Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Ставропольский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кафедра фармакологии

Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер

ЛЕКАРСТВЕННОЕ УЛУЧШЕНИЕ
ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ
ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МОЗГА
(в вопросах и ответах)
Учебное пособие для студентов

Ставрополь, 2016
1

УДК 616.831:615.214.3(07.07)
ББК 52.817.105 я73
А 86
Арушанян Э.Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга (в вопросах и ответах) : учебное пособие для студентов /
Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер – Ставрополь: Изд-во СтГМУ, 2016 – 176 с.
ISBN 978-5-89822-438-7
В учебном пособии в форме вопросов и ответов изложены современные представления об организации познавательной деятельности
мозга, заинтересованных в этом нейрофизиологических и нейрохимических механизмах. Подробно рассматриваются также патохимические
и патофизиологические аспекты нарушений когнитивной деятельности,
сопутствующих органической умственной недостаточности при старении мозга, после перенесенного инсульта и черепно-мозговой травмы,
в случае нейродегенеративной патологии альцгеймеровского типа или
паркинсонизма, нейроинтоксикаций. На основе этого обсуждаются
клеточные и системные процессы, которые определяют специфическое действие ноотропных средств. Рассмотрены и другие их свойства,
предлагается оригинальная классификация современных ноотропов.
Издание предназначено для студентов всех факультетов медицинских вузов.
Рецензенты:
Батурин В.А., заведующий кафедрой клинической фармакологии
с курсом ДПО Ставропольского государственного медицинского
университета, д.м.н., профессор.
Джандарова Т.И., профессор кафедры анатомии и физиологии
Северо-Кавказского федерального университета, д.б.н.
УДК 616.831:615.214.3(07.07)
ББК 52.817.105 я73
А 86
Рекомендовано к печати редакционно-издательским советом СтГМУ
На обложке: скульптура Огюста Родена «Мыслитель»

ISBN 978-5-89822-438-7
2

© Ставропольский государственный
медицинский университет, 2016

ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
Введение

...............................................................................................4

ГЛАВА I.

Некоторые физиологические
особенности познавательных процессов..........................6

ГЛАВА II.

Патофизиологические и патохимические
аспекты нарушений когнитивной деятельности............37

ГЛАВА III. Механизмы ноотропного эффекта...................................87
ГЛАВА IV. Фармакология ноотропных средств...............................151
Заключение ...........................................................................................169
Список использованных сокращений.................................................174
Литература ...........................................................................................175

3

ВВЕДЕНИЕ
Среди различных групп психотропных средств особое место
занимают так называемые ноотропные препараты (ноотропы).
В клиническую практику они пришли гораздо позже других веществ этого типа, завершив начатое в середине минувшего века
формирование психофармакологии как самостоятельного раздела фармакологической науки.
По характеру влияния на мозговые процессы ноотропы можно отнести к разряду психоаналептических, т.е. оживляющих
психику агентов. Психоаналептики представлены также психомоторными стимуляторами (кофеин, фенамин), устраняющими
функциональную умственную недостаточность, и улучшающими настроение антидепрессантами. По своим фармакологическим свойствам ноотропы ближе всего стоят к первым, однако,
в отличие от них, оживляя психику, существенно не вмешиваются в двигательную сферу и малоэффективны при однократном
использовании. Кроме того, их действие выявляется преимущественно в условиях органической патологии головного мозга.
Термин «ноотропы», впервые предложенный C. Giurgea в
1972 году (от греч. «ноос» – мышление, разум и «тропос» – направление, сродство), предусматривал воздействие веществ на
нарушенные процессы высшей нервной деятельности. Позднее
это определение было уточнено: вещества, влияющие не просто на ослабленные высшие интегративные функции мозга, а
на патологически измененные познавательные (когнитивные)
процессы в виде ухудшения памяти, внимания, обучения без
признаков типичной психопатологии. Потому, вероятно, более
корректным следует признать другое, чаще употребляемое в западной литературе понятие «когнитивные усилители» (cognitive
enhancers).
Надо признать: количество и ассортимент нынешних ноотропов пока не отвечает требованиям дня. Еще и потому, что
в современном обществе борьба с органической умственной
недостаточностью должна быть признана одной из наиболее
приоритетных задач. Пожалуй, главной причиной служит заметный рост продолжительности жизни в индустриально развитых странах, и, как следствие, неизбежное учащение случаев
деменции.
4

Согласно экспертным оценкам, в популяции 65-летних людей средний показатель умеренной и тяжелой деменции составляет 5-6%, однако, затем он экспоненциально возрастает
и удваивается приблизительно каждые 5 лет, причем наиболее распространенным вариантом деменции является болезнь
Альцгеймера. Как показывают недавние эпидемиологические
исследования, в США, например, такой патологией поражено
около 4 миллионов человек. Доля лиц старше 65 лет достигнет
в этой стране к 2020 году 60 миллионов, из которых у 9 миллионов прогнозируется болезнь Альцгеймера. Отсюда вполне
очевидна особая актуальность проблемы разработки новых
препаратов и лекарственных методов терапии когнитивной
патологии.

5

ГЛАВА I. НЕКОТОРЫЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ
ОСОБЕННОСТИ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ
ПРОЦЕССОВ
1. Вопрос: Каковы основные механизмы памяти?
Ответ: Если говорить в целом о когнитивной деятельности, то
память и обучение, два прочно связанных между собой феномена,
составляют ее ядро. Приобретение, хранение и воспроизведение
поступающей в мозг информации – вот главные задачи мнестических процессов, лежащих в основе познания окружающего мира.
И реализуются они с помощью различных механизмов, которые
уже неоднократно и подробно описаны (Бородкин Ю.С., Шабанов П.Д., 1986), что позволяет бегло остановиться лишь на нескольких моментах, важных для понимания фармакологии ноотропов.
Несмотря на отсутствие до сих пор единой теории происхождения
памяти и многообразие подходов к ее типизации, в упрощенном виде
можно выделить три основных вида памяти, заметно различающихся
по генезу: кратковременную (электрофизиологическую), промежуточную (нейрохимическую) и долговременную (структурно-биохимическую). Первая базируется на срочно возникающих электрических процессах в ассоциации нейронов. Связанные между собой возбуждающими и тормозными отношениями они формируют замкнутые цепи, по которым циркулируют импульсы, кодирующие новую
информацию. Сохраняется она, правда, недолго (в пределах минуты).
Промежуточная память – переходное состояние от кратковременной к долговременной продолжительностью до нескольких
часов. При этом электрические сигналы запускают более устойчивые по времени нейрохимические сдвиги, связанные с судьбой
и эффектами медиатора на пре- и постсинаптическом уровне. Через мобилизацию постсинаптических рецепторов меняется ионная проницаемость мембраны, а внутри нейронов включаются
вторичные посредники, подобные цАМФ или окиси азота. Для
долговременной памяти (сохраняется дни, месяцы и даже всю
жизнь) характерны уже глубокая реорганизация пластического
белкового обмена и функциональные сдвиги в ядерном аппарате
клеток, структурные изменения самого нейрона.
При утилитарном подходе к проблемам памяти с физиологических и фармакологических позиций надо получить приблизитель6

ный ответ на несколько вопросов. С какими образованиями мозга
память связана в первую очередь? Каково участие в ней нейромедиаторных систем? Какие механизмы на биохимическом и морфологическом уровне вовлечены в консолидацию памятного следа?
Найти в головном мозге либо в пределах одной структуры
строго ограниченные зоны для обеспечения мнестических процессов представляется нереальной задачей. Типичные для памяти следовые явления обнаруживаются в любой ассоциации
нейронов и принадлежат к общим свойствам нервной системы.
Однако, несмотря на очевидность этого положения, среди множества мозговых образований удается выделить те, работа которых в большей степени связана с организацией памяти. Убедительным свидетельством того служат результаты экспериментов
на животных с электростимуляцией и повреждением определенных центров и наблюдения над людьми с локальными травматическими либо опухолевыми повреждениями мозга.
К числу структур, специфичнее других связанных с хранением и воспроизведением поступившей в мозг информации, важное
место, несомненно, занимают различные отделы неокортекса,
прежде всего, височная и лобная (фронтальная) кора, являющиеся основным субстратом памяти.
Циркуляция возбуждения по нейрональным кругам при научении, консолидация и хранение памятного следа обеспечиваются в результате химического кодирования при включении
синаптических контактов. Под влиянием поступающей информации возникают новые синапсы, повышаются их размер и количество выделяемого медиатора, разрастаются дендриты с увеличением числа шипиков на них.
В это оказывается вовлечен весьма широкий набор синаптических передатчиков. Среди них ацетилхолин, катехоламины
(дофамин и норадреналин), серотонин, глутамат, ГАМК и некоторые другие. Здесь же следует подчеркнуть, что несмотря на
сложную, полимедиаторную природу контроля активности нейронов, он может осуществляться достаточно дифференцированно. Так, если усиление норадренергической передачи ускоряет
обучение животных в условиях отрицательного подкрепления,
то включение серотонинергических механизмов важнее для выработки и сохранения навыков в случае положительного эмоционального подкрепления.
7

Существенное значение для процессов долговременной памяти имеют внутриклеточные биохимические реакции, направленные на запуск генома ядерного аппарата, завершающийся возрастанием синтеза РНК, а на рибосомах – нейроспецифического белка. Последний мигрирует в область того синаптического переключения, которое подвергается повторной стимуляции условными
сигналами. Здесь белок участвует в формировании постсинаптических мембран и специфических рецепторов. Из ранее неэффективного синапс превращается в активно функционирующий.
Процессу синаптической пластичности, кроме того, содействуют разного рода пептиды (опиоиды, гормоноподобные соединения,
холецистокинин, нейропептид Y и др.). Активация генома и синтеза
специфических белков в период обучения приводит к возникновению ассоциаций нейронов, представляющих собой энграмму памяти.
Изложенный и достаточно тривиальный сегодня сценарий событий при организации долговременной памяти, согласно современным данным, может существенно дополняться за счет усиления новообразования нейронов. На этом базируется оригинальная
гипотеза (Соколов Е.Н., Незлина Н.И., 2003), заслуживающая
более детального описания. Общий смысл ее можно свести к нескольким положениям. Во-первых, толчок к включению долговременной памяти дает образование нейронов, способных фиксировать новую информацию, из стволовых клеток. Во-вторых, вновь
сформированные функциональные элементы мигрируют в специфические области мозга, где окончательно дифференцируются.
В-третьих, они должны встроиться в нейронные сети, консолидируя памятный след на долгое время.
Новые нейроны возникают из субэпендимальной ткани мозговых желудочков, где образуются самовосстанавливающиеся клетки-предшественники, активно мигрирующие в различные структуры мозга. Куда и в каком виде они направляются, зависит от
возраста животного и степени востребованности в тех или иных
церебральных образованиях. У молодых приматов новообразованные нейроны следуют преимущественно в зубчатую извилину
гиппокампа, префронтальную и височную области неокортекса.
Оказавшись в структуре-мишени, полипотентная стволовая
клетка в процессе дифференцировки проходит фазу трансформации в специализированный нейрон. Это во многом определяется
сигналами новизны и той средой, в которой она оказалась. Наличие
8

в таком микролокусе аксональных окончаний, набора медиаторных веществ обусловливает формирование на клеточной мембране различных рецепторных аппаратов, способствуя встраиванию
уже дифференцировавшейся клетки в нужные нейронные сети. Те
элементы, которые не сумели (не успели) образовать синаптические контакты с соседями, ликвидируются путем апоптоза.
Как сейчас доказано, во взрослом мозге образование и выживание новых клеток подчиняются тем же закономерностям, что и
в мозге развивающемся. Важную роль играет сенсорный приток,
повторность поступления значимых сигналов по мере обучения.
По некоторым наблюдениям, например, у крыс и мышей, находившихся в информационно обогащенной среде, существенно возрастал нейрогенез в зубчатой извилине гиппокампа, что совпадало с
более успешной обучаемостью в водном лабиринте.
Любопытно, что старение мозга отчетливо замедляет информационная нагрузка. У лиц напряженного умственного труда ниже
оказывается риск развития нейродегенеративных заболеваний типа
болезни Альцгеймера или Паркинсона. Увеличение объема новой
информации ослабляет спонтанный апоптоз в гиппокампе и обеспечивает своего рода защитный эффект при судорогах и инсульте.
Встраивание новых нейронов в функциональные сети – одно
из условий пластичности системы, а сохранение устойчивой жизнеспособности нервных клеток – залог стабильности долговременной памяти. Для того, чтобы успешно встроиться в сеть, такой
«нейрон новизны» должен адресовать свой аксон определенной
клетке-мишени. Последняя выделяет нейротрофины (НТ), которые определяют направление конуса роста и его продвижение. Рибосомы в теле новой клетки синтезируют белки, током аксоплазмы
доставляемые в нервные окончания и участвующие в регуляции
пресинаптических процессов. Сигнал новизны в виде потенциала действия запускает выброс из пресинапса, кроме классических
медиаторов, факторов роста нервов, дополнительно усиливающих
регенерацию нейронов с образованием новых синаптических контактов. После того, как завершилось формирование функциональной единицы, ее аксональный и дендритные синапсы переходят в
рабочее состояние, длительно сохраняя память на прежнюю стимуляцию (Соколов Е.Н., Незлина Н.И., 2003).
Таким образом, предложенная гипотеза формирования долговременной памяти учитывает современные знания о вкладе ней9

рогенеза и участвующих в нем нейроростовых факторов в когнитивную деятельность мозга. В целом же, подытоживая наш ответ,
следует выделить в нем несколько принципиально важных моментов. К ним относятся зависимость мнестических процессов от
мобилизации разнообразных нейромедиаторов, нейропептидов и
регуляторных белков, а также связь памяти с преимущественным
вовлечением ряда конкретных мозговых образований.
2. Вопрос: Какие структуры мозга участвуют
в организации познавательной деятельности?
Ответ: Помимо неокортекса, среди мозговых структур, чрезвычайно тесно связанных с познавательными процессами, несомненно, выделяется старая кора или гиппокамп. Ему, являющемуся, по выражению Mac Lean (1955), «сердцем лимбической системы» за долгие годы изучения приписывали самые различные
функции, среди которых наиболее значимыми, на наш взгляд,
следует признать участие в регуляции памяти и обучения, эмоционального состояния и временной организации поведения (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2001).
Понимание места гиппокампа в психической деятельности во
многом определяется особенностями его строения и морфо-функциональными связями с соседними образованиями мозга. Благодаря четкой слоистой структуре и широкой представленности
строго ориентированных в одном направлении крупных пирамидных нейронов, в пределах гиппокампа удается дифференцировать
нижнее и верхнее поля (соответственно СА3 и СА1). Их нейроны
включены в разные анатомические круги с привлечением многих
лимбических ядер, в свою очередь, наделенных разнообразными
функциональными свойствами. Уникальные особенности строения, как полагают, создают гиппокампальным нейронам необычайные возможности для хранения большого объема информации
и ее упорядоченного анализа во времени и пространстве.
В результате связь гиппокампа с процессами памяти и обучения, которой придают особое значение, носит весьма своеобразный характер. Согласно результатам опытов со стимуляцией и
повреждением структуры, а также с оценкой функционального
состояния ее клеточных элементов при выработке условных рефлексов, гиппокампальный дефицит существенно не влияет на ско10

рость образования простых реакций, как и на уже прочно зафиксированные в памяти события.
Однако при этом существенно страдает формирование условных ответов, требующих запоминания зрительно-пространственных
ориентиров среды или учета фактора времени в меняющихся обстоятельствах. У людей и животных оказывается нарушено умение оценивать изменения в обстановке и гибко перестраивать программу
поведения в новых обстоятельствах. Гиппокампэктомированные животные неспособны отличать значимые сигналы от второстепенных.
В результате поломки сдерживающего гиппокампального контроля
поступающей в мозг информацией утратившие элемент «новизны»
сигналы продолжают монополизировать внимание, устойчиво заполняя информационные каналы. Вот почему главную специфику
мнестической роли гиппокампа порой видят в обеспечении сравнения текущих знаний со следами, хранящимися в памяти.
Исходя из приведенных сведений, органические поражения
гиппокампа разного генеза (травма, ухудшение гемодинамики,
нейроинтоксикация), дезорганизующие внутригиппокампальные
отношения и взаимодействие с соседними мозговыми структурами, могут обернуться разными последствиями для познавательных процессов. В зависимости от локализации очага и степени
диффузности поражения результатом оказывается гиппокампальная как гипер-, так и гипоактивность.
В первом случае это добавляет в клиническую картину психопатологии у людей чувство неуверенности в себе, склонность
к невротизации и развитию депрессивного состояния. Последнее
весьма типично для старческих изменений в психике или остаточных явлений от перенесенной черепно-мозговой травмы.
В случае же гиппокампального дефицита происходит, напротив, обеднение в эмоциональной сфере, склонность человека к самоизоляции и аутизму. Возможно, из-за дополнительных дефектов
в сфере восприятия животные перестают, как прежде, реагировать
на угрожающую ситуацию, начиная действовать более «решительно». При моделировании, например, у крыс болезни Альцгеймера
путем билатеральных внутригиппокампальных инъекций бета-амилоидного пептида с повреждением мозговой ткани отчетливо
страдают реакция пассивного избегания и ориентация в пространстве. И в основе, очевидно, лежит сочетанное ухудшение памяти и
эмоциональной реактивности.
11

Двоякого рода сдвиги в когнитивной деятельности, вероятно,
должны возникать и вследствие нарушения хронотропной роли
гиппокампа. Как свидетельствовал проведенный нами анализ собственного и литературного материала, он поправу может быть отнесен к числу мозговых образований, обладающих так называемыми вторичными осцилляторными свойствами (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2001). Грубая модификация гиппокампальной хронотропной активности – еще один возможный источник когнитивной патологии, если признавать важность хронобиологического фактора
для стабильности нормальных познавательных процессов.
Повышение тревожности из-за гиперфункции гиппокампа
должно неизбежно обусловливать дестабилизацию биологических ритмов и, в частности, жизненно важного суточного периодизма. Согласно результатам наших исследований, длительная
электростимуляция структуры у свободно передвигающихся
крыс, подавляя локомоцию, обычно повышенную в темновую
фазу суток, существенно сглаживала циркадианную ритмику.
У людей проявлением такого дефекта служат, по-видимому, нарушения ночного сна. В то же время локальное электролитическое повреждение дорсального гиппокампа приводило к характерной перестройке подвижности животных с учащением перемещений в темноте и высокоамплитудными колебаниями суточной активности. Гиппокампэктомированные животные вели себя
более «решительно», что выражалось в резком усилении локомоции сразу после выключения света.
Кроме неокортекса и гиппокампа в регуляцию когнитивных
функций, очевидно, вовлечено полосатое тело. Известно, что полосатое тело, или стриатум складывается из базальных ганглиев
переднего мозга. Среди них филогенетически более молодым и
теснее связанным с формированием сложных поведенческих программ является комплекс хвостатого ядра и скорлупы (неостриатум). Достигающий максимального развития у приматов неостриатум (не точно, но привычнее называемый просто стриатумом)
долгое время в нейрофизиологической и неврологической литературе рассматривался в качестве сугубо моторного образования.
Перелом в таком, как теперь очевидно, слишком однобоком
подходе произошел только в 60-е годы XX века. Исследования
Э.Б.Арушаняна и соавт. (1972) доказали прямую заинтересованность стриатных механизмов и, прежде всего, хвостатого ядра в
12

организации высшей нервной деятельности. Во-первых, показано, что стриатум обладает наиболее тесными прямыми и опосредованными связями с лобными отделами неокортекса, образуя с
ним единый функциональный блок, направленный на организацию
сложных поведенческих программ. Во-вторых, хвостатое ядро как
часть стриатума активно вовлечено в регуляцию восприятия. Данная структура способна одновременно модулировать функцию различных афферентных систем, в том числе эффективно участвует в
процессах интеграции зрительной импульсации. Контролируя же
положение тела в пространстве, ядро неизбежно включается и в
пространственное восприятие. Вместе с тем оно, наравне с ретикулярной формацией мозгового ствола, вероятно, несет ответственность за межанализаторное взаимодействие. Наконец, в-третьих,
от функционального состояния полосатого тела зависит организация внимания, если принимать за него способность к вычленению
наиболее значимых для текущей ситуации моментов. Благодаря
существованию функционального антагонизма между сдерживающей каудатокортикальной и активирующей ретикулокортикальной
системами, слабое возбуждение хвостатого ядра, ограничивая масштабы импульсации, восходящей к неокортексу, может, очевидно,
придавать большую четкость генерализованным процессам внимания. В то же время за счет вытормаживания на подступах к коре
малозначительных для данной ситуации сигналов ядро вовлекается в регуляцию и селективного внимания. О наличии указанных
свойств говорит высокая отвлекаемость каудатэктомированных
животных, замедленное угасание у них классических и инструментальных условных рефлексов и даже формирование персеверативного поведения. Двигательные автоматизмы с настойчивым повторением лишенных смысла действий после инактивации ядра также
отчасти правомерно рассматривать в качестве показателя утраты
способности к сосредоточению внимания.
3. Вопрос: В чем состоит вклад зрительной системы
в познавательную деятельность мозга?
Ответ: У человека и животных восприятие окружающего мира
зависит от функциональной активности различных анализаторов.
Потому они во многом определяют когнитивную деятельность в
целом. Однако вклад в нее отдельных анализаторов неодинаков.
13

Для людей по нескольким причинам особую значимость имеет зрительная система. Во-первых, это связано с исключительной
социальной ролью зрения в организации работы человеческого
мозга, поскольку с помощью глаз он получает львиную долю
(отдельные исследователи оценивают ее в 90%) афферентной
информации. Во-вторых, сетчатка глаза и центральные звенья
зрительного анализатора функционируют посредством многообразных нейромедиаторных механизмов, что позволяет на разных
уровнях и различными (в том числе фармакологическими) способами вмешиваться в их активность. В-третьих, воспринимаемый
сетчаткой свет служит внешним датчиком времени, обусловливая формирование циркадианного периодизма и нестационарность мозговых процессов во времени.
Зависимость эффективной деятельности мозговых структур
от состояния зрительного восприятия – известное и хорошо аргументированное положение. Оно базируется на нескольких группах вполне очевидных фактов. В частности, зрительная стимуляция оказывает активирующее влияние на ЭЭГ неокортекса, усиливая десинхронизационные явления и психические процессы.
Зрение участвует в формировании адекватного приспособительного поведения, облегчает формирование условнорефлекторных
двигательных актов у животных и выполнение психофизиологических задач людьми. Напротив, ослабление зрения, ограничение
внешней освещенности и притока зрительной информации ведет
к понижению функционального состояния мозга, возрастанию
сонливости. В экспериментах это обнаруживается в увеличении
латентного периода и числа ошибок при выработке и выполнении условных реакций.
Для познавательной активности мозга чрезвычайно важна
связь зрения с памятью. Зрительная память служит обязательным элементом успешного обучения, а понимание ее механизмов – один из ключевых моментов физиологии не только зрения,
но и высшей нервной деятельности в целом. Сложная иерархическая организация системы зрительной памяти базируется на интегративных механизмах, которые объединяют в функционально
единый феномен работу зрительной и других церебральных систем. Эти интегративные процессы начинаются уже на уровне
сетчатки и окончательно формируются при взаимодействии неокортекса с подкорковыми структурами.
14

Надо также отметить, что зрительное восприятие и память в
определенной степени зависят от уровня психической активности, эмоционально-мотивационного состояния. Легкое стрессирование, появление настороженности (бдительности) обостряют
и улучшают эти процессы, тогда как резкий стресс, высокий уровень тревоги зачастую дают обратный результат. Интересно, что
сдвиги в эмоциональной сфере отражаются на латентности и амплитуде вызванных зрительных потенциалов в соответствующих
воспринимающих зрительную информацию мозговых образованиях, меняется также их гемодинамика.
За эффективное восприятие несут ответственность все звенья –
периферические и центральные – зрительного анализатора. Разумеется, существенное, порой решающее значение приобретают работа сетчатки и ее сложный в структурном и функциональном отношении аппарат. Воспринятая и первично обработанная зрительная информация поступает в промежуточный мозг, переключаясь в
области наружных коленчатых тел. Последние имеют полинейронную организацию, благодаря чему после дальнейшей переработки
зрительные импульсы направляются в первичную (проекционную)
зону неокортекса. У человека таковой является затылочная стриатная кора. Отсюда зрительная информация через вторичные (ассоциативные) зоны, расположенные в височной и теменной областях
новой коры, для окончательной обработки и реализации в виде целостных поведенческих программ адресуется в премоторную и моторную кортикальные области. Необходимо учитывать, что часть
зрительной импульсации достигает коры экстрагеникулятным путем, и что того и другого происхождения зрительные сигналы прямо либо опосредованно поступают также в гиппокамп, полосатое
тело и ряд других субкортикальных образований.
Начальный этап восприятия и переработки зрительной информации мозгом целиком зависит от деятельности глаза, точнее, его сетчатой оболочки. Сетчатка, как известно, имеет многоуровневую конструкцию и состоит из нескольких слоев морфологически и функционально различных клеточных элементов,
вступающих в сложные отношения между собой. Характер этих
отношений определяется свойствами вовлекаемых нейромедиаторных механизмов. Здесь обнаружено значительное число передатчиков (более 20) и нейромодуляторов, по составу которых
сетчатка позвоночных не уступает головному мозгу.
15

Признавая несомненную важность для зрения явлений, происходящих непосредственно в сетчатке, необходимо отметить, что
ретино-церебральное взаимодействие носит обоюдный характер:
если при участии сетчатки модулируется работа мозга, то и он, в
свою очередь, вносит поправки в процесс зрительного восприятия.
О том свидетельствует, например, изменение зрения при сдвигах
в психоэмоциональной сфере, что, конечно, может быть следствием внутрицентральных отношений. Однако не исключена вероятность запуска из центра прямых ретинопетальных проекций, идентифицированных функционально и морфологически.
Значение зрительного аппарата для познавательной деятельности состоит еще и в обеспечении ритморганизующих свойств
света. Коль скоро дизритмия и, в частности, нарушение суточного периодизма, ведет к ухудшению когнитивных процессов,
а стабильные биоритмы нужны для их оптимизации, данный
аспект проблемы нельзя игнорировать. В этой связи здесь следует лишь напомнить об особой роли хронобиологической оси
глаз – супрахиазматические ядра гипоталамуса – эпифиз.
Следовательно, с разных позиций зрительный анализатор
оказывается необходим для полноценной психической, в том
числе когнитивной деятельности. Разумеется, в этом оказываются заинтересованы и остальные экстерорецептивные механизмы,
прежде всего, орган слуха. Следует принимать в расчет также
обоняние и осязание. Однако по сравнению со зрением другие
анализаторы, безусловно, вносят гораздо меньший вклад в познавательные процессы и малоперспективны в качестве мишени для
фармакологического вмешательства.
4. Вопрос: Зависит ли познавательная деятельность
от фактора времени?
Ответ: В этом не приходится сомневаться. Известно, что все
показатели мозговой активности, как впрочем, и любые биологические процессы, испытывают периодические колебания во времени. Это касается и основных слагаемых когнитивной деятельности – способности к обучению, памяти, восприятия и внимания.
Частота таких биоритмических флюктуаций варьирует в широких
пределах. Они могут совершаться с периодом от нескольких часов
до нескольких месяцев и даже лет. Среди различных биоритмов
16

самым важным для жизнедеятельности всяких организмов является околосуточный или циркадианный ритм (Арушанян Э.Б., 2000).
Существенный вклад он вносит и в колебания психофизиологических показателей у человека и животных.
Начало углубленному изучению циркадианной ритмики познавательной активности у здоровых и психически больных людей
положено еще в конце XIX века классическими работами Lombard
и Kraepelin. Критический анализ этих и появившихся позднее фактов свидетельствовал о том, что различные формы интеллектуальной деятельности (обучение, запоминание, решение мнестических
задач и т.п.), а также физическая работоспособность в зависимости от времени тестирования обнаруживают неодинаковую выраженность в утренние, дневные и вечерние часы.
Результаты экспериментальных исследований целиком подтвердили сведения, полученные первоначально у людей. Не только на протяжении суток, но и в течение всего периода бодрствования у животных различных видов показаны колебания темпов
выработки условных рефлексов, количества проб, необходимых
для формирования избегательного или пассивнооборонительного навыка, латентности поведенческих ответов и числа ошибочно совершаемых действий.
Необходимо подчеркнуть, что в норме у здоровых индивидуумов подобная ритмичность выражена крайне слабо, и подчас
требуются специальные усилия для ее выявления. Вероятно, и
по этой причине порой существенно расходятся выводы отдельных исследователей о локализации на протяжении дневного
бодрствования человека максимумов некоторых психофизиологических показателей. По одним наблюдениям, оптимумы запоминания и обучаемости приходятся на утренние часы, по другим, умственная деятельность может, напротив, прогрессивно
улучшаться к вечеру. Разумеется, получаемые данные зависят от
большого числа переменных факторов экзогенной и эндогенной
природы, особенностей используемых тестов, системы получения и оценки фактов и пр.
Наряду с периодом активного бодрствования, вторым важным слагаемым циркадианного ритма покой-активность служит
сон. Теперь общепризнанно, что это не пассивное состояние, когда происходит только восстановление энергетического потенциала нервных клеток, а часть естественной продуктивной работы
17

мозга. Помимо прочего на протяжении сна не прекращается и
психическая деятельность, отображением которой, безусловно,
являются сновидения.
Не затрагивая в целом сложную проблему нейрофизиологической и нейрохимической конструкции сна, ранее описанную
достаточно полно, следует отметить лишь несколько моментов.
Прежде всего сам сон – типичный колебательный феномен. Он
складывается из последовательно сменяющих друг друга фаз медленного (по ЭЭГ-оценкам) и быстрого сна. У человека за ночь отмечается 4-6 таких циклов. Интересно, что ту же периодичность,
хотя и в более сглаженном виде, удается проследить и в динамике
дневного бодрствования. Поломка естественных ночных флюктуаций мозговой деятельности неизбежно приводит к нарушениям в
психоэмоциональной сфере и в дневные часы.
В контексте обсуждаемой проблемы чрезвычайно важно, что
сон имеет непосредственное отношение к механизмам памяти и
обучения. На его протяжении осуществляются процессы запоминания и переработки информации, вводимой в мозг не только в
часы бодрствования, но даже во время самого сна, вследствие чего
в прошлом возник метод обучения во сне.
Особое значение в мнестических процессах придается фазе
парадоксального (REM) сна. Ее роль, как полагал известный Нобелевский лауреат Френсис Крик, заключается в стирании ненужной, второстепенной информации и поддержании так называемого реверсивного обучения. О значимости данной фазы говорит укорочение ее латентного периода при выполнении людьми интенсивной умственной работы, непосредственная связь со
сновидениями. Мало того, задачи, связанные с концентрацией
внимания и усилением интеллектуальной деятельности, ведут к
увеличению представленности REM-стадии. В детстве, когда познание окружающего мира протекает наиболее интенсивно, процент REM-сна также гораздо выше, чем у лиц среднего возраста
(Graves L. et al., 2001).
Понимание генеза колебаний высшей нервной деятельности в
разные фазы цикла сон-бодрствование необходимо, чтобы представлять хронобиологическую природу когнитивных расстройств
и в последующем использовать эти знания для разработки адекватной фармакотерапии органической умственной недостаточности. В здоровом организме циркадианный периодизм определя18

ется целым рядом экзогенных (в первую очередь геофизических)
и эндогенных факторов. Среди последних особое внимание привлекают центральные аппараты управления суточной ритмикой,
коль скоро прямое вмешательство в их функцию открывает самые
реальные перспективы для борьбы с хронопатологическими явлениями в виде опасной дизритмии. К числу такого рода аппаратов
в мозгу высокоорганизованных животных принадлежат водитель
(пейсмекер) циркадианных биоритмов – супрахиазматические
ядра гипоталамуса (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2000).
Не обладая собственным выходом к исполнительным органам,
свое влияние на поведение ядра реализуют при помощи мозговых
структур-посредников. Ведущим среди них, несомненно, является эпифиз. При обязательном участии ядер он получает информацию о состоянии внешней освещенности, которую первично
воспринимают фоторецепторные элементы сетчатки глаза. Надо
подчеркнуть, что функциональная ось глаз – супрахиазматические
ядра – эпифиз занимает особое место в циркадианной ритмике.
В соответствии с ее активностью во времени организуется секреторная деятельность железы: максимум выработки основного
эпифизарного гормона мелатонина происходит в темноте и резко
падает на свету. Посредством гормона осуществляется, с одной
стороны, обратный контроль пейсмекерного супрахиазматического механизма, с другой – формирование циркадианных колебаний
функции различных эндокринных желез и мозговых образований.
Основное назначение мелатонина состоит в синхронизации суточного периодизма и одновременно защите всего организма от
неблагоприятных, дестабилизирующих циркадианную ритмику
влияний экзо- и эндогенного происхождения. Через мобилизацию
специфических мелатониновых рецепторов гормон с помощью
самых разных воздействий может выступать в роли эндогенного
ноотропного средства (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2015).
Для осуществления суточных флюктуаций высшей нервной
деятельности, в том числе когнитивных процессов, важным моментом, на наш взгляд, служит формирование при участии супрахиазматических ядер особого рода функциональных хронобиологических блоков с рядом мозговых структур (стриатумом,
гиппокампом и т.д.).
Таким образом, различные формы поведенческой активности
(когнитивные, в частности) носят нестационарный, колебатель19

ный характер, обнаруживая прямую зависимость от фактора времени. И в значительной мере такая ритмичность, определяемая
функциональным состоянием центральных аппаратов управления биоритмами, является гарантом устойчивости познавательных процессов.
5. Вопрос: В чем заключаются особенности нормального
мозгового кровообращения как необходимого
условия оптимальной когнитивной деятельности?
Ответ: Организация познавательных процессов в здоровом
головном мозге определяется многочисленными факторами, но
полноценное обеспечение кровью мозговых структур имеет, пожалуй, исключительное значение. Дело в том, что работа мозга, с
одной стороны, целиком зависит от постоянной доставки кислорода и питательных веществ, а с другой – она нуждается в особой
гемодинамической надежности (стабильности). На обеспечение
устойчивого функционирования мозга направлена сложная, многокомпонентная система ауторегуляции. Не останавливаясь на
деталях, отметим лишь несколько положений, необходимых для
характеристики фармакологии ноотропных средств.
Прежде всего, надо подчеркнуть чрезмерную зависимость
центральных нейронов от состояния кровотока в силу необыкновенной напряженности окислительного метаболизма в ткани
мозга. У человека он, составляя лишь 2% от общей массы тела,
утилизирует 95% всего потребляемого кислорода. Интенсивность поглощения кислорода нейронами в десятки раз превышает таковую клетками других органов. Столь же велика потребность мозговой ткани в углеводах. Ограниченность собственных
запасов гликогена делает нейроны высокочувствительными к
пониженному содержанию глюкозы в крови. Не в последнюю
очередь по этой причине в организме существуют различного
рода гормональные противовесы гипогликемической экспансии
инсулина (АКТГ, кортикостероиды, глюкагон и др.).
Трактовка роли гемодинамического фактора в познавательных процессах невозможна без учета еще одного обстоятельства.
Убедительно доказано, что каждая форма нервной деятельности
сопряжена с расширением кровеносных сосудов и усилением
кровотока. Практически любой естественный или искусствен20

ный стимул, изменяющий функциональное состояние мозга или
отдельных его областей, сопровождается гемодинамическими
сдвигами, и их величина пропорциональна уровню активации.
Постепенное формирование условнорефлекторного и адаптивного поведения, процесса обучения идет по пути превращения
относительно генерализованных на первых порах сосудистых
реакций в более локальную, ограниченную небольшими популяциями нейронов гиперемию.
Существенное значение для физиологии мозгового кровообращения имеет понимание особенностей морфологической организации мозговой сосудистой сети. По сравнению с остальными органами мозг млекопитающих находится в более выгодных
условиях, ибо снабжается кровью сразу несколькими параллельно включенными магистральными артериями (парными сонными
и позвоночными), образующими так называемый виллизиев круг.
Его существование позволяет легко компенсировать кровообращение в случае выключения одной из магистральных артерий.
Другая интересная особенность состоит в том, что от виллизиева
круга отходят парные сосуды (передняя, средняя и задние артерии), которые идут по поверхности мозга, образуя здесь богатую
пиальную сосудистую сеть. В отличие от других органов уникальность мозга – в обеспечении глубинных структур кровью через сосуды, расположенные на его поверхности. От центральных
пиальных стволов берут начало радиальные сосуды, под прямым
углом отходящие вглубь мозга, где распадаются на мелкие артерии, артериолы и капилляры.
В условиях естественной деятельности, когда в головном мозге
весьма мозаично активируются группы отдельных нервных клеток,
нет необходимости в расширении пиальных и даже радиальных
артерий. Тогда основную нагрузку за адекватное кровоснабжение
берет на себя, очевидно, хорошо развитая капиллярная сеть. Своеобразие ее организации, включающее существование надежного
капиллярного шунта между артериолами и венулами, позволяет
обеспечивать эффективное перераспределение потока крови без
значительных гемодинамических сдвигов. Кроме того, в системе
функциональных отношений между капиллярами и нейронами активно заинтересованы глиальные элементы, которые располагаются на всем протяжении капилляра, участвуют в формировании гематоэнцефалического барьера и регуляции метаболизма нейронов.
21

Помимо сократимости сосудов, для полноценного питания
кровью мозговых образований немаловажны ее реологические
свойства. Она должна обладать достаточно хорошей текучестью
и невысокой вязкостью. В этой связи оказываются весьма значимыми состояние гемокоагуляции и фибринолиза, их уравновешенность, а также степень адгезии и агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Для нормального кровотока, кстати, имеет значение и такой
момент как степень деформируемости (фильтруемости) эритроцитов, от которой зависит их прохождение через капиллярную сеть.
6. Вопрос: Можно ли рассматривать гормоны в качестве
усилителей когнитивных процессов?
Ответ: Несомненно. Среди различных регуляторных механизмов им принадлежит одно из важнейших мест в обеспечении
эффективной познавательной деятельности. Причем это касается
практически любых гормонов и не сопряжено с их специфической эндокринной миссией.
Основное значение гормонов для поддержания успешной
работы нейрона и, среди прочего, его оптимального участия в
когнитивных процессах, на наш взгляд, сводится к трем главным
моментам. Во-первых, регуляции нормального белкового синтеза, необходимого в том числе для образования НТ и формирования долговременной памяти, во-вторых, обеспечению надежности синаптических входов в клетку через взаимодействие с
нейромедиаторными механизмами и, в-третьих, к защите нейронов от всякого рода неблагоприятных воздействий. Подобными
свойствами отдельные гормоны наделены в разной степени, и с
таких позиций возможности гормонов эпифиза (мелатонина) и
гонад (эстрадиола), учитывая их особую значимость, освещаются отдельно. Здесь же при ответе на поставленный вопрос коснемся роли других гормональных соединений – гипофизарного,
гипоталамического, надпочечникового происхождения.
Толчком для углубленного изучения участия эндокринного
аппарата в когнитивной деятельности послужили наблюдения
голландских исследователей, выполненные еще в 50-е годы и
посвященные анализу физиологических свойств гипофизарных
факторов. Было установлено, что удаление гипофиза нарушает
условнорефлекторное поведение животных. И хотя железа слу22

жит источником большого числа биологически активных соединений, поведенческий дефект легче всего компенсировался
инъекциями АКТГ. Его влияние на мозг сохранялось и после
адреналэктомии, т.е. не зависело от выработки кортикостероидов. Позднее удалось доказать, что стимулирующее действие
АКТГ на поведение определяется не всей молекулой, а лишь
фрагментом, содержащим 7 аминокислотных остатков (АКТГ
4-10). Именно такой малый пептид, лишенный специфической
гормональной активности целой молекулы, не влиял на рецепторы коры надпочечников, зато вмешивался в процессы высшей
нервной деятельности.
Как оказалось, АКТГ 4-10 облегчает формирование классических и инструментальных условных рефлексов, активной и пассивной оборонительных реакций, пространственной ориентации
животных. Коль скоро гормональный фрагмент успешнее влиял
на выработку ответов при введении после сеанса обучения, сложилось представление о его предпочтительном воздействии на
процессы консолидации памятного следа, видимо, за счет стимуляции белкового синтеза в центральных нейронах. В опытах на
животных у него были обнаружены и другие достоинства, например, в виде защиты мозга от ишемии.
Отчетливой ноотропной активностью обладает и другой гипофизарный гормон вазопрессин, происходящий из задней доли
железы. Было показано, что у крыс с генетическим дефектом в
виде избирательного нарушения синтеза этого гормона резко
ухудшается выработка условнорефлекторных ответов и скорее
происходит их угнетение. Отсюда логически следовало заключение о существовании у вещества мнестических свойств (Сапронов Н.С., Федотова Ю.О., 2002).
Как установлено в дальнейшем, действительно, введение вазопрессина в желудочки мозга (и даже успешнее – в гиппокамп)
существенно улучшало память животных на модели избегательного поведения, облегчая ее консолидацию. О преимущественно гиппокампальном происхождении мнестической активности
гормона говорила та легкость, с которой усиливалась долговременная потенциация после его введения в структуру либо добавления к гиппокампальным срезам. При этом фрагмент молекулы
(вазопрессин 4–8) оказывался по своему ноотропному действию
в сотни раз активнее самого гормона.
23

Улучшение познавательной деятельности вазопрессином, подобно эффекту других гормонов, во многом обеспечивается через модуляцию синаптических процессов. Важное место отводят
его влиянию на моноаминергическую передачу, в том числе усиление функции дофаминергических синапсов. В то же время найдены тесные и двусторонние отношения с холинергическими механизмами. Гормональный фрагмент легко повышал базальное и
стимулируемое ионами калия высвобождение ацетилхолина из
срезов гиппокампа. Вместе с тем внутрижелудочковые инъекции
прекурсора медиатора холина, приводившие к повышению уровня ацетилхолина в гипоталамическом диализате, способствовали
подъему плазменного содержания вазопрессина. Данный гормональный сдвиг был обусловлен стимуляцией функции Н-холинергических синапсов, коль скоро подавлялся Н-холиноблокатором мекамиламином, но не атропином.
Рассматривая вазопрессин в качестве естественного ноотропного агента, нельзя не обратить внимание на то, что по ряду
структурных и функциональных критериев он весьма близок пирацетаму. Установлен также любопытный факт, позволяющий
заподозрить участие в его активности эпифиза. Как показано в
опытах на крысах, аппликация гормона в область латеральной перегородки облегчала более быстрое распознавание партнера при
зоосоциальных контактах и более устойчивое сохранение памяти
на такое событие. Гормональное усиление познавательной активности животных подавлял специфический антагонист вазопрессина. После удаления эпифиза ни тот, ни другой эффекты не воспроизводились, однако, их восстанавливало введение мелатонина
эпифизэктомированным крысам. Вполне возможно, что какая-то
часть ноотропных свойств вазопрессина реализуется через эпифиз
за счет включения специфических гормональных рецепторов, обнаруженных на мембранах пинеалоцитов.
Наряду с гормонами гипофиза, заметный вклад в познавательную деятельность вносят и гипоталамические рилизинг-факторы. Среди них следует особо выделить тиролиберин, обладающий ярко выраженной двойственностью функций и по существу
двояко вмешивающийся в работу мозга. С одной стороны, он по
хорошо известному принципу стимулирует выработку гипофизарного тиротропного гормона, а затем и секреторную активность щитовидной железы, гормональные соединения которой в
24

свою очередь способны повышать функциональную активность
мозга. С другой стороны, еще более значимой представляется
собственная нейромодуляторная роль тиролиберина. Образуясь
в нервных клетках мозга, широко представленных и за пределами гипоталамуса, он среди прочего эффективно вмешивается в
функцию различных нейромедиаторных систем, чем в первую
очередь и определяются когнитивные свойства гормона.
Последние уже описаны достаточно подробно. Они сводятся
к облегчению выработки условных реакций, улучшению восприятия и внимания, оптимизации механизмов памяти и обучения.
Реализация этих свойств зависит от ряда причин, среди которых,
пожалуй, наиболее важными представляются модуляция синаптических процессов и улучшение мозгового кровообращения.
Так, тиролиберин, по-видимому, способен улучшать холинергическую передачу, поскольку его антиамнезическое действие
у мышей легко подавлял скополамин, тогда как дофаминоблокатор галоперидол оказывался неэффективным. Тем не менее у гормона есть и дофаминомиметические свойства. Под влиянием его
аналога талтирилена, по данным микродиализных определений, в
полосатом теле и прилежащем ядре перегородки, ведущих дофаминергических структурах, обнаруживается повышенное внеклеточное содержание дофамина. Сам тиролиберин действовал сходным образом, хотя и уступал аналогу по активности. Ингибитор
пролилэндопептидазы – основного фермента, разрушающего гормон, усиливал стереотипное поведение животных, которое имеет
дофаминергическое происхождение.
Тиролиберин может взаимодействовать и с медиаторными
аминокислотами. В частности, защищает гиппокампальные нейроны от глутаматной и НМДА-нейротоксичности, что убедительно показано in vitro на срезах ядра. Правда, он избирательно
усиливает только независимую от НМДА долговременную потенциацию в поле СА3, но не СА1 гиппокампа. На зернистых
клетках мозжечка у него обнаруживаются синергичные отношения с ГАМК. Исходя из подобных сведений, была сформулирована концепция о существовании в головном мозге особой тиронергической системы, тесно взаимодействующей с разными
нейромедиаторными механизмами.
Собственная нейромедиаторная активность тиролиберина в
условиях когнитивной патологии удачно дополняется воздей25

ствием на церебральную гемодинамику. Талтирилен успешно
ликвидировал недостаточность мозгового кровотока и нарушение потребления кислорода и глюкозы в сердцевине ишемического очага при пережатии церебральной артерии, предупреждал
постишемическую гибель гиппокампальных нейронов. Этим,
очевидно, объясняются терапевтические возможности тиролиберина и его аналогов в клинике при лечении цереброваскулярной
патологии различного генеза (черепно-мозговые травмы, субарахноидальные кровоизлияния и т.п.).
Наряду с этим, существует достаточно обширная литература,
свидетельствующая о влиянии на когнитивные процессы тиреоидных гормонов – L-трийодтиронина и L-тетрайодтиронина. Подобно гипоталамическому рилизинг-фактору, они оптимизируют
различные формы поведения, улучшают обучаемость и память
животных, оказывают антидепрессивное действие и выступают
в роли агонистов антидепрессивных средств. Центральные свойства обоих гормонов также зависят от вмешательства в работу
многих нейромедиаторных систем. Напротив, тиреоидэктомия и
перинатальный гипотиреодизм у людей и животных проявляются
в устойчивом ухудшении познавательной деятельности.
Сложную и неоднозначную миссию в организации познавательной деятельности выполняют продуцируемые корой надпочечников гормоны – кортикостероиды. Известно, что эндокринная
ось гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников играет особую
роль в развитии ответа на стресс. Последнее в значительной степени определяет и своеобразие ее участия в психической активности.
Стрессирование способствует как усилению, так и ослаблению когнитивных процессов в зависимости от целого ряда переменных факторов: интенсивности (характера) стрессора и длительности его воздействия, пола, возраста, индивидуальных и
видовых особенностей стрессируемого объекта. В целом, по-видимому, существует определенная закономерность. При прочих
равных условиях «мягкий» стресс облегчает, тогда как «жесткий» и/или устойчивый скорее ведет к негативным последствиям
и чреват развитием когнитивной патологии.
Однако независимо от типа реакции на аверсивное вмешательство в основе всегда лежит мобилизация кортикостероидных гормонов, меняющих функцию внутренних органов и непосредственно вмешивающихся в деятельность мозга. О том свидетельствует
26

изменение самых различных показателей его работы после адреналэктомии либо введения экзогенных гормонов. Их центральные
влияния реализуются посредством специфических рецепторов,
идентифицированных во многих мозговых структурах за пределами гипоталамуса. Показательно, что плотность кортикостероидных рецепторов весьма высока в префронтальной коре, гиппокампе, амигдалярных ядрах, стриатуме. Для глюко- и минералокортикоидов существуют свои специализированные рецепторные
аппараты, неодинаково распределяющиеся в мозге и зачастую ответственные за реализацию разных феноменов.
Оптимизация когнитивной деятельности из-за включения
глюкокортикоидных рецепторов в определенных нейрональных
кругах проявляется в ускорении выработки условных реакций,
повышении эффективности мнестических механизмов, в том
числе облегчении консолидации памяти. И зависит это от гормональных сдвигов в углеводном и белковом обмене нервных
клеток, а также от реорганизации функции нейромедиаторных
систем головного мозга.
Среди прочего улучшение памяти может частично определяться усилением выброса ацетилхолина из холинергических терминалей в гиппокампе. На это указывают результаты опытов in vivo
и in vitro при использовании метилпреднизолона. Холиномиметический эффект, вероятно, связан со стимулирующим влиянием
вещества на глюкокортикоидные рецепторы пресинаптических
нервных окончаний. У стероидных гормонов надпочечников обнаружен и дофаминергический компонент в действии. Они облегчали реакцию подкрепления у крыс, демонстрируя синергизм с
психомоторным стимулятором фенамином, способность модулировать высвобождение дофамина из срезов среднего мозга и, напротив, вели себя антагонистично с нейролептиком сульпиридом.
Отсюда возникла даже гипотеза, по которой глюкокортикоидам
приписывают роль эндогенных психостимулирующих агентов.
Вместе с тем эти гормоны могут быть источником негативных
последствий для познавательной деятельности мозга. Продолжительное возбуждение гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, грубое («жесткое») стрессирование и устойчивая
гиперсекреция кортизола служат причиной подчас тяжелых дезадаптационных явлений с нарушением приспособительного поведения, ухудшением памяти и обучаемости. Среди прочего это
27

обусловливает повышение ранимости гиппокампальных нейронов
и их дегенерацию. Гормональную нейротоксичность усугубляет
синергичное влияние на нервные клетки катехоламинов.
С возрастом у людей и животных наблюдается повышение
содержания в крови кортизола (кортикостерона). Этому аккомпанируют известные морфологические сдвиги и снижение когнитивных функций. В частности, у пожилых людей с более высокой
плазменной концентрацией гормона найдены и более грубые отклонения в памяти по сравнению с их сверстниками, обладавшими
его пониженным уровнем. На различия в гормональной реактивности влияет и половая принадлежность: женщины оказываются
устойчивее к кортикостероидному дисбалансу, чем мужчины.
Впрочем, может иметь значение не только, а порой и не столько, абсолютный рост плазменной концентрации гормонов, сколько
изменение динамики их суточной выработки. Одно только уплощение кривой секреции способно обусловливать неблагоприятные
функциональные и даже морфологические перестройки в нейронах
гиппокампа. Сходная закономерность установлена и у людей, страдающих болезнью Альцгеймера. У пациентов с более высокими
показателями гиперкортицизма и/или резче нарушенной динамикой выработки гормонов на протяжении суточного цикла дементные проявления были выражены гораздо сильнее. Назначение им
антагониста глюкокортикоидных рецепторов мифепристона одновременно ослабляло мнестические и гормональные нарушения.
Весьма существенно, что отрицательное влияние гиперкортицизма на познавательную деятельность идет рука об руку с
ухудшением функции холинергических механизмов мозга. Их повреждение селективным нейротоксином азиридином сопровождается ростом уровня кортикостерона и АКТГ в крови, увеличением
веса надпочечников. Введение таким животным глюкокортикоидов еще сильнее усугубляло функциональные и нейродегенеративные сдвиги, значительнее ухудшало познавательные процессы.
Секреция кортикостероидов контролируется гипоталамическим кортикотропин-рилизинг фактором (КРФ) через посредство
аденогипофиза. У КРФ показаны и самостоятельные нейромодуляторные свойства, во многом, естественно, совпадающие с
профилем активности адренокортикальных гормонов, а потому и
он способен вносить неоднозначный вклад в мозговую деятельность. При этом два обстоятельства, на наш взгляд, заслуживают
28

специального внимания. Во-первых, для КРФ в мозге обнаружено несколько типов рецепторов за пределами гипоталамуса. Они
неодинаково распределяются в мозговых структурах и, что важнее, играют подчас разную функциональную роль. Стимуляция
локализованных в гиппокампе рецепторов облегчает, а в области
перегородки, напротив, ухудшает процессы обучения. Во-вторых,
КРФ колокализован с вазопрессином в одних и тех же нейронах
паравентрикулярных ядер, сходно несущих ответственность за поведение, память и реакцию на стресс.
Таким образом, кортикостероидные гормоны, несомненно,
заинтересованы в формировании как нормальной, так и патологически измененной когнитивной деятельности. И потому
вполне очевидно, что значимость их и других описанных выше
гормональных соединений нельзя игнорировать при обсуждении
генеза когнитивной патологии, а также при решении фармакологических задач. В частности, возникает вопрос – не могут ли гормоны надпочечников участвовать в специфической активности
традиционных ноотропных средств?
Для положительного ответа на него есть определенные основания. В самом деле, стимулирующее влияние на память некоторых
рацетамов (пирацетам, оксирацетам, антирацетам) резко ослаблялось у адреналэктомированных животных либо при химической
блокаде железы аминоглютетемидом, а инъекции кортикостерона
были способны потенцировать мнестические свойства пирацетама.
7. Вопрос: Оказывает ли влияние на процессы памяти
эпифизарный гормон мелатонин?
Ответ: Уже apriori косвенно предполагать зависимость состояния памяти от активности эпифиза позволяет то обстоятельство,
что ее ухудшение в старости происходит параллельно с угасанием
секреторной активности железы. Экспериментальные и клинические наблюдения в целом подтверждают это предположение.
Хотя введение МТ выраженным образом не сказывается на состоянии памяти у здоровых животных и человека, вероятно, даже
в такой ситуации его мнемотропные свойства нельзя полностью
игнорировать. Как установлено в нашей лаборатории, ежедневные
(на протяжении 2 недель) приёмы низкой дозы МТ (0,75 мг) не
вызывали значимого, по сравнению с плацебо, изменения объёма
29

зрительной и слуховой памяти у здоровых добровольцев. Если отсутствие эффекта вещества в такой ситуации было вполне предсказуемым, то неожиданным оказался другой результат. При повторном тестировании спустя 2 недели после окончания приёмов
МТ оба изученных вида памяти продолжали улучшаться, и возникающий сдвиг приобретал статистически достоверный характер.
Согласно результатам наших опытов на крысах, повторное введение МТ (1 мг/кг) крысам облегчало приобретение избегательного навыка, улучшая память, судя по ускорению ориентации в водном лабиринте Морриса. Затрачивая меньше времени, чем особи
контрольной серии, получавшие инъекции физиологического раствора, на поиск безопасной ситуации, они к тому же реже совершали ошибки. Прямо противоположные данные были получены в
экспериментах на крысах с удалённым эпифизом. По сравнению с
ложнооперированными животными после эпифизэктомии отмечалось увеличение латентности ответов с ростом числа ошибочных
действий. Сходное действие и в той же дозе гормон оказывал в случае нарушения памяти введением скополамина, а в более высокой
(5 мг/кг) ослаблял амнезическое действие фосфамидона.
Приведённые факты в сочетании с литературными сведениями позволили сформулировать оригинальное положение о правомерности включения МТ в число традиционных ноотропных
препаратов (Э.Б. Арушанян, 2005). Подтверждением тому служат результаты наблюдений на различных экспериментальных
моделях поражения мозга, а также данные о клинических возможностях МТ при некоторых видах органической церебральной
патологии (инсульт, черепно-мозговая травма, нейродегенеративные заболевания головного мозга).
Так, защитное антиамнезическое действие МТ убедительно
продемонстрировано на моделях нейроинтоксикации. Например,
мыши, получавшие D-галактозу, обнаруживали амнезию в виде
ухудшения активного избегания и пространственной памяти в
водном лабиринте. Аналогичные дефекты вызывали стрептозотоцин и хлорид алюминия при внутрижелудочковом либо интрацеребральном введении у крыс. Хронические инъекции МТ
в обеих ситуациях ослабляли мнестические нарушения и сопутствующие им биохимические сдвиги в мозговой ткани.
По нашим наблюдениям, амнезический эффект атропина проявлялся у крыс в укорочении латентного периода условнорефлек30

торного избегательного ответа в челночном боксе. Удаление эпифиза потенцировало амнезию, а введение МТ (0,1 мг/кг), напротив, сопровождалось её ограничением.
Явные антиамнезические свойства МТ коррелируют с изменением деятельности гиппокампа, который, с одной стороны, является распространённой мишенью для действия специфических
ноотропных средств, а с другой – его дисфункция определяет
происхождение многих мнестических нарушений. В частности,
острая глобальная либо парциальная хроническая ишемия мозга,
вызывающая ухудшение обучения и рабочей памяти грызунов,
сопровождается гибелью большого числа гиппокампальных пирамидных нейронов в поле СА1. На фоне же предварительного
введения МТ поведенческие и морфологические сдвиги оказываются существенно сглаженными. Напротив, эпифизэктомия усиливает эффект ишемии, почти вдвое увеличивая число погибших
клеток. Точно также, если у крыс вызывали ишемический отёк
мозга, то в случае профилактического использования МТ окклюзия срединной мозговой артерии, по данным ядерно-магнитного резонанса, гораздо слабее меняла функциональное состояние
гиппокампа и соседних мозговых образований.
То обстоятельство, что улучшение мнестических процессов
может быть следствием непосредственного изменения гиппокампальной активности, подтверждается и другими наблюдениями.
О явной заинтересованности структуры говорят результаты и
некоторых наших наблюдений. Ограниченные гиппокампальные
разрушения препятствовали, например, влиянию МТ на поведение
крыс в условиях конфликтной ситуации. Специфическая тета-активность на ЭЭГ гиппокампа менялась противоположным образом при введении МТ и удалении эпифиза, причём в явной зависимости от времени суток. По данным гистохимических и морфометрических определений функционального состояния пирамидных
нейронов полей СА1 и СА3 гиппокампа, МТ не менял их нормальное состояние, но отчётливо модулировал активность клеток в условиях стрессирования (Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер, Н.А. Локтев,
2001; П. Ботвев, Э.Б. Арушанян, Т.А. Воронина, 1992).
Что касается клинических доказательств участия МТ в регуляции процессов памяти, то они наиболее полно представлены
при изучении действия гормонального препарата на больных с
различными формами органической церебральной патологии
31

(инсульт, черепно-мозговая травма, нейродегенеративные заболевания типа паркинсонизма и болезни Альцгеймера).
Так, согласно нашим наблюдениям, МТ увеличивал объём
зрительной и слуховой памяти у лиц, перенесших в анамнезе ЧМТ,
чему сопутствовала оптимизация зрительного восприятия. По данным кампиметрической оценки световоспринимающей функции
сетчатки, на фоне имевшейся в прошлом травмы резче снижался
порог реакции на световые и цветовые сигналы. В сравнении с МТ
традиционный растительный ноотропный препарат билобил по такому показателю действовал даже менее эффективно.
На протяжении последних лет предпринимались попытки использования МТ для лечения болезни Альцгеймера. Если резюмировать полученные данные, то они сводятся к выводу, что использование гормонального препарата за счёт его хронотропных
свойств не бесполезно в силу несомненной оптимизации ночного
сна, ослабления повышенной депрессивности. Однако заметное
улучшение когнитивных функций отмечается далеко не всегда.
Зависеть это может от ряда причин, и в первую очередь,
по-видимому, от дозы и длительности применения МТ. В доступных нам работах использовали относительно невысокие его
дозировки (3 или 4 мг вещества ежедневно) в течение 3-4 недель.
К тому же исследования проводились на достаточно ограниченных
(7-10 человек) группах больных с деменцией разной выраженности. Если прибегали к более высоким суточным дозам МТ
(до 10 мг), а терапия продолжалась дольше (2-3 года), то выше
оказывалась и результативность лечения.
Хотя клинические данные не совпадают с ожидаемыми на
основе экспериментальных находок терапевтическими возможностями МТ, как полагаем, это не должно обескураживать и становиться препятствием для дальнейшего поиска в том же направлении. Воздержаться от излишнего скептицизма позволяет своеобразный клинический эксперимент, проведённый D.Cardinali и его
сотрудниками. Под их наблюдением находилось двое мужчин, являвшихся гомозиготными близнецами и страдавшими одинаковой
тяжести генетически обусловленной БА. Оба пациента получили
тождественную традиционную фармакотерапию, однако, одному
из них в течение длительного времени (36 месяцев!) назначали дополнительно и МТ (по 6 мг в сутки). В итоге, после окончания
такого курса лечения у этого больного констатировали умеренное
32

улучшение памяти и более лёгкий вариант заболевания, чем у его
родного брата (Brusco et al., 2000; Cardinali et al., 2002).
Таким образом, основываясь на приведенных фактах, можно
говорить о наличии у эпифизарного гормона мелатонина отчетливых мнемотропных свойств.
8. Вопрос: В какой степени в организации когнитивных
процессов может быть заинтересована
иммунная система?
Ответ: При всей своей необычности вопрос далеко не случаен.
Иммунные механизмы и в здоровом организме не стоят в стороне от модуляции психической деятельности, в условиях же патологии их заинтересованность возрастает неизмеримо, превращая
взаимодействие нервной и иммунной систем в объект психофармакологического вмешательства, в частности, при использовании
ноотропных средств. Эти взаимоотношения оказались в центре
внимания исследователей только в последние годы в силу двух обстоятельств – доказательства отсутствия особой «иммунной привилегированности» мозга и удивительного сходства обеих систем.
В прошлом существовало устойчивое представление, по которому нервные структуры надежно защищены гематоэнцефалическим барьером от всех иммунологических событий на периферии,
благодаря особому строению мозговых капилляров. К тому же в
центральной нервной системе отрицалось существование антиген-презентирующих клеток. Однако позднее выяснили, что мозг
располагает надежной внутренней иммунологической «охраной»,
представленной макрофагами и микроглией, способными экспрессировать антигены главного комплекса гистосовместимости.
Функциональное же сходство двух важнейших систем – нервной и иммунной – при ближайшем рассмотрении оказалось просто
поразительным. Та и другая состоят из большого числа фенотипически различных клеток, объединяемых в сложнейшие сети. В составе таких сетей отдельные элементы сходным образом взаимосвязаны прямыми и корригирующими ответ обратными связями.
Различие лишь в том, что в нервной системе клетки жестко фиксированы в пространстве, а в иммунной непрерывно перемещаются.
В обеих системах идентифицированы одни и те же способы коммуникации: аналогичные соединения медиаторной, пептидной и
33

полипептидной природы и тождественные рецепторные аппараты.
В мозге обнаружены иммуноглобулины, цитокины (разного типа
интерлейкины, интерфероны). В свою очередь, церебральные гормоны (вазопрессин, окситоцин, кортикотропин-рилизинг фактор и
др.) и трансмиттеры (ацетилхолин, серотонин, норадреналин) вовлекаются в модуляцию деятельности иммунокомпетентных клеток.
Особенно важно подчеркнуть удивительное сходство в организации процессов запоминания и воспроизведения памятных следов
в мозге и процессов функционирования иммунных клеток, в обеспечении тех и других идентичными нейрохимическими механизмами.
Больше того, в лимфоцитах обнаружен мозгоспецифический кальций-связывающий белок S-100, активно участвующий в формировании у животных памяти и целенаправленного поведения за счет
регуляции синаптических и внутриклеточных явлений в нейронах.
Об участии иммунологических факторов в организации нормальной деятельности мозга свидетельствует целый ряд наблюдений. Прежде всего, на то указывают результаты системного введения
иммуномодулирующих агентов, провоцирующих иммунный ответ,
что заметно сказывается на поведении экспериментальных животных, их эмоциональном состоянии, чувствительности к боли и т.п.
В этой связи чрезвычайно показательны данные по изучению
активности нейротропина, являющегося смесью естественных
полисахаридов с иммуномодулирующими свойствами и широким спектром действия, которое особенно четко выражено при
необходимости компенсации нарушенных функций. Как оказалось, нейротропин на модели активно-оборонительного навыка
у крыс был способен заметно повышать результативность действий животных, снижать число ошибок на фоне общего усиления ориентировочно-исследовательского поведения. У кроликов
он ускорял процесс обучения с положительным подкреплением,
улучшая воспроизведение нового навыка. Полагают, что главным источником указанных сдвигов служит изменение активности нейронов сенсо-моторной коры и гиппокампа, о чём свидетельствует перестройка их ритмики. Коль скоро полисахариды,
подобные данному препарату, сами не проникают в мозг, описанные эффекты могут объясняться изменением секреторной активности Т- и В-лимфоцитов периферической крови.
Вполне очевидно, что вторичное происхождение имеют психотропные свойства пептидных иммуномодуляторов типа из34

вестных в клинике тималина и тимогена. На поведение крыс в
открытом поле они оказывают такое же стимулирующее влияние, как и типичные ноотропные средства (пирацетам, церебролизин). Необходимо подчеркнуть тот факт, что по сравнению с
последними они более длительное время препятствовали угасанию ориентировочно-исследовательского поведения.
Стимулирующее действие на поведение оказывают и различные цитокины в случае не только внутрицеребрального, но и системного применения. Например, инъекции реоферона (препарат
альфа-интерферона) мышам оживляли спонтанную двигательную
активность даже значительнее, чем психомоторный стимулятор
сиднокарб. Интерлейкин-6 способен устранять амнезию, вызываемую скополамином, а его внутригиппокампальные инъекции
существенно укорачивали латентный период рефлекса пассивного
избегания у крыс. Интересно, что у генетических линий мышей,
лишенных гена интерлейкина-2, резко ослаблены память и пространственное обучение в водном лабиринте. Наконец, нельзя не
упомянуть о наблюдениях, по которым между латентностью пассивно-оборонительного избегательного ответа у крыс и иммунологической реактивностью, если судить по уровню антителообразования, найдена четкая обратнопропорциональная зависимость.
Изложенные сведения со всей определённостью указывают на
участие иммунных механизмов в организации высшей нервной деятельности. Их вклад в психические процессы может определяться прямым или опосредованным изменением активности нервных
клеток, модуляцией развития и дифференцировки нейронов.
Согласно многочисленным данным, влияние иммунокомпетентных клеток на работу мозга осуществляется посредством
медиаторов иммунной системы – цитокинов. Реагирующие на
них специфические цитокиновые рецепторы показаны в различных церебральных образованиях, но наиболее значительна их
плотность в новой коре, большей части гиппокампа, мозжечке,
т.е. высокопластичных структурах, связанных с организацией
адаптивного поведения и когнитивных процессов. Такие рецепторы предназначены не столько для цитокинов, образующихся
на периферии и так или иначе проникающих в мозг, сколько для
этих соединений, секретируемых на месте, ибо нейроны перечисленных образований располагают аппаратами для их синтеза и
экспрессии соответствующих рецепторов.
35

Функциональная роль иммунологических факторов в нормальной мозговой деятельности важна и неоднозначна. Во-первых, различные цитокины (интерлейкин-1 бета, интерлейкин-6,
интерфероны) участвуют в дифференцировке нейронов развивающегося мозга и нейропротекции клеток у зрелых животных,
в том числе за счет стимуляции выработки белков с нейротрофическими свойствами. Во-вторых, отдельные интерлейкины
способны контролировать синаптическую передачу, регулируя
выход медиаторов (норадреналина, серотонина, ГАМК) и эффективность их рецепторов, особенно в структурах, где цитокиновый синтез протекает наиболее интенсивно. Кроме того, интерлейкин-1 облегчает дифференцировку стволовых клеток из
субэпиндемальной зоны мозга в дофамин-содержащие нейроны,
тогда как у альфа-интерферона показано сенсибилизирующее
влияние на опиатные рецепторы. Подобные факты позволяют
отдельным исследователям вполне уверенно причислять цитокины, вроде интерлейкина-2 или альфа-интерферона, к числу
типичных нейромодуляторов.
Помимо описанного контроля за функцией, прежде всего, неокортекса и лимбических ядер, иммуномодуляторные соединения
могут быть заинтересованы в формировании различных поведенческих актов через изменение функционального состояния эндокринных центров. Благодаря достижениям новой интегративной
науки – нейроиммуноэндокринологии сегодня очевидно, что во
взаимодействие нервных и иммунных механизмов активно вовлечено ещё одно звено – эндокринная система. Гипоталамические
ядра и гипофиз оказываются мишенью для действия цитокинов,
что отражается на выработке вазопрессина и тропных гормонов
аденогипофиза, а потому вторично – и на высшей нервной деятельности. А для организации поведения во времени существенно,
что цитокиновые рецепторы обнаружены на ритморганизующих
нейронах супрахиазматических ядер гипоталамуса.
Подводя итог изложенным экспериментальным результатам,
надо констатировать чрезвычайно тесное переплетение функций
нервной и иммунной систем. Это позволяет говорить о существовании единого нейроиммуномодуляторного механизма. Важно
также, что основное взаимодействие той и другой систем разыгрывается в неокортексе и гиппокампе – структурах, среди прочего
играющих исключительную роль в процессах обучения и памяти.
36

ГЛАВА II. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ
И ПАТОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НАРУШЕНИЙ
КОГНИТИВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ
9. Вопрос: В чем особенности происхождения и течения
амнестических расстройств у людей?
Ответ: Нарушения памяти служат распространенным симптомом при самых разных заболеваниях головного мозга и неотъемлемым признаком когнитивных расстройств. Они существенно
различаются по этиологии и клиническим проявлениям и уже давно детально описаны в литературе.
Существует множество вариантов амнезии, которые условно
можно подразделить на временные, функционального характера
и стойкие, зачастую прогрессирующие, органического происхождения. Первые могут провоцироваться психогенными факторами
(повышение тревожности, невротические состояния, депрессия),
нейроинтоксикациями (длительная терапия анксиолитическими средствами, алкоголизация), эпилептическими припадками.
Вторые возникают при цереброваскулярной патологии (инсульт,
сенильная и сосудистая деменция), нейродегенеративных заболеваниях (болезни Альцгеймера и Паркинсона, хорея Гентингтона), черепно-мозговых травмах, опухолевых поражениях, инфекционно-органической патологии и пр.
Виды нарушения памяти также заметно отличаются в зависимости от проявлений и генеза. Различают так называемые модально-специфические и модально-неспецифические амнезии.
Под модальностью здесь понимается масштабность мнестического дефекта. В случае специфических нарушений обычно страдает одна модальность – один, строго определенный вид памяти
(зрительная, слухоречевая, двигательная), если же поражаются
все модальности, то говорят о неспецифических расстройствах
(Соколов Е.Н., Незлин Н.И., 2003).
Как правило, модально-специфическая амнезия возникает при
очаговых, локальных повреждениях коры больших полушарий и
обнаруживается в трудностях с обработкой той или другой специфической информации, благодаря ограниченности органического
дефекта в корковом представительстве определенного анализатора. Если он расположен в затылочной области, то избирательно
37

страдает зрительная, в височной доле – слухоречевая память и т.п.
Чаще к модально-специфическим нарушениям приводят инсульт,
опухоли мозга, его локальное травматическое поражение.
В основе модально-неспецифических мнестических расстройств обычно лежит более генерализованный дефект в работе
мозговых структур, затрагивающий процессы восприятия, консолидации памятного следа, хранения и воспроизведения любой
информации. При этом в зависимости от характера и местоположения органической патологии механизмы памяти страдают
по-разному. К числу наиболее распространенных вариантов модально-неспецифических нарушений надо, безусловно, отнести
возрастные изменения памяти.
Постепенно нарастающее ухудшение памяти сопутствует и
нормальному старению мозга. Уже после 45-60 лет люди нередко начинают предъявлять жалобы на забывчивость. Однако негативные мнестические сдвиги бывают выражены нерезко и слабо прогрессируют, не приводя к существенным затруднениям в
обычной жизни. Главными причинами подобной амнезии служат
возрастающее склерозирование мозговых сосудов и ограничение
церебральной гемодинамики.
В отличие от нормального старения гораздо более серьезные нарушения психической деятельности в целом и памяти, в
частности, наблюдаются при сенильной и сосудистой деменции,
таких формах возрастной патологии как болезнь Альцгеймера и
паркинсонизм.
Сенильная деменция, или старческое слабоумие – заболевание
пожилого возраста с прогрессирующими атрофическими изменениями, прежде всего, в неокортексе. Хотя начинается она исподволь, незаметно, тем не менее зачастую служит итогом срыва компенсации мозговых процессов на фоне предшествующих болезней (инфекционных, сердечно-сосудистых и др.). В клинической
картине деменции отмечается определенная прогредиентность: в
первую очередь страдают сложные, творческие формы деятельности, а по мере дальнейшего прогрессирования заболевания центральное место в развитии деменции занимают грубые нарушения
памяти с картиной так называемой амнестической дезориентации.
Первично при амнестической дезориентации нарушается ориентировка во времени, затем в окружающей обстановке и позже всего – в собственной личности. Характерно, что больные не
38

только теряют способность к хронологическому датированию
событий, но и полностью утрачивают «чувство времени». Важно
также отметить, что по мере нарастания слабоумия у человека резко ослабляется активное внимание, усиливается отвлекаемость.
Адекватное восприятие окружающего мира страдает настолько,
что внешние раздражители провоцируют только старые, наиболее
привычные и автоматизированные реакции.
Иначе выглядят амнезические расстройства в случае так называемого корсаковского синдрома. Для него характерно избирательное нарушение промежуточной памяти, связанной с трансформацией кратковременной в долговременную. При этом сама
кратковременная память обычно сохранена. В течение короткого времени больные способны фиксировать значительный объем
информации. Оказывается относительно сохранным и воспроизведение знаний, осуществление автоматизированных двигательных навыков (процедурная память). Мнестический дефект имеет
до такой степени изолированный вид, что порой корсаковскую
амнезию обозначают термином «чистая», коль скоро ей не сопутствуют грубые поведенческие нарушения. Считается, что в
основе корсаковского синдрома лежит патология гиппокампа и
взаимодействия его с сопряженными лимбическими структурами, прежде всего, амигдалярными ядрами. Алкоголизм, опухоли
и травматические повреждения самого гиппокампа либо образований гиппокампального круга, инсульт в бассейне задних мозговых
артерий – частые причины корсаковской амнезии.
Помимо сенильной деменции, другой и более распространенной причиной слабоумия в пожилом и старческом возрасте
считают болезнь Альцгеймера, которая, по некоторым оценкам,
диагностируется у 60% больных с дементными проявлениями,
причем раз в десять чаще у женщин, чем у мужчин. Основные
симптомы и динамика патологического процесса при данном заболевании хорошо известны. Его типичная форма характеризуется относительно быстрым развитием и ранним присоединением
неврологических симптомов.
Центральное место в клинической картине болезни Альцгеймера занимает распад памяти, но в отличие от сенильной деменции типична большая скорость исчерпывания запасов памяти,
быстрее наступающая амнестическая дезориентация. В конечном
счете происходит полное истощение приобретенного в жизни
39

опыта и глубокая амнезия. Параллельно прогрессированию амнезии достаточно быстро развиваются дефекты внимания и восприятия, проблемы с пониманием происходящих вокруг событий. Нарастающей деменции присущи также превращение рано
возникающей слабости, неустойчивости зрительной установки
и оптико-агностические нарушения неврологической природы.
С патогенетических позиций болезнь Альцгеймера представляется комплексным феноменом, который зависит от нейродегенеративных изменений в неокортексе и подкорковых структурах
при лидирующей роли дефицита восходящих в лобную кору холинергических проекций из основания переднего мозга.
В целом при всякой деменции, не только альцгеймеровского типа, возникает комплексная мнестическая недостаточность,
когда глубоко страдают различные механизмы памяти. Потому
у дементных больных, в отличие от возрастных изменений памяти, помощь при заучивании и подсказка при воспроизведении
информации не дают результатов. Масштабный и комплексный
характер дефекта подчеркивает и то обстоятельство, что происходит ухудшение любых видов памяти – на события жизни (эпизодическая), навыки производственной деятельности (процедурная), представления об окружающем (семантическая).
Таким образом, расстройства памяти у людей отличаются разным генезом и неодинаковой глубиной нарушений. В зависимости
от степени поражения мозга заметно варьирует круг вовлекаемых
в патологический процесс церебральных образований. Это означает, с одной стороны, необходимость дифференцированного подхода к лечению амнезии при выборе лекарственных (ноотропных,
в частности) средств. С другой стороны, при далеко зашедших
случаях, при грубой деменции на почве распространенных дегенеративных поражений нейронов можно априори ожидать низкую
эффективность практически любых видов фармакотерапии.
10. Вопрос: Каким образом на познавательной
деятельности сказываются нарушения
функционального состояния полосатого тела?
Ответ: Исходя из физиологической роли полосатого тела и его
прямого участия в организации психической активности, нарушения в работе стриатных механизмов неизбежно должны приво40

дить к когнитивным расстройствам. Важно подчеркнуть, что они
в равной мере могут быть результатом стриатной как гипо-, так и
гиперактивности. Причем, несмотря на порой прямо противоположную патогенетическую и патохимическую природу поражения
базальных ганглиев, изменения в психической сфере во многом
оказываются близки, если не тождественны.
Действительно, моделирование в эксперименте повышенной
функциональной активности ядра путем его длительного химического или электрического раздражения, либо, напротив, гипофункции за счет повреждения мозговой ткани приводит к сходным дефектам высшей нервной деятельности животных. Они выражаются в затруднении восприятия сенсорных сигналов и пространственной ориентации, ухудшении памяти и внимания. Теми
же последствиями завершаются различные нейроинтоксикации, в
том числе отравление психостимуляторами амфетаминового типа.
В принципе точно так же обстоит дело и у людей при нейродегенеративных и психических заболеваниях, происхождение
которых зависит от неодинаковых, с морфологической и функциональной точек зрения, поражений стриатума. В частности,
среди различных клинических вариантов деменции выделяют
так называемые подкорковые деменции или энцефалопатии. К их
числу принадлежат паркинсонизм (болезнь Паркинсона) и хорея
Гентингтона. При всем том, что та и другая патология стриатного происхождения, они кардинально отличаются по генезу и двигательному аккомпанементу. Тем не менее нарушения психики
в обоих случаях выглядят сходным образом со своеобразными
изменениями личности.
Для больных паркинсонизмом и хореей типично постепенное и неуклонное снижение памяти. Мнестические расстройства
имеют модально неспецифический вид, т.е. в равной мере затрагивают вербальную, зрительную и двигательную память, почти
постоянно страдает внимание. В целом интеллектуальные нарушения диффузного характера и проявляются в разных вариантах
психопатологических сдвигов. Если хорея Гентингтона нередко
завершается развитием тяжелого слабоумия, то в случае паркинсонизма снижение памяти и интеллекта далеко не всегда достигает степени глубокой деменции.
В то же время оба заболевания отчетливо разнятся по патогенезу и внешним моторным проявлениям. Паркинсонизму со41

путствует известная клиническая триада в виде замедления движений, ригидности и тремора, хорею же, напротив, отличают
гиперкинезы. А это зависит от неодинаковых поломок в межмедиаторных отношениях, которые развиваются в первую очередь
на территории стриатума.
До сих пор в неврологии господствует дофаминергическая
концепция паркинсонизма. Ее основы были заложены в середине
60-х годов, когда почти одновременно несколькими независимыми группами исследователей в головном мозге были идентифицированы нейроны, оперирующие посредством дофамина, было
показано его самое высокое содержание в базальных ганглиях,
и постулирована собственная синаптическая миссия в качестве
медиатора.
Основной смысл этой концепции состоит в том, что при органическом паркинсонизме происходит дегенерация клеток черной субстанции и восходящих от нее нигростриатных аксонов, в
случае же лекарственного (нейролептического) варианта патологии нигростриатная дофаминергическая передача страдает из-за
блокады постсинаптических дофаминовых рецепторов непосредственно в стриатуме. Вследствие ослабления, как считали в прошлом, сугубо тормозного нигрального контроля развивается стриатная гиперактивность (феномен растормаживания). Коль скоро
уже тогда предполагали, что внутристриатные вставочные клетки,
с которыми вступают в контакт дофаминергические афференты,
вырабатывают ацетилхолин, то другим нейромедиаторным дефектом при болезни Паркинсона считали неадекватное усиление
функции холинергических механизмов.
На таком понимании патогенеза паркинсонизма строилась и
весьма обнадеживавшая на первых порах фармакотерапия с использованием как стимуляторов дофаминергической передачи,
так и центральных холиноблокаторов. Поскольку дофаминомиметики, подобные препаратам L-ДОФА или психостимулятору
фенамину (d, l – амфетамин), устраняя двигательные нарушения,
одновременно ослабляют параллельные расстройства в когнитивной деятельности, их, на наш взгляд, можно было бы условно
отнести к разряду ноотропных средств.
Позднее оказалось, что ситуация с медиаторным дефектом
при паркинсонизме обстоит сложнее, чем полагали раньше.
Учитывая тесное переплетение нейротрансмиттерных систем на
42

уровне полосатого тела, дело, разумеется, не могло ограничиваться избирательной поломкой лишь дофамин-ацетилхолинового взаимодействия. В нарушение межмедиаторного равновесия
оказываются вовлечены также ГАМК-, серотонин-, норадрен-,
гистамин-, и пептидергические механизмы. Но, тем не менее,
роль пускового фактора в развитии моторных и когнитивных
расстройств, сопутствующих паркинсонизму, и сегодня по-прежнему отводится первичной недостаточности нигростриатной дофаминергической передачи.
Прямо противоположным образом дело должно обстоять в
условиях нигростриатной гиперфункции. У людей она лежит в
основе различных, в том числе шизофренических психозов. На
дофаминоблокирующей активности нейролептиков базируется
понимание их лечебных антипсихотических возможностей. В эксперименте модельным состоянием для изучения психозов служит
стереотипное поведение животных в виде монотонных (автоматизированных), лишенных смысла действий. Абнормальное поведение возникает под влиянием высоких, нейротоксических доз
дофаминомиметиков и, в частности, фенамина (амфетамина), что
определило название поведенческих нарушений – фенаминовая
стереотипия. Помимо двигательных автоматизмов, ее отличает
своеобразное нарушение психической активности. Отравленные
животные перестают реагировать на любые адекватные раздражители, грубо расстраивается их условнорефлекторная деятельность. Любопытно при этом выглядят стереотипирующие кошки,
которые способны, ни на что не отвлекаясь, длительное время
совершать монотонные повороты головы из стороны в сторону
с каким-то пустым, вперенным в пространство взглядом. Эта отрешенность очень напоминает аутизм у психически больных людей, а нарушение познавательной деятельности весьма типична
для клиники шизофрении.
В основе стереотипного поведения, как очевидно и человеческой психопатологии, также лежит поломка нейромедиаторной
«оси» дофамин – ацетилхолин, но только с обратным знаком: нигростриатная дофаминергическая гиперактивность сочетается с
функциональной недостаточностью внутристриатных холинергических механизмов. По этой причине дезорганизацию фенаминовой стереотипии и ослабление симптомов шизофрении удается получить ограничением дофаминергической передачи посредством
43

нейролептиков либо усилением активности холинергических клеток с помощью, например, антихолинэстеразных средств. В то же
время, как и в случае паркинсонизма, в формирование этих состояний неизбежно оказываются вовлечены другие нейромедиаторные
системы (серотонин-, норадрен-, ГАМК-ергические и др.).
Резюмируя изложенное, необходимо подчеркнуть, что нигростриатная система служит тем стержнем, на котором раскачиваются своеобразные «качели» паркинсонизм – психопатология, когда усиление одной формы патологии ведет к ослаблению
другой и, наоборот. Однако, невзирая на возможность изменения
стриатной функции посредством антагонистических механизмов, для познавательной деятельности это оборачивается сходными нарушениями.
Данное положение целиком приложимо и к хорее Гентингтона, при близких психопатологических проявлениях отличающейся
иным происхождением. Здесь лидирующую роль играет, по-видимому, гиперактивность кортикостриатных глутаматергических
путей. Адресованные преимущественно шипиковым нейронам
стриатума они способны выполнять двоякую миссию – как провоцировать их гибель, так и обеспечивать нейропротективный эффект. Реализуется это, скорее всего через два типа метаботропных
глутаматных рецепторов, соответственно активирующих (I тип) и
тормозящих (II тип) постсинаптические элементы.
В последние годы установлено, что при хорее Гентингтона в
нервных клетках полосатого тела и контролирующих его кортикостриатных проекций может происходить образование патологического мутантного гена, участвующего в экспрессии особого белка гентингтина. Он оказывается токсичным для нервной
ткани за счет усиления процессов апоптоза, в том числе через
повышение продукции реактивных кислородных радикалов.
Мутантный гентингтин увеличивает активность определенных
субъединиц глутаматных НМДА-рецепторов, экспрессируемых
преимущественно на шипиковых стриатных нейронах, что и обусловливает их последующую гибель. Вместе с тем накопление
в цитоплазме кортикальных клеток N-концевых фрагментов гентингтина на ранних стадиях хореи Гентингтона способно завершаться дегенерацией кортикостриатных путей.
Опасная гиперактивность кортикостриатных глутаматергических проекций ведет, прежде всего, к гибели холинергических
44

клеток полосатого тела. Посмертное определение активности холинацетилтрансферазы и уровня холина в стриатуме и гиппокампе
больных хореей обнаруживало резкое снижение того и другого показателя. Между тем недостаточность холинергических механизмов – важный источник мнестических нарушений. Определенный
вклад в дегенерацию внутристриатных элементов вносит, очевидно, и стриатный дофамин, уровень которого компенсаторно нарастает, скорее всего, с целью нейтрализовать глутаматную агрессию,
но в силу его собственной нейротоксичности оборачивается дальнейшим усугублением деструктивных процессов.
Таким образом, разнообразные и, что существенно, разнонаправленные нарушения деятельности полосатого тела зачастую
приводят к одному и тому же результату в виде тяжелых когнитивных расстройств. В то же время современное понимание патохимической природы этих нарушений, несомненно, открывает новые
перспективы для поиска полимодальных способов лекарственной
борьбы с ними, в том числе при помощи ноотропных средств.
11. Вопрос: Связана ли когнитивная патология
с ухудшением зрения?
Ответ: Ухудшение зрительного восприятия служит по существу обязательным спутником органической умственной недостаточности разного происхождения. Констатируя данный факт,
следует различать, что же при этом первично – зрительный дефект
или поражение мозга. Ясное понимание причинно-следственных
отношений представляется необходимым для расшифровки патогенеза заболеваний и подбора адекватной фармакотерапии.
Как уже отмечалось, нормальное зрительное восприятие –
обязательное условие полноценного функционирования мозга.
Его ухудшение ведет к ослаблению информационного притока
к мозговым структурам и одновременно дезорганизации колебательных процессов в организме.
Понижение внешней освещенности у психически здоровых
людей вызывает ослабление умственной и физической работоспособности, уменьшение точности выполняемых производственных операций. Длительная работа в плохо освещенных помещениях и тем более острая потеря зрения чреваты опасностью
развития психических расстройств. В легкой форме они прояв45

ляются в виде повышения тревожности, невротического статуса,
в тяжелой – принимают характер развернутой психической депрессии и даже психоза. Невротизацию облегчают и вахтенный
труд, необходимость работы в ночную смену. У пожилых людей
и лиц, потерявших зрение, это совпадает с нарушением циркадианной периодичности многих показателей, в том числе динамики
естественной секреции различных гормонов.
В то же время удлинение светового периода за счет фототерапии сопровождается улучшением психического статуса депрессивных больных и позитивными сдвигами в клинической
картине у пациентов, страдающих различными формами соматической патологии. Отмечают также нормализацию ночного сна и
даже ослабление симптомов нейродегенеративных заболеваний,
подобных паркинсонизму. По некоторым сведениям, целый ряд
поражений сетчатки и дефектов зрения, выявляемых психофизиологическими тестами, среди прочего определяются дефицитом
ретинального дофамина. Он может складываться при различных
патологических состояниях, в том числе при старении. Руководствуясь этим, на таком фоне не без успеха использовали агонисты периферических дофаминовых рецепторов для терапии разного рода церебральных нарушений.
Ослабление либо изменение режима внешней освещенности
существенно сказываются и на поведении животных. Отмечают
затруднение выработки условных рефлексов, учащение ошибочных действий в лабиринте. Постоянное пребывание на свету или
в темноте увеличивает тревожность и стрессорную готовность у
грызунов, сопровождающиеся дезорганизацией суточной локомоции, которая приобретает вид свободнотекущего ритма. Кстати,
изменением длины фотопериода удается манипулировать циркадианной периодичностью любых физиологических показателей.
Зрительная депривация вызывает не просто перестройку
церебральной электрической активности и функционального состояния мозговых структур. В случае продолжительного ограничения афферентации в центральных нейронах на смену нейрохимическим сдвигам в виде изменения темпов образования и
выброса передатчиков, числа специфических рецепторов приходят морфологические нарушения. Наиболее выраженный атрофический характер они носят, естественно, в первичных проекционных зонах неокортекса.
46

Итак, ограничение зрительного восприятия оборачивается
вполне предсказуемым ухудшением мозговой, в том числе когнитивной деятельности. Но столь же справедливо и обратное положение: первичной церебральной патологии (органической или
функциональной), как правило, аккомпанируют расстройства зрения. Тому есть много достаточно убедительных доказательств.
Как уже подчеркивалось, с возрастом, вследствие прогрессирующего ослабления функции центральных нейромедиаторных
механизмов, нарастания темпов нейродегенерации страдает работа многих образований головного мозга, что сочетается со снижением эффективности сенсорных и перцептуальных факторов,
в том числе в форме ослабления зрения и слуха. К понижению
свето- и цветочувствительности сетчатки глаза у пожилых из-за
дефектов в обработке зрительной информации в центральных аппаратах дополнительно присоединяются локальные дистрофические процессы в глазу, ухудшение ретинального кровообращения.
Вместе с тем любопытно, что в старческом возрасте, по сравнению
с молодыми людьми, заметно возрастает амплитуда вызванных
зрительных потенциалов в коре. Причину видят в ослаблении кортикальных тормозных механизмов (Scialfa C.T., 2002).
Ухудшение зрительной функции сопровождает также опухолевые и травматические поражения головного мозга. Согласно
наблюдениям клиницистов, опухоли почти в половине случаев,
независимо от локализации, сочетаются с изменениями остроты
зрения, появлением скотом на сетчатке. Картина ретинальных
патологических сдвигов позволяет ставить топический диагноз,
уточнить местоположение процесса. Если исключить сдавление
и атрофию зрительного нерва или тракта, то существенным моментом надо признать связь дефектов зрительного восприятия с
опухолевыми поражениями лобной, височной либо затылочной
долей.
Визуальные расстройства аккомпанируют и черепно-мозговым
травмам. Выраженность и стабильность нарушений определяют,
конечно, локализация и степень повреждения мозга. Тем не менее
один лишь гидродинамический эффект, вероятно, независимо от
наличия или отсутствия кровоизлияния, может быть причиной достаточно стойких изменений зрительных функций.
Как свидетельствуют результаты исследований, выполненных
в нашей лаборатории при оценке реактивности сетчатки методом
47

кампиметрии, у молодых людей, перенесших в анамнезе травматизацию мозга разной тяжести, даже через много месяцев после
эксцесса и при отсутствии субъективных жалоб обнаруживаются
негативные сдвиги в состоянии сетчатки. У них, подобно тому,
что регистрируется у пожилых испытуемых, выше порог яркостной чувствительности в разных, особенно периферических полях
зрения, значительнее латентные периоды сенсомоторного ответа, часто выявляются скотомы. С этим совпадают экспериментальные данные, согласно которым локальное нейротоксическое
повреждение ограниченной зоны в основании переднего мозга
у обезьян (с дегенерацией восходящих холинергических путей)
существенно ухудшает выполнение ими зрительных задач.
Клиническая картина болезни Альцгеймера является примером
связи дефектов зрения с органической церебральной недостаточностью на почве нейродегенеративной патологии. Помимо чисто неврологических симптомов, у больных показаны распространенные
зрительные нарушения в виде ухудшения не только свето-, но и цветовосприятия. Есть основания говорить о том, что данное заболевание представляет собой системное поражение холинергических механизмов. В том числе, по некоторым наблюдениям, в патологический процесс вовлекаются и холинергические ганглиозные клетки
сетчатки. Потому деменция и когнитивные (зрительные) расстройства – две стороны одной и той же болезни. Свидетельством прямого вовлечения периферического зрительного аппарата служат изменение параметров электроретинограммы, а также, по данным томографии, утончение зрительного нерва у пациентов. Грубые отклонения в приобретении и реализации зрительно-пространственного
навыка столь типичны для болезни Альцгеймера, что такие сдвиги
предлагается даже рассматривать в качестве предиктора нарушений
познавательной деятельности на ранних стадиях заболевания.
Изменения в сенсорной сфере при церебральной нейродегенеративной патологии не носят изолированного характера, затрагивая только зрительную систему, но зачастую сопряжены с
нарушениями в работе и других анализаторов. При той же болезни Альцгеймера, например, страдает еще и слух. Ухудшение
слуховой, как и зрительной, памяти зависит, очевидно, от холинергического дефицита. Ослабление слуха сопровождает также
хорею Гентингтона и паркинсонизм, а для последнего свойственны, кроме того, и дефекты обоняния в виде микросмии.
48

Приведенные сведения со всей очевидностью демонстрируют тесную связь органических поражений головного мозга с
сенсорными, прежде всего, зрительными нарушениями. Если они
развиваются первично, как это бывает при старении, то облегчается формирование когнитивных расстройств, когда же носят
вторичный характер, будучи спутником всякой церебральной
патологии, то неизбежно усугубляют ее течение. Отсюда, по нашему мнению, борьба с сенсорными (зрительными) нарушениями должна быть обязательным элементом комплексной терапии
дефектов познавательной деятельности любого происхождения.
12. Вопрос: Зависит ли когнитивная патология
от хронобиологических нарушений?
Ответ: В хронобиологии есть несколько вполне аксиоматичных постулатов. Один предполагает колебательную природу любых физиологических процессов, а другой исходит из того, что
всякая форма патологии неизменно сопровождается дезорганизацией биологических ритмов. Последнее в полной мере касается
и когнитивных расстройств. Данная проблема, в свою очередь,
имеет два аспекта: хронобиологический дефект может возникать
как следствие начальной органической патологии мозга с последующими нарушениями познавательной деятельности, но они
могут быть и вторичными – результатом первичной дезорганизации поведенческих биоритмов.
В соответствии с этими бесспорными положениями любые
формы органических поражений головного мозга обязательно
сопровождаются хронобиологическими расстройствами. Убедительным доказательством тому служит аккомпанирующая церебральной патологии поломка базального цикла сон-бодрствование. Она, хотя и проявляется по-разному, однако возникает непременно и чаще в форме дезорганизации сна.
Среди прочего ухудшение качественных и количественных
показателей ночного сна весьма типично для стареющего мозга с
присущим ему атеросклерозом сосудов. При этом отмечают укорочение общей продолжительности сна, уменьшение его глубины с частыми пробуждениями. Весьма характерны также сокращение длительности фазы быстрого сна (REM) и модификация
ее компонентов. Аналогичная картина наблюдается у больных,
49

перенесших черепно-мозговую травму, инсульт, как и при других цереброваскулярных расстройствах.
Нарушения сна являются постоянными спутниками и органических нейродегенеративных заболеваний, подобных болезни Альцгеймера и паркинсонизму. Эти нарушения столь специфичны, что начало изучения, например, болезни Паркинсона и
мозговых аппаратов сна по времени совпадает. Толчком к исследованию обоих феноменов по существу является классическая
работа Economo, опубликованная еще в 1918 году и посвященная
описанию эпидемии «летаргического энцефалита» в Австрии.
Для указанных заболеваний типичны трудности засыпания, частые спонтанные пробуждения, сочетающиеся с дневной сонливостью, а также уменьшение представленности REM-фазы,
падение амплитуды «сонных веретен» на ЭЭГ. Интересно, что
успешная терапия паркинсонизма центральными дофаминомиметиками (препаратами ДОФА) в виде ограничения моторных
расстройств совпадает с нормализацией сна и его электрографических коррелятов и ослаблением амнезии.
Хронобиологический дефект в форме расстройств сна, возникнув на почве первичной органической патологии мозга, сопровождающейся нарушениями познавательной деятельности,
сам в дальнейшем является источником ее дополнительного
ухудшения с утяжелением клинической картины болезни. В результате создается ситуация замкнутого порочного круга, один
из путей ликвидации которого – использование разного рода
ритмстабилизирующих воздействий.
Если дизритмия служит непременным спутником церебральной патологии, в структуре которой присутствует ухудшение
когнитивных процессов, то справедливо и обратное положение,
когда первичная поломка биоритмов ведет ко вторичным нарушениям в психоэмоциональной сфере.
Первичной дезорганизации биоритмов способствует целый
ряд социальных факторов. К их числу относятся регулярный
стресс, ночная сменная работа, трансмеридианальные перелеты в
широтном направлении, полеты в космосе. Во всех случаях имеет место начальная поломка в работе биологических часов, прежде всего, динамического функционального комплекса супрахиазматические ядра гипоталамуса – эпифиз с формированием
разной устойчивости рассогласования циркадианных биоритмов.
50

Этому соответствует достаточно однотипный набор поведенческих нарушений. В него обязательно входит ухудшение ночного
сна, памяти, концентрации внимания и зрительного восприятия.
Иными словами, налицо все признаки когнитивной патологии.
К ним обычно добавляются дисфория, астения, неблагоприятные
сдвиги вегетативного статуса, обусловливая в итоге симптомокомплекс, характерный для десинхроноза.
Еще одна форма искусственной экзогенной дизритмии – лишение сна. Тотальная депривация сна либо избирательное устранение его REM-стадии у вполне здоровых людей чреваты негативными сдвигами в психоэмоциональной сфере. Отмечаются нарушение внимания, памяти, повышение утомляемости, возрастание
ошибок при решении умственных задач. В этой связи депривацию
сна иногда используют для моделирования амнезии при изучении
ноотропной активности веществ. Правда, у больных психической
депрессией даже частичное повторное лишение сна вызывает ослабление глубины аффекта и уже с 60-х годов применяется с лечебной целью в качестве надежной антидепрессивной процедуры.
Особо необходимо указать на возможную взаимосвязь психической депрессии и когнитивной дисфункции. Как известно,
данная форма психопатологии сопровождается среди прочего нарушениями памяти и обучения, которые успешно ликвидируются
антидепрессивными средствами. Это позволило некоторым исследователям предположить, что коморбидность депрессивных и дементных проявлений – не простое совпадение, а базируется на их
патогенетической общности. Такая постановка вопроса согласуется с нашей позицией, по которой здесь правомерно искать единый
хронобиологический фундамент. Дело в том, что психическую
депрессию можно рассматривать в качестве особого рода хронобиологического дефекта, обусловленного фазовым расхождением
отдельных циркадианных ритмов между собой. Возникающий в
результате этого десинхроноз по своему функциональному смыслу близок, если не идентичен, широтному со свойственными тому
нарушениями познавательной деятельности.
Ухудшение когнитивных процессов вследствие первичной
либо вторичной дизритмии зависит от изменения ритмики синаптической передачи и работы осцилляторных структур мозга.
Известно, что различные центральные нейромедиаторные механизмы обнаруживают ритмические колебания, в том числе в око51

лосуточном режиме. С такой частотой меняются синтез и выброс
в синаптическую щель передатчиков, число и чувствительность
постсинаптических рецепторов. И всевозможные как экзогенные,
так и эндогенные дестабилизирующие воздействия могут менять
такую ритмичность, грубое нарушение которой через дезорганизацию функции мозговых образований в конечном счете обусловливает патологию высшей нервной деятельности.
Ранее уже подчеркивалось особое значение для когнитивной активности центральных холинергических механизмов. На
их примере легко убедиться в непосредственной заинтересованности конкретной нейромедиаторной системы в формировании
суточного периодизма поведения. Так, избирательное повреждение холинергических нейронов специфическим нейротоксином
азиридином, вводимым в боковые желудочки мозга крыс, одновременно с ухудшением познавательных процессов дестабилизировало динамику циркадианных ритмов подвижности и температуры тела в виде падения амплитуды колебаний и их фазового
сдвига. Дефицит ацетилхолина заметно сказывается на сне и его
ритмической структуре. Недостаток в пище животных прекурсора медиатора холина способствует увеличению продолжительности бодрствования и укорочению REM-фазы сна из-за снижения
активности стволовых холинергических нейронов, участвующих
в ее генерации. С другой стороны, высвобождение ацетилхолина
во фронтальной коре свободно передвигающихся животных происходит в околосуточном ритме и зависит от функционального
состояния осцилляторных структур мозга.
Разумеется, прямую ответственность за патологические флюктуации церебральных функций несут в первую очередь сбои в нормальной работе центральных аппаратов управления биоритмами.
Морфологическая или функциональная недостаточность ведущего ритморганизующего образования – супрахиазматических ядер
гипоталамуса, несомненно, принадлежит к числу главных причин
дизритмии. Их повреждение у экспериментальных животных провоцирует не только поведенческую аритмичность, но и расстройства сна. При старении человека посмертно в мозге выявляется
резкое снижение объема ядер и прогрессивная гибель их клеточных элементов. Есть основания предполагать, что дегенерация супрахиазматических нейронов происходит и у людей, страдающих
болезнью Альцгеймера. По крайней мере, билатеральное введение
52

бета-амилоидного пептида в ядра хомячков вызывает свойственные этому заболеванию когнитивные расстройства и одновременную поломку циркадианного периодизма.
Другим важным источником хронопатологии познавательных процессов и поведения в целом надо признать неполноценную работу эпифиза. С возрастом, например, происходят его
естественная инволюция и прогрессивное падение секреции основного гормона мелатонина (плазменная концентрация гормона у 45-летних субъектов составляет лишь половину того, что
вырабатывается в период полового созревания). А это влечет за
собой нарушение когнитивной деятельности и ухудшение ночного сна из-за недостатка естественного ноотропа с усилением
перекисного окисления липидов, нейродегенерацией, иммунным
дефицитом и пр. Свою лепту в патологию вносит и ограничение
мелатонинового контроля функции ведущего ритмоводителя.
Интересно, что у здоровых людей среднего возраста десинхроноз, обусловленный сменной работой, перелетами или искусственным удлинением периода бодрствования, практически
всегда сопровождается изменением масштабов и динамики суточной секреции мелатонина. Подобные сдвиги, вероятно, в
большой степени определяют многие слагаемые поведенческой
дизритмии, в том числе амнезию. Дизритмические проявления,
несомненно, имеют комплексную природу, но особое внимание,
как полагаем, следует уделять перестройке работы функциональной «оси» – сетчатка глаза – супрахиазматические ядра – эпифиз.
Наряду с первичными осцилляторными образованиями головного мозга, причиной дезорганизации нормальной суточной
динамики высшей нервной деятельности могут служить нарушения активности вторичных осцилляторов, подобных гиппокампу
и полосатому телу. И гипо-, и гиперфункция того и другого образования предрасполагает к развитию дизритмии в форме десинхроноза, в том числе лежащего в основе психической депрессии.
В частности, сопутствующие данной патологии расстройства в
эмоционально-мотивационной сфере и когнитивных процессах,
равно как и поломку ритмостаза, на наш взгляд, резонно принимать за следствие неадекватного усиления функции гиппокампа,
контролирующего то и другое.
Таким образом, нарушение естественных колебательных процессов, сопровождающее любую форму церебральной органиче53

ской патологии, непременно служит источником ухудшения познавательной деятельности. Потому кажется очевидным, что для ее
нормализации, помимо традиционных подходов, необходимо прибегать к помощи разного рода воздействий, направленных на стабилизацию циркадианного периодизма и ликвидацию дизритмии.
13. Вопрос: Каков генез когнитивных нарушений
и механизма повреждения нейронов
при расстройствах мозгового кровообращения?
Ответ: Цереброваскулярная патология – основной источник
ухудшения познавательной деятельности, проявляющегося в
стандартном наборе симптомов в виде ослабления восприятия и
внимания, амнезии, трудностей в образовательном процессе. Глубина и масштабы подобных нарушений, степень (возможность) их
компенсации зависят от формы патологии, локализации и объема
поражения мозга. В тяжелых случаях все завершается развитием
слабоумия (деменции) (Нери Д., 2000).
Заболевания мозга, в основе которых лежит первичный дефект
гемодинамики и которые объединяют сходные расстройства в
когнитивной сфере, отличаются патогенетическим разнообразием. Потому международная классификация, предложенная для их
описания, довольно сложна.
Упрощая задачу, все варианты цереброваскулярной патологии
можно подразделить на хронические, медленно прогрессирующие
и острые нарушения мозгового кровообращения. К первым относятся различные виды так называемой дисциркуляторной энцефалопатии (атеросклеротического, гипертензивного, нейротоксического генеза), вторые представлены временными, преходящими
расстройствами гемодинамики, сопровождаемыми обратимыми
очаговыми и общемозговыми симптомами, а также инсультом с
устойчивым поражением мозговых функций.
Углубленное изучение природы ишемических поражений мозга и поиск путей их эффективной фармакотерапии в последние
годы приобретает особую медико-социальную значимость. В развитых странах мира наблюдается одна и та же неблагоприятная
тенденция в виде повышения частоты такого рода заболеваний
с резким учащением смертности, которая опережает смертность
даже от злокачественных опухолей.
54

Этим среди прочего обусловлен интерес к созданию адекватных экспериментальных моделей сосудистой патологии, близких
по своему происхождению и патогенетическому смыслу соответствующим болезням у людей. Большинство из них базируется на
окклюзии магистральных или региональных сосудов и подробнее
рассматривается отдельно. Здесь подчеркнем лишь сходство когнитивных и поведенческих нарушений при моделировании цереброваскулярной патологии разными способами.
Благодаря многочисленным клиническим исследованиям, сегодня удалось приблизиться к пониманию генеза ряда хронических форм ишемических поражений мозга. В том числе показана
прямая корреляция между состоянием церебральной гемодинамики, выраженностью ухудшения познавательных процессов в пожилом возрасте и наклонностью к психической депрессии. Это положение представляется важным, если исходить из хронобиологического тождества тех и других нарушений психики. Теперь убедительно обоснована ведущая патогенетическая роль сосудистого
фактора в запуске болезни Альцгеймера. С помощью эмиссионной
компьютерной томографии и ядерно-магнитного резонанса подробно охарактеризована природа второй по распространенности
(после болезни Альцгеймера) – так называемой сосудистой деменции. Уточнен также круг факторов риска, облегчающих провокацию хронической цереброваскулярной недостаточности, куда
включены, кроме общеизвестных причин (атеросклероз, гипертензия, гиподинамия, диабет и т.п.), широкий набор экологических и
социальных факторов (De la Torre J.C., 2002).
Но особенно существенным надо признать явный прогресс в
расшифровке клеточной и системной организации острого сосудистого эксцесса, каковым является инсульт. Среди других форм
васкулярной патологии этот грозный феномен в последнее время
все чаще выходит на первое место в качестве причины летальных
исходов и тяжелой инвалидизации людей. Его всестороннее изучение чрезвычайно актуально для нашей страны, превращаясь
в государственную задачу, коль скоро по частоте смертности от
инсульта Россия, к сожалению, занимает едва ли ни ведущее положение в мире.
Известны два основных варианта инсультов – геморрагический и ишемический, различающиеся по этиологии и терапевтическим подходами. При геморрагическом, кровь прорывается из
55

патологически измененного сосуда, негативно действуя на окружающую мозговую ткань. В случае ишемического инсульта на
первый план выступает гипоксия с последующим формированием
зоны инфаркта. Согласно современным эпидемиологическим данным, в отличие от прошлых лет ишемический инсульт теперь по
частоте встречаемости заметно превосходит геморрагический.
При обоих видах патологии в очаге ишемии наблюдается прогрессирующая гибель нейронов в результате усиления апоптоза
и некроза. Динамика предшествующих этому патохимических
сдвигов и процессов вокруг инфарктной зоны изучена и охарактеризована сейчас достаточно подробно.
В случае ишемического инсульта окружающая инфаркт область мозга, получившая название «полутени», привлекает к себе
наибольшее внимание исследователей и клиницистов. Происходящие тут явления во многом определяют дальнейшую судьбу
эксцесса: станет ли ишемический некроз прогрессировать или
будет купирован. «Полутень» – функционально лабильная зона,
где возможны как репаративные процессы, так и успешное фармакологическое вмешательство.
У сложного каскада биохимических реакций, спровоцированных первичной ишемией, показана определенная последовательность. Начальным, запускающим каскад моментом, несомненно,
служит энергетический дефицит из-за ограничения поступления
кислорода и углеводов, быстро вызывающий ухудшение белкового синтеза. Падение уровня макроэргических соединений в
свою очередь включает анаэробный гликолиз с накоплением молочной кислоты и нарушением кислотно-щелочного равновесия.
Возникший метаболический ацидоз в сочетании с гипоксией обусловливает дефекты в электролитном обмене в виде повышения
внутриклеточного содержания прежде всего ионов кальция и натрия. А это и накопление отдельных нейромедиаторов облегчают
отек и цитотоксические процессы.
На раннем этапе ишемии и гибели нервных клеток в значительной степени благоприятствуют ВАК – аспартат и глутамат.
Ишемическая гипоксия сопровождается не только усилением их
выброса из пресинаптических окончаний, но и затруднением обратного захвата. Рост концентрации в первую очередь глутаминовой кислоты («глутаматный удар») служит начальным звеном
глутамат-кальциевого каскада, связанного с нейротоксическим
56

(эксайтотоксическим) повреждением нейронов. Избыточная
активация преимущественно ионотропных НМДА-рецепторов
увеличивает дополнительное проникновение в клетку ионов
кальция, чрезмерное накопление которого служит основным
фактором агрессии. При помощи ионов кальция стимулируются
фосфолипазы, обусловливая повышенный распад мембранных
фосфолипидов, растет образование провоспалительных простагландинов и свободных радикалов кислорода. Первые облегчают
сужение сосудов и одновременно повышение их проницаемости, усиление периваскулярного отека, свободные же радикалы
поддерживают стадию разветвления цепи ПОЛ. Возбуждение
НМДА-рецепторов и подъем внутриклеточной концентрации ионов кальция оборачиваются также усилением апоптоза в результате индукции запускающих этот процесс генов.
В ишемическое повреждение клеток свой вклад вносит и NO.
Если в нормальных условиях она провоцирует вазодилатацию, то
ее избыточное образование при патологии вызывает угнетение
митохондриального окислительного фосфорилирования. Образующийся пероксинитрат инактивирует супероксиддисмутазу, дополнительно облегчая течение свободнорадикальных реакций.
Не остаются в стороне при ишемии и глиальные клеточные
элементы. Микроглия активно участвует в механизмах отсроченной гибели нейронов за счет выработки целого комплекса нейротоксических факторов. Среди них провоспалительные цитокины
(ИЛ-1альфа, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухолей-альфа и др.).
В ответ на острую фокальную ишемию они могут стимулировать
выработку С-реактивного белка и факторов комплемента.
Описанные сдвиги направлены на повреждение нейронов,
формирование ишемического отека в мозговой ткани. Сосудистая недостаточность усугубляется первичными либо вторичными нарушениями реологических свойств крови. Нарастает ее
вязкость вследствие повышения гемокоагуляции и ограничения
фибринолиза, увеличиваются адгезия и агрегация форменных
элементов крови (эритроцитов и тромбоцитов), ослабевает фильтруемость эритроцитов и моноцитов. В результате ухудшения
проходимости микроциркуляторного русла в зоне ишемии еще
больше уменьшается оксигенация.
Понимание комплекса разнообразных механизмов, участвующих в мозговой ишемии, открывает перспективы для направ57

ленного и одновременно поливалентного лекарственного вмешательства в цереброваскулярную патологию. Защита нейронов от
повреждения и восстановление кровообращения (реперфузия) в
экстренных ситуациях должны осуществляться с максимальной
быстротой. Это продиктовано и тем, что особенно высокой чувствительностью к ишемии, повышенной ранимостью отличаются
нейроны ростральных образований головного мозга (и прежде
всего неокортекса), наиболее активно заинтересованные в формировании познавательной деятельности.
14. Вопрос: Как и за счет чего церебральная
гипоксия отражается
на когнитивных процессах?
Ответ: Поскольку функциональное состояние нейронов головного мозга, даже в сравнении с другими нервными клетками, обнаруживает необычайную зависимость от потребления кислорода,
естественно, гипоксия особенно резко влияет на их деятельность
и связанные с нею познавательные процессы. К церебральной гипоксии приводят самые разные причины (недостаточное содержание кислорода во внешней среде, патология внутренних органов и
пр.), но наиболее распространенной надо признать циркулярную
ишемию, обусловленную ухудшением мозгового кровообращения. В свою очередь ишемические явления зависят от возрастного
поражения атеросклерозом сосудов, инсульта, черепно-мозговой
травмы. Независимо от генеза, в любом случае имеет место несоответствие между потребностью мозговой ткани в кислороде и
его доставкой. Сопровождается гипоксия целым комплексом поведенческих сдвигов и морфофункциональными расстройствами
на клеточном уровне. Их выраженность зависит от глубины и продолжительности кислородной недостаточности.
У экспериментальных животных острая гипоксическая или
дозированная нормобарическая гипоксия сопровождается дефектами в условнорефлекторном поведении, когда страдают пассивные и активные формы избегания, лабиринтные реакции, в целом ухудшается выработка, и замедляется реализация условных
ответов. Аналогичные последствия отмечают при региональной
ишемии, обусловленной окклюзией сосудов либо травматическим повреждением мозга. Даже после кратковременной гипок58

сии восстановление прежних показателей поведения происходит
не сразу, порой лишь через много недель. Сходные явления показаны у пожилых людей, у больных, перенесших инсульт либо
церебральную травму. Страдают все параметры когнитивной деятельности в виде падения восприятия и внимания, ухудшения
памяти и обучаемости, резкого понижения физической и психической активности.
Биохимические изменения, обусловленные гипоксией, на клеточном уровне достаточно многообразны, но ведущим фактором,
несомненно, служит нарушение функции митохондриальных ферментных комплексов, приводящее к подавлению аэробного синтеза энергии. Поступающий в нейроны кислород участвует в реакциях окислительного фосфорилирования, поскольку является
субстратом цитохромоксидазы – терминального фермента митохондриальной дыхательной цепи. В конечном счете падает внутриклеточный уровень макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфата). Снижение содержания АТФ в свою очередь нарушает фосфорилирование мембранных белков и липидов, от которых
зависит целостность нейронов. Это оборачивается распадом и
потерей мембранных фосфолипидов, увеличением проницаемости
и текучести мембран. Надо отметить, что дефектность дыхательной цепи, энергетический голод клетки пытаются компенсировать
за счет включения сукцинатдегидрогеназы и усиления окисления
янтарной кислоты. Утилизация сукцината, не являющегося продуктом окисления глюкозы, представляет собой резервный путь
образования энергии при гипоксии.
Одновременно кислородная недостаточность обусловливает
ухудшение синаптической передачи в силу особой зависимости
процессов синтеза и выброса медиатора, функции рецепторов от
уровня энергетического обмена. Эти отношения носят обоюдный
характер. Среди прочего сукцинат, например, стимулирует обмен
катехоламинов, а те контролируют его окисление. Показана также
зависимость между стрессорной активацией при гипоксии гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальных механизмов и компенсаторным усилением сукцинатоксидазной системы. Тем самым в
условиях кислородной недостаточности синаптические и гормональные механизмы оказываются непосредственно заинтересованы в усилении метаболических реакций, направленных на поддержание энергетической стабильности нейронов.
59

Еще одной негативной особенностью гипоксии служит то
обстоятельство, что она ведет к усиленному образованию высокотоксичных свободнорадикальных соединений. Их продукция
(в частности, NO) необходима для регуляции нормального дыхания. Однако чрезмерное накопление в условиях кислородного
голодания служит источником разрушительных последствий для
нейронов. Убедительный аргумент в пользу значимости повышенной активности свободнорадикальных процессов – ослабление
обусловленных ишемической гипоксией нарушений в энергетике
клеток посредством веществ с антиоксидантными свойствами.
Описанные в самой общей форме биохимические сдвиги при
кислородной недостаточности уточняются результатами морфологических исследований. Световая и особенно электронная
микроскопия нервной ткани позволяет оценить характер внутриклеточных структурных перестроек, неодинаковую ранимость разного типа нейронов в различных отделах мозга (Бородкин Ю.С., Шабанов П.Д., 1986).
Показателем первоначальных дефектов в окислительном и
энергетическом метаболизме нейронов служат морфологические
изменения митохондрий, в кристах которых сосредоточено большинство дыхательных ферментов. Установлено их набухание с
разрушением крист и внутренних мембран, причем по масштабам
подобных сдвигов можно судить о степени обратимости гипоксических нарушений. За критерий необратимости процессов, возникающих в ответ на гипоксию, принимают отчетливую деструкцию
митохондриальных мембран. Легче всего эти органеллы страдают
в синаптирующих отростках клеток, поскольку синапсы отличаются особой напряженностью энергетического обмена. В то же
время набухание митохондрий можно рассматривать и в качестве
показателя компенсационных явлений, направленных на ослабление кислородного голода, поскольку при переживании мозга часть
набухших митохондрий подлежит восстановлению.
Грубые нарушения окислительных процессов и энергетики
нейронов вызывают в дальнейшем вторичные сдвиги и серьезные
повреждения других видов обмена, в первую очередь белкового
и липидного. К белоксинтезирующему аппарату клеток относят
ядрышко, гранулярную и агранулярную сеть, полисомы и рибосомы. Повышение синтеза белка обычно выражается в гипертрофии,
пролиферации этих ультраструктур, тогда как угнетение – в их
60

деструкции. Глубокой гипоксии сопутствует распад липопротеидов цитоплазмы, изменение морфологии ядрышка и полисом как
свидетельство ухудшения восстановительных процессов. Это подтверждают и биохимические данные об угнетении обмена нуклеиновых кислот, особенно РНК, связанном с усилением их распада
и ухудшением синтеза. Даже у новорожденных животных, более
резистентных к гипоксии, она вызывает значительное снижение
уровня ДНК и белка в нейронах. Вместе с тем в определенных границах кислородная недостаточность способна оказывать стимулирующее влияние на обмен отдельных липидов и белков.
Представлены морфологические доказательства особой заинтересованности в гипоксии синаптических переключений. В зависимости от глубины кислородного дефицита наблюдается изменение размеров пресинаптических окончаний и/или уменьшение числа синаптических пузырьков. Нередко этому аккомпанирует модификация астроцитарных отростков. Снижение количества синаптических пузырьков и появление опустошенных
гранул – очевидное свидетельство нарушения процессов синтеза
и резервирования нейромедиаторов. Правда, набуханию нервных
окончаний порой сопутствует рост числа гранул, скорее всего, в
форме элемента компенсаторной реакции.
Различные по функции и локализации межнейронные контакты демонстрируют неодинаковую чувствительность к гипоксии
и потому повреждаются с разной скоростью. Например, синапсы
неспецифических путей сильнее реагируют на кислородное голодание, чем специфических. В случае чрезмерной выраженности
дефицита кислорода регистрируют деформирование и полное
разрушение синаптических структур.
Интересно, что при сенильной гипоксии в области дендритов
данный процесс прогрессирует в определенной последовательности: вначале страдают синапсы на шипиках апикальных дендритов, в дальнейшем же, по мере углубления ишемии, повреждение
все больше смещается к основанию дендритного дерева, вплоть
до полной утраты шипиков, а потом и распада самого оголенного
дендрита. Есть мнение, что степень реакции нейронов на ишемическую гипоксию напрямую зависит от площади дендритного дерева.
Кроме нейронов, в реакции на гипоксию активно вовлекается
сателлитная глия. В начальной стадии гипоксического состояния
характерна ее прогрессирующая реакция в виде более тесного кон61

тактирования тел и отростков глиальных клеток с телами нейронов.
Сливаясь с ними, набухшие олигодендроглиоциты затем вовлекаются в процесс гибели нейронов. В областях мозга, раньше других
страдающих при утяжелении гипоксии (неокортекс, гиппокамп,
амигдала, ядра таламуса), быстро нарастает количество микроглиоцитов, в норме составляющих небольшой процент от общего числа
глиальных элементов. Им принадлежит важная роль в фагоцитозе
распадающихся нервных клеток. На первых порах сдвиги со стороны астроцитов и олигодендроцитов носят компенсаторный характер
и направлены на ослабление нарушений обмена в нейронах, однако в
дальнейшем их резервные возможности оказываются исчерпанными.
Тем самым гипоксия, вызывая ультраструктурные изменения в
нейронах, затрагивает и глию. При этом не все мозговые образования обнаруживают одинаковую чувствительность к кислородному голоданию. Большинство филогенетически молодых отделов
сильнее повреждается по сравнению с филогенетически более старыми. Прежде всего страдают клетки коры и мозжечка, меньше
подкорковых структур, но также в разной степени. Следует учитывать, что клеточные элементы одного и того же отдела мозга
по-разному вовлекаются в гипоксический эффект. Верхние слои
неокортекса, например, чувствительнее нижних; при лигировании
сонных и позвоночных артерий больше повреждаются нейроны
IV-V слоев. Имеют значение и структурные особенности нейронов, поскольку мелкие вставочные клетки чаще обнаруживают
пониженную резистентность к кислородной недостаточности по
сравнению с крупными эффекторными элементами.
Резюмируя представленные сведения, надо констатировать,
что гипоксия, обусловливая первичные нарушения кислородного
и энергетического обмена нервных клеток, способна провоцировать в дальнейшем вторичные изменения белкового и липидного
метаболизма. Возникнув, последние выступают на первый план
в виде подавления синтеза и аксонального транспорта медиаторов, изменения ионной проницаемости, а потом и деструкции
клеточных мембран. На ультраструктурном уровне гипоксическая патология клеток носит этапный характер в виде начального
возрастания реактивных сдвигов, направленных на мобилизацию
резервных возможностей нейронов, по мере же прогрессирования
тяжести процесса срыв внутриклеточного гомеостаза приводит к
необратимым изменениям и гибели клеток.
62

Таким образом, учитывая неблагоприятные последствия гипоксии для мозговой деятельности в целом и когнитивных процессов, в частности, борьба с нею представляется чрезвычайно
актуальной задачей. С фармакологических позиций, для обеспечения успешной антигипоксической защиты церебральных
нейронов в первую очередь нужны срочная реоксигенация, нормализация энергетического обмена и/или включение резервных
механизмов клеток, еще способных к восстановлению.
В то же время необходимо помнить о возможности (а порой
и необходимости) нейропротекции посредством обратного приема – не усиления, а ограничения дыхательной функции нейронов. Добиться этого можно с помощью разных вмешательств,
направленных на ограничение их деятельности путем гиперполяризации клеточных мембран. Уменьшить потребность нервных
клеток в кислороде и тем самым повысить толерантность к гипоксии удается через включение разного рода тормозных рецепторов (ГАМК, аденозиновых А1 типа, альфа2-адренорецепторов
и т.п.). Подобный способ позволяет увеличить переживание нейронов в зоне «полутени» при фокальной ишемии и даже в случае
глобального нарушения мозгового кровообращения.
15. Вопрос: Как участвуют свободнорадикальные
процессы в органической патологии
головного мозга?
Ответ: Без них не обходится ни одна форма острого и хронического церебрального поражения, хотя по сути своей свободнорадикальные процессы выполняют в организме защитную миссию.
Избыточная продукция свободных радикалов, их цитотоксический эффект направлены на защиту от разного рода неблагоприятных факторов внутренней и внешней среды, в том числе путем
уничтожения микробов и собственных дефектных клеток. Однако,
став неконтролируемым, этот процесс уже в форме оксидантного
стресса превращается в серьезную угрозу для любых, не только
церебральных клеточных элементов, обусловливая их повреждение, оказывается причиной многих заболеваний.
При нормальном тканевом дыхании происходит образование различных метаболитов (интермедиатов) молекулярного
кислорода. К ним принадлежат такие активные формы его как
63

супероксидный и гидроксильный радикалы, перекись водорода, синклетные формы кислорода. Специально надо выделить
свободно радикальное соединение, вызывающее сейчас особый
интерес, – окись азота (в. 21). Все они при определенных обстоятельствах приобретают токсические свойства и несут прямую
ответственность за клеточную смерть при ишемии мозга разного
генеза (инсульт, травма, атеросклероз сосудов) или нейродегенеративной патологии.
После открытия в 1970 году L. McCord и J. Fridovich реакции дисмутации, протекающей с участием фермента супероксиддисмутазы, сформулирована так называемая супероксидная
теория клеточной токсичности. И уже тогда было ясно, что повышенная продукция свободных радикалов оборачивается для нейронов многими проблемами: блокированием сульфгидрильных
группировок тиоловых ферментов, гидроксилированием оснований ДНК, ее фрагментацией. Происходит повреждение молекул
липидов, в частности, фосфолипидов нейрональной мембраны в
виде реакции перекисного окисления (ПОЛ) их и белков, вследствие чего дестабилизируются мембранные структуры, нарушается строение межклеточного матрикса.
Мозговые образования оказываются особенно уязвимы для
токсического действия метаболитов кислорода. Это обусловлено
тем, что головной мозг утилизирует большую часть (95%, по некоторым оценкам) всего кислорода, потребляемого организмом.
В то же время в мозге содержится огромное количество липидов. Их ненасыщенные связи являются субстратом для активного протекания реакций ПОЛ. К начальным последствиям развивающегося оксидантного стресса относят появление в нейронах
гранул липофусцина, который формируется в результате взаимодействия малонового диальдегида с аминогруппами белков. Усиленное образование липофусцина регулярно сопутствует ишемии мозга, старению, нейродегенеративным заболеваниям типа
болезни Альцгеймера.
Любые живые системы, активно потребляющие кислород, как
очевидно, в первую очередь мозг, нуждаются в защите от агрессии свободных радикалов. Для нормального функционирования
клеток рост образующихся в них прооксидантных соединений
должен уравновешиваться дезактивацией с помощью антиоксидантов. На это направлено действие разного рода ферментных и
64

неферментных антиоксидантов. Ферментными представителями
последних являются супероксиддисмутаза и каталаза. Здоровые
клетки содержат также значительное количество глутатиона, который в качестве кофермента входит в состав глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы с высокой антиоксидантной активностью, и, кроме того, сам служит акцептором гидроксильных
ионов и синглетного кислорода. Антиоксидантные свойства недавно показаны у некоторых гормонов (например, эпифизарного
мелатонина), антиапоптозного белка Всl-2. Наряду с этим, к известным антиоксидантам принадлежат витамины А, токоферол,
аскорбиновая кислота, отдельные каротиноиды.
Предлагают различать три уровня антиоксидантной защиты
клеток, которые вовлекаются в определенной последовательности.
На начальном этапе с участием супероксиддисмутазы и каталазы
предотвращается образование токсичных гидроксильных радикалов. Вторая линия защиты вступает в строй, если сформировавшиеся гидроксильные радикалы уже спровоцировали реакции ПОЛ.
Для их обезвреживания привлекаются естественные антиоксиданты витаминного происхождения – токоферол и заинтересованные
в его регенерации аскорбиновая кислота, биофлавоноиды, производные каротина. Наиболее эффективной оказывается, пожалуй, третья линия борьбы со свободнорадикальными процессами,
представленная глутатионпероксидазой и ферментами, которые
обеспечивают восстановление окисленного глутатиона. Глутатионпероксидаза за счет утилизации перекиси водорода, вероятно,
может участвовать и на первом этапе антиоксидантной защиты.
Нарушение равновесия между про- и антиоксидантными соединениями приводит к развитию оксидантного стресса, способного провоцировать типичные стрессовые нарушения в организме.
И опять-таки головной мозг оказывается в незавидном положении, демонстрируя повышенную чувствительность к подобному
стрессированию, поскольку активность его ферментов антиоксидантной защиты (каталазы, глутатионпероксидазы) существенно
ниже, чем в других тканях. Еще и по такой причине свободные радикалы здесь оказываются гораздо агрессивнее. В конечном счете,
для центральных нейронов это оборачивается целым комплексом
негативных последствий в виде запуска глутамат-кальциевого
каскада, усиления нейротоксических свойств окиси азота, активации апоптоза и деятельности иммунной системы.
65

По указанным причинам оксидантный стресс имеет самое
непосредственное отношение к повреждению нейронов при старении, церебральной ишемии, а также при тяжелых формах нейродегенеративной патологии, подобных болезни Альцгеймера,
паркинсонизму или рассеянному склерозу. В любом случае предпосылкой для их развития служат дефекты митохондриального
окислительного фосфорилирования. При нейродегенеративных
заболеваниях это ведет к образованию внутриклеточных токсических соединений, в том числе пептидной природы, в свою очередь потенцирующих активность глутамат-кальциевого каскада.
В частности, патогенетическим фактором болезни Альцгеймера
признают образование токсического пептида – бета-амилоидного
белка, а в случае паркинсонизма – метил-4-фенилпиридина. Паркинсонизму свойственно также снижение уровня глутатиона и активности глутатионпероксидазы в нейронах черной субстанции.
Усиленное накопление внутриклеточных токсинов, будучи
инициировано оксидантным стрессом, в последующем еще больше его усугубляет, что завершается прогрессирующей гибелью
нервных клеток. Как показано на примере аналога бета-амилоида –
соединения Абета, вызываемая им нейродегенерация при внутримозговом введении характеризуется резким ослаблением памяти и
ухудшением обучения животных, коррелирующим с масштабами
повреждения кортикальных и гиппокампальных нейронов.
Развитию оксидантного стресса способствует не только активация свободнорадикальных процессов, но и первичное угнетение либо дефектность антиоксидантной системы защиты.
Например, возрастная инволюция мозговой железы эпифиза сопровождается резким ограничением выработки мелатонина, обладающего отчетливой антиоксидантной активностью, что служит одной из причин свойственного пожилым людям усиления
продукции свободных радикалов в мозговой ткани и сопряженного ухудшения когнитивной деятельности.
Таким образом, смещение существующего в норме равновесия
между про- и антиоксидантными реакциями в пользу первых может быть важным источником повреждения нервных клеток при
различных видах органической церебральной патологии. Напротив, прямой или опосредованный сдвиг такого рода равновесия в
обратном направлении представляется не менее важным условием
для достижения лечебного эффекта.
66

16. Вопрос: Каково значение окиси азота для нормальной
и патологически измененной когнитивной
деятельности?
Ответ: Среди универсальных эндогенных регуляторов внутриклеточных процессов окись (оксид) азота (NO) в настоящее время
все чаще привлекает к себе внимание исследователей. В деятельности нервной системы водорастворимые молекулы NO играют
двоякую – позитивную и негативную – роль. Свободно проникая
через неповрежденные цитоплазматические мембраны, в нормальных условиях они контролируют тонус мозговых сосудов и участвуют в регуляции синаптической передачи. В то же время при
избыточной продукции в качестве свободного радикала NO несет
угрозу клеткам, способствуя нейродегенеративным процессам.
В организме NO образуется из L-аргинина под влиянием
фермента синтазы (NOS), которая встречается в нескольких изоформах. Одна из них (eNOS) обнаружена в эндотелии сосудов,
другие (nNOS и iNOS) локализованы в клетках крови (макрофаги, нейтрофилы), а также микро- и астроглии. Индукция NOS, но
только в определенных границах, разными способами оптимизирует мозговую деятельность.
За счет мобилизации eNOS происходит включение системы
гуанилатциклаза – цГМФ с последующим расширением церебральных сосудов и улучшением регионального мозгового кровотока. Одновременно в позитивном направлении меняются реологические свойства крови в виде ослабления адгезии и агрегации
тромбоцитов. Это в сочетании с вазодилатацией неизбежно ведет
к повышению функциональной активности структур мозга, участвующих в том числе и в организации познавательных процессов.
Непосредственно на нейрональном уровне NO оптимизирует
работу клеток двумя путями – за счет своих антигипоксических
и синаптотропных свойств. Блокирование NOS существенно снижает устойчивость нейронов к недостатку кислорода в различных
мозговых образованиях и, прежде всего, в коре и гиппокампе. Хотя
механизм защитного эффекта NO при гипоксии остается неясным,
есть основания предполагать его связь с ограничением апоптоза.
Вместе с тем NO может вмешиваться в синаптическую передачу,
модулируя состояние постсинаптических рецепторов, процессы
выброса и обратного захвата медиаторов, как это показано для
67

глутаматергических и дофаминергических синапсов. В результате среди прочего усиливается долговременная синаптическая потенциация (ДП). Ингибирование NOS оборачивается укорочением
ДП, коррелирующим с ухудшением памяти.
Несомненно, значимая физиологическая роль NO отходит на
задний план, если данное соединение в повышенной концентрации накапливается в клетках. Такое явление имеет место в самых
различных патологических ситуациях: при церебральной ишемии,
травмах мозга, повреждении нейронов токсическими продуктами и т.п., когда на первом плане оказываются нейротоксические
свойства NO. Избыточное повышение уровня ВАК (в первую очередь глутамата) и возбуждение НМДА-рецепторов ведет к запуску
внутриклеточных метаболических каскадов, из которых особенно
важен глутамат-кальциевый. Последующая активация кальций-зависимых ферментов обусловливает резкое повышение синтеза NO
(за счет активации NOS) и продукции других свободных радикалов (гидроксильного, перекиси водорода и др.). Они-то в совокупности и служат исполнителями завершающего акта внутриклеточной трагедии и гибели нейронов по механизму некроза и апоптоза.
NO обладает очень высоким диффузионным потенциалом и
легко распространяется в мозге на относительно большие расстояния, хотя и существует довольно короткий срок (в пределах секунды). Являясь свободным радикалом с одним непарным электроном, NO реагирует с большинством биологических молекул,
какие встречаются на пути. Правда, окислительный потенциал
NO заметно ниже, чем у свободных радикалов иного происхождения. Особую агрессивность она приобретает лишь после трансформации во вторичные оксиданты.
Основным цитотоксическим фактором служит пероксинитрат, образующийся вследствие взаимодействия NO с супероксиданионным радикалом. В отличие от самой NO молекулы пероксинитрата гораздо устойчивее и высокотоксичны, что проявляется в окислении сульфгидрильных группировок ферментов и белков, повреждении ДНК. Реагируя с ионами металлов в составе
супероксиддисмутаз, пероксинитрат обусловливает формирование еще более токсичного иона нитрозония и последующее образование нитрофуранов. Считается, что такие оксиданты играют
существенную роль в ишемической гибели нейронов, будучи ведущими факторами оксидантного стресса. В то же время нельзя
68

игнорировать то обстоятельство, что возможна регенерация части поврежденных нейронов при восстановлении гемодинамики
в ишемизированной мозговой ткани не без помощи вазодилатирующего эффекта NO.
Отмеченная двойственность присуща и контролю апоптоза.
В форме пероксинитрата NO участвует в запуске апоптических механизмов. Как показано на примере культуры нервных клеток при
моделировании гипоксии, ингибиторы NOS существенно снижают
выраженность апоптоза и повышают число уцелевших нейронов.
И связано проапоптическое действие NO, очевидно, с мобилизацией ферментов из семейства каспаз. В то же время, если гиперпродукция NO в условиях тяжелой гипоксии потенцирует апоптоз, то
при умеренной кислородной недостаточности и адаптации к гипоксии наблюдается иная картина. В этой ситуации свободнорадикальное соединение обнаруживает антиапоптические свойства.
Нейротоксическое действие NO в первую очередь распространяется на кору больших полушарий, гиппокамп, гипоталамус, стриатум – образования мозга, где особенно велика активность NOS. Поскольку основная масса нейронов не содержит
NOS, их повреждение зависит от экзогенного пула NO, происходящего в основном из активированных астроцитов, клеток эндотелия и крови (макрофагов, нейтрофилов). Количество подобного рода продуцентов повышено в стареющем, ишемизированном
и инфицированном мозге.
Неадекватно усиленная индукция синтазы – важный источник поражения мозговых структур, ответственных за когнитивную деятельность. В этом, полагают современные исследователи,
надо искать одну из причин возрастной и нейродегенеративной
патологии типа болезни Альцгеймера. Кстати, старческое ухудшение познавательных процессов усугубляет активация NOS в
эпифизе, что оборачивается усилением гибели пинеалоцитов и
падением секреции мелатонина.
Из приведенных сведений, на первый взгляд, следует, что блокада выработки NO должна обеспечивать нейропротективный эффект и улучшать когнитивные функции, тем самым служить составной частью терапевтического действия ноотропных средств.
В самом деле, есть отдельные указания на возможность лечебного
использования ингибиторов NOS при болезни Альцгеймера, в том
числе за счет ограничения активности фермента мелатонином.
69

Однако проблема управления судьбой NO, а значит, и нейродегенеративных процессов, к сожалению, не имеет однозначного
решения. Оказалось, что большие дозы блокаторов NOS порой
не обеспечивают защитный эффект и могут даже ухудшать течение ишемии мозга. Кроме того, отдельные ноотропные препараты (представители рацетамов и вазодилататоров), ограничивая
гибель кортикальных или гиппокампальных нейронов, одновременно не угнетали, но активировали NOS.
Таким образом, придавая существенное значение гиперпродукции NO в качестве фактора повреждения нервных клеток головного мозга, необходимо воздержаться от слишком упрощенного подхода к лечению психоневрологических заболеваний исключительно путем подавления выработки данного соединения. Как
было показано выше, в зависимости от обстоятельств NO способна вести себя двояко, вероятно, не в последнюю очередь по причине существования функционально различных изоформ фермента синтазы. Потому задача должна, на наш взгляд, сводиться не к
полному ингибированию выработки NO, а к снижению ее содержания до какого-то оптимального уровня, чтобы не затрагивать
физиологически ценных свойств эндогенного регулятора.
17. Вопрос: Как недостаточность холинергических
механизмов мозга сказывается
на когнитивных расстройствах?
Ответ: Подобную связь проследить очень легко, учитывая
чрезвычайно важную роль последних в нормальной организации познавательной деятельности. И не удивительно, что существует внушительное число экспериментальных и клинических
наблюдений, доказывающих зависимость тяжелых когнитивных
расстройств от нарушения функции центральных холинергических синапсов.
Представлены два вида экспериментальных доказательств – с
моделированием функциональной и органической холинергической недостаточности. К первой надо отнести результаты многочисленных исследований, посвященных изучению действия на
память и обучение М- и Н-холиноблокирующих средств, уже приводившиеся ранее. Поскольку психоневрологические заболевания
с холинергическим дефицитом имеют преимущественно органи70

ческую природу, то более адекватным для их воспроизведения
следует признать использование методов, обеспечивающих морфологическое повреждение холинергических нейронов механическим способом либо посредством специфических нейротоксинов.
В последние годы с этой целью наиболее часто применяют
полученный на основе холина избирательный нейротоксический
агент AF64A – азиридиновый ион мустарда этилхолина или азиридин. Его внутримозговое введение грызунам вызывает холинергическую дисфункцию с поведенческими, нейрохимическими и морфологическими нарушениями, весьма напоминающими у людей
распространенное нейродегенеративное заболевание – болезнь
Альцгеймера. В частности, после инъекции азаридина в боковые
желудочки мозга крыс легче всего холинергический дефицит в
виде падения уровня ацетилхолина и снижения активности холинацетилтрансферазы развивается в неокортексе и гиппокампе.
Этому сопутствует формирование выраженной амнезии и ухудшение выработки избегательного навыка. Интересно, что имплантация в ту и другую структуру холинергических нейронов, полученных у плода, ликвидирует нейрохимический дефект и поведенческие расстройства. В случае внутристриатного применения
нейротоксина описано одновременное падение экстраклеточного
уровня в полосатом теле ацетилхолина и ГАМК, но не дофамина.
Клиническим вариантом типичной холинергической недостаточности, приводящей к грубым расстройствам познавательной
деятельности, является, безусловно, болезнь Альцгеймера. Для
нее характерны уменьшение числа холинергических синапсов в
коре и гиппокампе, дегенерация холинергических нейронов основания переднего мозга со снижением внеклеточной концентрации
медиатора, ограничением холинацетилтрансферазной активности.
Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью психической деменции и темпами нарастания в нейронах
сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков, принимаемых
за основной морфологический критерий заболевания. При этом
высказывается интересная точка зрения, по которой холинергический дефицит усиливает образование в клетках специфического
бета-амилоидного пептида с нейротоксическими свойствами.
Первично возникающий на почве холинергической недостаточности нейрональный амилоидоз в последующем, очевидно,
усугубляет гистопатологический и мнестический дефекты, прежде
71

всего, за счет антихолинергической активности самого бета-амилоида. Как показано в опытах на крысах, последний (в форме искусственно полученного соединения Абета) при внутримозговом
введении демонстрирует нейротоксический эффект в виде запуска на нейрональном уровне окислительного стресса, нарушения
проницаемости ионных каналов мембран с одновременным снижением активности холинацетилтрансферазы в коре и гиппокампе. Такие клеточные сдвиги коррелируют с ослаблением памяти,
ухудшением обучения животных реакции пассивного избегания
и пространственной ориентации. Как и при болезни Альцгеймера, особую чувствительность к повреждающему действию Абета
обнаруживают холинергические процессы в коре и гиппокампе,
но они существенно не затрагиваются в полосатом теле. Судя по
электрофизиологическим данным, и при черепно-мозговой травме
ухудшение внимания и памяти сопровождается нарушением холинергической передачи в гиппокампе.
Холинергическая недостаточность показана и при других органических поражениях мозга, сопровождающихся когнитивными
расстройствами. К ним в том числе принадлежит хорея Гентингтона. Однако, в отличие от патологии альцгеймеровского типа,
для нее в большей мере характерно поражение холинергических
нейронов полосатого тела. Снижение здесь активности холинацетилтрансферазы совпадает с дегенерацией внутристриатных
интернейронов. Как показывают исследования на трансгенных
мышах с моделированием хореи Гентингтона, их отличают крайне низкая активность холинацетилтрансферазы и ограниченный
захват холина синаптосомами стриатума без изменения функции
нигростриатных дофаминергических механизмов.
В то же время еще одна форма нейродегенеративной патологии – болезнь Паркинсона, по крайней мере, на уровне полосатого тела характеризуется не ослаблением, а напротив, абнормальной гиперактивностью холинергических нейронов. Для
ликвидации моторных проявлений заболевания используют, как
известно, центральные М-холиноблокирующие средства. В этой
связи возникают серьезные трудности с улучшением мнестических процессов у таких больных, и становится проблематичным
назначение им антихолинэстеразных препаратов в качестве достаточно универсального и эффективного метода борьбы с нарушениями познавательной деятельности.
72

С аналогичных позиций правомерно рассматривать возрастную патологию. Ведущее положение холинергической дисфункции в происхождении нарушений памяти и обучения у старых
людей и животных сегодня можно считать общепризнанным
фактом. Однако, как установлено, хоть старости и сопутствует
патологическая перестройка холинергических процессов, возникающие сдвиги отличны от того, что происходит при нейродегенеративных заболеваниях. По мере старения регистрируется
не только снижение функции холинергических нейронов коры
и гиппокампа, но и ограничение проницаемости гематоэнцефалического барьера для холина, снижение его потребления
нейронами в процессе синтеза ацетилхолина. Впрочем, судя по
результатам экспериментов на старых крысах и мышах, у них
сохраняется на достаточно высоком уровне активность ацетилхолинэстеразы и холинацетилтрансферазы, а также реакция холинергических нейронов на пресинаптическое действие
оксотреморина. Тем самым при естественном старении в мозге
наблюдается менее грубое повреждение холинергических механизмов, чем при болезни Альцгеймера и других формах нейродегенеративной патологии.
18. Вопрос: К каким последствиям для мозговой
деятельности приводит чрезмерное
повышение активности возбуждающих
аминокислот?
Ответ: Как отмечалось ранее, медиаторные возбуждающие
аминокислоты (ВАК) и, прежде всего, глутамат активно участвуют в функционировании здорового мозга, в том числе они необходимы для нормального осуществления когнитивных процессов.
В то же время, судя по современным данным, гиперактивность глутаматергической синаптической передачи оборачивается серьезными проблемами, и ей отводят важное, а порой и лидирующее
положение в генезе ряда тяжелых нарушений в работе головного
мозга. Среди них особенно выделяются нейродегенеративные,
ишемические, судорожные формы патологии, которым неизменно аккомпанируют расстройства познавательной деятельности.
И приводить к этому среди прочих факторов может повышение
нейротоксических свойств глутаминовой кислоты.
73

Впервые возможность токсического поражения нервных клеток глутаматом была продемонстрирована в 1957 году при изучении его влияния на структуры внутренних слоев сетчатой оболочки глаза мышей. Значимость данного наблюдения по достоинству
оценили лишь два десятилетия спустя, когда Ольни с соавторами
сформулировали гипотезу о так называемой «эксайтотоксической
смерти» нейронов. Она базируется на экспериментальных доказательствах цитотоксической активности глутамата и аспартата,
показанной на различных нейрональных элементах. Впоследствии
оказавшаяся очень продуктивной гипотеза приобрела широкую популярность среди не только экспериментаторов, но и клиницистов.
Вкратце происхождение токсических эффектов ВАК выглядит следующим образом. Под действием неблагоприятных факторов в глутаматергических синапсах накапливается значительное количество медиатора. Это происходит в силу повышенного
выброса аминокислоты из пресинаптических терминалей либо
нарушения механизмов инактивации в синаптической щели,
в том числе из-за ослабления обратного захвата астроцитами.
Впрочем, причиной может быть и перевозбуждение постсинаптических рецепторов, особенно НМДА-типа. Как бы там ни было,
в конечном счете на постсинаптические нейроны обрушивается
так называемый «глутаматный удар» с драматическими для них
последствиями, вплоть до некротической гибели.
В клеточных элементах неокортекса, гиппокампа, полосатого
тела, мозжечка описано два вида нейротоксических глутаматных
эффектов: срочный с коротким латентным периодом и отставленный во времени, кальций-зависимый ответ. Последний в виде глутамат-кальциевого каскада и служит источником тяжелых поражений нейронов. Перевозбуждение глутаматом НМДА-рецепторов
приводит к срочному открытию кальциевых каналов в клеточной
мембране и внезапному, резкому увеличению его концентрации
в нейронах. Массивный вброс в клетку ионов кальция запускает
дальнейшие каскадные реакции, которые проявляются в разобщении сопряженного окислительного фосфорилирования с падением
энергоресурсов, усилении катаболических процессов, активации
внутриклеточных ферментов, повреждающих мембранные структуры, накоплении продуктов перекисного окисления липидов.
На заключительном этапе к гибели клеток активно подключается окись азота (NO), заинтересованности которой в токсическом
74

эффекте глутамата сейчас придается особое значение. Внутриклеточные ионы кальция, связываясь с кальмодулином, мобилизуют
синтазу NO. Взаимодействие образовавшейся NO с реактивными
формами кислорода обусловливает появление высокотоксических
продуктов типа пероксинитрата и дальнейшее необратимое повреждение клеток. В то же время различные химические соединения со свойствами ингибиторов синтазы отчетливо ослабляют
гибель нейронов, вызываемую, например, НМДА.
Как свидетельствуют результаты нейроанатомического анализа, наибольшую чувствительность к повреждающему действию
местных аппликаций глутамата или системного введения больших
доз аминокислоты обнаруживают дендросоматические контакты
нервных клеток. Потому более всего страдают те их участки, где
плотность глутаматных рецепторов особенно высока, как это показано на примере гиппокампа. Длительное электрораздражение
перфорантного пути, представляющего собой основной афферентный глутаматергический вход в структуру, приводит к значительной дегенерации клеточных элементов, прежде всего, в поле CA1.
Чрезмерное возбуждение ВАК-ергических синапсов находится в ряду ведущих причин тяжелых психоневрологических расстройств, в том числе нейродегенеративных заболеваний типа болезней Альцгеймера и Паркинсона. И хотя результаты отдельных
клинических исследований у такого рода больных заметно расходятся, есть очевидные указания на патогенетическую значимость
подобного нейромедиаторного дефекта. О том свидетельствует
определенная корреляция между уровнем глутамата либо дисбаланса в отношении глутамат/аспартат в спинномозговой жидкости
при болезни Альцгеймера и паркинсонизме и выраженностью нарушений памяти и обучения. Посмертное исследование мозга лиц,
страдавших этими заболеваниями, порой обнаруживает усиленное
связывание глутамата нейронами хвостатого ядра.
Повышенная глутаматная активность и токсичность в отношении нервных клеток высокопластичных мозговых образований (новая кора, гиппокамп, полосатое тело, мозжечок) при дегенеративных заболеваниях может быть следствием синергизма
аминокислоты и других нейромедиаторных систем. Объектом
такого взаимодействия зачастую служат холинергические и дофаминергические механизмы, способные, как указывалось, при
определенных обстоятельствах потенцировать возбуждающие
75

эффекты ВАК и тем самым усиливать их нейротоксические свойства. Например, в полосатом теле подобные отношения, по-видимому, складываются на уровне дофаминергических нигростриатных аксонов и одновременно на внутристриатных холинергических вставочных клетках.
Велика роль гиперактивности ВАК и в развитии ишемических явлений, которые сопровождают функциональные или
органические нарушения мозгового кровообращения, инсульт.
Как впервые было показано Кемпом с соавторами, провокация
морфологических изменений при церебральной ишемии может
быть связана с избыточным накоплением глутамата и аспартата. Справедливость такого положения подтверждал тот факт,
что профилактическое введение неконкурентного антагониста
НМДА-рецепторов дизоцилпина предупреждало повреждение
мозговой ткани при кратковременном двустороннем пережатии
сонных артерий у животных. На основании этих и более поздних
находок узловая, триггерная позиция избытка глутаминовой кислоты в гибели нервных клеток зоны ишемии теперь признается
многими исследователями.
Перевязка одной из сонных артерий у крыс вызывает типичную морфологическую картину ишемического инсульта с поражением новой коры, гиппокампа, стриатума, амигдалы. Интересно, что по топографии и структурным признакам возникающие
нарушения практически тождественны тем, что развиваются
под действием токсических доз глутамата. Как оказалось, дизоцилпин препятствовал ишемическому некрозу, прежде всего, в
зоне CA1 гиппокампа, где сосредоточена наибольшая плотность
НМДА-рецепторов. Вместе с тем у людей с первых часов ишемического инсульта резко повышается содержание в спинномозговой жидкости глутамата и аспартата. Степень и длительность
аминокислотного сдвига имеет прогностическую ценность для
определения особенностей течения, исхода инсульта и динамики
восстановительного процесса.
Источником накопления ВАК при грубом ограничении мозговой гемодинамики являются непосредственно ишемизированные
нейроны, из окончаний которых во внеклеточное пространство
поступают большие порции глутамата и аспартата. Это приводит
в действие глутамат-кальциевый каскад с описанными выше негативными последствиями для активности и жизни нейронов. Глу76

бокая церебральная аноксия, ведущая к аккумуляции внутриклеточного кальция, помимо прочего, способствует запуску фосфоинозитидной регуляторной системы, завершающемуся подавлением возбуждающих постсинаптических процессов. Что касается
неизбежного усиления продукции NO в ответ на гиперактивность
НМДА рецепторов, то она имеет двоякое значение для течения
ишемии. С одной стороны, усиленное образование NO ведет к
синтезу нейротоксических продуктов, с другой, через расширение
мозговых сосудов NO улучшает кровообращение и одновременно
способствует ретроградной блокаде НМДА-рецепторов.
Глутаматная гиперактивность грозит нарушениями и других
мозговых функций, среди которых судорожные и психотические
проявления. О проконвульсивных свойствах ВАК известно еще с
начала 50-х годов, когда обнаружилось, что аппликация глутаминовой либо аспарагиновой кислоты на поверхность коры у собак
и обезьян вызывает клонические судороги. К настоящему моменту судорожное действие различных агонистов ВАК-рецепторов и, напротив, противосудорожные свойства их антагонистов
описаны достаточно подробно. В приложении к проблеме когнитивных расстройств данный вопрос имеет косвенное отношение,
коль скоро они развиваются только в качестве последствий перенесенных судорожных припадков.
Учитывая вовлечение ВАК в генез разных форм психоневрологической патологии, чрезвычайно важным для их успешной
терапии надо признать понимание механизмов, способных противостоять медиаторной гиперактивности. В естественных условиях среди них на первое место по значимости надо, по-видимому,
поставить антагонистические эффекты тормозных аминокислот,
подобных ГАМК. Вызываемая ими гиперполяризация клеточных
мембран регулярно препятствует, например, глутаматной агрессии. Развязыванию последней, кроме иных причин, безусловно,
способствует нарушение нормального функционального равновесия между двумя полярными типами медиаторных аминокислот. В формировании системы антиглутаматной защиты должны
участвовать и другие передатчики с тормозными свойствами, в
том числе агонисты аденозиновых (А1) рецепторов. Если с нейропротективных позиций рассматривать экзогенные вмешательства,
то среди них, разумеется, первенствуют блокаторы глутаматных
рецепторов, подобные дизоцилпину. Впрочем, несмотря на дол77

гую историю изучения, ни он, ни близкие ему соединения по ряду
причин все еще не дошли до клинической практики.
Делая очередной упор на необходимость ограничения гиперактивности ВАК-ергической передачи при описанных выше
патологических состояниях, нельзя упускать из вида еще одно
обстоятельство. Как уже отмечалось, нарушению когнитивных
процессов способствует и другая крайность – ограничение функции ВАК-ергических синапсов, о чем свидетельствует существование у антагонистов НМДА-рецепторов амнезической активности. Кроме того, установлено, что у животных разных видов
и человека с возрастом наблюдается прогрессивное снижение
плотности НМДА-рецепторов во фронтальной коре, гиппокампе и стриатуме. А потому в условиях возрастного ухудшения
познавательной деятельности нужна ставка не на ограничение,
а, напротив, на усиление ВАК-ергической передачи.
19. Вопрос: Могут ли нарушения в иммунной системе
сказываться на познавательной деятельности?
Ответ: Самым непосредственным образом, и сегодня в этом не
приходится сомневаться. Как справедливо полагает Г.Н. Крыжановский (1999), иммунный дефект можно найти при всех формах
неврологических и психических заболеваний. И рассматривать
эту проблему, по нашему мнению, следует с двух сторон: с одной,
поражение клеток центральной нервной системы провоцирует
иммунную патологию, усугубляющую психоневрологические нарушения, с другой, первичные расстройства иммунной регуляции
на периферии вторично могут обусловливать поломку мозговых
функций (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2002).
Если обсуждать первый аспект данной проблемы, то главный
акцент необходимо сделать на те формы церебральной патологии, для которых особенно свойственно ухудшение познавательной деятельности. Речь идёт о нейродегенеративных болезнях
мозга, черепно-мозговой травме, цереброваскулярных нарушениях, возрастных заболеваниях, т.е. всём том, что служит объектом фармакотерапии ноотропными средствами.
Наличие иммунологического дефекта при заболеваниях, которые сопровождаются дегенерацией центральных нейронов (болезни Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона, рассеянный склероз
78

и др.), – давно и хорошо аргументированное положение. В периферической крови и цереброспинальной жидкости пациентов,
страдающих болезнью Альцгеймера, например, найден высокий
титр антител к нейроспецифическим белкам. Главной мишенью
аутоиммунной агрессии служат клетки, пораженные токсическим бета-амилоидным пептидом, чей уровень в мозговой ткани
напрямую соотносится с тяжестью патологии. С этим совпадает
также повышение пролиферативной активности Т-лимфоцитов и
продукции ряда цитокинов (прежде всего, интерлейкина-1), что
усугубляется воспалительным процессом вокруг так называемых
сенильных бляшек в нейронах, апоптозом и ведет к последующей
некротической смерти клеток. В случае моделирования у животных токсической болезни Паркинсона происходит усиленная выработка антител против дофаминергических нейронов, тем самым
ещё больше потенцируя нарушение нигростриатных отношений.
Тяжесть той и другой форм патологии, по данным клинических и
иммунологических исследований, прямо коррелирует с выраженностью деменции. Немаловажную роль играет, очевидно, и усиление проницаемости гематоэнцефалического барьера для аутоантител. Причиной в случае болезни Альцгеймера служит, вероятно,
нейротоксичность бета-амилоида.
Точно так же тяжесть течения черепно-мозговой травмы и обусловленных ею нарушений мозгового кровообращения во многом зависит от сенсибилизации организма к мозгоспецифическим
антигенам. Предложена гипотеза, по которой причиной травматической болезни в виде прогредиентного течения последствий
травматизации, а также параллельного воспалительного синдрома, связанного с ухудшением мозговой гемодинамики, служит
необычайная выраженность иммунного ответа. Наиболее часто
экспрессия противомозговых антител происходит с целью ликвидации специфических белков нервной ткани, подобных белку
S-100, основному белку миелина, глиальному фибириллярному
белку и др. Появление в крови этих белков – антигенов, антител к
ним, усиленный выброс цитокинов, в частности, интерлейкина-10,
прямо характеризуют тяжесть повреждения мозга.
Ишемический инсульт, артериальная гипертензия, ухудшение церебральной гемодинамики атеросклеротического происхождения неизменно сопровождаются ростом аутоантител, в том
числе к некоторым видам медиаторных рецепторов. Это до та79

кой степени связано с генезом патологии, что по динамике титра
антител в первые сутки инсульта, например, удается прогнозировать его течение, а высокий их фоновый уровень может указывать на предуготовленность мозга к инсульту. На периферии
от центра ишемии развиваются многообразные нейрохимические
сдвиги, в том числе с активацией провоспалительных (TNF, интерлейкин-1 бета) и вазоактивных (интерлейкин-6) цитокинов.
Любопытно, что наряду с процессами, направленными на уничтожение клеток, усилением апоптоза, в зоне ишемии параллельно
включаются репаративные механизмы, запускающие экспрессию
факторов роста нейронов и пластичности белков (BDNF, NGF).
Выработка цитокинов (интерлейкина-2, интерлейкина-12, TNF
и др.) оказывается тем единым иммунологическим «фундаментом», на котором базируется целый комплекс заболеваний старческого возраста. Повышение активности индуцируемых цитокинами белков предопределяет нервные, психо-эмоциональные,
сердечно-сосудистые и т.п. нарушения. В частности, сейчас не
вызывает сомнений аутоиммунная природа атеросклеротического
поражения сосудов, когда на стадии обострения в сосудистой интиме возрастает содержание Th-1 лимфоцитов и активированных
макрофагов с усиленной экспрессией интерлейкина-6 и TNF.
Известно, что перечисленным выше видам церебральной патологии аккомпанируют разной степени тяжести расстройства в
психической сфере. Наиболее часто растет тревожность (неврозы) и ухудшается настроение (депрессивный синдром). Между
тем этим и другим формам психопатологии сопутствуют нарушения иммунного статуса, которые в свою очередь поддерживают течение психопатологии. Сосуществование депрессии и
деменции обусловлено особенно тесными причинно-следственными отношениями.
Иммунологический дефект оказывается не только патогенетическим фактором ряда психо-неврологических заболеваний,
сопровождаемых ухудшением познавательной деятельности,
но последняя, как отмечалось, может страдать и вторично из-за
первоначально возникшей иммунной патологии периферического происхождения.
В острой фазе бактериальной инфекции, при лихорадке у
людей плохое самочувствие ассоциируется как с депрессивной
симптоматикой, сонливостью, так и ухудшением когнитивных
80

функций. Сходные явления показаны в случае аутоиммунных
заболеваний опорно-двигательного аппарата, при введении здоровым людям антигенов (липополисахарида или салмонеллёзного эндотоксина). Это совпадает с плазменным ростом уровня
TNF, интерлейкина-1 бета, интерлейкина-6 и их растворимых
рецепторов. У линии мышей с генетически детерминированными нарушениями в работе иммунной системы в виде повреждения макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, антителообразования,
неадекватной выработки цитокинов заметно понижена способность к обучению пассивному и активному оборонительному
навыкам, а в неокортексе и гиппокампе выявляются морфологические изменения.
Свои центральные свойства цитокины периферической крови могут реализовать двумя способами: либо они поступают
непосредственно в мозг, либо в этом участвуют какие-то афферентные каналы передачи информации. Большинство цитокинов
представляет собой довольно крупные молекулы, которые не в
состоянии преодолеть гематоэнцефалический барьер, для чего
нужны особые условия (его повышенная проницаемость, наличие специальных транспортных механизмов). В то же время
вполне возможно раздражение провоспалительными цитокинами афферентных нервов, среди которых заметную роль могут
играть афференты вагуса, коль скоро его перерезка существенно
ослабляет их центральные эффекты.
Таким образом, существует определенная корреляция между
запуском иммунного ответа в центре или на периферии и дезорганизацией высшей нервной деятельности, включая дефекты памяти
и обучения. Какие же механизмы лежат в основе этого? По-видимому, они достаточно разнообразны.
В самом деле, провоспалительные цитокины (интерлейкин-1-бета, интерлейкин-6, TNF и некоторые другие), независимо от того, образовались ли они в мозге или за его пределами,
способны непосредственно провоцировать нейродегенерацию и
нарушение синаптической передачи, особенно в случае ишемических и токсических поражений. О специфичности подобных
сдвигов свидетельствует возможность их устранения антагонистами соответствующих рецепторов, противовоспалительными
цитокинами и глюкокортикоидами. В ответ на системное или
внутримозговое введение интерлейкина-1-бета одновременно с
81

нарушением пищевого и социального поведения животных менялся уровень синаптических передатчиков (моноаминов) в гипоталамусе, а липополисахарид усиливал метаболизм серотонина и дофамина в новой коре и гиппокампе через мобилизацию
интерлейкиновых рецепторов. Кстати, данный антиген заметно
повышал экспрессию мРНК для интерлейкина-1-бета и TNF в
различных мозговых структурах.
У ключевых провоспалительных цитокинов показана способность угнетать микросомальное окисление, увеличивая содержание свободных радикалов. Продукция интерлейкинов и
их рецепторов не просто повышается в мозге при болезни Альцгеймера, но особенно растет в гиппокампе. Повторные инъекции
крысам аутоантител, полученных из крови таких больных, снижали гиппокампальное содержание ацетилхолина, обусловливая
дисфункцию холинергических механизмов, которая столь характерна для данного заболевания. Об особой заинтересованности
гиппокампа в действии цитокинов на мозг говорит и тот факт,
что добавление в среду, содержавшую его срезы, интерлейкина-2
дозозависимо угнетало там кратковременную и долговременную
посттетаническую потенциацию.
Вместе с тем цитокины в мозге способны выступать не только в негативной роли, но и выполнять, так сказать, созидательную миссию. Будучи продуктом первичного патологического процесса, они могут вносить и позитивный вклад, усиливая
регенерацию нервных клеток. Например, при множественном
склерозе макрофаги, микроглия, астроциты, с одной стороны,
экспрессируют антигены, запускающие иммунный ответ, с другой – путём усиленной продукции нейротрофических факторов
обеспечивают явную защиту нейронов от повреждения. Включение Т-лимфоцитов различными антигенами при травме мозга
усиливало экспрессию мРНК как для ряда нейротрофинов (NGF,
BDNF, NT-3), так и их тирозинкиназных рецепторов. Есть собственные нейротрофические свойства и у одного из цитокинов –
интерлейкин-6.
Следовательно, накопленные факты со всей определенностью свидетельствуют о зависимости когнитивных расстройств
при различных органических заболеваниях головного мозга от
функционального состояния иммунной системы. Сегодня известны и некоторые механизмы иммуноцеребральных отноше82

ний. Одновременно надо подчеркнуть их неоднозначный характер. Иммунологическая гиперактивность может служить источником разнонаправленных влияний на функцию центральных
нейронов: сами иммунокомпетентные клетки и их медиаторы –
цитокины способны как ухудшать, так и улучшать нейрональную деятельность.
20. Вопрос: Что собой представляет апоптоз,
и к каким последствиям для познавательной
деятельности ведет его усиление?
Ответ: Апоптоз – генетически запрограммированная смерть
(«самоубийство») клеточных структур разного типа, в том числе и церебральных нейронов. С общебиологических позиций
он представляется естественным биохимическим механизмом,
направленным на поддержание клеточного состава тканей на
определенном качественном уровне путем ликвидации ставших
функционально ненужными или вредными морфологических
элементов. При всей его очевидной необходимости для нормальной деятельности здорового организма апоптоз должен находиться в строго определенных границах. В противном случае его
чрезмерная активация либо ограничение грозит развитием патологии. И потому каскаду запускающих апоптоз факторов противостоят антиапоптические процессы.
Для понимания природы когнитивных нарушений и разработки методов борьбы с ними необходимо учитывать, что биохимические и морфологические признаки усиления апоптоза
регулярно выявляются при многих нейродегенеративных заболеваниях (болезни Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона, рассеянный склероз), церебральной ишемии различной этиологии,
инсульте, черепно-мозговой травме. В то же время неадекватное
сдерживание апоптоза ведёт к развитию опухолей мозга. Всё это
превращает апоптоз в важную мишень для направленного лекарственного вмешательства, в том числе с помощью ноотропных
средств.
Следует отметить, что апоптоз складывается из двух этапов – начального, обратимого, когда можно остановить процесс,
и есть ещё возможность и время для фармакологического манёвра. Вслед за этим апоптоз переходит в необратимую стадию,
83

завершающуюся фрагментацией молекул ДНК, появлением признаков дезинтеграции клетки и утилизацией её частей с помощью макрофагов.
С позиции клиницистов, разумеется, необходимо представлять биохимическую последовательность явлений, лежащих в
основе апоптоза, и те факторы, которые благоприятствуют чрезмерному запуску процесса клеточной деградации, и в особенности – его ослаблению. Причин, способных модулировать апоптоз,
достаточно много, и они могут определяться прямым воздействием на геном нейрона и внутриклеточный метаболизм, а также зависеть от внешних влияний, включая медиаторы, нейротоксины,
гормоны. Согласно современным представлениям, существует
некая последовательность развития апоптического процесса, начало которому дают нарушения функции митохондрий.
Возникающие расстройства энергетического обеспечения
нервных клеток, безусловно, служат триггерным механизмом
апоптоза. Опосредованно в этом участвует NO, включающая образование супероксидантных радикалов. Острая ишемия, гипоксия
потенцируют апоптоз, в том числе за счёт ослабления защитной
роли олигодендроцитов и усиления токсических свойств бета-амилоидного белка. Образование активных форм кислорода, обусловливающее повышенный синтез провоспалительных цитокинов, а
также усиленная выработка возбуждающих аминокислот – всё это
ещё больше усугубляет начавшийся процесс.
Помимо перечисленных, существуют и другие моменты, явно
способствующие апоптозу. Среди них – синтез специфических
проапоптических белков и нейротрофинов. При нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм)
обнаружена повышенная экспрессия белков – стимуляторов апоптоза – Вах, Bad, АРО-1, гипоксического белка-альфа и др., которым, кстати, противостоят пептиды с обратной, антиапоптической
функцией – Bcl, Bcl-x. Сходным образом обстоит ситуация с нейроростовыми факторами, часть из которых, подобно фактору некроза опухолей (TNF), запускает апоптоз, а другие (BDNF, NGF)
ему противодействуют. Интересно, что нейротоксический эффект
алкоголя при хроническом введении может отчасти определяться
торможением индукции НТ второго типа.
На заключительном этапе апоптоза, когда он становится необратимым, ведущую роль начинает играть целое семейство фер84

ментов из числа 1-бета-интерлейкин-конвертирующих протеаз,
называемых каспазами. Их выраженная активация, наблюдаемая
при травмах мозга, болезни Альцгеймера, ведёт к расщеплению
ядерного матрикса, дестабилизации структуры хроматина, распаду ДНК и окончательной гибели.
Наряду с описанными явлениями, какие существуют естественные механизмы предупреждения чрезмерного, превращающегося в патогенетическое звено болезни, апоптоза? Как и
провоцирующих факторов, их, очевидно, несколько. Констатируя это, следует особо выделить холинергические механизмы.
В культуре клеток коры и гиппокампа новорожденных крыс дефицит холина, например, провоцирует распространенный апоптоз с понижением уровня фосфохолина и фосфатидилхолина в
нейрональных мембранах. Если инъекции холина улучшали пространственную память у крыс в лабиринте, то недостаток прекурсора ацетилхолина вызывал её нарушение. Антихолинэстеразный препарат такрин отчетливо ослаблял вызванный ишемией
апоптоз в первичной культуре астроцитов мышей и тормозил
экспрессию проапоптических генов.
Изучены и другие естественные способы противодействия
апоптозу. К их числу принадлежат антиапоптозные НТ. Так,
аппликация на поверхность коры крыс глиального нейротрофического фактора (GDNF) ослабляла гибель клеток в зоне
«полутени» ишемического поражения при окклюзии срединной церебральной артерии. К защитному эффекту приводит и
вмешательство в функцию возбуждающих аминокислот. Если
НМДА предотвращал апоптическую смерть пирамидных нейронов в зонах СА1 и СА3 гиппокампа крыс, то неселективный
блокатор НМДA-рецепторов дизоцилпин ослаблял такую нейропротекцию. Последней способствуют и агонисты аденозиновых
рецепторов типа А1 за счет гиперполяризации мембран нейронов.
Весьма перспективным представляется понимание гормональной защиты от апоптоза. Подобными свойствами обладают, в частности, эстрогенные гормоны яичников. Среди прочего у них найдена способность ограничивать токсическое влияние на кортикальные нейроны бета-амилоидного белка за счет
активации протеинкиназы С, играющей ключевую роль в апоптозе. Повторное введение эстрадиола в культуру клеток гиппо85

кампа и перегородки отчетливо предупреждало их апоптическую гибель. В системе такого рода нейропротекции всё чаще
внимание исследователей привлекает гормон мозговой железы
эпифиза мелатонин, активно заинтересованный в защите мозга
от любых неблагоприятных, в том числе возрастных, факторов.
Его влияние на процессы апоптоза может определяться ограничением цитотоксических свойств возбуждающих аминокислот
(глутамата, аспартата), предупреждением фрагментации ДНК
гиппокампальных нейронов в зоне ишемии и ослаблением
индуцированной амилоидом дегенерации клеток при болезни
Альцгеймера.
Таким образом, расшифровка природы «запрограммированной смерти» нервных клеток – апоптоза и естественных путей
его ограничения открывает новые перспективы для терапии тяжелых форм церебральной патологии, в том числе сопровождающихся когнитивными расстройствами.

86

ГЛАВА III. МЕХАНИЗМЫ НООТРОПНОГО ЭФФЕКТА
21. Вопрос: Как можно выявить ноотропную активность
лекарственных средств в эксперименте
и клинике?
Ответ: Поиск новых препаратов с ноотропными свойствами,
разумеется, невозможен без оценки их активности при помощи
адекватных экспериментальных моделей на доклиническом этапе изучения, а также в исследованиях на здоровых и больных
людях. Этой цели отвечает большое количество экспериментальных и клинических методов.
Опыты на животных позволяют оценить практически все
аспекты фармакологии потенциальных и уже применяемых ноотропов. Одни методические подходы базируются на регистрации
нормальных, другие – патологически измененных физиологических показателей. Они дают возможность учесть влияние лекарственных средств на основные параметры когнитивной деятельности (память, обучение, восприятие, внимание), а также сопутствующие им электрофизиологические и нейрохимические процессы
(Воронина Т.А., 1989; Воронина Т.А., Островская Р.У., 2010).
Распространенным психофизиологическим приемом для изучения поведения служит моделирование условно-рефлекторного пассивного избегания, с помощью которого удается в первом
приближении определить фармакологическую чувствительность
механизмов памяти и обучения. Существует несколько модификаций этого метода, но общий смысл состоит в том, чтобы сформировать у животного потребность пассивно воздержаться от совершения какого-либо действия. Обычно такой рефлекс избегания воспроизводят в боксе с двумя (освещенным и затемненным)
отсеками. Крыса или мышь, будучи помещена в стартовую, освещенную часть бокса, стремится попасть в более безопасную –
темную, но, получив там удар электрическим током и предпочитая избежать наказания, уже при второй пробе обычно остается
на месте. Вводя изучаемое вещество перед процедурой обучения,
можно определить его влияние на формирование, а после обучения – на консолидацию памятного следа.
По сравнению с рефлексом пассивного избегания, более
сложной задачей представляется реакция активного избегания,
87

когда животное должно совершать какое-то действие, чтобы предотвратить наказание. Для научения активному избеганию необходимо многократное предъявление условного и безусловного
раздражителей. По мере повторения проб животные совершают
все меньше ошибок, что позволяет пронаблюдать процесс обучения в определенной динамике. Для такой цели чаще всего используется челночная камера, в которой крыса, чтобы уйти от болевого наказания, должна по условному сигналу (свет или звук)
покинуть занимаемый отсек.
Несмотря на популярность в экспериментальной психофармакологии обоих указанных методов, необходимо принимать в
расчет лежащий в их основе отрицательный эмоциональный фактор. Потому закрепление, ускоренная выработка условного рефлекса при введении фармакологических веществ могут зависеть
и от наличия в спектре их действия противотревожных свойств.
В этой связи на таких моделях оказываются эффективными не
только ноотропные, но и анксиолитические, антидепрессивные
средства. Оптимизации обучения, несомненно, способствуют и
психомоторные стимуляторы (кофеин, фенамин) за счет облегчения мотивации и двигательных актов.
Для выявления ноотропной активности используют также
различные варианты лабиринтных моделей. Изучение поведения
грызунов в лабиринте считают более адекватным методическим
подходом, поскольку развитая пространственная память позволяет им легче обучаться и ориентироваться в подобных условиях.
Применяют, например, разные модификации радиального лабиринта, состоящего из нескольких (4-16) рукавов, когда лишь в некоторых из них голодное животное получает пищевое подкрепление. Решение такой задачи во многом соответствует поиску пищи
в естественной среде обитания и позволяет оценить правильность
стратегии поведения. Ноотропный эффект проявляется в уменьшении числа ошибочных побежек и ускорении обучения. Правда, здесь для формирования навыка важна пищевая мотивация, в
силу чего стимулирующее либо угнетающее влияние веществ на
аппетит может заметно искажать результаты.
Такого недостатка лишены исследования, проводимые в водном лабиринте Морриса. Тут животное обучается скорейшему
поиску спасительной платформы, и положительным подкреплением служит само избегание экспериментальной ситуации. При
88

неоднократном повторении опыта часть животных демонстрирует научение пространственному навыку в виде уменьшения времени поиска выхода из лабиринта и снижения числа ошибочных
заплывов в тупиковые отсеки. Поскольку лабиринтное поведение обнаруживает зависимость от функционального состояния
холинергических механизмов, тесно связанных с организацией
памяти, данную модель считают наиболее пригодной для выявления ноотропной активности.
Кроме оценки поведения, для характеристики действия веществ используют электрофизиологические методы. Дополнительным критерием оптимизирующего фармакологического
воздействия на мозг служат ЭЭГ сдвиги, реорганизация спектральных характеристик электрической активности, изменение
латентности и амплитуды сенсорных (зрительных, слуховых,
тактильных) вызванных потенциалов в неокортексе. Для этого прибегают к стимуляции специфическими раздражителями
периферического рецепторного аппарата, а также подкорковых
звеньев того или иного анализатора.
Существенным подходом к оценке фармакологии ноотропных
средств признают также регистрацию транскаллозальных вызванных потенциалов. Подобным методом удается определить эффективность межполушарного переноса информации при участии
мозолистого тела, нарушение функции которого обусловливает
ухудшение памяти и обучения. Исследование транскаллозальных
потенциалов обычно выполняют на кроликах и кошках, при этом
учитываются отдельные параметры кортикального ответа на стимуляцию симметричного пункта противоположного полушария.
Вместе с тем, совершенно очевидно, что результаты любых
исследований, проводимых на здоровых животных, нельзя признать достаточно корректными, когда речь идет о специфическом ноотропном эффекте. Обязательным условием для его выявления служит существование церебральной патологии в виде
органической умственной недостаточности. Потому сведения,
получаемые описанными выше методами, должны быть подкреплены опытами на адекватных моделях когнитивной патологии с
нарушением, прежде всего, мнестических процессов.
Чтобы воспроизвести когнитивные расстройства, пользуются
самыми различными приемами. Сюда надо отнести многообразные способы провокации амнезии, а также моделирование забо89

леваний головного мозга. Для этого используют его токсическое
либо механическое повреждение, разного типа ишемические состояния, тканевую гипоксию. О существовании у вещества ноотропной активности можно с определенной уверенностью говорить
только тогда, когда она будет не просто продемонстрирована на
подобных моделях, но и отдифференцирована в сравнении с эффектом других психотропных препаратов.
В качестве модели когнитивной патологии довольно часто используют феномен амнезии. Нарушения памяти вызывают разными приемами, и методически самыми простыми служат инъекции
некоторых амнезических агентов. Выраженная амнезия возникает
после введения М-холиноблокаторов (скополамин, атропин), ингибиторов синтеза белка (пуромицин, актиномицин) или катехоламинов (альфа-метилтирозин). Память расстраивается и после
перенесенных судорожных припадков, которые провоцируют
конвульсантами (пикротоксин, коразол) либо максимальным электросудорожным шоком. Нарушение не только мнестических, но
и других когнитивных функций моделируют также посредством
сильного стрессорного воздействия на животных. К аналогичному
результату ведет и лишение парадоксальной фазы сна.
Чтобы иметь дело с патологией, напоминающей возрастную
у людей, искусственно воспроизводят атеросклеротическое поражение сосудов путем содержания крыс и мышей на диете с высоким уровнем холестерина. Проводятся исследования и на старых животных (мыши в возрасте 14-19, а крысы – 22-28 месяцев).
В таких случаях изучаемые вещества надо вводить хронически
на протяжении длительного времени.
Естественным патологическим состояниям близки также
поведенческие и биохимические изменения, возникающие при
некоторых видах нейроинтоксикации, церебральной ишемии и
гипоксии. Токсическим агентом, способным вызывать масштабную и неизбирательную нейродегенерацию, является этанол. Полагают даже, что последствия хронической алкоголизации могут
служить своеобразным аналогом болезни Альцгеймера. Более
специфические расстройства познавательной деятельности развиваются после внутримозговых введений избирательного холинергического нейротоксина азиридина, специфического для
поражений альцгеймеровского типа токсического бета-амилоидного пептида (соединение Абета), либо повреждения дофами90

нергических нейронов токсином МФТП с целью моделирования
паркинсонизма. Считается, что возникающие в результате этого поведенческие и патоморфологические сдвиги весьма близки
нейродегенеративной патологии у людей.
Коль скоро ишемические нарушения служат первопричиной
многих заболеваний с когнитивными расстройствами (инсульт,
черепно-мозговые травмы), важной представляется оценка эффективности веществ, которые обладают потенциальной ноотропной активностью, на различных моделях церебральной ишемии. Воспроизводят глобальную транзиторную ишемию путем
временного лигирования обеих соннных артерий, а также фокальную ишемию обычно за счет окклюзии средней мозговой
артерии. В качестве более адекватного и неинвазивного варианта
последней предложен фотоиндуцируемый тромбоз. Данный метод основан на введении животным фоточувствительной краски
с последующим локальным световым воздействием на определенный участок мозга, что позволяет получать ограниченный сосудистый дефект, близкий ишемическому инсульту.
Поскольку разные по происхождению формы органической
умственной недостаточности в той или иной степени сопровождаются тканевой гипоксией, необходимо также изучение ноотропной активности на различных моделях гипоксии. Ее создают
постепенным замещением кислорода на азот в замкнутом пространстве либо в виде гипобарической гипоксии в барокамере путем инъекции нитрата натрия (гемическая гипоксия). Иногда необходимо оценить действие ноотропных средств на перинатальную
кислородную недостаточность, для чего гипобарической гипоксии
подвергают беременных животных. Правда, следует учитывать,
что противогипоксические свойства присущи фармакологическим
препаратам не только улучшающим, но и ухудшающим мнестические процессы (например, бензодиазепиновым анксиолитикам), к
тому же не все ноотропы обладают антигипоксическим действием.
Помимо экспериментальных подходов, существует много приемов, позволяющих определить состояние когнитивных
функций у клинически здоровых и больных людей. Все методы
исследования условно можно подразделить на бланковые и аппаратурные. Первые представлены в виде множества опросников и
шкал, характеризующих разные стороны личности и психофизического статуса тестируемого человека. Результаты дают право
91

судить о состоянии краткосрочной и долговременной памяти,
активного внимания, оценить течение мыслительных процессов.
Посредством психометрических шкал удается количественно обрабатывать получаемый материал.
Среди наиболее распространенных психофизиологических
методов надо указать на корректурную пробу Бурдона и счет по
Крепелину, характеризующие степень утомляемости и неустойчивости внимания, батарею тестов активной памяти, направленных на оценку восприятия и запоминания зрительной и вербальной информации, тест на адаптивный поиск пути, учитывающий
визуо-моторную координацию и целый ряд других. Нередко
такие подходы сочетают с опросниками, которые дают возможность с разных сторон описать личность испытуемого, подобные
опросникам Айзенка (в терминах экстра-интроверсии) и Спилбергера-Ханина (разные типы тревожности), методике САН (самочувствие, активность, настроение), Миннесотскому личностному тесту (ММРI) и пр.
Аппаратурные методики, которые также представлены во
всевозможных вариантах, объединяются необходимостью аппаратного запуска (пульт) и регистрации автоматизированных программ в случае предъявления зрительных и слуховых сигналов с
последующей компьютерной обработкой данных. Хотя бланковые методы по некоторым критериям уступают аппаратурным,
им чаще отдают предпочтение в силу большей простоты и в то
же время достаточной валидности. В психофармакологии те и
другие приемы используются для определения влияния веществ
на когнитивные функции, психофизиологическую структуру поведения и эмоциональную реактивность.
Описанные методики, пригодные для тестирования здоровых
людей, далеко не всегда годятся, а порой вообще неприменимы
в исследованиях на больных с органической умственной недостаточностью. Необходим более прицельный выбор адекватных
подходов в зависимости от возраста человека и вида патологии.
В клинике предлагают использовать облегченную шкалу оценки
умственных нарушений, специальные тесты (например, Бумке)
для определения гериатрической памяти, шкалу деменции и др.
Как показывают представленные сведения, современная психофармакология располагает достаточно богатым набором экспериментальных и клинических методик, позволяющих на разных
92

этапах исследований составить довольно полное представление
о фармакодинамике ноотропных средств и, прежде всего, судить
о происхождении их специфической активности.
22. Вопрос: Каков вклад нейрохимических механизмов
гиппокампа в ноотропный эффект?
Ответ: Если исходить из существования у гиппокампа важных для познавательной деятельности функциональных свойств,
то лекарственное вмешательство в его работу уже априори должно быть составной частью механизма специфического действия
ноотропных средств. Правомерность такого вывода следует также из факта широкой представленности в данном лимбическом
образовании тех нейромедиаторных и нейромодуляторных механизмов, которые вовлекаются в генез когнитивной патологии
и ноотропного эффекта. Подтверждение тому легко найти и в
большинстве предлагаемых нами ответов, где рассматривается
происхождение специфических свойств ноотропов.
Потому, не повторяясь, можно сослаться еще на несколько
вполне очевидных аргументов в пользу указанного положения.
И многие экспериментальные находки сделаны при изучении
наиболее распространенных ноотропов пирролидонового ряда.
Так, при регистрации вызванных ответов одиночных гиппокампальных нейронов in vivo и in vitro в срезах мозга показано, что
системное введение и местная аппликация пирацетама и родственных ему соединений существенно усиливали активность
пирамидных клеток в полях СА1 и СА3. Заметно повышалась
также эффективность ДП, обусловленной тетанизацией нейронов зернистого слоя. Однако лежащие в основе этого нейромедиаторные процессы могут, по-видимому, иметь разную природу.
В стимулирующем действии нефирацетама определяющую
роль играет скорее всего усиление функции холинергических
синапсов, поскольку оно ослаблялось Н-холиноблокатором мекамиламином, но не селективными антагонистами НМДА-рецепторов. В то же время у анирацетама обнаружено явное активирующее влияние на глутаматергическую передачу без существенного изменения холинергических процессов в гиппокампальных срезах. При этом характер эффекта анирацетама
зависел от использованной концентрации вещества: в низкой,
93

наномолярной наблюдали включение НМДА-рецепторов, а в
высокой – АМПА рецепторов.
Описанные результаты получены на мозге нормальных животных без признаков церебральной патологии, хотя известно,
что только ее наличие позволяет говорить о специфичности
наблюдаемых сдвигов. Потому особый интерес представляют
сведения об использовании ноотропных средств на экспериментальных моделях с нарушениями когнитивной деятельности,
вызванными гиппокампальной дисфункцией. Так, имплантация
соединения Абета (фрагмент бета-амилоидного пептида, которому придают особое значение в генезе болезни Альцгеймера) в
гиппокамп крыс и/или окклюзия общей сонной артерии одновременно с амнезией резко активировали местную гибель нейронов
по принципу апоптоза. Предварительное введение цитиколина,
обладающего холинергическими свойствами и усиливающего
биосинтез фофсфолипидов, существенно ограничивало клеточную смерть. Это коррелировало с облегчением обучения пассивному избеганию как показателем антиамнестического эффекта.
Близкие данные представлены и для эпифизарного гормона мелатонина, способного, по нашему мнению, претендовать
на положение эндогенного ноотропного соединения. У старых
крыс после билатеральной внутригиппокампальной инъекции
бета-амилоидного белка отмечено массивное повреждение клеточных элементов, совпадавшее с ухудшением пространственного ориентирования в водном лабиринте. Посредством гормона удавалось приостановить деструктивные явления в мозговой
ткани с параллельным улучшением памяти и обучения в виде
более успешного решения поведенческой задачи. Мелатонин
оказывал защитное действие и в отношении гиппокампальных
нейронов поля СА1 у животных в случае транзиторной ишемии
мозга.
Применение эпифизарного гормона, являющегося хронотропным агентом, позволило установить еще один любопытный факт.
Его добавление в инкубационную среду, где находились срезы
гиппокампа старых мышей, повышало амплитуду вызванного
электрического ответа, на выраженности которого заметно отражался фотопериодический режим предварительного содержания
животных. Наличие дополнительной дизритмии, хронобиологического дефекта усиливало гиппокампальную реакцию на вещество.
94

Успешную защиту нейронов гиппокампа от повреждения способны обеспечивать и нейроростовые факторы. Если локально нарушали синтез одного из них (BDNF) в зубчатой извилине структуры, отмечалось резкое ухудшение памяти животных. В случае
же активации выработки данного нейротрофина в гранулярных
клетках поля СА3 посредством нового антиамнестического соединения рилузола происходило заметное улучшение памяти.
Эти и приводившиеся в других ответах факты не оставляют
сомнений в непосредственной заинтересованности нейрохимических механизмов гиппокампа с его мнестическими, эмоциогенными и хронотропными свойствами в происхождении ноотропной активности лекарственных средств.
23. Вопрос: Как влияют ноотропные средства на зрение?
Ответ: Практически любые ноотропные препараты, независимо от происхождения и механизма клеточного действия,
должны априори улучшать зрение. Данный эффект, по всей вероятности, служит составной частью их специфической активности, если признавать нарушение зрительного восприятия за
обязательный, патогенетически значимый фактор когнитивных
расстройств. Это положение можно проиллюстрировать на примере изучения фармакодинамики ноотропов из различных фармакологических групп.
Прежде всего, оптимизирующее влияние на функцию зрительного анализатора убедительно показано у отдельных представителей пирролидонового ряда. Внутривенное введение высоких доз
пирацетама больным с тяжелыми нарушениями познавательной
деятельности, страдающим дисциркуляторной энцефалопатией
либо перенесшим черепно-мозговую травму, ослабляя амнезию,
одновременно улучшало зрительно-пространственное распознавание, а по данным офтальмоскопии, увеличивало пульсовое кровенаполнение ретинальных сосудов и усиливало венозный отток.
В качестве доказательства того, что эффект пирацетама может
реализоваться уже на уровне сетчатки, правомерно принять результаты нашего кампиметрического изучения зрительной функции у лиц, перенесших в прошлом черепно-мозговую травму. Хроническое назначение вещества внутрь даже в относительно низкой
дозе достоверно снижало пороги ретинальных ответов на свето95

вые и цветовые сигналы по сравнению с приемом плацебо. Более
четкие сдвиги были отмечены у лиц, имевших в анамнезе более
тяжелое травматическое повреждение мозга. Пирацетам укорачивал также время зрительно-моторной реакции и повышал точность
решения зрительных задач больными паркинсонизмом.
Оптимизирующее влияние на зрение показано и у комплексного препарата ГАМК с никотиновой кислотой – пикамилона. Важно
отметить, что он оказался эффективным при лечении собственно
офтальмологической патологии. Пикамилон улучшал зрительную
функцию и психофизиологический статус у пациентов с центральными хориоретинальными дистрофиями, при пигментной абиотрофии. Под его влиянием отмечены расширение поля зрения и
улучшение темновой адаптации, совпадавшие с нормализацией
кровотока в сетчатке и понижением сосудистой проницаемости.
Экспериментальный анализ действия пирацетама и ГАМК-миметических ноотропов указывал на то, что улучшение сенсорных
процессов может зависеть не только от непосредственной нормализации ретинальной гемодинамики и метаболизма, но и от вмешательства в работу центральных звеньев зрительного анализатора.
Так, при обучении кроликов различению зрительных сигналов пирацетам облегчал дифференцирование одиночными нейронами коры
тормозных и подкрепляемых вспышек света. Аппликация ГАМК и
мусцимола непосредственно на поверхность зрительной коры старых обезьян повышала эффективность ответов кортикальных клеток на зрительные стимулы, а у крыс найдено облегчение межполушарного переноса зрительной информации через мозолистое тело.
В этом контексте нельзя не отметить показанную у анирацетама
способность усиливать реакцию на световые вспышки одиночных
нейронов супрахиазматических ядер гипоталамуса с их ритморганизующими свойствами в отношении циркадианного периодизма.
Стимуляция центральной и периферической холинергической
передачи, присущая различным ноотропным средствам, также сопряжена с оптимизацией зрительной функции. Введение холина –
предшественника ацетилхолина – в виде цитиколина людям с функциональной слепотой ослабляло ее проявления, что коррелировало с
увеличением амплитуды вызванных зрительных потенциалов в неокортексе. Отчасти это могло быть обусловлено прямым воздействием
вещества на ретинальные нейрохимические механизмы, поскольку
у крыс оно достоверно повышало содержание дофамина в сетчатке.
96

Другой стимулятор холинергических синапсов ацетил-L-карнитин у обезьян укорачивал латентный период и повышал позднюю (Р300) волну вызванного зрительного потенциала, одновременно облегчая решение задачи со зрительным различением. При
моделировании же у приматов паркинсонизма посредством нейротоксина МРТР уменьшению выраженности неврологических симптомов под влиянием ацетил-L-карнитина сопутствовало улучшение электроретинографических показателей. Одной из причин
нормализации зрительной функции холинергическими препаратами может служить усиление Н-холинергической передачи. По
крайней мере, в опытах на крысах обнаружено, что никотин способен дозозависимо облегчать выработку условного навыка, связанного с выполнением зрительной задачи, а специфический блокатор Н-холинорецепторов мекамиламин давал обратный эффект.
Большую группу ноотропов представляют гормональные
препараты (в. 39 и 40). Семакс (производное АКТГ4-10) при
интраназальном введении у здоровых людей уменьшал число
ошибок в тестах на оперативную память, снижал пороги ответов
на цветовые стимулы и повышал критическую частоту слияния
мельканий, а у людей с последствиями черепно-мозговой травмы
расширял поле зрения и повышал цветочувствительность сетчатки. Влияние семакса на зрение может определяться его не только
центральными, но и периферическими свойствами. Как показано
на больных с поражениями зрительного нерва, вещество, расширяя суммарное поле зрения и повышая его остроту, увеличивало
электрическую чувствительность и проводимость зрительного
нерва с ограничением в нем атрофических процессов.
Гипоталамический препарат тиролиберин тоже улучшал
функциональное состояние сетчатки и нормализовал ретинальный метаболизм, особенно успешно на фоне предшествующих
дистрофических изменений. Оптимизируют зрение и гормональные соединения половых желез. Если овариэктомированные обезьяны демонстрировали дефекты в зрительно-пространственном
ориентировании и внимании без изменения скорости решения
визуальных задач, то длительное введение эстрадиола ликвидировало подобные нарушения. Поскольку эстроген устраняет
также и вызываемое скополамином ухудшение зрительного внимания, полагают, что его действие обусловлено улучшением работы холинергических механизмов.
97

Учитывая активную роль в ретинальных процессах мелатонина, не приходится удивляться тому, что и этот естественный
ноотроп может благоприятно влиять на зрение. Хроническое
применение гормонального препарата пожилыми людьми, обнаруживавшими возрастное понижение реактивности сетчатки,
способствовало повышению ее свето- и цветочувствительности.
По кампиметрическим данным, особенно четко действие мелатонина выражено в периферических областях сетчатки .
К приведенным фактам можно добавить указания на то, что
улучшению зрительной функции способствуют и другие препараты с ноотропной активностью. Так, у больных с частичной атрофией зрительного нерва церебролизин заметно повышал остроту
зрения, очевидно, за счет активации ретинального метаболизма и
гемодинамики. Оптимизацию зрительного восприятия вызывают
и некоторые бензодиазепиновые анксиолитики, видимо, благодаря своему первичному влиянию на эмоциональную сферу, а также
центрально стимулирующие средства (кофеин, элеутерококк).
Изложенные сведения позволяют заключить, что улучшение
функции зрительного анализатора является универсальным свойством, которое присуще самым различным ноотропным соединениям. В основе этого могут лежать разные механизмы, связанные
со способностью препаратов избирательно, а чаще одновременно, модулировать работу как периферических (ретинальных), так
и центральных звеньев зрительной системы. Учитывая важный
вклад зрения в познавательную деятельность мозга, описанное
свойство ноотропов надо признать за непременный элемент их
терапевтической активности.
24. Вопрос: Обладают ли ноотропные средства
хронотропной активностью и, если да,
то связана ли она со специфическим
действием веществ?
Ответ: Ритмическая природа когнитивной деятельности и
зависимость ее нарушений от циркадианной дизритмии позволяют допустить ту и другую возможность. Можно сослаться на
целый ряд экспериментальных и клинических доказательств нестационарности ноотропного эффекта и его связи с ослаблением
дезорганизации биоритмов. Это побуждает всерьез рассмотреть
98

перспективу терапии когнитивных расстройств с новых, хронобиологических позиций.
Во-первых, препараты данного класса меняют ритмику нормального и предварительно дезорганизованного поведения, способствуют коррекции мнестических нарушений, обусловленных
неблагоприятными, ритмдестабилизирующими воздействиями.
Вполне очевидно то же самое положение иллюстрирует изучение
цикла сон-бодрствование. Во-вторых, их эффект нестационарен во
времени и отчетливо колеблется на протяжении суток, впрочем,
как и действие других психотропных средств.
Лечебные возможности ноотропных препаратов при расстройствах сна обычно редко обсуждаются, коль скоро бессонница входит в стандартный набор побочных реакций при ноотропной терапии. Между тем, хотя и в разной степени, но они
способны ликвидировать дезорганизацию циркадианного периодизма, особенно гипоксического происхождения.
Так, пониженное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе провоцировало у крыс нарушения в ЭЭГ-картине сна с укорочением REM-фазы, и такая дизритмия устранялась уже после
однократного использования небольших доз (30 или 100 мг/кг)
пирацетама. Подобные экспериментальные находки совпадают с
результатами исследования, например, мексидола, который обладает отчетливыми антигипоксическими свойствами. Он успешно
ликвидировал бессонницу почти у трети больных с церебральной ишемией, подавляя пост- и интрасомнические явления. Пациенты, страдавшие деменцией и болезнью Альцгеймера, при
лечении антихолинэстеразными соединениями (такрином, донепезилом) одновременно с улучшением когнитивных показателей
также демонстрировали нормализацию ночного сна. Хорошо выраженная гипногенная активность присуща эндогенному ноотропу – эпифизарному гормону мелатонину. Следует также иметь в
виду, что комбинирование отдельных ноотропных средств (например, анирацетама) с традиционными снотворными может существенно повышать эффективность последних. Иначе говоря,
при определенных обстоятельствах ноотропы различного типа
обнаруживают способность ограничивать циркадианную дизритмию и восстанавливать базальный цикл сон-бодрствование.
Подобная ритморганизующая активность показана у них и
на других хронобиологических моделях. К ним принадлежит, в
99

частности, депривация парадоксального сна, которая сопровождается разного рода ЭЭГ и поведенческими нарушениями, в
том числе выраженной амнезией, а на клеточном уровне – деструкцией митохондриальных мембран, накоплением продуктов
перекисного окисления липидов, уменьшением в мозге содержания фосфолипидов. Возникающая из-за депривации сна дизритмия и биохимические сдвиги ослаблялись на фоне предварительного введения пирацетама или мексидола, ницерголин же по
силе антиамнезического действия даже их превосходил.
Известно, что познавательные процессы тесно сопряжены с
эмоциональной реактивностью. Тревожность, повторное стрессирование нередко ухудшают мнестическую деятельность, одновременно вызывая дестабилизацию биоритмов разного периода. У анксиолитических препаратов показана синхронизирующая, ритмстабилизирующая активность, которая коррелирует с
выраженностью противотревожного действия. Как установлено
нами на примере мелатонина с его одновременно анксиолитическими, хронотропными и ноотропными свойствами, все три
эффекта оказываются присущи веществам, способным нормализовать когнитивную функцию.
Следовательно, есть достаточно оснований, чтобы говорить
о специфической активности ноотропных средств как о хронофармакологическом феномене. Его происхождение уже априори
должно определяться фармакологической модуляцией работы
центральных аппаратов управления биоритмами. В самом деле,
вещества могут активно вмешиваться в функцию вторичных осцилляторных образований головного мозга, типа гиппокампа и
полосатого тела, а также отдельных элементов ведущей для циркадианного периодизма хронобиологической оси: сетчатка глаза-супрахиазматические ядра гипоталамуса-эпифиз.
О вероятности непосредственного влияния ноотропов на деятельность главного пейсмекерного механизма убедительно свидетельствуют результаты исследования Moriya и соавторов (2003),
полученные на срезах супрахиазматических ядер крыс. Локальная аппликация к нейронам анирацетама усиливала способность
АМПА повышать внутриклеточное содержание ионов кальция и
их ответы на раздражение зрительного перекреста, увеличивала
индукцию светом с-Fos белка. In vivo системное введение анирацетама потенцировало задержку фазы поведенческого ритма, вызы100

ваемую коротким засветом в ранний темный период, и такой сдвиг
предупреждался блокатором НМДА-рецепторов дизоцилпином.
Функциональное состояние супрахиазматических ядер и организация циркадианного периодизма в целом во многом зависят
от внешней освещенности, светового датчика времени, а потому и работы зрительного аппарата, значение которого для мнестических процессов рассматривалось отдельно. Здесь уместно
напомнить, что сетчатка глаза в силу особенностей своей нейрохимической организации может служить первичной мишенью
для психофармакологического воздействия, и что естественный
хронобиотик и ноотроп эпифизарный мелатонин способен повышать ее светочувствительность у пожилых людей.
Вместе с тем у лиц, перенесших черепно-мозговую травму,
даже в отдаленные сроки после события сохраняется ослабленное свето- и цветовосприятие по сравнению со здоровыми людьми. На этом фоне пирацетам явно оказывал оптимизирующее
действие, понижая порог яркостной чувствительности сетчатки.
Таким путем вещество может вторично вносить определенный
вклад в формирование более четкой суточной ритмики.
Особое место в генезе поведенческой дизритмии, как уже указывалось, принадлежит функциональной несостоятельности эпифиза и нарушению выработки мелатонина. Представлено достаточно доказательств, чтобы смело рассматривать его в качестве
естественного ноотропного агента, способного посредством разнообразных механизмов улучшать познавательные процессы. Рассматривая данную проблему, мы умышленно обошли вниманием,
пожалуй, основной фармакологический эффект гормона, связанный со стабилизирующим влиянием на дезорганизованную ритмику. Между тем, именно данное свойство лекарственного препарата мелатонина нашло применение в современной клинической
практике. Потому и ноотропные возможности гормона резонно в
первую очередь оценить с хронобиологических позиций.
Существует обширная литература и опыт наших собственных
исследований, позволяющие в разных аспектах характеризовать
хронотропную активность мелатонина. Прежде всего, она проявляется в отчетливой синхронизации циркадианных ритмов локомоторной активности, секреции гормонов, работы внутренних
органов у экспериментальных животных в случае повторного
введения мелатонина. Напротив, после удаления эпифиза про101

исходит фазовое рассогласование колебаний, затруднение их ресинхронизации.
Очевидно, как часть синхронизующих свойств мелатонина
надо рассматривать его нормализующее влияние на сон. Данной
проблеме посвящено значительное число работ, благодаря чему
за гормоном прочно закрепилась репутация хорошего гипнотика.
Согласно результатам наблюдений на людях, экзогенный мелатонин одновременно с понижением чувства напряженности и тревоги облегчает засыпание, восстанавливает фазную структуру сна,
причем зачастую гипногенная активность коррелирует с кривой
суточной секреции гормона и температурой тела.
Убедительно доказано, что особенно высока его эффективность у лиц пожилого возраста, страдающих бессонницей и – весьма любопытно – при использовании даже в крайне низких дозировках (0,1-0,3 мг). В случае длительного применения мелатонина
улучшался сон и у пациентов с болезнью Альцгеймера. Важно отметить, что постепенное формирование у них надежного сна шло
параллельно с ослаблением когнитивных расстройств.
Другим распространенным поводом для использования хронотропных свойств гормона является профилактическое и лечебное
назначение при борьбе с широтным десинхронозом в первую очередь
у экипажей авиалайнеров и их пассажиров. Применяемый уже в малых дозах до и после трансмеридианальных перелетов он способствует быстрой ресинхронизации ритмов, восстановлению умственной и
физической работоспособности, подъему настроения. То же относится и к его действию на десинхроноз у работников ряда профессий
(медицинские сестры, полицейские и т.п.), занятых сменным трудом.
Учитывая приведенные сведения, ритморганизующая, гипногенная активность мелатонина в сочетании с другими свойствами
должна служить важным и обязательным компонентом лечебных
возможностей гормонального препарата при терапии когнитивных расстройств. Правда, наиболее отчетливый эффект правомерно ожидать в ситуациях, когда они спровоцированы первичной дизритмией. Впрочем, на одном из последних симпозиумов, посвященных терапевтическому потенциалу мелатонина, отмечалось,
что хотя нарушения сна и циркадианного периодизма – обычные
показатели для назначения вещества, оно располагает куда более
богатым набором клинически ценных свойств. Ноотропное, как
можно было убедиться, принадлежит к их числу.
102

Значимость и перспективность хронобиологического подхода при лечении когнитивной патологии подчеркивает и существование немедикаментозных ритмогенных методов борьбы с
ней. К таким приемам надо отнести, например, фототерапию, направленную на организацию четкого суточного периодизма. С ее
помощью удается даже ослабить экстрапирамидную симптоматику и отклонения в познавательной сфере у больных паркинсонизмом. Учитывая патогенетическую общность данного заболевания и психической депрессии, в том числе наличие признаков
внутреннего десинхроноза, в обоих случаях достаточно успешной оказывается депривация REM-фазы ночного сна. Несколько
сеансов пребывания в низкочастотном электромагнитном поле
также приводят к улучшению памяти и зрительного восприятия у
больных с нейродегенеративными заболеваниями мозга (болезни
Альцгеймера и Паркинсона).
25. Вопрос: Обеспечивают ли ноотропные средства
антиишемический эффект, и в какой мере
их специфическое действие коррелирует
с расширением мозговых сосудов?
Ответ: На первую часть вопроса надо ответить утвердительно
и без комментариев, поскольку основной смысл ноотропного эффекта так или иначе сводится к ослаблению симптомов церебральной ишемии и ее последствий. Что же касается существования у
ноотропов сосудорасширяющих свойств, то эту проблему следует
рассматривать в двух аспектах: ослабляют ли когнитивные нарушения лекарственные вещества с первичной сосудорасширяющей
активностью, и служит ли она обязательным слагаемым специфического действия ноотропных препаратов?
Первый аспект проблемы, пожалуй, наиболее сложен, поскольку первичная вазодилатация не всегда возможна и даже требуется далеко не в любой момент времени.
Современная медицина располагает чрезвычайно богатым
арсеналом сосудорасширяющих средств, используемых преимущественно в практике лечения артериальной гипертензии. Однако к их применению для борьбы с цереброваскулярной патологией прибегают крайне редко. Дело в том, что большинство антигипертензивных препаратов лишено способности непосредственно
103

дилатировать мозговые сосуды. Если же говорить о системной
гипотензии, то она оправдана лишь в тех случаях, когда причиной острого нарушения мозгового кровообращения оказывается
гипертонический криз. В других ситуациях снижение артериального давления ниже определенной границы чревато опасностью
падения перфузионного давления в мозговых сосудах, а потому
и усугубления ишемии.
Оказывать прямое вазодилатирующее действие, нормализуя
тем самым мозговую гемодинамику и улучшая психическую деятельность, способен лишь сравнительно узкий круг лекарственных средств. Сюда относятся ГАМК и ее препараты (аминалон,
пикамилон), производные пурина (пентоксифиллин) и никотиновой кислоты (ксантинола никотинат), алкалоиды спорыньи
(ницерголин) и барвинка (винпоцетин), блокаторы кальциевых
каналов (нимодипин, цинаризин). Все они разными способами
расслабляют гладкую мускулатуру сосудов и восстанавливают
кровообращение в ишемизированном мозге с оптимизацией когнитивных процессов.
Однако проявлению лечебных возможностей и широкому
использованию в клинике сосудорасширяющих ноотропов препятствует ряд моментов. В частности, не всегда можно воспользоваться вазодилатацией в качестве основного терапевтического
подхода. Такого рода вещества мало или вообще неэффективны у
больных с тяжелым атеросклеротическим поражением мозговых
сосудов, которые утратили способность к расширению. При наличии локальных ишемических очагов, вызывая дилатацию сосудистого русла в здоровых участках мозга, подобные вещества
могут спровоцировать «феномен обкрадывания» из-за дополнительного ухудшения кровотока в очаге поражения. Собственно
вазодилаторами рискованно пользоваться и в ранние сроки черепно-мозговой травмы или геморрагического инсульта, когда
окружающая инфаркт здоровая ткань нуждается не в гиперемии
и стимуляции метаболизма, а, напротив, в снижении потребности в кислороде и питательных веществах, формировании гипотермического (анабиотического) состояния.
Наконец, следует иметь в виду, что для части, казалось бы,
сугубо сосудорасширяющих ноотропов механизм клеточного действия до сих пор во многом остается неясным. И не исключено, что
вовсе и не дилатация определяет лечебные достоинства препарата.
104

Данное положение убедительно проиллюстрировано на примере ксантинового производного – пентоксифиллина, привычно
рассматриваемого в качестве типичного вазодилататора. Между
тем, как оказалось, он не столько расширяет мозговые сосуды,
сколько оптимизирует реологические свойства крови. Это проявляется в снижении уровня фибриногена, уменьшении агрегации эритроцитов и улучшении их фильтруемости (деформируемости). Не менее важным находят влияние пентоксифиллина
на лейкоциты, активация которых неизменно сопутствует окклюзионным артериопатиям. Под влиянием вещества меняются
как содержание гранулоцитов и макрофагов с ограничением образования противовоспалительных цитокинов, так и клеточное
взаимодействие. Все это в совокупности существенно улучшает
текучесть крови в системе микроциркуляции и повышает оксигенацию участков мозга в зоне ишемии.
Многокомпонентный механизм действия отличает и другой
традиционный вазодилататор – винпоцетин. В частности, у него
обнаружены выраженные нейропротективные свойства. Они
проявляются в более сильном, чем у пирацетама, снижении патологически повышенного уровня ионов кальция в гиппокампальных пирамидах и более значительной антиоксидантной активности. Винпоцетин ограничивает глутаматную эксайтотоксичность
путем блокады АМПА-рецепторов, одновременно способствуя
накоплению в мозговой ткани аденозина из-за торможения его
обратного захвата. По данным позитронно-эмиссионной томографии, у больных с хроническим ишемическим инсультом он
улучшает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер. Иными словами, как и в случае с пентоксифиллином, на
первом плане в лечебном действии винпоцетина может оказаться
совсем не вазодилататорная активность вещества.
Таким образом, хотя отдельные ноотропные средства рассматриваются порой в качестве первичных вазодилататоров, однако происхождение и достоинства «чистой» дилатации в борьбе
с церебральной ишемией и когнитивной патологией отнюдь не
бесспорны.
Зато на вторую часть поставленного в начале вопроса, – содержится ли сосудорасширяющий компонент в антиишемическом
действии ноотропных средств – надо дать однозначно утвердительный ответ. Ранее уже отмечалось, что любое повышение ней105

рональной активности обязательно сопровождается рабочей гиперемией того участка мозга, который непосредственно связан с
определенным видом деятельности. Отсюда, по нашему мнению,
уже априори очевидно, что и любой форме лекарственной стимуляции работы нервных клеток должно аккомпанировать усиление
мозгового кровотока вторичного происхождения. В справедливости такой априорной оценки убеждают результаты значительного
числа современных исследований.
Представлено, например, много данных в пользу существования у ГАМК и ее производных сосудорасширяющих свойств.
Это положение обосновано на примере пирацетама как в ранних
работах с использованием метода водородного клиренса, так и
подтверждено позднее, посредством позитронной эмиссионной
томографии.
При всей убедительности подобных сведений нельзя не отметить, что еще в 70-е годы Herrschaft (1978), оценивая влияние
пирацетама на региональный кровоток у больных с острой церебральной ишемией, обратил внимание на появление гемодинамической реакции на него только в сером, но не в белом веществе
мозга. Как предполагал исследователь, установленный факт мог
свидетельствовать о непрямой, вторичной природе вазодилатации, обусловленной первичным воздействием вещества на нейрональную активность. Такую возможность, по крайней мере, как
часть фармакологического ответа, допускает существование вазодилататорных свойств и у рацетамов, не влияющих на ГАМК-ергическую передачу. Отнести терапевтические возможности пирацетама и близких ему соединений целиком за счет расширения
сосудов не позволяет также способность этих ноотропов улучшать
реологические показатели крови в виде ослабления агрегации эритроцитов, повышения их деформируемости и, в конечном счете,
возрастания текучести крови.
Вторичную, реактивного характера гиперемию после введения ноотропных препаратов еще очевиднее демонстрирует изучение веществ, обладающих синаптотропными свойствами. Это
убедительно доказывают результаты исследования весьма популярных холиномиметических средств. Назначение антихолинэстеразных соединений донепезила и ривастигмина лицам, страдающим болезнью Альцгеймера с характерными для заболевания холинергическим дефицитом и недостаточностью мозгового
106

кровообращения, ослабляло те и другие нарушения. По данным
однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, наиболее четко кровоток возрастал в лобной и височной долях мозга,
причем сильнее у пациентов, которые реагировали на терапию
улучшением психофизиологических показателей.
Сходные результаты получены в экспериментах на крысах и
обезьянах при оценке цереброваскулярного кровообращения тем
же информативным методом после введения физиостигмина и
такрина. Оба препарата расширяли мозговые сосуды, но более
успешно у старых животных, по сравнению с молодыми, причем гораздо отчетливее в том полушарии, на стороне которого
морфологически повреждали восходящие холинергические проекции от базального ядра Мейнерта. Явные вазодилататорные и
нейропротективные сдвиги обнаружены и после использования
предшественника ацетилхолина холина в составе цитиколина.
У животных с окклюзией базальной артерии или субарахноидальным кровоизлиянием препарат ограничивал масштабы ишемического поражения и даже уменьшал объем мелких инфарктов. Спустя несколько дней после реперфузии ослаблялись также отек и гибель нейронов в поле CA1 гиппокампа.
Расширением мозговых сосудов сопровождаются и разнонаправленные вмешательства в глутаматергическую передачу. К такому эффекту приводит ее нарушение антагонистом НМДА-рецепторов дизоцилпином. Ослабление церебральной ишемии ницерголином тоже отчасти связывают с понижением в мозговой
ткани уровня глутамата за счет усиления его обратного захвата
пресинаптическими окончаниями. С другой стороны, увеличению
мозгового кровообращения содействует и повышение активности
глутаматергических синапсов, вероятно, в условиях исходной гипофункции. Так, ликвидации ишемии, улучшению состояния микроциркуляторного русла в неокортексе способствует недавно созданный в отечественном НИИ фармакологии препарат нооглютил,
являющийся производным глутаминовой кислоты. Значительные
противоишемические возможности показаны и у комбинированного средства, в состав которого входит пироглутаминовая кислота в сочетании с ГАМК-миметиком пирролидоном.
Констатируя отчетливые вазодилатирующие свойства у ноотропов, вмешивающихся в различные нейромедиаторные процессы, следует отметить, что сходной фармакологической актив107

ностью обладают и центральные дофаминомиметики. Судя по
результатам, полученным у больных паркинсонизмом методом
позитронной эмиссионной томографии, лечение леводопой одновременно с улучшением психомоторных показателей сопровождается усилением мозгового кровообращения. Успешному
решению больными мнестических задач сопутствует увеличение
кровотока в префронтальном неокортексе.
Рабочую гиперемию, сопутствующую нормализации когнитивных процессов, вызывают и гормональные препараты,
которые демонстрируют отчетливые ноотропные свойства вне
зависимости от типа гормонов. При глобальной церебральной
ишемии и экспериментальном ишемическом инсульте у животных, а также у больных людей в острый период ишемического
инсульта хорошо себя зарекомендовало производное АКТГ семакс. Гипоталамический гормон тиролиберин и его аналог талтирилен, оптимизируя мозговую гемодинамику, предупреждали
ишемическую гибель гиппокампальных нейронов. Аналогичным
образом длительная заместительная терапия соответствующими
препаратами половых гормонов (тестостероном и эстрадиолом)
гипогонадных мужчин и женщин заметно ослабляла масштабы
ишемического повреждения мозга и дефекты в познавательных
процессах с повышением перфузии мозговых сосудов.
Не продолжая подобные примеры, позволительно заключить,
что антиишемическое действие присуще практически любым ноотропным средствам, независимо от вида и механизма клеточного
действия. Реже вызываемая ими вазодилатация является первичной, но практически всегда носит характер вторичной, рабочей
гиперемии мозговых структур. В последующем такая гиперемия,
очевидно, становится частью специфической активности веществ.
26. Вопрос: Каков вклад антигипоксической активности
в ноотропный эффект?
Ответ: Учитывая тесную связь гипоксии с нарушениями в
работе мозга и, в частности, познавательных процессов, те драматические последствия для деятельности нейронов, к которым
она ведет, ответ на вопрос представляется очевидным. Коль скоро ишемическая гипоксия – распространенный спутник органической умственной недостаточности разного происхождения,
108

борьба с ней априори должна быть непременным элементом
специфической активности ноотропных средств. Однако, если
перефразировать поставленный вопрос (достаточно ли одного
устранения гипоксии для получения ноотропного эффекта?), ответ окажется не столь категорическим.
В настоящее время лекарственные средства, способные в «чистом» виде ликвидировать функциональные проявления гипоксии,
выделены в особую фармакологическую группу под названием антигипоксантов. Знакомство с этой группой убеждает в том, что в
ней за исключением мексидола, практически отсутствуют типичные ноотропы. Сами же антигипоксанты предлагается подразделять на вещества специфического и неспецифического действия.
Для последних устранение гипоксии является побочным свойством в профиле их фармакологической активности и всего лишь
сопровождает какой-либо главный эффект. Следуя такой логике, к
ним-то, по всей видимости, и должны быть отнесены средства для
лечения когнитивной патологии, у которых антигипоксическое
действие не считается определяющим.
Справедливость столь парадоксального, на первый взгляд,
вывода подтверждают результаты корреляционного анализа сопряженности антигипоксической и сугубо ноотропной – антиамнезической активности у большого числа антигипоксантов и ноотропов. Как оказалось, во многих случаях прямой взаимосвязи
между ними нет. Мало того, имеются препараты, типа пептидных соединений, с выраженным антиамнезическим действием, у
которых отсутствуют противогипоксические свойства и, наоборот, обладающие ими бензодиазепиновые анксиолитики не улучшают, но скорее ухудшают память и обучение. Диссоциацию
указанных эффектов отмечают, например, и при длительном использовании отдельных ноотропных средств. Так, в случае многомесячного введения нооглютила наблюдается прогрессирующее улучшение памяти, хотя его антигипоксическая активность
столь же прогрессивно убывает.
Констатируя отсутствие указанной корреляции, в то же самое
время надо признать, что антигипоксический компонент тем не
менее содержится в действии многих ноотропов и имеет отнюдь
не второстепенное значение для их клинической эффективности.
Очевидно, в зависимости от того, в какой мере (и, видимо, соотношении) способность противостоять кислородной недостаточ109

ности сочетается с собственно ноотропной активностью во многом определяются лечебные возможности препаратов. Вещества,
в спектре фармакологической активности которых выраженным
или умеренным противогипоксическим свойствам сопутствует
антиамнезическое действие (пирацетам, нооглютил, мексидол),
наиболее успешно ослабляют когнитивные нарушения. И хотя
средства, лишенные противогипоксического компонента, также
способны восстанавливать память и обучение, они оказываются
в целом менее результативными.
Чтобы примирить, казалось бы, явную противоречивость изложенных выше положений, необходимо, на наш взгляд, учитывать природу тех модельных состояний, на которых исследуется
ноотропная активность и, в частности, представленность либо
отсутствие там гипоксического фактора. И уже при его наличии
было бы целесообразно воспользоваться предлагаемым нами
ниже классификационным подходом. Если гипоксия служит патогенетическим звеном мнестических расстройств, правомерно
выделять три типа ноотропов:
1. вещества, снижающие потребность нервных клеток в кислороде,
2. средства, усиливающие доставку кислорода в ишемизированный участок мозга,
3. вещества, которые ликвидируют последствия ишемической гипоксии.
Как очевидно, речь идет не об исключительной, а о преимущественной выраженности того или другого свойства у отдельных
средств. Препаратов, у которых каждое из указанных свойств было
бы представлено в «чистом» виде, в природе пока не существует. Впрочем, независимо от особенностей клеточного действия,
основной смысл фармакологической борьбы с гипоксией будет
сводиться к устранению рассогласования между потребностью
мозговой ткани в кислороде и его поступлением, что и должно напрямую коррелировать с антиамнезическим эффектом.
Ноотропные средства первой группы снижают потребность
мозговой ткани в кислороде разными способами. Поскольку ведущей причиной патохимических сдвигов, обусловленных гипоксией, служит нарушение образования макроэргических соединений в клетках, то повысить их энергетический потенциал можно
за счет усиления окислительных или анаэробных превращений
110

углеводов. Это должно привести ко вторичному ограничению
дыхания. Способность увеличивать энергетические возможности
нейронов, одновременно ослабляя когнитивные расстройства,
показана у представителей самых разных групп ноотропов – производных пирролидона, ацетил-L-карнитина, экстрактов листьев
Гингко билоба и др. В условиях выраженной гипоксии, когда невозможно восстановить дыхательную функцию нервных клеток,
аналогичного результата удается добиться включением резервных
путей увеличения энергетики, в частности, активацией гликолиза
и более полной утилизацией молочной кислоты.
Нельзя также сбрасывать со счетов возможность плавного
увеличения энергоресурсов нейронов в результате мягкой стимуляции их метаболизма, когда повышенный расход макроэргов
компенсируется их устойчивым ресинтезом. Так, очевидно, действуют психотонические средства растительного происхождения
(препараты женьшеня, элеутерококка, левзеи и др.).
Весьма перспективным резервным способом восстановления
энергетического потенциала ишемизированных нейронов оказался сукцинатоксидазный путь, коль скоро янтарная кислота
в качестве субстрата служит дополнительным источником макроэргических соединений. Данный путь активно используют
ГАМК-миметические ноотропные средства. При церебральной
гипоксии срабатывает шунт ГАМК в результате окисления глутамата в ГАМК, а затем янтарного полуальдегида в янтарную кислоту. Подобным способом сукцинат включается в цикл трикарбоновых кислот и в дыхательную цепь, шунтируя цикл Кребса.
Типичным препаратом такого типа действия служит натрия оксибутират (ГОМК). С его участием в митохондриях происходят
запуск сукцинатоксидазного окисления и одновременно снижение дефицита окисленной формы НАД. Благодаря этому, ГОМК
оказывается эффективен при циркуляторной ишемии, судорогах,
хотя и демонстрирует слабые ноотропные свойства.
Зато они хорошо выражены у комплексного препарата сукцината и 3-оксипиридина – мексидола. В составе данного комплекса производное оксипиридина, имеющее структурное сходство с
пиридоксином, как предполагается, облегчает проникновение сукцината в нейроны и его последующее окисление, вследствие чего
обеспечивается первоочередная нормализация энергетического
обмена. Ей сопутствует восстановление пиридиннуклеотидов и
111

флавопротеидов в митохондриальной дыхательной цепи. Впрочем, помимо описанного, главного эффекта, у мексидола найден
ряд других терапевтически ценных свойств, дополняющих его ноотропную активность и связанных с влиянием на свободнорадикальные процессы (ингибирование ПОЛ, активация супероксиддисмутазы) и состояние клеточных мембран (уменьшение вязкости липидного слоя, увеличение текучести).
Наряду с усилением клеточного метаболизма, повышения резистентности к дефициту кислорода можно достичь и противоположным способом – первичным ограничением интенсивности
клеточного дыхания. С этой точки зрения, ожидать антигипоксического, но не ноотропного, эффекта надо у веществ, подавляющих нейрональную активность. В самом деле, такое действие
характерено для наркозных, снотворных, анксиолитических
средств и сочетается, скорее, с ухудшением памяти и обучения.
Тем не менее назначение подобных препаратов оправдано в ранние сроки ишемической гипоксии, обусловленной, например,
черепно-мозговой травмой, с целью приостановки дальнейшего
прогрессирования некротического процесса.
Вторую группу ноотропных средств с антигипоксическими
свойствами будут составлять вещества, улучшающие доставку
кислорода кровью в очаг церебральной гипоксии за счет расширения мозговых сосудов и улучшения цереброваскулярной гемодинамики. Сюда надо отнести ноотропы-вазодилататоры разного
химического строения.
Первично ликвидируя недостаточность мозгового кровообращения, они вторично устраняют циркуляторную гипоксию, что
служит важным слагаемым их способности улучшать познавательную деятельность. Правда, лечебное использование сосудорасширяющих средств сталкивается с определенными проблемами. Они слабо помогают, а порой и вообще неэффективны у пожилых пациентов, страдающих выраженным атеросклеротическим
поражением мозговых сосудов, на фоне резкого ухудшения вазомоторных реакций. Кроме того, вазодилататоры в условиях региональной ишемии, сильнее расширяя сосуды неишемизированных
участков мозга, могут провоцировать феномен «обкрадывания» и
усугублять гипоксию в зоне повреждения.
Наконец, третья группа ноотропных средств, которые условно могут рассматриваться как антигипоксанты, представлена ве112

ществами, ликвидирующими негативные последствия гипоксии.
К таким феноменам, прежде всего, относится постгипоксическое
усиление свободнорадикальных процессов, неизбежно ее сопровождающее. Потому все ноотропы с антиоксидантными свойствами практически одновременно могут рассматриваться и как антигипоксанты. Действительно, в фармакологии антиоксидантных
средств их терапевтическая активность четко сопряжена по существу с первичными антигипоксическими свойствами.
Таким образом, способность лекарственных веществ устранять проявления церебральной гипоксии, вопреки ожиданиям,
не тождественна ноотропному эффекту, хотя в фармакодинамике
ноотропов она играет весьма существенную роль. С позиций такой двойственности в зависимости от механизма действия можно
выделить несколько групп ноотропных антиоксидантов. При этом
необходимо еще раз подчеркнуть, что ослабление гипоксии обычно служит всего лишь одним из составных элементов в спектре
фармакологической активности препаратов.
27. Вопрос: Зависит ли ноотропная активность
от антиоксидантных свойств
лекарственных веществ?
Ответ: Судя по тому, какое значение придается свободнорадикальным процессам в нейродегенерации и генезе различных
видов органической умственной недостаточности, борьба с ними
посредством антиоксидантного воздействия уже априори должна
быть важным элементом ноотропного эффекта. Действительно,
как показывают исследования последних лет, такой подход в фармакологии весьма перспективен, что привело к появлению целой
группы «чистых» антиоксидантов, часть из которых, правда, все
еще находится на доклиническом этапе изучения. В спектре же
фармакологической активности большинства современных ноотропных средств антиоксидантный компонент, вопреки ожиданиям, не играет определяющей роли, хотя и, безусловно, важен.
Для ограничения цитотоксичности свободных радикалов,
уменьшения разрушительных последствий оксидантного стресса
правомерно воспользоваться двумя подходами: первично ослабить свободнорадикальные процессы либо устранить дефицит
антиоксидантной системы и добиться идентичного результата,
113

но уже вторично. Сегодня для решения той или другой задачи
порознь или в комплексе предложены вещества различной химической структуры, согласно предварительным данным, вполне
пригодные для терапии и профилактики органической патологии
головного мозга.
В зависимости от механизма клеточного действия и строения
рекомендуют выделять несколько групп антиоксидантов. К ним
относятся вещества, выступающие в роли «ловушек» свободных
радикалов, блокаторы синтазы окиси азота, органические соединения селена и производные 3-оксипиридина. При этом, обладая
каким-нибудь одним ведущим свойством, представители каждой
из названных групп зачастую обнаруживают довольно широкий
спектр антиоксидантной и неантиоксидантной активности.
В качестве «ловушек» свободных радикалов в последние
годы большой интерес вызывают соединения из группы нитронов (производные фенил-t-бутил-нитрона) и, в частности,
один из них – РВN. Способность «ловить» гидроксильные, супероксидные и алкоксильные радикалы признается за основной
источник нейропротективного действия веществ данного ряда. В
то же время, под влиянием РВN показаны нормализация митохондриальной дисфункции, ингибирование глутаматной нейротоксичности и активности противовоспалительных цитокинов,
усиление холинергической передачи за счет угнетения ацетилхолинэстеразы, ограничение апоптоза из-за подавления каспаз.
Он улучшает биохимические показатели, когнитивные функции
и ограничивает неврологическую симптоматику у старых животных, а также на различных моделях ишемических состояний.
Разноплановый механизм клеточного действия в сочетании с
большой терапевтической широтой позволяют принимать РВN и
некоторые другие нитроны со свойствами «ловушек» радикалов
за весьма перспективные в будущем лечебные препараты.
Сказанное в полной мере относится и к селенорганическому
соединению эбселену. Это вещество обладает активностью глутатионпероксидазы и успешно блокирует перекисное окисление
фосфолипидов нейрональных мембран. Одновременно эбселен
защищает клетки от пероксинитрата, образуемого при участии
NO, токсичности глутамата, замедляет процессы апоптоза в ишемизированной мозговой ткани. Он существенно улучшает состояние животных на моделях транзиторной и постоянной фокальной
114

ишемии мозга, а в клинике уже доказал свою эффективность у
больных ишемическим инсультом.
В эксперименте и клинической практике хорошо себя зарекомендовал оригинальный отечественный антиоксидант мексидол,
являющийся производным 3-оксипиридина сукцината. Спектр
его фармакологической активности довольно широк и включает,
помимо ноотропного эффекта, анксиолитическое и противосудорожное действие. Будучи ингибитором свободнорадикальных
процессов, мексидол активирует супероксиддисмутазу, подавляет реакции ПОЛ, вызывает рост в клетках концентрации восстановленной формы глутатиона, за счет влияния на физико-химические свойства биомембран увеличивает содержание в них фосфотидилсерина и фосфотидилинозината, уменьшает вязкость и
повышает текучесть липидного бислоя мембран нейронов. У препарата обнаружена также способность модулировать активность
мембраносвязанных ферментов, ионных и метаботропных рецепторных комплексов (глутаматных, ГАМК-бензодиазепиновых,
ацетилхолиновых). Нормализуя реологические свойства крови
и ослабляя агрегацию тромбоцитов, он дополнительно улучшает
мозговой кровоток.
Мексидол уже нашел применение в клинике при когнитивных нарушениях (памяти, внимания), понижении умственной работоспособности у пожилых людей, у лиц, перенесших инсульт
или черепно-мозговую травму. Оказался эффективен препарат и
при дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии. К тому же первые клинические исследования подтвердили
хорошую переносимость мексидола, отсутствие значительных
побочных реакций.
Кроме перечисленных соединений, антиоксидантные свойства в той или иной степени оказались присущи блокатору NO
синтазы (NOS) нитро-L-аргинину, некоторым антагонистам глутаматных рецепторов (ринузолу) и ионов кальция (нимодопину),
фактору роста нервов. На хемолюминесцентных модельных системах, генерирующих активные формы кислорода, пирацетам,
уступая по активности мексидолу, тем не менее также был способен проявлять защитный эффект. Гормональный ноотроп семакс
не без успеха подавлял реакции ПОЛ в ишемизированном мозге.
Все это можно рассматривать как свидетельство распространенности антиоксидантных свойств и возможности фармакологиче115

ского ограничения проявлений оксидантного стресса в качестве
составной части ноотропной активности.
Данное положение целиком справедливо для эпифизарного
гормона мелатонина, принимаемого нами за естественный усилитель познавательной деятельности. Вероятно, он вызывает повышенный интерес у клиницистов в настоящее время не в последнюю очередь именно за счет своих антиоксидантных свойств.
В частности, как оказалось, мелатонин может служить «ловушкой» для свободных радикалов, успешно реагируя с разного рода
высокотоксичными радикалами (NO, синглетным кислородом,
перекисью водорода), тем самым успешно защищая нейроны от
окислительного повреждения. За счет уникальных физико-химических свойств гормона и его метаболитов (например, 6-оксимелатонина) их действие по надежности и стабильности оказывается
сопоставимо с некоторыми известными антиоксидантами.
Мелатониновому торможению ПОЛ, описанному in vivo и in
vitro у животных различных видов, содействует активирующее
влияние на супероксиддисмутазу и каталазу, а также ферменты,
которые участвуют в образовании другого естественного антиоксиданта – глутатиона (глутатионпероксидазу, глутатионредуктазу). Одновременно мелатонин может подавлять энзимы с противооксидантными свойствами (NOS, липооксигеназу) без риска спровоцировать прооксидантный эффект. В пользу непосредственного
вовлечения гормона в борьбу со свободнорадикальными процессами свидетельствует тот факт, что это действие не зависит от существования специфических мелатониновых рецепторов.
Окислительные свойства мелатонина оказываются непосредственно связаны с улучшением когнитивных функций. Так, введение в мозговые желудочки стрептозотоцина, вызывающего оксидантный стресс с генерацией большого количества свободных
радикалов, провоцировало у крыс нарушения обучения и памяти
на модели избегательного поведения. Параллельное хроническое
применение мелатонина ликвидировало мнестические нарушения с ростом уровня малонового альдегида в мозговой ткани.
Если галактоза, способная снижать активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, вызывала у мышей амнезию
с ухудшением активного избегания и пространственной памяти в
водном лабиринте, то эпифизарный гормон предупреждал негативные биохимические и поведенческие сдвиги.
116

Таким образом, имеющиеся факты не оставляют сомнений в
том, что обнаруженная у отдельных ноотропных средств способность блокировать свободнорадикальные процессы имеет самое
непосредственное отношение к происхождению их специфической психотропной активности.
28. Вопрос: Является ли стимуляция центральной
холинергической передачи обязательным
компонентом действия ноотропных средств?
Ответ: Такая постановка вопроса вполне правомерна. В самом деле, ведь сегодня неоспоримо ведущее положение холинергических механизмов мозга в организации познавательной
деятельности, а их недостаточность рассматривается в качестве
важнейшего источника когнитивных расстройств.
Фармакологическое вмешательство в функцию холинергических синапсов с целью получения ноотропного эффекта может
происходить разными путями: за счет ограничения разрушения
естественного ацетилхолина в результате подавления активности ацетилхолинэстеразы, стимуляции пре- и постсинаптических
холинорецепторов, усиления синтеза медиатора. Первый путь,
хорошо проверенный временем, связан с использованием ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Среди них самым популярным в
прошлом был физостигмин, оттесненный в последние годы на
задний план новыми, более эффективными и обладающие к тому
же менее выраженными побочными свойствами соединениями.
В полном соответствии с современным пониманием роли
холинергических механизмов в познавательной деятельности
применение антихолинэстеразных средств вызывает в эксперименте предсказуемые поведенческие и нейрохимические
сдвиги. Они проявляются в более быстрой выработке у животных условных реакций, улучшении различных видов памяти,
выражением чего на нейрональном уровне служат облегчение
индукции и удлинение долговременной потенциации, четкое
ослабление амнезии, вызываемой повреждением холинергических путей или М-холиноблокаторами. При системном или
внутримозговом введении веществ отмечается накопление внеклеточного ацетилхолина и усиление его синтеза, прежде всего,
в неокортексе и лимбических структурах (гиппокампе, амигда117

ле), что отрицательно коррелирует с содержанием тканевой и
плазменной ацетилхолинэстеразы.
В клинической практике ингибиторы ацетилхолинэстеразы хорошо себя зарекомендовали при лечении когнитивных расстройств
органической природы, в том числе надежно вошли в арсенал
средств, применяемых для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями и, прежде всего, с болезнью Альцгеймера, благодаря
способности ослаблять интеллектуально-мнестические нарушения.
Коль скоро терапия, например, болезни Альцгеймера требует
длительного многолетнего назначения веществ, при использовании антихолинэстеразных препаратов накоплен, пожалуй, самый
значительный опыт. На смену физостигмину в 1981 году пришел
оказавшийся весьма перспективным такрин, за которым последовали амиридин, ривастигмин (экселон), донепезил (арисепт) и другие. Среди них такрину ввиду явных достоинств в настоящее время все чаще отдают пальму первенства. Впрочем, эффективность
антихолинэстераз при нейродегенеративной патологии, когда
происходит гибель холинергических нейронов, представляется не
совсем понятной. Действительно, порой их активность отличается
непостоянством и слабо выражена при тяжелых, далеко зашедших
случаях болезни. Несмотря на это, в целом препараты считаются
едва ли ни самыми надежными, чему есть ряд объяснений.
Вполне вероятно, что некоторые из них, кроме ингибирования
фермента, могут прямо стимулировать холинорецепторы и даже
подавляют апоптоз в культуре нервных клеток. Нельзя исключить
вовлечение в их действие и других нейромедиаторных систем.
В частности, такрин и ривастигмин повышают уровень стриатного дофамина, отчего, по-видимому, зависит ослабление не только
когнитивных, но и двигательных нарушений у больных паркинсонизмом. Оба препарата усиливают также функцию НМДА-рецепторов, выступая в роли агонистов глутамата.
Наряду с непрямыми стимуляторами холинергических синапсов лечебного эффекта можно добиться с помощью веществ,
обладающих М-холиномиметическими свойствами. Но если прямые агонисты пост- и пресинаптических (М1 и М3) холинорецепторов по ряду критериев пока не отвечают требованиям клиницистов, то весьма перспективными ноотропами оказались средства,
усиливающие синтез ацетилхолина из его предшественников.
К ним принадлежат глиатимин и цитиколин.
118

Первый, являясь производным холина, в организме превращается в фосфорилхолин, улучшающий состояние нейрональных мембран, разрушению которых придают особое значение в
патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Цитиколин (цитидин 5-дифосфохолин) также служит промежуточным продуктом на этапах синтеза фосфолипидов мембран. При резорбтивном введении он распадается на цитидин и холин. Одновременно
с улучшением холинергической передачи цитиколин усиливает
образование других медиаторов (дофамина, норадреналина), ослабляя проявления тканевой гипоксии и ишемии. Оба вещества
на протяжении последнего десятилетия с успехом используются при когнитивных расстройствах различной этиологии (сосудистые заболевания головного мозга, черепно-мозговая травма,
нейродегенеративная патология).
Если механизм ликвидации холинергического дефицита и сопутствующих нарушений в познавательной сфере описанными
выше веществами очевиден, то менее определенным представляется существование холиномиметических свойств у ноотропных
средств пирролидонового ряда. Играет ли и какую роль усиление
холинергической передачи в их специфическом действии? Хотя
первая часть этого вопроса неоднократно дебатировалась, ответ,
вероятно, должен быть положительным.
Существует достаточное количество доказательств тесного
взаимодействия различных рацетамов и холинергических веществ. Так, пирацетам, оксирацетам, анирацетам при системном
введении предупреждали или ослабляли поведенческие нарушения, вызванные скополамином, на разных моделях улучшая поведение и память животных. Если скополамин понижал утилизацию глюкозы в различных областях неокортекса и в дендритном
нейропиле полей СА1 и СА3 гиппокампа, то пирацетам устранял
такого рода метаболический дефект. Блокатор пресинаптических
ауторегуляторных М-холинорецепторов сековерин, усиливая
высвобождение ацетилхолина, улучшал выполнение мышами
задачи в тесте пассивного избегания, что потенцировалось оксирацетамом. Последний на той же поведенческой модели заметно
усиливал действие никотина.
Заслуживает внимания еще один, на наш взгляд, весьма примечательный факт, также полученный при использовании оксирацетама. Он отчетливо ослаблял скополаминовую амнезию у крыс при
119

обучении условнорефлекторной пассивной избегательной реакции.
Однако в случае увеличения дозы ноотропа (с 30 до 100 мг/кг) его
протективное действие исчезало. Данное наблюдение лишний раз
указывает на отсутствие зачастую линейной зависимости доза-эффект после введения некоторых ноотропных средств.
Изложенные факты служат несомненным свидетельством
участия холинергических механизмов в реализации ноотропной
активности рацетамов. Однако на этом основании еще нельзя говорить о непосредственном вовлечении холинергической системы, поскольку описанный синергизм мог складываться и за ее
пределами. Прямые аргументы в пользу указанного положения
все-таки представлены в ряде работ.
Как установлено, нефирацетам, ослабляя амнезию, вызванную повреждением основания переднего мозга либо скополамином, одновременно увеличивал высвобождение в мозге ацетилхолина. Восстановление этим веществом пространственной и
рабочей памяти крыс при обучении пассивному избеганию коррелировало с повышением активности холинацетилтрансферазы
в гиппокампе. Улучшение под влиянием пирацетама обучения
активному избеганию старых, но не молодых крыс сопровождалось ростом плотности кортикальных и стриатных М-холинорецепторов, увеличением высокоаффинного захвата холина в срезах полосатого тела и гиппокампа. Тем самым получены прямые
доказательства мобилизации холинергических нейронов ноотропами пирролидонового ряда, хотя лежащие в основе этого механизмы остаются пока неясными.
Холинергический компонент присутствует также в действии
некоторых других ноотропных средств. Например, холиномиметической активностью могут обладать вещества, усиливающие
глутаматергическую передачу. D-циклосерин в качестве стимулятора глицинового сайта в составе НМДА рецептора отчетливо
ослабляет скополаминовую амнезию на модели пассивного избегания, а действующие начала растительного ноотропа Ginkgo
biloba параллельно уменьшению мнестических расстройств ликвидировали прежнее снижение активности гиппокампальной холинацетилтрансферазы.
Следует учесть, что в эксперименте представлены также доказательства связи ноотропных свойств нейротрофических факторов с запуском холинергических механизмов. Внутримозговое
120

введение, в частности, NGF, устраняя дефицит памяти и обучения у крыс с поврежденной корой, заметно повышало содержание в гиппокампе ацетилхолина. С другой стороны, активация
Н-холинергических синапсов агонистами никотиновых рецепторов успешно регулирует генную экспрессию, например, фактора
роста фибробластов (FGF), чем объясняют их эффективность при
лечении болезни Альцгеймера и паркинсонизма.
Как следует из приведенных сведений, фармакологический
профиль ноотропных препаратов разного происхождения, а не
только традиционных антихолинэстеразных соединений, включает достаточно отчетливый холинергический компонент. Потому на поставленный выше вопрос следует ответить утвердительно, и это обстоятельство необходимо принимать в расчет при
характеристике их специфической активности.
29. Вопрос: Участвуют ли дофаминергические механизмы
полосатого тела в специфической активности
ноотропных средств?
Ответ: Если исходить из роли стриатума в процессах высшей
нервной деятельности, то для положительного ответа есть все
основания. Правда, как и в случае других нейромедиаторных систем мозга, ответ не может быть однозначным.
Вероятный вклад церебральных дофаминергических и, в
частности, нигростриатных механизмов в ноотропный эффект
неоднократно служил предметом изучения, но результаты, на
первый взгляд, оказывались разноречивыми. При этом меньшая
часть данных свидетельствует, казалось бы, против их заинтересованности в фармакологическом ответе.
Как показывает ряд наблюдений, пирацетам и его дериваты
(оксирацетам, прамирацетам) существенно не влияют на содержание стриатного дофамина, определяемого методом микродиализа,
не меняется и уровень медиатора и при добавлении веществ в среду, где инкубировали срезы полосатого тела. Аналогичный отрицательный результат получен в опытах с использованием винпоцетина. Если к этому прибавить, что нефирацетам и глутаматного
происхождения нооглютил не меняли связывания стриатных Д1- и
Д2-дофаминовых рецепторов со специфическими лигандами, а пирацетам и клофеноксат были неэффективны на модели вращатель121

ного поведения, спровоцированного внутристриатной инъекцией
дофамина, то легко прийти к выводу, что ноотропные средства не
вмешиваются в дофаминергическую передачу.
Однако такое заключение было бы поспешным по двум причинам. Во-первых, в цитированных работах с прямым определением
концентрации дофамина в полосатом теле не меняются лишь абсолютные значения показателя. Функция же дофаминергических синапсов все-таки подвергается лекарственной модуляции, поскольку зачастую авторы обнаруживали накопление в ядре основных
метаболитов дофамина – гомованилиновой и диоксифенилуксусной кислот. А это является признаком усиления оборота медиатора. Во-вторых, приведенные факты получены на здоровых животных без моделирования каких-либо патологических состояний.
В то же время есть более представительная группа исследований, согласно которым ноотропы могут все-таки усиливать накопление стриатного дофамина. В срезах полосатого тела крыс уже
малые дозы пирацетама увеличивают калий-стимулируемое высвобождение медиатора, а в стриатных гомогенатах растет его содержание одновременно с понижением уровня серотонина. Нооглютил, не влияя на параметры связывания меченого лиганда спиперона с Д2 дофаминовыми рецепторами в срезах стриатума in vitro,
in vivo увеличивал количество таких рецепторов и их сродство к
лиганду. У спонтанно гипертензивных, склонных к инсульту крыс
обнаружено понижение базального содержания дофамина и серотонина в полосатом теле, амигдале, гиппокампе и префронтальной
коре. Между тем регулярное профилактическое использование
анирацетама ликвидировало такой дефект, заметно увеличивая
высвобождение моноаминов. Если у интактных крыс ни пирацетам,
ни такрин существенно не меняли содержание этих передатчиков,
то у тимэктомированных животных уровень стриатного дофамина
и его метаболитов повышался. На разных моделях описан также
антагонизм пирацетама и анирацетама с блокатором дофаминовых
рецепторов галоперидолом. У старых, но не молодых крыс анирацетам, например, за счет дофаминомиметического эффекта укорачивал время иммобилизации в динамике плавательного поведения,
а нейролептик легко подавлял это действие ноотропа.
Особенно четкое стимулирующее влияние ноотропных средств
на дофаминергическую передачу выявляется на фоне моделируемых в эксперименте ишемических и гипоксических состояний моз122

га. Так, если содержание срезов полосатого тела в гипоксической
среде либо моделирование геморрагического инсульта тормозит
высвобождение дофамина, то подобные нарушения достоверно
ослабляются пирацетамом. Когда вызывали церебральную ишемию путем закупорки мелких сосудов микросферами, происходило снижение концентрации дофамина в полосатом теле и серотонина в гиппокампе. Повторное применение нового ноотропного
средства небрацетама частично ликвидировало возникающие нейромедиаторные нарушения. Нефирацетам отчетливо ограничивал
мнестические расстройства и падение оборота дофамина в стриатуме и фронтальной коре, обусловленные внутрижелудочковым
введением бета-амилоидного пептида, которому отводят важное
место в происхождении болезни Альцгеймера.
Изложенные сведения неоспоримо доказывают способность
ноотропов улучшать нигростриатную дофаминергическую передачу, особенно на фоне ее предшествующего нарушения, и касаются они преимущественно производных пирролидона. Между
тем представлены убедительные аргументы в пользу того, что аналогичное действие могут оказывать и другие ноотропные средства,
существенно различающиеся по своему происхождению. Так, цитиколин, ограничивая когнитивные расстройства при церебральной ишемии, через стимуляцию фермента тирозингидроксилазы
нигростриатных нейронов, усиливал высвобождение дофамина.
У оригинального отечественного препарата фенибута с ноотропными и анксиолитическими свойствами найдено активирующее
влияние на постсинаптические дофаминовые рецепторы, а растительный ноотроп, получаемый из зверобоя, снижает связывание
меченого спиперона с Д2-рецепторами в стриатуме крыс.
Гормональные препараты, улучшающие познавательную деятельность, также демонстрируют дофаминомиметическую активность. У эпифизарного гормона мелатонина она сводится к
защите нигростриатных дофаминергических нейронов от дегенерации, вызываемой различными нейротоксинами (6-ОДА, МРР),
тогда как препарат АКТГ 4-10 семакс ограничивал гибель клеток
черной субстанции, обусловленную системным введением еще
одного повреждающего тела клеток соединения – МФТП. Одновременно семакс, нормализуя синаптическую функцию уцелевших нигральных элементов, ликвидировал сопутствовавшие интоксикации двигательные и поведенческие нарушения.
123

Подводя итог приведенным данным, надо констатировать,
что очень разнящиеся между собой по происхождению и, очевидно, спектру клеточного действия вещества тем не менее так
или иначе способны восстанавливать нигростриатный сдерживающий контроль работы полосатого тела, нарушенный в условиях
патологии. Принимая во внимание участие этой структуры мозга
в организации поведения и когнитивных процессов, указанный
нейромедиаторный сдвиг должен среди прочего служить непременным элементом ноотропного эффекта. Нельзя также не отметить, что аналогичными свойствами обладают и психомоторные
стимуляторы группы амфетамина, а потому усиление дофаминергической передачи может быть источником дополнительной
психостимулирующей активности ноотропов.
Разумеется, активирующее влияние ноотропов на функцию
нигростриатных дофаминергических синапсов не носит изолированного характера. В их действие обязательно будут вовлечены и
другие проекционные пути, передатчиком в которых также служит дофамин. К ним в первую очередь принадлежат пути, восходящие из среднего мозга к передним отделам неокортекса и
лимбическим ядрам. Однако факт участия в ответе на ноотропы
дофаминергических механизмов именно стриатума сегодня не
просто убедительно обоснован, но есть основания считать, что
от этого прямо зависит реализация их активности.
Поскольку ноотропные средства подчас двояко (стимулирующе или угнетающе) ведут себя по отношению к отдельным нейромедиаторным системам в зависимости от их функционального
состояния (типичный пример – глутаматергические синапсы), резонно ожидать аналогичной двойственности для действия и на дофаминергическую передачу. Если на фоне ее гипоактивности они
дают стимулирующий эффект, то не приводят ли к противоположному сдвигу в условиях исходной гиперфункции системы?
Вопрос представляется нам вполне правомерным. Не исключено, что по этой причине ноотропные средства ограничивают
когнитивные расстройства у больных шизофренией и выраженность стереотипного поведения у животных. Нередко в психиатрической клинике они оказываются синергистами дофаминоблокаторов нейролептиков, эффективность которых при таком
сочетании в фармакорезистентных случаях может существенно
повышаться. Нейрохимическим обоснованием синергизма сле124

дует признать указания на то, что пирацетам и анирацетам при
определенных обстоятельствах могут понижать содержание и
оборот моноаминов в полосатом теле.
30. Вопрос: Что собой представляют ГАМК-ергические
соединения в качестве ноотропных средств?
Ответ: Если исходить из важной роли ГАМК в организации
познавательных процессов, то подобным веществам должно принадлежать существенное место среди ноотропов.
Однако это не столь уж абсолютное положение. И, прежде
всего, из-за необычайно пестрого состава группы ГАМК-миметиков. Сюда входят сама ГАМК в виде препарата аминалона (гаммалона), ее циклическое производное из семейства рацетамов –
пирацетам и некоторые родственные ему соединения, комплексы
ГАМК с витаминами – пантотеновой (пантогам) и никотиновой
(пикамилон) кислотами, оксибутират натрия, фенибут. С другой
стороны, указанные средства отличает чрезвычайно широкий
спектр фармакологической активности, который включает антиамнезические, противогипоксические, анксиолитические, седативные, противосудорожные свойства. Поскольку для некоторых ГАМК-миметиков ноотропное действие не является определяющим, а лишь сопутствует другим, специфическим эффектам
(характерный пример – ГАМК-миметические антиконвульсанты
типа вальпроата натрия или карбамазепина), предлагается рассматривать их в качестве веществ со смешанной («неистинной»)
ноотропной активностью.
Пирацетам принадлежит к наиболее популярным, давно применяемым, впрочем, все еще до конца не изученным, представителям данной группы. Хотя он и является циклическим аналогом
ГАМК, но при поступлении в организм лишь отчасти превращается в линейную форму аминокислоты. Тем не менее по набору
свойств пирацетам весьма близок аминалону, что и позволяет
принимать его за типичный ГАМК-миметик. Их сближает еще
несколько моментов. Для выявления влияния этих веществ на
когнитивные функции обязательным условием (как и для большинства других ноотропов) служит наличие исходной органической умственной недостаточности, необходимость длительной терапии, притом довольно высокими дозировками веществ.
125

И надо признать, что остальные ГАМК-миметики по собственно
ноотропной активности явно им уступают.
Слагаемые антиамнезического действия соединений из группы ГАМК весьма многообразны. На первое место по значимости
надо, очевидно, поставить метаболические и вазодилататорные
свойства ГАМК-миметиков, определяющие их противогипоксические возможности, особенно в условиях предшествующей
ишемии мозга. Если цереброваскулярную недостаточность моделировали гипокинезией, хроническим стрессом, то уже однократное введение пирацетама либо аминалона на таком фоне сопровождалось заметным увеличением среднего диаметра капилляров
мозга и снижением числа резко суженных сосудов, происходило
расширение не только артерий, но и вен, хотя околососудистый
отек менялся незначительно. Ослабление ишемических проявлений совпадало с нормализацией когнитивных процессов.
Даже при тотальной церебральной ишемии после двусторонней окклюзии сонных артерий пирацетам и ксантинола никотинат обеспечивали протективный эффект, существенно снижая смертность животных в поздние сроки реперфузии. Следует
отметить, что повышение содержания ГАМК в спинномозговой
жидкости больных в первые часы после острого инсульта можно
рассматривать в качестве показателя запуска естественного защитного механизма, направленного на борьбу с гипоксией.
Разумеется, в антиамнезическом эффекте должны быть прямо
заинтересованы синаптотропные свойства ГАМК и ее препаратов,
коль скоро ухудшение познавательной деятельности сопряжено с
нарушением функции ГАМК-ергических механизмов мозга. Это
зависит от ослабления в центре и на периферии тормозной медиаторной роли аминокислоты, для реализации которой в терапевтическом плане существует несколько механизмов.
Протективную миссию выполняют тормозные ГАМК-ергические нейроны в зоне ишемического повреждения мозга. Ограничение активности нервных клеток должно вторично понижать
их потребность в кислороде и питательных веществах, тем самым
увеличивая резистентность к гипоксии. Кроме того, при этом
уменьшается нейротоксический эффект избытка отдельных передатчиков. Возникающая под влиянием ГАМК гиперполяризация
клеточных мембран препятствует чрезмерной деполяризации, которую провоцируют ВАК и, в частности, глутамат. Ослабление
126

потребности в кислороде и глутамат-кальциевого каскада особенно важно для жизнедеятельности клеток в области ишемической
«полутени» при острых нарушениях мозгового кровообращения в
случае инсульта либо черепно-мозговой травмы. Это позволяет задержать дальнейшее прогрессирование некротического процесса,
а иногда и повернуть его вспять.
Восстановление посредством ГАМК-миметиков медиаторной роли аминокислоты обязательно будет способствовать также нормализации синаптической пластичности в гиппокампе,
полосатом теле, коре и других образованиях мозга, активно участвующих в организации высшей нервной деятельности. В основе может лежать повышение эффективности межнейронного
взаимодействия, улучшение интеграционных и координационных процессов, осуществляемых посредством короткоаксонных
ГАМК-ергических интернейронов.
В то же время имеет значение восстановление функции
ГАМК-ергических проекционных путей, которые иннервируют
ведущие когнитивные структуры в тесной кооперации с холинергическими и глутаматергическими клетками. Полагают, что включение длинноаксонных ГАМК-ергических нейронов в составе септо-гиппокампальных проекций и путей, восходящих из основания
переднего мозга к неокортексу (повреждаемых, кстати, при болезни Альцгеймера), – одна из главных причин ослабления веществами мнестических расстройств у человека и животных.
Синаптическая роль ГАМК-ергических механизмов оказывается нарушенной при старении. Обнаружены, например, дефекты в работе транспортеров ГАМК и глутамата в синаптосомах,
выделенных из коры старых, но не молодых крыс. Аппликация
ГАМК и мусцимола к кортикальным нейронам старых обезьян
вызывала потенциалы с более низкой амплитудой, чем у молодых животных. В стареющем мозге проявлялся эффект и антагониста ГАМК-рецепторов бикукуллина. В то же время на фоне
повторных системных инъекций ГАМК возрастная разница в
ГАМК-реактивности клеток заметно сглаживалась.
Еще один фактор оптимизирующего действия на мозг
ГАМК-миметических средств может заключаться в синхронизации колебательных процессов в организме, если принимать дизритмию за условие, благоприятствующее когнитивным расстройствам. Проявлениями ритмстабилизирующего эффекта ГАМК-ер127

гических средств у людей служат нормализация ночного сна и
эмоционального статуса, ослабление депрессивных симптомов, а
у животных – формирование более четких биологических ритмов
разного периода. Подобные хронобиологические сдвиги сопутствуют применению производных бензодиазепина с их стимулирующим влиянием на ГАМК-бензодиазепиновые рецепторные
комплексы. Опираясь на такое понимание проблемы, резонно рассматривать и противосудорожные свойства ГАМК-ергических веществ разного типа, сочетающих ноотропный и антиконвульсивный эффекты, в качестве показателя устранения дизритмии в двигательной сфере. В основе синхронизации циркадианной ритмики
может лежать усиление ГАМК-миметиками тормозного контроля
работы ведущего пейсмекерного механизма – супрахиазматических ядер гипоталамуса, повышение секреции мелатонина эпифизом, а также ограничение гиперактивности нейронов гиппокампа.
Свой вклад в терапевтическое действие ГАМК-миметиков при
церебральной патологии может вносить улучшение ими свето- и
цветовоспринимающей функции глаз. Ослабление зрительного
восприятия регулярно сопутствует старению организма и служит
даже диагностическим критерием ухудшения мозговой деятельности при травмах и нейродегенеративных заболеваниях. Церебральная патология отрицательно сказывается на функциональном состоянии фоторецепторного аппарата сетчатки, прежде всего, из-за
локального ослабления гемодинамики, а также синаптотропных
свойств ГАМК. В этой связи интересно, что ишемическим явлениям, как правило, сопутствует повышение уровня ретинальной
ГАМК в виде своего рода защитной реакции. По нашим наблюдениям, пирацетам обладает способностью улучшать свето- и цветовосприятие у лиц, перенесших черепно-мозговую травму, значимо
снижая пороги яркостной чувствительность сетчатки.
Причиной улучшения зрительной функции может служить
местная нормализация веществами ГАМК-ергических процессов
и кровообращения в самой сетчатке, а также фармакологическая
модуляция деятельности центральных звеньев зрительного анализатора. Действительно, у людей с дисциркуляторной энцефалопатией пирацетам, по данным офтальмоскопии, увеличивая
кровенаполнение ретинальных сосудов, оптимизировал зрительное пространственное распознавание объектов. У животных же
после введения ГАМК-миметика мусцимола или пирацетама ме128

нялись отдельные характеристики унитарной активности нейронов зрительной коры на световые сигналы.
Следовательно, есть разнообразные предпосылки для обеспечения ноотропного эффекта с помощью ГАМК-ергических
средств. В то же время, как уже отмечалось, некоторые представители этого фармакологического класса обладают и другими
терапевтически ценными свойствами (противосудорожными,
миорелаксирующими, снотворными, анксиолитическими и др.),
в клинической практике оттесняющими их ноотропную активность на второй план.
31. Вопрос: В какой мере за познавательные процессы
отвечают эстрогенные гормоны яичников?
Ответ: Как уже отмечалось, на процессы памяти и обучения в
той или другой степени влияют практически все гормоны. Среди
них овариальные эстрогены выделяются, пожалуй, особенно выраженной психотропной активностью.
Данное положение со всей очевидностью подтверждал проведенный нами ранее анализ результатов большого числа исследований. Он свидетельствовал о способности как самих эстрогенных гормонов, так и регулирующих их секрецию гонадотропинов вмешиваться в обмен веществ и синаптическую передачу
в различных структурах головного мозга. В опытах на животных
этому сопутствует реорганизация не только полового, но и условнорефлекторного поведения. Могут меняться, в частности,
процессы восприятия и внимания, краткосрочной и долгосрочной памяти, моторики и сна. Мобилизация специфических эстрогенных рецепторов, которые идентифицированы в ростральных
мозговых образованиях, приводит к изменению функционального состояния неокортекса, стриатума, подкорковых лимбических ядер. Указанные сдвиги, согласно приводившимся тогда
фактам, объясняли преимущественным влиянием эстрогенов на
центральные дофаминергические и в меньшей мере на норадреналин-, серотонин- и ГАМК-ергические механизмы.
В последние годы изложенные положения уточнены и дополнены, в том числе и в отношении мнестических свойств гормонов. Установлено, что у здоровых женщин не все виды памяти
одинаково зависят от уровня плазменных эстрогенов. Слабее его
129

величина сказывается на пространственной и гораздо сильнее на
эпизодической и вербальной рабочей памяти. Последняя к тому
же легче восстанавливается у постменопаузных женщин инъекциями эстрадиола.
Активация овариальными гормонами когнитивных процессов
в норме сопряжена среди прочего с усилением информационного
притока к центральным нейронам, особенно за счет включения
холинергических механизмов. Так, при сочетанном использовании эстрогенов и гестагенов (комбинированный препарат климоден) в коре обезьян-самок заметно увеличивается амплитуда вызванных слуховых потенциалов, а у овариэктомированных животных длительное введение эстрогенов ликвидирует дефицит
зрительно-пространственного внимания. На фоне овариэктомии
гормоны ослабляли и нарушения зрительного восприятия, обусловленные М-холиноблокатором скополамином.
Последний факт подчеркивает то существенное обстоятельство, что гормонально-вызванные изменения в познавательной
сфере во многом имеют холинергическое происхождение и связаны с запуском системы нейронов основания переднего мозга.
В частности, удаление гонад заметно отражается на активности
ацетилхолинэстеразы в различных мозговых структурах. По данным микродиализных определений, у предварительно овариэктомированных крыс, несколько недель получавших эстрадиол,
в срезах гиппокампа резко возрастает стимулируемое калием
высвобождение ацетилхолина.
Значительное внимание теперь уделяется участию эстрогенов
в генезе различных видов органической умственной недостаточности и механизмам их компенсации. Дефицитом гормонов объясняют, например, грубые нарушения в тесте на пространственную
рабочую память у стареющих самок обезьян. Циклическое введение им низких доз эстрадиола улучшало выполнение мнестических задач, тогда как овариэктомия явно усугубляла расстройства
дискриминационного обучения. Если глобальная ишемия вызывала гибель нейронов поля CA1 гиппокампа, то стереоидные и нестероидные эстрогены (эстрон, эстрадиол, диэтилстильбестрол)
защищали пирамидные клетки от ишемического повреждения
и улучшали обучение перенесших его самок животных. От недостаточной выработки эстрогенных гормонов либо нарушения
ритма их нормальной секреции зависит также развитие у женщин
130

депрессивного синдрома, сопровождающегося разного рода расстройствами познавательной деятельности.
В неполноценности нейропротективной, антидегенеративной
функции эстрогенов кроется, вероятно, и одна из причин более
легкого развития органических поражений мозга. Учитывая частую встречаемость у пожилых женщин нейродегенеративной патологии в виде болезни Альцгеймера, сегодня чрезвычайно острой
является проблема ее патогенетической связи с эстрогенной недостаточностью. Естественное снижение в постменопаузном периоде плазменной концентрации гормонов рассматривают в качестве
едва ли ни самого опасного фактора риска для развязывания данного заболевания с типичным сочетанием когнитивных расстройств
и нейродегенерации, прежде всего, в участках мозга, содержащих
тела холинергических нейронов. В то же время заместительная терапия эстрогенами у пожилых женщин заметно снижает риск и задерживает начало развития болезни Альцгеймера (Gilman S., 1997).
Правда, данную проблему нельзя признать окончательно решенной в силу противоречивости выводов отдельных исследователей, часть из которых ставит под сомнение указанную связь.
Они утверждают, что лечение эстрогенными гормонами не дает
достоверных сдвигов в клинической динамике деменции альцгеймеровского типа. Впрочем, в таком случае речь, очевидно, должна, скорее, идти о патологическом процессе средней и тем более
значительной тяжести, обусловленном слишком выраженной и
далеко зашедшей нейродегенерацией. Надо полагать, существует
своего рода критическое окно для более успешного использования эстрогенов, когда и проявляется в максимальной степени их
защитный эффект. Потому начинать терапию целесообразно как
можно раньше, при первых признаках заболевания, т.е. вскоре после наступления постменопаузного периода.
Для данного, вполне резонного подхода есть, на наш взгляд,
и фактическое обоснование, согласно которому мишенью для
эстрогенов может служить не сам бета-амилоидный пептид, а его
предшественник. На то указывает низкое содержание последнего
в крови женщин, на протяжении длительного времени получавших эстрадиол. Затруднение формирования токсического амилоида в сочетании с антитоксидантными свойствами эстрогенов,
несомненно, служит важным профилактическим условием для
предупреждения болезни Альцгеймера.
131

Кроме ограничения амилоидной интоксикации, овариальные
гормоны способны и по-иному предохранять нервные клетки от
разрушения. Один из способов защиты – торможение апоптоза.
В частности, введение 17-бета-эстрадиола в среду, где инкубировали клетки гиппокампа и перегородки, уменьшало масштабы и
замедляло темпы их гибели, спровоцированной азиридином. Это
может определяться экспрессией эстрогенных рецепторов альфа-типа и индукцией антиапоптозного белка Bcl. Такого рода нейропротективную активность гормона блокировал его антагонист
тамоксифен. В то же время некротическая гибель клеток, связанная с избытком глутамата или депривацией кислорода и глюкозы,
не ослаблялась эстрадиолом. Он мог обеспечивать нейропротекцию при инсульте и церебральной ишемии через активацию протеинкиназы С, играющей ключевую роль в регуляции апоптоза.
К защите нервных клеток от дегенерации, безусловно, ведет и
показанное у эстрадиола стимулирующее влияние на синтез нейротрофических факторов, например, фактора роста нервов. Развитие дендритов регулируется посредством включения мембранных
рецепторов эстрогенов и дальнейшего формирования чувствительного к цАМФ ядерного эффекта. Кстати, запуск именно таких
мембранных, а не классических ядерных, рецепторов обеспечивает срочные, внегеномные ответы клеток на эстрогены. В том числе с их помощью ослабляется калиевый ток в гиппокампальных
пирамидах, и растет возбудимость нейронов.
В эстрогенной нейропротекции могут быть заинтересованы
противоспалительные свойства гормонов. Так, системное введение 17-бета-эстрадиола предупреждало активацию микроглии и
рост количества моноцитов в периферической крови, провоцируемое липополисахаридом. Ограничение гормональной экспрессии противоспалительных факторов не возникало при введении
препарата мутантным мышам, лишенным альфа-, но не бета-эстрогенных рецепторов.
Помимо названных механизмов, овариальные эстрогены и
другими путями способны ослаблять когнитивные нарушения,
в том числе регулируя синаптический приток информации к
нейронам. Депривация гормонов инициирует либо увеличивает дегенеративные изменения в нервных клетках, вызываемые
окислительным стрессом из-за нарушения синаптической пластичности, прежде всего, в холинергических путях. Длительное
132

снижение овариальной функции, ослабляя холинергическую передачу, негативно отражается и на экспрессии нейротрофинов,
мРНК тирозинкиназных рецепторов. Инъекции же эстрогенов
либо комплекса эстрадиола с прогестероном, параллельно повышению активности холинацетилтрансферазы и увеличению
выброса ацетилхолина, нормализовали обучение животных, ликвидируя амнезию. Впрочем, как и при тяжелых случаях болезни Альцгеймера, у старых крыс овариэктомия вызывает столь
грубые поражения холинергических механизмов в перегородке
и основании переднего мозга, что их не удается в последующем
компенсировать введением экзогенных эстрогенов.
Наряду с восстановлением холинергической передачи, эстрогены, вероятно, способны также модулировать функцию глутаматергических синапсов. У овариэктомированных мышей, повторно
получавших эстроген, конкурентный антагонист НМДА-рецепторов СРР слабее нарушал пространственное обучение в водном лабиринте, чем без гормональной защиты. Добавление СРР к гиппокампальным срезам в сочетании с эстрогеном также гораздо хуже
угнетало долговременную потенциацию. На основании подобных
фактов резонно предполагать, что эстрогены среди прочего могут
увеличивать число активных НМДА-рецепторов в гиппокампе.
Следовательно, резюмируя приведенные сведения, можно
констатировать, что эстрогенные гормоны яичников обладают
вполне отчетливой ноотропной активностью. Эти свойства эстрогенов лучше проявляются в условиях когнитивной патологии, но
порой слабо выражены либо вообще отсутствуют на фоне грубых нейродегенеративных изменений церебральных нейронов.
32. Вопрос: Можно ли рассматривать эпифизарный
гормон мелатонин в качестве потенциального
ноотропного средства?
Ответ: Среди прочих гормонов он имеет, пожалуй, больше
всего оснований претендовать на роль естественного ноотропа в
силу целого ряда объективных причин.
Функциональное значение эпифиза как источника мелатонина
долгое время было принято сводить преимущественно к организации колебательных процессов в организме, в частности, суточного периодизма. Нормальная секреция гормона железой подчинена
133

четкой циркадианной ритмике с максимумом в темное и минимумом в светлое время суток. Будучи связан при посредничестве
водителя циркадианных биоритмов супрахиазматических ядер гипоталамуса со зрительным аппаратом, эпифиз с помощью мелатонина подстраивает работу мозга и периферических органов под
периодическую смену внешней освещенности.
Однако такая, слишком односторонняя оценка роли эпифиза сейчас пересмотрена. Под натиском множества факторов исследователи были вынуждены признать, что железа располагает
куда более богатой палитрой функциональных возможностей.
Благодаря открытию у мелатонина способности посредством
различных механизмов контролировать разнообразные биохимические процессы, сформировалось представление, по которому
эпифизу стали отводить важное место в системе защиты мозга от
всякого рода негативных воздействий, в том числе стрессорной
природы. И весьма существенно, что слагаемые стресс-протективной активности мелатонина во многом совпадают с эффектами традиционных ноотропных средств.
Ноотропам, например, свойственно ограничение чрезмерных
процессов апоптоза. Аналогичная активность показана и у мелатонина. В первичной культуре кортикальных нейронов крыс, когда моделировали апоптоз путем ишемии либо азиридина, добавление в среду гормона обеспечивало надежный антиапоптозный
эффект. Мелатонин защищал от «программированной смерти» и
дофаминергические нейроны черной субстанции, чем объясняют
его лечебные возможности при паркинсонизме.
В системе нейропротекции, с одной стороны, и повреждения
нейронов, с другой, существенное значение имеют иммунные механизмы. У мелатонина же показаны отчетливые иммуномодулирующие свойства. Путем прямого вмешательства в функцию
иммунокомпетентных клеток или опосредованно он способен
усиливать иммунную реактивность в условиях ее ограничения,
демонстрируя иммуностимулирующие возможности. На фоне же
повышенного иммунного ответа гормон, напротив, может обеспечивать иммуносупрессивный эффект. За счет подобной иммуномодулирующей активности его рекомендуют использовать
при аутоиммунной и онкологической патологии. Естественно,
что такие свойства не могут не быть востребованы и при организации когнитивной деятельности.
134

У гормона показана и антиоксидантная активность. Он способен ограничивать оксидантный стресс, выступая в роли «ловушки» свободных радикалов и активатора образования глутатиона.
К вышеперечисленному необходимо добавить вполне определенные доказательства прямого влияния мелатонина через
специфические рецепторы, широко представленные в мозге на
структуры, которые связаны с формированием памяти, в частности, на гиппокамп. О его непосредственной заинтересованности
в эффектах гормона среди прочих говорят и результаты наших
исследований. Ограниченные гиппокампальные разрушения препятствовали влиянию гормона на поведение крыс в конфликтной ситуации, тогда как специфическая тета-ритмика на ЭЭГ
гиппокампа менялась противоположным образом при введении
мелатонина и удалении эпифиза, причем в явной зависимости от
времени суток. Добавление гормона в среду с гиппокампальными срезами обусловливало двуфазное изменение амплитуды вызванных электрических ответов, микроинъекции же мелатонина
в поле СА1 у крыс отражались на длительности посттетанической потенциации и пространственном обучении животных.
Есть предположение, что воздействие мелатонина на память
может быть обусловлено способностью увеличивать экспрессию в гиппокампе и неокортексе особого рода адгезивных молекул нервных клеток (NCAM) из семейства иммуноглобулинов,
вовлекаемых в центральную синаптическую передачу и участвующих в процессах памяти. В то же время падением уровня
мелатонина в цереброспинальной жидкости пытаются объяснить высокую функциональную ранимость мозговых структур
так называемого гиппокампального круга (энторинальная кора –
гиппокамп – перегородка – мамиллярные тела) у людей, страдающих болезнью Альцгеймера.
Наряду с этим мелатонин активно участвует в контроле процессов восприятия, прежде всего, за счет регуляции деятельности
зрительного анализатора. Он широко представлен в сетчатке, модулируя ее светочувствительность, и по такой причине может повышать фоторецептивную функцию глаза, о чем свидетельствует
снижение порога восприятия зрительных сигналов у человека после приема гормона. К тому же показана высокая плотность мест
специфического связывания мелатонина в антеро-вентральном и
антеро-дорсальном ядрах таламуса, которые обладают прямыми
135

связями с ретинальными элементами и одновременно участвуют
в обучении и мнестических процессах.
Суммирование изложенных сведений не оставляет сомнений
в том, что эпифизарный мелатонин должен быть непосредственно
заинтересован в организации познавательной деятельности. Тем
не менее существует группа наблюдений, результаты которых, на
первый взгляд, противоречат сделанному выводу. Как установлено в опытах на крысах, мелатонин (50 мг/кг), повышая порог
электрошоковых судорог, на продолжительное время не улучшал,
но напротив, ухудшал память животных. Использование его в значительных дозах (до 100 мг/кг!) резко нарушало кратковременную
память и обучение в приподнятом крестообразном лабиринте.
Представлены достаточно репрезентативные данные, полученные
на здоровых людях в тщательно контролируемых исследованиях с
использованием различных наборов когнитивных тестов, согласно
которым повторное назначение мелатонина (1,5-3 мг) нисколько
не сказывалось на скорости и точности выполнения предлагаемых
задач. Поскольку определения были приурочены к моменту подъема плазменной концентрации гормона, удалось обнаружить лишь
некоторое увеличение времени реакции, совпадавшее с типичным
для мелатонина понижением температуры тела.
Однако, если учесть ряд обстоятельств, то говорить о противоречии приведенных фактов постулируемой концепции о ноотропных свойствах мелатонина вряд ли резонно. Дело в том, что и
с физиологической, и с фармакологической точек зрения, его активность отличается необычайной зависимостью от многих переменных факторов (время суток, схема введения, возраст и вид животного и т.п.), прежде всего, из-за своеобразного модулирующего
характера гормонального эффекта. Среди этих факторов, пожалуй, особую значимость имеют доза вещества и исходное функциональное состояние организма. В цитированных экспериментах,
указывающих на амнезическое действие мелатонина, использовались неадекватно высокие его дозы. Применение более 5-10 мг/кг
гормона, на наш взгляд, просто лишено смысла, поскольку у него
отсутствует линейная зависимость доза-эффект, к тому же в значительных дозировках мелатонин, зачастую, провоцирует сдвиги,
обратные тем, которые вызываются низкими дозами.
Помимо правильно выбранной дозы, не менее значимым представляется и другое обстоятельство, связанное с пониманием фи136

зиологической роли эпифиза. Не определяя каких-либо конкретных функций, железа вносит только поправку в работу мозга и
внутренних органов, если эта работа выходит за границы нормы.
Вот почему эпифиз зримо напоминает о своем существовании преимущественно лишь в условиях тех или иных функциональных
расстройств. По указанной причине здоровый и тем более молодой организм с полноценной выработкой естественного гормона
изначально просто не может обладать чувствительностью к нему.
Как и в случае традиционных ноотропных средств, для выявления
истинных возможностей мелатонина необходимо исходное патологическое состояние, а еще более определенно – органический
церебральный дефект. Справедливость данного положения подтверждают излагаемые ниже факты.
Кратковременная глобальная ишемия мозга, приводившая к
гибели нейронов поля СА1 гиппокампа и нарушавшая обучение
и рабочую память у животных в Т-образном лабиринте, провоцировала менее выраженные морфологические и поведенческие
изменения, когда окклюзии сонных артерий предшествовало
введение мелатонина. Ишемический отек в качестве модели инсульта сопровождался, по данным магнитно-ядерного резонанса,
грубыми функциональными сдвигами в новой коре и полосатом
теле. И в этом случае предварительное использование гормона
обеспечивало протективный эффект, лучше выраженный в кортикальной области. Напротив, эпифизэктомия, сама по себе не
менявшая память у крыс, существенно потенцировала ее нарушения в сочетании с умеренной церебральной ишемией, и такой
синергизм сопровождался более значительным падением числа
пирамидных гиппокампальных нейронов.
Мелатонин обнаруживает способность ликвидировать амнестические расстройства и при различных формах нейроинтоксикации. В случае внутримозговых инъекций хлорида алюминия
показано ухудшение памяти на модели пассивного избегания и
ориентации в водном лабиринте Морриса у мышей. Хроническое
введение гормона улучшало ориентировочное избегательное поведение одновременно с ростом прежде сниженной активности
супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы в гиппокампе и
коре. Под его влиянием частично ослабевал токсический эффект
охратоксина (выявляемый в пищевых продуктах яд некоторых
грибов) в отношении гиппокампальных НМДА-рецепторов. Но
137

особенно любопытные, клинически важные результаты получены
при изучении нейропротективных свойств гормона на фоне нейродегенеративных процессов, вызванных бета-амилоидным пептидом. Такую нейроинтоксикацию принимают за одно из ведущих
патогенетических звеньев болезни Альцгеймера.
Билатеральное внутригиппокампальное введение крысам бета-амилоида (Абета 25-35), наряду с резким снижением числа
нервных клеток в коре и самом гиппокампе, вызывало грубые
когнитивные расстройства в виде ухудшения реакций пассивного
избегания и пространственной ориентации в водном лабиринте.
Если пептид применяли в сочетании с повторным использованием мелатонина, патоморфологические сдвиги отчетливо тормозились параллельно улучшению памяти и обучения. Аналогичные
результаты получены и на другой экспериментальной модели болезни Альцгеймера – поведенческих нарушениях, возникающих
вследствие хронического отравления этанолом.
Экспериментальные находки совпадают с результатами редких пока клинических наблюдений. У пациентов с выраженной
формой данной патологии длительное (3-4 месяца) назначение мелатонина (6 мг ежедневно) приводило к улучшению различных параметров сна и когнитивных функций. В этой связи чрезвычайно
показательно описание интересного клинического случая, когда
мелатонин в сочетании с обычной фармакотерапией очень долго
(36 месяцев) назначали одному из двух гомозиготных близнецов,
страдавших генетически обусловленной болезнью Альцгеймера.
В итоге после окончания курса лечения у этого больного констатировали более легкую форму заболевания с более отчетливым
улучшением памяти, чем у его близнеца. Сдвигами в секреторной
активности эпифиза объясняют также быструю оптимизацию когнитивных показателей при нейродегенеративной патологии (болезни Альцгеймера и Паркинсона), если пациентов подвергали
сеансам магнитотерапии с применением низкоинтенсивных магнитных полей пикотеслового диапазона.
Таким образом, в настоящее время получены убедительные
доказательства существования у эпифизарного мелатонина отчетливой психотропной активности, сходной по своему происхождению с эффектами традиционных ноотропных средств.
Наиболее убедительно благотворное влияние гормона на познавательные процессы продемонстрировано на эксперименталь138

ных моделях органической церебральной патологии, а также в
клинических условиях. Все это позволяет считать, что в качестве
естественного ноотропного соединения лишенный каких-либо
побочных свойств мелатонин с его терапевтическим потенциалом все еще по достоинству не оценен клиницистами.
33. Вопрос: Что собой представляют нейропептиды
в качестве ноотропных средств?
Ответ: Разного происхождения нейропептиды, безусловно,
должны быть отнесены к весьма перспективным ноотропам. В их
число входят пептидные комплексы (церебролизин, цитомедины),
гормоноподобные соединения (семакс, тиролиберин), синтетические аналоги пептидов (ноопепт), ингибиторы пептидаз.
Среди пептидных препаратов, существенно различающихся
по составу и степени апробированности в клинических условиях,
на наш взгляд, особенно выделяется и должен быть поставлен на
первое место по значимости церебролизин. Он представляет собой
свободный от липидов комплекс, полученный из головного мозга свиней и состоящий на 15% из смеси биологически активных
олигопептидов (с молекулярной массой не более 10000 дальтон) и
85% свободных аминокислот. За достаточно долгий срок использования в неврологической практике церебролизин доказал свою
клиническую эффективность при лечении разных форм органической церебральной патологии (инсульты, черепно-мозговые
травмы).
Однако, начиная с 1995 года, интерес к препарату резко возрос.
Это связано с тем, что существенно расширилось понимание механизма его клеточного действия, который оказался гораздо универсальнее, чем полагали ранее, и были раздвинуты рамки показаний
для применения. В частности, теперь они включают многообразные варианты деменций. Как оказалось, по своей антидементной
активности, ее устойчивости церебролизин существенно превосходит многие, предлагаемые для такой цели ноотропные средства.
У церебролизина обнаружен удивительно широкий профиль
нейропротекторных свойств, связанный с его способностью усиливать процессы регенерации клеток и обеспечивать нейропротекцию. Прежде всего, надо отметить, что он представляет собой
единственный надежно испытанный в клинике препарат с дока139

занным нейротрофическим действием. Важно, что на адекватных
экспериментальных моделях (пространственная ориентация, церебральная ишемия) он оказался заметно активнее эталонного фактора роста нервов (NGF), вводимого интрацеребрально.
Кроме того, церебролизин предупреждает снижение представленности белка (МАР-2), ассоциированного с микротрубочками
нейронов, и нормализует иммунореактивность другого, связанного с регенерацией синапсов белка – синаптофизина. В результате
отмечается восстановление цитоскелета нервных клеток, сохранение их пластичности при остром и хроническом повреждениях, улучшение процесса ветвления дендритов, увеличение числа
синаптических контактов. И такие сдвиги коррелировали с ликвидацией нарушений в пространственном ориентировании и способности животных к обучению в водном лабиринте. Препарат
обладает также способностью защищать нейроны от разного рода
нейротоксических факторов: оксидантного стресса, глутаматной
гиперактивности, бета-амилоидного пептида.
Для церебролизина характерна и антиапоптическая активность. Так, его добавление к культуре корковых нейронов в условиях депривации нейротрофинов замедляло генетически программированную клеточную смерть, равно как и в зоне ишемической
«полутени», окружающей область инфаркта мозга. Помимо того,
церебролизин повышает сниженную при болезни Альцгеймера скорость синтеза белка GLUT-1, обеспечивающего транспорт
глюкозы из крови в мозговую ткань через гематоэнцефалический
барьер. Между тем, по данным позитронной эмиссионной томографии (ПЕТ), деменцию сопровождает резкое снижение скорости
метаболизирования глюкозы в лобной и височной долях коры. Наконец, церебролизин препятствует патологической активации микроглии и ослабляет высвобождение глиальными клеточными элементами провоспалительных цитокинов. В итоге ограничиваются
воспалительные реакции, которые играют значительную роль в
патогенезе нейродегенеративных заболеваний.
Описанные свойства объясняют необычайную эффективность церебролизина в практике лечения когнитивных расстройств, сопровождающих органическую умственную недостаточность разного генеза. Признавая очевидные достоинства
препарата, надо тем не менее указать на один серьезный недостаток. Подобно другим пептидам, он легко разрушается в желу140

дочно-кишечном тракте, а потому пригоден исключительно для
парентерального введения.
Наряду с церебролизином для терапии когнитивной патологии
правомерно использовать и другие пептидные комплексы. Лечебные свойства пептидных вытяжек из различных органов и тканей
(тимуса, печени, эндокринных желез и др.) известны давно. Несмотря на разное происхождение, созданные на их основе многочисленные препараты (тималин, гепалин, панкреалин и т. п.) вызывают сходные, на наш взгляд, неспецифические эффекты. Они
сводятся к модуляции иммунного ответа и повышению общей
реактивности организма. Неидентифицированные пока действующие начала подобных препаратов объединяют общим термином
цитомедины. К числу цитомединов относятся и вытяжки из разных церебральных тканей – кортексин (получен из серого вещества) и эпиталамин (комплекс нейропептидов эпифиза).
В отличие от кортексина эпиталамин хорошо апробирован и
уже в течение нескольких лет с успехом используется в клинической практике. Состав его окончательно не расшифрован, но очевидно, что он содержит весь набор основных эпифизарных нейропептидов – вещество Р, вазоинтестинальный пептид, нейропептид
Y, вазопрессин и ряд других. Экспериментальное изучение эпиталамина свидетельствует о наличии у него свойств, которые вполне можно трактовать как ноотропные. Так, препарат облегчает у
животных выработку условных навыков и повышает скорость их
переучивания, интенсифицирует познавательную деятельность.
Мало того, подобно традиционным ноотропам, эпиталамин может
активировать супероксиддисмутазу и ограничивать реакции ПОЛ.
Проведенный анализ наших собственных и литературных данных со всей определенностью указывал на явное сходство фармакологической активности эпифизарных нейропептидов и эффектов мелатонина. На этом основании нами было высказано предположение о том, что действие эпиталамина реализуется через включение секреторной активности железы, т. е. за счет мелатонина.
В самом деле, большинство эпифизарных нейропептидов так или
иначе вмешивается в синтез гормона, чаще путем его стимуляции,
а повторное введение эпиталамина увеличивает плазменный уровень мелатонина. Определенную роль последнего подтверждает
и почти тождественный набор хроно- и психотропных свойств у
обоих препаратов. Коль скоро есть все основания рассматривать
141

мелатонин в качестве естественного ноотропа, то данное положение правомерно целиком экстраполировать и на клинические возможности эпифизарных пептидов в составе эпиталамина.
В роли регуляторных нейропептидов с ноотропными свойствами могут выступать и некоторые естественные монопептидные соединения, созданные на основе гормонов либо сами являющиеся таковыми. К ним, в частности, принадлежат аналог
АКТГ4-10 препарат семакс и тиролиберин, описанные уже достаточно подробно. Здесь следует лишь отметить, что высокая
эффективность семакса, доказанная в клинических условиях,
сочетается с ограниченными побочными реакциями и возможностью неинъекционного применения (через нос).
Помимо естественных нейропептидов, на роль ноотропных
агентов претендует ряд искусственно полученных соединений
пептидной природы. Поиск лигандов для нейронального рецептора, с которым связывается пирацетам, привел к выводу, что таковым мог бы быть амид L-пироглутамил-глицина. Дело в том, что
пироглутамат входит в виде N-концевой аминокислоты в состав
некоторых пептидных гормонов (тиролиберина, люлиберина). На
этом основании было синтезировано несколько пептидных аналогов пирацетама – ацилпролил дипептидов, из которых самым перспективным оказался этиловый эфир N-фенил-L-пролил-глицерина, названный ноопептом. Его метаболит циклопролил-глицин
обнаружен в мозговой ткани в виде естественного соединения.
Как показало всестороннее изучение поведенческих, электрофизиологических и биохимических свойств ноопепта, есть все основания рассматривать его в качестве перспективного ноотропного средства. В частности, на различных экспериментальных моделях убедительно продемонстрированы высокая антиамнезическая активность,
улучшение транскаллозальной передачи информации, нормализующее влияние на патологические сдвиги, обусловленные ишемией и
травмой головного мозга либо старением. Клеточный механизм ноотропного действия ноопепта, кстати, в несколько раз превосходящего эффект пирацетама, определяется комплексными изменениями в функции нейронов в виде усиления холинергической передачи,
ограничения свободнорадикальных процессов и глутамат-кальциевого каскада, защиты от разного рода нейротоксичности.
Активировать пептидергическую передачу в мозге с целью
воздействия на познавательные процессы можно не только
142

прямо – посредством естественных или искусственных нейропептидов, но и вторично – за счет ингибирования ферментов,
их разрушающих. Это относится в первую очередь к пролилэндопептидазам, в обычных условиях участвующих в метаболических превращениях многих пролилсодержащих пептидов с ноотропными свойствами (тиролиберина, аргинин-вазопрессина,
вещества Р). В этой связи предложены соединения пептидной
природы с высокой ингибирующей активностью в отношении
указанных ферментов. Их позитивное влияние на когнитивную
деятельность, установленное при разных видах амнезии, прямо
коррелирует со степенью подавления активности пролилэндопептидаз.
34. Вопрос: Можно ли использовать иммунологический
путь для борьбы с когнитивными нарушениями
в том числе посредством ноотропных средств?
Ответ: Коль скоро иммунные механизмы участвуют в организации нормальной психической деятельности, а их гиперактивность служит патогенетическим звеном многих органических заболеваний головного мозга, такой подход представляется вполне
реальным. Действительно, современные исследователи обоснованно ставят вопрос о целесообразности включения иммунотропных средств в практику комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний типа болезни Альцгеймера либо отдаленных последствий черепно-мозговой травмы.
Однако по ряду причин проблема не решается столь просто,
прежде всего, в силу достаточно сложных функциональных отношений в пределах иммунной системы. Вполне естественное
желание исследователей избирательно вмешаться в какой-либо строго определенный процесс порой влечет за собой целый
каскад нежелательных сдвигов. Например, давно уже апробированное лечение нейродегенеративной и инфекционной патологии с помощью препарата интерлейкина-2 (альдеслейкина) наталкивается на серию гематологических и нервно-психических
осложнений. К последним относят пока трудно объяснимые расстройства памяти, зрения, речи. Коль скоро иммунная система
располагает механизмами, которые меняют один и тот же процесс в разных направлениях (скажем, Th-1 и Th-2 лимфоциты,
143

про- и противовоспалительные цитокины и т.п.), явно лишены
смысла однозначные иммунодепрессивные или иммуностимулирующие вмешательства глобального характера.
В этой связи наиболее перспективным оказывается, очевидно, иммуномодуляторный подход, позволяющий иммунной системе самой вносить коррективы в собственную деятельность с
учетом складывающихся обстоятельств. На подобном принципе
скорее всего базируются терапевтические возможности иммуномодуляторов, объединяемых под названием «цитомедины», которые являются полипептидными вытяжками из различных тканей животных.
К числу наиболее известных цитомединов принадлежат тималин (действующие начала тимуса), эпиталамин (пептиды эпифиза), кортексин (комплекс соединений из серого вещества конечного мозга). После их системного введения улучшались показатели
обучаемости в эксперименте и у детей с задержкой умственного
развития, возрастали внимание и вербальная память у пациентов с
болезнью Альцгеймера, рассеянным склерозом или черепно-мозговыми травмами. Они хорошо зарекомендовали себя у пожилых
людей, повышая умственную и физическую работоспособность.
Подобная оптимизация психической деятельность совпадала с
нормализацией электрической активности мозга, иммунологических показателей, соматического статуса людей.
Если собственно иммунотропные средства обладают столь
явным терапевтическим потенциалом при когнитивных расстройствах, то наличие иммунологического компонента априори правомерно ожидать и у самих ноотропов. Хотя данный вопрос в
настоящее время нельзя считать по-настоящему разработанным,
имеющиеся факты делают его постановку вполне актуальной.
В частности, показано, что ноотропные средства вмешиваются как
в систему «иммунного надзора» непосредственно в мозге, так и
модулируют состояние иммунных механизмов на периферии.
В опытах in vivo и на культуре клеток мозга in vitro у церебролизина, например, выявлено защитное действие на микроглиальные элементы, что предупреждало их активацию различными
антигенами, в том числе липополисахаридом, и последующую
продукцию провоспалительных цитокинов. Напротив, выработка нейроростовых факторов заметно усиливалось. В гомогенатах
мозга крыс у вазодилататора ницерголина установлено нормали144

зующее влияние на функцию нейтрофилов с ограничением свободнорадикальных процессов.
Ноотропные средства могут вмешиваться и в работу периферических органов иммунной системы. Пирацетам способен
нормализовать функцию тимуса и в то же время он ослаблял
нарушения памяти у тимэктомированных животных. Системное
введение этого ноотропа понижало в селезенке количество антителпродуцирующих спленоцитов, ингибируя дифференцировку
В-лимфоцитов. С другой стороны, выступая в роли иммуномодулятора, он повышал число лейкоцитов и малых лимфоцитов в
плазме крови крыс, восстанавливал фагоцитарную активность у
тяжелых соматических больных. Добавление пирацетама к культуре полиморфноядерных клеток человека усиливало их метаболическую активность.
Наконец, если относить эпифизарный гормон мелатонин к
разряду типичных ноотропов, то нельзя пренебречь и его клиническими возможностями. Будучи сильным антиоксидантом
и одновременно иммуномодулятором, мелатонин обеспечивает
ликвидацию когнитивных нарушений, обусловленных ишемией мозга, нейроинтоксикацией у животных, а также возрастных
мнестических расстройств у людей. С лечебной целью гормон,
вероятно, прямо показан в первую очередь для восстановления
познавательных функций в случае десинхроноза, возникающего
из-за поломки циркадианного периодизма.
Таким образом, есть основание полагать, что иммунотропная
активность вносит определенный вклад в спектр терапевтического
действия ноотропных препаратов.
35. Вопрос: Является ли ограничение апоптоза частью
специфической активности
ноотропных средств?
Ответ: Если учесть, что апоптоз запускают и поддерживают те
же процессы, которые служат мишенью для действия ноотропов,
то в этом априори вряд ли можно сомневаться. Действительно,
спектр поливалентной активности препаратов включает борьбу
с последствиями окислительного стресса, гиперактивностью возбуждающих медиаторных аминокислот, мобилизацию нейроростовых факторов и т.д. Вот почему современные исследователи
145

резонно ставят вопрос о необходимости противодействия апоптозу за счет поиска его эффективных регуляторов и включение этого
подхода в комплексную терапию ишемических и нейродегенеративных поражений головного мозга.
Накопленные факторы подтверждают целесообразность подобной позиции. Так, обладающее выраженными ноотропными
свойствами эндогенное соединение цитиколин параллельно снижению числа апоптических нейронов в зубчатой извилине гиппокампа крыс усиливал синтез фосфолипидов и ацетилхолина
в мозге, ослабляя нейротоксическую активность бета-амилоидного пептида. И все это хорошо коррелировало с его антиамнестическим действием на модели пассивного избегательного
рефлекса.
Точно также значительные антиапоптозные свойства демонстрирует церебролизин, способный вмешиваться на самых разных этапах нейродеструктивного процесса. Наряду с антиоксидантным эффектом, он обеспечивает нейропротекцию на модели
каинатной цитотоксичности, повышение уровня синаптофизина
как специфического маркера функции пресинаптических окончаний, снижает активацию микроглиальных элементов, наконец, выступает в роли типичного нейротрофического фактора.
В итоге, по мнению некоторых исследователей, терапевтические
достоинства церебролизина едва ли не целиком определяются
коррекцией нейроапоптоза в подверженных разрушению тканях
мозга.
На явное ограничение апоптоза направлено действие и некоторых производных пирролидона. Нефирацетам успешно тормозил смерть изолированных кортикальных нейронов мышиных
эмбрионов, увеличивая срок их переживания в неблагоприятных
условиях. Гибель нейронов определялась апоптозом, поскольку этому сопутствовала конденсация и фрагментация ядерного
аппарата клеток. Любопытно, что антиапоптозный эффект ноотропа не воспроизводился после добавления в среду блокаторов
кальциевых каналов (нифедипина или верапамила). Как полагают, антиамнестические свойства нефирацетама в значительной
мере обусловлены ограничением апоптоза.
Анирацетам, нефирацетам, винпоцетин защищали астроциты
крыс в культуре ткани от ишемического повреждения, стимулировавшего апоптоз. Их внесение в инкубационную среду резко
146

снижало число апоптозных клеток, что совпадало со стимуляцией митохондриальных функций, накоплением внутриклеточных
макроэргических соединений. Указанные сведения представлены в работах Gabryel и соавт. (2002), которым удалось также
обнаружить, на наш взгляд, чрезвычайно важное явление. Как
оказалось, выраженность нейропротективного действия традиционных ноотропных средств зависит от торможения активности
каспаз, в частности, каспазы-3, контролирующих заключительную стадию апоптоза.
Следовательно, в происхождении усиления когнитивных
процессов, которое в значительной мере определяется нейропротективными свойствами ноотропов, существенное место должно
быть отведено фармакологической регуляции апоптоза. И один
из потенциально перспективных путей для воздействия на его
выраженность, вероятно, может заключаться в подавлении ферментативной активности каспаз.
36. Вопрос: К чему же в конечном счете сводится
все многообразие интимных механизмов
действия ноотропных средств?
Ответ: Судя по предыдущим ответам, на клеточном и молекулярном уровне ноотропное действие в форме улучшения познавательных процессов реализуется самыми разными способами. В обобщенном виде все они, по нашему мнению, могут быть
сведены в три основные группы: 1. обеспечение защиты нервных
клеток (нейропротекции), 2. регуляция синаптического контроля
их деятельности и 3. изменение мозговой гемодинамики и реологических свойств крови. Каждая их этих групп, в свою очередь,
включает несколько различных механизмов, причем способы
нейропротекции наиболее многообразны.
1. Обеспечение защиты нервных клеток
Нейропротекцию ноотропами в условиях церебральной патологии можно осуществить, если: а) усилить регенеративные процессы в мозговой ткани, б) защитить нейроны от повреждающего
воздействия, в) повысить снабжение клеток кислородом и питательными веществами.
а) Для лекарственного усиления регенеративных процессов
весьма перспективна мобилизация нейроростовых факторов, ко147

торые улучшают репарацию клеточных отростков, задерживают
апоптоз и облегчают функцию нейромедиаторов. Отдельные ноотропы либо сами служат нейротрофинами, либо стимулируют
их образование. Другой способ регенерации – обеспечить нейрогенез, в том числе через усиление продукции и дифференцирования стволовых клеток. На нейрональном уровне важной представляется способность ноотропных средств поддерживать цитоскелет и состояние микротрубочек, оказывать мембранотропное
действие в форме усиленного образования мембранных фосфолипидов, изменения вязкости липидного бислоя и текучести
мембран.
б) Для защиты нервных клеток от повреждения ноотропами
также используются самые различные механизмы. Один из путей –
лимитирование выраженности генетически запрограммированной
клеточной смерти или апоптоза. Более распространенные способы направлены на ограничение повреждающего эффекта разного
рода эндогенных нейротоксинов, а также экзогенных (лекарственных, микробных) токсических агентов. К числу разрушительных
эндогенных факторов относится гиперактивность свободнорадикальных процессов, которую ослабляют многие ноотропы со свойствами антиоксидантов, способные противостоять оксидантному
стрессу. Поскольку в роли агрессивных свободных радикалов зачастую выступают окись азота и ее производные, определенное значение для ноотропного действия имеет ограничение их активности
(в. 21). Из эндогенных факторов существенной представляется негативная роль глутаматной эксайтотоксичности и запуска глутамат-кальциевого внутриклеточного каскада. В этой связи подавление НМДА-рецепторов, блокада кальциевых каналов мембран, в
конечном счете снижающие содержание ионизированного кальция
в нейронах, могут обеспечивать надежную нейропротекцию. Той
же цели отвечает ослабление выработки внутриклеточных продуктов типа бета-амилоидного пептида либо метил-4-фенилпиридина,
обусловливающих тяжелые формы нейродегенеративной патологии (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм). Наконец, защитить
нервные клетки от повреждения удается, ограничив аутоиммунные
и воспалительные реакции за счет иммуномодулирующей и противовоспалительной активности веществ.
в) Для метаболической защиты нейронов ноотропные средства способны повышать их энергетический потенциал. Это
148

происходит за счет усиления процессов окислительного фосфорилирования в результате ослабления гипоксии, включения
сукцинатоксидазного пути энергетического обмена, активации
анаэробного гликолиза и более полной утилизации молочной
кислоты. Коль скоро нарушению когнитивной деятельности часто сопутствует падение уровня потребления углеводов, ценным
может оказаться активирующее влияние некоторых ноотропов
на синтез транспортного белка, осуществляющего перенос глюкозы через гематоэнцефалический барьер в ишемизированные
участки мозга.
2. Регуляция синаптического контроля деятельности нейронов
Это один из распространенных способов фармакологической
оптимизации работы нервных клеток, который связан с вовлечением в ответ на ноотропное воздействие различных нейромедиаторных систем. Среди синаптотропных средств своей антиамнезической активностью выделяются холинергические препараты и
в первую очередь антихолинэстеразные средства, универсально
стимулирующие функцию как М-, так и Н-холинергических синапсов. К числу распространенных активирующих передатчиков
принадлежат и возбуждающие медиаторные аминокислоты, в
частности, глутамат. В условиях нейрональной депрессии лекарственный запуск холинергических и глутаматергических механизмов играет весьма существенную роль. Не остаются в стороне
от участия в ноотропном эффекте и другие нейромедиаторы – дофамин, серотонин, норадреналин. Двоякую – метаболическую и
тормозную синаптическую миссию выполняет в мозговой ткани
ГАМК, обеспечивая разные аспекты фармакодинамики ГАМК-ергических ноотропов. Необходимо отметить, что вне конкретной
ситуации априори не всегда возможно предсказать, каким – стимулирующим или блокирующим типом лекарственного вмешательства в синаптическую передачу следует воспользоваться для
достижения клинического успеха.
3. Изменение мозговой гемодинамики и свойств крови
Первичное, а чаще вторичное расширение церебральных сосудов лежит в основе специфической активности многих ноотропных средств. В ишемизированном мозге медикаментозная
вазодилатация – эффективный путь нормализации кислородного и углеводно-белкового метаболизма нервных клеток. Восста149

новлению мозгового кровообращения благоприятствует также
облегчение проходимости мелких артериальных стволов и улучшение реологических свойств крови. Увеличению ее текучести
и реканализации капилляров способствуют ноотропы, нарушающие агрегацию тромбоцитов и повышающие деформированность эритроцитов.
Таким образом, современные ноотропные препараты на клеточном и молекулярном уровне располагают богатым набором
способов, позволяющих оптимизировать функцию церебральных нейронов, которая порой грубо повреждается при органической умственной недостаточности различного генеза. Поскольку
в основе морфо-функциональных нарушений лежат многообразные механизмы, то желательно, чтобы и ноотропное воздействие
носило комплексный характер. Действительно, такому требованию отвечает фармакодинамика не только соединений из числа
рацетамов, известных своими универсальными свойствами, но и
представителей ряда других фармакологических групп (нейропептидов, вазодилататоров, синаптотропных препаратов и др.).
Это позволяет в большинстве случаев констатировать сложную
природу – многофакторность (поликомпонентность) механизма
их ноотропного эффекта.

150

ГЛАВА IV. ФАРМАКОЛОГИЯ НООТРОПНЫХ СРЕДСТВ
37. Вопрос: Как выглядит классификация современных
ноотропных препаратов?
Ответ: Несмотря на уже сравнительно долгую историю изучения и применения ноотропов, их классификация, которая
удовлетворяла бы и фармакологов, и клиницистов до сих пор
отсутствует. Обусловлено это, с одной стороны, чрезвычайной
пестротой группы и разноплановостью действия входящих в нее
веществ, с другой, неопределенностью и размытостью самого
понятия «ноотропный эффект». Вот почему за основу исследователи вынуждены брать не самые удачные разнородные классификационные подходы.
Так, одна из первых и наиболее полных отечественных классификаций ноотропов исходила из химической структуры, а также
механизма клеточного действия веществ. Она включала 8 основных групп препаратов:
1. Производные пирролидона: пирацетам, этирацетам, оксирацетам и другие.
2. Производные диметиламиноэтанола: диметиламиноэтанол,
меклофеноксат, эуклидан и другие.
3. Производные пиридоксина: пиритинол, гутимин.
4. Производные ГАМК: никотиноил ГАМК, фенибут, пантогам, гаммалон, натрия оксибутират и другие.
5. Цереброваскулярные вещества: ницерголин, винпоцетин,
винкамин, хидергин и другие.
6. Нейропептиды и их аналоги: АКТГ и его фрагменты, вазопрессин и окситоцин, тиролиберин и меланостатин, эндогенные
опиоиды, пироглютамил, дипептиды.
7. Антиоксиданты: 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, ионол.
8. Разные вещества с компонентом ноотропного действия: этимизол, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксиметацил, ксантинолникотинат, жень-шень, лимонник и другие.
Позднее данная классификация была видоизменена и дополнена с упором не на химическую структуру, а на фармакологические свойства веществ. В обновленном виде она состояла из двух
больших групп: ноотропов с доминированием мнестического
эффекта («когнитивные усилители») и веществ смешанного типа
151

(«нейропротекторы»). Каждая из них представлена несколькими
подгруппами:
I. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим
эффектом.
1. Пирролидоновые ноотропы (рацетамы), преимущественно
метаболического действия: пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, ролзирацетам и другие.
2. Холинергические вещества: усиление синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хлорид, фосфатидилсерин, лецетин,
ацетил-L-карнитин, производные аминопиридина и другие), агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол,
спиропиридины, хинуклеотиды и другие), ингибиторы ацетилхолинэстеразы: физостигмин, такрин, амиридин, эргастигмин,
галантамин, метрихфонат, велнакрин малеат и другие, вещества
со смешанным механизмом: деманол ацеглюмат, фактор роста
нервов, салбутамин, бифемелан и другие).
3. Нейропептиды и их аналоги: АКТГ1-10 и его фрагменты,
эбиратил, семакс, соматостатин, вазопрессин и его аналоги, тиролиберин и его аналоги, нейропептид Y, субстанция Р, холецистокинин-8, пептидные аналоги пирацетама (ГВС-III), ингибиторы
пролилэндопептидазы.
4. Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот: глутаминовая кислота, мемантин, милацемид, глицин, D-циклосерин, нооглютил.
II. Ноотропные препараты смешанного типа с широким спектром эффектов («нейропротекторы»).
5. Активаторы метаболизма мозга: ацетил-L-карнитин, фосфатидилсерин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксантиновые производные пентоксифиллина, пропентофиллин, тетрагидрохиноны и др.
6. Церебральные вазодилататоры: винкамин, винпосетин, ницерголин, винконат, виндебумол и др.
7. Антагонисты кальция: нимодипин, циннаризин, флунаризин и др.
8. Антиоксиданты: мексидол, дибунол, эксифон, пиритинол,
тирилазад месилат, меклофеноксат, атеровит (альфа-токоферол и
меклофеноксат) и др.
9. Вещества, влияющие на систему ГАМК: гаммалон, пантогам, пикамилон, дигам, никотинамид, фенибут, фенотропил, натрия оксибутират, нейробутал и др.
152

10. Вещества из разных групп: этимизол, оротовая кислота,
метилглюкорат, оксиметацил, беглимин, нафтидрофурил, цереброкраст, жень-шень, лимонник и др.
Как легко убедиться, данный вариант классификации гораздо
полнее предыдущего и включает много новых веществ. В таком
виде, приобретая большую фармакологическую направленность,
она тем не менее оказывается весьма громоздкой, отчасти из-за
включения в ее состав целого ряда малоизвестных и порой клинически еще недостаточно апробированных соединений.
С целью упрощения задачи и приближения классификации ноотропов к нуждам практической медицины рекомендуется иной
вариант, в основу которого положена направленность фармакологического эффекта. В модифицированном нами виде такая классификация может включать 4 основные группы препаратов:
1. Вещества с выраженным психоэнергизирующим компонентом, эффективные при задержке умственного развития у детей,
травмах, алкоголизме, ишемиях: пирацетам, пиридитол.
2. Вещества с относительно высоким ноотропным действием для лечения амнезий и эффективные при нейродегенеративных заболеваниях ЦНС (старческая деменция, болезнь Альцгеймера): центрофеноксин, прамирацетам, анирацетам, холин
и лецетин.
3. Церебропротекторы, оказывающие преимущественное
действие на мозговой кровоток и применяющиеся при нарушениях мозгового кровообращения: винпоцетин, пикамилон, ницерголин, винкамин.
4. Вещества вспомогательного действия, непосредственно
участвующие в обмене нервных клеток: оротовая и никотиновая
кислоты.
Однако и такой принцип деления ноотропов нельзя признать
удовлетворительным. Здесь сталкиваемся с другой крайностью –
чрезмерным ограничением круга ноотропных препаратов и не
очень удачной попыткой закрепить те или иные клинические показания за строго определенными веществами.
Учитывая изложенные проблемы, предлагаем собственный
вариант классификации, менее упрощенной, чем предыдущая, но
в то же время, на наш взгляд, и не слишком громоздкой.
1. Производные пирролидона или рацетамы: пирацетам, оксирацетам, анирацетам, прамирацетам, нефирацетам.
153

2. Препараты синаптотропного действия:
а) Холиномиметические средства: антихолинэстеразные соединения (физостигмин, ривастигмин, такрин, амиридин, донепезил) и прекурсоры медиатора (холин, цитиколин, глитимин).
б) ГАМК-ергические вещества: гаммалон, пантогам, пикамилон, фенибут, натрия оксибутират.
в) Глутаматергические препараты: глутаминовая кислота, избирательные стимуляторы глицинового сайта – глицин, Д-циклосерин, блокаторы НМДА рецепторов (дизоцилпин, мемантин).
г) Дофаминомиметики: леводопа, мидантан, селегилин.
3. Нейропротекторы:
блокаторы кальциевых каналов (нимодипин, циннаризин).
антиоксиданты (мексидол, меклофеноксат), стабилизаторы мембран (фосфати-дилсерин, ацетил-L-карнитин, препараты
Ginkgo biloba (билобил).
4. Церебральные вазодилататоры: винпоцетин, винкамин, ницерголин, пентоксифиллин, ксантинола никотинат.
5. Нейропептиды, гормоны и гормоноподобные средства: церебролизин, стимулятор синтеза нейротрофинов идебенон, вазопрессин
и его аналоги, дипептидные аналоги пирацетама (ноопепт), препараты АКТГ4-10 (семакс), тиролиберин и его производные (талтриен),
а также гормональные препараты щитовидной железы (тироксин,
трийодтиронин), яичников (эстрогены), гормон эпифиза мелатонин.
Предлагаемая классификация ноотропных средств также не
лишена недостатков. В частности, не удалось целиком построить
ее на функциональной основе. Химическая номенклатура сохранилась в виде особой группы производных пирролидона (рацетамов), обладающих наиболее выраженными универсальными свойствами (стабилизация клеточных мембран, вазоактивный, антиоксидантный, синаптотропный и другие эффекты). Резонным представляется выделение оказавшейся самой значительной группы
синаптотропных средств и не очень логичным – вазодилататоров,
коль скоро они оказывают разнообразное клеточное действие. Это
в большей мере – дань традиции, чем здравому смыслу.
Надо полагать, что в будущем появятся новые ноотропные препараты, в которых остро нуждается современная клиническая практика, в силу чего классификация веществ еще не раз видоизменится.
Вместе с тем в приложении к ноотропам, по-видимому, целесообразно выделять группу ноотропоподобных средств, об154

легчающих познавательную деятельность наряду с каким-либо
основным специфическим эффектом. Сюда могут быть отнесены
многие типы психотропных препаратов: растительные адаптогены (женьшень, левзея, лимонник, элеутерококк), психомоторные
стимуляторы (кофеин, сиднокарб), бензодиазепиновые анксиолитики, представители различных антидепрессантов, а также
стимуляторы периферических, в частности, ретинальных рецепторов (типа стрихнина), антиагреганты, противовоспалительные
средства, витаминные комплексы.
38. Вопрос: Каковы в целом фармакологические свойства
ноотропных средств?
Ответ: Они достаточно разнообразны и могут быть поделены
на: 1. психотропные эффекты и 2. реакции, не связанные с влиянием на психические процессы. Первые носят специфический и
неспецифический характер.
Специфической, как очевидно, следует считать собственно ноотропную активность. Правда, исследователи в это понятие вкладывают различный смысл. С легкой руки Giurgea, предложившего данный термин, его можно трактовать по-разному. Поскольку
«ноос» означает мышление, разум, то речь идет о возможности
лекарственного улучшения мыслительных процессов вообще, а
потому нет ясности, какие аспекты высшей нервной деятельности
имеются в виду и на кого – больных или здоровых людей направлено действие веществ. Если считать, что их мишенью служит
ухудшение мнестических функций в результате переутомления и
у здорового человека, тогда ноотропный эффект по сути своей неотличим от психомоторной стимуляции.
Вот почему этот, не отвечающий требованиям сегодняшнего дня термин, если по-прежнему его использовать, нуждается в расширенном и более конкретном толковании. По нашему
мнению, под ноотропной активностью следует понимать способность психотропных средств устранять нарушения познавательной деятельности, возникающие при различных поражениях
головного мозга, или – в иной трактовке – ликвидировать проявления органической умственной недостаточности. И основными
слагаемыми терапевтического действия являются улучшение памяти и обучения, восприятия и внимания.
155

Обязательным фоном, на котором только и может быть выявлен
данный эффект, служат ухудшение мозговой гемодинамики и тканевая гипоксия возрастного происхождения, при черепно-мозговой травме, инсульте, различных формах экзо- и эндотоксических
повреждений центральных нейронов. При таком многообразии
причин существует и множество способов ноотропного действия
лекарственных веществ на молекулярном и клеточном уровне, уже
описанных не только в серии приведенных ответов (см. гл. III), но
и в обобщенном виде. Многообразие путей оптимизации патологически измененной работы нервных клеток объясняет, кстати, и
сложный характер классификации ноотропных средств, которой
вынуждены пользоваться фармакологи и клиницисты.
Наряду со специфическим, данные вещества оказывают и неспецифическое влияние на психическую сферу. Побочная психотропная активность может вполне удачно дополнять главный
ноотропный эффект и корректировать психические расстройства,
сопутствующие органической умственной недостаточности. Эти
нарушения обнаруживаются в упадке сил, астенизации больных,
появлении невротического статуса и развитии депрессивных состояний. Между тем ноотропы обладают психостимулирующими,
анксиолитическими, антидепрессивными свойствами. Хотя они
выражены слабее, чем у психотропных препаратов соответствующих фармакологических групп, но в общей картине лечебного
действия порой, несомненно, оказываются весьма ценными.
Одно из таких свойств – психостимуляция. Многим видам
органической церебральной патологии аккомпанируют падение
умственной и физической работоспособности, снижение общей
активности и побуждений, некоммуникабельность, психическая
инертность. При хроническом использовании ряда ноотропов
эти явления во многом ослабевают, что позволяет говорить не
только о психостимулирующем, но и об антиастеническом действии веществ. Причиной служит их стимулирующее влияние на
некоторые нейромедиаторные механизмы (моноаминергические,
ВАК-ергические) с последующим ослаблением функции церебральных сдерживающих образований, подобных стриатуму, что
сближает ноотропы с психомоторными стимуляторами типа кофеина или фенамина.
Другое полезное свойство – анксиолитический эффект, который у отдельных представителей ноотропов выражен достаточно
156

отчетливо. Возрастное ухудшение мозгового кровообращения,
травматизация, инсульты нередко характеризуются эмоциональной нестабильностью, неадекватными реакциями на обычные раздражители, т.е. явно выраженными признаками невротического
состояния. Это вынуждает пациентов прибегать к помощи традиционных анксиолитических средств. Между тем собственная противотревожная активность сопутствует действию ГАМК-миметических ноотропов (особенно фенибута, пикамилона), мексидола,
блокаторов кальциевых каналов и др. С помощью таких свойств
удается стабилизировать эмоциональный статус больных, ликвидировать повышенную тревожность и сопутствующие ей нарушения сна. Основное значение имеет, вероятно, угнетающее влияние
веществ на возбудимость эмоциогенных лимбических структур за
счет включения тормозных ГАМК-ергических механизмов.
Ограничение тревожности, по-видимому, представляет собой
составную часть еще двух свойств, порой специально выделяемых в фармакологии ноотропов – их антистрессорного и адаптогенного действия. Благодаря им, облегчается социальная адаптация людей после инвалидизирующих поражений мозга, растет
толерантность к различным нагрузкам экзогенной и эндогенной
природы, имеющих в своей основе стрессорный фактор.
К неспецифической психотропной активности ноотропных
средств надо также отнести их влияние на депрессивные и субдепрессивные проявления. Они типичны как для нарушений церебральной гемодинамики, так и нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, паркинсонизм) и зачастую носят
характер устойчивого понижения настроения. Ноотропы оказываются вполне эффективны при неглубоких и относительно не
сложных по своей клинической картине депрессивных состояниях и в то же время потенцируют действие традиционных антидепрессантов, позволяют преодолеть фармакорезистентность. В
основе антидепрессивной активности, очевидно, лежат дофаминомиметические свойства веществ и устранение типичных для
депрессии хронобиологических нарушений.
В определенной мере хронопатологическим феноменом служат расстройства сна, отрицательно сказывающиеся на когнитивной деятельности и психоэмоциональном статусе людей. Практически большинство видов органической церебральной патологии
сопровождаются инсомнией в том либо ином варианте. Устраняя
157

подобную дизритмию и нормализуя ночной сон, ноотропы тем самым демонстрируют снотворные свойства, которые также могут
определяться психостабилизирующим действием препаратов.
Помимо психотропной активности (специфической и неспецифической), ноотропам присущи и другие фармакологические
эффекты, часть из которых имеет определенную терапевтическую ценность. Это касается таких побочных видов центрального действия как противосудорожное, антипаркинсоническое,
антидискинетическое. Корригирующее же влияние на иммунологический статус в мозговой ткани и на периферии, иммуномодуляторная активность вносит определенный вклад в генез специфических психотропных свойств веществ.
39. Вопрос: Где используется специфическая психотропная
активность ноотропных средств?
Ответ: К помощи этих веществ прибегают, прежде всего, в
психоневрологии для лечения когнитивных расстройств в виде
типичных нарушений памяти, обучения, восприятия и внимания при органической патологии головного мозга. В этой связи
ноотропы широко используются для борьбы с ишемическими и
нейродегенеративными заболеваниями в гериатрической и педиатрической практике, при острых и хронических расстройствах
мозгового кровообращения, черепно-мозговых травмах, нейроинтоксикации разного происхождения (инфекционного, алкогольного генеза, при хроническом отравлении лекарственными
и другими ядами).
Одна из традиционных сфер применения ноотропных препаратов – терапия амнезических проявлений в пожилом возрасте,
которые сопутствуют физиологическому старению и различным
формам деменции (сенильная, сосудистая, сопровождающая
нейродегенеративную патологию типа болезни Альцгеймера или
паркинсонизма). Мнестический дефект имеет различную выраженность и неодинаковую динамику в зависимости от вида поражения, но так или иначе связан с атрофическим процессом в
коре и подкорковых структурах и нуждается в лекарственной
коррекции посредством ноотропов, обладающих разнообразным
механизмом клеточного действия. При этом ставка делается на
преодоление дефицита нейромедиаторов, прежде всего, ацетил158

холина, повышение регенеративных процессов и защиту нейронов от повреждения, улучшение мозговой гемодинамики.
Под влиянием лечения у больных уменьшается истощаемость,
они становятся более собранными, возрастает устойчивость внимания, наблюдается улучшение памяти на текущие события, оптимизация абстрактного мышления, повышение настроения, общей
и социальной активности. Одновременно ослабевают некоторые
неврологические (головные боли, головокружения) и психические
(тревожность, инсомния и пр.) симптомы.
В целом результативность терапии зависит от глубины органического дефекта, характера медикаментозного воздействия,
индивидуальной фармакологической чувствительности пациента. Вполне понятно, что лечению лучше поддаются состояния
легкой и средней тяжести, но оно, как правило, бывает малоэффективным в случае далеко зашедшей патологии и масштабной
дегенерации нервных клеток.
Учитывая значение холинергического дефицита в патогенезе
деменций, в качестве антиамнестических средств чаще используют вещества, усиливающие холинергическую передачу – антихолинэстеразные соединения (ривастигмин, такрин, донепезил)
и предшественники ацетилхолина (холин, цитиколин). Однако
необходимо признать, что далеко не все больные реагируют позитивно на холиномиметики. К тому же с их помощью в основном
удается лишь задержать дальнейшее прогрессирование нейродегенерации, вновь возобновляющейся с прежней силой вскоре
после прекращения терапии. В ряде случаев она оказывается более результативной, когда дополнительно назначают ингибитор
МАО-Б селегилин (особенно при паркинсонической деменции)
или модулятор глутаматергической передачи мемантин.
Серьезной альтернативой синаптотропным усилителям когнитивной деятельности может служить антиамнезическое действие препаратов, улучшающих регенерацию нейронов, в частности, применение церебролизина с его нейротрофическими
свойствами. В отличие от антихолинэстеразных средств антидементный эффект церебролизина проявляется быстрее, уже после
короткого курса лечения, и удерживается долго (на протяжении
нескольких месяцев). Сочетание же пептидного препарата с донепезилом или амиридином позволяет получить еще более выраженные терапевтические сдвиги при меньших побочных реак159

циях. Существенно также, что с помощью церебролизина можно
предотвратить сосудистую деменцию на ранних стадиях развития у больных с дисциркуляторной гипертонической или атеросклеротической энцефалопатией.
Показано также положительное действие на больных с начальными признаками когнитивной недостаточности экстрактов
из растения Ginkgo biloba в виде препаратов гинкосер или билобила. При выраженной деменции они малоэффективны, равно как
и вазодилататоры, подобные ницерголину. В то же время эпидемиологические исследования свидетельствуют о снижении риска
возникновения деменции альцгеймеровского типа у женщин, длительно получавших заместительную терапию эстрогенами. Поскольку сами они могут провоцировать онкологические заболевания, предложен селективный модулятор эстрогенных рецепторов
ралоксифен, лишенный такого рода побочных свойств.
Вместе с тем рацетамы, в том числе пирацетам, по антидементной активности заметно уступают описанным выше препаратам, и клиницисты высказывают весьма противоречивые мнения о степени их надежности. В этой связи некоторые авторы,
видимо, отождествляя ноотропный эффект с действием только
рацетамов, приходят к выводу о низкой результативности ноотропов вообще при деменции.
Ноотропные средства постоянно используются не только в гериатрической практике, но и в педиатрии. Объектом служат дети
с последствиями внутриутробной гипоксии, родовой травмы, с задержкой умственного развития, в том числе при таких тяжелых
поражениях как болезнь Дауна, олигофрения. В случае травматизации в родах прибегают к парентеральному введению пирацетама
и близких веществ уже в первые часы после рождения, а в более
поздние сроки – церебральных вазодилататоров. Эти средства, а
также церебролизин используют в нейропедиатрии при дефиците
внимания, моторной гиперактивности, рассматриваемых в качестве варианта минимальной мозговой дисфункции, которая проявляется в форме хронических нарушений поведения.
После нескольких курсов лечения ноотропами ослабевают
дефекты концентрации внимания, дети меньше отвлекаются, не
столь выражены импульсивность, ограничена и чрезмерная двигательная активность. Благодаря улучшению памяти, вещества
позволяют успешнее преодолевать трудности, которые возника160

ют в процессе обучения, улучшаются его показатели. Некогда отстававшие в успеваемости дети могут нагонять своих сверстников. Впрочем, при тяжелых формах патологии эффективность
терапии крайне низка.
Острые нарушения мозгового кровообращения нуждаются в
поливалентной фармакотерапии, в том числе с использованием
различных групп ноотропов. Их применение направлено на то,
чтобы на молекулярном и клеточном уровне предотвратить дальнейшее распространение ишемического процесса и скорректировать отдаленные последствия церебрального эксцесса. В условиях ишемической гипоксии все медикаментозные вмешательства,
ноотропные в том числе, должны начинаться максимально рано и
проводиться в определенной последовательности.
Первичная нейропротекция направлена на защиту мозговой
ткани от оксидантного стресса, на купирование глутамат-кальциевого каскада и реализуется уже с первых минут инсульта и на
протяжении 2-3 последующих дней путем введения массивных
доз пирацетама (внутривенно капельно до 12,0 в сутки), антиоксиданта мексидола (400 мг). Настойчиво рекомендуют также сублингвальное применение в высоких дозировках глицина (до 1,0).
Ко вторичной нейропротекции прибегают спустя 3-6 часов после инсульта и продолжают ее не менее 7-10 дней, рассматривая
в качестве важной меры защиты нейронов в зоне ишемической
«полутени». В этот период особенно показаны антиоксиданты
(мексидол) и нейропептиды – значительные дозы церебролизина
(20-50 мл в сутки), интраназальное применение семакса. Если момент упущен, в области «полутени» быстро развивается прогрессирующая отсроченная гибель нервных клеток, которая происходит по механизму апоптоза, и в конечном счете ведет к увеличению очага необратимого повреждения мозговой ткани.
Указанные мероприятия, как полагают, своевременно приостанавливают патологический процесс, зачастую позволяя сохранить
жизнь больного, а с момента завершения острой фазы инсульта
(на 20-й день) облегчить восстановление двигательных и когнитивных функций. У пациентов отмечают, в частности, повышение
спонтанной активности, слуховой (особенно отсроченной) памяти, тактильного и зрительного пространственного распознавания.
Такого рода клинические возможности ноотропных средств,
к сожалению, признают далеко не все исследователи. На осно161

вании анализа многочисленных результатов современных рандомизированных исследований с использованием двойного слепого
контроля М. Фишер (2003) приходит к неутешительному заключению о спорности оптимистических оценок роли ноотропов в
борьбе с острыми нарушениями мозгового кровообращения. По
его мнению, в отличие от экспериментальных данных, сегодня
отсутствуют убедительные клинические доказательства в пользу
надежности этого метода, хотя и не приходится оспаривать достоинства веществ в репаративном периоде.
Потому сейчас все больше привлекает к себе внимание профилактическая защита мозговой ткани у пациентов с высоким
риском ишемического инсульта. Как показано на экспериментальных моделях острой фокальной ишемии, предварительное использование различных ноотропов, в частности, с вазодилататорными
свойствами, оказывается гораздо эффективнее, чем после развития ишемического повреждения (Хаджиев Д., 2003).
Вместе с тем исследователи более единодушны при оценке
клинических возможностей ноотропов при коррекции последствий черепно-мозговой травмы. Разумеется, данную патологию нельзя рассматривать упрощенно, коль скоро большую роль
играют степень травматизации мозга, расположение области повреждения, сроки после травматизации (Ганнушкина И.В., 1996;
Мякотных В.С. и др., 2002). Однако в целом ноотропная терапия
ускоряет реабилитацию больных, нормализуя их психосоматический статус, восстанавливая нарушенные когнитивные функции.
Еще одна сфера применения специфических психотропных
свойств ноотропов – лечение разных видов нейроинтоксикации.
Сюда входят хроническое отравление алкоголем, которое рассматривают как экспериментальную модель болезни Альцгеймера,
психоневрологические расстройства в психиатрической клинике,
обусловленные длительным применением психотропных, прежде
всего, нейролептических средств, регулярное злоупотребление
наркоманическими агентами, нейроинфекции. Все эти поражения
могут быть отнесены к разряду нейротоксических эффектов, связанных не столько с функциональными, сколько с морфологическими повреждениями нервных клеток коры больших полушарий
и подкорковых структур, участвующих в организации познавательной деятельности. И все они входят в круг непременных клинических показаний для назначения ноотропных средств.
162

40. Вопрос: Когда в клинических условиях могут быть
востребованы неспецифические психотропные
и непсихотропные свойства ноотропов?
Ответ: Помимо главного, специфического действия, связанного с влиянием на когнитивные функции, вещества обладают
рядом побочных психотропных свойств (антидепрессивное, противотревожное, психостимулирующее), которые делают их привлекательными для психиатров. Определен круг клинических
показаний, когда такие свойства могут реализоваться с большим
или меньшим успехом.
Прежде всего, это относится к так называемым психоорганическим синдромам в виде сочетания эндогенного психопатологического процесса с экзогенными наслоениями, обусловленными
перенесенной черепно-мозговой травмой, нейроинфекцией, сосудистыми поражениями. По вполне понятным причинам, особенно высокая эффективность ноотропов показана у психических
больных с нарушениями мозгового кровообращения. В этом случае препараты весьма удачно дополняют зачастую малорезультативную специфическую фармакотерапию нейролептиками,
анксиолитиками или антидепрессантами. Легче эффект достигается при сравнительно простой структуре синдрома и меньшей
давности заболевания.
Способность многих ноотропных средств оказывать антигипоксическое и антиишемическое действие, по-видимому, объясняет их популярность в гериопсихиатрии. Возрастной фактор
нередко отрицательно сказывается на чувствительности пожилых
людей к традиционным психотропным веществам. Сочетанное
применение с ноотропами позволяет улучшить их переносимость
и прибегать к помощи более низких дозировок препаратов.
При использовании ноотропов описывают положительную
динамику в течении некоторых психотических расстройств, хотя
сами они не обладают собственно антипсихотической активностью и не оказывают непосредственного влияния на продуктивную симптоматику основного эндогенного заболевания. В такой
ситуации терапевтическим ценным моментом, вероятно, служит
улучшение метаболизма нервных клеток и вызываемая ноотропными средствами нейропротекция. Существенно также, что они
позволяют преодолеть резистентность к нейролептикам и высту163

пают в роли корректоров лекарственного паркинсонизма и гиперкинезов.
Многие исследователи отмечают благоприятное влияние ноотропов на больных, страдающих различными формами психической депрессии, и особенно успешно при расстройствах циклотимического характера средней тяжести. Хорошо поддаются терапии также пациенты с выраженными интеллектуально-мнестическими нарушениями. Не без основания отмечают надежность
ноотропных ГАМК-миметиков и вазодилататоров (винпоцетина,
ницерголина). Индивидуальные особенности препаратов заметно отражаются на скорости получения клинических результатов.
После фенибута, например, достоверное улучшение в состоянии
больных возникает уже на 2-3 день лечения и только спустя 2 недели после начала применения пирацетама. Сглаживание заторможенности и тугоподвижности мыслительных процессов, уменьшение астенических проявлений описаны и у людей, страдающих
эпилепсией. Антидепрессивные свойства ноотропных средств
могут определяться дофаминомиметическим компонентом в их
действии, равно как и способностью устранять хронобиологические нарушения. В то же время при тяжелых депрессивно-параноидальных и тревожно-депрессивных синдромах использование
данных веществ бесперспективно.
Существование у ноотропов противотревожных свойств позволяет с успехом назначать их при невротических и психопатических состояниях, тревожности перед хирургическим вмешательством и т.п. Они ослабляют чувство внутренней тревоги,
улучшают социальную адаптацию, нормализуют ночной сон.
Способность стимулировать ГАМКА-рецепторы, особенно хорошо выраженная у фенибута, даже сближает последний по фармакодинамике с анксиолитиками бензодиазепинового ряда. В психиатрии ноотропы оказались полезны при комплексной фармакотерапии невротических расстройств. Так, сочетание пирацетама
с гидазепамом делало возможной более успешную ликвидацию
мнестических нарушений у лиц с невротическим статусом, чем
при лечении одним анксиолитиком.
Ноотропные средства получили достаточно широкое распространение в педиатрической психиатрии. Основанием для
их применения являются различные психические отклонения у
детей и подростков, которые возникают на почве органической
164

церебральной патологии, обусловленной пренатальными и постнатальными вредностями травматического, интоксикационного,
гипоксического происхождения. Считается, что препараты существенно расширяют возможности детской психофармакотерапии.
Дополнительно вызываемое ими ощущение бодрости, объективно регистрируемое увеличение умственной работоспособности
с улучшением памяти, способности к заучиванию, повышает образовательный ценз детей. В этом одна из причин их более легкой
адаптации в коллективе, чем, безусловно, облечается и направленная медико-педагогическая реабилитация.
Психотропные свойства ноотропных средств могут быть востребованы также с целью терапии алкоголизма, купирования абстинентных проявлений, лечения алкогольных психозов и ограничения зависимости. Отдельные препараты порой способствуют
обезвреживанию токсических продуктов окисления этилового
спирта, снижению патологического влечения к алкоголю. Ослабляя симптоматику абстинентного синдрома (тревожность, раздражительность, депрессивное состояние), они одновременно предотвращают развитие алкогольного делирия и психозов.
Таким образом, побочные психотропные свойства ноотропов,
хотя они и выражены слабее, чем у представителей соответствующих фармакологических групп (нейролептиков, анксиолитиков, антидепрессантов), оказались полезны при решении целого
ряда проблем современной психиатрии. При этом чаще их роль
сводится к потенциации либо коррекции того или иного психофармакологического эффекта.
Наряду с психотропным действием, которое оказалось ценным при лечении не только органической умственной недостаточности, но и в комплексной терапии некоторых видов психопатологии, ноотропные средства эффективны и при ряде других,
преимущественно неврологических заболеваний. Сюда надо
отнести судорожные состояния, двигательные нарушения центрального происхождения, головные боли, вестибулярные расстройства. Во всех случаях лечебные возможности веществ, очевидно, зависят от способности нормализовать гемодинамику и
метаболические процессы в головном мозге.
Отчетливые противосудорожные свойства есть у отдельных
ноотропов из числа ГАМК-миметических средств, в связи с чем
натрия оксибутират, например, используют для срочного купиро165

вания судорог разного генеза, а пантогам оказывается хорошим
корректором действия традиционных антиконвульсантов как при
больших, так и малых эпилептических припадках.
У больных с наследственными формами экстрапирамидной
патологии (мозжечковые гиперкинезы, гепато-церебральная дистрофия и т.п.) описаны положительные результаты при назначении пантогама, пирацетам же был менее надежен. Правда, на
фоне улучшения общего состояния и он мог активизировать подвижность, повышая скорость моторных актов. Длительное назначение некоторых рацетамов и пантогама позволяет ослабить
проявления хронического экстрапирамидного синдрома, провоцируемого нейролептиками. При этом отмечена трансформация
генерализованных форм гиперкинезов в локальные.
Отдельные ноотропы (пиридитол, пикамилон) достаточно эффективны у больных с мигренью. Продолжительное (30-50 дней)
употребление веществ приводило к уменьшению частоты и интенсивности мигренозных приступов, смягчению или полному
устранению сопутствующих им симптомов. Результаты лучше
в случае простых форм заболеваний с не очень частыми эпизодами. Наряду с облегчением клинического состояния пациентов,
показана нормализация мозговой гемодинамики. Описана также
способность некоторых веществ (винпоцетин, пантогам) ослаблять и обычную головную боль.
У нооглютила, винпоцетина в эксперименте и клинике продемонстрированы также противоукачивающие свойства. Это
позволяет их применять для терапии и профилактики вестибулярных расстройств, при головокружении лабиринтного происхождения, понижении слуха токсического (лекарственного) и
сосудистого генеза.
Нашли применение ноотропы и в офтальмологии. Под влиянием церебролизина и винпоцетина наблюдалось повышение
остроты зрения за счет снижения порога световой чувствительности сетчатки вследствие улучшения ретинальной гемодинамики. Благодаря подобным свойствам, вещества рекомендованы
для лечения частичной атрофии зрительного нерва, при атеросклеротических и ангиоспастических изменениях в сетчатке и
даже в случае вторичной глаукомы.
Приведенные данные свидетельствуют о существовании достаточно широкого набора показаний и за пределами специфи166

ческой психотропной активности ноотропов. Учитывая многообразие способов оптимизирующего влияния на патологические
процессы в мозге, можно не сомневаться, что перечисленными
здесь и ранее психоневрологическими нарушениями сегодня далеко не исчерпан круг клинических возможностей препаратов
этой группы.
41. Вопрос: В чем проявляются нежелательные реакции
при лечении ноотропными препаратами?
Ответ: Как и большинство медикаментозных средств, ноотропы не лишены недостатков, проявляющихся в разного рода
побочных реакциях, диапазон которых, между прочем, довольно
ограничен. Они могут носить специфический характер, что определяется особенностями механизма действия веществ, но также
иметь неспецифическую природу.
К специфическим надо отнести осложнения со стороны центральной нервной системы и вегетативного статуса. В первом
случае реакции выражаются в разнонаправленных изменениях
психической активности. О ее нежелательном повышении свидетельствуют такие признаки как беспокойство, раздражительность, нарушение ночного сна. Реже возникают немотивированные страхи. Подобные осложнения провоцируют пирацетам
и некоторые другие пирролидоновые производные, отдельные
ГАМК-миметики (аминалон, пикамилон), глутаминовая кислота.
Могут развиваться нарушения и прямо противоположного характера – сонливость, депрессивные состояния, чаще наблюдаемые
при лечении циннаризином или фенибутом. Кстати, учитывая отчетливую анксиолитическую и некоторую миорелаксирующую
активность последнего, его не рекомендуют назначать лицам, деятельность которых требует напряженного внимания и моторной
координации (водители транспорта, хирурги и т.п.).
Неблагоприятные вегетативные сдвиги чаще всего вызывают стимуляторы не только центральных, но и периферических
холинергических синапсов, в первую очередь антихолинэстеразные соединения. Типичные для физостигмина или галантамина брадикардия, саливация, усиление перистальтики желудочно-кишечного тракта, боли в животе и понос свойственны,
хоть и в меньшей степени, и антихолинэстеразам нового поколе167

ния – такрину, ривастигмину. Кроме того, почти у 30% больных,
лечившихся такрином, возникает рвота, порой оказывающаяся
непереносимой. Ницерголин, в действии которого присутствует
альфа-адреноблокирующий компонент, может спровоцировать
ортостатический коллапс, нежелательная гипотензия подчас
сопутствует эффекту блокаторов кальциевых каналов (нимодипин). В большинстве своем описанные побочные реакции характеризуются слабой выраженностью и зачастую регрессируют на
протяжении курса лечения.
Неспецифические осложнения мало отличаются от тех, что
сопутствуют практически любой медикаментозной терапии.
Сюда можно причислить головокружение и головную боль при
использовании некоторых рацетамов (пирацетам) или пикамилона. Со стороны желудочно-кишечного тракта отмечаются тошнота, рвота, диарея, вызываемые аминалоном, пирацетамом, циннаризином, пикамилоном. Малоспецифичны и сравнительно редки
аллергические явления в виде кожных высыпаний, зуда, экзематозных поражений кожи (пантогам, пирацетам, нимодипин).
Наконец, изредка встречаются осложнения, описанные только для отдельных препаратов. Действие ницерголина могут сопровождать, например, неприятные ощущения в области сердца,
а пирацетам способен учащать приступы стенокардии, преимущественно у пожилых пациентов. Серьезными и, к счастью, редкими тяжелыми осложнениями служат гепатотоксическое действие, присущее такрину, и поражения крови в виде анемии и
лейкопении при лечении глутаминовой кислотой.
Резюмируя ответ на поставленный вопрос, надо еще раз подчеркнуть, что, несмотря на необходимость длительного использования, ноотропные средства характеризуются сравнительной
безопасностью и относительной бедностью нежелательных реакций. К тому же среди них есть вещества, подобные церебролизину, семаксу или глицину, при лечении которыми отрицательные
побочные явления вообще не возникают.

168

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В современном обществе заметно нарастает частота мозговой
патологии, проявляющейся в нарушениях познавательной деятельности. Ухудшение памяти, восприятия, внимания являются
обычными спутниками стареющего мозга, сопутствуют перенесенной внутриутробной гипоксии, инсульту, черепно-мозговым травмам, химической и инфекционной нейроинтоксикации.
Прогрессирующее увеличение доли пожилых людей в развитых
странах, рост стрессирующих и экологически неблагоприятных
факторов – распространенные источники мнестических расстройств. И борьба с ними уже сегодня в некоторых регионах
мира выходит за рамки сугубо медицинской задачи, превращаясь
в социальную проблему национального масштаба.
Такая ситуация диктует необходимость постоянного изыскания и широкого использования лекарственных средств, способных
защитить мозг от разного рода экзо- и эндогенных негативных
воздействий, обеспечить человеку, независимо от возраста, максимально комфортные условия существования, ускорить его реабилитацию после церебрального эксцесса. Этим целям и отвечают
ноотропные средства, оформившиеся за последние 15-20 лет в самостоятельную группу нейропсихотропных препаратов.
Дальнейшие успехи фармакологов в области изучения и создания новых высокоэффективных веществ с подобными свойствами во многом зависят от достижений нейрофизиологии и
нейрохимии на системном, клеточном, молекулярном уровне.
Очевидно, что успешная организация когнитивных процессов
на клеточном уровне нуждается в некоторых условиях. Одно из
основных – полноценное обеспечение нейронов мозга кровью и
содержащимися в ней кислородом и питательными веществами,
в первую очередь глюкозой. Помимо этого, обеспечение необходимой для познавательных процессов активности нейрональных
ассоциаций зависит от широкого набора нейромедиаторных систем двоякого типа. Одни из них способствуют повышению возбудимости клеток (ацетилхолин, возбуждающие медиаторные
аминокислоты), другие в основном их тормозят (ГАМК), третьи
же могут реализовывать тот и другой контроль (дофамин, серотонин, норадреналин) путем модуляторного эффекта. Существенный вклад в когнитивную деятельность вносят также отдельные
169

гормоны и нейропептиды. Среди прочего убедительно доказаны
мнестические свойства гипоталамического тиролиберина, гормонов гипофиза (АКТГ, вазопрессин), эстрогенов яичников и др.
Необыкновенное внимание в последние годы привлекает к себе
гормон мозговой железы эпифиза мелатонин, не без оснований
претендующий на положение естественного ноотропа.
С нейрофизиологических позиций когнитивная патология с
типичным для нее ухудшением интеллекта, мнестических процессов и дефектами в сенсорной сфере – дезинтеграционный феномен. В его основе лежит ухудшение деятельности отдельных
мозговых структур и взаимоотношений между ними. Первично
либо вторично, но непременно страдает аналитико-синтетическая функция коры больших полушарий, ее взаимодействие с
подкорковыми образованиями, относящимися к лимбической
системе (подобным гиппокампу или амигдале), базальными ганглиями переднего мозга (полосатым телом) и др.
Расстройства в сфере восприятия в значительной мере определяет ухудшение работы анализаторов, притом ослаблению зрения следует отвести особое место. Прямое (возрастного генеза)
или опосредованное (реакция на мозговую травму) понижение
функционального состояния сетчатки глаза, с одной стороны,
обусловливает ограничение притока афферентной информации к
мозговым структурам, с другой – служит источником нарушения
суточного периодизма. Хронобиологический дефект, дизритмические проявления – обычный аккомпанемент органической умственной недостаточности любого происхождения. Чаще всего
это выражается в расстройствах ночного сна.
С нейрохимических позиций, ослабление познавательной
деятельности – следствие нарушения нейрональной активности по самым разным причинам. Среди них по значимости,
безусловно, лидирует ухудшение мозгового кровообращения с
неизбежным ограничением окислительного и энергетического
метаболизма мозговой ткани. Прогрессирующее хроническое
ограничение гемодинамики вследствие опухоли, атеросклеротического поражения сосудов либо острый эксцесс (травма,
инсульт) непременно сводятся к тканевой гипоксии разной степени тяжести.
В то же время к неблагоприятным для них последствиям ведет усиление продукции свободных радикалов. Их естественная
170

защитная функция в патологических ситуациях оборачивается
развитием нейротоксических эффектов. Возникающий оксидантный стресс служит причиной повреждения нейронов при старении, церебральной ишемии, нейродегенеративной патологии типа
болезни Альцгеймера. Возрастание свободнорадикальных процессов может совпадать еще и с повышенным образованием окиси
азота. В совокупности они служат источником гибели нейронов по
механизму некроза и апоптоза, в том числе и вследствие дестабилизации мембранных структур.
Несомненно, существенным фактором ограничения функциональной активности нейронов при когнитивной патологии надо
признать эндокринную недостаточность. Возрастная инволюция
половых желез, сопровождающаяся ограничением выработки
эстрогенов и тестостерона, нарушение секреции тиреоидных гормонов, понижение секреторных процессов в эпифизе и падение
продукции мелатонина – все это крайне неблагоприятно сказывается на работе нейрональных ассоциаций, выливаясь в конечном
счете в мнестические расстройства.
Понимание указанных патофизиологических и патохимических сдвигов, определяющих когнитивные расстройства, делает
очевидным основные направления фармакологического (ноотропного) вмешательства с целью их ослабления. Однако прежде,
чем то или иное лекарственное вмешательство может быть использовано в качестве лечебного средства, необходимо получить
надежные экспериментальные доказательства существования у
него ноотропной активности. А это возможно установить, только
пользуясь адекватными экспериментальными моделями когнитивной патологии.
На системном уровне общий смысл терапевтического эффекта ноотропов, направленный на нормализацию познавательной деятельности, должен, очевидно, сводиться к устранению
дезинтеграции в работе мозговых структур, пораженных патологическим процессом. Насколько возможно, необходимо восстановить функцию важных для когнитивной функции отделов
неокортекса, подкорковых центров и их взаимодействие. Ослаблению амнезии, образовательных проблем будут способствовать также улучшение работы анализаторов, в первую очередь
зрительного восприятия, устранение хронобиологических расстройств.
171

Разнообразие патохимических нарушений определяет и существование широкого набора клеточных механизмов, на которых базируются лечебные возможности ноотропов при когнитивной патологии. Коль скоро ведущую роль играют ухудшение
церебральной гемодинамики, тканевая гипоксия с кислородной
недостаточностью и энергетическим дефицитом, чрезвычайно
ценной представляется способность ноотропов нивелировать
гипоксические проявления. Возможно фармакологическое усиление и белкового обмена, проявлением чего служит активация
синтеза белка и фосфолипидов, которые включаются в мембранные структуры нейронов.
Многие ноотропы обладают синаптотропным действием, увеличивая приток как возбуждающей, так и тормозной импульсации
к нервным клеткам. Для их специфической фармакологической
активности существенное значение имеет усиление центральной холинергической передачи. Однако в реакцию на вещества
могут, кроме того, вовлекаться катехоламин-, серотонин-, ВАК-,
ГАМК-ергические синапсы.
Наряду с искусственно созданными химическими соединениями в роли ноотропов выступают отдельные гормоны и нейропептиды. Особый интерес вызывают антиамнезические свойства
препаратов АКТГ, эстрогенов, ноотропные возможности мелатонина. Весьма перспективным в будущем представляется использование для лечения когнитивных нарушений синтетических нейропептидов, лекарственных веществ, созданных на основе нейротрофинов, иммунотропных средств.
Широкая палитра фармакологических эффектов ноотропных
препаратов обусловливает и не менее широкий круг клинических
показаний для их использования. Помимо специфической психотропной активности, направленной на ослабление нарушений
в когнитивной сфере разного генеза, в психиатрии они назначаются в качестве неспецифических психотропных средств для лечения депрессивных и невротических состояний. В неврологической практике (терапия эпилепсии, гиперкинезов) находят также
применение и непсихотропные свойства ноотропов.
Вместе с тем, ретроспективно оценивая достижения ноотропной фармакотерапии последних десятилетий, надо с огорчением констатировать, что бурного прорыва в борьбе с органической умственной недостаточностью пока не произошло. Все
172

еще не удается по-настоящему лечить тяжелые формы патологии, когда уже возникло необратимое повреждение нейронов.
В большинстве случаев клиницисты вынуждены делать ставку
не на выздоровление пациентов, а только на поддержание церебральных функций на уровне, близком нормальному. Имеющиеся сегодня фармакологические способы нейропротекции служат, по-существу, одной главной задаче – мобилизации адаптационных возможностей нервных клеток и структур головного
мозга.
Изложенные соображения позволяют говорить о том, что надежные ноотропы, отвечающие всем требованиям медицины, еще
предстоит получить. Можно лишь надеяться – такое время не за
горами.

173

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АКТГ
АМПА
АТФ
ВАК
ВПСП
ГАМК
ДОФА
ДП
КРФ
МАО
мРНК
НМДА
НТ

– адренокортикотропный гормон
– 3-гидрокси-метил-4-изоксизил-пропионовая кислота
– аденозинтрифосфорная кислота
– возбуждающая медиаторная аминокислота
– возбуждающий постсинаптический потенциал
– гамма-аминомасляная кислота
– диоксифенилаланин
– долговременная потенциация
– кортикотропин-рилизинг-фактор
– моноаминооксидаза
– матричная рибонуклеиновая кислота
– N-метил-D-аспарагиновая кислота
– нейротрофины или нейротрофические
ростовые факторы
ПЕТ – позитронная эмиссионная томография
ПОЛ – перекисное окисление липидов
цАМФ – циклический аденозинмонофосфат
BDNF – нейроростовой фактор мозга
GDNF – глиальный ростовой фактор
NGF – фактор роста фибробластов
NO
– окись азота
NOs
– синтаза окиси азота
REM – фаза быстрых движений глаз, парадоксальный сон
TNF – фактор некроза опухолей

174

ЛИТЕРАТУРА
1. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. – Ставрополь, 2000. – 421 с.
2. Арушанян Э.Б. Стимуляторы психических процессов. – Ставрополь, 2003. – 304 с.
3. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Супрахиазматические ядра гипоталамуса и ор-ганизация суточного периодизма // В кн.: Хронобиология и хрономедицина. – М.: Триада, 2000. – С. 50-64.
4. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Место гиппокампа в биоритмологической организации поведения // Успехи физиол. наук. – 2001. –
Т. 32. – № 1. – С. 79-85.
5. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Иммунотропные свойства эпифизарного мела-тонина // Экспер. и клин. фармакол. – 2002. – Т. 65. –
№ 5. – С. 73-80.
6. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Мелатонин (биология, фармакология, клиника). – Ставрополь, 2015. – 395 с.
7. Бородкин Ю.С., Шабанов П.Д. Нейрохимические механизмы
извлечения следов памяти. – Л.: Наука, 1986. – 149 с.
8. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов // В кн.: Фармакология ноотропов. – М., 1989. – 819 с.
9. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по
изучению ноотропной активности фармакологических веществ //
В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. – М., 2010. – С. 153-158.
10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. – М.: Новая волна, 2010.
11. Нери Д. Классификация деменций // Журн. неврол. и психиат. – 2000. – Т. 100. – № 1. – С. 61-67.
12. Сапронов Н.С., Федотова Ю.О. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и мозг. – С.-Петербург, Лань, 2002. – 183 с.
13. Соколов Е.Н., Незлина Н.И. Долговременная память, нейрогенез и сигнал новизны // Журн. высш. нервн. деят. – 2003. – Т. 53. –
№ 4. – С. 451-463.
14. De la Torre J.C. Vascular basis of Alzheimer`s pathogenesis //
Ann. N.Y. Acad. Sci. – 2002. – V. 977. – P. 196-215.
15. Gilman S. Alzheimer`s disease // Perspect. Biol. Med. – 1997. –
V. 40. – N. 2. – P. 230-245.
16. Graves L., Pack A., Abel T. Sleep and memory: a molecular
perspective // Trends Neurosci. – 2001. – V. 24. – N. 4. – P. 237-243.
17. Scialfa C.T. The role of sensory factors in cognitive aging
research // Can. J. Exp. Psychol. – 2002. – V. 56. – N. 3. – P. 153-163.
175

Учебное пособие для студентов
Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер
ЛЕКАРСТВЕННОЕ УЛУЧШЕНИЕ
ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МОЗГА
(в вопросах и ответах)

Подписано в печать 07.04.2016 г.
Формат 60х84 1/16. Усл. п. л. 10,23.
Бумага офсетная. Печать офсетная.
Тираж 50 экз. Заказ № 166.
Отпечатано в типографии
Ставропольского государственного медицинского университета,
355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310
176