колоїдні основи — крохмаль-
ні, альгінові, пектинові гідрогелі.
18.5. ТЕХНОЛОГІЯ ВИГОТОВЛЕННЯ МАЗЕЙ
НА ФАРМАЦЕВТИЧНИХ ПІДПРИЄМСТВАХ
У фармацевтичному виробництві найчастіше дово-
диться виготовляти комбіновані мазі, які містять компоненти, роз-
чинні і нерозчинні в основі або воді. Усе це визначає технологію
одержання мазей і тип апаратури, яка використовується. Відмін-
ними рисами виробництва мазей у заводських умовах є те, що їх
готують у спеціальних цехах із застосуванням складного облад-
нання за технологією, що забезпечує їх стабільність протягом не
менше двох років, відповідно до розробленої і затвердженої АНД.
422
Виробництво мазей концентрується на фармацевтичних фаб-
риках або великих хіміко-фармацевтичних заводах (великотон-
нажне виробництво). В умовах заводського виробництва мазей ви-
користовують різноманітний асортимент основ і складне спеціальне
обладнання. У технології мазей дуже важливими є такі чинники:
ступінь дисперсності лікарських речовин, спосіб уведення лікар-
ських речовин в основу, час, швидкість і порядок змішування
компонентів, температурний режим та інші параметри. Вони впли-
вають на консистенцію, реологічні властивості, однорідність, ста-
більність під час зберігання і фармакотерапевтичну ефективність
мазей.
Технологічний процес виробництва мазей на хіміко-фармацев-
тичних підприємствах складається з таких основних стадій:
—	санітарна обробка виробничих приміщень;
—	підготовка сировини і матеріалів (лікарських речовин, ос-
нови, тари, упаковки та ін.);
—	уведення лікарських речовин в основу;
—	гомогенізація мазей;
—	стандартизація готового продукту;
—	фасування, маркування та упаковування готової продукції.
Залежно від складності рецептури мазей і фізико-хімічних
властивостей компонентів, що входять до їх складу, до технологіч-
ної схеми виробництва можуть входити різні операції. Усі стадії
та операції суворо контролюються згідно з технологічним регла-
ментом від початку і до кінця виробничого циклу.
Стадія «Санітарна обробка виробничих приміщень» спрямова-
на на забезпечення випуску високоякісного готового продукту, на
попередження мікробної контамінації (засівання) під час вироб-
ництва, зберігання і транспортування, на створення безпечних умов
праці та охорони здоров’я працівників.
Підготування основи включає операції розчинення або сплав-
лення її компонентів із наступним видаленням механічних домі-
шок методом фільтрування.
Компоненти основи, які плавляться (вазелін, ланолін, віск,
емульгатор № 1, 2, емульсійні воски, поліетиленоксид 1500
та інші), розплавляють у електрокотлах марок ЕК-40, ЕК-60,
ЕК-125, ЕК-250 або в котлах із паровими оболонками марок ПК-125
і ПК-250. За формою вони можуть бути циліндричними або сфе-
ричними, а для зливання розплавленої маси їх конструюють пе-
рекидними або обладнують зливальними кранами.
Мазеві котли виготовляють з міді або чавуну і вкривають по-
лудою або емаллю. Вони входять у групу допоміжного обладнан-
ня для виробництва.
Розплавлення основи здійснюється спеціальною паровою «гол-
кою» (електропанеллю) або паровим змійовиком. На рис. 18.1
423
Рис. 18.1. Електропанель для
плавлення мазевих основ
показано електропанель для плавлен-
ня основ, яка складається з ємкості 1
і конічної лійки 2 з ґратками, захис-
ним кожухом і нагрівальними елемен-
тами 3. Захисний кожух запобігає про-
никненню основи до нагрівальних
елементів, а ґратки захищають мазе-
вий котел від домішок, що можуть
туди потрапити. Після розплавлення
основа шлангом 4 за допомогою ваку-
уму перекачується в котел.
Крім плавлення і транспортуван-
ня, пристрій дозволяє одночасно зва-
жувати основу на сотенних вагах 5.
Розплавлену основу трубопроводом, що обігрівається, перево-
дять у реактор для приготування мазі. Для перекачування роз-
плавленої основи використовують різні типи насосів. Найбільш
доцільно використовувати шестеренчасті насоси, оскільки вони
надійно працюють у в’язких середовищах.
До стадії «Підготування лікарських речовин» входить здріб-
нювання, просіювання, якщо лікарські речовини входять до складу
мазі за типом суспензії; розчинення у воді або компонентах мазе-
вої основи, якщо це мазь-емульсія або мазь-розчин.
Стадія «Уведення лікарських речовин в основу» може вклю-
чати додавання твердих речовин до основи (мазь-суспензія) або
розчинення речовин в основі (мазь-розчин). Якщо мазі комбінова-
ні, можуть здійснюватися і той і інший процеси. Для введення
лікарських речовин в основу використовують мазеві котли або
реактори.
Котли і реактори обладнані потужними мішалками, пристосо-
ваними для роботи у в’язких середовищах (якірні, грабельні або
планетарні).
Реактор (рис. 18.2) призначений для змішування густих ком-
понентів із в’язкістю до 200 Па*с. Він має корпус 2, кришку 1 із
вмонтованим в неї завантажувальним бункером, оглядове вікно,
клапани, штуцери і патрубки для введення різних компонентів.
Кришка корпусу за допомогою траверси 9 і гідравлічних опор 8
може підніматися та опускатися. Усередині корпусу розташову-
ється якірна мішалка 7 із лопатками 4, що відповідають профілю
корпусу. Мішалки 7 і 4 обертаються в протилежні сторони за до-
помогою гідродвигунів 11 і співвісних валів 3. Крім цього, у кор-
пусі реактора змонтовано і турбінну мішалку 5, що обертається за
допомогою електродвигуна 10. Наявність трьох мішалок забезпе-
чує якісне перемішування компонентів мазі. Завантаження реак-
тора здійснюється через паровий клапан 6, його корпус має обо-
лонку для підведення гарячої або холодної води.
424
Для змішування основ
і лікарських речовин вико-
ристовують тістомісильні ма-
шини типу ТММ-1М, які
мають змінний котел, що
підкочується, і змішуваль-
ний важіль із лопатями.
Котел приводиться до руху
електродвигуном.
Фірма «А. Джонсон і К°»
(Англія) випускає універ-
сальний змішувач «Юнітрон»
(рис. 18.3). Він складається
з нерухомого резервуара 1,
що закривається кришкою 7
із гідравлічним керуванням.
У кришці є впускні канали
і система для миття резер-
вуара без його розкривання.
У центрі котла вмонтовано вал 4, що приводить до руху знімні
змішувальні насадки 2 і обертовий скребок 6. У резервуарі є ниж-
ній випускний отвір 3 і отвір 5 для підключення гомогенізатора
або іншого обладнання. Змішування компонентів у резервуарі
можна здійснювати при різних температурах, у середовищі інерт-
ного газу, із постійним вимірюванням температури суміші, вміс-
ту в ній вологи, визначення маси та інших параметрів.
Керування всіма операціями
виконується з пульта, на якому
встановлено реєструючі пристрої.
Однак за допомогою тільки
мішалок не можна домогтися не-
обхідної дисперсності суспензій-
них мазей. Тому мазі під час їх
виробництва піддають гомогеніза-
ції, для чого використовують ма-
зетерки різних типів (дискова,
валкова, жорнова).
Дискова мазетерка складаєть-
ся з двох дисків, розташованих
горизонтально, один під одним.
Обертається нижній диск, верхній
нерухомо скріплений з лійкою,
в яку подається мазь. У лійці є мі-
шалка або скребки, що сприяють
рухові мазі. На дисках є насічки,
Рис. 18.3. Схема змішувача «Юніт-
рон»
425
глибші в центрі. Мазь надходить у просвіт між дисками в центр,
розтирається і одночасно переміщується до країв, з яких зніма-
ється скребками в приймач. Ступінь гомогенізації регулюється
відстанню між дисками. Продуктивність дискової мазетерки скла-
дає 50—60 кг мазі за годину.
Валкова мазетерка складається з двох або трьох паралельно
і горизонтально розташованих валків з гладкою поверхнею, які
обертаються (рис. 18.4). Вони можуть виготовлятися з фосфору,
базальту або металу. Для створення оптимальної температури мазі,
що надходить на валки, їх виготовляють пустотілими, для того
щоб у разі необхідності всередину можна було подавати теплу воду.
При роботі валки обертаються з різною швидкістю — 38 об/хв,
16 об/хв і 6,5 об/хв (останній, крім того, робить коливальні рухи).
Диференціацію швидкостей обертання валків забезпечують спе-
ціальні шестерні.
Рис. 18.4. Схема роботи тривалкової мазетерки
Мазь поміщають у бункер 2, з нього вона самоплинно надхо-
дить на валки 1, зазор між якими регулюється. З третього валка
мазь надходить по напрямних жолобах 3 у приймач фасувальної
машини. Різна швидкість обертання валків забезпечує перехід мазі
з одного валка на іншій. Процес подрібнення складається з трьох
стадій:
—	тверді частинки (грудки) роздавлюються або здрібнюються
в щілинах між валками (І, II);
—	розмелювальна дія підсилюється перетиральною дією вал-
ків (II, III) унаслідок більшої швидкості обертання;
—	розтиральна дія підсилюється додатковими коливальними
рухами третього валка вздовж своєї осі і завдяки наявності відпо-
відного зазору між валками.
Валкові мазетерки мають захисний пристрій, що автоматично
зупиняє їхню роботу при попаданні сторонніх предметів у зазори
між валками. Продуктивність їх — близько 50 кг мазі за годину.
426
Суттєво інтенсифікувати процеси, що відбуваються при вигото-
вленні таких дисперсних систем, як емульсійні, суспензійні і ком-
біновані мазі, можна за допомогою використання РПА. (Його бу-
дову і принцип роботи наведено в розділі «Суспензії та емульсії»).
При приготуванні мазей, що містять аморфні речовини (сірку,
цинку оксид, крохмаль та інші), за допомогою РПА можливе
виключення стадії попереднього здрібнення лікарських речовин.
Виробництво мазей, що містять лікарські речовини з міцними кри-
сталічними ґратками (кислоту борну, стрептоцид), передбачає по-
переднє тонке здрібнення препаратів перед застосуванням РПА.
У будь-якому разі його використання дозволяє економити час,
електроенергію і знизити кількість допоміжних речовин у порів-
нянні з традиційними методами приготування мазей.
Технологічний процес приготування мазей може бути періо-
дичним і безперервним. Періодичний процес може бути багато-
ступінчастим і залежить від кількості апаратів, в яких послідов-
но проходять окремі стадії. Як приклад наведемо короткий опис
періодичних процесів виробництва мазей.
Виробництво 10 % -вої мазі стрептоцидової
Вазелін плавлять електропанеллю і за допомогою вакууму по-
дають у реактор, в якому підтримують температуру 70—80 °С.
Потім за допомогою вихрового насоса через фільтр вазелін пода-
ють в ємкість для зважування на вагах і перекачують у змішувач.
Парафін плавлять в електрокотлі при температурі 70—80 °С і че-
рез фільтр також перекачують у змішувач. Стрептоцид подрібню-
ють у дисмембраторі, просівають через сито № 2 і зважують на
вагах у відповідній ємкості. У змішувач із включеною мішалкою
до суміші вазеліну і парафіну невеликими порціями (по 1 кг) до-
дають стрептоцид. Після цього суміш перемішують протягом ЗО хв
до одержання однорідної маси, що потім за допомогою вакууму
подають у реактор, де при безперервному перемішуванні охоло-
джують до ЗО—35 °С.
Виробництво мазі сірчаної на емульсійній основі
Процес приготування мазей на емульсійній основі є
більш трудомістким і складається з таких технологічних стадій:
приготування основи (масляної фази), приготування водного роз-
чину лікарських речовин (водної фази), емульгування і гомогені-
зації.
Вазелін розплавляють електронагрівальним приладом і за до-
помогою вакууму подають у реактор, температура в якому під-
тримується на рівні 70—80 °С. Воду відважують і нагрівають до
температури 90—95 °С. Сірку очищену просівають через механіч-
не сито і зважують.
427
Далі вазелін вихровим насосом подають в ємкість для зважу-
вання і перекачують через фільтр у попередньо нагрітий парою
змішувач, обладнаний мішалкою. Потім в змішувач подають роз-
плавлений емульгатор і нагріту воду очищену.
Після цього включають мішалку змішувача і емульгують масу
протягом 5 хв, після чого подачу пари припиняють і через водяну
оболонку змішувача пропускають холодну воду. Емульгування про-
довжують з одночасним охолодженням емульсії до температури
55—60 °С.
Потім сірку очищену у вигляді дрібного порошку невеликими
порціями завантажують у змішувач при безперервному перемі-
шуванні та охолодженні суміші до температури ЗО—35 °С. При
цьому утворюється однорідна маса жовтого кольору, яку після
попереднього аналізу фасують у ємкості по 40 кг або в баночки чи
туби по 25—ЗО г.
Періодичний технологічний процес характеризується значними
витратами робочого часу і виробничих потужностей, зменшити які
можна завдяки переходу на безперервні процеси одержання мазей,
використання роторно-пульсаційних апаратів, високопродуктив-
них гомогенізаторів та ін. Сучасний рівень розвитку техніки дає
можливість конструювати потокові лінії, на яких всі операції, по-
чинаючи від підготування сировини до пакування готової продук-
ції, здійснюються в автоматичному режимі.
18.6.	СТАНДАРТИЗАЦІЯ МАЗЕЙ
Внутрішньоцеховий контроль мазей здійснюється
практично на кожній стадії та операції і особливо перед фасуван-
ням, щоб переконатися в якісному виготовленні препарату. Оста-
точний висновок за всіма показниками якості готової продукції
дає відділ якості (ВЯ) заводу.
Мазі стандартизують за якісним і кількісним вмістом лікар-
ських речовин (визначення істинності).
Це визначення проводиться візуально за зовнішнім виглядом
та органолептичними ознаками, а також проведенням якісних
реакцій на лікарські речовини, що входять у склад мазі. Для якіс-
ної ідентифікації і визначення кількості лікарських речовин, що
містяться в готовій мазі, використовують методики, наведені у від-
повідних статтях ДФУ, ФС, ДСТ У, ТУ У та ін.
Відхилення в масі мазей, розфасованих у баночки або туби,
перевіряють шляхом зважування 10 доз.
Для суспензійних мазей визначається дисперсність частинок
за допомогою окулярного мікрометра мікроскопа за методикою
ДФУ. Норми ступеня дисперсності твердих частинок є індивіду-
альними для кожної мазі і повинні зазначатися в окремих стат-
тях ДФ та іншій АНД.
428
Ступінь дисперсності в емульсійних мазях також можна вста-
новити за допомогою електронного мікроскопа з окуляром-мікро-
метром за умов забарвлення дисперсної фази. При цьому визнача-
ють діаметр 1000 крапель, а потім обчислюють у відсотках вміст
крапель різного розміру. Цей метод легко здійснити, однак норми
якості для емульсійних мазей поки що в жодній фармакопеї не
зазначені.
Інші випробування проводяться згідно з вимогами чинної АНД
на окремі найменування мазей.
Так, згідно з АНД, іноді в мазях потрібно визначити рН. З цією
метою наважку мазі заливають 50 мл води очищеної (50—60 °С)
і струшують на вібраторі протягом ЗО хв. Отриману витяжку від-
фільтровують і потенціометрично визначають рН.
Фармакопея XI видання вимагає проводити випробовування
мазей на мікробну чистоту. У це поняття входить кількісне ви-
значення життєздатних бактерій і грибків, а також виявлення
певних видів мікроорганізмів, наявність яких є неприпустимою
у нестерильних лікарських засобах.
Іноді необхідно проводити визначення структурно-механічних
властивостей (консистенції) мазей, ступеня вивільнення з них лі-
карських речовин і стабільності їх за різних умов зберігання. Зви-
чайно це роблять під час розробки нових або удосконалення наяв-
них мазей.
18.7.	ФАСУВАННЯ І УПАКОВУВАННЯ МАЗЕЙ
Упаковування мазей проводять в ємкості з різних
матеріалів. Мазі, що містять водну фазу або леткі компоненти,
упаковують у посудини, які запобігають їх випаровуванню. Для
упакування мазей часто використовуються банки скляні, порце-
лянові, із полімерних матеріалів (полістирол) об’ємом 10, 20, ЗО,
50 і 100 мл, які закриваються кришками, що заґвинчуються.
Для фасування мазей ангро використовують дерев’яні бочки
(50—100 кг), бляшані або скляні банки
(5—Ю—20 кг).
Мазі фасують за допомогою шнеко-
вих і поршневих дозувальних машин
(рис. 18.5). Шнекова самодозувальна ма-
шина складається з бункера 1, що запо-
внюється маззю, і шнека 2, який подає
мазь через кран 3 до мундштука 4. Через
певні проміжки часу кран закриваєть-
ся, і мазь із мундштука виштовхується
в баночку або тубу. Фасовка здійснюєть-
Рис. 18.5. Шнекова
машина для фасування
мазей
429
ся за часом закриття і відкриття крана. Банки з розфасованою
маззю закривають кришками.
Найбільш зручною і сучасною упаковкою для мазей є туби,
виготовлені з металу або полімерних матеріалів. Туба є найбільш
гігієнічною і зручною упаковкою; на неї можна наносити поділ-
ки, що забезпечують дозування мазі, до неї можуть додаватися
насадки (аплікатори) з пластмаси, які дають змогу уводити мазь
у порожнини і т. ін. Для металевих туб використовують алюмі-
ній марок А6 і А7. їхню внутрішню поверхню вкривають лаком
(ФЛ-559), а зовнішню - емалевою фарбою, на яку потім наносять
маркування.
Як полімерні матеріали для виготовлення туб використову-
ють поліетилен низького і високого тиску, поліпропілен, полі-
вінілхлорид.
Для герметизації отвір туби закривають суцільною тонкою алю-
мінієвою плівкою, зверху нагвинчується конічний бушон. Бушон
має гострий шип, яким проколюють отвір туби при використанні.
Для наповнення туб використовують тубонаповнювальні ма-
шини лінійного і карусельного типу. Так, машини СоїіЬгі, «СА-40»,
«СгА-85» (Італія) призначені для наповнення як металевих, так
і поліетиленових туб (крім СгА-85); фірма «Івка» (Німеччина) ви-
готовляє машини «ТІ-23», «ТГ-24», «ТГ-51»; фірма «Гофлігер-
Карг» — тубонаповнювальні машини марки «Коззі», що здатні
запаковувати мазі в металеві, поліетиленові і полівінілхлоридні
туби; шведська фірма «Аренко» виготовляє машини типу «Агеп-
сотаііс-1000» і «Агепсотаііс-2000».
Послідовність роботи тубонаповнювальних машин
На роторному столі (наприклад у машини ТГ-51
(рис. 18.6) змонтовані попарно 20 тубоутримувачів. Порожні туби
з лотка за допомогою подавального пристрою встановлюються на
розтулених тубоутримувачах.
Тут же здійснюється продування туб і їх вакуумування для ви-
далення пилу, залишків пакувального матеріалу тощо. Після пе-
реміщення роторного столу на заданий кут відбувається операція
підтягування ковпачків для туб і їх рихтування (вдавлювання туб
у тубоутримувачі до кінця). Потім за допомогою фотоелектрично-
го пристрою орієнтують туби за етикеткою. Цей пристрій виконує
і контрольно-блокувальну функцію, відключаючи подавання мазі
в разі відсутності туби в тубоутримувачі. У наступній позиції ро-
торного столу відбувається наповнення туби маззю, що з бункера
подається по шлангах через наповнюючі сопла. Сопло входить
у тубу перед початком наповнення і піднімається в міру її напов-
нення. Після наповнення відбувається зворотне відсмоктування
мазі, завдяки чому вона не витікає із сопла в проміжках між стадія-
ми наповнення. Далі проводиться герметизація туби. Краї її сплю-
430
Рис. 18.6. Схема будови тубонаповнювальної дозу-
вальної машини «ТР-51»:
а — момент подачі порції мазі з бункера 1; б — момент
заповнення туби 4 маззю через шланги 2 і металеві сопла З
тубоутримувачів
щуються, і туба фальцюється один раз на 180 °. Потім здійснюють
остаточне фальцювання, стиснення фальця, нанесення на нього ри-
флення, цифр, що позначають дату випуску, серію тощо. Після цього
туби подаються на транспортер або до спускового жолоба.
Тубонаповнювальні машини фірми «Івка» мають пристрої, які
дозволяють наповнювати туби мазями в середовищі інертного газу
(антибіотики, речовини, що легко окислюються). Машини часто
комплектуються в лінії з пристроями, які подають порожні туби,
машинами, що упаковують туби в пенали, а потім складають пе-
нали в картонні коробки, обандеролюють і упаковують їх у полі-
етиленову плівку. Ці машини одночасно наносять маркування,
супровідні написи та ін. Схему технологічної лінії для наповнен-
ня та упаковування туб показано на рис. 18.7.
18.8.	ЗБЕРІГАННЯ
Мазі, незалежно від типу упаковки, повинні зберіга-
тися в прохолодному, захищеному від світла місці. Мазі, що міс-
тять дубильні речовини, йод, ртуть, не повинні контактувати з ме-
талевими предметами.
Емульсійні мазі і мазі на емульсійних основах повинні збері-
гатися в заповнених до краю посудинах (щоб уникнути випарову-
вання водної фази) і при температурі, не нижчій за нуль і не
вищій за 30—40 °С.
Мазі на жирових основах зберігають при знижених температу-
рах, щоб уникнути їх згіркнення. У таких самих умовах потрібно
зберігати мазі, що містять термолабільні речовини і мазі-суспензії.
431
Рис. 18.7. Схема технологічної лінії для наповнення і упаковування туб:
1 — машина, що подає порожні туби; 2 — тубонаповнювальна машина; 3 — машина
для упаковування туб у пенали; 4 — машина для упаковування пеналів у картонні
коробки; 5 — машина для упаковування картонних коробок у поліетиленову плівку
18.9.	ПЕРСПЕКТИВИ РОЗВИТКУ
ПРОМИСЛОВОГО ВИРОБНИЦТВА МАЗЕЙ
Основою розвитку виробництва мазей на сучасному
рівні є удосконалення технології виготовлення, упровадження нової
техніки, приладів і апаратів у фармацевтичну промисловість.
Кількість найменувань мазей до кінця XX століття збільши-
лась на 20—ЗО %. Подальшого розвитку набуде застосування ма-
зей, які містять стероїдні гормони, антибіотики, рослинні екстра-
кти. Розробляються нові суміші і технології мазей для лікування
і профілактики вірусних інфекцій, пухлин, захворювань серцево-
судинної системи, ЦНС та ін.
Проводиться спрямований пошук нових допоміжних речовин
із заданими властивостями, завдяки чому мазі матимуть макси-
мальний терапевтичний ефект. Вивчаються в першу чергу висо-
комолекулярні сполуки, а також мономерні синтетичні речови-
ни. Цілеспрямоване добирання співвідношень допоміжних речовин
дозволяє створювати мазі, лініменти, пасти, що витримують тем-
пературні коливання від -50 °С до 40 °С і не розшаровуються.
Розвиток нового наукового напряму у фармації - біофарма-
ції — дозволяє дати «нове життя» уже відомим препаратам,
а також тим, що застосовуються традиційно. Експериментальні
дані підтверджують факти прямої залежності фармакокінетичної
активності мазей від ступеня дисперсності лікарських речовин,
кількості і природи основи, наявності в ній ПАР, пенетратів. Одним
із перспективних напрямів є створення трансдермальних систем,
що містять мазі.
432
Новим напрямом у створенні мазей є дослідження з метою
розробки сухих мазей і мазевих основ, а також засобів, які селе-
ктивно утримують або руйнують алергени, що часто є причиною
професійних захворювань.
За допомогою мазей можна проводити вакцинацію організму
(так звані «діагностичні» мазі). У Франції запатентовано склад
суміші противіспяної вакцини, яка являє собою дисперсію ліофі-
лізованого вірусу в силіконовому маслі високої в’язкості. Відомий
перкутанний спосіб діагностики туберкульозу маззю туберкуліну,
яку втирають у підключичну ділянку; при позитивному результа-
ті на поверхні шкіри можна розрізнити три ступеня реакції.
У формі мазей препарати можуть бути більш ефективними
і бути конкурентами багатьом іншим способам уведення ліків. Так,
тетурам, уведений в організм у формі ректальної мазі вдвічі швид-
ше надходить у кров, ніж при пероральному введенні його у ви-
гляді порошку. 1 %-ва фетанол-пілокарпінова мазь більш ефек-
тивна, ніж 3 %-вий і 5 %-вий розчини, що застосовуються для
підвищення внутрішньоочного тиску.
Однак багато питань взаємодії мазей як фізико-хімічних сис-
тем і макроорганізму як біологічної системи залишаються досі
невирішеними. Створенню нових основ для мазей, удосконален-
ню технології виготовлення, розробці сучасних способів оцінки
якості повинні передувати глибокі наукові дослідження фармаце-
втичних чинників, що в кінцевому рахунку і визначать їхню те-
рапевтичну активність. Перспективним напрямом є розробка і ви-
робництво мазевих пов’язок, які застосовуються для лікування
гнійних ран, хірургічних інфекцій, автодермопластики та ін. Мазі,
виготовлені на різних основах, наносять на бавовняну або віскоз-
ну тканину. Така пов’язка сприяє видаленню ексудату, швидко-
му загоєнню ран і є гігієнічна.
На Харківських хіміко-фармацевтичних заводах «Червона зір-
ка» та «Хімреактив» освоєно виробництво рідких і твердих полі-
етиленоксидів — продуктів полімеризації етиленгліколю, які добре
зарекомендували себе як компоненти гідрофільних основ, невод-
них розчинників, солюбілізаторів, мазей, що успішно використо-
вуються в технології суспензій, супозиторіїв і паст.
В Україні необхідно організувати і розширити виробництво
полідіетил- і полідиметилсилоксанових рідин, кремнійорганічних
сполук, естерів кислоти фталевої і вищих жирних спиртів, а та-
кож їх оксіетилованих похідних для використання як гідрофобні
основи для мазей.
433
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ
ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ЗАСТОСУВАННЯ
19.1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА.
КЛАСИФІКАЦІЯ. ВИМОГИ
Лікарські засоби для парентерального застосуван-
ня — це стерильні препарати, призначені для введення шляхом
ін’єкцій, інфузій або імплантацій в організм людини або тварини.
До них належать водні та неводні розчини, емульсії, суспензії,
порошки і таблетки для одержання розчинів та імплантації, ліо-
філізовані препарати, які вводяться в організм парентерально (під-
шкірно, внутрішньом’язово, внутрішньовенно, ретробульбарно або
субкон’юнктивально, у різні порожнини тощо).
Сьогодні серед усіх готових лікарських засобів, що випуска-
ються вітчизняною фармацевтичною промисловістю, на частку
парентеральних препаратів припадає майже ЗО %. Ін’єкційні лі-
карські форми посідають чільне місце в номенклатурі лікарських
засобів. На ін’єкційні препарати в різних фармакопеях світу при-
падає від 10 % до 15 % статей.
Парентеральні лікарські засоби (ПЛЗ) — порівняно молода
лікарська форма. Уперше підшкірні впорскування ліків були здій-
снені на початку 1851 року російським лікарем Владикавказько-
го військового госпіталю Лазарєвим.
Спеціальні скляні ємкості-ампули, розраховані на одноразове
використання вміщеного в них стерильного розчину лікарської
речовини, були запропоновані петербурзьким фармацевтом про-
фесором А. В. Пелем у 1885 році. Незалежно одні від одних і майже
одночасно відомості про ампули німецьких аптекарів Фридленде-
ра, Марпманна, Лютце, австрійця Бернатуїка і француза Станіс-
лава Лімузина були опубліковані у фармацевтичних журналах.
На той час ще не існувало розвинутої фармацевтичної промисло-
вості, тому аптекар був змушений самостійно виготовляти ампу-
ли або звертатися до склодува. Пізніше у зв’язку з розширенням
номенклатури ін’єкційних розчинів, збільшенням потреби в них,
а також з ускладненням прописів їх виробництво було організова-
но на фармацевтичних фабриках і заводах.
434
Парентеральний шлях введення в організм ліків має ряд пере-
ваг перед іншими методами:
—	швидка дія і повна біологічна доступність лікарської речо-
вини;
—	точність і зручність дозування;
—	можливість уведення лікарської речовини хворому, що зна-
ходиться в непритомному стані, або коли ліки не можна вводити
через рот;
—	відсутність впливу секретів ШКТ і ферментів печінки, що
має місце при внутрішньому вживанні ліків;
—	можливість створення великих запасів стерильних препа-
ратів, що полегшує і прискорює їхнє відпускання з аптек.
Поряд із перевагами парентеральний шлях уведення має і де-
які вади:
—	при введенні рідин через ушкоджений покрив шкіри в кров
легко можуть потрапити патогенні мікроорганізми;
—	разом із препаратом для ін’єкцій в організм може бути вве-
дене повітря, що викличе емболію судин або розлад серцевої ді-
яльності;
—	навіть незначна кількість сторонніх домішок може нега-
тивно впливати на організм хворого;
—	психоемоційний аспект, пов’язаний із болісністю ін’єкцій-
ного шляху введення;
—	введення стерильних ліків має здійснюватися лише квалі-
фікованими фахівцями.
Введення ПЛЗ здійснюється шляхом ін’єкцій (вприскуванням
невеликого об’єму), інфузій (вливанням більше 100 мл одночасно
крапельно чи струйно) або імплантацій за допомогою спеціальних
пристроїв із порушенням цілісності шкірних або слизових покри-
вів. Таке застосування достатньо болюче, тому останнім часом
використовуються менш болісні методи безголкового введення
ін’єкційних розчинів у вигляді найтоншого (близько 0,1—0,12 мм
діаметром) струменя під високим тиском, що виприскується
з отвору спеціального ін’єктора зі швидкістю 300 м/с і проникає
через шкірний покрив на глибину 3 см. Для цього застосовуються
ручні ін’єктори типу «Бджілка», «Нупозргау», «Теііпіесііоп».
Згідно з ДФУ лікарські засоби для парентерального застосу-
вання класифікуються за такими групами:
1)	ін’єкційні лікарські засоби;
2)	внутрішньовенні інфузійні лікарські засоби;
3)	концентрати для ін’єкційних або внутрішньовенних інфу-
зійних лікарських засобів;
4)	порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузій-
них лікарських засобів;
5)	імплантати.
435
Вимоги цієї статті не поширюються на препарати, виготовлені
з людської крові, імунологічні та радіофармацевтичні препарати,
імплантуючі протези.
Ін’єкційні лікарські засоби — це стерильні розчини, емульсії
або суспензії. Розчини для ін’єкцій мають бути прозорими та поз-
бавленими частинок. Емульсії для ін’єкцій не повинні виявляти
ознак розшарування. У суспензіях для ін’єкцій може спостеріга-
тися осад, але він має миттєво диспергуватися при струшуванні,
утворюючи суспензію. Утворена суспензія повинна бути досить
стабільною для того, щоб забезпечити необхідну дозу при вве-
денні.
Внутрішньовенні інфузійні лікарські засоби — це стерильні
водні розчини або емульсії (вода як дисперсійне середовище); ма-
ють бути вільними від пірогенів і зазвичай ізотонічними крові.
Призначаються для застосування у великих дозах, тому не повин-
ні містити ніяких антимікробних консервантів.
Концентрати для ін’єкційних або внутрішньовенних інфу-
зійних лікарських засобів являють собою стерильні розчини, при-
значені для ін’єкцій або інфузій після розведення. Перед застосу-
ванням концентрати розводять до зазначеного об’єму відповідною
рідиною. Після розведення отриманий розчин має відповідати
вимогам, що висуваються до ін’єкційних або інфузійних лікар-
ських засобів.
Порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних
лікарських засобів — це тверді стерильні речовини, уміщені в сте-
рильний контейнер. При струшуванні із зазначеним об’ємом від-
повідної стерильної рідини вони повинні швидко утворювати або
прозорий, вільний від частинок розчин, або однорідну суспензію.
Після розчинення або суспендування мають відповідати вимогам,
висунутим до ін’єкційних або інфузійних лікарських засобів.
Імплантати є стерильними твердими лікарськими засобами,
що мають придатні для парентеральної імплантації розміри й фор-
му та діючі речовини, що вивільняються протягом тривалого пе-
ріоду. Вони мають бути упаковані в індивідуальні стерильні кон-
тейнери.
Парентеральне застосування препаратів припускає порушен-
ня шкірного покриву, що пов’язано з можливим інфікуванням
патогенними мікроорганізмами і введенням механічних включень.
Тому стерильне виробництво в порівнянні з іншими галузями
промисловості має специфічні особливості, що диктуються вимо-
гами до ін’єкційних лікарських форм. Головні з них — відсут-
ність механічних домішок, стерильність, стабільність, апіроген-
ність тощо, а для деяких препаратів — ізотонічність, осмоляльність
або осмолярність, ізоіонічність, ізогідричність, в’язкість, що вка-
зується у відповідній нормативно-технічній документації.
436
19.2.	СТВОРЕННЯ УМОВ ДЛЯ ВИРОБНИЦТВА
СТЕРИЛЬНОЇ ПРОДУКЦІЇ
Для створення оптимальних умов, що забезпечують
випуск високоякісних лікарських препаратів, останнім часом роз-
роблені вимоги до виробництва стерильної продукції, що викла-
дені в ОМР Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) «Зіегіїе
рйагшасеиіісаі ргойисіз» (1992), ОМР Європейського Союзу (ЄС)
«Мапиїасіиге ої зіегіїе тейісіпаї ргосіисіз» (1997), методичних
вказівках (МВ) 64У-1—97 «Производство лекарственньїх средств.
Надлежащие правила и контроль качества», галузевому нормати-
вному документі (ГНД) 01.001.98 ОМР «Належна виробнича прак-
тика ОМР» (1998), книгах «Надлежащая производственная прак-
тика лекарственньїх средств» (1999, 2001), Настанові 42—01—2001
тощо.
Належна виробнича практика (НВП) — це частина системи
забезпечення якості, яка гарантує, що продукція виробляється
і контролюється за стандартами якості і відповідає її призначенню.
В Україні схвалений до виконання варіант, основою якого є
ОМР ЄС, а перехід до виробництва лікарських засобів у відповід-
ності з принципами і правилами СМР у нашій країні проходить
поетапно.
Для забезпечення всіх показників якості готової стерильної
продукції мають створюватись спеціальні умови, рекомендовані
для проведення технологічного процесу, чистоти виробничих при-
міщень, роботи технологічного устаткування, вентиляції і чисто-
ти повітря, системи підготовки основної сировини і допоміжних
матеріалів для зниження до мінімуму ризику контамінації мікро-
організмами, частинками або пірогенними речовинами. Висува-
ються також певні вимоги до персоналу, спецодягу і виробничої
санітарії.
Дотримання цих правил залежить, у першу чергу, від належ-
ної кваліфікації, освіти, рівня практичного досвіду і виробничої
дисципліни всього персоналу.
19.2.1.	ЗАГАЛЬНІ ВИМОГИ ДО ВИРОБНИЦТВА
СТЕРИЛЬНОЇ ПРОДУКЦІЇ. КЛАСИ ЧИСТОТИ
ВИРОБНИЧИХ ПРИМІЩЕНЬ
Виробництво ПЛЗ здійснюють на спеціальних, тіль-
ки для цих цілей призначених ділянках. Обладнання цих примі-
щень має забезпечувати мінімум можливого забруднення готово-
го продукту виробництва, тобто мінімум місць скупчення пилу,
подачу повітря контрольованої чистоти, підтримку підвищеного
437
тиску повітря. За необхідністю в приміщенні підтримують певну
температуру і вологість. Такі приміщення називають «чистими».
«Чистим» приміщенням або «чистою» кімнатою назива-
ється приміщення, в якому облікова концентрація аерозольних
частинок і число мікроорганізмів у повітрі підтримується в суво-
ро визначених межах. Під частинкою розуміється твердий, рід-
кий або багатофазний об’єкт або мікроорганізм із розмірами від
0,005 до 100 мкм. При класифікації «чистих» приміщень розгля-
даються частинки від 0,1 до 5 мкм.
«Чисте» приміщення може містити одну або декілька «чис-
тих» зон. «Чисті» зони можуть бути і поза «чистим» приміщен-
ням. «Чисті» зони можуть створюватися в локальних об’ємах:
ламінарні шафи, модулі, ізолятори, блоки та ін.
Важливою характеристикою «чистого» приміщення є його клас.
Клас «чистого» приміщення характеризується класифікаційним
числом, що визначає максимально допустиму облікову концент-
рацію аерозольних частинок зазначеного розміру в 1 м3 повітря.
Для одержання повітря з необхідними характеристиками по-
винні бути використані способи, що пройшли валідацію, унесені
в технологічний регламент і дозволені в установленому порядку
уповноваженим державним органом.
Вологість і температура повітря можуть змінюватися залежно
від вимог технологічного процесу. Однак при вологості вище 50 %
починається корозія металевих деталей, тому що гігроскопічні
частинки поглинають із повітря стільки вологи, що стають ініці-
аторами корозії. При низькій відносній вологості на діелектрич-
них металах може накопичуватися статичні заряди, а отже, мо-
жуть утримуватися частинки пилу.
Виробництво стерильних лікарських засобів має здійснювати-
ся в «чистих» виробничих зонах, а доступ персоналу, обладнання
і матеріалів до них може відбуватися лише через повітряні шлю-
зи. У цих зонах має підтримуватися належний ступінь чистоти,
що регламентується правилами СгМР, а вентиляційне повітря, яке
надходить,— проходити очищення з використанням фільтрів від-
повідної ефективності. Різні операції з підготовки компонентів,
готування продукту і наповнення посудин повинні виконуватися
в окремих зонах усередині «чистого» приміщення.
Для виробництва стерильних лікарських засобів відповідно до
необхідних характеристик повітря у функціонуючому і оснаще-
ному стані виділяють чотири класи (табл. 19.1).
«Оснащений» стан — це стан, при якому система «чистого»
приміщення виробничого обладнання повністю підготовлена до
роботи, але персонал відсутній.
«Функціонуючий» стан — це стан, при якому система «чисто-
го» приміщення й обладнання функціонує в установленому режи-
мі з певним числом працюючого персоналу.
438
Таблиця 19.1
Класифікація чистих зон за максимально допустимою
кількістю частинок в повітрі, шт./м3
Класи чистоти	Оснащений стан		Функціонуючий стан	
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
А	3500	0	3500	0
В	3500	0	3500	2000
С	350 000	2000	3 500 000	20 000
Р	3 500 000	20 000	Не визначено	
Клас А. Локальні зони для технологічних операцій, що потре-
бують найменшого ризику контамінації, наприклад зони приго-
тування лікарських форм, наповнення, закупорки, вскриття сте-
рильних ампул і флаконів, змішування інґредієнтів в асептичних
умовах. Умови класу А передбачають робоче місце з ламінарним
потоком повітря (0,45±20 %) м/с.
Клас В. Навколишнє середовище для зони А в разі приготу-
вання, наповнення первинної тари та герметизації її в асептич-
них умовах.
Класи СіВ. «Чисті» зони для ведення технологічних опера-
цій, які допускають більш високий ризик контамінації при вироб-
ництві стерильної продукції, що допускає стерилізацію в первин-
ній упаковці.
Допустима кількість частинок у 1 м3 повітря «чистого» примі-
щення в оснащеному стані повинна досягатися після короткого
періоду санітарного прибирання протягом 15—20 хв після завер-
шення технологічних операцій за відсутності персоналу. Допус-
тима кількість частинок для «чистої» зони класу А у функціону-
ючому стані має підтримуватися в зоні, що безпосередньо оточує
продукцію, і коли на продукцію або відкриту ємкість впливає
навколишнє середовище.
Виробництво стерильної продукції в залежності від способу
досягнення стерильності поділяють (табл. 19.2):
—	на виробництво, що передбачає фінішну стерилізацію, при
якому продукція остаточно стерилізується в герметичній первин-
ній тарі;
—	виробництво, яке здійснюють в асептичних умовах на одно-
му або всіх етапах приготування препарату.
Для досягнення відповідних класів чистоти потрібна така крат-
ність повітрообміну, яка враховує розмір приміщення, кількість
наявного в ньому устаткування та чисельність персоналу.
Для підтвердження класу чистоти зон у функціонуючому ста-
ні необхідно періодично здійснювати мікробіологічний контроль
439
Таблиця 19.2
Приклади операцій, які потрібно виконувати
в зонах різних типів
Тип зони	Операції для продукції, що стерилізується в первинній упаковці	Операції для приготування продукції в асептичних умовах
А	Наповнення продуктом, коли ризик незначний	Приготування і наповнення в асептичних умовах
с	Приготування розчинів, коли ризик незначний, наповнення продуктом	Підготовка розчинів, що мають фільтруватися
П	Приготування розчинів і первинної упаковки для подальшого наповнення	Роботи, пов’язані з підготов- кою первинної упаковки після миття
із використанням методу седиментації на пластини, добору проб
як повітря, так і з поверхонь обладнання (табл. 19.3).
Таблиця 19.3
Рекомендовані межі для підтвердження класу
чистоти при мікроскопічному контролі «чистих» зон
у функціонуючому стані в колонієутворюючих
одиницях (КУО)
Клас	Проба повітря, КУО/м3	Седиментація на пластину (сі = 90 мм), КУО/4 год	Контактні пластини (сі = 55 мм), КУО/пластина	Відбиток 5 пальців у рукавичці, КУО/рукавичка
А	ДО 1	ДО 1	ДО 1	ДО 1
В	10	5	5	5
С	100	50	25	—
П	200	100	50	—
19.2.2.	ВИМОГИ ДО ВИРОБНИЧИХ ПРИМІЩЕНЬ
Виробничі приміщення необхідно проектувати, роз-
ташовувати, пристосовувати, оснащувати, обслуговувати таким
чином, щоб вони відповідали своєму призначенню, забезпечували
можливість проведення ефективного прибирання й експлуатації
для запобігання мікробної і перехресної контамінації, а також
інших чинників, що можуть негативно вплинути на якість про-
дукції.
При проектуванні, будівництві й реконструкції виробничих
приміщень їхнє об’ємно-планувальне вирішення і розташування
440
устаткування мають відповідати вимогам державних будівельних
норм (ДБН) та інших законодавчих актів України.
Приміщення (у тому числі виробничі, склади для зберігання,
санітарно-побутові) мають бути об’єднані в окремі функціонально-
технологічні блоки, а за необхідності — з автономними системами
інженерного забезпечення. Приміщення для виробництва мають
використовуватися суворо за призначенням і бути досить просто-
рими, щоб звести до мінімуму ризик змішування різних лікар-
ських засобів, перехресне забруднення або пропуск однієї зі стадій
технологічного процесу. Вони повинні містити мінімально необхід-
ну для ведення виробничого процесу кількість устаткування.
Приміщення слід розташовувати відповідно до послідовності
технологічного процесу і класів чистоти. Не допускається при-
лягання приміщень класів чистоти А, В, С, В до зовнішніх огоро-
джувальних конструкцій. Приміщення більш високого класу чи-
стоти необхідно розташовувати всередині приміщень більш
низького класу. «Чисті» зони треба проектувати так, щоб запобіг-
ти можливості вільного доступу до них персоналу, який спостері-
гає за процесом або його контролює.
Доступ персоналу і (або) надходження вихідної сировини, ма-
теріалів, напівпродуктів і устаткування в «чисті» приміщення до-
зволяється тільки через повітряні шлюзи, які забезпечуються
подачею стерильного повітря в напрямку «вниз». Різні операції
з підготовки компонентів, приготування продукту і наповнення
посудин мають виконуватися в окремих зонах усередині «чисто-
го» приміщення.
Різні двері повітряних шлюзів не можна відчиняти одночас-
но. Щоб запобігти відчиненню більш ніж одних дверей установ-
люють системи блокування або звукової сигналізації. Суміжні
приміщення з іншими класами чистоти повинні мати різницю
в тискові 10—15 Па. У кожному «чистому» приміщенні має функ-
ціонувати сигнальна система, що попереджує про порушення або
припинення процесу подачі стерильного повітря.
Стіни, підлога, стеля мають бути гладкими, легко очищатися,
а сполучення стін між собою і стін із підлогою повинні мати зао-
круглення радіусом 300 мм, а для надійної герметизації стиків
усіх конструктивних елементів слід використовувати пружні про-
кладки і спеціальні будівельні герметики, що не виділяють пилу.
Стіни «чистих» приміщень можуть покривати пластмасами або
емалями.
У «чистих» зонах усі відкриті поверхні повинні бути гладкими,
непроникними і неушкодженими, щоб звести до мінімуму утворен-
ня і накопичення пилу і мікроорганізмів, а також забезпечити
можливість багаторазового застосування очищувальних і дезінфі-
кувальних засобів. Матеріали, які використовуються при оздоб-
ленні виробничих приміщень, мають бути такими, що не порошать,
441
не горять, легко миються і стійкі до впливу дезінфікувальних ре-
човин. Після завершення технологічних робіт приміщення слід об-
робляти дезінфікувальними засобами й УФ-опроміненням.
До систем комунікацій виробничих приміщень висуваються
також певні вимоги: проектування систем внутрішнього водо-
постачання, каналізації тощо слід виконувати відповідно до дію-
чих норм і правил. Так, трубопроводи мають бути виготовлені
з нержавіючої сталі або інших корозійностійких матеріалів з ура-
хуванням можливості їхньої стерилізації; мати нахил униз для
повного стікання рідини і не містити ділянок, в яких може застою-
ватися рідина, що переміщається. Стаціонарні трубопроводи по-
винні бути чітко марковані з указівкою їхнього вмісту, а за необ-
хідності має бути зазначений напрямок потоку.
Заборонено встановлювати раковини і стоки в зонах класу А/В,
в інших зонах між устаткуванням і раковиною або стоком повин-
ні бути повітряні простори. Підлогові стоки мають бути обладна-
ні сифонами або водяними затворами для запобігання зворотного
потоку.
Приміщення для підготовки до роботи персоналу повинні бути
сконструйовані як повітряні шлюзи і використовуватись таким
чином, щоб забезпечити розподіл різних етапів перевдягання і тим
самим звести до мінімуму можливість забруднення технологічно-
го одягу мікроорганізмами і механічними частинками. У таких
санпропускниках мають знаходитися ємкості, що закриваються,
для використаного технологічного одягу, а також мийні і дезінфі-
кувальні засоби для миття й обробки рук. Остання частина кімна-
ти для перевдягання в оснащеному стані повинна мати той же клас
чистоти, що й зона, в яку вона веде.
Підготовка виробничих приміщень — одне з найважливіших
заходів щодо забезпечення чистоти і зведення до мінімуму меха-
нічних і мікробних забруднень. Під санітарною підготовкою ви-
робничих приміщень мають на увазі комплекс заходів, що скла-
дається з вологого прибирання, дезінфекції й УФ-опромінення,
спрямований на досягнення відповідного класу чистоти. Приби-
рання виробничих приміщень слід проводити щозміни, а гене-
ральне прибирання — один раз у 5—6 днів або негайно на вимогу
бактеріолога.
Дезінфекція приміщень і поверхонь обладнання приводить,
як правило, до зниження мікроорганізмів на 40—60 % від їх по-
чаткового вмісту. При виборі дезінфікувальної речовини необхід-
но враховувати не тільки її бактерицидні властивості і спектр дії,
але й можливу токсичність для людини. Рекомендується під час
прибирання застосовувати 2—6 %-вий розчин водню пероксиду,
1 %-вий розчин дегміну, 0,5 %-вий розчин хлорогексидину бі-
глюконату, розчини рецептури «С4» і «Стериліум» або інші спе-
ціальні дезінфектанти і детергенти. Однак тривале використання
442
якогось дезінфікувального засобу призводить до утворення стій-
ких штамів мікроорганізмів. Тому рекомендують дезінфікуваль-
ний засіб змінювати кожні 10—14 днів або застосовувати декіль-
ка типів.
Мийні та дезінфікувальні засоби, які використовуються в зо-
нах А і В, мають бути стерильними, а для зниження мікробіоло-
гічної контамінації в недоступних місцях може бути використана
фумігація «чистих» зон.
19.2.3.	ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ВИРОБНИЧИХ ПРИМІЩЕНЬ
ЧИСТИМ ПОВІТРЯМ
Повітря виробничих приміщень — потенційне дже-
рело забруднення ліків, тому його очищення є одним із ключових
завдань підготовки виробництва. Рівень чистоти повітря, що зна-
ходиться в приміщенні, визначає клас чистоти.
Для одержання повітря з необхідними характеристиками ма-
ють використовуватись способи, які пройшли валідацію, унесені
в технологічний і технічний регламенти і дозволені за встановле-
ним порядком уповноваженим державним органом.
Для забезпечення виробництва стерильних препаратів знепи-
леним стерильним повітрям використовують як звичайні системи
турбулентної вентиляції, які забезпечують стерильність повітря
в приміщенні, так і системи з ламінарним потоком повітря по
всій площі приміщення або в певних робочих зонах.
При турбулентному потоці очищене повітря містить до 1000
частинок у 1 л, при подачі повітря ламінарним потоком по всьому
об’єму приміщення вміст частинок у повітрі в 100 разів менше.
Приміщення з ламінарним потоком — це такі приміщення,
в яких повітря подається в напрямку до робочої зони через фільт-
ри, що займають усю стіну або стелю, і видаляється через поверх-
ню, протилежну входові повітря.
Розрізняють дві системи: вертикальний ламінарний потік,
при якому повітря рухається в приміщення крізь стелю й вихо-
дить через решітчасту підлогу, та горизонтальний ламінарний
потік, при якому повітря надходить через одну, а виходить через
протилежну перфоровану стінку. Ламінарний потік виносить із
кімнати всі завислі в повітрі частинки, що надходять із будь-
яких джерел (персонал, устаткування та ін.).
У «чистих» приміщеннях має створюватися ламінарний по-
тік. Системи ламінарного повітряного потоку повинні забезпечу-
вати рівномірну швидкість руху повітря: близько 0,30 м/с для
вертикального і близько 0,45 м/с для горизонтального потоків.
Більш точна швидкість повітря залежить від типу використаного
на підприємстві устаткування.
443
а	б
Рис. 19.1. Схеми подачі знепиленого
повітря:
а — турбулентний потік; б — ламінарний
потік
На рис. 19.1 наведені різні
схеми подачі знепиленого пові-
тря у виробниче приміщення.
Очищення припливного пові-
тря, яке подається в приміщен-
ня класу чистоти С, може бути
двоступінчастим, а в приміщен-
ня А і В класу чистоти — лише
триступінчастим. У приміщення
класу В можуть подавати повіт-
ря, очищене фільтрами першого
ступеня.
На І ступені використову-
ють, як правило, осередкові
фільтри попереднього очищен-
ня типу ФЯП, ФЯВ або ФЯУБ,
передфільтри «РКЕГІЬ» і «КОЕІЬ», які очищають (звільняють)
повітря від механічних частинок. їх установлюють на вході в кон-
диціонер або в припливну камеру.
II ступінь підготовки повітря здійснюється фільтрами типу
ФР5, ФПП, «Лайк», а також фільтрами типу «МІІЬТІЗАСК»
і «МІІЬТІСгЬАб» і т. ін., що встановлюються безпосередньо перед
повітророздавальним пристроєм та призначені для тонкої фільт-
рації повітря від бактерій і твердих домішок при концентрації
пилу 0,5 мг/м3.
III ступінь здійснюється стерилізаційними повітряними фільт-
рами різних конструкцій, наприклад «АВЗОЕІЬ», «НЕРА»,
«ЗІІРЕК-ЇІЬРА» (з ефективністю очищення 99,999 995 %), що вста-
новлюють безпосередньо в місці подачі повітря в робочу зону.
Для забезпечення необхідної чистоти повітря в системах «вер-
тикальний ламінарний потік» і «горизонтальний ламінарний по-
тік» у вітчизняній промисловості застосовують фільтрувальні уста-
новки, що складаються з фільтрів попередньої грубої очистки
повітря та фільтра тонкої очистки (рис. 19.2.).
Для остаточної очистки повітря від частинок, що містяться
в ньому, і мікрофлори застосовують фільтр типу «Лаік». Як фільт-
рувальний матеріал у ньому використовується ультратонке волок-
но з перхлоровінілової смоли. Цей матеріал гідрофобний, стійкий
до хімічно агресивних середовищ і може експлуатуватися при тем-
пературі не вище 60 °С і відносній вологості до 100 %. Останнім
часом великого поширення набули високоефективні повітряні
фільтри НЕРА, УЕКА, ІІЬРА.
Очистка витяжного повітря також має здійснюватися через
фільтри тонкої очистки для захисту навколишнього середовища
від можливих шкідливих викидів із виробничих приміщень. Сис-
теми забезпечення повітрям в приміщеннях виробництва бета-
444
Рис. 19.2. Установка для фільтрації
і стерилізації повітря:
1 — фільтр грубої очистки; 2 — вентилятор;
З — фільтр тонкої очистки
лактамних антибіотиків пови-
нні бути цілком ізольованими
від повітряних систем виробни-
цтва інших лікарських засобів.
За необхідності будівля по-
винна мати систему забезпечен-
ня стиснутим повітрям, азотом
тощо, а також технологічну
схему їх розподілу по всіх ви-
робничих приміщеннях, де це
потрібно. Для очистки стисну-
того повітря й інших газів мо-
, жуть бути використані фільтри
типу ФЕП із фторопластовою
фільтрувальною перегородкою.
Надійні й економічні в експлу-
атації фільтри Аєгуєпі 50 фір-
ми «МіПіроге» призначені для стерильної фільтрації повітряних
і газових потоків малого масштабу. Гідрофобна поліпропіленова
мембрана Аєгуєпі фільтра Оріісар 0,2 мкм призначена для сте-
рильної фільтрації газів або рідин, що не містять воду. Патронні
фільтри Оріісар із мембраною Вигароге із полівініліденфториду
видаляють забруднення частинками найменших розмірів (нижче
0,1 мкм), а фільтри типу Оріізеаі стерилізують повітряні або газо-
ві потоки у ферментерах, біореакторах, ліофілізаторах, стериліза-
торах, стерильних газових процесах.
Усередині приміщення додатково можуть установлюватися
пересувні рециркуляційні повітроочисники ПОПР-0,9 і ПОПР-1,5,
які забезпечують швидку й ефективну очистку повітря завдяки
його механічній фільтрації через фільтр з ультратонких волокон
і ультрафіолетової радіації. Повітроочисники можуть використо-
вуватися під час роботи, тому що не впливають на персонал і не
викликають неприємних відчуттів.
Для створення «надчистих» приміщень або окремих зон усе-
редині їх розміщується спеціальний блок, в який подається авто-
номно ламінарний потік стерильного повітря.
Вітчизняна промисловість випускає «чисті» камери типу
М 825.000.000, призначені для виконання робіт у стерильному
мікрокліматі. Конструктивні особливості камери дозволяють ство-
рювати з елементів камери блоки будь-якої довжини, можливе
використання фільтрувальної комірки як самостійного пилозахи-
сного пристрою, підвішеного над робочою зоною. Знепилений мік-
роклімат в камері досягається завдяки безперервному продуванню
робочого об’єму камери вертикальним ламінарним потоком зне-
пиленого повітря.
445
19.2.4.	ВИМОГИ, ПОСТАВЛЕНІ ДО ПЕРСОНАЛУ
І СПЕЦОДЯГУ
Оснащення виробництва системами з ламінарним
потоком і подача в приміщення чистого й стерильного повітря ще
не вирішують проблеми чистого повітря, тому що працюючий
у приміщенні персонал також є активним джерелом забруднен-
ня. Тому в «чистих» виробничих приміщеннях під час роботи має
перебувати мінімальна кількість робітників, передбачена відпо-
відними інструкціями. Персонал повинен чітко знати свої інди-
відуальні обов’язки і бути ознайомленим із правилами НВП на
своїй ділянці роботи.
Протягом однієї хвилини людина, не рухаючись, виділяє
100 тис. частинок. Ця цифра зростає до 10 млн під час інтенсив-
ної роботи. Середня кількість мікроорганізмів, що виділяються
людиною за 1 хв, досягає 1500—3000. Тому захист ліків від за-
бруднень, джерелом яких служить людина, є однією з основних
проблем технологічної гігієни; і вирішується вона, як правило,
завдяки особистій гігієні співробітників і використанню техноло-
гічного одягу.
Персонал, що входить у виробниче приміщення, повинен бути
одягненим у спеціальний одяг, який відповідає виконуваній ви-
робничій операцій. Технологічний одяг персоналу має відповіда-
ти класу чистоти тієї зони, в якій він працює, тобто максимально
захищати продукт виробництва від частинок, що виділяються
людиною.
До персоналу і технологічного одягу, призначеного для зон
різних типів, висуваються такі вимоги:
Клас чистоти В. Голова має бути покритою. Слід одягти за-
хисний костюм загального призначення з відповідним взуттям
або бахілами.
Клас чистоти С. Голова покрита. Костюм із штаньми (суціль-
ний або із двох частин), що щільно облягає зап’ястя, із високим
коміром і відповідним взуттям або бахілами. Одяг і взуття не
повинні виділяти ворс або частинки.
У приміщеннях класу чистоти А/В слід носити стерильний
брючний костюм або комбінезон, головний убір, бахіли, маску,
ґумові або пластикові рукавички. Якщо це можливо, то слід ви-
користовувати одноразовий або спеціалізований технологічний одяг
і взуття з мінімальним ворсовиділенням і пилемісткістю. Нижня
частина штанів має бути захованою всередину бахіл, а рукави —
у рукавички. Головний убір повинен повністю закривати волосся
і бути вставленим у комір костюма.
Важливе значення має тканина, з якої виготовляється техно-
логічний одяг. Вона повинна мати мінімальні ворсовиділення, пи-
лемісткість, пилепроникність, а також повітропроникність — не
446
нижче 300 м3/(м2*с), гігроскопічність — не менше 7 %, не нако-
пичувати електростатичний заряд. За кордоном для технологіч-
ного одягу використовують тканини з поліестерних, поліпропі-
ленових або поліалкідних волокон, у нас — тканину з лавсану
і бавовни (артикул 82138).
Багато важить і частота зміни одягу, що залежить від кліма-
тичних умов і пори року. За наявністю кондиційного повітря одяг
рекомендується міняти не рідше 1 разу на день, а захисну мас-
ку — кожні 2 год. Ґумові рукавички міняють після кожного кон-
такту зі шкірою обличчя, а також у будь-якому разі, коли виник-
ла небезпека їх забруднення.
До працівників у «чистих» зонах висуваються жорсткі вимоги
відносно їх особистої гігієни та чистоти. У «чистих» приміщен-
нях забороняється носити наручні годинники, ювелірні вироби,
косметику.
Весь персонал (включаючи зайнятих складанням і технічним
обслуговуванням), працюючий у «чистих» зонах, має проходити
систематичне навчання щодо правильного виробництва стериль-
них продуктів, гігієни й основ мікробіології.
19.2.5.	ВИМОГИ ДО ТЕХНОЛОГІЧНОГО ПРОЦЕСУ
Виробництво стерильних лікарських засобів здійсню-
ється за методиками, чітко викладеними у технологічних регла-
ментах і виробничих інструкціях, з урахуванням принципів і пра-
вил належної виробничої практики, як необхідна умова для
отримання готової продукції потрібної якості відповідно до реєст-
раційної та ліцензійної документації.
Не допускається виготовляти різні лікарські засоби одночасно
або послідовно в тому самому приміщенні за винятком тих випад-
ків, коли відсутні ризик перехресної контамінації, а також мож-
ливість змішування та переплутування різних видів вихідної си-
ровини, напівпродуктів, матеріалів, проміжної і готової продукції.
Контроль у процесі виробництва, що здійснюється у виробни-
чих приміщеннях, не повинен впливати негативно на технологіч-
ний процес і якість продукції.
На всіх стадіях технологічного процесу, включаючи стадії, що
передують стерилізації, необхідно проводити заходи, які зводять
до мінімуму мікробну контамінацію.
Проміжки часу між початком приготування розчинів і їх сте-
рилізацією або стерилізаційною фільтрацією повинні бути міні-
мальними і мати обмеження (ліміти) у часі, установлені в процесі
валідації.
Препарати, що містять живі мікроорганізми, забороняється
виготовляти і фасувати в приміщеннях, призначених для вироб-
ництва інших лікарських засобів.
447
Джерела води, устаткування для обробки води й оброблену
воду потрібно регулярно контролювати на хімічну й мікробіоло-
гічну контамінацію, а також за необхідності на контамінацію
ендотоксинами, щоб якість води відповідала вимогам норматив-
но-технічної документації.
Будь-який газ, що контактує під час технологічного процесу
з розчинами або іншою проміжною продукцією, має пройти сте-
рилізаційне фільтрування.
Матеріали, яким властиве утворення волокон з їхнім можли-
вим викидом у навколишнє середовище, як правило, не повинні
застосовуватися в «чистих» приміщеннях; а при здійсненні тех-
нологічного процесу в асептичних умовах їх використання повні-
стю забороняється.
Після стадій (операцій) остаточного очищення первинної упа-
ковки й обладнання при подальшому проведенні технологічного
процесу вони мають використовуватися таким чином, щоб не від-
бувалася їхня повторна контамінація.
Ефективність будь-яких нових методик, заміни обладнання та
способів проведення технологічного процесу повинна підтверджу-
ватися при валідації, яку регулярно повторюють за розробленими
графіками.
При виробництві продукції, що стерилізується в первинній
упаковці, підготовку вихідної сировини і первинної упаковки,
а також готування багатьох видів лікарських засобів необхідно
проводити в «чистих» зонах з класом чистоти не нижче П, щоб
забезпечити досить низький рівень ризику контамінації частин-
ками і мікроорганізмами, який вимагається для фільтрації і сте-
рилізації. Якщо мікробна контамінація становить особливий ри-
зик для продукції (наприклад, коли вона є прекрасним живильним
середовищем для росту мікроорганізмів, або до стерилізації про-
ходить досить тривалий період часу), то її виробництво має відбу-
ватися в зоні з класом чистоти С.
Фасовка продукції в первинну упаковку перед остаточною сте-
рилізацією повинна здійснюватися в зоні з класом чистоти не
менше С.
Якщо існує підвищений ризик контамінації продукції з нав-
колишнього середовища (наприклад, наповнення первинної упа-
ковки відбувається повільно або первинна упаковка має широке
горло, або заповнена первинна упаковка знаходиться відкритою
більше декількох секунд перед герметизацією), фасування прово-
дять в зоні з класом чистоти А і навколишнім середовищем не
менше класу С.
Суспензії, емульсії та мазі необхідно виготовляти і фасувати
перед остаточною стерилізацією в приміщеннях з якістю повітря,
що відповідає класу чистоти С.
У виробництві продукції, отримуваної в асептичних умовах,
вимита первинна упаковка повинна знаходитися в «чистій» зоні
448
з навколишнім середовищем не менше класу чистоти В. Обробка
стерильної вихідної сировини і первинної упаковки, якщо в по-
дальшому не передбачена стерилізація або стерилізаційна фільт-
рація, мають здійснюватися в робочій зоні з класом чистоти А
і навколишнім середовищем класу чистоти В.
Приготування розчинів, що під час технологічного процесу
підлягають стерилізаційній фільтрації, проводять в навколишньо-
му середовищі з класом чистоти С. Якщо стерилізаційна фільтра-
ція розчинів не передбачена, обробку вихідної сировини і продук-
ції проводять в зоні з класом чистоти А при класі чистоти
В навколишнього середовища.
Технологічні операції з приготування і фасування продукції
в асептичних умовах повинні здійснюватися на робочому місці
з класом чистоти А при класі чистоти В навколишнього середо-
вища.
Передача (транспортування) не повністю закупорених первин-
них упаковок із продукцією, наприклад ліофілізованого, повинна
до завершення процесу закупорювання проводитись або в зоні
з класом чистоти А, або в герметичних передавальних пристроях
у навколишньому середовищі з класом чистоти В.
Приготування і фасування стерильних суспензій, емудьсій,
мазей і кремів мають проводитися в робочій зоні з класом чисто-
ти А, коли їх приготування відбувається у відкритих ємкостях
і не передбачена подальша стерилізаційна фільтрація.
Останнім часом намітилася тенденція до створення локальних
«чистих» зон завдяки використанню новітніх технологій і облад-
нання, що зводять до мінімуму або виключають присутність персо-
налу у виробничих приміщеннях (наприклад, повністю замкнуті
й автоматизовані системи).
Використання ізолюючих технологій зменшує потребу в при-
сутності людини у виробничих зонах, у результаті чого значно
снижується ризик мікробної контамінації продукції, виробленої
в асептичних умовах, із навколишнього середовища. Ізолюючі
технології передбачають використання різних типів герметизова-
них систем, модулів, ізоляторів тощо, що включають Спеціальні
передавальні пристрої і навіть устаткування для стерилізації. Ізо-
лятор і навколишнє його середовище мають бути спроектовані
таким чином, щоб у відповідних робочих зонах досягалася необ-
хідна якість повітря.
19.2.6.	ВИМОГИ ДО ТЕХНОЛОГІЧНОГО ОБЛАДНАННЯ
Для створення умов, що запобігають можливому мі-
кробному обсіменінню ПЛЗ, важливе значення має обладнання,
яке реалізує технологічні процеси і визначає низку вимог до конст-
рукції, вибору форм, матеріалів і покриття його деталей.
449
Виробниче обладнання не повинне негативно впливати на якість
продукції. Частини або поверхні устаткування, що контактують
з продукцією, виготовляються з матеріалів, які не вступають з
нею в реакцію, не мають абсорбційних властивостей і не виділя-
ють речовин в такій кількості, щоб це могло вплинути на якість
продукції.
Обладнання, яке використовується для роботи в «чистих» при-
міщеннях, має бути сконструйованим і розміщеним таким чи-
ном, щоб його експлуатацію, обслуговування та ремонт можна
було б проводити за межами «чистих» зон. Воно також повинно
мати реєструючі пристрої для контролю параметрів процесу.
Для уникнення забруднення ін’єкційних препаратів у процесі
їх виробництва необхідно, щоб використане обладнання мало гладкі
обтічні поверхні без виступів, ґрат і щілин, де можливе скупчен-
ня пилу, з відповідними аеродинамічними властивостями, що
виключають утворення турбулентних потоків повітря.
Одним із шляхів вирішення цих завдань є застосування сучас-
них автоматичних ліній ампулування ін’єкційних препаратів. Такі
потоково-автоматичні лінії мають очевидні переваги над устатку-
ванням, призначеним для виконання тільки однієї якоїсь опера-
ції. Використання автоматичних ліній дозволяє практично повні-
стю виключити фізичну працю людини через застосування
приладів, автоматів і машин, об’єднаних автоматичним засобом
транспортування предметів праці й автоматизації всього виробни-
чого процесу.
Останнім часом у всьому світі намітилася тенденція до обме-
женого об’єму зон з очищеним повітрям. Зменшення об’єму зон
очищення не тільки підвищує якість оброблюваного повітря, але
й найбільш доцільне з економічної точки зору. Тому проектанти
обладнання пішли шляхом створення спеціальних умов у самому
устаткуванні. Це дозволяє створити особливу чистоту в обмеже-
ному об’ємі, безпосередньо в зоні обробки матеріалу, унаслідок
чого зберігаються санітарно-гігієнічні умови у всьому виробничо-
му приміщенні. Ізолювання зон розфасовки ін’єкційних розчинів
від обслуговуючого персоналу, основного джерела механічних
і мікробних забруднень, вирішується через застосування різних
типів ізоляторів і спеціальних передавальних пристроїв.
Передача вихідної сировини та матеріалів усередину і назовні
виробничих зон є одним із найбільше серйозних джерел контамі-
нації. Тому конструкції передавальних пристроїв можуть варіювати
від пристроїв з одинарними або подвійними дверима до повністю
герметизованних систем із зоною їх стерилізації (стерилізаційний
тунель).
Ізолятори можуть бути введені в роботу тільки після відповід-
ної валідації, яка має враховувати всі критичні чинники ізолюю-
чої технології (наприклад, якість повітря всередині і назовні ізо-
лятора, технології передачі й цілісність ізолятора).
450
19.2.7.	ВИМОГИ ДО КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ
Кожне підприємство-виробник повинне мати незале-
жну службу контролю якості і контрольну (дослідну) лаборато-
рію, штат і оснащення якої дозволяють проводити всі необхідні
дослідження. Така лабораторія має бути відокремленою від вироб-
ничих приміщень та інших лабораторій (біологічної, мікробіоло-
гічної тощо).
Під час технологічного процесу виробництва ПЛЗ обов’язково
проводять проміжний (постадійний) контроль якості, тобто після
кожної технологічної стадії (операції) проводиться бракераж ам-
пул, флаконів, гнучких контейнерів тощо, що не відповідають
зазначеним вимогам. Так, після розчинення (ізотонізацїї, стабілі-
зації і т. под.) лікарської речовини контролюється якісний і кіль-
кісний склад, рН розчину, густина і т. ін.; після операції напов-
нення перевіряється вибірково об’єм наповнення посудин тощо.
Сировина, що надійшла, матеріали, напівпродукти, а також
виготовлена проміжна або готова продукція відразу ж після над-
ходження або закінчення технологічного процесу до ухвалення
рішення про можливе подальше використання повинні перебува-
ти в карантині. Готова продукція не допускається до реалізації
доти, доки її якість не буде визнана задовільною.
Рідкі лікарські засоби для парентерального застосування за-
звичай контролюються за такими показниками якості: опис, іден-
тифікація, прозорість, забарвленість, рН, супутні домішки, об’єм,
стерильність, пірогени, аномальна токсичність, механічні вклю-
чення, кількісне визначення діючих речовин, антимікробних кон-
сервантів і органічних розчинників.
Методи оцінки якості парентеральних лікарських засобів за
перерахованими параметрами подані в ДФУ і будуть описані далі.
Таким чином, важливими питаннями для всіх видів лікар-
ських засобів парентерального призначення є якнайшвидше впро-
вадження і точне дотримання належних правил виробництва, які
забезпечують захист стерильної продукції від різного роду забруд-
нень, що гарантує високу якість вітчизняної фармацевтичної про-
дукції.
19.3.	ПРОМИСЛОВЕ ВИРОБНИЦТВО
ПЕРВИННИХ УПАКОВОК ДЛЯ СТЕРИЛЬНОЇ
ПРОДУКЦІЇ
Завданням кожного фармацевтичного підприємства
є приготування в оптимальних умовах високоякісних фармацев-
тичних препаратів і надійна доставка їх до споживача. При цьому
нарівні з жорсткими вимогами до виробництва стерильної продук-
451
ції такі ж вимоги мають висуватися як до первинної упаковки,
так і до пакувальних засобів і матеріалів, які контактують з пре-
паратом.
Парентеральні лікарські засоби заводського виробництва ви-
пускаються в ємкостях зі скла (ампули, флакони, карпули), про-
зорих пластмасових упаковках із полімерних матеріалів (флако-
ни, піприц-ампули, гнучкі контейнери).
Контейнери для ПЛЗ поділяють на дві групи:
—	однодозові, що містять певну кількість препарату, призна-
чену для одноразової ін’єкції;
—	багатодозові, що забезпечують можливість багаторазового
відбору із посудини певної кількості препарату, уміщеного в ній,
без порушення стерильності.
Об’єм ін’єкційного лікарського засобу в однодозовому контей-
нері повинен бути достатнім для відбору і введення номінальної
дози при застосуванні звичайного методу введення.
Багатодозові водні ін’єкційні лікарські засоби містять відпо-
відний антимікробний консервант у необхідній концентрації, за
винятком препаратів, що мають відповідні антимікробні власти-
вості. При випускові препарату для парентерального введення на
багатодозовому контейнері необхідно зазначати запобіжні заходи
щодо його введення й особливо зберігання між відборами доз.
До одноразових первинних упаковок належить шприц-ампу-
ла — тюбик з полімерних матеріалів з ін’єкційною голкою, захи-
щеною ковпачком. Прикладом багатодозових посудин є флакони
місткістю' від 5 до 500 мл, виготовлені зі скла або полімерних
матеріалів. Перспективними посудинами для інфузійних розчи-
нів є гнучкі контейнери, виготовлені з полівінілхлориду (ПВХ),
що являють собою прозорі полімерні пакети, термозаварені по
периметру.
Найбільш поширеним представником одноразової посудини є
ампула.
19.3.1. АМПУЛИ ЯК ВМІСТИЛИЩЕ
ДЛЯ ІН’ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ
Ампули — це скляні посудини різної місткості (1; 2;
3; 5; 10; 20 і 50 мл) і форми, що складається із розширеної части-
ни — корпусу (пульки), куди вміщуються лікарські речовини
(у розчині або іншому стані) і 1—2 капілярів («стебел»), які слу-
жать для наповнення й спорожнення ампул. Капіляри можуть
бути рівними або з перебивкою.
Перебивна на капілярі перешкоджає потраплянню розчину
у верхню його частину при запаюванні і поліпшує умови роз-
криття ампул перед ін’єкцією. Повідомленням 0712.1—98 про
452
зміну ТУ У 480945-005—96 уведені нові ампули з кольоровим кіль-
цем зламу.
На поверхні й у товщі скла ампул не допускаються: продавлю-
вані і непродавлювані (шириною понад 0,1 мм) капіляри; звили-
ни, відчутні на дотик; склоподібні включення, супроводжувані
внутрішніми напругами; відколи; посічки; сторонні включення.
Ампули мають відповідати формі і геометричним розмірам,
зазначеним у НТД і комплекті технічної документації, затвер-
дженої за встановленим порядком.
Відхилення від округлості ампул, зумовлене різницею двох
взаємно перпендикулярних діаметрів, не повинне перевищувати
граничних відхилень на діаметр.
Ампули виробляють, як правило, з безбарвного скла, іноді —
із жовтого і дуже рідко з кольорового. Зазвичай виготовляють
ампули з плоским денцем, хоча з технологічних причин денце
ампули має бути увігнутим усередину. Це забезпечує стійкість
ампули й можливість осадити в цій «канавці» осколки скла, які
утворюються при розкритті. Дно повинно забезпечувати стійкість
порожньої ампули з обрізаним стеблом на горизонтальній площи-
ні. Допускається увігнутість дна ампул не більше 2,0 мм.
У нашій країні випускаються ампули шприцевого і вакуумно-
го наповнення з різним маркуванням.
Ампули вакуумного наповнення:
ВПВ — вакуумного наповнення з перебивною відкриті;
ВВ — вакуумного наповнення без перебивки відкриті;
Ампули шприцевого наповнення:
ІП-В — шприцевого наповнення відкриті;
ІП-С — шприцевого наповнення з розтрубом відкриті;
С	— спарені;
Г	— для гліцерину.
Поряд із літерним позначенням указується місткість ампул,
марка скла і номер нормативно-технічної документації (стандар-
ту). За якістю і розмірами ампули мають відповідати вимогам
ТУ У 480945-005—96 або ОСТу 64-2-485—85.
Приклад позначення ампули типу ІП номінальної місткості
1,0 мл форми В без кольорового кільця зламу зі скла марки УСП-1:
ампула ІП-1В УСП-1 ТУ У 480945-005—96.
Приклад позначення ампули типу ІП номінальної місткості
1,0 мл форми В з кольоровим кільцем зламу зі скла марки УСП-1:
ампула ІП-1В КЗ УСП-1 ТУ У 480945-005—96.
Фармацевтичні підприємства можуть користуватися готовими
ампулами, виготовленими скляними заводами, або виробляти їх
самі на склодувних дільницях, що діють при ампульному цехові.
453
Скло для стерильної продукції. Одержання,
технічні вимоги
Скло — це твердий розчин, отриманий у результаті
охолодження розплавленої суміші силікатів, оксидів металів і де-
яких солей. До складу скла входять різні оксиди: 8іО2, Ма2О,
СаО, М&О, В2О3, А12О3 та ін. Серед видів неорганічного скла (бо-
росилікатне, боратне та ін.) велика роль у практиці належить склу,
сплавленому на основі кремнезему,— силікатному склу. Уводячи
до його складу певні оксиди, одержують скло із заздалегідь зада-
ними фізико-хімічними властивостями. Найбільш простий склад
має скло, отримане розплавленням кварцового піску (95—98 %
силіцію діоксиду) до утворення склоподібної маси, з якої виго-
товляють так званий кварцовий посуд, що має велику термічну
і хімічну стійкість.
Однак виготовити і запаяти ампулу з кварцового скла немож-
ливо через його високу температуру плавлення (1550—1800 °С).
Тому для зниження температури плавлення до складу скла дода-
ють оксиди металів, уведення яких зменшує його хімічну стій-
кість. Для підвищення хімічної стійкості до складу скла вводять
оксиди бору й алюмінію. Додавання до складу скла магнію окси-
ду набагато збільшує його термічну стійкість. Регулювання вміс-
ту бору, алюмінію і магнію оксидів підвищує ударну міцність
і знижує крихкість скла. Змінюючи склад компонентів і їх кон-
центрацію, можна одержати скло із заданими властивостями.
До ампульного скла висувають такі вимоги: безбарвність
і прозорість — для контролю на відсутність механічних вклю-
чень і можливості виявлення ознак псування розчину; легкоплав-
кість — для здійснення якісної запайки ампул; водостійкість;
механічна міцність — для витримування навантажень при оброб-
ці ампул у процесі виробництва, транспортуванні та зберіганні
(ця вимога має поєднуватися з необхідною крихкістю скла для
легкого розкривання капіляра ампул); термічна стійкість — здат-
ність скла не руйнуватися при різких коливаннях температури,
зокрема, при стерилізації; хімічна стійкість, яка гарантує не-
змінність складу всіх компонентів препарату; питома поверхня
контакту розчину зі склом — чим більша ця величина, тим біль-
шою повинна бути хімічна стійкість скла.
Хімічна стійкість скла
Хімічна стійкість характеризує опірність скла руйнів-
ної дії агресивних середовищ.
Присутність катіонів лужних металів викликає розпушення
тетраедричних кристалічних ґраток, зниження в’язкості і темпе-
ратури його плавлення. Іони цих металів у склі зв’язані між со-
454
бою відносно слабко і тому мають значну рухливість. Скло як
складний сплав при тривалому контакті з водою або водними роз-
чинами (особливо при нагріванні) виділяє зі своєї поверхні окремі
складові частини, тобто піддається процесу вилужування або роз-
чиненню верхнього шару скла.
Вилужування — це перехід із структури скла переважно ок-
сидів лужних і лужноземельних металів у водний розчин завдяки
своїй високій рухливості порівняно з високим зарядом чотирива-
лентного силіцію. При більш глибоких процесах вилужування іони
лужних металів легко переміщуються з внутрішніх шарів скла на
місце іонів, що вступили в реакцію.
Механізм взаємодії розчину з поверхнею ампул можна показати
таким чином: на поверхні скла завжди є шар, насичений іонами
лужних і лужноземельних металів. При контакті слабокислих
і нейтральних розчинів шар адсорбує іони гідрогену, а в розчин пе-
реходять іони металів, які змінюють рН середовища. У результаті
утворюється гелева плівка силікатної кислоти, товщина якої
поступово збільшується, що ускладнює вихід іонів металів із
внутрішніх шарів скла. У зв’язку з цим процес вилужування, що
почався швидко, поступово згасає і припиняється приблизно через
8 місяців.
Під дією лужних розчинів плівка не утворюється, а розчиня-
ється поверхневий шар скла з розривом зв’язку 8і—О—8і і утво-
ренням груп 8і—О—Ма. Унаслідок цього поверхневий шар скла
повністю переходить у розчин, піддається гідролізу і призводить
до зміни рН розчину.
Важливо також враховувати питому поверхню контакту роз-
чину зі склом ампули. Так, у маломістких ампулах вона більша,
тому їхня хімічна стійкість має бути більш високою.
При цьому явищі стає можливим:
—	випадання вільних основ алкалоїдів із їхніх солей;
—	осадження речовин із колоїдних розчинів у результаті змі-
ни рН;
—	осадження гідрооксидів або оксидів металів з їхніх солей;
—	гідроліз естерів, глікозидів і алкалоїдів, що мають естерну
будову (атропін, скополамін тощо);
—	оптична ізомеризація активних речовин з утворенням фізіо-
логічно неактивних ізомерів, наприклад алкалоїдів ріжок;
	— окиснення речовин, чутливих до дії оксигену в нейтрально-
му або слаболужному середовищі, наприклад морфіну, адреналі-
ну тощо.
Вилужування зі скла іонів кальцію може призвести до утворен-
ня осадів важкорозчинних кальцієвих солей. Таке явище спосте-
рігається в розчинах, що містять фосфати (у разі використання
буферів) або кислий сульфіт, натрію піросульфіт (додані інгібіто-
455
ри окиснення). В останньому випадку після окиснення іонів суль-
фіту до сульфату утворюються кристали гіпсу.
Відомі випадки виділення чистого кремнезему у вигляді кри-
сталів і лусочок.
Найчастіше появляються новоутворення при ампулуванні со-
лей магнію, коли в осад випадають нерозчинні солі силікатів маг-
нію. У зв’язку з цим для водних розчинів алкалоїдів та інших
нестійких лікарських речовин потрібні ампули з нейтрального
скла. Для масляних розчинів можна використовувати ампули
з лужного скла.
Хімічну стійкість внутрішньої поверхні ампул можна підви-
щити, змінивши її поверхневу структуру. Під дією на скло водя-
ної пари або сульфуру діоксиду і водяної пари при підвищеній
температурі на склі утворюється шар натрію сульфату, а іони на-
трію в склі частково заміняються водневими іонами. Збагачений
Н-іонами, шар має підвищену механічну міцність і утруднює по-
дальшу дифузію іонів лужних металів. Однак такі шари мають
невелику товщину і при тривалому зберіганні препарату в ампулі
процес виділення лугу може відновитися.
Найчастіше застосовується спосіб обробки поверхні ампул си-
ліконами. Силікони — це силіційорганічні сполуки такої будови:
СН,	СН,	СН,	СН,
| о	। О	[ о	। о
СН, — 8і — О — 8і — О — 8і — О... — 8і — СН,
III і 3
СН,	СН,	СН,	СН,
ооо	о
Окремі ланцюжки можуть з’єднуватися оксигенними містка-
ми, створюючи двомірні і тримірні полімерні ґратки. Характер-
ною особливістю силіконів є їх хімічна нейтральність і фізіоло-
гічна нешкідливість.
У фармацевтичній промисловості використовують для покриття
скла готові полімери у вигляді розчинів або емульсій. При зану-
ренні очищеного скла в 0,5—2 %-вий розчин силіконового масла
в органічному розчиннику або в емульсію силіконового масла,
розведеною водою в співвідношенні 1 : 50—1 : 10 000, відбуваєть-
ся абсорбція молекул масла на поверхні скла. Для одержання міц-
ної плівки посудини нагрівають протягом 3—4 год при темпера-
турі 250 °С або ЗО хв при температурі 300—350 °С. Найпростіший
спосіб — обробка ампул водною емульсією силікону з подальшим
висушуванням протягом 1 — 2 год при 240 °С.
Силікони здатні покривати скло плівкою товщиною 6 • 10 ~7 мм,
оброблена поверхня стає гідрофобною, міцність виробу підвищу-
456
ється. Поряд із позитивними ознаками силіконування скляних
виробів є і негативні. Силіконова плівка дещо знижує міграцію
лугу зі скла, але не забезпечує достатнього захисту скла від коро-
зії. За допомогою силікону не можна запобігти корозії низькосорт-
ного скла, тому що одночасно зі склом піддається впливу середо-
вища і тонка силіконова плівка. При запайці капілярів можлива
руйнація плівки силікону, що може призвести до утворення в ін’єк-
ційному розчині суспензії.
Існують й інші шляхи усунення процесу вилужування:
—	використання неводних розчинників;
—	роздільне ампулування лікарської речовини і розчинника;
—	зневоднювання препаратів;
—	заміна скла іншими матеріалами.
Однак силіконізовані і пластмасові ампули до цього часу не
знайшли широкого застосування в нашій країні.
Таким чином, перелічені вище чинники впливають на ста-
більність ін’єкційних розчинів і мають ураховуватися при вибо-
рі первинної упаковки.
Класи й марки ампульного скла
Залежно від якісного і кількісного складу, а також
отриманих властивостей нині розрізняють два класи і декілька
марок скла, що використовується у виробництві ін’єкційних лі-
карських форм. Склад деяких марок ампульного скла наведений
в табл. 19.4.
Таблиця 19.4
Марки і склад ампульного скла
Марка скла	Склад скла, % від маси								
	О ю о" +1 Є4 О Й	А12О3 ±0,20	В2О3 ±0,25	і СаО± +М£О ±0,30	Ха2О ±0,25	К2О ±0,20	Ее3О3 ±0,30	МпО2 ±0,50	ВаО ±0,20
НС-З	72,80	4,50	6,0	6,90	8,10	1,70	—	—	—
НС-1	73,00	4,50	4,00	8,00	8,50	2,0	—		—
СНС-1	67,00	4,10	5,20	6,30	7,50	2,0	2,90	5,0	—
НС-2 НС-2А	73,00	3,5	2,50	8,00	11,00	2,0	—	—	—
АБ-1	73,00	3,0	—	9,50	13,50	1,0	—	—	—
ХТ	74,00	5,0	8,00	1,20	5,00	2,80	—	—	4,0
ХТ-1	72,00	6,0	10,50	0,80	6,70	1,80	—	—	2,20
457
До вітчизняних марок (сортів) ампульного скла належать НС —
нейтральне й АБ — безборне скло. Ампульне скло марки НС-3
є найбільш хімічно стійким із нейтральних стекол завдяки вели-
кій кількості бору оксиду (6 %). Це скло використовується для
виготовлення ампул і флаконів для розчинів речовин, що підда-
ються гідролізу, окиснюванню тощо (наприклад розчини солей
алкалоїдів). Нейтральне скло марки НС-1 містить більшу кіль-
кість бору оксиду і меншу натрію оксиду порівняно з марками
НС-2 і НС-2А і використовується для ампулування лікарських
речовин, менш чутливих до лугів (розчини натрію хлориду, маг-
нію сульфату, кальцію хлориду тощо). Нейтральне скло марок
НС-2 і НС-2А в наш час використовуються в основному для виго-
товлення флаконів для крові та інфузійних препаратів. Безборне
ампульне скло марки АБ-1 є лужнйм і використовується для ви-
готовлення ампул і флаконів, в які поміщають стійкі в масляних
розчинах речовини, тому при цьому вилужування практично не
відбувається.
Для порівняння в таблицю включені деякі інші марки скла:
СНС-1 — світлозахисне нейтральне скло для виготовлення ампул
із розчинами світлочутливих речовин; ХТ і ХТ-1 — термічно і хі-
мічно стійке скло, що використовується для виготовлення шпри-
ців «Рекорд».
З 1996 року в Україні введена нова марка скла медичного для
виготовлення ампул — УСП-1 (ТУ У 480945—2002), що відпові-
дає першому класу.
Визначення основних показників ампульного скла
Якість ампульного скла у фармацевтичній практиці
оцінюють за такими параметрами:
—	візуальний контроль;
—	водостійкість;
—	лугостійкість;
—	залишкові напруги;
—	термічна стійкість;
—	хімічна стійкість;
—	світлозахисні властивості (для марки СНС-1).
Для ампул марки УСП-1 уведені додаткові вимоги:
—	сила зламу ампул із кольоровим кільцем;
—	радіальне биття стебла ампул;
. — відхилення від округлості ампул.
Основні фізико-хімічні властивості ампульного скла мають
відповідати вимогам, зазначеним у ТУ У 480945-005—96.
Водостійкість. Три проби, взяті з 300 г здрібненого скла масою
по 11,0 г, знежирюють етанолом та ацетоном і сушать при темпе-
ратурі 140 °С. Три точні наважки по 10,0 г поміщають у колби
458
з 50 мл свіжоперевареної води очищеної з вихідним значенням
рН = 5,5. Колби закривають і стерилізують ЗО хв при температу-
рі 121 °С і тискові 0,10—0,11 мПа. Після охолодження їх вміст
титрують розчином 0,02 моль/л кислоти хлороводневої в присут-
ності метилового червоного до перетворення забарвлення розчину
від жовтого кольору до оранжевого. Водостійкість скла X, мл/г,
обчислюють за формулою:
V- У1-у2
тп
де — об’єм розчину кислоти хлороводневої, витрачений на тит-
рування досліджуваного розчину, мл;
У2 — середній об’єм розчину кислоти хлороводневої, витраче-
ний на титрування кожного з двох контрольних дослі-
дів, мл;
т — маса скла, г.
Лугостійкість. Метод ґрунтується на впливі суміші рівних
об’ємів розчину 0,5 моль/л натрію карбонату і розчину 0,1 моль/л
натрію гідрокарбонату на зразки скла площею 0,10—0,15 дм2 при
кип’ятінні протягом 3 год. Перед випробуванням і після дії луж-
них розчинів зразки миють, висушують при температурі 140 °С
до сталої маси і зважую’гь.
Лугостійкість скла X, мг/дм2, розраховують за формулою:
х = т-тх
8	’
де т — маса зразка до обробки, мг;
т1 — маса зразка після дії лугів, мг;
5	— площа поверхні зразка, дм2.
Залишкові напруги. Чим різкіше охолодження, тим більш
значний температурний перепад усередині скла і тим більшими
будуть сили розтягу в поверхневих і сили стиску у внутрішніх
шарах стінок ампул. При швидкому нагріванні ампул, навпаки,
у зовнішніх шарах стінок виникають сили стиску, а у внутріш-
ніх — сили розтягу. Опір скла стискові в багато разів вищий від
опору його розтягові. Тому ампули, як і інші скляні вироби, більш
термостійкі при швидкому нагріванні, ніж при швидкому охоло-
дженні.
Напруги, що залишилися в склі після охолодження, назива-
ються залишковими; якщо напруги зникають, то їх називають
тимчасовими. Залишкові напруги здебільшого і визначають тер-
мічну стійкість ампул або флаконів.
Напруги утворюються при виготовленні ампул завдяки нерів-
номірному нагріванню різних ділянок дроту. Залишкові напруги
459
визначають поляризаційно-оптичним методом за різницею прохо-
дження променів у досліджуваному зразку, якщо він має залиш-
кову напругу, за допомогою полярископа-поляриметра ПКС-125,
ПКС-250 і полярископа ПКС-500.
Різницю ходу променів А, нм, обчислюють за формулою:
180
де л — при зеленому світлофільтрі (540 нм);
ір — кут повороту лімба аналізатора, град.
Різницю ходу А1, віднесену до 1 см шляху променя в склі, млн -1,
обчислюють за формулою:
А1 = —,
І
де І — довжина шляху променя в напруженому склі, см.
Не допускається залишкова напруга, яка містить питому різ-
ницю ходу А1 більше 8 млн-1. Для зняття залишкових напруг
скляні вироби піддають відпалу.
Термічна стійкість. Ампули повинні мати термічну стійкість,
тобто не руйнуватися при різких коливаннях температури (при
стерилізації). Перевірку термічної стійкості проводять згідно
з ГОСТом 17733.
50 ампул витримують при температурі 18 °С ЗО хв, потім по-
міщають у сушильну шафу не менше ніж на 15 хв при темпера-
турі, зазначеній в ГОСТІ. Після цього ампули занурюють у воду
з температурою 20±1 °С і витримують не менше 1 хв.
Термостійкими повинні бути не менше 98 % ампул від узятих
на перевірку. Ампули із деяких марок скла мають витримувати
перепади температур, наведені у табл. 19.5.
Хімічна стійкість. Для
оцінки хімічної стійкості
ампульного скла існують
різні методи визначення:
за допомогою різних кис-
лотно-основних індикато-
рів (зміна забарвлення), за
допомогою рН-метра (зсув
рН); вагові методи (кіль-
кість вилужених компо-
нентів із зважених скля-
них зразків при контак-
туванні з водою) тощо.
Таблиця 19.5
Рекомендований перепад температур
для деяких марок ампульного скла
Марка скла	Перепад температур, °С
АБ-1	не менше 110
НС-1	—130
УСП-1	—130
СНС-1	—150
НС-3	—	160
460
Як контрольні зразки зазвичай береться вода очищена і різні
спеціальні розчини лікарських речовин, що контактуватимуть зі
склом ампул при виготовленні ін’єкційних розчинів і їх зберіганні.
Офіцинальним методом визначення хімічної стійкості ампуль-
ного скла є метод визначення за допомогою рН-метра, прийнятий
ОСТом 64-2-485—85. Для цього ампули, двічі промиті гарячою
водою, двічі обполіскують водою демінералізованою і заповнюють
водою очищеною, що має рН = 6,0±2,0 і температуру 20±5 °С,
до номінальної місткості. Запаяні ампули стерилізують в авто-
клаві при тискові 0,10—0,11 МПа і температурі 120±1 °С протя-
гом ЗО хв. Потім ампули охолоджують до температури 20±5 °С,
перевіряють їхню герметичність і розкривають капіляри. За до-
помогою рН-метра визначають зсув рН води, вийнятої з ампул,
стосовно рН вихідної води. Встановлено норми зміни значення
рН для ампул: скла УСП-1 — не більше 0,8; НС-3 — 0,9; СНС-1 —
1,2; НС-1 — 1,3; АБ-1 — 4,5.
Кількість ампул з однієї партії для перевірки хімічної стійко-
сті повинна відповідати даним таблиці 19.6.
Таблиця 19.6
Рекомендована кількість ампул
з однієї партії для перевірки
хімічної стійкості
З інших відомих ме-
тодів своєю простотою ви-
різняється метод визна-
чення хімічної стійкості
ампульного скла за до-
помогою кислотно-основ-
ного індикатору фенол-
фталеїну (запропонований
Д. І. Поповим і Б. А. Кляч-
кіною). Для цього ампули
заповнюють водою для
ін’єкцій із додаванням
1 краплі 1 %-вого розчи-
Номінальна місткість, мл	Кількість ампул, шт.
1,0	60
від 1,0 до 5,0 (вкл.)	50
від 5,0 до 20,0 (вкл.)	20
понад 20,0	10
ну фенолфталеїну на кож-
ні 2 мл води, запаюють і стерилізують при 120 °С протягом ЗО хв.
Ампули, в яких вода після стерилізації не забарвилась, належать
до першого класу. Вміст забарвлених ампул титрують розчином
0,01 моль/л кислоти хлороводневої, за кількістю якої визначаєть-
ся хімічна стійкість ампульного скла. Якщо на титрування до зне-
барвлення розчину її витрачено менше 0,05 мл, ампули належать
до другого класу, більше 0,05 мл — ампули вважаються непридат-
ними для зберігання ін’єкційних розчинів.
Можна також визначити хімічну стійкість ампульного скла за
зміною забарвлення метилового червоного. При цьому ампули
заповнюють кислим розчином метилового червоного до необхід-
ного об’єму, запаюють і стерилізують у стерилізаторі при 120 °С
протягом ЗО хв. Якщо після охолодження колір всіх ампул не
змінився на жовтий, то такі ампули придатні для використання.
461
Світлозахисні властивості. Ці властивості досліджують в ам-
пулах, виготовлених з нейтрального світлозахисного скла вимі-
рюванням їхнього світлопропускання в ділянці спектра від 290 до
450 нм (ГОСТ 17651 — 72).
З циліндричної частини ампули вирізають зразок, ретельно
промивають його, протирають, висушують і поміщають паралель-
но щілині спектрофотометра СФД-2. Визначають максимальний
відсоток світлопропускання, що повинний складати при товщині
стінки ампули від 0,4 до 0,5 мм 35 %; від 0,5 до 0,6 мм — 30 %;
від 0,6 до 0,7 мм — 27 %; від 0,7 до 0,8 мм — 25 % і від 0,8 до
0,9 мм — 20 %.
Сила злому ампул із кольоро-
вим кільцем визначається на
установці, схема якої наведена на
рис. 19.3, із такими характеристи-
ками:
—	швидкість випробування —
10 мм/хв;
—	верхня межа виміру сили —
200 Н;
—	температура ампули, що пе-
ревіряється, 20±5 °С.
Кількість ампул із кольоровим
кільцем відлому для визначення
сили зламу повинна бути не менше 0,01 % від всієї партії.
Сила злому ампул із кольоровим кільцем відлому повинна від-
повідати показникам, наведеним у табл. 19.7:
Таблиця 19.7
Рис. 19.3. Установка для визначен-
ня сили злому ампул
Значення сили злому ампул
Номінальна місткість, мл	Сила злому, Н	Довжина Ь = 1г + 12, мм
1	від ЗО до 70 (вкл.)	36 = 18 + 18
2	від ЗО до 70 (вкл.)	36 = 18 + 18
10	від ЗО до 90 (вкл.)	60 = 22 + 38
Радіальне биття стебла ампул відносно осі корпусу. Радіальне
биття стебла ампул відносно осі корпусу і радіальне биття коніч-
них кінців відносно осі циліндричної частини ампули типу Г пере-
віряється за допомогою універсального стояка типу СТ за ГОСТом
10197 або ТУ 2-034-623, призми перевірної — за ТУ 2-034-439 або
ТУ 2-034-812 та індикатора годинникого типу — за ГОСТом 577.
Ампулу, що перевіряється, укладають на перевірну призму,
підводять наконечник індикатора до стебла ампули, а для ампул
462
типу Г — до конічного кінця й обертають ампулу на 360°. Різни-
ця найбільшого і найменшого показань індикатора не повинна
перевищувати значень, зазначених у табл. 19.8.
Таблиця 19.8
Допустиме радіальне биття стебла ампул відносно
осі корпусу
Тип ампул	Місткість ампул, мл	Радіальне биття, мм
ІП	1,2	1,0
ІП	3	1,2
ІП	5, 10, 20	1,5
ВВ і с	1, 2, 3	1,7
ВВ і с	5	2,0
впв	10	2,0
19.3.2. ВИГОТОВЛЕННЯ АМПУЛ
Виробництво ампул здійснюється зі скляних трубок
(дроту медичного) і включає такі основні стадії: виготовлення скло-
дроту, миття і сушіння дроту, виготовлення ампул.
Склодріт виготовляється на скляних заводах із медичного скла.
Якість дроту регламентується такими показниками: конусність,
рівностінність, прямолінійність, відмивність від забруднень. Дріт
має бути однорідним (без бульбашок повітря і механічних вклю-
чень), правильної форми в поперечному розрізі (коло, а не еліпс)
і однакового діаметра по всій довжині.
Виготовлення склодроту і вимоги до його якості. Дріт вигото-
вляється витягуванням із рідкої скляної маси на спеціальних лі-
ніях АТ 2-8-50, установлених на скловарних печах. Довжина тру-
бок повинна складати 1500±50 мм, зовнішній діаметр від 8,0 до
27,00 мм, що регулюється зміною кількості подачі скломаси на
формувальні пристрої, зміною величини тиску повітря і швид-
кості витягування.
Основними вимогами, що висуваються до склодроту відповід-
но до ТУ 64-2-5—76, є: відсутність різних включень (дефектів),
чистота зовнішньої і внутрішньої поверхонь, стандартність за роз-
міром; трубки мають бути циліндричними та прямолінійними.
Дефекти скляних трубок здебільшого визначаються якістю
скломаси. Скло, отримане в промислових печах, завжди має ті
або інші включення (вкраплення), які класифікують за трьома
видами: газові, склоподібні та кристалічні.
463
Газові включення характеризуються наявністю в склі різних
газів, що можуть бути у вигляді бульбашок (видимі включення)
і розчиненими в скломасі (невидимі включення). Розміри види-
мих неозброєним оком бульбашок коливаються від десятих долей
до декількох міліметрів. Дрібні бульбашки називаються «мош-
кою». У бульбашках можуть міститися різні гази або їх суміші:
О2, СО, СО2 тощо. У склі іноді утворюються сильно витягнуті буль-
башки, що називаються порожнистими капілярами. Причинами
газових включень можуть бути: неповне видалення газоподібних
продуктів розкладання елементів шихти при її варінні, попадан-
ня повітря в скломасу тощо. Такі компоненти скломаси, як кар-
бонати, сульфати, нітрати, викликають обмінні й інші реакції
з виділенням газів, що залишаються всередині скломаси.
До заходів запобігання виникненню бульбашок газу належать:
правильний добір матеріалів, використання оптимальної кількос-
ті склобою, дотримання технологічного режиму варіння скломаси.
Склодріт не повинен містити капілярів і бульбашок, що про-
давлюються сталевою голкою, розмір їх допускається не більше
0,25 мм.
Кристалічні включення (камені) є головним дефектом склома-
си. Вони знижують механічну міцність і термічну стійкість виро-
бу зі скла, погіршують його зовнішній вигляд. Розмір їх колива-
ється в межах декількох міліметрів. Під дією високої температури
вони можуть розплавлятися, утворюючи склоподібні краплі.
За зовнішнім виглядом ці включення являють собою одиночні
камені або пупкоподібні нитки в товщі скломаси. Нитки надають
склу нашарованості, утворюючи звилини. Основною причиною
утворення звилин вважають потрапляння в скломасу сторонніх
речовин і недостатню гомогенізацію скломаси.
На скляних трубках неприпустима наявність шихтних каме-
нів розміром понад 2 мм (груба, відчутна на дотик звилина).
Калібрування дроту. Для одержання ампул однієї партії (се-
рії) необхідно використовувати трубки одного діаметра і з однако-
вою товщиною стінок, щоб ампули однієї серії мали задану міст-
кість. Точність калібрування визначає стандартність ампули і має
велике значення для механізації й автоматизації ампульного ви-
робництва. З цією метою дріт калібрують за зовнішнім діаметром
на машині Н. А. Філіпіна (рис. 19.4).
Скляні трубки 7, попадаючи в машину по напрямним 1, ско-
чуються до упору 6, звідки за допомогою захватів 5 подаються на
калібри 4. На вертикальній рамі машини 3 закріплено п’ять калі-
брів. Якщо діаметр трубки більший за отвір калібру, трубка під-
німається вище захватами нагору на наступні калібри з великим
зазором. Трубки, діаметр яких відповідає розміру калібру, по по-
хилим напрямним скочуються в накопичувач 2, звідки надходять
до мийки.
464
Миття і висушування дро-
ту. Відомо декілька способів
миття дроту. Найпоширені-
шим є камерний спосіб. Уста-
новка для промивання має
дві камери, які герметично
закриваються і завантажу-
ються вертикально стоячими
пучками дроту. Камери за-
повнюють гарячою водою або
розчином мийного засобу,
після чого подають пару або
стиснуте повітря через барбо-
тер. Потім рідину з камери
зливають і дріт промивають
душуванням знесоленою во-
Рис. 19.4. Схема установки для калібру-
вання дроту за зовнішнім діаметром
дою під тиском. Для сушіння всередину камери подається гаряче
фільтроване повітря. Найефективнішим є спосіб миття за допомо-
гою ультразвуку, який застосовується на ФФ «Здоров’я». Установ-
ка такого миття трубок працює за такою схемою. Трубки в гори-
зонтальному положенні подаються на транспортні диски, підходять
до газових пальників для оплавлення з одного боку і занурюють-
ся в барабан ванни, заповненої гарячою водою очищеною знесоле-
ною. На дні ванни розташований ряд магнітострикційних генера-
торів ультразвуку. Додатково в отвори трубок із сопел подається
струмінь води. У такий спосіб дія ультразвуку поєднується зі стру-
минним миттям. Вимиті трубки висушують в повітряних сушар-
ках при температурі 270 °С.
Значно підвищує ефективність миття контактно-ультразвуко-
вий спосіб, тому що в цьому разі до специфічної дії ультразвуку
(кавітація, тиск) додається механічна вібрація трубок із високою
частотою.
Виготовлення ампул. В європейських країнах і в нашій країні
ампули виготовляють на склоформуючих автоматах роторного типу
при вертикальному положенні трубок і безперервному обертанні
ротора. Продуктивність таких автоматів коливається в межах
2000—5000 ампул за годину. Найбільше використовують шістна-
дцяти- і тридцятишпиндельні автомати. Шістнадцятишпиндель-
ні автомати мають автоматичну систему подачі трубок у робочу
зону, завдяки чому один оператор може одночасно обслуговувати
дві або три машини.
На вітчизняних заводах фармацевтичної промисловості широ-
ко застосовуються автомати ІО-8 «Тунгсрам» (Угорщина), «Амбег»,
«Матвер» (Німеччина). Усередині станини — основи автомата -—
розташований привід каруселі, яка безперервно обертається і несе
465
на собі 16 пар вертикальних верхніх та нижніх шпинделів (патро-
нів). На верхній плиті каруселі встановлені накопичувальні бара-
бани для автоматичного завантаження трубками верхніх шпинде-
лів, усередині каруселі закріплені нерухомі пальники. Карусель
охоплює кільце, яке здійснює коливальний рух навколо їі осі і на
якому розміщені спрямовані всередину рухомі пальники. Кільце
несе на собі також пристрій для формування перебивки капіляра
ампул та інший необхідний інструмент. У центральній зоні кару-
селі змонтована труба для відсмоктування і відведення гарячих
газів, що утворюються під час роботи автомата. У нижній його
частині в місці виходу готових ампул
Рис. 19.5. Принцип роботи напівавтомата для
вироблення ампул:
1 — верхній патрон; 2 — пальник; 3 — обмежуваль-
ний упор; 4 — нижній патрон; 5 — ролик; 6 — копір;
7 — пальник із гострим полум’ям; 8 — скляна трубка;
9 — готова ампула
можуть бути розташовані
пристрої для різання,
сортування та набору
в касети готових ампул.
На рис. 19.5 подана схе-
ма виготовлення ампул
на автоматах цього типу.
Трубки завантажу-
ються в накопичувальні
барабани і послідовно
проходять шість стадій:
1)	трубки подаються
з накопичувального бара-
бана всередину патрона
і за допомогою обмежу-
вального упора встанов-
люється їхня довжина.
Верхній патрон стискує
трубку, залишаючи її на
постійній висоті;
2)	до трубки підходить відтяжний пальник із широким полу-
м’ям і розігріває її ділянку, що підлягає розтягуванню. У цей час
нижній патрон, рухаючись по копіру, піднімається нагору і зати-
скає нижню частину трубки;
3)	після розігрівання скла нижній патрон опускається вниз,
і розм’якшена ділянка трубки розтягується, утворюючи капіляр
ампули;
4)	і 5) далі відрізний пальник із гострим полум’ям відрізає
вже готову ампулу, одночасно формуючи (запаюючи) денце наступ-
ної ампули;
6) при подальшому обертанні ротора (каруселі) розкриваються
затискачі нижнього патрона, і готові ампули скидаються в нако-
пичувальний лоток. Трубка із запаяним денцем підходить до об-
межувального упора 1-ї стадії, і цикл роботи автомата повторю-
ється.
466
Головною вадою цього способу є утворення всередині ампул
вакууму при охолодженні їх до кімнатної температури. При роз-
критті капіляра осколки, що утворюються, і скляний пил за-
смоктуються всередину ампули. Для вирішення цієї проблеми було
запропоновано наносити на капіляр ампули кільцеву риску (над-
різ) з подальшим покриттям її спеціальною сумішшю для затри-
мання осколків.
Інший варіант вирішення завдання щодо забезпечення роз-
криття ампули без утворення скляного пилу передбачає вироб-
ництво ампул, у вільному об’ємі яких знаходиться інертний газ
під невеликим тиском; при цьому передбачається, що при роз-
критті ампули вихідний газ відкине осколки скла і пил, і вони не
потраплять в ін’єкційний розчин.
Останнім часом для одержання безвакуумних ампул у момент
відрізу ампули додатково нагрівають спеціально встановленим
пальником. Повітря, що знаходиться в ампулі, розширюється при
нагріванні, проколює скло в місці відпайки; і вакуум у такій ампу-
лі при її охолодженні не утвориться. Існує ще один метод: у мо-
мент відпайки ампули нижній патрон відкривається; і під дією
сили ваги ампули в місці відпайки витягається дуже тонка капі-
лярна трубочка, що обламується при падінні ампули в збірник,
і завдяки цьому вакуум не утворюється.
Для формування на ампулах перебивки застосовують пристрій
з профільованими роликами.
Продуктивність автомата 10-80 при виробництві ампул місткі-
стю 1 —10 мл при виготовленні спарених ампул складає 3500—
4000 ампул за годину. Конструкція автомата дозволяє виготовля-
ти одинарні, подвійні ампули й ампули складної конфігурації.
Серед способів виготовлення ампул із трубок можна виділити
технологію, яку застосовують на підприємствах Японії. Цей спо-
сіб полягає ось в чому: на спеціальних машинах горизонтально
розташована трубка в декількох ділянках по довжині одночасно
розігрівається пальниками і потім розтягується, утворюючи ділян-
ки з перебивками (майбутніми капілярами ампул). Потім скляну
трубку розрізають на окремі заготовки по середній частині пере-
бивок. Кожна заготовка, у свою чергу, розрізається термічним
способом на дві частини з одночасним формуванням дна в обох
ампулах, що утворюються при цьому.
За описаним технологічним способом із використанням спе-
ціального устаткування досягається висока продуктивність від
2500 шт./год великомістких до 3500 шт./год маломістких ампул.
На зазначених вище автоматах, як правило, одержують гер-
метично запаяні ампули, в яких відразу обрізається капіляр за
допомогою спеціальних приставок. Потім ампули встановлюють-
467
ся «капіляром догори» у металеву тару і направляються на стадію
відпалу.
Американською фірмою «Корнінг Гласс» розроблений новий
метод виготовлення ампул без проміжного виготовлення трубок.
Фірмою створена серія високопродуктивних стрічкових машин,
на яких відбувається струминно-видувний процес формування
скла, що забезпечує високий ступінь рівномірності його розподі-
лу по стінках готових виробів. Виготовлення виробів на стрічко-
вих машинах вимагає підтримання стабільності температурного
режиму і регулювання тиску з високою точністю, для чого вико-
ристовується високоточна вимірювальна апаратура. Стрічкові
машини при діаметрі виробів 12,7—43,18 мм можуть працювати
з високою продуктивністю — до 9000 шт./год.
19.4.	ПІДГОТОВКА ПОСУДИН ДО НАПОВНЕННЯ
І ПАКУВАЛЬНИХ МАТЕРІАЛІВ
19.4.1.	ПІДГОТОВКА АМПУЛ ДО НАПОВНЕННЯ
Ця стадія включає такі операції: розкриття капіля-
рів, відпал ампул, їхнє миття, висушування та стерилізація.
Розкриття капілярів. Нині на заводах капіляри спарених ам-
пул обрізають у процесі їх виготовлення на склоформуючих авто-
матах, для цього застосовують спеціальні пристрої (приставки),
що монтуються безпосередньо на автоматах або поруч із ними. На
рис. 19.6 схематично зображена приставка до ампулоформуючого
автомата для різання, оплавлення і набору ампул у касети.
Привід транспортувального механізму приставки здійснюєть-
ся безпосередньо від автомата. Як різальний інструмент викорис-
товується дисковий сталевий ніж, який приводиться в обертання
спеціальним високошвидкісним електродвигуном. АмпуЗіи, що
підлягають різанню, надходять із лотка автомата на транспортні
лінійки приставки, які їх послідовно переносять від одного робо-
чого вузла до іншого і після обробки заштовхують у бункер. За
допомогою важеля ампули плавно підводяться в обертання роли-
ком. Відкол частини капіляра здійснюється термоударом за допо-
могою пальника, потім обрізаний кінець оплавляється. Для без-
перервної роботи приставка має два бункери, що працюють
поперемінно.
Для обрізування капілярів ампул використовують і окремі
автомати, один із яких, запропонований П. І. Резепіним, зобра-
жений на рис. 19.7.
Касету з ампулами вставляють у бункер автомата 1. Ампули
надходять в отвір обертового барабана 2, що підводить кожну
468
9
Рис, 19.6. Приставка до склоформуючого автома-
та для різання ампул:
1 — станина; 2 — вхід ампул у приставку; 3 — важіль
притиску ампул до ножа; 4 — дисковий иіж; 5 — пальник
термоудару для відлому надрізаної частини капіляра;
6 — пальник для оплавлення капіляра; 7 — нерухома лі-
нійка з комірками для ампул; 8 — транспортний меха-
нізм; 9 — бункер для збору обрізаних і оплавлених капі-
лярів ампул
Рис. 19.7. Автомат Резепі-
на для відрізки капілярів:
1 — бункер; 2 — обертовий
складальний барабан; 3 — бру-
сок для підрізки капілярів; 4 —
зубчастий ґумовий диск; 5 —
обламувач; 6 — лотік
ампулу до бруска 3 для підрізки капілярів. При цьому зубчастий
ґумовий диск 4, який обертається у зворотному напрямі бараба-
на, надає ампулі обертальний рух, і брусок наносить на капіляр
рівний штрих. Потім капіляр обламується обламувачем 5, і роз-
крита ампула надходить у приймач для комплектації в касети.
У момент розкриття капілярів ампул, як уже відзначалося
раніше, відбувається засмоктування всередину скляного пилу,
утвореного при розламуванні скла і механічних частинок із нав-
колишнього повітря, що пов’язано з явищем розрідження всере-
дині ампули. Для уникнення цього в машинах для різання ампул
забезпечують їхній попередній підігрів, подають у зону різання
чисте профільтроване повітря й установлюють в місці нанесення
риски вузол обмивання капіляра ампули фільтрованою знесоле-
ною водою. Ці заходи дозволяють знизити забруднення ампули
й полегшують надалі процес їхнього внутрішнього миття. Подаль-
ший розвиток ампульного виробництва йде шляхом створення
спеціального обладнання, автоматичних потокових ліній ампулу-
вання; у цих умовах розкривання ампул доцільне безпосередньо
в лінії, тому що при цьому можна зберегти практично стерильне
середовище всередині ампули, отримане внаслідок нагрівання скла
до високої температури в процесі формування.
469
Відпал ампул або флаконів
Виготовлені на склоформуючих автоматах і набрані
в касети ампули піддають відпалу для зняття внутрішніх напруг
у склі, що утворюються через нерівномірний розподіл маси скла
і нерівномірного охолодження ампул у процесі виготовлення. На-
пруги, що виникають у склі, тим потужніші, чим більший пере-
пад температури між зовнішнім і внутрішнім шарами скла при
охолодженні. Таким чином, при різкому охолодженні напруги
в зовнішньому шарі скла, що намагається скоротитись, можуть
перевищити межу міцності, у склі виникнуть тріщини, і виріб
зруйнується. Можливість виникнення мікротріщин у склі ампул
підвищується і при тепловій стерилізації.
Процес відпалу складається з таких стадій: нагрівання до тем-
ператури, близької до розм’якшення скла, видержки при цій тем-
пературі і повільного охолодження. Найнебезпечнішими для ам-
пул є напруги, які виникають на межах різкого переходу тонких
та товстих стінок і призводять до розтріскування ампул під час їх
зберігання. Для контролю ампул на наявність напруг у склі вико-
ристовують полярископ, на екрані якого місця, що мають внутрі-
шню напругу, забарвлені в жовто-оранжевий колір. За інтенсив-
ністю забарвлення можна приблизно судити про величину напруг,
наявних у склі. Ампули відпалюють у спеціальних печах із газо-
вим або електричним нагріванням.
Схема будови тунельної печі Маріупольського ЗТО наведена
на рис. 19.8.
Рис. 19.8. Будова печі з газовими пальниками для відпалу ампул:
1 — корпус; 2 — камера нагрівання; 3 — камера видержки; 4 — камера охолодження; 5 —
стіл завантаження; 6 — стіл вивантаження; 7 — газові пальники; 8 — конвеєр; 9 — касета
з ампулами
Піч складається з трьох камер: нагрівання, видержки (відпа-
лу) і охолодження ампул. На верхньому склепінні камер нагрі-
вання і видержки в тунелі встановлені газові пальники інфрачер-
воного випромінювання типу ГІВВ-2; під нижніми чавунними
плитами, що утворюють днище печі, розміщені пальники інжек-
торного типу. Для відпалу ампули завантажуються в металеві
470
контейнери капілярами вгору; в одному контейнері міститься бли-
зько 500 ампул місткістю 10 мл. Касети в тунелі переміщаються
за допомогою ланцюгового конвеєра.
У камерах нагрівання і видержки ампули нагріваються до тем-
ператури 560—580 °С з витримкою при цій температурі близько
10 хв. Зона охолодження розділена на дві частини: у першу час-
тину (за напрямом руху) подається протитечією повітря, що прой-
шло другу частину і має температуру близько 200 °С. У першій
зоні цієї камери відбувається поступове охолодження ампул про-
тягом ЗО хв. У другій зоні ампули швидко охолоджуються повіт-
рям до 60 °С за 5 хв, потім до кімнатної температури і надходять
до столу вивантаження.
Прийнятий двоступінчатий процес охолодження виключає
можливість виникнення повторних напруг у склі ампул. Над верх-
нім склепінням печі установлено вентилятор подачі повітря для
охолодження ампул. Бокові стінки печі мають оглядові віконця
для спостереження за роботою пальників.
На деяких заводах ампули відпаяють у спеціальних печах із
електронагрівом, будова яких не має принципових відмінностей
від вищеописаних печей із газовими пальниками. Ампули, які
відпалюються у цій печі, нагріваються за допомогою електричних
нагрівників, розташованих у зонах нагрівання і видержки. Для
транспортування контейнерів з ампулами піч має ланцюговий
конвеєр, під і над яким установлені нагрівальні спіралі з хромоні-
келевого дроту. Усередині піч викладена фасонною вогнетривкою
цеглою. На виході в піч подається повітря, що рухається в напря-
мі, протилежному руху контейнерів з ампулами.
На операції відпалу ампул закінчується перша частина підго-
товки первинної упаковки до наповнення.
Наступні операції обробки ампул завершуються процесами
миття, сушіння та стерилізації і виконуються на дільницях ам-
пульного цеху.
Способи миття ампул
Після відпалу ампули в металевих контейнерах над-
ходять у цех ампулування на дільниці комплектації ампул у касе-
ти. Цей процес передує миттю ампул.
Великомісткі ампули в касети складаються вручну. Набір ма-
ломістких ампул (1; 2; 3 і 5 мл) виконують на автоматах (машинах
Резепіна), що випускаються серійно Маріупольським заводом тех-
нологічного устаткування. Автомат (рис. 19.9) складає ампули
в перфоровані касети, виготовлені з нержавіючої сталі. У верхній
частині автомата розташований рухомий бункер, в який заванта-
жуються ампули. При переміщенні бункера ампули спочатку вкла-
даються в комірки поворотної рамки, яка, повертаючись у верти-
471
9
Рис. 19.9. Схема автомата для
складання ампул у касети (мо-
дель Ц564М):
1 — стіл; 2 — бункер; 3 — ліва
шторка; 4 — права шторка; 5 —
рамка поворотна; 6 — головний вал;
7 — основний привід; 8 — станина;
9 — привід поворотного столу
кальне положення, направляє їх в отво-
ри касети, розташовані в шаховому по-
рядку. Число відкритих жолобків пово-
ротної рамки при кожному робочому
циклі регулюється шторками.
Після укладки чергового ряду стіл
із касетою переміщається на один крок,
і цикл повторюється. При укладці остан-
нього ряду касети машина зупиняється
кінцевим вимикачем, і стіл повертаєть-
ся у вихідне положення. Касети, напов-
нені ампулами, знімають вручну і пере-
дають на подальші операції відповідно
до технологічного процесу: миття, ви-
сушування, наповнення. У вітчизняній
фармацевтичній промисловості викори-
стовуються й інші автомати для скла-
дання ампул в касети.
Миття ампул є однією із самих від-
повідальних стадій ампульного вироб-
ництва. Вона складається із зовнішнього і внутрішнього миття.
Для зовнішнього миття ампул застосовується напівавтомат
типу АП-2М2 Маріупольського ЗТО. Напівавтомат являє собою
апарат із кришкою, в який на підставку, що вільно обертається,
установлюється касета з ампулами. Над касетою розташований
душувальний пристрій, через який на ампули подається фільтро-
вана гаряча вода. Під дією струменів води касета обертається,
завдяки чому досягається рівномірне миття ампул. Продуктив-
ність автомата з обробки ампул місткістю 1—2 мл досягає ЗО тис.
ампул за годину.
Внутрішнє миття ампул здійснюють такими способами: ва-
куумним, ультразвуковим і віброультразвуковим, термічним
і шприцевим.
Найбільш поширений у вітчизняній технології — вакуумний
спосіб миття. Суть цього способу полягає в тому, що касету
з ампулами поміщають у герметично закритий апарат так, щоб
капіляри після наповнення апарата водою були занурені у воду,
потім у ньому створюють і різко скидають вакуум. При утворенні
вакууму повітря, що знаходиться в ампулах, відсмоктується і буль-
башками виходить через водяний шар. У момент зняття вакууму
вода із силою проникає всередину ампул, омиваючи її внутрішню
поверхню, потім при повторному створенні вакууму вода із завис-
лими в ній механічними домішками, що раніше знаходились на
стінках ампул, відсмоктується і зливається з апарата. Цикл по-
вторюється багаторазово.
472
Простий вакуумний спосіб миття, описаний вище, малоефек-
тивний, тому що не може забезпечити необхідної чистоти ампул.
Для відокремлення частинок механічних включень від стінок
ампули дії лише одного, навіть дуже сильного турбулентного по-
току води, недостатньо. Найвідповідальнішим моментом у проце-
сі миття є швидкість видалення води з ампул із завислими в ній
частинками. Природно, що чим вища ця швидкість, тим ефектив-
ніше миття. У міру відсмоктування всередині ампули створюєть-
ся розрідження, процес евакуації води сповільнюється, і напри-
кінці процесу при урівнюванні тиску швидкість видалення води
практично близька нулю. Отже, найважливіша частина процесу
проходить неінтенсивно.
Певний вплив на винос частинок, завислих у мийному середо-
вищі, має форма ампул. Виробничий досвід засвідчує, що евакуа-
ція частинок з ампул із перебивкою капіляра відбувається гірше,
ніж з ампул із плавним переходом корпусу в капіляр. У першому
випадку брак із-за механічних домішок збільшується на 10—15 %,
що пояснюється завихренням потоку води в перебивці, при відсмо-
ктуванні її з ампули, і, як наслідок, затримка частинок в ампулі.
У зв’язку з цим останнім часом процес вакуумного миття був
суттєво вдосконаленим — уведено ступінчасте вакуумування, що
дозволило домогтися більш повного видалення води з ампул; ін-
тенсифіковано процес завдяки більш різкому скиданню вакууму;
автоматизовано операції управління апаратом.
Різновидами вакуумних способів миття є: турбовакуумний,
вихровий і пароконденсаційний.
Турбовакуумний спосіб характеризується більш ефективним
миттям за рахунок миттєвого погашення розрідження і ступінча-
стого вакуумування. Процес проводять в турбовакуумному апара-
ті з автоматичним управлінням за заданими параметрами.
Усередину апарата поміщають касети з ампулами капілярами
вниз, закривається кришка, і створюється розрідження. Робоча
ємкість апарата заповнюється гарячою водою демінералізованою
так, щоб капіляри були занурені в ній. Розрідження підвищуєть-
ся приблизно в 2 рази, й усередині ампули також створюється
вакуум. Потім швидко відчиняють повітряний електромагнітний
клапан великого діаметра, й в апарат миттєво надходить профільт-
роване стерильне повітря. Це створює різкий перепад тиску, і вода
спрямовується всередину ампул у вигляді турбулентного потоку,
що фонтанує, відділяючи від поверхні забруднення і переводячи
їх у завислий стан. Далі повітряний клапан закривають, апарат
з’єднують з вакуумною лінією, розрідження знову підвищується,
і вода зі завислими частинками з великою швидкістю видаляєть-
ся з ампул і з робочої ємкості апарата. Висока швидкість видален-
ня води перешкоджає затримці механічних частинок на стінках
473
ампул. Потім вакуум знову доводиться до початкового стану,
в робочу ємкість подається чиста вода, і цикл миття повторюєть-
ся від 4 до 8 разів (залежно від ступеня забруднення ампул). Брак
при цьому способі високий і складає 10—20 %.
Для підвищення ефективності турбовакуумного миття ампул
на Талліннському хіміко-фармацевтичному заводі (Естонія) роз-
роблений вихровий спосіб. На відміну від турбовакуумного миття
перепад тисків тут після кожного наступного гідроудару східчас-
то зростає за рахунок збільшення розрідження в апараті. Вакуум
гаситься фільтрованим повітрям через 0,2—0,3 с.
У вітчизняній промисловості останнім часом знайшов широке
застосування пароконденсаційний спосіб миття ампул. Суть цьо-
го способу полягає в тому, що касету з ампулами поміщають
у герметичний апарат, потім з апарата й ампул парою витісняють
атмосферне повітря й апарат наповнюють гарячою водою (темпе-
ратура 80—90 °С). Далі пару, що знаходиться в ампулах, конден-
сують, у результаті чого вони майже повністю заповнюються тур-
булентним потоком води. Під дією виникаючого вакууму вода
в ампулах закипає і миттєво викидається з них, відокремлюючи
від стінок ампул і захоплюючи за собою механічні частинки. Цикл
повторюють декілька разів, змінюючи воду.
Завдяки застосуванню гарячої води, пари і високошвидкісної ци-
ркуляції рідини цей спосіб значно підвищує якість очищення,
а проведена обробка ампул парою певною мірою стерилізує порож-
ні ампули. Після цього способу миття гарячі ампули, з яких цілком
видалена вода, не потребують сушіння перед їх наповненням. Цей
спосіб не вимагає використання у виробництві вакуумних насосів,
які належать до дуже водоенергоємного устаткуванням.
Пароконденсаційний спосіб миття застосовується в роботі на-
півавтомата АПЗО і автоматичних ліній АП25М, АП2М2 і АПЗМ2.
Апарат для пароконденсаційного миття ампул АП25М
(рис. 19.10) призначений для миття внутрішньої поверхні ампул,
при цьому ампули обробляються в спеціальних дискових касетах.
Для роботи до апарата необхідно підключати фільтровану пару
тиском до 295 кПа, водопровід холодної знесоленої води, мийної
води температурою 80—90 °С, а також пневмопровід.
Управління процесом здійснюється автоматично. Продуктив-
ність апарата складає 22—30 касет за годину.
Особливістю процесу пароконденсаційного миття ампул є за-
кипання мийної рідини в ампулі в момент подачі в холодильник
холодної води при зниженій температурі кипіння за рахунок роз-
рідження, що утворилося, і подальше інтенсивне витіснення мий-
ної рідини парою, що утворилася всередині ампули. При розрі-
дженні 20—ЗО кПа вода закипає в діапазоні температур 90—95 °С.
Тому особливо важливо забезпечити суворий контроль температур-
474
ного режиму води, що подаєть-
ся в апарат. Заповнення ампул
із використанням ефекту гід-
равлічного удару мийної рі-
дини об стінки і миттєве за-
кипання всього об’єму рідини
забезпечують інтенсивну обро-
бку стінок ампул із відша-
руванням частинок від них,
а бурхливе витіснення ріди-
ни — виведення в ній меха-
нічних частинок.
Вібраційний спосіб миття
ампул. Як вже зазначувалось
раніше, велику частину меха-
нічних забруднень, що прили-
пли до поверхні ампул, скла-
дають частинки скла. Для їх
Рис. 19.10. Схема апарата для парокон-
денсаційного миття ампул АП25М:
1 — зливальний бачок; 2, 16 — зворотні кла-
пани; 3 — проміжний бачок; 4 — робоча єм-
кість; 5 — станина; 6 — кришка ємкості; 7 —
напрямні; 8 — ампула; 9 — касета; 10 — пульт
керування; 11 — пневмоциліидр;12 — блок
керування пневмоциліндром; 13 —електроша-
фа; 14 — конденсаційний бачок; 15,17 — кла-
пани
' завислі в розчині частинки оса-
видалення автори цього мето-
ду використовували принцип
осадження завислих у рідині
частинок за законом Стокса.
Ампули з водою встановлюють
капілярами вниз на підставку,
жорстко з’єднану з вібратором;
при цьому кінці капілярів за-
нурені в рідину. Ампули під-
дають вібрації, у результаті чс
джуються в зону капілярів і звільняють ампули. Під час вібрації
ампул на кінцях капілярів із рідиною виникає «хвильовий бар’єр»,
що перешкоджає потраплянню забруднень із рідини в ампули.
При цьому об’єм рідини в ампулах залишається незмінним, що
дозволяє таким шляхом звільняти від домішок безпосередньо роз-
чини лікарських речовин у момент вакуумного заповнення ними
ампул. Вібратори застосовують із частотою 50—100 Гц і ампліту-
дою до 1 см.
З метою інтенсифікації процесу очищення ампул широке за-
стосування в різних апаратах і пристроях знайшов ультразвуко-
вий спосіб обробки. Проходження ультразвуку в рідині супрово-
джується стисками, розрідженнями, що відбуваються один за
одним, і великими перемінними прискореннями. У рідині утво-
рюються розриви, так звані кавітаційні порожнини, що в момент
стиснення захлопуються. У цей час тиск у бульбашках може до-
сягати декількох тисяч атмосфер. Кавітаційні порожнини утво-
рюються завдяки присутності в рідині дрібних бульбашок газу
475
і пари або твердих частинок. Пульсуючі кавітаційні бульбашки
відшаровують частинки забруднень. Оптимальними параметрами
цього процесу є частота ультразвуку 18—22 кГц і температура
мийної води ЗО—60 °С.
Перевагою цього способу перед іншими, крім високої ефектив-
ності видалення міцно утримуваних забруднень (головним чином
частинок скла), є можливість відбракування ампул із мікротрі-
щинами, які під дією ультразвуку руйнуються. Позитивною є та-
кож бактерицидна дія ультразвукових коливань.
Як джерело ультразвуку застосовують магнітострикційні ге-
нератори, що, як правило, кріпляться на кришці або дні вакуум-
мийного апарата.
Миття ампул ультразвуковим способом відбувається таким
чином. Ампули в касетах заповнюють гарячою водою знесоленою
вакуумним способом в апараті вакуум-мийного напівавтомата, роз-
ташувавши їхні капіляри над магнітострикційними перетворю-
вачами. Відстань капілярів, занурених у воду від випромінюва-
чів, — 10 мм. Потім подачею фільтрованого повітря гаситься
вакуум, і вода у вигляді турбулентного потоку миє ампули і запов-
нює їх. У цей час на ЗО с автоматично включається генератор
ультразвуку, і при озвучуванні відбувається швидке і повне вида-
лення води із забрудненнями з ампули. Залежно від рівня забруд-
нення цикли повторюються декілька разів.
Незважаючи на ефективність ультразвукового способу миття
(брак складає 5—10 %), проблема евакуації рідини і виносу з по-
Рис. 19.11. Будова апарата віброультра-
звукового миття ампул:
1 — корпус апарата; 2 — підкасетник; 3 — касе-
та; 4 — ампули; 5 — магнітостриктор; 6 — дат-
чик рівня води; 7 — датчик вакууму; 8 — вико-
навчий механізм; 9, 10, 11, 12 — клапани
рожнини ампули завислих
у ній частинок залишається
як і раніше актуальною.
За станом розвитку тех-
ніки на сьогодні найбільше
прийнятним технічним рі-
шенням високоякісного очи-
щення ампул є поєднання
ультразвукової обробки з па-
роконденсаційним або вібра-
ційним способами.
На рис. 19.11. зображе-
ний апарат віброультразву-
кового миття ампул у турбо-
вакуумному апараті, на дні
якого закріплюється генера-
тор ультразвуку 5. Касета
з ампулами 3 поміщається на
підкасетник 2, і в апараті
виконуються всі операції
476
ультразвукового способу разом із механічною вібрацією. Брак при
цьому способі досить низький — 3—5 %.
Термічний спосіб, запропонований В. Я. Тихоміровою і Ф. А. Ко-
нєвим (1970). Суть його полягає в тому, що попередньо ампули
миють вакуумним способом, заповнюють водою очищеною з тем-
пературою 60—80 °С і поміщають капілярами вниз у зону інтен-
сивного нагрівання (300—400 °С). При цьому тепловий потік, що
передається від стінки ампул до рідини, викликає конвективні
потоки, рух рідини при кипінні стає інтенсивним. Механічні час-
тинки відшаровуються від стінок і разом із водою видаляються
з ампул завдяки надлишковому тискові пари над рідиною, який
утворився в них. Швидкість видалення води з ампул залежить
в основному від двох чинників: вихідної температури води і тем-
ператури в зоні нагрівання. Час одного циклу 5 хв. Вадою спосо-
бу є відносно низька швидкість видалення води з ампул і складне
апаратурне оформлення.
Технологія шприцевого миття ампул, що широко застосову-
ється за кордоном, також не забезпечує високої якості їхньої очист-
ки, хоча в нашій країні метод не втратив свого значення, зокре-
ма, для промивання великомістких ампул.
Суть шприцевого миття полягає в тому, що в ампулу, орієнто-
вану капіляром униз, уводять порожнисту голку (шприц), через
яку під тиском подають воду. Турбулентний струмінь води зі
шприца вимиває внутрішню поверхню ампули і видаляється че-
рез зазор між шприцом і отвором капіляра. Очевидно, що інтен-
сивність миття багато в чому залежить від швидкості циркуляції
рідини всередині ампули, тобто від швидкості її надходження
і витіснення. Однак шприцева голка, уведена в отвір капіляра,
зменшує його вільний переріз, необхідний для евакуації води.
Крім того, велика кількість шприців ускладнює конструкцію ма-
шин, а також вимоги до форми і розмірів ампул. Продуктивність
цього способу невелика. З метою підвищення ефективності його
поєднують з ультразвуковим. Для перевірки якості миття при про-
веденні завантаження мийного апарата в кожну касету з ампула-
ми в декількох місцях поміщають контрольні ампули зі спеціаль-
но нанесеними всередині забарвленими забрудненнями. Після
миття ці ампули повинні бути чистими.
Висушування і стерилізація ампул
Після миття ампули досить швидко, щоб запобігти
вторинному забрудненню, передаються на висушування або сте-
рилізацію (за винятком тих способів миття, що містять у собі ці
процеси) залежно від умов ампулування.
Висушування проводиться в спеціальних сушильних шафах
при температурі 120—130 °С 15—20 хв. Якщо необхідна стерилі-
477
зація, то обидві операції об’єднуються й ампули витримують
у сухоповітряному стерилізаторі при 180 °С протягом 60 хв. Сте-
рилізатор установлюють між двома приміщеннями так, щоб за-
вантаження вимитих ампул проводилося в мийному відділенні,
а розвантаження висушених або простерилізованних — у відді-
ленні наповнення ампул розчином (у приміщенні більш вищого
класу чистоти).
Цей метод висушування і стерилізації має ряд вад. По-перше,
у повітрі стерилізатора міститься велика кількість частинок у ви-
гляді пилу й окалини, що виділяються нагрівальними елементами.
По-друге, температура в різних зонах камери неоднакова. По-тре-
тє, у стерилізатор постійно потрапляє нестерильне повітря.
Для висушування і стерилізації на великих фармацевтичних
підприємствах використовують тунельні сушарки, в яких касети
з ампулами переміщаються по транспортеру при нагріванні ін-
фрачервоними променями в сушильній частині до 170 °С, а в сте-
рилізаційній — до 300 °С.
Більш ефективно для стерилізації ампул застосовувати нові
види стерилізаторів із ламінарним потоком нагрітого стерильного
повітря. У них повітря з невеликим надлишковим тиском за допо-
могою вентилятора подається в калорифер, нагрівається до темпе-
ратури стерилізації 180—300 °С, фільтрується і через розподільний
пристрій надходить у стерилізаційну камеру у вигляді ламінарно-
го потоку по всьому її перерізу, що створює рівномірне температур-
не поле по всьому перерізу камери. Фільтрування через стеризу-
вальні фільтри і невеликий підпор повітря гарантує відсутність
механічних забруднень і мікрофлори в зоні стерилізації.
19.4.2.	ПІДГОТУВАННЯ ФЛАКОНІВ
І ЗАКУПОРЮВАЛЬНИХ ЗАСОБІВ
У виробництві інфузійних розчинів як первинну упа-
ковку використовують скляні і полімерні контейнери (флакони,
склянки, прозорі гнучкі пакети-контейнери).
Скляні флакони виготовляють зі скла марки НС-2 із ще мен-
шою гідролітичною стійкістю, ніж ампульне скло, що відбиваєть-
ся на стабільності розчинів. Крім якості скла, на стабільність ПЛЗ
може впливати фізико-хімічна стійкість Гумових пробок, яка за-
лежить від складу і технології одержання Гуми.
Процес підготовки флаконів починається із замочування, миття
зовнішньої і внутрішньої поверхонь і стерилізації. Під час замо-
чування мийний розчин поверхнево-активних речовин піддає де-
струкції частинки забруднень, що веде до їх відшаровування
з поверхні скла і видалення. Першим етапом миття, як правило,
є миття внутрішньої поверхні флаконів, при якому відбувається
механічне очищення забруднень.
478
Миття зовнішньої і внутрішньої поверхонь флаконів здійсню-
ється із застосуванням шприцевого (струминного), ультразвуко-
вого або контактно-ультразвукового методів або їх комбінації. На
деяких заводах використовують установки 574Р-К із пароконден-
саційним способом миття флаконів. Опис і схема установки наве-
дені в главі 25 «Тара й упаковка».
У промислових умовах миття флаконів здійснюється на типо-
вому устаткуванні вітчизняного й імпортного виробництва. Так,
лінія АЛВ (виробництва Маріупольського ЗТО) застосовує шпри-
цевий метод миття і здійснює миття внутрішньої поверхні (апарат
АЛВ-І), обполіскування поверхонь гарячою водою (карусельна
мийна машина АЛВ-ІІ), чотирьохпозиційне миття з обполіскуван-
ням флаконів фільтрованою водою очищеною (ланцюгова мийна
машина АЛВ-ІП). Подібний метод миття застосовується в апаратах
марки МРП і БМ вітчизняного виробництва, а також імпортних
типу ІА8 (Данія), «Тілові 25-05» (Німеччина) і т. ін.
Ультразвуковий метод застосовується як в устаткуванні віт-
чизняного виробництва (тип МПД), так і іноземного (фірма
«Рогіипе Іпіегпаііопаї» (Індія); «Гіст-Брокадес-Продактс» (Голлан-
дія) та ін.).
Останнє обполіскування флаконів здійснюють водою для ін’єк-
цій, профільтрованою через мембранний фільтр із порами розмі-
ром не більше 5,0 мкм.
Після миття флакони надходять на стерилізацію. Для цього ви-
користовують сушильно-стерилізаційні установки тунельного типу,
де флакони проходять три зони: нагрівання до температури стери-
лізації (315±35 °С), видержку при заданій температурі протягом
певного часу (5—ЗО хв) і охолодження профільтрованим через
фільтр тонкого очищення стерильним повітрям. Прикладом такого
устаткування може бути стерилізаційний тунель АЛВ-ІУ вітчизня-
ного виробництва; сушильно-стерилізаційна установка ЬАБ (Данія);
тунельний стерилізатор «Пірокленз» (Голландія) і т. ін.
Для підготовки пробок і ковпачків у виробничих умовах необ-
хідно використовувати поліфункціональне устаткування з програм-
ним управлінням, що дозволяє здійснювати всі операції в одному
апараті.
Миття пробок і ковпачків містить у собі декілька опе-
рацій обробки, що чергуються між собою, і обполіскувань.
МВ 42-51-21—93 і МВ 42-51-22—93 регламентують таку послі-
довність обробки: відмивання пробок від ґумової крихти, миття
в розчині мийного засобу, кип’ятіння в розчинах натрію гідро-
ксиду, соди кальцинованої або тринатрійфосфату, кип’ятіння
в розчині кислоти хлороводневої. Після кожної операції прово-
дять обполіскування пробок проточною водопровідною водою,
а потім водою очищеною. Останнє обполіскування проводять во-
479
дою для ін’єкцій, профільтрованою через фільтр із порами розмі-
ром не більше 5,0 мкм.
Стерилізацію пробок і ковпачків проводять насиченою парою
у стерилізаторах із подальшим висушуванням стерильним повітрям.
Для підготовки закупорювальних засобів використовують про-
мислові пральні машини і котли для кип’ятіння типу РМ-ХУПІ,
РМ-ХІХ (ЗТО, м. Маріуполь), парові стерилізатори вітчизняного
і закордонного виробництва, але переважно — автоматичні лінії
і поліфункціональні апарати, що поєднують усі операції миття
і стерилізації, наприклад, виробництва фірми «Фарма-Клін»
(Швейцарія).
Стерильні флакони, пробки і ковпачки вивантажують у сте-
рильні ємкості з кришками і зберігають у чистій зоні з навко-
лишнім середовищем щонайменше класу В не більше 24 год.
19.4.3.	ВИКОРИСТАННЯ ПОЛІМЕРНИХ
ПАКУВАЛЬНИХ МАТЕРІАЛІВ
Існуючі вади скляних посудин пов’язані з явищем
вилужування і розчинення скла, його впливом на стабільність
і якість ін’єкційних розчинів; складністю транспортування і збе-
рігання у зв’язку з крихкістю таропакувального матеріалу і вели-
кою його тоннажністю та ін. Вони свідчать про необхідність по-
шуку і використання для пакування ПЛЗ більш прогресивних
матеріалів.
Вибір виду і матеріалу первинної упаковки визначається голов-
ним чином властивостями лікарських речовин і конструктивни-
ми особливостями самої упаковки з урахуванням її економічнос-
ті. При цьому одним із головних критеріїв оцінки економічності
є матеріал упаковки, яка має не тільки витримувати механічні чи
інші навантаження при її заповненні, але й не змінювати при
цьому своїх властивостей; кольору, форми, індиферентності, сте-
рильності тощо. Спосіб пакування повинен бути максимальною
мірою високопродуктивним і механізованим, щоб частково або
повністю виключити ризик забруднення (контамінації) мікроор-
ганізмами, частинками або продуктами міграції з упаковки.
За останні десятиліття зросла зацікавленість учених до ство-
рення різного роду пластмасових упаковок для зберігання сте-
рильних лікарських форм.
Зацікавленість пластмасами і взагалі полімерними матеріа-
лами пояснюється тим, що вони мають таке поєднання цінних
властивостей, якого не має жодний з інших матеріалів. Так, по-
рівняно зі склом високополімерні матеріали виявляють меншу
крихкість або зовсім позбавлені її при задовільній механічній міц-
ності, жорсткості і поверхневій твердості. Багато пластмас інерт-
480
ні, нейтральні й у той же час стійкі до дії лугів, кислот, багатьох
окисників і відновників. Вони досить легко переробляються
у вироби складної конфігурації, а еластичність деяких полімерів
дозволяє створювати з них принципово нові конструкції тари
й упаковки. Ці обставини послужили поштовхом до подальшого
широкого вивчення можливостей застосування пластмас у фарма-
цевтичному виробництві.
Відмітною ознакою таких видів упаковок є те, що розчини
лікарських речовин поміщаються в них автоматично на стадії за-
повнення і відразу герметизуються термічним зварюванням.
У числі перших матеріалів, дозволених для медичного засто-
сування, значилися поліетилени високого і низького тиску. Нині
асортимент значно розширився завдяки успішному застосуванню
поліпропілену, полістиролу, фторопласту, політетрафторетилену,
полікарбонатів, поліестерів і т. ін. Перспективними матеріалами
для виробів одноразового використання є також кополімер етиле-
ну з вінілацетатом, композиції поліетилену високого тиску з по-
ліізобутиленом. З перелічених матеріалів для вітчизняної промис-
ловості найбільше доступні і відповідають основним вимогам
поліетилени і полівінілхлорид.
Серед виробів медичного призначення для фармацевтичного
виробництва великий інтерес мають різні контейнери з пластич-
них мас. Прозорі пластичні контейнери можуть виготовлятися
з одного або декількох полімерів, що не містять шкідливих для
організму речовин, які можуть екстрагуватись в поміщені в них
рідини або проявляти токсичну дію.
Тепер в Україні випускають парентеральні лікарські засоби
в гнучких контейнерах (Луганська фармацевтична фабрика)
і в шприц-ампулах (компанія «Стиролбіофарм»),
Переробка полімерного матеріалу є однією з основних стадій
технологічного процесу виготовлення стерильного лікарського
препарату в полімерній упаковці. Типовий технологічний процес
одержання ПЛЗ у полімерній упаковці включає такі основні стадії:
1)	підготовка полімерного матеріалу до переробки;
2)	формування деталей і їх обробка;
3)	наповнення й закупорка ємкостей;
4)	складання деталей у вузли або вироби;
5)	стерилізація готових упаковок із розчинами.
Залежно від способу одержання полімерної упаковки, викори-
станого устаткування, конструкції і матеріалу упаковки окремі
стадії можуть бути виключені (наприклад стерилізація готових
упаковок із розчинами) або змінена їхня послідовність.
Серед різноманітних способів переробки полімерних матеріа-
лів у фармацевтичній промисловості найбільш широко подані екс-
трузійні методи і лиття під тиском.
481
Останнім часом найбільшу зацікавленість викликає принцип
«ЬоШе раск», або технологія видування — наповнення — герме-
тизація. Це раціональний спосіб пакування розчинів паренте-
рального призначення, при якому протягом одного безперервного
технологічного циклу відбувається формування первинних упа-
ковок із стерильного термопластичного грануляту, автоматичне
наповнення стерильним розчином, герметизація і нанесення від-
повідно маркування у кодових позначень на ємкості методом га-
рячого тиснення.
Описані операції здійснюються в умовах одного автоматизова-
ного комплексу обладнання, де локально можна створити асепти-
чні умови (локальна зона чистоти класу А). Стерильність розчину
для ін’єкцій забезпечується послідовним стерилізаційним фільт-
руванням через мембранні і глибинні фільтри з діаметром пор
0,45, 0,30 і 0,22 мкм. Це дозволяє створити умови такої техноло-
гічної чистоти, яка забезпечує надійний захист як самої упаков-
ки, так і лікарського препарату від мікробного обсіменіння і від-
повідає сучасним вимогам належної виробничої практики.
Устаткування для технології видуванння — наповнення —
герметизація використане у виробництві продуктів, які підляга-
ють стерилізації на завершальній стадії, повинне встановлювати-
ся в навколишньому середовищі, принаймні, класу чистоти Б.
Таке ж устаткування, яке використовується при асептичному
виробництві і має зону класу чистоти А з ламінарним потоком
повітря, може бути встановлене в оточуючому середовищі, при-
наймні, класу С, причому повинна застосовуватись оболонка, що
відповідає зонам класів А/В.
Технологія видування — наповнення — герметизація має ряд
значних переваг порівняно з традиційними методами асептичного
наповнення попередньо виготовлених і простерилізованих ампул
і флаконів. Насамперед, це виключення цілого циклу допоміжних
робіт і устаткування з підготовки посудин і закупорювальних
засобів до наповнення (миття, висушування, стерилізації і т. д.).
Цей метод гарантує повну стерильність контейнерів, оскільки пе-
ред утворенням трубки гранули полімерного матеріалу, що знахо-
дяться в екструдері протягом декількох хвилин під тиском 19,6—
24,5 МПа і при температурі 160—230 °С, повністю стерилізуються.
Такий принцип упаковування ПЛЗ практично виключає необхід-
ність проведення остаточної стерилізації продукції в первинній
упаковці. Захист упаковки від можливих підробок гарантує нане-
сення маркування на ємкості методом гарячого тиснення. Кількість
працюючого й обслуговуючого персоналу такого автоматизовано-
го комплексу обладнання значно менша, а виробничі площі, що
звільнилися, можна задіяти для виробництва іншої продукції.
482
В автоматизований комплекс обладнання з виробництва шприц-
ампул, який функціонує за технологією видування — наповнен-
ня — герметизація, входять:
—	термопластавтомат (гідравлічний прес) для виливання за-
хисних ковпачків;
—	термопластавтомат (гідравлічний прес) для виливання ка-
нюль;
—	складальний автомат, призначений для складання ін’єк-
ційних голок із канюлями і захисними ковпачками;
—	автомат формування корпусів і їх наповнення розчинами
(як правило, укомплектований двома фільтрами для стерильної
фільтрації розчину безпосередньо перед наповненням);
—	стерилізатор (газовий, паровий, з іонізуючим випроміню-
ванням);
—	складальний автомат, призначений для складання корпусу
і зібраних канюль;
—	пакувальний автомат шприц-ампул (у безкоміркову фоль-
гу, блістери тощо).
Більш докладно принципи роботи автомата формування і на-
повнення полімерних ампул виробництва фірми ВгєуєШ Ап&е1а
з.г.І. (Італія) і термопластавтоматів для лиття ковпачків і канюль
описані в главі 25 «Тара й упаковка».
19.5.	ВИМОГИ ДО ВИХІДНИХ РЕЧОВИН
Усі вихідні і допоміжні речовини повинні мати до-
звіл для медичного застосування і задовольняти вимоги АНД та
НТД (фармакопейних статтей, технічних умов, державних і галу-
зевих стандартів).
Для деяких речовин, використовуваних для приготування
ін’єкційних препаратів, НТД висуває підвищені вимоги до чисто-
ти — ґатунок «для ін’єкцій». До них належать: магнію сульфат,
кальцію хлорид, кофеїн-бензоат натрію, еуфілін, гексаметиленте-
трамін, натрію цитрат і натрію гідроцитрат, натрію гідрокарбо-
нат. Для глюкози і желатину у ДФУ введені вимоги апірогеннос-
ті, тому що вони є прекрасним живильним середовищем для
мікроорганізмів. Якщо лікарські речовини не відповідають вимо-
гам ґатунку «для ін’єкцій», їх піддають спеціальному очищенню
від неприпустимих хімічних та інших домішок.
У разі відсутності ґатунку «для ін’єкцій» магнію сульфату,
який не містить сполук мангану і феруму, очищення від цих до-
мішок проводять магнію оксидом при нагріванні і відстоюванні
з подальшою адсорбцією їх на вугіллі активованому.
483
Розчин кальцію хлориду, який використовується для приго-
тування ін’єкційного розчину, не повинен містити іойів феруму
і кальцію сульфату. Звільнення від іонів феруму проводять оса-
дженням кальцію гідроксидом й у вигляді феруму гідроксиду адсор-
бують на вугіллі активованому. Кальцію сульфат випадає в осад
при нагріванні розчину і тривалому відстоюванні. Потім розчин
фільтрують і піддають стабілізації розчином 1 моль/л кислоти
хлороводневої до значення рН = 6,5...7,0.
Розчин кальцію глюконату перед ампулуванням кип’ятять із
зворотним холодильником протягом 3 год. Тривалим кип’ятін-
ням препарат звільняють від домішок кальцію оксалату, який
інакше випадає в осад під час стерилізації.
Для одержання стабільних розчинів еуфіліну користуються
ґатунком «для ін’єкцій» із підвищеним вмістом етилендіаміну
(18—22 % замість 14—18 %).
Ґатунок «для ін’єкцій» гексаметилентетраміну не повинен
містити амінів, солей амонію і параформу. Якщо немає цього ґа-
тунку, то гексаметилентетрамін також піддається спеціальному
очищенню.
Процес окиснення глюкози в розчинах прискорює сліди важ-
ких металів (заліза й міді). Для очищення розчину від важких
металів і забарвлених продуктів окиснення глюкози її попере-
дньо обробляють активованим вугіллям і стабілізують кислотою
хлороводневою до рН = 3,0...4,0.
Вугілля активоване
У виробництві ін’єкційних розчинів використовується
вугілля активоване марки А, попередньо оброблене розчином кис-
лоти хлороводневої.
Вугілля активоване одержують із деревини деяких хвойних
і листяних порід дерев, шляхом відпалу й активації вугілля. Про-
цес одержання вугілля проходить два етапи:
1.	Вихідний матеріал нагрівають при температурі до 500 °С
без доступу повітря, при цьому відбувається обвуглювання і суб-
лімація летких речовин.
2.	Отримане вугілля-сирець пропікається в струмені водяної пари
або вуглекислого газу при температурі 850—960 °С, при цьому ви-
горають залишки смолистих речовин і вивільняється внутрішня
поверхня вугілля. Утворюється вугілля, вся внутрішня будова якого
має величезну кількість тріщин, порожнистих пор, канальців і хо-
дів. Таке вугілля називають активним, або активованим.
Залежно від призначення активне деревне порошкоподібне
вугілля виготовляють чотирьох марок: ОУ-А, ОУ-Б, ОУ-В, ОУ-Г.
Обробка вугілля активованого для очищення ін’єкційних роз-
чинів відбувається таким чином. У фарфорову посудину місткіс-
тю 100 л завантажують 40 л нагрітої до 90 °С води очищеної, до
484
неї поступово добавляють 1,2 кг хімічно чистої кислоти хлорово-
дневої і 9 кг вугілля активованого. Маси перемішують упродовж
ЗО хв, потім переносять у фарфоровий нутч-фільтр, де ретельно
віджимають від води. Віджате вугілля промивають на нутч-фільт-
рі 9—10 разів гарячою водою очищеною, потім промивають 3—
4 рази (і = 20±5 °С) водою очищеною. Після кожного промивання
вугілля на фільтрі ретельно віджимають. Промите вугілля переві-
ряють на присутність солей важких металів, хлоридів, сульфатів,
солей кальцію.
Оброблене вугілля має відповідати таким вимогам:
—	рН водної витяжки в межах 4,5—5,0;
—	хлориди, сульфати, солі кальцію і важких металів відсутні;
— вміст солей феруму не більше 0,003 %.
Промите вугілля дозволяється зберігати в дерев’яній тарі впро-
довж однієї доби. При більш тривалому зберіганні проводиться
додаткове промивання вугілля гарячою водою з температурою 80—
90 °С.
19.6.	ВОДОПІДГОТОВКА
19.6.1.	ВІДОМОСТІ ПРО ВОДОПРОВІДНУ ВОДУ
Виробництво ПЛЗ — це великий споживач як водо-
провідної води питної якості, так і води знесоленої й очищеної.
Питна вода повинна бути безпечна як в епідемічному відно-
шенні, так і нешкідлива за хімічним складом і мати сприятливі
органолептичні властивості. Епідемічна безпека води визначаєть-
ся загальним числом мікроорганізмів і числом бактерій групи
кишкових паличок. За мікробіологічними показниками питна вода
має відповідати вимогам НТД.
Як одне із джерел одержання води є природна вода, яка міс-
тить велику кількість хімічних домішок і тому її піддають спеці-
альному очищенню.
Основною вимогою водопідготовки є використання вихідної
води, що не містить або містить мінімальну кількість домішок,
здатних при перегонці в апаратах утворювати твердий шар — на-
кип. В утворенні накипу беруть участь різні речовини — основні
із них кальцію і магнію гідрокарбонати, які при нагріванні розпа-
даються на вільну вуглекислоту і нерозчинні кальцію і магнію кар-
бонати.
Са(НСО,)9----- СО„ + Н9О + СаСО„|
М£(НСО3)2----- со2 + Н2о + МйСО3|
Воду, що містить багато солей кальцію і магнію, називають
жорсткою, а воду з незначною кількістю їх — м’якою. Поєною
485
жорсткістю називають жорсткість природної води, яка не підда-
валася нагріванню або будь-якому іншому виду зм’якшення. Під
загальною жорсткістю води розуміють сумарну концентрацію
солей кальцію і магнію.
При нагріванні гідрокарбонати кальцію і магнію у воді розпа-
даються, і в осад випадають карбонати кальцію і магнію. У ре-
зультаті жорсткість води зменшується, тому іноді вживається тер-
мін «усунена» або «тимчасова» жорсткість води. Жорсткість, що
залишилася після кип’ятіння води протягом 1 год, називають
постійною.
Жорсткість води виражається в міліграм-еквівалентах (мг-екв)
кальцію і магнію, що містяться віл води. Воду класифікують за
жорсткістю:
—	дуже м’яка — 0—1,5;
—	м’яка — 1,5—3;
—	середня 2—6;
—	жорстка — 6—10;
—	дуже жорстка — більше 10.
Отже, в утворенні накипу беруть участь мінеральні солі, меха-
нічні домішки, розчинені органічні речовини, кремнезем, силіка-
ти, заліза гідрокарбонат, глинозем та інші речовини, які перед
перегонкою необхідно обов’язково видалити.
Таким чином, водопідготовкою називають поліпшення якос-
ті води, що надходить із вододжерела для виробничого викорис-
тання.
Залежно від характеру домішок і призначення води ГЇ очи-
щення ведуть різними способами.
Видалення механічних домішок. Механічні домішки звичай-
но відокремлюють відстоюванням із подальшою декантацією або
фільтруванням. З цією метою використовують найчастіше пісочні
фільтри.
Воду з високою тимчасовою і постійною жорсткістю піддають
попередньому зм’якшенню, що може здійснюватися методами
осадження та іонного обміну.
Метод осадження. Цей метод полягає в переведенні іонів каль-
цію і магнію в малорозчинні сполуки додаванням до води розчи-
нів попередньо розрахованих кількостей кальцію гідроксиду, на-
трію гідроксиду, кристалічного натрію карбонату й т. ін.
Са(НСО3)2 + Са(ОН)2----- 2СаСО3| + 2Н2О
М&804 + Са(ОН)2------ Ме(ОН)2| + Са8О4|
Са(НС0,)9 + Ма,СО,----► СаСОч| + МаНСОч
Мй(НСО3)2 + 2МаОН------- МЄСО3| + Ма2СО3 + 2Н2О
М£СО3 + МаОН------- Ме(ОН)2| + Ма2СО3
486
Після декількох годин взаємодії накипоутворювачів із зазна-
ченими реактивами утворюються осади, які потім видаляються
відстоюванням або фільтруванням.
Метод іонного обміну. Метод ґрунтується на обміні катіонів
кальцію і магнію на катіони натрію або гідрогену, що містяться
в практично нерозчинному у воді матеріалі — катіоніті.
Вода, пропущена через катіонові фільтри, буде містити тільки
натрієві солі або мінеральні кислоти, які добре розчинні і нездат-
ні утворювати накипи в апаратах для перегонки. Цей метод має
ряд переваг перед осадженням: більш якісне усунення жорсткості
води; проста будова і обслуговування апаратури; низька вартість
водопідготовки; можливість одночасного видалення органічних
речовин. До вад методу належать збільшення лужності і кількос-
ті деяких солей у зм’якшеній воді.
Більш докладно цей метод описаний у розділі теми, присвяче-
ному одержанню води демінералізованої способом іонного обміну.
Коагуляція колоїдних домішок. Колоїдну каламуть можна ви-
далити лише після попереднього укрупнення завислих частинок.
Для руйнації колоїдної системи необхідно нейтралізувати елект-
ричний заряд частинок. Позбавлені заряду частинки під дією сил
взаємного притягання з’єднуються — коалесціюють. Як електро-
літи використовують алюмінію сульфат або галуни алюмокалієві.
За наявністю у воді амоніаку, головним джерелом якого в при-
родних водах є білкові сполуки, перед початком перегонки у ви-
хідну воду також додають галуни (5 частин на 10 л води). У ре-
зультаті взаємодії галунів і амоніаку утворюється нелеткий амонію
сульфат і виділяється кислота хлороводнева. Для зв’язування
останньої перед початком перегонки додають кристалічний двоза-
міщений натрію фосфат (3,5 частини на 10 л води).
Токсикологічні показники якості води характеризують нешкід-
ливість її хімічного складу. Концентрація хімічних речовин, що
зустрічаються в природних водах або добавлених до води в проце-
сі її обробки, не повинна перевищувати існуючих нормативів.
У виробництві ін’єкційних лікарських форм використовуєть-
ся вода різного ступеня очищення:
—	вода знесолена (демінералізована);
—	вода очищена (дистильована);
—	вода для ін’єкцій (апірогенна).
19.6.2.	ОДЕРЖАННЯ ВОДИ ДЕМІНЕРАЛІЗОВАНОЇ
Воду демінералізовану (знесолену) одержують із во-
допровідної питної якості, яка попередньо піддається ретельному
аналізу, тому що в ній міститься значна кількість розчинених
і завислих речовин.
487
Де мінералізація води (звільнення від присутності небажаних
катіонів і аніонів) проводиться за допомогою іонного обміну і ме-
тодів розділення через мембрану.
Іонний обмін ґрунтується на використанні іонітів — сітчастих
полімерів різного ступеня зшивки, з гелевою або мікропористою
структурою, ковалентно зв’язаних з іоногенними групами. Дисо-
ціація цих груп у воді дає іонну пару — фіксований на полімері
іон і рухливий протиіон, який обмінюється на іони однойменного
заряду (катіони або аніони) з розчину.
У фармацевтичній промисловості використовують сильнокис-
лотні сульфокатіоніти КУ-1, КУ-2 і пористий КУ-23. У Н-формі
(катіоніт із рухливим атомом гідрогену) вони обмінюють усі каті-
они, що містяться у воді. Іонообмін на катіоніті можна зобразити
такими рівняннями:
2[К]Н + Ма28О4 = 2[К]Ма + Н28О4
[К]-8О2-О
2[К]8О2ОН + СаС12 =	Са + 2НС1,
[К]—8О2—(У
де К — полімерний каркас катіоніту.
Нині слабоосновні марки ЕДЕ-10П, що застосовувались про-
тягом тривалого часу, замінюються на сильноосновні АВ-171
і АВ-17, які в ОН-формі (аніоніт із рухливою гідроксильною гру-
пою) обмінюють усі аніони, що містяться у воді. Реакція аніонно-
го обміну проходить за такою схемою:
[А]0Н + НС1 = [А]С1 + Н20
[А]\
2[А]0Н + Н28О4 =	/8О4 + 2Н2О,
[А]Х
де А — полімерний каркас аніоніту.
Іонообмінна установка складається з 3—5 пар катіонітових
і аніонітових колонок (рис. 19.12).
Серед методів розділення через мембрану можна виділити:
зворотний осмос, ультрафільтрацію, діаліз, електродіаліз, випа-
рювання через мембрану. Ці методи базуються на використанні
перегородок, які мають селективну проникність, завдяки чому
можливе одержання води без фазових і хімічних перетворень.
Зворотний осмос (гіперфільтрація) — перехід розчинника
(води) із розчину через напівпроникну мембрану під дією зовніш-
488
Водопровідна вода
Рис. 19.12. Принцип роботи іонообмінної установки
Знесолена вода
нього тиску. Надлишковий робочий тиск сольового розчину наба-
гато більший за осмотичний. Рушійною силою зворотного осмосу
є різниця тисків по обидва боки мембрани. Цей метод розділення
вперше був запропонований у 1953 році Ч. Е. Рейдом для знесо-
лювання води.
Ультрафільтрація — процес мембранного розділення розчи-
нів високомолекулярних сполук під дією різниці тисків. Цей ме-
тод використовують, коли осмотичний тиск несумірно малий по-
рівняно з робочим тиском. Рушійною силою є різниця тисків —
робочого й атмосферного.
Для розділення застосовують мембрани двох типів: пористі
і непористі дифузійні мембрани.
1. Пористі — із розміром пор 0,1—1 нм. Селективна проник-
ність будується на адсорбції молекул води поверхнею мембрани
і її порами. При цьому утворюється сорбційний шар товщиною
декілька нанометрів. Адсорбовані молекули переміщаються від
одного центру адсорбції до іншого, не пропускаючи солі. У нашій
країні випускаються ультрафільтраційні ацетатцелюлозні мембра-
ни — УАМ-50м, діаметр до 5 нм, УАМ-ІООм — 7,5, УАМ-150м —
12,5, УАМ-200м — 17,5, УАМ-ЗООм — 25,0 і УАМ-500м — понад
30,0 нм.
2. Непористі дифузійні мембрани утворюють водневі зв’язки
з молекулами води на поверхні контакту. Під дією надлишкового
тиску ці зв’язки розриваються, молекули води дифундують у про-
тилежну сторону мембрани, а на місця, що утворилися, проника-
ють наступні. Таким чином, вода нібито розчиняється на поверх-
ні і дифундує всередину шару мембрани. Солі і майже всі хімічні
сполуки, крім газів, не можуть проникнути через таку мембрану.
У нашій країні випускаються гіперфільтраційні ацетатцелюлозні
489
мембрани МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифри в марці
означають відсоток селективності — 8, який визначають за та-
кою формулою:
8 = —21.1оо о/о
де Сг і С2 — концентрації речовини у вихідному розчині і фільт-
раті, мг/мл.
На цьому принципі працюють промислові установки «Роса»,
УГ-1 і УГ-10.
Електродіаліз. Механізм розділення ґрунтується на спрямо-
ваному русі іонів у поєднанні із селективною дією мембран під
впливом постійного струму. Як іонообмінні мембрани використо-
вують:
—	катіонітові марки МК-40 із катіонітом КУ-2 у Ма-формі
й основою на поліетилені високого тиску і МК-40л, армована лав-
саном;
—	аніонітові марки МА-40 з аніонітом ЕДЕ-10П у СІ-формі на
основі поліетилену високого тиску і МА-41л — мембрана із силь-
ноосновним аніонітом АВ-17, армована лавсаном. Випускаються
електродіалізні установки ЕДУ-100 і ЕДУ-1000 продуктивністю
100 і 1000 м3 за добу.
Випаровування через мембрану. Суть методу полягає в тому,
що розчинник проходить через мембрану й у вигляді пари вида-
ляється з її поверхні в потоці інертного газу або під вакуумом.
Для цього використовують мембрани з целофану, поліетилену,
ацетатцелюлози.
Перевагою мембранних методів є значна економія енергії. Ви-
трата її при одержанні води очищеної або аналогічної за чистотою
демінералізованої складає (кВт • год/м3): дистиляцією — 63,6; елек-
тролізом — 35,8; зворотним осмосом — 3,7. Також порівняно лег-
ко можливо регулювати якість води. Вадою цих методів є небезпека
концентраційної поляризації мембран і пор, що може призвести до
проходження небажаних іонів або молекул у фільтрат.
Вода демінералізована використовується для миття склодро-
ту, ампул, допоміжних матеріалів і живлення аквадистиляторів
при одержанні води очищеної і води для ін’єкцій.
19.6.3.ОДЕРЖАННЯ ВОДИ ОЧИЩЕНОЇ. ВИМОГИ,
ЩО ВИСУВАЮТЬСЯ ДО НЕЇ
Вода очищена ФС 42-2619—89 (Ациа ригіїісаіа), яка
використовується у виробництві ін’єкційних лікарських форм,
повинна бути максимально хімічно очищеною і відповідати вимо-
490
гам НТД. У кожній серії отриманої води обов’язково перевіряю V
значення рН (5,0—6,8), наявність відновлювальних речовин, в
гільного ангідриду, нітратів, нітритів, хлоридів, сульфатів, калі -
цію і важких металів. Допускається присутність амоніаку — не
більше 0,00002 %, сухого залишку — не більше 0,001 %. Для
безперервної оцінки якості одержуваної води застосовують вимі-
рювання питомої електропровідності. Однак цей метод недостат-
ньо об’єктивний, тому що результат залежить від ступеня іоніза-
ції молекул води і домішок.
Воду очищену одержують методом дистиляції водопровідної або
води демінералізованої в дистиляційних апаратах різних конструк-
цій. Основними вузлами будь-якого дистиляційного апарата є
випарник, конденсатор і збірник. Суть методу перегонки полягає
в тому, що вихідну воду заливають у випарник і нагрівають до
кипіння. Відбувається фазове перетворення рідини в пару, при
цьому водяні пари направляються в конденсатор, де конденсуються
й у вигляді дистиляту надходять у збірник. Такий метод вимагає
витрати великої кількості енергії, тому нині на деяких заводах
одержують воду, очищену методами розділення через мембрану.
Одержання води очищеної на фармацевтичних підприємствах
здійснюється за допомогою дистиляційних апаратів, високопро-
дуктивних колонних установок і різних конструкцій термокомп-
ресійних дистиляторів (див. тему «Обладнання для одержання води
очищеної і води для ін’єкцій»).
19.7.	РОЗЧИННИКИ ДЛЯ СТЕРИЛЬНИХ
І АСЕПТИЧНО ВИГОТОВЛЕНИХ ЛІКАРСЬКИХ
ЗАСОБІВ
Як розчинники лікарських речовин при одержанні
ін’єкційних розчинів застосовують воду для ін’єкцій, ізотонічні
розчини деяких лікарських речовин і неводні розчинники природ-
ного, синтетичного і напівсинтетичного походження, що відпові-
дають вимогам НТД.
До розчинників висуваються такі вимоги: висока розчинюваль-
на здатність, необхідна хімічна чистота, фармакологічна індифе-
рентність, хімічна сумісність із лікарськими речовинами, тобто
відсутність хімічної взаємодії, стійкість при зберіганні, доступ-
ність і дешевизна.
Вода — найбільш поширений розчинник для парентеральних
препаратів. Вона є найзручнішим із фізіологічної точки зору роз-
чинником, оскільки в кількісному відношенні — це головна скла-
дова всіх секретів організму й одночасно основний агент, що транс-
портує поживні речовини та продукти обміну речовин в організмі.
491
Відомо, що ряд препаратів через погану розчинність у воді або
не можуть застосовуватися в медичній практиці, або значною мі-
рою втрачають свій терапевтичний ефект. До них можна віднести
стероїдні сполуки, антисептики, фуранохромони, алкалоїди, глі-
козиди та ін. Для покращання розчинності препаратів застосо-
вують неводні розчинники: спирти, ефіри, масла (олії) і т. ін.
Неводні розчинники поряд з іншими вимогами мають бути мало-
токсичними, прозорими, мати невелику в’язкість.
19.7.1.	ОДЕРЖАННЯ ВОДИ ДЛЯ ІН’ЄКЦІЙ
У ПРОМИСЛОВИХ УМОВАХ
Згідно з ФС 42-2620—89 вода для ін’єкцій (Ациа рго
іп^есііопіЬиз) повинна задовольняти всі вимоги, висунуті до води
очищеної, а також має бути стерильною й апірогенною. Стериль-
ність і пірогенність води визначаються методами, викладеними
в статтях «Стерильність», «Пірогени» ДФУ.
Вода для ін’єкцій повинна бути вільною від механічних види-
мих включень, які визначають відповідно до РД 42У-001—93.
Для виробництва імунобіологічних, бактерійних і деяких ін’єк-
ційних препаратів не завжди придатна вода для ін’єкцій, отрима-
на дистиляцією. Тому часто виникає необхідність у доочищенні
води і одержанні «особливо чистої води для ін’єкцій», тобто висо-
коочищеної стерильної, апірогенної, вільної від домішок органіч-
них і неорганічних речовин. Її одержують комбінованими метода-
ми мембранного розділення на спеціально сконструйованому
обладнанні.
Обладнання для одержання води очищеної
і води для ін’єкцій
У промислових умовах одержання води для ін’єкцій
і води очищеної здійснюють за допомогою високопродуктивних
корпусних апаратів, термокомпресійних дистиляторів різних конс-
трукцій і установок зворотного осмосу.
Одним із представників колонних багатокамерних апаратів є
багатоступінчасті апарати. Установки подібного типу для одер-
жання води очищеної бувають різної конструкції. Продуктивність
великих моделей досягає 10 т/год.
Найчастіше застосовуються триступінчасті колонні апара-
ти з трьома корпусами (випарниками), розташованими верти-
кально або горизонтально. Особливістю колонних апаратів є те,
що тільки перший випарник нагрівається парою, вторинна пара
з першого корпусу надходить у другий як нагрівник, де конден-
сується й утворюється вода очищена. З другого корпусу вторинна
пара надходить у третій як нагрівник, де також конденсується.
Таким чином, воду очищену одержують з другого й третього кор-
492
пусів. Продуктивність такої установки до 10 т/год дистиляту.
Якість одержаного дистиляту задовільна, тому що в корпусах до-
статня висота парового простору і передбачене видалення крап-
линної фази з пари за допомогою сепараторів.
Для забезпечення апірогенності отримуваної води необхідно
створити умови, які запобігають потраплянню пірогенних речовин
у дистилят. Ці речовини нелеткі і не переганяються з водяною
парою. Забруднення ними дистиляту відбувається перекиданням
крапельок води або виносом їх струменем пари в холодильник.
Тому конструктивним вирішенням питання підвищення якості
дистиляту є застосування дистиляційних апаратів відповідних
конструкцій, в яких виключена можливість перекидання крапель-
но-рідкої фази через конденсатор у збірник. Це досягається улаш-
туванням спеціальних пасток і відбивачів, високим розташуванням
паропроводів відносно поверхні паротворення. Доцільно також
регулювати обігрів випарника, забезпечуючи рівномірне кипіння
й оптимальну швидкість паротворення, тому що надмірне нагріван-
ня веде до бурхливого кипіння і перекидання крапельної фази.
Проведення водопідготовки знесолюванням також зменшує піно-
утворення і, отже, виділення крапельок води в парову фазу.
На деяких хіміко-фармацевтичних підприємствах воду для ін’єк-
цій одержують за допомогою дистилятора «Мазсагіпі» — продук-
тивність цього апарата 1500 л/год. Він оснащений приладом конт-
ролю чистоти води, бактерицидними лампами, повітряними філь-
трами, пристроєм для видалення пірогенних речовин, а також уста-
новкою подвійної дистиляції води продуктивністю 3000 л/год.
Трикорпусний аквадистилятор «Фін-аква» «Еіппадиа-300-8-4»
(Фінляндія) функціонує за рахунок використання демінералізованої
води (рис. 19.13).
Рис. 19.13. Аквадистилятор «Фін-аква»:
1 — регулятор тиску; 2 — конденсатор-холодильник; 3 — теплообмінник камер
попереднього нагрівання; 4 — парозапірний пристрій; 5 — зона випарювання; 6, 7.
8 — труби; 9 — теплообмінник
493
Рис. 19.14. Принцип роботи термоко-
мпресійного дистилятора:
1 — конденсатор-холодильник; 2 — паро-
вий простір; 3 — компресор; 4 — регуля-
тор тиску; 5 — камера попереднього нагрі-
вання; 6 — трубки випарника
Вода надходить через регулятор тиску в конденсатор, прохо-
дить теплообмінники камер попереднього нагрівання, а після на-
грівання надходить у зону випарювання, яка складається із сис-
теми трубок, що обігріваються всередині нагрівною парою. Нагріта
вода подається на зовнішню поверхню трубок, що обігріваються,
у вигляді плівки, стікає по них і нагрівається до кипіння.
У випарнику за рахунок поверхні киплячих плівок утворю-
ється інтенсивний потік пари, що рухається знизу нагору зі швид-
кістю 20—60 м/с. Відцентрова сила, що виникає при цьому, за-
безпечує стікання крапель у нижню частину корпусу, притискаючи
їх до стінок.
Найбільш досконалами нині є термокомпресійні дистиля-
тори (рис. 19.14), конструкція яких розроблена італійською фір-
мою «Вопарасе». їх перевага перед дистиляторами інших типів
полягає в тому, що для одержання 1 л води для ін’єкцій необхід-
но витратити 1,1 л холодної водопровідної води. В інших апара-
тах це співвідношення складає 1 : 9—1 : 15. Принцип роботи апа-
рата полягає в тому, що пара, яка утворюється в ньому, перед тим
як надійти в конденсатор, проходить через компресор і стискується.
При охолодженні і конденсації вона виділяє тепло, за величиною
відповідне скритій теплоті пароутворення, що витрачається на на-
грівання охолоджувальної води у
верхній частині трубчастого кон-
денсатора. Живлення апарата
водою здійснюється в напрямку
знизу нагору, вихід дистиляту —
зверху вниз. Продуктивність дис-
тилятора до 2,5 т/год. Якість
одержаної апірогенної води висо-
ка, тому що краплинна фаза ви-
паровується на стінках трубок ви-
парника.
Нагрівання і кипіння в труб-
ках відбувається рівномірно, без
перекидів, у тонкому шарі. За-
тримуванню крапель із пари
сприяє також висота парового
простору. Вадами є складність
конструкції та експлуатації.
Найбільш поширеним до
останніх років методом одержан-
ня води для ін’єкцій була дисти-
ляція. Такий метод вимагає ви-
трат значної кількості енергії.
Серед інших вад слід зазначити
494
громіздкість устаткування і велику площу, що займається ним;
можлива наявність у воді пірогенних речовин; складність обслу-
говування.
Цих вад позбавлені методи мембранного розділення, які все
більше впроваджуються у виробництво. Вони здійснюються без
фазових перетворень і потребують для своєї реалізації значно мен-
ших витрат енергії, рівнозначних з мінімальною теоретично обу-
мовленою енергією розділення.
Мембранні методи очищення ґрунтуються на властивостях пе-
регородки (мембрани), що має селективну проникність, за рахунок
чого можливе розділення без хімічних і фазових перетворень. Зав-
дяки розвитку мембранної технології з’явилася можливість одер-
жати стерильну, апірогенну воду за допомогою ультрафільтра-
ційних установок. Такі системи очищення мають стерилізаційну
установку, ультрафільтраційні мембрани та установку для озону-
вання води, також можуть бути використані УФ-випромінювачі.
Ультрафільтраційні модулі випускають багато закордонних
фірм, такі як «АзаМ СЬетісаЬ (Японія), «СЬгізі» (Німеччина),
«Нойтапп Ьа Носке» (Швейцарія), «Е1&а» (Великобританія) та ін.
Для одержання води для ін’єкцій у практичному відношенні
цікаві такі зворотноос мотичні апарати, як «Джерело-600»,
«СуперК’ю», «Шар’я-500М», «ОзтосагЬ» (Великобританія) та ін.
В установці «Супер-К’ю» (продуктивністю 720 л/год) вода про-
пускається через вугільний фільтр, де відбувається звільнення від
органічних речовин; потім — через змішаний шар іонітів; після
чого надходить на патронний бактеріальний фільтр із розміром
пор 0,22 нм (0,22 • 10~9 м). Далі вода надходить на зворотноосмо-
тичний модуль, де відбувається видалення пірогенних речовин.
Отриману воду використовують для приготування ін’єкційних лі-
карських форм, а концентрат використовують як технічну воду
або повторно відправляють на очищення.
Із застосуванням принципу мембранного очищення працює
установка високоочищеної води «Шар’я-500М». Продуктивність
цього апарата за живильною його водою 500 л/год; одержана на
ньому вода — високоочищена, вільна від механічних домішок,
органічних і неорганічних речовин. Вона застосовується у вироб-
ництві імунобіологічних бактерійних препаратів і для приготу-
вання ін’єкційних розчинів.
Установка включає блоки передфільтрації, зворотного осмосу
і фінішного очищення.
Блок фільтрації призначений для очищення питної водопро-
відної води від механічних домішок розміром 5 мкм і включає
один фільтр катіонітний і два фільтри вугільних, що працюють
паралельно або взаємозамінно.
495
Блок зворотного осмосу працює при тискові не нижче 1,5 МПа
(15 атм). Вода, що надходить на блок, розділяється після фільт-
рування на два потоки: один із яких проходить через зворотноос-
мотичні мембрани, а другий потік, що проходить уздовж поверх-
ні мембрани і містить підвищену кількість солей (концентрат),
відводиться з установки. Для нормальної роботи цього блока не-
обхідно, щоб співвідношення об’ємів води на подачі, зливі і тієї,
що проходить через мембрану, становило 3:2:1 відповідно. Та-
ким чином, для одержання 1 л води високоочищеної необхідно
витратити приблизно 3 л води водопровідної. При цьому швид-
кість зливання досить висока, що запобігає шкідливому впливові
концентрованої поляризації на роботу установки.
У зворотноосмотичному блоці здійснюється очищення води від
розчинних солей, органічних домішок, твердих суспензій і бакте-
рій. Якість води контролюється за питомим опором за допомогою
кондуктометра.
Після блока зворотного осмосу вода надходить в блок фініш-
ного очищення, який включає іонообмін і ультрафільтрацію. Іоно-
обмінне очищення води здійснюється за допомогою послідовно
з’єднаних фільтрів — катіонного й аніонного, за якими встанов-
лений змішаний катіонно-аніонний фільтр, де відбувається очи-
щення від катіонів і аніонів, що залишилися.
Остаточна доочистка води проводиться в двох ультрафільтра-
ційних апаратах із порожнистими волокнами АР-2,0, призначе-
них для відділення органічних мікродомішок (колоїдних части-
нок і мікромолекул).
Більш досконалою установкою є установка зворотного осмосу
системи «ВосИет» (Німеччина), яка дозволяє одержати воду трьох
ступенів очищення: знесолену, очищену апірогенну та особливо
чисту для ін’єкцій. Ця система одержання води дозволяє автома-
тично прокачувати кожні 4 год невикористану воду для збере-
ження її апірогенності і стерильності.
Мембранні методи одержання води високоочищенної для ін’єк-
цій широко застосовуються у світовій практиці і визнані еконо-
мічно вигідними і перспективними.
19.7.2.	ВІДОМОСТІ ПРО ПІРОГЕННІСТЬ
При парентеральному, особливо при внутрішньосу-
динному введенні препаратів, іноді спостерігається швидке під-
вищення температури тіла до 40 °С. Це явище супроводжується
частішанням пульсу, ознобом, потовиділенням, нудотою і голов-
ним болем. В особливо важких випадках ці явища призводять до
летального кінця. Вони пов’язані з наявністю в розчині пірогенів.
Пірогенність мають живі мікроорганізми і продукти їх життєді-
496
яльності, тіла мертвих бактерій, які можуть перебувати в розчи-
нах після стерилізації. Пірогенні речовини прийнято розділяти
на екзогенні (в основному бактеріальні) і ендогенні (клітково-тка-
нинні). Джерелом ендогенних пірогенів можуть бути лейкоцити
і білки крові, що за певних умов утворюють і виділяють біологіч-
но активні речовини з пірогенними властивостями (лейкопірогени).
З хімічної точки зору, пірогени — це складні речовини з висо-
кою молекулярною масою і розміром частинок від 50 до 1 мкм,
які складаються в основному із ліпополісахаридів, адсорбованих
на білковому носії.
Пірогени розчинні у воді, нерозчинні в спирті й ацетоні, стій-
кі до дії підвищеної температури. Нагрівання в автоклаві при
120 °С протягом 20 хв приводить до загибелі бактерій, але не зни-
щує пірогени. Чутливість пірогенів до високої температури різна.
Зміна рН водного розчину практично не впливає на термолабіль-
ність пірогенів. У сухому стані їхнє повне розкладання відбувається
лише при температурі 200 °С протягом 30 хв; стерилізація сухим
повітрям при 160 °С протягом 2 год не гарантує повної апіроген-
ності. Підвищення температури дозволяє скоротити час, необхід-
ний для знищення пірогенів. При температурі 600 °С досить нагрі-
вання 1 хв, при 450 °С — 2 хв, отже, звільнити від них воду
й ін’єкційні розчини термічною стерилізацією практично немож-
ливо.
Пірогенні речовини чутливі до дії окисників, наприклад вод-
ню пероксиду або калію перманганату. Пірогени мають дуже малі
розміри і проходять крізь самі найщільніпіі фільтри з розмірами
пор від 0,005 до 0,001 мкм.
Існують різні методи виявлення і видалення пірогенів із роз-
чинів.
Методи виявлення пірогенів
Для практичних цілей поряд із методами видалення
пірогенних компонентів велике значення мають і методи їх вияв-
лення, що поділяються: на хімічні, фізичні і біологічні.
Хімічні методи ґрунтуються на проведенні певних кольоро-
вих реакцій.
Фізичні методи базуються на вимірюванні електропровідності
і полярографічних максимумів.
Через низку вад перших двох методів найчастіше застосову-
ють методи біопроб, що введені у фармакопеї різних країн світу.
Біологічні методи. Дотепер основним і офіційно прийнятим
у всіх країнах методом дослідження лікарських засобів на наяв-
ність пірогенних домішок є метод, побудований на трикратному
вимірюванні температури тіла кролика після внутрішньовенного
введення досліджуваного препарату. Підвищення температури на
497
0,6 °С або більше, відповідно до вимоги фармакопей, вважається
доведенням наявності пірогенів.
Спеціальні статті фармакопей дають застереження про умови
проведення цього дослідження, оскільки чинники — хімічний
(корм), фізичний (зміна температури навколишнього середовища),
фізіологічний (збудження тварин при анальному вимірюванні
температури) — можуть вплинути на результат випробування.
І навіть при найбільш суворому дотриманні вимог до проведення
випробувань неможливо уникнути випадкових помилок, пов’яза-
них з індивідуальною чутливістю тварин до пірогену і препарату,
різними кліматичними умовами, часу постановки досліду тощо.
Все це може відбитися на показниках температури, яка вимірю-
ється з точністю до ±0,1 °С.
Відповідно до даних різних фармакопей, доза того самого пре-
парату в ряді випадків коливається в широких межах. Дуже час-
то при рівних або дуже близьких дозах препаратів об’єми розчи-
нів, які вводяться, відрізняються в п’ять разів. Відзначено, що
спостерігається великий розрив між дозами для кроликів і люди-
ни. Нерідко ці дози відрізняються в 100—6000 разів. На думку
вчених, що вивчали це питання, тест-доза препарату при дослі-
дженні пірогенності повинна підбиратися індивідуально, урахо-
вуючи фармакологію, переносимість кроликом, і орієнтовно по-
винна складати 1/10 максимальної добової дози для людини.
Існує варіант умов визнання препарату пірогенним або апіро-
генним: воду або розчин лікарського засобу вважають апіроген-
ними, якщо сума максимальних підвищень температур у трьох
кроликів не перевищує 1,2 °С; і пірогенним, якщо вона дорівнює
або більша 2,2 °С. Якщо сума підвищень температури в трьох кро-
ликів більша 1,2 °С, але менша 2,2 °С, то випробування повторю-
ють на п’ятьох кроликах. Воду або розчин лікарського засобу вва-
жають пірогенним, якщо сума підвищень температури у восьми
кроликів дорівнює або більша 3,8 °С, у противному разі — апіро-
генним.
Бактеріальні ендотоксини. Крім зазначених пірогенних речо-
вин, ДФУ виділяє бактеріальні ендотоксини, джерелом яких є
грамнегативні мікроорганізми. Ендотоксини є найбільш розповсю-
дженою причиною пірогенних токсичних реакцій, їх активність
набагато вища за активність більшості інших пірогенних речовин.
За хімічною структурою ендотоксини є ліпополісахаридами. Незва-
жаючи на те, що існує незначна кількість іншої хімічної природи,
зазвичай саме відсутність бактеріальних ендотоксинів у лікарсько-
му засобі має на увазі відсутність пірогенних компонентів.
Останнім часом помітного поширення одержує метод дослі-
дження лікарських засобів на пірогенність іп уііго з використан-
ням лізату амебоцитів мечохвоста Лімулюс. Цей метод (ЛАЛ-тест)
498
має ряд переваг: він чутливіший в 5—10 разів, результат отриму-
ється швидше, можливе кількісне визначення пірогену. Крім того,
з його допомогою став можливим контроль препаратів, які не мо-
жна випробовувати на кроликах. Однією із вад цього методу є
його специфічність по відношенню до ендотоксинів грамнегатив-
них мікроорганізмів, тобто небезпека не виявити присутності у лі-
карських засобах пірогенів іншого походження.
Методи видалення пірогенних речовин
Існують три основні методи депірогенізації, а саме:
— хімічні;
— ензиматичні;
— фізичні.
Хімічні методи видалення пірогенів ґрунтуються на викорис-
танні хімічних речовин, таких як: водню пероксид, натрію гіпо-
хлорид, калію перманганат, розчини 0,1 моль/л натрію гідрокси-
ду або кислоти хлороводневої. Розчини, що містять пірогени,
нагрівають при 100 °С протягом 2 год із добавкою 0,1 моль водню
перекису або при температурі 116 °С протягом 20 хв із добавкою
0,04 моль водню пероксиду.
Для видалення пірогенів пропонується також обробляти роз-
чини п-хіноном і антрахіноном, що утворюють із пірогенами ком-
плексні сполуки.
Для знищення пірогенних речовин можна використовувати
підігрів розчину для ін’єкцій з розчином 0,1 моль/л натрію гідро-
ксиду або розчином 0,1 моль/л кислоти хлороводневої (при
рН = 4,0) протягом 1 год. При цьому відбувається гідролітичне
розщеплення пірогенів з утворенням моносахаридів, які не мають
пірогенних властивостей. Витрата кислоти і лугу при цьому дуже
велика, через це цей метод не вважається економічно доцільним.
Крім того, завдяки можливій взаємодії компонентів хімічний
і ензиматичний методи малоприйнятні для промислового виго-
товлення розчинів для ін’єкцій.
Фізичні методи. Фізичні методи ґрунтуються на явищі адсорб-
ції пірогенів вугіллям активованим, каоліном, азбестом, целюло-
зою тощо. Кількість пірогенних речовин зменшується після оброб-
ки вугіллям активованим при струшуванні протягом 15 хв, при
цьому ефективність очищення залежить від природи пірогенних
речовин. Гранульоване вугілля менш ефективне. Вугілля, засто-
соване для очищення розчинів, має бути дуже ретельно очище-
ним, добре промитим водою, не містити пірогенів і висушеним
при температурі 250 °С протягом 2 год. Однак обробка розчинів
вугіллям активованим не завжди приводить до повної депірогені-
зації. Крім того, цей метод не можна застосовувати для очищення
розчинів лікарських речовин, які легко адсорбуються вугіллям
499
(наприклад солей алкалоїдів), або тих, які легко окиснюються
(кислота аскорбінова).
Ряд авторів рекомендують для очищення від пірогенів викори-
стовувати іонообмінні смоли (наприклад для амінокислот), вважа-
ючи, що вони більш ефективні, ніж вугілля активоване. Депіроге-
нізацію води можна здійснити фільтруванням через бактеріальний
фільтр Зейтца. Рекомендується, щоб діаметр пор фільтра Зейтца не
перевищував 2,4 мкм. Фільтр Зейтца затримує пірогенні речови-
ни з розчину на 99,5 %, навіть коли вони знаходяться в значній
кількості. Обробка розчину вугіллям активованим із подальшим
фільтруванням через фільтр Зейтца забезпечує найбільш повне ви-
далення пірогенних речовин.
Для видалення пірогенних речовин із розчинів амінокислот,
які застосовують для внутрішньовенного вливання, їх стериліза-
ція проводиться при температурі 120 °С протягом 2—3 год в атмо-
сфері азоту.
До фізичних методів видалення пірогенів із розчинів слід від-
нести знищення їх за допомогою ультразвуку з частотою 2 МГц
і інтенсивністю 2 Вт/см2 протягом 10 хв. При цьому досягається
повна руйнація пірогенних речовин.
Державним науковим центром лікарських засобів разом із від-
ділом біохімічних методів очищення води НАН України (Ф. А. Ко-
нєв, Т. П. Скубко, П. І. Гвоздяк) запропонований оригінальний
фільтр для одержання апірогенної води. Дія фільтра побудована
на затриманні мікроорганізмів діелектричними матеріалами
в електричному полі, силові лінії якого спрямовані перпенди-
кулярно до руху потоку стерилізованої рідини.
Термін використання води для ін’єкцій регламентується 24 го-
динами з часу одержання і за умови її зберігання в закритих збір-
никах. При більш тривалому зберіганні вода може поглинати
з повітря вуглекислий газ і кисень, може взаємодіяти з матеріа-
лом використаної посудини, викликаючи перехід іонів важких
металів, і є середовищем для розмножування мікроорганізмів. Тому
найкращим є використання свіжоприготовленої води, яку іноді
безпосередньо після дистиляції кип’ятять протягом ЗО хв.
Більш надійне зберігання гарантується спеціальними систе-
мами, виконаними з інертного матеріалу, в яких вода має знахо-
дитися при високій температурі й у постійному русі для уникнен-
ня забруднення мікроорганізмами і пірогенами.
19.7.3.	НЕВОДНІ РОЗЧИННИКИ
Для приготування ін’єкційних лікарських форм, крім
води для ін’єкцій, використовують також неводні розчинники.
Застосування цих розчинників дозволяє одержати розчини з не-
500
розчинних або важкорозчинних у воді речовин, усунути гідроліз,
одержати розчини лікарських речовин пролонгованої дії. Неводні
розчинники мають різну розчинювальну здатність, антигідроліз-
ні, стабілізувальні і бактерицидні властивості. Однак багато з них
не можуть бути використані для одержання стерильних розчинів
унаслідок фармакологічної активності, токсичності, іноді гемолі-
тичної дії. У зв’язку з цим до неводних розчинників висуваються
такі вимоги: вони не повинні мати гостру і хронічну токсичність,
викликати місцеву подразливу дію; повинні мати високу розчиню-
вальну здатність із лікарськими речовинами; бути хімічно і біо-
логічно сумісними; стійкими при стерилізації; мати низьку в’яз-
кість. Крім того, температура кипіння має бути не більше 100 °С,
температура замерзання — не вище 5 °С.
За хімічними властивостями неводні розчинники діляться на
декілька груп: жирні олії, одноатомні і багатоатомні спирти, ете-
ри й естери, аміди, сульфони і сульфоксиди.
Для приготування ін’єкційних розчинів застосовуються не-
водні розчинники, як індивідуальні, так і змішані: водно-гліце-
ринові, водно-пропіленові, спирто-водно-гліцеринові та ін.
Дуже широко застосовуються суміші жирних олій із бензил-
бензоатом, етилолеатом. Змішані розчинники мають більшу роз-
чинювальну здатність, ніж кожен розчинник окремо. Таке явище
називається співрозчиненням, а розчинники — співрозчинника-
ми. Нині спів розчинники широко використовуються для одержан-
ня ін’єкційних розчинів важкорозчинних речовин.
Неводні розчинники застосовуються для приготування ін’єк-
ційних лікарських форм, що містять гормони, вітаміни, антибіо-
тики, камфору, барбітурати, сірку, солі меркурію та ін.
Олії рослинні. Олії рослинні є неводними розчинниками, за-
стосовуваними для приготування ін’єкційних препаратів, і після
води — найпоширенішими розчинниками.
Рослинні олії — це естери ненасичених жирних кислот, сумі-
ші фосфатидів, вільних жирних кислот та інших речовин. Жирна
олія містить ліпази, які при наявності найменшої кількості води
викликають омилення масел з утворенням вільних жирних кис-
лот, тому масла повинні бути цілком зневоднені. Продукти, що
утворюються, можуть взаємодіяти з багатьма лікарськими і допо-
міжними речовинами, змінюючи їхні властивості, крім того, кис-
лі олії подразнюють нервові закінчення і можуть викликати бо-
льові відчуття.
Це прозорі, слабко забарвлені маслянисті рідини, малов’язкі,
без запаху або зі слабким запахом, нерозчинні у воді, малороз-
чинні в спирті, легкорозчинні в ефірі, хлороформі, петролейному
етері. Олії для стерильних розчинів повинні бути отримані мето-
дом холодного пресування зі свіжого насіння.
501
При аналізі жирних олій визначають їх колір, смак, запах,
розчинність і числові показники. Жирні олії не повинні містити
білків і мінеральних домішок, мати кислотне число не більше
2,5; вміст мила в них повинен складати не більше 0,001 % і т. д.
До вад масляних розчинів слід віднести їх відносно високу в’яз-
кість, болісність ін’єкцій, погане розсмоктування і можливість
утворення гранулем на місці введення. Для зменшення в’язко-
сті в деяких випадках додають етиловий або етилгліколевий етер.
Розчинність деяких речовин в оліях збільшують додаванням спів-
розчинників або солюбілізаторів (бензилового спирту, бензил-
бензоату), які одночасно підвищують і стабільність масляних
розчинів.
В основному жирні олії застосовують для внутрішньом’язових
ін’єкцій і досить рідко — для підшкірних.
Найбільш широко використовуються олії персикова, мигдале-
ва, маслинова, соняшникова, соєва та ін. Вони мають бути рафі-
нованими й дезодорованими. Персикова олія використовується
для приготування ін’єкційних розчинів вітамінів (ергокальци-
феролу, ретинолу ацетату), гормонів (прогестерону, сінестролу,
тестостерону пропіонату тощо), камфори, кризанолу, а також сус-
пензій (бійохінолу). Менш поширеною є олія маслинова і застосо-
вується для виготовлення 2 % -вого розчину сінестролу.
Усі олії, призначені для приготування ін’єкційних розчинів,
необхідно піддавати попередній стерилізації при температурі 120 °С
протягом 2 год.
Спирти одно- і багатоатомні. Одноатомні і багатоатомні спир-
ти застосовуються як неводні розчинники в багатьох країнах сві-
ту. Вони змішуються з водою, менш в’язкі, ніж олії, і здатні роз-
чиняти багато лікарських субстанцій.
З одноатомних спиртів найбільшого поширення набув спирт
етиловий, із багатоатомних — пропіленгліколь, гліцерин і полі-
етиленгліколь.
Спирт етиловий при підшкірному введенні викликає біль,
а потім анестезію; крім того, він має власну фармакологічну дію,
тому й не може застосовуватися в нерозведеному стані. Через доб-
ру розчинність у ньому різних органічних речовин спирт етило-
вий часто застосовується як компонент багатьох розчинів для ін’єк-
цій. Як співрозчинник в суміші з водою він застосовується для
одержання ін’єкційних розчинів гідрокортизону, низки серцевих
препаратів: дигітоксину (50 % спирту), мефеназину (25 % спир-
ту), дигоксину (10 % спирту) і т. ін.
Спирт етиловий використовується як співрозчинник і консер-
вант 2—ЗО %-вої концентрації при виготовленні розчинів серце-
вих глікозидів: конвалатоксину, целаніду, еризиміну і строфан-
502
тину К. Спирт етиловий включений до складу змішаних розчин-
ників (використовуваних для приготування ін’єкційних розчи-
нів) у Міжнародну фармакопею (вид. 2) і фармакопеї ряду закор-
донних країн.
Спирт етиловий може застосовуватися як так званий проміж-
ний розчинник. Цей технологічний прийом використовується для
приготування розчинів деяких протипухлинних препаратів, не-
розчинних ні у воді, ні в оліях. З цією метою препарати розчиня-
ють у мінімальній кількості спирту етилового, змішують із олією
маслиновою (утворюється емульсія), потім спирт відганяється під
вакуумом і утворюється масляний розчин.
При виготовленні деяких розчинів для ін’єкцій використову-
ється спирт бензиловий 1 —10 %-вий як співрозчинник. З цією ж
метою в технології ін’єкційних розчинів використовується і про-
піленгліколь (у суміші з водою і додаванням спирту етилового або
бензилового). Він є добрим розчинником для сульфаніламідів,
барбітуратів, антибіотиків та інших лікарських речовин. Його
використовують при одержанні мікрокристалічної суспензії гід-
рокортизону ацетату 2,5 %-вого.
Як солюбілізатор і стабілізатор рекомендований спирт поліві-
ніловий для одержання деяких водних суспензій.
Пропіленгліколь (пропандіол-1,2) — прозора, безбарвна в’яз-
ка рідина, що поглинає вологу з повітря.
Пропіленгліколь є добрим розчинником для сульфамідів, бар-
бітуратів, вітамінів А і Ц, антибіотиків, анестезину, алкалоїдів
у формі основ і багатьох інших лікарських речовин.
Пропіленгліколь як розчинник самостійно застосовується об-
межено, наприклад, у препаратах хінідину. Найчастіше викорис-
товують у вигляді 40—70 % -вих водних розчинів, а також у сумі-
ші з іншими співрозчинниками (спиртом етиловим, етаноламіном,
поліетиленгліколями).
Розчини, що містять до 50 % пропіленгліколю, використову-
ються для внутрішньовенних, понад 50 % — для внутрішньом’я-
зових ін’єкцій.
Пропіленгліколь сприяє пролонгуванню дії ряду лікарських
препаратів.
Гліцерин — прозора в’язка рідина з високою температурою
кипіння, змішується з водою і спиртом. Він має високу гігроско-
пічність і може вбирати до 40 % води.
Гліцерин у концентрації до ЗО % використовується як спів-
розчинник в сумішах з водою або спиртом етиловим.
В ін’єкційних препаратах вітчизняного виробництва 10 % -вий
гліцерин застосовується як співрозчинник у розчинах целаніду,
віпраксину, мезатону, фетанолу, дибазолу.
503
Для одержання розчинів лікарських речовин, що легко гідро-
лізуються, запропонований сорбіт і маніт 60 % -вої концентрації
у воді.
Поліетиленгліколі (ПЕГ), які одержуються поліконденсацією
етиленоксиду і етиленгліколю, відповідають загальній формулі:
Н—(ОСН2—СН2)П—ОН,
де п може змінюватися від 2 до 85 і вище.
ПЕГ розрізняються за середньою молекулярною масою. ПЕГ
200, 300, 400, 600 в’язкі, безбарвні, прозорі, помірно гігроскопіч-
ні рідини зі слабким характерним запахом. Вони нейтральні, фі-
зіологічно індиферентні, розчинні у воді і спирті, стійкі при збе-
ріганні і не піддаються гідролізу.
Як розчинники для парентеральних препаратів застосовують-
ся низькомолекулярні поліконденсати, що знаходяться за нормаль-
них умов у рідкому стані. Найчастіше використовується полі-
етиленоксид ПЕО 400 як добрий розчинник сульфаніламідів,
анестезину, камфори, бензойної і саліцилової кислот, фенобар-
біталу. Запропоновано також спосіб приготування розчинів анти-
біотиків у стерильному розчині ПЕО 400. ПЕО використовуєть-
ся для одержання розчинів для ін’єкцій похідних сарколізину,
що мають виражену протипухлинну активність.
ПЕГ здатні розчиняти.багато лікарських речовин. У концент-
рації до 70 % застосовуються для внутрішньом’язових і внутріш-
ньовенних ін’єкцій. Внутрішньом’язове введення їх легко пере-
носиться, і розчинники виводяться з організму хворого протягом
24 год, причому 77 % видаляється упродовж 12 год.
ПЕГ 200 пропонується використовувати для приготування роз-
чинів ванкоміцину, фенобарбіталу, натрію аскорбінату.
ПЕГ 400 використовується в препаратах дигоксин, біоміцин,
левоміцетин, пеніцилін та ін.
Прості і складні етери. Етери і естери є менш в’язкими, ніж
олії, і мають добру розчинювальну здатність, найчастіше викори-
стовуються при приготуванні ін’єкційних розчинів. До них нале-
жать етилові естери олеїнової, лінолевої, ліноленової кислот, окти-
ловий естер левуленової кислоти та ін.
Бензилбензоат. Бензилбензоат (бензиловий естер бензойної
кислоти) — безбарвна масляниста рідина, практично нерозчин-
ний у воді, змішується із спиртом етиловим. Значно збільшує роз-
чинність в оліях важкорозчинних речовин із класу стероїдних
гормонів. Крім того, бензилбензоат запобігає кристалізації речо-
вин із масел у процесі зберігання. Суміші бензилбензоату з олією
персиковою (10—50 %) не виявляють токсичної дії.
504
Глікофурол — поліетиленгліколевий естер тетрагідрофурфу-
рилового спирту. Безбарвна рідина, розчинний в метанолі, етано-
лі і гліцерині; змішується з водою в будь-якому співвідношенні.
Використовують глікофурол у розчині ацетилхоліну і роніколу.
Ізопропілміристат як розчинник складається з ізопропілмі-
ристату і ізопропілових естерів інших насичених кислот. Він ви-
користовується як індиферентна основа при введенні естрогенів.
Етилолеат — синтетичний естер. Це продукт естерифікації
кислоти олеїнової спиртом етиловим. Ясно-жовта масляниста рі-
дина, нерозчинний у воді; змішується зі спиртом, ефіром, оліями.
Вживання етилолеату замість олій дає можливість виключити
ряд технологічних операцій у процесі приготування розчинів:
попереднє зневоднювання олій і їх стерилізацію, а також спрос-
тити операції фільтрації й ампулування. Він має ряд переваг
у порівнянні з оліями: змішується зі спиртом, ефіром, не викли-
кає побічних явищ, має постійний хімічний склад і меншу в’яз-
кість (так, в’язкість олії маслинової при температурі 20 °С дорів-
нює 8,03 сПа*с, в’язкість етилолеату при тій же температурі —
0,62), а також більшу стабільність при тепловій стерилізації
(150 °С протягом 1 год). Завдяки меншій у порівнянні з рослин-
ними оліями в’язкості етилолеат швидше адсорбується тканина-
ми, є більш зручним розчинником.
Етилолеат добре розчинює кислоту саліцилову, анестезин, пе-
ніцилін, низку інших антибіотиків, холестерин, вітаміни, стероїдні
гормони, камфору та ін. Установлено, що при внутрішньом’язо-
вому введенні препарату на етилолеаті на відміну від рослинних
олій спостерігається його швидке й повне розсмоктування.
Однак наявність подвійного зв’язку в хімічній будові етилоле-
ату сприяє його швидкому окисненню. Для запобігання цього
процесу запропоновано додавати до нього антиоксиданти (а-токо-
ферол, бутилокситолуен та інші) і проводити стерилізацію в атмо-
сфері інертного газу.
Як розчинник для ін’єкцій етилолеат включений у Міжнарод-
ну фармакопею (вид. 2), за якою дозволяється використовувати
етилолеат замість рослинної олії. Етилолеат вживається також
як добавка до масляних розчинів для збільшення розчинності
і зниження їхньої в’язкості.
Діоксани й діоксолани — це продукти взаємодії гліцерину
з карбонільними сполуками в присутності дегідратуючого агента.
Найменш токсичний представник цієї групи 2,2-диметил-4-мета-
нол-1,3-діоксолан. Ця сполука відома під назвою солькеталь, глі-
церол-диметилкеталь та ін.
Солькеталь — безбарвна рідина, стабільна при зберіганні,
стійка до дії лугів, змішується з водою, спиртом й іншими органіч-
ними розчинниками. У присутності розчинів сильних кислот гід-
ролізується з утворенням ацетону і гліцерину.
505
Сполука відносно нешкідлива, не подразнює оболонки і тка-
нини. Солькеталь використовується при виробництві парентераль-
них розчинів тетрацикліну.
Гліцероформаль — продукт конденсації гліцерину з формаль-
дегідом і сумішшю 25 % 3-окси-метил-1,3-діоксолану і 75 % 5-ок-
сидіоксолану. Гліцероформаль — безбарвна речовина з невисокою
в’язкістю, необмежено змішується з водою, малотоксичний.
Аміди. Ррзчинники, що належать до групи амідів, у препара-
тах для ін’єкцій використовуються в концентрації від 5 до 50 %,
часто в сполученні з пропіленгліколем, етаноламіном.
N,№-диметилацетамід — прозора нейтральна рідина з тем-
пературою кипіння 165,5 °С і густиною 0,493. Для приготування
ін’єкційних розчинів левоміцетину, окситетрацикліну, тетрацик-
ліну використовують 50 % -вий водний розчин диметилацетаміду.
Він має протизапальну дію.
№-Ь-оксіетиллактамід карбоксамід кислоти молочної — без-
барвна прозора сиропоподібна рідина, змішується з водою. Вжи-
вається у вигляді 50 % -вих водних розчинів, має стабільність, не
подразнює тканини. Використовується в ін’єкційних розчинах тет-
рацикліну, причому дія препарату пролонгується на добу.
Сульфоксиди і сульфони. Серед розчинників класу сульфокси-
дів і сульфонів найбільш цікавий диметилсульфоксид і сульфо-
лан, для яких характерна висока розчинювальна здатність. Вони
мають незначну токсичність, змішуються з багатьма розчинника-
ми. Пропонуються для приготування багатьох ін’єкційних препа-
ратів.
Диметилсульфоксид дуже гігроскопічна рідина; при 20 °С
вбирає близько 70 % води, малотоксичний.
Сульфолан — тетрагідротіофен-1,1-діоксид, тетраметилен-
сульфон висококиплячий органічний розчинник із великою ді-
електричною проникністю.
19.8.	ПРИГОТУВАННЯ РОЗЧИНІВ ДЛЯ ІН’ЄКЦІЙ
Технологія ін’єкційних препаратів — це складне багатоста-
дійне виробництво, що включає як основні, так і допоміжні про-
цеси.
Виготовлення розчинів для ін’єкцій проводять у спеціальних
приміщеннях А або С класу чистоти з дотриманням усіх правил
асептики. Приготування водних або нев’язких розчинів для ін’єк-
цій проводять масооб’ємним методом, із використанням реакто-
рів, що герметично закриваються і оснащені оболонкою і перемі-
шувальним пристроєм. У тих випадках, коли густина розчинника
506
значно відрізняється від густини води, використовують масовий
метод, при якому і лікарську речовину, і розчинник беруть за
масою. Розчинення повільно- або важкорозчинних лікарських ре-
човин проводять при нагріванні і перемішуванні.
Стадія приготування розчину включає такі операції: розчи-
нення, ізотонування, стабілізацію, уведення консервантів, фільт-
рування.
Залежно від властивостей лікарських речовин деякі з опера-
цій можуть бути виключені, наприклад ізотонування, стабіліза-
ція, уведення консервантів.
19.8.1.	ІЗОТОНУВАННЯ ІН’ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ
Серед ін’єкційних розчинів особливу групу склада-
ють ізотонічні, під якими розуміють розчини з осмотичним тис-
ком, рівним осмотичному тискові рідин організму (плазми крові,
лімфи, спинномозкової рідини і т. д.). Осмотичний тиск розчинів
є наслідком теплового руху молекул розчиненої речовини, що
прагне зайняти якомога більший об’єм. Він в організмі підтриму-
ється на постійному рівні дією саморегуляторів. Осмотичний тиск
плазми крові в нормі тримається на рівні 725,2 кПа, або 7,4 атм.
Розчини з меншим осмотичним тиском називаються гіпотоніч-
ними, з великим — гіпертонічними.
При введенні великої кількості розчинів у вигляді внутрішньо-
судинних ін’єкцій осмотичний тиск рідин організму порушується.
Пояснюється це тим, що клітинні оболонки, маючи властивість
напівпроникності, пропускають воду і заважають проникненню
багатьох розчинених у ній речовин. У зв’язку з цим, якщо кліти-
на ззовні оточена розчином з іншим осмотичним тиском, ніж тиск
усередині клітини, то відбувається рух води в клітину або з клітини
до вирівнювання концентрації, тобто спостерігається явище осмосу.
При введенні в кров гіпертонічного розчину (Рр.ну > Русередині
клітини) — вода виходить із клітини. Вона зводнюється, і наступає
явище плазмолізу, при якому еритроцити зморщуються.
При введенні гіпотонічного розчину (Рр иу < Русередині клітиии)
рідина надходить усередину клітини до моменту вирівнювання
концентрації. Клітина розбухає, клітинна оболонка при цьому
може лопнути, а клітина загинути. Це явище називають лізис,
а для еритроцитів — гемоліз.
Крім того, внутрішньом’язове і підшкірне введення неізотоно-
ваних розчинів викликає біль, причому він тим сильніший, чим
різкіша осмотична різниця. Тому при внутрішньосудинному засто-
суванні деяких ін’єкційних розчинів необхідне їх ізотонування.
507
Ізотонічні концентрації лікарських речовин у розчинах мож-
на розрахувати такими методами:
—	метод, побудований за законом Вант-Гоффа;
—	кріоскопічний метод, побудований за законом Рауля;
—	метод еквівалентів лікарських речовин за натрієм хлориду.
За кордоном користуються також графічним методом розра-
хунку ізотонічних концентрацій, що дозволяють за розроблени-
ми номограмами швидко, але з деякою наближеністю визначити
кількість натрію хлориду, необхідну для ізотонування розчину
лікарської речовини.
Метод, побудований за законом Вант-Гоффа. Відомо, що 1 моль
будь-якої недисоціюючої речовини займає у водному розчині при
0 °С і тискові 101,3 кПа (760 мм. рт. ст.) 22,4 л. Тобто розчин,
який містить в об’ємі 22,4 л 1 моль розчиненої недисоціюючої
речовини при 0 °С, має осмотичний тиск 98 кПа.
Для того щоб у такому розчині осмотичний тиск підняти до
тиску кров’яної плазми (7,4 атм), необхідно замість 1 моль неди-
соціюючої речовини розчинити 7,4 моль; або 1 моль цієї ж речовини
розчинити у відповідно меншій кількості води: 22,4/7,4 = 3,03 л.
В отриманий результат необхідно внести поправку, тому що він
правильний лише для 0 °С (або 273 К за школою абсолютної тем-
ператури), а температура тіла складає 37 °С (або 310 К). Тому 1 моль
речовини слід розчиняти не в 3,03 л, а в дещо більшій кількості
води:
310-3,03
273
= 3,44 л.
Кількість молей речовини за цих умов буде складати віл роз-
чину 1 : 3,44 = 0,29. Інакше кажучи, щоб приготувати 1 л ізотоніч-
ного розчину, необхідно взяти 0,29 моль лікарської речовини (не-
електроліту) і, розчинивши у воді, довести об’єм розчину до 1 л:
т = 0,29М, або 0,29 = т/М,
де т — кількість речовини, необхідна для приготування 1 л ізо-
тонічного розчину, г;
0,29 — чинник ізотонії речовини-неелектроліту;
М — молекулярна маса цієї лікарської речовини.
Користуючись цією формулою, можна розрахувати ізотонічні
концентрації розчинів. Наприклад:
глюкози С6Н12О6 — 0,29 і 180=52,2 г/л, або 5,22 %;
гексаметилентетраміну (СН2)6ЬІ4 — 0,29 • 140=40,6 г/л, або
4,06 %.
Чинник ізотонії простіше виводиться з рівняння Клапейро-
на—Менделєєва:
508
РУ = пЕТ,
де Р — осмотичний тиск кров’яної плазми, атм;
V — об’єм розчину, л:
п — число молей розчиненої речовини;
7? — газова стала, виражена для цього випадку в атмосферо-
літрах, рівна 0,082;
Т — абсолютна температура, К.
Звідси:
п = РУ/В.Т = (7,4 • 1)/(0,082 • 310) = 0,29.
Наведені розрахунки достовірні, якщо їх проводять для не-
електролітів, тобто для речовин, що не розпадаються при розчи-
ненні на іони.
Для електролітів потрібно враховувати, що вони дисоціюють
у водних розчинах, і їхній осмотичний тиск буде тим більшим,
чим вищий ступінь дисоціації. Наприклад, речовина в розчині
дисоційована на 100 % МаСІ = Ма+ + СІ-. У цьому разі число еле-
ментарних частинок, що чинять тиск, збільшується вдвічі. Якщо
розчин натрію хлориду містить у 1 л 0,29 моль МаСІ, то він має
осмотичний тиск не 7,4 атм, а в 2 рази більше. Отже, чинник
ізотонічності 0,29 до електролітів не застосовується. Він має бути
зменшеним від ступеня дисоціації. Для цього в рівняння Клапей-
рона—Менделєєва вводиться коефіцієнт ізотонічності (і), який по-
казує, у скільки разів збільшується число частинок унаслідок
дисоціації. Таким чином, це рівняння приймає вигляд:
РУ = пВТі; п = РУ/НТі,
звідки
пг = 0,29М/і.
Коефіцієнт і залежить від ступеня та характеру електролітич-
ної дисоціації і може бути виражений рівнянням:
і = 1 + а(п - 1)
де а — ступінь електролітичної дисоціації;
п — число елементарних частинок, що утворюються з однієї
молекули при дисоціації.
Для різних груп електролітів коефіцієнт і може бути підрахо-
ваний таким способом:
1.	Для бінарних електролітів з однозарядними іонами типу
К+А~ (а = 0,86, п = 2):
і = 1 + 0,86(2 - 1) = 1,86.
509
2.	Для бінарних електролітів із двозарядними іонами типу
К2+А2~ (а = 0,50; п = 2):
і = 1 + 0,50(2 - 1) = 1,5.
3.	Для тринарних електролітів типу К2+А2 і К^А2- (а = 0,75;
п = 3):
і = 1 + 0,75(3 - 1) = 2,5.
4.	Для слабких електролітів (кислота борна, кислота лимонна
і т. д.):
і = 1,1.
Іноді ізотонічність розчинів досягається за допомогою введен-
ня інших фармакологічно індиферентних речовин. Це буває в тих
випадках, коли основна речовина не забезпечує ізотонічності роз-
чину, тоді вдаються до допомоги натрію хлориду, натрію сульфа-
ту або натрію нітрату і розраховують за формулою:
0,29  V тл-й
1000 Мі )
де М2 — молекулярна маса додаткової речовини;
і2 — ізотонічний коефіцієнт додаткової речовини;
т1 — кількість основної речовини, г;
— ізотонічний коефіцієнт основної речовини;
М у — молекулярна маса основної речовини.
При складі ін’єкційного розчину з трьох і більше компонентів
спочатку розраховують, який об’єм можуть ізотонувати зазначені
кількості всіх речовин. Потім визначають за різницею кількість
додаткової речовини, щоб приготовлений розчин був ізотонічним.
Осмотичний тиск багатокомпонентного розчину за законом Даль-
тона складається з парціальних осмотичних тисків окремих ком-
понентів.
Ізотонічні концентрації можуть бути розраховані і за кріоско-
пічним методом, побудованим за законом Рауля. Закон Рауля
визначає залежність температури замерзання розчину від концен-
трації електролітів у ньому. Зниження точки замерзання прямо
пропорційне кількості речовини, розчиненої в цій кількості роз-
чинника:
М = К-С,
де М — депресія (зниження температури замерзання) розчину, °С;
К — кріоскопічна константа розчинника;
С — концентрація речовини, моль/л.
510
Ізотонічні розчини речовин замерзають при одній і тій же тем-
пературі, тобто мають однакову температуру депресії. Температу-
ра депресії сироватки крові — 0,52 °С і, якщо приготовлений роз-
чин буде мати депресію 0,52 °С, то він буде ізотонічний сироватці
крові. Для розрахунку необхідно знати константи депресії, на-
приклад, 1 %-вих розчинів лікарських речовин. Шукану концен-
трацію ізотонічного розчину знаходять за формулою:
0,52
X ~~ X /о •
Наприклад, для глюкози (депресія 1 % -вого розчину дорівнює
0,1 °), тоді
X =
0,52
0,1
= 5,2%
Загальною формулою для розрахунків є:
0,527
ти, =-------,
Діг • 100
де пг1 — кількість речовини, необхідна для ізотонування, г;
V — об’єм, мл;
Д	^— депресія 1 %-вого розчину лікарської речовини.
При розрахунку багатокомпонентних систем користуються
такими формулами:
—	при двох компонентах пропису:
(0,52- ДМУ
ГЛо — -----------1
М2  100
—	при числі компонентів у прописі більш двох:
|~0,52 - (Ді2 + Ді3 + ...)~ІУ
тч = ----------------------—.
3	Діі • 100
Найбільш простим є метод розрахунку за ізотонічними екві-
валентами натрію хлориду.
Ізотонічним еквівалентом речовини за натрію хлоридом нази-
вається кількість натрію хлориду, що утворює в однакових умовах
осмотичний тиск, рівний осмотичному тискові 1 г цієї лікарської
речовини. Наприклад, 1 г глюкози безводної за осмотичним ефек-
том еквівалентний 0,178 г натрію хлориду. Це означає, що 1 г глю-
кози безводної і 0,178 г натрію хлориду ізотонують однакові об’єми
водних розчинів. Або, якщо, наприклад, еквівалент натрію броміду
511
за натрію хлоридом дорівнює 0,62, то це означає, що 1 г натрію бро-
міду і 0,62 г натрію хлориду в однакових об’ємах розчинів ство-
рюють однакові осмотичні тиски. Знаючи еквівалент лікарської
речовини за натрію хлоридом, можна визначити його ізотонічну
концентрацію в розчинах. У спеціальних таблицях наводяться ізо-
тонічні еквіваленти за натрію хлоридом для лікарських речовин.
У разі, коли еквівалент лікарської речовини невідомий, необхідно
користуватися іншими методами розрахунку.
Осмоляльність і осмолярність парентеральних
розчинів
Для запобігання таких небезпечних ускладнень па-
рентерального введення лікарських засобів, як гіпо- і гіперосмо-
лярні стани, порушення згортання крові, утворення тромбів і т. д.,
з недавнього часу в парентеральних розчинах стали визначати
показники осмоляльності й осмолярності.
Відповідно до визначення ДФУ, осмоляльність (^т) — це по-
казник, що дозволяє оцінити сумарний внесок різних розчинених
речовин в осмотичний тиск розчину. Осмоляльність виражають в
осмолях на кілограм розчинника — осмоль/кг (на практиці, як
правило, використовують міліосмоль на кілограм — мосмоль/кг).
Наближений розрахунок осмоляльності водного розчину здійсню-
ють за формулою:
де V — сумарне число іонів, які утворюються з однієї молекули
розчиненої речовини в результаті дисоціації. Якщо роз-
чинена речовина не дисоціює на іони, V = 1;
т — моляльність розчину, тобто число молів розчиненої речо-
вини на кілограм розчинника;
Ф — моляльний осмотичний коефіцієнт, який враховує взає-
модію між іонами протилежного знака у розчині й зале-
жить від т.
Поряд з поняттям осмоляльність у практиці використовується
поняття осмолярності (ц) — як показника, що також дозволяє
оцінити сумарний внесок різних розчинених речовин в осмотич-
ний тиск розчину (зазвичай її виражають у мосмоль/л).
Як бачимо, обидва показники аналогічні за змістом і відрізня-
ються один від одного різним способом вираження концентрації
розчинів на одиницю маси (моляльний) або на одиницю об’єму
(молярний). Відношення величин осмолярності й осмоляльності
можна представити як масо-об’ємну концентрацію розчинника
в розчині, яка випливає з визначення цих понять:
512
- = х,
де X — кількість розчинника, кг, віл розчину;
р — осмолярність розчину, осмоль/л розчину;
— осмоляльність розчину, осмоль/кг розчинника.
Для розведених розчинів, близьких до ідеального, значення
осмоляльності й осмолярності можуть бути розраховані теоретич-
но. Однак при підвищенні концентрації розчину взаємодія між
його частинками зростає і фактична осмоляльність (осмолярність)
знижується порівняно з ідеальною. Тому теоретичний розрахунок
осмоляльності (осмолярності) висококонцентрованих розчинів,
а також розчинів речовин із великою молекулярною масою (на-
приклад білкових гідролізатів) неможливий. У таких випадках ці
показники визначають експериментальним шляхом за допомогою
осмометрів, принцип дії яких ґрунтується на вимірюванні зни-
ження температури замерзання розчину або тиску пари над ним.
Результати вважаються достовірними, якщо отримане значення
не виходить за межі значень осмоляльності двох стандартних роз-
чинів, використаних для калібрування осмометра. Як стандартні
розчини використовують розчини натрію хлориду. Методика ви-
значення наведена в ДФУ (п. 2.2.35).
Зниження температури замерзання на 1,86 °С і зниження тис-
ку пари на 40 Па (0,3 мм рт. ст.) при температурі 25 °С відповідає
1 осмолю на 1 кг води. Залежність між осмоляльністю і знижен-
ням температури замерзання АГ виражають співвідношенням:

АТ
1,86
•1000 (мосмоль/кг).
Визначення величини осмолярності розчинів важливе при за-
стосуванні парентерального підживлення організму (вирівнюван-
ня грубих порушень водно-електролітного і кислотно-лужного
балансу, боротьба із загрозливими для життя станами — шоком,
набряком мозку і т. д.), коли необхідна інфузія протягом 24 год.
Чинником обмеження при парентеральному годуванні є вводима
кількість рідини, яка впливає на систему кровообігу і водно-елек-
тролітний баланс. З іншого боку, з огляду на визначені межі
«витривалості» вен не можна використовувати розчини довільної
концентрації. Осмолярність близько 1100 мосмоль/л (20 %-вий
розчин цукру) у дорослої людини є верхньою межею для введення
через периферичну вену.
Осмолярність плазми крові складає близько 300 мосмоль/л,
що відповідає тискові майже 780 кПа при 38 °С. Ця величина є
вихідною точкою стабільності інфузійних розчинів. Для паренте-
513
ральних розчинів, використовуваних у практиці, величина осмо-
лярності може коливатися в межах від 200 до 700 мосмоль/л.
Значення осмоляльності (осмолярності) потрібно вказувати на ети-
кетках інфузійних розчинів.
19.8.2. СТАБІЛІЗАЦІЯ РОЗЧИНІВ
При виготовленні і зберіганні деяких лікарських пре-
паратів нерідко спостерігається зміна їхніх властивостей, яка від-
бувається із різною швидкістю і ступенем прояву. Це пов’язано зі
зменшенням вмісту лікарських речовин або зниженням їхньої фар-
макологічної активності, зміною властивостей лікарських форм
тощо. Подібні зміни впливають на термін придатності (зберігання)
препаратів, який може коливатися від декількох годин (розчини
антибіотиків) або днів (розчини ферментів) до декількох років. Зав-
данню підвищення стабільності лікарських засобів на сьогодніш-
ній час приділяється особлива увага.
Процеси, що відбуваються в препаратах, можна умовно кла-
сифікувати на фізичні, хімічні й біологічні. Умовність полягає
в їхньому взаємозв’язку: хімічні перетворення можуть стати при-
чиною зміни фізичних властивостей, у той час як фізичні зміни
стають причиною небажаних хімічних процесів. Біологічні ж про-
цеси супроводжуються як хімічними, так і фізичними перетво-
реннями.
До фізичних процесів, що відбуваються переважно при зберіган-
ні, слід віднести укрупнення частинок дисперсної фази, розшаро-
вування, зміну консистенції, випаровування, сублімацію та ін.
Хімічні процеси проходять нерідко при виготовленні препара-
ту, особливо при термічній стерилізації, і супроводжуються різно-
манітними хімічними реакціями — гідроліз, омилення, окисно-
відновні процеси, фотохімічні й ензиматичні перетворення, рідше
спостерігаються полімеризація й ізомеризація та ін.
Біологічні процеси, зумовлені життєдіяльністю мікроорганізмів,
часто призводять до небажаних хімічних перетворень діючих ре-
човин, іноді — до зміни зовнішнього вигляду лікарської форми.
Стабільність лікарських препаратів залежить від багатьох чин-
ників: температури зберігання, освітленості, складу навколиш-
ньої атмосфери, способу приготування, тобто технології лікарської
форми, допоміжних речовин, виду лікарської форми, особливо її
агрегатного стану, упаковки і т. ін.
Використовувані в наш час методи стабілізації лікарських за-
собів — хімічний і фізичний — нерідко застосовуються в комплек-
сі, доповнюючи один одного. Хімічні методи ґрунтуються на
додаванні хімічних речовин — стабілізаторів, антиоксидантів
514
і консервантів. Фізичні методи базуються на захисті лікарських
речовин від несприятливих впливів зовнішнього середовища, за-
стосуванні лікарських і допоміжних речовин високого ступеня
очищення, використанні сучасного технологічного оснащення
і результатів наукових досліджень у технології лікарських форм —
застосування неводних розчинників, зневоднювання препаратів,
ампулування в струмені інертних газів та ін.
Таким чином, стабільність препарату — це здатність біологіч-
но активної речовини зберігати фізико-хімічні властивості і фар-
макологічну активність протягом певного терміну зберігання, пе-
редбаченого нормативно-технічною документацією.
Хімічні методи стабілізації. Стабілізація гомогенних дисперс-
них систем побудована на приглушенні процесу розкладання лі-
карських речовин за рахунок зв’язування або нейтралізації тих
хімічних сполук, що активують деструкцію лікарської речовини.
Такі сполуки знаходяться в розчині в незначних кількостях або
переходять у розчин з упаковки (скла, полімерів) при його техно-
логічній обробці (стерилізації) і зберіганні.
Стабільність парентеральних препаратів, у першу чергу, зале-
жить від якості вихідних розчинників і лікарських речовин, кла-
су і марки скла ампул і флаконів, наявності кисню у воді і розчи-
нах, рН розчинів, температури і часу стерилізації, наявності іонів
важких металів, умов зберігання препаратів і т. д. Основний прин-
цип стабілізації препаратів передбачає максимальне усунення
чинників, що сприяють зміні лікарських речовин.
Вплив якості скла на стабільність речовин. Медичне скло —
це твердий розчин, отриманий у результаті охолодження розплав-
леної суміші силікатів, оксидів металів і деяких солей. Залежно
від якісного та кількісного співвідношення оксидів металів у склі
розрізняють класи і марки медичного скла, яке має різну хімічну
стійкість.
На поверхні скла ампул або флаконів при контакті з водними
ін’єкційними розчинами під час зберігання й особливо при тепло-
вій стерилізації в залежності від його марки і значення рН розчи-
ну може відбуватися процес видужування або розчинення верх-
нього шару скла. Видужування — це вихід із скла переважно
оксидів лужних і лужноземельних металів завдяки високій рух-
ливості іонів цих металів у порівнянні з високим зарядом чотири-
валентного іона силіцію. З цієї причини іон натрію навіть при
кімнатній температурі може заміщатися іншими іонами. При більш
глибоких процесах видужування іони лужних металів легко пе-
реміщаються з внутрішніх шарів скла на місце іонів, які вступи-
ли в реакцію. Видужування зі скла компонентів і їх гідроліз ве-
дуть до збільшення або зменшення величини рН розчину. Це
призводить до змін властивостей лікарських речовин, в основі
515
яких лежать різні хімічні процеси: гідроліз, окиснення, віднов-
лення, омилення, декарбоксилування, ізомеризація та ін.
Оптимальна концентрація водневих іонів в ін’єкційних роз-
чинах є суттєвим стабілізувальним чинником. Вона досягається
через додавання стабілізаторів, які передбачені в нормативно-тех-
нічній документації, а також використанням комплексу техно-
логічних прийомів до процесу приготування парентеральних роз-
чинів.
Стабілізатори можуть сповільнювати або прискорювати неба-
жані хімічні реакції, створювати певні значення рН розчинів, під-
вищувати розчинність лікарських речовин або утримувати остан-
ні в завислому стані. Вибір стабілізатора, у першу чергу, залежить
від природи лікарських речовин.
Серед вимог, висунутих до стабілізаторів, можна відзначити:
терапевтичну індиферентність, добру розчинність у розчиннику,
ефективність у застосовуваних концентраціях, хімічну чистоту,
доступність.
Незважаючи на різноманіття і надзвичайну складність проце-
сів, що проходять у розчинах, лікарські речовини, які потребу-
ють стабілізації, можна умовно розділити на три групи:
1)	розчини солей, утворених слабкими основами і сильними
кислотами;
2)	розчини солей, утворених сильними основами і слабкими
кислотами;
3)	розчини легкоокиснюваних речовин.
Механізм дії стабілізаторів
Стабілізація розчинів солей слабких основ і сильних
кислот. До цієї групи належать розчини солей алкалоїдів азотис-
тих і синтетичних азотистих основ, що займають чільне місце
в асортименті ін’єкційних розчинів. Залежно від сили основи роз-
чини мають нейтральну або слабокислу реакцію. Остання пояс-
нюється гідролізом солі, який супроводжується утворенням сла-
бодисоційованої основи і сильнодисоційованої кислоти, тобто
наявністю іонів гідроксонію ОН*. Це явище підсилюється при те-
пловій стерилізації.
Збільшення надлишків іонів ОН* (тобто вільної кислоти) зни-
жує ступінь дисоціації води і приглушує гідроліз, викликаючи
зсув рівноваги вліво:
Аіс • НС1 + Н2О---- А1с| + ОН* + СГ
НС1 + Н2О-----► ОН* + СГ
Зменшення концентрації іонів ОН3 у розчині внаслідок луж-
ності скла зрушує рівновагу вправо. Нагрівання розчину під час
516
стерилізації збільшує ступінь дисоціації води, а підвищення рН
розчину за рахунок видужування скла викликає посилення гідро-
лізу солі, що призводить до нагромадження в розчині важкороз-
чинної азотистої основи.
У розчинах солей дуже слабких основ, малорозчинних у воді,
незначне підвищення рН призводить до утворення осаду. Це спо-
стерігається в розчинах стрихніну нітрату, папаверину гідрохло-
риду, дибазолу та ін. При значних збільшеннях рН розчину (силь-
нолужне скло) іноді спостерігається виділення сильних вільних
основ, наприклад новокаїну.
Якщо основи алкалоїдів є сильними або добре розчинними
у воді, то при підвищенні рН виділення осаду не відбувається (осно-
ви — ефедрину, кодеїну, пілокарпіну). Іноді вільна основа не ви-
падає в осад, тому що здатна реагувати з лугом з утворенням роз-
чинних продуктів (морфіну, апоморфіну, адреналіну). Крім того,
у слаболужному середовищі ці розчини піддаються окисненню зі
зміною забарвлення (розчин морфіну жовтіє, апоморфіну — зеле-
ніє, адреналіну — рожевіє).
Якщо алкалоїд або синтетична азотиста основа мають естерні
або лактонні угруповання (атропін, скополамін, новокаїн, дикаїн),
то при нагріванні слаболужних або нейтральних розчинів відбува-
ється омилення естеру або лактону, яке супроводжується зміною
фармакологічної дії. Так, після стерилізації розчинів новокаїну
появляється вільна п-амінобензойна кислота, завдяки чому рН
розчину зміщується в кислу сторону. При зменшенні рН до 8 оди-
ниць кількість новокаїну, що розклався, у розчині збільшується до
11 %. У літературі наводяться дані про наявність аніліну в розчи-
нах новокаїну після стерилізації, що пояснюється декарбоксилу-
ванням п-амінобензойної кислоти. Застосування новокаїну з доміш-
кою аніліну викликає підвищену болісність. Аналогічні процеси
утворення анілінових похідних відмічені також для дикаїну.
Вищезазначені зміни викликають необхідність стабілізації
розчинів багатьох азотовмісних алкалоїдів і основ. Більшість із
них стабілізують додаванням розчину 0,1 моль/л кислоти хлоро-
водневої, що нейтралізує луг, який виділяється склом, і зміщає
рН розчину в кислу сторону. Це створює умови, що перешкоджа-
ють гідролізу, омиленню естерів, окиснюванню фенольних і аль-
дегідних груп. Кількість кислоти, необхідна для стабілізації роз-
чину, залежить від властивостей лікарської речовини. Найчастіше
додають 10 мл розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л
стабілізаційного розчину, що відповідає утворенню розчину
0,001 моль/л кислоти (рН = 3...4). Ця кількість розчину 0,1 моль/г
кислоти хлороводневої рекомендована для атропіну сульфату,
стрихніну нітрату, апоморфіну гідрохлориду, кокаїну гідрохло-
риду, дибазолу, дикаїну та ін.
517
Для одержання стійкого розчину новокаїну гідрохлориду для
ін’єкцій із 0,5—2,0 %-вою концентрацією необхідно додавання
розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої до рН = 3,8...4,5, що
відповідає 3,4—9,0 мл розчину 0,1 моль/л кислоти на 1 л розчи-
ну препарату. Для приготування стабільного розчину новокаїну
(1—2 %-вого) на ізотонічному розчині натрію хлориду слід дода-
ти 5 мл розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л.
Для стабілізації розчинів речовин із естерним угрупованням
(атропін, новокаїн та інші) запропоновано зменшення кількості
розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої до 3—4 мл на 1 л роз-
чину. Це пов’язано з тим, що підкислювання розчинів місцевих
анестетиків призводить до зменшення їхньої фармакологічної ак-
тивності. При зниженні рН розчинів від 5 до 3,2 одиниць актив-
ність новокаїну падає у 8 разів.
1—5 %-ві розчини морфіну гідрохлориду стабілізують додаван-
ням 10—20 мл розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л.
Як зазначалося раніше, морфіну гідрохлорид та інші алкалоїди
з вмістом фенольних гідроксилів при нагріванні, особливо в слабо-
лужному середовищі, окиснються. Тому для одержання стійких
розчинів необхідне додавання антиокисників (антиоксидантів),
тобто речовин, що перешкоджають окисненню. Додаванням анти-
оксидантів стабілізують розчини адреналіну гідротартрату і гідро-
хлориду, норадреналіну гідротартрату, етилморфіну гідрохлориду.
Стабілізація розчинів солей слабких кислот і сильних основ.
У водних розчинах солі слабких кислот і сильних основ легко
гідролізуються, створюючи слаболужну реакцію середовища. Це
призводить до утворення важкорозчинних сполук і покаламут-
ніння розчину або випадання осаду, що неприпустимо для ін’єк-
ційних розчинів. Гідролітичні процеси підсилюються в кислому
середовищі, яке створюється за рахунок розчинення у воді карбо-
ну діоксиду. Для заглушення реакції гідролізу додають розчин
0,1 моль/л натрію гідроксиду або натрію гідрокарбонату.
Приготування розчину натрію нітриту проводять із дода-
ванням 2 мл розчину 0,1 моль/л натрію гідроксиду на 1 л
(рН = 7,5...8,2).
Більш стійкі розчини натрію тіосульфату, натрію кофеїн-бен-
зоату і теофіліну. Розчин натрію тіосульфату має середовище,
близьке до нейтрального, і при незначному зниженні рН розкла-
дається з виділенням сірки:
Ма98,О„ + 2Н,0-----► Н98,О, + 2КаОН
£і £і О	£і	4	4 О
Н989О,----Н,0 + 8| + 80,1
£л £а О	£л	£л
Стабільні розчини одержують додаванням 20,0 г натрію гідро-
карбонату на 1 л (рН = 7,8...8,4). При виготовленні розчинів нат-
518
рію кофеїн-бензоату слід додавати 4 мл розчину 0,1 моль/л натрію
гідроксиду на 1 л (рН = 6,8...8,6).
Еуфілін як комплексна сіль дуже слабкої кислоти (теофілін)
і слабкої основи (етилендіамін) легко розкладається в кислому
середовищі; додавання сильного лугу до розчину еуфіліну також
призводить до розкладання солі. Для одержання стійкого розчи-
ну використовується еуфілін ґатунку «для ін’єкцій» із підвище-
ним вмістом етилендіаміну (18—22 % замість 14—18 %). Вода
для ін’єкцій має бути звільнена від карбону діоксиду кип’ятін-
ням.
За необхідності оптимальне значення рН розчину підтриму-
ють за допомогою буферних розчинів; однак застосування їх об-
межене, тому що чимало з них реагують із лікарськими речови-
нами в розчині.
Буферами і буферними розчинами називаються розчини, здат-
ні зберігати майже постійне значення рН при додаванні до них
кислоти або лугу в незначних кількостях.
Вплив поверхнево-активних речовин на кінетику хімічних
реакцій. Зміна рН середовища — не єдиний спосіб захисту лікар-
ських речовин від гідролізу. Останнім часом з’явилися роботи
з вивчення впливу поверхнево-активних речовин (ПАР) на кіне-
тику хімічних реакцій. Показано, що неіоногенні й аніонактивні
ПАР гальмують, а катіонактивні ПАР прискорюють процес гідро-
лізу цілого ряду лікарських речовин. Встановлено, що за присут-
ності ПАР зменшення або збільшення швидкості реакції зумовле-
не утворенням міцелоасоціатів молекул ПАР. Міцели ПАР мають
великі колоїдні розміри і мають більшу об’ємну місткість. У по-
рожнини міцел під дією сил міжмолекулярного притягання мо-
жуть проникати відносно невеликі молекули лікарської речови-
ни. Молекули з гідрофобними властивостями проникають вглиб
міцели. Гідрофільна молекула займає положення між окремими
молекулами міцели. Гідрофільна молекула лікарської речовини
приєднується до зовнішньої, найбільш гідрофільної частини мі-
цели. Комплексні сполуки, що утворюються, мають більшу стій-
кість, ніж лікарські речовини. У зв’язку з цим використовують
ПАР для заглушення гідролізу лікарських речовин, наприклад
анестетиків, антибіотиків та ін. У кожному конкретному випадку
використання стабілізаторів вимагає ретельного вивчення при вве-
денні їх до складу ін’єкційного розчину.
За кордоном стабільні розчини теофіліну для ін’єкцій одержу-
ють додаванням амінопропіленгліколю або диметиламінопропілен-
гліколю (0,75—1,5 г на 1 г теофіліну). Високомолекулярні сполу-
ки (ВМС) також використовують для стабілізації натрієвих солей
барбітурової кислоти. Для стабілізації фенобарбіталу натрієвої солі,
етамінал-натрію застосовують поліетиленгліколь, розчини барба-
мілу пропонують стабілізувати додаванням 5 % твіну-80.
519
Використовуються й інші шляхи, що дозволяють підтримува-
ти рН у розчині без помітних коливань. Через те що ампульне
скло викликає зміну рН розчинів, то для підвищення хімічної
стійкості ампул використовують силіконові покриття внутрішньої
поверхні ампул або захищають скло пластичною масою. Однак
силіконізовані й пластмасові ампули дотепер не знайшли широ-
кого застосування в нас у країні.
Стабілізація розчинів легкоокиснюваних речовин. Присутність
кисню, що знаходиться в розчиненому стані й у газовому просторі
над розчином в контейнері, є однією з основних причин окисню-
вання лікарських речовин у розчинах.
Окисненню піддаються багато лікарських речовин: похідні
ароматичних амінів і фенотіазину, алкалоїди й азотисті сполуки
з фенольними оксигрупами й аміногрупами, ряд вітамінів, а та-
кож інші сполуки з рухливим атомом гідрогену. У процесі окис-
нення утворюються неактивні, а іноді й отруйні продукти. Швид-
кість окисних процесів залежить від концентрації оксигену,
температури, рН середовища, наявності каталізаторів, агрегатно-
го стану, концентрації речовин у розчині тощо.
Дуже важливим чинником, що впливає на швидкість окисню-
вання, як і на процес гідролізу, є концентрація водневих іонів,
яка може змінюватися під впливом різних марок ампульного скла.
Скло, використане для виготовлення ампул, значно впливає на
стабільність лікарських речовин при зберіганні. Для одержання
стабільних парентеральних розчинів з легкоокиснюваними речо-
винами доцільно використовувати первинну тару 1-го класу скла.
Теорії окисно-відновних процесів
Механізм окисно-відновного процесу розкритий у пе-
рекисній теорії О. Н. Баха, І. О. Енглера і теорії розгалужених
ланцюгів М. М. Семенова.
Відповідно до теорії ланцюгових реакцій, окиснення розвива-
ється завдяки взаємодії молекул вихідної речовини з вільними
радикалами, які утворюються під впливом ініціюючих чинників.
Вільний радикал починає ланцюг окисних перетворень. Він реагує
з киснем, утворюючи пероксидний радикал, який у свою чергу, вза-
ємодіючи з іншими молекулами легкоокиснюваних речовин, утво-
рює проміжний продукт гідропероксид і новий вільний радикал:
ВН^- В' + Н'
В’ + О2----► В — О — О'
пероксидний
радикал
в —о —О' + вн—► в — о — о — н + в'
гідропероксид алкільний
радикал
520
Гідропероксид розпадається з утворенням вільних радикалів,
які продовжують окиснення нових молекул лікарської речовини.
Процес приймає характер ланцюгових реакцій.
У ході окиснення може відбутись розгалуження ланцюгової
реакції, у результаті чого утвориться складна суміш продуктів
окиснення:
КООН-----► КО' + ОН'
КО' + КН------ КОН + К'
ОН' + КН------ Н2О + К'
Виходячи з вищесказаного, процес окиснення можна сповіль-
нити, якщо ввести:
—	речовини, які миттєво реагують з алкільними радикалами;
—	сполуки, які миттєво реагують із пероксидними радикала-
ми, що знизить швидкість утворення гідропероксидів і генеру-
вання радикалів;
—	речовини, що руйнують гідропероксиди з утворенням моле-
кулярних продуктів, які не утворюють вільних радикалів.
Потрібно відзначити, що у фармацевтичній технології інгібі-
тори, які переривають ланцюгову реакцію, не застосовуються, тому
що вони ефективні тільки при повній відсутності кисню.
Механізм дії антиоксидантів. Важливе значення мають стабі-
лізатори, які дозволяють охороняти лікарські речовини від неба-
жаної дії кисню, так звані антиокисники або антиоксиданти (АО).
За механізмом захисту чутливих лікарських речовин розріз-
няють три групи антиоксидантів:
1.	Власне АО, які інгібують окислення, реагуючи з вільними
радикалами, перериваючи ланцюгову реакцію. Вони в основному
використовуються для стабілізації масляних розчинів.
2.	Відновники, що мають більш високу здатність до окиснен-
ня і, зв’язуючи кисень, запобігають небажаним процесам в розчи-
нах.
3.	Негативні каталізатори, або антикаталізатори,— речовини,
які утворюють комплексні сполуки з іонами важких металів, що
провокують окисно-відновні процеси.
За походженням інгібітори окиснення поділяються на приро-
дні та синтетичні. Природні антиоксиданти виділяють із різних
частин рослин. За хімічною будовою більшість застосовуваних на
практиці природних АО належить до похідних поліфенолів.
За розчинністю АО класифікуються:
—	на розчинні у воді;
—	розчинні в маслах.
Вимоги до АО, що застосовуються у виробництві фармацевти-
чних препаратів:
521
1.	Нешкідливість у застосовуваних дозах, відсутність подраз-
ливої дії, алергічних реакцій як самих АО, так і продуктів їхньо-
го метаболізму й інших інґредієнтів, що утворюються при взаємо-
дії з ними.
2.	Ефективність при низькій концентрації.
3.	Добра розчинність у продуктах, які підлягають захисту від
окиснення.
Характеристика групи відновників. Відновники, або прямі
антиоксиданти, поділяються на декілька груп:
1.	Речовини, що перешкоджають утворенню активних ради-
калів із гідропероксидів. Механізм їхньої дії:
В02 + ІпН------ ВООН + Іп',
де ІпН — антиоксидант із рухливим атомом гідрогену;
Іп' — малоактивний радикал антиоксиданту.
До найбільш ефективних засобів цієї групи належать фенол,
амінофеноли, анальгін, параамінофенол, нафтоли, ароматичні
аміни.
2.	Речовини, що руйнують гідропероксиди. Вони не зупиня-
ють ланцюговий процес окиснення, але, знижуючи швидкість
розгалуження ланцюгів, сповільнюють окисні реакції. Гальмівна
дія таких відновників тим сильніша, чим вища швидкість реакції
цих речовин із гідропероксидами. Це солі кислоти сульфітної,
органічні сполуки сульфуру (натрію сульфіт — На28О3, натрію
метабісульфіт — На282О3, натрію бісульфіт — НаН8О3, унітіол,
ронгаліт, тіосечовина та ін.).
Органічні сполуки, які містять сульфур, — сильні відновни-
ки, завдяки швидкому окисненню сірки. Механізм їхньої дії:
ВООН + В'8В------- ВОН + В28О
ВООН + В280------- ОН + В28О2
Негативною рисою цієї групи сполук є леткість і їх розкладан-
ня при стерилізації, які дещо зменшуються в середовищі інерт-
них газів (азоту тощо).
3.	Речовини, що обривають ланцюг окиснювання за реакцією
з алкільними радикалами. До них відносять хінони, нітросполу-
ки, молекулярний йод. З огляду на те, що кисень дуже швидко
реагує з алкільними радикалами, ці інгібітори малоефективні. Вони
ефективні тільки при нестачі кисню.
Якщо молекула антиоксиданту містить декілька функціо-
нальних груп, він може виявитися інгібітором змішаного типу,
наприклад, реагувати з ВООН і В02. У той же час та сама група
може' реагувати з різними частинками, наприклад, феноли здатні
взаємодіяти з пероксидними й алкільними радикалами.
522
До агентів-відновників також належать алкоголі і еноли (хло-
робутанол, кислота аскорбінова тощо). Ці речовини мають низь-
кий редокс-потенціал (наприклад, кислота аскорбінова — 0,34),
тобто мають більшу інтенсивність окисно-відновних процесів і тому
окиснюються швидше, ніж лікарські речовини, зв’язуючи кисень
у розчині й у повітряному просторі над ним. Однак для стабілізації
розчину кислоти аскорбінової необхідний антиоксидант із ще більш
низьким редокс-потенціалом, наприклад, натрію сульфіт (0,19).
У багатьох наукових працях останніх років узято під сумнів
цей механізм дії антиоксидантів. Сучасне уявлення дії інгібіторів
окиснення пов’язують і з їх здатністю реагувати з вільними ради-
калами або перешкоджати розкладанню гідропероксидів на віль-
ні радикали.
Характеристика негативних каталізаторів. Антикаталізато-
ри — речовини, здатні утворювати міцні внутрішньокомплексні
водорозчинні сполуки з великим числом катіонів, які можуть пе-
реходити в ін’єкційний розчин із скла ампул, апаратури або бути
присутніми в лікарській речовині як домішки.
Як відомо, дуже впливає на процес окиснювання лікарських
речовин наявність слідів важких металів, які є каталізаторами
процесів окиснення. Іони важких металів (Ке^; Си+2; Мп+2 та ін.),
беручи участь у ланцюговій окисно-відновній реакції, здатні від-
ривати електрони від присутніх разом із ними в розчинах різних
іонів, переводячи останні в радикали:
Си2+ + КСОСГ-----► Си+ + ЕСОО’
Си2+ + ВООН-----►В'
Утворений радикал може реагувати з киснем, створюючи пе-
роксидний радикал, який далі братиме участь у ланцюговій реак-
ції за наведеною раніше схемою. Частково відновлений при цьому
іон металу може легко окиснитися киснем у початкову форму,
після чого процес повторюється:
Си+ Си2+
Саме ланцюговим характером реакції пояснюється, що ката-
літичний вплив іонів важких металів виявляється при наявності
їх у дуже малих кількостях. Для одержання стабільних розчинів
важливо позбутися від них. Нині запропоновані методи очищен-
ня від важких металів фільтрацією через шар вугілля активова-
ного і натрієвої форми окисненої целюлози, а також утворенням
неактивних комплексів при максимальному координаційному
числі металів або у вищому його валентному стані.
Для стабілізації легкоокиснюваних речовин використовують
такі комплексони: ЕДТА — кислота етилендіамінтетраоцтова,
523
трилон Б — динатрієва сйль кислоти етилендіамінтетраоцтової,
тетацин-кальцій, кальцій-динатрієва сіль кислоти етилендіамін-
тетраоцтової, що добре розчинні у воді, термостійкі. Механізм
стабілізувальної дії пов’язаний із переведення катіонів важких
металів у комплексні, практично недисоціюючі сполуки, неакти-
вні відносно гідропероксиду. Подібну ознаку мають гідрохінон,
маніт, гліцерин, 8-оксихінолін та ін. Комплексони є непрямими
антиоксидантами.
Стабілізація масляних розчинів. Наявність кисню повітря при-
зводить до самовільного окиснення, або аутоокиснення, багатьох
лікарських речовин, що особливо характерно для жиророзчинних
сполук. Для стабілізації масляних розчинів добавляють жиророз-
чинні антиоксиданти: бутилокситолуен (БОТ), бутилоксіанізол
(БОА), а-токоферол, пропілгалат, аскорбілпальмітат, кислоту нор-
дигідрогваяретову, кверцетин і їх синтетичні суміші. Ефектив-
ність антиоксидантів цієї групи залежить від вихідної концентра-
ції гідропероксидів та інших продуктів окиснення масляних
розчинів. Запропоновано надійний спосіб для їх видалення введен-
ням в масло (олію) вторинних і третинних амінів гідрохлоридів
і гідробромідів із подальшою термообробкою (попередньою стери-
лізацією), який призводить до майже повної руйнації гідроперо-
ксидів. Подібну дію виявляють і деякі лікарські речовини — амі-
назину гідрохлорид, димедрол у концентраціях 10'3—10 4 моль/л.
Для стабілізації масляних розчинів гормональних препаратів остан-
нім часом використовують розчини бензилбензоату.
Інші способи хімічного захисту. Комплексна стабілізація.
Швидкість реакції окиснювання значною мірою залежить від зна-
чення рН розчину, оскільки іони гідроксилу можуть проявляти
каталітичну дію. Це пояснюється тим, що іон гідроксилу під впли-
вом слідів важких металів може перетворюватися в радикал, який
бере участь у ланцюговій реакції окиснювання:
Си2+ + 0Н~---► Си+ + ОН'
ОН' + КН-----► Н20 + К'
К' + О2---►К — 0 — 0'
Н20^=-0Н' + Н+
Тому для уповільнення процесів окиснення до багатьох розчи-
нів легкоокиснюваних речовин для утворення оптимального зна-
чення рН додають буферні суміші або розчин кислоти хлоровод-
невої.
Спроможність окиснення (самоокиснення) лікарських речовин
знижується зі зменшенням концентрації кисню в розчиннику і над
524
І
розчином. Тому розчинники при використанні для виробництва
ін’єкційних розчинів мають звільнятись в?д кисню кип’ятінням
або насиченням карбону діоксидом чи азотом.
Ще одним із методів стабілізації легкоокиснюваних речовин
може бути використання таких високомолекулярних речовин
(ВМР), як поліглюкін, пропіленгліколь, поліетиленоксид із низь-
кою молекулярною масою та ін. У середовищі цих речовин спо-
вільнюється окиснення, що пояснюється проникненням низько-
молекулярної лікарської речовини всередину молекули ВМС і, отже,
' зменшенням їхньої реакційної здатності.
Окиснення може бути зменшене за рахунок усунення дії світ-
ла і температури. Швидкість проходження деструктивних про-
цесів у лікарських препаратах збільшується під дією ультра-
фіолетового випромінювання. Енергія випромінювання активує
молекули або атоми речовини, що, у свою чергу, викликає розви-
ток хімічних реакцій, які можуть перебігати в газах, твердих ре-
човинах і розчинах. При поглинанні речовиною світлового випро-
мінювання певної довжини хвилі може відбуватися прискорене
розкладання лікарських препаратів. Іноді приготування деяких
лікарських засобів (наприклад розчину фенотіазіну) доцільно про-
водити в червоному світлі або при зберіганні використовувати
ампули зі світлозахисного скла.
Швидкість розкладання залежить також від агрегатного ста-
ну речовини. Відомо, що розкладання речовин у сухому вигляді
відбувається значно повільніше порівняно зі швидкістю розкла-
дання речовин у розчинах. Більш концентровані розчини окис-
нюються повільніше, ніж розведені.
Розповсюдженим технологічним способом одержання ста-
більних водних розчинів для ін’єкцій є переведення нерозчинної
активної речовини у фізіологічно прийнятні розчинні солі або
комплексні сполуки.
Велике значення має синергізм інгібіторів, коли дія декіль-
кох речовин перевершує суму ефекту кожної зокрема. Синергізм
може бути при спільному введенні інгібітору, що перериває лан-
цюг окиснювання, і інгібітору, який руйнує гідропероксиди. Мо-
жлива поліфунціональність стабілізатора, що може гальмувати
окиснення як за рахунок виникнення пероксидного радикала, так
і його розкладання.
Застосування консервантів також сприяє підвищенню ста-
більності багатьох парентеральних препаратів.
Використання консервантів у виробництві препаратів парен-
терального призначення. Однією з причин зниження якості
лікарських засобів є їх мікробна контамінація в процесі виробни-
цтва або застосування, що може призвести до зниження терапев-
тичного ефекту препаратів або розвитку у хворого різного роду
захворювань. У зв’язку з цим парентеральні лікарські форми
525
можна застосовувати тільки при відсутності в них мікроорганіз-
мів, тобто стерильними. Введення консервантів у розчини прово-
диться в тому разі, коли зберігання стерильності гарантувати не
можна.
Антимікробні речовини, що використовуються для консерва-
ції ліків, мають забезпечувати безпеку хворого і відповідну якість
лікарського препарату. Виходячи з цього, до консервантів вису-
вають такі вимоги:
—	широкий спектр антимікробної дії при низьких концен-
траціях;
—	висока розчинність;
—	сумісність із більшістю лікарських і допоміжних речовин,
пакувальними матеріалами;
—	стабільність у широкому інтервалі рН і температури середо-
вища упродовж терміну придатності лікарського препарату;
—	відсутність впливу на органолептичні властивості лікар-
ського препарату;
—	відсутність здатності утворення мікроорганізмів стійкої
форми.
Консерванти не повинні знижувати фармакологічну ефектив-
ність діючої речовини або проявляти токсичну, алергічну і подра-
зливу дію на організм людини.
Дотепер не знайдено ще жодної хімічної сполуки, яка повніс-
тю відповідала б цим вимогам. Кожен із консервантів при засто-
суванні має певні свої обмеження, тому їх використовують у тих
випадках, коли запобігти контамінації лікарських засобів інши-
ми способами неможливо.
У наш час прийнята така класифікація антимікробних кон-
сервантів:
1.	Неорганічні сполуки.
2.	Металоорганічні сполуки.
3.	Органічні сполуки: спирти, феноли, органічні кислоти, солі
четвертинних амонієвих сполук, ефірні масла.
Механізми впливу консервантів на мікроорганізми різнома-
нітні й визначаються їх хімічною будовою. Основним результа-
том при цьому є порушення життєвих функцій клітини, зокрема,
інактивація білкової частини клітинних ферментів. Залежно від
ступеня інактивації наступає або загибель клітини, або уповіль-
нення її життєвих функцій. Швидкість і глибина перетворень,
що відбуваються при цьому, залежить як від фізичних (темпера-
тури, концентрації, фазового стану, рН середовища тощо), так
і від хімічних чинників.
Не менш важливе значення має спосіб фіксації консервантів
біологічними середовищами або об’єктами, які входять у систему
лікарського засобу, зокрема, адсорбція на поверхні клітини, на
молекулах органічних речовин (наприклад, крові) або на дрібно-
526
дисперсних частинках суспензії. У двох перших випадках явища
адсорбції корисні, оскільки являють собою початковий етап до
досягнення антимікробного ефекту. В інших адсорбція призво-
дить до зниження концентрації консерванту в лікарському препа-
раті, тобто до ослаблення антимікробної активності.
Адсорбція консервантів елементами упаковки має місце не
лише в процесі виготовлення ліків, але й при їх зберіганні. Тому
при визначенні ефективної для консервування концентрації ан-
тимікробних речовин мають враховуватися втрати їх активності
в часі.
Серед чинників, що послабляють антимікробну дію консерван-
тів, слід зазначити наявність у лікарському засобі неіоногенних
ПАР, що утворюють комплекси з багатьма консервантами, зни-
жують їх вільну концентрацію і відповідно антимікробний ефект.
Для консервування рідких лікарських препаратів можуть ви-
користовуватися: бензалконію хлорид, хлорбутол, спирт фенілети-
ловий, хлоргексидину діацетат або біглюконат, тіомерсал, кисло-
та сорбінова, кислота борна, ронгаліт, ніпагін, ніпазол та ін.
Лікарські засоби для внутрішньопорожнинних, внутрішньо-
серцевих, внутрішньоочних або інших ін’єкцій з доступом до спин-
номозкової рідини, а також при разовій дозі, яка перевищує 15 мл,
не повинні містити консервантів.
Перспективним підходом до вирішення проблеми антимікроб-
ного захисту лікарських препаратів є застосування комбінації
консервантів. Це дозволить розширити спектр антимікробної дії,
застосовувати їх у більш низьких концентраціях, запобігти появі
можливих мутантів мікроорганізмів. Ефективним виявилося за-
стосування спирту фенілетилового (0,4 %), ЕТДА (0,05 %) у по-
єднанні з бензалконію хлоридом, хлорогексидину ацетатом, хло-
робутолом; суміші бензалконію хлориду і хлорогексидину.
Найчастіше використання консервантів поєднують з іншими
методами стерилізації (газовою або стерилізувальною фільтрацією)
для приготування в асептичних умовах розчинів, які не потребу-
ють теплової стерилізації.
Таким чином, вибір консерванту визначається складом лікар-
ського засобу, рН середовищем, режимом його застосування. Лише
комплексний підхід і суворе дотримання вимог СгМР до виробни-
цтва стерильної продукції буде сприяти вирішенню проблеми ан-
тимікробного захисту лікарських препаратів.
Розчини цілої низки легкоокиснюваних речовин не можуть
набути необхідної стійкості при використанні якоїсь однієї фор-
ми стабілізації. У цьому випадку необхідно використовувати по-
єднання стабілізувальних факторів комбінованого захисту.
Серед парентеральних препаратів використовуються лікарські
форми, що являють собою гетерогенні системи (емульсії, суспен-
527
зії) і містять дві і більше фаз. Стабільність таких систем пов’яза-
на з двома типами стійкості:
—	седиментаційної, що характеризується швидкістю осідання
або випливання дисперсної фази;
—	агрегативної, що виявляється в сталості розміру частинок
дисперсної фази і характеру розподілення цих частинок в диспер-
сійному середовищі.
Седиментаційна стійкість виражає стабільність дисперсної фази
стосовно сили ваги і залежить від інтенсивності теплового руху
частинок, впливу на них гравітаційного поля і в’язкості диспер-
сійного середовища. Седиментаційно нестійкі системи можуть бути
агрегативно стійкими, тобто при осіданні твердих частинок не
відбувається їх укрупнення за рахунок злипання або, навпаки,
агрегативно нестійкими, якщо частинки злипаються одна з од-
ною, створюючи великі пластівці, що прискорює седиментацію.
Якщо агрегативна стійкість утрачається, завислі частинки
злипаються одна з одною, утворюючи великі агрегати, що приво-
дить до коагуляції частинок твердої дисперсної фази. У разі рід-
кої дисперсної фази (емульсії, піни) крапельки або бульбашки її
зливаються, і процес називається коалесценцією. При коагуляції
або коалесценції втрачається седиментаційна стійкість системи,
у результаті відбувається розділення фаз. Агрегативна стійкість
залежить від властивостей поверхні або поверхневого шару на межі
дисперсної фази і дисперсійного середовища, інакше кажучи, вона
залежить від поверхневої енергії або сил, що мають місце в по-
верхневих шарах. На агрегативну стійкість впливають електро-
статичний бар’єр, зумовлений силами відштовхування, і абсорб-
ційно-сольватний бар’єр, який оточує частинку і перешкоджає
зближенню з іншими частинками.
Щоб підвищити стабільність гетерогенних дисперсних систем,
застосовують стабілізатори, здатні адсорбуватися на поверхні гід-
рофобних частинок або збільшувати в’язкість дисперсійного сере-
довища. За принципом дії розрізняють стабілізатори-емульгатори
і стабілізатори-загущувачі.
До стабілізаторів лікарських форм гетерогенних дисперсних
систем можна віднести похідні метилцелюлози, пектини, альгіна-
ти, бентонітові глини, аеросил, твіни, спени і низку інших речо-
вин. Нерідко для зниження кількості цих речовин і підвищення
їх активності використовують різні сполучення стабілізаторів при-
родного, синтетичного і напівсинтетичного походження.
Фізичні м:етоди стабілізації парентеральних розчинів. Фізич-
ні методи стабілізації також спрямовані на максимальне усунен-
ня чинників, що викликають або прискорюють негативні процеси
в ін’єкційних розчинах. До технологічних прийомів підвищення
стабільності розчинів в ампулах можна віднести:
528
—	додаткову (спеціальну) очистку вихідних речовин або роз-
чинників;
—	покриття внутрішньої поверхні ампул хімічно стійкими
плівками;
—	використання оптимальних методів і режимів стерилізації;
—	виготовлення лікарських препаратів у вигляді стерильних
порошків або таблеток, з яких готуються ін’єкційні розчини;
—	попереднє зв’язування (видалення) кисню в розчинниках;
—	ампулування із застосуванням газового захисту.
Для видалення кисню з води можна використовувати електро-
літичні, хімічні та фізичні методи. Заслуговують на увагу деякі
фізичні методи: видалення кисню кип’ятінням; барботажем інерт-
ними газами; розпиленням води у вакуумі; дистиляцією води
в середовищі вуглекислого газу або азоту. У деяких випадках мож-
ливе використання органічних смол для зв’язування розчиненого
кисню.
В умовах промислового виробництва парентеральних розчинів
попереднє зв’язування кисню в розчиннику нераціональне, бо на
подальших технологічних стадіях виробництва розчинів в ампулах
знову відбувається його насичення. Тому більш доцільним є його
видалення безпосередньо перед заповненням ампул. Одним із спо-
собів видалення кисню є метод, побудований на зміні розчинності
газів у рідинах при різних температурах (від 20 °С до 100 °С),
а також використанні водяної пари як інертного середовища.
Принцип ам:пулування розчинів у середовищі інертних газів.
У газовому просторі й у розчині міститься достатня кількість кис-
ню, що сприяє окисненню розчинів лікарської речовини. Для одер-
жання стабільних розчинів необхідно максимально замінити пові-
тря на інертний газ в ампулі й видалити кисень із розчину, тому
що розчинність газу в рідині змінюється в широких межах у за-
лежності від газу, розчинника, тиску та температури. При цьому
розчин попередньо насичується газом, ампули безпосередньо перед
заповненням і запайкою продуваються інертним газом. Як інерт-
не середовище використовують вуглекислий газ, азот, аргон.
На підставі досліджень під керівництвом професора Ф. А. Ко-
нєва (ДНЦЛЗ) розроблена і впроваджена технологія ампулування
ін’єкційних розчинів із газовим захистом при використанні ваку-
умного способу наповнення ампул.
Таким чином, стійкість розчинів легкоокиснюваних речовин
залежить від багатьох чинників, а їхня стабілізація здійснюється
різними технологічними прийомами з дотриманням низки умов.
Нижче наведені особливості стабілізації деяких ін’єкційних
розчинів.
1.	Стабілізація розчинів глюкози. Ін’єкційні розчини глюко-
зи при стерилізації, особливо в лужному склі, піддаються окис-
ненню і карамелізації зі зміною забарвлення розчину.
529
При виборі стабілізатора для розчину глюкози потрібно вра-
ховувати поліфункціональний характер цієї речовини. Глюкоза
нестійка в лужному середовищі, під впливом кисню утворюються
оксикислоти й оксиметилфурфурол. Але вона нестійка й у кисло-
му середовищі — утворюється Л-глюконова кислота та її лактони.
У результаті їх окиснення утворюється 5-оксиметилфурфурол, ви-
кликаючи пожовтіння розчину, що пов’язано з подальшою кара-
мелізацією.
Розчини глюкози відповідно до НТД стабілізують реактивом
Вейбеля:
МаСІ	— 5,2 г;
кислоти НС1 розв. — 4,4 мл;
води для ін’єкцій — до 1 л.
Стабілізатор Вейбеля додають до розчинів глюкози в кількості
5 % від об’єму незалежно від її концентрації.
Введення кислоти хлороводневої до розчинів глюкози запобі-
гає процесам окиснення глюкози в лужному середовищі. Слід за-
значити, що теоретичні питання процесу стабілізації глюкози
складні і ще не досить вивчені. Останнім часом вважають, що
натрію хлорид не сприяє циклізації глюкози, а в сполученні з кис-
лотою хлороводневою створює буферну систему для глюкози, не-
стабільної в кислому і нейтральному середовищах.
2.	Стабілізація розчину кислоти аскорбінової. До легко-
окиснюваних речовин належить і кислота аскорбінова, яка має
ендіольну групу з рухливими атомами гідрогену.
При дії кисню вона перетворюється у 2,3-дикетогулонову кис-
лоту, позбавлену С-вітамінної активності.
У кислих розчинах при рН = 1,0...4,0 кислота аскорбінова
розпадається з утворенням альдегіду фурфуролу, що зумовлює
жовте забарвлення.
Для стабілізації застосовують антиоксидант натрію метабі-
сульфіт в кількості 2,0 г на 1 л 5 %-вого розчину й ампулують
у струмені вуглекислого газу.
Стерилізують текучою парою при 100 °С протягом 15 хв.
3.	Стабілізація 5,10 і 20 %-вих розчинів новокаїну. Для ста-
білізації цих розчинів недостатньо введення кислоти хлороводне-
вої до рН = 3,8...4,5, оскільки в процесі стерилізації відбувається
інтенсивне окиснювання. Тому використовують антиоксиданти,
а також їх комбінації за прописом:
новокаїну	— 50,0 або 100,0 мл;
натрію метабісульфіту
(або калію метабісульфіту)— 3,0 г;
кислоти лимонної	— 0,2 г;
розчину 0,1 моль/л
кислоти хлороводневої	— 10 мл;
води для,ін’єкцій	— до 1 л.
530
Приготування 5 % -вого розчину новокаїну для спинномозко-
вої анестезії готують асептично на цитратному буферному розчин-
нику з додаванням 1,5 %-вого полівінолу як стабілізатора.
4.	Стабілізація 10 і 20 %-вих розчину кофеїн-бензоату на-
трію для ін’єкцій. Кофеїн-бензоат натрію — сіль, утворена слаб-
кою кислотою і сильною основою.
Стабілізують 4 мл розчином 0,1 моль/л натрію гідроксиду на
1 л розчину до рН = 6,8...8,5.
5.	Стабілізація ЗО %>-вого розчину сульфацил-натрію для
ін’єкцій. Стабілізують розчином 1 моль/л натрію гідроксиду до
рН = 7,5...8,5 натрію метабісульфітом (3 г на 1 л розчину).
6.	Стабілізація 10 %>-вого суспензії метазіду. Її готують в асеп-
тичних умовах диспергуванням в середовищі 0,5 %-вого розчину
КМЦ і консервують 0,8 % -вим хлоробутанолом.
Приготування ін’єкційних розчинів із речовин, що вимагають
спеціального очищення. У разі відсутності ґатунку «для ін’єк-
цій» вихідні речовини піддають спеціальному очищенню від не-
допустимих домішок (хімічних, механічних і пірогенних речо-
вин).
1.	Розчин кальцію глюконату 10 %>-вий для ін’єкцій (Зоїиііо
Саісіі §1исопаіІ8 10 % рго іщесііопіЬиз). Кальцію глюконат повіль-
норозчинний в 50 частинах води і розчинний в 5 частинах кипля-
чої води; таким чином, 10 %-вий розчин перенасичений. На від-
міну від багатьох солей кальцію глюконат при нагріванні поліпшує
розчинність. Тому розчинення проводять при нагріванні протя-
гом 3 год.
У кальцію глюконаті міститься домішка кальцію оксалату як
побічний продукт при одержанні речовини, що під час розчинен-
ня утворює комплекс із кальцію глюконатом, а при стерилізації
і зберіганні випадає в осад. Його видаляють додаванням криста-
ликів кальцію оксалату як приманки і для підвищення концент-
рації однойменних іонів. При охолодженні утвориться осад, тому
розчин фільтрують у гарячому стані. Його аналізують, перевіря-
ють значення рН, розфасовують і стерилізують парою під тиском
при температурі 110 °С. При більш високих температурах відбу-
вається карамелізація. Перед уведенням розчину хворому необ-
хідно переконатися, що шприц і голка не містять етанол, тому що
в цьому випадку в момент уведення препарату випадає осад. Ви-
пускають в ампулах по 10 мл.
2.	Розчин глюкози 5, 10, 25 і 40 %>-вий для ін’єкцій (Зоїиііо
Сгіисозі 5, 10, 25, 40 % рго іпіесііопіЬиз). Вихідна глюкоза підда-
ється аналізові на прозорість і кольоровість її розчинів, кислот-
ність, наявність хлоридів, сульфатів, кальцію, барію. Важких
металів допускається не більше 0,0005 % при відсутності арсену.
Розчин одержують з урахуванням вмісту кристалізаційної води
531
в глюкозі подвійною очисткою вугіллям активованим марки «А».
Гідратну глюкозу розчиняють при температурі 50—60 °С і дода-
ють вугілля активоване, оброблене кислотою хлороводневою. Для
видалення домішок і активування перемішують 10 хв і ще дода-
ють вугілля активоване, перемішують, фільтрують через бельтинг
і бязь. Потім розчин доводять до кипіння, охолоджують до темпе-
ратури 60 °С, додають вугілля активоване, перемішують 10 хв
і фільтрують. До розчину додають стабілізатор Вейбеля (натрію
хлорид і розчин 0,1 моль/л кислоти хлороводневої), перемішу-
ють, аналізують і фільтрують через фільтр ХНДХФІ, ампулують
і стерилізують у паровому стерилізаторі при температурі 100—
102 °С. У розчині перевіряється автентичність, кольоровість, зна-
чення рН середовища (3,0—4,0). 5 %-вий розчин при введенні
10 мл на 1 кг маси тварини має бути апірогенним. Перевіряється
його стерильність.
3.	Розчин желатину медичного 10 %-вого для ін’єкцій (Зоїиііо
Пеіаііпае іиесіісіпаїіє 10 % рго іщесііопіЬиє) одержують із жела-
тину медичного, перевіряють силу і міцність 10 %-вого геля, від-
носну в’язкість 14,82 %-вого розчину, проводять бактеріологічні
дослідження. Желатин для ін’єкції в розчині 1 : 10 не повинен
бути каламутнішим від еталона № 3 і витримати випробування
на пірогенність при введенні 10 мл його на 1 кг маси тварини.
Желатин — це високомолекулярна сполука білкової природи,
приготування котрого суттєво відрізняється від інших розчинів.
Желатин у вигляді дрібних пластинок поміщають на 20 хв
для набухання у воду, переносять у реактор і заливають кипля-
чою водою для ін’єкцій. Після повного розчинення значення рН
розчину доводять розчином 1,0 моль/л натрію гідроксиду до 9,0—
9,7 одиниць, а концентрацію речовини — до 10 %-вої, установ-
люють температуру 80 °С і витримують 40 хв для часткової руй-
нації домішок білкового характеру і пірогенних речовин. Розчин
охолоджують до 60 °С, значення рН доводять до 6,8—7,0, дода-
ють 3 білки курячих яєць на 1 л, 3 % вугілля активованого,
і перемішують. Температуру підвищують до 105 °С і витримують
15—20 хв. Білкові домішки коагулюють і адсорбують вугіллям.
Розчин охолоджують до 90 °С, додають стабілізатор желатину МаСІ
із розрахунку 0,5%, фільтрують на друк-фільтрі через 4 шари
бязі і шар фільтрувального паперу, потім через фільтр ХНДХФІ
з товщиною рівниці 3—4 см, ампулюють по 10 і 25 мл. Стерилі-
зують при температурі 105 °С 30 хв, швидко підвищують її до
120 °С і витримують 15 хв. Після стерилізації ампули поміщають
у термостат на 7 діб при 38—40 °С. Розчин не повинен каламутні-
ти. Проводиться аналіз розчину За такими показниками: автенти-
чність, відносна в’язкість, температура плавлення, значення рН,
прозорість і кольоровість. Препарат випробовується на піроген-
532
ність і стерильність. Мета технології розчину — максимально
видалити пірогенні речовини і білки з антигенними властивостя-
ми й одночасно зберегти здатність желатинуватися (гелеутворен-
ня). Перед уведенням розчин підігрівається до 37 °С. Натрію хло-
рид уводять для пониження температури плавлення і застигання
желатину.
Спеціальному очищенню піддаються ін’єкційні розчини магнію
сульфату 20 або 25 %-вого, кальцію хлориду 10 %-вого, гексамети-
лентетраміну 40 %-вого, еуфіліну 24 %-вого, кофеїн-бензоату нат-
рію 10 %-вого, натрію цитрату, натрію гідрокарбонату та ін.
19.8.3. ФІЛЬТРАЦІЯ ІН’ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ
Джерела механічних забруднень ін’єкційних розчи-
нів. На практиці забруднення ін’єкційних препаратів може відбу-
ватися на всіх стадіях виробництва. Забруднення парентеральних
препаратів поділяють на три типи: хімічні (розчинні), мікробні та
механічні. Два останні типи забруднень тісно пов’язані між со-
бою: однакові джерела їх походження; їх виявляє одночасно біль-
шість сучасних приладів; аналогічні і методи боротьби з ними.
Джерела можливих забруднень мають широкий діапазон. Основ-
ними із них є: повітря виробничого приміщення, вихідна сировина
і розчинник, технологічне устаткування, комунікації, матеріали
первинної упаковки (ампули, флакони, пробки), фільтрувальні пе-
регородки, обслуговуючий персонал.
З цих джерел в ін’єкційний розчин можуть потрапити частин-
ки металу, скла, ґуми, пластмас, вугілля, волокна азбесту, целю-
лози і т. д. На всіх твердих частинках можуть бути адсорбовані
мікроорганізми.
Рівень тяжкості несприятливих наслідків потрапляння сто-
ронніх частинок залежить від їх розміру, природи й кількості.
Механічні включення, що знаходяться в ін’єкційному розчині,
можуть призвести до утворення тромбів, гранулем, алергічних
реакцій та інших патологічних явищ. Так, хризотил, що містить-
ся в азбесті, може бути причиною злоякісних новоутворень.
У великих об’ємах внутрішньовенних уливань можуть міститися
механічні включення у вигляді волокон целюлози й частинок
пластмас, що є причиною утворення мікротромбів у легенях.
Із вищесказаного випливає, що введення в регламентні доку-
менти різних країн вимог, які обмежують кількість невидимих
неозброєним оком механічних частинок, є важливою умовою, що
забезпечує високу якість парентерального розчину.
Інструментальний контроль вмісту механічних домішок в ін’єк-
ційних розчинах став можливим завдяки використанню оптико-
електронних приладів. Для кількісної оцінки вмісту механічних
533
включень у рідинах набув поширення метод фільтрації через мем-
бранні фільтри, які використовуються і в нашій країні.
Основною вадою цього методу є його трудомісткість і велика
похибка суб’єктивного виміру. Цих вад позбавлений телевізійний
метод завдяки системі РМ8 фірми «МШіроге» для підрахунку
й вимірювання частинок, побудований також на процесі фільтру-
вання.
Більш сучасним пристроєм для визначення вмісту кількості
частинок у розчинах є прилади, робота яких ґрунтується на кон-
дуктометричному та фотоелектричному методах реєстрації части-
нок.
У нашій країні на основі фотоелектричного методу розробле-
ний лічильник частинок у рідині типу ГЗ 1. Прилад дозволяє
вимірювати частинки діаметром 5—100 мкм.
ДФУ визначає механічні включення ін’єкційних і внутріш-
ньовенних інфузійних розчинів як сторонні рухомі нерозчинні
частинки, за винятком бульбашок газу, випадково присутні у роз-
чинах і поділяє їх на видимі і невидимі частинки.
Для контролю невидимих частинок механічних включень ДФУ
пропонує використання приладу, дія якого ґрунтується на прин-
ципі світлоблокування і який дозволяє автоматично вимірювати
кількість і розмір частинок. Для визначення видимих частинок
призначене обладнання візуальної оцінки, яке складається з чор-
ного та білого матового екрану та плафону світильника. Для вста-
новлення природи частинок і їх характеристик застосовують метод
мікроскопії, який може вказати на можливе джерело забруднен-
ня. Допускаються також інші валідовані методи визначення ме-
ханічних частинок в розчинах для парентерального застосуван-
ня, зазначені у відповідних нормативних документах.
Отже, нормативно-технічна документація висуває високі ви-
моги до чистоти ін’єкційних розчинів, що досягається найчасті-
ше їх фільтруванням.
Найважливішою частиною будь-якого фільтра є фільтруваль-
на перегородка, яка має затримувати тверді частинки і легко
відокремлювати їх, мати достатню механічну міцність, низький
гідравлічний опір і хімічну стійкість. Вона не повинна змінювати
фізико-хімічні властивості фільтрату. Забезпечувати можливість
регенерації, бути доступною і дешевою.
Вимоги, що висуваються до фільтрів і фільтрувальних мате-
ріалів для ін’єкційних та інфузійних розчинів, значно вищі від
уже перелічених.
Фільтрувальні матеріали повинні максимально захищати
розчин від контакту з повітрям; затримувати дуже дрібні час-
тинки і мікроорганізми; мати високу механічну міцність, щоб
запобігати виділенню волокон і механічних включень; протидіяти
534
гідравлічним ударам і не змінювати функціональні характерис-
тики; не змінювати фізико-хімічний склад і властивості фільтрату;
не взаємодіяти з лікарськими, допоміжними речовинами і роз-
чинниками; витримувати теплову стерилізацію.
Фільтрувальні матеріали перед застосуванням повинні бути
обов’язково промиті до повного видалення розчинних речовин,
твердих частинок або волокон.
Вибір фільтрувальних перегородок зумовлюється фізико-хіміч-
ними властивостями фільтрованого розчину (розчинювальна здат-
ність рідкої фази, леткість, в’язкість, рН середовища та ін.), кон-
центрацією і дисперсністю твердої фази, вимогами до якості
фільтрату, масштабами виробництва тощо.
При виробництві розчинів для ін’єкцій та інфузій найчастіше
використовують грубе і тонке фільтрування як основне або попе-
реднє, що передує мікрофільтрації і ультрафільтрації.
Фільтрувальні перегородки, використовувані для цієї мети,
можуть затримувати частинки як на поверхні, так і вглибині
фільтрувального матеріалу. У залежності від механізму затри-
мування частинок розрізняють фільтри глибинні (пластинчасті)
і поверхневі, або мембранні.
Глибинне фільтрування. При глибинному фільтруванні час-
тинки затримуються на поверхні і, головним чином, у товщі капі-
лярно-пористого фільтру. Уловлювання частинок відбувається за
рахунок механічного гальмування й утримання в місці перетину
волокон фільтрувальної перегородки; у результаті адсорбції на
фільтрувальному матеріалі або на ділянці капіляру, що має вигин
або неправильну форму; за рахунок електрокінетичної взаємодії.
Ефективність фільтра залежить від діаметра, товщини волокна
і щільності структури фільтра. Цей спосіб фільтрації доцільно за-
стосовувати для малоконцентрованих розчинів (з об’ємною част-
кою твердої фази менше 1 %, тому що поступово відбувається
закупорювання пор і зростає опір перегородки).
Глибинні фільтри виробляються з волокнистого і зернистого
матеріалу, тканих, спресованих, спечених або іншим чином з’єд-
наних матеріалів, які утворюють пористу структуру.
Прикладами волокнистих матеріалів натурального походжен-
ня можуть служити шерсть, шовк, бавовняні тканини, вата, джут,
лляна тканина, азбест, целюлозне волокно. Серед штучних во-
локон можна виділити: ацетатне, акрилове, фторовуглецеве,
скловолокно, металеве і металокерамічне волокно, нейлон, капрон,
лавсан. У фармацевтичній промисловості, крім того, використо-
вують побутові і технічні тканини: мадаполам, бельтинг, фільт-
робельтинг, міткаль, фільтроміткаль, хлорин, тканина ФПП, це-
люлозна тканина типу «Фільтрак».
535
Із зернистих матеріалів найбільше поширені діатоміт, перліт,
вугілля активоване та ін. Діатоміт одержують із кремнеземних
панцирів водоростей — діатомей. Перліт — це склоподібна гір-
ська порода вулканічного походження, використовується в основ-
ному для виготовлення патронних фільтрів. Зернисті матеріали
знайшли своє застосування для фільтрування важкофільтрованих
рідин (біологічні рідини, розчин желатину для ін’єкцій і т. д.).
Глибинні фільтри і передфільтри, які містять азбестові й скляні
волокна, не повинні застосовуватися для парентеральних розчинів
із-за можливого виділення шкідливих для організму волокон.
Велика поверхня адсорбції може призвести до втрат діючих
речовин на фільтрі, а затримання в порах мікроорганізмів — до їх
розмноження і забруднення фільтрату. Тому рекомендується такі
фільтри експлуатувати не більше 8 год.
Мембранне фільтрування. Поверхневе фільтрування відбува-
ється з утворенням осаду на поверхні перегородки. Осад утворює
додатковий фільтрувальний шар і поступово збільшує загальний
гідравлічний опір просуванню рідини. Роль перегородки у цьому
разі полягає в механічному затриманні частинок. До цієї групи
належать мембранні фільтри.
При мембранному, або ситовому фільтруванні, усі частинки,
що мають розмір більший, ніж розмір пор фільтра, затримуються
на поверхні. Мембранні фільтри виготовлені з полімерних ма-
теріалів. Фторопластові мембрани стійкі в розведених і кон-
центрованих розчинах кислот, лугів, спиртів, етерів, хлороформу
та масел. Нейлонові й поліамідні — у сильних лугах та хлороформі.
Поліамідні обмежено сумісні зі спиртами. Заводи-виробники вка-
зують рідини, які не підлягають фільтруванню, і граничні зна-
чення рН, що витримують цей матеріал.
Для ситового фільтрування використовують мембрани сітчас-
того типу, які називають ядерними, або капілярно-пористими.
Такі мембрани виготовляють із міцних полімерних матеріалів (по-
лікарбонат, лавсан та інших), які піддають бомбардуванню в ядер-
ному реакторі. Товщина таких фільтрувальних перегородок скла-
дає 5—10 мкм. Нині у фармацевтичній промисловості за кордоном
використовують мембрани сітчастого типу фірми «Нуклепоре»
і «Джелман» (із кополімерів акрилонітрилу і вінілілденхлориду
та ін.).
Мікропористі мембрани використовуються для очищення
розчинів, що містять не більше 0,1 % твердих частинок. Ситовий
ефект мембранних фільтрів пояснює швидке їх засмічування по
відношенню до глибинних. Тому для фільтрування ін’єкційних
розчинів найбільш перспективним є поєднання обох типів фільт-
рувальних середовищ або використання системи серійної фільт-
рації, коли фільтрувальний розчин послідовно проходить через
536
декілька мембранних фільтрів з розмірами пор, які зменшуються
в прогресії. Причому мембранні перегородки мають застосовува-
тись в заключній стадії очищення, головним чином, для звіль-
нення від дрібних частинок і мікроорганізмів.
Конструкції фільтрувальних установок, що викори-
стовуються у виробництві ін’єкційних розчинів
Рис. 19.15. Фільтр
ХНДХФІ:
1 — корпус; 2 — пер-
форована трубка; 3, 8 —
обмежувачі; 4,5, 7 — па-
трубки; 6 — фільтруваль-
ний матеріал
Серед конструкцій фільтрувальних установок знач-
ного розповсюдження набув фільтр ХНДХФІ, запропонований
Ф. А. Конєвим і Д. Г. Колесніковим (рис. 19.15). Фільтр склада-
ється з корпусу і перфорованої катушки-труби,
на яку намотується до 208 м марлі, згорнутої
у вигляді слабкого джгута.
При намотці смуги марлевого джгута ма-
ють щільно прилягати одна до одної до одер-
жання потрібної товщини фільтрувального
шару (40—50 мм). Рідина для фільтрування
надходить у патрубок і через шар фільтру-
вального матеріалу проходить усередину ка-
тушки-труби, звідки видаляється через пат-
рубок. Шар марлі затримує частинки розміром
10 мкм. Для затримання частинок розміром
5—7 мкм як фільтрувальний матеріал можуть
використовуватися синтетичні волокна на
основі полівінілхлориду, фторопласту, по-
ліпропілену.
Особливістю цього фільтра є направленість
потоку фільтрації. Рідина, що фільтрується,
проходить через фільтрувальний шар не
перпендикулярно, а під кутом, що збільшує
шлях розчину через фільтр і значно поліпшує якість фільтрату.
У заводських умовах попереднє фільтрування великих об’ємів
ін’єкційних розчинів здійснюють на установках ХНДХФІ, які
послідовно містять два або декілька фільтрів ХНДХФІ і працю-
ють під постійним тиском стовпа рідини (висотою не менше 1 м).
Регенерацію фільтрувального шару проводять гострою парою
протягом 20—30 хв, потім промивають гарячою водою.
Серед передфільтрів, працюючих під тиском і вакуумуванням,
використовуються друк- і нутч-фільтри. Принцип роботи й облад-
нання нутч-фільтра полягає в основі фільтра «грибка», який є
однією з найпростіших конструкцій, що використовуються для
фільтрації невеликих об’ємів ін’єкційних розчинів.
Зараз ці фільтрувальні установки використовують для попе-
реднього очищення. Остаточну фільтрацію проводять за допомо-
гою стерильного фільтрування.
537
Стерильна фільтрація. Під стерильною фільтрацією розумі-
ють звільнення розчинів термолабільних речовин від мікроорга-
нізмів, їхніх спор, продуктів життєдіяльності (пірогенів) за допо-
могою глибинних і мембранних фільтрувальних перегородок.
За конструкцією фільтрувального елемента розрізняють дис-
кові та патронні фільтри. Товщина мембран — 50—120 мкм, діа-
метр пор — 0,002—1 мкм. Мембранні фільтри можуть працювати
під вакуумом і тиском.
Основна функція мікропористих перегородок, застосованих
у цих випадках, складається з адсорбції мікроорганізмів на вели-
кій поверхні, утвореній стінками пор фільтра. Адсорбційна здат-
ність фільтрів може залежати від виду мікроорганізмів, їх кон-
центрації в розчині й умов фільтрування. Стерильній фільтрації
обов’язково передує попереднє очищення розчину для ін’єкцій за
допомогою глибинних або мембранних фільтрів із відносно вели-
ким діаметром пор. Передфільтри затримують механічні частин-
ки і деякі «крупні» мікроорганізми.
Фільтри для стерильної фільтрації розрізняють за матеріалом,
способом одержання пористої перегородки і її геометричною
формою, структурними особливостями пористого мембранного
шару тощо.
За способом одержання мембрани класифікують на ядерні (із
макромономерних плівок), плівкові (із розчинів і розплавів полі-
мерів), порошкові й волокнисті.
Залежно від використаного матеріалу мембранні фільтри по-
діляються на такі види:
1.	Мембранні фільтри з природних полімерів. Вихідною си-
ровиною для їх одержання є естери целюлози. Мембрани цього
типу, отримані у формі стрічки великої довжини, випускаються
у вигляді плоских дисків. До вад їх відносять крихкість, нестій-
кість до всіх органічних розчинників (крім спиртів), обмежена
термостійкість. Тому ці мембрани, випуск яких був організований
раніше від інших, нині мають обмежене застосування. Для
фільтрації розчинів, приготовлених на органічних розчинниках,
використовують мембрани з регенерованої целюлози, які харак-
теризуються стійкістю в органічних середовищах.
2.	Мембранні фільтри із синтетичних полімерів. Попу-
лярність цих фільтрів сьогодні пояснюється їх достатньою ме-
ханічною міцністю, еластичністю, термостійкістю, стійкістю
в різноманітних рідких середовищах. Мікрофільтри із синтетич-
них полімерів одержують фазоінверсним методом із розчину полі-
меру або методом контрольованого витягування, який полягає
в рівномірному розтягуванні у всіх напрямах непористої полімерної
плівки, наприклад, поліпропіленової або фторопластової. Мембрани
538
із синтетичних полімерів широко використовуються для вироб-
ництва патронних фільтрувальних елементів із гофрованою
фільтрувальною перегородкою. Виготовляють різноманітні моди-
фікації таких мембран, розрахованих на широкий діапазон об’єк-
тів для фільтрування.
Так, фірма «МіШроге» випускає мембрани з полівініліденди-
фториду як із гідрофобними, так і з гідрофільними властивостя-
ми, що дозволяє використовувати їх для фільтрації води, водних
розчинів і органічних середовищ. Фірмою «Расе» випускають-
ся двошарові мембрани з поліаміду, що мають таку унікальну влас-
тивість, як природний електрокінетичний потенціал, розмір яко-
го залежить від рН середовища. Позитивний заряд мембран сприяє
видаленню з фільтрованих рідин негативно заряджених части-
нок. Це важливо для звільнення середовищ, які фільтруються,
від мікроорганізмів і деяких продуктів їх життєдіяльності, а та-
так звані трекові, або ядерні мембрани,
лепористої плівки 'полімеру важкими
.яками розподілу з н аступним хімічним
ої фізики АН Росії і фірмою «Мисіероге»
и. Для того щоб запобігти можливості
фірма «Мпсіероге» випускає мембрани,
д кутом 34° одна до одної.
идкість протікання в’язкої рідини через
кож мікровключень органічної природи, тому що велика частина
цих об’єктів характеризується негативним зарядом. Для фільтрації
органічних розчинників використовуються також мікрофільтри
з політетрафторетилену, що характеризується високою гідрофоб-
ністю. Однак широке їх застосування обмежується порівняно ви-
сокою вартістю.
До цієї групи належать
одержані опроміненням і
металами, іонами або оско.
травленням треків. Ці мем брани виготовляються Інститутом екс-
периментальної і теоретичн
в США. Ядерні фільтри грають рівномірно розподілені на його
поверхні циліндричні пор
злиття двох сусідніх пор,
пори яких розташовані пі
Загальновідомо, що шв
капіляр обернено пропорційна його довжині. Ядерні фільтри най-
тонші з усіх і мають невелику довжину капіляра.
Ядерні фільтри дозволені Міністерством охорони здоров’я для
використання при фільтраційному очищенні, крові, рідких лікар-
ських препаратів, розчинів білків, вакцин.
3.	Волокнисті мембранні фільтри виготовляють спіканням
полімерних волокон і можуть лише умовно бути зараховані до
мембранних мікрофільтрів, оскільки за своєю структурою вони
наближаються до глибинних волокнистих ф ільтрів. їхня невели-
ка товщина (-20 мкм), на жаль, не забезпечує необхідної ефекти-
вності фільтрації за показником «стерильність».
До відносно нового І типу мікрофільтряв належать мембрани,
що виготовляються у ви/гляді порожнистих волокон. Фільтрувальні
539
елементи, які випускаються в таких системах, являють собою
пучки параллельно покладених і змонтованих у торцевих флан-
цях пористих капілярів із розміром від 0,1 до 0,45 мкм, що
приблизно в два рази перевищує товщину звичайних мембран.
Але при цьому фільтрувальна поверхня патрона висотою 250 мм
у 2—4 рази більша від поверхні традиційних гофрованих фільтр-
патронів. Порожнисті волокна одержують продавлюванням роз-
плаву або розчину полімеру через насадку певної форми. Цей тип
мікрофільтрів може бути дуже перспективним для стерилізуваль-
ної фільтрації, однак він потребує додаткового дослідження.
4.	Найбільш розповсюджені є так звані плівкові мембрани гли-
бинного типу з глобу лярно-чарунку вашими або глобулярно-
фібрилярними порами. їх одержують із розчину або розплаву по-
лімеру за допомогою одного з трьох методів: сухого, мокрого або
змішаного формування. При сухому формуванні розчинник вида-
тчастих, тому кількість ад-
ою. Перевагою цих фільтрів є
;е, більша економічність, ніж
ляють випарюванням, при мокрому — використовують осадник,
при змішаному — часткове випарювання й осадження полімеру.
Пористу структуру іноді одержують переводом розчину полімеру
в затверділий стан через стадію утворення гелю. Видаляючи низь-
комолекулярну фазу і зберігаючи початковий об’єм, одержують
твердий продукт із високою порисііістю.
Найпоширенішими матеріаламіи для виготовлення мембран
глибинного типу є різноманітні похідні целюлози, поліаміди, по-
лікарбонати, політетрафторетилен. Мембрани глибинного типу при-
близно в 10 разів товстіші від с:
сорбованої ними рідини буде більші
нижча швидкість забивання і, отж
у трекових мембран. Мембрани цього типу випускаються прак-
тично всіма фірмами, що займаються розробкою і виробниц-
твом мембранних фільтрів. Найбільш відомі фільтри. «Владіпор»,
«Міфіл», «Міліпор», «Сарторіус».
5.	Останніми роками розроблене^ велику кількість композит-
них керамічних мембран, одержаних методом порошкової мета-
лургії. Керамічні мембрани такого типу, як правило, мають ви-
гляд труби з порами близько 15
алюмінію оксиду, із внутрішньої сторони якої методом порошкової
металургії або зольно-гелевим способом наноситься селективний
шар алюмінію оксиду товщиною 1 мкм із порами від 10 до 0,1 мкм.
Керамічні мембрани стійкі в органічних і водних середовищах
при різних значеннях рН, температур, при перепаді’тиску і під-
лягають регенерації. Однак одержаная стерильних фільтратів об-
межено через малу товщину селективного шару.
6.	Металеві мембранні фільтри. До них належать мембрани
із срібла, одержані методом порошкової металургії і які випуска-
ються у формі дисків з розміром пор 5; 3,5; 0,8; 0,2 мкм. Перева-
км, виготовленої з чистого
540
гою цих мембран є їх бактеріостатична дія. Срібні мембрани, на
жаль, дорого коштують, тому використовуються лише у винятко-
вих випадках.
Останнім часом металокерамічні фільтри набули широкого
розповсюдження. Вони мають ряд переваг: велику механічну міц-
ність, теплостійкість, відносно високу фільтрувальну здатність.
Загальною вадою всіх мембранних фільтрів є їх швидке забру-
днення мікроорганізмами і як наслідок зниження продуктивності
процесу. Запропоновано декілька способів підвищення ефектив-
ності фільтрування:
—	флокуляція мікрочастинок;
—	застосування ультразвуку; .
—	використання передфільтрів і фільтрів з анізотропною струк-
турою.
Флокуляція мікрочастинок відбувається завдяки присутності
електричних зарядів на поверхні частинок. Збільшені флокули
легко затримуються на поверхні мембрани; крім того, концент-
раційний шар, утворений із них, здатний затримувати частинки
менших розмірів, ніж самі флокули. Подібна взаємодія відбува-
ється між протилежно зарядженими частинками і матеріалом
мембрани.
Застосування ультразвуку руйнує концентраційний шар на
поверхні мембрани, при цьому продуктивність мембран із часом
знижується мало, а це підвищує ефективність процесу очищення.
Перспективним напрямом боротьби із швидким забиванням
пор вважають використання передфільтра, тобто серії послідовно
розміщених мембран з поступовим зменшенням розмірів пор,
а також застосування фільтрів з анізотропною структурою.
Для запобігання утворенню осаду на мембрані і закупорюванню
пор може бути використаний метод створення псевдозрідженого
шару над поверхнею фільтра. Для цього пропонується використо-
вувати полістирольні або скляні кульки з діаметром 0,3—0,7 мм,
при цьому проникність фільтрату збільшується в два рази.
Суттєво підвищити продуктивність процесу дозволяє створен-
ня тангенціального потоку в поверхні фільтра, як правило, за
рахунок обертання фільтрувального елемента.
Для стерилізаційної фільтрації рідких лікарських препаратів
більш доцільно використовувати фільтрування під тиском, ніж
вакуумне. Створення тиску дозволяє підвищити продуктивність
процесу, запобігає патьокам всередині системи і направляє кінце-
вий стерильний продукт безпосередньо в приймач-збірник, обері-
гаючи розчинник від випарювання.
До бактерійних фільтрів також належать так звані керамічні
свічки, які мають вигляд порожнистих циліндрів із негла-
зурованого фарфору, відкритих з одного кінця. їх одержують
541
спіканням керамічних порошків із додаванням в’яжучих речовин
і пластифікаторів. Ці фільтри мають розмір пор 5—7 мкм.
Фільтрування через них проводять двояко: або рідину вводять
всередину фільтра і вона, просочуючись через пористі стінки, ви-
тікає в стерильну посудину (свічка Шамберлена), або, навпаки,
рідина просочується через стінки всередину свічки, і звідти вона
виводиться назовні (свічка Беркефельда). Свічка працює під ва-
куумом (так, як воронки Бюхнера).
Вітчизняною промисловістю випускаються керамічні свічки-
фільтри ДІКВ (розроблені в Державному інституті керамічних
виробів) різної пористості. Для попереднього фільтрування засто-
совують фільтри Фт і Ф2 (розмір.пор 4,5—7 мкм і 2,5—4,5 мкм
відповідно); для стерилізації — Ф11 (0,9 мкм), який затримує
мікроорганізми та бактеріальні спори. У зв’язку з проростанням
фільтрів (засмоктування мікроорганізмів всередину свічки) необ-
хідне їх періодичне очищення прожарюванням з одночасною
стерилізацією сухою парою при температурі 160—170 °С протя-
гом 1 год.
Скляні фільтри — це пластинки, зварені зі скляних зерен.
Фільтри з більшим розміром пор використовуються для попередньої
фільтрації. Скляний фільтр № 5 із розміром пор 0,7—1,5 мкм,
діючи під вакуумом, використовується для стерильної фільтрації
невеликих об’ємів розчинів.
Чистота розчину для ін’єкцій та інфузій під час фільтрування
може контролюватися за допомогою спеціальних лічильників ча-
стинок проточного або періодичного типу. Цей контроль у вітчиз-
няній фармацевтичній промисловості здійснюється візуально. За
кордоном випускаються автоматичні аналізатори якості розчинів
для парентерального застосування. Після одержання задовільних
результатів чистоти розчинів за всіма показниками він передається
на стадію наповнення ампул або флаконів.
19.9. АМПУЛУВАННЯ
Стадія складається з таких операцій: наповнення
ампул (посудин) розчином, запайки ампул або укупорки посудин
і перевірки її якості.
Наповнення ампул розчином
Операція наповнення проводиться в приміщеннях А/В
або С класів чистоти з дотриманням усіх правил асептики. Фак-
тичний об’єм наповнення ампул повинен бути більшим від номі-
нального, щоб забезпечити потрібну дозу при наповненні шпри-
ца. ДФУ встановлює норми наповнення посудин (табл. 19.6.)
542
Таблиця 19.6
Норми наповнення ампул і флаконів за ДФУ
Номінальний об’єм, мл	Надлишковий об’єм, мл	
	Для рухливих рідин	Для в’язких рідин
0,5	0,1	0,12
1,0	0,10	0,15
2,0	0,15	0,25
5,0	0,30	0,50
10,0	0,50	0,70
20,0	0,60	0,90
30,0	0,80	1,20
50 і більше	2 %	3 %
Устаткування для наповнення ампул
У технологічному процесі ампулування застосовують
два відомі способи наповнення ампул: вакуумний, шприцевий.
Вакуумний спосіб набув найбільшого поширення у вітчизня-
ній промисловості. Цей спосіб порівняно зі шприцевим, будучи
груповим, має більш ніж у 2 рази більшу продуктивність при
точності дозування ±10—15 %. Так, продуктивність наповню-
вального апарата Маріупольського заводу досягає 25 тис. мало-
містких ампул за годину, тоді як автомата шприцевого наповнен-
ня фірми «Штрунк» — лише 12 тис. ампул.
Вакуумний спосіб наповнення полягає в тому, що ампули
в касетах поміщають у герметичний апарат, в ємкість якого зали-
вають розчин для наповнення ампул і створюють вакуум; при цьому
повітря з ампул відсмоктується, і після скидання вакууму розчин
заповнює ампули.
Дозування розчину в ампули при вакуумному способі викону-
ється за допомогою зміни величини розрідження, тобто фактично
регулюється об’єм, що підлягає заповненню, при цьому сама ам-
пула є дозувальною ємкістю. Ампули з різними об’ємами запов-
нюються при відповідно створеній глибині вакууму в апараті.
Для точного наповнення ампул за допомогою вакууму попере-
дньо визначають величину створюваного розрідження. Звичайно
на заводах складаються таблиці необхідного ступеня розрідження
в залежності від атмосферного тиску, розмірів ампул і необхідно-
го об’єму наповнення. У тих випадках, коли таких таблиць не-
має, ампули наповнюють при робочому розрідженні, що дає об’єм
наповнення дещо більший і менший від необхідного, і методом
інтерполяції розраховують потрібну величину розріждення. При
543
знайденому значенні проводять контрольне наповнення і вимірю-
ють об’єм рідини за допомогою калібрувального шприца.
Неспроможність точного дозування розчину — основна вада
вакуумного способу наповнення. Серед вад, властивих цьому спо-
собові, можна віднести також те, що ампули при наповненні за-
нурюються капілярами в дозований розчин, через який при ство-
ренні вакууму проходять бульбашки відсмоктуваного повітря
і в ампули потрапляє тільки частина розчину, а решта — залиша-
ється в апараті і після циклу наповнення зливається з апарата на
перефільтрацію; усе це призводить до додаткового забруднення
і неекономної витрати розчину. Крім того, при наповненні забруд-
нюються капіляри ампул, у результаті чого при запаюванні утво-
рюються небажані «чорні» головки від пригару розчину на кінці
капіляра. Вадою вакуумного способу наповнення є також і те, що
після наповнення до проведення операції запайки ампул прохо-
дить значний, порівняно зі шприцевим методом наповнення, про-
міжок часу, що негативно позначається на чистоті розчину і по-
требує застосування спеціальних пристроїв для заповнення
капіляра інертним газом. За вітчизняною технологією, яка засто-
совується на сьогодні, між наповненням і запайкою ампул про-
ходить більше 3 хв. Великий проміжок часу створює додаткові
Рис. 19.16. Схема апарата для напов-
нення ампул (модель АП-4М2):
1 — корпус; 2 — кришка; 3 — касета
з ампулами; 4 — несправжнє дно; 5 — па-
трубок подачі розчину; 6 — клапан ниж-
нього зливу; 7 — ємкість для зливу роз-
чину з апарата; 8 — контактний вакуум-
манометр (наповнення апарата); 9 — кон-
тактний вакуум-манометр (дозування
розчину при наповненні ампул); 10 — тру-
бопровід подачі розчину; 11 — вакуумо-
провід
умови для забруднення розчину
в ампулах механічними частинка-
ми і мікрофлорою з навколишньо-
го середовища.
До переваг вакуумного спосо-
бу наповнення ампул, крім висо-
кої продуктивності, можна відне-
сти невибагливість цього процесу
до розмірів і форми капілярів на-
повнюваних ампул. За кордоном
вакуумний спосіб наповнення ам-
пул застосовується тільки для не-
дорогих препаратів і питних роз-
чинів.
Напівавтомат для наповнен-
ня ампул АП-4М2 (рис. 19.16)
складається з корпусу із закріп-
леною в ньому ємкістю апарата,
усередині якого є несправжнє дно,
яке утримується на патрубку для
подачі розчину. Патрубок оснаще-
ний насадкою з бічними щілина-
ми безпосередньо над верхньою
площиною несправжнього днища.
Ємкість апарата має нижній злив із клапаном і на бічній стінці —
упори для установки на них касети з ампулами. Зверху апарат
закритий кришкою, яка має автоматичний пневмопривід для її
відкриття і закриття.
Нижній злив виведений у приймальну ємкість. Для вимірю-
вання вакууму автомат оснащений контактними вакуум-маномет-
рами. До ємкості апарата приєднані трубопроводи живлення роз-
чином із вакуумної магістралі цеху. Процес роботи автоматизований.
Принцип дії апарата такий: в ємкість установлюють касету
з ампулами, закривають кришку й в апараті створюють вакуум,
при цьому клапаном на нижньому зливі герметизують апарат.
Подають розчин. Під дією вакууму розчин струминами надходить
із щілин насадки і, омиваючи верхню поверхню несправжнього
днища, стікає під нього, змиваючи туди механічні частинки. По-
тім в апараті створюють необхідне розрідження, що відповідає
дозі розчину, який заповнює ампулу, і гасять вакуум. Розчин, що
залишився в апараті, зливається в приймальну ємкість і йде на
перефільтрацію. Продуктивність напівавтомата — 60 касет за го-
дину. Тривалість циклу наповнення — 50 с. Після наповнення
ампул вакуумним способом у капілярах ампул залишається роз-
чин, що заважає якісній запайці і забруднює ін’єкційний розчин
продуктами згорання.
Розчини з капілярів ампул можна видалити багатьма різними
способами:
—	відсмоктуванням розчину під вакуумом;
—	продавлюванням розчину стерильним повітрям або інерт-
ним газом (у напівавтоматі АП-5М2);
—	обробкою струменем пари або апірогенною водою.
Напівавтомат для продавлювання розчину з капілярів
в ампулу типу АП-5М2. У корпусі напівавтомата встановлена
ємкість із кришкою. До ємкості приєднані системи живлення сти-
снутим повітрям, інертним газом, вакуумом; вона також з’єднана
з атмосферою. Ємкість має нижній злив. Кришка апарата має
привід і запірні пристрої. Цикл роботи автоматизований. В єм-
кість установлюють касету з ампулами, потім заповнюють фільт-
рованим повітрям, а далі вакуумом закривають кришку апарата,
створюють в апараті тиск. У напівавтоматі можна проводити про-
давлювання розчину з капілярів в ампули місткістю 1—20 мл.
Продуктивність апарата (ампули 1—2 мл) складає 40 тис. ампул
за годину. Тиск повітря при продавлюванні розчину становить
195—490 кПа.
Шприцевий спосіб наповнення ампул (рис. 19.17) набув по-
ширення за кордоном і здійснюється за допомогою установок із
спеціальними дозаторами (поршневими, мембранними та інши-
ми). Метод має більш складне апаратурне оформлення, ніж ваку-
545
Рис. 19.17. Шприцевий метод наповнення ампул:
1 — ампули; 2 — поршневий дозатор; 3 — фільтр; 4 — шланг;
5 — ємкість із розчином для заповнення ампул; 6 — транспортер
умний, і більш жорсткі вимоги до розмірів і форми капілярів
ампул, але завдяки ряду переваг він є найкращим для застосуван-
ня в технології ампулування. Особливо ці переваги виявляються
при проведенні операцій наповнення і запайки в одному автоматі.
До суттєвих переваг шприцевого способу наповнення слід та-
кож віднести спроможність точного дозування розчину (2 %)
і невеликий проміжок часу між наповненням і запайкою (5—10 с),
який дозволяє ефективно використовувати заповнення їхнього
вільного об’єму інертним газом, що значно подовжує термін при-
датності препарату. При наповненні в ампулу вводиться тільки
необхідна кількість розчину, при цьому капіляр ампули не змо-
чується розчином, залишається чистим, завдяки чому поліпшу-
ються умови запайки ампул, особливо це важливо для густих
і в’язких розчинів.
При технології ампулування в струмені інертних газів ампу-
ла, яка підлягає наповненню, попередньо заповнюється газом,
і розчин при наповненні практично не стикається з навколишнім
середовищем (атмосферою) приміщення. Це приводить до підви-
щення стабільності багатьох ін’єкційних розчинів. Декілька по-
рожніх голок опускаються всередину ампул, розташованих на
конвеєрі. Спочатку в ампулу подається інертний газ, витісняючи
повітря, потім подається розчин за допомогою дозатора, і знову —
струмінь інертного газу, після чого ампула негайно поступає на
позицію запайки.
Вада методу — мала продуктивність, що складає до 10 тис.
ампул за годину.
Зараз створений ряд конструкцій дозувальних елементів, які
працюють без рухомих частин, що дозволяє повністю уникнути
забруднення розчину в процесі дозування. Ряд закордонних фірм
використовують для цього перистальтичні насоси, різні дозатори
546
мембранного типу. Уведення дози в ампулу під тиском дозволяє
застосувати при наповненні додаткову фільтрацію розчину безпо-
середньо в момент наповнення, що дає можливість гарантувати
чистоту, а при фільтрації за допомогою ультрафільтра — і стери-
льність розчину в ампулі.
Параконденсаційний спосіб — це різновид вакуумного методу
наповнення ампул. На основі параконденсаційного способу миття
ампул співробітниками ДНЦЛЗ запропонована принципово нова
технологічна лінія ампулування ін’єкційних розчинів (рис. 19.18).
Рис. 19.18. Принципова схема ампулування ін’єкційних розчинів із застосуван-
ням пароконденсаційного способу
Ампули після різання 1 повністю занурюють капілярами вверх
в ємкість 2 з водою, оснащену ультразвуковими випромінювача-
ми. Під дією ультразвуку ампули швидко заповнюються водою
і відразу додатково озвучуються. Після цього ампули переводять
у положення «капілярами вниз» і направляють у камеру, де про-
мивають спочатку зовнішню поверхню душуванням 3, а потім внут-
рішню — пароконденсаційним способом. Під час виходу води
з ампул їх піддають вібрації 4 для максимального видалення з них
механічних частинок. Ампули після промивання надходять у ка-
меру для дозованого заповнення розчином пароконденсаційним
способом 5 і запаюванням 6. Промивна вода безперервно фільтру-
ється 7 і повертається в схему.
Ампули перед запаюванням дещо охолоджують для того, щоб
розчин вийшов із капілярів, після чого їхні кінці опускають
у ємкість із рідкою пластмасою 6 і відразу виймають; краплі пласт-
маси, утримувані на кінцях капілярів, тверднуть і герметично
закупорюють ампули з розчином.
547
Окремі елементи пароконденсаційного способу знайшли засто-
сування при створенні автоматизованих ліній ампулування типу
«АП-30», установки для термічного миття ампул, безперервно ді-
ючої лінії для миття, висушування і стерилізації флаконів у ви-
робництві очних крапель.
Після наповнення контролюють фактичний об’єм розчину.
У посудинах місткістю до 50 мл наповнення перевіряють ка-
ліброваним шприцом, у посудинах місткістю 50 мл і більше —
каліброваним циліндром при температурі (20±2) °С. Об’єм розчи-
ну, набраного з ампули шприцом, після витіснення з нього повіт-
ря і заповнення голки або після виливання в циліндр повинен
бути не меншим за номінальний об’єм.
Устаткування для запаювання ампул
Операція запаювання ампул — найбільш відпові-
дальна операція в технологічному процесі ампулування, оскільки
неякісне або тривале в часі запаювання призведе до браку продук-
ції; і вся праця, витрачена на попередніх операціях, буде зведена
нанівець.
На сьогодні відомо два основні способи запаювання ампул із
використанням газових пальників:
—	оплавленням кінчиків капілярів, коли в ампули, яка безпе-
рервно обертається, нагрівають кінчик капіляра, і скло, розм’як-
шуючись, само заплавляє отвір капіляра;
—	відтягуванням капілярів, коли в капілярі ампули відпаю-
ють із відтягуванням частини капіляра й у процесі відпайки запа-
юють ампулу.
Для рівномірного розігрівання капіляра ампулу обертають при
запаюванні. Вибір способу запаювання визначається діаметром
капіляра. При вакуумному наповненні, коли капіляр ампули тон-
кий і крихкий, найбільш прийнятною технологією дотепер був
спосіб запайки оплавленням. При використанні шприцевої техно-
логії наповнення, коли застосовують ампули з широкою шийкою
та розтрубом, спосіб запаювання оплавленням неприйнятний, тому
застосовують спосіб відтягування частини капіляра ампули.
Спосіб запаювання ампул оплавленням має вади. У результаті
оплавлення кінця капіляра запайка ампул супроводжується на-
пливом скла. При значному напливі через напруги, які виника-
ють у склі, викликані різною швидкістю застигання скла, у місці
запайки можуть утворитися тріщини, що призводять до розгер-
метизації ампули. При тонкому капілярі запаювання супроводжу-
ється утворенням гачка на кінці капіляра, що вважається бра-
ком. При капілярі великого діаметра оплавлення не відбувається
повного мірою, тому що залишається капілярний отвір у місці
запайки. Спосіб потребує, щоб ампули були строго однієї довжи-
548
ни. При відхиленнях довжини ампул понад ± 1 мм якість запай-
ки різко погіршується, і брак при запаюванні може бути знач-
ним. При запаюванні ампул, наповнених розчином, в капілярі
утворюється пригар — «чорні головки», тому капіляри ампул перед
запаюванням піддають промиванню. Капіляри промивають за до-
помогою розпилювальної форсунки, направляючи розпилену воду
для ін’єкцій в отвори капілярів ампул.
За кордоном, завдяки застосуванню шприцевої технології миття
і наповнення, запаювання виконують способом відтягування час-
тини капіляра ампул. При цьому способі спочатку розігрівають
капіляр ампули, яка безперервно обертається, а потім, охоплюю-
чи спеціальними щипцями частину капіляра і відтягуючи, від-
паюють і викидають у відходи. У цей же час дещо відводять по-
лум’я пальника вбік для перепалу скляної нитки, що утворюється
в місці відпайки, і для оплавлення запаяної частини. Процес за-
пайки ведеться, як правило, за жорстким часовим циклом. У цьо-
му випадку особливо важливого значення набуває маса скла, що
вводиться в полум’я і на яку настроюється пальник запаюваль-
ного вузла. Якщо в полум’я пальника буде введена ампула з ма-
сою капіляра, більшою за масу, на яку настроєний пальник, то за
відведений на циклограмі проміжок часу скло не встигне досить
розігрітися, і щипці при відтяжці зісковзнуть із капіляра, тобто
така ампула не запаяється. Якщо в зону пальника буде введена
ампула з меншою за необхідну масою капіляра, то ампула розі-
гріється за проміжок часу, менший від заданого циклограмою.
У результаті цього вона перегріється, відпаювана частина відхи-
литься від осі ампули, щипці не захоплять капіляр, і запайка не
буде виконана якісно. Для якісного запаювання ампули спеціаль-
но сортують при виготовленні за діаметром капіляра на групи,
і настроювання операції запаювання виконують залежно від вико-
ристаної у виробництві групи ампул. У добре організованому ви-
робництві брак при використанні цього способу не перевищує 1 %.
Запаювання з відтяжкою забезпечує привабливий зовнішній
вигляд ампули і високу якість завдяки однаковій товщині стінки
запаяної частини і стінки капіляра ампули. За останній час розро-
блені й інші способи запаювання, які забезпечують високу якість
і продуктивність. Дослідники шукають спосіб, що був би нечутли-
вим до змін маси скла і до геометричних розмірів і форми ампул.
Запропоновано нові схеми процесу запаювання, наприклад: прово-
дити таку операцію з вимірюванням температури скла в зоні запай-
ки. При досягненні пластичності скла і заданої температури спра-
цьовують електромуфта і привід щипців відтяжки, одночасно
соленоїд відводить пальник; пропонується спеціальна головка, в
якій під впливом обертального моменту, переданого холодним ка-
піляром на головку, відтягування капіляра не відбувається; у міру
549
нагрівання і по досягненні пластичності скла капіляр перестає
передавати достатній обертальний момент; і під дією гнучкого еле-
мента усередині головки, що має постійний і протинаправлений
крутний момент, остання повернеться і дасть команду на відтягу-
вання капіляра.
Так, розроблена конструкція для запаювання способом відтя-
гування, яка автоматично виконує відрив капіляра при досягнен-
ні необхідної пластичності скла в місці його розігріву. Ця конструк-
ція складається з вільно насаджених на вісь щипців із роликами.
Застосування роликів завдяки їхній малій масі значно зменшує
небезпеку скручування капіляра в місці запаювання в момент роз-
м’якшення скла. Система рухомих, поворотних копірів і важелів
забезпечує автоматичне підведення щипців, захват відпаюваної
частини капіляра, його викид після запаювання, підведення і від-
від пальника. До щипців прикладений постійний момент у вигля-
ді тягарця для відтягування. Протимомент, що утримує щипці, до-
сягається за рахунок розвороту осей роликів щодо осі обертового
капіляра ампули. У міру розм’якшення скла протидіючий момент
зменшується, і щипці, відтягуючи капіляр, відводять пальник.
Така конструкція успішно застосовується для запаювання пробірок
із кетгутом і хірургічним шовком, повністю замінивши ручну пра-
цю на цій операції. На рис. 19.19 схематично показана будова та-
кого запаювального вузла.
Рис. 19.19. Схема роботи запаювального вузла:
1 — корпус; 2 — утримувач запаювального пристрою; 3 — рухомі
лінійки для установки ампул на робочу позицію; 4 — транспорт-
ні лінійки; 5 — привід обертання ампул; 6 — газовий пальник;
7 — відкидні щипці; 8 — важіль для зводу щипців; 9 — ящик для
збору відходів; 10 — копір для відкривання щипців
550
Однак застосування всіх вищеописаних засобів при запаюван-
ні ампул із малим діаметром і тонкими стінками капіляра не да-
ють очікуваного ефекту, тому що останній при механічній дії на
нього засобу відтягування або скручується, створюючи наплив скла
в місці запайки, або руйнується.
Нині розроблений но-
вий (рис. 19.20) спосіб за-
паювання з відтягуванням
капіляра під дією струме-
ня стиснутого повітря 2.
Спосіб позбавлений зазна-
чених вад, тому що при
запайці відсутній механіч-
ний контакт із капіляром.
Крім того, появляєть-
ся ряд нових переваг, що
полягають у можливості
Рис. 19.20. Схема дії струменя стиснутого по-
вітря на капіляр ампули при запаюванні:
1 — ампула, що запаюється; 2 — напрям струменя
стиснутого повітря; 3 — відпаювана частина капіля-
ра ампули; 4 — запаяна ампула
пневмотранспортування
відходів, збільшенні продуктивності за рахунок створення закри-
тої зони нагрівання для капіляра ампули, спрощення конструкції
запаювального вузла без рухомих частин і в ряді інших. Запаю-
вання методом відтяжки за допомогою струменя стиснутого повіт-
ря дозволяє якісно запаювати капіляри ампул як великого, так
і малого діаметрів, має за своєю природою саморегулювальний про-
цес нагрівання і відтягування частини капіляра ампули.
Апарат для запаювання ампул типу АП-6М (рис. 19.21).
На автоматі системи Резепіна ампули запаюють способом оплав-
Рис. 19.21. Машина для запаювання ампул (модель АП-6М):
1 — корпус; 2 — укладальник ампул у касети; 3 — напрямна; 4 — бун-
кер; 5 — зрошувач; 6 — ванна; 7 — щиток; 8 — транспортерна стрічка;
9 — шківи; 10 — пальник; 11 — панель управління
551
лення вільного кінця капіляра. З живильника ампули надходять
у комірки верхньої вітки безперервного транспортера, що прохо-
дить під ним. За необхідністю в цей час капіляри оббризкуються
водою очищеною з розпилювальної форсунки. Потім ампули про-
ходять через ділянку підігріву і висушування капіляра і перево-
дяться на нижню вітку, яка переміщає ампули над запаювальним
газовим пальником.
При русі в комірках від тертя по нерухомій опорі ампули по-
чинають обертатися, а кінець капіляра, що знаходиться в полум’ї
пальника, заплавляється. Збір запаяних ампул проводиться в ка-
сету, яка знаходиться зліва від машини. У міру заповнення ампу-
лами касети поступово опускаються вниз, звільняючи місце для
установки порожньої касети, і цим досягається безперервна робо-
та машини.
Машина запаює ампули місткістю 1—20 мл. Продуктивність —
від 7700 до 19 000 ампул за годину.
Машина для запаювання ампул з інертним середовищем
типу 432 (рис. 19.22). Вона призначена для заміни повітряного се-
редовища в ампулах інертним газом (азотом або вуглекислим га-
зом) і запаювання ампул способом оплавлення. Заповнені розчином
ампули завантажуються в живильник машини. Під живильником
безперервно обертається барабан з комірками для вакуумування
ампул. Комірки через золотник поперемінно сполучаються то з ва-
куумною системою цеху, то із системою подачі в комірки інертного
газу, яким гаситься вакуум. При цьому повітря відсмоктується
Рис. 19.22. Будова машини для запаюван-
ня ампул з інертним середовищем:
1 — станина; 2 — живильник для ампул; 3 —
барабан для заповнення ампул інертним газом;
4 — ротор; 5 — пальник; 6 — касета для збору
запаяних ампул; 7 — патрубок для відсосування
продуктів горіння
з ампул і заміщується інерт-
ним газом. Герметизація
комірок досягається за до-
помогою гнучкої стрічки,
що охоплює барабан ваку-
умування. Нижче барабана
і в сполученні з ним оберта-
ється ротор для запаювання
ампул. Ампули з комірків ба-
рабана передаються в гнізда
ротора і транспортуються
ними до газового пальни-
ка. Пальник, установлений
у нижній частині ротора, за-
плавляє кінці капілярів ам-
пул і знімною лінійкою на-
правляє ампули в касету для
збору запаяних ампул. Ма-
шина забезпечує невеликий
проміжок часу між виходом
552
ампул, заповнених інертним газом, і їхнім запаюванням, який
дозволяє одержувати запаяні ампули з великим відсотком вмісту
інертного газу у вільному об’ємі ампул. Застосування цієї маши-
ни значно збільшує термін придатності ін’єкційних препаратів.
Місткість оброблюваних ампул — 1 і 2 мл. Продуктивність маши-
ни — від 8600 до 13 200 ампул за годину.
Для закупорки ампул з вогне- і вибухонебезпечними розчина-
ми використовується запаювання нагріванням за допомогою елек-
тричного опору. Капіляр ампули вводять знизу в електричний
ніхромовий нагрівник, скло розм’якшується, а капіляр відтягу-
ється й оплавляється.
У тих випадках, коли не можна запаювати термічним спосо-
бом, ампули закупорюються пластмасою, наприклад, полівінілбу-
тиролом.
Для закупорки флаконів з ін’єкційними лікарськими форма-
ми використовують пробки спеціальних сортів ґуми:
— ІР-21 (силіконова);
—	25П (натуральний каучук);
—	52-369, 52-369/1, 52-369/2 (бутиловий каучук);
— ІР-119, ІР-119А (бутиловий каучук).
Ґумові пробки спеціально оброблюють для видалення з їхньої
поверхні сірки, цинку й інших речовин відповідно до НТД. Фла-
кони, закупорені ґумовими пробками, додатково «обкатують»
металевими ковпачками.
Напівавтомат типу ЗП-1 призначений для закатки алюмі-
нієвих ковпачків і кришок при закупорці посудин місткістю від
50 до 500 мл. Продуктивність — до 500 флаконів за годину.
Контроль якості закупорки (запайки) проходять усі посудини.
Для визначення герметичності посудин застосовують три методи.
Суть першого методу полягає в тому, що касети з ампулами
поміщають у вакуум-камеру капілярами вниз. У камері створю-
ють розрідження, при цьому з негерметичних ампул розчин вили-
вається. Такі ампули і флакони відбраковуються.
Герметичність ампул можна перевірити за допомогою забарв-
леного розчину метиленового синього (0,0005 %). Якщо ін’єк-
ційний розчин піддають тепловій стерилізації, то гарячі ампули
поміщають у ванну із забарвленим розчином. При різкому охоло-
дженні в ампулах створюється розрідження; і забарвлена рідина
проникає всередину негерметичних ампул, які відбраковуються.
Якщо ж ін’єкційний розчин не піддають тепловій дії, то в апара-
ті з ампулами, зануреними в забарвлений розчин, створюють тиск
100±20 кПа, потім його знімають. Ампули і флакони із забарв-
леним розчином відбраковують.
Для визначення герметичності ампул із масляними розчина-
ми використовують воду або водний розчин мила. При потрап-
553
лянні такого розчину всередину ампули відбувається зміна прозо-
рості і кольору масляного розчину за рахунок утворення емульсії
і продуктів реакції омилення.
Третій метод ґрунтується на візуальному спостереженні за сві-
тінням газового середовища усередині ампули під дією високоча-
стотного електричного поля 20—50 мГц. Залежно від розміру за-
лишкового тиску усередині ампули спостерігається різний колір
світіння. Визначення проводять при 20 °С і діапазоні вимірів від
10 до 100 кПа.
19.10. МЕТОДИ СТЕРИЛІЗАЦІЇ
За вимогами Державної фармакопеї України всі го-
тові лікарські препарати повинні витримувати тест на мікробіо-
логічну чистоту. Тому процес стерилізації має велике значення
при виготовленні всіх лікарських форм, а особливо парентераль-
них.
Під стерилізацією (обеззаражуванням, знепліднюванням)
розуміють сукупність фізичних, хімічних і механічних способів
звільнення від вегетативних і спочиваючих форм мікроорганізмів
(Н. Ногп, 1984). ДФУ визначає стерилізацію як відсутність жит-
тєздатних мікроорганізмів.
Оскільки до виробництва стерильних лікарських форм вису-
вають високі вимоги з мікробіологічної чистоти (ступінь надійно-
сті стерилізації парентеральних препаратів повинен бути не ниж-
че 10-6), то стерилізації піддаються не тільки готовий продукт,
але й використане устаткування, допоміжні матеріали, фільтри,
розчинники, вихідні речовини. Вибір того або іншого способу сте-
рилізації повинен ґрунтуватися на економічній доцільності і тех-
нологічності обробки, включаючи можливість її автоматизації. Від
правильно підібраного методу стерилізації залежить якість вироб-
леної стерильної продукції.
У всіх випадках стерилізацію продукту необхідно проводити
у контейнері (кінцева стерилізація). У тому разі, коли неможли-
во здійснити кінцеву стерилізацію, використовують стерильну
фільтрацію або виробництво за асептичних умов. По можливості
необхідно проводити додаткову обробку продукту у контейнері.
У всіх випадках контейнер і закупорювальні засоби мають забез-
печити збереження стерильності продукту протягом терміну при-
датності.
Зараз у технології лікарських форм промислового виробницт-
ва застосовують три групи методів стерилізації — механічну, хі-
мічну, фізичну — або їх комбінацію.
554
19.10.1. МЕХАНІЧНІ МЕТОДИ СТЕРИЛІЗАЦІЇ
Стерилізаційна фільтрація. Мікробні клітини і спо-
ри можна розглядати як нерозчинні утворення з дуже малим (1 —
2 мкм) розміром частинок. Подібно іншим включенням, вони
можуть бути відокремлені від рідини механічним шляхом — філь-
труванням через мікропористі фільтри. Цей метод стерилізації
включений у ДФУ для стерилізації термолабільних розчинів, що
не підлягають кінцевій стерилізації.
За механізмом дії фільтрувальні перегородки, вико-
ристані для стерильної фільтрації, поділяють на глибинні й мем-
бранні із розміром пор не більше 0,22 мкм.
Глибинні фільтри характеризуються складним механізмом
затримки мікроорганізмів (ситовим, адсорбційним, інерційним).
Через велику товщину таких фільтрів утримуються і частинки
меншого розміру, ніж розмір пор фільтрувальної перегородки.
Глибинні фільтри бувають: керамічні і фарфорові (розмір пор
З—4 мкм), скляні (близько 2 мкм), паперово-азбестові (1 —
1,8 мкм). Вадами керамічних і фарфорових фільтрів є тривалість
стерилізації, утрата розчину в порах товстого фільтра, утворення
мікротріщин через крихкість матеріалу і, отже, ненадійність сте-
рилізації.
Скляні фільтри малопродуктивні, паперово-азбестові фільтри
не рекомендуються для стерилізації ін’єкційних розчинів, оскіль-
ки вони складаються із волокнистих матеріалів і є загроза відри-
ву волокон від фільтра. Потрапляючи в організм із розчином, такі
волокна можуть викликати різні патологічні реакції.
За останній час значного розповсюдження для стерилізацій-
ної фільтрації набули мікропористі мембранні фільтри, позбавле-
ні цих вад.
Мембранні фільтри — це тонкі (100—150 мкм) пластини
з полімерних матеріалів, що характеризуються ситовим механіз-
мом затримки мікроорганізмів і сталим розміром пор (близько
0,3 мкм). Щоб уникнути швидкого засмічення фільтра, мембрани
використовують у сполученні з передфільтрами, які мають більші
пори. При стерилізації великих об’ємів розчинів оптимальним є
застосування фільтрів обох типів.
Використання глибинних і мембранних фільтрів забезпечує
необхідну чистоту, стерильність і апірогенність розчинів для
ін’єкцій.
Стерилізаційна фільтрація має переваги порівняно з методами
термічної стерилізації. Для багатьох розчинів термолабільних ре-
човин вона є єдино доступним методом стерилізації. ДФУ рекомен-
дує проводити стерильну фільтрацію безпосередньо перед стадією
наповнення контейнерів.
555
19.10.2. ХІМІЧНІ МЕТОДИ СТЕРИЛІЗАЦІЇ
Ці методи ґрунтуються на високій специфічній (ви-
бірковій) чутливості мікроорганізмів до різних хімічних речовин,
що зумовлюється фізико-хімічною структурою їх клітинної обо-
лонки і протоплазми. Механізм антимікробної дії багатьох таких
речовин ще не досить вивчений. Вважають, що деякі речовини
викликають коагуляцію протоплазми клітини, інші — діють як
окисники, ряд речовин впливає на осмотичні властивості кліти-
ни, багато хімічних чинників викликають загибель мікробіологіч-
ної клітини завдяки руйнуванню ферментної системи. Основою
будь-якого варіанта хімічної стерилізації є взаємодія бактерицид-
ної речовини з компонентами мікробної клітини або спори.
Хімічна стерилізація поділяється на стерилізацію розчинами
(речовинами) і стерилізацію газами (газова стерилізація).
Стерилізація розчинами або речовинами. Стерилізацію роз-
чинами (речовинами) ін’єкційної продукції, яка випускається се-
рійно, в заводських умовах не використовують, тому що введення
в розчин сторонньої біологічної активної речовини небажано че-
рез можливу хімічну взаємодію стерилізувального агента з дію-
чими компонентами, а також через можливі побічні дії цього аген-
та на організм людини. Ще одне принципове обмеження цього
методу пов’язане з тим, що практично будь-яка бактерицидна ре-
човина має визначену селективність і її ефективність виявляється
при високих концентраціях або часто в певних інтервалах зна-
чення рН, неприпустимих для живих організмів. Цей вид стери-
лізації застосовують для знезаражування різної апаратури, трубо-
проводів та іншого устаткування, використаного у виробництві
стерильної продукції.
Газова стерилізація. Своєрідною хімічною стерилізацією є
метод стерилізації газами. Перевага методу — можливість стери-
лізації об’єктів у пластмасовій упаковці, проникній для газів.
У герметичну камеру вводять стерилізант — суміш етиленоксиду
і карбону діоксиду в співвідношенні 9:1. Вуглекислий газ дода-
ють у зв’язку з вибухонебезпечністю етиленоксиду. При стерилі-
зації стерилізант надходить в апарат під тиском до 195 кПа при
температурі 43—45 °С. Тривалість стерилізації залежить від про-
никності упаковки, товщини шару матеріалу і продовжується від
4 до 20 год. Потім етиленоксид видаляють продуванням стериль-
ним повітрям (азотом) або шляхом вакуумування.
При хімічній стерилізації газами гинуть усі вегетативні фор-
ми мікроорганізмів і плісеневі грибки.
Для стерилізації донорського матеріалу, розчинів кровозамін-
ників або продуктів, отриманих із крові, широко застосовують
(3-пропіолактон.
556
Головною вадою газового методу стерилізації є необхідність
звільнення простерилізованого об’єкта від залишків стерилізанту
і продуктів можливої взаємодії. Поширенню цього методу пере-
шкоджають тривалість стерилізації, висока вартість, можливість
побічної дії хімічного агента на обслуговуючий персонал. Проте,
для деякої групи лікарських препаратів — це єдиний надійний
спосіб стерилізації в сучасних умовах.
Використання консервантів. Додавання консервантів умовно
можна віднести до методів хімічної стерилізації. Уведення консер-
вантів у розчини проводиться в тих випадках, коли не можна га-
рантувати збереження стерильності. При цьому можливе знижен-
ня температури стерилізації або скорочення часу її проведення.
Механізми дії консервантів на мікроорганізми дуже різні і ви-
значаються їхньою хімічною будовою. Основним результатом при
цьому є порушення життєвих функцій клітини, зокрема, інакти-
вація білкової частини клітинних ферментів. Залежно від ступе-
ня інактивації наступає або загибель клітини, або уповільнення її
життєвих функцій.
Фізичні методи стерилізації
Теплова (термічна) стерилізація. Сьогодні монопольне стано-
вище серед можливих методів стерилізації у фармацевтичному
виробництві займає теплова стерилізація.
Залежно від температурного режиму теплова сте-
рилізація поділяється на стерилізацію:
—	парою під тиском (автоклавування);
—	текучою парою;
—	тиндалізацію;
—	сухожарову.
Стерилізація парою під тиском. Автоклавування — це сте-
рилізація розчинів, стійких до нагрівання, парою під тиском
111 кПа (1,1 атм) при температурі 119—121 °С. У цих умовах ги-
нуть не тільки вегетативні, але й спорові мікроорганізми із-за
коагуляції білка клітини.
Цей традиційний спосіб стерилізації має сьогодні перевагу перед
іншими. По-перше, він дає можливість стерилізації препаратів
у кінцевій герметичній упаковці, що виключає небезпеку вторин-
ної контамінації. По-друге, завдяки тривалій практиці викорис-
тання він забезпечений досить надійною апаратурою. І, по-третє,
на сьогоднішній день він найбільш економічний.
При цьому методі відбувається комбінована дія на мікроорга-
нізми високої температури і вологості, при яких гинуть найстій-
кіші спори. Коагуляція білкових речовин за цих умов починаєть-
ся при температурі 56 °С.
557
Стерилізацію парою під тиском проводять у стерилізаторах
різної конструкції циліндричної або квадратної форми. Стерилі-
затори квадратної форми типу АП-7 (рис. 19.23), АП-18 мають
двері з двох сторін: через одні відбувається завантаження несте-
рильної продукції; через інші — вивантаження простерилізова-
ної. Корпус автоклава нагрівається глухою парою, щоб не було її
конденсації в робочій камері. Потім у камеру для витіснення по-
вітря подається гостра пара. Відлік часу стерилізації починається
з моменту досягнення заданого тиску за манометром. Стериліза-
тори оснащені автоматичною контрольною апаратурою, за допо-
могою якої на контрольній стрічці записується тиск і час стерилі-
зації. Умови стерилізації продукції зазначені в промислових
регламентах або іншій нормативно-технічній документації.
8	7
Рис. 19.23. Пристрій парового стерилізатора АП-7:
1 — корпус; 2 — кришка; 3 — теплоізоляція; 4 — стерилізаційна камера;
5 — клапан захисний; 6 — пульт керування; 7 — полиця; 8 — подача
гострої пари
Стерилізацію рослинних олій і жирів у заводських умовах здій-
снюють парою під тиском у герметично закритих посудинах при
температурі 119—121 °С і тискові 101—111 кПа (1,0—1,1 атм) про-
тягом 2 год.
Автоклавуванню також піддаються установки для стериліза-
ційного фільтрування, фільтрувальні перегородки та інші допомі-
жні матеріали, що використовуються у технологічному процесі
виробництва ін’єкційних лікарських форм.
Серед вад методу можна виділити неможливість стерилізації
розчинів, що містять термолабільні речовини, небезпеку роботи
з парою під тиском, відволожування багатьох матеріалів під час
стерилізації та ін.
Стерилізація текучою парою. Розчини речовин, термічно
малостійкі, іноді стерилізують при 100 °С текучою парою (без до-
558
мішок повітря і надлишкового тиску). Насичена пара вбиває тіль-
ки вегетативні форми мікроорганізмів і при наявності в об’єкті
спорових форм цей метод неефективний.
Тиндалізація (дробна стерилізація). Для термолабільних
речовин, а також для розчинів у шприц-ампулах стерилізацію
іноді проводять методом тиндалізації. Суть методу полягає в три-
разовому нагріванні розчинів до 40—60 °С із перервами на добу,
протягом яких об’єкти термостатують при температурі 37±1 °С
для проростання спорових форм у вегетативні.
Стерилізація сухожарова, проведена в аеростерилах або ін-
ших апаратах цього типу, також високоефективна. При цьому
гинуть усі форми мікроорганізмів завдяки пірогенетичному роз-
падові білкових речовин. Однак висока температура нагрівання
(160—200 °С), тривалий час впливу (1—2 год) і сухе гаряче повіт-
ря виявляють руйнівну дію на стерилізовані об’єкти, а отже, об-
межують можливості цього способу.
Ін’єкційні розчини не піддають стерилізації сухим жаром, тому
що повітря через погану теплопровідність не забезпечує швидке
нагрівання розчинів до температури стерилізації, а тривале про-
грівання — призводить до розкладання більшості лікарських ре-
човин.
Сухим жаром стерилізують деякі термостійкі порошки, олії
(масла), скляну тару (ампули, флакони і необхідний посуд), допо-
міжні матеріали.
Кращими є стерилізатори з ламінарним потоком стерильного
повітря, нагрітого до необхідної температури, що поліпшує ство-
рення рівномірного температурного поля й усуває забруднення як
від стінок камери, які обігріваються, так і з повітря, що надхо-
дить в камеру в момент вивантаження об’єкта.
Радіаційна стерилізація. Промениста енергія згубно діє на
клітини живого організму, у тому числі і на різні мікроорганіз-
ми. Принцип стерилізаційного ефекту цього випромінювання ґрун-
тується на спроможності викликати в живих клітинах при пев-
них дозах поглиненої енергії такі зміни, які неминуче призводять
їх до загибелі із-за порушення метаболічних процесів і коагуляції
білка.
Джерелом іонізуючих у-випромінювань служать довгоживучі
ізотопи 60Со27, 137Сз55, прискорювачі електронів прямої дії і лі-
нійні прискорювачі електронів. Для бактерицидного ефекту до-
сить від 15 до 25 кГр, причому верхня межа необхідна для інак-
тивації спорових форм.
Нині нагромаджен великий досвід застосування цього методу,
точно встановлені типові дози випромінювання, необхідні для на-
дійної стерилізації, розроблено радіаційне устаткування для висо-
559
копродуктивного процесу стерилізації, вирішені завдання безпеки
роботи установок для обслуговуючого персоналу.
Цей метод за економічними показниками перевершує асеп-
тичне виготовлення розчинів із стерильною фільтрацією, але дещо
поступається тепловій стерилізації. Однак у майбутньому може
наблизитися до неї через неминуче зниження відносної вартості
ізотопів, як побічного продукту атомної енергетики.
Ультразвукова стерилізація. Проходження ультразвуку (УЗ)
у рідкому середовищі супроводжується перемінними стисками,
розрідженнями і великими змінними прискореннями. У рідині
утворюються розриви, так звані кавітаційні порожнини. У мо-
мент стиснення ці порожнини захлопуються. Надлишковий тиск,
створюваний УЗ-хвилею, накладається на постійний гідростатич-
ний і сумарно може складати в бульбашках декілька атмосфер.
«Зародками» кавітаційних порожнин можуть бути бульбашки газу,
пари в рідині, тверді частинки і місця нерівностей твердої поверх-
ні. Великі імпульсні тиски кавітацій призводять до руйнації ці-
лісності клітинної мембрани мікроорганізмів, спорових утворень
та інших частинок. Важливо встановити оптимальні параметри
процесу стерилізації, тому що високі імпульсні тиски можуть при-
зводити до механічної руйнації ампул. Частота стерилізувального
звуку має перебувати в межах 18—22 кГц.
І хоча метод дуже ефективний, він не набув широкого застосу-
вання через складність апаратурного обладнання і можливі склад-
ні хімічні перетворення компонентів розчинів. Питання стабіль-
ності компонентів при УЗ-стерилізації мають багато спільного
з аналогічними проблемами радіаційної стерилізації. Для підви-
щення стійкості ліків при ультразвуковій дії необхідно підібрати
такі умови стерилізаційної обробки, які забезпечать зниження вво-
димо'! в систему енергії на тих частотах ультразвуку, що одночас-
но зі стерилізацією не призведуть до розкладання компонентів
лікарських препаратів.
Частіше метод застосовують при виробництві емульсій і су-
спензій для кращого диспергування речовин у них і одночасно
одержання стерильних гетерогенних систем для парентерального
застосування.
Стерилізація струмами високої і надвисокої частоти. Дотепер
немає єдиної точки зору на механізм інактивації мікроорганізмів
при ВЧ- і НВЧ-опроміненні. Існує думка про винятково тепловий
механізм дії струмів високої частоти на біологічні об’єкти. Прин-
цип дії високочастотного поля полягає в його активному впливі
на орієнтацію молекул речовини. Зміна спрямованості поля ви-
кликає зміну орієнтації молекул і поглинання частини енергії
поля речовиною. У результаті відбувається швидке нагрівання
речовини у всіх точках його маси.
560
Менш поширені уявлення про те, що, крім теплових про-
цесів, на загибель мікроорганізмів впливає специфічна дія ВЧ-
і НВЧ-випромінювання.
За допомогою НВЧ-енергії можна стерилізувати у розфасовано-
му вигляді готову продукцію: очні мазі, пасти в тубах, лікарські
засоби в конвалютах, порошки, таблетки, пористі ліофілізованні
маси, які не містять гідрофільні рідини. Стерилізація ампулованих
розчинів і рідких лікарських форм, закупорених герметично,—
небажана, тому що в замкнутій ємкості виникає надлишок тиску
парів випареної рідини, який руйнує її. У результаті наступає роз-
герметизація у вигляді розтріскування стінок ампул або зриву за-
купорювального матеріалу.
Метод також не знайшов широкого застосування через склад-
ність апаратурного обладнання і можливість несприятливого впли-
ву швидкого короткочасного нагрівання ін’єкційного розчину.
Стерилізація ультрафіолетовим випромінюванням. Через мож-
ливе утворення отруйних продуктів і розкладання біологічно
активних компонентів ін’єкційних розчинів під дією УФ-випро-
мінення метод не знайшов свого застосування для стерилізації
препаратів для ін’єкцій. Однак він широко використовується для
стерилізації порошків, води для ін’єкцій, допоміжних матеріа-
лів, повітряного середовища виробничих приміщень, технологіч-
ного устаткування та інших об’єктів.
При стерилізації повітряного середовища виробничих примі-
щень як джерело УФ-радіації використовують спеціальні лампи
БУВ (бактерицидна увіолева), які виготовляють у вигляді трубки
зі спеціального увіолевого скла, здатного пропускати УФ-проме-
ні, з електродами з довгої вольфрамової спіралі, покритої барію
і стронцію гідрокарбонатами. У трубці знаходиться ртуть і аргон
при тискові, рівному кілька сотень паскалів (кілька міліметрів
ртутного стовпа). Джерелом УФ-променів є розряд ртуті, що від-
бувається між електродами при подачі на них напруги. Випро-
мінювання лампи БУВ має велику бактерицидну дію, тому що
максимум випромінювання лампи близький до максимуму бакте-
рицидної дії (254 нм).
Кількість і потужність бактерицидних ламп підбирається так,
щоб при прямому опроміненні на 1 м3 об’єму приміщення доводи-
лося не менше 2—2,5 Вт потужності опромінювана. Промисловіс-
тю випускаються лампи БУВ-15, БУВ-30, БУВ-60 та інші (цифра
позначає потужність у ватах), а також бактерицидні опромінюва-
ні: настінний ОБН, що складається з двох ламп БУВ-30; стельо-
вий ОБП — із чотирьох ламп БУВ-30; пересувний маякового типу
ОБПЕ — із шести ламп БУВ-30. Опромінювані використовують
тільки за відсутності в приміщенні людей.
561
Для стерилізації води застосовують апарати із зануреними
і незануреними джерелами УФ-радіації. В апаратах першого типу
джерело УФ-випромінювання (бактерицидна увіолева лампа, по-
крита кожухом із кварцового скла) міститься всередині водопро-
воду й обтікається водою. Цей спосіб стерилізації великих об’ємів
води для ін’єкцій є найбільш економічним.
В апаратах із незануреними лампами останні розміщені над
поверхнею води, що опромінюється. У зв’язку з тим, що звичайне
скло практично непроникне для ультрафіолетових променів, во-
допровід у місцях опромінення роблять із кварцового скла, а це
значно підвищує вартість апарата. Нині розроблена можливість
заміни кварцового скла поліетиленовим, що вільно пропускає
УФ-радіацію.
Як позитивний чинник слід зазначити, що при стерилізації
води не відбувається накопичення пероксидних сполук; і під дією
УФ-випромінення інактивуються деякі пірогенні речовини, які
потрапили у воду.
Стерилізація інфрачервоним і лазерним випромінюванням.
Електронна стерилізація. Ці перспективні види стерилізації прак-
тично не знаходять сьогодні застосування, хоча можливості для
цього є.
Опромінення ін’єкційних водних систем інфрачервоним (ІЧ)
випромінюванням на ділянці поглинання води А = 2,7 мкм може
бути ефективним засобом її нагрівання і тим самим є по суті ще
одним варіантом теплової стерилізації. Наявність досить потуж-
них джерел ІЧ-випромінення дозволяє сподіватися на можливість
створення устаткування для високопродуктивної технології. Пе-
ревагою цього методу перед традиційним автоклавуванням може
вважатися можливість відмови від небезпечної в обслуговуванні
і нетехнологічної перегрітої пари.
Принципово можливі способи стерилізації із застосуванням
лазерного й електронного випромінювання, при цьому можна до-
сягти високої ефективності стерилізації як шляхом інтенсивного
нагрівання внаслідок поглинання потужного випромінювання
у воді, так і за рахунок селективного поглинання випромінюван-
ня макромолекулами мікроорганізмів у багатоквантових проце-
сах. Однак вичерпних досліджень стосовно якоїсь конкретної сис-
теми, сукупність яких дала б підставу про створення хоча б основ
таких методів стерилізації, поки не проведено.
Біологічні індикатори — це стандартизовані препарати пев-
них мікроорганізмів, які використовуються для оцінки ефектив-
ності стерилізації. Вони являють собою популяцію спор бактерій,
нанесених на інертний носій. Індикатори рекомендується розмі-
щувати в зонах, найменш доступних для стерилізувального аген-
562
та. Ці зони визначають емпірично або на підставі попередніх фі-
зичних вимірювань, якщо такі можливі. Після завершення дії
стерилізувального агента носії спор переносять у живильне сере-
довище, дотримуючись правил асептики. Якщо після інкубації
спостерігається ріст підданих стерилізації еталонних мікроорга-
нізмів, це свідчить про незадовільно проведену процедуру стери-
лізації.
19.11.	ВИРОБНИЦТВО ЗА АСЕПТИЧНИХ УМОВ
Метою виробництва за асептичних умов є збережен-
ня стерильності продукту, виготовленого з компонентів, кожний
з яких був попередньо простерилізований одним із методів, опи-
саним вище. Це досягається шляхом використання умов і облад-
нання, наведеним вище та призначеним для запобігання мікроб-
ному забрудненню.
За асептичних умов можуть здійснюватися такі стадії вироб-
ничого процесу, як наповнення контейнерів і закупорювання,
змішування інґредієнтів з наступним асептичним наповненням
і закупорюванням.
Перед випуском кожної серії будь-якого лікарського засобу,
простерилізованого методом фільтрації або виготовленого за асеп-
тичних умов, треба проводити випробування стерильності на від-
повідній кількості зразків.
Приготування парентеральних розчинів, що не підлягають
тепловій стерилізації. Дотримання всіх умов асептики особливо
важливо при виробництві лікарських препаратів для ін’єкцій, що
не підлягають тепловій стерилізації в кінцевій упаковці. Це від-
носиться до приготування ін’єкційних розчинів із термолабіль-
них речовин (барбамілу, адреналіну гідрохлориду, еуфіліну) або
речовин, що мають виражену бактерицидну активність (аміно-
зин, дипразин, гексаметилентетрамін і т. ін.).
Розчини гексаметилентетраміну при звичайній температурі
порівняно стійкі і мають бактерицидну дію. При підвищенні ж
температури відбувається гідроліз гексаметилентетраміну з утво-
ренням формальдегіду й амоніаку, тому приготування його
40 %-вого розчину проводять в асептичних умовах (клас чисто-
ти А) без теплової стерилізації. Лікарська речовина, використана
для приготування ін’єкційного розчину, повинна бути більш ви-
сокої якості, ніж фармакопейна. Вона не повинна містити амінів,
солей амонію і параформу. Якщо немає ґатунку «для ін’єкцій»,
то гексаметилентетрамін піддають спеціальному очищенню.
Для одержання стабільних розчинів еуфіліну користуються
ґатунком «для ін’єкцій» із підвищеним вмістом етилендіаміну
563
(18—22 % замість 14—18 %). Воду для ін’єкцій, призначену для
приготування розчинів еуфіліну, піддають звільненню від вугле-
кислоти. Ці заходи служать для запобігання гідролізу еуфіліну.
12—24 %-ві розчини еуфіліну для ін’єкцій готують в асептичних
умовах, без стабілізаторів, розливають і запаюють ампули в стру-
мені азоту (газовий захист).
Водні розчини аміназину і дипразину легко окиснюються на-
віть при короткочасній дії світла з утворенням червонозабарвле-
них продуктів розкладання. Для одержання стабільного препара-
ту додають антиоксиданти і натрію хлорид — для ізотонування
розчину. Виготовляють у суворо асептичних умовах без проведен-
ня теплової стерилізації.
Важливе значення в технології приготування ін’єкційних роз-
чинів, що не підлягають тепловій стерилізації, відіграє процес
фільтрування через бактеріальні фільтри, при якому мікроорга-
нізми видаляються з розчину, тим самим забезпечується його сте-
рильність і апірогенність. Стерильна фільтрація досягається ви-
користанням глибинних і мембранних фільтрів.
Ліофілізовані форми парентерального призначення. Нині роз-
ширюється виробництво ліофілізованих препаратів.
Ліофілізація (холодна сублімація) — один з ефективних шля-
хів підвищення стабільності малостійких і термолабільних лікар-
ських речовин, таких як антибіотики, ферменти, гормони та інші
біологічно активні рідини. Для деяких препаратів це єдино мож-
ливий метод одержання.
Ліофілізовані препарати являють собою стерильні, пористі
порошки, що містять незначну кількість води і поміщені в сте-
рильний контейнер. Ін’єкційні розчини ліофілізованих речовин
готують безпосередньо біля ліжка хворого за допомогою стериль-
ного розчинника, який додається в упаковці. При струшуванні
із зазначеним об’ємом відповідної стерильної рідини ліофілізова-
ні речовини швидко утворюють прозорий, вільний від механіч-
них частинок розчин, що повинен відповідати вимогам, висуну-
тим до парентеральних лікарських засобів.
При висушуванні методом сублімації створюються умови, при
яких речовини зазнають мінімальних хімічних перетворень, тим
самим зменшується кількість дестабілізуючих чинників і підви-
щується стабільність і якість препарату.
Процес ліофілізації проводять в асептичних умовах і розділя-
ють на чотири етапи:
—	підготування матеріалу до сублімації (наповнення водними
розчинами ампул, флаконів, балок-форм та ін.);
—	заморожування підготовленого матеріалу;
—	власне сублімаційне висушування;
564
— обробка ліофілізованного продукту (закупорювання флако-
нів, герметизація ампул або наступний розподіл ліофілізата).
Матеріал, призначений для сублімаційного висушування, піс-
ля наповнення контейнерів в асептичних умовах заморожують
так, щоб утворилася максимально можлива поверхня при макси-
мальній товщині шару 1 см. Температура заморожування залеж-
но від виду висушуваного матеріалу може коливатися від -20 до
-60 °Сг Заморожений матеріал разом із контейнерами поміщають
у сублімаційну камеру, що герметично закривається. У камері
створюється вакуум у межах 0,133—13,33 Па й одночасно підво-
дять тепло. Ці умови ідеальні для сублімації водяної пари без
підвищення температури висушуваного матеріалу і без переходу
пари в рідкий стан.
1935 рік вважається початком промислового застосування ме-
тоду у світовій практиці. У колишньому СРСР спосіб сублімацій-
ного сушіння був запатентований у 1921 році Лаппа Стражене-
цьким, хоча активне застосування методу почалося з 60—70-х
років. Тоді ж були розроблені сублімаційні апарати КС-30 (пізні-
ше моделі ЬХ-9, ЬХ-45) підприємства «Фригера» (колишня Чехос-
ловаччина), серія установок ТГ-5, ТГ-15, ТГ-50 фірми «Хохвакум»
(колишня НДР), устаткування фірм «Юзифруа» (Франція), «Лей-
больд» (Німеччина), «Едвардз», «Брізіо Бази» (Італія), «Зесігоісі»
(Швейцарія).
Сублімаційні установки складаються з охолоджувального аг-
регату, вакуумного насоса, сублімаційної камери (субліматора),
конденсатора, системи нагрівання, системи управління і реєстра-
ції процесу. З того часу, як ліофілізація стала промисловим вироб-
ничим процесом, увага розробників устаткування приділяється
насамперед економічності виробництва, підвищенню продуктив-
ності устаткування і розширенню можливості використання цьо-
го методу для одержання високоякісних лікарських препаратів.
Емульсії і суспензії для ін’єкцій. Тепер в медичній практиці
використовується значна кількість суспензій і емульсій для ін’єк-
ційного введення.
Суспензії готують в асептичних умовах диспергуванням сте-
рильної лікарської речовини в стерильному профільтрованому
розчиннику. Для поліпшення якості одержуваної продукції в де-
яких випадках використовують ультразвуковий вплив, що спри-
яє додатковому здрібнюванню і диспергуванню лікарської речо-
вини в розчиннику, а з іншого боку, надає лікарській формі
стерильність. У цих умовах розмір частинок зменшується до 1 —
З мкм, і такі суспензії й емульсії можуть бути придатними для
введення в кров’яне русло. Для підвищення стабільності в техно-
логії виробництва суспензій і емульсій використовують співроз-
чинники, стабілізатори, емульгатори і консерванти.
565
19.12.	ОСОБЛИВОСТІ ВИРОБНИЦТВА ДЕЯКИХ
ІН’ЄКЦІЙНИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ
Застосування інфузійних препаратів має велике зна-
чення для медичної практики, тому що їх виготовлення дозволяє
зменшити кількість донорської крові, уведення їх в кров’яне рус-
ло простіше; і вони сумісні з усіма групами крові людини, але
в порівнянні з кров’ю більш стабільні при зберіганні, більш дос-
тупні й дешевші.
Інфузійні лікарські форми. Інфузійні препарати — найсклад-
ніша група парентеральних лікарських форм. До них належать
так звані фізіологічні розчини, які за складом розчинених речо-
вин здатні підтримувати життєдіяльність клітин і органів, не ви-
кликаючи істотних зрушень фізіологічної рівноваги в організмі.
Розчини, які за своїми властивостями максимально близькі до
плазми людської крові, називаються кровозамінними рідинами.
При різних патологічних станах, що супроводжуються втра-
тою крові, шоком, порушенням водно-електролітного і кислотно-
лужного стану організму, виникає необхідність введення в кро-
в’яне русло значних об’ємів інфузійних розчинів. В основі
інфузійної терапії лежить тривале парентеральне введення в ор-
ганізм значних об’ємів лікарських засобів, що являють собою сте-
рильні апірогенні водні розчини або емульсії, звичайно ізотонічні
плазмі крові, виявляючи вибірковість і поліфункціональну дію
на організм.
Залежно від виконуваної функції при введенні в організм ін-
фузійні розчини підрозділяють на шість груп:
1.	Гемодинамічні, або протишокові препарати. Призначені
для лікування шоку різного походження, заповнення об’єму кро-
ві, що циркулює, і відновлення порушень гемодинаміки. До цієї
групи належать: поліглюкін, реополіглюкін, желатиноль, рео-
глюман та ін. Часто до протишокових розчинів додають етанол,
броміди, барбітурати, наркотичні речовини, що нормалізують по-
рушення і гальмування центральної нервової системи; глюкозу,
яка активує окисно-відновні процеси організму.
2.	Дезінтоксикаційні розчини. Багато захворювань і патоло-
гічних станів супроводжуються інтоксикацією організму (інфек-
ційні захворювання, великі опіки, ниркова і печінкова недостат-
ність, отруєння різними токсичними речовинами та ін.). Для їх
лікування необхідні цілеспрямовані дезінтоксикаційні розчини,
компоненти яких повинні зв’язуватися з токсинами і швидко
виводитися з організму. До таких сполук належать полівінілпіро-
лідон, спирт полівініловий, гемодез, полідез неогемодез, глюко-
неодез, ентеродез та ін.
566
3.	Регулятори водно-сольового балансу і кислотно-основної
рівноваги. Такі розчини здійснюють корекцію складу крові при
знезводнюванні, викликаному діареєю, при набряках мозку, ток-
сикозах тощо. До них належать сольові ін’єкційні 0,9 % і 10 %-ві
розчини натрію хлориду, розчини Рінгера і Рінгера—Локка, рі-
дина Петрова, 4,5—8,4 % -ві розчини натрію гідрокарбонату, 0,3—
0,6 %-вий розчин калію хлориду та ін.
4.	Препарати для парентерального годування. Вони служать
для забезпечення енергетичних ресурсів організму, доставки по-
живних речовин до органів і тканин, особливо післяопераційних
втручань, при коматозних станах хворого, коли він не може спо-
живати їжу природним шляхом і т. д. Представниками цієї групи
є розчин глюкози 40 %-вий, гідролізат казеїну, амінопептид, амі-
нокровин, фібриносол, ліпостабіл, ліпідин, ліпофундин, інтролі-
під, амінофосфатид та ін.
5.	Розчини з функцією переносу кисню. Вони призначені для
відновлення дихальної функції крові, до них належать перфторо-
вуглецеві сполуки. Ця група інфузійних препаратів знаходиться
в стадії вивчення і розвитку.
6.	Розчини комплексної дії, або поліфункціональні. Ці препа-
рати, що мають широкий діапазон дії, можуть комбінувати кіль-
ка вищеперелічених функцій.
Крім загальних вимог, пред’явлених до розчинів для ін’єкцій
(апірогенність, стерильність, стабільність, відсутність механічних
включень), до плазмозамінних препаратів висувають і специфічні
вимоги. При введенні в кров’яне русло інфузійні розчини мають
виконувати своє функціональне призначення, при цьому повніс-
тю виводитися з організму, не кумулюючись. Вони не повинні
ушкоджувати тканини і не порушувати функції окремих органів.
У зв’язку з великими об’ємами, що вводяться, кровозамінні пре-
парати не повинні бути токсичними, не викликати сенсибіліза-
цію організму при повторних уведеннях, не подразнювати судин-
ну стінку і не викликати емболію. їх фізико-хімічні властивості
мають бути стабільними. Багато інфузійних розчинів обов’язково
повинні бути ізотонічними, ізоіонічними, ізогідричними. їхня
в’язкість має відповідати в’язкості плазми крові.
Ізотонічність — здатність розчинів мати осмотичний тиск,
рівний осмотичному тискові рідин організму (плазми крові, сліз-
ної рідини, лімфи і т. д.).
Ізоіонічність — властивість ін’єкційних розчинів містити певні
іони в співвідношенні і кількостях, типових для сироватки крові.
Тому до складу інфузійних розчинів входять іони К+, Са2+, М§2+,
Ма+, СГ, 80^, РО|" та ін. Нині виготовляються плазмозамінні
розчини, що мають у своєму складі до 40 мікроелементів, які
виконують важливу фізіологічну роль.
567
Ізогідричність — здатність зберігати сталість концентрацій
водневих іонів, рівну рН плазми крові. У крові ця сталість дося-
гається присутністю буферів (регуляторів реакції) у вигляді карбо-
натної і фосфатної систем, а також білкових систем, які за приро-
дою є амфолітами й залежно від рН середовищ можуть утримувати
і водневі, і гідроксильні іони. Ці системи регулюють усі впливи,
спрямовані на зміну реакції середовища. Ізогідричність фізіологіч-
них розчинів досягається введенням натрію гідрокарбонату, натрію
гідрофосфату і натрію ацетату.
Фізіологічні константи деяких показників крові у нормі: зна-
чення рН крові — 7,36...7,47; в’язкість — 0,0015...0,0016 Н*с/м2.
Осмотичний тиск плазми крові тримається на рівні 725,2 кПа,
або 7,4 атм. Температура депресії сироватки крові — 0,52 °С.
При використанні інфузійних розчинів часто виникає необ-
хідність у тривалій їхній циркуляції при введенні в кров’яне ру-
сло. З цією метою додають речовини, які підвищують в’язкість
розчинів, наближаючи її до в’язкості плазми крові людини: про-
дукти білкового походження і високополімерні сполуки. З числа
синтетичних ВМС найбільш часто використовують декстран, до
групи натуральних відносять желатин.
Інфузійні лікарські препарати, виготовлені методом заморо-
жування. За кордоном останнім часом розвивається новий напрям
виробництва заморожених інфузійних розчинів, що випускають-
ся в 0,9 %-вому розчині натрію хлориду або 5 %-вому розчині
глюкози в спеціальних контейнерах типу «Саіаху» або «УіаІІех»
місткістю 50 і 100 мл. Провідне становище у виготовленні таких
препаратів посідають фірма «Тгауепої ЬаЬогаіогіез Іпс» (СІЛА),
що є інноватором у сфері систем доставки лікарських засобів,
і фірма «Вахіег І.У. Зузіешз», виробник контейнерів для заморо-
жених інфузійних розчинів.
Суть цієї технології полягає в тому, що приготовлений сте-
рильний розчин у контейнері заморожують і зберігають при тем-
пературі не вище -20 °С. Після розморожування розчини підляга-
ють негайному використанню протягом 24 год або нетривалому
зберіганню при температурі 2—8 °С.
Цю технологію застосовують для одержання готових до вжи-
вання інфузійних розчинів із нерозчинних у воді цефалоспорино-
вих антибіотиків і антибіотиків інших груп.
Концентрати для внутрішньовенних інфузій. Інфузійні роз-
чини випускаються як у готових до вживання формах без попе-
реднього розведення, так і у формі концентрованих розчинів, що
містять лікарські речовини в малому об’ємі носія.
Концентрати для внутрішньовенних інфузій — це стерильні
розчини, призначені для інфузій після розведення до зазначеного
568
об’єму відповідною рідиною. Після розведення отриманий розчиь
має відповідати вимогам, висунутим до інфузійних розчинів.
Однією з додаткових вимог, запропонованих до концентратів,
є їхня сумісність із розчинниками, використовуваними для розве-
дення; стабільність після розведення і можливість внутрішньо-
венного введення.
Як розчинники концентратів для внутрішньовенних інфузій
застосовуються сольові розчини і низькоконцентровані (5 і 10 %)
розчини глюкози, рідше — інфузійні розчини інших груп.
Розробка концентрованих розчинів для інфузій дозволяє знач-
но збільшити номенклатуру лікарських засобів і розширити мож-
ливості інфузійної терапії.
Емульсії для парентерального годування. Лікувальне парен-
теральне годування застосовується у випадках, коли внаслідок
захворювання або травми споживання їжі природним шляхом не-
можливе або обмежене. Надходження в організм поживних речо-
вин при парентеральному годуванні забезпечується шляхом внут-
рішньовенного введення спеціально призначених для цієї мети
препаратів.
Виключно важливе завдання парентерального годування —
задоволення білкових потреб — виконується введенням азото-
вмісних препаратів, які випускаються у вигляді білкових гідролі-
затів або розчинів синтетичних сумішей кристалічних амінокис-
лот. Уведення цих препаратів дозволяє заповнити азотисті втрати,
але практично мало впливає на загальний енергетичний баланс
організму.
Загальні енергетичні потреби організму при парентеральному
годуванні покриваються завдяки введенню препаратів енергетич-
ного призначення (розчини глюкози, інших вуглеводів, багато-
атомних спиртів), серед яких важливе місце займають жирові
емульсії для внутрішньовенного введення. Препарати емульгова-
них жирів для парентерального годування порівняно з білковими
і вуглеводними відрізняються найвищою енергетичною цінністю,
що полегшує складання парентеральних раціонів без підвищення
фізіологічно допустимих кількостей рідини, що вводиться і спо-
стерігається при введенні розчинів, які містять вуглеводи.
Значення жирових емульсій у парентеральному годуванні не
обмежене їхньою енергетичною цінністю. Рослинні жири і фосфо-
ліпіди, які входять до складу цих препаратів, містять значну кіль-
кість незамінних поліненасичених жирних кислот (лінолеву,
ліноленову, арахідінову), що виконують виключно важливу роль
в обмінних процесах, складають постійні структурні елементи клі-
тинних мембран (мембранні ліпіди) і є попередниками тканинних
гормонів — простагландинів. До складу рослинних жирів, що
емульгують, входять жиророзчинні вітаміни А, В, Е, К. Жирові
569
емульсії, як уже було сказано, у наш час розглядаються як дже-
рела есенціальних ліпідів для організму і як незамінні компонен-
ти парентерального годування.
Розмір частинок диспергованої олії в емульсіях у багато разів
менший від діаметра еритроцитів (7—8 мкм). Основна маса час-
тинок у жирових емульсіях має розмір 0,5—1,0 мкм, тобто відпо-
відає розмірам хіломікронів крові. Емульсії для парентерального
годування можна віднести до лікарських форм третього поколін-
ня, тому що олія може інкорпорувати в себе ліпофільні речовини,
тим самим створюючи «мікрорезервуари», що містять лікарські
речовини.
Для стабілізації жирових емульсій до їх складу вводять ПАР,
що утворюють навколо жирових мікрокрапель молекулярні шари,
орієнтовані гідрофобними (ліпофільними) радикалами до жиру
і гідрофільними до водяної фази. Так створюються структури, ві-
домі за назвою ліпосом (ЛС).
Найчастіше як емульгатори застосовують фосфоліпіди (ФЛ),
виділені з яєчного жовтка, мозку великої рогатої худоби, соняш-
нику, сої.
Склад емульгатора підбирається залежно від складу емульсії
і концентрації нейтральних ліпідів. Це такі, що містять фосфа-
тидилхолін, сфінгомієлін, фосфатидилетаноламін, фосфатидил-
серин.
Фосфоліпіди практично не виявляють фармакологічної дії, але
є корисними для організму енергетичними фосфоровмісними спо-
луками. Виконуючи функцію стабілізатора, вони є одночасно і по-
трібними речовинами для ослабленого організму хворого.
Обов’язковою умовою є відсутність у складі емульгаторів ре-
човин із високою гемолітичною активністю, що утворюють мало-
активний комплекс із протромбіном, що, у свою чергу, призво-
дить до зниження швидкості взаємодії активної протромбінази
з протромбіном і, отже, до уповільненого утворення продукту ак-
тивації — тромбіну. Активність тромбіну знижується, а це при-
зводить до уповільнення впливу тромбіну з фібриногеном і упо-
вільненню утворення мономірного фібрину.
Оптимальний розмір частинок емульсій для парентерального
годування (не більше 0,8—1 мкм) одержують за допомогою мето-
дів механічного й ультразвукового диспергування.
Складним питанням технології жирових емульсій є завдання
їхньої стерилізації (крім емульсій, отриманих методом ультразву-
кового диспергування). Основним способом стерилізації є терміч-
на обробка, однак це призводить до окиснювання фосфоліпідів
і тригліцеридів, що знижує стійкість жирових емульсій при збе-
ріганні. Більш прогресивним методом стерилізації є ультрафільт-
рація через різні мембранні фільтри.
570
Медичною промисловістю зарубіжних країн випускаються
і широко використовуються в лікувальній практиці такі препара-
ти жирових емульсій для парентерального годування, як «Інтра-
ліпід» (Швеція), «Ліпофундін» (ФРН, Фінляндія), «Веноліпід»
(Японія), «Ліпозин» (США) та ін. Вітчизняна фармацевтична прак-
тика (Львівський НДІ гематології і переливання крові) випускає
препарат «Ліпідін», що є 20 %-вою емульсією олії соняшникової,
стабілізованою 1 % -вим рослинним фосфатидилхоліном.
Дотепер визначається досить однотипний не тільки в якісно-
му, але й у кількісному відношенні склад жирових емульсій для
парентерального годування: фракціонована і спеціально очищена
рослинна олія (соєва, соняшникова, маслинова та ін.) — 10—20 %,
фракціоновані фосфоліпіди (соєві, яєчні) — 1,2 %, вуглеводна
добавка для забезпечення ізотонічності (гліцерин, ксиліт, сорбіт)
і вода для ін’єкцій. В емульсії вводять також токофероли і метіо-
нін для досягнення антиоксидантного ефекту і поліпшення утилі-
зації жиру.
Енергетична цінність одного флакона для всіх жирових емуль-
сій складає 1000 ккал. Тому їх використання передбачається
в післяопераційний період, при захворюваннях травного тракту,
у разі непритомного стану, при вимушеному голодуванні.
Особливу групу складають жирові емульсії, що містять різні
лікарські речовини, здатні доставляти препарати в певні органи
і тканини — «ультраемульсії». Вони здатні проходити через ге-
матоенцефалічний бар’єр, вибірково накопичуватися в гліоблас-
томі і саркомі (наприклад жиророзчинний цитостатик), з їхньою
допомогою можна доставляти в тканини транквілізатори, вітамі-
ни та інші лікарські речовини.
Розробка і приготування жирових емульсій для парентераль-
ного годування, які відрізняються надвисокою дисперсністю, що
зберігаються роками, нетоксичних, апірогенних, придатних для
внутрішньовенного введення у великих дозах (до 200 г жиру на
добу для дорослої людини) являють собою дуже складне і відпові-
дальне завдання. Жирові емульсії для парентерального годування
на сьогоднішній день найбільш складні за своєю фізико-хімічною
природою препарати в трансфузіології.
У той же час не можна не враховувати, що через свої фізико-
хімічні особливості ці препарати дуже вразливі до всіляких не-
сприятливих механічних, фізичних та інших впливів, таких, як
тривале зберігання при кімнатній температурі, замерзання, часте
взбовтування, вплив сонячного світла тощо, що можуть призвес-
ти до порушення їх стабільності і накопичення продуктів окис-
нювання — пероксидів, альдегідів, кетонів, які негативно відби-
ваються на їхній безпечності.
571
Обов’язковими для висновку про придатність для клінічного
застосування препаратів жирових емульсій для парентерального
годування слід вважати такі дослідження:
—	візуальне дослідження препарату;
—	перевірка стабільності емульсії методом центрифугування;
—	вимірювання діаметра мікрочастинок олії в емульсії під
імерсійним мікроскопом;
—	визначення рН емульсії;
—	контроль стерильності;
—	випробування на загальну токсичність;
—	випробування на пірогенність.
Антигемолітичні емульсії. Дослідження фосфатидилетанол-
аміну (ФЕ) яєчного жовтка показали, що він здатний затримувати
гемоліз еритроцитів. Створення на його основі ліпідної емульсії
дозволяє запобігти специфічному імунному гемолізу еритроцитів.
Однак створені дотепер препарати затримують гемоліз лише на
40—60 %. Максимально високий ефект мають препарати, що мі-
стять не менше 60—65 % фосфатидилетаноламіну.
Жирові емульсії, створені на його основі, зміцнюють мембра-
ну еритроцитів, інактивують комплемент сироватки крові і за-
тримують гемоліз на 95—100 %. Одним із препаратів цієї групи
жирових емульсій є «Амінофосфатид», що містить до 3 % фосфо-
ліпідів, серед яких: 60—65 % фосфатидилетаноламіну, 20—ЗО %
фосфатидилхоліну, 10—20 % сфінгомієліну і цереброзиду. Пре-
парат апірогенний, нешкідливий і застосовується внутрішньовен-
но при лікуванні гемолітичних явищ різної етіології.
Емульсії для кровозаміни. Значне поширення одержали емуль-
сії на основі фторовуглецевих сполук, застосування яких призна-
чене для перенесення кисню в організмі. Роль стабілізатора в них
виконують фосфоліпіди, виділені з різних природних джерел. При
цьому використання ліпідних емульгаторів залежить від їх біоло-
гічної активності, структури і жирокислотного складу ліпіду.
Оптимальним емульгатором цієї групи препаратів вважають фос-
фоліпід, що містить 20 % фосфатилидетаноламіну, 60 % фосфа-
тидилхоліну і 20 % холестеролу. Такий змульгатор із високою
емульгуючою активністю одержують із яєчного жовтка. Це спир-
товий розчин ліпіду, який містить 18—21 % фосфатилидетанол-
аміну, 15—18 % холестеролу, 47—55 % фосфатидилхоліну, реш-
та припадає на сфінгомієлін і лізофосфатидилхолін.
Основними вимогами до подібних речовин є їх нешкідливість,
апірогенність, негемолітичність, що дозволяє використовувати їх
при лікуванні геморагічного шоку, кардіоплегії, регіонарної пер-
фузїї кінцівок, кровозаміненні.
Використання ліпідних лікувальних емульсій розширює арсе-
нал лікувальних препаратів із природної сировини. Пошуки но-
вих лікарських засобів у цьому напрямі є актуальними.
572
Виробництво неводних розчинів для ін’єкцій. Рослинні олії
як і раніше є основним неводним середовищем для одержання
ін’єкційних розчинів із речовин, нерозчинних у воді. Технологіч-
ний процес виробництва масляних парентеральних препаратів має
низку своїх особливостей:
1.	Рослинні олії попередньо піддаються стерилізації при 120 °С
протягом 2 год.
2.	Розчинення лікарської речовини проводять у напівохоло-
дженій (40—60 °С) олії. В окремих випадках для поліпшення роз-
чинності вводять стерильні співрозчинники.
3.	Масляні розчини не взаємодіють з інґредієнтами скла, і вплив
ампульного скла виключається, тому їх можна поміщати в ампу-
ли, виготовлені зі скла другого класу (АБ-1).
4.	При наповненні ампул неводними розчинами виникає не-
безпека забруднення капіляра олією, що при подальшій закупор-
ці буде пригорати і знижувати якість запаювання. Раціональним
методом наповнення слід вважати шприцевий, а запаювання про-
водити методом відтяжки капіляра.
5.	Запаяні ампули із вмістом масляного розчину лікарської
речовини стерилізують при 110 °С протягом ЗО хв.
6.	Визначення герметичності таких ампул проводять у воді.
7.	Ампули з масляними розчинами миють у мильному розчині.
Номенклатура масляних розчинів для ін’єкцій подана 20 %-вим
розчином камфори в олії, 0,5 %-вим розчином дезоксикортико-
стерону ацетату, 1 і 5 %-вим розчином тестостерону пропіонату
й інших гормонів, а також низкою протипухлинних препаратів
для ін’єкцій.
19.13. МЕТОДИ КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ
ПАРЕНТЕРАЛЬНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
Рідкі лікарські засоби для парентерального застосу-
вання зазвичай контролюють за такими показниками якості: опис,
ідентифікація, прозорість, кольоровість, рН, супровідні домішки,
об’єм, що витягається, стерильність, пірогени або бактеріальні
ендотоксини, аномальна токсичність, механічні включення, кіль-
кісне визначення антимікробні консерванти.
Для рідких лікарських засобів для парентерального застосу-
вання у вигляді в’язких рідин додатково контролюють густину.
Для рідких лікарських засобів для парентерального застосу-
вання у вигляді суспензій додатково контролюють розмір части-
нок, однорідність вмісту (на випадок суспензій в одноразових кон-
тейнерах), стійкість суспензій.
573
У порошках для ін’єкцій або внутрішньовенних інфузій до-
датково контролюють такі показники якості: час розчинення, втра-
ту за масою при висушуванні або воду, однорідність вмісту або
однорідність маси.
Для проведення випробувань «Прозорість», «Кольоровість»,
«рН» при контролі порошків для ін’єкційних або внутрішньовен-
них інфузійних лікарських засобів використовують розчин лікар-
ського засобу в тому розчиннику і в тій концентрації, які зазначе-
ні в інструкції для застосування, якщо немає інших зазначень
в окремій статті.
Прозорість. Розчини мають бути прозорими ДФУ (вид. І,
п. 2.2.1) у порівнянні з водою Р або відповідним розчинником,
якщо немає інших зазначень в окремій статті.
Кольоровість. Забарвлення лікарських засобів для парентераль-
ного застосування визначають шляхом порівняння з еталонами
відповідно до вимог статті «Визначення ступеня забарвлення рі-
дин» ДФУ (вид. І, п. 2.2.2) або до зазначень окремої статті.
Об’єм, що витягається. Визначення проводять відповідно до
вимог статті «Об’єм, що витягається» ДФУ (вид. І, п. 2.9.17).
Однорідність вмісту. Порошки для ін’єкційних або внутріш-
ньовенних інфузійних лікарських засобів, а також однодозові су-
спензії для ін’єкцій мають відповідати вимогам статті «Однорід-
ність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського
засобу» ДФУ (вид. І, п. 2.9.6), якщо немає інших зазначень
в окремій статті.
Стерильність. Випробування на стерильність проводять вико-
ристовуючи метод мембранної фільтрації або метод прямого висі-
вання (ДФУ, п. 2.6.1)
Пірогени. Випробуванню на наявність пірогенів мають підля-
гати всі лікарські засоби для парентерального застосування не-
залежно від дози, об’єму і шляхів введення, використовуваних
у клініці. Випробування на наявність пірогенів проводять відпо-
відно до вимог статті «Пірогени» ДФУ (вид. І, п. 2.6.8) або «Бак-
теріальні ендотоксини» ДФУ (вид. І, п. 2.6.14). Якщо зазначено
випробування на бактеріальні ендотоксини, то випробовування на
пірогени не проводять, якщо відсутні інші зазначення в окремій
статті.
Аномальна токсичність. Випробування на аномальну токсич-
ність проводять відповідно до вимог статті «Аномальна токсич-
ність» ДФУ (вид. І, п. 2.6.9).
Механічні включення. Випробування проводять відповідно до
вимог статті «Механічні включення» ДФУ (вид. І, п. 2.9.19—
2.9.21).
Для більш об’єктивної оцінки якості розчину за цим парамет-
ром були розроблені інші методи:
574
—	візуально-оптичний, побудований на використанні проек-
торів, збільшувальних лінз, поляризаційного світла і т.д.;
—	оптичний, з автоматичною реєстрацією фотоелементами по-
глинання або розсіювання прохідного світла;
—	мембрано-мікроскопічний;
—	проточний (рис. 19.24).
Рис. 19.24. Будова установки для об’єктивного контролю чистоти розчину в ампу-
лах (схема)
Стійкість суспензії та інші показники. Суспензії для паренте-
рального застосування після струшування до одержання однорід-
ної суспензії мають зберігати однорідність не менше 5 хв, якщо
немає інших зазначень в окремій статті.
Суспензія має вільно проходити в шприц крізь голку № 0840,
якщо немає інших зазначень в окремій статті.
Розмір частинок для суспензій котролюють за методиками,
зазначеними в окремій статті.
Кількісне визначення. Вміст визначуваних речовин в рідких
лікарських засобах для парентерального застосування виражають
у грамах або міліграмах в 1 мл препарату, якщо немає інших
зазначень в окремій статті.
Вміст визначуваних речовин у порошках для ін’єкцій або вну-
трішньовенних інфузій в однодозових контейнерах виражають
у грамах, міліграмах або одиницях дії (ОД) в одній дозі, якщо
немає інших зазначень в окремій статті.
Після отримання задовільних результатів контролю контей-
нери з ПЛЗ маркують і упаковують.
575
19.14. МАРКУВАННЯ І ПАКУВАННЯ
Нанесення напису на ампули роблять на напівавтоматі
(рис. 19.25.). У бункер 7 завантажують ампули і барабаном пода-
Рис, 19.25, Пристрій напівавтомата
для маркування ампул:
1 — корпус; 2 — регулювальний пристрій;
З — ванна; 4 — ракель; 5 — формний
циліндр; 6 — офсетний циліндр; 7 — бун-
кер; 8 — барабан подачі ампул; 9 — на-
прямні
ня ампул може здійснюватись
чі 8 направляють до офсетного
циліндра, на якому нанесені літе-
ри і цифри напису, втиснені у ви-
гляді заглиблення 40—50 мкм.
Формний циліндр 5, обертаючись
у ванні із швидкосохнучою фар-
бою для глибокого друку, подає її
на офсетний циліндр. Надлишок
фарби за допомогою ракеля 4
і регулювального пристрою 2 зні-
мається з поверхні офсетного ци-
ліндра 6 і залишається в заглиб-
леннях напису. При контакті напис
наноситься на ампулу, швидко
висихає; й ампули передаються на
упаковку.
На сьогоднішній час маркуван-
використанням самонаклеюваль-
них етикеток на спеціальному обладнані.
На автоматі для пакування ампул місткістю 5 мл (модель 529)
на полімерній плівці при нагріванні формуються комірки пуансо-
нами і стиснутим повітрям. З живильника в комірки потрапля-
ють ампули, а зверху накладається фольга, яка термосклеюється
під дією преса. З загальної стрічки вирізаються готові упаковки;
вони надходять у нагромаджувач.
На автоматі для пакування ампул місткістю 1 мл (модель 570)
відбувається одночасно упаковування і маркування. Плівка полі-
хлорвінілу розм’якшується нагрівником, комірка формується ва-
куумом при одночасному маркуванні ампул, які завантажуються
в комірки, і відбувається термосклеювання з верхнім покривним
матеріалом. На упаковку гарячим тисненням наноситься серія,
термін придатності препарату; готова упаковка вирізається
і потрапляє в нагромаджувані. Є автомати для пакування ампул
у картонні коробки по 10 штук.
Безперечно, що промислове виробництво парентеральних лікар-
ських засобів є дуже перспективним, а наукові дослідження, спря-
мовані на створення нових препаратів і розробку сучасних техно-
логій та виробничого устаткування, мають актуальне значення.
576
ОЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Серед різноманітного асортименту лікувальних засо-
бів, які використовує сучасна наукова медицина, лікарські фор-
ми для очей посідають особливе місце, а їх виробництво є предме-
том окремого розділу фармацевтичної технології. Це пояснюється
як унікальними особливостями органа зору людини (своєрідність
будови і властивостей), так і специфічними механізмами всмок-
тування, розподілення та взаємодії лікарських речовин з різними
тканинами та рідинами ока.
Вразливість очних тканин, велика кількість захворювань орга-
нів зору людини (абсцеси повіки та очної ямки, аніома, блефарит,
глаукома, трахома, катаракта і ціла низка інших захворювань)
зумовили необхідність створення і постійного вдосконалювання
препаратів, які застосовують в офтальмологічній практиці.
Не менш важливим є завдання створення простої, зручної,
естетичної, інформативної та економічно-рентабельної упаковки
очних лікарських засобів, яка дозволить упродовж тривалого часу
зберігати їх у стерильному й хімічно незмінному стані, а в момент
використання забезпечувати швидкість і простоту введення.
20.1.	КЛАСИФІКАЦІЯ ОЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ
ФОРМ ТА ВИМОГИ ДО НИХ
Відповідно до визначення Державної фармакопеї
України очні лікарські засоби — це стерильні рідкі, м’які або
тверді препарати, призначені для нанесення на очне яблуко і (або)
кон’юнктиву чи для введення в кон’юнктивальний мішок.
Очні лікарські засоби класифікують таким чином:
—	очні краплі;
—	очні примочки;
577
—	очні м’які лікарські засоби;
—	очні вставки.
Крім того, до них також належать:
—	офтальмологічні ін’єкції:
а) субкон’юнктивальні, які вводять в кон’юнктивальний мі-
шок, звідки лікарська речовина дифундує через склеру в око;
б) ретробульбарні, які вводять за очне яблуко;
—	очні спреї;
—	мазі для повік, призначені для застосування на зовнішній
поверхні очної повіки;
—	рідини для обробки контактних лінз — стерильні, зволо-
жувальні і дезінфікувальні водні розчини для зберігання, очи-
щення та полегшення аплікації контактних лінз або контактних
стекол офтальмологічних приладів, які використовуються для
досліджень ока.
На сьогоднішній день вимоги до препаратів, які застосовують-
ся в офтальмологічній практиці, значно зросли. Сучасні фарма-
цевтичні кодекси, специфікації різних країн, Державна фармако-
пея України не роблять суттєвої різниці між ліками для лікування
захворювань очей і парентеральними препаратами. І ті і інші по-
винні бути максимально звільненими від механічних і мікробних
забруднень.
Лікарські засоби для очей мають бути: стерильні, стабіль-
ні, ізотонічні (осмолярні або осмоляльні), містити точне дозуван-
ня лікарської речовини, не мати видимих неозброєним оком ме-
ханічних забруднень, деякі повинні мати пролонговану дію, зручні
в застосуванні.
Принцип стерильності та стабільності. Необхідність виготов-
лення очних лікарських форм у асептичних умовах зумовлюється
тим, що вони наносяться на кон’юнктиву хворого ока. За нор-
мальних умов слізна рідина містить особливу антибіотичну речо-
вину — лізоцим (за сучасною класифікацією ферментів має назву
муромідаза), який здатний до лізису мікроорганізмів, що потрап-
ляють на кон’юнктиву. При більшості захворювань очей кількість
лізоциму в слізній рідині знижується, у результаті чого око стає
недостатньо захищеним від впливу мікроорганізмів, тому засто-
сування нестерильних ліків може призвести до важких наслідків,
іноді навіть до втрати зору.
Проблеми уникнення мікробного обсіменіння і псування лікар-
ських засобів для очей пов’язані з тим, що в цих ліках можуть
створюватися сприятливі умови для розмноження мікроорганізмів.
Ступінь ризику обсіменіння ліків залежить від багатьох чинників,
таких як: наявність патогенної мікрофлори у повітрі виробничого
приміщення, порушення режимів стерилізації, умов застосування
тощо. Мікробна контамінація неприпустима не лише з санітарно-
578
гігієнічної точки зору, але й з позиції збереження хімічної ста-
більності ліків, оскільки обсіменіння мікроорганізмами прискорює
розкладання лікарських препаратів під дією бактеріальних фермен-
тів і призводить до їх псування внаслідок різноманітних реакцій
(окиснення, відновлення, полімеризації тощо). У зв’язку з цим умо-
ви проведення технологічного процесу виробництва очних лікар-
ських засобів та всі підготовчі операції мають бути такими, як і під
час приготування інших стерильних лікарських препаратів. Сучас-
ні вимоги до виробництва стерильної продукції з урахування пра-
вил належної виробничої практики (СгМР) наведені у главі 19.
Особливо зростає роль асептичних умов при виготовленні оч-
них лікарських засобів, що не підлягають термічній обробці (сте-
рилізації), а також тих, що містять термолабільні лікарські речо-
вини (спреї, емульсії, суспензії тощо). При нагріванні в них різко
посилюються процеси кристалізації, флокуляції і коалесценції.
Дотримання правил асептики — єдиний спосіб забезпечення на-
лежної якості таких ліків.
На практиці це досягається завдяки тому, що термолабільні
речовини в асептичних умовах розчиняють у попередньо просте-
рилізованому розчиннику або в основі для мазі в стерильному
посуді, додаючи за необхідністю консерванти і стабілізатори. Для
гарантування стерильності деякі розчини фільтрують через філь-
три, здатні затримувати мікроорганізми. Наповнення первинної
тари та закупорювання теж слід проводити в асептичних умовах.
Ці маніпуляції здійснюються в спеціальних блоках, модулях, бок-
сах, де ступінь чистоти дорівнює класу А або В.
Очні лікарські препарати, що містять термостабільні речови-
ни, готують у виробничих приміщеннях класу С або Д з обов’яз-
ковою стерилізацією (термічною, газовою або радіаційною).
Лікарські речовини, які застосовуються у складі очних засо-
бів, за ступенем стійкості під час стерилізації
умовно поділяють на такі групи, водні розчини яких:
—	витримують стерилізацію при температурі 100—120 °С про-
тягом ЗО хв без додавання стабілізаторів;
—	не витримують теплової стерилізації (антибіотики, колар-
гол, протаргол, срібла нітрат, дезоксирибонуклеаза, лідаза, трип-
син, хімопсин, етакридин, фізостигмін);
—	витримують стерилізацію при температурі 100 °С протягом
15—ЗО хв із додаванням стабілізаторів і консервантів.
Додавання консервантів проводиться в тому разі, коли не мож-
на гарантувати збереження стерильності під час застосування лі-
карської форми або тоді, коли запобігти мікробній контамінації
іншими засобами неможливо. Але вибір консерванта має бути нау-
ково обґрунтованим і валідованим, щоб не завдати шкоди хворо-
му та забезпечити високу якість препарату.
579
Принципи ізотонічності та ізогідричності. Ізотонічність — не-
обхідна умова приготування очних лікарських форм. Відомо, що
як гіпертонічні, так і гіпотонічні розчини погано переносяться
хворими. Це пояснюється тим, що при введенні розчину з великим
осмотичним тиском (вище 725,2 кПа) у результаті різниці тисків
вода виділяється з клітин, які контактують з розчином, що при-
зводить до їх зморщування. Уведення ж розчину з невеликим ос-
мотичним тиском викликає розбухання клітин, при цьому відбу-
вається розривання клітинної оболонки. В обох випадках ці явища
супроводжуються сильним відчуттям болю. Тому важливим техно-
логічним завданням є виготовлення очних препаратів, осмотичний
тиск яких відповідав би осмотичному тискові слізної рідини.
Способи визначення і розрахунку ізотонічної концентрації,
а також осмолярності (осмоляльності) розчинів наведені у главі 19.
Велике значення при застосуванні очних лікарських форм має
значення рН розчину. Середнє значення рН слізної рідини — 7,4.
Очні засоби з таким значенням рН найбільш сприятливі з огляду
на сприйманість організмом. Однак відносно комфортними є та-
кож препарати, що мають рН від 5,8 до 9,0. Очні засоби з іншими
значеннями рН викликають сильну сльозотечу, відчуття печії,
різі. Для регулювання значення рН очних крапель застосовують
буферні розчинники (фосфатні, боратно-ацетатні, цитратно-фос-
фатні та інші), прагнучи при цьому забезпечити як терапевтич-
ний ефект, так і добру сприйманість крапель при інстиляціях.
Застосування буферних розчинників поруч зі збільшенням хі-
мічної стабільності в ряді випадків сприяє підвищенню терапев-
тичної активності лікарських компонентів очних крапель, а також
зменшує почуття дискомфорту в ділянці очного яблука. Виготов-
лення очних крапель на буферних розчинниках здійснюється ви-
бором такого буферного розчину, склад і рН якого максимально
забезпечують стабільність лікарської речовини в лікарській формі.
Правильно підібрані розчинники дозволяють регулювати концент-
рацію водневих іонів не тільки для стабілізації розчинів, але й для
створення такого значення рН, при якому лікарські речовини ви-
являють максимальний терапевтичний ефект.
Принцип пролонгованої дії. Пролонгування дії лікарських
речовин має важливе значення в терапії багатьох захворювань,
оскільки забезпечує стабільну концентрацію активних інґредієн-
тів на терапевтичному рівні протягом тривалого часу.
Вимоги, що висуваються до препаратів пролонгованої дії, по-
лягають у тому, що оптимальний рівень лікарської речовини в них
має забезпечуватися протягом зазначеного часу, його концентра-
ція не повинна піддаватися значним коливанням у міру вивіль-
нення з лікарської форми, а прийоми, які використовуються для
одержання ефекту пролонгації, мають бути економічними і не
впливати негативно на організм.
580
Серед способів пролонгування виділяють: використання в’яз-
ких розчинників, додавання до складу біорозчинних полімерних
речовин або розробку нових лікарських форм з регульованою
швидкістю вивільнення діючих речовин.
Для збільшення тривалості дії лікарських речовин в очних
краплях намагалися замінити воду різними маслами: стерильним
риб’ячим жиром, рафінованою олією соняшниковою, однак знач-
ного поширення ці розчинники з різних причин не отримали.
Останнім часом для заміни води були запропоновані біорозчинні
полімерні матеріали синтетичного походження, використання яких
для депонування лікарських речовин знімає шкідливі наслідки,
пов’язані з тривалою дією полімерних виробів на організм. У той
же час дослідження біодеструкції цих полімерів в організмі та
в змодельованих середовищах є необхідним етапом на шляху вдо-
сконалювання старих і створення нових матеріалів, які здатні руй-
нуватись під впливом чинників зовнішнього середовища.
Альтернативною формою пролонгованих препаратів для очей
є очні вставки.
20.2. ОЧНІ КРАПЛІ
Очні краплі є найбільш розповсюдженою лікарською
формою в офтальмології. Вони являють собою стерильні водні та
масляні розчини або суспензії, що містять одну або більше дію-
чих речовин, призначених для інстиляції в око. Інстилювання
проводиться крапельним способом на рогівку ока або в кон’юнк-
тивальний мішок нижньої повіки. В окремих випадках для забез-
печення стабільності очних крапель їх можуть випускати в сухій,
стерильній формі, яка безпосередньо перед використанням розчи-
няється або суспендується в запропонованій стерильній рідині.
Як розчинники для очних крапель застосовуються вода для
ін’єкцій, буферні розчинники, стерильні жирні олії (персикова,
мигдалева та інші), вазелінове масло.
Розрізняють водні очні краплі з добре розчинних у воді лікар-
ських речовин (ЗО %-вий розчин натрію сульфацилу, 0,25 %-вий
розчин цинку сульфату, 1 %-вий розчин атропіну сульфату,
25 %-вий розчин гоматропіну гідроброміду, 25 %-вий розчин ско-
поламіну гідроброміду, 1 %-вий розчин пілокарпіну гідрохлори-
ду), малорозчинних у воді (0,01 %-вий розчин фосфаколу, 0,005
і 0,01 %-ві розчини арміну) і масляні краплі (0,01 і 0,02 %-ві
розчини пірофосу, 5 %-вий розчин клофосфолу).
Основні вимоги, що ставляться до якості очних крапель —
стерильність, певна величина рН і осмотичного тиску, кількісний
вміст діючих речовин, відсутність механічних включень, в’язкість,
581
прозорість — описано в усіх провідних фармакопеях світу. Не
менш важливими є і споживчі властивості крапель: комфортність
під час інсталяцій, зручність застосування, неможливість розкрит-
тя упаковок дітьми.
Термін «комфортність» визначає відповідність значень рН
і осмотичного тиску (ізотонічності) очних крапель і слізної ріди-
ни. Очні краплі зі значенням рН = 7,4 найбільш сприятливі з огля-
ду сприйманості оранізмом. Важливим показником комфортності
очних крапель при інстиляції є осмотичний тиск. Характеристи-
кою осмотичного тиску розчинів є ізотонічність і осмоляльність
(осмолярність). У нормі слізна рідина має такий же осмотичний
тиск, як плазма крові (приблизно 730 кПа). На здорове око не
чинять болісної дії розчини з осмолярністю, еквівалентною кон-
центраціям натрію хлориду в межах 0,6—2,0 %, що відповідає
220—680 мОсм/л. Гіпертонічні та гіпотонічні водні розчини при
інсталяції в око викликають дискомфорт і погано переносяться
хворими, тому очні краплі потребують ізотонування.
Однак у літературі є дані, що неушкоджене око краще перено-
сить гіпотонічні розчини, ніж гіпертонічні. Ізотонія є небажаною,
якщо лікарська речовина має пройти через неушкоджене око до
його передньої камери. Для оперованих й ушкоджених очей реко-
мендовано ізотонічні розчини, а для неушкоджених — тільки
в тому разі, якщо речовина повинна краще впливати на його по-
верхню. Виняткові випадки мають обговорюватися в пояснюваль-
ній документації, про що зазначається в ДФУ.
Необхідною умовою для виробництва очних крапель є стабіль-
ність, оскільки великосерійне виробництво вимагає, щоб терміни
придатності препаратів були досить тривалими. Руйнування лі-
карських речовин у краплях може відбуватися при стерилізації
і тривалому зберіганні.
Основними причинами нестабільності водних очних крапель є
гідроліз лікарських речовин, їх окиснення і забруднення розчи-
нів мікроорганізмами. До стабілізаційних факторів належать:
уведення буферних розчинів, склад і рН яких найбільшою мірою
забезпечують не тільки стабільність лікарських речовин, але
і виявлення максимального терапевтичного ефекту; консерванти
й антиоксиданти.
Солі алкалоїдів і синтетичних азотистих основ, а також інші
речовини, стійкі до гідролізу й окиснення в кислому середовищі,
рекомендується в очних краплях стабілізувати розчином кислоти
борної 1,9—2 %-вим. Борна кислота є недостатньо ефективним
стабілізатором для таких очних крапель: розчину атропіну суль-
фату, пілокарпіну гідрохлориду, скополаміну гідроброміду, ди-
каїну і новокаїну. У зв’язку з цим для подібних речовин реко-
мендують як стабілізатор комбінацію розчинів кислоти борної
і левоміцетину, наділених консервуючими та ізотонуючими влас-
582
тивостями. Так, розчини пілокарпіну гідрохлориду 1 %-вого і
атропіну сульфату 1 %-вого, приготовлені на розчині кислоти
борної 1,9 %-вому з розчином левоміцетину 0,2 %-вим, залиша-
ються стійкими протягом 16—24 місяців.
У лужному середовищі стійкі сульфацил-натрій, норсульфа-
зол та інші, тому їх можна стабілізувати розчинами натрію гідро-
ксиду, натрію гідрокарбонату, натрію тетраборату та буферними
сумішами з лужним значення рН.
Лікарські речовини, стійкі в нейтральному чи слаболужному
середовищі, стабілізують у розчинах різними буферними суміша-
ми, натрію цитратом і под.
Для стабілізації водних розчинів легкоокиснюваних речо-
вин як антиоксиданти застосовують натрію сульфіт і метабісуль-
фіт та ін.
Деякі нестійкі препарати можуть випускатися у вигляді на-
важки сухої речовини у флаконах, яку розчиняють у воді для
ін’єкцій або іншому стерильному розчиннику перед викорис-
танням.
Біологічна доступність очних лікарських засобів значною мі-
рою залежить від часу контакту лікарської речовини з тканинами
в передрогівковій ділянці ока. Збільшення тривалості дії лікар-
ських речовин дозволяє зменшити дозу та частоту вживання лі-
карського засобу, нерідко уникнути побічної дії.
З метою уникнення вимивання, а також продовження дії лі-
карських речовин в очних краплях робилися спроби збільшити
в’язкість розчинів застосуванням натуральних олій (стерильної
персикової, мигдальної), але значного поширення ці розчинни-
ки з різних причин не отримали. До їх вад відносять утворення
жирової плівки, неповне вивільнення речовин, підвищену сльозо-
течу, що швидко вимиває діючі речовини. На сьогодні рекомендо-
вана в’язкість очних крапель має перебувати в межах 15—
30мПа-с при 37 °С, а коефіцієнт заломлення — 1,336—1,338.
За останній час з метою пролонгування дії очних крапель ви-
користовують біорозчинні полімерні матеріали синтетичного по-
ходження — полівініловий спирт (ПВС), поліакриламід та ін.
Широкого використання набули водні розчини метилцелюлози
в концентрації 0,5—2 %, що мають високу в’язкість і коефіцієнт
заломлення (1,336), близький до аналогічного коефіцієнта у води
(1,334), що має суттєве значення для забезпечення нормального
зору. Однак метилцелюлоза затримує процеси регенерації епіте-
лію рогівки, а в деяких випадках викликає подразнення тканин
ока, у зв’язку з чим окреслилася тенденція до скорочення вироб-
ництва очних крапель з використанням метилцелюлози.
Зараз на основі метилцелюлози випускають очні краплі: 25 %-ві
розчини гідробромідів гоматропіну і скополаміну, 1 %-вий роз-
583
чин пілокарпіну гідрохлориду і ЗО %-вий розчин сульфацил-на-
трію розчинного.
Для пролонгування дії очних крапель використовують й інші
похідні целюлози — карбоксиметилцелюлозу, а також її сіль на-
трій-КМЦ, метилоксипропілцелюлозу, які добре розчиняються
у воді і легко змішуються зі слізною рідиною.
Для підвищення в’язкості водних очних крапель використо-
вують 1,5 %-вий ПВС. Він не подразнює слизової оболонки ока,
не порушує цілісність епітелію рогівки і прискорює епітелізацію
еродованої рогівки, а також сприяє загоєнню виразок і опіків ро-
гівки. Розчини ПВС можна вводити у відкриту очну рану. Він
сумісний з більшістю лікарських речовин і консервантів. Застосу-
вання ПВП і ПВС викликає деяке зниження поверхневого натя-
гу. Щоб лікарський розчин рівномірно розподілявся рогівкою, його
поверхневий натяг повинен бути близьким до 31 мН/м. Поверх-
невий натяг слізної рідини при 32,1 °С (середня температура рогів-
ки) складає 46,29 мН/м.
Для пролонгування дії очних крапель з противірусними речо-
винами флорепалем і глудантаном запропоновано застосовувати
стерильні 1 %-ві водні розчини поліакриламіду та поліглюкіну.
Перспективними розчинниками для одержання очних крапель
пролонгованої дії, що збільшують біологічну доступність препа-
ратів, є 25 %-вий розчин ПЕГ-400, який дозволяє одержувати стій-
кі протягом 18 місяців розчини місцевих анестетиків (дикаїн, ново-
каїн та інші) після стерилізації автоклавуванням протягом 8 хв.
Багато закордонних фірм використовують у процесі приготу-
вання очних крапель розчинник-носій «ізанто» (фірма «Алкон»),
при закапуванні якого око вкривається невидимою найтоншою
плівкою, яка більш ніж утричі подовжує терапевтичну дію розчи-
неної в ній лікарської речовини.
Необхідною умовою для крапель є відсутність вегетативних
і спорових форм життєздатної флори, оскільки слизова оболонка
ока легко інфікується. Стерильності очних крапель легко досягти
дотриманням правил асептики під час приготування, а також сте-
рилізацією. Стерильності очних крапель можна досягти, викорис-
товуючи методи теплової, хімічної або радіаційної обробки.
Імовірність мікробного забруднення очних лікарських форм
значною мірою зростає при багаторазовому їх використанні, що
вимагає частого розкриття упаковки і відмірювання розчину піпе-
ткою. Уже при відкритті флакона та першому застосуванні крап-
лі обсіменяються мікрофлорою. У зв’язку з цим поряд з термічною
обробкою і стерилізаційною фільтрацією до їх складу вводять кон-
серванти, що мають бактерицидну або бактеріостатичну дію.
Як консерванти для очних крапель вивчені: мертіолат, хлоро-
бутанолгідрат, бензалконію хлорид, цитилпіридинію хлорид, фе-
584
ніл меркурію нітрат (борат, ацетат), левоміцетин у сполученні
з кислотою борною та ін.
Запобігти мікробному обсіменінню лікарських препаратів без
застосування консервантів можна лише завдяки використанню
одноразових упаковок.
Технологія виготовлення очних крапель практично повністю
повторює загальну технологію виробництва ін’єкційних розчинів
і має такі основні стадії: одержання або попередня підготовка
розчинника й інґредієнтів сполуки; розчинення (у разі необхідно-
сті стабілізація, ізотонування, уведення консервантів) і фільтра-
ція; наповнення й закупорювання первинної упаковки; стерилі-
зація; контроль якості й упаковка, маркування готової продукції.
Очні суспензії — найтонші суспензії порошків лікарських ре-
човин у водному або маслянистому дисперсійному середовищі.
Одержують їх дисперсійним способом, коли суспензія утворюєть-
ся внаслідок поступового зменшення ступеня дисперсності вихід-
ної нерозчинної речовини, тобто її подрібнювання, або конденса-
ційним способом, коли утворення суспензії має місце в результаті
збільшення ступеня дисперсності вихідного матеріалу, який рані-
ше знаходився в іонному, молекулярному або колоїдному ступені
дисперсності. У разі подолання седиментаційної нестійкості су-
спензій і збереження в них тонких частинок одержані препарати
не відчуваються пацієнтом і мають такий же терапевтичний ефект,
що і очні краплі.
Суспензії для очей, що застосовуються в медичній практиці,
виготовляють у заводських умовах і перед застосуванням їх до-
сить розбавити водою. Зараз у вигляді суспензій для офтальмоло-
гії застосовують препарати стероїдних гормонів. Для уникнення
утворення агрегатів або частинок, що погано змочуються диспер-
сійним середовищем, до їх складу вводять ПЕГ-400 і 0,1 —
0,15 %-вий розчин натрію хлориду.
Очні порошки і таблетки. Таблетки — це тверда лікарська
форма, яка одержується шляхом формування на спеціальних (три-
тураційних) таблеткових машинах. Очні порошки і таблетки засто-
совуються для попереднього їх розчинення з метою одержання
очних крапель або рідше — очних примочок. В обох випадках по-
рошки і таблетки мають легко, без залишку розчинятися у відпо-
відному розчиннику (зазвичай у воді для ін’єкцій) і не містити ком-
понентів, які подразнюють або травмують око. Очні порошки
і таблетки мають бути стерильними, тому їх виробництво прово-
дять у відповідних асептичних умовах і пакують в стерильні фла-
кони з контролем вскриття. Після розчинення отримані розчини
повинні відповідати всім вимогам, висунутим до очних крапель.
Асортимент препаратів для лікування очних захворювань, що
виробляються в Україні, а також у країнах СНД, вкрай обме-
585
жений; і на сьогодні виробництво останніх здійснюється в основ-
ному на 2—3 заводах. Розширення асортименту препаратів для
офтальмології і створення умов для організації виробництва до-
зволяють максимально зменшити валютні витрати на закупівлю
препаратів в іноземних фірмах. Однак відсутність необхідного тех-
нологічного устаткування, яке ні в Україні, ні в країнах СНД не
виробляється, заважає швидкому поліпшенню становища.
Таке устаткування можна закупити в Німеччині, Італії, Швей-
царії. Провідні закордонні фірми Німеччини (група Бош, група
Рота), Індії (фірми Клейндзайдс, Форчун), Італії (Фармомак) та
інші виготовляють комплектні технологічні лінії, які забезпечу-
ють весь комплекс операцій з підготовки склотари, пробок і ков-
пачків, розливання розчинів, закупорювання флаконів і подаль-
шого їх пакування в групову тару. Монтаж обладнання слід
проводити в «чистих» приміщеннях певних класів чистоти. Тіль-
ки за цих умов можлива організація виробництва, яке відповіда-
тиме вимогам міжнародних стандартів.
20.3. ПРОБЛЕМИ ВИРОБНИЦТВА ОЧНИХ
КРАПЕЛЬ В ОПТИМАЛЬНІЙ УПАКОВЦІ
Дослідження вчених виокремили два основні напря-
ми в технології виробництва очних крапель, зумовлені видом упа-
ковки цієї лікарської форми.
Традиційним видом упаковки є скляні флакони з дозувальни-
ми пристроями або без них. Але вони мають деякі вади: викорис-
тання скла може негативно відбиватися на якості розчину в зв’яз-
ку з його вилужуванням; складність збереження стерильності
лікарської форми; великий об’єм у флаконі, який неможливо ви-
користати протягом доби; також виникає небезпека стикання
піпетки з поверхнею забруднених предметів, що призводить до
інфікування хворих очей.
Важливою вимогою, що висувається до упаковки лікарських
препаратів, є конструктивне її вирішення, яке усуває можливість
розкриття її вмісту дітьми. За літературними даними, більше 37 %
від загального числа патентів, виданих на створення нової тари
й упаковки, припадають на такі конструкції. Оскільки багато пре-
паратів, що випускаються у вигляді очних крапель, мають у своє-
му складі сильнодіючі речовини, ця вимога до упаковки є основ-
ною.
Тому потрібно створити спеціальний вид упаковки, який за-
побігав би інфікуванню очних крапель при багаторазовому засто-
суванні, передбачаючи можливість не занурювати очну піпетку
в розчин. Останнім часом визначився і почав стрімко розвиватися
586
напрям виробництва очних розчинів у полімерних посудинах -
тюбик-крапельницях.
Інтерес до полімерних матеріалів пояснюється тим, що вони
мають таке поєднання цінних властивостей, якого не має жоден
з інших матеріалів. Так, порівняно зі склом високополімерні ма-
теріали виявляють меншу крихкість або зовсім позбавлені її при
задовільній механічній міцності, жорсткості і поверхневій твер-
дості. Багато пластмас хімічно інертні та нейтральні, але у той же
час стійкі до дії лугів, кислот, окисників тощо. Вони переробля-
ються у вироби складної конфігурації, а еластичність деяких по-
лімерів дозволяє створити з них принципово нові конструкції тари
та упаковки.
Нині завдяки полімерній упаковці з’явилися реальні мож-
ливості випуску очних лікарських препаратів, які дозволяють
ще на стадії виробництва ізолювати лікарську форму від впливу
шкідливих чинників навколишнього середовища, тобто надійно
забезпечивши її стерильність і стабільність, і донести лікарську
речовину безпосередньо до застосування без порушення її герме-
тичності.
Пластмасові контейнери для очних лікарських засобів (тюбик-
крапельниці) виготовляються з одного або декількох полімерів,
які не містять шкідливих для організму речовин, які можуть ек-
страгуватися рідинами, що входять до їх складу, і виявляти ток-
сичну дію.
Тюбик-крапельниця являє собою поліетиленовий контейнер
місткістю найчастіше 1,5±0,15 мл для упаковування, транспорту-
вання, стерильного зберігання і інстиляції водних розчинів ліків
для очей (рис. 20.1). Вона складається з корпусу, що герметизу-
ється в асептичних умовах після заповнення стерильним розчи-
ном, і захисного ковпачка з прополювальним пристроєм.
Спосіб застосування тюбик-крапельниці дуже простий: при
прокручуванні захисного ковпач-
ка до упору відбувається проко-
лювання закріпленим у ковпач-
ку штирем герметично запаяної
поліетиленової посудини-корпу-
су, після чого ковпачок знімають
і злегка натискують на еластич-
ні стінки корпусу з метою видав-
лювання і введення краплі роз-
чину в око.
Корпус тюбик-крапельниці
виготовляється з поліетилену ви-
сокого тиску, що не містить ста-
білізаторів і барвників. Захисний
Рис. 20.1. Загальний вигляд тюбик-
крапельниці (схема)
587
ковпачок виробляють з нестабілізованого поліетилену низького
тиску.
Поліетилени високого і низького тиску характеризуються оп-
тимальним поєднанням корисних властивостей і порівняно висо-
кою хімічною індиферентністю відносно лікарських речовин най-
різноманітнішої хімічної будови. Поліетилен, особливо високого
тиску, відповідає багатьом сучасним вимогам, що висуваються до
пакувальних матеріалів, які використовуються в медицині. Цін-
ними властивостями поліетилену високого тиску є надійне екра-
нування вмісту упаковки від можливої інвазії мікроорганізмів,
механічна міцність, прекрасні діелектричні властивості, легкість,
нешкідливість.
Уперше технологія виготовлення очних розчинів в тюбик-кра-
пельницях була запроваджена на Каунаському заводі ендокрин-
них препаратів на початку 70-х років. Це був принципово новий
підхід до промислового виробництва і упаковки стерильної про-
дукції. На сьогоднішній день в Україні тільки фармацевтична
компанія «Стіролбіофарм» використовує технологію «видування —
наповнення — герметизація» при виробництві офтальмологічних
препаратів у полімерній упаковці. Обладнання для цієї технології
являє собою складну споруду спеціальної конструкції, в якій про-
тягом одного безперервного технологічного циклу з термопласти-
чного грануляту формуються контейнери, наповнюються і потім
герметизуються в межах одного автоматичного комплексу. Вико-
ристання технології «видування — наповнення — герметизація»
при виробництві офтальмологічних препаратів у полімерній упа-
ковці гарантує повну стерильність продукції і відповідає сучас-
ним вимогам СМР.
Загальна технологія виробництва очних розчинів в тюбик-кра-
пельницях складається з таких стадій:
—	підготовка виробничих приміщень, повітря, обладнання,
персоналу та одягу;
—	формування захисних ковпачків;
—	виготовлення полімерних стерильних корпусів;
—	приготування розчину та його стерильна фільтрація;
—	наповнення корпусів і герметизація їх;
—	маркування корпусів крапельниці;
—	зборка корпусів та ковпачків;
—	пакування готової продукції.
Цикл починається з переробки гранул полімерних матеріалів.
Як правило, термопласт екструдується шнековим пресом і форму-
ється головкою екструдера в трубку певного діаметра. Коли труб-
ка досягає потрібної довжини, нижня прес-форма закривається,
при цьому затискачі підтримують трубку в необхідному положен-
ні, а різальний пристрій відокремлює її від головки екструдера.
Після закінчення цієї операції закрита прес-форма пересувається
588
в бічному напрямі для видування, наповнення і закриття контей-
нера. Для цього спеціальний сердечник занурюється до рівня ни-
жньої прес-форми, і після продування струменем повітря стінки
гарячої трубки прилипають до стінок прес-форми. Одночасно
в отриману посудину через живильник і дозатор подають рідкий
лікарський засіб. При наповненні контейнера повітря, що міс-
титься в ньому, виводиться через вихідний канал. При контакті
з рідиною стінка контейнера миттєво твердне, сердечник поверта-
ється у вихідне положення, а прес-форма закривається, одночас-
но формуючи шийку посудини,
і герметично закупорений кон-
тейнер сходить з установки.
Розчини в тюбик-крапельни-
цях готують в приміщеннях С
класу чистоти, але наповнення
і герметизація корпусів може
проходити в локальній «чистій»
зоні з класом чистоти А. Розчи-
ни лікарських речовин готують
у нікельованих апаратах із нер-
жавіючої сталі або скляних ре-
акторах відповідно до пропису
лікарської форми. Для стерилі-
заційної фільтрації використо-
вують такі ж високоефективні
фільтри, як при виготовленні
ін’єкційних препаратів.
Тюбик-крапельниці підда-
ють візуальному контролю на
відсутність механічних вклю-
чень на білому і чорному фоні.
Крім оптичного перегляду про-
водять також додаткову вибір-
кову перевірку за всіма показ-
никами — 5 % від кожної
партії.
Упаковують тюбик-крапель-
ниці в одномісні футляри, у кар-
тонні коробки або в поліхлорві-
нілову плівку (рис. 20.2). Крім
цього для упаковки очних кра-
пель рекомендовані скляні фла-
кони з пробкою-піпеткою з не-
стабілізованого поліетилену
низького тиску (рис. 20.3).
Рис. 20.2. Способи упаковування тюбик-
крапельниць
Рис. 20.3. Загальний вигляд пластма-
сової пробки-піпетки
589
20.4. ОЧНІ ПРИМОЧКИ
Очні примочки — це стерильні водні розчини, при-
значені для змочування і промивання очей, а також для просочу-
вання матеріалів, які накладають на око. Вони повинні відповіда-
ти усім вимогам, що висуваються до очних лікарських форм.
Технологія виробництва очних примочок аналогічна виробницт-
ву очних крапель.
Очні примочки, призначені для використання при хірургіч-них
процедурах і для надання першої медичної допомоги, не повинні
містити антимікробних консервантів і мають випускатися лише
в контейнерах для одноразового використання. Багаторазовий кон-
тейнер може містити не більше 200 мл очної примочки.
До цієї ж групи очних лікарських засобів слід віднести рідини
для обробки контактних лінз. Це стерильні, зволожувальні і дез-
інфікувальні водні розчини, які використовують для зберігання,
очищення і полегшення аплікації контактних лінз або контактних
стекол офтальмологічних приладів, що застосовують для дослі-
джень ока.
20.5. ОЧНІ М’ЯКІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Очні м’які лікарські засоби — це однорідні, стериль-
ні мазі, креми або гелі, призначені для нанесення на кон’юнктиву
ока. Вони можуть містити одну або більше діючих речовин, розчи-
нених чи диспергованих у придатній основі. До очних м’яких лі-
карських засобів належать і мазі для повік, які застосовуються для
змазування зовнішньої поверхні або країв очної повіки.
Очні мазі мають відповідати таким показникам якості: сте-
рильність, відсутність подразнювальної дії, необхідна терапевтична
дія, стабільність, хороший розподіл лікарської речовини або її
розчину в мазі, м’якість консистенції, швидке утворення найтон-
шої плівки на очному яблуці, добрий контакт з оком і відсутність
злипання повік. рН мазі повинен відповідати рН слізної рідини,
оскільки в противному разі виникає сльозотеча і відбувається
швидке вимивання ліків.
Важливим критерієм у технології виготовлення очних мазей
є консистенція. Очні мазі мають бути м’якими в температурно-
му інтервалі 15—50 °С, тобто виявляти стабільну в’язкість. При
температурі ЗО °С в’язкість повинна складати 0,3—1,0Па*с.
Необхідну консистенцію забезпечують мазеві основи. Основи для
одержання м’яких лікарських засобів для очей поділяються на
гідрофобні, гідрофільні (водозмивні, водорозчинні), адсорбційні.
Мазева основа не повинна мати сторонніх включень і домішок;
590
необхідно, щоб вона була стерильною, нейтральною; легко і рів-
номірно розподілялася слизовою оболонкою кон’юнктиви й очей.
ДФ XI рекомендувала як гідрофобну основу сплав вазеліну
(90 частин), що не містить речовин-відновників, і безводного ла-
ноліну (10 частин). Багато очних мазей з антибіотиками готують-
ся на основі, що являє собою сплав ланоліну безводного з вазелі-
ном у співвідношенні 4 : 6. Як мазева основа пропонується
композиція з вазеліну, води, рідкого парафіну та безводного ла-
ноліну (7 : 5 : 3 : 6). Запропоновано основи, що містять продукти
переробки ланоліну: основа ХНДХФІ, що складається зі спиртів
шерстного воску, церезину, вазелінового масла і вазеліну в спів-
відношенні (4 : 24 : 60 : 10), а також гідролін (гідрогенізований
ланолін) та ін.
Поряд з гідрофобними мазями розробляються також гідро-
фобні гелі із силіцію діоксидом, стеаратами або ж полімерами
в ролі гелеутворювачів. Однак до цього часу вони не отримали
належного визнання, оскільки після антимікробної теплової
обробки спостерігається значна зміна їхньої в’язкості.
Альтернативою гідрофобним основам є гідрофільні основи, такі
як гідрогелі, гелі на основі ПЕГ, емульсійні й гідрофільні основи
на метилцелюлозних гелях, емульсії типу олія—вода. Лікарські
форми, отримані на гідрофільних основах, також мають вади. Мазі
на гідрофільних основах спочатку не викликають печії в оці, однак
викликають неприємне відчуття «піску» і мають здатність після
висихання склеювати повіки. Час їхнього перебування в кон’юнк-
тивальному мішку менший, ніж у гідрофобних мазей, що забезпе-
чує меншу тривалість терапевтичної дії. Застосування мазей на
поліетиленгліколевій основі обмежене через подразнювальну дію,
спричинену високою осмолярністю. Сприйманість емульсійних
мазей типу олія—вода залежить від ступеня подразнювальної дії
використаних емульгаторів.
Останнім часом при вивченні біофармацевтичних характерис-
тик очних мазей установлено, що ефективність вивільнення лі-
карських речовин збільшується при застосуванні офтальмологіч-
них основ емульсійного типу порівняно з водними розчинами
(краплями). Вивільнення лікарських речовин залежить від їх роз-
поділу між масляною і водяною фазами емульсійної мазевої осно-
ви, дифузії лікарських речовин з основи. Застосування офтальмо-
логічних мазей на емульсійних основах дозволить суттєво знизити
дозу лікарського препарату і його побічну дію.
Традиційні офтальмологічні лікарські форми для місцевого
застосування мають низьку біодоступність через швидке передро-
гівкове виведення, абсорбцію на кон’юнктиві, часткове викорис-
тання введеної дози через лакримацію та нормальну сльозотечу,
у результаті чого ефективність препарату при закапуванні не пе-
591
ревищує декількох відсотків. Для посилення терапевтичної дії
збільшують або концентрацію діючих речовин, або частоту ін-
сталяцій. Усе це примушує зробити висновок про необхідність
пролонгування дії, що з одного боку, дозволить збільшити час
контакту між ліками і рогівкою і поліпшити терапевтичний ефект,
а з іншого боку, буде сприяти комфортності в застосуванні.
Один з підходів для забезпечення необхідного часу вивільнен-
ня лікарської речовини, що практикується нині, полягає в засто-
суванні в’язких препаратів, найчастіше гідрогелевого типу.
Гідрогелі — це полімери, що мають здатність набухати у воді
або у водних розчинах. Полімерна структура здатна утворювати
набухлу гелеподібну фазу, яка зберігає розчинник, а у разі крос-
зв’язаних полімерів не розчиняється без розчинника.
Однак в’язкі препарати мають низку вад: кількість вивіль-
неної речовини в процесі зовнішнього застосування може змі-
нюватися, незважаючи на точні вказівки; розмір крапель або їх
об’єм — неоднорідні; а наявність в’язкого розчинника або деяких
допоміжних речовин викликає затуманення зору або інші неба-
жані побічні ефекти.
Удосконалюванню технології очних мазей буде сприяти спря-
мований пошук нових мазевих основ, зокрема застосування гелів
рідкозшитого кополімеру кислоти акрилової — карбополу. На
основі гелю карбополу готують мазі з протизапальними препара-
тами (кортизон, дексаметазон), антибіотиками (тетрациклін, хло-
ротетрациклін), вітамінами (В2, В6, В12, А, Е, П).
Технологія одержання очних мазей типова і включає такі стадії:
— підготовка лікарських речовин і мазевої основи;
—	одержання мазевої основи;
—	уведення лікарських речовин в основу;
—	гомогенізація мазі;
—	фасування, пакування і маркування готової продукції.
Очні мазі мають готуватись з найсуворішим дотриманням пра-
вил асептики; а лікарські речовини, нерозчинні в мазевій основі,
повинні бути здрібнені до мінімального ступеня дисперсності, що
забезпечує повну цілісність слизової оболонки і відсутність від-
чуття дискомфорту при нанесенні мазі. Особливості зміни техно-
логії одержання очних мазей вказуються в спеціальній НТД.
Для пакування очних мазей використовують стерильні мета-
леві туби з лакованою внутрішньою поверхнею для запобігання
контакту металу з лікарською речовиною. Усе більшого поширен-
ня знаходять і полімерні матеріали для упаковки одноразової дози
мазі. Вміст туби має бути не більше 5 г, вони мають бути щільно
закупореними, щоб запобігти мікробному забрудненню.
Очні олівці. Останнім часом дуже рідкісна лікарська форма.
Очні олівці застосовують в офтальмологічній практиці для припі-
592
кання слизових оболонок; їх одержують плавленням основи і ді-
ючих речовин з подальшим виливанням у спеціальні форми, де
вони застигають і, втрачаючи вологу, тверднуть.
20.6.	ОЧНІ ВСТАВКИ
Одне зі справжніх досягнень в галузі фармації очних
лікарських засобів — це створення очних лікарських вставок.
Очні вставки являють собою стерильні тверді або м’які пре-
парати, призначені для вставки в кон’юнктивальний мішок. їх
розмір і форма спеціально призначені для офтальмологічного за-
стосування. Вони зазвичай складаються з матриці, в яку або вклю-
чена лікарська речовина, або діюча речовина оточена мембраною,
що контролює швидкість її вивільнення. Діюча речовина повинна
добре розчинятися у фізіологічній рідині і вивільнятися протягом
певного періоду часу.
Очні вставки можна використовувати для місцевої або систем-
ної терапії. Основне їх завдання полягає в збільшенні часу контакту
препарату і кон’юнктиви. Очні лікарські вставки мають суттєві
переваги перед традиційними очними лікарськими формами.
При введенні очних крапель у кон’юнктивальний мішок лікар-
ська речовина швидко евакуюється слізною рідиною, і як резуль-
тат значна частина препарату втрачається і не чинить лікувальної
дії. Для досягнення терапевтичного ефекту потрібно доводити кіль-
кість інстиляцій до 5—8 у день, а іноді й більше. Унаслідок чого
часто розвивається стійкість мікрофлори ока до введених антибіо-
тиків і сульфаніламідних препаратів; іноді спостерігаються алергіч-
ні реакції. Указані вади тією чи іншою мірою властиві й іншим
лікарським формам для очей.
Очні лікарські вставки дозволяють здійснювати точне контро-
льоване дозування лікарських речовин, забезпечувати пролонгу-
вання їхньої дії в результаті повільного, поступового розчинення
вставки в слізній рідині, зменшити кількість уведень (інстиля-
цій) препарату, підвищити його терапевтичну концентрацію в тка-
нинах очей, скоротити курс лікування в 2—3 рази, а також про-
водити лікування в умовах, коли інші способи застосування ліків
утруднені або неможливі.
Сучасна класифікація очних вставок побудова-
на на їх розчинності:
—	розчинні;
—	нерозчинні;
—	біорозчинні.
Розчинні офтальмологічні вставки. Цей клас є найдавнішим.
Оскільки вставки повністю розчинні, немає необхідності їх вида-
593
ляти з ділянки застосування, що має позитивне значення для па-
цієнта. Розчинні вставки досить добре вивчені й оцінені тестами
іп уііго та іп уіуо. Але для них характерні такі вади, як висока
швидкість проникнення слізної рідини до вставки; затуманюван-
ня зору, викликане солюбілізацією компонентів; недостатність
контакту з поверхнею ока через їх структуру (вони сухі і гладкі).
Залежно від природи використаних полімерів
розчинні очні вставки поділяються: на отримані на основі нату-
ральних полімерів і отримані на основі синтетичних чи напівсин-
тетичних полімерів.
Розчинні очні вставки на основі натуральних полімерів.
Уперше вставки, що містять натуральний полімер — колаген, були
розроблені С. М. Федоровим у вигляді пов’язки після хірургічних
операцій ока. З тих часів наукові дослідження в основному спря-
мовані на поліпшення профілю (виду) вивільнення лікарських
речовин і способів їхнього введення до вставки. Такі системи да-
ють можливість зменшити число ускладнень і прискорити заго-
єння ушкоджених тканин ока. Кінетику вивільнення ліків із вста-
вок цього виду доцільно порівняти з кінетикою вивільнення
лікарських речовин з гідрофільних контактних лінз.
Розчинні очні вставки на основі синтетичних і напівсинте-
тичних полімерів. Цей вид вставок найчастіше описується в лі-
тературі. їхні переваги полягають у простому дизайні, матеріа-
лах, які традиційно використуються в офтальмології, легкій
технології одержання (повільне випаровування, екструзія, стис-
кання або пресування у формах).
Вивільнення діючих речовин з таких систем характеризується
двома різними фазами: перша відповідає проникненню слізної
рідини у вставку, що викликає дифузію речовини й утворення
шару геля навколо пори вставки. Таке зовнішнє гелеутворення
спричиняє другу фазу, що відповідає зменшенню швидкості ви-
вільнення, яке продовжує контролюватися дифузією.
Нерозчинні офтальмологічні вставки. Цю групу очних вста-
вок класифікують у такий спосіб:
—	дифузійні системи;
—	осмотичні системи;
—	гідрофільні контактні лінзи.
Основною вадою нерозчинних вставок є необхідність обов’яз-
кового видалення після їх використання.
Дифузійні офтальмологічні вставки. Вони складаються із
центрального резервуара і ліків, поміщених в ньому. Резервуар
складається зі спеціальних напівпроникних або мікропористих
мембран, завдяки чому лікарські речовини дифундують з певного
швидкістю. Вивільнення з таких систем контролюється слізною
рідиною, що проникає через мембрану і сприяє досягненню необ-
594
хідного внутрішнього тиску, який дозволяє керувати вивільнен-
ням речовин із резервуара.
Резервуар може складатися з гліцерину, етиленгліколю, пропі-
ленгліколю, води, суміші метилцелюлози з водою, натрію альгіна-
ту, полівінілпіролідону, поліоксіетиленстеарату, жирних кислот.
Мікропористі мембрани можуть виготовлятися з полікарбонатів,
полівінілхлоридів, поліамідів, полісульфонів, поліетерів, полівіні-
лацетатів, поліуретану, акрилових смол, естерів целюлози, крос-
зшитих поліетиленоксиду, полівінілпіролідону, полівінілового
спирту.
Швидкість вивільнення лікарських речовин з таких систем
характеризується трьома фазами. Початкова швидкість звичайно
висока, що відповідає досягненню стану рівноваги між резервуа-
ром і поверхнею ока. Потім швидкість зменшується до деякого
сталого значення, що відповідає рівномірній швидкості вивіль-
нення речовин. У третій фазі відбувається остаточне зменшення
швидкості вивільнення, що відповідає зниженню кількості дію-
чих речовин.
Осмотичні офтальмологічні вставки. Вони складаються
з центральної частини, оточеної периферійною. Центральна час-
тина може складатися як із простого резервуара, так і з двох різ-
них відділів. У першому випадку резервуар складається з ліків,
розподілених в полімерній матриці. Водопроникна матриця може
бути виготовлена з кополімерів етиленвінілових етерів, пластифі-
кованих полівінілхлоридів або поліамідів, поліізобутелену, полі-
етилену, кросзв’язаного полівінілпіролідону, поліуретану.
Резервуар, поряд з лікарською речовиною, може містити роз-
чинені допоміжні речовини для створення осмотичного тиску.
З цією метою використовують натрію хлорид, натрію і калію суль-
фати, кальцію сульфат, калію гідрофосфат, магнію хлорид або
сульфат, літію хлорид, кальцію лактат, магнію сукцинат, кисло-
ту винну, ацетамід, сорбітол, манітол, глюкозу і актозу.
В іншому випадку ліки і речовини для створення осмотичного
тиску уміщують у два різні відділення. Резервуар із лікарською
речовиною оточений еластичною непроникною мембраною, а резе-
рвуар із допоміжними речовинами — напівпроникною мембраною.
Периферійна частина осмотичних вставок містить плівку з не-
розчинного напівпроникного полімеру на основі, наприклад, по-
хідних ацетилцелюлози, етиленвінілацетату, поліестерів акрило-
вої та метакрилової кислот, естерів полівінілалкілу, полістиролу.
Характер вивільнення лікарських речовин з осмотичних вставок
різний і залежить від їх будови.
Гідрофільні контактні лінзи. Тепер цей клас офтальмологіч-
них вставок розвивається найшвидше. Контактні лінзи являють
собою когерентну систему; це ковалентно кросзв’язаний гідро-
595
фільний або гідрофобний полімер, структура якого дозволяє утри-
мувати воду, водні розчини лікарських речовин або тверді компо-
ненти. Полімерна сітка складається з повторюваних одиниць тих
же самих або різних мономерів, які утворюють довгі ланцюги. Ці
ланцюги з’єднані внутрішніми містками або крослініями, які від-
повідають за когерентну структуру системи. Такі крослінійні си-
стеми не розчиняються, але можуть набухати, абсорбуючи воду.
На сьогодні у світовій класифікації контактні лінзи поділя-
ють на п’ять груп: жорсткі, напівжорсткі, еластомерні, м’які
гідрофільні та біополімерні.
Можливість уведення ліків у контактні лінзи залежить від
того, чи є їх структура гідрофільною чи ні.
Гідрофільні контактні лінзи — це системи, що містять від 35
до 80 % води. Вони не забезпечують доставку ліків тієї ж концен-
трації, яку забезпечують інші офтальмологічні системи, оскільки
технологічні аспекти (кількість лікарських речовин, час замочу-
вання контактних лінз та інше) сприяють помітній різниці вивіль-
нення ліків. Вивільнення з таких систем спочатку дуже швидке,
а потім відбувається за експоненційною кривою. У літературі на-
водяться різні способи, що дозволяють зменшити швидкість виві-
льнення і забезпечити рівномірне утримання діючих речовин. Суть
цих способів — зменшення гідрофільності через додавання гідро-
фобних компонентів, уведення лікарських речовин у мономерну
суміш та ін.
Використання контактних лінз як системи доставки лікар-
ських речовин, крім того, ускладнене ще з двох причин. По-пер-
ше, у процесі застосування відбувається постійний контакт рук
пацієнта з лінзами, що призводить до високого ризику контамі-
нації і частих процедур промивання, а це викликає втрату ліків.
По-друге, це висока ціна.
Великою перевагою контактних лінз є те, що це єдиний клас
офтальмологічних лікарських форм, здатних коректувати рефрак-
ційні вади зору і забезпечувати поліпшення гостроти зору.
Перспективи розвитку контактних лінз як носіїв лікарських
речовин пов’язані з вирішенням питань щодо створення лінз для
постійного носіння протягом усього періоду лікування.
Біорозчинні офтальмологічні вставки являють собою матри-
цю з гомогенно диспергованою лікарською речовиною, яка вклю-
чена або не включена в гідрофобний шар. Цей шар є непроник-
ним для діючих речовин.
Основними компонентами цього виду вставок є так звані «біо-
розчинні полімери», тобто матеріали, що піддаються гідролізу
хімічних зв’язків і, отже, розчиненню. Біорозчинність тут визна-
чається як властивість матеріалу протягом тривалого часу розпа-
датися на складові частини або виділятися зі структури внаслідок
596
дії на нього середовища ока. Цей процес не повинен чинити ток-
сичного впливу на око.
З біорозчинних очних вставок важко контролювати процес
вивільнення лікарських речовин. Але на сьогодні запропоновані
різноманітні методи контролю вивільнення: використання нових
перспективних біорозчинних матеріалів; зміна складу введенням
різних допоміжних речовин для збільшення або зменшення швид-
кості ерозії вставки (як правило, аніонні ПАР прискорюють процес
ерозії, катіонні — сповільнюють його). Вдалими біоерозійними
матеріалами для офтальмологічного застосування є поліортоесте-
ри і поліортокарбонати. При вивільненні ліків з таких систем
важливим є контакт засобу зі слізною рідиною, включаючи поверх-
неву біоерозію матриці. Але основна користь цих біоерозійних
полімерів полягає в можливості модуляції швидкості їх ерозії через
модифікацію їхньої кінцевої структури упродовж синтезу.
Хотілося б відзначити, що сучасні офтальмологічні засоби до-
ставки ліків мають багато позитивних ознак, однак тільки деякі
з них знайшли своє застосування. У майбутньому застосування
твердих офтальмологічних засобів буде розширюватися завдяки
розвиткові нових полімерів, появі нових ефективних лікарських
речовин, що мають мінімальну кількість побічних ефектів, збіль-
шенню ефективності лікування через забезпечення оптимальної
концентрації ліків в оці протягом тривалого часу.
До очних вставок відносять очні плівки, які розробляються
і вивчаються в Україні.
Очні лікарські плівки виготовляються з біорозчинного і суміс-
ного з тканинами ока полімеру з включеними в його склад лікар-
ськими речовинами. Вони призначені для введення цих речовин
у кон’юнктивальну порожнину при вірусних, бактеріальних, алер-
гічних та інших захворюваннях ока. Очні лікарські плівки явля-
ють собою пластинку овальної форми розміром 9,0x4,5x0,35 мм
і середньою масою 0,015 г.
Очною лікарською формою одноразового застосування, призна-
ченою для закладання в кон’юнктивальний мішок, є ламелі —
невеликі желатинові овальні диски діаметром 3 мм, які містять
у складі желатинової маси різні лікарські речовини, що застосо-
вуються в офтальмологічній практиці.
Уперше ламелі були запропоновані в 70-х роках минулого сто-
ліття військовим лікарем-офтальмологом Альменом, однак вели-
кого поширення ламелі не одержали, хоча і продовжують засто-
совуватися в окремих випадках дотепер і їх навіть включено
у фармакопеї деяких країн. Ламелі виготовляють в умовах фар-
мацевтичного виробництва за умов стерильності з використанням
високоочищених лікарських речовин з дотриманням суворої асеп-
597
тики. В останні роки проведено вдалі експерименти зі стериліза-
ції ламелей етиленоксидом.
Оригінальною очною лікарською формою одноразового засто-
сування слід назвати мінімси. Це невелика ємкість з високополі-
мерного матеріалу, розрахована на невелику кількість (4—12 кра-
пель) рідких або мазеподібних (біля 0,5 г) ліків. Форма цієї ємкості
дозволяє легко розкрити її, видавити одну краплю розчину або
100 мг мазі, струснути їх для очищення вихідного отвору, а потім
внести на слизову оболонку в кон’юнктивальний мішок одного
або обох очей декілька крапель розчину або порцію мазі.
Виготовляються мінімси за кордоном багатьма фармацевтич-
ними підприємствами на спеціальних формувальних машинах.
Як вихідний матеріал використовують гранульований поліетилен
високого тиску, що стерилізується етиленоксидом і подається на
автоматичне заповнення за допомогою дозувального автомата сте-
рильним розчином або маззю із вмістом відповідної лікарської
речовини. Після наповнення мінімси герметизуються в асептич-
них умовах, знову стерилізуються етиленоксидом, упаковуються
у фольгу або інші матеріали, на які наносяться необхідні дані
(назва ліків, доза, дата виготовлення, термін придатності, серія,
спосіб вживання і т. д.).
20.7.	ОЧНІ СПРЕЇ
Останнім часом за кордоном з’явилась нова лікарсь-
ка форма для лікування офтальмологічних захворювань - очні
спреї.
Очні спреї являють собою дозований (або такий, що дозуєть-
ся) аерозоль, який містить стерильні розчини для впорскування.
Розчини для впорскування повинні бути зручними й гігієнічно
бездоганними для амбулаторного лікування, оскільки наносяться
на око безконтактним способом.
Для дозувальних аерозолів невеликого об’єму (20—50 мл) як
носії використовуються азот і нітрогену діоксид. Щоб точно дозо-
ваний викид потрапляв на око не струменем, тиск пропеленту не
повинен перевищувати 210 кПа при 20 °С. Стерильності цієї лікар-
ської форми досягти складніше, ніж стерильності інших лікар-
ських форм для очей. Як консерванти не повинні застосовуватися
четвертинні амонієві сполуки через небажане легке ціноутворення
під час викидання.
Аерозольні частинки добре адсорбуються на слизовій оболонці,
що забезпечує швидке усмоктування лікарської речовини. Засто-
сування аерозолів безболісне, використання їх завдяки високій
дисперсності частинок дозволяє значно підвищити терапевтичну
ефективність ліків.
598
20.8.	КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ ОЧНИХ
ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ
Очні краплі згідно з ДФУ контролюють за такими
показниками якості: опис, ідентифікація, прозорість, кольоровість,
рН, супровідні домішки, об’єм вмісту контейнера (для багатодо-
зових контейнерів), стерильність, механічні включення, кількіс-
не визначення. Для очних крапель у вигляді масляних розчинів
додатково контролюють кислотне й перекисне число. Для очних
крапель у вигляді суспензій додатково контролюють розмір час-
тинок. Не допускається наявність частинок розміром більше
90 мкм. Багаторазовий контейнер має містити не більше 10 мл
препарату.
Очні примочки мають бути практично прозорими, вільними
від частинок та стерильними. На етикетці багатодозових контей-
нерів зазначають термін зберігання препарату після розкриття кон-
тейнера, який не має перевищувати чотирьох тижнів.
Очні м’які лікарські засоби повинні відповідати вимогам за-
гальної статті «М’які лікарські засоби для місцевого застосування».
Очні м’які лікарські засоби, що містять дисперговані тверді
частинки, мають витримувати випробування на розмір частинок.
Очні мазі додатково контролюють за такими показниками
якості: маса вмісту контейнера, металічні частинки, стерильність,
герметичність контейнера. Для очних мазей, основи яких містять
тригліцериди жирних кислот, додатково контролюють кислотне
й перекисне числа.
Для очних вставок за необхідністю проводять визначення від-
повідно до вимог статті ДФУ «Однорідність вмісту діючої речови-
ни в одиниці дозованого лікарського засобу».
20.9.	ОСОБЛИВОСТІ ТЕХНОЛОГІЇ
ВИГОТОВЛЕННЯ ОЧНИХ ЛІКІВ
Розглянемо особливості технології деяких очних лі-
карських форм, запропонованих до промислового випуску і які
випускаються фармацевтичною промисловістю.
Розчин сульфацил-натрію 20 і ЗО % -вий. Сульфацил-натрій (на-
трію п-амінобензенсульфацетамід) у вигляді розчинів різної кон-
центрації (20 і 30 % -вий) давно використовується в офтальмоло-
гічній практиці як високоефективний засіб при стрептококових,
гонококових і колібацилярних інфекціях. Однак нестійкість суль-
фацил-натрію у водних розчинах створює значні трудності при ши-
рокому його застосуванні в клініці в рідких лікарських формах
і складає серйозну технологічну проблему в разі широкомасштаб-
ного заводського виробництва препарату у вигляді очних крапель.
599
Для підвищення стійкості препарату при зберіганні у водні
розчини сульфацил-натрію вводять спеціальні стабілізатори
й антиоксиданти. Однак цей шлях не дозволяє повністю виріши-
ти проблему серійного випуску препарату, оскільки на процеси де-
струкції сульфацил-натрію значною мірою впливають різні чинни-
ки зовнішнього середовища (температура, радіація, наявність
кисню повітря тощо), інтенсивність впливу яких часто знаходиться
у певній залежності від виду упаковки і природи її матеріалу.
Як розчинник для приготування 20 %-вого розчину сульфа-
цил-натрію використовують воду для ін’єкцій. Розчини готують
масооб’ємним способом як із додаванням, так і без додавання ста-
білізаторів. Фільтрування розчинів здійснюють через стерильні
фільтри. Для визначення необхідної чистоти розчину спочатку
проводять попередню прояснювальну, а далі стерилізаційну фільт-
рацію у стерильну посудину з нержавіючої сталі, потім розчин
розливається в стерильні тюбик-крапельниці на герметично за-
критій автоматичній лінії.
Визначення відповідності партій препарату вимогам фармако-
пейної статті проводять як відразу після приготування, так і в про-
цесі зберігання.
Найбільш оптимальним способом, що забезпечує стабільність
20 % -вого розчину сульфацил-натрію, є використання як стабілі-
затора трилону Б (0,05 %-вого). У такому разі розчин препарату
залишається стабільним незалежно від виду обробки тюбик-кра-
пельниць.
Для більш надійної стабілізації ЗО % -вого розчину сульфацил-
натрію в тюбик-крапельницях використовують такий стабілізатор:
суміш натрію тіосульфати 0,15 %-вого і 3,5 мл розчину 1 моль/л
кислоти хлороводневої на 1 л розчину.
Розчин пілокарпіну гідрохлориду 1,42 %-вий. Лікувальні
властивості алкалоїду пілокарпіну ґрунтуються на його здатності
звужувати зіницю і знижувати внутрішньоочний тиск (ВОТ) при
глаукомі та інших захворюваннях. Ця специфічна активність пі-
локарпіну зумовила широке його застосування в офтальмологіч-
ній практиці у вигляді очних крапель різної концентрації.
Застосування розчинів пілокарпіну в літньому віці у вигляді
щоденних інстиляцій має профілактичне значення і приводить до
усунення симптомів, характерних для постійного підвищення ВОТ,
або зупиняє розвиток глаукоматозного процесу.
Важко назвати інший препарат, що настільки покращує трофі-
ку структур очного дна, як пілокарпіну гідрохлорид. Велика потре-
ба в цьому виді очних крапель уже давно призвела до необхіднос-
ті його серійного випуску фармацевтичними підприємствами.
Однак заводське виробництво очних крапель пілокарпіну, як і ін-
ших препаратів для лікування очей, вимагає радикального вирі-
шення як проблеми упаковки, так і стабільності цього алкалоїду.
600
Для приготування стабільних розчинів пілокарпіну гідрохло-
риду Б. Л. Поляковим було запропоновано комбінований стабілі-
затор і консервант, що складається з 0,2 %-вого левоміцетину
і 2 %-вої кислоти борної. Згодом роботами Ю. І. Зеліксона було
доведено доцільність використання для стабілізації очних кра-
пель 1 %-вого розчину пілокарпіну гідрохлориду, 0,2 %-вого ле-
воміцетину і 1,9 %-вої кислоти борної.
Взявши до уваги те, що хворі, які використовують розчини
пілокарпіну у формі очних крапель, користуються ними постій-
но, було вирішено відмовитися від додавання левоміцетину в роз-
чин пілокарпіну, вважаючи, що часте й безкінечне застосування
цього антибіотика при лікуванні захворювань очей може призве-
сти до появи в різних видів мікробів стійкості до цього препарату,
а також викликати у хворих алергічні кон’юнктивіти.
Запропоновано такий спосіб приготування розчину пілокарпі-
ну. Стерильна посудина з оболонкою місткістю 20 л заповнюється
на 2/3 водою для ін’єкцій і нагрівається до температури 38—40 °С,
після чого при перемішуванні розчиняють 380 г кислоти борної
і 200 г пілокарпіну гідрохлориду. Потім розчин розводять водою
до 20 л і фільтрують. Заповнення розчином тюбик-крапельниць і їх
закатування здійснюють в асептичних умовах.
Розчин атропіну сульфату 1 % -вий широко застосовується
в офтальмологічній практиці з діагностичною і лікувальною ме-
тою у зв’язку з вираженою здатністю цього алкалоїду тропаново-
го ряду, отриманого з різних рослин родини пасльонових, сильно
розширювати зіницю і підвищувати ВОТ. Найчастіше атропіну
сульфат використовують для дослідження очного дна, визначен-
ня справжньої рефракції, при гострих запальних захворюваннях
(ірит, іридоцикліт, кератит) і травмах очей.
Способи виготовлення і форми упаковки цього препарату для
застосування в очній практиці не забезпечують його стабільність
і мікробіологічну чистоту, особливо при використанні в домаш-
ніх умовах після ушкодження герметичності тари. Пропозиції,
що стосуються уникнення бактеріального обсіменіння розчину до-
даванням консервантів, не вирішили повністю проблему; і в су-
часних умовах найбільш перспективним є випуск атропіну суль-
фату в індивідуальних упаковках малої місткості.
На сьогодні використовуються тюбик-крапельниці із застосу-
ванням як розчинник 1,9 %-вого розчину кислоти борної. Приго-
товлені препарати зберігають при кімнатній температурі, піддаю-
чи зразки періодичному контролю за показниками кольоровості,
рН, мікробного обсіменіння та вмісту атропіну сульфату.
Розчин цинку сульфату 0,25 % -вий з кислотою борною. У про-
філактиці й лікуванні кон’юнктивітів та інших захворювань очей
суттєву роль відіграють очні краплі, що містять цинку сульфат
601
і кислоту борну. Незважаючи на оновлення асортименту очних лі-
ків і появу нових високоефективних лікувальних препаратів, роз-
чин цинку сульфату і кислоти борної дотепер користується попу-
лярністю в офтальмологів, оскільки він має м’яку, але надійну
антисептичну дію, сприяє коагуляції змінених білків слизової обо-
лонки ока в результаті утворення нерозчинних комплексів із цин-
ком і чинить при цьому підсушувальну і легку протизапальну дію.
Кислота борна у вказаній лікарській формі виконує роль дез-
інфікувального засобу, який змінює рН слізної рідини в кислу
сторону, що негативно позначається на життєдіяльності патоген-
них мікроорганізмів, а також є стабілізатором розчину цинку суль-
фату.
Однак очні краплі цинку сульфату з кислотою борною, як і інші
рідкі препарати в процесі тривалого зберігання і застосування
можуть змінювати свої властивості під впливом різних зовнішніх
чинників, з яких найбільшу небезпеку становить мікробне обсі-
меніння.
Пропомікс. Упродовж багатьох віків народи різних країн ви-
користовують з лікувальними цілями продукти бджільництва: мед,
пилок, периз, бджолину отруту, маткове молочко, прополіс. Се-
ред цих продуктів прополіс, або бджолиний клей, користується,
мабуть, найбільшою популярністю.
Спиртовий екстракт прополісу — прозора рідина червоно-
коричневого кольору. Після видалення спирту з екстракту на дні
посудини залишаються блискучі пластинки коричневого відтін-
ку, які названі прополісовим бальзамом, і при тривалому збері-
ганні злежуються в щільну масу зі специфічним запахом толутан-
ського бальзаму.
Водний екстракт прополісу має слабокислу реакцію, а спирто-
вий — слаболужну.
Застосовують прополіс при лікуванні різних захворювань ор-
ганів зору, слуху, шлунково-кишкового тракту, дихальних шля-
хів, шкіри. При дослідженні екстрактів прополісу, отриманих із
використанням води очищеної, бензину, ефіру, спирту етилового
різної концентрації, бензену, кислоти оцтової, було встановлено,
що в них міститься 50—85 % смол, 4,5—15 % ефірних масел та
інших летких сполук, 12—50 % восків, 4—10,5 % дубильних
речовин, до 15 % механічних домішок, 0,5—1 % пилу, причому
кількість воску і механічних домішок, як правило, залежить від
якості збору прополісу.
В офтальмологічній практиці застосовуються 0,3—1 %-ві роз-
чини прополісу, що характеризуються такими властивостями:
—	водний розчин прополісу при застосуванні в офтальмоло-
гічній практиці має виражений знеболювальний, протизапальний
і бактерицидний ефекти, прискорює епітелізацію, у концентраціях
0,3—1 % не викликає ніяких токсичних або алергічних реакцій;
602
—	застосування препаратів прополісу скорочує терміни ліку-
вання герпетичних, травматичних, гнійних і опікових уражень
очей;
—	використання в амбулаторних умовах водного розчину про-
полісу як болезаспокійливого засобу не викликає набряку або ерозії
рогівки.
О. І. Тихонов і співавтори, узагальнюючи ці дані, рекоменду-
ють для застосування в очній практиці 1 % -ву мазь із прополісом
при лікуванні хімічних і термічних уражень слизової оболонки
очей у комбінації з препаратом прополісу у формі 0,3—1 %-вих
очних крапель.
Взявши до уваги вищенаведені властивості прополісу, що під-
тверджують його високу ефективність при лікуванні ряду захво-
рювань очей, були виготовлені очні краплі в тюбик-крапельни-
цях за назвою «Пропомікс» (0,5 %-вий розчин прополісу).
До складу препарату «Пропомікс» входить поліфенольний ліо-
фільний препарат прополісу (0,0075 г) і вода для ін’єкцій (1,5 мл).
Це прозора рідина світло-лимонного кольору, гіркувата на смак зі
специфічним запахом; змішується з водою, спиртом і гліцерином.
Діючий компонент пропоміксу — поліфенольний препарат,
отриманий із прополісу, що виявляє протизапальний та протимі-
кробний ефекти і сприяє регенерації тканин. Розчин пропомікса
застосовують для лікування травматичних пошкоджень, хіміч-
них і термічних опіків рогівки та кон’юнктивіту.
Розчини клофеліну 0,125, 0,25 і 0,5 % -вий. Клофелін — похід-
на імідазоліну, за будовою і фармакологічною дією ідентичний
зарубіжному препарату клонідину, що успішно застосовується для
лікування артеріальної гіпертензії.
Налагоджено промисловий випуск 0,125, 0,25 і 0,5 %-вих оч-
них крапель у тюбик-крапельницях місткістю 1,5 мл. Захисні ков-
пачки тюбик-крапельниць із розчином клофеліну забарвлюють
у зелений колір. Це досягається додаванням до поліетилену низь-
кого тиску брильянтового зеленого або пігменту зеленого фтало-
ціанінового в різних концентраціях, а саме: для забарвлення ков-
пачків тюбик-крапельниць із 0,125 %-вим розчином клофеліну
додають 0,005 %-вий розчин одного з барвників, з 0,25 %-вим роз-
чином клофеліну — 0,03 %-вий барвника, із 0,5 %-вим розчином
клофеліну — 0,1 %-вий розчин барвника.
Розчин гентаміцину сульфату 0,3 %-вий. Гентаміцин належить
до групи аміноглікозидних антибіотиків і продукується штамами
Місготопврогаригригеа. Препарат виявляє бактеріостатичну дію
по відношенню до спектра грампозитивних і грамнегативних мік-
роорганізмів, у тому числі протея, кишкової палички, сальмонел,
штамів стафілококів, стійких до пеніциліну та ін. Резистентність
до гентаміцину розвивається повільно.
603
Серед антибіотиків, які застосовуються в сучасній практиці,
гентаміцин обіймає чільне місце не тільки у зв’язку з вираже-
ними бактерицидними властивостями, але і завдяки високій ста-
більності в розчинах при різних значеннях рН середовища. Це
стало підставою для вибору гентаміцину сульфату як об’єкта для
виготовлення очних крапель.
Для пролонгації дії цього антибіотика розроблений 0,3 %-вий
розчин гентаміцину сульфату у формі очних крапель. До складу
препарату крім гентаміцину сульфату, увійшли трилон Б, полі-
глюкін і вода для ін’єкцій.
Очні краплі гентаміцину сульфату — прозора, безбарвна або
з жовтуватим відтінком рідина без запаху, рН розчину 3,6—6,5.
Препарат застосовують для лікування гострих і хронічних кера-
титів, кон’юнктивітів, іритів, виразок рогівки, блефариту та інших
інфекційних запальних захворювань очей, викликаних стафіло-
коком і синьогнійною паличкою.
Очні краплі гентаміцину сульфату виявляють пролонговану
дію завдяки поліглюкіну з молекулярною масою 60 000 ± 10 000,
що входить до складу цієї лікарської форми. При інстиляції 3—
4 разів на добу препарат добре проникає в тканини ока.
20.10. ПЕРСПЕКТИВИ СТВОРЕННЯ
Й ОРГАНІЗАЦІЇ ВИРОБНИЦТВА ОЧНИХ
ЗАСОБІВ В УКРАЇНІ
Асортимент препаратів для лікування очних захво-
рювань, які виробляються в Україні, вкрай обмежений і на сьо-
годні. До 1989 року спеціальних наукових підрозділів, що займа-
лися б розробкою препаратів для офтальмології, не було. Уперше
такий підрозділ створений в Україні в ДНЦЛЗ, де була розробле-
на програма, що передбачає розробку й організацію виробництва
асортименту лікарських форм для лікування й профілактики глау-
коми, катаракти, антимікробних, противірусних, антиалергічних
препаратів репаративної дії і препаратів, що впливають на фер-
ментні процеси.
Успіхи, досягнуті у сфері використання нових видів упаковки
очних лікарських засобів в умовах великомасштабного промисло-
вого виробництва, порушили питання про розширення асортимен-
ту препаратів, які застосовуються в офтальмологічній практиці.
У цьому відношенні перспективною вважається ферментна терапія.
Останнім часом добре вивчена дія багатьох ферментів на тка-
нини ока при їхньому введенні у вигляді крапель, мазей, ін’єкцій
під кон’юнктиву, у склоподібне тіло, ретробульбарно або електро-
форетично, а також внутрішньом’язово або внутрішньовенно.
604
Розмаїтість шляхів уведення дозволяє вибирати найбільш прий-
нятну методику застосування і здійснювати комбінований вплив
ферментами, антибіотиками та іншими препаратами, досягаючи
в окремих випадках синергічного ефекту.
Найбільшу зацікавленість викликають протеолітичні фермен-
ти, або протеази, які впливають на найскладніші субстрати і ви-
конують роль трансфераз, що каталізують перенос частини моле-
кули-донора до молекули-акцептора. Основними протеазами, що
знайшли своє застосування в офтальмології, є трипсин, хемотри-
псин і папаїн.
Безсумнівно цікавий для офтальмологів фермент — лізоцин.
Нині встановлено, що лізоцин являється основним білком із низь-
кою молекулярною масою, стійкий у кислому розчині, має висо-
ку термостабільність. При дії на мікроорганізми лізоцин викликає
лізис клітин, причому найбільш чутливі до цього ферменту грам-
позитивні бактерії.
До групи тромболітичних ферментів відноситься фібринолі-
зин — фермент крові, одержаний із профібринолізину плазми крові
людини при його активації трипсином. Клінічне застосування пре-
паратів ґрунтується на його здатності зберігатися під час лізису
кров’яного згустка при свіжому тромбозі. До ферментів гіалуроні-
дазної дії належить лідаза і ронідаза, отримані із сім’яників вели-
кої рогатої худоби. Вітчизняною промисловістю лідаза випускаєть-
ся у вигляді ліофілізованого порошку у флаконах по 64 ОД.
До значних успіхів сучасної молекулярної біології і генетики
слід віднести виділення й очищення особливої групи ферментів, які
отримали назву нуклеаз. Одним із таких ферментів, що знайшли
застосування в очній практиці, є дезоксинуклеаза, або ДНКаза —
фермент, який міститься в підшлунковій залозі і слизовій оболо-
нці кишечнику.
ДНКаза гальмує розвиток патогенних вірусів, зокрема вірусів
грипу, герпеса, аденовірусів, що дозволяє застосовувати її при
лікуванні захворювань, викликаних цими вірусами.
Найбільш широке застосування в медицині знаходять іммобі-
лізовані ферменти, що дозволяють за рахунок стабілізації їхньої
структури значно збільшити терміни дії і зберігання. У нашій
країні офіційне визнання одержали трицелім-трипсин «приши-
тий» до целюлозного носія, протеазин, іммобілізовані бактеріаль-
ні протеази та ін.
При розгляді асортименту очних ліків, які можуть застосову-
ватися в перспективі, не можна не зупинитися на препаратах про-
тивірусної дії з інгібуючою дією на репродукцію вірусу герпесу.
Препарат ЙДУ (5-йодо-2-дезоксіуридин), відомий також як кере-
цид, стоксил, ідуколол, дендрит, ефективний при лікуванні гер-
петичного кератиту, причому не тільки на початкових стадіях
605
захворювання, але і при глибоких ураженнях рогівки. До групи
противірусних препаратів відноситься флореналь — очні краплі,
бонафтон у таблетках, хелепин — препарат рослинного походжен-
ня, поліакриламід у вигляді 1 % -вого розчину і т. д.
Для лікування гнійних інфекцій очей ефективні інстиляції
антистафілококового гама-глобуліну, особливо в тих випадках,
коли збудник резистентний до сульфаніламідів і антибіотиків.
Виражені протизапальну, протиалергічну й антитоксичну дії
при вірусних і бактеріальних інфекціях очей мають гормони над-
нирникової залози — кортизон, гідрокортизон, дезоксикортизон.
Виражені противірусна і противомікробна дія притаманна де-
яким сульфаніламідним препаратам. Сульфаметоксин — очні кра-
плі, інгамід — 15 %-ва очна мазь, таблетки келоризину та ін.
Згадуючи про препарати антибіотиків, які використовуються
в офтальмології, слід назвати дитетраміцинову очну мазь — ком-
біновану очну лікарську форму, якій властива синергічна дія ан-
тибіотиків групи тетрацикліну і макролідів.
Одним із найбільш ефективних препаратів у відношенні бага-
тьох патогенних грибків, збудників різних захворювань, є полі-
єновий антибіотик амфотерицин В, продукований актиноміцетом
8ігеріотусез повозив. Застосування як розчинник цього жовтого
або оранжевого порошку 5 %-вого розчину глюкози дозволило
створити очні краплі з чітко вираженою лікувальною дією при
кератомікозах.
Велику зацікавленість експериментаторів і клініцистів викли-
кають простагландини — гідроксиловані продукти перетворен-
ня в організмі полінасичених жирних кислот, що складаються
з 20 атомів карбону і містять циклопентанове кільце.
Використання простагландинів і близьких до них біологічно
активних речовин дозволяє краще зрозуміти патогенез підвищен-
ня внутрішньоочного тиску при глаукомі, порушення метаболіч-
них процесів при деяких видах ретинопатій, а також при інших
ураженнях очних тканин.
Вивчення простагландинів — перших стабільних речовин мем-
бранного синтезу з різноманітними і далеко ще не з’ясованими
функціями може надати сучасному лікознавству нового спрямуван-
ня і сприяти створенню на їх основі лікувальних препаратів, які
контролюють біологічно активні речовини на клітинному рівні.
Крім простагландинів, увагу дослідників привертає й низка
інших нових біологічно активних сполук. Так, на поверхні нерво-
вих клітин розташовані особливі структури — ендорфіни або
екзогенні морфіни, що мають здатність синтезувати хімічні речо-
вини. Ендорфіни — низькомолекулярні пептиди, побудовані всього-
на-всього з десятків або навіть із декількох амінокислот, унаслі-
606
док чого вони є прийнятними моделями для спрямованого хіміч-
ного синтезу.
Увагу офтальмологів привертає насамперед висока болезаспо-
кійлива активність ендорфінів, яка більш ніж у 100 разів переви-
щує дію морфіну. Такі препарати можуть стати корисними при
хірургічних операціях, при захворюваннях, які супроводжують-
ся вираженими больовими відчуттями.
На підставі викладеного матеріалу і наведених даних можна
зробити висновок, що значний вплив на ефективність нових пре-
паратів в офтальмології справляє вибір способу їхнього застосу-
вання; і це ще раз підкреслює складність і неординарність очних
лікарських форм.
СУПОЗИТОРІЇ
Супозиторії (від лат. Зиррозііогіа — підставляти,
підкладати) — лікарська форма відома людству не одне тисячо-
ліття. Уперше про ректальні супозиторії згадувалося у найдавні-
ших папірусах, які належать до 2600 року до н. е. З писемних
пам’яток відомо, що в сиву давнину мешканці Месопотамії і Єгип-
ту застосовували для лікування супозиторії, до складу яких вхо-
дили рослинні і тваринні жири, мед, ладан, соки рослин, смоли
та ін. Ці речовини використовувалися як основи приблизно до
XVIII століття, потім до кінця другого десятиліття XX століття
як супозиторна основа використовувалось лише масло какао.
У наш час запроваджено велику кількість супозиторних основ,
для яких характерні безперечні переваги перед маслом какао.
21.1.	ВИЗНАЧЕННЯ. ЗАГАЛЬНІ ВЛАСТИВОСТІ
Супозиторії — тверді однодозові лікарські засоби. Форма, об’єм
і консистенція супозиторіїв мають відповідати ректальному за-
стосуванню. Вони містять одну або більше діючих речовин, дис-
пергованих або розчинених у простій або складній основі, яка
може розчинятися або диспергуватися у воді чи плавитися при
температурі тіла.
Розрізняють супозиторії ректальні (свічки), вагінальні і па-
лички.
Лікарські засоби для ректального застосування можуть бути
класифіковані як:
—	ректальні супозиторії;
—	ректальні капсули;
—	ректальні розчини і суспензії;
—	порошки і таблетки для приготування ректальних розчинів
або суспензій;
—	м’які лікарські засоби для ректального застосування;
608
—	ректальні піни;
—	ректальні тампони.
Ректальні супозиторії (Зиррозііогіа гесіаііа) призначені для
введення в пряму кишку.
Вагінальні супозиторії (Зиррозііогіа уа^іпаїіа) використову-
ють для введення в піхву.
Палички (Васіїїі) призначені для введення в сечовипускаль-
ний канал, канал шийки матки, норицеві і ранові ходи, слуховий
отвір.
Загальна властивість супозиторіїв — їх здатність при кімнат-
ній температурі знаходитися в стані твердих тіл, а при температу-
рі тіла перетворюватися в рідину. Ця властивість має важливе
значення при медичному застосуванні таких лікарських форм.
Твердість супозиторіїв дає можливість перебороти рефлекторний
опір м’язів і тканин, а рідка консистенція в порожнинах тіла —
рівномірно розподілити по слизовій оболонці лікарські речовини,
що можуть справляти на організм як місцеву (локальну), так
і резорбтивну (системну) дію.
За останні роки збільшився промисловий випуск таких лікар-
ських форм, зумовлений значними їх перевагами перед іншими
формами. Супозиторії можна застосовувати під час швидкої не-
відкладної допомоги, тому що їхній фармакологічний ефект ви-
являється значно раніше, ніж у пероральних лікарських формах.
Це пов’язано зі швидким усмоктуванням ліків у товстому кишеч-
нику і проникненням їх у кров, минаючи печінку через середні та
нижні гемороїдальні вени. За тривалістю дії супозиторії набли-
жаються до ін’єкційних препаратів, але їх введення не порушує
цілісність шкірного покриву. Крім того, ректальне застосування
ліків дуже часто дає можливість знизити одноразову дозу за раху-
нок пролонгованого вивільнення їх із супозиторіїв. Багато ліків
при пероральному введенні інактивуються ферментами травних
соків, виявляють несприятливий вплив на шлунково-кишковий
тракт і печінку,— цих вад позбавлені ректальні лікарські форми.
На швидкість всмоктування лікарських засобів із супозиторі-
їв впливають такі фізіологічні чинники, як стан прямої кишки,
кровообіг поверхні всмоктування, м’язовий тонус і шар слизу на
поверхні стінок прямої кишки.
Найбільш впливовим чинником на абсорбцію діючих речовин
із супозиторіїв є природа основи, на яку припадає до 90 % від
маси супозиторіїв. Допоміжні речовини тісно контактують і з різ-
ною силою взаємодіють з лікарськими засобами. Це зумовлює сту-
пінь їх вивільнення із ректальної форми і впливає на повноту та
швидкість усмоктування.
Ректальні супозиторії можуть мати форму конуса, циліндра із
загостреним кінцем або іншу форму; максимальний діаметр зви-
чайно не перевищує 1,5 см.
609
Маса одного супозиторія повинна перебувати в межах від 1 до
4 г, довжина — 2,5—4 см при ширині в основі не більше 1,5 см.
Маса супозиторія для дітей має бути від 0,5 до 1,5 г.
Вагінальні супозиторії можуть бути сферичними (кульки —
£ІоЬп1і), яйцеподібними (овули — очпіа) або мати форму язика —
плоского тіла із закругленим кінцем (песарії — реззагіа). Маса
цих лікарських форм коливається в межах від 1,5 до 6 г.
Палички мають форму циліндрів із загостреним кінцем тов-
щиною 2—5 мм і довжиною до 10 см.
21.2.	ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВ
І ДОПОМІЖНИХ РЕЧОВИН
З погляду фізико-хімічної науки супозиторії розгля-
дають як дисперсні системи, що складаються з дисперсійного се-
редовища, представленого основою, і дисперсної фази, роль якої
виконують лікарські речовини. Залежно від властивостей лікар-
ських речовин супозиторії можуть створювати різні дисперсні
системи.
Гомогенні системи утворюються в тих випадках, коли лікар-
ська речовина розчиняється в основі, а гетерогенні системи —
якщо лікарські речовини вводяться в основу за типом емульсії
або суспензії.
У структурі супозиторіїв розрізняють основні (лікарські речо-
вини) і допоміжні (носії або основа) компоненти.
До супозиторних основ висувається низка вимог:
—	вони повинні зберігати достатню твердість при кімнатній
температурі;
—	температура плавлення або розчинення має бути близькою
до температури людського тіла;
—	не повинні подразнювати слизову оболонку прямої кишки
та викликати інші небажані дії, тобто повинні бути фізіологічно
індиферентними;
—	не повинні перешкоджати вивільненню і терапевтичній дії
лікарської речовини;
—	не повинні взаємодіяти з лікарськими речовинами, які вво-
дять у супозиторну масу.
Із зазначеними загальними вимогами тісно пов’язані і техно-
логічні вимоги до основ. До них відносяться:
—	хімічна і фізична стабільність основи в процесі виготовлен-
ня і зберігання супозиторіїв;
—	здатність легко формуватися і зберігати необхідну твердість
при введенні;
—	спроможність емульгувати необхідну кількість розчинів;
610
—	мати певну пластичність, в’язкість, час повної деформації,
тобто певні структурно-механічні властивості.
Цим вимогам задовольняють ліпофільні і гідрофільні основи,
які застосовуються у фармацевтичній промисловості різних країн.
Ліпофільні основи. Як супозиторні основи ДФУ пропонує ви-
користовувати масло какао, його сплави з парафіном і гідроге-
нізованими жирами, рослинні і тваринні гідрогенізовані жири,
твердий жир, ланоль, сплави гідрогенізованих жирів із воском,
твердим парафіном та інші основи, дозволені до медичного засто-
сування.
Ліофільні основи мають відповідати таким вимогам:
—	швидко плавитися в прямій кишці;
—	температура плавлення не повинна перевищувати 37 °С;
—	мати достатню твердість і невеликий інтервал між темпера-
турою плавлення та застигання;
—	мати достатню в’язкість;
—	добре поглинати рідини;
—	бути стабільними при зберіганні.
Масло какао в наш час у фармакопеях ряду країн залишаєть-
ся офіцинальною основою. Воно складається із суміші тригліце-
ридів: тристеарину, трипальметину, триолеїну, трилаурину, три-
арахіну. Склад масла какао пояснює поліморфні модифікації цієї
основи з різними фізичними властивостями.
При плавленні цієї основи при температурі понад 36 °С і по-
дальшому охолодженні в різних умовах, а також при зберіганні
при температурі вище 10 °С масло какао переходить у модифіка-
цію з низькою точкою плавлення (23—24 °С) і низькою темпера-
турою застигання (17—18 °С), що викликає труднощі при форму-
ванні супозиторіїв. Масло какао також погано емульгує водні
розчини, здатне до згіркнення через великий вміст кислоти олеї-
нової (біля ЗО %). Крім того, воно може містити життєздатні па-
тогенні мікроорганізми.
Для поліпшення структурно-механічних властивостей і спро-
можності до вивільнення лікарських речовин до цієї основи дода-
ють різні допоміжні речовини: лецитин, віск білий, крохмаль,
целюлозу мікрокристалічну, аеросил, пальмову олію.
Приблизно такі ж властивості, як і масло какао, мають олія
лавра черешкового та олія коріандрова.
Гідрогенізовані жири дозволяють створювати супозиторні
основи, позбавлені вад масла какао. Ще в 1934 році А. Г. Босін роз-
робив супозиторну основу бутирол — сплав гідрогенізованих жи-
рів із парафіном. Як замінник масла какао тепер широко викори-
стовуються сплави гідрогенізованих жирів із жироподібними
речовинами, емульгаторами або вуглеводневими продуктами.
У промисловому виробництві супозиторіїв використовується
основа Нижньоновгородського хіміко-фармацевтичного заводу, до
611
складу якої входять ЗО % масла какао, 49—60 % гідрованої со-
няшникової олії і 10—21 % парафіну; ланолева основа, що скла-
дається з 60—80 % ланолю (суміш естерів кислоти фталієвої
і високомолекулярних спиртів), 10—20 % кулінарного жиру і 10—
20 % парафіну.
Певну зацікавленість для промислового випуску супозиторіїв
становить твердий кондитерський жир на пальмоядровій основі
і на основі пластифікованого саломасу. Ці жири мають дрібнозер-
нисту кристалічну структуру, яка плавиться у вузькому темпера-
турному інтервалі без помітних фазових перетворень, що вигідно
відрізняє їх від масла какао і низки інших супозиторних основ.
Для підвищення температури плавлення сплавів використову-
ються віск, парафін, озокерит і спермацет. Ланолін, лецитин,
холестерол уводять для кращого емульгування рідин.
Жирні і жироподібні основи залежно від складу мають різну
в’язкість і пластичність, і від цього залежить вибір методу виго-
товлення супозиторних форм.
З відомих зарубіжних ліпофільних основ особливо цікаві ос-
нови вітепсол, естаринум, лазупол.
Вітепсол, або імхаузен (Німеччина) — це суміш тригліцери-
дів лауринової та стеаринової кислот, що містить добавки емуль-
гатора моногліцеринового естеру кислоти лауринової. Температу-
ра плавлення 33,5—35,5 °С. Час повної деформації основ у межах
15 хв.
Випускається вітепсол різних груп Н, V, 8, Е, що розрізня-
ються інтервалом фізико-хімічних властивостей.
Естаринум випускається у вигляді кількох модифікацій, що
відрізняються фізико-хімічними характеристиками. У хімічному
відношенні основа являє собою суміші моно-, ди- і тригліцеридів
насичених жирних кислот.
Лазупол складається з естерів кислоти фталієвої з вищими
спиртами (наприклад цетиловим і (або) стеариловим).
Випускається кілька модифікацій лазуполу, що розрізняють-
ся температурами плавлення (34—37 °С), застигання і здатністю
до емульгування водних розчинів.
Усі описані зарубіжні ліпофільні основи добре емульгують водні
розчини лікарських речовин, швидко застигають, мають темпера-
туру плавлення, близьку до температури тіла.
Гідрофільні основи. Гідрофільні основи повинні відповідати
вимогам:
—	швидко і повністю розчинятися в виділеннях слизових обо-
лонок;
—	не подразнювати слизові оболонки;
—	змішуватися з гідрофобними лікарськими речовинами або
поглинати їх;
612
— бути хімічно та фармакологічно індиферентними.
Сучасні гідрофільні основи представлені головним чином по-
ліетиленгліколями — конденсованими полімерами етиленокси-
ду і води. Вітчизняною промисловістю випускаються поліетилен-
гліколі, що розрізняються молекулярною масою — ПЕГ-400, -1500,
-2000,-4000,-6000.
За кордоном поліетиленгліколеві основи відомі за назвою «кар-
бовакс» (США), «скурол» (Франція), «постонал», «суппофарм»
(Німеччина).
Ця група основ здатна розчинятися в секретах слизових обо-
лонок, повністю вивільняти лікарські речовини, не подразнюючи
слизову оболонку, має тривалий термін придатності, високу фізіо-
логічну індиферентність, порівняно доступна за вартістю.
Желатин-гліцеринові і мильно-гліцеринові основи значно
рідше використовуються у виробництві супозиторіїв, хоча і вклю-
чені до фармакопей ряду країн.
Слід відзначити, що поліетиленоксидні основи несумісні з со-
лями аргентуму, меркурію, бромідами, йодидами, саліцилатами,
фенолом, таніном, деякими сульфаніламідами. Крім того, ця ос-
нова повільно і не повністю розчиняється в прямій кишці, обезвод-
нює і подразнює слизову оболонку.
Желатин-гліцеринова основа несумісна з кислотами, лугами
і в’яжучими засобами. При зберіганні швидко висихає та пліснявіє.
Ці основи мають вади: низькі структурно-механічні властиво-
сті, недостатню стабільність, низьку резорбційну здатність.
Для усунення цих вад і забезпечення оптимальних структурно-
механічних характеристик супозиторних основ до них додають
стеарати алюмінію, магнію та інші солі жирних кислот, а також
твіни, емульгатори Т-2, № 1, бентоніт, глюкозу, крохмаль, аеросил.
Для запобігання нестабільності основ до них додають антиок-
сиданти, консерванти, стабілізатори.
21.3.	СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ СУПОЗИТОРІЇВ
У ПРОМИСЛОВИХ УМОВАХ.
ТЕХНОЛОГІЧНЕ ОБЛАДНАННЯ ВИРОБНИЦТВА
Супозиторії у промисловому виробництві виготовляють двома
методами — виливанням розплавленої маси у форми і пресуван-
ням на спеціальному обладнанні.
Метод виливання. Промислове виробництво супозиторіїв цим
способом проводиться найчастіше за технологічною схемою, яка
складається з таких стадій:
1)	приготування основи;
2)	підготовка лікарських речовин і одержання концентрату;
613
3)	введення лікарських речовин в основу;
4)	формування (і упаковка) супозиторіїв;
5)	пакування супозиторіїв.
Спочатку готують до роботи реактори, різноманітні ємкості,
збірники, насоси та інше обладнання шляхом ретельної оброб-
ки гарячою парою, водою з мийними засобами, ополіскуванням
і сушінням. Проводять санітарну обробку приміщень і підготовку
робочого персоналу.
Приготування основи. Спочатку зважують компоненти осно-
ви. У реакторі з нержавіючої сталі з паровою оболонкою і мішал-
кою сплавляють компоненти основи при температурі 60—70 °С
і перемішуванні протягом 40 хв. Основу фільтрують через друк-
фільтр, використовуючи латунну сітку або бельтинг, і аналізують
за температурою плавлення, застигання і часом повної деформа-
ції і передають в апаратне відділення.
Потім основу за допомогою стиснутого повітря подають у реак-
тор, в якому готується супозиторна маса. Після цього в масу вво-
дять лікарські речовини.
Введення лікарських речовин в основу. Лікарські речовини
вводять в основу у вигляді водних розчинів (водорозчинні), жиро-
вих розчинів (жиророзчинні) або суспензій розтертих порошків
в основах (нерозчинні у воді і жирах). Отримані розчини або сус-
пензії називають концентратами.
Водорозчинні компоненти розчиняють у воді, нагрітій до 45 °С,
жиророзчинні — у частині розплавленої жирової основи. Отрима-
ні концентрати фільтрують через бязь, а потім змішують із залиш-
ком основи.
Речовини, нерозчинні у воді та основі, вводять у вигляді су-
спензії. Попередньо подрібнені лікарські речовини змішують
у реакторі з рівною або полуторною кількістю основи, нагрітої до
температури 40—50 °С. Отриманий концентрат охолоджують і роз-
мелюють на колоїдних млинах або для термолабільних речовин —
за допомогою тривалкових мазетерок. Крім того, для одержання
якісних суспензій можуть використовуватися роторно-пульсацій-
ні апарати, ротаційно-зубчасті насоси та інше обладнання. Час
розтирання концентрату триває від 2 до 4 год для одержання не-
обхідного ступеня дисперсності лікарської речовини, який уво-
дять в основу за типом суспензії.
Готовий концентрат за допомогою насоса (через шланг із кап-
роновим ситом) зливається в реактор (із турбінною або якірною
мішалкою) для змішування із залишком основи. Операція приго-
тування супозиторної маси проводиться при постійному пере-
мішуванні і температурі 45—50 °С. Після позитивного аналізу
(однорідність змішування компонентів, температура застигання
і плавлення, час повної деформації) маса подається на стадію ви-
ливання супозиторіїв.
614
Потім супозиторії формують та упаковують.
Для виливання супозиторіїв використовуються автоматич-
ні лінії типу «8агоп§ 200 8» (рис. 21.1) із безпосереднім дозуван-
ням маси у сформовані комірки з полівінілхлоридної плівки з по-
дальшою укладкою продукції в пачки.
Рис. 21.1. Схема автоматичної лінії «Загоп? 200 8»
З двох рулонів (позиція 1) подаються по одній вертикально
поставленій стрічці алюмінієвої фольги або полівінілхлоридної
плівки. Обидві стрічки спочатку проходять роздільно і у різаль-
ному блоці (позиція 2) розрізаються у вертикальному напрямі,
щоб виконати бездоганне формування. Крім того, завдяки розрі-
зам полегшується наступний відрив упакованих супозиторіїв із
смуги. У позиції 3 обидві стрічки формуються (чеканяться) у ча-
шеподібні половинки, які надалі (позиція 4) з’єднуються в комп-
лектну форму та у позиції 5 термозварюються. При цьому зверху
кожної форми залишається відкритим наповнювальний отвір, через
який наповнювальна голка (позиції 6, 7) вливає розплавлену су-
позиторну масу. Таким чином, сформована з фольги упаковка
одночасно служить ливарною формою. Наповнювальна двостінна
615
ємкість 7 містить майже ЗО л маси. Необхідна температура маси
підтримується постійно за допомогою водяного обігріву при без-
перервно діючій мішалці. Дозування проводиться за допомогою
насоса. На наступній позиції 8 упаковка герметично закриваєть-
ся і оснащується (позиція 9) між окремо звареними супозиторія-
ми додатковими поперечними ребрами жорсткості (холодне тис-
нення). Далі (позиції 10 і 11) від стрічки нарізають смужки за
певною кількістю супозиторіїв (5, 6, 10). Відрізана смужка надхо-
дить на охолоджувальну ділянку (позиція 12), після проходжен-
ня якої утворюється готова упаковка. Зовнішня поверхня фольги
(товщина 40 мкм) покрита розтягнутою поліпропіленовою плів-
кою (12,5 мкм), а внутрішня — полірована під зварювання при
нагріванні або нашарована поліетиленом високого тиску масою
20 г/м2.
Продуктивність лінії 16 000—20 000 штук за годину.
Для виливання супозиторіїв використовується також автома-
тична лінія «Рагто Виі РВ 22/17» (Італія), яка має приблизно
таку ж схему. Продуктивність 22000—25000 штук за годину.
Іноді виливання супозиторіїв здійснюють на автоматах із роз-
дільними операціями відливання та пакування. У таких випад-
ках використовуються напівавтоматичні пристрої «Франко-Кре-
спі». Виливання ректальних і вагінальних свічок тут відбувається
без операції пакування. Пристрій оснащений:
—	двома живильними бункерами із паровим обігрівом і лопа-
тевими мішалками (70—600 об/год), в які подається супозиторна
маса;
—	приймачами-дозаторами;
—	дозувальними насосами;
. — трьома синхронно обертовими дисками;
—	гніздами металевих форм (форми кількістю по 36 штук роз-
ташовуються на двох крайніх обертових дисках);
—	холодильною установкою;
—	ножем, який підігрівається, для зняття надлишку маси;
—	пристроєм для виштовхування супозиторіїв у приймальні
збірники і лотки.
Після формування супозиторії відбраковуються за зовнішнім
виглядом, проводиться їх аналіз. Сушать супозиторії при темпе-
ратурі 10—15 °С протягом 2—3 год із додатковим обдуванням по-
вітрям для видалення охолоджувальних і змазувальних компо-
нентів.
Готові супозиторії надходять на фасовку та упаковку за допо-
могою напівавтоматів.
Напівавтомат для пакування супозиторіїв діє за такою схе-
мою. Супозиторії вручну вкладаються в комірки обертового дис-
ка, із якого горизонтальним штовхачем вони виштовхуються че-
рез вхідний отвір, утворений целофановими стрічками. Свічки
616
приймаються утримувачем, пресувальні штампи покривають і за-
паковують свічки в целофан. За допомогою відсікального при-
строю, відбувається їх розподіл по 5 штук і відрізання.
Запаковані свічки надходять на автомати, де вкладаються по
10 штук у картонні коробки, куди вкладають листок-вкладиш,
проставляють на етикетці номер серії і термін придатності.
Зберігають готову продукцію в сухому, захищеному від світла
місці при температурі не вище 20 °С, у щільно закритих контей-
нерах. На етикетці додатково зазначають: назву діючої речовини
і її вміст в одиниці дозованого лікарського засобу; спосіб застосу-
вання; умови зберігання; термін придатності.
При приготуванні супозиторіїв методом виливання їх маса
залежить від розміру гнізда форми (об’єму), питомої маси вико-
ристаних лікарських речовин і основи.
По-перше, коли лікарські речовини входять до складу супози-
торіїв кількістю до 5%, або добре розчинні в основі, можна не
брати до уваги цей незначний об’єм, що вони займуть у формах.
По-друге, коли речовини входять у супозиторні основи у вели-
ких кількостях, не можна нехтувати тим об’ємом основи, який
витісниться при виливанні у форми. У цих випадках необхідно
знайти точне співвідношення між об’ємом, який займають лікар-
ські речовини, і об’ємом основи, інакше точність дозування буде
порушена. Це співвідношення виражається «коефіцієнтом замі-
щення» і «оберненим коефіцієнтом заміщення».
Коефіцієнтом заміщення Еж називають кількість лікарської
речовини, що заміщає одну масову частину жирової основи з пи-
томою масою 0,95, тобто ця кількість лікарської речовини займає
такий же об’єм, як і одна масова частина жирової основи.
Оберненим коефіцієнтом заміщення 1/Еж називають кількість
жирової основи, що заміщає одну масову частину лікарської ре-
човини. Тобто кількість жирової основи еквівалентна за об’ємом
1,0 г лікарської речовини.
У табл. 21.1 наведені значення Еж і 1/Еж для лікарських речо-
вин, що найчастіше використовуються в супозиторних лікарських
формах.
Вадою методу виливання є те, що може відбутись розшаруван-
ня маси під час дозування і застигання особливо в тих випадках,
коли до складу супозиторної маси включені нерозчинні інґредієн-
ти з великою густиною чи рідини, які погано змішуються з во-
дою. Щоб запобігти цьому, необхідно збільшити в’язкість основи,
уникати високої температури при виливанні маси і проводити
перемішування маси перед виливанням у форми.
Важливе значення в удосконалюванні технології виготовлен-
ня супозиторіїв має спосіб нетермічного приготування пресуван-
ням композицій охолоджених і здрібнених основ із лікарськими
речовинами.
617
Таблиця 21.1
Коефіцієнт заміщення жирових і желатин-гліцеринових
основ для деяких лікарських речовин
Лікарська речовина		1/Яж	г	1/Яж-г
Ампіокс	1,14	0,88	0,94	1,06 .
Ампіцилін	1,0	1,0	0,826	1,21
Анальгін	1,27	0,79	1,05	0,95
Анестезин	1,33	0,75	1,1	0,91
Антипірин	1,25	0,80	1,03	0,97
Апілак	1,48	0,68	1,22	0,82
Барбаміл	1,81	0,55	1,55	0,67
Барбітал	1,06	0,94	0,875	1,14
Барбітал натрію	1,81	0,55	1,50	0,67
Бензилпеніциліну натрієва сіль	1,2	0,83	0,99	1,01
Вісмуту нітрат основний	4,8	0,21	3,96	0,25
Глюкоза	1,23	0,81	1,02	0,98
Галуни алюмокалієві	1,8	0,56	0,49	0,67
Дерматол	2,6	0,38	2,15	0,465
Диклоксациклін	1,1	0,91	0,91	1,1
Етакридину лактат	1,50	0,63	1,31	0,76
Еуфілін	1,25	0,80	1,03	0,87
Іхтіол	1,1	0,91	0,91	1,1
Кальцію глюконат	2,01	0,50	1,66	0,60
Кальцію лактат	1,53	0,65	1,26	0,70
Камфора	0,98	1,02	0,81	1,23
Кислота аскорбінова	1,73	0,58	1,43	0,70
Кислота борна	1,60	0,625	1,32	0,76
Кислота виннокам’яна	1,03	0,97	0,85	1,17
Кислота лимонна	1,27	0,79	1,05	0,95
Кокаїну гідрохлорид	1,18	0,85	0,975	1,025
Ксероформ	4,8	0,21	3,96	0,25
Левоміцетин	1,59	0,63	1,31	0,76
618
Закінчення табл. 21.1
Лікарська речовина	£ж		£жг	1/£ж.г
Лист наперстянки (порошок)	1,81	0,55	1,50	0,67
Лінкоміцин	1,20	0,83	0,99	1,01
Ментол	1,09	0,92	0,90	1,11
Метациклін	1,14	0,88	0,94	1,06
Метацилін	1,08	0,93	0,89	1,12
Морфію гідрохлорид	1,18	0,85	0,97	1,03
Натрію бромід	2,22	0,45	1,83	0,546
Натрію гідрокарбонат	2,12	0,47	1,73	0,57
Натрію саліцилат	2,50	0,40	2,06	0,48
Новобіоцин натрію	1,20	0,83	0,99	1,01
Новокаїн	1,40	0,71	1,156	0,865
Оксацилін	1,04	0,96	0,86	1,16
Олія рицинова	1,0	1,0	0,826	1,21
Осарсол	1,45	0,69	1,20	0,83
Папаверину гідрохлорид	1,59	0,63	1,31	0,76
Парафін	1,0	1,0	0,826	1,21
Протаргол	1,40	0,71	1,156	0,865
Резорцин	1,41	0,71	1,165	0,858
Сірка осаджена	1,141	0,71	1,165	0,858
Стрептоцид	1,61	0,62	1,33	0,75
Танін	0,90	1,10	0,74	1,35
Теофілін	1,23	0,81	1,02	0,98
Фенілсаліцилат	1,40	0,72	1,16	0,86
Фенобарбітал	1,40	0,72	1,16	0,86
Фенол	1,10	0,91	0,91	1,10
Феруму лактат	1,59	0,63	1,31	0,76
Фурозалідон	1,81	0,55	1,50	0,67
Хініну гідрохлорид	1,20	0,83	0,99	1,01
Хінозол	1,36	0,74	1,12	0,89
Хлоралгідрат	1,20	0,83	0,99	1,01
Цинку оксид	4,00	0,25	3,30	0,30
Цинку сульфат	2,0	0,50	1,65	0,61
619
Методом пресування на ексцентрикових таблеткових маши-
нах при охолоджуванні пуансона, матриці та кожуха можна одер-
жувати від 40 до 100 тис. супозиторіїв за годину. Супозиторну
масу зазвичай охолоджують у холодильній камері до 3—5 °С, по-
дрібнюють і просівають. До складу грануляту вводять лактозу,
сахарозу, аеросил, крохмаль для коригування технологічних вла-
стивостей.
Перевага цього методу полягає в можливості запобігти де-
струкції термолабільних лікарських речовин, відсутності седимен-
тації діючої речовини і уникнути її можливої несумісності з роз-
плавленою супозиторною основою.
Цей метод може застосовуватись при використанні пластич-
них основ. Оскільки маса дозується за об’ємом, потрібно викори-
стовувати коефіцієнт заміщення лікарських речовин.
У процесі виготовлення пресованих супозиторіїв непотрібно
прикладати значні зусилля для виштовхування, тому що частин-
ки жирової основи відіграють роль ефективного мастила у присті-
ночному шарі внаслідок їх інтенсивного пластичного витікання.
Метод пресування є особливо придатним у виробництві супо-
зиторіїв із серцевими глікозидами, деякими термолабільни-
ми гормональними препаратами, біогенними стимуляторами, тому
що в процесі приготування забезпечується висока точність дозу-
вання, термостабільність лікарських речовин.
21.4. СТАНДАРТИЗАЦІЯ СУПОЗИТОРІЇВ.
НОМЕНКЛАТУРА
Відповідно до Державної фармакопеї України супози-
торії контролюють за такими показниками: опис, ідентифікація
діючих речовин і антимікробних консервантів, середня маса і од-
норідність маси, розпадання, однорідність вмісту, температура пла-
влення або час повної деформації, розчинення, супровідні доміш-
ки, мікробіологічна чистота, кількісне визначення діючих речовин
і антимікробних консервантів. При необхідності додатково контро-
люють кислотне та перекисне числа, а також розмір частинок.
Супозиторії мають бути однорідними. Однорідність визнача-
ють візуально, на поздовжньому зрізі мають бути відсутні вкрап-
лення.
Однорідність маси чи середню масу визначають зважуванням
20 супозиторіїв з точністю до 0,01 г. Відхилення в масі не повинне
перевищувати ±5 %. Якщо немає інших зазначень, супозиторії
з вмістом діючої речовини менше 2 мг або менше 2 % від загаль-
ної маси мають витримувати випробування на однорідність вмісту
діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу.
620
Для супозиторіїв, виготовлених на ліпофільних основах ви-
значають температуру плавлення, яка не повинна перевищувати
37 °С. Температуру плавлення вимірюють відкритим капілярним
методом (ДФУ, п. 2.2.15).
Якщо визначити температуру плавлення важко, визначають
час повної деформації, який має становити не більше 15 хв.
Визначення часу повної деформації проводять згідно з методи-
кою додатка 1 до статті «Лікарські засоби для ректального засто-
сування» (ДФУ).
Для супозиторіїв, які виготовлені на гідрофільних основах,
визначають час розчинення за методикою тесту «Розчинення» для
твердих дозованих форм (ДФУ, п. 2.9.3). Час розчинення має бути
не більше 60 хв.
Тест на розпадання супозиторіїв проводять за методикою «Роз-
падання супозиторіїв і песаріїв» (ДФУ, п. 2.9.2). Супозиторії на
жирових основах повинні розпадатися за ЗО хв, а на гідрофіль-
них — через 60 хв.
Номенклатура супозиторіїв. У номенклатуру супозиторіїв
і піхвових кульок промислового виробництва включені такі на-
йменування (приклади прописів):
Цефекон (Зирровііогіа «Сеїесопит»). Склад: саліциламіду 0,6 г,
амідопірину 0,2 г, фенацитину 0,2 г, кофеїну (або кофеїн-бензо-
ату натрію) 0,05 г.
Бетіол (Зирровііогіа «Веійіоіит»). Склад: екстракту беладо-
ни 0,15 г, іхтіолу 0,2 г.
Анузол (Зирровііогіа «Апиаоїшп»), Склад: екстракту бела-
дони 0,02 г (або 0,015 г), ксероформу 0,1 г, цинку сульфа-
ту 0,05 г, гліцерину 0,12 г.
Анестезол (Зирровііогіа «АпаевНіезоІшп»), Склад: анестези-
ну 0,1 г, дерматолу 0,04 г, ментолу 0,004 г, цинку оксиду 0,02 г.
Супозиторії з гліцерином (Зирровііогіа сит Сіусегіпо). Склад:
гліцерину 1,44 г (або 2,46 г), кислотй стеаринової 0,12 г (або
0,25 г), натрію вуглекислого кристалічного 0,06 г (або 0,13 г) .
Супозиторії з дигітоксином (Зирровііогіа сит Ві^ііохіпо)
містять дигітоксину 0,00015 г.
Свічки антисептичні біологічні (Зирровііогіа апіізерііса
Ьіоіо^іса). Склад: сухої суміші бичачої плазми і тромбопластину
0,9 г, левоміцетину 0,02 г, новокаїну 0,12 г, екстракту беладони
0,015 г.
Свічки апілаку (Зирровііогіа «Аріїасшп») містить апілаку ліо-
філізованого 0,005 г (або 0,01 г).
Нео-Анузол (Зирровііогіа «Мео-Апивоїшп»). Склад: цинку ок-
сиду 0,2 г, бісмуту нітрату основного 0,075 г, таніну 0,05 г, йоду
0,005 г, резорцину 0,005 г, метиленового синього 0,003 г.
621
1
Свічки з іхтіолом (Зирровііогіа сит ІскіЬуоІо) містять іхтіо-
лу 0,2 г.
Осарбон (СіоЬиІі «ОвагЬопшп»). Склад: осарсолу 0,35 г, кис-
лоти борної 0,3 г, глюкози 0,3 г.
Осарцид (&1оЬи1і «Овагсісішп»). Склад: осарсолу 0,3 г, глюкози
0,2 г, кислоти борної 0,3 г, стрептоциду 0,3 г.
21.5. ПЕРСПЕКТИВИ РОЗВИТКУ РЕКТАЛЬНИХ
ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ
Ректальні супозиторії — перспективна лікарська
форма, що розвивається за декількома напрямами.
Ліофілізовані супозиторії. Завдяки пористій структурі та вели-
кій внутрішній поверхні такі супозиторії швидко розпадаються
в незначній кількості секрету слизової оболонки прямої кишки
і вивільняють лікарські речовини, що містяться в них. Виготовля-
ють їх із водних суспензій або емульсій допоміжних і лікарських
речовин; після виливання у форми підлягають глибокому заморо-
жуванню (ліофілізації).
Пористі супозиторії. Для збільшення поверхні контакту сли-
зової оболонки прямої кишки з уведеними супозиторіями і при-
скорення вивільнення лікарських компонентів запропоновані по-
ристі супозиторії, які виготовляють виливанням розплавленої маси
у форми з подальшим вакуумуванням при глибині вакууму 80 кПа
(600 мм рт. ст.).
Порожнисті супозиторії заповнюються емульсіями, суспензія-
ми або розчинами лікарських речовин, сприяють також більш
швидкому вивільненню лікарських речовин.
Багатошарові супозиторії. У ряді країн запатентовані двох-
і багатошарові супозиторії. Оболонку таких супозиторіїв виготов-
ляють з основи з менш високою температурою плавлення. Вона
містить лікарські речовини місцевої дії (анестезин, екстракт бе-
ладони). У стержень уводять речовини, які чинять резорбтивну
дію на організм. Для стержня використовують основу, що має
більш високу температуру плавлення.
Супозиторії з плівковими покриттями. Контрольована достав-
ка лікарських речовин при ректальному введенні може здійсню-
ватися використанням супозиторіїв із плівковими покриттями,
які сповільнюють дифузію активного компонента, або укладан-
ням супозиторіїв у капсули.
Забарвлені супозиторії. Велике значення має забарвлення су-
позиторіїв, призначене не стільки для візуальної ідентифікації
різних фармакологічних груп речовин, скільки для захисту супо-
зиторіїв від впливу певного спектра променів, що викликають
окиснення, деструкцію вхідних компонентів.
622
Виробництво ректальних мазей, капсул, аерозолів,
тампонів
М’які лікарські засоби для ректального застосуван-
ня останнім часом набули поширення в медичній практиці. Вони
представлені кремами, гелями, мазями і являють собою однодо-
зові лікарські засоби у контейнерах, оснащених відповідними ап-
лікаторами.
Значне, до 50 г, одноразове введення м’якого лікарського за-
собу дозволяє збільшити кількість застосованої лікарської речо-
вини. Крім того, велика кількість основи в цих лікарських фор-
мах дозволяє призначати лікарські речовини, які при інших
способах уведення можуть викликати подразнення.
Ректальні капсули — одна з перспективних лікарських форм.
Це тверда однодозова лікарська форма, в основному подібна до
м’яких капсул. Вони являють собою ємкості з желатинової плів-
ки за формою супозиторія, наповнені одноразовою дозою лікар-
ської речовини у вигляді лініменту, мазі, емульсії або розчину.
Оболонка капсул готується з вищих сортів желатину з добавкою
ЗО—36 % гліцерину, який забезпечує еластичність і відносну міц-
ність капсул, а також відносно швидке їх розчинення у прямій
кишці. До переваг цієї ректальної форми відноситься можливість
вибору доступних основ, більш широкий інтервал температур збе-
рігання і використання порівняно із супозиторіями, повна меха-
нізація та автоматизація процесу капсулування.
Ректальні розчини і суспензії (клізми) — рідкі лікарські засо-
би, призначені для введення в пряму кишку з метою одержання
загальної або місцевої дії. Вони можуть бути використані із діаг-
ностичною ціллю. Відомо, що з водних розчинів, уведених у пря-
му кишку у формі клізми, лікарські речовини всмоктуються дуже
швидко. Однак частина розчину виливається назовні. У таких
випадках лікарські розчини зручніше вводити за допомогою рек-
тальних піпеток-ректіолів, що складаються з еластичного ба-
лончика з наконечником. Балончик виконаний у вигляді гофро-
ваного контейнера місткістю 2,5—5 мл. Наконечник жорстко
прикріплений до нього і виготовлений з поліетилену. Викорис-
тання для заповнення ректіолів олеогелів, лініментів, мазей від-
криває широкі можливості розширення асортименту проктоло-
гічних лікарських форм. Ректальні розчини і суспензії випускають
у контейнерах місткістю від 2,5 мл до 2000 мл.
Ректальні тампони — це тверда однодозова лікарська форма,
призначена для введення в нижню частину прямої кишки на пев-
ний час. Вони являють собою пластмасовий стержень, обгорнений
ватою з адсорбованими на ній лікарськими речовинами. Ватний
тампон покритий тонким шаром альгінату. Перед застосуванням
623
тампон на якийсь час занурюють у воду, унаслідок чого оболонка
з альгінату набухає і не перешкоджає процесу дифузії лікарської
речовини. Тампон вводять у пряму кишку на 2 год. Застосовують,
як правило, для лікування геморою.
Ректальні піни в наш час набули інтенсивного розвитку. Піни
вигідно відрізняються від інших лікарських форм, які застосову-
ються у проктології. Мазі та креми не проникають у складки сли-
зових оболонок і в більш глибокі зони кишечнику. Супозиторії
не забезпечують лікування всіх ділянок анального каналу; для
них характерний більш короткочасний терапевтичний ефект по-
рівняно з пінами.
Піни утворюються при виході з аерозольної упаковки, якщо до
складу концентрату входять піноутворювач (його роль виконують
ПАР) і заемульгований або розчинений пропелент (як правило,
скраплений під тиском газ). Після видачі через клапано-розпилю-
вальну систему аерозольного балона пропелент випаровується і буль-
башки газу, збільшуючись в об’ємі, утворюють піну — грубу дис-
персію парів пропеленту в емульсійній або іншого типу системі.
Піни займають великий об’єм при низькій питомій масі. Це
дозволяє невеликими кількостями емульсії, переведеними в піну,
обробляти значні поверхні або заповнювати великі об’єми. Піна
локально і безболісно наноситься на уражену поверхню, забезпе-
чуючи тепло- і газообмін і створює бар’єр для інфікування рани
ззовні.
Наявність ПАР надає їй прекрасну адгезію і здатність очища-
ти уражену поверхню від некротичних тканин; розширяючись,
піни проникають у ранові кармани і порожнини. При правильно-
му виборі допоміжних речовин піни тривалий час зберігають ста-
більність, забезпечуючи пролонгацію дії лікарських препаратів.
Невелика кількість препарату при переході в піну займає вели-
кий об’єм, однак концентрація лікарських речовин у міжплівко-
вій рідині залишається при цьому високою.
У піну можна переводити різні дисперсні системи: розчини,
емульсії, суспензії, що відкриває великі можливості для створен-
ня комбінованих препаратів.
Пінні препарати в аерозольній упаковці, які застосовуються
в проктології, містять у своєму складі антисептики, анестетики,
кортикостероїди, протизапальні речовини нестероїдної структу-
ри. Більш докладно про пінні препарати в аерозольній упаковці
викладено в главі «Лікарські засоби, що знаходяться під тиском».
Порошки і таблетки для приготування ректальних розчинів
або суспензій — це однодозові лікарські засоби, які розчиняють
або диспергують у воді безпосередньо перед застосуванням. Вони
містять допоміжні речовини, які запобігають агрегації частинок.
624
ПЛАСТИРІ. ГІРЧИЧНИКИ
22.1.	ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА
І КЛАСИФІКАЦІЯ ПЛАСТИРІВ
Пластирі (Етріазіга) — лікарська форма для зов-
нішнього застосування, яка прилипає до шкіри, впливає на шкі-
ру, підшкірні тканини і в деяких випадках чинить загальну дію
на організм. Це одна з найстаріших лікарських форм.
Пластирі при кімнатній температурі мають вигляд твердої маси.
При температурі тіла вони розм’якшуються, а при температурі
65—100 °С — плавляться. За цих умов їх можна сплавляти з різ-
ними лікарськими і допоміжними речовинами і змішувати з по-
рошкоподібними матеріалами. Крім того, пластирі можуть випу-
скатися у вигляді рідин, у скляних флаконах, алюмінієвих тубах,
аерозольних балонах.
Залежно від медичного призначення пластирі по-
діляють на епідерматичні, ендерматичні і діадерматичні.
Епідерматичні пластирі застосовують для захисту шкіри від
шкідливих впливів, для закриття дефектів шкіри, зближення країв
ран і фіксації пов’язок на поверхні шкіри.
Ендерматичні пластирі містять лікарські речовини, що впли-
вають на хвору шкіру.
Діадерматичні пластирі містять лікарські речовини, що про-
никають через шкіру і впливають на глибоко залеглі тканини,
або чинять загальну дію на організм.
Епідерматичні пластирі повинні мати добру липкість, щільно
приставати до шкіри і не подразнювати її. Вони можуть не місти-
ти лікарських речовин, виступаючи як перев’язувальний мате-
ріал. Унаслідок «парникового» ефекту епідерматичні пластирі
сприяють розм’якшенню шкіри, підсилюють процеси кровообігу
і розсмоктування. Ендерматичні і діадерматичні пластирі є більш
м’якими за консистенцією, тому що мають забезпечити макси-
мальне вивільнення лікарських речовин і їх проникнення на різ-
ну глибину тканини або надання резорбтивної дії.
625
Пластирі випускають у вигляді пластичної маси на підложці
(полотно, шифон, коленкор, папір та інші); твердих пластирних
мас (циліндри, бруски, плитки, палички); рідких розчинів (шкір-
ні клеї).
До складу пластирної маси входять лікарські речовини та ос-
нова. Як лікарські речовини використовуються антибіотики, сір-
ка, кислота саліцилова, екстракти, настойки та ін.
Пластирна основа може містити натуральні (каніфоль) і син-
тетичні смоли, віск, парафін, церезин, вазелін, ланолін, свинцеві
солі вищих жирних кислот (свинцеве мило), жири, каучук, ніт-
роцелюлозу, кополімери вінілпіролідону з вінілацетатом, поліме-
такрилати та акрилати, леткі розчинники (ефір, бензин, етанол).
До її складу входять пластифікатори (лінетол, рослинні олії, ди-
бутилфталат, спирт цетиловий та інші), антиоксиданти, напов-
нювачі тощо.
Залежно від складу пластирі класифікують на свинцеві
(свинцево-смоляні і свинцево-воскові); смоляно-воскові; каучуко-
ві; рідкі (шкірні клеї).
Технологія виготовлення пластирів залежить від того, до якої
групи вони відносяться.
22.1.1.	ПЛАСТИРІ СВИНЦЕВІ
Пластирі свинцеві містять у своєму складі свинцеве мило. Свин-
цеві мила сплавляються зі смолами, восками, лікарськими речо-
винами, не забруднюють одяг, стійкі при зберіганні.
Простий свинцевий пластир (Етріазігиш РІшпЬі зітріех).
Однорідна тверда маса сіруватого або жовтуватого кольору, при
нагріванні стає в’язкою і липкою. Препарат не повинен бути жир-
ним на дотик і мати згірклий запах.
Застосовують як основу для приготування інших пластирів
і зовнішньо при гнійно-запальних захворюваннях шкіри, фурун-
кулах, карбункулах та ін.
Склад: плюмбуму оксиду (свинцевого глету) — 10,0 г; олії со-
няшникової — 10,0 г; свинячого жиру очищеного — 10,0 г; води
очищеної достатня кількість.
У хімічному відношенні пластир являє собою суміш свинцевих
солей. В основі промислового способу виробництву пластиру ле-
жить реакція омилення жирів плюмбуму оксидом у присутності
води при температурі кипіння маси. Основним обладнанням є ре-
актори емальовані або з нержавіючої сталі (виключене використан-
ня мідних і міднолуджених котлів), які мають парову оболонку та
мішалку.
Приготування простого свинцевого пластиру. У реактор по-
міщають розраховану кількість свинячого жиру і олії соняшни-
626
кової і сплавляють, регулюючи температуру подачею глухої пари.
Об’єм реактора повинен перевищувати кількість реакційної маси
не менше ніж у 4—5 разів, тому що маса під час варіння сильно
піниться. Свинцевий глет розтирають у дрібний порошок, просію-
ють через шовкове сито і змішують із двома частинами свіжопе-
ревареної води очищеної. У розплавлену, але не перегріту суміш
жирів додають суспензію плюмбуму оксиду у воді порціями без
залишку при постійному перемішуванні і нагріванні. При цьому
відбувається реакція омилення, у результаті якої утворюєть-
ся жирна сіль свинцю (свинцеве мило). У хімічному відношен-
ні свинцевий пластир являє собою суміш свинцевих солей олеїно-
вої, пальмітинової та стеаринової кислот із значною перевагою
останніх.
Процесе варіння необхідно проводити при температурі 100—
110 °С протягом 2—3 год. У процесі варіння через кожні 5 хв у ре-
акційну масу додають невеликими порціями гарячу воду, слідку-
ючи за тим, щоб вона повністю не википала, про що свідчить
наявність дрібнопузирчастої піни. Масу постійно перемішують,
тому що реакція відбувається на межі жир — плюмбуму оксид, що
мають різну густину і прагнуть розділитися. Додавання ж великих
кількостей води сповільнює процес, що сприяє розшаруванню
системи.
Відсутність піни при довгому нагріванні маси вказує на те, що
вода википіла, і температура суміші може перевищити 110 °С.
Додавання чергових порцій води призводить до розбризкування
маси, тому необхідно бути обережним.
У процесі варіння початковий червонуватий колір суміші по-
ступово переходить у білувато-сірий, а під кінець варіння —
у білуватий.
Варіння пластиру вважається закінченим, якщо невелика про-
ба, вилита в холодну воду, являє собою пластичну масу, яка при
розминанні не мазка і не прилипає до пальців.
Готовий пластир звільняють від гліцерину багаторазовим роз-
мішуванням маси в теплій воді за допомогою тістомісилки, що
обігрівається. Відмитий таким чином пластир знову переводять
у реактор і нагрівають до 105—110 °С до повного видалення води.
Проба висушеного свинцевого пластиру, узятого шпателем, по-
винна витягуватися в тонку прозору нитку. Погано висушений
і недостатньо звільнений від гліцерину пластир при зберіганні стає
твердим і ламким, гіркне і пліснявіє.
На якість пластиру впливає якість вихідних жирів, плюмбу-
му оксид не повинен містити домішок сурику (РЬ3О4), що майже
не омилює жири. Використана вода не повинна містити карбона-
тів, сульфатів і вуглекислоту, що перетворюють плюмбуму оксид
в плюмбуму сульфати і карбонати, які не окислюють жирів.
627
Стандартизація готового препарату проводиться за реак-
ціями істинності і кількісного вмісту плюмбуму оксиду. У препа-
раті не має бути пероксиду, плюмбуму карбонату і плюмбуму ок-
сиду. Втрата в масі при висушуванні не повинна перевищувати
З %.
Простий свинцевий пластир може застосовуватися самостій-
но, а також входити до складу інших пластирів і мазі свинцевої
(діахільної).
Пластирі на основі простого свинцевого пластиру прийнято
поділяти на свинцево-смоляні та свинцево-воскові.
Пластир свинцевий складний (Етріазігшп РІитЬі сотрозі-
ішп) — свинцево-смоляний пластир такого складу, пластиру свин-
цевого простого 85,0 частин; каніфолі 10,0 частин; масла терпен-
тинного 5,0 частин.
Свинцевий пластир і каніфоль сплавляють у реакторі з паро-
вим обігрівом. До напівохолодженої маси при безперервному пе-
ремішуванні додають скипидар. З отриманої маси видавлюють або
викачують палички.
Застосовують як легкий подразнювальний засіб.
Пластир епіліновий 4 % -вий (Етріазігшп Еріїіпі) належать
до свинцево-воскових пластирів і має такий склад", епіліну цитра-
ту 4,0 частини; пластиру свинцевого простого 51,0 частина; лано-
ліну безводного 20,0 частин; воску 5,0 частин; води очищеної
20,0 частин.
Однорідна липка маса світло-жовтого або буровато-жовтого
кольору м’якої консистенції. Пластир не повинен мати згірклого
запаху.
Застосовується як депіляційний засіб при грибкових захворю-
ваннях шкіри.
Приготування епілінового пластиру. У реактор із паровою
оболонкою і мішалкою поміщають попередньо відважені простий
свинцевий пластир, віск і ланолін безводний. Суміш сплавляють
при постійному перемішуванні, фільтрують у гарячому вигляді
через капронову сітку. Епіліну цитрат розчиняють у відміреній
кількості води, уводять у розплав і емульгують при перемішуван-
ні до утворення однорідної маси і повного її охолодження. Готовий
пластир фасують у банки з темного скла.
Стандартизацію готового продукту проводять за реакція-
ми істинності і кількісного вмісту епіліну цитрату (3,8—4,2 %),
органолептичними показниками.
Пластир «Уреапласт» (Етріазігшп «ГГгеарІазіит») містить
сечовину 20,0 частин; води 10,0 частин; бджолиного воску 5,0 ча-
стин; ланоліну 20,0 частин; свинцевого пластиру 25,0 частин.
Застосовується як кератолітичний засіб при лікуванні оніхо-
мікозів.
628
22.1.2.	ПЛАСТИРІ СМОЛЯНО-ВОСКОВІ
Основами смоляно-воскових пластирів є сплави смол
і воску. До їх складу можуть входити також жири і вуглеводи.
Найбільш широко застосовується мозольний пластир.
Мозольний пластир (Етріазігшп асі сіауоз) має у своєму скла-
ді'. кислоти саліцилової 20,0 частин; каніфолі 27,0 частин; пара-
фіну 26,0 частин; петролатуму 27,0 частин.
Однорідна м’яка, липка, але не в’язка маса жовтого або тем-
но-жовтого кольору. Температура плавлення не вище 60 °С. Роз-
плавлений пластир має характерний запах каніфолі.
Застосовується як засіб для видалення мозолей (кератолітич-
ний засіб).
Приготування мозольного пластиру. У реактор із паровою
оболонкою і мішалкою поміщають відважену кількість каніфолі,
парафіну та петролатуму і сплавляють. Сплав фільтрують у теп-
лому вигляді через капронову сітку. У фільтраті розчиняють при
перемішуванні кислоту саліцилову. Отриману однорідну масу роз-
ливають у форми по 3,0 г і охолоджують. Кожний шматочок пла-
стиру загортають у парафінований папір та упаковують у картон-
ні пенали.
Стандартизацію готової продукції проводять за якісними
і кількісними реакціями на кислоту саліцилову (19—21 %), орга-
нолептичними показниками, температурою плавлення.
22.1.3.	КАУЧУКОВІ ПЛАСТИРІ
Каучукові, або ґумові, пластирі вперше були запро-
поновані в 1888 році і являють собою суміш каучуку зі смолами,
лікарськими і допоміжними речовинами. Вони набули широкого
розповсюдження завдяки багатьом перевагам порівняно з іншими
пластирями. Каучукові пластирі тривалий час зберігають свою
клейкість; до них можна додавати в значній кількості лікарські
речовини, не змінюючи їхню консистенцію; вони нешкідливі для
людського організму; не вступають у взаємодію з лікарськими
речовинами і зручні в застосуванні.
До каучукових пластирів відносяться лейкопластир, лейко-
пластир бактерицидний, мозольний «Саліпод», перцевий, гірчич-
ники.
Лейкопластир (Ьеисоріазігшп). Липкий пластир еластичний
намазаний (Етріазігиш асПіаезіуит еіазіісшп ехіепзит). Пластир
має такий склад: каучуку натурального 25,7 частини; каніфолі
20,35 частини; цинку оксиду 32 частини; ланоліну безводного
9,9 частини; парафіну рідкого 11,3 частини; неозону Д 0,75 час-
тини.
629
Усі вихідні речовини мають бути вільні від води. Залишкова
волога в матеріалах не повинна перевищувати 0,5 %, тому що пла-
стир спочатку буде липким і марким, а потім буде відставати від
тканини і кришитися. Каніфоль надає пластирній масі більшу
липкість і містить смоляні кислоти, які проявляють подразню-
вальну дію на шкіру. Для нейтралізації цих кислот у масу вводять
цинку оксид, у результаті чого утворюються резинати. Цинку ок-
сид чинить підсушувальну дію, тим самим запобігаючи зайвій маз-
кості пластиру. Ланолін і вазелінове масло виконують роль плас-
тифікаторів. Для усунення процессу «старіння» у масу вводять
протистарителі — речовини, що сповільнюють окиснення каучуку.
Це неозон Д (феніл-Р-нафтиламін), параоксидефініламін, еджрайт
(альдол-а-нафтиламін). Як розчинник застосовують бензин.
Технологія приготування. Лейкопластирі одержують на ос-
нові каучуку простим тривалим змішуванням (протягом 6 год)
окремо приготовлених:
—	ґумового клею (розчин у бензині каніфолі і каучуку);
—	пасти протистарителів (гомогенізована суміш ланоліну
з протистарителем);
—	цинкової основи (гомогенізована суміш ланоліну, воску
і цинку оксиду).
Виготовлена пластирна маса наноситься на рухому стрічку
шифону за допомогою клеєпромазувальної (шпредінг) машини
(рис. 22.1).
Рис. 22.1. Принцип роботи клеєпромазувальної машини
Шифон намотують на дерев’яний валик 3. Кінець стрічки про-
тягують через верхню сушильну камеру з порожнистими плита-
ми 1, які нагріваються парою, повертають назад через нижню
камеру охолодження і закріплюють на приймальному валику 2.
630
На заправлену стрічку опускають ніж 5, встановлюючи зазор 0,35—
0,40 мм. На тканину перед ножем наносять пластирну масу з бу-
нкера. При русі стрічки ніж рівномірно розподіляє лейкомасу по
всій ширині тканини. Швидкість руху стрічки 7,5—8,5 м/хв.
При проходженні стрічки над нагрітою плитою (температура
100—105 °С) із нанесеного шару лейкомаси випаровується бен-
зин, пари його відсмоктуються через трубу 6. Для більш повного
випаровування бензину назустріч руху стрічки подають під тис-
ком нагріте повітря. Далі стрічка через ведучий вал 4 проходить
над струменем холодного повітря (4—16 °С), яке подається через
отвір 8 вентилятором 7, після чого намотується на приймальний
валик. По закінченні приймання стрічки на валик 2 машину ви-
ключають і валики міняють місцями, повторюючи знову процес
нанесення лейкомаси на тканину. Необхідний шар пластирної маси
досягається в результаті 5—6 намазувань. Шар пластирної маси
має бути такої товщини, щоб шматок шифону з намазаною масою
розміром 5x5 см мав масу 0,64—0,65 г для шифону артикула 85.
Стрічки з валика перемотують за допомогою розмотувальних
машин на картонні шпулі в рулони довжиною 1 і 5,2 м. Далі
рулони розрізають на котушки різних розмірів.
Відсмоктані пари бензину пропускають через адсорбер, де вони
поглинаються, а потім десорбуються. Регенерований бензин знову
вводять у виробництво.
Лейкопластир може випускатися в дрібній розфасовці у ви-
гляді смуг розміром 4x10 см і 6x10 см на штапельному полотні,
покритих захисним шаром целофану, по 10 штук у пакеті.
У готовому пластирі визначають: рівномірність намазаного
шару (на 1 м2 пластиру має бути не менше 120 г лейкомаси); від-
ривна клейкість — не менше 10 кПа; кислотне число — 32...37;
кількість цинку оксиду — 29...34 %.
Лейкопластир може служити основою для нанесення лікар-
ських речовин. Таким, зокрема, є лейкопластир бактерицидний
(Етріазігпт асіііаезіуит Ьасіегісісіпт), що складається з марлевої
прокладки, просоченої розчином антисептика (склад: фурацилі-
ну 0,02 %; синтоміцину 0,08 %; брильянтового зеленого 0,01 %
у 40 % -вому спирті етиловому), і має фіксуючу лейкопластирну
стрічку. Зверху пластир покривається захисним шаром крохмальної
марлі та целофаном. Пластир випускається різних розмірів.
Перцевий пластир (Етріазігит Сарзісі). Являє собою одно-
рідну липку масу жовто-бурого кольору, своєрідного запаху, на-
несену на папір або тканину, розміром 12x18, 10x18, 8x18 см,
а в пакет укладається по дві пари пластирів, перекладених захи-
сним шаром целофану.
Застосовується як знеболювальний засіб при подагрі, артриті,
радикуліті, люмбаго і відволікальний засіб при простудних за-
хворюваннях.
631
Технологія виготовлення перцевого пластиру складається
з процесів приготування каучукового клею, пасти перцевої і борош-
няної основи.
У реакторі з паровою оболонкою і мішалкою готують каучу-
ковий клей, який отримують розчинюючи в бензині каучук, кані-
фоль і антиоксидант. Окремо готують пасту перцеву. Для цього
змішують густий екстракт стручкового перцю 11 %-вого із части-
ною розплавленого й охолодженого до температури 40—50 °С ла-
ноліну, додають екстракт беладони густий 0,3 %-вий і 0,3 %-вий
настойки арніки. Пасту перцеву вводять у каучуковий клей і пе-
ремішують ЗО хв. У реактор із перцевою пастою і каучуковим
клеєм додають розчин каніфолі в бензині і перемішують 60 хв.
Для приготування борошняної основи беруть пшеничну муку,
змішують із розігрітим ланоліном, маслом вазеліновим і розчином
каніфолі в бензині. Цією основою ґрунтують тканинну стрічку з ма-
даполаму, миткалю або ситцю, а потім наносять перцеву лейкомасу
на установці УСПЛ-1. На цьому обладнанні передбачене одноразове
нанесення пластирної маси і її висушування. В основу руху стріч-
ки в сушильній камері покладена завиткоподібна траєкторія. Су-
шарка компактна, невеликих розмірів і в технологічному циклі має
три зони. У перших двох зонах використовується нагріте повітря
(35—40 °С і 65—75 °С відповідно, швидкість руху полотна 0,8—
1 м/с). У третій зоні пластир охолоджується. Довжина стрічки
складає 250—300 м. Загальна тривалість висушування пластирної
маси 50 хв. Ще більш перспективна камерно-петльова сушильна
установка (рис. 22.2), що дозволяє використовувати будь-які під-
кладкові матеріали (папір, нетканні матеріали). Стрічка із плас-
тирною масою 3 руха-
Рис. 22.2. Принцип роботи камерно-петлевої су-
шильної установки
ється, за допомогою
опорних роликів 4
проходить сушильні
блоки 1 і обігріваєть-
ся нагрітим повітрям
через газорозподільні
касети 2. Пароповіт-
ряна суміш надходить
в адсорбер для регене-
рації бензину.
Мозольний лейко-
пластир «Саліпод»
(Етріавігшп асПіаев-
іушп асі сіачов «8а1і-
росіит»). До складу
лейкопластиру вхо-
дять кислота саліци-
лова і сірка.
632
Випускається у вигляді прямокутних смуг тканини розміром
6x10 і 2x10 см, зверху захищених целофаном.
Пластир кровоспинний «Феракрил» (Етріавігшп Ііаетовіа-
іісит «Еегасгуїит») являє собою стрічку лейкопластиру з про-
кладкою, що складається із шарів марлі, просоченої розчином
феракрилу. Феракрил — це неповна залізиста сіль поліакрилової
кислоти, що має здатність утворювати згустки з білками крові.
22.2.	ГІРЧИЧНИКИ
Гірчичники (біпарівтаіа) — це різноманітність кау-
чукових пластирів, які випускаються у вигляді прямокутних смуг
паперу розміром 8x12,5 см, покритих порошком знежиреного на-
сіння гірчиці товщиною 0,3—0,55 мм.
До складу гірчичників входить порошок гірчичний 98,0 час-
тин; каучук натуральний до одержання маси 100,0 частин; бен-
зин авіаційний марки Б-70 100,0 частин; папір.
Застосовується як протизапальний відволікальний засіб.
Сировиною для отримання порошку гірчиці служить насіння
сарептської (Зетіпа Зіпарів щпсеае) і чорної (Зетіпа Зіпаріз під-
тає) гірчиці, що містить глікозид синігрин, який розщеплюється
під дією ферменту мірозину на глюкозу, калію гідросульфат
і ефірне гірчичне масло (алілізотіоціанат). Ефірне масло викли-
кає сильне подразнення і гіперемію шкіри. Насіння після обру-
шування (видалення) оболонки піддають подрібнюванню до серед-
ньої дрібності і з них гідравлічним пресом вичавлюють жирну
олію. Залишки жирної олії з макухи екстрагують в апаратах типу
Сокслета. Присутність жирної олії негативно позначається на яко-
сті гірчичників — сповільнюється терапевтичний ефект і знижу-
ється їх стійкість при зберіганні (порошок гірчиці гіркне і відша-
ровується від паперу).
Приготування гірчичників. Технологічний процес складаєть-
ся з п’яти стадій:
1)	приготування каучукового клею;
2)	приготування гірчичної маси;
3)	намазування маси на папір, висушування, розрізування ру-
лону і вкладання гірчичників у стопи;
4)	фасування;
5)	рекуперація бензину.
Приготування каучукового клею. Для цього в клеємішалку
поміщають розпарений протягом 24—36 год і розрізаний на шма-
точки каучук, додають бензин і включають лопатеву мішалку на
30—40 хв. Потім масу фільтрують. Отриманий клей (1,35—
2 % -вий розчин каучуку в бензині) являє собою густу малорухли-
633
ву масу, що легко перетворюється в желеподібну масу в міру звіт-
рювання бензину.
Приготування гірчичної маси. Гірчична маса — суміш-
ґумового клею і гірчичного порошку в співвідношенні 1:1—1,1:1.
Вміст ефірного масла в макусі має бути не менше 1,11 %. Гумо-
вий клей поміщають у масомішалку, додають просіяний від вели-
ких частинок і сторонніх домішок гірчичний порошок і перемі-
шують до одержання однорідної маси. Готову гірчичну масу
насосом подають на стіл із ванною для намазування.
Виготовлення гірчичників. Процес намазування, висушуван-
ня і розрізування виконуються на установці безперервної дії. Па-
пір, згорнутий у рулон, проходить через зазор між плитою столу і
ванною. Проходячи під ванною, папір зверху покривається ша-
ром гірчичної маси товщиною 0,3—0,5 мм, потім надходить у су-
шильну камеру (час сушіння 45 хв, температура повітря 80 °С).
Пароповітряна суміш, що утворюється в камері, із бензином посту-
пово відсмоктується і подається на стадію рекуперації бензину.
Висушену стрічку розрізають на листорізальній машині на
листи розміром 75(76)х90 см, які охолоджуються протягом 24 год,
потім листи розрізають на окремі гірчичники і відбраковують.
Упаковка. Гірчичники фасують у пакети по 10 штук. Кож-
ний десятий гірчичник має на одній стороні напис про спосіб
застосування. Пакети укладаються в пачки по 600 штук і збері-
гають у сухому місці. Термін зберігання 8 місяців. У присутнос-
ті вологи відбувається гідроліз синігрину, і гірчичники втрача-
ють активність.
Стандартизація готової продукції проводиться за кількіс-
ним вмістом алілізотіоцианату, якого в гірчичниках (100 см2) має
бути не менше 0,0119 г. Гірчичник, занурений у воду на 5—10 с
при температурі 37 °С, і прикладений щільно до шкіри руки, по-
винен викликати сильне подразнення, печіння і почервоніння
шкіри не пізніше ніж через 5 хв.
Нині випускають також «Гірчичник-пакет», що являє собою
термозварений пакет з пористого паперу, що не розмокає, з обох
боків або з одного боку і паперу з полімерним покриттям з друго-
го. Пакет заповнений гірчичною сумішшю. Гірчичник-пакет ви-
пускається розміром 11x10 см і розділений на чотири однакових
пакетики. Кожний пакетик рівномірно наповнений гірчичною су-
мішшю.
22.3.	ПЛАСТИРІ РІДКІ, АБО ШКІРЯНІ КЛЕЇ
Пластирі рідкі, або шкіряні клеї (Етріазіга Ііцпісіа) —
це в’язкі рідини, які залишають на шкірі після звітрення легко-
леткого розчинника еластичну липку міцну плівку. Вони засто-
634
совуються як епідерматичні і ендерматичні пластирі. Пластирна
плівка в них утворюється за рахунок плівкоутворення при виси-
ханні розчинів каніфолі, нітроклітковини (у формі колодію), пер-
хлорвінілової і формальдегідної смол в органічних розчинниках
(ефір, етанол, ацетон, рідше хлороформ, диметилформамід). Для
надання плівці більшої еластичності до складу клеїв вводять рос-
линні олії, лінетол, дибутилфталат, триацетин, спирт цетиловий.
Рідкі пластирі випускають у флаконах і в аерозольній упаковці.
Останні широко використовуються як стерильний перев’язуваль-
ний матеріал при стаціонарному й амбулаторному лікуванні
в гінекології, дерматології та хірургії.
Клеї умовно поділяються на колодієві клеї, до яких відносять-
ся колодій, колодій еластичний, мозольна рідина, рідина Новіко-
ва, колапласт і мікропласт і смоляні — клеол, фурапласт, клей
БФ-6, церигель.
Колодій (Соїіобіит). Склад препарату: колоксиліну 4,0 части-
ни; спирту етилового 96 %-вого 20,0 частин; ефіру медичного
76,0 частин. Являє собою безбарвну або забарвлену в жовтуватий
колір, прозору або злегка опалесцентну сиропоподібну рідину із за-
пахом ефіру. Містить 4 % колоксиліну.
Приготування колодію. У реактор відважують необхідну кіль-
кість спирту. Колоксилін обережно подрібнюють, тому що це ви-
бухонебезпечна речовина (суміш моно- і динітроклітковини целю-
лози), відважують і поміщають у реактор, змочуючи його спиртом,
додають залишок спирту і відмірену кількість ефіру. Залишають
у добре закритому реакторі до повного розчинення колоксиліну.
Оскільки колоксилін — вибухова речовина, тому його часто
транспортують у вигляді безпечних водних драглів. При приготу-
ванні пластиру воду з драглів витісняють етанолом, а утворений
при цьому алкогель колоксиліну розчиняють в ефірі. Колодій
випускається у флаконах по 5 і 15 мл.
Застосовується для закріплення на шкірі хірургічних пов’я-
зок і покриття невеликих ран.
Контроль якості готової продукції проводять на чистоту. Для
цього до 5 мл препарату додають 20 мл води, збовтують і відфіль-
тровують від осаду, що утворився. Фільтрат повинен мати нейт-
ральну реакцію. Сухого залишку повинно бути від 3,8 до 4,2 %.
Колодій еластичний (Соііосішт еіазіісит) — колодій, до яко-
го додано 3 % олії рицинової як пластифікатора.
Мозольна рідина (Ьіцпог асі сіауоз) містить у своєму складі:
кислоти саліцилової 1 частину; етанолу 96 % -вого 1 частину; ко-
лодію 8 частин; брильянтового зеленого 0,01 частини.
Рідина Новікова (Ьіциог Моуісоуі) має склад: таніну 2 части-
ни; брильянтового зеленого 0,2 частини; етанолу 96 %-вого 0,2 ча-
стини, олії рицинової 0,5 частини і колодію 20 частин.
Застосовується для обробки невеликих ран шкіри і тріщин.
635
Колапласт (Соїіаріавіит) — це 5 % -вий розчин олії рицинової
в колодію.
Мікропласт (Місгоріавіцт) являє собою 1 % -вий розчин лево-
міцетину в колапласті.
Смоляні клеї представлені клеолом, фурапластом, клеєм
БФ-6, церигелем.
Клеол (Сіеоіит) складається: з каніфолі 45,0 частин; спирту
етилового 95 %-вого 37 частин; ефіру медичного 17,0 частин; олії
соняшникової 1,0 частина.
Клей являє собою прозору клейку густувату рідину жовтува-
то- або червонясто-бурого кольору із запахом ефіру, слабокислої
реакції.
Застосовується для фіксації хірургічних пов’язок на поверхні
шкіри.
Приготування клеолу. У реактор відважують необхідну кіль-
кість спирту. Каніфоль подрібнюють, відважують і упаковують
у марлевий мішок, який підвішують у реактор із спиртом для
розчинення каніфолі (гравітаційний спосіб). До отриманого роз-
чину додають відмірену кількість соняшникової олії та ефіру, роз-
чиняють при перемішуванні. Розчин відстоюють протягом доби
і фільтрують. Розливають у флакони по 50,0 мл.
Стандартизацію препарату проводять за кислотним числом
(60—93) і сухим залишком (45—54 %).
Фурапласт (із перхлорвінілом) (Еигаріавіит сит Рєгсіііогуі-
пуіо). Його склад: фурациліну 0,25 частини; смоли перхлорвініло-
вої (плівкоутворювач) 100,0 частин; диметилфталату (пластифіка-
тор) 25,0 частин; ацетону 400,0 частин; хлороформу 475,0 частин.
Являє собою рідину світло-жовтого кольору сиропоподібної конси-
стенції із запахом хлороформу. Випускається в склянках оранже-
вого скла по 50 мл.
Застосовується для обробки дрібних травм шкіри з утворен-
ням еластичної плівки, стійкої до впливу води.
Клей БФ-6 — 20 % -вий етанольний розчин синтетичної фор-
мальдегідної смоли з групи резолів. Як пластифікатор містить
полівінілбутираль (бутвар). Випускається у флаконах по 10 і 20 мл.
Застосовується для обробки саден і тріщин.
Церигель (Сегі£е1ит) містить: полівінілбутиралю 4,0 частини;
цитилпіридинію хлориду 0,2 частини; спирту етилового 96 % -вого
100,0 частин. Клей — безбарвна опалесцентна, дещо в’язка ріди-
на із запахом спирту.
Випускається в скляних флаконах по 400 мл. Зберігають рід-
кі клеї в щільно закупорених флаконах у прохолодному, захище-
ному від світла місці, подалі від вогню.
Застосовується для утворення плівки на руках хірурга і ме-
дичного персоналу перед операціями та медичними маніпуляція-
636
ми при заготівлі крові, виробництві бактерійних препаратів і кро-
возамінників. Пластир має значну антибактеріальну активність.
Плівки і губки, виготовлені з тканин тварин. У сучасній ме-
дицині використовується група препаратів, які можна умовно від-
нести до пластирів — це гемостатичні і ранозагойні препарати із
тканин тварин у вигляді плівок і губок.
Плівка фібринна ізогенна (МетЬгапиіа НЬгіпова ізо£епа) яв-
ляє собою фібрин, отриманий із фібриногену плазми крові люди-
ни і просочений розчином гліцерину.
Має гемостатичну дію, сприяє регенерації тканин і загоєнню
ран. Плівка, залишена в організмі, розсмоктується.
Випускається у вигляді плівки в стерильних скляних пробір-
ках.
Губка фібринна ізогенна (8роп£Іа НЬгіпоза ізо^епа) — порис-
тий фібрин, одержаний із плазми крові людини. За зовнішнім
виглядом являє собою суху пористу масу білого або кремового
кольору, розміром 2x2x1 або 6x2x1 см.
Застосовується місцево для гемостазу при травмах і операцій-
них кровотечах. Розсмоктується в ранах.
Випускається в стерильних склянках.
Губка гемостатична колагенова (8роп&іа йаетозіаііса соїіа-
£епіса) виготовляється з 2 %-вого розчину колагену з додаванням
фурациліну і кислоти борної.
Суха пориста маса жовтого кольору у формі пластин, м’якої
еластичної консистенції, що добре усмоктує рідину.
Виявляє гемостатичну і антисептичну дію, стимулює регене-
рацію тканин.
Випускається у вигляді пластин розміром 5x5 або 10x10 см,
упакованих в пакети з поліетилену.
Плівка «Облекол» (МетЬгапиіа «ОЬІесоїит») — це пластини
з колагену з додаванням 1:100 олії обліпихової.
Застосовують зовнішньо для лікування ран.
Випускають пластини розміром 5x5 або 10x10 см у поліетиле-
нових пакетах.
Губка желатинова (броп^іа £е1аііпоза) утворюється зі спеці-
ально обробленого желатину харчового. Суха пориста маса білого
кольору.
Виявляє гемостатичну дію.
Випускається в розфасуванні по 0,6 г.
Губка антисептична з канаміцином (8роп§іа апіізерНса сит
Капатусіпо) — суха пориста маса жовтуватого кольору. Містить
желатин із додаванням канаміцину сульфату, фурациліну, каль-
ція хлориду.
Має гемостатичну і протимікробну дію.
Випускається у вигляді шматочків масою 0,5—0,7 г у прозо-
рому папері і полівінілхлоридних пакетах; по 10 губок в упаковці.
637
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ,
ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ
23.1.	ІСТОРІЯ СТВОРЕННЯ. ПЕРЕВАГИ І ВАДИ
Лікарські засоби, що знаходяться під тиском,—
це лікарські засоби в спеціальних контейнерах під тиском газу,
що містять одну або більше діючих речовин і являють собою роз-
чини, емульсії або суспензії, призначені для місцевого нанесення
на шкіру, слизові оболонки або для інгаляцій. При натискуванні
на клапан вони виходять з контейнера у вигляді аерозолю (диспер-
сії твердих або рідких частинок у газі, розмір яких залежить від
призначення), рідини або м’якої піни.
Перше застосування контейнерів під тиском відноситься до
кінця XVII століття, коли в продажу почали з’являтися газовані
суміші. Російський хімік М. С. Цвєт (1872—1919) користувався
власним пристроєм для отримання аерозольного струменя. Перші
патенти на пристрої для одержання аерозолю були видані в Нор-
вегії і США — автори запропонували застосовувати хлорометил
і хлоретил у металевих або скляних контейнерах. У 1933—1934 ро-
ках у США були видані патенти на застосування галоїдних вугле-
воднів у вогнегасниках.
Однак справжній розвиток виробництва лікарських засобів,
що знаходяться під тиском, відноситься до 1941 року, коли під
час Другої світової війни американці запатентували контейнери
під тиском, так звані «бог-бомб», які містили суміші фторовод-
нів, хлороводнів і інсектицидів. З цього часу почався бурхливий
ріст аерозольної промисловості.
Останнім часом в усіх галузях виробництва застосовується
принцип упаковки сумішей під тиском для розпилення рідин,
порошків, пін, паст, кремів та ін. Значну частку серед них займа-
ють препарати санітарно-гігієнічного призначення: шампуні, за-
соби для знищення комах у побуті, репеленти, дезодоранти, кос-
метичні засоби, ветеринарні препарати.
У нашій країні аерозолі, що входять в асортимент побутової
хімії, почали випускатися з 1959 року. Промислове виробництво
638
лікарських засобів, що знаходяться під тиском, уперше було ор-
ганізовано в Україні на дослідному заводі ДНЦЛЗ. У 1969 році
була випущена перша промислова партія препарату «Інгаліпт».
Наступними роками виробництво лікарських засобів, що знахо-
дяться під тиском, було освоєно на заводах «Стома» і на фірмі
«Здоров’я» (м. Харків). Основним розробником цієї групи препа-
ратів стала лабораторія медичних аерозолів ДНЦЛЗ (засновник —
професор Г. С. Башура). Тут було розроблено майже 20 препара-
тів (лівіан, каметон, камфомен, гіпозоль та інші) і закладені осно-
ви подальшого їх створення.
Термін «аерозоль» належить до всіх аеродисперсних систем,
якщо їх розглядати з погляду фізичної хімії. З медичної точки
зору — це спосіб застосування ліків, дія яких виявляється в дис-
пергованому стані.
Широка популярність застосування лікарських засобів, що
знаходяться під тиском, у медичній практиці визначається на-
самперед їх високою терапевтичною ефективністю, зручністю за-
стосування та економічністю.
Переваги лікарських засобів, що знаходяться під тиском:
1.	Для їх застосування характерна зручність, естетичність, гі-
гієнічність, швидкість і ефективність лікування.
2.	Наявність високої ефективності дії при порівняно малих
витратах лікарських речовин.
3.	Забезпечення точного дозування ліків при використанні до-
зувальних пристроїв.
4.	Лікарські засоби для інгаляції дають швидкий терапевтич-
ний ефект.
5.	Аерозольний контейнер герметично закритий, що виклю-
чає забруднення лікарського препарату ззовні; він захищає пре-
парат від висихання, дії світла і вологи.
6.	Протягом усього терміну зберігання лікарські засоби, що
знаходяться під тиском, залишаються стерильними.
7.	При великій кількості маніпуляцій скорочується кількість
обслуговуючого персоналу.
Лікарським засобам, що знаходяться під тиском, властиві
і деякі вади:
—	порівняно висока вартість;
—	можливість вибуху контейнера при ударі або дії високої
температури;
—	забруднення повітря приміщення лікарськими препарата-
ми і пропелентами при маніпуляціях.
Проте, незважаючи на ці вади, застосування лікарських засо-
бів, що знаходяться під тиском, вважається прогресивним яви-
щем у медичній практиці.
639
23.2.	ХАРАКТЕРИСТИКА І КЛАСИФІКАЦІЯ
ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ
ПІД ТИСКОМ
Вихідною сировиною для приготування цієї групи
лікарських засобів є різноманітні препарати і допоміжні речови-
ни, що дозволяють видавати їх із контейнера в різних формах
відповідно до призначення (на шкіру, усередину, ректально, вагі-
нально). У зв’язку з цим Г. С. Башура і Я. І. Хаджай дали чітке
визначення цій лікарській формі, розробили єдину термінологію
і класифікацію всіх видів і методів їх застосування в медичній
практиці.
Лікарські засоби, що знаходяться під тиском, поділяються на
фармацевтичні і медичні.
Фармацевтичні лікарські засоби, що знаходяться під тис-
ком,— це лікарська форма, що складається з контейнера, кла-
панно-розпилювальної системи і вмісту різної консистенції, спро-
можного за допомогою пропеленту виводитися з контейнера. До
складу цього лікарського засобу входять лікарські, допоміжні
речовини та один або декілька пропелентів.
За призначенням фармацевтичні лікарські засоби, що знахо-
дяться під тиском, розподіляють на інгаляційні, отоларингологіч-
ні, дерматологічні, стоматологічні, проктологічні, гінекологіч-
ні, офтальмологічні, спеціального призначення (діагностичні,
перев’язні, кровоспинні та ін.).
Медичні лікарські засоби, що знаходяться під тиском,—
це засоби одного або декількох лікарських препаратів у вигляді
твердих або рідких частинок, отримані за допомогою спеціальних
стаціонарних установок і призначені, головним чином, для інга-
ляційного введення.
23.3.	КОНТЕЙНЕРИ І КЛАПАННО-
РОЗПИЛЮВАЛЬНІ ПРИСТРОЇ
Для переведення лікарських речовин в аерозольний
стан використовуються пристрої, які працюють під тиском і вмон-
товані в контейнери (рис. 23.1). Вони складаються з балона, кла-
пана і вмісту у вигляді розчину, суспензії або емульсії лікарсько-
го препарату і пропеленту, що герметично закритий клапаном із
розпилювальною головкою. Подача вмісту з контейнера відбува-
ється по сифонній трубці до отвору штока клапана за допомогою
пропеленту. У разі застосування в ролі пропеленту не стиснутого,
а скрапленого газу тиск у контейнері залишається сталим, поки
в ньому буде знаходитись хоча б одна крапля рідкого пропелента.
Залежно від матеріалу, з якого виготовлені контейнери,
їх поділяють на декілька груп: металеві, скляні, пластмасові
і комбіновані. Кожний вид має свої вади і переваги. При їх вико-
640
ристанні враховують в основному вартість, наявність матеріалів
для їх виготовлення, а також можливість упаковки в них тих або
інших продуктів.
Місткість контейнерів може бути різною: від 3 мл до 3 л, крім
скляних, місткість яких обмежена 300 мл.
а
Рис. 23.1. Контейнери, клапанні пристрої та системи,
що знаходяться під тиском:
а — двофазна система; б — трифазна система; 1 — контейнер;
2 — розпилювач; 3 — клапан; 4 — сифонна трубка; 5 — розчин
лікарської речовини; 6 — пари пропеленту; 7 — пропелент
Металеві контейнери виготовляють найчастіше з алюмінію,
внутрішню поверхню яких покривають захисними лаками, засто-
совуючи для цього різні полімерні матеріали, антикорозійні лаки
або кополімери. Більшість лікарських речовин і багато парфю-
мерно-косметичних продуктів не можуть бути введені в металеві
контейнери. Для упаковки цих речовин використовують більш
інертні матеріали.
Скляні контейнери зверху покривають захисною полімерною
оболонкою, яка у разі руйнування втримує осколки. При їх виго-
товленні необхідно враховувати дві основні умови: контейнери
повинні витримувати внутрішній тиск, створений пропелентом
(не менше 2 МПа), і бути стійкими до удару.
Крім того, скляні контейнери мають бути хімічно і термічно
стійкими, не мати внутрішньої напруги скла, мати рівномірну
товщину стінок та дна і мінімум плоских поверхонь.
За кордоном застосовується також і великий асортимент пласт-
масових контейнерів із поліпропілену, нейлону, поліетилену, по-
ліформальдегіду, дельрину, целкону та ін. Але, незважаючи на
цілий ряд переваг, пластмаси мають проникність для деяких ре-
човин і пропелентів і погано зберігають свою форму при дуже
великому внутрішньому тискові.
641
Рис. 23.2. Стандартна клапан-
но-розпилювальна система
для рідких продуктів:
1 — розпилювальна головка (на-
садка); 2 — шток; 3 — пружина;
4 — ґумова манжета; 5 — корпус
клапана; 6 — сифонна трубка; 7 —
прокладка; 8 — капсула (чашка)
Останнім часом багатьма фірмами пропонуються контейнери,
що не містять пропелентів. Видача вмісту відбувається стиснутим
повітрям за допомогою мікронасоса (механічним пульверизато-
ром), що наґвинчується на горловину контейнера і створює тиск
повітря в ньому до 0,5 МПа. Тонкодисперсний струмінь у таких
випадках одержують при поєднанні високого гідравлічного тис-
ку, який створюється насосом, із малим проходом перерізу кла-
панів (для цього використовують лазерні технології).
Собівартість таких контейнерів висока і їх застосування еко-
номічно не доцільне для всіх препаратів. Для розпилення суспен-
зій із високим вмістом твердих речовин, плівкоутворювальних
препаратів, пін тощо подібні насоси непридатні.
Призначення аерозолю, стан вмісту контейнера, його консис-
тенція, склад і шлях уведення потребують застосування різних,
у кожному випадку, точно визначених типів клапанно-розпилю-
вальних систем. Клапан повинен забезпечувати герметичність при
тискові до 2 МПа і евакуацію препарату з контейнера.
Клапанні пристрої класифікують за трьома ознаками: прин-
ципом дії, способом кріплення на контейнері і призначенням.
За п р и н ц и п о м д і ї їх поділяють на групи:
—	пружинні, що діють при натисканні на розпилювальну го-
ловку вертикально вниз (пружинні у свою чергу підрозділяють на
одноразові і багаторазові, безперервні і дозувальні);
—	качальні безпружинні, що діють при натисканні на розпи-
лювальну головку збоку;
—	клапани з ґвинтовим вентилем.
За способом кріплення на
контейнері:
— закріплюються в стандартному
отворі контейнера розтиском верти-
кальних стінок корпусу клапана під
бортик горловини контейнера спеціаль-
ним цанговим пристроєм (для метале-
вих контейнерів);
—	закріплюються на горловині кон-
тейнера завальцьовкою корпусу клапа-
на або капсули на спеціальних стінках
(для скляних і пластмасових);
— клапани, що наґвинчуються на
горловину ємкості (для великих кон-
тейнерів багаторазового використання).
За призначенням:
—	стандартні для рідких продуктів
(рис. 23.2);
—	для пін;
—	для в’язких продуктів;
—	для порошків і суспензій;
642
—	клапани спеціального призначення;
—	дозувальні клапани.
Вітчизняною фармацевтичною промисловістю випускається
чотири типи клапанів і дев’ять типів розпилювачів і насадок до
них (рис. 23.3).
Рис. 23.3. Розпилювачі і насадки вітчизняного вироб-
ництва
Розпилювачі і насадки поділяються: на розпилювачі для інга-
ляцій 1, для лікування бронхіальної астми 2, для суспензійних З
і плівкоутворюючих 4 композицій; насадки — стоматологічні, рек-
тальні, вагінальні 5 та ін.
23.4.	ПРОПЕЛЕНТИ, ЯКІ ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ
ДЛЯ СТВОРЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ,
ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ
Важливе значення для видачі аерозольного продукту
мають розсіювальні або евакуюючі гази, за допомогою яких усере-
дині ємкості створюється тиск. Ці гази називаються пропелентами.
643
Пропеленти класифікуються за величиною тиску насиченої
пари, за агрегатним станом при нормальних умовах і за хімічною
природою.
У залежності від тиску насичених парів їх поділя-
ють на дві великі групи: основні, здатні створювати самостійно
тиск не менше 0,2 МПа, і допоміжні, що створюють тиск менше
0,1 МПа.
За агрегатним станом вони підрозділяються на три
групи:
1)	зріджені гази: фторорганічні сполуки (хладони або фрео-
ни); вуглеводні пропанового ряду (пропан, бутан, ізобутан); хло-
ровані вуглеводні (вініл- і метилхлорид та ін.);
2)	стиснуті (важкозріджені) гази (азот, нітрогену (І) оксид,
карбону діоксид);
3)	легколеткі органічні розчинники (метиленхлорид, етилен-
хлорид та ін.).
У лікарських засобах, які знаходяться під тиском, найчасті-
ше застосовуються зріджені гази — хладони-11, -12, -22, -114. Це
газоподібні або рідкі речовини, добре розчинні в органічних роз-
чинниках і багатьох оліях, практично нерозчинні у воді, негорю-
чі, не утворюють вибухонебезпечних сумішей із повітрям і від-
носно хімічно інертні. Найпоширенішими у світі є фреон-11 (СС13Е)
і фреон-12 (СС12Е2), що застосовуються як холодоагенти в холо-
дильниках.
23.5.	ТИПИ АЕРОЗОЛЬНИХ СИСТЕМ
23.5.1. ДВОФАЗНІ СИСТЕМИ
У контейнері пропелент може знаходитися в газопо-
дібному та рідкому стані. Якщо концентрат утворює із рідким
пропелентом розчин, то систему називають двофазною (див.
рис. 23.1, а). Газове середовище у контейнері складається із парів
пропеленту, стиснутого газу і летких компонентів концентрату.
Тиск газової фази пропеленту поширюється однаковою мірою
на всі внутрішні стінки упаковки. Видавання вмісту можливе
в тому разі, якщо атмосферний тиск буде нижчим від внутріш-
нього тиску в контейнері. При видачі зріджений пропелент швид-
ко випаровується і викликає розпилення продукту у вигляді дріб-
них крапельок, туману або піни.
Для більшості систем застосовуються такі розчинники: спирт
етиловий, жирні та рослинні олії, етилацетат, ацетон. Якщо в
системі як пропелент використовують стиснутий газ, то розчин-
644
ником можуть служити вода, гліцерин, гліколі, поліетиленокси-
ди та ін.
У залежності від природи розчинників концентра-
ти-розчини підрозділяються: на водні, спиртові, водно-спиртові
та неводні. Прикладом аерозолів-розчинів можуть служити пре-
парати інгаліпт, каметон, камфомен, ефантин та ін.
Двофазні системи можуть бути виведені з упаковки у вигляді
розчину з подальшим утворенням плівки, піни або крему.
У світовій практиці відома велика кількість плівкоутворюваль-
них лікарських засобів, що знаходяться під тиском. їх застосову-
ють у гінекології, ветеринарії, педіатрії, отоларингології, дермато-
логії. У контейнері плівкоутворювального препарату зазвичай
знаходиться розчин полімеру, лікарської речовини, пластифікатору
і пропеленту, при розпиленні яких на поверхні шкіри або ткани-
ни утворюється плівка, яка щільно прилягає і швидко висихає.
Кополімери типу вінілпіролідону з вінілацетатом, ацетобути-
лат целюлози, полівінілпіролідон та інші використовують як
водорозчинні плівкоутворювальні речовини. Для неводних плів-
коутворювальних систем застосовують, наприклад, кополімер гід-
роксивінілхлориду ацетату і кислоти себацинової, модифікований
малеїновою смолою, вінілацетат, бензойну смолу, метакрилову
смолу, ацетобутилат целюлози, поліметакрилати, акрилати, етил-
целюлозу, полікрилати, різні хірургічні клеї на основі естерів
кислоти ціанокрилової, желатинорезорциновий клей та інші ре-
човини, які при наявності вологи полімеризуются. їх застосовують
для склеювання країв шкіри, стінок слизових оболонок шлунка,
кишечнику, нирок, печінки, легень та інших органів.
Речовини, що застосовуються як плівкоутворювачі, не повин-
ні подразнювати шкіру і бути токсичними. Утворена плівка має
бути непроникною для мікроорганізмів, еластичною, міцною;
з високим ступенем адгезії, вираженими бактеріостатичними влас-
тивостями; без різкого або неприємного запаху.
До переваг плівкоутворювальних речовин належатй: ізоляція
ушкодженої поверхні від інфікування і тканин одягу постражда-
лого, економія часу при масовій обробці хворих, зручність, прос-
тота і легкість застосування.
23.5.2 ТРИФАЗНІ СИСТЕМИ
Більшість лікарських засобів, що знаходяться під
тиском, є системами, в яких концентрат-розчин, емульсія або су-
спензія не змішуються з рідким пропелентом і в контейнері зна-
ходяться три окремі фази: газоподібна, тверда і рідка (див.
рис. 23.1, б).
645
Як емульгатори для таких емульсій, як і для звичайних емуль-
сій, використовуються найрізноманітніші поверхнево-активні
речовини (ПАР), які в силу своїх фізико-хімічних властивостей
у комбінації з пропелентами утворюють піни.
Пінні препарати мають багато сфер застосування в медицині.
У гінекології — для лікування запалення матки, для особистої
гігієни жінок і як протизаплідні засоби, а також як препарати
для запобігання захворювань венеричними хворобами.
У проктології пінні препарати показані як ефективні засоби
при лікуванні геморою, тріщин заднього проходу, проктитів, ко-
літів та ін.
Для одержання піноутворювальних лікарських засобів, що зна-
ходяться під тиском, потрібні ефективні піноутворювачі, які в ма-
лих концентраціях забезпечують одержання рясної стійкої піни.
До складу піни можна вводити стероїди, речовини фунгіцид-
ної дії, діуретини, антибіотики, гормони, вітаміни, антитоксини,
антигени, судинозвужувальні, кровоспинні, гістамінні, седатив-
ні, протиревматичні засоби.
Представниками трифазних систем є також лікарські засоби,
що знаходяться під тиском, у вигляді суспензій. Це гетерогенні ди-
сперсні системи, що характеризуються присутністю твердої фази,
нероз’чинної в рідкому концентраті. Пропелент може бути включе-
ний або в дисперсну фазу, або в дисперсійне середовище. У будь-
якому випадку діюча речовина диспергована в нелеткому розчин-
нику.
Труднощі, які зустрічаються при створенні суспензійних лі-
карських засобів, що знаходяться під тиском, пов’язані з агрега-
цією порошкоподібних частинок, рекристалізацією та осаджен-
ням їх на стінках контейнера. У залежності від цього змінюється
якість розпилювання, ефективність його при нанесенні на поверх-
ню, порушується точність дозування лікарського засобу при його
застосуванні та ін.
Останнім часом суспензійні лікарські засоби використовують-
ся в медичній практиці досить широко. Прикладом їх є оксицик-
лозоль, алудрин, оксикорт, астмопент, алупент та ін.
Перевагами цієї групи препаратів можна вважати: можливість
використання речовин, як розчинних, так і нерозчинних у цьому
середовищі, лікарські речовини мають виражений пролонгований
ефект, тривалість їх дії можна регулювати зміною розміру час-
тинок.
Основна вада суспензійних лікарських засобів, що знаходять-
ся під тиском,— це їх термодинамічна нестійкість, яка є зви-
чайним станом суспензій. Згодом усі без винятку суспензії розша-
ровуються, тому основною характеристикою їх є дисперсність
і наявність агрегативної й кінетичної (седиментаційної) стійкості.
646
23.6.	ТЕХНОЛОГІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ,
ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ
Лікарські засоби, що знаходяться під тиском, скла-
даються з нелетких (одного або декількох) компонентів і леткого
пропеленту. Діюча речовина, як правило, або розчинена, або дис-
пергована в розчиннику. Тому впорядкування рецептури аерозо-
лю полягає в розробці технології приготування бажаної комбіна-
ції нелеткого та леткого компонентів.
Залежно від ступеня змішуваності компонентів
основної рецептури з пропелентом лікарські засоби, що знахо-
дяться під тиском, поділяються на розчини, піни, суспензії і ком-
біновані системи.
23.6.1.	РІДКІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
У рідких лікарських засобах активна речовина роз-
чинена або в пропеленті, або в співрозчиннику, що добре змішу-
ється з пропелентом. Після видавання вмісту з контейнера пропе-
лент випаровується, а активна речовина залишається у вигляді
туману в чистому вигляді або розчиненою в співрозчиннику.
Під час приготування концентратів можуть бути використані
різні за своїми властивостями хімічні сполуки та їх суміші. Най-
частіше концентрат складається з декількох індивідуальних ре-
човин, які повинні мати певну в’язкість, бути сумісними з про-
пелентом, стійкими до дії низьких і високих температур і не
взаємодіяти з деталями контейнера. Як співрозчинники переваж-
но застосовують неполярні речовини, оскільки навіть мала кіль-
кість води може викликати гідроліз деяких пропелентів, що при-
зводить до виділення хлороводню, розкладанню активних речовин
і корозії металевих деталей контейнерів.
Виробництво лікарських засобів, що знаходяться під тиском,
у вигляді розчинів складається з декількох стадій: приготування
розчину активного компонента (концентрату), звільнення його від
нерозчинних домішок, фасовки в контейнери, герметизації, запов-
нення пропелентом, перевірки на міцність і герметичність, стан-
дартизації, оформлення упаковки для подальшого транспорту-
вання.
Концентрати-розчини готуються, як і звичайні розчини лікар-
ських речовин, у реакторах з теплообмінником і мішалкою. Звіль-
нення розчинів від домішок здійснюється відстоюванням, фільт-
рацією або центрифугуванням.
Якщо концентрати-розчини одержують за допомогою в’язких
розчинників (жирних олій), то розчинення проводять при нагрі-
ванні, очищення — під тиском. У разі застосування летких роз-
чинників (спирту етилового) розчинення речовин проводять у за-
647
критих реакторах, а фільтрацію — під тиском. До складу систем
можуть входити стабілізатори і консерванти. Стандартизацію кон-
центратів-розчинів здійснюють з урахуванням відсоткового вміс-
ту діючих речовин або за густиною розчину.
Вирішальним чинником у технології лікарських засобів, що
знаходяться під тиском, у вигляді розчинів є тиск усередині кон-
тейнера, контроль за яким може служити кількісною характери-
стикою деяких фізико-хімічних властивостей: повноти видачі
вмісту, дисперсності, а також розчинності пропеленту в концент-
раті. Чим більша спроможність концентрату до розчинення про-
пеленту, тим нижчий тиск в контейнері.
Розчинність пропелентів у водних середовищах можна підви-
Рис. 23.4. Зміна величини тиску в упаковці
для водних систем, що містять ПАР:
ф ф — вода-хладон-12
О—О — оксанол 0-18
0—0 — препарат ОС-20
щити не тільки введенням
співрозчинників, що доб-
ре поєднуються з ними,
але й за рахунок ПАР, які
можуть солюбілізувати їх
у процесі змішування.
Чим більша здатність роз-
чину ПАР до солюбіліза-
ції хладону, тим нижчий
тиск усередині упаковки
виявляє суміш їхніх парів
(рис. 23.4). Ступінь солю-
білізації, стійкість отри-
маних систем і їх основ-
ні фізико-хімічні влас-
тивості зумовлені видом
пропеленту і типом ПАР
(табл. 23.1).
Таблиця 23.1
Тиск усередині контейнера залежно від виду пропеленту
і типу ПАР
Найменування	Хімічна формула	Тиск, кПа (21 °С)	Концен- трація, % (об. ч.)	ПАР		
				Емуль- сійні воски	Емуль- гатор № 1	Твін-80
Хладон-12	ссі2г2	608	10	1,5	2,0	1,4
Суміш хладонів 12/144 (40 : 60)	СС12Г2 С2С12Г4	355	10	1,7	2,2	1,5
Суміш хладонів 12/318с(50 : 50)	СС12Г2 с.Л	527	10	3,0	3,0	2,3
648
23.6.2.	СУМІШІ, ЯКІ ВИДАЮТЬСЯ З КОНТЕЙНЕРІВ
У ВИГЛЯДІ ПІН
Значна кількість лікарських засобів, що знаходять-
ся під тиском,— це емульсійні системи, які видаються у вигляді
пін. Вони складаються в основному з водної фази, яка містить
поверхнево-активні речовини (ПАР) і заемульгований пропелент.
Концентрація останнього коливається від 3,5 до 89 %, а для біль-
шості з них вона складає 10—20 %.
Піна позбавлена ряду вад, властивих іншим лікарським фор-
мам. Вона забезпечує економічне дозування, краще контактує зі
слизовою оболонкою, надає лікам пролонгованості дії. Під дією
температури тіла піна збільшується в об’ємі, заповнює всі вільні
місця і канали в прямій кишці або в піхві. Установлено, що піна
може переміщатися в проксимальному напрямку і протягом 4 год
забезпечувати високу концентрацію лікарської речовини.
Для одержання піноутворювальних сумішей потрібні ефек-
тивні піноутворювачі, що в малих концентраціях забезпечують
одержання рясної стійкої піни.
Стійкість пін залежить від багатьох чинників, основними
з яких є: концентрація піноутворювача, наявність електроліту,
рН середовища, в’язкість розчину, концентрація і тип прецеден-
ту, наявність добавок.
Піни, отримані під тиском, оцінюють за такими показника-
ми: зовнішнім виглядом піни, типом видавання її з контейнера
(плавний, переривчастий, гучний), стабільністю і часом життя,
пружними властивостями піни, висиханням у відсотках у часі,
її змочувальними властивостями, щільністю, в’язкістю і дисперс-
ністю.
Піни поділяються на три класи: водні, водно-спиртові і невод-
ні піни, що містять органічну рідину типу гліколей або мінераль-
ного масла.
З огляду на різноманітні терапевтичні й фізико-хімічні влас-
тивості лікарських речовин, необхідно мати цілий набір різних
основ і ПАР для створення найбільш раціональної рецептури пін-
них препаратів.
Водні піни становлять найбільшу групу препаратів, що знахо-
дяться в контейнерах під тиском. Вони складаються з водної фази,
ПАР і пропеленту. При видачі рідкий пропелент бурхливо скипає
та утворює піну.
Концентрація пропеленту у водних пінах залежить від його
типу. Найчастіше застосовують хладон-114, хладон-12, їх суміші
(40 : 60), рідше — хладони-142, -152.
Хладон-11 у водних системах не застосовується у зв’язку з його
легкою гідролізованістю в присутності води.
649
Клас водно-спиртових пін — це система, що складається з води,
спирту етилового, піноутворювача і пропеленту в таких співвід-
ношеннях, в яких вони взаєморозчинні.
Під час приготування водно-спиртових пін піноутворювач по-
винен бути частково розчинним у системі вода—спирт і повністю
у системі вода—спирт—пропелент.
Клас неводних пін дозволяє вводити до складу інґредієнти,
чутливі до вологи. Властивості їх можна змінювати залежно від
типу і концентрації ПАР, пропеленту й неводної фази.
У неводних пінах фазою служать мінеральні масла або рос-
линні олії, гліколі та ін. Такі піни дрібнопористі, щільні, більш
однорідні за розміром бульбашок газу, у деяких випадках вони
наближаються до кремів.
Суміш пропеленту та олії (масла) значно впливає на тиск усе-
редині контейнера, знижуючи його, тому для забезпечення пов-
ної евакуації вмісту, добір пропеленту відіграє вирішальну роль.
23.6.3.	ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ-СУСПЕНЗІЇ,
ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ
Це гетерогенні дисперсні системи, що характеризу-
ються присутністю, нерозчинної в рідкому концентраті, твердої
фази.
У суспензіях, що знаходяться під тиском, пропелент може бути
включений у дисперсну фазу або в дисперсійне середовище. У будь-
якому разі діюча речовина диспергована в нелеткому розчиннику.
Основними чинниками, що впливають на якість лікарських
засобів-суспензій, є: фізико-хімічні властивості речовин, що вхо-
дять до складу; співвідношення між компонентами наповнювача;
конструктивні особливості упаковки; температурні умови експлу-
атації контейнерів.
У суспензії, як правило, вводять речовини інертні в хімічному
відношенні, що зводить до мінімуму процеси взаємодії і підвищує
стійкість при зберіганні. Деякі суспензії можуть зберігатися три-
валий час і не поступаються тривалості зберігання активної речо-
вини в сухому вигляді.
Як переваги препаратів у вигляді суспензій, що знаходяться
під тиском, можна виділити такі: можливість використання ре-
човин як розчинних, так і нерозчинних у цьому середовищі; ви-
ражений пролонгований ефект; регулювання дії зміною розміру
частинок.
Основна вада лікарських засобів-суспензій, що знаходяться під
тиском,— термодинамічна нестійкість, що є їх природним ста-
ном. Згодом усі суспензії розшаровуються, тому головними харак-
650
теристиками цих систем є дисперсність і наявність агрегативної
і кінетичної (седиментаційної) стійкості.
На стабільність суспензій також впливають густина та в’яз-
кість рідкої фази.
Для підвищення агрегативної й кінетичної стійкості суспен-
зій застосовуються різні технологічні прийоми та методи.
Найбільш ефективним способом стабілізації суспензій є знижен-
ня поверхневого натягу на межі утворюючих суспензію фаз дода-
ванням поверхнево-активних речовин. У якості таких речовин
додають спирти жирного ряду, деякі естери, що перешкоджають
злипанню частинок і змазуванню одночасно клапанної системи.
Застосовують іноді й співрозчинники для пропеленту (мінеральні
масла, неіоногенні ПАР, гліколі).
У лікарські засоби-суспензії, що знаходяться під тиском, уво-
дять речовини, як правило, полярні, суспендовані в хладонах, що
можуть утворювати агрегати.
На агрегацію частинок впливає також і матеріал упаковки.
Найменше агрегування частинок відбувається в металевих кон-
тейнерах, найбільше — у скляних.
Для аерозольних суспензій розмір частинок не має перевищу-
вати 40—50 мкм, а для інгаляційних — найкращий ефект отри-
маний при розмірі частинок 5—10 мкм. При цьому концентрація
порошку складає не більше 10 %. Порошок не повинен бути гід-
рофобним, тому що з часом частинки його збільшуватимуться
в розмірах.
23.7.	ВИГОТОВЛЕННЯ КОНТЕЙНЕРІВ.
СПОСОБИ НАПОВНЕННЯ ЇХ ПРОПЕЛЕНТОМ
Виробництво контейнерів має бути зосереджене на
одному спеціалізованому підприємстві, на якому виготовляються
і клапанно-розпилювальні системи; виконується підготовка про-
пелентів або їх сумішей, концентратів; проводиться заповнення
контейнерів і контроль їх якості (рис. 23.5).
Виробництво алюмінієвих моноблочних контейнерів здійсню-
ється їх формуванням із плоских заготовок на пресах ударного
типу, а формування горловини проводиться на спеціальних бага-
тошпиндельних конусоподібних автоматах. При цьому викону-
ється 12—14 і більше операцій залежно від діаметра контейнера.
Виготовлення скляних контейнерів проводиться з нейтраль-
ного боросилікатного скла на автоматичних високопродуктивних
склоформувальних машинах.
Процес їх виробництва пов’язаний із подвійним випалюван-
ням у горизонтальних печах із температурним максимумом 640—
651
Рис. 23.5. Схема виробництва лікарських засобів, що знаходяться під тиском
650 °С для усунення або ослаблення залишкових внутрішніх на-
пруг скла.
Після формування вони покриваються поліетиленовим або
полівінілхлоридним захисним покриттям.
Пластмасові контейнери виготовляють методом вакуум-фор-
мовки (моноблочні) або литтям під тиском (дводетальні) на фор-
мувальних або ливарних машинах.
Клапанно-розпилювальні системи виготовляють на заводах
з переробки пластмас.
Виробництво хладонів (пропелентів) організовано на хімічних
підприємствах; на фармацевтичні — вони надходять у великих
кількостях у спеціальних ємкостях.
Приготування сумішей зріджених пропелентів і подача їх на
лінію наповнення є складними і специфічними операціями для
виробництва, що вимагають особливих умов і обладнання, яке
працює під тиском.
На сьогодні існує чотири методи заповнення контейнерів про-
пелентами:
652
—	наповнення під тиском;
—	низькотемпературний спосіб, або «холодне наповнення»;
—	метод наповнення стиснутими газами;
—	метод наповнення розчинними стиснутими газами.
Основним при виробництві лікарських засобів, що знаходять-
ся під тиском, є метод наповнення. Принцип його полягає в тому,
що в наповнені продуктом і герметизовані клапаном ємкості на-
гнітається пропелент.
Для наповнення контейнерів існує велика кількість автоматич-
них установок і ліній, продуктивність яких може бути від 2 до
20 млн упаковок за рік. Технологічна лінія включає всі операції,
наведені на рис. 23.6.
Рис. 23.6. Схема технологічної лінії наповнення контейнерів
Контейнери завантажують на стрічку транспортера і подають
у мийну машину 1, де вони проходять стадію миття, обполіску-
ються, обробляються парою і висушуються. Після цього по транс-
портеру 2 подаються на лінію наповнення. Для рівномірної про-
дуктивності автоматів контейнери спочатку потрапляють на
стіл-накопичувач 3, а потім по конвеєрному стрічковому транс-
портері 4 надходять на автомат 5 для продування стерильним стис-
нутим повітрям. Далі автоматичний дозувальний пристрій 6 на-
повнює контейнер концентратом, після чого з нього видаляється
повітря. Для цих цілей автоматична головка 7 дозує 1—2 краплі
зрідженого пропеленту. Випаровуючись, пропелент витісняє пові-
тря, що знаходиться в контейнері. Процес герметизації контейне-
рів здійснюється на автоматі 8 закріпленням клапана. Закріплен-
ня клапана може здійснюватися двома способами: за допомогою
розтискних цанг або закаткою через обертання роликів навколо
горловини контейнера. Після цього вони надходять до дозаторів 9,
653
що впорскують у них пропелент (хладон) під тиском. Порціонні
дозатори можуть бути роторного або лінійного типу. Після запов-
нення пропелентом контейнери проходять перевірку на міцність
і герметичність у водяній ванні 10 при температурі 45±5 °С про-
тягом 15—ЗО хв (для скляних) або 10—20 хв (для металевих).
При нагріванні контейнерів у них створюється підвищений тиск,
і вони або вибухають, або виділяють пропелент, помітний за буль-
башками, які піднімаються у воді. Браковані контейнери вийма-
ються з ванни ручним способом.
Деякі лінії виробництва лікарських засобів, що знаходяться
під тиском, обладнані спеціальними детекторами з газовими ана-
лізаторами, які контролюють і фіксують найменшу кількість ви-
ходу пропеленту з контейнерів. Негерметичні контейнери відбра-
ковуються автоматично.
Далі вони конвеєром надходять у сушильний тунель 11 і про-
сушуються після води, а потім проходять контрольне зважування
на автоматичних вагах 12. При зміні маси контейнери відбрако-
вуються автоматично.
Якщо упаковки містять стиснутий газ як пропелент, то їх кон-
тролюють на наявність тиску газу за допомогою манометра. Кон-
тейнери, що не містять газу, відбраковуються автоматично 13.
Після цього вони обладнуються розпилювачами 14, перевірка якос-
ті яких здійснюється на спеціальному автоматичному пристрої.
За допомогою автоматичного орієнтуючого обладнання 15 їх на-
кривають захисними ковпачками. Автомат 16 маркує контей-
нери (серія, термін придатності та інші дані). Після цього вони
надходять на лінію упаковки 17, 18, 19, 20, де їх поміщають
у пенали і додають інструкцію з використання. Потім їх пакують
у транспортну тару і обандеролюють.
23.8. СТАНДАРТИЗАЦІЯ ТА УМОВИ
ЗБЕРІГАННЯ ПРЕПАРАТІВ,
ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ
Випробування лікарських засобів, що знаходяться під
тиском, на заводах проводиться відділом якості відповідно до НТД
на даний препарат. Необхідно відзначити, що якість цієї групи
препаратів залежить від багатьох чинників і вимагає особливої
форми контролю, тому що після закупорки контейнера неможли-
во внести зміни до складу препарату.
Стандартизація лікарських засобів, що знаходяться під тис-
ком, містить у собі декілька видів контролю: органолептичний,
фізико-хімічний, хімічний, мікробіологічний і біологічний конт-
роль (за наявності в складі серцевих глікозидів та ін.).
654
Внутрішній тиск в контейнері повинен відповідати вимогам
окремої статті. Його визначають манометром, клас точності якого
має бути 2,5. Заповнені упаковки перевіряються на міцність і гер-
метичність. Визначення виходу вмісту контейнера X, %, проводять
за формулою:
Х =	100,
тп5
де тї — маса всієї упаковки із вмістом, г;
т4 — маса порожнього контейнера, г;
т5 — маса вмісту, зазначена на етикетці, г.
Значення середньої маси препарату тср, г, в одній дозі обчис-
люють за формулою:
де п — число натискувань, зазначене в окремій статті;
т2 — маса контейнера після перших п’яти натискувань, г;
т3 — маса контейнера після 10—20 натискувань, г.
Межі відхилень середньої маси лікарського засобу в дозі за-
значають в окремій статті.
Якісні та кількісні показники контролюються методами ана-
лізу окремих інґредієнтів лікарського засобу.
Контейнери при їх транспортуванні мають свої специфічні особ-
ливості порівняно з чинними правилами, прийнятими для інших
лікарських форм. Слід дотримувати зазначені на упаковці та в тех-
нічній документації умови зберігання (уникати ударів, впливів
прямих сонячних променів і високої температури).
Лікарські засоби, що знаходяться під тиском, пакують у міцні
дерев’яні ящики, якщо препарат вогненебезпечний, для менш не-
безпечних препаратів допускається транспортна тара з картону.
23.9. НОВІ УПАКОВКИ ДЛЯ ЛІКАРСЬКИХ
ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ
У зв’язку з продовженням дискусії про шкідливий
вплив фторовуглеводневих пропелентів на довкілля і можливу їх
заборону ведуться інтенсивні розробки альтернативних контейне-
рів. Ці роботи спрямовані на створення нешкідливих агентів-ви-
тиснювачів (пропелентів), розробку нових методів розпилення,
удосконалення існуючих конструкцій контейнерів та ін.
655
Зараз визначилося такі чотири напрями:
—	звичайні упаковки з пропелентами, що не містять фтору:
насичені парафінові вуглеводні метанового ряду (пропан, бутан,
ізобутан) і стиснуті гази (азот, нітрогену (І) оксид, карбону діок-
сид та ін.);
—	двокамерні балони, в яких пропелент відокремлений від
продукту і не надходить у навколишнє середовище;
—	контейнер з механічним розпилювачем насосного типу;
—	стискні полімерні та інші балони.
Насичені парафінові вуглеводні порівняно з хладонами ста-
більні у водних середовищах і легші від води, тому їх вигідно
застосовувати для розпилення препаратів на водній основі. Завдя-
ки невеликій густині пропану і бутану для заповнення контейне-
ра потрібно значно менше, ніж хладону. Однак горючість цих зрі-
джених газів не дозволяє їм конкурувати з препаратами на основі
органічних розчинників.
Стиснуті гази відрізняються від зріджених не тільки агрегат-
ним станом, але й властивостями. Тиск стиснутих газів значно
менше залежить від температури. Однак тиск у контейнері в міру
витрачання продуктів зменшується, що може призвести до непов-
ного використання вмісту. Стиснуті гази практично нерозчинні
або відрізняються дуже обмеженою розчинністю. Тому останніми
роками проводяться дослідницькі роботи в сфері підвищення роз-
чинності стиснутих газів.
Кількість стиснутого газу, необхідного для видавлювання вмі-
сту упаковки, незначна. Тому такі упаковки дуже чутливі до ви-
току газу, викликаного або недостатньою герметичністю, або не-
обережним поводженням. Для усунення цієї вади розроблені
контейнери з розгалуженими або перекидними сифонними труб-
ками, що запобігають видачі препарату в перевернутому поло-
женні.
Пропеленти цієї групи не горючі, дешеві, не чинять агресив-
ної дії на металеві й полімерні матеріали.
У галузі створення різних контейнерів більше поширення на-
була нова упаковка, що одержала назву «бар’єрна». Суть її поля-
гає в тому, що продукт відокремлений від пропеленту бар’єром
(рухомою перегородкою), який запобігає контакту між ними. При
цьому різко розширюються можливості упаковки, тому що ви-
ключається хімічна взаємодія між пропелентом і продуктом,
а також надходження пропеленту в атмосферу.
Конструктивно двокамерні упаковки виконуються в різних
варіантах: з поршнем, із вкладишем, із внутрішнім мішечком та ін.
Кількість пропеленту в таких контейнерах незначна. Тому стру-
мінь, що видається з таких контейнерів, недостатньо дисперсний.
Для підвищення дисперсності підбирають малов’язкі рецептури,
656
зменшують прохідні перерізи отворів і каналів клапанів або вво-
дять дуже малу кількість пропеленту безпосередньо в препарат.
Можливою альтернативою контейнера під тиском є тара, осна-
щена мікронасосом (механічним пульверизатором). Пульвериза-
тор у вигляді мініатюрного поршневого насосу, що працює від
натискання пальцем, наґвинчується на горловину балона (найча-
стіше скляного). Тонкодисперсний струмінь у таких випадках
одержують при сполученні високого гідравлічного тиску, що роз-
вивається насосом, із малим прохідним перерізом клапанів (для
цього застосовують лазерні технології).
Вартість таких контейнерів висока і їх застосування еконо-
мічно ефективне не для всіх препаратів. Для розпилення суспен-
зій із високим вмістом твердих речовин, плівкоутворювальних
препаратів, пін та інших високов’язких систем подібні насоси не-
придатні.
Стискні балони виготовляють з еластичних полімерів (поліо-
лефінів, акрилонітрилу, поліестерів, поліуретанових та інших
смол). Принцип їх роботи базується на дії мускульної сили стис-
ку і видавлювання продукту через сопло з малим перерізом. Такі
упаковки є найдешевшими, однак вони вимагають значних зу-
силь для приведення їх у дію і видають грубодисперсні аерозолі.
Усім перерахованим контейнерам притаманна одна загальна
вада — неможливість досягнення достатнього внутрішнього тис-
ку, порівняного з тиском, створюваним звичайними контейнерми
зі зрідженими пропелентами.
ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ ДЛЯ ДІТЕЙ
До лікарських форм для дітей (ЛФД) належать лі-
карські засоби у відповідному віковому дозуванні, що мають ско-
ригований смак, необхідну ефективність дії і зручну для застосу-
вання упаковку.
Виробництво ЛФД у розвинених країнах світу здійснюється
десятками фірм, а їхня номенклатура у фармацевтичній практиці
окремих держав досягає майже сотні найменувань.
Чільне місце з виробництва ЛФД у світі займає Франція
(55 фірм випускають 102 препарати), США, Англія, Німеччина.
У Франції існує спеціальний відділ, що виробляє лікарські препа-
рати для грудних дітей.
Проблема створення спеціальних ЛФД, висунута Всесвітньою
організацією охорони здоров’я (ВООЗ), є актуальною і своєчас-
ною, тому що особливості фізіологічних і біохімічних процесів
організму дитини свідчать про те, що половинна доза ліків, при-
значена дорослому, не може бути адекватною для дитини. Таким
чином, неприпустимо рекомендувати прийом лікарських препа-
ратів чайними ложками або 1/4 таблетки.
Людський зародок містить 94,5 % води, у дитини — 74,7 %,
а в дорослої людини в середньому — 61,5 %. Немовля робить 40—
60 дихальних рухів за хвилину, дорослий — 15—18; пульс у не-
мовляти — 140, у дорослого — 70—80; повний обіг крові в немов-
ляти складає 12 с, а в дорослого — 22 с.
Відмінності в гідратації тканин, частоті дихання, серцебитті
тощо дають підстави припустити і про неоднакове розподілення
в організмі дорослої людини та дитини лікарських речовин, особ-
ливо водорозчинних.
Організм дитини, крім цього, характеризується неповним роз-
витком і навіть відсутністю ряду ферментних систем, що відігра-
ють важливу роль у біотрансформації лікарських речовин, іншим
рівнем їхньої адсорбції, метаболізму й виведення.
658
Діти дуже чутливі до сульфаніламідів, схильні до алергійних
реакцій, судомним станам, погано переносять біль, яскраве світ-
ло, гірке. Біль для дитини — важка нервово-психічна травма, що
зводить до мінімуму фармакотерапевтичний ефект ліків.
До дитячих лікарських засобів, склад і технологія яких роз-
робляються сьогодні, повинні висуватися такі вимоги:
—	лікарська форма для дітей повинна підбиратися з ураху-
ванням віку дитини; більшість ліків має бути для приймання все-
редину;
—	для дітей дошкільного віку повинні розроблятися переваж-
но рідкі форми (сиропи, розчини, суспензії, еліксири, полоскан-
ня, емульсії, розчинні таблетки, гранули для подальшого розчи-
нення, краплі);
—	для дітей шкільного віку, крім зазначених лікарських форм,
мають розроблятися також таблетки, драже, капсули, гранули,
ректальні лікарські форми у відповідних вікових дозуваннях;
—	для дітей до трьох років не слід випускати ліки у вигляді
таблеток чи драже, особливо смачних і яскраво забарвлених, що
мають кондитерський вигляд.
Усі лікарські форми для немовлят і дітей першого року життя
мають випускатися стерильними. Вони повинні мати свої особли-
вості й спеціальні позначки, що відрізняють їх від аналогічних
форм для дорослих за кількістю, формою випуску, забарвленням,
упаковкою та іншими параметрами.
При створенні ЛФД мають використовуватися лише нешкід-
ливі допоміжні речовини, переважно натуральні продукти. їх кіль-
кість повинна забезпечувати необхідний терапевтичний ефект
і стабільність ліків. Для забарвлення лікарських форм слід засто-
совувати нешкідливі барвники, дозволені для медичної практи-
ки. Коригувальні речовини мають надавати лікам приємний смак
і запах і не знижувати їх активності і стабільності. В одній лікар-
ській формі повинна знаходитися як можна менша кількість різ-
них хімічних речовин.
Об’єм рідини, яка містить ліки, в упаковці не повинен бути
занадто великим — досить 2,5—10 мл, тобто кількість препарату,
необхідна для мінімального курсу лікування. Особливу увагу не-
обхідно приділяти створенню ЛФД пролонгованої дії.
Якщо сумісність інґредієнтів незадовільна, створюють так звані
упаковки «змішування», в яких лікарські речовини зберігаються
окремо від розчину коригенту і їх змішують безпосередньо перед
уживанням. Крім цього, існують концентрати порошків і гранул,
до яких перед застосуванням додається вода.
Для дозування лікарських препаратів необхідно використову-
вати спеціальні дозувальні пристрої (ложки-дозатори, мензурки,
крапельниці, піпетки тощо). Упаковка ліків має бути із захисним
пристроєм, що дозволяє відкривати її тільки дорослим.
659
Для розчинів сильнодіючих речовин рекомендують краплі
в упаковці зі спеціальним дозувальним пристроєм.
При розробці таблеток і драже для дітей слід прагнути до їх
найменшого розміру (від 3—4 мм у діаметрі і нижче); таблетки
повинні бути двоопуклої форми.
Необхідно ширше розробляти ректальні лікарські форми для
дітей — супозиторії, мікроклізми, лікарські форми, що знахо-
дяться під тиском, ректіоли, капсули, мазі та ін.
24.1. ОСОБЛИВОСТІ ТЕХНОЛОГІЇ ЛІКАРСЬКИХ
ФОРМ ДЛЯ ДІТЕЙ
За обсягом випуску лікарських препаратів для дітей
найбільше представлені пероральні лікарські форми з поліпше-
ним смаком (сиропи, суспензії, емульсії, краплі, гранули, порош-
ки та брикети для розчинення); не менш значні ректальні лікар-
ські форми (супозиторії, мікроклізми, ректальні мазі й капсули);
а також тверді дозовані лікарські форми: таблетки (у тому числі
кишково-розчинні, жувальні та шипучі), драже, капсули, пастил-
ки, порошки в облатках та інші; приблизно 2—3 % складають
ін’єкційні форми і засоби для зовнішнього застосування (мазі,
креми, пасти, присипки, вушні краплі тощо).
Створення пероральних лікарських форм потребує, порівняно
з іншими більш високого вмісту наповнювачів, коригентів смаку
і запаху, консервантів, стабілізаторів, солюбілізаторів, співроз-
чинників та ін. Тому дитячу лікарську форму, призначену для
приймання всередину, слід розглядати як складну терапевтичну
систему, компоненти якої визначають швидкість і повноту всмок-
тування лікарських речовин, потенціювання і синергізм дії, час
утримання в крові, їхній шлях транспортування до органів-міше-
ней і кліток, а також шлях виведення з організму.
Більш швидка всмоктуваність лікарських речовин у шлунку
і кишечнику в дітей зумовлена більшою проникністю клітинних
мембран, інтенсивним кровообігом, меншим впливом соляної ки-
слоти і ферментів.
Усмоктування ліків у шлунку в дітей відбувається пасивною
дифузією і залежить від кислотності шлункового соку, що міня-
ється в залежності від віку. У дітей до одного місяця рН шлунко-
вого соку становить близько 5,8; у дітей до одного року — 4,5;
у більш старших дітей — 3,0—2,5; у дорослих рН шлункового
вмісту в нормі 1,5—1,8.
Тому зусилля дослідників спрямовані на розробку спеціаль-
них пероральних лікарських форм з приємним смаком і на ство-
рення лікарських форм — замінників ін’єкцій.
660
Дитячі лікарські форми залежно від агрегатного стану
поділяються на три основні групи: рідкі, тверді та газоподібні.
Рідкі лікарські форми становлять 70 % від загальної кількості
ЛФД, що випускаються. Вони забезпечують оптимальну швид-
кість усмоктування лікарського препарату, можливість варіюван-
ня дози, зручність і простоту застосування.
Проте у рідких лікарських формах, призначених для прийман-
ня рег 08, виразніше виявляються смак і запах ліків, що є причи-
ною деяких серйозних ускладнень при лікуванні. Приємний за-
пах, смак і зовнішній вигляд ліків сприятливо впливають на
нервову систему дитини і весь організм у цілому. Створення так
званих «смачних» ліків у педіатрії досягається коригуванням.
Коригування — зміна суміші відчуттів смаку, запаху, дотику,
зовнішнього вигляду — усього, що в комбінації називається сприй-
няттям речовини. Коригування можна здійснювати за декількома
напрямами, найвизнанішим і найперспективнішим є використання
коригувальних речовин.
Коригенти мають надавати лікам приємний смак, запах і ко-
лір; добре змішуватися з ліками, не знижувати їхньої активності,
стабільності й стійкості; бути індиферентними або корисними для
організму речовинами; бути стабільними в певній ділянці рН, стій-
кими до світла та окиснення.
Смак — це складний комплекс відчуттів, зумовлених хі-
мічними, фізико-хімічними властивостями речовини, умовами її
приймання і загальним станом організму. Солодкому смаку ліків
віддають перевагу 73 % дітей, слабосолодкому — 38 % і солодку-
ватому — 31 %.
Найбільш сприятлива температура для прояву смакових від-
чуттів — у межах ЗО—35 °С. Більш холодне і більш гаряче погір-
шує виникнення і сприйняття смакових відчуттів.
Чотири основні групи смаку — кислого, солодкого, солоного
і гіркого — доповнюються впливом температурних і тактильних
рецепторів. Смак виникає як сумарне сприйняття на основі сма-
кових, дотикових, температурних і нюхових відчуттів.
Підвищенням в’язкості можна поліпшити смак, завдяки чому
макромолекули середовища перешкоджають безпосередньому кон-
тактові лікарської речовини зі смаковими рецепторами.
Дотепер часто застосовувалась як коригент ліків сахароза, що
у деяких випадках виступала також як консервант і солюбілізатор.
Однак вона має низький потенціал солодкості, тому додається до
лікарських форм у великих кількостях. Так, для маскування гір-
кого смаку димедролу необхідно взяти сахарози в 50—100 разів
більше відносно самого препарату.
Дослідження показали, що введення великих кількостей са-
харози в деяких випадках призводить до зниження всмоктувано-
661
сті діючих речовин і їх активності, а іноді до збільшення токсич-
ності (нітрофурани). Вона протипоказана при цукровому діабеті,
діатезах та ін.
Залежно від тривалості варіння сиропу на основі сахарози від-
бувається її гідроліз до глюкози і фруктози; остання як нестійка
сполука має напружений фуранозний цикл оксидного кільця, може
розпадатися з утворенням фурфуролу, гумінових речовин та ін-
ших сполук, які надають розчину коричневого відтінку, що зни-
жує стабільність ліків.
Зараз у вітчизняній фармації як коригенти використовуються
також фруктоза, мальтоза, лактоза, інвертний цукор, кислота
лимонна, гліцерин, сахарол (розроблений у ДНЦЛЗ); за рубежем
широко застосовуються дульцин, сахарин, сорбітол, натуральний
і штучний мед, карбоксиметилцелюлоза, манітол, а також штуч-
ні підсолоджувані цикломати (натрієва і кальцієва солі циклогек-
силсульфамінової кислоти), що за індексом солодкості в ЗО разів
перевищують цукор.
Найбільш широкий спектр дії мають різні фруктові сиропи:
вишневий, малиновий, чорної смородини, апельсиновий, сироп ка-
као та багато інших. Для коригування солоного та інтенсивно-солод-
кого смаку до сиропів часто додають різні фруктові есенції, ефірні
масла, цитрусові екстракти, ванілін та ін. Сиропи, слизи, ароматні
речовини вводять до складу маслянистих ліків для маскування не-
приємних відчуттів. До складу ЛФД, крім вищезгаданих кориген-
тів, входять також загусники — натрію альгінат, агар-агар, агаро-
їд, пектини; консерванти — спирт етиловий (від 0,75 до 20 %),
кислота бензойна і натрію бензоат та інші; з числа барвників вико-
ристовують амарант, тартразин, кармін, шафран, індиго, каротин,
пігменти смолистих речовин. Оптимальним кольором ЛФД, на
думку багатьох дослідників, є різні відтінки жовтого і червоного.
Допоміжні речовини, що застосовуються для ЛФД, мають бути
нешкідливими, переважно натуральними продуктами. Кількість
їх, у тому числі й вуглеводів, повинна бути обґрунтованою, опти-
мальною, що і забезпечує необхідний терапевтичний ефект та ста-
більність.
24.2. МЕТОДИ ОЦІНКИ КОРИГУВАЛЬНИХ
РЕЧОВИН
На жаль, наукова теорія смаку і запаху не розвине-
на, що затрудняє створення об’єктивного методу оцінки сили і ха-
рактеру відчуттів.
Деякі дослідники вивчали смакову чутливість на об’єктивних
фізіологічних процесах (наприклад різниця в слиновиділенні на
662
кисле, гірке чи солоне). Запропоновано схему чутливого приладу
«хімічний ніс», сконструйований прилад «аналог язика».
Однак найбільш розповсюдженими є методи органолептич-
ної оцінки визначення числового індексу смаку, що вказує на
кращу маскувальну силу середовища.
Органолептичні методи є суб’єктивними, однак при дегустації
суб’єктивні елементи можуть бути усунуті, якщо дотримуватись
таких умов:
—	добрі знання аналітичних особливостей органів чуттів;
—	створення єдиних умов проведення дегустації;
—	застосування певної техніки дегустації ЛФД залежно від
лікарської форми (суспензій, емульсій, сиропів, гранул, крапель,
еліксирів тощо);
—	точного вживання термінів і висловів результатів оцінки.
При дотриманні цих умов дегустація як органолептичний ана-
ліз стане більш об’єктивною.
Метод визначення граничних концентрацій. Готують 10 зраз-
ків препарату різних концентрацій із співвідношенням кожної до
наступної як 1 : 1,5. Визначають поріг смаку у водному середови-
щі з коригувальними речовинами. Різниця між цими значеннями
порогів смаку характеризує значення маскувальної дії препарату-
коригенту. Чим більша різниця, тим вищий маскувальний потен-
ціал.
Метод визначення числових індексів. Цей метод характеризу-
ється основним смаком речовини. Ступінь основного смаку визна-
чають у балах від 0 до 5. Більш високий числовий індекс указує
на кращу маскувальну силу середовища.
Органолептичний метод оцінки коригентів (запропонований
А. І. Тенцовою). Метод побудований на розмежуванні інтенсивності
сприйняття відчуттів і емоцій при проведенні аналізу. Органоле-
птична оцінка випробовуваного коригенту проводиться групою
людей (20 осіб) за п’ятибальною системою. За отриманими даними
виводять індекс смаку як середнє арифметичне від усіх показань,
розділене на число осіб, що брали участь у випробуванні. Чим біль-
ший числовий індекс, тим вищий маскувальний потенціал кори-
генту. Для надійності і перевірки результатів проводять потім оцін-
ку тих же розчинів, але з іншими значеннями балів.
Подвійна оцінка інтенсивності смаку і сприйманих відчуттів
забезпечує кращий підхід до вибору коригувальних речовин.
Метод оцінки смаку за допомогою літерних та числових інде-
ксів (запропонований І. А. Єгоровим). Для вираження даних ор-
ганолептичної оцінки препарату в більш об’єктивних і порівню-
ваних показниках запропонована так звана «формула смаку». Суть
її полягає в тому, що найважливіші якісні ознаки препарату оці-
нюються літерними та числовими індексами, за допомогою яких
663
складається «смакова картка», що дає можливість записати за-
гальну формулу смаку цих ліків.
Відчуття кислого, солодкого, гіркого та солоного умовно по-
значають такими літерами: К — кислий, О — солодкий, Г — гір-
кий, С — солоний. Але відчуття смаку набагато багатше, ніж
чотири елементарні сприйняття. У комплексному відчутті вони
комбінуються з дотиковими, температурними та нюховими сприй-
няттями. Для доповнення основного смаку слід ввести позначен-
ня присмаку, наприклад «КО» — кисло-солодкий, «ГС» — гірко-
солоний тощо, де перша буква вказує на перевагу одного смаку
над іншим.
Але оцінити складний смак указаних літерних позначень не-
достатньо, тому що смак має багато різних відтінків.
Починаючи від граничних (мінімальних концентрацій), що
викликають смакові відчуття, до доз, які викликають яскраво
виражений смак (наприклад гірко-солоний смак може стати пе-
кучим, солодкий — нудотним і т. д.), уведені цифрові індекси,
які розташовані після основного літерного позначення і характе-
ризують ступінь смаку (табл. 24.1).
Так, наприклад, відтінки смаку — «не гіркий», «не кислий»,
«не солоний» і «не солодкий» позначені індексом 1, що відпові-
дає смаку води очищеної.
Індексом 2 відзначені: слабогіркий, слабокислий, слабосоло-
ний і слабосолодкий смак. Цей відтінок указує на ледь відчутний
смак і відповідає граничній концентрації таких еталонних розчи-
нів: Г2 відповідає 0,0002 %-вому водному розчину хініну гідро-
хлориду, К2 — 0,02 %-вому водному розчину кислоти лимонної,
С2 — 0,1 %-вому водному розчину натрію хлориду, і 02 —
0,38 %-вому розчину сахарози.
Індексом 3 відзначені гіркий, кислий, солоний і солодкий смак,
що відповідає нормальному смакові, до якого звикла людина в по-
всякденному житті. Він добре відчутний, не викликає негатив-
них емоцій, яскраво виражений.
Індексом 4 відзначено сильний смаковий ефект: дуже гіркий,
дуже кислий, дуже солоний, дуже солодкий. Цей смак переви-
щує наші поняття про смак, наприклад, відносно їжі, це пересо-
лений, нудотно-солодкий, пекучий, противний. Такий смак ви-
кликає неприємні відчуття в роті.
У табл. 24.2 наведені результати дослідження таблеток ві-
каліну, гранул амідопірину кальмагіну, сиропу алое із залізом,
5 % -вого розчину калію ацетату, для яких визначені їхні смакові
характеристики, складені відповідні «формули смаку».
При розробці ЛФД, а саме при дослідженні складів і доборі
допоміжних речовин, карта смаку дозволяє більш раціонально
і цілеспрямовано проводити пошуки коригентів.
664
Таблиця 24.1
Смакова характеристика стандартних розчинів
для органолептичного аналізу
№ пор.	Основний смак	Літерне позначен- ня	Відтінки смаку	Цифровий індекс	Речовини, характерні смаку	Концент- рація, %
1	Гіркий	г	Не гіркий	1	Вода очищена	—
			Слабо- гіркий	2	Розчин хініну	0,0002
			Гіркий	3	Те ж	0,0025
			Дуже гіркий	4	— « —	0,015
2	Кислий	к	Не кислий	1	Вода очищена	—
			Слабо- кислий	2	Кислота лимонна	0,02
			Кислий	3	Те ж	0,5
			Дуже КИСЛИЙ	4	— « —	2,0
3	Солоний	с	Не СОЛОНИЙ	1	Вода очищена	—
			Слабо- солоний	2	Натрію хлорид	0,1
			Солоний	3	Те ж	2,0
			Дуже солоний	4	— «—	4,0
4	Солодкий	0	Не солодкий	1	Вода очищена	—
			Слабо- солодкий	2	Сахароза	0,38
			Солодкий	3	Те ж	15,0
			Дуже солодкий	4	— «—	30,0
З 1940 року для пероральних лікарських засобів як основа
застосовується сорбіт. Шестиатомний спирт сорбіт і його розчини
включені до Фармакопеї США. Він економічний, забезпечує ви-
соку стійкість ліків, має приємні смакові відчуття, сприяє пролон-
гуванню дії, повільно всмоктується зі шлунково-кишкового трак-
ту, що вигідно відрізняє його від сахарози.
665
Таблиця 24.2
Смакова характеристика різних видів ЛФД
№ пор.	Наймену- вання	Лікарська форма	Літерні та числові індекси				Формула смаку	Загальний смак
			г	к	с	0		
1	Вікалін	Таблетки	3	-	-	-	гз	Гіркий
2	Алое із залізом	Сироп	2	3	—	3	КЗОЗГ2	Кисло- солодкий, слабо- гіркий
3	Калію ацетат	Розчин	—	2	—	3	ОЗК2	Солодкий слабо- кислий
4	Амідопірин	Гранули	—	2	—	3	ОЗК2	Солодкий слабо- кислий
5	Кальмагін	Гранули	-	-	-	3	03	Солодкий
Різні сполучення сорбіту із сиропами, глюкозою, гліцерином та
іншими речовинами використовуються в технології багатьох лі-
карських форм для дітей: розчинів, сиропів, суспензій, еліксирів,
емульсій,— де сорбіт одночасно виступає основою і коригентом.
24.3. СКЛАД І ТЕХНОЛОГІЯ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ
ДЛЯ ДІТЕЙ
Сиропи є найбільш зручною пероральною лікарською
формою в дитячій практиці. Традиційні сиропи, що застосову-
ються в педіатрії, є концентрованими розчинамии цукру, до яких
додані відповідні лікарські препарати та ароматизатори. Основи
сиропів представлені розчинами сахарози, багатоатомних спиртів
або їх поєднанням. До складу основ може входити етанол (до 10 %)
як розчинник для лікарських речовин та ароматизаторів. Для за-
тримання росту мікроорганізмів до сиропів додають консерванти.
Основні вимоги до сиропів — приємні смакові відчуття та ес-
тетично привабливий зовнішній вигляд. Нижче наводяться склад
і технологія деяких лікарських сиропів, які застосовуються в пе-
діатрії.
Гематиновий сироп. Склад: ціанокоболаміну — 0,041 г, кислоти
аскорбінової — 20,0 г, феруму глюконату — 17,0 г, ароматизатора
і натрію цитрату — достатня кількість, розчину сорбіту — до 1 л.
Приготування: феруму глюконат розчиняють у розчині сорбіту при
666
температурі 70 °С. Потім суміш охолоджують до кімнатної темпера-
тури, після чого до неї додають ціанокоболамін і ароматизатор. Роз-
чин доводять натрію цитратом до рН = 4,0, фільтрують, стандарти-
зують, фасують і упаковують.
Сироп із форуму сульфатом. Склад: феруму сульфату —
135,0 г, кислоти лимонної — 12,0 г, розчину сорбіту — 350,0 мл,
гліцерину — 50,0 мл, натрію бензоату — 1,0 г, ароматизатора —
достатня кількість, води — до 1 л.
Приготування: феруму сульфат і натрію бензоат розчиняють
у 400 мл води і змішують із розчином сорбіту, гліцерином і кис-
лотою лимонною, розчиненою в 50,0 мл води. До отриманого роз-
чину додають ароматизатор і воду до 1000 мл.
Сироп із піперазину адипінатом. Склад: піперазину адипіна-
ту — 5,0 г, кислоти лимонної — 2,0 г, цукрового сиропу — 72,9 г,
натрію бензоату — 0,1 г, води — 20 мл. Це прозора рідина слабо-
жовтого кольору, кисло-солодкого смаку, без запаху. Застосову-
ють при ентеробіозі у дітей.
Еліксири — підсолоджені та ароматизовані водно-спиртові
розчини, що містять багатоатомні спирти та активні інґредієнти.
Найбільш придатною концентрацією сахарози або сорбіту в елік-
сирах є 40 % -ва. Як розчинник до їх складу може входити спирт
етиловий 20—ЗО %-вий (більш висока концентрація знижує роз-
чинність сорбіту), а як солюбілізатор (для малорозчинних актив-
них інґредієнтів і ароматизаторів) застосовують твін-80 (за раху-
нок зменшення кількості спирту).
Фенобарбіталовий еліксир. Склад: фенобарбіталу — 4,0 г,
масла апельсинового — 0,25 мл, розчину амаранту — 10,0 мл,
спирту етилового — 200,0 мл, гліцерину — 100,0 мл, цукрового
сиропу — 600,0 мл, води — до 1 л. Приготування: фенобарбітал
розчиняють у спирті, додають гліцерин, масло апельсинове, цук-
ровий сироп і розчин амаранту. Все перемішують і додають воду,
розчин фільтрують.
Суспензії — препарати, в яких тонко здрібнена речовина дис-
пергована у рідкому підсолодженому носії. Як загусники застосо-
вуються: сахароза, сорбіт, натрій КМЦ, пектини. Так, введення
5—10 %-вого сорбіту запобігає тенденції коагулювання або фло-
кулювання суспензії з алюмінію і магнію гідрооксидами (антацид-
ні засоби) при зберіганні, навіть після заморожування і відтаю-
вання. Уведення ПАР від 0,1 до 0,5 % (твін-80, полісорбат-80)
дозволяє прискорити час змочування дисперсної фази.
Полоскання — це рідкі оральні препарати для ротової порож-
нини, що містять в’язкі, антисептичні чи бактерицидні речовини.
Використані інґредієнти створюють пом’якшувальне відчуття
в роті і частковий охолоджувальний ефект. У полоскання вклю-
чають, як правило, ПАР, ефірні масла та ароматичні речовини.
667
Наприклад, склад для полоскання', цетилпіридинію хлориду —
1,0 г, кислоти лимонної — 1,0 г, олії м’ятної — 0,75 мл, олії
евкаліптової — 0,25 мл, олії гвоздики — 0,5 мл, твіну-60 (або
іншого) — 3,0 г, спирту етилового — 100 мл, натрію сахаринату —
0,4 г, барвника — достатня кількість, розчину сорбіту — 200,0 мл,
води — до 1000 мл.
Приготування: у воді розчиняють цетилпіридинію хлорид,
кислоту лимонну, натрію сахаринат. До твіну-60 додають олії,
повільно доливають спирт і перемішують. Отримані розчини змі-
шують, додають цукровий сироп (розчин сорбіту), барвник і воду.
Ін’єкційні та інгаляційні лікарські форми розробляються за-
лежно від віку в декількох дозах з необхідною концентрацією
діючих речовин. Інгаляційні ліки у вигляді аерозолів рекоменду-
ються до застосування тільки дітям старше п’яти років.
Краплі для очей, вуха і носа мають містити оптимальну кон-
центрацію діючих речовин і не мати подразнювальної дії. Вони
повинні забезпечувати надійний пролонгуючий ефект і мати при-
ємний запах.
Ректальні лікарські форми для дітей розробляються у вигляді
супозиторіїв, ректальних м’яких желатинових капсул, мікроклізм,
ректальних мазей, пінних аерозолів, які дозуються відповідно до
віку.
Гранули є розповсюдженою лікарською формою. У них легше
збалансувати необхідні у фізіологічному відношенні лікарські ре-
човини. Гранули мають ряд переваг на відміну від суспензій, емуль-
сій і сиропів:
—	не містять води та органічних розчинників, що сповільнює
проходження в них фізико-хімічних і мікробіологічних процесів;
—	попереднє розчинення їх перед вживанням виключає вве-
дення допоміжних речовин, що спрощує технологію і економить
матеріали;
—	можливість використання одноразової упаковки знижує
трудозатрати при зберіганні і транпортуванні, мають захист від
самовільно розкриття дітьми;
—	виключається необхідність комплектувати упаковки з лікар-
ським засобом дозувальним пристроєм, доза регулюється кількістю
пакетиків на одноразове приймання.
Гранули зручні для екстемпорального приготування сиропів,
суспензій, гелів.
Гранули етазол-натрію для дітей — рожевого кольору зі
специфічним запахом; випускаються у флаконах по 60,0 г, 120,0 г
або 240,0 г. Склад: етазол-натрію — 0,2 г, цукру — 5,745 г, рубе-
розуму — 0,01 г, натрію хлориду — 0,03 г, малинової есенції —
0,015 мл.
668
Приготування: суміш діючих речовин і наповнювачів зволо-
жують забарвленим цукровим сиропом, що містить малинову есен-
цію, вологу масу гранулюють у грануляторі через сито з отворами
З мм і сушать при 40 °С в сушильній шафі, потім знову гранулю-
ють через це ж сито і фасують.
Гранули застосовують при пневмонії, дизентерії, пієлітах, ци-
ститах'як внутрішній засіб, попередньо розчинивши вміст банки
у свіжоперевареній воді (ЗО—40 °С). Рівень води доводять до по-
значки 100 мл.
Зберігають у добре закупореній тарі, у захищеному від світла
місці.
З метою стандартизації лікарських форм для дітей проводять
органолептичну, фізико-хімічну, хімічну, біологічну (при вмісті
серцевих глюкозидів) і мікробіологічну оцінку.
На всі лікарські речовини і вуглеводи — складові ЛФД обо-
в’язково розробляються методи якісного та кількісного визна-
чення, а на допоміжні речовини — в основному методи якісного
аналізу.
Упаковка для ЛФД повинна мати естетичний вигляд. У пра-
вому верхньому куті на упаковці ставлять позначку — асимет-
ричну п’ятипелюсткову квітку і напис під нею «Для дітей».
Вітчизняна фармацевтична промисловість відстає від закор-
донних країн за випуском дитячих лікарських засобів і віддає
перевагу ЛФД у вигляді гранул і таблеток. Основна маса ЛФД за
кордоном випускається у вигляді сиропів, еліксирів, мікстур, су-
позиторіїв, крапель, суспензій і рідше у вигляді гранул і табле-
ток. За останні два десятиліття Державним науковим центром
лікарських засобів (Харків) створено близько 50 нових лікарських
препаратів для застосування в педіатрії.
В Україні діє Галузева комплексна програма робіт «Дитячі
лікарські форми», в яку включені дослідження зі створення ЛФД,
що містять антибіотики, сульфаніламіди, антисептики, рослинні
антивірусні засоби, простудні, протикашлеві та інші препарати
(25 найменувань).
Доцільно б розробити для дітей аміназин, натрію оксибути-
рат, фенобарбітал, метронідозол, трихомоноцид, лантозид у ви-
гляді сиропів, драже, таблеток; бутадіон, промедол, преднізолон
у формі супозиторіїв; фурагін — у формі капсул; вікалін, або-
мін — у вигляді суспензії та ін.
25.1.	ОСНОВНІ ПОНЯТТЯ
ПРО ТАРУ Й УПАКОВКУ
Проблема упаковки готових лікарських засобів ви-
магає постійної уваги, тому що великі матеріальні витрати на
упаковку, нераціональний її вибір призводить до зниження якос-
ті і значних утрат сировини, матеріалів, лікарських засобів. Тому
тара й упаковка у фармації відіграють особливу роль, забезпечую-
чи не тільки можливість зручного застосування ліків, але і збере-
ження їхніх властивостей у процесі зберігання.
Дотепер багато працівників сфери виробництва і споживання
не уявляють чіткої різниці між тарою й упаковкою.
Упаковка — комплекс способів і заходів, які призначені для
захисту препарату від впливу навколишнього середовища, ушко-
дження, утрат, і полегшують процес обігу.
Тара є елементом упаковки, являє собою виріб, призначений
для розміщення продукції.
Упаковка об’єднує тару, ліки, закупорювальні і допоміжні еле-
менти, що визначають споживчі властивості товару. Порожній
флакон — тара, а флакон із лікарським препаратом, пробкою,
етикеткою й іншими допоміжними засобами — упаковка.
У виробництві готових лікарських засобів упаковка класифі-
кується за видами.
Первинна упаковка — індивідуальна або споживча упаковка, в
якій є безпосередній контакт лікарського засобу з матеріалом упа-
ковки. Вона призначена для створення необхідних умов, що забез-
печують тривалу цілісність поміщеної в ній лікарської форми.
Вторинна упаковка — упаковка, яка призначена для захисту
первинних упаковок (їхньої цілісності) і для більш повних інфор-
мативних відомостей. Наприклад, останнім часом на вторинних
упаковках друкується текст про застосування ліків. Вторинна
упаковка забезпечує найбільш простий та зручний облік і конт-
роль продукції. Як вторинну упаковку використовують картонні
пачки і коробки, куди містяться в первинній комірково-контур-
670
ній упаковці таблетки, драже, капсули, флакони й ампули з рід-
кими і порошкоподібними лікарськими засобами, металеві й скляні
трубки з таблетками, туби з мазями, пакетики з порошкоподібни-
ми лікарськими засобами.
У ряді випадків вторинна упаковка створює додаткову герме-
тизацію і захист первинних упаковок від впливу зовнішніх чин-
ників. Вторинні упаковки також належать до споживчих.
Групова упаковка (або блочна) — це група первинних або вто-
ринних упаковок і формується в машинах або автоматах при
пакуванні продукції в термоусадкову плівку, папір, картонні ко-
робки.
Транспортна упаковка — упакування в транспортну тару,
в якій продукція доставляється до місць розподілення і реаліза-
ції. Вона має бути єдиною для кожної серії ЛЗ.
Не менш важливим визнають забезпечення необхідних спо-
живчих властивостей упаковки: вона має бути зручною для пере-
сування, містити інформацію про зберігання й приймання засобу,
контроль першого відкриття упаковки, стерильність і привабли-
вий зовнішній вигляд.
Тара залежно від функціонального призначення
поділяється на споживчу й транспортну.
Споживча тара — це тара для розфасовки продукції та по-
дальшого надходження до споживача: банки, пляшки, флакони,
аерозольні балони, трубки, ампули, капсули, туби, пакети, пач-
ки, коробки, пробірки, тюбики та ін.
Транспортна тара — це тара, що утворює самостійну транс-
портну одиницю, в якій здійснюється транспортування продук-
ції: ящики, бочки, каністри, барабани, балони, мішки, лотки,
бідони, кошики та ін.
У свою чергу споживча тара класифікується:
—	на первинну тару, що має безпосередній контакт із продук-
том;
—	вторинну тару, в якій вкладають первинну упаковку для її
захисту, зручності користування, нанесення більш повної інфор-
мації про товар.
Вибір виду і матеріалу первинної упаковки визначається голов-
ним чином властивостями лікарських речовин і конструктивних
особливостей самої упаковки з урахуванням її економічності. При
цьому одним із головних критеріїв оцінки економічності є мате-
ріал упаковки, що має не тільки витримувати механічні, термічні
та інші навантаження в процесі виробництва, але й не змінювати
при цьому своїх властивостей (кольору, форми, індиферентності,
стерильності тощо) протягом терміну зберігання лікарського пре-
парату й забезпечувати необхідні функціональні властивості па-
кувальної форми. Спосіб упаковки має бути максимально високо-
671
продуктивним і механізованим, щоб частково або повністю ви-
ключити ризик забруднення мікроорганізмами, частинками або
продуктами міграції з упаковки.
До матеріалу тари висувають особливі вимоги: газо- і пароне-
проникність, хімічна індиферентність до лікарських препаратів,
стійкість до температурних впливів, світлонепроникність, бар’єр-
на стійкість до мікроорганізмів, забезпечення максимального тер-
міну придатності та ін.
25.2.	ВИДИ СПОЖИВЧОЇ ТАРИ ДЛЯ РІЗНИХ
ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ
25.2.1.	ТВЕРДІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Таблетки, драже, гранули, капсули упаковують
у контурну тару, банки зі скломаси з ґвинтовою шийкою, банки
зі скломаси або дроту з трикутним вінцем, конвалюти, пробірки
зі скляного дроту. Як закупорювальні засоби для згаданої тари
використовуються наґвинчувальні пластмасові кришки, захватна
кришка з накатуваною нарізкою, пластмасові натягувальні криш-
ки з ущільнювальним елементом, алюмінієві ковпачки з ґумовою
пробкою, пластмасові пробки з ущільнювальним елементом, ме-
талеві наґвинчувальні кришки.
Маріупольським заводом технологічного обладнання випус-
кається автомат моделі 557 для пакування таблеток в однобічну
комірково-контурну упаковку з полімерної плівки та фольги.
Автомати для одержання таких упаковок поділяються:
1)	за способом подачі плівки:
—	на безперервні;
—	циклічні;
2)	за способом формування:
—	на вакуумні;
—	пневмовакуумні;
—	з попереднім механічним витягуванням.
Приклад первинної упаковки при безперервному формуванні
наведений на рис. 25.1. Процес здійснюється таким чином. Плів-
ка безперервно змотується з рулону, закріпленого в бобіноутри-
мувачі 1, і надходить на обертовий барабан 2 для вакуумного
формування, де спочатку розігрівається інфрачервоними випро-
мінювачами або електричними нагрівниками 3 до пластичного
стану, а потім за допомогою вакууму присмоктується до барабана,
копіюючи його комірки і приймаючи відповідну форму. Далі плів-
ка з відформованими комірками надходить на позицію заванта-
ження комірок, де вони заповнюються виробами з живильника 4.
672
7
Рис. 25.1. Схема автомата безперервного формування
8
Після завантаження здійснюється контроль заповнення комірок.
У разі виявлення незаповненої комірки упаковка вибраковується
на виході з автомата. Потім плівка зверху покривається алюміні-
євою фольгою або папером. За допомогою двох барабанів термо-
склеювання — холодного 5 (приводного) і гарячого 6 (вільно обер-
тового) — плівка склеюється з фольгою, що змотується з рулону 7.
Описана частина автомата працює при безперервній і рівномірній
подачі плівки. Наступні вузли автомата працюють при періодич-
ній циклічній подачі стрічки, яка через петлеутворюючий ролик
надходить у вирубний штамп 8. При робочому ході вирубного штам-
па стрічка зупиняється, і на ділянці між склеювальними бараба-
нами і штампом утворюється петля, яка при холостому ході шта-
мпа вибирається. Готові упаковки по лотку виходять з автомата,
а відхід стрічки змотується в рулон 9. У процесі маркування на
упаковку наноситься номер серії і термін придатності препарату.
Пакування таблеток у мікропачки проводять на автоматах
УТ-12-1018-2226, УТ-9-10Ц-238, що призначені для загортання
таблеток у паперовий хрестоподібний вкладиш і упаковку їх у пе-
нал-конвалюту. Автомат розрахований на пакування таблеток діа-
метром 12 мм і 9 мм по 10 штук. Його продуктивність 3,6—6 тис.
упаковок за годину.
Автомат 511Р-К групової укладки упаковок типу «сервок»
у пенали призначений для механізації процесів групової укладки
упаковок із таблетками в картонні пенали по 2, 3, 4, і 5 шт.
і закриття клапанів із нанесенням серії і термінів придатності.
Продуктивність цієї машини від 900 до 3600 пеналів за годину.
Таблетки упаковують також у скляні флакони за допомогою
автомата АФТ-500 (рис. 25.2.). Автомат складається з таких основ-
них вузлів: корпусу, завантажувального бункера, накопичувана 1,
лічильного блока 2, блока лотків 3, транспортера 4, подавального
і накопичувального столів 5.
Таблетки завантажують у бункер. З бункера через вікно з ре-
гульованою заслінкою таблетки подають у накопичувач, а з нього
673
Рис. 25.2. Принципова схема автома-
та для фасування таблеток у скляні
флаконії (модель АФТ-500)
Рис. 25.3. Дозатор для порошку з фі-
гурними перегородками:
а — загальний вид дозатора; б — перший
поворот для засипання проміжної камери;
в — другий поворот для засипання дозу-
вальної камери; г — третій поворот для ви-
дачі дози порошку; 1 — пробка з перегород-
ками; 2 — герметнзаційна кришка
в блок лотків. Таблетки з лотків
відбираються зубчастими диска-
ми 6 лічильного механізму, що
одержує сигнали від безконтакт-
ного датчика 7, який взаємодіє
з лічильним диском 8.
Програма фасовки (кількість
таблеток, що фасуються в один
флакон) установлюється на пуль-
ті лічильника. Після відліку за-
даної кількості таблеток лічиль-
ник посилає сигнал в електрич-
ну схему автомата, за командою
якої скидають електромагніти 9,
що змінюють положення напря-
мних прапорців 10, і таблетки
без зупинки лічильного механіз-
му починають наповняти через
лійки 11 флакони 12 другого
ряду. Після заповнення другого
ряду флаконів вони заміняються,
і операція відліку повторюється.
Наявність таблеток перед зубчас-
тими дисками 6 у кожному лотку
контролюють фотоелементи 13.
Для подачі порожніх флаконів на
транспортер служать подавальні
і накопичувальні столи.
Порошки, гранули, збори. Ці
лікарські форми випускаються
в банках із скломаси, пластма-
сових банках (дитячі присипки),
а також у пакетах із полімерних
матеріалів. Для цих форм засто-
совують вищеописані моделі ав-
томатів.
Іноземні фірми випускають
різні дозувальні пристрої для по-
рошкоподібних і кристалічних
препаратів. На рис. 25.3 на-
ведений дозатор для порошку
з фігурними перегородками, що
складається з пробки, вставленої
в горловину ємкості, яка містить
препарат у вигляді порошку,
674
і кришки з вікном для випускання дози продукту з ємкості, що
може закриватися додатково шторкою .
Принцип роботи дозатора видно з рисунків, на яких наведено
послідовність процесу дозування.
Капсули. Здебільшого капсули пакують у комірково-контурну
упаковку за допомогою автомата моделі 573. Це автомат змішано-
го типу і виконує безперервне формування плівки, завантаження
її капсулами, запечатування, маркування і вирубку готових упа-
ковок.
З бобіни, установленій в бобіноутримувачі, плівка ПВХ над-
ходить на барабан формування, де розігрівається до пластичного
стану і формується. Відформована плівка надходить на стіл, де
заповнюється капсулами, що надходять із живильника по труб-
ках у барабан, який перевантажує їх в комірки плівки. Оператор
контролює заповнення комірок капсулами. Потім плівка перехо-
дить на валки термосклейки, де склеюється з фольгою; склеєне
полотно циклічно подається в прес для нанесення серії й терміну
придатності лікарського засобу і далі в прес для вирубки готових
упаковок. Готові упаковки укладаються у приймальну тару.
Зараз на фармацевтичних підприємствах працює ряд автома-
тів для упаковки капсул, драже, таблеток у полімерну плівку та
фольгу.
Капсули пакують також у банки зі скломаси, пластмаси.
25.2.2.	РІДКІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Рідкі лікарські препарати. До них належать настой-
ки, екстракти, фармацевтичні розчини.
Рідкі лікарські препарати випускаються у флаконах із скло-
маси з ґвинтовою шийкою, скляних банках і бутлях для харчо-
вих рідин, у флакон-крапельницях.
Для розливання і дозування рідин у скляні флакони застосову-
ються різні способи, вибір яких залежить від заданих умов прове-
дення процесу дозування і наповнення та від властивостей рідини.
Існують автомати для розливання рідин із дозаторами. Рідкі
галенові препарати з невеликим коефіцієнтом в’язкості можна
дозувати і за об’ємом, і за рівнем. Розливно-дозувальні машини
класифікують на роторні й лінійні. Більшість сучасних машин
для розливання рідин, незалежно від принципу дії, належать до
машин роторного типу і складаються з таких вузлів: станини
з розташованими на ній пристроями; обертового бака для прий-
мання рідини з розливними приладами або дозувальними апа-
ратами і поплавковою системою, яка підтримує при розливанні
постійний рівень рідини в баку; розподільного і подавального ме-
ханізмів, що забезпечують рівномірну й синхронну подачу тари
675
Рис. 25.4. Схема роботи дозатора авто-
мата (модель 3061):
1 — видатковий бак, 2 — штуцер подачі
стиснутого повітря; 3 — дозувальний циліндр;
4 — плаваючий поршень; 5 — золотниковий
перемикач; 6 — штуцер дозатора, 7 — насос;
8 — переливна труба; 9 — клапан
під розлив і видалення її після
наповнення; обертового столу з
піднімальними столиками. Під-
німальні столики розташовані
на одній осі з дозаторами і слу-
жать для опускання і підйому
тари при розливі.
У вітчизняній хіміко-фар-
мацевтичній промисловості ви-
користовують декілька типів
машин: універсальну фасуваль-
ну машину УФМ для рідких
і в’язких лікарських препара-
тів, машину моделі Ц2176 для
розфасовування рідких препа-
ратів, автомат моделі 3061 для
розфасовування великих доз
рідких і в’язких препаратів.
Наприклад, для розливання рі-
дин у флакони служить автомат
моделі 3061 — автомат із дозу-
вальним циліндром з вільним безштоковим поршнем. Схема ро-
боти дозатора наведена на рис. 25.4.
Для рідких і в’язких лікарських препаратів у фармацевтичній
промисловості випускаються упаковки, оснащені дозувальними при-
строями. Метод краплинного дозування застосовується для доз, ве-
личина яких не перевищує 1 мл,
Рис. 25.5. Крапельниця з центральним
краплеутворенням ЛНПО «Прогрес»:
І — краплеутворювальна трубка; 2 — отвір
для витікання рідини; 3 — повітряний канал
а для великих доз використову-
ється принцип об’ємного дозу-
вання, що особливо важливо при
застосуванні сильнодіючих сер-
цевих препаратів, очних кра-
пель, крапель для носа, вух та
інших побічних засобів.
Відомо, що витікання ріди-
ни із посудини можливе при за-
міщенні її повітрям. Крапельни-
ця повинна мати два отвори
і витримуватись умова необхід-
ної різниці гідростатичного тис-
ку у флаконі між отворами ви-
тікання і надходження повітря.
Найбільш сприятлива швидкість
капання не повинна перевищу-
676
вати двох крапель за секунду. Крапельниця з центральним крапле-
утворенням зображена на рис. 25.5.
Вона виготовлена у вигляді циліндричного корпусу з флан-
цем; повітряний канал розташований у згині на внутрішній стін-
ці корпусу уздовж його утворюючого циліндра і обмежений його
висотою, а рідинний канал знаходиться у трубці, що відходить
від центру фланця назовні. Така конструкція пробки-крапельни-
ці забезпечує їй низку переваг — наявність певної поверхні крап-
леутворення на торці рідинної трубки і вертикальне положення
фланця при відкапуванні дозволяє досягти високої точності дозу-
вання.
Існують крапельниці з примусовим краплеутворенням. їх ви-
готовляє німецька фірма «8іе11а», науково-виробниче об’єднання
«Прогрес» (Санкт-Петербург) та ін. Вона наведена на рис. 25.6.
Кришка-крапельниця виконана з еластичного матеріалу, а її кор-
пус легко здавлюється пальцями. При користуванні обрізають
кінець носика і стискуванням роблять відкапування. Комбіновані
крапельниці можуть застосовувати для очних крапель, флаконів
з рідкими лікарськими засобами.
Рис. 25.6. Крапельниця для примусово-
го краплеутворення ЛНПО «Прогрес»:
1 — еластичний балон крапельниці; 2 — гер-
метизаційний фланець; 3 — обрізний кінчик
для розкриття; 4 — ковпачок для закриття
розкритого кінця
Рис. 25.7. Поршневий дозатор для об’єм-
ного дозування:
1 — пробка з отвором для поршня; 2 — висув-
ний поршень-дозатор; 3 — насадка з випуск-
ним отвором; 4 — герметизаційна кришка
При великій дозі доцільно застосовувати об’ємні дозувальні
засоби, що зазвичай додаються до упаковки, а саме: дозувальні
ложечки, мензурки і різні автоматичні дозувальні пристрої.
На рис. 25.7 зображений найбільш зручний дозатор. Він скла-
дається з кришки, пробки і рухомого поршня зі шкалою. Кришку
відкручують із шийки посудини, за фланець висувають поршень
677
на необхідну висоту, потім перевертають пляшку на 180° і повер-
тають поршень у вихідне положення. Під дією наднормального
тиску із посудини через поршень видається доза рідини, рівна за
об’ємом частині поршня, що вводять усередину посудини. Після
видачі дози посудину повертають у початкове положення і герме-
тизують її наґвинчуванням кришки на шийку посудини. Цей за-
твор-дозатор служить як закупорювальний засіб, де об’єм дози
постійний незалежно від в’язкості дозованої рідини. Саме цей
дозатор позбавлений всіляких вад.
У вітчизняній хіміко-фармацевтичній промисловості при па-
куванні готових лікарських препаратів використовують здебіль-
шого пластмасові закупорювальні засоби, виготовлені відповідно
до галузевих стандартів і технічних умов. Цими нормативними
документами передбачений випуск: кришок ґвинтових для ши-
йок склотари з нарізкою; кришок, наґвинчуваних на шийку фла-
кона з нарізкою розміром 16x13 мм, із фіксацією на її буртики
кришок, наґвинчуваних на шийку з нарізкою розміром 18x3 мм
і отвором для дозувального пристрою.
Існують кришки, які натягаються на шийку флакона без ущіль-
нювального і з ущільнювальним елементом (рис. 25.8); проб-
ки з дном і ущільнювальним фланцем, пробки з ущільнювальним
фланцем для склотари. До наведених вище кришок і пробок виго-
товляються рівні прокладки, із виступами і з ущільнювальним
елементом.
Рис. 25.8. Закупорка натягувальною кришкою:
а — з ущільнювальним елементом; б — без ущільнювального елемента;
1 — флакон; 2 — иатягувальна кришка без ущільнювального елемента;
З — натягувальиа кришка з ущільнювальним елементом
Крім пластмасових закупорювальних засобів, застосовуються
чотири типи алюмінієвих ковпачків типу К-4, які закатуються на
нарізній шийці склотари.
Для поліпшення закупорювальних засобів передбачається ство-
рення нових конструкцій, використання нових матеріалів і удо-
сконалення технології виготовлення і закупорювання.
Так, відома пробка, за допомогою якої забезпечується конт-
роль першого розкриття (рис. 25.9). Ця пробка з поліетилену для
закупорювання пляшок має два циліндри з загальним денцем.
678
з контролем першого
Рис. 25.9. Пробка
розкриття:
1 — виступ для утримання пробки; 2 —коніч-
на гофрована частина, що відгинається; 3 —
надрізи для полегшення розкриття
Зовнішній циліндр із внут-
рішнього боку має виступ, а ци-
ліндр, розташований нижче за
нього, має наскрізну перфора-
цію для відокремлення части-
ни, що відривається, за допо-
могою якої забезпечується
контроль першого розкриття.
Лікарські засоби для па-
рентерального застосування
і очні лікарські форми. Для
їх упаковки використовується
різноманітна первинна тара
(скляна і полімерна) і заку-
порювальні засоби (пробки
ґумові з натурального і синтетичного каучуку, алюмінієві ков-
пачки).
Асортимент скляної й полімерної тари для ін’єкційних лі-
карських засобів:
—	флакони з дроту для інсуліну і загального призначення
місткістю 5, 10, 15, 20, ЗО мл;
—	пляшки скляні для крові, трансфузійних і інфузійних пре-
паратів з ґвинтовою шийкою місткістю 50, 100, 250, 450, 500,
1000, 2000 мл і гладкою — 50, 100, 250, 500 мл;
—	ампули скляні шести типів місткістю 1, 2, 3, 5, 10, 20, ЗО,
50 мл:
—	банки полімерні БПм;
—	банки полімерні з широкими шийками БПм;
—	тюбик-ампули місткістю 0,5, 1, 2 мл;
— гнучкі (м’які) контейнери місткістю 250, 500, 1000 мл.
Очні лікарські засоби виготовляють:
—	в скляних флаконах;
—	флакон-крапельницях;
—	тюбик-крапельницях.
Для герметизації посудин застосовують запаювання за допо-
могою газових пальників (для скляних ампул), термозварювання
(для полімерних ампул, шприц-ампул, гнучких контейнерів)
і закупорювальні матеріали (ґумові пробки і алюмінієві ковпач-
ки) для флаконів.
Асортимент закупорювальних засобів:
—	пробки ґумові фасонні для флаконів інсуліну та загального
призначення;
—	пробки ґумові фасонні для закупорки препаратів крові,
трансфузійних та інфузійних препаратів;
—	кришки алюмінієві, що закатуються або наґвинчуються.
679
Скляну тару виготовляють на скляних заводах згідно з норма-
тивно-технічною документацією. Флакони, ампули та інша скля-
на тара, одержані зі скляних заводів, підлягають обов’язковому
промиванню, висушуванню й стерилізації перед їх заповненням
лікарськими речовинами. У підготовці склотари застосовуються
різні способи миття, але найчастіше: для ампул — шприцевий та
вакуумний, для флаконів — струминний, ультразвуковий і паро-
конденсаційний. Для цього на вітчизняних підприємствах вико-
ристовують установки 388Р-К і 574Р-К для миття і висушування
скляної тари. Для підготовки флаконів зараз також використо-
вують імпортні лінії: фірм «КОТА», «Вігипск» та ін. Схема уста-
Рис. 25.10. Схема установки для миття і висушу-
вання флаконів пароконденсаційний методом (мо-
дель 574Р-К)
новки 574Р-К наведе-
на на рис. 25.10.
Методи та устатку-
вання для підготовки
скляних ампул і заку-
порювальних засобів
описані в главі «Лі-
карські засоби для па-
рентерального застосу-
вання».
Останні десятиліт-
тя характеризуються
створенням пластма-
сових упаковок для
зберігання стериль-
них лікарських форм.
Пластмасами нази-
вають матеріали на ос-
нові природних або си-
нтетичних полімерів,
що містять також на-
повнювачі, каталізато-
ри, пластифікатори, стабілізатори й інші компоненти, здатні на-
бувати задану форму при нагріванні під тиском і стало зберігати
її після охолодження.
Зацікавленість полімерними матеріалами пояснюється тим, що
вони мають таке сполучення цінних властивостей, якого не має
жодний з інших матеріалів. Так, у порівнянні зі склом полімерні
матеріали виявляють меншу ламкість або зовсім позбавлені її при
задовільній механічній міцності, жорсткості і поверхневій твер-
дості. Багато пластмас інертні, нейтральні й у той же час їм влас-
тива стійкість до дії лугів, кислот, багатьох окисників і віднов-
ників. Вони досить легко переробляються у вироби складної
680
конфігурації, а еластичність деяких полімерів дозволяє створю-
вати з них принципово нові конструкції тари й упаковок.
Відмінною рисою таких видів упаковок є те, що стерильна лі-
карська форма поміщається в них автоматично на стадії заповнення
й відразу герметизується термічним зварюванням. Це дозволяє
створити умови такої технологічної чистоти, яка забезпечує надій-
ний захист як самої упаковки, так і стерильного лікарського пре-
парату від мікробної контамінації і відповідає сучасним вимогам
належної виробничої практики (НВП).
Першими матеріалами, дозволеними до медичного застосуван-
ня, були поліетилени високого та низького тиску. Зараз асорти-
мент значно розширився за рахунок успішного застосування по-
лівінілхлориду, політетрафторетилену, полікарбонатів, поліестерів
та ін. Перспективним матеріалом для виробів одноразового кори-
стування є також кополімер етилену з вінілацетатом.
Полістирол і його кополімери знаходять застосування у фар-
мації при виготовленні низки виробів і пакувальних матеріалів для
деяких лікарських препаратів. Використання цього класу матері-
алів довгий час стримувалося внаслідок високого вмісту мономе-
ра стиролу в полімері. Однак останніми роками було розроблено
і вивчено декілька нових марок полістиролу і кополімерів стиролу,
придатних для виготовлення крапельниць, трансфузійних голок
у системах переливання крові, шприців одноразового вжитку.
Серед перерахованих виробів медичного призначення для фар-
мацевтичного виробництва й офтальмології велику зацікавленість
викликають різні контейнери з пластичних мас. Вони можуть
вироблятися з одного або декількох полімерів, що не містять шкі-
дливих для організму речовин, які можуть екстрагуватися в помі-
щені в них рідини або виявляти токсичну дію. Так, шприц-ампу-
ла — це поліетиленовий контейнер місткістю 1,0 (0,15) мл для
упаковки, стерильного зберігання, транспортування і застосуван-
ня водних розчинів ліків для ін’єкцій. Вона складається з корпусу,
що герметизується в асептичних умовах після заповнення стери-
льним розчином, ін’єкційної голки і захисного ковпачка. Корпус
полімерної ампули виготовляється з поліетилену високого тиску,
який не містить стабілізаторів і барвників. Захисний ковпачок ви-
робляють із нестабілізованого поліетилену низького тиску.
Переробка полімерного матеріалу є однією з основних стадій
технологічного процесу виготовлення стерильного лікарського
препарату в полімерній упаковці. Технологічний процес включає
такі стадії:
—	підготовку матеріалу до переробки;
—	формування деталей і їх обробка (стерилізація);
—	складання деталей у вузли або вироби;
—	наповнення й закупорка ємкостей;
—	стерилізацію готових упаковок із розчинами.
681
Серед методів переробки полімерних матеріалів і виготовлен-
ня з них упаковок слід виділити екструзійні процеси, що здійс-
нюються шляхом екструзійно-видувного формування порожнис-
тих виробів за допомогою видувних агрегатів, в яких відбувається
багатогніздове формування ємкостей з однієї екструзійної загото-
вки з оформленням ґвинтових шийок і заправних ємкостей для
наповнення шприц-ампул або тюбик-крапельниць лікарськими
речовинами. Одним із способів одержання багатошарових полімер-
них матеріалів з високими якісними характеристиками (низькою
паропроникністю та інше) є співекструзія полімерів.
Найбільш перспективним устаткуванням для виготовлення
виливанням під тиском упаковок одноразового використання вва-
жаються багатопозиційні ливарні машини роторного і револьвер-
ного типів, що мають як і звичайні ливарні машини електронно-
контролюючий пристрій для підтримання й самонастроювання
заданого режиму роботи.
Велику зацікавленість викликає сучасна технологія видуван-
ня — наповнення — герметизація. Це раціональний спосіб упаков-
ки рідких лікарських препаратів, при якому ємкості (контейнери)
усіх типів із поліетилену, поліпропілену, полістиролу, поліві-
нілхлориду та інших подібних матеріалів можуть бути отримані
видуванням, наповнюються та герметизуються в межах одного без-
перервного технологічного циклу й одного автоматичного комп-
лексу.
Цикл починається з переробки гранул полімерних матеріалів.
Як правило, термопласт екструдується шнековим пресом і форму-
ється головкою екструдера в трубку певного діаметра. Коли труб-
ка досягає потрібної довжини, нижня прес-форма закривається,
при цьому затиски підтримують трубку в необхідному положенні,
а різальний пристрій відокремлює її від головки екструдера. По
закінченні цієї операції закрита прес-форма пересувається в на-
прямі для видування, наповнення та закриття контейнера. Для
цього спеціальний сердечник занурюється до рівня нижньої прес-
форми, і після продування стерильним струменем повітря стінки
гарячої трубки прилипають до стінок прес-форми. Одночасно
в отриману ємкість через живильник і дозатор подають рідкий
лікарський засіб. При наповненні контейнера повітря, яке міс-
титься в ньому, виводиться через вихідний канал. При контакті
з рідиною стінка контейнера миттєво твердне, сердечник поверта-
ється у вихідне положення, а прес-форма закривається, одночас-
но формуючи шийку ємкості, і герметично закупорений контей-
нер сходить з установки.
Цей метод гарантує повну стерильність контейнерів, оскільки
перед утворенням трубки гранули полімерного матеріалу, що зна-
ходяться в екструдері протягом кількох хвилин під тиском 20,6—
24,5 МПа і при температурі 160—230 °С, повністю стерилізують-
682
ся. Але виготовлення полімерних контейнерів на іншому типі
обладнання потребує їх стерилізації. Крім того, обов’язковій сте-
рилізації повинні підлягати полімерні крапельниці, канюлі із
шприцевою голкою і захисні ковпачки.
При стерилізації виробів із полімерних матеріалів слід врахо-
вувати можливі зміни властивостей цих матеріалів під дією чин-
ників стерилізації. Неправильно обраний метод стерилізації при-
зводить до істотних змін експлуатаційних властивостей полімерів
у результаті складних процесів післястерилізаційного старіння.
Для захисту полімерного виробу від несприятливих (найчастіше
руйнівних) умов стерилізації та інших видів переробки до складу
полімеру вводять різного роду низькомолекулярні сполуки, у тому
числі стабілізатори, що надають готовому виробові комплекс не-
обхідних споживчих властивостей.
Останнім часом найчастіше застосовується структурна стабі-
лізація полімерів, що не вимагає введення в них хімічних доба-
вок. Для полімерів медичного призначення такий прийом, побудо-
ваний на дії на полімер іонізуючого випромінювання у вакуумі,
є найбільш перспективним, оскільки він дозволяє знизити інтен-
сивність процесів окиснення, що відбуваються у полімерній мат-
риці, без уведення в неї хімічних антиоксидантів.
Методи структурної стабілізації широко застосовуються для
радіаційної модифікації поліетилену і дозволяють у потрібному
напрямі змінювати його фізико-хімічні, тепло- і електрофізичні
властивості, релаксаційну та хімічну стійкість, довговічність тощо.
Після радіаційної обробки поліетилен набуває «ефекту пам’я-
ті», уперше описаного Чарлсбі (1962). Цей ефект полягає у влас-
тивості полімеру «запам’ятовувати» певний стан, при якому він
був опромінений. Надалі можна деформувати або розтягувати цей
зразок до іншого стану, однак при нагріванні він знову відновлює
початкову форму й розміри. Підвищена радіація та температура
підсилюють і прискорюють здатність поліетилену відновлюватись
при деформуванні, при цьому збільшується його міцність.
Вироби з полімерних матеріалів, як правило, потребують за-
стосування способів холодної стерилізації. Це пояснюється тим,
що більшість полімерів медичного призначення чутливі до дії
високих температур, які можуть викликати різні зміни їх меха-
нічних і фізико-хімічних властивостей. Найбільш перспективни-
ми способами стерилізації подібних матеріалів є використання
ряду хімічних сполук, яким властива у газоподібному стані сте-
рилізаційна дія, а також різні види іонізуючих випромінювань.
Використання газів для стерилізації лікарських препаратів
називається газовою стерилізацією, яка має певні переваги:
—	дозволяє стерилізувати медичні вироби в кінцевій упаков-
ці, одержаній практично з будь-яких полімерних матеріалів;
683
—	спроможна знезаражувати розчини з термолабільними ре-
човинами;
—	спроможна стерилізувати вироби в додатковій упаковці з по-
лімерних плівок, що забезпечує гарантію тривалого збереження
стерильності.
Однак цей метод не позбавлений і вад. У зв’язку з тим, що всі
використовувані гази є токсичними для людини, потрібно ретель-
но дотримуватись правил техніки безпеки. Крім того, повільне
видалення стерилізаційних газів диктує необхідність тривалого
провітрювання стерилізованих об’єктів (від декількох годин до
6—7 діб). Деякі дослідники запропонували для прискорення про-
цесу десорбції газів багатократне вакуумування стерилізованих
об’єктів.
До числа застосовуваних газів належать етиленоксид, бромо-
метил, пропіленоксид, глутаровий альдегід, озон, р-пропіолактон
та ін.
Останніми роками як стерилізаційний газ часто використову-
ють етиленоксид. Однією з причин широкого застосування етилен-
оксиду при стерилізації полімерних виробів є його винятково ви-
сока здатність до дифузії в полімерні матеріали, що дозволяє
стерилізувати готові вироби в герметичній упаковці. За своїми
технологічними і економічними показниками стерилізація етилен-
оксидом успішно конкурує з іонізуючим випромінюванням, при-
чому на відміну від останнього етиленоксид практично не впли-
ває на фізико-хімічні властивості контейнерів. На цьому принципі
працюють газові стерилізатори, наприклад «ЕТО» (Італія),
«Еіохепош» (Чехія) та ін.
Проте етиленоксид вибухонебезпечний і внаслідок своєї винят-
ково високої реакційної здатності може реагувати зі стабілізато-
рами в різноманітних полімерних композиціях, змінюючи їх вла-
стивості. Тому при проведенні газової стерилізації необхідно
включати в полімерну матрицю такий стабілізатор, який би не
тільки мав властивості антиокисника, але й охороняв полімер від
хімічного впливу стерилізаційного агента. Для зниження вибухо-
небезпечності в етиленоксид вводять вуглекислий газ у співвідно-
шенні 9:1.
Поряд із газовою стерилізацією у фармацевтичному виробниц-
тві застосовуються й інші методи холодної стерилізації: радіаційна,
стерилізація струмами ВЧ і НВЧ, ультразвукова та ін.
Радіаційна стерилізація, незважаючи на значні технологічні
переваги порівняно з іншими видами холодної стерилізації, має
і ряд негативних сторін, головними з яких є процеси деструкції,
окиснення, трансформації подвійних зв’язків та інші структурні
перетворення в молекулах полімерів, що значною мірою вплива-
ють на функціональні характеристики пластмас, які в свою чергу
684
визначають можливість використання їх для виготовлення конк-
ретного виробу. Цей вид стерилізації полімерних упаковок для
лікарських препаратів також вимагає для свого здійснення знач-
них виробничих площ, енергетичних і матеріальних витрат на
спеціальне устаткування, джерела ізотопів, підготовку кваліфі-
кованого персоналу.
При ВЧ- і НВЧ-стерилізації слід враховувати, що при неод-
норідному об’єкті за рахунок неоднакової електропровідності його
окремих частин досягається різна глибина впливу (прогріву),
а тому не гарантується повна стерильність.
При виборі полімерного матеріалу контейнера для лікарських
препаратів виготовники повинні мати гарантії того, щоб він у всіх
відношеннях відповідав типовому зразку і в складі матеріалу не
відбувалося б будь-яких змін. Виникає необхідність періодично
піддавати зразки продукції дослідженню, в яке включаються як
фізичні методи (визначення показника текучості розплаву, тем-
ператури розм’якшення, твердості, відносної густини, інфрачер-
воного спектра, показника заломлення), так і хімічні аналізи пла-
стмас (визначення речовин, які екстрагуються розчинником,
домішок, металів, використаних як стабілізатори та ін.).
Водні витяжки упаковок випробовують на кислотність або
лужність, присутність окисних речовин, вміст різних іонів, вели-
чину сухого залишку. Особлива увага звертається на проникність
пластмас відносно парів розчинника і газів, оскільки важливо,
щоб розчини не ставали більш концентрованими при зберіганні
і не забруднювалися речовинами, що знаходяться в навколиш-
ньому середовищі. Крім того, проводять біологічні та токсиколо-
гічні дослідження.
Останніми роками з’явилися публікації досліджень про незнач-
ну міграцію деяких компонентів (найчастіше пластифікаторів)
полівінілхлориду в полііонні інфузійні розчини та воду для ін’єк-
цій після стерилізації. Ці дослідження можуть скоротити або роз-
повсюдити застосування деяких полімерів, але суттєво не впли-
нуть на стрімкий розвиток використання полімерних матеріалів
для пакування стерильних лікарських форм.
Виготовлені ампули та флакони з лікарськими засобами для
ін’єкцій маркують і запаковують у картонні коробки із подаль-
шою укладкою в картонні пачки відповідно до НТД. Залежно від
кількості і місткості споживчої тари коробки повинні мати пере-
городки, ґратки або гнізда.
Шприц-ампули і тюбик-крапельниці з лікарськими засобами
можуть бути запаковані в картонні коробки, полімерні пенали,
контурну тару або у фольгу.
Для упаковки ампул Маріупольським ЗТО випускаються ав-
томатичні лінії Ц2123, Ц2327 та інші, що призначені для виготов-
685
лення десятимісних картонних коробок із гофрованими вклади-
шами, укладання в них ампул, місткістю 1—2 мл, 5 мл, 10 мл,
20 мл, з одночасним друкуванням написів на ампулах, закриван-
ням коробок і їх обандеролюванням. Це машини лінійного типу
безперервної дії (рис. 25.11). Картонна стрічка подається на ру-
лон 1 і проходить через клейову ванну 2, де на неї наносяться
смужки клею для приклеювання гофрованого вкладиша. Потім
перфоровані ножі механізму 4 наносять на стрічку рицовки май-
бутніх згинів, а ролики кліше механізму друку накатують пас-
портні дані у вигляді рельєфних відбитків.
Рис. 25.11. Автомат для упаковки ампул у десятимісні картонні ко-
робки (модель Ц2123)
Одночасно з бобіни вузла 3 у механізмі формування гофри 5
подається паперова стрічка для виготовлення гофрованого вкла-
диша. У цьому механізмі формується гофра, нижня частина якої
стикується з гладкою змазаною клеєм картонною стрічкою кор-
пусу коробки. Далі обидві стрічки просуваються разом, і корпус
коробки склеюється з гофрованою стрічкою. У зону склейки че-
рез калорифер подається тепле повітря. Склеєна комбінована стріч-
ка проходить через механізм різання 6 і розрізається на заготов-
ки для коробки. За допомогою упорів коробки просуваються по
напрямним до механізму укладання паличок 7. Потім коробки
проходять під барабаном механізму 8, який укладає в гнізда ам-
пули з нанесеними на них паспортними даними. Паспортні дані
на ампули наносяться механізмом 9 на шляху руху ампул від
завантажувального бункера до коробки. Заповнені коробки про-
ходять через дві пари згинальних роликів 11, що закривають ко-
робки по лініях згинів. Закриті коробки потрапляють у зону транс-
портера-прискорювача під вакуумний барабан механізму для подачі
бандеролей 12. Цей механізм вихоплює бандеролі з бункера і на-
кладає їх на коробки. На шляху руху з бункера до коробки на
бандероль наносяться смужки клею. Коробка з бандероллю про-
сувається до механізму обандеролювання 13, де кінці бандеролі
686
перегинаються під прямим кутом і обклеюються торці коробки.
Коробки виймають із бункера в міру накопичення. Керування
автоматом здійснюється від пульта 10.
Продуктивність цих автоматів 700—1200 упаковок за годину.
Крім цього, заводом випускається автомат 510Р-К для упако-
вки ампул у полімерну плівку і фольгу. Цей автомат виробляє
однобічну комірково-контурну упаковку для ампул, місткістю 1
і 2 мл. Орієнтовна температура формувального барабана 70 °С, а ба-
рабана термосклейки — 180 °С. Продуктивність його 3000 упако-
вок за годину (5 ампул в упаковці).
Для цього як матеріал для упаковки використовується плівка
ПВХ із температурою пластифікації не вище 20 °С (ГОСТ 25250—82),
товщиною 0,3 мм, шириною 180 мм, робочим діаметром 250—
500 мм, посадочним діаметром 70 мм і фольга алюмінієва друкар-
ська, ламінована (ТУ 48-21-270—73), товщиною 0,03 мм, шириною
175 мм, діаметром 250 мм, посадочним діаметром 70 або ЗО мм.
Існує автомат для упаковки ампул місткістю 1 мл у полімерну
плівку (модель 570). Він призначений для маркування й пакуван-
ня ампул місткістю 1 мл у комірково-контурну тару з полімерної
плівки та покривного матеріалу.
Автомат змішаного типу виконує безперервне формування
комірок у плівці, завантаження її ампулами, термосклеювання,
маркування і вирубку готових упаковок (рис. 25.12.).
Рис. 25.12. Автомат для маркування й упаковки ампул
місткістю 1 мл:
1 — нагрівник; 2 — формовочний барабан; 3 — бункери; 4 — при-
строї для нанесення серії; 5 — бобіноутримувач фольги; 6 — виру-
бний прес; 7 — падаючий ролик; 8 — бобіноутримувач плівки
Автомат працює таким чином: плівка ПВХ надходить на фор-
мовочний барабан, де розм’якшується нагрівником і формується
за допомогою вакууму. Відформована плівка проходить під при-
строями для маркування ампул, де одночасно здійснюється заван-
687
таження ампул в комірки плівки і запечатування покривним ма-
теріалом за допомогою валків термосклеювання. На склеєне по-
лотно гарячим тисненням наноситься серія та термін придатності
препарату і полотно подається в штамп, що вирубує зі стрічки
м  ж ~	і ©	її.	т<~? дптпт» пп ТГ. -ГТ1О >ТППГ5ПТТТ^Л» <4 ПІТГЧОТТТТ ГТПГ-,
25.2.3.	М’ЯКІ ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ
Мазі, пасти, лініменти, креми, гелі. їх упаковують
в алюмінієві або пластмасові туби, банки зі скломаси з ґвинтовою
шийкою або зі склодроту з трикутним вінцем.
Туби алюмінієві для медичних мазей виготовляються двох
типів: звичайні і з видовженим носиком. Обидва типи туб випус-
каються різних місткостей від 16 до 136 см3, а для туб із носиком
передбачені менші: 4,8—13,5 см3. Внутрішня поверхня туб по-
крита захисним лаком, а зовнішня — декоративною водостійкою
емаллю, на яку наносять етикетку. Номер серії наносять тиснен-
ням на хвостовик туби при її запечатуванні.
Для закупорки туб передбачений випуск двох типів бушонів:
багатогранних і конусних видовжених рифлених для звичайних
туб та бушон видовжений для закупорювання туб із носиком. Якщо
до складу мазі входять антибіотики, отруйні або легко окиснюва-
ні речовини, то їх часто дозують у дрібній фасовці або в упаковку
для одноразового використання. Схема туб наведена на рис. 25.13.
За останній час створені різні пристрої для дозованої видачі
вмісту туб. Прикладом такого пристрою може бути упаковка, що
складається з основної та дозувальної камер із клапаном між ними.
При відкриванні випускного отвору клапан перекриває подачу
продукту з основної камери
в дозувальну.
Розфасовує м’які лікарсь-
кі форми машина моделі
УФМ-2, що складається з та-
ких основних вузлів: клапан-
но-поршневого дозатора
і бункера. Усі вузли і привід
змонтовані в корпусі. Про-
дуктивність регулюють змі-
ною передатного числа кли-
нопасової передачі. Величину
дози регулюють, змінюючи
відстань ходу поршня. Пор-
шень дозатора набуває зво-
ротно-поступального руху від
З
Рис. 25.13. Застосовувані види туб і заку-
порювальні засоби до них:
1 — туба звичайна; 2 — туба з видовженим носи-
ком; 3 — бутон гранований; 4 — бушон рифле-
иий; 5 — бушон видовжений
688
приводу через ексцентрик. Відчиняють кран дозатора і заповню-
ють ємкість (тубу або банки тощо).
Супозиторії. Здебільшого супозиторії пакують у комірково-
контурну упаковку за допомогою автомата моделі 573. Це авто-
мат змішаного типу і виконує безперервне формування плівки,
завантаження її капсулами або свічками, запечатування, марку-
вання і вирубку готових упаковок.
З бобіни, установленої в бобіноутримувачі, плівка ПВХ надхо-
дить на барабан формування, де розігрівається до пластичного
стану і формується.
Відформована плівка переходить на стіл, де заповнюється кап-
сулами, що надходять із живильника по трубках у барабан, який
перевантажує їх в комірки плівки. Оператор контролює запов-
нення комірки капсулами. Потім плівка прибуває на валки тер-
москлеювання, де склеюється з фольгою; склеєне полотно циклі-
чно подається в прес для нанесення серії та терміну придатності
лікарського засобу і далі в прес для вирубки готових упаковок,
що надходять у приймальну тару.
Сьогодні на фармацевтичних підприємствах працює ряд авто-
матів для упаковки свічок у полімерну плівку і фольгу.
Пластирі. їх пакують у контурну упаковку, картонні пачки,
пластмасові банки.
Аерозолі пакуються в скляні та алюмінієві аерозольні балони
із захисним полімерним покриттям на основі полівінілхлориду.
Для аерозольних балонів існує різна номенклатура клапанів, у тому
числі і для дозованої видачі лікарського засобу, про що сказано
в главі 23.
25.3. МАРКУВАННЯ
Упаковки з лікарським засобом (або речовиною) по-
винні мати чітке маркування з такою інформацією:
1.	Країна-виробник.
2.	Підприємство-виробник, його товарний знак, юридична ад-
реса.
3.	Розробник ЛЗ (якщо він не збігається з виробником).
4.	Назва препарату латинською та українською або російсь-
кою (для України) мовами. Латинська назва має наводитись дріб-
нішим шрифтом, ніж назва українською або російською мовами.
5.	Склад препарату (указується концентрація діючих компо-
нентів), активність, кількість лікарського препарату.
6.	Призначення препарату (для ін’єкцій, зовнішнє тощо).
7.	Номер реєстраційного посвідчення, що прийнято позначати
літерою «Р», за якою йдуть цифри, що вказують рік реєстрації
689
його наказом Міністерства охорони здоров’я України, далі чоти-
ри крапки — номер цього наказу і пункту, до якого належить цей
лікарський засіб.
8.	Написи, що застерігають, («Стерильно», «Застосовувати за
призначенням лікаря» тощо).
9.	Умови зберігання.
10.	Термін придатності. У даних про терміни придатності рим-
ськими цифрами позначається місяць, арабськими — рік.
11.	Штрих-код.
12.	Номер серії, що складається з цифр, де чотири останні
означають місяць і рік випуску цієї продукції, а попередні — ви-
робничий номер.
13.	Ціна.
Для ін’єкційних ЛЗ, де неможливо всю інформацію розмісти-
ти на ампулах, вона має бути мінімальною в обсязі пунктів 4, 5, 12.
На вторинній упаковці, крім маркування, розміщають і ін-
струкцію із застосування.
Для застереження фальсифікації маркування фірми-виробни-
ки почали вводити в НТД контроль якості матеріалу (зазвичай
полімерного) упаковки. При цьому, як правило, використовують-
ся термічні методи визначення (температура розм’якшення тощо)
або методом гарячого тиснення наносять на полімерну упаковку
торговий знак виробника, найменування препарату тощо.
ІМІУ ДОСЯГНЕННЯ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ
ТЕХНОЛОГІЙ В ГАЛУЗІ СТВОРЕННЯ
НОВИХ ГОТОВИХ ЛІКАРСЬКИХ
ПРЕПАРАТІВ
26.1.	НОВІ ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ. ЗАГАЛЬНА
ХАРАКТЕРИСТИКА ТА КЛАСИФІКАЦІЯ
Вибір лікарської форми, шляхи її введення в орга-
нізм — важливе завдання фармакотерапії. Неправильно вибрана
лікарська форма може стати причиною підвищення або ослаблен-
ня її активності чи навіть повної неефективності. У 54 % випад-
ків відмова хворого від приймання ліків зумовлена незручним
способом уведення. Це примушує лікаря розширити арсенал лі-
карських форм, що використовуються, та враховувати кожну кон-
кретну ситуацію при призначенні способу введення. На сьогодні
перед фармацевтичною промисловістю стоїть задача урізноманіт-
нити випуск ГЛЗ і розширити можливості лікаря у виборі необ-
хідної лікарської форми.
Традиційні лікарські форми (таблетки, мазі, супозиторії, роз-
чини для ін’єкцій, порошки та інші) зараз поступаються місцем
перед новими лікарськими формами, які доставляють біологічно
активні речовини (БАР) в уражене місце організму в точно регу-
льованих кількостях. До них належать мікрокапсули, іммобілізо-
вані препарати, пролонговані лікарські форми, тверді дисперсні
системи, терапевтичні суміші, а також лікарські форми цільового
призначення: ліпосоми, лізосомотропні препарати, магнітокеро-
вані системи тощо.
Дослідженнями вчених доведено, що при застосуванні прин-
ципово нових засобів доставки лікарських речовин в організм лю-
дини виникають можливості для створення абсолютно нових лі-
карських форм (ЛФ). При цьому використовують відомі лікарські
речовини, які набули широкого розповсюдження. Так, в медич-
ній практиці добре зарекомендувала себе безперервна подача біо-
логічно активних речовин за допомогою інфузійних насосів або
крапельниць. Цей спосіб застосовують тільки в умовах стаціона-
ру. Для амбулаторного лікування аналогом крапельниць можуть
служити букальні, або трансдермальні, лікарські форми, які по-
691
дають лікарські речовини (ЛР) через непошкоджену слизову обо-
лонки рота або шкіру.
Для фармацевтичної промисловості, як і для інших галузей
виробництва, характерна зміна поколінь продукції, що випуска-
ється. За останні десятиріччя серед лікарських форм змінилось
декілька поколінь.
1.	Традиційні лікарські форми — це таблетки, мазі, супози-
торії, ін’єкційні розчини та інші препарати з короткою біофарма-
цевтичною фазою, їх біодоступність незадовільна, крім того, вони
характеризуються разовим застосуванням.
2.	Пролонговані лікарські форми — це повільно розчинні таб-
летки, ін’єкційні розчини з комплексоутворювачем, масляні роз-
чини та ін. Вони повільно вивільняють діючі речовини та відпо-
відно забезпечують триваліший терапевтичний ефект, створюючи
депо препарату в організмі.
3.	Лікарські форми з контрольованим вивільненням діючих
речовин. Такі форми необхідні для ліків, які приймаються трива-
лий час (тижні, місяці, роки), що особливо важливо для лікуван-
ня хронічних захворювань.
Для лікарських форм третього покоління характерні:
—	безперервна, тривала подача ЛР (від кількох тижнів до кіль-
кох місяців);
—	можливість вибору швидкості вивільнення ЛР;
—	можливість подачі в організм мінімальних кількостей дію-
чих речовин, що зменшує їх витрату;
—	лікарські речовини ізольовані від внутрішнього середови-
ща організму, що значно знижує їх побічну дію.
Лікарські форми третього покоління поділяються на дві групи:
1-ша — системи-резервуари з програмним вивільненням лі-
карських речовин (С-1);
2-га — системи для спрямованої доставки лікарських речовин
(С-2).
Системи С-1 забезпечують стабільне постачання організму лі-
карськими речовинами, зменшення їх побічних ефектів, вклю-
чають у себе певну кількість лікарських речовин, що вивіль-
нюються із С-1 упродовж заданого періоду часу. Це так звані
системи-резервуари, що складаються із чотирьох основних ком-
понентів:
—	резервуару для лікарських речовин;
—	приладу для контролю за постачанням ЛР;
—	джерела енергії;
—	елемента зв’язку з біологічною системою-акцептором.
С-1 за механізмом дії поділяють на системи загальної
дії (для перорального, трансдермального і парентерального шля-
хів введення) та на системи локальної дії (для введення в око,
матку, ректальний і внутрішньопорожнинний шлях уведення).
692
Лікарські форми (ЛФ) з контрольованим вивільненням залеж
но від фізик о-х і м і ч н и х принципів дії поділяють на декіль-
ка типів.
Резервуарні ЛФ. У них лікарська речовина замкнута всереди-
ну резервуара, обмеженого мембраною. Швидкість дифузії ЛР через
мембрану і визначає швидкість вивільнення.
Монолітні і матричні ЛФ. Лікарські речовини замкнуті у ви-
гляді розчинів чи суспензій у полімерну матрицю.
Біодеградуючі ЛФ. Вони поступово розчиняються або хімічно
розпадаються в процесі застосування під дією біологічних середо-
вищ організму. Основою служать розчинні чи гідролізуючі поліме-
ри. Швидкість дифузії залежить від швидкості набухання полімеру.
Осмотичні ЛФ (міні-насоси). В таких системах швидкість ви-
вільнення ЛР залежить від зростання осмотичного тиску в систе-
мі. Вони являють собою суміш ЛР і осмотичного агента (солі),
оточених напівпроникною мембраною.
Механічні інфузійні насоси. У названих системах швидкість
вивільнення ЛР задається мікропроцесором. Це складні електро-
нні пристрої, сприймаючі сигнал про стан організму і його потре-
бу в цій ЛР (наприклад, при діабеті — інсулін).
С-2 — системи спрямованої доставки ЛР — створюють добрі
перспективи у сфері лікарської терапії, зв’язаної із спрямованим
постачанням лікарських речовин до певного органу(тканини)-мі-
шені. Ці системи дозволяють значно знизити токсичність ЛР та
економно їх використовувати (тому що близько 90 % лікарських
засобів, що застосовуються, не досягають мети), знижують побіч-
ну дію і зменшують дозу ліків. С-2 — це ліпосоми, наночастинки,
нанокапсули. За допомогою спеціальних систем ЛР може бути
доставлена:
—	в заданий орган (легені, печінку);
—	спеціальні клітини органу (ендотеліальні клітини та органи);
—	специфічні структури клітини (лізосоми, цитоплазму і т. д.)
Найбільша увага серед лікарських форм з регульованою швид-
кістю вивільнення ЛР приділяється терапевтичним системам.
Терапевтичними системами (ТС) називаються пристрій або
дозована лікарська форма, що вивільняє лікарську субстанцію
із запрограмованою швидкістю через окремі проміжки часу.
ТС з кожним днем знаходить все ширше застосування в медици-
ні, а за своєю ефективністю переважає класичні лікарські форми,
а також лікарські форми подовженої дії (пролонговані), які поча-
ли застосовуватись у 70-х роках минулого століття.
Час вивільнення ЛР залежить від виду терапевтичної систе-
ми, він може складати кілька годин чи навіть кілька діб. У цей
період терапевтичні системи мають забезпечити постійну концен-
трацію лікарської субстанції в організмі.
693
Швидкість вивільнення ЛР не залежить від її кількості в сис-
темі і узгоджується з кінетикою нульового порядку, швидкість
вивільнення зменшується одночасно зі зменшенням кількості суб-
станції в цій формі та властивостей допоміжних речовин. ТС ха-
рактеризується не дозою, а кількістю лікарської субстанції, що
дійшла до організму за одиницю часу.
Залежно від шляху введення ТС можна класифікувати
на системи:
—	пероральні;
—	трансдермальні;
—	внутрішньоочні;
—	внутрішньопорожнинні (внутрішньоматкові, ректальні
та ін.);
—	імплантаційні (силіконові);
—	інфузійні.
Доставка ліків в задану ділянку організму проходить в кілька
стадій:
—	вивільнення ЛР із системи;
—	дифузія в локальний кровообіг;
—	транспортування до органу.
26.2.	ПЕРОРАЛЬНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ
Це таблетки, вкриті оболонкою, з отворами, їх ще
називають елементарними осмотичними насосами. На вивільнен-
ня ЛР при цьому впливають такі фактори:
—	природа допоміжних речовин;
—	співвідношення кількості полімеру та ЛР;
—	форма матричної таблетки;
—	наявність оболонки.
Основний технологічний спосіб одержання пероральних ТС —
покриття їх оболонкою та інкорпорування.
Серед ТС, одержаних шляхом інкорпорування, велике зацікав-
лення викликають матричні таблетки. Допоміжні речовини (ДР)
у них утворюють безперервну сітчасту структуру (матрицю), в якій
рівномірно розподілені ЛР. Матриця повільно розчиняється
в шлунково-кишковому тракті (ПІКТ) чи виводиться з організму
у вигляді пористої маси, пори якої заповнені рідиною. Такі табле-
тки ще називають скелетними, або каркасними. Крім того, мат-
риця служить бар’єром, який обмежує контакт ЛР з рідинами
ПІКТ і контролює її вивільнення.
Залежно від природи ДР матриці поділяють на гідрофільні,
гідрофобні, інертні та неорганічні.
694
Гідрофільні (гідроколоїди) матриці включають в себе похід-
ні целюлози і альгінової кислоти, агар-агар, полімери акрилової
кислоти та ін.
Гідрофобні (ліпідні) — це натуральні воски (карнаутський)
або синтетичні тригліцериди жирних кислот: міристинової, паль-
мітинової, стеаринової; гідратованих рослинних олій; вищих жир-
них спиртів.
Інертні матриці утворені нерозчинними полімерами (поліві-
нілхлоридом, поліетиленом, кополімерами вінілацетату, вінілхло-
ридом, мікрокристалічною целюлозою).
Неорганічні матриці одержують за допомогою нерозчинних
речовин: двозаміщеного кальцію фосфату, аеросилу, барію суль-
фату, бентоніту, цеоліту та ін.
Як правило, матричні таблетки одержують прямим пресу-
ванням:
—	суміші лікарських та допоміжних речовин;
—	мікрогранул та мікрокапсул;
—	сухого грануляту з використанням полімеру.
Пористість матриці справляє значний вплив на швидкість
вивільнення ЛР, яку регулюють силою тиску пресування, ступе-
нем здрібнення складових компонентів матриці, кількістю легко-
розчинних речовин-перетворювачів. Як перетворювачі викорис-
товують натрію хлорид, ПЕГ та ін.
Ці речовини, розчиняючись у проникній рідині, збільшують
в матриці кількість заповнених розчинником капілярів, що під-
вищує швидкість дифузії ЛР. Однак наявність в матриці великої
кількості пор, заповнених повітрям, служить бар’єром і зменшує
швидкість дифузії ЛР. Як правило, перетворювач уводять у склад
таблетки простим змішуванням з компонентами матриці, що при-
водить до їх рівномірного розподілення. Існують й інші способи
одержання таких таблеток.
Матричний тип представляють таблетки «Орос», які викону-
ють функції осмотичного насосу. Вони складаються із ядра з во-
дорозчинними лікарськими субстанціями і ДР, а також напівпро-
никнорозчинною мембраною, в якій за допомогою лазера роблять
отвори. З проникненням води через плівку речовина в ядрі по-
вільно розчиняється. Насичений розчин, що утворився, всмоктує
під дією осмотичного тиску нову порцію води, що проникає через
мембрану, і безперервно видавлює розчин з діючою речовиною
через отвір назовні (в шлунок чи кишечник) (рис. 26.1).
Перевага цієї форми полягає в тому, що введення діючих ре-
човин не залежить від рН і від можливості точного розрахунку
ступеня вивільнення.
Доки в системі знаходиться лікарська субстанція в нерозчин-
ній формі, вивільнення йде з сталою швидкістю за рівнянням:
695
Рис. 26.1. Пероральні терапевтичні системи типу «Орос»:
1 — дозувальний пристрій; 2 — камера із суспензією лікарської речовини; 3 — напів-
проникна перегородка; 4 — камера з осмотичним агентом (МаСІ); 5 — оболонка, про-
никна для води; 6 — суспензія лікарської речовини; 7 — вода; 8 — ядро таблетки
<іт ...	........
де --- — кількість лікарської субстанції, вивільненої за певний
час, кг/год;
А — площа поверхні оболонки, м2;
Л — товщина оболонки, м;
К — коефіцієнт проникнення оболонки для води, (Па • год)-1;
Р8 — осмотичний тиск насиченого розчину лікарської суб-
станції, Па;
,8 — розчинність лікарської субстанції, кг/м3.
Кількість лікарської субстанції і час, за який відбувається
вивільнення, узгоджене з рівнянням нульового порядку, визнача-
ється за формулами:
ї2 —
І! 5 І
т2 = т( 1---------,
І <1 І
*
<і І сіт/сіі
де т2 — кількість вивільненої субстанції, кг;
ті — інтегральна кількість лікарської субстанції, яка зна-
ходиться в системі, кг;
<8 — розчинність лікарської субстанції, кг/м3;
сі — густина таблетки, кг/м3;
і2 — час вивільнення, год;
— стала вивільнення за кінетикою нульового порядку,
<іі кг/год.
696
За цим рівнянням можна визначити діаметр дозувального отво-
ру для необхідної кількості лікарського засобу, який вивіль-
няється за певний час. Наприклад, таблетки тазоламід, які засто-
совують для зниження очного тиску при глаукомі.
Це таблетки, вкриті оболонкою діаметром 8 мм, діаметр дозу-
вального отвору 0,12 мм. Через 6 год ЛР вивільняється з них із
сталою швидкістю (15 мл/год).
Останнім часом апробовані пероральні ТС з літію сульфатом,
феруму сульфатом та індометацином.
Відомі сьогодні системи призначені для важкорозчинних у воді
ЛР, так званий «Пушпульний Орос». ТС мають дві камери. Одна
із камер з отвором містить суспензію ЛР. Інша — відокремлена
від першої еластичною оболонкою і заповнена осмотично актив-
ною речовиною (натрію хлоридом). Осмотичний тиск, що виник
при розчиненні натрію хлориду, діє на еластичну перегородку
і виштовхує із сталою швидкістю лікарську субстанцію через мік-
роотвори назовні.
За останнє десятиліття доведено, що звичайне введення ЛР
в організм (рег оз) у вигляді таблеток, порошків, мікстур тощо та
ін’єкційний шлях уведення (підшкірне, внутрішньовенне, внут-
рішньом’язове) мають низку вад і не зовсім відповідають вимогам
сучасної медицини.
Відомо, що ліки, які вживаються перорально, справляють знач-
ний вплив на ПІКТ і часто призводять до його захворювань, це
унеможлює застосування ефективних ЛР (кислоти ацетилсаліци-
лової, індометацину, скополаміну, нітрогліцерину та ін.). Уведен-
ня ж ліків у кров за допомогою ін’єкцій, хоча і запобігає їх шкід-
ливій дії на ПІКТ, але не може забезпечити рівномірне, дозоване
та тривале надходження ЛР.
Тому в багатьох країнах світу розроблені лікарські форми без-
перервного дозованого введення ЛР в кровотік через шкіру, обми-
наючи ШКТ та уникаючи вад ін’єкційного введення. Це транс-
дермальні терапевтичні системи (ТТС).
26.3. ТРАНСДЕРМАЛЬНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ
СИСТЕМИ
При застосуванні трансдермальних терапевтичних
систем (ТТС) потрібно враховувати не тільки фізико-хімічні влас-
тивості ЛР, але й фізіологічний стан поверхні шкіри (запалення,
ступінь ушкодження рогового шару, проникність, вікові та етніч-
ні відмінності і т. ін.).
Процес шкіряної абсорбції ЛР залежить від інтенсивності кро-
возабезпечення та хімічного складу поверхні шкіри. Кровозабез-
697
печення шкіри йде з глибокої частини дерми. У шкірі кров на
60 % є венозною. Здорова шкіра — хороший бар’єр у відношенні
до несприятливих чинників середовища. Кератин, що утворюєть-
ся в клітинах епідермісу, надає йому стійкості до різних механіч-
них, фізичних та хімічних впливів. Ліпіди, що виштовхуються
сальними залозами, змішуючись з ліпідами кератиноцитів, утво-
рюють на поверхні шкіри жирове мастило, що забезпечує її про-
никність та бактерицидність. З точки зору фізико-хімічних зако-
нів дифузії, шкіра розглядається як проста мембрана.
Швидкість вивільнення ЛР залежить від площі поверхні ді-
лянки шкіри, на якій знаходиться ЛР, а також від складу мазевої
основи і способу нанесення мазі.
Процес шкіряної абсорбції залежить від розчинності ЛР у воді
і жирах. Жиророзчинні ЛР легко проникають у шкіру, утриму-
ються жировою клітчаткою, і лише невелика частина проникає
в кров’яне русло. Жирова клітчатка є бар’єром для водорозчин-
них речовин. Тому в даних системах актуальне використання
емульсійних середовищ типу в/м або м/в.
ТТС — це дозована лікарська форма, на вигляд невеликого
розміру (кругла) плівка діаметром 1,8 см і площею 2,5 см2
(рис. 26.2). Приклеюється вона, як правило, за вухом.
-<------ 9,5—14,3 мм ->-
і—/ішіішшгтігш ।
з----  $
4----X X X Х~Х Х Х'Х Я-5Г |
Рис. 26.2. Трансдермальна терапевтична система:
1 — покривна мембрана; 2 — резервуар ліків; 3 — полімерна
мембрана, що контролює швидкість вивільнення лікарського
засобу; 4 — контактний адгезивний шар; 5 — захисна плівка
Напрями в дослідженнях з розробки терапевтичних систем:
—	пошук нових полімерних матеріалів;
—	розширення номенклатури розчинників;
—	розширення асортименту ЛР, які застосовуються в ТТС.
Лікарські речовини, що вводять в організм за допомогою ТТС,
повинні:
—	мати достатню проникність через шкіру, щоб досягти до
кровотоку в необхідних кількостях;
—	бути високоефективними, тобто в малих кількостях викли-
кати терапевтичну дію;
—	мати достатню толерантність до шкіри;
—	бути придатними для профілактичного, тривалого застосу-
вання або для замісникової терапії.
698

За способом приготування ТТС поділяють на дві
групи:
1)	багатошарові пластирі, що складаються з окремих шарів
(підкладки; резервуара, тобто шару, що містить активний інґре-
дієнт і речовину, здатну його розчинюватити і уповільнювати
всмоктування через шкіру; мембрани — полімерного шару, що
регулює швидкість вивільнення ЛР; адгезивного (клеючого шару),
до якого додана перша порція ЛР, що потрапляє на шкіру відра-
зу ж після приклеювання пластиру; поверхневої захисної плівки,
що знімається перед застосуванням);
2)	це теж багатошаровий пластир, але шар резервуара і мем-
брана з’єднані в один загальний шар, який містить як ЛР, так
і речовини, які сприяють розчиненню і які регулюють вивільнен-
ня ЛР в шкіру із шару, а також клеючий шар і поверхневу захис-
ну плівку. Такі системи використовують в Японії.
Для підкладки, на якій закріплюється вся ТТС, використову-
ють тканини, папір, полімерні плівки, непроникні для ЛР і води.
Резервуар, тобто шар, в якому знаходиться діюча речовина,
складається із носія, функцію якого виконують різні полімерні
матеріали.
Як речовини, що сприяють розчиненню ЛР, застосовують ета-
нол, ДМСО, метиловий естер етиленгліколю, гліцеринмоноолеат
або церинтриолеат.
Роль мембран відіграють різні полімерні плівки, які сприяють
дозованому виходу ЛР із резервуара і тканини, одержані із полі-
пропілену, кополімеру етилену і вінілацетату, блок-кополімерів,
силіконові смоли та ін. Вони застосовуються з лікарськими ре-
човинами, що проникають через шкіру в загальний кровотік.
ЛР дифундує через оболонку, епідерму і звичайно через шкіру
в кров’яне русло. Таким чином, ЛР надходить поступово, змен-
шується її побічна дія.
Найпростіший приклад — перцевий пластир. Каучук, що ре-
гулює швидкість вивільнення діючої речовини — капсаїцину ви-
користовується як резервуар. Дія забезпечується протягом 3 діб.
Застосовується ТТС із скополаміном «Скоподерм ТТС», що
використовується при захворюваннях органів руху, останній ви-
вільняє алкалоїд через 3 дні в кількості від 5 до 10 мг/год через
1 см2 своєї поверхні. Система нагадує лейкопластир товщиною
150 мкм і площею від 1 до 10 см2.
При коронарній недостатності з успіхом застосовують ТТС
з нітрогліцерином. Накладається вона в ділянці грудної клітки
або плечей.
У США випускається шість ТТС: протизапальні, болезаспо-
кійливі, а також пластирі, які містять антибіотики, вітаміни,
протигрибкові препарати. Запропоновані також пластирі-транк-
вілізатори.
699
Відомо, що ліпіди, жирні кислоти і високомолекулярні суб-
станції в лімфатичних капілярах накопичуються більше, ніж
в кровоносних, в яких затримуються субстанції з більш низькою
молекулярною масою. Транспортування ЛР через лімфатичні ка-
піляри можна полегшити за допомогою масляних і жирових емуль-
сій. При внутрішньовенному введенні ліпідних емульсій з ЛР
можна досягти високої концентрації ЛР в лімфатичних вузлах
і в самій пухлині, зменшити концентрацію препарату в крові та
інших життєво важливих органах, продовжити перебування про-
типухлинного препарату в зоні пухлини. При використанні ТТС
вся доза ЛР знаходиться поза організмом і лише контактує з ним,
а отже, цю лікарську форму можна розглядати як одну із най-
більш безпечних.
26.4. ОЧНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ
Відомо, що об’єм слізної рідини в нормальних умо-
вах складає 0,0007 см3. У той момент, коли цей об’єм перевищує
0,03 см3, сльоза з ока витікає. При введенні в око крапель з ЛР
видно, що об’єм 1 краплі дорівнює 0,05 см3. Це означає, що 80 %
ЛР виводиться відразу ж, тобто втрачається, а те, що залиши-
лось, виділяється в наступні 7—10 хв. Таким чином, к. к. д. оч-
них крапель низький. Цю ваду усувають очні терапевтичні систе-
ми (ОТС), які поміщають під повіку.
ОТС — найсучасніше технологічне досягнення в створенні лі-
ків подовженої дії, що застосовуються при лікуванні різних за-
хворювань очей.
Дані наукових джерел свідчать, що для виготовлення очних
плівок (ОЧП) як біорозчинні полімери використовуються такі
плівкоутворювальні речовини:
—	природні речовини тваринного та рослинного походження
(желатин, колаген, хітин, пектин, трагакант, агар-агар, камеді
та ін.);
—	крохмалевмісні похідні (ацетилкрохмаль, оксіетилкрохмаль,
оксипропілкрохмаль);
—	похідні целюлози (МЦ, МаКМЦ, оксіетил- і оксипропілме-
тилцелюлоза);
—	похідні акрилової кислоти, полівінілові похідні, полімери
оксіетилену та його похідні.
Вивільнення ЛР відбувається відповідно до кінетики рівнян-
ня нульового порядку і діє за принципом дифузії.
Великі зусилля прикладаються для створення систем з конт-
рольованим вивільненням ЛР для застосування в офтальмології.
Прикладом такої системи є ТТС «Осизегі» фірми «Аіга» (США),
що містить пілокарпін (рис. 26.3) і має такі переваги:
700
—	точність дозування, що міняється в часі
±20 %;
—	виключення спроможності потрапляння
в очі ДР, які зазвичай входять до складу оч-
них крапель;
—	стабільність рН слізної рідини;
—	забезпечення тривалої дії в часі;
—	зниження числа введень до одного разу
на тиждень, замість проваджених раніше чо-
тириразових інсталяцій;
—	зниження витрати речовин.
Вивільнення ЛР в цій системі проходить
через мембрану, яка регулює швидкість процесу
в залежності від своєї поверхні й товщини.
Носій пілокарпіну — овальна пластинка з кис-
лоти альгінової, а мембраною служить кополі-
мер етилену і вінілацетату. Енергію для процесу
вивільнення ЛР дає різниця між тиском у ре-
зервуарі і в слізній рідині.
Але ця система значно дорожча від тради-
ційних ліків (мазей, крапель), і при її введенні спостерігається
деякий дискомфорт.
Швидкість вивільнення пілокарпіну складає Р20 = 20 мкг/год,
Р40 = 40 мкг/год. Сталий рівень вивільнення спостерігається
7 днів. Дію ОТС можна порівняти з 2 % -вим розчином пілокарпі-
ну в око, який уводиться 4 рази на день, що складає 28 мг, а при
лікуванні ОТС-3 — 66 мг.
Мембранні ТС знайшли застосування і в стоматологічній прак-
тиці у вигляді так званих стоматологічних дисків. У таких систе-
мах оболонкою служить кополімер оксіетилметакрилату і метил-
метакрилату в співвідношенні ЗО : 70 або 50 : 50. Система вивільняє
натрію фторид по 0,021 мг на день протягом ЗО—180 днів.
Рис. 26.3. Схема бу-
дови дифузійної си-
стеми:
1 — мембрана, що ви-
вільняє ліки; 2 — ре-
зервуар з лікувальною
субстанцією; 3 — за-
барвлений обідок
26.5.	ВНУТРІШНЬОПОРОЖНИННІ
ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ
До цієї групи належать внутрішньоматкові, ректаль-
ні та інші види внутрішньопорожнинних терапевтичних систем
(ВТС). Так, наприклад, внутрішньоматкові ТС — система «Проге-
стосерт», що має Т-подібну форму і містить 38 мг прогестерону
у вигляді суспензії на силіконовому маслі з додаванням барію суль-
фату для поліпшення його радіолокалізації.
Ця терапевтична система — удосконалений протизаплідний
засіб — являє собою горизонтальне плече і дві тонкі нитки, які
сприяють утриманню її в матці (рис. 26.4).
701
Рис. 26.4. Внутрішньо-
порожнинна терапев-
тична система:
1 — горизонтальне плече;
2 — резервуар прогесте-
рону; 3 — оболонка, що
контролює швидкість ви-
вільнення; 4 — нейлонові
нитки
Резервуар з ЛР поміщається у вертикаль-
не плече. Вивільняючись, прогестерон в ре-
зультаті дифузії проходить через оболонку
кополімеру (яка і контролює швидкість його
вивільнення), а потім потрапляє в порожни-
ну організму. У цьому випадку ТС дозує про-
гестерон у кількості 65 мкг/доба.
Ефективність — 98 %. Це означає, що
тільки 2 жінки зі 100 протягом року можуть
завагітніти.
Одним із найпопулярніших в медицині
бережливих способів уведення лікарських за-
собів вважається ректальний. За кордоном
серед дитячих лікарських форм супозиторії
займають друге місце і складають 16,6 % за-
стосувань в педіатрії. Ця лікарська форма по-
ширена також в геріатрії. Це пов’язано з по-
рушеннями ПІКТ за віком, погіршенням
процесу всмоктування, звуженням просвітів
кровоносних судин.
Специфіка лікарської терапії проктологічних захворювань
полягає в тому, що через анатомічні особливості обмежений під-
хід лікарських засобів до осередка ураження. Цього можна запо-
бігти, якщо використовувати стабільні пінні аерозолі як найбільш
перспективні для застосування в проктології.
Ученими НФаУ і ДНЦЛЗ розроблені склад і технологія бага-
тьох комбінованих пінних препаратів: цимізоль, олазоль з ацемі-
ном, ектерицидом тощо.
Таким чином, інтерес до ректального шляху введення постій-
но зростає.
26.6.	ІМПЛАНТАЦІЙНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ
СИСТЕМИ (СИЛІКОНОВІ СИСТЕМИ)
Ці системи застосовуються у вигляді капсул, кульок,
олівців і сприяють високій фізичній, хімічній та біологічній ста-
більності. Силікони залежно від виду основи виконують роль ре-
зервуару для лікарських речовин.
Швидкість вивільнення дорівнює швидкості дифузії, яка за-
лежить від концентрації лікарських речовин в силіконі, їх роз-
чинності в ньому і від товщини поверхні силікону, що утворює
систему.
Виготовляють імплантаційні терапевтичні системи з трийод-
тирозином, дигітоксином, атропіном та стероїдами.
702
26.7.	ІНФУЗІЙНІ ТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ
Інфузійні терапевтичні системи (ІТС) з огляду на бу-
дову та місце застосування дуже різноманітні. Як джерела енергії
в них використовують явища дифузії, енергію механічну чи елек-
тричну. Вони можуть знаходитися в організмі (вживлятися під
шкіру) і розміщуватися назовні в ділянці передпліччя або обводу
грудної клітки. Як приклад слід назвати інфузійний осмотичний
насос (рис. 26.5). Його маса 0,65 г, об’єм 0,6 мм3. Він має таку
будову.
Резервуар, що містить розчин осмотично активної субстанції,
виготовлений із вуглеводного еластоміру і вкритий ЗЗОВНІ осмо-
тичною субстанцією (натрію або калію хлоридом). Поверхнева обо-
лонка сприяє проникненню води. Проникаючи всередину, вода
розчиняє осмотично активну субстанцію, при цьому підвищуєть-
ся тиск еластоміра, він деформується, і розчин лікарської речови-
ни через капіляр виштовхується назовні. Довжина капіляра —
2 см, внутрішній діаметр його — 0,03 см. Капіляр — регулятор
дозування. Швидкість дозування стала (0,17 мкг/год) і залежить
від розчинності речовин у рідині. Осмотичні міні-насоси призна-
чені для імплантації, що дуже важливо при визначенні ефектив-
ності та токсичності ліків.
Також для імплантації можна використовувати системи у ви-
гляді кола діаметром 8,6 мм і висотою 2,4 см. Ці системи більш
об’ємні і працюють за допомогою механічної енергії (рис. 26.6).
Рис. 26.5. Інфузійний осмотич-
ний насос:
1 — дозувальний отвір; 2 — оболон-
ка, проникна для води; 3 — осмо-
тично активна субстанція; 4 — не-
проникна еластична оболонка; 5 —
резервуар з ЛР
Рис. 26.6. Інфузійна імплантаційна терапев-
тична система (механічне джерело енергії):
1 — вивільняючий отвір; 2 — опорний елемент; 3 —
місце введення лікарської речовини; 4 — силіконова
оболонка; 5 — корпус системи; 6 — резервуар лікар-
ської речовини; 7 — резервуар фторпентану
У корпусі системи, яка виготовлена з титану, знаходиться елас-
тичний резервуар з лікарською речовиною і газом (наприклад
фторпентаном). Газ забезпечує сталий тиск на резервуар, посту-
703
пово видавлюючи розчин лікарської речовини через фільтр-капі-
ляр. Швидкість інфузії можна регулювати за допомогою зміни:
довжини капіляра, в’язкості розчину (додаванням декстрину)
і застосуванням пропеленту, що забезпечує певний тиск.
Ця система багаторазового використання. Застосовують її
в основному для введення інсуліну і гепарину.
26.8.	СИСТЕМИ ІЗ СПРЯМОВАНОЮ ДОСТАВКОЮ
ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН
Великі перспективи у сфері лікарської терапії зараз
пов’язують із спрямованою доставкою лікарських речовин (С-1)
до органу, тканини або клітин.
Серед цих систем добре зарекомендували себе мікрокапсуло-
вані лікарські засоби (мікрокапсули, мікросфери, нанокапсули),
призначені для внутрішньосудинного введення поблизу певного
органу або тканини.
Перспективними напрямами застосування мікрокапсулованих
лікарських засобів вважається лікування ферментної недостатно-
сті, цілеспрямована доставка лікарських речовин в орган-мішень,
радіоімуноаналіз. Мікрокапсулування лікарських речовин дозво-
ляє пролонгувати дію гормонів, антигенів, пептидів, ферментів та
інших лікарських речовин, які вивільняються з мікрокапсул за
допомогою дифузії через пори полімерної оболонки, а також част-
кового її розчинення або руйнування.
Дослідження у сфері мікрокапсулування привели до створен-
ня нових груп носіїв лікарських речовин: нанокапсул та мікро-
сфер. Розміри нанокапсул складають від 10 до декількох сотень
нанометрів. Один із способів їх отримання полягає в полімериза-
ції мономерів, солюбілізованих деякими поверхнево-активними
речовинами (ПАР), під дією гама-опромінювання у водних або
неводних середовищах. Лікарські речовини вводять в нанокапсу-
ли перед полімеризацією або в пори після полімеризації.
Викликають інтерес дослідження, направлені на створення мік-
рокапсулованої форми інсуліну. Як носій лікарських речовин ви-
користали еритроцити бичачої крові. Удалося отримати мікро-
капсули з вмістом інсуліну 4,8 %, активність якого залишалась
сталою за рахунок добавок толбутаміду. Крім того, вивчена мож-
ливість мікрокапсулування кортизолу, метотриксату, циклофос-
фаміду і а-1-антитрипсину інтактними еритроцитами. Помічення
еритроцитів ізотіоціанатом флюоресцеїну показало, що клітини
добре виживали після введення їх тваринам (щурам, кроликам,
морським свинкам). Уведення мікрокапсул з кортизолом і ме-
тотриксатом дозволило значно підвищити терапевтичні концент-
704
рації лікарських речовин у плазмі крові тварин порівняно з кон-
центраціями лікарських речовин, створюваними після введення
субстанцій. Електричний заряд мембрани еритроцитів не зміню-
вався в процесі мікрокапсулування.
Розроблена нова мікрокапсулована лікарська форма з теофілі-
ном. Кожну мікрокапсулу можна назвати автономною системою
вивільнення лікарської речовини, що діє рівномірно і забезпечує
контрольоване вивільнення лікарської речовини протягом 12 год.
Особливістю розробленої технології мікрокапсул з теофіліном вва-
жається непостійний розмір пор напівпроникної мембрани. Діа-
метр пор мембрани збільшується упродовж часу, що дозволяє під-
тримувати постійну швидкість дифузії.
Метод мікрокапсулування може бути використаний для отри-
мання лікарської форми, що має кращу розчинність і бі©доступ-
ність. Так, запропонований новий метод мікрокапсулування, який
заключається в адсорбції мікронізованої ЛР на поверхні носія —
великих частинок інертного матеріалу (декстрози, лактози) з на-
ступним нанесенням на них розпилення плівкового покриття.
Однак технологія виробництва мікрокапсул не завжди дозво-
ляє отримати стандартний, високоякісний продукт у результаті
руйнування покриття капсулованої речовини, недостатньо рівно-
мірної товщини покриття, занадто малої або дуже високої проник-
ності полімерної мембрани, незадовільної репродукції і високої
вартості мікрокапсулованих препаратів.
Різновидністю мікрокапсулованих препаратів, що забезпечу-
ють цілеспрямовану доставку лікарських речовин в орган-мішень,
слід назвати ліпосоми, що легко проникають крізь клітинні мем-
брани і тим самим забезпечують більш ефективне транспортуван-
ня вміщених в них лікарських речовин всередину клітини, ніж
при застосуванні традиційних лікарських форм — таблеток, кап-
сул, ін’єкцій.
Ліпосоми — це штучно отримані, замкнуті сферичні частин-
ки, утворені біомолекулярними ліпідними шарами, найчастіше
фосфоліпідами, в порожинах між якими міститься сфера форму-
вання (рис. 26.7).
Сухі фосфоліпіди при контакті з водою зазнають низку моле-
кулярних перегрупувань, у результаті чого утворюються смектич-
ні мезофази — послідовності концентрично замкнутих мембран,
кожна з яких являє собою безперервний біомолекулярний ліпід-
ний шар і відокремлена від іншого шару водною фазою.
Нині ліпосоми перетворились із предмета лабораторних дослі-
джень в перспективний об’єкт практичного використання. Зараз
можна отримати стабільні, стандартні за розміром і стерильні лі-
посоми, які перетворюються в порошок (шляхом ліофілізації) і за
необхідністю повертаються у вихідний стан.
705
б
в
ООООООО
її 55 5$ 5 5$ 5 55
$5 5$ ІІ (5 55 55 5 5
ООООООО
Рис. 26.7. Схема будови ліпосом:
а — багатошарова мембрана; б — біомолекулярна ліпідна мем-
брана; в — бішарова мембрана
Можна отримувати також «порожні» ліпосоми і завантажу-
вати їх лікарськими речовинами безпосередньо перед викорис-
танням.
Розроблено методи, які дозволяють контролювати розмір лі-
посом і отримувати стандартні партії стерильних ліпосомальних
препаратів
Ліпосоми поділяють:
—	на мультиламелярні з діаметром 500—600 нм;
—	моноламелярні з діаметром 200—1000 нм;
—	малі моноламелярні з діаметром 25—50 нм;
—	ліпосоми, одержані шляхом диспергування водної фази
в органічному розчині фосфоліпідів. При випаренні органічного
розчинника отримують моно- і оліноламелярні ліпосоми.
При обробці ультразвуком великі частинки розпадаються на
малі, переважно двошарові. У процесі набухання водорозчинні
діючі речовини накопичуються між двома шарами, у той час як
жиророзчинні речовини локалізуються в ліпідному шарі ліпосом.
Можна отримати й одношарові ліпосоми, наприклад, озвучу-
ванням багатошарових ліпосом ультразвуком.
Таким чином, в залежності від застосованих технологічних
прийомів можливе отримання багатошарових або одношарових
ліпосом. При цьому механізм доставки лікарських речовин в ор-
ганізм неоднаковий. Так, багатошарові ліпосоми проникають усе-
редину клітини в незмінному вигляді і поглинаються лізосомами,
в яких під дією ліпаз проходить руйнування ліпосом і вивільнен-
ня інкапсулованих у них лікарських речовин. Одношарові ліпосо-
ми зливаються з плазматичними мембранами клітини і вивільня-
ють лікарські речовини в цитоплазму.
Ліпосоми зберігають інтактність інкапсулованих в них ЛР,
оберігаючи їх від зв’язування білками плазми, руйнування фер-
ментами, а також знижують можливість виникнення імунних та
інших системних реакцій організму на введені з ліпосомами речо-
вини, тому що вони не проникають через зовнішній ліпідний шар
706
ліпосом у кров. При цьому дія лікарських речовин, замкнутих
у ліпосоми, значно пролонгується внаслідок повільного їх вивіль-
нення.
Для введення ліпосом в організм можуть бути використані різ-
ні шляхи: внутрішньовенний, внутрішньочеревний, підшкірний,
пероральний, внутрішньотрахеальний, внутрішньосуглобний, на-
шкірний.
Ліпосоми — зручна система для доставки лікарських речовин
до макрофагів печінки, селезінки, шкіри та легенів. У зв’язку
з цим відкриваються більші можливості використання ліпосо-
мальних препаратів для лікування ряду інфекційних захворювань,
а також для активації макрофагів при лікуванні раку. Ліпосоми,
уведені внутрішньовенно, як правило, зв’язуються з органами
ретикулоендотеліальної системи, головним чином з печінкою
і селезінкою.
Використання ліпосомальних лікарських препаратів дозволяє
знизити вірогідність побічних реакцій організму внаслідок біоло-
гічної інертності використаних допоміжних речовин, їх біоруйнів-
ності, непоганої проникної здатності і органоспецифічності.
Для доставки лікарських речовин в орган-мішень використо-
вують також колоїдні частинки, які утримують набагато більшу
кількість лікарської речовини порівняно з ліпосомальними лікар-
ськими формами. Гідрофобні властивості поверхні колоїдних час-
тинок є визначальним чинником в подоланні ретикулоендоте-
ліального бар’єра. Заряд колоїдних частинок має значення для
розподілення лікарських речовин в організмі та вибірковості його
дії. Як правило, колоїдні частинки розміром 1—2 мкм локалізу-
ються в печінці. Основним місцем накопичення лікарських речо-
вин після внутрішньовенного введення колоїдних частинок слід
назвати легені, в яких затримуються частинки розміром 7 мкм
і більше. Отже, регулюючи розмір колоїдних частинок, можна
досягти вибіркової дії лікарських речовин.
З метою підвищення вибірковості дії лікарських речовин на
організм, їх цілеспрямованої доставки в орган-мішень можуть бути
використані дрібнодисперсні магнітні матеріали. Метод магніто-
керованого транспортування лікарських речовин ґрунтується на
здатності колоїдних частинок магнітного матеріалу перемішува-
тися і концентруватися в необхідній ділянці організму під дією
магнітного поля. Це дозволяє вибірково концентрувати магнітні
частинки з нанесеними на їхню поверхню лікарськими речовина-
ми безпосередньо в тканинах ураженого органу, обмеженого фо-
кусом зовнішнього джерела магнітного поля.
У магнітокерованих системах спрямованої дії сироватковий
альбумін виконує роль матриці — носія лікарських речовин і од-
ночасно колоїдних частинок феруму (III) оксиду Ке2О3, що і зумов-
707
лює їх чутливість до дії магнітного поля. Пероральне введення
цієї лікарської форми може бути неефективним через зв’язування
альбуміну матриці в печінці або селезінці. Тому найбільш раціо-
нально використовувати «магнітну» лікарську форму у вигляді
внутрішньовенних ін’єкцій.
Метод одержання «магнітних» лікарських форм полягає в де-
натуруванні навколо колоїдних частинок феруму оксидів альбу-
мінової матриці, що містить лікарські речовини. Картина розпо-
ділення магнітних мікрочастинок після внутрішньовенного
введення і динаміки їх елімінування підпорядковується загаль-
ним закономірностям, характерним для дисперсних і колоїдних
речовин різної природи. Виведення магнітних мікрочастинок здій-
снюється головним чином нирками.
Питання, пов’язані з вивченням токсичності магнітних мік-
рочастинок, потребують подальшої розробки. Нині «магнітні»
лікарські форми проходять випробування на тваринах. Указані
лікарські форми передбачається використовувати в клінічній ме-
дицині для лікування онкологічних захворювань, емболії легень,
тромбофлебітів, хронічного артриту, абсцесів і остеомієліту.
Збереження нативних властивостей, захист від несприятливої
дії навколишнього середовища, вибірковість і пролонгування дії
ЛР досягаються за допомогою іммобілізації. В «іммобілізованих»
препаратах лікарські речовини фізично чи хімічно зв’язані з мат-
рицею. Із синтетичних полімерів, які використовувались як мат-
риці, найширше застосування знайшли полімери вінілового спирту,
акрилових кислот, вінілпіролідону. На базі цих полімерів синте-
зовані кополімери, в яких як мономери використані вініламін,
кислота вініламідобурштинова, малеїновий альдегід, кротоновий
ангідрид, кислота кротонова тощо. При цьому кополімери повин-
ні мати чітко визначену молекулярну масу і не містити залишко-
вих мономерів, що характеризуються високою токсичністю. Вони
також повинні мати вузьке молекулярно-масове розподілення
й високий ступінь композиційної однорідності, тому що розподіл
функціональних груп, які беруть участь в утворенні зв’язків при
іммобілізації, може бути рівномірним. Технологічні аспекти цієї
проблеми ретельно висвітлені в главі «Ферменти», розділ «Іммо-
білізовані ферменти».
В Україні і за кордоном проводяться інтенсивні дослідження,
направлені на створення іммобілізованих ферментних препара-
тів. Для лікування гіпертонічної хвороби, інфаркту міокарда і за-
хворювань периферичних судин пропонується використовувати
іммобілізовані калікреїни, а в терапії тромбозів з успіхом випро-
бовуються іммобілізовані трипсин, хімотрипсин, плазмін, фібро-
лізин, урокіназа, стрептокіназа. Іммобілізовані ферменти зберіга-
ють свою активність в десятки і сотні разів довше, при цьому їх
708
терапевтична доза знижується в сотні разів. Іммобілізація дозво-
ляє зменшити дози і частоту введення ЛР, захищає тканини від
їх подразнювальної дії. Тепер в лікувальній практиці використо-
вують іммобілізовані препарати ферментів, гормонів, амінокис-
лот, полі- і моносахаридів, нуклеїнових кислот і основ, нуклеози-
дів, антибіотиків, стероїдів.
Питання створення твердих дисперсних систем (ТДС), які ви-
користовуються як пролонговані лікарські форми, висвітлені в гла-
вах «Таблетки» і «Капсули».
26.9. ПРОГНОЗУВАННЯ РОЗВИТКУ
ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ
Цьому питанню були присвячені дослідження бага-
тьох зарубіжних і вітчизняних спеціалістів-технологів. Згідно зі
ствердженням американських дослідників до найбільш перспек-
тивних систем для введення ЛР слід віднести:
—	системи з регульованим вивільненням ЛР (на основі біоруй-
нівних полімерів, лабіринтних пристроїв, систем введення ЛР через
слизові мембрани, осмотичних пристроїв, рідких систем з регу-
льованим вивільненням);
—	магнітні системи (імплантовані пристрої і біосумісні мікро-
сфери);
—	імплантовані насоси;
—	системи введення ЛР через дихальні шляхи;
—	ліпосомальні системи.
Можливо, в майбутньому будуть розроблені системи, що за-
безпечать введення ЛР з регульованою змінною швидкістю, а та-
кож системи, з яких вивільнення ЛР контролюватиметься фермен-
тами.
Французькі спеціалісти висловлюють впевненість у тому, що
в майбутньому залишаться актуальними дослідження, спрямова-
ні на пошук нових діючих і допоміжних речовин. Лікарські пре-
парати будуть вміщувати не більше 2—3 лікарських компонентів.
Серед лікарських форм переважаючими будуть плаваючі таб-
летки або капсули, що дозволяють продовжити час надходження
ЛР в організм, а також таблетки для жування, липкі ґумоподібні
лікарські препарати, трансдермальні форми. Для спрямованої
доставки ЛР знайдуть широке застосування синтетичні носії: мі-
кро- і нанокапсули, мікросфери, у тому числі магнітокеровані.
Буде реалізована можливість отримати мікросфери чітко зазначе-
ного розміру (5—10—20 мкм). З’являться мініатюрні апарати на
транзисторах, за допомогою яких можна буде вводити в організм
хворого необхідну кількість ЛР у потрібний момент.
709
У найближчому майбутньому планується клінічне випробову-
вання систем, з яких вивільнення ЛР регулюється за допомогою
мікрокомп’ютера.
При опитуванні японських спеціалістів не вдалося виявити
єдиної думки про лікарські форми майбутнього. Частина експер-
тів вважає, що навіть через ЗО років ЗО % лікарських засобів бу-
дуть випускатись у вигляді капсул, таблеток і розчинів для ін’єк-
цій; на думку інших, в XXI столітті лікарські форми докорінно
зміняться. Однак, якщо врахувати, що доля нових лікарських
форм багато в чому залежить від лікарів, які, як правило, до
новинок відносяться з великою обережністю, то навіть системи,
які забезпечують поступове вивільнення ЛР, знайдуть широке
застосування лише на початку XXI століття.
Таким чином, при створенні лікарських форм і систем буде
збережена тенденція чітко індивідуального режиму дозування ЛР
при високій вибірковості дії на патологічно мінливу ділянку орга-
нізму. При цьому зростає роль наукових досліджень у розробці
технології ЛР, а також роль науково обумовлених методів вибору
допоміжних речовин, присутність яких в лікарських формах забез-
печить максимальне виявлення фармакологічної дії ЛР. В усьому
світові проводяться дослідження з розробки ліків з контрольованим
вивільненням і спрямованою доставкою ЛР. У вік науково-техні-
чного прогресу не лише широкий асортимент ЛР, але і розмаїтість
видів лікарських форм дозволить з успіхом лікувати пацієнтів
з багатьма захворюваннями.
ЗМІСТ
Передмова.........................................З
Глава 1. Загальні питання технології ліків заводського
виробництва (В. І. Чуєшов)................................5
1.1.	Поняття «фармацевтична технологія» та її основні
завдання .............................................5
1.2.	Короткі історичні відомості про розвиток промислового
виробництва ліків.....................................6
1.3.	Біофармація як новий теоретичний напрям...........8
1.4.	Принципи класифікації лікарських форм .......... 11
1.5.	Перспективи розвитку фармацевтичної технології . 14
Глава 2. Промислове виробництво ліків (В. І. Чуєшов) .... 16
2.1.	Умови промислового випуску лікарських препаратів... 17
2.2.	Загальні принципи організації фармацевтичного
виробництва......................................... 18
2.3.	Терміни і визначення............................ 19
2.4.	Нормативно-технічна документація у промисловому
виробництві ліків .................................. 29
2.5.	Матеріальний баланс..............................33
2.6.	Основні положення СМР ...........................39
Глава 3. Фармацевтичні розчини (Є. В. Гладух).............44
3.1.	Характеристика і класифікація розчинів ......... 44
3.2.	Теоретичні основи процесу розчинення ............47
3.2.1.	Розчини твердих речовин ................. 48
3.2.2.	Розчини рідких речовин....................50
3.3.	Типи розчинення ................................ 51
3.4.	Теорія гідратації............................... 52
3.5.	Способи обтікання частинок рідиною.............. 53
3.6.	Характеристика розчинників...................... 54
3.7.	Водні розчини ...................................61
3.8.	Спиртові розчини................................ 62
3.9.	Гліцеринові розчини .............................62
3.10.	Олійні (масляні) розчини.........................63
711
Глава 4.	Сиропи (І. А. Єгоров, Л. М.Хохлова).............64
4.1.	Класифікація і технологія виготовлення сиропів .65
4.1.1. Смакові сиропи............................65
4.1.2. Лікарські сиропи..........................68
Глава 5. Виробництво екстракційних препаратів. Настойки.
Екстракти (В. І. Чуєшов, С. Т. Шебанова).........70
5.1.	Теоретичні основи екстрагування ............... 71
5.2.	Особливості екстрагування рослинної сировини
з клітинною структурою................................72
5.3.	Стадії процесу екстрагування і їх кількісні •
характеристики....................................... 73
5.4.	Основні чинники впливу на повноту і швидкість
екстрагування ...................................... 76
5.5.	Вимоги до екстрагентів .........................80
5.6.	Настойки .......................................84
5.6.1.	Способи одержання настойок................84
5.6.1.1.	Мацерація...............................84
5.6.1.2.	Перколяція .............................86
5.6.1.3.	Розчинення густих або сухих екстрактів. 88
5.6.2.	Стандартизація............................89
5.6.3.	Зберігання настойок.......................89
5.6.4.	Класифікація і номенклатура настойок......90
5.6.5.	Рекуперація екстрагентів із відпрацьованої
сировини.........................................92
5.7.	Екстракти.......................................93
5.7.1.	Рідкі екстракти.......................... 94
5.7.2.	Способи одержання.........................94
5.7.3.	Очищення................................ 100
5.7.4.	Стандартизація.......................... 101
5.7.5.	Номенклатура рідких екстрактів.......... 101
5.7.6.	Зберігання ............................. 103
5.8.	Густі і сухі екстракти........................ 103
5.8.1.	Способи одержання....................... 104
5.8.1.1.	Одержання витяжок..................... 104
5.8.1.2.	Очищення витяжок...................... 114
5.8.1.3.	Згущення витяжок...................... 114
5.8.1.4.	Висушування витяжок .................. 117
5.8.2.	Стандартизація.......................... 118
5.8.3.	Номенклатура густих і сухих екстрактів
і основні їхні показники (за Державним реєстром) .... 118
5.8.4.	Зберігання.............................. 120
5.9.	Екстракти-концентрати......................... 120
5.10.	Масляні екстракти............................. 121
Глава 6. Ефірні масла (Є. В. Гладух)................... 127
6.1.	Методи одержання ефірних масел ............... 129
6.2.	Визначення якості ефірних масел............... 136
6.3.	Зберігання ефірних масел...................... 138
712
Глава 7. Максимально очищені препарати (новогаленові)
і препарати індивідуальних речовин
(Л. І. Богуславська)..................................... 139
7.1.	Особливості виробництва......................... 140
7.2.	Рослинні біологічно активні речовини, способи їх
,	виділення....................................... 142
7.2.1.	Алкалоїди................................. 142
7.2.2.	Флавоноїди ............................... 152
7.2.3.	Кумарини. Хромони......................... 159
7.2.4.	Серцеві глікозиди ........................ 161
7.2.5.	Стероїдні сапоніни........................ 168
7.2.6.	Слизуваті водорозчинні полісахариди ...... 169
Глава 8. Способи очищення біологічно активних речовин (БАР)
рослинного, тваринного походження, одержаних
на основі біосинтезу (Л. І. Богуславська) ............... 173
8.1.	Методи осадження БАР із розчинів ............... 173
8.2.	Розділення БАР за допомогою мембран............. 175
8.2.1.	Діаліз і електродіаліз.................... 176
8.2.2.	Ультрафільтрація ......................... 177
8.2.3.	Зворотний осмос .......................... 177
8.3.	Сорбція......................................... 178
8.3.1.	Сорбційні процеси......................... 179
8.4.	Адсорбційно-хроматографічні методи.............. 180
8.4.1.	Іонообмінна хроматографія................. 181
8.4.2.	Іонообмінні матеріали .................... 181
8.4.3.	Основні розміри, які характеризують іоно-
обмінний процес. Обмін органічних речовин........ 182
8.5.	Гель-фільтрація ................................ 184
8.6.	Гідрофобна хроматографія ....................... 185
8.6.1.	Сорбенти для гідрофобної хроматографії..... 186
8.7.	Афінна хроматографія............................ 188
8.7.1.	Сорбенти для афінної хроматографії........ 189
8.8.	Електрофорез.................................... 191
8.9.	Кристалізація................................... 192
8.10.	Екстракція в системах рідина—рідина............. 193
8.11.	Одноступінчаста екстракція...................... 194
Глава 9. Виробництво препаратів з культури тканин
і рослинних клітин (Л. І. Богуславська,
Д. В. Рибачук)........................................... 200
9.1.	Глибинне суспензійне культивування ............. 203
9.2.	Промислове виробництво БАР із культури клітин
рослин .............................................. 205
9.2.1.	Підготовка середовища для культивування
продуцента і посівного матеріалу (перша стадія)... 206
9.2.2.	Біосинтез БАР (друга стадія) ............. 211
9.2.3.	Попередня обробка біомаси (третя стадія) . 212
9.2.4.	Виділення та очищення БАР (четверта стадія) .. 213
9.2.5.	Одержання готової продукції (п’ята стадія). 214
713
Глава 10. Препарати біогенних стимуляторів. Препарати
із свіжої рослинної сировини (Л. М. Хохлова,
В. І. Чуєшов) ................................. 215
10.1.	Біогенні стимулятори, їхні властивості та умови
продукування......................................... 215
10.2.	Сучасні відомості про хімічну природу біогенних е
стимуляторів......................................... 216
10.3.	Біогенні препарати	рослинного	походження ....... 220
10.4.	Біостимулятори	тваринного	походження............222
10.5.	Препарати з мулистої лікувальної грязі (мінерального
походження).......................................... 227
10.6.	Стандартизація препаратів біогенних	стимуляторів.... 228
10.7.	Препарати із свіжих рослин...................... 230
10.8.	Способи одержання соків із свіжої рослинної
сировини............................................. 231
10.9.	Згущені соки.................................... 235
10.10.	Сухі соки....................................... 235
10.11.	Екстракційні препарати із свіжих рослин......... 236
Глава 11.	Препарати гормонів (Л. М. Хохлова, В. І. Чуєшов) .... 238
11.1.	Препарати підшлункової залози................... 240
11.2.	Препарати щитовидної залози.....................244
11.3.	Препарати гіпофіза.............................. 245
11.4.	Препарати з надниркової залози.................. 247
Глава 12. Препарати ферментів (Л. І. Богуславська,
Д. В.Рибачук).................................. 252
12.1.	Виробництво ферментів із сировини тваринного
походження........................................... 253
12.1.1.	Препарати ферментів слизової оболонки
шлунка.......................................... 254
12.1.2.	Препарати ферментів підшлункової залози .... 260
12.1.3.	Препарати ферментів підшлункової залози
великої рогатої худоби ......................... 261
12.1.4.	Препарати ферментів із сім’яників....... 264
12.2.	Виробництво ферментів з рослинної сировини ..... 265
12.2.1.	Джерела отримання ферментів............. 265
12.2.2.	Технологія ферментних препаратів........ 266
12.2.3.	Технологія одержання індівідуальних
ферментних препаратів рослинного походження..... 268
12.3.	Виробництво фармацевтичних препаратів на основі
мікробіологічного синтезу. Ферменти............. 270
12.3.1.	Сировина для мікробіологічної промисловості 271
12.3.2.	Технічні засоби для реалізації процесів
ферментації. Ферментатори....................... 275
12.3.3.	Глибинний аеробний періодичний процес... 279
12.3.4.	Глибинний безперервний процес........... 280
12.3.5.	Твердофазна ферментація ................ 280
12.3.6.	Глибинна ферментація.................... 283
714
12.3.6.1.	Підготовка середовища для культивування
продуцента ферменту і посівного матеріалу (І стадія).. 283
12.3.6.2.	Основна ферментація. Розвиток організму-
продуцента ферменту у ферментаторах (II стадія) . 285
12.3.6.3.	Попередня обробка культуральної рідини
(III стадія)..................................... 287
12.3.6.4.	Виділення та очищення ферменту
(IV стадія)...................................... 287
12.3.6.5.	Одержання готової продукції	(V стадія).288
12.3.7.	Іммобілізація і стабілізація ферментів ..288
12.3.8.	Інгібітори ферментів..................... 293
Глава 13. Збори. Порошки (О. О. Ляпунова) ................. 294
13.1.	Класифікація зборів............................. 294
13.2.	Приготування зборів ............................ 295
13.3.	Окрема технологія зборів........................ 296
13.4.	Порошки (Риіуегез).............................. 298
13.5.	Технологія порошків............................. 300
13.6.	Окрема технологія і номенклатура порошків....... 303
Глава 14. Таблетки (Є.В.Гладух.П.Д.Пашнєв)................. 305
14.1.	Визначення таблеток як лікарської форми......... 305
14.2.	Характеристика таблеток ........................ 306
14.3.	Класифікація таблеток........................... 307
14.4.	Властивості порошкоподібних лікарських субстанцій 313
14.4.1.	Фізико-хімічні властивості............... 313
14.4.2.	Технологічні властивості................. 316
14.5.	Основні групи допоміжних речовин у виробництві
таблеток............................................... 323
14.6.	Технологічний процес виробництва таблеток ...... 328
14.6.1.	Пряме пресування......................... 329
14.6.2.	Гранулювання............................. 331
14.7.	Типи таблеткових машин ......................... 341
14.8.	Чинники, що впливають на основні якості таблеток —
механічну міцність, розпадання і середню масу.... 345
14.9.	Вплив допоміжних речовин і виду грануляції на
біодоступність лікарських речовин із таблеток ... 346
14.10.	Покриття таблеток оболонками.................... 347
14.10.1.	Пресовані покриття...................... 349
14.10.2.	Плівкові покриття....................... 350
14.10.3.	Способи нанесення плівкових покриттів... 352
14.11.	Формовані (тритураційні) таблетки............... 359
14.12.	Контроль якості таблеток ........................ 360
14.13.	Фасування, пакування і маркування таблеток...... 362
14.14.	Умови зберігання таблеток ....................... 364
14.15.	Шляхи удосконалення таблеток як лікарської форми 364
14.15.1.	Багатошарові таблетки................... 364
14.15.2.	Таблетки з нерозчинним каркасом......... 365
14.15.3.	Таблетки з іонітами..................... 365
14.16.	Гранули. Мікродраже. Спансули. Драже............ 366
715
Глава 15. Мікрокапсули (І. В. Сайко, Л. І. Богуславська).. 370
15.1.	Будова мікрокапсул ................................. 371
15.2.	Характеристика оболонок мікрокапсул................. 372
15.3.	Методи мікрокапсулування............................ 374
15.3.1.	Характеристика фізичних методів............. 374
15.3.2.	Фізико-хімічні методи....................... 377
15.3.3.	Хімічні методи ............................. 380
15.4.	Стандартизація мікрокапсул.......................... 381
15.5.	Лікарські форми, одержані на основі мікрокапсул .... 381
15.6.	Перспективи розвитку технології
мікрокапсулування................................... 382
Глава 16. Лікарські засоби в желатинових капсулах
(І. В. Сайко) ........................................... 384
16.1.	Сучасна класифікація і загальна характеристика...... 384
16.2.	Характеристика основних і допоміжних речовин........ 387
16.3.	Виробництво желатинових капсул...................... 390
16.4.	М’які желатинові капсули............................ 391
16.5.	Тверді желатинові капсули........................... 395
16.6.	Автомати для наповнення капсул...................... 397
16.6.1.	Методи інкапсулування....................... 399
16.7.	Контроль якості..................................... 404
16.8.	Ректальні желатинові капсули........................ 405
16.9.	Чинники, що впливають на біологічну доступність
лікарських речовин у желатинових капсулах............ 406
Глава 17. Суспензії та емульсії (І. А. Єгоров, Л. М. Хохлова). 408
17.1.	Промислове виробництво суспензій і емульсій......... 413
17.2.	Оцінка ефективності перемішування................... 416
17.3.	Стандартизація суспензій і емульсій................. 418
Глава 18. Мазі (І. А. Єгоров, В. І. Чуєшов)................... 420
18.1.	Загальні відомості.................................. 420
18.2.	Сучасні вимоги до мазей............................. 421
18.3.	Вимоги до мазевих основ............................. 421
18.4.	Класифікація мазевих основ...........................422
18.5.	Технологія виготовлення мазей на фармацевтичних
підприємствах .......................................422
18.6.	Стандартизація мазей.................................428
18.7.	Фасування і упаковування мазей...................... 429
18.8.	Зберігання.......................................... 431
18.9.	Перспективи розвитку промислового виробництва
мазей..................................................... 432
Глава 19. Лікарські засоби для парентерального застосування
(І. В. Сайко, Л. М. Хохлова)............................. 434
19.1.	Загальна характеристика. Класифікація. Вимоги ...... 434
19.2.	Створення умов для виробництва стерильної
продукції........................................... 437
716
19.2.1.	Загальні вимоги до виробництва стерильної
продукції. Класи чистоти виробничих приміщень... 437
19.2.2.	Вимоги до виробничих приміщень......... 440
19.2.3.	Забезпечення виробничих приміщень чистим
повітрям....................................... 443
19.2.4.	Вимоги, поставлені до персоналу і спецодягу . 446
19.2.5.	Вимоги до технологічного процесу....... 447
19.2.6.	Вимоги до технологічного обладнання..... 449
19.2.7.	Вимоги до контролю якості....:......... 451
19.3.	Промислове виробництво первинних упаковок
для стерильної продукції.............................. 451
19.3.1.	Ампули як вмістилище для ін’єкційних
розчинів....................................... 452
19.3.2.	Виготовлення ампул..................... 463
19.4.	Підготовка посудин до наповнення і пакувальних
матеріалів............................................ 468
19.4.1.	Підготовка ампул до наповнення......... 468
19.4.2.	Підготування флаконів і закупорювальних
засобів ....................................... 478
19.4.3.	Використання полімерних пакувальних
матеріалів .................................... 480
19.5.	Вимоги до вихідних речовин...................... 483
19.6.	Водопідготовка.................................. 485
19.6.1.	Відомості про водопровідну	воду........ 485
19.6.2.	Одержання води демінералізованої ...... 487
19.6.3.	Одержання води очищеної. Вимоги,
що висуваються до неї.......................... 490
19.7.	Розчинники для стерильних
і	асептично виготовлених лікарських	засобів.... 491
19.7.1.	Одержання води для ін’єкцій у промислових
умовах......................................... 492
19.7.2.	Відомості про пірогенність............. 496
19.7.3.	Неводні розчинники..................... 500
19.8.	Приготування розчинів для ін’єкцій.............. 506
19.8.1.	Ізотонування ін’єкційних розчинів...... 507
19.8.2.	Стабілізація розчинів ................. 514
19.8.3.	Фільтрація ін’єкційних розчинів........ 533
19.9.	Ампулування..................................... 542
19.10.	Методи стерилізації ........................... 554
19.10.1.	Механічні методи стерилізації......... 555
19.10.2.	Хімічні методи стерилізації........... 556
19.11.	Виробництво за асептичних умов................. 563
19.12.	Особливості виробництва деяких ін’єкційних
лікарських форм....................................... 566
19.13.	Методи контролю якості парентеральних
лікарських засобів ................................... 573
19.14.	Маркування і пакування ........................ 576
717
Глава 20. Очні лікарські засоби (Л. М. Хохлова, І. В. Сайко) .... 577
20.1.	Класифікація очних лікарських форм та вимоги
до них............................................... 577
20.2.	Очні краплі.................................... 581
20.3.	Проблеми виробництва очних крапель в оптимальній
упаковці ............................................ 586
20.4.	Очні	примочки ................................. 590
20.5.	Очні	м’які лікарські засоби ................... 590
20.6.	Очні	вставки .................................. 593
20.7.	Очні	спреї .................................... 598
20.8.	Контроль якості очних лікарських форм.......... 599
20.9.	Особливості технології виготовлення очних ліків. 599
20.10.	Перспективи створення й організації виробництва
очних засобів в Україні ............................... 604
Глава 21. Супозиторії (О. О. Ляпунова) ................... 608
21.1.	Визначення. Загальні властивості............... 608
21.2.	Характеристика основ і допоміжних речовин ..... 610
21.3.	Способи одержання супозиторіїв у промислових
умовах. Технологічне обладнання виробництва........... 613
21.4.	Стандартизація супозиторіїв. Номенклатура...... 620
21.5.	Перспективи розвитку ректальних лікарських форм . 622
Глава 22. Пластирі. Гірчичники (О.О. Ляпунова)............ 625
22.1.	Загальна характеристика і класифікація пластирів... 625
22.1.1.	Пластирі свинцеві....................... 626
22.1.2.	Пластирі смоляно-воскові ............... 629
22.1.3.	Каучукові пластирі ..................... 629
22.2.	Гірчичники .................................... 633
22.3.	Пластирі рідкі, або шкіряні клеї............... 634
Глава 23. Лікарські засоби, що знаходяться під тиском
(І. А. Єгоров, В. І. Чуєшов).............................. 638
23.1.	Історія створення. Переваги і вади ............ 638
23.2.	Характеристика і класифікація лікарських засобів,
що знаходяться під тиском............................ 640
23.3.	Контейнери і клапанно-розпилювальні пристрої .. 640
23.4.	Пропеленти, які застосовуються для створення
лікарських засобів, що знаходяться під тиском ........ 643
23.5.	Типи аерозольних систем........................ 644
23.5.1.	Двофазні системи........................ 644
23.5.2.	Трифазні системи........................ 645
23.6.	Технологія лікарських засобів, що знаходяться під
тиском................................................ 647
23.6.1.	Рідкі лікарські засоби ................. 647
23.6.2.	Суміші, які видаються з контейнерів
у вигляді пін................................... 649
23.6.3.	Лікарські засоби-суспензії, що знаходяться
під тиском...................................... 650
718
23.7. Виготовлення контейнерів. Способи наповнення їх
пропелентом.................................... 651
23.8. Стандартизація та умови зберігання препаратів,
що знаходяться під тиском............................. 654
23.9. Нові упаковки для лікарських засобів,
що знаходяться під тиском...........................   655
Глава 24. Лікарські форми для дітей
(І. А. Єгоров, Л. М. Хохлова )........................... 658
24.1.	Особливості технології лікарських форм для дітей .... 660
24.2.	Методи оцінки коригувальних речовин............ 662
24.3.	Склад і технологія лікарських форм для дітей.... 666
Глава 25. Тара й упаковка (І. В. Сайко, Л. М. Хохлова) .. 670
25.1.	Основні поняття про тару й упаковку ........... 670
25.2.	Види споживчої тари для різних лікарських форм .... 672
25.2.1.	Тверді лікарські засоби................ 672
25.2.2.	Рідкі лікарські засоби ................ 675
25.2.3.	М’які лікарські форми ................. 688
25.3.	Маркування .................................... 689
Глава 26. Досягнення фармацевтичних технологій в галузі
• створення нових готових лікарських препаратів
(В. І. Чуєшов)................................... 691
26.1.	Нові лікарські форми. Загальна характеристика
та класифікація..................................... 691
26.2.	Пероральні терапевтичні системи................ 694
26.3.	Трансдермальні терапевтичні системи............ 697
26.4.	Очні терапевтичні системи...................... 700
26.5.	Внутрішньопорожнинні терапевтичні системи....... 701
26.6.	Імплантаційні терапевтичні системи (силіконові
системи)............................................ 702
26.7.	Інфузійні терапевтичні системи................. 703
26.8.	Системи із спрямованою доставкою лікарських
речовин............................................. 704
26.9.	Прогнозування розвитку лікарських форм ........ 709
Навчальне видання
ЧУЄШОВ Владислав Іванович
ХОХЛОВА Лариса Миколаївна
ЛЯПУНОВА Оксана Олексіївна
САЙКО Ірина Володимирівна
ГЛАДУХ Євген Володимирович
ЄГОРОВ Іван Артемович
РИВАЧУК Дмитро Васильович
ПАШНЄВ Петро Дмитрович
БОГУСЛАВСЬКА Людмила Іванівна
ШЕБАНОВА Світлана Трифоиівна
ТЕХНОЛОГІЯ ЛІКІВ
ПРОМИСЛОВОГО ВИРОБНИЦТВА
Підручник для студентів вищих фармацевтичних навчальних
закладів і фармацевтичних факультетів вищих медичних
навчальних закладів III—IV рівнів акредитації
За редакцією
професора В. І. ЧУЄШОВА
Відповідальна за випуск Інна Немашкало
Редактори Валентина Мац, Наталія Коцюба
Художній редактор Яків Ярешко
Коректор Лора Мокроусова
Підписано до друку 11.07.2003. Формат 60x90/16. Папір офсетний.
Гарнітура шкільна. Друк офсетний. Ум. друк. арк. 45,25. Ум. фарбовідб. 45,25.
Обл.-вид. арк. 50,11. Наклад 2000 пр. Зам. № 497.
Національний фармацевтичний університет.
61002, Харків, вул. Пушкінська, 53.
Свідоцтво серії ДК № 33 від 04.04.2000.
ТОВ «Золоті сторінки».
61145, Харків, вул. Космічна, 26.
Свідоцтво серії ДК № 276 від 12.12.2000.
Редакційно-видавничу та додрукарську підготовку виконано
Харківським державним редакційно-видавничим підприємством «Оригінал».
61022, Харків, пл. Свободи, 5, Держпром, 6-й під’їзд, 6-й поверх.
Свідоцтво серії ДК № 584 від 04.09.2001.