Текст
                    ББК 53.433.7
УДК 616.1/.4 (075.8)
В 555
Печатается по решению редакционно-издательского совета Орловского государ-
ственного университета. Протокол № 10 от 5 июля 2006 г.
Рецензенты:
зав. кафедрой внутренних болезней № 2 Курского государственного медицин-
ского университета, доктор медицинских наук, профессор В. П. Михин
зав. кафедрой терапии педиатрического и стоматологического факультетов
Смоленской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук
Д.С. Михалик.
Вишневский Валерий Иванович.
В 555 Лекционный курс по внутренним болезням. Учебное пособие.
Орел: АПЛИТ, 2012. — 828 с, илл.
ISBN 978-5-904446-30-7
Учебное пособие подготовлено заведующим кафедрой внутренних болезней ме-
дицинского института Орловского государственного университета, доктором меди-
цинских наук, профессором В. И. Вишневским, отдельные разделы (ревматология,
нефрология, гематология) — совместно с кандидатом медицинских наук, доцен-
том Н. Б. Березовской. Оно составлено на основе федеральной программы по внут-
ренним болезням; каждая лекция содержит данные по эпидемиологии, этиологии
и патогенезу заболевания, его клиническим проявлениям, параклинической и диф-
ференциальной диагностике, осложнениям и лечению. Рекомендовано для студен-
тов старших курсов медицинских вузов в процессе изучения внутренних болезней,
самостоятельной работы и самоподготовки к практическим занятиям, а также для
клинических интернов, клинических ординаторов, практикующих врачей.
© Орловский государственный
университет, 2012
© Под ред. В. И. Вишневского, 2012
ISBN 978-5-904446-30-7 © "Агентство печати литературы
"АПЛИТ", 2012


ВВЕДЕНИЕ Большое количество информации не позволяет при изучении внутрен- них болезней ограничиваться только учебниками. Важным составляю- щим при подготовке к практическим занятиям должен быть лекционный курс. Однако чтение лекций наряду с информационным блоком предпо- лагает прежде всего высказывание лектором мнений, суждений, взгля- дов на современные проблемы внутренних болезней, соотнесение их с личным опытом. При этом предполагается обратная связь с аудитори- ей. Вышесказанное объясняет дефицит времени, с которым сталкиваются многие лекторы, так как приходится тратить много времени на записыва- ние студентами классификаций, алгоритмов и т. д. Следует также отме- тить: даже подробно записав ту или иную информацию, многие студен- ты не могут оперировать ею тут же, на лекции, что не позволяет глубоко осознать мысли, высказываемые лектором. Данное учебное пособие позво- лит ознакомиться с новой информацией накануне лекции, что даст воз- можность лектору освободить значительную часть времени для контакта с аудиторией, объяснения тех или иных нюансов, чего невозможно найти в учебниках и монографиях. Этот материал, дополненный записями на лек- ции, позволит качественно подготовиться к практическому занятию, кли- ническому обходу, разбору больного, зачету и экзамену. Изложенный материал будет полезен студентам старших курсов, вра- чам-интернам, клиническим ординаторам, практикующим врачам. Предназначение учебного пособия предполагает его обновление по крайней мере каждые 4—5 лет по мере накопления в клинике внутренних болезней новых данных, мнений и концепций. 3
КАРДИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗ Атеросклероз — хронически протекающее заболевание, поражающее ар- терии эластического типа (аорта, подвздошные артерии), крупные и средние артерии мышечного типа (коронарные, сонные, внутримозговые, артерии нижних конечностей), которое проявляется уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек. Для него характерно как прогрессирование, так и обратное развитие изменений в стенке артерии, однако со временем атеросклероз прогрессирует, приводя к клиническим проявлениям заболевания. Основным осложнением атеросклероза коронарных артерий является ИБС, которая клинически проявляется стенокардией, инфарктом миокарда, кардиосклерозом, ведущим к прогрессирующей хронической сердечной недостаточности. Поражение магистральных артерий головного мозга проявляется симптомами его хронической ишемии с последующим развитием атеросклеротическои энцефалопатии и инсульта. Атеросклероз артерий нижних конечностей сопровождается клинической картиной перемежающей хромоты, которая при отсутствии соответствующего лечения может закончиться развитием гангрены нижних конечностей. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Атеросклероз является одной из наиболее частых бо- лезней современности. Ежегодно в Российской Федерации от сердечно-со- судистых заболеваний (ССЗ) умирает более 1 миллиона человек (пример- но 700 человек на 100 тысяч населения). Эти показатели гораздо выше, чем в развитых странах Европы, США и Японии. Среди ССЗ ведущее ме- сто занимают ИБС (51%) и мозговой инсульт (27%), которые обусловле- ны атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. Распространенность атеросклероза неодинакова. Заболеваемость весьма вы- сока в странах Европы, Северной Америки, в то время как в Азии, Африке, Латинской Америке атеросклероз встречается значительно реже. В крупных городах частота атеросклероза выше, чем в сельских местностях. Мужчины 4
болеют чаще, чем женщины, причем у последних атеросклероз развивает- ся в среднем на 10 лет позже, чем у мужчин. Эти различия являются след- ствием различного образа жизни, характера питания, рода занятий, генети- ческих особенностей, нервно-гормональных факторов и др. ЭТИОЛОГИЯ. Атеросклероз является мультифакториальным заболева- нием, в основе которого лежат сложные нарушения в биохимических, иммунологических и молекулярногенетических процессах. В настоящее время, говоря об этиологии атеросклероза, мы имеем в виду факторы риска (ФР) его развития. К ним относят: 1. Необратимые: - возраст (у большинства больных атеросклероз проявляется в воз- расте около 40—50 лет и старше); - мужской пол (у мужчин атеросклероз проявляется чаще и на 10 лет раньше, чем у женщин); - генетическая предрасположенность к развитию атеросклероза. 2. Обратимые: - курение; - артериальная гипертензия; - ожирение. 3. Потенциально или частично обратимые: - гиперлипидемия — гиперхолестеринемия и/или гипертриглицери- демия; - гипергликемия и сахарный диабет; - низкий уровень липопротеидов высокой плотности (я-липопротеидов) в крови (менее 35 мг/дл, или 0,9 ммоль/л). 4. Другие возможные факторы: - низкая физическая активность (гиподинамия); - психический и эмоциональный стресс. Лица, имеющие хотя бы один из ФР, более склонны к развитию атеро- склероза, чем лица, их не имеющие. Наличие нескольких ФР в еще большей степени способствует развитию и прогрессированию атеросклероза. ПАТОГЕНЕЗ. Единой теории (а их множество) развития атеросклероза до настоящего времени нет. В атерогенез вовлекается комплекс сложных взаимодействий между сосудистой стенкой, форменными элементами крови, растворенными в ней биологически активными веществами и локальным нарушением кровотока (триада Вирхова). На сегодняшний день доминируют две гипотезы развития и становления атеросклероза: липидно- инфильтрационная гипотеза и гипотеза «ответ на повреждение». Липидная теория атеросклероза была выдвинута русским пато- морфологом Н.Н. Аничковым. Еще в 1913 году в экспериментах на кроликах было показано, что добавление ХС к обычному корму этих животных вызывает изменения в аорте, сходные с атеросклеротическими у человека. Пусковым моментом в развитии атеросклероза является инфильтрация интимы и субэндотелия липидами и липопротеинами. С течением времени 5
и накоплением липидов в сердцевине бляшки происходит увеличение ее размеров, в результате чего фиброзная покрышка бляшки под действием специфических энзимов (эластаз, металлопротеиназ) истончается и при определенных условиях, например повышение АД, значительная физическая нагрузка, разрывается. Разрыв сопровождается активацией каскада коагуляции крови, агрегации тромбоцитов с образованием тромба, блокирующего просвет сосуда. Клинически этот процесс проявляется, в зависимости от локализации, нестабильной стенокардией, ИМ, мозговым инсультом. Гипотеза «Ответ на повреждение». Была сформулирована американ- ским ученым Россом (Ross), который ставил во главу угла нарушение це- лостности эндотелия в качестве инициирующего фактора атеросклероти- ческого процесса. Факторы, вызывающие повреждение эндотелия, весьма многообразны, но наиболее распространены окись углерода, поступаю- щая в кровь при активном и «пассивном» курении, повышение АД (вслед- ствие либо артериальной гипертонии как заболевания, либо эмоцио- нальных или значительных физических напряжений), дислипидемия, в особенности гиперхолестеринемия (ГХС), обусловленная либо семейной предрасположенностью, либо вредными привычками, в первую очередь, диетическими погрешностями. В качестве повреждающих агентов могут также выступать бактерии и различные вирусы (наиболее часто хлами- дии пневмонии, цитомегаловирус), модифицированные (окисленные, де- сиалированные) липопротеины и целый ряд других, как эндогенных, так и экзогенных факторов. На месте повреждения эндотелия происходит ад- гезия моноцитов и тромбоцитов, сопровождающаяся миграцией моноци- тов в интиму. Прогрессирующее утолщение интимы ведет к развитию гипоксии вну- три бляшки и в близлежащих участках сосуда. Гипоксия является возмож- ной причиной развития некротических изменений в ядре бляшки и уси- ленной васкуляризации бляшки из системы ваза-вазорум адвентиции. Эти сосуды в сердцевине бляшки являются источником микрогеморрагий (апо- плексии) в ней, что в свою очередь ведет к усилению ее тромбогенной ак- тивности. В результате ослабления мышечно-эластического слоя сосуда в коронарных артериях происходит их ремоделирование с дилатацией, при- чем внутренний диаметр просвета сосуда какое-то время поддерживается «нормальным», до тех пор, пока прогрессирующий рост бляшки не превы- сит компенсаторные возможности медиального слоя артерии, и не приведет к прогрессирующему сужению ее просвета. Именно на этом этапе бляшки приобретают характер нестабильных и играют основную роль в развитии осложнений атеросклероза. Последние стадии атеросклероза в обеих гипотезах описываются прак- тически одинаково и не имеют противоречий. Обе теории не являются вза- имоисключающими, объясняют основные механизмы, лежащие в основе формирования атеросклероза и его осложнений. 6
Таблица 1.1 Классификация гиперлипидемий ВОЗ (Д. Фредриксона) Тип ГЛП Тип I Тип II а Тип II Ь Тип III Тип IV ТипУ Повышенные ЛП Хиломикроны ЛПНП ЛПНП и ЛПОНП ЛППП ЛПОНП ЛПОНП и хило- микроны хс Норма ++ ++ ++ Норма или + ++ ТГ ++++ Норма ++ +++ ++ ++++ Встре- чае- мость < 1% 10% 40% < 1% 45% 5% Степень атеро- генности Не атерогенен Высокая Высокая Высокая Умеренная* Низкая Примечание: * - IV тип ГЛП является атерогенным, если ему сопутствует низкая кон- центрация ХС-ЛПВП, а также другие метаболические нарушения: гипергликемия, ИР, НТГ. КЛАССИФИКАЦИЯ. D. Fredrickson и соавт. (1967) была предложена клас- сификация нарушений липидного обмена, которая рекомендована ВОЗ для характеристики гиперлипидемий (ГЛП; таб. 1.1). I фенотип встречается редко и обычно не ассоциируется с развитием атеросклероза. Па фенотип довольно распространен в популяции и тесно связан с раз- витием коронарного атеросклероза. При наследственных нарушениях ли- пидного обмена Па фенотип диагностируется у больных с семейной и по- лигенной ГХС. ПЬ фенотип — это распространенный и атерогенный тип ГЛП. В слу- чаях первичной ГЛП lib фенотип наблюдается чаще у больных с семейной комбинированной ГЛП. Нередко комбинированная ГЛП служит проявле- нием вторичных нарушений липидного обмена. III фенотип довольно редкий вид нарушений липидного обмена. Обычно встречается при определенных метаболических нарушениях, в частности у больных с метаболическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД). Носители III фенотипа, страдающие вышеуказанными метаболическими расстройствами, имеют высокий риск развития атеросклероза. IV фенотип — это распространенный тип ГЛП, он встречается у 40% больных с нарушениями липидного обмена. IV фенотип может быть от- ражением семейной гипертриглицеридемиеи, а также частым проявлением вторичных нарушений липидного обмена. В комбинации с низкой концен- трацией ХС ЛПВП этот фенотип обладает высокой атерогенностью. 7
V фенотип встречается редко. Обычно нет четкой связи между V фено- типом и развитием атеросклероза. Классификация ВОЗ не учитывает фенотип, для которого характерно из- бирательное снижение ХС ЛПВП. Этот фенотип чаще наблюдается у муж- чин и сопровождается поражением коронарных и церебральных сосудов. Приведенная классификация не дает возможности поставить диагноз за- болевания, вызвавшего ГЛП, однако позволяет врачу установить степень ее атерогенности. Согласно данным Совета Экспертов и Методических рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (2004) верхняя гра- ница нормального уровня ХС в сыворотке крови в российской по- пуляции составляет 6,2 ммоль/л. Эта цифра получена в результате проведенного в 1973-1976 гг. популяционного исследования в рамках меж- дународной программы липидных клиник. Однако, с позиций профи- лактики атеросклероза и его осложнений, желательно, чтобы уровень ХС в сыворотке крови не превышал 5,0 ммоль/л; ТГ - 1,7 ммоль/л, ХС-ЛПНП - 3,0 ммоль/л, а ХС-ЛПВП был в пределах 1,0-1,89 ммоль/л (таб. 1.2). Таблица 1.2 Оптимальные значения липидных параметров плазмы для здоровых людей Липидные параметры охс хслнп хслвп ТГ Мужчины Женщины ммоль/л <5,0 <3,0 > 1,0 > 1,2 <1,7 Мужчины Женщины мг/дл < 190 < 115 >40 >46 < 150 Патоморфологически выделяют несколько стадий атероматоза: I ст. — начальная — образование жировых пятен, полосок в системе артерий; II ст. — формирование атеросклеротических бляшек, которые содержат липиды; III ст. — изъязвление бляшек, кровоизлияния в них, наложение тромбо- тических масс; IV ст. — стадия кальциноза и фиброза, которая приводит к резкой де- формации и сужению просвета сосуда. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Внешние проявления дислипидемии: ксан- телазмы на веках, липоидная дуга роговицы, туберозные и сухожильные ксантомы на разгибательных поверхностях кистей, локтевых и коленных суставов, ахилловых сухожилиях. Они чаще наблюдаются у больных с се- 8
мейной ГХС или другими наследственными нарушениями липидного об- мена. Желтоватое окрашивание ладонного рисунка характерно для боль- ных с ГЛП III фенотипа, а эруптивные ксантомы, рассеянные по всему телу, типичны для больных с комбинированной ГЛП. Однако у большин- ства больных с умеренной ГЛП внешние признаки нарушений липидного обмена отсутствуют. Клинические проявления атеросклероза определяются не столько выра- женностью и распространенностью изменений в сосудах, сколько их лока- лизацией. Наиболее часто поражаются грудная и нисходящая часть аорты, венечные, общие сонные, мозговые, почечные, мезентериальные и бедрен- ные артерии. Независимо от локализации процесса А.Л. Мясников предложил выде- лять два периода в развитии заболевания: начальный (доклинический) и пе- риод клинических проявлений. В начальном периоде изменений в органах нет. Ему присущи неспецифические нервно-сосудистые нарушения типа спазмов сосудов, холестеринемия и дислипидемия. Во втором периоде пер- воначально симптомы и признаки отражают несоответствие между потреб- ностью пораженных органов и тканей в кислороде и возможностью его доставки через измененные атеросклерозом сосуды. Сначала это несоответ- ствие проявляется только при выраженных физических нагрузках, а в даль- нейшем, с прогрессированием атеросклероза и уменьшением просвета со- суда, этот дисбаланс начинает проявляться при незначительной нагрузке и даже в покое. При нарушении целостности бляшки, когда начинается процесс тром- бообразования, наступает резкое обострение заболевания. Атеросклероз аорты развивается раньше других сосудистых зон, однако его клинические проявления вначале выражены незначительно или совсем отсутствуют. Иногда возникает загрудинная боль (аорталгия), иррадииру- ющая в межлопаточную область. При атрофии мышечного слоя в пора- женных атеросклерозом участках аорты формируется аневризма с образо- ванием мешковидных или диффузных расширений. При аневризме аорты возникают боли, локализация которых зависит от места ее образования. Отмечаются и другие симптомы — головные боли, отечность лица, кашель, одышка, дисфагия. Объективно обнаруживаются расширение границ сосу- дистого пучка, систолический шум во втором межреберье справа от груди- ны. Грозным осложнением является расслаивание стенки аневризмы и ее разрыв со смертельным исходом. Атеросклероз венечных артерий определяет клиническую картину ИБС. Атеросклероз сосудов головного мозга способствует развитию хрони- ческой недостаточности кровоснабжения головного мозга, его ишемии. Клинические проявления обусловлены недостатком кровоснабжения опре- деленных областей головного мозга. Преходящая ишемия связана, как пра- вило, со спазмом мозговых артерий и является предвестником более гроз- ного осложнения — инсульта. 9
Очень характерна быстрая утомляемость, рассеянность, трудность со- средоточения внимания. Снижается память на текущие события при со- храненной профессиональной памяти. Беспокоят упорные головные боли, шум в голове, иногда головокружения, ухудшается сон, отмечается раз- дражительность, подавленное настроение. С течением времени симпто- матика прогрессирует, указанные расстройства усугубляются. В конечной стадии резко выражена энцефалопатия, снижается интеллект, возникают межжелудочковые расстройства, симптомы паркинсонизма (скованность, амимия). Атеросклероз почечных артерий, приводящий к стойкой ишемии почек, является причиной высокой стабильной артериальной гипертензии. Над местом сужения почечной артерии выслушивается систолический шум. В моче умеренная протеинурия, небольшие изменения осадка (единичные эритроциты, гиалиновые цилиндры). Атеросклероз периферических артерий наиболее часто развивается в ар- териях, снабжающих кровью нижние конечности. Клинически проявляет- ся синдромом перемежающейся хромоты, сильной болью в ногах при ходь- бе, судорожным спазмом. Объективно определяется уменьшение кожной температуры конечностей, ослабление или отсутствие пульса на артери- ях стопы. Прогрессирование поражения сосудов проявляется сокращением расстояния, которое больной может пройти без боли в ногах. При прогрес- сирующем течении и резистентности процесса к проводимому лечению ис- ходом является гангрена пораженной конечности. Атеросклероз мезентериальных сосудов (так называемая брюшная жаба) проявляется приступообразными болями в верхней части живота на высоте пищеварения (через 2—3 часа после приема пищи), напоминающими тако- вые при стенокардии, диспептическими расстройствами, обусловленными дисфункцией кишечника, похуданием. Объективно может выслушиваться систолический сосудистый шум. Помимо характерных жалоб больного важное значение имеет аускуль- тативное и пальпаторное исследование сосудов доступных областей, позво- ляющее установить отсутствие пульсации пораженной артерии, при стено- зировании — систолический сосудистый шум. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Используют клинико-лабораторные и инструментальные методы. Биохимическое исследование крови проводится с целью выявления на- рушений липидного обмена. Важнейшее значение имеют уровни ОХС и его фракций, а также ТГ. Количество ХС ЛПВП плазмы крови достаточно стабильно, изме- няется с возрастом от 0,9 до 1,9 ммоль/л. Снижение этого показателя ниже 0,9 ммоль/л — указание на возможность развития атеросклероза, повышение — положительный признак. У больных ИБС и ее эквивалентами (периферический атеросклероз, атеросклероз сонных артерий, аневризма брюшного отдела аорты, СД) 10
ОХС должен быть < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл), а ХС ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100мг/дл). Вероятность развития атеросклероза прогнозируется оптимально так называемым индексом атерогенности (А. Н. Климов, 1995) — отношением суммарного содержания холестерина в ЛПНП и ЛПОНП к его содержанию в ЛПВП: (общий ХС — ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП. Это отношение у новорожденных не выше 1,0; в 20—30 лет — от 2 до 2,8; старше 30: у лиц без признаков атеросклероза — 3,0—3,5, у боль- ных ИБС — выше 4,0 (иногда — 5,0—6,0). Кроме того, индекс атероген- ности является чувствительным показателем наличия и прогрессирова- ния атеросклероза, а также адекватно проводимой гиполипидемической терапии. Определенное диагностическое значение имеет отношение обще- го ХС к сумме фосфолипидов: в норме — около 1,0, при атеросклеро- зе вне обострений увеличено до 1,5, при наличии обострений (ИБС) — до 1,7—1,9. После клинического обследования, определения содержания липидов и фенотипа ГЛП необходимо оценить риск развития ССЗ. В соответствии с Европейскими рекомендациями выделяют три группы лиц, у которых риск возникновения ССЗ рассматривается как высокий. В первую очередь это больные с установленной ИБС и/или клинически- ми проявлениями атеросклероза другой локализации. Они в наибольшей степени нуждаются в активных мерах по вторичной профилактике, вклю- чая немедикаментозные и медикаментозные методы. Во вторую очередь речь идет о лицах без клинических проявлений ИБС и ее эквивалентов, но с наличием нескольких ФР, у которых риск развития ССЗ в течение 10 лет составляет 5% и выше. Естественно, та- кие люди нуждаются в активных профилактических мероприятиях (дие- та, прекращение курения, повышение физической активности, коррекция веса). Опасность развития сосудистых осложнений также высока у лиц со зна- чительным повышением хотя бы одного из ФР; это может быть изолиро- ванная ГХС, или выраженная АГ, или СД. Такие больные нуждаются в тера- пии, направленной на коррекцию выявленных нарушений. Наконец, к третьей категории больных с повышенным риском развития ССЗ относятся те, у которых среди ближайших родственников (родители, братья или сестры) было отмечено раннее начало ИБС или других сосуди- стых заболеваний. Для оценки риска развития ССЗ предложена европейская модель, раз- работанная в рамках проекта SCORE. По созданным таблицам можно оце- нить 10-летний риск смерти от заболеваний, связанных с атеросклерозом. Для определения риска используются следующие факторы: пол, возраст, курение, САД и ХС. По системе SCORE критерием высокого риска развития фатальных ССЗ служит величина 5% и выше. 11
Инструментальная диагностика. Ультразвуковое исследование арте- рий. Ультразвуковое (УЗ) исследование является высокоинформативным и общедоступным методом, который предоставляет врачу достоверную ин- формацию о ранних доклинических проявлениях атеросклероза артерий. Наиболее востребованными методами являются: определение толщины комплекса интима-медиа сонных артерии (ТИМ), выявление атеросклеро- тических бляшек (АСБ) в сонных артериях и определение лодыжечно-пле- чевого индекса давления (ЛПИД). Толщина комплекса интима-медиа (ТИМ). При УЗ исследовании у здорового человека комплекс интима-медиа представляет собой двухслойную структуру с прилежащим к просвету гиперэхогенным слоем и подлежащим гипоэхогенным. Измерение отдельно слоев интимы и медии с помощью современных инструментальных технологий невозмож- но. При утолщении комплекса интима-медиа в его изображении исчезает дифференциация слоев, появляется гетерогенность, шероховатость поверх- ности. В РФ предлагается использовать пороговую величину ТИМ у мужчин и женщин до 40 лет — 0,7 мм, для мужчин от 40 до 50 лет — 0,8 мм, старше 50 лет — 0,9 мм, для женщин 40-60 лет — 0,8 мм, старше 60 лет — 0,9 мм. Дисфункция эндотелия. Дисфункция эндотелия с помо- щью УЗ исследования была выявлена Celermajer с соавт. (1992) в пред- ложенном ими тесте с реактивной гиперемией на плечевой артерии. Анализировалось относительное изменение диаметра плечевой артерии (в %) в ответ на увеличение кровотока в пробе с реактивной гиперемией, так называемая потокзависимая вазодилатация плечевой артерии (ПЗВД ПА). У здоровых лиц этот параметр превышает 8—10%, ПЗВД ПА у больных с гииерхолестеринемией значительно снижена и составляет от 2,2% до 4,9%. УЗ метод оценки функции эндотелия имеет ряд существенных достоинств, однако широко в клинической практике не используется, в большей степени для научных исследований. Атеросклеротическая бляшка (АСБ). Атеросклеротиче- ская бляшка — это выступающая в просвет артерии структура, при условии, что ее высота на 0,5 мм или на 50% превышает ТИМ прилежащих сегментов артерии или больше 1,3 мм. При описании АСБ используют такие параме- тры, как структура, плотность, состояние поверхности, форма атеромы, под- вижность АСБ. К клинически значимым изменениям относят изъязвление поверхности, кровоизлияние в бляшку и гипоэхогенные («мягкие») АСБ. Лодыжечно-плечевой индекс давления (ЛПИД). Рассчитывается как соотношение давления на лодыжке и давления на плече, определяемых с помощью УЗ исследования. У здорового человека Л П ИД коле- блется от 0,9 до 1,3. При снижении ЛПИД менее 0,9 следует предположить на- личие гемодинамически значимой патологии артерий нижних конечностей. Определение коронарного кальция и неинвазив- ная коронарография с помощью мультиспиральной 12
компьютерной томографии (МСКТ). Метод основан на об- наружении кальцинатов в атеросклеротических бляшках. Кальцинаты визуа- лизируются из-за их высокой плотности по отношению к крови. Небольшие депозиты кальция встречаются уже на ранних стадиях атеросклеротического процесса. По данным морфологических исследований имеется высокая кор- реляция между коронарным кальцинозом и степенью атеросклеротического поражения артерий. Оценить степень коронарного кальциноза возмоно количествено по плотности кальцифицированного участка КА в единицах кальциевого индекса (КИ). Выявление кальциноза КА указывает на наличие у пациента коронарного атеросклероза, однако наличие кальциноза КА не является эквивалентом диагноза ИБС. С помощью МСКТ с болюсным введением контрастного вещества возможно выполнение неинвазивной КТ-коронарографии. С ее помо- щью возможна детальная визуализация коронарных артерий и их вет- вей. Чувствительность и специфичность МСКТ в выявлении гемоди- намически значимых стенозов у пациентов с ИБС в проксимальных и средних сегментах КА составляет 86—97% и 90—95%, соответственно. Коронарная ангиография (КАГ). Метод основан на рентге- новском изображении КА при селективном введении контрастного вещества в устье коронарной артерии. КАГ позволяет точно определить анатомию арте- рий сердца, вплоть до мельчайших ветвей, а также выявить патологические из- менения. Кроме того, можно получить информацию по анатомическому типу кровоснабжения, протяженности и диаметре коронарных артерий, степени их сужения, рентгеноморфологических особенностях сужений (тип атероскле- ротической бляшки, наличие пристеночного тромбоза или разрыва бляшки, отложений кальция, спазма артерии в пораженных сегментах), оценке коро- нарного кровотока, степени выраженности коллатерального кровоснабжения. Считается, что абсолютных противопоказаний для проведения КАГ нет. Относительными противопоказаниями считаются: 1. Острая почечная недостаточность. 2. Хроническая почечная недостаточность вследствие СД. 3. Желудочно-кишечное кровотечение. 4. Лихорадка неизвестной этиологии. 5. Острые инфекционные заболевания. 6. Острое нарушение мозгового кровообращения. 7. Выраженная анемия. 8. Злокачественная артериальная гипертония, рефракторная к медика- ментозной терапии. 9. Выраженные нарушения электролитного обмена. 10. Выраженное нарушение психического состояния больного. 11. Сопутствующие заболевания, значительно укорачивающие жизнь боль- ного или резко увеличивающие риск последующих лечебных вмешательств. 12. Отказ больного от дальнейшего лечения (эндоваскулярная терапия, АКШ) после исследования. 13
13. Интоксикация сердечными гликозидами. 14. Документированный анафилактический шок на контрастное вещест- во в анамнезе. 15. Выраженное поражение периферических артерий, ограничивающее артериальный доступ. 16. Декомпенсированная сердечная недостаточность или острый отек легких. 17. Выраженная коагулопатия. 18. Бактериальный эндокардит с вовлечением аортального клапана. Несмотря на высокую диагностическую информативность, КАГ имеет ряд ограничений. Атеросклеротическая бляшка имеет сложную геометри- ческую форму и часто неадекватно визуализируется даже при использова- нии множественных ортогональных проекций. Наиболее важным является интерпретация степени поражения основного ствола левой КА, так как это имеет большое клиническое значение и влияет на тактику лечения больного. Получаемое при контрастировании КА изображение ее просвета не по- зволяет полностью исключить отсутствие атеросклероза в стенке оценивае- мого сегмента сосуда. Начальные проявления атеросклероза не всегда выяв- ляются вследствие «адаптивного» ремоделирования (увеличения диаметра) коронарной артерии (феномен Глагова). Небольшие атеросклероти- ческие бляшки значимо не нарушают коронарный кровоток, однако, могут играть важную роль в возникновении ОКС, включая острый ИМ. При диф- фузном поражении степень стеноза часто недооценивается из-за невозмож- ности определить локализацию нормального референсного сегмента артерии. Во время КАГ могут возникнуть серьезные осложнения. По данным Об- щества сердечной ангиографии и инвазивных вмешательств США частота их во время диагностической КАГ не превышает 2%. В сложных диагностических случаях применяются новые методы вну- трисосудистой визуализации (внутрисосудистый ультразвук, внутрисосуди- стая оптическая когерентная томография, ангиоскопия), а также методики, позволяющие оценить физиологическую значимость стеноза (внутрисосу- дистая допплерография, определение фракционного коронарного резерва). ЛЕЧЕНИЕ. Немедикаментозная терапия ДЛП предусматривает назначение диеты, коррекцию веса, повышение физической активности, прекращение курения. Лечебная программа предусматривает: • медикаментозную коррекцию атерогенных ДЛП; • эфферентную терапию; • коррекцию атерогенных ДЛП методом генной терапии. Устранение ФР и нормализация образа жизни. Устранение обрати- мых и частично обратимых ФР не только значительно снижает вероят- ность развития атеросклероза, но и задерживает прогрессирование его уже имеющихся клинических проявлений. Следует настойчиво рекомендовать больному прекратить курение. Известно, что у лиц, выкуривающих пачку 14
сигарет в день, смертность на 70%, а риск развития ИБС в 3—5 раз выше, чем у некурящих. Атеросклероз венечных артерий у курящих выражен в значительно большей степени, чем у некурящих. Устранение гиподинамии, высокая физическая активность замедляют атерогенез, уменьшают смертность от ИБС, повышают содержание в кро- ви антиатерогенных ЛПВП. Больным следует рекомендовать, с учетом воз- можных противопоказаний, утреннюю гимнастику, дозированную ходьбу и бег, занятия в оздоровительных группах, спортивные игры, ходьбу на лыжах и т. д. Чрезвычайно важной является нормализация уровня АД (этому посвя- щена отдельная лекция). Коррекция нарушений углеводного обмена, лечение сахарного диабе- та чрезвычайно важны, так как гипергликемия способствует атерогенезу. Также больной, страдающий ожирением, должен стремиться нормализо- вать массу своего тела, так как ожирение тесно связано с такими факторами риска, как гипергликемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия. Для оценки оптимального веса можно пользо- ваться показателем ИМТ = вес в кг/рост в м2. Нормальный ИМТ находится в пределах 18,5—24,9 кг/м2. В настоящее время для оценки избыточного веса или ожирения прибе- гают к измерению объема талии — ОТ. В норме у мужчин ОТ не должен превышать 94 см, у женщин — 80 см. Превышение ОТ у мужчин свыше 102 см, у женщин 88 см — показатель абдоминального ожирения. Важнейшим лечебным мероприятием при атеросклерозе является нор- мализация образа жизни, что предполагает: • использование антиатеросклеротической диеты; • режим физической активности; • устранение отрицательных психоэмоциональных стрессовых ситуа- ций, создание психического комфорта как на работе, так и дома, ис- пользование психотерапии; • отказ от курения и злоупотребления алкоголем. Основная цель диеты - снижение уровня ХС и других атерогенных липидов в крови при сохранении физиологической полноценности пищевого рациона. В суточном рационе должно содержаться общих жиров не более 30% (из них 1/3 за счет насыщенных, 1/3 — полиненасыщенных и 1/3 — мононе- насыщенных), менее 300 мг ХС (лучше менее 200 мг) и более 25 грамм расти- тельной клетчатки. Среди углеводов должны преобладать сложные углеводы зерновых продуктов, овощей и фруктов, а количество сахара не должно пре- вышать 50 г в сутки. В пищевом рационе рекомендуется ограничить потребление продуктов животного происхождения, богатых ХС и насыщенными жирами: жирных сортов мяса, сала, сливочного масла, сметаны, яичного желтка, жирного сыра, колбасы, сосисок, всех субпродуктов, рыбной икры, креветок, кальма- ра. Рекомендуется заменить животный жир богатым антиатерогенными не- 15
насыщенными жирами растительным. Полиненасыщенные жиры содержат- ся в виде омега-6 линолевой кислоты в растительном масле (подсолнечном, кукурузном, хлопковом) и в виде омега-3 а-линоленовой кислоты в льняном и соевом маслах. Минимальная суточная потребность человека в незамени- мой линолевой кислоте составляет 2—6 г, что эквивалентно 10—15 г подсол- нечного масла (2—3 чайные ложки). Рыбий жир богат полиненасыщенными омега-3 жирными кислотами (омега-3 ПНЖК) - эйкозапентаеновой и докозагексаеновой. Предпочтение следует отдавать рыбе северных морей, содержащей много омега-3 ПНЖК (скумбрия, сардины, тунец, лосось, макрель, сельдь, палтус и т.д.). Установлено, что ПНЖК существенно снижают уровень ТГ и в меньшей степени ХС; вероятность развития ИБС снижается на 25-30% при употребле- нии рыбы 2-4 раза в неделю. В пищевой рацион необходимо включать оливковое масло, в котором содержится достаточное количество антиатерогенной мононенасыщенной олеиновой кислоты. Растительные масла не содержат ХС, но являются вы- со-кокалорийными, поскольку это 100% жир. Потребление их в объеме, пре- вышающем 10% от суточной калорийности может вызвать снижение уровня ХС-ЛПВП в крови (этот эффект нивелируется к концу первого года), повы- шение окисляемости ЛПНП и увеличение массы тела. Поэтому не рекомен- дуется употреблять более 1 чайной ложки оливкового масла в день. Обычно при ограничении потребления пищевого ХС до 300 мг в день с течением времени удается снизить его уровень в крови на 10—15%, а при снижении потребления общего жира с 40 до 30% от общей калорийности пи- щевого рациона — еще на 15—20%. Другой важный принцип антиатерогенного питания — увеличение по- требления продуктов растительного происхождения, способных связывать и выводить ХС из организма. Рекомендуется употреблять: 1. Пищевые волокна (не менее 30 г в день). Они содержатся в большом ко- личестве во фруктах (груши, яблоки, апельсины, персики), ягодах (малина, клубника, черника), овощах (цветная капуста, брокколи, зеленая фасоль) и бобовых (горох, чечевица, фасоль). 2. Пектины (не менее 15 г в день), которые содержатся в свежих фруктах (яблоки, сливы, абрикосы, персики), ягодах (черная смородина) и овощах (морковь, столовая свекла). 3. Растительные станолы (не менее 3 г в день). Они содержатся в со- евом и рапсовом маслах, экстрактах хвойных масел. Их регулярный при- ем сопровождается снижением концентрации ХС-ЛПНП на 10—15%. Для профилактики атеросклероза рекомендуется употреблять больше фруктов — не менее 400 г в день. Ниже представлены основные принципы диеты, рекомендуемой для про- филактики атеросклероза и ДЛП: 1) регулярное потребление разнообразных овощей, фруктов (свежие ово- щи на десерт); 16
2) соотношение между насыщенными, моно- и полиненасыщенными жирами должно составлять 1:1:1; 3) умеренное потребление молочных продуктов (снятое молоко, сыр с низким содержанием жира и обезжиренный йогурт); 4) рыбе и домашней птице (без кожи) отдавать предпочтение перед мяс- ными продуктами; Таблица 1.3 Нерекомендуемые продукты Зерновые Молочные продукты Супы Рыба Моллюски Мясо Яйца Жиры Овощи и фрукты Готовые продукты Орехи Напитки Приправы Сдобные булки, пирожки, хлеб высшего сорта Цельное и сгущенное молоко, жирные сыры (30% жирности и выше), плавленые сыры, жирные кисломолочные продукты Супы на мясном жирном бульоне Рыба, жаренная на неизвестных или насыщенных жирах, икра рыб Креветки Утка, гусь, жирное мясо, жирные колбасы, паштеты, кожа домашней птицы, субпродукты Яичные желтки Сливочное масло, внутреннее сало, лярд, пальмовое масло, твердые маргарины Картофель и другие овощи, жаренные на неизвестных или насыщенных жирах, картофельные чипсы Сливочное мороженое, пудинги, сметанные и масляные кремы, пирожное, торты, печенье, изготовленное на насыщенных жирах, бисквиты, шоколад, сливочная помадка, конфеты Кокосовые орехи, соленые орехи Шоколадные напитки, кофе со сливками, молочные напитки с содержанием жира Соленые соусы, сметанные соусы, майонез 5) из мясных продуктов выбирать тощее мясо, без прослоек жира; 6) употреблять не более 2—3 яиц в неделю (ограничивается упо- требление желтков, но не белка, который можно не ограничивать); 7) алкоголь (лучше красное сухое вино) употреблять с приемом пищи. Основные принципы диетотерапии. Существует 7 «золотых» правил диеты, соблюдение которых необходимо для устранения нарушения липид- ного обмена: 17
1. Резко уменьшить общее потребление жиров. 2. Резко уменьшить потребление насыщенных жирных кислот (животные жиры, сливочное масло, сливки, яйца), так как они способствуют гиперлипидемии. 3. Увеличить употребление продуктов, обогащенных полиненасыщен- ными жирными кислотами (жидкие растительные масла, рыба, птица, мор- ские продукты), т. к. они снижают уровень липидов в крови. 4. Увеличить употребление клетчатки и сложных углеводов (овощи, фрукты). Количество клетчатки в диете 35 г/день. 5. Заменить при приготовлении пищи сливочное масло растительным маслом. 6. Резко уменьшить употребление продуктов, богатых холестерином. 7. Ограничить количество поваренной соли в пище до 3—5 г в сутки. Алкоголь. Умеренные дозы могут повышают уровень ХС-ЛПВП. В России нецелесообразно рекомендовать потребление даже умеренных доз алкоголя, хотя многое зависит от пациента, уровня его интеллекта и отноше- ния к своему здоровью. Если у врача есть уверенность, что пациент будет строго следовать его назначениям, то он может рекомендовать больному принимать алкоголь в следующих дозах: водка, или коньяк, или виски — 45—50 мл в день, вино столовое красное или белое — 150 мл в день. Для женщин эти дозы дожны быть сокращены на 1/3. Из перечисленных напитков вино предпочтительнее крепких спиртных напитков или пива. Физическая активность. Всем пациентам с ДЛП и другими ФР рекомендуется повысить физическую активность с учетом их возраста, состояния ССС, опорно-двигательного аппарата, других органов и систем. Лицам без клинических проявлений ИБС можно рекомендовать аэроб- ные физические упражнения: ходьбу, езду на велосипеде, плавание, ходьбу на лыжах, бег трусцой. Частота тренировочных занятий должна быть не ме- нее 3-х раз в неделю, продолжительностью до 45—50 минут. Интенсивность- физической нагрузки не должна превышать 60-75% максимальной ЧСС (max ЧСС для данного возраста = 220 - возраст пациента в годах). Больным с ИБС и другими ССЗ режим тренирующих нагрузок подбира- ется строго индивидуально с учетом результатов теста с физической нагруз- кой (тредмил). Прекращение курения. Врач должен убедить больного прекра- тить любую форму курения, используя для этого все необходимые аргументы. Отказ от курения сопровождается некоторым снижением ХС-ЛПНП и за- метным повышением ХС-ЛПВП уже через 1 месяц. Прекращение курения в течение двух лет приводит к снижению риска коронарной смерти на 36% и нефатального инфаркта миокарда на 32%. Медикаментозная коррекция атерогенных д и с - липидемий. К липидкоррегирующим средствам относят: ингибиторы гидроксиметилглутарилкоэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — ста- 18
тины, фибраты, производные никотиновой кислоты, секвестранты желчных кислот, омега-3 ПНЖК. Статины. Являются структурными ингибиторами фермента ГМГ-КоА, регулирующего биосинтез холестерина в гепатоцитах. Наряду с гиполипиде- мическим действием, статины обладают плейотропными эффектами: улуч- шают функцию эндотелия, снижают уровень С-реактивного белка (СРБ) — маркера воспалительной реакции в сосудистой стенке, подавляют агрегацию тромбоцитов, ослабляют пролиферативную активность гладкомышечных клеток сосудистой стенки и др. Статины различают по способу их получения: 1) природносинтезированные соединения, получаемые из продуктов жизнедеятельности некоторых видов грибков — ловастатин, симвастатин и правастатин; 2) синтезированные препараты — флувастатин, аторвастатин и розува- статин. Статины наиболее эффективно снижают уровень ХС-ЛПНП. Действие статинов на уровень ХС-ЛПНП является дозозависимым. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛПНП на 6% («правило шести процентов»). Статины в незначительной степени вли- яют на уровни ТГ и ХС-ЛПВП. Как правило, они снижают уровень ТГ на 10—15% и повышают уровень ХС-ЛПВП на 8—10%. Правастатин. Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза - 40 мг/сут. Доказана его эффективность по влиянию на сердечнососудистую смертность, количество осложнений и хорошая переносимость этого пре- парата у мужчин 45—64 лет в первичной профилактике атеросклероза, при вторичной профилактике у лиц после ИМ с нормальным исходным уровнем ХС и умеренной гиперхолестеринемией, у пожилых пациентов. Симвастатин. Является самым изученным препаратом из статинов. Реко- мендуется назначать в начальной дозе 20 мг/сут, с последующим увеличени- ем дозы до 40 мг/сут. Доза симвастатина 10 мг/сут не обладает достаточным гиполипидемическим эффектом, поэтому назначение данной дозировки не целесообразно. Достоверно снижает частоту общей смертности, нефаталь- ных и фатальных ИМ, всех типов инсульта, операций реваскуляризации у разных категорий пациентов вне зависимости от исходного уровня ХС, пола и возраста. Флувастатин. Флувастатин назначается в форме замедленного высвобож- дения в дозе 80 мг один раз в день. Такая форма является единственной среди всех статинов и позволяет назначать препарат вне зависимости от времени суток. Принимаемая доза препарата высвобождается в течение 8 часов. Дан- ные свойства лекарственной формы обуславливают минимальную систем- ную экспозицию (только 6% препарата поступает в системный кровоток), и низкий риск нежелательных явлений. Аторвастатин. Назначается в большинстве случаев в дозе 10 мг/сут, а у больных с высоким и очень высоким риском развития атеросклероза в дозе 19
20—80 мг/сут. Является полностью синтетическим статином III генерации, хорошо изучен в рандомизированных клинических исследованиях. При ис- пользовании метода внутрисосудистого ультразвука высокого разрешения была показана возможность замедления процесса коронарного атеросклеро- за у пациентов с ИБС в течение 18 месяцев при агрессивной гиполипидеми- ческой терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут. Розувастатин. Является синтетическим статином IV генерации. Препарат рекомендован к применению в дозах 5—40 мг. Стартовая доза составляет 5—10 мг. В клинических исследованиях отмечена хорошая переносимость и безопасность длительного приема розувастатина в дозе 10 мг/сут в попу- ляции больных с ХСН ФК III-IV; может быть использован для первичной профилактики ИБС и атеросклероза у лиц с нормальным уровнем ХС и повышенным уровнем СРБ; зарегистрировано достоверное снижение объ- ема атеромы в наиболее пораженных сегментах коронарных артерий, у 78% больных было продемонстрировано обратное развитие объема атеросклеро- тической бляшки, уменьшение количества «опасных» бляшек в сонных арте- риях более чем на 40%. Статины — генерики. Под генериком подразумевают воспроиз- веденный лекарственный препарат, обладающий доказанной био- и тера- певтической эквивалентностью с оригинальным лекарственным препаратом (ВОЗ, 2003 год). Генерик допускается в обращение после истечения срока па- тентной защиты оригинального препарата или до истечения срока, если вы- пускается по отличной от оригинального препарата технологии. Одним из преимуществ генериков является их более низкая стоимость по сравнению с оригинальными препаратами, что особенно актуально для стран с развиваю- щейся экономикой. Генерики симвастатина. Генерики симвастатина достаточно хорошо изучены в открытых клинических исследованиях в РФ. Это Вазилип, Симвастол, Симгал. Генерики аторвастатина. В РФ зарегистрированы 4 препарата: Аторис, Липтонорм, Торвакард и Тулип. 11редостережения и противопоказания. Статины назначают с осторожно- стью лицам с острыми заболеваниями печени, жировым гепатозом, некон- тролируемым СД и клинически выраженным гипотиреозом. Особую осто- рожность необходимо соблюдать, если: 1) у больного на фоне лечения статинами развивается острая инфекция, требующая назначения антибиотиков; 2) пациент получил тяжелую травму; 3) планируется провести полостную операцию; 4) развились выраженные эндокринные или электролитные нарушения. Статины не назначают женщинам репродуктивного периода, которые не пользуются адекватными методами контрацепции. Способы контроля безопасности. При назначении статинов необходи- мо исходно взять анализ крови на липидный профиль, ACT, АЛТ, КФК. Через 4—6 недель лечения следует оценить переносимость и безопасность 20
лечения (жалобы пациента, повторный анализ крови на липиды, ACT, АЛТ, КФК). При повышении активности трансаминаз печени более 3-х верхних пределов нормы (ВПН) необходимо повторить анализ крови еще раз и исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя на- кануне, холелитиаз, обострение хронического гепатита или другие забо- левания печени. Если появились признаки активного заболевания печени, статины нужно отменить. Терапия статинами может сопровождаться реальным риском развития миопатии. Вероятность риска невысока, но она возрастает с увеличением дозы статина. Миопатия проявляется болями (миалгия) и слабостью в мыш- цах тела и сопровождается повышением уровня КФК (повышение КФК >10 ВПН при повторном измерении). Повышение активности КФК наблюдается при повреждениях скелетной мускулатуры, интенсивной физической нагрузке накануне, внутримышеч- ных инъекциях, полимиозите, мышечных дистрофиях, травмах, операциях, поражениях миокарда (ИМ, миокардит), гипотиреозе, застойной сердечной недостаточности. Причина развития миопатии не известна, обсуждается снижение содер- жания ХС в мембране миоцитов. Потенциальная возможность вызывать ми- опатию характерна для всех статинов. Риск развития миопатии возрастает: 1) с повышением дозы статина (до 80 мг/сут); 2) при сочетании статинов с гемфиброзилом; 3) при сочетании приема статинов с препаратами, которые метаболизи- руются через систему цитохрома Р-450; 4) у пациентов пожилого возраста с ХИН, с печеночной дисфункцией, ги- потиреозом, потребляющих в значительных количествах (более 1 л) грейп- фрутовый сок (для лова-, симва-, аторвастатина). Рабдомиолиз - крайняя степень миопатии, характеризующаяся разруше- нием миоцитов, резким повышением КФК (>10 ВПН), миоглобина, миогло- бинурией, развитием острой почечной недостаточности. Если у больного появились перечисленные выше мышечные симптомы, следует прекратить прием статинов вне зависимости от уровня КФК и воз- обновить терапию только после прекращения симптомов. Если у пациента мышечные симптомы выражены слабо, а КФК превысила 5 ВПН, терапию статинами можно продолжать. При выраженном повышении КФК (более 10 ВПН) терапию статинами необходимо немедленно прекратить и обследовать больного на наличие рабдомиолиза (креатинин, миоглобинурия, резкая сла- бость). При необходимости начать соответствующую терапию (в/в гидрата- ция, плазмаферез, гемодиализ). Дериваты фиброевой кислоты (фибраты). В клинической практике ис- пользуется 4 генерации фибратов: 1) первая га 1ерация—клофибрат (Мисклерон), применяется по 500 мг до 4 раз/сут. 2) вторая — гемфиброзил (Лопид) до 1,5 г/сут и Безафибрат (Безалипид) но 200 мг х 2-3 раза/сут. 21
3) третья — ципрофибрат (Липанор) 100 мг — 1—2 раза в сутки и фено- фибрат (Липантил) 200 мг/сут. 4) четвертая — новая лекарственная форма фенофибрата, произведен- ная с применением метода нанотехнологии NanoCrystal, Трайкор 145 мг 1 раз в сутки. Механизм действия. Фибраты относятся к гиполипидемическим препара- там, преимущественно влияющим на обмен липопротеиновых частиц, бога- тых ТГ (ХМ, ЛПОНП и ЛППП). Они способствуют умеренному снижению уровня ХС-ЛПНП. Дериваты фиброевой кислоты способны увеличивать синтез апобелков «хорошего ХС» — апо A-I, апо А-П. Улучшают липолиз ТГ- богатых липопротеинов. Фибраты существенно снижают степень постпран- диальной («послеобеденной») дислипидемии. К плейотропным эффектам фибратов относят противовоспалительные, антитромботические свойства и способность улучшать функцию эндотелия. Лечение фибратами приводит к снижению уровня ТГ на 20—50% от исходного уровня и повышению уровня ХС-ЛПВП на 10—20%. Предостережения и противопоказания Фибраты должны использовать- ся с осторожностью улиц с ХПН. Ципрофибрат, фенофибрат и безафибрат (в меньшей степени гемфиброзил) могут повышать уровень креатинина на 8—18%,. Дополнительная осторожность необходима при комбинированной терапии фибратов со статинами. Фибраты потенцируют действие антикоа- гулянтов и гипогликемических средств. Имеются сообщения о хорошей эф- фективности и переносимости фенофибрата и розувастатина. Контроль за безопасностью терапии фибратами. Монотерапия фибра- тами и их комбинация со статинами обычно хорошо переносится. Наиболь- ший опыт по переносимости и безопасности длительного лечения накоплен по лечению фенофибратом у больных с СД 2 типа (моно- и комбинирован- ная терапия со статинами). Из побочных эффектов на терапии фенофибра- том встречаются: 1) в 4—8% случаев — умеренное повышение сывороточных трансами- наз, повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке, респираторные расстройства, абдоминальные боли; 2) в 2—4% случаев — головная боль, боли в спине, повышение КФК, тош- нота, диарея, риниты; 3) в 0—2% случаев — астения, гриппоподобные симптомы, запоры, по- теря волос. Взаимодействие с другими препаратами Установлено, что гемфиброзил при совместном применении со статинами увеличивает их концентрацию, за исключением флувастатина. Риск миопатии/рабдомиолиза при комбинации гемфиброзила со статинами примерно в 20 раз выше, чем при использова- нии фенофибрата. Гемфиброзил также повышает концентрацию таких пре- паратов, как пиоглитазон, розиглитазон, производных сульфанилмочевины. Среди фибратов наименьшее количество неблагоприятных взаимодействий описано для фенофибрата. 22
Никотиновая кислота и ее производные. Никотиновая кислота относится к витаминам группы В, однако в более высоких дозах (3—5г в день) она облада- ет гиполипидемическим действием, снижая в равной степени уровни ХС и ТГ. Основным показанием для назначения никотиновой кислоты (НК) явля- ется гипертриглицеридемия. Ее так же назначают при умеренно повышен- ном уровне ХС-ЛПНП и низком уровне ХС-ЛПВП. В клинической практике применяют собственно НК (ниацин) и ее произ- водные (аципимокс) и формы медленного высвобождения (ниаспан и энду- рацин). В США используется фиксированная комбинация НК и ловастати- на — Адвикор®. Механизм действия. Основной эффект НК на липидный метаболизм - ингибирование синтеза ЛПОНП в печени, вследствие снижения поступле- ния свободных жирных кислот (СЖК) из периферических адипоцитов в печень, которые являются субстратом для синтеза ЛПОНП. Ингибирование продукции ЛПОНП в печени приводит к снижению уровня ХС-ЛПНП. По сравнению с другими гиполипидемическими препаратами, НК в наиболь- шей степени повышает уровень ХС-ЛПВП. Фармакокинетика. 60—76% принятой дозы НК быстро абсорбируется. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 30—60 минут после назначения обычных форм НК и через 4—5 часов для форм НК замедленно- го высвобождения. До 90% принятого per os препарата выделяется с мочой как в нативном виде, так и в виде метаболитов. Действие НК более выражено у женщин, чем у мужчин, из-за особенностей метаболизма этого препарата в зависимости от пола. Гиполипидемическая эффективность. Никотиновая кислота в суточных дозах 3,0—6,0 грамм приводит к снижению уровня: • ОХС и ХС-ЛПНП на 20—25%; • ТГ — на 20—50%; • Липопротеина (а) — на 30%; • Повышению уровня ХС-ЛПВП на 25—50%. Формы замедленного высвобождения НК несколько лучше переносятся, но обладают меньшей эффективностью в снижении липидов. Повышение уровня ХС-ЛПВП зависит от его исходной концентрации в крови; этот эф- фект максимальный при нормальном уровне ХС-ЛПВП. Снижение уровня Лп (а) носит дозозависимый эффект и достигает 36%. Снижение уровня ТГ проявляется в первые 1—4 дня, а уровня общего ХС и ХС-ЛПНП гораздо позднее, через 3—5 недель лечения НК. Описано раз- витие рефрактерности к большим дозам НК. Побочные явления. При приеме НК возможно развитие следующих по- бочных явлений: • Кожные проявления: покраснение кожи, сухость и зуд кожи, акантоз (acantosis nigrantis); • Гастрит, абдоминальный дискомфорт; • Повышение активности трансаминаз (у 3—5% больных) • Повышение уровня мочевой кислоты, подагра (у 5—10% пациентов); 23
• Гипергликемия; ухудшение толерантности к углеводам, особенно у па- циентов с СД (у 10% пациентов); • Гипотензия и синкопы (редко); • Наджелудочковые нарушения ритма сердца (редко); • Токсическая амблиопия (редко). Миопатия при приеме НК встречается редко, и, главным обра- зом, при комбинированной терапии со статинами и фибратами. В ла- бораторных анализах иногда фиксируется повышение протромбино- вого времени, тромбоцитопения, повышение концентрации амилазы. Секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы). Секвестран- ты желчных кислот (ЖК) использовались в липидснижающей терапии еще в 60-х годах XX века. С появлением статинов значение секвестран- тов ЖК в терапии ГХС существенно снизилось. В настоящее время их чаще используют как дополнительные средства к терапии статинами у больных с высокой гиперхолестеринемией (ХС >7,0-8,0 ммоль/л). Сек- вестранты ЖК в России в настоящее время не зарегистрированы. В клинической практике за рубежом применяют следующие секвестран- ты ЖК: Холестирамин (Квестран, Квестран-лайт, Превалит), Колестипол (Колестид), Колесевелам (Велхол). Механизм действия. Механизм действия секвестрантов ЖК заключа- ется в связывании ЖК в просвете кишечника, что препятствует их реаб- сорбции и усиливает их экскрецию с фекальными массами. В результа- те этого возрастает потребность гепатоцитов в ХС, что ведет к экспрессии ЛПНП рецепторов на их поверхности и снижению уровня ХС-ЛПНП в крови. Секвестранты ЖК не абсорбируются из кишечника и поэтому не оказывают системного действия на организм. Начало действия проявля- ется через 24—48 часов после приема, продолжительность действия со- ставляет 12—24 часов, а пик проявления максимального гиполипиде- мического эффекта достигается через месяц от начала лечения. Эффект сохраняется в течение 2—4 недель после прекращения приема препарата. В суточной дозе 24 г/сут холестирамин снижал уровень ХС на 20%, ХС- ЛПНП на 28%, повышал уровень ХС-ЛПВП на 4% и уровень ТГ на 10—17%. Повышение уровня ТГ является весьма характерной особенностью примене- ния секвестрантов ЖК и обусловлено, повидимому, компенсаторным повы- шением синтеза эндогенных ЛПОНП. Побочные эффекты. Наиболее частыми и характерными являются: за- поры, метеоризм, изжога, диспепсия и неприятные вкусовые ощущения. Противопоказания. Абсолютно противопоказаны во всех случаях с повы- шенным уровнем ТГ — III типе ГЛП. Не рекомендованы для лечения боль- ных с IV, V типом ГЛП, больных с комбинированной гиперхолестеринемией (фенотип II Б). Контроль за безопасностью терапии. При назначении холестирамина и колестипола для предупреждения побочных эффектов рекомендуется начи- нать прием препаратов с малых доз 4 г/день для холестирамина и 5 г/день для 24
колестипола, повышать дозу через 2—3 недели на 4—8 г для холестирамина и 5—10 г для колестипола. В случае возникновения запора назначают слаби- тельные средства и рекомендуют увеличить потребление жидкости. Колесе- велам хорошо переносится пациентами. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты. Омакор — единствен- ный из зарегистрированных в РФ препарат омега-3 ПНЖК. Одна капсула препарата представляет собой концентрат, в 1 г которого содержится 90% незаменимых (эссенциальных) омега-3 ПНЖК в виде этиловых эфиров. Эй- козапентаеновая и докозагексаеновая кислоты являются основными (84%) компонентами препарата Омакор, остальные 6% составляют другие длинно- цепочечные омега-3 ПНЖК. Механизм действия. Омега-3 ПНЖК снижают содержание ТГ плазмы крови за счет частичного подавления секреции ЛПОНП печеночными клет- ками и усиления катаболизма ХМ в плазме крови. Препарат воздействует на гемостаз, вмешиваясь в процесс синтеза тромбоксана А2 и других эйкозано- идов, вызывает модификацию жирнокислотного состава в фосфолипидах клеточных мембран, повышает пороговый потенциал и увеличивает рефрак- торный период в кардиомиоцитах. Возможно, последним обстоятельством можно объяснить снижение частоты фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти. Предостережения и противопоказания. Наиболее частые побочные эф- фекты со стороны ЖКТ: диспепсия, тошнота в 1-10% случаев. При ХПН коррекции дозы омега-3 ПНЖК не требуется. С осторожностью препарат на- значают при тяжелых травмах, хирургических операциях (в связи с возрас- тающим риском кровотечения), у больных СД 2 типа. Контроль за безопасностью терапии. При приеме высокой дозы — 4 грамма в сутки необходимы: 1) регулярный контроль уровня печеночных ферментов (АЛТ и ACT) у больных с нарушением функции печени; 2) наблюдение за пациентами, получающими антикоагулянтную тера- пию, в связи с умеренным увеличением времени кровотечения. Ингибитор кишечной абсорбции холестерина. В России зарегистри- рован один ингибитор абсорбции ХС в кишечнике — эзетимиб (Эзетрол). Механизм действия. Заключается в ингибировании абсорбции пищевого и билиарного ХС в ворсинчатом эпителии тонкого кишечника. Эзетимиб не влияет на интестинальную абсорбцию ТГ и жирорастворимых витаминов. Эзетимиб локализуется в кишечнике на поверхности энтероцитов и блокирует специфический белок (белок Ньюмана-Пика), способствующий транспорту ХС из просвета кишечника. Назначается 1 раз в сутки (утром или вечером). Не катаболизируется че- рез изоформы цитохрома Р-450. При монотерапии в минимальной дозе 5 мг в сутки эзетимиб снижает уровень ХС-ЛПНП на 15,7%; в обычной терапевтической дозе 10 мг в сут- ки — на 18,5%. Другие липидные параметры изменяются незначительно: 25
уровень ТГ снижается на 6—8%, а уровень ХС-ЛПВП повышается на 2—4%. Клинические исследования показали, что эзетимиб предназна- чен, главным образом, для комбинированной терапии со статинами. Плейотропные эффекты эзетимиба пока мало изучены. Есть дан- ные, что эзетимиб усиливает влияние статинов на уровень СРБ. Предостережения и противопоказания. Эзетимиб не рекомендует- ся назначать детям, лицам с умеренной и выраженной печеночной не- достаточностью, комбинировать с циклоспорином, холестирамином. Контроль за безопасностью терапии. Повышение печеночных фер- ментов при монотерапии эзетимибом развивается в 0,5%, а в комби- нации со статинами — в 1,7% случаев. Повышение ACT и АЛТ бы- вает транзиторным и проходит после отмены препарата. В редких случаях могут отмечаться головная боль, боли в животе, запоры, диарея, метеоризм, тошнота, миалгия. Крайне редко наблюдали ангионевроти- ческий отек и сыпь, клинически значимое повышение активности КФК. Взаимодействие с другими препаратами. Не взаимодействует с изофор- мами цитохрома Р-450, поэтому не оказывает влияния на фармакокине- тику дигоксина, варфарина, пероральных контрацептивов, толбутамида. Экстракорпоральные методы лечения дислипидемий. У большин- ства пациентов с ДЛП комбинация лекарственных препаратов приводит к достижению целевых значений липидов. Однако у пациентов с семейной ГХС диета и лекарственные препараты малоэффективны. Кроме того, ме- дикаментозное лечение неэффективно у пациентов с ИБС и повышенным уровнем Лп(а). Невозможно применять гиполипидемические препараты (в частности, статины) у беременных женщин, пациентов с заболевания- ми печени, в случаях аллергии или осложнений при их применении. За- частую даже комбинация высокоэффективных лекарств не всегда при- водит к достижению целевых значений атерогенных липопротеинов. В настоящее время применяются различные экстракорпоральные методы лечения тяжелых форм атеросклероза: иммуносорбция ЛПНП и Лп(а), ка- скадная плазмафильтрация, плазмаферез, преципитация ЛПНП гепарином. Иммуносорбция ЛПНП (аферез ЛПНП) применяется в мире уже бо- лее 20 лет. Процедуры проводят с интервалом 1 раз в неделю у больных с гомозиготной ГХС и 2—3 раза в месяц у больных с гетерозиготной ГХС. Метод позволяет селективно удалять из плазмы крови пациента атеро- генные ЛПНП, а также Лп(а), сохраняя при этом в плазме необходимые организму компоненты: белки, ферменты, гормоны, витамины, ЛПВП. Наряду с улучшением биохимического профиля у многих больных наблюдали регрессию кожных ксантом, прекращение или существен- ное снижение частоты приступов стенокардии, повышение толерант- ности к физической нагрузке. По результатам селективной КАГ в 82% отмечена стабилизация и даже регрессия атеросклеротического процес- са и лишь у 18% отмечено его прогрессирование. Ни в одном из наблю- дений не отмечено появления новых стенозов. Отмечена хорошая пере- 26
носимость афереза ЛПНП и отсутствие каких-то серьезных осложнений. Каскадная плазмафильтрация (КПФ) выполняется путем отделения плаз- мы на сепараторе клеток крови, которая затем протекает через плазменный фильтр, разделяясь на концентрат, содержащий ЛПНП, Лп(а), триглицериды, фибриноген и плазмофильтрат, содержащий все остальные компоненты плаз- мы крови меньшего размера, включая Л ПВП, IgG, которые вместе с эритроци- тами возвращаются пациентам. В отличие от иммуносорбции ЛПНП каскад- ная плазмафильтрация является менее селективным методом вмешательства, но более прост в техническом исполнении и является менее дорогостоящим. Преципитация ЛПНП гепарином (HELP). В основе метода лежит свой- ство гепарина при определенных условиях осаждать липиды и липопроте- ины, фибриноген, СРБ и ряд других биохимических параметров. Этот вид лечения получил широкое распространение во всем мире. HELP терапия оказалась особенно полезной у больных страдающих ИБС рефракторной к традиционной терапии и имеющих высокую концентрацию фибриногена. Достижение хороших клинических результатов связано не только с удалени- ем ХС-ЛПНП, но и фибриногена, высокая концентрация которого рассма- тривается в качестве независимого ФР развития неблагоприятных исходов у больных с ИБС. После проведения процедуры концентрация ХС-ЛПНП, Лп(а), фибриногена и СРБ снижается в среднем на 60-70%. HELP процедура улучшает функцию эндотелия артерий. Широкое применение HELP тера- пии в широкой клинической практике (как и всех экстракорпоральных про- цедур) состоит в высокой стоимости аппаратуры и расходного материала. Аферез ЛПНП на декстран-сульфат-целлюлозе (ДС) позволяет удалять из протекающей через сорбент плазмы крови ЛПНП, ЛПОНП и Лп(а). Эф- фект по снижению ХС-ЛПНП практически сопоставим с иммуносорбцией ЛПНП. Преимущество процедуры в одноразовом использовании сорбента, что существенно снижает риск развития побочных реакций и контаминации сорбционных колонок. Прямая адсорбция ЛПНП из крови (DALI). Этот метод, в отличие от предыдущих, не требует разделения крови на плазму и клеточные элемен- ты; кровь непосредственно протекает через сорбент, который связывает ХС-ЛПНП, Лп(а), приводя к уменьшению их концентрации в среднем на 60-70% без изменения уровня ХС-ЛПВП и фибриногена. Терапию методом DALI нужно проводить с осторожностью у больных, принимающих инги- биторы АПФ из-за опасности развития выраженной гипотонии (во время процедуры значительно возрастает концентрация брадикинина в крови). Плазмаферез (ПА). Метод заключается в разделении крови на клеточ- ные элементы и плазму с помощью либо специального плазмофильтра, либо центрифужным методом. Метод относительно прост в техническом исполнении и может выполняться в большинстве крупных больниц и клиник. Показаниями для его проведения является семейная и вторич- ная ГТГ, осложнившаяся острым панкреатитом или прогрессированием хронического панкреатита. Метод показан и при других нарушениях ли- 27
пидного обмена, например у больных рефракторных к медикаментозной терапии или не переносящих ее в силу различных причин. Тяжелейшее ос- ложнение терапии статинами рабдомиолиз является прямым показанием к проведению плазмафереза. К недостаткам плазмафереза нужно отнести необходимость проведения адекватного замещения удаляемой плазмы элек- тролитным раствором, 5% раствором альбумина или донорской плазмой. Проведение ПА в большом объеме в условиях нынешнего дефицита этих компонентов и опасности контаминации замещающих растворов вируса- ми гепатита, СПИДа и т.п., становится все более и более проблематичным. Противопоказания к экстракорпоральным методам лечения: 1. Непереносимость экстракорпорального кровообращения. 2. Пациенты (дети) весом менее 20 кг. 3. Кровоточивость или невозможность использования гепарина. 4. Аллергия на компоненты процедуры. 5. Выраженные нарушения гемодинамики, сердечная недостаточность, тяжелая аритмия, аневризма аорты, декомпенсированные пороки сердца. ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — состояние, при котором наруша- ется соответствие между потребностью миокарда в кровоснабжении и его реальной доставкой. Это несоответствие может возникнуть при резко воз- росшей потребности в кислороде или же при снижении возможности кро- воснабжения. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Наиболее распространенное заболевание по частоте и причине летальных исходов, потери трудоспособности, инвалидизации больных; поражает самый активный возраст — наиболее часто болеют лица мужского пола в возрасте 40—45 лет и старше. ИБС является основной при- чиной смерти во всех индустриально развитых странах. В структуре смерт- ности от ССЗ на долю ИБС и мозгового инсульта приходится 90% смертей. По данным Европейского общества кардиологов, Россия относится к числу стран с высокой распространенностью ИБС: уровень заболеваемости состав- ляет 93 на 100 000 населения. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Главной и по сути единственной причиной ИБС является атеросклероз коронарных артерий, который выявляется у 90—97% больных. На аутопсии у всех лиц старше 60 лет обнаруживают то или иное проявление атеросклероза. Болезнь ли это? Крупнейший россий- ский патолог И. В. Давыдовский ставил вопрос о том, что атеросклероз яв- ляется вовсе не заболеванием, а проявлением инволютивного процесса. Патогенетические аспекты ИБС можно свести к трем основным меха- низмам: 1. Атеросклеротическое концентрическое или эксцентрическое сужение венечной артерии с утратой просвета более чем на 70%. 2. Увеличенная потребность миокарда в кислороде. 28
3. Выброс катехоламинов, увеличивающий потребность миокарда в кислороде; последнее провоцирует еще большую секрецию катехоламинов, что и замыкает порочный круг кислородного голодания. КЛАССИФИКАЦИЯ ИБС. Классификация по ВОЗ (Пленум Всесоюзного кардиологического общества, 1983): 1. Внезапная коронарная смерть (первичная остановка сердца). 2. Стенокардия: • стенокардия напряжения: - впервые возникшая стенокардия напряжения (до 1 мес); - стабильная стенокардия напряжения (более 1 мес); - прогрессирующая стенокардия напряжения; • спонтанная (особая) стенокардия покоя (вариантная, стенокардия Принцметала). 3. Инфаркт миокарда. • крупноочаговый (трансмуральный); • мелкоочаговый. 4. Постинфарктный кардиосклероз. 5. Нарушение сердечного ритма (с указанием формы). 6. Сердечная недостаточность (с указанием формы и стадии). Стенокардия Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардио- логов (ВНОК), под стенокардией понимают клинический синдром, про- являющийся чувством стеснения или болью в грудной клетке сжимаю- щего, давящего характера, которая локализуется чаще всего за грудиной и может иррадиировать в левую руку, шею, нижнюю челюсть, эпига- стрий. Боль провоцируется физической нагрузкой (ФН), выходом на хо- лод, обильным приемом пищи, эмоциональным стрессом, проходит в по- кое, устраняется приемом нитроглицерина в течение нескольких секунд или минут. Основные факторы, провоцирующие боль в груди: • физическая нагрузка: быстрая ходьба, подъем в гору или по лестнице, перенос тяжестей; • повышение артериального давления (АД); • холод; • обильный прием пищи; • эмоциональный стресс. Обычно боль проходит в покое через 3—5 мин или в течение нескольких секунд или минут после сублингвального приема нитроглицерина в виде та- блеток или спрея. Стенокардия обусловлена преходящей ишемией миокарда, развивается при несоответствии между потребностью миокарда в кислороде и его до- ставкой коронарным кровотоком. 29
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ИБС является главной причиной смертности населе- ния во многих экономически развитых странах. Одновременно в странах Западной Европы, США, Канаде, Австралии в течение последних десятиле- тий наметилась устойчивая тенденция к снижению смертности от ИБС. В России, напротив, наблюдается рост этого показателя. Смертность от ССЗ в Российской Федерации составила в 2008 году 56% смертности от всех причин. По данным Фремингемского исследования (США), стенокардия напря- жения служит первым симптомом ИБС у мужчин в 40,7% случаев, у жен- щин — в 56,5%. В Российской Федерации около 10 млн. трудоспособного населения стра- дают ИБС, более трети из них имеют стабильную стенокардию. ЭТИОЛОГИЯ. В большинстве случаев (до 95%) это коронарный атеро- склероз. Известны и другие причины стенокардии — аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия, а также тяжелая артериальная гипер- тония (необходимо помнить и правильно распознавать!). В редких случа- ях стенокардия бывает вызвана преходящим спазмом неизмененных коро- нарных артерий. Выделяют ФР развития атеросклероза и ИБС. Их более 20. К так назы- ваемым «положительным» ФР (способствуют развитию атеросклероза) от- носятся: • повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности; • низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ме- нее 35 мг/дл, или 0,9 ммоль/л); • возраст: мужчины — более 45 лет; женщины — более 55 лет (если ме- нопауза не наступила раньше); • наличие преждевременной ИБС у родственников (определенный ин- фаркт миокарда или внезапная смерть в возрасте до 55 лет у отца или других родственников первого поколения по мужской линии; или в возрасте до 65 лет у матери или родственников первого поколения по женской линии); • курение сигарет в настоящее время; • артериальная гипертония — АГ (артериальное давление более 140/90 мм рт. ст.); • сахарный диабет (СД), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). СД повышает риск развития и прогрессирования атеросклероза, причем у женщин в большей степени, чем у мужчин. Относительный риск смерти у лиц с НТГ повышается на 30%, а у больных СД 2 типа на 80%; • ожирение (особенно неблагоприятно ожирение по андроидному типу, когда жир откладывается преимущественно на животе. Отношение объема талии к объему бедер — ОТ/ОБ — не должно быть > 1,0 у мужчин и > 0,85 у женщин); • гиподинамия. ИБС встречается в 1,5—2,4 раза чаще, чем у физически активных пациентов; 30
• подагра; • частые и длительные психоэмоциональные перегрузки и гиперкатехо- ламинемия; • гиперкоагулопатии. Ряд факторов являются устранимыми, например курение, гиподинамия, сахарный диабет и др. Под влиянием здорового образа жизни и лечебных мероприятий можно их полностью устранить или, по крайней мере, значи- тельно уменьшить их влияние на риск возникновения ИБС и других про- явлений атеросклероза. К неустранимым факторам риска относятся мужской пол, наследствен- ность и возраст. К сравнительно «новым» факторам риска развития атеросклероза от- носится повышение содержания в крови гомоцистеина (в норме — до 9 ммоль/л). Выявлена положительная корреляция его концентрации в крови и острыми коронарными событиями. Так как избыток гомоцистеина связан с недостатком в пище фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12, считается, что необходимо регулярно употреблять овощи и фрукты, нежирное мясо и рыбу, продукты, в которых содержатся эти витамины. В последние годы уделяется пристальное внимание изучению таких ФР развития ИБС и ее осложнений, как психосоциальный стресс, воспале- ние (| уровня СРБ — С-реактивного белка), нарушения системы гемостаза (t фибриногена и др.), функции сосудистого эндотелия, повышенная ЧСС. «Отрицательный» ФР (уменьшает вероятность развития атеросклероза) — высокий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (более 60 мг/дл, или 1,6 ммоль/л). Основные состояния, провоцирующие ишемию или усугубляющие ее течение: 1.Повышающие потребление кислорода: а) несердечные — гипертермия, гипертиреоз, интоксикация симпатоми- ме-тиками (например, кокаином), АГ, возбуждение, артериовенозная фисту- ла; б) сердечные — гипертрофическая кардиомионатия, аортальный стеноз, тахикардия. 2.Снижающие поступление кислорода: а) несердечные — анемия, гипоксемия, пневмония, бронхиальная астма, ХОБЛ, легочная гипертония, синдром ночного апноэ, гиперкоагуляция, по- лицитемия, лейкемия, тромбоцитоз; б) сердечные — аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия. Наиболее важные ФР — АГ, гиперлинидемия, курение, СД и наслед- ственная предрасположенность. Эти факторы способствуют повреждению эндотелия сосудов с высвобождением свободных кислородных радикалов, поражением интимы, образованием и разрывом атеросклеротических бля- шек, что в конечном счете ведет к тромбозу коронарных артерий и различ- ным осложнениям. 31
ПАТОГЕНЕЗ. В основе патогенеза — преходящая ишемия миокарда на фоне поражения коронарных артерий сердца, в подавляющем большин- стве случаев вследствие атеросклероза. Как правило, стенокардия возни- кает из-за несоответствия между сниженным кровоснабжением миокарда по стенозированным коронарным артериям и его повышенной потреб- ностью в кислороде во время физической и эмоциональной нагрузки. Стенокардия проявляется, когда степень сужения коронарной артерии до- стигает 50—70% ее диаметра и более. При сужении атеросклеротической бляшкой магистральной коронарной артерии на 70% и более сниженный кровоток может быть еще достаточным для обеспечения низкой потреб- ности миокарда в кислороде в покое, но он недостаточен при повышении этой потребности под влиянием физической или психоэмоциональной нагрузки (стресс). Чем больше стенозирование, тем тяжелее стенокардия. На тяжесть стено- кардии влияют также протяженность и количество стенозов в артериях сердца. При ишемии кардиомиоциты переключаются с аэробного пути метабо- лизма на анаэробный. Сниженная продукция аденозинтрифосфата (АТФ) нарушает взаимодействие между сократительными белками и приводит к транзиторному снижению как систолического сокращения, так и диастоли- ческой релаксации левого желудочка (ЛЖ). К тому же происходит местное накопление продуктов анаэробного метаболизма, например лактата, серо- тонина, аденозина. Эти субстанции активируют периферические болевые рецепторы сегментов С7—Th4 в спинном мозге и вызывают развитие стено- кардии. Преходящие нарушения транспорта ионов в кардиомиоците и ло- кальное накопление метаболитов могут способствовать развитию опасных желудочковых аритмий. КЛАССИФИКАЦИЯ. Классификация стенокардии приведена выше в раз- деле ИБС. Стабильную стенокардию напряжения принято делить на функ- циональные классы (ФК) в зависимости от физической нагрузки, провоци- рующей возникновение приступов (классификация Кснадской ассоциации кардиологов, Campeau I.., 1976). ФК I. «Обычная повседневная физическая активность - ФА» (ходьба или подъем по лестнице) не вызывает стенокардии. Боли возникают толь- ко при выполнении очень интенсивной или очень быстрой, или продол- жительной ФН. ФК II. «Небольшое ограничение обычной ФА», что означает возникно- вение стенокардии при быстрой ходьбе или подъеме по лестнице, после еды или на холоде, или в ветреную погоду, или при эмоциональном напря- жении, или в первые несколько часов после пробуждения; во время ходьбы на расстояние более 200 метров (двух кварталов) по ровной местности или во время подъема по лестнице более чем на один пролет в обычном темпе при нормальных условиях. ФК. III. «Значительное ограничение обычной ФА»: стенокрдия возника- ет в результате спокойной ходьбы на расстояние 100-200 метров (от одного 32
до двух кварталов) по ровной местности или при подъеме по лестнице на один пролет в обычном темпе при нормальных условиях. ФК IV. «Невозможность выполнения какой-либо ФН без появления не- приятных ощущений, или стенокардия может возникнуть в покое. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Клинический диагноз стенокардии ставит- ся на основании данных детального квалифицированного опроса больного и внимательного изучения анамнеза. Все другие методы исследования ис- пользуют для подтверждения или исключения диагноза и уточнения тяже- сти заболевания и прогноза. Стенокардия (дословно — «сжатие сердца») имеет синоним «грудная жаба». Термин предложен В. Геберденом в 1768 году. Для стенокардии ха- рактерен болевой синдром в грудной клетке, возникающий, как правило, на фоне физической или сильной эмоциональной нагрузки, реже — по- сле приема пищи, при холодной, ветреной погоде. Боль при стенокардии локализуется за грудиной, имеет сжимающий или давящий характер, про- должается в течение нескольких минут (в среднем 3—10 мин., редко до 20 мин.), может иррадиировать в спину, шею, плечи, руки, нижнюю челюсть, эпигастральную область, сопровождается чувством страха смерти и онеме- ния III—V пальцев левой кисти. Когда известный английский кардиолог Джулиан просил больных стенокардией показать место локализации бо- лей, то большинство из них прикладывали сжатый кулак к нижней части грудины, часть пациентов указывали на всю область грудины снизу вверх (подобно мужчинам, завязывающим галстук). Как правило, стенокардия быстро проходит спонтанно после прекращения нагрузки, в состоянии по- коя, при переходе из холода в теплое помещение, после приема нитрогли- церина или антагонистов кальция дигидропиридинового ряда короткого действия (например, нифедипина). Это так называемый типичный анги- нозный синдром. Эквивалентом стенокардии могут быть «тяжесть», чувство «распира- ния», «давления», «жжение», одышка. При расспросе следует активно выяв- лять основной признак стенокардии напряжения — связь болевых присту- пов с физической нагрузкой и способность нитроглицерина устранять эти приступы в течение 1—3 минут. Болевые ощущения в груди можно классифицировать в зависимости от локализации, провоцирующих и купирующих факторов: типичная («клас- сическая») стенокардия, вероятная (атипичная) стенокардия, кардиалгия (некоронарогенная боль в груди). Клиническая классификация болей в грудной клетке (Diamond A.G., 1983). Типичная стенокардия: • загрудинная боль или дискомфорт характерного качества и продол- жительности; • возникает при физической нагрузке или эмоциональном стрессе; • проходит в покое или после приема нитроглицерина. 33
Атипичная стенокардия: • наличие двух из вышеперечисленных признаков; несердечная боль; • один или ни одного из вышеперечисленных признаков. ОБЪЕКТИВНЫЕ ДАННЫЕ. Физикальное исследование при подозрении на стенокардию, как правило, малоспецифично. Обычно удается выявить фак- торы риска и симптомы осложнений ИБС. Важное диагностическое и не- благоприятное прогностическое значение имеют симптомы сердечной не- достаточности (одышка, застойные хрипы в легких, кардиомегалия, ритм галопа, набухание шейных вен, гепатомегалия, отеки нижних конечностей), атеросклероза периферических артерий (перемежающаяся хромота, ос- лабление пульсации артерий и атрофия мышц нижних конечностей), АГ, аритмия, шум над сонными артериями. Кроме того, следует обращать внимание на избыточную массу тела. Клинические формы: 1. Впервые возникшая стенокардия. О ней принято говорить при дли- тельности заболевания не более 30 дней. Термин «впервые возникшая сте- нокардия» используется для обозначения начального периода ИБС. В гене- зе эпизодов ишемии значительную роль играет спазм коронарных артерий в месте стенозирующего поражения. Отмечена большая, чем при других формах, склонность к ремиссии, в основе которой лежит образование кол- латералей и исчезновение спастических реакций. 2. Стабильная стенокардия. Давность заболевания более 1 мес, харак- терна стереотипность болевого синдрома. При сужении атеросклеротической бляшкой магистральной коронарной артерии под влиянием физической или психоэмоциональной нагрузки уве- личивается ЧСС, повышается АД и усиливается сократительная активность миокарда, что повышает его потребность в кислороде. Потенциально усу- губить неадекватную доставку кислорода к миокарду может эндотелиаль- ная дисфункция, при которой возможно парадоксальное сужение сосудов. При действии факторов, вызывающих увеличение потребности миокарда в кислороде, таких как физическая или психоэмоциональная нагрузка, разви- тие стабильной стенокардии может быть предсказуемым. Так, у некоторых больных со стабильной стенокардией колебания тонуса артерий играют ми- нимальную роль в снижении доставки кислорода к миокарду и уровень фи- зической активности, вызывающей стенокардию, практически постоянен. У этих пациентов имеется «стенокардия с фиксированным порогом» и разви- тие приступа стенокардии часто можно предсказать. В других случаях в ре зультате атеросклеротической дисфункции эндотелия коронарных артерий степень динамической обструкции, вызванной вазоконстрикцией или вазо- спазмом, играет более существенную роль, у таких больных возможна «сте- нокардия с вариабельным порогом». После разрешения острого ишемического эпизода (то есть после восста- новления баланса между доставкой кислорода и потребностью в нем) сим- 34
птомы стенокардии полностью исчезают и, в случае кратковременности ишемии, стойкие повреждения миокарда отсутствуют. 3. Вазоспастическая стенокардия. В 1959 году М. Prinzmetal описал у ряда больных не совсем «классические» эпизоды стенокардии, которые называют «вариантной стенокардией», «стенокардией покоя», или «сте- нокардией Принцметала».В этом случае доставка кислорода к миокар- ду снижается вследствие интенсивного вазоспазма, механизм которого в настоящее время неизвестен. Полагают, что многие из таких больных имеют начальный атеросклероз, проявляющийся только дисфункцией эндотелия, т.к. у этих пациентов реакция на многие эндотелий-зависи- мые вазодилатирующие агенты (например, ацетилхолин и серотонин) ненормальна. Вазоспастическая стенокардия имеет свои особенности: • часто развивается в покое, поскольку причиной ишемии является вы- раженное транзиторное снижение доставки кислорода, а не повыше- ние потребности миокарда в нем; • возникает в одно и то же время ночи (чаще в предутренние часы) без очевидной причины; • период нарастания боли равен периоду их исчезновения; • максимальная продолжительность приступа — до 30 мин.; они, как правило, одиночные, периодичность может быть разная — от еже- нощных до 1 приступа в неделю и даже в месяц; • относительно низкая эффективность нитроглицерина; • болевой синдром сопровождается подъемом сегмента ST на ЭКГ; • как правило, больные выполняют значительную нагрузку на велоэр- гометре без ишемических изменений на ЭКГ; • ангинозные приступы иногда могут появиться на фоне выполнения ФН, которая в другое время обычно хорошо переносится, так назы- ваемый, вариабельный порог возникновения стенокардии. Эти при- ступы развиваются после ФН, выполняемой в утренние часы, но не в дневное и вечернее время; • ангинозные приступы можно предупредить и купировать АК и нит- ратами, эффект БАБ менее выражен; у некоторых больныхсангиосиасти- ческой стенокардией ББ могут вызвать проишемическое действие. У многих больных с впервые возникшей спонтанной стенокардией в те- чение 1—2 мес. развивается ИМ. Если этого не происходит, то к приступам спонтанной стенокардии постепенно присоединяются типичные приступы стенокардии напряжения. Со временем спонтанная стенокардия может пол- ностью трансформироваться в стенокардию напряжения. 4. Прогрессирующая стенокардия. Характеризуется увеличением ча- стоты приступов, тяжести и продолжительности загрудинных болей в ответ на физическую нагрузку. Это вынуждает больного увеличивать суточную дозу нитроглицерина при снижении его эффективности. Ряд авторов называют эту форму стенокардии нестабильной (термин «не- 35
стабильная стенокардия» не характеризует нозологическую форму) и рассматривают как «прединфарктное» состояние (частота ИМ при ней достигает 20—25%). 5. Безболевая (немая) ишемия миокарда (ББИМ). Довольно значитель- ная часть эпизодов ишемии миокарда может проходить без субъективных симптомов стенокардии, вплоть до развития безболевого ИМ. С высокой степенью вероятности можно предполагать наличие ББИМ у лиц без кли- нических признаков ИБС, но с несколькими ФР ССЗ. Немые ишемические эпизоды отмечаются у 2,5—10% мужчин среднего возраста, не предъявляю- щих никаких жалоб. В рамках стабильной ИБС выделяют 2 типа ББИМ: I тип — полностью ББИМ; II тип — сочетание ББИМ и болевых эпизодов ишемии миокарда. ББИМ I типа наблюдается приблизительно у 18% лиц с доказанным при КАГ коронарным атеросклерозом. По результатам СМ ЭКГ, боль- шинство эпизодов ББИМ возникает в дневное время (7:30—19:30), что связано с увеличением средней ЧСС во время активной деятельности. Иногда эпизоды ББИМ имеют место в ночные часы, на фоне нормальной и даже сниженной ЧСС. ББИМ II типа распространена намного чаще, чем ББИМ I типа. Даже у лиц с типичной стенокардией около 50% эпизодов ишемии миокарда бес- симптомны. У больных СД этот показатель еще выше. ББИМ — неблагоприятный прогностический признак течения и исхода заболевания. 6. Синдром «X». Кардиальный синдром X. Этим термином обозна- чают болевой синдром с типичными симптомами стенокардии у лиц с нормальными или малоизмененными (по данным коронароаортогра- фии — КАГ) коронарными артериями, но положительными нагрузочны- ми тестами. Нормальными или малоизмененными находят коронарные артерии при КАГ приблизительно у 10% лиц с приступами стенокардии. Положительные результаты нагрузочных проб отмечаются у 10—20% лиц с нормальными коронарными артериями и жалобами на боли в груди. Обычно это больные 30—45 лет, чаще женщины, как правило, без ФР ате- росклероза и с нормальной функцией ЛЖ. Хотя отсутствует общепринятое определение синдрома X, его клиниче- ская картина предполагает наличие 3 признаков: • типичная стенокардия, возникающая при ФН (реже — стенокардия или одышка в покое); • положительный результат ЭКГ с ФН или других стресс-тестов (депрес- сия сегмента ST на ЭКГ, дефекты перфузии миокарда на сцинтиграммах); • нормальные КА на КАГ. По своим последствиям синдром X опасен в той же мере, что и стабиль- ная стенокардия. Однако клинические проявления у больных с синдромом X очень вариабельные, а кроме стенокардии напряжения могут наблюдаться и 36
приступы стенокардии покоя. У части больных с синдромом X удается про- демонстрировать наличие микрососудистой дисфункции. Это состояние на- зывают «микрососудистой стенокардией». Сопутствующие кардиальному синдрому X симптомы напоминают веге- тососудистую дистонию. Нередко кардиальный синдром X обнаруживают у людей мнительных, с высоким уровнем тревожности, на фоне депрессивных и фобических расстройств. Подозрение на эти состояния требует консульта- ции у психиатра. У пациентов с кардиальным синдромом «X» при проведении пробы с ФН на ЭКГ выявляются типичные признаки ишемии, которая может быть связана с неадекватной дилатацией резистивных КА вследствие дисфунк- ции эндотелия. При КАГ часто отмечается замедление заполнения коро- нарной артерии контрастированной кровью и длительное ее вымывание. Считают, что резистивные сосуды (которые слишком малы, чтобы быть видимыми при КАГ) у таких пациентов могут неадекватно расширяться в периоды возрастания потребности миокарда в кислороде. Кардиальный синдром X диагностируется методом исключения. В первую очередь исключают коронарный атеросклероз и иные заболевания коронарных артерий. Следует тщательно собрать анамнез с анализом сопутствующих симптомов и ФР ССЗ, результатов неинвазивных нагрузочных проб, а также провести дифференциальный диагноз с заболеваниями и дисфункцией других органов (пищевод, позвоночник, легкие и плевра, органы брюшной полости), некоторыми заболеваниями и клапанными аномалиями сердца - вазоспастическая стенокардия, пролабирование митрального клапана. Прогноз пациентов с синдромом «X» лучше, чем у больных с явными атеро- склеротическими поражениями. 7. Нестабильная стенокардия. Термин «нестабильная стенокардия» не характеризует нозологическую форму заболевания, а отражает различные варианты его обострения. К ней относят: • впервые возникшую стенокардию; • прогрессирующую стенокардию; • вариантную стенокардию; • раннюю постинфарктную стенокардию. Возможные причины дестабилизации стенокардии: 1) быстрое сужение просвета коронарной артерии в результате кровоиз- лияния в атеросклеротическую бляшку; 2) нарастающий пристеночный тромб на поврежденной поверхности атеросклеротической бляшки; 3) повышение давления наполнения левого желудочка при АГ или сер- дечной недостаточности на фоне стенозирующего атеросклероза коронар- ных артерий. В последние годы в клинической практике все более часто используют обобщающий термин острый коронарный синдром, который мы рассмо- трим в отдельной лекции. 37
Лабораторные исследования. 11ри первичном обследо- вании больного с подозрением на ИБС и стенокардию следует определить следующие лабораторные показатели: • общий ХС; • холестерин ЛПНП; • холестерин ЛПВП; • триглицериды; • глюкозу крови; • общий анализ крови с уровнем гемоглобина; • ACT, АЛТ. Выраженные отклонения показателей липидного спектра от нормы де- лают диагноз ИБС более вероятным. Отсутствие изменений линидов плаз- мы крови не отрицает ИБС. У подавляющего большинства больных ИБС общий анализ крови, об- щий анализ мочи, биохимические показатели плазмы крови — в преде- лах нормы. Инструментальные исследования. Все инструменталь- ные исследования при ИБС разделяют на инвазивные и неинвазивные. Инвазивные методы исследования: • коронароангиография (КАГ); • внутрисосудистое ультразвуковое и эндоскопическое (чрескожная ко- ронарная ангиоскопия) исследование коронарных артерий. Инвазивные методы исследования позволяют визуально изучить пора- жение коронарных артерий с определением количественных и качествен- ных характеристик коронарного атеросклероза. Самое распространенное инвазивное исследование — КАГ. Показания к проведению КАГ: • верификация диагноза ИБС в неясных случаях; • подготовка к реваскуляризации миокарда при: - неэффективности медикаментозного лечения; - высоком риске сердечно-сосудистых осложнений по клиническим данным и результатам неинвазивных исследований. Степень сужения сосуда определяется уменьшением диаметра его про- света по сравнению с должным и выражается в процентах. Существенным рассматривают сужение артерии > 50%. Гемодинамически незначимым счи- тается сужение просвета сосуда < 50%. Абсолютных противопоказаний для назначения КАГ в настоящее время не существует. Диагностическая и прогностическая ценность неинвазивных методов меньше, чем у КАГ, но комбинирование при необходимости нескольких неинвазивных исследований позволяет поставить правильный диагноз. К ним относятся: • ЭКГ; • суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру; 38
• пробы с нагрузкой; • чреспищеводная электорстимуляция предсердий (ЧПЭС); • фармакологические пробы; • рентгенография органов грудной клетки; • эхокардиография. • нагрузочные визуализирующие исследования ЭКГ. Один из наиболее важных методов диагностики ишемии миокарда при стенокардии. Особую ценность имеет ЭКГ, снятая во время болевого ангинозного синдрома: фиксируются изменения конечной части желудочкового комплекса — сегмента ST и зубца Т. Острая ишемия при стабильной стенокардии обычно приводит к транзиторному горизонтальному или косонисходящему снижению (депрессии) сегмента ST и уплощению или инверсии зубца Т, чаще в отведениях V,.—V6. Иногда отмечается подъем (элевация) сегмента ST, что свидетельствует о более тяжелой трансмуральной ишемии миокарда, например, при вариантной стенокардии. В отличие от ИМ, при стенокардии все отклонения сегмента ST быстро нормализуются после купирования болевого синдрома. Если ЭКГ регистрируется вне ишемического эпизода, она, как правило, нормальная или имеет «неспецифические» изменения сегмента ST и зубца Т. Суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) по Холтеру позволяет обьективизировать ангинозный синдром и выявить эпизоды «немой» ише- мии — безболевой ишемии миокарда. Кроме того, методом СМ ЭКГ удает- ся выявить вазоспастическую стенокардию и провести дифференциальный диагноз с ваготоническими изменениями конечной части желудочкового комплекса. Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала), сопровожда- ется, как правило, синусовой тахикардией и желудочковыми нарушениями ритма сердца. Эти эпизоды достаточно кратковременны и после их оконча- ния сегмент ST возвращается к исходному положению. Ваготонические ре- акции наблюдаются в ночные часы при брадикардии, продолжительность их обычно составляет весь период сна с усилением подъема ST в 3—5 ча- сов утра. Оценка эффективности терапии ИБС различными классами препаратов, а также хирургического лечения осуществляется по результатам повторно- го СМ ЭКГ. Методика позволяет обнаружить больных ИБС с бессимптомным те- чением заболевания, т. е. фиксировать ББИМ, либо документировать клинические признаки ишемии миокарда но специфическим измене- ниям конечной части желудочкового комплекса. Имеет значение дли- тельность ишемических изменений по данным СМ ЭКГ, особенно при ББИМ. Если общая продолжительность снижения сегмента ST достига- ет 60 минут, то это можно расценивать как одно из показаний к хирур- гическому лечению. 39
За ишемические изменения на ЭКГ принимают косонисходящее или горизонтальное снижения сегмента ST со снижением точки J на 1 мм и длящиеся при брадикардии 80 мс, а при тахикардии 65—70 мс от точ- ки J. Длительность такого эпизода должна быть не менее 1 мин., каж- дый последующий эпизод ишемии должен отстоять также не менее чем на 1 мин. За признак ишемии принимается и медленное косовосходя- щее снижение сегмента ST, которое в точке J + 80 мс должно быть не менее 2 мм. Имеет место определенный суточный ритм модификаций сегмента ST на ЭКГ. Немая ишемия миокарда наблюдается в утренние часы с пиком в 9—10 часов, второй пик наблюдается в 20 часов. Чреспищеводная предсердная электрическая стимуляция. Признаки ишемии на ЭКГ при ЧПЭС такие же, как и при пробе с ФН, только во внимание принимается снижение сегмента ST в первых спонтанных комплексах после прекращения стимуляции сердца. Проба с физической нагрузкой. Во время пробы пациент выполняет постоянно возрастающую нагруз- ку на тредмиле или велоэргометре при этом постоянно регистрируется ЭКГ, ЧСС, через регулярные промежутки времени (1-3 мин) контроли- руется АД. Основные показания к проведению нагрузочных проб: • дифференциальная диагностика ИБС и отдельных ее форм; • определение индивидуальной толерантности к ФН у больных с установленным диагнозом ИБС и уточнение ФК стенокар- дии; • оценка эффективности лечебных, в т. ч. хирургических, и реабили- тационных мероприятий; • экспертиза трудоспособности больных с ССЗ; • оценка прогноза; • оценка эффективности антиангинальных препаратов. Абсолютными противопоказаниями к проведению теста с ФН яв- ляются острая стадия ИМ (в течение 2—7 дней от начала), нестабиль- ная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения, острый тром- бофлебит, тромбоэмболия легочной артерии, СН III—IV ФК согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), выражен- ная легочная недостаточность, лихорадка. Нецелесообразно выполнять диагностический тест при тахиаритмиях, полной блокаде левой нож- ки пучка Гиса, высоких степенях синоатриальной и атриовентрикуляр- ной блокад. Проба с ФН выполняется до развития приступа стенокардии, появления признаков ишемии миокарда на ЭКГ, достижения целевой ЧСС, развития выраженного утомления, делающего невозможным продление ФН, и отказа пациента от проведения пробы. Тест с ФН следует прекратить при: 40
• развитии типичного приступа стенокардии. Результаты пробы указывают на тяжелое поражение коронарных арте- рий, если ишемические изменения на ЭКГ отмечаются в первые 3 мин. на- грузки или сохраняются в течение 5 мин. после ее прекращения; • появлении угрожающих жизни нарушений сердечного ритма: ча- стая, политопная или залповая желудочковая экстрасистолия, па- роксизмальная тахикардия или пароксизмальная фибрилляция предсердий; • возникновении выраженной одышки (число дыханий более 30 в ми- нуту) или приступа удушья; • развитии нарушений проводимости — блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада 2 степени и более; • ишемическом смещении сегмента ST вверх > 1 мм в любом из отве- дений, за исключением V,—V2 (диагностическим подъемом считают 2 мм и более); • ишемическом смещении сегмента ST вниз от изоэлектрической линии > 1 мм и длящемся 80 мс от точки J, медленное косовосходящее сни- жение сегмента ST в точке J + 80 мс > 2 мм (быстрое косовосходящее снижение ST за ишемическое не принимается); • подъеме САД > 220 мм рт. ст., ДАД > 110 мм рт. ст., снижении САД на 20 мм рт. ст.; • появлении неврологической симптоматики — головокружения, нарушения координации движений, сильной головной боли; • возникновении интенсивной боли в ногах; • развитии резкого утомления больного, его отказе от дальнейшего вы- полнения пробы; • как мере предосторожности по решению врача; • достижении 75% максимальной возрастной ЧСС. При соблюдении вышеприведенных критериев чувствительность про- бы с ФН для обнаружения пациентов с анатомически значимым поражени- ем коронарных артерий, т. е. сужением > 50%, составляет 65—80%, а спец- ифичность — 65—75%. При невозможности выполнения пациентом физической нагрузки мо- жет быть использована ЧПЭС левого предсердия. Чреспищеводная предсердная электрическая стимуляция. В основе ЧПЭС лежит повышение потребности миокарда в кислороде за счет увели- чения ЧСС без существенного изменения АД. Показаниями к проведению ЧПЭС служат: • невозможность выполнения проб с ФН (ВЭМ-тест, тредмил) в связи с наличием сопутствующих заболеваний или противопоказаний к на- грузочным тестам; • неинформативность пробы с ФН вследствие того, что она не доведена до диагностических критериев по ЭКГ или до субмаксимальной воз- растной ЧСС. 41
Признаки ишемии на ЭКГ при ЧПЭС такие же, как и при пробе с ФН, толь- ко во внимание принимается снижение сегмента ST в первых спонтанных комплексах после прекращения стимуляции сердца. Фармакологические нагрузочные пробы. У ряда пациентов, которые не способны выполнять физическую нагрузку, возможно использование фар- макологических нагрузочных проб с различными веществами — добутами- ном или дипиридамолом (курантилом). Добутамин повышает потребность миокарда в кислороде за счет ускорения ЧСС и усиления сократимо- сти. Дипиридамол блокирует захват из крови аденозина и его деградацию. Повышение в результате этого концентрации аденозина вызывает дила- тацию коронарных артерий, что увеличивает кровоток в снабжаемых ими кровью участках миокарда. Поскольку в ишемизированных зонах артерии уже и так максимально дилатированы из-за накопления локальных мета- болитов, возникает «синдром обкрадывания», когда кровь оттекает от по- раженных участков и они выглядят на сцинтиграфии как «холодные оча- ги». Вместо радиоизотопного исследования фармакологический стресс-тест можно проводить в сочетании с ЭхоКГ. Рентгенография органов грудной клетки. Метод показан в большей степени для верификации болей в грудной клетке — дифференциальной диагностики стенокардии и кардиалгии. Рентгенограмма в стандартных проекциях позволяет оценить размеры сердца — общие и отдельных камер, состояние крупных сосудов: аорты, легочной артерии, верхней полой вены, выявить наличие кальцинатов в миокарде, перикарде, коронарных артери- ях, крупных сосудах. С помощью этого метода можно обнаружить призна- ки левожелудочковой недостаточности — венозный застой, отек легких, ле- гочную патологию, а также изменения костного аппарата грудной клетки. Эхокардиография (ЭхоКГ). Имеет важное значение в дифференциаль- ной диагностике боли в груди, возникающей при стенозе аортального кла- пана и гипертрофической кардиомиопатии. Ультразвуковое исследование сердца дает возможность в реальном масштабе времени одновремен- но анализировать как морфологию, так и функцию сердечно-сосудистых структур. Нагрузочные визуализирующие исследования. К нагрузочным визуа- лизирующим методам относятся: • нагрузочная ЭхоКГ — стресс-эхокардиография, цель которой — обна- ружить нарушения локальной сократимости миокарда ЛЖ; • радиоизотопные нагрузочные пробы — перфузионная двухмерная сцинтиграфия миокарда; • однофотонная эмиссионная компьютерная томография — выявление участков гипоперфузии миокарда ЛЖ. Стресс-эхокардиография. Метод представляет собой сочетание физи- ческой нагрузки с ЭхоКГ, позволяющее выявить вызванные ФН зоны аси- нергии миокарда (как проявление транзиторной ишемии). С целью оцен- ки нарушений локальной сократимости стенок желудочков, позволяющей 42
предполагать наличие ишемизированных областей, сравнивают показатели ультразвукового сканирования в покое, на высоте нагрузки и во время от- дыха. Эти данные сопоставляют с изменениями ЭКГ и клинической сим- птоматикой, выявленной при максимальной нагрузке. Радиоизотопные нагрузочные пробы. Нагрузочные пробы могут ком- бинироваться со сцинтиграфией миокарда с помощью Т1201 или Тс". Радио- нуклид, введенный внутривенно на пике нагрузки, накапливается пропор- ционально степени перфузии жизнеспособных кардиомиоцитов. Поэтому зоны сниженной перфузии (зоны ишемии) во время нагрузки не накапли- вают радионуклид и выглядят как «холодные очаги». Однако погибшие участки тоже его не захватывают и тоже будут выглядеть как «холодные очаги». С целью дифференциации транзиторной ишемии от инфаркта миокар- да через несколько часов проводят повторную сцинтиграфию. Если «холод- ный» очаг исчезает, это трактуется как наличие у больного зоны транзи- торной ишемии, если же он остается неизмененным, это, вероятнее всего, инфаркт миокарда. ЛЕЧЕНИЕ. Основные направления в лечении стенокардии: 1. Улучшить прогноз, предупредить возникновение инфаркта миокарда или внезапной смерти и увеличить продолжительность жизни. 2. Улучшить качество жизни — уменьшить частоту и снизить интенсив- ность приступов стенокардии. Выделяют немедикаментозное, медикаментозное и хирургическое ле- чение. Основные аспекты немедикаментозного лечения стенокардии: • гиполипидемическая диета с ограничением насыщенных жиров; • отказ от курения; • коррекция веса; • индивидуальные рекомендации по повышению физической актив- ности. Принципы медикаментозного лечения стенокардии. Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больных стенокардией, рекомендуют- ся всем больным с диагнозом стенокардии при отсутствии противопоказа- ний. К ним относят антиагреганты, бета-адреноблокаторы (БАБ), гиполи- пидемические средства, ингибиторы АИФ. Антитромбоцитарные препараты (антиагреганты). Это обязательные средства в лечении стабильной стенокардии. Наиболее часто используют ацетилсалициловую кислоту (АСК; таб. 1.4). Препарат ингибирует цикло- оксигеназу, активирующую тромбоциты, т. е. тормозит агрегацию тромбо- цитов (и, соответственно, уменьшает последующее высвобождение из них прокоагулянтов и вазоконстрикторов), и может снижать риск инфаркта ми- окарда и смерти у больных стабильной стенокардией в среднем на 30%. Отмечена высокая эффективность как средних (325 мг), так и малых доз (75—100 мг) АСК. Длительное применение АСК оправданно у всех 43
больных, не имеющих очевидных противопоказаний к препаратам данно- го ряда, при язвенной болезни желудка, болезнях системы крови, гиперчув- ствительности и др. Побочные действия: ульцерогенное и геморрагическое. Дополнительную безопасность обеспечивают препараты АСК, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, кроме того разработана новая груп- па препаратов АСК с антацидами (гидроксид магния), хотя убедитель- ные доказательства этого отсутствуют. Профилактическое назначение ингибиторов протонного насоса или блокаторов Н2-гистаминовых рецеп- торов больным, принимающим АСК в дозах 75—150 мг/сут. для уменьше- ния ульцирогенного действия АСК, не рекомендуется. При необходимости приема нестероидных противовоспалительных препаратов отменять АСК не следует. Таблица 1.4 Действующее вещество Ацетилсалициловая кислота, в том числе: • покрытая кишечно-растворимой обо- лочкой • с гидроксидом магния Клопидогрель Препарат Аспирин Аспирин кардио, Тромбо АСС Кардиомагнил Плавике Суточная доза 75—150 мг 75—150 мг 75—150 мг 75 мг При невозможности по каким-либо причинам назначения АСК может использоваться клопидогрель как средство с доказанными эффективно- стью и безопасностью. Клопидогрель (плавике) является производным тиенопиридина. Он предотвращает АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов путем селективной необратимой блокады взаимодействия между тромбоцитарными АДФ-рецепторами и АДФ, а также за счет уг- нетения способности рецепторов гликопротеина ПЬ/Ша фиксировать фи- бриноген. При проведении ангиопластики и коронарного стентирования его на- значают за 72 ч. до хирургического вмешательства, сначала в насыщаю- щей дозе 300 мг/сут., а затем переходят на поддерживающую дозу 75 мг/сут. Возможны случаи тромбоцитопенической пурпуры у больных, принимав- ших клопидогрель, поэтому для своевременного выявления указанного ос- ложнения необходимо исследовать тромбоциты. Гиполипидемические средства. Важнейшим аспектом медикаментозно- го лечения больных стенокардией является применение лекарственных средств, понижающих содержание липидов в крови, — липиднормализую- щая терапия. Она назначается в тех случаях, когда строго соблюдаемая дие- та и коррекция образа жизни не приводят к целевым показателям липидов крови (таб. 1.5). 44
Таблица 1.5 Целевые уровни ХС ЛПНП (Заключение Экспертов ВНОК, Националь- ного Общества по изучению Атеросклероза - НОА, 2010; ESC/EAS Guide- lines, 2011) Группы пациентов Пациенты очень высокого сердечно- сосудистого риска Пациенты высокого сердечно-сосу- дистого риска Целевые уровни (ммоль/л) менее 1,8 менее 2,5 Если целевого уровня достичь не возможно, то следует снижать ХС ЛПНП не менее 50% от исходного Примечания: при невозможности достижения целевого уровня ХС ЛПНП на монотерапии статинами рассмотреть возможность комбинированной гиполипидемичсской терапии и/или экстракорпоральных методов лечения. Для достижения целевых уровней ХС ЛПНП рекомендуется использовать адек- ватные дозы современных статинов (аторвастатина, розувастатина). В настоящее время для коррекции атерогенных ДЛИ используют: • ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины); • производные фиброевой кислоты (фибраты); • никотиновую кислоту и ее современные лекарственные формы; • секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы); • полиненасыщенные жирные кислоты. По данным динамического ангиографического контроля, при длитель- ном лечении доказано свойство этих препаратов приостанавливать про- грессирование атеросклероза и вызывать частичное обратное развитие ате- росклеротических бляшек. Гиполипидемическая терапия более подробно изложена в лекции «Атеросклероз». Бета-адреноблокаторы (БАБ). Многочисленные исследования проде- монстрировали способность БАБ снижать частоту повторных инфарктов и риск смерти при остром инфаркте миокарда, а также вероятность первич- ного инфаркта миокарда у больных ИБС: стенокардией напряжения и ар- териальной гипертонией. Их длительное применение у больных ИБС сни- жает риск смерти в среднем на 25%. 45
Ингибиторы АПФ (иАПФ). Ингибируя избыточную продукцию ангио- тензина II — мощного сосудосуживающего и атерогенного фактора, а так- же защищая от распада брадикинин, который обладает сосудопротективны- ми свойствами, иАПФ нормализуют АД, предупреждают ремоделирование резистивных артерий и артериол, вызывают регресс гипертрофированного ЛЖ, восстанавливают нормальную функцию эндотелия. Особое значение они имеют у больных с сердечной недостаточностью и постинфарктным кардиосклерозом. С их помощью удается существенно повысить сократи- тельную функцию миокарда и предупредить патологическое ремоделиро- вание левого желудочка. По данным многочисленных проспективных исследований, длительный прием иАПФ больными, перенесшими инфаркт миокарда, позволяет со- кратить риск смерти в среднем на 25%. В исследовании НОРЕ рамиприл в дозе 10 мг/сут. у больных ИЬС с высоким риском сердечно-сосудистых ос- ложнений снизил общую и сердечно-сосудистую смертность, а также необ- ходимость реваскуляризации миокарда. В крупнейшем исследовании EUROPA периндоприл в дозе 8 мг/сут. у больных ИБС без клинических признаков сердечной недостаточности значительно снизил риск смерти от сердечно-сосудистых причин, не- фатального ИМ и остановки сердца. Успех от лечения периндоприлом был получен у больных на фоне применения антиагрегантов, БАБ и ги- полипидемических средств. Это указывает на целесообразность вклю- чения иАПФ в схему лечения больных стенокардией для улучшения прогноза. Антиангинальная (антиишемическая) терапия. Это лечение назначают больным с приступами стенокардии или при диагностике эпизодов ише- мии миокарда с помощью инструментальных методов. К препаратам анти- ангинального действия относят БАБ, АК, нитраты и нитратоподобные пре- параты, а также миокардиальные цитопротекторы. Рекомендуется именно в такой последовательности назначать эти классы лекарственных средств для лечения ИБС: стабильной стенокардии, а также использование их различ- ных комбинаций. Антиангинальная терапия преследует две цели: 1) купирование ангинозного приступа; 2) профилактика болевого синдрома. Для купирования приступа стенокардии используют короткодействую- щие нитраты — нитроглицерин 0,0005 мг сублингвально или аэрозольные формы (спреи) — нитроминт, нитроспрей и др. При вазоспастической сте- нокардии можно применять обычные формы дигидропиридинов, напри- мер нифедипин 10 мг под язык. БАБ. Широко используются в лечении стенокардии, т. к. они способны уменьшать адренергическое влияние на сердце, благодаря чему снижают- ся ЧСС, САД, реакция сердечно-сосудистой системы на ФН и эмоциональ- ный стресс. Это приводит к снижению потребления кислорода миокардом 46
и устраняет дисбаланс между его потребностью и доставкой к ишемизиро- ванной зоне миокарда. БАБ различаются по селективности действия в отношении ру адренорецепторов, расположенных в сердце; по наличию или отсутствию дополнительных свойств, в первую очередь способности вызывать вазоди- латацию; наличию или отсутствию собственной симпатомиметической ак- тивности (СМА); по продолжительности действия (таб. 1.6). Таблица 1.6 Бета-адреноблокаторы Действующее вещество Пропранолол Метопролол Атенолол Бисопролол Бетаксолол Ацебутолол Тимолол Надолол Пиндолол Селек- тив- ность нет β2 β2 β2 β2 β2 нет нет нет ВСА нет нет нет нет нет да нет нет да Препарат Индерал, Обзидан, Анаприлин Беталок-ЗОК, Эгилок, Эмзок, Метокард, Корвитол Тенормин, Атенолол, Хайпотен, Атенолан Конкор, Конкор Кор, Бисогамма Локрен, Бетоптик, Бетак Сектраль Блокарден, Тимакор Коргард, Бетадол Вискен, Пиндолол Обычная дозировка при стенокардии 20—80 мг х 4 раза в сутки 50—200 мг х 2 раза в сутки 50—200 мг х 2 раза в сутки 10 мг/сут 10—20 мг/сут 200—600 мг х 2 раза в сутки 10 мг х 2 раза в сутки 40—80 мг/сут 2,5—7,5 мг х 3 раза в сутки БАБ с дополнительными вазодилатирующими свойствами Небиволол Карведилол β2 β2 нет нет Небилет Дилатренд, Акридилол, Кардивас, Карведилол 2,5—5 мг/сут 25—50 мг х 2 раза в сутки Примечания: ^] — селективный препарат; ВСА — внутренняя симпатомиметическая активность; * — разовая доза. 47
Предпочтение при лечении следует отдавать селективным БАБ, не имеющим собственной СМА, обладающим значительным периодом по- лувыведения. При их назначении снижается риск побочных эффек- тов по сравнению с неселективными БАБ; их можно принимать два или один раз в сутки.Наибольшей селективностью обладают бисопролол, не- биволол. БАБ являются средством выбора в лечении больных ИБС при: • наличии четкой связи между ФН и развитием приступа стенокар- дии; • сопутствующей артериальной гипертонии; • аритмиях сердца (наджелудочковая или желудочковая экстраси- столия); • перенесенном инфаркте миокарда; • выраженном состоянии тревоги. Принцип применения всех БАБ един: их надо назначать в дозах, да- ющих явный эффект (3-адреноблокады — отчетливое урежение ЧСС в покое. Существует мнение, что при лечении БАБ ЧСС в покое не должна пре- вышать 55—60 ударов в минуту. При определении дозы ББ необходимо учитывать ЧСС при ФН. БАБ обычно хорошо переносятся. Абсолютным противопоказанием к их назначению является бронхиальная астма. ХОБЛ служат относительным противопоказанием; в этих случаях можно с осторожностью использовать высокоселективные БАБ. Неселективные БАБ могут ухудшить кровоток при перемежающейся хромоте, развившейся вследствие атеросклероза пе- риферических артерий. При этом заболевании также возможно назначение селективных БАБ. Сахарный диабет 2 типа не является противопоказани- ем к назначению БАБ. При сахарном диабете 1 типа БАБ следует назначать с осторожностью. Побочные эффекты: синусовая брадикардия, различные бло- кады сердца, артериальная гипотония, слабость, ухудшение переносимости ФН, нарушения сна, кошмарные сновидения. Иногда БАБ вызывают сексу- альную дисфункцию. Антагонисты кальция (АК). АК — неоднородные по химической струк- туре препараты (таб. 1.7). Их делят на три группы, как производные: • 4,6-дигидропиридина (нифедипин, никардипин, амлодипин, фелоди- пин и др.); • фенилалкиламина (верапамил, галлопамил и др.); • бензодиазепина (дилтиазем). Последние две группы часто называют недигидропиридиновыми произ- водными. Эффекты разных лекарственных средств данного класса неодинако- вы. Дигидропиридины являются мощными вазодилататорами. Они купи- руют ишемию миокарда посредством снижения потребности миокарда в 48
кислороде (вазодилатация уменьшает наполнение ЛЖ и его размер, а также снижает сосудистое сопротивление) и увеличения доставки кис- лорода к миокарду в результате расширения коронарных артерий. Поэтому АК являются также мощными средствами для лечения спаз- ма КА, например, при вазоспастической стенокардии Принцметала. Таблица 1.7 Антагонисты кальция Действующее вещество Нифедипин пролонгированного действия Амлодипин Фелодииин Исрадипин Лацидипин Дилтиазем Верапамил Препарат Адалат SL, Кордафлекс ретард, Коринфар ретард Осмо-Адалат, Кордипин XL, Нифекард XL Норваск, Кардилопин, Нормодипин, Калчек, Амловас, Веро-амлодипин Плендил, Фелодип Ломир Лаципил Кардизем, Дилтиазем ТЕВА, Дилтиазем Ланнахер, Алтиазем РР, Кардил, Диазем Изоптин, Финоптин, Лекоптин, Верапамил Обычная дозировка при стенокардии 30—100 мг/сут. 30—120 мг/сут. 5—10 мг/сут. 5—10 мг/сут. 2,5—10 мг х 2 раза в сутки. 2—4 мг/сут. 120—320 мг/сут. 120—480 мг/сут. Примечание: * — разовая доза В фамакодинамике дигидропиридинов преобладает эффект пе- риферической вазодилатации, что повышает симпатический тонус и способствует развитию тахикардии; такое действие АК может быть нежелательным. Дигидропиридины не влияют на сократимость мио- карда и атриовентрикулярную проводимость, поэтому их можно на- значать больным с синдромом слабости синусового узла, нарушени- ями атриовентрикулярной проводимости, выраженной синусовой брадикардией. Верапамил и дилтиазем являются не такими сильными вазодилата- торами, как препараты дигидропиридиновой группы. Однако они дают положительный антиангинальный эффект: снижают силу сердечных сокращений (отрицательное инотропное действие) и замедляют ритм сердца, уменьшая тем самым потребность миокарда в кислороде. 49
В фармакодинамике недигидропиридиновых АК преобладают отрицатель- ные инотропное и хронотропное эффекты, способность замедлять атриовен- трикулярную проводимость. Эти свойства сближают их с БАБ. Они облада- ют антиаритмическими свойствами в отношении наджелудочковых аритмий. Однако их нельзя назначать при синдроме слабости синусового узла, нару- шенной атриовентрикулярной проводимости, а также комбинировать с БАБ. В целом АК оказывают достаточно выраженный антиангинальный эф- фект. Действие дигидропиридиновых АК имеет определенное сходство с эффектом нитратов; их можно использовать тогда, когда нитраты плохо переносятся больными. Недигидропиридиновые АК часто назначают в тех случаях, когда прием БАБ противопоказан. В настоящее время для лечения стабильной стенокардии рекомендуют- ся в основном антагонисты кальция длительного действия — никардипин, амлодииин, фелодипин или ретардные формы нифедипина; их применя- ют как лекарственные средства второго ряда, если симптомы не устраня- ются БАБ и нитратами. АК следует отдавать предпочтение при сопутствующих хронических обструктивных заболеваниях легких, синусовой брадикардии и выражен- ных нарушениях предсердно-желудочковой проводимости, стенокардии Принцметала. Благоприятно сказывается терапия АК на течении атеросклероза — по- казано их тормозящее влияние на атеросклеротический процесс. При лече- нии больных АГ выявлены также благоприятные эффекты АК в отноше- нии обратного развития гипертрофии ЛЖ и нефропротективное действие, что следует учитывать в терапии больных ИБС. Абсолютным противопоказанием для недигидропиридиновых АК. явля- ется атриовентрикулярная блокада 2—3 ст, ХСН. Относительные противо- показания для дигидропиридиновых АК — тахиаритмии, ХСН. Побочные эффекты общие для всех АК: 1) Связанные с периферической вазодилатацией (в большей степени для дигидропиридиновых АК) головная боль, гиперемия кожных покровов лица и шеи, сердцебиение, артериальная гипотония, отёки голеней; 2) нарушение проводимости (для недигидропиридиновых АК) бради- кардия, атриовентрикулярная блокада. 3) желудочно-кишечные расстройства: запоры, диарея Нитраты и нитратоподобные препараты. Основным в механизме дей- ствия нитратов является венодилатация, в результате чего уменьшается венозный возврат к сердцу, снижается преднагрузка и потребность мио- карда в кислороде. Поэтому более точное название этой группы антианги- нальных средств — нитровазодилататоры. Кроме дилатации вен нитраты умеренно расширяют артериолы в большом и малом кругах кровообра- щения, что снижает посленагрузку на оба желудочка сердца. Наконец, ни- траты уменьшают степень вазоконстрикции и устраняют спазм коронар- ных артерий. 50
На клеточном уровне вазодилатирующий эффект органических нитра- тов реализуется за счет метаболической трансформации их в оксид азота — N0 — вещество, называемое эндотелий-зависимым фактором релаксации. F-сли нитраты принимают непосредственно перед ожидаемой нагрузкой, обычно вызывающей стенокардию, быстродействующие их формы могут предотвратить ангинозный приступ. Имеются данные, что у больных ИБС со стенокардией, перенесших инфаркт миокарда, нитраты снижают ише- мию миокарда, предупреждают ремоделирование ЛЖ, дают антитромбо- тический эффект, способствуют поддержанию коллатерального кровообра- щения и электрической стабилизации миокарда. Нитраты классифицируют по лекарственным формам: • всасывающиеся через слизистую оболочку рта — таблетки нитрогли- церина для приема под язык, аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата; • всасывающиеся в ЖКТ — таблетки и капсулы изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата, нитроглицерина пролонгированного дей- ствия; • для накожного применения — мази, пластыри с нитроглицерином; • для внутривенного введения — растворы нитроглицерина и изосор- бида динитрата. По продолжительности действия: • препараты короткого действия — продолжительность эффекта < 1 часа, предназначенные для быстрого купирования ангинозного приступа; • умеренно пролонгированного действия — длительность эффекта 1—6 часов; • значительно пролонгированного действия — продолжительность эф- фекта > 6 часов. Длительность действия ретардных форм изосорбида-5-мононитрата до- стигает 12—18 часов. Эти препараты предназначены для пролонгированно- го предупреждения приступов стенокардии. Нитратоподобным действием и, следовательно, антиангинальным эф- фектом обладает молсидомин. Препарат может быть использован для про- филактики приступов стенокардии. Недостатки нитратов: сравнительно частое развитие привыкания (то- лерантности) к ним при регулярном приеме; возможность возникновения синдрома рикошета при резком прекращении поступления препарата в ор- ганизм. Для предотвращения риска развития привыкания к нитратам их на- значают прерывисто с целью создать в течение суток период, свободный от действия нитрата. Продолжительность такого периода должна быть не < 6—8 часов, например, когда пациент спит. Можно заменить нитраты на несколько дней молсидомином. Уменьшают толерантность к нитратам ингибиторы АИФ. 51
Побочные эффекты: головная боль, головокружение и сердце- биение, вызванное рефлекторной синусовой тахикардией. Последняя мо- жет быть нивелирована комбинацией нитратов с БАБ, а головная боль — одновременным приемом валидола или анальгетика. При стенокардии напряжения I ФК нитраты назначают только преры- висто, в лекарственных формах короткого действия, обеспечивающих ко- роткий и выраженный эффект, — буккальные таблетки, пластинки, аэ- розоли нитроглицерина и изосорбида динитрата. Такие формы следует применять за 5—10 мин. до предполагаемой ФН, вызывающей обычно приступ стенокардии. При стенокардии напряжения II ФК нитраты также назначают преры- висто, перед предполагаемыми ФН. Наряду с формами короткого эффекта можно использовать формы умеренно пролонгированного действия. При стенокардии III ФК нитраты принимают постоянно в течение дня — асимметричный прием с безнитратным периодом в 5—6 часов. Для это- го используют современные 5-мононитраты пролонгированного действия. При стенокардии IV ФК, когда приступы стенокардии могут возни- кать и в ночное время, нитраты следует назначать так, чтобы обеспечить их круглосуточный эффект и, как правило, в комбинации с другими антианги- нальными препаратами, в первую очередь БАБ. Ингибиторы If каналов. Недавно был создан новый класс антианги- нальных препаратов — ингибиторы If каналов клеток синусового узла, селективно урежающие синусовый ритм. Их первый представитель ива- брадин (Кораксан) показал выраженный антиангинальный эффект, сопо- ставимый с эффектом БАБ. Этот препарат рекомендуется больным стено- кардией с противопоказаниями к БАБ или при невозможности принимать БАБ из-за побочных эффектов. Появились данные об усилении антиише- мического эффекта при добавлении ивабрадина к атенололу при безопас- ности этой комбинации. По результатам исследования BEAUTIFUL назначение ивабрадина боль- ным стабильной стенокардией, дисфункцией ЛЖ и при ЧСС 70 уд/мин снижает повышенный риск развития ИМ на 36% и реваскуляризации ми- окарда на 30%. Миокардиальные цитопротекторы. Под термином «метаболическая терапия» понимают такие подходы к лечению больных ИБС, которые рас- считаны не на увеличение притока крови к ишемизированному миокарду, а на повышение устойчивости кардиомиоцитов к транзиторной ишемии. Наиболее изученным препаратом является триметазидин (предуктал). Механизм действия его связан с подавлением р-окисления жирных кис- лот и усилением окисления пирувата в условиях ишемии, что помогает со- хранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутри- клеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция. В дозе 20 мг 3 раза в сутки или при использовании триметазидина с за- медленным высвобождением активного вещества (предуктал MB) в дозе 52
Таблица 1.8 Нитраты и нитратоподобные препараты Действующее вещество Нитроглицерин (глицерил тринитрат) Изосорбида динитрат Изосорбида-5- мононитрат Молсидомин Длительность действия Коротко действующие Длительно действующие Коротко действующие Умеренной продолжительности Длительно действующие Умеренной продолжительности Длительно действующие Коротко действующие Умеренной продолжительности Длительно действующие Препарат Нитроминт, Нитрокор, Нитроспрей Нитронг форте Изокет-спрей Изолонг, Кардикет 20, Изо-мак 20, Нитросорбид Кардикет 40, Кардикет 60, Кардикет 120, Изомак ретард Мононит, Моносан, Моночинкве Оликард ретард, Моночинкве ретард, Пектрол, Эфокс лонг Корватон, Сиднофарм Диласидом Диласидом ретард Обычная дозировка при стенокардии 0,3—1,5 мг под язык при приступах стенокардии 6,5—13 мг х 2—4 раза в сутки 1,25—3,75 мг под язык 20—80 мг/сут 40—120 мг/сут 40—120 М1/сут 40—240 мг/сут 4—12 мг/сут 2—4 мг х 2—3 раза в сутки 8 мг х 1—2 раза в сутки Примечание: * — разовая доза ш
35 мг 2 раза в сутки применяется на любом этапе лечения стабильной сте- нокардии для усиления антиангинальной эффективности БАБ, АК и ни- тратов. Триметазидин не имеет противопоказаний и хорошо переносится. До настоящего времени нет убедительных данных об улучшении про- гноза у больных стабильной стенокардией при длительном применении нитратов. Комбинированная антиангинальная терапия. Успешно могут исполь- зоваться различные комбинации препаратов: ББ + нитраты; ББ + АК (диги- дропиридины); нитраты + АК. Триметазидин MB следует назначать по мере необходимости в любой комбинации для усиления антиангинальной эф- фективности. Препараты, которые не рекомендуется назначать больным для ле- чения стенокардии. К настоящему времени известна бесполезность или нет доказательств эффективности кратковременного и длительного примене- ния при стенокардии таких групп препаратов, как витамины и антиокси- данты, женские половые гормоны, рибоксин, АТФ, кокарбоксилаза БАБ, являющиеся препаратами первой линии у больных с другими формами стенокардии, не рекомендуются пациентам с ВС, т. к. они могут увеличить частоту приступов и их продолжительность вследствие вазо- спазма, обусловленного преобладанием стимуляции а-адренорецепторов при блокаде р-адренорецепторов. При смешанной форме стенокардии у больных с доказанным атеросклеротическим стенозом КА возмож- но применение БАБ. Лечение нестабильной стенокардии больные нуж- даются в госпитализации в блок (палату) интенсивной терапии (БИТ). Длительность пребывания в БИТ — до стабилизации состояния. Лечение проводится по принципу терапии инфаркта миокарда, за исключением тромболитических препаратов. Критерии эффективности лечения. Врач может реаль- но оценить лишь собственно антиангинальное действие препаратов. Анти- ангинальную терапию считают эффективной, если удается стенокардию устранить полностью или перевести больного в I ФК из более высокого класса при сохранении хорошего качества жизни. Для более объективной оценки эффективности терапии используются парные пробы с дозирован- ной ФН, например велоэргометрия. Лечение считается эффективным, если на его фоне переносимость ФН увеличилась не менее чем на 1 ступень стан- дартного протокола Bruce. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ. Направлено на реваскуляризацию миокарда. Хирургические методы реваскуляризации миокарда остаются наиболее ра- дикальными в лечении ИБС. К ним относятся: 1. Транскоронарная ангиопластика (ТКА). 2. Аортокоронарное шунтирование (АКШ). ТКА включает в себя баллонную ангиопластику (БАП), установку ме- таллического каркаса — эндопротеза (стента), выжигание атеросклеротиче- ской бляшки (АБ) лазером, разрушение АБ быстро вращающимся буром, 54
срезание АБ специальным атеротомическим катетером. Стенты с лекар- ственным покрытием (паклитаксель, сиролимус, эверолимус) значительно улучшают результаты лечения, снижают риск рестеноза и неблагоприятных исходов, включая необходимость в повторной реваскуляризации поражен- ной КА. Показанием для ТКА является, как правило, выраженная стенокардия при поражении одной или более коронарных артерий, плохо поддающая- ся антиангинальной терапии, а неинвазивные тесты указывают на неблаго- приятный прогноз естественного течения болезни. При определении сро- ков вмешательства следует учитывать профессию и пожелания больного. Стенозы должны быть доступны для катетерной технологии, а окклюзии иметь давность < 3 месяцев. При выраженном поражении основного ствола левой коронарной арте- рии предпочтительно хирургическое лечение. Хотя в ряде случаев возмож- ности ТКА и стентирования пораженной артерии при сравнении результатов медикаментозного лечения и ТКА последняяимеет преимущество по эффек- тивности в ближайшие сроки после процедуры; при длительных наблюдени- ях различия исчезают. АКШ. При сравнении ТКА и АКШ отмечаются идентичные клинические результаты, однако последний метод имеет преимущество у больных сахар- ным диабетом и при нарушениях сердечного ритма. Показаниями к АКШ являются: • тяжелая инвалидизирующая или изменяющая КЖ стенокардия (III—IV ФК), не поддающаяся максимальной лекарственной терапии; • результаты неинвазивньх исследований, при которых присутствуют низкая толерантность к ФН и выраженная ишемическая реакция на ЭКГ, при наличии функционально значимых (> 70%) стенозов одной и более коронарных артерий; • гемодинамически значимый стеноз основного ствола левой коронар- ной артерии > 50%. Показания к операции могут быть определены только на основании ре- зультатов КАГ и вентрикулографии с учетом данных клинического обсле- дования. Шунтированию подлежат магистральные коронарные артерии и их крупные ветви первого порядка. Перенесенный ИМ не является противо- показанием к операции, и при сохраняющейся постинфарктной стенокар- дии рекомендуется выполнять вмешательство, не дожидаясь 4—6 месяцев, как это принято при благоприятном течении постинфарктного периода. Значительное нарушение сократительной функции Л Ж (ФВ < 35%, конеч- ное диастолическое давление в ЛЖ > 25 мм рт. ст.) при наличии клиниче- ски манифестированной сердечной недостаточности, преклонный возраст пациента в настоящее время не рассматриваются абсолютными противопо- казаниями к хирургическому вмешательству, хотя существенно ухудшают прогноз хирургического лечения. 55
Несмотря на вполне удовлетворительные результаты АКШ, у 20—25% больных в течение 8—10 лет стенокардия возвращается. Такие пациенты рассматриваются как кандидаты для повторной операции. Чаще всего это обусловлено прогрессированием коронарного атеросклероза и поражением шунтов, что ведет к стенозу и облитерации их просвета. Этому процессу особенно подвержены шунты у больных с наличием ФР: артериальная ги- пертония, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, курение, ожирение. Современные немедикаментозные технологии лечения стабильной стенокардии. Усиленная наружная контрапульсация (УНКП). Вспомогательный метод лечения рефракторной стенокардии, который заключается в последовательном нагнетании возду- ха в манжеты, наложенные на нижние конечности. Весь процесс синхро- низирован с ЭКГ. Во время диастолы манжеты последовательно и быстро раздуваются от голеней к бедрам и ягодицам. Это приводит к увеличению диастолического и коронарного перфузионного давления, усилению кро- воснабжения миокарда. Мгновенное откачивание воздуха из манжет в на- чале сокращения желудочков (систолы) снижает сосудистое сопротивление и разгружает работу сердца (снижает постнагрузку). Эффектами процедур являются увеличение доставки кислорода и снижение потребности мио- карда в кислороде, а конечным результатом — увеличение перфузионно- го коронарного давления, коллатерального кровотока, ангиогенеза, и в це- лом — уменьшение стенокардии. К противопоказаниям метода относятся: декомпенсированная ХСН, тяжелая патология клапанного аппарата сердца, неконтролируемая АГ (АД > 180/110 мм рт.ст.), злокачественные аритмии, выраженная патология периферических сосудов, варикозная болезнь с на- личием трофических язв, высокая легочная гипертония, аневризма и тром- бозы различных отделов аорты. Ударно-волновая терапия сердца (УВТ). Принцип основан на механи- ческом воздействии на ишемизированный миокарда энергией акустической волны. При этом в зоне воздействия высвобождается ряд вазоактивных суб-станций, включая эндотелиальный фактор роста сосудов, способствую- щих вазодилатации и неоангиогенезу. Трансмиокардиальная лазерная терапия (ТМЛТ). Один из новых ме- тодов хирургического лечения тяжелой стенокардии. Эффективность мето- да связывают с улучшением кровоснабжения миокарда за счет поступления крови из полости ЛЖ через вновь образованные 20-40 каналов диаметром 1 мм. Метод ТМЛР снижает ФК стенокардии, улучшает перфузию, функцию и метаболизм миокарда ЛЖ. Улучшение перфузии отмечается только в зо- нах лазерного воздействия при наличии жизнеспособного миокарда. ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ ИБС, как и всякое хроническое заболевание, протекает с периодами ста- бильного течения и обострений. В последние годы период обострения ИБС 56
все более часто обозначают обобщающим термином острый коронарный синдром (ОКС). Эксперты Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) приняли следующее определение ОКС и нестабильной стенокардии (2001): «ОКС — термин, обозначающий любую группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию (НС). Включает в себя понятия ИМ, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпБТ), ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпБТ), ИМ, диагностированный по изменениям ферментов, по другим биомаркерам, по поздним ЭКГ признакам, и нестабильную стенокардию». Он был введен в клиническую практику, когда выяснилось, что вопрос о применении некоторых актив- ных методов лечения, в частности тромболитической терапии (ТЛТ), дол- жен решаться до окончательного диагноза. В первые часы и сутки после возникновения ангинозного присту- па практически невозможно с определенностью сказать, что развива- ется у данного больного — инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильная стенокардия (НС). Поэтому в первые 24—72 часа после возникновения ангинозного приступа при выборе лечебной тактики в первую очередь учитывают не конкретную форму ОКС, а начальные изменения ЭКГ — положение сегмента ST относительно изоэлектрической линии. При смещении (подъеме, элевации) сегмента ST вверх эффективна и показана ТЛТ. При отсутствии подъема ST эта терапия неэффективна. В связи с этим различают ОКС с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST. 1. ОКС с подъемами сегмента ST (ОКСП ST). Это больные с наличием боли или других неприятных ощущений (дискомфорта) в грудной клетке и стойкими подъемами сегмента ST или «новой» (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Стойкий подъем (сохраняющийся не менее 20 мин) сегмента ST от- ражают наличие острой полной окклюзии коронарной артерии. Целью ле- чения в данной ситуации является быстрое и стойкое восстановление про- света сосуда. Для этого используются тромболитические препараты (при отсутствии противопоказаний) или транслюминальная балонная ангиопла- стика (ТБА). 2. ОКС без подъемов сегмента ST (ОКСБП ST). Больные с наличи- ем боли в грудной клетке и изменениями на ЭКГ, свидетельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъемов сегмента ST. У этих боль- ных могут отмечаться преходящая депрессия сегмента ST, инверсия, сгла- женность или псевдонормализация зубца Т. ЭКГ при поступлении бывает и нормальной. Стратегия ведения таких больных заключается в устранении симптомов ишемии, наблюдении с повторной регистрацией ЭКГ и опреде- лением маркеров некроза миокарда (сердечных тропонинов и MB фракции креатининфосфокиназы — КФК-МВ). В лечении таких больных тромболи- тические препараты неэффективны и не используются. 57
Таким образом, ОКС — группа клинических признаков или симптомов обострения ИБС, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию. Включает в себя: 1) ИМ с подъемом сегмента ST (ИМП ST) — Q-инфаркт; 2) ИМ без подъема сегмента ST (ИМБП ST) — не Q-инфаркт; 3) ИМ, который верифицирован по изменениям ферментов (биомарке- рам некроза), по поздним ЭКГ признакам; 4) НС. Ряд авторов к острым коронарным синдромам относят острую окклю- зию коронарной артерии, которая развивается, например, во время прове- дения ТБА, а также случаи внезапной остановки кровообращения у боль- ных ИБС с последующей успешной реанимацией или без нее. ИМБП ST — острый процесс ишемии миокарда достаточной тяжести и продолжительности, чтобы вызвать некроз миокарда. На начальной ЭКГ нет подъемов ST. У большинства больных, у которых болезнь начинается как ИМБП ST, не появляются зубцы Q и в конце концов диагностируется не Q-ИМ. Отличается от НС повышением уровней маркеров некроза мио- карда, которые при НС отсутствуют. НС — острый процесс ишемии миокарда, тяжесть и продолжительность которого недостаточны для развития некроза миокарда. Обычно на ЭКГ нет подъемов ST. Отсутствует выброс в кровоток биомаркеров некроза ми- окарда в количествах, достаточных для диагноза ИМ. ОКС может проявляться атипично, особенно у молодых (25—40 лет) и пожилых (старше 75 лет), больных сахарным диабетом и женщин. Эти про- явления включают в себя боль, возникающую преимущественно в покое, боль в эпигастрии, остро появившиеся расстройства пищеварения, колю- щую боль в грудной клетке или нарастание одышки. В этих случаях пра вильной диагностике способствуют указания на наличие ИБС в анамнезе. ПАТОГЕНЕЗ. В основе всех форм ОКС лежит разрыв поверхности ате- росклеротической бляшки и образование пристеночного тромба, кото- рый приводит к полной или частичной окклюзии магистральной коро- нарной артерии, а также изменения со стороны эндотелия и тромбоцитов. Наиболее важным механизмом развития ОКС считают разрыв атероскле- ротической бляшки в КА. с последующим образованием тромба и склон- ности к коронароспазму. При патоморфологических исследованиях у 95% внезапно умерших больных ИБС обнаруживают надрывы атеросклерети- ческой бляшки с наложением тромботических масс — так называемая «ос- ложненная тромботическая атеросклеротическая бляшка». Риск разрыва в большей степени обусловлен не размером бляшки, а ее составом. Чаще раз- рываются бляшки с рыхлым ядром, содержащим большое количество ли- пидов, и тонким поверхностным слоем. В них обычно меньше коллагена и гладкомышечных клеток и больше макрофагов. Факторы, способствующие повреждению атеросклеротической бляш- ки, можно разделить на внешние и внутренние. К первым относятся: ар- 58
териальная гипертония, повышение активности симпатоадреналовой си- стемы, вазоконстрикция, наличие градиента давления до и после стеноза, что наряду с периодами разгибания-сжатия в местах ветвления и изги- бов сосудов приводит к ослаблению структуры бляшки, высокий уровень ХС ЛПНП, триглицеридов, молекул фибриногена, фибронектина, факто- ра Виллибранда. Одним из факторов дестабилизации атеросклеротической бляшки в последнее время считают ее воспаление. Полагают, что причи- ной воспалительной реакции может быть инфекция, вызванная хламидия- ми, геликобактером, вирусами. К внутренним факторам разрыва атеросклеротической бляшки относят преобладание липидного ядра, снижение количества ГМК и синтеза колла- гена, активацию макрофагов. В одних случаях тромб формируется на по- верхности, т. е. располагается над разрывом (трещиной, дефектом) бляш- ки. Чаще он проникает внутрь бляшки, приводя к быстрому увеличению ее размеров. Тромбоз может развиваться внезапно или постепенно в течение не- скольких дней и представляет собой динамичный процесс. Тромб может полностью закрывать просвет сосуда, приводя к развитию острого ИМ. В других случаях тромб, выступая в просвет артерии, не вызывает ее полной окклюзии, кровоток снижается, что будет сопровождаться клиникой НС. Тромбы, как пристеночные, так и окклюзионные, динамичны, поэто- му кровоток в соответствующем сосуде может повторно возобновлять- ся и прекращаться в течение короткого времени. Циркулирующие тром- боциты адгезируются в области поврежденного эндотелия, что приводит к освобождению мощных сосудистых и проагрегантных веществ, активации тромбоцитарных гликоиротеиновых ПЬ/Ша рецепторов. Активированные рецепторы связывают ряд веществ, особенно фибриноген, что вызывает образование тромба. Вазоконстрикция возникает вследствие освобождения эндотелина-1 и нарушения секреции простациклина. Одновременно с тром- боцитарными активируются и плазменные факторы свертывания крови. Считается, что подъем сегмента ST указывает па полную тромботи- ческую окклюзию коронарной артерии и предшествует развитию Q-ИМ, если только не наступает лизис окклюзирующего тромба, спонтанный или вызванный тромболитическими препаратами. Можно значительно огра- ничить размеры некроза миокарда и тем самым улучшить прогноз при ОКСП ST, если в первые 6 час. после возникновения ангинозного присту- па восстановить кровоток по окклюзированной коронарной артерии с по- мощью тромболитических препаратов или ТБА. Отсутствие подъема сегмента ST у больных с ангинозным приступом указывает на то, что образовавшийся пристеночный тромб либо не при- водит к полной окклюзии пораженной КА, либо достаточно быстро ли- зируется. Тромболитические препараты не улучшают прогноза у боль- ных ОКСБП ST, что объясняют особенностями состава внутрисосудистого тромба. При ОКСП ST образуется «красный» фибриновый тромб, богатый 59
эритроцитами; при ОКСБП ST образуется преимущественно «белый» тромб, состоящий из тромбоцитарных агрегатов. КЛАССИФИКАЦИЯ. В классификации ИБС (ВОЗ, адаптированная ВКНЦ АМН, 1983) не предусмотрено выделение НС как отдельной нозоологи- ческой формы. В этой связи группой экспертов во главе с Е. Braunwald в 1994 г. были выделены три класса больных с НС по степени ближайшего риска смерти и ИМ, и, соответственно, различные подходы к таким боль- ным. Критерии степени риска трансформации НС в острый ИМ (Е. Braunwald, 1994). Высокий риск: • длительный (более 20 минут) ангинозный приступ в покое; • отек легких или появление влажных хрипов в легких, связанных с ишемией миокарда; • стенокардия в покое с преходящими изменениями сегмента ST более 1 мм; • стенокардия, сопровождающаяся появлением или усилением шума митральной регургитации; • стенокардия, сопровождающаяся артериальной гипотонией (АД си- столическое ниже 90—100 мм рт. ст.). Промежуточный риск. Нет факторов высокого риска, но имеется по крайней мере один из следующих факторов: • купированный длительный (более 20 минут) ангинозный приступ в покое у больного с диагностированной ранее ИБС или наличие высо- кой вероятности данного заболевания; • стенокардия в покое; • ночная стенокардия; • стенокардия, сопровождающаяся преходящими изменениями зубца Т; • впервые возникшая стенокардия, анамнез которой составляет не ме- нее двух недель; • патологический зубец Q или депрессия сегмента ST менее 1 мм в не- скольких отведениях ЭКГ, снятой вне приступа; • возраст старше 65 лет. Низкий риск. Нет факторов высокого и промежуточного риска, но имеется по крайней мере один из следующих факторов: • увеличение частоты, тяжести и продолжительности приступов стено- кардии; • стенокардия возникает при физической нагрузке, значительно мень- шей, чем обычная; • впервые возникшая стенокардия, анамнез которой составляет 2—4 нед.; • ЭКГ не изменена. При низком риске частота сердечной смерти и ИМ на протяжении 50 дней не превышает 1%, при промежуточном — находится в диапазоне 1—5%, высоком — более 5% и может повышаться до 20% и выше. 60
Классификация ОКС представлена выше. В клинической практике целесообразно выделить признаки, по которым можно отнести больного в ту или иную группу риска. Источниками полу- чения подобной информации могут быть клинические данные, ЭКГ, опре- деленные параметры крови. 1. Клинические данные. Клиническими маркерами высокого риска ИМ и смерти в течение последующих 30 дней наблюдения могут быть возраст, ча- стота сердечных сокращений (ЧСС), уровень АД, ранее перенесенный ИМ (либо процедура реваскуляризации). Наиболее высокие показатели смерти и ИМ отмечаются в возрастной группе 70 лет и старше, среди больных, имев- ших ЧСС при поступлении более 100 ударов в 1 мин., уровень систолическо- го АД менее 100 мм рт. ст., сохранение рецидивирующих на фоне терапии приступов стенокардии в течение первых 48 час. госпитализации. 2. Стандартная ЭКГ. Один из ведущих методов диагностики ОКС, прежде всего ОКСП ST. ЭКГ-признаки НС — смещения сегмента ST, изменения зуб- ца Т. Велика вероятность НС при сочетании соответствующей клинической картины с депрессией сегмента ST, превышающей 1 мм в двух или более смежных отведениях. Глубокие симметричные инверсии зубца Т в грудных отведениях свидетельствуют о выраженном проксимальном стенозе перед- ней нисходящей ветви левой КА. Неспецифические смещения сегмента ST и изменения зубца Т, не превышающие по амплитуде 1 мм, менее информа- тивны. Однако нормальная ЭКГ у больных с симптомами, заставляющими подозревать ОКС, не исключает его наличия. Стойкий подъем ST характерен для развивающегося ИМ. Преходящий подъем сегмента ST может быть заре- гистрирован при стенокардии Принцметала. Наиболее неблагоприятные из- менения ЭКГ — одновременное присутствие и подъема, и депрессии ST. 3. Значение определения тропонинов. Тропонины — универсальные для поперечно-полосатой мускулатуры белки, локализующиеся на тон- ких миофиламентах сократительного аппарата кардиомиоцитов (таб. 1.09). Тропониновый комплекс состоит из 3 компонентов: тропонинов С, Т, I. Только кардиальные тропонины Т и I являются специфичными для по- вреждения миокардиоцитов. Механизм повышения тропонинов: небольшие фрагменты пристеноч- ного тромба, попадая в дистальное коронарное русло, способствуют разви- тию микронекрозов. Повышение уровня тропонинов в системном кровото- ке является маркером внутрикоронарного тромбоза и позволяет с большой вероятностью предположить существование пристеночного тромба в коро- нарных артериях. При ОКСБП ST их определение позволяет обнаружить повреждение миокар- да примерно у 30% больных, не имеющих повышения МВ-КФК. Для верифика- ции повреждения миокарда необходимы повторные измерения в течение 6—12 ч. Для выявления некроза в миокарде при ИМ рекомендуется определять сердеч- ные тропонины, MB фракцию КФК. Изолированное определение общей КФК не рекомендуется. 61
Таблица 1 . 09 Маркеры, рекомендуемые для выявления инфаркта миокарда Маркер Общая КФК MB фрак- ция КФК (лучше масса, а не актив- ность) Сердеч- ный тро- понин (I или Т) Время определения Первые часы после острого события Первые ча- сы после остро- го события. Ес- ли не повышена и прошло <6 ч. после боли — повтор через 6—12 ч. после боли При поступле- нии. Если нега- тивен и прошло < 6 ч. после бо- ли — повтор че- рез 6—12 ч. по- сле боли Повышенное значе- ние, достаточное для выявления некроза в миокарде > 2 раз Выше 99-го перцен- тиля для контроль- ной группы 1 в 2 анализах или одно- кратное повышение > 2 раз выше ВГН в первые часы по- сле острого события. Уровень должен по- выситься и снизиться Выше 99-го иерцен- тиля для контроль- ной группы по край- ней мере однократно в пределах 24 ч. по- сле острого события Особенности Повышена в пре- делах 24 ч. после острого события, недостаточно специ- фична для миокарда Повышена в пре- делах 24 ч. после острого события. Менее специфична для миокарда, чем сердечные тропони- ны. Менее чувстви- тельна к некрозу миокарда, чем сер- дечные тропонины Повышен в пре- делах 6 ч. и до 10—14 сут. после острого события. Высокочувствителен и специфичен к пе крозу миокарда Ряд авторов указывают на прогностическую значимость определения уровня С-реактивного белка (СРБ) плазмы крови, особенно при уровне СРБ более 3 мг/л и положительной реакции на тропонин Т. При подозрении на ОКС следует прежде всего исключить другие при- чины болей в грудной клетке, например плевропневмонию, пневмоторакс, ТЭЛА, расслаивающую аневризму аорты и т. д. ЛЕЧЕНИЕ. Все больные ОКС подлежат неотложной госпитализации в блок или палату интенсивной терапии (ПИТ). Параллельно с лечением проводят запись ЭКГ в динамике, определение кардиоспецифических фер- ментов, по возможности ЭхоКГ, сцинтиграфию миокарда, круглосуточное мониторное наблюдение. Тактические задачи терапии ОКС: • устранение боли; • предупреждение острого инфаркта миокарда; • предупреждение внезапной коронарной смерти. 62
Стратегическая задача терапии ОКС: стабилизация коронарного крово- тока и устранение морфологического субстрата заболевания (в частности, поврежденной атеросклеротической бляшки). Всего три класса лекарственных препаратов улучшают прогноз у боль- ных с ОКС: тромболитические препараты снижают летальность у больных ОКСП ST; непрямые антикоагулянты (нефракционированный и низкомо- лекулярный гепарины) и антиагрегантные препараты предотвращают раз- витие HeQ-ИМ у больных ОКСБП ST. При наличии ангинозных болей в момент поступления больного в ПИТ сублингвалыю назначается 1 таблетка (0,5 мг) нитроглицерина или в виде спрея, через 10—15 минут прием его можно повторить. При недостаточном обезболивающем эффекте вводят наркотические аналгетики или проводят нейролептаналгезию, как при ИМ. В случае продолжающейся, повторяющейся боли за грудиной назна- чают нитраты внутривенно. Начальная доза препаратов нитроглицерина (1% раствор нитроглицерина, перлинганита или изокета) составляет 5—15 мкг/мин., затем каждые 5—10 минут дозу увеличивают на 10 мкг/мин., не допуская снижения АД менее 100 мм рт. ст. Инфузия нитропрепаратов про- водится 1—2 суток. В тех случаях, когда в течение 48—72 часов, несмотря на активную тера- пию, ангинозные боли продолжают рецидивировать, возникают показания для выполнения срочной КАГ и обсуждения вопроса о проведении хирур- гического лечения. Операция АКШ показана при наличии стеноза ствола левой коронарной артерии на 50% и более; поражении двух основных ко- ронарных артерий с вовлечением передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии; поражении трех основных коронарных артерий в со- четании с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 35—50%). Альтернативой АКШ является баллонная дилатация и интракоронарное стентирование. Показаниями к ее выполнению служат проксимальные од- нососудистые стенозы не менее 50% просвета сосуда. В настоящее время основу медикаментозной терапии ОКСП ST состав- ляют ТЛТ (если давность болевого синдрома не превышает 6 часов) или хи- рургическая тактика — ТБА ангиопластика. Лечение больных ОКСБП ST (с депрессией сегмента ST, инверсией зуб- ца Т, ложноположительной динамикой зубца Т либо «нормальной» ЭКГ при клинической картине ОКС) следует начинать с применения: 1) аспирина внутрь 250—500 мг (первая доза — разжевать таблетку, не покрытую оболочкой); затем по 75—325 мг/сут.; 2) гепарина; 3) кардиоселективных (3-адреноблокаторов (БАБ). В первые 8—12 ч. следует обращать особое внимание на возобновление боли за грудиной с регистрацией ЭКГ. Больным ОКСБП ST с высоким риском смерти или развития ИМ реко- мендуется гепаринотерапия и реваскуляризация миокарда согласно общим 63
рекомендациям для этого метода лечения. Если выбрана баллонная ангио- пластика с установкой стента или без нее, ее можно провести немедленно после ангиографии, в пределах одной процедуры. Аортокоронарное шун- тирование (АКШ) проводится при поражении левой коронарной артерии, трех сосудов, выраженной дисфункции левого желудочка. Возможно вы- полнение поэтапной процедуры с проведением экстренной баллонной ан- гиопластики, стентирования сосуда. Больным ОКСБП ST с низким риском смерти или развития ИМ реко- мендован прием аспирина, гепарина, БАБ, нитратов или антагонистов каль- ция. Через 12 ч. после поступления введение гепарина может быть прекра- щено, если изменения на ЭКГ отсутствуют и не увеличена концентрация тропонина при повторном анализе крови (с интервалом не менее 6ч.). Нефракционированный гепарин. Начальная доза — в/в бо- люс 60—80 ЕД/кг (но не более 5000 ЕД); затем непрерывная инфузия 12—18 ЕД/кг/час (или 1000 ЕД/час.) в течение 1—2 суток с переходом на подкожное введение 10000 ЕД/сут. в 2—3 приема (2—3 суток). Введение гепарина осуществляется под контролем АЧТВ (активирован- ное частичное тромбопластиновое время) с тем, чтобы через 6 час. после начала введения оно в 1,5—2,5 раза превышало нормальный показатель для лаборатории конкретного лечебного учреждения и затем стойко удержива- лось на этом уровне. Для дозирования гепарина в зависимости от величины АЧТВ предложен алгоритм (таб. 1.10). Таблица 1.10 Начальная доза АЧТВ < 1,2 контрольной величины АЧТВ < 1,2—1,5 контрольной величины АЧТВ< 1,5—2,3 контрольной величины АЧТВ < 2,3—3 контрольной величины АЧТВ > 3 контрольной величины 80 ЕД/кг болюс, затем 18 ЕД/кг/час 80 ЕД/кг болюс, увеличить скорость инфузии на 4 ЕД/кг/час 40 ЕД/кг болюс, увеличить скорость инфузии на 2 ЕД/кг/час Оставить без изменений Уменьшить скорость инфузии на 2 ЕД/кг/час Остановить введение на 1 час, затем продолжить его, уменьшив скорость введения на 3 ЕД/кг/час Комбинированное назначение аспирина и гепарина на 33% уменьшает риск развития острого ИМ по сравнению с таковым при лечении одним аспирином. Низкомолекулярные гепарины. Тормозят каскад свертывания крови на уровне фактора Ха. Имеют ряд положительных качеств по сравнению с обычным гепарином: биодоступность после подкожной инъекции значи- 64
тельно выше, чем у нефракционированного гепарина; они более предска- зуемы по антикоагулянтному действию; дают меньше осложнений и оди- наковую эффективность по предупреждению ИМ, летальности и процедур реваскуляризации. Эноксапарин. 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 час, обычно в течение 2—8 сут. Первое введение можно болюсно в/в 30 мг. Дальтепарин. 120 МЕ/кг п/к (максимально 10000 ME) каждые 12 час. в течение 5—8 сут. Фраксипарин (Надропарин). 86 МЕ/кг в/в болюс, далее 86 МЕ/кг п/к каждые 12 час. в течение 2—8 сут. Фондапаринукс (Арикстра). Успешно прошел клинические испытания при ОКС. Он избирательно блокирует активированный X фактор сверты- вания крови, предотвращая таким образом образование тромбина. Вводит- ся п/к в область живота и в единой дозе 2,5 мг 1 раз в сутки. При лече- нии фондапаринуксом нет необходимости в регулярном коагулологическом контроле. В отличие от гепарина не взаимодействует с кровяными пла- стинками и практически не вызывает тромбоцитопению. Препарат имеет преимущество при повышенной опасности геморрагических осложнений (включая существенное нарушение функции почек) и гепарининдуциро- ванной тромбоцитопении. Может применяться для профилактики веноз- ных тромбозов и ТЭЛА. Антиагреганты. Ацетилсалициловая кислота (аспирин). Начальная доза — 250—500 мг (таблетку следует разжевать). Антитромбоцитарный эффект наступает через 10—15 минут. Противотромботическое действие аспирина основано на необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, которые теряют способность синтезировать тромбоксан А2, индуцирующим агрегацию тромбоцитов и обладающим сосудосуживающим действием. Поддерживающая доза — 75—150 мг/сут. Раннее назначение аспирина уменьшает вероятность развития ОИМ на 50% по сравнению с плацебо. Тиклопидин. Однократно «нагрузочная» доза — 500 мг, затем 250 мг/сут. Клопидогрель. Однократно «нагрузочная» доза — 300 мг, затем 75 мг/сут. Может применяться в комбинации с аспирином. В последние годы активно изучается новый класс антитромбоцитарных препаратов — блокаторов тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша. К настоящему времени проведено несколько исследований с пре- паратами этой группы для в/в введения (реопро, интегрилин, амифебан) и получены положительные результаты. Начались исследования перораль- ных форм этой группы лекарств (орбофебан, лефрадафебан). БАБ, нитраты и антагонисты кальция в общепринятых дозах широко используются в качестве антиангинальных средств. БАБ. Имеют важнейшее значение при лечении ОКС, поскольку это единственная из трех основных групп антиангинальных препаратов, кото- рая может улучшать прогноз у этой категории больных. Они способству- ют устранению ишемии миокарда, обладают антиаритмическим действием. 65
Сочетание БАБ с аспирином и гепарином дает надежный эффект. Особенно показаны при тахикардии, артериальной гипертонии, суправентрикуляр- ных нарушениях ритма сердца. До недавнего времени использовали в ос- новном пропранолол, метопролол и атенолол. Пропранолол (обзидан, анаприлин). Начальная доза внутри- венно 0,5—1,0 мг. Уже через час можно начать прием внутрь в дозе 40—80 мг каждые 4 часа, при необходимости доза может быть увеличена до 360—400 мг/сут. Метопролол. Начальная доза внутривенно - 5 мг за 1—2 мин., с по- вторением каждые 5 мин. до общей дозы 15 мг, через 15 мин. после по- следнего в/в введения (если он хорошо переносится) начать прием внутрь 50 мг каждые 6 часов в течение 48 часов, затем интервалы между приемами могут быть увеличены. Обычная поддерживающая доза 100 мг/сут. в 2—3 приема, однако возможно использование и более высоких дозировок в за- висимости от динамики симптомов и частоты сердечных сокращений. Атенолол. Начальная доза внутривенно — 5 мг, через 5 мин. еще 5 мг в/в, затем через 1 час после последнего в/в введения 50—100 мг внутрь с последующим переходом на прием 50—100 мг/сут. в 1—2 приема. В последние годы для лечения ОКС стали применять внутривенную инфузию эсмолола, р^селективного блокатора ультракороткого действия. Эсмолол особенно полезен для больных с нестабильной гемодинамикой и относительными противопоказаниями к назначению БАБ. Начальная доза — 0,1 мг/кг/мин. с повышением на 0,05 мг/кг/мин. через каждые 10—15 мин. (если позволяет уровень АД) до достижения желаемого тера- певтического эффекта. При необходимости достижения более быстрого эффекта возможно медленное (за 2—5 мин.) струйное внутривенное вве- дение «ударной» дозы 0,5 мг/кг. Для введения эсмолола необходим дозиру- ющий насос. Перспективным представляется также применение (3,-селективного бло- катора с вазодилатирующим действием — карведилола (дилатренда). При ОКС БАБ обычно назначают внутрь в дозе, необходимой для уменьшения ЧСС до 50—60 в 1 мин. и систолического АД до 100—120 мм рт. ст. Нитраты. Показана внутривенная инфузия нитроглицерина. Скорость инфузии нитроглицерина подбирают индивидуально в зависимости от кли- нического эффекта и уровня АД. Считается, что у больных с ОКС среднее АД должно снижаться не более чем на 30 мм рт. ст. от исходного уровня, так как более значительное снижение АД может вызвать развитие ишемии миокарда и других жизненно важных органов. Обычно скорость инфузии нитроглицерина колеблется от 30 до 140 мкг/мин. Нитроглицерин как ни- гровазодилататор короткого действия особенно предпочтителен у боль- ных с нестабильной гемодинамикой. Во всех других случаях для инфузи- онной терапии в равной мере можно использовать изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат и линсидомин (парентеральная форма молси- домина). 66
Изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат оказывают более длительное антиангинальное (атиишемическое) действие, чем нитроглице- рин. Поэтому при внутривенном введении изосорбида динитрата (со ско- ростью 25—100 мкг/мин.) и изосорбида-5-мононитрата реже приходится регулировать скорость инфузии. Длительность инфузионной терапии со- ставляет 24—48 час. При стабильной гемодинамике, отсутствии приступов стенокардии и ЭКГ-признаков ишемии миокарда в течение 12—24 час. на фоне внутривенного введения нитратов переходят к их приему per os. В по- следние годы активно применяются препараты изосорбида-5-мононитрата (моночинкве, оликард-ретард), которые обладают большим периодом по- лувыведения (4—6 ч.), почти 100% биодоступностью, меньшей вероят- ностью развития толерантности и побочных эффектов. Ретардные фор- мы изосорбида-5-мононитрата могут назначаться один раз в сутки. При ОКС нитраты ослабляют ишемию миокарда, однако до сих пор нет доказа- тельств, что они способны улучшать прогноз. Антагонисты кальция (АК). Все АК являются эффективными антианги- нальными и гипотензивными препаратами. В последние годы высказыва- ют сомнения об их кардиопротективном действии, в частности это касается нифедипина и других короткодействующих производных дигидропириди- на. С другой стороны, нифедипин снижал частоту развития ишемии и не- кроза миокарда в тех случаях, когда его применяли в комбинации с БАБ ме- топрололом. АК не предупреждают развитие ИМ у больных с НС. Во всех рандомизированных исследованиях верапамил, дилтиазем и нифедипин при назначении в остром периоде ИМ увеличивали раннюю смертность. Единственный АК, безопасность которого у больных острым ИМ считается доказанной, — это нисолдипин. Следовательно, АК не следует широко использовать при лечении боль- ных с ОКС. Наиболее оправданно применение нифедипина, нисолдипина и других дигидропиридиновых препаратов при недостаточной антиангиналь- ной эффективности комбинации нитратов и БАБ, а применение кардиосе- лективных АК (верапамила и дилтиазема) у больных с противопоказания- ми к назначению БАБ. При вариантной стенокардии или при подозрении на наличие призна- ков вазоспазма АК являются средством выбора. Все АК обладают прибли- зительно одинаковым антиспастическим эффектом. Предпочтительно на- значение пролонгированных форм АК (ломир, норваск, алтиазем и др.). Ингибиторы АПФ. Улучшают отдаленный прогноз у больных с систо- лической дисфункцией левого желудочка, уменьшают ремоделирование ле- вого желудочка и предотвращают развитие толерантности к нитратам. Все это делает перспективным использование иАПФ при лечении ОКС. Терапия иАПФ, начатая в ранние сроки острого ИМ, приводит к достовер- ному снижению смертности в среднем на 17%. Тем не менее в настоящее вре- мя нельзя рекомендовать широкое применение иАПФ в первые 24—72 часа острого ИМ. Благоприятное влияние иАПФ на прогноз жизни отмечено в тех 67
исследованиях (AIRE, SAVE и TRACE), в которых эти препараты были назначе- ны больным с систолической дисфункцией левого желудочка не ранее 3-го дня заболевания. В других случаях применение иАПФ оказалось неэффективным. Их раннее применение наиболее оправдано и более эффективно у больных моложе 75 лет с ИМ передней стенки левого желудочка, страда- ющих сахарным диабетом, левожелудочковой сердечной недостаточно- стью, артериальной гипертонией, а также для вторичной профилактики ОКС. Статины. Назначение статинов целесообразно в период госпитализации по поводу ОКС в стандартных дозах. Они существенно снижают смерт- ность и частоту осложнений. Целевыми уровнями ОХС, ХС ЛНП должны быть соответственно 5 и 2,6 ммоль/л. Имеются данные, что инсулин в сочетании с калием («поляризующая смесь»), а также магний могут широко использоваться при лечении ОКС. Последний обладает антиаритмическим, антиспастическим и антитром- боцитарным действием, а также ослабляет гиперактивность симпатико- адреналовой системы. Опыт применения солей магния у больных с НС недостаточен. Двигательный режим. В течение первых 2—3 суток показано соблю- дение постельного режима. Перевод больного из палаты интенсивной те- рапии осуществляется обычно на 3—4-е сутки по мере стабилизации со- стояния и расширения режима двигательной активности. На 10—15-е сутки стабильного течения болезни и при освоении общего двигатель- ного режима всем больным для определения толерантности к физиче- ской нагрузке и коронарного резерва выполняется велоэргометрия или тредмил-тест. После выписки из стационара проводится агрессивное воздействие на ФР, потому что большинство осложнений возникает в первые месяцы по- сле развития ОКС. Необходимо учитывать, что стабилизация состояния больного не означает стабилизации патологического процесса, лежащего в основе ОКС. Данные о длительности процесса заживления разорвавшейся бляшки неоднозначны. Согласно некоторым исследованиям, стеноз сохра- няет способность к прогрессированию, а повышенное образование тромби- на наблюдается в течение 6 месяцев после ИМ и НС. Всем больным, перенесшим ОКС, следует продолжать лечение БАБ, ан- тиагрегантами и статинами, которые улучшают отдаленный прогноз. ИНФАРКТ МИОКАРДА Инфаркт миокарда (ИМ) — это коронарогенный некроз сердечной мышцы. Он почти всегда связан с атеросклерозом коронарных артерий, к которому в подавляющем большинстве случаев присоединяется коронаро- тромбоз. 68
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. До конца XIX века ИМ практически не диагностиро- вался. В первое десятилетие XX века он оставался казуистикой. В 1909 году на I съезде российских терапевтов В. П. Образцов и Н. Д. Стражеско дали классическое описание ИМ — status anginosus, asthmaticus, gastralgicus. ИМ значительно чаще встречается в индустриально развитых странах среди городских жителей. Заболеваемость значительно увеличивается с воз- растом. Так, в возрасте 30—39 лет ИМ составляет 0,76 на 1000; 40—49 лет — 2,13 на 1000; 50—59 лет — 5,81 на 1000; 60—65 лет — 17,1 на 1000. Длительное время считалось и отмечалось значительно более частое развитие ИМ у лиц умственного труда с высоким уровнем ответственно- сти и малыми физическими нагрузками — «болезнь людей, нажимающих кнопки». Последние десятилетия эта разница значительно уменьшилась, что связано с глобальным нарастанием психоэмоционального стресса. Мужчины болеют значительно чаще женщин: до 55 лет — примерно в 5 раз чаще, в более пожилом возрасте — в 2—2,5 раза. В последние десяти- летия это различие между мужчинами и женщинами уменьшается. По данным American Heart Association, в США ежегодно регистрируется -1,5 млн. случаев. Несмотря на значительные успехи в лечении и снижение летальности около одной трети пациентов умирает, причем 50% летальных исходов приходится на первый час заболевания. Ущерб от ИБС в США со- ставляет 60 млрд. долларов, около половины этой суммы приходится на ИМ. Годичная стоимость лечения пациента, перенесшего ИМ, составляет 12 тысяч долларов. ЭТИОЛОГИЯ. В возникновении ИМ имеют значение те же ФР, что и для атеросклероза, — количество упоминаемых в литературе факторов риска развития ИБС превышает 200. Наиболее существенными независимыми ФР являются гиперхолестери- немия, курение, артериальная гипертония. По современным представлени- ям, тромбоз склерозированной КА является причиной ИМ в 80—90% слу- чаев. При нетрансмуральных ИМ тромбы обнаруживаются со значительно меньшей регулярностью. Нормальные коронарные артерии наблюдаются менее чем у 5% погибших больных. У больных ИМ в возрасте моложе 35 лет значительно чаще отсутствует коронарный атеросклероз, а вероятной причиной ИМ является коронароспазм (преходящий коронароспазм). Итак, решающими факторами ИМ являются коронарный атеросклероз, тромбоз и спазм коронарных артерий. ИМ может быть следствием иных разнообразных патологических процессов коронарных артерий: артерии- тов (гранулематозный — болезнь Такаясу, люэтический, при СКВ, ревма- тоидном артрите и др.), травм артерий; утолщения стенки артерии вслед- ствие болезней обмена (мукополисахаридоз, амилоидоз, болезнь Фабри и др); врожденных дефектов коронарных артерий; эмболии коронарных ар- терий (инфекционный эндокардит, пролапс митрального клапана, миксома сердца). Вместе с тем, несмотря на обширный список возможных причин ИМ, не связанных с ИБС, все они относительно редки. 69
ПАТОГЕНЕЗ. ИМ — это, как правило, следствие окклюзирующего тром- боза КА. Тромб возникает чаще всего на месте разрыва так называемой ра- нимой (нестабильной) атеросклеротической бляшки (АБ) с большим ли- пидным ядром, богатой воспалительными элементами и истонченной покрышкой. Однако возможно образование окклюзирующего тромба и на дефекте эндотелия (эрозии) КА над АБ. В большинстве случаев окклю- зия развивается в месте гемодинамически незначимого стеноза КА. В КА больных ИБС обычно находят несколько ранимых АБ, в т.ч. имеющих над- рывы. Тромб может быть источником эмболии в дистальное сосудистое русло сердца. Эмболизация микрососудов миокарда сама по себе может приводить к образованию мелких очагов некроза. Кроме того, мелкие эм- болы препятствуют восстановлению кровоснабжения миокарда (реперфу- зии) после устранения окклюзии крупной КА. Образование очага некроза в миокарде сопровождается изменение размера, формы и толщины стенки ЛЖ, а сохранившийся миокард испытывает повышенную нагрузку и под- вергается гипертрофии. Насосная функция изменившего форму ЛЖ ухуд- шается, и это способствует развитию СН. Наиболее выраженная форма ремоделирования ЛЖ при обширных ИМ связана с образованием аневриз- мы стенки ЛЖ. ПАТОМОРФОЛОГИЯ. Патоморфологически ИМ делят на три периода: 1) острый ИМ: характеризуется наличием полиморфноядерных лейко- цитов, в первые 6 ч заболевания этих клеток может быть мало, или они полностью отсутствуют. 2) заживающий (рубцующийся) ИМ: характеризуется наличием моно- нуклеарных клеток и фибробластов. 3) зарубцевавшийся ИМ: характеризуется наличием рубцовой ткани без клеточной инфильтрации. В среднем заживление (рубцевание) ИМ наступает через 5—6 недель. КЛАССИФИКАЦИЯ. Выделяют: 1) Q-инфаркт миокарда (с глубокими зубцами Q на ЭКГ, некроз обыч- но носит трансмуральный характер и захватывает на определенном участке всю толщу стенки ЛЖ — трансмуральный ИМ); 2) HeQ-инфаркт миокарда (без образования патологического зубца Q, имеет место поражение субэндокардиальных слоев стенки сердца — не- трансмуральный, мелкоочаговый ИМ); 3) повторный ИМ; 4) рецидивирующий ИМ. Четких морфологических различий по размерам между «мелкоочаго- вым» и «крупноочаговым» ИМ не установлено. Согласительный документ, принятый рядом международных кардиологических сообществ в 2007 году, предлагает детализированное разделение ИМ по размеру: — микроскопический ИМ; — малый ИМ (<10% миокарда ЛЖ); — ИМ средних размеров (10-30% миокарда ЛЖ); 70
— большой ИМ (>30% миокарда ЛЖ). В клинических условиях такая детализация в настоящее время мало вы- полнима. Выделять острый ИМ не совсем целесообразно, поскольку в РФ чет- ко разделяют инфаркт миокарда и постинфарктный кардиосклероз. За ру- бежом существует терминология острый инфаркт миокарда и старый ин- фаркт миокарда для обозначения постинфарктного кардиосклероза. Клиническая классификация типов ИМ. Тип 1. ИМ, развившийся без видимых причин (спонтанно), в результа- те первичного нарушения коронарного кровотока, обусловленного образо- ванием эрозии, разрыва, трещины или диссекции АБ. Тип 2. ИМ, развившийся в результате ишемии, связанной с повышени- ем потребности миокарда в кислороде или уменьшения его доставки к ми- окарду, например при спазме или эмболии КА, анемии, нарушениях ритма сердца, АГ или гипотензии. Тип 3. Непредвиденная внезапная коронарная смерть, включая останов- ку сердца, часто на фоне симптомов, позволяющих заподозрить ишемию миокарда, у больных с предположительно остро возникшим подъемом сег- мента ST, остро возникшей блокадой ЛНПГ, или образованием свежего тромба в КА, выявленным при КАГ и/или патолого-анатомическом иссле- довании. При этом смерть наступила до появления возможности забора об- разцов крови или раньше, чем отмечается повышение уровня биохимиче- ских маркеров некроза в крови. Тип 4а. ИМ, связанный с процедурой ТБА. Тип 46. ИМ, связанный с тромбозом коронарного стента, документиро- ванным при КАГ или патолого-анатомическом исследовании. Тип 5. ИМ, связанный с операцией АКШ. Периоды ИМ: 1) прединфарктное состояние (выделяют не все авторы, его продолжи- тельность до 1 мес); 2) острейший (до 2 час. от начала болевого синдрома); 3) острый (до 7—10 дней); 4) подострый (до 6—8 недель); 5) рубцевания (до 6 мес). Клинические варианты начала ИМ: 1) типичный, ангинозный, болевой; 2) атипичный — астматический, абдоминальный, аритмический, це- реброваскулярный (форма Боголепова), малосимптомный (бессимптом- ный). КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. ИМ может быть спровоцирован непосред- ственно эмоциональным или физическим стрессом, гипоксией, резкими изменениями АД, инфекцией и другими факторами. В большинстве слу- чаев ИМ развивается в предутренние и ранние утренние часы. Объяснение этому — циркадные ритмы физиологических и патофизиологических 71
процессов (ЧСС, АД, вязкость крови, уровень норадреналина, кортизола плазмы крови и др.). Предынфарктный период. Нестабильная стенокардия(НС). ИМ нередко развивается как внезапное острое заболевание без продромальных симптомов. Однако тщательный и детали- зированный расспрос позволяет установить, что за несколько дней и даже недель более чем у половины больных наблюдаются симптомы, которые ретроспективно могут быть расценены как признаки появления или обо- стрения ИБС. Речь идет о стенокардии, которая в период, предшествующий развитию ИМ, нередко изменяет свой характер: приступы могут учащаться (иногда они следуют с интервалом в несколько минут), становиться более интенсивными, изменять или расширять область иррадиации, появляться при меньшей физической нагрузке. Нередко присоединяется стенокардия покоя, в т.ч. ее ночные приступы. Особенно неблагоприятны прогностиче- ски затяжные (10—15 и более мин) ангинозные приступы, сопровождаю- щиеся выраженной вегетативной реакцией, нарастанием признаков сердеч- ной недостаточности, аритмиями. Это так называемая НС. НС и предынфарктное состояние не являются синонимами, хотя НС важна именно как возможный предвестник ИМ: при естественном течении заболевания или неадекватном его лечении у 15-20% больных этой группы ИМ развивается в течение ближайших 4—6 недель. НС требует безотлага- тельного начала лечения и немедленной госпитализации. Ангинозный, болевой вариант. Наиболее частый вари- ант (70—97,5% всех ИМ). Болевые ощущения — основное проявление ИМ. Если у больного ранее была стенокардия, то боль, как правило, отличает- ся от обычного приступа стенокардии силой, продолжительностью, ирра- диацией. Боль обычно давящая, сжимающая, больные так описывают ее: «на грудь положили плиту»; «сердце взяли в тиски»; реже — жгучая, раз- рывающая. Боль продолжается более 30 мин., часто часы и нередко 1—2 су- ток. Боль может иметь характер нескольких приступов, разделенных непро- должительными периодами значительного ослабления болей. Боль обычно имеет большую площадь, чем при стенокардии, — обширный участок в об- ласти грудины или по всей поверхности грудной клетки спереди, захваты- вая эпигастральную область. Иррадиация обычно типичная для стенокардии — левое плечо, лопат- ка, ключица, шея; реже — в обе руки, правую руку, межлопаточное про- странство. Определенные диагностические трудности возникают, если боле- вой синдром преимущественно локализован в местах иррадиации болей. Нитроглицерин и другие нитраты не дают эффекта. Неэффективны, как правило, и анальгетики. Они могут несколько уменьшить боль, однако пол- ного эффекта никогда не бывает. Старые врачи подчеркивают различия в поведении больных: при стено- кардии больные останавливаются, замирают. При ИМ отмечается возбуж- 72
дение, двигательное беспокойство. Чем сильнее боль, тем более характерны попытки ходить по комнате, выбегать на балкон и др. Астматический вариант. Ведущая жалоба — приступ одыш- ки, удушья, нехватки воздуха. По своей сути это острая левожелудочковая недостаточность; боли могут быть, однако они не доминируют в клиниче- ской картине. Этот вариант начала ИМ наблюдается у 20% больных, чаще в пожилом возрасте и при повторных ИМ. Такая ситуация предрасполага- ет к развитию острой сердечной недостаточности. По мнению М. Я. Руды, этот вариант возникает при инфаркте сосочковых мышц, когда появляется недостаточность митрального клапана и быстро развивается сердечная не- достаточность. Абдоминальный (гастралгический) вариант. Ха- рактерно сочетание болей в верхних отделах живота и диспепсических расстройств — тошноты, повторной рвоты, не приносящей облегчения, икоты, отрыжки воздухом. Отмечается парез кишечника со вздутием жи- вота, болезненность и напряжение передней брюшной стенки в верх- них отделах живота при пальпации. Возможно возникновение эрозий и острых язв в застойной слизистой желудка и кишечника с кровотечени- ями из них. Абдоминальный вариант чаще всего возникает у больных с диафрагмальным ИМ, его частота варьируется от 0,8 до 20—30%. Очень сложен дифференциальный диагноз с острым панкреатитом и в случа- ях, когда у больного имеется исходная патология желудочно-кишечного тракта. Аритмический вариант. Нарушения сердечного ритма воз- никают у подавляющего большинства больных. При аритмическом ва- рианте в клинической картине не только присутствуют, но обязательно доминируют нарушения сердечного ритма и обусловленные ими сим- птомы. Наиболее часто отмечаются пароксизмальная наджелудочковая или желудочковая тахикардия, а также полная атриовентрикулярная бло- када; реже — пароксизм фибрилляции предсердий (мерцательной арит- мии), неполная атриовентрикулярная блокада высокой степени с выра- женной желудочковой брадикардией. Аритмическому варианту часто сопутствует артериальная гипотония, вплоть до аритмического шока или застойная сердечная недостаточность. У лиц пожилого возраста он может сопровождаться потерей сознания и другими неврологическими симптомами. Боли при этом могут отсутство- вать или же возникать вместе с тахикардией и прекращаться после ее исче- зновения. Цереброваскулярный вариант (боголеповский). К этому варианту относят случаи возникновения ИМ с преобладающими симптомами нарушения мозгового кровообращения, как правило, динами- ческого. Симптомы — обморок, головокружение, тошнота, рвота централь- ного генеза, а также очаговая неврологическая симптоматика. Частота вы- явления нарушений мозгового кровообращения нарастает с возрастом. 73
$ /: Vr, \А-н - ^^!«i ^_ / •"* ^Mr*f^^^< »■» ЭКГ 1. Трансмуральный инфаркт миокарда (Q-инфаркт) передней стенки, иерегородочно-верхушечной области с переходом на боковую стенку левого желудочка. зМ mtL C^V"! —jr ■"•**'"~~~ —— — -s v t 1 V V 1 H — ~ _ — ЭКГ 2. Q-инфаркт миокарда задней (заднедиафрагмальной) стенки левого желудочка. 74
По данным Н. К. Боголепова, частота данного варианта составила 12,8%. По данным А. Л. Сыркина, А. В. Виноградова, эти цифры значи- тельно меньше: 0,8—1,3%. Боли в груди у таких больных слабо выра- жены или полностью отсутствуют. К цереброваскулярному варианту не относят кратковременный обморок, обусловленный реакцией на боль, эпизодами тахи — и брадиаритмии, а также при приеме больших доз нитроглицерина. Малосимптомный (бессимптомный) ИМ. Всегда ИМ ассоциируется с тяжелой сердечной катастрофой, однако в ряде случаев имеет место исключение из правила. Относительно небольшая интенсив- ность болей (иногда серия обычных приступов стенокардии), кратковре- менный пароксизм одышки, другие симптомы нередко не запоминаются больными, на ЭКГ признаки ИМ обнаруживаются случайно. В ряде случа- ев ИМ проявляется лишь внезапной резкой слабостью. От 20 до 60% нефа- тальных ИМ своевременно не диагностируются. Приходится наблюдать и действительно бессимптомное течение ИМ. Клиническая картина неосложненного инфаркта миокарда. Неослож- ненным можно считать ИМ, протекающий без существенных нарушений сердечного ритма, клинических симптомов сердечной недостаточности и других осложнений. Клиническая картина складывается из ангинозного приступа (симпто- мы его мы подробно рассмотрели ранее), резорбционно-некротического синдрома и довольно скудных физикальных данных. Что можно выявить при объективном исследовании? Бледность кожных покровов, повышенную их влажность. ЧДД, как правило, не изменяется. ЧСС — возможна умеренная брадикардия, но значитель- но чаще умеренная тахикардия в пределах 100 в 1 мин. Изменение ЧСС обусловлено преобладанием симпатического или парасимпатического тонуса. АД несколько повышается в первые часы, затем, как правило, снижается за счет систолического. Принято считать, что при трансму- ральном (Q) ИМ выслушиваются глухие тоны. Все зависит от состоя- ния контрактильной функции сердца. У 25—30% больных выслушива- ется пресистолический или протодиастолический ритм галопа. Акцент II тона, как правило, указывает на легочную гипертензию. Шум трения перикарда традиционно относят к осложнению ИМ, он выслушивается в течение нескольких часов, реже — суток, как правило, при передней локализации ИМ. Целесообразно относить шум перикарда к проявле- нию обширности некроза как составной части клинической картины неосложненного ИМ. Единичные экстрасистолы также необходимо рас- сматривать как один из характерных симптомов ИМ в первые часы его развития. Резорбционно-некротический синдром — повышение t° не выше 38° в течение нескольких дней (но не более недели). Лабораторно — лейкоцитоз, ускорение СОЭ, повышение острофазовых показателей. 75
ЭКГ 3. Трансмуральный Q-инфаркт миокарда передней стенки, перегородочно-верхушечной области левого желудочка. ■Щ±к ЭКГ 4. Субэндокардиальный HeQ-инфаркт миокарда в области верхушки и переднебоковой стенки левого желудочка. 76
ЭКГ. Важнейший инструментальный метод диагностики ИМ. Для ИМ характерно возникновение подъема ST как минимум в двух последова- тельных отведениях, который оценивается на уровне точки J и составляет > 0,2 мВ (2 мм) у мужчин или >0,15 мВ (1,5) у женщин в отведениях V2— V3 и/или >0,1 мВ (1 мм) в других отведениях (в случаях, когда нет блока- ды ЛНПГ и ГЛЖ). ЭКГ в 12-ти отведениях следует зарегистрировать как можно раньше, уже на догоспитальном этапе. Чтобы своевременно обнаружить диагности- чески значимые изменения ЭКГ, рекомендуются не только более ранняя ее регистрация, но и повторные записи в течение суток — не реже, чем через 6—8 часов, а также при возобновлении у больного ангинозных приступов. Важный диагностический прием — сравнение с ЭКГ, зарегистрированной до наступления настоящего коронарного приступа. Всегда следует рекомен- довать больному ИБС иметь последнюю ЭКГ в пределах доступности. ЭКГ исследование позволяет уточнить тактику лечения больного: толь- ко при подъеме сегмента ST, вновь возникшей блокаде левой ножки п. Гиса (ЛНПГ) и признаках нижне-базального ИМ показано проведение ТЛТ. Несмотря на высокую диагностическую ценность ЭКГ, следует учиты- вать, что она оказывается информативной далеко не в 100% случаев. Подъемы сегмента ST могут наблюдаться не. только при ИМ, но и при син- дроме ранней реполяризации, полной блокаде левой ножки п. Гиса, об- ширных рубцовых изменениях в миокарде (хронической аневризме ЛЖ), перикардите, синдроме Бругада и др. Диагноз ИМ должен основываться на комплексе признаков и всегда со- относиться с клинической картиной заболевания. Топическая ЭКГ-диагностика ИМ. Выделяют три основные локализации ИМ: • передней стенки левого желудочка — переднебоковой, передневерху- шечный, переднесептальный (переднеперегородочный); • заднедиафрагмальной области; • заднебазальных отделов левого желудочка. У большинства больных локализация ИМ может быть установлена от- носительно точно по данным 12 стандартных отведений ЭКГ: • V,—V2 — передний отдел межжелудочковой перегородки; • 1, II, aVL, V , V2 — передняя стенка левого желудочка; • I, aVL, V5, V6 — боковая стенка; • I, aVL — высокие отделы боковой стенки. Желательно записать груд- ные отведения на 2 ребра выше их обычной локализации; • II, III, aVF — инфаркт задней стенки (нижний инфаркт) левого желудочка; • V — верхушечная область. Труден для диагностики заднебазальный ИМ. Чаще всего это рецип- рокные изменения сегмента ST в I, V—V4. Кроме того, измеряют длитель- ность зубца RbV[ (он высокий и длительностью не менее 0,04 сек.), а так- же соотношение R/S > 1. 77
ЭКГ 5. Субэндокардиальный (HeQ-инфаркт) инфаркт миокарда левого желудочка (заднедиафрагмальной стенки). Уточнению топической ЭКГ диагностики ИМ способствует использова- ние дополнительных отведений, например V,R и V4R при ИМ правого же- лудочка, по задней подмышечной и лопаточной линии (V—V ), в IV меж- реберье и др. HeQ-инфаркт миокарда. Зубец Q отсутствует, изменения касаются сег- мента ST и зубца Т: депрессия сегмента ST и отрицательный глубокий зу- бец Т. Указанные изменения сохраняются обычно несколько недель. Постоянный некоронарный зубец Q может формироваться при различ- ных заболеваниях — миокардиопатиях, миокардитах, склеродермии, ами- лоидозе, сакоидозе, нейромышечных заболеваниях. Наиболее часто си- мулирует передний (реже заднедиафрагмальный) ИМ гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Задний ИМ симулируют бронхолегоч- ные заболевания: тромбоэмболии, хронический бронхит, пневмоторакс. Появляется зубец Q в отведениях III и aVF, или за счет поворота сердца по часовой стрелке комплекс QS формируется в грудных отведениях. Сложна диагностика ИМ при блокадах ножек п. Гиса. При блокаде ле- вой ножки п. Гиса об ИМ можно думать: • при появлении зубца QS в отв. V , V6; • при появлении даже небольшого зубца Q или его эквивалентов — зубца rS или ранней зазубрины на восходящем колене зубца R — в отв. I, aVL, V—Va • при наличии нехарактерного глубокого зубца S в отв. V5—V6; • при отсутствии нарастания амплитуды зубца R или даже ее снижении от V, до V4; • при распространении зубца QS до отведений V4—V. (при блокаде QS регистрируется только в отведениях V!—V ). 78
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА. Общий анализ крови: • лейкоцитоз до 10—15х109/л, последний является неблагоприятным прогностическим фактором. Появляется через несколько часов от на- чала болевого приступа, max — 2—4-й день, снижение до нормы в те- чение недели. Причины: сам некроз миокарда; повышение секреции глюкокортикоидов. • СОЭ. Увеличивается на 2—3-й день, max — на 2-й неделе, к исходно- му уровню снижается в течение 3—4 недель. Повышение СОЭ связано с повышением уровня а2-глобулинов и фибриногена. Симптом перекреста («ножниц») — при снижении лейкоцитоза отмеча- ется повышение СОЭ. Повышение острофазовых белков (СРБ, серомукоид, сиаловые кислоты, фибриноген). Упомянутые показатели лишены какой-либо органоспе- цифичности. Ферменты. При некрозе миокарда содержимое погибшей клетки по- ступает в общий кровоток и может быть определено в пробах крови. К настоящему времени известно более 20 основных энзимов, содержащих- ся в миокарде. В клинической практике наиболее часто исследуют нижес- ледующие: Аспартатаминотрансфераза (ACT). Повышается у 97—98% больных с трансмуральным ИМ. Повышение отмечается через 6—12 час, max — вто- рые сутки, нормализуется через 4—7 дней. ACT может повышаться при заболеваниях печени, pancreas, расслаивающей аневризме аорты, тром- боэмболии легочной артерии, мозговом инсульте, инфаркте почки, хирур- гических вмешательствах. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ). Повышается у 85% больных (особенно ее изомеры ЛДГ1 и ЛДГ2). Начало повышения — через 2 дня, max — на 3—6-й день, нормализация — к исходу 2-й недели. Можно использовать соотношение ЛДГ,/ЛДГ2. При ИМ оно превышает 1 (в норме всегда мень- ше 1). ЛДГ может повышаться при лейкозах, опухолях, тяжелых интоксика- циях, поражениях сердца, легких, печени, почек и др. Креатининфосфокиназа (КФК). Выделяют 3 фракции: ВВ — brain, MM — muscle, МВ-энзим — в сердце. КФК повышается через 4—8 час, max — к исходу первых суток, нормализуется в течение 3—4 дней. У 15% пациентов без ИМ КФК повышена, у 15% больных с ИМ КФК нормальная. Может повышаться при НС, миокардитах, перикардитах, катетериза- ции полостей сердца, кардиоверсии, при мышечных травмах, в/м инъ- екциях, больших физических нагрузках, при сахарном диабете и др. Чувствительность теста значительно повышается при проведении 2—3 ис- следований, особенно между 12-м и 24-м часом от начала болей. Судить о размерах ИМ позволит определение МВ-фракции КФК каждые 12 час. в течение первых 2—3 суток. Миоглобин. В крови повышается через 2 часа после начала болей, max — через 4 часа. Миоглобинурия на 2—3 часа отстает от повышения уровня 79
миоглобина в крови. Миоглобин может повышаться при травмах мышц, алкоголизме, ХПН, значительной физической нагрузке. Тропонины I и Т. Высокоспецифичны. Начало повышения — с пер- вых часов ИМ, max — через сутки, нормализация: I — 5—10 дней, Т — 5—15 дней. Концентрация сердечных тропонинов в крови может по- вышаться не только при поражениях миокарда другого происхождения (миокардит, травма сердца и др.), но и при ТЭЛА, расслоении аорты, тяже- лой СН, выраженной почечной недостаточности. Наиболее высокой специфичностью и чувствительностью обладают тропонины I и Т. Для диагностики крупноочагового ИМ достаточна чув- ствительность MB фракции КФК. Преимущество MB КФК — более ран- нее, чем у тропонинов, повышение в крови до диагностически значи- мого уровня. Еще более «быстрым» биохимическим маркером некроза миокарда является миоглобин — существенный недостаток этого марке- ра — низкая специфичность. Исследование общей КФК для диагностики ИМ не рекомендуется, однако на этот показатель можно ориентировать- ся в случаях, когда определение сердечных тропонинов и MB КФК не до- ступно. При заборе проб крови для определения биохимических маркеров не- кроза миокарда обязательно учитывается их динамика. В течение первых суток анализы крови на биохимические маркеры некроза миокарда долж- ны забираться неоднократно — с интервалом в 4-6 часов (это не относится к определению тропонинов). Кроме того, в первые часы повышаются глюкоза в крови (за счет кате- холаминов) и моче; свободные неэстерифицированные жирные кислоты в крови. В стадии изучения — значимость легких и тяжелых цепей миозина. КРИТЕРИИ ИМ. Один из перечисленных ниже критериев достаточен для диагноза острого ИМ: 1. Типичное повышение и постепенное снижение (сердечные тропони- ны) или более быстрое повышение и снижение (МБ КФК) биохимических маркеров некроза миокарда в сочетании с одним из следующих признаков: а) клиническая картина ОКС; б) появление патологических зубцов Q на ЭКГ; в) изменения ЭКГ, указывающие на появление ишемии миокарда: воз- никновение подъема или депрессии сегмента ST, блокады ЛНПГ; г) появление признаков потери жизнеспособного миокарда или наруше- ний локальной сократимости при использовании методик, позволяющих визуализировать сердце. 2. Признаки ИМ, выявленные при патолого-анатомическом исследова- нии. «ЗОЛОТОЕ ПРАВИЛО»: диагноз ИМ устанавливается на основании ком- плекса данных и с учетом клинической картины заболевания — сохраняет свою силу и при использовании таких маркеров некроза миокарда, как сер- дечные тропонины. 80
ОСЛОЖНЕНИЯ ИМ. Кардиогенный шок. Диагностические критерии кар- диогенного шока: • систолическое АД при двух последовательных измерениях ниже 90 мм рт. ст. (у больных с предшествовавшей артериальной гипертонией может быть нормальным); • пульсовое давление (САД — ДАД) 20 мм рт. ст. и менее; • нарушение сознания — от заторможенности до психоза и комы; • снижение диуреза менее 20 мл/час; • периферические симптомы (симптомы ухудшения периферическо- го кровообращения) — бледно-цианотичная, «мраморная», влажная кожа; спавшиеся периферические вены; снижение местной темпера- туры кожи кистей и стоп; снижение скорости кровотока (удлинение времени исчезновения белого пятна после надавливания на ногтевое ложе или ладонь; в норме это время — менее 2 сек.). Клиника. Отмечаются заостренные черты лица; серовато-блед- ный, иногда с цианозом цвет кожи; кожа холодная, покрыта липким потом. Больной адинамичен. PS частый, нитевидный. АД снижается, часто ниже 80 мм рт. ст. (NB! Но не всегда). У гипертоников снижение АД отмечается до нормальных цифр (ПО—120 мм рт. ст.) Пульсовое давление уменьшено — 20 мм рт. ст. и менее. Отмечается олиго-, анурия. Выделяют 4 формы шока: 1. Рефлекторный — шок легко корригируется введением обезболиваю- щих препаратов. В основе развития шока лежит болевой синдром. 2. Истинный кардиогенный. Основное значение в развитии шока — резкое падение пропульсивной функции левого желудочка. Резкое падение МО не компенсируется повышением периферического сосудистого сопро- тивления, это приводит к падению АД. Уровень АД поддерживается с по- мощью вазопрессоров. 3. Ареактивный (по Е. И. Чазову). Если в течение 15—20 мин. введения возрастающих доз вазопрессоров не происходит повышение АД, то необхо- димо думать об ареактивном шоке. Прогноз тяжелый, летальность высокая. 4. Аритмический. В основе развития шока лежат нарушения сердечно- го ритма — пароксизмальные тахикардии, полная поперечная блокада. При восстановлении сердечного ритма симптомы шока, как правило, исчезают. Сердечная астма, отек легких рассматривается в разделе «Сердечная не- достаточность». Нарушение сердечного ритма. Отмечается почти у 100% больных в 1—2-е сутки. Наиболее частыми являются: • у -25% больных отмечается предсердная экстрасистолия, у 70—75% — желудочковая экстрасистолия; • трепетание, мерцание желудочков — наиболее тяжелые нарушения сердечного ритма; • первичная фибрилляция желудочков — нарушение нейрогумораль- ной регуляции сердечного ритма (эффективна дефибрилляция). 81
Вторичная фибрилляция связана с тяжелым некрозом миокарда, часто является агональным ритмом; • пароксизмальные тахикардии; • трепетание, фибрилляция предсердий. Нарушение проводимости. Встречается в -10—13% случаев, как пра- вило, в течение 1-й недели, особенно часто в 1—2-й день. Опасность для больного — развитие полной поперечной блокады. Ее частота — не бо- лее 10%. Часто развивается при передней локализации ИМ. Может про- являться приступами Морганьи—Эдемса—Стокса или кардиогенным аритмическим шоком. Обычно сохраняется в течение 3—7 дней (первая неделя). Если блокада не исчезает в течение 10—14 дней, то она бывает не- обратимой. Американцы считают, что появление в остром периоде ИМ блокады ле- вой ножки п. Гиса является неблагоприятным в отношении развития фи- брилляции желудочков и внезапной смерти. Разрывы сердца: A. Стенки левого желудочка — происходит в период между 2 и 10-м днями болезни. Сопровождается резкой болью, развивается кардиогенный шок, тампонада сердца. В момент разрыва на ЭКГ регистрируется, как пра- вило, идиовентрикулярный ритм, крайне редко — фибрилляция. Б. Межжелудочковой перегородки — резкая боль, обморок или рефлек- торный кардиогенный шок, быстро развиваются симптомы застойной пра- вожелудочковой недостаточности. По обе стороны грудины (III—IV меж- реберье) выслушивается систолический шум (за счет сброса крови слева направо). B. Сосочковой мышцы — резкая боль, кардиогенный шок, грубый си- столический шум на верхушке, симптомы застойной левожелудочковой не- достаточности. Аневризма сердца. Развивается при обширных, трансмуральных ИМ, чаще передней локализации. Способствуют ее развитию артериальная ги- пертония, нарушение постельного режима в первые дни заболевания. Отмечается патологическая пульсация в прекардиальной области, сим- птомы застойной левожелудочковой недостаточности. При аневризме меж- желудочковой перегородки — симптомы правожелудочковой застойной недостаточности. Симптом Бернгейма — в аневризматическом мешке развиваются пристеночные тромбы, клиника тромбоэндокардита. Диагноз уточняют по ЭКГ («застывшая» кривая), УЗИ сердца, сцинти- графии миокарда, радионуклидной или рентгенконтрастной вентрикуло- графии. Тромбоэмболические осложнения. Частота их существенно снизилась и составляет 2—5%. Рыхлые тромботические массы могут разрушаться и с током крови попадать в артерии большого круга кровообращения — го- ловной мозг, селезенку, почки, мезентериальные артерии с соответствую- щей клиникой. 82
Дифференциальная диагностика ТЭЛА и инфаркта миокарда Признак Анамнез Начало Характер боли Локализация боли Иррадиация боли Одышка Цвет кожи и сли- зистых оболочек Набухшие шейные вены Данные перкуссии Аускультация Пульс Артериальное дав- ление Лихорадка ТЭЛА Тромбофлебит, хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация Внезапное Чаще острая, связанная с дыханием Чаще правая половина грудной клетки, правое подреберье Не наблюдается С самого начала заболевания, не зависит от положения тела Бледно-цианотичный или резкий цианоз верхней половины тела Часто Расширение сердечной тупости вправо. Возможно притупление перкуторного тона над очагом поражения Акцент и расщепление II тона над легочной артерией, шум трения плевры, ослабленное дыхание над очагом поражения Нитевидный, тахикардия или мерцание предсердий Резкое снижение, предшествующее боли Может быть с первых суток Инфаркт миокарда Стенокардия Часто постепенное, с дестабилизации стенокардии Тупая, нарастает быстро, волнообразно За грудиной В левую лопатку, плечи, шею, надчревную область Развивается постепенно, уменьшается при положении сидя Акроцианоз Не характерны Возможно расширение сердечной тупости влево Приглушен I тон. Влажные хрипы в легких, шум трения перикарда Существенно не изменен, экстрасистолы Может быть снижение на высоте или после боли Со 2—3-х суток
При инфицировании пристеночных тромбов развивается тромбоэндо- кардит — длительный субфебрилитет (реже — высокая t°), общая слабость, потливость, утомляемость. В ряде случаев сопровождается тромбоэмболией по большому кругу кровообращения. В крови — нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, эозинофилия, ускорение СОЭ. Парез кишечника, эрозивный гастрит, образование острых язв. Это связано с нарушением микроциркуляции, гипоксией тканей. Психические расстройства. Развиваются чаще у пациентов старших возрастных групп. Проявляются астенизацией, неврозами, депресси- ей, тревожно-депрессивным синдромом, делирием, суицидальными дей- ствиями. Постинфарктный аутоиммунный синдром Дресслера. Обычно раз- вивается на 2—4-й неделе ИМ, однако эти сроки могут уменьшаться до 1 недели («ранний синдром Дресслера»). Характеризуется перикардитом, плевритом, пневмонитом и синовиитом. Обусловлен появлением аТ к ми- окардиальным и перикардиальным антигенам. Частота его развития — от 4% до 23%; в последние годы частота синдрома уменьшилась. Его симпто- мы — повышение t°, появление болей в обл. сердца, за грудиной, в боковых отделах грудной клетки, суставные боли; появляется картина пневмони- та — пневмонический фокус с ограниченным участком мелкопузырчатых хрипов. В крови — лейкоцитоз, ускорение СОЭ. Диагностическое значение имеют назначение глюкокортикоидов и быстрая положительная динамика на этом фоне. ЛЕЧЕНИЕ. В настоящее время основывается на четырех принципах: • купирование боли; • ранняя коронарная реперфузия (тромболизис или чрескожная транс - люминальная коронарная ангиопластика) с постоянной антиагрегант- ной терапией; • максимальная разгрузка миокарда; • своевременное лечение осложнений. Купирование боли. Одна из главных задач. Классический препарат — морфин в/в. Хорошо себя зарекомендовала «дробная» схема введения. Мор- фин вводится в/в в течение 2—3 мин. в дозе 2 мг, которая повторяется че- рез 2—3 мин. до достижения анальгетического эффекта или суммарной дозы 10 мг. При рецидиве болей морфин вводится с 15—20 мин. интервала- ми. Можно комбинировать с 10 мг диазепама по той же схеме. У пожилых пациентов и у лиц с нижним инфарктом миокарда лучше вводить проме- дол в дозе 10 мг. Часто используют «коктейли» — добавляют к наркотикам 1—2 мл 50% р-ра анальгина, 1—2 мл 1% р-ра димедрола. Широко используется нейролептаналгезия. Фентанил 1—2 мл 0,005% р-ра в/в, дроперидол 2—4 мл 0,25% р-ра в/в на 10—20 мл 5% глюко- зы. Таламонал — официнальная смесь дроперидола и фентанила (в 1 мл 0,05 мг фентанила и 2,5 мг дроперидола). 84
Возможно применение закиси азота с содержанием последней 60—80%. Указывают на эффективность спинномозговой анестезии. Обезболивающим действием обладают в/в вводимый нитроглицерин, БАБ, тромболитические средства, гепарин. Восстановление коронарного магистрального кровотока. Осуществ- ляется с помощью тромболитической терапии, а также хирургически- ми методами (транслюминальная балонная ангиопластика — ТБА, аорто- коронарное шунтирование — АКШ). Раннюю ТБА следует проводить при неэффективности тромболитической терапии (Е. И. Чазов, 1992). Тромболитические средства. Тромболитическая терапия может осущест- вляться с помощью системного (внутривенное введение) и внутрикоро- нарного введения препаратов. Что касается сроков проведения тромболи- тической терапии, то наилучшие результаты получены в течение первых 2 часов. В более поздние сроки эффект постепенно снижается. В настоящее время в нашей стране используются активаторы плазминогена — препара- ты нативной стрептокиназы (стрептаза, целиаза, авелизин и др.), урокиназа и проурокиназа, тканевый активатор плазминогена. Используют комплексный препарат — стрептокиназа + человеческий плазминоген — анистреплаза. Показания: • инфаркт миокарда с подъемом ST > 0,1 mV не менее чем в двух от- ведениях, а также со «свежей» (впервые возникшей) блокадой левой ножки п. Гиса с давностью от начала приступа не более 12 час; • затяжное или рецидивирующее течение ИМ; • тромбоэмболические осложнения в большом или малом круге крово- обращения. Абсолютные противопоказания: • продолжающееся внутреннее кровотечение; • подозрение на расслоение аорты; • травма головы, геморрагический инсульт в прошлом, большие хирур- гические вмешательства в прошлом (2 недели); • АД > 180 и ПО мм рт. ст.; • активная пептическая язва; • беременность; • введение стрептокиназы в прошлом и др. «Стандартная» схема введения стрептокиназы: 500 000 ME в/в болюсно в течение 3—5 мин., затем капельная инфузия 1000000 ME в течение 1 часа. Более агрессивные схемы — кардиогенный шок, отек легких: 1) 500 000 ME в/в болюсно, затем 1000 000 ME в/в капельно в тече- ние 30 мин.; 2) болюсное введение 1,5 млн. ME в течение 10 мин.; 3) болюсное введение 1,5 млн. ME, затем та же доза в/в капельно в тече- ние 30—60 мин.; 4) болюсное введение 3 млн. ME в течение 10 мин. 85
Урокиназа: 1) болюсом в/в 2 млн. ИЕ или 1,5 млн. ИЕ в/в болюсом + 1,5 млн. ИЕ в/в капельно; 2) в/в болюсом 4400 ЕД/кг массы, затем 4400 ЕД/кг в течение каждого часа до 12—24 час. Тканевый активатор плазминогена (т-АП) — альтеплаза, активаза и др. Стандартная схема: 6—10 мг в/в болюсом, затем 50—54 мг в течение 1 часа в/в капельно, 40 мг в/в капельно в течение последующих 2 часов. Европейское общество кардиологов (1996) рекомендует: 15 мг болю- сом, далее 0,75 мг/кг капельно в течение 30 мин., затем 0,5 мг/кг в течение 60 мин. Суммарная доза — 100 мг. При назначении т-АП рекомендуется в течение 48 час. в/в введение гепа- рина. NB! Нельзя использовать натриевую соль гепарина! Антистреплаза: в/в болюсом 300 ЕД в течение 2—5 мин. После окончания введения тромболитика рекомендуют внутривен- но гепарин в дозе 700—1200 ЕД/час. под контролем АЧТВ — активиро- ванного частичного тромбопластинового времени, которое должно быть в 1,5—2 раза выше нормы. При стабильном состоянии больного через 2—3 суток переходят на подкожное введение 12000—30000 ЕД в сутки (в 4 приема) под контролем АЧТВ с постепенным снижением дозы в течение 3—5 дней и последующей отменой. Лучше применять низкомолекулярные гепарины — фраксипарин — 15000 ЕД/сут. в 2 приема. Реже вызывают кровотечения и не требуют лабо- раторного контроля. Показано раннее назначение дезагрегантов: аспирина 125--325 мг/сут., тиклопидина 500 мг/сут., которые принимаются длительно, не менее одно- го года. Маркерами эффективного тромболизиса являются: • исчезновение болевого синдрома; • стабилизация гемодинамики при кардиогенном шоке и отеке легких; • учащение или появление желудочковой аритмии; • ЭКГ-метод оценки — достаточно простой: ЭКГ записывают до и через 3 часа после начала введения тромболитика. Если элевация сегмента ST в одном отведении или суммарная элевация ST уменьшилась через 3 часа на 50% и более, то это свидетельствует о восстановлении коро- нарного кровотока в инфарцированной артерии. Лабораторный контроль при введении стрептокиназы. Оптимальным считается снижение уровня фибриногена в 2—3 раза по сравнению с исход- ным, увеличение тромбинового времени в 2—4 раза, подавление агрега- ции тромбоцитов и эритроцитов. Желательно его проводить через I, 3, 5 и 24 часа от начала лечения. Гепарин. Единственное средство в практической медицине, влияющее на свертываемость крови, доступное для ежедневной практики. Лечение на- 86
значают с в/в введения 5000—10000 ЕД в виде болюса, затем в/в капельно со скоростью 1000 ЕД/час. Можно вводить 10000 ЕД п/к 2 раза в день. При неосложненном течении ИМ длительность гепаринотерапии составляет 5—7 дней. При лечении гепарином парциальное тромбопластиновое время должно быть увеличено в 1,5 раза. Нецелесообразно назначать одновремен- но гепарин и тромболитики, в частности, стрептокиназу. И наоборот, целе- сообразно сочетать гепарин и тканевый активатор плазминогена. Противопоказания для гепаринотерапии: • геморрагические диатезы; • болезни крови; • высокая артериальная гипертония; • опухолевые и язвенные поражения ЖКТ; • тяжелые нарушения функции печени и почек. В период гепаринотерапии необходимо проводить исследования кала на скрытую кровь, мочи — на микрогематурию. Антикоагулянты непрямого действия широкого распространения в ле- чении ИМ не получили. Разгрузка миокарда. С первых часов необходимо проводить меропри- ятия и попытку максимально ограничить зону некроза миокарда. Кроме того, разгрузка миокарда — снижение его потребности в кислороде являет- ся одним из основных направлений в лечении ИМ. 1) Нитраты. Нитроглицерин, изосорбида динитрат при в/в введении (в меньшей степени — при сублингвальном приеме). 2 мл 1% р-ра нитрогли- церина разводят в 200 мл NaCl. Начальная скорость инфузии — 4 капли в 1 мин. (25 мкг/мин.), затем каждые 5—10 мин. увеличивается на 2 капли в минуту. Ориентируются на давление в легочной артерии, при отсутствии возможности инвазивного контроля — на САД, которое должно снижать- ся на 15—20% от исходного, но не ниже 80—90 мм рт. ст. Скорость введе- ния может достигать 30 капель в мин. (200 мкг/мин.). Обычная терапевти- ческая доза — 50—100 мкг/мин. Можно использовать перлингапит, изокет для в/в введения. 2) БАБ. Обязательный компонент терапии ИМ. Обзидан — в/в медлен- но 1 мг (1 мл) с интервалом 3—5 мин. до урежения ЧСС в пределах 55—60 в 1 мин. В дальнейшем переходят на пероральный прием. Атенолол — в/в 5—15 мг, с последующим приемом 50—200 мг/сут. per os. Метопролол — 15 мг в/в, затем per os 200 мг/сут. Меньшее распространение находят анатагонисты кальция антагонисты кальция — верапамил, дилтиазем, нифедипин. Мнения о целесообразности их назначения при ИМ неоднозначны. С целью воздействия на обменные процессы в миокарде, улучшения состояния клеточных мембран и структур, оптимизации доставки бога- тых энергией субстратов используют «поляризующую» смесь, гиперто- нический р-ра глюкозы, маннитол, карнитина хлорид, ряд антиоксидан- тов и др. 87
Предупреждение опасных для жизни аритмий. Большинство смер- тельных исходов в первые минуты и часы развития ИМ обусловлено пер- вичной фибрилляцией желудочков. Чем меньше времени прошло от на- чала болей, тем важнее провести профилактическую антиаритмическую терапию. В. Lown et al. (1967) предложили широко применять лидокаин, что достоверно значительно снижает частоту фибрилляций. Схем несколько: I схема. В/в болюсно 80—100 мг медленно (3—4 мин.); далее капельное введение со скоростью 2—3 мг/мин. Через 10—15 мин. от начала капельно- го введения повторно вводят болюсно 50% от начальной дозы — 40—50 мг. Длительность инфузии определяется индивидуально. Обычно это пер- вые часы (2—3 часа) ИМ, если введение проводится с чисто профилакти- ческой целью. NB! Антиаритмический эффект исчезает через 10—15 мин. II схема. Удобна для внебольничных условий, например в услови- ях скорой помощи. Вводится лидокаин в/м в дельтовидную мышцу пле- ча 400—600 мг каждые 3 часа в течение 1—2 суток. Н. А. Мазур рекомен- дует наряду с первой инъекцией в/м ввести внутривенно медленно 80 мг препарата. Побочные действия: онемение губ, языка, затруднение речи, сонливость, адинамия, головокружение. Отношение к профилактической антиаритмической терапии неодно- значное. При метаанализе более 14 исследований, проведенном Е. Braunwald (1990), было показано, что общее количество случаев фибрилляции желу- дочков уменьшилось. Однако количество фатальных исходов при этом уве- личилось. В условиях длительного мониторного наблюдения нет необхо- димости профилактически вводить лидокаин, поскольку эффективность реанимационных мероприятий очень высокая. Рекомендуют профилактически вводить лидокаин в течение первых 12 часов ИМ при отсутствии тщательного мониторного наблюдения. Хороший профилактический эффект дают БАБ независимо от пути вве- дения. В настоящее время создана организационная система лечения больных ИМ, которая предусматривает следующие этапы оказания помощи: 1. Догоспитальный этап. Помощь больным оказывают специализиро- ванные кардиологические бригады скорой помощи. Они же транспортиру- ют больного в стационар. 2. Госпитальный этап. Помощь оказывается в специализированных кар- диологических отделениях с блоком интенсивного наблюдения и терапии. Продолжительность стационарного лечения неосложненного ИМ в настоя- щее время составляет в среднем около 3 нед. 3. Реабилитационный этап. Реабилитация больных осуществляется в реабилитационных отделениях больниц и специализированных кардиоло- гических санаториях. 88
4. Этап диспансерного наблюдения и амбулаторного лечения больных, перенесших ИМ. Проводится в областных кардиологических центрах или в кардиологических кабинетах поликлиник. Реабилитация больных ИМ— это комплекс медицинских и социальных мероприятий, направленных на восстановление здоровья и трудоспособно- сти пациента. Имеет физический, психологический и профессиональный аспекты. На стационарном этапе используют два первых. Физическая реа- билитация включает восстановление физической работоспособности, что достигается своевременной и адекватной активизацией больных, ранним назначением лечебной гимнастики (со вторых суток), а в дальнейшем ЛФК под контролем врача. АРИТМИИ Под аритмиями следует понимать изменения нормальной частоты, ре- гулярности и источника возбуждения сердца, а также нарушения связи и последовательности между активацией предсердий и желудочков. Нарушения сердечного ритма представляют один из наиболее сложных разделов клинической кардиологии. Это обусловлено большим разнообра- зием клинических форм аритмий, нередко пароксизмальным характером их течения, частой непредсказуемостью исхода, трудностью лечения. Многие нарушения сердечного ритма сопровождаются значительны- ми нарушениями гемодинамики и представляют непосредственную угрозу жизни больного. Диапазон аритмий чрезвычайно широк — от безобидных редких экстрасистол до так называемых жизнеопасных аритмий. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Общие причины аритмий многообразны и могут быть представлены следующим образом: 1. Заболевания сердечно-сосудистой системы (врожденные и приобре- тенные). Прежде всего это относится к структурным и метаболическим из- менениям миокарда с повреждением клеточных мембран. 2. Нарушение регуляции сердечно-сосудистой системы и метаболизма в миокарде при некардиальной патологии (изменения нейрогенной, гумо- ральной, эндокринной регуляции, электролитного обмена, кислотно-основ- ного состояния): • психогенные воздействия у больных неврозами, психопатиями, син- дромом вегетативной дисфункции; • при поражении ЦНС и вегетативной нервной системы; • рефлекторные влияния при поражении желудочно-кишечного тракта (желчнокаменная болезнь, диафрагмальная грыжа и др.); • при эндокринных и дисметаболических заболеваниях; • при интоксикациях и т. д. 3. Физические и химические воздействия, нарушающие регуляцию сер- дечной деятельности: • повышенная чувствительность к кофеину, никотину, алкоголю и др.; 89
• гипоксия; • аритмогенное воздействие лекарственных препаратов; • гипо- и гипертермия; • механическое воздействие (травмы, вибрация); • ионизирующее излучение, СВЧ-поле и др. При выявлении нарушений ритма у лиц без признаков поражения сер- дечно-сосудистой системы и экстракардиальных нарушений используют термин «идиопатическое нарушение ритма». Даже у больных с явным заболеванием сердечно-сосудистой системы установить, играет это заболевание этиологическую роль в развитии арит- мий или является просто сопутствующим, не всегда возможно. Электрофизиологическими механизмами возникновения нарушений ритма являются: 1. Нарушение образования импульсов: - изменение «нормального» автоматизма; - возникновение «патологического» автоматизма; - триггерная активность. 2. Повторный вход импульса («re-entry»). 3. Блокада проведения импульсов. Основные клинические формы нарушений ритма: 1. Экстрасистолия. 2. Тахиаритмии: - наджелудочковые; - желудочковые. 3. Синдром слабости синусового узла (СССУ): - синусовая брадикардия; - синоатриальная блокада II степени. 4. Нарушения атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводи- мости: - атриовентрикулярные блокады; - внутрижелудочковые блокады; - преждевременное возбуждение желудочков. По характеру клинического течения нарушения ритма могут быть острыми и хроническими, преходящими и постоянными. Американский кардиолог J. T. Bigger (1984) предложил разделить желу- дочковые аритмии на три группы: злокачественные (угрожают жизни боль- ного), потенциально злокачественные (отягощают жизненный прогноз) и доброкачественные (не влияют на жизненный прогноз). Данную классифи- кацию можно распространить не только на желудочковые, но и на все дру- гие аритмии. К злокачественным аритмиям относятся фибрилляция, трепетание и асистолия желудочков, которые вызывают остановку кровообращения и являются причиной внезапной смерти. Кроме того, злокачественными мо- гут быть аритмии, способные вызывать критические нарушения гемодина- 90
мики и трансформироваться в фибрилляцию или асистолию желудочков, например полиморфная желудочковая тахикардия, мерцательная тахиарит- мия с широкими комплексами QRS при синдроме Вольфа—Паркинсона— Уайта (WPW), резко выраженная брадикардия при синдроме слабости си- нусового узла или при AV-блокаде. Потенциально злокачественными являются аритмии, способные вы- зывать значимые гемодинамические нарушения и негативно влиять на жизненный прогноз: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, па- роксизмальная и постоянная форма фибрилляции предсердий (мерца- тельная аритмия), желудочковая тахикардия у больных с умеренно вы- раженным снижением сократительной функции сердца, брадиаритмии со значительным урежением ритма и расстройствами гемодинамики и другие. Доброкачественные аритмии не вызывают серьезных гемодинамических расстройств и не влияют на жизненный прогноз, но могут быть причиной тягостных субъективных ощущений. Наиболее частой аритмией данного класса является экстрасистолия, которая в большинстве случаев не соответ- ствует критериям включения в класс потенциально злокачественных арит- мий. К доброкачественным аритмиям следует отнести также умеренную си- нусовую тахи- и брадикардию, синусовую аритмию, миграцию водителя ритма, нредсердную блокаду, внутрижелудочковую блокаду, ускользающие сокращения и ритмы. Доброкачественные аритмии в клинической практике встречаются чаще, чем потенциально злокачественные и злокачественные. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Субъективное восприятие аритмий очень разнообразно — это ощущение сердцебиения, перебоев, чувства замирания, остановки сердца, «кувыркания» в грудной клетке и др., ко- торые иногда сопровождаются кардиалгиями, одышкой, головокруже- нием. Нередко аритмии приводят к возникновению у больных напря- жения, беспокойства, чувства страха. В ряде случаев аритмии протекают бессимптомно. Для верификации аритмий используется электрокардиографическое ис- следование. ЭКГ - признаки нарушений сердечного ритма и проводимости рассматриваются в соответствующем разделе. В ряде случаев для диагно- стики аритмий необходимо суточное мониторирование ЭКГ, например при редкой экстрасистолии, преходящих нарушениях ритма. ЛЕЧЕНИЕ. Общие принципы терапии. Показаниями для ле- чения нарушений ритма являются: 1. Выраженные нарушения гемодинамики во время аритмии или в ре- зультате повторных аритмий. 2. Субъективная непереносимость аритмии. Бессимптомные и малосим- птомные легко переносимые аритмии не требуют назначения специального антиаритмического лечения. В этих случаях основным лечебным меропри- ятием является рациональная психотерапия. 91
Важно неукоснительно соблюдать три принципа лечения аритмий серд- ца, сформулированные Р. Н. Фогоросом (1999): • избегать назначения антиаритмических препаратов, если это воз- можно; • устанавливать агрессивность антиаритмической терапии в соответ- ствии с целью лечения; • подвергнув пациента риску, связанному с использованием антиарит- мического препарата, соблюдать все меры предосторожности для сни- жения этого риска. Методы лечения нарушений ритма: 1. Лечение основного заболевания и коррекция возможных аритмоген- ных факторов. 2. Антиаритмические препараты (таб. 1.12; 1.13). 3. Электроимпульсная терапия. 4. Электрокардиостимуляция. 5. Хирургические способы лечения аритмий. Таблица 1.12 Основные группы антиаритмических препаратов Класс 1 1а lb Ic Класс II Класс III Класс IV Хинидин, Новокаинамид, Дизопирамид (Ритмилен) Лидокаин, Мексилетин Этацизин, Пропафенон (Ритмонорм), Флекаинид Бета-адреноблокаторы Амиодарон (Кордарон), Бретилий, Соталол, Ибутилид Верапамил (Изоптин), Дилтиазем Примечание: аллапинин, этмозин, гилуритмал (аймалин) трудно отнести к определенному подклассу класса I. Показаниями к имплантации кардиостимулятора при брадиаритмиях являются: 1. Абсолютные: - головокружения или предобморочные состояния; - эпизоды потери сознания (МЭС-синдром). 2. Относительные: - признаки сердечной недостаточности; - бессимптомная AV-блокада II степени, тип II («Мобитц-П»); - бессимптомная полная AV-блокада дистального типа (на уровне системы Гиса—Пуркинье). Хирургическое лечение. Хирургическое лечение показано больным с тяжелым течением наджелудочковых и желудочковых тахиарит- мий, рефрактерных к медикаментозной антиаритмической терапии. 92
Основные направления хирургического лечения аритмий: 1) удаление, разрушение или изоляция аритмогенного участка миокарда; 2) деструкция дополнительных путей проведения при синдроме Вольфа-Паркинсона—Уайта (WPW); Таблица 1.13 Антиаритмические препараты Препарат Хинидин Новокаинамид Ритмилен Этмозин Этацизин Аллапинин Пропафенон Лидокаин Кордарон Соталол Введение Внутрь Внутрь в/в Внутрь в/в Внутрь Внутрь Внутрь Внутрь В/в Внутрь в/в Внутрь Средняя доза, скорость в/в введения 0,75—1,5 г/сут. 3,0—6,0 г/сут. 0,5—1,5 г за 20—50 мин. 0,4—0,8 г/сут. 150 мг за 3—5 мин. 0,6—1,0 г/сут. 0,15—0,2 г/сут. 0,075—0,125 г/сут. 0,3—0,6 г/сут. 100 мг за 1—3 мин. 0,6—1,0 г/сут. в течение 5—10 дней, далее — по 0,2 г/сут. 300—400 мг за 10—15 мин. 0,16—0,32 г/сут. 3) разрушение AV-соединения — создание искусственной АВ-блокады с имплантацией искусственного водителя ритма при наджелудочковых тахи- аритмиях; 4) «модификация» AV-соединения; 5) непрямые методы: симпатэктомия, аневризмэктомия, АКШ, транс- плантация сердца. Экстрасистолия Это преждевременное внеочередное возбуждение сердца, обусловлен- ное механизмом повторного входа (re-entry) или повышенной осцилля- торной активностью клеточных мембран, возникающее в предсердиях, AV- соединении, в различных участках проводящей системы желудочков. Экстрасистолия — самое частое нарушение сердечного ритма. У здо- ровых лиц носит функциональный характер, может провоцироваться 93
различными вегетативными реакциями, эмоциональным стрессом, курени- ем, алкоголем, крепким кофе, чаем и др. Органические экстрасистолы ха- рактерны для поражений ССС, при которых нередко отмечается перегрузка предсердий (пороки сердца, пролапс митрального клапана и др.) или из- менения в миокарде (ИБС, миокардиты, кардиомиопатии и т. д.). Следует помнить о лекарственных желудочковых экстрасистолах: они связаны с ди- гиталисной интоксикацией (часто имеют характер аллоритмии), воздей- ствием антиаритмических препаратов, симпатомиметиков и ряда других препаратов (эуфиллин, эфедрин, кофеин, диуретики, глюкокортикостерои- ды, антидепрессанты и др.). Редкие функциональные предсердные экстрасистолы при мониторном ЭКГ наблюдении выявляются примерно у половины людей со здоровым сердцем; желудочковые еще чаще — до 70% пациентов без поражения серд- ца. Среди всех экстрасистол суправентрикулярные регистрируются в 27% случаев, желудочковые — в 63%, их сочетание — в 10% случаев. Основной механизм экстрасистолии — механизм повторного входа вол- ны возбуждения (re-entry). При развитии в отдельных участках миокарда патологических изменений (ишемия, повреждение, некроз, электролитные нарушения и др.) электрические свойства миокарда и проводящей системы могут существенно отличаться. Возникает так называемая электрическая негомогенность сердечной мышцы, которая нередко проявляется неодина- ковой скоростью проведения электрического импульса в различные участ- ки миокарда и развитием однонаправленных блокад. Время возникновения экстрасистол (расстояние между началом нор- мального синусового и началом экстрасистолического комплексов) называ- ется интервалом сцепления. В зависимости от величины интервала сцепле- ния экстрасистолы могут быть ранними (в начале диастолы) и поздними (конечнодиастолическими). Одинаковые интервалы сцепления указывают на возникновение экстрасистол из одного очага (монотопные, монофокус- ные); разные — на наличие нескольких очагов (политопные, полифокус- ные). Допускается, что различия интервалов сцепления монотопных экс- трасистол могут достигать 0,04—0,08 сек. Расстояние от начала экстрасистолического до начала следующего за ним основного нормального комплекса называется компенсаторной па- узой. Если сумма пред- и постэктопического интервалов равна длитель- ности двух основных нормальных сердечных циклов, то пауза считается полной компенсаторной. Если же сумма этих интервалов меньше двух ос- новных нормальных кардиоциклов, то пауза будет неполной компенсатор- ной. Когда экстрасистола практически не увеличивает заключающий ее ин- тервал R—R, она называется вставочной или интерполированной. Правильное чередование нормального ритма и экстрасистол называ- ют аллоритмией (рис. 6): бигеминия — экстрасистолы следуют за каждым нормальным комплексом QRS, тригеминия — после двух нормальных ком- плексов QRS, квадригеминия — после трех нормальных комплексов QRS. 94
ЭКГ 6. Варианты аллоритмической (правильно повторяющейся) желудочковой экстрасистолии: а — бигеминия; б — тригеминия. Если регистрируются две экстрасистолы подряд, то говорят о парных экстрасистолах; если три подряд -— это групповые (залповые) экстрасисто- лы; более трех подряд — короткий пароксизм тахикардии. Для определения прогностического значения желудочковых экстраси- стол у больных ИБС на основании суточного мониторирования ЭКГ ис- пользуют систему градаций по В. Lown и М. Wolf (1971): I — до 30 экстрасистол за любой час мониторирования (или не более одной в минуту); II — свыше 30 экстрасистол за любой час мониторирования; Ша — политопные (полиморфные, многофокусные) экстрасистолы; ШЬ — экстрасистолия по типу бигемйнии; IVa — монотонные (мономорфные) парные экстрасистолы; IVb — 3 и более экстрасистолы подряд (залпы, «пробежки» желудочко- вой тахикардии); V — ранние экстрасистолы типа «R на Т». \~1 i i .< : | I эке i ; ; : ' ' ; ЭКГ 7.11редсердная экстрасистолия. 95
Остановимся на ЭКГ-признаках отдельных экстрасистол. Предсердные экстрасистолы (рис. 7): 1. Преждевременное внеочередное появление зубца Р и следующего за ним комплекса QRST. 2. Деформация или изменение полярности зубца Р. 3. Наличие неизмененного экстрасистолического комплекса QRST, по- хожего по форме на нормальные комплексы синусового происхождения. 4. Наличие после экстрасистолы неполной компенсаторной паузы. Экстрасистолы из AV-соединения (рис. 8): 1. Преждевременное внеочередное появление на ЭКГ неизмененно- го желудочкового комплекса QRST, похожего по форме на остальные ком- плексы синусового происхождения. ЭКГ 8. AV — узловая экстрасистолия: а — зубец Р наслоился на комплекс QRS; б — зубец Р (-) после зубца R. 2. Отрицательный зубец Р в отведениях II, III, aVF после экстрасистоли- ческого комплекса QRS или отсутствие зубца Р при его слиянии с желудоч- ковым комплексом. 3. Наличие неполной компенсаторной паузы. Желудочковые экстрасистолы (рис. 9): 1. Преждевременное внеочередное появление на ЭКГ измененного ком- плекса QRST. 2. Значительная деформация и расширение экстрасистолического ком- плекса QRS. 3. Отсутствие перед экстрасистолическим сокращением зубца Р. 4. Расположение сегмента RS-T и зубца Т экстрасистолы дискор- дантно (противоположно) направлению основного зубца комплекса QRS. 5. Наличие в большинстве случаев после экстрасистолы полной ком- пенсаторной паузы. 96
ЭКГ 9. Желудочковые экстрасистолы: а — из левого желудочка; б — из правого желудочка. При диагностике экстрасистолии всегда принципиально важно уста- новить ее характер — является она органической или функциональной. Наиболее простым и надежным тестом считается проба с дозированной физической нагрузкой (ДФН), например — велоэргометрия. На фоне ДФН функциональная экстрасистолия, как правило, исчезает, чего не отмечается при органическом генезе экстрасистол. ЛЕЧЕНИЕ. Определяя тактику ведения больного с экстрасистолией, необ- ходимо решить вопрос о клинической значимости данной аритмии и целе- сообразности воздействия на нее. Показаниями к назначению антиаритмической терапии являются: • угроза жизни или отягощение жизненного прогноза; • негативное влияние на гемодинамику; • плохая субъективная переносимость. Прежде всего целесообразно установить этиологию экстрасистолии. Иногда только этиологической терапии бывает достаточно для ее устране- ния, а применение антиаритмических препаратов без устранения причины может быть неэффективным. Следует стремиться выявить факторы и условия, способствующие развитию экстрасистолии. Так, экстрасистолии, провоцируемые пси- хоэмоциональным возбуждением, могут быть ликвидированы влияни- 97
ем на эмоциональную сферу; вызванные раздражением блуждающего нерва могут поддаваться воздействию холинолитических средств; при электролитном дисбалансе эффективны препараты калия и магния и т. д. Необходимо иметь в виду изложенные выше принципы ведения боль- ных с доброкачественными аритмиями. Что касается подбора антиарит- мических препаратов, то он в значительной мере зависит от вида экстра- систолии. В частности, при наджелудочковой экстрасистолии могут быть эффективны верапамил, БАБ, антиаритмические препараты классов III (амиодарон, соталол) и 1С (пропафенон, этацизин, лаппаконитин и др.), иногда — сердечные гликозиды (у больных с ХСН). При желудочковой экстрасистолии — антиаритмические препараты классов III и I. Менее действенны БАБ и верапамил. Гликозидная экстрасистолия устраняется БАБ. Назначая больному с экстрасистолией антиаритмические средства, нужно иметь в виду не только ожидаемую их эффективность, но и веро- ятность побочного действия. Поэтому в первую очередь следует назначать наиболее безопасный препарат, который при необходимости можно заме- нить другим. Пароксизмальные тахикардии Под пароксизмальными тахикардиями понимают возникновение более трех подряд комплексов из какого-либо отдела сердца, следующих друг за другом с частотой от 100 (120) до 220—250 в минуту и формирующихся на фоне нормального синусового или другого более устойчивого основного ритма. Эти преходящие приступы могут быть нестойкими, длительностью менее 30 сек., и устойчивыми, продолжительностью более 30 сек. Основные патогенетические механизмы пароксизмальных тахикардии: 1) re-entry; 2) аномальный автоматизм — повышение автоматизма в эктопическом очаге (ускоренная диастолическая деполяризация); 3) триггерная активность (постдеполяризация). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Пароксизмальные тахикардии, как прави- ло, начинаются и прекращаются внезапно. В начале приступа — ощущение внезапного толчка в груди, переходящее в сердцебиение, резкое ухудшение самочувствия. Беспокоят сердцебиение, одышка, головокружение, общая слабость, возбуждение, чувство страха, потоотделение, мышечная дрожь, ангинозный синдром, шум в ушах, тошнота. Возможны обморок, афазия, острая коронарная недостаточность (ИМ), застойная сердечная недостаточ- ность, гемипарезы. Отмечается артериальная гипотония, частый ритмич- ный пульс малого наполнения, набухание шейных вен; при аускультации сердца — маятникообразный ритм, усиление 1-го тона. В большинстве слу- чаев приступ заканчивается позывами к мочеиспусканию с полиурией и ги- постенурией. 98
Пароксизмальные тахикардии принято делить на наджелудочковые (су- правентрикулярные) — НПТ и желудочковые — ЖПТ. НПТ, в свою оче- редь, подразделяют на синоатриальные, предсердные и AV-узловые (реци- проктные наджелудочковые тахикардии). Последние являются наиболее частой формой НПТ: чаще возникают при ИМ, гликозидной интоксикации, после операций на сердце. При этом импульс циркулирует внутри AV-узла. НПТ. Этиология: синдром преждевременного возбуждения же- лудочков, гипоксия, гипокалиемия, алкалоз, гликозидная интоксикация, синдром слабости синусового узла (СССУ). Полигонная предсердная та- хикардия наблюдается при заболеваниях легких, интоксикации адреноми- метиками и производными метилксантина. ЭКГ 10. Пароксизмальная предсердная тахикардия. Эктопический очаг возбуждения находится выше пучка Гиса. ЭКГ-признаки предсердной нароксизмальной тахикардии (рис. 10): 1) правильный ритм с частотой до 200 в мин.; 2) несинусовые зубцы Р (отрицательные, могут отсутствовать); 3) желудочковые комплексы QRS нормальной продолжительности (до 0,1 сек.). ЭКГ-признаки AV-узловой реципроктной нароксизмальной тахикар- дии (рис. 11): 1) правильный ритм с частотой 150—220 в мин. (чаще 180—200 в мин.); 2) узкие (нормальной продолжительности) комплексы QRS; 3) зубец Р наслаивается на комплекс QRS или следует сразу после него. Лечение. 1. Проведение вагусных проб: - массаж каротидного синуса в течение 10—20 сек. (NB! Осторожно у пожилых больных); - проба Вальсальвы в течение 10—20 сек.; - умеренное и равномерное надавливание на оба глазных яблока в течение нескольких секунд; - искусственная рвота; - сильное давление на верхнюю часть живота; - обливание холодной водой. 99
ЭКГ 11. Пароксизмальная тахикардия из AV-соединения. 2. Верапамил — 10 мг (0,25% р-р 4 мл) в/в струйно или внутрь 160—240 мг. Через 20 мин. инъекцию можно повторить. 3. АТФ — 10 мг (1% р-р 10 мл) в/в очень быстро — за несколько сек. 4. Обзидан — 3—10 мг (в 1 мл раствора 1 мг препарата) в/в медленно. 5. Новокаинамид — 1 г в/в медленно — 100 мг в мин. Малоэффективен при AV-узловой тахикардии. Можно использовать ритмилен, гилуритмал — 50 мг (2,5% р-ра 2 мл) в/в в течение 5 мин. 6. Кордарон — 300 мг в/в струйно. ЖПТ. Причины: органические поражения сердца, гипо- и гиперкалие- мия, гипоксия, ацидоз, интоксикация сердечными гликозидами, антиарит- мическими препаратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрес- сантами, кофеином, алкоголем, никотином; пролапс митрального клапана. ЭКГ 12. Пароксизмальная желудочковая тахикардия (комплекс QRS расширен > 0,12 сек., отсутствует зубец Р). 100
Таб л и ца 1 . 15 Дифференциальная диагностика наджелудочковых и желудочковых тахикардии Признак Связь зубцов Р и комплексов QRS Длительность интерва- лов Р—Р и R—R Продолжительность комплекса QRS, с Форма комплексов QRS в V —V? Направление комплексов QRS в V—V —V—V Vl V2 V5 V6 Захваты Массаж каротидного синуса Аденозин внутривенно Лидокаин внутривенно Нарушения гемодинамики Прогноз Тахикардия наджелудочковая Четкая, интервалы Р—Q или R—Р постоянны (Р—Р) = (R—R) < 0,10 (если нет в нутрижелудочковой блокады) Чаще двух- или трехфазная Дискордантное Отсутствуют Может восстановить синусовый ритм или уменьшить ЧСЖ Эффективен Неэффективен Обычно умеренные Чаще благоприятный желудочковая Отсутствует, интервалы Р—Q разные (Р—Р) > (R—R) >0Д4 Чаще одно- или двухфазная Конкордантное Могут определяться (абсолютный признак) Не подавляет тахикардию, не влияет на ЧСЖ Неэффективен Неэффективен Обычно тяжелые Сомнительный ЭКГ-признаки: • правильный ритм с частотой 110—250 в мин.; • комплекс QRS расширен, деформирован; продолжительность его бо- лее 0,12 сек.; • сегмент ST и зубец Т дискордантны комплексу QRS. Лечение. Можно провести вагусные пробы, однако их эффектив- ность значительно меньше, чем при НПТ. 1. Лидокаин — 100 мг в/в струйно. 2. Новокаинамид — 1 г в/в медленно — 100 мг в мин. Можно использо- вать ритмилен, гилуритмал 50 мг в/в медленно. 102
3. Кордарон — 450 мг в/в струйно. 4. Магния сульфат — 2,5 г в/в капельно. 5. Электрическая кардиоверсия. Профилактика приступов пароксизмальной тахикардии показана у больных с частыми приступами. Назначается тот препарат, который бы- стро купирует приступ. Наиболее эффективным является амиодарон (кор- дарон). Предупредить развитие пароксизмов с помощью лекарственной те- рапии удается менее чем в 50% случаев. Электроимпульсная терапия показана при неэффективности медикамен- тозной, при застойной сердечной недостаточности, гипотонии. Проводят им- плантацию дефибрилляторов и катетерную деструкцию проводящих путей. Трепетание предсердий (ТП) Трепетание предсердий и критерии его ЭКГ-диагностики впервые были описаны в 1911 г. W. Jolly и W. Ritchie. В отличие от фибрилляции предсердий ТП сопровождается регуляр- ным и координированным возбуждением миокарда предсердий и их актив- ной систолой. ТП часто является неустойчивым нарушением ритма и имеет тенденцию к переходу в ФП. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ТП встречается существенно реже, чем фибрилляция предсердий: не более 0,09% в общей популяции, а в возрасте более 80 лет — 0,7%. ЭТИОЛОГИЯ. У большинства больных с ТП диагностируются сердечно- сосудистые заболевания: ИБС, ревматизм, миокардиты, миокардиопатии. Необходимо выделить ТП (как и ФП) при острых заболеваниях и состо- яниях: инфаркт миокарда, острый перикардит, пневмония, травма грудной клетки, острая алкогольная интоксикация, интоксикация сердечными гли- козидами, прием симпатомиметиков и др. Приступы ТП у этих больных, как правило, не рецидивируют после разрешения основного заболевания или прекращения интоксикации и часто не требуют длительной профилак- тической антиаритмической терапии. ПАТОГЕНЕЗ. Аналогичен механизму развития пароксизмальных тахи- кардии. Одиночный эктопический импульс вызывает предсердную экстра- систолию. Большая частота эктопических импульсов подавляет синусовый узел и ведет к пароксизмальной тахикардии; при увеличении частоты им- пульсов более 220 в мин. возникает трепетание предсердий, а при частоте импульсов более 400 в мин. — фибрилляция предсердий. КЛИНИКА. Различают постоянную форму ТП и в виде пароксизмов, кроме того, правильную и неправильную форму ТП. При правильной фор- ме ТП из-за развития AV-блокады тоны сердца ритмичные, пульс регуляр- ный. При неправильной форме ТП ритм сердечной деятельности непра- вильный, пульс нерегулярный. ТП характеризуется длительным течением, нередко трансформируется в фибрилляцию предсердий. 102
ЭКГ-признаки: • отсутствие зубца Р; • правильный или неправильный ритм с волнами «F» («пилоо- бразная кривая», изоэлектрическая линия чаще не определяет- ся), которые наиболее отчетливо определяются в отведениях II, III, aVF, V,; • частота предсердных волн «F» 250—350 в мин. при правильном типе ТП и 350—450 в мин. при неправильном; • комплекс QRS нормальный по форме и продолжительности. Электрокардиографически выделяют два типа ТП. ЭКГ 13. Трепетание предсердий: а — правильная форма (RR = RR); б — неправильная форма (RR * RR). Тип 1 («типичное» или «истмус-зависимое» ТП) регистрируется у 80% больных. Для него характерно наличие пилообразных, с выраженной отри- цательной фазой или положительных волн трепетания F в отведениях II, III, aVF, частота которых составляет 250—340 в минуту. Тип 2 (атипичное ТП) отличается более высокой частотой активации предсердий (340—440 в минуту) при различной морфологии волн F. Он не купируется стимуляцией предсердий и рассматривается как переход- ная форма от трепетания к фибрилляции предсердий. По частоте желу- дочковых сокращений выделяют бради-, нормо- и тахисистолическую формы ТП. ЛЕЧЕНИЕ. Основными направлениями в лечении ТП (как и ФП) являются: 1. Установление причины ТП и воздействие на нее (хирургическое ле- чение митрального порока, лечение гипертиреоза, ограничение или прекра- щение приема алкоголя, устранение передозировки сердечными гликозида- ми, симпатомиметиками и др.). 103
Таблица 1.14 Дифференциальная диагностика предсердной тахикардии и трепетания предсердий Признак Возбуждение предсердий Частота возбуждения предсердий в 1 мин. Регулярность возбужде- ния предсердий Изоэлектрическая линия ЧСЖ в 1 мин. Интервалы R—R Влияние вагусных прие- мов на ЧСЖ Влияние физической на- грузки на ЧСЖ Эффективность антиа- ритмических средств Предсердная тахикар- дия с АВ-блокадой 2:1 Зубцы Р 160—240 Р—Р могут различаться до 0,02 с Всегда определяется 80—120 Могут различаться до 0,02 с Уменьшают плавно Увеличивают плавно Могут восстановить синусовый ритм Трепетание предсердий с АВ-блокадой 2:1 Волны F 240—430 F—F строго постоянны (различия до 0,01 с) Чаще не определяется, пилообразная кривая 120—215 (обычно около 150) Строго постоянны (различия до 0,01 с) Уменьшают скачкообразно Увеличивают скачкообразно Могут уменьшить ЧСЖ 2. Контроль ЧСС, купирование и предупреждение рецидивов арит- мии. 3. Профилактика тромбоэмболических осложнений. Цель терапии — восстановление синусового ритма: • медикаментозное лечение существенно менее эффективно, чем при ФП, но принципы его аналогичны лечению при ФП; • перед медикаментозной кардиоверсией ТП, протекающего с высокой ЧСС, необходимо обязательное назначение антиаритмических препа- ратов I А и I С классов для блокады проведения в АВ-узле (может су- щественно увеличиться частота сокращений желудочков). Высокой эффективностью в медикаментозной кардиоверсии ТП обладают ибу- тилид и нибентан. • кардиоверсия разрядом 50 Дж, при неэффективности — 100, 200, 360 Дж; ТП часто купируется разрядом низкой энергии — 50—100 Дж; • сверхчастотная предсердная ЭКС; блокаторы AV-проведения повыша- ют эффективность кардиоверсии и ЭКС, а также стабилизируют сину- совый ритм после его восстановления. Профилактика тромбоэмболических осложнений — см. раздел «ФП». 104
Таблица 1.15 Антиаритмические препараты, замедляющие скорость проведения и/или увеличивающие рефрактерность в дополнительном пути предсердно-желудочкового проведения и в AV-узле AV-узел Дополнительный путь AV-узел и дополнительный путь II класс, IV класс, аденозин, сердечные гликозиды IA класс 1С класс, III класс (амиодарон, соталол) Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия, delirium cordis) Фибрилляция предсердий (ФП) — разновидность наджелудочковых тахи- аритмий, характеризующаяся некоординированной электрической актив- ностью предсердий с ухудшением их сократительной функции. При ФП отмечается дезорганизация работы желудочков на фоне нере- гулярных предсердных импульсов с частотой более 350. При этом систола предсердий заменяется сокращениями отдельных мышечных волокон, же- лудочки сокращаются аритмично. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ФП — наиболее часто встречающаяся в клинической практике разновидность аритмий, на долю которой приходится до 40% всех нарушений сердечного ритма. Не менее трети госпитализированных в свя- зи с нарушениями сердечного ритма составляют больные с ФП, а в старших возрастных группах их количество достигает 70%. Частота распространенности ФП в общей популяции составляет 1—2% и с возрастом увеличивается: у больных моложе 60 лет она составляет ме- нее 1%, и более 5—15% — у больных старше 80 лет. В Европе ФП страдает более 6 млн. человек и на фоне постарения населения по прогнозам ее рас- пространенность в ближайшее время удвоится. ФП увеличивает риск моз- гового инсульта в 5 раз; смертность у больных с ФП увеличивается вдвое независимо от других известных ФР. ЭТИОЛОГИЯ. У большинства больных диагностируется ССЗ — ИБС, артериальная гипертония, в 40—50% случаев — митральный стеноз, в 20—50% — дефект межпредсердной перегородки, в 25% — дилатационная миокардиопатия, в 10% — гипертрофическая кардиомиопатия, в 10—20% — тиреотоксикоз. ФП возникает при хирургических вмешательствах на клапанах серд- ца (в 40% случаях), после операции аортокоронарного шунтирования (25—30%). Причиной ФП может быть алкогольное поражение сердца 105
(«праздничное сердце»), реже — амилоидоз, саркоидоз, гипотиреоз, де- фект межжелудочковой перегородки, хронические заболевания бронхоле- гочной системы. В 5—11% случаев не удается обнаружить заболевания ССС, легких или эндокринной патологии. В таких случаях говорят об «идиопатической» ФП. Среди лиц молодого возраста последняя составляет 20—45% всех случаев пароксизмальной и персистирующей ФП. Выделяют вагусную, адренергическую и смешанную идиопатическую ФП. Ряд авторов выделяют наследственную предрасположенность (особен- но, если ФП развилась в молодом возрасте), а также структурные измене- ния миокарда предсердий (последствия перенесенного малосимптомного миокардита). Кроме того, выделяют вторичную ФП при: инфаркте миокарда, остром перикардите, миокардите, ТЭЛА, пневмонии, травмах грудной клетки, острой алкогольной интоксикации, гликозидной интоксикации, приеме симпатомиметиков и др. Как правило, при этих состояниях по- сле купирования приступа ФП не требуется длительная антиаритмиче- ская терапия. Предрасполагающие факторы. Дилатация левого пред- сердия, гипертонус вагуса, гипокалиемия, гипоксия, курение, злоупотре- бление алкоголем и кофе, переутомление, сильное физическое или эмоцио- нальное перенапряжение, висцеро-висцеральные рефлексы при почечной и печеночной колике. ПАТОГЕНЕЗ. Предполагают, что в развитии ФП участвуют два основных процесса — повышение автоматизма (триггерная активность) в одном или нескольких фокусах быстрой деполяризации и циркуляцию возбуждения re-entry в одной или более петлях возбуждения. КЛАССИФИКАЦИЯ. Согласно Российским рекомендациям «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий» (ВНОК и ВНОА, 2011) выделяют с клинической точки зрения 5 типов ФП: 1) впервые выявленная — любой впервые диагностированный эпизод ФП вне зависимости от длительности и тяжести симптомов; 2) пароксизмальная — длительность может достигать 7 суток, характе- ризуется самопроизвольным прекращением в течение первых 48 часов; при длительности пароксизмальной ФП более 48 часов вероятность ее спонтан- ного купирования низкая, резко возрастает риск системных тромбоэмбо- лии, что требует рассмотрения возможности проведения антитромботиче- ской терапии; 3) персистирующая — продолжается более 7 суток, самостоятельно не купируется и для ее устранения требуется медикаментозная или электриче- ская кардиоверсия; 4) длительная персистирующая ФП — аритмия продолжается 1 год и более и выбрана стратегия восстановления синусового ритма и его сохране- ния с использованием антиаритмической терапии и/или аблации; 106
-25мм/сеь ЭКГ 14. Тахисистолическая форма фибрилляции предсердий. 5) постоянная ФП — длительность более 1 года, при которой предше- ствующие попытки кардиоверсии или кардиохирургического лечения были неэффективными, и выбрана тактика сохранения аритмии. ¥=25мм/с.ек ЭКГ 15. Брадисистолическая форма фибрилляции предсердий. По мнению М. М. Gallagher (1997), можно выделить смешанную фор- му ФП — пароксизмально-персистирующую: некоторые эпизоды мерца- ния проходят самостоятельно, другие требуют каридоверсии. Ряд авторов 107
выделяют бессимптомную ФП, первым проявлением которой могут быть осложнения, например ишемический инсульт. Она может выявляться при незапланированной регистрации ЭКГ. Бессимптомные эпизоды ФП могут наблюдаться при любом типе ФП. В зависимости от частоты желудочковых сокращений постоянную фор- му ФП подразделяют на: • тахисистолическую (ЧСС более 90 в мин.; ЭКГ 14); • нормо(эу-)систолическую (ЧСС 60—90 в мин.); • брадисистолическую (ЧСС менее 60 в мин.; ЭКГ 15). КЛИНИКА. Брадисистолическая форма ФП нередко развивается при син- дроме слабости синусового узла, нормосистолическая форма ФП — как проявление гликозидной интоксикации; обе формы могут протекать бес- симптомно. При тахисистолии больных беспокоят сердцебиение, утомля- емость, одышка, головокружение, симптомы застойной сердечной недоста- точности (за счет застоя в малом и большом кругах кровообращения). При аускультации сердца — различное звучание тонов сердца, хлопающий I тон после короткой диастолы. Пульс аритмичный, различного (неравномерно- го) наполнения и напряжения, определяется его дефицит (NB! Характерный симптом!). Нередко у больных с пароксизмальной формой ФП при ЧСС более 150 в мин. отмечаются проявления острой левожелудочковой сердечной недо- статочности (сердечная астма), ангинозные боли или симптомы ишемии мозга (головокружение, обморок и др.). Вагусная форма ФП характеризуется следующими особенностями: ча- стота распространения у женщин в четыре раза выше, чем у мужчин; воз- раст начала — 40—50 лет; небольшая вероятность перехода в постоянную форму ФП; развивается ночью, во время отдыха, после еды или приема алкоголя; ей предшествует прогрессирующая брадикардия. Большинство пациентов жалуются чаще на перебои в сердце (ЧСС, как правило, неболь- шая), чем на одышку, головокружение или обморочные состояния. БАБ и сердечные гликозиды могут увеличивать частоту возникновения вагус- ной ФП. Для адренергической формы ФП характерно следующее: встречается реже, чем вагусная ФП; начало преимущественно в дневное время суток; провоцируется физической нагрузкой или эмоциональным стрессом; часто сопровождается полиурией; у каждого пациента своя частота синусового ритма перед началом аритмии; нет половых различий. В отличие от вагус- ной формы ФП БАБ являются препаратами выбора при лечении адренерги- ческой формы ФП. ЭКГ-критерии: • неправильный ритм — нерегулярность комплексов QRS; • отсутствие зубца Р; • предсердные волны мерцания «f» с частотой 350—600 в мин. — беспо- рядочные крупно- или мелковолновые колебания изолинии, которые 108
определяются практически во всех отведениях, но более постоянно — в V,—V2. Высокие волны «f» (крупноволновая форма ФП) характерны для митрального стеноза, маловыраженные — для ИБС; • разные по высоте зубцы R. Сочетание ФП и полной AV-блокады называют феноменом (синдромом) Фредерика. ЛЕЧЕНИЕ. Основные направления: 1. Установление этиологии ФП и воздействие на нее (хирургическое ле- чение митрального порока, лечение гипертиреоза, прекращение приема ал- коголя, устранение передозировки сердечными гликозидами, симпатомиме- тиками и др.). 2. Контроль ЧСС, купирование и предупреждение рецидивов аритмии. 3. Профилактика тромбоэмболических осложнений. Таблица 1.17 Дифференциальная диагностика пароксизма фибрилляции предсердий и фибрилляции предсердий при синдроме WPW Признак ЧСЖ в 1 мин. Интервалы R—R < 0,3 с Продолжительность комплексов QRS, с Полиморфизм комплексов QRS Сердечные гликозиды, р-адреноблокаторы, верапамил Признаки предвозбуждения при синусовом ритме Прогноз Пароксизм фибрилля- ции предсердий 140—220 Нетипичны Обычно < 0,1 Незначительный за счет волн «f» Показаны, уменьшают ЧСЖ Нет Благоприятный Фибрилляция предсер- дий при синдроме WPW 220—300 Типичны >0,1 Значительный за счет волн Противопоказаны, увеличивают ЧСЖ Есть Сомнительный, опасность внезапной смерти Купирование пароксизма ФП. 50—60% недавно развив- шихся (менее 48 час.) пароксизмов ФП прекращаются самостоятельно. Спонтанное восстановление синусового ритма происходит значительно реже при ФП продолжительностью более 7 суток, а фармакологическая кар- диоверсия (ФК) большинством антиаритмиков в эти сроки становится зна- чительно менее эффективной. Нецелесообразно купировать: 109
1. Кратковременные хорошо переносимые приступы ФП. 2. Пароксизмы ФП/ТП (при отсутствии неотложных показаний) у боль- ных с высоким риском их рецидива: синдром слабости синусового узла, особенно при отсутствии имплантированного электрокардиостимулято- ра; нелеченный гипертиреоз; значительное увеличение камер сердца, реф- рактерность к профилактической антиаритмической терапии и др. У этих больных проводятся урежение ЧСС и профилактика тромбоэмболии. Идеальным является восстановление синусового ритма, однако далеко не всегда это удается осуществить. У лиц старше 60 лет при органическом поражении сердца (например, митральный стеноз), выраженном наруше- нии гемодинамики попытка коррекции ритма будет безуспешной. В дан- ной ситуации целесообразно уменьшить частоту сокращений желудочков. NB! Прокаинамид, пропафенон, флекаинид, ибутилид не должны при- меняться как средства ФК у больных с органическим поражением сердца. У этой же категории больных аллапинин, этмозин, этацизин, пропафенон и флекаинид должны быть исключены из применения как средства профи- лактики рецидивов ФП после фармакологической и электрической карди- оверсии и как средства длительной антиаритмической терапии больных с ФП. Противопоказания для восстановления синусового ритма: • активный воспалительный процесс; • тиреотоксикоз; • митральный стеноз, комбинированный митрально-аортальный порок; • тромбоэмболии; • стенокардия; • синдром Фредерика. Когда пароксизм ФП приводит к критическому ухудшению состояния больного, показано немедленное проведение электроимпульсной терапии — электрической кардиоверсии (ЭК). Трансторакальную ЭК (она должна быть синхронизирована с собственной электрической активностью сердца — параллельно с зубцом R на ЭКГ) начинают с разряда мощностью 200 Дж (для бифазного тока энергия разряда меньше). Когда первый разряд неэф- фективен, наносят разряды более высокой мощности — 300, 360 Дж. Если первая попытка ЭК не была успешной, рекомендуется изменить позицию электродов (переднезаднюю на переднебоковую или наоборот), ввести ан- тиаритмик перед повторной ЭК (для этой цели предлагается в/в введение амиодарона, ибутилида, пропафенона или нибентана), а в специализиро- ванных отделениях использовать трансвенозную эндокардиальную ЭК. При продолжительности пароксизма ФП более двух суток необходимо назначение непрямых антикоагулянтов (поддержание MHO на уровне 2—3) в течение 3—4 недель до и после ЭК или ФК. Когда длительность ФП неиз- вестна, использование непрямых антикоагулянтов до и после кардиоверсии также необходимо. В настоящее время в основном применяются антагони- сты витамина К — производные кумарина — варфарин. ПО
Таблица 1.19 Антиаритмические препараты для внутривенного купирования ФП (для фармакологической кардиоверсии) Препарат Амиодарон Ибутилид* Нибентан* Прокаинамид* Пропафенон** Флекаинид** Доза и способ введения В/в введение 5 мг/кг в течение 1 часа (15 мг/мин), затем продолжение в/в введения 50 м г/час В/в введение 1 мг за 10 минут. При необходимости повторное в/в введение 1 мг В/в 0,065—0,125 мг/кг в/в в течение 3—5 минут. Возможно повторное введение через 15 минут 500—1000 мг однократно в/в медленно (20—30 мг/мин) В/в введение 2 мг/кг в течение 10 минут или 450—600 мг внутрь В/в введение 2 мг/кг за 10 минут или 200—300 мг внутрь Основные побочные эффекты Гипотензия, брадикардия, удлинение интервала QT, тахикардия «пируэт» (редко) Удлинение интервала QT, тахикардия «пируэт» Удлинение интервала QT, тахикардия «пируэт» Замедляет AV- и внутрижелудочковую проводимость, может вызвать полиморфную желудочковую тахикардия типа «пируэт», фибрилляцию желудочков, асистолию Гипотензия, расширение комплекса QRS, трепетание предсердий с быстрым AV-проведением Гипотензия, расширение комплекса ORS, трепетание предсердий с быстрым AV-проведением Примечания: * — сердечная недостаточность или ФВ менее 40% — использовать с осторожностью или не применять; ° — эффективность меньше, чем у других перечисленных препаратов; ,_, ** — хроническая ИБС — использовать с осторожностью или не применять (нестабильная стенокардия, ИМ — противопоказаны).
Непрямые антикоагулянты перед кардиоверсией длительно не при- меняются, если с помощью транспищеводной ЭхоКГ исключены вну- трисердечные тромбы (в 95% случаев они локализуются в ушке левого предсердия). Это так называемая ранняя кардиоверсия: в/в вводят нефрак - ционированный гепарин (сначала струйно 60 ЕД/кг, но не более 4000 ЕД, затем капельно со скоростью, обеспечивающей увеличение АЧТВ в 1,5— 2 раза по сравнению с контрольным значением) и/или назначают непро- должительный прием непрямого антикоагулянта (доведение MHO до 2—3) перед кардиоверсией и продолжают его прием 3—4 недели после восста- новления синусового ритма. Транспищеводная ЭхоКГ экономит время перед кардиоверсией, что осо- бенно важно у больных с нестабильной гемодинамикой. При продолжительности аритмии более 48 часов и при неотложной ЭК у больных с осложненным течением ФП ее не откладывают до до- стижения терапевтической гипокоагуляции. Внутривенно струйно вво- дится нефракционированный гепарин, и затем проводится его в/в ин- фузия под контролем АЧТВ. После восстановления синусового ритма терапия пероральными антикоагулянтами (MHO 2—3) продолжается 3—4 недели. Если нет показаний для экстренной ЭК, одной из основных целей при тахисистолической ФП является урежение ЧСС, и только затем, если парок- сизм самостоятельно не прекратится, его купируют. Контроль за ЧСС (урежение до 70—80 в минуту) осуществляется в/в введением верапамила, дилтиазема, р-адреноблокаторов, сердечных глико- зидов (предпочтение отдается дигоксину), амиодарона, а в менее острых си- туациях можно рекомендовать их пероральное использование: 1. Верапамил 5—10 мг (0,075—0,15 мг/кг) в/в в течение 2 минут или перорально 120—360 мг/сут. 2. Дилтиазем 20 мг (0,25 мг/кг) в/в в течение 2 минут (продолжительная инфузия 5—15 мг/час.) или перорально 120—360 мг/сут. 3. Метопролол 5 мг в/в в течение 2—3 минут (можно ввести до трех доз по 5 мг с интервалом в пять минут) или перорально 25—100 мг дважды в день. 4. Пропранолол 5—10 мг (до 0,15 мг/кг) в/в в течение 5 минут или пер- орально 80—240 мг/сут. 5. Эсмолол 0,5 мг/кг в/в в течение 1 минуты (продолжительная инфузия 0,05—0,2 мг/кг/мин.). 6. Бисопролол 2,5—10 мг внутрь 1 раз в день. 7. Карведилол 3,125—25 мг 2 раза в день. 8. Дигоксин 0,25—0,5 мг в/в, затем для быстрого насыщения можно вводить по 0,25 мг в/в каждые 4 часа до суммарной дозы не более 1,5 мг. Поддерживающая доза — 0,125—0,25 мг. 9. Амиодарон 5—7 мг/кг в/в за 30—60 минут (15 мг/мин.), затем в/в ин- фузия до 1,2—1,8 г/сут. (50 мг/час). Перорально: 800 мг/сут. — 1 неделя, 112
600 мг/сут. — 1 неделя, 400 мг/сут. — 4—6 недель, затем поддерживающая доза 100—200 мг/сут. 10. Дронедарон 400 мг 2 раза в день. Эффективность этих препаратов при пароксизме менее двух суток со- ставляет 70—90%, при пароксизме более двух суток — 20—30%. Верапамил, дилтиазем и БАБ являются препаратами первой линии для экстренного в/в урежения ЧСС, так как эти антиаритмики высокоэффек- тивны и быстро (в течение 5—10 минут) проявляют свое действие. При в/в введении дигоксина устойчивое замедление частоты желудочкового ритма достигается существенно позже (через 2—4 часа). Однако, если снижена сократительная функция ЛЖ (застойная ХСН или ФВ менее 40%), урежение ЧСС проводят только сердечными гликози- дами или амиодароном. Сердечные гликозиды являются препаратами выбора, очевидно, только в двух клинических ситуациях: при сердечной недостаточности и у больных, имеющих малую физическую активность. Во всех осталь- ных случаях надо отдавать предпочтение АК (верапамил, дилтиазем) или БАБ. Высокой эффективностью в лечении ФП, а также трепетания пред- сердий, обладают ибутилид (в РФ не зарегистрирован) и нибентан. Эффективность их в купировании пароксизмальных форм ФП со- ставляет более 80%. Нибентан и ибутилид должны применяться толь- ко в специализированных отделениях под ЭКГ контролем (противопо- казаны больным с тяжелой ХСН, удлиненным интервалом QT и при СССУ). Применение антиаритмиков 1С класса противопоказано у больных с ОКС. Профилактика рецидивов и пароксизмов ФП. Используют следующие антиаритмические препараты: • амиодарон (поддерживающая доза) 100—400 мг/сут.; • этацизин 150—200 мг/сут.; • аллапинин 75—150 мг/сут.; • этмозизин 150—200 мг/сут.; • дронедарон 400—800 мг/сут.; • соталол 160—320 мг/сут.; • дизопирамид 400—800 мг/сут.; • пропафенон 450—900 мг/сут.; • флекаинид 200—300 мг/сут.; Выбор препарата для профилактической антиаритмической терапии ФП: • у больных без патологии сердца или с минимальными структурными изменениями следует начинать с БАБ, особенно когда аритмия четко связана с психическим или физическим напряжением (адренергиче- ская ФП). При ФП, опосредованной повышенной активностью блуж- дающего нерва, эффективен дизопирамид. 113
• при изолированной ФП без признаков поражения сердца можно на- значить флекаинид, пропафенон, аллапинин, этацизин, соталол или дронедарон. • у больных ИБС и ФП препаратами первой линии являтся соталол и дронадерон. Им не следует назначать флекаинид и пропафенон. • у больных с синдромом слабости синусового узла (СССУ) и ФП без имплантированного ЭКС при отсутствии экстренных показаний про- водится наблюдение до спонтанного прекращения приступа, так как использование антиаритмиков увеличивает риск появления выражен- ной брадикардии после окончания аритмии. Для купирования парок- сизмов ФП при СССУ у больных без ЭКС используют антиаритмики IA класса (дизопирамид, новокаинамид, хинидин) — уменьшают риск развития асистолии после восстановления синусового ритма. Более безопасный метод их купирования — ЭК. Восстановление синусово- го ритма рекомендуется проводить в стационаре под прикрытием вре- менной ЭКС. При имплантированном ЭКС купирование ФП осущест- вляется по общим принципам. • при синдроме WPW частота сокращений желудочков во время ФП, как правило, бывает более высокой, чем у пациентов без него, и до- стигает 220—250 в минуту и более, а на ЭКГ регистрируется тахикар- дия с неправильным ритмом и широкими комплексами QRS (табл. 1.17). Использование верапамила, дилтиазема, сердечных гликозидов противопоказано при синдроме WPW, так как они, уменьшая реф- рактерность пучка Кента, могут увеличить ЧСС и даже вызвать фи- брилляцию желудочков. ФП купируют препаратами, ухудшающи- ми проведение по дополнительному пути предсердно-желудочкового проведения, — новокаинамид или ибутилид (нибентан). При разви- тии тяжелых расстройств гемодинамики — проводится экстренная ЭК. • у больных АГ и ФП учитывается степень гипертрофии миокарда ЛЖ: — гипертрофия миокарда ЛЖ 1,4 см и более: дронедарон, препарат второй линии — амиодарон; — гипертрофии миокарда ЛЖ нет или она менее 1,4 см: пропафенон, флекаинида, отечественные антиаритмики 1С класса аллапинин и эта- цизин, а при их неэффективности использовать амиодарон, дофети лид, соталол; препарат второй линии — амиодарон; NB! Соталол может оказывать аритмогенное действие. • у больного с гипертрофической кардиомиопатией ФП приводит к по- явлению или нарастанию симптомов застойной ХСН. Им, как прави- ло, необходимо восстановление синусового ритма. Для купирования ФП целесообразно использовать дронедарон, амиодарон или ЭК. • у больных ХСН лечение ФП, как правило, ограничивается использо- ванием амиодарона и дронедарона. Последний противопоказан при ХСН ФК III—IV. 114
При контроле за антиаритмической терапией надо учитывать сопут- ствующие заболевания и другие состояния, влияющие на ее эффективность и безопасность. Аритмогенное действие антиаритмических средств реже проявляется у больных с идиопатической ФП, в то же время при тяжелом органическом поражении сердца, электролитных нарушениях, гипоксии и др. они возникают значительно чаще. Лечение антиаритмиками требует на- блюдения за шириной комплекса QRS (особенно когда используются анти- аритмические средства 1С класса) и продолжительностью интервала QT (те- рапия антиаритмиками IA и III классов). Ширина комплекса QRS не должна увеличиваться более чем на 50% от исходного уровня, а корригированный интервал QT не должен превышать 500 мс. Профилактика тромб оэмб ол ичес к их осложне- ний. Стратификация риска тромбоэмболических осложнений, профи- лактика ишемического инсульта и системных эмболии являются одной из основных задач лечения ФП. Важнейшими ФР тромбоэмболических ослож- нений у больных ФП являются: перенесенный инсульт (ТИА), тромбоэмбо- лии в анамнезе, возраст, АГ, сахарный диабет, наличие органического пора- жения сердца. Эхокардиографические ФР: систолическая дисфункция ЛЖ, тромб в левом предсердии, атеросклеротическая бляшка в аорте, низкая скорость кровотока (менее 20 см/сек) в ушке левого предсердия. Стратификация риска тромбоэмболических осложнений проводится по различным шкалам, одной из наиболее простой и адаптированной к реаль- ной жизни является схема CHADS.,. К «большим» ФР относятся наличие в анамнезе инсульта (ТИА) или си- стемной тромбоэмболии и возраст старше 75 лет. Все остальные называют «небольшими клинически значимыми», в том числе женский пол, возраст 65—74 года. При наличии соответствующих ФР опасность мозгового инсульта у больных с пароксизмальной ФП аналогична риску при персистирующей и постоянной формах ФП. С современных позиций показания для проведения антитромботиче- ской терапии определяются не формой ФП, а зависят от наличия, характе- ра и числа ФР тромбоэмболических осложнений, которые оцениваются по шкалам, например CHADS2: 1) при наличии 1 «большого» или 2 и более «небольших клинически значимых»: показаны пероральные антикоагулянты. 2) 1 «небольшой клинически значимый»: показаны пероральные анти- коагулянты или антиагреганты — ацетилсалициловая кислота в дозе 75— 325 мг/сут. Преимущество имеют пероральные антикоагулянты. 3) нет ФР: не применять антитромботические средства или ацетилсали- циловая кислота в дозе 75—325 мг/сут. Антитромботическая терапия проводится: 1. Антагонистами витамина К — производные кумарина варфарин. Последнему отдается предпочтение перед другой группой непрямых 115
антикоагулянтов — производных индандиона (фенилин) в связи с его хо- рошей биодоступностью и стабильностью достигнутой гипокоагуляции. При применении варфарина MHO поддерживается в пределах 2—3. 2. Антитромбоцитарными препаратами — ацетилсалициловая кислота в дозе 75—325 мг/сут.; клопидогрель 75 мг/сут.; курантил 75—150 мг/сут. 3. Прямыми ингибиторами тромбина — дабигатрана этексилат и др.. 4. Ингибиторами фактора Ха — ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и др. По данным многоцентровых исследований варфарин уменьшает риск развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП в среднем на 61%, а ацетилсалициловая кислота — в среднем немногим более чем на 20%. Эффективность прямых ингибиторов тромбина и ингибиторов фак- тора Ха интенсивно изучается. По предварительным данным эффект ри- вароксабана в дозе 20 мг/сут в профилактике инсульта и системных тром- боэмболии у больных с неклапанной этиологией ФП был сопоставим с варфарином. Медикаментозный длительный контроль часто- ты желудочкового ритма. Общие положения: 1) назначение БАБ оправдано при наличии повышенного тонуса адре- нергической системы и ИБС. 2) недигидропиридиновые АК (верапамил, дилтиазем) эффективны как при остром нарушении ритма (например, пароксизмальная ФП), так и для длительного контроля частоты желудочкового ритма. Их не следует назна- чать больным с ситолической сердечной недостаточностью. 3) дигоксин эффективно контролирует частоту желудочкового ритма в покое, но не при физической нагрузке. В комбинации с БАБ может быть эффективен у больных ФП, страдающих и не страдающих ХСН. 4) амиодарон эффективно урежает сердечный ритм. Показанием к его назначению является неэффективность других более безопасных препара- тов. При длительном приеме может вызвать нежелательные экстракарди- альные эффекты, включая дисфункцию щитовидной железы и брадикар- дию. 5) антиаритмические препараты I класса непригодны для контроля ча- стоты желудочкового ритма; дронедарон не рекомендован у больных с по- стоянной формой ФП. Препараты для контроля частоты желудочкового ритма: • атенолол 25—100 мг 1 раз в день • бисопролол 2,5—10 мг 1 раз в день • карведилол 3,125—25 мг 2 раза в день • метопролол 25—100 мг 2 раза в день • пропранолол (анаприлин) 10—40 мг 3 раза в день • верапамил 40—80 мг 2 раза в день (пролонг форма 360 мг 1 раз в день) • дилтиазем 60—90 мг 3 раза в день (пролонг форма 360 мг 1 раз в день) • дигоксин 0,125—0,5 мг 1 раз в день 116
• амиодарон 100—200 мг 1 раз в день Оптимальный уровень контроля частоты желудочкового ритма у боль- ных с посоянной ФП не установлен. Предложено контролировать ЧСС в пределах 60—80 в минуту в покое и 90—115 в минуту при физической на- грузке. Хирургические методы. Применяют при формах ФП, реф- рактерных к медикаментозному лечению: • катетерную радиочастотную аблацию (деструкцию) — РЧА — путей циркуляции импульса и источников эктопической импуль- сации; • радиочастотную изоцию легочных вен для устранения тригерной ак- тивности; • линейную радиочастотную изоляцию легочных вен и циркулярную аблацию легочных вен; • деструкцию AV-соединения с имплантацией ЭКС; • «модификацию» AV-соединения (ухудшение антероградного AV- проведения без создания полной поперечной блокады); • имплантацию предсердного дефибриллятора или специальных элек- трокардиостимуляторов (биатриальная стимуляция и др.); • операции «лабиринт» и «коридор». Синдром слабости синусового узла (СССУ). Термином СССУ обозна- чают клинико-электрокардиографические признаки снижения ритмоген- ной активности синусового узла и нарушения проведения импульсов к предсердиям в результате структурных изменений синусового узла и си- нусно-предсердной зоны. К СССУ относят: • постоянную немедикаментозную и нерегулярную синусовую бради- кардию с частотой менее 50 в мин.; • остановку (отказ) синусового узла с синусовыми паузами более 2—2,5 сек.; • синоатриальную (СА) блокаду немедикаментозного происхождения; • синдром тахи-брадикардии — чередование синусовой брадикардии с предсердной тахикардией, а также с приступами ФП и ТП; • медленное восстановление функции синусового узла после спонтан- ного прекращения наджелудочковой тахикардии, электрической кар- диоверсии, электрической стимуляции предсердий. Этиология. ИБС, склеротически-дегенеративные неишемические пора- жения сердца — миокардиты, миокардиопатии, миокардиодистрофии (при сахарном диабете, микседеме, амилоидозе, гемохроматозе и др.), а также у лиц пожилого и старческого возраста; изолированная болезнь проводящей системы сердца — болезнь Ленегра. В основе лежат дегенеративные измене- ния в синусовом узле и синусно-предсердной области — уменьшается чис- ло пейсмекерных клеток, развивается фиброз, пролиферация коллагеновых и эластических волокон. 117
Клиническая картина. СССУ чаще встречается у лиц пожи- лого возраста. Ведущая симптоматика определяется дисциркуляторной энцефалопатией на фоне редкого синусового ритма. Больных беспоко- ят постоянная слабость, повышенная утомляемость, головокружение, го- ловная боль, потемнение в глазах, пошатывание при ходьбе, обмороки. У пожилых больных с атеросклерозом сосудов головного мозга ухудшается память, появляется повышенная возбудимость, беспокойство, нарушение сна, психотические реакции. В тяжелых случаях при длительной асисто- лии возникают приступы Морганьи—Эдемса—Стокса. Синдром бради- тахикардии при СССУ вследствие гемодинамических нарушений может привести к утяжелению стенокардии, развитию застойной сердечной не- достаточности, ишемических инсультов, тромбоэмболических ослож- нений. ЭКГ-диагностика. Характерна стойкая синусовая брадикардия, которая может сочетаться с эпизодами ФП, НПТ, AV- и внутрижелудочко- выми блокадами. Иногда могут быть зафиксированы эпизоды внезапной остановки синусового узла — длительные паузы асистолии без каких-ли- бо закономерностей. Для диагностики СССУ лучше использовать суточное мониторирование ЭКГ. Лечение. При брадикардии можно попытаться отрегулировать ЧСС с помощью холинолитиков (атропин, метацин) или симпатомиметиков (изадрин). Основным методом лечения является постоянная ЭКС. Показания для имплантации ЭКС: • приступы Морганьи—Эдемса—Стокса; • нарастающие проявления дисциркуляторной энцефалопатии; • прогрессирующая недостаточность кровообращения; • тромбоэмболические осложнения при синдроме бради-тахикардии; • наличие частых длительных (более 2,5—3 сек.) периодов асистолии на ЭКГ. Фибрилляция желудочков (ФЖ). Наиболее частая причина внезапной смерти. Развитию ФЖ способствуют ряд факторов: • кардиомегалия; • очаги склероза и дегенерации в миокарде и проводящей системе; • повышение активности симпатической нервной системы (этим объяс- няется наиболее частое развитие ФЖ в ранние утренние часы). Маркерами электрической нестабильности миокарда являются: • групповые желудочковые экстрасистолы; • полиморфные желудочковые экстрасистолы; • пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии. ФЖ может возникнуть и без указанных нарушений сердечного ритма. Механизм развития ФЖ: • re-entry; • вследствие повышения автоматизма эктопических очагов; 118
• триггерные осцилляции в миокарде. С. Wiggers выделяет 4 стадии развития ФЖ: 1) Стадию трепетания желудочков, продолжающуюся около двух се- кунд: происходят координированные сокращения желудочков, на ЭКГ ре- гистрируются высокоамплитудные ритмичные волны с частотой 250—300 в минуту. 2) Судорожную стадию продолжительностью до 1 мин.: происходят ха- отичные некоординированные сокращения отдельных участков миокарда с появлением на ЭКГ высокоамплитудных нерегулярных волн с частотой около 600 в мин. 3) Стадию мерцания желудочков, продолжающуюся до 3 мин.: беспо- рядочное возбуждение отдельных групп кардиомиоцитов с появлением на ЭКГ хаотичных низкоамплитудных волн с частотой более 1000 в мин. ЭКГ 16. Фибрилляция желудочков. 4) Атоническую стадию: затухающее возбуждение отдельных участков миокарда — на ЭКГ нарастает продолжительность и снижается амплитуда волн при их частоте менее 400 в мин. ФЖ всегда наступает внезапно — развивается клиническая смерть. Через 15—20 сек. от ее начала больной теряет сознание, через 40—50 сек. развива- ются характерные судороги — однократное тоническое сокращение скелет- ных мышц. Расширяются зрачки. Дыхание постепенно урежается и прекра- щается на 2 мин. клинической смерти. Лечение. Немедленное проведение дефибрилляции электриче- ским разрядом с энергией 200 Дж. Если ФЖ сохраняется, повторяют раз- ряд с энергией 300 Дж, при отсутствии эффекта следующую дефибрилля- цию проводят разрядом максимальной энергии 360 Дж. При устойчивости к дефибрилляции очередной разряд энергией 360 Дж осуществляют через 1 мин. после в/в болюсного введения лидокаина в дозе 1,5 мг/кг массы тела. Если ФЖ сохраняется, то введение лидокаина в той же дозе и разряд энер- гией 360 Дж повторяют. При отсутствии дефибриллятора однократно нанести удар кулаком по грудине, что иногда прерывает ФП. Если восстановить сердечный ритм не удалось, проводят закрытый массаж сердца и ИВЛ. 119
Блокады сердца Синоатриальная блокада (СА-блокада). Характеризуется задержкой им- пульса в синусовом узле и нарушением его проведения от синусового узла к предсердиям. Этиология. Во многом совпадает с этиологией СССУ (СА-блокады могут быть одним из проявлений СССУ) — ИБС, миокардиты, миокар- диопатии, дегенеративные кальцинирующие поражения внутрисердечных структур, регуляторные дисфункции (ваготония, гипертонус каротидного синуса), токсические (в том числе медикаментозные — сердечные гликози- ды, хинидин, гипокалиемия) воздействия. ЭКГ-диагностика. Выделяют три степени СА-блокад: I степень характеризуется замедлением проведения импульсов от сину- сового узла к миокарду предсердий. ЭКГ не позволяет это выявить. Время синусно-предсердного проведения может быть оценено специальными ме- тодами (электрофизиологическое исследование — ЭФИ). Клинических проявлений не имеет. II степень характеризуется блокированием одного или нескольких под- ряд синусовых импульсов. Встречается в двух основных вариантах. СА-блокада II степени I типа — прогрессирующее от цикла к циклу за- медление проведения импульса от синусового узла к миокарду предсердий, завершающееся полным блокированием очередного синусового импульса (развитие периодов Самойлова—Венкебаха). Отмечается постепенное уко- рочение интервалов Р—Р, и после самого короткого интервала возникает пауза (изолиния) в результате блокирования очередного импульса. Эта пау- за короче, чем удвоенный интервал Р—Р, предшествующий паузе. При по- вторяющихся периодах Самойлова—Венкебаха устанавливается регулярное соотношение между количеством синусовых импульсов и зубцов Р — 3:2, 4:1 и т. д. Этот вариант обычно доброкачественный: в момент выпадения сердеч- ного цикла больные могут ощущать замирание сердца, иногда сопровожда- ющееся головокружением. СА-блокада II степени II типа проявляется длинными паузами в резуль- тате внезапного блокирования одного или нескольких синусовых импуль- сов без предшествующей периодики. Отсутствует изменение интервалов Р—Р. Может устанавливаться определенное соотношение между общим числом синусовых импульсов и числом импульсов, проведенных к предсер- диям, 2:1, 3:1, 3:2 и т. д. Продолжительность паузы равна сумме двух и бо- лее интервалов Р—Р при предшествующем нормальном ритме. Частое возникновение длительных пауз воспринимается больными как замирание сердца, сопровождающееся головокружением, потерей со- знания. СА-блокада III степени (полная СА-блокада) распознается с помощью ЭФИ. На ЭКГ регистрируется медленный замещающий ритм (брадикардия) 120
1 ■ :.. i ....... . '■ i i ЭКГ 17. Синоатриальная блокада II степени: а — тип I; б — тип II. — чаще всего ритм из AV-соединения. Клинические проявления могут от- сутствовать или проявляются признаками расстройств регионарной (чаще мозговой) гемодинамики. Лечение. Возникновение СА-блокады в результате острого пораже- ния сердца (например, ИМ) требует лечения основного заболевания. При нарушениях гемодинамики используют: 1. Атропин — 1 мг (0,1% р-ра 1 мл) в/в струйно; можно эуфиллин 0,24—0,48 г (2,4% р-ра 10—20 мл) в/в струйно. 2. Адреналин (изадрин, алупент, астмопент) — в/в капельно; ингаляция изупрела. 3. Временная электрокардиостимуляция. В случае потери сознания (приступ Морганьи—Эдемса—Стокса) — «ку- лачный ритм»: ритмичное поколачивание по грудине. Внутрипредсердная блокада. Этиологические факторы те же, что и при СССУ. На ЭКГ проявляется изменением формы, амплитуды, продолжи- тельности зубца Р — его уширение более 0,1 сек. Клинических проявле- ний не имеет. Атриовентрикулярная блокада (AV-блокада). Замедление или полное прекращение проведения импульсов от предсердий к желудочкам. Этиология. Этиологические факторы многочисленные, могут быть функциональными и органическими; следует учитывать возможность раз- вития медикаментозных нарушений проводимости. В связи с этим этиоло- гия AV-блокад будет рассмотрена при их характеристике. 121
Классификация, клинические и ЭК Г -про я в лени я AV-блокад: I степени — формируется, как правило, на уровне AV-узла, характери- зуется удлинением интервала PQ (PR) более 0,2 сек.; комплекс QRS имеет правильную форму, нормальный по продолжительности (не более 0,1 сек.). Ритм сердечной деятельности — правильный. AV-блокада I степени может быть функциональной (при ваготонии — тогда сочетается с брадикардией и исчезает при учащении ритма), органи- ческой (миокардиты, в том числе и ревмокардит, ИБС, ИМ нижнезадней локализации, кардиосклероз, различные миокардиодистрофии) и связан- ной с воздействием лекарственных препаратов (БАБ, сердечные гликозиды, антиаритмические препараты). Клинически не проявляются. Могут иметь прогностическое значение: при ИМ AV-блокада I степени часто переходит в блокады II и III степени. II степени I типа (Мобитц I). Этот тип блокад локализован в AV-узле. Характерно прогрессивное удлинение от цикла к циклу интервала PQ с выпадением одного желудочкового комплекса периодики (периодика Самойлова—Венкебаха). При развитии блокады в проксимальной части AV-узла комплекс QRS неизменен; дистальные блокады сочетаются с нару- шениями внутрижелудочкового проведения — комплекс QRS расширен и имеет вид полной блокады одной из ножек пучка Гиса. Могут быть функциональными (вагусными) и органическими (миокар- диты, ИМ, кардиосклероз). Клинически могут проявляться слабостью, головокружением и другими симптомами ишемии мозга, особенно при брадикардии. При аускультации сердца ритм сердечной деятельности будет неправильным, пульс — арит- мичным. II степени II типа (Мобитц II). Отсутствует прогрессирующее удлине- ние интервала PQ, который может быть нормальным, реже — удлиненным (более 0,2 сек.). Выпадение желудочкового комплекса происходит внезапно. Длина паузы равна удвоенному интервалу Р—Р. Иногда блокирование пред- сердного импульса повторяется с определенной последовательностью — 3:2, 4:3 и т. д. Желудочковые QRS комплексы могут быть нормальными (прок- симальная блокада) или широкими — более 0,11 сек. (дистальная блокада). В прогностическом плане более неблагоприятна, часто переходит в пол- ную AV-блокаду с угрозой развития МЭС-синдрома. Основная причина ее развития — склеротические и дегенеративные из- менения проводящей системы желудочков, а также острая ишемия прово- дящей системы сердца (переднеперегородочный ИМ). Основные клинические проявления — симптомы ишемии мозга, разви- тие застойной сердечной недостаточности, особенно при частом выпадении желудочковых комплексов (3:1, 2:1). Некоторые авторы выделяют AV-блокаду II степени III типа (Мо- битц III). 122
-Л-J период Самойлова.-; Венкебаха ■'■ • i Венкебаха -я'' ' •■ \i ■' ' ' ■ 'I" "' t' : ' "•■'' и^А\^м^^Л^^г^^ |Ш>ЧЦ. ЭКГ 18. AV-блокада II степени I типа Мобитца с периодами Самойлова—Венкебаха. III степени (полная AV-блокада). Характеризуется полной потерей свя- зи между активацией предсердий и желудочков; их ритмы автономны. Водителем ритма предсердий является синусовый узел, а для желудочков — AV-узел или нижележащие центры автоматизма. На ЭКГ — независимость зубцов Р и комплексов QRS (могут быть нор- мальными или расширенными, деформированными); частота желудочко- вых комплексов менее 50 в мин. Полная AV-блокада может развиться остро при задненижней локализации ИМ, имеет вагусный характер, поскольку чувствительна к атропину. ЭКГ 19. Полная AV-блокада III степени (проксимальный тип). Хронические AV-блокады III степени могут быть врожденными. Причинами приобретенных блокад являются тяжелые поражения мио- карда — миокардиты, ИБС, постинфарктный кардиосклероз, кардиоми- опатии, болезнь Ленегра (фиброз проводящей системы сердца), болезнь Лева (фиброз и кальциноз межжелудочковой перегородки, колец левого 123
предсердно-желудочкового отверстия и отверстия аорты, оснований ми- трального и аортального клапанов). Клинические проявления определяются частотой сокращения желу- дочков. При 40 и более в мин. клинически ничем не проявляется; при сокращении желудочков менее 40 в мин. сопровождается развитием за- стойной сердечной недостаточности, симптомов ишемии мозга и ми- окарда. В результате длительной (более 10 сек.) асистолии развивает- ся тяжелое проявление недостаточности мозгового кровоснабжения — синдром Морганьи-Эдемса-Стокса (МЭС синдром)— внезапная по- теря сознания, сопровождающаяся бледно-цианотической окраской кожных покровов, эпилептиформными судорогами, расстройством ды- хания; может закончиться смертью пациента. Менее выраженные рас- стройства мозговой гемодинамики характеризуются приступами сла- бости, головокружением, потемнением в глазах, кратковременной дезориентацией. При аускультации сердца отмечается редкий ритм, при одновременной систоле предсердий и желудочков выслушивается громкий I тон — «пушеч- ный» тон Стражеско. За счет увеличения ударного объема и общего пери- ферического сосудистого сопротивления развивается симптоматическая (компенсаторная) артериальная гипертония. NB! гипотензивная терапия не показана. Лечение. Зависит от характера вызвавшего их патологического про- цесса. Терапия миокардита, ИМ во многих случаях способствует восстанов- лению AV-проводимости. Медикаментозные блокады требуют немедленной отмены лекарственного препарата. Вагусные AV-блокады устраняются введением: • изадрина 5 мг под язык каждые 2—4 часа; • атропина сульфата 0,1% р-ра 1 мл в/в струйно; • алупента 0,05% р-ра 1 мл в/в на изотоническом растворе медленно; внутрь 80—120 мг/сут. Тактика при AV-блокаде III степени: • лекарственная терапия малоэффективна; • при ЧСС более 40 в мин. — наблюдение и ЭКГ контроль; • при ЧСС менее 40 в мин. и клинической симптоматике показана по- стоянная ЭКС; • при ИМ проводится временная ЭКС; • при врожденной блокаде имплантация ЭКС не показана; • МЭС синдром — непрямой массаж сердца, искусственное дыхание, в/в струйно 0,3—0,5 мл 0,1% р-ра адреналина; можно изупрел. Внутрижелудочковая блокада. Может развиться в стволе пучка Гиса, в его правой или левой ножке и волокнах Пуркинье. Этиология. ИБС, миокардиты, миокардиопатии, пороки серд- ца, инфекционный эндокардит, артериальная гипертония, сифилис аорты. Блокада правой ножки пучка Гиса возникает при легочном сердце. 124
Клинических проявлений внутрижелудочковые блокады не имеют, диагностируются только с помощью ЭКГ. Блокада ножек пучка Гиса может быть полной, неполной, постоянной и преходящей. ЭКГ-диагностика. Блокада правой ножки пучка Гиса (полная; ЭКГ 20): • уширение комплекса QRS более 0,12 сек.; • смещение интервала ST вниз от изоэлектрической линии с отрица- тельным зубцом Т в отведениях V—V , иногда в III стандартном от- ведении и aVL. • М-образное расщепление комплекса QRS в правых грудных отведени- ях (V — V2); • глубокий уширенный зубец S (более 0,04 сек.) в левых грудных отве- дениях (V—V6), aVL (иногда во II стандартном); • удлинение времени внутреннего отклонения более 0,04 сек. в правых грудных отведениях (V—V ); ПН 1111 llll IK! Mil 11 ЭКГ 20. Полная блокада правой ножки пучка Гиса (QRS = 0,17 сек.) Неполная блокада правой ножки пучка Гиса: форма комплекса QRS по- добна таковой при полной блокаде правой ножки пучка Гиса, но продолжи- тельность его менее 0,12 сек. (ЭКГ 21). Нередко встречается у лиц молодого возраста как вариант нормы. Блокада левой ножки пучка Гиса (полная; ЭКГ 22): • уширение комплекса QRS более 0,12 сек.; • М-образное расщепление зубца R и отсутствие зубца Q в левых груд- ных отведениях (V5—V ); 125
ЭКГ 21. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса (QRS = 0,1 сек.). • глубокий уширенный зубец S и комплекс QS в правых грудных отве- дениях (V]—V3); • косонисходящее смещение интервала ST от изоэлектрической линии с отрицательным зубцом Т в отведениях V—V . Неполная блокада левой ножки пучка Гиса: • продолжительность QRS менее 0,1 (0,11) сек.; • увеличение времени внутреннего отклонения более 0,06 сек. в отведе- ниях V.—V6; • появление зазубрин на зубце R в отведениях V5—V . ЭКГ 22. Полная блокада левой ножки пучка Гиса (QRS = 0,16 сек.). 126
Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса: • отклонение электрической оси сердца (ЭОС) влево (угол а > -30°); • наличие зубца Q и высокоамплитудного зубца R в I стандартном отве- дении; • во II стандартном отведении зубец S > зубца R; • зубец S, > зубца R^ Блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса (ЭКГ 23): • отклонение ЭОС вправо (угол а до +120°); • небольшой зубец Q и высокий R в III стандартном отведении; • в I стандартном отведении и aVL зубец S > зубца R. ЭКГ 23. Блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса (S,, aVL > R, aVL). АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ Под термином артериальная гипертония (гипертензия) — АГ— под- разумевают синдром повышения АД при гипертонической болезни (ГБ) и симптоматических артериальных гипертензиях (САГ). Название «ги- пертоническая болезнь» было предложено Г. Ф. Лангом (1948) и соот- ветствует употребляемому за рубежом понятию «эссенциальная гипер- тония (гипертензия)». До настоящего времени нет общепринятого определения АГ. Вероятно, это обусловлено отсутствием надежных, специфических мар- керов заболевания. Согласно рекомендациям комитета экспертов ВНОК по АГ (2010), АГ — это хронически протекающее заболевание, основ- ным проявлением которого является синдром повышенного АД, не свя- занный с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными, в современных условиях часто устраняе- мыми причинами — симптоматическими артериальными гипертония- ми (САГ). 127
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Согласно данным ВОЗ и Международного общества по артериальной гипертонии (МОАГ, 1999), АГ является серьезной пробле- мой здравоохранения большинства стран. А. Л. Мясников называл гиперто- ническую болезнь «болезнью XX века». Артериальная гипертония в РФ остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем: около 40% взрослого населения имеет повы- шенный уровень АД и АГ является важнейшим ФР основных сердечно-со- судистых заболеваний — инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ), которые главным образом определяют высокую смертность. В РФ принята и действует целевая Федеральная программа «Профилак- тика и лечение АГ в Российской Федерации». Как следует из материалов обследования, проведенного в рамках данной программы, распространен- ность АГ среди населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5%. Частота АГ в РФ составляет 39% у мужчин и 46% у женщин. У мужчин и женщин отмечается отчетливое увеличение частоты встречаемости АГ с возрастом. До 40 лет АГ чаще наблюдается у мужчин, а после 50 лет — у женщин. АГ наиболее распространена в молодом и трудоспособном воз- расте. Осведомленность больных АГ о наличии заболевания выросла до 77,9%. Постоянно принимают гипотензивные препараты 59,4% больных АГ, из них у 21,5% пациентов достигнуты целевые уровни АД. Исключительно низкая распространенность АГ отмечается лишь в тех районах современного мира, где мало изменился образ жизни, сохраня- ются примитивные черты хозяйства, — при обследовании австралийских аборигенов, населения Новой Гвинеи, ряда островов Тихого океана прак- тически не отмечено больных с АГ. В период полового созревания АД у них устанавливается на нормальном уровне и в дальнейшем с возрастом часто снижается. Для этих групп населения не характерно возрастное по- вышение АД. Смертность от ССЗ в ряде стран (США, Канада, Финляндия) стала сни- жаться с середины 60-х годов XX века. Снижение уровня смертности прои- зошло не вследствие улучшения качества лечения больных, а главным об- разом за счет предупреждения возникновения новых случаев заболеваний. В этот же период на общегосударственном уровне начали проводить про- филактические мероприятия, направленные на снижение распространенно- сти трех «больших факторов риска»: гипертонии, курения и дислипидемии. ПРАВИЛА ИЗМЕРЕНИЯ АД. Точность измерения АД и, соответственно, га- рантия диагностики АГ, определения ее степени зависят от соблюдения пра- вил по измерению АД. Для измерения АД имеют значение следующие усло- вия. 1. Положение больного — сидя в удобной позе; рука на столе; манже- та накладывается на плечо на уровне сердца, нижний край ее на 2 см выше локтевого сгиба. 128
2. Обстоятельства: - исключается употребление кофе и крепкого чая в течение 1 часа перед исследованием; - не курить в течение 30 минут до измерения АД; - отмена приема симпатомиметиков, включая назальные и глазные капли; - АД измеряется в покое после 5-минутного отдыха. В случае, если про- цедуре измерения АД предшествовала значительная ФН или эмоцио- нальная нагрузка, период отдыха следует увеличивать до 15—30 мин. 3. Оснащение: - размер манжеты должен соответствовать размеру руки: резино- вая раздуваемая часть манжеты должна охватывать не менее 80% окружности плеча; для взрослых лиц применяется манжета шири- ной 12-13 см и длиной 30-35 см (средний размер); необходимо иметь в наличии большую и маленькую манжеты для полных и худых рук, соответственно; - столбик ртути или стрелка тонометра перед началом измерения должны находиться на нулевой отметке. 4. Кратность измерения: - для оценки величины АД на каждой руке следует выполнить не менее двух измерений с интервалом не менее минуты; при разнице > 5 мм рт.ст. производят одно дополнительное измерение; за ко- нечное (регистрируемое) значение принимается среднее из двух последних измерений; - для диагностики АГ при небольшом повышении АД повторное из мерение (2-3 раза) проводится через несколько месяцев; - при выраженном повышении АД и наличии ПОМ, высоком и очень высоком риске ССО повторные измерения АД проводятся через не сколько дней. 5. Техника измерения: - быстро накачать воздух в манжету до уровня давления, на 20 мм рт. ст. превышающего САД (по исчезновению пульса); - АД измеряется с точностью до 2 мм рт. ст.; - снижать давление в манжете на 2 мм рт. ст. в секунду; - уровень давления, при котором появляется 1-й тон, соответствует САД (1-я фаза тонов Короткова); - уровень давления, при котором происходит исчезновение тонов ДАД (5 фаза тонов Короткова); у детей и при некоторых патологи- ческих состояниях у взрослых невозможно определить 5-ю фазу, тогда следует попытаться определить 4-ю фазу тонов Короткова, которая характеризуется значительным ослаблением тонов; - если тоны очень слабы, то следует поднять руку и выполнить не- сколько сжимающих движений кистью; затем измерение повторяют; не следует сильно сдавливать артерию мембраной фонендоскопа; 129
- при первичном осмотре пациента следует измерить давление на обеих руках. В дальнейшем измерения производят на той руке, где АД выше; - у больных старше 65 лет при наличии СД и у получающих гипо- тензивную терапию, следует измерить также АД через 2 мин. пре- бывания в положении стоя; - целесообразно измерять давление на ногах, особенно у больных < 30 лет; измерять АД на ногах желательно с помощью широкой манжеты (той же, что и у лиц с ожирением); фонендоскоп распо- лагается в подколенной ямке. ЭТИОЛОГИЯ. АГ относится к числу заболеваний, в развитии которых имеют существенное значение неблагоприятные воздействия — ФР. Чаще всего они сочетаются между собой. Ниже представлены наиболее значимые из них. 1. Особенности питания. Прием избыточного количества высококало- рийной пищи, приводит к ожирению. Избыточная масса тела (более 30% от идеальной) приводит к увеличению риска развития АГ в 2—6 раз (Комитет экспертов ВОЗ, 1996). По данным многофакторного анализа ряда исследо- ваний, прибавка в весе на 10 кг сопровождается повышением АД в среднем на 2—3 мм рт. ст. Вегетарианская диета оказывает антигипертензивный эф- фект, равно как диеты, содержащие большое количество грубоволокнистой пищи. 2. Индекс массы тела (ИМТ). Избыточная масса тела негативно влия- ет на уровень АД. Взаимосвязь ИМТ с уровнем АД отмечается во всех воз- растных группах. Повышенный ИМТ с 19-летнего возраста является веду- щим фактором риска у женщин. В Фремингемском исследовании в США отмечена более выраженная взаимосвязь между ИМТ и АГ мужчин по сравнению с женщинами. У детей и подростков ИМТ также наиболее четко коррелирует с уровнем АД. 3. Поваренная соль. Общепринята роль поваренной соли в развитии АГ. Е. М. Тареев, один из первых отечественных клиницистов, придававших этому фактору ведущее значение, предлагал даже выделить заглавной стро- кой «солевую гипертонию». Однако не все авторы придерживаются точ- ки зрения о прямой взаимосвязи между количеством потребляемой соли и уровнем АД. Приблизительно у 1/3 пациентов с АГ имеется повышенная чувствительность к поваренной соли, которая проявляется замедленной экскрецией натрия из организма. У этой категории лиц прием избыточного количества поваренной соли сопровождается четким повышением АД. Это так называемые волюм-зависимые гипертонии. 4. Курение. Курение чвляется одним из ведущих ФР в развитии ИБС, облитерирующего эндартериита, церебральных сосудистых нарушений. До настоящего времени не совсем ясна связь курения и АГ. Курение рассма- тривают как независимый ФР АГ, учитывая его стимулирующее влияние на активность симпатической нервной системы. 130
5. Наследственность. Если ближайшие родственники пациента страдают (страдали) АГ, переносили МИ или иные сосудистые осложнения, то следу- ет говорить об отягощенном анамнезе. Наследственность относится к числу факторов, определяющих уровень АД у человека. Установлена высокая по- ложительная корреляция между величинами АД у родителей и детей. 6. Алкоголь. Выявлена прямая зависимость между количеством прини- маемого алкоголя, длительностью злоупотребления алкоголем и величиной АД. При этом алкоголь выступает как самостоятельный ФР, не зависящий от других причин. У ежедневно употребляющих алкоголь АД на 5—6 мм рт. ст. выше, чем у лиц, которые выпивают раз в неделю. 7. Физическая активность. Физические нагрузки (статические и динами- ческие) сопровождаются повышением АД. После завершения умеренных физических нагрузок АД снижается, иногда на длительный период. У лиц, систематически имеющих дозированные физические нагрузки, отмечаются более низкие цифры АД, чем у нетренированных. Другая болезнь цивилизации — гиподинамия. Повседневные жиз- ненные ситуации требуют резкого повышения уровня кровообращения. Физическая активность обеспечивает устойчивость системы кровообраще- ния, ее функциональный резерв. Адаптационная способность системной ге- модинамики резко снижается в условиях гипокинезии, а при физической нагрузке это проявляется тахикардией и АГ. 8. Климатические факторы. Выделяют «северный» вариант АГ, которая развивается у молодых людей в среднем через 5 лет после их пребывания на Севере и протекает с частыми кризами. АГ развивается у лиц, работающих в условиях Северного Ледовитого океана и Антарктиды. 9. Психоэмоциональные факторы. Роль психоэмоционального пере- напряжения в генезе АГ трактуется неоднозначно — от признания его ве- дущей роли до полного отрицания. Нейрогенная концепция берет свое начало от фундаментальных работ Г. Ф. Ланга: «Гипертоническая бо- лезнь возникает как невроз высших нервных центров, регулирующих АД. Застойность раздражительных процессов в этих центрах развивается под влиянием длительных отрицательных эмоций и аффектов». На основании клинических наблюдений А. Л. Мясников пришел к выводу, что психиче- ское перенапряжение является важнейшим этиологическим фактором по- вышения АД. 10. Электролиты. Метаболизм натрия тесно взаимосвязан с обменом ка- лия. При постоянном уровне натрия в пище больного АГ уровень АД тем выше, чем меньше она содержит калия. Выявлена обратная корреляция между уровнем АД и суточной экскрецией калия с мочой, его концентраци- ей в плазме крови, а также суточным содержанием калия в диете. Нагрузка калием снижает АД даже при избытке натрия. В настоящее время проявля- ется большой интерес к магнию как к элементу, обладающему наряду с ка- лием, антигипертоническим действием. Развитию АГ при избытке натрия способствует дефицит кальция. 131
11. Возраст и пол. У женщин во всех возрастных группах до 45 лет показатели АД были ниже, чем у мужчин, особенно в возрасте до 25 лет. В старших возрастных группах у женщин резко возрастает частота АГ. Кривая прироста количества больных женщин с АГ приходится на воз- раст 40—59 лет, что может быть связано с гормональной перестройкой — климаксом. 12. Раса и национальность. Многолетние эпидемиологические исследо- вания, выполненные в США, свидетельствуют о значительно большей рас- пространенности АГ среди негритянского населения. Однако заболевае- мость среди коренных африканцев значительно ниже. 13. Синдром апноэ во сне (САС). Одним из факторов, которые ухудша- ют регуляцию кровообращения и существенно нарушают нормальный су- точный ритм АД у ряда пациентов (чаще у мужчин), является САС — Sleep Apnea Syndrome. 14. Гиперинсулинемия, инсулинорезистентность и сахарный диабет. АГ нередко сочетается с нарушениями липидного и углеводного обмена, что приводит к значительному росту риска развития ССЗ. Целый ряд наруше- ний обмена предшествует гипертонии, что позволило предположить, что АГ сама по себе не может быть причиной их возникновения. 80% больных АГ имеют одновременно множественные метаболические нарушения. До 50% пациентов, страдающих АГ, имеют инсулинрезистентность и гиперин- сулинемию. 15. Реологические нарушения. У больных АГ под влиянием умственной нагрузки происходит повышение гематокрита, который возрастает в сред- нем на 0,7%. Данные эпидемиологических исследований подтверждают, что рост показателей гематокрита, а также фибриногена может стать ФР повы- шения АД. Вязкость плазмы крови также отнесена к ФР. 16. Некоторые производственные вредности. Шум и вибрация спо- собствуют росту заболеваемости АГ на ряде производств. Воздействие ионизирующей радиации, сопровождающееся в острый период гипото- нией, в дальнейшем может приводить к формированию гипертензив- ного синдрома, структурных изменений сердца и сосудов. Современная эстрадная музыка способна повышать АД, в то время как классическая снижает его. Отмечена взаимосвязь между частотой АГ и наличием других заболе- ваний. Среди женщин, перенесших нефропатию беременных и в после- дующем не имеющих никаких изменений в анализах мочи, АГ встречает- ся значительно чаще, чем у женщин, не страдавших ею. В последние годы, по мнению многих авторов, возросла частота АГ при хронической обструк- тивной болезни легких и легочной гипертензии, в частности бронхиальной астме. Удельный вес различных ФР в становлении АГ далеко не одинаков у каждого конкретного больного, однако по мере увеличения их количества существенно возрастает вероятность АГ. 132
t МО X t ОПСС = AT t преднагрузки | сократимости | объема жидкости | поверх- ностная фильтрация Спазм Структурная перестройка Дисфункция эндотелия t NaCl t СНС t PAAC Стресс Изменение клеточных мембран | NaCl Гипер- инсули- немия 1 Ожирение Генетическая предрасположенность Рис. 1.1. Современная схема патогенеза АГ (Kaplan, 1994). Примечания: МО — минутный объем, ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление, СНС — симпатическая нервная система, РААС — ренин-ангиотен- зин-альдостероновая система. ПАТОГЕНЕЗ АГ представлен на рис. 1.1. Гемодинамические факторы. Уровень АД определяется рядом параметров. Основными из них являются минутный объем (МО) кровообращения и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) — проходимость резистивных сосудов (артериолы и мельчайшие артерии), которые оказывают сопротивление кровотоку. Все эти параметры тесно взаимосвязаны, что позволяет поддерживать оптимальный для организма уровень АД. В основе хронического повышения АД могут лежать следующие особен- ности гемодинамики: • повышение МО, сердечного индекса (СИ) без адекватного снижения ОПСС; • повышение ОПСС при отсутствии адекватного снижения МО, СИ; • одновременное повышение ОПСС, МО, СИ; • отсутствие адекватного уровню АД увеличения ОЦК. 133
При АГ наиболее четко представлено нарушение взаимоотношения между СИ, МО и ОПСС. Повышение ОПСС у больных АГ на ранних стадиях обусловле- но функциональными изменениями за счет увеличения тонуса артерий. Доминирующую роль при этом играют симпатические влияния. По мере прогрессирования АГ удельный вес морфологических изменений артери- альных сосудов (уменьшение диаметра за счет гипертрофии их мышечного слоя, увеличение жесткости и др.) существенно возрастает, что обеспечива- ет высокие значения ОПСС. Нейрогенные факторы. Теория нарушений нейрогенной ре- гуляции в патогенезе АГ была разработана Г. Ф. Лангом. Согласно ей, АГ есть следствие психического перенапряжения человека, которое приводит к застою раздражительных процессов в центрах регуляции гемодинамики. Конечным звеном в цепи нейрогенных расстройств, приводящих к станов- лению АГ, Ланг считал чрезмерную стимуляцию симпатическими импуль- сами ^адренорецепторов резистивных сосудов с повышением ОПСС. В последние годы конкретизированы представления о регулирующих кровообращение нервных центрах. Это весьма сложное функциональное объединение двух неразрывно связанных между собой и взаимодейству- ющих систем: прессорно-гипертензивной и депрессорно-гипотензивной. Депрессорных нейронов в мозговых центрах в 4 раза меньше, чем прессор- ных. Депрессорная система истощается и перенапрягается раньше, чем пре- ссорная, особенно при снижении устойчивости нервной системы вслед- ствие переутомления, стрессов, гипокинезии, возрастной инволюции. Стабильность циркуляции, уровень системного АД находятся под кон- тролем барорецепторов, расположенных в каротидном синусе и дуге аор- ты, которые в норме функционируют по классическому примеру обратной связи. У больных АГ снижается барорефлекторный контроль регуляции АД, который проявляется в меньшем урежении сердечного ритма в ответ на повышение АД (так называемый кардиохронотропный компонент баро- рефлекса). Причем последний наблюдается даже у пациентов с погранич- ной артериальной гипертонией и нарастает по мере прогрессирования АГ. Структурно-функциональное состояние перифе- рических сосудов. В начале заболевания отмечается преобладание повышенного тонуса резистивных сосудов за счет симпатических влияний. По мере развития болезни развивается гипертрофия средней мышечной оболочки сосуда, которая является основной причиной увеличения сопро- тивления при максимальной вазодилатации. Морфологические измене- ния сосудов идут в тесной связи с гипертрофией миокарда левого желудоч- ка. С развитием структурных изменений происходит не только увеличение ОПСС в покое, но и усиление его реакции на провоцирующие прессорные влияния. Состояние эндотелия сосудов. Тончайший слой эндоте- лия является универсальным пультом управления тонусом мышечной обо- 134
лочки сосудов. Регулируя местный сосудистый тонус, эндотелиальные ме- ханизмы оказывают влияние на формирование системных реакций. Эндотелий определяет тонус гладкомышечных клеток сосудов посред- ством вырабатываемых сосудорасширяющих (оксид азота — NO, проста- циклин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор ЭРФ) и сосудосу- живающих (эндотелии, тромбоксан А2, простагландин Р2, ангиотензин-П) факторов. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что ано- мальная функция эндотелия связана с высоким уровнем холестерина, са- харным диабетом, курением, АГ, пожилым возрастом. В целом патогенез эндотелиальной дисфункции при АГ требует дальнейшего изучения. Структурно-функциональное состояние клеточ- ных мембран. В 70-е годы XX века была обнаружена повышенная проницаемость для одновалентных ионов в эритроцитах, связанная с из- менением активности ионных переносчиков. Выявленные изменения ка- сались систем Na+—К+-, Na*—Н+-противотранспорта и Na+—К+-, Na+—С1 -котранспорта. Таким образом было найдено объяснение повышенному содержанию натрия в эритроцитах больных АГ. Из-за нарушения трансмембранных ионных потоков ослабляется спо- собность плазматической мембраны и мембран внутриклеточных органелл удерживать ионы кальция, способствующие вазоконстрикции, в результа- те чего кальций свободно переходит в миоплазму. Эти факты легли в осно- ву «мембранной теории» патогенеза АГ, разработанной Ю. В. Постновым и С. Н. Орловым. Однако «мембранная теория» не может рассматриваться как унитарная, монофакторная гипотеза развития АГ. Авторы отмечают: «Гипертоническая болезнь человека не является, конечно, генетическим заболеванием. Уже сам факт большой распространенности болезни указывает на патогенное значе- ние факторов внешней среды. Это действие, тем не менее, должно реализо- ваться в пределах той части популяции, которая несет генетические особен- ности, определяющие предрасположенность к гипертонии». Участие почек в патогенезе АГ. Почки выступают в ка- честве важнейшего участника регуляции системного кровообращения, их собственная роль в поддержании АД на адекватном для организма уровне убедительно доказана. Осуществляя экскрецию солей и воды, именно поч- ки определяют базисный уровень сосудистого тонуса. Приблизительно у 35% больных АГ нарушена способность почек экскре- тировать адекватное количество Na* при солевых нагрузках. Механизмы, определяющие неадекватную экскрецию Na+ при АГ, окон- чательно не изучены. Полагают, что у больных АГ имеется врожденный де- фект части нефронов, который проявляется их гипоперфузией, что при- водит к усилению выделения в них ренина. В дальнейшем решающим фактором для повышения и стабилизации АД является гиперпродукция ангиотензина-П, то есть активация РААС. 135
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Циркулирующая РААС состоит из следующих компонентов. Ренин представляет собой аспартиловую протеазу, которая действует только на один субстрат — ангиотензиноген. Ренин синтезируется в юкста- гломерулярном аппарате (ЮГА) почек и высвобождается в кровь. Ангиотензиноген — я-глобулин, синтезирующийся в печени. Может превращаться в ангиотензин-I и даже в ангиотензин-П без участия ренина под влиянием ряда ферментов — катепсина С, тканевого активатора плаз- миногена, эластазы, тонина. Ангиотензин-I не обладает биологической активностью. Ангиотензин-превращающий фермент — металлопротеаза, которая превращает ангиотензин-I в ангиотензин-П. Ангиотензин-П. оказывает гипертензивное действие за счет: • повышения тонуса гладкомышечных клеток сосудов; • стимуляции синтеза и освобождения альдостерона; • облегчения передачи импульсов в симпатических ганглиях; • стимуляции высвобождения норадреналина из нервных окончаний; • ингибиции обратного захвата норадреналина нервными окончани- ями; • стимуляции выработки вазопрессина; • стимуляции синтеза простагландина Е2; • торможения освобождения ренина; усиления сократительной актив- ности миокарда; • увеличения ОЦК; • стимулирует синтез белка и ДНК (гиперплазия гладкомышечных клеток). Альдостерон синтезируется и секретируется клетками клубочковой зоны коркового вещества надпочечников. В почках он стимулирует работу на- триевого насоса, усиливает экскрецию К' и уменьшает экскрецию Na+, a также увеличивает реабсорбцию воды и объем внеклеточной жидкости. В ответ на это почки уменьшают секрецию ренина, то есть альдостерон регу- лирует работу РААС по принципу обратной связи. Активация РААС и одновременно других нейрогуморальных факторов способствует, с одной стороны, компенсации деятельности сердечно-сосу- дистой системы в ответ на снижение сердечного выброса, а с другой — про- грессированию поражений сердца. Кроме того, активация РААС способ- ствует повышению АД и стабилизации АГ. Калликреин-кининовая система (ККС). Осуществля- ет регуляцию системного АД и водно-электролитного баланса. Как и РААС, ККС оказывает влияние на органы-мишени. Возможные механизмы влияния кининов на величину АД: • снижение тонуса и дилатация резистивных сосудов; • перераспределение почечного кровотока; • увеличение диуреза и натрийуреза; 136
• увеличение ЧСС; • увеличение сердечного индекса; • стимуляция освобождения катехоламинов; • стимуляция центральных а-адренергических структур; • стимуляция биосинтеза простагландинов. Сосудорасширяющее и натрийуретическое действие кининов отчасти опосредуется через синтез простагландинов Е2 и I. Система простагландинов. Простагландины усиливают на- трийурез и диурез, расширяют сосуды почек и обеспечивают снижение АД. Однако влияние их на сосудистый тонус неоднозначно, а механизм сложен. Возможные механизмы влияния простагландинов на величину АД: • вазодилатация (Pgl2, PgE2 и др.); • вазоконстрикция (PgF2); • антагонизм с симпатической нервной системой на уровне а-адренорецепторов сосудов (Pgl2, PgE2 и др.); • торможение освобождения норадреналина из нервных окончаний (PgE2); • увеличение сердечного индекса; • перераспределение почечного кровотока; • увеличение натрийуреза и диуреза. Из других гормонов и БАВ, имеющих отношение к патогенезу АГ, наи- более изучено действие инсулина, который в зависимости от условий обла- дает как гипертензивным, так и антигипертензивным действием. Инсулин оказывает вазодилатирующий эффект, что связывают с увеличением син- теза оксида азота, простациклина и стимуляцией выхода кальция из клет- ки. Вместе с тем инсулин может усиливать выработку эндотелина, увели- чивать плотность рецепторов к эндотелину. Он стимулирует гипертрофию миокарда, толщину мышечного слоя сосудов, усиливает синтез коллагена. Действие на функциональное состояние почек характеризуется усилением реабсорбции и торможением экскреции натрия. Однако при АГ в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулине- мии активируются гипертензивные эффекты инсулина, что способствует повышению АД и вазоспазму. В этих условиях развивается не только АГ, но и гиперлипидемия, сахарный диабет 2 типа, нарушения в свертывающей системе крови. В заключение следует отметить, что решающая роль в становлении АГ принадлежит нарушению механизмов регуляции кровообращения. Придавая значительную роль симпатической нервной системе РААС и поч- кам, целесообразно говорить о полипатогенезе АГ. КЛАССИФИКАЦИЯ. В нашей стране практикующим врачам хорошо извест- на классификация ВОЗ 1962 г. В соответствии с ней различают три стадии: I стадия: АД > 160/95 мм рт. ст. Отсутствуют поражения органов-мише- ней (сердце, почки, мозг, глазное дно). II стадия: АД > 160/95 мм рт. ст. Имеются изменения органов-мишеней, обусловленные АГ (гипертрофия миокарда левого желудочка, ангиопатия 137
сетчатки, атеросклеротические поражения крупных сосудов — аорта, сон- ные, подвздошные, бедренные артерии), но без нарушения их функции. III стадия: АД > 160/95 мм рт. ст. Имеются изменения органов, обуслов- ленные АГ, с нарушением их функции (сердечная недостаточность, ИБС, инсульт, энцефалопатия, кровоизлияния и дегенеративные изменения глаз- ного дна с отеком и/или атрофией зрительного нерва, хроническая почеч- ная недостаточность, окклюзивные поражения периферических артерий). Таблица 1.20 Определение и классификация уровней АД (ВОЗ/МОАГ, 1999) Категория Оптимальное Нормальное Повышенное нормальное Систолическое АД, мм рт. ст. < 120 < 130 130—139 Диастолическое АД, мм рт. ст. <80 <85 85—89 Гипертония I степень (мягкая) Подгруппа: пограничная II степень (умеренная) III степень (тяжелая) Изолированная систолическая гипертония Подгруппа: пограничная 140—159 140—149 160—179 > 180 > 140 140—149 90—99 90—94 100—109 > ПО <90 <90 Примечание: если значения САД и ДАД попадают в разные категории, то речь может идти о более высокой степени АГ. Наиболее точно степень АГ мо- жет быть установлена в случае впервые диагностированной АГ и у пациентов, не принимающих гипотензивные препараты. Критерием АГ было АД, равное или более 160 и 95 мм рт. ст. Существенным преимуществом данной классификации является ее про- стота. Однако критерии стадии не являются абсолютными, прежде всего гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). В целом ряде иссле- дований с использованием высокоинформативных методик была пока- зана возможность наличия ГМЛЖ не только у больных АГ I стадии, но и у лиц с пограничной АГ; отсутствовал параллелизм между длитель- ностью и выраженностью АГ, с одной стороны, и степенью ГМЛЖ — с другой. Многие авторы рассматривали эту классификацию как каче- ственную. 138
В 1999 году экспертами ВОЗ и МОАГ были предложены согласованные Рекомендации по лечению АГ, в которых изложены новые подходы к клас- сификации АГ. Согласно им, АГ диагностируется в том случае, если САД составляет 140 мм рт. ст. и более, ДАД — 90 мм рт. ст. и более у лиц, не принима- ющих гипотензивных препаратов. Выделяют 3 степени АГ (таб. 1.20). Стадии артериальной гипертонии ставятся на основании классифика- ции ВОЗ (1962), однако без учета цифр АД. Факторы, влияющие на прогноз. Уровень АД является важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), степень которого за- висит от наличия или отсутствия сопутствующих ФР, поражения ор- ганов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клинических состояний (АКС). В национальных рекомендациях по АГ (2010) по сравнению с предыду- щими (2008) ФР, которые должны учитываться при оценке риска развития ССО у больных АГ, не делятся на основные и дополнительные. В список ФР включены новые позиции (табл. 1.21): - величина пульсового АД (разница между САД и ДАД) у пожилых; - концентрация глюкозы плазмы натощак 5,6—6,9 ммоль/л (102—125 мг/ дл) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ); - значения общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низ- кой плотности (ХС ЛНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) и триглицеридов (ТГ) для диагностики дислипидемии (ДЛП) при- ведены в соответствие с Российскими рекомендациями по диагностике и кор- рекции нарушений липидного обмена (2007). Величины САД и ДАД также должны приниматься во внимание, т. к. оценка риска ССО проводится не только при установленном диагнозе АГ, но и у пациентов с высоким нормальным АД для решения вопроса о дальней- шей тактике ведения больного. Крупномасштабные исследования последних лет показали улучшение прогноза в результате снижения АД при высоком риске развития ССО у этой категории больных. Из ФР исключены С-реактивный белок, гиперфибриногенемия и низкая физическая активность как редко учитываемые на практике при оценке ве- личины риска. В диагностике поражения сосудов стали использоваться такие критерии как величина скорости пульсовой волны на участке между сон- ной и бедреной артериями >12 м/с, снижение лодыжечно-плечевого индек- са <0,9, а при оценке поражения почек — уменьшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73м2 (формула MDRD) или снижение клиренса креатинина <60 мл/мин (формула Кокрофта-Гаулта). В отдельную категорию факторов, влияющих на прогноз, наряду с сахарным диабетом (СД) выделен метаболический синдром (МС). 139
Таблица 1.21 Факторы, влияющие на прогноз (ВНОК 2010) ФАКТОРЫ РИСКА Величина пульсового АД (у пожи- лых) Возраст (мужчины > 55 лет; жен- щины > 65 лет) Курение ДЛП: ОХС > 5,0 ммоль/л или ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л или ХС ЛПВП < 1,0 ммоль/л для мужчин и < 1,2 ммоль/л для женщин или ТГ > 1,7 ммоль/л Глюкоза плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л - НТГ Семейный анамнез ранних ССЗ (у мужчин < 55 лет; у женщин < 65 лет) Сахарный диабет. Глюкоза плазмы натощак > 7,0 ммоль/л при повтор- ных измерениях - глюкоза плазмы после еды или через 2 часа после приема 75г глюкозы > 11,0 ммоль/л АО (ОТ > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин) при отсутствии МС* Метаболический синдром. Основной критерий - АО (ОТ > 94 см для мужчин и > 80 см для жен- щин). Дополнительные критерии: АД > 140/90 мм рт. ст., ХС ЛНП > 3,0ммоль/л, ХС ЛВП < 1,0ммоль /л для мужчин или < 1,2ммоль/л для женщин, ТГ > 1,7 ммоль/л, гипер- гликемия натощак > 6,1 ммоль/л, НТГ - глюкоза плазмы через 2 часа после приема 75г глюкозы > 7,8 и < 11,1 ммоль/л Сочетание основного и 2 из до- полнительных критериев указывает на наличие МС ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ МИШЕНЕЙ глж. ЭКГ: признак Соколова-Лайона > 38мм; Корнельское произведение > 2440 мм х мсек ЭхоКГ: ИММЛЖ > 125 г/м2 для мужчин и > ПО г/м2 для женщин Сосуды. УЗ признаки утолщения стенки артерии (ТИМ > 0,9 см) или атеросклеротические бляшки маги- стральных сосудов; - скорость пульсовой волны от сонной к бедренной артерии > 12 м/с - лодыжечно/плечевой индекс < 0,9 Почки. - небольшое повышение сы- вороточного креатинина: 115-133 мкмоль/л для мужчин или 107-124 мкмоль/л для женщин- низкая СКФ < 60 мл/мин/1,73м2 (MDRD форму- ла) или низкий клиренс креатинина < 60 мл/мин (формула Кокрофта- Гаулта) - МАУ 30 - 300 мг/сут; отношение альбумин/креа- тинин в моче > 22 мг/г (2,5 мг/ ммоль) для мужчин и > 31 мг/г (3,5 мг/ммоль) для женщин 140
Ассоциированные клинические состояния ЦВБ: ишемический МИ; геморрагический МИ; ТИА Заболевания сердца: ИМ; стенокардия: коронарная реваскуляризация; ХСН Заболевания почек: диабетическая нефропатия; почечная недостаточ- ность: сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и > 124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) для Заболевания периферических артерий: рас- слаивающая аневризма аорты; симптомное поражение периферических ар- терий Гипертоническая ретинопатия: кровоизлияния или экссудаты; отек со- ска зрительного нерва В зависимости от степени повышения АД, наличия ФР, ПОМ и АКС все больные АГ могут быть отнесены к одной из четырех групп риска: низкого, среднего, высокого и очень высокого дополнительного риска (табл. 1.22). Таблица 1.22 Стратификация риска АГ (ВНОК 2010) ФР, ПОМ иСЗ НетФР 1-2 ФР > 3 ФР, ПОМ, МС илиСД АКС Высокое нормальное АД Незначи- мый Низкий дополни- тельный риск Высо- кий допол- нительный риск Очень высокий до- полнитель- ный риск АГ I сте- пени Низкий дополни- тельный риск Средний дополни- тельный риск Высо- кий допол- нительный риск Очень высокий до- полнитель- ный риск АГП степени Средний дополни- тельный риск Средний дополни- тельный риск Высо- кий допол- нительный риск Очень высокий до- полнитель- ный риск АГШ степени Высо- кий допол- нительный риск Очень высокий до- полнитель- ный риск Очень высокий до- полнитель- ный риск Очень высокий до- полнитель- ный риск Примичание: точность определения общего сердечно-сосудистого риска напрямую зависит оттого, насколько полно проведено клинико- инструментальное и биохимическое обследование больного. Без данных УЗИ сердца и сосудов для диагностики ГЛЖ и утолщения стенки (или наличия бляшки) сонных артерий до 50% больных АГ могут быть ошибочно отнесены к категории низкого или среднего риска вместо высокого или очень высокого. 141
Термин «дополнительный риск» используется, чтобы подчеркнуть, что риск ССО и смерти от них у пациентов с АГ всегда больше, чем средний риск в популяции. Эта система стратификации риска, учитывающая собственно ФР, ПОМ, СД, МС и АКС разработана на основании результатов Фремин- гемского исследования («Фремингемская модель»). Она достаточно проста, удобна в использовании и имеет большое значение при выборе тактики ле- чения больных (стартовая терапия АГ, определение целевого уровня АД и конечных целей лечения, необходимость назначения комбинированной те- рапии, потребность в статинах и других негипотензивных препаратах), ко- торая зависит от начального общего сердечно-сосудистого риска. По этой системе стратификации риск ССО определяется после завершения полного обследования пациента. Экспресс-оценка уровня риска может проводиться не только врачом, но и медицинской сестрой с использованием европейской системы стра- тификации SCORE, которая имеет такую же градацию величин риска, как и «Фремингемская модель» - низкий, средний, высокий и очень высокий. По модели SCORE оценивается только риск смерти от заболеваний, свя- занных с атеросклерозом, в течение 10 лет у больных, не имеющих до- казанной ИБС, при этом учитываются пол, возраст, статус курения, вели- чина АД и ОХС. Для РФ по системе SCORE низкому риску соответствует вероятность смерти в течение ближайших 10 лет <5%, среднему риску - 5-9%, высокому - 10-14% и очень высокому риску >15%. Особого внима- ния требуют пациенты с высоким и очень высоким риском развития ССО. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. У 30—40 % больных АГ протекает бессим- птомно. При неосложненном течении АГ ее клинические проявления ча- сто минимальные и до 50 % больных длительно не обращаются к врачу. АГ может оказаться находкой при случайном измерении АД или во время про- филактических осмотров. При целенаправленном расспросе у половины этих больных выявляются неярко выраженные субъективные нарушения. АГ начинается, как правило, в возрасте от 30 до 50 лет. При появлении АГ у молодых и пожилых пациентов всегда необходимо с особой тщатель- ностью исключать ее симптоматический характер. Наиболее частым субъ- ективным проявлением АГ у большинства больных (до 80%) явля- ются головные боли. Локализация их может быть самая разнообраз- ная, однако, как правило, в затылочно-теменной и височных областях. Лишь у отдельных больных отмечается неопределенная локализа- ция. Боли разнообразные, но чаще имеют пульсирующий характер и не достигают значительной интенсивности. При подъемах АД могут быть весьма интенсивными. У части больных головные боли возни- кают утром после пробуждения, другие связывают их с психоэмо- циональным перенапряжением и усилением к концу рабочего дня, многие отмечают четкую связь интенсивности головных болей с из- менениями метеорологических условий. У ряда пациентов боле- вые ощущения воспринимаются как тяжесть в затылке или голове. 142
Цереброваскулярные расстройства наряду с головными болями про- являются головокружением, шумом в голове и ушах, мельканием «му- шек» перед глазами, снижением памяти и умственной работоспособности. Полагают, что эти проявления обусловлены нарушением артериального и венозного тонуса с раздражением сосудистых рецепторов, а также органи- ческими изменениями сосудов головного мозга атеросклеротического гене- за. Хотя четкая зависимость между интенсивностью цереброваскулярных расстройств, с одной стороны, и величиной АД — с другой, у ряда боль- ных отсутствует, однако большинство пациентов эту взаимосвязь отмеча- ют. Она наиболее четко проявляется при быстром повышении АД даже до сравнительно невысоких цифр. Цереброваскулярные расстройства, как пра- вило, нарастают по мере прогрессирования АГ. Примерно у 60—80% больных АГ встречаются невротические наруше- ния. Они проявляются раздражительностью, чувством общего дискомфор- та, быстрой утомляемостью, подавленностью, нарушением сна, неустойчи- вым настроением, неуверенностью, беспокойством. Общеневротический синдром выявляется у 40—50% больных пограничной АГ. Повышенная эмоциональная лабильность сочетается с выраженными вегетативными реакциями, которые усиливаются после психоэмоционального перенапря- жения. Выраженность этих нарушений по мере прогрессирования АГ нарастает, однако нередко она в значительной степени связана с преморбидными черта- ми личности — поведенческим типом с тревожно-мнительным характером. У части больных имеет место недооценка своего состояния, что приводит к отказу от обследования и проведения постоянной гипотензивной терапии. Кардиальный болевой синдром встречается у 20—40% больных АГ и определяется в основном двумя факторами: гипертрофией миокарда левого желудочка и более ранним и быстрым, чем у нормотоников, прогрессиро- ванием коронарного атеросклероза. Характерными и часто встречаемыми жалобами являются нарушение зрения, мелькание «мушек», извитых линий, ощущение тумана, пелены пе- ред глазами. При появлении органических изменений сетчатки возможны стойкие нарушения зрения вплоть до полной утраты. При неосложненном течении АГ изменения в объективном статусе об- условлены в основном гииертензивным синдромом и не являются специ- фическими для АГ. Отмечается акцент II тона над аортой, твердый пульс, у ряда пациентов — наклонность к тахикардии. Увеличение размеров сердца развивается с разной скоростью, и первоначальной является кон- центрическая гипертрофия миокарда левого желудочка. При медлен- ном прогрессировании заболевания и относительно умеренном повыше- нии АД концентрическая гипертрофия миокарда сохраняется многие годы. Поэтому границы сердца изменены незначительно. Не существует пря- мой зависимости между длительностью АГ и размерами сердца. При зна- чительной гипертрофии миокарда левого желудочка наблюдается высокий 143
приподнимающий верхушечный толчок. При дилатации полости лево- го желудочка отмечается увеличение размеров сердца влево. При стойкой АГ или резком повышении АД у основания сердца у ряда больных выслу- шивается систолический шум изгнания, который становится постоянным при атеросклеротическом поражении восходящего отдела аорты. При ди- латации полости левого желудочка и его диастолической дисфункции мо- гут появляться III и IV тоны сердца, систолический шум митральной регур- гитации за счет относительной недостаточности митрального клапана. На верхушке сердца уменьшается громкость I тона, III тон встречается у 30% больных АГ, IV тон — у каждого второго пациента. III и IV тоны чаще ре- гистрируются при фонокардиографическом исследовании. ДИАГНОСТИКА. Главная трудность в диагностике АГ заключается в ис- ключении вторичных САГ. Дифференциальная диагностика продолжается в течение всего времени наблюдения за больным АГ. Абсолютно надежных и достоверных методов дифференциации АГ и САГ не существует. Описан ряд признаков, наличие которых требует тщательного обследо- вания больного для выявления или исключения САГ: • возраст больного моложе 20 лет и старше 60 лет при условии начала повышения АД в этом возрасте; • остро возникшее и стойкое повышение АД; • высокие цифры АД; • наличие частых симпатоадреналовых кризов; • указание на любое заболевание почек в анамнезе, возникновение АГ в период беременности; • наличие в период диагностики АГ минимальных изменений в осадке мочи и незначительной протеинурии. Для дифференциальной диагностики АГ и САГ разработана схема по- этапного обследования больных, предусматривающая при необходи- мости переход от более простых методов обследования к сравнительно сложным. Исследования рекомендуемые обязательно: 1) общий анализ крови и мочи; 2) содержание в плазме крови глюкозы (натощак); 3) содержание в сыворотке крови ОХС, ХС ЛВП, ТГ, креатинина; 4) определение клиренса креатинина (по формуле Кокрофта-Гаулта) или СКФ (по формуле MDRD); 5) ЭКГ. Исследования, рекомендуемые дополнительно: - содержание в сыворотке крови мочевой кислоты, калия; - ЭхоКГ; - определение МАУ; - исследование глазного дна; - УЗИ почек и надпочечников; - УЗИ брахиоцефальных и почечных артерий;можен эритроцитоз за счет 144
- рентгенография органов грудной клетки; - суточное мониторирование АД; - определение лодыжечно-плечевого индекса; - определение скорости пульсовой волны (показатель ригидности маги- стральных артерий); - пероральный тест толерантности к глюкозе - при уровне глюкозы в плазме крови > 5,6 ммоль/л (100 мг/дл); - количественная оценка протеинурии (если диагностические полоски дают положительный результат); Углубленное исследование: - осложненная АГ - оценка состояния головного мозга, миокарда, почек, магистральных артерий; - выявление вторичных форм АГ - исследование в крови концентрации альдостерона, кортикостероидов, активности ренина; - определение катехоламинов и их метаболитов в суточной моче и/или в плазме крови; - брюшная аортография; - КТ или МРТ надпочечников, почек и головного мозга, КТ и магнито- резонансная ангиография (МРА). Суточное мониторирование АД (СМАД). Предостав- ляет важную информацию о состоянии механизмов сердечно-сосудистой регуляции, в частности, позволяет определять суточный ритм АД, ночную гипотензию и гипертензию, динамику АД во времени и равномерность ги- потензивного эффекта препаратов. Ситуации, в которых выполнение СМАД наиболее целесообразно: - повышенная лабильность АД при повторных измерениях, визитах или по данным самоконтроля АД; - высокие значения клинического АД у пациентов с малым числом ФР и отсутствием характерных для АГ изменений органов-мишеней; - нормальные значения клинического АД у пациентов с большим чис - лом ФР и/или наличием характерных для АГ изменений органов -мише - ней; - большие отличия в величине АД на приеме и по данным самоконтроля АД; - резистентность к гипотензивной терапии; - эпизоды гипотензии, особенно у пожилых пациентов и больных СД; - АГ у беременных и подозрение на иреэклампсию. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Результаты лабораторных иссле- дований у больных с неосложненной АГ существенно не отличаются от нормальных показателей. При злокачественной АГ и у пациентов с атеро- склерозом отмечается умеренная протеинурия, минимальное изменение мочевого осадка — выщелоченные эритроциты, гиалиновые цилиндры. При наличии ХПН наблюдается повышение креатинина и мочевины в крови, гиперкалиемия, нормохромная анемия. У отдельных больных АГ 145
возможен эритроцитоз за счет уменьшения объема циркулирующей плазмы и увеличения эритропоэза. Исследование состояния органов-мишеней. Обследование с целью вы- явления ПОМ чрезвычайно важно, т. к. оно позволяет не только опреде- лить риск развития ССО, но и проследить за состоянием больных в дина- мике, оценить эффективность и безопасность гипотензивной терапии. Для выявления ПОМ используют дополнительные методы исследования серд- ца, магистральных артерий, почек, головного мозга. Поражение сердца. Для оценки состояния сердца выполняются ЭКГ и ЭхоКГ. Электрокардиография. У10—15% больных АГ преимуществен- но на начальных стадиях ЭКГ остается нормальной. Наиболее типичным ЭКГ- изменением при АГ следует считать наличие признаков гипертрофии миокарда левого желудочка. ГМЛЖ ЭКГ критериями, позволяющим выявить ГМЛЖ, согласно националь- ным рекомендациям по АГ (2010) являются; 1) индекс Соколова-Лайона = SVi+RV5-6 > 38 мм 2) Корнельское произведение = (Ravl+SVs) mm x QRS мсек > 2440 мм х мсек Вероятность наличия ЭКГ-признаков ГМЛЖ возрастает по мере прогре- ссирования АГ и удлинения сроков заболевания. ЭКГ 24. ЭКГ при гипертрофии миокарда ЛЖ с систолической его перегрузкой. 146
Эхокардиография(ЭхоКГ). Более чувствительным и спец- ифичным методом оценки поражения сердца является расчет индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Верхнее значение нормы для этого показателя составляет 124 г/м2 для мужчин и 109 г/м2 для женщин. В определении ГМЛЖ данному методу присущи специфичность - 90% и чувствительность - 90%. Для сравнения: специфичность и чувствительность ЭКГ-исследования составляет 95% и 60%, соответственно. По соотношению толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и его радиуса (РЛЖ), а также с учетом величины ИММЛЖ можно определить тип ремоделирования ЛЖ. Выделяют: 1) концентрическую гипертрофию Л Ж - ТЗСЛЖ/РЛЖ > 0,42 + увеличе- ние ИММЛЖ; 2) эксцентрическую гипертрофию ЛЖ - ТЗСЛЖ/РЛЖ < 0,42 + увеличе- ние ИММЛЖ; 3) концентрическое ремоделирование ЛЖ - ТЗСЛЖ/РЛЖ > 0,42 + нор- мальный ИММЛЖ. Нормальное АД Асимметричный тип ГЕМОДИНА- МИЧЕСКАЯ ПЕРЕГРУЗКА Нормальная геометрия ^Щ^ Концентрический тип Эксцентрический тип Рис. 1.2. Типы гипертрофии левого желудочка. 147
Прогностически наименее благоприятной является концентрическая ГЛЖ. ЭхоКГ позволяет также оценить диастолическую и систолическую функ- ции ЛЖ. К числу параметров, характеризующих систолическую функцию левого желудочка и определяемых двухмерной эхокардиографией, относят: • %AS — степень переднезаднего укорочения левого желудочка в си- столу; • VCF — время укорочения циркулярных волокон миокарда; • ФВ — фракция выброса. Допплер-эхоКГ позволяет судить о диастолической функции левого же- лудочка — время и скорость раннего и позднего наполнения левого желу- дочка (Е и A, VE и VA соответственно), а также их соотношение (Е/А; V /V ). В норме позднее наполнение не превышает 30%, а при диастолической дис- функции оно составляет 50% и более. Нарушение диастолической податливости левого желудочка при АГ об- наруживается уже в ранние сроки даже при отсутствии его гипертрофии и систолической дисфункции. Так, нарушение диастолической податливости стенок левого желудочка обнаруживается более чем у 40% больных АГ, в то время как его гипертро- фия — лишь у 12,2%. Поражение артерий. Для диагностики поражения магистральных артери- альных сосудов проводится УЗИ общей сонной артерии, что позволяет вы- явить признаки ремоделирования (гипертрофии) ее стенки по увеличению ТИМ более 0,9 мм. Увеличение ТИМ более 1,3 мм или локальное утолщение на 0,5 мм или на 50% относительно соседних участков в области бифуркации или внутренней сонной артерии расценивается как признак ее атеросклеро- тического поражения. С помощью допплерографии на сосудах лодыжки и плеча или измерения на них АД можно рассчитать лодыжечно-плечевой индекс. Снижение его ве- личины менее 0,9 свидетельствует об облитерирующем поражении артерий нижних конечностей и может расцениваться как косвенный признак выра- женного атеросклероза. Жесткость крупных (эластических) артерий оценивается по величине скорости распространения пульсовой волны на участке между сонной и бе- дренной артериями. Нормальные значения скорости пульсовой волны со- ставляют не более 12 м/с. Исследование сосудов глазного дна целесообразно у молодых пациентов и больных с тяжелой АГ, т. к. небольшие изменения сосудов сетчатки в виде ангиопатии часто являются неспецифичными и могут иметь место при нор- мальных цифрах АД. Выраженные изменения — кровоизлияния, экссудаты и отек соска зрительного нерва — наблюдаются у больных с тяжелой АГ и ассоциируются с повышенным риском ССО. Поражение почек. Для диагностики патологии почек и уточнения их функционального состояния исследуют уровень креатинина в сыворотке 148
крови и экскрецию белка с мочой. Обязательно рассчитывают: 1) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD (мл/ мин/1,73 м2) = 186 х (креатинин / 88 мкмоль/л) м54 х (возраст, годы)"0,203 для женщин результат умножают на 0,742 2) клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта-Гаулта (мл/мин) 88 х (140 - возраст, годы) х масса тела, кг 72 х креатинин, мкмоль/л Для женщин результат умножают на 0,85 Снижение КК < 60 мл/мин или СКФ < 60 мл/мин/ 1,73м2 свидетельствует о начальных изменениях функции почек даже при нормальном уровне кре- атинина крови. Для выявления микроальбуминурии (МАУ) используют специальные тест-полоски. МАУ подтверждает наличие у пациента нефропатии, которая является важным предиктором ССО. Кроме того, показано определение концентрации мочевой кислоты в кро- ви, т. к. гиперурикемия часто наблюдается при нелеченной АГ, особенно в рамках метаболического синдрома, и может коррелировать с наличием не- фроангиосклероза. Поражение головного мозга. Компьютерная томография (КТ) или маг- нитно-резонансная томография (МРТ) позволяют уточнить наличие, харак- тер и локализацию патологических изменений, выявить зоны лейкоареоза и бессимптомно перенесенные МИ. Эти методы относятся к дорогостоящим и не являются повсеместно доступными, но их высокая информативность служит основанием для широкого применения в клинической практике. У пожилых пациентов с АГ часто необходимо выполнение специальных тестов с использованием опросников для раннего выявления нарушения когнитив- ных функций. ЛЕЧЕНИЕ. Основная цель лечения состоит в максимальном снижении ри- ска развития ССО и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицируе- мых ФР (курение, ДЛП, гипергликемия, ожирение), предупреждение, замед- ление темпа прогрессирования и/или уменьшение ПОМ, а также лечение ас- социированных и сопутствующих заболеваний - ИБС, сахарный диабет и т.д. Целевым уровнем является АД менее 140/90 мм рт.ст. У всех боль- ных АГ необходимо добиваться постепенного снижения АД до целе- вых уровней. Особенно осторожно следует снижать АД у пожилых и у больных, перенесших инфаркт миокарда и мозговой инсульт. При хорошей переносимости назначенной гипотензивной терапии целе- сообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с вы- соким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД менее 149
ведет к снижению приверженности пациентов лечению. Это особенно акту- ально для больных АГI и II степеней, большинство из которых не испытыва- ют дискомфорта от повышения АД и не мотивированы к лечению. При комбинированной терапии в большинстве случаев назначение пре- паратов с различными механизмами действия позволяет, с одной стороны, добиться целевого АД, а с другой, минимизировать количество побочных эффектов. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегу- ляторные механизмы повышения АД. Применение фиксированных комби- наций гипотензивных препаратов в одной таблетке увеличивает привержен- ность больных лечению. Недостатком комбинированной терапии служит то, что иногда больным приходится принимать лекарство, в котором нет необ- ходимости. Пациентам с АД > 160/100 мм рт.ст., имеющим высокий и очень высокий риск ССО, полнодозовая комбинированная терапия может быть на- значена на старте лечения. У части пациентов контроль АД не может быть достигнут при использовании двух препаратов. В этом случае используется комбинация из трех и более лекарственных средств. Для длительной гипотензивной терапии необходимо использовать пре- параты пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой контроль АД при однократном приеме. Преимущества таких препаратов — в большей приверженности больных к лечению, меньшей вариабельности АД и, как следствие, более стабильном контроле АД. В перспективе такой подход к те- рапии АГ должен эффективнее снижать риск развитие ССО и предупреждать ПОМ. Выбор антигипертензивного препарата. В настоящее время для лече- ния АГ рекомендованы пять основных классов препаратов: иАПФ, блока- торы рецепторов AT! (БРА), антагонисты кальция (АК), БАБ, диуретики. В качестве дополнительных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться я-адреноблокаторы и агонисты Ij-имидазолиновых рецепторов. Недавно зарегистрирован и разрешен к применению прямой ингибитор ренина алискирен — первый представитель нового класса гипотензивных препаратов. В исследованиях он эффективно снижал АД как в виде моно- терапии, так и в комбинации с тиазидными диуретиками, оказывал антипро- теинурический эффект. Основываясь на результатах многоцентровых, рандомизированных ис- следований, можно полагать, что ни один из основных классов гипотензив- ных препаратов не имеет существенного преимущества в плане снижения АД. Вместе с тем в каждой конкретной клинической ситуации необходимо учитывать особенности действия различных гипотензивных препаратов. Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики. Используются для лечения АГ с конца 50-х годов. Тиазидные диуретики — производные бензотиадиа- зина — оказывают натрий- и диуретическое действие, подавляя реабсорб- цию ионов Na+ преимущественно на уровне дистальных извитых каналь- цев. Это гидрохлортиазид, политиазид, циклотиазид и др. 152
Тиазидоподобные диуретики — это гетероциклические соединения, от- личающиеся по химической структуре от тиазидных, но имеющие одина- ковую точку приложения, действуют на уровне дистальных почечных ка- нальцев. Это индапамид, клопамид, ксипамид, метолазон, мефрузид и др. В настоящее время говорят о трех поколениях тиазидных и тиазидопо- добных диуретиков: 1-е — гидрохлортиазид, хлорталидон; 2-е — ксипамид, метолазон. Отличаются от 1-го поколения тем, что ока- зывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности; 3-е — представлено обычной и ретардной формой индапамида. В до- зах до 2,5 мг/сут. он действует в основном как периферический (артерио- лярный) вазодилататор. В дозе 5 мг/сут. он оказывает Na+- и диуретический эффект. Механизм действия. Различают 2 фазы в изменениях гемоди- намики у больных АГ. Первые 4—6 нед. терапии — АД снижается преиму- щественно за счет уменьшения объема внеклеточной жидкости (10—15%), при этом СВ растет за счет гиповолемии и уменьшения венозного возврата к сердцу. ОПСС или не изменяется, или несколько падает. Возрастает плаз- менная активность ренина, т. е. активируется РААС. При более длительной терапии АД остается пониженным, но объем внеклеточной жидкости и СВ постепенно нормализуется, ОПСС снижается до уровня ниже исходного. Активность ренина плазмы остается повышенной постоянно, т. е. активи- руется РААС. Механизмы гипотензивного действия тиазидных диуретиков до конца не выяснены. Предполагают существование 2 различных механизмов: 1) прямое или косвенное истощение запасов натрия (хлорида); 2) антигипертензивное действие. Связано с прямыми или косвенными сосудистыми эффектами диуретиков, независимыми от натрийуреза Механизмы действия индапамида: • прямое сосудорасширяющее действие (ОПСС снижается на 10—18%); • блокада кальциевых каналов; • стимуляция синтеза простагландинов 12, Е2; • агонизм в отношении калиевых каналов. Тактика лечения тиазидами АГ. Тиазиды являются эффективными и безопасными средствами, экономичными (намного дешевле других препа- ратов). Можно использовать в качестве монотерапии, в качестве инициаль- ной терапии при мягкой и умеренной (I и II степени) АГ в первую очередь у пожилых мужчин и женщин. До назначения тиазидов необходимо в крови исследовать содержание ка- лия, мочевой кислоты, глюкозы и креатинина крови. При гипокалиемии, ги- пергликемии, гиперурикемии, азотемии использовать диуретики не следует. Начальные дозы: гидрохлортиазид, хлорталидон 6,25—12,5 мг/сут.; кси- памид, клопамид 10 мг/сут.; индапамид 1,25—2,5 мг/сут. 153
При отсутствии достаточного эффекта через 2—4 нед. терапии дозы увеличивают. Рекомендуемые дозы диуретиков для лечения АГ: гидрохлортиазид — 12,5—25 мг/сут.; клопамид, ксипамид — 10—20 мг/сут.; индапамид — 1,25—2,5 мг/сут., индапамид-ретард — 1,5 мг/сут. Не следует без необходимости использовать более высокие дозы тиазидов. Хотя с повышением дозы возрастает гипотензивный эффект, при этом в боль- шей степени увеличивается риск развития побочных действий препаратов. При необходимости их хороню комбинировать с препаратами, тормозя- щими активность РААС (иАПФ, БРА). Есть официнальные комбинированные препараты — тенорик (гидрохлор- тиазид + БАБ); капозид (гидрохлортиазид + иАПФ), гизаар (гидрохлортиазид + БРА). При лечении диуретиками необходимо ограничить потребление NaCl до 2—2,5 г/сут. + добавить продукты, богатые калием, а при необходимости и препараты КС1. Монотерапия тиазидами недостаточно эффективна или недостаточно безопасна у мужчин моложе 60 лет, больных сахарным диабетом, ХПН. Побочные действия: гипокалиемия, гипомагниемия, гипе- рурикемия; за счет двух первых развивается экстрасистолия, нарушение сердечного ритма. В высоких дозах тиазиды могут нарушать углеводный обмен, что выражается в повышении гликемии, концентрации гликозили- рованного Hb, а также нарушении толерантности к глюкозе. Хотя при дли- тельном применении тиазидов гликемия редко достигает клинического зна- чения, но у предрасположенных лиц может способствовать развитию СД. У больных СД тиазиды вызывают инсулинорезистентность и могут при- водить к развитию декомпенсации. Тиазиды увеличивают содержание в кро- ви триглицеридов, общего ХС и ХС ЛПНП. У 10% мужчин — импотенция. Противопоказания: гипокалиемия, подагра, бессимптомная урикемия, декомпенсированный цирроз печени, непереносимость сульфа- ниламидных производных; в высоких дозах — СД 1 типа. С осторожно- стью — при желудочковых аритмиях или у больных, получающих сердеч- ные гликозиды и соли лития. БАБ. Препараты первого ряда в лечении АГ. Весьма неоднородная по своим фармакологическим эффектам группа лекарственных препаратов, однако обладающая одним общим свойством — конкурентным антагониз- мом в отношении [^-адренергических рецепторов. Общепринятой класси- фикации не существует. Применительно к АГ БАБ удобно разделить: 1. БАБ без вазодилатирующих свойств: а) неселективные (анаприлин, надолол, соталол, тимолол и др.); б) селективные (атенолол, бисопролол, метопролол и др.). 2. С вазодилатирующими свойствами: а) неселективные (буциндолол, пиндолол, лабетолол и др.); б) селективные (карведилол, небиволол, целипролол и др.). 154
Кроме того, БАБ отличаются друг от друга наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), лшюфильностью и другими свойствами. У большинства больных повышено ОПСС, поэтому предпочтительнее применение БАБ с вазодилатирующими свойствами. Вазодилатация может быть обусловлена четырьмя механизмами: • у пиндолола и целипролола — за счет выраженной ВСА в отношении Р2-адренорецепторов сосудов; • у карведилола и лабетолола — в отношении р,- и (или) р2- адренорецепторов; • у небиволола — за счет высвобождения из эндотелиальных клеток NO и прямого сосудорасширяющего действия. Механизм гипотензивного действия БАБ: • уменьшение СВ за счет урежения ЧСС и ослабления контрактильной способности миокарда; • торможение секреции ренина; • перестройка барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидно- го синуса; • уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постган- глионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических р2-адренорецепторов; • увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ — проста- гландинов Е2, I2; NO; ПНУФ и др.; • уменьшение ОПСС; • влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга. Тактика лечения БАБ. БАБ — средства выбора лечения ГБ у больных ИБС, в особенности при недавно перенесенном ИМ, а также при аневризме аорты. Вряд ли можно считать их подходящими препаратами для инициального лечения АГ у больных пожилого возраста, при низкой активности ренина плазмы крови, с хроническими обструктивными забо- леваниями легких, сахарным диабетом, перемежающей хромотой. При наличии выбора для лечения ГБ лучше использовать р^селективные без ВСА, но с липофильными свойствами — бисопролол, метопролол, не- биволол, карведилол, бетаксолол или целипролол. Средние дозы: • Атенолол 25—100 мг/сут. в 1—2 приема. • Бисопролол (конкор) 2,5—10 мг/сут. однократно. • Карведилол 25—75 мг/сут. в 2 приема. • Метопролол (эгилок) 50—200 мг/сут. в 2—3 приема. • Небиволол (небилет) 2,5—5 мг/сут. однократно. • Пропранолол (анаприлин) 60—160 мг/сут. в 2—3 приема. • Ацебутолол 200—800 мг/сут. в 2—3 приема. • Лабетолол 200—800 мг/сут. в 2—3 приема. Для больного удобнее принимать препарат 1—2 раза в сутки. 155
Если через 2—4 нед. АД не удается понизить до желаемого уровня, то при использовании средних доз БАБ их можно повысить до максимальных или лучше (!) добавить иАПФ, д^адреноблокаторы, АК, БРА II. Побочные действия: • Выраженная синусовая брадикардия. . СССУ. • AV блокада II—III степени. • Застойная сердечная недостаточность у ряда больных. • Гипотензия. • Обострение бронхообструктивных заболеваний. • Развитие гипогликемии у больных с лабильным течением СД при одновременном назначении БАБ и инсулина, производных сульфа- нилмочевины. • Нарушение половой функции (до 28% случаев). • Синдром отмены — рикошетная АГ, обострение ИБС. • Обострение тяжелой перемежающей хромоты, синдрома Рейно. При применении селективных БАБ частота побочных действий значи- тельно ниже. Отмена препаратов из-за побочных действий наблюдается в 1—2% случаев. У лиц пожилого возраста следует иметь в виду неблагопри- ятные влияния БАБ на ЦНС (сонливость, бессонница, кошмарные сновиде- ния, галлюцинации, депрессия). Липофильные препараты обладают доказанным кардиопротективным действием (бисопролол, метопролол, пропранолол и др.). Антагонисты кальция. Используются с 60-х годов; вначале предназна- чались для лечения стенокардии. С 70-х годов широко используются для лечения АГ в связи с их способностью снижать АД. Общим свойством всех АК является их конкурентный антагонизм в от- ношении нотенциалзависимых кальциевых каналов. В кардиологической практике используют АК, действующие преимущественно на кальциевые каналы L-типа. АК обычно разделяют на три основные группы: • производные фенилалкиламина — верапамил, галлопамил и др. • производные бензотиазепина — дилтиазем, клентиазем и др. • производные 4,6-дигидропиридина — нифедипин, нисолдипин, ни- трендипин, фелодипин, амлодипин и др. По длительности действия: • короткого действия — 6—8 час, кратность приема — 3—4 раза в день — нифедипин, верапамил, дилтиазем, никардипин и др.; • средней продолжительности — 8—18 час, кратность приема — 2 раза в день — исрадипин, фелодипин и др.; • длительного действия — до 24 час, кратность приема — 1 раз в сутки — нитрендипин, ретардные формы нифедипина и др.; • сверхдлительного действия — более 24 час. — до 36 час. — амло- дипин. 156
Таблица 1.24 Препараты для лечения АГ Класс препаратов Диуретики Бета-блокаторы (БАБ) Антагонисты кальция (АК) Ингибиторы АПФ (ИАПФ) Блокаторы реце- пторов ангиотен- зина-П (АРА II) Альфа-адрено- блокаторы Агонисты Ij-ими- дазолиновых ре- цепторов Абсолютные показания ХСН, пожилые пациенты, систолическая АГ Стенокардия, ПИКС, ХСН, тахиаритмии Стенокардия, пожилые пациенты, систолическая АГ (дигидропиридины retard) ХСН, левожелудочковая дисфункция, ПИКС, диа- бетическая нефропатия Непереносимость ингиби- торов АПФ (кашель) Доброкачественная гипер- плазия простаты Препараты первого ряда для лечения метаболиче- ского синдрома Возможные показания Сахарный диабет (в низких дозах), остео- пороз Беременность, СД, пре- доперационная АГ, ги- пертиреоз, мигрень ЗПА, мигрень, ИМ, СД, тахиаритмии, АГ на фоне ХОБЛ, приема циклоспорина Почечная недостаточ- ность, ИБС, СД Сердечная недостаточ- ность Нарушение толерант- ности к глюкозе, дис- липидемии Абсолютные противопоказания Подагра ХОБЛ, перемежающая хро- мота, AV-блокада II—III ст. AV-блокада II—III ст. Беременность, гиперкалие- мия, двусторонний стеноз почечных артерий Те же, что и у ИАПФ СССУ, AV-блокады II—III ст., брадикардия ме- нее 50/мин., нестабильная стенокардия, тяжелые по- ражения печени, почек Возможные противопоказания Дислипидемия, СД, ХПН, сексуально ак- тивные мужчины Сердечная недостаточ- ность Сердечная недостаточ- ность, ортостатическая гипотония ХСН, облитерирую- щий атеросклероз, де- прессия
Механизм действия. В основе действия — блокада медлен- ных кальциевых каналов, что приводит к выраженной артериолярной вазо- дилатации и уменьшению ОПСС. Это действие наиболее выражено у про- изводных дигидропиридина. У верапамила и дилтиазема гипотензивный эффект связан со снижением СВ за счет отрицательного инотропного и хронотропного действия. Выбор АК для длительной гипотензивной тера- пии . В отличие от БАБ и тиазидов эффективность АК в наименьшей сте- пени зависит от возраста, пола и расы. АК более эффективны у лиц старше 60 лет. Это единственная группа препаратов, эффект которых не ослабева- ет при совместном применении с НПВП. АК вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ при ГБ, обладают антиангинальным, кардио- протективным, ренопротективным и антиатерогенным действием, тормо- зят агрегацию тромбоцитов. Нефропротективное действие при СД оказывает верапамил и дилтиа- зем, но не нифедипин. Эксперты Объединенного национального комитета США по артериаль- ной гипертонии рекомендуют назначать ретардные формы АК с кратно- стью приема 1—2 раза/сут. АК показаны в следующих ситуациях: • изолированная систолическая гипертензия у пожилых при противо- показаниях к назначению тиазидов, при серьезных побочных действи- ях и неэффективности этой группы препаратов. Показаны произво- дные дигидропиридина; • после перенесенного ИМ, когда БАБ противопоказаны, неэффектив- ны, имеются побочные действия. Показан верапамил или дилтиазем; • у больных с сопутствующей стенокардией то же, что в пункте 2; • у больных с диабетической нефропатией при противопоказаниях к назначению иАПФ, их неэффективности или развитии побочных дей- ствий. Назначают верапамил или дилтиазем. АК в качестве препаратов второго ряда — комбинированная тера- пия с диуретиками, иАПФ, блокаторами АТ^-ангиотензиновых рецеп- торов. БАБ можно комбинировать с дигидропиридиновыми А К. Средние дозы АК: • Амлодипин (норваск) 5—10 мг/сут. • Верапамил-ретард 240—480 мг/сут. • Дилтиазем-ретард 180—360 мг/сут. • Исрадипин 5—10 мг/сут. • Нифедипин-ретард (кордафлекс) 30—60 мг/сут. • Никардипин-ретард 60—120 мг/сут. • Нисолдипин-ретард 20—40 мг/сут. • Нитрендипин 10—40 мг/сут. • Фелодипин-ретард 5—10 мг/сут. 158
Побочные действия и противопоказания. В целом АК переносятся гораздо лучше, чем БАБ и тиазиды. Особенно это касается амлодипина и дилтиазема. Основные побочные эффекты можно разделить на следующие группы: • связанные с вазодилатацией — головокружение, головная боль, при- ливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки. Более ха- рактерны для дигидропиридинов; • связанные с отрицательным ино-, хроно-, дромотропным действием, прежде всего — верапамила. Противопоказаны при выраженной си- столической дисфункции ЛЖ (ФВ < 30%), СССУ, AV блокаде II—III ст.; • желудочно-кишечные расстройства — запор, диарея, тошнота, рвота и др. — чаще после приема верапамила у лиц пожилого возраста; • метаболические расстройства — ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином; • эффекты, связанные с взаимодействием с другими препаратами — дигоксином, циметидином, теофиллином, рифампицином. ИАПФ. Эра этих препаратов началась с 1975 года, когда был синте- зирован каптоприл. Общепринятой классификации иАПФ не существу- ет. Наиболее распространенная классификация — по химической струк- туре: 1) содержащие сульфгидрильную группу — каптоприл, зофеноприл, метиоприл и др.; 2) содержащие карбоксильную группу — эналаприл, периндоприл, ра- миприл и др.; 3) содержащие фосфонильную группу — фозиноприл, церонаприл и др.; 4) содержащие гидроксамовую группу — индраприл. Кроме того, иАПФ можно разделить на две группы: • активные лекарственные формы. Их всего 4 — каптоприл, либенза- прил,лизиноприл,ценонаприл; • пролекарства. По длительности действия: • короткого действия с кратностью приема 2—3 раза/сут.: каптоприл, метиоприл; • средней продолжительности — 2 раза/сут.: эналаприл, зофеноприл; • препараты длительного действия — 1 раз/сут.: лизиноприл, периндо- прил, рамиприл, фозиноприл, трандолаприл и др. Механизм действия. В основе гипотензивного действия иАПФ — подавление активности ангиотензинпревращающего фермен- та (киназы-Н), снижение активности РААС, уменьшение образования ангиотензина-И — мощного вазоконстриктора и секреции альдостерона. ИАПФ тормозят инактивацию брадикинина, последний через проста- гландины оказывает сосудорасширяющее и натрийуретическое действие. Блокада превращения А-1 в А-П приводит к накоплению А-1 и пре- вращению его в А-1—7, который обладает сосудорасширяющим и 159
натрийуретическим действием. При лечении иАПФ уменьшается выработ- ка норадреналина, эндотелина I, аргинина — вазопрессина. ИАПФ восстанавливают нарушенную функцию эндотелия — способ- ность высвобождать NO; увеличивают биосинтез простагландинов. иАПФ уменьшают гипертрофию миокарда ЛЖ, стенки сосудов, обладают рено- протективным, антиатерогенным и антиишемическим действием. Выбор иАПФ для длительной терапии. иАПФ при- годны для моно- и сочетанной терапии. иАПФ показаны для длительного лечения ГБ, в первую очередь у белых мужчин и у женщин после менопа- узы. Они не вызывают угнетения половой функции, не влияют на метабо- лизм мочевой кислоты, не приводят к существенным изменениям в метабо- лизме глюкозы, липидов. Существуют три ситуации, когда иАПФ предпочтительнее БАБ и тиазидов: • если БАБ и тиазиды неэффективны, противопоказаны или вызывают серьезные побочные действия; • больные, предрасположенные к СД; • больные с сопутствующим СД 2-го типа. Дозы иАПФ подбирают эмпирически, начиная с минимальных, под кон- тролем АД дозу препарата повышают до среднетерапевтической: • Каптоприл 50—100 мг 2—3 раза в день. • Эналаприл 10—20 мг 1—2 раза. • Лизиноприл 10—40 мг 1 раз. • Периндоприл 4—8 мг 1 раз. • Рамиприл 5—10 мг 1—2 раза. • Трандолаприл 2—4 мг 1 раз. • Фозиноприл 10—40 мг 1—2 раза. • Моэксиприл 7,5—15 мг 1—2 раза. Если иАПФ не вызывают достаточного гипотензивного эффекта, реко- мендуют добавить тиазиды или АК. Сочетание БАБ и иАПФ не является оптимальным. Побочные действия. Специфические: артериальная гипото- ния, нарушение функции почек, гиперкалиемия, сухой кашель, ангионев- ротический отек Квинке. Неспецифические — нарушение вкусовых ощущений, лейкопения (ней- тропения), кожные высыпания, диспепсические расстройства. Противопоказания: • двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии един- ственной почки; • тяжелая почечная недостаточность; • гиперкалиемия выше 5,5 ммоль/л; • во время беременности и в детском возрасте. С осторожностью: • у больных с облитерирующим атеросклерозом (т. к. очень часто соче- тается с атеросклерозом почечных артерий); 160
• распространенный атеросклероз с поражением коронарных и сонных артерий; • умеренная ХПН; • гиперкалиемия 5—5,5 ммоль/л; • хронический активный гепатит, цирроз печени; • женщины детородного возраста. Нужно помнить, что иАПФ не могут полностью подавить избыточную активность РААС, так как до 70—80% ангиотензина II синтезируется в ор- ганах и тканях без участиям АПФ с помощью других ферментов (химаза, катепсин и др.), а при лечении иАПФ синтез ангиотензина II может пере- ключаться с АПФ-зависимого пути на химазный. Это объясняет возмож- ность «ускользания» антигипертензивного эффекта при лечении иАПФ, особенно на фоне высокосолевой диеты, и служит обоснованием для при- менения препаратов, подавляющих активность ангиотензина II независимо от пути его образования. Блокаторы ATj-ангиотензиновых рецепторов (блокаторы рецепторов ангиотензина-Н — БРА II). В последние годы стало ясно, что иАПФ не мо- гут подавить полностью чрезмерную активность РААС. Это стимулирова- ло поиск новых препаратов для нейрогуморальной разгрузки. В 1988 году был синтезирован первый блокатор ATj-ангиотензиновых рецепторов — лозартан. Механизм действия. Прямой — связан с ослаблением эффек- тов А-II, которые опосредуются АТ-рецепторами. По сути дела, эффекты А-П не проявляются. Косвенный механизм — гиперактивация РААС при- водит к стимуляции АТ2- и АТх-ангиотензиновых рецепторов, а это вазоди- латирующий и натрийуретический эффект. Рекомендуемые дозы: • Лозартан 50—100 мг/сут. • Вальсартан 80—160 мг/сут. • Ирбесартан 150—300 мг/сут. • Кандесартан 8—16 мг/сут. Кратность приема составляет 1—2 раза в день. Данная группа обладает высокой гипотензивной активностью и хорошей переносимостью. Тиазиды удлиняют и усиливают действие БРА-П. В качестве монотера- пии эффективны у 40—80% больных. При лечении АГ эти препараты применяют по тем же показаниям, что и иАПФ: АГ с систолической дисфункцией ЛЖ, сахарный диабет, диабетиче- ская нефропатия. Побочные действия. В отличие от иАПФ не вызывают сухой кашель и ангионевротический отек Квинке. Самые частые побочные дей- ствия — головная боль, головокружение, слабость (около 1%). Возможно повышение билирубина и креатинина плазмы крови, но значительно реже, чем при использовании иАПФ. Противопоказаний всего 3: индивидуальная непереносимость; II и III триместр беременности; грудное вскармливание. 161
Блокаторы я-адренергических рецепторов. Большая неоднородная группа лекарственных препаратов, начало их применения — 60-е годы, в 70-х годах интерес к ним значительно уменьшился. В 90-х годах интерес повысился вновь, поскольку было показано, что се- лективный блокатор (^-рецепторов длительного действия — доксазозин — вполне сравним по гипотензивной эффективности, безопасности и перено- симости с другими гипотензивными препаратами. Кроме того, оказалось, что а-блокаторы обладают рядом дополнитель- ных свойств: их можно использовать у больных с СД, доброкачественной гиперплазией prostatae, облитерирующим атеросклерозом, атерогенной дислипидемией. Различают: 1) неселективные блокаторы а-адренорецепторов (фентоламин, фенок- сибензамин и др.); 2) селективные блокаторы А-адренорецепторов (празозин, доксазин, тера- зозон и др.). Механизм действия. В основе лежит способность блокаторов а-адренорецепторов тормозить стимулирующие эффекты норадренали- на, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии, вены. Данные препараты снижают АД, ослабляя артериолярную и венозную вазоконстрикцию. Улучшают липидный спектр крови — снижают ЛПНП и ТГ. Повышают чувствительность тканей к инсулину. Тормозят агрегацию тромбоцитов, ин- дуцированную норадреналином. Не влияют на половую функцию. Показаны для лечения АГ у больных с доброкачественной гиперплази- ей prostatae, атерогенными дислипидемиями, сахарным диабетом или нару- шенной толерантностью к глюкозе, у злостных курильщиков. Кроме того, можно лечить доброкачественную гипертрофию prostatae без АГ. Дозы: • Празозин 1—20 мг/сут. 2—3 раза/день. • Доксазозин 1—20 мг/сут. 1 раза/сут. • Теразозин 1—20 мг/сут. 1—2 раза/сут. Побочные действия. Плохая переносимость, прежде всего пра- зозина. Слабость, сонливость, головокружение — наиболее частые побоч- ные действия. Кроме того, сердцебиение, сухость во рту, задержка жидко- сти, артралгии. Характерен эффект 1-й дозы — резкое снижение АД после приема первой дозы. Быстрое привыкание. Противопоказания: лица пожилого возраста с наклонностью к ортостатическим реакциям; диабетическая нейропатия; ИБС, стенокардия. Не следует назначать при систолической дисфункции ЛЖ. Агонисты I-имидазолиновых рецепторов. В настоящее время извест- ны всего 2 препарата — моксонидин и рилменидин. Они обладают высокой антигипертензивной активностью и хорошей переносимостью. Им свойственны дополнительные эффекты — стимуля- 162
ция Ij-имидазолиновых рецепторов на клетках почек, надпочечников, под- желудочной железы, жировой ткани, каротидных клубочков. Это делает их полезными в лечении АГ у больных с ожирением и сахарным диабетом II типа. Механизм действия. Агонизм в отношении 1,-имидазолиновых рецепторов нейронов, расположенных в вентролатеральных ядрах продол- говатого мозга. Это приводит к ослаблению активности симпатической нервной системы, снижению АД, урежению ЧСС. Благоприятно влияют на углеводный и жировой обмен. Показания. Для длительной терапии АГ в качестве препаратов пер- вого ряда у больных с диабетом 2-го типа и ожирением. Средние дозы: моксонидин 0,2—0,4 мг/сут. 1 раз в день, рилменидин 0,5—1 мг/сут. 1 раз в день. Побочные действия: сухость во рту, сонливость, слабость. В отличие от клофелина внезапная отмена моксонидина не сопровождается развитием рикошетной гипертензии; не оказывают влияния на психические функции, не нарушают внимания при вождении автомобиля. В меньшей степени влияют на половую функцию. Противопоказания: выраженная психическая депрессия, сину- совая брадикардия < 50 в мин., СССУ, AV блокада II и III ст., тяжелые пора- жения печени, ХИН. Не рекомендуют во время беременности и при вскарм- ливании. Комбинированная гипотензивная терапия. Комбинированная терапия - это прием как минимум двух лекарственных препаратов, кратность назна- чения которых может быть различной. Она должна отвечать следующим условиям: препараты должны иметь взаимодополняющее действие; долж- но достигаться улучшение результата при их совместном применении; пре- параты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетиче ские показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций. Комбинированная терапия имеет много преимуществ: 1) усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия лекарств на патогенетические механизмы развития АГ, что увели- чивает число пациентов со стабильным снижением АД; 2) уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, как за счет меньших доз комбинируемых АГП, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; 3) обеспечение наиболее эффективной органопротекции, и уменьшение риска и числа ССО. Комбинации двух гипотензивных препаратов делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. К рациональным комбинациям относятся: - ИАПФ + диуретик; - БРА II + диуретик; -ИАПФ + АК; 163
- БРА II + АК; - дигидропиридиновый АК + БАБ; - АК + диуретик; - БАБ + диуретик (необходимо использовать сочетание небиволола, кар- ведилола или бисопролола с гидрохлоротиазидом в дозе не более 6,25 мг/сут. или индапамидом, и избегать назначения этой комбинации больным с МС и СД); - БАБ + я-АБ. К возможным комбинациям относятся: - дигидропиридиновый АК + недигидропиридиновый АК; -И АИФ + БАБ; - БРА II + БАБ; - ИАПФ + БРА II; - я-АБ + ИАПФ (или БРА II, или АК, или диуретик). К комбинациям нерациональным, при использовании которых не про- исходит потенцирования антигипертензивного эффекта препаратов и/или усиливаются побочные эффекты при их совместном применении, относятся: - сочетания разных лекарственных средств, относящихся к одному клас- су гипотензивных препаратов; - БАБ + недигидропиридиновый АК; - ИАПФ + калийсберегающий диуретик; - БАБ + препарат центрального действия. Однако у ряда пациентов, в т.ч. у больных с рефрактерной АГ, только с по- мощью трех и более компонентной гипотензивной терапией можно достичь целевого уровня АД. К рекомендуемым комбинациям трех АГП относятся: ИАПФ + дигидропиридиновый АК + БАБ; БРА II + дигидропиридиновый АК + БАБ; ИАПФ + АК + диуретик; БРА II + АК + диуретик; ИАПФ + диуретик + БАБ; БРА II + диуретик + БАБ; дигидропиридиновый АК + диуретик + БАБ. Сопутствующая терапия для коррекции имеющихся ФР. Назначение статинов для достижения целевых уровней ОХС < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ХС ЛНП < 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) следует рассматривать у больных АГ при наличии ССЗ, метаболического синдрома, сахарного диабета, а также при высоком и очень высоком риске ССО. Применение аспирина в низких дозах (75—100 мг в сутки) рекомендуется при наличии перенесенного инфаркта миокарда, мозгового инсульта или транзиторной ишемической атаки, если нет угрозы кровотечения. Низкая доза аспирина также показана пациентам старше 50 лет с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина или с очень высоким риском ССО даже при отсутствии других ССЗ. Эффективный гликемический контроль очень важен у больных АГ и са- харным диабетом. Он может достигаться соблюдением диеты и/или медика- 164
ментозной терапией — необходимо поддерживать уровень глюкозы в плазме крови натощак менее 6 ммоль/л (108 мг/дл) и гликированного гемоглобина менее 6,5%. СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ АРТЕРИАЛЬНЫЕ ГИПЕРТОНИИ Симптоматические артериальные гипертонии (САГ) — это АГ, имею- щие установленную причину. Дифференциальная диагностика артериальной гипертонии и различ- ных форм САГ имеет принципиальное значение, поскольку от этого зави- сит тактика лечения (хирургическое или консервативное). Косвенные признаки, позволяющие заподозрить САГ: 1. Данные анамнеза, физикального и лабораторного исследований, ука- зывающие на САГ (например, заболевание почек в анамнезе, изменения лабораторных показателей при первом обращении и др.). 2. Резистентность терапии с использованием 3 групп гипотензивных препаратов. 3. Усугубление АГ, первоначально поддающейся терапии. 4. Быстропрогрессирующая или злокачественная АГ. 5. Отсутствие АГ в семейном анамнезе. 6. ДАД > 110 мм рт. ст. Эпидемиология. Частота САГ составляет 5—10% всех случаев АГ. Е. Braunwald (1984) дает цифру 5—6%. По данным зарубежной лите- ратуры наиболее частая причина САГ (от 10 до 36% всех случаев) — прием пероральных контрацептивов. Различают следующие виды САГ. I. Почечные САГ Патология почек - наиболее частая причина САГ. Еще в 1927 году Bright отмечал повышение АД при заболеваниях почек. УЗИ почек - доступный неинвазивный метод, помогающий определить размер, форму, соотношение коркового и мозгового вещества почек,, нали- чие обструкции в мочевыводящих путях и объемных образований в почках. Метод позволяет диагностировать поликистоз почек, опухоли почек и су- дить о возможных структурных изменениях в чашечно-лоханочной систе- ме. УЗИ позволяет реже использовать внутривенную урографию с введени- ем контрастного вещества, способного оказать нефротоксическое действие. Микроскопия мочевого осадка в общем анализе мочи помогает об- наружить эритроциты, лейкоциты, цилиндры, клетки эпителия. О пато- логии почек свидетельствует протеинурия. Определение относительной 165
плотности мочи и концентрации креатинина в сыворотке крови позво- ляет судить о функциональном состоянии почек. Эти исследования яв- ляются скрининговыми и должны проводиться всем больным АГ. При наличии патологических изменений показано более детальное обсле- дование: количественные и специальные методы исследования мочи, в т.ч. бактериологические (посев мочи с количественной оценкой степе- ни бактериурии) и радиологические методы (ренография с раздельным исследованием функции обеих почек). Важное диагностическое значе- ние имеют КТ и МРТ почек. По показаниям выполняется биопсия почки. В патогенезе повышения АД имеют значение: • нарушение транспорта электролитов, повышение ОЦК; • двустороннее поражение почек + нарушение их функции; • активация РААС. Непосредственная причина повышения АД — гиперволемия. А. Почечные паренхиматозные САГ Хронический гломерулонефрит (ГН). По клиническим проявлениям различают следующие варианты или формы (И. Е. Тареева, 1995): - нефротический ГН; - латентный или хронический ГН с изолированным мочевым син- дромом; - гематурическую форму; - гипертонический вариант; - смешанную форму; - терминальный хронический ГН (конечная стадия гломерулонеф- рита любого типа). При латентном ГН характерны частые ангины в анамнезе, у женщин — нефропатия беременных, обнаружение белка в моче при первом выявле- нии АГ. АГ и гипертоническая форма ГН могут осложниться сердечной недоста- точностью. Если синдром развился на основе АГ, то после лечения исчезает протеинурия и эритроцитурия, всегда высокая плотность мочи (1020 и бо- лее). При ГН этого не происходит. Критерии гипертонической формы ГН: • молодой возраст больного; • незначительные изменения в моче — альбуминурия + эритроцитурия; • наличие в анамнезе острого ГН, нефропатии беременных; • появление альбуминурии после двухчасовой ходьбы или в суточной моче, после ангин и ОРЗ. • при проведении пробы Зимницкого и Реберга отмечается снижение плотности мочи и клубочковой фильтрации. Диагностика. УЗИ почек (двустороннее уменьшение и сморщива- ние почек), биопсия почек. 166
Хронический пиелонефрит (ХП). В 30—50% случаев ХП сопровожда- ется АГ. Наиболее частые возбудители ХП — кишечная палочка и энте- рококк. Процесс преимущественно двусторонний. Причина АГ — обли- терация внутрипочечных артерий вследствие активного воспалительного процесса. У больных ХП с САГ наиболее часто имеют место следующие лабора- торные симптомы: протеинурия — 75,9%; бактериурия — 75%; лейкоциту- рия — 37,5%; гематурия — 21,1%. Важное место в диагностике принадлежит экскреторной урогра- фии. На начальных стадиях — нарушение тонуса лоханки, чашечек и мо- четочника (уменьшение плотности тени почек, локальные спазмы ЧЛС, деформация ЧЛС, гипотония ЧЛС с замедленной уродинамикой верхних мочевых путей). Характерен симптом «обгорелого дерева» (Н. А. Лопаткин, 1975). В неясных случаях, особенно при одностороннем поражении почек, показана аортография. Хеглин почечные САГ именует как бледная гипертония Фолъгарда и ре- шающими дифференциальными клиническими признаками считает: 1. Данные со стороны глазного дна, так называемый ангиоспастический ретинит: • гиперемированные, завуалированные отеком, слегка приподнимаю- щиеся сосочки с нечеткими границами; • сильно суженные артерии и артериолы, которые трудно распознать; • характерные, нередко отграниченные, похожие на облачка белые очаги на сетчатке, которые в fovea centralis могут иметь вид звездо- чек; • отек вокруг соска и отек желтого пятна. В остальном — признаки гипертонической ангиопатии. 2. Признаки ХПН. Диагностические критерии XII: • незначительная протеинурия, бактериурия, лейкоцитурия; • асимметрия функций и размеров почек; • деформация ЧЛС (на экскреторной урограмме); • симптом «обгорелого дерева» (ангиография). Лечение. Антибактериальная уросептическая терапия, комбинация или чередование антибиотиков, фторхинолонов и нитрофуранов. При ла- тентном пиелонефрите — курсовое лечение уросептиками 10—15 дней не- сколько раз в год и каждый раз при обострении ХП. Медикаментозное лечение гипертонического синдрома при паренхима- тозных почечных САГ: петлевые диуретики (могут потребоваться высо- кие дозы). При резистентности можно применить иАПФ и/или АК, затем а-адреноблокаторы и/или БАБ (например, лабетолол). Если необходимо более интенсивное лечение, можно добавить моноксидил. АД необходимо снижать постепенно, осторожно, особенно при нарушении функции почек. Не должно быть резких колебаний АД в течение суток. 167
Для снижения АД в терминальной стадии почечной недостаточности могут потребоваться гемодиализ или трансплантация почки. Не следует на- значать НПВП (подавляют синтез сосудорасширяющих почечных проста- гландинов), калийсберегающие диуретики и препараты калия. САГ может сопровождать поликистоз почек, туберкулёз, амилоидоз по- чек и др. Б. Вазоренальные САГ NB! Часто имеют злокачественный характер. Эпидемиология. Составляет около 1 %. Вазоренальная или реноваскулярная АГ вызвана одно- или двусторонним стенозирующим поражением почечных артерий. Наиболее частой причиной вазоренальной АГ, особенно в пожилом возрасте, является атеросклероз почечных артерий (75%). Фибромышечная дисплазия чаще поражает лиц молодого возраста (25%). Внезапное развитие или ухудшение течения АГ, резистентность к медикаментозной терапии — клинические проявления, позволяющие предположить наличие вазоренальной АГ. Причины: • поражение почечных артерий атеросклерозом; • фиброзно—мышечная дисплазия; • аортоартериит; • пороки развития почечной артерии и почек; • травматическая аневризма. Реваскулярную САГ следует подозревать при: • начале в возрасте до 30 лет или быстром прогрессировании в возрасте старше 50 лет; • резистентности к лечению по трехлекарственной схеме; • ухудшении почечной функции после назначения ингибиторов АПФ; • возникновении резистентности при первоначальной хорошей реакции на лечение; • злокачественной АГ; • рецидивах отека легких; • внезапном ухудшении почечной функции у больного с АГ; • сосудистых шумах в эпигастрии, боковых и подвздошных отделах живота; • распространенном атеросклерозе. Важное значение в диагностике вазоренальной САГ имеют инструмен- тальные методы, в частности УЗИ. Разница в размере почек, превышающая 1,5 см, является характерным признаком вазоренальной АГ. Ее удается обна- ружить у 60—70% больных. Дуплексное сканирование с цветным допплеров- ским картированием почечных артерий позволяет выявить стенозы почечных артерий, особенно локализованные в устье сосуда. С диагностической целью используются радиоизотопные методы исследования, позволяющие обнару- жить асимметрию ренограмм, указывающую на стеноз почечных артерий. 168
Высоко информативный и чувствительный метод - спиральная КТ. «Золотой стандарт» для диагностики стеноза почечных артерий - ангио- графия брюшного отдела аорты. Ангиография противопоказана при непере- носимости рентгеноконтрастых препаратов и при прогрессирующей ХПН. Катетеризация почечных вен с исследованием соотношения активности ренина в плазме крови (АРП) с обеих сторон и в нижней полой вене не яв- ляется в достаточной мере чувствительным и специфичным методом, и не может быть рекомендована для скрининга, но позволяет оценить функцио- нальную значимость стеноза почечной артерии. Атеросклеротический стеноз почечных артерий. Чаще болеют мужчи- ны старше 40 лет; из них у 25% — злокачественная АГ. Поражение одно- стороннее. Стеноз чаще локализуется у устья или средней трети почечной артерии. На аортограмме выявляется слабо развитая коллатеральная сеть. Тромбоз развивается редко. Фиброзно-мышечная дисплазия. Чаще болеют женщины до 40 лет; по- ражение одностороннее, часто затрагивает другие магистральные сосуды (мозговые, брыжеечные). Чаще стеноз локализуется в средней трети по- чечной артерии. В 25% случаев поражение носит двусторонний характер. Коллатеральная сеть слабо развита, никогда не бывает тромбоза. При стенозе почечных артерий любой этиологии примерно у 40% боль- ных возможен систолический шум над брюшным отделом аорты, отмечается прогрессирующее снижение функции почек. Аортоартериит. Возраст пациентов до 40 лет; в 50% случаев АГ име- ет злокачественный характер. Нередко поражаются грудной и брюшной отделы аорты. Часто осложняется тромбозом. Обильная коллатераль- ная сеть. В крови — лейкоцитоз, ускорение СОЭ, гипер-у-глобулинемия. 100% надежные диагностические признаки САГ у женщин до 40 лет: • асимметрия АД на руках со снижением его на левой > 25%; • выслушивание систолического шума выше пупка слева (или со сторо- ны спины). Кроме того, резкий распространенный артериолоспазм и нейроретинопатия встречаются в 3 раза чаще, чем при АГ. Скрининг вазоренальной САГ. Каптоприловая проба: ста- вится на фоне обычного потребления натрия и в отсутствие терапии диуре- тиками и ингибиторами АПФ. За 3 дня до исследования все гипотензивные препараты по возможности отменяют. Перед выполнением пробы больной спокойно сидит в течение 30 мин.; затем забирают кровь из вены для опре- деления исходной активности ренина плазмы, дают каптоприл (50 мг внутрь в 10 мл воды) и через 60 мин. снова забирают кровь на исследование ренина. Проба считается положительной, если активность ренина после стимуляции выше 12 нг/мл/час, абсолютный прирост превышает 10 нг/мл/ч., а относи- тельный прирост (по сравнению с исходным уровнем) — 150% (если исход- ный уровень ниже 3 нг/мл/час — 400%). По данным изотопной ренографии выявляется снижение почечного кровотока или СКФ на 20% и более. 169
Лечение. Основные методы лечения: медикаментозная терапия, ангиопластика и стентирование пораженных почечных артерий, традиционное хирургическое лечение. Длительная медикаментозная терапия при доказанном функционально значимом стенозе почечных артерий не может считаться оправданной. Восстановление кровотока в по- чечной артерии в 85% случаев приводит к снижению АД. 1. Атеросклероз почечных артерий: наиболее надежное лечение — хи- рургическое. При одностороннем ограниченном поражении на коротком участке результаты баллонной дилатации и стентирования лучше, чем при операции. Повторный стеноз, вероятность которого составляет до 25%, обычно устраняется повторной ангиопластикой. Если же атеросклерети- ческое поражение распространяется от брюшной аорты на устье почечной артерии, вероятность успеха ангиопластики снижается, повторный стеноз возникает быстрее. Ангиопластика или хирургическая коррекция показаны при: • плохо поддающейся лечению АГ; • ухудшении почечной функции на фоне медикаментозного лечения; • непереносимости лекарственных препаратов или невыполнении вра- чебных предписаний; • молодом возрасте больного. 2. Фиброзно-мышечная дисплазия: ангиопластика — метод выбора (высокая вероятность успеха и низкий риск повторного стеноза). В состав комбинированной гипотензивной терапии включают АК, диуретики, также могут приниматься препараты, блокирующие РААС. Назначение ИАПФ или БРА противопоказано при двустороннем гемодинамически значимом стенозе почечных артерий или стенозе почечной артерии единственной почки. При атеросклеротической этиологии вазоренальной АГ присоединяют статины и аспирин в небольших дозах. Даже в том слу- чае, когда медикаментозное лечение приводит к стойкому снижению АД, возможно ухудшение почечной функции и снижение объема почечной па- ренхимы. В связи с этим у данных больных проверяют функцию и размеры почек каждые 3—6 мес. II. Эндокринные САГ Феохромоцитома (параганглиома). Эпидемиология. Составляет до 0.2—0.4% всех случаев АГ. Этиология. Более чем в 80% случаев — одиночная доброка- чественная опухоль из хромофинных клеток надпочечников, продуциру- ющая норадреналин (может быть вненадпочечниковая локализация — по ходу грудной и брюшной аорты, в воротах почек, в мочевом пузыре). В 10% феохромоцитомы бывают злокачественными, в 10% — двусторонни- ми, особенно у детей (но чаще односторонними — справа), и в 10% просле- живается семейная предрасположенность. В этих случаях феохромоцитома 170
является частью наследственных синдромов множественного эндокринного аденоматоза типа II при болезни Хиппеля - Линдау, при нейрофиброматозе 1 типа, наследственной форме карагеном. По клиническому течению различают три формы: 1) латентная, бессимптомная, АД повышается очень редко. Гибель боль- ного может быть при первом кризе; 2) кризовое повышение АД на фоне нормального АД вне криза; 3) постоянное повышение АД с нетяжелыми кризами ~ у 25% больных. 1-я форма — находка при вскрытии, 3-я — очень похожа на АГ. Кризовое течение — АД повышается в течение нескольких секунд (как САД, так и ДАД). Цифры АД — 250—300 и 130—150 мм рт. ст. Отмечаются тахикардия, страх, выраженная бледность, иногда холодный пот; кожа «гусиная», нарушается зрение, слух, возникает сильная жажда, учащенное мочеиспускание; повышается t° тела; в крови — лейкоцитоз, гипергликемия. Криз часто осложняется нарушением мозгового кровообращения, оте- ком легких. Криз обычно редко длится до 30 мин. Во время криза и в те- чение трех часов после него повышается уровень адреналина и норадре- налина плазмы крови, ванилилминдальной кислоты (ВМК — метаболит адреналина) в моче, отмечается глюкозурия. При больших опухолях можно их обнаружить пальпаторно; они могут смещать вниз почку, а также соседние органы. В 10% случаев одновременно находят нейрофиброматоз. ЭКГ — различные нарушения сердечного ритма (экстрасистолия). Зна- чительное удлинение интервала QT с нормальной шириной QRS, но рас- ширенным зубцом Т. Исследование катехоламинов и их метаболитов в суточной моче используется для диагностики феохромоцитомы, высокие показатели свидетельствуют в ее пользу. Если же при клинической картине, характерной для данного заболевания, эти показатели находятся на пограничном уровне или в пределах нормы, то показаны диагностические тесты: 1) Гистаминовая (показана при АД в исходе не более 170/110 мм рт. ст.) — 0,05 мг гистамина в/в на физ. растворе. АД повышается более чем на 25—30 мм рт. ст., через 6—10 мин. приходит к норме; на фоне введения нет ожидаемого покраснения лица, а наоборот — резкая бледность. У нервных людей на введение гистамина тоже повышается АД, но подъ- ем его медленный и спадает через 15 мин. и более. Пробу хорошо прово- дить при клинической форме с нормальными цифрами АД. Такой же принцип холодовой пробы. 2) Фентоламиновая (с реджитином, тропафеном) — вводят 5 мг в/в на физ. растворе в течение 5—10 сек. АД определяют каждые 30 сек. в течение 5 мин., а затем ежеминутно в течение 15—30 мин. Проба считается «+» при снижении АД немедленно или в течение 5 мин. и возвращении к исходно- му через 10—20 мин. 171
В последнее время проводят пробу с постсинаптическим я-блокатором празозином. 3) Клонидиновая. Если уровень катехоламинов в плазме через 3 ч. по- сле приема 0,3 мг клонидина не снижается более чем на 50%, то это свиде- тельствует о феохромоцитоме. Прием клонидина может вызвать выражен- ную гипотонию. Скрининг. Суточная экскреция метанефринов > 1,3 мг. Возможны ложноположительные результаты, особенно если больной принимает сим- патомиметики, ингибиторы МАО или лабеталол. Наблюдались ложноотри- цательные результаты после применения рентгенконтрастных препаратов, содержащих метилглюкамин (ренографин, гипак). Уровень катехоламинов в плазме > 2000 пг/мл. Если этот показатель со- ставляет 500—2000 пг/мл, используют клонидиновую пробу (см. выше). Перед набором крови больной должен находиться в покое в течение 30 мин. В межкризовом периоде с нормальным АД уровень катехоламинов в плазме может быть нормальным. Перед проведением анализа необходимо получить консультацию из специализированной лаборатории о методике забора крови, обращении с кровью и ее хранении, а также о лекарственных препаратах, прием которых может повлиять на результаты. Многие острые состояния (ИМ, диабетический кетоацидоз, шок, инсульт), а также хрони- ческие заболевания (гипотиреоз, язвенная болезнь, депрессия, ХОБЛ, ХСН) могут сопровождаться повышением уровня катехоламинов в плазме и лож- ноотрицательными результатами. Диагностика. Определение локализации опухоли. В 90% случаев опухоль удается обнаружить только при компьютерной томографии (КТ). К другим методам относится рентгенография надпочечников в условиях пнев- моперитонеума, радиоизотопное сканирование с использованием метайод- бензилггуанидина (подтверждает функциональную активность феохрома- цитомы), аортография — при наличии клиники, но отсутствии увеличения надпочечников, а также селективная ангиография с определением региональ- ного содержания катехоламинов. На ангиограмме в области проекции надпочечников определяется в со- судистую фазу «сосудистое гнездо», оно держится дольше, чем контраст в сосудах почки. В нефрографическую стадию в области надпочечников — опухолевидная тень. Лечение. Радикальное лечение: хирургическое удаление опухоли. В предоперационный период назначают я-адреноблокаторы до стабили- зации АД на нормальном уровне в течение 5—10 сут. для того, чтобы избе- жать резкого подъема АД при манипуляциях с опухолью и компенсировать характерную для феохромоцитомы гиповолемию. В послеоперационный период может развиться гипогликемия (лечение — глюкоза в/в), иногда — артериальная гипотония (лечение — инфузионные растворы и фенилэф- рин). Для выявления отдаленных рецидивов необходимо длительное после- операционное наблюдение. 172
По показаниям, в дальнейшем к д-АБ могут быть присоединены БАБ. Монотерапия БАБ, без достаточной блокады я-адренорецепторов, может привести к резкому повышению АД. Гиперкортицизм (болезнь и синдром Иценко—Кушинга). Синдром — гиперплазия или опухоль коры надпочечников. Болезнь — базофильная аденома передней доли гипофиза. АГ диагносцируется в 80% случаев. Этиология. В 70% случаев — гиперсекреция АКТГ гипофизом (бо- лезнь Иценко—Кушинга), обычно обусловленная аденомой гипофиза и сопровождающаяся двусторонней гиперплазией надпочечников. Прочие причины: аденома или рак надпочечников (15%), АКТГ-продуцирующие вненадпочечниковые опухоли (15%). Отличительные признаки гиперкортицизма: изменение внешнего вида — диспропорциональное ожирение, лунообразное лицо, «шея буйвола», яр- ко-багровые стрии, атрофия мышц. У женщин — вирилизация, атрофия молочных желез, аменорея. У мужчин — выпадение волос, импотенция. Явный или скрытый сахарный диабет. Остеопороз. Хеглин придает боль- шое значение остеопорозу, называет гиперкортицизм ожирением с остеопо- розом. В крови — лейкоцитоз, эритроцитоз, эозинопения (отличительный признак). Может быть рекомендована проба Торна: на введение АКТГ — число эозинофилов в периферической крови снижается менее 50 в 1 мм3 (в норме -100). Если число эозинофилов > 100, то это исключает заболевание. Отмечаются гипергликемия, глюкозурия, гипокальциемия, повышается вы- деление 17-КС с мочой (> 50 мг/сут.). Скрининг. Суточная экскреция свободного кортизола (синдром Ку- шинга вероятен, если ее величина превышает 100 мкг). Ночная дексаметазо- новая проба: в полночь назначают 1 мг дексаметазона, в 8:00 утра определя- ют концентрацию кортизола в плазме. Если уровень последнего превышает 70 мкг/л, проводят пролонгированную дексаметазоновую пробу (см. ниже). Диагностика. Определяют исходный уровень АКТГ в плазме, за- тем проводят пролонгированную дексаметазоновую пробу. Для этого дек- саметазон назначают по 0,5 мг в течение 2 сут. каждые 6 ч., затем по 2 мг также в течение 2 сут. каждые 6 ч. На вторые сутки после окончания введе- ния каждой дозы измеряют уровень кортизола в плазме и свободного кор- тизола в моче: • Опухоли надпочечников: никакие дозы дексаметазона не вызывают угнетения секреции кортизола; АКТГ в крови не обнаруживается. • Синдром эктопической секреции АКТГ: никакие дозы дексаметазона не вызывают угнетения секреции кортизола; уровень АКТГ повышен. • Болезнь Иценко—Кушинга (гиперсекреция АКТГ гипофизом, двусто- ронняя гиперплазия надпочечников): секреция кортизола не подавля- ется низкими, но подавляется высокими дозами дексаметазона менее чем на 50% по сравнению с исходным уровнем; уровень АКТГ нор- мальный или повышенный. 173
Примерно в 10% случаев при болезни Иценко—Кушинга характерно- го подавления секреции кортизола не происходит; примерно в 5% случа- ев наблюдается подавление секреции кортизола при синдроме эктопиче- ской секреции АКТГ. Проводят рентгенографию черепа (прицельный снимок турецкого седла для исключения опухоли гипофиза), томографию надпочечников (для ис- ключения опухоли надпочечника). Лечение. Аденома гипофиза: транссфеноидальная гипофизэктомия в 80% случаев приводит к улучшению состояния. Эффективно также об- лучение тяжелыми частицами — у-терапия. Двусторонняя адреналэктомия обычно применяется при тяжелых инвалидизирующих симптомах, не под- дающихся иным видам лечения. В качестве адъювантной терапии исполь- зуют кетоконазол, митотан, парладел, подавляющие секрецию кортизола надпочечниками. Синдром эктопической секреции АКТГ: по возможности — удаление опухоли. Для подавления секреции кортизола надпочечниками применяют кетоконазол, метапирон, аминоглутетимид (по отдельности или вместе). Аденома и рак надпочечников: хирургическое удаление. В случае неопе- рабельных опухолей или неполной резекции — митотан. Медикаментозное лечение нельзя рассматривать как основное, но можно использовать как до- полнительное (диуретики, в том числе спиронолактон). Первичный альдостеронизм (болезнь Кона). АГ развивается на фоне гиперпродукции альдостерона аденомой клубочковой зоны коры надпочечников.. Эпидемиология. Распространенность заболевания составляет 1—11 %, встречается чаще у женщин 20—50 лет. У большинства больных наблюдается АГ 2—3 степеней, резистентная к медикаментозной терапии. Этиология. Аденома надпочечников (60%), двусторон- няя гиперплазия надпочечников (40%). Чаще локализуется в ле- вом надпочечнике (75% — единичная, реже — множественные аде- номы). Злокачественная опухоль наблюдается крайне редко. Сходные клинические симптомы наблюдаются при неопухолевых формах гиперальдостеронизма: в 70% случаев наблюдается гиперплазия коры надпочечников (идиопатический гиперальдостеронизм), реже — семейная форма гиперальдостеронизма I типа (гиперальдостеронизм, корригируемый глюкокортикоидами). Характерные признаки: • АГ — либо лабильное, либо стабильное течение с соответствующей клиникой; • гипокалиемия (содержание калия в плазме < 3.6-3.8 ммоль/л) — до 75% больных отмечают мышечную слабость, преходящие парезы; редко — тетания (купируется в/в введением КС1 или панангина — диа- гностическая проба). 174
Другие (непостоянные) проявления: миалгия, судороги или мышечная слабость, полиурия, полидипсия, метаболический алкалоз, нарушение толе- рантности к глюкозе, множественные кисты почек. Нет корелляции между уровнем гипокалиемии и изменениями на ЭКГ. ЭКГ-симптомы гипокалиемии: • смещение сегмента ST вниз, слияние его с отрицательной фазой зубца Т; • появление в грудных отведениях зубца U, который часто наслаивается на зубец Т; • удлинение интервалов Р—Q и Q—Т; • экстрасистолия; • пароксизмальные нарушения сердечного ритма. В почках определяется так называемая «гипокалиемическая тубулопа- тия» — полиурия (до 3 л/сут.), никтурия, изостенурия (удельная плотность мочи 1007—1015). Реакция мочи — щелочная. В крови — гипокалиемия, гипоренинемия, гиперальдостеронемия. Скрининг. Для скрининга больных с первичным альдостеронизмом используют определение содержания калия в плазме крови, а также наличие изменений на ЭКГ. Исследуется суточная экскреция калия у больного с гипокалиемией на фоне обычного потребления натрия (суточная экскреция натрия > 100 мэкв) и без приема препаратов калия и диуретиков. Если суточная экскреция ка- лия меньше 30 мэкв, первичный альдостеронизм можно исключить; в про- тивном случае продолжают обследование по нижеприведенному плану. Для уточнения функционального состояния надпочечников исследуют концентрацию альдостерона и АРП. Предварительно отменяют лекарствен- ные препараты, влияющие на эти показатели, в первую очередь - БАБ, и АПФ, БРА, диуретики, спиронолактон. Для аденомы (альдостеромы) и гиперплазии коры надпочечников характерна низкая активность ренина плазмы (АРП) и повышенная секреция альдостерона (отношение содержания альдостерона и ренина плазмы > 20). АРП крови исследуется после 1 -часовой ходьбы: показа- тели < 1 нг/мл/час, свидетельствуют о низкой API 1.1 Iocne скрининга больных с низкорениновой формой гиперальдостеронизма проводят дополнительные пробы для дифференциальной диагностики альдостеромы и гиперплазии коры надпочечников, поскольку тактика лечения этих форм АГ различна. Диагностика. Суточная экскреция альдостерона, натрия и кор- тизола; АРП в вертикальном положении, уровень калия сыворотки. Необходимо отменить диуретики, восполнить запасы калия в организме и восстановить его нормальный уровень в сыворотке (на это могут потребо- ваться недели и месяцы). Назначают диету с высоким содержанием натрия или в/в введение 0,9% NaCl (2 л за 6 ч.). Первичный альдостеронизм диа- гностируют (при условии, что синдром Иценко—Кушинга исключен), если содержание альдостерона в моче значительно повышено (на фоне высокого потребления натрия) либо уровень альдостерона в сыворотке в положении лежа после введения 0,9% NaCl превышает 100—200 нг/л (не происходит 175
торможение выброса альдостерона). Для дифференциального диагноза аде- номы и двусторонней гиперплазии надпочечников используют КТ. При не- однозначных результатах прибегают к МРТ или сцинтиграфии надпочеч- ников с йодсодержащими производными холестерина. Если же и в этом случае диагноз неясен, проводят двустороннюю катетеризацию надпочеч- никовых вен (если уровень альдостерона различается менее чем в 2 раза, ве- роятен диагноз гиперплазии). Диагностические пробы: 1) ходьба + 40 мг в/в фуросемида. После 4-часовой ходьбы снижается уровень альдостерона в крови (на фоне низкой активности ренина плазмы при альдостероме); 2) проба с ДОКСА. Больной принимает 10 мг ежедневно в течение 3 дней. При альдостероме уровень альдостерона плазмы крови высокий (при других формах гиперальдостеронизма он достоверно снижается); 3) проба с верошпироном (альдактоном). Хирургическое удаление альдостером у 50—70% больных нормализует или значительно снижает АД. До хирургического удаления альдостером, а также у пациентов с двусторонней гиперплазией коры надпочечников назначают спиронолактон, при недостаточном антигипертензивном эффекте возможно присоединение АК. Больным с семейной формой гиперальдостеронизма I типа показана терапия глюкокортикоидами (дексаметазон), которая приводит к нормализации АД и показателей РААС. Диффузный токсический зоб (тиреотоксикоз). Для тиреотоксикоза ха- рактерно: • АГ с большой пульсовой амплитудой; • пульсирующая струма средней плотности; • экзофтальм; • глазные симптомы; • неврологическая симптоматика; • тахикардия, нарушения сердечного ритма (мерцательная аритмия); • снижение массы тела, поносы при сохраненном или повышенном ап- петите; • сходные с миастенией нарушения мышечной функции (трудно под- няться из положения на корточках). • в крови — ускорение СОЭ, лимфоцитоз, снижение уровня холестери- на, повышение гормонов Т3, Т4; • снижение выделения J'31 — за 24 часа менее 20%. Лечение: консервативное (назначение тиреостатиков) или хирурги- ческое (струмэктомия). Акромегалия. Распространенность: менее 0,1—0,2% всех случаев АГ. Этиология. Обычно эозинофильная аденома передней доли гипо- физа, характеризующаяся гиперпродукцией гормона роста при уже закон- чившемся эпифизарном окостенении. 176
Клиническая картина. Утолщение мягких тканей, увеличение конечностей — изменение костей с непропорциональным ростом, особенно стоп, кистей, нижней челюсти, суставные боли, макроглоссия. Появляется прогнатизм, образуются промежутки между зубами, сильно расшире- ны синусы. Внутричерепное давление повышено. Часты нарушения зре- ния — битемпоральная гемианопсия (нет при болезни Иценко—Кушинга). Половая функция не снижена (чаще повышена). Сердечно-сосудистые нарушения включают АГ (обычно нетяжелую), кардиомегалию, раннее возникновение ИБС, аритмии, ДКМП, СН (в 10— 20% случаев). АГ встречается не всегда, может быть и гипотония. Скрининг. Повышенный уровень инсулиноподобного фактора роста (соматомедина С). После постановки диагноза акромегалии необ- ходимо проверить уровень других гормонов гипофиза. Если АД повы- шено, исключить феохромоцитому и первичный альдостеронизм. При наличии тахикардии или мерцательной аритмии исключить тиреотокси- коз. Диагностика. Соматотропин-ингибирующий глюкозный тест. Акромегалия вероятна, если через 2 часа после приема 100 г глюкозы уро- вень соматотропного гормона превышает 2 нг/мл. Размеры турецкого седла, как правило, увеличены. Изредка повышается уровень 17-КС с мочой. В крови отмечается гиперфосфатемия (ее степень соответствует активности акромегалии). Нарушается толерантность к глю- козе, в 30% случаев находят сахарный диабет (гормон роста тормозит окис- лительное расщепление глюкозы). Лечение. Метод выбора — транссфеноидальное удаление опухоли. В качестве адъювантной терапии часто используют медикаментозные пре- параты (стимулятор дофаминовых рецепторов бромокриптин, аналог сома- тостатина длительного действия октреотид) и облучение. Гиперпаратиреоз. Эпидемиология. Составляет менее 0,1—0,2% всех случаев АГ. Этиология. Одиночная аденома (70%), гиперплазия всех четырех паращитовидных желез (10%; обычно носит семейный характер и являет- ся одним из проявлений множественного эндокринного аденоматоза типа I и II), рак (< 5%). Генез мультифакторный: гиперкальциемия приводит к повышению со- судистой резистентности, поражению почек (наиболее высока частота АГ при почечной форме заболевания), не исключается и непосредственное ги- пертензивное действие избытка паратгормона. После оперативного лечения АД достоверно снижается. Клиническая картина. Заболевание часто бессимптомное. В 10—20% случаев его обнаруживают случайно — после биохимическо- го скринингового исследования. Первым проявлением часто служит ги- перкальциемия после начала терапии диуретиками. Прочие симптомы ва- рьируют и могут включать утомляемость, слабость, почечные нарушения 177
(полиурия, никтурия, мочекаменная болезнь в 50% случаев), слабость проксимальных групп мышц и неспецифические суставные проявления. Диагностика. Повышение уровня кальция и паратгормона в сы- воротке. В норме гиперкальциемия приводит к снижению уровня парат- гормона. Лечение. Метод выбора — паратиреоидэктомия. Хотя после опера- ции АГ может сохраниться, образование почечных камней прекращается, и наступает реминерализация костей у больных с нарушенным костным ме- таболизмом. Нередко встречается послеоперационная гииокальциемия, для неотложного устранения которой в/в вводят препараты кальция, а затем назначают длительный прием витамина D и препаратов кальция внутрь. Единого мнения о том, как лечить пожилых и больных с незначительным повышением уровня кальция в сыворотке (оперативное или консерватив- ное лечение), нет. Если избрано консервативное лечение, то тиазидные диуретики проти- вопоказаны, т. к. возможно еще большее повышение уровня кальция в сы- воротке. Климактерическая АГ. Трактовка АГ, нередко возникающей при на- ступлении климактерического периода, довольно затруднительна. Многие авторы полагают, что в большинстве случаев речь идет о первичной АГ, дебюту или усилению проявлений которой способствует гормональная пе- рестройка. Другие признают возможность климактерической АГ как само- стоятельной формы среди эндокринных АГ. Этому периоду свойственна лабильность АД. Повышением АД сопровождаются диэнцефальные кризы при патологическом климаксе. Доказательством существования климакте- рической АГ могут служить снижение АД на фоне гормональной терапии, а также тенденция к нормализации АД после снижения и стихания климакте- рической патологической симптоматики. АГ на фоне гормональных контрацептивов. На фоне длительного при- ема контрацептивов (содержат эстрогены и прогестерон) развивается обыч- но умеренная АГ. Гормональные контрацептивы повышают синтез ре- нин-субстрата в печени, увеличивают реабсорбцию натрия в почечных канальцах. После отмены контрацептивов АД нормализуется в течение не- скольких месяцев. III. Центральные САГ Причины: энцефалит, полиомиелит, опухоли и травмы головного моз- га. Особенности: 1) умеренная, преимущественно систолическая АГ; 2) асимметрия головной боли; 3) брадикардия; 4) изменение на глазном дне преимущественно застойного характера; 5) органическая неврологическая симптоматика; 178
6) эпилептиформные припадки, изменения личности; 7) признаки внутричерепной гипертензии; 8) отсутствие наследственной предрасположенности. IV. Гемодинамические САГ Обусловлены поражением сердца, крупных артериальных сосудов. Склеротическая АГ. Связана с понижением эластичности аорты, со склеротическими изменениями в ней. Отмечается у лиц пожилого возрас- та, преимущественно у женщин. САД значительно повышено (до 200 мм рт. ст. и более). ДАД в пределах нормы. Цифры АД лабильные. У 50% боль- ных АГ протекает бессимптомно, у других 50% — церебральные симптомы. Большое пульсовое давление — может быть pulsus celer et altus, капилляр- ный пульс, пляска каротид. Выявляются ретростернальная пульсация, рас- ширение сосудистого пучка при перкуссии, выраженный акцент II т. и си- столический шум над аортой. На ЭКГ — признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, но меньше, чем при АГ. Рентгенография сердца — левый желудочек сравнительно небольшой, тень аорты усилена, возможно ее рас- ширение. Коарктация аорты. Распространенность: менее 0,1—1% всех случаев АГ. Этиология. Врожденный порок развития аорты — сужение аор- ты чаще всего в месте перехода дуги в нисходящий отдел, ниже места от- хождения левой подключичной артерии, дистальнее места прикрепления артериальной связки. Сужение может быть локальным или протяженным. Встречается в 3—4 раза чаще у мужчин. Клинические проявления. Период компенсации продолжа- ется до 14—15 лет. Позднее — жалобы на утомляемость, слабость, боли и судороги в ногах, похолодание стоп, перемежающую хромоту. Гипертензия выше места стеноза дает головные боли, шум в ушах, ощущение пульсации в голове, носовые кровотечения. При осмотре — лучшее развитие верхней половины плечевого пояса и относительно тонкие ноги. Бледность нижней половины туловища. Если сужение находится у перехода дуги в нисходящий отдел аорты, то АД по- вышено на обеих руках. АГ часто бывает стойкой, значительно повышается ДАД. Отмечается интенсивная пульсация сосудов шеи, головы. «Шум волч- ка» в межреберьях. Если сужение между устьями левой сонной и левой под- ключичной артерий, то АД повышено справа и снижено на левой руке, PS differens с ослаблением пульсации слева. АД снижено на ногах (в норме оно на 20—30 мм рт. ст. выше, чем на верхних конечностях). Ослаблена пуль- сация брюшной аорты и артерий ног, начиная с бедренной. Систолический шум выслушивается обычно во 2—3-м межреберьях слева от грудины и в межлопаточном пространстве. Акцент II тона над аортой. Аортальный кла- пан в 1/3 случаев — двустворчатый. К осложнениям относятся ХСН, ин- фекционный эндокардит, инсульт. 179
Течение. Без хирургической коррекции 80% больных умирают от осложнений АГ. В исследовании, включавшем 200 больных, умерших во времена, когда хирургической коррекции порока не проводилось, оказа- лось, что в большинстве случаев смерть наступала на 2—4-м десятилетиях жизни от поражения сердца (50%), внутричерепных кровоизлияний (спон- танных или вызванных разрывом аневризмы церебральных артерий — 13%) или разрыва аорты (> 20%). Диагностика. Основной метод — аортография. При рентгеногра- фии органов грудной клетки отмечается отсутствие аортальной дуги слева, усиленная пульсация восходящей аорты, ее постстенотическое расширение. На уровне Тш—TIV по левому контуру аорты — выемка в виде цифры «3». Аортальная конфигурация сердца. Узуры нижних краев задних отрезков ре- бер. ЭКГ — признаки гипертрофии миокарда ЛЖ. Лечение. Метод выбора — хирургическая коррекция или ангиопла- стика. В послеоперационный период может развиться временное усугубле- ние АГ, которое обычно можно предупредить профилактическим назначени- ем БАБ. Медикаментозное лечение: иАПФ, АК. Врожденная гипоплазия аорты. Клиническая картина та же, что при коарктации аорты, однако нет узурации ребер. Аортальная недостаточность. Причины — инфекционный эндокар- дит, ревматизм, сифилис. САД повышается, ДАД — норма или снижено; высокое пульсовое давление. Периферические симптомы аортальной не- достаточности («пляска каротид», симптом Квинке — капиллярного пуль- са, пульсация зрачка, двойной тон Траубе, двойной шум Виноградова— Дюрозье и др.). I тон ослаблен на верхушке, II тон ослаблен над аортой, диастолический шум над аортой, лучше выслушивается в точке Боткина— Эрба. Более резко АД повышается на ногах, на бедренной артерии оно на 80—100 мм рт. ст. выше, чем на плечевой (признак Хилла). Открытый артериальный проток. Гемодинамические сдвиги при не- заращении аортального Боталлова протока в некоторой степени сходны с аортальной недостаточностью. Регистрируются высокое пульсовое давле- ние, капиллярный пульс. AV-блокада III степени. Большой ударный объем при резких сокраще- ниях переполненного левого желудочка приводит у ряда больных к повы- шению АД. Уровень САД может колебаться в зависимости от времени со- кращения предсердий по отношению к сокращениям желудочков. Редкий PS (30—40 ударов в минуту). АГ при хронической сердечной недостаточности. Умеренная АГ (в пре- делах 160—170 и 90—100 мм рт. ст.) может выявляться у больных с сердеч- ным застоем и ошибочно трактоваться как АГ. Факторы, способствующие повышению АД: • гиперволемия; • церебральная и почечная ишемия; 180
• вторичный гиперальдостеронизм; • увеличение венозного возврата; • рефлекторное повышение тонуса артериол при застое в воротной вене. Нормализация АД наблюдается при адекватном лечении декомпенсации без гипотензивных средств. Синдром Гайсбека. При эритремии у ряда больных имеет место АГ. Причины — повышение ОЦК и полицитемия. Гипертензия умеренная, повышается преимущественно САД. Изредка эритремию с АГ может симу- лировать гипернефрома (АГ + вторичный эритроцитоз). V. САГ лекарственного генеза Кортикостероиды. Длительное лечение кортикостероидами — АГ + кушингоидный синдром. Чаще АГ вызывает дексаметазон, реже — триамсинолон. Описаны случаи АГ при эндоназальном применении корти- костероидов. Лечение: диуретики со спиронолактоном или без него. НПВП. Например, индометацин. Механизм: подавление синтеза со- судорасширяющих простагландинов. Иногда — реопирин и бутадион (за- держка Na+ и Н20). Лечение: перейти на прием парацетамола или повысить дозу гипотензивных средств. Симпатомиметики. Содержатся в анорексантах и некоторых препаратах, употребляемых наркоманами. Лечение: лабеталол. Лакрица. Содержится в некоторых сортах жевательного табака. Препараты лакричного корня содержат глициризиновую кислоту, которая вызывает метаболические сдвиги, близкие при первичном гиперальдосте- ронизме. Лечение: диуретики со спиронолактоном или без него. Алкоголь. До 10% всех случаев АГ у молодых мужчин вызвано ал- коголем. Ингибиторы МАО могут вызывать кризоподобное повыше- ние АД. Пероральные контрацептивы. В 5% случаев у женщин, использующих пероральные контрацептивы в течение 5 лет, развивается САГ. Обычно она проявляется небольшим постоянным подъемом САД (на 5 мм рт. ст.) и ДАД (на 2 мм рт. ст.), через 3 мес. после отмены контрацеп- тивов АД нормализуется. Всем женщинам, употребляющим пероральные контрацептивы, через 3—6 мес. после начала приема измеряют АД и при его повышении рекомендуют иные способы контрацепции. Если необходи- мо медикаментозное лечение, эффективно сочетание диуретика со спиро- нолактоном. Кокаин. Стимулирует высвобождение и тормозит обратный захват норадреналина нервными окончаниями. Кроме АГ наблюдаются аритмии, судорожные припадки, ИМ, инсульты (обычно в пределах 1 ч. после упо- требления кокаина). Лечение: гипотензивное — фентоламин; антиаритми- ческое — БАБ. 181
Циклоспорин. Лечение: лабеталол или центральные д-адрено- стимуляторы. Не назначать препараты, повышающие уровень циклоспори- на, в том числе АК: дилтиазем, никардипин и верапамил. Для всех медикаментозных САГ характерна нормализация АД после от- мены препаратов. Гипертонический криз Гипертонический криз (ГК) — внезапное повышение диастолического АД > 120 мм рт. ст., а также существенное повышение систолического АД. Выделяют осложненный и неосложненный ГК. Осложненный ГК характеризуется развитием геморрагического или ишемического инсульта, субарахноидального кровоизлияния, гипертониче- ской энцефалопатии, отека мозга, расслаивающей аневризмы аорты, острой левожелудочковой сердечной недостаточности и отека легких, нестабиль- ной стенокардии, острого инфаркта миокарда, эклампсии, острой почечной недостаточности, гематурии, тяжелой ретинопатии. Развитие ГК у больных АГ провоцируют операции, стресс, болевой син- дром, гипертермия и др. Больные с осложненным ГК подлежат госпитализации, неосложненным — не требуют обязательной госпитализации. Неосложненный ГК редко требует проведения неотложной интенсивной терапии. При осложненном ГК проводится неотложная парентеральная те- рапия. Однако лечение можно начинать с перорального применения препа- ратов с быстрым началом действия (БАБ, петлевые диуретики, иАПФ, АК). Тактика ЛЕЧЕНИЯ больных при ГК: • снизить АД в течение от нескольких минут до двух часов на 25% от исходного уровня; • добиться снижения АД в течение последующих 2—6 час. до 160/100 мм рт. ст.; • не допускать чрезмерного снижения АД из-за опасности развития ишемии почек, головного мозга и миокарда; • осуществлять контроль динамики АД каждые 15—30 мин.; • при увеличении АД > 180/120 мм рт. ст. назначить пероральное корот- кодействующее гипотензивное средство; • назначить гипотензивное средство с пролонгированным действием после стабилизации АД. В большинстве случаев при неосложненных ГК достаточно применения коринфара — 10 мг разжевать или клофелина — 0,075 мг под язык. Можно использовать сублингвальный прием 25 мг каптоприла или 1 мг празозина. При необходимости парентерального введения препаратов в зависимо- сти от клинической ситуации используют: • Клофелин — 0,1—0,2 мг в/м или в/в медленно. • Верапамил в/в 10 мг, далее, при необходимости, капельно. 182
Таблица 1 . 25 Гипотензивные средства, рекомендуемые для купирования гипертонических кризов Препарат Нитропруссид натрия Нитроглицерин Эналаприл Гидралазина гидрохлорид Диазоксид Фентоламин Фуросемид Пентамин Клофелин Нифедипин Каптоприл Доза 0,25—10 мкг/кг/мин. 5—100 мкг/мин. 1,25—5 мг 10—20 мг 10—50 мг 50—300 мг 5—15 мг 20—40 мг 0,2—0,75 мл 0,1—0,2 мг 0,1 мг 0,15—0,3 мг 5—20 мг 6,25—50 мг Способ введения в/в в/в в/в в/в в/м в/в в/в в/в, в/м в/м в/в в/м per os под язык per os под язык per os Начало действия немедленно 2—5 мин. 15—30 мин. 10—20 мин. 20—30 мин. 2—4 мин. 1—2 мин. 5 мин. 5—15 мин. 3—6 мин. 15—20 мин. 30—60 мин. 5—10 мин. 15—20 мин. 15—60 мин. Продолжи- тельность действия 2—5 мин. 3—5 мин. 6 ч. Зч. 8 ч. 6—12 ч. 3—10 мин. 2—Зч. 3—4 ч. 2—8 ч. 12 ч. 8 ч. 4 ч. 6 ч. 4—6 ч. • Дроперидол — 5 мг в/в. • Дибазол — 30—50 мг в/в. • Аминазин — по 2,5—5 мг в/в. • Нитропруссид натрия — в/в капельно 50—500 мкг/мин. При гипертонической энцефалопатии кроме гипотензивных препаратов дополнительно назначают фуросемид (лазикс); при эклампсии — магния сульфат. При расслоении аорты средством выбора является арфонад — в/в капельно 1—4 мг/мин., можно использовать обзидан 5—10 мг в/в с после- дующей инфузией нитропруссида натрия. При отсутствии этих препаратов назначают верапамил или коринфар, можно попробовать клофелин. Средством выбора при феохромоцитоме считается фентоламин (реджи- тин) — по 5—10 мг в/в, можно использовать празозин. При наличии высокого риска или симптомов поражения органов-мише- ней количественные критерии (уровень АД) ГК могут быть пересмотрены в 183
сторону их снижения. В таблице 1.25 представлен перечень антигипертен- зивных средств, рекомендуемых для купирования ГК у больных АГ. ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ Термин предложен в 1931 году, имелись и другие названия заболевания — бактериальный эндокардит, затяжной септический эндокардит. За рубе- жом инфекционный эндокардит называют болезнью Ослера. Инфекционный эндокардит (ИЭ) — тяжелое воспалительное заболева- ние эндокарда с преимущественным поражением клапанов. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ИЭ — заболевание необычное. Заболеваемость — 25 случаев на 1 млн. населения. Летальность — 30%. Увеличился средний возраст больных: более 50% больных старше 50 лет; участились случаи 80-летних пациентов. Частота возникновения ИЭ на интактных клапанах возросла в последние десятилетия в 4 раза. ЭТИОЛОГИЯ. В 40—50-е годы основным возбудителем был зеленя- щий стрептококк, в настоящее время его высеваемость составляет не бо- лее 10—20%. Далее по частоте высеваемости идут Streptococcus Bovis, Staphylococcus, микроорганизмы группы НАСЕК (Hemophilus paraiuflueu- zae, Actinubacillus actinomucetemcomitans, Cardiobacter hominis, Eikinella sap- roph., Kingella saproph.). Вообще из крови больных ИЭ и при аутопсии вы- деляют более 70 различных микроорганизмов. Возможно одновременное существование двух и более возбудителей у одного и того же больного. В настоящее время в качестве возбудителей заболевания обсуждает- ся роль 128 разновидностей микроорганизмов. В последнее время увели- чилось число ИЭ неизвестного ранее генеза: правосердечный эндокардит наркоманов, эндокардиты, связанные с хирургическим лечением пороков сердца, при программном гемодиализе, инфицирование постоянных кате- теров и др. Возрастает роль грибов как возбудителя ИЭ. Особенностью те- чения грибковых ИЭ является высокая степень активности процесса, об- разование массивных вегетации, микотических аневризм, склонность к тромбоэмболиям. ПАТОГЕНЕЗ. До конца механизм специфического поражения эндокарда не совсем ясен. Схематически патогенез ИЭ может быть представлен следу- ющим образом (см. рис. 1.3). Принято считать, что повреждение клапана начинается с отложения фи- брина, тромботических наложений. Только затем наступает его инфициро- вание — развивается полипозно-язвенный эндокардит. Фиксация бактерий к эндокарду происходит при ряде условий. Решающее значение в возник- новении вегетации придают колонизации клапанов микроорганизмами. Факторы, облегчающие адгезию микроорганизмов на поверхности эндоте- лия и эндокарда, могут быть разделены на 2 группы: местные и общие. К местным относят морфологические изменения клапанного аппарата (врож- 184
денные и приобретенные), изменения внутрисердечной гемодинамики, связанные с пороками сердца. К общим факторам, облегчающим развитие ИЭ, могут быть отнесены изменения реактивности организма у пациентов, которые получали иммуносупрессивную терапию, алкоголиков, наркома- нов, пациентов пожилого возраста, а также наличие определенных нару- шений в системе гистосовместимости HLA. Бактериемия индуцирует агрегацию тромбоцитов, которая является важным звеном патогенеза ИЭ. Иммунологические изменения затрагива- ют как гуморальные, так и клеточные факторы. Среди важнейших измене- ний в гуморальном иммунитете следует отметить гипер-у-глобулинемию с высокими титрами IgM и IgG, образование аутоАТ (антимиокардиальные AT, ревматоидный фактор, криоглобулины), нарушения в механизме акти- вации комплемента, образование ЦИК. Инфицирование организма 1 ' Бактериемия ► Изменение реактивности 1 ' Образование ИК Тромбоэмболические осложнения ' ' Гематогенная диссем енация ' —► ' Поражение почек, печени. СОС) 'ДОВ '' Повреждение клапанов ' ' Оседание на клапанах тромботиче- ских масс и их инфицирование ' ' Разрушение клапана ' ' Формирование порока ' " Воспалительно -дистрофиче- ское пораже- ние сердца ' ' Сердечная недостаточность Рис. 1.3. Патогенез инфекционного эндокардита. КЛАССИФИКАЦИЯ. В РФ наиболее известной является клиниче- ская классификация инфекционного эндокардита А. А. Демина, Ал. А. Демина (1979). I. Этиологическая характеристика: грамположительные бактерии, грам- отрицательные бактерии, бактериальные коалиции, грибы, риккетсии, ви- русы Коксаки. II. Патогенетическая фаза: инфекционно-токсическая, иммуновоспали- тельная, дистрофическая. III. Степень активности: высокая (III), умеренная (II), минималь- ная (I). 185
IV. Клинико-морфологическая форма: первичный с поражением ин- тактного клапана (форма Черногубова); вторичный при изменениях клапа- нов различного генеза. V. Варианты течения: острый, абортивный, хронический (рецидивиру- ющий). VI. Ведущая органная патология. Сердце: инфаркт, порок, миокардит, аритмия, недостаточность крово- обращения (I—III ст.). Сосуды: геморрагия, васкулит, тромбоэмболия. Почки: диффузный нефрит, нефротический синдром, очаговый нефрит, инфаркт, почечная недостаточность. Печень: гепатит, цирроз. Селезенка: спленомегалия, инфаркт, абсцесс. Легкие: пневмония, абсцесс, инфаркт. Нервная система: менингоэнцефалит, гемиплегия, абсцесс мозга. А. А. Демин рекомендует различать ИЭ по степени активности: 1 — ми- нимальная, 2 — умеренная, 3 — высокая. В основе деления учитывают та- кие симптомы, как t° тела, озноб, увеличение селезенки, поражение по- чек, скорость формирования порока (быстрое или медленное), геморрагии, тромбоэмболии, анемия, ускорение СОЭ, уровень у-глобулинов и др. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Они многообразны. Как отмечает Б. И. Шулутко, в клинической картине ИЭ можно назвать все, что придет в голову: «ИЭ может проявляться всем, кроме родильной горячки у мужчин». Манифестация ИЭ может быть в течение 1 недели после провоцирующе- го события — экстракция зуба, инъекция, нарушение целостности кожи и др. Начало может быть острым при инфицировании Staph, aureus или по- степенным, что характерно для Strept. viridans. Ранним и наиболее частым и постоянным признаком является перемежающаяся лихорадка. Повышение температуры может быть различным — от субфебрильной до гектической. В течение длительного времени (недели, месяцы) температура может быть или постоянной, или волнообразной. Весьма характерны температурные свечи. Лихорадка сопровождается ознобами, обильным потоотделением, не приносящим облегчения. У пожилых, ослабленных больных, при ХИН t° тела может быть нормальной. Типичны для ИЭ мышечная слабость, снижение аппетита, боли в мыш- цах и суставах. Кожные проявления многообразны и неповторимы: блед- ность с желтушным оттенком — кожа цвета кофе с молоком; петехиальные высыпания на коже, на слизистых оболочках; симптом Лукина — Либмана — высыпания на переходной складке нижнего века; пят- на Джейнуэя — безболезненные геморрагические пятна диаметром 1—4 мм на ладонях и стопах; узелки Ослера — на коже ладоней и подошвенной поверхности стоп болезненные узелки величиной с прося- ное зерно (у 10—20% больных они сохраняются в течение нескольких ча- сов); пятна Рота — при офтальмоскопии — кровоизлияния в клет- 186
чатку с белой точкой в центре вблизи диска зрительного нерва. Может определяться симптом щипка, симптом жгута — Румпель — Лееде — Кончаловского. Однако не стоит их переоценивать. Первый признак поражения клапанов, а характерным является по- ражение аортального клапана — появление систолического шума над аортой за счет сужения отверстия тромботическими массами. Достоверный признак — появление диастолического шума над аортой — недостаточность аортального клапана. Не всегда имеются перифери- ческие проявления аортальной недостаточности. Реже поражается ми- тральный клапан. О развитии миокардита свидетельствуют тахикардия, приглушенность тонов, различные нарушения ритма и проводимости. У 10% больных ИЭ развивается фибринозный перикардит. Причинами поражения других органов являются васкулит, тромбозы и эмболии. Поражение почек — очаговый или диффузный гломерулонеф- рит, по характеру это аутоиммунный процесс; клинические проявления — микрогематурия, протеинурия, реже отеки. Нефрит может принять хро- ническое течение с развитием ХПН. Очень редко имеет место амилоидоз почек, эмболия почечных артерий. Поражение печени носит воспалительный характер с повышением били- рубина плазмы крови, увеличением активности ACT, AJIT. Гепатомегалия может быть обусловлена застойной сердечной недостаточностью. В 30—40% случаев определяется спленомегалия за счет септического по- ражения. Поражение ЦНС — инфекциошю-токсическая энцефалопатия — голов- ная боль, бессонница, астения, апатия; возможны очаговые неврологиче- ские нарушения за счет эмболии сосудов головного мозга, абсцессов мозга и септической аневризмы. При инфицировании стафилококком, пневмококком могут развиваться множественные гнойные очаги в различных тканях. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Общий анализ крови — характерна анемия, обычно нормохромная, ускорение СОЭ до 50—70 мм/час. Может быть лейкопения или лейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево, последние чаще указывают или на стафилококковый генез ИЭ, или на развитие гнойно-септи- ческих осложнений. В крови — диспротеинемия — снижение альбуминов, повышение у-гло- булинов, в меньшей степени — я2-глобулинов, положительные тимоловая проба, острофазовые показатели; у 75—90% больных повышено содержание ЦИК. Наиболее надежный диагностический тест — посев крови на гемокуль- туру. Кровь необходимо брать из разных вен не менее 3 раз с интервалом не менее 15 минут (некоторые авторы рекомендуют до 5 раз) в количестве не менее 10—15 мл. Нужно помнить, что через 2 нед. антимикробной те- рапии и при грибковом эндокардите посев будет отрицательный. На фоне 187
лечения посевы крови повторяют каждые 2 суток, пока не будет получен отрицательный результат. ЭхоКГ — наиболее диагностически значимым симптомом являются ве- гетации на клапанах сердца (прежде всего аортальном). Причины гиподиагностики: вегетации менее 2 мм, глубокое залегание вегетации — более 7 мм от датчика, а также проведение исследования в первые дни (неделю) ИЭ. Причины гипердиагностики: миксоматозная де- генерация створок или пролапс митрального клапана; атеросклеротическое поражение клапанов и подклапанных структур; фиброз и кальцификация ревматического происхождения; узелки на створках как проявление неин- фекционного тромбоэндокардита при системных заболеваниях соедини- тельной ткани, уремии, сахарном диабете. Диагностические ошибки часто встречаются у лиц старческого и пожилого возраста. ТЕЧЕНИЕ. Острый ИЭ возникает преимущественно на неизмененных клапанах, чаще всего бывает вызван высоковирулентной микрофлорой, протекает с ярко выраженной клинической картиной сепсиса, быстрым формированием деструкции и перфорации створок клапанов сердца, мно- жественными тромбоэмболиями, прогрессирующей сердечной недостаточ- ностью, неблагоприятным исходом. Подострый ИЭ развивается как правило у больных с предшествовав- шей сердечной патологией, клиническая картина развивается постепенно в течение 2—6 недель и отличается разнообразием и варьирующей сте- пенью выраженности симптомов. Характеризуется более благоприятным исходом. Ряд авторов выделяют хроническое течение ИЭ (от 5 до 7 лет). ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ. Используют критерии, разработанные научно-исследовательской группой Duke Endocarditis Servise (2000). Основные: 1. Положительные культуры крови: - Наличие типичных возбудителей ИЭ в двух пробах крови: S. viri- dans, S. bovis, НАСЕК или Staph. Aureus, или энтерококки при ин- фицировании во внебольничных условиях и отсутствии первич- ного очага. - Стойкая бактериемия: а) два и более из четырех (и более) проб крови на гемокульту- ру являются положительными, если забор крови проводился с интервалом > 12 часов; б) три и более из четырех (и более) проб крови на гемокуль- туру являются положительными (интервал времени меж- ду забором первой и последней пробы должен быть более 1 часа). 2. Признаки поражения эндокарда: - ЭхоКГ изменения, характерные для ИЭ: подвижные вегетации или абсцесс или новое повреждение искусственного клапана. 188
Таблица 1.26 Дифференциально-диагностические критерии ИЭ Критерий Пол Возраст Предрасполагаю- щие факторы Купирование лихорадки Кожа Клапанные поро- ки Тромбоэмболии Увеличение селезенки Нефропатия Гемокультура LE-клетки Антитела к грибковым и бактериальным антигенам Инфекционный эндокардит Чаще мужчины Средний Ревматизм, опе- ративные вме- шательства Антибиотики Петехии, узелки Ослера, пятна Джейнуэйя Чаще клапан аорты Часто Часто Нефрит очаговый и диффузный Положительна Нет Характерны Ревматическая лихорадка Чаще женщины Детский, молодой Стрептококко- вая инфекция Противоревма- тические сред- ства Кольцевидная эритема Митральный Редко Редко Редко Отрицательна Редко Могут быть Системная красная волчанка Чаще женщины Детородный Инсоляция Кортикостеро- иды Эритема лица в виде бабочки Редко Нет Нет Люпус-нефрит Отрицательна Характерны Нет - Развитие недостаточности клапана (нарастание или изменение имев- шегося ранее шума недостаточно для диагноза). Вспомогательные: 1. Наличие заболеваний сердца, предрасполагающих к развитию ИЭ, или внутривенное введение наркотиков. 2. Лихорадка (t° > 38°С). 3. Сосудистые осложнения — эмболии крупных артерий, септический инфаркт легкого, кровоизлияния в конъюнктиву, микотические аневризмы. 189
4. Иммунологические проявления — гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Рота, ревматоидный фактор. 5. Микробиологические данные: «+» гемокультуры, не соответствующие основному критерию, или серологические признаки активной инфекции микроорганизмом, способным вызвать ИЭ. 6. ЭхоКГ-данные (соответствуют диагнозу ИЭ, но не отвечающие ос- новному критерию). Дифференциальный диагноз необходимо проводить прежде всего с рев- матизмом (острой ревматической лихорадкой), СКВ (табл. 1.26). ЛЕЧЕНИЕ. Основу этиотропной терапии составляют антибактериальные средства. Назначать антибиотики необходимо с учетом выделенного воз- будителя. Знание этиологии имеет важное значение для выбора схемы те- рапии. Одной из важнейших проблем антибактериальной терапии (в том числе и при ИЭ) в настоящее время является растущая резистентность воз- будителей к наиболее часто применяемым антибиотикам. В РФ частота выделения возбудителя при ИЭ очень низкая, поэтому терапию подбирают эмпирически. У подавляющего большинства боль- ных причиной ИЭ являются Грамм «+» кокки: в 50% случаев это Strept. viridans, в 20% — Staph, aureus (последний — основной возбудитель ИЭ правых камер у наркоманов). Возбудителем при искусственных клапанах сердца в первые 2 месяца после операции являются S. epidermidis, в бо- лее поздние сроки ИЭ этиология не отличается от таковой при поражении собственных клапанов. Энтерококковый эндокардит, как правило, разви- вается при новообразованиях, после вмешательств на мочеполовых путях, ЖКТ. Strep, viridans — основные возбудители ИЭ у пациентов с пороками сердца, не употребляющих наркотики. Пенициллиночувствительные штаммы. Strep, viridans или Strept. bo- ris — 4-недельный курс пенициллином в дозе 12—18 млн. ЕД/сут. в 6 прие- мов или цефалоспорин 3-го поколения цефтриаксон 2 г/сут. в 1 прием. 2-недельный курс: бензилпенициллин 12—18 млн. ЕД/сут. (6 приемов) + гентамицин 1 мг/кг в/м или в/в каждые 6 часов. При ИЭ протезированных клапанов проводят шестинедельный курс пенициллин + гентамицин или по крайней мере в течение первых двух не- дель. Новым в терапии стреикотоккового ИЭ является использование амокси- циллина в дозе 100—200 мг/кг в сутки в 4 равных дозах не менее 4 недель. При аллергии на пенициллин или при пенициллинорезистентных стрептококках показан ванкомицин 30 мг/кг/сутки в 2 приема (но не > 2 г/сут.) или цефазолин 2 г в/в каждые 6—8 час. в течение 4 недель. Staphilococcus. ИЭ может быть вызван коагулазоиозитивными (Staph, aureus) и коагулазонегатинными (St. epidermidis) штаммами. Последние чаще обнаруживаются у больных с искусственными клапанами сердца. Большинство стафилококков продуцируют (3-лактамазы и устойчивы к пе- нициллину. Средством выбора являются полисинтетические пенициллины: 190
оксациллин 12—18 г/сут. в/м; метициллин 6—18 г/сут. в/в; нафициллин 2 г в/в каждые 8 часов. В течение 3—5 дней можно рекомендовать гентамицин 1 мг/кг в/м или в/в каждые 8 часов. При аллергии на пенициллиновую группу показан це- фазолин 2 г в/в каждые 8 часов 4—6 недель. Можно добавить гентамицин на 3—5 дней в той же дозе (но не обязательно). При ИЭ, вызванном оксациллин-резистентным стафилококком (ORSA), назначается ванкомицин 30 мг/кг в сутки в/в в 2 равных дозах не менее 6 дней. Назначение цефалоспоринов и карбопенема нецелесоо- бразно. Энтерококки — бензилпенициллин 18—30 млн. ЕД/сут. в/в непрерыв- но или в 6 приемов в/м + гентамицин 1 мг/кг в/м или в/в каждые 6 часов. Пенициллин можно заменить ампициллином 12 г/сут. непрерывно в/в или в/м в 4—6 приемов. Длительность — 4—6 недель. При наличии резистентности к препаратам пенициллинового ряда на- значается ванкомицин. НАСЕК — цефалоспорины 3-го поколения, например, цефтриаксон 2 г/сут. в 1 прием в/в или в/м 4 недели. Или комбинация ампициллин + гентамицин в приведенных выше дозировках — 4 недели. Грибы — амфотерицин В 1 мг/кг в сутки в/в + флуцитозин 150 мг/кг в сутки внутрь в 4 приема — 6—8 недель. При неустановленном возбудителе: Естественный клапан — ампициллин (или амоксициллин) 12 г/сут. в/в в 4 равных дозах + гентамицин 3 мг/кг/сут. в/в (в/м) в 3 равных дозах сро- ком до 4—6 недель. При аллергии на пенициллины — ванкомицин 30 мг/кг/сутки в/в в 2 равных дозах + гентамицин 3 мг/кг/сут. в/в (в/м) в 3 равных дозах + ци- профлоксацин 1000 мг/сут. в/в или 800 мг/сут внутрь в 2 равных дозах сро- ком до 4—6 недель. Протезированный клапан — ванкомицин 30 мг/кг/сутки в/в в 2 равных дозах (6 недель) + гентамицин 3 мг/кг/сут. в/в (в/м) в 3 равных дозах (2 не- дели) + цефепим 6 г/сут. в/в в 3 равных дозах (6 недель) + рифампицин 0,9 г/сут. внутрь в 3 равных дозах (6 недель). Кроме того, в лечении ИЭ перспективно применение фторхинолонов, учитывая их широкий спектр антибактериального действия: ципрофлокса- цин до 1—1,5 г/сут. в 1—2 приема; ципробай 0,2% р-ра 100 мл в/в капель- но 2 раза в день и др. Можно вводить антистафилококковую плазму в/в № 5. При угнетении гемопоэза, при ИЭ, протекающем с развитием си- стемной патологии (нефрит, миокардит) и выраженными иммунологи- ческими нарушениями (высокие значения РФ, ЦИК и др.), рекоменду- ются небольшие дозы глюкокортикостероидов — преднизолон 15—20 мг/сут. Лечение ГКС начинают на 14—28 день антибиотикотерапии после констатации ее эффективности. 191
НПВП, как правило, применяют при наличии симптомов поражения опорно-двигательного аппарата. Диклофенак, например, назначают по 25— 50 мг 3 раза в сутки до ликвидации указанной симптоматики. При отсутствии положительной динамики в течение 5—7 дней от на- чала лечения целесообразна коррекция схемы антимикробной терапии. Неэффективность медикаментозной терапии и наличие осложнений дикту- ют необходимость хирургического лечения. Критерий излеченности ИЭ — после отмены антибиотиков в течение двух месяцев нормальная t°, СОЭ, сохраняется стерильность крови. СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Под недостаточностью кровообращения понимают неспособность си- стемы кровообращения обеспечить организм достаточным количеством крови в покое и при физической нагрузке. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению сердечной не- достаточности (СН), СН определяется как «патофизиологический синдром, при котором в результате того или иного заболевания сердечно-сосудистой системы происходит снижение насосной функции, что приводит к дисба- лансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца». Различают острую и хроническую СН. Чаще встречается хрониче- ская форма СН — ХСН, для которой характерны периодически возника- ющие эпизоды обострения (декомпенсации), проявляющиеся внезапным или, что бывает чаще, постепенным усилением симптомов и признаков ХСН. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — это синдром, разви- вающийся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой си- стемы, способствующих снижению насосной функции сердца (хотя и не всегда), хронической гиперактивации нейрогуморальных систем, и сопро- вождающийся одышкой, сердцебиением, повышенной утомляемостью, ограничением физической активности и задержкой жидкости в организме (Мареев В. Ю., 1999). Согласно национальным рекомендациям ВНОК и Общества специ- алистов по сердечной недостаточности (ОССН) по диагностике и лече- нию сердечной недостаточности с современных клинических позиций ХСН представляет собой заболевание с комплексом характерных сим- птомов (одышка, утомляемость и снижение физической активности, от- еки и др.), которые связаны с неадекватной перфузией органов и тканей в покое или при нагрузке и часто с задержкой жидкости в организме. Первопричиной является ухудшение способности сердца к наполнению или опорожнению, обусловленное повреждением миокарда, а также дис- балансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогуморальных систем. 192
В отечественной практике часто используются термины «застойная сер- дечная недостаточность — ЗСН» и «хроническая недостаточность крово- обращения — ХНК», которые нередко «конкурируют» с термином ХСН, оставаясь предметом дискуссий. ЗСН является синонимом клинически вы- раженной ХСН с отчетливой симптоматикой застоя жидкости. Термин ХНК, предложенный А.Л. Мясниковым и получивший распространение только в нашей стране, также можно рассматривать как синоним ХСН, по- скольку оба термина фактически призваны обозначить одно и то же забо- левание. Согласно рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению СН (третий пересмотр, 2009) исключительно для унификации термино- логии рекомендуется при формулировании диагноза применять термин ХСН. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. По данным эпидемиологических исследований по- следних 5 лет, в 2002 году в РФ насчитывалось 8,1 млн. человек с клиниче- скими признаками ХСН, из которых 3,4 млн. имели терминальный, III—IV ФК заболевания. До 80% всех больных ХСН в России это заболевание ассо- циируется с АГ и до 67% больных — с ИБС. В 2003 году декомпенсация ХСН стала причиной госпитализаций в ста- ционары кардиологического профиля почти каждого второго больного (49%), а ХСН фигурировала в диагнозе у 92% госпитализированных в та- кие стационары. Однолетняя смертность больных с клинически выражен- ной СН достигает 26—29% — за один год в РФ умирают от 880 до 986 тыс. больных ХСН. ЭТИОЛОГИЯ. Практически все заболевания сердечной мышцы, пороки сердца, ИБС, АГ в конце концов приводят к развитию СН, что значитель- но ухудшает прогноз, качество жизни больных, приводит к их инвалидиза- ции. Кроме того, ряд других заболеваний осложняется развитием сердечной недостаточности. По этиологическому фактору выделяют: 1. Поражение сердечной мышцы (первичное, вторичное) — миокарди- альная недостаточность: -ИБС; - артериальная гипертония; - миокардиты, кардиомиопатии; - токсические воздействия (алкоголь, кокаин, микроэлементы — ртуть, кобальт, мышьяк); - лекарственные препараты (БАБ, АК, антиаритмические, цитотоксиче- ские препараты); - эндокринные заболевания (сахарный диабет, гипо-, гипертиреоз, син- дром Кушинга, недостаточность надпочечников, акромегалия, феохромо- цитома); - нарушения питания (дефицит тиамина, селена, карнитина, ожирение, кахексия); 193
- инфильтративные заболевания (саркоидоз, амилоидоз, гемохроматоз, коллагенозы); - прочие (болезнь Чагаса, ВИЧ-инфекция, послеродовая кардиомиопа- тия, терминальная ХПН). Уже на ранних стадиях отмечается дилатация желудочков без выражен- ной гипертрофии, с повышением КДДЛЖ, КСДЛЖ и снижением ФВ. 2. Гемодинамическая перегрузка сердечной мышцы: а) давлением — стеноз митрального, трехстворчатого клапанов, устья аорты и легочной артерии, гипертония малого или большого круга крово- обращения. При перегрузке давлением повышенное напряжение, развиваемое ле- вым желудочком во время сокращения и необходимое для преодоления препятствия выбросу, равномерно распределяется по всей поверхности, что сопровождается увеличением внутримиокардиального напряжения и становится одним из пусковых механизмов формирования гипертро- фии сердечной мышцы. КДО и КСО левого желудочка у пациентов без признаков ХСН не превышают аналогичных значений в группе здоровых лиц. Величина ударного объема изменяется мало, ФВ при этом снижает- ся. Ухудшение показателей центральной гемодинамики регистрируется на ранних этапах; б) объемом — недостаточность клапанов сердца, внутрисердечные шунты (врожденные пороки сердца — дефект межпредсердной и межжелу- дочковой перегородки). Рано развивается дилатация полостей. Один и тот же объем крови при- ходится выбрасывать желудочку со значительно меньшей степенью укоро- чения волокон миокарда. С другой стороны, необходимо развить значи- тельно большее напряжение, развивается гипертрофия, и присоединяется перегрузка давлением. У таких больных значительно повышается УО с уме- ренным снижением ФВ; в) комбинированная (сложные пороки сердца, комбинация патологиче- ских процессов, приводящих к перегрузке давлением и объемом). 3. Нарушение диастолического наполнения желудочков: а) адгезивный перикардит; б) рестриктивные кардиомиопатии. В последние годы самыми частыми причинами ХСН в Европе и в РФ стали ИБС и ИМ, которые встречаются у 60—70% стационарных больных и ассоциируются с нарушением систолической функции ЛЖ. Среди дру- гих причин развития ХСН следует отметить дилатационную кардиомиопа- тию, ревматические пороки сердца. В старших возрастных группах (старше 60 лет) в основе развития ХСН наряду с ИБС ведущую роль приобретают АГ и гипертоническое сердце, связанные в первую очередь с развитием ди- астолических нарушений. Третьей важнейшей причиной ХСН, в том чис- ле в старших возрастных группах, является СД 2 типа, который вместе с АГ определяет все возрастающее количество пациентов с ХСН. 194
ПАТОГЕНЕЗ. Кардиодинамические нарушения проявляются в виде сни- жения силы и скорости сокращения сердечной мышцы. Снижение насо- сной функции сердца (J, сердечный выброс) приводит к ухудшению кро- воснабжения органов и тканей. Для поддержания адекватного уровня АД при исходно сниженном сердечном выбросе увеличивается активность симпатико-адреналовой системы — повышается уровень катехоламинов, что ведет к тахикардии, вазоконстрикции (артериол и венул) — снижает- ся перфузия органов и тканей, в частности почек, — включается почеч- ное звено патогенеза ХСН — активируется РААС. С одной стороны, по- вышенное образование А II — мощного вазоконстриктора — увеличивает спазм периферических артериол и венул. С другой стороны, А II стимули- рует образование альдостерона — повышается реабсорбция натрия, уве- личивается осмолярность плазмы, активируется продукция антидиурети- ческого гормона (АДГ). Повышение уровня АДГ приводит к задержке в организме жидкости, повышению объема циркулирующей крови (ОЦК), образованию отеков, увеличению венозного возврата, кроме того, АДГ (наряду с норадреналином и альдостероном) усиливает периферическую вазоконстрикцию. Увеличение уровня венозного возврата приводит к пе- ренаполнению бассейна малого круга кровообращения, увеличению ди- астолического заполнения левого желудочка — дальнейшая дилатация сердца, прогрессирующее снижение сердечного выброса. Так замыкается порочный круг патогенеза ХСН. Необходимо напомнить, что существует целый ряд механизмов компен- сации: прежде всего — закон Франка—Старлинга, который наиболее полно проявляется при перегрузке объемом. В норме этот механизм способству- ет адаптации сердца к повышенной нагрузке, при патологии — является одним из важных факторов компенсации. Когда же миокард исчерпывает свои резервы, дилатация левого желудочка из компенсированной переходит в патологическую — возрастает остаточный объем крови, f КДДЛЖ — на- растает сердечная недостаточность. 11риспособительным фактором, длительно обеспечивающим устойчи- вую гиперфункцию сердца, является гипертрофия миокарда левого желу- дочка, наблюдаемая часто при перегрузке давлением. Гипертрофированная сердечная мышца может достигать более высокого уровня сократимости, хотя в пересчете на единицу массы миокарда она снижается. Увеличение массы миокарда приводит к повышению потребления кислорода сердечной мышцей — возникает относительная коронарная недостаточность. Кроме того, развивается рефлекс Китаева — стеноз артериол — уменьшение ве- нозного возврата к сердцу. Определенную компенсаторную роль в началь- ном периоде ХСН играют простагландины, которые обладают вазодилати- рующим действием. Однако ресурсы компенсаторных механизмов быстро исчерпываются. КЛАССИФИКАЦИЯ. В РФ принята классификация недостаточности кро- вообращения, предложенная известными отечественными кардиологами 195
Н. Д. Стражеско, В. X. Василенко и утвержденная на XII Всесоюзном съезде терапевтов в 1935 г., основывающаяся на структурных и гемодинамических показателях. В ней выделяют: 1. Острую сердечную недостаточность (ОСН): а) левожелудочковую; б) правожелудочковую. 2. Хроническую сердечную недостаточность. ХСН имеет три стадии. I стадия. Начальная, скрытая. Субъективные (одышка, сердцебиение, чрезмерная утомляемость) и объективные признаки нарушения кровоо- бращения проявляются только при физической нагрузке, в покое их нет. Гемодинамика не нарушена. II стадия. Наличие в покое признаков нарушения гемодинамики. Нарушение обмена веществ и функции других органов. II ст., период А. Недостаточность «правого» или «левого» сердца. Явле- ния застоя и нарушения функции других органов выражены слабо и чаще проявляются к концу дня (или после физического напряжения). II ст., период Б. Окончание длительной стадии, выраженные нарушения гемодинамики. Недостаточность «правого» и «левого» сердца. Явления за- стоя выражены сильнее и проявляются в покое. В период А II стадии на фоне проводимой адекватной терапии удается до- биться компенсации и возможность перевода стадии II в стадию I. В период Б этого добиться не удается. III стадия. Конечная, дистрофическая. Недостаточность всего сердца. Выраженные явления застоя, значительное нарушение обмена веществ и функций других органов. Наличие необратимых структурных и морфоло- гических изменений в органах. На основании анализа и математического сопоставления показателей инотропной функции ЛЖ, объемов его полости, гемодинамики, физи- ческой работоспособности больных в покое и при выполнении нагрузки Ф. И. Комаров и Л. И. Ольбинская предложили выделять в I стадии два периода. Период А — жалоб у больного нет. При физической нагруз- ке возможно небольшое повышение конечного диастолического давле- ния левого желудочка (КДДЛЖ), давления в малом круге и уменьшение фракции выброса на 10% (при УЗИ). Выделение этой стадии имеет важ- ное значение с точки зрения ранней диагностики и назначения профи- лактических мер. Стадия I А — это период ХСН, который может быть выявлен с помощью инструментальных методов и использования раз- личных функциональных проб и физической нагрузки — так называе- мый «инструментально» выявленный период ранней сердечной недоста- точности. Нью-Йоркская ассоциация сердца (NYHA) разработала классификацию ХСН, в которой выделяют четыре функциональных класса (1964, шестая модификация). 196
ФК I. Больные с сердечной патологией, которая не ограничивает их фи- зическую активность. Обычная физическая нагрузка не вызывает чрезмер- ной усталости, сердцебиения, одышки. ФК II. Больные с сердечной патологией, которая приводит к некоторому ограничению физической активности. В покое самочувствие их хорошее. Обычная физическая нагрузка вызывает чрезмерную усталость, одышку. ФК III. Больные с сердечной патологией, которая существенно огра- ничивает их физическую активность. В покое их самочувствие хорошее. Небольшая физическая нагрузка вызывает чрезмерную усталость, сердце- биение, одышку. ФК IV. Больные с сердечной патологией, которые не переносят никакой физической нагрузки без ухудшения самочувствия. Субъективные проявле- ния сердечной недостаточности могут возникать даже в состоянии покоя. Любая физическая нагрузка ведет к ухудшению самочувствия. Канадские кардиологи предложили довольно простой, а поэтому практи- чески легко применимый, метод объективизации функционального состоя- ния больных с ХСН — пробу с дистанционной ходьбой в течение 6 мин. (Hendrican M. С. et al., 1995). Этот тест безопасен и дает достаточно надеж- ную и воспроизводимую диагностическую информацию. Больных просят за 6 мин. пройти как можно большее расстояние (при необходимости останав- ливаясь для отдыха). Состояние пациентов, способных за 6 мин. преодолеть от 426 до 550 м, соответствует легкой ХСН; от 150 до 425 м — средней; а тех, кто не способен преодолеть и 150 м — тяжелой декомпенсации. Кроме того, можно использовать критерии тяжести ХСН по Cohn J. N. (1995) с учетом фракции выброса: ХСН отсутствует ФВ > 45% Легкая степень ФВ 35—45% Средняя степень ФВ 25—35% Тяжелая степень ФВ < 25% Классификация ХСН, предложенная ОССН и утвержденная Российским съездом кардиологов в 2003 году, предусматривает объединение существу- ющей по настоящее время классификации стадий ХСН Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко и ФК NYHA. Она предусматривает выделение стадии болез- ни (степени поражения сердца) и ФК (динамической способности больных к активности). КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Основные симптомы. 1. Тахикардия. На ранних стадиях — только при физической нагрузке. Однако PS нормализуется не ра- нее чем через 10 минут после прекращения нагрузки. При прогрессировании — тахикардия и в покое. Возникает она вследствие рефлекса Бейнбриджа с рас- тягивающихся устьев полых вен и направлена на компенсацию недостаточно- го УО и поддержание МО на достаточном уровне. В дальнейшем эта компен- саторная реакция становится несостоятельной. Нарушения сердечного ритма имеют важнейшее значение с точки зрения прогноза и особенностей лечения. Во многом они определяют рефрактерность больных к проводимой терапии. 197
2. Цианоз кожи, слизистых оболочек — сначала выражен на периферии, так называемый акроцианоз — руки, ноги, губы, мочки ушей, где скорость кровотока особенно снижена. Причина — недостаточная оксигенация кро- ви в легочных капиллярах. Для сердечной недостаточности характерен «хо- лодный» цианоз. 3. Одышка. Наиболее частое и раннее проявление ХСН, как правило, левожелудочковой. При осмотре — учащенное поверхностное дыхание с участием вспомогательной мускулатуры. Перкуторно — снижение ниж- ней границы легких на 1—2 ребра, ограничение подвижности нижнего края легких, притупленно-тимпанический оттенок перкуторного звука над ниж- ними их отделами. Часто бывает кашель, возникающий рефлекторно при застойных явлениях в бронхах, реже — связанный с расширением левого предсердия. Умеренная вначале одышка затем становится постоянной, сохраняется в покое. Для тяжелых форм характерны ночные приступы удушья — сердеч- ная астма. В их возникновении играет роль увеличение ОЦК. В горизон- тальном положении у больного происходит выход крови из депо, а также в сосудистое русло переходят скрытые отеки. Клинические проявления приступа представлены в разделе острой лево- желудочковой сердечной недостаточности. Как правило, приступы удушья прекращаются при ослаблении сократи- тельной функции правого желудочка. 4. Отеки — один из характерных признаков ХСН. На ранних стадиях — скрытые, до 5 л жидкости может депонироваться незаметно. Сначала отеки появляются на ногах, у лежачего больного — на пояснице. Затем становят- ся распространенными — анасарка. Отечная жидкость может скапливаться в полостях — асцит, гидроторакс, чаще правосторонний. В патогенезе играют роль снижение клубочковой фильтрации, задерж- ка ионов натрия в организме, повышенная выработка альдостерона, АДГ. 5. Увеличение печени. Проявление в основном правожелудочковой не- достаточности. При длительном застое в печени развивается сердечный цирроз, так называемая «мускатная» печень. Нарушение ее функции — ик- теричность кожи, слизистых, уробилинурия, диспротеинемия. 6. Подъем венозного давления — набухание и пульсация (ундуляция) шейных вен, причем постоянное. При легкой недостаточности — только на выдохе. 7. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта. Развивается за- стойный гастрит с атрофией желез: тошнота, снижение аппетита, метео- ризм, запоры. В терминальной стадии — кахексия. 8. Нарушение функции почек. Значительное снижение (в 2 раза) по- чечного кровотока, снижение диуреза, моча с высокой относительной плотностью, содержит белок, единичные эритроциты. Преобладает ноч- ной диурез за счет увеличения почечного кровотока в горизонтальном по- ложении. 198
Критерии диастолической дисфункции левого желудочка: 1. Клинические симптомы сердечной недостаточности. 2. Фракция выброса более 45%. 3. Нормальные объемы левого желудочка (КДО и КСО). 4. Концентрическая гипертрофия левого желудочка. 5. Признаки нарушения диастолического наполнения левого желудочка при допплер-эхокардиографии. ДИАГНОСТИКА. При выраженнох клинических проявлениях диагноз ХСН не вызывает сомнения. У больных с подозрением на ХСН выполня- ются следующие лабораторные тесты: общий анализ крови (с определени- ем уровня гемоглобина, числа лейкоцитов и тромбоцитов), общий анализ мочи, биохимический анализ крови на уровень калия и натрия, креати- нина, глюкозы в крови, печеночных ферментов (ACT, АЛТ и др.). Кроме того, рассчитывают скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Гаулта (Cockroft et Gault). У нелеченных больных с незначительной или умеренной ХСН гемато- логические или электролитные нарушения встречаются редко. Однако мо- жет быть незначительная анемия, гипонатриемия, гиперкалиемия или дис- функция почек, особенно у больных, находящихся на терапии диуретиками и иАПФ. Тщательный лабораторный контроль необходим на всех этапах лекарственной терапии ХСН — при ее назначении, при повышении доз препаратов, при наблюдении за ходом лечения. Для диагностики ХСН и контроля за эффективностью лечения исполь- зуют тест на определение уровня мозгового натрийуретического гормона (BNP) и его N-концевого предшественника (NT-proBNP). Низкая концентрация BNP и NT-proBNP у нелеченных больных позво- ляет исключить ХСН как причину имеющихся симптомов. Их высокий уровень, сохраняющийся несмотря на полноценное лечение, указывает на плохой прогноз. Помимо ХСН, уровень натрийуретических гормонов может повышать- ся при гипертрофии ЛЖ, тахикардии, гемодинамической перегрузке право- го желудочка, ишемии миокарда, гипоксемии, дисфункции почек, циррозе печени, сепсисе, инфекции, у лиц пожилого возраста. Ожирение и лекар- ственная терапия, наоборот, снижают содержание этих гормонов. В диагностике начальных стадий используют инструментальные мето- ды исследования. ЭКГ. Это самый доступный инструментальный метод, позволяющий объективно оценить состояние сердца. Дисфункция миокарда так или ина- че всегда найдет отражение на ЭКГ: нормальная ЭКГ при ХСН — исключе- ние из правил (отрицательное предсказующее значение > 90%). Наиболее частые изменения на стандартной ЭКГ у больных ХСН - признаки гипертрофии миокарда ЛЖ (ГЛЖ) и отклонение электриче- ской оси сердца влево, которые встречаются у 50—70% обследованных. Преобладание этих ЭКГ признаков может быть проявлением того, что АГ 199
является одной из частых причин или одним из частых сопутствующих за- болеваний у больных ХСН. Наиболее важными для объективизации ХСН служат: признаки рубцо- вого поражения миокарда, блокада левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ) при ИБС, как предикторы низкой сократимости ЛЖ; ЭКГ признаки перегруз- ки левого предсердия (ЛП) и ГЛЖ — свидетельство как систолической, так и диастолической дисфункции (но при низкой прогностической ценности); диагностика аритмий, особенно фибрилляции предсердий — частой при- чины декомпенсации; ЭКГ признаки электролитных расстройств и медика- ментозного влияния. Суточное мони ториро в ание ЭКГ по Холтеру. Имеет диагностический смысл лишь в случае наличия симптоматики, веро- ятно, связанной с наличием аритмий (субъективных ощущений перебоев, сопровождающихся головокружениями, обмороками, синкопэ в анамнезе и др.), и позволяет судить о характере, частоте возникновения и продолжи- тельности предсердных и желудочковых аритмий, которые могут вызывать появление симптомов ХСН или усугублять ее течение. Кроме того, мож- но выявить эпизоды безболевой ишемии миокарда, которые могут стать причиной возникновения симптомов ХСН и их последующего нарастания. Симптомная неустойчивая желудочковая тахикардия относится к частым находкам при ХСН и указывает на неблагоприятный прогноз. Э х о К Г . Основной метод подтверждения "диагноза ХСН и/или дис- функции сердца. Эхокардиографию отличают широкая доступность, бы- строта выполнения исследования, неинвазивный характер и безопасность, но самое главное — возможность получить исчерпывающую информацию об анатомии сердца (определение объемов камер сердца, их геометрии и массы), сократимости миокарда, состоянии клапанного аппарата. Дан-ный метод имеет большое значение при уточнении этиологии ХСН. С практической точки зрения для дифференциации больных с систоли- ческой дисфункцией и с сохранной систолической функцией ЛЖ наиболее значимым показателем является ФВ NB! Сохраненная ФВ ЛЖ не исключает наличия ХСН. В РФ более поло- вины пациентов с ХСН имеют ФВ ЛЖ > 50%. Диастолическая дисфункция (ДД) часто является единственным функ- циональным нарушением сердца и может рассматриваться в качестве тре- тьего обязательного компонента, необходимого для постановки диагно- за ХСН (вслед за симптомами и клиническими признаками), что важно у больных с сохранной ФВ ЛЖ. У больных с синусовым ритмом выделяют 3 типа нарушения наполнения: 1. Тип с «замедленным» расслаблением миокарда соответствует на- чальной стадии ДД и характеризуется снижением максимальной скорости раннего трансмитрального диастолического кровотока (Е), компенсатор- ным увеличением максимальной скорости трансмитрального кровотока во время систолы предсердий (А) и соответствующим снижением соотноше- 200
ния Е/А. Данный тип наполнения чаще всего обнаруживается у больных АГ и у лиц пожилого возраста. 2. У больных с высоким давлением в левом предсердии (что наблюда- ется при снижении податливости ЛЖ, его объемной перегрузке, недоста- точности митрального клапана) можно встретить «рестриктивный» тип наполнения, для которого характерно повышение скорости Е, укорочение времени замедления раннего диастолического наполнения (DT) и суще- ственное увеличение соотношения Е/А. 3. При промежуточных состояниях диастолической функции соотно- шение Е/А и время DT могут быть нормальными — в таких случаях го- ворят о «псевдонормальном» типе наполнения. Для различения этого типа наполнения от нормального определяют дополнительные допплеровские показатели (такие, как кровоток в легочных венах и диастолический подъем основания левого желудочка). Чреспищеводная ЭхоКГ. Не используется в качестве рутин- ного диагностического метода. Показана в случае получения недостаточно четкого изображения сердца при трансторакальном доступе, а также при осложненном клапанном поражении, для исключения тромбоза ушка лево- го предсердия при высоком риске тромбоэмболии. Стресс-ЭхоКГ. Нагрузочная или фармакологическая стресс- ЭхоКГ является высокоинформативной методикой для уточнения ишеми- ческой или неишемической этиологии ХСН, а также для оценки эффек- тивности лечебных мероприятий (реваскуляризации, медикаментозного восстановления сократительного резерва). Несмотря на высокую чувстви- тельность и специфичность этой методики для выявления жизнеспособно- го миокарда у пациентов с ИБС и систолической СН, не рекомендуется в качестве метода рутинной диагностики. Нагрузочные пробы. Проведение нагрузочных проб (велоэр- гометрия, тредмил, электрическая стимуляция предсердий, особенно при скрытой сердечной недостаточности) у больных с ХСН оправданно не для диагностики, а для оценки функционального статуса и эффективности про- водимого лечения. Нормальный результат нагрузочной пробы (без специ- фического лечения) практически полностью исключает ХСН. В клинической практике при отсутствии специального оборудования может широко использоваться тест ходьбы в течение 6 мин. по коридору (6 минутный степ-тест). Рентгенография органов грудной клетки. Имеет высокую вариабельность и низкую воспроизводимость. При анализе рент- генограмм следует уделять внимание кардиомегалии (кардио-торакальный индекс >50%) и венозному легочному застою. Кардиомегалия — свиде- тельство вовлеченности сердца в патологический процесс. Наличие веноз- ного застоя и его динамика могут быть использованы для характеристики тяжести заболевания и служить объективным критерием эффективности терапии. 201
Кардиомегалия, венозный легочный застой, альвеолярный и интер- стициальный отек — признаки низкой ФВ и/или высокого давления за- клинивания легочной артерии (ДЗЛА), однако эти выводы требуют под- тверждения другими методами (например, ЭхоКГ). Следует помнить, что нормальные размеры сердца не исключают наличия диастолической дис- функции, как причины ХСН. Результаты рентгенологического исследова- ния грудной клетки всегда трактуются в контексте клиники ХСН и ЭКГ. Оценка функции легких. Данный тест необходимо прово- дить для исключения легочного генеза одышки. При ХСН пиковая объем- ная скорость экспираторного потока и объем форсированного выдоха за 1 сек. могут быть снижены, однако ее степень существенно меньше, чем при обструктивных заболеваниях легких. Магнитно-резонансная томография. Наиболее точ- ный метод с максимальной воспроизводимостью расчетов по вычислению объемов сердца, толщины его стенок и массы ЛЖ, превосходящий по это- му параметру ЭхоКГ. Помимо этого, МРТ позволяет выявлять утолщение перикарда, оценивать протяженность некроза миокарда, состояние его кро- воснабжения и особенности функционирования. Учитывая высокую стои- мость и малую доступность (особенно при тахикардии, наличии ЭКС), про- ведение диагностической МРТ оправдано только в случаях недостаточно полной информативности прочих визуализирующих методик. Инвазивные процедуры. В целом нет особой необходимо- сти в проведении инвазивных исследований у пациентов с уже установлен- ным диагнозом СН, однако в ряде случаев они показаны для уточнения ге- неза СН или прогноза больного. Из существующих инвазивных процедур обычно используются коронарная ангиография (КАГ) с вентрикулографи- ей, мониторинг гемодинамики (с помощью катетера Свана-Ганза) и эндо- миокардиальная биопсия (ЭМБ). Ни один из указанных методов не должен применяется рутинно. Проведение КАГ следует рассмотреть у больных с СН и ИБС: стенокар- дией напряжения или при подозрении на ишемическую дисфункцию ЛЖ, у больных, переживших остановку сердца, а также у лиц с высоким ри- ском ИБС. КАГ может быть выполнена по жизненным показаниям у ряда больных тяжелой СН (кардиогенным шоком или острым отеком легких) или при неадекватном ответе на лечение. КАГ и вентрикулография показа- ны при рефрактерной СН неизвестной этиологии, а также при тяжелой ми- тральной регургитации, поражении аортального клапана для определения объема последующего хирургического вмешательства Инвазивный мониторинг гемодинамики с помощью катетера Свана- Ганза чаще используется при острой СН (кардиогенном шоке, отеке легких) и не является рутинным с целью коррекции терапии. Проведение ЭМБ показано в случае неясного генеза СН, для исключе- ния воспалительного, инфильтративного или токсического повреждения миокарда. Однако следует помнить, что, помимо агрессивного инвазивно- 202
го характера, другим ограничением к ее широкому использованию является низкая чувствительность (особенно в случаях очагового мозаичного пора- жения миокарда) и отсутствие единых общепринятых патоморфологиче- ских диагностических критериев. ЛЕЧЕНИЕ. Можно сформулировать 5 очевидных целей при лечении ХСН: • Устранение симптомов ХСН. • Замедление прогрессирования болезни путем защиты органов-мише- ней (мозг, сердце, почки, сосуды). • Улучшение качества жизни больных ХСН. • Уменьшение числа госпитализаций (и расходов). • Улучшение прогноза. Существует несколько путей достижения поставленных целей при лече- нии декомпенсации: • Немедикаментозная терапия. • Медикаментозная терапия. • Хирургические и другие методы лечения. Немедикаментозная терапия. Включает в себя: 1. Психический покой. Восстановление полноценного нормального сна. 2. Рекомендации по диете. На сегодняшний день носят весьма конкрет- ный характер. Основные позиции заключаются в следующем: • При ХСН рекомендуется ограничение приема поваренной соли (NaCl), причем тем большее, чем выраженнее симптомы болезни и застойные яв- ления: I ФК — не употреблять соленой пищи (до 3 г NaCI); II ФК — плюс не досаливать пищу (до 1,5 г NaCI); III ФК — плюс продукты с уменьшенным содержанием соли и приго- товление без соли (менее 1,0 г NaCI). • Может быть рекомендована диета Карреля: 0,8 литра молока + 150 г бессолевого хлеба + 100 г фруктового сока + 100 мл 20% глюкозы. Калиевая диета: в рацион включаются продукты, богатые калием (печеный картофель, баклажаны, кабачки, бананы, изюм, курага и др.) + 1,5 г/сут. NaCI (соотно- шение K/Na 8:1). • Ограничение потребления жидкости актуально только в ситуации де- компенсированного тяжелого течения ХСН, требующего в/в введения диу- ретиков. В других случаях объем жидкости не рекомендуется увеличивать более 2 л/сутки (минимум приема жидкости — 1,5 л/сут). • Пища должна быть калорийной, легко усваиваться, с достаточным со- держанием витаминов, белка. NB! Прирост веса более 2 кг за 1—3 дня при неизменившемся рационе питания свидетельствует о задержке жидкости в организме и риске разви- тия декомпенсации. Сегодня контроль массы тела пациентов с ХСН или контроль трофоло- гического статуса приобретает важнейшее значение. 203
• Трофологический статус. Характеризует состояние здоровья и физи- ческого развития организма, связанное с питанием. Необходимо различать следующие патологические состояния у пациен- та с ХСН: ожирение, избыточный вес, нормальный вес, кахексия. Наличие ожирения или избыточного веса ухудшает прогноз больного ХСН. Во всех случаях индекса массы тела (ИМТ) более 25 кг/м2 требуется ограничение ка- лорийности питания. Патологическая потеря массы тела — явные или субклинические при- знаки — обнаруживается у 50% больных ХСН. Прогрессивное уменьше- ние массы тела, обусловленное потерей как жировой ткани, так и мышеч- ной массы, называется сердечной кахексией. Патологическая потеря массы тела верифицируется во всех случаях: 1) документированной непреднамеренной потери массы тела на 5 кг и более или больше, чем на 7,5% от исходной (вес пациента в компенсирован- ном состоянии) массы тела за 6 месяцев; 2) при исходном ИМТ менее 19 кг/м2. Развитие кахексии, как правило, свидетельствует о критической актива- ции нейрогормональных систем (прежде всего РААС), неадекватном росте активности цитокинов (прежде всего ФНОя). В лечении таких больных не- обходимым является сочетание медикаментозной коррекции нейрогормо- нальных расстройств, блокады цитокинов и нутритивной поддержки. У больных ХСН с декомпенсацией, когда резко ухудшаются показатели всасывания, оптимальным является применение олигомерных питательных смесей (Пептамен). В период стабилизации состояния для ежедневного при- ема можно рекомендовать высокомолекулярные сбалансированные смеси в количестве 25—50% от суточной энергопотребности (Унипит, Нутриэн- стандарт, Берламин модуляр, Клинутрен). • Применение пробиотиков. В ряде работ продемонстрировано увели- чение концентрации эндотоксина Грамм «—» бактерий в крови пациен- тов с ХСН по мере нарастания ФК, а также уменьшение количества Грамм «—» лакто- и бифидобактерий и рост числа условно патогенных грамотри- цательных микроорганизмов (клебсиелл, энтеробактеров, эшерихий). Для пациентов с высокими ФК ХСН можно рекомендовать оценку микрофло- ры кишечника и в случае выявления изменений — применение селектив- ной деконтаминации (фторхинолоны) с последующим назначением проби- отиков. • Алкоголь. Алкоголь строго запрещен для больных с алкогольной кар- диопатией. У пациентов с ишемическим генезом ХСН употребление до 20 мл этанола в сутки может способствовать улучшению прогноза. Для всех остальных больных ХСН ограничение приема алкоголя имеет вид обычных рекомендаций. 3. Режим физической активности. Физическая реабилитация рекоменду- ется всем пациентам с I—IV ФК ХСН при условии ее стабильного течения. Физическая реабилитации противопоказана при активном миокардите, сте- 204
нозе клапанных отверстий, цианотических врожденных пороках сердца, на- рушениях ритма высоких градаций, приступах стенокардии у пациентов с низкой ФВ ЛЖ. Как говорит доктор Харви, «физические упражнения должны быть в ра- дость больному». Основным для выбора режима нагрузок является определение исходной толерантности при помощи 6-минутного теста. Для пациентов, прошед- ших менее 150м (III—IV ФК ХСН), а также имеющих выраженный дефицит массы тела, кахексию, общепринятые физические нагрузки не показаны. На первом этапе рекомендуется выполнять упражнения для тренировки мышц вдоха и выдоха — дыхательные тренажеры (Threshold IMT и Threshold PEP, дыхательный тренажер Фролова и др.) с созданием дополнительного со- противления на вдохе и выдохе. Через 3—4 недели дыхательных упражне- ний увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, улучшается ка- чество жизни, замедляется прогрессия кахексии, улучшается течение ХСН. При стабилизации состояния пациента необходимо предпринять по- пытку провести 6-минутный тест. При прохождении расстояния менее 200 м, рекомендуется продолжить дыхательные упражнения. Если пройденное расстояние более 200 м, то целесообразно рекомендовать физические на- грузки в виде ходьбы. Изначально динамические нагрузки (прежде всего в виде ходьбы) пока- заны больным ХСН, прошедших за 6 мин. не менее 350 м. Методика проведения физических нагрузок в форме ходьбы проводит- ся в несколько этапов. I этап. Продолжительность этапа 6—10 недель. Частота занятий 5 раз в неделю. Скорость движения — 25 мин/1 км. Расстояние — 1 км. При стабильной клинической картине возможен переход ко второму этапу. II этап. Продолжительность этапа 12 недель. Частота занятий 5 раз в не- делю. Скорость движения — 20 мин/1 км. Расстояние — 2 км. При стабильном клиническом состоянии — переход на постоянную форму занятий. Для пациентов, прошедших 500 и более метров за 6 минут, показаны динамические физические нагрузки, например, ходьба с прогрессивным по- вышением нагрузки до скорости 6 км/ч и продолжительностью до 40 минут в день. Титрация нагрузки — до 6—8 месяцев. Проведение курсов физических тренировок сроком от 3 месяцев и более позволяет увеличить толерантность к физической нагрузке и максимальное потребление кислорода до 33%. 4. Вакцинация. Нет доказательств влияния вакцинации на исходы ХСН. Тем не менее использование вакцины против гриппа и гепатита В является целесообразным. 5. Путешествия. Не рекомендуется пребывание в условиях высоко- горья, высоких температур, влажности. Желательно проводить отпуск в 205
привычной климатической зоне. При выборе транспорта предпочтение от- дается непродолжительным (до 2—2,5 часов) авиационным перелетам. 6. Курение. Абсолютно однозначно — не рекомендуется всем пациентам сХСН. 7. Социальная активность и работа. Больной должен участвовать в об- щественной жизни, заниматься научной, творческой деятельностью. Следует поощрять эти виды работы. 8. Сексуальная активность. Ограничения актуальны для больных IV ФК ХСН. Для пациентов с ХСН I—III ФК риск развития декомпенсации при ре- гулярной половой активности носит весьма умеренный характер. 9. Контрацепция. При ХСН риск материнской смертности высок, ус- пешная беременность маловероятна. Рекомендована гормональная контра- цепция (особенно третьего поколения, поскольку риск повышения АД и тромбообразования минимальный). Медикаментозное лечение. Согласно национальным рекомендаци- ям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению сердечной недостаточ- ности (2009), все лекарственные средства для лечения ХСН можно раз- делить на ри основные категории (А, В, С) соответственно степени доказанности. I. Основные средства — это лекарства, эффект которых доказан, сомне- ний не вызывает и которые рекомендованы именно для лечения ХСН (сте- пень доказанности А): 1. ИАПФ, которые показаны всем больным ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации. 2. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА), которые применяют- ся в основном в случаях непереносимости иАПФ в качестве средства первой линии для блокады РААС у больных с клинически выраженной декомпен- сацией, а также плюс к иАПФ; у пациентов с ХСН, у которых эффектив- ность одних иАПФ недостаточна. 3. БАБ — нейрогормональные модуляторы, применяемые «сверху» (до- полнительно) к иАПФ. 4. Антагонисты рецепторов к альдостерону, применяемые вместе с иАПФ и БАБ у больных с выраженной ХСН (III—IV ФК) и пациентов, пе- ренесших в прошлом ИМ. 5. Диуретики — показаны всем больным при клинических симптомах ХСН, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организме. 6. Сердечные гликозиды — в малых дозах. При мерцательной аритмии они остаются средством «первой линии», а при синусовом ритме и ишеми- ческой этиологии ХСН применение требует осторожности и контроля. 7. Этиловые эфиры полиненасыщенных жирных кислот (эйкозопента- наиковой и доксозогексаноиковой) — Омакор. II. Дополнительные средства, эффективность и (или) безопасность кото- рых показана в отдельных крупных исследованиях, но требует уточнения (степень доказанности В): 206
• статины, рекомендуемые к применению у всех больных с ишемической этиологии ХСН; кроме того, обладающие способностью предотвращать развитие ХСН у больных с разными формами ИБС. • непрямые антикоагулянты, показанные к использованию у большинст- ва больных ХСН, протекающей на фоне мерцательной аритмии, а также у пациентов с ХСН и синусовым ритмом. III. Вспомогательные средства, эффект и влияние которых на прогноз больных ХСН не известны (не доказаны), что соответствует уровню доказа- тельности С. Этими препаратами не нужно (да и невозможно) лечить саму ХСН, и их применение диктуется определенными клиническими ситуация- ми, осложняющими течение декомпенсации: • периферические вазодилататоры (ПВД) — нитраты, применяемые только при сопутствующей стенокардии; • антагонисты кальция, блокаторы медленных кальциевых каналов (АК, БМКК) — длительнодействующие дигидропиридины при упорной стено- кардии и стойкой АГ, плохо корригируемой легочной гипертензии и выра- женной клапанной регургитации; • антиаритмические средства (кроме БАБ, входящих в число основных препаратов, в основном III класса) при опасных для жизни желудочковых аритмиях; • аспирин (и другие антиагреганты) для вторичной профилактики после перенесенного ИМ; • негликозидные инотропные стимуляторы — при обострении ХСН, протекающей с низким сердечным выбросом и упорной гипотонией. И А II Ф . Это так называемые лекарственные средства с уникальными фармакологическими свойствами. По словам Е. Браунвальда, «ингибиторы АПФ — краеугольный камень в лечении ХСН». Механизм действия: 1) системная артериолярная вазодилатация —» снижение ОПСС и пост- нагрузки на левый желудочек; 2) венозная вазодилатация (J, преднагрузки); 3) предотвращение и обратное развитие гипертрофии левого желудоч- ка (кардиопротекция); 4) увеличение коронарного кровотока; 5) улучшение периферической регионарной гемодинамики; 6) ангиопротекция (подавление гипертрофии гладкой мускулатуры со- судистой стенки); 7) предотвращают развитие толерантности к нитратам, потенцируют вазодилатирующее действие нитратов; 8) снижают в крови уровень ангиотензина-П, альдостерона, норадрена- лина, АДГ (вазопрессина), увеличивают биосинтез простагландинов, пред- сердного натрийуретического фактора; 9) уменьшают частоту развития желудочковых аритмий, особенно при гипокалиемии; 207
Препараты для лечения ХСН Основные Их эффект на клини- ку, КЖ и прогноз до- казан и сомнений не 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. вызывает. ИАПФ. БРА II. БАБ. Антагонисты аль- достерона. Диуретики. Гликозиды. Омега-3 ПНЖК Дополнительные Эффективность и безопасность иссле- дованы, но требуют уточнения. 1. Статины. 2. Антикоагулянты (при фибрилляции предсердий). Вспомогательные Влияние на прогноз неизвестно, приме- нение диктуется кли- никой. 1. ПВД. 2. БМКК. 3. 4. 5. Антиаритмики. Аспирин. Негликозидные инотропные сред- ства. 10) задерживают калий, увеличивают диурез и натрийурез; 11) улучшают метаболизм глюкозы — повышают чувствительность пе- риферических тканей к инсулину; 12) оказывают антиоксидантное действие. В настоящее время разрешено клиническое применение более 30 лекар- ственных препаратов, относящихся к группе иАПФ. По химической струк- туре выделяют: Препарат Суточная доза 1. Препараты, содержащие SH-rpynny: - каптоприл (капотен, катонил, алкадил, ангиоприл, тензиомин, систоприл, ацетен, ацеприл, алопресин, каприл и др.) 75—300 мг - метиоприл 150—450 мг - мовелтиприл (алтиоприл) 30—60 мг - алацеприл 25—75 мг - зофеноприл 30—60 мг 2. Препараты, содержащие карбоксильную группу: - эналаприл (ренитек, вазотек, энап, энам, энвас, ксанеф, дайнеф, энапрен, энаприн, ренитал, ренитен, потриаль) 2,5—40 мг - лизиноприл (привинил, зестрил, синоприл, корик) . . 10—80 мг - квинаприл (аккупро, аккуприл) 10—80 мг - рамиприл (тритаце, весдил, альтаце, деликс) 5—20 мг 208
- беназеприл (лотинзин, цибацен) 5—40 мг - периндоприл (престариум) 4—16 мг - спираприл 12,5—50 мг - трандолоприл (гоптен) 0,5—4 мг - цилазоприл (инхибейс) 5—20 мг 3. Препараты, содержащие фосфонильную группу: - фозиноприл (моноприл, фозинорм, дайнацил) .... 10—160 мг 4. Препараты, содержащие гидроксамовую группу: - индраприл — в стадии изучения. Несмотря на значительные различия в химической структуре, все иАПФ имеют один и тот же механизм действия — торможение образования А II; уменьшение инактивации брадикинина и других кининов. В РФ зарегистрировано 11 иАПФ, имеющих в качестве показания для назначения ХСН: беназеприл, зофеноприл, каптоприл, квинаприл, лизино- прил, периндоприл, спираприл, рамиприл, фозиноприл, цилазаприл, эна- лаприл. Каптоприл имеет сравнительно короткий период полураспада (около 2 часов), поэтому обычно назначается 3 раза в день. У лизиноприла и дру- гих иАПФ период полураспада более длительный, что позволяет назначать их 1—2 раза в сутки. Всасывание лизиноприла и эналаприла в ЖКТ не зависит от приема пищи, в то время как всасывание каптоприла уменьшается на 30—40% при одновременном приеме пищи, поэтому каптоприл принимается только нато- щак. Каптоприл и лизиноприл являются активными формами ингибито- ров АПФ, эналаприл и рамиприл — неактивными, которые в печени пре- вращаются в активные диацидные соединения. Следует учитывать, что у больных с нарушенной функцией печени или при одновременном назна- чении циметидина, сульфинпиразона, рифампицина эффективность их может снижаться. Основной путь элиминации — почечная экскреция. При снижении клу- бочковой фильтрации суточную дозу иАПФ (кроме спираприла) необходи- мо уменьшить. Основные положения по тактике лечения иАПФ: • иАПФ показаны всем больным ХСН (при любой этиологии и стадии процесса); • иАПФ улучшают клиническую симптоматику, качество жизни (КЖ), замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучша- ют прогноз больных ХСН, а также пред отвращают наступление клиниче- ски выраженной декомпенсации, т. е позволяют достичь все цели в лече- нии ХСН; • эти препараты эффективны от самых начальных стадий ХСН, вклю- чая бессимптомную дисфункцию ЛЖ, до самых поздних стадий декомпен- сации;
Таблица 1.27 Дозировки некоторых иАПФ для лечения ХСН Препарат Эналаприл Каптоприл Фозиноприл Периндоприл Лизиноирил Рамиприл Спираприл Трандолаприл Стартовая доза (мг) 2,5x2 6,25 х 2-3 5x1-2 2,5 х 1 2,5 х 1(2) 2,5x2 Зх 1 1 х 1 Терапевтичес кая доза (мг) 10x2 25 х 2-3 10 х 1-2 5х 1 10 х 1(2) 5x2 Зх 1 2х 1 Максимальн- ная доза (мг) 20x2 50 х 2-3 20 х 1-2 10 х 1 20 х 1(2) 10x2 6х 1 4х 1 Стартовая доза при гипотонии (мг) 1,25 х 2 3,125x2-3 2,5 х 1-2 1,25 х 1 1,25 х 1 1,25 х 2 1,5 х 1 0,5 х 1 • чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на успех и про- дление жизни пациентов; • иАПФ являются обоснованным способом лечения и ХСН с сохранен- ной систолической функцией сердца; • неназначение иАПФ не может считаться оправданным и ведет к созна- тельному повышению риска смерти декомненсированных больных; • иАПФ в меньшей степени способны снижать смертность у женщин, особенно с бессимптомной дисфункцией ЛЖ. При наличии клинических признаков ХСН иАПФ оказывают положительный эффект, хотя и несколь- ко менее выраженный, чем у мужчин. Побочные действия. Повышение креатинина — у 5—15% больных ХСН, что связано с основным механизмом действия и АИФ — блока- дой влияния А II на уровень почечной фильтрации. При этом может развиваться функциональная почечная недостаточность, что особен- но опасно у больных с исходной гипонатриемией. При медленном ти- тровании доз иАПФ повышение уровня креатинина более, чем вдвое выше нормы, и усугубление почечной недостаточности встречается у 1—2%. В этих случаях показано применение иАПФ, имеющих два пути выведения из организма — фозиноприла и спираприла. Следует избе- 210
гать назначения лизиноприла, который выводится почками в неизме- ненном виде. Сухой кашель. Побочный эффект всех иАПФ — у 2—3% леченных иАПФ больных. Связан с блокадой деградации брадикинина. Минимально выражен у фозиноприла. При развитии упорного кашля иАПФ должны быть заменены на БРА. Симптомная гипотония. Объясняется основными механизмами дей- ствия иАПФ особенно при назначении первой дозы («гипотония первой до- зы»). В 3-4% случаев требуется прекращения терапии иАПФ из-за выражен- ной гипотонии. В наименьшей степени гипотония первой дозы развивается на фоне применения периндоприла. При развитии гипотонии на фоне ле- чения иАПФ дозу нужно уменьшить, а при остановке лечения сделать все возможное для как можно более быстрого возврата к терапии иАПФ. Неспецифические побочные действия: кожные высыпания, диспептиче- ские расстройства, головокружение, слабость, нейтропения. Абсолютные противопоказания. Непереносимость (ангионевротиче- ский отек), двусторонний стеноз почечных артерий, беременность. Рекомендации по безопасному началу лечения ХСН препаратами груп- пы иАПФ: • оценить необходимость применения в используемых дозировках диу- ре-тиков и особенно вазодилататоров; • не допускать чрезмерного диуреза перед началом лечения. Отменить диуретики за 24 ч до первого применения иАПФ; • целесообразно начинать терапию вечером, когда больной находится в горизонтальном положении, чтобы снизить до минимума возможное нега- тивное влияние препарата на АД. Если лечение начинают утром, рекомен- дуется наблюдение за АД в течение нескольких часов; • начинать лечение с малых доз иАПФ и увеличивать их до максималь- но переносимых; • при существенном ухудшении функции почек перевести больных на наиболее безопасные иАПФ (фозиноприл или спираприл). Если это не по- могает, уменьшить дозы применяемых иАПФ вдвое. При отсутствии улуч- шения отменить иАПФ и попробовать терапию БРА (начать лучше с кан- десартана). Если и это не помогает, приходится отказываться от терапии препаратами, влияющими на РААС. Однако при улучшении клинического состояния, устранения гипотонии и/или гипонатриемии следует повторить попытку назначения минимальных доз иАПФ; • избегать назначения калийсберегающих диуретиков в начале лече- ния иАПФ, особенно у больных с исходно высоким уровнем калия плаз- мы (выше 5,2 ммоль/л). Однако это не противоречит рекомендациям по совместному применению иАПФ с высокими дозами альдактона в период декомпенсации сердечной деятельности и сочетанию иАПФ с малыми доза- ми антагонистов альдостерона при длительном лечении ХСН; • избегать назначения НПВП; 211
• контролировать АД и содержание электролитов в крови через 2 недели после каждого последующего увеличения дозы. Блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА). Необходимо отметить особенность препаратов этого класса — хорошую переносимость при минимуме побочных эффектов. БРА стандартно реко- мендуются для лечения ХСН при непереносимости иАПФ. После завершения ряда крупных многоцентровых исследований (CHARM, VALIANT) можно констатировать, что некоторые БРА — канде- сартан (степень доказанности А) и валсартан (степень доказанности В) не уступают иАПФ и могут применяться для лечения ХСН наравне с ними. Лозартан в дозах 100 мг/сут может предупреждать развитие ХСН, в том числе у пациентов с диабетом и нефропатией. Валсартан является эффек- тивным средством профилактики ХСН у больных с ОКС, не уступая по этому показателю иАПФ каптоприлу. Титрование доз БРА (табл. 1.28) проводится но тем же принципам, что и иАПФ. Стартовая доза кандесартана — 4 мг/сут. однократно, которая при стабильном АД и отсутствии осложнений удваивается каждые 3—5 дней до достижения дозировки 16 мг/сут. однократно. У больных с высоким уровнем АД максимальная дозировка — 32 мг/ сут. однократно. При исходной гипотонии (САД менее 100 мм рт.ст.) тера- пию безопасно начинать с дозы 2 мг/сут. Для валсартана стартовая доза — 40мг х 2 р/сут., которая может быть увеличена до 80мг х 2 р/сут. и макси- мально до 160мг х 2 р/сут. При исходной гипотонии необходимо стартовать с дозы 40мг х 1 р/сут. Стартовая доза лозартана для профилактики ХСН — 50 мг х 1 р/сут., максимальная — 100мг х 1 р/сут. Сложным является вопрос о комбинированном применении иАПФ и БРА. Последние можно назначать дополнительно к иАПФ при условии, что пациенты с ХСН находятся на двойной терапии нейрогормональны- ми модуляторами (иАПФ + БАБ). Это так называемая тройная нейрогормо- нальная блокада. Однако тройная комбинация иАПФ + БАБ + БРА может приводить к чрезмерному снижению уровня АД и реактивации нейрогор- мональных систем, ответственных за прогрессирование ХСН. При хорошей переносимости комбинации иАПФ (БРА) + БАБ в качестве третьего нейро- гормонального модулятора лучше использовать антагонисты альдостерона — альдактон, а не БРА (иАПФ). Не выявлено половых различий в эффективности БРА при ХСН, что выгодно отличает этот класс препаратов от иАПФ. Результаты ряда иссле- дований показывают значительное преимущество БРА над иАПФ в лече- нии женщин, особенно при сочетании АГ и ХСН. Побочные действия. Наиболее частые — головная боль, головокру- жение, слабость (около 1%). Возможно повышение билирубина и кре- атинина плазмы крови, но значительно реже, чем при использовании иАПФ. 212
Таблица 1.28 Показания к применению и дозировки БРА, рекомендуемых для профилактики и лечения ХСН Препарат Кандесартан Валсартан Лозартан Показания ХСН I-IV ФК, диастоличе- ская ХСН ХСН II-IV, после ОИМ, у больных ИБС (с АГ и без) Непереноси- мость иАПФ, профилакти- ка ХСН Стартовая доза (мг) 4мгх1р/д 20 мг х 2 р/д 25мгх1р/д Терапевти- ческая доза (мг) 16мг xl р/д 80мгх2р/д 50мгх1р/д Максималь- ная доза (мг) 32 мг х 1 р/д 160мгх2р/д 100мгх1р/д Абсолютные противопоказания: индивидуальная непереносимость; II и III триместр беременности; грудное вскармливание. БАБ. До 1997 года этот класс лекарств считался противопоказан- ным для больных с ХСН из-за наличия отрицательного инотропного действия. Рациональным обоснованием применения БАБ в лечении ХСН является блокада САС, которая находится в состоянии хронической ги- перактивации у больных с декомпенсацией и определяет их плохой про- гноз (высокую смертность). Активность САС прогрессивно нараста- ет параллельно увеличению тяжести ХСН, причем, начиная со II стадии болезни или со II ФК, начинают преобладать негативные дезадаптивные свойства катехоламинов. Применение БАБ становится наиболее целесо- образным и эффективным у пациентов с клинически выраженной тяже- лой ХСН И—IV ФК. К положительным свойствам БАБ при ХСН относится способность: • уменьшать дисфункцию и гибель кардиомиоцитов как путем некроза, так и апоптоза; • уменьшать число гибернирующих (находящихся в «спячке») кардио- миоцитов; • при длительном применении за счет увеличения зон сокращающегося миокарда улучшать показатели гемодинамики; 213
• повышать плотность и аффинность (3-адренореденторов, которая рез- ко снижена у больных ХСН; • уменьшать гипертрофию миокарда; • снижать ЧСС, что является отражением успешного применения БАБ у больных ХСН. Уменьшение ЧСС минимум на 15% от исходной величины характеризует правильное лечение БАБ больных ХСН; • уменьшать степень ишемии миокарда в покое и при физической ак- тивности; • несколько уменьшать частоту желудочковых аритмий; • оказывать антифибрилляторное действие, что снижает риск внезапной смерти. Наряду с улучшением прогноза БАБ уменьшают степень ремодели- рования сердца, т. е. оказывают кардиопротекторное действие, позволя- ющее замедлять прогрессирование декомпенсации и число госпитализа- ций. Таблица 1.29 Дозы БАБ для лечения больных с ХСН Препарат Бисопролол Метопролол (ЗОК) Карведилол Соталол Стартовая доза 1,25 мг х 1 12,5 мг х 1 3,125 мг х 2 20 мг х 2 Терапевтическая доза 10 мг х 1 100 мг х 1 25 мг х 2 80 мг х 2 Максимальная доза 10 мг х 1 200 мг х 1 25 мг х 2 160 мг х 2 В настоящее время доказана некая двухфазность влияния БАБ на цен- тральную гемодинамику у больных ХСН: • в первые две недели лечения сердечный выброс может снижаться (как за счет уменьшения собственно сократимости, так и в результате снижения ЧСС), а клинические проявления ХСН даже несколько нарастать; • но затем в результате уменьшения тахикардии и потребления миокар- дом кислорода гибернированные кардиомиоциты восстанавливают свою сократимость и сердечный выброс начинает расти. Причем некоторые БАБ (карведилол) при длительном применении позволяют добиваться большего роста ФВ, чем препараты с положительным инотропным действием, в част- ности, сердечные гликозиды. Основные положения по лечению ХСН БАБ: 1. Два типа БАБ - Pj-селективные (кардиоселективные): бисопролол и метопролол сукцинат с замедленным высвобождением препарата, а так- же некардиоселективный Р^ и Р2-блокатор с дополнительными свойства- 214
ми я-адреноблокатора, антиоксиданта и антипролиферативного средства — карведилол доказали эффективность и безопасность, способность улучшать прогноз больных ХСН и уменьшать число госпитализаций. Другие БАБ, включая атенолол, метопролол тартрат и небиволол, не по- казали способности улучшать прогноз больных ХСН. Применение метопролола тартрата и атенолола для лечения больных ХСН противопоказано. 2. В лечении пожилых больных ХСН (старше 70 лет) может применять- ся небиволол, который достоверно уменьшает заболеваемость пациентов, число повторных госпитализаций, риск внезапных смертей. 3. БАБ наряду с иАПФ являются главными средствами лечения ХСН. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений. По способности снижать риск заболеваемости и смерти декомпенсирован- ных больных БАБ даже превосходят иАПФ. 4. БАБ должны применяться у всех больных ХСН, не имеющих проти- вопоказаний (обычных для этой группы лекарств). Это очень важное по- ложение, ставшее постулатом лишь в последние годы. Тяжесть декомпен- сации, пол, возраст, уровень исходного АД (САД исходно больше 85 мм рт. ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении проти- вопоказаний к назначению БАБ. Эффект от лечения более выражен у боль- ных с исходной тахикардией (более 80 уд/мин) и САД более 100 мм рт.ст. 5. При обычных клинических ситуациях БАБ должны применяться только «сверху», дополнительно к иАПФ и у больных, у которых достигну- та стабилизация состояния. 6. БАБ не относятся к числу средств «скорой помощи» и не могут выво- дить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации. 7. В клинических ситуациях, когда преобладает выраженная тахикардия, низкое АД, когда сочетание иАПФ и БАБ затруднено, можно начать тера- пию с В-селективного БАБ бисопролола с последующим присоединением иАПФ. Такой порядок лечения оправдан при исходно низкой ФВ < 28%. 8. БАБ оказывают у женщин столь же выраженный эффект по сниже- нию смертности, как и у мужчин. 9. Лечение БАБ при ХСН должно начинаться осторожно, начиная с 1/8 терапевтической дозы. Дозы увеличиваются медленно (не чаще раза в две недели, а при сомнительной переносимости и чрезмерном снижении АД — раз в месяц) до достижения оптимальной. NB! Как и в случае с иАПФ, необходимо помнить, что у каждого боль- ного своя оптимальная дозировка БАБ. Пример титрования дозы БАБ: 1) бисопролола: 1,25мг — 2 недели; затем 2,5мг до 4-й недели; 3,75мг до 6-й недели, 5мг до 8-й недели, 7,5мг до 10-й недели и затем, наконец — 10мг к 12-й неделе лечения. При сомнительной переносимости перио- ды титрования составят промежутки по 4 недели и оптимальная доза будет 215
достигнута лишь к 24-й неделе, то есть через полгода после начала терапии. Спешка при тит-ровании дозы БАБ больным ХСН не оправдана. 2) для метопролола сукцината (ЗОК) шаги титрования составят: 12,5 —25 — 50 — 75 — 100 — 200мг. 3) для карведилола: 3,125 мг х 2 раза, затем 6,25 мг х 2 раза, затем 12,5мг х 2 раза, затем 18,75мг х 2 раза и, наконец, 25мг х 2 раза. С 2006 года в США была зарегистрирована новая форма карведилола фосфат для однократного применения. 4) для небиволола (у больных старше 70 лет): 1,25 мг, затем 2,5, 5 мг, по- том 7,5 и 10 мг. В первые две недели лечения БАБ возможно снижение сердечного вы- броса и обострение симптомов ХСН, что требует тщательного контроля. В этих случаях рекомендуется: • некоторое увеличение дозы диуретиков; • увеличение (если возможно) дозы иАПФ; • применение положительных инотропных препаратов (малых доз сер- дечных гликозидов или сенситизаторов кальция — левосимендана); • более медленное титрование дозы БАБ. В случаях обострения ХСН на фоне длительного приема БАБ следу- ет попытаться оптимизировать другую терапию (диуретики, иАПФ, сер- дечные гликозиды), снизить дозу БАБ, избегая его полной отмены. Отмена БАБ мо-жет приводить к ухудшению течения ХСН. Противопоказания к назначению БАБ: • Бронхиальная астма и тяжелая патология бронхов • Симптомная брадикардия (<50 уд/мин) • Симптомная гипотония (<85 мм рт. ст.) • Атрио-вентрикулярная блокада II и более степени • Тяжелый облитерирующий эндартериит. Наличие хронического бронхита, осложняющего течение ХСН, не яв- ляется абсолютным противопоказанием к назначению БАБ. Средством вы- бора в такой ситуации является использование высокоселективного р^- блокатора бисопролола, начиная с малых доз и придерживаясь медленного титрования. При сочетании ХСН и СД 2 типа назначение БАБ абсолютно показано. Препаратом выбора в таких ситуациях является карведилол, который в от- личие от всех других БАБ даже улучшает чувствительность перифериче- ских тканей к инсулину. В настоящее время при непереносимости БАБ у больных ИБС рекомен- дуется применение препаратов, изолированно снижающих ЧСС, — блока- торов If каналов (ивабрадин). Антагонисты альдостерона (спиронолактон). С середины 60-х годов XX столетия спиронолактон в дозах 100-300 мг/сут (4— 12 таблеток, назначаемых однократно утром или в два приема (утром и в обед) успешно применяется в комплексной диуретической терапии тяжелой 216
ХСН, как калийсберегающий диуретик. Показанием является наличие де- компенсированной ХСН, гипергидратации и необходимости активного ле- чения отечного синдрома в качестве надежного партнера тиазидных и петле- вых диуретиков. В период достижения компенсации (особенно у пациентов с ХСН III—IV ФК) применение спиронолактона абсолютно необходимо и можно не бояться сочетания его высоких доз с иАПФ или БРА II, если па- раллельно правильно используются активные диуретики и достигается по- ложительный диурез. После достижения состояния компенсации в применении высоких доз спиронолактона нет необходимости. В дальнейшем для длительного лече- ния больных с выраженной декомпенсацией III—IV ФК рекомендуется ис- пользование малых (25—50 мг) доз спиронолактона дополнительно к иАПФ и БАБ в качестве нейрогуморального модулятора, позволяющего более пол- но блокировать РААС, улучшать течение и прогноз больных ХСН. Вопрос о применении малых доз антагонистов альдостерона в комбинации с други- ми нейрогормональными модуляторами для лечения больных с начальны- ми стадиями ХСН (I—II ФК) остается открытым. Различий в выраженности эффектов антагонистов альдостерона у боль- ных ХСН разного пола не выявлено. Концентрация спиронолактона в плазме крови выходит на плато к тре- тьему дню лечения и после отмены (или уменьшения дозы препарата) его концентрация и действие исчезает (снижается) через 3 суток. Побочные действия: гиперкалиемия, нарастание уровня креатинина плазмы крови, развитие гинекомастии (до 10% пациентов), жажда, сухость во рту. При наличии повышенного уровня креатинина сыворотки (> 130 мкмоль/л), почечной недостаточности в анамнезе, гиперкалиемии, при- чем даже умеренной (>5,2 мкмоль/л) сочетание антагонистов альдосте- рона с иАПФ требует тщательного клинического и лабораторного кон- троля: должен быть предусмотрен контроль уровней К* и креатинина плазмы через 2 и 4 недели лечения, затем через 2 и 3 месяца лечения, а потом 1 раз в полгода. Это позволяет минимизировать число побочных реакций. Эплеренон (Инспра) — единственный на сегодняшний день селектив- ный блокатор альдостерона. Препарат назначают независимо от приема пищи 1 раз в день. Лечение следует начинать с начальной дозы 25 мг че- рез день и увеличивать ее до 50 мг ежедневно в течение 4 недель с учетом уровня К+ плазмы крови. Так, при концентрации К+ плазмы крови 5,5— 5,9 ммоль/л дозу препарата снижают до 25 мг; при концентрации К+ плаз- мы крови более 6 ммоль/л — эплеренон отменяют. В исследовании EPHESUS эплеренон у пациентов с ХСН после инфаркта миокарда в отдаленном периоде (через 27 мес) снижал общую смертность на 15%, сердечно-сосудистую смертность — на 21%, случаи госпитализации по поводу декомпенсации ХСН — на 23%. 217
Сердечные гликозиды (СГ). Остаются в числе основ- ных средств лечения ХСН, хотя 20 лет назад были во главе этого списка. Препараты этой группы не улучшают прогноза больных ХСН и не замед- ляют прогрессирования болезни, но улучшают клиническую симптомати- ку, качество жизни и снижают потребность в госпитализациях из-за обо- стрения декомпенсации, причем не только при ФП, но и при синусовом ритме. По химической структуре СГ делятся на полярные и неполярные. Полярные СГ плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте и вводят- ся парентерально: 1. Строфантин (0,05% раствор 1 мл) — назначается 2 раза в день по 0,3—0,5 мл в/в. Действие начинается через 3—10 мин., максимум через 40—60 мин., период полувыведения составляет 23 часа. 2. Коргликон (0,06% раствор 1 мл) — назначается в/в по 0,5—1 мл х 2 раза в день. Действие начинается через 3—5 мин., максимум через 25—30 мин., период полувыведения составляет 4—6 часов. Дигоксин (0,025% раствор 1 мл; таблетки 0,00025 и 0,0001) — относи- тельно полярный гликозид, применяется внутрь и парентерально. Внутрь: начало действия — через 1—2 часа, продолжительность — 4—6 часов. Парентерально: начало действия — 15—30 мин., максимум 45 мин. — 1 час, продолжительность 2—3 часа. Период полувыведения — 36 час. Дигитоксин (таблетки 0,0001) — неполярный гликозид. Полностью вса- сывается в кишечнике. Начало действия — 2—4 часа, максимум 8—12 час, период полувыведения — 5 дней. Наиболее востребованным СГ является дигоксин — дешевле, до- ступнее, лучше переносится больными, особенно при применении в небольших дозах (0,25 мг/сут.), реже вызывает серьезные побочные действия. Механизм действия СГ: 1) положительное инотропное действие — f силу и скорость сокраще- ния сердечной мышцы; t сердечный выброс; | КДДЛЖ и КДОЛЖ; 2) замедляют проводимость; 3) замедляют ЧСС; 4) улучшают почечную гемодинамику. Таким образом СГ имеют ряд позитивных свойств — оказывают поло- жительный инотропный, отрицательный хронотропный и нейромодуля- торный эффекты. Существует три схемы дигитализации (насыщения): 1) быстрый темп — оптимальная доза (доза насыщения) гликозида в организме достигается в течение суток; 2) умеренно быстрый —» оптимальная доза вводится за 3 дня; 3) медленный темп —»■ оптимальная доза вводится за 7—10 дней. Быстрый темп применяется относительно редко, чаще при острой сер- дечной недостаточности (высокая опасность передозировки). 218
При нормальной ЧСС и при брадикардии применяют медленный темп дигитализации. Критериями адекватной дигитализации являются увеличение диуре- за, уменьшение тахикардии, одышки, отеков, размеров печени, улучшение субъективного состояния. Наиболее удобный объективный критерий диги- тализации — урежение ЧСС. Основные положения по лечению ХСН: 1. В настоящее время в клинической практике в подавляющем большин- стве случаев используется дигоксин, обладающий оптимальными фармако- динамическими свойствами и доказанной клинической. 2. Применение короткодействующих СГ для внутривенного введения (строфантин К, коргликон) крайне ограничено: только в случаях обостре- ния СН на фоне тахисистолической формы фибрилляции предсердий (хотя предпочтительным является восстановление синусового ритма). 3. Выраженное положительное инотропное действие СГ проявляется при их применении в высоких дозах (для дигоксина более 0,375 мг/сут), од- нако это чревато развитием гликозидной интоксикации и негативно влия- ет на прогноз больных ХСН. Поэтому дигоксин у больных ХСН всегда дол- жен применяться в малых дозах: до 0,25 мг/сут. (для больных с МТ более 85 кг — до 0,375 мг/сут, а при МТ менее 65кг — до 0,125 мг/сут.). В таких до- зировках он действует преимущественно как нейрогормональный модуля- тор, оказывает слабое положительное инотропное действие и не стимули- рует развитие нарушений сердечного ритма. 4. При ХПН суточная доза дигоксина должна быть уменьшена про- порционально снижению клиренса креатинина (в этих случаях возможно применение дигитоксина). Существует линейная зависимость между кли- ренсом дигоксина и креатинина плазмы крови: женщины — 12,6 + 0,16/К; мужчины = 11,6 + 0,2/К, где К — креатинин плазмы крови. 5. У пожилых больных суточные дозы дигоксина должны быть снижены до 0,0625—0,125мг (1/4—1/2 таблетки). 6. При фибрилляции предсердий дигоксин является средством «пер- вой линии» благодаря его способности замедлять AV-проводимость и сни- жать ЧСС. При синусовом ритме дигоксин — лишь шестой препарат после иАПФ БРА, БАБ, антагонистов альдостерона и мочегонных. 7. Наиболее выраженный эффект от лечения СГ у больных ХСН и си- нусовым ритмом отмечается при низкой ФВ (менее 25%), больших разме- рах сердца (кардиоторакальный индекс >55%), неишемической этиологии ХСН. Предпочтительным является сочетание СГ с БАБ. При этом лучше контролируется ЧСС, снижается риск опасных для жизни желудочковых нарушений ритма сердца и уменьшается опасность обострения коронарной недостаточности. 8. При применении СГ у женщин чаще, чем у мужчин, возникают гликозидная интоксикация и риск жизнеугрожающих желудочковых на- рушений ритма сердца, что связано с более высокими концентрациями, 219
в частности дигоксина, создающимися в крови при приеме одинаковых доз. Поэтому им рекомендуется назначать более низкие дозы и контро- лировать уровень дигоксина в крови. Побочные дейсвия СГ рассматриваются в отдельной лекции «Гликозидная интоксикация». СГ противопоказаны при (по V. Н. Treuckmann, 1990): • синдроме слабости синусового узла (СССУ); • AV-блокаде II степени; • WPW синдроме; • желудочковой тахикардии; • обструктивной кардиомиопатии; • аневризме аорты; • ИМ без признаков сердечной недостаточности. Диуретики. Задержка жидкости в организме и формирование от- ечного синдрома являются типичным и наиболее известным проявлением ХСН. Дегидратационная терапия является одной из важнейших составляю- щих успешного лечения ХСН. Диуретики оказывают: 1) патогенетическое действие — уменьшают преднагрузку; 2) выраженный симптоматический эффект — устраняют застойные яв- ле-ния во внутренних органах и периферические отеки. Отеки представляют собой накопление жидкости во внеклеточном про- странстве. Для выделения этой жидкости из организма необходимо осу- ществление трех этапов: 1. Избыточная жидкость сначала должна быть переведена из внекле- точ-ного пространства в сосудистое русло. Для этого используются ак- тивные диуретики, которые за счет снижения ОЦК и гидростатического давления облегчают переход жидкости из внеклеточного пространства в сосудистое русло. На этом этапе эффективно применение гемодинамиче- ски активных препаратов (положительные инотропные средства) и нейро- гормональных модуляторов (иАПФ, БРА). Важным является повышение онкотического (введение препаратов плазмы или альбумина) и осмотиче- ского давления (применение антагонистов альдостерона в высоких, «диу- ретических» дозах). 2. Необходима доставка избыточной жидкости к почкам и обеспече- ние ее фильтрации. Эффективно применение препаратов, усиливающих почечную фильтрацию. При фибрилляции предсердий целесообразно использовать невысокие дозы дигоксина, при гипотонии и синусовом ритме — положительные инотропные средства, из которых выделяется допамин. При уровне САД выше 100 мм рт.ст. эффективно применение эуфиллина. 3. При попадании первичной мочи в почечные канальцы должна быть блокирована реабсорбция, что обеспечит избыточное выведение жидкости из организма. В осуществлении этого этапа незаменимыми являются соб- ственно диуретики. 220
Диуретики можно разделить на несколько основных групп: 1. Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики (с умеренным диуретическим действием): • гидрохлортиазид (гипотиазид, эзидрекс); • циклометиазид (навидрекс); • оксодолин (гигротон, хлорталидон); • клопамид (бринальдикс). Механизм действия — подавляют реабсорбцию воды и ионов Na+ в той части толстого восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек. Особенности действия: 1) умеренный диуретический эффект (по сравнению с петлевыми); 2) неэффективность при ХПН; 3) уменьшение экскреции ионов Са2+, что позволяет применять их при остеопорозе и мочекаменной болезни; 4) усиление диуретического эффекта при увеличении дозы препарата происходит в очень ограниченном диапазоне. Для гипотиазида, например, в пределах 25—100 мг. Гипотиазид — начало действия через 1—2 часа, максимум 4—6 часов и продолжительность до 10—12 часов. Клопамид действует до 10—24 часов, оксодолин — до 36—72 часов. Побочные действия: • гипокалиемия, гипомагниемия; • нарушение толерантности к глюкозе; • гиперурикемия; • метаболический алкалоз; • гипонатриемия; • Т концентрации триглицеридов, | ХС ЛПВП. 2. Петлевые диуретики: • фуросемид (лазикс, фураптрил, фурезис); • буметанид (буринекс, бумекс); • этакриновая кислота (урегит, эдекрин); • торасемид (диувер, тригрим). Механизм действия — подавляют реабсорбцию натрия на всем протя- жении толстой части восходящего колена петли Генле. Особенности: 1) высокая эффективность при ХПН; 2) выраженность диуретического эффекта зависит от дозы. При в/в введении действие наступает через 5—15 минут и сохраняется в течение 2—3 часов. Внутрь — начало действия через 30—60 минут и длит- ся 4—9 часов. Побочные действия: 1) в большей степени вызывают водно-электролитные расстройства; 2) развитие артериальной гипотонии за счет уменьшения ОЦК; 3) ототоксичность (в особенности урегит). 221
3. К ал ийс берегающие диуретики: • спиронолактон (верошпирон, альдактон, синкомен); • триамтерен (птерофен, дайтек); • амилорид (мидамор, пуритрид). Механизм действия — спиронолактон является конкурентным антаго- нистом альдостерона, который стимулирует работу Naf-Hacoca в базолате- ральной мембране эпителиальных клеток дистальных почечных канальцев. Этот насос осуществляет реабсорбцию ионов Na\ облегчая одновременно экскрецию ионов К1. Иными словами, калийсберегающее действие спиро- нолактона наиболее выражено в условиях гиперальдостеронизма. Триамтерен и амилорид блокируют натриевые каналы мембраны эпи- телиальных клеток дистальных почечных канальцев, подавляют реабсорб- цию ионов Na+. Вследствие увеличения выведения Na+ с мочой уменьша- ется экскреция К'. Действие не зависит от концентрации альдостерона в крови. Диуретическое действие начинается через 2—5 дней. Редко применяются изолированно, чаще комбинируются с другими мочегонными. Побочные действия: 1) гипонатриемия, редко гиперкалиемия; 2) головная боль; 3) гинекомастия и снижение потенции у мужчин, нарушение менстру- ального цикла и гирсутизм у женщин. Абсолютное противопоказание к их назначению — гиперкалиемия. 4. Ингибиторы карбоангидразы: • ацетазоламид (фонурит, диакарб). Механизм действия: блокада фермента карбоангидразы в области проксимальных почечных канальцев. При этом наблюдается незначи- тельный прирост диуреза (до 10—15%). Самостоятельно в лечении ХСН почти не применяются из-за недостаточного диуретического действия. Ингибиторы карбоангидразы усиливают «загрузку» Na+ нижележащие от- делы канальцев, что повышает эффективность других более активных ди- уретиков. При истощении фермента карбоангидразы через 3—4 дня не- прерывного применения активность ацетазоламида падает, что требует перерыва в лечении. Поэтому ацетазоламид используется в качестве вспомогательного сред- ства на фоне приема тиазидных и/или петлевых мочегонных: он подкисля- ет среду и восстанавливает диуретическую активность тиазидных и петле- вых диуретиков, при длительном применении которых типично развитие алкалоза. Назначается в дозе 25мг х 3 раза в день в течение 3—4 дней с двухнедельным перерывом. Обязательным считается сочетание активных диуретиков и ацетазола- мида у больных ХСН и сопутствующей легочной патологией. Применение ацетазоламида в дозе 25 мг за 1 час до сна позволяет умень- шить степень ночного апноэ (осложняет течение ХСН у 40% больных). 222
Основные положения диуретической терапии, принципы которой не из- менились за последние десятиления: 1. Диуретики применяются для устранения отечного синдрома и улуч- шения клинической симптоматики у больных ХСН. При правильном применении эти средства позволяют уменьшить число госпитализаций. Большинство диуретиков (кроме торасемида) не замедляют прогрессирова- ния ХСН и не улучшают прогноза больных. При назначении диуретиков в ударных дозах 1 раз в 3—5—7 дней, они негативно влияют на качество жиз- ни. 2. Лечение мочегонными средствами начинается лишь при клиниче- ских признаках застоя (II А стадия, II ФК ХСН). Впрок мочегонными не ле- чат, т. к. они, как сказано выше, не замедляют прогрессирования ХСН. 3. Лечение диуретиками начинается с применения слабейшего из эф- фективных у данного конкретного больного препаратов: малые дозы то- расемида (2,5—5 мг) или тиазидные диуретики (гипотиазид). При их не- достаточной эффективности переходят к назначению мощных петлевых диуретиков (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид в бо- лее высоких дозах). 4. Лечение начинают с малых доз (особенно у больных, не получавших ранее мочегонных препаратов), в последующем подбирая дозу по принци- пу quantum satis. 5. Основную роль в лечении отечного синдрома у больных ХСН игра- ют тиазидные и петлевые диуретики. 6. Тиазидный диуретик гипотиазид может рассматриваться как старто- вый препарат для лечения отечного синдрома. Начальная доза препарата 25мг, максимальная — не более 100мг. При ее превышении диуретический эффект увеличивается минимально, а риск типичных побочных явлений существенно возрастает. У тиазидных диуретиков (в том числе и петлевых) основным недостатком является гиперактивация РААС, приводящая к ри- кошетной задержке жидкости, а также электролитные расстройства (гипо- калиемия и гипомагниемия). Поэтому их применение всегда должно соче- таться с блокаторами РААС (иАПФ, БРА II, антагонисты альдостерона) и калийсберегающими препаратами (верошпирон, реже триамтерен). Индапамид по профилю безопасности существенно превосходит гипо- тиазид. Однако препарат не имеет официальных показаний к лечению ХСН и данных по его применению у больных с ХСН в настоящее время недо- статочно. Тиазидный диуретик хлорталидон обычно используется в лече- нии больных АГ. Как и индапамид, может быть применен у пациентов с на- чальными стадиями ХСН при сохранной фильтрационной функции почек. Самый сильный из современных тиазидных диуретиков — метолазон в РФ не зарегистрирован. 7. Петлевые диуретики — самые эффективные на сегодняшний день мо- чегонные препараты. Сохраняют активность даже при ХПН и низкой клу- бочковой фильтрации. Наиболее востребованным препаратом в лечении 223
отечного синдрома является фуросемид. Применяется в виде внутривенных инъекций (при обострениях ХСН), в виде таблеток для длительного под- держивающего лечения пациентов со II—IV ФК ХСН. Дозы фуросемида — стартовая обычно 20—40 мг, максимальная до 500—600 мг. Этакриновая кислота — стартовая доза 25—50 мг/сут, максимальная до 200 мг, по диуретическим свойствам мало отличается от фуросемида. Аналогичными с фуросемидом и этакриновой кислотой диуретически- ми свойствами обладает буметанид — стартовая доза 0,5—1мг, максималь- ная — до 10мг. С 2006 году в РФ применяется самый эффективный и безопасный пет- левой диуретик торасемид. Стартовая доза препарата 5—10мг, которая при необходимости может быть увеличена до 100-200 мг в сутки. Торасемид по фармакокинетическим свойствам превосходит фуросемид, имеет лучшую и предсказуемую всасываемость, его биоусвояемость не зависит от приема пищи и почти вдвое выше, чем у фуросемида. Главным отличием торасе- мида от других петлевых диуретиков являются его дополнительные эффек- ты, связанные с одновременной блокадой РААС — антиальдостероновые эффекты. Дегидратационная терапия при ХСН имеет две фазы — активную (в пе- риод гипергидратации и застоя) и поддерживающую (для поддержания эу- волюмического состояния после достижения компенсации). • В активной фазе превышение количества выделенной мочи над ко- личеством принятой жидкости должно составлять 1—2 литра в сутки, при снижении веса ежедневно ~ по 1 кг. Никакая стремительная деги- дратация не может быть оправданной и лишь приводит к чрезмерной гиперактивации нейрогормонов и рикошетной задержке жидкости в ор- ганизме. • В поддерживающей фазе диурез должен быть сбалансированным и масса тела стабильной при регулярном (ежедневном) назначении мочегон- ных. NB! Является ошибкой назначение «ударного» диуреза — один раз в не- сколько дней. Алгоритм назначения диуретиков (в зависимости от тяжести ХСН) представляется следующим: • I ФК — не лечить мочегонными. • II ФК (без застоя) — не лечить мочегонными. • II ФК (застой) — малые дозы торасемида (2,5—5мг) или тиазидные диуретики. • III ФК (декомпенсация) — петлевые (лучше торасемид) + антагонисты альдостерона, в дозах 100-300 мг/сут. • III ФК (поддерживающее лечение) — петлевые (лучше торасемид) ежедневно в дозах, достаточных для поддержания сбалансированного диу- реза + спиронолактон (малые дозы) + ацетазоламид (по 0,25 х 3 раза/сут. в течение 3—4 дней раз в 2 недели). 224
• IV ФК — петлевые + тиазидные (иногда сочетание двух петлевых диу- ретиков, торасемида или фуросемида и этакриновой кислоты) + антагони- сты альдостерона + ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид по 0,25 х 3 раза/сут. в течение 3—4 дней раз в 2 недели). Эфиры омега-3 полиненасыщенных жирных кис- лот (Омега-3 ПНЖК). Среди основных средств лечения ХСН в Российских рекомендациях 2009 года впервые появились эфиры омега-3 ПНЖК. Индекс омега-3 ПНЖК (процентное содержание их среди всех дру- гих типов жирных кислот) в мембране эритроцитов определяет риск же- лудочковых нарушений ритма сердца и внезапной смерти. В Европейской популяции величина индекса омега-3 ПНЖК колеблется в диапазоне 3-4%, что в 3 раза меньше, чем в Японии, но и риск внезапной смерти среди прак- тически здоровых лиц в Европе более чем на порядок выше, чем у японцев. Попытка повышения этого индекса путем приема эфиров омега-3 ПНЖК (препарат Омакор) внутрь теоретически может приводить к снижению ри- ска желудочковых нарушений ритма сердца и внезапной смерти. В экспери- ментальных исследованиях определены множественные механизмы антиа- ритмического действия омега-3 ПНЖК: • Блокада натрий-кальциевого насоса в кардиомиоцитах; • Блокада позднего натриевого тока; • Блокада кальциевых каналов L-типа; • Антагонизм к рецепторам растяжения (при повышенном миокардиаль- ном стрессе); • Способность уменьшать образование «пенных клеток» и воспаления на поверхности атеросклеротической бляшки; • Снижение образования свободных радикалов и уменьшение реперфу- зионных нарушений; • Улучшение синтеза энергии в митохондриях; • Снижение ЧСС (~2 уд/мин) и потребления Ог Причем положительные эффекты свойственны только омега-3 ПНЖК, в то время как омега-6 ПНЖК и полинасыщенные жирные кислоты обла- дают негативным, в том числе и проаритмическим эффектом. Препарат Омакор*, содержащий эфиры 46% эйкозапентаеновой и 38% докозагекса- еновой кислот позволяет им быстро встраиваться в поврежденные клет- ки миокарда, в течение 72 часов замещая насыщенные жирные кислоты. Омакор в дозе 1 г/сут рекомендуется всем больным ХСН в дополнение к ос- новным средствам лечения декомпенсации. Дополнительные средства. Статины. Эффективность статинов в лечении ХСН ишемической этиологии получена в исследовании CORONA: розувастатин в дозе 10 мг/сут (на фоне максимальной терапии ХСН) уменьшал риск госпитализаций, в том числе связанных с обострени- ем ХСН, и при ретроспективном анализе — суммарную частоту ИМ и ин- сультов. Была подтверждена высокая его безопасность у декомпенсирован- ных больных при нарушениях функции печени и почек. 225
У больных ХСН рекомендуется применять средние терапевтические до- зы статинов: • аторвастатин 10—20 мг; • правастатин 20—40 мг; • розувастатин 5—10 мг; • симвастатин 10—40 мг; • флувастатин 40—80 мг. Контроль за безопасностью терапии статинами больных ХСН не отли- чается от пациентов, не имеющих симптомов ХСН (см. лекцию по атеро- склерозу). Антикоагулянты. У больных ХСН возрастает риск тромбоэмбо- лии и инсультов, поэтому важную роль в терапии этого синдрома играют антикоагулянты. Для предотвращения тромбозов и эмболии у пациентов с ХСН, находящихся на постельном режиме, эффективны низкомолекуляр- ные гепарины, например, эноксипарин по 40 мг/сут. в течение 2—3 недель. Оральные непрямые антикоагулянты (прежде всего, варфарин) обяза- тельны для лечения больных с ФП и повышенным риском тромбоэмболии, который имеет место при сочетании аритмии с одним из следующих фак- торов: • пожилой возраст; • наличие тромбоэмболии в анамнезе; • сведения об инсультах и транзиторных нарушениях мозгового крово- обращения; • наличие внутрисердечных тромбов; • резкое снижение ФВ (<35%) и расширение камер сердца (КДР>6,5см); • наличие в анамнезе операций на сердце. Непрямые антикоагулянты при ХСН не могут быть заменены антитром- ботическими средствами (аспирин, клопидогрель или их комбинация), т.к. эффективность лечения достоверно снижается. Для уменьшения риска геморрагических осложнений антикоагулянты должны применяться при тщательном контроле MHO (не реже 1 раза в ме- сяц). При поддержании его в пределах 2,0-3,0 количество кровотечений при лечении варфарином оказывается вдвое меньше, чем при назначении ком- бинации антиагрегантов (аспирин + клопидогрель). У больных ХСН и синусовым ритмом (даже при дилатации сердца и на- личии тромбов) доказательств эффективности антикоагулянтов нет. Вспомогательные средства. Периферические в а - зодилататоры. Препараты, входящие в эту группу, не являются сред- ствами терапии собственно ХСН и должны применяться только по строгим показаниям. По механизму действия выделяют: 1. Прямые вазодилататоры — нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат, нитропруссид натрия, молсидомин, гидралазин и др. 2. Антагонисты кальция. 226
3. Агонисты калиевых каналов — миноксидил, никорандил, пинаци- дил и др. 4. а-адреноблокаторы — фентоламин, празозин, феноксибензамин, три- мазозин, теразозин, доксазозин и др. В зависимости от преимущественного места действия на сосудистое рус- ло периферические вазодилататоры делят на три большие группы: 1) Преимущественно венозного типа. Снижая тонус вен и увеличивая емкость венозного русла, они уменьшают венозный приток крови к серд- цу и, тем самым, преднагрузку на сердце. Существенно не влияют на ЧСС, АД, сердечный выброс не меняется или умеренно снижается. К ним отно- сятся нитраты, молсидомин. Основные группы современных нитратов (ни- тропрепаратов): • органические нитраты (препараты нитроглицерина); • изосорбида динитраты (нитросорбид, изокет, изомак, изодинит и др.); • изосорбида-5-мононитрат (моночинкве и др.). У больных с ХСН нитраты снижают повышенное наполнение левого желудочка, обычно не вызывают рефлекторной тахикардии, уменьшают одышку, в отличие от гидралазина повышают толерантность к дозирован- ной физической нагрузке (ДФН). Нитросорбид назначают по 10—20 мг каждые 4—5 час. Нитроглицерин вводят при острой левожелудочковой недостаточности — 1% раствор до 1—2 мл в/в капельно очень медленно (5—6 капель в минуту). В зарубеж- ной литературе для терапии ХСН рекомендуют большие дозы нитросорби- да — до 160 мг/сут. Для предупреждения развития толерантности рекомендуется назначать нитраты по меньшей мере с одним 10—12-часовым перерывом в сутки (обычно между вечерним и утренним приемами). Нитраты не увеличивают продолжительность жизни при ХСН по сравнению с плацебо. Молсидомин (корватон) назначают по 4 мг 4—6 р. в день. 2) Преимущественно артериального типа. Уменьшают ОПСС, расши- ряя артериолы и прекапилляры, уменьшают посленагрузку на левый желу- дочек. К ним относятся антагонисты кальция, гидралазин, миноксидил. Антагонисты кальция — верапамил, дилтиазем — при ХСН применя- ются лишь при недостаточной эффективности СГ в замедлении желудоч- кового ритма при тахиаритмии (фибрилляции предсердий). Они не имеют преимуществ перед БАБ в этом отношении. Менее опасно применение (из- за кардиодепрессивного действия) дигидропиридинов — оказывают анти- ангинальное действие, снижают АД, уменьшают ОПСС. Однако влияние АК у больных ХСН трудно предсказать: могут умень- шать сердечный выброс с нарастанием левожелудочковой недостаточности, вызывают нежелательную нейрогуморальную активацию. Гидралазин (апрессин) назначают по 25 мг 3—4 р. в день у больных с ХСН без выраженных застойных явлений в малом круге, но при значи- тельном J, ФВ (например, аортальная или митральная недостаточность). 227
Гидралазин снижает повышенное ОПСС, увеличивает сердечный выброс, не влияет на давление наполнения левого желудочка, не повышает толе- рантность к ДФН, вызывает рефлекторную тахикардию, активирует ней- рогуморальную систему. При ИБС нежелательно его применение — уча- щаются приступы стенокардии за счет | ЧСС. 3) Смешанные вазодилататоры. Уменьшают как пред-, так и послена- грузку на левый желудочек; применение их при ХСН считается патогене- тически наиболее оправданным. К ним относятся нитропруссид натрия и все я-адреноблокаторы. Нитропруссид натрия применяется в/в капель- но при острых формах сердечной недостаточности, я-адреноблокаторы при кратковременном назначении снижают давление наполнения ле- вого желудочка, а также ОПСС, увеличивают сердечный выброс. При длительном применении благоприятные гемодинамические эффекты ослабевают, т. к. быстро развивается толерантность, активируются ней- рогуморальные системы, не увеличивается продолжительность жизни, я-адреноблокаторы не получили широкого распространения в лечении ХСН. В настоящее время ПВД не входят в число препаратов, используемых для лечения ХСН. На прогноз, количество госпитализаций, прогрессирова- ние болезни они не влияют. Исключение составляет применение комбина- ции нитратов с гидралазином у пациентов негроидной расы. У этого кон- тингента пациентов подобная комбинация (в дополнение к иАПФ, БАБ, диуретикам) может способствовать улучшению прогноза. С другой сторо- ны, применение комбинации нитратов с гидралазином стимулирует разви- тие побочных реакций (гипотония, тахикардия), которые затрудняют лече- ние больных ХСН. Нитраты могут назначаться при ХСН лишь при наличии доказанной ИБС и стенокардии, которая купируется нитропрепаратами. Во всех осталь- ных случаях нитраты при ХСН не показаны. В качестве артериолярных ПВД можно применять лишь дигидропири- диновые антагонисты кальция длительного действия (предпочтительно ам- лодипин), а не гидралазин. Сопутствующее лечение ПВД часто затрудняет использование абсолют- но необходимых в терапии декомпенсации препаратов: иАПФ, АРА и БАБ из-за дополнительной способности к снижению АД. Кроме того, примене- ние прямых ПВД сопровождается активацией нейрогормонов, что способ- ствует прогрессированию ХСН. Антагонисты кальция (АК; блокаторы медлен- ных кальциевых каналов). АК, замедляющие ЧСС (верапамил и дилтиазем), могут использоваться лишь у больных с начальными стади- ями ХСН (I—II ФК без застойных явлений), с преимущественно диастоли- ческой ХСН. При прогрессировании декомпенсации использование дилтиа- зема и верапамила ухудшает клиническое течение ХСН. Использование АК (обязательно в комплексе с иАПФ, БАБ, диуретиками, антагонистами аль- 228
достерона) может быть показано при ХСН, преимущественно вызванной диастолической дисфункцией. Короткодействующие дигидропиридины больным ХСН противопоказа- ны. Из группы длительно действующих дигидропиридинов амлодипин и фелодипин доказали способность не ухудшать прогноз больных ХСН и возможными показаниями к их использованию в лечении ХСН (на фоне основных средств лечения) являются: • наличие упорной стенокардии; • наличие сопутствующей стойкой гипертонии; • высокая легочная гипертония; • выраженная клапанная регургитация. Применение дигидропиридиновых АК позволяет уменьшать степень клапанной регургитации (митральной и аортальной), причем как при орга- нической, так и относительной митральной недостаточности. Дигидропиридиновые АК у больных АГ могут способствовать задержке жидкости и развитию симптомов ХСН, что диктует их использование обя- зательно в сочетании с основными средствами терапии ХСН (иАПФ, анта- гонисты альдостерона, БАБ, диуретики). Антиаритмические средства. Подавляющее число боль- ных ХСН имеют опасные для жизни желудочковые нарушения ритма серд- ца (III градации и выше по классификации Lown-Wolff). До 2/3 больных с начальными стадиями декомпенсации и до 1/3 пациентов даже с финаль- ными стадиями ХСН умирают внезапно (скорее всего, из-за наличия арит- мий). Причем улучшение гемодинамики не предотвращает возможности развития опасных аритмий. Основные принципы лечения желудочковых аритмий у больных ХСН: • Лечения требуют лишь опасные для жизни и симптомные желудочко- вые нарушения сердечного ритма. • Антиаритмики I (блокаторы натриевых каналов) и IV (АК) классов противопоказаны больным ХСН. • Средством выбора в лечении желудочковых нарушений сердечного ритма у больных ХСН являются БАБ, которые обладают умеренным анти- аритмическим и выраженным антифибрилляторным действием. БАБ до- стоверно снижают риск внезапной смерти. • При неэффективности БАБ применяют антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид). • Средством выбора у больных с умеренно выраженной ХСН (I—II ФК) является амиодарон. У 40% больных он вызывает опасные побочные эф- фекты (нарушение функции щитовидной железы). Амиодарон назначается в малых дозах - 100-200 мг/сут и всегда необходимо взвешивать соотноше- ние польза/риск. Эффект амиодарона проявляется максимально при соче- тании с БАБ. • У больных с выраженной ХСН (III—IV ФК) применение амиодарона противопоказано. 229
• Соталол, имеющий дополнительные свойства БАБ, по влиянию на желудочковые нарушения сердечного ритма сопоставим с амиодаро- ном, однако у него существенно меньше внесердечных побочных дей- ствий. У больных с тяжелым поражением миокарда соталол чаще вызы- вает про-аритмии, но за счет наличия р-блокирующих свойств он может улучшать функциональное состояние больных с декомпенсацией. Доза соталола титруется подобно другим БАБ, начиная с 20мг 2 раза в сут- ки. Через 2 недели дозу увеличивают до 40мг 2 раза в сутки, еще через две недели до 80мг 2 раза в сутки и, наконец, еще через две недели до максисмальной — 160 мг 2 раза в сутки. С увеличением дозы препара- та и тяжести ХСН увеличивается опасность проаритмических осложне- ний, поэтому у больных ХСН III—IV ФК суточная доза не должна пре- вышать 160мг. • У больных ХСН с жизнеугрожающими аритмиями показана постанов- ка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора. Лечение ФП (мерцательной аритмии) у больных ХСН должно прово- диться по принципам, изложенным в соответствующей лекции. При этом нет доказательств, что восстановление синусового ритма лучше тактики ме- дикаментозного контроля ЧСС. Поэтому целесообразность восстановления синусового ритма (электрическая дефибриляция или медикаментозное ку- пирование) решает лечащий врача. Больные ХСН и ФП должны постоянно принимать варфарин при под- держании MHO в пределах от 2,0 до 3,0. Из медикаментозных средств восстановления сердечного ритма сегодня применяется антиаритмик III класса амиодарон, превосходящий по эффек- тивности соталол. Его применение требует строгих показаний. Эффективность электрической дефибрилляции достирает 90%, но в те- чение первого года синусовый ритм удерживается не более чем у 30% боль- ных. К факторам, способствующим повторному срыву ритма и рецидиви- рованию ФП, относятся: - пожилой возраст (более 65 лет), - фибрилляция Предсердий более 6 месяцев, - частые ее пароксизмы, - большие размеры левого предсердия (передне-задний размер более 4,2 см), - наличие тромбов в полостях сердца, - низкая ФВ ЛЖ (<35%). В указанных случаях восстановление синусового ритма противопока- зано. Одним из основных принципов лечения больных ХСН и ФП можно считать применение не антиаритмических средств, а препаратов, блокиру- ющих активность РААС — иАПФ и БРА II. Амиодарон наиболее эффективно удерживает синусовый ритм после купирования ФП. 230
Для контроля ЧСС при постоянной форме фибрилляции предсердий наиболее эффективным может быть использование комбинации сердечных гликозидов и БАБ. При неэффективности медикаментозного контроля ЧСС, на фоне отя- гощения течения ХСН может показано проведение радиочастотной абла- ции с целью восстановить синусовый ритм. Однако эта процедура должна проводиться, когда исчерпаны все другие возможности. Антиагреганты. Вопрос о применении аспирина больным ХСН остается не до конца решенным. Проблема - в возможности блокады син- теза простациклина даже при использовании самых малых доз препарата 75мг. Блокада фермента циклооксигеназы (определяет механизм действия аспирина и других НПВП) чревата одновременным ослаблением эффек- та иАПФ, диуретиков, альдактона и даже БАБ с вазодилатирующими свой- ствами - карведилола. С этой точки зрения применение антиагрегантов с другим механизмом действия, например клопидогреля, которые позволяют достигать антиагре- гационного эффекта без блокады циклооксигеназы, выглядит теоретически более обоснованным. Однако клинических подтверждений этому нет. Аспирин и другие антиагреганты должны применяться у больных ХСН лишь по строгим показаниям. Основные принципы по применению антиа- грегантов у пациентов с клинически выраженной ХСН, которые построены на результатах ретроспективных анализов, сводятся к следующему: • Убедительных данных о целесообразности применения антиагре- гантов для лечения ХСН нет (за исключением острого периода ИМ). Использование аспирина в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с давним (более 3 месяцев) ОИМ позволяет снизить риск по- вторного ОИМ, но не смерти. Это положение не имеет никакой доказа- тельности для пациентов с ХСН, не переносивших в прошлом ИМ. При назначении антиагрегантов нарастает риск геморрагических осложнений, включая желудочно-кишечные кровотечения и геморрагические инсульты. • Комбинация даже малых доз аспирина с иАПФ у больных ХСН мо- жет быть неблагоприятной из-за блокады аспироном образования проста- циклина, что ослабляет эффекты иАПФ, диуретиков, антагонистов альдо- стерона. • Назначение аспирина достоверно увеличивает число госпитализаций, связанных с обострением декомпенсации. • При необходимости использования аспирина теоретически более оправ- данным выглядит его сочетание с БРА II (а не с иАПФ). Контролируемых кли- нических исследований, подтверждающих это положение, нет. • ИАПФ более обоснованно сочетать с антиагрегантами, имеющими другой механизм действия (например, с клопидогрелем). Это положение не подтверждено клиническими исследованиями. • Эффективность и безопасность использования низких доз двух анти- агрегантов аспирина (до 75мг) и клопидогрела (до 75мг), которое является 231
абсолютно показанным для больных с перенесенным ИМ, не может быть рекомендовано пациентам с ХСН. • Совместное использование малых доз аспирина (не более 100 мг) и иАПФ у больных, перенесших ИМ и имеющих ХСН, возможно. • Нужно избегать назначения НПВП (включая дозы аспирина более 325мг) больным ХСН, находящимся на лечении иАПФ, диуретиками и аль- дактоном, особенно в период декомпенсации и наличия отеков, что чрева- то ухудшением клинического состояния и задержкой жидкости (вплоть до развития отека легких). • Вопрос о целесообразности применения антиагрегантов при ХСН до конца не решен и требует дальнейших специальных исследований. Негликозидные инотропные препараты (НИП). До недавнего времени недостаточную эффективность СГ при длитель- ном применении у больных с ХСН объясняли главным образом тем, что эти препараты оказывают слабое положительное инотропное действие. Выраженное положительное инотропное действие оказывают НИП: 1. Ингибиторы фосфодиэстеразы: - производные бипиридина — амринон, милринон; - производные имидазола — эпоксимон, пироксимон, фенокси- мон; - производные бензимидазола — пимобендан, адибендан. 2. Симпатомиметические амины — преналтерол, пирбутерол, ксамо- терол. 3. Препараты с другим механизмом кардиотонического действия — вес- наринон, форсколин. Применение НИП для лечения ХСН представлялось не только патоге- нетически обоснованным, но и весьма перспективным; они обладают од- новременно выраженным кардиотоническим и сосудорасширяющим дей- ствием, при коротком курсе перорального приема препаратов показана их высокая клиническая и гемодинамическая эффективность. Однако их применение при длительных курсах приводило к достоверному повыше- нию смертности в среднем на 78% (ингибиторы фосфодиэстеразы | ее в 1,39 раза, симпатические амины — в 2,07 раза). НИП не рекомендуют для широкого использования и для длительно- го лечения декомпенсации, в том числе при систолической дисфункции ЛЖ. Для поврежденного миокарда эффекты НИИ с выраженным карди- отоническим действием все равно что «хлыст и шпора для больной ло- шади». Показания резко сузились — у больных ХСН III—IV ФК при отсутствии эффекта от комбинированной терапии, причем после отмены СГ и на ко- роткий срок (несколько недель). При критическом состоянии (при обострении ХСН) лучше всего ис- пользовать сенситизатор кальция левосимендан (болюс 12 мкг/кг, затем в/в капельно 0,1—0,21 мкг/кг/мин). Он максимально улучшает показатели ге- 232
модинамики, не имеет негативных взаимодействий с БАБ (в отличие от до- бутамина) и рекомендован для лечения обострения ХСН. Внутривенное введение добутамина (внутривенное капельное введение со скоростью 2,5—10 мкг/кг/мин) должно проводиться лишь при симптом- ной гипотонии по витальным показаниям, учитывая его негативное влия- ние на прогноз. Метаболические препараты (цитопротекторы). Убедительных доказательств эффективности применения цитопротекторов в лечении ХСН нет. Триметазидин не вредит больным ХСН при дополни- тельном его назначении к основным средствам лечения декомпенсации. Использование таких препаратов, как таурин, карнитин, коэнзим Q10, милдронат, в лечении ХСН не показано. Средства, не рекомендованные к применению при ХСН. Применение этих препаратов должно быть, по возможности, исключено при лечении декомпенсации. К ним относятся: 1. НПВП. Неблагоприятно их использование у больных ХСН, находя- щихся на лечении иАПФ, диуретиками и альдактоном, особенно в период декомпенсации и гипергидратации, что чревато ухудшением клинического состояния и задержкой жидкости, вплоть до развития отека легких. 2. Глюкокортикоиды. Применение стероидных гормонов имеет чи- сто симптоматические показания в случаях упорной гипотонии и тяжело- го отечного синдрома для облегчения начала лечения иАПФ, диуретика- ми и БАБ. С другой стороны, возможность опасных для жизни осложнений ограничивает использование этих препаратов. 3. Трициклические антидепрессанты. 4. Антиаритмики I класса. 5. АК (верапамил, дилтиазем, короткодействующие дигидропиридины). При неэффективности терапевтического лечения ХСН прибегают к хи- рургическим, механическим и электрофизиологическим методам лечения. Хирургическое лечение: • операции по реваскуляризации миокарда (аортокоронарное или мам- марно-коронарное шунтирование); • операция по коррекции митральной регургитации (вмешательства на клапане); • операция кардиомиопластики с использованием лоскута широчайшей мышцы спины и операция частичной вентрикулотомии (операция Батисты) или хирургическое ремоделирование сердца оказались неэф- фективными и не могут быть рекомендованы для лечения ХСН; • операция трансплантации сердца. По мнению американских кардио- логов, трансплантация сердца не имеет серьезного будущего. Пик ис- пользования этой методики в США пришелся на 1994 год, после чего количество вмешательств неуклонно сокращается. Главной альтернативой трансплантации сердца является аппарат вспо- могательного кровообращения, получивший название обходного ЛЖ. 233
По своей эффективности (влиянию на выживаемость) метод постанов- ки искусственного ЛЖ превосходит все терапевтические методы лечения. Главным ограничением к использованию в России может оказаться лишь высокая стоимость, вторичная инфекция и тромбоз аппарата, а также тром- боэмболические осложнения. Механические методы. Механические методы лечения ХСН на сегод- няшний день сводятся к использованию ограничительной наружной эла- стичной сетки, ограничивающей дилатацию сердца. Электрофизиологические методы. К электрофизиологическим методам лечения ХСН относят: • постановку обычных кардиостимуляторов, что актуально для паци- ентов с высокой степенью атриовентрикулярной блокады. Это по- зволяет более эффективно и безопасно проводить медикаментозную терапию. При этом оптимальным является использование кардио- стимуляторов не с фиксированной, а с адаптируемой частотой сти- муляции; • электрофизиологическая ресинхронизация работы сердца. Исполь- зуется схема трехкамерной стимуляции сердца: один электрод — в правом предсердии, второй — в правом желудочке и третий (через коронарный синус) — в ЛЖ. Такая система позволяет установить оп- тимальную для каждого больного атриовентрикулярную задержку (паузу между навязанным сокращением предсердий и желудочков) и устранить асинхронию в работе желудочков (путем их одновремен- ной стимуляции); • постановка имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора боль- ным с ХСН и опасными для жизни желудочковыми нарушениями ритма сердца (IV и V градации по Lown-Wolff). Гликозидная интоксикация Следует напомнить, что W. Whithering уже через 1 год после опубли- кования результатов применения наперстянки (1786) описал наблюдение смертельной гликозидной интоксикации. Около четверти века тому назад характерные для дигиталисной инток- сикации нарушения ритма и проводимости встречались у 23% больных, которые принимали препараты наперстянки. В 80—90-х годах частота раз- вития гликозидной интоксикации значительно снизилась. По данным са- мого крупного исследования эффективности дигоксина у больных с ХСН с сохраненным синусовым ритмом — DIG, дигиталисная интоксикация от- мечалась в 1,9% случаев (Gard R., Gorlin R., 1996). Терапевтическая концентрация дигоксина, найденная с помощью радиоиммунного метода, колеблется от 0,6 до 2,0 нг/мл, поэтому его уро- вень в плазме крови выше 2,0 нг/мл принято рассматривать как ниж- нюю границу дигиталисной интоксикации. Суточной дозе дигокси- 234
на 0,25 мг соответствует концентрация его в крови, равная в среднем 1,25±0,4 нг/мл. Однако примерно у 10% больных без признаков глико- зидной интоксикации концентрация дигоксина в крови находится в ши- роких пределах — от 3 до 4 нг/мл. С другой стороны, у 10% больных с клиническими проявлениями гликозидной интоксикации концентра- ция дигоксина в плазме крови не превышает 2 нг/мл. У СГ малая тера- певтическая широта, токсические дозы большинства гликозидов всего в 1,5—2 раза превышают среднетерапевтические. Гликозидная интоксика- ция представляет серьезную опасность для жизни больного и в 5—21% случаев заканчивается летальным исходом вследствие фибрилляции же- лудочков и асистолии. Появлению гликозидной интоксикации может способствовать целый ряд факторов: • почечная недостаточность; • электролитные нарушения, прежде всего — гипокалиемия, гипомаг- ниемия, гиперкальциемия; • нарушение кислотно-щелочного равновесия (прежде всего алкалоз); • тяжелое поражение миокарда любой этиологии — инфаркт миокарда, ревмокардит, миокардит, инфекционный эндомиокардит, кардиомио- патии (развитие гипокалигистии и гипомагнигистии); • пожилой и старческий возраст; • гипопротеинемия (гипоальбуминемия); • ХСН с высоким сердечным выбросом (тиреотоксикоз, анемия); • гипоксические состояния, острые и хронические заболевания лег- ких; • гипертрофическая кардиомиопатия, синдром WPW, амилоидоз; • синоатриальная и атриовентрикулярная блокада; • комбинация с некоторыми лекарственными препаратами (особенно с хинидином, кордароном, верапамилом, катехоламинами и др.). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. При гликозидной интоксикации могут проявляться симптомы со стороны многих органов и систем. Их принято подразделять на сердечные, желудочно-кишечные, неврологические и глаз- ные. Отдельно рассматривают индивидуальную непереносимость. Первое место занимают сердечные симптомы (более 80%) в форме на- рушений ритма и проводимости, нередко они становятся единственным проявлением гликозидной интоксикации. СГ способны вызывать почти все известные формы аритмий и нарушений проводимости, их появление в процессе лечения служит признаком токсического действия. Имеющиеся до начала лечения СГ нетяжелые нарушения ритма и проводимости не явля- ются противопоказанием к их назначению. Однако прогрессирование име- ющихся и появление новых аритмий в процессе лечения необходимо рас- ценивать как проявление интоксикации. Чаще других встречаются AV узловые блокады I—II степени, же- лудочковые экстрасистолы (политопные, бигеминия). Предсердную 235
пароксизмальную тахикардию с AV-блокадой II степени В. Lown и S. Lerine описали как «тахикардия дигиталисной интоксикации». Возможно появление и более редких нарушений — синусовой бради- кардии с узловой тахикардией, сочетания полной AV-блокады и фибрилля- ции предсердий (синдром Фредерика). Следует остановиться еще на одном нередком проявлении гликозидной интоксикации: увеличение дозы препа- рата, не сопровождаясь нарушениями ритма и проводимости, приводит к ослаблению инотропного, гемодинамического и клинического действия. Признаками интоксикации со стороны желудочно-кишечного трак- та могут быть: потеря аппетита, тошнота, рвота, обильное слюноотде- ление, боли в животе, понос, описывают даже геморрагический некроз кишечника. Нередко переоценивается значение диспепсических явлений как симптомов интоксикации. Они могут быть связаны при ХСН с за- стойными явлениями в желудочно-кишечном тракте, печени независимо от приема СГ. Применение диуретиков может усилить диспепсические явления. Большинство авторов связывают нарушения со стороны желу- дочно-кишечного тракта с прямым или рефлекторным действием СГ на рвотный центр, в меньшей степени — за счет местного раздражающе- го и токсического действия на слизистую оболочку желудочно-кишечно- го тракта. Симптомы диспепсии самостоятельно встречаются довольно редко и чаще комбинируются с нарушениями сердечного ритма и проводимости. Психоневрологические и глазные симптомы интоксикации встречают- ся еще реже, они отмечаются при использовании больших доз СГ у боль- ных пожилого и старческого возраста. Психоневрологические расстройства — слабость, спутанность сознания, адинамия, головные боли, «дигиталис- ный» делирий у стариков. Глазные симптомы — появление «мушек» перед глазами, темных и цветных пятен, скотом, восприятие предметов в уменьшенном или увели- ченном виде (микро- и макроскопия), зрительные галлюцинации — виде- ние всех предметов в желтых или зеленых тонах (характерная для извест- ного художника Ван-Гога желто-зеленая палитра; он, вероятно, страдал от передозировки СГ). Из других проявлений гликозидной интоксикации следует отметить ги- некомастию, нарушение половой функции у мужчин. ЛЕЧЕНИЕ. До настоящего времени лечение гликозидной интоксикации является довольно трудной и актуальной задачей. Это связано с тем, что чаще всего возникает необходимость в этом у больных с тяжелой ХСН. 1) При первых проявлениях токсического влияния СГ первое и обяза- тельное действие — их полная отмена. Этого обычно бывает достаточно для того, чтобы ликвидировать такие проявления, как нечастые экстраси- столы, AV-блокада I степени, брадиформа фибрилляции предсердий. После этого можно возобновить лечение СГ с соответствующей корректировкой дозы. 236
2) После отмены СГ внекардиальные проявления интоксикации начи- нают убывать. Исчезновение диспепсических расстройств можно ускорить назначением препаратов белладонны, метоклопрамида (церукал в/в или в/м по 10 мг 3 раза в день). Могут быть полезны назначения соляной кисло- ты с пепсином, ферментных препаратов. 3) Назначают унитиол — донатор сульфгидрильных групп — в/м 3—4 р. в сутки (из расчета 1 мл 5% раствора на 10 кг веса больного) в тече- ние 3—4-х дней; в дальнейшем — 5 мл раствора 1 раз в день. Унитиол свя- зывает СГ, которые в токсических дозах блокируют SH-группы ферментов миокардиальных мембран. Унитиол отщепляет SH-группы, необходимые для восстановления функции ферментов клеточных мембран, и связывает часть гликозидов, соединяющихся со свободными SH-группами. 4) Назначают один из препаратов иАПФ, содержащих сульфгидриль- ную группу (например, каптоприл). 5) Для ускорения клиренса СГ можно назначить активированный уголь по 2 таблетки каждые 2—3 часа или холестирамин (колестинол) в суточной дозе 10—15 гр. Эти препараты адсорбируют в кишечнике часть СГ, снижа- ют их рециркуляцию. 6) Для связывания избытка ионизированного кальция показаны ком- плексоны: - 2% раствор лимоннокислого натрия 100—250 мл в/в капельно (особенно при эктопических нарушениях ритма); - 3—4 г ЭДТА (двунатриевая соль этилендиамин тетрауксусной кис- лоты) на 200—250 мл 5% раствора глюкозы или такого же количе- ства 0,9% раствора NaCl. 7) Соли калия — одно из наиболее эффективных средств в лечении на- рушений ритма. Вводят в/в капельно 2 или 4% КС1 на 5% растворе глю- козы (300—400 мл) медленно (15—20 капель в мин.) — до 4—6 г КС1 в сутки. Эффективность препаратов калия высока даже при нормальном уровне калия в плазме крови, она еще более возрастает при его уровне ниже 4 мэкв/л. Внутрь назначают хлорид или ацетат калия в дозе 6—8 г в сутки. Использование панангина малореально, поскольку для введения до- статочного количества калиевой соли следует назначать 80—120 мл (8—12 ампул), что не всегда возможно в обычных условиях. 8) Аритмии, ухудшающие гемодинамику и/или прогностически небла- гоприятные, требуют незамедлительного лечения: - синусовая брадикардия, AV-блокада II—III степени — подкожно 0,1% раствор атропина 0,5—1 мл каждые 3—4 часа под контролем ЧСС и ЭКГ. Иногда в этих случаях требуется временная электро- стимуляция левого желудочка; - при эктопических нарушениях ритма (экстрасистолия и другие) показан дифенин и лидокаин. Дифенин (финитоин, дифенилгидантоин) 100 мг в/в медленно каждые 5 минут до тех пор, пока не купируется аритмия или не проявятся побочные 237
действия самого препарата (головокружение, возбуждение, повышение тем- пературы, затруднение дыхания). Для поддерживающей терапии можно по- вторять введение дифенина по 50 мг каждые 6 часов. Для приема внутрь назначают по 100—200 мг 4 раза в день. Препарат противопоказан при пол- ной AV-блокаде, выраженной брадикардии (55 в 1 мин.). Лидокаин (ксилокаин, ксикаин, лигнокаин) назначают в/в в виде болюса 100—150 мг, затем в/в капельно со скоростью 1—2 мг/мин. (или 15 мкг/кг веса в мин.). Это один из самых активных препаратов для купирования же- лудочковой экстрасистолии и пароксизмальной желудочковой тахикардии. Не следует применять хинидин, новокаинамид, дизопирамид, кордарон. При отсутствии блокад можно назначать БАБ. Обзидан в дозе 1—5 мг внутривенно медленно (не быстрее 1 мг/мин.), анаприлин 20—40 мг per os 2—3 раза в день, атенолол 12,5—25 мг per os 2 раза в день под контролем ЭКГ и АД. 9) В случаях тяжелой интоксикации СГ, проявляющейся угрожающи- ми жизни аритмиями, за рубежом используют специфический антидот — фрагменты антител к молекуле дигоксина — Fab-фрагменты (препара- ты дигидиб, дигиталис-антидот ВМ). Образующийся при этом иммунный комплекс выводится почками. ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Острая сердечная недостаточность (ОСН) — внезапное нарушение со- кратительной функции сердца, приводящее к резкому нарушению адекват- ного кровообращения. Согласно рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению сер- дечной недостаточности, ОСН — это клинический синдром, характеризую- щийся быстрым возникновением симптомов, определяющих нарушенние систолической и/или диастолической функции сердца (сниженный СВ, не- достаточная перфузия тканей, повышенное давление в капиллярах легких, застой в тканях). ОСН принципиально может развиваться в двух вариантах: • сердечная недостаточность, проявляющаяся в связи с застоем по одно- му из кругов кровообращения; • сердечная недостаточность, проявляющаяся симптомами быстрого па- дения сердечного выброса. ЭТИОЛОГИЯ. Причины ОСН многообразны. Чаще всего она являет- ся следствием декомпенсации ХСН, хотя может возникнуть у больных без предшествующего заболевания сердца. Наряду с прогрессированием болез- ни, лежащей в основе ОСН, ее появлению могут способствовать сердечные и несердечные провоцирующие факторы: 1. Декомпенсация ХСН. 2. Обострение ИБС (ОКС). 238
- ИМ или нестабильная стенокардия с распространенной ишемией миокарда; - механические осложнения ОИМ; - ИМ ПЖ. 3. Гипертонический криз. 4. Остро возникшая аритмия. 5. Тяжелая патология клапанов сердца. 7. Тяжелый острый миокардит. 8. Тампонада сердца. 9. Расслоение аорты. 10. Несердечные факторы: - недостаточная приверженность больных к лечению; - перегрузка объемом; - инфекции, особенно пневмония и септицемия; - тяжелый инсульт; - обширное оперативное вмешательство; - почечная недостаточность; - бронхиальная астма; - передозировка лекарственных средств; - злоупотребление алкоголем; - феохромоцитома. 11. Синдромы высокого сердечного выброса (СВ): - септицемия; - тиреотоксический криз; - анемия; - шунтирование крови; ПАТОГЕНЕЗ. Возникновение ОСН как правило связано с острым наруше- нием сократительной функции миокарда ЛЖ, что в конечном итоге при- водит к его неспособности поддерживать СВ, достаточный для обеспечения потребностей периферической циркуляции. При этом вне зависимости от причины ОСН запускается порочный круг, который при отсутствии надле- жащего лечения ведет к смерти. В патогенезе ОСН большое значение имеет скорость прогрессирова- ния патологического процесса. Вероятность возникновения ОСН наибо- лее высока при остро возникших расстройствах, когда компенсаторные механизмы не успевают уменьшить их последствия. Хотя механические, гемодинамические и нейрогормональные нарушения при ОСН похожи на ХСН, они не идентичны и развиваются намного быстрее. Скорость развития и обратимость этих изменений различаются в зависимости от причины ОСН и характера предшествующего сердечно-сосудистого за- болевания. КЛАССИФИКАЦИЯ. Выделяют впервые возникшую ОСН (de novo) у больных без известного нарушения функции сердца в анамнезе, а так- же острую декомпенсацию ХСН. При быстром развитии ОСН в отличие 239
от постепенно нарастающей симптоматики и острой декомпенсации ХСН обычно отсутствуют признаки задержки жидкости в организме. Клинические варианты ОСН: • Острая декомпенсированная СН (впервые возникшая, декомпенса- ция ХСН) — мало выраженные симптомы ОСН, не соответствую- щие критериям кардиогенного шока, отека легких или гипертониче- ского криза. • Гипертензивная ОСН — симптомы ОСН у больных с относительно сохранной функцией ЛЖ в сочетании с высоким АД и рентгенологи- ческой картиной венозного застоя в легких или отека легких. • Отек легких (подтвержденный при рентгенографии грудной клетки) — тяжелый респираторный дистресс с влажными хрипами в легких, ортопноэ и, как правило, насыщением артериальной крови кислоро- дом < 90% при дыхании комнатным воздухом до начала лечения. • Кардиогенный шок — клинический синдром, характеризующийся гипо- перфузией тканей из-за сердечной недостаточности (СН), которая сохра- няется после коррекции преднагрузки. Обычно наблюдается артериаль- ная гипотония (САД < 90 мм рт. ст. или снижение АДср > 30 мм рт. ст.) и/или снижение скорости диуреза менее 0,5 мл/кг в час. Симптоматика может быть связана с наличием бради- или тахи- аритмий, а также выраженной сократительной дисфункцией ЛЖ (истинный кардиогенный шок). В последнем случае ЧСС обыч- но > 60 уд/мин., и нет тяжелых тахиаритмий. Наличие застоя в тканях возможно, но не обязательно. Синдром низкого сердечно- го выброса и кардиогенный шок — различные стадии одного про- цесса. • СН с высоким сердечным выбросом — симптомы ОСН у больных с высоким СВ, обычно в сочетании с тахикардией, теплыми кожны- ми покровами и конечностями, застоем в легких и иногда низким АД (септический шок). • Недостаточность правого желудочка — синдром низкого СВ в сочета- нии с повышенным давлением в яремных венах, увеличением печени и артериальной гипотонией. Для оценки тяжести поражения миокарда, степени выраженности ОСН и прогноза при ИМ применяются классификации Т. Killip (1967) и J. S. Forrester (1977). Классификация Т. Killip основана на учете клинических признаков и ре- зультатов рентгенографии грудной клетки. Выделяют четыре стадии (клас- са) тяжести. Стадия I — нет признаков СН. Стадия II — СН (влажные хрипы в нижней половине легочных полей, III тон, признаки венозной гипертензии в легких). Стадия III — тяжелая СН (явный отек легких; влажные хрипы распро- страняются более чем на нижнюю половину легочных полей). 240
Стадия IV — кардиогенный шок (САД < 90 мм рт. ст. с признаками пе- риферической вазоконстрикции: олигурия, цианоз, потливость). Классификация J. S. Forrester основана на учете клинических признаков, характеризующих выраженность периферической гипоперфузии, наличия застоя в легких, сниженного СИ < 2,2 л/мин./м2 и повышенного давления заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) > 18 мм рт. ст. Выделяют норму (группа I), отек легких (группа II), гиповолемический и кардиогенный шок (группа III и IV соответственно). Классификация «клинической тяжести» предложена у больных, госпита- лизированных с острой декомпенсацией ХСН. Она основана на оценке пе- риферической перфузии и застоя в легких при аускультации. Класс I — нет признаков периферической гипоперфузии и застоя в лег- ких («теплые и сухие»). Класс II — нет признаков периферической гипоперфузии с застоем в легких («теплые и влажные»). Класс III — признаки периферической гипоперфузии без застоя в лег- ких («холодные и сухие»). Класс IV — признаки периферической гипоперфузии с застоем в легких («холодные и влажные»). Кроме того, выделяют: • ОСН левожелудочковую (по малому кругу кровообращения); • ОСН правожелудочковую (по большому кругу кровообращения). ДИАГНОСТИКА ОСН. Основывается на клинических симптомах и резуль- татах дополнительных методов обследования: ЭКГ, рентгенография груд- ной клетки, ЭхоКГ, лабораторные исследования крови. Необходимо оце- нить наличие систолической и/или диастолической дисфункции ЛЖ, а также ведущий клинический синдром: низкий СВ или симптомы застоя крови, недостаточность ЛЖ или ПЖ. ЭКГ в 12 стандартных отведениях позволяет определить ритм сердца и иногда помогает прояснить этиологию ОСН. Рентгенографию органов грудной клетки следует проводить как можно раньше у всех больных с ОСН для оценки размеров тени сердца и выра- женности застойных явлений в легких. Ее использует как для подтвержде- ния диагноза, так и оценки эффективности лечения. Рентгенография груд- ной клетки позволяет отличить левожелудочковую недостаточность от воспалительного заболевания легких. Рентгенологические признаки застоя в легких не являются точным отражением повышенного давления в легоч- ных капиллярах; они могут отсутствовать при ДЗЛА вплоть до 25 мм рт. ст. и поздно реагируют на благоприятные изменения гемодинамики, связан- ные с лечением — возможна задержка до 12 часов. Уровни мозгового натрийуретического пептида — BNP и предшест- венника BNP — NT-proBNP в плазме крови повышаются за счет их вы- свобождения из желудочков сердца в ответ на увеличение напряжения их стенки и перегрузку объемом. Уровень BNP > 100 пг/мл и NT-proBNP 241
Таблица 1.30 Основные лабораторные исследования, рекомендуемые при ОСН Исследование Общий анализ крови, включая тромбоциты MHO D-димер Мочевина, креатинин, трансаминазы, калий, на- трий Сахар крови МВ-фракция КФК, сердеч- ные тропонины I или Т Газы артериальной крови BNP или NT-proBNP Анализ мочи Показание Во всех случаях У пациентов, получающих непрямые антикоагулянты, и при тяжелой СН При подозрении на тромбоэмболические осложнения (может быть ложно-поло- жительным при высоком уровне СРВ и у больных с длительной госпитализацией) Во всех случаях При тяжелой сердечной недостаточности или сахарном диабете При возможности Во всех случаях > 300 пг/мл предложено использовать для подтверждения и/или исключе- ния наличия ХСН у больных, госпитализированных в отделение неотлож- ной терапии с одышкой. У пожилых эти показатели изучены недостаточ- но, а при быстром развитии ОСН их содержание в крови при поступлении в стационар может оставаться нормальным. В остальных случаях нор- мальные уровни BNP или NT-proBNP позволяют с высокой точностью ис- ключить наличие СН. Их высокий уровень свидетельствует о неблагопри- ятном прогнозе. Во всех случаях тяжелой ОСН необходима инвазивная оценка газо- вого состава артериальной крови с определением р02, рС02, рН и дефи- цита оснований. У больных без выраженного снижения СВ и шока с ва- зоконстрикцией альтернативой могут служить пульсовая оксиметрия и определение С02 в конце выдоха. Для оценки баланса поступления кисло- рода и потребности в нем можно определять сатурацию венозной крови — SvOr При кардиогенном шоке и длительно существующем синдроме ма- лого выброса рекомендуется определять р02 смешанной венозной крови в легочной артерии. 242
ЭхоКГ необходима для определения структурных и функциональных изменений, лежащих в основе ОСН: нарушений систолической и/или диа- столической функции ЛЖ, структуры и функции клапанов, патологии пе- рикарда, механических осложнений ИМ, объемных образований сердца. СВ можно оценить по скорости движения контуров аорты или легочной арте- рии. При допплеровском исследовании можно определить давление в ЛА (по струе трикуспидальной регургитации) и мониторировать преднагруз- куЛЖ. ЛЕЧЕНИЕ. Наилучшие результаты лечения пациентов с ОСН могут быть достигнуты в специализированных отделениях неотложной помощи. Всем больным с ОСН показано мониторирование АД, ЧСС, температуры тела, частоты дыхания и ЭКГ. Общие подходы. Диета. Необходимо поддерживать оптимальный ба- ланс калорий и аминокислот. Мониторирование метаболического статуса может осуществляться по концентрации альбумина в крови и балансу азо- тистых производных. Содержание электролитов в крови. Следует поддерживать нормальное содержание калия и магния в крови. Сахарный диабет. Необходимо поддерживать нормогликемию с помо- щью инсулина короткого действия, дозы которого подбирают на основании повторных определений уровня глюкозы в крови. Почечная недостаточность. Целесообразно тщательно мониторировать функцию почек. Ее сохранение является важной целью лечения. Оксигенотерапия и респираторная поддержка. Необходимо обе- спечить адекватную оксигенацию тканей для предупреждения их дис- функции и развития полиорганной недостаточности. Для этого крайне важно поддерживать р02 артериальной крови в нормальных пределах (95—98%). У больных с гипоксемией следует убедиться в отсутствии нарушенной проходимости дыхательных путей, затем начать оксигенотерапию с по- вышенным содержанием 02 в дыхательной смеси, которое при необходи- мости увеличивают. Целесообразность применения повышенных концен- траций 02 у больных без гипоксемии спорна, такой подход может быть опасным. Респираторная поддержка без эндотрахеальной интубации (неинвазив- ная вентиляция легких) в основном проводится двумя режимами: 1. ППД — спонтанное дыхание под постоянным положительным дав- лением. 2. НВПД — неинвазивная вентиляция с положительным давлением. Использование ППД способно восстановить функцию легких и повы- сить функциональный остаточный объем. При этом улучшается подат- ливость легких, уменьшается градиент трансдиафрагмального давления, снижается активность диафрагмы. Все это уменьшает работу, связанную с дыханием, и снижает метаболические потребности организма. НВПД — 243
более сложная методика, требующая использования специального аппара- та, обеспечивающего подачу определенного объема воздуха (02 или сме- си) до заранее установленного давления через маску. Использование неинвазивных методов у больных с кардиогенным оте- ком легких улучшает р02 артериальной крови, уменьшает симптомати- ку ОСН, позволяет заметно снизить необходимость в интубации трахеи иИВЛ. Инвазивную дыхательную поддержку (ИВЛ с интубацией трахеи) не следует использовать для лечения гипоксемии, которую удается устра- нить оксигенотерапией и неинвазивными методами вентиляции лег- ких. Показаниями к ИВЛ с интубацией трахеи являются следующие: • признаки слабости дыхательных мышц — уменьшение частоты дыха- ния в сочетании с нарастанием гиперкапнии и угнетением сознания; • тяжелое нарушение дыхания (с целью уменьшить работу дыхания); • необходимость защиты дыхательных путей от регургитации желудоч- ного содержимого; • устранение гиперкапнии и гипоксемии у больных без сознания после длительных реанимационных мероприятий или введения лекарствен- ных средств; • необходимость санации трахеобронхиального дерева для предупреж- дения обтурации бронхов и ателектазов. Необходимость в немедленной инвазивной вентиляции может возник- нуть при отеке легких на фоне ОКС. Медикаментозное лечение. Морфин. Морфин показан на ранних стадиях лечении тяжелой ОСН, особенно при наличии боли, возбуждения и выраженной одышки. Морфин вызывает венозную и небольшую артери- альную дилатацию, а также уменьшает ЧСС. Препарат вводят в/в болюсом не более 2—3 мг сразу после катетеризации вены, при необходимости по- вторно. Следует избегать слишком высоких доз, способных вызвать артери- альную гипотонию, угнетение дыхания, рвоту. Вероятность побочных эф- фектов выше у пожилых и ослабленных больных. Вазодилататоры. Чаще всего используют вазодилататоры, ко- торые являются средством выбора у больных без артериальной гипотонии при наличии признаков гипоперфузии, венозного застоя в легких, сниже- ния диуреза. Перед назначением вазодилататоров необходимо устранить гиповолемию. Нитраты. Уменьшают венозный застой в легких без снижения СВ и повышения потребности миокарда в кислороде. Постепенное уве- личение (титрование) дозы нитратов до максимально переносимой в сочетании с низкой дозой фуросемида или торасемида эффективнее устраняет симптомы отека легких, чем введение высоких доз диурети- ков. Их использование в низких и неадекватно высоких дозах сопро- вождается падением эффективности. При в/в введении высоких доз 244
быстро развивается толерантность, которая ограничивает время их эф- фективного воздействия до 16—24 часов. Избыточная вазодилатация может привести к значительному снижению АД и нестабильности ге- модинамики. Нитраты можно принимать под язык, в виде аэрозоля — спрей нитро- глицерина по 400 мкг (2 впрыска) каждые 5—10 мин., или использовать ле- карственные формы для наклеивания на десну, например изосорбида дини- трат 1—3 мг под контролем АД. В/в введение нитроглицерина 20 мкг/мин. с увеличением дозы до 200 мкг/мин. или изосорбида динитрата 1—10 мг/ч следует применять с осторожностью, тщательно титруя дозу для исключе- ния артериальной гипотонии. Особая осторожность требуется у больных с аортальным стенозом. Дозу нитратов необходимо уменьшить, если САД снизится до 90—100 мм рт. ст. и полностью прекратить введение при дальнейшем падении АД. С прак- тической точки зрения оптимальным является снижение среднего АД на 10 мм рт. ст. Нитропруссид натрия. Его начальная доза составляет 0,3 мкг/кг в мин. В дальнейшем ее увеличивают до 1—5 мкг/кг в мин. Препарат рекомендуется использовать у больных с тяжелой СН, а так- же гипертензивной ОСН или при митральной регургитации. Титровать дозу необходимо с особой осторожностью под тщательным наблюдени- ем. Скорость инфузии надо уменьшать постепенно для предотвращения феномена отмены. Длительное введение препарата может привести к на- коплению токсичных метаболитов (тиоцианида и цианида), поэтому его следует избегать у больных с тяжелой почечной или печеночной недоста- точностью. При ОСН на фоне ОКС нитраты предпочтительнее, посколь- ку нитропруссид натрия способствует возникновению синдрома коронар- ного «обкрадывания». Незиритид. Представитель нового класса вазодилататоров — ре- комбинантный BNP человека, идентичный эндогенному. В небольших клинических исследованиях у больных с декомпенсацией ХСН препа- рат более выражено улучшал показатели гемодинамики и реже давал побочные эффекты, чем в/в инфузия нитроглицерина. Однако данные о клиническом использовании незиритида ограничены. И А П Ф . На начальных этапах лечения ОСН препараты этой группы недостаточно изучены. Поэтому их широкое назначение для ранней стаби- лизации состояния больных не рекомендуется. Эффективность ИАПФ хорошо доказана при длительном лечении ИМ и ХСН. Чтобы не допустить артериальной гипотонии, начальная доза препа- ратов этой группы должна быть минимальной. Ее постепенно увеличивают после стабилизации состояния больного в течение 48 часов под контролем АД и функции почек. ИАПФ необходимо использовать с осторожностью при крайне низком СВ, поскольку в этих условиях они заметно уменьшают клубочковую фильтрацию. 245
Диуретики. Показаны при ОСН с симптомами задержки жидкости. В/в введение петлевых диуретиков оказывает одновременно вазодилати- рующее действие, проявляющееся быстрым (через 5—30 мин.) снижени- ем давления в правом предсердии и легочной артерии, а также умень- шением легочного сосудистого сопротивления. При болюсном введении высоких доз фуросемида > 1 мг/кг существует риск рефлекторной вазо- констрикции. Средствами выбора являются петлевые диуретики, которые оказывают выраженное мочегонное действие. Лечение можно начать на догоспиталь- ном этапе. В дальнейшем следует титровать дозу до достижения клини- ческого эффекта и уменьшения симптомов задержки жидкости. Введение ударной дозы фуросемида с последующей инфузией более эффективно, чем повторное болюсное введение. Новый диуретик торасемид — самый эффективный из современных петлевых диуретиков. Биоусвояемость торасемида достигает 80—90%, что в два раза выше, чем у фуросемида, и определяет его предсказуемый мо- чегонный эффект. Торасемид, ингибируя реабсорбцию ионов натрия, ка- лия и хлора, одновременно блокирует эффекты альдостерона, и, благо- даря этому в меньшей степени, чем фуросемид, способствует экскреции калия. Торасемид на 80% метаболизируется в печени, поэтому нарушение функции почек практически не сказывается на его фармакодинамических свойствах. Тиазидные диуретики и спиронолактон могут использоваться в со- четании с петлевыми диуретиками. Сочетание низких доз препаратов бо- лее эффективно и сопряжено с меньшим риском возникновением побоч- ных эффектов по сравнению с введением высоких доз одного диуретика. Сочетание петлевых диуретиков с добутамином, допамином или нитратами более эффективно и безопасно, чем монотерапия диуретиком в более высо- ких дозах. Хотя у большинства больных лечение диуретиками относительно безопасно, тем не менее, побочные эффекты развиваются достаточно часто и могут угрожать жизни. К ним относятся: нейрогормональная активация, гипокалиемия, гипомагниемия, гипохлоремический алка- лоз, приводящие к тяжелым аритмиям и нарастанию почечной недо- статочности. Избыточный диурез может слишком сильно уменьшать ЦВД, ДЗЛА, диастолическое наполнение желудочков сердца с последу- ющим уменьшением СВ вплоть до шока, особенно у больных с тяже- лой СН, преимущественно диастолической недостаточностью или дис- функцией ПЖ. БАБ. До настоящего времени не проводилось исследований по применению БАБ при ОСН с целью добиться быстрого клиническо- го улучшения. Наличие ОСН считается противопоказанием для назна- чения препаратов этой группы. Данные о соотношении эффективно- сти и безопасности в/в введения БАБ в ранние сроки ИМ с переходом 246
на прием препаратов per os не однозначны. Вместе с тем терапия БАБ после ликвидации симптомов ОСН (дозы титруют постепенно) вы- зывает улучшение клинической картины и прогноза у больных ИМ и ХСН. В/в введение БАБ больным с явной ОСН и застойными хрипами в лег- ких следует использовать крайне осторожно. Показаниями могут служить сохраняющаяся АГ, а также ишемия мио- карда или тахикардия у больных без артериальной гипотонии, признаков периферической гипоперфузии и стандартных противопоказаний к приме- нению БАБ. Предпочтительны коротко действующие препараты — мето- пролола-тартрат, эсмолол. После купирования ОСН при ИМ следует как можно раньше начать ти- трование дозы БАБ. У больных с декомпенсированной ХСН БАБ (бисопро- лол, карведилол или метопролола-сукцинат), целесообразно назначать сра- зу после стабилизации состояния, обычно через 4 суток. Первая доза для приема per os должна быть минимальной. Затем ее постепенно повышают с учетом реакции на лечение. Больные, получавшие БАБ до госпитализации в связи с декомпенса- цией ХСН, как правило, должны продолжать лечение препаратами этой группы кроме случаев, когда требуется инотропная поддержка (возмож- ное исключение — применение левосимендана). Если появляются осно- вания полагать, что симптомы заболевания связаны с избыточной дозой БАБ — брадикардия, артериальная гипотензия, она может быть умень- шена. Инотропные средства. Инотропные средства показаны при наличии признаков периферической гипоперфузии (артериальная гипото- ния, ухудшение функции почек) независимо от наличия венозного застоя или отека легких, рефракторного к введению жидкости, диуретиков и вазо- дилататоров в оптимальных дозах (Табл.31). Допамин. В/в инфузию в дозе > 2 мкг/кг в мин. можно использовать для инотропной поддержки при ОСН, сопровождающейся артериальной гипо- тонией. Инфузия низких доз < 2—3 мкг/кг в мин. способна улучшить по- чечный кровоток и усилить диурез при острой декомпенсации СН с арте- риальной гипотонией и олигурией. При отсутствии клинического ответа терапию следует прекратить. Добутамин применяется для увеличения СВ. Начальная скорость инфу- зии обычно составляет 2—3 мкг/кг в мин. В дальнейшем ее меняют в зави- симости от симптомов, объема выделяемой мочи и параметров гемодина- мики. Гемодинамический эффект возрастает пропорционально увеличению дозы, которая может достигать 20 мкг/кг в мин. После прекращения инфу- зии влияние препарата исчезает достаточно быстро, что делает его назначе- ние удобным и хорошо контролируемым. 247
Таблица 1.31 Основные препараты с положительным инотропным действием Препарат Добутамин Допамин Левосимендан Норадреналин Адреналин Болюс Нет Нет 12—24 мкг/кг в течение 10 мин. Нет 1 мг в/в при реа- нимационных ме- роприятиях, при необходимости по- вторно через 3—5 минут. Эндотрахе- альное введение не- желательно Инфузия 2—20 мкг/кг в мин. < 3 мкг/кг в мин. 3—5 мкг/кг в мин. > 5 мкг/кг в мин. почечный эффект инотропное действие вазопрессорное действие 0,1 мкг/кг в мин., может быть увеличена до 0,2 и уменьшена до 0,05 мкг/кг в мин. 0,2—1,0 мкг/кг в мин. 0,05—0,5 мкг/кг в мин. Длительная инфузия добутамина более 24—48 часов может приводить к развитию толерантности и частичной потере гемодинамического эффекта. Прекращение лечения добутамином может быть затруднено из-за рецидива артериальной гипотонии, застойных явлений в легких, дисфункции почек. Эти явления иногда можно уменьшить за счет очень медленного ступенча- того снижения дозы, например на 2 мкг/кг в мин. каждые сутки, при одно- временной оптимизации приема вазодилататоров per os (гидралазин и/или ИАПФ). Ингибиторы фосфодиэстеразы. Их можно применять при отсутствии артериальной гипотонии. Милринон вводят в/в в дозе 25 мкг/кг в течение 10—20 мин., после чего проводится длительная инфузия в дозе 0,375—0,75 мкг/кг в мин. Эноксимон применяют болюсом 0,25—0,75 мг/кг с последующей инфу- зией 1,25—7,5 мкг/кг в мин. Основанием для назначения милринона и эноксимона в лечении ОСН служит их благоприятное воздействие на гемодинамику. Информация об их влиянии на симптомы СН отсутствует. Безопасность препаратов этой 248
группы, особенно у больных ИБС при длительном их введении, требует уточнения. Левосимендан — первый представитель нового класса препаратов сенси- тизаторов кальция. Левосимендан обладает двойным механизмом действия — инотропным и сосудорасширяющим. Он увеличивает чувствительность сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию. При этом концентра- ция внутриклеточного кальция и цАМФ не изменяется. Левосимендан от- крывает калиевые каналы в гладкой мускулатуре, в результате чего расши- ряются вены и артерии, в т.ч. коронарные. Левосимендан показан при ОСН с низким СВ у больных с систоличе- ской дисфункцией ЛЖ (низкой ФВ) при отсутствии тяжелой артериальной гипотонии (САД < 85 мм рт. ст.). Препарат обычно вводят в/в в нагрузоч- ной дозе 12—24 мкг/кг в течение 10 минут с последующей длительной ин- фузией со скоростью 0,05—0,1 мкг/кг в мин. При необходимости скорость инфузии может быть увеличена до 0,2 мкг/кг в мин. Инфузия левосименда- на дозозависимо увеличивает СВ, УО, уменьшает ДЗЛА, системное и легоч- ное сосудистое сопротивление, умеренно повышает ЧСС и снижает АД, а также уменьшает симптомы декомпенсации ХСН. До начала введения пре- парата необходимо обеспечить достаточное наполнение желудочков сердца — устранить гиповолемию. В отличие от допамина и добутамина гемодинамический эффект лево- симендана не ослабевает при одновременном применении БАБ. На фоне лечения левосименданом в рекомендуемых дозах не выявле- но увеличения частоты серьезных аритмий, ишемии миокарда и замет- ного увеличения потребности миокарда в кислороде. Возможно умень- шение гемоглобина, гематокрита и содержания калия в крови, что, скорее связано с вазодилатацией и вторичной нейрогормональной акти- вацией. Вазопрессорные средства. Необходимость назначения препаратов с ва- зопрессорным действием может возникнуть, если, несмотря на увеличе- ние СВ в результате инотропной поддержки и введения жидкости, не удает- ся добиться достаточной перфузии органов. Препараты этой группы могут использоваться во время реанимационных мероприятий, а также для под- держания перфузии при угрожающей жизни артериальной гипотонии — АД < 70 мм рт. ст. Нужно помнить, что при кардиогенном шоке ОПСС исходно повышено. Поэтому любые вазопрессорные средства следует ис- пользовать с осторожностью и в течение короткого времени, поскольку до- полнительное увеличение посленагрузки приводит к еще более выраженно- му снижению СВ и нарушению перфузии тканей. Адреналин обычно применяют в виде в/в инфузии со скоростью 0,05—0,5 мкг/кг в мин. при артериальной гипотонии, рефракторной к до- бутамину. Норадреналин используют для повышения ОПСС, например, при сеп- тическом шоке. Он в меньшей степени увеличивает ЧСС, чем адреналин. 249
Выбор между этими препаратами определяется клинической ситуаци- ей. Для более выраженного влияния на гемодинамику норадреналин часто комбинируют с добутамином. Сердечные гликозиды. При ОСН сердечные гликозиды не- значительно повышают СВ и снижают давление заполнения камер сердца. У больных с тяжелой СН применение невысоких доз сердечных гликози- дов уменьшает вероятность повторного развития острой декомпенсации. Предикторами этого благоприятного эффекта служат наличие III тона, вы- раженной дилатации ЛЖ и набухания шейных вен во время эпизода ОСН. У больных ИМ назначать сердечные гликозиды в качестве средства ино- тропной поддержки не рекомендуется из-за возможного неблагоприятно- го влияния на прогноз. Показанием к назначению сердечных гликозидов может служить надже- лудочковая тахиаритмия, когда ЧСЖ не удается контролировать другими препаратами, в частности БАБ. Антикоагулянты. Антикоагулянты показаны больным с ОКС, фибрилляцией предсердий, искусственными клапанами сердца, тромбозом глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА. Особенности их использования освещаются в соответствующих лекциях. Подкожное введение низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин 40 мг 1 раз/сут., дальтепарин 5000 ME 1 раз/сут.) уменьшает частоту тром- бозов глубоких вен нижних конечностей у больных, госпитализированных с острой декомпенсацией тяжелой ХСН. Крупные исследования по срав- нению профилактической эффективности низкомолекулярных гепаринов и нефракционированного гепарина (5000 ЕД п/к 2—3 р./сут.) при ОСН не проводились. Механические способы поддержки кровообращения. Временная меха- ническая поддержка кровообращения показана больным с ОСН, не реаги- рующим на стандартное лечение, когда есть возможность восстановления функции миокарда, показаны хирургическая коррекция имеющихся нару- шений с существенным улучшением функции сердца или трансплантация сердца. Внутриаортальная баллонная контрпульсация (ВАКП). Стандартный компонент лечения больных с кардиогенным шоком или тяжелой острой недостаточностью ЛЖ в следующих случаях: • отсутствие быстрого ответа на введение жидкости, лечение вазодила- таторами и инотропную поддержку; • выраженная митральная регургитация или разрыв межжелудочко- вой перегородки для стабилизации гемодинамики, позволяющей выполнить необходимые диагностические и лечебные мероприя- тия; • тяжелая ишемия миокарда (в качестве подготовки к КАГ и реваскуля- ризации). ВАКП может существенно улучшить гемодинамику, однако ее следует выполнять, когда существует возможность устранить при- 250
чину ОСН — реваскуляризация миокарда, протезирование клапана сердца или трансплантация сердца, или ее проявления могут регрес- сировать спонтанно — оглушение миокарда после ОИМ, операция на открытом сердце, миокардит. ВАКП противопоказана при расслоении аорты, выраженной аортальной недостаточности, тяжелом поражении периферических артерий, неустрани- мых причинах СН, а также полиорганной недостаточности. Средства поддержки желудочков сердца. Механические насосы, ко- торые частично замещают механическую работу желудочка. Их при- менение оправдано только при тяжелой ОСН, не отвечающей на стандартное лечение, включающее адекватное введение жидкости, ди- уретиков, инотропных препаратов, вазодилататоров, ВАКП и, если не- обходимо, ИВЛ. Хотя временное гемодинамическое и клиническое улучшение может на- ступить во многих случаях, использование механических устройств под- держки желудочков сердца показано, если имеется возможность восстанов- ления функции сердца: • острая ишемия или ИМ; • шок после операции на сердце; • острый миокардит; • острая дисфункция клапана сердца, особенно без предшествующей ХСН, когда ожидаются улучшения функции желудочков спонтан- но, после реваскуляризации миокарда или протезирования клапанов сердца; • ожидание трансплантации сердца. К противопоказаниям относят тяжелые сопутствующие заболевания. Основные осложнения процедуры — тромбоэмболии, кровотечения и ин- фекция. Известны технические поломки устройства. Трансплантация сердца. Необходимость в трансплантации сердца обычно возникает при тяжелом остром миокардите, послеродовой кар- диомиопатии, обширном ИМ с плохим прогнозом после реваскуляриза- ции. Трансплантация сердца невозможна, пока состояние больного не будет стабилизировано с помощью механических средств поддержки кровообра- щения. Острая левожелудочковая сердечная недостаточность (ОЛСН) Проявляется сердечной астмой и кардиогенным отеком легких: парок- сизмальные формы тяжелого затруднения дыхания, обусловленного выпо- теванием в легочную ткань серозной жидкости с образованием (усилени- ем) отека — интерстициального (при сердечной астме) и альвеолярного со вспениванием богатого белком транссудата (при отеке легких). Кроме того, к ОЛСН относят кардиогенный шок. 251
Некардиогенный отек легких (респираторный дистресс-синдром взрос- лых) развивается вследствие повышения сосудистой и альвеолярной про- ницаемости при травме, шоке, инфекциях, аспирации, панкреатите, ингаля- ции раздражающих веществ. ЭТИОЛОГИЯ. Причинами ОЛСН являются: 1) первичная острая левожелудочковая недостаточность — инфаркт ми- окарда, другие формы ИБС (острые тяжелые нарушения сердечного ритма), гипертонический криз и другие пароксизмальные формы артериальной ги- пертензии, миокардиопатии и др. заболевания, сопровождающиеся резким увеличением нагрузки на миокард); 2) острые проявления хронической левожелудочковой недостаточности (митральный или аортальный порок, хроническая аневризма сердца, дру- гие хронические формы ИБС и др.). 3) ОЛСН может развиваться при отсутствии патологии со стороны серд- ца, например, отек легких у больных с острым гломерулонефритом (очень быстро происходит нарастание объема циркулирующей крови, блокада фильтрации, задержка жидкости + повышение АД). ПАТОГЕНЕЗ. Любая дисфункция левого желудочка, вызывающая нару- шение сократительной (контрактильной) функции левых отделов сердца, приводит к повышению венозного давления в малом круге кровообраще- ния, что сопровождается рефлекторным повышением тонуса артериоляр- ных сосудов малого круга — рефлекс Китаева, который сохраняет градиент давления между артериальной и венозной частью малого круга и условия микроциркуляции. В хронических ситуациях постепенное повышение ве- нозного давления приводит к постепенному нарастанию артеорилярного сопротивления, уменьшается приток крови и у больных появляется одыш- ка. Однако рефлекс Китаева имеет свои физиологические рамки (они огра- ничены величиной 40—45 мм рт. ст.). Если в норме давление в легочной ар- терии в среднем составляет 15 мм рт. ст., а в левом предсердии — 5—10 мм рт. ст., то этот градиент давления обеспечивает ток крови по ходу цирку- ляции и адекватное состояние микроциркуляции на уровне альвеолярного ложа. В артеорилярных капиллярах часть жидкости выходит во внесосуди- стое пространство, и в венозной части капилляров в силу онкотического и гидростатического давления жидкость возвращается обратно. Та часть жид- кости, которая остается в ткани, уходит по лимфатическим путям и далее через плевру в лимфососуды, грудной проток, полую вену. Если у пациен- та остро возникает дисфункция левых отделов сердца (инфаркт миокарда, митральный стеноз и т. п.) и давление в венах малого круга начинает бы- стро повышаться, то появляются первые симптомы острой недостаточно- сти — быстропрогрессирующая одышка в положении лежа (в этом положе- нии приток крови к сердцу больше). Она является отражением нарушения притока крови к альвеолам в результате высокого давления в артериолах. Расширенные артерии раздражают бронхи — у больного появляется сухой кашель, который более выражен в горизонтальном положении, и пациент 252
Таблица 1.32 Дифференциальная диагностика сердечной и бронхиальной астмы Признак Анамнез Возраст Внешний вид Кисти и стопы Положение больного Характер одышки Аускультативная картина в легких Мокрота Отхождение мокроты ЭКГ Применение нитроглицерина Сердечная астма ИБС, инфаркт миокарда, порок сердца, гипертоническая болезнь Средний, пожилой Акроцианоз, гипергидратация тканей, периферические отеки Холодные Сидя Смешанная или инспираторная — «не надышаться» Влажные, мелкопузырчатые, затем — крупнопузырчатые клокочущие хрипы Обильная, пенистая Признак ухудшения течения астмы • P-mitrale, гипертрофия или перегрузка левого предсердия; • Гипертрофия, перегрузка, очаговые изменения левого желудочка; • Блокада левой ножки пучка Гиса Улучшает состояние Бронхиальная астма Заболевания легких, астматический бронхит Начало приступов в молодом возрасте Разлитой цианоз, гипогидратация тканей Теплые Сидя или стоя с упором на руки Экспираторная — «не выдохнуть» Сухие свистящие хрипы, выдох резко удлинен Скудная, стекловидная, отходит с трудом Признак разрешения приступа астмы • P-pulmonale, гипертрофия или перегрузка правого предсердия; • Гипертрофия или перегрузка правого желудочка; • Блокада правой ножки пучка Гиса Не изменяет состояния
старается присесть (приток крови к сердцу уменьшается и давление снижа- ется). К основному патогенетическому фактору — повышению гидростати- ческого давления в легочных капиллярах — обычно присоединяются про- воцирующие приступ дополнительные: физическое или эмоциональное напряжение, гиперволемия (гипергидратация, задержка жидкости), увели- чение притока крови в систему малого круга при переходе в горизонталь- ное положение, нарушение центральной регуляции во время сна и другие факторы. Сопровождающие приступ возбуждение, подъем АД, тахикардия, тахипноэ, усиленная работа дыхательной и вспомогательной мускулату- ры повышают нагрузку на сердце и снижают эффективность его работы. Присасывающее действие форсированного вдоха ведет к дополнительному увеличению кровенаполнения легких. Гипоксия и ацидоз сопровождаются дальнейшим ухудшением работы сердца, нарушением центральной регуля- ции, повышением проницаемости альвеолярной мембраны и снижают эф- фективность медикаментозной терапии. При очень быстрых подъемах давления или при предшествующих из- менениях может появиться кровотечение per diapedesim из артерий малого круга в просвет трахеобронхиального дерева и появляется кровохарканье. При сердечной астме вследствие появления нарушения баланса между ар- териолярным и венозным давлением начинается пропотевание жидкости в интерстициальную ткань. При хроническом течении, пока рефлекс Китаева обеспечивает адекватное повышение давления, до массивного пропотева- ния жидкости в альвеолы не доходит. Если имеется быстрый подъем давле- ния выше возможности рефлекса Китаева (50 и выше мм рт. ст.), начинается быстрая задержка жидкости в интерстиции. Она поступает в просвет альвеол, после чего сразу возникает органическая блокада газообмена — между возду- хом и капилляром оказывается не только эпителий, но и жидкость. Это ведет к быстрому прогрессированию одышки (фактически до определенного време- ни она является компенсаторным механизмом). При увеличении частоты ды- хания примерно до 35 в минуту происходит повышение минутного объема дыхания (МОД), и соответственно должен увеличиться газообмен, однако уча- щение дыхания не ведет к восстановлению газообмена, поскольку существует органическое препятствие — жидкость. В итоге число дыханий начинает уве- личиваться еще больше (может доходить до 40—50 в мин.), и при этом МОД начинает прогрессивно падать, поскольку при столь большой частоте дыха- ния резко уменьшается объем каждого вдоха. При учащении дыхания проис- ходит относительное увеличение мертвого пространства (количество воздуха, которое постоянно находится в дыхательных путях). В результате увеличения числа дыханий воздух начинает колебаться с большой частотой, а внизу это- го газового пространства находится жидкость, которая содержит определен- ное количество белка. В итоге возникает симптом венчика: жидкость начинает вспениваться и вследствие этого занимает значительный объем трахеобронхи- ального дерева, далее поднимается выше и в итоге может обтурировать полно- стью все дыхательные пути и еще функционирующие участки легких. 254
Кардиогенный отек легких, который возникает в результате дисфунк- ции левого отдела сердца, сопровождается повышением давления в венах, а затем и в артериях малого круга, приводит к обтурации дыхательных путей пенистой мокротой и смерти пациента от асфиксии. КЛИНИКА СЕРДЕЧНОЙ АСТМЫ. Характеризуется приступами одышки и сухого кашля, кровохарканья, возникающими в связи с острой сердеч- ной катастрофой или у больного с хронической сердечной недостаточ- ностью, когда происходит быстрое повышение нагрузки на левые отде- лы сердца, с которой оно не справляется. Выявляется цианоз, тахикардия, часто — повышение АД. Аускульта- тивно в легких на фоне ослабленного дыхания выслушиваются сухие, не- редко скудные «незвучные» мелкопузырчатые хрипы. В тяжелых случаях — холодный пот, «серый» цианоз, набухание шей- ных вен, прострация. Набухание слизистой оболочки бронхов может со- провождаться сопровождаться нарушением бронхиальной проходимости («смешанная астма»), что проявляется жестким дыханием. Стадия интерстициального отека легких хорошо диагностируется рент- генологически — усиление легочного рисунка, появление линий Керле, элементы инфильтрации и т. п. Предвестник и стертые формы: усиление (появление) одышки, ор- топноэ. Удушье, покашливание или только саднение за грудиной при небольшой физической нагрузке или при переходе в горизонтальное по- ложение. При аускультации легких обычно ослабленное дыхание, могут быть скудные хрипы ниже угла лопаток. В типичных случаях сердечная астма проявляется внезапно возник- шим приступом удушья с кашлем, который чаще возникает ночью в горизонтальном положении больного. При объективном исследовании отмечается ортопноэ, форсированное учащенное дыхание, возбужде- ние, страх смерти. Выявляется цианоз, тахикардия, часто — повыше- ние АД. Аускульта-тивно в легких на фоне ослабленного дыхания вы- слушиваются сухие, нередко скудные «незвучные» мелкопузырчатые хрипы. КЛИНИКА КАРДИОГЕННОГО ОТЕКА ЛЕГКИХ. Вначале развиваются сим- птомы сердечной астмы, которые могут быстро трансформироваться в отек легких: чувство сдавления грудной клетки, нарастание удушья, появляет- ся кашель с пенистой мокротой, которая иногда имеет розовый цвет, кло- кочущее дыхание. На начальных этапах больные пытаются принять сидя- чее положение, а затем нередко начинают «искать воздух» — открывают окна, требуют холодный воздух. В легких ослабленное дыхание, выслуши- ваются мелко-, среднепузырчатые хрипы сначала в нижних отделах, а за- тем над всей поверхностью легких. Позже появляются проводные крупно- пузырчатые хрипы из трахеи и крупных бронхов, слышные на расстоянии. Пульс частый, слабого наполнения, может определяться альтерация пульса. Цианоз. 255
И сердечная астма, и отек легких требуют достаточно интенсивного ле- чения, тем более что отек легких в принципе может привести к смерти от асфиксии в течение ближайших 15—20 минут от его начала. ЛЕЧЕНИЕ. Больного необходимо усадить в постели с опущенными нога- ми — придать положение ортопноэ. Механизм возникновения сердечной астмы и отека легких — повышение давления в малом круге кровообраще- ния, поэтому его необходимо максимально быстро снизить: 1. Р-р морфина гидрохлорида 1% 1—2 мл в/в струйно медленно в те- чение 3 мин. (растворить в 20 мл физиологического раствора). Морфин уменьшает частоту дыханий, делает дыхание адекватным газообмену, снижает давление в малом круге кровообращения. При противопока- заниях к назначению морфина (угнетение дыхания, бронхоспазм, отек мозга или при относительных противопоказаниях — у пожилых боль- ных) вводят 2 мл 0,25% раствора дроперидола в/м или в/в под контро- лем АД. 2. Больному дают нитроглицерин (0,5 мг под язык или ингаляция ни- троспрея) повторно (быстрое расслабление сосудистого русла, в том числе венозного, кратковременное снижение давления в малом круге кровообра- щения, уменьшение притока крови к сердцу). Пролонгированное снижение давления в малом круге кровообращения достигается путем использования вазодилататоров: • внутривенно капельно 10 мг нитроглицерина (1% раствор 1 мл раз- водится на 100 мл физиологического раствора) или перлинганита 20—40 мг (0,1% р-р 20—40 мл разводят на 200 мл физиологическо- го раствора). Начальная скорость инфузии составляет 5—6 капель в минуту (10—20 мкг/мин.), затем ее увеличивают до снижения АД на 10—15 мм рт. ст. или уменьшения клинических проявлений ОЛСН. Если у пациента имеется исходное повышение АД, то дозу нитрогли- церина увеличивают до 20—40 мг. NB! Систолическое давление ниже 100 мм рт. ст. снижать нецелесообразно. • изосорбида динитрат — изокет 10—20 мг (0,1% р-р 10—20 мл + 15 мл физиологического раствора) в/в медленно в течение 10 мин.; • нитропруссид натрия (нанипрусс, ниприд) в/в капельно 30—50 мг разводят в 300 мл 5% р-ра глюкозы (NB! Раствор защищают от дей- ствия света). Инфузия начинается с 15 мкг/мин. и скорость постепен- но наращивают (каждые 2—3 мин.) до снижения АД на 20% от ис- ходного (NB! Не снижать САД ниже 90 мм рт. ст., ДАД — ниже 60 мм рт. ст.!). Препарат следует назначать только при тяжелых формах отека легких, которые не купируются в/в введением нитроглицерина. Введение должно быть по возможности непродолжительным; • при исходном САД ниже 90 мм рт. ст.: параллельно с инфузией нитроглицерина (или изокета) в/в капельно вводят допамин в дозе 256
Таблица 1.33 Алгоритм ведения больных с отеком легких Сист. АД < 70 мм рт. ст. Жидкость (болюс 100—500 мл). Норадреналин (0,5—30 мкг/мин.) или допамин (5—20 мкг/кг/мин.) Сист. АД > 100 мм рт. ст. (в пределах нормы), добутамин (2—20 мкг/кг/мин) Сист. АД 70—100 мм рт. ст. Жидкость (болюс 100—500 мл). До- памин (2,5—20 мкг/кг/мин.). Доба- вить норадреналин (если необхо- димая скорость инфузии допамина > 20 мкг/кг/мин.) Диаст. АД > 110 мм рт. ст., нитро- глицерин (начиная со скорости 10—20 мкг/мин., далее — по эффек- ту) или нитропруссид (начиная с 0,1—5,5 мкг/кг/мин.) Рассмотрите целесообразность введения других препаратов и дальнейших мероприятий, особенно при отеке легких: 1-я линия: 2-я линия: 3-я линия: Фуросемид 0,5—1,0 мг/кг, морфин 1—3 мг, нитроглицерин под язык, ингаляция кислорода (интубация) Нитроглицерин в/в (если АДс > 100), нитропруссид в/в (ес- ли очень высокое АД), добутамин в/в (если АД в норме), до- памин в/в (если АДс < 100), ИВЛ с положительным давлени- ем во время выдоха Амринон (0,75 мг/кг, далее 5—15 мкг/кг/мин.), аминофил- лин (5 мг/кг, если сухие хрипы), тромболитики (при ИМ, если нет шока), дигоксин (при мерцании предсердий), внутриаортальная баллонная контрпульсация, коронароан- гиопластика, хирургические способы лечения 3 мкг/кг/мин. (в 200 мл физиологического р-ра) с постепенным уве- личением дозы до 12 мкг/кг/мин. Отек легких на фоне артериальной гипотонии тем хуже прогностически и тем труднее поддается тера- пии, чем ниже исходное АД. При умеренной артериальной гипотонии (САД 75—90 мм рт. ст.) препаратом выбора является добутамин, при тяжелой — допамин; • при отеке легких на фоне гипертонического криза начальная доза ни- троглицерина может быть увеличена до 60 мг; добавляется дроперидол 0,25% 4 мл в/в струйно, пентамин 5% 1 мл (в 100 мл физиологического раствора) в/в капельно или арфонад 250 мг (в 250 мл физиологического раствора) в/в капельно (начальная скорость инфузии 1 мг/мин., посте- пенно увеличивают под контролем АД до 6 мг/мин.). 3. Одновременно с дачей нитроглицерина налаживают кислородотера- пию. При сердечной астме целесообразна дача увлажненного кислорода, а при отеке легких кислорода, пропущенного через спирт. 257
4. При наличии у больного ХСН — в/в струйно дигоксин 0,25 мг (1 мл 0,025% р-ра) в 10 мл физиологического р-ра в течение 3—5 мин. 5. Глюкокортикоиды при кардиогенном отеке легких не показаны. Их назначение уместно лишь в случае респираторного дисстресс-синдрома. 6. Искусственная вентиляция легких. 7. Некоторые старые методы оказания экстренной помощи — горячие ножные ванны, наложение венозных жгутов, кровопускание — сохранили определенное значение до настоящего времени (например, когда провели полный объем терапевтических мероприятий, а больной не выходит из со- стояния отека легких). Широко использовать их вряд ли целесообразно. При сердечной астме ограничиваются введением салуретиков и вазоди- лататоров. Острая правожелудочковая сердечная недостаточность (ОПСН) Основные причины: массивная ТЭЛА, тампонада сердца, инфаркт мио- карда правого желудочка, разрыв межжелудочковой перегородки при ее ин- фаркте. Частота ее значительно реже, чем ОЛСН. В основе ПАТОГЕНЕЗА лежат одни и те же процессы, но проявления раз- личны: симптоматика правожелудочковои недостаточности кардинально отличается от проявлений левожелудочковой сердечной недостаточности, поскольку компенсаторные возможности правого желудочка и большо- го круга кровообращения при застое значительно больше. Если объем ма- лого круга составляет около 500—600 мл, то объем большого круга кро- вообращения составляет 3—3,5 л. С другой стороны, даже самая острая правожелудочковая недостаточность протекает по времени значительно медленнее. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Внезапно возникает резкая одышка, чув- ство давления или боли за грудиной и в области сердца, резкая общая сла- бость, при инфаркт-пневмонии — локальные боли в грудной клетке, ка- шель, кровохарканье. Могут быть сильные боли в правом подреберье, рвота, напоминающие клинику острого живота (резкое увеличение печени). При физикальном исследовании наблюдается диффузный цианоз, холод- ный липкий пот; парадоксальный пульс, набухшие, пульсирующие шейные вены, систолический шум трикуспидалыюй недостаточности, артериальная гипотония. Печень увеличенная, болезненная, нижний край мягкий, закру- гленный. Застойные явления в легких отсутствуют. Быстро развиваются от- еки нижних конечностей. ЛЕЧЕНИЕ. 1. Терапия основного заболевания: - при ТЭЛА — тромболитическая терапия, при наличии про- тивопоказаний к проведению последней назначается гепарин 40000—60000 ЕД/сут. или низкомолекулярные гепарины: надропа- 258
рин (0,1 мл на 10 кг массы тела), дальтепарин (100 МЕ/кг), энокса- парин (100 МЕ/кг); - при тампонаде — перикардиоцентез. 2. При выраженной гипотонии — инфузия плазмозамещающих раство- ров, в/в введение добутамина, допамина или норадреналина. NB! Противопоказано применение диуретиков и вазодилататоров. ОСТРАЯ СОСУДИСТАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Под острой сосудистой недостаточностью понимают нарушение нор- мального соотношения между емкостью сосудистого русла и объемом цир- кулирующей крови. ПАТОГЕНЕЗ. Сосудистая недостаточность развивается при уменьшении массы крови (кровопотеря, обезвоживание организма) и при падении сосу- дистого тонуса. Причины падения сосудистого тонуса: 1) рефлекторные нарушения вазомоторной иннервации сосудов при травмах, раздражении серозных оболочек, инфаркте миокарда, эмболии ле- гочной артерии и др.; 2) нарушения вазомоторной иннервации церебрального происхожде- ния (при гиперкапнии, острой гипоксии межуточного мозга, психогенных реакциях); 3) парез сосудов токсического происхождения, который наблюдается при многих инфекциях и интоксикациях. Основные формы острой сосудистой недостаточности: обморок, кол- лапс, шок. Обморок. Внезапно возникшая кратковременная потеря созна- ния с резким снижением мышечного тонуса, ослаблением деятель- ности сердечной и дыхательной систем. Это легкая форма острой со- судистой мозговой недостаточности, обусловленная анемией мозга. Причины: психотравмы, вид крови, болевое раздражение, длитель- ное пребывание в душном помещении, интоксикации и инфекцион- ные заболевания. Клинические проявления. Степень выраженности обморо- ка может быть различной: I степень — наиболее легкая — липотимия. Характеризуется следую- щими жалобами: легкое затуманивание сознания в сочетании с головокру- жением (полной потери сознания нет), звон в ушах, тошнота, зевота, уси- ленная перистальтика кишечника. Объективно: резкая бледность кожных покровов, похолодание рук и ног, капли пота на лице, расширение зрач- ков. Пульс слабого наполнения; АД снижено. Это фактически еще полуоб- морочное состояние. II степень — простой обморок. Также начинается с затуманивания со- знания, легкого головокружения; затем наступает полная потеря сознания 259
с выключением мышечного тонуса, больной медленно оседает. На высоте обморока отсутствуют глубокие рефлексы, пульс едва прощупывается, АД низкое, дыхание поверхностное. III степень — судорожный обморок. Характеризуется присоединением к картине обморока генерализованных или парциальных тонических судо- рог. Коллапс. Форма сосудистой недостаточности, характеризующаяся паде- нием сосудистого тонуса, признаками гипоксии головного мозга и угнете- ния жизненно важных функций организма. При этом происходит перерас- пределение крови с депонированием ее в венах брюшной полости. Причины: любая инфекция (вирусная, бактериальная), интоксикация (особенно в сочетании с обезвоживанием), гипо- и гипергликемические со- стояния, надпочечниковая недостаточность, пневмонии, отравления, орто- статический и эмоциональный коллапс. Клинические проявления: внезапное резкое ухудшение об- щего состояния. Резкая бледность кожи, холодный липкий пот. Кожа с мра- морным рисунком, цианоз губ. Температура тела снижена. Дыхание уча- щенное, поверхностное. Пульс малый, мягкий, частый, вены спадаются, давление в них падает. АД снижается; степень его снижения отражает тя- жесть состояния. Сознание обычно сохраняется (более постепенное разви- тие острой сосудистой недостаточности, успевают срабатывать компенса- торные механизмы). Шок. Сложный в патогенетическом отношении симптомокомплекс, ос- новными проявлениями которого являются нарушения функции ЦНС и системы кровообращения. В отличие от коллапса шок протекает в фор- ме фазового процесса. Вначале наступает централизация гемодинамики за счет спазма периферических сосудов, затем их парез и так называемый кри- зис микроциркуляции. Если больной длительно находился в состоянии со- судистой гипотонии, у него вследствие длительного спазма, а затем пареза и шунтирования периферических сосудов развиваются необратимые изме- нения: образование прижизненных микротромбов, что приводит к дистро- фии паренхиматозных органов и нарушению их функции («шоковая поч- ка», «шоковая печень», «шоковое легкое» и др.). В зависимости от причины выделяют: анафилактический шок, гемоли- тический (посттрансфузионный), инфекционно-токсический, кардиоген- ный, травматический, ожоговый и др. Клинические проявления. В классическом варианте в на- чальном периоде шока больной может быть возбужден, эйфоричен (эрек- тильная фаза). Затем наступает торпидная фаза: пострадавший стано- вится заторможенным, апатичным. Сознание сохранено в результате централизации кровообращения. Кожные покровы бледные, мраморность кожи, особенно на конечностях, акроцианоз. Снижение кожной температу- ры. Тахикардия. Снижение артериального давления. Пульс малый, мягкий. Систолическое АД и пульс изменяются в зависимости от степени шока: 260
• при I стадии явных нарушений гемодинамики может не быть; • II ст. — 90—100 мм рт. ст., пульс до 100 в мин.; • III ст. — 60—80 мм рт. ст., пульс 120 в мин.; • IV ст. — АД ниже 60 мм рт. ст., пульс 140—160 в мин., определяется только на крупных сосудах. Олигурия (анурия) до 20 мл в час и менее. Следует подчеркнуть, что при шоке нет патогномоничного симптома, поэтому диагноз должен осно- вываться на совокупности клинических признаков, выраженность которых в каждом случае может варьироваться. МИОКАРДИТЫ Миокардит — это поражение сердечной мышцы преимущественно вос- палительного характера, обусловленное непосредственным или опосре- дованным через иммунные механизмы воздействием инфекции, парази- тарной или протозойной инвазии, химических и физических факторов, а также возникающее при аллергических и аутоиммунных заболеваниях. Впервые термин «миокардит» появился в медицинской литературе в на- чале XIX века и его использовали для описания любых заболеваний мыш- цы сердца, не связанных с клапанными пороками. Концепцию воспалитель- ной природы миокардита впервые предложил I.F. Soberheim в 1837 году. В начале XX века была доказана возможность возникновения миокардита в связи с гриппом и другими респираторными инфекциями. В 30-е годы XX века появились работы Г. Ф. Ланга, в которых указывалось, что при многих сердечных заболеваниях воспаление в миокарде отсутствует, а преобладаю- щими являются дегенеративные изменения. Диагноз миокардита практиче- ски перестал использоваться (только в связи с ревматизмом и дифтерией) и был заменен термином «дистрофия миокарда». Интерес к воспалительным заболеваниям миокарда вновь возрос в середине XX века, а наиболее актив- ное их изучение началось в 80-х годах XX века с введением в широкую кли- ническую практику диагностической трансвенозной биопсии миокарда. Наряду с миокардиодистрофиями и кардиомиопатиями миокардиты объединены в группу некоронарогенных заболеваний миокарда. Комитет экспертов ВОЗ в 1997 году предложил для обозначения всех воспалитель- ных заболеваний сердца использовать термин «воспалительная кардиоми- опатия». К данной группе относят все случаи дилатационной кардиомио- патии с воспалительной инфильтрацией в миокарде, острые и хронические миокардиты, ассоциированные с перикардитом и СН, все случаи идиопати- ческих, аутоиммунных и инфекционных поражений миокарда, связанных с инфекцией и систолической дисфункцией, а также все случаи миокардити- ческого кардиосклероза. Преимуществом данного подхода является объеди- нение под одним термином двух стадий процесса — активного воспаления и его исхода, каковым является миокардитический кардиосклероз. 261
Не следует считать миокардитом: • воспаление в периинфарктной зоне; • перифокальное воспаление при mts опухоли; • скопление лимфоидных клеток в интерстиции гипертрофированного миокарда. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Данные о частоте встречаемости миокардитов весь- ма противоречивы. В кардиологических стационарах пациенты с диагно- зом «миокардит» составляют не более 1% от общего числа больных. По данным аутопсии лиц молодого возраста, умерших внезапно или погиб- ших от травм, убедительные признаки миокардита выявляются в 3—10% случаев. При этом воспалительные изменения, обнаруживаемые в миокар- де при морфологическом исследовании, нередко имеют признаки хрониче- ского процесса, что подтверждается наличием выраженного кардиосклеро- за и характером выявляемого возбудителя, обычно ассоциируемого именно с хроническим характером воспаления. ЭТИОЛОГИЯ. Термин миокардит объединяет различные по этиологии воспалительные поражения миокарда. Инфекционные причины его воз- никновения изучены довольно подробно — данное заболевание вызыва- ется разнообразными вирусами, бактериями, риккетсиями, грибами и про- стейшими. Наибольшей кардиотропностью обладают вирусы и вирусный миокардит остается основной моделью для изучения стадий заболевания и его эволюции. 1. От 30 до 50% приходится на долю вирусов Коксаки группы «В». Отличительная особенность вирусных миокардитов — резкие нарушения в микроциркуляторном русле из-за воздействия вирусов непосредственно на капилляры сердца. В миокардиоцитах обнаруживаются дистрофические (вплоть до миолиза) изменения. 2. Около 5% приходится на кокковую флору, прежде всего стрептококк после инфекции верхних дыхательных путей. 3. ТЬс, брюшной тиф, сифилис. Иммунный компонент воспаления вы- ражен ярче. 4. Дифтерия, скарлатина. Вызывают инфекционно-токсические миокар- диты; протекают особенно тяжело. С одной стороны, токсины повреждают миокард, его ферментные системы, с другой — вызывают аутоиммунное поражение сердечной мышцы. 5. Иммунологические (аллергические) миокардиты. Комплексы АГ+АТ активируют ферменты, выделяется большое количество био- логически активных веществ (гистамин, серотонин, брадикинин и др.), что приводит к повреждению сосудов микроциркуляторного рус- ла сердца. Нарушается проницаемость капилляров, образуются гемор- рагии и отек в строме. Кроме того, происходит развитие в миокарде реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типов. Показано снижение Т-лимфоцитов, что указывает на подавление кле- точного иммунитета. 262
6. Лекарственные средства. К лекарственным средствам, которые вызы- вают развитие миокардита за счет токсического действия, относят антра- циклины, кокаин. Применение таких лекарственных средств, как цефало- спорины, сульфаниламиды, диуретики, трициклические антидепрессанты и добутамин, может приводить к развитию миокардита через развитие ре- акций гиперчувствительности. При этом чаще воздействие лекарственных средств (например, доксорубицина) на сердце проявляется развитием кар- диомиопатии, однако возможно и развитие миокардита. Предполагается, что употребление кокаина может привести к развитию миокардита. По дан- ным вскрытии примерно у 20% умерших, употреблявших кокаин, находят признаки воспаления в миокарде. Однако до конца не изучено, является ли при этом кокаин основным этиологическим фактором или дополнитель- ным фактором патогенеза миокардита. Е. И. Тареев при лекарственной болезни отмечал явления миокардита у 47% больных. 7. Ионизирующее излучение. Миокардит может возникнуть и при одновременном воздействии двух и более различных инфекций, когда одна из них, как правило, создает ус- ловия для поражения миокарда, а другая является прямой причиной пора- жения. Экспериментально доказано, что одновременное заражение мышей вирусами гриппа и стафилококками вызывает более тяжелые изменения в миокарде животных, чем при внедрении одного возбудителя. Обсуждается роль в этиологии миокардитов внутриклеточных инфек- ционных агентов, постоянно присутствующих в организме большинства здоровых людей (вирус простого герпеса, Эпштейн—Барра, парвовирус В19, боррелии, хламидии и др.). Убедительных данных о том, что эти ви- русы могут самостоятельно быть причиной развития миокардита не полу- чено, однако доказано, что, негативно воздействуя на состояние иммунной системы организма человека, данные возбудители создают благоприятные условия для проявления патогенности других кардиотропных агентов. В последние годы получены убедительные данные о том, что вирус гепатита С и ВИЧ, распространенность которых в популяции неуклонно растет, мо- гут быть причиной развития миокардита. ПАТОГЕНЕЗ. В патогенезе миокардита основную роль играют два факто- ра — влияние инфекции (агента), непосредственно явившейся причиной заболевания, и аутоиммунные нарушения. Предполагается, что нормальная иммунная реактивность способствует элиминации вируса и обеспечивает возможность заживления поврежденного миокарда. Следствием аномаль- ного иммунного ответа является либо отсутствие условий для эффективно- го устранения вируса, либо персистенция Т-клеток и /или разрушение кар- диомиоцитов, опосредованное через антитела. При попадании вирусов в сердечную мышцу они укрепляются на по- верхностных рецепторах кардиомиоцитов, а затем проникают внутрь кле- ток за счет эндоцитоза. Далее происходит биосинтез и размножение вирусов 263
— репликация, а функция клеток-хозяев нарушается, поврежденный мио- цит становится аутоантигеном. В ответ на проникновение вируса в сердеч- ную мышцу активизируются защитные механизмы, направленные на сдер- живание попадания вирусов в другие, неповрежденные миоциты. Данная стадия характеризуется развитием воспалительной клеточной инфильтра- ции (Т-киллеры, макрофаги, нейтрофилы) с последующей экспрессией фактора некроза опухоли (ФНОя) и у-интерферона. В свою очередь, ФНОя активирует клетки эндотелия и дополнительно привлекает клетки воспале- ния и, что особенно важно, именно ФНОя оказывает прямое отрицательное инотропное действие на миокард. Макрофаги и Т-лимфоциты уничтожают пораженные клетки миокарда, содержащие вирусы. Клеточный иммунитет также играет важную роль в элиминации виру- са. Цитотоксические клетки (CD-8+) распознают фрагменты разрушенного белка вирусов, которые представлены на поверхности миоцитов антигеном главного комплекса гистосовместимости I класса. При миокардитах выяв- ляются циркулирующие антитела (AT) к сократительным, структурным и митохондриальным белкам. Такие аутоантитела могут оказывать прямое цитопатическое действие. Предполагается, что удаление циркулирующих AT путем иммуносорбции может сопровождаться улучшением функции миоцитов и снижением выраженности воспаления в миокарде. Синтез коллагена начинается с 5—6 дня, а после 14-го дня соединитель- нотканные процессы достигают максимума в виде развития локальных фи- брозных очагов. Как правило, через 14 дней после начала заболевания виру- сы в миокарде не обнаруживаются, а воспаление постепенно стихает. В ряде случаев вирусы и другие микроорганизмы способны к длитель- ной персистенции в миокарде, что связывают с неадекватностью иммун- ного ответа — образуется замкнутый круг с последующим повторным по- ражением миоцитов. При неэффективности защитных механизмов для удаления из миокарда вирусов подключается клеточный лимфоцитар- ный иммунный ответ. В миокарде накапливаются различные субпопуля- ции Т-лимфоцитов — CD-4, CD-8, CD-95, которые выполняют различные функции в регуляции клеточного иммунитета. Ведущую роль в такой си- туации играют клетки CD-95 (цитолитические Т-лимфоциты), которые обладают уникальной способностью уничтожать вирусы, находящиеся внутриклеточно. В крови появляются антикардиальные антитела (Ig клас- са G), вырабатываемые В-лимфоцитами. Цитолитическое действие анти- кардиальных антител проявляется только в присутствии цитолитических Т-лимфоцитов или комплемента. При длительном персистировании виру- са в миокарде или при нарушениях иммунорегуляции происходит переход острого миокардита в аутоиммунное заболевание, что характеризуется уве- личением выработки антикардиальных антител, усилением клеточной им- мунной реакции, продолжающейся циркуляцией им-мунных комплексов в крови и отложением их в миокарде. В ходе иммунных реакций в миокар- де высвобождаются многие биологически активные вещества (лизосомаль- 264
ные энзимы, простагландины, кинины, серотонин, гистамин, ацетилхолин и др.), способствующие повышению проницаемости сосудов, вызывающие отек, геморрагии и гипоксию миокарда. При бактериальном миокардите преобладающей является гуморальная иммунологическая реакция, т.е. об- разование антител. При миокардитах, вызванных микобактериями тубер- кулеза или грибами, превалируют клеточные иммунные реакции. Результаты исследований на животных и данные, полученные при про- ведении биопсии, указывают на возможность трансформации миокардита в дилатационную кардиомиопатию (ДКМП) вследствие развития в исходе воспаления заместительного фиброза. КЛАССИФИКАЦИЯ. Единой классификации нет. Наиболее часто исполь- зуют клиническую классификацию миокардитов (Палеев Н. Р., Гуревич М.А., Палеев Ф.Н., 2002). 1. По этиологической характеристике и патогенетическим вариантам: 1) инфекционно-иммунный и инфекционный - вирусные (грипп, вирусы Коксаки, ECHO, полиомиелит, ВИЧ, вирус гепатита С и др.) - инфекционные (дифтерия, скарлатина, туберкулез, брюшной тиф и др.) - спирохетозные (сифилис, лептоспироз, возвратный тиф) - риккетсиозные (сыпной тиф, лихорадка Ку) - паразитарные (токсоплазмоз, болезнь Чагаса, трихинеллез) - грибковые (актиномикоз, кандидоз, кокцидиомикоз, аспергиллез и др.) 2) Аутоиммунный - лекарственные - сывороточные - нутритивные - при системных заболеваниях соединительной ткани - при бронхиальной астме - при синдроме Лайелла - при синдроме Гудпасчера - ожоговые - трансплантационные 3) Токсикоиммунный - тиреотоксические - уремические - алкогольные 2. По патогенетической фазе: - инфекционно-токсическая - аутоиммунная - дистрофическая - миокардиосклеротическая 3. По распространенности: 265
- очаговый - диффузный 4. Клинические варианты: - малосимптомный - псевдокоронарный - декомпенсационный - аритмический - псевдоклапанный - тромбоэмболический - смешанный 5. Варианты течения миокардита: - острый миокардит легкого течения - острый миокардит тяжелого течения - миокардит рецидивирующий - хронический миокардит В практическом отношении представляется важным подразделять все миокардиты по клиническому течению на острые и хронические, а с по- зиций этиологии и патогенеза — на инфекционно- и неинфекционно-об- условленные, поскольку именно эти отличия в основном определяют про- гноз и тактику лечения заболевания. Кроме того, целесообразно в диагнозе обозначать, имеет миокардит первичный характер или же он развивается на фоне другого воспалительного процесса (системного или локализован- ного), то есть является вторичным. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Патогномоничных симптомов нет. При всем многообразии жалоб преобладают так называемые «кардиальные» — боли в области сердца, сердцебиение, одышка. II. Н. Юренев отмечает сле- дующие их особенности: • Стойкие болевые ощущения отмечаются у 70—100% больных. Боли постоянные, тупые, без иррадиации, не изменяются при фи- зической нагрузке, отрицательных эмоциях, приеме нитрогли- церина. В ряде случаев (-20%) боли напоминают стенокардию. Итак, для болевого синдрома при миокардите характерно отсут- ствие связи с физической нагрузкой, отрицательными эмоциями, корреляции с изменениями на ЭКГ, а также неэффективность ни- тратов. • Сердцебиение при незначительной физической нагрузке, часто пере- бои в работе сердца. • Одышка возникает при малейшей физической нагрузке, например, больной не может заправить кровать, и даже в покое. • Может иметь место гипотония, при этом величина АД, как правило, зависит от объема и выраженности поражения миокарда, а также ак- тивности периферических компенсаторных механизмов. При тяжелом поражении сердечной мышцы САД снижается, а ДАД — повышается. При очаговом процессе в миокарде и в случае достаточной перифери- 266
ческой компенсации САД повышается, а ДАД либо повышается, либо существенно не меняется. Другие жалобы: быстрая утомляемость, выраженная слабость, субфе- брилитет, головная боль, головокружение, артралгии, симптомы сердечной недостаточности (чаще Н I—ПА ст., лишь у 5% — ИБ ст.). Клиника миокардита крайне вариабельна и зависит от возбудителя, им- мунного статуса больного, локализации, степени выраженности и объема поражения мышцы сердца. Поражение ЛЖ, в особенности его передней стенки, приводит к наиболее выраженным нарушениям гемодинамики по сравнению с поражением других камер сердца. Воспалительный процесс в области синусового узла вызывает нарушения ритма, в том числе пароксиз- мы фибрилляции предсердий и появление суправентрикулярной экстраси- столии; если воспалительный процесс локализуется в области атрио-вен- трикулярного узла, появляются нарушения проводимости — AV блокады различной степени тяжести. Небольшие очаги поражения в проводящей системе могут служить причиной тяжелых нарушений сердечного рит- ма и приводить к летальному исходу даже в отсутствие других симптомов миокардита. При псевдокоронарном варианте в клинической картине будут присутс- твовоать боли в грудной клетки, напоминающие стенокардию, и не- специфические изменения на ЭКГ, которые могут быть и при ИБС. Декомпенсационный вариант сразу проявится СН с одышкой и отека- ми, при аритмическом — разнообразными аритмиями, иногда тяжелыми. При псевдоклапанном варианте миокардит приходится дифференциро- вать с приобретенными пороками сердца, поскольку над клапанами вы- слушиваются достаточно грубые (чаще всего регургитационные) шумы. Клиническая картина при тромбоэмболическом варианте течения мио- кардита будет определяться эмболиями в органы малого и (или) большо- го круга. Смешанная клиническая картина будет включать любое сочетание приведенных выше вариантов. Отдельно следует сказать о миокардите, при котором быстро развивает- ся и прогрессирует СН, резистентная к медикаментозному лечению, сопро- вождаемая тяжелыми аритмиями и /или AV блокадой. При биопсии ми- окарда нередко находят гигантские клетки и гистологические признаки активного воспаления — такой миокардит называют гигантоклеточным. Он часто протекает на фоне миастении, аутоиммунной гемолитической анемии и полимиозита. Прогноз такого миокардита крайне плохой, ме- диана выживаемости пациентов составляет 6 месяцев. Большинству боль- ных в таком случае требуется трансплантация сердца, однако у части боль- ных (до 25%) в пересаженном сердце вновь возникает гигантоклеточный миокардит. У 24-33% больных миокардит может протекать мало- и даже бессимп- томно. При объективном исследовании имеет место: 267
1) увеличение размеров сердца — кардиомегалия у 43%; 2) приглушенность тонов, особенно I тона — 87%; 3) раздвоение I или II тона -10%; 4) систолический шум на верхушке -49%, диастолический -0,6%; 5) протодиастолический галоп-14%; 6) маятникообразный ритм -9%; 7) шум трения перикарда за счет перикардита (-0,6%); 8) тромбоэмболические осложнения -2,2%. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Общепринятые лабораторные ме- тоды исследований малоинформативны. СОЭ и уровень лейкоцитов из- меняются мало (лейкоцитоз до 10000, нередко лейкопения, СОЭ уско- ряется до 20 мм/час); острофазовые показатели крови увеличиваются незначительно (СРБ, сиаловые кислоты, серомукоид); повышаются я2- и у-глобулины; отмечается увеличение активности ACT, умеренно повыша- ются ЛДГ1, ЛДГ2 (но более длительно, чем при инфаркте миокарда, — до 12 дней). У 82% больных повышена активность щелочной фосфатазы лейкоцитов. Отмечается повышение концентрации кардиоспецифических фермен- тов и белков миокарда: креатинфосфокиназы (КФК), ее сердечного изо- энзима (КФК-МВ), тропонина Т и I. Учитывая то, что разрушение кар- диомиоцитов при миокардитах не столь значительно, как, например, при инфаркте миокарда, повышение КФК и КФК-МВ выявляется только у 25— 40% больных, а превышение нормативных значений этих показателей от- мечается не более чем на 20—40%. Отмечается лабильность вышеуказан- ных ферментов, которые нормализуются через 2—5 дней постельного режима и метаболической терапии. Кардиальные белки тропонин Т и I вы- являются в крови всего у 30—40% больных, но сохраняются в циркуляции до 10—20 суток. У 40% больных в сыворотке крови выявляются кардиальные антигены, а у 70% пациентов — антикардиальные AT к различным белкам цитоске- лета кардиомиоцита. Из неспецифических иммунологических тестов про- слеживается повышение концентрации интерлейкинов 1|3, 8, 10, ФНО-я, ад- гезивных молекул, IgM, IgG, IgA и ЦИК, которые являются показателями острого или хронического иммунного воспаления. При миокардите увеличивается количество CD-4 и изменяется соотно- шение CD-4/CD-8, увеличивается количество CD-22, IgM, IgG, IgA и ЦИК. Одним из наиболее чувствительных лабораторных тестов считается реак- ция торможения миграции лимфоцитов (РТМЛ) с сердечным антигеном, которая изменяется у 70% больных. Кроме того, увеличено содержание продуктов перекисного окисления липидов и снижен уровень антиоксидантных ферментов в перифериче- ской крови. Весьма чувствительным является тест дегрануляции базофилов (ТДБ), отражающий процентное содержание дегранулированных форм в периферической крови. ТДБ позволяет уточнить миокардиальный процесс 268
в 82,1% случаев. Полная нормализация ТДБ и РТМЛ обычно происходит лишь к концу 1 года лечения. ЭКГ. Изменения неспецифичны и напоминают таковые при различ- ных заболеваниях сердца. Появление ЭКГ симптомов после перенесенной инфекции или сочетание вновь появившихся симптомов с клиникой ХСН, особенно при отсутствии ИБС, всегда заставляют думать о миокардите. Если во время инфекционного заболевания возникают нарушения ритма и проводимости — это свидетельствуют о присоединившемся миокардите, поэтому именно ЭКГ картина может оказаться решающей для постановки диагноза Изменения ЭКГ встречаются у 69—83% больных миокардитом и неред- ко имеют определенную стадийность. Самыми ранними и наиболее часты- ми являются изменения конечной части желудочкового комплекса в ответ на острую инфекцию. Обычно в тех отведениях, где комплекс QRS направ- лен вверх, выявляется подъем сегмента ST, а в тех отведениях, где QRS на- правлен вниз, определяется депрессия ST. Смещение сегмента ST выяв- ляется во многих отведениях, что свидетельствует о распространенном, диффузном характере процесса. NB! Подъем сегмента ST встречается и при ИМ. Отличия при миокар- дите: 1) при подъеме сегмента ST всегда сохранен зубец S; 2) подъем сегмента ST не более 7 мм; 3) редко бывает выпуклым вверх («кошачья» спинка); 4) отсутствие патологического зубца Q и тем более QS. Кроме того, на ЭКГ регистрируется тахикардия (реже брадикар- дия), низкий вольтаж основного зубца QRS, изменение зубца Т (от- рицательный, двухфазный, реже — положительный, однако с низ- ким вольтажом), нарушения ритма (наиболее часто экстрасистолия) и проводимости (AV блокады, нарушения внутрижелудочковой про- водимости). ЭКГ стадии при миокардите: I ст. — продолжительность от нескольких дней до 1—2 недель — кон- кордатные смещения сегмента ST и зубца Т. II ст. — длится также от нескольких дней до нескольких недель — сег- мент ST приближается к изолинии, уменьшается амплитуда зубца Т; сег- мент ST переходит в зубец Т, отмечается уплощение, двухфазность или ин- версия зубца Т. III ст. — длительность довольно вариабельна от 1—2 недель до 1—2 ме- сяцев — характеризуется наличием отрицательного зубца Т симметричной и несколько уширенной формы. IV ст — длится 2—3 месяца; отмечается постепенная реверсия зубца Т. В большинстве случаев на всех стадиях отсутствуют изменения ком- плекса QRS. Редко, при крайне тяжелых формах миокардита в мыш- це сердца возникают очаги некроза, в результате чего на ЭКГ появляется 269
патологический зубец Q, что сопряжено с большими трудностями диффе- ренциальной диагностики с ИМ. При суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру преходящие наруше- ния ритма и проводимости регистрировались у 92% пациентов, что было в 2 раза чаще, чем на ЭКГ в покое (47%). Структура нарушений ритма и проводимости при этом следующая: реполяризационные изменения зуб- ца Т (62%), синусовая тахикардия (51%), блокады ножек пучка Гиса (46%), частая наджелудочковая экстрасистолия (39%), синусовая брадикардия (38%), частая желудочковая экстрасистолия (32%), миграция водителя рит- ма (33%). Рентгенография органов грудной клет к.и . У 15— 30% больных имеет место расширение тени сердца за счет левого, реже — правого желудочка. У части больных выявляется усиление легочного ри- сунка вследствие венозного застоя, что косвенно свидетельствует в пользу развивающейся левожелудочковой недостаточности. Э х о К Г . Наиболее часто выявляются дилатация камер сердца, нару- шение систолической функции ЛЖ (снижение ФВ) и наличие жидкости в полости перикарда, свидетельствующее о сопутствующем перикардите. Значимость этих признаков повышается, если они развиваются за корот- кий промежуток времени. Может также диагностироваться гипертрофия миокарда, которая чаще является эксцентрической. В отличие от ИБС для ЭхоКГ картины миокардита характерным является частое увеличение раз- меров правого желудочка. ФВ снижается у больных миокардитом в 25— 40% случаев, а изменение диастолической функции ЛЖ выявляется у 35— 50%. Важными показателем, отражающим дилатацию и изменение геометрии (ремоделирование) ЛЖ, при ЭхоКГ является индекс сферичности. Это от- ношение продольного диастолического размера полости ЛЖ в четырехка- мерной позиции к максимальному поперечному размеру в средней тре- ти ЛЖ. В норме данный показатель составляет 1,8—1,6, снижение до 1,5 и ниже свидетельствует о дилатации и «шарообразном» ремоделировании ЛЖ. На фоне дилатации может появиться относительная недостаточность митрального клапана. Ультразвуковая денситометрия миокарда. Один из самых простых и в перспективе доступных методов оценки плотности мио- карда. Позволяет судить о наличии отека (а значит, и воспаления) и фибро- за. В норме значения плотности миокарда в диастолу составляют 11 ед. (от 9 до 13 ед.). При отеке в миокарде эхоплотность сердечной мышцы снижа- ется, а при фиброзе — повышается. В настоящее время лишь три методики позволяют приблизиться к точ- ной постановке диагноза миокардита и определить его этиологию, актив- ность воспаления в миокарде и выраженность миокардиального фиброза: 1. Гистологическое исследование морфобиопта- тов миокарда ( э н д о к а р д и а л ь н а я биопсия — ЭМБ). 270
Считается основополагающим для современной диагностики миокардита. Однако результаты ЭМБ подтверждают клинический диагноз миокардита лишь в 17—37% случаев. Это связано с тем, что поражение миокарда мо- жет носить очаговый характер. Чтобы уменьшить риск ложноотрицатель- ного ответа, исследуются, как минимум, 3 биоптата. 2. Ради о изотопна я томография сердца с ради- офармпрепаратами, тройными к воспалительному процессу. Радиоизотопные методы диагностики миокардита также вошли в практику в 80-е годы XX века. В качестве носителя радиоактивной метки используются аутолейкоциты, обработанные гексаметилпропилена- миноксимом (липофильный краситель, способный удержать "Те на мем- бране лейкоцита). Применение однофотонной эмиссионной компьютерной томогра- фии (ОФЭКТ) позволяет получать качественные трехмерные изображе- ния миокарда, и по накоплению изотопа, тройного к воспалительному процессу, с толщиной каждого томографического скана до 0,8см, можно визуально оценить выраженность и протяженность лейкоцитарной ин- фильтрации в миокарде. В настоящее время высказывается мнение о том, что применение методик радиоизотопного сканирования миокарда с ра- диофармпрепаратами, тройными к воспалению, имеют более высокую чувствительность и диагностическую точность по сравнению с проведе- нием ЭМБ. ОФЭКТ с меченными Тс"-гексаметилнроииленаминоксимом аутолей- коцитами является более чувствительным и информативным методом ди- агностики миокардита, чем МРТ. Радиоизотопная методика способна вы- являть поражения обоих желудочков, а также предсердий, несмотря на их небольшую толщину, что невозможно при проведении МРТ. Нарушения ритма, возникающие довольно часто у больных миокардитом, не влияют на результаты радиоизотопной диагностики, но негативно сказываются на изображениях, получаемых при МРТ. 3. Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием. Парамагнитные контрасты (ом- нискан, галодиамид и др.) накапливаются во внеклеточной жидкости, вызы- вают изменение интенсивности MP—сигнала, показывая наличие воспали- тельного отека. После обработки серии изображений миокарда до и после контрастирования можно сделать вывод о наличии или об отсутствии мио- кардита. Чувствительность и диагностическая точность метода МРТ сердца с контрастированием составляют 75—80%. Критерии клинико-инструментальной диагностики миокардитов. 1. Связь заболевания с перенесенной инфекцией или токсическим воз- действием химических агентов или лекарственных средств, доказанная кли- нически и лабораторными данными; — выделение возбудителя; — результаты реакции нейтрализации; 271
— реакции связывания комплемента; — реакция гемагглютинации; — ускорение СОЭ; — появление С-реактивного белка. 2. Признаки поражения миокарда. Большие: — патологические изменения на ЭКГ (нарушения реполяризации, на- рушения ритма и проводимости); — повышение концентрации в крови кардиоселективных ферментов и белков (КФК, КФК-МВ, ЛДГ, тропинина Т и I); — увеличение размеров сердца по данным рентгенографии или ЭхоКГ; — признаки застойной сердечной недостаточности; — кардиогенный шок; — изменение иммунологических показателей (увеличение соотношения CD-4/CD-8, количества CD-22 и ЦИК, положительная реакция РТМЛ). Малые: — тахикардия (иногда брадикардия); — ослабление первого тона; — ритм галопа. Критерии миокардита Нью-Йоркской кардиоло- гической ассоциации (NYHA): • хронологическая связь заболевания с острой носоглоточной инфекци- ей, другими заболеваниями; • синусовая тахикардия; • ослабленный I тон; • нарушение сердечного ритма, ритм «галопа»; • увеличение размеров сердца; • застойная сердечная недостаточность; • изменения ЭКГ (см. соответствующий раздел); • повышение активности некоторых сывороточных ферментов — ЛДГ, ACT, КФК и др. В. А. Насонова добавляет: • преимущественно заболевание возникает в среднем возрасте; • отсутствие артрита; • слабая выраженность лабораторных показателей активности процесса при выраженном кардите; • часто заболеванию предшествует аллергический синдром — крапив- ница, вазомоторный ринит, конъюнктивит и др.; • отсутствие быстрой положительной динамики на фоне противовоспа- лительной терапии; • отсутствие вальвулита, редко перикардит. Течение. Течение вариабельно, как и клинические проявления. Острые миокардиты имеют отчетливые начало и конец заболевания, как прави- ло, обусловлены инфекционным процессом или острыми интоксикаци- ями. Чаще всего они развиваются на фоне других инфекционно-воспали- 272
тельных процессов, как т. н. «детских инфекций» — корь, ветряная оспа, так и преимущественно локализованного характера — острые пневмонии. Острый миокардит может иметь и исключительно первичный характер. В таких случаях в воспалительный процесс нередко вовлекаются листки пери- карда и на первый план в клинической картине выходит именно перикар- дит. Как правило, острые миокардиты, несмотря на нередко яркие клиниче- ские проявления, обусловленные тотальным вовлечением в патологический процесс сердца (вплоть до развития кардиогенного шока и летального ис- хода), в случае прекращения воспалительного процесса имеют благоприят- ный исход и не приводят к развитию ХСН. Наиболее частыми стойкими ос- ложнениями острых миокардитов могут быть нарушения сердечного ритма (обычно экстрасистолия). Если клинические и (или) лабораторные критерии воспаления сердеч- ной мышцы сохраняются более полугода, данное течение миокардита мо- жет быть признано хроническим. Использование термина «хронический миокардит» нельзя считать абсолютно бесспорным, поскольку в большин- стве случаев не исключается практически полное прекращение процес- са воспаления в миокарде с исходом в фиброз. Особенностью миокарди- тов хронического течения является стертое, зачастую трудно определяемое начало заболевания и нередко рецидивирующий характер процесса. В от- личие от острых хронические миокардиты часто не имеют прямой связи с инфекцией. Как правило, это миокардиты, развивающиеся в рамках си- стемных аутоиммунных заболеваний. Поражение миокарда в таких случаях является далеко не основной причиной развития ХСН, которая на фоне ау- тоиммунных болезней в основном развивается вследствие поражения кла- панного аппарата. Считается, что если основным синдромом являются боли в грудной клетке и клиника напоминает таковую при инфаркте миокарда, то чаще отмечается полное выздоровление. Если в клинике доминируют призна- ки сердечной недостаточности, то восстановление, как правило, бывает более медленным. Даже на фоне адекватной терапии заболевание при- нимает хроническое течение, и улучшение обычно происходит в течение нескольких месяцев. В случае если развитие миокардита сопровождается тяжелым нарушением функции ЛЖ (снижение ФВ до 35% и менее, вы- раженная дилатация ЛЖ), прогноз не столь благоприятный. Примерно у 50% развивается хроническая систолическая или диастолическая дис- функция ЛЖ с клиникой ХСН, у 25% развиваются сердечная недоста- точность ФК III—IV. Как указывалось выше, миокардит может также закончиться ДКМП. При этом произойдет расширение полостей сердца из-за потери кардиоми- оцитов вследствие воспаления и появления интерстициального фиброза. Некоторые вирусы, такие как Коксаки или парвовирус В19, продуцируют протеазы, которые модифицируют компоненты цитоскелета кардиомиоци- тов, что приводит к дилатации желудочков. ДКМП является заболеванием 273
с плохим прогнозом и одной из частых причин ХСН. Симптомы тяжелой ХСН в рамках III—IV ФК являются фактором неблагоприятного прогноза. Впрочем, и восстановление функции ЛЖ возможно. ЛЕЧЕНИЕ. В острой стадии миокардита необходимо максимальное огра- ничение физической нагрузки, постельный режим на 1—2 месяца, стацио- нарный этап терапии обычно составляет от 3 до 8 недель. Целесообразной является низкопоточная оксигенотерапия. Пища должна быть полноцен- ной, содержать все необходимые компоненты, витамины, микроэлементы. При наличии симптомов ХСН показано ограничение в диете поваренной соли. Этиотроиная терапия. Проводится с учетом выявленных возбудителей и очагов хронической инфекции. По результатам ряда не- больших исследований, получены данные об эффективности примене- ния а-интерферона и р-интерферона у больных с нарушениями функ- ции сердца на фоне сохраняющейся вирусной инфекции. Кроме того, применяются индукторы эндогенного интерферона (неовир, виферон). Необходимо помнить, что репликация вирусов в кардиомиоцитах проис- ходит на первой неделе миокардита, а далее при проведении биопсии ми- окарда вирусы выявляются редко. С учетом этого, назначение противо- вирусной терапии наиболее оправдано при остром течении заболевания. При необходимости следует назначать противомикробные и противови- русные у-глобулины. При бактериальных инфекциях назначают антибиотики в средних тера- певтических дозах (группу первого ряда составляют преимущественно це- фалоспорины), после определения чувствительности микробного агента и при неэффективности проводится коррекция терапии с использованием препаратов второго ряда (макролиды, фторхинолоны). Обязательным счи- тается поиск и санация очагов хронической инфекции (тонзиллит, отит, гайморит, периодонтит, аднексит, простатит и др.). После проведения сана- ции (хирургической или терапевтической) очагов хронической инфекции, антибактериальной и противовирусной терапии необходимо провести ми- кробиологический контроль. Патогенетическая терапия. Назначение иммуносупрессан- тов (иммуноглобулины, глюкокортикостероиды, циклоспорин, азатиоприн и т. д.) оправдано у пациентов, у которых миокардит развивается в рамках системного заболевания соединительной ткани (системная красная волчан- ка, системная склеродермия, полимиозит). Целесообразность назначения глюкокортикостероидов должна быть подтверждена посредством исследо- вания выраженности аутоиммунного воспаления (выявление кардиально- го антигена, антител к миокарду, значительное повышение концентрации ФНОя и а-интерферона). Преднизолон рекомендовано назначать в случае тяжелого течения, с осторожностью, преимущественно короткими курса- ми в виде пульс-терапии (в/в 3—5мг/кг массы тела больного через день). Полноценная доказательная база в отношении назначения кортикостерои- 274
дов и других иммуносупрессантов у пациентов с вирусными и бактериаль- ными миокардитами отсутствует. Нестероидные противовоспалительные препара- ты ( Н II В П ) . Подход к их назначению при миокардите стал более сдер- жанным. НПВП не рекомендуются для терапии пациентов с вирусными миокардитами, в особенности при тяжелой ХСН, при которой они могут вызвать дополнительную задержку жидкости. Однако могут применяться короткие курсы НПВП (7—10 дней), чаще используются диклофенак, ин- дометацин или ацетилсалициловая кислота (аспирин) в стандартных дозах. После курса НПВП рекомендовано применять делагил 0,25—0,5 г/сут, дли- тельно (до 4—6 месяцев) с целью ограничения объема кардиосклероза. Учитывая роль аутоиммунных процессов и наличие ЦИК, у больных с миокардитом возможно проведение иммунокорригирующей терапии (по- вторные сеансы плазмофереза). В схеме терапии, прежде всего хронического миокардита, определенную роль играет метаболическая терапия — возможно в/в введение поляризу- ющей (глюкозо-инсулин-калиевой) смеси, препаратов калия (панангин, аспаркам). Могут использоваться рибоксин, цитохром-С, милдронат, пред- уктал. Второе направление метаболической терапии — оптимизация сво- бодно-радикального окисления и антиоксидантной защиты. Необходимо использовать водо- и жирорастворимые витамины С, А и Е, обладающие антиоксидантным действием. Симптоматическая терапия направлена на устранение нарушений сер- дечного ритма, признаков ХСН, предупреждение тромбоэмболических ос- ложнений. СН характеризуется резистентностью к СГ. Целесообразно назначать иАПФ, БАБ и антагонисты альдостерона (верошпирон) как препараты, за- медляющие процессы ремоделирования и фиброзирования миокарда. В схему лечения миокардитов должны включаться антиагреганты (пре- параты аспирина и др.) в среднетерапевтических дозах. Антикоагулянты показаны при выраженной клинической и лабора- торной активности для профилактики тромбоэмболических осложне- ний. Например, гепарин, назначают по 10 000 ЕД х 4 раза/сут. — 7—10 дней п/к, 5000 ЕД х 4 раза/сут. — 7—10 дней, 5000 ЕД х 2 раза/сут. п/к до 10—14 дней. По окончании стационарного этапа терапии больных направляют для дальнейшего лечения и реабилитации либо в местные санатории, либо в поликлинику по месту жительства. В период санаторного и поликлиниче- ского этапов продолжается медикаментозная терапия, включающая метабо- лические препараты, антиоксиданты, соли калия и магния. На данном эта- пе обязательно применение по показаниям антагонистов альдостерона, БАБ и иАПФ. Программа физической реабилитации предусматривает примене- ние различных комплексов ЛФК, дозированной ходьбы и др. Общая 275
длительность медикаментозной терапии и реабилитации больных ми- окардитом составляет от 4 до 6 месяцев. КАРДИОМИОПАТИИ До настоящего времени проблема кардиомиопатии среди кардио- логов вызывает наибольшее количество дискуссий. Термин был вве- ден в 1957 году W. Brigden. Кардиомиопатия, в понимании J. F. Goodwin (1973), означает «острое, подострое или хроническое поражение мыш- цы сердца неизвестной или неясной этиологии, часто с вовлечением эн- докарда или перикарда, не являющееся следствием структурной дефор- мации сердца, гипертензии (системной или легочной) или коронарного атероматоза». Таким образом, подразумевалось заболевание сердца неяс- ной этиологии, не связанное с другими болезнями сердца, то есть гипер- трофия, дилатация или нарушение податливости ЛЖ, не являющиеся следствием ИБС, АГ, пороков сердца, наличия хронического легочного сердца и т. д. КЛАССИФИКАЦИЯ. Традиционно no J. F. Goodwin выделяют три основ- ных типа: гипертрофический, дилатационный и рестриктивный. В 1969 г. в клиническую практику был введен четвертый тип — ишемическая кардио- миопатия (Е. Raftery). В 1995 г» экспертами ВОЗ кардиомиопатии были разделены на: 1. Дилатационную. 2. Гипертрофическую. 3. Рестриктивную. 4. Специфическую (метаболические, воспалительные, ишемические, клапанные и др.; к метаболическим относятся диабетическая, алкогольная кардиомиопатия и прочие). 5. Аритмогенную правожелудочковую кардиомиопатию. 6. Неклассифицируемые кардиомиопатии (фиброэластоз, «губчатый миокард», систолическая дисфункция с минимальной дилатацией, кардио- миопатии при митохондриопатиях). В российской медицинской литературе стали использовать термины, включающие слово «кардиомиопатия» после слова, определяющего эти- ологию (гипертоническая, уремическая, диабетическая кардиомиопатия). Однако следует четко отделять эти специфические кардиомиопатии от остальных форм, описанных в классификации ВОЗ. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является одной из основ- ных и, вероятно, наиболее распространенных форм кардиомиопатии — за- болеваний миокарда, сопровождающихся его дисфункцией. 276
По современным представлениям ГКМП является преимущественно ге- нетически обусловленным заболеванием мышцы сердца, характеризующим- ся комплексом специфических морфофункциональных изменений — гипер- трофией кардиомиоцитов и нарушением их пространственной ориентации, развитием фиброза, диспластическим поражением интрамуральных венеч- ных артерий и неуклонно прогрессирующим течением с высокой угрозой развития тяжелых жизнеугрожающих аритмий и внезапной смерти (ВС). ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. В настоящее время наблюдается повсеместный рост числа зарегистрированных случаев этой патологии как за счет внедрения в практику современных методов диагностики, так и, вероятно, в связи с истинным увеличением числа больных ГКМП. Распространенность забо- левания в общей популяции является более высокой, чем считалось ранее, и составляет 0,2%. Чаще болеют мужчины, частота составляет 36 случаев на 100000 населения. Нередко заболевание распознается случайно во время медицинских освидетельствований. ГКМП может диагностироваться в лю- бом возрасте — от первых дней до последней декады жизни независимо от пола и расовой принадлежности, однако преимущественно заболевание вы- является у лиц молодого трудоспособного возраста. Ежегодная смертность больных ГКМП колеблется в пределах от 1 до 6%: у взрослых больных она составляет 1—3%, а в детском и подростковом возрасте, у лиц с высоким риском ВС — 4—6%. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Этиология неизвестна. Общепризнанной является концепция о преимущественно наследственной природе ГКМП. Более половины всех случаев заболевания являются наследуемыми, при этом основным типом наследования является аутосомно-доминантный. Оставшуюся часть составляет так называемая спорадическая форма, при которой также имеет место генетическая причина — случайные мутации. Описано более 200 мутаций нескольких генов, кодирующих белки мио- фибриллярного аппарата. К настоящему времени известны 11 белковых компонентов сердечного саркомера, выполняющих контрактильную, структурную или регуляторную функцию, дефекты которых наблюда- ются при ГКМП: тяжелая цепь (З-миозина, тропонин Т, миозин-связы- вающий белок С, тропонин С, тяжелая цепь я-миозина, я-'тропомиозин и др. Причем в каждом гене множество мутаций могут быть причи- ной заболевания (полигенное мультиаллельное заболевание). Наличие той или иной ассоциированной с ГКМП мутации признается «золотым стандартом» диагностики заболевания. При этом описанные генетиче- ские дефекты характеризуются разной степенью пенетрантности, выра- женностью морфологических и клинических проявлений. Тяжесть кли- нических проявлений зависит от присутствия и степени гипертрофии. Мутации, которые ассоциируются с высокой пенетрантностью и плохим прогнозом, проявляются большей гипертрофией ЛЖ и толщиной МЖП, чем те, которые характеризуются низкой пенетрантностью и хорошим прогнозом. 277
Есть данные о гиперчувствительности (3-адренорецепторов кардиомио- цитов к катехоламинам; при этом стимулируются процессы гипертрофии клеток миокарда и склерозирования. ПАТОМОРФОЛОГИЯ. ГКМП характеризуется массивной (более 1,5 см) гипертрофией миокарда ЛЖ и/или в редких случаях правого желудочка (ПЖ), чаще асимметричной за счет утолщения межжелудочковой перего- родки (МЖП) с частым развитием обструкции (систолического градиен- та давления) выходного тракта ЛЖ при отсутствии известных причин (АГ, пороки и специфические заболевания сердца). Для изолированного гипер- трофического субаортального стеноза характерна асимметричная гипертро- фия МЖП, особенно ее верхней части (1/3), и систолическое смещение кпе- реди митрального клапана и папиллярных мышц. Типичными являются морфологические изменения: аномалия архитек- тоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и дизориен- тация мышечных волокон), развитие фибротических изменений мышцы сердца, патология мелких интрамиокардиальных сосудов. КЛАССИФИКАЦИЯ. В зависимости от наличия или отсутствия градиен- та систолического давления в полости ЛЖ ГКМП разделяют на обструктив- ную и необструктивную. Обструктивная ГКМП имеет три гемодинамических варианта: 1) с субаортальной обструкцией в покое (т. н. базальной обструкцией); 2) с лабильной обструкцией, характеризующейся значительными спон- танными колебаниями внутрижелудочкового градиента давления без види- мой причины; 3) с латентной обструкцией, которая вызывается только при нагрузке и провокационных фармакологических пробах (в частности, вдыханием амил- нитрита, при приеме нитратов или внутривенном введении изопротеренола). Выделяют пять основных вариантов течения и исходов: • стабильное, доброкачественное течение; • ВС; • прогрессирующее течение: усиление одышки, слабости, утомляемо- сти, болевого синдрома (атипичные боли, стенокардия), появление пресинкопальных и синкопальных состояний, нарушения систоличе- ской дисфункции ЛЖ; • «конечная стадия»: дальнейшее прогрессирование ХСН, связанной с ремоделированием и систолической дисфункцией ЛЖ; • развитие ФП и связанных с ней тромбоэмболических осложнений. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Длительное время протекает бессимптом- но, нередко первым проявлением заболевания является внезапная смерть. Симптомы заболевания, как правило, начинаются в возрасте 25—35 лет. Основные синдромы: 1. Синдром недостаточности кровообращения, как правило, по диасто- лическому типу. Систолическая функция ЛЖ страдает мало. Особенности недостаточности кровообращения при ГКМП: 278
• часто в клинике преобладают головокружение, неустойчивость поход- ки, обмороки, которые возникают как после физического перенапря- жения, так и в покое; • одышка, которая возникает при нормальной величине МОК и вслед- ствие нарушения диастолы и пассивной легочной гипертензии. Тотальная сердечная недостаточность появляется в случае развития ди- латации полости ЛЖ. 2. Синдром кардиалгии, в том числе и ангинозный синдром. 3. Синдром нарушения ритма и проводимости. 4. Синдром кардиомегалии. При исследовании пульса обнаруживается слабое систолическое напол- нение лучевой артерии. При субаортальном стенозе — 2-фазный верхушеч- ный толчок (вторая волна сокращения ЛЖ после преодоления сопротивле- ния по пути оттока крови в аорту). Аускультативно — систолический шум на аорте с максимумом в 3—4-м межреберье у левого края грудины, без ир- радиации; шум имеет изменчивый характер из-за динамического характера обструкции; II тон сохранен на аорте. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. ЭКГ. Признаки гипертрофии ми- окарда левого желудочка. Очень подозрительно в отношении ГКМП, если у молодых людей выявляются ЭКГ-симптомы гипертрофии миокарда ЛЖ при отсутствии АГ или клапанного поражения сердца. У 1/3 пациентов в отведениях II, III, aVF, а также в левых грудных (V—V6) выявляются глубо- кие и узкие зубцы Q. Э х о К Г . Основной метод диагностики ГКМП. Характерно гиперкон- трактильное состояние миокарда при нормальной или уменьшенной поло- сти ЛЖ, вплоть до ее облитерации в систолу. Критерии ГКМП: • утолщение МЖП (соотношение ее толщины и толщины задней стен- ки ЛЖ должно быть не менее 1,3); • переднесистолическое движение передней створки митрального клапана; • среднесистолическое прикрытие полулунных створок аортального клапана. ЛЕЧЕНИЕ. Все больные ГКМП, включая носителей патологических мута- ций без фенотипических проявлений болезни и больных с бессимптомным течением заболевания, нуждаются в динамическом наблюдении. Особое зна- чение имеет выявление факторов, определяющих неблагоприятный прогноз и повышенный риск ВС, — скрытых прогностически значимых аритмий. К общим мероприятиям относятся ограничение значительных физиче- ских нагрузок и запрещение занятий спортом, способных вызывать усугу- бление гипертрофии миокарда, повышение внутрижелудочкового градиен- та давления и риска ВС. Для предупреждения инфекционного эндокардита в ситуациях, связанных с развитием бактериемии, при обструктивных фор- мах ГКМП рекомендуется антибиотикопрофилактика, аналогичная таковой у больных с пороками сердца. 279
До настоящего времени окончательно не решен вопрос о необходимо- сти проведения активной медикаментозной терапии наиболее многочис- ленной группе больных с бессимптомной или малосимптомной формами ГКМП и низкой вероятностью ВС. Основная цель медикаментозной терапии — торможение процессов гипертрофии и уменьшение градиента давления между полостью ЛЖ и аортой. Основу медикаментозной терапии составляют препараты с отрицатель- ным инотропным действием: БАБ и АК — производные фенилалкиламина (верапамил, финоптин, изоптин). Для лечения нарушений сердечного рит- ма используются также дизопирамид и амиодарон. БАБ стали первой и остаются и по сей день наиболее эффектив- ной группой лекарственных средств, применяемых в лечении ГКМП. Они оказывают хороший симптоматический эффект в отношении ос- новных клинических проявлений: одышки и сердцебиения, болево- го синдрома, включая стенокардию, не менее чем у половины боль- ных ГКМП, что обусловлено способностью этих препаратов уменьшать потребность миокарда в кислороде. Благодаря отрицательному ино- тропному действию и уменьшению активации САС при физическом и эмоциональном напряжении они предотвращают возникновение или повышение внутрижелудочкового градиента давления у больных с ла- тентной и лабильной обструкцией, существенно не влияя на величину этого градиента в покое. Убедительно показана способность БАБ улуч- шать функциональный статус пациентов в условиях курсового и дли- тельного применения. В литературе имеются данные, подтверждающие их способность сдерживать и даже приводить к обратному развитию гипертрофии миокарда. Ряд авторов считают целесообразным профи- лактическое назначение БАБ больным ГКМП высокого риска, включая пациентов молодого возраста с отягощенным случаями ВС семейным анамнезом. Предпочтение отдается БАБ без внутренней симпатомиметической ак- тивности. Используют их в максимально переносимых дозах. Применение АК основано на снижении уровня свободного кальция в кардиомиоцитах и нивелировании асинхронии их сокращения, улучшении расслабления миокарда и снижении его сократимости, подавлении процес- сов гипертрофии миокарда. Клинический эффект наступает обычно при приеме не менее 160—240 мг верапамила в сутки, а более удобны в усло- виях длительного применения пролонгированные формы (изоптин-ретард, верогалид-ретард). Место дилтиазема в лечении ГКМП окончательно не определено. При ГКМП возможны комбинации препаратов, обладающих отрица- тельным инотронным эффектом, например БАБ и верапамил. Вторая цель — предупреждение фатальных нарушений сердечного ритма. 280
Дизопирамид (ритмилен), антиаритмик IA класса, обладает выражен- ным отрицательным инотропным эффектом, у больных ГКМП способен снижать уровень обструкции выходного тракта ЛЖ, положительно влиять на структуру диастолы. Эффективность длительного лечения дизопирами- дом доказана в отношении больных ГКМП с умеренной обструкцией отто- ка из ЛЖ. Этот препарат назначают больным с желудочковыми аритмиями. Начальная доза обычно составляет 400 мг в сутки с постепенным увеличе- нием до 800 мг (необходимо контролировать продолжительность интерва- ла QT по ЭКГ). Не менее эффективным средством лечения и профилактики как желу- дочковых, так и суправентрикулярных аритмий является амиодарон (кор- дарон), который наряду с антиаритмической активностью, по-видимому, несколько уменьшает гиперконтрактильность и ишемию миокарда и спо- собен предотвращать у таких больных ВС. Лечение начинают с насыщаю- щих доз (600—1200 мг/сут.) в течение 3—7 дней с постепенным, по мере уменьшения частоты ЧСС, снижением до поддерживающей (желательно 200 мг/сут. и менее). К сожалению, у значительного числа больных ГКМП традиционная фармакотерапия не позволяет эффективно контролировать симптоматику заболевания, а низкое качество жизни не устраивает пациентов. При отсут- ствии клинического эффекта от активной медикаментозной терапии при выраженной асимметричной гипертрофии МЖП и субаортальном градиен- том давления в покое, равном и более 50 мм рт. ст., показано хирургическое лечение. Хирургическое лечение. Классическая методика при субо- артальном стенозе — чрезаортальная септальная миэктомия, предложенная A. G. Morrow. Разработана оригинальная методика иссечения зоны гипер- трофированной МЖП из конусной части ПЖ. Этот способ хирургической коррекции обструктивной ГКМП является высокоэффективным и может стать методом выбора в случаях одновременной обструкции выходных от- делов обоих желудочков, а также в случаях среднежелудочковой обструк- ции ЛЖ. Другим методом лечения рефрактерной обструктивной ГКМП явля- ется транскатетерная алкогольная септальная аблация. Методика пред- полагает инфузию через баллонный катетер в перфорантную септаль- ную ветвь 1—3 мл 95% спирта, вследствие чего возникает инфаркт гипертрофированного отдела МЖП, захватывающий от 3 до 10% мас- сы миокарда ЛЖ (до 20% массы МЖП). Это приводит к значимому уменьшению выраженности обструкции выходного тракта и митраль- ной недостаточности, объективной и субъективной симптоматики за- болевания. В последние годы широко изучается возможность использования в ка- честве альтернативы хирургическому лечению этой категории больных по- следовательной двухкамерной ЭКС с укороченной AV-задержкой импульса. 281
Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) Это первичное заболевание миокарда неизвестной этиологии, характе- ризующееся дилатацией левого или обоих желудочков сердца до степени кардиомегалии без утолщения стенок ЛЖ, со снижением сократимости ми- окарда. Термин ДКМП впервые был предложен в 1980 г. Специальная ис- следовательская группа ВОЗ, Международное общество и Федерация кар- диологов дали ей определение первичное заболевание миокарда неизвестной этиологии. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболеваемость составляет 78 на 100 000 населе- ния. Ежегодная встречаемость ДКМП — 5—8 случаев на 100 000 на- селения, в США — 36 случаев на 100 000 населения, что приводит к 10 000 смертей в год. Поскольку часть пациентов не имеет клиниче- ских проявлений, распространенность этого заболевания, скорее все- го, выше. Частота ДКМП среди лиц негроидной расы и мужчин в 2,5 раза выше, чем среди лиц европеоидной расы и женщин. Прогноз за- болевания у лиц негроидной расы также менее благоприятен. Больные с ДКМП составляют от 25,6 до 60% всех больных с кардиомиопатия- ми. Возраст больных колеблется от 17 до 60 лет, в среднем составля- ет около 35 лет. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Многочисленные гипотезы об этиологии ДКМП могут быть объединены в ряд концепций. 1. Примерно у 20—30% заболевание имеет наследственный характер. Доказана прямая связь между вероятностью развития ДКМП и наличием антигенов flQAl и ДС]В1, а также DR4, DRw4 по системе HLA. Указанные антигены присутствуют у 63% больных с ДКМП и только у 26% пациентов группы контроля. Это доказывает наличие генетической предрасположен- ности к ДКМП и, по-видимому, свидетельствует о том, что пораженный ло- кус связан с иммунорегуляцией. С помощью молекулярной генетики доказана высокая частота встречае- мости генотипа АПФ DD среди больных с ДКМП как семейной, так и несе- мейной форм. Обнаружены также специфические мутации гена дистрофи- на в локусе Хр21 при Х-сцепленной ДКМП. 2. ДКМП как следствие воспалительных процессов в миокарде: - в 30% случаев дебют заболевания связан с острым респираторно- вирусным заболеванием; - при иатоморфологическом исследовании обнаружены признаки воспалительного процесса в миокарде; - существуют серологические, молекулярные и экспериментальные (заражение) доказательства развития ДКМП на фоне энтеровирус- ной инфекции, при инфицировании вирусом Коксаки. G. E. Burch и N. P. Pasquale в 1964 г. высказали гипотезу о том, что у некоторых пациентов развитию ДКМП может предшествовать миокардит. Эта теория не потеряла своей актуальности до сих пор. Однако вопрос о 282
том, являются ли эти заболевания различными нозологическими единица- ми или различными стадиями одного патологического процесса, все еще остается открытым, и проблема дифференциальной диагностики миокар- дита и ДКМП остается нерешенной. Поскольку у большого количества больных с ДКМП или миокардитом имеются повышенные титры антител к вирусу Коксаки ВЗ, можно предпо- ложить, что ДКМП является продолжением миокардита, вызванного этим вирусом. Однако даже с помощью современных вирусологических методик не удалось выявить наличие вирусов в миокарде, кроме того, более чув- ствительная и специфичная полимеразная цепная реакция (ПЦР) не позво- лила обнаружить вирусный геном. 3. ДКМП как следствие нарушений метаболизма в миокарде. Так, при ДКМП обнаружено: - увеличение кальцийнезависимого синтеза оксида азота; - снижение активности Са2+—АТФазы саркоплазматического рети- кулума; - дефицит цитоскелетного белка — метавинкулина; - недостаток в миокарде карнитина, селена, таурина, витамина В{. 4. ДКМП как следствие иммунопатологических процессов в миокар- де — активация Т-лимфоцитов и повышение интерлейкина 2R сочетают- ся с быстрым прогрессированием ДКМП. У больных обнаружены AT про- тив АДФ/АТФ. В последние годы обсуждается вопрос о том, что ДКМП — это следствие нарушения процессов апоптоза кардиомиоцитов. Апоптоз является универсальным биологическим механизмом уничто- жения мутировавших или исчерпавших свой морфофункциональный ре- сурс клеток. Апоптоз реализуется через запуск генетических программ фрагментации молекулы ДНК ядер. Напомню, что при инфаркте миокарда при некрозе разрушаются мембраны кардиомиоцитов. Изучение патогенеза ДКМП ведется в четырех основных направлениях: семейные и генетические факторы; вирусный миокардит и другие цитоток- сические агенты; иммунные аномалии; метаболические, энергетические и аномалии сократимости: Возможно, существуют и другие механизмы раз- вития заболевания, а у части больных может присутствовать комбинация этих причин. По-видимому, семейные формы заболевания встречаются чаще, чем ди- агностируются. Около 20% больных с ДКМП имеют по крайней мере одно- го родственника первой степени родства со сниженной фракцией выброса (ФВ) и кардиомегалией. Клинических или гистопатологических характери- стик, позволяющих отличить семейную форму ДКМП от несемейной, нет. В этой ситуации важен точный анализ семейного анамнеза. В большинстве семей тип наследования аутосомно-доминантный, однако заболевание гене- тически гетерогенно. Известно об аутосомно-рецессивном и Х-сцепленном рецессивном наследовании. 283
Несмотря на то, что ДКМП считается «диагнозом исключения», имеют- ся сообщения о связи ДКМП с АГ, приемом агонистов В-адренергических рецепторов или умеренным потреблением алкоголя. Поскольку дилатация и дисфункция желудочков могут возникать вследствие множества приоб- ретенных или наследственных нарушений, большое прогностическое зна- чение имеет дифференциация идиопатической формы заболевания от вто- ричных и потенциально обратимых форм поражения миокарда. Почти у 40% больных с ДКМП можно выявить избыточное потребление алкоголя. Выяснение потребляемого пациентом количества алкоголя очень важно, т. к. отказ от алкоголя может привести к значительному и быстрому увели- чению ФВ. ПАТОМОРФОЛОГИЯ. Основное морфологическое проявление — дилата- ция обоих желудочков. Присутствуют муральные тромбы, чаще — в ЛЖ, реже — в левом предсердии, которое обычно также дилатировано. Масса ми- окарда увеличена, однако максимальная толщина свободной стенки ЛЖ и перегородки обычно в пределах нормы. Часто выявляются умеренный оча- говый фиброз створок митрального и трикуспидального клапанов, вторич- ная дилатация фиброзных колец клапанов. Коронарные артерии интактны. Микроскопические проявления включают в себя гипертрофию и дегенера- цию кардиомиоцитов, интерстициальный фиброз различной степени выра- женности, небольшие скопления лимфоцитов (обычно менее 5 в поле зре- ния). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Характеризуются наличием четырех ос- новных синдромов: 1) застойной хронической сердечной недостаточности; 2) нарушения ритма и проводимости; 3) тромбоэмболических осложнений; 4) кардиалгии. Болезнь манифестирует в основном в возрасте от 20 до 50 лет, однако встречается также у детей и пожилых людей. Длительность заболевания от появления первых симптомов до смерти больного весьма вариабельна — от нескольких месяцев до нескольких дней. Наиболее частым клиническим проявлением является ХСН у 75—85% больных. При этом в момент установления диагноза у 90% пациентов ФК ХСН уже III—IV. Доминирует симптоматика левожелудочковой СН — снижение переносимости физической нагрузки, прогрессирующая одыш- ка, вплоть до ортопноэ и сердечной астмы. Основные жалобы пациентов обычно на одышку при нагрузке (86%), сердцебиение (30%), перифериче- ские отеки (29%). Бессимптомная кардиомегалия выявляется у 4—13% больных, она мо- жет оставаться бессимптомной на протяжении месяцев и лет. При про- грессировании заболевания классические симптомы тотальной сердечной недостаточности по обоим кругам кровообращения, которые часто рефрак- терны к традиционной терапии, появляются у 95% больных. 284
В начале заболевания пальпация верхушечного толчка может быть не- информативной, однако при дилатации ЛЖ он может стать разлитым и сместиться влево. Почти у всех пациентов с синусовым ритмом выслу- шивается четвертый тон, а третий появляется при прогрессии заболева- ния или в периоды декомпенсации. Систолические шумы из-за регургита- ции на атриовентрикулярных клапанах выслушиваются часто и отражают степень дилатации камер сердца. Эти шумы имеют свои особенности. Шум митральной регургитации может не быть голосистолическим, а симптом Риверо—Корвалло часто отсутствует. Положительный венный пульс и другие симптомы правожелудочко- вой СН присутствуют менее чем у 50% больных. Увеличение живота в объеме, боль в правом подреберье, тошнота и анорексия связаны с пра- вожелудочковой недостаточностью (обычно встречаются при остром на- чале заболевания) и могут привести к неправильной диагностике патоло- гии печени. Системные и легочные эмболии являются первыми проявлениями у 1,5—4% больных и обычно наблюдаются при ХСН и кардиомегалии. Частота тромбозов и тромбоэмболии составляет до 40%, причем чаще по малому кругу кровообращения. Боль в груди при нагрузке, неотличимая от стенокардии, может оказаться первым симптомом у 8—20% пациентов и в последующем возникает у 35% больных. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. ЭКГ. Может оставаться нор мальной или отражать лишь неспецифические нарушения реполяриза- ции. У 60% больных сохраняется синусовый ритм. Нарушения проводимо- сти встречаются почти у 80% больных и включают AV блокаду I степени, блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду передней левой ветви и неспеци- фические нарушения внутрижелудочковой проводимости. Блокада правой ножки пучка Гиса встречается реже. Встречаемость ФП (субъективно пло- хо переносится больными) составляет около 25%. При суточном монитори- ровании ЭКГ у 100% больных регистрируются нарушения сердечного рит- ма. Часто выявляются желудочковые аритмии, хотя синкопе и внезапная смерть редко являются первыми проявлениями болезни. Часто встречаются также признаки гипертрофии ЛЖ, комплексы типа QS в отведениях, отражающих потенциал передней стенки (I, aVL, V!—V3), и отсутствие нарастания амплитуды зубца R в грудных отведениях. Э х о К Г . Наиболее широко используемая неинвазивная методика в диагностике ДКМП. Выявляются симметричное увеличение полостей серд- ца, диффузное снижение контрактильной способности миокарда, снижение фракции выброса обоих желудочков, увеличение массы и изменение геоме- трии желудочков. Признаки гипертрофии миокарда не выражены, несмотря на большую массу миокарда. Нарушение сократимости является обязатель- ным симптомом ДКМП, обычно диагноз устанавливается при снижении фракции изгнания ниже 45%. Обычным при ДКМП является глобальное нарушение сократимости, почти у 60% больных выявляются сегментарные 285
дисфункции ЛЖ. Дилатация предсердий встречается часто, однако имеет меньшее значение, чем дилатация желудочков. Внутриполостные тромбы чаще всего выявляются в верхушке ЛЖ. Допплеровское исследование по- зволяет выявить умеренную митральную или трикуспидальную регургита- ции, которые не слышны при аускультации. Сцинтиграфия миокарда с Тс" позволяет количественно оценить си- столическую и диастолическую функции ЛЖ и используется в ситуаци- ях, когда проведение ЭхоКГ невозможно (например, плохое ультразвуко- вое окно). Эндомиокардиальная биопсия имеет низкую диагностическую цен- ность. Проведение ее необходимо при наличии дисфункции миокарда и си- стемного заболевания, поражающего миокард и поддающегося специфиче- скому лечению (например, саркоидоз). ПРОГНОЗ. Прогноз зависит от степени дисфункции ЛЖ, в меньшей мере — от нарушений сердечного ритма и эмболических осложнений. Более бла- гоприятный прогноз у женщин, больных ДКМП с ФК СН ниже IV, у паци- ентов относительно молодого возраста. Благодаря терапии иАПФ, БАБ, ди- уретиками удается продлить жизнь части больных ДКМП на 8—10 лет. ЛЕЧЕНИЕ. Попытки специфического лечения этого заболевания пока безуспешны, поскольку окончательно неизвестна его этиология. Поскольку основным проявлением ДКМП является сердечная недостаточность, прин- ципы лечения основаны на рекомендациях по ХСН. ДКМП является показанием для пересадки сердца у взрослых и детей. Последние мировые данные показывают улучшение качества жизни после пересадки сердца и значения выживаемости до 79% в год, 74% за 5 лет, 72% за 10 лет. Динамическая кардиомиопластика позволяет улучшить функци- ональный статус больных, качество жизни и переносимость физической нагрузки, однако показатель выживаемости низкий. Кардиомиопластика наиболее эффективна у больных с III ФК ХСН. При более выраженной симптоматике эффект медикаментозной терапии равен или более выражен, чем эффект от операции. Рестриктивная кардиомиопатия (РКМП) Это поражение миокарда, характеризующееся выраженным нарушением диастолического наполнения одного или обоих желудочков при сохранении систолической функции и практически нормальной толщине стенок сердца. К ней относят тропический эндомиокардиальный фиброз (болезнь Дэ- виса) и гиперэозинофильный синдром (эндокардит Леффлера). Изменения, подобные РКМП, могут встречаться при инфильтративных болезнях — амилоидозе, саркоидозе, лимфомах, а также гемохроматозе и гликогенозах. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. На долю РКМП приходится 5% всех случаев кардио- миопатий. Описаны семейные случаи заболевания. Половой диморфизм 286
четко не прослеживается. Это крайне редкое заболевание, практически в РФ не встречается. ЭТИОЛОГИЯ неизвестна. Ввиду редкости заболевания в настоящее время отсутствуют какие-либо теории и концепции его развития. ПАТОГЕНЕЗ. В основе заболевания лежит уменьшение податливости же- лудочков вследствие эндомиокардиального фиброза или инфильтратив- ного поражения миокарда. В результате этого нарушается наполнение же- лудочков, что приводит к росту конечного диастолического давления в их полостях, перегрузке предсердий и легочной гипертензии. Систолическая функция желудочков длительное время не нарушается,- не наблюдается их дилатации. Толщина стенок обычно увеличена незначительно (исключение составляют амилоидоз и лимфомы). Прогрессирующий фиброз эндокарда приводит к нарушению диастоли- ческой функции миокарда и развитию резистентной к лечению ХСН, в кар- тине которой важное значение имеет нарушение заполнения правого желу- дочка. ПАТОМОРФОЛОГИЯ — умеренно выраженная гипертрофия миокар- да, причем неравномерная; утолщение эндокарда; выраженная трабе- кулярность, развитие фиброзных процессов в миокарде. Полость же- лудочков несколько уменьшается, полость предсердий существенно дилатируется. Дилатация последних имеет гемодинамический, вторич- ный характер. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Жалобы неспецифичны: слабость, утомля- емость, чувство сердцебиения, иногда боли в области сердца без четкой свя- зи с физической нагрузкой и без эффекта от нитратов. В результате пора- жения проводящей системы на уровне синусно-предсердного или AV-узла возможны головокружения, обмороки. В клинической картине доминирует синдром недостаточности кровообращения при сохранной систолической функции желудочков. Проявления декомпенсации разнообразны — от сер- дечной астмы до анасарки. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. ЭКГ. Изменения неспецифичны: ча- сто нарушения внутрижелудочковой проводимости, аритмии. Низкая ам- плитуда комплекса QRS во всех отведениях с высокой вероятностью ука- зывает на амилоидоз сердца (особенно на фоне утолщения миокарда). Возможны признаки гипертрофии ЛЖ, неспецифические изменения сег- мента ST и зубца Т. ЭхоКГ. Параметры систолической функции ЛЖ практически нормаль- ные, резко выраженная диастолическая дисфункция ЛЖ (при доппле- ровской ЭхоКГ — рестриктивный тип диастолического наполнения). Косвенные признаки повышения давления в легочной артерии. ЭхоКГ позволяет исключить ДКМП и ГКМП. ЛЕЧЕНИЕ. Ограничивают физическую нагрузку и потребление пова- ренной соли. Фармакотерапия РКМП не разработана. Лечение направ- лено на уменьшение симптомов декомпенсации по общим принципам. 287
Не используются средства инотропной стимуляции миокарда, в том числе сердечные гликозиды. Единственным радикальным методом лечения является трансплантация сердца. Ишемическая кардиомиопатия (ИКМП) Характеризуется увеличением всех камер сердца до степени кардиоме- галии, часто с явлениями диффузного или очагового фиброза, с неравно- мерным утолщением стенок на фоне атеросклеротического поражения ве- нечных артерий, но не вследствие формирования аневризм желудочков и органического поражения клапанного аппарата. Атеросклеротическое поражение венечных артерий является обязатель- ным условием для верификации диагноза. ПАТОГЕНЕЗ. Считается, что в основе дисфункции миокарда лежит его гипоксия, которая усугубляется снижением объема кровотока на единицу массы миокарда в результате его гипертрофии и уменьшения перфузии в субэндокардиальных слоях вследствие повышения внутримиокардиально- го напряжения. Развитие ИКМП не может быть объяснено только следствием ишемии миокарда, поскольку выраженная дилатация желудочков не характерна для ИБС, кроме того, нет параллелизма между степенью дилатации камер серд- ца и степенью нарушения коронарного кровотока. Ишемия в данном слу- чае является пусковым механизмом. В этом плане рассматривается ряд фе- номенов, запускаемых сниженным коронарным кровотоком: • гибернация («засыпание») миокарда; • «бальзамирование» миокарда; • развитие контрактур миофибрилл; • апоптоз. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. К особенностям анамнеза следует отнести: 1) в большинстве случаев развитию ХСН предшествует стенокардия; 2) возможно наличие фактов предшествующих инфарктов миокарда, как правило, HeQ-инфарктов, без формирования аневризмы. Клинические синдромы: • застойной ХСН; • ангинозный; • тромбоэмболический. Клинические проявления ХСН во многом индентичны таковым при ДКМП. В 80% случаев у больных ИКМП сохраняется синусовый ритм. По данным ЭхоКГ — значительное снижение сократительной функ- ции миокарда желудочков, гипо- и акинез стенок ЛЖ, увеличение КДО и КДР ЛЖ. ЛЕЧЕНИЕ направлено на купирование ангинозного синдрома и проявлений ХСН. Целесообразно назначение БАБ даже при отсутствии синдрома стено- 288
кардии. Хирургическое лечение — аортокоронарное шунтирование (АКШ), транслюминальная коронарная пластика, лазерная реваскуляризация и др. ПЕРИКАРДИТЫ Перикардит — это воспаление перикарда. Перикардиты являются про- явлением или осложнением многих заболеваний, включая инфекционные заболевания, пневмонии, ИБС и некоронарогенные болезни миокарда, си- стемные заболевания соединительной ткани, опухоли и аллергические про- цессы. В некоторых случаях перикардит может быть основным проявлени- ем болезни как таковой. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. У детей чаще обнаруживаются вирусные поражения перикарда, у взрослых до 50 лет преобладают вирусный и туберкулезный перикардит (часто — констриктивный), а у пожилых возрастает частота по- стинфарктного и опухолевого перикардитов. В молодом и среднем возрас- тах перикардит встречается примерно в 3 раза чаще у женщин, чем у муж- чин. После 40—50 лет разница исчезает. ЭТИОЛОГИЯ перикардитов разнообразна и не всегда ясна. Этиологические факторы, вызывающие перикардит: • воспаление; • травма; • неопластические процессы (карцинома легкого, рак молочной железы, саркома, лимфома). Воспаление вызывают: • бактерии; • вирусы (особенно вирус Эпштейна-Барра, Коксаки гр. В); • грибы. Необходимо отметить, что перикардит нередко возникает при: • системных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия, ревматоидный артрит); • сепсисе; • проникающих ранениях; • после операций на сердце. Если этиологию перикардита установить не удается, то он называется идиопатическим. Однако в поздние сроки нередко удается установить ви- русное происхождение такого перикардита. В некоторых случаях острый перикардит возникает после перикардио- томии в рамках постперикардиотомического синдрома, при инфаркте ми- окарда, после употребления новокаинамида, апрессина, дифенина, антико- агулянтов. Травматический перикардит может возникать при проникающем или непроникающем ранении грудной клетки, гемоперикарде, аневризме аор- ты, катетеризации полостей сердца. 289
В последние десятилетия изменилась структура болезней сердца и соб- ственно перикарда — отмечается уменьшение удельного веса инфекцион- ных (в особенности гнойных) перикардитов и прогрессирующее увели- чение числа аллергических, аутоиммунных, онкологических поражений сердечной сорочки. Перикардит может протекать с тампонадой сердца. Количество жидко- сти и ее качество зависит от причины, вызвавшей перикардит. При пери- кардите в воспалительный процесс часто вовлекаются поверхностные слои эпикарда, то есть развивается эпиперикардит. Исходом перикардита является фиброз перикарда — спаечный про- цесс. Спайки висцерального и париетального листков могут облитериро- вать полость перикарда, что ведет к хроническому констриктивному пе- рикардиту. ПАТОГЕНЕЗ. Накопление жидкости и снижение растяжимости пери- карда из-за патологического процесса ведут к уменьшению наполнения желудочков во время диастолы и усилению системного венозного за- стоя. Гидростатическое давление в капиллярах становится равным осмо- тическому давлению, что сопровождается транссудацией из капилляров на периферии и развитием отеков и асцита — патологические измене- ния будут выражены по большому кругу кровообращения. Малый круг практически не вовлечен (при перикардитах отек легких развивается крайне редко). Следствием быстрого накопления жидкости или сердечной тампонады является быстрое увеличение давления в желудочках, предсердиях и венах с одновременным падением ударного выброса и АД. Сердечная тампона- да представляет собой неотложное состояние в клинике внутренних болез- ней. Ее клинические проявления сходны с шоком — наблюдаются резкая тахикардия, одышка, ортопноэ, гипотензия. Системное давление поддер- живается только за счет тахикардии. Главным отличием от шока является повышенное давление в венах и pulsus paradoxus (не является абсолютным признаком сердечной тампонады!). В случаях констриктивного (слипчивого) перикардита наблюдается по- степенное образование фибринозных наложений и ограничение диастолы сердца. Это ведет к: • увеличению диастолического давления в желудочках (это является ранним признаком); • увеличению давления в предсердиях и легких; • увеличению венозного давления в большом круге. Минутный объем и системное АД поддерживаются за счет тахикардии и артериолярной вазоконстрикции. Данные патологические изменения при- водят к одышке и ортопноэ. Венозная гипертензия способствует гиперво- лемии, растяжению шейных вен, выпоту в плевре, гепатомегалии, асциту, периферическим отекам; pulsus paradoxus наблюдается редко и менее выра- жен, чем при тампонаде сердца. 290
КЛАССИФИКАЦИЯ. По клинико-морфологическому признаку вы- деляют: • острый; • хронический. Кроме того, перикардит подразделяют на: • экссудативный (выпотной); • фибринозный (сухой). Оба варианта в исходе могут привести к адгезии листков перикарда и развитию спаечного или слипчивого перикардита. Такой исход свойствен прежде всего хроническому фибринозному перикардиту, при котором вы- раженные продуктивные процессы ведут к констриктивному или сдав- ливающему перикардиту, а при обызвествлении — к панцирному пери- кардиту. Экссудативный перикардит чаще сопровождается тампонадой сердца, которая в зависимости от темпа накопления выпота может быть острой или хронической. ОСТРЫЙ СУХОЙ (ФИБРИНОЗНЫЙ) ПЕРИКАРДИТ. Жалобы больных обыч- но связаны с ощущением тупой однообразной боли слева от грудины, по- вышением t° тела до субфебрильных (редко фебрильных) цифр. Возможны жалобы на сердцебиение, одышку, сухой кашель, общее недомогание, по- знабливание. В ряде случаев клинических проявлений может не быть или они неотчетливы (вялотекущие перикардиты чаще всего обусловлены ту- беркулезной, неопластической или уремической этиологией), а перикардит обнаруживается случайно, в ходе обследования по поводу основного систем- ного заболевания. Остановимся подробно на болевом синдроме, поскольку очень важны детали. Боль имеет постепенное начало, однообразная, постоянная и дли- тельная, продолжается в течение нескольких часов, локализуется в пре- кардиальной области, реже — за грудиной, варьирует по характеру и ин- тенсивности, что в известной степени предопределяется обширностью воспаления и количеством фибринозных наложений; не снимается ни- троглицерином, временно ослабевает при применении ненаркотических анальгетиков. Характерна зависимость боли от дыхания, движений, пере- мены положения тела. Больной не может сделать глубокого вдоха, дышит поверхностно и часто. Характер боли: тупая или острая, иррадиирующая в шею, m. Sterno- cleidomastoideus, плечи; иногда определяется болезненность при надавли- вании на левое грудинно-ключичное сочленение, что обусловлено раздра- жением диафрагмального нерва. В этом случае может наблюдаться икота и даже рвота. Боль усиливается при движении грудной клетки, кашле, дыха- нии, в положении на спине и на левом боку; ослабевает в положении сидя с наклоном вперед. Боль может быть настолько интенсивной, что напоминает таковую при «остром животе», расслоении аорты и инфаркте миокарда, а широ- 291
кое распространение боли в эпигастральную область, в правую половину грудной клетки и в спину усиливает подозрение на перечисленные заболевания. В данной ситуации более существенны такие дифференци- ально-диагностические особенности перикардиальной боли, как отсут- ствие приступообразности, зависимость от дыхания, кашля, чихания, гло- тания и определенного положения тела. Перикардиальные боли должны быть отдифференцированы от болей при инфаркте миокарда, при котором болевой синдром не зависит от дви- жения и носит волнообразный характер; учитываются характерные призна- ки острого перикардита: одышка, непродуктивный кашель, лихорадка, оз- ноб, слабость. Выраженная перикардиальная боль сопровождается рядом рефлектор- ных реакций — снижением АД, тахикардией, тахипноэ. Одышка, сухой кашель и общее недомогание сближают клинику фибринозного перикар- дита с сухим плевритом, к тому же возможно их сочетание (плевропери- кардит). Ограниченные фибринозные перикардиты могут быть безболевыми, как это бывает, например, при эпистенокардическом перикардите в первые сутки инфаркта миокарда, и часто проходят незаметно. Основным физикальным признаком сухого перикардита является по- явление шума трения перикарда, который является вариабельным — от нежного, напоминающего систолический функциональный шум на высо- те боли до грубого, со «скребущим» оттенком при увеличении фибриноз- ных наложений. Шум трения всегда ограничен зоной абсолютной тупо- сти сердца или локализуется в какой-то ее части. Традиционно считается, что этот шум носит систоло-диастолический характер. Однако на практи- ке он чаще всего присутствует только в систолу или только в диастолу. Нередко шум обнаруживает трехфазность соответственно систоле пред- сердий, систоле желудочков и ранней диастоле желудочков («шум парово- за»), при этом все компоненты шума одинаковы по характеру и интенсив- ности (признак Траубе). Иррадиация шума не характерна («умирает там, где родился»), что позволяет дифференцировать шум трения перикарда от клапанного порока. Улучшить выслушивание шума трения перикарда помогают опреде- ленные положения пациента и приемы врача. Перикардиальный шум в от- личие от плевроперикардиального лучше выслушивается во время выдо- ха при наклоне вперед или на левом боку в зоне абсолютной тупости. При достаточной эластичности грудной клетки шум можно усилить надавлива- нием стетофонендоскопа. Другим функциональным положением, улучша- ющим выслушивание шума, является положение пациента «a la vache» с за- прокидыванием головы назад. В одних случаях (зависит от этиологии сухого перикардита) шум тре- ния перикарда выслушивается всего несколько часов (эпистенокардический при ИМ); в других — течение перикардита становится затяжным или реци- 292
дивирующим; в третьих — происходит трансформация в выпотной пери- кардит. Шум трения перикарда быстро исчезает при накоплении выпота в поло- сти перикарда. Скопление жидкости в полости перикарда приводит к следу- ющим изменениям: • приглушению тонов сердца; • увеличению размеров сердца; • изменению формы сердечного силуэта. NB! Но даже при тампонаде сердца тоны могут быть нормальной звуч- ности — сердце как бы «всплывает» и приближается к передней поверхно- сти грудной клетки. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Общий анализ крови: лейкоцитоз, ускорение СОЭ. Повышаются «острофазовые» белки. ЭКГ. Ранним признаком острого перикардита служит конкордант- ный подъем сегмента ST (в отличие от инфаркта миокарда нет дискор- дантных измений ST и патологического Q), за 1—2 дня охватывающий все стандартные (наибольший подъем отмечают во II), а также мно- гие грудные отведения (кроме V ). Сегмент ST плавно переходит в вы- сокий положительный зубец Т. Через 1—2 дня интервал ST опускает- ся ниже изоэлектрической линии, становится выпуклым кверху, затем в течение нескольких дней возвращается к изоэлектрической линии, несмотря на продолжающийся воспалительный процесс в перикарде. Положительный и даже несколько увеличенный на ранних стадиях пе- рикардита зубец Т затем уплощается и через 10—15 дней становится от- рицательным или двухфазным в тех отведениях, в которых происходила динамика сегмента ST. В случае вовлечения в воспалительный процесс эпикарда зубец Т может становиться сглаженным, а затем отрицательным. При появлении выпота вольтаж QRS снижается. Может выявляться электрическая альтерация (сердечная тампонада): чередование нормальных комплексов QRS с низковольтажными. Электрическую альтерацию нель- зя путать с электромеханической диссоциацией. Электромеханическая дис- социация — это состояние, при котором нет механической деятельности сердца, а на ЭКГ — синусовый ритм. Важно, что при перикардите в 90% случаев ритм синусовый. Рентгенологическое исследование: увеличение полости сердца при коли- честве жидкости более 250 мл. Плевральный выпот слева является общим правилом из-за давления растянутого перикарда на нижнюю долю левого легкого. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ОСТРЫХ ПЕРИКАРДИТОВ. Хотя обнару- жение даже инициальных форм перикардитов существенно упростилось за счет внедрения инструментальных методов обследования пациентов, этио- логическая их диагностика остается сложной, а во многих случаях — толь- ко предположительной. 293
Неспецифические кокковые перикардиты уверенно диагностируют при гнойном выпоте по преобладанию в выпоте нейтрофилов, по данным бактериального посева. В остальных случаях диагноз устанавливают пред- положительно на основании развития перикардита в связи с острой пнев- монией или в качестве осложнения сепсиса, инфекционного эндокардита либо медиастинита. Специфические бактериальные перикардиты распознают по общему симптомокомплексу заболевания, они всегда трудны для этиологической диагностики при изолированном поражении перикарда. Между тем в ряде случаев из всех серозных оболочек поражается один перикард. Туберкулезный перикардит. Возникает постепенно без вовлечения легких, чаще у лиц с гиперэргическим туберкулезным процессом дру- гой локализации или перенесших туберкулез в прошлом. Боли в области сердца наблюдаются редко. Отмечается субфебрильная температура, пот- ливость ночью, сухой кашель. Течение болезни длительное, торпидное; внутриперикардиальный выпот может быть большим без развития там- понады. Иногда выпот стабильно сохраняется годами, почти не сопрово- ждаясь повышениями температуры и воспалительными изменениями со стороны крови («холодное» течение). Миокард не вовлекается в процесс, ЭКГ-изменения не характерны. Придают значение высоким туберкулино- вым пробам — реакция Манту положительная. Для постановки диагноза необходим посев перикардиальной жидкости на ВК. В случаях перикар- дита туберкулезной этиологии возможно специфическое лечение ex ju- vantibus. В поздние сроки рентгенологически удается обнаружить участки обыз- вествления. Тяжело и часто неблагоприятно протекает туберкулез перикарда — одна из форм органного туберкулеза: высокая температура, лейкоцитоз, ночные поты, быстрое накопление экссудата в полости перикарда, потеря массы тела. Процесс даже при активном лечении нередко через 1,5—2 ме- сяца приводит к констрикции и требует неотложного проведения перикард- эктомии. Вирусные перикардиты — осложнение вирусной инфекции, хотя срав- нительно недавно предполагали вирусное происхождение значительно- го числа острых доброкачественных перикардитов, идентифицируемых в настоящее время по преимуществу как аллергические и аутоиммунные. Вирусную этиологию перикардита предполагают, когда заболевание начи- нается с фарингита, ринита, герпеса, очаговой или интерстициальной пнев- монии, или герпангины, миалгии, плеврита, серозного менингита (ЕСНО- вирус, вирус Коксаки). Наиболее кардиотропным проявляет себя вирус Коксаки-Ш, при котором миоперикардит опасен тяжелым течением мио- кардита, перикардит всегда протекает сочетанно с поражением миокарда. Инфекционный мононуклеоз, протекающий с вовлечением перикарда, рас- познают по увеличению лимфатических узлов, печени и селезенки, поли- 294
морфной розеолезной сыпи, характерны лейкопения, мононуклеарная ре- акция крови. Течение иногда рецидивирующее. Предположить ревматическую этиологию перикардита можно на ос- новании сопутствующего миокардита, полиартрита и других клинических проявлений ревматизма, удлинения интервала PQ на ЭКГ, повышения гиа- луронидазной активности сыворотки, увеличения содержания у-глобулинов и иммуноглобулинов, высокого титра антистрептолизина. В пору высокой заболеваемости ревматизмом признаки перикардита по- являлись обычно на 1—2-й неделе суставной атаки, при рецидивах полиар- трита — на 3—4-й неделе. При кардиальной форме ревматизма перикардит развивается с первых дней клинических проявлений болезни. Вовлечение перикарда при ревмокардите обозначает высокую степень активности про- цесса и дает основание диагностировать ее III степень (панкардит). Сухой перикардит встречается при ревматизме втрое чаще, чем экссудативный. Большие перикардиальные выпоты представляют исключение, тампона- да сердца у взрослых почти никогда не развивается. Увеличение границ ту- пости обусловлено не только накоплением выпота, но и дилатацией само- го сердца. Выпотной перикардит при ревматизме служит неблагоприятным прогностическим признаком, особенно если выпот становится геморраги- ческим. Ревматизм — одна из частых причин внутриперикардиальных сраще- ний. О ревматической этиологии адгезивного перикардита судят не только по анамнезу, но и по наличию у больного ревматического порока сердца. Аллергические перикардиты характеризуются острым началом, с рез- кой болью в области сердца и склонностью к рецидивам, возникают че- рез некоторый срок после воздействия разрешающего фактора (введение сыворотки или аллергизирующего лекарства). Протекают обычно в фор- ме миоперикардита с образованием серофибринозного выпота, кожными высыпаниями и другими проявлениями лекарственной болезни или аллер- гического состояния. Аутоагрессивные (альтерогенные) перикардиты связаны с различными повреждениями сердечной сорочки: постинфарктный, посткомиссуротом- ный, постперикардиотомный. Наиболее часто постинфарктный синдром (синдром Дресслера) с чет- кими, иногда бурными проявлениями возникает на 3-й неделе острого ин- фаркта миокарда, когда обнаруживается наиболее высокий титр циркули- рующих антител к антигенам миокарда. Постинфарктный синдром может впервые сформироваться в широком временном диапазоне — от 10 дней до 2 лет после инфаркта в зависимости от характера течения ИБС и ряда при- входящих факторов, а при повторном инфаркте возникает часто с первых дней острого коронарного синдрома. Аналогичные патогенетические механизмы и сходное клиническое те- чение имеют посткомиссуротомный, постперикардиотомный, посттрав- матический синдромы. Все эти варианты аутоиммунных перикардитов 295
могут протекать с одновременным плевритом и очаговой пневмонией, с высокой температурой в течение нескольких дней. При рецидивах альте- рогенного синдрома у больных может отсутствовать центральный его кли- нический признак — шум трения перикарда, если произошла облитера- ция сердечной сорочки. В этих случаях об активизации процесса говорят боль, изменения ЭКГ и другие признаки рецидива постинфарктного (или постперикардиотомного) синдрома, в том числе процессы внесердечной локализации — очаговая пневмония, плеврит, артрит. В крови обнаружи- вают эозинофилию, выпот тоже содержит много эозинофилов, стерилен. Эффективно лечение кортикостероидными препаратами (диагностика ех juvantibus). Волчаночный перикардит развивается чаще у молодых женщин, проте- кает в виде сухого, экссудативного (чаще геморрагического) или адгезивно- го процесса. Как правило, одновременно отмечаются плеврит и пневмонит. Иногда перикардит возникает раньше других проявлений системного забо- левания, начинается остро, характеризуется упорным рецидивирующим те- чением. Уремический перикардит бывает сухим, серофибринозным или ге- моррагическим, протекает малосимптомно, не сопровождается болью в области сердца. Выявляют его по шуму трения перикарда, который счи- тали «похоронным звоном брайтиков». Проведение планового гемо- диализа лишает уремический перикардит мрачного прогностического значения,, но он превратился в критерий неотложности проведения ге- модиализа. Причиной перикардита может стать местная лучевая травма, в частно- сти при у- или рентгенотерапии на область средостения в дозах 25—40 г при опухолевых процессах. Возникает непростая задача дифференциальной диагностики опухолевого (рецидив) и пострадиационного перикардита. Последний нередко бывает отсрочен на 1—5 лет после облучения, прини- мает форму сухого рецидивирующего экссудативного или констриктивно- го перикардита. Перикардит на почве опухолей обычно бывает геморрагическим, но в 50% случаев при первой пункции обнаруживают не окрашенный кровью выпот, он становится геморрагическим позднее. В полости скапливается большое количество выпота. В экссудате при раковом перикардите неред- ко до 90% лейкоцитов составляют лимфоциты, обнаруживаются конгломе- раты опухолевых клеток. Высокой информативностью обладает цитологи- ческое исследование. Хронический перикардит. Особенности клиники: • если нет признаков констриктивного перикардита, то течение асим- птоматическое; • констриктивный перикардит дает признаки застоя по большому кру- гу кровообращения — периферические отеки и асцит; • может быть появление pulsus paradoxus; 296
• при аускультации: ранний диастолический тон — перикардтон. Механизм его возникновения: в период систолы желудочки мак- симально опорожняются и содержат малое количество крови; в раннюю диастолу кровь в большом количестве поступает из предсердия и вен, где она находится под очень высоким давлени- ем, в начале диастолы появляется диастолический тон. В случаях наличия тахикардии этот тон будет в виде протодиастолического галопа; • признак Куссмауля: при надавливании на печень усиливает- ся пульсация шейных вен. ЭКГ: неспецифические изменения (низкий вольтаж QRS, зубцы Т так- же изменены, то есть признаки диффузного поражения миокарда). В 25% случаев наблюдается фибрилляция предсердий, очень редко — трепетание предсердий. Рентгенологическое исследование: увеличение контуров сердца; однако они могут быть и нормальными, неизмененными. В перикарде в ряде слу- чаев определяются кальцификаты. Если их очень много, то такое сердце на- зывается панцирным (старое название). ЭКССУДАТИВНЫЙ ПЕРИКАРДИТ. Означает тотальное вовлечение в вос- палительный процесс сердечной сорочки. Жидкий выпот может накапли- ваться после стадии сухого перикардита или, минуя ее, при бурно начина- ющихся тотальных (аллергические) и первично-хронических «холодных» (туберкулезные, опухолевые) перикардитах. При медленном накоплении жидкости постепенно увеличивается объем околосердечной сумки, заполняются перикардиальные карманы, растягива- ется наружный листок перикарда, внутриперикардиальное давление иногда не повышается даже при больших выпотах (до 2—3 л). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. При больших выпотах перкуторно опре- деляют расширение сердечно-перикардиальной тупости во все стороны. Границы тупости меняются в зависимости от положения тела больного: когда он встает, зона притупления во втором и третьем межреберьях сокра- щается на 2—4 см с каждой стороны (смещается медиально), а тупость в нижних межреберьях на столько же расширяется. Поэтому, отметив грани- цы тупости сердца, когда больной лежит на спине, повторяют исследование в положении стоя. Абсолютная тупость в нижних отделах вплотную под- ступает к границам относительной, возникает резкий переход к тимпаниту над поджатым легким. Тоны сердца даже при накоплении в околосердечной сумке большого выпота нередко остаются четкими и хорошо слышимыми, но только кну- три от верхушечного толчка. При больших выпотах возможно выбухание грудной клетки в пре- кардиальной области, межреберные промежутки сглажены, поверх- ностные ткани отечны. Верхушечный толчок ослаблен и, самое глав- ное, смещен к срединно-ключичной линии, определяется в 3—4-м 297
межреберьях. В положении больного на спине верхушечный толчок мо- жет вообще не определяться. Перкуторно тупость над областью сердца расширена в обе стороны и становится необычайно интенсивной («де- ревянной»). Происходит сокращение зоны относительной сердечной тупости вплоть до полного ее исчезновения в нижних отделах (симп- том Эдлефсена).В верхних отделах расширение зоны тупости происходит за счет относительной тупости из-за поджатия легочного края и появления зоны гиповентиляции. У ряда пациентов определя- ется симптом Винтера — отсутствие дыхательных движений верхней половины живота из-за резкого ограничения подвижности диафрагмы. Возможен ателектаз нижней доли левого легкого из-за механическо- го давления экссудата, расположенного сзади от сердца (симптом Эварта — Оппольцера): притупление сзади от угла левой ло- патки вниз, ослабление дыхания, которое приобретает бронхиальный оттенок, и усиление бронхофонии. Эти изменения могут уменьшать- ся при значительном наклоне тела вперед, при этом легкие расправля- ются, и при аускультации определяются мелкопузырчатые хрипы и за- стойная крепитация (симптом Пена). При аускультации сердца значительное ослабление звучности тонов на- ходят далеко не всегда, оно скорее является симптомом миогенной дила- тации сердца, нежели выпота в полости перикарда. Может выслушиваться шум трения перикарда, который усиливается при запрокидывании голо- вы назад (симптом Герке). Шум трения перикарда усиливается на вдохе, его интенсивность меняется при изменениях положения тела. Из-за сдавления пищевода возможна дисфагия. Сдавление трахеи и возвратного нерва, а также рефлекторное раздражение диафрагмального и блуждающе- го нервов вызывают лающий сухой кашель, афонию, икоту, тошноту, рво- ту. Другие разнообразные симптомы связаны с различными заболевания- ми, вызвавшими перикардит. Стремительное нарастание жидкости в полости перикарда приводит к быстрому развитию тампонады сердца, что сопровождается болевым син- дромом и симптомом шока даже при сравнительно небольшом количестве экссудата в полости перикарда (200—400 мл). Возможна внезапная смерть не из-за опасного для жизни затруднения кровообращения (для этого вы- пот мал), а вследствие раздражения рецепторов перикарда. Это может воз- никнуть при разрыве сердца (острый инфаркт миокарда, аневризма серд- ца), ранениях сердца, некоторых геморрагических диатезах и ряде других причин. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. В общем анализе крови, как прави- ло, — лейкоцитоз, увеличение СОЭ. Изменения различных лабораторных тестов зависят от причины перикардита. ЭКГ: снижается вольтаж всех зубцов, возможна деформация зубца Т, вначале кратковременный период подъема сегмента ST вверх и альтерниру- ющий характер зубцов. 298
Рентгенография сердца. Ранним признаком накопления экссудата в сер- дечной сорочке является изменение силуэта «сердечной» тени, которая при остром перикардите похожа на форму напряженного мешка с выбухающи- ми округлыми боковыми контурами и близка к шаровидной. Иногда сер- дечную тень называют псевдомитральной. Треугольная форма тени возникает при длительно существующих хронических перикардиальных выпотах в связи с потерей эластичности наружным листком перикарда. Шаровидная форма тени говорит в пользу более свежего и увеличивающегося в объеме выпота. В косых положениях видны отклонение кзади пищевода при контрасти- ровании его барием и уменьшение ретростернального пространства. Для предположения о выпоте в перикарде с помощью рентгенологического ме- тода, по данным разных авторов, достаточно наличия в перикарде от 150 до 500 мл экссудата. Рентгенокимография выявляет ослабление пульсации контура сердеч- ной тени. Характерный признак экссудативного перикардита — ослабление пуль- сации контура тени. Пульсация аорты остается четкой. При рецидивирую- щем течении процесса с образованием спаек выявляется зубчатость сердеч- ных контуров. Эхокардиография. Выявляет выпот в перикарде — слой жидкости спе- реди и сзади от контура сердца визуализируется в виде эхо-негативного пространства. Нередко отмечаются также уплотнение листков перикарда и неоднородные тени фибринозных отложений, а при больших выпотах — характерные колебания сердца внутри растянутого перикардиального меш- ка в зависимости от дыхательных фаз. ЭхоКГ гипердиагностика перикардиального выпота наблюдается при левостороннем плевральном выпоте, у лиц с гигантским левым предсерди- ем при выраженном митральном стенозе, когда образуется дубликатура ле- вого предсердия за левым желудочком, при выраженных жировых отложе- ниях около сердца, при локации просвета крупных сосудов. Используется радиоизотопная диагностика и компьютерная томогра- фия, которая выявляет минимальные количества жидкости в полости пе- рикарда (10 мл), а также дает возможность судить о характере жидкого со- держимого, об уплотнении и обызвествлении перикарда, о наличии спаек. Важное диагностическое и лечебное значение имеют пункция пери- карда и исследования полученного экссудата для определения его харак- тера (серозно-фибринозный, геморрагический, гнойный, гнилостный) пу- тем цитологического, бактериального и биохимического исследований. Относительная плотность экссудата превышает 1018, содержание белка — больше 3%, проба Ривальта положительная. Констриктивный перикардит. Обычно встречается в результате хрони- ческого туберкулезного перикардита, а также после гнойных перикардитов, ранений области сердца, реже — после операций на сердце и в результа- 299
те ревматического перикардита. В последнее время описаны констриктив- ные перикардиты после различных бактериальных и острых вирусных перикардитов. Лучевое поражение сердца в результате облучений при опу- холях средостения или молочной железы может привести наряду с диффуз- ным фиброзом миокарда, не способствующим выраженному увеличению размеров сердца, к значительным фиброзным изменениям в перикарде с клинической картиной констриктивного перикардита. Чаще встречается у мужчин среднего возраста. Начальная стадия рубцового сдавления сердца проявляется одышкой, одутловатостью лица, набуханием шейных вен, при этом больной может спокойно лежать горизонтально и не ищет высокого изголовья. Пульс ма- лого наполнения, тоны сердца обычной звучности. Размеры сердца в этот период изменены мало. Характерно обнаружение большой плотности пече- ни, постепенно формируется псевдоцирроз Пика. Выраженная стадия констриктивного перикардита проявляется посто- янной одышкой, увеличивающейся при малейшей физической нагрузке, выраженным застоем в системе верхней полой вены и портальной систе- ме. Отеки на ногах чаще отсутствуют. Функции печени нарушены незна- чительно и возвращаются к норме после ликвидации сдавления сердца. Верхушечный толчок отсутствует, возможно систолическое втяжение в об- ласти верхушки (симптом Сали — Чудновского). Пульс осла- бленный, часто парадоксальный, артериальное давление умеренно снижено. При аускультации сердца у половины больных определяется «перикарди- альный стук» или бросок — перикард-тон в протодиастоле, который вы- зывает трехчленный ритм (постсистолический ритм галопа). Иногда воз- никает мерцательная аритмия. Границы умеренно увеличены. Возможно развитие спаечного процесса в плевральной полости, образование плевро- перикардиальных спаек. Дистрофическая стадия характеризуется анасар- кой и полостными отеками из-за гипопротеинемии, в частности вследствие прогрессирующего нарушения функции печени. Возникают трофические расстройства. Рентгенологическое исследование выявляет сглаживание сердечной тени; дуги сердца плохо дифференцируются из-за спаек, видны экстрапе- рикардиальные сращения, иногда — сдавливающая сердце капсула. В неко- торых случаях сердце приобретает форму сапога. Верхняя полая вена рас- ширена. Рентгенокимография выявляет снижение амплитуды пульсаций сердца, а электрокимографическая кривая принимает характерную форму. На ЭКГ часто находят расширение зубца Р, низкий вольтаж комплекса QRS и отрицательный зубец Т. Типична фибрилляция предсердий. Венозное давление значительно повышено (часто более 250 мм вод. ст.). Большое значение имеет эхокардиография. Применяется также зондирова- ние сердца. ЛЕЧЕНИЕ. В остром периоде показан постельный режим, полноценная диета с достаточным количеством белка и витаминов (особенно С), сни- 300
жение количества поваренной соли для уменьшения воспаления и экссуда- ции. В основе лежит лечение основного заболевания, на фоне которого раз- вился перикардит. Этиотропная терапия проводится при инфекционных перикардитах антибиотиками в ранний период и интенсивно. До установ- ления природы сухого или выпотного перикардита от назначения антибио- тиков следует воздержаться. Предпочтительные антибиотики: оксациллин, ампициллин, метициллин, при их непереносимости — цефалоспорины и антибиотики резерва — линкомицин, ристомицин, гентамицин. При вы- делении микроба-возбудителя проводят дифференцированную терапию антибиотиками с учетом чувствительности к ним возбудителя. При ту- беркулезных перикардитах — стрептомицин, канамицин, флоримицин, ри- фампицин. При гнойных перикардитах проводят дренирование перикар- диального мешка с введением антибиотиков в полость сердечной сорочки (после эвакуации выпота и промывания полости). Могут использоваться сульфаниламиды пролонгированного действия, производные нитрофурана. Для купирования болевого синдрома назначают ненаркотические аналь- гетики (анальгин, максиган, трамал и др.). При очень сильных болях при- меняют наркотические анальгетики — промедол, морфин в обычных дозах каждые 6—8 часов. Противовоспалительная терапия: • нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): салици- латы, бруфен, вольтарен, индометацин и др. в стандартных дозах, на- пример индометацин 100—150 мг/сут. • глюкокортикостероиды: преднизолон по 20—60 мг в течение трех дней с постепенным снижением дозы и полной отменой препарата в течение одной — двух недель. В тяжелых случаях доза преднизолона может достигать 600 мг/сут. NB! Антикоагулянты противопоказаны (!), так как они могут вызвать перикардит. По этой же причине отказываются от новокаинамида и дифе- нина. Если при инфаркте миокарда выслушивается шум трения перикарда, то не следует назначать вышеперечисленные препараты. Пункция перикарда. Завершающим диагностическим и высокоэф- фективным лечебным мероприятием в клинике выпотных перикарди- тов остается пункция. Она позволяет провести цитологическое исследова- ние, поставить бактериологические, иммунологические и биохимические пробы. По характеру полученного содержимого устанавливают гидроперикард, холестериновый перикардит, хилоперикард, выявляют супурацию выпота (начало гнойного воспаления). Показания к пункции перикарда: • тампонада сердца (жизненные показания, пункцию проводят срочно); • гнойный характер процесса и затягивающееся рассасывание экссудата (лечебно-диагностическая); 301
• выпотной перикардит, природа которого нуждается в уточнении или верификации (диагностическая). Предложено несколько путей введения иглы (троакара или кате- тера со стилетом). В настоящее время сохранили свое значение толь- ко два: 1) в углу между хрящом VII ребра и мечевидным отростком слева от него (по Ларрею) или книзу от мечевидного отростка (по Марфану); 2) на 2—3 см кнутри от левой границы абсолютной тупости в пятом или шестом межреберьях (по Куршману), если четко определяется верху- шечный толчок медиальнее и выше этой точки. Целесообразно ввести через иглу струну, а затем по ней — катетер. Это позволяет не только полностью осушить полость перикарда, ввести в нее кислород, но и оставить катетер в полости на 72 часа для последующих ма- нипуляций (только при пункции нижними доступами!). Категорически противопоказаны пункции через межреберные проме- жутки, чем бы они ни производились, даже под контролем УЗИ. Хирургическое лечение проводится при изолированном пе- рикардите и неэффективном консервативном лечении. Показания для пе- рикардэктомии — констриктивный перикардит. Перикардэктомия не про- водится у пациентов пожилого возраста, а также у больных с коллагенозами и радиационными поражениями. НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНАЯ ДИСТОНИЯ Нейроциркуляторная дистония (НЦД) — функциональное заболевание сердечно-сосудистой системы, проявляющееся многочисленными сердеч- но-сосудистыми, респираторными и вегетативными расстройствами, асте- низацией, плохой переносимостью стрессовых ситуаций и физических на- грузок, отличающееся доброкачественным течением, не приводящее к кардиомегалии и сердечной недостаточности. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Чаще болеют женщины. Заболевание начинается в молодом возрасте с разгаром в среднем (30—40-летнем) возрасте. Страдающие НЦД — это чаще всего неуверенные в себе люди, тре- вожные, беспокойные, слабохарактерные и непоследовательные. Они не- довольны собой и своим здоровьем, склонны обвинять в своем здоровье окружающих, а чаще врачей. Как правило, это не очень хорошие работ- ники. Эти люди унылы и тяжелы для окружающих, могут быть назой- ливыми. ЭТИОЛОГИЯ. НЦД — полиэтиологическое заболевание. Выделяют: 1. Предрасполагающие факторы — наследственно-конституциональные особенности личности и организма, неблагоприятные социально-экономи- ческие условия, периоды гормональной перестройки организма. 2. Вызывающие факторы: 302
- психогенные (острые и хронические нервно-эмоциональные стрессы, ятрогения); - физические и химические (переутомление, гиперинсоляция, иони- зирующая радиация, воздействие повышенной температуры, ви- брация, гиподинамия, злоупотребление алкоголем и другие хрони- ческие интоксикации); - дисгормональные (периоды гормональной перестройки, беремен- ность, аборт, дизовариальные расстройства); - инфекции (хронический тонзиллит, инфекции верхних дыхатель- ных путей). ПАТОГЕНЕЗ. Существует несколько теорий патогенеза болезни: 1. Нейрогенная. Наиболее «старая» теория (невроз сердца). Функциональные заболевания сердца рассматриваются как невроз с наи- большей локализацией расстройств в сердечно-сосудистой системе, т. е. на- рушение кортиковисцеральных соотношений. 2. Эндокринная теория предполагает наличие эндокринных рас- стройств. Соответственно это не синдром НЦД при определенной эндо- кринной нозологии (диффузно-токсический зоб, синдром Кушинга и др.). Существует определенная «заинтересованность» желез внутренней секре- ции. Подтверждена связь функциональной патологии сердца с нарушени- ями эндокринной деятельности в период полового созревания, беременно- сти и менопаузы. У мужчин с упорными кардиалгиями обнаруживаются гипофункция половых желез и половая слабость. При этом лечение тестостероном оказы- вает положительный эффект. Однако нет абсолютного параллелизма между показателями нарушений гормональной активности и клинической симп- томатологией с одной стороны, и эффектом лечения половыми гормонами — с другой стороны. 3. Конституциональная. Наследственно-конституциональная пред- расположенность функциональной патологии сердца предполагает «слабость» или «астению» сердечно-сосудистой системы в целом. Как правило, первые симптомы отмечаются уже в детском возрасте. 4. Инфекционная. Так, по данным Д. Я. Шурыгина (1974), у 90% боль- ных с НЦД гипертонического типа выявлена хроническая очаговая инфек- ция, чаще в небных миндалинах. У части больных наблюдается улучшение симптоматики после санации очагов инфекции, однако у других динамика после проведенного лечения отсутствует. Хронические интоксикации, очаговые инфекции, часто с сенсибили- зацией, послужили основанием для определения тонзилло-кардиального синдрома. КЛАССИФИКАЦИЯ. Рекомендуется использовать классификацию В. И. Маколкина (1991, 1995). Этиологические формы: эссенциальная (наследственно-конституцио- нальная), психогенная (невротическая), связанная с физическим перенапря- 303
жением, обусловленная физическими и профессиональными факторами, инфекционно-токсическая, смешанная. Клинические синдромы: кардиалгический, тахикардиальный, астениче- ский, периферические сосудистые нарушения (в т. ч. вегетативные кризы), респираторные расстройства, миокардиодистрофия. По тяжести течения: 1. Легкая степень — болевой и тахикардиальный синдромы выраже- ны умеренно (ЧСС до 100 в мин.). Они возникают лишь в связи со значи- тельными психоэмоциональными и физическими нагрузками. Сосудистые кризы отсутствуют. Необходимости в лекарственной терапии обычно нет. Трудоспособность сохранена. 2. Средняя степень — сердечный болевой приступ отличается стойко- стью. Тахикардия возникает спонтанно, достигая 110—120 в мин. Возможны сосудистые кризы. Применяется лекарственная терапия. Трудоспособность снижена или временно утрачена. 3. Тяжелая форма — болевой синдром отличается упорством. Тахикар- дия достигает 130—150 в мин. Выражены дыхательные расстройства. Часты вегетативно-сосудистые кризы. Нередко психическая депрессия. Меди- каментозная терапия необходима в условиях стационара. Трудоспособность резко снижена и временно утрачена. Некоторые авторы подразделяют НЦД на гипертонический, гипотони- ческий и кардиальный типы. В случае обнаружения других заболеваний (желудочно-кишечного трак- та, позвоночника, печени, поджелудочной железы и др.) проявления дис- функции вегетативной нервной системы должны трактоваться не как само- стоятельная нозологическая форма (НЦД), а как синдром вегетососудистой дистонии. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. НЦД содержит черты многих заболеваний. В этом проявляется один из основных признаков болезни — многообразие симптомов. Жалобы. На первом плане стоят «труднопередаваемые» страдания ти- па: плохо, дурно, слабость, онемение, похолодание, покалывание и т. п. Многообразие жалоб, различная их выраженность и стойкость создают впе- чатление разных болезней: то субфебрилитет и слабость, то дыхательные расстройства, то вегетососудистые кризы — холодные, влажные и зяб- кие конечности, внезапно возникающий румянец, чувство горения или жара, повышенная потливость, сухость рта и жажда. Может возникать тре- мор верхних конечностей при волнении, чувство «внутренней дрожи», рас- стройства сна, чувство разбитости по утрам. Постоянны жалобы на ломоту в суставах, костях, мышцах. Нередки жалобы диспептического характера — боли в животе, вздутие, чувство распирания и урчания, расстройства сту- ла, плохая переносимость пищи и напитков. Тошнота и рвота натощак бо- лее характерны для женщин, снижение аппетита вплоть до анорексии и похудания. Нередки сексуальные расстройства: фригидность и импотенция 304
(до 30%). С большой частотой наблюдаются предменструальный синдром и дизовариальные нарушения. Чаще всего встречаются: боль в области сердца (98%), слабость и бы- страя утомляемость (97%), невротические расстройства (95%), головная боль (88%), дыхательные расстройства (чувство нехватки воздуха и т. п. — 85%), сердцебиение (83%), похолодание рук (75%), нарушения сна (73%), вегетососудистые пароксизмы (64%), головокружение (62%), предменстру- альный синдром (59%), кардиофобия (54%), чувство познабливания (53%), боль в животе (50%), миалгия, невралгия (50%), одышка (44%), перебои в области сердца (42%), тошнота (35%), субфебрилитет (26%), обмороки (18%), дисменорея (16%). Выделяют следующие синдромы: Кардиалгический синдром: выраженность болевых ощущений разноо- бразна — от «неприятных» до «мучительных и невыносимых». Часто боли сопровождаются страхом смерти. Боль описывается как ноющая, колющая, режущая, ломящая, щемящая, грызущая, сжимающая, давящая, жгучая, лома- ющая, саднящая; отмечается стеснение и присутствие инородного тела в груди. Разнообразна и локализация болей. Обычно прекардиальная или верхушеч- ная локализация, однако часто ниже левой ключицы и парастернально, в задней проекции сердца, под левой лопаткой, мигрирующая прекардиальная боль. Продолжительность ее от секунд (покалывания и проколы) до многих часов («ноющая», «тянущая»). Условия возникновения болей разнообразны. Часто их связывают с не- погодой, переутомлением, волнением; боли могут появляться после прие- ма алкоголя, в предменструальном периоде, при форсированном дыхании. Особое внимание необходимо обратить на связь болевых ощущений с фи- зической нагрузкой, она может прослеживаться, однако боль возникает не во время, а после физического напряжения и, как правило, не требует оста- новки или прекращения физической нагрузки. Боль сопровождается трево- гой, беспокойством, вялостью, снижением настроения. Для сильной боли характерны страх и вегетативные нарушения, чувство нехватки воздуха, сердцебиение, потливость, внутренняя дрожь, повышение АД. В. И. Маколкин выделяет 5 типов болевых ощущений: 1) постоянные ноющие или щемящие боли с чувством тоски или по- давленности. Присутствуют проколы и колющие боли, нытье. Препараты валерианы и пустырника приводят к улучшению через 15—30 минут. Классический вариант (до 98%); 2) интенсивное и продолжительное горение или жжение в прекардиаль- ной области. Обнаруживаются точки гипералгезии. Боль длительная и ин- тенсивная. Боль не купируется валидолом или валокордином, облегчается после горчичника или аналгетика; 3) приступообразная затяжная кардиалгия. Внезапно возникает ин- тенсивная боль в прекардиальной области с широким распространени- ем по грудной клетке, вегетативной бурей, чувством нехватки воздуха, 305
потливостью, учащенным мочеиспусканием, страхом. Боль может напоми- нать ангинозный приступ при стенокардии; 4) приступообразная кратковременная (2—20 мин.) в области сердца, провоцируемая эмоциями, локализуется парастернально или в области вер- хушки, купируется валидолом и успокаивающими каплями. Может напо- минать ангинальный приступ; 5) ощущения, возникающие в связи с физической нагрузкой, однако взаимосвязь с физической нагрузкой своеобразна. Болевые ощущения не требуют остановки или прекращения физической нагрузки. Синдром дыхательных расстройств. Наиболее яркий при НЦД. Харак- терно тахипноэ, учащенное поверхностное дыхание, чувство затрудненно- го вдоха, неудовлетворенность вдохом, желание глубоко дышать. Иногда дыхательные нарушения могут достигать степени «невротической астмы» с ЧДД 30—50 в минуту. Респираторный синдром при НЦД отличить несложно. Дыхание обыч- ной частоты, прерывается глубокими «тоскливыми» вдохами. Аускульта- тивно хрипов нет, выдох укорочен. Снижена устойчивость к гипоксии. Проба Штанге (с задержкой дыхания) укорачивается до 25—33 сек. На спирограмме изменена структура дыхательного цикла: замедленный сту- пенчатый вдох, добавочные дыхательные волны, дополнительные глубо- кие вдохи. Синдром расстройств ритма. Часто наблюдается у больных НЦД. Наиболее характерна тахикардия от 80—90 до 130—140 уд/мин. в покое. Повышается АД (преимущественно систолическое). У 15% больных тахикардия преоблада- ет в клинической картине. Противоаритмические препараты неэффективны. Нередко склонность к брадикардии, иногда имеется СССУ. Экстрасистолия со- ставляет до 30%. Преобладают предсердные экстрасистолы. Астенический синдром. Наблюдается практически у всех больных. Проявляется в виде физической слабости, усталости, достигающей максиму- ма к середине дня, вялости, снижения внимания, памяти, волевых качеств. Синдром вегетососудистой дистонии. Большинство клинических про- явлений НЦД зависят от вегетативных проявлений: потоотделение, термо- регуляция, функция ЖКТ, мышечный тонус, лабильность АД, пульса и т. п. Дисфункцией вегетативных подкорковых центров объясняют и пароксиз- мальность сердечно-сосудистых нарушений. Наиболее часто встречаются расстройства сосудистого тонуса, которые могут быть регионарными или распространенными. Имеются колебания не только артериального, но и венозного тонуса. Клинические признаки: головная боль — обычно охватывает теменную, височную и затылочную области в виде шлема, небольшой интенсивности, длительная, усиливается к вечеру. Иногда боль становится пароксизмаль- ной, совпадает с изменением метеорологических условий, переутомлением и т. п. Четкой связи между головной болью и изменением АД не обнаружи- вается. 306
Ангиодистонические расстройства проявляются похолоданием конеч- ностей, лабильностью АД. Спонтанные повышения или понижения АД на- блюдаются у большинства больных НЦД. АД лабильно в течение суток и зависит от психоэмоциональной сферы. Чаще повышение АД сочетается с тахикардией. Обморочные состояния свойственны молодому возрасту у лиц ближе к астенической конституции. Основной причиной является несовершен- ство регуляции венозного тонуса с перераспределением крови в брюшной полости и нижних конечностях. Уменьшение венозного возврата вызы- вает снижение сердечного выброса и кратковременную гипоксию мозга с потерей сознания. Боль в суставах не сопровождается картиной воспаления или деформа- циями. Обычно больные не могут четко обозначить, что именно у них бо- лит — суставы, кости, мышцы. Миалгии связаны с расстройством мышеч- ного тонуса. Расстройства терморегуляции. Проявляются в виде непереносимости перепада температур, плохо переносят жару. Субфебрилитет может поя- виться и сохраняться после какой-либо инфекции. Он устойчив к антибио- тикам и противовоспалительной терапии. По данным В. И. Маколкина, вегетососудистые кризы наблюдают- ся у большинства больных (64%). Встречаются при длительном и упор- ном течении заболевания. Пароксизмы возникают обычно внезапно, беспричинно, чаще ночью или под утро. Проявляются дрожью, озно- бом, головокружением, дурнотой, сердцебиением, потливостью, голов- ной болью и болью в сердце, чувством нехватки воздуха, повышением АД и страхом. Продолжительность кризов от 20 минут до 3 часов, часто в конце возникают обильное мочеиспускание или жидкий стул. После криза на протяжении 2—3 суток остаются ощущение слабости, трево- ги, боли в области сердца. Кризы могут повторяться от 1—3 в неделю до 1—2 в месяц. Синдром невротических расстройств. Присутствует всегда. Проявля- ется неусидчивостью и суетливостью, непоследовательностью в разговоре, стремлением бесконечно рассказывать о своей болезни, дрожанием рук и век. Характерны тревога, слабодушие, интеллектуальная и эмоциональная истощаемость, неспособность сдерживать эмоции. Таким образом, имеется психопатологический симптомокомплекс, укладывающийся в астенодепрессивный или депрессивно-ипохондриче- ский синдром. Диспептический синдром. Проявляется рвотой, отрыжкой воздухом, икотой. У женщин астенической конституции часто развивается анорек- сия и похудание. Боль может быть различной локализации, чаще в области пупка, со вздутием живота, урчанием, расстройством стула. Диагноз НЦД устанавливается при наличии диагностических критериев (В. И. Маколкин, С. А. Аббакумов, 1996). 307
Основные критерии: 1. Своеобразные кардиалгии, свойственные только НЦД или невротиче- ским состояниям: - локализация в прекардиальной области или непосредственно в об- ласти верхушечного толчка; - ноющий, щемящий оттенок болевых ощущений, как правило, не- большой интенсивности; - отсутствие непосредственной связи с физическим усилием, поло- жением тела, приемом пищи; характерна связь с эмоциональными факторами, переутомлением, метеорологическими факторами; - облегчение после приема препаратов типа валокордина, настойки валерианы. 2. Характерные дыхательные расстройства в виде чувства «кислородно- го голода», ощущения неполноценности вдоха, тахипноэ. Чувство нехватки воздуха проявляется чаще в душных помещениях или при волнении, ког- да возникает необходимость учащения дыхания. Вдох становится трудным, неполноценным, больной вынужден делать форсированные глубокие вдохи, которые иногда приносят облегчение. В некоторых случаях возникают ды- хательные кризы с выраженным тахипноэ (до 40—50 дыханий в минуту), что сопровождается страхом, головокружением, тахикардией, дрожью, коле- баниями АД, резким снижением глубины вдоха и укорочением выдоха. 3. Чрезвычайная лабильность пульса и АД в виде необычных колебаний этих гемодинамических показателей, которые возникают спонтанно и мо- гут быть выявлены при холтеровском мониторировании. Эти сдвиги лег- ко провоцируются волнением, незначительными физическими усилиями, длительным вертикальным положением тела, форсированным дыханием. 4. Изменения конечной части желудочкового комплекса в виде нега- тивных зубцов Т («неспецифических»), преимущественно локализующих- ся в правых грудных отведениях, наслоения зубца U на Т, а также синдро- ма ранней реполяризации желудочков, обнаруживающегося в 30% случаев. Характерна лабильность зубца Т и сегмента ST в процессе проведе- ния ряда функциональных проб (инверсия зубца Т при проведении ор- тостатической и гипервентиляционной проб). При наличии исходно негативных зубцов Т характерна их временная реверсия при проведе- нии ВЭМпробы, изадринового теста, пробы с хлоридом калия или БАБ. Чувствительность комплекса функциональных проб составляет 95%, специфичность — 85%. При исследовании центральной гемодинамики различными методами в 30% случаев обнаруживают гиперкинетический тип кровообращения: уве- личение минутного объема сердца и фракции выброса в сочетании с уме- ренным снижением периферического сосудистого сопротивления. В 62% случаев регистрируется эукинетический тип, но после дозированной физи- ческой нагрузки наблюдается высокий прирост фракции выброса (гиперки- нетический тип реакции аппарата кровообращения на нагрузку). 308
Дополнительные признаки (критерии): 1. Признаки гиперкинетического состояния кровообращения. 2. Вегетативно-сосудистые симптомы (вегетативно-сосудистые «кри- зы»): головокружение, головные боли, субфебрилитет, температурная асим- метрия, миалгия, гипералгезия, чувство внутренней дрожи. 3. Психоэмоциональные расстройства в виде тревожности, беспокой- ства, раздражительности, кардиофобии, нарушения сна. 4. Астенический синдром (слабость, низкие показатели максимального потребления кислорода, сниженная толерантность к физической нагрузке). 5. Доброкачественность течения без признаков формирования «грубой» патологии сердечно-сосудистой системы, неврологических и психических расстройств. Достоверный диагноз НЦД устанавливается при наличии двух и более критериев «основной» группы и не менее двух критериев «дополнитель- ной» группы. Критерии, исключающие НЦД: 1. Увеличение сердца. 2. Диастолические шумы. 3. ЭКГ-признаки крупноочаговых изменений; блокада левой ножки или блокада правой ножки пучка Гиса, развившаяся в период заболевания; атриовентрикулярная блокада II—III степени; пароксизмальная желудочко- вая тахикардия; постоянная форма фибрилляции предсердий (мерцатель- ная аритмия); горизонтальное или нисходящее снижение сегмента ST на 2 мм и более, проявляющееся на ВЭМ или в момент приступа болей в обла- сти сердца либо за грудиной. 4. Острофазовые показатели и показатели изменений иммунологической ре- активности, если они не связаны с какими-либо сопутствующими заболеваниями. 5. Застойная сердечная недостаточность. Диагностические критерии вегетативного криза. Повторное возникновение приступов, в которых интенсивный страх или дискомфорт в сочетании с 4 или более из нижеперечисленных симпто- мов развиваются внезапно и достигают своего пика в течение 10 минут: • пульсации, сильное сердцебиение, учащенный пульс; • потливость; • озноб, тремор; • ощущение нехватки воздуха, одышка; • затруднение дыхания, удушье; • боль или дискомфорт в левой половине грудной клетки; • тошнота или абдоминальный дискомфорт; • ощущение головокружения, неустойчивость, легкость в голове или предобморочное состояние; • ощущение дереализации, деперсонализации; • страх сойти с ума или совершить неконтролируемый поступок; • страх смерти; 309
• ощущение онемения или покалывания (парестезии); • волны жара и холода. Возникновение криза не обусловлено непосредственным физиологиче- ским действием каких-либо веществ (например, лекарственной зависимо- стью или приемом препаратов) или соматическими заболеваниями (напри- мер, тиреотоксикозом). ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. Ишемическая болезнь сердца: стенокардия. Нередко при стенокардии боли носят атипичный характер по типу кардиалгии. Боль при НЦД носит упорный характер, длительная, локализуется в области верхушки и не бывает загрудинной. Нет непо- средственной связи с физической нагрузкой. Нитроглицерин не купиру- ет боли при НЦД и ухудшает общее самочувствие. Кроме того, для НЦД характерны другие общие симптомы. На ЭКГ отсутствуют специфические ишемические изменения. Однако выявление неспецифических изменений ST—Т встречается у 60% больных НЦД. Информативно использование медикаментозных и нагрузочных проб. Артериальная гипертония. При наличии НЦД по гиперто- ническому типу с целью исключения АГ следует провести (таб. 1.34): 1) целенаправленный сбор анамнеза; 2) оценку наследственности; 3) изучение АД в динамике (в том числе и суточное мониторирование АД); 4) исследование состояния так называемых органов-мишеней: - сердца (ЭКГ, эхокардиография); - головного мозга и глаз (исследование сосудов сетчатки); - почек (общий анализ мочи, микроальбуминурия, суточная проте- инурия и креатинин крови); - крупных артерий — сонных, подвздошных, бедренных, аорты (ультразвуковое исследование, рентгенография). Миокардиты. Наиболее сложна дифференциальная диагностика. Имеется большое сходство симптоматики этих заболеваний, особенно при ми- окардитах легкой и средней степени тяжести. При НЦД практически не выявля- ется снижение сократительной функции сердца. Используется комплекс биохи- мических, клинических и иммунологических исследований, изменения которых не характерны для НЦД. При миокардитах тяжелой степени тяжести отмечает- ся увеличение размеров сердца, ритм галопа, нарушения проводимости, нару- шения ритма и прогрессирующая сердечная недостаточность. Ревматизм. Гипердиагностика первичного ревматизма часто на- блюдается в юношеском возрасте и основывается на эпизодах субфе- брилитета в сочетании с артралгиями и миалгиями. Дифференциальный диагноз осуществляется на основании критериев Киселя—Джонса— Нестерова, включая клапанные поражения сердца, которые отсутствуют у больных НЦД. Кардиомиопатии. Ранние стадии ДКМП могут напоминать НЦД. Однако при прогрессировании ХСН диагноз ДКМП не вызывает 310
Таблица 1.34 Сравнительные критерии дифференциальной диагностики Признак Отягощенная наслед- ственность по АГ Характер АГ Частота пульса Длительность повы- шения АД Реакция на гипотен- зивные средства Реакция АД на ВЭМ- пробу Жалобы, сопутствую- щие повышению АД нцд Отсутствует Преимущественное по- вышение систолическо- го давления, часто асимметрия АД на разных руках Повышение АД сопро- вождается тахикардией Часы, реже дни Нечеткая Быстрое повышение систолического АД на I этапе пробы до макси- мальных цифр, диасто- лическое давление по- вышается редко Множественные, чрезвычайно разнообразные Артериальная гипертония Встречается часто Частое повышение диа- столического давления, асимметрия редка Изменения частоты пульса не обязательны Несколько дней Четкая Наряду с систоличе- ским АД нередко воз- растает диастолическое Обычно отсутствуют, могут быть церебральные сомнения. ГКМП клинически также может симулировать НЦД; ЭхоКГ ис- следование является решающим в дифференциальной диагностике. Эндокринные заболевания. Больные диффузно-узловым зобом с синдромом тиреотоксикоза могут напоминать больных с НЦД. Однако тахикардия у больных с НЦД непостоянная, отсутствуют глазные симптомы, больные плохо переносят холод, руки холодные. Появление у больных с НЦД симпатоадреналовых кризов заставляет заподозрить фео- хромоцитому, однако уровень катехоламинов при опухоли надпочечников очень высок. Повышение АД при кризах у больных с НЦД небольшое. У больного со смуглой кожей и наличием гипотензии может возникнуть по- дозрение на болезнь Аддисона. Отличие будет в отсутствии прочих призна- ков гипокортицизма — пигментных пятен на слизистой, нарушения элек- тролитного обмена и др. Из других заболеваний НЦД может симулировать бронхиальную астму (хрипы в период одышки отсутствуют) и застойную сердечную 311
недостаточность (при НЦД одышка возникает в покое, отсутствуют цианоз и застойные явления в малом круге). Нейроциркуляторную дистонию гипотонического типа следует отли- чать от физиологической гипотонии здоровых лиц, которые не предъ- являют жалоб, сохраняют трудоспособность при показателях АД 90/50—100/60 мм рт. ст. ЛЕЧЕНИЕ всегда затруднено вследствие соматогенно-обусловленной не- вротической настроенности больного. Проводят следующие виды лечения: 1. Этиологическое. Модификация и устранение этиологических факто- ров, а именно: ятрогении (убеждение, что серьезного заболевания у больно- го нет), коррекция дизовариальных расстройств у девушек, ориентирование больного на наличие у него функциональной патологии, а не органической, изменение образа жизни, уменьшение воздействий психотравмирующих факторов, занятия физкультурой, санация очагов инфекции, прекращение токсических воздействий (курение, алкоголь и др.). 2. Патогенетическое. Патогенетическое лечение призвано восстановить: а) нарушенные корково-гипоталамические и гипоталамо- висцеральные взаимоотношения; б) устранить чрезмерную симпатоадреналовую стимуляцию; в) повысить реактивность периферических вегетативных образований. Используются: - БАБ. Показания: тахикардиальный синдром, частые вегето- сосудистые кризы, нарушения сердечного ритма (экстраси- столия), склонность к повышению АД; - успокаивающие и седативные препараты; - физические методы лечения: ЛФК, физические тренировки, физиотерапия, иглорефлексотерапия, санаторно-курортное лечение. 3. Симптоматическая терапия. При лечении кардиального синдрома возможно использование верапамила, БАБ. Лечение симпатоадреналовых кризов: применяются седативные препа- раты, БАБ, нейролептики. Витаминотерапия (группа В), никотиновая кислота, возможно примене- ние антидепрессантов, при метаболических кардиальных расстройствах — рибоксин, триметазидин, милдронат. При наклонности к периферическим сосудистым проявлениям или спазмам — пирацетам, трентал, агапурин, аминалон, стугерон, спазмолити- ки, никотиновая кислота. Показанием для госпитализации служит тяжелое течение НЦД с вегето- сосудистыми или кардиальными проявлениями (пароксизмы тахикардии), особенно в группах риска, для исключения органических заболеваний и подбора эффективной терапии. 312
ПУЛЬМОНОЛОГИЯ ПНЕВМОНИЯ Пневмония — это острое полиэтиологическое инфекционное заболева- ние нижних отделов дыхательных путей с образованием воспалительного инфильтрата в паренхиме легких, подтвержденного рентгенологически. А. И. Синопальников дает такое определение пневмонии — это острое заболевание, сопровождающееся симптомами инфекции нижних дыха- тельных путей (лихорадка, кашель, мокрота, одышка и др.) и рентгено- логическими свидетельствами «свежих» очагово-инфильтративных из- менений легочной ткани при отсутствии очевидной диагностической альтернативы. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Среди инфекционных заболеваний дыхательных пу- тей пневмонии составляют около 25%. Заболеваемость в РФ составляет в среднем 10—12 случаев (от 3—5 до 10—14) на 1000 населения; среди пожи- лых людей этот показатель значительно выше — 24 на 1000; в закрытых по- мещениях и коллективах — до 40 на 1000. Наиболее высока распространен- ность госпитальных пневмоний — 250 на 1000. Актуальность пневмоний остается высокой по ряду причин: • очень высок процент врачебных ошибок как на поликлиническом, так и на госпитальном этапе диагностики пневмоний; • диагноз пневмоний ставится в относительно поздние сроки, на 5—7-е сутки заболевания, а это несвоевременное, подчас более тяжелое лечение; • в стационарах (терапевтического и хирургического профиля) состав- ляет до 30% уровень неправильной диагностики; • по данным ВОЗ, в 30% случаев имеет место расхождение клиническо- го и патологоанатомического диагнозов; • при госпитальных, так называемых назокомиальных пневмониях смертность достигает 40%. В последние десятилетия летальные исходы острых пневмоний практи- чески не меняются и составляют в целом 0,5—0,7%. 313
ЭТИОЛОГИЯ. Типичным возбудителем внебольничной пневмонии явля- ется Streptococcus pneumoniae (30—50% случаев заболевания). Атипичные микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila составляют от 8 до 30% случаев. К редким (3—5%) возбудителям относятся: Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae и др. Необходимо помнить, что этиология пневмоний динамична у конкрет- ного больного. Коррекция этиологической структуры пневмонии и време- ни года: зимнее время года — пневмококк, Haemophilus influenzae, Influenza A virus; осенне-зимнее время — Parainfluenza, Mycoplasma pneumoniae; ле- том — Legionella pneumophila. При тяжелом течении пневмонии наиболее частыми возбудителями яв- ляются пневмококк, Streptococcus aureus, Pseudomonas aerugenosa, Legionella pneumophila, Klebsiella pneumoniae, Chlamydia, Haemophilus influenzae, сме- шанная флора. При тяжелом течении у лиц моложе 60 лет — пневмококк, микоплазма, хламидия, гемофильная палочка, смешанная флора; у лиц по- жилого и старческого возраста — пневмококк, Escherichia coli, гемофильная палочка, клебсиелла, Enterobacter, Proteus, Legionella pneumophila. Факторы риска: • детский и пожилой возраст; • курение, употребление алкоголя; • хронические заболевания сердца, легких, почек, желудочно-кишечно- го тракта; • иммунодефицитные состояния; • контакт с животными, птицами, грызунами; • путешествия, миграция; • холодовой фактор; • производственные условия — работа возле открытых водоемов, вен- тиляционно-кондиционных систем и др. ПАТОГЕНЕЗ. Достаточно подробно освещен в учебной литературе. Остановлюсь на основных моментах. Возбудитель внедряется в дыхатель- ные пути и нарушает прежде всего барьерную функцию мерцательного эпителия. Увеличивается количество бокаловидных клеток, объем мокроты, что способствует быстрому размножению возбудителя. Далее идет прили- пание возбудителя, как правило, в местах повреждения бронхиального де- рева, но близко к легочной ткани. Затем следует колонизация возбудителя, которая возможна при: 1) недостатке местного иммунитета; 2) снижении IgA; 3) угнетении фагоцитарной активности нейтрофилов; 4) лимфопении. После колонизации возбудитель проникает в кровь и вызывает воспале- ние легочной ткани. На самой ранней стадии воспаления — стадии микроб- ного отека — альвеолы заполняются воспалительным экссудатом и теряют 314
свою воздушность. В последующем активируются защитные силы организ- ма, и происходит обратное развитие пневмонии. Механизмы и стадийность патогенеза позволяют понять точку при- ложения лекарственных препаратов, т. е. правильно назначить лечение. Назначение антибактериальных средств наиболее эффективно только на этапе колонизации микробов, а дальнейшее применение их может прине- сти вред больному. КЛАССИФИКАЦИЯ. В Российской Федерации наибольшее распростране- ние получила классификация пневмоний по Е. В. Гембицкому. I. По этиологии. 1. Бактериальные (с указанием возбудителя). 2. Вирусные (с указанием возбудителя). 3. Орнитозные. 4. Риккетсиозные (легочные формы Ку-лихорадки). 5. Микоплазменные. 6. Грибковые (с указанием вида). 7. Смешанные (вирусно-бактериальные, бактериально-микоплазменные и др.). 8. Аллергические, инфекционно-аллергические. 9. Неустановленной этиологии. П. По патогенезу. 1. Первичные. 2. Вторичные: - связанные с циркуляторными расстройствами (в том числе ин- фарктная пневмония); - связанные с аспирацией и сдавлением бронхов; - травматические; - послеоперационные; - токсические; - термические; - связанные с воздействием других физических факторов (лучевые и т. п.); - септические; - связанные с обострением хронического обструктивного бронхита; - прочие вторичные пневмонии. III. По клинико-морфологическим характеристикам. 1. Паренхиматозные: крупозные, очаговые. 2. Интерстициальные. IV. По локализации и протяженности. 1. Односторонние (левосторонние, правосторонние): тотальные, доле- вые, сегментарные, субдольковые, центральные прикорневые. 2. Двусторонние (с указанием протяженности). V. По тяжести: крайне тяжелые, тяжелые, средней тяжести, легкие или абортивные. 315
Таблица 2.1 Основные критерии тяжести пневмоний Основные признаки Температура Число дыха- ний в минуту ЧСС в минуту АД Интоксикация Цианоз Наличие и характер осложнений Перифериче- ская кровь Некоторые биохимиче- ские показате- ли крови Декомпенса- ция сопутству- ющих заболе- ваний Переноси- мость лечения и эффектив- ность Степень тяжести легкая До 38° До 25 До 90 В пределах нормы Отсутствует или нерезко выражена Обычно отсутствует Обычно отсутствует Умеренный лейкоцитоз СРБ+, фибриноген до 5 г/л Обычно отсутствует Хорошая, быстрый эффект средняя 38—39° 26—30 90—100 Тенденция к гипертонии Умеренно выражена Умеренно выражен Могут быть (плевриты с небольшим количеством жидкости) Лейкоцитоз со сдвигом влево до юных форм Фибриноген ниже 10 г/л, СРБ++ Возможно обо- стрение бронхи- альной астмы, ИБС, психиче- ских заболева- ний Возможны ал- лергические и токсические ре- акции тяжелая Выше 39° Выше 30 Выше 100 Диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст. Резко выражена Часто выражен Часто (эмпиема, абсцедирование, инфекционно- токсический шок) Лейкоцитоз, токси- ческая зернистость нейтрофилов, анемия. Возможна лейкопения Фибриноген выше 10 г/л, альбумин ни- же 35 г/л, мочевина выше 7 мкмоль/л, СРБ+++ Часто (усиление сердечной недоста- точности, аритмии, декомпенсации са- харного диабета и др.) Часто побочные ре- акции (15%), более поздний эффект 316
VI. По течению: острые, затяжные. В 1994 году эксперты ВОЗ предложили современную классификацию пневмоний, которая базируется на клинико-патогенетическом принципе с учетом эпидемиологической ситуации и факторов риска. Клинические варианты острых пневмоний (ВОЗ, 1 994). 1. Первичные, приобретенные пневмонии. 2. Вторичные. 3. Аспирационные. 4. Госпитальные. 5. Пневмонии у больных с иммунодефицитом. 6. Атипичные. Первичные пневмонии. Это пневмонии, развившиеся у здорового до этого человека. Очень часто возникают в тесно взаимодействующих кол- лективах, самый частый вариант так называемых «домашних» пневмоний. Их особенности: 1) возникают при отсутствии фоновой патологии; 2) чаще в зимнее или осенне-зимнее время года; 3) возникают в определенных эпидемиологических ситуациях (вирус- ные эпидемии, вспышки микоплазменной инфекции и др.); 4) основные возбудители — в 78—83% случаев пневмококк, реже мико- плазма, вирусы. Вторичные пневмонии (более частые, чем первичные). Это пневмонии, возникающие у больных с уже имеющейся фоновой тяжелой соматической патологией, например бронхиальная астма, хронический бронхит, заболе- вания гепатобилиарной системы, желудочно-кишечного тракта, почек. Наличие фоновой патологии приводит к изменениям в легочной си- стеме местной защиты, ухудшению мукоцилиарного клиренса, нарушени- ям легочной гемодинамики и микроциркуляции, дефициту гуморального и клеточного иммунитета. Часто встречается у пожилых. Основные возбуди- тели — пневмококк, стафилококк, гемофильная палочка, клебсиелла, грам- отрицательная флора, смешанная флора. Аспирационные пневмонии (составляют в общей структуре до 15%). Часто являются госпитальными. Характеризуются высокой летальностью. Факторами риска их развития являются: злоупотребление алкоголем, эпи- лепсия, коматозные состояния, рвота, наличие назогастрального зонда и др. Основные возбудители — грамотрицательная флора, анаэробы (основная микрофлора носоглотки). Госпитальные пневмонии (внутрибольничные, нозокомиальные). Это пневмонии, которые развились в стационаре в течение двух и более дней после поступления в стационар и подтвержденные рентгенологически. По частоте занимают 3-е место после инфекций мочевыводящих путей и ра- невой инфекции. Частота их высокая, например, в хирургических стацио- нарах — 77 на 1000; онкологических — 90 на 1000; у алкоголиков — 72 на 317
1000; при сердечной недостаточности — 38 на 1000. У пациентов, находя- щихся на ИВЛ более 5 суток, развивается в 100% случаев. Факторы, способствующие развитию: ИВЛ, наличие трахеостомы, брон- хоскопические исследования, массивная антибиотикотерапия, септические состояния, торакоабдоминальные операции и др. Основные возбудители: грамотрицательная флора, синегнойная палочка, в частности стафилококк, резистентный к метициллину, реже легионелла. Дают высокую смертность — до 20% и выше. Пневмонии у больных иммунодефицитом. Это прежде всего боль- ные ВИЧ-инфекцией, опухолевыми заболеваниями, гемобластозами, нар- команией, на фоне химиотерапии и при иммуносупрессивной терапии. Основные возбудители — пневмоцисты, грибы, грамотрицательная флора, цитомегаловирус, mixt-инфекция. Атипичные пневмонии. Наиболее частые возбудители — микоплазмы, хламидии, легионеллы, цитомегаловирусы. Особенности атипичных пневмоний: 1. Всегда присутствует симптомокомплекс типичного инфекционного заболевания. 2. Выражено поражение других органов и систем. 3. Слабо выражены локальные изменения в легких. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Типичные пневмонии в клиническом пла- не включают 4 синдрома: 1. Воспалительные изменения легочной ткани — синдром легочного инфильтрата (усиление голосового дрожания, укорочение перкуторного звука, ослабленное везикулярное или бронхиальное дыхание, крепитация, влажные мелкопузырчатые хрипы, гомогенное или негомогенное затенение легочной ткани). 2. Симптомокомплекс типичного инфекционного заболевания — ин- токсикационный синдром и общих воспалительных изменений (чувство жара, озноб, повышение температуры, общая слабость, головные и мышеч- ные боли, снижение аппетита, изменения в крови: лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ, повышение острофазовых белков — фибриногена, СРБ, серомукоида, сиаловых кислот). 3. Синдром дыхательной недостаточности. 4. Синдром вовлечения других органов и систем (сердечно-сосудистой, ЖКТ, почек, нервной системы). Рассмотрим клинические особенности пневмонии в зависимости от вида возбудителя. Пневмококковая пневмония (плевропневмония). Плевропневмония начинается остро с озноба, повышения температуры до 39—40°С, голов- ной боли, одышки, резкой слабости. В первые сутки заболевания возника- ют боли в грудной клетке, усиливающиеся при дыхании и кашле; кашель вначале сухой, затем с мокротой (густой, вязкой, «ржавого» цвета). Часто возникает тяжелое состояние, иногда с затемнением сознания. Отмечается 318
гиперемия лица, герпетические высыпания, иногда умеренная желтуха. Число дыханий до 30—40 в минуту и более, дыхание поверхностное. При объективном исследовании: притупление перкуторного звука, вплоть до тупого звука, усиление голосового дрожания. Над пораженной долей легко- го выслушиваются ослабленное везикулярное дыхание и крепитация (crepi- tatio indux), затем дыхание бронхиальное. Часто — шум трения плевры. При разрешении пневмонии дыхание вновь становится ослабленным вези- кулярным, определяется крепитация (crepitatio redux). Очаговая пневмония, вызванная пневмококком, начинается не так остро и протекает более стерто. Чаще она возникает в заднем и верхушеч- ном сегментах верхней доли правого легкого, в язычковых сегментах, в верхнем латерально-базальном и заднебазальном сегментах нижних долей легких. Перкуторный звук притуплённый, усиление голосового дрожания, ослабленное везикулярное дыхание и влажные мелкопузырчатые хрипы. Рентгенологически в 1-е сутки наблюдается усиление легочного рисунка по- раженных сегментов, корень легкого несколько расширен. Со 2—3-х суток болезни отмечается интенсивное затенение пораженных сегментов. Иногда появляется плевральный выпот. Плевропневмония возникает в правом лег- ком в 1,7 раза чаще, чем в левом. Практически у всех больных — лейкоци- тоз со сдвигом формулы влево, увеличение СОЭ. В мокроте — значитель- ное количество пневмококков с нейтрофилами. Рассасывание инфильтрата завершается в 2—4 недели. Стафилококковая пневмония. Встречается редко, чаще в период эпиде- мии гриппа, носит вторичный бронхогенный характер. Тяжелое течение у детей, пожилых людей, ослабленных. Начало острое: высокая температура, кашель, боль в груди, одышка, часто спутанное сознание. В легких — при- тупление перкуторного звука, ослабленное дыхание, влажные хрипы. Рентгенография легких: обширная полисегментарная инфильтрация ле- гочной ткани, нередко плеврит. В дальнейшем — некротические полости, тенденция к ограничению, поражение одностороннее. Гематогенно ослож- няет течение сепсиса. Пневмония, вызванная клебсиеллой (палочка Фридлендера). Чаще бо- леют лица, страдающие алкоголизмом, сахарным диабетом, физически ос- лабленные, пожилого и старческого возраста. Она имеет острое и затяж- ное течение. Острое течение характеризуется выраженной интоксикацией. Мокрота вязкая, откашливается с трудом, кровянистая, напоминает желе из черной смородины с запахом пригорелого мяса. Несмотря на массив- ность поражения, физикальные данные в легких — скудные. Отмечается та- хикардия, гипотония, возможны геморрагии на коже, слизистых оболочках; острый серозит; иногда — поражение ЦНС, желтуха (у каждого пятого боль- ного). Рентгенологически: поражается верхняя доля правого легкого, в 1-е сутки возможен распад легочной ткани. Полости могут быстро превращать- ся в тонкостенные кистевидные образования. В анализе крови у 1/3 больных содержание лейкоцитов нормальное. В мокроте — Гр (-) диплобациллы, 319
окруженные светлой капсулой. Характеризуется тяжелым прогрессирующим течением, обширным поражением и наклонностью к гнойным осложнени- ям. Высокий процент летальности. По распространенности — долевая пнев- мония. Стрептококковая пневмония. Редко встречается. В большинстве случа- ев осложняет течение кори, коклюша, гриппа и др. ОРЗ. Бронхогенное рас- пространение инфекции приводит к появлению мелких очагов пневмо- нии (вначале в пределах одного сегмента) с быстрым распространением по всему легкому с образованием сливных очагов. Поражаются в основном нижние доли. Характерны острое начало, повторные ознобы, лихорад- ка, выраженная интоксикация, боли в грудной клетке, жидкая мокрота с прожилками крови; на 2—3-й день — экссудативный плеврит (у 50—70% больных). В крови высокий лейкоцитоз со сдвигом влево. Пневмония, вызванная кишечной палочкой. В последнее время чаще встречается. Развивается у больных СД, сердечной и почечной недостаточ- ностью, опухолями. Способствует ее развитию длительное лечение боль- ных антибиотиками, кортикостероидами, метаболиками. Чаще поражают- ся нижние доли. Не характерно абсцедирование. Нет лейкоцитоза (имеется только у 30 % больных ). Гриппозная пневмония. Встречается у 10% больных на фоне гриппоз- ной инфекции. Клиника токсикоза. Пневмония развивается в первые 3 дня заболевания. Сухой болезненный кашель, по ночам усиливается, мокрота отходит часто с примесью крови. Рентгенологически — усиление бронхосо- судистого рисунка по типу интерстициального поражения. Микоплазменная пневмония. Составляет около 10% всех пневмо- ний, встречается в тесно взаимодействующих коллективах, крайне ред- ко — среди госпитальных пневмоний. Болеют в основном дети школь- ного возраста и взрослые в период вспышки микоплазменных инфекций — осеннее-зимний сезон. Характерно постепенное начало — недомога- ние, головная боль, потливость, миалгия, снижение аппетита, явление ринофарингита, субфебрильная температура. Нет выраженных симпто- мов интоксикации. В 50% случаев — боль за грудиной за счет трахеита; в 10—15% — артралгии и кожные высыпания. Часто встречается бронхооб- структивный синдром. NB! При банальной пневмонии симптомов бронхообструкции нет! При присоединении пневмонии температура повышается до 39°С, по- вторные ознобы, нарастает слабость, температура держится до 2 недель. Кашель сухой, мучительный, на 5—7-й день отмечаются боли в грудной клетке, мокрота появляется на 10—12-й день, по характеру — вязкая. Тревожные симптомы по И. П. Замотаеву: сухой кашель до повышения температуры; кровохарканье при немотивированных болях в груди. Не характерен лейкоцитоз, часто лейкопения, СОЭ ускорено всег- да. На рентгенограмме — усиление и сгущение легочного рисунка, пят- нистые затемнения без четких границ в нижних отделах легких. Нет 320
эффекта от пенициллинов и цефалоспоринов. Очень медленное раз- решение. Внелегочные поражения — конъюнктивит, миокардит, гемоли- тическая анемия. Легиоиеллезная пневмония. Часто развивается у путешественников и мигрантов. Составляет не более 5% от всех пневмоний. Факторы риска — земляные работы, проживание возле открытых водоемов, контакт с конди- ционерами (обитают в конденсируемой при охлаждении влаге). Характерно острое начало, изначально тяжелое течение, кишечный синдром — диарея, увеличение печени, желтуха, повышение активности трансаминаз, мочевой синдром, энцефалопатия. Начало заболевания возможно с развития инфек- ционного токсического шока. На рентгенограммах — долевые затемнения в нижних долях, деструкции не характерны, возможен плевральный выпот. Неэффективны пенициллины и цефалоспорины. Хламидиозная пневмония. Ее называют пневмонией «челноков». Со- ставляет от 5 до 10%, чаще встречается у молодого контингента больных. Факторы риска — контакт с птицами (владельцы и продавцы птиц, в част- ности голубей), кроме того, отмечают половой путь заражения. Начало острое, сухой непродуктивный кашель, боли в горле при глотании, ларин- гит, часто спутанное сознание. Урогенитальный синдром — явления уре- трита, простатита, артралгии. В легких минимальные изменения в виде уси- ления легочного рисунка по типу бронхита. Как следует из определения пневмоний, рентгенологическое исследо- вание (рентгенография органов грудной клетки) является обязательным. Чувствительность его в диагностике пневмоний составляет 56—87%. При проведении компьютерной томографии чувствительность повышается в два раза. Причины ложноотрицательных результатов при рентгенологическом исследовании: обезвоживание, выраженная нейтропения, ранние стадии заболевания — в первые 24 часа клинические данные опережают рентген- симптоматику. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Необходимо проводить с очаговыми и инфильтративными формами туберкулеза легких, затенениями в легких опухолевого происхождения, инфарктом легкого. Следует подчеркнуть, что примерно в половине случаев начало tbc про- текает как остроинфекционное заболевание, в других случаях — бессим- птомно. Между этими вариантами имеется ряд переходных форм. Одной из часто наблюдаемых жалоб, а иногда единственной, является усталость, общая слабость. Кашель при туберкулезном инфильтрате наблюдается не часто. В анамнезе исключительное внимание необходимо уделить плев- риту. Обычно больные инфильтративно-пневмонической формой туберку- леза легких предъявляют значительно меньше жалоб, чем больные острой пневмонией, они не могут указать сроки заболевания, считают себя прак- тически здоровыми, так как интоксикация у них выражена меньше. В таких 321
случаях диагноз впервые ставится рентгенологом. Рентгенологические осо- бенности туберкулеза: • поражаются верхние доли (сегменты 1, 2, 6); • четкие контуры теней; • большая интенсивность инфильтративных теней; • умеренная реакция корней легких; • медленная динамика процесса; • наличие «дорожки» к корню; • знаки «старого» туберкулеза — петрификаты, кальцинаты и др. Существенными в диагностике туберкулеза являются результаты брон- хоскопического исследования и обнаружение микобактерий туберкулеза в мокроте или в промывных водах. Пневмонию, особенно верхнедолевую, следует дифференцировать с ка- зеозной пневмонией, которая характеризуется острым началом, высокой лихорадкой, выраженными явлениями интоксикации. Основами диффе- ренциальной диагностики являются рентгенологические данные, обнаруже- ние микобактерий в мокроте и неэффективность обычной антибактериаль- ной терапии. Опухоль легкого может протекать под пневмонической «маской». Стойкая инфильтрация в легком, несмотря на проводимую терапию, на- личие в анамнезе кровохарканья, повторных пневмоний этой же локали- зации являются поводом к специальному исследованию (бронхоскопия, томография). При инфаркте легкого вначале почти всегда бывает плевраль- ная боль. Аускультативные данные появляются в поздних стадиях. Плевральная боль, как правило, значительно интенсивнее, чем при пневмониях. Мокрота кровянистая, но не «ржавая». Рентгенологически — клинообразные тени с вершиной, обращенной к корням легких, ос- нованием — к периферии. Инфаркт легкого практически никогда не бывает первичным заболеванием. Если же нет флебитического процес- са, то у пациента, ранее здорового, надо очень осторожно останавли- ваться на этом диагнозе. Осложнения пневмоний. Таковыми следует считать разви- тие патологических процессов, этиологически и патогенетически связанных с легочным воспалением, но характеризующихся специфическими (клини- ческими, морфологическими и функциональными) проявлениями, опреде- ляющими течение, прогноз и танатогенез. Подразделяются на легочные и внелегочные. Наиболее частые легочные осложнения: парапневмонический плеврит; эмпиема плевры; абсцесс и гангрена легкого; множественная деструкция легких; бронхообструктивный синдром; острая дыхательная недостаточ- ность (дистресс-синдром); отек легких. Внелегочные осложнения: острое легочное сердце; инфекционно-токси- ческий шок; неспецифический миокардит; эндокардит; перикардит; сепсис 322
(особенно при пневмококковых пневмониях); менингит; менингоэнцефа- лит; ДВС-синдром; психозы (при тяжелом течении, особенно у пожилых больных); анемии (гемолитическая при микоплазменных или вирусных пневмониях; «железораспределительная»). ЛЕЧЕНИЕ. Антибактериальная терапия пневмоний относится к разря- ду этиотропного лечения — самому рациональному виду терапии. Успех лечения в значительной степени определяется точностью идентифика- ции возбудителя. Результаты микробиологического исследования мокро- ты обычно готовы к 3—5-му дню взятия мокроты. За рубежом возбудитель из мокроты больного идентифицируют иммунофлюоресцентным методом в течение нескольких часов. Антибактериальные препараты подразделяют на бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, аза- лиды, фторхинолоны) и бактериостатические (макролиды, тетрациклины, хлорамфениколы, сульфаниламиды). Основные характеристики наиболее значимых групп антибактериаль- ных препаратов. Пенициллины. Достоинствами этой группы являются их бак- терицидный характер действия, низкая токсичность, хорошее проник- новение в ткани и жидкости организма, высокая эффективность по от- ношению к микроорганизмам, сохранившим чувствительность к этим препаратам. Выбор препарата зависит от выделенного микроорганизма. В основном для лечения Гр (+) флоры применяется пенициллин (кроме пенициллиназообразующего стафилококка); оксациллин и диклоксацил- лин устойчивы к пенициллиназе. Им отдается предпочтение при заведо- мой стафилококковой инфекции. Более широким спектром, за счет Гр (-) флоры, обладает ампициллин, действующий на гемофильную палоч- ку, кишечную палочку, синегнойную палочку. Аугментин (амоксиклав) — препарат с широким спектром действия и за счет клавулановой кислоты устойчивый к В-лактамазам (пенициллиназе). Карбенициллин, азлоцил- лин помимо Гр (+) флоры действуют на протей, кишечную палочку, си- негнойную палочку, т. е. Гр (-) флору, встречающуюся при госпитальных пневмониях. Лимитировать назначение пенициллинов могут их непереносимость, различные аллергические реакции, резистентность микроорганизмов. Цефалоспорины. Бактерицидные антибиотики. В зависимо- сти от спектра антимикробного действия и устойчивости к В-лактамазам делятся на 4 группы. Цефалоспорины 1-й и 2-й генераций по спектру ан- тибактериальной активности близки к полусинтетическим пенициллинам (ампициллин). Их преимущество состоит в эффективности при устойчи- вости к пенициллиназе стафилококков, большей активности против эше- рихий, устойчивой к ампициллину гемофильной палочке и высокой ак- тивности в отношении клебсиелл. Спектр действия цефалоспоринов 3-й генерации смещен в сторону Гр (-) бактерий, в том числе и вырабатыва- ющих р-лактамазы. Цефтазидим сохраняет высокую активность против 323
синегнойной палочки. Препараты этой группы могут вызывать перекрест- ные аллергические реакции с пенициллиновой группой. Аминогликозиды. Бактерицидные антибиотики широкого спектра действия. Назначаемые при Гр (+) флоре (в том числе и при устой- чивых к пенициллину стафилококках), представители этой группы гораз- до более эффективны против Гр (-) микроорганизмов у тяжелых больных с гнойно-септическими осложнениями, ослабленных больных пожилого воз- раста, больных с различными видами иммунодефицитов. Часто эти препа- раты назначаются в комбинации с пенициллинами и цефалоспоринами для расширения спектра действия. Ото- и нефротоксическое действие сохраня- ется за всеми препаратами этой группы и может в какой-то степени ограни- чивать широту спектра применения этих антибиотиков. Макролиды. Бактериостатические антибиотики с преимуществен- ной активностью в отношении Гр (+) и Гр (-) кокков. Большим преимуще- ством антибиотиков этой группы является активность против устойчивых к пенициллину, тетрациклину, левомицетину Гр (+) кокков и возбудителей атипичных пневмоний — хламидий, микоплазм, легионелл. Для современ- ных генераций макролидов характерны высокие концентрации антибио- тиков в тканях, внутриклеточно, что и определяет их высокую антибакте- риальную активность. Устойчивы к макролидам Гр (-) бактерии, грибы, вирусы, нокардии. Макролиды имеют преимущество при непереносимости пенициллинов, цефалоспоринов. Современные макролиды (азалиды) по- зволяют достичь терапевтического эффекта при значительном уменьшении дозы препарата и побочных действий. Фторхинолоны. Противомикробные препараты, входящие в эту группу, обладают бактерицидным действием в отношении Гр (+) кокков, в том числе стафилококков, продуцирующих пенициллиназу, Гр (-) бак- терий: синегнойной, гемофильной и кишечной палочек, энтерококков, ме- нингококков, хламидий и легионелл. Классификация фторхинолонов. 1-е поколение — нефторированные хинолоны: налидиксовая кислота. Спектр активности: в основном Гр (-) флора (Enterobacteriaceae). 2-е поколение — «грамотрицательные» фторхинолоны: ципрофлокса- цин, офлоксацин, пефлоксацин. Спектр активности: Гр (-) флора. Низкая активность против S. pneumoniae, M. pneumoniae, С. pneumoniae. 3-е поколение — «респираторные» фторхинолоны: левофлоксацин, спарфлоксацин. Спектр активности: высокая активность против S. pneu- moniae, М. pneumoniae, С. pneumoniae. 4-е поколение — «респираторные» + «антианаэробные» фторхинолоны: моксифлоксацин, гемифлоксацин. Спектр активности: высокая активность против S. pneumoniae, M. pneumoniae, С. pneumoniae, анаэробов. Среди побочных эффектов отмечаются поражения желудочно-кишечно- го тракта: боли, диарея, псевдомембранозный колит, появление ферменте- мии, поражение системы кроветворения: анемия, лейкопения, агранулоци- 324
тоз, тромбоцитопения, различные аллергические реакции. Препараты этой группы не рекомендуется назначать беременным, кормящим и детям до 14 лет. Имепенемы. Имепенем — р-лактамный антибиотик, оказываю- щий бактерицидное действие. Комбинация имепенема с циластатином на- трия (ингибитором фермента, метаболизирующего имепенем в почках) позволяет повысить концентрацию неизмененного имепенема в моче. Препарат высокоактивен в отношении Гр (+) и Гр (-) бактерий, в том чис- ле вырабатывающих р-лактамазы и не чувствительных к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам. Имепенем эффективен при лечении как аэробной, так и анаэробной инфекции. На легионеллы, хламидии и микоплазмы не действует. Побочные действия в основном проявляются со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, псев- домембранозный колит), системы крови (анемия, тромбоцитопения, лей- копения и агранулоцитоз), почек (олигоанурия с развитием почечной не- достаточности), аллергические реакции, характерные для р-лактамных антибиотиков. Таблица 2.2 Назначение антибиотика после микробиологической идентификации возбудителя Данные микробиоло- гического анализа Пневмококк Стрептококк Стафилококк Гемофильная палочка Клебсиелла Синегнойная палочка Протей, кишечная палочка Легионелла Микоплазма, хламидия Антибиотик Пенициллины, в том числе с клавулановой кисло- той; цефалоспорины (1, 2 поколения), макролиды Полусинтетические пенициллины с клавулановой кислотой; цефалоспорины (1, 2), макролиды Полусинтетические пенициллины, в том числе с клавулановой кислотой; цефалоспорины (1, 2), ами- ногликозиды; фторхинолоны; ванкомицин (при ре- зистентности к метициллину) Полусинтетические пенициллины; цефалоспорины (1,2), макролиды Цефалоспорины (1, 2) , аминогликозиды; фторхинолоны Цефалоспорины (2, 3), аминогликозиды; фторхинолоны Цефалоспорины (2, 3), аминогликозиды; фторхинолоны, карбапенемы Макролиды Фторхинолоны, макролиды 325
Основные положения антибактериальной терапии пневмонии: 1. Эмпирический подход к выбору оптимального антибактериального средства является основным при лечении пневмонии. 2. До назначения антибактериальной терапии у стационарных больных необходим забор мокроты (и желательно крови) для бактериологического исследования. 3. Лечение больных пневмонией в стационаре целесообразно проводить с бактериологическим контролем во время и после окончания антибактери- альной терапии. 4. При получении результатов бактериологического исследования возможна коррекция лечения с целью более целенаправленной антибак- териальной терапии с учетом чувствительности выделенных микроорга- низмов. 5. Наличие современных высокоэффективных антибактериаль- ных средств широкого спектра действия позволяет проводить моноте- рапию пневмонии, за исключением особо тяжелых форм заболевания (реанимация, иммунодефицит, бактериемия), при наличии полире- зистентных штаммов микроорганизмов или инфекции, вызванной Р. aeruginosa. 6. Аминогликозидные антибиотики не следует применять для лечения внебольничной пневмонии; в случае госпитальной пневмонии аминогли- козиды могут назначаться только в сочетании с другими антибактериаль- ными средствами. При внебольничных пневмониях не используют также сульфаниламиды, рифампицин, тетрациклины (за исключением доксици- клина). 7. При наличии двух альтернативных средств с одинаковой антибакте- риальной активностью и переносимостью предпочтение следует отдавать препарату с меньшей стоимостью, а при равенстве и этого параметра — с более удобным режимом дозирования. 8. Первоначальную оценку эффективности антибактериальной тера- пии пневмонии следует проводить через 48—72 часа от начала лечения по снижению лихорадки и уменьшению интоксикации; при отсутствии кли- нического эффекта в эти сроки необходима замена антибактериального препарата. 9. Оптимальная длительность антибактериальной терапии составляет в большинстве случаев 5—7 дней при внебольничной пневмонии (исклю- чение — атипичные и осложненные пневмонии) и 7—10 дней — при го- спитальной пневмонии; большая длительность антибактериальной тера- пии увеличивает риск суперинфекции и существенно повышает стоимость лечения. 10. При респираторно-вирусной инфекции антибиотики не показа- ны. Целесообразно использовать противовоспалительные препараты, например фенспирид (эреспал); его эффективность составляет 80% и более. 326
Таблица 2.3 Антибактериальная терапия внебольничных пневмоний Нетяжелые пневмонии у больных до 60 лет без сопутствующих заболеваний Препараты выбора для иерорального применения Альтернативные препараты • Аминопенициллины (амоксициллин); • Макролиды • Доксициклин; • Фторхинолоны с антипневмококковой активностью Пневмонии у лиц старше 60 лет и/или с сопутствующими заболеваниями Препараты выбора Альтернативные препараты • Защищенные аминопенициллины перо- рально +/- макролиды перорально; • Цефалоспорины 2 поколения перорально +/- макролиды перорально Фторхинолоны с антипневмококковой активностью Тяжелые пневмонии независимо от возраста Препараты выбора Альтернативные препараты Цефалоспорины 3 поколения + макролиды парентерально Фторхинолоны парентерально («ранние» или «классические») Из противовирусных препаратов наиболее широко назначают грипфе- рон, кипферон на срок не более 5 дней. Приводим следующие современные рекомендации по эмпирической ан- тимикробной терапии внебольничных пневмоний (см. табл. 2.3). Что касается длительности антибактериальной терапии, то она долж- на включать при пневмококовой пневмонии три дня после нормализации температуры. Б отношении возбудителей, способных вызывать деструкцию легочной ткани (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, анаэробы) ан- тибиотики назначаются в течение двух недель и более. Не менее двух не- дель должно продолжаться лечение микоплазменной, хламидийной или ле- гионеллезной пневмонии. Не являются показаниями для продолжения антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии: сохранение субфебрильной температуры (37,0—37,5°С) при отсутствии других признаков бактериального воспале- ния; сохранение остаточных изменений (инфильтрация, усиление легоч- ного рисунка) на рентгенограмме; сохранение сухого кашля или выделение негнойной мокроты; сохранение хрипов при аускультации; увеличенная СОЭ; сохраняющаяся слабость, потливость. Эти симптомы объясняются со- хранением небактериальной воспалительной реакцией легочной ткани. 327
Таблица 2.4 Дозы основных антибиотиков при лечении пневмоний Пенициллины Бензилпенициллин Ампициллин Амоксициллин Оксациллин 1000000—3000000 ЕД в/в с интервалом 4 часа 0,5—1,0 г в/в, в/м с интервалом 6 часов. Средняя суточная доза 4—6 г, максимальная — 12 г 0,5 г 3 раза в сутки внутрь 2 г в/в с интервалом 4—6 часов Цефалоспорины 2 поколение: Цефуроксим Цефуроксим аксетил 3 поколение: Цефотаксим Цефтриаксон 3 поколение с антисинегнойной ак- тивностью: Цефтазидим Цефоперазон 4 поколение: Цефепим Цефпиром 0,75—1,5 г в/в с интервалом 8 часов 0,25—0,5 г внутрь с интервалом 12 часов 1—2 г в/в с интервалом 4—8 часов 1—2 г в/в однократно в сутки 2 г в/в с интервалом 8 часов 1—2 г в/в с интервалом 8—12 часов 2 г в/в с интервалом 12 часов 2 г в/в с интервалом 12 часов Карбапенемы Имипенем Меропенем 0,5—1 г в/в с интервалом 6—8 часов 0,5—1 г в/в с интервалом 8 часов Макролиды Азитромицин Кларитромицин Мидекамицин Эритромицин Классические фторхи- нолоны: Ципрофлоксацин Офлоксацин 0,5 г внутрь с интервалом 24 часа в течение 3 дней 0,25—0,5 г внутрь с интервалом 12 часов 0,4 г внутрь с интервалом 8 часов 0,5 г внутрь с интервалом 6 часов или 0,5—1 г внутривенно с интервалом 6 часов 500 мг внутрь с интервалом 12 часов или 400 мг в/в с интервалом 12 часов 200—400 мг внутрь с интервалом 12 часов или 400 мг в/в с интервалом 12 часов 328
Респираторные фтор- хинолоны: Спарфлоксацин Моксифлоксацин Левофлоксацин Доксициклин 400 мг внутрь первая доза, затем 200 мг с интервалом 24 часа 400 мг внутрь с интервалом 24 часа 500 мг внутрь с интервалом 24 часа или 500 мг в/в с интервалом 24 часа 200 мг внутрь с интервалом 24 часа Критерии достаточности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии: • температура менее 37,5°С; • отсутствие интоксикации; • отсутствие дыхательной недостаточности (частота дыхания менее 20 в мин.); • отсутствие гнойной мокроты; • количество лейкоцитов в крови менее 10хЮ9/л, нейтрофилов < 80%, юных форм < 6%; • отсутствие отрицательной динамики на рентгенограмме. При внебольничных пневмониях в большинстве случаев препаратом выбора является амоксициллин (но не ампициллин, который обладает худшей биодоступностью), а у лиц молодого возраста — макролиды, из- за большей вероятности пневмоний, обусловленных атипичной флорой. Амоксициллин обладает очень высокой антипневмококковой активно- стью, и в России практически нет штаммов пневмококка, резистентных к этому антибиотику. Кроме того, амоксициллин активен в отношении гемофильной палочки, моракселлы. Что касается макролидных антибиотиков, то они обладают высокой активностью в отношении пневмококков, стафилококков, микоплаз- мы, хламидии и низкую — в отношении гемофильной палочки. Сегодня предпочтение отдается современным макролидам, обладающим улуч- шенными фармакокинетическими свойствами, лучшей переносимо- стью, удобством приема (мидекамицин, азитромицин, кларитромицин и другие). Т. н. «ранние» фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) не яв- ляются препаратами выбора для лечения внебольничных пневмоний из- за их низкой активности в отношении пневмококка и атипичной флоры. Они рекомендуются как альтернативные препараты при лечении тяжелых пневмоний. Стандартом лечения тяжелых пневмоний является комбинирован- ная терапия цефалоспоринами 3-го поколения (NB! цефотаксим или цефтриаксон, но не цефтазидим!) и макролидами парентерально. 329
Таблица 2.5 Рекомендации по замене антибактериального препарата в случае неэффективности стартовой терапии Препараты на I этапе лечения Амоксициллин Амоксициллин/ клавуланат Цефуроксим аксетил Макролиды Препараты на II этапе лечения Макролиды Доксициклин Макролиды Доксициклин Респираторные фторхи- нолоны Бензилпенициллин Амоксициллин Амоксициллин/клавуланат Респираторные фторхи- нолоны Комментарии Возможны атипичные микроорганизмы Возможны атипичные микроорганизмы Возможны резистентные пневмококки или Гр (-) бактерии Данная терапия объясняется стремлением перекрыть весь микробный спектр вероятных возбудителей тяжелых пневмоний и прежде все- го направлена против пневмококка и легионеллы. Цефтазидим менее активен в-отношении пневмококка и активен в отношении синегной- ной палочки. Пневмонии, обусловленные именно этими возбудите- лями, дают наибольшую летальность. Доказано, что добавление ма- кролидов к р-лактамным антибиотикам дает снижение летальности у госпитализированных больных на 26% по сравнению с монотерапией В-лактамами. Хочется обратить внимание на то, что ни в одних стандартах не реко- мендуется использование аминогликозидов (гентамицин и др.) для лечения внебольничных пневмоний. Это объясняется отсутствием у аминогликози- дов активности в отношении пневмококка, низкой активностью в отноше- нии гемофильной палочки и плохим проникновением этих антибиотиков в легочную ткань и бронхиальный секрет. В Российских рекомендациях по лечению внебольничной пневмонии даны рекомендации по замене антибактериального препарата в случае не- эффективности стартовой терапии (таб. 2.5). При лечении госпитальных пневмоний необходимо учитывать следую- щие положения: 1. Следует сразу использовать мощный антибиотик широкого спектра действия в максимальной дозе, что может привести к снижению смертно- сти в три раза. 2. Нецелесообразно применять заведомо малоэффективные препараты (бензилпенициллин, ампициллин, ампиокс, цефалоспорины 1-го поколе- 330
ния, сульфаниламиды), на фоне лечения которыми летальность приближа- ется к 90%. 3. В большинстве случаев достаточно одного антибиотика, поскольку преимущества комбинированной терапии доказаны только при синегной- ной инфекции. Эти принципы соответствуют понятию «деэскалационная терапия», что и означает использование в качестве стартовой терапии антибиотика ши- рокого спектра, активного в отношении большинства вероятных возбуди- телей. Противоположный подход, то есть постепенная замена менее эф- фективного на более эффективный является ошибочным и способствует увеличению летальности. Эмпирическая антимикробная терапия госпитальных пневмоний. Препараты выбора: цефалоспорины 3-го поколения парентерально. Альтернативные препараты: фторхинолоны. Антипсевдомональные: цефалоспорины 3—4-го поколений (цефтази- дим, цефоперазон, цефепим) + аминогликозиды. Таблица 2.6 Эмпирическая антимикробная терапия нетяжелых внебольничных аспирационных пневмоний Пероральная терапия Парентеральная терапия Клиндамицин Амоксициллин/клавуланат Амоксициллин + метронидазол Клиндамицин Пенициллин + метронидазол Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам Эмпирическая антимикробная терапия госпитальной аспирационной пневмонии, тяжелой внебольничной аспирационной пневмонии Парентеральная терапия Амоксициллин/клавуланат* Ампициллин/сульбактам* Тикарцилин/клавуланат* Пиперациллин/тазобактам* Имипенем/циластатин* Меропенем* Ципрофлоксацин + клиндамицин Цефалоспорины 3—4 поколений + клин- дамицин (или метронидазол) Примечание: * — при подозрении на синегнойную инфекцию возможна ком- бинация этих препаратов с аминогликозидами или фторхинолонами. 331
При пневмониях, развившихся на фоне нейтропении, применяются эти же антибиотики, а при наличии грибковой инфекции — амфотерицин В, флюконазол. Симптоматическая терапия: 1. Жаропонижающие средства. 2. Отхаркивающие средства. Выделяют: - группу амброксола: лазолван, амбробене и др.; - группу ацетилцистеина: АЦЦ (эффективность низкая), флуиму- цил (600 мг/сут.) и др.; - группу карбоцистеина: мукодин, мукопромт, бромкатар, флуифорт и др. Препараты данной группы усиливают действие антибиотиков, доза последних может быть снижена на 20%. Кроме того, при отме- не флуифорта эффект сохраняется в течение 1 недели. Кроме того, в качестве отхаркивающих препаратов используют мукалтин, бромгексин, бронхолитин и др.; отвары отхаркивающих трав: мать-и-мачеха, тер- мопсис, солодка, алтей, багульник, подорожник и др., горячее щелочное питье. При сухом надсадном кашле — противокашлевые препараты (либексин, тусупрекс и др.). 3. Иммуномодулирующая терапия (Т-активин, тималин, левамизол и др.). Ее назначают при пневмонии на фоне хронического бронхита, при затяжном течении. 4. Эффективны адаптанты — женьшень, китайский лимонник и др.; ви- таминотерапия. 5. Оксигенотерапия. Проводится поточным методом, с 30% содержани- ем кислорода во вдыхаемой смеси, предварительным подогревом кислоро- да до температуры тела. 6. Физиотерапевтическое лечение: коротковолновая диатермия, пара- фин-озокеритовые аппликации, ЛФК, массаж и др. NB! УВЧ противопока- зано при пневмониях. Диспансерное наблюдение. Больные после пневмонии должны наблю- даться в течение года. Критерии излечения: хорошее общее состояние, стойкая нормализация температуры, исчезновение локальных симптомов, нормализация показате- лей крови, нормализация рентгенологической картины. ХРОНИЧЕСКИЙ БРОНХИТ По мнению экспертов ВОЗ, можно говорить о хроническом бронхите (ХБ), если у пациента имеется кашель более двух лет и вьщеление мокроты не менее трех месяцев подряд. Нет единого определения ХБ. За рубежом ХБ входит в разряд хрониче- ских неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) и хронической обструк- тивной болезни легких (ХОБЛ). 332
ХОБЛ — это экологически опосредованное заболевание (в ответ на по- вреждающее воздействие факторов внешней среды), характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока. Н. Р. Палеев при определении ХБ подчеркивает следующие важные осо- бенности: 1) диффузный характер поражения бронхиального дерева: 2) хроническое течение с периодами обострений и ремиссий; 3) доминирую- щие клинические симптомы — кашель, мокрота, одышка. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Во всем мире отмечается рост ХНЗЛ. Количество больних каждые 10—12 лет удваивается. В США 6% мужского и 3% жен- ского населения посещают врача по поводу ХОБЛ. Наиболее высокая забо- леваемость в Великобритании: в возрастной группе лиц старше 40 лет рас- пространенность составляет среди мужчин 17%, женщин — 8%. Поэтому ХБ называют английской болезнью. Несмотря на снижение заболевания и особенно смертности от ССЗ, от- мечается рост случаев ХНЗЛ и смертности. В настоящее время ХНЗЛ — 5-я по частоте причина смертности после заболеваний сердца, опухолей, ин- сульта, несчастных случаев. ХБ наносит обществу колоссальный экономи- ческий ущерб за счет выплат за нетрудоспособность, инвалидность и др. ЭТИОЛОГИЯ. Этиологическими факторами следует признать: Курение. Данные по Москве — в возрасте 20—40 лет курят 62,6% мужчин и 19% женщин. В табачном дыме более 2000 токсичных веществ и компонентов. Так называемая корпускулярная фаза дыма содержит нико- тин, смолу (полициклические, ароматические углеводороды, крезолы, фенол, радиоактивные металлы и др.). Газовая фаза — СО, NO, акроимин, циани- стый водород и др. Курение так называемых легких сигарет, возможно, сни- жает заболеваемость онкозаболеваниями легких, однако не влияет на частоту развития ХБ, особенно если количество выкуренных сигарет более 9 в день. По мнению экспертов ВОЗ, у 82% больных ХБ является результатом куре- ния. Смертность среди курящих значительно выше, чем у некурящих. Так, при выкуривании до 14 сигарет она выше в 7 раз; 15—24 сигарет — в 13 раз, более 25 сигарет — в 21 раз. В докладе Американской ассоциации пульмоно- логов сообщается, что курение сигарет является основной причиной смертно- сти от ХОБЛ в США. Пассивное курение также неблагоприятно влияет на за- болеваемость ХБ. Загрязнение окружающей среды — воздушные поллю- танты. Выделяют 2 основные группы поллютантов: а) восстановители — в основном двуокись серы, углеродистые корпускулярные вещества; б) окис- лители — углеводороды, окиси азота, альдегиды, органические нитраты, озон. Отмечается различная заболеваемость в промышленно развитых рай- онах и сельской местности, на равнине и высокогорье. Крайне неблагопри- ятное сочетание с курением. Ряд авторов указывают на этиологическую роль дыма при приготовлении пищи, а также нагретого топлива. Профессиональные вредности. ХБ может быть вызван различной пылью — органической (хлопок, мука и др.); неорганической 333
(уголь, кварц, цемент и др.); токсическими парами и газами (аммиак, хлор, S02, СО, кислоты и др.). В связи с этим бронхиты у рабочих вредных про- изводств относят к профессиональным заболеваниям. Неблагоприятно влияют сквозняки, горячие цеха, низкие температуры и др. Метеофакторы. Сырой и холодный климат неблагоприятен для больных ХБ. Отмечена сезонность обострений — в осенне-зимний период; наиболее высокая смертность падает на зимний период. Хронические заболевания носоглоточного коль- ца — сами не являются этиологическим фактором, однако поддерживают обострение ХБ. Инфекция. Ее роль как причины ХБ признают большинство авто- ров в России. За рубежом инфекцию считают вторичным фактором, кото- рый присоединяется на фоне курения, загрязнения воздушной среды. Основными респираторными патогенами, вызывающими обострение хронического обструктивного бронхита являются: Н. influenzae, S. pneu- moniae, М. catarrhalis («адское трио»). При наличии бронхоэктазов и хро- нического бронхиального сепсиса возрастает роль P. aeruginosa (синегной- ная палочка). Пусковым фактором обострения нередко является вирусная инфекция. Не исключается также участие микоплазм, хламидий, легионелл. Более тяжело протекает обострение, вызванное гемофильной палочкой, ко- торая оказывает негативное действие на механизмы местной защиты: сни- жается мукоцилиарный клиренс, повышается продукция слизи, разрушают- ся иммуноглобулины, угнетается фагоцитарная активность нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, повреждается трахеобронхиальный эпителий. Причинами тяжелого обострения хронического обструктивного бронхи- та могут быть: • инфекция трахеобронхиального дерева; • пневмония; • сердечная недостаточность и нарушения сердечного ритма; • легочная эмболия; • спонтанный пневмоторакс; • неконтролируемая кислородотерапия; • лекарственные препараты (наркотики, транквилизаторы, БАБ, диуре- тики); • нарушения обмена веществ (диабет, электролитные нарушения); • пониженное питание; • терминальные стадии болезней легких (утомление дыхательных мышц); • другие болезни (желудочно-кишечное кровотечение). Формирование ХБ после острого или, как говорят, хронизация остро- го бронхита отмечается у 10—12% больных. Бронхолегочные заболевания детского возраста могут быть причиной ХБ у взрослых. Играет определенную роль наследственность. Риск развития ХБ зна- чительно выше, если болеет ХБ мать. При ХБ чаще встречаются антигены В (III), Hpl—1. 334
ПАТОГЕНЕЗ. Патогенез ХБ сложен и до конца не ясен. Площадь легких около 500 м2, и за сутки через них проходит 9 м3 воздуха. Неблагоприятные воздействия внешней среды, курение влияют на состояние ресничек мер- цательного эпителия трахеи и бронхов, происходит их перерождение в плоский неороговевающий эпителий. С другой стороны, нарушается му- коцилиарный барьер, увеличивается количество слизи, меняются ее физи- ко-коллоидные свойства — она становится более вязкой. Теряется ее ан- тимикробная и антивирусная активность. Инфекция создает постоянный воспалительный процесс в бронхах, что приводит к развитию соединитель- ной ткани, развитию пневмосклероза, эмфиземы легких. На ранних стадиях ХБ отмечается ограничение воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции, которая в дальнейшем становится необратимой. Основные клетки воспаления — нейтрофилы, Т-лимфоциты, макрофаги; из медиаторов воспаления следует отметить интерлейкин 8, фактор некроза опухоли (ФНО-я), лейкотриены В4. КЛАССИФИКАЦИЯ. Единой классификации ХБ нет. В России выделяют четыре формы: 1. Хронический необструктивный бронхит (протекает с выделением слизистой мокроты и без вентиляционных нарушений). 2. Хронический гнойный необструктивный бронхит (протекает с посто- янным или периодическим выделением гнойной мокроты и без вентиляци- онных нарушений). 3. Хронический обструктивный бронхит (протекает с выделением сли- зистой мокроты и стойкими обструктивными нарушениями вентиляции). 4. Хронический гнойный обструктивный бронхит (протекает с выделе- нием гнойной мокроты и стойкими обструктивными нарушениями венти- ляции). Особые формы: геморрагический, фибринозный. Фазы: ремиссии, обострения. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ необструктивного бронхита. Ранними сим- птомами являются кашель по утрам с отделением слизистой мокроты. Кашель усиливается в холодное и сырое время года, а в летний период мо- жет полностью отсутствовать. Мокрота, как правило, легко отделяется. У некоторых больных кашель возникает только в период обострения, а в пе- риод ремиссии может полностью отсутствовать. В дальнейшем кашель по- степенно нарастает и отмечается в течение всего дня и ночью. Количество мокроты обычно невелико. Обострение проявляется недомоганием, пот- ливостью (особенно в ночное время), усилением кашля, тахикардией при нормальной или субфебрильной t°, увеличением количества мокроты — она приобретает слизисто-гнойный или гнойный характер, появлением или нарастанием одышки. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ хронического обструктивного бронхи- та (ХОБ). Важнейшим и ранним признаком является одышка, которая носит экспираторный характер, развивается постепенно, прогрессирует медленно, 335
усиливается при обострениях, в сырую погоду, при падении барометриче- ского давления. Одышка может быть первым клиническим признаком за- болевания и предшествовать появлению кашля и мокроты. Это отражает далеко зашедший, латентно протекавший процесс, связанный с поражени- ем дистальных отделов бронхиального дерева. Характерен кашель с вязкой, трудно отделяемой мокротой, при отхождении которой уменьшается выра- женность одышки. Обострение хронического обструктивного бронхита сопровождается теми же проявлениями, что и необструктивного бронхита; кроме того, ха- рактерно усиление одышки. Бронхиальная обструкция проявляется следующими клиническими симптомами: • одышкой вначале при физической нагрузке, в дальнейшем — ив покое; • усилением одышки при воздействии пыли, холодного воздуха, раз- дражающих веществ и др.; • надсадным малопродуктивным кашлем с трудно отделяемой мокротой; • жестким дыханием с удлиненным выдохом при аускультации легких; • сухими рассеянными хрипами высокого тембра (свистящие хрипы); • ранним развитием эмфиземы легких. Различные сочетания эмфиземы легких и ХБ определяют особенности клинической картины и течения заболевания. В связи с этим выделяют два типа хронической обструктивной патологии легких: тип А — эмфизематоз- ный и тип Б — бронхитический. Выделяют такое понятие, как скрытая бронхиальная обструкция. Когда мы говорим о ней? 1. При появлении у пациента сухих хрипов при форсированном выдохе. 2. При появлении сухих хрипов в положении лежа и после физической нагрузки. Признаками обострения ХБ, обусловленного инфекцией, служат: гной- ная мокрота, интоксикация, повышение температуры, нарастание степени дыхательной недостаточности. Различают три типа обострения хронического обструктивного бронхита (Виннипегские критерии): I. Увеличение одышки + увеличение объема мокроты + гнойная мокрота. П. Любое сочетание двух симптомов из числа характерных для I типа. III. Имеется лишь один симптом, но на фоне появления таких призна- ков инфекции, как лихорадка, учащение ЧД или ЧСС на 20% по сравнению с исходным. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. В общем анализе крови изменения могут отсутствовать. При гнойном бронхите наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, ускорение СОЭ. Как следствие артериальной гипоксемии может отмечаться вторичный эритроцитоз с увеличением ге- матокрита и повышением уровня гемоглобина. При обострении повыша- ются острофазовые белки. 336
Исследование мокроты позволяет оценить клеточный состав бронхиаль- ного секрета и активность воспалительного процесса. Бронхоскопия выявляет диффузный эндобронхит, который по эндоско- пической картине может быть катаральным, гнойным, атрофическим, ги- пертрофическим, геморрагическим и фибринозно-язвенным. Бронхоскопия должна обязательно проводиться у больных ХБ для дифференциального диагноза с другими бронхолегочными заболеваниями (в первую очередь с опухолями). Кроме того, бронхоскопия может проводиться с лечебной це- лью (например, эндобронхиальное введение лекарственных препаратов, проведение лаважа бронхов). Рентгенография легких малоинформативна: нельзя диагностировать рентгенологически ХБ. Наиболее часто находят признаки мелкосетчатого пневмосклероза, локализующегося в базальных отделах легких, и повышен- ной воздушности легочной ткани. При подозрении на бронхоэктазы прово- дится бронхография. Для ХБ является характерным развитие цилиндриче- ских бронхоэктазов. Исследование газового состава и кислотно-основного состояния крови позволяет определить степень дыхательной недостаточности (ДН). Так, при ДН II в крови снижается парциальное давление 02 (гипоксемия), при ДН III — повышается С02 (гиперкапния). Функциональное исследование функции внешнего дыхания. Спирогра- фия — «золотой стандарт» в диагностике ХОБ. При необструктивном ХБ параметры спирографии и пневмотахометрии изменяются мало. При хро- нической бронхиальной обструкции отмечается стойкое снижение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), индекса Тиффно (соот- ношение ОФВ'/ЖЕЛ), мощности выдоха. Обструкция малых дыхательных путей проявляется изменением структуры общей емкости легких (ОЕЛ) — увеличивается объем закрытия и остаточный объем легких (ООЛ) при нор- мальной спирограмме и нормальном трахеобронхиальном сопротивлении. Ключевой признак диагностики ХБ — соотношение объема форсиро- ванного выдоха за 1 сек. (FEV) к жизненной емкости легких (FVC) менее 70%, постбронхолитический FEV менее 80%. Основные положения диагностики ХОБ: 1) диагноз ХОБ ставится на основании данных о наличии продолжи- тельного воздействия факторов риска и наличии не полностью обратимой бронхообструкции; 2) пациенты, имеющие хронический кашель с отделением мокроты и длительно подвергавшиеся воздействию факторов риска, должны быть в обязательном порядке обследованы на предмет наличия бронхиальной об- струкции (даже при отсутствии у них одышки). Осложнения: • эмфизема легких; • кровохаркание; • дыхательная недостаточность — ДН; 337
• хроническое легочное сердце — ХЛС; • вторичная легочная гипертензия; • бронхоэктазы. ЛЕЧЕНИЕ. Если лечение обострений простого катарального или гнойно- го ХБ не является большой проблемой, то терапия ХОБ представляет собой неразрешенную задачу, поскольку при этой форме заболевания наступает утрата эластического каркаса мелких бронхов и разрушение альвеолярных перегородок. Лечение ХБ включает в себя: 1. По возможности устранение или уменьшение воздействия факторов риска. 2. При обострении — стационарное лечение. Учитывая потерю белка с мокротой, многие авторы рекомендуют увеличение белковых продуктов в дневном рационе. 3. Вакцинация: против гриппа на 50% снижает заболеваемость и смерт- ность; при выделении пневмококка — вакцинация 1 раз в 5 лет; бронхому- нал 1—2 раза в год (осень — весна). 4. С целью устранения гипоксемии при обострении ХБ назначают- ся ингаляции кислорода (1—3 л/мин.) через носовые канюли или 24— 35% кислород через маску. Критерием эффективности является дости- жение и поддержание напряжения кислорода в крови на уровне 55—60 мм рт. ст. 5. Бронхолитики. На сегодняшний день — основное средство медика- ментозного лечения ХБ (так называемые базисные препараты). Выделяют: - производные теофиллина (метилксантины); - М-холинолитики (особенно при эмфизематозном типе бронхиаль- ной обструкции); - р-адреномиметики. При амбулаторном лечении ХБ так же, как и при БА, применяют- ся ингаляционные р-адреномиметики в дозированных аэрозолях (2—4 вдоха при первом приеме, затем 2 вдоха каждые 4 ч.). Для уменьше- ния бронхиальной обструкции используется также ипратропиум бромид (атровент). Он превосходит при ХОБ по эффективности другие группы бронхолитиков и безопасен в плане системных эффектов, т. к. практи- чески не всасывается через слизистую. Назначается по 2 ингаляционные дозы 4 раза в день. По показаниям можно использовать и более высокие дозы (3—6 ингаляционных доз 4 раза в сутки через спейсер, небулайзер). Сочетание М-холинолитиков и р2-агонистов дает больший бронхолити- ческий эффект, чем максимальный эффект от каждого из компонентов в отдельности. 6. Если базисная бронхолитическая терапия не контролирует состо- яние больного, ему проводится пробное лечение глюкокортикоидами (лучше ингаляционные) в течение 2 недель — 3 месяцев. Если произо- шло увеличение показателей бронхиальной проходимости — увеличение ОФВ1 не менее чем на 15%, то лечение можно продлить до 6 мес. (бо- 338
лее 6 мес. — эффективность значительно снижается). Эффективной кор- тикостероидная терапия бывает редко. В подобных случаях требуется ис- ключение БА. 7. Антибактериальная терапия. Наиболее убедительная эффективность антибактериальной терапии показана при обострении ХБ. При принятии решения о назначении антибиотиков нужно иметь в виду, что не всякое обострение связано с инфекцией. Показания к назначе- нию антибиотиков следующие: 1) больные с тяжелым обострением хронического бронхита; 2) больные со среднетяжелым обострением хронического бронхита при: - обострениях, проходящих с выделением гнойной мокроты; - наличии тяжелой интеркуррентной патологии; пожилые, ослаблен- ные пациенты; - наличии в анамнезе тяжелой или часто рецидивирующей бактери- альной инфекции (например, с сезонными обострениями в тече- ние нескольких лет); 3) больные с признаками снижения иммунитета, постоянно принимаю- щие кортикостероиды; 4) больные с дополнительными факторами нарушения дренажной функции бронхов (бронхоэктазы, кистозная гипоплазия). Антибиотики назначаются эмпирически. Бактериологическое ис- следование проводят при неэффективности эмпирической терапии. Длительность антибиотикотерапии — 7—10 дней. В большинстве слу чаев антибиотики назначаются внутрь, за исключением плохой коопера- ции с пациентом, нарушенной всасываемости из желудочно-кишечного тракта. Весьма рациональными представляются рекомендации А. И. Синопаль- никова, Л. С. Страчунского (Москва, 2002): • Возраст до 65 лет, ОФВ1 > 50%, без сопутствующих заболеваний, обо- стрения менее четырех раз в год: амоксициллин, макролиды, доксици- клин. В качестве альтернативных рекомендуются защищенные амино- пенициллины и респираторные фторхинолоны. • Возраст 65 лет и старше и/или ОФВ1 < 50% и/или сопутствующие за- болевания и/или упадок питания и/или длительная глюкокортикоид- ная терапия: респираторные фторхинолоны, амоксициллин/клаву- ланат, ампициллин/сульбактам, цефалоспорины 2—3-го поколения, фторхинолоны. Постоянное выделение гнойной мокроты, частые обострения: фторхи- нолоны (ципрофлоксацин), антисинегнойные беталактамы. Введение антибиотиков можно проводить эндобронхиально; показа- на лечебная бронхоскопия, промывание бронхов, введение антибиотиков аэрозольно. Проводится ингаляционная фитотерапия (сок чеснока, отвар эвкалипта, листа брусники и др.). 339
Таблица 2.7 Дифференциальный диагноз ХБ Диагноз ХОБЛ Бронхиальная астма Сердечная не- достаточность Бронхоэктазы Туберкулез Основные признаки* Начало в зрелом возрасте. Симптомы медленно прогрес- сируют. Длительный анамнез курильщика. Одышка при нагрузке. В основном необратимое ограничение воздуш- ного потока Начало в молодом возрасте (часто в детстве). Симптомы изо дня в день варьируются, возникают рано утром или ночью. Также имеют место: аллергия, риниты и/или экзема. Наличие астмы у других членов семьи. В основном обратимое ограничение воздушного потока. В крови эозинофилия; в мокроте триада симптомов — эо- зинофилы, кристаллы Шарко—Лейдена, спирали Курш- мана Хрипы в нижних отделах легких при аускультации. На рентгенограмме расширение контуров сердца, отек лег- ких. При исследовании функции легких определяют- ся нарушения по рестриктивному типу, без ограничения воздушного потока Большие объемы гнойной мокроты. Частая связь с бак- териальной инфекцией. Грубые хрипы при аускульта- ции. «Барабанные палочки». На рентгенограмме или КТ расширение бронхов, утолщение их стенок Начинается в любом возрасте. Рентгенография демон- стрирует инфильтрат в легких или очаговые поражения. Микробиологическое подтверждение. Высокая заболева- емость в данном регионе Примечание: * — эти признаки наиболее характерны для перечисленных заболеваний, но не всегда удается обнаружить их в каждом конкретном слу- чае болезни. Например, у человека, который никогда не курил, может развиться ХОБЛ (особенно в развитых странах, где другие факторы риска могут быть бо- лее значимы, чем курение сигарет). Астма может возникнуть и в зрелом возрас- те, и у пожилых. 8. Муколитическая терапия. Мукорегуляторные средства предпочти- тельнее, чем муколитические. Их назначают при нарушениях выделения мокроты. Наиболее эффективны ацетилцистеин и амброксол. Ацетилцистеин: таблетки 0,1 г, капсулы 0,2 г и 0,4 г; «шипучие» таблетки 0,1, 0,2, 0,3 и 0,6 г; гранулят для приема внутрь 0,1 и 0,2 г в пакетиках; раствор для ингаляций (1 мл/0,2 г) в ампулах. Ацетилцистеин разрывает дисульфид- ные связи кислых мукополисахаридов, разжижает мокроту, уменьшает вяз- кость. Таблетки, капсулы и гранулят назначают внутрь по 200 мг 2 р. в сут. 340
Таблица 2.8 Терапия на каждой стадии ХОБЛ Стадия Все стадии Стадия 0: риск возникновения заболевания Стадия I: легкое течение ХОБЛ Стадия II: среднетяже- лое течение ХОБЛ* ПА ПБ Стадия III: тяжелое течение ХОБЛ Характеристика Хронические симптомы (кашель, мокрота), действие факторов риска, нормальная спирометрия • ОФВ/ФЖЕЛ < 70%. • ОФВ1 > 80% от должного. • С симптомами или без них . ОФВ7ФЖЕЛ < 70%. • 50% < ОФВ, < 80% от должного. • С симптомами или без них . ОФВ'/ФЖЕЛ < 70%. • 30% < ОФВ1 < 50% от должно- го. • С симптомами или без них • ОФВ/ФЖЕЛ < 70%. • ОФВ, < 30% от должного или имеет место дыхательная не- достаточность или недостаточ- ность правых отделов сердца Рекомендуемое лечение Избегать факторов риска. Прививки от гриппа Бронходилататоры короткого действия по требованию • Регулярный прием одного или более бронходилататоров • Реабилитация • Регулярный прием одного или более бронходилататоров • Реабилитация ИГК при выраженных сим- птомах и улучшении функ- ции легких ИГК при выраженных сим- птомах и улучшении функ- ции легких или при повто- ряющихся обострениях • Регулярный прием одного или более бронходилататоров. • ИГК при выраженных симптомах и улучшении функции легких или при повторяющихся обострениях. • Лечение осложнений. • Реабилитация. • Длительная оксигенотерапия при дыхательной недоста- точности. • Определение показаний для хирургического лечения oj Примечание: * — ХОБЛ средней тяжести разделяют на стадии ПА и ПБ, чтобы отразить факт того, что обострение наиболее i— ярко выражено у пациентов с ОВФ1 < 50% от должного.
Препарат для аэрозольной терапии распыляют в ультразвуковых приборах по 20 мл 10% раствора в течение 15—20 мин. 2—4 р. в день. Побочные действия — тошнота, рвота, крапивница, шум в ушах, а иногда рефлекторный кашель при аэрозольной терапии — встречаются редко. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, язвен- ная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, кро- вохарканье, беременность. С осторожностью назначают при заболеваниях печени, почек, надпочечников. Амброксол (амбробене, лазолван). Таблетки 30 мг, капсулы ретард 75 мг, раствор для перорального применения и ингаляций (флакон по 40 мл и 100 мл), раствор для инъекций 2 мл в ампуле (1 мл — 7,5 мг). Оказывает бронхосекретолитическое и секретомоторное отхаркивающее действие, улучшает реологические свойства мокроты, стимулирует образование сур- фактанта. Назначают в первые 2—3 дня по 1 таблетке 3 р. в день после еды, затем по 1 таблетке 2 раза или по 1/2 таблетки 3 р. в сут. Капсулы — по 1 ежедневно. Раствор для приема внутрь назначают в первые 2—3 дня по 4 мл 3 р. в сут., затем по 4 мл 2 р. или по 2 мл 3 р. в сут. Раствор для инъек- ций вводят по 2 мл 2—3 р. в сутки. Побочные действия: слабость, головная боль, тошнота, рвота, диарея, экзантема. Противопоказания: язвенная болезнь, 1 триместр беременности. 9. Антиоксиданты (витамины А, Е и др.), адаптанты (настойка женьше- ня, китайского лимонника и др.). 10. Антагонисты кальция при легочной гипертензии: верапамил — 120—160 мг/сут.; нифедииин — 30—40 мг/сут. 11. При наличии соответствующей аппаратуры коррекция хрониче- ской дыхательной недостаточности проводится на дому с помощью ок- сигенотерапии. Предпочтительна длительная (18 час. в сутки), малопо- точная кислородотерапия (около 2 литров в мин.) в течение месяцев, лет. Показания к длительной кислородотерапии — устойчивая артериальная гипоксемия (напряжение кислорода < 55 мм рт. ст.). Лечение проводится при периодическом контроле со стороны местного пульмонологического центра и постоянном техническом обслуживании приборов подачи кисло- рода. Назначение длительной оксигенотерапии повышает толерантность больных к физическим нагрузкам, снижает давление в малом круге крово- обращения и соответственно приводит к регрессу правожелудочковой не- достаточности. 12. Лечебная физкультура, массаж, физиолечение. Лечение обострения катарального необструктивного бронхита заключа- ется в назначении мукорегулирующих или отхаркивающих средств, инга- ляций минеральной воды, ацетилцистеина и др. При появлении признаков интоксикации и гнойных элементов в мокроте назначаются антибактери- альные препараты. Прекращение курения уже через год может привести к ликвидации симптомов заболевания. 342
Обострение обструктивного ХБ требует: а) интенсификации бронхорасширяющей терапии (например, внутри- венный путь введения); б) применения системных глюкокортикоидов — не более 20 мг/сут. в течение 2 нед. (более длительные сроки приводят к системным проявле- ниям — развитию миопатии, что снижает дыхательную экскурсию мышц грудной клетки); в) назначение антибактериальной терапии (только при наличии клини- ческих признаков инфекции воздухоносных путей). При лечении обострения гнойного ХБ используется позиционный (по- стуральный) дренаж, проводимый ежедневно утром и вечером, поколачи- вание и вибрация грудной клетки. Показания к госпитализации больных ХБ: 1. Обострение заболевания, выражающееся в усилении одышки, кашля, отделения мокроты, не поддающееся амбулаторному лечению. 2. Острая легочная недостаточность с респираторным дистрессом, ги- поксемией и гиперкапнией. 3. Острое легочное сердце. 4. Осложнения ХБ. 5. Необходимость проведения инвазивных диагностических процедур (брон- хоскопия, трансброггхиальная биопсия или игольная аспирация лимфоузла). 6. Показания к хирургическому вмешательству или проведению других процедур, требующих значительного количества анальгетиков или наркоза. 7. Заболевания, которые могут не требовать сами по себе госпитализа- ции, но на фоне тяжелого течения ХБ представляют для больного значи- тельный риск. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА По выражению D. J. Lane (1979), бронхиальная астма — это забо- левание, которое легко распознать, но которому трудно дать опреде ление. Бронхиальная астма (БА) — это рецидивирующее заболевание с пре- имущественным поражением бронхов, характеризующееся их гиперреак- тивностью, обусловленной специфическими иммунологическими и (или) неспецифическими (неиммунологическими), врожденными или приобре- тенными механизмами, основным обязательным признаком которого яв- ляется приступ удушья или астматический статус вследствие спазма глад- ких мышц бронхов, гиперсекреции, дискринии и отека слизистой оболочки бронхов (Федосеев Г. Б., 1982). Согласно докладу экспертов ВОЗ (1993), БА (независимо от степени тя- жести) — это хронический персистирующий воспалительный процесс в дыхательных путях, но не бактериальной этиологии, который ведет к их 343
обструкции и появлению респираторных симптомов (приступ астмы, аст- матический статус). В последние годы в мировой литературе появились аналитические обзоры, которые возрождают ранее существовавшее представление об этом заболевании как синдроме. В настоящее время (2001) можно дать следующее определение БА: это синдром, который объединяет группу заболеваний, развивающихся у предрасположенных людей под влияни- ем аллергенов, инфекции или псевдоаллергенов, и характеризуется ги- перреактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клиническими проявлениями в виде приступов экспираторного удушья и эозинофи- лией. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Во всем мире отмечается неуклонный рост числа боль- ных БА, особенно в экономически развитых странах. Распространенность Б А колеблется от 2 до 8%. Самый высокий уровень заболеваемости БА в Австралии, Новой Зеландии. В странах Европы распространенность БА со- ставляет 5%, в США — до 10%, в России — в пределах 1—2%. Около 30% больных БА прибегают к использованию противоастматиче- ских препаратов, еще 30% пользуются ими регулярно, 20—25% имеют тя- желую форму и пользуются несколькими лекарственными препаратами, до 10% больных являются инвалидами. ЭТИОЛОГИЯ. Выделяют пусковые механизмы (триггеры) бронхиальной астмы: • различные аллергены; • профессиональные агенты; • острые респираторно-вирусные инфекции; • пищевые продукты — консерванты; • медикаменты, в первую очередь — антибиотики, нестероидные про- тивовоспалительные препараты (аспирин); • физическая нагрузка; • гипервентиляция (особенно холодный воздух); • метеофакторы; • повышенные психоэмоциональные нагрузки; • применение БАБ; • желудочно-пищеводный рефлюкс; • беременность; • обострение синуситов. На основании анализа и кожных тестов с набором распространенных аллергенов удается обнаружить экзогенный этиологический фактор заболе- вания у 70—80% больных БА. Выделяют: Бытовые аллергены. Домашняя пыль — наиболее частая причина эк- зогенной БА. Это грибковые аллергены (фикомицеты, аспергиллы и др.), аллергены насекомых, пыльца, шерсть и перхоть животных и др. Однако аллергические свойства связаны главным образом с клещами. В домаш- ней пыли их более 30 видов. Наиболее распространенный из них — 344
Dermatophagoides pteronissimus. Клещи распространены повсеместно. Их нет в районе Арктики, на высоте более 1600 м. Наибольшие скопления кле- щей — матрасы, подушки, одеяла, ковры, мягкая мебель. Основная аллер- генная активность — испражнения клещей. Аллергенами могут быть: бумажная пыль, насекомые (тараканы, клопы и др.), грызуны (мыши, крысы — их моча), частицы эпидермиса человека и животных, шерсть домашних животных, перья и пух птиц, корм аквариум- ных рыбок (дафнии). Аллергены, широко распространенные в окружающей среде (вне жи- лища). К ним относятся пыльца растений, споры грибов, аллергены насеко- мых и др. компоненты воздушного планктона. Пыльца многих растений обладает сильными аллергизирующими свой- ствами и способна вызвать аллергические заболевания — поллинозы; БА среди последних занимает 6—21%. Особенности пыльцевой БА: • сезонность; • часто сочетается с риноконъюнктивитом; • взаимосвязь между содержанием пыльцы в воздухе и развитием при- ступов удушья. Максимальная концентрация пыльцы — в период цветения и в сухие, ветреные дни. Наиболее распространенные пыльцевые аллергены: • пыльца трав — тимофеевка луговая, амброзия, полынь, райграс, овся- ница, пырей, крапива, подорожник, щавель; • пыльца цветов — лютик, одуванчик, мак, тюльпан, маргаритка и др.; • пыльца кустарников — шиповник, бузина, сирень, орешник и др.; • пыльца деревьев — береза, дуб, тополь, ясень, ива, сосна, ольха, каш- тан и др. У 5—10% больных БА положительные кожные пробы к грибам. Обострение БА при этом падает на осеннее-летний период, когда содержа- ние спор грибов становится максимальным. Большинство известных гри- бов, обладающих аллергизирующим действием, относится к классу несо- вершенных — Fungi imperfecti. У 2% больных БА связана с профессией. Причинные профессиональные факторы принято делить на 3 основные группы: высокомолекулярные ве- щества, низкомолекулярные вещества и высокий уровень ирритантов, га- зов и паров. Профессиональная БА может возникнуть у работников сельского хо- зяйства, пищевой, деревообрабатывающей, химической, текстильной про- мышленности, у медицинских работников, контактирующих с лекарствен- ными препаратами, лабораторными животными и др. Особенности профессиональной БА: • зависимость возникновения болезни от длительности и интенсивно- сти экспозиции причинного фактора; • отсутствие предшествующей респираторной симптоматики; 345
• развитие симптомов заболевания не позже чем через 24 часа после контакта с аллергеном; • эффект элиминации; • в клинической картине преобладают кашель, свистящее дыхание и одышка, что расценивается как хронический бронхит. Пищевые аллергены. Их значимость в развитии БА часто недооценива- ется. Диагностика пищевой аллергии сопряжена с немалыми трудностями. Пищевую БА называют также нутритивной. Больные, как правило, не заме- чают астмогенного действия пищевых продуктов, поскольку четко не про- слеживается взаимосвязь между приемом определенных продуктов и раз- витием бронхоспазма. Нутритивная БА часто сочетается с другими проявлениями аллергии — риносинуситом, крапивницей, мигренью, дерматитом, конъюнктивитом. Нередко отмечается лекарственная непереносимость. Большинство пищевых аллергенов представляют собой белки, реже — гаптены. В США описано более 200 пищевых продуктов, которые могут быть ал- лергенами. Наиболее часто — коровье молоко, яйца, пшеничная мука, крас- ная рыба, икра, ярко окрашенные овощи и фрукты — помидоры, малина, клубника, цитрусовые и др. Высоким аллергизирующим действием обладают пищевые добавки — соли бензойной кислоты, тартразин, метабисульфит калия и др. Развитию пищевой аллергии способствуют алкоголь и острая пища. Лекарственные аллергены. До 40% больных БА отмечают лекарствен- ную непереносимость. Чаще всего это антибиотики, ферментные препара- ты, витамины и др. Бронхоспазм могут вызвать ряд лекарственных препа- ратов — БАБ и холиномиметики. Особое место занимает непереносимость ацетилсалициловой кислоты. Перекрестные реакции с этими препаратами имеют и др. нестероидные противовоспалительные препараты. Ряд пище- вых продуктов содержат салицилаты (фрукты, ягоды, овощи). Бактериальные аллергены. Проблема бактериальной аллергии при БА является наименее разрешенной из всех проблем клинической аллергологии. В последние годы выявлены IgE — антитела к некоторым бактериям. Клиническое значение этих АГ окончательно не установлено, поскольку они найдены у больных хроническим бронхитом, муковисцидозом, у куря- щих пациентов и др. Больные БА безусловно подвержены бактериальным инфекциям, но их этиологическая значимость не столь велика, как это представлялось ранее. Вероятно, инфекция играет роль в обострении хронического бронхита, что может вызвать обострение БА. Отягощенную наследственность при БА выявляют у 40—80% больных, среди здоровых — не более 20%. Это особенно заметно у детей. Как показали крупные эпидемиологические исследования, важнейший признак БА — гиперреактивность бронхов — находится под генетическим 346
контролем, возможно, наследуясь аутосомно-доминантно. Установлено, что гиперреактивность бронхов возможна у лиц без признаков заболевания. Кроме того, общий уровень IgE также находится под генетическим контро- лем, на 60—80% определяясь наследственностью. БА, по мнению ряда авто- ров, связана с генами, сцепленными с HLA. Гастроэзофагеальный рефлюкс. Микроаспирации желу- дочного содержимого в дыхательные пути проявляются короткими эпизода- ми обратимой обструкции бронхов и могут симулировать БА. Эти особен- ности отличают микроаспирации от массивных аспирации, после которых развивается пневмония. Связь усиления симптомов БА, особенно ночью, с гастроэзофагеальным рефлюксом остается предметом дискуссии, хотя такое сочетание встречается примерно в 3 р. чаще у больных БА. У большинства та- ких больных, кроме того, имеется грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, а использование бронхолитиков — метилксантинов и (32-адреностимуляторов (особенно перорально) может усилить вероятность появления рефлюкса за счет развития слабости нижнего пищеводного кольца. ПАТОГЕНЕЗ. В основе патогенеза БА лежит хроническое воспаление ды- хательных путей, в котором заметную роль играют различные клетки и ме- диаторы. Воспалительный процесс распространяется на проксимальные и дистальные бронхи и ассоциирован с бронхиальной гиперреактивностью. У большинства больных БА воспаление затрагивает верхние дыхательные пути. Отчетливая взаимосвязь между выраженностью воспалительной ре- акции и степенью тяжести БА до конца не установлена. Хроническое воспа- ление имеет место при всех клинических формах БА, не зависимо от пола, возраста пациента, длительности заболевания. При БА, наряду с активаци- ей тучных клеток, увеличения числа Т-лимфоцитов, высвобождения про- воспалительных и бронхоконстрикторных медиаторов, способствующих персистенции воспалительного процесса в дыхательных путях, повышает- ся количество активированных эозинофилов. Эозинофилы — это важнейшие и ключевые клетки при БА и в возник- новении повреждения эпителия бронхов. Есть такое определение, что БА — это хроническое воспалительное за- болевание, которое характеризуется эозинофилией периферической крови, ткани бронхов и мокроты. Эозинофилы содержат 5 высокоактивных белков: D большой основной протеин — 55% от остальных протеинов. Его свойства — цитотоктичность и прилипаемость; он способен повреж- дать эпителиальный покров бронхов —<• это приводит к гиперреактив- ности бронхов; П эозинофильный катионный протеин, богатый аргинином белок. Он цитотоксичен, в т. ч. к нейронам, что также играет роль в развитии гиперреактивности бронхов; 347
□ эозинофильная пероксидаза — белок, формирующий цитотоксиче- скую систему, эффективную против вирусов, бактерий, паразитов, грибков, опухолевых клеток и пневмоцистов; D эозинофильный нейротоксин — он вызывает характерные неврологи- ческие расстройства (феномен Гордона) с поражением мозжечка, го- ловного и спинного мозга; D эозинофильный протеин X — развитие атаксии и специфической де- струкции клеток Пуркинье в мозжечке, повреждение волокон перифе- рических нервов в бронхах —► гиперреактивность. Активированные эозинофилы высвобождают медиаторы воспаления и белки, которые вызывают повреждение эпителия бронхов, гиперпродук- цию слизи, отек и бронхоспазм; обладают цитотоксическим эффектом. У эозинофилов есть избирательная способность инфильтрировать дыхатель- ные пути при БА, высвобождать провоспалительные медиаторы; они игра- ют роль в патогенезе как атопической, так и неатопической БА. Т-лимфоциты, присутствующие в большом количестве в дыхательных пу- тях, продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13, которые способствуют эозино- фильному воспалению и продукции В-лимфоцитами иммуноглобулина Е. У больных БА происходит активация тромбоцитов. Последние вовлека- ются в процесс аллергического воспаления и формирования гиперактивно- сти дыхательных путей. В крови больных атопической и аспириновой БА много фактора активации тромбоцитов — самого мощного медиатора ал- лергического воспаления. В бронхах больных БА помимо воспалительных процессов имеют место характерные структурные изменения бронхов (их ремоделирование): субэ- пителиальный фиброз, увеличение гладких мышц, количества бокаловидных клеток и размера субмукозных желез, образование новых сосудов. Сужение бронхов возникает в результате бронхоспазма, отека слизистой оболочки, дискринии и ремоделирования дыхательных путей, и представляет собой финальный этап в развитии симптомов БА. Основным механизмом нарушения бронхиальной проходимости является со- кращение гладкомышечной мускулатуры бронхов в ответ на действие множества бронхоконстрикторных медиаторов. Этот процесс полностью обратим под дей- ствием бронходилататоров. Бронхиальная гиперреактивность является важной патофизиологической особенностью БА. Бронхоспазм приводит вариабельному ограничению бронхиальной проходимости и интермиттирующим симптомам. Патогенетические механизмы бронхиальной обструкции: D острый бронхоспазм; □ отек подслизистой оболочки; D формирование слизистых пробок; D необратимая перестройка слизистой бронхов. КЛАССИФИКАЦИЯ. Согласно мнению экспертов ВОЗ (1992), выделяют: 1. Преимущественно аллергическая: - аллергический бронхит; 348
- аллергический ринит; - атопическая астма; - экзогенная аллергическая астма; - сенная лихорадка с астмой. 2. Неаллергическая астма: - идиосинкразическая астма; - эндогенная неаллергическая астма. 3. Смешанная астма. 4. Неуточненная астма: - астматический бронхит; - поздно возникшая астма. 5. Астматический статус: - острая тяжелая астма. Степени тяжести бронхиальной астмы (по ВОЗ). 1. «Мягкая» астма: - короткие эпизодические приступы реже 1—2 раз в неделю; - ночные приступы реже 1—2 раз в месяц; - отсутствие бронхообструктивной симптоматики вне приступа; - показатели максимальной скорости выдоха (МСВ) или ФОБ1 > 80% от должной (80—100%). 2. Умеренная: - приступы удушья чаще 1—2 раз в неделю; - ночные приступы чаще 2 раз в месяц; - хроническая бронхообструктивная симптоматика, требующая еже- дневного приема бронходилататоров; - показатели МСВ или ФОБ1 60—80% от должной; - размах утренних и вечерних колебаний МСВ или ФОБ1 20—30%. 3. Тяжелая: - частые приступы (обострения); - частые ночные приступы; - непрерывная бронхообструктивная симптоматика; - ограничение физической активности; - показатели МСВ или ФОБ1 < 60% от должной. В России выделяют 4 степени: I ст. соответствует «мягкой» астме по ВОЗ. II ст. — легкое персистирующее течение (переход «мягкой» в умерен- ную). Приступы астмы 1—2 р. в неделю, ОФВ1 > 80% от должных величин. III ст. соответствует умеренной астме по ВОЗ. IV ст. соответствует тяжелой астме по ВОЗ. Фазы заболевания: обострение, ремиссия, стойкая ремиссия. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Основным клиническим проявлением БА является приступ удушья (экспираторной одышки) вследствие обратимой генерализованной обструкции внутригрудных отделов дыхательных путей 349
в результате бронхоспазма, отека слизистой оболочки и гиперсекреции бронхиальной слизи. Принято выделять (хотя весьма условно) 3 периода в развитии приступа: 1) Период предвестников или продромальный период (присутствует да- леко не у всех больных, чаще при экзогенной атопической бронхиальной астме). Это может быть першение в горле, заложенность носа, слезотечение, чихание и др. 2) Период удушья. Одышка имеет преимущественно экспиратор- ный характер, поскольку на выдохе внутригрудные дыхательные пути подвергаются компрессии за счет увеличения внутригрудного давления. Сопровождается гипервентиляцией: нарастание аэродинамического сопро- тивления дыханию преодолевается за счет участия в акте дыхания всех групп вспомогательных мышц — плечевого пояса, грудной клетки, брюш- ного пресса. Больные принимают вынужденное положение с наклоном ту- ловища вперед и упором на руки, плечи при этом приподняты и сведены. Ряд авторов считают пароксизмальный сухой кашель и свистящее дыха- ние эквивалентами приступа удушья. Объективно во время приступа отме- чаются более или менее выраженные симптомы острого эмфизематозного вздутия легких и бронхиальной обструкции. Перкуторно над легкими ко- робочный звук, нижние границы легких опущены на 1—2 ребра, ограни- чена подвижность нижнего края легких, уменьшена или не определяется абсолютная сердечная тупость. Дыхание, как правило, жесткое, реже вези- кулярное ослабленное (за счет эмфиземы легких). Выслушиваются рассеян- ные сухие хрипы, преимущественно высокого тембра — жужжащие и сви- стящие на выдохе. Отмечается приглушенность сердечных тонов, учащение пульса; АД имеет тенденцию к повышению, уменьшено пульсовое давле- ние; отмечается дыхательная аритмия, может определяться акцент II тона над a. pulmonalis. 3) Период обратного развития приступа — отмечается отхождение мо- кроты, она имеет бесцветный стекловидный характер. Выделяют несколько вариантов начала бронхиальной астмы: 1) экзогенный вариант, атоническая астма: ей свойственно острое на- чало без видимой очевидной причины на фоне хорошего самочувствия, очень часто это связано с контактом с аллергеном (развивается чаще в дет- ском и молодом возрасте до 30 лет); 2) эндогенная (инфекционно-зависимая по старой классификации): на- чинается на фоне хронического процесса в легких, например ХОБЛ (разви- вается у лиц старше 40—45 лет); 3) астма физического усилия: развивается после физической нагрузки, например беге, быстрой ходьбе и дыхания через рот; 4) аспириновая астма: после приема аспирина или других НПВП. Описаны другие варианты начала — в период беременности, во вре- мя менопаузы, после психоэмоционального стресса, введения сыворо- ток и др. 350
Е. В. Гембицкий и соавт. (1984) выделяют атипичные варианты БА: 1) так называемая «влажная» — приступы слабо очерчены, обструк- ция преимущественно проксимальных отделов бронхов; обильная мокро- та до 300 мл/сут., по характеру слизистая, пенистая; хорошая реакция на М-холиноблокаторы; 2) «сухая» астма — обструкция дистальных отделов по типу бронхиоли • та; выраженный надсадный малопродуктивный кашель; 3) промежуточная форма. ЛЕЧЕНИЕ. Наиболее эффективное лечение заключается в устранении причинных факторов. БА можно эффективно контролировать в тече- ние многих лет у большинства больных, однако вылечить ее не удается. Основными факторами, ведущими к утяжелению течения астмы, развитию осложнений и возникновению смертельного исхода, являются плохая диа- гностика и неадекватное лечение. Цель лечения БА заключается в достижении контроля над заболеванием, что характеризуется следующим: • минимальные проявления (в идеале отсутствие) хронической бронхи- альной обструкции; • редкие обострения; • отсутствие состояний, требующих неотложной помощи; • минимальная потребность (в идеале отсутствие) в (3-агонистах; • неограниченная физическая активность, в том числе и занятия спортом; • разброс показателей пиковой скорости выдоха (ПСВ) в течение суток менее 20%; • нормальные (или близкие к нормальным) показатели ПСВ; • минимальные проявления или отсутствие побочных эффектов от ле- карственных препаратов. БА любой степени, кроме легкой интермитирующей, наиболее эффек- тивно контролируется лечением, направленным на подавление воспаления. Выбор лечения зависит от формы и степени тяжести заболевания и включа- ет в себя немедикаментозное лечение, назначение противовоспалительных средств (интал, кортикостероиды), бронхорасширяющих препаратов и др. Немедикаментозная вторичная профилактика БА. Необходимым услови- ем успешной профилактики является выявление и контроль факторов риска (триггеров) БА. Важное значение имеет исключение или уменьшение воздей- ствия бытовых аллергенов (клещ, шерсть животных и др.). При этом основное внимание уделяется спальне больного. С целью уменьшения количества клеща матрасы и подушки следует герметично упаковать в целлофан. Постельное бе- лье и одеяла должны еженедельно регулярно стираться в горячей воде (темпе- ратура более 55°С). Тот же эффект дает просушивание белья под солнечными лучами. Если нельзя убрать ковер, то необходимо заделать его края под плин- тус (пылесос не удаляет клещей, живущих в ковре). Занавески раз в неделю сти- рать в горячей воде. Мягкие игрушки, являющиеся источником клеща, луч- ше удалить или также раз в неделю стирать в горячей воде или замораживать 351
при низкой температуре. Влажность в помещении, способствующую размно- жению клеща, можно уменьшить с помощью кондиционирования воздуха или средств, снижающих влажность. Теплокровных животных, покрытых шерс- тью, необходимо удалить из дома или по крайней мере не пускать в спальню. Требуется постоянная борьба с тараканами. Для уменьшения количества спор грибов и бактерий важно поддерживать в жилище низкую (менее 50%) влаж- ность и постоянно делать уборку. Крайне трудно исключить воздействие внешних аллергенов (пыльца трав, деревьев, споры грибов). Его можно уменьшить дома, закрывая двери и окна и при возможности используя кондиционер. Необходимо ограничить контакты с воздушными полютантами. Важно исключить активное и пассивное курение, избегать контактов с дымом, об- разующимися при сгорании дерева, а также с аэрозолями и летучими ор- ганическими соединениями, применяемыми в домашнем хозяйстве. Не рекомендуется контактировать с больными, страдающими вирусными ин- фекциями. Необходимой частью немедикаментозного лечения больных профессиональной БА является определение профессиональных сенсиби- лизаторов и прекращение дальнейших контактов с ними. Ограничения в диете при редкой пищевой БА можно рекомендовать лишь после проведения проб с пищевыми аллергенами и при наличии по- ложительного результата. Приводят к обострению БА, а иногда к смер- ти больных сульфиты (пищевые и медикаментозные консерванты), кото- рые содержатся в консервированном картофеле, сухофруктах, пиве и вине. Сенсибилизированным к ним больным рекомендуется исключить их из пи- щевого рациона. Не доказано вредное воздействие других пищевых доба- вок (желтый тартразин, бензоат, глутамат). Лекарства, способные вызывать обострение БА (аспирин и другие несте- роидные противовоспалительные препараты), должны быть исключены. (3 -адреноблокаторы могут вызывать бронхоспазм, и если они используются, то необходимо тщательное медицинское наблюдение за больными. При умеренном или тяжелом течении БА больным рекомендуются еже- годные прививки от гриппа, что может снизить частоту обострений астмы. Роль специфической иммунотерапии в лечении БА продолжает быть предметом исследований. Иммунотерапия может осуществляться аллерго- логом, когда не удается избежать контактов больного с аллергенами (пыль- ца трав, клещи домашней пыли, перхоть животных и др.), а также когда медикаментозное лечение недоступно или с его помощью нельзя контро- лировать симптомы болезни. После 3-летнего курса достигнутый лечебный эффект может сохраниться в течение многих лет. Медикаментозное лечение. Лекарственные препараты, применяемые для лечения БА, используются с целью добиться обратного развития сим- птомов бронхиальной обструкции и предупреждения их возникновения. Они включают средства для неотложной помощи и препараты «базисной» терапии, влияющие на течение БА. 352
К первым относятся бронходилататоры короткого действия, быстро ликвиди- рующие бронхоспазм и его симптомы. Вторую «базисную» группу составляют: • противовоспалительные препараты — стабилизаторы мембран туч- ных клеток; • бронходилататоры; • глюкокортикоиды; • цитостатики. Они могут обрывать воспалительный процесс в бронхах и обладают профилактическим действием, а бронходилататоры предотвращают или ку- пируют развитие бронхоспазма. Введение лекарств в виде дозированных аэрозолей позволяет создать их высокую концентрацию в дыхательных путях и сводит к минимуму побоч- ные явления. Однако эта терапия требует обучения пациента координации работы ингалятора и дыхания. Средства доставки ингаляционной терапии: 1. Дозированный ингалятор. 2. Дозированный ингалятор + спейсер. 3. Порошковый ингалятор. 4. Небулайзер. Наиболее эффективными препаратами, применяемыми для контро- ля БА, являются ингаляционные кортикостероиды (ГКС). Механизм их терапевтического действия полностью неизвестен, однако считается, что ГКС тормозят синтез и высвобождение медиаторов воспаления. Они на- значаются местно, парентерально и внутрь всем больным с тяжелой фор- мой БА, в ряде случаев — больным со средней тяжестью заболевания. Ингаляционное использование снижает риск побочных эффектов и дает возможность ограничить или даже отменить прием препаратов внутрь. Беклометазона дипропионат (бекломед, бекотид) назначается в форме дозированного аэрозоля по 50, 100 и 200 мкг на одну ингаляцию в сред- ней суточной дозе 200—400 мкг, а при тяжелой БА — по 800—1000 мкг. Он может применяться также в суспензии для использования в распылителе, в дисковых формах (бекодиски по 100 и 200 мкг), ингалируемых с помощью дискового ингалятора «Дискхайлер». Его не следует применять при выраженной обструкции, а лишь тогда, когда после приема бронхолитиков, парентерального или перорального на- значения ГКС явления бронхоспазма и гиперсекреции уменьшатся. В процессе использования беклометазона возможно постепенное сниже- ние доз или отмена пероральных ГКС. Флунизолид (ингакорт) — фторированный ГКС, применяемый в виде аэрозоля (120 доз по 250 мкг) в суточной поддерживающей дозе 1 мг (2 ин- галяции 2 р. в сутки). Будесонид — негалогенизированный ГКС в капсулах для ингаляций, на- значается по 200 мкг 2 р. в сутки. По показаниям доза может быть увеличе- на в 2—4 раза. 353
При выраженных обострениях БА эффективность ингаляционных сте- роидов ограничена. В этих случаях ГКС назначаются в высоких дозах па- рентерально или внутрь с последующим их снижением. Таблетированные формы ГКС по своей терапевтической эффективности примерно одинако- вы (эквивалентные дозы: преднизолон — 5 мг, преднизон — 5 мг, кортизон — 25 мг, метил преднизолон — 4 мг, триамцинолон — 4 мг, дексаметазон — 0,75 мг). При выраженном обострении и тяжелых приступах БА больной направляется для лечения в стационар. Обычно амбулаторно назначается кратковременный (10—14 дней) курс пероральными ГКС. Начальные дозы в перерасчете на преднизолон — 20—30 мг. При этом в течение первых 10 дней побочных действий не на- блюдается. В случае перорального приема ГКС в течение нескольких недель или месяцев желательна постепенная отмена препаратов. Побочные действия ГКС. Ингаляционные формы: сухость во рту, кашель, кандидоз полости рта. Для профилактики кандидоза рекомендуется после каждой ингаляции полоскать рот слабым раствором бикарбоната натрия. Системные побочные действия возможны при длительном приеме высоких суточных доз в аэрозоле (1000 мкг и более), а также при применении ГКС перорально, особенно если поддерживающая доза выше 10 мг. Отмечаются: остеопороз, синдром Иценко—Кушинга, язвы в пищеварительном тракте, миопатии, подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, гиперкоагуляция со склонностью к тромбообразованию и др. Для уменьшения побочного действия ГКС рекомендуются прием препа- ратов утром и днем в соотношении 2:1, различные схемы альтернирующе- го приема. При этом предпочтительно назначение преднизона, преднизо- лона или метилпреднизолона из-за их минимального кортикостероидного действия. При длительной терапии ГКС должны назначаться 1 раз в сут- ки утром через день. Некоторые больные с очень тяжелой БА нуждаются в ежедневном, иногда даже дважды в сутки приеме пероральных ГКС. При уменьшении дозы ГКС целесообразно назначать этимизол (стиму- лятор кортикогенеза) по 100 мг 3 р. в день в течение 1 месяца. Стабилизаторы мембран тучных клеток — группа препаратов, подавляющая высвобождение из тучных клеток биологически активных веществ — медиаторов воспаления (гистамин, серотонин и др.). Кромогликат натрия (интал, ломудол, кромолин) — угнетает активность фосфодиэстераз, накапливает цАМФ, стабилизирует мембраны тучных кле- ток и блокирует поступление в них кальция, что приводит в конечном ито- ге к подавлению выделения медиаторов аллергического воспаления. Он бо- лее эффективен у больных аллергической БА молодого и среднего возраста, но может с успехом применяться и при неаллергических формах заболева- ния. Кромогликат натрия применяется в капсулах (порошок) — 20 мг для вдыхания с помощью ингалятора (спинхалера) 3—4 р. в сутки. При тяже- лом течении заболевания ингаляции проводятся 6—8 раз в сутки. Аэрозоль (200 ингаляционных доз натрия кромогликата по 1 мг и 5 мг) назначается 354
Таблица 2.9 Сравнительная характеристика средств доставки Средство Дозиро- ванный ингаля- тор Дозиро- ванный ингалятор + спейсер Порошко- вый инга- лятор Небулай- зер Преимущества Портативность, быстрая техника доставки в легкие, не требуется заправка пе- ред ингаляцией, низкая сто- имость Требуется меньшая коор- динация вдоха и выдоха, меньше фарингеальная экс- позиция препарата, относи- тельно недороги. Портативность, меньшая координация вдоха и вы- доха, не требуется задержка вдоха, аппарат активирует- ся вдохом Возможность использо- вания в любом возрасте, нет высвобождения фрео- на, возможность доставки больших доз препарата Недостатки Нельзя у пожилых, требует ко- ординации вдоха и выдоха, не- благоприятное действие холод- ного фреона, невозможность применять большие дозы Дополнительная аппарату- ра, невозможность применять большие дозы Требуется высокий инспира- торный поток (> 30 л/мин.), возможна фарингеальная экс- позиция, сложность использо- вания высоких доз, необходи- мо знакомство и тщательное соблюдение техники ингаляции Громоздкие, шумные при ра- боте, необходима подготовка аппарата для ингаляции, дли- тельное время ингаляции, воз- можность контаминации аппа- ратуры по 2 дозы 3—4 р. в сутки. Интал в ампулах (20 мг в 2 мл водного раствора) ингалируется по 1 ампуле 3—4 р. в сутки с помощью специального распы- лителя (небулайзера). По показаниям дозы можно увеличить в 3—4 раза. Таблица 2. 10 Ингаляционные кортикостероиды (ГКС) Предполагаемый механизм действия Торможение синтеза и освобождения медиаторов воспаления Повышение уровня цАМФ Снижение уровня цГМФ Название ГКС Бекломед, бекотид, ингакорт (250 мг на 1 ингаляцию) Бусанид, астмокорт (50 мкг на 1 ингаляцию) Пульмикорт 355
Терапевтический эффект обычно наступает через 2—4 недели регуляр- ного приема. Препарат назначается длительно (месяцы), отменяется посте- пенно. Входит в состав препарата дитек (интал + р2-агонист фенотерол). Побочные действия: першение в горле, кашель, бронхоспазм, кожные аллергические реакции. При выраженных побочных эффектах интал отме- няется. Недокромил натрия (тайлед). Противовоспалительный препарат пирохинолинового ряда. Он ингибирует активацию и выход медиаторов из различных клеток воспаления, обладает защитным действием в отно- шении антигенных раздражителей, физических и химических факторов. Назначают длительно при аллергических и неаллергических формах БА. По своей способности предотвращать бронхоспазм он в 4—10 раз эффектив- нее интала. Не рекомендуется детям, беременным женщинам и кормящим грудью. Другие формы тайледа: ломусол — капли в нос, оптикром — глазные капли. Побочные действия: головная боль, тошнота, боли в животе. Во время ингаляции возможен бронхоспазм, кашель. При выраженном побочном действии препарат отменяется. Можно назначать задитен (кетотифен) по 1 мг 2 р. в день, хотя эффек- тивность его при лечении БА недостаточно доказана. Бронходилататоры. Они повышают внутриклеточную концен- трацию цАМФ и активно расширяют бронхи. Выделяют три наиболее зна- чимые группы бронходилататоров: • симпатомиметики (стимуляторы адренергических рецепторов); • антихолинергические средства (М-холинолитики); • метилксантины (миолитики). Симпатомиметики. Выделяют: 1) прямые а- и р-стимуляторы — адреналин (применяют для купирова- ния анафилактического варианта астматического статуса); 2) непрямые я- и р-стимуляторы — эфедрин; 3) прямые а-стимуляторы — метазон, нарадреналин, симпатол; 4) прямые р-стимуляторы: неселективные и селективные р2-стимуляторы. Прямые р-агонисты адренергических рецепто- ров. Механизм действия: • бронходилатирующий эффект; • антиаллергические свойства: снижают концентрацию гистамина в плазме крови, угнетают выделение фактора хемотаксиса лейкоцитов, подавляют выброс медиаторов воспаления тучными клетками; • влияние на функцию эпителия бронхов: значительно подавляют или полностью устраняют экспериментальный бронхоспазм, активизиру- ют функцию мерцательного эпителия слизистой и усиливают муко- цилиарный транспорт; 356
• кардиоваскулярные эффекты: увеличение ЧСС, уменьшение систем- ного сосудистого сопротивления, развитие аритмии; • влияние на ЦНС: головная боль, возбуждение, тремор, галлюцинации, психопатии; • влияние на матку и плод у беременных: снижает тонус матки, умень- шает плацентарное кровообращение; • метаболические эффекты: | уровень калия в плазме крови, | уровень неэстерифицированных жирных кислот, инсулина и глюкозы в плаз- ме крови. В последнее время чаще используются селективные (3-адреностимуля- торы, возбуждающие преимущественно (32-адренорецепторы, имеющие ме- нее выраженные побочные эффекты. Они применяются для профилактики и купирования приступов БА. Пути введения — ингаляторный, в таблетках per os, инъекционный. Селективные симпатомиметики: сальбутамол, тербуталин, фенотерол, карбутерол, гексапреналин, пирбутерол и др. По длительности действия выделяют: • короткого действия (например, орципреналин, сальбутамол); • среднего действия (например, группа фенотерола); • длительного действия (формотерол-лонг, кленбутерол, салметерол, волмакс действуют до 12 час; бамбутерол — до 24 час). Орципреналин (алупент, астмопент, ипрадол, метапротенорол) — дози- рованный аэрозоль (400 доз по 0,75 мг), таблетки по 20 и 10 мг, ампулы по 1 мл 0,05% раствора (0,5 мг). Для снятия приступа БА препарат вводится парентерально по 1 мл 0,05% раствора (длительность действия — 3—5 ч.). Сальбутамол (альбутерол, вентолин) — дозированный аэрозоль (200 доз по 0,1 мг), таблетки по 2 и 4 мг, вентодиски по 200 или 400 мкг для ин- галяций через «Дискхайлер». Пероральный прием проводится с целью про- филактики приступов удушья, ингаляции — для их купирования. Фенотерол (беротек) — дозированный аэрозоль (300 разовых доз по 0,2 мг). Длительность действия — 7—8 ч. Препарат считается наиболее эф- фективным и наименее токсичным. Салметерол (серевент) — Р2-адреностимулятор длительного действия. Дозированный аэрозоль для ингаляций (1 доза — 25 мкг или 50 мкг) назна- чается по 2 ингаляции в сутки (длительность действия 12 часов). Побочные действия симпатомиметиков: тремор, сердцебиение, голово- кружение, потливость, тошнота, рвота, повышение АД, подавление пери- стальтики кишечника. Симпатомиметики назначают не чаще 3—4 раз в сутки (6—8 ингаляций) во избежание возникновения или усиления блокады р-адренорецепторов. Особенно осторожный подход должен быть при лечении лиц пожилого возраста, больных ИБС, гипертонической болезнью. Нежелательно назна- чение симпатомиметиков больным тиреотоксикозом, а также при наличии судорожной готовности. 357
Адреналин (эпинефрин). Активное вещество — адреналина гидрохлорид (0,1% раствор, в 1 мл — 1 мг вещества). Применяется по 0,2—0,7 мл подкожно или внутримышечно для купирования приступа БА, когда Р2-агонисты недоступны, или при неэффектив- ности ингаляционных |32-агонистов. Высшая разовая доза — 1 мл, су- точная — 5 мл. Побочные действия: повышение АД, тахикардия, аритмия, боли в обла- сти сердца. Противопоказания: артериальная гипертония, выраженный атероскле- роз, аневризма, тиреотоксикоз, сахарный диабет, глаукома, беременность. Антихолинергические средства. Их эффективность зависит от роли па- расимпатической нервной системы в формировании обструкции бронхов, которая может весьма различаться у отдельных больных. Побочные действия антихолинергических средств: сухость во рту, повы- шение вязкости мокроты. Применяются с осторожностью при глаукоме и аденоме предстательной железы. Беродуал — комбинация беротека (50 мкг) и атровента (20 мкг). Более эффективная и быстродействующая лекарственная форма, чем их раздель- ное использование. Ипратропиум бромид (атровент) — блокатор М-холинорецепторов. Дозированный аэрозоль (300 доз по 20 мкг). Назначается по 20—40 мкг 3 р. в сутки преимущественно для профилактики приступов удушья. За рубежом применяется антихолинергический препарат длительного действия тиотропиум (в РФ пока не зарегистрирован). Метилксантины. Механизм действия теофиллинов: 1) игибирование действия фосфодиэстеразы; 2) антагонизм к рецепторам аденозина; 3) повышение уровня циркулирующего адреналина; 4) медиаторный антагонизм (простагландины, ФНО-й); 5) подавление высвобождения ионов кальция; 6) противовоспалительный эффект (снижает бронхиальную гиперчув- ствительность к аллергенам и фактору активации тромбоцитов, снижает плазменную экссудацию). Короткодействующие препараты используются, когда необходимо по- лучить быстрый эффект. При приеме внутрь максимальная концентрация их в крови достигается через 40—60 мин. Теофиллин назначается внутрь после еды по 0,1—0,2 2—4 р. в день. Высшая суточная доза — 1—2 г. Эуфиллин (аминофиллин, диафиллин, синтофиллин) назнача- ют внутрь по 0,1—0,15 2—3 р. в сутки в таблетках или капсулах. Внутримышечно — по 1—1,5 мл 24% раствора или 2—3 мл 12% раствора. Внутривенно медленно (лучше капельно) вводят 2,4% раствор (10 мл) на 5% глюкозе или физиологическом растворе. Максимальная суточная доза — 1,5—2,0 г. 358
Теофиллины длительного действия — основной вид метилксантинов, ис- пользуемых для контроля БА. Пролонгированные препараты назначают 1—2 р. в сутки, что обеспечивает постоянный уровень лекарства в течение 12—24 ч. Теодур (теотард, дурофиллин, теобилонг, слофаллин, слобид) назнача- ют 2 р. в сутки, унифил, эуфилонг — один раз. Отечественные теопек и те- обилонг применяют 2 р. в сутки по 300 мг. Побочные действия: • аритмогенное действие; • слабое диуретическое действие, • тахикардия, гипотония; • диарея, диспепсия, рвота, тошнота; • головная боль, раздражительность, беспокойство, бессонница, эпилеп- тиформные реакции. Наиболее ранние признаки теофиллиновой интоксикации — тош- нота, рвота, боли в желудке. Реже встречаются тремор, возбуждение, су- дороги, эпилептиформные приступы, увеличение диуреза, повышение температуры тела. Наиболее тяжелые осложнения возникают со сторо- ны сердечно-сосудистой системы в виде нарушений ритма, гипотонии. Побочные действия менее выражены при приеме пролонгированных препаратов. Цитостатики не получили широкого распространения в лечении БА. Показаниями к их назначению является тяжелая форма БА при резистент- ности к ГКС или развитии существенных побочных действий на фоне ГКС-терапии. В последние годы появились сообщения о возможности успешного при- менения ингибиторов лейкотриенов (иралукаст, монтелукаст, зафирлукаст, зилеутон) в лечении БА, однако эти данные требуют дальнейшего клиниче- ского наблюдения. Другие методы лечения не могут быть рекомендованы как альтерна- тива указанной терапии БА. Так, акупунктура, траволечение, ионизация воздуха неэффективны и не совсем безвредны. Данные о результатах ис- пользования дыхательной гимнастики, гипноза, психокоррекции противо- речивы. Физиотерапия, ингаляционные муколитики не рекомендуются, так как могут усиливать кашель и бронхоспазм. Гидратация с введением боль- ших количеств жидкости неэффективна при лечении тяжелых обострений БА. Роль антигистаминных препаратов не установлена. Следует избегать се- дативной терапии при обострении БА, т. к. бензодиазепины и снотворные препараты угнетают дыхание. Антибиотики показаны лишь больным БА с бактериальным синуситом или признаками пневмонии или лихорадки с гнойной мокротой, в которой много нейтрофилов. Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ). Метод лечения ал- лергических заболеваний (в том числе БА) причинно-значимыми аллерге- нами (аллерговакцинами), которые вводятся в организм в возрастающих дозах с целью снижения чувствительности больных к данным аллергенам 359
при их естественной экспозиции. Наибольшее распространение АСИТ по- лучила при атопической БА и проводится чаще всего внутрижилищными (домашняя пыль, клещи домашней пыли) и/или пыльцевыми аллергенами. Механизм АСИТ принципиально отличается от эффектов фармакотера- пии благодаря воздействию на все этапы аллергического процесса, включая собственно иммунологическую фазу — переключение иммунного отве- та с Th-2 типа на Th-1 тип. Проведение АСИТ требует тщательного отбора больных по строгим критериям: 1) больные с верифицированной IgE-зависимой аллергией к нешироко- му спектру причинно-значимых аллергенов; 2) хорошо контролируемое течение БА; 3) невысокий уровень бронхиальной обструкции — ОФВ1 > 70% от должных значений. АСИТ проводится только врачами-аллергологами и только зареги- стрированными в РФ стандартизованными лечебными формами аллер- генов. Метод предполагает согласие пациента на длительное (3—5 лет) и регу- лярное лечение. Многолетний опыт проведения АСИТ свидетельствует о ее высокой эф- фективности (уровень доказанности А): • снижается чувствительность больных к причинно-значимому аллерге- ну, что сопровождается исчезновением или значительным снижением выраженности симптомов заболевания; • уменьшается, вплоть до полной отмены, потребность в базисных и симптоматических препаратах; • положительный эффект сохраняется на длительный (многолетний) период; • ограничивается расширение спектра сенсибилизации и прогрессиро- вания болезни; • снижается частота формирования БА у больных аллергическим ри- нитом. Максимальный лечебный эффект АСИТ достигается на ранних стадиях заболевания и при длительном (3—5 лет) ее проведении. Ступенчатый подход к медикаментозной терапии бронхиальной аст- мы. Лечение БА проводится в настоящее время согласно ступеням степени тяжести. Его цель — достижение максимального контроля симптомов БА путем подбора оптимальных для данного больного препаратов и их доз с наименьшими побочными эффектами. План лечения больного БА зависит в основном от тяжести заболе- вания, доступности противоастматических препаратов и др. Ступени, предлагаемые ниже, являются только общими рекомендациями. При этом короткие курсы преднизолона в случае необходимости проводят- ся при любой ступени. Лечение на каждой ступени необходимо прово- дить не менее 3 мес. 360
Ступень 1. Легкая интермиттирующая форма БА диагностируется чаще у больных с атопической БА и у лиц с астмой физического усилия и характеризуется легкими обострениями (эпизоды кашля, свистящего дыха- ния или диспноэ от нескольких часов до нескольких дней) с частотой ме- нее чем 1 раз в неделю в течение не менее 3 мес. Симптомы ночной астмы появляются не чаще 2 раз в мес. В межприступные периоды симптомы бо- лезни отсутствуют, показатели функции внешнего дыхания в норме: объем форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ1) и пиковая скорость выдоха (ПСВ) более 80% от должных значений, а разброс указанных показателей в тече- ние суток утром и вечером (суточная вариабельность) менее 20%. Медикаментозная терапия проводится лишь в период обострения. Она включает при необходимости профилактический прием препаратов (ин- галяционные Р2-агонисты короткого действия или кромогликат натрия или недокромил) перед физической нагрузкой, а также перед контактом с аллергеном. При необходимости — ингаляции или пероральный прием Р2-агонистов или теофиллинов короткого действия. Иногда более тяжелые или длительные обострения требуют назначения короткого курса перораль- ных ГКС. Ступень 2. Легкая хроническая форма с персистирующим течением. Характеризуется наличием у больного обострений чаще чем 1 раз в неделю, но реже чем 1 раз в день в течение более 3 последних месяцев и некоторым ухудшением состояния после сна или физических нагрузок и/или наличием у больного хронических симптомов и появлением симптомов ночной астмы чаще 2 раз в месяц. При этом ПСВ до лечения более 80% от должного, су- точная изменчивость — 20—30%. Верификация данной формы основыва- ется на вариабельности показателей ОФВ' и ПСВ, выявлении эозинофилов в мокроте. Медикаментозная терапия предполагает ежедневные ингаляции ГКС или кромгликата натрия (недокромила). Назначаются также ингаляци- онные бронходилататоры короткого действия: ингаляционные Р2-агонисты или ипратропиум бромид или пероральные Р2-агонисты не чаще 3—4 раз в день. Кашлевой вариант БА следует лечить как легкую хроническую астму. У больных с кашлевым вариантом БА редко бывают свистящие хрипы и ка- шель ночью — основной, если не единственный, симптом. Ступень З.БА средней степени тяжести характеризуется ежеднев- ными симптомами в течение длительного времени или симптомами ноч- ной астмы чаще 1 р. в неделю. Показатели ОФВ1 или ПСВ до приема лекарств более 60%, но менее 80% от должного, а суточный разброс состав- ляет 20—30%. Этот вариант болезни лучше известен врачам, так как боль- ного беспокоят развернутые приступы удушья. Основными препаратами, контролирующими течение заболевания, являются ингаляционные формы ГКС: 800—2000 мкг беклометазона дипропионата или его аналога в день. Для купирования приступов применяются ингаляционные Р2-агонисты или ипратропиум бромид или пероральные Р2-агонисты не чаще 3—4 раз в день, а также теофиллины короткого действия. 361
Ступень 4. Тяжелое течение БА характеризуется частыми обостре- ниями, ночными симптомами, продолжительными приступами, ограниче- нием физической активности, ОФВ1 или ПСВ менее 60% от должных вели- чин, суточный разброс показателей более 30%. Лечение начинается с назначения ингаляционных ГКС (более 800— 2000 мкг в сутки беклометазона дипропионата или его эквивалента). Рекомендуется добавление перорального теофиллина длительного дей- ствия, перорально Р2-агониста и/или ингаляционного Р2-агониста пролон- гированного действия. Длительное лечение пероральными ГКС проводится в минимально возможных дозах (через день или 1 раз в день). Для сниже- ния доз пероральных ГКС следует проводить пробные курсы лечения высо- кими дозами ингаляционных ГКС. Ступень вниз. Если БА остается под контролем в течение 3 месяцев, следует попробовать снизить поддерживающую дозу базисной терапии. Уменьшать терапию рекомендуется «ступенчато» под контролем симпто- мов БА и показателей функции внешнего дыхания. Ступень вверх. Если контроль симптомов астмы недостаточен, то следу- ет переходить на более высокую ступень. При астматическом статусе больного помещают в отделение интенсив- ной терапии и осуществляют мониторинг показателей газообмена и гемо- динамики. Диспансерное наблюдение и обучение пациентов. Больные БА долж- ны находиться на диспансерном учете у участкового (семейного) врача. Регулярный обмен информацией между пациентом и его семьей должен помочь больному в выполнении плана лечения, который составляется при первом посещении и уточняется в ходе последующего наблюдения. В задачу врача входит установление партнерских отношений с больным. Больной должен иметь адекватные представления о характере заболева- ния, уметь ориентироваться в изменениях своего состояния и правильно на них реагировать. Пациентов следует знакомить с популярной медицин- ской литературой, обучать в системе астма-школ и астма-клубов. Больной БА должен получить четкие инструкции по применению лекарствен- ной терапии и особенностям их действия. Пациента необходимо обучить принципам динамического наблюдения: рекомендовать вести дневник, где ежедневно отмечать симптомы, желательно с контролем функционально- го состояния легких путем пикфлоуметрии. Измерение пиковой скорости выдоха (ПСВ) следует проводить не реже 2 раз в день (утром и вечером), причем больные, получающие бронхолитики, должны это делать после приема препаратов. В зависимости от особенностей заболевания пациен- ту рекомендуется простой план контроля БА или более сложный — спе- циальные карты. Простой план включает: 1) ежедневную дозу профилактической терапии — названия и дозу бронхолитика, рекомендуемого для облегчения симптомов БА; 362
2) инструкцию по распознаванию симптомов ухудшения бронхиальной проходимости и по проведению измерения ПСВ; 3) инструкцию по лечению обострения БА 4) инструкцию по усилению лечения при первых признаках простуды. В специальных картах плана управления астмой регистрируются осо- бенности течения БА примерно следующим образом: 1. Астма под контролем. Продолжайте плановое лечение. 2. Проснулся ночью от БА. Увеличьте дозу препаратов. 3. Усиление одышки или ночной прием преднизолона, плохой ответ на лекарство — обратитесь к врачу. 4. Тяжелый приступ БА. Вызовите «скорую помощь». Хотя 20—60% больных не могут надежно определить у себя функцию легких, тем не менее для разработки детализированного плана лечения не- обходимо объективное измерение ПСВ утром и вечером. Индекс суточной вариабельности (ИСВ) вычисляется по формуле: ИСВ = , писвыд макс где ПОС — пиковая объемная скорость. Особенно интенсивного обучения и наблюдения требуют больные, вхо- дящие в группу повышенного риска смерти от БА. К ним относятся паци- енты, у которых в анамнезе имеются указания на: 1) использование в настоящем или недавняя отмена системных корти- костероидов; 2) госпитализацию или оказание неотложной помощи в связи с БА в те- чение последнего года; 3) психические заболевания или психологические проблемы; 4) отсутствие восприимчивости к плану лечения БА. При ухудшении больным с вышеуказанными признаками следует свя- заться с врачом сразу же после начала терапии. Возвращение к нормальным показателям функции внешнего дыха- ния может занять много дней, а снижение гиперчувствительности ды- хательных путей — недели. Следует помнить, что симптомы БА и фи- зикальные данные не являются четкими индикаторами бронхиальной обструкции. Усиленное лечение следует продолжать до тех пор, пока ОФВ1 или ПСВ не возвращаются к близким к нормальным или лучшим индивидуальным. Лечение, начатое при появлении ранних признаков БА, позволяет более быстро купировать обострение заболевания. Если больные мо- гут начать свое лечение в домашних условиях, это не только ускоря- ет начало лечения, но и усиливает их чувство контроля над заболе- ванием. Степень помощи, получаемой дома, зависит от опыта врача и больного, доступности лекарств, наличия приборов, контролирую- щих ПСВ, а также от неотложной помощи. Так, при появлении кашля, 363
затрудненного дыхания, свистящих хрипов, положения ортопноэ и показателе ПСВ < 80% лицам, не входящим в группу риска смерти от БА, рекомендуются ингаляции Р2-агонистов до трех раз в час. При хо- рошем ответе на терапию имеется клиника легкого обострения, ПСВ > 80% от должного. Можно продолжить ингаляции (32-агонистов каж- дые 3—4 часа в течение 24—48 часов. Следует проконсультироваться с врачом. При неполном ответе на Р2-агонисты (среднетяжелое обострение) и по- казателях ПСВ 60—80% от должного рекомендуется добавить перорально ГКС, продолжить прием В2-агонистов, срочно проконсультироваться с вра- чом. При плохом ответе (тяжелое обострение, ПСВ < 60% от должного) также рекомендуется перорально ГКС и немедленно вызвать «скорую по- мощь» для госпитализации. Лечение особых состояний. При профессиональной БА наряду с про- ведением ступенчатой терапии большое значение приобретает профессио- нальное трудоустройство, устраняющее контакт с вызывающим обострение фактором, а также использование средств индивидуальной защиты, проф- отбор. Следует учесть, что впервые установленная профессиональная астма может быть необратимой. При астме, индуцируемой аспирином, больные должны избегать при- ема данного лекарства и других нестероидных противовоспалитель- ных препаратов, а также пищевых продуктов, содержащих салицилаты. Следует отметить, что однажды возникшая непереносимость вышеука- занных препаратов длится всю жизнь. Лишь немногие нестероидные про- тивовоспалительные препараты не вызывают бронхоспазм, и их можно назначать больным БА. К ним относятся салицилат натрия, салицилат хо- лина, салициламид, декстропроксифен, азапропизин, бензидамин, хло- роквин. Парацетамол у 5% больных Б А может приводить к бронхоспаз- му. Для диагностики аспириновой астмы рекомендуется тщательный самоконтроль с применением пикфлоуметрии после потребления тех или иных продуктов или медикаментозных средств. В условиях стационара проводится десенситация аспирином. Необходима также санация обструк- ции носовых ходов. Астма, индуцируемая физической нагрузкой. Наиболее эффективным средством предупреждения приступов является ингаляция перед физиче- ской нагрузкой р2-агонистов короткого действия. Многие препараты (ин- тал, недокромил, антихолинэргические препараты, теофиллин, ингаляци- онные кортикостероиды и др.) могут влиять на астму физического усилия. Настойчиво проводимые физические тренировки также уменьшают прояв- ления БА. Нарушения нервно-психической сферы требуют тесного психологиче- ского контакта врача с пациентом, проведения психотерапевтических бе- сед и активного включения больного и членов его семьи в организацию лечения. 364
Течение БА может ухудшаться при гипотиреозе, перед или во время менструаций, в период менопаузы, во время беременности. Большинство лекарств, используемых при беременности для лечения БА (за исключе- нием р-адренергических препаратов, адреналина), не представляют боль- шой опасности для плода. Острый приступ БА следует энергично лечить, чтобы избежать гипоксии плода. Назначаются (32-агонисты короткого дей- ствия, кислород, при необходимости — системные ГКС. Беременной сле- дует объяснить, что наибольший риск для ее ребенка связан с плохо кон- тролируемой БА, и подчеркнуть безопасность большинства современных препаратов. Возникновение гормонозависимых форм БА нередко связано с неадек- ватным и несвоевременным лечением заболевания. Описанная выше схема ступенчатого лечения направлена на рациональное применение ГКС. Для профилактики и лечения осложнений длительной терапии ГКС можно ре- комендовать 1 раз в мес. проводить курсы лечения анаболическими стерои- дами (ретаболил, неробол), а также гормоном щитовидной железы кальци- трином (кальцитонином) в сочетании с пероральным приемом препаратов кальция. Синуситы и БА. Диагноз синусита у больного БА должен быть под- твержден рентгеновским исследованием или компьютерной томографией. Для лечения синуситов рекомендуется назначение антибиотиков по мень- шей мере в течение трех недель. Применяются также препараты, уменьша- ющие закупорку носовых ходов (местные деконгестанты или местные ин- траназальные кортикостероиды). Полипы носа и БА. Рекомендуются интраназальные кортикостероиды. Если, несмотря на лечение, хроническая обструкция носовых ходов перси- стирует, то проводится оперативное лечение. Астматический статус Астматический статус (АС) — состояние, осложняющее приступ брон- хиальной астмы и характеризующееся нарастанием по своей интенсивно- сти и частоте приступов удушья на фоне резистентности к стандартной терапии, воспалением и отеком слизистой бронхиол с нарушением их дре- нажной функции. Есть другое определение: АС — это синдром острой ды- хательной недостаточности, развивающийся вследствие резко выраженной бронхиальной обструкции, резистентной к стандартной терапии. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Частота развития этого состояния колеблется в пре- делах 10—15%. Летальность при АС составляет в среднем 1,2% всех боль- ных, госпитализированных с таким диагнозом, а у больных, которым требовалось проведение ИВЛ, летальность достигает 40%. Чаще АС разви- вается у лиц, длительное время принимающих системные глюкокортико- иды, кроме того, встречается чаще и протекает тяжелее у женщин, чем у мужчин. 365
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ. АС является неотложным состоянием, тре- бующим обязательной госпитализации в отделение интенсивной терапии или реанимации. Наиболее распространенные причины развития АС: • бактериальные и вирусные инфекции верхних дыхательных путей; • контакт больного с аллергенами; • неадекватная противовоспалительная терапия, в т. ч. быстрая отмена глюкокортикоидов; • избыточный прием симпатомиметиков для купирования бронхоспазма; • избыточное употребление седативных и снотворных средств. Редкие причины развития АС: • гипосенсибилизирующая терапия, проводимая в фазе обострения бронхиальной астмы; • прием препаратов, обладающих бронхоконстрикторным и гистамино- либерирующим действием; • эмоциональная и физическая нагрузка, метеочувствительность и др. К группе риска развития АС относятся больные с тяжелым течением БА и АС в анамнезе. КЛАССИФИКАЦИЯ. По патогенетическому принципу различают следую- щие варианты: 1. Медленно развивающийся (метаболический). Развивается постепен- но, иногда в течение нескольких дней. В основе лежит глубокая блокада Р2 -адренорецепторов в сочетании с глюкокортикоидной недостаточностью. 2. Быстро (немедленно) развивающийся. Развивается внезапно и харак- теризуется бурным развитием симптомов. Выделяют два типа: анафилакти- ческий и анафилактоидный. Анафилактический АС обусловлен развитием гииерергической анафи- лактической реакции немедленного типа с высвобождением большого ко- личества медиаторов аллергического иммунного воспаления, приводящего к тотальному бронхоспазму и асфиксии, развивающейся в результате кон- такта сенсибилизированного больного с аллергеном (бытовая, пыльцевая, лекарственная аллергия и др.). В основе анафилактоидного АС лежит рефлекторный холинергический бронхоспазм в ответ на раздражение рецепторов дыхательных путей меха- ническими, химическими, физическими раздражителями (резкий запах, хо- лодный воздух и др.) вследствие гиперреактивности бронхов. Аналогичная реакция также может произойти вследствие психической травмы. При дан- ном варианте высвобождение гистамина из тучных клеток происходит под влиянием неспецифических раздражителей без участи иммунологических механизмов. Выделяют три стадии АС. I стадия. Сознание ясное, чувство страха. Фиксирован плечевой пояс. Выраженный акроцианоз. Затруднен выдох, непродуктивный кашель. Дыхание проводится во все отделы легких, масса сухих свистящих хрипов, 366
слышимых на расстоянии. Тоны глухие. Тахикардия, умеренная артериаль- ная гипертония. Признаки ОДН постепенно нарастают. рН крови в норме, может быть незначительный метаболический ацидоз. Ра02 приближается к 70 мм рт. ст., PaC02 J, до 30—35 мм рт. ст. Появляются признаки общей де- гидратации. Таким образом, диагностические критерии I стадии следующие: • частое возникновение в течение дня длительных, некупируемых при- ступов удушья, в межприступном периоде дыхание полностью не вос- станавливается; • приступообразный, мучительный, сухой кашель с трудноотделяемой мокротой; • вынужденное положение (ортопноэ), учащенное дыхание (до 40 в мин.) с участием вспомогательной дыхательной мускулатуры; • на расстоянии слышны дыхательные шумы, сухие свистящие хрипы; • диссонанс с аускультативными данными; • выраженный цианоз кожных покровов и бледность видимых слизи- стых; • при перкуссии над легкими — коробочный звук; аускультативно — «мозаичность дыхания»: в нижних отделах легких дыхание не вы- слушивается, в верхних — жесткое с небольшим количеством сухих хрипов; • тахикардия до 120 в минуту, аритмии, боли в области сердца, АД нормальное или повышенное, проявления правожелудочковой недо- статочности — набухание шейных вен и увеличение печени; • признаки нарушения функции ЦНС — раздражительность, возбужде- ние, иногда бред, галлюцинации; • полицитемия, повышение уровня а2- и у-глобулинов в крови, неспец- ифических «белков острой фазы»; • умеренная артериальная гипоксемия (Ра02 60—70 мм рт. ст.) и нормо- капния (РаС02 35—45 мм рт. ст.); • ЭКГ-признаки перегрузки правого предсердия, правого желу- дочка. Лечение. 1. Увлажненный 02 (через воду 3—5 л/мин.). 2. Инфузионная терапия (регидратация) — 5% глюкоза 3—4 л в первые сутки, в последующем из расчета 1,6 л/м2 площади тела. На каждые 400 мл глюкозы — 2500 ЕД гепарина. 3. Для улучшения реологии крови — реополиглюкин 400 мл и др. 4. Бронхолитики: 2,4% р-ра эуфиллина — первоначально 5—6 мг на 1 кг массы в/в капельно вводится за 20 мин., затем 1 мг/кг/час. За сут- ки не более 2 г (!). При анафилактическом варианте АС адреномиметики (адреналин) — 0,1% раствор 0,3 мл п/к (при массе тела до 60 кг) — 0,5 мл (при массе тела > 80 кг); при необходимости повторно ту же дозу через 15—30 мин. 367
5. Кортикостероиды — первоначальная доза 30—60 мг преднизоло- на или 100 мг гидрокортизона в/в струйно. Далее в/в капельно из расчета 1 мг/кг/час. В сутки не более 1,5 г (в среднем 200—400 мг). 6. Препараты, разжижающие мокроту. II стадия. Сознание сохранено, не всегда адекватное, признаки гипок- сической энцефалопатии. Больные обессилены, малейшая нагрузка резко ухудшает состояние. Кожные покровы влажные, циатоничные. ЧДД > 40 в мин., дыхание поверхностное. Несоответствие дистанционных хрипов аус- культативной картине — аускультативная мозаичность, участки «немого» легкого (дифференциальный признак II стадии). Тоны глухие, тахикардия > ПО в мин., гипотония. рН крови —»■ суб- и декомпенсированный ацидоз. Усиливаются признаки общей дегидратации. Таким образом, диагностические критерии II стадии следующие: • крайне тяжелое состояние больных; • резко выраженная одышка, дыхание поверхностное, больной судо- рожно хватает ртом воздух; • вынужденное положение с фиксированным плечевым поясом; • шейные вены набухшие; • кожные покровы бледно-серые, влажные; • периодически отмечается возбуждение, вновь сменяющееся безразли- чием; • дыхание над легкими не прослушивается («немое легкое»), лишь на отдельных участках небольшое количество хрипов; • пульс частый, до 140 ударов в минуту, аритмии, АД снижено, тоны сердца глухие, возможен ритм галопа; • выраженная артериальная гипоксемия (Ра02 50—60 мм рт. ст.) и гиперкапния (РаС02 50—70 и более мм рт. ст.), респираторный ацидоз; • ЭКГ: те же изменения, что в I стадии, + диффузное снижение ампли- туды зубца Т, различные аритмии. Лечение. Продолжить, как при стадии I. Инфузионная терапия в том же объеме; при рН крови < 7,2 —► 4% (2,5%) раствор соды (гидрокарбоната натрия) 200—400 мл. Кортикостероиды до 2—3 г/сут. При ОДН II—III ст. — перевод на ИВЛ. Эндоскопический лаваж бронхов. Загрудинные ново- каиновые блокады. Перидуральная анестезия Д3—Д6. Дача фторотанового наркоза по открытому контуру. III стадия. Гипоскемическая кома. Кожа и слизистые оболочки циано- тичные, с серым оттенком, кожа обильно влажная. Зрачки резко расши- рены, на свет реакция вялая. ЧДД 60 в 1 мин. и больше, возможен пере- ход в брадипноэ. Аускультативные шумы над легкими не прослушиваются. Гипотония, тахикардия, мерцательная аритмия. Декомпенсированный аци- доз. Ра02 — 50 мм рт. ст. и 1, РаС02 — 70—80 мм рт. ст. Лечение то же, что при стадии II. 368
ЭМФИЗЕМА ЛЕГКИХ Эмфизема легких — патологический процесс, характеризующийся рас- ширением альвеол, расположенных дистальнее терминальных бронхиол, и сопровождающийся деструктивными изменениями альвеолярных стенок (эластических волокон легочной ткани). По происхождению различают: • первичную или идиопатическую (генуинную) — тип А; • вторичную или обструктивную, поскольку она осложняет течение хронического бронхита и других ХОБЛ (тип В). ЭТИОЛОГИЯ. Этиология первичной эмфиземы недостаточно изучена. Показано, что у этой категории больных значительно снижена концентра- ция а1 -антитрипсина. У здорового человека нейтрофилы и альвеолярные макрофаги в лег- ких образуют протеолитические ферменты, которые выделяются в доста- точном количестве для развития эмфиземы, однако в крови имеется а- антитрипсин, который препятствует этому (а{-антитрипсин содержится в крови, бронхиальном секрете и других тканевых структурах). Кроме того, в развитии ХОБЛ и эмфиземы легких играют роль следую- щие факторы: • Курение. Вызывает дисбаланс в системе оксиданты/антиоксиданты с преобладанием оксидантов, которые повреждающе влияют на альвео- лярные стенки. • Воздействие агрессивных факторов внешней среды — так называемых полютантов. Это прежде всего двуокись серы, азота и повышенные концентрации озона. • Профессиональные вредности. Например, эмфизема легких у стекло- дувов, музыкантов духовых оркестров и др. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Среди жалоб больных доминирует одыш- ка. Она имеет прогрессирующий характер; при развитии бронхиальной об- струкции преобладает экспираторный тип одышки. Одышка при первичной эмфиземе имеет свои особенности. Меняется характер дыхания — вдох становится глубоким, а выдох длительным через сомкнутые губы. Больные стараются повысить давление во время выдоха в воздухоносных путях — на выдохе прикрывают рот и раздувают щеки, как бы пыхтят. Их называют «розовые пыхтелыцики». Для первичной эмфиземы кашель не характерен. Данный симптом присутствует при вторичной эмфиземе — кашель надсадный, малопро- дуктивный. При объективном исследовании обращают внимание на: • изменение окраски кожи. Первичная эмфизема — нет выраженных нарушений вентиляционно-перфузионного соотношения. В покое не выражена артериальная гипоксемия. Однако по мере истощения резервных возможностей системы дыхания наступает альвеолярная 369
гиповентиляция с артериальной гипоксемией и гииеркапнией — по- является выраженный цианоз. Для вторичной эмфиземы характерен диффузный теплый цианоз; • потерю массы тела. Больные худые, субтильные, часто смущаются раз- деться. Считается, что похудание связано с большими энергетическими затратами для осуществления напряженной работы дыхательных мышц; • участие вспомогательной дыхательной мускулатуры в акте дыхания. При осмотре можно видеть гиперфункцию вспомогательных дыха- тельных мышц, мышц брюшного пресса, верхнего плечевого поя- са, шеи. По мере прогрессирования эмфиземы наступает утомление мускулатуры, больные не могут лежать и предпочитают спать сидя. Кроме того, при осмотре определяется классическая эмфизематозная грудная клетка. Перкуторно над легкими коробочный звук, расширение полей Кренига, опущение нижней границы легких, ограничение или полное отсутствие под- вижности нижнего края легких. При аускультации — ослабленное везику- лярное дыхание («ватное дыхание»). Уменьшаются границы относительной сердечной тупости, нередко они определяются с трудом. Отмечается склонность к артериальной гипотонии, головокружение, возможны обмороки во время кашля. Пульс слабого наполнения. Тоны сердца резко приглушены, при развитии легочной гипертензии — акцент II тона над a. pulmonalis. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Рентгенография органов груд- ной клетки: низкое расположение куполов диафрагмы, уплощение ее, снижение ее экскурсии, повышение прозрачности или воздушности легочной ткани. Увеличение ретростернального пространства (при- знак Соколова). Обеднение легочного рисунка сосудистыми тенями. Рентгенологический диагноз эмфиземы легких неправомочен, посколь- ку это патоморфологические изменения легочной ткани. При повы- шении воздушности легочной ткани правомочно говорить о гипе- ринфляции легочной ткани. Сердечная тень сужена, вытянута — так называемое «капельное» сердце. Исследование функции внешнего дыхания. Первичная эмфизема: снижение ЖЕЛ, увеличение общей емкости лег- ких (ОЕЛ), остаточного объема легких, индекса Тиффно. При вторичной эмфиземе и при прогрессировании первичной наступа- ет бронхиальная обструкция — снижение форсированной ЖЕЛ, ОФВ1, ин- декса Тиффно, резко снижаются показатели пикфлуометрии — мощность вдоха и особенно выдоха. ЛЕЧЕНИЕ направлено на замедление прогрессирования основного забо- левания, приведшего к развитию эмфиземы легких (чаще всего хрониче- ского бронхита), борьбу с дыхательной и сердечной недостаточностью. Лечение первичной эмфиземы легких в основном симптоматическое. Важными немедикаментозными мерами являются исключение курения и 370
других вредных факторов, в том числе и профессиональных, оказываю- щих неблагоприятное воздействие на легочную ткань, ограничение физи- ческой активности, рациональное трудоустройство. Необходима профилак- тика острых респираторных вирусных инфекций, санация ЛОР-органов и зубов, а в случае присоединения инфекции в легких и бронхах рекоменду- ется раннее и длительное назначение антибиотиков. Большое значение имеет лечебная физкультура, особенно дыхательная гимнастика с обучением пациентов дыханию с максимальным участием ди- афрагмы и нижних отделов грудной клетки (нижнегрудное и диафрагмаль- ное дыхание), а также дыхание сквозь сжатые губы и др. При выраженной дыхательной недостаточности показана кислородотерапия, в том числе по- стоянная поточная оксигенотерапия с помощью различных портативных устройств. При вторичной эмфиземе легких основным направлением являет- ся лечение основного заболевания. При обострении инфекционного про- цесса в бронхолегочной системе в комплексную терапию целесообразно включать антибактериальные и противовоспалительные средства; для вос- становления иммунологических защитных механизмов — иммуномоду- ляторы. Основное направление в лечении дыхательной недостаточности у таких больных имеет восстановление бронхиальной проходимости и улуч- шение альвеолярной вентиляции. С этой целью используются бронходила- таторы, отхаркивающие средства, постуральный и вибрационный массаж, дыхательная гимнастика, бронхоскопическая аспирация и др. Если все эти мероприятия не приводят к уменьшению дыхательной недостаточности, назначают управляемую оксигенотерапию, аппаратную искусственную вен- тиляцию легких с помощью респираторов любого типа. При развитии вторичного эритроцитоза (гематокрит более 55%) по- казаны кровопускания. При наличии декомпенсированного легочно- го сердца к лечению подключают сердечные гликозиды, диуретические средства, периферические вазодилататоры, антикоагулянты и др. Седативные и противокашлевые средства не следует широко назначать у больных эмфиземой легких. Сущность лечения самой эмфиземы легких заключается в терапевти- ческом воздействии на потерю легкими эластичности и увеличение функ- циональной поверхности легочных альвеол. Однако возможности такого лечения в настоящее время ограничены, поскольку методы фармакологи- ческого воздействия на эластические свойства легких и поверхностное натя- жение альвеолярной выстилки еще недостаточно разработаны и не внедре- ны в широкую практику. Основными направлениями лечения собственно эмфиземы легких являются: Генная терапия наследственного дефицита а - ингибитора протеаз (я-ИП). Заключается в «исправлении» дефектного гена методом генной инженерии. Модели уже получены на экспериментальных животных. Создан аденовирусный рекомбинантный 371
Таблица 2.11 Клинико-рентгенологические и функциональные данные при различных типах эмфиземы легких Признаки Анамнез Кашель Мокрота Одышка Толерантность к нагрузкам Телосложение Масса тела Цианоз Бочкообразная грудная клетка Клинические признаки чрез- мерного вздутия легких (ин- спираторная позиция грудной клетки, смещение границ лег- ких, ограничение подвижно- сти нижнего легочного края) Эмфизематозный (тип А) • Начало болезни в возрасте 30—40 лет с прогрессирующей одышки Отсутствует или незначительный Отсутствует или скудная в виде еди- ничных плевков, слизистая Резко выражена, относительно по- стоянна Резко снижена Астеническое Снижена Отсутствует Выражена Значительно выражены Бронхитический (тип В) Начало заболевания с продуктивного кашля; одышка после 50 лет Сильный, в течение многих лет, нарастает Выделяется в течение многих лет, обиль- ная по 50—100 мл в день, чаще слизисто- гнойного или гнойного характера Выражена умеренно, усиливается при обострении, изменении погоды Умеренно снижена Пикнотическое Склонность к полноте Выражен Не выражена Выражены слабо
Продолжение табл. 2.11 Признаки Аускультация легких Клинические признаки легочного сердца Эмфизематозный (тип А) Ослабленное везикулярное дыхание. Хрипы не характерны Не выражены. Поздние Бронхитический (тип В) Дыхание жесткое. Хрипы сухие свистя- щие и басовые. Могут выслушивать- ся влажные мелкопузырчатые незвон- кие (при отсутствии пневмосклероза) или звонкие (при сопутствующем пневмо- склерозе) Выражены. Ранние Рентгенологические признаки Прозрачность легочных полей Обеднение сосудистого рисунка на периферии Фиброзно-склеротические изменения Положение диафрагмы Положение сердца и сосудов Повышена Есть Нет Низкостоящая, уплощенная, малоподвижная Капельное сердце. Сердце малых размеров Может быть повышена незначительно Нет Есть Нормальная или высокостоящая, подвижная Увеличение правого отдела сердца. Расширение легочной артерии Функциональные признаки Обратимость бронхиальной обструкции Сопротивление при вдохе Стойкая, необратимая Нормальное Частично обратимая Увеличено OJ
вектор (содержит PI-ген человека), который тропен к легочной ткани, но не представляет для нее опасности, т. к. дефектен в отношении репликации. При интратрахеальном его введении удалось осуществить перенос гена в респираторный эпителий крыс in vivo. Однако генная терапия заболеваний легких сталкивается с рядом про- блем. Процедура генной терапии должна регулярно повторяться, посколь- ку аденовирусный вектор не обеспечивает постоянного пребывания вне- сенного в клетку гена. Если больной переносит банальную аденовирусную инфекцию, то она может спровоцировать иммунологическую атаку на ре- комбинантный аденовирусный вектор. Кроме того, при «встрече» вектора с дикими штаммами аденовируса возможно их комплиментарное взаимо- действие, в результате которого может быть генерирован патогенный аде- новирус. Несмотря на многочисленные проблемы, стоящие перед генной терапи- ей наследственных заболеваний органов дыхания, исследования в данном направлении продолжаются, и на них возлагаются большие надежды. Заместительная терапия e-антитрипсином. Является основой лечения наследственного дефицита я^АТ. У лиц с наследственной гомозиготной недостаточностью а{-АТ заместитель- ная терапия должна проводиться еще до появления симптомов болез- ни — очень важно раннее выявление таких пациентов для профилакти- ки обструктивных заболеваний, постоянное диспансерное наблюдение за ними. При уровне а^АТ в плазме крови менее 11 ммоль/л и наличии об- струкции воздухоносных путей необходимо ставить вопрос о замести- тельной терапии. Способы заместительной терапии: 1. Заместительная терапия плазмой. Используют донорскую плазму по 150—300 мл через каждые 2—3 дня (я^АТ имеет короткий период полурас- пада). 2. Нативный я^АТ из сыворотки здоровых доноров. Промышленным способом получают из донорской плазмы. Очищенный донорский я,-АТ вводят внутривенно в дозе 60 мг/кг массы тела. Как правило, не дает ос- ложнений (нет значительных антигенных различий между a -AT донора и реципиента). Заместительная терапия я^АТ замедляет прогрессирование эмфиземы легких и сопровождается улучшением функциональных показа- телей, в частности увеличением ОФВ1. Однако я^АТ имеет короткий пери- од полураспада, составляющий 6—7 суток, поэтому для поддержания нор- мального уровня антипротеазной активности сыворотки крови требуются большие количества препарата (4 г в неделю на 1 больного) и, следователь- но, большие объемы донорской плазмы. 3. Генно-инженерный я^АТ. В последние годы выделен ген в фраг- менте ДНК, ответственный за синтез нормального варианта я^АТ. Этот ген был встроен в геном кишечной палочки (или дрожжей), в резуль- тате чего появилась возможность синтезировать человеческий я(-АТ в 374
достаточных количествах. Однако генно-инженерные препараты я^АТ являются негликозилированными и не имеют углеводной оболочки, которая стабилизирует молекулу, — период ее полураспада равен 10 часам. 4. Препараты так называемого «третьего поколения». Также созданы с помощью генной инженерии, однако в геном бактерий и дрожжей встраи- вается мутантный ген я^АТ человека. Мутация приводит к тому, что белок, сохраняя активность по отношению к эластазе, становится нечувствитель- ным к окислительной инактивации. По мнению некоторых авторов, заме- стительная терапия я^АТ может способствовать ликвидации генетического дефекта у больных эмфиземой легких. Новые подходы к лечению предпо- лагают назначение аэрозолей я^АТ. Использование ингибиторов протеаз. Возможность применения низкомолекулярных синтетических ингибиторов нейтрофиль- ной эластазы в лечении эмфиземы легких широко исследуется в настоящее время. Создано несколько классов таких соединений: 1) Хлорметилкетоны — первые из селективных ингибиторов нейтро- фильной эластазы, необратимые ингибиторы сериновых протеаз. Они дей- ствуют только на внеклеточные протеазы. Чтобы избежать токсического действия на другие органы, ингибитор связывают с альбумином. Действие ингибитора заключается в алкилировании активного центра фермента. 2) Азапептиды (азанорлейкин, гетероциклические ацилирующие аген- ты) — второй класс низкомолекулярных синтетических ингибиторов ней- трофильной эластазы, которые ацилируют аминокислоту серии в ак- тивном центре фермента. Многие из них неспецифичны для эластазы. Специфические ингибиторы могут использоваться в клинической практи- ке, однако из-за нестабильности и высокой реакционной способности ши- рокого распространения не получили. 3) Ингибиторы с фторацильной и фторалкильной группами — гетеро- циклические ингибиторы нейтрофильной эластазы обратимого конкурент- ного действия, которые широко исследуются в настоящее время. Изучение действия синтетических низкомолекулярных ингибиторов проводилось в опытах на животных. Результаты этого экспериментально- го исследования позволили сделать вывод о том, что систематическое ис- пользование гетероциклических ингибиторов нейтрофильной эластазы мо- жет вызвать улучшение у больных эмфиземой легких. Предлагается использование и других пептидов небольших разме- ров (молекулярная масса 8100), обладающих антипротеазной актив- ностью. Эглин С является одним из таких пептидов. Представляет собой высо- коэффективный ингибитор эластазы и предотвращает развитие экспери- ментальной эмфиземы у животных. Его можно производить с помощью метода генной инженерии (получены штаммы кишечной палочки, проду- цирующие этот белок в достаточно больших количествах). 375
Апротинин (трасилол) используется в медицинской практике как ин- гибитор трипсина. Если заменить валин в реактивном центре этого белка на лизин, то полученное соединение становится активным ингибитором эластазы. В лечении больных с дефицитом й^АТ определенное значение имеет применение ингибиторов протеолиза естественного происхождения — кон- трикала, трасилола, гордокса, пантрипила и др. Так, например, контрикал назначают в виде аэрозоля в изотоническом растворе NaCl, который распы- ляют с помощью ультразвукового ингалятора, что создает высокую мест- ную концентрацию и равномерное распределение препарата в бронхиаль- ном дереве. Ингаляции проводятся один раз в день в дозе 5000 ЕД не менее 30 дней. Препарат в большей степени ингибирует фермент эластазу, чем коллагеназу, что обеспечивает ресинтез эластина и восстановление структу- ры эластического волокна. Меньшее влияние препарата на фермент колла- геназу также выгодно больным, поскольку не влечет за собой избыточного склерозирования легочной ткани. Используются также такие синтетические ингибиторы протеолиза, как е-аминокапроновая кислота, амбен, памба. Амбен и £-аминокапроновая кислота особенно показаны больным с недостаточностью а^АТ, у кото- рых имеется бронхоспастический синдром. Эти препараты снижают нако- пление метаболитов арахидоновой кислоты, обладающих бронхоконстрик- тивным действием. Применение 3—5 мл 5% е-аминокапроновой кислоты в виде ежедневных ингаляций уменьшало клинические признаки обструк- ции, улучшались показатели ФВД и отделение мокроты. Для повышения синтеза я,-AT можно использовать синтетический ана- болический стероид даназол. Антиоксидантная терапия. Антиоксиданты — вещества, которые тормозят общую скорость окисления. Они подавляют активность миелопероксидазы и значительно снижают содержание свободных радика- лов в реакционной среде. Функциональное состояние биологических мембран и их физико-хими- ческие свойства определяются интенсивностью перекисного окисления ли- пидов, которое в организме происходит в форме свободно-радикального окисления. При чрезмерной его активации оно превращается в поврежда- ющий фактор. Продукты перекисного окисления липидов способны вызы- вать деструкцию легочной паренхимы и развитие фиброзной ткани, брон- хоспастические реакции, поддерживать воспаление, усугублять нарушения иммунной системы. Свободные радикалы — это частицы, имеющие неспаренный электрон и обладающие различной реакционной способностью. Курение приводит к усилению продукции супероксидного радикала и к непосредственному по- вреждению легких в связи со снижением уровня д^АТ. Источниками экзо- генных оксидантов в легких являются также кислород, озон, окислы азота и серы, поступающие из окружающей среды в процессе дыхания. К эндо- 376
генным оксидантам относятся токсические метаболиты кислорода, образу- ющиеся в небольшом количестве при нормальной функции клеток и зна- чительно активизирующиеся при патологических состояниях. Существуют фагоцитарные оксиданты, которые появляются в процессе фагоцитоза (альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, моноциты). Повышенной активности свободно-радикального окисления противо- стоят антиоксидантные системы организма, которые состоят из ферментных систем и низкомолекулярных антиоксидантов. К ферментным системам, ин- гибирующим перекисное окисление липидов, относятся супероксиддесмута- за, глутатионпероксидаза, глутатион-8-трансфераза, каталаза, церрулоплаз- мин, метионинсульфоксидедуктаза. К низкомолекулярным антиоксидантам, синтезируемым в организме, относятся глутатион, стероидные гормоны, то- коферолы, убихинон, мочевина, аминокислоты, содержащие сульфгидриль- ные группы (цистеин, цистин), и др. Имеют значение также антиоксиданты, поступающие в организм с пищей: аскорбиновая кислота, витамин Е, вита- мины группы А, К, Р, микроэлементы (селен, цинк) и др. Основными антиоксидантами в живом организме являются токоферо- лы, содержание которых зависит от гормонального фона. Так, в организме женщин их содержание в 4 р. выше, чем у мужчин. Антиоксидантные си- стемы организма являются факторами эндогенной защиты легких от раз- вития патологических процессов путем сохранения функциональной пол- ноценности д^АТ. Поскольку при эмфиземе легких происходит усиление процессов свободно-радикального окисления, а также повреждающее дей- ствие продуктов перекисного окисления липидов на клетку в целом и осо- бенно на а^АТ, важным является применение естественных и синтетиче- ских антиоксидантов. Все антиоксиданты подразделяются на две большие группы: • жирорастворимые — токоферолы и в первую очередь витамин Е, ди- бунол; • водорастворимые — препараты класса оксипиридинов — ОКСИП-6, тиосульфат натрия, глутатион и др. С точки зрения стратегии фармакологического вмешательства выделяют три основных направления: 1) ингибирование свободно-радикальных систем; 2) активация клеточных антиоксидантов; 3) добавление неферментативных антиоксидантов. В клинике в основном используются препараты третьего направ- ления. Витамин Е, или а-токоферол, получил наиболее широкое распростране- ние среди антиоксидантов. Высокие антиоксидантные свойства, низкая ток- сичность делают витамин достаточно перспективным фармакологическим антиоксидантным агентом. Он обеспечивает основную защиту биомем- бран от окислительного повреждения в организме человека. Витамин Е рас- творим в жирах, он накапливается в фосфолипидах клеточных мембран и 377
реагирует с радикалами липидов на месте их возникновения; способен так- же ингибировать фосфолипазу и увеличивать плотность фосфолипидов в клеточной мембране, повышая ее устойчивость. Аскорбиновая кислота (витамин С). Реагирует с радикальными продук- тами как внутриклеточно, так и в тканях, межклеточной жидкости и секре- тах, в бронхиальной слизи и сурфактанте, определяя их аитиоксидаптную активность. Нейтрализует оксиданты, освобождаемые фагоцитами, стиму- лированными микробами и вирусами, токсическими веществами, табач- ным дымом, пылевыми частицами, а также оксиданты, присутствующие в крови курильщика. Важным для больных эмфиземой является способность витамина С предотвращать инактивацию антипротеаз оксидантами ней- трофильной пероксидазно-галоидной системы и восстанавливать активные центры этих ферментов in vitro. Глутатион. Его сульфгидрильная группа окисляется первой, предохра- няя важные компоненты клеток от повреждающего действия продуктов пе- рекисного окисления липидов. N-ацетилцистеин. Широко используется как муколитик, обладает так- же антиоксидантными свойствами. Содействует прямому восстановле- нию перекиси водорода и гидроксил-радикала. Он может деацетилировать- ся с образованием цистеина, который способствует синтезу глутатиона. N-ацетилцистеин подавляет оксиданты, продуцируемые фагоцитами. Однако он противопоказан больным с наследственным дефицитом я^АТ. Тиосульфат натрия. Нуклеофильное соединение, обладающее способно- стью тормозить накопление перекисей липидов. Некоторые препараты также обладают свойствами антиоксидантов. Ингибиторы протеолиза из группы хлорметилкетонов уменьшают вы- свобождение супероксидного радикала активирования полиморфно-дерны- ми лейкоцитами, снижают активность глутатионредуктазы и содержание восстановленного глутатиона. Кортикостероиды, в частности преднизолон в дозе 40 мг в сутки, зна- чительно увеличивают ингибирующую способность а{-АТ в бронхиальном секрете. Ингаляции стероида будесонида у больных с тяжелой эмфиземой, обусловленной дефицитом а{-АТ, вызывают значительное клиническое улучшение и увеличение показателей ФВД (ОФВ' и ФЖЕЛ). Липоевая кислота, метионин, глутаминовая кислота, (3-каротин, микро- элементы (цинк, селен). Селен входит в состав глутатионпероксидазы, и ос- новные антиоксидантные свойства селена связывают с ее действием. По экс- периментальным данным, антиоксидантные свойства селена в 50—500 раз выше, чем у токоферола. Применяют физиологические дозы микроэлемен- та селена (2—2,5 мкг на килограмм массы тела сублингвалыю в сутки). Целесообразно проведение комплексной антиоксидантной терапии. Известно потенцирование действия некоторых антиоксидантов при их со- вместном применении: витамин Е, тиосульфат натрия и аскорбиновая кис- лота; витамин С и биофлавоноиды; витамин Е и селен. 378
Возможно местное применение антиоксидантов в виде ингаляций и ин- тратрахеальных вливаний. Применение препаратов, восстанавливающих поверхностно-активные свойства альвеолярной выстилки и поврежденные эластические волок- н а. Это направление еще недостаточно разработано и находится на ста- дии экспериментального изучения. К группе средств, восстанавливаю- щих поверхностно-активные свойства альвеолярной выстилки, относят препараты для интратрахеального введения: эвкалиптовое масло, ментол, камфору, жирные кислоты и фосфолипиды, пальмитиновую кислоту, ди- пальмитоил-лецитин и др. Они влияют на сурфактантную систему лег- ких, восстанавливают поверхностно-активные свойства альвеолярной вы- стилки. Значение системы сурфактанта для функции внешнего дыхания велико. Сурфактант — это не только своеобразный «каркас» альвеол, препятству- ющий спадению альвеол с последующим нарушением в них вентиляции, но не исключается, что сурфактант связан с процессами диффузии газов, сдерживает повреждающее действие процессов перекисного окисления ли- пидов. Сурфактант принимает участие в обеспечении адекватной вентиля- ции, газообмене и таких нереспираторных функций легких, как иммуномо- дулирующая, барьерно-очистительная, трофическая и др. При гипоксии происходит снижение синтеза фосфолипидов, из кото- рых состоит сурфактант (80% липидного состава сурфактанта составляет фосфатидилхолин). Это приводит к уменьшению поверхностного натяже- ния в альвеоле, и на границе «газ—жидкость» альвеола спадается. В настоящее время вопросы восстановления сурфактантной системы в легких с помощью фармакологических средств не решены. Существует пре- парат естественного сурфактанта, полученный у животных: из легких быка и легких свиней (Сукрим), а также разработанные на их основе «Сузакрин» и «Сукризан». Прошел клинические испытания препарат сурфактанта че- ловека, полученный из амниотической жидкости. Существует также искус- ственно синтезированный сурфактант. Сурфактант, введенный ингаляционно непосредственно в легкое, про- являет свое действие около трех часов. Несмотря на это, такое лечение у больных с хронической легочно-сердечной недостаточностью считается перспективным (оно уже используется у больных с острой легочной не- достаточностью). Разрабатывается препарат сурфактанта с антибактери- альными свойствами для лечения бронхолегочных заболеваний у детей и взрослых. Имеется опыт интратрахеального введения липосом на основе при- родных фосфолипидов (природного фосфатидилхолина) — липин. Липин является патогенетическим средством для лечения дыхатель- ной недостаточности, а также синдрома бронхиальной обструкции. В основе фармакологической эффективности препарата лежит его 379
нормализующее влияние на состояние сурфактантной системы лег- ких, что подтверждено клиническими исследованиями. Он улучшает альвеолярную вентиляцию, ускоряет процесс диффузии кислорода че- рез аэрогематический барьер, повышает экономичность работы аппара- та внешнего дыхания, уменьшает артериальную гипоксемию, улучшает бронхиальную проходимость. Имеются данные о положительном влиянии на сурфактантную систе- му легких антагонистов кальция (нифедипин и изоптин) при их сочетан- ном применении внутрь и ингаляционно, лазолвана, бромгексина, глице- рама. Особенно выраженное сурфактанпротективное действие выявлено у лазолвана. Появились результаты исследования in vivo и in vitro, которые указыва- ют на возможность восстановления поврежденных эластических волокон у экспериментальных животных. Показано, что эластические волокна, синте- зированные культурой интерстициальных фибробластов из легких крысы, восстановливались к 22-му дню после повреждения панкреатической эла- стазой. Хирургическое лечение. В большинстве случаев буллезной эмфиземы легких эффективным оказывается хирургическое лечение. Показаниями к операции являются наличие булл размером более 1/3 гемиторакса с ком- прессией легочной ткани, увеличение размеров булл, кровохарканье. В по- следнее время имеется тенденция к сберегающим оперативным вмешатель- ствам (видеоторакоскопические операции): удаление или ушивание булл, плеврэктомия и декортикация легкого, гофрировка булл, ультразвуковая клеевая герметизация легочных булл, высокоэнергетическое излучение ла- зером, криотехника деструкции булл. Противопоказаниями к хирургическому лечению буллезной эмфиземы являются развитие булл на фоне первичной диффузной эмфиземы легких, генетически детерминированной (обусловленной дефицитом я^АТ), ле- гочная гипертензия и другие состояния, при которых вообще сомнительна оправданность любого хирургического вмешательства. Последнее время предлагаются хирургические методы лечения диффуз- ной эмфиземы: • Хирургическая редукция легочного объема: производится ре- зекция периферических, наиболее подверженных деструкции участков легочной ткани. Данная операция показана больным с вторичной диффузной прогрессирующей эмфиземой, сопрово- ждающейся значительным, чрезмерным расширением легких, но не рекомендуется при эмфиземе, обусловленной наследственным дефицитом я^АТ. • Трансплантация легких. Разработаны общие показания к трансплан- тации легких: - предполагаемая продолжительность жизни не превышает 1—2 лет; 380
- заболевание имеет прогрессирующий, некурабельный характер, но у пациента имеется достаточный резерв, чтобы перенести опе- рацию; - отсутствие тяжелой патологии других органов и систем; - больной должен быть психически уравновешен и согласен на опе- рацию. Конечная стадия дыхательной недостаточности при эмфиземе легких является одним из основных показаний для проведения трансплантации. Абсолютным противопоказанием к трансплантации легких является ле- карственная, алкогольная или табачная зависимость (считается достаточным отказ от курения в течение 6 месяцев), а также психо-социальная нестабиль- ность. Трансплантация не проводится у больных с активной внелегочной ин- фекцией, с ожирением и онкологическими заболеваниями, а также при на- личии грубых врожденных или приобретенных деформаций грудной клетки. Существуют возрастные ограничения для проведения трансплантации лег- ких: общепринято отбирать для трансплантации одного легкого больных мо- ложе 60 лет, а для трансплантации обоих легких — моложе 50 лет. Основным общепринятым критерием определения прогноза и целесо- образности проведения трансплантации у больных ХОБЛ является ОФВ1. При ОФВ1 15—20% от должной больные направляются на транспланта- цию. Существует формула, с помощью которой можно определить двух- летнюю выживаемость для больных эмфиземой легких, обусловленной не- достаточностью flj-AT. При ОФВ1 >30% от должной 2 года живут почти 100% больных, а при ОФВ1 < 15% — не более 50%, в то время как после трансплантации легких двухлетняя выживаемость возрастает до 78—80%, при этом значительно улучшается качество жизни. Существуют различные варианты трансплантации легких: транспланта- ция одного легкого, обоих легких и комплекса «легкие—сердце». ДЕСТРУКТИВНЫЕ ПНЕВМОНИТЫ Деструктивные пневмониты — это тяжелые, нередко угрожающие жиз- ни больного патологические состояния, характеризующиеся достаточно массивным некрозом и последующим гнойным или гнилостным распадом (деструкцией) легочной ткани в результате воздействия тех или иных ин- фекционных возбудителей. В эту группу заболеваний не включены специ- фические возбудители — tbc, сифилис. Абсцесс легкого — формирование более или менее ограниченной поло- сти в легочной ткани в результате ее некроза и гнойного расплавления. Гангрена легкого — значительно более тяжелое патологическое состоя- ние с массивным омертвлением и ихорозным распадом, быстрым гнойным расплавлением и отторжением ткани легкого без тенденции к четкому огра- ничению от ее жизнеспособной ткани. 381
Гангренозный абсцесс — менее обширное и более склонное к ограниче- нию, чем при гангрене, омертвение легочной ткани, в процессе демаркации которого формируется полость с пристеночными или свободно лежащими секвестрами легочной ткани и тенденцией к постепенному очищению. ЭТИОЛОГИЯ. Долгое время считалось, что основным возбудителем аб- сцесса и гангрены легких является гемолитический стафилококк. Однако установлена роль в этиологии деструктивных пневмонитов неспорообразу- ющих облигатно-анаэробных микроорганизмов. Это бактероиды — В. fra- gilis, В. melaninogenicus; фузобактерии — F. nucleatum, F. necroforum, F. fa- mosus; анаэробные кокки — Peptococcus, Peptostreptococus. Они в большом количестве паразитируют (сапрофитируют) в полости рта — до 108 в 1 мл. Кариес зубов, пародонтоз, пульпит приводят к резкому увеличению их чис- ленности. Именно ротовая полость является источником инфицирования легочной ткани. Путь инфицирования — аспирационный. Не изучена роль вирусов в этиологии деструктивных пневмонитов. ПАТОГЕНЕЗ. Аспирационный механизм трансбронхиального проникно- вения играет ведущую роль в патогенезе деструктивных пневмонитов. Это подтверждает ряд фактов: масочный наркоз при тонзиллэктомии — масса абсцессов легких (местный наркоз резко снижает их число); в годы войны — ранения челюстно-лицевой области. Состояния, способствующие аспирации инфицированного материала (прежде всего — рвотные массы, носоглоточная слизь, слюна): глубокое ал- когольное опьянение, бессознательное состояние, ЧМТ, ОНМК, эпиприпа- док, электротравма и др. Вероятность аспирации увеличивают различные формы патологии пищевода — кардиоспазм, грыжа пищеводного отвер- стия диафрагмы, рубцовые стриктуры, рефлюкс-эзофагит. Более редкие — гематогенные абцессы легких при сепсисе, септикопиемии. Для них характерны множественность, часто двустороннее поражение, обыч- но в кортикальных (субплевральных) слоях, чаще нижнедолевая локализация. Могут быть абсцессы травматического происхождения после ог- нестрельного ранения. Относительно редки лимфогенный путь и так называемый путь из соседних органов per continuitatem. Описаны аб- сцессы после попадания в легкие инородных тел — пуговицы, проте- за зубов и др. Важное условие развития легочных деструкции — снижение общей им- мунологической реактивности организма. Большое значение имеет фоно- вое заболевание, например сахарный диабет, способствующий легочной де- струкции, лучевая болезнь, гемобластозы и др. КЛАССИФИКАЦИЯ. I. Клинико-морфологические особенности: • абсцесс легкого гнойный; • абсцесс легкого гангренозный; • гангрена легкого. II. По этиологии: 382
• пневмониты, вызванные аэробной микрофлорой; • пневмониты, вызванные анаэробной микрофлорой; • пневмониты, вызванные смешанной микрофлорой; • пневмониты небактериальные (простейшие, грибы и др.). III. По патогенезу: • пневмониты бронхогенные, в том числе: аспирационные; постпнев- монические; обтурационные; • пневмониты гематогенные; • пневмониты травматические; • пневмониты прочего генеза (в том числе при переходе нагноения с соседних органов). IV. Топографические особенности патологического очага: • абсцесс центральный (прикорневой); • абсцесс периферический (кортикальный, субплевральный); V. По распространенности: • абсцесс единичный; • абсцесс множественный, в том числе: - односторонний; - двусторонний. VI. Тяжесть течения (клинических проявлений): • пневмонит с легким течением; • пневмонит с течением средней тяжести; • пневмонит с тяжелым течением; • пневмонит с крайне тяжелым течением. VII. Наличие осложнений: • пневмонит неосложненный; • пневмонит осложненный: ииопневмотораксом или эмпиемой плевры; кровотечением; поражением противоположного легкого при первично-одностороннем процессе; флегмоной грудной; бак- териемическим шоком; респираторным дистресс-синдромом; сеп- сисом; прочими вторичными процессами. VIII. Характер течения: • пневмонит острый; • пневмонит подострый (затяжной); • пневмонит (абсцесс) хронический, в том числе: в фазе ремиссии; в фазе обострения. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Болеют в основном мужчины, наибольшее число падает на возраст 41—50 лет (до 40%). Локализация процесса в опре- деленной степени зависит от патогенеза заболевания: при аспирации пора- жаются II и VI сегменты, для метапневмонических деструкции — базальные сегменты, IV, V (особенно справа) и III. Заболевание редко развивается на фоне полного здоровья. Прием алкоголя, наркоз, переохлаждение, ЧМТ, респираторная вирусная инфекция и др. нередко предшествуют деструк- циям. 383
Выделяют 2 периода: до клинически определяемого прорыва гноя или ихорического детрита через бронх и после. Эти классические периоды не всегда четко выражены, особенно при гангрене. 1-й период: начало острое — t° тела 39—40°С, озноб, недомогание, острая боль в грудной клетке на стороне поражения, при поражении ба- зальных сегментов — иррадиация боли в шею, кашель сухой, мучитель- ный (может отсутствовать в первые дни). Одышка — тахипноэ с первых дней. В ряде случаев начало нечеткое, смазанное, нет острой боли, одышки, t° субфебрильная. Такое течение не всегда бывает благоприятным. Так мо- жет протекать тяжелый гангренозный процесс, при нарушенной иммуно- логической активности, в частности у алкоголиков. При этом наблюдается поздняя обращаемость больных, больные продолжают работать или лечат- ся амбулаторно с диагнозом ОРВИ. При осмотре — бледность, умеренный цианоз кожи, слизистых, больше выраженный на стороне поражения. Больной лежит на стороне поражения. Тахипноэ 25—30 в 1 мин. PS учащен, причем тахикардия не соответствует повышению t°. АД в норме или снижено. При инфекционно-токсическом шоке — гипотония. Пораженная сторона отстает при дыхательных экс- курсиях, определяется симптом Крюкова — болезненность межре- берных промежутков на стороне поражения, а также кожная гиперестезия. Физикальные данные на первых порах аналогичные лобарной или долевой пневмонии (см. объективные данные в разделе «Пневмония»), часто опре- деляется шум трения плевры. Длительность периода инфильтрации до прорыва в бронхи составляет от 4—5 до 10—12 дней при деструкциях аспирационного генеза, при мета- пневмонических — до 3—4 недель. 2-й период. Классический вариант — неожиданно возникает приступо- образный кашель с отхождением мокроты полным ртом до 100 мл и более (описывают до 1000 мл). В настоящее время не всегда бывает такая картина гангренозных деструкции — отмечается небольшое количество мокроты, что связано с замедленным процессом расплавления некротического субстрата. Мокрота может содержать примесь крови. При анаэробной инфекции она зловонная, что требует изоляции больного. Мокрота 3-слойная: нижний — густой гной, крошковидный тканевой детрит, обрывки легочной ткани. Средний слой — серозный, тягучая мутная жидкость (пробка Дитриха), со- держит много слюны, верхний — пенистая слизь с примесью гноя. При отхождении мокроты резко улучшается самочувствие больных. Снижаются t°, симптомы интоксикации, уменьшается количество мокроты, улучшается аппетит. Уменьшается граница перкуторного притупления, на фоне полости — тимпанит; дыхание бронхиальное с амфорическим оттен- ком (последнее редко). Влажные средне- и крупнопузырчатые хрипы. При хорошем дренировании уровень жидкости в полости исчезает, ин- фильтрация рассасывается, полость уменьшается в размерах, деформирует- 384
ся и перестает определяться. Это благоприятное течение, и такие больные могут лечиться в терапевтических стационарах и не становятся объектом внимания торакальных хирургов. При плохом дренаже абсцесса мокрота отходит небольшими порция- ми, сохраняются t°, лихорадка, озноб, проливной пот. Кожные покровы бледные, землисто-серые, деформируются концевые фаланги — «барабан- ные палочки», ногти — «часовые стекла». Особая форма деструкции — так называемый блокированный абсцесс — больные почти не выделяют мо- кроты, умеренная лихорадка, интоксикационный синдром долго продол- жаются. Полость абсцесса имеет значительные размеры, горизонтальный высокий уровень жидкости. При гангренозных абсцессах в полости имеются свободнолежащие сек- вестры и пристеночные секвестры, размеры полости могут увеличиваться, сохраняется воспалительная перифокальная инфильтрация. Из этих сооб- ражений выделяют 4 варианта течения: 1) типичный — спонтанный прорыв гнойника, быстрое купирование воспаления и выздоровление; 2) процесс затягивается до 2—3 недель, улучшение наступает только по- сле активного дренирования; 3) длительная, 2—3-мес. стабилизация подостро текущего процесса из- за отсутствия тенденции к очищению воспалительно-некротического очага; 4) особо тяжелый, молниеносный — постоянное увеличение объема де- струкции, гибель больного через 5—7 дней от основного процесса или ос- ложнений. Бактериологическая идентификация деструкции сложна, существенный интерес вызывает дифференциальная диагностика аэробных и анаэробных пневмонитов. Для анаэробных деструкции: анамнез — алкогольные эксцес- сы, нарушение сознания; оценка состояния полости рта — кариозные зубы, пульпит, пародонтоз. Слабая выраженность симптомов интоксикации при значительном поражении легочной ткани. Раннее появление неприятного запаха при дыхании, зловонная мокрота с обрывками некротизированной ткани. Рано осложняется пиопневмотораксом, эмпиемой плевры. Эксудат также имеет зловонный запах. В области плевральной пункции возникает анаэробная флегмона — без кожной гиперемии, с отеком и пальпаторной крепитацией. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Общий анализ крови: как правило, лейкоцитоз — нет соответствия между уровнем лейкоцитов и тяжестью по- ражения. Наоборот, при иммунодефиците даже при гангренозном пораже- нии —► лейкоцитоз очень небольшой и даже лейкопения. Последняя также бывает, если абсцесс развился на фоне ОРВИ, гриппа. Что касается лейкоци- тарного сдвига влево до миелоцитов, промиелоцитов — всегда соответствует тяжести процесса. Рано отмечается анемия, особенно при гангренозных про- цессах, ускоряется СОЭ. Характерна гипопротеинемия, гипоальбуминемия, повышаются глобулины всех фракций, снижается альбумино-глобулиновый 385
коэффициент; | активность острофазовых белков, особенно фибриногена. Снижается ОЦК и у 50% больных. В моче изменения малохарактерны: уме- ренная протеинурия, гиалиновые цилиндры. При длительном течении пнев- монита развивается амилоидоз почек — выраженная протеинурия, умень- шается удельная плотность мочи, определяются восковидные цилиндры. Исследование мокроты. Необходимо измерять ее количество, осматри- вать ее визуально (кровь, гной). При микроскопии —>• большое количество разрушившихся лейкоцитов, эластические волокна (признак деструкции), эритроциты. Бактериальный посев — не всегда информативный, особенно при анаэ- робной инфекции. При последней специальным шприцем проводят пунк- цию трахеи или непосредственно очага поражения —» посев на специальные среды, рост отмечается через 7—10 дней. Метод газожидкостной хромато- графии гноя —► определяют пики жирных кислот (метаболиты анаэробов) —* через 40 минут устанавливается этиология процесса. Обычный посев ча- сто дает неправильный результат. Иммунологические нарушения: f Т-лимфоциты, } ЦИК. Функция внешнего дыхания малоинформативна. Высокоинформативна рентгеногра- фия и томография легких. Может быть проведена абсцессоскопия, которая позволяет провести осмотр полости и лечебные процедуры. Рентгенография легких. В 1-й период — интенсивное инфильтративное затемнение, занимающее несколько сегментов, 1 или 2 доли, границы, как правило, нечеткие. Во 2-й период — определяется полость с уровнем жидко- сти. Признаками деструкции считаются выпуклые междолевые затемнения, свидетельствующие об увеличении объема пораженной доли, а также появле- ние на фоне затемнения еще более плотных очагов. При гангренозных про- цессах на фоне затемнения могут определяться множественные неправиль- ной формы просветления — рентгенограмма имеет пестрый пятнистый вид. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ проводится прежде всего с tbc легких в фазе распада и периферическим раком легких в фазе распада. ЛЕЧЕНИЕ должно проводиться в специализированном торакальном отде- лении. Направления лечения: а) поддержание и восстановление общего состояния и коррекция гомеосгаза; б) обеспечение оптимального дренирования очага деструкции в легком и плевре; в) подавление инфекции; д) коррекция иммунологической реактивности. Инфузионная терапия назначается с целью детоксикации: 5% раствор глюкозы, физиологический раствор, полиглюкин; показано введение белка — 20% раствор альбумина, нативная или сухая плазма. У наиболее тяжелых больных можно проводить гемосорбцию и нлазмаферез. Борьба с гипоксемией —> кислородотерапия. Дренирование очагов деструкции — принцип Гиппократа — ubi pus, ubi evacua. 386
Антибактериальная терапия. Кокковая Грам «+» флора — полусинтетические пенициллины: метициллин 4—6 г/сут. в/м; оксациллин 6—8 г/сут. в/м; амоксициллин 1,5—2 г/сут. в/м и др.; цефалоспорины 1—2 поколения; макролиды: эритромицин 0,5-1 г/сут. в/в, кларитромицин 0,5 г/сут. и др. Кокковая Грам «—» флора — аминогликозиды: гентамицин 320—480 мг/сут. в/м или в/в; линкомицин 1,8 г/сут. в/м; цефалоспорины 2 поколе- ния: цефуроксим 1—1,5 г/сут. и др.; классические фторхинолоны: ципроф- локсацин 400 мг/сут. в/в, офлоксацин 400 мг/сут. и др. Клебсиелла — цефалоспорины 2 поколения: цефуроксим 1—1,5 г/сут. в/в и др.; аминогликозиды: гентамицин 320—480 мг/сут. в/м или в/в; клас- сические и респираторные фторхинолоны: ципрофлоксацин 400 мг/сут. в/в, левофлоксацин 500 мг/сут. в/в. и др. Синегнойная палочка — карбенициллин 4 г/сут. + гентамицин 320—480 мг/сут. или доксициклин 0,1—0,2 г/сут.; цефалоспорины 3 поколения с ан- тисинегнойной активностью: цефтазидим 2 г/сут. в/в; цефоперазон 1—2 г/ сут. в/в и др. Неспорообразующая анаэробная микрофлора: метронидазол (трихо- пол, метрагил, клион, флагил) 100 мг 2—3 р. в день в/в капельно, внутрь 2—3 г/сут. Большие дозы пенициллина: 20—50 млн. ЕД/сут. в/в + метрони- дазол. Линкомицин 1,8—2,4 г/сут.; антибиотики резерва — цефалоспорины 3—4-го поколения, карбапенемы. Антистафилококковый у-глобулин; противокоревой у-глобулин. Иммуномодуляторы: тималин, Т-активин, левомизол в стандартных дозах. Неспецифические препараты, стимулирующие метаболические процес- сы: метилурацил 0,5 3—4 р. в день; пентоксил 0,2 3 р. в день; нуклеинат натрия 0,2 3—4 р. в день. ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — острая окклюзия тромбом или эмболом ствола или нескольких ветвей легочной артерии. В зарубеж- ной литературе выделяют понятие «венозный тромбоэмболизм», который включает в себя ТЭЛА и тромбоз системы нижней и верхней полых вен. ТЭЛА — насущная проблема практической медицины и врачей различ- ных специальностей. В структуре летальности от сердечно-сосудистых за- болеваний она занимает 3-е место после инфаркта миокарда и инсуль- та. При жизни диагноз ТЭЛА устанавливается менее чем в 70% случаев. Летальность без патогенетической терапии составляет 40% и более, а при своевременно начатой — 2—8%. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. В экономически развитых странах до 0,1% населе- ния ежегодно погибает от ТЭЛА. В европейских странах ежегодно регистри- руется от 60000 до 100000 случаев ТЭЛА. В США эта цифра составляет до 150000. Среди госпитализированных пациентов 70% приходится на больных 387
терапевтического профиля. ТЭЛА является причиной 5% летальных исходов после общехирургических и 23,7% — после ортопедических операций. В аку- шерской практике смертность от легочной эмболии составляет 1,5—2,7 на 10000 родов; в структуре материнской смертности — 2,8—9,2%. Подобный разброс эпидемиологических факторов связан с рядом объ- ективных причин: • в 50% случаев эпизоды ТЭЛА (особенно мелких ветвей) остаются не- распознанными; • клиническая симптоматика ТЭЛА имеет сходную картину с заболева- ниями легких и сердечно-сосудистой системы; • инструментальные методы обследования больных с ТЭЛА, которые имеют высокую диагностическую специфичность (ангиопульмоно- графия, сцинтиграфия, перфузионно-вентиляционные исследования с радиоизотопами, спиральная компьютерная и магниторезонансная томография), недоступны широкому кругу медицинских учреждений; • даже при аутопсии необходимо тщательное исследование легочных артерий для диагностики ТЭЛА. ЭТИОЛОГИЯ. Венозный тромбоз любой локализации может ослож- ниться ТЭЛА. До 90% всех ТЭЛА источником является бассейн ниж- ней полой вены — чаще всего первичный тромб локализуется в илио- кавальных или подколенно-бедренных сегментах. Венозный тромбоз с локализацией в дистальных отделах вен нижних конечностей (голень) осложняется ТЭЛА в 1—5%. В последние годы участились случаи ТЭЛА из бассейна верхней полой вены (до 3,5%) в результате манипуляций на подключичной вене в отделениях реанимации и блоках интенсив- ной терапии. Наиболее опасными являются так называемые «флотиру- ющие тромбы». Они обычно формируются в венах меньшего калибра, имеют точку фиксации в дистальном отделе венозного русла, и про- цесс тромбообразования распространяется проксимально в более круп- ные вены. Значительно реже причиной ТЭЛА являются тромбы правого предсер- дия при его дилатации или мерцательной аритмии. Тромбоэмболы обычно фиксируются в местах деления легочных сосу- дов. ТЭЛА ствола и главных ветвей имеет место в 50% случаев, долевых и сегментарных ветвей легочной артерии — в 22%, мелких ветвей — в 39%. В два раза чаще поражается правое легкое; нижние доли — в четыре раза чаще, чем верхние. ПАТОГЕНЕЗ. В патогенезе ТЭЛА имеют место два механизма патологиче- ского процесса: • «механическая» обструкция сосудистого русла; • гуморальные нарушения, связанные с поступлением в кровяное русло биологически активных субстанций. Первый механизм связан напрямую с тромбозом вен. Патогенез послед- него определяется триадой Вирхова: 388
• повреждение эндотелия (чаще всего флебит); • замедление венозного кровотока; • гиперкоагуляционный синдром. К факторам, определяющим реализацию триады Вирхова, следует отнести: 1) застойную сердечную недостаточность; 2) хронические заболевания легких; 3) травмы нижних конечностей; 4) тромбофлебит нижних конечностей; 5) оперативные вмешательства; 6) воспалительные заболевания мочеполовой системы; 7) злокачественные новообразования; 8) заболевания крови (тромбофилия, дефицит антитромбина III, проте- ина С и S, эритремия); 9) СКВ (антифосфолипидный синдром), болезнь Крона, нефротический синдром. Факторами, способствующими ТЭЛА, являются: возраст старше 60 лет, ожирение, прием контрацептивов, беременность и роды. Итак, обширная тромбоэмболическая обструкция артериолярного русла легочной артерии увеличивает общее легочное сосудистое сопротивление (ОЛСС), что препятствует выбросу крови из правого желудочка, уменьшает наполнение левого желудочка. В итоге это приводит к снижению минутно- го объема (МО) и падению АД. С другой стороны, ОЛСС увеличивается за счет вазоконстрикции в ре- зультате выделения биологически активных веществ из агрегантов тром- боцитов в тромбе (тромбоксан, гистамин, серотонин). Увеличение ОЛСС сопровождается развитием легочной гипертензии, открытием бронхолегоч- ных шунтов и увеличением сброса крови справа налево. Возникает артери- альная гипоксемия. Окклюзия ветвей легочной артерии приводит к появлению неперфузи- руемых, но вентилируемых участков легочной ткани — так называемого «мертвого пространства», что вызывает увеличение вентиляционно-перфу- зионного отношения (V/Q) более 1 (в норме =1). Биологически активные вещества способствуют локальной бронхообструкции в зоне поражения с последующим снижением выработки альвеолярного сурфактанта и разви- тию ателектаза легочной ткани (обычно на 2-е сутки). В итоге снижение доставки 02 к легочной ткани через систему легочных и бронхиальных артерий и воздухоносные пути часто приводит к развитию инфаркта легкого. КЛАССИФИКАЦИЯ. Единой классификации ТЭЛА нет. Европейским кар- диологическим обществом рекомендовано классифицировать ТЭЛА по объему поражения легочных сосудов (массивная и немассивная) и остроте развития патологического процесса (острая, подострая, хроническая рециди- вирующая). 389
ТЭЛА расценивается как массивная, если у пациента развиваются явле- ния кардиогенного шока или гипотония (не связанная с гиповолемией, сеп- сисом, аритмией). Немассивная ТЭЛА диагностируется у пациентов с относительно ста- бильной гемодинамикой без выраженных признаков правожелудочковой недостаточности. По клинической симптоматике можно выделить три варианта ТЭЛА: 1. Инфаркт-пневмония развивается при тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии. Сопровождается остро возникшей одышкой, усиливаю- щейся при переходе пациента в вертикальное положение, болями плевраль- ного характера в грудной клетке на стороне поражения, кровохарканьем, тахикардией. 2. Острое легочное сердце развивается при тромбоэмболии крупных вет- вей легочной артерии. Характеризуется внезапно возникшей одышкой, за- грудинной ангинозной болью, развитием кардиогенного шока или гипотен- зии. 3. Немотивированная одышка развивается при рецидивирующей ТЭЛА мелких ветвей. В клинике отмечаются эпизоды внезапно возникшей и бы- стро проходящей одышки. В дальнейшем через некоторое время выявляют- ся симптомы хронического легочного сердца без наличия в анамнезе хро- нических бронхолегочных заболеваний. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Напрямую зависит от объема поражения легочной ткани и предшествующих бронхолегочных заболеваний. Наиболее частая жалоба при ТЭЛА — внезапно возникшая одышка, усиливающаяся в положении пациента сидя и стоя, когда уменьшается приток крови к пра- вым отделам сердца. Следует напомнить, что у пациентов с левожелудочко- вой сердечной недостаточностью ортопноэ уменьшает одышку, а при пнев- монии и ХОБЛ положение тела не влияет на выраженность одышки. Периферическая боль в грудной клетке наиболее характерна для тром- боэмболии мелких ветвей легочной артерии и обусловлена вовлечением в воспалительный процесс висцеральных листков плевры. Загрудинная анги- нозная боль имеет место при тромбоэмболии крупных ветвей легочной ар- терии; причинами ее являются острое расширение правых отделов сердца и сдавление коронарных артерий. Наиболее часто ангинозные боли имеют место у больных, страдающих ИБС и переносящих ТЭЛА. У ряда больных отмечаются боли в правом подреберье за счет быстрого увеличения печени и растяжения Глиссоновой капсулы. Кровохарканье характерно для инфаркт-пневмонии, развившейся в ре- зультате ТЭЛА. В мокроте определяются кровяные полоски (при митраль- ном стенозе характерна кровяная мокрота). Из субъективных данных отмечают сухой кашель, чувство тревоги, пот- ливость, синкопальные состояния. Физикальные признаки не отличаются специфичностью. Наиболее ча- сто находят следующие симптомы: 390
• усиление II тона над легочной артерией и систолический ритм га- лопа (причина — легочная гипертензия и нагрузка на правый же- лудочек); • тахипноэ более 20 в 1 мин., характеризуется стойкостью и поверхност- ным характером дыхания; • тахикардия (ее выраженность находится в прямой зависимости от раз- мера поражения сосудов, выраженности нарушения центральной ге- модинамики, дыхательной и циркуляторной гипоксемии); • шум трения плевры (в 50% случаев); • лихорадка более 37°С (в 42% случаев) — чаще встречается при мас- сивной ТЭЛА; • гипергидроз (в 30% случаев) за счет повышения активности симпати- ческой нервной системы; • цианоз (в 28%). М. Rodger и P. S. Wells (2001) предложена балльная оценка вероятности ТЭЛА: • наличие клинических симптомов тромбоза глубоких вен конечностей — 3 балла; • при проведении дифференциальной диагностики ТЭЛА наиболее ве- роятна — 3 балла; • вынужденный постельный режим на протяжении последних 3—5 дней — 1,5 балла; • ТЭЛА в анамнезе — 1,5 балла; • кровохарканье — 1 балл; • онкопроцесс — 1 балл. К низкой вероятности наличия ТЭЛА относятся пациенты с суммой баллов менее 2; к умеренной — от 2 до 6 баллов, к высокой — более 6. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Общий анализ крови: появление лей- коцитоза до 10x107л без палочкоядерного сдвига влево (NB! При пневмонии лейкоцитоз более выражен с палочкоядерным сдвигом влево; при инфаркте миокарда лейкоцитоз редко более 10х109/л в сочетании с эозинофилией). Биохимический анализ крови: увеличение уровня сывороточных энзи- мов — лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и глутаминоксалаттрансаминазы (ГОТ). Нормальный уровень ферментов не исключает ТЭЛА. Повышение указан- ных ферментов в сочетании с увеличением уровня билирубина более ха- рактерно для застойной сердечной недостаточности. Увеличение уровня продуктов деградации фибриногена более 10 мкг/мл и D-димера фибрина более 0,5 мг/л свидетельствуют о спонтанной актива- ции фибринолитической системы крови в ответ на тромбообразование в венозной системе. Э К Г . В 60—70% случаев регистрируется «триада»: S, Qm и отрицатель- ный зубец Тш. При массивной ТЭЛА в правых грудных отведениях имеет место снижение сегмента ST как проявление систолической перегрузки пра- вого желудочка за счет легочной гипертензии; блокада правой ножки пучка 391
Гиса как проявление диастолической перегрузки правого желудочка за счет его дилатации; появление P-pulmonale (II, III, aVF). Рентгенологические признаки ТЭЛА. Были описаны Fleichner: • высокое малоподвижное стояние купола диафрагмы на стороне пора- жения (в 40% случаев); • обеднение легочного рисунка (симптом Вестермарка); • дисковидные ателектазы; • инфильтраты легочной ткани (характерно для инфаркт-пневмонии); • расширение тени верхней полой вены (за счет повышения давления наполнения правых отделов сердца); • выбухание 2-й дуги по левому контуру сердца (за счет легочной ги- пертензии). Ряд авторов считают эти признаки непостоянными и малоспецифичными. С учетом клинических проявлений, ЭКГ и рентгенологических симптомов была предложена формула, позволяющая подтвердить или исключить ТЭЛА: ТЭЛА^-=Го,22хА + 0,2хВ + 0,29хС + 0,25хВ + 0,13хЕ-0,171 = >0'5 , Нет <0,35 где А — набухание шейных вен (да — 1, нет — 0); В — одышка (да — 1, нет — 0); С— тромбоз глубоких вен нижних конечностей (да — 1, нет — 0); D;— ЭКГ-признаки перегрузки правых отделов (да — 1, нет — 0); Е— рентгенографические признаки (да — 1, нет — 0). При соответствующей оснащенности лечебного учреждения целесоо- бразно провести сцинтиграфию и ангиопульмонографию для оценки объе- ма, локализации и тяжести течения ТЭЛА. ЛЕЧЕНИЕ. При диагностировании ТЭЛА: 1. Необходимо исключить из программы лечения препараты, вызывающие снижение ЦВД за счет венозной дилатации: морфин, диуретики, нитраты. 2. Обеспечить адекватный приток крови к правым отделам сердца посред- ством инфузии растворов с высокой молекулярной массой. Инфузионная тера- пия проводится на основе декстранов, благодаря их высокому онкотическому давлению удерживается жидкая часть крови в сосудистом русле. Уменьшение гематокрита и вязкости крови улучшает текучесть крови, способствует эффек- тивному прохождению крови через измененное сосудистое русло малого круга кровообращения, снижает постнагрузку на правые отделы сердца. 3. Проведение тромболитической терапии в течение первых трех дней (не позже 10 суток от начала заболевания). Тромболитическая терапия яв- ляется стандартом лечения ТЭЛА: она показана для максимально быстро- го восстановления кровотока через окклюзированные легочные артерии, уменьшения давления в легочной артерии и снижения постнагрузки на правый желудочек. В настоящее время в клинической практике используют 2 группы тромболитических препаратов: 392
• не обладающих сродством к фибрину и создающих системный фи- бринолиз (стрептокиназа, урокиназа, АПСАК — анизоилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс); • обладающие сродством к фибрину тромба за счет наличия Sh радика- ла, аффинного к фибрину (ТАП — тканевый активатор плазминоге- на, альтеплаза, проурокиназа). Режимы введения тромболитиков. Стрептокиназа — болюсом в/в 250000 ЕД на 50 мл 5% глюкозы в течение 30 мин., затем постоянная инфу- зия из расчета 100000 ЕД/час. или 1500000 ЕД в течение двух часов. Урокиназа — 100000 ЕД болюсно в течение 10 мин., затем 4400 ЕД/кг/час. в течение 12—24 час. ТАП — 15 мг болюсно в течение 5 мин., затем 0,75 мг/кг за 30 мин., да- лее 0,5 мг/кг за 60 мин. Общая доза 100 мг. Противопоказания для проведения тромболитической терапии: воз- раст старше 80 лет; мозговые инсульты, перенесенные накануне; язвы же- лудочно-кишечного тракта; перенесенные операции накануне; обширные травмы. 4. Назначение прямых антикоагулянтов после окончания тромболити- ческой терапии (гепарин, низкомолекулярные гепарины) в течение 7 дней из расчета 1000—1500 ЕД в час. При отсутствии тромболитиков лечение ТЭЛА начинают с в/в введения гепарина болюсом 5000—10000 ЕД с после- дующей в/в инфузией до 7 дней. Контроль адекватности гепаринотерапии проводят под контролем активированного частичного тромбопластинового времени — АЧТВ (норма — 28—38 сек.), которое должно быть в 1,5—2 раза выше нормальных значений. При лечении гепарином возможно появление гепарин-индуцированной тромбоцитопении (необходимо контролировать уровень тромбоцитов крови, при снижении их менее 150000/мкл гепарин нужно отменить). В последние годы широко применяют низкомолекулярные гепарины, которые вводят 1—2 р. в сутки в течение 10 дней: • надропарин — 0,1 мл на 10 кг массы тела; • дальтепарин — 100 МЕ/кг; • эноксапарин — 100 МЕ/кг. 5. За двое суток до отмены прямых антикоагулянтов необходимо назна- чить непрямые антикоагулянты до 3 мес, например варфарин, под контро- лем MHO в диапазоне 2,0—3,0. MHO (международное нормализованное время) = (протромбиновое время больного / протромбиновое время стандартной плазмы), мин. Хирургическое лечение. При рецидивирующей ТЭЛА ре- комендована установка фильтра в нижнюю полую вену (кава-фильтр), при массивной ТЭЛА (ствол, главные ветви легочной артерии) — тромбоэмболэктомия. В некоторых случаях может быть проведе- но бужирование тробоэмбола в легочной артерии с помощью катетера Фогерти. 393
Профилактикой ТЭЛА является назначение низкомолекуляр- ных гепаринов и непрямых антикоагулянтов у пациентов с высоким ри- ском флеботромбоза. ЛЕГОЧНЫЕ ГИПЕРТЕНЗИИ Легочные гипертензии (ЛГ) — группа заболеваний, характеризующих- ся прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), которое приводит к развитию и правожелудочковой СН и преждев- ременной гибели пациентов. ЛГ диагностируется при среднем давлении в ЛА > 25 мм рт.ст. в покое и > 30 мм рт.ст. при ФН. КЛАССИФИКАЦИЯ. Рабочая классификация ЛГ по этиологии и течению: 1. Острая Л Г: тромбоэмболия легочной артерии, острая левожелудочко- вая недостаточность, приступ бронхиальной астмы, воздействие фармако- логических средств, повышающих АД и др. 2. Хроническая ЛГ: первичная, вторичная. Развивается при ХОБЛ, ми- тральных пороках сердца, миксоме левого предсердия, левожелудочковой недостаточности, рецидивирующей тромбоэмболии легочных артерий, врожденных пороках сердца с увеличенным кровотоком, диффузном фи- брозе легких, ограничении движения грудной клетки и др. Стадии. Л Г при ХОБЛ. Выделяют 3 стадии: 1) транзиторная — Л Г возникает только при физической нагрузке и ги- поксии; 2) стабильная — повышение легочного АД в покое и в фазе ремиссии воспалительного процесса; 3) стабильная Л Г, сопровождающаяся ХСН. ЛГ при ХОБЛ занимает первое место среди осложнений, определяет прогноз трудоспособности и жизни больных. Для характеристики тяжести ЛГ используется функциональная классифи- кация ВОЗ — модифицированный вариант классификации Нью-йоркской Ассоциации Сердца (NYHA) по ФК, предложенный для пациентов с ХСН: Класс I — больные ЛГ без ограничения ФА. Обычная ФА не вызывает появление одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения. Класс II — больные ЛГ, приводящей к некоторому снижению ФА. В по- кое они ощущают себя комфортно, однако обычная ФА сопровождается появлением одышки, слабости, болей в грудной клетке, головокружения. Класс III — больные ЛГ, приводящей к выраженному ограничению ФА. Небольшая ФА вызывает появление одышки, слабости, боли в грудной клетке, головокружения. Класс IV — больные ЛГ не способны выполнять любую ФН без появления вышеперечисленных клинических симптомов. Одышка или слабость могут присутствовать даже в покое, дискомфорт возрастает при минимальной ФН. 394
ХОБЛ Снижение парциального дав- ления кислорода в альвеоляр- ном воздухе, гиперкапния Вазоконстрикция мелких ле- гочных артерий и артериол Редукция легочного сосуди- стого русла, атрофия альве- олярных перегородок, об- литерация капилляров, шунтирование крови через бронхо-пульмональные ана- стомозы Повышение сопротивления легочному кровотоку и легочного АД Развитие гипертензии малого круга кровообращения Рис. 2.1. Патогенез легочной гипертензии у больных ХОБЛ ПАТОГЕНЕЗ. Расстройства альвеолярной вентиляции (снижение парци- ального давления 02 в альвеолярном воздухе, гиперкапния, вазоконстрик- ция мелких легочных артерий и артериол (рефлекс Эйлера—Лильестранда). При бронхиальной обструкции и альвеолярной гиповентиляции этот реф- лекс становится патологическим, т. к. спазм большинства артериол и пре- капилляров приводит к возрастанию сопротивления легочному кровотоку и повышению легочного АД. Низкое парциальное давление 02 и высокое парциальное давление С02 в альвеолярном воздухе сопровождаются ги- пертензией МКК, причем в становлении ЛГ преимущественное значение имеют альвеолярная гипоксия и артериальная гипоксемия. Гиперкапния присоединяется к повышению легочного артериального давления и лишь способствует прогрессированию ЛГ. Повышение МО при легочной вазоконстрикции, обусловленной бронхиаль- ной обструкцией, приводит к возрастанию ЛГ. Физическая нагрузка существен- но усугубляет у больных хроническим обструктивным бронхитом (хроническая обструкция бронхов) нарушения легочной и внутрикардиальной гемодинамики. Определенное влияние на ЛГ оказывают развитие редукции легочного сосуди- стого русла, атрофия альвеолярных перегородок, облитерация капилляров, по- вышение внутригрудного давления со сдавлением легочных капилляров, расши- рение бронхиальных сосудов, шунтирование крови через бронхопульмональные анастомозы, вентиляционно-перфузионные нарушения. 395
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Клинические симптомы, выявляемые при расспросе и осмотре больных, не являются патогномоничными для ЛГ, что часто затрудняет раннюю диагностику. Такие проявления, как одыш- ка, слабость, повышенная утомляемость, боли в области сердца, голово- кружения и синкопальные состояния, обусловлены, главным образом, двумя основными причинами: нарушенным транспортом 02 и снижени- ем сердечного выброса. Характерными симптомами ЛГ являются кашель и кровохарканье. На начальном этапе заболевание может протекать бессимптомно. Наиболее частым дебютом болезни является одышка при ФН. Одышка инспираторного характера различной степени выраженности: от минимальной, возникающей лишь при значительной ФН, до имеющей место даже в покое. С течением болезни одышка прогрессивно нарастает. Приступов удушья обычно не наблюдается. Боли в грудной клетке обычно носят неопределенный характер — да- вящие, ноющие, колющие, сжимающие; без четкого начала — продолжи- тельностью от нескольких минут до суток; усиливаются при ФН; обычно не ку-пируются приемом нитроглицерина. Иногда у пациентов с ЛГ наблюда- ются типичные приступы стенокардии. Более чем у 50% больных ЛГ отмечаются головокружения и обмороки, провоцируемые ФН. Обычная продолжительность обмороков 2—5 минут (иногда до 20—25 минут). Большинство больных жалуется на сердцебиения и перебои в работе сердца, при этом на ЭКГ, как правило, регистрируются синусовая тахикардия. На кашель жалуется 1/3 больных ЛГ. Он связан с застойными явления- ми и присоединением воспалительных изменений в легких и бронхах. Кровохарканье (менее 10% больных) обычно возникает однократно, но может продолжаться несколько дней, что связано с ТЭЛА и вследствие раз- рыва мелких легочных сосудов в связи с высокой ЛГ. При физикальном осмотре пациентов с ЛГ наиболее часто обращает на себя внимание акроцианоз, при длительном течении болезни — изме- нение фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «ча- совых стекол», изменение формы грудной клетки, у больных с эмфиземой легких — «бочкообразная» грудная клетка. При развитии правожелудочко- вой СН — отмечаются набухшие шейные вены, гепатомегалия, перифери- ческие отеки, асцит. При аускультации с большой долей вероятности мож- но установить наличие патологии легких и сердца, а также выраженность ЛГ. Характерными аускультативными признаками ЛГ служат акцент II тона над ЛА, пансистолический, систолический шум трикуспидальной недоста- точности, шум Грехема-Стилла. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Рентгенография органов грудной клетки. Позволяет уточнить этиологию ЛГ: обнаружить интерстициальные заболевания легких, приобретенные и врожденные по- роки сердца, а также судить о тяжести ЛГ. Основными рентгенологически- 396
ми признаками ЛГ являются выбухание ствола и левой ветви ЛА, которые формируют в прямой проекции II дугу по левому контуру сердца (более 15 мм), расширение корней легких, увеличение правых отделов сердца. У большинства больных идиопатической ЛГ отмечается повышение прозрачности легочных полей на периферии за счет обеднения легочного рисунка. ЭКГ: признаки гипертрофии и перегрузки ПЖ, дилатации и гипер- трофии ПП (p-pulmonale), отклонение электрической оси сердца вправо. Гипертрофия ПЖ присутствует у 87%, отклонение электрической оси серд- ца вправо у 79% больных ЛГ. У ряда больных — гипоксическая дистрофия миокарда (высокий зубец R и отрицательный зубец Т в правых грудных отведениях V!—V , иногда в V ). Однако эти признаки не являются досто- верным свидетельством гипертрофии ПЖ, т. к. могут иметь место при эм- физеме легких, а инвертированный зубец Т в отведениях V встречает- ся также при тяжелой артериальной гипоксемии и гиперкапнии и исчезает при нормализации газового состава крови. У больных с тяжелой ЛГ можно регистрировать неизмененную ЭКГ. Э х о К Г . Считается наиболее ценным неинвазивным методом диагно- стики ЛГ, т. к. не только позволяет оценить уровень среднего давления в ЛА, но и дает важную информацию о причине ЛГ: можно исключить по- ражения митрального, аортального клапанов, болезни миокарда, врожден- ные пороки с шунтированием крови слева-направо и др. У пациентов с ЛГ имеет место расширение полостей ПП и ПЖ, утолщение передней стенки ПЖ, изменяется характер движения МЖП: в систолу она смещается «па- радоксально» в сторону ПЖ. Кроме того, ультразвуковое исследование сердца позволяет неинвазивным методом оценить показатели гемодина- мики МКК (величину минутного объема, систолического индекса, средне- го давления ЛА и др.). Наиболее точным и информативным методом диагностики ЛГ являет- ся катетеризация полости правого желудочка и легочного ствола и опре- деление систолического, среднего давления и давления заклинивания ЛА, а также насыщение крови кислородом в этих отделах. Путем термодилю- ции можно определить ряд показателей, характеризующих сократитель- ную функцию миокарда. Во время исследования непрерывно регистрируют ЭКГ, АД в правых полостях сердца и легочной артерии, кривых термораз- ведения, по которым рассчитывают динамические объемы правого желу- дочка: КДО, КСО и ФВ. ЛГ определяется при среднем давлении в ЛА > 25 мм рт.ст., в покое и > 30 мм рт.ст. при ФН; давлении заклинивания Л А < 15 мм рт.ст., легочном сосудистом сопротивлении > 3 мм рт.ст./л/мин. (единицы Вуда). ЛЕЧЕНИЕ. Необходимо максимально раннее начало лечения основного заболевания, приведшего к хронической вторичной ЛА, исключение куре- ния и профессиональных вредностей, повышение реактивности организма (ЛФК, массаж, климатические факторы), антибактериальная терапия при 397
активной бактериальной инфекции, бронхолитическая терапия при брон- хоспазме, нарушении дренажа мокроты, обструктивном бронхите и др. Для всех без исключения больных ЛГ актуальны общие рекомендации: 1) в повседневной жизни пациенты с Л Г должны избегать возникно- вения таких потенциально опасных симптомов, как выраженная одышка, синкопе, боли в грудной клетке; 2) запрещаются ФН после еды, при неблагоприятном температурном режиме; 3) одновременно больным ЛГ следует поддерживать адекватное состоя- ние скелетной мускулатуры, выполняя ежедневные ДФН, не вызывающие вышеуказанных симптомов. 4) во время полетов на авиатранспорте для больных ЛГ необходимо об- судить возможность проведения дополнительной кислородотерапии. 5) профилактика инфекционных заболеваний — вакцинирование от гриппа и пневмококковой инфекции. 6) всем пациенткам с ЛГ репродуктивного возраста должны быть реко- мендованы соответствующие методы контрацепции. Медикаментозное лечение. Антикоагулянты. Показания для их назначения у больных ЛГ связаны с традиционными ФР венозных тромбоэмболии: сердечная недостаточность, малоподвижный об- раз жизни, предрасположенность к тромботическим изменениям в микро- циркуляторном русле легких. Варфарин назначают по 2,5 мг в сутки с дальнейшей коррекцией дозы препарата по уровню MHO, целевой уровень которого составляет 1,5—2,5. В качестве альтернативы варфарину используют низкомолекулярные ге- парины, например, эноксапарин 1 мг/кг веса 2 раза в сутки в течение 1-го месяца, в последующем — профилактические дозы: 20—40 мг 1—2 раза в сутки. Важно помнить о возможности назначения антиагрегантов. Наиболее доступным препаратом из этой группы является ацетилсалициловая кисло- та в дозе 75—150 мг/сут. Назначение препарата не требует необходимости лабораторного контроля. Диуретики. Позволяют улучшить клиническое состояние больных ЛГ и рекомендуются во всех случаях развития декомпенсации. Применяются петлевые диуретики: фуросемид 20—120 мг/сут., этакриновая кислота (уре- гит) 50—100 мг/сут., торасемид 5—10 мг/сут. Целесообразно дополнитель- ное назначение антагониста альдостерона спиронолактона (верошпирона) 50—150 мг/сут. Дозы диуретиков следует тщательно титровать во избежа- ние резкого падения ОЦК и снижения системного АД. Кислородотерапия. У большинства больных ЛГ имеется не- значительная артериальная гипоксия в покое. Исключением являются па- циенты с ЛГ на фоне врожденных пороков сердца, у которых вследствие шунтирования крови справа-налево развивается рефрактерная к кислоро- дотерапии гипоксемия. 398
Эффективность длительных (до 12—15 часов в сут.) ингаляций Ch (2 л/мин.) показана у больных ЛГ на фоне ХОБЛ. При этом важно поддерживать сату- рацию на уровне не менее 90%. Сердечные гликозиды и инотропные препараты. Снижение сократимости ПЖ при ЛГ является одним из важнейших меха- низмов развития и прогрессирования СН, поэтому инотропные препара- ты могут быть показаны больным ЛГ. В/в назначение дигоксина у больных идиопатической ЛГ способствует некоторому повышению СВ и сопрово- ждается существенным уменьшением уровня норадреналина в плазме кро- ви. СГ могут назначаться в редких случаях ФП у больных ЛГ для урежения желудочкового ритма. Добутамин у больных ЛГ используется лишь в тер- минальной стадии заболевания и в ряде случаев позволяет достичь стаби- лизации состояния. Антагонисты кальция. К числу рекомендованных для лече- ния ЛГ относятся дигидропиридиновые АК и дилтиазем. Выбор препарата определяется исходной ЧСС. Пациентам с ЧСС < 80 уд/мин в покое сле- дует рекомендовать АК дигидропиридинового ряда, например амлодипин в суточной дозе 10—15 мг. При относительной тахикардии (ЧСС > 80 уд/ мин в покое) следует отдать предпочтение дилтиазему в суточной дозе 120—360 мг. Терапию АК следует начинать под строгим гемодинамическим контро- лем больным ЛГ, отвечающим на их применение в острой пробе. Для про- ведения последней используют следующие начальные дозы препаратов: 20 мг нифедипина или 60 мг дилтиазема. Затем каждый час назначается та же доза АК до снижения среднего давления в ЛА на 20%, определенного при катетеризации правых отделов сердца или ЭхоКГ. 50% от эффективной в острой пробе дозы необходимо назначать каждые 6—8 часов ежедневно. Терапия АК показана пациентам с СИ > 2,1 л/мин/м2, и/или сатураци- ей венозной крови > 63%, и/или давлением в ГШ < 10 мм рт.ст. и с положи- тельным ответом на острую пробу на АК. У пациентов с СИ > 2,1 л/мин/м2, и/или сатурацией венозной крови > 63%, и/или давлением в ПП < 10 мм рт.ст. и с отрицательной острой про- бой успех назначения вазодилататора маловероятен и может вызвать по- бочные эффекты. При СИ < 2,1 л/мин/м2, и/или сатурацией венозной крови < 63%, и/или давлением в ПП > 10 мм рт.ст. АК абсолютно противопоказаны. Положительную пробу с АК имеют не более 25% больных Л Г. Простагландины. В настоящее время рассматриваются как пер- спективная группа препаратов для лечения ЛГ, поскольку обладают вазоди- латирующим, антиагрегантным и антипролиферативным действиями. PGE — простагландин, который первым эффективно использовал- ся для лечения больных ЛГ. 90% PGE! инактивируется в легких, поэ- тому его поступление в большой круг кровообращения ничтожно мало и выраженной системной гипотонии, как правило, не отмечается. 399
Стартовая доза 5—10 нг/кг/мин постепенно увеличивается под контро- лем системного АД до максимальной — 30 нг/кг/мин. Побочные эф- фекты — гипотония, гиперемия лица, головные боли, боли в области сердца неопределенного характера, боли в животе, тошнота, диарея — возникают редко. Благоприятные результаты лечения PGEj были получены как у больных идиопатической ЛГ, в т.ч. у детей, так и при ЛГ на фоне СКВ и других сис- темных заболеваний соединительной ткани, пороков сердца с системно-ле- гочными шунтами, и после хирургической коррекции их. Антагонисты рецепторов эндотелина. Бозентан — первый препарат из класса антагонистов рецепторов к ЭТ. Рекомендуется больным идиопатической ЛГ и ЛГ при системной склеродермии без суще- ственного легочного фиброза с III и IV ФК в дозе 125 мг 2 раза в сутки. Оксид азота. N0 — мощный эндогенный вазодилататор, селек- тивно действующий на сосуды малого круга кровообращения. Больным ЛГ с хорошим эффектом проводятся 2—3 недельные курсы ингаляций с N0 (20—40 ррт) в течение 5—6 часов в сутки. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Силденафил — мощный селективный ингибитор фосфодиэстеразы вызывает снижение ЛСС и перегрузку ПЖ. Применяется в разовых дозах 25—100 мг 2—3 раза в сутки и вызывал улучшение гемодинамики и ТФН у больных ЛГ. Описаны редкие побочные эффекты препарата: головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия. Силденафил рекомендуется больным ЛГ, у которых неэффективна стан- дартная медикаментозная терапия. Больные ЛГ высокочувствительны к снижению уровня НЬ в крови, по- этому даже слабо выраженная анемия требует быстрого, эффективного лече- ния. У больных ЛГ с выраженной гипоксией, например на фоне легочно-си- стемных шунтов, возникает вторичный эритроцитоз. При уровне Ht > 65% и наличии симптомов, указывающих на повышенную вязкость крови (голов- ные боли, нарушение концентрации внимания) показаны кровопускания. ЛЕГОЧНОЕ СЕРДЦЕ Легочное сердце (ЛС) — это гипертрофия и дилатация правых отделов сердца, возникающая в результате гипертензии малого круга кровообраще- ния, не связанная с первичным поражением структур сердца. ЭТИОЛОГИЯ. Выделяют три группы заболеваний в этиологии ЛС: 1. Болезни бронхолегочной системы: ХОБЛ, эмфизема легких, бронхи- альная астма, бронхоэктатическая болезнь, поликистоз легких, пневмоскле- роз, пневмокониозы. 2. Болезни, поражающие грудную клетку с ограничением ее под- вижности: кифосколиоз и другие деформации, болезнь Бехтерева, со- 400
стояние после торакопластики, плевральный фиброз, нервно-мышеч- ные заболевания (полиомиелит), парез диафрагмы, синдром Пиквика при ожирении. 3. Болезни, поражающие легочные сосуды: первичная легочная гипер- тензия, повторные ТЭЛА, васкулиты (узелковый, аллергический, волчаноч- ный), атеросклероз легочной артерии (ЛА), сдавление ствола ЛА и легоч- ных вен опухолями средостения, аневризмой аорты и др. ПАТОГЕНЕЗ. Патогенетические механизмы подразделяются на функцио- нальные и анатомические. NB! Это важно, т. к. первые поддаются коррекции. Функциональные механизмы: 1. Развитие рефлекса Савицкого — Эйлера — Лилье- странда. В ответ на альвеолярную гипоксию бронхопульмонального или торакодиафрагмального генеза развивается вазоконстрикция мелких ветвей ЛА. Это приводит к повышению сопротивления в малом круге кро- вообращения и t давления в ЛА. 2. Увеличение минутного объема крови. Гипоксия —* раздражение хемо- рецепторов аортально-каротидной зоны —» тахикардия —» t МО. 3. Влияние биологически активных веществ. Гипоксия стимулирует гю- вышение в крови ряда биологически активных веществ — гистамин, серо- тонин и др. —* спазм легочных артериол —► f давления в ЛА. 4. Снижение активности вазодилатирующих факторов: NO — оксид азота (эндотелиальный расслабляющий фактор), простациклин. 5. Повышение внутригрудного давления, давления в бронхах. При об- структивных заболеваниях легких | внутригрудное давление —* сдавление капилляров альвеол —* | давления в ЛА. 6. Развитие бронхопульмональных анастомозов и расширение бронхи- альных сосудов. Результат этого — повышение давления в ЛА. 7. Повышение вязкости крови за счет полицитемии, повышения агрега- ции тромбоцитов, образования микроагрегатов. 8. Частые обострения бронхопульмональной инфекции. Обострения ухудшают легочную вентиляцию, усугубляют гипоксемию. С другой сторо- ны, инфекция неблагоприятно влияет на состояние миокарда, способствует развитию миокардиодистрофии. Анатомические механизмы. Прежде всего это анатомическая редукция сосудистого русла ЛА. Происходит за счет атрофии альвеолярных стенок, разрыва их с образованием микротромбов и облитерации части альвеол. Появляются клинические признаки ЛС при редукции общей площади легочных капилляров на 5—10%. Сокращение ее на 15—20% —»■ выражен- ная гипертрофия ПЖ; более чем на 30% — развивается декомаенсирован- ное легочное сердце. КЛАССИФИКАЦИЯ. Используется отечественная классификация легочно- го сердца, принятая в 1964 году. Она охватывает следующие главные приз- наки: течение, состояние компенсации, генез заболевания. 401
По течению выделяют: 1. Острое ЛС — развивается в считанные часы, дни. Причины — мас- сивная тромбоэмболия ЛА, клапанный пневмоторакс, тотальная пневмо- ния, затянувшийся приступ БА или астматический статус. 2. Подострое ЛС — развивается в течение нескольких недель, месяцев (выделяется не всеми авторами). 3. Хроническое ЛС — развивается в течение нескольких лет. Ряд авторов выделяют ЛС по формам (в зависимости от генеза основно- го заболевания): • Бронхолегочная. Основными заболеваниями, вызывающими разви- тие бронхолегочной формы ХЛС, являются хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма, эмфизема легких, диффузный пневмоскле- роз с эмфиземой, идиопатический фиброзирующий альвеолит, полики- стоз легких, системные заболевания соединительной ткани с поражением легких (склеродермия, системная красная волчанка, дерматомиозит) и др. • Васкулярная. К развитию васкулярной формы ХЛС наиболее часто приводят первичная легочная гипертензия, узелковый периартериит и другие васкулиты, повторные тромбоэмболии легочной артерии, ре- зекция легкого и др. • Торакодиафрагмальная. К развитию торакодиафрагмальной фор- мы ХЛС приводят поражение позвоночника и грудной клетки с ее деформацией, синдром Пиквика (гипоталамическое ожирение выраженных степеней, сочетающееся с сонливостью, плеторическим синдромом, эритроцитозом и высоким уровнем гемоглобина) и др. 70—80% случаев ЛС приходится на бронхолегочную форму. По состоянию компенсации различают ЛС компенсированное (1) и де- комиенсированное (II). При этом указывается степень хронической сердеч- ной недостаточности (по классификации Стражеско—Василенко и функци- ональный класс NYHA). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ складываются из симптомов основного за- болевания, признаков дыхательной недостаточности и собственно пораже- ния сердца, т. е. гипертрофии и дилатации правого желудочка. Для клинической картины компенсированного ЛС характерны скуд- ность физикальных проявлений, небольшие размеры сердца, редко — на- рушения сердечного ритма. Декомпенсированное ЛС проявляется признаками правожелудочковой недостаточности. В диагностике важны рентгенологические и ЭКГ исследования, эхокарди- ография и др.; полезны исследования функции аппарата внешнего дыхания. Распознавание бронхолегочного варианта хронического легочного серд- ца должно сопровождаться установлением активности воспалительного процесса в бронхах и легких, т. к. обострение последнего введет к повыше- нию давления в ЛА и, следовательно, нарастанию расстройств вентиляции и декомпенсации кровообращения. 402
В практике врача нередко возникает необходимость различия легоч- но-сердечной и сердечной недостаточности, что подчас представляет зна- чительные трудности из-за сходства клинической симптоматики (одышка, цианоз, кашель, отеки и др.). Дифференциально-диагностические критерии этих состояний представ- лены в табл. 2.12. Острое легочное сердце. Самая частая причина его развития — тромбо- эмболия ветвей легочной артерии. Общие клинические (боли за грудиной, падение АД, внезапное развитие заболевания) и ЭКГ-данные напоминают инфаркт миокарда. В качестве критериев дифференциальной диагностики необходимо ука- зать следующие признаки, характерные для ТЭЛА: • с первых минут боли за грудиной сочетаются с одышкой и цианозом; • АД снижается на фоне вздутия вен шеи в отличие от обычного кол- лапса или шока; • имеется выраженная одышка; • может быть акцент II тона на легочной артерии, иногда систолический и диастолический шумы; • нередко появляются симптомы инфаркта легкого; • тромбоэмболия ЛА часто развивается при тромбофлебите (флебо- тромбозе) вен нижних конечностей, после урологических и гинеколо- гических операций. ЭКГ-симптомы острого легочного сердца напоминают задний ин- фаркт миокарда, однако ряд признаков позволяют различить эти состо- яния: • глубокий S в I стандартном отведении; • правый тип ЭКГ (смещение электрической оси сердца вправо); • «легочный» зубец Р (P-pulmonale); • неполная (реже полная) блокада правой ножки пучка Гиса; • смещение переходной зоны влево (в V5—V6 при остром легочном сердце). Хроническое легочное сердце (ХЛС). Компенсированное ХЛС. Свое- временная ранняя диагностика ХЛС в стадии компенсации является труд- ной задачей. Это связано с тем, что жалобы больных в этот период не- специфичны. Они являются характерными для основного легочного заболевания и дыхательной недостаточности. Даже при наличии сердеч- ной недостаточности она трудно определяется, так как симптомы основ- ной патологии как бы «перекрывают» симптоматику сердечной декомпен- сации. Практически диагностика компенсированного легочного сердца сводится к определению гипертрофии правых отделов сердца или легоч- ной гипертензии, а также целенаправленным диагностическим поиском при обследовании больных с частыми обострениями бронхолегочной ин- фекции, нарастанием бронхиальной обструкции, гипоксемии, появлением гииеркапнии, ацидоза. 403
о Таблица 2. 12 Дифференциально-диагностические критерии ЛС Симптомы и другие характеристики Одышка Цианоз Положение больно- го в постели Набухание шейных вен Мерцательная аритмия Начало заболевания Тоны сердца Пульсация в эпига- стральной области Легочно-сердечная недостаточность Чаще носит характер затрудненного дыхания с удлиненным выдохом, особенно при физической нагрузке Выражен и распространен; конечности теплые Нередко горизонтальное Значительно усиливается при выдохе Редко Кашель, простудные заболевания в анамнезе Обычно глухие; изредка акцент II тона над легочной артерией Как правило Сердечная недостаточность Дыхание обычно не затруднено, выдох не удлинен Локализуется преимущественно на периферии (концевые фаланги пальцев, нос и т.д.); конечности холодные Полусидячее Выражено одинаково при вдохе и выдохе Значительно чаще Одышка; кашель возникает позже в связи с застоем в легких; в анамнезе указание на то или иное заболевание сердца Зависят от характера поражения сердца Редко, зависит от вида заболевания сердца
Симптомы и другие характеристики Данные перкуссии и аускультации лег- ких ЭКГ Рентгенологические признаки Характер гиперто- нии малого круга кровообращения Эритроцитоз, поли- глобулия Легочно-сердечная недостаточность Коробочный звук; хрипы рассеянные, ча- сто во всех отделах легких, сухие, свистя- щие на фоне удлинённого выдоха Правограмма, легочной зубец Р, призна- ки гипертрофии правого желудочка, бло- када правой ножки пучка Гиса Увеличение правых отделов сердца; рас- ширение ствола и крупных ветвей легоч- ной артерии, мелкие ветви сужены и на томограмме часто не выявляются Прекапилярный Часто Сердечная недостаточность Коробочный звук редко; хрипы чаще влажные и локализованы больше в нижних отделах; вы- дох не удлинен Изменения зависят от вида заболевания сердца; отсутствие легочного зубца Р (за исключением поздних стадий митрального стеноза) В стадии выраженной сердечной недостаточно- сти обычно диффузное увеличение всех отде- лов сердца; картина застойного переполнения малого круга, включая мелкие капилляры и ле- гочные вены Посткапилярный Редко о
Прямым клиническим признаком гипертрофии правого желудочка яв- ляется усиленный, разлитой сердечный толчок, определяемый в прекарди- альной или подложечной области, иногда пульсация слева от грудины на уровне III—IV межреберий, где пальпаторно может восприниматься уси- ленный II тон на легочной артерии. Последний признак встречается при высокой степени гипертензии малого круга, особенно в сочетании с ате- росклеротическим поражением легочной артерии. При наличии выражен- ной эмфиземы легких эти симптомы встречаются редко, так как сердце прикрыто и оттеснено от передней грудной стенки эмфизематозно расши- ренными легкими. В то же время эпигастральная пульсация при эмфиземе легких может наблюдаться и при отсутствии гипертрофии правого желу- дочка в силу низкого стояния диафрагмы. При динамическом наблюдении больного клиническим признаком нарастания эмфиземы легких является распространение втяжения межреберных промежутков во время вдоха на VII—VI—V межреберья. Перкуссия при гипертрофии и увеличении пра- вого желудочка выявляет смещение правой границы абсолютной тупости сердца, которая доходит до срединной линии тела. Аускультативных данных, специфичных для компенсированного легоч- ного сердца, нет. Придается большое значение усилению II тона над мече- видным отростком и у места прикрепления IV—V реберных хрящей к гру- дине справа. Признаком компенсированного легочного сердца считается также наличие громкого I тона над трехстворчатым клапаном в сравнении с I тоном над верхушкой. Диагностика начальной стадии декомпенсации ХЛС. Диагностика на- чальных проявлений декомпенсации ХЛС также затруднительна. Она ста- новится более доступной при динамическом наблюдении больных, ког- да учитывается изменение характера жалоб, появление новых симптомов и динамика показателей клинико-инструментального исследования. При жалобах на усиление одышки обращает на себя внимание увели- чение частоты дыхания, а не дальнейшее удлинение выдоха. Часто дли- тельность фазы выдоха даже укорачивается. Одышка становится более постоянной и менее изменчивой в зависимости от погоды, колебания ба- рометрического давления, охлаждения, т. е. утрачивается один из основ- ных признаков легочной одышки — «день на день не приходится» (Б. Е. Вотчал). После кашля интенсивность и длительность одышки возрастают. Назначение бронходилататоров существенно не уменьшает одышки. Нарастают утомляемость и степень снижения трудоспособности. Цианоз при дыхательной недостаточности обусловлен неполной артери- ализацией крови и носит диффузный характер. При отсутствии сердечной недостаточности конечности на ощупь теплые. При сердечной недостаточ- ности появляется акроцианоз, при котором конечности обычно холодные, значительно усиливается цианоз языка. Это обусловлено большим замед лением тока крови на периферии, усиленным поглощением кислорода тка- нями и увеличением содержания восстановленного гемоглобина в венозной 406
крови, более выраженной теплоотдачей из-за увеличения времени контакта крови не только с тканями, но и с наружной средой. Обращает на себя внимание изменение колебаний наполнения шейных вен в зависимости от фаз дыхания. При дыхательной недостаточности при значительном и резком повышении внутригрудного давления на выдохе наблюдается выраженное набухание шейных вен, которые внезапно спада- ются в фазе вдоха, когда внутригрудное давление резко снижается. С при- соединением сердечной недостаточности шейные вены все время остают- ся вздутыми, сглаживается или утрачивается зависимость их наполнения от фаз дыхания. В плане диагностики декомпенсации легочного сердца большее значе- ние имеет нарастание степени тахикардии в покое, чем при нагрузке, где она отражает также компенсаторную гиперфункцию сердца. Увеличение печени как раннее проявление недостаточности кровообра- щения следует оценивать при перкуссии ее по М. Г. Курлову. При дыха- тельной недостаточности обструктивного типа печень нередко выступает из подреберья ввиду низкого стояния диафрагмы. Ее вытеснение из подре- берья может изменяться в зависимости от динамики бронхиальной прохо- димости. Увеличивается при сердечной недостаточности преимущественно левая доля печени, пальпация ее при этом всегда чувствительна или бо- лезненна. В ряде случаев выявляется симптом Плеша — набухание шейных вен при давлении на печень. Тяжесть, давление в правом подре- берье и подложечной области, вздутие живота, как правило, предшествуют пастозности ног в течение 2—6 мес. Необходимо обратить внимание на динамику отечного синдрома. Как правило, впервые пастозность голеней или отеки ног выявляются во вре- мя обострения бронхолегочного процесса, что существенно для ранней ди- агностики декомпенсации ЛС. В дальнейшем отмечаются преходящие оте- ки нижних конечностей (исчезают после отдыха), затем отеки становятся стойкими, определяются на пояснице. Может быть пастозность подкожной клетчатки всего тела, умеренное скопление отечной жидкости в плевраль- ных и брюшной полостях. Массивный гидроторакс и асцит бывают редко и, как правило, в случаях сочетанной патологии (ЛС с поражением миокар- да левого желудочка при кардиосклерозе, гипертонической болезни и др.). Электрокардиографические признаки гипертрофии миокарда и легоч- ной гипертензии в начальной стадии декомпенсации легочного сердца на- блюдаются часто. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Изменения в общем анализе кро- ви не являются специфичными и обычно касаются основного заболевания, приведшего к ЛС; при декомпенсированном ХЛС отмечается вторичный гипоксемический эритроцитоз. Ввиду недостаточной клинической манифестации ЛС специальное вни- мание следует обращать на функциональные и инструментальные методы исследования. 407
Показатели функции внешнего дыхания отражают тип нарушения ды- хания (обструктивный, рестриктивный, смешанный) и степень дыхатель- ной недостаточности, но не могут быть использованы для отграничения компенсированного легочного сердца от дыхательной недостаточности. Рентгенография легких. Ранним рентгенологическим при- знаком гипертрофии путей оттока правого желудочка при компенсирован- ном легочном сердце является выбухание конуса легочной артерии, кото- рое лучше всего определяется в I косом положении. Расширение легочной артерии также лучше определяется в I косом положении. Выбухание конуса легочной артерии предшествует ее расширению. Рентгенологическим указанием на легочную гипертензию может слу- жить также противоположная направленность изменений диаметра при- корневых и периферических отрезков легочной артерии. Отмечается зна- чительное расширение центральных прикорневых сосудов при бедном сосудистом рисунке на периферии. Увеличение ширины правой легочной артерии на уровне промежуточного бронха более 1,5 см свидетельствует о повышении давления в малом круге кровообращения. При систолическом давлении в легочной артерии менее 30 мм рт. ст. увеличения просвета пра- вой легочной артерии не наблюдается, при давлении 30—40 мм рт. ст. оно встречается в 36%, более 40 мм рт. ст. — в 63% случаев. ЭКГ. Электрокардиография остается наиболее распространенным и доступным неинвазивным методом диагностики ЛС. Типичные ЭКГ - признаки гипертрофии ПЖ, которые хорошо вы- являются у больных с приобретенными и врожденными пороками серд- ца и при первичной легочной гипертензии, в большинстве случаев ЛС при ХОБЛ и эмфиземе не выражены. Это связано, в частности, с тем, что гипертрофия правого желудочка у таких больных на фоне длитель- ной хронической гипоксии не может достигать значительных размеров. Типичные ЭКГ-признаки гипертрофии с большим постоянством встреча- ются лишь при повышении давления в легочной артерии более 30 мм рт. ст. Факторами, затрудняющими своевременную диагностику легочного сердца, являются и значительные позиционные изменения сердца в груд- ной клетке, связанные непосредственно с влиянием эмфиземы легких. При этом сердце осуществляет сложный поворот вокруг трех геометри- ческих осей — продольной оси сердца, а также сагиттальной и горизон- тальной осей тела. Происходит поворот сердца со смещением верхуш- ки сердца вниз кзади и поворотом правого желудочка влево. Последнее обстоятельство приводит к смещению влево так называемой переходной зоны между левым и правым желудочками. Кроме того, при выраженной эмфиземе сердце, принимая более вертикальное положение, может опу- ститься на 1—2 ребра ниже своего обычного положения. Именно поэтому такой патогномоничный признак гипертрофии правого желудочка на ЭКГ как высокий зубец R в V! встречается при ЛС у больных ХОБЛ редко, ско- рее в виде исключения. 408
J. Widimsky (1963) разработал ряд электрокардиографических призна- ков ЛС. Автор разделил все электрокардиографические признаки гипер- трофии правого желудочка при легочном сердце на прямые и косвенные. Косвенные признаки могут быть обусловлены не только гипертрофией правого желудочка, но и изменением положения сердца в грудной клетке в связи с эмфиземой. Прямые ЭКГ-признаки гипертрофии ПЖ: 1) Rb V, > 7 мм; 2) R/S в V, > 1; 3) время внутреннего отклонения в отведении V 0,03—0,05 сек.; 4) R в V, + S в V5 > 10,5 мм; 5) qR в V, (при исключении инфаркта миокарда); 6) неполная блокада правой ножки пучка Гиса при позднем R в отведе- нии Vj >10 мм; 7) полная блокада правой ножки пучка Гиса при позднем R в отведении V! >15 мм; 8) перенапряжение правого желудочка в отведениях V,—V . Косвенные ЭКГ-признаки гипертрофии ПЖ: 1) R в Vb < 5 мм; 2) S в V5 > 5 мм; 3) R/SbV5<1; 4) неполная блокада правой ножки пучка Гиса при позднем R В V, < 10 мм; 5) полная блокада правой ножки пучка Гиса при позднем R в V! < 15 мм; 6) индекс Соди—Поллареса < 10; R/S В V; 7) Т в отведениях V!—V3 отрицательный; 8) S в V, < 2 мм; 9) P-pulmonale во II и III стандартных отведениях (P-pulmonale — высо- кие, часто остроконечной формы зубцы Р в отведениях II, III, aVF величиной не менее 2,5 мм). При величине зубца Р в пределах 1,5—2,5 мм он должен считаться патологическим, если соотношение амплитуд P/Rn не менее 1/4; 10) электрическая ось сердца по стандартным отведениям > 110° (откло- нена вправо); 11) тип ЭКГ S—Sm; 12) R/Q в отведении aVR > 1. Наличие двух и более прямых ЭКГ-признаков обеспечивает достовер- ный диагноз легочного сердца, обнаружение одного прямого и одного или более косвенных признаков делает диагноз правдоподобным, при наличии одного прямого или одного косвенного признака диагноз легочного сердца считается сомнительным. Если у больного есть поражение левого сердца, выявления одного пря- мого или косвенного признака, по мнению Widimsky, достаточно для 409
доказательства одновременной гипертрофии правого желудочка. При нали- чии так называемой инфарктоподобной ЭКГ необходимо (кроме стандарт- ных отведений) проводить запись ЭКГ в грудных отведениях V!—V6 при положении электродов на 2 ребра ниже. Если наличие зубцов QS в V—V3 или rS в V2—V3 связано не с инфарктом миокарда, а с низким стоянием ди- афрагмы (например, эмфизема легких), то в этих дополнительных отведе- ниях появляются нарастающие по величине от V! к V2—V3 зубцы г (R). При обычном положении грудных электродов в отведениях V!—V2 могут реги- стрироваться отрицательные или двухфазные предсердные зубцы Р. Глубокий узкий отрицательный зубец Р в отведениях V—V2 может быть признаком гипертрофии правого предсердия (признак Cabrera). Наличие отрицательного зубца Р в отведениях V,—V2 более характер- но для гипертрофии левого предсердия. Однако при этом отрицательная фаза зубца Р широкая с увеличенным внутренним отклонением. В сомни- тельных случаях правильной диагностике помогает ЭКГ, зарегистрирован- ная в грудных отведениях на 2 ребра ниже. При этом зубцы Р в отведени- ях V!—V2 у больных с эмфиземой легких приобретают характерную форму типа P-pulmonale. У больных с гипертрофией левого предсердия смещение электродов существенно не изменяет форму зубца Р в V!—V2. ЛЕЧЕНИЕ. Принципы лечения легочного сердца включают воздействие на основное заболевание, дыхательную и сердечную недостаточность. Лечение основного заболевания. Лечение основного за- болевания способствует значительному снижению легочной гипертензии. Наибольшее практическое значение среди заболеваний, приводящих к ЛС, имеют хронический обструктивный бронхит, бронхиальная астма в силу большой их распространенности. Лечение этих заболеваний изложено в соответствующих лекциях. Восстановление и поддержание бронхиальной проходимости и дренаж- ной функции легких за счет адекватного использования бронхолитиков и отхаркивающих средств являются основой профилактики развития легоч- ной гипертензии у больных ХОБЛ. Устранение бронхиальной обструкции предотвращает развитие вазоконстрикции артерий малого круга кровоо- бращения, связанной с альвеолярной гипоксией (рефлекс Эйлера — Лильестранда). Лечение ТЭЛА рассмотрено ранее. Этиологическое лечение первичной легочной гипертензии не разработано, особенности патогенетического ле- чения изложены выше. При деформациях грудной клетки целесообразна ранняя консультация ортопеда для решения вопроса об оперативном лечении с целью восстанов- ления функции внешнего дыхания и устранения альвеолярной гипоксии. Оксигенотерапия. Это единственный метод лечения, способный увеличить продолжительность жизни больных с ХЛС. Проведение адекват- ной кислородной терапии позволяет существенно замедлить или даже оста- новить прогрессирование легочной гипертензии. Дифференцированный 410
подход к назначению кислорода базируется на степени выраженности ды- хательной недостаточности. При «парциальной» дыхательной недостаточ- ности, когда у больных отмечается только одышка или одышка сочетается с артериальной гипоксемией, но гиперкапния отсутствует, целесообраз- на достаточно высокая скорость подачи кислорода: увлажненная 40—60% смесь кислорода с воздухом подается со скоростью 6—9 л в минуту. При «тотальной» дыхательной недостаточности, когда обнаруживаются все ее проявления (одышка, гипоксия и гиперкапния), кислородотерапия про- водится в гораздо более осторожном режиме: 30% кислородно-воздушная смесь подается со скоростью 1—2 л в минуту. Это связано с тем, что при гиперкапнии дыхательный центр теряет чувствительность к углекислому газу, и в качестве фактора, стимулирующего активность дыхательного цен- тра, начинает выступать гипоксия. В этих условиях чрезмерно активная кислородная терапия способна привести к резкому уменьшению гипоксии, что в свою очередь ведет к угнетению дыхательного центра, прогресси- рованию гиперкапнии и возможному развитию гиперкапнической комы. При проведении оксигенотерапии у больных ХЛС с гиперкапнией требу- ется тщательное наблюдение за пациентами. При появлении признаков, свидетельствующих о нарастании гиперкапнии (сонливость, потливость, судороги, аритмия дыхания), вдыхание кислородной смеси следует прекра- тить. Для улучшения переносимости кислородотерапии можно провести курс лечения блокатором карбоангидразы диакарбом, уменьшающим вы- раженность гиперкапнии. Наиболее оптимальным режимом оксигенотерапии у больных с ХЛС является длительная (ночная) малопоточная оксигенация. Лечение ночной гипоксемии. Важными факторами в раз- витии и прогрессировании легочной гипертензии у больных ХОБЛ явля- ются эпизоды ночной гипоксемии, возникающей в фазу быстрого сна. Несмотря на то, что в дневное время гипоксемия отсутствует или выражена незначительно, интермиттирующее снижение насыщения кислородом кро- ви может приводить к стойкому повышению давления в ЛА. Для выявления ночной гипоксемии требуется проведение неинвазивной оксиметрии во время сна. Особенно велика вероятность эпизодов ночной гипоксемии при наличии эритроцитоза, признаков легочной гипертензии у больного без выраженной дыхательной недостаточности и гипоксемии в дневное время. При обнаружении ночной гипоксемии назначается малопоточная окси- генотерапия во время сна (кислород подается через носовую канюлю), даже в том случае, если Ра02 артериальной крови в дневное время превышает 60 мм рт. ст. Целесообразно назначение на ночь пролонгированных препа- ратов теофиллина с длительностью действия 12 час. (теопек, теодур, тео- лонг, теобилонг, теотард и др.). Периферические вазодилататоры. При хорошей пе- реносимости они могут быть использованы у всех больных с вторичной 411
легочной гипертензией. Если имеется возможность произвести катетериза- цию правых отделов сердца, то рекомендуется оценить выраженность ва- зоспазма в системе легочной артерии на фоне внутривенного введения вазодилататора с короткой продолжительностью действия, например про- стациклина или аденозина. Считается, что уменьшение легочного сосуди- стого сопротивления на 20% и более свидетельствует о существенной роли вазоспазма в генезе легочной гипертензии и о потенциально высокой тера- певтической эффективности вазодилататоров. Наиболее широкое применение у больных с ХЛС нашли иАПФ, антаго- нисты кальция и пролонгированные нитраты. Антагонисты кальция. Чаще всего используются производные 4,6-ди- гидропиридина (например, нифедипин) и бензодиазепина (например, дилтиазем). Имеются сообщения о благоприятном влиянии произво- дных фенилалкиламина (например, верапамил). Они оказывают соче- танное вазодилатирующее (в отношении артериол как большого, так и малого кругов кровообращения) и бронходилатирующее действие, сни- жают потребность миокарда правого желудочка в кислороде за счет уменьшения постнагрузки, что при наличии гипоксии важно для преду- преждения развития дистрофических и склеротических изменений в ми- окарде. Назначаются курсами по 14 дней (курсы более 14 дней нецелесообразны из-за снижения их эффективности — уменьшается и даже полностью теря- ется дилатирующее действие кислорода в отношении сосудов малого кру- га): нифедипин в суточной дозе 30—120 мг, дилтиазем (предпочтительнее при наличии тахикардии) в дозе 120—720 мг. Преимущество отдается мед- ленно высвобождающимся препаратам — ретардным формам нифедипина и дилтиазема. ИАПФ. У больных ХОБЛ с легочной гипертонией, артериальной ги- поксемией и гиперкапнией происходит активация ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, поэтому применение иАПФ является целесоо- бразным. У этой категории больных при лечении иАПФ снижается систоличе- ское, диастолическое и среднее давления в легочной артерии; при этом от- сутствует существенная динамика параметров функции внешнего дыхания. иАПФ назначают в умеренных дозах (значительно меньших, чем при АГ): каптоприл по 12,5—25 мг 3 р. в день, эналаприл — по 2,5—5 мг 2 р. в сут., рамиприл 1,25—2,5 мг 1 р. в сут. и др. Нитраты пролонгированного действия. Механизм действия нитратов при ХЛС кроме дилатации артерий малого круга включает: • уменьшение постнагрузки на правый желудочек за счет уменьшения притока крови к правым отделам сердца вследствие венулодилатации; • снижение постнагрузки на правый желудочек за счет уменьшения ги- поксической вазоконстрикции легочных артерий (этот эффект может оказаться нежелательным — см. ниже); 412
• снижение давления в левом предсердии и уменьшение посткапилляр- ной легочной гипертензии за счет уменьшения конечно-диастоличе- ского давления в левом желудочке. Обычные дозировки нитратов у больных с хроническим легочным серд- цем: нитросорбид 20 мг 4 р. в день, моночинкве 20—40 мг 2 р. в день и др. Для предупреждения развития толерантности к нитратам в течение су- ток необходимо делать перерывы, свободные от приема нитратов, продол- жительностью не менее 8 час, а также назначать нитраты курсами по 2—3 недели с недельным перерывом. Можно применять в качестве вазодилататоров молсидомин (корва- тон). Он метаболизируется в печени в соединение SIN-IA, содержащее сво- бодную NO-группу. Это соединение самопроизвольно выделяет NO, кото- рый стимулирует гуанилатциклазу, что ведет к образованию циклического гуанозинмонофосфата в гладкомышечной клетке и расширению сосудов. В отличие от нитратов при лечении молсидомином не развивается толерант- ность. Молсидомин принимается внутрь по 4 мг 2—3 р. в день под контро- лем АД. Поскольку действие нитратов на сосуды реализуется за счет того, что они являются донаторами NO, в последнее время в терапию больных с ле- гочным сердцем рекомендуется включать ингаляции окиси азота; обычно небольшое количество окиси азота добавляется к кислородно-воздушной смеси во время проведения оксигенотерапии. Преимущество ингаляций NO перед обычным приемом нитратов внутрь заключается в том, что в этом случае возникает селективное расширение сосудов малого круга и не происходит нарушения соотношения между вентиляцией и перфузи- ей, так как вазодилатирующий эффект развивается только там, куда попа- дает NO, т. е. происходит расширение артерий только вентилируемых от- делов легких. Дифференцированный выбор периферических вазодилататоров. Бази- руется на оценке стадии легочной гипертензии. Антагонисты кальция на- значают преимущественно на ранних этапах развития ХЛС, когда имеется изолированная гипертензия малого круга кровообращения, а выраженная гипертрофия и тем более недостаточность правого желудочка отсутству- ют. Нитраты и иАПФ целесообразно использовать при наличии призна- ков гипертрофии правых отделов сердца и при правожелудочковой недо- статочности. Назначение нитратов на ранних стадиях развития ХЛС может привести к нежелательным последствиям. Они обладают достаточно мощным дила- тирующим действием на сосуды (при отсутствии характерного для анта- гонистов кальция бронходилатирующего эффекта), снабжающие кровью плохо вентилируемые участки легких. Это приводит к нарушению равно- весия между вентиляцией и перфузией, увеличению артериальной гипоксе- мии, ускорению развития легочной гипертензии и дистрофии правого же- лудочка. 413
Антикоагулянтная терапия. Применение антикоагулянтов у больных с ХЛС может быть обосновано тем, что тромбоз мелких ветвей легочной артерии, закономерно развивающийся при обострении воспали- тельного процесса в бронхолегочной системе, является одним из ведущих механизмов прогрессирования легочной гипертензии у больных ХОБЛ. Показания к назначению антикоагулянтов: • быстрое нарастание явлений правожелудочковой недостаточности; • обострение бронхолегочной инфекции с усилением бронхиальной об- струкции у больных с легочным сердцем. Механизм действия гепарина при ХЛС: • эффективное купирование и предотвращение внутрисосудистого свертывания крови в сосудах легких; • уменьшение вязкости крови; • уменьшение агрегации тромбоцитов и эритроцитов; • антигистаминное и антисеротониновое действие; • подавление активности альдостерона; • противовоспалительный эффект; • замедление развития структурных изменений в стенке артерий малого круга кровообращения, свойственных ХЛС, — гиперплазии интимы и гипертрофии медии. Методики проведения антикоагулянтной терапии: 1. Гепарин назначается в суточной дозе 20000 ЕД. Вводится под кожу живота. Указанная доза используется в течение 14 дней, затем в течение 10 дней гепарин вводится в суточной дозе 10000 ЕД. 2. В течение 10 дней гепарин вводится под кожу живота 2—3 р. в день в суточной дозе 10000 ЕД, одновременно с началом гепаринотерапии начина- ется прием непрямых антикоагулянтов, которые затем используются в те- чение месяца после отмены гепарина. 3. Использование принципа биологической обратной связи, т. е. под- бор дозы гепарина осуществляется в зависимости от выраженности инди- видуального эффекта препарата. Антикоагулянтная эффективность гепари- на наиболее точно оценивается по динамике активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Оно определяется перед первой инъ- екцией гепарина и затем контролируется в процессе лечения. Оптимальной считается доза гепарина, при использовании которой продолжительность АЧТВ в 1,5—2 р. превышает значение, полученное до начала гепаринотера- пии. При быстром прогрессировании правожелудочковой недостаточности кровообращения у больных декомпенсированным ЛС может быть проведе- на гемосорбция. Механизм действия состоит в основном в подавлении про- цессов тромбообразования в мелких сосудах малого круга вследствие эли- минации из кровяного русла фибриногена. Диуретики. Пастозность и небольшие отеки на голенях у боль- ных ЛС обычно появляются до развития «истинной» правожелудочковой 414
недостаточности и обусловлены задержкой жидкости вследствие гипераль- достеронизма, обусловленного стимулирующим действием гиперкапнии на клубочковую зону коры надпочечников. На этой стадии заболевания доста- точно эффективным является изолированное назначение антагонистов аль- достерона (верошпирон по 50—100 мг утром ежедневно или через день). При прогрессировании правожелудочковой сердечной недостаточности и появлении отеков в терапию включаются более мощные диуретики — гипотиазид, бринальдикс, урегит, фуросемид и др. Как и при лечении не- достаточности кровообращения другой природы, диуретическая терапия у больных с хроническим легочным сердцем может быть разделена на актив- ную и поддерживающую. В период активной терапии задачей врача являет- ся подбор такой дозы диуретика или комбинации диуретиков, при которой достигается оптимальный темп уменьшения отеков, т. е. отечный синдром устраняется достаточно быстро и в то же время сведена до минимума опас- ность развития нарушений водно-электролитного и кислотно-щелочного равновесия, обусловленных чрезмерно энергичной диуретической терапи- ей. При декомпенсированном ЛС лечение диуретиками должно проводить- ся достаточно осторожно, так как риск метаболических осложнений тера- пии повышается на фоне имеющихся нарушений газового состава крови. Кроме того, слишком активная диуретическая терапия может приводить к сгущению мокроты, ухудшению мукоцилиарного транспорта и усилению бронхиальной обструкции. При проведении активной диуретической тера- пии следует стремиться к увеличению суточного диуреза до величины не более 2 л (в условиях ограничения потребления жидкости и соли) и к еже- дневному уменьшению массы тела на 500—750 г. Целью поддерживающей терапии диуретиками является предотвраще- ние повторного образования отеков. В этот период требуется регулярный контроль за массой тела. Следует выбирать такую дозу диуретиков, чтобы она сохранялась на уровне, достигнутом в результате проведения активной терапии. При наличии артериальной гиперкапнии и ацидоза целесообразно на- значение ингибиторов карбоангидразы (диакарб), так как они снижа- ют содержание в крови С02 и уменьшают ацидоз. Но эти препараты так- же снижают содержание бикарбонатов крови, что диктует необходимость во время лечения контролировать показатели кислотно-щелочного рав- новесия, в первую очередь величину щелочного резерва (BE). При отсут- ствии возможности систематического контроля за КЩР требуется осторож- ное применение диакарба, когда препарат назначается в дозе 250 мг утром в течение 4 дней. Перерыв между курсами составляет не менее 7 дней (срок, требуемый для восстановления щелочного резерва). Сердечные гликозиды. Вопрос о применении СГ при недо- статочности кровообращения, обусловленной ХЛС, является спорным. Обычно приводятся следующие аргументы против их использования: 1) очень часто развивается дигиталисная интоксикация; 415
2) положительное инотропное действие СГ повышает потребность мио- карда в кислороде и в условиях гипоксемии усугубляет гипоксию сердечной мышцы, ускоряет развитие в ней дистрофических изменений; 3) СГ могут неблагоприятно действовать на легочный кровоток, повышая легочное сосудистое сопротивление и давление в малом круге кровообращения. Большинство авторов считают целесообразным назначение СГ у боль- ных с ХЛС только при сочетании следующих показаний: 1) выраженная правожелудочковая недостаточность; 2) одновременное наличие левожелудочковой недостаточности; 3) гипокинетический тип центральной гемодинамики. При ХЛС следует стремиться к достижению индивидуальной дозы, со- ставляющей 70—75% средней дозы насыщения. NB! Лечение сердечной недостаточности СГ имеет особенности: 1. Урежение числа сердечных сокращений не может быть критерием эффективности проводимого лечения из-за стойкости синусовой тахикар- дии, связанной с гипоксемией и резистентной к СГ. 2. Обязательным условием успешной терапии СГ является улучшение легочной вентиляции, отсюда необходимость активного лечения основно- го заболевания. 3. Такие признаки, как тахикардия, одышка, цианоз, не могут служить критериями недостаточности сердца при заболеваниях легких, т. к. часто являются симптомами дыхательной недостаточности. Даже увеличение пе- чени может быть связано с ее смещением вниз вследствие низкого стояния диафрагмы при эмфиземе легких. Из-за гипердиагностики правожелудочковой недостаточности не- оправданно назначают СГ. Выраженная дыхательная недостаточность проявляется симптомами, схожими с проявлениями недостаточности правого желудочка. Так, у больных с дыхательной недостаточностью об- наруживается акроцианоз (он «теплый», в отличие от «холодного» акро- цианоза при сердечной недостаточности), нижний край печени может значительно выступать из-под реберной дуги (это обусловлено смещени- ем печени книзу вследствие эмфиземы). Даже появление пастозности и небольших отеков нижних конечностей у больных с дыхательной недо- статочностью не свидетельствует однозначно о правожелудочковой недо- статочности, а может быть следствием гиперальдостеронизма, развивше- гося из-за стимулирующего действия гиперкапнии на клубочковую зону коры надпочечников. При ХЛС сердечные гликозиды целесообразно назначать только в слу- чае выраженной правожелудочковой недостаточности, когда имеются несо- мненные ее признаки, такие как значительные отеки, набухание вен шеи, увеличение размеров печени, определенных перкуторно по Курлову. Глюкокортикостероиды. Назначение глюкокортикоидов при ХЛС обосновывается развитием вследствие гиперкапнии и ацидоза дис- функции коры надпочечников: наряду с гиперпродукцией альдостерона 416
отмечается снижение выработки глюкокортикоидов. Поэтому назначение небольших доз глюкокортикостероидов (5—10 мг преднизолона в сутки) показано при рефрактерной недостаточности кровообращения с резистент- ностью к обычным дозам диуретиков. Лечение вторичного эритроцитоза. Возникновение его у больных с ХЛС должно рассматриваться как компенсаторная реакция на гипоксемию, что позволяет в какой-то степени сохранить транспорт кис- лорода на фоне нарушенного газообмена в легких. Повышение содержа- ния эритроцитов в крови способствует развитию легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка за счет повышения вязкости крови и ухуд- шения микроциркуляции. До настоящего времени наиболее эффективным методом лечения эри- троцитоза остается кровопускание. Показанием к его проведению является повышение гематокрита до 65% и более. Следует стремиться к достижению величины гематокрита, равной 50% (при этом резко снижается вязкость крови практически без ухудшения ее кислородтранспортной функции). Если увеличение гематокрита не достигает 65%, рекомендуется проведе- ние оксигенотерапии, приводящей к устранению эритроцитоза у большин- ства пациентов. При отсутствии эффекта производится кровопускание. Угрожающая дыхательная недостаточность является показанием для ИВЛ. ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Процесс дыхания условно подразделяется на три этапа. I этап включает в себя доставку кислорода из внешней среды в аль- веолы. II этан — диффузия кислорода через альвеолярно-капиллярную мем- брану ацинуса и транспортировка его к тканям; движение углекислого газа (С02) осуществляется в обратном порядке. III этап — утилизация кислорода (02) при биологическом окислении субстратов и образовании в конечном итоге энергии в клетках. При возникновении патологических изменений на любом из этапов ды- хания или при их сочетании может возникнуть дыхательная недостаточ- ность (ДН). Содержание понятия ДН можно трактовать с нескольких позиций. Одни авторы имеют в виду ту степень нарушения внешнего дыхания, при кото- рой наступает повышение напряжения углекислого газа в артериальной крови (РаС02), или снижение напряжения кислорода (Ра02), либо оба эти сдвига присутствуют одновременно. Другие называют ДН такое состояние внешнего дыхания, при котором нормальный газовый состав крови не обеспечивается или обеспечивается таким напряжением работы дыхания, которое существенно отражается на общем состоянии организма. 417
Итак, дыхательная недостаточность (ДН) — состояние организма, при котором либо не обеспечивается поддержание нормального газового соста- ва крови, либо последнее достигается за счет ненормальной работы аппара- та внешнего дыхания, приводящей к снижению функциональных возмож- ностей организма. При ДН нормальный газовый состав крови длительное время может быть обеспечен напряженными компенсаторными механизмами: • увеличением минутного объема дыхания (МОД) за счет глубины и ча- стоты дыхания; • увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС); • увеличением сердечного выброса и объемной скорости кровотока; • увеличенным выделением связанной углекислоты и недоокисленных продуктов почками; • увеличением кислородной емкости крови (НЬ и числа эритроцитов). Вентиляционные показатели, характеризующие функцию аппарата внешнего дыхания, делятся на 4 группы: 1. Статические объемы: ЖЕЛ, резервный объем вдоха и выдоха, дыха- тельный объем (ДО), остаточный объем, физиологическая остаточная ем- кость легких (ОЕЛ), объем мертвого пространства. 2. Динамические объемы: МОД, альвеолярная вентиляция. 3. Энергетические объемы: максимальная вентиляция легких (МВЛ), ре- зерв дыхания, коэффициент вентиляции. 4. Показатели бронхиальной проходимости: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ1). ДН подразделяется на первичную, вторичную, а также на острую и хро- ническую. В регуляции просвета воздухоносных путей (ВП) принимают участие: 1. Холинэргические (парасимпатическая нервная система) мононейро- ны. Эти нейроны выделяют ацетилхолин — мощный стимулятор сокраще- ния гиалиновой мембраны ВП. 2. Симпатические нейроны — эффект опосредован через надпочечники, но их роль незначительна. 3. Неадренэргическая (нехолинэргическая) нервная система: оказывает возбуждающее и ингибирующее влияние на тонус мембраны ВП. Из нейронов высвобождаются пептиды — субстанция Р и вазоактивный интестинальный пептид (ВИН), которые сокращают и/или расслабляют со- ответствующие клетки мембраны ВП за счет увеличения внутриклеточного циклического АМФ. Острая дыхательная недостаточность (ОДН) ОДН определяется как синдром, при котором даже предельное напряже- ние механизмов жизнеобеспечения организма оказывается недостаточным для снабжения его необходимым количеством кислорода и выведения угле- 418
кислого газа. Иначе можно сказать, что при ОДН любой этиологии проис- ходит нарушение транспорта кислорода (02) к тканям и выведение из орга- низма углекислого газа (С02). КЛАССИФИКАЦИЯ ОДН. В клинике наиболее часто используют этиоло- гическую и патогенетическую классификацию. Этиологическая классификация предусматривает: • первичную ОДН, связанную с патологией первого этапа дыхания (до- ставка 02 до альвеолы); • вторичную, вызванную нарушением транспорта 02 от альвеолы к тканям. Наиболее частыми причинами возникновения первичной ОДН являются: • нарушения проходимости дыхательных путей (механическая асфик- сия, опухоль, спазм, рвотные массы и др.); • уменьшение дыхательной поверхности легких (пневмония, пневмото- ракс, экссудативный плеврит и др.); • нарушение центральной регуляции дыхания (патологические процес- сы, поражающие дыхательный центр: кровоизлияние, опухоль, ин- токсикация); • нарушения передачи импульсов в нервно-мышечном аппара- те, вызывающие расстройство механики дыхания (отравления фосфорорганическими соединениями, миастения, столбняк, боту- лизм и др.); • другие патологические состояния. Наиболее частыми причинами возникновения вторичной ОДН являются: • гипоциркуляторные нарушения; • нарушения микроциркуляции; • гиповолемические расстройства; • кардиогенный отек легких; • тромбоэмболия легочной артерии; • шунтирование или депонирование крови при различных шоковых со- стояниях. Патогенетическая классификация ОДН предусматривает две формы: • вентиляционную; • паренхиматозную (легочную). Вентиляционная форма возникает при поражении дыхательного центра любой этиологии, при нарушениях в передаче импульсов в нервно-мышеч- ном аппарате, повреждениях грудной клетки и легких, изменении нормаль- ной механики дыхания при патологии органов брюшной полости (напри- мер, парез кишечника). Паренхиматозная форма возникает при обструкции, рестрикции и кон- стрикции дыхательных путей, а также при нарушении диффузии газов и кровотока в легких. Клиническая классификация, основанная на этиологических факторах: • ОДН центрального генеза; • ОДН при обструкции дыхательных путей; 419
• ОДН смешанного генеза. ОДН центрального генеза возникает при токсическом воздействии на дыхательный центр или при механическом его повреждении (ЧМТ, ин- сульт и др.). Обструкция дыхательных путей и развитие ОДН возникают при ларин- госпазме, бронхиолоспазме, астматических состояниях, инородных телах верхних дыхательных путей, утоплении, ТЭЛА, пневмотораксах, ателекта- зах, массивных плевритах и пневмониях, странгуляционной асфиксии, син- дроме Мендельсона и др. Сочетание вышеуказанных причин может привести к развитию ОДН смешанного генеза. ПАТОГЕНЕЗ. Обусловлен развитием кислородного голодания организ- ма в результате нарушений альвеолярной вентиляции, диффузии газов через альвеолярные мембраны и равномерности распределения кислоро- да по органам и системам. Кроме того, большое значение в патогенезе ОДН имеет значительное возрастание расхода энергии на осуществление дыхания. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Определяются выраженностью гипоксии и гиперкапнии при расстройствах вентиляции (гипо- и гипервентиляция) и гипоксии без гиперкапнии при нарушениях альвеолярно-капиллярной диффузии, нарушениями метаболизма и их влиянием на функцию жизнен- но важных органов и систем организма. Основные синдромы ОДН. Гипоксия. Определяется как состояние, развивающееся при понижен- ной оксигенации тканей. С учетом этиологических факторов гипоксические состояния подразделяются на две группы: • гипоксия вследствие понижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе (экзогенная гипоксия), например в условиях вы- сокогорья, аварии на подводных лодках и др.; • гипоксия при патологических процессах, нарушающих снабжение тканей кислородом при его нормальном парциальном давлении во вдыхаемом воздухе. Сюда относятся следующие виды гипок- сии: респираторная (дыхательная), циркуляторная, тканевая, ге- мическая. В основе возникновения респираторной гипоксии лежит альвеолярная гиповентиляция. Ее причинами могут быть нарушение проходимости верх- них дыхательных путей, уменьшение дыхательной поверхности легких, травмы грудной клетки, угнетение дыхания центрального генеза, воспале- ние или отек легких. Циркуляторная гипоксия возникает на фоне острой или хронической недостаточности кровообращения. Тканевая гипоксия вызывается специфическими отравлениями (напри- мер, цианистым калием), что приводит к нарушению процессов усвоения кислорода на тканевом уровне. 420
В основе гипоксии гемического типа лежит значительное уменьшение эритроцитарной массы или уменьшение содержания гемоглобина в эри- троцитах (например, острая кровопотеря, анемия). Любая гипоксия быстро ведет к развитию циркуляторной недостаточно- сти. Без немедленного устранения причин тяжелая гипоксия в течение не- скольких минут приводит больного к смерти. Интегральным показателем оценки степени тяжести гипоксии является определение парциального дав- ления кислорода в артериальной крови (Ра02). Гиперкапнический синдром. В его основе лежит несоответствие между альвеолярной вентиляцией и избыточным накоплением углекис- лого газа в крови и тканях. Может возникать при обструктивных и ре- стриктивных расстройствах дыхания, нарушениях регуляции дыхания центрального генеза, патологическом снижении тонуса дыхательной мускулатуры грудной клетки и др. Фактически получается, что на име- ющуюся у больного гипоксию наслаивается гиперкапния, что сопрово- ждается развитием дыхательного ацидоза и ухудшает состояние паци- ента. Избыточное накопление С02 в организме нарушает диссоциацию оксигемоглобина, вызывает гиперкатехоламинемию. Последняя вызы- вает артериолоспазм и возрастание общего периферического сопро- тивления (ОПСС). Углекислота является естественным стимулятором дыхательного центра, поэтому на первоначальных этапах гиперкапни- ческий синдром сопровождается развитием тахипноэ, однако по мере ее избыточного накопления в артериальной крови развивается угне- тение дыхательного центра. Клинически это проявляется развити- ем гипопноэ и появлением нарушений ритма дыхания, резко возрас- тает бронхиальная секреция, компенсаторно увеличивается ЧСС и АД. При отсутствии должного лечения развивается коматозное состояние. Смерть наступает от остановки дыхания или сердечной деятельности. Интегральным показателем гиперкапнического синдрома является по- вышенный уровень парциального давления углекислого газа в артери- альной крови (РаС02). Гипоксемический синдром. В его основе лежит нарушение процессов оксигенации артериальной крови в легких. Данный синдром может воз- никнуть в результате гиповентиляции альвеол любой этиологии (напри- мер, асфиксия), изменения вентиляционно-перфузионных соотношений в легких (например, преобладание кровотока в легких над вентиляцией при обструкции дыхательных путей), шунтирования в них крови и нарушений диффузной способности альвеолярно-капиллярной мембраны (например, респираторный дистресс-синдром). Интегральным показателем гипоксемического синдрома является пони- женный уровень парциального напряжения кислорода в артериальной кро- ви (Ра02). Форма ОДН, при которой артериальная кровь не оксигенируется в до- статочной степени, называется гипоксемической. Если ОДН характеризуется 421
повышением содержания С02 в крови и тканях, то она называется гипер- капнической. Несмотря на то, что гипоксемия и гиперкапния в конечном счете всегда присутствуют при ОДН, требуется разграничить эти формы в связи с разными подходами к лечению. В клинике выделяют 3 стадии ОДН. Диагностика строится на оценке ды- хания, кровообращения, сознания и определения парциального напряже- ния кислорода и углекислого газа крови. ОДН I стадии. Больной в сознании, беспокоен, эйфоричен. Жалобы на ощущение нехватки воздуха, одышку. Кожные покровы блед- ные, влажные, легкий акроцианоз. Число дыханий (ЧД) — 25—30 в 1 мин., ЧСС — 100—120 в 1 мин., АД в пределах нормы или несколько повышено, Ра02 снижается до 70 мм рт. ст., РаС02 уменьшается до 35 мм рт. ст. (гипо- капния носит компенсаторный характер как следствие одышки). ОДН II стадии. Сознание нарушено, часто возникает психомо- торное возбуждение. Жалобы на сильнейшее удушье. Возможны поте- ря сознания, бред, галлюцинации. Кожные покровы цианотичны, иногда в сочетании с гиперемией, профузный пот. ЧД — 30—40 в 1 мин., ЧСС — 120—140 в 1 мин., отмечается артериальная гипертензия. Ра02 уменьшается до 60 мм рт. ст., РаС02 увеличивается до 50 мм рт. ст. ОДН III стадии. Сознание отсутствует. Клонико-тонические судороги, расширение зрачков с отсутствием их реакции на свет, пятнистый цианоз. Часто наблюдается быстрый переход тахипноэ (ЧД от 40 и более в мин.) в брадипноэ (ЧД 8—10 в 1 мин.). Падение АД. ЧСС более 140 в 1 мин., воз- можно появление фибрилляции предсердий. Ра02 уменьшается до 50 мм рт. ст. и ниже, РаС02 возрастает до 80—90 мм рт. ст. и выше. НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ОДН. Характер и очередность проведения лечебных мероприятий при ОДН зависят от тяжести и причин, вызвавших данный синдром. В любом случае лечебные мероприятия должны осущест- вляться в следующем порядке: 1. Восстановление проходимости дыхательных путей по всей их протя- женности. 2. Нормализация общих и местных расстройств альвеолярной вентиляции. 3. Устранение сопутствующих нарушений центральной гемодинамики. После обеспечения проходимости дыхательных путей необходимо уточ- нить генез ОДН. С этой целью выведите нижнюю челюсть вперед и устано- вите воздуховод в ротовую полость для устранения западения языка. Если после вышеуказанных мероприятий у больного нормализуется дыхание, следует думать, что ОДН возникла на фоне обструкции верхних дыхатель- ных путей. Если же после проведения вышеуказанного пособия признаки ОДН не купируются, вероятнее всего, имеет место центральный или сме- шанный генез нарушения дыхания. Для купирования ОДН I ст. бывает достаточным проведение боль- ному оксигенотерапии увлажненным кислородом — оптималь- ным является 35—40% содержание кислорода во вдыхаемой смеси. 422
Вышеуказанная концентрация во вдыхаемом воздухе достигается при подаче кислорода через дозиметр наркозного или дыхательного аппа- рата в объеме 3—5 л/мин. Использование кислородных подушек явля- ется малоэффективным средством лечения. Непосредственную пода- чу кислорода больному можно осуществлять через носовые катетеры или через маску наркозного аппарата. При ОДН I ст. на фоне устранен- ной обструкции дыхательных путей и при отсутствии воздуховода для предупреждения западения языка больному нужно придать устойчивое боковое положение. Наличие ОДН II—III ст. является показанием для перевода больного на ИВЛ. В экстремальной ситуации, при быстром нарастании признаков ОДН, показано проведение коникотомии или прокалывание трахеи толстыми иглами. Абсолютные показания для проведения ИВЛ: 1. Гипоксемическая ОДН (Ра02 менее 50 мм рт. ст.). 2. Гиперкапническая ОДН (РаС02 более 60 мм рт. ст.). 3. Критическое снижение резервного дыхания (соотношение дыхатель- ный объем в мл / масса больного в кг становится менее 5 мл/кг). 4. Неэффективность дыхания (патологическое состояние, когда при МОД более 15 л/мин. и при нормальном или несколько повышенном РаС02 не достигается адекватное насыщение артериальной крови кислородом). Относительные (дифференцированные) показания для проведения ИВЛ: 1. ЧМТ с признаками ОДН различной степени тяжести. 2. Отравления снотворными и седативными препаратами. 3. Травмы грудной клетки. 4. St. asthmaticus II—III ст. 5. Гиповентиляционный синдром центрального генеза, нарушение ней- ромышечной передачи. 6. Патологические состояния, требующие для своего лечения мышечной релаксации: эпистатус, столбняк, судорожный синдром. Хроническая дыхательная недостаточность Адаптационно-приспособительные механизмы в условиях хронической гипоксии сводятся к процессам, направленным на: а) поддержание постоянного парциального давления кислорода в крови; б) повышение утилизации кислорода тканями; в) повышение анаэробного энергетического обмена. Компенсаторно-приспособительные реакции включаются не одновре- менно, а в известной последовательности. В компенсации легочных нару- шений газообмена выделяют 3 периода: 1) период компенсации за счет механизмов внешнего дыхания (глуби- на, частота дыхания); 2) легочно-сердечный период; 3) период сердечной и сосудистой компенсации. 423
В первый период начальных нарушений функции легочного газообмена адаптационно-компенсаторные механизмы проявляются лишь при физиче- ской нагрузке, а далее и в покое: повышается МОД, который увеличивается преимущественно за счет глубины и в меньшей степени — за счет увеличе- ния частоты дыхания. Второй период компенсации — легочно-сердечный. Механизмы гипер- функции внешнего дыхания мобилизованы и стабилизированы, но уже не- достаточны для обеспечения метаболизма. Перенос 02 к тканям усилива- ется за счет увеличения объема крови и скорости кровотока. Развивается гиперфункция сердца, обеспечивающая увеличение сердечного выброса (ударного объема) при учащении ЧСС. Третий период сердечно-сосудистой компенсации. Внешнее дыха- ние в покое не поддерживает эффективную альвеолярную вентиля- цию (дыхательная недостаточность III степени). Гиперфункция сердца постоянна и сопровождается гипертрофией сердечной мышцы (ком- пенсированное легочное сердце), а внутрилегочная гемодинамика ха- рактеризуется функционированием артериовенозных анастомозов. В дальнейшем наступает период дыхательной недостаточности в сочета- нии с декомпенсированным легочным сердцем или легочно-сердечная недостаточность. Степени дыхательной недостаточности. Критериями степени ДН являются: 1) Степень гипоксемии. Выделяют легкую, умеренную и тяжелую гипок- семию". Признаки легкой степени: цианоз отсутствует, насыщение НЬ кисло- родом не ниже 80%, артериальное Ра02 больше 50 мм рт. ст., артериальное РаС02 меньше 50 мм рт. ст.; умеренная гипоксемия: четкий цианоз, насыще- ние НЬ кислородом 60—80%, артериальное Ра02 30—50 мм рт. ст., артери- альное РаС02 больше 50 мм рт. ст.; тяжелая гипоксемия: резкий цианоз, на- сыщение НЬ кислородом ниже 60%, артериальное Ра02 ниже 30 мм рт. ст. 2) Выраженность одышки (А. Г. Дембо, 1954). КЛАССИФИКАЦИЯ ДН по А. Г. Дембо. 1-я степень — латентная — одышка при тяжелой физической нагрузке (в покое у больного нет нарушений газового состава крови); 2-я степень — парциальная — одышка при привычной физической на- грузке (в покое у больного отмечается гипоксемия без гиперкапнии); 3-я степень — глобальная — одышка в покое (в покое у больного отме- чаются гипоксемия и гиперкапия). Основным возражением против классификации ДН по выраженно- сти одышки является сложность этого ощущения и его субъективный ха- рактер. Однако клинический опыт убеждает в ценности критерия одышки для разграничения степеней ДН. В процессе лечебных мероприятий одыш- ка уменьшается или проходит раньше, чем возникают благоприятные сдви- ги в напряжении газов артериальной крови. Патогенетические механизмы нарушения внешнего дыхания позволяют выделить 4 клинические формы: 424
1) обструктивную; 2) рестриктивную; 3) диффузионную; 4) смешанную. Обструктивная недостаточность. Причины: инородное тело, бронхо- сназм, аллергическое и инфекционное воспаление, застойный отек сли- зистой оболочки, закупорка секретом бронхиальных желез, изменение активности сурфактанта и др. Обусловлена снижением и неравномерно- стью вентиляции вследствие сужения воздухоносных путей. Она диагно- стируется по клиническим признакам и на основе ряда функциональных проб. Ранней жалобой больных следует считать одышку, возникающую при ранее переносимой нагрузке или во время «простуды», кашель со скудным отделением мокроты, оставляющий после себя на некоторое время ощуще- ние тяжелого (затрудненного) дыхания (вместо облегчения дыхания после обычного кашля с отделением мокроты). При аускультации обнаружива- ются сухие, свистящего тембра хрипы. Последние, по Б. Е. Вотчалу, сле- дует активно выявлять при форсированном выдохе. Аускультация хрипов при форсированном выдохе ценна и в плане суждения о распространен- ности нарушения проходимости по легочным полям. Перкуторный звук не изменен или вначале приобретает коробочный оттенок над нижнебоко- выми отделами легких (повышение воздушности легких). Более поздними признаками являются: удлинение фазы выдоха, участие в дыхании вспо- могательной мускулатуры, втяжение межреберных промежутков, опуще- ние нижней границы легких, ограничение подвижности нижнего легочно- го края, появление коробочного перкуторного звука и расширение зоны его распространения. Дыхательные шумы изменяются в такой последователь- ности: везикулярное дыхание — жестковатое — жесткое — ослабленное ве- зикулярное дыхание. Функциональные пробы на выявление бронхиальной обструкции по принципу увеличения информативности и сложности могут быть распо- ложены в следующей последовательности: форсированная ЖЕЛ, пневмо- тахометрия, проба Вотчала—Тиффно (ОФВ1). Пальпация кашлевого толч- ка, способность больного потушить свечу не потеряли своего значения и в настоящее время могут использоваться как функциональные тесты. В ком- плексе терапии обструктивной недостаточности ведущее место занимают бронхолитические средства. Рестриктивная недостаточность. Причины: эмфизема легких, пневмо- склероз, обширная резекция легких, туберкулез, актиномикоз, сифилис, опухоль и др. Она связана с уменьшением дыхательной поверхности лег- кого или способности легкого к увеличению полезного объема (от греч. ге- strictio — ограничение). При рестриктивной недостаточности уменьшается ЖЕЛ и ОЕЛ, сни- жается ДО и в большей степени — альвеолярная вентиляция. Так как 425
растяжимость легких снижается, МОД поддерживается за счет учащения дыхания, что увеличивает вентиляцию мертвого пространства в ущерб эф- фективной альвеолярной вентиляции. Одышка при физических усилиях субъективно выявляет дыхательную недостаточность рестриктивной формы, как и при обструкции. Объективно обращает на себя внимание учащенное, неглубокое дыхание (короткое ды- хание — быстрый вдох сменяется таким же быстрым выдохом). Экскурсия грудной клетки ограничена. Перкуторный звук укороченный — коробоч- ный. Нижняя граница легких опущена на 1—2 ребра, подвижность нижне- го легочного края ограничена. Дыхание ослабленное везикулярное, могут быть сухие трескучие хрипы. Функциональным тестом, подтверждающим рестриктивный характер поражения легких, является снижение ЖЕЛ при нормальном или высоком индексе Тиффно (ОФВ7ЖЕЛ). В комплексе те- рапии рестриктивной формы дыхательной недостаточности определяющее место занимает оксигенотерапия. Диффузионная недостаточность. Причины: фиброз легких, синдром Хаммана—Рича, пневмокониоз, нарушение диффузии может иметь место при острой пневмонии, токсическом отеке легких и др. Чаще всего сочета- ется с рестриктивными нарушениями внешнего дыхания. Это нарушение касается диффузии кислорода, поэтому характерно наличие гипоксемии без накопления СОг Характерно выявление или усиление гипоксемии при физических нагрузках. Дыхание кислородом увеличивает градиент давления, позволяет прео- долеть эффект снижения диффузии и добиться уменьшения гипоксемии. Особо эффективна оксигенобаротерапия. В условиях оксигенобаротерапии наступает увеличение доступного для утилизации растворенного в плазме крови кислорода. Последний с 0,3 мл на 100 мл крови при дыхании возду- хом при нормальном давлении возрастает до 4 мл на 100 мл крови в про- цессе оксигенобаротерапии под давлением в 2 атм. Сочетанная, смешанная дыхательная недостаточность. При ХОБЛ ды- хательная недостаточность чаще является результатом комбинации не- скольких форм. Так, при обструктивной эмфиземе сочетаются обструктив- ные, рестриктивные и диффузионные нарушения, ведущими же являются обструктивные. ЛЕЧЕНИЕ хронической ДН направлено в основном на терапию основно- го заболевания. ЛЕГОЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ Легочное кровотечение (ЛК) является тяжелым, нередко смертельным осложнением ряда заболеваний. Различают два термина — кровохарканье и легочное кровотечение. По определению А. Рабухина, кровохарканье является самостоятельным 426
осложнением заболеваний органов дыхания, которое отличается от ЛК ди- апедезным механизмом поступления крови из сосуда и клинически харак- теризуется прожилками или небольшой примесью крови в мокроте. По определению Н. Путова, принципиальным отличием кровохарканья от ЛК считается наличие любой примеси крови в мокроте. Однако многие авторы ставят знак равенства между кровохарканьем и ЛК или разграничивают их условно — по объему откашливаемой крови. ЭТИОЛОГИЯ. Описано до 100 нозологических форм, которые могут ос- ложняться такими кровотечениями. Более 40% (до 66%) ЛК встречает- ся у больных туберкулезом легких, 30—33% — у больных с нагноитель- ными заболеваниями легких, 10—15% — при раке легкого. Оставшиеся проценты приходятся на более редкие заболевания легких и системные за- болевания. Источниками ЛК могут быть: 1. Аневризмы Расмуссена (аневризматические расширения ветвей ле- гочной артерии, проходящие через стенку туберкулезной каверны). 2. Варикозно расширенные вены, проходящие в фиброзной, периброн- хиальной и интеральвеолярной цирротической ткани. 3. Арозированные в зоне воспаления ветви легочной артерии. 4. Бронхиальные артерии. 5. Анастомозы между легочной и бронхиальными артериями. 6. Тонкостенные сосудистые сплетения (типа гемангиом), формирую- щиеся в зонах хронического воспаления и пневмосклероза. 7. Воспаленные или окаменевшие бронхопульмональные лимфоузлы, соприкасающиеся с ветвями легочной или бронхиальных артерий, аортой, венами и вызывающие некроз сосудистой стенки. 8. Диапедезные кровотечения, обусловленные нарушением проницае- мости капилляров в результате воспалительного процесса и воздействия токсинов на сосудистую стенку. ПАТОГЕНЕЗ. Основными факторами патогенеза легочных кровотече- ний являются морфологические, гемодинамические и коагулопатические. Сущность морфологического фактора заключается в деструкции сосудистой стенки с последующим ее разрывом и кровотечением. Гемодинамический фактор патогенеза тесно связан с легочной гипертензией, и проявление та- кого осложнения, как ЛК, напрямую зависит от состояния гемодинамики малого круга кровообращения. У больных, длительно страдающих легоч- ными заболеваниями, происходит системная перестройка сердца и легоч- ных сосудов. При повышении легочного сосудистого сопротивления и дав- ления в малом круге кровообращения правые отделы сердца испытывают перегрузку давлением, а затем и объемом, что ведет к гипертрофии и дила- тации правого сердца и развитию легочно-сердечной недостаточности (хро- нического легочного сердца), а затем и правожелудочковой недостаточно- сти как терминальной стадии ХЛС. На фоне такой гипертензии происходит разрыв склерозированных и аневризматически измененных сосудов, что в 427
ряде случаев ведет к смертельным профузным ЛК. Считается, что 90% ЛК, закончившихся летально, связаны именно с легочной гипертензией. К коагулопатическому фактору патогенеза ЛК отношение различных авторов неоднозначно. Известно, что легкие здорового человека облада- ют способностью регулировать состояние системы гемостаза и несут функ- цию повышения антикоагулянтной активности крови. В эндотелиальных клетках сосудов легких происходят синтез и высвобождение в кровоток ос- новного антикоагулянта — антитромбина III. Экспериментально показа- но, что при обширных деструктивных процессах легкие теряют эту функ- цию, которую частично начинает выполнять печень. Нарушения в системе гемостаза обусловлены усиленным потреблением антитромбина III и недо- статочным уровнем его воспроизводства в сосудистом русле легких. Чем значительнее специфическое поражение легких, тем более выражены нару- шения в системе гемостаза. На фоне гиперкоагуляции наблюдаются усиление фибринолитической активности крови и падение концентрации фибриностабилизирующе- го фактора, что способствует быстрому растворению фибриновых сгуст- ков. Ряд авторов считают это одной из основных причин возникновения ЛК. Другие объясняют склонность к кровотечению недостаточностью син- теза протромбина печенью, функциональной недостаточностью тромбоци- тов, дефицитом протромбинового комплекса. Решающую роль в патогене- зе ЛК все же играет нарушение целостности сосудистой стенки. КЛАССИФИКАЦИЯ. В отечественной и зарубежной литературе их число превышает 50. Приводим некоторые из наиболее распространенных клас- сификаций. В. Стручков выделяет три степени ЛК в зависимости от суточ- ной кровопотери: I степень — кровопотеря составляет менее 300 мл; II сте- пень — до 700 мл; III степень — более 700 мл в сутки. Ю. Ржавсков разделяет ЛК в зависимости от объема крови, излившей- ся в течение часа, то есть в зависимости от темпа кровопотери. При I сте- пени кровопотеря составляет до 20 мл в час, при II — до 50, при III — до 200 и более мл. Ряд авторов предпочитают пользоваться наиболее простой классификацией, которая разделяет ЛК на малое (кровопотеря до 100 мл), среднее (до 500 мл) и большое, или профузное (более 500 мл). В литературе часто встречается такое понятие, как массивное кровотечение, при котором выделяется 600 и более мл крови за 24 часа. ДИАГНОСТИКА. В большинстве случаев трудность представляет не соб- ственно диагностика кровотечения, а диагностика локализации источника ЛК. У части больных из-за заглатывания, а не откашливания крови клини- ческая картина напоминает желудочно-кишечное кровотечение. Нередко за ЛК принимают кровотечения при опухолях корня языка и гортани, а также носовые кровотечения. Рентгенологическое исследование часто дает только ориентировочную информацию о расположении источника кровотечения. Особенно трудна рентгенодиагностика при двусторонних процессах, хотя обзорные рентге- 428
нограммы позволяют установить локализацию источника ЛК в большин- стве случаев. Для диагностики ЛК широко применяется метод компью- терной томографии, который отличается высокой информативностью. Наиболее информативным методом следует считать бронхоскопию, кото- рая позволяет не только локализовать источник ЛК по сегментам легкого, но и провести санационные и гемостатические мероприятия. Летальность. Коррелирует с объемом кровопотери: потеря 600 и более мл крови в течение 4 часов или менее обычно сопровождается 70% летальностью. В настоящее время в 10—15% случаев ЛК является непосред- ственной причиной смерти у больных туберкулезом легких, причем коли- чество летальных исходов медленно, но неуклонно нарастает. Осложнения. Как осложнения ЛК описаны ателектазы, пневмонии и прогрессирование основного процесса в результате бронхогенной диссе- минации. Самым грозным осложнением таких кровотечений является ас- фиксия. Гемоаспирационная пневмония. Клинически проявляется в течение 18—48 часов после гемоаспирации. Повышается температура тела до фе- брильных цифр, выслушиваются влажные мелко- и среднепузырчатые хри- пы в области локализации пневмонии. Чаще всего такая пневмония лока- лизуется на стороне источника кровотечения и ниже его. Рентгенологически аспирационная пневмония определяется на 2—3-й сутки, чаще как бронхо- лобулярная или с наличием мелких бронхолобулярных фокусов. Если кро- вотечение остановлено, то позже 5 суток после гемоаспирации такая пнев- мония обычно не проявляется. ЛЕЧЕНИЕ. Широко распространенное мнение о незначительной эффек- тивности и даже бесперспективности лечения таких кровотечений является ошибочным. При правильном лечении ЛК его эффективность многократно превосходит эффективность лечения тех же желудочно-кишечных крово- течений. Но необходимо учитывать несколько принципиальных моментов: 1. В большинстве случаев Л К не является моментальным или быстрым процессом. Чаще оно развивается в течение нескольких часов и даже суток. 2. При ЛК практически не встречается геморрагический шок. Кровотече- ние либо останавливается, либо больной погибает от асфиксии еще до его развития. Поэтому тактика массивной экстренной трансфузионной тера- пии является ошибочной и может привести к усилению кровотечения или рецидиву в случае его остановки. 3. В основе остановки ЛК лежат методы воздействия на гемодина- мику пациента. Доказано, что дефект сосуда тромбируется и кровоте- чение прекращается, если тромбированный участок в состоянии выдер- жать напор кровяного давления. Универсальный закон хирургических кровотечений заключается в том, что основой их остановки является не воздействие на свертывающую систему крови, а снижение давления в кровоточащих сосудах, что позволяет тромбу зафиксироваться в зоне дефекта сосуда. 429
Пациенты с кровохарканьем и незначительными по объему кровотече- ниями могут проходить лечение в хирургических либо терапевтических от- делениях. При массивных же и рецидивирующих кровотечениях показана госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии, где дол- жен быть обеспечен круглосуточный мониторинг гемодинамики и есть воз- можность немедленного применения мер, направленных на ее коррекцию. Гемостатическая терапия. Основной консервативный ме- тод лечения ЛК. Гемостатики используют независимо от их механизма дей- ствия, состояния процессов свертывания и патогенеза возникновения ЛК. Этамзилат (750—1500 мг в сутки внутримышечно или внутривенно) обладает широким спектром гемостатического действия за счет способ- ности повышать активность тромбоцитарного аппарата, корригировать плазменные факторы, уровень фибринолиза и активность фибриназы. Эффективность препарата при массивных жизнеугрожающих кровотече- ниях сомнительна, однако он может быть полезен при кровохарканьях с диапедезным механизмом поступления крови. До настоящего времени нередко используют для остановки ЛК ви- касол и хлористый кальций. Что касается викасола, то его применение при массивных кровотечениях бессмысленно, а хлористый кальций мо- жет оказывать кровоостанавливающее действие только на фоне гипо- кальциемии, что не характерно для таких пациентов. Кроме того, во вре- мя его введения возможно повышение АД и усиление кровотечения. Применяется переливание свежезамороженной плазмы и криопреципи- тата. Эритроцитарная масса показана в ограниченном количестве случа- ев при выраженной анемии. Одной из основных задач гемостатической терапии является коррекция повышенной активности протеазных и фибринолитических ферментов крови и мокроты. С этой целью используются ингибиторы протеаз и фи- бринолиза, которые угнетают общий и местный протеолиз и способствуют образованию плотного фибринового сгустка в зоне дефекта сосуда (апроти- нин и аминокапроновая кислота 10—15 г в сутки внутривенно). В настоящее время роль и место гемостатической терапии в лечении ЛК пересматриваются. При рецидивирующих ЛК применение гемостатиков уменьшает количество рецидивов только на десятые доли процента. Такую терапию необходимо рассматривать как вспомогательный метод^ лечения. Исключение составляют только диапедезные кровотечения. Нитраты. Критерием эффективности этих препаратов являет- ся быстрое, мощное и достаточно длительное воздействие на гемодинами- ку. Этому лучше всего отвечает нитросорбид (изосорбида динитрат). При сублингвальном применении эффект развивается уже через 3—5 минут, а продолжительность его действия — 4—6 часов, хотя у части больных и от- мечается значительная вариабельность по продолжительности действия. При применении нитратов снижается нагрузка объемом правого желу- дочка за счет снижения венозного возврата крови, уменьшается нагрузка 430
сопротивлением за счет снижения гипоксической вазоконстрикции, снижа- ется давление в левом предсердии из-за уменьшения конечного диастоли- ческого давления в левом желудочке. Регистрируется значительное сниже- ние давления в легочной артерии. Все это создает благоприятные условия для образования и фиксации тромба в области дефекта сосудистой стенки. Однако использовать нитросорбид необходимо в предельных фарма- копейных дозах. Разовая дозировка в 10 мг, обычно применяемая в кар- диологии, малоэффективна, результата можно добиться при одноразовом использовании нитросорбида в дозировке 20 мг. Так, при назначении ни- тросорбида в дозе 10 мг 4—6 раз в сутки кровотечение останавливается у 23%, а при применении препарата по 20 мг 4—6 раз в сутки удалось до- биться остановки ЛК у 88% пациентов. Однако встречаются больные (чаще это физически сохранные молодые люди), у которых не удается достичь длительного стабильного гипотензив- ного эффекта с помощью нитратов. В этом случае к нитратам добавляются препараты, усиливающие их действие. Нитраты не применяют у пациентов с желудочно-кишечными кровотече- ниями, так как они могут вызвать обратный эффект (усиление кровотечения). Свойствами периферических вазодилататоров обладают АК и иАПФ. При применении нитратов совместно с верапамилом (стандартная доза 80 мг 3 р. в сутки) и иАПФ (каптоприл, эналаприл), обладающими свой- ствами смешанных вазодилататоров, ЛК останавливается в 95% случаев. Каптоприл обычно использовался в дозе 25 мг 2—3 р. в сутки, эналаприл — по 10 мг 2 р. в сутки. Более предпочтительным является использование каптоприла как препарата более управляемого и с более быстрым развити- ем гипотензивного эффекта. У большинства больных с ЛК необходимо использовать сочетание ни- тратов с АК или с иАПФ, а при необходимости — сочетание всех трех групп препаратов. Искусственная гипотензия с поддержанием в течение не- скольких суток систолического АД на уровне 80—90 мм рт. ст., как прави- ло, не вызывает серьезных осложнений. Если с помощью только консервативной терапии кровотечение оста- новить не удается, применяются эндоскопические методы лечения. С по- мощью поднаркозной жесткой бронхоскопии в долевой бронх на 3—4 су- ток устанавливается обтуратор для изоляции зоны кровотечения. При этом фармакотерапия не прекращается. После удаления обтуратора у части больных кровотечение не возобновляется. В случае неудачи применяются хирургические методы лечения. ПЛЕВРИТЫ Плеврит — воспаление плевральных листков с образованием на их по- верхности фибрина (сухой, фибринозный плеврит) или скоплением в плев- ральной полости экссудата различного характера (экссудативный плеврит). 431
ЭТИОЛОГИЯ. В зависимости от этиологии все плевриты можно разде- лить на две большие группы: инфекционные и неинфекционные (асепти- ческие). При инфекционных плевритах воспалительный процесс в плев- ре обусловлен воздействием инфекционных агентов, при неинфекционных плевритах воспаление плевры возникает без участия патогенных микроор- ганизмов. Инфекционные плевриты вызываются следующими возбуди- телями: • бактериями (пневмококк, стрептококк, стафилококк, гемофильная па- лочка, клебсиелла, синегнойная палочка, брюшнотифозная палочка, бруцеллы и др.); • микобактериями туберкулеза; • риккетсиями; • простейшими; • грибками; • паразитами (эхинококк и др.); • вирусами. Следует учесть, что наиболее часто инфекционные плевриты наблю- даются при пневмониях различной этиологии (пара- и метапневмониче- ские плевриты) и туберкулезе, реже — при абсцессе легкого, нагноившихся бронхоэктазах, поддиафрагмальном абсцессе. Неинфекционные (асептические) плевриты наблюдаются при следую- щих заболеваниях: • злокачественные опухоли (канцероматоз плевры является причиной плевритов в 40% случаев). Это могут быть первичная опухоль плевры (мезотелиома); метастазы злокачественной опухоли в плевру, в част- ности, при раке яичников (синдром Мейгса — плеврит и ас- цит при карциноме яичников); лимфогранулематоз, лимфосаркома, гемобластозы и другие злокачественные опухоли; • системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, ревматоидный артрит); • системные васкулиты; • травмы грудной клетки, переломы ребер и оперативные вмешатель- ства (травматический плеврит); • инфаркт легкого вследствие ТЭЛА; • острый панкреатит (ферменты поджелудочной железы проникают в плевральную полость, и развивается «ферментативный» плеврит); • инфаркт миокарда (постинфарктный синдром Дресслера); • геморрагические диатезы; • хроническая почечная недостаточность («уремический плеврит»); • периодическая болезнь. Среди всех перечисленных причин плевритов наиболее частыми явля- ются пневмонии, туберкулез, злокачественные опухоли, системные заболе- вания соединительной ткани. 432
ПАТОГЕНЕЗ. Патогенез инфекционных плевритов. Важнейшим услови- ем развития инфекционных плевритов является проникновение возбудите- ля в плевральную полость одним из следующих путей: • непосредственный переход инфекции из инфекционных очагов, рас- положенных в легочной ткани (пневмония, абсцесс, нагноившиеся ки- сты, туберкулезное поражение легких и прикорневых лимфоузлов); • лимфогенное инфицирование полости плевры; • гематогенный путь проникновения инфекции; • прямое инфицирование плевры из внешней среды при ранениях груд- ной клетки и операциях; при этом происходит нарушение целостно- сти плевральной полости. Проникшие в полость плевры инфекционные агенты непосред- ственно вызывают развитие воспалительного процесса в плевре. Этому способствует нарушение функции местной бронхопульмональной за- щиты и системы иммунитета в целом. В ряде случаев большое значе- ние имеет предшествующая сенсибилизация организма инфекционным агентом (например, при туберкулезе). В такой ситуации поступление в полость плевры даже небольшого количества возбудителя вызывает раз- витие плеврита. В первые сутки развития плеврита происходит расширение лимфатиче- ских капилляров, повышение проницаемости сосудов, отек плевры, клеточ- ная инфильтрация субплеврального слоя, наблюдается умеренный выпот в плевральную полость. При небольшом количестве выпота и хорошо функ- ционирующих лимфатических «люках» жидкая часть выпота всасывается и на поверхности плевральных листков остается выпавший из экссудата фи- брин — так формируется фибринозный (сухой) плеврит. Однако при вы- сокой интенсивности воспалительного процесса создаются все условия для развития экссудативного плеврита: • резкое повышение проницаемости кровеносных капилляров висце- рального и париетального листков плевры и образование большого количества воспалительного экссудата; • увеличение онкотического давления в полости плевры в связи с нали- чием белка в воспалительном экссудате; • сдавление лимфатических капилляров обоих плевральных листков и лимфатических «люков» париетальной плевры и закрытие их пленкой выпавшего фибрина; • превышение скорости экссудации над скоростью всасывания выпота. Под влиянием вышеназванных факторов в полости плевры накаплива- ется экссудат, развивается экссудативный плеврит. При инфекционных экссудативных плевритах наблюдаются раз- личные виды экссудатов. Наиболее часто обнаруживается серозно-фи- бринозный экссудат. При инфицировании экссудата пиогенной микро- флорой он становится серозно-гнойным, а затем гнойным (эмпиема плевры). 433
В дальнейшем, по мере обратного развития патологического процесса, скорость резорбции начинает постепенно преобладать над скоростью экс- судации, и жидкая часть экссудата рассасывается. Фибринозные наложения на плевре подвергаются рубцеванию, формируются шварты, которые мо- гут вызывать более или менее значительную облитерацию плевральной по- лости. Гнойный экссудат никогда не резорбируется, он может эвакуиро- ваться только при прорыве эмпиемы плевры через бронх наружу или может быть удален при пункции или дренировании плевральной поло- сти. В ряде случаев возможно сращение плевральных листков соответ- ственно границе выпота, вследствие чего формируется осумкованный плеврит. Патогенез неинфекционных плевритов. В патогенезе карциноматоз- ных плевритов и образовании выпота значительную роль играет влияние на плевру продуктов обмена самой опухоли, а также нарушение циркуля- ции лимфы в связи с блокадой ее оттока (плевральных «люков», лимфоуз- лов) новообразованием или его метастазами. Аналогичен патогенез плеври- тов, развивающихся при гемобластозах. В развитии плеврита при системных заболеваниях соединительной тка- ни и системных васкулитах, периодической болезни имеют значение ауто- иммунные механизмы, генерализованное поражение сосудов, иммуноком- плексная патология. Асептические травматические плевриты обусловлены реакцией плевры на излившуюся кровь, а также непосредственным ее повреждением (напри- мер, при переломе ребер). Развитие плеврита при хронической почечной недостаточности обу- словлено раздражением плевры выделяющимися уремическими токсинами — промежуточными продуктами азотистого обмена. Ферментативный плеврит обусловлен повреждающим действием на плевру панкреатических ферментов, поступающих в плевральную полость по лимфатическим сосудам через диафрагму. В развитии плеврита при инфаркте миокарда (постинфарктный син- дром Дресслера) ведущую роль играет аутоиммунный механизм. Плеврит при инфаркте легкого обусловлен непосредственным перехо- дом асептического воспалительного процесса с инфарцированного легкого на плевру. КЛАССИФИКАЦИЯ. I. По этиологии: • инфекционные; • асептические. II. По характеру патологического процесса: • сухой (фибринозный); • экссудативный. III. По характеру выпота при экссудативном плеврите: 434
• серозный; • серозно-фибринозный; • гнойный; • гнилостный; • геморрагический; • эозинофильный; • холестериновый; • хилезный; • смешанный. IV. По течению: • острый; • подострый; • хронический. V. По локализации: • диффузный; • осумкованный (отграниченный): - верхушечный (апикальный); - пристеночный (паракостальный); - костодиафрагмальный; - диафрагмальный (базальный); - парамедиастинальный; - междолевой (интерлобарный). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ сухого (фибринозного) плеврита. У боль- шинства больных начинается остро, реже — постепенно. Характерные жа- лобы больных: боли в грудной клетке, повышение температуры тела, об- щая слабость. Боли в грудной клетке — характерный симптом острого сухого плев- рита. Они обусловлены раздражением чувствительных нервных оконча- ний париетальной плевры и локализуются в соответствующей половине грудной клетки (на пораженной стороне), чаще всего в передних и нижне- боковых отделах. Боль появляется при глубоком вдохе (при этом на высо- те вдоха возможно появление сухого кашля), резко усиливается при каш- ле (больной рефлекторно прикладывает руку к больному месту и как бы пытается уменьшить движение грудной клетки на вдохе, чтобы тем самым уменьшить боль). Характерно также усиление боли при наклоне туловища в здоровую сторону (симптом Шепельмана — Дегио), а также при смехе и чихании. Наиболее характерна остро возникающая боль в грудной клетке, одна- ко довольно часто боль в груди незначительная (при постепенном развитии заболевания). В зависимости от различного расположения воспалительно- го процесса боль может локализоваться не только в типичных передних и нижнебоковых отделах грудной клетки, но и в других участках. Характерны также жалобы на общую слабость, повышение температу- ры тела (обычно до 38°С, иногда выше). При ограниченном сухом плеврите 435
температура тела может быть нормальной, особенно в первые дни забо- левания. Многих больных беспокоят преходящие неинтенсивные боли в мышцах, суставах, головная боль. При объективном исследовании определяется вынужденное положение больного: он щадит пораженную сторону и поэтому предпочитает лежать на здоровом боку. Ряд пациентов находят значительное облегчение (умень- шение болей) в положении на больном боку, так как в этом случае про- исходит иммобилизация грудной клетки, уменьшается раздражение парие- тальной плевры. Отмечается также учащенное поверхностное дыхание (при таком дыха- нии боли выражены меньше), причем заметно отставание пораженной по- ловины грудной клетки в связи с болевыми ощущениями. При перкуссии легких звук остается ясным легочным, если плеврит не обусловлен воспалительным процессом в паренхиме легких. При аускультации легких в проекции локализации воспаления плевры определяется важнейший симптом сухого плеврита — шум трения плевры. Он возникает вследствие трения друг о друга при дыхании париетального и висцерального листков плевры, на которых имеются отложения фибрина и поверхность которых становится шероховатой. Шум трения плевры выслу- шивается при вдохе и выдохе и напоминает хруст снега под ногами, скрип новой кожи или шелест бумаги, шелка. Чаще всего шум трения плевры до- статочно громкий, однако в некоторых случаях может быть едва уловимым, и для его обнаружения необходима очень тщательная аускультация в тишине. В связи с разнообразием тембра шума трения плевры его можно спутать с крепитацией или хрипами. Шум трения плевры отличается от них следу- ющими признаками: • шум трения плевры выслушивается как при вдохе, так и при выдохе, крепитация слышна только на вдохе; • шум трения плевры воспринимается как прерывистые, следующие друг за другом звуки разнообразного характера, а сухие хрипы выслу- шиваются как протяжный непрерывный звук; • шум трения плевры не изменяется при кашле, хрипы после кашля мо- гут исчезать, или усиливаться, или появляться вновь; • шум трения плевры может слышаться на расстоянии; • при надавливании стетоскопом или пальцем на межреберный проме- жуток вблизи стетоскопа шум трения плевры усиливается в связи с более тесным соприкосновением плевральных листков; в то же время на громкость хрипов этот прием влияния не оказывает; • шум трения плевры при аускультации кажется возникающим вблизи уха, в то время как хрипы и крепитация воспринимаются более отдаленно; • шум трения плевры может ощущаться самим больным. В некоторых случаях отличить шум трения плевры от других до- полнительных дыхательных шумов довольно сложно. В этой ситуации можно воспользоваться методом Егорова—Биленкина—Мюллера в мо- 436
дификации С. Р. Татевосова. Больному предлагается лечь на здоровую сторону с приведенными к животу ногами, согнутыми в коленных и тазобедренных суставах. Соответствующая больной стороне рука кла- дется за голову. Больной делает дыхательные движения, закрыв нос и рот, а потом для сравнения открыв их. В обоих случаях выслушивает- ся участок грудной клетки в том месте, где определяются дыхательные шумы, требующие дифференциальной диагностики. При дыхатель- ных движениях с закрытым носом и ртом продолжает выслушивать- ся только шум трения плевры, другие дыхательные шумы (хрипы, кре- питация) исчезают. При дыхательных движениях с открытым ртом и носом выслушиваются как шум трения плевры, так и другие дыхатель- ные шумы. Сухой плеврит может локализоваться вблизи сердца, в этом случае мо- жет развиваться спаечный процесс между плеврой и перикардом, в связи с этим трение обоих плевральных листков происходит не только при ды- хании, но и при каждом сокращении сердца. Характерной особенностью плевроперикардиального шума трения является то, что он продолжает вы- слушиваться и при задержке дыхания. В области верхушек легких шум трения плевры выслушивается редко, что объясняется плохой дыхательной подвижностью верхушек. Шум трения плевры у некоторых больных может продолжать выслуши- ваться в течение многих лет после перенесенного плеврита, что обусловле- но неравномерным утолщением плевральных листков. Клинические особенности различных локализаций сухого плеврита. Диафрагмальный плеврит. Диафрагмальный (базальный) плеврит ха- рактеризуется локализацией воспалительного процесса в диафрагмальной плевре и часто развивается при базальной пневмонии и воспалительных процессах в поддиафрагмальном пространстве. Основными клиническими особенностями диафрагмального плеврита являются: • боль локализуется в нижнепередних отделах грудной клетки, чаще справа, и иррадиирует по диафрагмальному нерву в область плеча, а по нижним межреберным нервам — на переднюю брюшную стенку, что напоминает клинику острого аппендицита, холецистита, язвенной болезни желудка, 12-перстной кишки; • боли могут сопровождаться напряжением мышц передней брюшной стенки; • часто наблюдаются болезненная икота (описаны случаи неукротимой икоты, продолжавшейся 1—2 суток) и боли при глотании; • выявляются болезненные точки Мюсси (верхняя — между ножками грудино-ключично-сосцевидной мышцы, нижняя — в месте пересече- ния продолжения X ребра и парастернальной линии). Болезненность в этих точках объясняется вовлечением в воспалительный процесс ди- афрагмального нерва; нередко определяется болезненность по линии прикрепления диафрагмы к грудной клетке; 437
• больной занимает вынужденное положение — сидит с наклоном туло- вища вперед; • шум трения плевры может выслушиваться в нижнепередних отделах грудной клетки, чаще справа, однако в большинстве случаев отсутствует; • могут определяться рентгенологические признаки: высокое стояние купола диафрагмы, отставание его при глубоком вдохе, ограничение подвижности нижнего легочного края. Верхушечный плеврит. Очень характерен для туберкулеза легких. Основ- ными клиническими особенностями этих плевритов являются следующие: • боли локализуются в области плеч и лопаток и в связи с вовлечени- ем в воспалительный процесс плечевого сплетения могут распространяться по ходу нервных стволов руки; • при сравнительной пальпации верхних участков трапециевидной мышцы, большой грудной, дельтовидной мышц отмечается выра- женная их болезненность на стороне поражения — мышечный боле- вой симптом Штернберга. Нередко одновременно с болез- ненностью этих мышц определяется их ригидность (уплотнение) при пальпации — симптом Потенжера. Симптомы Штернберга и Потенжера постепенно уменьшаются и исчезают по мере стихания верхушечного плеврита; • шум трения плевры в области верхушек легких может оказаться не- громким в связи с их малой дыхательной подвижностью, часто этот негромкий шум трения неправильно принимается за хрипы. Парамедиастинальный плеврит. Боль может локализоваться в обла- сти сердца, усиливаться при пальпации прекардиальной области, появ- ляется плевроперикардиальный шум трения. Он может иметь ритмич- ный характер, т. е. выслушиваться синхронно деятельности сердца, в то же время он может усиливаться на высоте вдоха (в этот момент проис- ходит сближение листка плевры и перикарда), задержка дыхания на вдо- хе, наоборот, резко ослабляет его интенсивность, но полностью шум не исчезает. Пристеночный (костальный) плеврит. Является наиболее распро- страненной формой фибринозного плеврита. Главными признаками это- го варианта сухого плеврита являются боли в грудной клетке (в проекции фибринозных наложений), усиливающиеся при дыхании и кашле, и типич- ный шум трения плевры. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. В общем анализе крови может быть ускорение СОЭ, лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево (непо- стоянный признак). Общий анализ мочи — без патологических изменений. Из биохимических показателей возможно увеличение содержания серому- коида, фибриногена, сиаловых кислот, а2-глобулина. Рентгенологическое исследование. Могут определяться высокое стояние купола диафрагмы с соответствующей стороны, отставание его при глубо- ком дыхании, ограничение подвижности нижнего легочного края и легкое 438
помутнение части легочного поля. При значительных отложениях фибри- на иногда удается определить неясную, неотчетливую тень по наружному краю легкого (редкий признак). Ультразвуковое исследование. С помощью ультразвукового исследования можно выявить интенсивные наложения фибрина на париетальной или вис- церальной плевре. Они выглядят как утолщение плевры с неровным, волни- стым контуром, повышенной эхогенности, однородной структуры. ТЕЧЕНИЕ. Как правило, благоприятное. Заболевание продолжается око- ло 1—3 недель и обычно заканчивается выздоровлением. Длительное ре- цидивирующее течение характерно для туберкулезной этиологии заболе- вания. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Перикардит. Наличие боли в левой половине грудной клетки, нередко с иррадиацией в прекардиаль- ную область заставляет проводить дифференциальную диагностику лево- стороннего парамедиастинального сухого плеврита и фибриозного пери- кардита. Таблица 2. 13 Различия левостороннего сухого плеврита и фиброзного перикардита Признаки Локализация боли Усиление боли при дыхании и кашле Локализация шума трения Зависимость шума трения от фазы ды- хания Синхронность шума трения с деятельно- стью сердца Левосторонний сухой плеврит I Неимущественно по левому краю относи- тельной тупости сердца Характерно Шум трения плевры или плевронерикар- диальный шум более четко определяется по левому краю относи- тельной тупости сердца Плевроперикардиаль- ный шум усиливается на высоте вдоха, осла- бевает при выдохе и со- храняется при задержке дыхания Шум трения плевры не- синхронен с деятельно- стью сердца Фибринозный перикардит Преимущественно в прекардиальной области Может быть, но менее характерно Шум трения перикарда выслушивается в обла- сти абсолютной тупости сердца и никуда не про- водится Шум трения перикарда выслушивается постоян- но вне зависимости от фаз дыхания Постоянная синхронная связь шума трения пе- рикарда с деятельностью сердца 439
Стенокардия. Левосторонний фибринозный плеврит необходимо диффе- ренцировать со стенокардией в связи с некоторым сходством болевого синдро- ма, особенно при парамедиастинальной локализации сухого плеврита. Таблица 2. 14 Различия левостороннего фибринозного плеврита и стенокардии Признаки Локализация боли Условия возникнове- ния боли Иррадиация боли Шум трения плевры Эффект нитрогли- церина ЭКГ Левосторонний парамедиастинальный сухой плеврит Преимущественно по левому краю относи- тельной тупости сердца Боли усиливаются при глубоком вдохе, кашле Не характерна Характерен, часто про- слушивается Отсутствует Без существенных из- менений Стенокардия Загрудинные Боль появляется и уси- ливается при физиче- ской нагрузке, ходьбе, подъеме по лестнице Характерна в левую ру- ку, левое плечо, лопатку Не характерен Очень характерен Ишемические изменения Остеохондроз (дископатии) грудного отдела позвоночника. Прояв- ляется болями в грудной клетке, часто сходными с таковыми при фи- бринозном плеврите. Характерными особенностями боли при диско- патии являются внезапное возникновение боли при резком изменении положения тела, резком разгибании, наклонах, поворотах туловища; значительное уменьшение ее в положении лежа, в расслабленном со- стоянии, а также при вытяжении позвоночника; нередко опоясываю- щий характер боли; отсутствие шума трения плевры. Рентгенография грудного отдела позвоночника выявляет остеохондроз межпозвонко- вых дисков. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ экссудативного плеврита. Характеризуется скоплением выпота в плевральной полости при воспалительных процессах в листках плевры и прилегающих органах. Наиболее частой причиной этих плевритов являются туберкулез, а также пневмония (пара- или метапнев- монический экссудативный плеврит). 440
Таблица 2. 15 Дифференциальный диагноз сухого плеврита и межреберной невралгии Признаки Условия возникновения боли в грудной клетке Связь боли с наклоном туловища Пальпация межре- берных промежутков Шум трения плевры Увеличение СОЭ Повышение температуры тела Сухой плеврит Боль связана с дыханием, кашлем Боль усиливается при наклоне туловища в здоровую сторону (за счет растяжения воспаленной плевры) Вызывает умеренную боль в зоне выслуши- вания шума трения плевры Выслушивается в об- ласти, соответствую- щей отложению фи- брина на плевральных листках Бывает часто Бывает часто Межреберная невралгия Боль связана с движени- ями, наклонами тулови- ща, чрезмерными физи- ческими нагрузками Боль усиливается при наклоне туловища в больную сторону Вызывает острую интен- сивную боль, особенно в местах наиболее близ- кого подхода межребер- ного нерва и его ветвей к поверхности грудной клетки: у позвоночника, на уровне средней под- мышечной линии и у грудины Отсутствует Не характерно Не характерно Жалобы больных достаточно характерны и зависят от варианта на- чала заболевания. Если развитию экссудативного плеврита предше- ствовал острый фибринозный (сухой) плеврит, то удается установить следующую хронологическую последовательность субъективных про- явлений. Вначале больных беспокоит острая, интенсивная боль в груд- ной клетке, усиливающаяся при дыхании, кашле. С появлением выпо- та в плевральной полости боли в грудной клетке ослабевают или даже исчезают совсем в связи с тем, что плевральные листки разъединяются жидкостью, появляющейся в плевральной полости. 441
Вместе с тем характерны чувство тяжести в грудной клетке, одышка (при значительном количестве экссудата), может отмечаться сухой ка- шель (предполагается его рефлекторный генез), значительное повыше- ние температуры тела, потливость. У некоторых больных экссудативный плеврит развивается без предше- ствующего фибринозного (сухого) плеврита, поэтому болевой синдром от- сутствует и достаточно быстро, спустя несколько дней (редко через 2—3 недели) после периода небольшой слабости, повышения температуры тела, появляются вышеназванные характерные жалобы — одышка и ощущение «заложенности», тяжести в груди. Наряду с такими вариантами начала экссудативного плеврита возмож- но и острое начало заболевания: быстро повышается температура тела до 39—40°С (иногда с ознобом), появляются острая колющая боль в боку (усиливающаяся при вдохе), одышка (в связи с быстрым накоплением экс- судата в плевральной полости), выраженные симптомы интоксикации — головная боль, потливость, анорексия. При осмотре больных экссудативным плевритом выявляются характер- ные признаки заболевания: • вынужденное положение — больные предпочитают лежать на боль- ном боку, что ограничивает смещение средостения в здоровую сторо- ну и позволяет здоровому легкому более активно участвовать в ды- хании, при очень больших выпотах больные занимают полусидячее положение; • цианоз и набухание шейных вен (большое количество жидкости в плевральной полости затрудняет отток крови из шейных вен); • одышка (дыхание учащенное и поверхностное); • увеличение объема грудной клетки на стороне поражения, сглажен- ность или выбухание межреберных промежутков; • ограничение дыхательных экскурсий грудной клетки на стороне пора- жения; • отечность и более толстая складка кожи в нижних отделах грудной клетки на стороне поражения по сравнению со здоровой стороной (симптом Винтриха). При пальпации грудной клетки над областью выпота определяется резко ослабленное голосовое дрожание. При перкуссии легких выявляются: • тупой перкуторный звук над зоной выпота. Считается, что с помо- щью перкуссии можно определить наличие жидкости в плевральной полости, если ее количество не менее 300—400 мл, а повышение уров- ня притупления на одно ребро соответствует увеличению количества жидкости на 500 мл. Характерна чрезвычайно выраженная тупость перкуторного звука («тупой бедренный звук»), нарастающая кни- зу. Верхняя граница тупости (линия Соколова — Эллиса — Д а м у а з о ) проходит от позвоночника кверху кнаружи до лопаточ- 442
Таблица 2. 16 Дифференциально-диагностические различия между парамедиастинальным плевритом и инфарктом миокарда Признаки Локализация боли Иррадиация боли Характер боли Холодный пот, па- дение артериального давления Ритм галопа, аритмии сердца Сроки появления шума трения Длительность сохра- нения шума трения Повышение в кро- ви аминотрансфераз, креатинфосфокиназы, ЛДГ, тропонинов Изменения ЭКГ Фибринозный пара- медиастинальный плев- рит Преимущественно по левому краю относительной тупости сердца Как правило, не иррадиирует Острая боль, не нарас- тающая Не характерны Не характерны Появляется с самого начала заболевания В течение 5—7 дней, иногда дольше Не характерны Характерных изменений нет Инфаркт миокарда За грудиной В левую руку, лопатку, плечо Интенсивная боль, нарастающая от приступа к приступу Характерны Характерны Появляется в первый день при трансмураль- ном инфаркте миокарда или через 2—4 недели при постинфарктном синдроме Дресслера Как правило, в течение первых суток Характерны Изменения, характер- ные для инфаркта ной или задней подмышечной линии и далее кпереди косо вниз. При экссудативном плеврите конфигурация тупости и направление ли- нии Соколова—Эллиса—Дамуазо почти не изменяются при переме- не положения больного; • притупление перкуторного звука на здоровой стороне в виде пря- моугольного треугольника Рауфуса. Гипотенузу этого треуголь- ника составляет продолжение линии Соколова—Эллиса—Дамуазо 443
на здоровой половине грудной клетки, один катет — позвоночник, другой — нижний край здорового легкого. Притупление перкутор- ного звука в области этого треугольника обусловлено смещением в здоровую сторону грудной аорты, которая дает при перкуссии ту- пой звук; • ясный легочный звук в зоне прямоугольного треугольника Гарланда на больной стороне. Гипотенузу этого треугольника составляет начи- нающаяся от позвоночника часть линии Соколова—Эллиса—Дамуазо, один катет — позвоночник, а другой — прямая, соединяющая вершину линии Соколова—Эллиса—Дамуазо с позвоночником; • зона тимпанического звука (зона Шкода) — располагается над верхней границей экссудата, имеет высоту 4—5 см. В этой зоне легкое подвергается некоторому сдавлению, стенки альвеол спадаются и рас- слабляются, их эластичность и способность к колебаниям уменьша- ются, вследствие этого при перкуссии легких в этой зоне колебания воздуха в альвеолах начинают преобладать над колебаниями их сте- нок и перкуторный звук приобретает тимпанический оттенок; • при левостороннем экссудативном плеврите исчезает пространство Траубе (зона тимпанита в нижних отделах левой половины грудной клетки, обусловленного газовым пузырем желудка); определяется сме- щение сердца в здоровую сторону. При правостороннем экссудатив- ном плеврите средостение смещается влево, левая граница относи- тельной тупости сердца и верхушечного толчка могут смещаться до подмышечных линий. При левостороннем экссудативном плеври- те правая граница относительной тупости может сместиться за сред- неключичную линию. Смещение сердца вправо очень опасно в связи с возможным перегибом нижней полой вены и нарушением притока крови к сердцу. При аускультации легких характерны: • при больших объемах выпота везикулярное дыхание не прослушива- ется, так как легкое поджато жидкостью и его дыхательные экскурсии резко ослаблены или даже отсутствуют. При меньших количествах жидкости может выслушиваться резко ослабленное везикулярное ды- хание; • при большом выпоте легкое сдавливается настолько, что просвет альвеол совершенно исчезает, легочная паренхима становится плот- новатой и при сохраненной бронхиальной проходимости начина- ет выслушиваться бронхиальное дыхание (оно проводится от горта- ни — места своего возникновения). Однако бронхиальное дыхание несколько приглушено, степень приглушения определяется толщи- ной слоя жидкости в плевральной полости. Бронхиальное дыхание может быть обусловлено также наличием воспалительного процес- са в легком, при этом могут выслушиваться крепитация и влажные хрипы;
• у верхней границы экссудата может прослушиваться шум трения плевры за счет соприкосновения при дыхании воспаленных листков плевры над экссудатом. Шум трения плевры при экссудативном плев- рите может указывать также на начало рассасывания экссудата. Шум трения плевры может восприниматься рукой при пальпации в обла- сти верхней границы экссудата. Необходимо помнить, что тупой перкуторный звук над легкими и резкое ослабление везикулярного дыхания и голосового дрожания могут наблюдаться при весьма значительных плевральных фибринозных нало- жениях, которые могут сохраниться после перенесенного ранее экссуда- тивного плеврита, реже — после фибринозного плеврита. Выраженный тупой звук почти на всем протяжении половины грудной клетки и рез- кое ослабление везикулярного дыхания могут быть обусловлены так- же тотальной пневмонией. В отличие от экссудативного плеврита при тотальной пневмонии средостение не смещается в здоровую сторону, голосовое дрожание не ослаблено, а усилено, хорошо прослушивается бронхофония. При аускультации сердца обращает на себя внимание приглушенность сердечных тонов (более выражено при левостороннем экссудативном плев- рите), возможны различные нарушения ритма сердца. Артериальное давление имеет тенденцию к снижению, при больших вы- потах в полости плевры возможна значительная артериальная гипотензия. Программа обследования больных при наличии плеврального выпота: 1. Общий анализ крови, мочи. 2. Биохимический анализ крови: определение содержания общего белка, белковых фракций, билирубина, аминотрансфераз, холестерина, глюкозы, лактатдегидрогеназы, серомукоида, гаптоглобина, фибрина, сиаловых кис- лот, волчаночных клеток, ревматоидного фактора. 3. Рентгенологическое исследование легких и компьютерная томогра- фия легких. 4. УЗИ сердца. 5. ЭКГ. 6. Плевральная пункция и исследование плевральной жидкости (оцен- ка физических и химических свойств — определение белка, лактатдегидро- геназы, лизоцима, глюкозы; цитологическое и бактериологическое исследо- вание). 7. Консультация фтизиатра. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. В общем анализе крови отмечает- ся нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы вле- во, токсическая зернистость лейкоцитов, резкое увеличение СОЭ. У многих больных обнаруживается умеренно выраженная анемия нормохромного или гипохромного типа. В общем анализе мочи возможны небольшая про- теинурия (как правило, менее 1 г/л), единичные свежие эритроциты, клет- ки почечного эпителия. 445
В биохимическом анализе крови характерны выраженная диспротеине- мия (снижение уровня альбумина и увеличение а- и я2-глобулинов) и по- вышение «острофазовых белков» (увеличение уровня сиаловых кислот, серомукоида, фибриногена, гаптоглобина, появление С-реактивного проте- ина). Достаточно часто обнаруживается небольшая гипербилирубинемия, возможно повышение содержания аланиновой и аспарагиновой амино- трансфераз (как проявление токсических влияний на печень), лактатдеги- дрогеназы. Рентгенография легких. Является ведущим доступным методом, позволяющим достоверно диагностировать наличие выпо- та в плевральной полости. С помощью рентгенологического метода вы- является количество жидкости не менее 300—400 мл, а при латероскопии (рентгенографии, выполненной в горизонтальном положении на боль- ном боку) — не менее 100 мл. При свободном выпоте в плевральной по- лости обнаруживается интенсивное гомогенное затемнение с косой верх- ней границей, идущей книзу и кнутри, средостение смещается в здоровую сторону. Большие выпоты обусловливают затемнение большой части ле- гочного поля. При выпотах небольшого объема затемнение может зани- мать лишь реберно-диафрагмальный синус, при этом отмечается высокое расположение купола диафрагмы. В дальнейшем, по мере увеличения ко- личества жидкости в полости плевры, купол диафрагмы опускается. При наличии свободной неосумкованной жидкости обнаруживается присте- ночная лентовидная тень. При сформировавшихся плевральных сращениях возникают осум- кованные выпоты. В зависимости от локализации выделяют осумко- ванный реберно-диафрагмальный, паракостальный, верхушечный (апи- кальный), парамедиастинальный, наддиафрагмальный, междолевой выпоты. Рентгенологическое исследование легких следует производить до и после эвакуации выпота из плевральной полости, что позволяет выяснить характер патологического процесса (туберкулез, пневмония, опухоль) в соответствую- щем легком. Для более точной диагностики часто приходится производить компьютерную томографию легких после эвакуации жидкости. Компьютерная томография легких применяется для выявления патоло- гии легких при распространенном поражении плевры, пневмонии, абсцессе легких, бронхогенного рака и других заболеваний. С помощью этого мето- да исследования хорошо распознаются уплотнения плевры, обусловленные мезотелиомой. Также хорошо выявляются осумкованные плевриты. Ультразвуковое исследование. При ультразвуковом ис- следовании свободная жидкость в плевральной полости выявляется легко. Исследование следует проводить не только в положении пациента лежа, но также сидя, стоя. Производится сканирование грудной клетки в продоль- ных плоскостях по подмышечным, паравертебральным, окологрудинным линиям. 446
УЗ-картина при наличии плеврального выпота зависит от количе- ства жидкости. Если объем выпота небольшой, он выглядит в виде кли- новидных эхонегативных участков. При увеличении количества жидкости эхонегативное пространство расширяется, сохраняя клиновидную фор- му. Плевральные листки раздвигаются скопившейся жидкостью. Легочная ткань, которая выглядит как однородное эхогенное образование, смещается к корню (вверх и к центру грудной клетки). Образующиеся в экссудате нити фибрина выявляются при ультразвуко- вом исследовании в виде эхогенных линий различной длины и толщины. При локализации осумкованной жидкости в междолевых пространствах ультразвуковое исследование иногда может оказаться неэффективным. Исследование плеврального выпота. Плевральная пункция имеет огромное значение, так как позволяет не только подтвер- дить наличие выпота, но и проводить дифференциальную диагности- ку. Учитывая это, следует считать выполнение плевральной пункции обя- зательной процедурой у больных с экссудативным плевритом. Оценивают физические, химические свойства полученной жидкости, выполняют ее ци- тологическое, биохимическое, бактериологическое исследование и проводят дифференциальную диагностику. Торакоскопия. Метод позволяет осмотреть легочную и парие- тальную плевру после эвакуации жидкости. Диагностическое значение ме- тода заключается прежде всего в том, что он позволяет, с одной сторо- ны, констатировать наличие воспалительного процесса плевры, с другой — установить специфический или неспецифический характер поражения. Неспецифический воспалительный процесс плевры характеризуется гипе- ремией, кровоизлияниями, плевральными сращениями, отложениями фи- брина и наряду с этими признаками сохраненностью воздушности легоч- ной ткани. Специфические изменения в виде сероватых или желтоватых бугорков позволяют предположить наличие туберкулезного или опухоле- вого процесса, уточнение производится с помощью биопсии и анализа кли- нико-лабораторных данных. При торакоскопической биопсии можно получить плевральный биоптат из наиболее измененных участков плевры, что позволяет прежде всего поста- вить точный диагноз туберкулеза или злокачественной опухоли и дифферен- цировать эти заболевания от неспецифического экссудативного плеврита. Торакоскопическая биопсия плевры производится под наркозом с ис- кусственной вентиляцией легких. Пункционная биопсия плевры является эффективным и достаточно простым методом этиологической диагностики плевральных выпотов. Противопоказания к этому методу практически отсутствуют. Харак- терными проявлениями неспецифического экссудативного плеврита являются: • выраженная лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация в плевре и субплевральном слое; 447
• фиброз утолщенной плевры. ТЕЧЕНИЕ. В течении экссудативного плеврита выделяют 3 фазы: экссу- дации, стабилизации и резорбции. Фаза экссудации продолжается около 2—3 недель. В этой фазе развертывается вся описанная выше клиническая картина экссудативного плеврита с постепенным прогрессирующим нако- плением жидкости в плевральной полости. Количество экссудата может до- стигать 6—10 л, особенно у молодых людей, для которых характерна боль- шая подвижность, податливость тканей грудной клетки. В фазе стабилизации экссудация в плевральную полость прогрессивно снижается, но одновременно практически блокируется или становится ми- нимальной и резорбция экссудата. Точно определить начало этой фазы и ее длительность очень трудно и почти невозможно. Стадия резорбции может продолжаться около 2—3 недель, а у ослаблен- ных больных и страдающих тяжелыми сопутствующими заболеваниями — значительно дольше. У стариков и ослабленных больных экссудат может рассасываться в течение нескольких месяцев. У большинства больных после рассасывания экссудата (особенно если он был значительным) остаются спайки (шварты). В некоторых случаях спайки бывают настолько многочисленными и массивными, что вызывают нарушение вентиляции легких. После перенесенного экссудативного плеврита больные могут ощущать боли в грудной клетке, усиливающиеся при перемене погоды, изменении метеоусловий. Это особенно выражено при развитии спаек. В некоторых случаях спайки могут вызывать осумкование экссудата (осумкованный плеврит), который долго не рассасывается и может на- гнаиваться. Однако у многих больных наступает полное выздоров- ление. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Туберкулезный плеврит. Туберкулез является частой причиной экссудативных плевритов. Чаще туберкулез- ный плеврит развивается на фоне какой-либо клинической формы ту- беркулеза легких (диссеминированного, очагового, инфильтративного), бронхоаденита или первичного туберкулезного комплекса. В редких слу- чаях туберкулезный экссудативный плеврит может оказаться единствен- ной и первичной формой туберкулеза легких. Различают три основных варианта туберкулезного плеврита: аллергический, перифокальный и ту- беркулез плевры. Аллергический плеврит является гиперергическим. Для него характер- ны следующие клинические особенности: • острое начало с болями в грудной клетке, высокой температурой тела, быстрым накоплением экссудата, выраженной одышкой; • быстрая положительная динамика (экссудат рассасывается в течение месяца, редко — дольше); • повышенная чувствительность к туберкулину, что обусловливает по- ложительную туберкулиновую пробу; 448
• эозинофилия в периферической крови и значительное увеличение СОЭ; • экссудат преимущественно серозный (на ранних стадиях может быть серозно-геморрагическим), содержит большое количество лимфоци- тов, иногда — эозинофилов; • нередкое сочетание с другими проявлениями, обусловленными гиперергической реактивностью — полиартритом, узловатой эри- темой; • отсутствие микобактерий туберкулеза в плевральном выпоте. Перифокольный плеврит — воспалительный процесс в плевральных листках при наличии легочного туберкулеза (очагового, инфильтратив- ного, кавернозного). Особенно легко перифокальный плеврит возникает при субплевральном расположении легочного туберкулезного очага. Особенностями перифокального плеврита являются: • длительное, часто рецидивирующее течение экссудативного плеврита; • образование большого количества плевральных шварт (спаек) в фазу резорбции; • серозный характер экссудата с большим количеством лимфоцитов и высоким содержанием лизоцима; • отсутствие микобактерий в экссудате; • наличие одной из форм туберкулезного поражения легких (очагово- го, инфильтративного, кавернозного), что диагностируется с помо- щью рентгенологического метода исследования после предваритель- ной плевральной пункции и эвакуации экссудата; • резко положительные туберкулиновые пробы. Туберкулез плевры — непосредственное поражение плевры туберкулез- ным процессом, может быть единственным проявлением туберкулеза или сочетаться с другими формами туберкулеза легких. Туберкулез плевры ха- рактеризуется появлением множественных мелких очагов на плевральных листках, однако возможно наличие крупных очагов с казеозным некрозом. Кроме того, развивается экссудативная воспалительная реакция плевры с накоплением выпота в плевральной полости. Клинические особенности туберкулеза плевры: • длительное течение заболевания с упорным накоплением выпота; • экссудат может быть серозным с большим количеством лимфоцитов и лизоцима (при развитии плеврита вследствие обсеменения плевры и образования множественных очагов) или нейтрофилов (при казе- озном некрозе отдельных крупных очагов). При распространенном казеозном поражении плевры экссудат становится серозно-гнойным или гнойным (при очень обширном поражении) с большим количе- ством нейтрофилов; • в плевральном выпоте обнаруживаются микобактерий туберкулеза как при микроскопии, так и при посеве экссудата. 449
При распространенном казеозном некрозе плевры, распаде крупных туберкулезных очагов на плевре и блокаде механизмов резорбции экс- судата может развиваться гнойный туберкулезный плеврит (туберкулез- ная эмпиема). При этом в клинической картине доминирует очень выра- женный синдром интоксикации: температура тела повышается до 39°С и выше; появляется резко выраженная потливость (особенно характерны проливные поты по ночам); больные худеют. Характерны одышка, зна- чительная слабость, боли в боку, выраженный лейкоцитоз в перифериче- ской крови, увеличение СОЭ, часто лимфопения. Плевральная пункция выявляет гнойный экссудат. Туберкулезная эмпиема плевры может осложниться образованием брон- хоплеврального или торакального свища. При постановке диагноза туберкулезного плеврита большое значе- ние имеют данные анамнеза (наличие туберкулеза легких или другой ло- кализации у пациента или ближайших родственников), обнаружение ми- кобактерии туберкулеза в экссудате, выявление внеплевральных форм туберкулеза, специфические результаты биопсии плевры и данные тора- коскопии. Характерными признаками туберкулеза плевры при торакоско- пии являются просовидные бугорки на париетальной плевре, обширные участки казеоза, выраженная наклонность к образованию плевральных сращений. Парапневмонический экссудативный плеврит. Бактериальные пнев- монии осложняются экссудативным плевритом у 40% больных, вирусные и микоплазменные — в 20% случаев. Особенно часто осложняются разви- тием экссудативного плеврита стрептококковые и стафилококковые пнев- монии. Основными особенностями парапневмонических экссудативных плев- ритов являются: • острое начало с выраженными болями в грудной клетке (до появле- ния выпота), высокой температурой тела; • преобладание правосторонних выпотов; • достоверно большая частота двусторонних выпотов по сравнению с туберкулезным экссудативным плевритом; • развитие экссудативного плеврита на фоне диагностированной пнев- монии и определяемого рентгенологически пневмонического фокуса в паренхиме легкого; • высокая частота гнойных экссудатов с большим количеством ней- трофилов, однако при рано начатой и адекватной антибактериаль- ной терапии экссудат может оказаться преимущественно лимфо- цитарным. У ряда больных возможен геморрагический экссудат, в единичных случаях — эозинофильный или холестериновый выпот; • значительный лейкоцитоз в периферической крови и увеличение СОЭ более 50 мм/ч. (чаще, чем при другой этиологии плевритов); 450
• быстрое наступление положительного эффекта под влиянием адекват- ной антибактериальной терапии; • обнаружение возбудителя в выпоте (путем посева экссудата на опреде- ленные питательные среды), микоплазменная природа экссудативного плеврита подтверждается нарастанием в крови титров антител к мико- плазменным антигенам. Экссудативные плевриты грибковой этиологии. Плевральные выпоты грибковой этиологии составляют около 1% всех выпотов. Грибковые экссудативные плевриты развиваются преи- мущественно у лиц со значительным нарушением системы иммуните- та, а также получающих лечение иммунодепрессантами, глюкокортико- идными препаратами и у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Экссудативные плевриты вызывают следующие виды грибков: аспер- гиллы, бластомицеты, кокцидоиды, криптококки, гистоплазмы, актино- мицеты. По течению сходны с туберкулезными. Обычно плевральный выпот со- четается с грибковым поражением паренхимы легких в виде очаговой пнев- монии, инфильтративных изменений, абсцессов др. Плевральный выпот обычно серозный (серозно-фибринозный) с выраженным преобладанием лимфоцитов и эозинофилов. При проры- ве в плевральную полость субкапсулярного абсцесса выпот становит- ся гнойным. Диагноз с помощью неоднократного обнаружения мицелл грибков в плевральной жидкости, в мокроте, а также путем повторного выделения культуры грибков при посеве экссудата, биоптата плевры, мокроты, гноя из свищей. Большое значение в диагностике грибковых экссудативных плевритов имеют серологические методы исследования сыворотки крови и экссуда- та — высокие титры антител в реакциях связывания комплемента, агглю- тинации-преципитации с антигенами определенных грибков. Антитела можно выявить также с помощью иммунофлюоресцентного и радиоим- мунологических методов. Определенное диагностическое значение мо- гут иметь положительные кожные пробы с введением аллергенов соответ- ствующего грибка. Плевриты паразитарной этиологии. Наиболее часто экссудативные плевриты наблюдаются при амебиазе, эхинококкозе, парагонимозе. Плевриты опухолевой этиологии. Среди всех плевральных выпотов опу- холевые выпоты составляют 15—20%. На первом месте среди всех опухолей, вызывающих появление плеврального выпота, стоит рак легкого (чаще цен- тральный), который диагностируется у 72% больных опухолевым плевритом. Вторая наиболее частая причина злокачественного экссудативного плев- рита — метастатический рак молочной железы, третья — злокачественная лимфома, лимфогранулематоз. В остальных случаях речь идет о мезотелио- ме плевры, раке яичников и матки, раке различных отделов желудочно-ки- шечного тракта и опухолях других локализаций. 451
Плевральный выпот опухолевой природы имеет характерные особенности: • постепенное развитие выпота и остальной клинической симптомати- ки (слабость, анорексия, похудание, одышка, кашель с отделением мо- кроты, нередко с примесью крови); • обнаружение достаточно большого количества жидкости в полости плевры и быстрое ее накопление после проведенного плевроцентеза; • выявление с помощью компьютерной томографии или рентгеногра- фии (после предварительного удаления экссудата из плевральной полости) признаков бронхогенного рака, увеличения медиастиналь- ных лимфоузлов, метастатического поражения легких; • геморрагический характер выпота; при злокачественной лимфоме ча- сто наблюдается хилоторакс; • соответствие плеврального выпота всем критериям экссудата (см. выше) и очень часто низкое содержание глюкозы (чем ниже уровень глюкозы в экссудате, тем хуже прогноз для больного); • обнаружение в плевральном выпоте злокачественных клеток; целесоо- бразно анализировать несколько проб плевральной жидкости для по- лучения более достоверных результатов; • выявление в плевральной жидкости раково-эмбрионального антигена. При отсутствии злокачественных клеток в плевральном экссудате и подозрении на опухолевый процесс следует проводить торакоскопию с биопсией плевры и последующим гистологическим исследованием. Плевриты также наблюдаются при синдроме Мейгса, при систем- ных заболеваниях соединительной ткани, при остром панкреатите, при уремии. Необходимо помнить о лекарственном плеврите. Плевральный вы- пот может появиться при лечении гидралазином, новокаинамидом, изониазидом, хлорпромазином, фенитоином, иногда при приеме бро- мокриптина. К появлению выпота приводит длительное лечение эти- ми препаратами. Обычно имеется также и лекарственное поражение легких. ЛЕЧЕНИЕ. Включает следующие мероприятия: Этиологическое лечение. Лечение основного заболевания, воздействие на причину заболевания нередко приводит к устранению или уменьшению симптоматики плеврита. Если плеврит имеет туберкулезную этиологию, проводится специфиче- ская противотуберкулезная терапия; при пневмонии проводится соответ- ствующая антибактериальная терапия; если диагностированы системные заболевания соединительной ткани, проводится лечение иммунодепрессан- тами (глюкокортикоидами и цитостатиками). Если не удается установить этиологию экссудативного плеврита, его расценивают как самостоятельное заболевание и назначают антибактери- альную терапию, как при острой пневмонии. 452
При комбинированном назначение антибактериальных препаратов си- нергизм действия отмечается при комбинации между собой бактерицидных антибиотиков, при сочетании двух бактериостатических антибактериаль- ных препаратов. Антагонизм наблюдается при комбинации бактерицидных и бактериостатических препаратов. Противовоспалительная и десенсибилизирую- щая терапия. Противовоспалительные средства способствуют бы- стрейшему купированию плеврита, оказывают болеутоляющее действие. Назначают нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалици- ловая кислота — по 1 г 3—4 р. в день, вольтарен или индометацин — по 0,025 г 3 р. в день и др.). В качестве десенсибилизирующих средств используется 10% раствор кальция хлорида по 1 столовой ложке 3 р. в день и другие препараты. При сухих плевритах и выраженном болезненном кашле назначают противокашлевые средства (дионин, кодеин по 0,01 г 2—3 р. в день и др.). Эвакуация экссудата. Эвакуация экссудата с помощью плев- ральной пункции преследует две цели: предупреждение развития эмпиемы и устранение функциональных расстройств, связанных со сдавлением жиз- ненно важных органов. Плевральную жидкость следует эвакуировать при больших экссуда- тах, вызывающих одышку, смещение сердца или если граница тупости доходит спереди до II ребра. Следует удалять одномоментно не более 1,5 л жидкости во избежание коллапса. По вышеизложенным показаниям плевральную пункцию производят даже в раннем периоде экссудативно- го плеврита. В остальных случаях плевральную пункцию с удалением экссудата лучше проводить в фазе стабилизации или даже резорбции, так как ран- няя эвакуация выпота ведет к нарастанию отрицательного давления в плевральной полости, что способствует накоплению экссудата. При экс- судативном плеврите неспецифической инфекционной этиологии после удаления экссудата целесообразно вводить в плевральную полость анти- бактериальные средства. При развитии острой эмпиемы плевры необходимо удаление гной- ного экссудата с последующим введением в полость плевры антибио- тиков. Хроническую эмпиему плевры лечат оперативным путем. Повышение общей реактивности организма и иммуномодулирующая терапия. Иммуномодулирующая (иммунокорригирующая) терапия нормализует работу системы общего и местного иммунитета (т. е. бронхопульмональной иммунной защитной системы). Эту терапию наиболее целесообразно проводить после предва- рительного изучения иммунного статуса, фагоцитоза, состояния функции местной бронхопульмональной защиты. Эти же показатели следует прове- рять и в ходе иммунокорригирующей терапии. 453
Декарис (левамизол) — усиливает функцию Т-супрессоров и Т-хелперов, активность естественных киллеров и фагоцитоз. Назначается по 100—150 мг в день в течение 2—3 дней с последующим 4-дневным пе- рерывом, всего 8—12 циклов. При лечении левамизолом могут развиться лейкопения, агранулоцитоз. Т-активин — препарат тимуса, усиливает функцию Т-лимфоцитов, фагоцитоз, продукцию интерферона, стимулирует функцию Т-киллеров. Назначается по 100 мкг подкожно 1 раз в день в течение 3—4 дней. Тималин — препарат тимуса, обладает свойствами Т-активина. Назна- чается по 10—20 мг внутримышечно в течение 5—7 дней. Диуцифон — увеличивает активность Т-хелперов и Т-супрессоров, а также натуральных киллеров. Назначается в таблетках по 0,1 г 3 р. в день курсами по 5 дней (всего 2—4 курса). Продигиозан — бактериальный полисахарид, стимулирует фагоцитоз, функцию Т-лимфоцитов. Назначается в постепенно возрастающих дозах с 25 до 100 мкг внутримышечно с интервалом 3—4 дня, курс лечения — 4—6 инъекций. Натрия нуклеинат — получен из дрожжей, назначается по 0,2 г 3 р. в день 2—4 недели. Препарат усиливает фагоцитоз, функцию Т- и В-лим- фоцитов, продукцию интерферона, повышает содержание в бронхах ли- зоцима. Рибомунил — состоит из комплекса рибосомальных фракций четы- рех бактерий, наиболее часто вызывающих инфекционно-воспалитель- ный процесс верхних дыхательных путей и бронхопульмональной систе- мы. Рибомунил нормализует фагоцитарное звено системы иммунитета, уровень иммуноглобулинов в бронхиальном секрете, улучшает функци- ональное состояние местной иммунной бронхопульмональной системы. Переносимость препарата хорошая. Иммунокорригирующими свойствами обладают также плазма- ферез, УФО крови (повышает фагоцитарную функцию нейтрофи- лов, усиливает бактерицидное действие крови, нормализует функ- цию Т- и В-лимфоцитов), лазерное облучение крови (повышает активность фагоцитарной системы нейтрофилов, нормализует функцию Т- и В-лимфоцитов). Дезинто к с икаци онна я терапия и коррекция на- рушений белкового обмена. Эти мероприятия выполняются при экссудативном плеврите и эмпиеме плевры. С дезинтоксикационной целью назначаются внутривенные капель- ные вливания раствора Рингера, 5% раствора глюкозы. Для коррекции белкового дефицита производится переливание 150 мл 10% раствора альбумина 1 раз в 2—3 дня 3—4 р., 200—400 мл нативной и свежезамороженной плазмы 1 раз в 2—3 дня 2—3 р., вводится внутримы- шечно 1 мл ретаболила 1 раз в 2 недели, 2—3 инъекции. 454
Физиотерапия. В ранней стадии фибринозного плеврита реко- мендуется полуспиртовые согревающие компрессы, электрофорез с каль- ция хлоридом. При экссудативном плеврите физиотерапия проводится в фазе разрешения (рассасывания экссудата) с целью быстрейшего исчез- новения экссудата, уменьшения плевральных спаек. Рекомендуются элек- трофорез с кальция хлоридом, гепарином, дециметровые волны (аппарат «Волна-2»), парафинотерапия. После стихания острых явлений показан ручной и вибрационный мас- саж грудной клетки. После лечения в стационаре больные могут быть направлены на сана- торно-курортное лечение в местные пригородные санатории и на курорты Южного берега Крыма. 455
ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ mm ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ Хронический гастрит (XI) — это хроническое воспаление слизистой обо- лочки желудка, характеризующееся ее клеточной инфильтрацией, наруше- нием физиологической регенерации, атрофией железистого эпителия (при прогрессирующем течении), кишечной метаплазией, расстройством секре- торной, моторной и инкреторной функции желудка (П. Я. Григорьев, 1998). ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболевание широко распространено, встречается бо- лее чем у-половины взрослого населения. К врачу обращается лишь 10— 15% пациентов, имеющих гастрит. Из всех заболеваний желудка на его долю приходится 85%. ЭТИОЛОГИЯ. Основными этиологическими факторами следует считать следующие: 1. До 95% случаев — геликобактерная инфекция. Н. pylori была открыта в 1983 году Маршалом и Уореном. Источник ее — больной человек или бак- терионоситель. Н. pylori обнаруживаются в слюне, зубном налете, испраж- нениях. Передача — орально-оральным и орально-фекальным путем. Плохо обработанные аппараты для гастроскопии, зонды — источник инфекции. В неблагоприятных условиях Н. pylori приобретают кокковидную фор- му, долго могут находиться в состоянии покоя. Попав в благоприятную среду, вновь становятся активными. По данным литературы, Н. pylori обнаруживается у 20% лиц старше 40 лет и у 50% лиц старше 60 лет. 2. В 15—18% случаев ХГ обусловлен развитием аутоиммунных процес- сов — антитела обнаруживаются к париетальным (обкладочным) клеткам слизистой оболочки желудка, которые вырабатывают НС1 и гастромуко- протеин (фактор Кастла). 3. Дуодено-гастральный рефлюкс. Обусловлен недостаточностью за- мыкательной функции привратника, хроническим дуоденостазом и гипер- тензией в 12-перстной кишке. Желчь и панкреатический сок приводят к 456
разрушению слизистого барьера (прежде всего в антральном отделе) и фор- мированию рефлюкс-гастрита. 4. Лекарственные воздействия. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), салицилаты, КС1, сердечные гликозиды, препараты ре- зерпина, противотуберкулезные препараты, глюкокортикостероиды. 5. Пищевая аллергия. У больных с пищевой аллергией нередко находят воспалительные изменения слизистой оболочки желудка, увеличение коли- чества плазматических клеток, синтезирующих IgE, G, М. В биоптатах обна- руживаются эозинофильная инфильтрация, тучные клетки. 6. Алиментарный фактор. В настоящее время ему придается меньше вни- мания, чем ранее. Однако следует отметить, что употребление острой, пряной пищи, слишком горячих или холодных, жареных блюд, плохое пережевыва- ние пищевого комка и др., могут способствовать обострению заболевания. 7. Злоупотребление алкоголем. 8. Курение. 9. Влияние производственных факторов. При заглатывании вредных компонентов, содержащих пыль, кислоты, щелочи и др. 10. Эндогенные факторы: хронические инфекции; заболевания эндо- кринной системы (в том числе ожирение); нарушение обмена веществ (по- дагра); хроническая легочная и сердечная недостаточность; хроническая по- чечная недостаточность. ПАТОГЕНЕЗ ГЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ИНФЕКЦИИ. Геликобактерии попадают в просвет желудка. Под действием уреаз Н. pylori из мочевины образуется ам- миак (мочевина проникает из кровяного русла через стенки капилляров). Аммиак нейтрализует НС1 и создает вокруг Н. pylori щелочную среду, что является благоприятным для ее существования. Бактерии проходят слой за- щитной слизи и достигают слизистой оболочки. На поверхности бактерий имеются адгезины (их 5 классов), именно они связываются рецепторами желудочного эпителия. Уже сама эта связь и сами бактерии оказывают по- вреждающее влияние на клетки эпителия; в них возникают дистрофические изменения и снижается их активность. Механизмы, повреждающие слизистую оболочку: 1) Н. pylori выделяют ферменты, повреждающие слизистый барьер же- лудка; 2) образование аммиака и С02 приводит к ощелачиванию мембран кле- ток, что нарушает нормальный гомеостаз, вызывает дистрофию и гибель клеток и способствует проникновению бактерий вглубь слизистой; 3) Н. pylori индуцирует медиаторы воспаления — ИЛ 1 и ИЛ 8; 4) сами бактерии продуцируют цитотоксины — в частности, вакуоли- зирующие. Степень повреждения слизистой оболочки может быть весьма зна- чительной — вплоть до образования эрозий и язв. Если вакуолизирую- щий цитотоксин не продуцируется, то эрозирования и язвообразования не происходит и процесс поражения слизистой оболочки останавливается 457
на стадии хронического гастрита. Вначале хеликобактерный гастрит ло- кализуется в антральном отделе (ранняя стадия). В поздней стадии (через 8—10 лет) развивается диффузный атрофический пангастрит. В этой ста- дии Н. pylori уже не обнаруживаются (так как развивается кишечная мета- плазия — нет точки приложения бактерии). ПАТОГЕНЕЗ АУТОИММУННОГО ГАСТРИТА. Вследствие наличия аутоанти- тел (аутоАТ) происходит поражение главных желез желудка (фундальный отдел, тело) и быстрое развитие диффузной атрофии слизистой оболоч- ки. Причины появления аутоАТ неизвестны. Большинство авторов считает, что для развития аутоиммунных процессов необходима наследственно обу- словленная предрасположенность. В таких условиях даже незначительное повреждающее действие на сли- зистую оболочку желудка приводит к тому, что пораженные париетальные клетки становятся аутоантигенами. КЛАССИФИКАЦИЯ. Единой общепринятой классификации нет. В 1990 г. на международном конгрессе гастроэнтерологов была принята Сиднейская классификация. Согласно ей различают: 1. Тип А — аутоиммунный. 2. Тип В — ассоциированный с Н. pyloris. В настоящее время выделяют тип С — рефлюкс-гастрит и тип D — сме- шанный. 3. Особые формы (по морфологическим признакам) — гранулематоз- ный, эозинофильный, лимфоцитарный и др. В клиническом варианте осо- бые формы: ригидный гастрит, гигантоклеточный гипертрофический (бо- лезнь Менетрие); полипозный; геморрагический. По распространению: антрум-гастрит, гастрит тела желудка, пангастрит. I Io кислотообразующей функции: с повышенной секрецией, с сохранен- ной секрецией, с пониженной секрецией. По эндоскопической картине: эритематозно-экссудативный (поверхностный); атрофический; геморрагический; гиперпластический; по- липозный; эрозивный; рефлюкс-гастрит. По стадиям: ремиссии, обострения. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Включают несколько основных клиниче- ских синдромов: 1. Болевой. Боли обычно локализуются в эпигастральной области, уме- ренной интенсивности, связаны с приемом пищи. При ХГ типа В (ан- трум-гастрит) боли носят поздний, голодный характер, возникают через 1,5—2 часа после приема пищи и часто купируются ее приемом. В целом они носят язвенноподобный характер. Локализуются чаще в правой поло- вине надчревной области. Возникновение болей обусловлено раздражением пилоро-дуоденальной зоны кислым желудочным содержимым (как правило, отмечается повышенная секреция желудочного содержимого, реже — нор- мальная), следствием чего является усиленное спастическое сокращение му- скулатуры желудка. Боли купируются приемом спазмолитиков и антацидов. 458
При ХГ типа А характерно появление тупых болей сразу или через 15— 30 мин. после приема пищи. В ряде случаев это дискомфорт в подложечной области, чувство давления, тяжести. Боли локализуются в эпигастральной области и носят более разлитой характер. Отмечается повышенная чувстви- тельность к грубой, пряной и острой пище. Отчетливая клиническая сим- птоматика наблюдается в 10—15% случаев. ХГ типа С развивается вследствие заброса желчи в желудок при дуоде- но-гастральном рефлюксе — желчь является мощным стимулятором вы- работки гастрина, а желчные кислоты оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку желудка, увеличивают ее проницаемость. Характер боли напоминает таковой при ХГ типа В. При ХГ типа С описывают триаду симптомов: боль в эпигастрии, усиливающуюся после приема пищи, рвота желчью, приносящая облегчение, потеря массы тела. Иррадиация боли нехарактерна для всех типов ХГ. 2. Желудочно-кишечной диспепсии. Проявления данного синдрома на- прямую связаны с кислотообразующей функцией желудка. Для ХГ типа А характерны: • некоторое снижение аппетита; • тошнота после приема пищи; • эпизоды рвоты, приносящие облегчение, возникающие обычно после пищевых погрешностей; • отрыжка пищей, иногда тухлым (при ахилии); • ощущение оскомины на зубах; • неустойчивость стула со склонностью к поносам, особенно после цель- ного молока; ощущение кишечного дискомфорта — урчание, метео- ризм и др. Для ХГ типа В характерны: • стойкая мучительная изжога. Иногда она является эквивалентом боли и появляется через 1,5—2 часа после приема пищи; • громкая отрыжка воздухом, кислым содержимым; • склонность к запорам. При ХГ типа С отмечается отрыжка горьким с привкусом желчи; при рвоте в рвотных массах — примесь желчи. 3. Астено-вегетативный. Симптомы общей астенизации, общая сла- бость, раздражительность и др. Со стороны других органов и систем отмечается развитие витамин- В)2-дефицитной анемии (ХГ типа А) и гиповитаминоза С. При объективном исследовании, как правило, признаки заболева- ния не выражены. При ХГ типа А со значительным нарушением всасы- вания отмечается похудание, бледность кожных покровов, локальный гипергидроз, заеды в углах рта, ломкость ногтей. Язык обложен белым налетом. При развитии В12-дефицитной анемии поверхность языка яр- ко-красная, со сглаженными сосочками. При ХГ типа В язык, как пра- вило, чистый. 459
При пальпации живота определяется либо разлитая болезненность в эпигастральной области и умеренное вздутие живота (ХГ типа А), либо жи- вот мягкий с локальной болезненностью в правой половине надчревья в проекции пилородуоденальной зоны (ХГ типов В и С). Гигантский гипертрофический гастрит (болезнь Менетрие). Характе- ризуется распространенным или локальным резко выраженным увеличени- ем складок слизистой оболочки желудка. Отличительный патоморфологи- ческий признак — утолщение слизистой оболочки вследствие увеличения размеров желез: они удлиняются, становятся ветвистыми. При этом про- исходит относительное или абсолютное уменьшение числа обкладочных и главных клеток с замещением их слизепродуцирующими клетками. Воспалительная инфильтрация умеренная. Клиническая картина не отличается от проявлений хронического га- стрита с секреторной недостаточностью. Однако у 1/3 больных имеет- ся очень важный признак заболевания — отеки. Их развитие обусловлено выраженной суточной потерей белка (до 8 г) через желудочно-кишечный тракт, что приводит к гипопротеинемии и снижению онкотического давле- ния плазмы крови. Диагноз основывается на данных эндоскопического и рентгенологи- ческого исследования. Рентгенологическая картина весьма характерна: складки слизистой оболочки резко утолщены (на ограниченном участ- ке или, реже, диффузно), стенка желудка в зоне поражения эластична, четко видна перистальтика. На ФГДС — слизистая оболочка легко ра- нима, нередко обнаруживаются эрозии, геморрагии, большое количе- ство слизи. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Обязательные исследования при обострении заболевания: общий анализ крови и мочи, анализ кала на скры- тую кровь, общий белок и белковые фракции, ФГДС с прицельной био- псией, патогистологией и цитологическим исследованием, определение в биоптатах HP (два теста), УЗИ печени, желчных путей и поджелудочной железы, интрагастральная рН-метрия. В общем анализе крови у больных ХГ типа А может определяться ги- перхромная анемия (цветовой показатель более 1), лейкопения, тром- боцитопения, гиперсегментация ядер сегментоядерных нейтрофилов, тельца Жолли, кольца Кебота. Это гематологические признаки мегало- бластического типа кроветворения, характерного для В12-дефицитной анемии. ФГДС. Визуальная картина изменчива. На фоне гиперемии, отека и кро- воизлияний в слизистую оболочку антрального и/или фундального отделов желудка нередко имеются плоские или приподнятые эрозии, гиперплазия складок, экссудация, иногда напротив — бледность, сглаженность, истонче- ние, просвечивание сосудистого рисунка. Эти изменения могут быть очаго- выми или диффузными. Воспалительные и деструктивные процессы чаще развиваются в результате колонизации слизистой оболочки HP. 460
Диагностика основывается на результатах цитологического и гистологи- ческого исследований, прицельно взятых из антрума и тела желудка био- птатов (минимум три биоптата). На этом основании выделяют активный или неактивный антральный, фундальный или пангастрит. Преобладание в препарате нейтрофилов, инфильтрирующих собственную пластинку сли- зистой оболочки желудка, характеризует активность гастрита, а инфиль- трация ее и межэпителиальных пространств преимущественно лимфоци- тами и плазмоцитами свидетельствует о степени хронического воспаления. Учитывают также выраженность кишечной метаплазии, атрофии, плот- ность колонизации слизистой оболочки HP, а также наличие других кле- точных образований, позволяющих диагностировать другие формы хрони- ческого гастрита или гастропатии. Являются ли понятия «эрозия слизистой оболочки желудка» и «эро- зивный гастрит» синонимами? Эрозия — это дефект слизистой оболоч- ки желудка, не выходящий за пределы tunica muscularis mucosa. Выделяют: 1) плоские неполные эрозии — диаметром несколько миллиметров, кото- рые не возвышаются над поверхностью слизистой; имеют вид мелких ге- моррагии, визуально слизистая над ними не изменена; 2) приподнятые полные — имеют приподнятые края, внутри зону некроза, слизистая во- круг инфильтрирована лимфоцитами. Единичные эрозии могут встречать- ся при любой форме гастрита. Множественные полные эрозии расценива- ют как эрозивный гастрит. Рентгеноскопия желудка. При контрастировании барием определяется неравномерное утолщение складок слизистой оболочки желудка, косое их расположение, ригидность стенки желудка с повышением ее тонуса и сни- жением перистальтики. Однако рентгенологическое заключение о ХГ, как показало сопоставление с гистологическим исследованием биоптатов, нель- зя считать достоверным. Этот метод позволяет установить причину дуоде- но-гастрального рефлюкса (органическая хроническая дуоденальная непро- ходимость или функциональная дискинезия 12-перстной кишки). Исследование желудочной секреции. Проводится со стимуляцией га- стрином в дозе 0,005—0,024 мг/кг, пентагастрином в дозе 6 мг/кг или гиста- мином в дозе 0,008—0,024 мг/кг. Повышенная или нормальная кислотность желудочного сока характерны для антрального гастрита типа В и рефлюкс- гастрита типа С. Снижение дебит-часа базальной НС1 ниже 1 ммоль указы- вает на атрофический гастрит. Альтернативой методу является интрагастральная рН-метрия. В норме рН в теле желудка составляет 1,6—2,0 (в антральном отделе на 0,5 больше). рН ме- нее 1,6 указывает на повышенную кислотность, более 2,5 — на ее снижение. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Проводится между антральным га- стритом типа В и язвенной болезнью. Разграничение этих заболеваний основывается на результатах рентгенологического и эндоскопическо- го исследований (последнее более информативно). Фундальный гастрит типа А необходимо дифференцировать с раком желудка. Трудности 461
возникают при подслизистом росте опухоли. Решающее значение имеет ФГДС с прицельной биопсией наиболее измененных участков слизистой. В неясных случаях используется динамическое наблюдение за больным в течение нескольких недель с повторной биопсией и гистологическим ис- следованием биоптата. Кроме того, принимается во внимание синдром «малых признаков опухоли» по Савицкому — немотивированное сниже- ние аппетита, похудание, отвращение к мясной пище, анемизация, уско- рение СОЭ и др. ЛЕЧЕНИЕ. Терапия преследует в основном следующие цели: 1) купировать воспалительные изменения и сократить продолжитель- ность обострения; 2) удлинить фазу ремиссии; 3) предотвратить прогрессирование изменений слизистой оболочки. Одним из основных методов терапии является лечебное питание. В фазе обострения — диета с механическим и химическим щажением. В дальней- шем диетическое питание назначается в соответствии с функционально- морфологическими особенностями гастрита. Показано дробное питание 5—6 раз в день. Исключаются продукты и блюда, оказывающие сильное раздражающее действие на слизистую оболочку — соленья, копчености, наваристые супы, маринады, острые приправы, жареное мясо, рыба, алко- гольные напитки, включая пиво. Ограничивают прием соли, крепкого чая, кофе. При секреторной недостаточности плохо переносимые продукты — цельное молоко, виноградный сок, сметана. При хроническом аутоиммунном гастрите по мере ликвидации воспале- ния показана постепенно нарастающая функциональная стимуляция фун- дальных желез — основной вариант стандартной диеты. Однако при этом больные должны избегать употребления жирных сортов мяса и рыбы, ту- гоплавких животных жиров, жареных пирогов, блинов, картофеля, консер- вов, копченостей, перца, горчицы, уксуса и др. При плохой переносимости молока рекомендуются кисломолочные продукты — кефир, творог, про- стокваша и др. Очень важны регулярное питание и тщательное пережевывание пищи. Хронический гастрит типа В, ассоциированный с Н. pylori. Лечение на- правлено на эрадикацию Н. pylori. Препаратами, влияющими на это, явля- ются: • антибиотики (полусинтетические пенициллины: ампициллин, окса- циллин и др.; макролиды: эритромицин, кларитромицин и др.; тетра- циклин); • препараты коллоидного висмута (де-нол, вентрисол и др.); • производные нитрофуранов (фуразолидон); • производные нитроимидазола (метронидазол, трихопол, тинидазол и др.). В основном ориентируются на эрадикационные схемы, содержащие не менее трех препаратов. 462
Тактика эрадикационной терапии. При выявлении пациентов, инфици- рованных Н. pylori, всегда возникает ряд вопросов: • Необходима ли эрадикация бактерий? • Если эрадикация показана, то в каком режиме она должна назначаться? • Какова должна быть ее продолжительность? Вопросы эрадикации Н. pylori принято решать в трех аспектах (так на- зываемая проблема «трех D»): drugs (препараты); dosages (дозы); duration (продолжительность). В резюме первой Маастрихтской конференции (1996) строго рекомендо- валось назначение пациентам с язвенной болезнью тройной схемы эради- кационной терапии на основе ингибиторов (блокаторов) протонной пом- пы (ИПП). В решениях второй и третьей Маастрихтской конференции расширены строго рекомендуемые показания для эрадикационной терапии: 1. Дуоденальные и желудочные язвы. 2. Пациенты с язвенной болезнью в анамнезе и с осложненным течени- ем язвенной болезни. 3. Настоятельно рекомендуется проведение эрадикационной терапии пациентам с MALT-лимфомой желудка, что позволяет добиться полной ре- миссии заболевания в 74% случаев. 4. Всем пациентам с атрофическим гастритом. 5. Пациентам после резекции желудка по поводу рака. Кроме того эти решения включают в показания к проведению эрадика- ционной терапии пациентов, которые являются родственниками больных язвенной болезнью. Российской группой по изучению Н. pylori разработаны и опубликова- ны «Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Н. pylori у взрос- лых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки». В них дано определение понятия «эрадикация» — это полное уничтожение бакте- рии Н. pylori (как вегетативной, так и кокковидной форм) в желудке и две- надцатиперстной кишке человека. Эрадикация инфекции Н. pylori является основным критерием эф- фективности терапии. На фоне антигеликобактерного лечения при язвен- ной болезни исчезают боли и диспепсические явления, наступает заживле- ние язвенного дефекта, исчезает нейтрофильная инфильтрация слизистой оболочки желудка, характеризующая активность сопутствующего язвенной болезни гастрита. Причины неэффективности эрадикационной терапии: • идеальное приспособление микроорганизма к существованию в сли- зистой оболочке желудка. Особенности среды обитания Н. pylori, представляющие проблему для воздействия лекарственных препара- тов (например, слой слизи защищает микроорганизм от прямого дей- ствия медикамента); • формирование резистентности к антибиотикам; 463
• несоблюдение пациентом дозы, кратности и продолжительности при- ема лекарств. Простое назначение антибиотика больному, страдающему язвенной бо- лезнью, не означает уничтожения инфекции. Основным критерием выбора схемы антигеликобактерной терапии яв- ляется (помимо простоты приема и хорошей переносимости) достижение эрадикации более чем у 80% больных. На первое место поставлены трехкомпонентные схемы с ИПП. Последние применяются в стандартной дозировке: омепразол 20 мг, лан- сопразол 30 мг, пантопразол 40 мг 2 р. в день. Эти препараты комби- нируют с двумя антибактериальными: производными нитроимидазола (метронидазол или тинидазол) и антибиотиками (амоксициллином, кла- ритромицином и др.): • ИПП + метронидазол 400 мг 3 р. (или тинидазол 500 мг 2 р.) + клари- тромицин 250 мг 2 р. в день; • ИПП + метронидазол 400 мг 3 р. + амоксициллин 500 мг 3 р. в день; • ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 р. + кларитромицин 500 мг 2 р. в день. Терапия проводится в течение 7 дней. Схемы тройной терапии, осно- ванные на ИПП, в настоящее время считаются наиболее удачными. ИПП обладают уникальными антигеликобактерными свойствами. Н. pylori, благодаря уреазной активности, поддерживает в своем микроо- кружении рН 6—8. При этих значениях рН возможно размножение микро- организмов. Являясь идеально приспособленными к кислой среде желудка, микроорганизмы «переживают» закисление среды до 2. Однако сдвиг сре- ды в щелочную сторону губителен для бактерий. ИПП, самые мощные на сегодняшний день ингибиторы желудочной секреции, приводят к повыше- нию рН > 8, и размножение бактерий прекращается. Именно с этим эффек- том блокаторов протонной помпы связано «перемещение» Н. pylori из ан- трального отдела в тело желудка (с исходно более низкими значениями рН) на фоне монотерапии этими препаратами. А тройная терапия не оставляет Н. pylori шансов на выживание. Все производные бензимидазола — омепразол, лансопразол, панто- празол и др. — вызывают одинаковое перераспределение бактерий по слизистой оболочке желудка и непосредственно влияют на микроорга- низмы. Эти свойства ИПП делают их незаменимыми компонентами ан- тигеликобактерной терапии. Важно отметить, что выбор омепразола, или лансопразола, или пантопразола, не отражается на проценте эради- кации. Схемы лечения на основе препаратов висмута, в первую очередь колло- идного субцитрата висмута, раньше всего стали использовать для лечения инфекции Н. pylori. Старейшая и эффективная схема эрадикационной те- рапии — субцитрат висмута в сочетании с тетрациклином и метронидазо- лом (ее называют классической тройной терапией). В 90-х годах прошлого столетия эта схема считалась терапией первого ряда. 464
Российские специалисты рекомендуют использовать коллоидный субцитрат висмута, галлат висмута или субсалицилат висмута в дозе 120 мг 4 р. в день. Перечисленные соли висмута обладают бактерицидными свойствами в отношении Н. pylori, поскольку: • образуют комплексы-депозиты на бактериальной стенке и в периплаз- матическом пространстве бактериальной клетки; • ингибируют ферменты бактерий (уреазу, каталазу, липазу — фосфо- липазу); • предотвращают адгезию Н. pylori к эпителиоцитам желудка. Соли висмута назначают в тройной комбинации: де-нол (120 мг 4 р. в день) + тетрациклин (суточная доза 2 г) + метронидазол/тинидазол (суточ- ная доза 1 г) в течение 7 дней. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина испытывались в антигеликобак- терных схемах, причем некоторые из них также позволяли достичь высо- кого процента эрадикации. Однако эффективность такого лечения все же значительно уступает схемам с бензимидазолами. Учитывая стоимость по- следних, в Российских рекомендациях предложено использовать ранитидин (300 мг в сутки) или фамотидин (40 мг в сутки) с амоксициллином (2 г в сутки) и метронидазолом (1 г в сутки) не менее 7 дней, но целесообразно продолжить лечение до 10—14 дней. Резистентность штаммов Н. pylori к проводимой терапии значитель- но влияет на исход лечения: процент эрадикации при этом снижается до 30—60%. В последние годы все чаще говорят о резистентности штаммов Н. pylori к метронидазолу. Причины формирования резистентности: • уменьшение дозы антибактериальных препаратов; • уменьшение продолжительности лечения; • произвольная замена компонентов эрадикационной схемы; • использование монотерапии или лечение двумя препаратами. В связи с проблемой резистентности выделены правила применения ан- тигеликобактерной терапии: 1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эра- дикации, повторять ее не следует. 2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы ле- чения (производным нитроимидазола, макролидам). 3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приво- дит к эрадикации, то следует определить чувствительность штамма Н. pylo- ri ко всему спектру используемых антибиотиков. 4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лече- ния следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения. 465
Подходы к проведению эрадикационной терапии при гастродуоденаль- ной патологии, ассоциированной с Н. pylori, в настоящее время продолжа- ют совершенствоваться: разрабатываются возможности эрадикации Н. py- lori путем использования монотерапии, создается вакцина, обладающая как лечебной, так и профилактической направленностью, расшифровывается геном Н. pylori и др. При антральном ХГ, ассоциированном с Н. pylori, во время обострения при болевом и диспепсическом синдроме — антихолинэстеразные сред- ства: метацин 0,1% 1,0 мл в/м; гастроцепин 0,01% 1,0 мл в/м; внутрь мета- цин 0,002 2—3 р. в день до еды за 15—30 мин.; гастроцепин 0,05 х 2—3 р. в день до еды за 15—30 мин. Длительность приема — до купирования сим- птомов обострения. При хроническом пангастрите типа В, ассоциированном с Н. pylori, при наличии секреторной недостаточности назначают заместительную терапию как при аутоиммунном ХГ. В фазе затухающего обострения хороший эффект дают минеральные воды (щелочные маломинерализированные дегазированные: Боржоми, Славяновская, Смирновская, Ессентуки № 4, Нарзан, Арзни, Ижевская и др.) за 1—1,5 часа до еды в теплом виде (45—55°С). Санаторно-курортное лечение: ХГ с повышенной и нор- мальной секреторной функцией — лучше Железноводск, с пониженной — Ессентуки, Трускавец. Удлинению фазы ремиссии способствуют полноценное и длительное лечение. Диспансеризации подлежат все больные ХГ. Последняя включает комплексное обследование и лечение 1—2 раза в год. Аутоиммунный хронический гастрит типа А. Основная задача лече- ния — полноценная заместительная терапия, купирование воспалительно- го процесса и симптомов болезни. Заместительная терапия: препараты НС1 — натуральный желудочный сок, ацидин-пепсин, пепсидил, сугаст-2 и др. С 1-го дня — натуральный желудочный сок (по 1 ст. л. на 54 ст. воды во время еды). Разведенная НС1 и таблетированные препараты назначаются только по- сле стихания острых явлений воспаления. Применение НС1 противо- показано в период обострения, особенно при наличии эрозий в слизи- стой. Препараты, стимулирующие секрецию НС1: инсу- лин, гистамин, препараты кальция, кислоты и др. Препараты, влияющие преимущественно на тка- невый обмен, трофику и процессы регенерации слизистой оболочки: а) препараты никотиновой кислоты — никотинамид, ксантинола ни- котинат, компламин по 1 т. х 3 р. в день; б) метилурацил 0,5 т. х 3 р. в день; в) витамины В , В6, В12, С внутрь и в/м в общепринятых дозах; 466
г) солкосерил в/м 2,0 мл 1—2 р. в день. Не следует принимать антихолинэргические средства. При болевом и диспепсическом синдроме: метоклопрамид (реглан, це- рукал) 10 мг в/м или 0,01 х 3 р./день внутрь; сульпирид (эглонил, докма- тил) 5% — 2,0 в/м 1—2 р./день или 50—100 мг 2—3 р./день. Перспективно использование сукральфата (антепсин, вентер, альсу- краль) в качестве монотерапии 1,0 х 3 р./день 2—3 нед. в межпищевари- тельный период. Определенный интерес вызывает отечественный препарат Лимонтар — смесь янтарной и лимонной кислот + кальция стеарат: но 1 т. х 2—3 р./день натощак. Фитотерапия: листья подорожника (официнальный препарат — плантаглюцид), ромашка, трилистник, мята, корень валерианы, зверобой. Отвар по 1/2 ст. 4—6 р./день до еды в течение 3—4 нед. При анемии - в зависимости от характера - препараты железа или витамин В]2. Дефицит железа развивается лишь у небольшого числа больных. При рефлюкс-гастрите медикаментозное лечение должно быть направ- лено на нормализацию моторики пищеварительного тракта и связывание желчных кислот. Для решения первой задачи препаратами выбора являют- ся метоклопрамид, мотилиум и др.; второй задачи — мегалфил-800 и алю- минийсодержащие буферные антациды (фосфалюгель, маалокс, алюмак и др.), которые адсорбируют желчные кислоты и другие повреждающие ком- поненты дуоденального рефлюксата. Назначается один из препаратов в об- щепринятых дозах в течение 2—3 недель. Эрозивный гастрит, ассоциированный с Н. pylori, лечится по принци- пу обострения язвенной болезни; без ассоциации с Н. pylori с явлениями гиперсекреции — назначают сочетание блокаторов Н2-гистаминовых ре- цепторов (или селективных М-холинолитиков, или блокаторов протоно- вой помпы) с цитопротекторами, например сукральфатом в стандартных дозах. Физиотерапия. Для купирования болевого синдрома применя- ют электрофорез новокаина, платифиллина, дикаина; тепловые проце- дуры, диадинамические и синусоидальные модулированные токи. Для стимуляции секреторной функции показаны дециметровые электромагнит- ные волны и синусоидальные модулированные токи. Требования к результатам лечения. Отсутствие сим- птомов, эндоскопических и гистологических признаков активности вос- паления и инфекционного агента (полная ремиссия). Прекращение боли и диспепсических расстройств, уменьшение гистологических признаков активности процесса без эрадикации HP (неполная ремиссия). Больные хроническим гастритом должны оставаться под диспансерным наблюде- нием пожизненно, но лечение и обследование их проводятся «по требо- ванию», то есть при появлении симптомов, некупируемых режимом пи- тания. 467
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ Язвенная болезнь (ЯБ) — это самостоятельное (первичное) хроническое рецидивирующее заболевание гастродуоденальной области с образованием язв желудка и 12-перстной кишки. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Распространенность — до 6—10% взрослого населе- ния в индустриально развитых странах. Соотношение мужчин и женщин 4:1. В молодом возрасте чаще ЯБ 12-перстной кишки, в старших возраст- ных группах — язва желудка. ЭТИОЛОГИЯ. Основными этиологическими факторами следует считать следующие: Инфицирование Н. pylori. Это ведущий фактор патогенеза ЯБ. Возник- новение ЯБ 12-перстной кишки в 100% случаев связано с инфицированием и колонизацией Н. pylori, язвы желудка — в 80—90% случаев. Н. pylori яв- ляется также этиологическим фактором хронического гастрита типа В. Если полноценные S-образные формы хеликобактерий продуцируют цитоток- сины — вакуолизирующий и CaYA-токсин («ассоциированный» белок), то последние стимулируют выработку интерлейкина-8, который способствует образованию эрозий и язв. Острые и хронические психоэмоциональные стрессовые ситуации. Теоретическое и экспериментальное обоснование огромного значения нерв- но-психического фактора в развитии ЯБ сделано в фундаментальных рабо- тах Г. Селье об общем адаптационном синдроме и влиянии стресса на орга- низм человека. Есть образное выражение A. Limbach «стресс — это веревка с петлей вокруг желудка». Длительное время в патогенезе ЯБ существовала нервная теория Быкова—Курцина о формировании очага застойного возбуждения в коре головного мозга (40-е годы XX столетия). Она и сейчас не утрати- ла своего значения. Клиническая практика знает немало примеров ве- дущей роли психоэмоциональных стрессов в развитии ЯБ и ее обостре- ний. Алиментарный фактор. Его роль строго не доказана. Однако нарушение режима питания стимулирует избыточное образование НС1. Это может спо- собствовать реализации ульцерогенного действия других этиологических факторов. Курение, алкоголь, кофе. Ведущая роль этих факторов в ульцерогене- зе проблематична, т. к. ЯБ встречается и в группе больных с вредными при- вычками, так и без них. Однако ЯБ встречается в 2 раза чаще у курящих па- циентов, чем у некурящих. Никотин усиливает секрецию НС1, повышает концентрацию пепсиногена-I, ускоряет эвакуацию пищи из желудка, снижает давление в пилорическом отделе; с другой стороны — ингибирует образование желу- дочной слизи и простагландинов, снижает секрецию бикарбонатов pancre- as. Вызывает ишемию. 468
Алкоголь стимулирует секрецию НС1, нарушает образование защитной желудочной слизи. Кофе стимулирует секрецию НС1 и способствует развитию ишемии сли- зистой оболочки желудка. Лекарственные препараты. Прямое ульцерогенное действие оказыва- ют аспирин, НПВП (прежде всего индометацин), глюкокортикоиды, резер- пин. Эти средства вызывают образование острой язвы желудка и 12-перст- ной кишки или способствуют обострению ЯБ. После прекращения лечения язвы, как правило, быстро заживают. Факторы, предрасполагающие к развитию ЯБ: • наследственная предрасположенность — выявляется у 30—40% боль- ных ЯБ 12-перстной кишки и значительно реже — при ЯБ желудка. Так называемые наследственные язвы чаще обостряются и чаще дают кровотечения. Предрасположенность к ЯБ 12-перстной кишки переда- ется по мужской линии; • наличие 0(1) группы крови увеличивает риск развития ЯБ на 35% по сравнению с другими группами крови. Считается, что при I группе крови на слизистой оболочке желудка экспрессированы мембранные адгезивные рецепторы к Н. pylori в значительно большей степени, чем у людей с другими группами крови; • выявление HLA-антигенов В|5, В5 и В35; • генетический дефицит в желудочной слизи фукогликопротеинов — основных гастропротекторов; • нарушение продукции секреторного IgA; • отсутствие 3-й фракции холинэстеразы; отсутствие кишечного компо- нента и снижение индекса В щелочной фосфатазы и др. Способствуют ЯБ: хронические заболевания бронхолегочной системы, сердечно-сосудистой системы, цирроз печени, заболевания pancreas. ПАТОГЕНЕЗ. В настоящее время принято считать, что ЯБ развивается вследствие нарушения равновесия между факторами агрессии и факторами защиты слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки в сторону пре- обладания факторов агрессии. Факторы агрессии: • Н. pylori. • Гиперпродукция НС1 и пепсина. • Проульцерогенные алиментарные факторы. • Обратная диффузия водородных ионов. • Гастродуоденальная дисмоторика, дуоденогастральный рефлюкс. • Снижение моторики желудка и длительная задержка желудочного со- держимого. • Ускорение моторно-эвакуаторной функции желудка. • Аутоиммунная агрессия (не всеми признается). Защитные факторы: 469
• Защитный слизистый барьер имеет два компонента: первая «линия за- щиты» — слой видимой нерастворимой слизи; вторая «линия защи- ты» — слой эпителиальных клеток слизистой оболочки. Первый слой — основной слой цитопротекции. • Активная регенерация поверхностного эпителия. • Оптимальное кровоснабжение слизистой оболочки. • Антродуоденальный кислотный тормоз. • Локальный синтез защитных простагландинов, эндорфинов, энкефа- линов и др. медиаторов защиты. • Противоульцерогенные алиментарные факторы (овсяная, гречневая крупа, соевая, кукурузная мука, молоко, творог). Все это находится под регулирующим влиянием нервной и нейроэндо- кринной систем. Патогенез ЯБ по Я. Д. Витебскому. По его мнению, в основе развития ЯБ лежат хроническое нарушение дуоденальной проходимости (ХНДП) и дуо- денальная гипертензия. При субкомпенсированной ХНДП (истощение мото- рики 12-перстной кишки и повышение в ней давления) развивается функ- циональная недостаточность привратника, антиперистальтические движения 12-перстной кишки, эпизодический сброс дуоденального щелочного содер- жимого с желчью в желудок. В связи с необходимостью его нейтрализации повышается продукция НС1, и кислое желудочное содержимое поступает в 12-перстную кишку, вызывая вначале развитие дуоденита, затем язвы. При декомпенсированной ХНДП (истощение моторики 12-перстной кишки, дуоденальный стаз) наблюдается постоянное зияние привратни- ка и заброс дуоденального содержимого в желудок, где доминирует щелоч- ное содержимое и проявляется ульцерогенное действие желчи. По данным Витебского, ХНДП имеет место в 100% случаев ЯБ желудка, и в 97% — ЯБ 12-перстой кишки. КЛАССИФИКАЦИЯ. I. Общая характеристика: 1. Язвенная болезни желудка. 2. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. 3. Язвенная болезнь неуточненной локализации. 4. Пептическая гастроеюнальная язва после резекции желудка. II. Клиническая форма: острая или впервые выявленная; хроническая. III. Течение: 1. Латентное. 2. Легкое или редко рецидивирующее. 3. Средней тяжести или рецидивирующее (1—2 рецидива в течение года). 4. Тяжелое или непрерывно рецидивирующее (3 рецидива и более в те- чение года). IV. Фазы: обострение (рецидив), затухающее обострение (неполная ре- миссия), ремиссия. 470
V. Характеристика морфологического субстрата болезни: 1. Виды язв: острая, хроническая. 2. Размеры язвы: небольшая (менее 0,5 см), средняя (0,5—1 см), крупная (1,1—3 см), гигантская (более 3 см). 3. Стадии развития язвы: активная, рубцующаяся, стадия «красного» рубца, стадия «белого» рубца, длительно не рубцующаяся. 4. Локализация язвы: • Желудок: кардия, субкардиальный отдел, тело желудка, антральный отдел, пилорический отдел; передняя стенка, задняя стенка, малая кри- визна, большая кривизна. • Двенадцатиперстная кишка: луковица, постбульбарная часть; перед- няя стенка, задняя стенка, малая кривизна, большая кривизна. VI. Осложнения: кровотечение (с указанием степени тяжести), перфо- рация, пенетрация, стеноз (компенсированный, субкомпенсированный, де- компенсированный), малигнизация. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Болевой синдром — основной син- дром ЯБ. Как правило, боль локализуется в эпигастральной области: при язве желудка — преимущественно в центре или слева от срединной линии; при язве 12-перстной кишки и пилорического отдела — в эпигастрии справа от срединной линии. Язвы кардиального отдела желудка: боль локализуется за грудиной или слева от нее — прекардиальная или область верхушки серд- ца. Всегда необходимо дифференцировать с ИБС. Постбульбарный отдел — боли в правом подреберье или спине. По отношению ко времени приема пищи различают: • ранние боли (через 0,5—1 час. после еды) — ЯБ желудка; • поздние боли (через 1,5—2 часа после еды) — ЯБ в антральном отделе и 12-перстной кишке; • голодные боли (через 6—7 часов после еды) — ЯБ в антральном отде- ле и 12-перстной кишке; • ночные боли (в ночное время) — ЯБ в антральном отделе и 12-перст- ной кишке; Голодные боли — патогномоничный симптом ЯБ. Поздние боли могут быть при хроническом панкреатите и хроническом энтерите, ночные — при раке pancreas. У половины больных боли небольшой интенсивности, тупого характе- ра, у 30% — острые интенсивные боли (всегда нужно проводить диффе- ренциальный диагноз с острым животом). Могут быть ноющие, режущие, схваткообразные боли. Для ЯБ характерна периодичность появления боли: тощаковая боль — прием пищи облегчает боль; затем, в зависимости от ло- кализации, ранние или поздние боли. Длительность боли — по мере эва- куации пищи из желудка и 12-перстной кишки. По мере купирования обо- стрения боль исчезает и в период ремиссии больного не беспокоит. Обострение ЯБ отмечается весной и осенью. Эта так называемая «сезон- ность» характерна для ЯБ 12-перстной кишки. 471
Купируются боли препаратами, снижающими кислотность, после прие- ма пищи, рвоты, спазмолитиками. Причины болевого синдрома при ЯБ: • НС1 раздражает нервные окончания симпатического отдела НС в об- ласти дна язвы; • моторные нарушения желудка и 12-перстной кишки — пилороспазм, дуоденоспазм, повышение давления в желудке, усиление перисталь- тики; • спазм сосудов вокруг язвы и развитие ишемии слизистой оболочки; • снижение порога чувствительности при воспалении слизистой. Диспепсический синдром. Изжога — наиболее частый и характерный симптом ЯБ. Обусловлена желудочно-пищеводным рефлюк- сом. Иногда может быть единственным проявлением ЯБ. Изжога может сопровождать ЖКБ, хронический панкреатит, диафрагмальную грыжу, стеноз привратника. Отрыжка. Характерна отрыжка кислым, чаще бывает при язве желудка, чем 12-перстной кишки. Также обусловлена недостаточностью кардии и ан- типеристальтикой желудка. Чрезвычайно характерна для диафрагмальной грыжи. Тошнота и рвота — симптомы обострения ЯБ. Тошнота характерна для ЯБ желудка, реже — постбульбарных язв, но обычно связана с сопутствую- щим гастритом. По мнению Е. С. Рысс и Ю. И. Фишзон-Рысс, тошнота со- вершенно не характерна для ЯБ 12-перстной кишки и скорее противоречит такой возможности. Рвота связана с повышением тонуса N. vagus, усилением моторики и се- креции желудка. Рвота возникает на «высоте» болей, рвотные массы с кислым содержи- мым. Больные могут самопроизвольно вызывать рвоту, поскольку она ку- пирует боль. Повторная рвота характерна для стеноза привратника. Аппетит обычно сохранен, хороший и может быть даже повышен. Значительно реже он снижен. Иногда больные отказываются от приема пищи (ситофобия) из-за боязни болей. У 50% больных наблюдаются запоры, особенно в период обострения. При объективном осмотре отмечается астенический или нормосте- нический тип телосложения; избыточная масса тела и гиперстениче- ский тип телосложения — мало характерны для ЯБ. Чрезвычайно ха- рактерны признаки вегетативной дисфункции: холодные, влажные ладони, мраморность кожи и дистальных отделов конечностей; тенден- ция к брадикардии и артериальной гипотензии; вегетативная лабиль- ность. Язык обычно чистый; обложенность языка указывает на сопутствую- щий гастрит, а также наблюдается при выраженных запорах. При неосложненной язве — болезненность при пальпации в эпига- стрии, зоне Шоффара, положительный симптом Менделя — ло- 472
кальное напряжение передней брюшной стенки (более характерное для ЯБ 12-перстной кишки). Клинические проявления обострения ЯБ в зависимости от локализации язвы. Язва кардиального отдела желудка. Чаще болеют мужчины старше 45 лет. Боли через 15—20 мин. после еды, локализуются за грудиной у мече- видного отростка; очень часто иррадиируют в область сердца, могут расце- ниваться как ангинальные. Необходим дифференциальный диагноз со сте- нокардией. Основной признак — связь с приемом пищи; болевой синдром выражен слабо; часто — изжога, отрыжка, рвота за счет недостаточности пищеводного сфинктера; частое сочетание ЯБ с грыжей пищеводного от- верстия диафрагмы, рефлюкс-эзофагитом; наиболее частое осложнение — кровотечение. Язва малой кривизны желудка — самая частая локализация язв в же- лудке у пациентов старше 40 лет, нередко у пожилых и стариков. Боли сле- ва от срединной линии в эпигастрии через 1—1,5 часа после еды, прекра- щаются после эвакуации пищи из желудка; иногда могут быть поздние, ночные и голодные; интенсивность их умеренная, возможно появление очень интенсивных болей. Часто изжога, тошнота, реже рвота; желудочная секреция в норме, может быть повышена или снижена; в 14% — кровоте- чение; в 8—10% — малигнизация. Принято считать, что малигнизируются язвы, расположенные у изгиба малой кривизны. Язва большой кривизны желудка встречается редко, преимущественно у мужчин старшего возраста. Симптоматика такая же, как и при язве же- лудка. В 50% случаев язвы оказываются злокачественными. Язва антрального отдела составляет 10—16%; преимущественно у мо- лодых. Симптоматика сходна с ЯБ 12-перстной кишки. Всегда необходи- мо проводить дифференциальный диагноз с первично-язвенной формой рака у лиц пожилого возраста (излюбленная локализация рака желудка); 15—20% осложняются кровотечением. Язва пилорического канала составляет 3—8%. Упорное течение забо- левания; выраженный болевой синдром, характерны приступообразные боли; у 1/3 больных — боли поздние, ночные, голодные, однако у многих больных они не связаны с приемом пищи. Часто рвота, упорная изжога, слюнотечение; при длительном течении, частом рецидивировании ослож- няются стенозом привратника; кроме того, могут быть перфорация, пене- трация в pancreas; в 38% случаев — малигнизация. Язва луковицы 12-перстной кишки. Передняя стенка — лица моложе 40 лет, чаще мужчины. Боли в эпигастрии справа, поздние, ночные, голодные, утром натощак; рвота бывает редко. Характерна сезонность. Положительный симптом Менделя. Наиболее частое осложнение — перфорация. Задняя стенка — основная симптоматика такая же, как и при локали- зации на передней стенке. Часто сочетается с гипомоторной дискинезией желчного пузыря, спазмом сфинктера Одди. Наиболее частое осложнение 473
— пенетрация в pancreas с развитием реактивного панкреатита; в гепато- дуоденальную связку. Постбульбарные язвы — 5—7% всех язв; наиболее часто у мужчин в возрасте старше 40—60 лет (начинается на 5—10 лет позже по сравнению с дуоденальной язвой). Характерны интенсивные боли в правом подреберье, в правом верхнем квадранте живота, иррадиирующие в подлопаточную об- ласть, спину. Могут напоминать ЖКБ, поскольку носят приступообраз- ный характер; появляются через 3—4 часа после еды, прием пищи купиру- ет боль не сразу, а через 15—20 мин. Частое осложнение — кровотечение, реже пенетрация, перивисцерит, стенозирование 12-перстной кишки; про- бодение значительно реже. Возможно развитие механической желтухи за счет сдавления общего желчного протока воспалительным инфильтратом или рубцовой тканью. Множественные язвы — составляют 5—10% больных ЯБ. Вначале язва в 12-перстной кишке, затем в желудке (через несколько лет). Развитие нао- борот — желудок, затем 12-перстной кишка — крайне редко. Клинические особенности: присоединение язвы в желудке резко ухудшает течение забо- левания: боли в эпигастрии становятся интенсивными, сочетаются ранние и поздние боли; после еды, даже небольшого количества, чувство перепол- нения, давления в желудке; выраженная изжога, часто рвота; выраженная гиперсекреция НС1. Характерны осложнения — рубцовый стеноз приврат- ника, пилороспазм, кровотечение, перфорация. В 30—40% случаев присое- динение язвы желудка существенно не меняет клиническую картину забо- левания. Язва желудка — находка при гастроскопии. Гигантские язвы (по Е. С. Рысс — > 2 см, по А. С. Логинову — > 3 см в диаметре) — располагаются преимущественно по малой кривизне, реже — в субкардиальном отделе и по большой кривизне желудка; очень редко — в 12-перстной кишке. Боли значительно выражены, нередко исчезает их периодичность, они становятся постоянными — необходимо дифференци- ровать с раком. Редко — боли слабо выражены; характерно быстро наступа- ющее истощение. Очень часто осложняются кровотечением, пенетрацией в pancreas, редко — перфорацией. Тщательный дифференциальный диагноз с первично-язвенной формой рака (необходима повторная биопсия с цито- логией). Длительно незаживающие язвы — не рубцующиеся в течение 2 мес. (А. С. Логинов, В. М. Майоров). Факторы, которые удлиняют сроки рубцева- ния язвы: наследственная отягощенность; возраст старше 50 лет; курение, ал- коголь; рубцово-язвенная деформация желудка и 12-перстной кишки; сопут- ствующий гастродуоденит; персистирование хеликобактерной инфекции. Особенности течения в молодом возрасте (подростки, юноши): язвен- ная болезнь встречается значительно чаще; заболевание протекает латент- но или атипично, болевой синдром редко бывает интенсивным; значитель- но выражены нейровегетативные проявления — потливость, артериальная гипотония, раздражительность и др.; локализация, как правило — 12-перст- 474
ная кишка; резко выраженная гиперсекреция желудочного сока. Язва срав- нительно быстро заживает, осложнения редки. В пожилом возрасте: увеличение числа и тяжести осложнений, в частно- сти кровотечений; тенденция к увеличению диаметра и глубины язвы; пло- хое заживление; болевой синдром выражен слабо, реже умеренно; преиму- щественная локализация язвы — в желудке; необходимость тщательного дифференциального диагноза с опухолью желудка. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Общий анализ крови, мочи — б/о. Может быть эритроцитоз. Кал на скрытую кровь троекратно (для исключе- ния кровотечения). В анализе желудочного содержимого (в качестве стиму- лятора необходимо использовать пентагастрин, при его отсутствии — гиста- мин): секреторная функция желудка повышена в 100% при ЯБ 12-перстной кишки; повышена, в норме, реже снижена — при ЯБ желудка. ФГДС — признаки обострения ЯБ: язва имеет округлую или овальную форму, иногда полигональную или щелевидную; края язвы — с четкими границами, отечны, гиперемированы; край язвы, обращенный к кардиаль- ному отделу желудка, несколько подрыт и нависает над дном язвы; дисталь- ный край более пологий; дно язвы покрыто фибринозными наложениями. В биоптате — детрит, скопление слизи с примесью лейкоцитов, эритроци- тов, клеток слущенного эпителия; вокруг язвы — картина острого воспале- ния (отек, инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, рас- ширение сосудов). Рентгенологическое исследование. Выделяют: 1) Прямые признаки (признак один) — симптом «язвенной н и ш и » — ограниченный выступ с депо бария на контуре желудка или 12-перстной кишки. 2) Косвенные признаки: задержка бариевой массы (стойкое контраст- ное пятно); задержка или ускорение пассажа бария из желудка; конвер- генция складок в местах расположения язвы; дуоденогастральный, же- лудочнопищеводный рефлюкс, недостаточность кардии; локальные спазмы желудка и 12-перстной кишки; симптом «указующего перста» де Кервена — циркулярное втяжение мышц желудка на противоположной стороне от язвы. Иногда это очень ценный рентгеноло- гический симптом, особенно когда язва непосредственно не выявляется. Деформация желудка и 12-перстной кишки — в период ремиссии един- ственный признак ЯБ. Осложнения ЯБ: кровотечение, перфорация, пенеграция, сгеноз привратни- ка и 12-перстной кишки, малигнизация (последнюю признают не все авторы). ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ проводят с хроническим гастритом типа В, хроническим панкреатитом, раком желудка. ЛЕЧЕНИЕ. Общие принципы: 1) больных ЯБ можно лечить амбулаторно, но доказано, что при одной и той же методике медикаментозного лечения скорость и частота ремиссии выше у больных, лечившихся в стационаре; 475
2) диета существенно не влияет на течение ЯБ, однако советы по рацио- нальному питанию должны быть даны. Применение диеты с механическим и химическим щажением оправ- дано лишь при симптомах обострения ЯБ. Предусматривается обя- зательное 5—6-разовое питание, пищу готовят на пару. По мере исчезновения субъективных признаков болезни показана диета без ме- ханического щажения. Пищу дают в вареном, не протертом виде (мясо, рыба куском, каши рассыпчатые, овощи не протертые), добавляют са- лат из зелени петрушки. Однако даже в фазе ремиссии больные сохра- няют дробное питание, исключая острые, маринованные и копченые продукты. Следует избегать слишком строгих ограничений, учитывая привычки и вкус больного, индивидуальную непереносимость отдель- ных видов пищи. Целесообразно прекратить курение — это сокращает сроки рубцева- ния и снижает частоту обострений болезни. Употребление алкоголя долж- но быть уменьшено; полное воздержание желательно, но необязательно. Прекращают прием нестероидных противовоспалительных препаратов, если это возможно. Если прием последних необходим, то уменьшают дозу или изменяют путь введения. Медикаментозная терапия ЯБ — один из наиболее важных компонентов консервативного лечения. Принципы традиционной медикаментозной терапии включают: • активное подавление Н. pylori (эрадикационная терапия); • подавление избыточной продукции НС1 и пепсина или их нейтрали- зация и адсорбция; • восстановление моторно-эвакуаторной функции желудка и 12-перст- ной кишки; • усиление продукции защитной слизи и щелочных секретов; • купирование воспалительно-дистрофических изменений в слизистой оболочке. Эрадикационная терапия. Открытие Н. pylori и признание ее роли на- ряду с НС1 в этиологии и патогенезе ЯБ стало основанием к пересмотру прежних представлений и о медикаментозном лечении этого чрезвычайно распространенного в мире заболевания. Н. pylori в слизистой оболочке при ЯБ обнаруживается почти в 100% случаев, доказана ее роль в развитии и поддержании воспаления, образовании язв и эрозий. Современная тактика проведения эрадикационной терапии подробно изложена в разделе «Хронический гастрит». Если ЯБ не ассоциирована с Н. pylori, медикаментозная терапия прово- дится в зависимости от ее локализации. Антропилородуоденальная зона: ИПП (или Н2-блокатор или м-холинолитик) + антацид; ИПП (или Н2- блокатор или м-холинолитик)+ сукральфат. Медиогастральные язвы: ИПП + сукральфат; Н2-блокатор (или м-холинолитик) + сукральфат; метокло- прамид + сукральфат. 476
Подавление избыточной продукции соляной кислоты. Периферические М-холиноблокаторы (Mj- мускариновые). Лучше селективные — гастроцепин 25—50 мг утром + 50 мг перед сном. Кроме снижения секреции НС1, он вос- станавливает эвакуаторную функцию желудка и 12-перстной кишки. Практически лишен побочных действий. Для в/м введения 10 мг 2—3 р. в день. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина. Эти препараты открыли новую эру в лечении ЯБ. В настоящее время существует пять по- колений Н2-блокаторов (в России используют три): - циметидин 200 мг х 3 р. + 400 мг на ночь или 400 мг х 2 р. в день. Осторожно у больных с выраженной коронарной, сердечной и це- ребральной недостаточностью! -10—25% больных резистентны к циметидину; - ранитидин 150 мг х 2 р. в день или 300 мг на ночь; - фамотидин 20 мг х 2 р. в день или 40 мг на ночь. Ингибиторы (блокаторы) протоновой помпы (Н + К + АТФазы) - ИПП. Эти препараты являются последним до- стижением в области разработки антисекреторных средств. ИПП — произ- водные бензимидазола: омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и др. Они подавляют как базальную, так и стимулированную секрецию НС1 любым раздражителем. Первый синтезтрованный ИПП омепразол (омез) назначается 20—40 мг 1 раз в день (утром или вечером) или по 20 мг 2 р. в день. Эквивалентными дозами ИПП являются пантопразол 40 мг; лансопра- зол 30 мг; омепразол 20 мг; рамепразол 20 мг; эзомепразол 20 мг. Наиболее длительное ингибирование продукции соляной кислоты свой- ственно пантопразолу (до 46 часов). Кратность назначения других ИПП: пантопразол 1 раз в день, лансопра- зол 2 раза в день, рабепразол 1 раз в день, эзомепразол 1 раз в день. Антациды: алмагель, фосфалюгель, гастал, гелюсил-лак, маалокс и др. Назначают спустя 1,5—2 часа после еды, а также утром натощак и перед сном. По данным суточного мониторирования, слабо снижают желудочную кислотность (на 15—20 мин.), поэтому в качестве монотерапии малоэффек- тивны и не используются. Рекомендуются в качестве комплексной терапии для купирования боли и изжоги. Хорошо сочетаются с Н2-блокаторами, ИПП, гастроценином. Усиление продукции защитной слизи и щелочных секретов. Цитопротекторы. Сукральфат (вентер) — органическая соль алюминия с сульфатированным дисахаридом. На поврежденной поверхности слизистой оболочки образует защитный слой; усиливает синтез бикарбонатных ионов в антральном отделе желудка и секрецию слизи. Назначается по 1 т. х 3 р. в день за 30—40 мин. до еды + 1 т. на ночь. Сочетается с другими противояз- венными препаратами. Не рекомендуют с антацидами. 477
Де-нол (вентрисол) — комплексная соль висмута с лимонной кисло- той, существующая в виде молекул различных размеров и стереострук- тур. Связывается с белками на дне язвы и образует защитную пленку, ко- торая повышает устойчивость слизистой к действию НО. Стимулирует синтез простагландинов и секрецию бикарбонатов. Обладает антипепси- новой активностью. Кроме того, де-нол — антимикробный препарат в отношении Н. pylori. Назначается по 1 т. (120 мг) х 3 р. в день за 30— 40 мин. и 1 т. на ночь или по 2 т. х 2 р. в день. Курс лечения 4—8 не- дель. Показан курящим больным; Н2-блокаторы снижают его активность на фоне курения. В последнее время применяют синтетический аналог простагландина Е — цитотек (мезопростол) по 200 мкг х 4 р. в день после еды. Препарат снижает желудочную секрецию, повышает выделение ионов бикарбонатов, секрецию слизи, усиливает кровоток в слизистой оболочке, репарацию. У 10% больных на фоне его приема — диарея; не следует применять у бере- менных. Восстановление моторно-эвакуаторной функции. Метоклопрамид (ре- глан, церукал) 10 мг х 3—4 р. в день или 10 мг в/м х 2 р. в день; сульпирид (эглонил) 50 мг х 3—4 р. в день или 100 мг в/м х 2 р. в день. Миогенные спазмолитики (папаверин, но-шпа, галидор) показаны на короткий срок в первые дни обострения. Средства, влияющие на тканевый обмен, так называемые репаранты — облепиховое масло, солкосерил, масло шиповника и др. — довольно широ- ко используют в терапии ЯБ. Однако убедительных данных об их эффек- тивности в терапии рецидива ЯБ не получено. Для профилактики обострений ЯБ рекомендуется два вида терапии: 1. Длительная (месяцами, годами) поддерживающая терапия антисекре- торным препаратом в половинной лечебной дозе, например, омепразолом — 20 мг на ночь или ранитидином — 150 мг на ночь. 2. Так называемая терапия «по требованию»: при появлении характер- ных для ЯБ симптомов возобновить противоязвенную терапию одним из антисекреторных препаратов (лучше тем, на фоне которого была достигну- та ремиссия) в полной суточной дозе 3—4 дня, затем 2 недели — поддержи- вающая доза. Показания для непрерывной поддерживающей терапии при ЯБ: 1) безуспешное использование прерывистого курсового противоязвенного лечения, после окончания которого возникает три и более обострений в год; 2) осложненное течение ЯБ (в анамнезе — кровотечения или перфорации); 3) наличие сопутствующих заболеваний, требующих применения НПВП или др. медикаментов, обладающих ульцерогенным действием; 4) сопутствующий ЯБ эрозивно-язвенный рефлюкс-эзофагит; 5) больные старше 60 лет; 6) наличие активного гастродуоденита и Н. pylori в слизистой оболочке. 478
Показания для лечения «по требованию»: 1) впервые выявленная ЯБ 12-перстной кишки; 2) неосложненное течение ЯБ 12-перстной кишки с коротким анамнезом (не > 4 лет); 3) частота рецидивов не > 2 раз в год; 4) согласие больного активно выполнять рекомендации врача; 5) отсутствие активного гастродуоденита и Н. pylori. Общие показания к хирургическому лечению, независимо от локализа- ции язвы: • осложнения: стеноз, перфорация, кровотечение, пенетрация; • продолжительные рецидивирующие кровотечения, несмотря на адек- ватную терапию (Н2-блокаторы, омепразол и др.); • обострения рецидивов язвы после перенесенного осложнения (уши- тая перфоративная язва или язвенное кровотечение), несмотря на не- прерывный прием Н2-блокаторов и курсов антихеликобактерной те- рапии; • не сам факт длительного нерубцевания язвы, а частые обострения, не предупреждаемые своевременным лечением противоязвенными пре- паратами или больной предпочитает хирургическое лечение медика- ментозному. Хирургическое лечение в прогностическом плане является непредсказу- емым. Из физиолечения показано тепловое лечение, электрофорез с новока- ином или М-холинолитиком, спазмолитиком, ультразвук, синусоидальная, коротковолновая терапия, гипербарическая оксигенация. Физиолечение только в комплексе с медикаментозной терапией. ХРОНИЧЕСКИЙ НЕКАЛЬКУЛЕЗНЫЙ (БЕСКАМЕННЫЙ) ХОЛЕЦИСТИТ Хронический бескаменный холецистит (ХБХ) — это хроническое поли- этиологическое воспалительное заболевание желчного пузыря, которое в большинстве случаев сочетается с моторно-тоническими нарушениями (дискинезиями) желчевыводящих путей и изменениями физико-химиче- ских свойств и биохимического состава желчи (дисхолией). ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Распространенность составляет 6—7 случаев на 1000 населения; женщины болеют в 3—4 раза чаще мужчин, в основном лица среднего возраста — 40—60 лет. ЭТИОЛОГИЯ. 1. Бактериальная инфекция — важнейший этиологический фактор. Источник — заболевания носоглотки, полости рта, мочеполовой сферы, 479
гинекологические заболевания, инфекции кишечника, вирусные поражения печени. Пути проникновения: • гематогенный; • восходящий (из кишечника); проникновению инфекции способствует недостаточность сфинктера Одди, желудочная гипосекреция, синдром мальабсорбции, мальдигестии. • лимфогенный — по лимфатическим путям из кишечника, половой сферы, печеночных путей. Флора (восходящий путь) — как правило, кишечная палочка и вульгар- ный протей; при гемато- и лимфогенном путях — стафилококки, стрепто- кокки; очень редко может быть палочка брюшного тифа, паратифа. В 10% случаев — вирусы гепатита В и С. Довольно часто причиной холецистита является смешанная микрофлора. 2. Паразитарная инвазия. Циммерман указывает на возможную роль описторхоза в развитии ХБХ. В редких случаях — аскаридоз. До на- стоящего времени нет единого мнения о роли лямблий в развитии хо- лецистита. Ряд авторов считают возможной причиной ХБХ лямблиоз, другие категорично отрицают, поскольку нет убедительных морфоло- гических данных о проникновении лямблий в стенку желчного пузыря. Необходимо согласиться с мнением, что лямблии снижают защитные силы организма, вызывают функциональные нарушения желчевыводя- щих путей и увеличивают в несколько раз патогенность кишечной па- лочки. С другой стороны, лямблии не могут долго существовать в желчи — они в ней погибают. Вероятно, более правильно считать, что лямблиоз способствует развитию ХБХ. 3. Дуоденобилиарный рефлюкс развивается при хроническом дуоде- нальном стазе с повышением давления в 12-перстной кишке, недостаточ- ности сфинктера Одди, хроническом панкреатите. При развитии дуодено- билиарного рефлюкса происходит заброс дуоденального содержимого с панкреатическими ферментами, что приводит к развитию так называемого небактериального, «ферментного» (химического) холецистита. Кроме того, дуоденобилиарный рефлюкс способствует застою желчи — гипокинетиче- ской дискинезии и проникновению инфекции в желчный пузырь. 4. Аллергия. Пищевые и бактериальные аллергены могут вызывать раз- витие хронического холецистита, что подтверждается морфологическими изменениями: в стенке желчного пузыря обнаруживают признаки воспале- ния и эозинофилы. 5. Хронические воспалительные заболевания органов пищеварения. За- болевания холедоходуоденопанкреатической зоны способствуют проникно- вению в желчный пузырь инфекции и включению патогенетических факто- ров ХБХ. 6. Хронизация острого холецистита не является частым явлением. Ост- рый холецистит может приводить в ряде случаев к развитию хронического холецистита. 480
Развитию хронического холецистита способствуют следующие факторы: 1) застой желчи — дискинезии по гипомоторно-гипокинетическому типу: - ожирение, беременность, гипокинезия; - врожденные аномалии развития желчного пузыря; - психоэмоциональный стресс; - нарушение режима питания: редкий прием пищи; злоупотребление жирной, жареной пищей, газированными напитками; недостаточ- ное содержание в пище растительной клетчатки (последняя способ- ствует разжижению желчи и опорожнению желчного пузыря). 2) рефлекторные влияния со стороны органов брюшной полости при развитии в них воспалительного процесса —* это приводит к застою желчи и дискинезии желчевыводящих путей. 3) дисбактериоз кишечника — благоприятные условия для инфекции. 4) нарушение обмена веществ, которое приводит к изменению физико- химических свойств и состава желчи (сахарный диабет, ожирение, подагра, гиперлипидемия). 5) наследственная отягощенность по хроническому холециститу. ПАТОГЕНЕЗ. Присутствие бактерий в желчном пузыре не являет- ся убедительным доказательством хронического холецистита. Более важно проникновение микрофлоры в стенку желчного пузыря. Микрофлора обнаруживается в желчном пузыре при ХБХ в 33—35% случаев. В большинстве же (50—70%) желчь стерильна. Это объясняется бактериостатическими свойствами желчи, а также бактерицидной спо- собностью печени. Микробное воспаление желчного пузыря развивает- ся только тогда, когда инфицирование желчи происходит на фоне застоя желчи, изменения ее свойств (дисхолии), нарушения стенки желчного пузыря и снижения защитных сил организма. Что можно считать пато- генетическими факторами ХБХ: • нейродистрофические изменения в стенке желчного пузыря. Этому способствуют дискинезии желчевыводящих путей, поскольку появляются морфологические изменения в его стенке: вначале изме- няется рецепторный аппарат нервных клеток и сами нейроны, затем слизистая оболочка и мышечный слой желчного пузыря, т. е. наблю- дается картина нейрогенной дистрофии. Последнее создает благопри- ятные условия для проникновения в стенку инфекции и развития ин- фекционного процесса. • нейроэндокринные нарушения. Это нарушения вегетативной и эн- докринной систем, в т. ч. гастроинтестинальной. В физиологиче- ских условиях симпатическая и парасимпатическая иннервация желч- ного пузыря оказывает на его моторику синергическое влияние. Повышение тонуса N. vagus способствует сокращению желчного пу- зыря, расслаблению сфинктера Одди и опорожнению желчного пузы- ря. Симпатическая нервная система вызывает расслабление желчно- го пузыря, повышает тонус сфинктера Одди, что ведет к накоплению 481
желчи в пузыре. Дисфункция нервной системы ведет к нарушению нервной регуляции и развитию дискинезий. Важную роль в регуляции тонуса желчного пузыря играет эндокринная нервная система, в частности, гастроинтестинальная. Стимулируют: холецистокинин, урохолецистокинин, панкреозимин, га- стрин, глюкагон, инсулин, секретин. Расслабляют: нейротензин, вазоактивный интестинальный пептид, эн- кефалины, ангиотензин, тиреоидные гормоны, антихолецистокинин (обра- зуется в слизистой желчного пузыря). Их дисбаланс приводит к развитию дискинезий желчевыводящей си- стемы. Определенную роль в генезе последней играют щитовидная железа, надпочечники, половые железы. Застой и дисхолия желчи. Имеет большое патогенетическое значе- ние; к нему приводят вышеперечисленные причины. При застойных яв- лениях в желчном пузыре снижаются бактериостатические свойства жел- чи и устойчивость слизистой к патогенной флоре. Изменяются также ее физико-химические свойства и состав: нарушается коллоидное равновесие желчи в пузыре, снижается содержание в ней фосфолипидов, липидного комплекса, белка, желчных кислот, увеличивается содержание билируби- на, изменяется рН. Указанные изменения, с одной стороны, способствуют поддержанию воспалительного процесса в желчном пузыре, с другой — камнеобразованию. Нарушение состояния стенки желчного пузыря. Факторы, влияющие на состояние стенки ЖП: • нарушение кровоснабжения — артериальная гипертония, атероскле- роз, сердечная недостаточность; • серозный отек стенки вследствие влияния токсинов, гистамина и ги- стаминоподобных веществ, образующихся в воспалительно-инфекци- онных очагах; • длительное раздражение стенок желчного пузыря измененной желчью. Эти факторы снижают резистентность стенки и способствуют развитию воспаления. Аллергические и иммуновоспалительные реакции. Этим факторам уде- ляется роль в поддержании и прогрессировании воспалительного процесса в желчном пузыре. В начальных стадиях в качестве аллергизирующих фак- торов выступают бактериальные и пищевые аллергены, которые способ- ствуют выделению гистамина и других медиаторов аллергической реакции, серозному отеку и асептическому воспалению стенки. В дальнейшем при- соединяется микробное воспаление, развивается специфическая и неспеци- фическая сенсибилизация, формируется патогенетический порочный круг: воспаление в ЖП способствует поступлению в кровь микробных антигенов и антигенных субстанций самой стенки пузыря —► в ответ на это развива- ются иммунные и аутоиммунные реакции в стенке пузыря, что усугубляет и поддерживает воспаление. 482
Наиболее часто наблюдается катаральное воспаление, реже — флегмо- нозное, очень редко — гангренозное. КЛАССИФИКАЦИЯ хронического холецистита: 1. Калькулезный. 2. Бескаменный (преимущественно шеечный). Клинические формы: типичная форма; атипичная форма: кардиалгиче- ская, эзофагиалгическая, кишечная. Фазы заболевания: ремиссия; обострение. Классификация дискинезий желчного пузыря и желчевыводящих путей: гипертонически-гиперкинетическая; гипотонически-гипокинети- ческая. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Боль — основной субъективный симптом заболевания. Локализуется в области правого подреберья, иногда в под- ложечной области. Появление и усиление болей, как правило, связано с обильной едой, употреблением жирной, острой, жареной, слишком холод- ной и слишком горячей пищи, газированных напитков, алкоголя. Боль мо- жет провоцироваться интенсивной физической нагрузкой или психоэмоци- ональными стрессовыми ситуациями. Приступ острых болей, кроме ЖКБ, дает гипертонически-гиперкинетическая дискинезия желчевыводящих пу- тей, а также ХБХ с преимущественным поражением области шейки желч- ного пузыря. Боль при ХБХ иррадиирует вправо и вверх — в правое плечо, лопатку, ключицу. При развитии перихолецистита боль приобретает характер так называемой соматической — за счет раздражения париетальной брюшины носит постоянный характер, усиливается при поворотах и наклонах туло- вища, резких движениях правой рукой. Диспепсический синдром. Частые жалобы больных: тошнота, горечь во рту, отрыжка горьким, особенно при сопутствующей гиномоторной диски- незий. Рвота наблюдается у 30—50% больных, в рвотных массах — при- месь желчи. Провоцируется алкоголем или погрешностями в диете. Она мо- жет быть обусловлена не только ХБХ, но и сопутствующими панкреатитом, хроническим гастродуоденитом. При гипомоторной дискинезий рвота при- носит некоторое облегчение — уменьшается боль и тяжесть в правом под- реберье. При гипермоторной — боли усиливаются. Может быть изжога, от- рыжка «тухлым», метеоризм, снижение аппетита, диарея — как правило, это проявление сопутствующей патологии — гастродуоденита, панкреати- та и др. Повышение t° как проявление интоксикационного синдрома. В период обострения отмечается ~ в 30—40% случаев, может сопровождаться позна- бливанием. Астено-вегетативный синдром: депрессия, лабильность, быстрая утом- ляемость, раздражительность; у 25% больных возможны боли в области сердца рефлекторного генеза, которые возникают после приема алкоголя, острой, жирной пищи. 483
При объективном исследовании у ряда больных может быть субикте- ричность склер за счет гипертонуса сфинктера Одди. У большинства боль- ных избыточная масса тела. При пальпации — болезненность в правом подреберье, в точке проекции желчного пузыря. Функциональные симптомы ХБХ по Я. С. Циммерману (1992): 1) висцеро-кутанные рефлекторные точки и зоны. Давление пальцем на органоспецифические точки вызывает боль: -точка Маккензи — в месте пересечения наружного края прямой мышцы живота с правой реберной дугой; -точка Боаса — паравертебральная линия справа на уровне X—XI грудного позвонка; -зона Захарьина — Геда — кожная гиперестезия от точки Маккензи до точки Боаса. 2) кутанно-висцеральные рефлекторные симптомы — воздействие на болевые точки вызывает не только локальную боль, но и боли, идущие вглубь, к желчному пузырю. Симптом Алиева — при надавливании на точки Маккензи, Боаса возникает боль, идущая вглубь, по направлению к желчному пузырю. Симптом Айзенберга I — при постукивании ребром ладо- ни ниже угла лопатки справа больной ощущает выраженную иррадиацию боли вглубь, к желчному пузырю. Симптомы II группы — обусловлены распространением ирритации ве- гетативной нервной системы за пределы сегментарной иннервации билиар- ной системы: •орбитальная точка Бергмана — верхневнутренний край орбиты справа; •затылочная точка Йонаша; • точка Мюсси — Георгиевского — френикус-симптом; • межлопаточная точка Харитонова — середина горизонталь- ной линии, проведенной через середину внутреннего края правой лопатки; • бедренная точка Лапинского — середина внутреннего края правого бедра; • точка правой подколенной ямки; • плантарная точка (тыл правой стопы). Симптомы III группы выявляются при непосредственном раздражении желчного пузыря. Симптом Мерфи — во время выдоха рука погружается в область расположения желчного пузыря, затем больной делает вдох. Симптом «+», если больной прерывает глубокий вдох из-за боли. Симптом Кера — пальпация в области желчного пузыря на вдохе указательным пальцем. Симптом Ортнера — поколачивание ребром правой ладони по правой реберной дуге. 484
Симптом Лепене-Василенко — появление боли при нане- сении коротких отрывистых ударов кончиками пальцев на вдохе ниже ре- берной дуги справа; удары ребром ладони там же — симптом Гауссмана. Симптом Калька — перкуссия пальцем в точке проекции желч- ного пузыря. Симптом Ражба — поколачивание кулаком но правой реберной дуге. Симптом Айзенберга II — больной поднимается на носки и затем быстро опускается на пятки. Симптом «+», если при этом появляет- ся боль. Симптомы III группы имеют наибольшее диагностическое значение. У лиц, страдающих аллергией, обострение ХБХ может сопровождаться появлением крапивницы, отека Квинке, лекарственной и пищевой аллер- гии, бронхоспазмом. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. В общем анализе крови при обострении отмечается умеренный лейкоцитоз со сдвигом, ускорение СОЭ. Изменения зависят от возбудителя и степени активности воспа- ления. В биохимическом анализе крови — f белков острой фазы, при часто ре- цидивирующем течении — f а2- и у-глобулинов. В общем анализе мочи — без патологии. При проведении фракционного дуоденального зондирова- ния в норме выделяют пять фаз: I — холедохус-фаза — у здоровых лиц выделяется 15—20 мл желчи в течение 10—15 мин. Далее вводят 30 мл теплого 33% раствора MgS04; II — фаза закрытого сфинктера Одди. Продолжительность ~3—6 мин.; III — фаза А — фаза пузырного протока. В норме продолжается 3—6 мин., в течение которых выделяется 3—5 мл светлой желчи из прото- ков; IV — фаза желчного пузыря В. В норме время опорожнения составляет 20—30 мин. В течение этого времени выделяется 30—60 мл темно-оливко- вой пузырной желчи; V — фаза печеночной желчи С. Начинается с момента выделения золо- тистой (печеночной) желчи. Целесообразно собирать ее в течение 1 часа. Ряд авторов выделяет VI фазу — фазу остаточной пузырной желчи — через 2—3 часа после введения раздражителя происходит повторное со- кращение желчного пузыря. В норме длительность VI фазы составляет 5—12 мин., за это время выделяется 10—15 мл темно-оливковой пузырной желчи. У здоровых лиц все порции желчи прозрачные и не содержат патологи- ческих примесей. Для хронического холецистита характерны изменения в порции «В»: • выявление слизи, хлопьев и помутнения; • наличие большого количества лейкоцитов или их скопления; • обнаружение большого количества клеток цилиндрического эпителия; 485
• снижение рН пузырной желчи до 4—5,5 (норма 6,5—7,5); • появление кристаллов холестерина и кальция билирубината; • снижение относительной плотности (в норме 1,016—1,035); • изменение биохимического состава желчи — снижается содержание желчных кислот, увеличивается в 2—3 раза содержание гликопротеи- нов и др.; • увеличение содержания в пузырной желчи перекиси липидов; • бактериологическое исследование желчи: если количество бактерий более 100000 в 1 мл, то исследование имеет диагностическое значение. Ультразвуковое исследование. В норме длина желчного пузыря составляет 6—9,5 см, поперечник (ширина) — 3—3,5 см; толщина стенки не более 2 мм. УЗИ-признаки ХБХ: 1) толщина стенки > 2 мм; 2) уплотнение стенки + уплощение ее; 3) неравномерность и деформация контура; 4) негомогенность содержимого желчного пузыря; 5) снижение или отсутствие движения желчного пузыря при дыхании; 6) увеличение или уменьшение размеров желчного пузыря; 7) деформация пузыря спайками, ограничение его смещаемости при из- менении положения тела; 8) инфильтрация околопузырной ткани печени, что проявляется повы- шением эхогенности печеночной паренхимы вокруг желчного пузыря. Рентгенологическое исследование желчного пу- зыря — пероральная и внутривенная холецистохолангиография. Роль его в диагностике ХБХ невелика. Наиболее значимые признаки: 1) нарушение концентрационной способности и двигательной функции ЖП — резкое замедление опорожнения; 2) деформация контуров ЖП. ЛЕЧЕНИЕ. Стационарному лечению подлежат больные ХБХ при обостре- нии и при затяжном течении. Принципы лечения: 1) устранение боли и дискинетических расстройств желчного пузыря; 2) подавление инфекции и воспалительного процесса; 3) устранение пищеварительных и обменных нарушений. Диета в фазе обострения с механическим и химическим щажением. В течение 1-й недели суточное потребление белка 1 г/кг веса, жиров 0,5 г/кг, углеводов 4—5 г/кг с последующим постепенным увеличением суточной калорийности. Исключают жареные, копченые и соленые блюда, яичные желтки, пиво, вино, газированные напитки, экстрактивные вещества мяса и рыбы, орехи, крем, сдобное тесто, блюда в холодном виде. Пищу следует употреблять свежеприготовленной и теплой. Все блюда готовят в вареном виде или на пару, овощные и крупяные можно запекать в жаровом шкафу. Рекомендуется частое дробное питание в одни и те же часы, что способ- ствует лучшему оттоку желчи.
Необходимо учитывать индивидуальную переносимость блюд — неред- ко у больных ХБХ даже в фазе ремиссии наблюдается непереносимость мо- лока, сырых овощей, фруктов. Вне обострения питание больных ХБХ должно быть полноценным и сба- лансированным. Следует увеличить в рационе количество продуктов, со- держащих липотропные вещества — творог, сыр, бобовые, нежирные со- рта рыбы и др. Купирование болевого синдрома. В первые 5—7 дней — парентерально но-шпа 2% — 2,0; папаверин 2% — 2,0; галидор 2,5% — 2,0; метацин 1% — 2,0 3—4 р. в сутки. Можно комбинировать с анальгетиками, например, 6а- ралгин, максиган, спазган и др. Редко прибегают к нейролептаналгезии (таламонал, дроперидол, фента- нил). В дальнейшем переходят на прием спазмолитиков внутрь 3—4 р. в день перед едой. Длительность терапии составляет 3—4 недели. Нужно напомнить, что хорошее спазмолитическое действие на сфин- ктеры Одди и Люткенса оказывают нитраты. Ряд авторов рекомендуют их прием в качестве спазмолитической терапии. Противовоспалительная терапия. Считается, что ан- тибиотики следует назначать только после определения микрофлоры жел- чи и ее чувствительности к антибиотикам. Практически это условие, как правило, невыполнимо, поэтому, когда обострение ХБХ сопровождается t°, лейкоцитозом и др. симптомами воспаления, раннее включение в тера- пию антибактериальных средств обоснованно. Целесообразно применять антибиотики и другие антибактериальные препараты широкого спектра действия, не подвергающиеся в печени существенной биотрансформации и поступающие в желчь в достаточно высокой концентрации. Показаны: эритромицин 0,25 х 6 р.; доксициклина гидрохлорид 0,1 х 2 р.; метацикли- на гидрохлорид 0,15—0,3 х 2 р.; ампициллин 0,5 х 4—6 р. Из антибакте- риальных препаратов: бактрим (бисептол 480) по 2 т. х 2 р.; фуразолидон 0,05 х 4 р.; ципрофлоксацин 0,5 х 2р. Длительность терапии — 8—10 дней. После 2—3-дневного перерыва, с учетом выделения из желчи микрофлоры, лечение антимикробными препаратами целесообразно повторить еще од- ним курсом на 8—10 дней. При наличии паразитарной инфекции проводится специфическое ле- чение. При выраженной интоксикации, которая наблюдается редко, показана в/в инфузия глюкозы, физиологического раствора и др. После купирования симптомов острых болей и интоксикации про- водят дополнительное обследование больного, включающее ФГДС, рентгенконтрастное исследование желчного пузыря и протоков, колонофи- броскопию и др. для исключения патологии органов пищеварения. После этого определяется дальнейшая тактика лечения. При лечении ХБХ широко используют желчегонные средства. Они де- лятся на две группы. 487
Холеретики — усиливают и стимулируют образование желчи. Препара- ты, содержащие желчь или желчные кислоты: аллохол, дегидрохолевая кис- лота, дехолин, лиобил, холензим; ряд синтетических веществ: оксафенамид, циквалон, никодин; препараты растительного происхождения: холагон, фламин, кукурузные рыльца, бессмертник. Холекинетики — усиливают мышечное сокращение желчного пузыря: холецистокинин, MgS04, карловарская соль, облепиховое и оливковое мас- ло, сорбит, ксилит, маннит, питуитрин, холосас и др. Большинство желчегонных средств оказывают комбинированное дей- ствие. Циквалон оказывает одновременно противовоспалительный эффект, никодин — антибактериальный эффект. Некоторые авторы вообще ставят под сомнение терапевтическую ценность желчегонных препаратов при заболеваниях желчных путей. Однако необходимо признать, что они повышают секрецию желчи, уси- ливают ток желчи по желчным ходам, уменьшают интенсивность воспа- лительного процесса и предупреждают распространение восходящей ин- фекции. Холеретики противопоказаны при выраженных воспалительных про- цессах в желчном пузыре и желчных протоках, гепатитах, гепатозах. Холекинетики — также и при дуоденальной и билиарной гипертензии. Дозировки некоторых желчегонных препаратов: • аллохол 1—2 т. х 3 р. после еды; • никодин 0,5 т. х 3—4 р. до еды; • циквалон 1 т. х 3 р. после еды; • фламин 1 т. х 3 р. за 30 мин. до еды; Вне обострения лечебная тактика обычно определяется характером дис- кинетических расстройств желчного пузыря. При гиперкинетическом типе показаны спазмолитики; при гипокинетическом типе — холекинетики, пре- параты, содержащие желчные кислоты. Как заместительная терапия — ал- лохол, фестал, дигестал, тюбажи с MgS04, карловарской солью, оливковым маслом. Кроме того, при дискинезиях показаны: холонертон 1 др. х 3 р. до еды; ровахол 3-—5 кап. х 4—5 р. в день до еды на сахар; церукал (метоклопра- мид, реглан) 10 мг х 3—4 р. в день Физические факторы в ряде случаев успешно дополняют лечебный комплекс. В фазе затухающего обострения на область правого подре- берья показаны аппликации парафина, озокерита, горячие припарки из овса, льняного семени, диатермия, УВЧ. При стойком болевом син- дроме назначают ДДТ, амплипульс, ультразвук. Показана ЛФК, особен- но при гипотонической дискинезии. Показанием к оперативному лече- нию при ХБХ, по данным В. В. Виноградова и О. Б. Милонова, служат выраженная клиническая картина хронического холецистита с рент- генологическими признаками поражения пузырного сифона или тела желчного пузыря с нарушением сократительной способности и изме- 488
нением стенки. Кроме того, оперативному лечению подлежат осложне- ния ХБХ. Некоторые аспекты консервативного лечения хроническо- го калькулезного холецистита и ЖКБ. Целесообразно использовать уроде- зоксихолевую кислоту из расчета 8—12 мг/кг массы тела в виде однократ- ной дозы в течение четырех и более месяцев. Частота растворения камней составляет -50%. Поддерживающая терапия продолжается в среднем 2 года в дозе 4—6 мг/кг. Побочный эффект — диарея. Рецидив камней в течение первых пяти лет наблюдается в среднем у 10% больных. ДИСКИНЕЗИИ ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ Дискинезии желчевыводящих путей (ДЖВП) — это комплекс клиниче- ских симптомов, развившихся в результате моторно-тонических дисфунк- ций желчного пузыря и сфинктерного аппарата желчных путей, которые носят функциональный характер. Есть другое определение ДЖВП — это несогласованное, чрезмерное или недостаточное сокращение желчного пу- зыря и сфинктеров Одди, Люткенса и Мирицци. Согласно международной классификации (Римский консенсус, 1999), термин дискинезии заменен термином дисфункции билиарного тракта как наиболее полно отражающим характер нарушений. При этом независимо от этиологии принято выделять два типа дисфункций: дисфункцию желч- ного пузыря и дисфункцию сфинктера Одди. Однако в Международной классификации болезней (МКБ-10) еще со- храняются термины дискинезии желчного пузыря и пузырного протока и спазм сфинктера Одди. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ДЖВП — одна из самых частых патологий билиар- ной системы. Встречается в основном у женщин, преимущественно моло- дого возраста (20—40 лет), пониженного питания, астенического телосло- жения, с лабильной психикой. ЭТИОЛОГИЯ. В зависимости от вызвавшей причины, ДЖВП подразде- ляют на первичные и вторичные. Первичные встречаются относительно редко (в среднем 10—15%). Вторичные ДЖВП в большинстве случаев яв- ляются следствием органической патологии билиарной системы или обу- словлены другими заболеваниями органов пищеварения (поджелудочная железа, желудок, двенадцатиперстная кишка, кишечник). Кроме того, вто- ричные дисфункции могут возникать при системных заболеваниях, при ле- чении соматостатином, при синдроме предменструального напряжения, в период беременности и др. Важная роль в возникновении функциональных расстройств билиарно- го тракта принадлежит: 1) психоэмоциальным перегрузкам, стрессовым ситуациям. Психогенные факторы реализуют свое влияние на желчный пузырь и желчные пути че- 489
рез корковые и подкорковые структуры, центры продолговатого мозга, ги- поталамуса. Дисфункции желчного пузыря и сфинктера Одди могут быть проявлением общего невроза; 2) снижению продукции холецистокинина, секретина и других биоло- гически активных полипептидов (мотилин, гастрин). Это приводит к осла- блению их влияния на сократительную функцию желчного пузыря и сфин- ктерный аппарат билиарного тракта; 3) дефициту тиреоидина, окситоцина, кортикостероидов и половых гормонов. Это способствует уменьшению мышечного тонуса желчного пу- зыря, ослаблению чувствительности рецепторного аппарата к нейрогумо- ральной стимуляции и развитию функциональных нарушений сфинктер- ного аппарата; 4) различным оперативным вмешательствам (холецистэктомия, вагото- мия, резекция желудка и др.). После холецистэктомии у 70—80% больных отмечаются различные моторные нарушения билиарного тракта, в частно- сти, дисфункция сфинктера Одди в виде повышения его тонуса. В первые 6 мес. после ваготомии выявляется выраженная гипотония желчных пу- тей, желчного пузыря и сфинктера Одди. Резекция желудка с выключением из акта пищеварения части желудка и двенадцатиперстной кишки вызыва- ет секреторные и моторно-эвакуаторные нарушения вследствие снижения продукции гормонов, в том числе холецистокинина — панкреозимина, мо- тилина. Возникшие при этом функциональные расстройства носят посто- янный характер и при наличии литогенной активности желчи способству- ют быстрому формированию желчных конкрементов. ПАТОГЕНЕЗ. Для понимания патогенеза ДЖВП очень важно знание ана- томо-функциональных особенностей желчного пузыря и сфинктерного ап- парата желчевыводящих путей. Желчный пузырь со сфинктером Люткенса представляют собой отдельную и чрезвычайно важную анатомическую структуру. Слияние общего печеночного протока с пузырным дает начало общему желчному протоку, который заканчивается билиарно-панкреатиче- ской ампулой со сфинктером Одди. Последний состоит из сфинктера обще- го желчного протока, сфинктера панкреатического протока и общего сфин- ктера ампулы. Учитывая, что процесс желчеобразования идет непрерывно (в среднем составляет 800—1500 мл в сутки), а расходование желчи происходит лишь в период приема пищи, становится очевидным важность скоординирован- ных действий желчного пузыря и сфинктерного аппарата желчных путей в обеспечении процессов пищеварения. Желчный пузырь выполняет целый ряд функций, из которых наибо- лее значимыми являются резервуарная, концентрационная, сократительная, секреторная, метаболическая и гормональная. При каждом приеме пищи желчный пузырь сокращается 1—2 раза, при этом желчь поступает в про- свет тонкой кишки, где совместно с ферментами участвует в пищеварении. Натощак желчный пузырь содержит около 30—80 мл желчи, однако при за- 490
стое ее количество может значительно увеличиваться. Это обусловлено тем, что стенка желчного пузыря содержит эластические волокна и при наличии билиарной гипертензии его объем может достигать 100—150 мл. В межпи- щеварительный период желчный пузырь синхронно с пропульсивными со- кращениями тонкой кишки опорожняет около 1/4 своего объема с интерва- лом примерно 120 мин. В регуляции двигательной активности билиарной системы принима- ют участие парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы, а также эндокринная система, которые обеспечивают синхронизированную последовательность сокращения и расслабления желчного пузыря и сфинктерного аппарата желчных путей. При этом наиболее сильный эффект дает холецистокинин-панкреозимин. Наряду с сокращением желчного пузыря он способствует расслаблению сфин- ктера Одди и стимулирует экзокринную функцию поджелудочной же- лезы, слабо влияя на мышечные волокна общего желчного протока. Гормональные стимулы оказывают на моторику желчного пузыря бо- лее выраженное воздействие, чем нервные. Степень сокращения желчно- го пузыря определяется характером и объемом попадающей в двенадца- типерстную кишку пищи. В норме, как указывалось, основное поступление желчи в кишечник происходит в процессе пищеварения. Это обеспечивается резервуарной функцией желчного пузыря и его ритмическими сокращениями с после- довательным расслаблением сфинктеров Люткенса и Одди. При этом рас- слабление желчного пузыря сопровождается закрытием сфинктера Одди, который является последним и наиболее мощным в билиарном трак- те. Благодаря тому, что сфинктер Одди способен выдерживать давление до 300 мм вод. ст., создаются условия для заполнения желчного пузыря и концентрации желчи в нем. Сфинктер Мирицци, расположенный в месте слияния пузырного и общего печеночного протоков, в межпищеваритель- ный период способствует заполнению желчного пузыря желчью, а во вре- мя его сокращения препятствует рефлюксу желчи в печеночные протоки, обеспечивая тем самым поступление в двенадцатиперстную кишку концен- трированной желчи. Нарушения синхронности в работе желчного пузыря и сфинктерного аппарата желчных путей являются причиной функциональных нарушений билиарного тракта и обусловливают развитие клинических симптомов. КЛАССИФИКАЦИЯ. Выделяют следующие формы ДЖВП: • гипертонически-гиперкинетическая; • гипотонически-гипокинетическая; • смешанная. При гиперкинетической форме выделяют варианты с гипертонией желч- ного пузыря и/или пузырного протока и спазмом сфинктера Одди. При ги- покинетической форме может быть гипотония желчного пузыря и недоста- точность сфинктера Одди. 491
Кроме того, как указывалось выше, ДЖВП подразделяют на первичные и вторичные. КЛИНИЧЕСКИ! ПРОЯВЛЕНИЯ. Клиническая картина складывается из ■ местных и общих симптомов. При гиперкинетической форме периодиче- ски в правом подреберье появляются острые коликообразные боли (ино- гда сильные, напоминающие печеночную колику) с иррадиацией в спину, под правую лопатку, в правое плечо, реже — в эпигастральную область, в область сердца; они усиливаются при глубоком вдохе. Боли носят кратко- временный характер и возникают обычно сразу после погрешности в диете, при приеме холодных напитков, физической нагрузке, стрессовых ситуаци- ях, иногда ночью. При этом не наблюдается повышения температуры тела, озноба, лейкоцитоза и ускорения СОЭ в общем анализе крови. В отдельных случаях причину появления болей установить не удается. Иногда приступы болей сопровождаются тошнотой, рвотой, нарушением функции кишечни- ка. Из общих симптомов отмечаются раздражительность, потливость, по- вышенная утомляемость, головная боль, нарушение сна, тахикардия и дру- гие проявления невротического характера. При гипокинетической и гипотонической дисфункции желчного пузы- ря появляются тупые боли в правом подреберье, ощущение давления, рас- тирания, усиливающиеся при наклоне туловища, без четкой иррадиации. Часты диспепсические расстройства в виде тошноты, горечи во рту, а также вздутие живота, запоры. При пальпации иногда можно выявить умеренную болезненность в проекции желчного пузыря (место пересечения наружного края правой прямой мышцы живота с нижним краем печени). Заподозрить дисфункцию сфинктера Одди можно при наличии болей в эпигастральной области или правом подреберье с иррадиацией под правую лопатку, или в левом подреберье. Иногда боли носят опоясывающий харак- тер с иррадиацией в спину. Обычно они связаны с приемом пищи, однако могут появляться и ночью, сопровождаться тошнотой, рвотой. Подозрение становится более обоснованным, если исключаются другие причины, спо- собные объяснить имеющуюся клиническую симптоматику, в первую оче- редь наличие у больного идиопатического рецидивирующего панкреатита. Дисфункция сфинктера Одди может быть обусловлена только его диски- незией или сочетаться с органическими изменениями. Основным клиниче- ским проявлением дисфункции сфинктера Одди считаются рецидивирую- щие приступы сильных или умеренных болей продолжительностью более 20 мин., повторяющиеся на протяжении не менее трех месяцев. В зависимости от локализации различают три типа дисфункций сфин- ктера Одди: билиарная, панкреатическая и смешанная. Для билиарного типа характерны боли в эпигастральной области или правом подреберье с иррадиацией в спину или правую лопатку, при панкреатическом боли ло- кализуются в левом подреберье с иррадиацией в спину и уменьшаются при наклоне вперед, при смешанном типе боли ощущаются в основном в эпи- гастральной области. 492
Первичные дисфункции билиарного тракта могут протекать с невыра- женной симптоматикой, а вторичные дисфункции желчного пузыря или сфинктера Одди обычно имеют клиническую картину основного заболе- вания. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Полиморфизм клинических прояв- лений ДЖВП бывает настолько выражен, особенно у пациентов с преоб- ладанием невротических симптомов, что диагностика может представлять достаточно сложную задачу и осуществляться путем исключения органиче- ских заболеваний желчного пузыря и желчных путей. Общий анализ крови, общий анализ мочи — без изменений. Функ- циональные пробы печени — определение активности аминотрансфе- раз (ACT, АЛТ), у-глютамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфата- зы в сыворотке крови, активность панкреатических ферментов в крови и моче у больных с первичной дисфункцией желчного пузыря не имеют су- щественных отклонений от нормы. При дисфункции сфинктера Одди во время или после приступа отмечается транзиторное повышение активно- сти аминотрансфераз и панкреатических ферментов. При функциональных расстройствах желчного пузыря и сфинктерного аппарата билиарного трак- та, являющихся следствием патологических изменений в печени, уровень и характер нарушения функциональных проб печени зависят от основно- го заболевания. Диагностические тесты для диагностики (в том числе дифференциаль- ной) ДЖВП: • УЗИ с оценкой функционального состояния желчного пузыря и сфин- ктера Одди; • холецистография; • трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография; • эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с прицельным осмотром фате- рова сосочка; • эндоскопическая ретроградная холангио-панкреатография (ЭРХПГ) с интрахоледохеальной манометрией; • динамическая холесцинтиграфия. Ведущее место в диагностике дисфункций билиарного тракта принадле- жит УЗИ. Для уточнения характера функциональных расстройств желчного пузыря с помощью УЗИ исследуют его объем натощак и после желчегон- ного завтрака. Моторно-эвакуаторная функция желчного пузыря считает- ся нормальной при уменьшении его объема через 30—40 мин. после желче- гонного завтрака на 50% от первоначального. По мнению А. А. Ильченко, сократительная функция желчного пузыря является сниженной при его опорожнении менее 50%, нормальной — при 50—70% и повышенной — при 70% и более от исходного объема. В качестве желчегонного завтрака применяют 20 г сорбита со 100 мл воды или внутривенное введение холецистокинина в дозе 20 мг/кг. На прак- тике обычно используют хлеб с 10 г сливочного масла, 100 мл 10% сливок 493
или два яичных желтка. У различных пациентов реакция на один и тот же желчегонный завтрак может существенно отличаться. Аналогична трактовка нарушений моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря при проведении холецистографии (после перорального назначения холевида, иопагноста и других контрастных препаратов). Для оценки функционального состояния нротоковой системы и сфинктерного аппарата желчных путей проводят трансабдоминальную ультрасонографию. Верхняя граница нормы диаметра общего желчно- го протока составляет 0,6 см (у 95% пациентов диаметр нормального общего желчного протока равен 0,4 см и меньше). При дисфункции сфинктера Одди (парадоксальной его реакции или длительном спазме) после желчегонного завтрака диаметр общего желчного протока увели- чивается. Для проведения ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ между дисфунк- цией сфинктера Одди и механическим препятствием в дистальной части общего желчного протока применяют ЭРХПГ. При этом косвенными при- знаками повышения тонуса сфинктера Одди являются диаметр общего желчного протока более 10 мм и задержка контрастного вещества в нем бо- лее 45 мин. О дисфункции панкреатического протока свидетельствует рас- ширение последнего до диаметра более 5 мм и замедление эвакуации кон- трастного вещества из его просвета. В последние годы используют метод динамической холесцинтиграфии, основанный на избирательном поглощении гепатоцитами из крови и экс- креции в составе желчи лекарственных препаратов, меченых Тс". Ценность метода заключается в возможности непрерывного длительного наблюдения за процессами перераспределения этих препаратов гепатобилиарной систе- мой в физиологических условиях. Это позволяет косвенно судить о функ- циональном состоянии гепатоцитов, количественно оценить эвакуаторную способность желчного пузыря, а также выявить нарушения желчеоттока, связанные как с механическим препятствием в нротоковой системе, так и со спазмом сфинктера Одди. ЛЕЧЕНИЕ. В большинстве случаев больных с ДЖВП можно лечить ам- булаторно. Однако при полиморфизме жалоб, конфликтных ситуациях в быту или на работе, трудностях проведения дифференциальной диагности- ки с другими заболеваниями билиарной системы, требующих применения сложных методов исследования, целесообразна госпитализация в терапев- тический стационар. При наличии невротических расстройств показаны седативные или то- низирующие средства, препараты, нормализующие сон. Существенное место в лечении больных с функциональными заболева- ниями билиарной системы занимает диетотерапия. Общими ее принципа- ми являются частые приемы небольших количеств пищи (5—6-разовое пи- тание), что способствует регулярному опорожнению желчного пузыря. Из рациона исключают алкогольные напитки, газированную воду, копченые, 494
жирные и жареные блюда, а также приправы, поскольку они могут вызы- вать спазм сфинктера Одди. В диетическом рационе необходимо учитывать влияние отдельных пищевых веществ на моторную функцию желчного пузыря и желчевы- водящих путей. Так, при гиперкинетическом типе дисфункции долж- ны быть резко ограничены продукты, стимулирующие сокращения желчного пузыря: животные жиры, растительные масла, наваристые мясные, рыбные, грибные бульоны. При гипотонии желчного пузыря больные обычно хорошо переносят некрепкие мясные бульоны, уху, сливки, сметану, растительные масла, яйца всмятку. Растительное мас- ло назначают по одной чайной ложке 2—3 раза в день за полчаса до еды в течение 2—3 нед. Для предупреждения запоров рекомендуют так- же блюда, способствующие опорожнению кишечника (морковь, тыква, кабачки, зелень, арбузы, дыни, чернослив, курага, апельсины, груши, мед). Выраженное влияние на моторику желчных путей оказывают от- руби. При дисфункции, обусловленной повышением тонуса сфинктеров би- лиарной системы, назначают спазмолитические средства — как неселек- тивные (платифиллин, метамизол натрия и др.), так и селективные М - холиноблокаторы (пирензепин). Однако при использовании препаратов данной группы возможен ряд побочных эффектов: сухость во рту, задерж- ка мочеиспускания, нарушения зрения, тахикардия, запор, сонливость. Из миотропных спазмолитиков применяют дротаверин, бенциклан, мебеве- рин, тримебутин, метеоспазмил. В настоящее время в клинической практике получил распространение препарат гимекромон, оказывающей селективное спазмолитическое дей- ствие на сфинктер Одди и сфинктер желчного пузыря. Его назначают за полчаса до еды по 0,2—0,4 х 3 р. в день. Курс лечения 1—3 нед. В связи с холеретическим эффектом лекарственного средства при его продолжитель- ном применении возможно развитие диареи. Из препаратов растительного происхождения заслуживает внима- ния Гепабене, содержащий экстракты дымянки аптечной и плодов расто- ропши пятнистой. Экстракт дымянки аптечной, имеющий в своем соста- ве алкалоид фумарин, оказывает желчегонное действие, нормализует дебит секретируемой желчи, снижает тонус сфинктера Одди. Экстракт плодов расторопши пятнистой содержит силимарин — группу флавоидных соеди- нений, дающих геиатопротективный, антиоксидантный эффект. Гепабене принимают после еды по 1—2 капсулы 3 р. в сутки. При ночных болях можно принимать также 1 капсулу перед сном. Препарат показан как при первичной дисфункции сфинктерного аппа- рата и желчного пузыря, так и при функциональных расстройствах, сопут- ствующих патологии печени (жировая дистрофия печени, хронические ге- патиты, цирроз печени). Его применяют при дисфункции сфинктера Одди, развившейся после холецистэктомии. 495
При дисфункции желчного пузыря, обусловленной гипомоторной дискинезией, для повышения сократительной функции применяют про- кинетические средства в течение 10—14 дней — домперидон или метокло- прамид по 5—10 мг 3 р. в сутки до еды. В качестве холецистокинетических средств используют 10—25% раствор магния сульфата по 1—2 столовых ложке 3 р. в сутки или 10% раствор сорбитола по 50—100 мл 2—3 р. в сутки за 30 мин. до еды или через 1 час. после еды, фламин по 0,05 3 р. в день за 30 мин. до еды, холагол по 5 капель (на кусочек сахара) 3 р. в день за 30 мин. до еды и др. Из фитотерапии применяют цветки бессмертни- ка, траву тысячелистника, плоды кориандра и др. Хороший желчегонный эффект дает «слепое» зондирование (тюбаж) с оливковым маслом (25— 30 мл) 1—2 р. в неделю, прием высокоминерализованных минеральных вод (Ессентуки №17, Баталинская и др.) комнатной температуры за 30— 90 мин. до еды. Физиотерапия при гипокинетической ДЖВП включает гальванизацию, диадинамические токи, ультразвук, а также тонизирующую ЛФК; при ги- перкинетической ДЖВП — электрофорез папаверина, магния сульфата, ЛФК по щадящей методике. ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ Хронический панкреатит (ХП) — это хроническое воспалительно-дис- трофическое заболевание поджелудочной железы, приводящее к наруше- нию проходимости ее протоков, склерозу паренхимы, значительному нару- шению экзо- и эндокринной функции. По мнению Минушкина О. Н. (2002), ХП — это группа хронических заболеваний поджелудочной железы различной этиологии (преимуще- ственно воспалительной природы) с фазово-прогрессирующими оча- говыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструк- тивными изменениями ее экзокринной части, атрофией панкреоцитов и замещением их фиброзной тканью, с изменениями в протоковой систе- ме с образованием кист и конкрементов, с различной степенью наруше- ния экзокринной и эндокринной функций. Морфологические изменения, развивающиеся в поджелудочной железе при ХП, достаточно однотипны вне зависимости от этиологии заболевания и сохраняются после прекра- щения воздействия этиологического фактора. Актуальность данной патологии обусловлена двумя фактами: заболева- емость выше, чем язвенной болезнью; в 30% случаев — диагностические ошибки. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. За последние 30 лет отмечен более чем двукратный рост заболеваемости хроническим и острым панкреатитами. Заболеваемость ХП составила 4-8 на 100 000 населения в год, а распространенность - 20- 25 на 100 000. Риск развития рака при ХП в 5 раз выше, чем в популяции. 496
Основные этиологические формы ХП (алкогольный и билиарный) чаще встречаются в индустриально развитых странах и странах с высоким потре- блением алкоголя, белка и жира. ЭТИОЛОГИЯ: 1) злоупотребление алкоголем — ведущая причина. По различным данным, частота алкогольного панкреатита составляет 40—95%. К сведению: употребление 100 г алкоголя ежедневно в течение 3—5 лет при- водит к гистологическим изменениям в железе; 2) заболевания желчевыводящих путей — причина у 63% больных. Механизмы: а) переход инфекции из гепатобилиарной системы в pancreas; б) стенозирующий процесс в общем желчном протоке — затруднение отто- ка и развитие гипертензии в панкреатических протоках; в) билиарный реф- люкс желчи в панкреатический проток; 3) заболевания 12-перстной кишки и дуоденального соска. Развитие ХП связано с дуоденопанкреатическим рефлюксом, чему способствуют: а) недостаточность большого дуоденального соска — гипотония сфинктера Одди; б) развитие дуоденоспазма, повышение внутридуоденального давле- ния — хроническая дуоденальная непроходимость; в) комбинация этих со- стояний; 4) алиментарный фактор. Обильный прием пищи, особенно жирной, острой, жареной на фоне дефицита белка; 5) лекарственные препараты: цитостатики, глюкокортикоиды, эстроге- ны, реже НПВС, сульфаниламиды, производные сульфомочевины — ги- погликемические препараты I поколения — хлорпропамид, букарбан, бу- тамид, тиазидные диуретики, ингибиторы холинэстеразы. Выделяют две группы препаратов, влияющих на развитие ХП: - имеющие определенную связь: тиазиды, тетрациклины, азатио- прин, сульфаниламиды, сульфосалазин, эстрогены; - «вероятные» виновники: метронидазол, глюкокортикоиды; 6) нарушение кровоснабжения в поджелудочной железе — данный фак- тор актуален у лиц пожилого возраста и при дислипидемии; 7) вирусная инфекция — причиной может быть вирус гепатита В, вирус Коксаки. У 30% больных имеются антитела к антигену вируса Коксаки; 8) острый панкреатит в анамнезе — хронизация острого панкреатита отмечается ~ у 10% больных. Редкие причины: гиперлипопротеидемия, генетическая предрасполо- женность (антигены А^ В8, В27, CW^), генетически обусловленные наруше- ния белкового обмена. Установить этиологические факторы ХП удается в 60—80% случаев. В остальных мы говорим об идиопатическом ХП. ПАТОГЕНЕЗ. В механизме развития ХП не все до конца ясно. Одни авто- ры первостепенное значение придают поражению протоков и канальцевза счет образования в них камней и белковых пробок. В дальнейшем белковые пробки могут кальцифицироваться. В их образовании важную роль игра- ет нарушение секреции, протекающее с высоким содержанием атипичных 497
белков и малым уровнем литостатина - так называемого панкреатическо- го каменного белка. Другие авторы наиболее важной в механизме возникновения XII счита- ют преждевременную активацию панкреатических ферментов и клеточ- ных медиаторов воспаления внутри протоков. Вследствие окислительного стресса повреждаются клетки железы, повышается активность лизосомаль- ных ферментов, падает активность каталаз. В такой ситуации возможна преждевременная активация пищева- ри-тельных ферментов. Повреждение тканей ведет к резкому увеличению про-дукции «первичных» медиаторов воспаления, в первую очередь ФНОя и ИЛ-1. Активированные на первой цитокины (ФНОа и ИЛ-1) вызывают усиленную выработку «вторичных» медиаторов воспаления - ИЛ-6 и ИЛ-8. ИЛ-6 обуславливает нарастание отека железы и нередко определяет тяжесть течения обострения ХП. Выраженная активация ИЛ-8 может способ-ство- вать развитию мультиорганной недостаточности. В развитии ХП, очевидно, участвуют оба эти механизма. Обобщающей теорией патогенеза XII является теория М. Богера (1984). Этиологические факторы приводят к дистрофическим, а затем атро- фическим изменениям 12-перстной кишки, в результате чего нарушается продукция секретина и холецистокинина-панкреозимина. Под влиянием дефицита секретина: • повышается давление в 12-перстной кишке; • спазмируется сфинктер Одди; • повышается давление в панкреатическом протоке; • уменьшается объем панкреатического сока, в основном за счет его жидкой части; • снижается секреция бикарбонатов; • повышается вязкость и происходит сгущение панкреатического сока. Замедление оттока панкреатического сока и повышение его вязкости приводит к образованию белковых пробок, которые закупоривают различ- ные отделы панкреатических протоков. Под действием алкоголя, острой пищи повышается секреция панкреатического сока, однако при замедле- нии оттока первоначально возникает расширение протоков железы, а в дальнейшем — отек pancreas. В условиях отека в результате механического сдавления и нарушения трофики происходит атрофия ацинарных желез с заменой их соединительной тканью. Так называемая нетриптическая форма XII по Богеру. В некоторых случаях происходит разрыв базальной мембра- ны с выходом в окружающую ткань ферментов и ограниченное самопере- варивание железы — так называемая триптическая рецидивирующая фор- ма по Богеру. КЛАССИФИКАЦИЯ. В РФ широко используется классификация R.T. Ивашкина (1990), согласно которой ХП подразделяется по 5 признакам. 1. По этиологии: билиарно-зависимый; алкогольный; дисметаболиче- ский; инфекционный; идиопатический. 498
2. По морфологическим признакам: интерстициально-отечный; паренхи- матозный; фиброзно-склеротический (индуративный); гиперпластический (псев доту морозный); кистозный. 3. По клиническим проявлениям: болевой; гипосекреторный; астено-не- вротический; латентный; сочетанный. 4. По характеру клинического течения: редко рецидивирующий (обост- рения не более 1-2 раз в год); - часто рецидивирующий (обострения 3-4 раз в год); - с постоянно присутствующей симптоматикой ХП. 5. Осложнения: нарушения желчеотделения; - воспалительные изменения, обусловленные повреждающим действием панкреатических энзимов (парапанкреатит, «ферментативный» холецистит, киста, абсцесс, выпотной плеврит, пневмония, паранефрит); - эндокринные нарушения - «панкреатический» сахарный диабет; - портальная гипертензия. Обобщение последних данных по этиологии и патогенезу ХП отражены в классификации TIGAR-0. 1. Токсико-метаболический: алкогольных; никотиновый; гиперкальцие- мический; гиперлипидемический; при ХИН; медикаментозный; токсический (органические составляющие). 2. Идиопатический: ранее начало; позднее начало; тропический (тропи-че- ский кальцифицирующий и фиброкалькулезный тропический диабет); другие. 3. Генетический аутосомно-доминантный; аутосомно-рецессивный. 4. Аутоиммунный: изолированный; синдромный (ассоциированный с синдромом Шегрена, воспалительными заболеваниями кишечника, первич- ным билиарным циррозом печени). 5. Рецидивирующий и тяжелый острый панкреатит: постнекротический (тяжелый острый панкретит); рецидивирующий острый панкреатит; со- судистые заболевания (ишемический); радиационное поражение. 6. Обструктивный pancreas divisum; дисфункция сфинктера Одди (про- тиворечиво); обструкция протока (например, опухолью); периампулярный дивертикул 12-перстной кишки; посттравматическое повреждение панкреа- тического протока. Клинические варианты ХП (по А. А. Шелагурову): • рецидивирующий; • болевой; • псевдотуморозный; • латентный; • склерозирующий. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. ХП характеризуется двумя ведущими си- дромами: рецидивирующим или постоянным болевым абдоминальным синдромом и/или синдромом внешнесекреторной недостаточности pancre- as, которая возникает при разрушении 90—95% паренхимы органа и сопро- вождается диареей и потерей массы тела. 499
Болевой синдром — ведущий признак ХП. Локализация: головка — эпигастральная область справа, тело — в эпигастральной области, хвост — левое подреберье. При тотальном поражении — верхняя половина жи- вота, боль носит опоясывающий характер. При преимущественном пора- жении головки, тела или хвоста боль иррадиирует в область грудных по- звонков Ту1_х|. В некоторых случаях боль исходно локализуется в спине. Как правило, боль усиливается на фоне приема пищи, обычно через 30 мин. (особенно при стенозе панкреатических протоков). Боли появляются после обильной, особенно жирной еды, жареной пищи, приема алкоголя, шоколада. Боли могут возникать натощак или через 3—4 часа после еды; необходимо дифференцировать с ЯБ 12-перстной кишки. У части пациен- тов появление боли не связано с едой. Примерно у 15% больных боль от- сутствует. Боли утихают при голодании. Многие больные отказываются от еды, при этом худеют. Характерен определенный суточный ритм — до обеда боли беспокоят мало, после обеда усиливаются и достигают наибольшей интенсивности к вечеру. Характер болей разнообразный — давящий, жгу- чий, сверлящий, усиливаются в положении лежа, уменьшаются в положе- нии сидя с наклоном туловища вперед. Часто больные сидят с согнутыми и приведенными к животу ногами. Более чем у половины больных болевой абдоминальный синдром имеет высокую интенсивность, сохраняется дли- тельное время. При прогрессирующем снижении объема функционирующей паренхи- мы pancreas происходит ослабление и даже полное исчезновение болевого абдоминального синдрома. Диспепсический синдром. Наиболее характерными проявлениями явля- ются симптомы желудочной и кишечной диспепсии — повышенное слю- ноотделение или сухость во рту, отрыжка пищей, съеденной накануне или воздухом, тошнота, рвота, потеря аппетита, отвращение к пище, метео- ризм, диарея и полифекалия, множественные клинические маркеры белко- во-энергетической недостаточности (похудение, мышечная атрофия, при- знаки полигиповитаминоза, анемия, в тяжелых случаях — дегидратация). Панкреатогенные поносы — кал имеет кашицеобразную или водяни- стую консистенцию, часто приобретает зловонный запах, характеризуется сероватым оттенком с блестящей поверхностью (жирный, «сальный»), а при наличии выраженной стеатореи плохо смывается со стенок унитаза. Нередко больные отмечают остатки непереваренной пищи в кале. Похудание. Синдром недостаточного пищеварения и всасывания. При тяжелых формах ХП — синдром мальдигестии: в кале присутствуют непереварен- ные мышечные волокна, жир, крахмал. Синдром мальабсорбции: снижение мышечной массы, похудание, уменьшение слоя подкожной жировой клет- чатки, сухость кожи, нарушение ее функции, придатков кожи, гиповита- миноз (прежде всего жирорастворимых — А, Е, Д, К), обезвоживание, на- 500
рушение электролитного обмена (снижение концентрации калия, натрия, кальция, хлоридов), анемия и др. Инкреторная недостаточность — симптомы явного или скрытого (нару- шение толерантности к глюкозе) сахарного диабета. В клинической картине ХП выделяют три периода (Минушкин О. Н., 2002): 1. Начальный (в среднем до 10 лет), характеризующийся чередовани- ем периодов обострения и ремиссии. Основным проявлением обострения является боль разной интенсивности и локализации. Опоясывающий ха- рактер боли связан с парезом поперечной ободочной кишки и не является частым. Диспептический симптомокомплекс если и бывает, то носит сопут- ствующий характер и первым купируется при лечении. 2. Второй (чаще после 10 лет течения заболевания) — стадия внешнесе- креторной недостаточности pancreas. Боль уступает место диспептическому симптомокомплексу — желудочному и кишечному. Симптомы желудоч- ной диспепсии связаны с частыми явлениями дуоденостаза, гастроэзофаге- ального рефлюкса; симптомокомплекс кишечной диспепсии возникает на фоне синдрома мальдигестии, появляются нарушения моторики кишеч- ника в связи с недостаточностью выработки мотилина и изменением чув- ствительности рецепторного аппарата кишки к естественным раздражите- лям. Болевой абдоминальный синдром становится менее выраженным или его может не быть. Вследствие развившегося синдрома мальабсорбции про- грессирует похудение. 3. Осложненный вариант течения ХП (может развиться в люб.ом пери- оде). Изменяется классический вариант клинической картины. Это касает- ся интенсивности боли, которая может стать постоянной, иррадиировать, быть динамичной под влиянием лечения. Более упорно проявляется дис- пептический симптомокомплекс. Так, при раздражении островкового ап- парата ПЖ с высоким выбросом инсулина развивается клиника гипоглике- мии, которая долгое время может доминировать. При формировании кист и инфекционных осложнениях изменяется обычная динамика ферментных тестов: например, гиперамилаземия может держаться неопределенно долго. При объективном осмотре и наличии витаминной недостаточно- сти — соответствующие симптомы, при анемии — бледность кожных покровов и видимых слизистых; желтушность — при псевдотумороз- ной форме ХП. Определяются болевые точки: Де-Жардена, Губергрица, Мейо — Робсона, Кача. Болевые зоны: Шоффара, Губергрица — Скульского. Симптомы: Мейо-Робсона — болезненность в левом реберно-позвоночном угле при поражении хвоста pancreas, Тужилина — «рубиновых» капель, признак Грота — атрофия подкожной жировой клетчатки в месте проекции поджелудочной железы на переднюю брюшную стенку. По данным Губергрица, при ХП у 50% больных поджелудочная желе- за пальпируется в виде горизонтального, уплотненного, резко болезненно- 501
го тяжа на 4—5 см выше пупка или на 2—3 см выше большой кривизны желудка. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Общий анализ крови — лейкоци- тоз со сдвигом влево, ускорение СОЭ. Общий анализ мочи — при псевдо- туморозной форме — наличие в моче билирубина, отсутствие уробили- на. Уровень амилазы в моче (норма до 160 г/ч./л) увеличивается. Биохимия крови — повышение а-амилазы (норма — 16—30 г/ч./л), липазы (норма — 22—193 Е/л), трипсина (норма — 10—60 мкг/л); белков «острой» фазы; конъюгированной фракции билирубина при псевдотуморозной форме; глюкозы крови при склерозирующей форме, нарушение толерантности к глюкозе. Исследование активности панкреатических ферментов в крови и моче имеет вспомогательное значение, поскольку данные тесты обладают низкой чувствительностью и специфичностью, особенно на поздних стадиях ХП, когда количество функционирующей паренхимы значительно уменьшено и процессы фиброзирования и атрофии преобладают над цитолизом пан- креоцитов. Проводится исследование внешнесекреторной функции pancreas: • определение ферментов, бикарбонатной активности в дуоденальном содержимом с помощью 2-канального гастродуоденального зонда с раздельной аспирацией. При ХП f ферменты и бикарбонатная актив- ность; •проба Ласуса — основана на том, что при внешнесекреторной недостаточности нарушается всасывание аминокислот и они в повы- шенном количестве выделяются с мочой; • гликоамилаземическая проба — определение уровня а-амилазы в кро- ви до и через три часа после нагрузки 50 г глюкозы. Если я-амилаза повышается в крови > чем на 25% — патология pancreas; • прозериновый тест — исследуют а-амилазу в моче до и через каж- дые 30 мин. в течение двух часов после введения 1 мл 0,06% про- зерина. В норме — через два часа ее уровень J. к исходному, а по- вышение а-амилазы не > чем в 1,6—1,8 раз. При ХП — повышение а-амилазы > чем в 2 раза, через два часа не возвращается к норме. При склерозирующей форме — после стимуляции нет повышения а-амилазы; • секретин-панкреозиминовый тест — определяют концентрацию фер- ментов в дуоденальном содержимом до и через 20 мин. после введе- ния секретина и панкреозимина в дозе 1,5 ЕД/кг веса. В норме — ко- личество бикарбонатов по сравнению с базальным повышается в 10—11 раз; ферменты: а-амилаза — в 6—9 раз, липаза — в 4—5 раз, трипсин в 7—8 раз. При ХП снижение показателей. Обычно ис- пользуют в научных целях как своего рода «золотой стандарт» для сравнения с другими методами функционального исследования pan- creas; 502
• панкреозиминовый тест — берут кровь из вены и определяют уро- вень ферментов, затем вводят панкреозимин из расчета 2 ЕД на кг веса. Через 1—2 часа повторно определяют уровень ферментов кро- ви. Повышение ферментов на 40% по сравнению с исходным считает- ся «+» тестом; • копроцитограмма — при ХП в кале определяется амилорея, стеаторея, креаторея; • иодолиполовый тест для скрининга ХП. Больной принимает иодоли- пол 30% — 5 мл внутрь, затем собирают 4 порции мочи через 1, 1,5, 2 и 2,5 часа и определяют в них йод. В норме — 1 -я порция 1- или +/-; 2-я Н+ или +; 3-я 1-++ или ++; 4-я \-+++ или +++. При ХП значительно снижается интенсивность окраски; • эластазный тест. Определение фекальной эластазы-1 иммунофермент- ным методом используется в качестве стандартного метода исследова- ния функции pancreas. Эластаза-1 абсолютно специфична для pancreas и почти не разрушается при прохождении через желудочно-кишеч- ный тракт. Колебания ее активности в кале незначительны, на резуль- таты теста не влияет проведение заместительной ферментной тера- пии. Чувствительность эластазного теста у больных с экзокринной панкреатической недостаточностью тяжелой и средней степени при- ближается к таковой секретин-панкреозиминового теста. В настоящее время это наиболее чувствительный и специфичный неинвазивный метод диагностики экзокринной недостаточности функции pancreas. Исследование инкреторной функции pancreas — проводят тест толе- рантности к глюкозе (ТТГ). Ультразвуковое исследование. Признаки XII: 1) неоднородность структуры с участками повышенной эхогенности; 2) кальциноз железы, камни панкреатического протока; 3) неравномерно расширенный вирсунгов проток; 4) при псевдотуморозной форме — неравномерное увеличение и уплот- нение головки pancreas; 5) неровный контур железы; 6) изменение размеров железы: как увеличение, так и уменьшение; 7) диффузное повышение эхогенности железы; 8) болезненность и ригидность железы при контролируемой пальпации. На ранних стадиях ХП отсутствуют изменения при УЗИ. Рентгенография. Проводится дуоденография в условиях искус- ственной гипотонии. При ХП определяется: • обызвествление pancreas, кальцификаты в строме железы — признак алкогольного XII; • развернутость дуги 12-перстой кишки; • вдавление по внутреннему краю нисходящей части 12-перстной киш- ки; деформация внутреннего контура нисходящей части в виде зер- кального отражения цифры «3» (признак Фростберга), 503
зазубренность внутреннего контура; двухконтурность задней стенки — «симптом кулис»; • увеличение ретрогастрального прстранства (косвенный признак уве- личения размеров тела pancreas); • рефлюкс контрастного вещества в проток pancreas. Эндоскопическая ретроградная панкреатохолан- гиография (ЭРПХГ). Признаки ХП: • неравномерное расширение вирсунгова протока, его изломанный ха- рактер, деформация контура; • камни в протоке поджелудочной железы; • неоднородность контрастирования сегментов железы; • нарушение опорожнения главного протока pancreas. Компьютерная томография: определяют форму и размеры поджелудочной железы, изменения ее плотности, кальцинаты, кисты, опу- холи. ЛЕЧЕНИЕ. Терапия ХП является сложной задачей и определяется фазой заболевания, степенью функциональных расстройств, наличием осложне- ний и сопутствующих заболеваний. В основу положено три принципа: 1) соблюдение диеты, не усиливающей секреторную функцию желудка и pancreas, полный отказ от алкоголя; 2) купирование болевого синдрома и предупреждение осложнений; 3) коррекция экзокринной и эндокринной недостаточности pancreas. Диета. При обострении хронического панкреатита в первые 1—3 дня ре- комендуют голод и частый (каждые два часа) прием щелочных растворов (например, дегазированной минеральной воды типа «Боржоми»). В тяжелых случаях и в первую очередь при дуоденоспазме, проводят не- прерывную аспирацию желудочного содержимого. По мере стихания обострения и в период ремиссии приемы пищи должны быть частыми (5—6 раз в сутки) и небольшими порциями (не > 300 г); суточный калораж составляет 2500—3000 ккал. От диеты с рез- ким ограничением жира в настоящее время отказываются. Содержание жира составляет 30—40 г/сут. Для обеспечения достаточной калорийно- сти пищи используют растительные жиры, которые хорошо переносят- ся больными и не вызывают значительного усиления внешнесекреторной функции pancreas. В пищевом рационе даже при нарушении углеводного обмена должны преобладать высокомолекулярные полисахариды, а содержание белка долж- но составлять от 80 до 120 г/сут. в виде легкоперевариваемых форм (молоч- ные продукты, яйца, нежирные сорта мяса, рыбы). В связи с тем, что течение и прогноз очередного обострения ХП в каж- дом конкретном случае является непредсказуемым, все больные нуждаются в госпитализации, постоянном наблюдении с ежедневным в течение первой недели контролем гемодинамических параметров (АД, PS, ЦВД), водного баланса, содержания НЬ, лейкоцитов, показателей гематокрита, уровня глю- 504
козы, ферментов pancreas (прежде всего амилазы), К+, Na+, Ca2+, мочевины, креатинина, кислотно-щелочного состояния. В течение первых дней обострения всем больным необходимо вво- дить в/в до 3 л жидкости, включая глюкозу, электролиты, раствор альбу- мина, плазму под контролем ЦВД. Это, наряду с уменьшением болевого синдрома и интоксикации, предупреждает развитие гиповолемического шока. Важнейший принцип терапии в фазе обострения — купирование боле- вого синдрома. При болевом синдроме, связанном с поражением паренхи- мы и капсулы pancreas без вовлечения в процесс главного панкреатического протока, мероприятия, направленные на снижение панкреатической секре- ции, оказывают также выраженный обезболивающий эффект. Назначение антацидов буферного действия (фосфалюгель, маалокс, га- стал и др.) 6—8 раз в сутки, Н2-блокаторов (лучше парентерально): фа- мотидин 40—60 мг/сут. или ранитидин 300—400 мг/сут., ингибиторов протонного насоса (омепразола, лансопразола, рабепразола и др. в стан- дартных дозировках) снижает секрецию не только желудочного содер- жимого, но и pancreas. Если болевой синдром сохраняется, рекоменду- ется вводить анальгезирующие препараты в такой последовательности: вначале — ненаркотические анальгетики или спазмоанальгетики — р-ра анальгина 50% — 2,0; баралгин 5,0; спазган 5,0; максиган 5,0 и др. — 2—3 р. в день или синтетический аналог опиоидных пептидов — делагин 5—6 мг/сут. Отсутствие эффекта в течение 3—4 ч. является показанием к внутривен- ному введению нейролептиков: дроперидола 0,25% — 1—2 мл и фентани- ла 0,005% — 1—2 мл. В настоящее время основным лечебным воздействием, направленным на уменьшение давления в протоковой системе pancreas за счет непосред- ственного влияния на функциональную активность органа и подавления секреции гастрина, является подкожное введение синтетического аналога соматостатина — октреотида — по 100 мкг 3 р. в сутки в течение первых 5 дней. Однако сроки и дозы зависят от тяжести процесса, эффективности и переносимости препарата. Возникновение побочных эффектов вследствие быстрого подавления функциональной активности pancreas — резкое взду- тие живота, послабление стула, следует купировать ферментными препара- тами и уменьшением дозы октреотида или его отменой. При выраженном болевом синдроме вводят иногда 100 мл 0,25% р-ра новокаина, в/в капельно 400 мг лидокаина, 5% р-ра е-аминокапроновой кислоты 200—400 мл, и даже 5-фторурацил. Наркотические анальгетики вводят крайне редко, исключают морфин. При обострении неосложненного ХП болевой синдром купируется обычно в течение 2—3 дней. При рецидивировании боли, причиной ко- торой могут быть стриктура или калькулез, проводится повторное УЗИ и ЭРПХГ. 505
Показанием к назначению ингибиторов протеаз является выраженная гиперферментемия, сопровождающаяся нестихающей болью в верхней по- ловине живота. Для достижения положительного результата ингибиторы ферментов рекомендуют применять в достаточно больших дозах и толь- ко после определения индивидуальной переносимости: трасилол (тсалол) 100000 ЕД/сут.; контрикал 20000—40000 ЕД/сут.; гор доке 50000 ЕД/сут. в/в капельно. Препараты эффективны в первые сутки обострения (лучше пер- вые 8—12 час). Лечение проводится под контролем содержания амилазы в крови и моче. Эффективность антиферментной терапии оценивается край- не противоречиво. В большом числе исследований не получено «+» эф- фекта. В США данные препараты исключены из арсенала лекарственных средств, используемых при панкреатитах. С первых суток обострения для профилактики септических осложне- ний назначают антибиотики широкого спектра действия — полусинте- тические пенициллины или цефалоспорины в обычных терапевтических дозах на срок 5—7 дней. Нарушение углеводного обмена в период обостре- ния ХП корригируется дробным введением малых доз простого инсулина -20—30 ЕД/сут. Необходимо следить за уровнем глюкозы в крови, нежела- тельно снижать ее ниже 4,4 ммоль/л. По мере улучшения состояния — уменьшения болевого синдрома, дис- пепсических явлений, нормализации панкреатических ферментов, отсут- ствии осложнений, проводится коррекция терапии: 1) отменяются анальгетики, инфузионное введение жидкости, паренте- ральное введение Н2-блокаторов, М-холинолитиков; 2) расширяется диета, но ограничиваются животные жиры и значитель- ное количество пищевых волокон; 3) назначаются ферментные препараты, которые больные принимают пожизненно. Лечение внешнесекреторной недостаточности pancreas включает специ- фическую нутритивную коррекцию и заместительную ферментную терапию. Нутритивная поддержка складывается из рекомендаций общего ха- рактера: • исключение алкоголя и табакокурения вне зависимости от этиологии заболевания; • тщательное соблюдение диетического режима: количество белка до 120—130 г/сут. (некоторые авторы рекомендуют высокое содержание белка в рационе до 150 г/сут.); жиров — до 70—80 г/сут. (есть мнения о снижении до 50% нормы содержания в пище жиров; целесообраз- но использовать преимущественно среднецепочечные триглицериды, моно- и полиненасыщенные жирные кислоты, которые легче перева- риваются панкреатической липазой и всасываются без образования мицелл); углеводы — до 300—400 г/сут. Общий суточный калораж — не менее 2500—2800 ккал. Пищу необходимо обогащать липотроп- ными продуктами — творог, нежирные сорта мяса, рыбы, гречневая 506
и овсяная каши. Категорически запрещается алкоголь. Значительно ограничивают жирные сорта мяса, рыбы, наваристые бульоны, горох, бобы, острые супы, соусы, кофе, какао, шоколад, мороженое, грибы, щавель, шпинат, редис, кислые сорта яблок, лимоны, клюкву, виш- ню, смородину, газированные напитки, кислые сорта соков, мандари- ны, соления, копчености, консервы. Даже при значительном улучше- нии состояния не следует нарушать диету и режим дробного питания. Больным с развитием белково-энергетической недостаточности в за- висимости от тяжести состояния назначают парентеральное, энтеральное или комбинированное питание. В качестве средств парентерального пита- ния используют растворы аминокислот, глюкозы, электролитов и микроэ- лементов, жировые эмульсии, витамины. Для энтерального питания пред- назначены специальные смеси, которые можно применять путем зондового введения (в тяжелых случаях), в качестве добавки к пище либо как един- ственный источник питания. Энтеральные смеси имеют ряд преимуществ по сравнению с традици- онной диетой: точно известны химический состав и питательная ценность; содержание всех необходимых для организма веществ в сбалансированных соотношениях; наличие в их составе белков с высокой биологической цен- ностью (полный набор аминокислот в оптимальных количествах); отсут- ствие холестерина, лактозы, сахарозы, глютена. Отличительной особенно- стью ряда так называемых гидролизовапных питательных смесей служит их полуэлементный состав. Так, белковый компонент в смесях представлен частично гидролизованными белками в виде олигопептидов, углеводный — мальтодекстранами, липидный — среднецепочечными триглицеридами. При выборе лекарственного препарата для заместительной ферментной терапии следует обращать внимание не только на активность липазы в нем, но и на форму выпуска — должны быть учтены следующие условия и по- казатели: • активность липазы на один прием пищи до 30000 ЕД FIP, поскольку при панкреатической недостаточности в первую очередь нарушается переваривание жиров; • наличие кислотоустойчивой оболочки, так как липаза и трипсин бы- стро инактивируются в кислой среде (при рН < 4 и рН < 3 соответ- ственно) и до попадания в двенадцатиперстную кишку может разру- шаться до 92% липазы; • размер гранул в капсулах не должен превышать 2 мм, что обеспечива- ет одновременную эвакуацию препарата с пищей; • быстрое высвобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки; • отсутствие в составе препарата желчных кислот, вызывающих усиле- ние секреторного напряжения ПЖ. Современные полиферментные препараты с активностью липазы 25000 ЕД FIP способны полностью заместить экзокринную функцию pancreas и при ХП с внешнесекреторной недостаточностью. Их назначают пожизненно, 507
Таблица 3.1 Сравнительное содержание активных ферментов в различных ферментных препаратах Название препарата Мезим-форте Панкурмен Панзинорм-форте Фестал Трифермент Солизм (из культуры гриба) Ораза (из культуры гриба) Панцитрат Креон Креон однако вариабельное боре активности фер Липаза 3500 ME 875 ME 6000 ME 10 ЕД 6ЕД 20000 липоли- тических единиц Протеазы 250 ME 63 ME 450 ME + химотрипсин 17 ЕД 18 ЕД - Амилаза 4200 ME 1050 ME 7500 ME + хо- лиевая кислота 10 ЕД + компо- ненты желчи 10 ЕД - Комплекс амилолитических и липолитических ферментов 25000 ME 8000 ME 25000 ME гь дозы зависит от с ментов, входящих i 1250 ME 450 ME - :облюдения болын i состав препарата, 22500 ME 9000 ME - jm диеты. При вы необходимо руко- водствоваться данными активности фекальной эластазы. Наиболее частой причиной отсутствия эффекта ферментной терапии является инактивация препаратов в двенадцатиперстной кишке из-за аци- дификации ее содержимого, что ведет к усиленной секреции желчи и пан- креатического сока, увеличению в ее просвете жидкости и, следовательно, снижению концентрации ферментов. Поэтому для достижения максималь- ного терапевтического действия ферментов рекомендуется сочетать их при- ем с антацидами, Н2-блокаторами или ингибиторами протонного насоса. Препаратами выбора являются ферменты, не содержащие в своем со- ставе желчи и экстрактов слизистой оболочки желудка. Назначают панкреа- тин, мезим, сомилазу, полензим, панцитрат, креон (предпочтение двум по- следним). Прием их — во время еды. При выборе конкретного препарата следует иметь в виду, что при боле- вом синдроме лучшими являются те, которые содержат высокие дозы трип- сина и хемотрипсипна (протеазы), при мальабсорбции — высокие дозы 508
липазы; при болях и мальабсорбции — трипсина и липазы, но не имеют в своем составе хемотрипсина. Для улучшения оттока панкреатического содержимого, снятия спазма сфин- ктера показаны спазмолитики; продолжается прием per os антацидов или Н2- блокаторов, т. к. при рН ниже 4 снижается активность ферментных препаратов. Проводится заместительная терапия, витаминотерапия, по показа- ниям — другие средства (антациды, Н2-блокаторы, блокаторы протоно- вой помпы, спазмолитики). Физиотерапия применяется редко. Санаторно- курортное лечение в период ремиссии — кавказские минеральные воды, Железноводск, Трускавец, Моршин. При обструктивных панкреатитах должна быть своевременно проведе- на эндоскопическая декомпрессия желчевыводящих путей. Наиболее ча- сто выполняют эндоскопическую папиллосфинктеротомию, дренирование (стентирование) главного панкреатического протока. Целесообразность хирургического вмешательства в первые сутки развития тяжелого при- ступа ХП должна быть признана спорной. После стихания остроты вос- паления целесообразно проведение холецистэктомии. К хирургическим методам также относят латеральную панкреатоеюностомию у больных с резистентным к фармакотерапии болевым абдоминальным синдромом и наличием дилатации главного панкреатического протока, панкреатодуоде- нальную резекцию. Блокада чревного ствола под контролем эндоскопической ультрасоно- графии — относительно легко выполнимая и безопасная процедура, со- провождающаяся эффективным, но кратковременным ослаблением боли. Поскольку отдаленные результаты блокады чревного сплетения неизвест- ны, использовать ее с обезболивающей целью рекомендуется только в слу- чаях резистентности к другим обезболивающим мероприятиям. Показания к хирургическому лечению: 1) при ЭРПХГ выявляются очаговые поражения — стриктура, обтури- рующий проток камень; 2) панкреатические кисты, псевдокисты, абсцессы. ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНТЕРИТ Хронический энтерит (ХЭ) — хроническое заболевание тонкой кишки, характеризующееся нарушением ее функций (прежде всего переваривания и всасывания), вследствие чего возникают кишечные расстройства и изме- нения всех видов обмена. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Сведения о распространенности ХЭ отсутствуют. ЭТИОЛОГИЯ. ХЭ — полиэтиологическое заболевание. 1. Примерно в 40% случаев это перенесенная дизентерия, сальмонеллез, энтеровирусная инфекция, лямблии, глистная инвазия, кампилобактерная инфекция и др. 509
2. Алиментарный фактор — питание всухомятку, переедание, несба- лансированное питание (мало витаминов, преимущественно углеводная пища), злоупотребление пряностями, острыми приправами. 3. Злоупотребление алкоголем. 4. Пищевая аллергия. 5. Токсические (As, Hg, Zn, Р) и лекарственные вещества (НПВП, глюко- кортикоиды, цитостатики, антибиотики). 6. Ионизирующее излучение. 7. Недостаточность илеоцекального клапана. 8. Недостаточность большого дуоденального соска. 9. Перенесенные операции на желудке, кишечнике, ваготомия. 10. Аномалии развития кишечника (например, мегаколон). 11. Нарушение кровообращения — ишемия тонкой кишки. 12. Вторичные энтериты на фоне заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы, ХПН, ХНК и др. ПАТОГЕНЕЗ. Существенную роль играют двигательные расстройства ки- шечника и нарушение барьерной функции его стенки. Последнюю обеспе- чивают клетки, продуцирующие слизь и лизоцим, иммуноглобулины, апи- кальная мембрана. Повреждение барьерного слоя приводит к снижению активности мембранных ферментов, иммунологического гомеостаза, ми- кроциркуляции, к изменениям кишечной микрофлоры. В основе ХЭ лежит, кроме воспаления, нарушение физиологической регенерации слизистой оболочки тонкой кишки. Ворсинки становятся короче и атрофируются, крипты склерозируются или подвергаются кистозному расширению. В па- тогенезе имеют значение не только патологические процессы в самом ки- шечнике, но и функциональные нарушения в других органах пищеварения и печени, нарушение ферментативной активности пищеварительных же- лез, дисбактериоз кишечника, расстройство обмена веществ, изменения им- мунитета, которые вторично могут поддерживать кишечную дисфункцию, тем самым создавая «порочный круг». КЛАССИФИКАЦИЯ. Единой классификации ХЭ нет. Наиболее часто пользуются классификацией по Парфенову А. П., 1981 (см. таблицу 3.2). Некоторые авторы выделяют три степени тяжести ХЭ: I степень — характерны проявления местного энтерального синд- рома; II степень — сочетание кишечных симптомов с нерезко выраженным нарушением обменных процессов; III степень — выраженные расстройства обмена веществ с нередким раз- витием необратимых изменений внутренних органов. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Складываются из двух симитомокомплек- сов: местного энтерального синдрома, обусловленного нарушением процес- сов пристеночного (мембранозного) и полостного пищеварения (мальдиге- стии); общего энтерального синдрома — нарушение всасывания пищевых ингредиентов (мальабсорбции). 510
Таблица 3.2 Классификация ХЭ по Парфенову А. И. Этиология • Инфекция (ди- зентерия, саль- монеллез, вирус- ные инфекции и др.)- • Глистные инва- зии, лямблии. • Алиментарные факторы (несба- лансированное питание и т. д.). • Физические и химические фак- торы (антибио- тики, алкоголь, ионизирующая радиация). • Болезни же- лудка, печени, желчных путей, поджелудочной железы анатомо-морфо- логическая • Поверхност- ный энтерит с дистрофией энтероцитов. • Хронический энтерит с атрофией. • Хронический энтерит с пар- циальной атрофией вор- син. • Еюнит. • Илеит. • Энтерит Характеристика функциональная • Нарушение мембранного пищеварения (дисахаридная недостаточ- ность). • Нарушение всасывания электролитов, воды, витами- нов, белков, жиров, угле- водов. • Нарушение моторной функции клиническая • Степень тяже- сти синдро- ма нарушения всасывания. • Течение: ред- ко, часто ре- цидивирую- щее. • Фазы болезни: обострение, ремиссия. • Осложнения: солярит, не- специфиче- ский мезаде- нит Местный энтеральный синдром. Характеризуется следующими кишеч- ными проявлениями: метеоризмом, болью в животе, преимущественно в средней его части, вздутием живота (живот имеет форму колпака), гром- ким урчанием, поносом, реже запором, либо их чередованием. Отмечается плохая переносимость лактозы, сахарозы (молоко, сахар), тригалозы (гри- бы), мальтозы (продукты гидролиза крахмала). Местные кишечные проявления чаще возникают во вторую половину дня (на высоте пищеварения). Это относится к расстройству стула и метео- ризму, который сопровождается ощущением распирания, тяжести и боли в животе, переливания в нем; нередко рефлекторно вызывает сердцебиение, боль в сердце, головную боль. Стул обильный (полифекалия, более 500 г/сут.), кашицеобразный, 3—6 раз в сутки; кал светло-желтый, иногда глинистый, реакция его кис- лая, без примесей (как правило) гноя, слизи, крови, но со значительным содержанием жирных кислот и мыл — кишечная стеаторея. При тяжелом и средней тяжести течении ХЭ, кроме стеатореи, определяется креаторея. 511
Необходимо помнить, что энтеральный копрологический синдром наблю- дается даже при нормальной консистенции кала. При пальпации определяется болезненность в околопупочной об- ласти; слева и выше пупка на уровне позвонков TXII-LU — симптом Поргеса; по ходу брыжейки тонкого кишечника — зона Поргеса (сверху вниз от левого подреберья до правой подвздошной обла- сти); отмечается «шум плеска» в области слепой кишки — симптом Образцова. Общий энтеральный синдром. Развивается только при среднетяжелой и тяжелой формах хронического энтерита и обусловлен развитием синдрома мальдигестии (нарушение пищеварения) и синдрома мальабсорбции (нару- шение всасывания) в тонком кишечнике. Синдром мальабсорбции — нарушение всасывательной спо- собности кишечника. Жалобы больных чрезвычайно разнообразны: • астено-вегетативные — общая слабость, недомогание, снижение рабо- тоспособности, раздражительность, плохой аппетит, ухудшение памя- ти, головные боли, головокружение; • при поражении преимущественно подвздошной кишки у многих больных развивается функциональный демпинг-синдром — после приема богатой углеводами пищи отмечается потливость, дрожание рук, сердцебиение. Причина — быстрый пассаж пищи по кишечни- ку, быстрое всасывание углеводов, раздражение инсулярного аппарата поджелудочной железы, развитие гиперинсулинизма; • поражение кожи и ее придатков — сухая, шелушащаяся, бледная или сероватого цвета, тургор и эластичность ее снижены, пигментные пят- на на лице, шее, ногти ломкие, тусклые, иногда по типу «часовых» стекол. Волосы ломкие, легко выпадающие. Язык с отпечатками зубов, иногда малиново-красный, потрескавшийся, сосочки его атрофичны (так называемый «лакированный»). При синдроме мальабсорбции нарушаются все виды обмена. Нарушение обмена электролитов: • гипокальциемия: повышенная нервно-мышечная возбудимость (су- дороги ног, рук, туловища); боли в мышцах; положительный сим- птом Хвостека — судорожное сокращение мимической муску- латуры лица при постукивании у козелка ушной раковины (в месте выхода п. facialis); положительный симптом Труссо — при на- гнетании в манжетку тонометра АД > САД происходит судорожное сокращение кисти в виде «руки акушера», остеопороз (обычно при тя- желом течении); • гипокалиемия, гипонатриемия: слабость и боли в мышцах, сниже- ние мышечного тонуса, тошнота, рвота; нарушение сердечного ритма (прежде всего экстрасистолия); снижение АД. NB! Симптомы гипокалиемии и гипонатриемии очень схожи! При ди- арее развивается вторичный компенсаторный гиперальдостеронизм в 512
ответ на снижение реабсорбции Na+ в кишечнике и потерю натрия и воды при поносах. • дефицит железа: сухость кожных покровов и слизистых оболочек; дисфагия (атрофия слизистой оболочки пищевода); изменение ногтей (ломкие, теряют свой естественный блеск, появляются койлонихии — ложкообразное углубление); ломкость и выпадение волос; извращение вкуса и обоняния; атрофические изменения в желудке, снижение се- креторной функции; развитие железодефицитной гипохромной ане- мии; снижение содержания Fe в плазме крови; • дефицит магния: в основном проявляется изменениями на ЭКГ: же- лудочковая экстрасистолия, удлинение интервала PQ и QT, уплоще- ние зубца Т, мерцательная аритмия, аритмия по типу «пируэт». Кроме того — спазм коронарных артерий, повышение риска внезапной смерти, развитие более обширного инфаркта миокарда по сравнению с нормальным содержанием Mg в плазме крови. Клинически — син- дром хронической усталости. Нарушение обмена витаминов. Явления гиповитами- ноза различной степени выраженности имеет место практически у всех больных. Витамин С — повышенная кровоточивость десен, носовые кровотече- ния, при тяжелом дефиците на коже геморрагическая сыпь. Витамин В1 — жжение и покалывание в ногах (парестезии), «ползание мурашек», слабость в ногах и снижение сухожильных рефлексов (полиней- ропатия). Витамин В2 — развитие ангулярного стоматита (заеды в углах рта), хей- лит (воспаление красной каймы губ), дерматит в области крыльев носа, но- согубных складок. Витамин В]2 — картина В]2-дефицитной анемии: гиперхромная макро- цитарная анемия, атрофический гастрит, поражение нервной системы в виде фуникулярного миелоза. Витамин А — сухость кожи, ухудшение вечернего и ночного зрения («куриная слепота»). Витамин Е — гемолитическая анемия у детей, мышечная гипотрофия, нарушение menses, атрофия семенников. Витамин D — нарушение всасывания Са*2, гипокальциемия, остеопороз. Витамин РР (никотиновая кислота) — пигментация открытых участков кожи, дерматит, расстройство вкуса, ощущение пощипывания, покраснение языка, сглаживание сосочков; при тяжелом дефиците — деменция, диарея. Расстройство белкового обмена: прогрессирующее па- дение массы тела; гипотрофия мышц, снижение мышечной силы; гипопро- теинемия; гипопротеинемические отеки. Причины: • уменьшение активности в слизистой оболочке кишечника ферментов энтерокиназы и пептидогидролаз; • нарушение всасывания аминокислот; 513
• развитие синдрома экссудативной энтеропатии с повышенной поте- рей белка в просвет желудочно-кишечного тракта. Нарушение жирового обмена: снижение массы тела, умень- шение вплоть до полного исчезновения подкожной клетчатки; стеаторея; сниже- ние содержания в плазме крови холестерина, триглицеридов, фосфолипидов. Причины: • снижение активности липазы в тощей кишке (последняя обеспечивает начальные стадии гидролиза триглицеридов); • нарушение переваривания и всасывания жира. Нарушение углеводного обмена. Нарушение обме- на углеводов наблюдается реже, чем нарушение обмена белков и жиров. Проявления: симптомы бродильной кишечной диспепсии (вздутие живо- та, урчание, переливание, выраженный метеоризм, диарея); наклонность к снижению содержания в крови глюкозы, выраженные гипогликемические состояния встречаются довольно редко; часто непереносимость молока (де- фицит лактазы); при проведении теста толерантности к глюкозе — пологая гликемическая кривая. Причины: • снижение активности ферментов, расщепляющих углеводы — лакта- зы (примерно у 70—85% больных), сахаразы (примерно 45—50%), маль- тазы (примерно 55%); • дефицит у-амилазы, продуцируемой энтероцитами, реже а-амилазы (вырабатывается поджелудочной железой); • нарушение всасывания углеводов в тонкой кишке. Нарушение функции эндокринных желез. Встречается примерно у 35—40% больных. Проявления: • гипоталамо-гипофизарная недостаточность — слабость, потеря аппе- тита, жажда, частое мочеиспускание, нарастающая кахексия, артери- альная гипотензия, выраженная бледность кожи; • гипофункция половых желез; • гипофункция щитовидной железы — отечность лица, зябкость, су- хость кожи, снижение памяти, запоры, охриплость голоса, гипотония, брадикардия, выпадение волос, снижение уровня Т3 и Т4; • гипофункция коры надпочечников — пигментация кожи, снижение мас- сы тела, артериальная гипотензия, гипогликемия, гипонатриемия, гипох- лоремия, снижение уровня кортизола в плазме крови, 17-ОКС в моче. Поражение эндокринной системы усугубляет анемию. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. В общем анализе крови нередко вы- являют микро- и макроцитарную анемию. В общем анализе мочи при тяжелом течении ХЭ определяют микроге- матурию и альбуминурию; при выраженных гнилостных процессах в ки- шечнике — индикан. Копрологический анализ позволяет обнаружить стеаторею в основном за счет жирных кислот и мыл (кишечный тип стеатореи), креаторею, амилорею. 514
Не всегда определяются все компоненты энтерального копрологического синдрома. С калом увеличено выделение энтерокиназы и щелочной фосфа- тазы, что имеет дифференциально-диагностическое значение с дискинезия- ми кишечника (для последних энзиморея нехарактерна). Снижение рН кала менее 5,5 указывает на нарушение переваривания углеводов. Для исключения панкреатической недостаточности определяют а-химотрипсин кала. Бактериологический посев кала позволяет выявить дисбактериоз, для которого характерно увеличение или уменьшение общего числа микроор- ганизмов в кале, нарушение соотношения между отдельными группами микроорганизмов, иногда полное исчезновение бифидобактерий и кишеч- ной палочки, появление в кале штаммов с измененными свойствами и па- тогенной микрофлоры. В биохимическом анализе крови отмечают гипопротеинемию, гипо- альбуминемию, гипоглобулинемию, гипокальциемию, снижение уров- ня витаминов, железа, фосфора, магния, холестерина, фосфолипидов, (3-липопротеидов, глюкозы. При проведении теста толерантности к глюкозе отмечается плоская конфигурация гликемической кривой. Для исследования всасывательной функции тонкой кишки наиболее часто используют косвенные методы, позволяющие судить о всасыва- нии по скорости и количеству появления в крови, слюне, моче и кале различных веществ, которые принимают внутрь или вводят в 12-перст- ную кишку через зонд. Широкое распространение получила проба с D-ксилозой, которую вводят per os в дозе 5 г. При ХЭ наблюдается сниженное ее выведение с мочой (в норме количество D-ксилозы, вы- деляемое с мочой, составляет 30%). Кроме того, проводят водородный, лактозо-этаноловый тест, пробу с лактозой, альбумином и другими веществами. Рентгенологическое исследование тонкого ки- шечника. При легком течении ХЭ наблюдаются дистонические и дис- кинетические нарушения в виде замедления или ускорения пассажа бария по тонкой кишке без нарушения рельефа слизистой оболочки. При сред- ней степени тяжести изменяется рельеф слизистой оболочки в виде нерав- номерного утолщения, деформации и сглаженности складок. Для тяжело- го течения характерно, кроме вышеизложенного, скопление жидкости и газа в тонкой кишке вследствие нарушения процесса всасывания. Данный метод исследования позволяет проводить дифференциальную диагности- ку с болезнью Крона, злокачественной лимфомой. При рентгенографии трубчатых костей выявляется остеопороз, дефор- мация костей, остеомаляция как проявление кальциевой недостаточности. УЗИ органов брюшной полости может быть рекомендо- вано при решении вопросов дифференциальной диагностики. Эндоскопическое и гистологическое исследова- ние нередко обнаруживает атрофический гастрит и дуоденит. В биоптате, полученном при интестиноскопии, можно выявить степень дистрофиче- 515
ских и атрофических изменений слизистой оболочки тонкой кишки, сте- пень ее воспалительной инфильтрации, а также дифференцировать ХЭ с другими заболеваниями тонкой кишки (болезнь Крона, Уиппла, глютено- вая энтеропатия и др.). ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Наиболее часто синдром мальабсорб- ции имеет место при хроническом энтерите. Однако нужно иметь в виду и ряд других заболеваний, с которыми необходимо проводить дифференци- альный диагноз. Хронический панкреатит: - сильные боли в животе очень часто в стадии обострения; - боли преимущественно в верхней половине живота; - опоясывающий характер боли; - часто диспепсические жалобы, в первую очередь повторная рвота; - пальпация живота болезненна в проекции поджелудочной железы, положительные симптомы Мейо—Робсона, болезненность в точ- ках Дежардена, Губергрица—Скульского, Кача; - часто встречается скрытый или явный сахарный диабет; - анемия нехарактерна; - гипопротеинемия и гипокальциемия встречается не часто; - УЗИ: признаки поражения поджелудочной железы; - активность ферментов в биоптате тонкой кишки и всасывательная способность тонкой кишки нормальные. Болезнь Крона: - системные проявления (узловатая эритема, эписклерит, увеит, кера- тит, полиартрит с поражением крупных суставов, поражение почек); - афтозные язвы слизистой полости рта, языка; - коликообразные боли в правой половине живота, локальная паль- паторная болезненность и пальпирующееся опухолевидное обра- зование в правой подвздошной области; - кашицеобразный, жидкий или водянистый стул; - отсутствие полифекалии и стеатореи (что характерно для хрониче- ского энтерита); - при рентгенологическом исследовании тонкой кишки (барий необ- ходимо вводить за Трейцеву связку) — стриктуры, свищи, псевдо- дивертикулы, сужение просвета кишки (симптом «шнура»). Глютеновая энтеропатия — как правило, врожденный дефицит фер- мента, расщепляющего глютен: - появление диареи, синдрома мальабсорбции в раннем детском воз- расте, отставание в росте и физическом развитии в детстве и юно- шестве; - отчетливое клиническое и морфологическое улучшение после ис- ключения из диеты глютена (пшеница, рожь, овес, ячмень); - типичные результаты исследования биоптатов слизистой оболочки 12-перстной или тощей кишки: 516
а) увеличение количества бокаловидных клеток; б) увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов (> 40 на 100 эпителиоцитов); в) атрофия ворсинок; г) инфильтрация поверхностного ямочного эпителия лимфо- цитами; - выявление в крови циркулирующих AT к глютену, а также аутоан- тител к ретикулину и эпителиоцитам тонкой кишки; - обострение заболевания после употребления продуктов, содержа- щих глютен; - нагрузка глиадином 350 мг/кг веса — быстрое увеличение в крови глутамина. Дисахаридазодефицитные энтеропатии. Врожденная развивается в детском возрасте, приобретенная (встречается реже) — значительно позже. Дефицит лактазы — непереносимость молока. Дефицит инвертазы — непереносимость сахара. Дефицит трегалазы — непереносимость грибов. Клинические проявления. После приема дисахаридов: - ощущение переполненности, вздутия живота, урчания, перелива- ния, диарея (обильные водянистые поносы); - выделение большого количества газов; - жидкий, пенистый стул, реакция кала резко кислая, светло-желтого цвета с непереваренными частичками пищи; - в кале много зерен крахмала, клетчатки, кристаллов органических кислот; - синдром мальабсорбции развивается при длительном приеме ди- сахаридов; - резкое снижение или отсутствие активности дисахаридаз в биопта- те слизистой тонкой кишки; - положительный водородный тест — повышение концентрации во- дорода в выдыхаемом воздухе вследствие бактериального расще- пления дисахаридов в толстой кишке; - уменьшение или исчезновение симптомов энтеропатии после ис- ключения из пищи дисахаридов. Ишемическая болезнь кишечника. Хроническая мезентериальная ише- мия — «брюшная жаба». Боль четко связана с приемом пищи, возникает через 20—40 мин. после еды, не имеет четкой локализации, носит схваткоо- бразный, спастический характер, купируется нитратами и спазмолитиками; степень выраженности болевого синдрома зависит от степени атеросклеро- тического процесса в сосудах кишечника: - дисфункция кишечника — метеоризм, урчание в животе, запоры, диарея; 517
- аускультация сосудов — систолический шум на середине расстоя- ния между пупком и мечевидным отростком; - усиление перистальтических шумов после еды; - возраст старше 60 лет; - наличие ИБС, артериальной гииертензии, сахарного диабета, обли- терирующего атеросклероза нижних конечностей. ЛЕЧЕНИЕ. Диетотерапия. В период обострения на 1—2 дня — «голодная» диета — до 2 л крепкого чая с 1—2 сухариками или отвар ши- повника, черной смородины, черники, или 1,5 л кефира, 1,5 кг моркови или яблок (на терке). В период профузных поносов и выраженных диспеитических явлений в течение 4—5 дней показано нормальное количество белка (100 г), ограниче- ние жиров (70 г) и углеводов (250 г) до нижней границы физиологической нормы. Резко ограничивают продукты и блюда, усиливающие процессы брожения, гниения в кишечнике, сильные стимуляторы желчевыделения, секреции желудка и поджелудочной железы. Все блюда готовят на пару, протертые, в отварном виде. Не рекомендуют молочные блюда, кроме све- жеприготовленного творога. В период обострения и при сочетании с хроническими заболева- ниями желудка, поджелудочной железы, желчевыводящих путей на- значается высокобелковая диета (ВБД). Увеличено содержание белка до 120 г/сут., жира — 100—120 г/сут. Способ приготовления такой же. Добавляют: молочные продукты — кефир, нежирную сметану, молоко только в блюдах, можно сыры. Блюда и гарниры из овощей. Сливочное масло до 10—15 г. Увеличивают ассортимент мяса — курица, индейка, кролик, нежирная рыба. Длительность до 4—6 нед. (до полной норма- лизации стула). ВБД продолжают в стадии ремиссии. Белок — 120—140 г, жиры — 100— 120 г, углеводы до 500 г. Блюда в отварном виде, на пару, запеченные в ду- ховке, преимущественно в неизмельченном виде. Медикаментозная терапия. Целесообразно провести посев кала — в зависимости от выделенной микрофлоры проводят антибактери- альную терапию. Стафилококки — эритромицин 0,25 х 4 р. в день, тетрациклин 0,25 х 4 р. в день (5—10 дней); бисептол 0,48 х 2 р. в день; фталазол 1,0 х 4—6 р. в день. Иерсинии (примерно у 20% больных) — левомицетин 0,5 х 3 р. в день (7—10 дней), затем бисептол 0,48 х 2 р. в день (10 дней). Протей — производные 8-оксихинолина — интестопан 1 т. х 3 р. в день (7—10 дней); энтеросептол 1 т. х 3 р. в день (7—10 дней), невиграмон 0,5 х 4 р. в день (5 дней), фуразолидон 0,1 х 4 р. в день (7—10 дней). Синегнойная палочка — полимиксин М 0,5 х 6 р. в день (10 дней внутрь), гентамицин 0,04 х 3 р. в день в/м, карбенициллин 1,0 х 4 р. в день в/м. 518
Кампилобактер — эритромицин, тетрациклин, фуразолидон в стандарт- ных дозах. Лямблии — метронидазол 0,25 х 3—4 р. в день (10—14 дней), фуразо- лидон 0,1 х 4 р. в день (10—14 дней). Анаэробная микрофлора — линкомицин 0,5 х 4 р. в день внутрь, клин- дамицин 0,3 х 4 р. (7—10 дней), метронидазол 0,25 х 4 р. в день. 2. Нормализация микрофлоры кишечника: колибактерин, бифидумбакте- рин, бификол, лактобактерин, лиофилизированная культура ацидофильных палочек, бактисубтил — не менее 30 биодоз в день. Длительность — 1—1,5 мес. 3. При значительной интоксикации: в/в капельно 1,5—2 л жидкости. Внутрь — энтеродез 5 г х 1—2 р. в день (растворить в воде), карболен 0,5 х 3—4 р. в день, полифепан (гранулы) 1 ст. л. х 3 р. в день. 4. Улучшение всасывания: эфедрин 0,025 х 2—3 р. в день; препара- ты нитроглицерина — нитросорбид 0,01 х 3—4 р.; L-ДОФА — леводопа 0,1—0,2 х 2—3 р. в день. 5. Антидиарейные препараты: реасек 0,0025 х 3 р. в день, лоперамид (имодиум) 0,002 до 6 р. в день, кодеин. 6. Препараты, снижающие моторику: холинолитики, спазмолитики. 7. Коррекция белкового обмена: анаболические препараты — неро- бол 5 мг х 2—3 р. в день (1 мес), ретаболил 5% 1,0 в/м 1 р. в неделю (№4); 10% раствор альбумина 100—150 мл, 200 мл нативной плазмы 1 р. в неделю; смеси аминокислот — полиамин, аминоплазмол, альвезин 400 мл/сут., белковые гидролизаты — аминокровин, аминотроф, инфу- замин. Жировой обмен: липофундин (интралипид) 250—500 мл в/в, эссенциа- ле 5 мл в/в (№ 20). Углеводный обмен: до 1 л 5—10% раствора глюкозы в/в. Витамины: только парентерально — витамины группы В, С. Препараты К+: 4% КС1 30—40 мл в/в капельно на глюкозе; препараты Са24: кальция глюконат 0,5 х 4 р. в день (до 4 г/сут.) или в/м. При обезвоживании — в/в капельно «Дисоль», «Трисоль». Иммунокорригирующая терапия: натрия нуклеинат 0,1 х 3 р. в день (2—3 нед.), тималин — 20 мг в/м (№ 5—7), Т-активин 100 мкг в/м (№5—7) и др. ХРОНИЧЕСКИЙ (НЕЯЗВЕННЫЙ) КОЛИТ Хронический колит (ХК) — заболевание толстой кишки, характеризую- щееся воспалительно-дистрофическими изменениями и расстройствами ее функции. Нередко сочетается с воспалительным поражением тонкой киш- ки (энтероколит). ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Не менее половины больных, обращающихся за медицинской помощью к врачу по поводу различных пищеваритель- 519
ных расстройств, страдают ХК. У женщин заболевание наблюдается в возрасте 20—60 лет, у мужчин отмечается рост заболеваемости ХК к 40—60 годам. ЭТИОЛОГИЯ напоминает хронический энтерит: • перенесенные в прошлом острые заболевания кишечника: дизентерия, сальмонеллез, брюшной тиф, иерсиниоз и др.; • паразитарные и глистные инвазии; • условнопатогенная и сапрофитная флора при длительно протекаю- щем дисбактериозе кишечника; • алиментарный фактор — нерегулярное, преимущественно углеводи- стое или белковое питание, бедное витаминами и растительной клет- чаткой, алкоголь; • интоксикации эндогенные (ХПН, печеночная недостаточность, тирео- токсикоз, Адиссонова болезнь) и экзогенные (отравление солями рту- ти, мышьяка, фосфора и др.); • радиационные воздействия; • прием (часто бесконтрольный) лекарственных препаратов — слаби- тельные средства, антибиотики, салицилаты, препараты наперстянки и др.; • пищевая и медикаментозная аллергия; • врожденные ферментопатии — наибольшее значение имеет дисахари- дазная недостаточность; • ишемическое поражение толстой кишки; • заболевания других органов системы пищеварения. ПАТОГЕНЕЗ. Существенное значение имеет повреждение слизистой оболочки толстой кишки в результате длительного воздействия ме- ханических, токсических, аллергических факторов. В патологический процесс вовлекается нервный аппарат кишечника, что приводит к на- рушению двигательной и секреторной функции толстой кишки и усу- губляет трофические расстройства в кишечной стенке. Немаловажное значение имеет дисбактериоз. Возникает вторичная ферментопатия. Все это приводит к развитию кишечной диспепсии, нередко иммунных нарушений. КЛАССИФИКАЦИЯ представлена в табл. 3.3. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Складываются из ряда клинических синдромов. 1. Болевой синдром — боли локализуются по ходу толстого кишечни- ка, значительно реже — вокруг пупка. Характер разнообразный — тупые, ноющие, иногда приступообразные спастического типа или распирающие. Характерная особенность — уменьшаются после отхождения газов, дефе- кации, после приема спазмолитиков, применения тепла. Боли усиливаются после приема грубой пищи (растительной клетчатки), жирных блюд, моло- ка, алкоголя, газированных напитков. При развитии периколита, мезадени- та боли становятся постоянными, усиливаются при тряской езде, прыжках, 520
Таблица 3.3 Классификация хронического колита Этиология • Инфекция (ди- зентерия, сальмо- неллез). • Алиментарные факторы (несба- лансированное питание и т. д.). • Физические и хи- мические факто- ры (экзогенные интоксикации со- единениями рту- ти, свинца, фос- фора, мышьяка и др., бесконтроль- ное применение антибиотиков, слабительных). • Болезни органов пищеварения. • Неврогенные факторы Характеристика Анатомо-морфо- логическая • Поверхност- ный колит. • Атрофиче- ский колит. • Тифлит. • Проктосиг- моидит. • Тотальный колит Функциональная • Нарушение мо- торики (ги- пер-и ги- помоторная дискинезия). • Нарушение транспорта (ги- персекреция ионов и воды, повышенная и пониженная аб- сорбция ионов и воды в тол- стой кишке). • Нарушение се- креции слизи (избыточная се- креция слизи) Клиническая • Фаза болезни: обострение, ре- миссия. • Осложнения: солярит, не- специфический мезаденит, ко- простаз, ки- шечная непро- ходимость постановке очистительной клизмы. У ряда больных усиление боли сопро- вождается позывами на дефекацию, ощущением вздутия живота, урчани- ем, распиранием. 2. Нарушение стула — встречается практически у всех больных. Харак- тер нарушений различен и зависит от моторной функции кишечника. Стул может быть неоформленный, жидкий, реже — кашицеобразный с приме- сью слизи. Характерны позывы на дефекацию сразу после приема пищи (гастроинтестинальный или гастроцекальный рефлюкс). В ряде случаев — синдром недостаточного опорожнения кишечника — дефекация несколько раз в день с выделением небольшого количества кала со слизью. Профузные поносы бывают редко. Могут быть запоры, сменяющиеся на 1—2 дня ча- стой дефекацией с отделением первоначально твердого кала (так называ- емая каловая пробка), а затем жидких, пенистых, бродильных, зловонных каловых масс (так называемый запорный понос). 3. Диспептический синдром (в период обострения) — тошнота, сниже- ние аппетита, неприятный металлический привкус во рту. 521
4. Астено-невротические проявления могут быть выражены достаточ- но ярко, особенно при длительном течении заболевания — слабость, голов- ная боль, быстрая утомляемость, плохой сон, снижение работоспособно- сти. Больные очень мнительны, раздражительны, страдают канцерофобией, «уходят в болезнь». При объективном исследовании — тязык обложен серовато-белым нале- том. Пальпация болезненна по ходу толстого кишечника, часто пальпируют- ся спазмированные и расширенные участки толстого кишечника. Похудание не характерно для ХК. Оно может быть связано с уменьшением количества потребляемой пищи из-за боязни усиления кишечных расстройств (ситофо- бия). Гиповитаминозы и анемия также имеют алиментарный характер, хотя могут быть следствием вовлечения в процесс тонкого кишечника. В зависимости от преимущественного поражения какого-либо от- дела толстого кишечника различают тифлит, трансверсит, сигмоидит, проктит. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Изменений в общем анализе крови, мочи, биохимических показателях, как правило, не наблюдается. При копрологическом исследовании в кале находят слизь, лейкоциты, иногда эритроциты, что указывает на воспалительную природу процесса в кишечнике. Примерно у 50% больных в кале много йо- дофильной флоры, внутриклеточного крахмала, непереваренной клетчат- ки (так называемый «цекальный синдром»), кроме того, определяется по- вышенное содержание нейтрального жира, кристаллов жирных кислот, непереваренных мышечных волокон (компоненты копрологического эн- терального синдрома). При аллергических колитах в кале появляются кри- сталлы Шарко—Лейдена. Эндоскопические методы (ректороманоскопия, колонофиброскопия) позволяют выявить признаки воспаления, дистрофии и атрофии слизи- стой толстой кишки. Стенка кишки гиперемирована, отечна, с налетом слизи. При обострении она становится рыхлой, легко ранимой, с единич- ными эрозиями, петехиями (необходим дифференциальный диагноз с ла- тентной формой НЯК). При атрофии слизистая оболочка бледная, с се- тью просвечивающих через нее мелких сосудов; стенка кишки выглядит сухой, тонус кишки часто снижен. Гистологическое исследование слизи- стой оболочки выявляет диффузные воспалительные или атрофические изменения. Рентгенологическое исследование толстой киш- ки — ирригоскопия — проводится в первую очередь для дифференци- альной диагностики ХК с другими заболеваниями толстой кишки, а также для уточнения локализации процесса. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Проводят с: • неспецифическим язвенным колитом, для которого характерны нали- чие в копрологическом исследовании гноя, слизи, крови; системные проявления, интоксикационный синдром, анемия, ускорение СОЭ; 522
• хроническим энтеритом, для которого характерно наличие синдрома мальабсорбции, снижение массы тела, стеаторея и креаторея в копро- логическом анализе; • функциональными расстройствами толстой кишки (синдром раздра- женного кишечника). Для них характерна общность симптомов с ХК и отсутствие органического поражения толстой кишки; • опухолью толстой кишки. Необходимо взять за правило тщательное рентгенологическое и эндоскопическое обследование больных с сим- птоматикой колита. Инструментальным методам принадлежит веду- щая роль в диагностике опухолей толстого кишечника. ЛЕЧЕНИЕ. В период обострения показана госпитализация. Лечение долж- но быть направлено на устранение этиологического фактора, нормализацию функционального состояния кишечника и реактивности организма, коррек- цию нарушений водно-электролитного обмена (при поносах) и микробно- го спектра кишечника, уменьшение воспалительного процесса в кишечнике. При обострении назначают диету с механическим и химическим щаже- нием, по мере стихания обострения и в период ремиссии — основной вари- ант стандартной диеты. При жидком стуле в рацион питания вводят продукты и блюда, умень- шающие перистальтику: слизистые супы, протертые каши, кисели, черни- ку, черемуху, айву, груши, крепкий чай. Больным с выраженными запорами показаны продукты, содержащие повышенное количество пищевых волокон: овощи, фрукты, зерновые, пшеничные отруби. Доза последних — 1—9 ст. ложек в сутки. В период обострения назначают короткие курсы (7—10 дней) антибакте- риальных препаратов: энтеросептол, интестопан 1 т. х 3 р. в день; нитрок- солин 0,05 х 4 р. в день; бисептол-480 2 т. х 2 р. в день; невиграмон 0,5 х 4 р. в день (показан при обнаружении протея) или антибиотики широкого спектра действия. В последующем для нормализации микрофлоры кишеч- ника назначают колибактерин, бифидум-бактерин, бификол, лактобакте- рин по 5—10 биодоз 3 р. в день в течение 1 мес. Хороший и более стойкий эффект наблюдается при постепенной отмене данных препаратов. При поносе рекомендуются вяжущие, обволакивающие и адсорбирую- щие средства (карбонат кальция, танальбин, каолин и др.); показан имодиум 0,002 х 2 р. в день; подобным действием обладают фитопрепараты, содер- жащие дубильные вещества — плоды черники, черемухи, соплодия ольхи, корневище змеевика, лапчатки, кровохлебки и др. При метеоризме показан активированный уголь (2—3 г/сут.), эспумизан (0,04 или 1 ст. ложке х 3—5 раз в день), отвар мяты перечной, цветков ромашки, плодов укропа. При спастическом варианте ХК показаны антихолинергические и спазмоли- тические средства: но-шпа, папаверина гидрохлорид 0,04 х 3—4 р. в день; ме- тацин 0,002 х 2—3 р. в день; платифиллина гидротартрат 0,005 х 3 р. в день. Больным с атоническим вариантом ХК целесообразно назначить метоклопрамид (церукал, реглан) 0,01 х 3 р. в день; мотилиум 0,01 х 3—4 р. в день. 523
При вторичных колитах, связанных с секреторной недостаточностью же- лудка, поджелудочной железы, показано применение ферментных препаратов. Определенное место в лечении ХК занимает местное лечение — микро- клизмы, свечи (анестезол, неоанузол), которые показаны не только при проктосигмоидите, но и в ряде случаев при панколите. Микроклизмы ста- вят вечером, их объем не должен превышать 50 мл при t° 40°C. Характер вводимых лекарственных препаратов зависит от стадии и особенностей течения ХК. Так, при поносе показаны вяжущие противовоспалительные средства — отвар ромашки, раствор фурациллина, риванола, таннина, протаргола. При запоре — масляные растворы (например, масло шипов- ника). В амбулаторных условиях целесообразно применять сборы лекар- ственных растений (при запорах — ромашка, кора крушины, петруш- ка, календула, душица, лист сенны; при поносах — ольховые соплодия, мята, шиповник; шалфей, зверобой, крапива, черемуха, семя льна, черни- ка, лапчатка, укроп). Физиотерапия — обязательный компонент комплексной терапии ХК. В период обострения показаны сеансы электрофореза анальгезирующих сме- сей (новокаина, платифиллина), хлорида кальция, сульфата цинка. В пери- од ремиссии — согревающие процедуры (аппликации озокерита, парафи- на, УВЧ, диатермия). Больным с гипомоторным вариантом ХК назначают диадинамические токи, амплипульс, ультразвук. В период ремиссии также показано санаторно-курортное лечение (Ессентуки, Железноводск, Липецк и др.), субаквальные ванны, кишечное орошение. НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ Неспецифический язвенный колит (НЯК) — хроническое заболевание неустановленной этиологии с некротизирующим воспалением слизистой оболочки толстой и прямой кишки, характеризующееся прогрессирующим течением и осложнениями (сужение, перфорация, кровотечение, сепсис и др.). Чаще встречается проктит, нежели тотальный колит и, в зависимости от выраженности и распространенности неспецифического некротизирую- щего воспаления, выделяют легкую (проктит), средней тяжести (проктосиг- моидит) и тяжелую (тотальный колит) формы. Возможно острое течение болезни. Не исключено, что под термином НЯК в настоящее время объединя- ют целую группу заболеваний, которые мы не можем еще распознать. Это в первую очередь относится к терминальному илеиту или болезни Крона. Несмотря на то, что в клиническую практику внедрены эндоскопические методы исследования с прицельной биопсией, трудности в дифферен- циальной диагностике сохраняются и сейчас. В 10—25% случаев болезнь Крона с диффузным поражением толстой кишки не отличается по своему клиническому течению и эндоскопической картине от НЯК. 524
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболеваемость составляет 40—80 случаев на 100000 населения; на долю НЯК приходится 4,9—10,9 на 10000 госпитализирован- ных. Чаще болеют женщины (в 1,5 раза чаще, чем мужчины). Наибольшее число случаев приходится на возраст 20—30 лет. В последние десятилетия сообщают о росте в мире числа случаев НЯК. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Причиной НЯК в разное время предположитель- но считались вирусы, бактерии, различные цитоплазматические токсины. Несмотря на многочисленные исследования различных генетических, иммунологических, микробных и психогенных факторов, а также факторов окружающей среды, до сих пор не удалось установить причину НЯК. Предполагается аутоиммунный механизм формирования патоморфоло- гических изменений, связанный с появлением антител к слизистой оболоч- ке толстой кишки, приобретающей антигенные свойства. КЛАССИФИКАЦИЯ. По течению выделяют: острое (молниеносное), хро- ническое непрерывное, хроническое рецидивирующее. По степени тяжести: тяжелая, среднетяжелая, легкая (см. табл. 3.4). Таблица 3.4 Критерии тяжести НЯК Показатель Частота дефекаций Температура тела Тахикардия Уровень гемоглобина СОЭ Легкая форма < 4 в сутки < 37,5°С Нет > 80 г/л < 30 мм/ч. Тяжелая форма > 6 в сутки > 37,5°С > 90 уд. в мин. < 70 г/л > 30 мм/ч. Умеренная степень тяжести — частота стула более 4 раз в сутки, но с ми- нимальными системными проявлениями. По распространенности поражения: тотальный колит с ретроградным илеитом или без него; левосторонний колит; дистальный колит (проктосиг- моидит, проктит). Эндоскопически активность НЯК оценивается следующим образом: степень 0 — нормальная слизистая оболочка; степень I — утрата сосудистого рисунка; степень II — зернистость поверхности слизистой оболочки; степень III — контактная кровоточивость; степень IV — спонтанная кровоточивость, изъязвления. Эндоскопическая оценка весьма удобна не только для клинической прак- тики, но позволяет установить эффективность лечения и определить состоя- ние, оцениваемое как конечная цель терапии — эндоскопическую ремиссию. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ зависят от протяженности поражения тол- стой кишки и выраженности воспалительных изменений. Наиболее часто 525
встречается НЯК, ограниченный прямой или прямой и сигмовидной киш- кой — проктит и проктосигмоидит (40—50%), несколько реже — лево- сторонний колит (30—40%) и еще реже — тотальное поражение толстой кишки (20%). Как правило, заболевание начинается в прямой кишке и мед- ленно «продвигается» в проксимальном направлении. Первый симптом, характерный для проктита, это появление примеси крови на поверхности оформленного кала; позднее, по мере нарастания ак- тивности процесса, возникают ложные позывы на дефекацию со слизью и кровью. Чем интенсивнее воспаление в дистальных отделах, тем чаще по- зывы, особенно в ночные часы, и хуже функция держания. Больные НЯК, ограниченным прямой кишкой, не страдают диареей, более того, у них ча- сто одновременно с ложными позывами отмечаются запоры из-за спазма вышележащих «здоровых» сегментов кишки. Общие симптомы (интоксика- ция, потеря массы тела и др.) обычно отсутствуют. При вовлечении в вос- палительный процесс нисходящей ободочной кишки появляется неустойчи- вый стул или диарея, т. к. именно в этом отделе происходит формирование каловых масс. Общее состояние больного страдает уже значительно боль- ше. Наконец, при тотальном поражении закономерно возникают кровавая диарея со схваткообразными болями в животе, похудание, водно-электро- литные и белковые нарушения из-за потерь жидкости, солей и экссудации плазменных белков кишечником. У этих больных возможны повышение температуры тела, тахикардия, гипотония и существуют реальные угро- зы кишечного кровотечения, токсической дилатации и перфорации кишки. Тяжесть течения и протяженность поражения не всегда коррелируют друг с другом. Малосимптомный НЯК может иметь место и при тотальном пора- жении, если активность воспаления минимальная. Таким образом, для НЯК характерно сочетание местных и общих сим- птомов. Местные симптомы: 1. Диарея с кровью, слизью и гноем. Стул до 20 раз в сутки и боли, пре- имущественно ночью и утром. В тяжелых случаях больной может терять до 100—200 мл крови. Кал содержит большое количество гноя и имеет зловон- ный характер. Диарея и кровотечение считаются основными клиническими проявлениями НЯК. 2. Боли в животе — постоянный симптом. Боли схваткообразные, ло- кализуются в проекции толстого кишечника. Обычно боли усиливают- ся перед дефекацией и успокаиваются или ослабевают после стула. Могут усиливаться после еды. Сильные боли и симптомы перитонита нехарак- терны для НЯК (воспаление в слизистой оболочке). Отмечается болезнен- ность при пальпации толстого кишечника — типичный и характерный симптом НЯК. Общие симптомы. 1. Интоксикационный синдром (больше характерен для тяжелых форм) — резкая слабость, адинамия, повышение температуры, похудание, сниже- ние аппетита, тошнота, выраженная эмоциональная лабильность. 526
2. Полиартрит — поражаются голеностопные, коленные, межфаланго- вые суставы, степень периартикулярных изменений, как правило, невели- ка. Может быть саркоилеит, который часто предшествует НЯК за много лет. 3. Узловатая эритема — у 2—3% больных. Другие поражения кожи — при тяжелом течении — гангренозная пиодермия. 4. I Горажения глаз — ирит, иридоциклит, увеит, эписклерит, кератит — около 1,5—3,5%. 5. Поражение печени и внепеченочных желчных протоков. Наблюдаются следующие формы — жировая дистрофия, портальный фи- броз, хронический активный гепатит, цирроз печени. Поражения печени практически не изменяются под влиянием консервативной терапии. 6. Поражения слизистой оболочки полости рта: афтозный стоматит, глоссит, гингивит — протекают с очень сильными болями. 7. Очень редко может быть нефротический синдром. 8. Аутоиммунный тиреоидит. При хронической форме развивается дистрофический синдром — зна- чительное похудание, бледность и сухость кожи, гиповитаминозы, выпаде- ние волос, изменения ногтей. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. В общем анализе крови уже на ран- них стадиях выявляется лейкоцитоз, ускорение СОЭ. По мере прогрессиро- вания болезни появляется сдвиг лейкоцитарной формулы влево, анемия. В биохимическом анализе крови отмечается повышение уровня а- и а2-глобулинов, иммуноглобулинов, ЦИК; при тяжелом течении НЯК с раз- витием водно-электролитных расстройств снижается концентрация калия, кальция, реже натрия и хлора. Для верификации диагноза необходимо эндоскопическое исследование: ко- лоноскопия или ректороманоскопия + ирригоскопия. При ректороманоско- пии (RRS) выявляется отечная, рыхлая, легко ранимая слизистая прямой киш- ки; она гиперемирована, зернистая; отмечается потеря складчатости, обширные зоны изъязвлений, псевдополипоз. В просвете ее значительное количество кро- ви и слизи. Ранними признаками НЯК являются смазанность или полная утрата сосудистого рисунка одновременно с гиперемией и отеком слизистой оболочки. Отек легко определяется по утолщенным и закругленным клапанам Хоустона, которые в норме представлены заостренными, серповидными складками. По мнению ряда авторов, для постановки диагноза достаточно ректороманоскопии. Колонофиброскопия проводится после стихания острых симптомов с целью уточнения протяженности патологического процесса. Для выражен- ного воспаления характерны зернистость поверхности слизистой оболочки, ее ранимость и контактная кровоточивость. При тяжелом поражении отме- чаются уже спонтанная кровоточивость и разнообразные по форме слив- ные изъязвления, покрытые фибрином. Окончательно утвердиться в диагнозе позволяет биопсия. Гистологически выявляются лимфо-плазмоцитарный клеточный инфильтрат, нарушение ар- хитектоники крипт, крипт-абсцессы, истощение бокаловидных клеток. 527
При рентгенологическом исследовании толстой кишки (ирригоскопия) определяют отек, неровность и зернистость слизистой оболочки, псевдо- полипоз, изъязвления, укорочение и утолщение кишки, исчезновение гау- страции. Самый ранний рентгенологический признак НЯК — зернистость слизистой оболочки. Из-за выраженного отека поверхность слизистой обо- лочки становится неровной и напоминает наждачную бумагу. При двойном контрастировании с барием контур слизистой оболочки становится неров- ным, волнистым, гаустрация сглаживается или исчезает, появляются по- верхностные глубокие язвенные дефекты (слизистая оболочка, «истыканная гвоздями»). У больных с легким течением НЯК перечисленные выше рент- генологические симптомы могут отсутствовать. Хроническое непрерывно- рецидивирующее течение НЯК проявляется постепенным исчезновением гаустр, укорочением кишки, сужением просвета с супрастенотическим рас- ширением; стриктуры не характерны. ЛЕЧЕНИЕ. Диета как при хронических энтероколитах, но увеличивают белок, снижают жир до 50—60 г/сут, углеводы — 250 г/сут. с максимальным ограничением клетчатки. При снижении массы тела > 15% — парентераль- ное питание. Базисная терапия. Сульфасалазин (салазопиридин). При легкой форме — 3—4 г/сут.; при тяжелой форме — до 10—12 г/сут. После достижения ремиссии лечебную дозу принимают еще в течение 3—4 нед. Затем в те- чение месяца дозу снижают до поддерживающей (около 1—2 г/сут.), кото- рую принимают не менее 1 года. Обязательно принимать фолиевую кисло- ту 0,002 х 3 р. в день. При проктосигмоидите сульфасалазин вводится местно в виде микро- клизм и свечей (1 свеча = 1 г сульфасалазина). Микроклизмы 4—6 г + 50 мл физ. раствора ежедневно в течение 1—1,5 мес. Применение сульфасалазина ограничивают побочные эффекты (особенно при длительном применении): головная боль, кожные высы- пания, лейкопения, диспепсические явления (снижение аппетита, тош- нота). Салазопиридазин, салазодиметоксин (менее токсичен). Легкая форма — 2 г/сут. 3—4 нед. При наступлении эффекта снижают дозу до 1 г/сут. и при- нимают не менее 2—3 нед. При тяжелой форме — до 4 г/сут. Производные 5-аминосалициловой кислоты — 5-АСК (салофальк, тидо- кол, мезакол, месалазин). Легкая форма — 1,5 г/сут. (6 табл.); среднетяже- лая — до 3 г/сут. При обострении лучше микроклизмы — 4 г 1 р. в сутки после стула в течение 8—10 нед. Можно свечи (дистальные формы) — 2 св. (0,5 г) х 3 р. в день. Глюкокортикоиды. Показания: • левосторонние и тотальные формы с тяжелым течением; • тяжелые и среднетяжелые формы при наличии внекишечных прояв- лений; • отсутствие эффекта от других препаратов. 528
Внутрь преднизолон 40—60 мг (дают расчет 1—2 мг/кг веса, но не > 120 мг/сут.). Можно в/в капельно гидрокортизон 200—300 мг, затем по 100 мг каждые 8 час. Через 5—7 дней назначают 40—60 мг преднизолона, после клинической ремиссии дозу снижают по 5 мг/нед. Курс кортикосте- роидной терапии около 10—20 нед. После достижения эффекта лучше пе- рейти на салазопиридазин или 5-АСК. При ограниченном проктосигмоидите ректально капельно 125 мг гидро- кортизона или 30—60 мг преднизолона на 120—150 мл физ. р-ра 1—2 р. в день. Можно свечи с преднизолоном 2 р. в день. Цитостатики. Их целесообразность дискутируется. Показаны при неэф- фективности 5-АСК и глюкокортикоидов. Быстрее наступает ремиссия. Азатиоприн 150 мг/сут. + 1/2 дозы преднизолона — такая комбинация 3—4 нед. с последующей отменой цитостатика. Циклоспорин — начальная доза 15 мг/кг веса — 2 нед., затем дозу сни- жают до поддерживающей (индивидуально подобранной) — многие годы. При тяжелом течении — детоксикационная терапия: в/в капельно 5% раствор глюкозы, физиологический раствор NaCl и др. Можно рекомендовать антилимфоцитарный глобулин, иммуностимуля- торы, плазмаферез. Перспективно применение гипербарической оксигена- ции (ГБО). Представляет интерес применение при НЯК некоторых новых препа- ратов: будесонида в виде капсул, который оказывает местное противовос- палительное действие в кишечнике, а также моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ФНО-а) — инфликсимаба, назначаемого при бо- лезни Крона. Однако доказательная база для их широкого использования при НЯК пока отсутствует. Выбор терапии. Согласно стандартам, дистальный НЯК легкой и среднетяжелой степени тяжести подлежит исключительно местному ле- чению производными 5-аминосалициловой кислоты (аминосалицилатами) и глюкокортикоидами. Это связано с тем, что принимаемые внутрь суль- фасалазин или его аналоги не создают терапевтической концентрации в слизистой оболочке прямой и сигмовидной кишки, поскольку высвобожда- ются в правых отделах ободочной кишки, и лишь незначительное их коли- чество достигает терминального сегмента. Поскольку при НЯК обязатель- но поражается прямая кишка, местная терапия должна осуществляться при любой распространенности поражения. За рубежом месалазин является препаратом первой линии в лече- нии НЯК. Это обусловлено его высокой эффективностью в лекарствен- ной терапии НЯК, как и глюкокортикоидов; но он лишен присущих по- следним побочных реакций. Эффективная суточная доза месалазина для местного применения (свечи или суспензия в клизмах) составляет от 1 до 4 г. Его действие у больных с впервые выявленным НЯК начинает- ся через 3—21 день. Длительность применения составляет не менее 3—6 недель. 529
Широкому назначению месалазина у больных НЯК препятствует его вы- сокая стоимость, что нередко служит оправданием назначения глюкокорти- коидов ректально. Суточная доза преднизолона составляет 10—20 мг (в све- чах) или 30—40 мг (в клизмах). Комбинация месалазина и глюкокортикоидов может оказаться лучше каждого из них в отдельности. В качестве поддерживающего лечения целе- сообразно использовать месалазин. Стандартное лечение распространенного НЯК в легкой и среднетяже- лой формах должно включать комбинированное местное (ректальное) применение аминосалицилатов (сульфасалазин 3—6 г/сут., при его не- переносимости — месалазин 2—4 г/сут.) и глюкокортикоидов. При от- сутствии эффекта в течение 2—3 нед. или нарастании симптомов НЯК больного переводят на прием глюкокортикоидов внутрь — преднизолон 40—60 мг/сут. с постепенным снижением дозы и отменой в течение 3 мес. При этом ректальное введение препаратов должно продолжаться. При тяжелом течении НЯК альтернативы системным глюкокортикои- дам не существует. Их вводят парентерально — гидрокортизон 400 мг/сут. или преднизолон 120 мг/сут. 5—7 дней, затем переводят на прием внутрь из расчета 1—1,5 мг/кг. Частота ремиссии приближается к 80%. Существуют три подхода к выбору дозы: 1) минимальная доза с постепенным ее повышением до действенной; 2) «усредненная» доза, достаточная для большинства больных; 3) заведомо «избыточная» доза и ее коррекция после достижения клини- ческого эффекта с учетом быстроты его наступления. Стандарты позволяют использовать все три подхода, т. е. доза пред- низолона или его эквивалента для приема внутрь может варьировать от 40 мг/сут. до 100 мг/сут. Общая продолжительность терапии не должна быть меньше 3 мес. Начиная с дозы 30 мг/сут., присоединяют аминосалицилаты, которые остав- ляют в качестве поддерживающего лечения после отмены глюкокортикоидов. По показаниям проводят трансфузионную терапию, применяют анти- биотики, симптоматическое лечение. В течение всего периода приема сте- роидов назначают препараты кальция и витамина D для предупреждения остеопороза. Наиболее серьезная проблема при лечении гдюкокортикоидами — это гормональная резистентность. О ней говорят в том случае, когда после 5 дней интенсивного лечения эффект отсутствует. Такие пациенты нужда- ются в применении цитостатиков (например, циклоспорина) или в хирур- гическом вмешательстве. Непрерывная капельная инфузия циклоспорина в дозе 2—4 мг/кг массы тела в течение 24 ч. на протяжении 7—10 дней позво- ляет добиться эффекта и избежать колэктомии у 40—69% больных с рези- стентными к глюкокортикостероидам формами НЯК. Терапия циклоспорином сопровождается высоким риском побочных явлений: нарушением функции почек, артериальной гипертензией, гипер- 530
трихозом, тремором, парастезией, желудочной диспепсией. При исполь- зовании циклоспорина необходим мониторинг его концентрации в крови, что доступно не каждому лечебному учреждению. Протокол применения циклоспорина предусматривает непрерывную внутривенную инфузию с поддержанием концентрации в 400—500 нг/мл в течение 7—10 дней с по- следующим переводом на прием циклоспорина внутрь по 4—8 мг/кг в сут- ки в два приема. Лечение продолжают 1—3 мес, нередко с одновременным применением азатиоприна в дозе 2—2,5 мг/кг в сутки. Если внутривенная терапия не приносит желаемого результата или со- стояние больного ухудшается, необходимо экстренное хирургическое вме- шательство. Хроническое непрерывное активное течение НЯК является показани- ем для назначения азатиоприна в дозе 2—2,5 мг/кг в сутки. Действие препа- рата проявляется не ранее чем через 3 мес. Длительность лечения — 6 мес. Препарат сравнительно безопасен. Тем не менее, у людей с генетически низкой активностью типуринметилтрансферазы возможно развитие тя- желой лейкопении и сепсиса. К счастью, монозиготная низкая активность встречается в популяции редко — всего лишь в 0,3% случаев. Лечение аза- тиоприном у таких больных противопоказано. Еще у 11,1% выявляется ге- терозиготная или промежуточная активность, требующая уменьшения дозы на 50%. Альтернативой азатиоприну может служить постоянное применение аминосалицилатов в терапевтических дозах, или интермиттирующий при- ем иреднизолона по 40 мг через день, или их комбинация. Интермиттирующий прием преднизолона — это наиболее щадящий ва- риант гормональной терапии, который не сопровождается заметным сни- жением функции коры надпочечников. С целью поддержания ремиссии используют сульфасалазин или его анало- ги в индивидуально подобранной дозе (сульфасалазин 2—3 г/сут., месалазин 1,5—2 г/сут.) или в качестве альтернативы — пробиотики. Поскольку для НЯК характерна сезонность, профилактика обострений должна проводиться весной и осенью. При отсутствии обострений в течение двух лет их медика- ментозное предупреждение нецелесообразно. СИНДРОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА Синдром раздраженной кишки (СРК) — это расстройства моторной и се- креторной функции кишечника, характеризующиеся наличием болей или абдоминального дискомфорта в течение двенадцати недель (не обязательно последовательных) за последние 12 месяцев в сочетании с двумя из следую- щих трех признаков: 1) купируются после акта дефекации; 531
2) связаны с изменением частоты стула; 3) связаны с изменением формы кала. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболевание распространено главным образом в раз- витых цивилизованных странах, где выявляется у 20—30% женщин и у 10—20% мужчин. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Нередко заболеванию предшествуют хро- нические психические перегрузки, хронические длительные однотипные стрессовые ситуации, гипертрофированное чувство одиночества, отсут- ствие социальной поддержки, невозможность преодоления жизненных трудностей, навязчивость мыслей, чувство внутренней тревоги и страха, ощущение тяжелой неизлечимой болезни (чаще канцерофобия), длитель- ные депрессии и др. Считается, что при СРК изменяется нейрогуморальная регуляция мо- торной деятельности кишечника. Она возникает при нарушении гормо- нального, опиатного, серотонинергического и дофаминергического ме- ханизмов регуляции функции кишечника. Это приводит к повышению внутрикишечного давления, возникновению болевых ощущений и нару- шению его двигательной функции, а также возникает дисбаланс между гор- монами, стимулирующими моторику кишки (гастрин, холецистокинин, нейротензин, мотилин, энкефалины), и гормонами, снижающими двига- тельную функцию (глюкагон, ВИП, соматостатин). У больных СРК повы- шена чувствительность рецепторов слизистой оболочки кишечника, поэ- тому даже нормальная двигательная функция кишечника вызывает боль и неприятные ощущения, которые, безусловно, усиливаются при растяжении кишки в результате нарушения двигательной функции. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Жалобы на боли в брюшной полости, на- рушение стула, а также жалобы астено-вегетативного характера, которые проявляются быстрой утомляемостью, слабостью, нарушениями сна, го- ловными болями, парестезиями, сердцебиением, потливостью, учащением мочеиспускания и др., имеющие функциональную основу. В зависимости от ведущего клинического симптома выделяют два вари- анта, при которых преобладают: диарея (у 10—20% больных), запоры, боль в животе и метеоризм (у 50—70% больных). В ряде случаев (у 20—30% больных) отмечается чередование поносов и запоров, которые возникают на фоне спастических болей в животе. Среди больных с СРК наибольшее число жалоб невротического харак- тера предъявляют больные с запорами или чередованием запоров и по- носов. Нередко пациенты в течение ряда лет ведут ежедневные дневниковые записи о состоянии своего здоровья (тахикардия, потливость, плохой сон, упадок сил, изменение характера болей в животе и др.), изменении каловых масс (изменение запаха, консистенции, цвета кала и др.). Ежедневные запи- си составляют несколько страниц. Поражает повышенное внимание боль- ного к своему заболеванию. При этом яркий, образный рассказ о своем тя- 532
желом неизлечимом заболевании не соответствует удовлетворительному общему состоянию больного. Особенно это отмечается, если врач наблюда- ет пациента в течение нескольких лет. Подобные больные любят лечиться. Именно среди больных СРК отмечается наличие таких синдромов, как тре- вожно-депрессивный, астено-депрессивный, фобический. Диарея обычно возникает на фоне внутренней тревожности у паци- ента, которая появляется чаще всего подсознательно в виде ожидания возможной конфликтной ситуации. Впрочем, в ряде случаев подобная диарея может возникать у больных без видимых причин или эти при- чины не проявляются ярко. Кал при поносах жидкой или мягкой конси- стенции, возможно наличие слизи, иногда в виде сгустков. Кровь в сту- ле отсутствует. Если диарея связана в первую очередь с гипермоторной дискинезией тонкой кишки, то запоры появляются при развитии спастической дискине- зии толстой кишки. Это сопровождается возникновением болевого синдро- ма (чаще в левой подвздошной области) и метеоризмом. При дефекации выделяется 1—3 плотных комочка кала и более («овечий» кал) без чувства опорожнения кишечника. При объективном исследовании отмечается удовлетворительное пи- рание, признаки гиповитаминоза и электролитных нарушений отсутству- ют. При пальпации определяется болезненность в ряде отделов ободочной кишки, причем отмечается вздутая, урчащая слепая кишка и спазмирован- ная плотная сигмовидная кишка. Часто пальпируется спастически сокра- щенная болезненная нисходящая ободочная кишка. ДИАГНОСТИКА. СРК не имеет каких-либо специфических проявлений, поэтому этот диагноз обычно ставят методом исключения. В соответствии с рекомендациями Международного рабочего совеща- ния в Риме (1988, т. н. римские критерии), СРК определяется как комплекс функциональных (не связанных с органическим поражением кишечника) расстройств продолжительностью свыше 3 мес, основными клиническими симптомами которого являются боли в животе (обычно уменьшающие- ся после дефекации), сопровождающиеся метеоризмом, урчанием, чув- ством неполного опорожнения кишечника или императивными позывами к дефекации, а также нарушениями его функции — запорами, поносами или их чередованием. При этом отмечается изменение частоты стула (бо- лее трех раз в сутки или менее трех раз в неделю) и изменение консистен- ции стула («овечий кал», плотный, со слизью, неоформленный или водя- нистый). Российская гастроэнтерологическая ассоциация (1999) рекоменду- ет следующее обязательное обследование больных с предполагаемым диагнозом СРК: общий клинический и биохимический анализы кро- ви, общий анализ кала и исследование кала на скрытую кровь, УЗИ органов брюшной полости, колоноскопию, дополняемую в необходи- мых случаях прицельной биопсией. По показаниям для исключения 533
инфекционного поражения кишечника проводят исследование кала на наличие бактерий кишечной группы (сальмонеллы, иерсинии, кло- стридии и др.). Подобные исследования позволяют исключить такие заболевания, как опухоли толстой кишки, неспецифический язвенный колит, ишемическая болезнь кишечника, болезнь Крона, глютеновая энтеропатия, экссудатив- ная энтеропатия, дивертикулярная болезнь, гельминтозы, инфекционные кишечные заболевания. УЗИ органов брюшной полости позволит выявить внекишечные изменения. В ходе ПАРАКЛИНИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ необходимо подтвердить наличие функциональных расстройств и исключить органическую пато- логию. В рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации (1999) отмечен ряд клинических особенностей, выявление которых делает диагноз СРК весьма вероятным. К ним относятся: 1) длительное (как правило, многолетнее) течение заболевания без за- метного прогрессирования; 2) начало болезни в относительно молодом возрасте; 3) многообразие имеющихся жалоб — сочетание болей в животе и ки- шечных расстройств с головными болями по типу мигрени, нарушениями сна, ощущением кома при глотании, неудовлетворенностью вдохом, уча- щенным мочеиспусканием, вазоспастическими реакциями и другими веге- тативными нарушениями; 4) относительное постоянство клинических проявлений и стереотип- ность симптомов; 5) изменчивый характер жалоб, отражающий психологический статус; 6) связь ухудшения самочувствия с психоэмоциональными факторами; 7) отсутствие болей и кишечных расстройств (в частности, диареи) в ночное время; 8) обязательное отсутствие так называемых симптомов тревоги (приме- си крови в кале, лихорадки, необъяснимого похудания, анемии, повыше- ния СОЭ и др.), выявление которых делает диагноз синдрома раздраженно- го кишечника маловероятным. ЛЕЧЕНИЕ. Диета с исключением непереносимых продуктов и напитков. Исключаются продукты, богатые эфирными маслами (редька, зеленый лук, чеснок), тугоплавкие жиры, цельное молоко. Из рациона не исклю- чаются мясо и рыба. Рекомендуется обильное питье (от 1,5—2 л жидко- сти в сутки). При запорах необходимо назначать продукты, богатые растительными волокнами (овощи, фрукты, крупы, пшеничные, ржаные, овсяные отруби). К сожалению, у ряда больных применение балластных веществ вызывает боли по ходу кишечника. При диарейном синдроме ограничивают содержа- ние в пище грубой клетчатки. 534
Ведение больных с диагнозом «синдром раздраженного кишечника» ча- сто является трудной и в чем-то неблагодарной задачей. Существенную роль в лечении играют методы психотерапевтическо- го воздействия. Необходим хороший контакт с больным и его родственни- ками. Желательно выявить травмирующие нервно-психические факторы, которые, возможно, вызывают появление расстройств функций кишеч- ника. При обнаружении вегетативных расстройств и выраженных невро- тических симптомов необходимо назначение психотропных средств. При возникновении астении используют ноотропил (пирацетам) по 1 капсуле утром и после обеда в течение 10—20 дней. Если имеются симптомы тре- вожной депрессии, то назначают антидепрессанты, например, амитрипти- лин по 12,5 мг 2—3 раза в день (до 50 мг/сут.) в течение 10—14 дней с по- степенным снижением дозы. При проявлениях симптомов истерического синдрома и навязчивых страхов, а также тошноты, икоты, рвоты использу- ют этаперазин по 2—3 мг 2 раза в день в течение 5—7 дней. Возникновение ипохондрического синдрома (подавленность, злобность, раздражитель- ность) является показанием к приему сонапакса по 5 мг 2 раза в день в те- чение 5—7 дней. При запорах используют такие растительные слабительные, как регу- лакс и кафиол в виде ирисок (от 1 до 4 ирисок), назначают препарат из се- мян подорожника — мукофальк, который увеличивает объем каловых масс и тем самым нормализует двигательную функцию толстой кишки. Вместо мукофалька можно назначать форлакс (1—2 пакетика в сутки), при отсут- ствии эффекта — лактулозу (дюфалак, лизалак) 30—60 мл/сут, мукофальк — 4 чайные ложки гранул в сутки, бисакодил по 1—3 драже (5—15 мг) пе- ред сном или гутталакс по 10—12 капель перед сном. Назначают и прокине- тик ципразид (координакс) по 10 мг 2—3 раза в день. Он усиливает двига- тельную функцию тонкой и толстой кишки. При диарейном синдроме назначают: • смекту — 1 пакет 3 раза в день после еды; • буферные алюминийсодержащие антациды (фосфалюгель, маалокс, гастал, альмагель и др.) — по 1 дозе 3—4 р. в день через 1 час после еды; • антидиарейные препараты, замедляющие перистальтику кишки — ло- перамид (имодиум) 2—4 мг на прием (до 16 мг в сутки) до прекраще- ния поноса. При наличии болевых ощущений назначают препараты, оказывающие спазмолитическое действие, такие как бускопан (бутилскополамин) по 10 мг 3 р. в день, спазмомен (отилония бромид) по 40 мг 3 р. в день, дицетал (пи- навериум бромид) по 50 мг 3 р. в день, дебридат по 1—2 т. (100—200 мг) 3 р. в день. Препараты, нормализующие моторную функцию кишечника. При спа- стической и гипермоторной дискинезии препаратами выбора являются ди- цетел 0,05—0,1 х 3 р. в день (за 30 мин. до еды) или дюспаталин 0,2 х 2 р. в 535
день в течение 3—4 нед. В ряде случаев эффективными оказываются спаз- момен, метеоспазмил, бускопан, метацин, но-шпа и другие спазмолитики, назначаемые в общепринятой дозировке. ПРОГНОЗ. Прогноз для жизни благоприятен, однако выздоровление при правильном лечении составляет около 20%. Остальные пациенты про- должают считать себя тяжелыми неизлечимыми больными. При этом за 5—10 лет динамического наблюдения за больными СРК врач не отмечает прогрессирования заболевания. Выздоровление больного в некоторых случаях может наступать и без ле- чения, если у него (что наблюдается редко) происходит переоценка жизнен- ных ценностей. Однако когда в их семье происходит несчастье, то некоторые больные перестают фиксировать эмоции на своих субъективных ощущени- ях. Основой его жизни становится забота не о себе, а о членах семьи, род- ственниках, близких ему людях. В других случаях подобный эффект насту- пает при смене деятельности, которая становится для пациента интересной. Выздоровление возможно и в том случае, если больного удается заин- тересовать общественной деятельностью, когда он большую часть времени начинает проводить в общении с людьми. У некоторых больных этот синдром может являться дебютом в разви- тии шизофрении, поэтому необходим длительный контакт с психотерапев- том и психиатром. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В международной классификации болезней печени (1974, 1978) хро- нический гепатит (ХГ) рассматривается как полиэтиологическое воспа- лительное заболевание печени, продолжающееся без улучшения не ме- нее 6 месяцев. С морфологических позиций ХГ — это диффузное воспалительно-дис- строфическое поражение печени, характеризующееся некрозами, гистиолим- фоплазмоцитарной инфильтрацией, преимущественно портальных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферовских клеток), умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток. ЭТИОЛОГИЯ. Наиболее часто ХГ вызывается гепатотропными вирусами В, С, D и другими. Заражение вирусом гепатита В происходит преимуще- ственно парэнтеральным, реже половым путем. ХГ при остром вирусном гепатите В развивается у 8—10% больных. Для гепатита С с парентераль- ным путем заражения свойственна высокая частота перехода в хрониче- скую форму (30—70%). Вирус гепатита D является вирусом-спутником, его репликация происходит только в присутствии вируса гепатита В. Заражение вирусом D может произойти одновременно с заражением гепатитом В (воз- можна и суперинфекция). Наличие вируса гепатита D утяжеляет течение гепатита В и часто приводит к его хронизации. 536
Другими этиологическими факторами ХГ являются алкоголь, гепато- тропные яды — четыреххлористый углерод, фосфор, хлороформ, бензол, свинец, ртуть, мышьяк, анилин и анилиновые красители, многоатомные спирты (этиленгликоль, в частности), яд бледной поганки. Лекарственные препараты. Лекарства, вызывающие поражение пече- ни, подразделяются на две группы: истинные гепатотоксины, вызывающие облигатные реакции, и гепатотоксины, зависящие от идиосинкразии с фа- культативными реакциями. К первой группе относятся салицилаты, тетра- циклин, цитостатики с антиметаболическим действием: 6-меркаптопурин, метотрексат, уретан. Ко второй — галотан (фторотан), парацетамол, про- тивотуберкулезные препараты: изониазид, ПАСК; метилдофа (допегит). Лекарственное поражение печени могут вызвать антидепрессанты (ингиби- торы МАО), андрогенные гормоны и анаболические стероиды (метандро- стенолон, неробол, дианабол), гормональные контрацептивы, производные фенотиазида (аминазин), карбамазепин, диазепам, аллопуринол, нестеро- идные противовоспалительные препараты (при длительном приеме), ги- дролазин (апрессин), циметидин, мерказолил, тиоурацил, нитрофураны, антибиотики и сульфаниламиды. ПАТОГЕНЕЗ. Можно представить в виде единой схемы: повреждение ге- патоцитов различными этиологическими факторами (вирусы, алкоголь, ле- карственные и токсические вещества) —» иммунный ответ — клеточный и гуморальный —* включение механизмов аутоиммуноагрессии, которые поддерживают и способствуют прогрессированию хронического воспале- ния в печени, формируя хронический гепатит. Имеются особенности патогенеза в зависимости от этиологии. В патоге- незе вирусных поражений печени имеют значение два важных фактора: 1) биологический цикл развития HBV (персистирование вируса, его ре- пликация и интеграция в ДНК гепатоцита); 2) иммунный ответ больного. В настоящее время подвергается сомнению непосредственное цитопа- тическое действие персистирующего в гепатоцитах и ткани печени вируса гепатита. В результате активной репликации вируса гепатита В (HBV) по- являются вирусные антигены или вирусиндуцированные неоантигены на клеточной поверхности инфицированного гепатоцита. Нормальная иммунная реакция — происходит пролиферация иммуно- компетентных клеток Т-лимфоцитов, которые находят HbsAg, узнают его. При взаимодействии с АГ лимфоциты продуцируют растворимый фактор, который приводит к деструкции как гепатоцита, так и содержащегося в нем вируса. Чрезмерная иммунная реакция приводит к развитию тяжелой формы острого гепатита, отсутствие реакции — человек становится вирусоносите- лем. При несовершенной реакции Т-лимфоциты способны разрушать ин- фицированные гепатоциты, однако не могут предотвращать инфицирова- ние вирусом здоровых клеток. 537
Вирус гепатита С оказывает непосредственное цитотоксическое действие (таким же действием обладает вирус гепатита D) на гепатоциты, в связи с чем его персистирование и репликация ассоциируются с активностью и ирогрессированием патологического процесса в ткани печени. Алкогольное поражение печени связывается с прямым токсиче- ским действием алкоголя и его метаболита ацетальдегида на гепатоциты. Стимулируется липогенез с избыточным образованием триглицеридов (мета- болический эффект этанола), что ведет к гиперлипидемии и стеатозу печени. Характерным для алкогольного поражения печени является образование те- лец Маллори — алкогольного гиалина, который накапливается в цитоплазме печеночных клеток и внеклеточно. Именно алкогольный гиалин обладает ан- тигенными свойствами, что влечет активацию иммунных механизмов воспа- ления. Гепатотропные яды оказывают либо прямое, непосредственное повреж- дающее действие на гепатоциты (например, четыреххлористый углерод, фосфор), либо опосредованное действие, изменяя метаболические процес- сы в печени или нарушая экскрецию желчи (например, тетрациклин, ана- болические стероиды, пероральные контрацептивы). В зависимости от выраженности некроза гепатоцитов развивается хро- нический персистирующий или активный гепатит. КЛАССИФИКАЦИЯ хронических гепатитов. I. Этиологическая (по С. Д. Подымовой): - вирусный (В, С, D и др.); - лекарственный; - токсический; - алкогольный; - метаболический (при болезни Вильсона-Коновалова, при гемохро- матозе, при недостаточности ах-антитрипсина); - идиопатический; - неспецифический реактивный гепатит; - вторичный билиарный гепатит при внепеченочном холестазе. II. Морфологическая: - агрессивный; - персистирующий; - лобулярный. III. Клиническая: - активный: вирусный, аутоиммунный; - персистирующий; - лобулярный. IV. По степени активности процесса: - активный (незначительная, умеренная, выраженная, резко выра- женная степень активности); - неактивный. V. По функциональному состоянию печени: 538
- компенсированный; - субкомпенсированный; - декомпенсированный. Хронический активный гепатит (ХАГ) — длительное заболевание пече- ни с большой наклонностью переходить в цирроз печени (30—50%). Гистологическая особенность — выявление в портальных трактах лим- фоцитарной и плазмоклеточной инфильтрации, которая распространяется на перипортальную зону в виде ступенчатых некрозов. Другие феномены — мостовидные, мультилобулярные некрозы, коллагенообразование и фи- броз с активным образованием септ. Выделяют два клинических варианта ХАГ: 1. Хронический активный вирусный гепатит (синоним: хронический ак- тивный гепатит с примущественно печеночными проявлениями). 2. Хронический аутоиммунный гепатит (хронический активный гепатит с преимущественно внепеченочными проявлениями). Хронический активный вирусный гепатит (ХАВГ) обусловлен воздействи- ем трех типов (возможно, и больше) гепатотропных вирусов типа В, С, D и др. Морфология. Воспалительная инфильтрация обычно распространя- ется за пределы портальных полей внутрь печеночных долек. У большинства больных она резко выражена, при этом нарушается целостность пограничной пластинки. Т. к. инфильтрат разрушает пограничную пластинку, отсюда воз- никло название «ступенчатый» некроз. Появление мостовидных некрозов ха- рактерно для выраженной активности процесса. При этом обнаруживаются зоны некроза паренхимы, коллапс стромы и воспалительная реакция. Мультилобулярные некрозы являются самой тяжелой формой хроническо- го активного гепатита и характеризуются массивными некрозами паренхимы, распространяющимися за границы долек, деструкцией нескольких смежных долек, иногда с выраженной воспалительной инфильтрацией или коллапсом. Клиника. У ряда больных прослеживается связь с острым вирусным гепатитом, но в большинстве случаев острую фазу гепатита и появление кли- нических симптомов хронического гепатита разделяют от 3 до 5 и более лет. Заболевание начинается исподволь, проявляется повторными эпизодами не- резкой желтухи, увеличением печени, рядом неспецифических синдромов. Астеновегетативный синдром чрезвычайно характерен — слабость, вы- раженная утомляемость — больные в дневное время находятся в постели 5—7 часов, нервозность, угнетенное состояние, плохая работоспособность. Характерно резкое похудание на 5—10 кг. Болевой абдоминальный синдром — отмечается часто. Тупая, ноющая, постоянная без иррадиации боль в правом подреберье, не зависящая от приема пищи, иногда — весьма интенсивная. Боли резко усиливаются по- сле физической нагрузки. Диспепсический синдром — постоянная, иногда мучительная тошнота, усиливающаяся после еды и особенно после лекарственных препаратов. У ряда больных — неприятный вкус пищевых продуктов. 539
Внепеченочные знаки — сосудистые «звездочки», печеночные ладони. Их появление совпадает с клиническими и биохимическими признаками актив- ности, и не является указанием на цирроз печени. При клиническом улучше- нии сосудистые «звездочки» заметно уменьшаются, реже исчезают, печеноч- ные ладони сохраняются долго, часто до «биохимической ремиссии». Гепатомегалия — у большинства больных. Печень + 5—7 см, умеренно плотная, край заострен, пальпация болезненная. В период ремиссии замет- но уменьшается. Умеренное увеличение селезенки встречается часто, значи- тельное — редко. В период ремиссии — селезенка уменьшается. Синдром холестаза может наблюдаться наряду с астеновегетативными расстройствами или диспепсическим синдромом. Проявляется преходящим кожным зудом, повышением связанного билирубина, холестерина, повы- шением активности ЩФ, у-глутамилтрансферазы. Синдром «малой» печеночной недостаточности наблюдается у больных с тяжелыми некротизирующими формами ХАГ и проявляется сонливо- стью, выраженной кровоточивостью, желтухой и асцитом. Внепеченочные проявления при обострении — артралгии, миалгии, субфебрильная t°, аменорея, гинекомастия. У 25% больных ХАГ протекает латентно, так называемый «бессимптом- ный» гепатит. Характеризуется жалобами на непереносимость жирной и жареной пищи, алкоголя. Объективно — гепатомегалия, лабораторно — аминотрансферазы, преимущественно АЛТ, повышены в 3—5 раз, билиру- бин в норме или нерезко повышен. Морфологически при пункционной би- опсии картина, характерная для ХАГ умеренной степени активности. Лабораторно. Функциональное состояние печени характеризует- ся диспротеинемией — гипоальбуминемией, гипер-у-глобулинемией, повы- шением активности аминотрансфераз в несколько раз, повышением пока- зателей тимоловой пробы. Повышается общий белок, уровень билирубина. В период ремиссии нормализация функциональных проб печени на- блюдается редко, чаще всего они только улучшаются. ХАВГ «С», как и его острая форма, протекает значительно мягче, кли- ническая симптоматика неспецифична, аутоиммунные проявления не вы- ражены, отмечаются незначительные биохимические сдвиги. Характерна наклонность к длительным ремиссиям с полной нормализацией функцио- нальных проб печени. Антигенными маркерами гепатита В в крови являются HbsAg, HBeAg, анти-НВе, анти-НВс, в ткани печени — hubcap. Течение. ХАВГ протекает как непрерывно рецидивирующее забо- левание (улучшение состояния продолжительностью до 1 месяца) или че- редование обострений и отчетливых ремиссий. Клиническая ремиссия на- ступает через 3—6 мес, биохимическая — спустя 6—12 мес. Возможность полного выздоровления мала. Лечение. Диета — основной вариант стандартной (ОВД); 5—6-разо- вое питание. 540
Медикаментозная терапия. 1. Иммуностимуляторы — левамизол (декарис), тималин, тимозин, Т-активин. Показания: отсутствие признаков тяжелого течения; уровень билирубина не > 100 мкмоль/л; активность АЛТ не больше нормы в 5 раз; иммунодефицит в системе клеточного иммунитета; нарушение иммуноре- гуляции (дефицит супрессорной активности); наличие маркеров вируса ге- патита В в фазе репликации. Левамизол 50—100 мг/сут. 2—3 дня в неде- лю (7—10 недель); тималин 10—20 мг/сут. в/м 5—7 дней, повторный курс — через 1—6 мес; тимоген (Т-активин) 0,01% раствор 1 мл в/м ежедневно — 10—14 дней, повторный курс — через 1—6 мес. Имеются сообщения об эффективности натрия нуклеината 0,6 г/сут. (на 3 приема) — 20—30 дней. 2. Противовирусные препараты — интерферон, аденин-арабинозид, аци- кловир, видарабин. Показания: умеренная и высокая степень активности; «+» HbeAg и HBVDNA; повышение активности ACT > чем в два раза. Интерфероны — особые низкомолекулярные белки, обладающие проти- вовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действи- ем. Выделяют: а-, (3-, у-интерферон. В качестве противовирусного препара- та для лечения ХАВГ используют рекомбинантный а-интерферон (выделен из дрожжей и кишечной палочки) — реаферон по 3 млн. ЕД 3 р. в неделю на протяжении не менее 12 недель. Другие препараты интерферона — ин- трон А, адефовир, ламивудин — 5 млн. ЕД в неделю до 4—6 мес; пегинтрон (пролонгированный интерферон) вводится 1 раз в неделю. Использование р-интерферона малоэффективно; у-интерферон — лечение не разработано. Результаты применения аденин-арабинозида, ацикловира, видарабина сопоставимы с плацебо. 3. Иммуносупрессоры — глюкокортикоиды, азатиоприн, делагил. Показа- ния: тяжелое клиническое течение; резкое изменение активности ферментов и функциональных проб; наличие мостовидных и мультилобулярных некрозов; 4. Препараты, улучшающие метаболизм гепатоцитов: витамины группы В, липоевая кислота, липамид, эссенциале, витамин С, кокарбоксилаза и др. Хронический аутоиммунный гепатит (ХАТ). Сопровождается значи- тельными иммунными нарушениями. Морфология. Отличительная черта — выявление большого коли- чества плазматических клеток на ранней стадии заболевания. Частота ХАГ неизвестна, встречается повсеместно. Болеют преимуще- ственно девушки и молодые женщины в возрасте 10—30 лет, реже в мено- паузе. Мужчины — в три раза реже. Начало ХАГ. У части больных начальные симптомы не отличимы от острого вирусного гепатита (ОВГ). Однако, в противоположность ОВГ, бо- лезнь прогрессирует и в ближайшие 1—6 мес. появляются симптомы ХАГ. Другой вариант — внепеченочные проявления + лихорадка. Причем за- болевание в течение первых лет ошибочно расценивается как СКВ, ревма- тизм, ревматоидный полиартрит, миокардит и др. Какие же внепеченочные проявления? 541
Лихорадка — фебрильного типа, часто сочетающаяся с артралги- ями, поражаются крупные суставы нижних и верхних конечностей. Конфигурация суставов чаще всего изменяется за счет периартикулярно- го воспаления и сухожильно-мышечного синдрома. Контрактуры суставов не характерны. Поражение кожи — рецидивирующая пурпура — геморрагическая экзанте- ма в виде резко очерченных точек или пятен, при надавливании они не исчеза- ют, после себя оставляют коричневато-бурую пигментацию. В отдельных случа- ях бывает узловатая эритема, очаговая склеродермия, волчаночная эритема. Другие поражения — плеврит, перикардит, миокардит, язвенный ко- лит, гломерулонефрит, иридоциклит, генерализованная лимфоаденопа- тия, синдром Шегрена, поражение щитовидной железы. Однако в отли- чие от диффузных поражений соединительной ткани, эти поражения (иолисиндромность) редко преобладают в клинической картине, наиболее серьезные из них, например, гломерулонефрит, развиваются в терминаль- ной стадии. Клиническая картина на поздних стадиях ХАГ многообраз- на — рецидивирующая желтуха, артралгии, миалгии, боли в животе, кож- ный зуд, геморрагический синдром, лихорадка, гепатомегалия, преходящая спленомегалия, редко асцит. Не смотря на многочисленные клинические симптомы, больные часто сохраняют хорошее самочувствие в отличие от других форм хронического активного гепатита. Лабораторно. Повышается билирубин за счет прямого (в среднем 140—160 мкмоль/л); гипоальбуминемия ниже 40%, гипер-у-глобулинемия до 35—45%. Активность аминотрансфераз превышает нормальные пока- затели в 7—10 раз. Повышается тимоловая проба, резко замедляется вы- деление бром-сульфалеина. Резко ускоряется СОЭ — до 40—60 мм/час. Повышается удельный вес Ig, особенно IgM, снижается титр комплемента. Обнаруживаются LE-клетки, антинуклеарный фактор. Высока частота вы- явления тканевых аТ к гладкой мускулатуре, слизистой оболочке желудка, щитовидной железе, паренхиме печени. Течение.У большинства больных наблюдается непрерывное течение заболевания, клинические ремиссии редки, биохимические ремиссии, как правило, отсутствуют. Медикаментозная терапия. 1. Иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды, азатиоприн, делагил (плаквенил). Показания: тя- желое течение (желтуха, системные проявления, прекома, кома); АЛТ, ACT > 5 раз; у-глобулинов > 30—40%; тимоловой пробы > 3 раз; высокие титры аТ к гладкой мускулатуре; нарушение иммунорегуляции; наличие ступенча- тых, мостовидных и мультиформных некрозов. Схема I (монотерапия преднизолоном): преднизолон 30—40 мг/сут. — 4—10 нед.; дозу снижают на 2,5 мг(1/2 табл.) каждые 1—2 нед. до поддер- живающих доз (в среднем 10—20 мг). Длительность поддерживающей те- рапии — от 6 мес. до двух лет и более. 542
Схема II (сочетанная терапия): преднизолон 15—25 мг/сут. + азатио- прин 50—100 мг/сут. Поддерживающая доза: преднизолон 10 мг/сут. + аза- тиоприн 50 мг/сут. Длительность терапии — см. схему I. Делагил 0,25—0,5 г/сут. Длительность — 1,5—6 мес. (или в сочетании с преднизолоном 10—15 мг). 2. Препараты, улучшающие метаболизм гепатоцитов (гепатопротекторы). Хронический персистирующий гепатит (ХПГ). В международной клас- сификации болезней печени ХПГ характеризуется как неспецифическое морфологическое поражение печени, имеющее благоприятный исход и прогноз. Этиологическими факторами являются вирусы гепатита В или С, алкоголь, медикаменты. Характерных клинических и функциональных критериев нет. Морфологическим критерием является воспалительная инфильтрация (клеточный состав такой же, как при ХАГ — преобладают гистиоцитарные и лимфоидные элементы) портальных трактов без ступен- чатых некрозов в портальной пластинке. Клиническая симптоматика — гораздо менее яркая, чем при ХАГ. Характерен болевой абдоминальный синдром — интенсивность его раз- лична, чаще дискомфорт, тупая, ноющая боль, усиливающаяся после приема алкоголя, физической нагрузки. При интенсивном болевом синдроме созда- ется известное противоречие между субъективными ощущениями и скудны- ми объективными данными. Характерна плохая переносимость алкоголя, ве- гетативная лабильность или неврастенический синдром. Диспепсический синдром — в основном тошнота. Основная роль в возникновении болевого и диспепсического синдромов принадлежит нарушению моторной функции желчного пузыря и желудочно-кишечного тракта. Печень увеличена незначительно + 2—3 см, у ряда больных у края ре- берной дуги, пальпация ее чувствительна. Внепеченочные знаки выявляют- ся редко. Желтуха всего у 9% больных, субиктеричность склер — у 21%. Селезенка, как правило, не увеличена. Лабораторно. Билирубин обычно при обострении не превышает 60 мкмоль/л, незначительно снижаются альбумины (или на нижней гра- нице нормы), аминотрансферазы повышаются у 1/3 больных. Наиболее чувствительная функциональная проба — бромсульфалеино- вая — отклонения от нормы ~ у 50% больных. Лишь у 1/3 больных выяв- ляются маркеры персистенции вируса В — HBsAg, анти-НВс и анти-НВе в невысоких концентрациях. У 10—15% больных выявлены маркеры репли- кации — HBeAg, анти-НВс, IgM. Заметных нарушений гуморального имму- нитета не происходит. Течение. Доброкачественное заболевание не прогрессирует много лет. Обострения намного реже и короче, чем при активном гепатите. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с ма- лоактивным вариантом ХАВГ, начальными стадиями цирроза. Для ХПГ не характерны: 543
• стойкая и значительная спленомегалия; • наличие портальной гипертензии; • выраженный и стабильный цитолитический синдром — повышение трансаминаз в 5 и > раз; • стабильно высокая гипер-у-глобулинемия (> 30%); • выраженный синдром гепатодепрессии — снижение на 40% и > ПТИ и активности холинэстеразы по сравнению с нормой. Медикаментозная терапия. Препараты, улучшающие метаболизм гепатоци- т о в : вит. В, 5% — \ мл в/м или внутрь 0,01—0,02 х 3 р. в день — 14— 20 дней; вит. В6 5% — 1 мл в/м, 0,025 г/сут. внутрь — 14—20 дней; вит. В12 0,01% — 1 мл (100 мкг) в/м — 14—20 дней; кокарбоксилаза 50—150 мг/сут. — 14—20 дней; липоевая кислота, липамид 1—2 т. х 3—4 р. в день — 30—40 дней; эссенциале 1 капе, х 3 р. в день в течение 20—30 дней. Гепатопротекторы (флаваноиды расторопши пятнистой): лега- лен 0,035 х 3—4 р. в день (форма форте 0,07 х 2 р. в день); карсил 0,03 х 3 р. в день; силибор 0,04—0,08 х 3 р. в день; гепабене 1—2 капе, х 3 р. в день. Длительность терапии составляет 1—2 мес. (возможно до 3—6 мес или по- вторить курс через 1—2 мес). Отечественные препараты, близкие к флавоноидам расторопши пятни- стой, — антраль, лиолив, тиоприазолин. 2. Иммуномодуляторы: левамизол 50—100 мг/сут. 2—3 дня в неделю (7— 10 недель). Показания: наличие клинических, биохимических признаков актив- ности (повышение тимоловой пробы, у-глобулинов); наличие иммунодефици- та; гистологические показатели обострения при ХПГ вирусной этиологии. Хронический лобулярный гепатит. Характеризуется преимуществен- ным поражением собственно дольки печени, частично и портальных трак- тов и тенденцией к спонтанному стиханию патологического процесса. В патогенетическом плане представляет собой как бы «застывший» острый гепатит. В период ремиссии у больных жалоб нет. При обострении лишь часть больных жалуется на абдоминальные боли тупого характера и повышен- ную утомляемость. Печеночные знаки у большинства больных отсутству- ют. Увеличение печени умеренное, край ее гладкий, незначительно уплот- нен. Увеличение селезенки отмечается у отдельных больных. Нет большой печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Билирубин сыворотки крови, показатели гепатодепрессивного и мезен- химально-воспалительного синдромов такие же, как при ХПГ. Однако ами- нотрансферазы повышены в 4—5 раз и более. У одних больных повышение трансаминаз стабильное, у других — спонтанные волнообразные колебания. Сцинтиграмма печени изменена мало. Течение заболевания благоприятное. Обычно через 6—36 мес. от начала патологического процесса отмечается его стихание, \ активность трансаминаз без медикаментозного лечения. 544
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ Термин цирроз печени впервые был предложен Лаэнеком (1819), по сво- ему описанию он соответствует микронодулярному циррозу, был выявлен у итальянского сенатора, любившего выпить, у которого развился асцит. Что же такое цирроз? Эксперты ВОЗ рассматривают цирроз печени (ЦП) как диффузный патологический процесс, протекающий с избыточным фи- брозом и образованием структурно-аномальных узлов регенерации в пе- чени. С клинической точки зрения, ЦП — хроническое прогрессирующее заболевание с выраженными в различной степени признаками функцио- нальной недостаточности печени и портальной гипертензии. ЭТИОЛОГИЯ. Циррозы с установленными этиологическими фактора- ми: вирусный гепатит, алкогольное поражение печени, болезни накопле- ния — гемохроматоз, болезнь Вильсона — Коновалова, недостаточность «j-антитрипсина, гликогеноз IV типа, галактоземия; застойная сердечная не- достаточность, саркоидоз, лекарственные и токсические вещества; Циррозы со спорными этиологическими факторами: недостаточность питания (белково-витаминная недостаточность), микотоксины, аутоимму- нитет, инфекционные и паразитарные заболевания (шистматоз, бруцеллез, токсоплазмоз, эхинококкоз) Циррозы неизвестной этиологии — криптогенные. ПАТОГЕНЕЗ. Для правильного понимания цирроза важно подчер- кнуть диффузность процесса, т. е. вовлечение всего органа. Узелковая гиперплазия, наблюдаемая при синдроме Фелти, при которой отсутствует фиброз, не является циррозом. И наоборот, врожденный фиброз печени и узлы регенерации тоже нельзя рассматривать как цирротическое поражение печени, поскольку дольковая структура печени сохранена. Узлы цирротиче- ской печени не имеют нормальной дольковой структуры и окружены фи- брозной тканью. Эти узлы часто называют «регенераторными», однако вос- становление нормальной ткани печени в них не происходит. По сути, повторяется патогенез хронического гепатита, однако осо- бенностью циррозов является возникновение механизма самопрогрес- сирования. Образующаяся рубцовая ткань —» нарушение характера регенерации гепатоцитов с образованием узлов —► появление новых со- судистых анастомозов между v. porta, a. hepatica и v. hepatica, приводя- щих к сдавлению участков здоровой ткани —» ишемия ее —» ишемиче- ский некроз. Таким образом, возникает «цепная реакция»: некроз —<• регенерация —» перестройка сосудистого русла —* ишемия паренхимы —► некроз —► пор- тальная гипертензия и т. д. Действие первичного этиологического фактора при этом уже не обязательно. В развитии цирроза принимают участие несколько механизмов: 1) вследствие этиологического фактора (вирус, алкоголь, токсические вещества и др.) развивается гибель гепатоцитов — их некроз; 545
2) на месте некроза развивается воспалительный процесс (мезенхималь- ное воспаление), исходом которого является разрастание соединительной ткани — фиброз; 3) в результате фиброза, с одной стороны, происходит расчленение до- лек, с другой — оставшиеся интактными гепатоциты после некроза возоб- новляют свой рост, т. е. происходит образование узлов регенерации; 4) фиброз печени приводит к нарушению внутридолькового кровоо- бращения, что ведет к гипоксии. Гипоксия способствует развитию аномаль- ных узлов регенерации и разрастанию соединительной ткани; 5) последнее обстоятельство еще в большей степени нарушает кровоо- бращение, усиливает гипоксию и замыкает порочный круг. Темпы развития фиброза и цирротических узлов регенерации неодина- ковы при различных хронических заболеваниях печени. Например, при ал- когольном и вирусном циррозе структура долек нарушается уже на ранних этапах (стадиях) заболевания. Т. о., при циррозе печени происходит не только нарушение дольковой структуры печени и развитие фиброза, но и перестройка, нарушение сосу- дистой архитектоники печени. Как следствие последней — развитие пор- тальной гипертензии. Массивность некроза и темпы формирования цирроза печени обуслав- ливают развитие крупноили мелкоузлового цирроза печени. КЛАССИФИКАЦИЯ циррозов печени. I. Морфологическая (ВОЗ, 1978): - мелкоузловой (микронодулярный); - крупноузловой (макронодулярный); - неполный септальный; - смешанный. II. Этиологическая классификация циррозов печени (по С. Д. Поды- мовой). 1. Циррозы с установленными этиологическими факторами: - вирусный; - алкогольный; - при нарушении обмена веществ (гемохроматоз, болезнь Вильсо- на—Коновалова, недостаточность я^антитрипсина, гликогенез IV типа, галактоземия); - кардиогенный (при застойной сердечной недостаточности); - токсический (при химических и лекарственных интоксикациях); 2. Циррозы со спорными этиологическими факторами: - недостаточность питания; - микотоксины; - аутоиммунитет; - инфекционные и паразитарные заболевания (шистоматоз, бруцел- лез, токсоплазмоз, эхинококкоз). 3. Циррозы неизвестной этиологии (криптогенные). 546
III. По степени активности процесса: - активный: высокоактивный, низкоактивный; - неактивный. IV. По степени выраженности печеночно-клеточной недостаточности: - компенсированный; - субкомиенсированный; - декомпенсированный. Комментарии по морфологической классификации: очень часто выяв- ляют смешанную форму цирроза (крупно- и мелкоузловой), что указывает на несовершенство морфологического разделения. Рассмотренные формы представляют собой не различные болезни, а, вероятно, стадии развития одного заболевания. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Ряд авторов различают несколько периодов: период начальных клинических проявлений — начальная стадия; разверну- тая клиническая стадия; конечная (терминальная) стадия. Высокоактивный цирроз. Жалобы на повышенную утомляемость, ту- пые боли в правом подреберье, периодически потемнение цвета мочи, взду- тие живота. Объективно — субиктеричность склер, в зоне декольте видны сосудистые звездочки. Печень, как правило, увеличена, плотная, край пече- ни неровный — «фестончатый». У многих больных пальпируется селезенка — на 1—3 см выступает из-под реберной дуги. Лабораторно. В периферической крови — ускорение СОЭ, лей- копения, нередко тромбоцитопения. У 70—90% больных повышена актив- ность трансаминаз в 2—5 раз. у-глобулины повышены также у 70—90% больных, сулемовая проба — у 65—85%. Индикаторы гепатодепрессии средней чувствительности (протромбиновый индекс, холинэстераза, аль- бумины) снижены у 60—80%. Прогностически неблагоприятным являет- ся повышение у-глобулинов > 40%, повышение сулемовой пробы, сниже- ние индикаторов гепатодепрессии средней чувствительности на 40% и >. Содержание билирубина повышено в 2—5 раз у 70—90% больных, особен- но неконъюгированной фракции. Повышается концентрация аммиака сы- воротки крови у 70—85% больных. При эндоскопическом исследовании отмечается варикозное расширение вен пишевода и кардиального отдела желудка более чем у 50% больных. Ценной диагностической триадой, которая с вероятностью в 90% случа- ев свидетельствует о циррозе печени, является: сосудистые звездочки, плот- ная с фестончатым краем печень и умеренная спленомегалия. Малоактивный цирроз. Распознавание малоактивных форм цирро- за печени пока относится к трудным отделам диагностики. Активных жалоб, обусловленных заболеванием печени, больной обычно не предъявляет. При детализированном расспросе нередко выясняется, что в весенние месяцы заметно снижается работоспособность, тогда же или после ин- теркуррентной инфекции появляется кровоточивость десен, потемнение 547
мочи, хуже, чем ранее, больной переносит длительные физические нагрузки. Желтухи и выраженной гипербилирубинемии нет. Сосудистые «звез- дочки» встречаются нечасто, примерно у половины больных, как правило, они неяркие. Изменения печени такие же, как при высокоактивном цирро- зе. Увеличение селезенки встречается реже (~ у 50%). Лабораторно: общего билирубина в 1,5—2 раза выявляется у 30—40% больных, аминотрансфераз в 1,5—4 раза — у 40—50% больных. Снижение протромбинового индекса и холинэстеразы отмечается у 40— 50% больных, повышение у-глобулинов > 26% ~ у 40% больных, измене- ние тимоловой и сулемовой пробы — у 60—65% больных. Для установления окончательного диагноза необходимо проведение пункционной биопсии или лапароскопии. Лабораторные степени активности цирроза: 1. Высокоактивный — тимоловая проба | в 2 раза и >, у-глобулины | в 1,5 раза, IgG t в 1,5—2 раза, АсТ, АлТ | в 3—5 раз без декомпенсации. 2. Низкоактивный — тимоловая проба f не более чем в 2 раза, у-глобулины f не более чем в 1,5 раза, АсТ и АлТ f не более чем в 1,5—2 раза без декомпенсации. Осложнения циррозов: печеночная кома, кровотечение из варикозно- расширенных вен пищевода, развитие асцита, тромбоз воротной вены, формирование рака печени. Все эти осложнения лишь условно можно на- звать таковыми, поскольку фактически это проявления терминальной ста- дии болезни. Клинические особенности циррозов. Вирусный. Значительно чаще встречается в молодом и среднем возрасте. Соотношение мужчин и женщин 3:1. В период обострения напоминает острый вирусный гепатит — желтуха, астеновегетативный, диспепсический синдромы, лихорадка. Желтуха уме- ренная, но стойкая. Гипербилирубинемия сохраняется, не смотря на прово- димую терапию. Диспепсия более сильная и длительная, чем при алкоголь- ном циррозе. Функциональная недостаточность печени появляется рано и совпадает с периодами обострения. Синдром портальной гипертензии и геморрагический синдром наблю- даются на поздних стадиях. Из лабораторных данных характерен высокий уровень белка плазмы, увеличение у-глобулинов, | альбуминов. Осадочные пробы достигают бо- лее высоких значений, чем при других циррозах. Отмечаются высокие цифры аминотрансфераз. Общий холестерин, протромбин обычно сни- жены. Алкогольный. Развивается ~ у 10% лиц, злоупотребляющих алкоголем, чаще у мужчин. Наиболее быстро и более злокачественно протекает при со- четании алкоголизма и вирусного гепатита в прошлом. Начальная стадия чаще бессимптомная, хотя объективно всегда отме- чается гепатомегалия. Многие больные скрывают употребление алкоголя. 548
Необходимо помнить так называемые симптомы (стигмы) алкоголизма: одут- ловатое лицо с покрасневшей кожей, багровый нос, мелкие ангиоэктазии лица, тремор век, губ, языка, отечные веки, инъецированные склеры, гипергидроз ладоней; следы бытовых травм; тахикардия, артериальная гипертензия, сим- птомы алкогольного панкреатита, полиневрита, контрактуры Дюпюитрена, увеличение околоушных желез, выпадение волос, атрофия яичек и др. В развернутую стадию отмечается преобладание диспепсического син- дрома — потеря аппетита, тошнота, рвота, поносы или чередование их с запорами, метеоризм, частое вздутие и урчание в животе. Причиной дис- пепсического синдрома чаще всего является сопутствующий панкреатит. Последний, а также нарушение всасывания в кишечнике, приводят к выра- женному похуданию, значительно раньше, чем при вирусном циррозе вы- являются признаки дистрофии и авитаминоза. Синдром портальной гипертензии, асцит в развернутой стадии встре- чается значительно чаще. Часто асцит бывает причиной первого обраще- ния больного к врачу. Выражен геморрагический синдром, нередки крово- течения из варикозно расширенных вен пищевода. В терминальной стадии — больные крайне истощены, развивается тяжелая печеночно-клеточная недостаточность с желтухой, лихорадкой, асцит становится постоянным и плохо поддается терапии. Изменение функциональных проб обычно невелико. Анемия — частый признак. Характерно повышение IgA. В терминальной стадии — выражен- ная гипопротеинемия, гипоальбуминемия, анемия, тромбоцитопения. ЛЕЧЕНИЕ. Диета — основной вариант стандартной. Компенсированная неактивная стадия в медикаментозной терапии не нуждается. Больным в большей степени показана вторичная профилактика: предупреждение зара- жения вирусным гепатитом (одноразовые шприцы, инструментарий и др.); защита от алкоголя (полный отказ от алкоголя и продуктов, содержащих алкоголь); защита от гепатотоксичных лекарств. Глюкокортикоиды: преднизолон 20—25 мг/сут. — 3—4 нед. до сниже- ния желтухи, активности АлТ, АсТ в два раза. Показания: высокоактивный цирроз, синдром гиперспленизма. Делагил 0,375—0,5 г/сут. (1,5—2 таб.) от 2 мес. до нескольких лет. Показания: низкоактивный цирроз, высокоактивный цирроз при противо- показаниях к назначению преднизолона. Комбинированная терапия: преднизолон 5—15 мг + делагил 0,25—0,5 г. Препараты, улучшающие метаболизм гепатоцитов (гепатопротекторы). Инфузионная терапия: 5% р-р глюкозы 200—500 мл + препараты К, Mg Са, физиологический р-р 500 мл в/в капельно. Показания: прекома, кома, выраженный холестатический синдром. Трансфузионная терапия: эритроцитарная масса 125—150 мл №3—5, нативная концентрированная плазма, 20% р-р альбумина. Показания: ге- моррагический синдром, кровотечение из варикозно расширенных вен пи- щевода, асцит, гипопротеинемия. 549
Первичный билиарный цирроз Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — аутоиммунное заболевание пече- ни, проявляющееся в виде малосимптомного хронического деструктивного негнойного холангита, далее проходящее стадию холестаза, которая завер- шается формированием цирроза. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ - 25—50 случаев на 1 млн. населения. Отмечается тенденция роста заболеваемости в последние годы. Чаще болеют женщи- ны, средний возраст — 53 года. Удельный вес среди всех циррозов — не более 12%. ЭТИОЛОГИЯ неизвестна. Определенную роль играют генетические фак- торы — у больных ПБЦ преобладают генотипы HLA DR3, DR4 и DR2, а так- же недостаточность иммуносупрессорной системы. ПАТОГЕНЕЗ. По современным представлениям, ведущую роль в патоге- незе играют аутоиммунные клеточные реакции по типу «трансплантат про- тив хозяина». Роль трансплантата играет собственная печень. В качестве мишени иммунной агрессии выступают антигены главного комплекса ги- стосовместимости (HLA) желчных протоков. Морфологически выделяют четыре стадии ПБЦ: • хронический негнойный деструктивный холангит — дуктальная стадия; • пролиферация желчных протоков и перидуктальный фиброз — дук- тулярная стадия; • фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации парен- химы печени; • цирроз печени. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Наиболее характерным и ранним симпто- мом ПБЦ является кожный зуд. Он может сочетаться с иктеричностью склер и кожи, часто предшествует желтухе. Вначале зуд носит переме- жающийся характер, усиливается по ночам и после теплой ванны. Нет параллелизма между степенью желтухи и кожного зуда. Примерно у 50% больных медленно нарастающая желтуха — ранний симптом ПБЦ. Далее — темно-коричневая пигментация кожи сначала в области лопа- ток, затем диффузная, определяется у большинства больных (-55%) на ранних стадиях болезни, причем преимущественно у женщин. Причина ее — отложение меланина. Ксантомы и ксантелазмы у 20—30% больных. Их образование про- порционально зависит от уровня и длительности гиперхолестерине- мии. Гепатомегалия обычно незначительная — 1,5—3 см ниже реберной дуги, плотная, край гладкий, определяется у большинства больных. Спленомегалия — наблюдается примерно у 50% больных, размеры ее небольшие, нет синдрома гиперспленизма. Из внепеченочных знаков у ряда больных — единичные телеангиоэкта- зии, «печеночные» ладони. 550
Начальными проявлениями могут служить такие неспецифические сим- птомы, как боли в правом подреберье, в ряде случаев с лихорадкой и уско- рением СОЭ, боли в суставах, мышцах, а также диспепсический синдром. Развернутая стадия. Характеризуется быстрым ухудшением состояния больных, нарастанием желтухи, повышением температуры до субфебриль- ных цифр, истощением из-за нарушения всасывания в кишечнике. Пигментированная кожа утолщается, грубеет, особенно на подошвах и ладонях, может определяться плотный отек кожи как при склеродермии. Нарушение секреции желчи ведет к атрофии ворсинок кишечника и развитию синдрома мальабсорбции жирорастворимых витаминов — D, А и К, что проявляется стеатореей, остеопорозом и остеомаляцией, ксероф- тальмией, геморрагическим синдромом. Появляется хрупкость тел позвон- ков, патологические переломы. В лопатках, ребрах, костях таза, шейке бе- дра обнаруживаются симметричные зоны остеопороза. Печень становится огромной, занимает все правое и левое подреберье. Увеличиваются разме- ры селезенки. Появляются признаки портальной гипертензии, но асцит бы- вает редко. Терминальная стадия. Характеризуется прогрессированием печеночно- клеточной недостаточности, которую провоцируют переломы костей, пор- тальная гипертензия, кровотечения. Интересно, что при нарастании пече- ночно-клеточной недостаточности уменьшается и исчезает кожный зуд, и она чаще всего является причиной смерти больных ПБЦ. Кроме того, появ- ляется асцит, генаторенальный синдром, энцефалопатия. Системные проявления являются закономерностью для ПБЦ, наиболее ярко проявляется полигландулярный синдром. Поражаются слезные, слюн- ные, поджелудочная железа, реже почки. При наличии выраженного хо- лестаза у 80—100% больных выявляется синдром Шегрена — поражение слюнных и слезных желез — «сухая» ксерофтальмия. Проявлением полигландулярного синдрома является секреторная недо- статочность pancreas, с чем связана стеаторея. В возникновении полигландулярного синдрома играют роль, с одной стороны, ЦИК, содержащие IgM, с другой — перекрестные иммунные ре- акции, обусловленные общностью тканевых аГ ряда органов, в частности, желчных протоков, слюнных желез, почек. Легочный синдром характеризуется рентгенологической картиной диф- фузного пневмосклероза с деформацией легочного рисунка. Эндокринные нарушения касаются функции яичников у женщин — а-, дисменорея. ПБЦ часто сочетается с другими заболеваниями, преимущественно ау- тоиммунной природы — ревматоидным полиартритом, тиреоидитом Хашимото, миастенией и др. С развитием иммунодефицитного состояния отмечается высокая частота злокачественных опухолей внепеченочной ло- кализации — рак молочной железы, рак шейки матки, аденокарцинома желудка. 551
Лабораторно. На ранних стадиях — повышение ферментов хо- лестаза — ЩФ (в 3—5 раз), лейцинаминопептидаза, у-глутамилтрансфераза, концентрация желчных кислот. Характерна выраженная гиперлипидемия, ги- перхолестеринемия, гипер-у-липопротеидемия. Повышение билирубина про- исходит позже и медленнее, на поздних стадиях достигает 300—500 мкмоль/л; увеличивается концентрация меди и снижается сывороточное железо. Иммунный статус — антимитохондриальные аТ (АМА) обнаружи- ваются на ранних стадиях и имеют большое дифференциально-диагно- стичес-кое значение. Они выявляются на доклинической стадии и никог- да не исчезают. Еще более специфичные — аТ против митохондриальной АТФазы — антигена М2. Менее специфично повышение IgM, антиядерных аТ, ЦИК. Диагностические критерии ПБЦ. 1) интенсивный кожный зуд, клиническое подозрение на основании внепеченочных проявлений (синдром Шегрена, ревматоидный артрит и др.); 2) повышение ферментов холестаза в 2—3 раза; 3) нормальные внепеченочные желчные ходы при УЗИ; 4) повышение IgM; 5) антимитохондриальные аТ в титре более 1:40; 6) характерные изменения в пунктате печени. Диагноз ПБЦ правомочен при наличии 4-го и 6-го критериев или 3—4-х из указанных. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. Чаще всего необходимо диффе- ренцировать ранние стадии ПБЦ и хронический активный гепатит. В пользу ПБЦ говорит наличие АМА, особенно класса М2, IgM. В био- птатах печени — превалирование поражения желчных протоков над из- менениями паренхимы, деструкция междольковых и септальных прото- ков, развитие периферического холестаза (это морфологические признаки ПБЦ). В пользу ХАГ: высокая активность трансаминаз, аТ к гладкой мускулату- ре, а также морфологические изменения в биоптате, характерные для ХАГ. ПБЦ в ряде случаев необходимо разграничивать с хроническим холеста- зом, вызванным лекарственными препаратами. Последний характеризуется менее выраженной деструкцией междольковых желчных ходов и нерезкой инфильтрацией перипортальных трактов. АМА отсутствуют. Отмена пре- паратов приводит к обратному развитию процесса в печени. ЛЕЧЕНИЕ. Режим и диетотерапия такие же, как при других циррозах пе- чени. При выраженном холестазе значительно уменьшают прием жира до 40—50 г/сут., преимущественно за счет растительного. Достаточно эффективных методов лечения ПБЦ не существует. Применяют: 1. Жирорастворимые витамины A, D, Е, К назначают для их компен- сации парентерально. А — 100000 ME в/м 1 р. в мес; D — 3000 МЕ/сут. 552
per os, при остеомаляции — 100000 ME в/м 1 p. в мес; Е — 30 мг/сут. (10—20 дней); К — 10 мг в/м 1 р. в сутки 5—10 дней, затем 1 инъекция в месяц. 2. Препараты, связывающие желчные кислоты в кишечнике: холести- рамин 10—16 г/сут. в течение 1—3 мес; билигнин 15—30 г/сут. в течение 1—3 мес. 3. Иммунодепрессивная, противофиброзная терапия. D-пеницилламин — усиливает элиминацию меди почками (медь стимулирует развитие фи- броза), тормозит синтез коллагена, нормализует уровень IgM и ЦИК. Доза: 300—900 мг/сут., поддерживающая доза — 150—250 мг/сут. Назначают вме- сте с витамином В6. Данные об эффективности противоречивые. Не влияет на продолжительность жизни больных. Циклоспорин-А — иммуностимулятор, увеличивает количество (число) Т-супрессоров. Заметно улучшает соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры. Препарат представляет интерес в лечении ПБЦ, если удается избавиться от побочных действий. Хлорабуцил — уменьшает билирубин крови, активность трансаминаз, в биоптатах уменьшает воспалительную инфильтрацию. Значительно пода- вляет костномозговое кроветворение. Глюкокортикоиды неэффективны, только при мучительном кожном зуде и только коротким курсом преднизолон в дозе 10—15 мг/сут. Из немедикаментозных методов лечения показана гемосорбция, лимфо- сорбция, трансплантация печени. ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Само понятие требует уточнения! Выделяют: 1) малую печеночную недостаточность или гепатодепрессию (гепатоде- прессивный синдром). Различное нарушение функции печени, протекаю- щее нередко бессимптомно, иногда с клиническими проявлениями, но без развития энцефалопатии. Во врачебной практике встречается весьма часто. 2) большую печеночную недостаточность (гепатаргию). Клинически протекает более тяжело, хотя и значительно реже, с развитием энцефалопа- тии и часто выраженным геморрагическим синдромом. В клиническом плане выделяют две основные формы: печеночно-кле- точную и портально-печеночную. Печеночно-клеточная печеночная недостаточность. Синонимы — ис- тинная, эндогенная, первичная. Этиология — тяжелые формы острых вирусных гепатитов, острый алкогольный гепатит; отравление гепатотропными ядами: СС14, тетрахлорэ- тан, нитраты толуола, ядовитые грибы; медикаменты — большие дозы па- рацетамола, атофан, пропоксифен, галотан, повторный наркоз фторотаном; острая жировая дистрофия беременных и др. 553
Непосредственная причина печеночной недостаточности — массивные некрозы печени. В патогенезе имеют значение токсически действующие на мозг вещества и накопление поступающих из кишечника ароматических и содержащих серу аминокислот. Применительно к острому вирусному гепатиту ее обозначают как мол- ниеносную (фульминантную) печеночную недостаточность. Клинически характеризуется развитием энцефалопатии, появ- лением или нарастанием желтухи и геморрагического синдрома. Прекома развивается исподволь (1—3 суток), характерна динамичность психических нарушений (не всегда легко выявить). Настроение колеблется от подавлен- ности до эйфории. Больной то возбужден, то оглушен, днем сонлив, ночью плохо спит. «Странности поведения» первой чаще замечает медицинская сестра. Требуется ряд приемов для выявления этих нарушений: • усложнить вопросы; • участить вопросы, больной будет ошибаться; • обратный счет от 20 до 0; • писчая проба в динамике. Снижается аппетит, вплоть до анорексии, отмечается тошнота, у ряда больных — боли в верхней половине живота, лихорадка. Усиливается желтуха, становится ярче малиновый цвет языка, губ. На локтевых сгибах, как правило, видны обширные подкожные геморрагии. Определяется «печеночный» запах, у половины больных — глубокое шум- ное дыхание. У ряда больных уменьшается в размерах печень, край печени становится более мягким или размягчаются отдельные участки. Может развиться гепато-ренальный синдром (следить за диурезом !). Набораторно: ПТИ J. до 60% и менее; проконвертин | до 40% и менее; в меньшей степени [ активность холинэстеразы; гораздо реже J, уро- вень альбумина, холестерина (чаще при хронической форме), гипоглике- мия; билирубин t за счет конъюгированной формы; | уровень ряда амино- кислот — фенилаланин, триптофан, тирозин, метионин. Печеночная кома. I ст. — продромальная, прекома. Нарушение поведения — снижение активности и способности концентриро- вания внимания, апатия, замедление психических реакций и речи, периоды оцепенения с фиксацией взгляда на определенном предмете или, наоборот, эйфория с некоторым психоэмоциональным возбуждением, реже агрессив- ность с негативизмом. Всегда сохранена ориентация и критика. Очень ча- сто расстройство сна (бессонница ночью и сонливость днем). Снижается умственная способность (например, арифметический счет). Снижается аппе- тит, повышается кровоточивость, похудание. II ст. — начинающаяся кома. Больной совершает стере- отипные движения, бесцельные, бессмысленные поступки; становится фа- мильярным, неопрятным или агрессивным по отношению к персоналу. Отмечается оглушенность. Характерен симптом астериксиса — «хлопающий тремор» (хотя и неспецифичный). Углубление психических и неврологиче- 554
ских расстройств. Периодически делириозные состояния с судорогами и мо- торным возбуждением. Рефлексы повышены. Усугубляется дисграфия. Часто лихорадка, желтуха, hepaticus phaetor, диспепсия. Глубокое, частое дыхание. III ст. — ступор. Характерен комплекс общемозговых, пира- мидных и экстрапирамидных расстройств. Больные пребывают в длитель- ном сне, но периодически пробуждаются, иногда наблюдается кратковре- менное возбуждение. Недержание мочи, скрип зубов, тризм, фибриллярные подергивания мышц, нарушение зрачковых рефлексов, гиперрефлексия, моторная слабость, маскообразность лица, ригидность скелетной мускула- туры, дизартрия, патологические неврологические симптомы. Пирамидные знаки -* костно-сухожильная гиперрефлексия, клонус ко- ленной чашечки и стопы, «+» симптом Бабинского. Экстрапирамидные знаки —> мышечная гипертония конечностей с мы- шечными болями, ригидность скелетной мускулатуры, маскообразность лица с гипомимией, замедление произвольных движений, дизартрия, нарушение координации движений. Стойкий печеночный запах (появляет- ся, начиная с II ст.). IV ст. — кома. Собственно кома, сознания нет, вначале зрач- ки умеренно сужены, глубокие сухожильные рефлексы угнетены, исчеза- ет ригидность мышц, хлопающий тремор. По мере нарастания комы на- блюдается снижение АД, | ЧДД, дыхание типа Куссмауля, Чейн—Стокса, тахикардия, мидриаз, отсутствие реакции зрачков на свет. Исчезают реф- лексы, болевая чувствительность. Снижается диурез. Уменьшается в раз- мерах печень (!). В крови: лейкоцитоз, гиперазотемия, | уровень желчных кислот, у-глобулинов, t билирубин и I трансаминазы (так называемая билирубино- трансаминазная диссоциация), | холестерин, К1, факторы свертывания, об- щий белок, альбумины. Лечение. При энцефалопатии — резкое сокращение белка до 30—50 г/сут. Прекома и кома — полностью исключают белок, по возможно- сти устраняют все факторы, которые являются причинами энцефалопатии, токсичные лекарственные вещества. Белок разрешают (20 г) через 7—8 дней после выхода из комы. Питание через зонд или в/в 5—10% раствор глюкозы. 1. Стерилизация кишечника. Высокие очистительные клизмы 1—2 р. в день + сульфат неомицина каждые 6 часов через назогастральную трубку или в клизме 4—6 г/сут.; канамицин — 0,5 х 4 р., метронидазол — 0,2 х 4 р.; лактулеза (нормазе, порталак) 30 мл 3—5 р. в день. При коме — 300 мл в клизму или через трубку каждые 2—3 часа. Клизмы с 20% раствором лак- тозы 2 р. в сутки. 2. Дезинтоксикационная терапия. 5% раствор глюкозы 2—3 л/сут. в/в капельно + КС1 + СаС12 + панангин + витамины гр. В; орницетил 15—25 г/сут. в/в капельно или 2—6 г/сут. в/м; глютаминовая кислота 10% р-ра 200—300 мл; липоевая кислота; эссенциале. Мнение о целесообразно- сти назначения глюкокортикостероидов неоднозначно: по мнению одних 555
авторов глюкокортикоиды не показаны, другие рекомендуют преднизолон 300—800 мг/сут. (введение преднизолона парентерально). 3. Кислотно-щелочное равновесие поддерживается по данным КЩС крови: при алкалозе в/в аскорбиновая кислота; при ацидозе — в/в раствор пищевой соды. 4. Электролитное равновесие поддерживается введением раствора Рингера, КС1 и др. Исключить диуретики (кроме осмотических); 5. При геморрагическом синдроме желудок промывают ледяным изотони- ческим раствором NaCl, 5% е-аминокапроновой кислотой. Свежезамороженная плазма или свежецитратная кровь 100—200 мл 2—3 р. в сут. 6. Из новых препаратов, применение которых не все авторы оправды- вают: фибринонектин, бромкриптин, простагландин Е2, интерферон, раз- ветвленные аминокислоты. 7. При наличии отека мозга — инфузия маннитола 0,5—1 г/кг веса и гипервентиляция со снижением РаСОг 8. Гипербарическая оксигенация. При отравлении парацетамолом: ацетилцистеин 150 мг/кг веса в 5% растворе глюкозы; через 6 часов доза — 50 мг/кг; через 12—16 часов — 100 мг/кг. Если внутрь — начальная доза 140 мг/кг веса, затем 70 мг/ кг каждые 4 часа. Можно метионин внутрь 2,5 г каждые 4 часа (10 г/курс). Лечение эффективно не позднее 10—15 часов от начала приема. Отравление бледной поганкой: липоевая (тиоктовая) кислота 50—100 мг в/в на 5% растворе глюкозы каждые 6 часов и в/в бензилпенициллин из расчета 250 мг/кг/сут. Хроническая печеночно-клеточная недостаточность. Главная особен- ность - масса функционирующей печени уменьшается постепенно. Массивных некрозов в печени, как правило, нет. Клиническая картина близка к МПН. Однако нет яр- кой желтухи, нет тенденции к нарастанию геморрагического синдрома. Энцефалопатия, как правило, быстро не прогрессирует. В основном эта форма развивается у больных циррозом печени. Провоцирующие факторы — кровотечения из ЖКТ, бактериальные ин- фекции, сосудистые катастрофы, передозировка салуретиков. В крови: резкое | холинэстеразы, альбуминов; | у-глобулинов. Принципы лечения такие же, как и МПН. Кортикостероиды применяют редко. Портально-печеночная недостаточность (синонимы: гепатопорталъ- ная энцефалопатия, портальная энцефалопатия, экзогенная кома, васкуляр- ная недостаточность). Наблюдается преимущественно у больных циррозом печени с развиты- ми каво-портальными анастомозами. Патогенез. Представлен на рис. 3.1. Непосредственные причины развития те же, что и при печеноч- но-клеточной недостаточности, а также употребление пищи, богатой 556
Повышение уровня аммиака " Нарушение энергетического метаболизма " Снижение уровня глутаминовой кислоты (предатчика нервного импульса) и увеличение количества глутамина. Кроме того, развитие гиперглюкагонемии и вторичной гиперинсулинемии и Активация процессов распада белка мышечной ткани " Большой выброс в кровь ароматических аминокислот, в частности фенилаланина " Торможение перехода тирозина в нормальные нейротрансмиттеры — допамин и норадреналин. Увеличение триптофана увеличивает содержание серотонина и ведет к блоку нейротрансмиттеров " Развитие энцефалопатии Рис. 3.1. Схема патогенеза портально-печеночной недостаточности. белком, пищевые токсикоинфекции (больные особенно чувствительны к несвежей, бактериально загрязненной пище). В развитии энцефало- патии важнейшую роль играет «отключение» — шунтирование печени. В кровоток поступает большое количество веществ, подлежащих в нор- ме преобразованию в печени — аммиак, фенолы, аминокислоты (тирозин, фенилаланин, триптофан, метионин), жирные кислоты с короткой цепью (масляная, валериановая, капроновая) и меркаптаны. В последнее время придают важное значение эндотоксемии. Клинические формы. Рецидивирующая гипнаргия — резкого усиления желтухи не наблюдается, большинство функ- циональных проб печени не меняется. Заметно J, содержание ам- миака сыворотки крови. При осмотре — амимия, дрожание рук, хлопающий тремор. Периодически возникают сопорозные состояния, не достигающие обычно глубокой комы. У больных оглушенность, потеря 557
ориентировки, неправильное поведение. В период комы больные напо- минают глубоко и длительно спящих людей. Принципы лечения такие же, но имеются свои особенности: 1) резкое ограничение белка до 20—40 г/сут., преимущественно расти- тельный белок; 2) поддержание постоянства электролитов и рН крови; 3) мероприятия но уменьшению всасывания токсических продуктов из кишечника (клизмы, стерилизация кишечника) + лактулеза 10—30 мл х 3 р. в день (сироп) в смеси с галактозой и лактозой (J, фекальный рН, подавляется жизнедеятельность ряда микробов, в частности, бактероидов —>• продуценты аммиака). Выпускается под названием «Портолак», «Нормазе». Более эффективен — лактиол 10 г х 3 р. в день. Хроническая портально-печеночная недостаточность в стадии вы- раженного обострения. Наиболее часто наблюдается у больных с цир- розом печени, реже — при опухолях печени. Среди больных циррозом печени преобладают больные с малоактивными формами. Кома развива- ется у них после приема обильной белковой пищи, употребления алкого- ля. Коматозные состояния развиваются быстро. Часть больных поступает в бессознательном состоянии. На первом этапе медицинского наблюдения возникали диагностические сомнения —» ставился диагноз ОНМК, больных госпитализировали в неврологическое отделение. Что вызывало сомнение в диагнозе: • несоответствие общемозговых явлений (кома) и скудности очаговой симптоматики; • субиктеричность склер, гепатосиленомегалия, небольшой асцит были показаниями для исследования функции печени. Лабораторно — умеренное | трансаминаз, билирубина, отчетли- вое | у-глобулинов, J, ПТИ, холинэстеразы. Тщательный анализ данных позволил выявить картину цирроза печени и расценить энцефалопатию как гепатогенную. Лечение такое же, как рецидивирующей гипнаргии. Недостаточность функции «шоковой печени». Функция печени зависит от адекватности кровотока. Различают виды «шоковой пече- ни»: 1) относительно изолированное поражение печени (инфаркт миокарда, обширные операции, травмы, ожоги); 2) сочетанное поражение печени и почек; 3) сочетанное поражение печени, почек и pancreas. Клиническая картина недостаточности функции «шоковой печени» довольно скудная. На первый план выступает многообразная сим- птоматика шока. Характерные особенности: • несоответствие тяжести состояния больного относительно стабиль- ным PS и АД (лучше, чем можно было ожидать); 558
Таблица 3.5 Дифференциальная диагностика печеночной недостаточности Критерии Индикаторы гепатодепрессии Индикаторы шунтирования Нарастание энцефалопатии Глубина комы Нарастание желтухи Нарастание геморра- гического синдрома Летальность при первой атаке энцефалопатии Печеночно-клеточная Резко изменены, прогрессивно | Чаще изменены, но от- носительно стабильны Коррелирует со степе- нью гепатодепрессии I—IV ст. Наблюдается часто Наблюдается часто 60—80% Портально-печеночная Чаще изменены, но от- носительно стабильны Резко изменены, прогрессивно t Коррелирует со степе- нью | аммиака крови Чаще прекома, кома I, редко II ст. Редко Редко 10—30% • более выражены и более длительные нарушения сознания. Лабораторные данные скудные: умеренно f билирубин (-40—60 мкмоль/л); повышение аминотрансфераз сохраняется и после [ кре- атининфосфокиназы — КФК, что позволяет предположить печеночное про- исхождение ферментемии; умеренно | ЩФ; постепенно и значительно t глютаматдегидрогеназа (диагностически ценный фермент при центридольковых некрозах печени); умеренно t уровень аммиака крови. Если шоковое состояние затягивается, то заметно снижаются индикато- ры гепатодепрессивного синдрома. В лечении главная роль отводится рациональной терапии основ- ного заболевания (стабилизация электролитов, рН крови, уровня глюкозы, насыщение крови кислородом). 559
РЕВМАТОЛОГИЯ РЕВМАТИЗМ (болезнь Сокольского-Буйо) (ОСТРАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА И ХРОНИЧЕСКАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА) Ревматизм рассматривают как системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественной локализацией процесса в сер- дечно-сосудистой системе, развивающееся в связи с острой стрептококко- вой инфекцией (р-гемолитический стрептококк группы А) у предрасполо- женных лиц, главным образом детей и подростков (7—15 лет). Острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) — постинфекционное ослож- нение А-стрептококкового тонзиллита (ангины) или фарингита в виде си- стемного воспалительного заболевания соединительной ткани с преиму- щественной локализацией в сердечно-сосудистой системе (ревмокардит), суставах (мигрирующий полиартрит), мозге (хорея) и коже (кольцевидная эритема, ревматические узелки), развивающееся у предрасположенных лиц (главным образом, молодого возраста, от 7—15 лет) в связи с аутоиммун- ным ответом организма на антигены стрептококка и перекрестной реактив- ностью со схожими аутоантигенами поражаемых тканей человека (феномен молекулярной мимикрии). Хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) — заболевание, характеризующееся поражением сердечных клапанов в виде поство- сналительного краевого фиброза клапанных створок или порока серд- ца (недостаточность и/или стеноз), сформировавшихся после перене- сенной ОРЛ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Регистрируется во всех климатических зонах мира. Имеется связь между уровнем первичной заболеваемости ревматизмом и социально-экономическим развитием стран. Следует отметить такие факторы как скученность в квартирах и школах, плохое питание детей, низкий уровень мед помощи. Преимущественный возраст — 7—15 лет. 560
Половой диморфизм четко не прослеживается. Первичная заболеваемость ОРЛ в РФ составляет 0,027 на 1000 населения. Частота впервые выявлен- ной ХРБС — 0,097 на 1000 (В. А. Насонова, 2005). В нашей стране за последние 25 лет заболеваемость снизилась более чем в три раза. Однако отмечают прогрессирующее течение заболевания, формиро- вание множественных пороков, раннее развитие легочной гипертензии, ХСН. ЭТИОЛОГИЯ. (3-гемолитический стрептококк группы А — наиболее ча- стая причина ревматизма. Заболеванию предшествует носоглоточная инфек- ция: ангина, тонзиллит, фарингит, отит, скарлатина, лимфаденит, трахеит. В пользу этой концепции говорят следующие наблюдения: 1. Связь заболевания ревматизмом с предшествующей стрептококковой инфекцией — ангина, острый фарингит, острый синусит и др. 2. Ревматизм чаще всего развивается в закрытых коллективах. 3. У преобладающего числа больных обнаруживаются различ- ные противострептококковые антитела — антистрептолизина О (АСЛ-О), антистрептогиалуронидазы (АСГ), антистрептокиназы (АСК), антидезоксирибонуклеазы-В в высоких титрах. Однако лишь 0,3—3% пациентов, перенесших острую стрептококковую инфекцию, заболевают ревматизмом. Другой аспект — гипериммунная реакция организма на стрептококковую инфекцию, т. е. предрасположенность к ревматизму в семьях, больных рев- матизмом. Повторные случаи ревматизма в семьях наблюдаются в 3—4 раза, чаще, чем в популяции. Среди больных ревматизмом, чаще лица с группами крови А (II), В (III). Изучены случаи связи заболеваний ревматизмом с фе- нотипом HLA; так в русской популяции преобладали HLA Ап> В35, DR5, DR?. Ряд авторов указывают на возможную роль в этиологии ревматизма ви- руса (Кушелевский Б. П., Залесский Т. Д., Воробьева Н. Н.) или ассоциаций вируса со стрептококком. Пимаков В. Д. и др. выделили у больных ревма- тизмом особые L-формы гемолитического стрептококка (безоболочечные протопласты), которые при соответствующих изменениях условий среды могут вновь реверсировать в первоначальные формы. L-формам придают значение в обострении ревматизма. Стрептококк — грамположительный микроорганизм сферической формы. В зависимости от способности гемолизировать эритроциты стрептококки разделяются на (3 (полный гемолиз), а (частичный гемо- лиз), у (отсутствие гемолиза). На основании реакции преципитации вы- деляют группы А, Н, К и Т. Оболочка стрептококка состоит из трех сло- ев. Внешний — содержит несколько антигенных протеидов, в том числе М-протеид, который обладает антифагоцитарной способностью и опреде- ляет вирулентность микроорганизма. Два других протеида Т и R не опре- деляют вирулентность. Гемолитический стрептококк группы А выделяет более 20 внеклеточ- ных антигенов при росте в тканях человека. Из них наиболее важное зна- чение имеют эритрогенные токсины (А, В, С), стрептолизины (О и S), 561
стрептокиназы (А и В), дезоксирибонуклеазы (А, В, С и D), гиалуронидаза, протеиназа, амилаза и эстераза. ПАТОГЕНЕЗ. Существенная роль в механизме возникновения заболевания придается наличию у штаммов стрептококка общих антигенных субстанций с некоторыми тканями человека, прежде всего с сердцем. Через 7—15 дней (до 21 дня) после острой стрептококковой инфекции в кровь попадают вне- клеточные антигены стрептококка — стрептокиназы, гиалуронидаза, стреп- толизины и др. Они обладают тропностью к соединительной ткани — раз- рушают ее, дезорганизуют и, соединяясь с белками, образуют аутоантигены, Дисрегуляция клеточного и гуморального иммунитета ;; Нарушение противострептококкового иммунитета. Снижение завершенности фагоцитоза, уменьшение Т-лимфоцитов. Аллергическая реакция замедленного типа на экзо- и эндогенные аллергены: полисахарид С, протеин-М, стрептолизин-О-кардиотропный, стрептолизин-5-артротропный, стрептокиназа, гиалуронидаза, ДНК-аза. j Образование антител: АСЛ-О, АСЛ-S, АСК, АСГ, анти-ДНК-аза, которые длительно циркулируют в крови, в результате образуются комплексы АГ + AT, которые попадают в соединительную ткань J Повреждение соединительной ткани: образование аутоантигенов и вазоактивных веществ — кининов, гистамина, серотонина, активация фибринолиза j Эксудативная фаза воспаления, мукоидное и фибриноидное перерождение соединительной ткани J Репарация соединительной ткани: клеточная пролиферация — гранулема, образование мукополисахаридов, коллагена Формирование фиброза — рубца Рис. 4.1. Современная схема патогенеза ревматизма. 562
к которым в последствии образуются аутоантитела (аТ). AT, повторно цир- кулируя в крови, воздействуют на соединительную ткань (суставы, кровенос- ные сосуды, эндокард), приводят к деструктивным изменениям в них. Близость антигенного состава создает возможность длительного персистиро- вания стрептококка в организме, так как может возникнуть состояние «частич- ной иммунологической толерантности», когда иммунокомпетентная система от- вечает недостаточной выработкой антител к стрептококковому антигену. КЛАССИФИКАЦИЯ. В 1964 году А.И. Нестеровым была внедрена в кли- ническую практику классификация ревматизма (табл. 4.1). Она позволяет разнопланово оценить фазу ревматизма, активность с точки зрения клини- ко-морфологических проявлений, характер течения и функциональное со- стояние сердца. В активной фазе выделяют 3 степени активности — минимальную, уме- ренную и максимальную. В основу деления положены следующие принци- пы: клинические проявления заболевания, степень изменения лаборатор- ных показателей и инструментальных данных. Клинико-лабораторная характеристика активности ревматического про- цесса приведена в табл. 4.2. Российской ассоциации ревматологов предложена следующая классифи- кация ревматизма.. I. Клинические формы: острая ревматическая лихорадка, повторная рев- матическая лихорадка. II. Клинические проявления. А. Основные: кардит, артрит, хорея, кольцевидная эритема, ревма- тические узелки. Б. Дополнительные: лихорадка, артралгия, абдоминальный син- дром, серозиты. III. Исходы. А. Выздоровление. Б. Хроническая ревматическая болезнь сердца: • без порока сердца; • с пороком сердца. IV. Недостаточность кровообращения. А. По классификации Н. Д. Стражеско и В. X. Василенко (стадии О, I, ПА, ПБ, III). Б. По классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциа- ции — NYHA (функциональные классы — ФК — О, I, II, III, IV). ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИ выделяют несколько стадий ревматического процесса. 1-я стадия (две недели) — мукоидного набухания. Деполимеризация мукополисахаридов, повышение гидрофильности соединительной ткани. Происходит поверхностная дезорганизация соединительной ткани, нако- пление в ней кислых мукополисахаридов, набухание поверхностных струк- тур, распространение такового на межуточную ткань и внешний слой кол- 563
Таблица 4.1 Рабочая классификация ревматизма (А. И. Нестеров, 1964 г.) Фаза и степень активности ревматизма • Активная. Сте- пень активно- сти I, И, III • Неактивная Клинико-анатомическая характеристика поражения сердца • Ревмокардит первичный без пороков клапанов. • Ревмокардит возвратный с пороком клапанов (ка- ким). • Ревматизм без явных из- менений сердца. • Миокардиосклероз рев- матический • Порок сердца (какой) других систем и органов • Полиартрит, серозиты (плев- рит, перитонит, абдоминаль- ный синдром). • Хорея, энцефалит, менингоэн- цефалит, церебральный васку- лит, нервно-психические рас- стройства. • Васкулиты, нефриты, гепатит, пневмония, поражение кожи, ирит, иридоциклит, тиреоидит. • Последствия и остаточные яв- ления перенесенных внесердеч- ных поражений Характер течения процесса • Острое, под- острое. • Затяжное, непрерывно рецидиви- рующее, латентное Недоста- точность крово- обращения •н0 •н, •н„А •н11Б •н...
Таблица 4.2 Клинико-лабораторная характеристика активности ревматического процесса Степень актив- ности III (максимальная) i— II (умеренная) I (минимальная) Клинические признаки Яркие общие и местные проявления болез- ни с наличием лихорадки, преобладани- ем экссудативного компонента воспаления в пораженных органах и системах (острый полиартрит, диффузный миокардит, пан- кардит, серозиты, ревматическая пневмо- ния и др.) Умеренные клинические проявления рев- матической атаки с умеренной лихорадкой или без нее, без выраженного экссудатив- ного компонента воспаления в пораженных органах; меньшая, чем при III степени ак- тивности, тенденция к множественному их вовлечению в воспалительный процесс Клинические симптомы активного ревма- тического процесса выражены слабо, иногда едва проявляются. Почти полностью отсут- ствуют признаки экссудативного компо- нента воспаления в органах и тканях. Пре- имущественно моносиндромный характер воспалительных поражений ЭКГ-, ФКГ- и рентгено- логические признаки В зависимости от преимущественной локализации ревма- тического процес- са могут выявляться ярко, умеренно или слабо выраженные симптомы воспали- тельного поражения оболочек сердца, лег- ких, плевры Признаки кардита выражены умеренно или слабо Выражены слабо Лабораторные показатели Высокие показатели воспалительной и иммунной активности. В крови, как правило, нейтрофильный лейкоцитоз, СОЭ 40 мм/ч и выше, положитель- ная реакция на С-реактивный белок (+++) или (++++); соответственное нарастание содержания глобулинов, фибриногена, серомукоида, гексоз, показателя ДФА-реакции. Высокие ти- тры АСЛ-О, АСГ, АСК Лабораторные признаки активности процесса выражены умеренно. Пока- затели противострептококкового им- мунитета выражены умеренно. Ко- личество лейкоцитов может быть нормальным, СОЭ 20—40 мм/ч. Со- ответственно умеренно повышены и другие лабораторные показатели Не отклоняются от нормы либо ми- нимально повышены
лагеновых волокон — проколлаген. Процесс обратим. В данную стадию отмечается резкое повышение в плазме крови «острофазовых» показателей — ревмопроб, в частности СРВ (++++). 2-я стадия (1,5—2 месяца) — фибриноидного перерождения. Образова- ние очагов некроза, выраженная воспалительная реакция (положительные пробы на СРВ, ДФА, увеличение фибриногена, а- и у-глобулинов, ускорен- ное СОЭ). 3-я стадия (1,5—2 месяца) — образования гранулем Ашофф—Талалаева во- круг очагов некроза и сосудов мелкого и крупного калибра из гистиоцитов и лимфоцитов. Нормализация биохимических показателей. Клинически ремиссия. 4-я стадия (3—6 месяцев) — склероза. Развитие новой соединительной ткани на месте гранулем-рубцов. Формирование порока сердца, миокарди- осклероза, спаек перикарда. Ряд авторов 2-ю и 3-ю стадии объединяют в одну — стадию гранулематоза. АНАМНЕЗ. Острота дебюта OPJ1 зависит от возраста больных. В детском возрасте более чем в половине случаев заболевания через 2—3 недели по- сле ангины внезапно повышается температура до фебрильных цифр, по- являются симметричные мигрирующие боли в крупных суставах (чаще всего коленных) и признаки кардита (перикардиальные боли, одышка, сердцебиение и др.). У остальных детей наблюдается моносиндромное те- чение с преобладанием признаков артрита, или кардита, или, редко, хореи. Столь же остро ОРЛ развивается у школьников среднего возраста и сол- дат-новобранцев, перенесших эпидемическую ангину, ассоциированную с (3-гемолитическим стрептококком. Для подростков и молодых людей харак- терно постепенное начало: после стихания клинических проявлений анги- ны появляются субфебрильная температура, артралгии в крупных суставах или только умеренные признаки кардита. Повторная атака (рецидив) ОРЛ провоцируется инфекцией В-гемолитическим стрептококком и проявляется преимущественно разви- тием кардита. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Несмотря на характерный для ревматизма полиморфизм клинических проявлений, разнообразие вариантов течения, заболеванию свойственны ряд особенностей: связь с перенесенной острой стрептококковой инфекцией; наличие «абсолютных признаков ревматиз- ма» — критериев Киселя-Джонса-Нестерова; склонность к формированию порока. Температурная реакция варьирует от субфебрилитета до лихорадки. Поражение суставов. Является одним из основных клинических про- явлений и диагностических критериев. Характерен в большей степе- ни для ОРЛ, реже рецидива, при котором преобладают полиартралгии. Поражаются преимущественно крупные суставы: коленные, голено- стопные, локтевые, плечевые, реже лучезапястные; характер поражения мигрирующий — так называемая «летучесть» болей. Боли острые, отмеча- ется припухлость суставов, их заметная дефигурация и покраснение кож- 566
ных покровов. Отмечается быстрый эффект от применения нестероидных противовоспалительных препаратов — в течение нескольких дней (иногда часов). Обычно подвергается полному обратному развитию, образование контрактур не характерно. Преобладающая форма поражения в современных условиях — олигоар- трит, реже — моноартрит. В 10—15% случаев выявляются полиартралгии, не сопровождающиеся ограничением движений, болезненностью при паль- пации и другими симптомами воспаления. Поражение сердца. Является самым частым признаком болезни и од- ним из основных ее критериев. По образному выражению Буйо, «рев- матизм лижет суставы и кусает сердце». Для ревматического кардита ха- рактерно вовлечение в патологический процесс всех оболочек сердца (панкардит), при этом поражение миокарда — ранний и обязательный признак, на фоне которого развивается эндокардит и перикардит. Жалобы — одышка, сердцебиение при движениях, боли в области сердца, почти постоянного характера, слабость, потливость. При перикардите — острая боль в сердце. При объективном исследовании определяется тахикардия, не соответ- ствующая t° тела, реже — брадикардия, умеренная гипотония. Увеличение границ сердца, больше левых отделов. Тоны сердца приглушены, ослаблен 1-й тон; при перикардите — шум трения перикарда. Может выслушивать- ся протодиастолический и пресистолический ритм галопа, патологический 3-й и 4-й тон. У большинства пациентов определяются следующие вариан- ты шумов. Систолический шум, отражающий митральную регургитацию, имеет сле- дующие характеристики: по характеру длительный, дующий, имеет разную интенсивность, особенно на ранних стадиях заболевания, существенно не из- меняется при перемене положения тела и фазы дыхания, связан с первым то- ном и занимает большую часть систолы. Оптимально шум выслушивается на верхушке сердца и проводится в левую подмышечную область. Мезодиастолический шум (низкочастотный), развивающийся при остром кардите с митральной регургитацией, имеет следующие характери- стики: часто следует за III тоном или заглушает его, выслушивается на вер- хушке сердца в положении больного на левом боку при задержке дыхания на выдохе. Протодиастолический шум, отражающий аортальную регургитацию, имеет следующие характеристики: начинается сразу после II тона, имеет высокочастотный дующий убывающий характер; лучше всего прослушива- ется вдоль левого края грудин, после глубокого выдоха, при наклоне боль- ного вперед; как правило, сочетается с систолическим шумом. Изолированное поражение аортального клапана без шума митральной регургитации нехарактерно для ОРЛ. Исходом ревмокардита является формирование ревматического поро- ка сердца (РПС). Частота развития РПС после первой атаки ОРЛ у детей 567
составляет 20—25%. Преобладают изолированные РПС, чаще митральная недостаточность. Реже формируются недостаточность аортального клапана, митральный стеноз и митрально-аортальный порок. Примерно у 7—10% детей после перенесенного ревмокардита развивается пролапс митрально- го клапана. У подростков, перенесших первую атаку ОРЛ, пороки сердца диагностируются в 1/3 случаев. У взрослых пациентов данный показатель составляет 39—45% случаев. Максимальная частота формирования РПС (75%) наблюдается в течение трех лет от начала болезни. Повторные атаки ОРЛ, как правило, усугубляют выраженность клапанной патологии сердца. ЭКГ: AV-блокада I, реже II степени, тахикардия, снижение амплитуды основного комплекса QRS, экстрасистолия, изменения зубца Т (уплощен, отрицательный, реже двухфазный). Полисерозиты (плеврит, перикардит, абдоминальный синдром). Как правило, характерны для острого и подострого течения ревматизма с высокой (реже умеренной) степенью активности. Наиболее частое про- явление ревматического полисерозита — плеврит. Сопровождается боля- ми в грудной клетке при дыхании, повышением t° тела, шумом трения плевры в зоне накопления экссудата. Большой выпот наблюдается край- не редко. Отмечается быстрое обратное развитие изменений под влияни- ем НПВП. Абдоминальный синдром встречается редко, преимущественно у де- тей, при остром течении первичного ревматизма. Характеризуется вне- запным появлением диффузных или локализованных болей в животе мигрирующего характера, сопровождающихся тошнотой, реже рвотой. Отмечается лихорадка, болезненность при пальпации живота, неболь- шое напряжение брюшной стенки. В основе абдоминального синдрома лежит ревматический перитонит, поэтому, как правило, он сочетается с другими проявлениями ревматизма (полиартритом, серозитами другой локализации). Поражение нервной системы (хорея, энцефалит, менингоэнцефалит, церебральный васкулит). Хорея развивается в основном у детей, чаще у девочек, и беременных женщин, заболевших ревматизмом. Клиническая симптоматика ее весьма характерна. Меняется психическое состояние ребенка, развивается эгоистичность, эмоциональная неустойчивость, или наоборот, пассивность, рассеянность, утомляемость, агрессивность. Одновременно возникает двигательное беспокойство с гиперкинезами, мышечная слабость с мышечной гипотонией. Гиперкинезы усиливают- ся при волнении, реже при физической нагрузке, исчезают во время сна. Больные гримасничают, у них невнятная речь с дизартрией, некоордини- рованные беспорядочные движения, общее двигательное беспокойство; иногда встречается мышечная гипотония (псевдопаралитическая фор- ма хореи) — ребенок не может сидеть, ходить, нарушается процесс гло- тания, физиологических отправлений и др. Описывают ряд симптомов: Черни — втяжение подложечной области при вдохе; Филатова — невоз- 568
можность одновременно закрыть глаза и высунуть язык; «дряблых плеч» — при поднимании больного за подмышки голова глубоко погружается в плечи;и др. В 6—30% случаев выявляются признаки малой хореи (гиперкинезы, мышечная гипотония, статокоординационные нарушения, сосудистая дис- тония, психоэмоциональные нарушения). У 5—7% больных хорея высту- пает единственным признаком ОРЛ. Поражение кожи. В основе лежит васкулит. Клинически это — кольцевидная эритема — бледно-розовые, едва заметные высыпа- ния в виде тонкого кольцевидного ободка с четкими наружными и ме- нее четкими внутренними краями на плечах, туловище, реже ногах, шее, лице. Не сопровождается никакими субъективными ощущениями и проходит бесследно. Характерный, но редкий (4—17% всех случаев) признак. Ревматические узелки — мелкие безболезненные плотные малопод- вижные образования от просяного зерна, реже — до фасоли, распола- гаются в фасциях, апоневрозах, в подкожной клетчатке; излюбленная локализация — разгибательные поверхности локтевых, коленных, пяст- но-фаланговых суставов, в области лодыжек или затылочной кости. Появляются незаметно, быстро подвергаются обратному развитию на фоне противоревматической терапии без остаточных явлений. Крайне редкий (1—3%) признак. Поражение почек. Разнообразно — от преходящего токсиче- ского постинфекционного нефрита до гломерулонефрита. Симптоматика маломанифестная, в основном это мочевой синдром — умеренная протеи- нурия и микрогематурия. Не характерно развитие ХПН. Как и другие про- явления ревматического поражения, быстро подвергается обратному разви- тию на фоне противоревматической терапии. Поражение легких. Развивается преимущественно у детей в виде ревматической пневмонии или легочного васкулита. Первая прояв- ляется усилением одышки, повышением температуры тела, обилием звон- ких влажных мелкопузырчатых хрипов (с одной или с обеих сторон) при отсутствии притупления перкуторного звука. Рентгенологически опреде- ляется локальное усиление, сгущение и деформация легочного рисунка с множественными мелкими очагами уплотнения. Характерна динамич- ность клинических и рентгенологических изменений на фоне противорев- матической терапии. Легочный васкулит характеризуется кашлем, нередко кровохарканьем, одышкой. Объективно определяются множественные звонкие влажные хрипы в легких без перкуторных изменений в них. Рентгенологически — диффузное усиление легочного рисунка. При развитии васкулита наблюда- ется эффективность противовоспалительной терапии. Крайне редко поражается щитовидная железа (тиреоидит), глаза (ирит, иридоциклит). 569
ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. В общем анализе крови — увеличе ние СОЭ. Повышаются «острофазовые» белки: серомукоид, сиаловые кис- лоты, фибриноген, СРВ. Бактериологическое исследование: для выявления в мазке из зева р-гемолитического стрептококка группы А (БГСА) — может быть как при активной инфекции, так и при носительстве. Серологические исследования: повышенные или (что важнее) повыша- ющиеся в динамике титры антистрептолизина-О, антистрептогиалуронида- зы и антидезоксирибонуклеазы ЭКГ: уточнение характера нарушений сердечного ритма и проводимо- сти (при сопутствующем миокардите). Эхокардиография. Необходима для диагностики клапанной патологии сердца и выявления перикардита. При отсутствии вальвулита ревматиче- скую природу миокардита или перикардита следует трактовать с большой осторожностью. ТЕЧЕНИЕ. Выделяют следующие типы течения ревматизма: Острое — острое начало с лихорадкой, полиартритом, ревмокардитом, другими проявлениями, с высокими лабораторными показателями актив- ности и нередко полным, в течение 2—3 месяцев, эффектом противовоспа- лительной терапии. 11одострое — начало может быть острое, но с менее выраженной лихо- радкой, чем при остром течении, стойким полиартритом и с меньшей по- датливостью к противовоспалительной терапии. Склонно к более длитель- ному течению — до 3—6 месяцев от начала атаки. Затяжное — наиболее характерно для современного течения ревматиз- ма. В клинической картине превалирует ревмокардит, нестойкий субфебри- литет, полиартралгии. Лабораторная активность умеренная или минималь- ная, продолжительность атаки более 6 месяцев, без ярких обострений и ремиссий. Противовоспалительная терапия малоэффективна, больший эф- фект от приема аминохинолиновых препаратов. Непрерывно-рецидивирующее — волнообразное течение, каждое обо- стрение чаще всего с вовлечением в процесс всех оболочек сердца, с поли- серозитом, васкулитом, олигоартритом. Это течение характерно для воз- вратного ревмокардита с формированием порока сердца, ему свойственны тромбоэмболические осложнения. Латентное течение — первично латентный ревматизм распознается при случайном обнаружении митрального порока у обследованных лиц. Вторично-латентный — при обнаружении признаков прогрессирования ревматического порока сердца в процессе динамического наблюдения, а так же обнаружении признаков морфологической активности в удаленных биоритмах сердца. Критерии ревматизма Киселя — Джонса — Нестерова. Основные: 1. Кардит, ревмокардит. 570
2. Полиартрит. 3. Хорея. 4. Подкожные узлы — noduli rheumatici — плотные, безболезненные об- разования (горошина, редко орех) в подкожной клетчатке около суставов. 5. Кольцевидная эритема. Локализация — грудь, шея, верхние конечности. 6. Ревматический анамнез. 7. Пробное лечение ex juvantibus. Дополнительные: 1) повышение температуры; 2) адинамия, быстрая утомляемость, слабость; 3) бледность кожных покровов, вазомоторная лабильность; 4) потливость; 5) носовые кровотечения; 6) абдоминальный синдром. Лабораторные: 1) лейкоцитоз, повышение СОЭ; 2) повышение острофазовых показателей — СРБ, серомукоида, сиало- вых кислот, фибриногена, а- и у-глобулинов; 3) повышение титра антител АСЛ-О, АСК, АСГ; 4) повышение проницаемости капилляров. Диагностические критерии пересмотрены Американской кардиологиче- ской ассоциацией в 1992 г. и модифицированы Ассоциацией ревматологов России в 2003 г. Большие критерии. Кардит. Полиартрит. Хорея. Кольцевидная эритема. Подкожные ревматические узелки. Малые критерии. Клинические: артралгия, лихорадка. Лабораторные: увеличение СОЭ, повышение концентрации СРБ. Удлинение интервала Р—Q на ЭКГ, признаки митральной и/или аор- тальной регургитации при эхокардиографии. Данные, подтверждающие предшествовавшую инфекцию БГСА: поло- жительная БГСА-культура, выделенная из зева, или положительный тест быстрого определения группового антигена БГСА, повышенные или повы- шающиеся титры противострептококковых AT. Наличие двух больших критериев или одного большого и двух ма- лых критериев в сочетании с данными, подтверждающими предше- ствовавшую БГСА-инфекцию, свидетельствует о высокой вероятности ОРЛ. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Наличие только одного из основных критериев ОРЛ (кардит, артрит, хорея) диктует необходимость исключать другие заболевания. Инфекционный эндокардит, в этиологии которого преобладают зеленя- щие стрептококки, стафилококки и грамотрицательные микроорганизмы. В отличие от ОРЛ, при инфекционном эндокардите лихорадочный син- дром не купируется полностью только при назначении НПВП. Характерны 571
прогрессирующая слабость, анорексия, быстрая потеря массы тела, быстро прогрессирующие деструктивные изменения сердечного клапана(-ов) и симптомы застойной недостаточности кровообращения, вегетации на кла- панах сердца при эхокардиографии. Позитивная гемокультура. Неревматический миокардит чаще имеет вирусную этиологию, характе- ризуется активным и эмоционально окрашенным характером кардиальных жалоб, отсутствием вальвулита, артрита и выраженных артралгий, диссо- циацией клинических и лабораторных параметров, медленной динамикой под влиянием противовоспалительной терапии. Идиопатический пролапс митрального клапана. Большинство больных имеют астенический тип конституции и фенотипические признаки, указы- вающие на врожденную дисплазию соединительной ткани (воронкообраз- ная деформация грудной клетки, сколиоз грудного отдела позвоночника, синдром гипермобильности суставов, раннее развитие плоскостопия и др.). Эндокардит Либмана—Сакса при СКВ обнаруживается в развернутой стадии заболевания (при наличии других характерных симптомов) и отно- сится к категории признаков высокой активности болезни. Постстрептококковый реактивный артрит может встречаться и у боль- ных среднего возраста, развивается после относительно короткого латент- ного периода от момента перенесенной БГСА-инфекции глотки, персисти- рует в течение длительного времени (около 2 мес), протекает без кардита и недостаточно оптимально реагирует на терапию противовоспалительными препаратами. Клещевая мигрирующая эритема — патогномоничный признак ранней стадии лайм-боррелиоза — высыпания (в отличие от кольцевидной эрите- мы) развиваются на месте укуса клеща, обычно достигают больших разме- ров (6—20 см в диаметре), часто появляются в области головы и лица (осо- бенно у детей); характерны жжение, зуд и регионарная лимфаденопатия. ЛЕЧЕНИЕ. Цели лечения: 1. Эрадикация БГСА. 2. Подавление активности воспалительного процесса. 3. Предупреждение у больных с перенесенным кардитом формирования РПС. 4. Компенсация ХСН. Показания к госпитализации: госпитализируют всех пациентов. Немедикаментозное лечение. Соблюдение постельного режима на 2—3 недели болезни. Диета, богатая витаминами и белком с огра- ничением соли и углеводов. Физиотерапевтическое лечение не показано. Этиотропная терапия. Бензилпенициллин применяют в тече- ние 10 дней у взрослых и подростков по 500000—1000000 ЕД 6 р. в сутки в/м, у детей по 100000—150000 ЕД 6 р. в сутки в/м. В дальнейшем переходят на применение пенициллинов пролонгированного действия в режиме вторич- ной профилактики. При непереносимости пенициллинов применяют ма- кролиды или линкозамиды (см. «Профилактика»). 572
Противовоспалительная терапия. Глюкокортикоиды применяют при ОРЛ, протекающей с выраженным кардитом и/или по- лисерозитами. Преднизолон назначают взрослым и подросткам в дозе 20 мг/сут., детям — 0,7—0,8 мг/кг в 1 прием утром после еды до достиже- ния терапевтического эффекта (в среднем в течение 2 нед.). Затем дозу по- степенно снижают (на 2,5 мг каждые 57 дней) вплоть до полной отмены. Общая длительность курса составляет 1,5—2 мес. Н П В П . При ОРЛ с высокой степенью активности, выраженными экс- судативными проявлениями средством выбора является ацетилсалицило- вая кислота — 4—6 г/сут. (50—70 мг на кг массы в сутки). Индометацин (вольтарен, диклофенак) назначают при слабо выражен- ном вальвулите, ревматическом артрите без вальвулита, минимальной ак- тивности процесса, после стихания высокой активности и отмены ГК, при атаке ОРЛ на фоне РПС. Взрослым из расчета 1—3 мг/кг в сутки (в сред- нем 100—150 мг на 3 приема), детям по 0,7—1,0 мг/кг 3 р. в сутки до нор- мализации показателей воспалительной активности (в среднем в течение 1,5—2 мес). При необходимости курс лечения может быть удлинен до 3—5 мес. Производные аминохинолинового ряда. При вялом течении процес- са используют делагил, плаквенил из расчета 5—10 мг на кг массы в сутки длительно (многие месяцы). Возможно назначение иммунодепрессантов (имуран, 6-меркаптопурин, циклофосфан) при высокой активности ревматического процесса и неэф- фективности противовоспалительной терапии НПВП и глюкокортикоида- ми. Монотерапия иммунодепрессантами не проводится. Терапия ХСН. Подходы к лечению ХСН у больных ОРЛ и РПС имеют ряд особенностей. При развитии декомпенсации как следствия острого вальвулита (что, как правило, бывает только у детей) применение кардиотонических препаратов нецелесообразно. В этих случаях явный те- рапевтический эффект может быть достигнут при использовании высоких доз преднизолона (40—60 мг в день). В то же время больным РПС при де- компенсации и без явных признаков кардита назначение ГК совершенно не оправдано из-за усугубления миокардиодистрофии. У пациентов с вялотекущим кардитом на фоне РПС при выборе препа- ратов, применяемых в терапии декомпенсации, следует учитывать их воз- можное взаимодействие с НПВП. Основные группы препаратов, применяемых в лечении ХСН у больных ОРЛ и РПС. 1. Диуретики: петлевые — фуросемид; тиазидные и тиазидоподобные — гидрохлортиазид; калийсберегающие — спиронолактон, триамтерен. 2. Блокаторы кальциевых каналов из группы дигидропиридинов дли- тельного действия (амлодипин). 3. БАБ — карведилол, метопролол, бисопролол. 4. Сердечные гликозиды (дигоксин). 573
Дозы и схемы применения вышеуказанных лекарственных средств ана- логичны таковым при лечении застойной сердечной недостаточности иной этиологии. Применение нитратов в комплексном лечении застойной сердечной не- достаточности у больных РПС в последнее время значительно снизилось из-за развития толерантности. Эти препараты также ухудшают прогноз за- болевания у данной категории пациентов. ИАПФ. Вопрос о целесообразности их применения больным ревмо- кардитом на фоне РПС требует дальнейшего изучения. Известно, что ряд эффектов иАПФ при ХСН реализуется через активацию синтеза ироста- гландинов, подавление разрушения брадикинина, которые обладают со- судорасширяющей активностью. В то же время основной механизм дей- ствия НПВГ, в частности, диклофенака, являющегося препаратом выбора при повторных атаках ОРЛ, связан с подавлением синтеза простагланди- нов Следовательно, совместное назначение НПВП и иАПФ может привести к ослаблению вазодилатирующего эффекта последних. Хирургическое лечение. Основные показания к хирургиче- скому лечению больных РПС — выраженные клинические проявления по- рока сердца или его осложнения (ХСН III—IV ФК, легочная гииертензия, систолическая дисфункция левого желудочка, стенокардия, фибрилляция предсердий и т. д.). В целом характер оперативного вмешательства опреде- ляется морфологией клапанных изменений и состоянием больного. ПРОФИЛАКТИКА. Первичная профилактика. Основа пер- вичной профилактики — антимикробная терапия острой и хронической ре- цидивирующей БГСА-инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит). Антимикробная терапия острого БГСА тонзиллита (фарингита): Лекарственные средства первого ряда — 6-лактамные антибиотики. Бензатина бензилпенициллин в/м: однократно взрослым 2,4 млн. ЕД, детям с массой тела менее 25 кг — 600000 ЕД, детям с массой тела более 25 кг — 1,2 млн. ЕД). Бензатина бензилпенициллин в/м целесообразно назначать при: • сомнительной комплаентности (исполнительности) пациента в отно- шении перорального приема антибиотиков; • наличии ОРЛ в анамнезе у больного или ближайших родственников; • неблагоприятных социально-бытовых условиях; • вспышках БГСА-инфекции в детских дошкольных учреждениях, шко- лах, интернатах, училищах, воинских частях и др. Амоксициллин внутрь в течение 10 дней: взрослым по 0,5 г 3 р. в сутки, детям по 0,25 г 3 р. в сутки. Феноксиметилпенициллин внутрь за 1 ч. до еды в течение 10 дней: взрослым по 0,5 г 3 р. в сутки, детям с массой тела до 25 кг — по 0,125 г 3 р. в сутки, детям с массой тела > 25 кг — по 0,25 г 3 р. в сутки. Феноксиметилпенициллин, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии, рекомендуется преимущественно детям раннего возраста. 574
Цефадроксил внутрь в течение 10 дней: взрослым по 0,5 г 2 р. в сутки, детям 30 мг/кг/сут. в 1 прием. Альтернативные антибиотики (при непереносимости р-лактамных ан- тибиотиков). Азитромицин внутрь за 1 ч. до еды в течение 5 дней: взрослым 0,5 г од- нократно в 1-е сутки, затем по 0,25 г в сутки в течение последующих 4 дней, детям 12 мг/кг/сут. в 1 прием. Кларитромицин внутрь в течение 10 дней: взрослым по 0,25 г 2 р. в сут- ки, детям 15 мг/кг/сут. в два приема. Мидекамицин внутрь за 1 ч. до еды в течение 10 дней: взрослым по 0,4 г 3 р. в сутки, детям 50 мг/кг/сут. в три приема. Рокситромицин внутрь за 1 ч. до еды в течение 10 дней: взрослым 0,15 г 2 р. в сутки, детям 5 мг/кг/сут. в два приема. Спирамицин внутрь в течение 10 дней: взрослым 3 млн. ME 2 р. в сутки, детям 1,5 млн. ME 2 р. в сутки. Эритромицин внутрь за 1 ч. до еды в течение 10 дней: взрослым по 0,5 г 3 р. в сутки, детям 40 мг/кг/сут. в 3 приема. Для эритромицина характерно наиболее частое, по сравнению с другими макролидами, развитие побоч- ных реакций, особенно со стороны ЖКТ. Препараты резерва (при непереносимости (3-лактамов и макролидов). Линкомицин внутрь за 1—2 ч. до еды в течение 10 дней: взрослым по 0,5 г 3 р. в день, детям 30 мг/кг/сут. в 3 приема. Клиндамицин внутрь (запивать стаканом воды) в течение 10 дней: взрослым по 0,15 г 4 р. в день, детям — 20 мг/кг/сут. в 3 приема. Антимикробная терапия хронического рецидивирующего БГСА-тонзил- лита (фарингита). Лекарственные средства первого ряда. Амоксициллин/клавулановая кислота внутрь в течение 10 дней: взрос- лым 0,625 г 3 р. в сутки, детям 40 мг/кг/сут. в 3 приема. Цефуроксим внутрь (сразу после еды) в течение 10 дней: взрослым по 0,25 г 2 р. в сутки, детям 20 мг/кг/сут. в 2 приема. Препараты резерва (при непереносимости |3-лактамных антибиоти- ков). Линкомицин внутрь за 1—2 ч. до еды в течение 10 дней: взрослым по 0,5 г 3 р. в день, детям 30 мг/кг/сут. в 3 приема. Клиндамицин внутрь (запивать стаканом воды) в течение 10 дней: взрослым по 0,15 г 4 р. в день, детям 20 мг/кг/сут. в 3 приема. Вторичная профилактика. Проводится у пациентов, пере- несших ОРЛ. Цель: предупреждение повторных атак и прогрессирования заболевания у лиц, перенесших ОРЛ. Вторичную профилактику начинают еще в стационаре, сразу после окончания этиотропной антистрептококковой терапии. Бензатина бензилиенициллин — основное ЛС, применяемое для вторичной профилактики ОРЛ. Взрослым и подросткам 2,4 млн. ЕД в/м 1 раз в 3 нед., дегям при массе тела < 25 кг — 600000 ЕД, детям при массе тела > 25 кг — 1,2 млн. ЕД. 575
Длительность вторичной профилактики для каждого пациента уста- навливается индивидуально. Как правило, она должна составлять для больных, перенесших ОРЛ без кардита (артрит, хорея), не менее 5 лет по- сле атаки или до 18-летнего возраста (по принципу «что дольше»). Для больных с излеченным кардитом без порока сердца — не менее 10 лет по- сле атаки или до 25-летнего возраста (по принципу «что дольше»). Для больных со сформированным пороком сердца (в т. ч. оперированным) — пожизненно. Наиболее эффективной лекарственной формой бензатина бензилпе- нициллина является экстенциллин. Этот препарат обладает явными фар- макокинетическими преимуществами в сравнении с бициллином-5 по основному параметру — длительности поддержания адекватной противо- стрептококковой концентрации бензилпенициллина в сыворотке крови па- циентов. Из отечественных ЛС рекомендуется бициллин-1, который назна- чают в вышеуказанных дозах 1 раз в 7 дней. В настоящее время бициллин-5 (смесь 1,2 млн. ЕД бензатина бензилпе- нициллина и 300 тыс. ЕД бензилпенициллин прокаина) рассматривается как не соответствующий фармакокинетическим требованиям, предъявляе- мым к превентивным препаратам, и не является приемлемым для проведе- ния полноценной вторичной профилактики ОРЛ. В соответствии с данными экспертов Американской кардиологической ассоциации все больные с РПС входят в категорию умеренного риска раз- вития инфекционного эндокардита. Этим пациентам при выполнении раз- личных медицинских манипуляций, сопровождающихся бактериемией (экстракция зуба, тонзиллэктомия, аденотомия, операции на желчных пу- тях или кишечнике, вмешательства на предстательной железе и т. д.), необ- ходимо профилактическое назначение антибиотиков. ПРИОБРЕТЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА Недостаточность митрального клапана ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Изолированная недостаточность митрального кла- пана встречается не столь часто, как представлялось ранее. Чистая форма этого порока на вскрытии отмечается лишь в 2% случаев пороков сердца. Среди всех хирургических вмешательств на митральном клапане этот по- рок в изолированном виде был обнаружен в 5,5% случаев. ЭТИОЛОГИЯ: ревматизм, атеросклероз, системные заболевания соеди- нительной ткани — СКВ, ревматоидный артрит, отрыв створки клапа- на при закрытой травме грудной клетки, инфаркте миокарда, инвазивных вмешательствах и др.; пролапс митрального клапана. Кроме органиче- ской недостаточности митрального клапана (поражаются створки самого 576
клапана), выделяют относительную — при дилатации полости левого желу- дочка (за счет растяжения митрального кольца). Нарушения гемодинамики. Створки митрального клапана не могут закрываться во время систолы желудочков полностью; часть крови направ- ляется не только в аорту, но и частично возвращается в левое предсердие. Во время диастолы в левый желудочек поступает не обычный объем крови 50—60 мл, а зна- чительно больший, величина которого зависит от степени недостаточности клапа- на. Компенсаторный механизм при этом пороке — расширение (дилатация) лево- го желудочка и левого предсердия с последующей их гипертрофией. Так, полость левого желудочка может расширяться примерно в два раза, а толщина стенки до- стигать 2 см (при норме 0,9—1 см). Срабатывает рефлекс Китаева — рефлектор- ное сужение артериол малого круга кровообращения, что препятствует перепол- нению левого предсердия и легочных вен кровью. При данном пороке повышение давления в левом предсердии и легочных венах при усиленном сокращении лево- го предсердия создает благоприятные условия для переполнения левого желудочка кровью. При дальнейшем прогрессировании степени недостаточности возрастает давление в малом круге кровообращения, что приводит к перегрузке правого же- лудочка, его гипертрофии и дилатации. Данный порок относится к порокам, кото- рые в большинстве случаев протекают долгое время (многие годы) без декомпен- сации, больные не утрачивают трудоспособность. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. В стадии компенсации порока субъективных жалоб не бывает. К начальным проявлениям относят признаки сердечной недостаточности: повышенную утомляемость у школьников во время под- вижных игр и занятий физкультурой, а у взрослых — при значительной фи- зической нагрузке, беге, подъеме на лестнице. Боли в области сердца носят характер кардиалгии, которые могут быть обусловлены этиологией порока, например ревматизмом. При снижении сократительной функции левого желудочка и повыше- нии давления в малом круге больные жалуются на одышку при физической нагрузке и сердцебиение. При нарастании застойных явлений может поя- виться приступы сердечной астмы. При нарастании симптомов правожелу- дочковой недостаточности — отеки и боли в правом подреберье. При вы- раженной недостаточности возможен акроцианоз вплоть до fades mitralis, сердечный горб из-за выраженной гипертрофии левого желудочка. Перкуторно: смещение влево, реже вниз верхушечного толчка, который становится усиленным, разлитым, резистентным; смещение границ относи- тельной сердечной тупости влево. В меньшей степени изменяется верхняя граница сердца. При аускультации сердца: I тон на верхушке ослаблен, выслушивается си- столический шум, проводящийся в подмышечную область. Варианты шума: 1-й тип — мышечно-фиброзное кольцо сохраняет возможность к закрытию створок, поэтому шум не достигает II тона; 2-й тип — закрытие митрального клапана становится невозможным — выслушивается пансистолический шум (от I до II тона). При этом отмечаются выраженные нарушения гемодина- 577
мики. У ряда пациентов выслушивается III патологический тон и трехчлен- ный ритм галопа. Характерен акцент II тона над легочной артерией, который исчезает по мере развития относительной недостаточности трехстворчатого клапана. Пульс и АД не имеют характерных изменений. Декомпенсация подразделяется на две фазы: вначале это застой по мало- му кругу кровообращения, затем — тотальная сердечная недостаточность. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Рентгенологическое исследование — «митральная» конфигурация сердца — увеличение 3 и 4 дуг сердца слева, сглаживание талии сердца. Пищевод с контрастом отклоняется по дуге боль- шого радиуса. Изменения сосудов малого круга заключаются в симптомах венозно-легочной гипертензии: расширение корней с нечеткими контурами, прослеживаемости сосудистого рисунка до периферии легочных полей. ЭКГ. Признаки гипертрофии миокарда левого желудочка (в отведени- ях V5—V6 увеличивается R, также могут наблюдаться изменения конечной части желудочкового комплекса в виде депрессии ST и изменения зубца Т; в V—V2 увеличивается зубец S), гипертрофии левого предсердия (двугор- бость зубца «Р» в стандартных отведениях I, II). Положение ЭОС может оставаться нормальным, а также она может отклоняться влево (при выра- женной гипертрофии левого желудочка) или вправо (при развитии гипер- трофии правого желудочка из-за нарастания легочной гипертензии). ЭхоКГ — на митральном клапане по допплерпотоку определяется ми- тральная регургитация; увеличение полости левого желудочка и левого предсердия. По величине струи регургитации в левом предсердии выделя- ют 4 степени выраженности порока: I степень, незначительная — длина струи регургитации достигает 4 мм от основания створок митрального клапана в левое предсердие; II степень, умеренная — 4—6 мм; III степень, средняя — 6—9 мм; IV степень, выраженная — более 9 мм. ДИАГНОСТИКА. Прямые признаки: систолический шум на верхушке; ос- лабление I тона и наличие III тона; данные ЭхоКГ. Косвенные признаки: гипертрофия левого желудочка и предсердия, вы- явленные объективно и инструментально. Митральный стеноз ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. На 100000 населения приходится 500—800 больных митральным стенозом (В. X. Василенко, 1983) ЭТИОЛОГИЯ — ревматизм в 100% случаев. Нарушения гемодинамики. Вследствие стеноза затруд- нено опорожнение левого предсердия, последнее подвергается рас- тяжению и гипертрофии. Срабатывает рефлекс Китаева — сужение (спазм) артериол малого круга. Однако очень быстро компенсаторные 578
возможности левого предсердия и рефлекса Китаева исчерпывают себя, развиваются застойные явления в малом круге кровообращения, резко повышается давление в легочных венах и капиллярах. При этом разви- вается гипертрофия и дилатация правого желудочка. Вслед за истоще- нием компенсаторных возможностей правых отделов сердца разви- ваются застойные явления в большом круге кровообращения. Левый желудочек не претерпевает каких-либо заметных изменений. При на- личии таковых необходимо думать о наличии сопутствующей ми- тральной недостаточности. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Сравнительно рано (в отличие от митральной недостаточности) проявляются симптомы левожелудочковой сердечной не- достаточности. Нередко первые проявления митрального стеноза — при- ступы сердечной астмы. В стадии суб- и декомпенсации порока (особенно на стадии пассивной легочной гипертензии) появляется одышка, сердцебиение при физической нагрузке, возможны приступы сердечной астмы. Характерен сухой кашель или с отделением небольшого количества слизистой мокроты, часто с при- месью крови. Ноющие, колющие боли в области сердца без четкой связи с физической нагрузкой. При осмотре: fades mitralis: цианоз губ, кончика носа, пальцев; митраль- ный румянец — «цианотичная бабочка» на фоне бледности лица. При раз- витии порока в детстве — сердечный горб. Заметна эпигастральная пульса- ция за счет увеличения правого желудочка. При пальпации — отсутствие верхушечного толчка; в области верхуш- ки сердца определяется «кошачье мурлыканье» — диастолическое дрожа- ние створок митрального клапана при прохождении крови через узкое от- верстие. Симптом двух молоточков (описал Нестеров): ладонь кладем на верхушку сердца, а кончики пальцев — на 2-е межреберье слева. На верхушке ощущается хлопающий 1 тон, над a. pulmonalis — акцентуи- рованный 2-й тон. Перкуторно — расширение относительной сердечной тупости вверх и вправо. Аускультация. Кардинальный аускультативный симптом митрального стеноза — «ритм перепела» — громкий хлопающий 1-й тон + 2-й тон + тон открытия митрального клапана. Диастолическии шум на верхушке наибо- лее часто является пресистолическим, реже протодиастолическим, может шум занимать всю диастолу — пандиастолическим. Характерен акцент II тона над a. pulmonalis. При выраженном переполнении кровью легочной артерии с повышени- ем давления в ней и расширением может выслушиваться диастолическии шум во втором межреберье слева от грудины — шум относительной недо- статочности клапанов легочной артерии — шум Грехема-Стила. Часто развивается мерцательная аритмия, которая вначале может быть переходящей, а затем — постоянной. 579
Пульс учащен, малого наполнения, а при мерцательной аритмии — не- равномерного наполнения и напряжения. Возможен pulsus differens, при- чем пульс на левой лучевой артерии слабее, чем на правой. В ряде случаев выраженного стеноза вследствие уменьшения сердечного выброса имеет- ся тенденция к снижению систолического АД, в результате чего возможно уменьшение пульсового давления. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Рентгенологическое ис- следование: «митральная» конфигурация сердца — сглажен атрио- вазальный угол слева, справа увеличение 2-й дуги. Контрастированный пи- щевод отклоняется по дуге малого радиуса. Изменение легочных сосудов выражается в расширении корней, от которых отходят линейные тени, про- слеживающиеся до периферии легочных полей. Такие изменения свойствен- ны венозной (пассивной) легочной гипертензии. ЭКГ 25. ЭКГ при митральном стенозе: гипертрофия миокарда ПЖ и предсердий. 580
ЭКГ. Симптомы гипертрофии миокарда левого предсердия — p-mi- trale (в отведениях I, II — зубец Р уширен более 0,1), двугорбый, двухфаз- ный (причем отрицательная фаза > положительной) в отведении V,—V2. Симптомы гипертрофии миокарда правого желудочка, часто полная или неполная блокада правой ножки п. Гиса. Э х о К Г . При митральном стенозе наблюдаются следующие изменения: • уменьшение площади митрального отверстия (в норме его пло- щадь S - 4—6 см2). Выделяют 3 степени: 1 степень — начальная — S « 2,5 см2; 2-я степень — умеренная — S до 1,5 см2; 3-я степень — тя- желая — S менее 1 см2; • однонаправленное движение передней и задней створок митрального клапана вперед; • снижение скорости раннего диастолического закрытия передней створки; • снижение общей экскурсии митрального клапана; • уменьшение диастолического расхождения створок; • увеличение полости левого предсердия. ДИАГНОСТИКА. Прямые симптомы: диастолический шум; хлопающий I тон; тон открытия митрального клапана; диастолическое дрожание; данные ЭхоКГ. Косвенные признаки: левопредсердные — данные ЭКГ, расширение от- носительной тупости вверх и влево; легочные (застой по малому кругу) — одышка, приступы сердечной астмы; правожелудочковые — боль в правом подреберье, отеки, пульсация в эпигастрии и др. Недостаточность аортального клапана ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Составляет 14% всех пороков сердца. Значительно чаще встречается в комбинации со стенозом устья аорты (55—60%). ЭТИОЛОГИЯ: ИЭ, ревматизм, диффузные заболевания соединительной ткани, травматическое поражение аортального клапана. Нарушения гемодинамики: неполное смыкание створок клапана аорты во время диастолы приводит к возвращению части крови в левый желудочек, куда одновременно поступает кровь из левого предсер- дия. Такая нагрузка на левый желудочек приводит к расширению его поло- сти и последующей гипертрофии. В связи с огромными компенсаторными возможностями левого желу- дочка — весьма выраженная его гипертрофия и дилатация при данном по- роке — длительное время отсутствуют симптомы декомпенсации, и боль- ные долго сохраняют трудоспособность. В дальнейшем остаточная кровь в полости левого желудочка создает дополнительную нагрузку на левое пред- сердие, которое дилатируется, гипертрофируется, что сравнительно быстро приводит к декомпенсации с развитием сердечной недостаточности по ле- вожелудочковому типу. 581
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Характерны клинические синдромы: • синдром ишемии мозга — головокружение, головные боли, обмороч- ные состояния (последние бывают чаще при стенозе); • ангинозные боли вследствие относительной коронарной недостаточ- ности; • в позднем периоде (если больные доживают) симптомы хрониче- ской сердечной недостаточности по левожелудочковому типу — одышка. При осмотре отмечается бледность кожных покровов, выраженная пульсация сонных артерий — пляска каротид (пляска святого Витта), симптом Мюссе — пульсаторные колебания головы, симптом Квинке — капиллярный пульс ногтевого ложа (моди- фикация симптома — надавить предметным стеклом на лоб или под- бородок). Верхушечный толчок визуально хорошо определяется, он припод- нимающий, резистентный, смещен вниз и влево — в 6-м межреберье (реже — в 7-м межреберье). В эпигастрии отмечается пульсация брюш- ной аорты. При аускультации сердца: в точке аортального клапана и в точке Боткина-Эрба выслушивается диастолический шум убывающего характера, мягкий, дующий. При выраженной степени недостаточности на верхушке может выслушиваться шум Флинта — шум относительного стеноза лево- го атриовентрикулярного отверстия. I тон ослаблен на верхушке, II тон — над аортой. На крупных артериях (a. femoralis или a. subclavia) определяется двой- ной тон Траубе и двойной шум Виноградова-Дюрозье. Пульс быстрый, вы- сокий — celer et altus. АД — повышается САД и снижается ДАД (например, 170 и 40 мм рт. ст.), очень большое пульсовое давление. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Рентгенологическое ис- следование — «аортальная» конфигурация сердца с подчеркнутой та- лией, выражен атриовазальный угол — сердце напоминает «сидячую, пла- вающую утку». ЭКГ — признаки гипертрофии и симптомы систолической перегрузки миокарда левого желудочка. Э х о К Г — определяется регургитация на аортальном клапане. Диагностика порока сердца и оценка его выраженности основывается на выявлении трех групп признаков: 1. Клапанные признаки: диастолический шум, ослабление (исчезнове- ние) II тона. 2. Левожелудочковые признаки: усиленный, разлитой верхушечный толчок, смещенный вниз и влево, расширение относительной тупости серд- ца влево, увеличение левого желудочка при рентгенографии, синдром ги- пертрофии левого желудочка на ЭКГ. 582
ЭКГ 26. ЭКГ при аортальных пороках: гипертрофия миокарда ЛЖ. 3. Симптомы, зависящие от снижения сердечного выброса: обмороки, головные и сердечные боли, головокружение, низкое диастолическое давле- ние, высокий и скорый пульс, капиллярный пульс, двойной тон Траубе и двойной шум Дюрозье. Стеноз устья аорты ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. 23% всех пороков сердца (по данным аутопсий). Изолированный аортальный стеноз чаще встречается у мужчин (4:1). ЭТИОЛОГИЯ: ревматизм, атеросклероз (аортальный стеноз типа Менке- берга), реже сифилис. Нарушения гемодинамики: кровь из левого желудочка уси- ленно проталкивается через суженное аортальное отверстие, что приводит к тоногенной дилатации левого желудочка, затем его гипертрофии, застою крови в левом предсердии, гипертонии в малом круге кровообращения. Учитывая большие компенсаторные возможности левого желудочка, порок долго остается компенсированным. 583
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Клинические синдромы те же, что и при аор- тальной недостаточности, однако в большей степени выражен синдром ишемии мозга и болевой ангинозный. При осмотре: бледность кожных покровов, акроцианоз. Верхушечный толчок расширен, усиленный, приподнимающий, купо- лообразный, смещен влево и вниз (несколько в меньшей степени, чем при аортальной недостаточности). Граница относительной сердечной тупости смещена влево; характерно при пальпации на основании сердца наличие систолического дрожания (2 межреберье справа). При аускультации сердца: I тон ослаблен на верхушке, II — над аор- той. Над аортой — грубый систолический шум, проводящийся на со- суды по ходу крови — a. carotis, в межлопаточное пространство. Часто указывают, что шум по тембру скребущий. Дифференциальный сим- птом Сиротинина—Куковерова — усиление громкости шума над аор- той при запрокидывании рук вверх — отмечается при атеросклероти- ческом поражении аорты.САД снижается, ДАД повышается (например, 105 и 90 мм рт. ст.), низкое пульсовое давление. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Рентгенологическое исследование: аортальная конфигурация сердца — подчеркнутость талии сердца, увеличение в основном 4 дуги сердца слева. В ряде случаев выявляется обызвествление аортального клапана. Э К Г —- симптомы гипертрофии миокарда левого желудочка. Эхо-КГ — уменьшение площади аортального отверстия (менее 2 см2). ДИАГНОСТИКА порока сердца и оценка его выраженности основывается на выявлении 3 групп признаков: 1. Клапанные признаки: систолический шум, систолическое дрожание, ослабление II тона, изменения клапанов на ЭхоКГ. 2. Левожелудочковые признаки: усиленный верхушечный толчок, расширение относительной тупости сердца влево, увеличение левого желудочка при рентгенографии, синдром гипертрофии левого желудоч- ка на ЭКГ. 3. Симптомы, зависящие от снижения сердечного выброса: повышенная утомляемость, головные боли, головокружение, низкое систолическое дав- ление, малый медленный пульс. Недостаточность правого предсердно-желудочкового клапана ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Составляет 10—20% всех ревматических пороков сердца. ЭТИОЛОГИЯ: органическая недостаточность — ревматизм, инфекцион- ный эндокардит (изолированная недостаточность встречается крайне ред- ко); относительная — встречается значительно чаще при других пороках сердца, при дилатации правого желудочка. 584
ЭКГ 27. ЭКГ при недостаточности правого предсердно-желудочкового клапана. Нарушения гемодинамики связаны, прежде всего, с невоз- можностью полного смыкания створок трехстворчатого клапана (правого предсердно-желудочкового клапана), что приводит к дилатации и гипер- трофии правого желудочка, затем правого предсердия, далее к выраженно- му венозному застою в большом круге кровообращения — отеки, асцит, боли в правом подреберье, гепатомегалия. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Жалобы на резкую слабость, боли в правом подреберье, эпигастрии, тошноту, снижение аппетита, отеки, асцит. При осмотре: кожные покровы синюшные, может быть их желтуш- ность, набухание и пульсация яремных вен. Пульсация печени. Пульсация правого желудочка. Характерно систолическое втяжение и диастолическое выпячивание в области правого желудочка — это соответствует увеличе- нию и уменьшению размеров печени. 585 - —н --3T--I- j :z±tt.L • ш -ЗЁ X jL^ _ , _ .. aVR aVL aVF 1__ ..... . _. _, - — — l£ — ья- - » T г i ; Л0^ .
Определяется сердечный толчок в эпигастральной области. Верхушечный толчок часто не определяется, т. к. левый желудочек оттеснен кзади. «Симптом качелей» — несовпадающая по времени пульса- ция области сердца и области печени (пульсация печени запаздывает по от- ношении к пульсации правого желудочка). Есть прием: одну руку кладем на область правого желудочка, другую — на область печени; можно ощу- тить т. н. качательные движения рук. Перкуторно смещение границ относительной тупости сердца вправо. При аускультации сердца: I тон — ослаблен, систолический шум в точ- ке проекции трехстворчатого клапана, а также в III—IV межреберье спра- ва. Интенсивность шума увеличивается при задержке дыхания на вдохе — симптом Риверо-Корвалло. Уменьшается звучность II тона на легочной артерии. Пульс может быть малым, частым. АД имеет тенденцию к снижению. Значительно возрастает венозное давление (>200 мм водного столба). ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Рентгенологическое ис- следование — увеличение правых отделов сердца в основном за счет 1-й и 2-й дуг сердца справа. Легочный застой обычно выражен не резко и может отсутствовать. ЭКГ— симптомы гипертрофии правого желудочка и правого пред- сердия. Э х о К Г — клапан труден для эхолокации. Можно выявить парадок- сальное движение межжелудочковой перегородки, регургитацию на трех- створчатом клапане. Выделяют три степени: I степень — едва определимая струя регургитации (может быть в норме). II степень — струя регургитации определяется на расстоянии 2 см от клапана. III степень — регургитация более 2 см от клапана. Прогноз неблагоприятный. Трикуспидальный стеноз ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Является редким пороком и встречается в 6—8% всех случаев приобретенных пороков. ЭТИОЛОГИЯ. Ревматизм, инфекционный эндокардит. Нарушения гемодинамики. Вследствие стеноза затруднен кровоток из правого предсердия в правый желудочек, соответственно дав- ление в полости правого предсердия возрастает, что приводит к гипертро- фии правого предсердия. С ростом застоя и давления в правом предсердии повышается давление во всей венозной системе. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. Жалобы больных определяются тем, что три- куспидальный стеноз практически никогда не встречается изолированно, а сочетается с митральным или митрально-аортальным пороком, соответ- 586
ственно клиническая картина будет определяться прежде всего этим ос- новным пороком. Беспокоит одышка, боль и тяжесть в правом подреберье, тяжесть в эпигастрии, тошнота, отрыжка, слабость, снижение работоспо- собности. При осмотре отмечается цианоз в сочетании с желтушностью, рас- ширение и пульсация шейных вен; асцит, выраженная пульсация в эпи- гастрии. Верхушечный толчок не определяется. Возможен сердечный толчок. Значительное смещение границ относительной тупости сердца вправо. При аускультации сердца: усиление I тона над мечевидным отрост- ком, тон Пво втором межреберье слева бывает значительно ослаблен- ным, так как застой в малом круге отсутствует. У нижнего края грудины — щелчок открытия трикуспидального клапана. Диастолический шум (пресистолический или протодиастолический), выслушиваемый у осно- вания мечевидного отростка. Пульс и АД не имеют специфических при- знаков. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Рентгенологическое ис- следование — расширение границ сердца вправо, высокое располо- жение атриовазального угла, сглаженность сердечно-диафрагмального угла. Отсутствие легочного застоя. Увеличение тени верхней полой вены. ЭКГ — резко выраженные признаки гипертрофии правого предсердия. Э х о К Г — утолщение и кальциноз створок трикуспидального клапа- на, их куполообразное выбухание в сторону правого желудочка в диастолу. Дилатация правого предсердия. ДИАГНОЗ трикуспидального стеноза ставят при сочетании диастоличе- ского шума на трикуспидальном клапане (прямой симптом) с увеличением правого предсердия и синдромом декомпенсации по большому кругу кро- вообращения (косвенные симптомы). Трудности диагностики обусловлены тем, что трикуспидальный стеноз в чистом виде практически не встречает- ся, что затушевывает клиническую картину. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболева- ние неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовиитом) и системным воспалительным поражением вну- тренних органов (Е.Л. Насонов и соавт., 2008). ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Распространенность РА среди взрослого населе- ния составляет 0,5—2%. Женщины значительно чаще болеют, чем мужчи- ны (соотношение 2—3:1). Страдают все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик начала заболевания приходится на возраст 30—55 лет. В РФ 0,6% населения страдает РА. 587
ЭТИОЛОГИЯ. До настоящего времени этиология РА остается неизвест- ной. Развитие заболевания связывают с генетической предрасположенно- стью, которая ассоциируется со вторым классом генов главного комплекса гистосовместимости HLA. Около 90% больных являются носителями локу- са DR, или DR4. Встречаемость последнего в популяции составляет не более 25%. Имеется определенная связь между локусом DR4 и тяжестью течения РА, а также гиперпродукцией ревматоидных факторов и быстрым развити- ем эрозивных изменений в суставах. Определенная роль в развитии заболе- вания отводят некоторым вирусам — вирусу Эпштейна-Барр, лимфотроп- ному Т-клеточному вирусу — как триггерам болезни у предрасположенных к ней пациентов. ПАТОГЕНЕЗ. Основой патогенеза РА в настоящее время считается разви-тие им- мунокомплексного воспаления. Предполагается, что причиной этого является на- рушение регуляции иммунного ответа, наступающее вследствие дисбаланса функ- ции Т- и В-лимфоцитов. Дефицит Т-лимфоцитов приводит к неконтролируемому синтезу В-лимфоцитами измененного IgG. Последний воспринимается плазмати- ческими клетками синовиальной оболочки как чу-жеродный антиген, в ответ на который они начинают вырабатывать антитела классов М и G - ревматоидные фак- торы (РФ). При взаимодействии РФ с аг-регированым IgG образуются иммунные комплексы, которые индуцируют выработку цитокинов (интерлейкинов (ИЛ), фактора некроза опухоли (ФНОя)), активируют компоненты комплемента, обла- дающие способностью вызывать хемотаксис и повреждение клеток. Все это ведет к развитию имму-новоспалительного процесса в синовиальной оболочке и хряще. Иммуноком-плексный васкулит является причиной возникновения системных проявлений РА. Повреждение тканей сустава ведет к дальнейшему аутоантителообразо- ванию и хронизации воспалительного процесса. Его итогом является фор- мирование паннуса - грануляционной ткани, происходящей из воспаленной синовиальной оболочки. Она состоит из активно пролиферирующих фи- бробластов, лимфоцитов, макрофагов и богата сосудами. Паннус интенсив- но растет, проникает в хрящ и разрушает его. Замена хряща на грануляцион- ную ткань приводит к формированию анкилоза. Считается, что на поздних стадиях РА ведущую роль в патогенезе заболевания играет рост паннуса, а не иммунные процессы. КЛАССИФИКАЦИЯ. (Насонов Е.Л. и соавт., 2008). I. Клинико-анатомическая форма: 1. По количеству пораженных суставов: полиартрит, олигоартрит или моноартрит. 2. РА в сочетании с ДОА, ревматизмом, СКВ и т. д. 3. Особые клинические формы РА: синдром Фелти; ювенильный РА (бо- лезнь Стилла у взрослых). II. Иммунологическая характеристика: серопозитив- ный, серонегативный. 588
Таблица 4.3 Степени активности РА Показатели Утренняя скован- ность Экссудативные явления Температура кожи над суставами Подвижность суставов Поражения вну- тренних органов Температура тела Лейкоциты СОЭ д2-глобулины СРБ Острофазовые показатели I степень До 1 часа Незначитель- ные Нормальная Незначительно ограничена Отсутствуют Нормальная Норма < 20 мм/ч < 12 % + Норма или не- сколько повы- шены II степень До 12 часов Умеренные Умеренно по- вышена Значительно ограничена Нет четких признаков Субфебриль- ная 8-10х109/л 20-40 мм/ч 12-15% ++ Умеренно повышены III степень В течение всего дня Выраженные Значительно повышена Резко ограни- чена Имеются Высокая 15-20х109/л > 40 мм/ч > 15% +++ Резко повышены III. Клинические стадии: 1. Очень ранняя стадия: длительность болезни менее 6 месяцев. 2. Ранняя стадия: длительность болезни от 6 месяцев до 1 года. 3. Развернутая стадия: длительность болезни более 1 года при наличии типичной симптоматики РА. 4. Поздняя стадия: длительность болезни 2 года и более + выраженная деструкция мелких (III—IV рентгенологическая стадия) и крупных суста- вов, осложнения. IV. По степени активности процесса: активный (I, II, III степень активности — см. табл. 4.3. или по шкале DAS28 — низкая, сред- няя, высокая), неактивный (ремиссия). V. Внесуставные (системные) проявления: ревматоидные узелки, кож- ный васкулит (язвенно-некротический васкулит, инфаркты ногтевого ложа, дигитальный артериит, ливедо-ангиит), васкулиты других органов, 589
невропатия (мононеврит, полинейропатия), синдром Шегрена, поражение глаз (склерит, эписклерит, васкулит сетчатки). VI. Инструментальная характеристика. Наличие эрозий (с использованием рентгенографии, возможно МРТ, УЗИ): неэрозивный, эрозивный. Рентгенологическая стадия (по Стейнброккеру, модификация): I — околосуставной остеопопроз;, II — остеопороз + сужение суставной щели, могут быть единичные эро- зии (узуры); III — признаки предыдущей стадии + множественные эрозии + подвы- вихи в суставах; IV — признаки предыдущей стадии + костный анкилоз. Дополнительная иммунологическая характеристика — АЦЦП (антите- ла к циклическому цитрулинированному пептиду): АЦЦП-позитивный; АЦЦП-негативный. VII. Функциональный класс недостаточности су- ставов (ФКНС): I — полностью сохранены самообслуживание непрофессиональная и профессиональная деятельность; II — сохранены самообслуживание, профессиональная деятельность, ограничена непрофессиональная деятельность; III — сохранены самообслуживание, ограничены непрофессиональная и профессиональная деятельность; IV — ограничены самообслуживание, непрофессиональная и професси- ональная деятельность; VIII. Осложнения. Вторичный системный амилоидоз. Вторичный остеопороз. Остеопороз (системный). Остеонекроз. Туннельные синдромы (синдром карпального канала, синдромы сдавле- ния локтевого, болыпеберцового нерва). Подвывих в атланто-аксиальном суставе, в том числе миелопатией, не- стабильностью шейного отдела позвоночника. Атеросклеротическое поражение сосудов. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Развитию артрита за несколько недель (или месяцев) может предшествовать продромальный период, проявляющийся усталостью, похуданием, периодически возникающими болями в суставах (часто на фоне изменения атмосферного давления), снижением аппетита, повышенной потливостью, субфебрильной температурой тела, умеренной анемией, повышением СОЭ. Характерно разнообразие вариантов начала заболевания. В большинстве случаев РА начинается с полиартрита, реже проявления артрита могут быть выражены умеренно, а преобладают артралгии, утренняя скованность в су- 590
ставах, ухудшение общего состояния, слабость, похудание, субфебрильная температура тела, лимфаденопатия, которые могут предшествовать клини- чески выраженному поражению суставов. Процесс локализуется преимущественно в периферических суставах, поэтому в клинической картине доминирует артрит суставов конечностей. У большинства больных (до 80%) развитию заболевания пред- шествует грипп, ангина, обострение хронического тонзиллита, гай- морита, отита, холецистита и др. очагов хронической инфекции. Обычно через 1—2 недели появляются первые признаки артрита. Отмечается определенная связь возникновения болезни с метеороло- гическими факторами (весна и осень) и с определенными возрастными периодами (полового созревания, послеродовым, климактерическим). В начальный период больные предъявляют жалобы на чувство утрен- ней скованности во всем теле, особенно в суставах конечностей (кисти рук), исчезающее после активных движений — это наиболее важный и ранний признак заболевания. Кроме того, могут наблюдаться небольшие периодические боли в суставах, часто связанные с изменениями погоды', снижение аппетита, похудание, сердцебиение, потливость, анемия, ино- гда субфебрильная температура тела, небольшое повышение СОЭ. По-> ражение суставов может быть нестойким и проходит самостоятельно без применения специфического лечения. Симптоматика начального пери- ода РА не всегда патогномонична, что создает определенные трудности при постановке диагноза. Однако в дальнейшем воспалительный про- цесс прогрессирует, и развивается множественное поражение суставов. Постепенно возникает стойкая полиартралгия (у 1/3 больных) или ар- трит (у 2/3 больных) мелких суставов кистей и стоп, сопровождающие- ся в ряде случаев субфебрилитетом и ускорением СОЭ. Характерен «вос- палительный ритм» болей: они наиболее интенсивны во второй половине ночи и утром, в течение дня становятся слабее, к вечеру — незначительны. Утренняя скованность в суставах длится более 1 часа, что является харак- терным признаком РА. Ее причины — нарушение нормального суточного ритма выработки кортизола, аккумуляция цитокинов в отечной жидкости воспаленных суставов во время сна (В.А. Насонова, 1997). Типичным явля- ется симметричное поражение пястно-фаланговых (в первую очередь II и III), проксимальных межфаланговых и II—V плюснефаланговых суставов. При каждом последующем обострении в патологический процесс вовлека- ются и другие суставы: лучезапястные, коленные, плечевые, локтевые, го- леностопные и др. Развивается припухлость, гипертермия, реже гиперемия кожи над пораженными суставами, болезненность при пальпации, резкое ограничение движений в суставах (больной не может сжать кисть в кулак). При длительном течении процесса возникает атрофия межкост- ных мышц, что проявляется западением межкостных промежутков. По мере прогрессирования заболевания пролиферативные явления на- чинают преобладать над экссудативными, развиваются деформации 591
суставов, анкилозы, образуются подвывихи и контрактуры различных типов: ульнарная девиация кисти в виде «плавника моржа», деформа- ции пальцев типа «лебединой шеи», «бутоньерки», «пуговичной петли». Некоторые суставы практически всегда остаются незатронутыми — «суставы исключения»: дистальные межфаланговые, первый пяст- нофаланговый сустав большого пальца кисти, проксимальный межфа- ланговый сустав мизинца. Поражение этих суставов в ранней стадии болезни исключает РА. У ряда больных (около 10%), чаще у мужчин и под- ростков заболевание начинается и протекает по типу моно-олигоартрита. Системные поражения. Поражение мышц: атрофия межкостных мышц, мышц тенара, гипотенара, разгибателя предплечья, прямой мышцы бедра, ягодичных мышц; возможен очаговый миозит. Поражение кожи: истончение и сухость кожи, экхимозы, мелкоочаговые некрозы мягких тканей под ногтевой пластинкой вследствие дигитального артериита; истончение, ломкость, продольная исчерченность ногтей. Ревматоидные узелки выявляются у 20—25% больных, специфичны для РА. Представляют собой плотные округлые соединительно-тканные образо- вания диаметром от нескольких миллиметров до 1,5—2 см, безболезненные, подвижные, локализуются чаще на разгибательной поверхности предплечий в области локтевого сустава, реже — в области других суставов и во внутрен- них органах. Появляются в активной фазе заболевания, в неактивной исчеза- ют или уменьшаются. Лимфоаденопатия наблюдается у 18—20% больных, обычно при тяже- лом течении РА; поражаются шейные, подчелюстные, подмышечные, лок- тевые, паховые лимфоузлы — они плотноваты, безболезненны, подвижны. Поражение легких и плевры: сухой или экссудативный плеврит, фибро- зирующий альвеолит, пневмонит, облитерирующий бронхиолит. Поражение сердца: адгезивный или экссудативный перикардит, миокар- дит, эндокардит, приводящий к митральной или аортальной недостаточно- сти; аортит, коронарный артериит. Поражение ЖКТ наблюдается у 6% больных. Проявляется нарушением кислотообразующей функции желудка, развитием гастрита, реже — энте- рита, колита; при тяжелом течении вследствие васкулита возможен абдоми- нальный синдром; при длительном РА — амилоидное поражение слизистой прямой кишки. Поражение почек: гломерулонефрит, чаще с изолированным мочевым синдромом, реже — нефротическая и смешанная формы, при длительном РА — амилоидоз почек. Полисерозиты: плеврит + перикардит. Поражение нервной системы: периферическая ишемическая нейропатия, полиневрит) компрессионная нейропатия, функциональные нарушения ве- гетативной нервной системы; энцефалопатия. Поражение глаз: склерит, эписклерит. Системные варианты РА. Псевдосептический 592
синдром. Наиболее тяжелый вариант клинического течения болезни. Развивается, как правило, у молодых людей. Начало острое, с выраженно- го полиартрита, в течение первых двух лет на рентгенограмме появляются узурация суставных поверхностей и костные анкилозы. Характерны также высокая лихорадка гектического типа с ознобами и проливными потами, по- худание, амиотрофия, лимфоаденопатия, гепато- и спленомегалия, анемия, множественные васкулиты, полисерозиты, которые часто возникают уже в первый год болезни. Позднее могут присоединиться поражения легких и сердца, реже — поражения глаз, почек, нервной системы. Заболевание бы- стро прогрессирует. Синдром Фелти. Развивается преимущественно в возрасте 40-60 лет. Начинается остро, с тяжелого деструктивного полиартрита. Характер- ны лихорадка, похудание, амиотрофия, лимфоаденопатия, спленомегалия, лейкопения, нейтропения и связанная с ней склонность к инфекционно-вос- палительным процессам; возможны проявления гиперспленизма - анемия, тромбоцитопения. В некоторых случаях обнаруживают гепатомегалию, пиг- ментацию открытых частей тела, ревматоидные узелки, полинейропатию, диффузный легочный фиброз, эписклерит и другие висцеропатии. Выявля- ются высокие титры РФ. Ювенильный РА (ЮРА). Это РА, развивающийся у детей. Отличия от РА взрослых: • более характерно начало и течение по типу моно-олигоартрита с по- ражением крупных суставов (чаще коленных); • частое поражение глаз (ирит, иридоциклит, эписклерит); • наличие кожных высыпаний (эритематозно-макулезный дерма- тит); • серонегативность в большинстве случаев (РФ выявляется лишь у 3—25% больных); • более благоприятный прогноз. Клинические варианты ЮРА: 1. Системный вариант (болезнь Стилла) — встречается в 10—20% слу- чаев, одинаково часто у мальчиков и девочек. Характерно острое начало, полиартрит с поражением крупных и мелких суставов, суставов позвоноч- ника, при этом эрозирование и анкилозы наблюдаются лишь в 30% слу- чаев. Выявляются также высокая лихорадка, полиморфные высыпания на лице, туловище и конечностях, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, похудание, анемия, лейкопения. В дальнейшем развиваются поражения внутренних органов: перикардит, иногда миокардит, плеврит, нефрит и др. Поражение глаз встречается редко. Течение характеризуется рецидивами и непродолжительными ремиссиями. 2. Полиартикулярный вариант развивается у 30—40% больных, чаще у девочек, характеризуется вовлечением в процесс не менее пяти суставов. Заболевание начинается остро или подостро, в первую очередь поражают- ся крупные суставы, могут вовлекаться шейный отдел позвоночника, крест - 593
цово-подвздошные и височно-нижнечелюстные суставы. У РФ-позитивных больных часто формируется хронический эрозивный полиартрит, сходный с РА взрослых. У РФ-негативных больных болезнь протекает более мягко и часто не переходит во взрослую форму. 3. Олигоартрит — встречается у 50% больных, характеризуется во- влечением в процесс четырех и менее суставов. Возможен в двух вари- антах: • Олигоартрит в сочетании с передним увеитом встречается преимуще- ственно у девочек в раннем детском возрасте. Для него типично асим- метричное поражение коленных суставов; из системных проявлений — только передний увеит (в 20—40% случаев), который может при- вести к слепоте. Течение заболевания благоприятно, у 1/3 пациентов возможен переход в полиартритический вариант. • Олигоартрит позвоночника и суставов нижних конечностей наблю- дается преимущественно у мальчиков в позднем подростковом воз- расте. Характерно вовлечение крестцово-подвздошных сочлене- ний, асимметричное поражение тазобедренных и коленных суставов. Увеит протекает легко и не угрожает зрению. В дальнейшем возмож- но возникновение анкилозирующего спондилоартрита или синдро- ма Рейтера. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK — умеренная нормохромная анемия; возможен лейкоцитоз или лейкопения; ускорение СОЭ. БАК. Диспротеинемия — снижение альбуминов, увеличение а,-, я2- и у-глобулинов; увеличение острофазовых показателей. Иммунологическое исследование крови (ИИК): РФ в титре бо- лее 1:64 в реакции Ваалера-Роуза, в латекс-тесте и дерматоловой про- бе — более 1:20; увеличение ЦИК, криоглобулинов, антикератиновых антител; снижение Т-лимфоцитов за счет Т-супрессоров; возможно обнаружение LE-клеток, антинуклеарного фактора (AHA), антирибосо- мальных AT. Увеличение титров РФ наблюдают у 70—90% больных РА. Исследование антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) рассматривают в качестве оптимального лабораторного теста для диагностики РА. Нормальное содержание АЦЦП методом ИФА составля- ет 5—25 ЕД/мл. Увеличение титра АЦЦП более специфичный маркер РА, чем РФ. Одновременное увеличение титров АЦЦП и РФ позволяет диагно- стировать РА с более высокой специфичностью и чувствительностью, чем увеличесние титров только РФ и только АЦЦП. В настоящее время нако- плены данные, свидетельствующие о высокой диагностической специфич- ности и чувствительности определения антител к модифицированному цитруллированному виментину (АМЦВ) методом ИФА (верхняя граница нормы варьирует от 20 до 80 ЕД/мл). NB! Обнаружение АМЦВ ассоциируется с развитием тяжелого деструк- тивного поражения суставов. 594
Рентгенологическое исследование суставов. Рентгенография кистей и стой необходима для подтверждения диагноза РА, установления стадии (классификация рентгенологических стадий РА пред- ставлены выше). Характерных изменений в других суставах (прежде всего на ранних стадиях) не наблюдают. УЗИ суставов (допнлеровская ультрасонография). Позволяет вы- явить субклинический синовиит, костные эрозии, не обнаруживаемые при стандартном рентгенологическом исследовании, а также детально характе- ризовать поражение связочного аппарата. МРТ суставов. Более чувствительный метод выявления синови- ита в дебюте РА, чем рентгенологический. Применение МРТ для ранней ди- агностики РА не рекомендовано. Исследование синовиальной жидкости: • снижение прозрачности и вязкости; • увеличение количества клеток за счет нейтрофилов, рагоцитов, сни- жение мононуклеаров; • повышение белка, ЛДГ, снижение глюкозы; • появление РФ. Биопсия синовиальной оболочки: • гипертрофия и увеличение количества ворсинок; • пролиферация синовиальных клеток — многоядерные, расположены многослойно в виде палисада; • отложение фибрина на поверхности синовиальной оболочки; • возможны очаги некроза. Варианты течения РА. Интермиттирующее течение (15—30%): перио- дически возникающая полная или частичная ремиссия (спонтанная или ин- дуцированная лечением), сменяющаяся обострением с вовлечением в про- цесс ранее не пораженных суставов. Прогрессирующее течение (60 —75%): нарастание деструкции суставов, поражение новых суставов, развитие внесуставных (системных) проявле- ний. Быстропрогрессирующее течение (10—20%): постоянная высокая актив- ность заболевания, тяжелые внесуставные (системные) проявления. Длительная спонтанная клиническая ремиссия (менее 10%). Диагностические критерии РА (критерии Американской коллегии рев- матологов, 1987): 1. Утренняя скованность длительностью не менее часа. 2. Артрит трех или большего числа суставов из 14 следующих: прок- симальные межфаланговые, пястнофаланговые, лучезапястные, локтевые, плюснефаланговые, голеностопные, коленные справа и слева. 3. Артрит суставов кисти — хотя бы одного из следующих: проксималь- ные межфаланговые, пястнофаланговые, лучезапястные. 4. Симметричный артрит проксимальных межфаланговых, пястно-фа- ланговых или плюснефаланговых суставов. 595
5. Ревматоидные узелки. 6. РФ в сыворотке крови. 7. Рентгенологические изменения, типичные для РА на рентгенограмме кистей. Критерии 1—4 должны существовать не менее 6 недель. Диагноз РА достоверен при наличии четырех и более критериев из 7. Пример формулировки диагноза: Ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный, развернутая стадия, активность II степени, II рентгеноло- гическая стадия, ORHC II. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (лимфоаденопатия, полисерозиты: правосторонний экссудативный плеврит, ДН I, экссудатив- ный перикардит, НПА, нефрит с изолированным мочевым синдромом без нарушения функции почек), серопозитивный, поздняя стадия, активность III степени, III рентгенологическая стадия, ФКСН II. ЛЕЧЕНИЕ. Диета. Отмечено положительное влияние на течение заболева- ния молочно-растительной и вегетарианской диеты, а также диеты с низкой энергетической ценностью. Основная цель лечения — достижение и поддержание клинико-лабора- торной ремиссии или клинического улучшения. Задачи: 1) купирование воспалительного и болевого синдромов («актуальная» терапия) посредством назначения противовоспалительных и обезболиваю- щих препаратов; 2) воздействие на основные патогенетические механизмы РА (базисная терапия) для предотвращения прогрессирования заболевания; 3) осуществление комплекса реабилитационных мероприятий. Препараты, купирующие воспалительный и бо- левой синдромы (так называемая «актуальная» терапия) — нестеро- идные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостерои- ды (ГКС). Классификация НПВП: • Селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) 1 — низкие дозы аспирина. • Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 — большинство извест- ных НПВП. • Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, этодолак, на- буметон, нимесулид. • Специфические ингибиторы ЦОГ-2 — виокс, целебрекс. Известны две изоформы циклооксигеназы. В тканях содержится ЦОГ-1, ко- торая синтезируется в физиологических условиях и регулирует синтез проста- гландинов. Последние защищают от повреждения слизистую оболочку ЖКТ и почки. Концентрация ЦОГ-2 в норме крайне низкая, однако, при воспалении она резко возрастает под влиянием биологически активных веществ (цитоки- ны, эндотоксины, цитокины и др.). ЦОГ-2 играет важнейшую роль в синте- 596
зе простагландинов, вызывающих и поддерживающих местные и общие вос- палительные реакции. В связи с этим, является перспективным применение в клинической практике селективных ингибиторов ЦОГ-2 — мовалис (мелокси- кам), нимесил (нимесулид), целебрекс (целекоксит). Выбор НПВП происходит эмпирически. Противоспалительный и аналь- гетический эффект препарата оценивается по динамике болевого синдрома и длительности утренней скованности в суставах в течение 1,5—2 недель. Осложнения НПВП. НПВП-гастропатия — повреждение слизистой обо- лочки ЖКТ. Самыми агрессивными с точки зрения развития данного ос- ложнения являются аспирин и пироксикам. Среднее положение занимают диклофенак, индометацин, кетопрофен. Наименее агрессивные препараты — неацетилированные салицилаты, препараты пропионовой кислоты (ибу- профен, флурбипрофен, напроксен), производные энолиевой кислоты (мо- валис). Особенности НПВП-гастропатии: - поражение преимущественно антрального отдела желудка (антраль- ный гастрит, эрозии, язвы); - нередко бессимптомный характер течения; - первым проявлением более чем у половины больных является желу- дочно-кишечное кровотечение. Основные факторы риска развития НПВП-гастропатии: 1) возраст старше 60 лет; 2) язва или кровотечение в анамнезе; 3) одновременное применение ГКС или антикоагулянтов; 4) необходимость применения более одного НПВП или высоких доз по- следних; 5) наличие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся наруше- нием кровообращения в слизистой ЖКТ (ИБС, ДН и т.д.). Для профилактики НПВП-гастропатии целесообразно назначать селек- тивные ингибиторы ЦОГ-2 или противоязвенные препараты: блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, протоновой помпы, гастроцитопротекторы или комбинированные препараты - артротек (диклофенак+мизопростол). Наиболее эффективными признаны ингибиторы протоновой помпы (оме- празол и др.). Прием противоязвенных препаратов рекомендован пациентам, приме- няющим неселективные НПВП, которые имеют 1 и более факторов риска развития гастропатии, а также пациентам, применяющим селективные ин- гибиторы ЦОГ-2, которые имеют 2 и более фактора риска или одновремен- но используют аспирин в качестве антиагреганта. ГКС. Показания: высокоактивный РА, висцериты, псевдосептический синдром, недостаточная эффективность НПВП. Преднизолон — 30—40 мг/сут, при псевдосептическом варианте до 60- 80 мг/сут; после достижения эффекта доза снижается (на 1/2 таблетки каж- дые 2 нед) до поддерживающей — менее 10 мг/сут. 597
Целестон — 2-4 мг/сут (меньше побочных действий). «Пульс-терапия» — применяется для достижения иммуносупрессии при высокой активности РА. Метилпреднизолон (метипред) — 1000 мг в/в ка- пельно в течение 40—45 мин на физ. растворе 3 дня подряд. Обоснована целесообразность применения меньших доз метипреда — «мини-пульс те- рапия» — 500 мг метипреда 3 дня подряд. При неэффективности возможно проведение сочетанной «пульс- терапии», отличающейся тем, что в первый день, наряду с преднизолоном, вводится 1 г циклофосфана. Побочные действия ГКС: кушингоидный синдром, ульцерогенное действие, повышение АД, нарушение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет, гипокалиемия, обострение очагов хронической инфекции и др. Базисная терапия. Влияет на основные патогенетические ме- ханизмы РА, замедляет прогрессирование заболевания. Назначается сразу после постановки достоверного диагноза РА. Терапевтический эффект раз- вивается медленно, через 2—3 мес, достигает максимума через 6—8 мес не- прерывной терапии. Цитостатики. В настоящее время признаны базисными средства- ми первого ряда в лечении РА. Метотрексат считается «золотым стандартом» в терапии РА, характери- зуется оптимальным соотношением «эффективность/токсичность». Показа- ния к назначению: активный серопозитивный РА. Дозировка: 1-й день — 2,5 мг вечером, далее через каждые 12 ч 2 раза по 2,5 мг, 5 дней перерыв и далее по той же схеме. При недостаточной эффек- тивности дозу повышают на 2,5 мг в неделю, но не более 20 мг в нед. Лефлуномид — новый иммунодепрессант, разработан непосредственно для лечения РА. По эффективности не уступает метотрексату. Показания: непереносимость или неэффективность метотрексата. Дозировка — 10—20 мг/сут внутрь. Циклоспорин А (сандиммун). Показания: тяжелое течение РА при не- переносимости других базисных препаратов. Для перорального приема — раствор по 100 мг в 1 мл, капсулы по 50 и 100 мг. Для в/в введения — ампулы по 1 или 5 мл по 50 или 650 мг в 1 мл. Начальная доза — 3 мг/кг/сут в 2 приема. При недостаточной эффектив- ности доза увеличивается на 0,5—1 мг/кг/сут до оптимальной по эффектив- ности и переносимости, но не более 5 мг/кг/сут. Другие цитостатические средства при РА применяются гораздо реже. Азатиоприн (имуран) — 150 мг/сут до достижения клинико-лаборатор- ной ремиссии, поддерживающая доза — 50 мг/сут. Циклофосфан. Показан при признаках васкулита, поражении почек. Доза — 200 мг 2—3 раза в неделю парентерально до суммарной дозы 6—8 г. Для поддерживающей терапии применяется таблетированная форма — циклофосфамид (эндоксан) — 50 мг ежедневно, затем через день. 598
Хлорбутин (лейкеран). Показан при генерализованной лимфоаденопа- тии, гепатоспленомегалии. Доза — 6—8 мг/сут в 3—4 приема, поддерживаю- щая доза — 2—4 мг/сут в течение нескольких месяцев и лет. Побочные действия цитостатиков: лейкопения, агранулоцитоз, тромбо- цитопения, снижение резистентности к инфекциям, язвенный стоматит, дис- пептические явления, гепатотоксический эффект, аллопеция, при приеме метотрексата — мегалобластная фолиеводефицитная анемия (необходимо на- значение фолиевой кислоты в дни между приемами препарата), при приеме циклоспорина А — артериальная гипертензия, нарушение функции почек. Препараты золота. Показания: непереносимость или неэффективность метотрексата и/или лефлуномида, серопозитивный РА, молодой возраст па- циента. Для парентерального введения: а) масляные растворы: отечественный — кризанол (2 мл 5% р-ра, в 1 мл - 17 мг кристаллического золота), пробная доза — 0,5 мл, затем — 1—2 мл в/м 1 раз в неделю до получения больным 1—1,5 г золота, поддерживающая доза — 1—2 мл 1 раз в 2—4 недели многие годы (5—10 лет); импортного произ- водства — миокризин (в ампулах по 20 и 50 мг), санокризин (в ампулах по 50 мг), вводятся аналогично кризанолу по 50 мг; б) водные растворы: тауредон (ампулы по 0,5 мл, содержащие 10, 20 и 50 мг препарата), вводится 2 раза в нед: 1—3 иньекция — 10 мг, 4—6 инъекция — 20 мг, с 7 инъекции — 50 мг до достижения клинического эффекта, мак- симальная доза— 1600—2000 мг. Если по достижению этой дозы улучшения не наступило, лечение прекращают. Поддерживающая доза — 50 мг 1 раз в 2 нед. Для перорального приема: ауранофин по 3 мг (1 таб) 2 р/сут длительно. Эффект от кризотерапии обычно наступает через 6—8 недель. Побочные действия (у 20-30% больных): токсический дерматит, стома- тит, гемоцитопении, острый интерстициальный нефрит, холестатический синдром, фотосенсибилизация, аллопеция. Нельзя использовать у беремен- ных, кормящих, одновременно с препаратами аминохинолинового ряда и D-пеницилламином. Сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазодин, салазопири- дазин, салазодиметоксин). Показания: непереносимость выше указанных базисных средств, наличие хронических очагов инфекции в мочеполовой системе, желудочно-кишечном тракте, серонегативныи вариант у пожилых больных. Начальная доза — 1 г/сут, среднетерапевтическая — 2—3 г/сут. Клиниче- ский эффект оценивают через 3 мес, максимальный — через 8—12 мес. Побочные эффекты (у 1/3 больных): диспепсические явления, головные боли, головокружение, кожные высыпания, гемоцитопении и др. Антицитокиновая терапия (антитела к ФНОа, ИЛ-ip и у-ИНФ — интрон-А) — принципиально новое направление. Отмечен ее вы- сокий клинический эффект, особенно при резистентных формах РА. 599
Наиболее изученным в настоящее время является препарат, представ- ляющий собой моноклональные антитела к ФНОа — инфликсимаб. По- казания к назначению: неэффективность метотрексата в максимально эффективной дозе (20 мг/нед) в течение 3-х мес (сохранение 5 и более при- пухших суставов, ускорения СОЭ более 30 мм/ч или СРБ более 20 мг/л); не- эффективность других базисных средств при наличии противопоказаний к метотрексату. Доза — 3 мг/кг в/в в течение 2 ч, инъекции повторяют через 2 нед, 6 нед и далее каждые 8 нед. Побочные эффекты: инфекционные осложнения (чаще туберкулез), кожные реакции, головная боль, одышка. Препараты аминохинолинового ряда. В настоящее время считаются малоэффективными. Показания: легкие и медленно про- грессирующие формы заболевания на ранних стадиях. Плаквенил (гидроксихлорохин) — 200 мг (1 таб) 2 р/сут. Побочные действия: гемоцитопении, кожный зуд, диспепсические явле- ния, развитие пигментных ретинитов за счет отложения препарата в рогови- цу (необходима консультация окулиста 1 раз в 3—4 мес). D-пеницилламин (купренил). Показания: непереноси- мость других базисных препаратов, пожилой возраст пациента, суставно- висцеральная форма РА (наличие ревматоидных узелков, ревматоидного пульмонита). Начальная доза — 250 мг/сут. При хорошем эффекте в дальнейшем со- храняют первоначальную дозировку, при незначительном эффекте через 3 мес дозу повышают до 500—750 мг/сут. При удовлетворительной переноси- мости терапию продолжают несколько месяцев и лет. Эффективность сопо- ставима с таковой у препаратов золота. Преимущество — можно применять у пожилых больных и при висцеритах. Побочные эффекты (у 10—15% больных): кожные высыпания, диспепси- ческие расстройства (наиболее специфично изменение вкусовых ощущений вплоть до потери вкуса), холестатический гепатит, поражение почек, миасте- ния, легочный фиброз, гемоцитопении, дефицит витамина В6 (необходим его прием на фоне лечения). Применение любых базисных препаратов должно проводиться под регу- лярным контролем анализов крови и мочи (1 раз в 7—10 дней, для салазо- производных — 1 раз в мес) для своевременного выявления побочных эф- фектов и их коррекции. Хороший эффект получен при сочетании базисных средств с препарата- ми системной энзимопатии: Вобэнзим — в начале 21—30 драже в сутки, затем поддерживающая доза —15 драже/сут. Флогензим — 6—9 табл/сут. Местная терапия. Внутрисуставное введение ГКС. Показания: РА в особо активной форме в одном или нескольких суставах; вовлечение в 600
процесс лишь 1—3 суставов; отсутствие положительной динамики со сторо- ны суставов при терапии НПВП и базисными средствами; начальные призна- ки контрактуры в суставе; после применения ортопедических вмешательств. Противопоказания: инфекция в суставе или окружающих тканях; резко выраженная деформация сустава; поражение тазобедренных суставов; отсут- ствие положительного эффекта от предыдущей инъекции. Дипроспан — вводится по 1 мл в крупные суставы (плечевые, коленные); по 0,5 мл в локтевые, голеностопные, лучезапястные суставы; на курс — 3—4 введения. Кеналог-40, депо-медрол — вводятся 1 раз в 2—4 недели. Дозы: крупные суставы — 60—80 мг; средние — 40—60 мг; мелкие — 20 мг. Гидрокортизон — вводится 1 раз в 5—7 дней, на курс — 4—5 введений. Дозы: крупные суставы — 50—125 мг; средние — 25—50 мг; мелкие — 5—10 мг. Осложнения: инфицирование, разрушение хряща, асептические некрозы головок костей. Диметилсульфоксид (ДМСО) — 50% р-р в виде аппликаций на поражен- ный сустав ежедневно на 25—30 мин № 8—10. Можно сочетать с анальгином, гепарином, никотиновой кислотой, эуфиллином, гидрокортизоном. НПВП местно в виде мазей, кремов, гелей. Методы экстракорпоральной детоксикации: плаз- маферез, гемосорбция, криоплазмасорбция. Показания: системные пора- жения (васкулит, гломерулонефрит, полинейропатия), высокая активность иммуновоспалительного процесса, быстропрогрессирующее течение, недо- статочная эффективность проводимой терапии. Проводится 3—4 сеанса с интервалом в 2—3 дня. Физиолечение: УФО, фонофорез гидрокортизона, электромагнит- ные поля ультра- и сверхвысокой частоты, переменные магнитные поля высокой частоты, парафино-, озокеритолечение. Хирургическое лечение: синовэктомия,артропластика,эндо- протезирование суставов. СИНДРОМ РЕЙТЕРА Синдром (болезнь) Рейтера — сочетанное поражение мочеполовых орга- нов (обычно в форме неспецифического уретропростатита), суставов (ре- активный олиго- или моноартрит) и глаз (конъюнктивит), развивающееся одновременно или последовательно. ЭТИОЛОГИЯ. Наиболее частый возбудитель заболевания — Chlamydia trachomatis. Пути передачи инфекции: половой и неполовой (бытовое за- ражение). При неблагоприятных условиях (воздействие антибиотиков, хи- миопрепаратов и пр.) хламидии могут трансформироваться в L-формы, ко- торые обладают наименьшей способностью к антигенному раздражению 601
иммунокомпетентных клеток и возможностью длительно паразитировать внутриклеточно. Это обуславливает хроническое течение инфекции в ряде случаев. Заболевание может быть вызвано также уреаплазмой и возбудителями кишечных инфекций: шигеллами, сальмонеллами и иерсиниями. Имеет значение наследственная предрасположенность, маркером кото- рой является антиген гистосовместимости HLA В27 (у 75—95% больных). ПАТОГЕНЕЗ. При половом заражении в мочеполовых органах (уретра, простата, цервикальныи канал матки) развивается очаг воспаления, откуда хламидии распространяются в различные ткани, в том числе ткани суста- вов и глаз. Затем развивается аутоаллергия, от степени выраженности кото- рой зависит характер течения болезни. Иерсинии, сальмонеллы, шигеллы также могут вызвать уретро-окуло- синовиальный синдром. При этом заболевание развивается после перене- сенного энтероколита. Предполагается, что хламидии, шигеллы, сальмонеллы, иерсинии, уре- аплазмы имеют определенные антигенные структуры, вызывающие свое- образный иммунный ответ организма в виде уретро-окуло-синовиального синдрома у генетически предрасположенных лиц. Таким образом, выделяют две стадии заболевания: • инфекционная; • иммунопатологическая, сопровождающаяся развитием иммуноком- . плексной патологии с поражением синовии суставов и конъюнктивы. Предлагается выделять две формы заболевания: 1) спорадическую (болезнь Рейтера): клиническим проявлениям пред- шествует венерическое заражение; 2) эпидемическую или постэнтероколитическую: артриту, уретриту, конъюнктивиту предшествует энтероколит различной природы (дизен- терийный, иерсиниозный, сальмонеллезный, недифференцированный). Постэнтероколитическую форму некоторые авторы называют синдромом Рейтера. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Болеют преимущественно молодые муж- чины в возрасте 20—40 лет (80% случаев), реже — женщины, чрезвычайно редко — дети. Начало болезни Рейтера чаще всего проявляется поражением мочеполовых органов (уретрит, цистит, простатит, цервицит, сальпингит, аднексит), которое развивается через несколько дней (иногда месяц) после полового заражения или перенесенного энтероколита. Наиболее характерен уретрит: появляются неприятные ощущения при мочеиспускании, жжение, зуд, гиперемия вокруг наружного отверстия мочеиспускательного канала, скудные слизистые или слизисто-гнойные выделения из уретры. Уретрит не бывает чрезвычайно выраженным и может проявиться только неболь- шими выделениями из уретры или дизурией по утрам. Возможно отсут- ствие дизурических явлений. У 30% мужчин урогенитальный хламидиоз протекает бессимптомно. 602
Поражение глаз наступает вскоре после уретрита, чаще проявляется конъюнктивитом, реже иритом, иридоциклитом, увеитом, ретинитом, ре- тробульбарным невритом, кератитом. Конъюнктивит может быть слабовы- раженным, продолжаться 1—2 дня и остаться незамеченным. Ведущим признаком болезни является поражение суставов, которое раз- вивается через 1—1,5 мес. после острой мочеполовой инфекции или ее обо- стрения. Наиболее характерен асимметричный артрит с вовлечением суета вов нижних конечностей — коленных, голеностопных, плюснефаланговых, межфаланговых. Боли в суставах усиливаются ночью и утром, кожа над ними гиперемирована, появляется выпот. Характерно «лестничное» (спи зу вверх) последовательное вовлечение в процесс суставов. Для урогенно- го артрита (болезни Рейтера) патогномоничны периартикулярный отек все го пальца, сосискообразная его дефигурация с синюшно-багровой окраской кожи, а также псевдоподагрическая симптоматика при вовлечении сустанои большого пальца стопы (Агабабова Э. Р., 1997). Более чем у 50% больных отмечается полное исчезновение суставной симптоматики, у 30% — рецидивы артрита, у 20% артрит приобретает хро ническое течение с ограничением функции суставов и атрофией прилежа- щих мышц. У некоторых больных развивается плоскостопие как исход по- ражения суставов предплюсны. Суставы верхних конечностей поражаются редко. Достаточно часто наблюдаются воспаление ахиллова сухожилия, бурси- ты в области пяток, пяточные шпоры. У некоторых больных в процесс мо- гут вовлекаться позвоночник и крестцово-подвздошные сочленения. У 30—50% больных поражаются слизистые оболочки и кожа. На сли- зистой полости рта и в области головки полового члена появляются болез- ненные язвы, развиваются стоматит, глоссит, баланит или баланопостит. Поражение кожи проявляется небольшими красными папулами или эрите- матозными пятнами. Характерна кератодермия — сливные очаги гиперке- ратоза на фоне гиперемии кожи с трещинами и шелушением преимуще ственно в области стоп и ладоней, реже — на коже лба, туловища. Возможны безболезненное увеличение лимфоузлов, особенно паховых, длительная субфебрильная температура тела; у 10—30% больных — при- знаки поражения сердца (миокардиодистрофия, миокардит), легких (очаго- вая пневмония, плеврит), нервной системы (полиневриты), почек (нефрит, амилоидоз). ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK — небольшая гипохром- ная анемия, умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ. ОАМ и проба по Нечипоренко — лейкоцитурия. Трехстаканная проба — лейкоциты преимущественно в первой порции мочи. Исследование секрета простаты — более 10 лейкоцитов в поле зрения, уменьшение количества лецитиновых зерен. БАК — повышение острофазовых показателей. 603
Исследование крови на РФ — отрицательный. Методы выявления хламидийной инфекции: • цитологическое исследование соскобов слизистой оболочки уретры, цервикального канала, конъюнктивы, а также спермы и сока предста- тельной железы с окрашиванием по Романовскому—Гимзе (достовер- ность 5—15%); более перспективна люминесцентная бактериоскопия препарата с использованием флюоресцирующих антител (чувстви- тельность — 95%); • серологические тесты (имеют вспомогательное значение, показа- тельны у 50% больных) — реакция связывания комплемента, ре- акция непрямой гемагглютинации и иммунофлюоресцентный анализ; • ДНК-диагностика с помощью полимеразно-цепной реакции (ПЦР). При подозрении на энтероколитическую форму болезни Рейтера с по- мощью бактериологических и серологических методов следует исключить сальмонеллезную, шигеллезную, иерсиниозную инфекции. Рентгенологическое исследование суставов — не- симметричный околосуставной остеопороз; асимметричное сужение су- ставных щелей; периоститы пяточных костей и фаланг пальцев стоп; асимметричные эрозии плюснефаланговых суставов; пяточные шпоры и изолированные шпоры на теле одного-двух позвонков; шпоры и эрозии пястных костей; у 30—50% больных — признаки сакроилеита, чаще одно- стороннего.. Исследование синовиальной жидкости — изменения воспалительного типа: муциновый сгусток рыхлый, количество лейкоцитов — 10—50х109/л, нейтрофилы составляют более 70%, обнаруживаются цитофагоцитирую- щие макрофаги, хламидийные антигены и антитела, высокий уровень ком- племента, ревматоидный фактор не определяется. Диагностические критерии (Агабабова Э. Р., 1997). 1. Наличие хронологической связи между мочеполовой или кишечной инфекцией и развитием симптомов артрита и/или конъюнктивита, а также поражений кожи и слизистых оболочек. 2. Молодой возраст пациентов. 3. Острый асимметричный артрит преимущественно суставов нижних конечностей (особенно суставов пальцев ног) с энтезопатиями и пяточны- ми бурситами. 4. Симптомы воспалительного процесса в мочеполовом тракте и обна- ружение хламидий (в 80—90% случаев) в соскобах эпителия мочеиспуска- тельного канала или канала шейки матки. При отсутствии хламидий в соскобах эпителия мочеиспускательно- го канала и шейки матки серонегативный артрит можно расценивать как хламидийный, если имеются признаки воспаления урогенитальной сфе- ры, и в сыворотке крови обнаруживаются хламидийные антитела в титре 1:32 и более. 604
ЛЕЧЕНИЕ. Антибактериальная терапия назначается после перенесенной острой кишечной или урогенитальной инфекции с учетом чувствительно- сти выделенных микроорганизмов. При иерсиниозе — левомицетин — 2 г/сут, гентамицин — 0,16—0,24 г/ сут, тетрациклин — 0,8 г/сут. При шигеллезе — левомицетин, сульфаниламидные и нитрофурановые препараты. При сальмонеллезе — левомицетин. Курс антибактериальной терапии — 2—4 нед. При хламидийной и уреаплазменной инфекции — антибиотики тетра- циклинового ряда: тетрациклин (окситетрациклин) — 2 г/сут, метациклин (рондомицин) — 0,6—1,2 г/сут, доксициклин (вибрамицин) — 0,2 г/сут; ма- кролиды: эритромицин —1,5—2,0 г/сут, азитромицин (сумамед) — 0,5 г/сут, кларитромицин (клацид) — 0,5 г/сут, джозамицин (вильпрафен) — 1,0—2,0 г/сут. Применение антибиотиков из группы пенициллинов противопоказа- но, так как они могут способствовать переводу хламидий в L-формы, весьма устойчивые к антибактериальной терапии. Применяют также производные фторхинолонов: офлоксацин (таривид) — 0,4 г/сут, ципрофлоксацин (ципробай, ципринол) — 1,5 г/сут, пефлокса- цин (абактал) — 0,8 г/сут. Курс лечения — до 30—40 дней. При длительной антибактериальной терапии назначают противо- грибковые препараты (нистатин, низорал, амфотерицин В и др.) и сред- ства, нормализующие состав микрофлоры кишечника (линекс, бакти- субтил и др.). Н П В П . Применяются для купирования суставного синдрома. Вольтарен (диклофенак, ортофен) — 25 мг 2—3 р/сут; Вольтарен-ретард — 100 мг 1 р/сут; Пироксикам — 10 мг 2 р/сут; Целекоксиб (целебрекс) — 200—400 мг/сут; Мовалис — 7,5—15 мг/сут; Нимесулид (найз) — 200—300 мг/сут. Г К С . Показания к назначению: высокая активность заболевания, недо- статочная эффективность НПВП. Преднизолон — 30—60 мг/сут (доза зависит от активности заболевания). После достижения терапевтического эффекта доза постепенно снижается до полной отмены. Базисные препараты. Показания к назначению: длительно со- храняющаяся активность воспалительного процесса, рефрактерность к про- водимому лечению, развитие системных поражений (лихорадка, снижение массы тела, лимфоаденопатия, анемия и др.), появление узурации суставов, хроническое и часто рецидивирующее течение заболевания. 1. Салазопроизводные — сульфасалазин (салазопиридазин). Начальная доза — 0,5 г/сут, затем ее увеличивают в течение 2 недель до 2 г/сут; мини- мальный курс лечения — 6—8 мес. 605
2. Цитостатические препараты — метотрексат — 7,5—10 мг/нед, азатио- прин (имуран) — 100—150 мг/сут. 3. Препараты аминохинолинового ряда (делагил — 0,25 г/сут, плаквенил — 0,2 г/сут) используются значительно реже из-за их невысокой эффективности. В случаях торпидного течения заболевания с высокой иммунологиче- ской активностью используется пульс-терапия (метилпреднизолон 1000 мг в/в капельно на 150 мл изотонического раствора натрия хлорида в те- чение 3 дней) или сочетанная пульс-терапия (к указанной выше дозе ме- тилпреднизолона добавляется 1000 мг циклофосфана в/в капельно на 400 мл изотонического раствора натрия хлорида однократно в первый день терапии). Препараты системной энзимотерапии. Вобэнзим — 10 драже 3 р/сут (прием за 40—50 мин до еды, запивая 200—250 мл жидкости) в течение 4 нед с последующим уменьшением дозы до 15 драже в сутки; - флогэнзим — 3 драже 3 р/сут в течение 3—6 мес. Интерферонотерапия. Интрон А — 3 млн ЕД, 3—4 инъекции на курс с интервалом в 6—7 дней. В целях улучшения микроциркуляции в пораженных суставах назнача- ются сосудистые препараты: вэссел-дуэ, курантил, пентоксифиллин, нико- тиновая кислота 30-дневными курсами 2—3 раза в год. Методы экстракорпоральной детоксикации. Плаз- маферез, тромбоцитаферез, плазма- и криоплазмасорбция, гемосорб- ция — 3—4 процедуры с интервалом в 3—5 дней. Показания: высокая клинико-иммунологическая активность заболевания, тромбоцитоз, не- достаточная терапевтическая эффективность проводимой комплексной терапии. Предлагается следующий алгоритм терапевтической тактики. При на- личии суставного синдрома и признаков перенесенной инфекции (поло- жительные серологические тесты) больным назначают антибактериальные средства, НПВП из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2, а также пре- параты системной энзимотерапии (вобэнзим). Если активность заболевания курировать не удается, назначают глюкокортикоиды (средние или высокие дозы), пульс-терапию в варианте монотерапии или в сочетании с циклофос- фаном, методы экстракорпоральной детоксикации. При переходе заболева- ния в затяжную или хроническую форму назначаются базисные препараты (сульфасалазин, метотрексат и др.), препараты системной энзимотерапии (флогэнзим), симптоматическая терапия. Местная терапия: ДМСО — 50% р-р в виде аппликаций на суставы изо- лировано или в сочетании с анальгином (0,5 г), гепарином (5000 ЕД), гидро- кортизоном (12,5 мг) ежедневно на ночь, 5—7 процедур на курс. НПВП в виде мазей, кремов, гелей, паст (долгит, ревмон, фелден и др.). При необходимости внутрисуставно или периартикулярно вводят ГКС (диироспан, кеналог-40 — 2—3 инъекции с интервалом в 3—5 дней; доза за- висит от величины пораженного сустава). 606
Поражения кожи и слизистых оболочек не требуют специального лече- ния. При развитии увеита необходимо офтальмологическое обследование с назначением глюкокортикоидов местно или системно. При стихании воспалительных явлений применяют физиотерапевтиче- ские процедуры — фонофорез гидрокортизона, лазеро- и магнитолазеро- терапия, диатермия, УФО, парафиновые и озокеритовые аппликации на об- ласть пораженных суставов, а также массаж и ЛФК. ОСТЕОАРТРОЗ Остеоартроз (ОА) традиционно рассматривается как хроническое деге- неративное невоспалительное заболевание суставов, в основе которого ле- жит дегенерация суставного хряща с последующим изменением костных суставных поверхностей, развитием краевых остеофитов, деформацией су- става, а также развитием умеренно выраженного синовиита. С современных позиций ОА — гетерогенная группа заболеваний раз- личной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, кли- ническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит нарушение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондраль- ной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мыщц. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ОА — наиболее распространенная форма сустав- ной патологии (60—70% всех болезней суставов). Заболеваемость состав- ляет 8,2 на 100 000 населения; распространенность — около 20% населе- ния земного шара. Преобладающий возраст 40—60 лет. После 60 лет ОА встречается практически у 100% людей. Преобладающий пол: для ОА ко- ленных суставов — женский; для ОА тазобедренных суставов — муж- ской. ЭТИОЛОГИЯ. Основная причина — несоответствие между механической нагрузкой, падающей на суставную поверхность и возможностями хряща сопротивляться этому воздействию, что приводит к его дегенерации и де- струкции. ОА — мультифакториальное заболевание. Основная роль в этиологии отводится следующим факторам: 1) Механическая перегрузка — тяжелая физическая работа с часто по- вторяющимися стереотипными движениями: артроз плеча у кузнеца, луче- запястного сустава у маляра, суставов позвоночника у грузчика, ОА у спор- тсменов и др. 2) Нарушение нормальной конгруэнтности суставной поверхности здорового хряща: неравномерное распределение нагрузки — основная ее часть падает на небольшой участок в месте максимального сближения су- ставных поверхностей; врожденные аномалии скелета — дисплазия хря- ща, плоскостопие, нарушения статики — кифоз, сколиоз, genu varum, genu valgus. 607
3) Изменение физико-химических свойств хряща при нормальной на- грузке на суставы: нарушение субхондрального кровообращения, различ- ные артриты, метаболические нарушения (подагра, пирофосфатная артро- патия и др.), нарушение эндокринной и нервной систем (сахарный диабет, акромегалия и др.). Предрасполагающие факторы: 1) генетические: выделен ген, отвечающий за формирование костей. Роль наследственного фактора признается при двух формах ОА: первич- ный генерализованный ОА — болезнь Келлгрена — и изолированное пора- жение дистальных межфаланговых суставов — вариант Гебердена; 2) пол: болеют чаще женщины; 3) возраст: частота возрастает с возрастом; 4) ожирение; 5) метаболические нарушения; 6) нарушения венозного кровотока; ПАТОГЕНЕЗ. Суставной хрящ на 98% состоит из соединительнотканно- го суставного матрикса, основными компонентами которого являются арка- дообразно расположенные коллагеновые волокна (в основном II типа). Все остальное пространство заполнено сульфатированными протеогликанами (белки с прикрепленными к ним гликозаминогликанами) и гиалуроновой кислотой. Клеточными элементами хряща являются хондроциты, которым принадлежит основная роль в поддержании равновесия между синтетически- ми (анаболическими) и деструктивными (катаболическими) процессами. Ранее основная роль в патогенезе ОА отводилась дегенеративно-дистро- фическим изменениям в хряще. Согласно современным представлениям, ключевое значение в развитии заболевания придается воспалению, и ОА рас- сматривается как хроническое воспалительное заболевание с поражением всех тканей сустава (синовиальной оболочки, субхондральной кости и хон- дроцитов). Инициирующим считается развитие синовиита, механизмы возникнове- ния которого пока не установлены. Воспалительный процесс в синовиаль- ной оболочке способствует, в частности, повышению содержания оксида азота (N0), который индуцирует апоптоз хондроцитов. Механизм апоптоза, согласно данным последних исследований, связывают с повышением экс- прессии гена ЦОГ-2 с последующим увеличением продукции эндогенного простагландина Е2. Кроме того, NO способствует увеличению выработки ИЛ-1(3 и ФНО-я хондроцитами и клетками синовиальной оболочки. Эти ци- токины повышают синтез матриксных металлопротеиназ, расщепляющих компоненты суставного хряща. ИЛ-ip также подавляет экспрессию фермен- та, являющегося ключевым в синтезе гликозаминогликанов. Указанные изменения приводят к преобладанию катаболических про- цессов в хряще над анаболическими. В результате хрящ теряет свою эластичность, раньше всего в центре, становится шероховатым, разво- локняется, в нем появляются трещины, обнажается подлежащая кость, в 608
дальнейшем хрящ может полностью исчезнуть. Одновременно по краям су- ставных поверхностей эпифизов хрящ компенсаторно разрастается, а затем происходит его окостенение — образуются краевые остеофиты. Отсутствие амортизации при давлении на суставную поверхность костей приводит к их уплотнению (субхондральный остеосклероз) с образованием участков ише- мии, склероза, кист. Дегенерация хряща сопровождается поступлением в синовиальную жид- кость продуктов деградации, которые обладают антигенными свойствами и индуцируют выработку антител. Хрящевой детрит фагоцитируется макро- фагами синовиальной оболочки, что обуславливает активацию этих клеток с высвобождением цитокинов, обеспечивающих миграцию в полость сустава нейтрофилов и лимфоцитов. В целом морфологические изменения синовии при ОА сопоставимы с картиной синовита при хроническом артрите, вклю- чая паннусоподобные изменения. Обнаружено, что воспаленная синовиальная оболочка больных ОА се- кретирует ИЛ-ip, ФНОа, простагландин Е2, серотонин, брадикинин, лей- котриен В4, ИЛ-6, ИЛ-8. Эти провоспалительные факторы не только усу- губляют деструкцию суставного хряща и вызывают развитие болевого синдрома (брадикинин и лейкотриен В4), но и активируют свертывающую систему крови, приводя к образованию микротромбов в субхондральной кости, что может служить причиной ишемических некрозов, усиливающих болевой синдром. КЛАССИФИКАЦИЯ. Клиническая классификация (Altman R. и соавт., 1986). Первичный (идиопатический) ОА: 1. Локализованный ОА — страдают суставы кистей, стоп, коленные, та- зобедренные суставы, позвоночник и др. 2. Генерализованный ОА — поражение трех и более различных сустав- ных групп. Вторичный ОА: 1. Посттравмвтический ОА. 2. Врожденные, приобретенные или эндемические заболевания (болезнь Пертеса, синдром гипермобильности и др.). 3. Метаболические болезни (охроноз, гемохроматоз, болезнь Вильсона- Коновалова, болезнь Гоше. 4. Эндокринопатии (сахарный диабет, акромегалия, гиперпаратиреоз, гипотиреоз). 5. Болезнь отложения кальция (фосфат кальция, гидроксианатит каль- ция). 6. Невропатии (болезнь Шарко). 7. Другие заболевания (аваскулярный некроз, РА, болезнь Педжета и др.). Классификация ОА института ревматологии АМН РФ. I. Клиническая форма: полиостеоартроз (узелковый; безузелковый); оли- гоостеоартроз; моноартроз. II. Преимущественная локализация: межфаланговые суставы (узелки 609
Гебердена, Бушара); тазобедренные суставы (коксартроз); коленные суставы (гонартроз); другие суставы. III. Варианты течения: медленно прогрессирующее; быстро прогрессиру- ющее; течение без заметного прогрессирования. IV. Рентгенологическая стадия (по Келлгрену): I, II, III, IV. V. Наличие реактивного синовиита: без синовиита; с синовиитом; с часто рецидивирующим синовиитом. VI. Нарушение функции суставов (НФС) (I-III степени). Варианты течения ОА: 1. Медленно прогрессирующее. Болевой синдром умеренно вы-фажен. Существенные клинико-функциональные проявления в суставах развива- ются в течение 5 и более лет после начала заболевания. Рентгенологические изменения соответствуют I-II стадии. 2. Быстро прогрессирующее. Характерны частые и довольно интен- сивные боли одновременно во многих суставах. Существенные клини- ко-функциональные изменения развиваются в срок до 5 лет от начала за- болевания. Рано появляются периартриты, атрофия мышц, синовииты, неврологические осложнения. Рентгенологические изменения варьируют от II до III стадии. 3. Течение без заметного прогрессирования характеризуется отсутствием существенной динамики изменений в суставах в течение нескольких лет. Функциональная недостаточность суставов: 0 — нет признаков; 1 — незначительное ограничение движений в суставах; профессиональ- ная пригодность сохранена, но несколько ограничена; II — умеренное ограничение движений в суставах; профессиональная способность утрачена; способность к самообслуживанию сохранена; III — тугоподвижность или полное отсутствие движений в суставах; утрачена способность к самообслуживанию. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Поражаются наиболее нагруженные суста- вы нижних конечностей (тазобедренные, коленные, первый плюснефалан- говый) и верхних конечностей (дистальные и проксимальные межфаланго- вые). Другие суставы включаются в патологический процесс реже и гораздо позже. Начало — чаще по типу моноартроза, затем присоединяется поражение симметричных и далее других суставов. В последние годы участились слу- чаи полиостеоартроза. Первые симптомы неотчетливые: хруст в суставах, небольшие периодические боли после значительной физической нагрузки, быстро проходящие в покое. Основным признаком являются боли в суставах механического типа: возникают при нагрузке на сустав, ходьбе, наступании на ногу, купируются в покое; беспокоят преимущественно в конце рабочего дня, к вечеру, в первой половине ночи, затихают во второй половине ночи и утром. 610
Другие причины болевого синдрома: • реактивный синовиит — «стартовые боли» при первых шагах больно- го, которые затем быстро исчезают и вновь появляются после физиче- ской нагрузки; • периартрит, тендовагинит — боли при определенных движениях, свя- занные с сокращением отдельных групп мышц; • рефлекторный спазм близлежащих мышц — постоянные боли при любом движении в суставе; • прогрессирующий фиброз капсулы ведет к сдавлению нервных окон- чаний, боли возникают при растяжении капсулы; • венозная гиперемия и стаз в субхондральной кости — непрерывные ночные боли, исчезающие при ходьбе; • «блокадная» боль — возникает при периодическом «заклинивании» сустава в результате ущемления секвестра хряща (суставной «мыши») между суставными поверхностями. Это внезапная резкая боль, блоки- рующая движения в суставе, также внезапно исчезающая при опреде- ленном положении эпифизов, когда суставная «мышь» соскальзывает с суставной поверхности. Кроме того, причиной болей могут быть снижение сопротивляемости подхрящевой кости, субхондральные микропереломы, дегенеративные из- менения в периартикулярных тканях, миалгии, мышечный спазм, повыше- ние внутрикостного давления и др. Другие симптомы ОА: • хруст в суставе; • кратковременная тугоподвижность при выполнении первых движе- ний (не более 30 мин.); • быстрая утомляемость регионарных мышц; постепенно развивается их атрофия; • сравнительно небольшое ограничение подвижности суставов, за ис- ключением тазобедренного; • постепенно возникающая и прогрессирующая деформация сустава в результате утолщения синовиальной оболочки, развития краевых остеофитов и др.; деформация происходит в основном за счет костно- го компонента без участия мягких периартикулярных тканей; • движения в суставе болезненны, однако никогда не достигают та- кой интенсивности как при артритах; • развитие синовиита характеризуется появлением воспалительных изменений в суставе — припухлости, гиперемии и гипертермии кожных покровов. Основные проявления поражения отдельных суставов. ОА тазобедренных суставов (коксартроз). Возникает в 40—42% слу- чаев. Это наиболее тяжелая форма ОА. Развивается после 40 лет, если раньше, то причина в дисплазии сустава (идиопатическая протрузия под- вздошной впадины, остеохондропатия и др.). Первоначально пациент 611
начинает прихрамывать на больную ногу. В дальнейшем появляются и постепенно усиливаются боли в паховой области с иррадиацией в колено, ограничение ротации бедра кнутри и его отведения, позже нарушаются наружная ротация и приведение, в последнюю очередь — сгибание и раз- гибание. Довольно быстро развивается атрофия мышц бедра и ягодицы, позже — сгибательная контрактура, укорочение конечности, изменение походки («утиная походка» при двустороннем поражении), нарушение осанки (поясничный гиперлордоз, сколиоз). Течение коксартроза посто- янно прогрессирующее. Приводит к потере функции сустава и инвалид- ности больного. Ранние рентгенологические признаки — точечное отложение солей каль- ция у наружного края вертлужнои впадины и заострение краев ямки головки в области прикрепления круглой связки. В развернутой стадии — прогресси- рующее сужение суставной щели и формирование остеофитов (вначале на- ружных, затем внутренних), образование костных кист, остеосклероз верх- него края вертлужнои впадины, углубление ее, редко образуются суставные «мыши». ОА коленных суставов (гонартроз). Встречается в 75% случаев. Поражение обычно двустороннее (в начале может быть односторон- нее). Течение гонартроза более благоприятное, чем коксартроза. Боли меха- нического типа, чаще локализуются по передней и внутренней поверхности сустава, иррадиируют в голень. Нарушается сгибание (никогда не бывает высокой степени), в дальнейшем несколько ограничивается разгибание. Ча- стый симптом — хруст при движениях. У 30—50% больных наблюдаются девиация коленного сустава (genu varum et valgus), нестабильность сустава, симптом «выдвижного ящика». Симптоматика имеет свои особенности в зависимости от основной лока- лизации процесса: 1) в надколенно-бедренном суставе процесс развивается раньше, боль ло- кализуется в передней части сустава, особенно при спуске или подъеме по лестнице, при разгибании сустава, при поколачивании по надколеннику; 2) в бедренно-болыпеберцовом суставе отмечается боль при пальпации в проекции внутренней (чаще) и наружной суставной щели при согнутом колене, гиперподвижность сустава, его девиация. Рентгенографию коленного сустава целесообразно проводить в 3 проек- циях: фасной, профильной и при согнутом под углом 60° коленном суставе в аксиллярной проекции. ОА дистальных межфаланговых суставов (узелки Гебердена). Начало бес- симптомное. Характеризуется появлением твердых узелков (за счет остеофи- тов) на тыльно-боковых поверхностях дистальных межфаланговых суставов кисти, плотных при пальпации, как правило, безболезненных. В период фор- мирования узелков может ощущаться жжение, покалывание, «ползание му- рашек», затем наступает ограничение движений в суставах и фор->мируется латеральная или медиальная девиация концевых фаланг. 612
ОА проксимальных межфаланговых суставов (узелки Бушара). Возникает у 50% больных с узелками Гебердена. Редко наблюдается изолированно. Приводит к выраженной деформации су- ставов и увеличению их объема. Узелковый остеоартроз межфаланговых суставов характеризуется генети- ческой предрасположенностью по женской линии (бабушка-мать-дочь). Полиостеоартроз (артрозная болезнь, генерализованный остео- артроз, болезнь Келлгрена) — вариант ОА с множественным поражением периферических и межпозвонковых суставов. В основе полиостеоартроза лежит генетически обусловленная генерализованная хондропатия со сни- жением резистентности хряща к давлению, физической нагрузке, а также слабость связочно-мышечного аппарата, обусловленная распадом протео- гликанов. Основные клинические проявления полиостеоартроза: • генерализованный артроз (трех и более суставов), поражение суставов обычно двустороннее, при этом в первую очередь страдают коленные, тазо- бедренные, дистальные межфаланговые суставы; реже поражаются суставы большого пальца стопы и кисти и голеностопные суставы; • остеохондроз межпозвоночных дисков; • спондилез шейного и поясничного отделов позвоночника; • различные периартриты: плечелопаточный, стилоидит, эпикондилит, трохантерит; • тендовагиниты. Полиостеоартроз подразделяется на безузелковую и узелковую формы (узелки Гебердена и Буршара). ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK — без существенных измене ний; при реактивном синовиите возможно увеличение СОЭ до 20—25 мм/ч. БАК — без существенных изменений; при реактивном синовиите повыша- ется содержание острофазовых белков. ОАМ — без отклонений от нормы. Рентгенологическое исследование суставов. Стадии ОА по классификации Kellgren и Lawrence (1975): 0 — отсутствие рентгенологических признаков; 1 — кистовидная перестройка костной структуры, линейный остеоскле- роз в субхондральных отделах, появление маленьких краевых остеофитов; II — симптомы I стадии + более выраженный остеосклероз + сужение суставной щели; III — выраженный субхондральный остеосклероз, значительное сужение суставной щели, большие краевые остеофиты; IV — эпифизы костей, образующих сустав, деформированы, резко уплотнены, суставная щель прослеживается с трудом, грубые массивные остеофиты. Исследование биоптата синовиальной оболочки. При ОА наблюдаются следующие изменения: • покровные клетки расположены в один ряд; 613
• ворсины атрофичны; • сосудов мало; • значительные поля фиброза, жирового перерождения. Исследование синовиальной жидкости: • синовиальная жидкость прозрачная или слабомутная, высокой или средней вязкости; муциновый сгусток плотный; • количество клеток в 1 мкл синовиальной жидкости увеличено до 500—5000; • нейтрофилы составляют менее 50%; • могут обнаруживаться фрагменты хрящевой ткани. Диагностические критерии (Беневоленская Л. И. и соавт., 1993). 1. Клинические критерии: 1.1. Боли в суставах, возникающие в конце дня и/или в первую полови- ну ночи. 1.2. Боли в суставах, возникающие после механической нагрузки и уменьшающиеся в покое. 1.3. Деформация суставов за счет разрастаний (включая узелки Гебердена и Буршара). 2. Рентгенологические критерии: 2.1. Сужение суставной щели. 2.2. Остеосклероз. 2.3. Остеофитоз. Для постановки диагноза остеоартроза обязательно наличие первых двух клинических и всех рентгенологических критериев. Критерии ОА тазобедренных суставов (Altman R. D., 1995). 1-й вариант. Боль в суставе в течение более двух недель + как минимум два из трех критериев: • СОЭ < 20 мм/ч.; • остеофиты головки бедренной кости и/или вертлужной впадины на рентгенограмме; • сужение суставной щели на рентгенограмме. 2-й вариант. Боль в суставе в течение более двух недель + как минимум три из четырех критериев: • уменьшение наружной ротации бедра; • боль при внутренней ротации бедра; • утренняя скованность менее 60 мин.; • возраст > 50 лет. Критерии ОА суставов кисти (Altman R. D., 1995). 1-й вариант. Боль в мелких суставах кистей и утренняя скованность в них более двух недель + значительное увеличение объема более чем одного из межфаланговых суставов. 2-й вариант. Значительное увеличение в объеме двух и более суставов, отек одного или двух пястно-фаланговых суставов + деформация более чем одного из 10-ти суставов. 614
Примеры формулировки диагноза. 1. Олигоостеоартроз, двусторонний гонартроз, медленно прогрессирую- щее течение, II стадия, с умеренно выраженным синовиитом, НФС I. 2. Полиостеоартроз с преимущественным поражением коленных, тазобе- дренных и дистальных межфаланговых суставов, узелковая форма (узелки Гебердена), III стадия, без синовиита, НФС II. Распространенный остеохон- дроз позвоночника. Спондилез шейного отдела позвоночника. ЛЕЧЕНИЕ должно проводиться с учетом возможных этиологических факторов, которых может быть несколько у каждого конкретного больного. Важнейший принцип — длительность и систематичность лечения. Немедикаментозные методы лечения. 1. Обуче- ние больных. Применение образовательных программ (обучение больных и их супругов навыкам ежедневных тренировок) позволяет повы- сить эффективность медикаментозного лечения. 2. Снижение нагрузки на пораженные суставы: запрещаются длительная ходьба, стояние, ношение тяжестей; применение специальных приспособлений — хождение с помощью трости с целью ме- ханической разгрузки суставов, при ОА коленных суставов рекомендуется применение повязок или надколенников, фиксирующих колено в вальгус- ном положении, использование ортопедических стелек. Применение орте- зов и шинирование первого запястно-пястного сустава способствует устра- нению подвывиха и улучшению функции кисти. 3. Режим и физическая активность: полезны езда на велосипеде, плавание, прогулки; бег и подъем по лестнице нежелательны; при ОА коленных суставов используют ЛФК для укрепления силы четырех- главой мышцы бедра. 4. Нормализация массы тела. Медикаментозное лечение. Предотвращение дальнейше- го прогрессирования дегенеративного процесса в хряще — «базисная» те- рапия. Хондропротекторы. Механизм действия: 1) регуляция метаболизма хондроцитов, увеличение синтеза гликозами- нов и протеогликанов; 2) увеличение резистентности хондроцитов к воздействию ферментов, повреждающих суставной хрящ; 3) активация анаболических процессов в матриксе хряща; 4) подавление энзимов, вызывающих дегенерацию хряща. Дона (глюкозамина сульфат) — порошок по 1500 мг; применяют по 1500 мг 1 р./сут. (растворив в воде) в течение 6 нед.; курс лечения можно повторить через 2 мес. Структум (хондроитина сульфат) — капсулы по 250 мг; применяют по 3 капе. 2 р./сут. в течение 3 нед., затем по 2 капе. 2 р./сут. до 6 мес. Возможно совместное применение глюкозамина (800 мг/сут.) и хондро- итина сульфата (1000 мг/сут.) на 2 приема в течение 4 мес. 615
Гиалуроновая кислота 2 мг внутрисуставно 1 р./нед. в течение 3—5 нед. Алфлутоп — экстракт четырех видов морских рыб. В его состав входят хон- дроитина сульфат, гиалуроновая кислота, полипептиды, аминокислоты, микроэлементы и др. Для лечения коксартроза — по 1 мл в/м 1 раз в сут. в течение 3 нед. Для лечения гонартроза — по 2 мл внутрисуставно 2 раз в нед. 6 инъек- ций, затем можно продолжить в/м введение по схеме для коксартроза. Курсы хондропротекторов рекомендуют проводить по 2 раза в год в те- чение не менее двух лет. Противопоказания к применению хондропротекторов: повышенная чувствительность; опухоли; РА и др. воспалительные заболевания суставов (у препаратов антигенные свойства). Метаболическая и анти о к с идантная терапия — рибоксин, милдронат, витамины и т. д.; Улучшение в нутри костно г о кровообращения и микроциркуляции: курантил, трентал, ксантинола никотинат, троксевазин, венорутон в средне терапевтических дозах в течение 3—4 нед. Физиотерапия для стимуляции обменных про- цессов: электрофорез цинка, лития, серы, кобальта, препаратов гиалу- ронидазы. Симптоматическая терапия направлена на уменьшение боли в суставах и лечение реактивного синовита. Парацетамол показан при умеренных болях (как правило, ОА без при- знаков воспаления). Доза подбирается индивидуально, но она не должна превышать 2 г/сут. НПВП. Показаны при ОА в случае неэффективности парацетамола, а также при наличии признаков воспаления. Преимущества по эффектив- ности какого-либо НПВП над другим не выявлено. Их назначают только в период усиления болей короткими курсами. Дозы НПВП при ОА ниже, чем при артритах: вольтарен — 75—100 мг/сут.; ибупрофен — 600—800 мг/сут.; мелоксикам — 7,5 мг/сут.; лорноксикам — 12—16 мг/сут.; целе- брекс — 100—200 мг/сут.; нимесулид — 100—200 мг/сут. Можно использовать НПВП местно в виде мазей. При неэффективности парацетамола и НПВП для купирования болей назначается опиоидный анальгетик трамадол в начальной дозе 50 мг/сут„ при необходимости доза увеличивается до 200—300 мг/сут. Ингибитор интерлейкина 1 — диацереин применяют для уменьшения боли и возможно замедления прогрессирования заболевания. Применяют по 50 мг 1 раз в сутки, при необходимости — 50 мг 2 раза в сутки. При выраженном синовиите и невозможности использования или не- эффективности НПВП применяется внутрисуставное введение ингиби- торов протеолиза — контрикала или гордокса — 25000 ЕД 1 раз в неделю 5 инъекций. ГКС, например метилпреднизолон 20—40 мг, вводят только в коленный сустав 1 раз в 5—7 дней не более 2—3-х инъекций. 616
При рецидивирующих синовиитах назначают аминохинолиновые пре- параты — делагил, плаквенил, которые также улучшают метаболизм в хря- щевой ткани. Физиотерапия. Местное применение тепловых процедур (например, УВЧ, аппликация парафина), фонофореза анальгина, электрофореза ново- каина, ультразвуковой терапии, магнито- и лазеротерапии способствует обе- зболивающему эффекту. Хирургическое лечение. Эндопротезирование суставов показано боль- ным ОА с выраженными болями, не поддающимися консервативному ле- чению, и при наличии серьезного нарушения функций сустава. С помощью артроскопических манипуляций удаляют «суставные мыши» и лаваж колен- ных суставов. Кроме того, проводят остеотомию. ПОДАГРА Подагра — системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в местах отложения кристаллов моноурата натрия у лиц с ги- перурикемией, обусловленной внещнесредовыми и/или генетическими факторами (В.А. Насонова, 2004). Ряд авторов рассматривают подагру как хроническое заболевание, свя- занное с нарушением обмена мочевой кислоты, клинически проявляющее- ся рецидивирующим артритом, образованием подагрических узлов (тофу- сов) и поражением внутренних органов. Термин «подагра» (от греческих «podos» и «agra») означает «ловушка для стопы». ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Гиперурикемия встречается у 4—12% населения, по- дагрой страдают 0,1—1% населения. Риск подагры нарастает по мере увели- чения содержания мочевой кислоты в плазме крови. Соотношение мужчин к женщинам составляет 2—7:1. Пик заболеваемости у мужчин приходится на возраст 40—50 лет, у женщин — на 60 лет и старше. Острый приступ по- дагры у молодых людей возникает редко и обычно опосредован первичным или вторичным дефектом синтеза мочевой кислоты. ЭТИОЛОГИЯ. В основе развития подагры лежит гиперурикемия. Дж. Скотт (1990) выделяет следующие группы факторов, способствующие ги- перурикемии: 1. Факторы, обуславливающие повышенное образование мочевой кис- лоты: специфические ферментные дефекты, в том числе снижение ак- тивности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, повышение активности фосфорибозил-пирофосфат-синтетазы, усиление обмена ну- клеопротеинов, характер питания; 2. Факторы, обуславливающие замедление выведения мочевой кисло- ты: нарушение функции почек, уменьшение объема внеклеточной жидко- сти, лекарства, голодание и накопление кетоновых соединений, артериаль- ная гипертензия, микседема и т. д.; 617
3. Другие факторы риска: раса, пол, возраст, нарушение липидного об- мена, алкоголь. В зависимости от причин гиперурикемии выделяют первичную и вто- ричную подагру. В основе развития первичной подагры лежат генетически обусловлен- ные ферментативные дефекты. Проявлению первых признаков заболева- ния способствуют экзогенные провоцирующие факторы: • переедание, высокая калорийность пищи; • гиподинамия или, наоборот, физическое перенапряжение; • чрезмерное употребление продуктов, богатых нуриновыми основа- ниями; • злоупотребление алкоголем; • переохлаждение; • дегидратация; • стрессы; • травмы; • вирусные инфекции; • прием лекарственных средств, вызывающих гиперурикемию. Причины вторичной подагры: 1. Заболевания, сопровождающиеся усиленным распадом клеточных ядер и катаболизмом нуклеопротеидов: • лейкозы; • гемолитические анемии; • эритремия; • миеломная болезнь; • витамин В12-дефицитная анемия; • псориаз. 2. Поражения почек, сопровождающиеся нарушением экскреции моче- вой кислоты — нефроангиосклероз, первично или вторично сморщенная почка. 3. Прием некоторых лекарственных препаратов: диуретики; цитостати- ки; глюкокортикоиды; препараты кальция; салицилаты; атропин и др. ПАТОГЕНЕЗ. Клинические проявления подагры связаны с отложением в тканях кристаллов мочевой кислоты. Механизм этого процесса до кон- ца не выяснен. К факторам, способствующим отложению уратов в тканях, относят: • недостаточную васкуляризацию; • повышение концентрации уратов; • переохлаждение; • снижение рН сыворотки крови; • дегидратацию. Отложения кристаллов мочевой кислоты выявляются преимуществен- но в суставах (синовиальной мембране, хряще, эпифизах костей, капсуле), околосуставных тканях (сухожилиях, связках), хрящах ушных раковин. 618
Из внутренних органов ураты накапливаются в основном в почках (интер- стициальной ткани, клубочках, в просвете и стенках канальцев, в чашеч- ках и лоханках). Кристаллизация мочевой кислоты в полости сустава инициирует разви- тие воспаления. Клетки синовии фагоцитируют ураты и секретируют ци- токины ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-8. Последние провоцируют приток в полость сустава нейтрофилов, которые фагоцитируют ураты с высвобож- дением лизосомальных ферментов. Выпавшие кристаллы также активиру- ют систему комплемента и калликреин-кининовую систему. Развивается острый подагрический артрит. В очаге воспаления снижается рН среды, что способствует еще большей кристаллизации уратов. Создается патогенети- ческий порочный круг. Самостоятельное стихание воспалительного процесса в суставе опреде- ляется способностью фагоцитов переваривать кристаллы и выделять ряд антивоспалительных факторов, в частности трансформирующий фактор роста р (ТФР-Р). КЛАССИФИКАЦИЯ. I. По этиопатогенетическому признаку: • Первичная подагра. • Вторичная подагра. II. По механизму накопления мочевой кислоты: • Метаболический тип. • Гипоэкскреторный (почечный) тип. • Смешанный тип. III. По течению поражения суставов: • Острый подагрический артрит. • Интермиттирующий артрит. • Хронический подагрический артрит. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Клиническая картина при подагре склады- вается из поражений суставов и подагрических висцеропатий. Поражение суставов может проявляться острым подагрическим артри- том, интермиттирующим или хроническим артритом. Острый подагрический артрит. Внезапно, чаще во второй полови- не ночи, появляется сильнейшая жгучая, пульсирующая, рвущая боль в I плюснефаланговом суставе одной стопы. Эта локализация артрита наблю- дается в 60—70% случаев. Реже болезнь начинается с другого сустава или по типу полиартрита. В течение нескольких часов сустав припухает, кожа над ним краснеет, становится горячей, натянутой, блестящей, значительно ограничивается подвижность сустава. Болевой синдром настолько интенси- вен, что часто не купируется анальгетиками и усиливается не только при малейших движениях, но даже от легкого прикосновения к воспаленной поверхности сустава. Возможно повышение температуры тела до фебриль- ных цифр, озноб. К утру интенсивность боли заметно ослабевает. Продолжительность острой атаки может быть различной и зависит от ее тяжести — от 2—3 до 7—10 дней. Затем артрит полностью купируется 619
и объем движений в суставе восстанавливается. В дальнейшем острые при- ступы подагры периодически повторяются: сначала — 1—2 раза в год, за- тем частота суставных атак увеличивается, они становятся более продолжи- тельными, но менее острыми. При каждом повторном приступе артрита, как правило, в патологиче- ский процесс вовлекаются новые суставы. Развивается интермиттирующий артрит. Он характеризуется полным обратным развитием всех суставных проявлений и восстановлением функций суставов в межприступном пери- оде. При хроническом подагрическом артрите симптомы в пораженных су- ставах полностью не ликвидируются, появляется умеренная стойкая их де- фигурация, чувство скованности, боли при движениях. Функция суставов даже при отчетливой деформации поначалу остается удовлетворительной. С течением времени в пораженных суставах возникают явления вторичного остеоартроза, что способствует развитию их функциональной недостаточ- ности. В отдельных случаях скопления уратов приводят к полному разру- шению суставных поверхностей. Периодически возникают обострения хронического артрита, продолжа- ющиеся несколько недель. Может развиться подагрический статус, когда непрерывные, интенсивные приступы артрита с умеренно выраженной вос- палительной реакцией наблюдаются в течение нескольких месяцев. В эту стадию болезни характерно появление тофусов. Они выявляют- ся, как правцло, через 4—5 лет после первой суставной атаки. Это плотные желтовато-белые узелки размером от 1—2 мм до 10—12 см в диаметре, воз- никающие сначала на внутренней поверхности ушных раковин, а затем в области локтевых суставов, суставов стоп и кистей, реже в области колен- ных суставов, ахиллова сухожилия и т. д. При вскрытии из подагрическо- го узла выделяется белая творожистая кашицеобразная масса, состоящая из солей мочевой кислоты. Вскрывшиеся тофусы обычно не инфицируются, но заживают медленно. Подагрические висцеропатии. Наиболее часто встречается поражение почек — «подагрическая почка» (30—75%). Можно выделить несколько ва- риантов подагрической нефропатии: • хронический интерстициальный нефрит — характеризуется умерен- но выраженной протеинурией, нарушением концентрационной функ- ции, снижением клубочковой фильтрации; • образование уратных камней — может осложниться вторичным пие- лонефритом; • острая блокада почек мочевой кислотой с развитием острой почечной недостаточности; • тофусы в паренхиме почки; • иногда — гломерулонефрит — характеризуется латентным течением с преобладанием гематурии, эпизодами обратимого нарушения функ- ции почек. 620
Признаки подагрической почки проявляются постепенно и могут долго оставаться незамеченными из-за отсутствия ярких клинических симптомов, однако в конечном итоге приводят к развитию гломеруло- и нефросклеро- за, появлению и прогрессированию хронической почечной недостаточно- сти (причина смерти каждого пятого больного подагрой). Другие возможные висцеропатии: • гепатопатия, вызванная образованием подагрических узлов в печени; • поражение глаз — ирит, иридоциклит, конъюнктивит; • приступы мигрени; • аллергические проявления в форме экземы или бронхоспастического синдрома; • подагрические флебиты; • поражения сухожилий; • люмбаго и радикулиты. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK — во время острого при- ступа — лейкоцитоз со сдвигом влево, ускорение СОЭ. БАК — увеличе- ние концентрации мочевой кислоты более 0,42 ммоль/л у мужчин и 0,36 ммоль/л у женщин; в период обострения — повышение острофазовых показателей. Рентгенологическое исследование суставов. При остром артрите изменений нет. Для хронического артрита характерны сле- дующие признаки: • умеренный остеопороз в эпифизах; • кистевидные дефекты костной ткани с ободком склероза (симптом «пробойника»); • симптом «вздутия костного края» над кистовидно измененными участками кости; • остеолиз эпифизов; • уплотнение и расширение мягких тканей (обусловлено отложением в них уратов); • при длительном течении — рентгенологические признаки вторичного артроза. Выделяют три рентгенологические стадии хронического подагрического артрита (Кавеноки-Минц Э., 1987): 1. Крупные кисты в субхондральной зоне кости или в более глубоких ее слоях, иногда уплотнение мягких тканей. 2. Крупные кисты вблизи сустава, мелкие эрозии на суставных поверх- ностях, уплотнение околосуставных мягких тканей, иногда с кальцификата- ми. 3. Большие эрозии, но менее чем на 1/3 суставной поверхности, остео- лиз эпифизов, значительное уплотнение мягких тканей с отложением из- вести. Исследование синовиальной жидкости и биопсия тофусов — характер- но обнаружение кристаллов мочевой кислоты. 621
Диагностические критерии. I. Наличие кристаллических уратов в суставной жидкости и/или П. Наличие тофусов, содержащих кристаллические ураты (подтверждено химически или поляризационной микроскопией) и/или III. Наличие 6 критериев из 12 следующих: 1. Воспаление сустава достигает максимума в первые сутки 2. В анамнезе у больных более одной атаки острого артрита 3. Моноартикулярный характер артрита 4. Покраснение кожи над суставом во время атаки 5. Припухание и боль в I плюснефаланговом суставе 6. Одностороннее поражение I плюснефалангового сустава 7. Одностороннее поражение суставов стопы 8. Узелковые образования, напоминающие тофусы 9. Гиперурикемия 10. Асимметричные изменения суставов на рентгенограмме 11. Субкортикальные кисты без эрозий на рентгенограммах 12. Отсутствие флоры при посеве суставной жидкости. Примеры формулировки диагноза. При постановке диагноза следует указать локализацию поражения суставов и степень их функциональной не- достаточности, а также наличие вторичного остеоартроза. Необходимо от- метить наличие внесуставных проявлений (тофусы, тендиниты, миозиты) и висцеропатий. Указывается вариант подагрической нефропатии и ее ослож- нения (вторичный пиелонефрит, ХПН, симптоматическая артериальная ги- пертензия). 1. Первичная подагра, метаболический тин. Острый подагрический ар- трит I плюснефалангового сустава правой стопы, НФС I. 2. Первичная подагра, смешанный тип. Хронический подагрический ар- трит с преимущественным поражением голеностопных и локтевых суставов, фаза обострения, вторичный остеоартроз, НФС II. Тофусы ушных раковин. Подагрическая нефропатия (мочекаменная болезнь, хронический вторич- ный пиелонефрит, фаза ремиссии), ХПН ПА, симптоматическая артериаль- ная гипертензия. ЛЕЧЕНИЕ. Основные задачи: • как можно быстрее купировать острый приступ подагры; • предотвратить его рецидив; • предотвратить или редуцировать проявления хронической подагры (в первую очередь образование тофусов и поражение почек). Диета: малокалорийная и низкоуглеводная, ограничение поступления с пищей пуринов. Предпочтительна преимущественно молочно-раститель- ная диета. Необходимо исключить из рациона или свести до минимума продукты и блюда, содержащие в больших количествах пурины: потроха (печень, почки, мозги, легкие), мясо молодых животных, цыплят, мясные и рыбные бульоны, бобовые, щавель, шпинат, баклажаны, редис, цвет- ную капусту и т. д. Исключаются алкогольные напитки, особенно коньяк, 622
вино, пиво. Рекомендовано включать в рацион продукты, богатые поли- ненасыщенными жирными кислотами. При отсутствии заболеваний сердца и почек показано обильное щелоч- ное питье (2—2,5 л/сут.): щелочные минеральные воды, фруктовые и ягод- ные компоты. Купирование острого артрита. Лечение следует начи- нать как можно раньше, предпочтительно в течение 24 часов от начала ар- трита. Колхицин — мощный ингибитор фосфатазы, тормозит процессы деле- ния клеток. Препарат применяют как можно раньше. Доза — по 1 мг каж- дые 2 ч. или по 0,5 мг каждый час, до купирования приступа (максимально — 4—5 мг/сут.). Побочные эффекты: понос, тошнота, рвота, токсическое влияние на печень, почки, нервную систему, костный мозг. Препарат тяже- ло переносится вследствие выраженных диспептических расстройств. НПВП для купирования острого подагрического артрита применяются в больших дозах, но даже при этом они переносятся лучше, чем колхицин. Индометацин: первая разовая доза — 75 мг, после чего препарат назна- чают в дозе 50 мг через каждые 6 ч. до развития явного улучшения. Вольтарен: в первые сутки — 200 мг, а затем — по 100—150 мг/сут. В связи с побочными действиями препаратов в настоящее время более широко используются НПВП из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2: нимесулид 100 мг 2 раза в день, напроксен 500 мг 2 раза в день. ГКС короткими курсами применяют при наличии противопоказаний к назначению НПВП или при недостаточной их эффективности. Преднизолон - 0,5 мг/кг внутрь в первые сутки, далее доза снижается каждый день на 5 мг. Метилпреднизолон - 50-150 мг/сут в/в. Эффективно также внутрисуставное введение ГКС. Базисная анти г иперури кемическ ая (антипода- грическая)терапия. Основной принцип — длительное примене- ние средств, нормализующих содержание мочевой кислоты в крови. Показания к длительному применению антиподагрических средств: 1. Частые атаки подагрического артрита (три и более за год; длитель- ность острого периода на протяжении года не менее 1,5 мес). 2. Подагра с гиперурикемией 0,48 ммоль/л и выше. 3. Развитие или прогрессирование хронического подагрического артри- та, появление и рост тофусов. 4. Подагра с поражением почек при отсутствии выраженной недоста- точности их выделительной функции. Противопоказания: 1. Сомнительный диагноз подагры. 2. Легкое течение заболевания (менее трех суставных атак в год, отсут- ствие тофусов и поражения почек). Общие принципы лечения антиподагрическими средствами: 623
• лечение проводится только в межприступном периоде; • препараты принимаются длительно (годами). Можно делать пау- зы по 2—4 нед. в период нормализации уровня мочевой кислоты в крови; • при назначении препаратов необходимо учитывать тип нарушения пуринового обмена (метаболический, почечный, смешанный). Если он не установлен, следует применять только урикостатики; • в первые дни лечения целесообразно проводить профилактику су- ставных кризов путем назначения НПВП; • во время лечения следует поддерживать суточный диурез в размере не менее 2 л и щелочную реакцию мочи. Антиподагрические средства делятся на три группы: 1. Урикодепрессивные средства — уменьшают синтез мочевой кислоты путем ингибирования фермента ксантиноксидазы. 2. Урикозурические средства — повышают экскрецию мочевой кисло- ты путем уменьшения реабсорбции уратов и увеличения секреции их в почках. 3. Средства смешанного действия — сочетают эффекты урикодепрес- сантов и урикозуриков. Для правильного выбора группы препаратов у больного подагрой необ- ходимо определить тип нарушения пуринового обмена. С этой целью па- циента переводят на 7-дневную диету с ограничением пуринов и полным запрещением алкоголя. В конце недели определяют содержание мочевой кислоты в суточном количестве мочи. При суточной урикозурии 3,6 ммоль и более и высокой урикемии ди- агностируют метаболический тип подагры и назначают урикодепрессан- ты. Основным является аллопуринол. Начальная доза препарата — 100 мг/сут., затем ежедневно дозу увеличивают на 100 мг и доводят до 300— 800 мг/сут. (конечная доза зависит от тяжести подагры). Уровень мочевой кислоты снижается на 7—10 день. Стойкая нормализация урикемии на- ступает через 4—6 мес, после чего доза снижается до поддерживающей — 100 мг/сут. Через 6—12 мес. терапии урежаются суставные атаки, раз- мягчаются и рассасываются тофусы. На течение нефропатии препарат влияния не оказывает. Противопоказания: выраженные нарушения функции печени и почек, гемохроматоз, беременность, детский возраст. При суточной урикозурии 1,8 ммоль и менее и умеренном повышении мочевой кислоты в крови диагностируют почечный (гипоэкскреторный) тип подагры. При этом назначают урикозурические средства. Бенемид (пробенецид) — начальная доза 0,5 г 2 р./сут., затем дозу мож- но увеличить до 2 г/сут. (в зависимости от степени гиперурикемии). Антуран — доза 0,3—0,4 г/сут. на 2—4 приема. Бензобромарон (дезурик) — доза 0,05 г/сут., при недостаточной эффек- тивности — 0,1 г/сут. 624
Противопоказания: заболевания желудочно-кишечного тракта, пораже- ния почек (нефропатия, ХПН) — в этом случае, несмотря на почечный тип подагры, назначаются урикодепрессанты. У больных с суточной урикозурией 1,8—3,6 ммоль и высокой урикеми- ей диагностируют смешанный тип подагры и назначают лечение комбина- цией урикодепрессантов и урикозурических препаратов, дозы которых под- бирают индивидуально в зависимости от уровня мочевой кислоты в крови и в суточной моче. Существует комбинированный препарат — алломарон, содержащий 100 мг аллопуринола и 20 мг дезурика. Начальная доза — 1 т. в день, при недостаточной эффективности дозу увеличивают до 2—3 т. в день. Лечение подагрической нефропатии в настоящее время не разра- ботано, использование базисных средств на ее течение практически не влияет. Среди перспективных препаратов, имеющих антигиперурикемические свойства, следует отметить селективный ингибитор ксантиноксидазы фе- буксостат. В настоящее время в лечении подагры применяют методы экстра- корпоральной гемокоррекции (плазмаферез, криоплазмасорбция). Эфферентная терапия является методом выбора при непереносимости ба- зисных препаратов, резистентности к ним, а также при прогрессировании подагрической нефропатии на фоне длительного приема традиционных препаратов. Физиотерапевтическое лечение проводится в межприступный период. Используют ДДТ, ультразвук, фонофорез с гидрокортизоном, аппликации грязи, парафина, озокерита, бальнеотерапию, массаж, ЛФК. АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ Согласно клиническим рекомендациям по ревматологии (2010), анкило- зирующий спондилоартрит, болезнь Бехтерева (ББ) — хроническое систем- ное заболевание, характеризующееся воспалительным поражением позво- ночника (спондилит) и крестцово-подвздошных сочленений (сакроилеит), нередко периферических суставов (артрит) и энтнзисов (энтнзит), а в ряде случаев глаз (увеит) и корня аорты (аортит). ББ относится к группе серонегативных спондилоартритов, куда включе- ны реактивный артрит, псориатическая спондилоартропатия, спондилоар- тропатия при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, недиф- ференцированная спондилоартропатия. Этим заболеваниям свойственны: несимметричный олигоартрит (преимущественно нижних конечностей), энтезиты, сакроилеит и поражение других отделов позвоночника, а также передний увеит, аортит, наследственная предрасположенность, частое нали- чие HLA В27, отсутствие РФ в сыворотке крови. 625
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Распространенность ББ среди взрослого населения составляет 0,2—1,1%. Заболевание возникает чаще в подростковом или мо- лодом возрасте, крайне редко после 45 лет (преимущественно у мужчин в возрасте 15—30 лет). Соотношение заболевших мужчин и женщин состав- ляет в среднем 9:1. ЭТИОЛОГИЯ заболевания неизвестна. Предполагаемые факторы: 1) наследственная предрасположенность, генетическим маркером ко- торой является антиген HLA В27, встречающийся у 90—95% больных, у 20—30% их родственников первой степени родства и лишь у 7—8% лиц в общей популяции; 2) инфекционные агенты, в частности, некоторые штаммы Klebsiella pneum. и других видов энтеробактерий. ПАТОГЕНЕЗ. Существует несколько концепций патогенеза. Согласно дан- ным последних исследований, антиген HLA В27 является рецептором для этиологического повреждающего фактора (например, бактериального ан- тигена, вируса и др.). Образующийся комплекс вызывает продукцию цито- токсических Т-лимфоцитов, которые затем могут повреждать клетки или участки тканей, где расположены молекулы антигена В27. Согласно теории молекулярной мимикрии, рецепторное сходство ми- кробного антигена с антигеном HLA В27 может способствовать его длитель- ной персистенции в организме пациента (иммунная толерантность) и сти- мулировать развитие аутоиммунного процесса. Ряд исследователей указывает на существующую связь между актив- ностью ББ и наличием повышенных уровней антител различных классов (IgA, IgM, IgG) к липополисахариду (ЛПС) Klebsiella pneum., высказывая мнение о возможном значении этого ЛПС в патогенезе ББ. Maki—Ikola и соавт. (1994) предлагают гипотезу «утечки» антигенного материала, особен- но ЛПС, через кишечную стенку в кровяное русло вследствие повышенной кишечной проницаемости, обнаруживаемой у пациентов ББ, и его транс- порта к суставам, илеосакральным сочленениям, хрящевому и связочно- му аппарату. Есть предположения, что поражения крестцово-подвздош- ных сочленений и позвоночника при ББ обусловлены распространением инфекции по венозным сплетениям таза — «сплетениям Batson». Ток кро- ви в них временами полностью ослабевает, что и определяет широкую воз- можность для развертывания патогенетических процессов этой локализа- ции. Особенностями кровообращения некоторые авторы объясняют также вовлечение в патологический процесс других органов и систем (поражение глаз, тканей аорты, клапанов сердца и т. д.). Итогом является развитие иммуновоспалительного процесса. Чаще он начинается с поражения крестцово-подвздошных сочленений, затем вовле- каются межнозвонковые, реберно-позвоночные, реже — периферические суставы. Происходит инфильтрация лимфоцитами и макрофагами, затем развивается активный фибропластический процесс с образованием фиброз- ной рубцовой ткани, которая подвергается кальцификации и оссификации. 626
Основными патоморфологическими проявлениями болезни Бехтерева являются воспалительные энтезопатии (воспаление мест прикреплений к кости сухожилий, связок, фиброзной части межпозвоночных дисков, кап- сул суставов), воспаление костей, образующих сустав (остит), а также си- новиит. В последующем развиваются фиброзные и костные анкилозы су- ставов осевого скелета, реже — периферических суставов, рано наступает окостенение связочного аппарата позвоночника. КЛАССИФИКАЦИЯ. По клиническому течению: 1. Медленно прогрессирующее течение. Минимальные изменения по- звоночника: небольшой кифоз и некоторая ригидность; отсутствие полиар- трита; трудоспособность больных страдает мало. 2. Медленно прогрессирующее течение с периодами обострения. Периодически возникают обострения и ремиссии заболевания; полиартрит умеренно выражен, иногда отсутствует; болевой синдром умеренный; тру- доспособность больных не резко снижена. 3. Быстро прогрессирующее течение. За короткое время развиваются кифоз и анкилозы; характерны полиартрит, выраженный болевой синдром и значительные сдвиги в лабораторных показателях активности процесса. 4. Септический вариант. Характерны острое начало, лихорадка, ознобы, проливные поты, быстрое появление висцеритов, ускорение СОЭ до 50—60 мм/час и выше. По стадиям: I — начальная (ранняя) стадия. Небольшое ограничение подвижности в позвоночнике или пораженных суставах. Рентгенологические изменения могут отсутствовать или определяются нечеткость (неровность) поверхно- стей крестцово-подвздошных суставов, очаги субхондрального остеоскле- роза и остеопороза, расширение суставных щелей. II — стадия умеренных повреждений. Умеренное ограничение движений в позвоночнике или периферических суставах. Рентгенологические измене- ния: сужение щелей крестцово-подвздошных сочленений или их частичное анкилозирование, сужение межпозвоночных суставных щелей или призна- ки анкилоза суставов позвоночника. III — поздняя стадия. Значительное ограничение движений в позво- ночнике или крупных суставах вследствие анкилозирования. Рентгеноло- гические изменения: костный анкилоз крестцово-подвздошных суставов, межпозвонковых и реберно-позвонковых суставов с наличием оссифика- ции связочного аппарата. По степени активности: I степень: минимальная — небольшая скованность и боли в позвоноч- нике и суставах конечностей по утрам, СОЭ — до 20 мм/ч., СРБ +. II степень: умеренная — постоянные боли в позвоночнике и в суставах, утренняя скованность — несколько часов, СОЭ — до 40 мм/ч., СРБ ++. III степень: выраженная — сильные постоянные боли в позвоночнике и суставах, скованность в течение всего дня, экссудативные изменения 627
в суставах, субфебрильная температура, висцеральные проявления, СОЭ — более 40 мм/ч., СРБ +++. По степени функциональной недостаточности суставов: I — изменение физиологических изгибов позвоночника, ограничение подвижности позвоночника и суставов; II — значительное ограничение подвижности позвоночника и суставов, вследствие чего больной вынужден менять профессию (третья группа инва- лидности); III — анкилоз всех отделов позвоночника и тазобедренных суставов, вызывающий полную потерю трудоспособности (вторая группа инвалид- ности), либо невозможность самообслуживания (первая группа инвалид- ности). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Начало заболевания, как правило, по- степенное с нарастающих по интенсивности болей и скованности с не- четкой локализацией в нижней части спины, ягодицах, обычно односто- ронние или перемежающегося характера, усиливаются при кашле, резких поворотах туловища, наклонах. Отличительная особенность болей — их «воспалительный» характер: сопровождаются скованностью, усиливаются в покое, во вторую половину ночи и ранние утренние часы, уменьшают- ся при физической нагрузке. Намного реже ББ начинается с перифериче- ского моноартрита коленных суставов или энтезитов (ахиллодиния, подо- швенный фасцит). Иногда заболевание начинается с острого переднего увеита, а типичное поражение суставов присоединятся только через несколько месяцев или лет. Наиболее типичным клиническим проявлением ББ является сакроилеит — двустороннее воспаление крестцово-подвздошных суставов. Характерны жалобы на боли в крестце, ягодицах, по задней поверхности бедер, напо- минающие пояснично-крестцовый радикулит. Боли двусторонние, посто- янные, усиливаются во вторую половину ночи и утром, уменьшаются при движениях и во второй половине дня («воспалительный» характер боли). Нередко отмечаются напряжение и атрофия ягодичных мышц. Для выявления признаков сакроилеита существует ряд диагностических функциональных проб: 1. Симптом Кушелевского (I) — возникновение боли в об- ласти крестца при резком надавливании на гребни подвздошных костей в положении больного на спине. 2. Симптом Кушелевского (II) — возникновение боли в области крестца при резком надавливании на область подвздошной кости в положении больного на боку. 3. Симптом Кушелевского (III) — возникновение боли в области крестца при одновременном надавливании на внутреннюю поверх- ность согнутого под углом 90° и отведенного коленного сустава и верхнюю переднюю ость противоположного крыла подвздошной кости в положении больного на спине. 628
4. Симптом Макарова (I) — возникновение боли при поко- лачивании диагностическим молоточком в области крестца. 5. Симптом Макарова (II) — возникновение боли в обла- сти крестца, когда врач рывком раздвигает и сближает расслабленные ноги больного, лежащего на спине, обхватывая их выше голеностопных суста- вов. Поражение позвоночника. Характерны боль и скованность в пояснич- ном отделе позвоночника, усиливающиеся к утру, уменьшающиеся после физических упражнений и горячего душа. В дальнейшем развивается ту- гоподвижность поясничного отдела. Объективно выявляется сглаженность или полное исчезновение поясничного лордоза. Постепенно воспалительный процесс распространяется выше. Поражение грудного отдела позвоночника характеризуется болями, иррадиирующими по ходу ребер, шейного — болями при движении головой. Ограничивается подвижность этих отделов позвоночника. За счет анкилозов грудинно-ребер- ных сочленений резко уменьшается экскурсия грудной клетки. При прогрессировании болезни исчезают физиологические изгибы по- звоночника — «доскообразная спина», формируется характерная «поза про- сителя» — выраженный кифоз грудного и гиперлордоз шейного отделов позвоночника, при этом наклон туловища вниз и сгибание ног в коленных суставах, что компенсирует перемещение центра тяжести вперед. Как реакция на воспалительный процесс в области позвоночника, воз- никает рефлекторное напряжение прямых мышц спины — симптом «тете- вы» — отсутствие расслабления прямых мышц спины на стороне сгибания при наклоне туловища во фронтальной плоскости. При сдавливании позвоночных артерий выявляется синдром вертебро- базилярной недостаточности — головная боль, головокружение, тошнота, колебания артериального давления. Для определения ограничения подвижности различных отделов позво- ночника используют функциональные позвоночные пробы: 1. Болезненность по ходу остистых отростков позвоночника и в пара- вертебральных точках. 2. Симптом Зацепина — болезненность при надавливании у места прикрепления к позвонкам X—XI—XII ребер. 3. Проба Верещаковского. Больной стоит спиной к врачу, который кладет кисти рук ладонями вниз на гребни подвздошных костей и, постепенно надавливая, пытается углубиться в промежуток между ре- берным краем и гребнем подвздошной кости. При наличии воспалитель- ного процесса в прямых мышцах спины кисти наталкиваются на их рез- кое сопротивление. 4. Симптом Форестье. Больной стоит спиной к стенке, прика- саясь к ней пятками, туловищем, головой. В норме к стенке должны прика- саться пятки, лопатки, затылок. У больного отсутствует соприкосновение в какой-либо точке. 629
5. Определение подвижности в шейном отделе позвоночника. От VII шейного позвонка отмеряют вверх 8 см и делают отметку. При максималь- ном наклоне головы вниз у здоровых лиц это расстояние увеличивается на 3 см. При поражении шейного отдела позвоночника — увеличивается не- значительно или вообще не меняется. 6. Проба подбородок-грудина. Пациент не может прикоснуться подбо- родком к грудине. 7. Проба Отта. От VII шейного позвонка отмеряют вниз 30 см и делают отметку. При максимальном наклоне туловища вперед у здоровых лиц это расстояние увеличивается на 4—5 см. При поражении грудного от- дела позвоночника — практически не изменяется. 8. Определение ограничения дыхательных экскурсий грудной клетки. В норме разница окружности грудной клетки между максимальным вдохом и выдохом на уровне IV ребра составляет 6—8 см. При развитии анкилоза ре- берно-позвоночных суставов эта разница уменьшается до 1—2 см. При на- личии эмфиземы легких проба не информативна. 9. Проба Шобера. От V поясничного позвонка отмеряют вверх 10 см и делают отметку. При максимальном наклоне туловища вперед у здоровых лиц это расстояние увеличивается на 4—5 см. При поражении поясничного отдела позвоночника — практически не изменяется. 10. Проба Томайера. Измеряется расстояние в сантиметрах от среднего пальца вытянутых рук до пола при максимальном наклоне туло- вища вперед. Это расстояние в норме равно 0 и увеличивается при ограни- чении сгибания позвоночника. 11. Позвоночный индекс (ПИ) — в норме 27—30 см. Для его определения складываются величины (в см) расстояния подбородок — яремная вырезка грудины при максимальном отклонении головы назад, ре- зультаты пробы Отта, пробы Шобера, дыхательная экскурсия грудной клет- ки, из полученной суммы вычитается проба Томайера (в см). Периферический артрит может развиться на любой стадии заболевания, нередко бывает первым клиническим симптомом болезни. Характерным является поражение корневых суставов — тазобедренных и плечевых. Артрит начинается постепенно, носит симметричный характер, часто за- канчивается анкилозированием. Нередко в дебюте заболевания возникает асимметричный моно-олиго- артрит суставов нижних конечностей. Поражение других периферических суставов возникает реже (10—15%). Энтезопатии проявляются болезненностью в области прикрепления фи- брозных структур к костям — подвздошным гребням, большим вертелам бедренных костей, пяточной кости. Висцеральные поражения: • поражение глаз (10—30%) — передний увеит, ирит, иридоциклит; • поражение органов дыхания — эмфизема легких, XJTC, апикальный пневмофиброз; 630
• поражение сердечно-сосудистой системы (20—22%) — аортит, мио- кардит, перикардит, миокардиодистрофия, недостаточность аорталь- ного клапана; • поражение почек (5—31%) — амилоидоз, IgA-нефропатия; • поражение периферической нервной системы — вторичный шейно- грудной или пояснично-крестцовый радикулит, атлантоаксиальные подвывихи (2—3%), переломы шейных позвонков, синдром «конско- го хвоста». ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: увеличение СОЭ до 30—60 мм/ч., гипохромная анемия, редко — лейкоцитоз. БАК — умеренное повышение острофазовых показателей. ИИК — при высокой степени ак- тивности — повышение ЦИК, Ig M и G. Определение антигена гистосовме- стимости HLA В27 — обнаруживается у 81—97% больных. Рентгенологическое исследование. Симптомы двусто- роннего сакроилеита: I стадия: нечеткость контуров сочленений, расшире- ние суставной щели, умеренный субхондральный склероз; II стадия: сужение суставной щели, выраженный субхондральный скле- роз, единичные эрозии; III стадия: частичный анкилоз крестцово-подвздошных сочленений; IV стадия: полный анкилоз крестцово-подвздошных сочленений. Поражение позвоночника: - передний спондилит — характеризуется наличием эрозий в обла- сти верхних и нижних передних углов тел позвонков с зоной осте- осклероза вокруг них; оссификацией передней продольной связ- ки с исчезновением нормальной вогнутости позвонков на боковой рентгенограмме — симптом «квадратизации»; - синдесмофиты — представляют собой костные мостики, соеди- няющие края выше- и нижележащих тел позвонков; позвоночник приобретает вид «бамбуковой палки»; - диффузный остеопороз тел позвонков (на поздних стадиях заболе- вания). Поражение периферических суставов может быть двух видов: - оссификация капсул, остеосклероз, остеофиты, анкилоз (чаще та- зобедренных суставов); - эрозивный артрит с преимущественной локализацией в плюсне- фаланговых и межфаланговых суставах стоп. Другие рентгенологические признаки: анкилоз лобкового симфиза, гру- дино-реберных, грудино-ключичных сочленений, периостит и остеосклероз в области крыльев подвздошной кости, седалищных бугров, большого вер- тела. При наличии энтезопатий — очаги деструкции костной ткани в ме- стах прикрепления к пяточной кости пяточного сухожилия и подошвенно- го апоневроза. М Р Т ( К Т ) используется для диагностики сакроилиита на ранних ста- диях. Достоверные признаки: выявление зон отека костного мозга в области 631
подвздошных костей и крестца, прилегающих к крестцово-позвоночным сочленениям. Кроме того, это чувствительный метод для выявления воспа- лительных изменений в позвоночнике и энтезисах. Сцинтиграфия крестцово-подвздошных сочленений с пирофосфатом Тс" — повышенное накопление технеция отмечается даже при начальном сакроилеите со слабо выраженными воспалительными явлениями, еще до развития рентгенологических изменений. Диагностические критерии. Модифицированные Нью-Йоркские диа- гностические критерии (S. Van der binder и соавт., 1984): 1. Боли в нижней части спины, длящиеся не менее 3 мес, уменьшающи- еся после физических упражнений и не стихающие в покое. 2. Ограничение движений в поясничном отделе позвоночника в саги- тальной и фронтальной плоскостях. 3. Уменьшение дыхательной экскурсии грудной клетки в сравнении с нормальными значениями (для пола и возраста). Рентгенологические признаки. - двусторонний сакроилеит (II—IV стадии). - односторонний сакроилеит (III—IV стадии). Диагноз ББ считается достоверным при наличии одного рентгенологи- ческого признака в сочетании с любым клиническим признаком. Примеры формулировки диагноза: 1. Болезнь Бехтерева, медленно прогрессирующее течение, активность II степени, III стадия, ФНС III. 2. Болезнь Бехтерева, быстро прогрессирующее течение, с висцераль- ными проявлениями (ирит, аортит), активность III степени, II стадия, ФНС П. ЛЕЧЕНИЕ. Цели лечения: уменьшение выраженности боли в позвоноч- нике, периферических суставах и энтезисах; поддержание подвижности по- звоночника. Возможность замедления прогрессирования болезни не дока- зана. Немедикаментозное лечение. Кинезиотерапия — терапия движением, направленная на сохранение подвижности позвоночника и его разгрузку. Рекомендовано ежедневное выполнение пациентом специальных физических упражнений: 1—2 раза в день по 30 минут проводят дыхатель- ную гимнастику и упражнения, направленные на поддержание достаточной амплитуды движений позвоночника (с акцентом на разгибательные движе- ния), крупных суставов, а также на укрепление мышц спины. Необходимо избегать подъема тяжестей, прыжков, бега. Больным показаны прогулки на лыжах, плавание в бассейне, лечебная физкультура. При небольшой активности ББ показаны регулярный массаж спины, бальнеотерапия. Тщательный поиск и санация очагов инфекции. Медикаментозное лечение. Купирование болевого синдро- ма и воспалительных изменений в суставах и позвоночнике. 632
НПВП. Наиболее эффективными считаются производные пиразолог нового ряда — бутадион — 600 мг/сут. При необходимости длительно- го применения НПВП назначают: вольтарен — 100 мг/сут.; мовалис —*• 15 мг/сут.; целебрекс — 200 мг/сут.; нимесил — 200 мг/сут.; найз — 200 мг/сут. ГКС. Показания: септический вариант течения ББ, висцеральные прояв-- ления с высокой воспалительной активностью. Преднизолон — 20—30 мг/сут., при получении клинического эффекта дозу постепенно уменьшают до полной отмены. При устойчивом, торпидном течении ББ с высокой иммунологиче- ской активностью используется пульс-терапия: метилпреднизолон — 1000 мг/сут. в/в капельно в течение трех дней. При артрите периферических суставов возможно внутрисуставное введение глюкокортикоидов (дипроспан, метипред, кеналог, гидрокор- тизон). Энзимотерапия. Вобэнзим — по 7 драже 3 р./сут. за 40 минут до еды, за- пивать стаканом воды; флогэнзим — по 2 табл. 3 р./сут. Базисная терапия. Направлена на уменьшение проявлений иммуно-комплексного механизма воспаления. Салазопиридазин или сульфосалазин — 2—3 г/сут. не менее 4—6 мес, затем переходят на поддерживающую дозу — 0,5—1 г/сут. постоянно при хорошей эффективности. D-пеницилламин. Данные по его применению при лечении ББ противо- речивы. Есть сведения об эффективности препарата в I—II стадию болезни. Доза — 600 мг/сут. в течение 3—4 мес, при достижении клинического эф- фекта дозу уменьшают до 150—300 мг/сут. Цитостатики. Показания: тяжелое прогрессирующее течение ББ с лихо- радкой, системными проявлениями. Назначают: метотрексат — 7,5—10 мг/ нед.; азатиоприн — 100—150 мг/сут.; хлорбутин — 4—6 мг/сут. Для повышения чувствительности к базисной терапии при высокой иммунологической активности производят плазмаферез, плазмосорбцию 4—6 сеансов. Новое направление в лечении ББ - ингибиторы Ф Н О - я. Показания: тяжелое течение заболевания с высокой активностью несмотря на применение НПВП, ГКС и препаратов базисной терапии. Инфликсимаб (Ремикейд). Назначают в дозе 5 мг/кг массы тела (реже 3 мг/кг) в сутки по стандартной схеме (см. лечение РА). Адалимумаб (Хумира). Применяют в дозе по 40 мг 2 раза в месяц вну- трикожно. Приблизительно у половины больных удается достичь стойкой ремис- сии. Симптоматическая терапия. Миорелаксанты: мидокалм — 100—150 мг/сут.; сирдалуд — 4—6 мг/сут. для снятия мышечного спазма. 633
Улучшение микроциркуляции в пораженных суставах, связочном аппа- рате, мышцах — трентал, агапурин, пентоксифиллин, никотиновая кислота курсами по 1 мес. 2—3 р. в год. Физиотерапевтическое лечение — ультразвук с гидрокортизоном, инду- ктотермия, электрофорез с лидазой, димексидом на пораженные суставы, позвоночник, магнитотерапия, иглорефлексотерапия, вне обострения — се- роводородные, радоновые ванны, грязелечение. При анкилозах тазобедренных суставов с НФС III осуществляют эндо- протезирование пораженных суставов. ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ Псориатический артрит (псориатическая артропатия; ПсА) — хрони- ческое воспалительное заболевание суставов, позвоночника и энтезисов, ас- социированное с псориазом. Заболевание относится к группе серонегатив- ных спондилоартритов. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Псориаз выявляется у 1—3% населения, одинако- во часто у мужчин и женщин. ПсА развивается у 48% больных псориазом, обычно в возрасте 25-55 лет. Заболеваемость составляет 3—8 на 100 000 на- селения. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ неизвестны. В последние годы псориаз и ПсА рассматривают как клинические проявления системного процесса в рамках псориатической болезни. Большинство исследователей считают, что этио- патогенетические механизмы развития ПсА сходны с таковыми при кож- ном псориазе. В развитии псориатической болезни предположительно имеют значение следующие факторы: 1) генетическая предрасположенность в виде ассоциации болезни с HLA антигенами; 2) иммунные нарушения; об их роли свидетельствуют отложение им- муноглобулинов в коже и синовии пораженных суставов, увеличение в крови больных уровня IgA, IgG, ЦИК, выявление антител к компонентам кожи и антиядерных антител, уменьшение Т-супрессорной функции лим- фоцитов; 3) факторы внешней среды: • инфекционные агенты (стрептококк, стафилококк, микотическая ин- фекция, вирусы — ретровирусы, ВИЧ); • эндокринные факторы — пик заболеваемости псориазом приходится на пубертатный период и период менопаузы; • заболевания желудочно-кишечного тракта (гастрит, холецистит, дис- бактериоз кишечника); • психоэмоциональный стресс — предшествует дебюту заболевания в 70% случаев; 634
• медикаменты (препараты лития, БАБ, аминохинолиновые средства, иногда НПВП). Под влиянием провоцирующих факторов у предрасположенных лиц возникают дефектные кератиноциты, представляющие собой кожный ан- тиген, активирующий местную иммунную защиту (фагоциты, CD4, CD8, В-лимфоциты, натуральные киллеры с выработкой провоспалительных ци- токинов — ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-8, интерфероны, колониестимулирующие факторы и т. д.). В процессе развития иммунной реакции происходит ча- стичная элиминация антигена из организма и одновременно повреждение новых клеток, формируются аутоантигены, развивается аутоиммунная ре- акция. Происходит повреждение собственных тканей цитотоксическими лимфоцитами и формирование в крови циркулирующих иммунных ком- плексов, которые вызывают иммунокомплексное воспаление. КЛАССИФИКАЦИЯ. I. Клиническая форма. 1. Тяжелая форма характеризуется генерализованным артритом, анки- лозирующим спондилоартритом с выраженной деформацией позвоночни- ка, множественным эрозивным артритом, лизисом эпифизов костей в двух и более суставах, функциональной недостаточностью суставов II или III степени, выраженными общими (лихорадка, истощение) и висцеральными проявлениями с нарушением функции пораженных органов, быстро про- грессирующим течением экссудативного или атипичного псориаза, макси- мальной степенью активности воспалительного процесса на протяжении трех последовательных месяцев и более. Диагностирование этой формы требует наличия хотя бы двух из перечисленных выше признаков. 2. Обычная форма характеризуется воспалительными изменениями в ограниченном числе суставов, наличием сакроилеита и/или поражением вышележащих отделов позвоночника, но без его функциональной недоста- точности, деструктивными изменениями в единичных суставах, медленно прогрессирующим течением, системными проявлениями без функциональ- ной недостаточности органов, ограниченным или распространенным вуль- гарным псориазом, умеренной или минимальной степенью активности вос- палительного процесса. 3. Злокачественная форма развивается исключительно у мужчин моло- дого возраста (до 35 лет) с наличием пустулезного или эритродермического псориаза. Отличается особенно тяжелым течением с длительной лихорад- кой гектического характера, быстрым снижением массы тела до кахексии, генерализованным артритом с выраженным экссудативным компонентом, спондилоартритом, генерализованной лимфаденопатией и многочисленны- ми висцеритами. Эта форма плохо поддается лечению, характеризуется па- радоксальной реакцией на противовоспалительную терапию и крайне не- благоприятным прогнозом, нередко оканчиваясь летально. 4. Псориатический артрит в сочетании с диффузными болезнями сое- динительной ткани, ревматизмом, болезнью Рейтера, подагрой. Встречается редко. 635
II. Клинико-анатомический вариант суставного синдрома. 1. Дистальный. 2. Моноолигоартритический. 3. Полиартритический. 4. Остеолитический. 5. Спондилоартритический. III. Системные проявления: без системных проявлений; с системными проявлениями (указываются поражения органов). IV. Характер и стадия псориаза. 1. Характер: - вульгарный: очаговый, распространенный; - экссудативный; - атипичный: пустулезный, эритродермический, рупиоидный (с осо- бенно выраженным гиперкератозом). 2. Стадия: - прогрессирующая; - стационарная; - регрессирующая; - псориаз ногтей. V. Фаза и степень активности (критерии аналогичны таковым при опре- делении активности РА). 1. Активная фаза: минимальная; умеренная; максимальная степень ак- тивности. , 2. Ремиссия. VI. Рентгенологическая характеристика. VII. Функциональная недостаточность суставов (ФНС I, II, III). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. У 70% больных суставной синдром воз- никает после развития кожных проявлений псориаза, у 15—20% пациен- тов поражение суставов предшествует поражению кожи (иногда за много лет), у 10% больных суставной и кожный синдромы выявляются одно- временно. Начало заболевания может быть острым, подострым или постепенным. Нередко имеется продромальный период в виде слабости, недомогания, по- вышенной утомляемости, нарушения сна, артралгий, миалгий, иногда ли- хорадки и потери веса. Острое начало клинически напоминает септический артрит или острый приступ подагры. Боли интенсивны в течение всего дня, сопровождаются местной и общей скованностью в суставах, которая по характеру неотли- чима от скованности, развивающейся при ревматоидном артрите, субфе- брильной температурой тела, лабораторными признаками активности вос- палительного процесса (ускорение СОЭ, лейкоцитоз и др.). У 1/3 больных суставной синдром нарастает медленно, с преобладанием пролиферативных изменений. Длительное время движения в суставах мо- гут быть ограничены незначительно. 636
Типичные особенности псориатического артрита: • асимметричность поражения; • вовлечение в процесс дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп, сопровождающееся изменением их формы, припухлостью око- лосуставных мягких тканей и синюшно-багровой окраской кожи над ними, что создает картину «симптома редиски»; • артрит первых пальцев кистей и стоп; • «осевой» характер поражения суставов кистей и стоп — одновремен- ное вовлечение пястно-фалангового, проксимального и дистального межфаланговых суставов одного и того же пальца, сопровождающе- еся воспалением сухожильных влагалищ сгибателей пальцев, припух- лостью мягких тканей и своеобразной синюшно-багровой окраской кожи в области пораженных суставов — так называемый «симптом сосиски»; • ахиллобурсит, подпяточный бурсит, вызывающие боль в области пя- ток (талалгии); • энтезопатии (боль в области прикрепления связок и сухожилий); • поражение малоподвижных суставов (грудинно-ключичных, акроми- ально-ключичных); • остеолиз суставов кистей и стоп с развитием мутилирующего (обезо- браживающего) артрита; • рентгенологические признаки асимметричного сакроилеита и спонди- лита. Выделяют пять клинических субтипов ПсА (Moll J.M.H., Wright V., 1973): 1. Асимметричный олигоартрит — наиболее частая форма поражения суставов при псориазе (70% всех форм псориатического артрита). 2. Артрит дистальных межфаланговых суставов — самое типичное про- явление псориатического артрита, обычно редко бывает изолированным и сочетается с поражением других суставов. 3. Симметричный ревматоидоподобный артрит — характеризуется по- ражением пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов пальцев кистей. В отличие от РА для этой формы псориатического артри- та характерна беспорядочная деформация суставов, при этом длинные оси пальцев направлены в разные стороны (для РА характерна однонаправлен- ная локтевая девиация пальцев кистей). 4. Мутилирующий (обезображивающий) артрит характеризуется тяже- лым деструктивным артритом дистальных отделов конечностей, прежде всего пальцев кистей и стоп. При этом развивается остеолиз, пальцы укора- чиваются, деформируются. Часто эта форма псориатического артрита соче- тается с поражением позвоночника. Мутилирующая форма обычно наблю- дается у больных с тяжелыми кожными проявлениями псориаза. 5. Псориатический спондилит выявляется у 40—45% больных и часто сочетается с периферическим артритом. Клиническая картина сходна с ана- логичной при болезни Бехтерева (воспалительные боли в поясничном от- 637
деле позвоночника, последовательный переход воспалительного процес- са на грудной, шейный отделы, реберно-позвоночные суставы, развитие «позы просителя»). Отличия: не всегда процесс последовательно переходит от поясничного к верхним отделам позвоночника, не всегда резко ограни- чена подвижность позвоночника, возможно вообще бессимптомное тече- ние спондилита. Псориатический артрит чаще протекает без вовлечения внутренних ор- ганов, но возможны системные проявления: поражение глаз (конъюнкти- вит, иридоциклит), почек (нефропатия, очень редко — амилоидоз), при тяжелой и злокачественной формах — миокардит, эндокардит, гепатит, лимфоаденопатия, синдром Рейно, полиневрит и др. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK — увеличение СОЭ, лейкоци тоз, гипохромная анемия. БАК — повышение уровня острофазовых пока- зателей. У 40-60% больных биомаркеры воспаления (СОЭ, СРБ и др.) оста- ются нормальными. Специфические лабораторные тесты для диагностики ПсА отсут- ствуют. РФ обнаруживается редко. С целью дифференциальной диагностики ПсА и РА исследуют АЦЦП. Рентгенологическое исследование. Поражение пери- ферических суставов — эрозии на краях суставных поверхностей костей с последующим распространением на центральную часть; сужение суставной щели; зазубренность коркового слоя; периостальные наложения; диффуз- ный остеопороз всей кости; остеолиз концевых фаланг; патогномонично развитие анкилозов всех суставов одного и того же пальца (осевое пораже- ние). Рентгенологические стадии псориатического артрита аналогичны та- ковым при РА. Сакроилеит — чаще асимметричный, но иногда сходен с сакроилеитом при анкилозирующем спондилоартрите. Рентгенологические стадии анало- гичны таковым при ББ. Спондилит — может протекать в виде двух вариантов: синдесмофиты или грубые паравертебральные оссификаты (кальцификаты) и анкилозы межпозвонковых суставов. Исследование синовиальной жидкости — высокий цитоз (более 5х]09/л), нейтрофилез, муциновый сгусток рыхлый, вязкость низкая. Диагностические критерии. Единых международных диагностических критериев ПсА нет. Mathies и соавт. (1974) выделяют следующие: 1. Поражение дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп. 2. Одновременное вовлечение в процесс пястно-фалангового (плюсне- фалангового), проксимального и дистального межфаланговых суставов од- ного и того же пальца («осевое поражение»). 3. Раннее поражение суставов стоп, в том числе большого пальца стопы. 4. Талалгия (боли в пятках). 638
5. Наличие кожных псориатических бляшек или типичное для псориа- за поражение ногтей (симптом «наперстка», помутнение ногтевых пласти- нок, их продольная и поперечная исчерченность), подтвержденные дерма- тологом. 6. Псориаз у ближайших родственников. 7. Отрицательные реакции на РФ. 8. Рентгенологические проявления: остеолиз с разноосевыми смещениями костей, периостальные наложения, отсутствие эпифизарного остеопороза. 9. Клинические или рентгенологические признаки сакроилеита. 10. Рентгенологические признаки спондилита — грубые параверте- бральные оссификаты (кальцификаты). Диагноз псориатического артрита достоверен при наличии трех крите- риев, причем среди них обязательно должен быть 5-й, 6-й или 8-й крите- рии. При выявлении РФ необходимы 5 критериев, среди которых обяза- тельно должны быть 9-й и 10-й критерии. Примеры клинических диагнозов: 1. Псориатический артрит, тяжелая форма, полиартритический вариант с системными проявлениями (амилоидоз почек, терминальная почечная недостаточность). Распространенный вульгарный псориаз, прогрессирую- щая стадия. Активность максимальная. Стадия III. Функциональная недо- статочность суставов II степени. 2. Псориатический артрит, обычная форма, дистальный вариант, без системных проявлений. Ограниченный вульгарный псориаз, стационар- ная стадия. Активность умеренная. Стадия III. Функциональная недостаточ- ность суставов I степени. ЛЕЧЕНИЕ. Цель терапии — уменьшение воспаления в суставах, позво- ночнике, энтезисах, замедление или предупреждение рентгенологического прогрессирования, уменьшение выраженности псориаза кожи и ногтей, до- стижение клинической ремиссии. Медикаментозное лечение ПсА состоит из 2 основных направлений: стандартное лечение (симптом-модифицированные и болезнь модифици- рованные препараты) и терапия генно-инженерными биологическими пре- паратами. Симптом-модифицирующие препараты. НПВП: 1) производные арилуксусной кислоты - вольтарен, диклофенак натрия, ортофен — 150—200 мг/сут; 2) производные пропионовой кислоты — флюрбипрофен (флугалин, фробен) — 30 мг/сут; 3) производные оксикамов — пироксикам — 20—40 мг/сут, мелоксикам (мовалис) — 7—15 мг/сут. Лучшими по переносимости являются селективные ингибиторы ЦОГ-2. НПВП применяются в течение 2—6 мес, при сохраняющемся болевом синдроме дольше. Назначение НПВП требует осторожности, так как они спо- собны провоцировать обострение псориаза. 639
2. ГКС. Широко используются внутрисуставные инъекции ГКС. Показа- нием к их применению является упорный синовиит в ограниченном числе пораженных суставов. Дипроспан, депомедрол — доза зависит от величины сустава: крупный — 1 мл, средний — 0,5 мл, мелкий — 0,25 мл. Инъекции проводятся поочередно во все воспаленные суставы до исчезновения признаков артрита. Курс лече- ния — 3—6 инъекций. Следует помнить, что в один и тот же сустав в течение года допускается не более 3 инъекций. Системная терапия ГКС применяется редко, т.к. может привести к обо- стрению кожного псориаза с формированием торпидных к проводимому ле- чению форм, а иногда способствует переходу относительно благоприятного дерматоза в пустулезный псориаз. Показания к системной терапии ГКС: злокачественная форма ПА, рас- пространенный экссудативный артрит, максимальная активность воспали- тельного процесса на протяжении 3 и более мес, ярко выраженные висцери- ты (аортит, формирующийся порок сердца, диффузный гломерулонефрит, периферическая нейропатия), распространенный вульгарный, экссудатив- ный, пустулезный или эритродермический псориаз. ГКС применяются короткими курсами (до 6—8 нед) в небольших дозах (5—7,5 мг/сут в пересчете на преднизолон). При злокачественной форме ПА доза преднизолона должна быть не менее 30—40 мг/сут. Обычно в этом слу- чае ГКС применяют в комбинации с метотрексатом или циклоспорином А. Болезнь-модифицирующие (базисные) препара- т ы . Показания к применению: отсутствие эффекта от НПВП и местного введения ГКС. Салазопроизводные (сульфасалазин) считаются одними из наиболее эф- фективных средств при ПА. Активно воздействуют на периферический ар- трит, практически не влияют на спондилоартрит. Не вызывают обострение дерматоза, а у части больных способствуют его разрешению. Первоначальная доза — 0,5 г/сут в течение недели, затем дозу повышают на 0,5 г/сут каждую неделю до терапевтической — 2 г/сут. В этой дозе пре- парат принимают до достижения клинико-лабораторной ремиссии, затем ее постепенно уменьшают до поддерживающей (0,5—1,0 г/сут). При эффек- тивности терапии и хорошей переносимости препарата лечение продолжают длительно. Побочные эффекты (см. в лекции РА). Препараты золота (тауредон, миокризин, ауранофин и др.). Показания к назначению: любой вариант суставного синдрома, кроме спондилоар- тритического; быстропрогрессирующее течение; отсутствие выраженных системных проявлений; низкая эффективность или плохая переносимость метотрексата и сульфасалазина; стационарная или регрессирующая стадии вульгарного псориаза (но не прогрессирующая). В ряде случаев препараты золота могут вызвать обострение дерматоза. Дозы, побочные эффекты (см. в лекции РА). Цитостатические средства. Препаратом выбора считается метотрексат. 640
Показания к применению: злокачественная форма ПА; быстро прогрес- сирующее течение; генерализованный артрит; максимальная активность воспалительного процесса на протяжении 3 и более мес; ярко выраженные висцериты; экссудативный; пустулезный или эритродермический псориаз; прогрессирующая стадия вульгарного псориаза. Доза — 7,5—15 мг/нед в три приема с интервалом 12 ч. При злокачествен- ной форме псориатического артрита доза увеличивается до 25 мг/нед (по 5 мг ежедневно) до получения клинического эффекта с последующим снижением дозы до 10—15 мг/нед. Терапия метотрексатом может продолжаться в тече- ние двух лет. Более длительное его использование возможно после исключе- ния признаков фиброза или цирроза печени (биопсия печени). Побочные эффекты (см. в лекции РА). Циклоспорин А не имеет преимуществ перед метотрексатом в плане подавления воспалительного процесса в опорно-двигательном аппарате у больных ПА. Используется реже в связи с тяжелыми побочными реакциями. Дозы, побочные эффекты см. в лекции РА. Лефлуномид эффективен у больных ПА, в том числе при тяжелых фор- мах псориаза. Дозы, побочные эффекты см. в лекции РА. Колхицин. Эффективность при ПА пока не доказана. Препарат следует назначать больным с вторичным амилоидозом. Ретиноиды II поколения (ацитретин) хорошо зарекомендовали себя в ле- чении кожного псориаза, но мало эффективны в терапии суставного синдро- ма. Применение любых базисных препаратов должно проводиться под регу- лярным контролем OAK и ОАМ (1 раз в 7—10 дней, для салазопроизводных — 1 раз в мес) для своевременного выявления побочных эффектов и их кор- рекции. Моноклинальные антитела к ФНО-я. Более широкое применение из препаратов этой группы на сегодняшний день получил ин- фликсимаб. Дозы, побочные эффекты см. в лекции РА. Моноклональные антитела к ФНО-а, в отличие от базисных средств, ха- рактеризуются быстро наступающим эффектом и более широким диапазо- ном биологического действия. При высокой степени активности псориатического артрита в комплекс- ное лечение включают плазмаферез, который можно сочетать с внутривен- ным ультрафиолетовым облучением аутокрови или лазерным облучением аутокрови. Сеансы проводят 1 раз в 3 дня; на курс — 3—4 процедуры. Симптоматическая терапия. Препараты, коррегирующие реологические свойства крови. Реополиглюкин — 400 мл с добавлением 100—200 мг пентоксифиллина и 4 мл но-шпы в/в капельно (со скоростью 40 кап/мин) 1 раз в 2 дня; на курс — 6—8 инфузий. Дипиридамол — 20 мг (4 мл) в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида в/в капельно через день; на курс — 6—8 введений. 641
Целесообразно чередовать инфузии дипиридамола и реополиглюкина. Гепарин — 5000 ME п/к в область живота 4 р/сут 2—3 нед, в дальнейшем - 5000 ME 2 р/сут (с интервалом 12 часов) 2 нед с последующей отменой. Коррекция реологических свойств крови особенно необходима у пациен- тов с мутилирующим вариантом суставного синдрома. Физиотерапевтические методы. Наиболее эффективна системная ПУВА- терапия, заключающаяся в комбинированном использовании перорального фотосенсибилизатора псоралена за 2 ч до процедуры с последующим облу- чением длинноволновыми ультрафиолетовыми лучами. Сеансы фотохими- отерании проводятся с интервалом в 2—3 дня с постепенным увеличением дозы УФ излучения. Курс — 20—30 процедур. Используются также магнитотерапия, транскутанная лазеротерапия, электро- и фонофорез с 50% раствором димексида, ГКС и др. Применяется водолечение — сероводородные и радоновые ванны; ЛФК. При развитии грубых деформаций в суставах с формированием анкило- зов — эндопротезирование суставов. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое полисиндромное за- болевание, преимущественно молодых женщин и девушек, развивающееся на фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов, приводящего к неконтролируемой продукции антител к соб- ственным клеткам и их компонентам, с развитием иммунного и иммуно- комплексного хронического воспаления. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболеваемость составляет от 4 до 250 случаев на 100 000 населения. Заболевание наиболее часто развивается у женщин детород- ного возраста. Женщины страдают СКВ в 8—10 раз чаще мужчин. Пик за- болеваемости приходится на возраст 15—25 лет. ЭТИОЛОГИЯ до конца не известна. Предполагается роль: 1) хронической вирусной инфекции (РНК-содержащие и медленные ре- тровирусы; в крови больных СКВ обнаружены антитела к этим вирусам); 2) генетических факторов (HLA A,, Bg, DR2, DR3); 3) гиперэстрогенемии. Провоцирующие факторы: • непереносимость лекарств, вакцин, сывороток; • фотосенсибилизация; • ультразвуковое облучение; • беременность, роды, аборты. ПАТОГЕНЕЗ. На фоне повышения активности эстрогенов снижается функция Т-супрессоров, теряется их регуляторное влияние на Т-хелперы и В-лимфоциты, что приводит к продукции большого количества 642
аутоантител: антинуклеарных, к ДНК, лизосомам, митохондриям, микро- сомам, форменным элементам крови и др. Образующиеся иммунные ком- плексы откладываются на базальных мембранах сосудов, различных вну- тренних органов, кожи и вызывают иммунокомплексное воспаление и повреждение тканей. Патоморфология — системная дезорганизация соединительной ткани с преобладанием фибринозных изменений и генерализованное поражение сосудистого русла. В основе клинических проявлений заболевания лежит системный васкулит. КЛАССИФИКАЦИЯ (В. А. Насонова). I. Клиническое течение. 1. Острое. Больные могут указать день, когда появились лихорад- ка, «бабочка», острый артрит, серозит. В ближайшие 3—6 мес. отмечает- ся выраженная полисиндромность, развитие люпус-нефрита, поражение ЦНС. Встречается нечасто, главным образом у детей, подростков, моло- дых мужчин. 2. Подострое (наиболее частое). Начинается исподволь, с общих симптомов — артралгий, рецидивирующих артритов, разнообразных, часто неспецифичных поражений кожи. Отчетлива волнообразность течения, причем при каждом новом обострении в процесс вовлекают- ся новые органы и системы — в течение 2—3 лет развивается полисин- дромность. 3. Хроническое. Длительное время проявляется рецидивами тех или иных синдромов — полиартрит, реже полисерозит, синдром дискоидной волчанки, Рейно, Верльгофа и др. На 5—10 году развивается полисиндром- ность. Это доброкачественный вариант течения, редко развивается люпус- нефрит, поражение ЦНС. II. Активность процесса (табл. 4.4.). 1. Активная фаза (I, II, III степень активности). 2. Неактивная фаза (ремиссия). Таблица 4.4 Некоторые лабораторные показатели активности СКВ Лабораторные показатели НЬ, г/л СОЭ, мм/час Фибриноген, г/л у-глобулины, % LE-клетки, на 1000 L Титр АНФ Степень активности III <100 45 и > 6 и > 30—35 5 128 и > II 100—110 30—40 5 24—25 1—2 64 I 120 и > <20 4 20—23 единичные или отсутствуют 32 643
Критериями степени активности СКВ являются: лихорадка, похудание, нарушение трофики, поражение кожи, полиартрит, перикардит, миокар- дит, эндокардит Либмана-Сакса, плеврит, поражение почек, ЦНС, а также некоторые лабораторные показатели. III. Клинико-морфологическая характеристика поражений. 1. Кожа: «бабочка», экссудативная эритема, дискоидная волчанка, ка- пилляриты, пурпура и др. 2. Суставы: артралгии, полиартрит (острый, подострый, хронический). 3. Серозные оболочки: полисерозит — плеврит, перикардит, перивисце- рит (выпотной, сухой, адгезивный). 4. Сердце: миокардит (очаговый, диффузный), эндокардит, недостаточ- ность митрального клапана, кардиосклероз, дистрофия миокарда. 5. Легкие: пневмонит (острый, хронический), пневмосклероз. 6. Почки: диффузный гломерулонефрит нефротического или смешан- ного типа, очаговый нефрит, хронический нефрит. 7. Нервная система: менингоэнцефалополирадикулоневрит, энцефало- неврит, полиневрит. При поражении сердца, легких, почек необходимо указывать их функ- циональное состояние. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Для клинических проявлений характерна полисиндромность. Лихорадка — всевозможного типа, появляется задолго до других прояв- лений СКВ, исчезает после развития поражений органов и систем, устойчи- ва к антибиотикам, уменьшается на фоне приема НПВП, может сопрово- ждаться ознобами. Поражение кожи — у 80—90% больных. Симптом «бабочки»: а) сосудистая бабочка — нестойкое пульсирующее разлитое покрасне- ние кожи с цианотичным оттенком, усиливающееся под воздействием ин- соляции, холода, ветра; б) типа центробежной эритемы (эритема Биетта в области надбровных дуг, ушных раковин). Характерно отсутствие поражения носогубного треугольника. Эритема уменьшается на фоне приема НПВП. В плане прогноза ее появление небла- гоприятно — часто сопутствует поражению почек. Другие кожные проявления — неспецифическая экссудативная эрите- ма в зоне декольте, фотодерматоз открытых участков кожи, дигитальный ва- скулит, капилляриты на ладонях и подошвах, энантема полости рта (твер- дое небо), ангулярный стоматит, люпус-хейлит (кровоточащие корочки на губах). Характерны пальмарная эритема, ломкость и хрупкость ногтей, ло- кальная алопеция. Повышенное выпадение волос считают ранним признаком СКВ. Характерна лимфоаденопатия. Поражение суставов — у 80—90% больных. Артрит на началь- ных стадиях напоминает ревматоидный: поражаются мелкие суставы кистей, 644
лучезапястные суставы, крупные — редко, артрит носит симметричный ха- рактер, сопровождается утренней скованностью, возможно формирование ревматоидно-подобной кисти за счет поражений сухожильно-связочного аппарата и мышц. Однако в отличие от РА при СКВ артрит носит мигри- рующий характер, не сопровождается атрофией мышц кистей, развитием стойких контрактур и деформаций суставов, не приводит к анкилозам. При рентгенологическом исследовании не характерны признаки эрозивного пора- жения суставов (выявляются лишь у 5% больных). Могут быть также мигрирующие артралгии, упорные миозиты и миалгии. Антифосфолипидный синдром — асептический некроз головок тазобедренных и плечевых костей; развитие деменции, эпи- лепсии, хореи; тромбозы во всех органах на фоне тромбоцитопении; поперечный миелит с нарушением функции тазовых органов; у жен- щин — невынашивание беременности (самопроизвольные выкиды- ши). В основе синдрома лежит продукция AT к фосфолипидам клеточ- ных мембран. Синдром Рейно — у 10—40% больных. Маркер благоприятного хрони- ческого течения СКВ. Однако развитие СКВ со стойкого синдрома Рейно — прогностически неблагоприятный признак. Серозные оболочки — полисерозиты встречаются у 90% больных. Часто протекают без клинической симптоматики («немые»), с небольшим количе- ством экссудата, очень скоротечны. Поражение легких. Интерстициальное поражение — фибрози- рующий пневмонит. В клинике — сухой постоянный кашель, боли в груд- ной клетке при дыхании, симптомы прогрессирующей дыхательной не- достаточности. Характерно высокое стояние диафрагмы, ограничение ее подвижности. Аускультативно определяется ослабленное везикулярное ды- хание, незвонкие влажные хрипы в нижних отделах. Рентгенологически: усиление легочного рисунка, его деформация очагово-сетчатого характера, преимущественно в средних и нижних отделах, могут быть дисковидные аталектазы. Изменения носят симметричный двусторонний характер, исче- зают при лечении ГКС. Отмечается развитие капиллярно-альвеолярного блока, уменьшает- ся ЖЕЛ, при хроническом течении СКВ развивается хроническое легочное сердце. Характерно поражение плевры — сухой или выпотной плеврит (как правило, двусторонний). Поражение сердца. Наиболее часто развивается перикардит, у 60—70% — миокардит. Реже возникает поражение эндокарда — так назы- ваемый атипичный бородавчатый эндокардит Либмана-Сакса. При этом, как правило, формируется недостаточность митрального клапана — осла- бление I тона на верхушке, грубый систолический шум, акцент II тона на легочной артерии. Реже выявляется недостаточность аортального клапана. Поражение ЖКТ. Возникает редко. Язвообразование не харак- терно. Возможно развитие гепатита по типу реактивного, крайне редко — 645
цирроза. Выявляется спленомегалия за счет развития периваскулярного «луковичного» склероза (специфичный феномен). Поражение почек (люпус-нефрит) — классический иммунокомплекс- ный нефрит, наблюдается у 100% больных, при этом лишь у 50% имеются клинические проявления. Варианты: изолированный мочевой синдром, не- фритический, нефротический, в последнее время — пиелонефритический (особенно на фоне лечения ГКС и цитостатиками). Не является фаталь- ным, возможно его обратное развитие. Прогностически неблагоприятным является рецидивирование нефротического синдрома на фоне лечения. Морфологически характерны: феномен «проволочных петель» с отложени- ем фибриноида в петлях клубочка, имеющего часто базофильный оттенок; гиалиновые тромбы; формирование гематоксилиновых телец. Всегда необходимо исключить СКВ при наличии почечной патологии, лихорадки, рецидивирующего артрита и стойкого повышения СОЭ. Поражение ЦНС.На начальных стадиях — астено-вегетативный синдром. В дальнейшем возникает симптоматика церебрального васкулита — психозы, возможно имитирование очаговой симптоматики опухоли моз- га, энцефалита, характерны эписиндром, хорея. Изменяется эмоциональная сфера: появляются эйфория, депрессия, бессонница, снижение памяти, ин- теллекта. Могут выявляться признаки полиневрита — снижение сухожиль- ных рефлексов и чувствительности, парестезии. Реже развивается клиника поперечного миелита с нарушением функции тазовых органов. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: гемолитическая или гипох ромная анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, повышение СОЭ. В периферической крови определяются LE-клетки — зрелые ней- трофилы, в цитоплазме которых обнаруживаются круглые или оваль- ные включения в виде гомогенных аморфных глыбок. Не являются стро- го специфичными, определяются у 20% больных РА, синдромом Шегрена, склеродермией, активным гепатитом. ОАМ: при поражении почек — протеинурия, цилиндрурия, микрогема- турия. БАК: гиперпротеинемия и диспротеинемия за счет гипер-у- глобулинемии; повышение острофазовых показателей. ИИК: антинуклеарный фактор (АНФ), антитела к нативной ДНК (очень специфичный маркер СКВ); анти-Sm и анти-Ro антитела; для исключения антифосфолипидного синдрома целесообразно определять волчаночный антикоагулянт. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА проводится с другими диффуз- ными заболеваниями соединительной ткани, хроническим гломерулонеф- ритом, ревматоидным артритом, лекарственной волчанкой (развивается на фоне приема ряда лекарственных препаратов — антибиотики, сульфанила- миды, гидралазин, прокаинамид; симптомы сходны с СКВ, однако в клини- ке преобладает лихорадка, серозиты, гемолитическая анемия и тромбоцито- пения). 646
Диагностические критерии (Американская ревматологическая ас- социация, 1982): 1. Высыпания на скулах и щеках (фиксированная эритема, не затрагива- ющая носогубные складки). 2. Дискоидные высыпания (эритематозные приподнятые пятна с приле- гающими чешуйками и фолликулярными пробками, со временем — атро- фические рубцы). 3. Фотосенсибилизация (кожные высыпания в результате необычной реакции на солнечный свет — должна наблюдаться врачом или необходима запись в истории болезни). 4. Изъязвления в полости рта (обычно болезненные, должны наблю- даться врачом). 5. Артрит (неэрозивный артрит двух или более периферических суста- вов с болезненностью, припуханием и/или выпотом). 6. Серозит (плеврит и/или перикардит, документированные инструмен- тально, или выслушиваемые врачом шум трения плевры и/или перикарда). 7. Почечные нарушения (стойкая протеинурия более 0,5 г/сут. или ци- линдрурия [эритроцитарные, зернистые, смешанные]). 8. Неврологические нарушения (судороги, припадки или психозы при отсутствии приема некоторых препаратов или каких-либо извест- ных нарушений метаболизма [уремия, кетоацидоз, электролитный дис- баланс]). 9. Гематологические нарушения: гемолитическая анемия с ретикулоци- тозом; лейкопения — менее 4000 в 1 мкл в двух и более анализах; лимфо- пения менее 1500 в 1 мкл в двух и более анализах; тромбоцитопения менее 100000 в 1 мкл. 10. Иммунологические нарушения (положительный LE-тест, повышен- ные титры антител к н-ДНК или к антигену Смита, или ложноположитель- ные реакции на сифилис в течение не менее 6 мес). 11. Повышенные титры антинуклеарных антител. Диагноз СКВ достоверен при наличии четырех признаков из 11 -ти. Примеры формулировки диагноза. 1. Системная красная волчанка, острое течение, активность III сте- пени, «бабочка», подострый полиартрит, эндокардит Либмана-Сакса, ННА. 2. Системная красная волчанка, подострое течение, активность III степе- ни, гломерулонефрит (нефротическая форма), артралгии, миокардит, НПА, правосторонний адгезивный плеврит. ЛЕЧЕНИЕ. Лечение должно быть максимально индивидуализированным в зависимости от клинических проявлений и активности заболевания. Цели лечения: 1) достижение клинико-лабораторной ремиссии; 2) предотвращение поражения жизненно важных органов, в первую очередь — почек и ЦНС; 647
3) улучшение качества жизни. Глюкокортикостероиды (ГКС) — основное средство в лечении СКВ. Доза зависит от течения и активности процесса (в среднем 0,75—2 мг/кг/сут.). Острое и подострое течение, III ст. активности — не менее 60 мг/сут., при наличии нефротического синдрома и поражения ЦНС — 80 мг и бо- лее (до 120 мг). Острое и подострое течение, II ст. активности, хроническое течение, II—III ст. активности — 40 мг/сут. I ст. активности — 20 мг/сут. 2/3 дозы принимают в первую половину дня, 1/3 — вечером. Указанная доза применяется до достижения минимальной степени ак- тивности процесса (в среднем — 3—6 мес), далее ее очень медленно снижа- ют (2,5 мг 1 раз в 10 дней) до поддерживающей, которую принимают мно- гие годы. Пул ье-терапия. Показания: поражение ЦНС, высокая степень активности, полисиндромность, выраженный полимиозит, нефротический синдром. Метилпреднизолон (метипред, солюмедрол, урбазон) — 1 г в/в ка- пельно (на 150 мл физ. р-ра + 10000 ЕД гепарина) ежедневно в тече- ние 3 дней. При этом не отменяют привычную дозу преднизолона. ХПН не является противопоказанием, однако нет смысла применять метод при вторично-сморщенной почке. Имеются данные, что использова- ние меньших доз метилпреднизолона (500 мг) не уступает по эффектив- ности высоким дозам. Это положение не относится к лечению люпус- нефрита. Комбинированная пульс-терапия. Показания: упорный нефротический синдром, поражение ЦНС. В первый день — 1 г метилпреднизолона + 1 г циклофосфана, 2 и 3 день — 1 г метилпреднизолона. Цитостатики. Показания: высокая степень активности и быстрое прогрессирование, активный нефротический и нефритический синдромы, недостаточная эффективность, плохая переносимость ГКС, необходимость уменьшить дозу ГКС, кортикостероидозависимость. Циклофосфан (реже азатиоприн) в дозе 1—3 мг/кг массы тела (сред- няя разовая доза — 100—200 мг/сут.) в/в через день в течение 1 мес, затем по 200 мг в/в 2 р. в неделю, далее по 200 мг в/в 1 раз в неделю. Клинико- лабораторное улучшение развивается на 3—4 нед., отчетливое субъектив- ное — через 2—3 мес. Другие применяемые цитостатические иммунодепрессанты: Азатиоприн в дозе 1-4 мг/кг/сут; Метотрексат в дозе 15 мг/нед; Циклоспорин А в дозе до 5 мг/кг/сут. Препараты аминохинолинового ряда. Плаквенил — 400 мг/сут. в первые 3-4 мес, затем — 200 мг/сут. 648
Показания: совместно с ГКС при хроническом течении СКВ с пораже- нием кожи и суставов. Имеются данные о целесообразности включения аминохинолиновых производных в схемы комбинированной терапии у больных с нефритом, васкулитом, поражением ЦНС. Разрешен к применению у беременных и во время грудного вскармливания. Н П В П . Применяются в среднетерапевтических дозах. Показания: совместно с ГКС при лечении мышечно-скелетных проявле- ний, лихорадки и умеренно выраженного серозита при хроническом или по- достром течении СКВ. NB! Больным с АФС НПВП назначают с осторожностью (могут способ- ствовать развитию тромбозов у пациентов со склонностью к гиперкоагуля- ции). Экстракорпоральные методы: плазмаферез. Показания к применению: цитопении, криоглобулинемия, васкулиты, поражение ЦНС, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ Системная склеродермия (ССД) — прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного ап- парата, внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного тракта, по- чек) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу син- дрома Рейно, в основе которых лежат поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология по типу облитерирующе- го эндартериолита. По определению Н.Г. Гусевой (1975), ССД — аутоиммунное заболева- ние соединительтной ткани, основные клинические признаки которго обу- словлены распространенными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Распространенность достигает до 126 случаев на 1 млн. населения, число первичных случаев составляет от 3,7 до 19 на 1 млн. населения. Женщины болеют в 3—7 раз чаще мужчин. Средний возраст за- болевших — 30—50 лет. ЭТИОЛОГИЯ ССД окончательно не установлена. Большое значение при- дается генетическим факторам и вирусной инфекции (однако сам вирус не выделен). Заболеванию нередко предшествуют различные факторы: инфекция, стресс, удаление зуба, тонзиллэктомия, охлаждение, обморожение, пере- мена климата в сторону более низких температур, использование сили- кона и парафина, вибрация, травмы (в том числе черепа), нервное пере- напряжение, контакт с кремниевой пылью и химическими веществами (органические растворители, токсические масла, хлорвинил) или лекар- ственными средствами (блеомицин). Иногда ССД начинается после родов 649
или аборта, а также в климактерическом периоде. У ряда больных заболева- нию предшествует вакцинация. ПАТОГЕНЕЗ. Центральное место в патогенезе ССД занимает гипер- функция фибробластов с повышенной выработкой коллагена и усиле- нием фибриллообразования. В меньшей степени повышается синтез гликоза-миногликанов и протеогликанов с последующим увеличением не- офибриллогенеза. Обнаружена также избыточная продукция фибронектина — гликопротеина, осуществляющего связь фибробластов с коллагеновым матриксом, что приводит к уменьшению распада коллагена. Важным звеном патогенеза являются нарушения микроциркуляции. Хотя при ССД отмечается генерализованное поражение сосудов малого и среднего калибра, превалируют и особенно характерны изменения мелких артерий, артериол и собственно капиллярной сети. Повреждение эндоте- лия сосудов возникает в результате действия какого-то неизвестного фак- тора, который способствует развитию деструкции эндотелия и замещению его гладкомышечными клетками. Эти процессы приводят к адгезии и агре- гации тромбоцитов, активации коагуляции, высвобождению медиаторов воспаления, увеличению проницаемости сосудистой стенки с ее плазмати- ческим пропитыванием и отложением фибрина, сужению просвета сосуда. Изменяется функция миофибробластов, участвующих в образовании со- судистой стенки, что приводит к возникновению синдрома Рейно. Стенка сосудов утолщается, возникают ее фиброзирование, некрозы. Развивается склеродермическая микроангиопатия. Несомненна роль иммунных механизмов в развитии заболевания. У больных ССД выявляются следующие нарушения: снижение уровня Т-супрессоров при нормальном содержании В-лимфоцитов в крови, появ- ление антител к коллагену, антинуклеарных антител, активация лимфоци- тов, увеличение циркулирующих иммунных комплексов и т. д. В образо- вании фиброза большое значение придают цитокинам и факторам роста, секретируемым лимфоцитами, моноцитами и тромбоцитами. Выделены различные виды лимфокинов, стимулирующих пролиферацию фибробла- стов, синтез коллагена и гликозаминогликанов. КЛАССИФИКАЦИЯ (Н.Г. Гусева, 1975). I. Варианты течения 1. Острое 2. Подострое 3. Хроническое П. Стадии заболевания (I, II, III стадия). III. Степень активности процесса (I, II, III степень). IV. Клинико-морфологическая характеристика поражений 1. Кожа и периферические сосуды: «плотный отек», индурация, атрофия, гиперпигментация, телеангиоэктазии, синдром Рейно, изъязвления. 2. Опорно-двигательный аппарат: артралгии, полиартрит (экссудативный или фиброзно-индуративный), контрактуры, полимиозит, кальциноз, остеолиз. 650
3. Сердце: интерстициальный миокардит, кардиосклероз, порок сердца, перикардит. 4. Легкие: интерстициальная пневмония, фиброзирующий альвеолит, двусторонний базальный пневмосклероз (компактный или кистозный), плеврит. 5. Пищеварительный тракт: эзофагит, дуоденит, колит, синдром наруше- ния всасывания. 6. Почки: острая нефропатия (склеродермический почечный криз), хро- ническая нефропатия. 7. Нервная система: тригеминит, полинейропатия. 8. Эндокринная система: гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность и др. При поражении сердца, легких, почек, опорно-двигательного аппарата рекомендуется указывать их функциональное состояние. Варианты течения: 1. Острое (недели, месяцы) — наблюдается в 10% случаев. Характеризу- ется быстрой генерализацией процесса, прогрессирующим фиброзом кожи и внутренних органов, частым поражением почек по типу острой нефропатии, тяжелыми сосудистыми нарушениями. Преобладают фиброзные изменения. 2. Подострое (1-2 года) — в 25% случаев. Характерно постепенное начало, артрит, поражение кожи в виде плотного отека с последующей индураци- ей, полимиозит, миокардоз, интерстициальные пневмонии с последующим развитием пневмофиброза, серозиты, эзофагит, иногда — почечная патоло- гия по типу хронической нефропатии. Висцеральная патология может быть первым проявлением ССД. Преобладает высокая воспалительная и имму- нологическая активность патологического процесса. Нередки перекрестные синдромы. 3. Хроническое (многие годы) — в 65% случаев. Длительно единственным проявлением заболевания может быть синдром Рейно. Постепенно возни- кают и прогрессируют поражения кожи и внутренних органов. Характерно развитие легочной гипертензии, крест-синдрома. Лабораторные показатели мало изменены за исключением характерного для CREST-синдрома наличия антицентромерных антител. В целом для хронического течения ССД харак- терно преобладание сосудистых проявлений. Клинические формы. Диффузная форма: распространенное поражение кожи, охватывающее как дитальные, так и проксимальные (выше локтевых и коленных суставов) отделы конечностей, лицо, туловище, развивающееся в течение года; синдром Рейно появляется одновременно или после пораже- ния кожи; ранее развитие висцеральной патологии (интерстициальное по- ражение легких, поражение ЖКТ, миокарда, почек); значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием аваскулярных участков (по данным капилляроскопии); вявление антител к топоизомеразе 1 (Scl-70). Лимитированная форма: поражение кожи ограничено дистальны- ми отделами конечностей (дистальнее локтевых и коленных суставов) и 651
лицом; длительный период изолированного синдрома Рейно; позднее раз- витие легочной гипертензии, поражение ЖКТ, телеангиоэктазии, кальциноз (CREST-синлром); выявление АЦА; расширение капилляров ногте- вого ложа без выраженных аваскулярных участков. Склеродермия без склеродермы: отсутствие уплотнения кожи; феномен Рейно; признаки легочного фиброза, острой склеродермической почки, по- ражение сердца и ЖКТ; выявление AHA (Scl-70, АСА, нуклеолярных). Перекрестная форма (overlap-syndrom): характерно сочетание клиниче- ских признаков ССД и одного или нескольких системныз заболеваний (РА, СКВ, полимиозит, синдром Шегрена). Ювенильная склеродермия: начало болезни до 16 лет; поражение кожи по типу очаговой или линейной (гемиформа) склеродермии; склонность к образованию контрактур, возможны аномалии развития конечностей; уме- ренная висцеральная патология (выявляемая в основном при инструмен- тальном исследовании). Е.С. LeRoy и соавт. (1988) выделяют так называемую пресклеродермию — изолированный феномен Рейно в сочетании с капилляроскопическими изменениями или иммуннологическими нарушениями, характерными для ССД. СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ. I стадия (начальная) — характеризуется началь- ными симптомами заболевания: синдромом Рейно, полиартралгиями или артритами, реже — кожными, висцеральными или общими проявлениями. II стадия (генерализации) — характеризуется полисиндромностью кли- нической картины, отражающей генерализацию склеродермического про- цесса. III стадия (терминальная) — характеризуется тяжестью далеко зашед- ших склеротических, дистрофических и сосудисто-некротических измене- ний в различных органах и тканях, нередко с недостаточностью функции органов. Критерии степени активности процесса: I степень (минимальная) — вазоспастические и трофические нарушения, СОЭ менее 20 мм/ч; II степень (умеренная) — артралгии, артриты, адгезивный плеврит, кар- диосклероз, СОЭ в пределах 20—35 мм/ч; III степень (высокая) — лихорадка, полиартрит, миокардиосклероз, не- фропатия, СОЭ более 35 мм/ч. Острому течению ССД свойственна III степень активности, подострому и обострению хронического — II, хроническому течению — I степень актив- ности. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Поражение кожи — один из веду- щих признаков заболевания, имеет большую диагностическую значимость. Изменения кожи проходят стадии плотного отека, индурации и атрофии. Наиболее характерная локализация — лицо и кисти, реже — стопы, пред- плечья и голени. 652
Плотный безболезненный отек первоначально локализуется симметрич- но в области кистей, при этом пальцы приобретают «сосискообразный» вид, активные движения в них резко затруднены (больной не может сжать кисть в кулак). При остром течении плотный отек может быть преходя- щим, при хроническом течении сохраняется иногда многие годы, постепен- но переходя в индуративную фазу. На этой стадии кожа становится очень плотной, блестящей, с участками гиперпигментации и депигментации, отчетливо проявляется сосудистый рисунок, появляются множественные телеангиоэктазии, преимущественно на лице и груди, иногда на губах, языке, твердом небе. Возникает «маскоо- бразность» лица (лицо лишено мимики), складки и морщины разглажива- ются. Гиперпигментация кожи — характерный признак ССД, иногда — это первый ранний симптом болезни. В стадии атрофии кожа лица как бы натянута, имеет неестественный блеск, нос заостряется («птичий» клюв), вокруг рта появляются глубо- кие морщины (симптом «кисета»), затрудняется его полное открывание. Кожа пальцев и кистей рук резко уплотняется, развиваются сгибатель- ные контрактуры, склеродактилия, акросклероз, остеолиз концевых фа- ланг. Наблюдается выраженная сухость кожи, гиперкератоз ладоней и стоп. Характерна алопеция, деформация ногтей, в дальнейшем — рас- сасывание большей части ногтевых пластинок. Развивается поражение слизистых оболочек в виде хронического конъюктивита, атрофическо- го ринита, фарингита, стоматита. Возможно сочетание ССД с синдромом Шегрена. Постепенно патологический процесс распространяется на кожу груди, спины (появляется ощущение «корсета»). Возможно тотальное поражение кожи туловища и конечностей, при этом развивается кахексия и мумифи- кация («живые мощи»). Синдром Рейно — наиболее частый и ранний признак ССД. Он характеризуется спастическими кризами, которые возникают чаще под вли- янием холода или волнения и проявляются парестезиями (чувство онеме- ния, ползания мурашек) в области дистальных отделов пальцев кистей, резким их побледнением и/или цианозом и похолоданием. По окончании приступа появляются боли, чувство жара в пальцах, гиперемия кожных покровов над ними. Реже подобные изменения наблюдаются со стороны пальцев ног, языка, кончика носа, ушных раковин и подбородка. При дли- тельном и упорном течении синдрома Рейно возникают трофические рас- стройства, изъязвления и нагноения кожи на пальцах, выступах костей, су- ставах, ушных раковинах и веках. Вазоспастические реакции могут наблюдаться во внутренних органах: легких, сердце, почках. Кальцификация мягких тканей является составной частью так называ- емого CREST-синдрома при ССД (кальциноз + синдром Рейно + эзофагит + склеродактилия + телеангиоэктазии). Кальций откладывает- 653
ся преимущественно в области пальцев рук и периартикулярно в виде бе- лых очагов, просвечивающих сквозь кожу, размером от просяного зерна до 1,5—2 см (синдром Тибьержа-Вейссенбаха). Отложения кальция не всегда определяются визуально (при глубоком расположении в мягких тканях), в этом случае выявить их помогает рентгенографическое исследование. Постепенно кальцинаты увеличиваются в размерах, стано- вятся болезненными, кожа над ними может вскрываться, и через свищевые ходы выделяется известковоподобная масса, состоящая главным образом из гидроксиапатитов. Поражение суставов может быть одним из ранних признаков ССД, ее первым проявлением — у 1/3 больных. Выделяют три основных ва- рианта суставного синдрома: • полиартралгии; • периартрит или псевдоартрит (иногда безболевой) с деформацией и контрактурами за счет изменений сухожильно-мышечного аппарата без рентгенологических признаков поражения собственно суставов; • склеродермический полиартрит с преобладанием экссудативных или фиброзно-индуративных изменений; при рентгенологическом исследова- нии выявляется остеопороз эпифизов; редко возможно появление эрозий суставных поверхностей, в этом случае артрит бывает трудно дифференци- ровать с РА. Поражение костей — характерен остеолиз ногтевых фаланг ки- стей, реже стоп, что приводит к укорочению и деформации пальцев. Поражение мышц при ССД имеет два основных варианта: • фиброзирующий интерстициальный миозит с разрастанием интер- стициальной ткани и атрофией мышечных волокон; проявляется нарас- тающей мышечной слабостью, миалгиями, атрофией и контрактурами мышц; • истинный миозит с первичными дегенеративными и некротическими изменениями в мышечных волокнах с последующим их склерозированием и атрофией; основной симптом — резкая мышечная слабость с нарушения- ми движений, свойственными дерматомиозиту. Возможно сочетание ССД с дерматомиозитом или полимиозитом. Поражение органов дыхания (30—90%) проявляется фи- брозирующим альвеолитом, диффузным пневмофиброзом с преимуще- ственной локализацией в базальных отделах легких, адгезивным плеври- том, интерстициальной пневмонией, иногда — васкулитом с развитием легочной гипертензии. Поражение сердечно-сосудистой системы (16— 90%). Характерным является поражение миокарда в виде «первичного» склеродермического кардиосклероза с увеличением размеров сердца, нару- шениями сердечного ритма и проводимости, развитием недостаточности кровообращения. Крупноочаговый кардиосклероз может имитировать на ЭКГ «инфарктоподобные» изменения. 654
Поражение эндокарда приводит к формированию склеродермического порока сердца: чаще — недостаточности митрального и трикуспидального клапанов, реже — митрального стеноза и аортальной недостаточности. Возможно развитие перикардита, клинически слабо выраженного, но хорошо диагностируемого с помощью эхокардиографии (утолщение пери- карда, небольшое количество жидкости). Поражение органов пищеварения (50—80%) обусловле- но фиброзными изменениями подслизистого слоя и атрофией гладкой му- скулатуры. Наиболее частым и характерным считается поражение пищево- да (эзофагит), которое проявляется ригидностью его стенок, ослаблением перистальтики, сужением нижней трети пищевода и диффузным расшире- нием вышележащих отделов, рефлюкс-эзофагитом, иногда развитием пеп- тических язв и стриктур. Наиболее частая жалоба — дисфагия (затруднение глотания, нарушение прохождения по пищеводу вначале твердой, а затем жидкой пищи), в тяжелых случаях возможны срыгивание и рвота. При присоединении рефлюкс-эзофагита возникают ощущение кома и жжения за грудиной или в эпигастрии. Поражение кишечника проявляется дуоденитом, энтеритом (с разви- тием синдрома мальабсорбции), колитом (характерны упорные запоры вплоть до развития кишечной непроходимости). Поражение почек при морфологическом исследовании отмеча- ется в 70—100% случаев. Острая нефропатия (истинная склеродермическая почка, скле- родермический почечный криз). Характеризуется генерализованным пора- жением артериол почек и развитием кортикальных некрозов, что приводит к острой почечной недостаточности. Основные клинические проявления: нарастающая протеинурия, микрогематурия, цилиндрурия, олигоанурия, артериальная гипертензия, ретиной энцефалопатия. Терапия малоэффек- тивна. У 85% больных через 1,5—2 мес. наступает летальный исход. Хроническая склеродермическая нефропатия. Характеризуется поражением сосудов, клубочков почек, а также каналь- цев и интерстиция. Клиническая симптоматика соответствует прояв- лениям хронического гломерулонефрита (протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия, снижение клубочковой фильтрации, артериальная ги- пертензия, постепенное развитие ХИН). Выделяют три варианта хрони- ческой склеродермической нефропатии: • минимальная (субклиническая) — незначительные и нестойкие изме- нения в моче и (или) функциональные нарушения (снижение клубоч- ковой фильтрации); • умеренная — небольшие, но стойкие изменения в моче в сочетании с нарушениями функции почек; • выраженная — помимо мочевого синдрома и функциональных наруше- ний отмечаются гипертензия, контролируемая гипотензивными препара- тами, отеки, повышение уровня серомукоида мочи, гиперренинемия. 655
Поражение нервной системы. 1ДНС вовлекается в процесс редко. Наиболее часто встречаются полиневриты, реже — радикулоневриты, мононевриты. Поражение эндокринной системы. Наиболее часто вы- является нарушение функции щитовидной железы (гипотиреоз, воз- можен аутоиммунный тиреоидит, редко — гипертиреоз), встречаются также надпочечниковая недостаточность, снижение функции половых желез. Возможно сочетание ССД с сахарным диабетом. Поражение эн- докринных желез связывают в первую очередь с поражением их сосуди- стой системы. Общие проявления: лихорадка, значительная потеря массы тела, вплоть до кахексии на поздних стадиях заболевания. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK — увеличение СОЭ, в некото- рых случаях — гипохромная анемия, лейкоцитоз, реже лейкопения. БАК: гинерпротеинемия, гипоальбуминемия, увеличение уровня о,- и у-глобулинов, острофазовых показателей, оксипролина (нарушение мета- болизма коллагена), возможно повышение трансаминаз (при поражении мышц). ОАМ: повышение экскреции оксипролина, при нефропатии — гипосте- нурия, протеинурия, микрогематурия, цилиндрурия, лейкоцитурия. ИИК: у 95% выявляют АНФ в умеренном титре; у 40—50% больных — РФ, у 2—7% — единичные LE-клетки; часто обнаруживаются антинукле- олярные и антикардиолипиновые антитела, увеличение ЦИК, снижение количества Т-лимфоцитов, в частности Т-супрессоров, гипер- и дисимму- ноглобулинемия. Болыцое значение имеет определение так называемых склеродермаспе- цифических аутоантител: антитела к топоизомеразе-1 (Scl 70; специфич- ность составляет 99%); антитела к РНК-полимеразам I и III (присутству- ют преимущественно у больных диффузной формой ССД, ассоциируются с поражением почек и неблагоприятным прогнозом); антитела к Pm-Scl; ан- титела к U3-PHn (ассоциируются с диффузной формой болезни, пораже- нием скелетных мышц, ранним дебютом болезни), Ш-РНП (ассоцииру- ются с ССД/СКВ перекрестным синдромом, артритами, ранним дебютом болезни); антитела к ядерному фосфопротеину В23 (ассоциируется с легоч- ной гипертензией). Рентгенологическое исследование. 1. Костей и су- ставов: участки кальциноза в подкожной клетчатке; остеолиз ногтевых фа- ланг пальцев кистей, стоп, дистальных отделов лучевой и локтевой костей, задних отделов ребер; околосуставный остеопороз; сужение суставных ще- лей; иногда — единичные эрозии на поверхности суставного хряща; кост- ные анкилозы. 2. Органов грудной клетки: диффузный и кистозный пневмосклероз в базальных отделах, плевральные спайки, выбухание конуса легочной арте- рии, увеличение размеров сердца. 656
3. Пищевода: замедление продвижения бариевой взвеси, расширение просвета пищевода, изменение рельефа слизистой оболочки, признаки рефлюкс-эзофагита с его осложнениями. 4. Ирригоскопия: дивертикулообразные выпячивания на широком осно- вании (дивертикулы с «открытым ртом»). ЭКГ: диффузные изменения миокарда, иногда — «инфарктоподоб- ные» изменения, признаки увеличения отделов сердца, нарушения ритма и проводимости. Эхокардиография: увеличение камер сердца, диффузное сни- жение сократимости, признаки поражений клапанов, перикарда. Исследование функции внешнего дыхания ( Ф В Д ): рестриктивный тип нарушений. Исследование биоптата кожно-мышечного ло- скута: фиброзная трансформация тканей, патология сосудов. Капилляроскопия ногтевого ложа: выявляет характер- ные для ССД на ранней стадии болезни дилатацию и редукцию капилляров. Обладает высокой специфичностью и чувствительностью. Диагностические критерии ССД (Гусева Н. Г., 1993). А. Основные. Периферические: 1. Синдром Рейно. 2. Склеродермическое поражение кожи. 3. Суставно-мышечный синдром (с контрактурами). 4. Остеолиз. 5. Кальциноз. Висцеральные: 6. Базальный пневмосклероз. 7. Крупноочаговый кардиосклероз. 8. Склеродермическое поражение пищеварительного тракта. 9. Острая склеродермическая нефропатия. Лабораторные: Специфические AHA (анти-СКЛ-70 и антицентромерные антитела). Б. Дополнительные. Периферические: 1. Гиперпигментация кожи. 2. Телеангиоэктазии. 3. Трофические нарушения. 4. Полиартралгии. 5. Полимиалгии, полимиозит. Висцеральные: 1. Лимфаденопатия. 2. Полисерозит (чаще адгезивный). 3. Хроническая нефропатия. 4. Полиневрит, поражение ЦНС. 657
Общие: 1. Потеря массы тела (более 10 кг). 2. Лихорадка (чаще субфебрильная). Лабораторные: 1. Увеличение СОЭ (более 20 мм/ч.). 2. Гиперпротеинемия (более 85 г/л). 3. Гипер-у- глобулинемия (более 23%). 4. Антитела к ДНК или АНФ. 5. Ревматоидный фактор. Для постановки достоверного диагноза ССД необходимо наличие трех основных диагностических критериев или 1-го из основных (2-го, 4-го или 8-го) в сочетании с тремя и более дополнительными критериями. Меньшее количество симптомов позволяет поставить лишь предполага- емый («вероятный») диагноз заболевания, требующий дальнейшего уточ- нения. Примеры формулировки диагноза. 1. Системная склеродермия, подострое течение, II стадия, активность III степени, рецидивирующая пневмония, базальный пневмосклероз, ды- хательная недостаточность II степени, компенсированное легочное сердце, эзофагит, полиартралгия, синдром Рейно. 2. Системная склеродермия, хроническое течение, III стадия, активность I степени, синдром Рейно, склеродактилия, полиартралгия, диффузный пневмосклероз, кардиосклероз, НПАст. ЛЕЧЕНИЕ. Основные цели лечения: профилактика и лечение срсудистых осложнений; подавление прогрессирования фиброза; профилактика и лече- ние поражений внуиренних органов. Режим больных определяется функциональным состоянием различ- ных органов и систем, в первую очередь — ЖКТ и почек. Специальной диеты не требуется. При возникновении артериальной гипертензии, поражений сердца и ЖКТ производится соответствующая коррекция диеты. Рекомендации по немедикаментозной терапии: 1) избегать психоэмоутональных нагрузок, длительного воздействия хо- лода и вибрации, сократить пребывание на солнце; 2) для уменьшения вазоспазма рекомендовано ношение теплой одежды — сохраняющего тепло нижнего белья, головных уборов, шерстяных носков, варежек. С этих же позиций рекомендуется прекратить курение, отказаться от потребления кофе и кофеинсодержащих напитков и препаратов, избегать приема симпатомиметиков и БАБ. Основными направлениями медикаментозного лечения является анти- фиброзная, сосудистая и противовоспалительная терапия. Антифиброзные средства. D-пеницилламин (артамин, ку- пренил, металкаптаза, троловал) — один из основных препаратов, использу- емых в настоящее время для лечения ССД. 658
Механизм действия: 1) связывание и удаление меди из организма, что приводит к активации коллагеназы (медь является ее ингибитором) и усилению распада коллагена; 2) подавление синтеза коллагена; 3) снижение синтеза фибронектина; 4) ингибирование поперечного связывания коллагеновых волокон. Показания к применению: острое и подострое течение; хроническое тече- ние при активности II степени и прогрессировании кожного синдрома. Начальная доза — 250—300 мг/сут., постепенно ее увеличивают до 600— 900—1200 мг/сут. Терапевтическая доза используется в течение нескольких месяцев до появления клинического эффекта, затем дозу постепенно снижа- ют до поддерживающей — 300 мг, реже — 450 мг/сут., которую больные при- нимают годами. Эффект препарата оценивают через 1,5—2 мес от начала терапии по умень- шению индурации кожи, определяемой по величине кожной складки на пред- плечье, уменьшению артралгий и сгибательных контрактур мелких суставов кистей, увеличению подвижности других суставов. Отмечается также умень- шение проявлений синдрома Рейно, сердцебиения, кардиалгии, одышки, дис- фагии. При отсутствии эффекта в течение 3—4 мес препарат отменяют. Побочные эффекты см. в лекции «РА». Унитиол — 5—10 мл 5% р—ра в/м через день или ежедневно, на курс — 20—25 инъекций, курсы проводят 2 раза в год. Диуцифон (дапсон) — 0,1—0,2 г 3 р/день или 4,0 мл 5% р—ра в/м. Мадекасол — 10 мг 3 р/сут. внутрь. Показания: подострое и хроническое течение заболевания. Препарат более эффективен в виде мази при наличии ишемических язвочек на пальцах рук. Потенциальной возможностью препятствовать фиброзообразованию обладают колхицин (0,6 мг 2 р/сут.) и рекомбинантный у-интерферон. Ферментные препараты вызывают расщепление гиалуроновой кислоты до глюкозамина и глюкуроновой кислоты. Применяется введение лидазы — 64—128 ЕД (разводится в 1 мл 0,5% р—ра новокаина) через день п/к или в/м, на курс— 12—14 инъекций. Возможно использование электорофореза с лидазой или гиалуронидазой и аппликаций с ронидазой на область контрактур и индуративно изменен- ных тканей. Противопоказания: высокая активность процесса; повышенная проница- емость сосудов. Местно можно использовать 50—70% р—р ДМСО в виде аппликаций по 20—40 мин ежедневно в течение 20-30 дней. Курсы повторяют через 2—3 мес. Возможно использование ДМСО в сочетании с сосудистыми, противо- воспалительными препаратами, дезагрегантами. Противовоспалительные препараты. ГКС. Показа- ния к применению: острое и подострое течение ССД при активности III и II степени;начальная стадия заболевания. 659
Преднизолон — 20—30 мг/сут, при полимиозите — 50—60 мг/сут. Доза зависит от активности процесса. При уменьшении активности дозу снижают до поддерживающей (в среднем — 7,5—10 мг/сут.), которую больные полу- чают несколько лет. Н П В П в среднетерапевтических дозировках применяются в качестве дополнительной терапии при наличии суставного синдрома, снижении дозы ГКС или в сочетании с аминохинолиновыми препаратами. Изолированное их применение обычно недостаточно для подавления активности воспали- тельного процесса. Иммунодепрессанты. Цитостатики. Показания к назначению: выраженное прогрессирование заболевания, фиброзирующий альвеолит, значительная активность процесса, отчетливые иммунологические сдвиги, отсутствие эффекта от общепринятой терапии или ее плохая переноси- мость. Азатиоприн (имуран) — 100—200 мг/сут.; циклофосфамид — 100—200 мг/сут.; метотрексат — 5—10 мг/нед. (применяется реже). После наступления клинического улучшения доза препаратов снижается до поддерживающей (составляет 1/2—1/4 от начальной дозы), которая при- меняется 2—3 мес. Аминохинолиновые препараты. Показаны при хрониче- ском течении ССД. Делагил — 0,25 г/сут; плаквенил — 0,2—0,4 г/сут. Указанные дозы применяют в течение 1 года, при достижении эффекта переходят на курсовой прием препаратов в весенний и осенний периоды. Сосудистые препараты. Воздействуют на систему микроцир- куляции и синдром Рейно. АК дигидропиридинового ряда — нифедипин — 30—80 мг/сут. Ингибитор фосфодиэстеразы силденафил в дозе 25—100 мг/сут. способ- ствует заживлению дигитальных язв при неэффективности АК. Антагонист 5-НТ2 (серотониновых) рецепторов — кетансерин. Препарат вызывает расширение кровеносных сосудов, улучшает кровоток, увеличива- ет деформируемость эритроцитов и оказывает антигипертензивное действие. Доза — 80—120 мг/сут., при артериальной гипертензии — 40—80 мг/сут. Неселективный антагонист рецепторов эндотелина-1 бозентан в дозе 125 мг/сут применяют для лечения легочной гипертензии. При невыраженных сосудистых нарушениях используются пролонгиро- ванные сосудорасширяющие препараты: депо-падутин, продектин, андека- лин, никотиновая кислота и ее производные. Лечение проводят 20—30-днев- ными курсами 2—3 раза в год. Дезагреганты. Курантил — 225 мг/сут. и более, эффект усиливается при сочетании с микродозами аспирина (50 мг/сут.); трентал — 600—1200 мг/сут. Препараты, улучшающие реологические свойства крови — реополиглю- кин, реомакродекс — в/в капельно через день, на курс — 7—10 вливаний. При наличии признаков гиперкоагуляции, микротромбозов — антикоа- гулянты — гепарин — 5000 ЕД п/к 2—3 раза в день. 660
Простагландины и их синтетические аналоги. По- казания к применению: критическая ишемия конечностей, язвенно-некроти- ческие изменения и начальная гангрена конечностей. Вазапростан (алпростадил, проставазин) — обладает выраженным пери- ферическим сосудорасширяющим действием, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, тормозит агрегацию тромбоцитов. Доза — 2 ампулы (40 мкг препарата), предварительно разводят в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводят в/в, реже внутриартериаль- но капельно (в течение 2 ч) 1 р/сут., в тяжелых случаях — 2 р/сут. При необ- ходимости дозу увеличивают до 60 мкг (3 ампулы) и вводят в течение 3 час. На курс — до 20 инъекций. Побочные эффекты: снижение артериального давления, потеря аппетита, диарея, тупая боль в конечности, подвергающейся лечению, чувство жжения, покраснения в месте введения препарата. Вазобрал — 1—2 таблетки 2 р/сут. во время еды (обладает менее выра- женным действием на периферические сосуды). При трофических нарушениях (язвы, сухие некрозы) используют солко- серил — в/в струйно по 1—2 ампулы или капельно по 3—5 ампул (растворив в 250 мл 5% р—ра глюкозы или изотонического р-ра натрия хлорида); в/м по 5 мл; внутрь по 1—2 таблетки 3 р/сут.; а также в виде мази и желе, которые наносятся на поврежденную поверхность 2—3 раза в сутки. Методы экстракорпоральной гемокоррекции: карбогемосорбция и плазмаферез. Показания: неэффективность предше- ствующей медикаментозной терапии (ГКС, D-пеницилламином); наличие осложнений от проводимого медикаментозного лечения (артериальная ги- пертензия, стероидное ожирение, токсикодермия); фиброзирующий альвео- лит с высокой активностью легочного поражения. Симптоматическая терапия. При синдроме артериальной гипертонии — иАПФ (например, эналаприл — 5—20 мг/сут.). При поражении ЖКТ (особенно при наличии рефлюкс-эзофагита) — соче- тание антацидов с блокаторами Н2-рецепторов гистамина, омепразолом и дру- гими средствами; при нарушениях моторики — церукал (реглан), мотилиум. При поражении кишечника с развитием синдрома нарушения всасыва- ния — ферментные препараты; при развитии бактериальной микрофлоры в кишечнике — тетрациклин или другие антибиотики широкого спектра дей- ствия в течение 7—10 дней. При отсутствии или небольшой активности процесса применяют различ- ные физиотерапевтические методы: лазерную терапию, ультразвук, тепло- вые процедуры (парафин, озокерит), гипербарическую оксигенацию, бальне- отерапию (при преимущественном поражении кожи, суставов — радоновые ванны), пилоидотерапию, рефлексотерапию (локальная акупунктура). При поражении опорно-двигательного аппарата — лечебная физкульту- ра, массаж, трудотерапия (при отсутствии противопоказаний). 661
НЕФРОЛОГИЯ ХРОНИЧЕСКИЙ ПИЕЛОНЕФРИТ Хронический пиелонефрит (ХП) — это инфекционно-воспалительное за- болевание слизистой оболочки мочевыводящих путей и почечной паренхи- мы (интерстициальной ткани). ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ХП является самым распространенным заболеванием почек и мочевыводящих путей, занимая второе место по частоте после ин- фекции верхних дыхательных путей (А. Я. Пытель, 1969). В настоящее время хорошо известно, что заболеваемость ХП имеет 3 возрастных пика, сцеплен- ных с полом. Первый пик — раннее детство (до 3 лет). Распространенность составляет от 7,3 до 27,5 на 1000 населения. Отмечается значительное пре- обладание девочек (соотношение 8:1). Путь проникновения инфекции в почки в этом возрасте практически всегда уриногенный. Второй пик — ак- тивный репродуктивный возраст (18—30 лет). Заболеваемость в этот пери- од составляет 0,82—1,46 на 1000 населения. Сохраняется также преоблада- ние женщин (7:1). Большая часть заболеваний ХП женщин этой популяции связана с беременностью и родами. Третий пик — пожилой и старческий возраст. Начиная с 60-летнего возраста, соотношение мужчин и женщин постепенно выравнивается, а затем с 80-летнего возраста начинают преоб- ладать мужчины. ЭТИОЛОГИЯ. Наиболее частыми возбудителями ХП являются бакте- рии, имеющие отношение к микрофлоре кишечника человека — облигат- ная флора — кишечная палочка, энтерококки, протей. Среди возбудителей называют грамположительные бактерии (Corynebacterium, Lactobacillus), грамположительные кокки (Staph, saprophyticus, Str. faecalis, Str. agalactic- ae), грамотрицательные кокки (Neisseria gonorrhoeae), грамотрицательные микроорганизмы (Klebsiella, Psendomonas, Bacteroides), грамотрицательные коккобациллы (Acinetobacter), грибы, сапрофиты. При обследовании боль- ных, получавших лечение по поводу ХП, установлено наличие кишечной палочки в моче у 60—80% больных. Наиболее часто высеваются 026, 025, 662
044 и 0128 типы кишечной палочки. Микробные ассоциации (два и более вида бактерий) встречаются в 15—20% случаев. Примерно в 15% случаев не удается обнаружить обычными способами возбудителей заболевания. Нужно иметь в виду возможность трансформации микроорганизмов с по- терей их клеточной стенки — появление L—форм, а также наличие мико- плазменной инфекции. Особенностью L—форм является их повышенная устойчивость к антибактериальной терапии и способность к регенерации. Нестабильные L—формы при благоприятных условиях могут риверсиро- вать в исходный вид и поддерживать воспалительный процесс, а ассоциа- ции микоплазм с бактериальными формами возбудителей — усиливать тя- жесть течения ХП. Факторы, способствующие развитию ХП: бактериурия; рефлюксы на различных уровнях — лоханочно-почечный, мочеточниково-лоханочный, пузырно-мочеточниковый; обструкция мочевых путей; заболевания проста- ты и парауретральных желез; возраст больных (пожилой и старческий); бе- ременность; инструментальное обследование мочевых путей; сахарный ди- абет; артериальная гипертония с ангионефросклерозом; предшествующие заболевания почек (тубулоинтерстициальные нефриты, врожденные ано- малии почек и др.); подагра; миеломная болезнь; воздействие лекарствен- ных препаратов. В последнее время все большее внимание обращают на себя лекарствен- ные влияния на почки (фенацетин, другие анальгетики, сульфаниламиды, некоторые антибиотики), бытовые и профессиональные интоксикации (ал- коголь, растворители и др.) КЛАССИФИКАЦИЯ (Н. А. Лопаткин и соавт., 1992). I. По возникновению (происхождению): первичный, вторичный. II. По локализации воспалительного процесса: односторонний, двусто- ронний, тотальный, сегментарный. III. Фаза заболевания: обострение, ремиссия. IV. Клинические формы: • гипертоническая; • нефротическая (редко); • септическая; • гематурическая; • анемическая; • латентная (малосимптомная); • рецидивирующая. V. Степень ХПН. КЛИНИКА. При ХП классическими являются следующие клинические синдромы. 1. Мочевой синдром. Наиболее характерна лейкоцитурия, ее степень напрямую связана с остротой процесса. Гематурия — один из самых про- тиворечивых симптомов при ХП. Ее частота составляет 30—40%, при ла- тентном течении — 5—8% случаев. В основном встречается микроге- 663
матурия — до 3—8 эритроцитов в поле зрения. Классический взгляд: гематурия не характерна для бескаменного пиелонефрита. Основное ме- сто выхода эритроцитов — перитубулярные капилляриты, т. е. гематурия имеет капиллярно-канальцевый механизм. Протеинурия обычно невели- ка, суточная потеря белка не превышает 1 г/л. Цилиндрурия (в основном за счет гиалиновых цилиндров) значительно меньше, чем при гломеру- лонефрите. Почти всегда приходится сталкиваться со снижением удель- ной плотности мочи, нередко этот симптом выявляется как единственный признак ХП. 2. Поллакиурический синдром. Жажда, постоянная потребность в боль- шом количестве жидкости приводят к учащенному мочеиспусканию, в том числе в ночное время (никтурия). Дизурические расстройства — нечастый симптом пиелонефрита. 3. Интоксикационный синдром. Интоксикация обычно слабо выраже- на, лихорадка редко бывает фебрильной. Характерен субфебрилитет с оз- нобами. Как правило, присутствуют недомогание, утомляемость, общая слабость, ощущение холода в пояснице. Последнее побуждает больных по- стоянно ее кутать. Как проявление интоксикации возможен лейкоцитоз, из- менения в лейкоцитарной формуле (сдвиг влево), ускорение СОЭ, повыше- ние острофазовых показателей. 4. Болевой синдром. Болевые ощущения в поясничной области — не са- мый характерный синдром. Боли носят ноющий характер, отмечается их двусторонняя локализация с некоторой асимметрией; иррадиация боли не является типичной, однако они могут иррадиировать по ходу мочеточника. 5. Гипертонический синдром. Артериальная гипертония имеет место у 1/3 больных ХП до развития ХПН. В литературе указывается значительно большая частота гипертонического синдрома. Вероятно, имеет место арте- риальная гипертония как эссенциальное заболевание, закрепление которой ускорено возникновением поражения почек. 6. Анемический синдром. Анемия встречается в доазотемическую ста- дию у 5% больных. Прежде всего, при достаточной функции почек необхо- димо исключить другие причины анемии. Анемия при ХП характеризуется упорным течением, трудно поддается лечению. В последние годы типичным для ХП в целом является большой процент латентного течения. Нужно помнить, что отсутствие явных клинических проявлений ХП не исключает прогрессирование повреждения структуры и снижение функции почек. Для суждения о течении и прогнозе поражения почек есть два достоверных критерия: данные нефробиопсии и длительное динамическое наблюдение за больным. ДИАГНОСТИКА. OAK - возможен лейкоцитоз, ускорение СОЭ. ОАМ - снижение удельной плотности мочи, лейкоцитурия, бактериурия. Нахождение двух последних признаков еще не говорит о ХП. Более чет- кое представление о лейкоцитурии дают методы количественной оцен- ки — проба Нечипоренко, Каковского-Аддиса, Амбурже. Для выявления 664
латентной скрытой лейкоцитурии приходится прибегать к провокацион- ным пробам, например с преднизолоном. С целью оценки бактериурии применяют бактериологические мето- ды исследования мочи. Для кишечной палочки и других грамотрица- тельных бактерий диагностически значимым является выявление 105 и более микробных тел в 1 мл мочи. Для пиогенных кокков и протея — более 10". Особое значение для верификации ХП имеют рентгенологические мето- ды исследования, в частности — внутривенная урография. Ранними при- знаками ХП являются снижение тонуса верхних мочевых путей, уплощен- ность и закругленность углов форниксов, сужение и вытянутость чашечек. В поздних стадиях отмечаются резкая деформация чашечек, их сближение, пиелоэктазии, наличие пиелоренальных рефлюксов. Характерным стано- вится увеличение ренально-кортикального индекса (РКИ) более 0,4, а также выявление симптома Ходсона — уменьшение толщины паренхи- мы почек на полюсах по сравнению с ее толщиной в средней части. УЗИ при ХП дает значительно больше информации, чем при ГН. Определяются расширение и деформация лоханок, чашечек, изменяется структура паренхимы почек (повышается эхогенность). Необходимо от- метить чрезвычайно распространенную гипердиагностику ХП по данным УЗИ. Ультразвуковой и морфологический диагнозы совпадают, по данным Б. И. Шулутко, не чаще чем в 18% случаев. Информативна радионуклидная ренография. Характерна асимметрия изменений. Даже если поражены обе почки, очаговость патологического процесса исключает «одинаковость картины». Асимметрия поражения яв- ляется довольно стабильным признаком, и с нею следует считаться, если определяются другие признаки ХП. На ангиограммах почек может выявляться симптом «обгорелого дерева». Примеры формулировки диагноза: 1. Хронический двусторонний пиелонефрит, рецидивирующая форма, фаза обострения. ХПН I. Симптоматическая артериальная гипертензия. 2. МКБ. Хронический вторичный пиелонефрит, фаза ремиссии. ХПН 0. ЛЕЧЕНИЕ. При легком и среднетяжелом течении пиелонефрита без вы- раженной интоксикации лечение проводят в амбулаторных условиях. Госпитализации подлежат пациенты с тяжелым течением, гнойным пиело- нефритом, а также беременные женщины. Диета больных при нормальной функции почек и отсутствии артери- альной гипертонии не должна отличаться от физиологической. При разви- тии АГ ограничивают поваренную соль до 3—4 г/сут. В лечении выделяют два этапа — терапию в период обострения и про- тиворецидивное лечение. Терапевтические мероприятия включают: воз- действие на уродинамику с восстановлением по возможности нормально- го пассажа мочи, воздействие на микроциркуляторные процессы в почках, адекватную антибактериальную терапию. 665
Для лечения ХП в настоящее время используют несколько групп анти- бактериальных средств: • антибиотики; • сульфаниламиды (в том числе комбинированные — бактрим, бисеп- тол, сентрим); • производные нитрофуранов (фурадонин, фурагин); • производные нафтиридина (налидиксовая кислота, неграм, невигра- мон); • производные 4-оксихинолина (грамурин, оксолиниевая кислота); • производные 8-оксихинолина (5-НОК, нитроксолин). При назначении терапии необходимо помнить следующее: • р-лактамы и аминогликозиды обладают бактерицидным действием и синергизмом; • тетрациклины, макролиды при взаимодействиии с аминогликозидами и р-лактамами проявляют антагонизм; • налидиксовая кислота сочетается с пенициллинами и цефалоспорина- ми, антагонизм — при совместном применении с нитрофуранами; • нитрофураны проявляют антагонизм по отношению к витаминам гр. В; • при ХПН дозу препаратов уменьшают на 25% и исключают высоко не- фротоксичные препараты — аминогликозиды, цепорин, тетрациклины. Эмпирическая антимикробная терапия. Легкое и среднетяжелое течение без выраженной интоксикации — перо- рально в течение не менее 14—28 дней: • фторхинолоны: - ципрофлоксацин 0,25 г 2 р./сут.; - офлоксацин 0,2 г 2 р./сут.; - норфлоксацин 0,4 г 2 р./сут.; - пефлоксацин 0,4 г 2 р./сут.; - левофлоксацин 0,5 г 1 р./сут.; - моксифлоксацин 0,4 г 1 р./сут.; • амоксиклав 0,375 г 3 р./сут. Тяжелое течение — парентерально первые 3—5 дней, до исчезновения лихорадки: • цефалоспорины III поколения в/м или в/в: - цефотаксим 1—2 г 3 р./сут.; - цефтриаксон 1—2 г 1 р./сут.; - цефтазидим 1 г 3 р./сут.; - цефоперазон 2 г 2 р./сут.; • цефалоспорины IV поколения в/в: - цефепим 2 г 2 р./сут.; • фторхинолоны в/в: - левофлоксацин 0,5—1 г 1 р./сут.; - моксифлоксацин 0,4 г 1 р./сут.; - ципрофлоксацин 0,2 г 2 р./сут.;
- офлоксацин 0,2 г 2 р./сут.; - пефлоксацин 0,4 г 2 р./сут.; • ампициллин 1 г 4 р./сут. + гентамицин 0,08 г 3 р./сут. в/м или в/в. Далее пероральный прием фторхинолона не менее 14 дней (см. выше). Гнойный пиелонефрит — парентерально: • карбапенемы в/в: - имипенем 0,5 г 3 р./сут.; - меропенем 0,5 г 3 р./сут.; • ванкомицин 1 г 2 р./сут. в/в + цефтазидим 1 г 3 р./сут. в/м или в/в (це- фепим 2 г 2 р./сут. в/в); • тикарциллин/клавуланат 3,2 г 4 р./сут. в/в + амикацин 15 мг/кг/сут. на 2 р. в/м или в/в. Таблица 5.1 Антимикробные средства выбора при различных возбудителях заболевания Возбудитель Кишечная палочка Протей Клебсиелла Энтерококк Стафило- кокк Синегнойная палочка Препараты 1ряда фторхинолоны фторхинолоны амоксицил- лин/клавула- нат ампициллин, амоксициллин цефалоспори- ны I—II, окса- циллин цефтазидим ± амикацин, цефепим Препараты 2 ряда цефалоспори- ны II—IV цефепим фторхинолоны левофлокса- цин, моксиф- локсацин ванкомицин линезолид меропенем Альтернативные средства аминогликозиды, амок- сициллин/клавуланат, азтреонам, карбапенемы цефалоспорины III, кар- бапенемы, амикацин, це- фоперазон/сульбактам карбапенемы нитрофураны, офлоксацин фторхинолоны цефоперазон, цефопе- разон/сульбактам, аз- треонам, имипенем, ци- профлоксацин (все ± амикацин) Пиелонефрит у беременных — парентерально до исчезновения лихо- радки: • цефалоспорины III—IV поколения (см. выше); 667
• ампициллин + гентамицин (см. выше). Затем перорально в течение 14 дней: • амоксициллин 0,5 г 3 р./сут.; • цефалоспорины: - цефуроксим 0,25 г 2 р./сут.; - цефтибутен 0,4 г 1 р./сут. и др. Каждые 7—10 дней производят смену антибактериального препарата. При выявлении возбудителя терапия коррегируется с учетом получен- ных данных. Лечение проводят до полной ликвидации клинических проявлений за- болевания и стойкого исчезновения лейкоцитурии и бактериурии. Полезно антибактериальную терапию дополнять физиотерапевтиче- скими методами лечения: диатермией поясничной области, ультразвуком в импульсном режиме, а также неспецифической стимулирующей терапией (продигиозан, пентоксил и др). Из средств, улучшающих почечную гемодинамику, показаны антиагре- ганты: курантил, трентал в стандартных дозах. При необходимости назначается симптоматическая терапия: при син- дроме артериальной гипертензии назначают гипотензивные препараты; при выраженном болевом синдроме — спазмолитики и анальгетики, мож- но НПВП в свечах и т. д. Противорецидивная терапия проводится после ликвидации активности пиелонефрита по следующей схеме: 1-я неделя — отвар шиповника, клюквенный морс, поливитамины. 2—3-я неделя — отвар уросептических и мочегонных трав: полевой хвощ, спорыш, толокнянка, лист брусники, ортосифона, листья березы, плоды можжевельника, корень солодки, цветы василька, чистотел, ромаш- ка, настурция и др. 4-я неделя — антибактериальный препарат (лучше с учетом посева мочи на ОМЧ). Длительность противорецидивного лечения в рекомендациях различ- ных авторов колеблется от 3 мес. до 2 лет. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ Гломерулонефрит (ГН) — это генетически обусловленное иммуноопос- редованное воспаление с преимущественным исходным поражением клу- бочков и вовлечением в патологический процесс всех почечных структур, клинически проявляющееся почечными и/или внепочечными симптомами (Б. И. Шулутко). В ряду паренхиматозных заболеваний почек ГН занима- ет доминирующее место. Это связано, в первую очередь, с возможностью продления жизни больным методами заместительной терапии (гемодиализ, пересадка почки). 668
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. По распространенности ГН занимает третье место, уступая только хроническому пиелонефриту и МКБ. Распространенность ГН составляет 13 на 10000 населения. Среди заболевших преобладают мужчины, 70—80% пациентов — моложе 40 лет. У детей превалирует возраст 3—7 лет. ЭТИОЛОГИЯ. Факторы, способствующие развитию ГН, часто остают- ся неизвестными. В настоящее время уточнены инфекционные заболе- вания, которые предшествуют ГН, главным образом, острому варианту. Микробные возбудители: нефрогенный стрептококк, белый стафилококк, бычья коринебактерия, энтерококк, диплококки и др.; особо следует отме- тить вирусы: цитомегаловирус, вирус простого герпеса, гепатита В, вирус Эпштейна—Барр; грибы — canadida albicans; паразиты: малярийный плаз- модий, шистосома, токсоплазма; из глистных инвазий следует помнить о трихинеллезе со своеобразным аллергическим поражением почек и сосудов. Лекарственное поражение почек — второй по частоте фактор, способ- ствующий развитию ГН. В числе лекарств «высокого риска» фигурируют антибиотики (например, пенициллинового ряда), сульфаниламиды, хинин, препараты золота, D-пеницилламин; поражение почек описывают даже при лечении артериальной гипертонии ингибиторами АПФ (каптоприл). Весьма реальны вакцинные ГН. Сравнительно небольшую группу зани- мают аллергические нефриты. В качестве этиологического фактора ГН в по- следнее время обращают внимание на нарушения обмена мочевой кислоты. Кроме того, известна повторяемость ГН в семьях. Классический вариант семейного ГН — синдром Альпорта (генные изменения найдены в Х-хро- мосоме). Показана большая частота выявления HLA-антигенов — А2, В]4, В41, DR; у больных ХГ. ПАТОГЕНЕЗ ГН представлен на рис. 5.1. Принципиально необходимо рас- смотреть ряд звеньев патогенеза: 1. Пассивный занос ИК в клубочек и их осаждение. 2. Реагирование AT в циркулирующей крови со структурным антигеном, с «пусковым» негломерулярным аутологичным или экзогенным антигеном. Эта реакция индуцирует образование иммунных депозитов в ткани по- чек. Возникновение клубочковых и тубуло-интерстициальных поврежде- ний обусловлено либо участием Т-клеток, либо макрофагальной реакцией, либо другими иммунными механизмами. Инициаторы и медиаторы имму- нологического повреждения почек приведены ниже. Клеточные: Внеклеточные: • Макрофаги и моноциты. • Антитела. • Лимфоциты (особенно Т-хел- • Комплемент, перы). • Фибриноген. • Тромбоциты. • Кинины, простагландины. • Гистамин. • Некоторые интерлейкины (ИЛ 1, ИЛ 2), ФНО-а. • Свободные радикалы. 669
В последние годы доказаны геномные расстройства с определенным фе- нотипом HLA-системы у больных с различными формами ГН. Это гово- рит о том, что возникновение ГН, по-видимому, обусловлено генетической предрасположенностью, на которую накладывается воздействие антигена, который может быть экзогенным или эндогенным. Далее формируется им- мунная реакция с образованием ИК, запускающих нарушения микроцирку- ляции с появлением микротромбозов и микронекрозов. В ответ развивает- ся неспецифическое воспаление. Генетическая предрасположенность АНТИГЕН: 1. Экзогенный (бактериальный, небактериальный). 2. Эндогенный АНТИТЕЛА КОМПЛЕМЕНТ Нарушение иммунного статуса Нарушение микроциркуляции, микротромбоз, фибриноидный некроз ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ: 1) свободноциркулирующие; 2) фиксированные в тканях; 3) фнтительный механизм Воспаление Рис. 5.1. Патогенез гломерулонефрита. Более детально иммунопатогенез ГН изложен в форме концепции, пред- ложенной Jan Weening. 1. Регуляция иммунного ответа и ее нарушения. Иммунная реакция с участием экзогенного антигена начинается с проникновения бактерий (ви- русов) в организм. Далее происходит захват их тканевыми макрофагами с последующим расщеплением до мелких белковых молекул (олигопепти- дов). Часть этих олигопептидов связывается гликопротеинами, переносится на поверхность клетки и активирует Т-лимфоциты. Итогом этой актива- ции является продукция цитокинов — ИЛ 2, ИЛ 4 и ФНО-а, которые вызы- 670
вают пролиферацию и дифференциацию Т- и В-клеток. Такой специфиче- ский иммунный ответ приводит к воспалительной реакции; цель последней — уничтожение чужеродного антигена. 2. Толерантность. В иммунной системе есть Т-клетки, которые могут распознавать аутоантигены (ААГ). Большинство этих Т-клеток разрушает- ся в вилочковой железе, часть выходит на периферию. Предотвращение ак- тивации данных клеток на периферии осуществляется за счет анергии в от- ношении связанных с ААГ клеток. Толерантность к своим антигенам может быть уничтожена недостаточностью регуляторных механизмов. 3. Антитела. Варианты нефрита, вызванные AT, могут быть классифи- цированы как II или III типы аллергических реакций. AT вызывают по- вреждение клубочков тремя различными механизмами: 1) связывание AT с мембраной клеток клубочков нарушает их диффе- ренцировку, метаболизм и вызывает отслаивание клеток от базальной мем- браны; 2) AT могут вызвать воспалительный процесс присоединением и акти- вацией компонентов системы комплемента; 3) с AT, расположенными субэндотелиально или в мезангии, могут свя- зываться лейкоциты, несущие на себе рецептор к Fc-фрагменту Ig. В даль- нейшем механизмами фагоцитоза и цитотоксичности поддерживается вос- палительный процесс. 4. Комплемент. Большинство AT, связываясь с АГ, активируют компле- мент классическим путем, начинающимся с Clq. Помимо классического пути, комплемент может быть активирован альтернативным путем — IgA и бактериальными АГ. Дефицит комплемента, наблюдаемый при различ- ных воспалительных заболеваниях вследствие его потребления, приводит к избыточному и продолжительному образованию ИК. Вырабатываемый эндотелием сосудов NO имеет прямое влияние на функцию мезангиальных клеток, особенно в патологии. 5. Тромбоциты и лейкоциты. 6. Изменение капилляров клубочков. В формировании ГН большое внимание придают эндотелиальным клеткам. Последние активируют- ся ЦИК, что приводит к снижению секреции NO, простациклина и повы- шению активности эндотелинов, тромбоксана. Эти реакции способствуют спазму сосудов, тромбозу, пролиферации гладкомышечных клеток, что до- полнительно повреждает стенку сосудов. В последние годы изучаются роль аутоантител к антигенам цитоплазмы нейтрофилов (ANCA). Различные виды ANCA способны стимулировать нейтрофилы к выработке активных форм кислорода и освобождению лизосомальных ферментов, которые уча- ствуют в воспалительном процессе. 7. Реакция клубочков на повреждение. Формирование ГН определяется, прежде всего, реакцией собственно клеток клубочков на повреждение. Нарушение гемостаза в патогенезе ГН рассматривают как связую- щее звено между нарушенным иммунитетом и воспалением. В условиях 671
нарушенного иммунитета возникает процесс локальной активации сверты- вающей системы крови с внутрисосудистой коагуляцией, которая способ- на переходить в диссеминированный процесс. Интерлейкины стимулируют макрофаги, которые могут вызывать пролиферацию мезангия. Этот про- цесс рассматривается как элемент патогенеза ГН. КЛАССИФИКАЦИЯ. Единой классификации нет. Биопсия почки давно яв- ляется одним из основных диагностических методов в нефрологии. С этих позиций выделяют морфологическую классификацию ГН (по В. В. Серову): 1. Диффузный пролиферативный ГН. 2. Диффузный гломерулонефрит с полулуниями. 3. Диффузный мезангиально-пролиферативный ГН. 4. Очаговый и сегментарный мезангио-пролиферативный ГН (IgA-, IgJ- нефропатия, болезнь Берже). 5. Диффузный мембранозно-пролиферативный ГН: - тип I — классический с субэндотелиальными отложениями; - тип II — с плотными отложениями внутри базальной мембраны; - тип III — сочетание мембранозно-пролиферативных изменений с мембранозной трансформацией базальной мембраны. 6. Мембранозный ГН. 7. ГН с минимальными изменениями. 8. Фибриллярно-иммунотактоидный ГН. 9. Фибропластический ГН. Клинические формы острого ГН (С. И. Рябов, В. В. Серов): • Развернутая (классическая триадная). • Бисиндромная. • Моносиндромная. • Нефротическая. Клиническая классификация хронического ГН (И. Е. Тареева, 1995): • Латентный или хронический ГН с изолированным мочевым синдромом. • Гипертонический. • Гематурический. • Нефротический. • Смешанный. • Терминальный хронический ГН (конечная стадия ГН любого типа). Острый ГН (ОГН). Наиболее изучен в отношении этиологии и патоге- неза постстрептококковый ОГН, который развивается в среднем через 10— 12 дней после ангины, фарингита или обострения хронического тонзил- лита. За этот срок происходит образование AT. Возбудителем является В -гемолитический стрептококк группы А (серотипы 12, 4, 1, 49) и некоторые другие нефритогенные типы. Как правило, развитие ОГН сопровождается нарастанием титра антистрептококковых AT. Клинические проявления ОГН чрезвычайно разнообраз- ны. Развернутая форма характеризуется яркими проявлениями с бурно развивающейся классической триадой симптомов — отеки, гипертония, 672
гематурия. Этим симптомам могут предшествовать общая слабость, го- ловная боль (только у части больных она связана с артериальной гипер- тонией), жажда, олигурия. Боли в поясничной области тупого, ноющего характера выявляются у 1/3 больных, обычно они имеют двусторонний характер и возникают с первых дней заболевания. В дальнейшем присое- диняются одышка, сердцебиение, тошнота, рвота, отеки различной степе- ни выраженности. Последние отмечаются у 70—90% больных, являются наиболее ранними и частыми признаками ОГН; в 50% случаев они бы- вают значительными. Отеки преимущественно локализуются на лице, на фоне бледности кожи, наиболее выражены утром, днем спадают, сменяясь отеками лодыжек. Остро возникшая гиперволемия приводит к расширению полостей сердца, их размеры нормализуются после восстановления диуреза и умень- шения отеков. На верхушке отмечается ослабление I тона, систолический шум за счет относительной недостаточности митрального клапана, акцент II тона над аортой. АД обычно умеренно повышено у 60—70% больных (160 и 100 мм рт. ст.). Длительное и стойкое повышение АД прогностиче- ски неблагоприятно. У лиц с ранее нормальным АД изменение сетчатки не характерно. В последние годы артериальная гипертония встречается реже. Протеинурия отмечается у большинства больных и может достигать высоких цифр (более 1 г/л). Массивная протеинурия сохраняется обычно 1—2 недели, умеренная длится несколько месяцев. Дизурические явления (учащенное, реже болезненное мочеиспускание) возникают очень редко. Олигурия и даже анурия возможны в первые дни заболевания и продол- жаются обычно 2—3 дня. Для олигурии характерна высокая относительная плотность мочи. Длительная олигурия — плохой прогностический признак. В моче отмечается эритроцитурия, цилиндрурия (обычно определяются гиалиновые цилиндры). При макрогематурии моча приобретает цвет «мяс- ных помоев», может быть красной или коричневатой. В крови — ускорение СОЭ, незначительная анемия. Изменения ЭКГ неспецифичны (низкий вольтаж, удлинение интервала PQ, двухфазность и уплощение зубца Т). Для бисиндромной формы характерно сочетание мочевого синдрома с нефротическим или артериальной гипертензией. Моносиндромная форма проявляется изолированным мочевым синдро- мом, который может выявиться случайно при обследовании. Для нефротической формы характерны клинико-лабораторные прояв- ления нефротического синдрома. Осложнения ОГН: ОПН, острая почечная гипертензивная энце- фалопатия (преэклампсия, эклампсия), острая сердечная недостаточность (левожелудочковая: сердечная астма, отек легких; тотальная). В 10—15% случаев острый ГН может хронизироваться. Об этом мож- но говорить, если в течение года сохраняются гипертония или отеки, либо протеинурия более 1 г/л. 673
Быстропрогрессирующий ГН (синонимы: злокачественный, подострый, экстракапиллярный с полулуниями, фульминантный). Заболевание характеризуется четким клинико-морфологическим синд- ромом и очень неблагоприятным течением. Сохраняет все признаки клас- сического нефрита Брайта. Начинается как острый ГН, иногда без бурных симптомов. Типичны выраженные отеки типа анасарки, резкая холестери- немия (до 30 ммоль/л), гипопротеинемия, высокая протеинурия (более 3,5 г/л), гематурия. Относительная плотность мочи быстро снижается, несмотря на длительную олигурию. За короткое время развивается анемия, азотемия (обычно в первые недели), которые неуклонно прогрессируют. Отмечается стойкое повышение на высоких цифрах АД, развивается ретинопатия с от- слойкой сетчатки. Злокачественный нефрит можно заподозрить, если уже на 4—6 неделе остро начавшегося нефрита снижена относительная плотность мочи, повышено содержание холестерина, креатинина в плазме крови, стой- кая артериальная гипертония. Больные умирают через 6—18 мес. Морфологически характерен пролиферативный ГН с фибринозно-эпи- телиальными полулуниями, которые по данным биопсии могут развивать- ся уже спустя неделю. Часто выявляется фибриноидный некроз клубочков и артериол, диффузная пролиферация эпителиальных клеток в большей части клубочков, тотальная или сегментарная облитерация боуменовских пространств. Хронический ГН. Основные проявления определяются клиническим ва- риантом. Латентная форма (с изолированным мочевым синдромом). Самый частый вариант. Характеризуется удовлетворительным само- чувствием, отсутствием экстраренальных симптомов (возможно пе- риодическое появление незначительной пастозности и повышения АД). Обычно выявляется случайно, на профилактических осмотрах. Изменения в моче: протеинурия до 1—2 г/сут., микрогематурия, не- большая цилиндрурия. Течение доброкачественное, ХПН развивается через 10—20 лет. Гипертоническая форма. Наблюдается у 20% больных. Клинически характеризуется ведущим синдромом АГ со всеми своими про- явлениями. Возможно возникновение острой левожелудочковой недоста- точности. Изменения в моче: умеренная протеинурия, цилиндрурия, ми- крогематурия. Характерно раннее снижение клубочковой фильтрации и нарастание ХПН. Гематурическая форма. Наблюдается у 6—8% боль- ных. В клинической картине преобладает макрогематурия или значитель- ная и упорная микрогематурия. Экстраренальные симптомы отсутствуют. Изменения в моче: гематурия, небольшая протеинурия, цилиндрурия. Нефротическая форма. Наблюдается у 10—20% боль- ных. Клинические и лабораторные признаки нефротического синдрома. Возможно развитие нефротического криза: интенсивные боли в животе, 674
перитонитоподобный синдром, рожеподобные изменения кожи живота, груди, передней поверхности бедер, тромбозы вен, ДВС-синдром, гипово- лемический коллапс, олигурия, лихорадка, лейкоцитоз. Характерно неу- клонное прогрессирование ХПН. Смешанная форма. Наблюдается менее чем у 10% больных. Характеризуется сочетанием нефротического и гипертонического синдро- мов. Характерно неуклонное прогрессирование ХПН. Терминальная форма. Выделяется в конечную стадию любой формы ХГН. Характеризуется преобладанием признаков ХПН. Критерии обострения ХГН: 1. Клинико-лабораторные: внезапное появление и прогрессирование не- фротического синдрома, резкое нарастание АГ, резкое снижение функции почек, нарастание протеинурии, нарастание гематурии, ускорение СОЭ, по- вышение острофазовых показателей, появление азотемии при нормальных размерах почек. 3. Иммунологические: повышение иммуноглобулинов, повышение ЦИК, снижение комплемента. 4. Морфологические: диффузная пролиферация клеток клубочков, мас- сивное отложение ИК, некротизирующий гломерулит. Примеры формулировки диагноза: 1. Острый постстрептококковый гломерулонефрит, развернутая форма. 2. Хронический гломерулонефрит, нефротическая форма, фаза обостре- ния. ХПН НА. 3. Хронический гломерулонефрит, латентная форма, фаза ремиссии. ХПНО. При возможности выполнения биопсии почек в диагнозе указывается также морфологический вариант. ЛЕЧЕНИЕ. Проблема лечения нефритов — одна из острейших в нефро- логии. Основные задачи: • оценить, насколько велика активность процесса и возможность про- грессирования нефрита и оправдывает ли она риск применения тех или иных терапевтических воздействий; • остановить прогрессирование или хотя бы замедлить темп нарастания симптомов; • добиться обратного развития поражения почек (в идеале — полного выздоровления). Постельный режим в период обострения воспалительного процесса, од- нако и в этом случае ограничение не должно быть чрезмерным. Из диетических рекомендаций целесообразно в течение 2—3 дней на- значить разгрузочную диету, например: яблочный день — 1,5 кг яблок; арбузный день — 1,5 кг арбузов в день. После разгрузочных дней боль- ного переводят на полноценный рацион с соблюдением соответствую- щих ограничений при наличии отечного, нефротического и/или гиперто- нического синдромов. При достаточной функции почек белок назначается 675
из расчета 1 г/кг массы; при развитии отеков ограничивают потребление воды и поваренной соли; при развитии артериальной гипертонии — толь- ко поваренной соли. Более жесткие ограничения требуются при нефро- тическом синдроме любого генеза: поваренная соль ограничивается до 3 г/сут. (пищу не солят), обычную питьевую воду целесообразно заменить дистиллированной. При нарушении функции почек диетические реко- мендации см. в лечении почечной недостаточности. Медикаментозная терапия. Глюкокортикоиды (ГК). Они об- ладают следующими патогенетическими действиями: • подавляют синтез антител; • тормозят образование иммунных комплексов; • действуют на клеточный иммунитет (подавляют клеточный ответ на митогены — бластогенез лимфоцитов); • подавляют выработку активированными лимфоцитами лимфокинов, которые повышают сосудистую проницаемость; уменьшают выработ- ку интерлейкинов во время взаимодействия макрофагов и Т-хелперов; • останавливают активацию комплемента; • тормозят высвобождение лизосомальных энзимов из фагоцитирую- щих клеток; • снижают проницаемость клубочковой базальной мембраны; • останавливают активацию фосфолипазы А2 и предупреждают образо- вание лейкотриенов, тромбоксанов, простагландинов, тромбоцитак- тивирующих факторов. Общие показания для ГК: высокая активность процесса, наличие нефро- тического синдрома без выраженной гипертонии и гематурии (морфологи- чески это мембранозный, мезангио-пролиферативный ГН и минимальные изменения клубочков). Лечение ГК малоперспективно при мезангио-ка- пиллярном, диффузном фибропластическом ГН и фокально-сегментарном гломерулосклерозе. Оптимальная схема: 0,8—1 мг/кг массы в течение 8 недель, затем в те- чение 8 недель дозу медленно снижают до поддерживающей (10 мг/сут.), которую пациент принимает в течение 6 мес. (необходимость поддержива- ющих доз признается не всеми авторами). Возможна альтернирующая схе- ма приема преднизолона — через день с однократным применением двой- ной дозы. При назначении преднизолона в составе сочетанных схем дозу рассчи- тывают из расчета 0,5 мг/кг массы в сутки. Пульс-терапия — в/в введение 1000 мг метилпреднизолона или преднизо- лона в течение трех дней подряд. Показана при быстропрогрессирующем ГН. Побочные действия: ятрогенный гиперкортицизм, стероидная гипер- тония, нарушение углеводного обмена вплоть до развития стероидного сахарного диабета, остеопороз, асептический некроз костей, язвенное поражение желудочно-кишечного тракта с кровотечениями, гипокалие- мия, гипотрофия вследствие катаболизма белка, склонность к интеркур- 676
рентным инфекциям, вегетативные нарушения вплоть до развития стеро- идного психоза и др. Несколько реже побочные действия отмечаются при альтернирующем приеме ГК. Иммуносупрессивные средства (цитостатики). В нефрологии применяют циклофосфан, азатиоприн, хлорамбуцил. Их дей- ствие связывают с влиянием на различные пролиферирующие клетки, в том числе иммунокомпетентные. Азатиоприн (имуран) из группы антиме- таболитов. Активно вмешивается в пуриновый обмен, нарушает синтез ну- клеиновых кислот. Ингибирует пролиферативный ответ после индукции Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток. Доза — 1,5—3 мг/кг/сут. Циклофосфан — цитостатик алкилирующего ряда. Иммуносупрессивное действие связано с подавлением функции В-лимфоцитов. Доза — 1,5—3 мг/кг/сут. или 200 мг в/в 1—2 раза в неделю. Хлорамбуцил (лейкеран, хлорбутин) более активен, чём циклофосфан, по механизму действия близок к последнему. Доза — 6—10 мг/сут. Общие показания: активные формы ГН; нефротический синдром при стероидрезистентности, при развитии побочных действий от ГК, препят- ствующих их дальнейшему применению, при наличии противопоказаний к ГК; сочетание нефротического синдрома и артериальной гипертензии. При выборе цитостатика необходимо помнить следующее положение: азатиоприн менее опасен, но менее активен; алкилирующие препараты более активны, но и более опасны с точки зрения развития побочных эффектов. Побочные действия: угнетение костно-мозгового кроветворения — лей- копения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (при снижении числа лейкоцитов менее ЗхЮ9/л лечение прекращают); токсическое поражение печени; обостре- ние латентной инфекции (в том числе туберкулеза) или ее присоединение; желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе). Помимо стандартного назначения цитостатиков используют пульс- терапию. Циклофосфан (циклофосфамид) 800—1400 мг 1 раз в месяц в те- чение 5—6 мес. Цитостатики часто применяют в сочетании с ГК, в этом случае предни- золон назначают в малых дозах. Одним из условий эффективности цитостатиков является их длитель- ный прием (не менее 6 мес, желательно, по мнению большинства нефроло- гов, в течение 1—2 лет ). Антилимфоцитарный глобулин, циклоспорин, ортоклон ТЗ использу- ются только при трансплантации почек. Антикоагулянты и антиагреганты. Основная цель их применения у больных ГН — воздействие на процессы локальной внутри- клубочковой внутрисосудистой коагуляции. Гепарин влияет на все фазы свертывания крови, тормозит адгезию и агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, обладает диуретическим, натрийуретическим, отчасти гипотензивным действием. Оправдано его применение при отечном син- дроме, резистентном к действию диуретиков. При подкожном введении 677
терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 8—10 часов. Суточная доза составляет 15000—40000 ЕД, которую делят на 3—4 введе- ния. Доза считается адекватной, если через 4—5 час. после подкожного вве- дения гепарина время свертывания крови увеличивается в 2—3 раза по сравнению с исходным, а тромбиновое время — в 2 раза. В последнее вре- мя гепарин применяют в дозе 10000—15000 ЕД/сут. Длительное неконтро- лируемое лечение гепарином может осложниться кровотечениями, возмож- ны аллергические реакции. Курантил — повышает содержание цАМФ в тромбоцитах, стимулирует биосинтез простациклина в сосудистой стенке. Его антитромбоцитарный и сосудистый эффекты дозозависимые. В нефрологической практике приме- няют 4—10 мг/кг в сутки длительно. Лучше начинать лечение с 25 мг/сут. с повышением дозы каждые 3—4 дня на 25 мг до рекомендуемых. Побочные действия: покраснение лица, головная боль. При оператив- ных вмешательствах курантил лучше отменить. Ацетилсалициловая кислота ингибирует простагландин-синтетазу. Назначают в дозе 0,25—0,5 г/сут. Целесообразно сочетание с курантилом (действие взаимно потенциируется). Использование в малых дозах обычно не вызывает побочных эффектов, однако необходимо помнить об ульцеро- генном действии, возможности развития бронхообструктивного синдрома, агранулоцитоза. Пентоксифиллин (трентал) способствует накоплению цАМФ в тромбо- цитах за счет ингибирования фосфодиэстеразы. Суточная доза — 0,2—0,3 г. Перспективно использование наиболее мощного из существующих ан- тиагрегантов — тиклида (тиклопидина). Нестероидные противовоспалительные препара- ты ( Н П В П ). В нефрологии используются в связи с их локальным (в почке) угнетением синтеза простагландинов, уменьшением процессов вос- паления, отчетливым антипротеинурическим действием (механизм послед- него не совсем ясен). Наибольшей активностью обладает индометацин. Суточная доза — 150 мг. Лечение лучше начать с дозы 50 мг, постепенно ее повышая. Побочные действия: диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, запор), крапивница, кожная сыпь, лихорадка, депрессия; возмож- но повышение АД, снижение активности диуретиков; редко — агранулоци- тоз, апластическая анемия. При снижении клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин., повышении креатинина и калия в сыворотке крови препарат немедленно отменяют. Сочетанные схемы лечения. Среди сочетанных схем лечения наиболее распространено одновременное применение ГК и цитостатиков, а также так называемая 4-компонентная схема: преднизолон + цитостатик + прямой антикоагулянт (с последующей заменой его на вар- фарин) + антиагрегант (обычно курантил). В течение 8 недель назначает- ся преднизолон в дозе 60 мг/сут., азатиоприн — 2 мг/кг в сутки, курантил 678
— 10 мг/кг в сутки и гепарин в дозе, вызывающей удвоение тромбиново- го времени. Затем в течение года продолжается лечение азатиоприном и ку- рантилом в прежних дозах, гепарин заменяется фенилином в дозе, вызыва- ющей удвоение протромбинового времени, или варфарином. Эфферентные методы лечения: плазмаферез (значитель- но снижается содержание иммунных комплексов, иммуноглобулинов, ме- диаторов воспаления, улучшаются процессы микроциркуляции), гемосорб- ция (улучшаются реологические свойства крови, микроциркуляция). Лечение отдельных клинико-морфологических вариантов ГН. ОГН. При наличии тесной связи развития ОГН со стрептококковой ин- фекцией, целесообразно назначить в первые дни болезни (5—7 дней) пе- нициллин или полусинтетические пенициллины в стандартной дозе. Длительная антибактериальная терапия показана при развитии ОГН на фоне сепсиса, инфекционного эндокардита. При нарастании отеков назначают мочегонные препараты: гипотиазид — 50—100 мг/сут. или фуросемид — 80—120 мг/сут. (может назначаться при снижении КФ) в течение 3—4 нед. При выраженной и стойкой гипер- тонии назначают гипотензивные препараты: допегит — 500—2000 мг/сут., ингибиторы АПФ в стандартных дозах; БАБ могут дополнить гипотензив- ную терапию (монотерапия не оказывает гипотензивное действие). При сохранении значительной протеинурии более 1—1,5 мес. показано назначение преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут. При развитии нефротического синдрома целесообразно назначить преднизолон в той же дозе и гепарин по 15000—40000 ЕД/сут. Во всех других случаях затяжного течения острого ГН рекомендован курантил — 225—400 мг/сут. Латентный ГН. При протеинурии менее 1 г/сут. и эритроцитурии до 5—8 в п/зр. (при сохранной функции почек) активная терапия не пока- зана. Возможно назначение курантила в дозе 200—225 мг/сут. курсами по 2—3 месяца с такими же перерывами, трентала в дозе 300 мг/сут., делагила в дозе 0,25 г/сут. При протеинурии более 1—2 г/сут. показаны курантил — 225—400 мг/сут., трентал — 300 мг/сут., возможно назначение индометацина — 150 мг/сут. Если протеинурия сопровождается нарастанием эритроцитурии и нарушением функции почек, можно назначить активную терапию: 4—ком- понентная схема лечения, цитостатики с умеренными дозами преднизоло- на (0,5 мг/кг в сутки). Нефротический ГН. Показана массивная терапия ГК. По данным И. Е. Тарееевой, ГК показаны при гиповолемическом варианте и высокой ак- тивности ренина плазмы; неэффективны — при гиперволемическом вариан- те и низкой активности ренина. Возможно курсовое применение гепарина. Смешанный ГН. Показано назначение цитостатиков (с малыми дозами ГК или без них) или лечение по 4-компонентной схеме. Гипертонический ГН. Активная терапия проводится крайне редко, в ос- новном цитостатиками. Показано назначение курантила (до 400 мг/сут.), 679
трентала, никотиновой кислоты. Можно курантил сочетать с ацетилсалици- ловой кислотой (0,25—0,5 г/сут.). Гематурический ГН (болезнь Берже) не требует активной терапии. Рекомендуются делагил, курантил в стандартных дозах. Перспективно на- значение фенитоина — селективного блокатора синтеза IgA-полимера. Быстропрогрессирующий нефрит. Требует энергичного, максимально активного лечения, назначенного без промедления. Показана пульс-терапия метилпреднизолоном или в сочетании с цитостатиками. Эффективно вклю- чение в схему лечения плазмофереза (при доказанном «антительном» гене- зе болезни) и антикоагулянтов. Отдаленные результаты лечения этой фор- мы ГН остаются неудовлетворительными. ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Острая почечная недостаточность (ОПН) — это острое, потенциально обратимое нарушение (выпадение) выделительной функции почек, прояв- ляющееся быстро нарастающей азотемией и тяжелыми водно-электролит- ными нарушениями (Ю. С. Милованов, А. Ю. Николаев, 1998). Традиционно ОПН в отличие от хронической почечной недостаточно- сти (ХПН) связывают с временным фактором — быстротой ее развития. Обычно ОПН прогрессирует в течение нескольких дней. Можно использо- вать другой- критерий: отсутствие или наличие на момент развития почеч- ной недостаточности нефросклероза. Последний — морфологическая осно- ва для развития ХПН. ОПН характеризуется быстрым снижением функции почек и имеет два кардинальных признака: быстрое снижение скорости клубочковой филь- трации (СКФ) и нарастание концентрации креатинина в плазме крови. ЭТИОЛОГИЯ. Около 60% всех случаев ОПН связаны с хирургическими вмешательствами и травмой; 40% — с применением лекарственных средств. Принято различать три уровня (или формы) ОПН: 1. Преренальная ОПН, которая составляет до 55%. Ее вызывают заболе- вания, приводящие к недостаточной перфузии почек без предшествующе- го нарушения целостности их паренхимы. Это прежде всего гиповолемия и кардиогенный шок. Основные причины гиповолемии: • сепсис (септический шок); • резкое уменьшение ОЦК (кровотечения, декомпенсированная потеря жидкости, электролитов, плазмоэкссудация, например, при обшир- ных ожогах); • мышечные повреждения — синдром длительного раздавливания (краш-синдром); нетравматический рабдомиолиз, который может вы- зываться чрезмерными физическими усилиями, особенно в связи с 680
перегревом, острой алкогольной интоксикацией, коматозными состо- яниями, вирусными заболеваниями; • острый деструктивный панкреатит; • внутрисосудистый гемолиз при переливании несовместимой крови, малярии, сепсисе и др.; • тяжелая токсемия. Кардиогенный шок — резкое снижение сердечного выброса. Основные причины: инфаркт миокарда, операции на открытом сердце и др. 2. Ренальная ОПН, которая составляет около 40%. Ее вызывают заболе- вания, приводящие непосредственно к вовлечению в патологический про- цесс паренхимы почек. Причины: • воздействие облигатных нефротоксинов; • длительная лихорадка; • эклампсия; • астматический статус; • пароксизмальная миоглобинурия. 3. Постренальная ОПН, которая составляет около 5%. Ее вызывают за- болевания, приводящие к нарушению оттока мочи: двусторонняя обструк- ция мочеточников, обструкция шейки мочевого пузыря аденомой, опухо- лью предстательной железы, мочевого пузыря, стриктура уретры. Среди других причин — некротический папиллит, ретроперитонеальный фиброз, забрюшинные опухоли, заболевания и травмы спинного мозга. ПАТОГЕНЕЗ. Патогенетическая основа ОПН — «острый тубулярный не- кроз», ведущий к механической обструкции канальцев спущенным эпите- лием. Проявление этой обструкции — анурия; при этом повышается вну- тритубулярное давление. Нарушение общей гемодинамики и циркуляции крови, резкое обеднение почечного кровоснабжения индуцирует почечную афферентную вазоконстрикцию и перераспределение почечного кровото- ка. При этом СКФ падает до критических величин с последующим ишеми- ческим некрозом эпителия извитых канальцев почек. Среди его причин в 75% случаев — кардиогенный, гиповолемический, септический виды шока, коматозные состояния, дегидратация. Острый некроз канальцев может быть вызван облигатными нефротокси- ческими лекарственными препаратами, химическими соединениями. В 25% случаев ОПН обусловлена воспалением в паренхиме и интерстиции почек. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Выделяют четыре стадии (периода) ОПН: 1-я стадия — период воздействия этиологического фактора. Ранние симптомы ОПН неспецифичны: слабость, анорексия, тошнота, сонливость; многое зависит от этиологического фактора, который может существенно изменять клиническую картину. В эту стадию на первый план выступают симптомы основного заболевания — острый гастроэнтерит при отравле- нии солями тяжелых металлов; местные инфекционные проявления при множественной травме; почечная колика; эпизод острой сердечной недоста- точности при инфаркте миокарда и др. 681
2-я стадия — период анурии. Начинается на 2—4 сутки (может варьи- ровать от нескольких часов до 1 недели). Характеризуется сухостью во рту, тошнотой, головными болями, адинамией, рвотой, поносами, азотемиче- скими кровотечениями. Отмечается сухость кожи, слизистых оболочек, пе- рикардит, гнойные осложнения — риниты, бронхиты. Развивается респи- раторный дисстресс-синдром — отек легких, так называемое «влажное легкое». Пальпация почек болезненная за счет увеличения их объема. Это подтверждается данными УЗИ. Мочи выделяется немного, она имеет темно-ржавый цвет, при этом плот- ность мочи повышена; к 5—6-му дню удельная плотность снижается до уров- ня изостенурии. Возможно умеренная протеинурия, гематурия, лейкоцитурия. Уже в первые дни отмечается повышение концентрации мочевины, кре- атинина плазмы крови. Сердечно-сосудистая система: падение АД — основное проявление и причина ОПН. Возможны различные аритмии. У большинства больных повышается венозное давление, компенсаторно возрастает МОК и ско- рость кровотока. Гиперкалиемия усиливает сердечную недостаточность. Симптоматика отека легких в этом случае обычная для ОПН. ЦНС: заторможенность, вялость, потеря сознания, отек головного мозга. Возможны судороги мышц, конвульсивные кризы. Желудочно-кишечный тракт: сухость языка, слизистой полости рта, сто- матит, возможны изъязвления. Постоянная анорексия, часто тошнота, рво- та. Появляется абдоминальный синдром за счет перитонизма (раздражение брюшины азотистыми шлаками). В общем анализе крови: анемия, низкий гематокрит (ниже 0,2). Биохимические показатели: снижение хлора, гидрокарбонатов, натрия, кальция; повышение калия, магния, сульфатов, фосфатов. 3-я стадия — период полиурии. На 3—4-й день или через 20 дней (это индивидуально) начинает быстро нарастать диурез. Его уровень колеблет- ся от 500 мл до нескольких литров уже в первые дни периода. Обычно на 3-й день диурез достигает 3—4 л/сутки и держится на этом уровне доволь- но долго (до 3 мес. и более). Важно, что объем мочи не зависит от количества вводимой жидкости. Моча содержит большое количество эритроцитов, лейкоцитов, микроорга- низмов. Протеинурия обычно небольшая (не > 1 г/сут.) Обильный диурез не означает восстановление функции канальцев. Их резорбционная способность по-прежнему резко нарушена. Концентраци- онная способность почек очень низкая, восстанавливается она в сроки от 4 до 8 мес. Азотистые продукты не выводятся, поэтому в первую неделю сохраняется гиперазотемия и самочувствие больных остается плохим. На этом этапе опасны большие потери жидкости (дегидратация), элек- тролитов (дисэлектролитемия). Часто наслаивается инфекция. У 1/3 боль- ных появляется артериальная гипертония; если она была ранее, то резко утяжеляется и носит ренинзависимый характер. 682
Проявления основного заболевания в этот период, как правило, отсутствуют. 4-я стадия — период восстановления. В течение нескольких недель и месяцев происходит постепенное восстановление нарушенных функций. Сохранение мочевого синдрома более одного года позволяет предположить наличие предшествовавшего ОПН поражения почек. ДИАГНОСТИКА. Вначале принципиально важно разграничить анурию и острую задержку мочи. Для этого необходимо убедиться в отсутствии мочи в мочевом пузыре (с помощью перкуссии, УЗИ или катетеризации), опре- делить креатинин и калий плазмы крови. Следующий этап — установить форму ОПН. В первую очередь исключают постренальную ОПН с помощью ультра- звуковых, эндоскопических, рентгенологических методов исследования. При преренальной ОПН в моче снижено содержание натрия и хлора, со- отношение креатинин мочи/креатинин плазмы крови повышено (это сви- детельствует о сохранной концентрационной способности почек). Обратное соотношение наблюдается при ренальной ОПН. Далее, если осмолярность мочи 500 мосм/л (содержание натрия в моче менее 20 ммоль/л), то наиболее вероятна преренальная ОПН за счет гипо- волемии. При осмолярности 300 мосм/л (содержание натрия в моче более 50 ммол/л) наиболее вероятна постренальная ОПН. Несмотря на совершенствование методов лечения, летальные исходы со- ставляют от 20 до 80%. Полное выздоровление составляет 35—40% случаев. ЛЕЧЕНИЕ. Этиологическая терапия включает в себя воздействие на на- чальный фактор, вызвавший ОПН (удаление ядов, специфические антидо- ты, восполнение кровопотери, полное обезболивание больных и т. д.). Для профилактики развития ОПН при тяжелых операциях, травмах, интокси- кациях рекомендуется применение маннита, 10% которого метаболизирует- ся в организме, а 90% выводится почками, не реабсорбируясь в канальцах. Маннит — осмотически активное вещество, он увеличивает объем цирку- лирующей крови, уменьшает внутрипочечное сосудистое сопротивление, вызывает повышение почечного кровотока. Основные задачи лечения ОПН в олигоанурическом периоде: 1) снижение катаболизма белка; 2) поддержание водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния; 3) профилактика инфекции, предотвращение сердечно-сосудистой не- достаточности. Первая задача осуществляется с помощью рационального питания, огра- ничивающего содержание белка до 20 г в день и включающего привычные для больного продукты питания (хлеб, сухари, мед, сливочное масло, компот, каши). Особенно важной представляется вторая задача. В связи с тем, что при ОПН часто наблюдаются тошнота и рвота, показано вливание 20—40% рас- творов глюкозы, промывание желудка содовым раствором. Коррекция гипер- калиемии проводится путем внутривенного введения 10% раствора глюконата 683
кальция (до 20 мл) или 5% раствора гидрокарбоната натрия (до 200 мл и бо- лее в зависимости от кислотно-основного состояния). Дополнительно вводит- ся гипертонический раствор глюкозы (50 мл) с инсулином (10—15 ед). При присоединении инфекции пациентам назначаются наименее не- фротоксичные антибиотики (пенициллины, макролиды). С целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений количество вводимой жидкости при наличии анурии (если нет рвоты и поноса) огра- ничивается до 500 мл в сутки. В начале периода олиго-анурии целесообраз- но назначение фуросемида по 160—200 мг каждые 6 часов (до 1000 мг/сут- ки), что уменьшает опасность гипергидратации и отека легких. При отсутствии эффекта от консервативного терапевтического воздей- ствия, нарастании симптомов уремии, гиперкалиемии более 6,7 ммоль/л, ацидозе, гипергидратации показано применение гемодиализа. Основным направлением лечения ОПН в полиурическом периоде яв- ляется коррекция водно-электролитного состояния, основывающаяся на оценке самочувствия больного, исследовании электролитного состава, ос- мотического давления плазмы, КЩР. Особое внимание уделяется дискали- емии и ее лечению. Способы коррекции гиперкалиемии изложены выше. Небольшая гипокалиемия устраняется расширением диеты за счет фрук- тов, содержащих калий. Более выраженный дефицит требует применения хлорида калия внутрь по 0,5—1,0 г через каждые 2—3 часа. Реже прибега- ют к внутривенному введению калия хлорида. Неподдающиеся консерва- тивному воздействию водно-электролитные нарушения требуют примене- ния экстракорпоральных методов лечения. ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Хроническая почечная недостаточность (ХПН) — симптомокомплекс, развивающийся в результате постепенной гибели нефронов при любом прогрессирующем заболевании почек. В организме практически нет сферы, за которую не отвечали бы почки. Речь идет обо всех видах обмена: не только жирового, белкового и углеводного, но также водно-электролитного и нейро-гуморального. С этих позиций ХПН может характеризоваться как неспособность почек поддерживать гомеостаз. ЭТИОЛОГИЯ. Почечная недостаточность имеет в своей основе единый морфологический признак — нефросклероз, статистика ХПН очень проти воречива. Однако основными причинами ХПН являются: 1. Заболевания, протекающие с преимущественным поражением клубочков (хронический гломерулонефрит), на их долю приходится до 1/3 всех случаев. 2. Заболевания, протекающие с преимущественным поражением интер- стиция канальцев (хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит). 3. Диффузные болезни соединительной ткани (СКВ, системная склеро- дермия, узелковый периартериит, грануломатоз Вегенера и др.). 684
4. Поражения почек при болезнях обмена веществ (сахарный диабет, амилоидоз, подагра и др.). 5. Врожденные заболевания почек (поликистоз, гипоплазия почек, син- дром Фанкони, синдром Альпорта). 6. Первичные поражения сосудов — сосудистый нефросклероз (артери- альная гипертензия, злокачественная гипертензия, стеноз почечных арте- рий). Частота около 20%. 7. Обструктивные нефропатии (МКБ, гидронефроз, опухоли). ПАТОГЕНЕЗ. Несмотря на многообразие этиологических факторов, мор- фологические изменения в почках при выраженной ХПН однотипны и сводятся к преобладанию процессов фиброобразования и замещению со- единительной тканью функционирующих нефронов. Уменьшение массы нефронов приводит к структурной и функциональной гипертрофии остав- шихся нефронов. Эта «компенсаторная» гипертрофия, с одной стороны, приводит к адап- тивной гиперфильтрации через увеличение давления и кровотока в капил- лярах почечных клубочков. С другой стороны, повышенная нагрузка на функционирующие нефроны усугубляет их структурные изменения и яв- ляется, по современным представлениям, основным неиммунологическим механизмом прогрессирования ХПН. Это приводит к развитию склероза клубочков и их окончательной деструкции. Синдром почечной недостаточности возникает при гибели более 75% функциональной паренхимы. До настоящего времени нет единого мнения о причинах метаболиче- ских расстройств, обуславливающих уремическую интоксикацию. Считалось, что изменения при уремии в различных органах и тканях связаны с задержкой продуктов азотистого (белкового) обмена, в первую очередь — мочевины и креатинина. Однако имеется мало доказательств токсичности креатинина, мочевина является наименее токсичным продук- том. Их роль в развитии ХПН существенно переоценена. В последующие годы широко и не без оснований обсуждается токси- ческая роль фенолов и так называемых средних молекул (СМ) (молеку- лярная масса последних от 500 до 5000), которые накапливаются в крови при уремии и ряде других заболеваний (СКВ, инфаркт миокарда, панкреа- тит, печеночная кома, циркуляторный шок, экзогенные отравления и др.). Применительно к заболеваниям почек, повышение СМ отражает степень нарушения их функции и тяжесть состояния больных. Химический состав СМ до конца не расшифрован. Среди них выделены олигопептиды с высоким содержанием дикарбоновых аминокислот, цисте- ина, лизина, глицина и низким содержанием ароматических аминокислот, а также соединения глюкуроновой кислоты, олигосахара. Некоторые выделя- емые СМ представляют собой продукты деградации сывороточных белков — р-цепи фибриногена и Р2-микроглобулина. Истинное значение СМ в па- тогенезе ХПН остается спорным и на сегодняшний день. С одной стороны, 685
введение их лабораторным животным вызывает характерные для уремии изменения. С другой стороны, использование при гемодиализе мембран повышенной проницаемости, снижающих уровень СМ в плазме крови, не приводит к сколько-нибудь заметному улучшению состояния больного. Еще большее внимание привлекает роль избыточной продукции парат- гормона как возможного токсина уремии. Основанием для данного пред- положения послужила эффективность частичной паратиреоидэктомии при лечении ХПН. Все более очевидным становится факт, что ХПН обусловлена одним или несколькими токсинами и связана с перестройкой клеток всех тканей и из- менениями трансмембранного потенциала. Это происходит в результате на- рушения как функции почек, так и систем, регулирующих их деятельность. КЛАССИФИКАЦИЯ. Существует несколько классификаций ХПН. Наибо- лее часто в клинической практике используется классификация С. И. Ря- бова (см. табл. 5.2). Таблица 5.2 Классификация ХПН (С. И. Рябов, 2000) Стадия I (латент- ная) II (азоте- мическая) III (уреми- ческая) А Б А Б А Б Креатииин крови, ммоль/л Норма Повышен до 0,13 0,14—0,44 0,45—0,71 0,72—1,24 1,25 и вы- ше Величина клубочковой фильтрации Норма, могут быть нарушены про- бы на разведение и концентрацию Снижена, но со- ставляет не менее 50% от должной 20—50% от должной 10—20% от должной 5—10% от должной ниже 5% от должной Форма Обрати- мая Стабиль- ная Прогрес- сирующая Группа в зависи- мости от лечебных мероприя- тий 0 0 1 2 2,3 Примечание: группа 0 — лечение основного заболевания; группа 1 — назначение малобелковой диеты и консервативных методов лечения; группа 2 — гемодиализ, трансплантация; группа 3 — симптоматическая терапия. 686
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Напрямую зависят от стадии ХПН. Выделяют основные уремические синдромы: 1. Азотемия — превышение в крови концентрации мочевины, аминоа- зота, креатинина, мочевой кислоты, метилгуанитидина, фосфатов и др. Рост концентрации мочевины не всегда связан с ХПН. Это может быть при усилении катаболизма белка вследствие его избыточного поступления в организм, а также при его ограничении, при голодании. В условиях ХПН существенно затрудняется выделение мочевины. Кроме того, усиливается ее продукция в печени, причина которой не совсем ясна. Креатинин образуется в мышцах тела из предшественника креатина. Концентрация креатинина в крови является довольно стабильной, именно этот показатель учитывается при определении стадии ХПН. Уровень креатининемии повышается параллельно повышению уровня мочевины плазмы крови при снижении клубочковой фильтрации до 20— 30% от нормы. 2. Анемия. Причинами ее являются укорочение продолжительности жизни эритроцитов за счет дефицита белка и железа, токсическое влияние продуктов азотистого обмена на эритропоэз, снижение уровня эритропоэ- тина, гемолиз. 3. Остеодистрофия. Обусловлена нарушением метаболиз- ма кальцифе- рола — блокируется переход кальциферола в обменно-активные формы. 4. Гиперкалиемия. С одной стороны, связана с нарастающим катаболиз- мом белка, с другой — с ацидозом и нарушением распределения калия вне и внутри клетки. 5. Артериальная гипертония. В основе ее развития лежит дисбаланс ва- зодилятаторов и вазоконстрикторов — при ХПН почки теряют способ- ность поддерживать уровень натрия и ОЦК. В терминальной стадии ХПН стойкая артериальная гипертония расценивается как адаптационная, под- держивающая фильтрационное давление. В этих случаях снижение АД мо- жет быть фатальным. 6. Геморрагический синдром. Для ХПН характерно не столько умень- шение количества тромбоцитов, сколько тромбоцитарная дисфункция (сни- жение их функциональной активности), а также генерализованное пораже- ние эндотелия сосудов в звеньях коагуляции и фибринолиза. 7. Иммунодефицитное состояние. Снижение иммунной реактивности, предрасположенность к инфекционным заболеваниям, афебрильное те- чение инфекционного процесса. Отмечается лимфопения, дефицит Т- и В-лимфоцитов. Водно-электролитный баланс длительно сохраняется близким к физио- логическому, вплоть до терминальной фазы. В условиях нарушения транс- порта канальцев при их поражении возрастает потеря натрия (Na+), что, при недостаточном его восполнении, приводит к синдрому гипонатрие- мии. Создается высокая концентрация Na+ внутри клетки и осмотически 687
индуцируемая их гипергидратация. В то же время в этих клетках отмечает- ся гипокалиемия. Если нет тяжелой артериальной гипертонии и ее осложнений, то началь- ный период ХПН беден субъективными проявлениями. Чаще всего это жа- лобы на слабость, снижение аппетита, нарушение сна, трудоспособности, полиурию и никтурию. Они должны насторожить врача в отношении забо- левания почек и ХПН. Говоря о клинической картине ХПН, правильнее осветить ее по стадиям по синдромальному принципу. I стадия. Период адаптации организма, мобилизуются компенсаторные механизмы. Решающее значение в диагностике в этот период имеет лабораторное исследование. Характерны изостенурия и никтурия. Это результат наруше- ния концентрационной функции почек. Показатели удельной плотности 1018 и выше практически исключают ХПН. Ж. Амбурже пишет о «симптоме стакана воды на ночном столике». Нарушается сон: днем больной сонлив, ночью спит плохо. Появляются слабость, быстрая утомляемость, шум в голове, снижение слуха. Кожа су- хая, тургор снижен. II стадия. Соответствует гибели 90% всех нефронов. Имеются отчет- ливые нарушения функции почек. Появляются экстраренальные призна- ки ХПН. Усиливаются слабость, сонливость, утомляемость, апатия (уреми- ческая энцефалопатия), мышечная слабость. Развиваются разнообразные нарушения костной системы: остеомаляция с болями в костях, остеопо- роз, почечный фиброзирующий остеит. Отмечаются кожный зуд, ино- гда мучительный, парестезии, носовые, маточные кровотечения, подкож- ные геморрагии, кровотечения из десен, желудочно-кишечного тракта. Диспептический синдром характеризуется тошнотой, рвотой, икотой, по- терей аппетита, вплоть до отвращения к пище, поносами, реже — запора- ми. Развиваются стоматит, хейлит, глоссит. Рвота усугубляет дегидратацию, электролитные сдвиги. При длительной задержке мочевой кислоты развивается «уремическая подагра» — возникают боли в суставах, тофусы. Появляются изменения сердца, развивается синдром уремического лег- кого, отчетливая анемия, можно выявить нарушения функции печени. Однако значительные нарушения не характерны для этой стадии. Цвет лица бледно-желтоватый, кожа сухая, со следами расчесов; язык сухой, ко- ричневый, может определяться изо рта запах мочи. Моча очень светлая, удельный вес ее очень низкий. III стадия. Функционирующих клубочков не более 10%. Это период де- компенсации не только функции почек, но и всех органов. Полиурия сме- няется олиго- и анурией. Нарастает неврологическая симптоматика: усили- вается энцефалопатия, появляются судорожные подергивания, возможно развитие уремической комы с большим шумным ацидотическим дыхани- 688
ем Куссмауля. Отмечается стойкая тяжелая гипертония с ретинопатией, за- стойная сердечная недостаточность, что ускоряет темп прогрессирования ХПН. Поражение миокарда сопровождается развитием аритмии за счет ги- перкалиемии, гиперлипидемии. Развивается перикардит, который сопровождается болями в сердце, одышкой, появлением шума трения перикарда. До развития методов экс- тракорпорального гемодиализа наличие шума трения перикарда счита- лось плохим прогностическим признаком («похоронный звон» уремиков). Наиболее тяжелым в плане прогноза является развитие уремического оте- ка легких. При этом вся поверхность артериол выделяет уремические ток- сины и покрыта тонкой пленкой, вследствие чего нарушается газообмен. Мочегонные в данной ситуации неэффективны. Прогрессирует анемия. Развивается тяжелый ацидоз. Возможны частые инфекции, в том числе пневмонии. При рентгенологическом исследовании легких характерна картина «уремического легкого» — двусторонние обла- ковидные инфильтраты, идущие от ворот легких. Характерны множественные эндокринные нарушения — гинекомастия, импотенция, аменорея и др. В диагностическом плане необходимо помнить о первом и раннем сим- птоме ХПН — снижении относительной плотности мочи до 1004—1011 не- зависимо от величины диуреза. Важный показатель нарушения функцио- нального состояния почек — скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Нормальные значения СКФ составляют 80-120 мл/мин (по пробе Реберга - Тареева). Повышение концентрации креатинина — важнейший показатель сни- жения функции почек. ЛЕЧЕНИЕ. Всегда необходимо помнить, что ХПН развивается посте- пенно, за это время организм успевает адаптироваться к имеющимся на- рушениям гомеостаза и компенсировать их. Главная задача на этом этапе — поддержание адаптации. Для этого требуется прежде всего строгий дие- тический режим. Белковые продукты не ограничиваются при нормальном уровне креати- нина. При повышении последнего до 173 мкмоль/л белок ограничивается до 0,6 г/кг массы тела в сутки. При уровне креатинина 444 мкмоль/л и более белковую нагрузку уменьшают в 2 р., а также целесообразно назначать не- заменимые аминокислоты (лейцин, изолейцин, лизин, метионин, фенила- ланин, треонин, триптофан, валин, тирозин) или их кето-аналоги. 50% суточного белка должен составлять белок животного происхожде- ния. Ретроспективный анализ убедительно показал, что низкобелковые ди- еты не только улучшают состояние больных, но и могут замедлить про- грессирование ХПН. Наиболее полноценен яичный белок. Поваренная соль. При начальной стадии ХПН больному необходимо употреблять до 10 г/сут. (даже до 15 г/сут.) соли, поскольку потеря натрия в этом случае ускоряет прогрессирование нарушения функции почек. При 689
высокой АГ, нефротическом синдроме соль ограничивают до 5—7 г/сут., но полностью не исключают. Потребляемая жидкость. Если нет полиурии, то количество употребляемой за сутки жидкости должно быть равно объему суточной мочи плюс 500 мл. Медикаментозная терапия. Патогенетическая терапия при ХПН не может быть проведена, лечение является симптоматическим. Но есть исключения: • Системные заболевания в активной стадии (в этих случаях назначают цитостатики и глюкокортикоиды). • Хронический пиелонефрит, протекающий активно (проводится анти- бактериальная терапия). • Обструкция мочевых путей (необходимо оперативное лечение). Борьба с азотемией. Назначают энтеросорбенты: окислен- ный крахмал, оксицеллюлозу, ионообменные смолы и др. Энтеродез 15— 20 г/сут. за 1,5—2 часа до еды в 3—4 приема в течение нескольких недель. Послабляющие средства: сорбит, ксилит в воде 50—70 г/сут. Определен- ный эффект достигается назначением леспенефрила внутрь. Электролитные расстройства. Гипокальциемия — в/в 10% раствор каль- ция глюконата; гипокалиемия — калия хлорид внутрь, редко в/в капельно 10% раствор на 5% глюкозе. Гиперкалиемия — в/в 2 г глюконата кальция в виде 10% раствора (фи- зиологический антагонист калия); в/в капельно гидрокарбонат натрия (спо- собствует переходу калия из внеклеточной жидкости в клетку); ионообмен- ная смола 40^80 мг/сут. Для лечения и профилактики остеопороза применяют препараты вита- мина D — а-кальцидол, кальцитриол (не оказывает отрицательного дей- ствия на течение ХПН). Кислотно-щелочное равновесие. У 75% больных с ХПН возникает ацидоз. При его развитии очень важна диета. Для коррекции ацидоза назначают внутрь до 3—9 г/сут. гидрокарбоната натрия, несколь- ко менее эффективен карбонат кальция до 8—12 г/сут. Можно рекомендо- вать содовые клизмы. В острых ситуациях в/в капельно 2,5—4,0% раствор гидрокарбоната натрия 150—200 мл под контролем рН крови с помощью микрометода Аструпа. Гораздо реже развивается алкалоз, особенно при поносе и неукротимой рвоте. Показано введение в/в капельно 2% раствора аммония хлорида (до 200 мл) и хлорида калия. Анемия. Целесообразно использование рекомбинантного эритропо- этина в дозе 6000—12000 ЕД/нед. с последующим переходом на поддержи- вающую дозу — 2000—6000 ЕД/нед. Для стимуляции эндогенных эритропоэтинов и костно-мозгового кровет- ворения назначают тестостерон 300 мг/нед. в/м или сустанон 1 мл в/м 1 раз в неделю в течение нескольких месяцев. Можно применять дека-дураболин 1—3 мг/кг каждые — недели, халотестин (флуоксиместерон) 10—20 мг/сут. внутрь. 690
Препараты железа показаны только при его дефиците. Переливание крови — только при острой кровопотере и при содержании гемоглобина ниже 60 г/л. Дефицит железа восполняется сульфатом, фумаратом или глю- конатом железа. Гипотензивная терапия. При остром повышении АД пока- заны периферические вазодилятаторы: нитропруссид натрия 50 мг в/в на 250 мл 5% глюкозы; диазоксид 50—100 мг в/в капельно; нитроглицерин в/в капельно 5—100 мкг за 1 минуту; миноксидил 5—10 мг внутрь. Для ежедневной плановой терапии гипертензивного синдрома исполь- зуют ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, р-адреноблокаторы, блока- торы рецепторов ангиотензина-П. Больший гипотензивный эффект до- стигается не увеличением дозы одного препарата, а комбинацией 2—3 лекарств, действующих на различные патогенетические звенья гиперто- нии. Отечный синдром. Выведение избытка натрия и жидкости из орга- низма достигается назначением петлевых диуретиков — фуросеми- да 160—240 мг/сут.; урегита — 100 мг/сут.; буфенокса (буметамид) — 4 мг/сут. Препараты назначают внутрь; внутривенно только при ургент- ных состояниях. С осторожностью применяют спиронолактон (верош- пирон). Застойная сердечная недостаточность. Используют сердечные гликози- ды. Лучше назначать неполярные гликозиды — дигитоксин в стандартной дозе. Его дозировка мало зависит от степени ХПН (за счет липофильно- сти). Очень сложно ликвидировать нефрогенный отек легких. В обычных дозах мочегонные не дают эффекта. Фуросемид вводится в дозе до 1000 мг. Лучше использовать большие дозы сорбита, ксилита — до 150 г, что вызывает тяжелый понос и потеря жидкости может составлять до 5—6 л. Эффективны энтеросорбенты. Активные методы лечения. 1. Гемодиализ. Актуален вопрос о его про- ведении при уровне креатинина выше 600 мкмоль/л, снижении клубочко- вой фильтрации до 5 мл/мин. В ряде случаев (нейропатия, перикардит, не- коррегируемые нарушения электролитов, кислотно-щелочного равновесия, высокая артериальная гипертензия и др.) гемодиализ начинают раньше. Для хронического гемодиализа накладывают артериально-венозную фи- стулу. При выраженных экстраренальных симптомах ХПН гемодиализ ма- лоэффективен. 2. Перитонеальный диализ. Его преимущество — не применяется гепа- ринизация и хирургическое вмешательство на сосудах. Более пригоден для самостоятельного проведения. 3. Ультрафильтрация. 4. Гемофильтрация. 5. Пересадка почки. Общепринятое показание к транспланта- ции: состояние больного, когда развивающиеся осложнения ХПН еще обратимы. 691
АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК Амилоидоз — группа заболеваний, характеризующаяся внеклеточным отложением в тканях специфического нерастворимого фибриллярного бел- ка — амилоида. Термин «амилоид» ввел R. Virchow. Особенностью амилоидной фи- бриллы по сравнению с другими фибриллярными белками интерстиция является своеобразная пространственная организация молекулы — кросс- Р-складчатая конформация, дающая двойное лучепреломление. Это свой- ство используется в диагностике амилоидоза: амилоид в препарате, окра- шенном красным конго, в поляризованном свете дает характерное зеленое свечение. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Изучена недостаточно. В США заболеваемость со- ставляет 5,1—12,8 на 1 млн. населения в год (в основном AL-амилоидоз). В Европе среди причин ХПН на долю амилоидоза почек приходится около 1%. В странах Северной Европы (Швеция, Норвегия) — значительно выше, в Финляндии — около 19% за счет распространенного в этих странах семейного ATTR-амилоидоза. По данным аутопсий в России на долю ами- лоидоза пришлось 1,1% всех вскрытий, из них — 0,1% на первичный AL- амилоидоз (Серов В. В., 1977). ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Амилоидогенез является сложным и мно- гоступенчатым процессом, многие звенья которого остаются неясны- ми. Известные в настоящее время белки-предшественники, циркулиру- ющие в крови больных амилоидозом, определяются и в крови здоровых пациентов. Причиной появления амилоидогенности белков-предше- ственников является их молекулярная гетерогенность, т. е. существова- ние амилоидных аллотипов белка. Это может либо наследоваться, либо возникать в результате спонтанных мутаций в течение жизни. Так, на- пример, при старческом амилоидозе в амилоидогенезе имеют значение конформационные нарушения белков при нарастающей с возрастом брадитрофии тканей. КЛАССИФИКАЦИЯ. Согласно классификации ВОЗ (1993) выделяют си- стемные (генерализованные) и локальные формы; первичный и вторичный амилоидоз. К системному амилоидозу относят: • AL-амилоидоз; • АА-амилоидоз; • семейный ATTR-амилоидоз; • сенильный ATTR-амилоидоз; • диализный р2-, М-амилоидоз. АА-амилоидоз объединяет вторичный амилоидоз у больных ревматоид- ным артритом, анкилозирующим спондилоартритом (болезнь Бехтерева), псориатическим артритом, опухолями (в том числе гематологическими — лимфомами, лимфогрануломатозом), неспецифическим язвенным коли- том, болезнью Крона, туберкулезом, гнойно-деструктивными процессами, 692
синдромом Макла-Уэлса (доминантно-наследуемая семейная нефропатия с крапивницей и глухотой). АА-амилоидоз образуется из сывороточного предшественника (SSA) — острофазного белка, продуцируемого в ответ на воспаление (его количество повышается во много раз). SAA является а-глобулином, по функциональ- ным свойствам близким С-реактивному белку. Органами-мишенями АА-амилоидоза являются почки, печень, селезен- ка, кишечник, надпочечники. AL-амилоидоз включает первичный (идиопатический) амилоидоз, ами- лоидоз при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема и др.). Предшественниками AL-амилоидоза являются вариабельные участки легких цепей моноклонального иммуноглобулина, чаще Х-, реже к-типов. Основными органами-мишенями при AL-амилоидозе являются сердце, язык, желудочно-кишечный тракт, нервная система, кожа, почки. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Поражение почек: Латентная стадия. В клинической картине преобладают признаки основ- ного заболевания. При исследовании мочи выявляется протеинурия. В на- чале она преходящая, нестойкая, может эпизодически уменьшаться и уве- личиваться, особенно при обострении основного заболевания. Функция почек не нарушена. Амилоидоз почек, как правило, манифестирует протеи- нурией (при АА-типе — в 100% случаев, при AL-типе — в 82%). Протеинурическая стадия. Протеинурия принимает постоянный харак- тер, увеличивается до 1—3 г/л, что приводит к развитию диспротеинемии (снижение альбуминов, повышение а2 и у-глобулинов). Нефротическая стадия. Протеинурия нарастает до 3—5 г/л и более, раз- вивается нефротический синдром со всеми классическими симптомами: массивной протеинурией, выраженными отеками, гипоальбуминемией, ги- перхолестеринемией. Особенностью нефротического синдрома при амило- идозе является его упорство и сохранность при ХПН. У 46—50% больных АА-амилоидозом и у 32% больных AL-амилоидозом заболевание диагнос- цируется на стадии нефротического синдрома. Постепенно у больных амилоидозом формируется азотемическая ста- дия, характеризующаяся преобладанием клиники почечной недостаточно- сти. У ряда больных манифестацией амилоидоза может быть почечная не- достаточность: у 33% больных — ХПН, у 6% — ОПН. В 12,5% случаев дебют амилоидоза может быть с ХПН без протеинурии, что чаще наблюдается при AL-амилоидозе и связано с преимущественным поражением сосудов без существенного вовлечения клубочков. Внепочечные поражения. Поражение сердца происходит по типу рестриктивной кардиомиопатии и характеризуется развитием рефрактерной к лечению застойной сердеч- ной недостаточности, разнообразными нарушениями ритма и проводимо- сти (AV-блокада, синдром слабости синусового узла), очаговыми пораже- ниями миокарда (псевдоинфаркты). На ЭКГ — снижение вольтажа зубцов, 693
нарушения ритма и проводимости. ЭХОКГ — картина рестриктивной кар- диомиопатии с нарушением диастолической функции левого желудочка. Периферическая нервная система. Поражение встречается у 17% больных в виде периферической полинейропатии сенсорного, реже моторного типа. Нарушения вегетативной нервной системы (автономные дисфунк- ции) проявляются симптомами ортостатической гипотонии, импотенцией, сфинктерными расстройствами. У 20% больных AL-амилоидозом развива- ется сидром карпального канала. Желудочно-кишечный тракт поражается на всем протяжении. Очень ха- рактерный признак AL-амилоидоза — макроглоссия. Кишечная диспепсия проявляется диареей. Гепатомегалия встречается у 30% больных AL- и у 50—60% АА- амилоидозом. Функция печени, как правило, остается сохранной. Могут присутствовать симптомы холестаза. Спленомегалия наблюдается у 5% больных AL- и у 30—40% АА- амилоидозом. При AL-амилоидозе возможно развитие геморрагического синдро- ма вокруг глаз — «глаза енота», «симптом очков». Могут возникать самые различные изменения кожи: папулы, узлы, бляшки, диффузная инфиль- трация. Возможно вовлечение в процесс щитовидной железы, поражение респи- раторного тракта — охриплость голоса, опухолевый легочный амилоидоз, имитирующий картину рака легкого. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK — ускорение СОЭ, тромбоци- тоз. ОАМ — выраженная протеинурия, скудный мочевой осадок: микроге- матурия (в 3—11% случаев), иногда макрогематурия (в 0,3%), асептическая лейкоцитурия (в 30—40% случаев), гиалиновые и зернистые цилиндры, да- ющие резко положительную ШИК-реакцию. БАК — диспротеинемия: гипоальбуминемия, гипер-у-глобулинемия; при ХПН — повышение уровня креатинина, мочевины; снижение X факто- ра свертывания крови. УЗИ почек — в большинстве случаев размеры почек увеличены. Диагноз амилоидоза должен подтверждаться морфологически. При АА- и AL-амилоидозе информативным методом является исследование биоптата стенки прямой кишки (информативность составляет 50—70%), почек и печени (амилоидоз удается обнаружить в 90—100% случаев). При AL-амилоидозе применяют также биопсию десны, костного мозга, подкожной жировой клетчатки. Примеры формулировки диагноза: 1. Болезнь Бехтерева, висцеральная форма, недостаточность аортального клапана, иридоциклит, II стадия, II степень активности, быстропрогрессирующее течение, НФС II. Вторичный амилоидоз почек, нефротическая стадия. ХПН I. 2. Хронический остеомиелит правого бедра. Вторичный амилоидоз по- чек, протеинурическая стадия. ХПН 0. 694
3. Первичный амилоидоз почек, азотемическая стадия. ХПН ПБ. ЛЕЧЕНИЕ. Направлено на уменьшение синтеза предшественников, из ко- торых образуется белок амилоида. Лечение вторичного АА-амилоидоза предполагает обязательное уда- ление источника продукции SAA — опухоли, костных секвестров, изле- чение туберкулеза, других хронических инфекций, резекцию кишки при тяжелых осложненных формах неспецифического язвенного колита, бо- лезни Крона и др. При лечении ревматоидного артрита базисными пре- паратами (например, цитостатиками) амилоидоз развивается реже, при уже развившемся амилоидозе отмечается уменьшение его клинических проявлений. При АА-амилоидозе у больных периодической болезнью показан длительный прием (иногда пожизненный) колхицина в дозе 1,5—2 мг. Имеются наблюдения успешного применения этого препарата при вторич- ном АА-амилоидозе. Сообщают о положительном эффекте диметилсульфоксида (ДМСО) в дозе не менее 10 г/сут. в течение 6 мес. и более. Такой режим приема часто не удается закончить из-за побочных явлений (аллергические реакции, не- приятный запах изо рта и т. д.). У больных ревматоидным артритом с вторичным амилоидозом опреде- ленный эффект дает делагил в дозе 0,25—0,5 г/сут. При AL-амилоидозе у больных с миеломной болезнью применяют раз- личные схемы полихимиотерапии с целью уменьшения продукции легких цепей иммуноглобулинов. Наиболее эффективна схема MP: мелфалан 0,15 мг/кг + преднизолон 0,8 мг/кг 7-дневными курсами с перерывом 4—6 не- дель. Длительность лечения — от 6 мес. до 1 года. У больных AL-амилоидо- зом моложе 60 лет применяют более агрессивные схемы полихимиотерапии с включением винкристина, доксорубицина, циклофосфана и др. При ХПН дозу указанных выше препаратов снижают соответственно степени сниже- ния клубочковой фильтрации. Наиболее перспективный метод лечения АА- и AL-амилоидоза с ХПН — трансплантация почек. В лечении семейного ATTR-амилоидоза основным направлением явля- ется трансплантация печени, где происходит синтез транстиретина — пред- шественника амилоида. Симптоматическая терапия. При ХСН используют диуретики и ингиби- торы АПФ; сердечные гликозиды и БАБ не назначают. При ортостатической гипотонии показана диета с содержанием по- варенной соли более 6 г/сут., назначают также минералокортикоиды (ДОКСА). При диарее уменьшают содержание жиров, растительной клетчатки, ограничивают потребление жидкости. Многие авторы до настоящего времени рекомендуют в качестве пище- вой добавки сырую печень. 695
НЕФРОТИЧЕСКИИ СИНДРОМ Нефротический синдром (НС) — это клинико-лабораторный симптомо- комплекс, включающий в себя массивную протеинурию (более 3,5 г бел- ка в сут.), гипопротеинемию, гипоальбуминемию (менее 30 г/л) и отеки. Частым, но не обязательным признаком НС является гинерлипидемия. Термин «нефротический синдром» ввел в медицинскую литературу В. Нонненбрук (1949), однако следует подчеркнуть приоритет отечествен- ных ученых, в частности Е. М. Тареева, который еще в 1929 г. в моногра- фии «Анемия брайтиков» писал о характерно очерченном в клинике не- фротическом синдроме, противопоставляя его некротическому нефрозу при «сулемовой почке». ЭТИОЛОГИЯ. Различают первичный и вторичный НС. Причины первич- ного НС: 1. Все морфологические типы гломерулонефрита. 2. Первичный (идиопатический) и наследственный (генетический) ами- лоидоз. Причины вторичного НС (наблюдается в 25% случаев): 1. Заболевания инфекционной природы: сифилис, туберкулез, нагнои - тельные процессы в легких, остеомиелит, бактериальный эндокардит, рев- матизм, паразитарные болезни (малярия, геморрагическая лихорадка), бо- лезни вирусной этиологии (гепатит, цирроз). 2. Системные заболевания: СКВ, узелковый периартериит, системная склеродермия, геморрагический васкулит, ревматоидный артрит, синдром Гудпасчера. 3. Заболевания крови: лимфогранулематоз, миеломная болезнь, крио- глобулинемия, серповидноклеточная анемия и др. 4. Аллергические заболевания: поллинозы, пищевая идиосинкра- зия (на молоко, шоколад, ананасы, апельсины и др.), аллергия на укус насекомых, косметические средства, непереносимость лекарств (препа- раты висмута, ртути, золота, D-пеницилламин, противоэпилептические средства (триметадион), антилимфоцитарный глобулин, антибиотики, витамины и др). 5. Другие причины НС: неспецифический язвенный колит, периодиче- ская болезнь, сахарный диабет, нефропатия беременных, тромбоз вен и ар- терий почек, аорты, нижней полой вены. Следует отметить возможность паранеопластического нефротического синдрома (при раке почки, легкого, желудка, толстого кишечника и др.). Описаны случаи нефротического син- дрома при диффузном зобе, парциальной липодистрофии, мукополисаха- ридозе, болезни ногтевых пластинок и нефропатии при отторжении транс- плантанта. ПАТОГЕНЕЗ сложен и до конца неясен. Большинство заболеваний, со- провождающихся появлением НС, имеет иммунные механизмы развития. В связи с этим основная роль в патогенезе синдрома отводится взаимодей- 696
ствию антигена и антитела с образованием иммунных комплексов, после- дующему осаждению их на базальной мембране клубочков почек и актива- ции системы комплемента. Однако не все заболевания, осложняющиеся НС, имеют доказанный им- мунный генез. Долгое время были неясны механизмы идиопатического НС (минимальных изменений клубочков). В настоящее время получены дан- ные о роли в его происхождении клеточных иммунных механизмов, в част- ности, лимфокинов, вызывающих повышение проницаемости капилляр- ной стенки клубочков. Механизмы высокой протеинурии при НС окончательно не выяснены. Одним из них считается потеря отрицательного заряда капиллярной мем- браны клубочков. Среди возможных причин этого явления называют субэ- пителиальное отложение иммунных комплексов при мембранозном гломе- рулонефрите, а также фиксацию на капиллярной стенке катионных белков, выделяемых при активации нейтрофилами и тромбоцитами. В происхождении гипопротеинемии, помимо протеинурии, играет роль усиление катаболизма белков, в частности альбумина, Ig G и др. и переме- щение их во внесосудистое пространство (при развитии больших отеков из плазмы в отечную жидкость переходит более 30 г белка). Кроме того, имеет значение потеря белка через кишечник и снижение синтеза отдельных белков. Гипопротеинемия ведет к снижению коллоидно-осмотического (онко- тического) давления плазмы крови. Вследствие этого уменьшается приток жидкости из тканей в кровь и увеличивается ее обратное движение. Это ве- дет к гиповолемии, которая рефлекторно, через раздражение объемных (во- люморецепторов) приводит к стимуляции продукции альдостерона, вы- зывающего повышение реабсорбции натрия в канальцах почек. Задержка натрия в организме через реакцию осморецепторов стимулирует секрецию антидиуретического гормона (АДГ), который увеличивает реабсорбцию воды в дистальных отделах канальцев почек. Из-за низкого онкотического давления плазмы задержанный солевой раствор распределяется в основном в интерстиции. Это так называемая «классическая» теория происхождения отеков при НС или теория «неполного русла». Существует и другая теория — «переполненного русла», согласно кото- рой первичным признается внутрипочечный дефект «обработки» натрия: снижение величины клубочковой фильтрации и/или увеличение канальце- вой реабсорбции натрия. ПРОЯВЛЕНИЯ. 1. Протеинурия более 3,5 r/сут., иногда достигает 20—50 г/сут. Выделяемые с мочой белки имеют плазменное происхождение, в основ- ном это альбумины, а также а,- и р-глобулины, ферменты, гликопротеиды, липопротеиды. 2. Гипопротеинемия и диспротеинемия. Общий белок сыворотки кро- ви снижается до 40—30—25 г/л, в связи с чем онкотическое давление плаз- мы падает с 30—40 до 10—15 мм вод. ст. Диспротеинемия включает 697
гипоальбуминемию (количество альбуминов снижается ниже 35 г/л, в тяже- лых случаях — до 25, иногда до 8—10 г/л), повышение а2~ (до 56—74%) и р-глобулиновых фракций. В а2-глобулиновой фракции увеличено содержа- ние гаптоглобина и а2-макроглобулина. Содержание у-глобулинов обычно снижено, хотя при некоторых нефропатиях может быть повышено (волча- ночный нефрит, амилоидоз). При выраженном НС в крови изменяется со- отношение классов иммуноглобулинов: снижается содержание Ig G и Ig А и повышается уровень Ig M (возможно, вследствие селективной его задержки в сосудистом русле). 3. Отеки в начале появляются в области век, лица, поясницы, половых органов, затем распространяются на всю подкожную клетчатку (анасар- ка), растягивая кожу до образования стрий. Нефротические отеки рыхлые, легко перемещаются, не оставляют ямки при надавливании пальцем. При больших отеках наблюдаются сухость и шелушение кожи, ломкость и по- тускнение волос и ногтей. Возникают транссудаты в серозные полости: ас- цит, гидроторакс, реже гидроперикард. При развитии асцита появляются диспептические расстройства, при нарастании гидроторакса и гидропери- карда — одышка при физической нагрузке и в покое. 4. Метаболические нарушения. Гиперлипидемия — частый, но не обяза- тельный признак НС. Встречаются случаи бесхолестеринового НС (при по- достром нефрите, при сочетании НС с ХПН). Гиперлипидемия проявляет- ся в основном повышением содержания в сыворотке крови холестерина и триглицеридов. Характерна также дислипопротеидемия, соответствующая Па, lib и IV типам. Механизмы развития нефротической гиперлипидемии полностью не выяснены. Наиболее распространена теория о ведущей роли гипоальбуминемии, стимулирующей увеличение синтеза как белка, так и липопротеинов. В дальнейшем белок теряется с мочой, а гиперлипидемия сохраняется. Существует также теория о нарушении катаболизма липо- протеинов, что связывают со снижением активности липопротеин-липазы вследствие потери с мочой ее активаторов. Нарушения метаболизма витамина D и фосфорно-кальциевого обмена выражаются в гипокальциемии с клиническими признаками тетании (чаще у детей), остеопороза и остеомаляции. Возможно развитие вторичного ги- перпаратиреоза. У части больных могут выявляться нарушения углеводного обмена, проявляющиеся диабетоподобным ответом на нагрузку глюкозой или ги- погликемией натощак. 5. Нарушения гемостаза проявляются активацией свертывающих и де- прессией противосвертывающих механизмов. Частота развития тромбо- эмболических осложнений при НС составляет 10%. Наиболее часто на- блюдаются тромбозы глубоких вен нижних конечностей, почечных вен, тромбоэмболии ветвей легочной артерии. Описываются также случаи тромбозов периферических и коронарных артерий. Возможно развитие ДВС-синдрома. 698
OAK — умеренная гипохромная анемия (у части больных), иногда эози- нофилия, ускорение СОЭ (до 70—80 мм/ч.). ОАМ — высокая относительная плотность, массивная протеинурия, лейкоцитурия, микрогематурия, значительная цилиндрурия (гиалиновые, зернистые, восковидные и эпителиальные цилиндры). Биохимическое исследование крови — нерезкое повышение остаточно- го азота еще до развития ХПН при сохраненной клубочковой фильтрации и нормальном уровне креатинина, что связано с изменениями в межуточ- ном обмене и усилением катаболизма белков. По характеру течения (по Е. М. Тарееву) выделяют три варианта НС: 1. Эпизодический, наблюдающийся в начале основного заболевания с исхо- дом в ремиссию, или рецидивирующий, когда рецидивы чередуются со спон- танными или лекарственными ремиссиями (встречается у 20% больных). Спонтанные ремиссии редки, их частота колеблется от 8 до 18% при различных нозологических формах, у детей — до 26%. Продолжительность ремиссии мо- жет достигать 8—10 лет. Данные варианты течения НС отмечаются при мини- мальных гистологических изменениях. Функция почек длительно сохранена. 2. Персистирующий вариант НС — упорно сохраняется в течение 5—8 лет, несмотря на активное лечение (у 50,4% больных). Выявляется при мем- бранозном, мембранозно-пролиферативном и фибропластическом вариан- тах хронического гломерулонефрита. Через 8—10 лет от начала НС у боль- ных постепенно (без признаков обострения) развивается ХПН. 3. Прогрессирующий вариант НС отмечается примерно у 29,6% боль- ных и через 1—3 года приводит к ХПН. Наблюдается при экстракапилляр- ном, мезангиокапиллярном гломерулонефрите, фокально-сегментарном гломерулярном гиалинозе. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. НС чаще всего реализуется через два варианта (или формы) поражения почек: это изменения типа гломеруло- нефрита или амилоидоз почек. Поэтому в дифференциально-диагностиче- ском отношении важно отличить эти два состояния. Здесь имеет значение хорошо собранный анамнез заболевания. Следует дифференцировать острый ГН от НС при хроническом ГН. Внезапно возникшие признаки НС при отсутствии анамнестических дан- ных о заболевании почек (изменения в анализах мочи, повышение АД, от- еки) позволяют думать об остром ГН. Наличие анамнестических указаний на перечисленные изменения, а также анемия, повышенные показатели мо- чевины, креатинина, снижение относительной плотности мочи подтверж- дают наличие хронического гломерулонефрита. Дифференциальная диагностика НС, развивающегося при СКВ, узелко- вом периартериите, неспецифическом язвенном колите, миеломной болез- ни и других заболеваниях, основывается на клинических и лабораторных особенностях каждого из них. Например: при СКВ — наличие LE-клеток, АНФ, AT к нативной ДНК, анемии, выраженной диспротеинемии с повы- шением а2- и у-глобулинов. 699
Труден для дифференциальной диагностики НС, обусловленный пер- вичными (идиопатическим) и наследственным (генетическим) амилоидо- зом. Установление диагноза возможно только при полном отсутствии эти- ологического фактора, приведшего к заболеванию почек, в сочетании с НС, высокой протеинурией, изменениями со стороны осадка мочи, повышени- ем фибриногена и а2-глобулинов. Наиболее достоверным методом диагно- стики является биопсия почек. Осложнения НС. 1. Инфекционные осложнения: пневмония, пневмо- кокковый перитонит, сепсис, плевриты (нередко осумкованные), трансфор- мирующиеся из гидроторакса, особенно при повторных эвакуациях содер- жимого из полости плевры, рожистое воспаление. 2. Отек мозга, сетчатки. 3. Сосудистые осложнения: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокар- да, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозы артерий почек с разви- тием инфарктов паренхимы, инсульты, периферические флеботромбозы. 4. ОПН. 5. Аллергические проявления (непереносимость лекарственных средств, некоторых продуктов). 6. Нефротический гиповолемический шок (криз). Развивается при на- личии анасарки и тяжелой гипоальбуминемии. Проявляется анорексией, рвотой и абдоминальными болями. Характерны также болезненные ми- грирующие рожеподобные эритемы без четкой демаркационной границы со здоровой кожей самой различной локализации (чаще в области живота, передней грудной стенки, нижних конечностей). В их образовании играет роль локальный синтез свободных кининов. Главным патофизиологическим звеном нефротического криза является ги- поволемия, которая ведет к развитию циркуляторной недостаточности: объ- ем циркулирующей плазмы падает до 1,5 л, а объем внеклеточной жидкости превышает 20 л. Гиповолемический коллапс иногда приобретает необратимый, фатальный характер, особенно на фоне массивной диуретической терапии. Прогноз при НС зависит от многих факторов: возраста (лучше у моло- дых), характера основного заболевания, длительности болезни, ее клини- ческой формы, морфологических особенностей заболевания, адекватности применяемых лекарственных средств и т. д. Причины смерти больных при НС: 1. Неподавляющаяся активность основного заболевания. 2. Почечная недостаточность (острая или хроническая). 3. Инфекционные осложнения: пневмония, эмпиема плевры, сепсис из подключичного шунта, апостематозный нефрит, наслоение на гломеруло- нефрит острого пиелонефрита. 4. Тромбозы, тромбоэмболии, инфаркт миокарда. 5. Ятрогенные причины: агранулоцитоз, кровотечение из желудочно- кишечного тракта, сывороточный гепатит, лекарственный психоз с суици- дальными попытками. 700
6. Нефротический криз. ЛЕЧЕНИЕ. Назначается дозированный двигательный режим, ЛФК. Про- водится своевременная санация очагов инфекции. Диета при сохранен- ной функции почек включает в себя ограничение NaCl и жидкости. Объем жидкости, получаемой за сутки, не должен превышать объем суточного диуреза более чем на 200—300 мл. Количество белка — 1 г/кг массы тела в сутки. Основные направления медикаментозной терапии: 1) уменьшение отеков; 2) патогенетическое лечение основного заболевания; 3) устранение осложнений. При умеренных отеках специальной терапии не требуется. Ограничива- ется соль до 3 г/сут., применяются мочегонные травы (толокнянка, можже- вельник, петрушка, брусника и др.). При неэффективности указанных мероприятий или больших отеках ис- пользуются диуретики. Имеются несколько групп диуретических средств: 1. Производные бензотиазида (тиазиды). 2. Петлевые диуретики — фуросемид, лазикс, этакриновая кислота. 3. Калийсберегающие диуретики. 4. Осмотические диуретики. 5. Ингибитора карбангидразы. Тиазидовые диуретики: гипотиазид (дихлотиазид, гидрохло- ротиазид), циклометиазид и др. ингибируют реабсорбцию натрия в корти- кальном отделе петли нефрона и частично в дистальной части извитых ка- нальцев. Гипотиазид назначается в дозе 25—100 мг/сут.; циклометиазид — 0,5—1,5 мг/сут. К тиазидовой группе относятся также бринальдикс (20—60 мг/сут.), хлорталидон (25—100 мг/сут.). Петлевые диуретики. Фуросемид (лазикс) оказывает угнета- ющее влияние на активную реабсорбцию хлора, действует на восходящую часть петли Генле, а в больших дозах также на проксимальные канальцы. Диуретическое действие начинается через 15—20 минут и продолжается в течение 4 часов. Начальная доза при приеме внутрь — 20—40 мг, макси- мальная — 400—600 мг, при внутривенном введении дозы колеблются от 20 до 1200 мг. Этакриновая кислота (урегит) действует подобно фуросемиду, не- смотря на то, что имеет другую химическую структуру. Назначается по 50 мг/сут. внутрь после еды, при необходимости суточную дозу повы- шают до 200 мг. Диурез наступает через 2 часа и прекращается через 6—9 часов. Калийсберегающие диуретики. К этой группе отно- сится антагонист альдостерона спиронолактон (альдоктон, верошпирон). Препарат действует на дистальные канальцы, не исключается его дей- ствие на уровне проксимальных канальцев. Суточная доза верошпирона 701
колеблется от 25 до 200—300 мг. Диуретическое действие начинается через несколько дней. Калийсберегающим свойством обладает также триамтерен. Препарат дей- ствует на дистальные канальцы, ингибируя транспорт натрия. Назначается в дозе 50—300 мг (в среднем — 200 мг) в 1—2 приема (после завтрака и обеда). Его можно сочетать с более сильными диуретиками. Близок к нему по струк- туре и действию амилорид, назначаемый в дозе 5—20 мг/сут. Осмотические диуретики. Эти препараты повышают ос- молярность клубочковой мочи и тем самым снижают канальцевую реаб- сорбцию. Чаще применяется 10—20% р-ра маннитола, вводится внутри- венно медленно из расчета 0,5—1 г/кг массы тела. Салуретики проксимального действия целесообразно сочетать с дис- тальными калийсберегающими средствами. Особенно благоприятно соче- тание тиазидов с верошпироном или триамтереном. Имеются препараты, в состав которых входит одновременно салуретик и калийсберегающий ди- уретик, например — триампур (25 мг триамтерена и 12,5 мг гипотиазида). При отсутствии одновременного приема калийсберегающих средств салу- ретики нужно сочетать с препаратами калия (хлоридом калия). Фуросемид, введенный в период максимального эффекта тиазидов, по- вышает диурез. Тиазидовые диуретики усиливают действие этакриновой кислоты (урегита). Эуфиллин потенциирует действие натрийуретиков при внутривенном введении на высоте пика диуреза (через 30 минут после при- ема фуросемлда или урегита). Побочные эффекты диуретиков: нарушения водно-солевого обмена и функции почек, токсическое действие, аллергические реакции (кожная сыпь, изменения крови, васкулиты). Назначение больших доз мочегонных средств вызывает чрезмерное вы- ведение жидкости и электролитов. Это может привести к падению АД, ор- тостатическому коллапсу, а также сопровождаться жаждой, анорексией, тошнотой, судорожными подергиваниями мышц. Развиваются различные нарушения водно-электролитного обмена и кислотно-щелочного равнове- сия (гипокалиемия, гипонатриемия, ацидоз, алкалоз). Гипонатриемия про- является слабостью, сонливостью, ортостатической гипотензией и олигу- рией. Рефрактерность к мочегонным средствам заставляет заподозрить гипонатриемию. Тиазидовые диуретики, фуросемид и урегит могут вы- звать метаболический алкалоз, который проявляется клинически гиповен- тиляцией и повышением нервно-мышечной возбудимости с развитием те- тании, поскольку уменьшение концентрации водородных ионов ведет к снижению содержания кальция. К токсическому действию относят способность фуросемида и этакри- новой кислоты иногда вызывать снижение слуха при быстром внутривен- ном введении. При приеме этих препаратов внутрь наблюдаются желудоч- но-кишечные расстройства: рвота, чувство жжения по ходу пищевода, боли в поджелудочной области. 702
Кроме того, некоторые мочегонные средства несовместимы с дру- гими лекарственными препаратами. Например, нельзя сочетать урегит или фуросемид с канамицином, стрептомицином и гентамицином, это может привести к глухоте. Комбинация урегита или фуросемида с це- фалоридином нефротоксична. При сочетании диуретиков с аспирином нарушается секреция последнего почками. При одновременном лече- нии диуретиками и препаратами кальция может развиться гиперкаль- циемия. Если клубочковая фильтрация не снижена или снижена незначитель- но, можно начать лечение НС с тиазидовых диуретиков. При их неэф- фективности или сниженной клубочковой фильтрации назначают пет- левые диуретики — фуросемид в дозах от 40 до 600 мг/сут. (при в/в введении — до 1200 мг/сут.). При очень выраженных отеках с резко сни- женной экскрецией натрия фуросемид можно сочетать с другими диу- ретиками, например, метолазоном или тиазидами. Для профилактики гипокалиемии рекомендуется прием препаратов калия или спиронолак- тона. При массивных отеках возможно использование бессолевого альбумина в виде 20% р-ра 100 мл в/в в сочетании с фуросемидом в дозе 200—240 мг в/в (после альбумина). Эффективно также введение фуросемида вместе с низкомолекулярными декстранами (реополиглюкином). Однако необходи- мо помнить, что при выраженной почечной недостаточности и значитель- ной гипопротеинемии назначение форсированного диуреза может приве- сти к резкому падению объема крови и развитию гиповолемического шока. При рефрактерности отеков можно применять слабительные средства. При нефритах с нефротическим синдромом патогенетически обоснова- но применение глюкокортикостероидов или цитостатиков (см. лечение гло- мерулонефритов и поражений почек при системных заболеваниях соедини- тельной ткани). Ингибиторы АПФ применяются для лечения НС в связи с их способно- стью уменьшать протеинурию посредством снижения внутриклубочковой гипертензии и уменьшения проницаемости клубочкового фильтра для ма- кромолекул. Их назначают в среднетерапевтических дозах. Антикоагулянты и антиагреганты. Применяется гепарин в дозе 10000—40000 ЕД/сут., в редких случаях доза может увеличиваться до 50000—60000 ЕД/сут. Препарат вводится в/в или п/к под контролем свер- тываемости крови в течение 6—8 недель. При уменьшении дозы гепари- на во второй половине курса добавляются антикоагулянты непрямого дей- ствия (например, варфарин под контролем MHO). Из антиагрегантов применяется курантил в дозе 225—330 мг/сут. Лечение липидных нарушений включает в себя диету, прекращение курения и избыточного приема алкоголя, применение статинов и про- букола. 703
При лечении НС у больных первичным амилоидозом в альбуминури- ческой и отечной стадии рекомендуется диета с ограничением животного белка (до 70 г в сутки) и казеина (молоко, сыр) и увеличением продуктов, содержащих крахмал (картофель, кукуруза, рис). Подобной диеты следует придерживаться годами. Рекомендуется также прием сырой печени по 100 г в день в течение месяца с последующим перерывом, в общей сложности — на протяжении 2—3 лет. Из медикаментозных средств используются: • аминохинолиновые препараты: делагил, резохин, плаквенил по 0,5 г/сут. после еды; • колхицин в дозе 1,5—2 мг/сут. до 30 месяцев; • левомизол (как стимулятор клеточного иммунитета) по 150 мг 3 р. в неделю; • мелфалан (левый изомер сарколизина) по 30—50 мг 1 раз в 7 дней, об- щая доза — 150—200 мг; • диметилсульфоксид по 2 мл внутрь ежедневно с последующим увели- чением дозы до 10 мл. Кроме того, назначаются метионин, аскорбиновая кислота, панкреатин в обычных дозировках. Рекомендуются климатические курорты: Байрам-Али, Бухара, Моха- Хосе, а в период стойкой ремиссии нефротического синдрома — на Южном берегу Крыма (Ялта). Показания к курортному лечению зави- сят от основного заболевания, наличия гипертонии и состояния функ- ции почек. Профилактика включает в себя адекватное раннее лечение основного за- болевания и диспансеризацию всех больных с поражением почек. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И ВАСКУЛИТАХ Общие черты нефропатий при системных заболеваниях соединитель- ной ткани и васкулитах: 1) локализация процесса в клубочках, артериолах, артериях малого калибра; 2) фибринозная дегенерация клубочков и сосу- дов; 3) комбинированный характер поражения; 4) сегментарный характер процесса. Поражение почек при СКВ. Волчаночный нефрит является иммунно- комплексным поражением, вызванным отложением на базальных мембра- нах клубочков циркулирующих иммунных комплексов, содержащих анти- ядерные антитела. При этом активируется внутрисосудистая коагуляция, увеличивается агрегация тромбоцитов, мобилизуется каллекреин-кинино- вая система. Не исключается повреждающее действие нейтрофилов. 704
Морфологические изменения в почках при СКВ наблюдаются значи- тельно чаще, чем клинические проявления нефрита. Помимо гистологиче- ских признаков, свойственных гломерулонефриту вообще (пролиферация мезангиальных и эпителиальных клеток, изменения базальных мембран ка- пилляров и др.)> выявляются специфичные для волчаночного нефрита фи- бриноидный некроз капиллярных петель клубочков, утолщение базальных мембран капилляров («проволочные петли»), гиалиновые тромбы в про- свете капилляров, гематоксилиновые тельца в зоне фибриноидного некро- за. Эти признаки наблюдаются при активном процессе. В половине случаев при волчаночном нефрите наряду с гломерулярными выявляются тубуло- интерстициальные изменения. Морфологическая классификация люпус-нефрита (Серов В. В. и др., 1980): • очаговый пролиферативный; • диффузный пролиферативный; • мембранозный; • мезангиопролиферативный; • мезангиокапиллярный; • фибропластический. Клиническая классификация люпус-нефрита, предложенная Е. М. Та- реевым: 1. Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит (10—45% случаев). По клинической картине соответствует подострому злокачественному гло- мерулонефриту. Характеризуется бурным течением, нефротическим син- дромом, эритроцитурией, артериальной гипертензией, быстрым развити- ем ХПН. Морфологически чаще выявляется диффузный пролиферативный волчаночный нефрит. 2. Активный медленнопрогрессирующий волчаночный нефрит с неф- ротическим синдромом (30—40% случаев). Особенностями нефротическо- го синдрома при люпус-нефрите являются невысокая протеинурия, частое сочетание с артериальной гипертензией и гематурией, меньшая выражен- ность гипер-а2-глобулинемии и гиперхолестеринемии по сравнению с пер- вичным гломерулонефритом. Морфологически — диффузный или очаго- вый пролиферативный, реже — мембранозный или фибропластический волчаночный нефрит. 3. Активный медленнопрогрессирующий волчаночный нефрит с вы- раженным мочевым синдромом (30%). Характеризуется протеинурией бо- лее 0,5 г/сут., эритроцитурией, лейкоцитурией (лимфоцитурией), более чем у половины больных — артериальной гипертензией. Морфологически — пролиферативный волчаночный нефрит или мезангиальные формы. 4. Нефрит с минимальным мочевым синдромом или субклиническая протеинурия. Характеризуется протеинурией менее 0,5 г/сут., отсутстви- ем леикоцитурии, эритроцитурии, артериальной гипертензии, нормальной функцией почек. Морфологически выявляются минимальные мезангиаль- ные изменения. 705
Лечение. Быстропрогрессирующий волчаночный нефрит. Показана пульс-терапия циклофосфамидом (15—20 мг/кг, при уровне креатини- на > 350 мкмоль/л и КФ<50 мл/мин. дозу снижают в 2 раза) с интервалом 3—4 нед. не менее 6 мес. Первое введение желательно сочетать с пульсами метилпреднизолона (1 г/сут. в течение 3 дней). Одновременно преднизолон назначается внутрь в дозе 1 мг/кг/сут. в течение 6—8 нед. с дальнейшим по- степенным снижением дозы до 20—30 мг/сут. к 6 мес. и до 5—10 мг/сут. к 12 мес. терапии. Достигнутую поддерживающую дозу в дальнейшем при- нимают 2—3 года или пожизненно. При прогрессировании почечной недо- статочности проводят плазмаферез (3 раза в неделю или 1 раз в 2—3 нед. — 6—8 процедур). Единого мнения о целесообразности его применения нет. Медленнопрогрессирующий волчаночный нефрит с нефротическим или выраженным мочевым синдромом. Терапия зависит от морфологиче- ской картины. При диффузном или очаговом пролиферативном и мезан- гиокапиллярном волчаночном нефрите показана активная терапия как при быстропрогрессирующем варианте (см. выше). При мембранозном и ме- зангиопролиферативном нефритах проводится сочетанная пульс-терапия с последующим применением преднизолона внутрь в дозе 0,5 мг/кг/сут. в со- четании с пульсовыми введениями циклофосфана в течение 2—3 мес. Далее дозы препаратов снижаются до поддерживающих. При отсутствии морфологических данных показаниями к активной терапии являются: нефротический синдром, выраженная эритроциту- рия, артериальная гипертензия, появление признаков нарушения функ- ции почек. При изолированной протеинурии с незначительной эритроцитурией назначается преднизолон в дозе 50—60 мг/сут. При стойком мочевом син- дроме к лечению добавляют цитостатики. При отсутствии признаков активности нефрита (протеину- рия не более 0,5 г/сут. без эритроцитурии) и серологических призна- ков активности основного заболевания иммуносупрессивную терапию отменяют. Трансплантация почек производится больным с развернутой клиникой уремии обязательно при отсутствии признаков активности СКВ. Поражение почек при системной склеродермии (ССД). Патогенез нефропатии при ССД изучен не до конца. Характерны поражение ми- кроциркуляторного русла (сужение артерий, артериол, утолщение ба- зальных мембран за счет фибриноидных отложений, пролиферация и деструкция эндотелия, тенденция к гиперкоагуляции и гиперагрега- ции), иммунные нарушения (повышение хелперной и снижение супрес- сорной функции Т-лимфоцитов, гиперреактивность В-лимфоцитов). Морфологические изменения характеризуются утолщением интимы со- судов («фибриновая шуба»), ее некрозом, сужением просвета артерий и артериол, изменениями канальцев (набухание, атрофия и дистрофия эпителия). 706
Варианты склеродермической нефропатии: 1. Острая нефропатия (истинная склеродермическая почка, склеродер- мический почечный криз). Характеризуется генерализованным поражени- ем артериол почек и развитием кортикальных некрозов, что приводит к ОПН. Основные клинические проявления: нарастающая протеинурия, ми- крогематурия, цилиндрурия, олигоанурия, артериальная гипертензия, ре- тино- и энцефалопатия. Терапия малоэффективна. У 85% больных через 1,5—2 мес. наступает летальный исход. 2. Хроническая склеродермическая нефропатия (ХСН). Характеризуется поражением сосудов в виде гиперплазии интимы, очаговых фибриноид- ных изменений, а также вовлечением в процесс канальцев и интерстиция. Клиническая симптоматика ХСН соответствует проявлениям хроническо- го гломерулонефрита: протеинурия, цилиндрурия, микрогематурия, сниже- ние клубочковой фильтрации, артериальная гипертензия, постепенное раз- витие ХПН. Выделяют три варианта ХСН: • минимальная (субклиническая) (I) — незначительные и нестойкие из- менения в моче (следовая протеинурия, преходящие изменения моче- вого осадка) и/или функциональные нарушения (снижение клубочко- вой фильтрации); • умеренная (II) — небольшие, но стойкие изменения в моче в сочета- нии с нарушениями функции почек; • выраженная (III) — помимо мочевого синдрома и функциональных нарушений отмечаются артериальная гипертензия, контролируемая гипотензивными препаратами, отеки, гиперренинемия. 3. Редкие варианты нефропатии: • нефротический синдром; • амилоидоз; • нефротическая почка (развивается при терапии D-пеницилламином, характеризуется быстро нарастающим нефротическим синдромом с протеинурией до 20—46%о, в большинстве случаев претерпевает об- ратное развитие после отмены препарата). Лечение. См. лечение ССД в лекциях по ревматологии. Поражение почек при узелковом полиартериите (УП). УП относится к группе системных васкулитов. Заболевание характеризуется множествен- ным поражением артерий мелкого и среднего калибра (панваскулит) с об- разованием аневризм и вторичным поражением органов и тканей. К этиологическим факторам УП относят некоторые лекарственные препа- раты (сульфаниламиды, витамины группы В, антибиотики, аминазин, препа- раты йода и др.), инфекционные агенты (вирусы гепатита В, С, ВИЧ, цитоме- галовирус и др.). Патогенез заболевания изучен недостаточно. Предполагается развитие иммунной перестройки организма под влиянием этиологических факторов. В итоге в мелких сосудах (в т. ч. сосудах почек) фиксируются им- мунные комплексы в сочетании с комплементом, что сопровождается проли- ферацией внутренней оболочки артерий с развитием аневризм. 707
Поражение почек наблюдается у 60—80% больных УП. Для классическо- го варианта характерно преобладание васкулита артерий среднего калибра и минимальные изменения в клубочках. Основные проявления: небольшая протеинурия (редко достигает нефротических значений), микрогематурия, артериальная гипертензия (возникает на ранних стадиях поражения и но- сит злокачественный характер). В формировании нефропатии выделяют 3 периода: 1) латентный, про- текающий с лихорадкой, миалгиями, висцеритами, микрогематурией; 2) пе- риод висцеритов и стабильной артериальной гипертензии; 3) почечный — признаки васкулита ликвидируются; основными симптомами болезни становятся тяжелая артериальная гипертония, выраженный мочевой син- дром и почечная недостаточность. Клинические варианты нефропатии при УП: • с изолированным мочевым синдромом; • гипертоническая форма; • редкие варианты поражения почек: нефротический синдром, разрыв аневризмы сосуда, корковый некроз, тромбоз сосудов почек. Лечение. При УП с HBV-инфекцией показаны высокие дозы преднизо- лона (1 мг/кг/сут.) и плазмаферез. В дальнейшем присоединяют противо- вирусные препараты — а-интерферон по 1 млн. ЕД 3 р./нед. Применение цитостатиков нежелательно. При высокой степени активности возможно назначение нескольких сеансов пульс-терапии циклофосфамидом. Лечение ,УП без HBV-инфекции проводят ГКС (преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут.) и цитостатиками (циклофосфамид или азатиоприн в дозе 2 мг/кг/сут.) в течение 1 мес. Далее дозы препаратов постепенно (в течение 3—4 мес.) снижают до поддерживающих — преднизолон 10—15 мг/сут. и циклофосфамид 50—75 мг/сут., которые принимают не менее 3—4 лет. Поражение почек при геморрагическом васкулите (ГВ) (пурпуре Шен- лейна—Геноха). Частота поражения почек составляет 30—50%. Патогенез нефрита при ГВ связан с отложением в мезангии IgA-содержащих иммун- ных комплексов с последующей активацией системы комплемента по аль- тернативному пути. Морфологически характерны фокальный или диф- фузный мезангиопролиферативный нефрит, реже — пролиферативный экстракапиллярный, мезангиокапиллярный или диффузно-фокально-про- лиферативный нефрит. При морфологическом исследовании нефрит при ГВ трудно отличить от болезни Берже. Патогенез гематурии при заболева- нии связан не только с гломерулярным поражением, но и с острым повы- шением проницаемости сосудистой стенки в период атаки васкулита. Чаще признаки поражения почек возникают в течение первых 4—6 нед. от начала заболевания на фоне развернутой клинической картины васку- лита. Реже возможен атипичный вариант, когда ГВ дебютирует нефри- том, и только спустя месяцы или годы присоединяются кожные или кож- но-абдоминальные проявления. Клиника нефрита при ГВ в большинстве случаев соответствует латентному гломерулонефриту. Основные симпто- 708
мы: неселективная протеинурия (не более 1—3 г/л) и микрогематурия. У 1/3 больных в период обострения заболевания отмечается макрогематурия. В 20—30% случаев присоединяется нефротический синдром, в 10—15% — стойкая артериальная гипертензия. У детей в 50% случаев по мере исчезновения экстраренальных проявле- ний ГВ наблюдается полное клиническое выздоровление. У 90% взрослых не- фрит приобретает хроническое течение с исходом в 14—30% случаев в ХПН. Лечение. Наиболее эффективна этиологическая терапия: при лекар- ственной этиологии васкулита — отмена соответствующего медикамента, при инфекционном генезе — применение антибактериальных препаратов. При неустановленной этиологии проводится патогенетическая терапия ва- скулита: применяются плазмаферез, человеческий донорский иммуноглобу- лин, концентрат фактора XIII. ГКС при развернутом гломерулонефрите ма- лоэффективны. При тяжелом гломерулонефрите с полулуниями проводят сочетанную пульс-терапию ГКС и цитостатиками, а также плазмаферез. Поражение почек при синдроме Гудпасчера. Этиология заболевания неизвестна. Патогенез синдрома Гудпасчера связан с образованием антител к базальной мембране клубочков почек (анти БМК-антител), которые дают перекрестную реакцию с антигенами базальной мембраны легочных альве- ол. Морфологически в почках выявляются некротизирующий ангиит или пролиферативный нефрит. Патогномоничным признаком считается линей- ный характер отложения иммунных депозитов, выявляемый методом им- мунофлюоресценции. Заболевание, как правило, начинается с кровохарканья, иногда — с профуз- ного легочного кровотечения, приводящего к железодефицитной анемии. Могут появляться признаки дыхательной недостаточности. В мокроте обнаруживаются сидерофаги, на рентгенограмме грудной клетки — легочные инфильтраты. Поражение почек характеризуется протеинурией, гематурией, быстро- прогрессирующей почечной недостаточностью, которые развиваются в те- чение нескольких недель. Нефротический синдром и артериальная гипер- тензия наблюдаются редко. Возможно молниеносное течение нефрита. Более типичным является прогрессирующее развитие синдрома Гудпас- чера с нарастающей почечной недостаточностью или фатальным легочным кровотечением. Возможно и более медленное течение болезни, но присое- динение нефрита всегда значительно ускоряет процесс. Лечение. Применяют плазмаферез, направленный на удаление анти БМК- антител. Одновременно проводят 3-дневную пульс-терапию преднизолоном с последующим переходом на пероральный прием в дозе 2 мг/кг/сут. в соче- тании с циклофосфамидом или азатиоприном в дозе 2—3 мг/кг/сут. Поражение почек при гранулематозе Вегенера. Заболевание представ- ляет собой некротизирующий васкулит с гранулематозным воспалением, поражающий преимущественно верхние дыхательные пути, легкие и поч- ки. Ряд авторов считает этот синдром одной из форм УП. Этиология забо- левания неизвестна. В основе патогенеза лежат разнообразные нарушения 709
клеточного и гуморального иммунитета. Наиболее характерным является выявление антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). Поражение почек идентично морфологическим изменениям других ло- кализаций и представляет собой некротизирующий васкулит мелких и средних артерий с быстро развивающимся фибриноидным некрозом, де- струкцией, массивными полиморфноклеточными инфильтратами, субэн- дотелиальными иммунными депозитами, часто имеющими линейный ха- рактер. Гломерулонефрит может быть сегментарным или фокальным пролиферативным с интерстициальным компонентом, довольно часто вы- является экстракапиллярный вариант с полулуниями. Клинические признаки поражения почек при гранулематозе Вегенера выявляются обычно вслед за язвенно-некротическими изменениями верх- них дыхательных путей и распадающимися инфильтратами в легких. При быстропрогрессирующем варианте нефрита — одновременно с послед- ними. Нефропатия проявляется мочевым синдромом: протеинурией до 3 г/сут. и более, микрогематурией, иногда — макрогематурией. В части слу- чаев развивается нефротический синдром и артериальная гипертензия. Диагностика заключается в исследовании биоптатов слизистой оболоч- ки носа или носоглотки, легких, почек, а также обнаружении АНЦА в сы- воротке крови. Лечение. Назначают циклофосфан (200 мг/сут.) совместно с преднизо- лоном (40—60 мг/сут.) в течение 1—2 мес. Далее доза препаратов снижа- ется до поддерживающей (циклофосфан — 50—100 мг/сут., преднизолон — 15—20 мг/сут.), которая принимается в течение нескольких лет. При бы- стропрогрессирующем нефрите показана пульс-терапия циклофосфаном и преднизолоном в сочетании с плазмаферезом. 710
ГЕМАТОЛОГИЯ АНЕМИИ Анемия в дословном переводе с греческого языка означает бескровие (an — без, haim — кровь), что не соответствует его смысловому значению. Данным термином именуется патологическое состояние, характеризующе- еся уменьшением содержания гемоглобина или количества эритроцитов в единице объема крови, ведущее к развитию кислородного голодания тка- ней. С этих позиций анемия должна рассматриваться как общепатологиче- ский процесс, протекающий с нарушением деятельности различных орга- нов и систем. Заключение о наличии анемии основывается на результатах общего ана- лиза периферической крови: для мужчин — это снижение количества гемо- глобина (НЬ) ниже 130 г/л и показателя гематокрита (Ht) ниже 42%, а для женщин — ниже 120 г/л и ниже 37%, соответственно. ОБЩАЯ СИМПТОМАТОЛОГИЯ. Многообразные клинические и гемато- логические проявления анемий схематически можно распределить на три группы: I. Симптомы, общие для всех форм анемий, возникновение которых связано с гипоксией и изменениями со стороны аппарата кровообращения. К ним могут быть отнесены: бледность кожных покровов и слизистых обо- лочек; головокружение, головные боли, шум в ушах; сердцебиение, непри- ятные ощущения в области сердца вплоть до болей ангинозного характера; одышка; резкая общая слабость, снижение работоспособности и повышен- ная утомляемость. Объективно определяются нарушения со стороны сер- дечно-сосудистой системы: тахикардия, систолический шум на верхушке сердца функционального характера, «шум волчка» на шейных венах, а при тяжелой степени анемии — признаки недостаточности кровообращения. Указанная категория симптомов не является специфичной для той или иной анемии, поскольку патогенетические механизмы их возникновения едины и определяются степенью анемии, быстротой ее развития, а также 711
способностью организма к быстрой адаптации в изменившихся услови- ях. В легких случаях анемии общие симптомы часто отсутствуют, так как включаются адаптационные механизмы организма, которые обеспечива- ют физиологическую потребность тканей в кислороде. Только выраженная анемизация или присоединяющаяся недостаточность кровообращения при- водят организм в состояние кислородного голодания. II. Симптомы, свойственные только определенной группе анемий, раз- витие которых непосредственно связано со спецификой их патогенеза. К указанным симптомам можно, например, отнести: • при постгеморрагической анемии — клинические проявления основ- ного заболевания как источника кровопотери (язва или опухоль желу- дочно-кишечного тракта, геморрой, мено- или метроррагии и др.); • при железодефицитных анемиях — извращение вкуса, ряд трофиче- ских расстройств (сухость кожи, ломкость ногтей, выпадение волос) и часто — желудочную ахилию; • при гемолитической анемии — гемолитическую желтуху, а в случае массивного распада эритроцитов — гемоглобинурию; • при В12-(фолиево)-дефицитной анемии — нарушение со стороны же- лудочно-кишечного тракта в виде глоссита, органической ахилии, а также поражение периферической нервной системы — фуникуляр- ный миелоз; • при гипопластической анемии — геморрагические проявления и, реже — септицемию с некрозами в полости рта, зева и т. д. Однако и эта группа симптомов не является строго закономерной и специфичной, поэтому клиническое исследование больного с подозрени- ем на анемию должно завершаться развернутым анализом крови, а в случае необходимости — исследованием костномозгового кроветворения. III. Изменения со стороны крови и костномозгового кроветворения. При оценке картины крови, помимо НЬ и числа эритроцитов, принима- ются во внимание цветовой показатель (ЦП), диаметр эритроцитов, коли- чество ретикулоцитов. Для характеристики гематологического синдрома при анемии определенное значение имеет подсчет количества лейкоцитов и тромбоцитов. В соответствии с изменениями вышеуказанных показателей анемии под- разделяют следующим образом: Регенераторные анемии характеризуются увеличением регенеративных элементов красной крови (полихроматофилов и особенно ретикулоцитов), нередко лейкоцитозом и тромбоцитозом, а также активной реакцией со стороны костного мозга (увеличением ядросодержащих элементов — нор- моэритробластов, фигур митоза красной крови и пр.). В отличие от них при гипорегенераторных анемиях отмечается снижение регенеративных форм красной крови, наличие лейкопении и тромбоцитопении. Изменения со стороны костного мозга указывают на полное расхождение между кар- тиной периферической крови и состоянием эритропоэза: в то время как 712
периферическая кровь обеднена регенераторными формами красной крови, костномозговой пунктат изобилует эритроидными элементами и нарушен лишь процесс их созревания. И, наконец, арегенераторные анемии сопрово- ждаются панцитопениеи и отсутствием регенеративных показателей крови на фоне ослабленного темпа размножения клеточных элементов в костном мозге и резкого торможения процессов созревания. Приводим краткую гематологическую характеристику различных видов анемий. Острая постгеморрагическая анемия — нормохромная, нормоцитарная, регенераторная. Железодефицитная (в том числе хроническая постгеморрагическая) ане- мия — гипохромная, микроцитарная (реже макроцитарная), гипорегенера- торная. В|2-(фолиево)-дефицитная анемия — гиперхромная, макромегалоцитар- ная, гипорегенераторная. Гемолитическая анемия — нормогипохромная (реже гиперхромная), микроцитарная, гиперрегенераторная. Гипопластическая анемия — нормохромная, нормоцитарная, арегенера- торная. КЛАССИФИКАЦИЯ АНЕМИЙ (по И. А. Кассирскому с дополнением Л. И. Идельсона, Л. И. Дворецкого, П. А. Воробьева; 1970—94 гг.): I. Анемии вследствие кровопотери (постгеморрагические). 1. Острая постгеморрагическая. 2. Хроническая постгеморрагическая. И. Анемии вследствие нарушения кровообразования. 1. Железодефицитная анемия (включая железоперераспределительную и железонасыщенную). 2. Мегалобластная анемия: а) В|2- и фолиеводефицитная анемия; б) В12-ахрестическая анемия; в) мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом ферментов, уча- ствущих в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований. 3. Гипопролиферативная анемия. 4. Метапластическая анемия (при гемобластозах, при метастазах опухо- ли в костный мозг). 5. Анемия, связанная с костномозговой недостаточностью (гипо- и апластическая анемия, рефрактерная анемия при миелодиспластическом синдроме). 6. Дисэритропоэтическая анемия. III. Анемии вследствие усиленного кроверазрушения (гемолитические). 1. Наследственные: а) связанные с нарушением структуры мембраны эритроцитов (ми- кросфероцитоз — болезнь Минковского—Шоффара, овалоцитоз, акантоцитоз); 713
б) связанные с дефицитом ферментов в эритроцитах; в) связанные с нарушением синтеза гемоглобина (серповидноклеточная, талассемия, гемоглобинозы). 2. Приобретенные: а) аутоиммунные; б) пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы— Микели); в) лекарственные; г) травматические и микроангиопатические; д) вследствие отравления гемолитическами ядами и бактериальными токсинами. IV. Анемии смешанные. Морфологическая классификация анемий (Wintrobe, Lukens, Lee, 1993). 1. Макроцитарная (диаметр эритроцитов — ДЭ > 8 мкм). 2. Микроцитарная (ДЭ < 6,5 мкм). 3. Нормоцитарная (ДЭ 7,2—7,5 мкм). Классификация анемий по цветовому показателю (ЦП). 1. Гипохромная (ЦП < 0,8). 2. Нормохромная (ЦП 0,85—1,05). 3. Гиперхромная (ЦП > 1,05). Цветовой показатель — это расчетная величина, отражающая содержа- ние НЬ в эритроците. Рассчитывается по следующей формуле: _ Содержание НЬ (в %) х 0,3 Число эритроцитов (млн./мм2) Острая постгеморрагическая анемия Острая постгеморрагическая анемия — это анемия, вызываемая быстрой и массивной кровопотерей. ЭТИОЛОГИЯ. Причинами острой кровопотери являются различные внешние травмы, сопровождающиеся повреждением крупных сосудов, или кровотечения из внутренних органов (желудочно-кишечные, легочные, ма- точные, геморроидальные и др.). ПАТОГЕНЕЗ. Основным патогенетическим фактором является быстрое уменьшение общего объема циркулирующей крови — эритроцитов и плаз- мы. Это обуславливает развитие острой гипоксии, ишемии органов и тка- ней, симптоматики коллапса различной степени выраженности. Компенсаторно-приспособительные реакции организма в ответ на острую и массивную кровопотерю сводятся к гиперпродукции катехо- ламинов, увеличению секреции антидиуретического гормона, актива- ции системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Это способствует мобили- зации крови из депо, стимуляции эритропоэза, кроме того, развивается гемодилюция. 714
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Независимо от этиологического фактора достаточно однотипны и складываются из собственно анемических симпто- мов, связанных с гипоксией, и проявлений коллапса. Быстрая кровопотеря 25% общего объема крови может привести к развитию шока, а потеря 50% — несовместима с жизнью. Анемический синдром подробно описан выше. Проявления геморраги- ческого коллапса: больной вялый, заторможен (может быть потеря созна- ния), бледный, покрыт холодным потом, дыхание частое, поверхностное, пульс нитевидный, резко снижено АД (систолическое и диастолическое); возможны судороги, рвота, олигоанурия. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK. Изменения зависят от срока, про- шедшего от начала кровотечения. В раннем периоде кровопотери (через 3—4 часа) возможен нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз (до 500—800 х 109/л). В течение 1—2 суток, в так называемую рефлекторную, сосудистую фазу компенсации по И. А. Кассирскому и Г. А. Алексееву, показатели НЬ и эритроцитов в единице объема крови остаются нормальными. Однако аб- солютное количество эритроцитов уменьшено. В гидремическую фазу компенсации (2—3 сутки после кровотечения) снижаются показатели НЬ и эритроцитов, при этом ЦП остается нормаль- ным. Указанные изменения сохраняются в течение 4—5 дней (более дли- тельно — у истощенных, ослабленных и обезвоженных больных). В костномозговую фазу компенсации (через 5—6 дней после кровотече- ния) в периферической крови отмечается ретикулоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз с ядерным сдвигом до палочкоядерных, юных форм (метамие- лоцитов) и миелоцитов, умеренный тромбоцитоз. При отсутствии продолжающего кровотечения и сохранном гемопоэзе через 2—3 недели картина крови полностью нормализуется. Общий анализ мочи, биохимический анализ крови — без патологии. Для диагностики острой постгеморрагической анемии исследования кост- ного мозга не требуется. Характерными особенностями костномозгового пунктата являются признаки повышенной активности красного костного мозга — существенно увеличивается количество эритроидных элементов (до 30—40%) с нормальным и даже ускоренным процессом созревания, что свидетельствует о регенераторном характере анемии. ЛЕЧЕНИЕ направлено на немедленное устранение источника кровотече- ния, борьбу с гипоксией и острой сосудистой недостаточностью. Наилуч- шим патогенетическим методом является переливание цельной крови (400—500 мл), эритроцитарной массы (не менее 250 мл) и нативной плаз- мы (150—200 мл). Последняя оказывает наилучший гемостатический эф- фект. В случае шока вводят плазмозаменители (полиглюкин 500 мл, гемо- дез 300 мл и др.) и различные противошоковые жидкости. Хронические постгеморрагические анемии развиваются вследствие дли- тельных и часто повторяющихся кровотечений, которые приводят к дефи- циту железа, и, по сути, являются железодефицитными. 715
Железодефицитные анемии Железодефицитная анемия (ЖДА) — это анемия, обусловленная дефи- цитом железа в сыворотке крови, костном мозге и депо. Общепринято выделять две формы железодефицитных состояний: ла- тентный дефицит железа и ЖДА. Латентный дефицит железа характеризуется уменьшением количества железа в его депо и снижением уровня транспортного железа крови при еще нормальных показателях гемоглобина и эритроцитов. Для ЖДА характерно уменьшение всех метаболических фондов железа (в том числе и транспортного), снижение количества гемоглобина и эри- троцитов. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. 15—20% населения земного шара страдают скры- тым дефицитом железа и ЖДА. Наиболее широко ЖДА распространена среди детей, подростков, женщин детородного возраста, пожилых людей. В России более 10% женщин страдают ЖДА. Физиологические потери и потребность в железе. Среднее содержание железа в организме человека — 4,5—5 г (у женщин — 3—4 г, у мужчин — 3—5 г). Почти все железо, содержащееся в организме человека, входит в со- став белков и ферментов. Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, волосами и ног- тями, не зависящие от пола, составляют 1 мг/сут. Потери железа у женщин: • один менструальный цикл — 15—30 мг; • беременность — 700—800 мг; • лактация — 400—700 мг. Суточная потребность в железе у женщин составляет 1,5—1,7 мг. У жен- щин с обильными menses суточная потребность возрастает до 2,5—3 мг; в период беременности, родов, лактации — до 3,5 мг. Организм человека ежедневно получает с пищей около 15—20 г железа, при этом в 12-перстной и проксимальных отделах подвздошной кишки в обычных условиях всасывается не более 1,8—2 мг. При потерях крови с выведением из организма более 2 мг железа в сут- ки развивается дефицит железа. Железо содержится в продуктах животного (в основном Fe+2) и расти- тельного (в основном Fe+3) происхождения: в мясе, печени, почках, легких, сердце, рыбе, яйцах, бобах сои, фасоли, гороха, петрушке, шпинате, суше- ных абрикосах, черносливе, изюме, рисе, хлебе, яблоках, кукурузе, шипов- нике, меде, шоколаде. ЭТИОЛОГИЯ. I. Кровопотери: 1. Легкие: кровотечения и кровохарканье; легочный гемосидероз. 2. Желудочно-кишечный тракт: язвы и эрозии; опухоли и полипы; ди- афрагмальная грыжа; дивертикулез; неспецифический язвенный колит; бо- лезнь Крона и др. 716
3. Почки: болезнь Маркиафавы—Микели; макро- и микрогематурия при МКБ; геморрагический нефрит; геморрагический васкулит (форма Геноха); рак почки. 4. Матка: мено- и метроррагии. 5. Ятрогенные (кровопускания). II. Недостаток железа в пище (особенно важен у новорожденных). III. Повышенный расход: пубертатный период, беременность, лактация. IV. Врожденный дефицит железа. V. Нарушения всасывания: анэнтеральное состояние, хронический эн- терит, синдром нарушенного всасывания (мальабсорбции). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Складываются из 2 важнейших синдромов. 1. Анемический синдром. Субъективные проявления его вначале беспо- коят больных только при физической нагрузке, а затем и в покое — слабость, повышенная утомляемость, головокружение, сердцебиение, одышка и др. При объективном исследовании отмечается частый и характерный при- знак — бледность кожных покровов и слизистых оболочек. Бледность мо- жет быть с зеленоватым оттенком, отсюда старое название ЖДА — «хло- роз». Иногда кожа приобретает желтоватый оттенок воска, который заметен лишь вокруг рта — симптом «желтых усов хлоротика» (Гено де Мюсси). Отсутствует румянец в области щек. Нередко обнаруживается некоторая пастозность стоп, голеней, лица — «мешки» над и под глазами. Тяжелая и длительная железодефицитная анемия приводит к развитию анемической миокардиодистрофии с симптомами застойной сердечной не- достаточности. Важно, что ЖДА развивается постепенно, организм больного адаптируется к низкому уровню эритроцитов и НЬ, поэтому проявления анемического син- дрома не всегда бывают ярко выражены и не всегда соответствуют уровню НЬ. 2. Сидеропенический синдром. Обусловлен тканевым дефицитом желе- за, что приводит к снижению активности ряда ферментов (цитохромокси- даза, пероксидаза, сукцинат-дегидрогеназа и др.). Его проявления: • извращение вкуса (pica chlorotica) — непреодолимая тяга к несъедоб- ным или малосъедобным веществам и продуктам: сырое тесто, мяс- ной фарш, крупа, мел, зубная паста, уголь, глина, песок, лед и др. Чаще встречается у детей, подростков, женщин. • пристрастие к острой, соленой, кислой и пряной пище; • извращение обоняния — пристрастие к запаху бензина, керосина, аце- тона, лака, гуталина, нафталина и др. • дистрофические изменения кожи и ее придатков: волосы теряют свой естественный блеск, истончаются, выпадают и рано седеют; кожа сухая, шелушащаяся, склонность к быстрому образованию на ней трещин. Идет снижение репаративных процессов в коже; истонченность, исчерченность, ломкость ногтей, симптом койлонихии — ложко- образная вогнутость ногтей (признак тяжелого и длительного де- 717
фицита железа, поэтому этот симптом встречается при ЖДА не всегда). • ангулярный стоматит — трещины, «заеды» в уголках рта; • глоссит: ощущение боли и распирания в области языка, покраснение его кончика, в дальнейшем атрофия сосочков («лакированный» язык); склонность к кариесу и пародонтозу; • сидеропеническая дисфагия (симптом Пламмера- Винсона) — затруднение, иногда боли при глотании, особенно су- хой пищи; • развитие атрофического гастрита и энтерита (атрофический гастрит является не причиной, а следствием длительного дефицита железа); • сидеропенический субфебрилитет; • императивные позывы на мочеиспускание, невозможность удержать мочу при кашле, смехе, чихании; ночное недержание мочи у девочек; • повышенная склонность к инфекционно-воспалительным заболева- ниям; • снижение умственной и физической трудоспособности; • выраженная мышечная слабость и утомляемость, атрофия мышц и снижение мышечной силы. Латентный дефицит железа. Широко распространен у женщин фер- тильного возраста. Сопровождается теми же клиническими симптомами, что и железодефицитная анемия. NB! Должен диагностироваться и подвергаться лечению! ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. Общий анализ крови: гипохром- ная анемия; снижение средней концентрации гемоглобина в эритроците — определяется в автоматических счетчиках или по формуле: содержание НЬ (в г/л): число эритроцитов (в 1 л); микроцитоз (уменьшенный диа- метр), анизоцитоз (неодинаковая величина), пойкилоцитоз (различная форма) эритроцитов. Тенденция к лейкопении. Нормальное содержание ретикулоцитов и тромбоцитов (при выраженном кровотечении, а также на фоне лечения препаратами железа — умеренный тромбоцитоз и рети- кулоцитоз). При выраженной анемии — умеренное ускорение СОЭ (до 20—25 мм/час). Общий анализ мочи: как правило, без изменений. Биохимический анализ крови: уменьшение содержания железа в сыво- ротке крови; увеличение ОЖСС; снижение содержания ферритина. Повышение содержания протопорфиринов в эритроцитах (норма — 18—89 мкмоль/л). Увеличение клиренса железа плазмы (Fe59, Fe52). Снижение выведения железа с мочой при десфераловом тесте (норма — 0,8—1,3 мг/сут.). Стернальная пункция: уменьшение количества сидеробластов в пун- ктате костного мозга. Сидеробласты — это эритрокариоциты, содержащие гранулы железа. В норме их содержание составляет 20—50%. 718
NB! О транспортном фонде железа судят по содержанию Fe в сыворот- ке крови, общей и латентной (ненасыщенной) железосвязывающей способ- ности сыворотки крови, коэффициенту насыщения трансферрина. О запасе Fe судят по уровню ферритина плазмы крови. Это надежный тест для диа- гностики дефицита железа. План обследования больных при выявлении гипохромной анемии. 1. При опросе больных следует выяснить следующие положения: - имеются или нет клинические признаки дефицита железа (извра- щение вкуса, койлонихия и т. д.) и потери крови; источник крово- потери, интенсивность, разовый или повторяющийся характер; - у женщин следует уточнить продолжительность menses и их ин- тенсивность не только в настоящее время, но и в прошлые годы, наличие гинекологических заболеваний; - при отсутствии потерь крови следует выяснить продолжитель- ность заболевания анемией, эффект пробной терапии железом, если она проводилась, фоновые заболевания; особенно те, которые приводят к анемии (эти данные важны для постановки предполо- жительного диагноза). 2. Общий полный клинический анализ крови с изучением морфологии эритроцитов. 3. Исследование железа сыворотки крови и других показателей транс- портного фонда железа (см. табл. 6.1; 6,2). Таблица 6.1 Лабораторные показатели транспортного фонда железа Показатели Железо сыворотки крови (по методу Генри): мужчины женщины Общая железосвязывающая способность сыворотки крови (ОЖСС) Коэффициент насыщения трансферрина (процент, который составляет железо сыворотки крови от общей железосвязывающей способности сыворотки крови) Нормативы 13—30 мкмоль/л 11,5—25 мкмоль/л 44,8 70 мкмоль/л 25—40 (в среднем 31,2 + 1,7) 4. Исследование содержания сывороточного ферритина радиоиммун- ным способом. Показания: - подозрение на железодефицитную анемию, не доказанное исследо- ванием транспортного фонда железа; 719
Таблица 6.2 Распределение железа у здоровых Белок Гемоглобин Миоглобин Ферритин или гемосидерин Трансферрин Энзимы Общее содержание железа (мг) 2500 140 1000 (для мужчин) 100—400 (для женщин) 4 1 Функция Транспорт кислорода кровью Транспорт кислорода в мышцах Железо запасов Транспорт Fe Утилизация 02 - необходимость определения тяжести дефицита железа и диагности- ки латентного дефицита железа, не сопровождающегося анемией. 5. Десфераловый тест: определение содержания железа в суточ- ном количестве мочи до и после внутримышечного введения десферала (комплексона железа) в дозе 500 мг. Нормативы: 0,8 -1,3 мг/сут. железа. Показания: недоказанность предполагаемого дефицита железа другими исследованиями. 6. Стернальная пункция с окраской мазков костного мозга на сидеро- бласты. Показания: - поиск доказательств дефицита железа, особенно при отсутствии воз- можностей проведения других исследований, верифицирующих диа- гноз, или сомнение в правильности получаемых от них результатов; - дифференциальная диагностика с сидеробластной рефрактерной анемией. 7. При подтверждении предполагаемого диагноза железодефицитной анемии при исключении у женщин мено- и метроррагий, а у мужчин с са- мого начала объектом дальнейшего исследования является желудочно-ки- шечный тракт. 1) Определение потери крови через кишечник с помощью метки эритроцитов Сг51. Отсутствие потери крови на данный момент не исключает импульсивных (периодических) потерь крови и необ- ходимости в эндоскопическом исследовании. 2) Гастроскопическое исследование. 3) Колоноскопическое исследование (при исключении патологии же- лудка). 720
4) При подозрении на опухоль тонкого кишечника — рентгеноло- гическое исследование желудочно-кишечного тракта с сульфатом бария, который принимается за три часа до проведения рентгено- скопии кишечника. 8. Общий анализ мочи на гемоглобин и гемосидерин. При обнаруже- нии микро- и макрогематурии назначают ультразвуковое и рентгеноуро- логическое исследование почек. При необходимости (при отрицательных результатах других исследований) — ангиографическое исследование (по- дозрение на рак почки). С этой же целью можно использовать компью- терную томографию. 9. Исследование мокроты и промывных вод бронхов на гемосидерин. Показание: подозрение на синдром Гудпасчера. 10. Исследование всасывания железа в желудочно-кишечном тракте. Показание: подозрение на нарушение всасывания железа у больных, страда- ющих энтеритом, анэнтеральным состоянием при отсутствии других при- чин для выявленного дефицита железа. 11. При диагностике характера анемии у больных с инфекционно-вос- палительными, системными заболеваниями соединительной ткани, а так- же с другими аутоиммунными процессами необходимо исследовать все показатели транспортного и запасного фондов железа. Для них характер- на имеющая диагностическое значение диссоциация между сниженными показателями транспортного железа (железа сыворотки крови и др.) и нор- мальными — тканевых запасов железа (ферритина). 12. Если дефицит железа является результатом кровотечений на ос- нове геморрагических диатезов, проводятся соответствующие исследова- ния для верификации диагноза в соответствии с имеющимся типом кро- воточивости: при гематомном типе и анемии у мужчин предполагается гемофилия, при смешанном (гематомном и микроциркулярном) — бо- лезнь Виллебранда, при микроциркулярном, петехиально-пятнистом — тромбоцитопенический геморрагический диатез и т. д. NB!: 1. Причины дефицита железа могут сочетаться. 2. Эндоскопические исследования желудочно-кишечного тракта абсо- лютно обязательны, если с помощью Сг51 выявляется повышенная потеря крови с калом. При отсутствии возможностей этого исследования их следу- ет назначать всем больным. 3. Имеется высокая вероятность неоплазий желудочно-кишечного трак- та при обнаружении железодефицитных анемий у мужчин, а при отсут- ствии меноррагий — и у женщин. 4. Анемия может быть единственным проявлением рака желудочно-ки- шечного тракта. Ее терапия препаратами железа обычно неэффективна, что является лишним основанием предполагать неоплазий. 5. В отдельных случаях допустима пробная лапаротомия при веских ос- нованиях предполагать рак желудочно-кишечного тракта, даже если эндо- скопические исследования его не выявляют. 721
Таблица 6.3 Критерии диагностики дефицита железа (по Э. А. Кулешовой) Показатели Количество НЬ в г/л женщины мужчины Сывороточное железо в мкмоль/л мужчины женщины ОЖСС в ммоль/л Коэффициент насыщения транс- феррина железом в % Ферритин сыворотки крови в мкг/л: женщины мужчины Норма 120—150 140—160 13—30 11,5—25 44,8—70 25—40 58—150 85—130 Латентный дефицит железа > 120 > 130 < 13 < 11,5 > 70 < 19 <40 Железо- дефицитная анемия < 120 < 130 < 13 < 11,5 >70 < 16 < 12 ЛЕЧЕНИЕ. Общие принципы: 1. Коррекция причин (заболеваний), лежащих в основе дефицита железа. 2. Возмещение дефицита железа в крови и тканях. 3. Диетотерапия не может восполнить дефицит железа. 4. Не прибегать к гемотрансфузиям без жизненных показаний (НЬ 4—5 г%, прекома). 5. Применять только препараты железа (витамины В|2, В6, В2, В1 не по- казаны). 6. Предпочитать прием препаратов железа внутрь. 7. Парентеральное введение ограничить абсолютными показаниями. 8. Назначить достаточные дозы на длительный срок. Устранять не толь- ко анемию, но и дефицит железа. 9. Проводить профилактическое лечение препаратами железа при необ- ходимости. 10. В выборе препарата и суточной дозы исходить из знания содержания элементарного железа в препарате и степени дефицита железа у больного. Показания к парентеральному введению препаратов железа: • Нарушения всасывания железа. • Неспецифический язвенный колит. • Региональный энтерит. • Хронические желудочно-кишечные кровотечения (показание не абсо- лютное). • Агастрия и особенно анэнтеральные состояния. 722
Препараты железа Таблица 6.4 Название препарата Феррокаль (сульфат железа 200 мг; фруктозо- дифосфат 100 мг; церебролецитин 20 мг) Ферроплекс (сульфат железа 50 мг; аскор- биновая кислота 100 мг) Конферон (сульфат железа) Гемостимулин (лактат железа) Ферамид (железа дихлородиникотинат) Феррум Лек (1 амп. — 5 мл) Ектофер (цитральное железо; 1 амп. — 2 мл) Фербитол (водный раствор железосорбитоло- вого комплекса; 1 амп. — 2 мл) Содержание железа в 1 табл. 44 мг 11 мг 51 мг 51 мг 20 мг 100 мг 100 мг 100 мг Суточная доза, табл. 6 8—9 6 6 10—12 5—10 мл в/в 2 мл в/м 2 мл в/м Препараты пролонгированного действия Ферроградумент (сульфат железа) Ферретаб (фумарат железа 154 мг; фолиевая кислота 0,5 мг) Тардиферон (сульфат железа 256,3 мг; аскор- биновая кислота 30 мг) Фенюльс (сульфат железа 150 мг; аскорбино- вая кислота 50 мг и др.) Сорбифер Дурулес (сульфат железа 320 мг; аскорбиновая кислота 60 мг) 105 мг 50 мг 200 мг 45 мг 100 мг 1 1 1—2 1 1 NB! Выбор доз препаратов железа должен определяться не только содержа- нием элементарного железа в 1 таблетке, но и степенью выраженности дефици- та железа. Неправомочно назначение коротких курсов ферротерапии без ориента- ции на ожидаемое гематологическое улучшение. При сохраняющихся обильных месячных после проведения курсового лечения целесообразно назначение противорецидивной терапии лечебными дозами препаратов железа на протяжении 7—10 во время и после menses. В случаях недостаточной эффективности ферротерапии целесообраз- но дополнительное назначение антиоксидантов, значительно улучшающих эффект лечения. Неудовлетворительный эффект ферротерапии хронической ЖДА рас- сматривается как веский аргумент в пользу устранения источника потери крови хирургическим путем. 723
Нормальный ответ на терапию препаратами железа: • Субъективное улучшение через 48 ч. после начала лечения. • Максимальный ретикулоцитоз через 9—12 дней. • Нормализация гемоглобина через 6—8 недель. NB! Восстановленное железо исключено из практики терапии ЖДА. Причины неудач в лечении: 1. Неправильный диагноз. 2. Неадекватные дозы железа. 3. Продолжающиеся потери крови. 4. Интеркуррентные инфекции, злокачественные новообразования. Мегалобластные (гиперхромные) анемии Мегалобластные анемии — это группа анемий, обусловленных нарушением синтеза ДНК в эритрокариоцитах вследствие дефицита витамина В12 и/или фо- лиевой кислоты и характеризующихся мегалобластным типом кроветворения. ЭТИОЛОГИЯ. Основные причины дефицита витамина В]2: 1. Нарушение секреции желудком «внутреннего фактора» — гастрому- копротеина: • атрофический аутоиммунный гастрит с продукцией антител к парие- тальным клеткам и гастромукопротеину; • тотальная гастрэктомия; • рак желудка; • полипоз желудка; • токсическая алкогольная (высокие дозы) гастропатия. 2. Нарушение всасывания: • пернициозная анемия; • болезнь Иммерслунд-Гресбека (врожденное отсутствие рецепторов к витамину В12 в тонком кишечнике); • конкурентный захват витамина В12 в кишечнике — инвазия широким лентецом, инвазия власоглавом, паразитирующим в нижних отделах подвздошной и в слепой кишке; • нарушение всасывания в подвздошной кишке — тропический спру, региональный энтерит, синдром мальабсорбции различного генеза, резекция кишки (более 60 см), болезнь Крона и др. • вызванное лекарственными препаратами — колхицин, бигуаниды, циметидин, ПАСК и др. 3. Снижение содержания витамина В]2 в пище (очень редко, например, при строгом вегетарианстве). 4. Повышенный расход: • многоплодная беременность; • хроническая гемолитическая анемия; • миелопролиферативные заболевания, в том числе миеломная болезнь и др. новообразования; 724
• тиреотоксикоз. Дефицит фолиевой кислоты: 1. Снижение содержания в пище. 2. Повышение потребности: • хронический гемолиз эритроцитов (аутоиммунная гемолитическая анемия — АИГА, талассемия, серповидно-клеточная анемия и др.); • миелопролиферативные заболевания; • беременность. 3. Нарушения всасывания: • тропический спру; • нетропический спру. 4. Прием ряда медикаментов: антагонистов фолиевой кислоты (мето- трексата, пириметамина и др.); аналогов пурина и пиримидина (6-меркап- то-пурина, гидроксимочевины и др.). Патогенез витамин В12 и фолиеводефицитной анемии. Витамин В12 и фолиевая кислота являются важными кофакторами синтеза ДНК. Поэтому их дефицит сказывается на клетках, имеющих быстрый круго- оборот — на клетках костного мозга и эпителии кишечника. Фолиевая кислота необходима для синтеза пуринов, прежде всего для синтеза ДНК. Источники витамина В]2 — мясо и молочные продукты. Некоторое ко- личество витамина В)2 синтезируется в тонком кишечнике. Фолиевая кисло- та содержится главным образом в свежих овощах и фруктах, в значительно меньшем количестве — в мясе и молочных продуктах. Она частично разру- шается при кулинарной обработке пищи. Находящийся в пище витамин В12 связывается с белком-переносчиком — внутренним фактором Кастла — гастромукопротеином, вырабатывае- мым париетальными клетками дна желудка. Комплекс витамин В12 + внутренний фактор абсорбируется специфи- ческими рецепторами дистального отдела тонкого кишечника. За сутки всасывается 4—5 мкг витамина, что составляет 80% от его общего количе- ства, поступающего с пищей. Абсорбированный витамин В]2 затем транс- портируется в плазму с помощью специфического переносчика — транско- баламина-2, а из нее — в ткани. Витамин В|2 депонируется преимущественно в печени. Его запасов (при прекращении всасывания) хватает на 3—5 лет. Фолиевая кислота абсорбируется в подвздошной кишке. Ее запасов хватает на 3—5 месяцев, поэтому при снижении ее содержания в пище или наруше- нии абсорбции довольно быстро развивается дефицит фолиевой кислоты. Нормальная сыворотка содержит два специфических белка, связываю- щих витамин В]2. Это транскобаламин-1 (ТК-1) и транскобаламин-2 (ТК-2). Первый, вероятнее всего, синтезируется лейкоцитами. Его содержание по- вышено при миелопролиферативных заболеваниях (эритремии, первичном миелофиброзе, хроническом миелолейкозе). Физиологическая роль ТК-1 не ясна. Роль ТК-2 в транспорте витамина В12 очевидна, а в транспорте фолие- 725
вой кислоты сомнительна. Фолаты связываются несколькими протеинами, включая альбумин. Причины нарушения синтеза внутреннего фактора: • Атрофический гастрит дна желудка. • Антитела к париетальным клеткам дна желудка. • Антитела к внутреннему фактору. Основные причины дефицита витамина В]2 в организме: • Нарушение секреции внутреннего фактора. • Нарушение всасывания витамина В|2 в тонком кишечнике. • Конкурентный расход витамина В]2. Основные причины дефицита фолиевой кислоты: • Вскармливание новорожденных козьим молоком. • Повышенный расход (при гемолитических анемиях и хронических миелопролиферативных заболеваниях). • Нарушение всасывания (спру, анэнтеральное состояние, алкоголизм). • Нарушение депонирования. ПАТОГЕНЕЗ ОТДЕЛЬНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ. Анемия. Результат мегалобластического кроветворения с нару- шением синтеза ДНК в гемопоэтических клетках. Образование эри- троцитов резко замедляется в результате нарушения естественной эво- люции ядра и диспропорции в развитии ядра и цитоплазмы. Вновь образованные эритроциты неполноценны и легко подвергаются гемо- лизу. Фуникулярный миелоз. Результат накопления метилмало- новой кислоты, токсичной для нервной клетки. Это обусловлено тем, что при дефиците витамина В|2 нарушается превращение метилмалоновой кислоты (промежуточный продукт распада жирных кислот) в янтарную кислоту. Кофермент витамина В12 — дезоксиаденозинкобаламин — уча- ствует в этом превращении. При дефиците витамина В12 его содержание также уменьшается. Глоссит. Эпителий языка относится к числу наиболее быстро про- лиферирующих клеток, которые, как и клетки гемопоэза, высокочувстви- тельны к дефициту витамина В1Г Клинические проявления витамин В12-дефицитной анемии обычно тя- желые, но ее индивидуальная переносимость может быть удовлетвори- тельной. Кожные покровы имеют лимонно-бледную окраску — они блед- ные с легким иктерическим оттенком. Над областью сердца выслушивается функциональный систолический шум. У отдельных больных наблюдается субфебрильная лихорадка. Возможно увеличение селезенки. Больные часто, но не всегда, имеют из- быточный вес. У некоторых пациентов, вероятно в связи с гипоксией мозга, развивается анорексия, приводящая к потере веса и вызывающая у врачей подозрение на наличие онкологической патологии. После терапии витами- ном В]2 эти явления полностью исчезают. 726
При тяжелом дефиците витамина В12 наблюдается глоссит Гентера — яркий красный лакированный язык (приблизительно у 25% больных). Для длительного и глубокого дефицита витамина В12 характерны и не- врологические нарушения. К ним относятся: • Парестезии, периферическая полинейропатия. • 11ризнаки поражения задних и боковых столбов спинного мозга: атак- сия, спастическая походка, нарушение глубокой чувствительности. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: макроцитоз, мегалоцитоз, анизоцитоз и шизоцитоз эритроцитов; базофильная пунктация, кольца Кебота в эритроцитах, нормобласты, тельца Жолли; гиперсегментация ней- трофилов; лейкопения и тромбоцитопения (выражены в различной степе- ни). Средний объем эритроцита — MCV — более 105 мк3. Стернальная пункция. Это исследование верифицирует диа- гноз. Она должна быть выполнена обязательно до начала лечения витамином В12. Даже 1—2 инъекции витамина В]2 могут нивелировать информативность пункции. Костный мозг: мегалобластическое кроветворение. Морфологические особенности кроветворения: 1. Эритроидный росток гиперплазирован. 2. Обнаруживается мегалобластическое кроветворение с дисгармонией в развитии ядра и цитоплазмы: гемоглобинизация цитоплазмы опережает инволюцию ядра. Даже полностью гемоглобинизированные клетки содер- жат большое, зернистой структуры ядро, а не колесовидное, как это бы- вает при нормобластическом кроветворении. Мегалобластическое кровет- ворение особенно легко диагностируется при обнаружении ортохромных мегалобластов. 3. При мегалобластическом кроветворении клетка освобождается от ядра кариорексисом, а не простым выталкиванием ядра, поэтому в цито- плазме нормобластов можно видеть крупные зерна ядерной субстанции. 4. Характерно наличие крупных гранулоцитарных предшественников — результат нарушения синтеза ДНК в клетках не только эритроидного, но и гранулоцитарного (и мегакариоцитарного) ряда. Потомки этих клеток — нейтрофилы — имеют гиперсегментированные ядра. 5. Нередко обнаруживаются так называемые клетки Гюзе — крупные ретикулярные клетки с признаками гемоглобинизации цитоплазмы, с зер- нистым ядром, содержащим ядрышки. Биохимический анализ крови: увеличение ЛДГ, непрямого билирубина (степень выраженности различная и является проявлением неэффективно- го эритропоэза и повышенного гемолиза эритроцитов). Исследование содержания витамина В|2 и фолиевой кислоты (определя- ется преимущественно радиоиммунными методами, которые в России не применяются). Пробная терапия витамином В12 (характерен ретикулоцитарный криз на 5—7-й день терапии). 727
Тест Шиллинга. Радиоактивный витамин В12 (метка Со60) дается внутрь в дозе 1000 у, затем исследуется радиоактивность суточной мочи. Для витамин-В12-дефицитной анемии характерна низкая радиоактивность су- точной мочи (результат нарушения всасывания витамина В12 в желудочно- кишечном тракте). ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. У больного С витамин -В,2- дефицитной анемией приходится решать вопрос о причине дефицита. В большинстве случаев это нарушение синтеза внутреннего фактора Кастла вследствие атрофического гастрита. В настоящее время для лечения ревматоидного артрита часто применя- ется метотрексат. Он может стать причиной развития мегалобластной (фо- лиеводефицитной) анемии. Инвазию широким лентецом следует предполагать только при соответ- ствующем эпидемиологическом анамнезе (питание сырой или плохо про- варенной рыбой и, главное, при проживании больного вблизи сибирских рек, где есть данная эпизоотия). Вопрос о других (неатрофический гастрит, рак, полипоз, сифилома и др.) заболеваниях желудка, приводящих к витамин-В12-дефицитной ане- мии, решается по клинической картине, эффекту от терапии. Признаки этих заболеваний могут наслаиваться на проявлениях анемии и затруд- нять ее диагностику. В данном случае необходимо сделать контрольное эн- доскопическое исследование желудка. Полное удаление желудка (агастрия) через 4—5 лет начинает сопровождаться витамин-В12-дефицитной анеми- ей. Резекция желудка по Бильроту-И и другие частичные резекции этих по- следствий не имеют. В терапевтической клинике при наличии мегалобластной анемии не- обходимость в дифференциальной диагностике между дефицитом вита- мина В12 и фолиевой кислоты (он очень редок), как правило, отсутствует. Дифференциальный диагноз между этими анемиями по клиническим про- явлениям невозможен. В подобных случаях вопрос можно решить с помо- щью исследования содержания метилмалоновой кислоты в моче. Острый эритромиелоз — болезнь Ди Гульельмо — также сопровождает- ся мегалобластическим (мегалобластоидным) кроветворением. При прове- дении дифференциальной диагностики витамин-В]2-дефицитной анемии с эритромиелозом учитываются: 1. Высокая лихорадка, оссалгии, тромбоцитопенический геморрагиче- ский синдром — часто наблюдаются при остром эритромиелозе и нехарак- терны для пернициозной анемии. 2. Лейкопения и тромбоцитопения могут быть при обоих заболеваниях, но появление миелобластов характерно только для эритромиелоза. 3. В стернальном пунктате при эритромиелозе обнаруживается патоло- гия не только красного ростка, но и гранулоцитарного: его гиперплазия и омоложение вплоть до выраженного бластоза. Есть различия и в понятиях: мегалобластическое и мегалобластоидное кроветворение. 728
4. Пробная терапия витамином В|2 при эритромиелозе неэффективна. Лечение (витамин В12-дефицитной) анемии. Этиологическое лечение. Возможно и эффективно в случаях вторичной пернициозной анемии: 1. Лечение инвазии широким лентецом. В ходе лечения эффект достига- ется, но анемия может рецидивировать. 2. Удаление опухоли и полипов желудка. Поскольку в этих случаях обычно осуществляется гастрэктомия, необходимость в парентеральной те- рапии витамином В]2 остается. ЛЕЧЕНИЕ. Проводится патогенетическое лечение — назначается витамин В]2 в дозе от 200 у до 1000 у ежедневно до нормализации показателей красной крови. При наличии признаков фуникулярного миелоза (парестезии, симпто- мы периферической полинейропатии, атаксии, спастической походки, на- рушений глубокой чувствительности) доза витамин В12 должна составлять 1000 у в сутки, и продолжительность лечения — до исчезновения этих при- знаков. Фолиевую кислоту дополнительно назначать не нужно. Терапевтическая тактика по завершении курсового лечения — пожиз- ненное введение витамина В12 в дозе 500 у 1 раз в 2 недели или проведение курсового профилактического лечения 1—2 р. в год по 400 у ежедневно в течение 10—15 дней. Витамин В|2 для приема внутрь обычно неэффективен. NB! Назначение препаратов железа в дополнение к витамину В12 нецеле- сообразно, если нет дефицита железа! Оценка результатов лечения. Субъективное улучшение отмечается уже в первые дни лечения. Ретикулоцитоз, максимально выраженный (до 20%), наблюдается на 5—7-й день лечения — так называемый ретикулоцитарный криз. Прирост гемоглобина и числа эритроцитов начинается со второй не- дели лечения. Нормализация показателей красной крови, числа лейкоцитов и тромбо- цитов — через 3—4 недели лечения (в процессе лечения возможно появле- ние кратковременного высокого тромбоцитоза). Признаки фуникулярного миелоза более резистентны к лечению вита- мином В12, а терапевтический эффект достигается позже, чем гематологиче- ская компенсация. Показания к трансфузиям эритроцитарной массы: • Анемическая кома или прекома. • Резко выраженная анемия без признаков комы и прекомы. При удовлетворительной переносимости анемии, даже значительной, желательно обойтись без трансфузий эритроцитарной массы. Лечение дефицита фолиевой кислоты: 1. Устранение причин, их терапия (например, миелопролиферативных заболеваний). 2. Фолиевая кислота в дозах, соответствующих степени дефицита (от 1 до 30 мг в сутки). При высоком риске развития дефицита (беременность, гемолити- ческая анемия, алкоголизм) может назначаться профилактически (1—5 мг/сут.). 729
Гипо- и апластические анемии Гипо- и апластические анемии (Г-АА) — это заболевания кроветвор- ной системы, характеризующиеся истощением всех ростков (эритроид- ного, миелоидного и мегакариоцитарного) кроветворения и жировым перерождением костного мозга. Есть другое определение апластической анемии. Это панцитопения со сниженной клеточностью костного моз- га, не сопровождающаяся гепатоспленомегалией, проявлениями остро- го лейкоза или миелодиспластического синдрома, при отсутствии мие- лофиброза. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболевание встречается с частотой 5—10 случаев на 1 млн. населения в год. ЭТИОЛОГИЯ. Выделяют врожденную (наследственную) и приобретен- ную гипоапластическую анемию. Врожденная апластическая анемия. 1. Анемия Фанкони (конституционная, вызванная поломкой хромосом, с наличием врожденных аномалий развития). 2. Анемия Эстрена-Дамешека (без врожденных аномалий развития) 3. Парциальная анемия Блэкфана-Даймонда с избирательным пораже- нием эритропоэза (предполагается аутоиммунный патогенез). Приобретенная Г-АА подразделяется на идиопатическую (с неизвестной этиологией, предполагается аутоиммунный генез) форму и форму с извест- ными этиологическими факторами. Идиопатическая форма составляет до 50—65% всех случаев Г-АА. Вторичная апластическая анемия, обусловленная: 1. Токсическим воздействием ряда химических агентов (бензола, неор- ганических соединений мышьяка, тяжелых металлов — ртуть, висмут и др., хлорорганических соединений, этилированного бензина за счет тетраэтилс- винца, инсектицидов, пестицидов). 2. Токсическим воздействием ряда физических факторов (ионизирую- щей радиации, рентгеновского излучения). 3. Токсическим воздействием ряда лекарственных средств по механиз- му идиосинкразии: • антибиотики: левомицетин, метициллин, стрептомицин и др.; • сульфаниламиды; • нестероидные противовоспалительные препараты: бутадион, аналь- гин, амидопирин, индометацин; • препараты золота; • тиреостатические препараты: мерказолил, пропилтиоурацил; • цитостатики: 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, циклофосфан, ци- тозин-арабинозид, винкристин, винбластин, рубомицин, мелфалан; • противосудорожные средства — гидантоины; • антиаритмические средства: хинидин, токаинид; • гипотензивные препараты: каптоприл, эналаприл, допегит. 730
4. Воздействием вирусов гепатита (чаще всего G, вероятность развития аплазии кроветворения не коррелирует с тяжестью гепатита), Эпштейна- Барр, эпидемического паротита, гриппа, герпеса, иммунодефицита челове- ка, парвовируса В19, цитомегаловирусной инфекции, микобактерий тубер- кулеза и, возможно, другими инфекционными агентами. 5. Иммунными заболеваниями: эозинофильный фасцит, тимома, кар- цинома тимуса, болезнь «трансплантат против хозяина». 6. Осложняющая течение пароксизмальной ночной гемоглобинурии, зоба Хашимото и др. Критерии тяжести. Мягкое (нетяжелое) течение: гематокрит >32%; сегмен- тоядерные нейтрофилы > 2000/мкл; тромбоциты > 20000/мм3; ретикулоциты — 1—2%; костный мозг — умеренное снижение клеточности, индекс созрева- ния нейтрофилов 0,9—3,2, резко снижено количество мегакариоцитов. Тяжелое течение: количество эритроцитов 0,7—2,5хЮ12/л, гемогло- бин 25—84 г/л, число ретикулоцитов < 1%; сегментоядерные нейтрофи- лы < 500/мкл; тромбоциты < 20000/мм3; костный мозг — выраженная гипоплазия или аплазия, индекс созревания нейтрофилов достигает 6,6, ме- гакариоциты не выявляются. ПАТОГЕНЕЗ. Патоморфология Г-АА — недостаток стволовых клеток или патология микроокружения. Основными патогенетическими факторами считаются: • поражение полипотентной стволовой гемопоэтической клетки; • поражение клеточного микроокружения стволовой клетки и опосре- дованное нарушение ее функции; • иммунная депрессия кроветворения и индукция апоптоза стволовых клеток; • укорочение жизни эритроцитов; • нарушение метаболизма кроветворных клеток. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Выраженность симптоматики зависит от степени тяжести и варианта течения анемии. При острой форме симпто- мы развиваются быстро, и течение заболевания с самого начала тяжелое. У большинства больных начало Г-АА постепенное, неопределенное. Первые признаки заболевания: слабость, повышенная утомляемость, анемический синдром. Пациенты обращаются за медицинской помощью уже при выра- женной панцитопении и развитии геморрагического синдрома. Отмечаются экхимозы, кровоизлияния в слизистые оболочки, петехии, носовые, маточ- ные, десневые кровотечения (геморрагический синдром обусловлен тром- боцитопенией). Возможны другие источники кровотечений — желудоч- но-кишечный тракт, легкие. Нередко заболевание может осложняться внутрицеребральными кровоизлияниями, приводящими к летальному ис- ходу. Селезенка не увеличена, наличие спленомегалии требует уточнения диагноза. У больных, имеющих нейтропению, часто присоединяются ин- фекционно-воспалительные осложнения. При тяжелом течении может раз- виться язвенно-некротическое поражение слизистой оболочки полости рта. 731
ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK — нормохромная, нормоци- тарная анемия, нейтропения (число лейкоцитов может быть временно нор- мальным за счет сохранения популяции лимфоцитов), тромбоцитопения. Ретикулоцитопения вплоть до их отсутствия (арегенераторная анемия). Ускорение СОЭ. Суммируя данные, можно говорить о панцитопении. ОАМ — как правило, без изменений. Биохимический анализ крови — повышено содержание сывороточного железа, значительно увеличен процент насыщения трансферина железом, железосвязывающая способность сыворотки крови нормальная. При гемо- лизе может незначительно повышаться непрямой билирубин. Фетальный гемоглобин часто повышен (прогностическим фактором не является). Стернальная пункция — выраженное уменьшение клеток эритроцитар- ного, гранулоцитарного рядов, лимфоцитов, значительная редукция мега- кариоцитарного ростка. Задержка созревания клеток эритро-, лейкой тром- бопоэза. Индекс созревания нейтрофилов (в норме составляет 0,6—0,8) повышен до 0,9—3,2 (в тяжелых случаях — до 5—6,6). Трепанобиопсия подвздошной кости — резкое уменьшение количества костномозговых кроветворных элементов — «опустошение» костного моз- га. Почти полное замещение кроветворного мозга жировой тканью. Стан- дартный критерий апластической анемии — цитоз в биоптате менее 25%. Эритроидная культура дает плохой рост. Сканирование костного мозга (с использованием радиоактивных препа- ратов железа): эритропоэтическая функция костного мозга резко снижена. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. С иммунными цитопениями. Основан на сохранности и даже гиперплазии костного мозга при цитопениях и хо- рошем эффекте преднизолона и спленэктомии. С острым лейкозом. Для острого лейкоза характерны боли в костях, увеличение периферических лимфоузлов, селезенки, поражение нерв- ной системы — нейролейкемия. В общем анализе крови присутству- ют бластные клетки, определяется лейкемический провал даже на фоне лейкопении. В стернальном пунктате и биоптате костного мозга — вы- сокий процент бластов (более 30%), сокращение эритропоэтического ростка и количества мегакариоцитов. Указанное выше не характерно для Г-АА. С пароксизмальной ночной гемоглобинурией при развитии гемолити- ческого синдрома. Основан на выявлении признаков гемолиза эритроци- тов, гемосидерина в моче, положительный пробах сахарной и Хема, а так- же преходящем характере гипоплазии кроветворения при пароксизмальной ночной гемоглобинурии. ТЕЧЕНИЕ. По течению выделяют мягкие и тяжелые формы. Возможны случаи спонтанного выздоровления. В тяжелых случаях — исход летальный. ЛЕЧЕНИЕ. 1. Гемотрансфузионная терапия. • Эритроцитарная масса. • Концентрат тромбоцитов. 732
• Концентрат гранулоцитов. Два последних требуют подбора по системе HLA. 2. Андрогены. Обладают анаболическим эффектом и стимулируют эри- тропоэз. Эффективность весьма различная, но у ряда больных определен- но положительная. Эффект наступает через несколько месяцев или даже лет от начала терапии. Повышение уровня гемоглобина отмечается у 50% больных, нейтрофильных лейкоцитов — у 30%, тромбоцитов — у 25%. Суточные дозы составляют 1—2 мг/кг (иногда 3—4 мг/кг). Назначают тесто- стерона пропионат 5% р-ра по 1 мл 2 р. в день или сустанон-250 1 мл 1 раз в месяц. Лечение андрогенами проводят лицам мужского пола. При длитель- ном применении возможно развитие гепатита с холестатическим син- дромом. 3. Кортикостероиды. Эффективность спорна, но в случаях аутоиммун- ного патогенеза (при наличии антител против клеток крови) вероятна. Суточная доза преднизолона составляет 1—2 мг/кг массы в сутки, чаще все- го 60—120 мг/сут. Если в первые две недели лечения отмечается эффект, то лечение продолжают с переходом на поддерживающие дозы — 15—20 мг от четырех недель до 3—4 мес. Если в ближайшие две недели лечения глю- кокортикоидами эффекта нет, то его можно отменить. 4. Анаболические гормоны. С одной стороны нивелируют негативные катаболические эффекты кортикостероидов, с другой — стимулируют кро- ветворение. Назначают неробол по 20 мг/сут. или анаполон (оксиметолон) по 200 мг/сут. в течение 5—6 мес. 5. Иммуносупрессивная терапия. Включает высокие дозы циклофосфа- на или антилимфоцитарного глобулина. Последний вводится в/в капельно по 120—160 мг 1 раз в день в течение 10—15 дней. Сразу после первого вве- дения отмечается снижение числа эритроцитов и лейкоцитов, уровня НЬ с тенденцией к нормализации их содержания к концу лечения. В настоящее время средством выбора является циклоспорин А. 6. Спленэктомия. Показана при отсутствии эффекта от глюкокортикои- дов и у больных, не имеющих септических осложнений. Эффективность ее составляет до 84%. В день операции необходимо увеличить дозу преднизо- лона в 2—3 раза по сравнению с исходной. Кроме того, для профилактики кровотечения вводят концентрат тромбоцитов (не менее 3—4 доз от одного донора). Противопоказания: выраженный геморрагический синдром; гипо- коагуляция, не обусловленная тромбоцитопенией; значительные изменения функциональных проб печени; пожилой возраст больных. Спленэктомия не показана при быстром и стойком положительном эффекте от других ме- тодов лечения. 7. Трансплантация костного мозга. При отборе больных учитываются многие факторы: переливалась ли кровь и ее компоненты, есть ли кровный родственник, идентичный по HLA-системе, оцениваются общее состояние и возраст больных. Это метод выбора в лечении заболевания. 733
В каждом случае при выборе метода лечения следует учитывать харак- тер этиологии и патогенеза апластической анемии. При аутоиммунных формах программа лечения выглядит следующим образом: 1. Терапия преднизолоном (1—2 мг/кг веса тела в сутки). Продолжи- тельность — 1—2 мес. 2. Спленэктомия. 3. При недостаточной эффективности — циклоспорин А. Предприни- маются и попытки использования этого препарата с самого начала лечения апластической анемии. Гемолитические анемии Основные нозоЛогические формы наследственных гемолитических анемий: 1. Связанные с нарушением структуры мембраны эритроцитов: • микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковско- го—Шоффара); • овалоцитоз; • стоматоцитоз; • акантоцитоз. 2. Связанные с дефциитом ферментов эритроцитов: • дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ); • дефицит активности пируват-киназы; • прочие. 3. Связанные с нарушением синтеза глобина: • талассемии; • гемоглобинопатии. 4. Связанные с избыточным синтезом порфиринов: эритропоэтическая протопорфирия. Основные нозологические формы наследственных приобретенных анемий: 1. С внутриклеточным гемолизом: • иммунные гемолитические анемии; • гиперспленические гемолитические анемии. 2. С внутрисосудистым гемолизом: • пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы— Микели); • механический гемолиз при протезировании сосудов и клапанов серд- ца, ДВС-синдроме; • гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии КЛАССИФИКАЦИЯ иммунных гемолитических анемий: 1. Изоиммунные: • анемия новорожденных (несовместимость по Rh или по АВО между матерью и плодом); 734
• анемия посттрансфузионная (несовместимость по Rh, ABO или MN-антигенам и др.). 2. Гетероиммунные: • лекарственные; • вызванные бактериальной или вирусной инфекцией. 3. Аутоиммунные: • с неполными тепловыми агглютининами; • с тепловыми гемолизинами; • с Холодовыми агглютининами; • холодовая гемагглютининовая болезнь; • пароксизмальная холодовая гемоглобинурия; • с антителами против антигена нормобластов костного мозга (ПККА). Общие признаки гемолиза эритроцитов: 1. Анемия нормохромная (за исключением талассемий и эритропоэти- ческой порфирии). 2. Ретикулоцитоз в анализе периферической крови. 3. Увеличение уровня непрямого билирубина в сыворотке крови (сте- пень зависит не только от интенсивности гемолиза эритроцитов, но и от функционального состояния гепатоцитов). Свойственно гемолитическим анемиям с внутриклеточным механизмом гемолиза. 4. Повышенное содержание стеркобилина в кале. 5. Раздражение эритроидного ростка в стернальном пунктате. 6. Для внутрисосудистого гемолиза характерны гемоглобинурия и гемо- сидеринурия. 7. Для внутриклеточного гемолиза характерно увеличение селезенки. Наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия Наследственная микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского—Шоффара) — наследственное заболевание, в основе которого лежит дефект белков мембраны эритроцитов — спектрина, анкирина, а так- же протеинов 4, 2 и 3, что приводит к изменению формы (микросфероци- тоз), укорочению продолжительности жизни эритроцитов и их разрушению. ЭТИОЛОГИЯ. Заболевание носит обычно семейно-наследственный харак- тер и передается по аутосомно-доминантному типу. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Болезнь распространена в средней и северной полосе России с частотой 2,2 случая на 10000 населения. ПАТОГЕНЕЗ. Сводится к повышенному внутриклеточному гемолизу, происходящему в органах ретикулоэндотелиальной системы, главным об- разом в селезенке и, в меньшей степени, в печени, костном мозге и лим- фатических узлах. Непосредственная причина гемолиза — генетически обусловленная эритроцитопатия, связанная с дефектом белков цитоскеле- 735
та эритроцитов. Это приводит к нарушению проницаемости для натрия и образованию сферичных эритроцитов, в силу чего продолжительность их жизни значительно укорачивается (до 7—14 дней вместо 120 в норме). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Первые симптомы болезни проявляются обычно в детском возрасте. Обращает внимание желтуха при отсутствии других признаков заболевания. В тяжелых случаях, сопровождающихся ча- стыми гемолитическими кризами, рано появляются симптомы анемии: сла- бость, головокружение, сердцебиение, потеря аппетита. Гемолитические кризы возникают под влиянием различных провоци- рующих моментов (охлаждение, переутомление, травма, беременность, ин- фекции и др.) и характеризуются ознобами, повышением температуры, усилением желтухи, резким снижением количества эритроцитов и гемогло- бина в крови, увеличением размеров селезенки. При объективном исследовании отмечается лимонно-желтая окраска кожи и слизистых оболочек, обусловленная увеличенным содержанием в сыворотке крови непрямого билирубина. Значительная часть последнего по- сле трансформации в прямой билирубин с желчью поступает в кишечник, последовательно превращаясь в уробилин и стеркобилин, в результате чего испражнения больных окрашиваются в темно-коричневый цвет. Часть уро- билина, всасываясь в кишечнике, направляется по воротной вене в печень, но так как последняя в силу перегрузки не в состоянии перевести все коли- чество уробилина в билирубин, то часть уробилина, минуя печень, поступа- ет в кровь, а затем выделяется с мочой, придавая ей цвет пива или крепкого чая. Моча при гемолитической желтухе не содержит билирубина, так как он находится в крови не в свободном состоянии, а в соединении с белком. Вторым признаком болезни является увеличение селезенки и, в мень- шей степени, печени за счет резкой гиперплазии ретикулоэндотелиальной системы. При пальпации селезенка плотная, безболезненная и может дости- гать огромных размеров (1—2 кг). Часто отмечается склонность к образованию камней в желчном пузыре и желчевыводящих путях с развитием клиники ЖКБ. Выпадению камней в желчном пузыре способствует сгущение желчи, богатой пигментами (плей- охромия). Нередко у больных наблюдаются аномалии развития скелета (башен- ный квадратный череп, седловидный нос, высокое стояние твердого неба, отставание в росте, укорочение мизинцев, микрофтальмия и др.) и трофи- ческие язвы голени. Последние обусловлены нарушением кровоснабжения конечностей вследствие гемолиза эритроцитов и образования тромбов в ка- пиллярах. Гематологическая характеристика. Важным признаком заболевания яв- ляется шарообразная форма эритроцитов без просветления в центре — сфероцитоз, а также микроцитоз (диаметр эритроцитов менее 6,5 мкм). В легких случаях заболевания общее количество эритроцитов и гемоглобина не снижается, поскольку усиленная деятельность костного мозга обеспечива- 736
ет компенсацию повышенного распада эритроцитов. При резко выраженном гемолизе, особенно во время кризов, анемия нарастает. Количество ретику- лоцитов повышается до 50—100%о, а в отдельных случаях превышает даже 50%. Существенно снижена осмотическая устойчивость эритроцитов к разве- дению — до 0,70—0,50 вместо нормы 0,48—0,32. ТЕЧЕНИЕ болезни волнообразное, со сменой светлых промежутков пери- одами обострений, сопровождающихся гемолитическими кризами. Прогноз болезни благоприятен. При отсутствии значительной анемии больные сохраняют трудоспособность в течение многих лет. Однако у неко- торых лиц развивается калькулезный холецистит, сопровождающийся ча- стыми приступами печеночной колики. В более редких случаях заболева- ние протекает с частыми гемолитическими кризами, что ведет к развитию анемии, физической и умственной отсталости, снижению трудоспособно- сти больных. ДИАГНОЗ врожденной гемолитической анемии болезни (Минковского— Шоффара) ставится на основании характерной триады — гемолитической желтухи, спленомегалии и гиперрегенераторной анемии. При дифференциальной диагностике следует иметь в виду приобре- тенную хроническую гемолитическую анемию типа Гайем-Видаля, а также острые гемолитические анемии, протекающие преимущественно с внутри- сосудистым гемолизом. В КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЕ врожденной и приобретенной гемолити- ческих анемий имеется много общих черт: цикличность течения, нали- чие желтухи, увеличение содержания непрямого билирубина в сыворот- ке крови, анемия, ретикулоцитоз, эритробластическая реакция костного мозга и т. д. Приобретенная гемолитическая анемия, в отличие от болезни Минковского—Шоффара, характеризуется тяжелым течением и более выра- женной анемией — количество эритроцитов снижается до 2х1012/л, а НЬ — до 50 г/л. По образному выражению Шоффара, эти больные «более блед- ны, чем желтушны». В анамнезе у них отсутствуют указания на семейный характер заболевания. При этой форме анемии в крови нередко обнаружи- ваются антиэритроцитарные агглютинины (положительная проба Кумбса). При врожденной гемолитической анемии спленэктомия дает почти стопро- центный терапевтический эффект, а при приобретенной она обеспечивает неполное выздоровление, причем только в 50% случаев. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ более подробно представлен в табл. 6.5. От острых гемолитических анемий болезнь Минковского—Шоффара отличается семейно-наследственным характером заболевания, циклично- стью течения, наличием типичных гематологических признаков и отрица- тельной пробой Кумбса. В отдельных случаях врожденную гемолитическую анемию приходит- ся дифференцировать с билиарным циррозом печени. При этом помогают такие признаки, как повышение количества непрямого билирубина, а 737
Таблица 6.5 Дифференциально-диагностические признаки врожденной и приобретенной гемолитической анемии Клинические симптомы заболевания Начало болезни Семейно-наследственный характер заболевания Продолжительность заболевания Течение болезни Желтуха Аномалии развития (башенный череп, седло- видный нос, высокое стояние твердого нёба — «готическое нёбо») Трофические язвы голени Анемия Минимальная осмотиче- ская резистентность эри- троцитов Размер эритроцитов Проба Кумбса Гемолитическая анемия врожденная В раннем детском возрасте Часто Десятки лет Хроническое с длительными ремиссиями Значительно выражена Часто наблюдаются Тоже Умеренно выражена Резко понижена Микроцитоз Отрицательная приобретенная В более зрелом 1 возрасте Отсутствует От нескольких недель до нескольких лет Циклическое с тяже- лыми гемолитически- ми кризами Нерезкая Отсутствуют Отсутствуют Как правило, тяжелой степени Незначительно понижена (0,52—0,56) Нормо- или макроцитоз Положительная главное — наличие типичной гематологической триады (понижение осмо- тической резистентности эритроцитов, микросфероцитоз, высокий рети- кулоцитоз). Кроме того, при болезни Минковского—Шоффара обычно от- сутствуют симптомы поражения печени и портальной гипертензии. ЛЕЧЕНИЕ. Возможны два подхода к лечению: 1. Выжидательная тактика с воздержанием от любой активной терапии. Показания: гемолиз полностью компенсирован, селезенка увеличена незна- чительно, желтухи нет. 738
2. Спленэктомия. Является радикальным лечебным мероприятием. Абсолютные показания к спленэктомии: 1. Выраженная анемия с клиническими проявлениями. 2. Частые гемолитические кризы. 3. ЖКБ с приступами печеночной колики. 4. Осложнение трофическими язвами голеней. 5. Упорная желтуха. Относительные: 1. Кризовое течение (гемолитические кризы сменяются периодами от- сутствия анемии). 2. Выраженная спленомегалия и появление признаков гиперспленизма. Некоторые авторы считают, что уже сам диагноз микросфероцитарной гемолитической анемии является показанием к операции во избежание раз- вития желчнокаменной болезни, гепатита и даже цирроза печени. В боль- шинстве случаев после удаления селезенки улучшается общее состояние больных: прекращаются приступы печеночной колики, заживают трофиче- ские язвы голени, исчезает желтуха и другие симптомы повышенного гемо- лиза. Однако гематологические признаки заболевания — микросфероцитоз и понижение осмотической резистентности эритроцитов — сохраняются. Рецидивы болезни после операции наблюдаются редко. Временной мерой в борьбе с анемией является переливание крови. При этом следует особенно строго следить за Rh-совместимостью, поскольку среди указанной категории больных много Rh-отрицательных лиц (надо переливать Rh-отрицательную кровь). В целях профилактики образования камней в желчном пузыре можно рекомендовать назначение желчегонных препаратов. Хроническая гемолитическая анемия с пароксизмальной ночной гемоглобинурией Хроническая гемолитическая анемия с пароксизмальной ночной гемоглоби- нурией (болезнь Маркиафавы—Микели) — приобретенная гемолитическая анемия, в основе которой лежит дефект мембраны эритроцитов, что при- водит к повышенному комплемент-зависимому их гемолизу (происходит главным образом в сосудах почек) и сопровождается выделением с мочой гемосидерина. На этом фоне периодически возникают гемолитические кри- зы с появлением в моче свободного гемоглобина. ЭТИОЛОГИЯ неизвестна. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболевание встречается с частотой 2 случая на 1 млн. населения, чаще у мужчин в возрасте 30—40 лет. ПАТОГЕНЕЗ. По современным представлениям, имеется патологический клон эритроцитов, а также гранулоцитов и тромбоцитов, появившийся, оче- видно, в результате соматической мутации. Гемолиз эритроцитов связан с дефектным состоянием жирно-кислотного состава мембраны эритроцитов: 739
• с одной стороны — это повышенная чувствительность эритроцитов к снижению рН крови (ниже 7,2), что наблюдается обычно во время сна. В связи с этим и возникло название пароксизмалъная ночная гемо- глобинурия. • с другой — это своеобразная форма эритроцитопатии, обусловленная дефицитом в них ацетилхолинэстеразы, вследствие чего срок жизни их значительно укорачивается (от 21 до 3 дней). Провоцирующими факторами гемолиза являются также гемотрансфу- зии, препараты железа и др. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Характеризуются волнообразным тече- нием со сменой гемолитических кризов, появляющихся только в ночное время, периодами светлых промежутков. Кризы проявляются болями в пояснице, часто симулирующими почечную колику, повышением тем- пературы, развитием анемии и выделением «черной» мочи за счет нали- чия в ней гемосидерина и свободного гемоглобина. Боли обусловлены массивным гемолизом эритроцитов в сосудах почек и прохождением по почечным канальцам разрушенных эритроцитов. В результате этого мо- жет наступить даже блокада почечных канальцев с развитием анурии и уремии. Из других симптомов может присутствовать бледно-лимонный оттенок кожи вследствие развития гемолитической желтухи, которая сопровождает- ся умеренным повышением в сыворотке крови общего билирубина за счет непрямого, а также усиленным выделением уробилина с мочой и стеркоби- лина с калом. Печень и селезенка обычно не увеличены, так как гемолиз со- вершается в сосудах. Заболевание иногда протекает с тяжелыми осложнениями: коллап- сом (в случае массивного гемолиза), уремией, тромбозами в различных органах (селезенке, кишечнике, головном мозге), развитием вторичной инфекции (сепсиса). Патогенез тромбообразования сложен и включа- ет сочетание следующих факторов: закупорку мелких сосудов гемоли- зированными эритроцитами, повышение тромбопластического факто- ра эритроцитов и нередко угнетение фибринолитической активности крови. Характерной клинической особенностью является особая предрасполо- женность больных к инфекционным заболеваниям и наличие у них различ- ных аллергических проявлений. Гематологическая характеристика. Анемия нормохромная, с ретикуло- цитозом. При длительной гемосидеринурии и гемоглобинурии возможен дефицит железа с развитием гипохромной анемии. Лейкопения и тромбоцитопения (иногда значительно выражены). Для ДИАГНОСТИКИ пароксизмальной ночной гемоглобинурии приме- няют специальные гемолитические тесты, из которых наиболее убедитель- ным и патогномоничным считают кислотный тест Хема. Осмотическая ре- зистентность эритроцитов не изменена. 740
Диагностические критерии: 1. Анемический гемолитический (с ретикулоцитозом) синдром при от- сутствии спленомегалии и непрямой билирубинемии (исключения в виде небольшой билирубинемии возможны). 2. Гемоглобинурия и гемосидеринурия. 3. Одновременное наличие нейтропении и тромбоцитопении. 4. Положительные тест Хема и сахарозная проба. В пользу диагноза болезни Маркиафавы—Микели свидетельствуют: 1. Заболеваемость преимущественно в среднем возрасте. 2. Кризовое течение. Гемолитическому кризу сопутствует появление бо- лей в животе и в поясничной области, а также мочи черного цвета. Криз может провоцироваться терапией препаратами железа, особенно при их па- рентеральном введении, и длительной ходьбой. 3. Наличие гипоплазии кроветворения (при трепанобиопсии подвздош- ной кости) преходящего характера. 4. Стернальная пункция также выявляет гипопластическое (обычно преходящее) состояние кроветворения или, наоборот, гиперплазию мегака- риоцитов и остальных ростков костного мозга. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА наиболее сложна с гемолизиновой формой аутоиммунной гемолитической анемии, особенно при отсутствии возможностей проведения серологических исследований для выявления ге- молизинов. Диагностическую помощь оказывает пробная терапия преднизолоном, неэффективная при болезни Маркиафавы—Микели и эффективная (в той или иной степени) при АИГА. Синдром Маркиафавы—Микели может быть первым проявлением неопла- стических миелопролиферативных заболеваний. Поэтому следует использовать комплекс клинических данных в целях дифференциальной диагностики. ЛЕЧЕНИЕ. В период криза показано переливание эритроцитарной массы с соблюдением следующих условий: • перелитая взвесь должна быть одной группы и резус-совместимой, поскольку эритроциты больных обладают повышенной «чувствитель- ностью» к групповым антителам и резус-фактору; • во-вторых, срок хранения не должен превышать 7—10 дней, так как указанные эритроциты резко чувствительны к сывороточному белку — пропердину, который нестоек и разрушается в течение 7—8 дней. Рекомендуется также переливание отмытых эритроцитов с профилакти- ческой целью (2—3 раза в год; суммарно в течение года около 2—3 л отмы- тых эритроцитов). Учитывая железодефицитный характер анемии при болез- ни Маркиафавы—Микели, необходимо назначение препаратов железа. Из-за опасности развития внутрисосудистых тромбозов показаны антиагреганты и антикоагулянты непрямого действия. Кортикостероидные гормоны неэф- фективны, а иногда способствуют обострению инфекции и возникновению тромбозов. Ввиду опасности вторичной инфекции, являющейся основной 741
причиной гибели больных, вполне обосновано раннее применение антибиоти- ков. Спленэктомия не показана, так как гемолиз носит внутрисосудистый ха- рактер. Аутоиммунные гемолитические анемии Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) с неполными тепловы- ми агглютининами. Это самая частая форма АИГА. Диагностические при- знаки: 1. Начало и течение — острое, подострое, хроническое. 2. Клинические проявления — анемический синдром; желтуха (изред- ка); возможно увеличение селезенки и печени; повышение температуры тела. 3. В общем анализе крови: нормохромная анемия и ретикулоцитоз, ускорение СОЭ, возможен микросфероцитоз. Обнаружение микросфероцитоза в мазке периферической крови не ис- ключает АИГА, поэтому имеется необходимость в отдельных случаях прово- дить дифференциальную диагностику с болезнью Минковского—Шоффара. Стернальная пункция не имеет самостоятельного диагностического зна- чения при АИГА, однако резкое раздражение эритроидного ростка с при- знаками мегалобластоидности — признак данного заболевания (результат относительного дефицита фолиевой кислоты). Особенности АИГА с неполными тепловыми агглютининами: 1. Признаки гемолитической анемии: нормохромная анемия с ретикуло- цитозом, непрямая билирубинемия. 2. Ускорение СОЭ. 3. Гипер-у-глобулинемия. 4. Положительная прямая проба Кумбса. 5. Положительный эффект терапии преднизолоном. 6. В пользу диагноза рассматривается появление заболевания в зрелом возрасте, его связь с инфекцией, острое и подострое течение с лихорадкой. Прямая положительная проба Кумбса верифицирует диагноз АИГА, но наблюдается не всегда. Агрегат-гемагглютинационная проба Кумбса по Л. И. Идельсону более информативна. В серонегативных случаях диагноз основывается на положительных результатах терапии преднизолоном. Особенности гемолизиновой формы АИГА: 1. Гемолитический анемический синдром с ретикулоцитозом. 2. Гемоглобинурия и гемосидеринурия. 3. Возможно увеличение селезенки (признак непостоянный). 4. Течение подострое и хроническое. Наличие гемосидеринурии определяет необходимость дифференциаль- ной диагностики АИГА с пароксизмальной ночной гемоглобинурией — бо- лезнью Маркиафавы—Микели: 1. При АИГА пробы сахарозная и Хема отрицательные. 742
2. При АИГА проба Кумбса положительная (не всегда). 3. При АИГА сыворотка больного вызывает гемолиз эритроцитов донора. 4. При АИГА терапия преднизолоном эффективна и наоборот. Особенности АИГА с Холодовыми агглютининами: 1. Возраст больных — пожилой. 2. Течение хроническое. 3. Плохая переносимость холода. 4. Часто имеются синдром Рейно и крапивница. 5. Селезенка и печень изредка увеличены. 6. СОЭ существенно ускорена. 7. Наблюдается аутоагглютинация эритроцитов во время взятия крови. 8. Возможно обнаружение М-градиента в белковой формуле крови. 9. В сыворотке крови обнаруживаются холодовые агглютинины. 10. Аутоагглютинация эритроцитов исчезает после подогрева крови в пробирке. Особенности пароксизмальной холодовой гемоглобинурии: 1. Чаще заболевают дети. 2. Клинические проявления: приступы озноба, лихорадка, боли в живо- те, тошнота, рвота, появление черной мочи. 3. Характерна связь заболевания с охлаждением. 4. Гемоглобинурия и гемосидеринурия. 5. Дифференциальный диагноз с хронической гемолизиновой агглюти- национной болезнью проводится по серологической диагностике антител. Феномен аутоагглютинации более характерен для данного заболевания. ГЕМОГЛОБИНОЗЫ Гемоглобинозы или гемоглобинопатии — это наследственные гемолити- ческие анемии, обусловленные изменением первичной структуры полипеп- тидных цепей глобина, что приводит к нарушению функции гемоглобина или его стабильности. В норме существуют два типа гемоглобина — гемоглобин взрослых (А) и гемоглобин новорожденных, эмбриональный или фетальный (F; к концу первого года жизни он почти полностью заменяется на гемоглобин взрос- лых). Фракция НЬА (HbA,) составляет около 96%; кроме основного НЬА в крови здорового взрослого человека определяется НЬА2 (до 2,5%). Приблизительно 1,5% составляет HbF. Строение гемоглобина здорового человека представлено на рис. 6.1. Среди гемоглобинозов наибольшее распространение получили два вида: серповидноклеточная анемия и талассемия. 743
ГЕМОГЛОБИН ^~3 ГЕМ / порфирин \ железо ГЛОБИН Гемоглобин Hb A (96%): 2а- HbF(l,5%):2a- Hb A2 (2,5%): 2а- и2р- и 2у- и2Х цепи цепи -цепи Рис. 6.1. Строение гемоглобина здорового человека. Серповидно-клеточная анемия Серповидно-клеточная анемия (гемоглобинопатия S) — наследственная гемолитическая анемия, характеризующаяся образованием аномального ге- моглобина S (Hb S) и способностью эритроцитов принимать серповидную форму — так называемые дрепаноциты. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Распространена в Центральной Африке, Америке, в районе Средиземного моря, в Юго-Восточной Азии и т. д. На территории Российской Федерации не встречается. ПАТОГЕНЕЗ. Отмечается точечная мутация аутосомного гена Р-полипептидной цепи, вследствие чего происходит замена валина на глю- таминовую кислоту в 6-м положении р-полипептидной цепи и появляет- ся аномальный Hb S с измененными физико-химическими свойствами. Эритроциты приобретают серповидную форму, становятся хрупкими, уко- рачивается продолжительность их жизни, они легко гемолизируются. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Зависят от формы заболевания. Выделяют: 1) гетерозиготную форму — признак «серповидности» наследуется от одного из родителей. Такие пациенты являются носителями признака сер- повидно-клеточной анемии, однако это не уменьшает продолжительность их жизни. Заболевание протекает доброкачественно. В эритроцитах содер- жится одновременно НЬ А и Hb S (доля последнего составляет до 30—50%), 744
и это не приводит к появлению серповидно-клеточных эритроцитов и на- рушениям микроциркуляции в физиологических условиях. Однако в усло- виях гипоксии (подъем в горы, подводное плавание, дыхательная недоста- точность и др.) могут наблюдаться клинические проявления заболевания. 2) гомозиготная форма — признак заболевания наследуется от обоих родителей. Четко выражены два синдрома: • гемолитической нормохромной анемии; • тромбоза сосудов различной локализации. Болезнь проявляется в раннем детском возрасте (обычно через 6—8 мес. после рождения ребенка). Характерным симптомом ее является за- медленное физическое развитие, выражающееся в отставании роста и из- менении внешнего вида. Больные высокого роста, обычно астенического телосложения с признаками гипогонадизма и евнухоидизма (узкие плечи, длинные конечности, широкий таз); мышцы развиты плохо, позвоночник нередко искривлен. Из других симптомов отмечается общая слабость, боли в костях и суставах, а также увеличение размеров селезенки и печени, тро- фические язвы на голенях, кардиомегалия. В тяжелых случаях заболевания клиническая картина напоминает хроническую гемолитическую анемию, протекающую с частыми кризами. Выделяют вариант с острой симптоматикой, в основе которого лежит микротромбоз с формированием инфарктов (легкие, почки, головной мозг и др.) вследствие взаимодействия измененных эритроцитов с тромбоцита- ми, клетками эндотелия сосудов, белками свертывающей системы крови. Нередко заканчивается летальным исходом. Вариант с хронической симптоматикой протекает с болями в костях и суставах, рецидивирующими язвами конечностей (в области внутренней поверхности нижней трети голеней), тахикардией, кардиомегалией, ти- пичными приступами стенокардии, клиникой желчно-каменной болезни, признаками хронической энцефалопатии, рецидивирующими пневмони- ями с формированием пневмосклероза. Увеличение печени выявляется у 30—40% больных (гепатомегалия более выражена в период гемолитиче- ских кризов). Селезенка увеличена и хорошо пальпируется в начальный период заболевания, в дальнейшем ее размеры уменьшаются вследствие развития фиброза. Нередко развиваются язвы желудка или кишечника вследствие тромбоза сосудов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: нормохромная анемия ги- перрегенераторного типа с наличием анизо-, пойкилоцитоза и серпо- видных эритроцитов (вытянутой формы, очень похожие на серп или листья растения остролист). СОЭ замедлена. Во время гемолитическо- го криза анемия более выражена, увеличивается количество ретикуло- цитов, отмечается гипертромбоцитоз и нейтрофильный лейкоцитоз. Продолжительность жизни эритроцитов снижена, осмотическая рези- стентность повышена. 745
ОАМ: уробилинурия; во время гемолитического криза — гемоглобину- рия, гемосидеринурия. Биохимический анализ крови: гипербилирубинемия за счет непрямо- го, повышение содержания сывороточного железа, возможно повышение трансаминаз, у-глобулинов. При электрофорезе гемоглобина определяется патологический Hb S. Миелограмма: выраженная гиперплазия красного кровяного ростка (особенно во время гемолитического криза). Рентгенография костей: остеопороз, истончение кортикального и расшире- ние костномозгового слоя; искривление позвоночника (кифосколиоз, лордоз). Диагностические критерии: 1) наследственный характер заболевания и принадлежность пациентов к определенной этнической группе; 2) нормохромная анемия с ретикулоцитозом, нормобластозом, замедле- ние СОЭ; 3) наличие в периферической крови серповидных эритроцитов (дрепа- ноцитов); 4) гемолитическая желтуха с повышением непрямого билирубина; 5) тромботический синдром различной локализации; 6) повышение осмотической резистентности эритроцитов; 7) при электрофорезе гемоглобина наличие Hb S. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. При доминировании в клиниче- ской картине тромботического синдрома дифференциальный диагноз весь- ма сложен и должен проводиться индивидуально по локализации тромбоза. Кроме того, серповидно-клеточную анемию необходимо дифференциро- вать с другими гемолитическими анемиями. Следует помнить о двух кар- динальных признаках серповидно-клеточной анемии — наличии дрепано- цитов и патологического Hb S при электрофорезе гемоглобина. Талассемии Талассемии (в переводе с греческого — морская анемия) — наследствен- ные гемолитические анемии, вызванные нарушением синтеза цепей глоби- на. Выделяют а- и р-талассемии, гетеро- и гомозиготные, тяжелые и легкие по течению. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Встречается преимущественно в бассейне Средизем- ного моря. На территории бывшего Советского Союза распространена в Азербайджане, Средней Азии (особенно в районе Бухары, где носителями гена талассемии являются бухарские евреи — потомки переселенцев с вос- точного побережья Средиземного моря). В РФ талассемией в основном бо- леет коренное население Дальнего Востока. Учет национальной принадлеж- ности облегчает диагноз. ПАТОГЕНЕЗ. У больных талассемией имеется несбалансированный синтез цепей глобина, связанный с генетическим дефектом в виде делеции генов, от- 746
ветственных за синтез глобина, а иногда и аномалией РНК. Патология цепей глобина приводит к структурным нарушениям в гемоглобине, нарушению ас- симиляции железа при синтезе гемоглобина и одновременно к ранней гибели эритроцитов. Эритропоэз при талассемиях усилен, но неэффективен. Главной причиной неэффективности эритропоэза считают избыточный синтез а-цепей глобина (при наиболее частой форме талассемии — В-талассемии). Неэффективный эритропоэз сопровождается гибелью части эритрока- риоцитов в костном мозге. Вырабатываемые (созревшие) эритроциты име- ют укороченную продолжительность жизни. Патогенез анемии связан с неэффективным эритропоэзом и повышен- ным гемолизом эритроцитов в селезенке. В селезенке и печени при тяже- лых (гомозиготных) формах талассемии находят очаги викарного экстра- медулярного эритропоэза. Отражением неэффективного эритропоэза и экстрамедулярного эритропоэза являются изменения морфологии эритро- цитов, эритрокариоцитоз, ретикулоцитоз в мазке периферической крови. Избыточное кроветворение, анемия, гипоксия приводит к-нарушению фи- зического развития ребенка, деформации костей. Спленомегалия — результат повышенного гемолиза эритроцитов и экс- трамедулярного викарного кроветворения. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Сходны с хронической микросфероцитар- ной анемией. Основными признаками обоих заболеваний являются их семей- но-наследственный характер и развитие в раннем возрасте, гемолитическая желтуха с наличием в крови непрямого билирубина и выраженной уробили- нурии, гепато-лиенальный синдром, анемия гиперрегенераторного типа и др. Больных талассемией беспокоит общая слабость, головокружение, сердцебиение, одышка, особенно при физической нагрузке. Заметно от- ставание детей в росте, физическом и половом развитии. Кожные покро- вы и видимые слизистые бледные с иктеричным оттенком. У ряда паци- ентов желтуха значительно выражена с желтовато-коричневым оттенком. Нередко определяются участки гиперпигментации коричневого цвета во- круг глаз, на тыле кистей, на коже волосистой части головы. Может быть расширена венозная сеть на коже головы. Кроме задержки роста наблюдаются аномалии развития: башенный череп с выделяющимися теменными и затылочными буграми, седловид- ный нос и др. Характерно увеличение живота за счет гепато-спленомега- лии. Последние довольно часто вызывают боли в левом и правом подре- берьях. При тяжелом течении заболевания продолжительность жизни невели- ка — пациенты погибают в течение первых лет жизни. При более благо- приятном течении развивается желчно-каменная болезнь, внутрисосуди- стые тромбозы, трофические язвы голени, гемосидероз внутренних органов (печени, поджелудочной железы, сердца), симптомы хронической сердеч- ной недостаточности за счет миокардиодистрофии, сахарный диабет. Часто присоединяется интеркуррентная инфекция. 747
ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: гипохромная анемия, рети кулоцитоз, морфологически измененные эритроциты — «мишеневидные» эритроциты (плоские, бледные с центральным расположением гемоглоби- на в виде мишени); анизоцитоз, фрагментированный пойкилоцитоз; лейко- пения, лимфоцитоз, при гемолитических кризах возможен нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. В периферической крови появляются нормобласты, иногда эритробласты. Повышена осмоти- ческая стойкость эритроцитов. ОАМ: повышение содержания уробилина. Общий анализ кала: повышение содержания стеркобилина. Биохимический анализ крови: повышен общий билирубин за счет не- прямого, высокая концентрация сывороточного железа и ферритина, воз- можно повышение ЛДГ. Миелограмма: гиперплазия красного ростка за счет значительного уве- личения количества базофильных эритробластов и нормобластов. Рентгенография костей. Рентгенологические изменения костей черепа — выступающие мелкие участки остеопороза, которые чередуются с участ- ками гипертрофии костной ткани, что придает черепу вид «щетки» или «ежика», гиперостоз свода черепа. Рентгенограммы длинных костей скелета — значительный остеопороз с истончением кортикального слоя и расшире- нием костномозговой полости; кистозные изменения в эпифизах и метафи- зах; грудинные концы ребер сплющены в виде лопаточек. УЗИ органов брюшной полости: значительная спленомегалия, в мень- шей степени — гепатомегалия. Кроме того, проводят электрофорез гемоглобина с последующим коли- чественным определением гемоглобиновых фракций (определяются измене- ния фракций НЬ, характерные для каждой из форм талассемии, см. дальше), изучение скорости синтеза цепей гемоглобина по включению меченых ами- нокислот (выявляется нарушение синтеза (3-полипептидной цепи глобина). Диагностическим тестом, свидетельствующим о наличии висцерального гемосидероза, может служить десфераловая проба — количественно опре- деляют содержание железа в моче, собранной в течение 6 ч. после одно- кратного в/м введения 500 мг десферала. Проба считается положительной в том случае, если количество выделившегося железа превышает 1—1,5 мг (в норме — не более 0,5 мг), что свидетельствует об избыточном отложении гемосидерина и является показанием для назначения десферала. В отличие от врожденной микросфероцитарной анемии при талассе- мии наблюдаются своеобразные изменения со стороны крови: выраженный эритронормобластоз при сравнительно невысоком ретикулоцитозе, нали- чие мишеневидных эритроцитов, часто — повышение осмотической рези- стентности эритроцитов. Диагностические критерии: 1) наследственный характер заболевания и принадлежность пациентов к определенной этнической группе; 748
2) гипохромная анемия, ретикулоцитоз; наличие нормобластов и морфо- логических изменений эритроцитов — «мишеневидных» эритроцитов, базо- фильной зернистости; повышение осмотической стойкости эритроцитов; 4) гемолитическая желтуха с повышением уровня билирубина за счет непрямого; 5) увеличение селезенки; 6) повышенное содержание железа сыворотки крови; 7) изменение соотношения фракций НЬ (по данным электрофореза гемоглобина); 8) в миелограмме — гиперплазия красного кроветворного ростка, уве- личение количества нормобластов и эритробластов. Основные виды талассемий. (3-талассемия — наиболее часто встреча- ющаяся форма талассемий, передается аутосомно-доминантным путем. Характерно снижение или полное прекращение синтеза (3-полипептидных цепей. Существуют две формы: 1) гомозиготная форма р-талассемии — большая талассемия, бо- лезнь Кули — тяжелое заболевание у детей с наследственной переда- чей заболевания от обоих родителей. Проявляется уже к концу первого года жизни в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии. 2) гетерозиготная форма — малая талассемия — развивается при од- носторонней отягощенной наследственности от одного из родителей. Протекает значительно легче, чем гомозиготная. У большинства больных заболевание проявляется незначительным гемолизом — небольшая желту- ха, умеренно выраженная анемия и спленомегалия, которые могут усили- ваться на фоне интеркуррентных инфекций. Встречаются формы с бессим- птомным течением (выявляются случайно). а-талассемия — наследственная форма гемолитической анемии, обу- словленная нарушением синтеза а-полипептидной цепи глобина. Синтез последней регулируется четырьмя видами генов, поэтому возможны не- сколько вариантов а-талассемии. Наиболее тяжелая форма — синдром водянки плода с Hb Bart. При ней полностью отсутствует мРНК а-полипептидных цепей, нарушены все 4 гена а-цепей и в эритроцитах образуется Hb Bart. Дети с этой формой нежизнеспособны, они погибают внутриутробно или сразу после рожде- ния. Характерна водянка плода со скоплением жидкости в полостях, гепато- спленомегалия, отложение гемосидерина в органах и тканях. Гетерозиготная а-талассемия-1 — имеется делеция или мутация двух из четырех генов а-полипептидных цепей, количество мРНК резко умень- шено. Проявляется умеренной гипохромной анемией с ретикулоцитозом, анизо- и пойкилоцитозом; нерезко выраженной желтухой и спленомегали- ей. Соотношение между основными типами НЬ существенно не нарушено. Гетерозиготная а-талассемия-2 — имеется делеция 1 гена а-полипептидной цепи глобина. Это так называемая «немая» а-талассемия — клинической и гематологической симптоматики не имеет. 749
Гемоглобинопатия Н — имеется мутация или делеция трех из четырех или всех генов |3-цепи глобина и образуется НЬ Н, который является тетрамером р-цепи. Клинические проявления характеризуются гемолитической анемией, ге- пато-спленомегалией; эритроциты гипохромные, часто имеют мишеневидную форму, могут содержать тельца Гейнца (денатурированный НЬ в виде округлых синих глыбок, в нормальных эритроцитах их может быть 1—4, в патологиче- ских — более 5); при электрофорезе в эритроцитах определяется НЬ Н. Прогноз при указанных заболеваниях в основном неблагоприятный. Исключение составляют скрытые формы гемоглобинопатии, когда больные являются практически здоровыми. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Проводится с другими видами гипо- хромных анемий и, в первую очередь, с хронической железодефицитной анемией (см. табл. 6.6). Таблица 6.6 Дифференциально-диагностические отличия талассемии и железодефицитной анемии Признаки Анамнез Цвет кожных покровов Сидеропенический синдром Увеличение селе- зенки Число ретикуло- цитов Непрямой били- рубин Содержание сыво- роточного железа Ферритин сыворотки крови Миелограмма Иные, чем гипох- ромия, изменения эритроцитов ЖДА Хроническая кровопотеря различной этиологии Выраженная бледность Выражен Нет В пределах нормы В пределах нормы Снижено Снижен Красный росток нор- мальный или уменьшен Нет Талассемия Наследственный характер анемии и принадлежность больных к определенной этнической группе Лимонно-желтая Отсутствует Да Повышено Повышен Повышено Повышен Гиперплазия красного кроветворного ростка Да 750
ЛЕЧЕНИЕ ГЕМОГЛОБИНОЗОВ. Преимущественно симптоматическое. При наличии анемии временный эффект оказывают переливания крови. Но по- скольку частые гемотрансфузии могут усугублять развитие гемосидероза, не- обходимо сочетать их с деблокирующей терапией — десфералом, в/м 2 р. в день, в суточной дозе 40—70 мг/кг массы больного. Длительность курса лече- ния определяется уровнем суточной экскреции железа с мочой (не более 1 мг). Рекомендуются повторные курсы десфералотерапии во избежание прогресси- рования гемосидероза, который может вести к развитию фиброзной ткани и нарушению функций жизненно важных органов. Положительный эффект ее характеризуется интенсивной экскрецией железа с мочой, купированием болей в суставах и костях, уменьшением размеров печени и селезенки. Препараты железа противопоказаны. Оправдано длительное примене- ние больших доз витамина В6 и фолиевой кислоты как стимуляторов эри- тропоэза. Спленэктомия малоэффективна и допустима только при выра- женной спленомегалии и частых гемолитических кризах. NB! Больным гемолитической анемией неясного генеза, особенно в дет- ском возрасте, следует проводить детальное лабораторное исследование (проба на «серповидные» и «мишеневидные» эритроциты, определение аномальных гемоглобинов путем электрофореза и др.), приобретающее ве- дущее значение в диагностике гемоглобинозов. ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ Острые лейкозы (ОЛ) — это опухолевые заболевания системы крови — гемобластозы, первично возникающие в костном мозге в результате мута- ции стволовой клетки крови. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ОЛ — довольно редкое заболевание, встречается в 3% случаев среди всех злокачественных опухолей человека. Заболеваемость составляет в среднем 5 случаев на 100000 населения. Мужчины и женщи- ны болеют примерно с одинаковой частотой. 75% всех случаев ОЛ диа- гностируется у взрослых. Среднее соотношение миелоидных и лимфоид- ных лейкозов равно 6:1. В возрастной группе до 15 лет 80—90% составляют острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ), у лиц старше 40 лет 80% составля- ют острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ). ЭТИОЛОГИЯ неизвестна. К возможным этиологическим факторам относят: 1. Вирусы. Доказано вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных, сходных с гемобластозами человека. Идентичность вирусных онкогенов клеточным онкогенам дает основание предположить роль виру- сов в развитии опухоли. Возникновение лейкозов связывают с активаци- ей латентных вирусов под воздействием внешних и внутренних факторов. Предполагают онкогенность вирусов Эпштейна-Барр, Коксаки и др. 2. Ионизирующая радиация, излучение. Убедительно доказано резкое увеличение заболеваемости лейкозами в Японии после известных событий 751
в Хиросиме и Нагасаки, а также у пациентов, получавших лучевую терапию по поводу онкозаболеваний. Существует отчетливая зависимость развития лейкозов (острых и хронических) от дозы излучения. Вопрос о роли малых доз ионизирующей радиации остается открытым. Ряд исследований в США показали, что заболеваемость у населения, про- живающего возле атомных электростанций, ниже, чем в общей популяции. 3. Длительный профессиональный контакт с бензолом и другими лету- чими органическими растворителями. Кроме того, имеются многочислен- ные наблюдения развития лейкозов у лиц, получавших химиотерапию ци- тостатиками по поводу негематологических опухолей. 4. Наследственная предрасположенность. Ее роль подтверждается слу- чаями семейных заболеваний при некоторых формах гемобластозов. Риск развития лейкозов возрастает при врожденных хромосомных аномалиях: болезни Дауна, Клайнфельтера, Тернера, синдроме Марфана и др. 5. Определенное место отводят состоянию иммунной системы: при пер- вичной и вторичной иммунной недостаточности вероятность развития опухоли выше. Таким образом, на сегодняшний день развитие лейкоза связывают с со- четанным воздействием целого ряда факторов. ПАТОГЕНЕЗ. В основе патогенеза ОЛ лежит мутация стволовой кровет- ворной клетки. Она теряет способность к дифференцировке до зрелых кле- ток крови и начинает бесконтрольно пролиферировать. Мутировавшая клетка может относиться как к очень ранним, так и к комитированным в сторону различных линий кроветворения клеткам-предшественникам. Потомки этой мутировавшей кроветворной клетки — незрелые молодые клетки (бласты), полностью утратившие способность к дифференцировке, — составляют субстрат опухоли. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздей- ствий организма и довольно быстро вытесняет нормальные гемопоэтиче- ские клетки. Это приводит к уменьшению в периферической крови зре- лых клеток с развитием анемии, тромбоцитопении, гранулоцитопении, лимфопении. Степень злокачественности опухолевых клеток при остром лейкозе с те- чением времени возрастает. В своем развитии лейкозы подчиняются закону опухолевой прогрессии. Основные положения этого закона были сформу- лированы L. Foulds (1949): • злокачественные новообразования в своем росте и развитии претерпе- вают ряд необратимых изменений, а возникающие в опухоли новые качества не связаны ни со скоростью ее роста, ни с величиной; • при множественной опухоли прогрессия в различных очагах соверша- ется независимо; так же независимо происходит и изменение различ- ных свойств одной и той же опухоли; • в течение жизни больного прогрессия не всегда достигает конечной стадии своего развития; 752
• первая клиническая манифестация опухоли возможна на любой ста- дии прогрессии; • прогрессия может иметь место как в растущих, так и в латентных опу- холях. С момента первой мутации до появления клинических и лабораторных признаков лейкоза проходит в среднем два месяца. За этот период коли- чество опухолевых клеток увеличивается в тысячи раз, их масса составля- ет до 1 кг. КЛАССИФИКАЦИЯ ОЛ (франко-американо-британская — FAB). 1. Нелимфобластные лейкозы: • острый миелобластный; • острый миелобластный с частичным созреванием; • острый промиелоцитарный; • острый миеломонобластный; • острый монобластный; • острый мегакариобластный; • острый ранний миелобластный (недифференцированный). 2. Лимфобластные лейкозы: • Т-клеточный; • В-клеточный; • так называемый общий острый лимфобластный лейкоз. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Начало ОЛ не имеет специфических клинических проявлений: больные чувствуют себя совершенно здо- ровыми вплоть до повсеместной диссеминации опухолевых клеток по кроветворной системе. В дебюте ОЛ обычно развиваются инфекции, обусловленные уменьшением числа гранулоцитов в крови. Это может быть ангина, ОРВИ, воспаление легких. Возможно появление болей в костях и суставах, увеличение лимфоузлов, упорный радикулит, бес- причинный субфебрилитет или высокая лихорадка и др., что заставля- ет больного обратиться к врачу. При любом неясном или затянувшем- ся заболевании необходимо провести общий анализ крови с подсчетом числа тромбоцитов и ретикулоцитов. Развернутая стадия проявляется следующими синдромами: 1. Анемический синдром. Обусловлен замещением красного кровет- ворного ростка лейкозными клетками в костном мозге, а также кровоте- чениями. 2. Геморрагический синдром. Проявляется геморрагическим диатезом петехиально-синячкового типа. В основе его развития лежит тромбоцито- пения. Помимо внутрикожных кровоизлияний характерны кровотечения различных локализаций (носовые, желудочные, кишечные, легочные, по- чечные, маточные) и интенсивности. Выраженные кровотечения могут по- служить причиной смерти 15—20% больных ОЛ. 3. Пролиферативный синдром. Обусловлен инфильтрацией органов и тканей лейкозными клетками. Основные проявления: 753
• Лимфоаденопатия; увеличение миндалин (они становятся рыхлыми, могут затруднять дыхание). • Спленомегалия. • Гепатомегалия — край печени плотный, безболезненный; нарушения функции могут быть связаны как с лейкозным поражением, так и с токсическим действием цитостатиков. • Инфильтрация десен — они гиперемированы, гипертрофированы, на- висают над зубами. • Инфильтрация кожи — лейкемиды — приподнимающиеся над кожей образования мягкой или плотной консистенции розового или светло- коричневого цвета; при пункции обнаруживаются бластные клетки. • Инфильтрация почек — чаще поражение двустороннее, характеризуется увеличением почек и развитием анурии; устраняется облучением почек. • Инфильтрация яичек — внезапно увеличивается, становится плот- ным сначала одно, а затем второе яичко, они чаще безболезненны при пальпации, кожные покровы над ними имеют цианотичный оттенок. • Инфильтрация оболочек головного мозга и его вещества — нейролейке- мия. Поражение мозговых оболочек (менингеальная форма) проявляет- ся менингеальными симптомами (головная боль, светобоязнь, тошнота, рвота, ригидность затылочных мышц и т. д.). В спиномозговой жидкости выявляется цитоз за счет властных клеток (более 10/3). Последний может быть единственным проявлением нейролейкемии, в связи с этим люм- бальную пункцию необходимо выполнять всем больным ОЛ. При поражении вещества мозга (энцефалитическая форма) появля- ются выраженные головные боли, заторможенность, бред, галлюцина- ции, очаговая симптоматика, связанная с локализацией опухоли. При этом в спинномозговой жидкости отсутствует цитоз, но повышено со- держание белка. При изолированном поражении черепно-мозговых нервов (чаще гла- зодвигательного, зрительного или слухового) отмечается снижение зрения, слуха, диплопия, нарушение движения глазных яблок. При исследовании глазного дна выявляется атрофия диска зрительного нерва. Возможно также поражение периферических нервов (полирадикулонев- ритическая форма) с нарушениями чувствительности в дистальных отделах конечностей и снижением сухожильных рефлексов. • Инфильтрация миокарда — наблюдается редко; характеризуется кар- диомегалией, глухостью тонов сердца, появлением признаков сердеч- ной недостаточности, снижением вольтажа и появлением отрицатель- ных зубцов Т на ЭКГ. • Инфильтрация легких. Появляется сухой кашель, повышение темпе- ратуры тела, одышка, жесткое или бронхиальное дыхание, крепитация, сухие, реже влажные хрипы. На рентгенограмме выявляется усиление легочного рисунка, иногда — мелко- или крупноочаговые тени. При исследовании бронхиального смыва обнаруживаются бластные клетки. 754
Нужно отличать лейкозную инфильтрацию легких от бактериальной пневмонии, которая на фоне агранулоцитоза может протекать со скуд- ной клинической и рентгенологической симптоматикой. Диагностику нередко проводят ex juvantibus: назначают антибиотики, при их неэф- фективности применяют цитостатик. Реже возникает специфическая инфильтрация плевры с выпотом в плевральную полость. 4. Язвенно-некротический синдром или синдром инфекционных ос- ложнений. Чаще наблюдаются бактериальные инфекции, реже вирусные и грибковые поражения. Характерны язвенно-некротическая ангина, гинги- вит, стоматит, пневмония, абсцессы, флегмоны, сепсис. 5. Интоксикационный синдром — выраженная общая слабость, лихо- радка, потливость, боли в костях, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, сни- жение массы тела, головная боль. Отличия неопластической лихорадки от лихорадки при развитии ин- фекционно-воспалительных осложнений: • температура тела ежедневно выше 38,7°С; • длительность лихорадки более двух недель; • отсутствие признаков инфекционных поражений, отрицательные по- севы крови и мочи на микрофлору; • неэффективность антибиотикотерапии, положительный эффект при применении НПВП; • стойкая нормализация температуры тела при программной химиотерапии. Терминальная стадия — это фаза заболевания, когда все используемые в настоящее время цитостатические препараты оказываются неэффектив- ными и лейкозный процесс выходит из-под контроля. Наблюдается полное угнетение нормальных ростков кроветворения: анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, возникают некрозы на слизистых оболочках и спонтан- ные кровотечения, появляются очаги саркомного роста в коже, миокарде, почках. Понятие о терминальной стадии ОЛ условное — оно отражает со- временные терапевтические возможности и инкурабельный этап опухоле- вой прогрессии лейкоза. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: • анемия, чаще нормохромная; • количество лейкоцитов повышено, снижено или нормально; • бластемия — появление бластных клеток в крови (до 80%) — важый, но не обязательный признак, выявляется в лейкемическую фазу лей- коза; в алейкемическую фазу бласты в периферической крови не обна- руживаются; • снижение зрелых нейтрофилов; • лейкемический провал (hiatus leukemicus) — отсутствие переходных молодых форм в лейкоцитарной формуле между зрелыми и незре- лыми клетками нейтрофильного ряда (промиелоцитов, миелоцитов, юных, палочкоядерных); 755
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА Исследование пунктата костного мозга. Определяют процент клеток эритроидного ряда от всех ядерных клеток костного мозга Менее 50%. Определяют процент бластов от всех ядросодержащих клеток костного мозга Более 50%. Определяют процент бластов от неэритроидных клеток костного мозга Более 30%. Острый лейкоз \ Менее 30% Менее 30% Более 30%. Миелодиспластический Острый эритробластный синдром лейкоз Проводят PAS-реакцию на гликоген Крупные гранулы гликогена в цитоплазме властных клеток Мелкие гранулы гликогена или отрицательная реакция Острый лимфобластный лейкоз Острый нелимфобластный лейкоз Определение процента -нафтилэстеразоположительных клеток 20%. Определение процента пероксидазоположительных клеток \ 20—80%. Острый миеломоно- бластный лейкоз 80%. Острый моно- бластный лейкоз Менее 3%. Острый ранний миелобластный лейкоз Более 3%. Определение процента созревающих клеток от неэритроидных клеток Менее 10%. Острый миелобластный лейкоз Более 10%. Острый миелобластный лейкоз с частичным созреванием 756
• тромбоцитопения; • ускорение СОЭ. Исследование костного мозга (стернальная пункция, трепанобиопсия) обязательно для верификации диагноза ОЛ. Характерные изменения: • увеличение количества бластных клеток более 20% (бласты характе- ризуются нежной тонкосетчатой структурой хроматина); • угнетение эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков. Принадлежность опухолевых клеток определяется путем постанов- ки цитохимических реакций (их более 10): наличие или отсутствие в клетках гликогена, миелопероксидазы, щелочной и кислой фосфатазы, а-нафтилэстеразы и т. д. Кроме того, используется иммунофенотипирование. Метод позволяет выявить на цитоплазматической мембране клетки антигены, так называе- мые кластеры дифференцировки — CD, которые указывают на происхож- дение клетки и степень ее зрелости. Особенности миелобластного ОЛ. Острое начало; бы- строе развитие клинических симптомов; лихорадка, боли в костях; яз- венно-некротическое поражение полости рта, пищевода, кишечни- ка; признаки общей интоксикации; увеличение печени, селезенки, лимфоузлов; инфильтрация почек, матки, кожи; геморрагический син- дром. В крови — анемия, выраженная гранулоцитопения, тромбоцито- пения. Миелобласты: округлая или овальная форма (диаметр 10—25 мк), ци- топлазма — сероголубая, в ядрах содержится азурофильная зернистость, палочка Ауэра, ядра округлой формы, с 1—4 ядрышками, дают «+» реак- цию с фосфолипидами, пероксидазой, хлорацетатэстеразой. У ряда боль- ных в начале наблюдается эритробластическая фаза — в костном мозге много эритробластов, затем фаза быстро сменяется миелобластозом кост- ного мозга. Особенности миеломоно бл астно го (монобласт- н о г о О Л ) . Наиболее характерна гипертермия (t° 39—40°С), выражен- ная интоксикация, язвенно-некротический процесс, специфическая ин- фильтрация десен. При монобластном ОЛ в крови и моче повышается уровень лизоцима. Монобласты: средних размеров (до 20 мк), цитоплазма серо-голубая с нежной пылевидной зернистостью. Ядра самой различной формы с 1—3 крупными ядрышками, «+» реакция на неспецифическую эстеразу. Особенности промиелоцитарного ОЛ. Ведущий признак — геморрагический синдром (развивается за несколько ме- сяцев до клинической картины). Интоксикация, потливость, общая слабость нарастают медленно. Лимфоузлы, селезенка, печень не увели- чены. Часты кровоизлияния в мозг. В крови отмечается гипофибрино- генемия. 757
Промиелоциты: клетки среднего размера, базофилия цитоплазмы, обильная грануляция, встречаются палочки Ауэра, «+» все цитохимиче- ские реакции. Особенности эр итро бластно г о ОЛ (болезнь Ди Гульельмо). Встречается редко. Отмечается гиперплазия клеток крас- ного ряда без резкого гемолиза. Лимфоузлы, печень, селезенка не увели- чены. У ряда больных наблюдается нерезкая иктеричность склер. В кро- ви — нормо- или гиперхромная анемия без ретикулоцитоза, лейкопения и тромбоцитопения. В отличие от других ОЛ эритробласты созревают до стадии оксифильного эритроцита или эритроцита. Трансформируется в острый миелобластный лейкоз. Эритробласты: больших размеров, многоядерность, асинхронизм в со- зревании ядра и цитоплазмы, «+» реакция на полисахариды. Особенности мегакариобластного ОЛ. В крови и в костном мозге — небольшое количество недифференцируемых властных клеток, в большом количестве — мегакариобласты, мегакариоциты, «+» реакция на пероксидазу, «+» реакция с антитромбоцитарными антисыво- ротками. Особенности мал о процентного ОЛ. Преимущественно у лиц старше 60—70 лет, мало прогрессирует. Упорная анемия, отсутствие ретикулоцитоза, часто панцитопения. Невысокий бластоз в крови и кост- ном мозге (не более 10—20%). При прогрессировании — увеличение бла- стоза, гепатоспленомегалия; химиотерапия малоэффективна, ремиссии до- стигаются редко. Особенности лимфобластного ОЛ. Чаще встречается у детей. Менее бурно прогрессирует, хотя уже в начальном периоде — уве- личение лимфоузлов, печени и селезенки, оссалгии, общая интоксикация, геморрагический синдром. Характерны симптомы нейролейкемии. В крови — выраженный лейкоцитоз, нормохромная анемия. Лимфобласты: правильной округлой формы, ядро большое, одно ядрышко, высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение; «+» реакция на гликоген (ШИК-реакция). Т-клеточная форма — высокий лейкоцитоз, значительное уве- личение лимфоузлов. Характеризуется наиболее неблагоприятным прогнозом. Классификация стадий ОЛ: • Острый период (развернутая стадия болезни). • Неполная ремиссия — это разнородная группа состояний: - отчетливое гематологическое улучшение (существенное уменьшение властных клеток в костном мозге (менее 20%) при увеличении процен- та нормальных клеток, сочетающееся с улучшением состава крови); - исчезновение властных клеток из периферической крови при со- хранении бластоза костного мозга; - уменьшение количества бластных клеток в спинномозговой жид- кости при ликвидации клинических симптомов нейролейкемии; 758
- неполное подавление внекостномозговых очагов лейкемической пролиферации. • Полная ремиссия (все критерии должны наблюдаться не менее 1 мес): - в миелограмме — бластных клеток менее 5%, общее количество бла- стов и лимфоцитов менее 30%, клеточность костного мозга более 20%, представлены все ростки кроветворения с нормальным созреванием; - в периферической крови отсутствуют бласты, лейкоцитов более 1,5х109/л, тромбоцитов более 100х109/л; - отсутствуют внекостномозговые пролифераты. • Выздоровление — полная ремиссия на протяжении пяти и более лет. • Рецидив: - появление более 5% бластных клеток в миелограмме; - появление бластных клеток в периферической крови; - появление лейкемической инфильтрации любой локализации (яич- ки, почки, нейролейкемия и т. д.) — внекостномозговой рецидив. • Терминальная стадия. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ. Лейкозы необходимо дифференциро- вать с лейкемоидными реакциями. Лейкемоидные реакции — изменения в крови и органах кроветворения реактивного характера, развивающиеся при различных заболеваниях и напоминающие таковые при лейкозах, но не трансформирующиеся в эти опухоли. Различают: 1) Псевдобластные лейкемоидные реакции — наблюдаются перед выхо- дом из иммунного агранулоцитоза, спровоцированного приемом амидопи- рина, бутадиона, сульфаниламидов и др.; у новорожденных с генетически- ми дефектами хромосом (болезнь Дауна). В псевдобластах в отличие от бластных клеток отсутствует нежная сеть и равномерность нитей хроматина. 2) Миелоидные: • промиелоцитарные — появление промиелоцитов в крови; наблю- даются при выходе из агранулоцитоза; при этом отсутствуют кле- точный атипизм, полиморфная зернистость, выраженный гемор- рагический синдром, тромбоцитопения, анемия, «+» реакция на мукополисахариды; • нейтрофильные — повышение лейкоцитов за счет нейтрофилов и сдвиг лейкоформулы до миелоцитов и метамиелоцитов. Наблюдаются при диссеминированном tbc, сепсисе, роже, дифтерии, крупоз- ной пневмонии, дизентерии, острой дистрофии печени, раке с mts в костный мозг, коллагенозах, токсикоинфекции и др.; как правило, присутствует токсическая зернистость нейтрофилов; • эозинофильные — при глистных инвазиях, аллергических состояниях (бронхиальная астма, крапивница и т. д.), псориазе, tbc, lues, диффуз- ных заболеваниях соединительной ткани, злокачественных новообра- зованиях (рак легкого, желудка, толстого кишечника, яичников) и др. 759
• базофильные (очень редко) — при неспецифическом язвенном колите, гипотиреозе, tbc, ветряной оспе, аллергических реакциях и заболевани- ях, лечении эстрогенами. 3) Лимфоцитарные — напоминают изменения при хроническом лим- фолейкозе. Встречаются при инфекционном мононуклеозе, инфекционном лимфоцитозе, краснухе, ветряной оспе, вирусных гепатитах, tbc, бруцелле- зе, активном хроническом гепатите, коллагенозах, гипертиреозе, надпочеч- никовой недостаточности. Острые (стрессовые) лимфоцитозы возможны при инфаркте миокарда, острой сердечной недостаточности, травмах, хи- рургических вмешательствах и т. д. 4) Моноцитарные — повышение моноцитов в крови. Причины: инфек- ционный мононуклеоз, tbc, саркоидоз, бруцеллез, сыпной тиф, ревматизм, РА, СКВ, узелковый периартериит, неспецифический язвенный колит, тера- пия ГКС, облучение. Основными отличиями лейкемоидных реакций от лейкозов являются: • полная нормализация анализа периферической крови после устранения этиологического фактора или стабилизации тече- ния заболевания, вызвавшего соответствующие изменения гемо- граммы; • отсутствие морфологических критериев лейкоза по данным миелограммы. ЛЕЧЕНИЕ. Основная цель — эрадикация лейкемического клона, восста- новление нормального кроветворения, достижение длительной ремиссии заболевания и выздоровления больного. Если вернуться в патогенез ОЛ, то одна мутировавшая клетка запускает развитие заболевания и теоретически достаточно одной клетки для развития рецидива ОЛ. Поэтому лечение сво- дится к полной элиминации опухолевого клона клеток. Основной вид лече- ния — полихимиотерапия (ПХТ), наиболее радикальный способ — транс- плантация костного мозга. Основополагающие принципы химиотерапии всех злокачественных опухолей, в том числе ОЛ: • принцип дозы-интенсивности, т. е. необходимости использования адекватных доз цитостатических препаратов в сочетании с четким со- блюдением временных межкурсовых интервалов; • принцип использования комбинации цитостатических средств с це- лью получения наибольшего эффекта и уменьшения вероятности раз- вития лекарственной резистентности; • принцип этапности лечения. Основные этапы терапии ОЛ: 1. Индукция ремиссии. Ее цель — максимально быстрое и существен- ное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии. 2. Консолидация ремиссии — закрепление достигнутого противоопухоле- вого эффекта. Ее цель — по возможности полное уничтожение лейкемических клеток, оставшихся после индукции ремиссии. В большинстве случаев это наи- более агрессивный и высокодозовый этап цитостатической терапии. 760
3. Период поддерживающего лечения. Его цель — продолжение цитостати- ческого воздействия в малых дозах на возможно оставшиеся опухолевые клетки. После консолидации ремиссии обычно проводят 1—2 курса полихимиотерапии. 4. Профилактика нейролейкемии. Проводится во все периоды лечения. Первоначально выполняется контрольно-диагностическая спинномозговая пункция, затем — профилактическое введение интратекально цитостатиков: ме- тотрексата, цитозин-арабинозида, преднизолона (дексаметазона). При плохой переносимости пункций (менингеальные симптомы, эпилептиформные при- падки) применяют облучение головы. В ряде программ профилактика нейролей- кемии осуществляется за счет многократного увеличения дозы внутривенно вво- димых препаратов — метотрексата до 5 г/м2 или цитозин-арабинозида до 3 г/м2. Стратегия лечения острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛ). Основные принципы терапии острых миелоидных лейкозов: 1) больной должен быть компенсирован по инфекционным осложнениям, геморрагическому синдрому, у него должен быть хороший «венозный доступ»; 2) с целью профилактики блокады почечных канальцев солями моче- вой кислоты на фоне массивного распада опухоли проводится гидратация (3 л/м2) и применяется аллопуринол (от 600 мг/сутки); 3) у больных с гиперлейкоцитозом (особенно выше 100х109/л) необхо- димо предварительное снижение числа лейкоцитов в периферической кро- ви до 50хЮ9/л и ниже путем применения гидроксимочевины в дозе 60— 100 мг/кг в день на фоне гидратационной терапии и приема аллопуринола. Возможно проведение лейкафереза. Это позволяет уменьшить раннюю ле- тальность больных от осложнений синдрома массивного лизиса опухоли (легочный дистерсс-синдром, блокада функции почек). 4) всем больным с гиперлейкоцитозом (особенно выше 100хЮ9/л) не- обходима профилактика нейролейкемии. Основные препараты, применяющиеся при терапии ОНЛ: 1) Антрациклины: рубомицин (дацномицин), доксорубицин (адриами- цин), идарубицин, даунорубицин, а также цитостатики сходного с антраци- клинами действия: митоксантрон, амсидил. Препараты подавляют синтез ДНК и РНК в клетках и воздействуют на быстропролиферирующие клетки (в том числе и здоровые). Побочные действия: аплазия кроветворения; энтериты; аллопеция; при накоплении курсовой дозы более 550 мг/м2 тела — кардиотоксический эф- фект, который может развиться через 10 лет после химиотерапии. 2) Производные пиримидина: цитозар (цитозин-арабинозид, алексан). Препараты ингибируют активность ДНК-полимеразы. Побочные действия: диспепсические расстройства; язвенные стоматиты; панцитопения; энтериты. Основные схемы индукции ремиссии: • «7+3» — цитозар 100 мг/м2/сут. в/в 7 дней + рубомицин 45 мг/м2/сут. в/в 3 дня; • DAT — кроме цитозара и рубомицина включает 6-тиогуанин. 761
Проводят 1—3 курса индукции, затем 1—3 курса консолидации ремис- сии (количество курсов зависит от применяемой схемы лечения и эффектив- ности терапии). Курс консолидации проводится аналогично индукционному или осуществляется интенсивная консолидация с использованием высо- ких доз цитарабина, митоксантрона и других новых цитостатических пре- паратов (при резистентности ОЛ или рецидиве заболевания). Длительность всего цикла (4—6 курсов) составляет около 6—8 месяцев. Далее проводится поддерживающая терапия, которая предусматривает ежемесячное курсовое введение цитозара и рубомицина (циклофосфана или тиогуанина). Профилактика нейролейкемии при ОНЛ: первые 5 люмбальных пунк- ций проводятся в период первых трех курсов ПХТ, далее — 1 р. в 3 месяца в течение года. При появлении бластного цитоза более 10/3 диагностирует- ся нейролейкемия. Лечение нейролейкемии при ОНЛ: интратекальное введение метотрек- сата, цитозин-арабинозида и преднизолона (дексаметазона) с интервалом 1—3 дня до нормализации цитоза, затем — 1 р. в 2 месяца в сочетании с краниальным облучением в течение всего периода лечения. Аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ). Основные условия для проведения: 1) наличие гистосовместимого донора; 2) отсутствие сопутствующей соматической патологии; 3) возраст больного менее 40 лет. Схема лечения ОНЛ: Нет *■ ПХТ + ПХТ + ПХТ + ПХТ Достат. S донора >* ремиссия \ / \^ Есть ПХТ ^ совместимый ► Миелотрансплантация Нет донор ремиссии ремиссия X X ВПХТ ■*• впхт + впхт + впхт + впхт Стратегия лечения острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ). Основные принципы терапии ОЛЛ: 1) Терапия всегда поэтапная (индукция ремиссии, консолидация и под- держивающее лечение) и длительная — 2—3 года. 2) Базисным препаратом является преднизолон или дексаметазон (доза всегда должна быть строго рассчитана на площадь поверхности тела), но сама терапия — многокомпонентная с чередованием различных по меха- низму действия лекарственных препаратов (от 3 до 8): • алкилирующие препараты — циклофосфан; • алкалоиды барвинка — винкристин (блокирует митоз клеток); 762
• ферменты — L-аспарагиназа (инактивирует митотическую активность лимфобластов); • антиметаболиты — метотрексат (нарушает метаболизм ДНК, РНК); • антрациклины; • производные пиримидина. 3) Обязательное включение в программу терапии ОЛЛ профилактики нейролейкемии и, если есть необходимость, ее лечение. Профилактика нейролейкемии при ОЛЛ. Первые пять люмбальных пункций проводят в фазу индукции ремиссии: 1-я пункция — в 1-й день терапии — вводится метотрексат. Далее вводятся три препарата — мето- трексат, цитозин-арабинозид, преднизолон (дексаметазон). В дальнейшем интратекальные введения осуществляются один раз в три месяца в течение 2,5—3 лет лечения. Лечение нейролейкемии при ОЛЛ: интратекальное введение метотрекса- та и цитозин-арабинозида с интервалом 2—3 дня до нормализации цитоза. Аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) в первую ремиссию используется только у больных с плохим прогнозом. Во вторую ремиссию (после первого рецидива) ТКМ показана всем больным. Аутотрансплантация КМ применяется только во второй ремиссии, ха- рактеризуется высокой частотой развития рецидивов. Т-вариант ОЛЛ — используются пролонгированные курсы ПХТ сроком до трех лет. Схема терапии: ПХТ Ремиссия -► Без лечения Рецидив или отсутствие ремиссии -► ВПХТ Миелотрансплантация У -*■ Ремиссия В - вариант ОЛЛ - используется высокодозовая ПХТ-ВПХТ. Схема терапии: Нет я соместимого ► ВПХТ + S донора - Ремиссия s \ >^ Есть ВПХТ \ совместимый ► Миелотрансплантация \^ \ донор Нет ремиссии ВПХТ- 763
Резистентная форма ОЛ констатируется в том случае, если после двух мес. терапии у больного не достигнута ремиссия. Вспомогательная терапия включает профилактику и лечение осложне- ний. Профилактические мероприятия: 1. Обеспечение адекватного сосудистого доступа. Профилактика флеби- та, если не используется центральный венозный катетер. 2. Профилактика синдрома массивного лизиса опухолевых клеток: во- дная нагрузка, форсированный диурез, аллопуринол. 3. Профилактика тошноты и рвоты. 4. Профилактика геморрагических осложнений: заместительные транс- фузии тромбоцитов (их уровень при нормальной температуре должен быть в среднем не менее 20х 109/л, при лихорадке — ЗОх 109/л). 6. Профилактика и лечение анемического синдрома: заместительные трансфузии эритроцитной массы. Уровень гемоглобина 75—80 г/л без при- знаков кислородной недостаточности (одышка при нагрузке, выраженная тахикардия, головные боли, головокружения, обморочные состояния) не требует трансфузий эритроцитов. 7. Профилактика электролитных нарушений (особенно на фоне приме- нения калийвыводящих препаратов — амфотерицина В, мочегонных). 8. Профилактика коагуляционных нарушений (викасол на фоне дли- тельного применения р-лактамных антибиотиков, угнетающих нормаль- ную флору кишечника и изменяющих, соответственно, метаболизм вита- мина К; свежезамороженная плазма и гепарин при гиперкоагуляционных состояниях). 9. Профилактика инфекционных осложнений: селективная деконтами- нация кишечника, желательно направленного действия в соответствии с ре- зультатами посевов флоры кишечника и полости рта, обработка полости рта, санитарно-гигиенические мероприятия. Основными осложнениями являются различные инфекции, геморраги- ческий синдром, анемия. Инфекции (септицемия, локальная инфекция) возникают у 80—90% больных ОЛ в период индукции ремиссии. Главный принцип лечения — эмпирическая поэтапная антибиотикотерапия с обязательным предвари- тельным бактериологическим исследованием для обеспечения возможно- сти дальнейшего изменения спектра используемых антибиотиков уже в соответствии с результатами посевов. Геморрагический синдром наблюдается в настоящее время лишь в 10— 15% случаев в связи с возможностью профилактического введения тромбоци- тов. Анемический синдром купируется переливанием эритроцитарной массы. Новые методы лечения ОЛ. 1. Новые цитостатические средства: • нуклеозидные аналоги: арабинозид-метоксигуанин (Ага-С), флю- дарабин; • ингибиторы топоизомеразы I: топотекан, камптоцетин; 764
• новые формы антрациклинов: липосомальный даунорубицин; • платиновые производные: карбоплатин; • гипометилирующие средства: децитабин, 5-азацитидин; 2. Новые нецитостатические средства: трансретиноевая кислота (весано- ид) в качестве монотерапии и в сочетании с INFa; триоксид мышьяка; 3. Биологические воздействия: моноклональные антитела; интерлейкин-2. 4. Новые стратегии терапии: • трансфузии лимфоцитов донора при рецидивах после аллогенной ТКМ, эффективность — 50—60% без применения цитостатиков; • минитрансплантация — метод можно применять у больных в возрас- те до 70 лет и страдающих соматической патологией. ПРОГНОЗ. Без лечения через 4—6 мес. летальность составляет 100%. При ОНЛЛ после ПХТ ремиссия достигается у 50%, выздоровление у 25%. Т-вариант ОЛЛ — ремиссия у 70%, выздоровление у 50%; В-вариант ОЛЛ — ремиссия у 40%, выздоровление 20%. ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕМОБЛАСТОЗЫ Хронические гемобластозы — это заболевания, первично возникающие в костном мозге в результате мутации стволовой кроветворной клетки. Как и при остром лейкозе, потомство мутировавшей клетки бесконтрольно про- лиферирует, однако сохраняет способность к дифференцировке до зрелых клеток крови. Хронический миелолейкоз Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — это опухоль, возникающая из ран- них клеток-предшественниц миелопоэза, основным морфологическим суб- стратом которой являются дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты. Относится к группе миелопролиферативных заболеваний. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ХМЛ встречается с частотой 1,0—1,5 на 100000 чело- век в год, что составляет 7—15% среди всех лейкозов у взрослых. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. Средний возраст заболевших — 40—50 лет, ХМЛ редко встречается у лиц моложе 20 лет. ЭТИОЛОГИЯ. См. этиологию острых лейкозов. ПАТОГЕНЕЗ. Пусковым моментом ХМЛ является мутация стволовой клетки крови: перекрестная транслокация хромосомного материала меж- ду 9 и 22 хромосомами с образованием филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) и активацией онкогена Ьсг/аЫ. Ph-хромосома определя- ется у 95% больных ХМЛ, у остальных 5% выявляется лишь активация онкогена. Под термином онкоген понимают ген, отвечающий в норме за процесс деления клеток. Каждая клетка имеет несколько таких генов. При воздей- 765
ствии этиологического фактора происходит перестройка структуры он- когена, он становится злокачественным, не поддается регуляторным воз- действиям организма. Продуктом данного онкогена является белок Р-210. Полагают, что он играет ключевую роль в патогенезе ХМЛ, хотя до насто- ящего времени его функция не совсем понятна. Считается, что белок Р-210 является или самостоятельным аутокринным ростовым фактором, или ре- цептором к естественным ростовым факторам. Под его влиянием клетка начинает бесконтрольно пролиферировать и дифференцироваться преи- мущественно в сторону гранулоцитарного ростка и частично — мегака- риоцитарного. Несмотря на то, что лейкозными являются все три ростка костного мозга (Ph-хромосома выявляется почти во всех клетках-пред- шественницах гранулоцитарного ряда, а также в гранулоцитах, моноци- тах, эритрокариоцитах и мегакариоцитах), клеточным субстратом опухоли являются преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы, реже также мегакариоциты. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Определить начальную стадию по клини- ческим признакам, как правило, не удается. Первым симптомом чаще явля- ется нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов и промиелоци- тов при нормальном самочувствии больного. С нарастанием лейкоцитоза (выше 20—30х109/л) возникают потливость, слабость, повышенная утомля- емость. Иногда первыми проявлениями заболевания служат тяжесть и не- большая боль в левом подреберье, обусловленные спленомегалией. В осно- ве этого важнейшего симптома лежит миелоидная метаплазия в селезенке. В прошлом ХМЛ называли «селезеночной лейкемией» (термин Вирхова). Развернутая стадия (хроническая, доброкачественная, моноклоновая). В этот период все опухолевые клетки относятся к одному первично образо- вавшемуся мутантному клону. Основные проявления: • астенический синдром (слабость, утомляемость и т. п.) — обусловлен повышенным клеточным распадом или особенностями продукции гранулоцитов, например гистаминемией; • умеренное увеличение печени и селезенки (не более чем на 1—2 см), спленомегалия обуславливает боли в левом подреберье; в пунктате селезенки и печени обнаруживается преобладание мие- лоидных клеток; лимфатические узлы в эту стадию обычно не по- ражены; • при очень высоком лейкоцитозе (500х109/л и более) возможно нару- шение кровообращения, в первую очередь в головном мозге, в связи со стазами лейкоцитов; • повышение содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) — может привести к развитию вторичной подагры; • повышение содержания витамина В]2 в сыворотке крови и высокая витамин В12-связывающая способность сыворотки связаны с высоким уровнем транскобаламина I, который секретируют клетки гранулоци- тарного ряда. 766
Картина периферической крови: • нейтрофильный лейкоцитоз (более 80х109/л); • сдвиг в лейкоцитарной формуле до миелоцитов и промиелоцитов; • отсутствие лейкемического провала; • возможно появление единичных властных клеток без признаков ати- пизма; • возможно увеличение базофилов или эозинофилов, редко и тех и дру- гих одновременно («базофильно-эозинофильная ассоциация»); • красная кровь чаще не изменена, возможна анемия; • количество тромбоцитов может быть в пределах нормы, реже сниже- но, в 20—30% случаев выявляется тромбоцитоз (до 1500—2000хЮ9/л и более). Миелограмма: • разрастание миелоидной ткани и почти полное вытеснение жира; • трехростковая пролиферация с резким преобладанием гранулоцитар- ного ростка: клетки нейтрофильного ряда составляют более 85%, со- отношение лейко/эритро достигает 10:1, 20:1 и более; • общее количество миелобластов и промиелоцитов более 8%; • общее число клеток базофильного и эозинофильного ряда более 6,5%; • содержание клеток эритроидного ряда менее 5%; • как правило, гиперплазия мегакариоцитарного ростка; • при цитогенетическом исследовании выявляется 98—100% Ph- позитивных клеток. На каком-то непредсказуемом этапе в рамках основного опухоле- вого клона возникают вторичные мутации, что приводит к форми- рованию субклонов, полностью утративших способность к диффе- ренцировке. Связывают это с изменениями структуры гена Р53 (или функционально сходных генов), который в норме отправляет мутиро- вавшие клетки в апоптоз. В развернутой стадии ХМЛ этот ген функци- онирует нормально, поэтому вновь мутирующие клетки в леикозном клоне гибнут. В самом начале формирования злокачественных субклонов выделяется промежуточная стадия (переходная, акселерации). Клинически она характе- ризуется значительным увеличением размеров печени и селезенки, ростом лейкоцитоза, увеличением в формуле миелоцитов и промиелоцитов («ми- елоцитарная деформация формулы»), снижением эффективности ранее ис- пользуемых препаратов и т. д. Критерии стадии акселерации: • прогрессирующее неуклонное увеличение селезенки; • количество лейкоцитов с трудом контролируется обычными дозами цитостатиков при монотерапии, требуется увеличение доз препаратов или уменьшение интервалов между курсами; • число властных клеток в крови и/или костном мозге более 10%; 767
• общее количество властных клеток и промиелоцитов в крови и кост- ном мозге более 20%; • общее количество базофилов и эозинофилов в крови и костном мозге более 20%; • рефрактерная анемия и тромбоцитопения, возможен персистирую- щий тромбоцитоз; • развитие миелофиброза; • выявление при цитогенетическом исследовании Ph-позитивные кле- ток с вторичными хромосомными аномалиями, начинающих образо- вывать субклоны. Вновь появившиеся субклоны непрерывно пролиферируют и вытес- няют исходный дифференцирующийся клон клеток. Доброкачественная моноклоновая опухоль превращается в злокачественную поликлоновую. Заболевание вступает в терминальную стадию. Какого-либо одного обязательного симптома терминальной стадии нет, равно как нет и обяза- тельных сочетаний признаков. Характерным проявлением этого периода является бластный криз. Чаще встречается костномозговой вариант криза — нарастание содержа- ния бластов в крови и костном мозге. Клинически при этом выявляются те же синдромы, что и в развернутой стадии ОЛ: пролиферативный, ане- мический, геморрагический, инфекционных осложнений (проявления см. в лекции по ОЛ). Лейкемиды в коже чаще представлены властными клетками, но ино- гда — более зрелыми гранулоцитами: промиелоцитами, миелоцитами и даже сегментоядерными лейкоцитами. Такие лейкемиды не меняют цвет кожи. Картина периферической крови: • тромбоцитопения; • анемия; • лейкопения, в формуле снижается процентное содержание сегменто- ядерных и палочкоядерных нейтрофилов, увеличивается — миело- цитов, промиелоцитов и властных клеток (более 30%); характерно выявление атипичных форм бластных клеток с широкой цитоплаз- мой и неправильными контурами ядра; • возможно резкое возрастание процента базофилов (как зрелых, так и молодых форм); • определяются осколки ядер мегакариоцитов и большое содержание эритрокариоцитов (миелемия). Миелограмма: • резкое увеличение количества бластных клеток (более 30%); • снижение содержания зрелых гранулоцитов; • редукция эритрокариоцитарного и мегакариоцитарного ростков. С целью идентификации бластных клеток, которыми представлен криз, как и при острых лейкозах, применяют морфологические, цито- 768
химические методы исследования и иммунофенотипирование. В зави- симости от полученных результатов выделяют три основных варианта властного криза — лимфоидный, нелимфоидный (миелобластный, мие- ломонобластный, монобластный, эритробластный, мегакариобластный и т. д.) и смешанный. У 10% больных наблюдается внекостномозговой вариант бластного криза — скопление бластных клеток в органах и тканях без повышения их в костном мозге. Критерии бластного криза: 1) содержание бластных клеток в крови и костном мозге более 30%; 2) наличие экстрамедуллярных очагов лейкемической инфильтрации. В терминальную стадию ХМЛ также могут возникать очаги саркомного роста в лимфатических узлах, костной ткани и других органах. В ряде случаев начало терминальной стадии сопровождается быстрым увеличением селезенки или печени, с развитием в них омоложенной мие- лоидной ткани. Важнейшим и ранним признаком терминальной стадии и приближа- ющегося бластного криза является развитие рефрактерности к цитостати- кам. Нередко в начале они снижают количество лейкоцитов, однако оста- ется увеличенной или даже растет селезенка или печень. В этом случае уже появляется разнокачественность лейкоцитов: одни подавляются цитостати- ком, другие к нему рефрактерны. Эта своеобразная «парциальная» рефрак- терность к тому или иному препарату иногда развивается до отчетливых признаков бластного криза. ПРОГНОЗ при ХМЛ зависит от многих факторов: фазы заболевания, воз- раста пациента, значений некоторых лабораторных показателей и т. д. Неблагоприятные прогностические признаки: • гемоглобин менее 100 г/л; • бластные клетки в крови и/или в костном мозге — 3% и более; • увеличение размеров селезенки + 5 см от края реберной дуги и более; • количество эозинофилов в крови более 4%. К категории низкого риска прогрессирования ХМЛ отнесены больные, не имеющие ни одного неблагоприятного признака, промежуточного — 1—2 признака и высокого — 3 и более. ЛЕЧЕНИЕ. Терапия ХМЛ показана в развернутой стадии. В настоящее время известны два метода лечения, которые существенно увеличивают продолжительность жизни больных ХМЛ. Это аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) и терапия препаратами ABL тирозин-киназы (имати- нибом, дазотинибом) и интерферона-а (INFa). 1. Аллогенная ТКМ может проводиться больным в возрасте до 45—50 лет без сопутствующей соматической патологии при наличии HLA-идентичного донора. Вероятность ранней летальности после ТКМ составляет 20—40%. Обязательно рассматривается возможность при- 769
менения метода у пациентов моложе 32 лет, т.к. вероятность развития послеоперационных осложнений в этой группе больных наименьшая. Эффективность ТКМ: 5-летняя безрецидивная выживаемость составля- ет 60—70%. 2. Препараты ABL тирозин-киназы (иматиниб — Гливек, дазотиниб — Спрайсел). Являются препаратами первой линии терапии в хроническую стадию ХМЛ. Механизм действия основан на их способности соединяться с ак- тивными центрами BCR/ABL тирозин-киназы (белка Р-210). Это приво- дит к нарушению процессов взаимодействия субстратов внутри клеток, содержащих белок Р-210 (Ph-позитивных клеток), что вызывает их ги- бель. Гливек назначается внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сут. после наиболее обильного приема пищи; Спрайсел — 50 мг 1 раз в сут. При гиперлейкоцитозе рекомендуется прием большого количества жидкости и аллопуринола. При лейкоцитозе более 100х109/л к лечению до- бавляется гидроксимочевина — Гидреа (в течение 1—3 недель) с последую- щей постепенной отменой при снижении числа лейкоцитов. Во время лечения контролируются те же показатели, что и при тера- пии INFa. Критерии эффективности терапии: достижение гематологической ремиссии и цитогенетического ответа (таб. 6.7., 6.8). При отсутствии полной гематологической ремиссии через 3 мес. и полного цитогенети- ческого ответа через 6—12 мес. лечения доза гливека увеличивается до 600 мг/сут. Побочные эффекты: 1. Цитопении (нейтропения, тромбоцитопения). При уровне лейко- цитов < 1,0х109/л и тромбоцитов < 50х109/л необходимо временно отме- нить препарат. При развитии повторных эпизодов цитопении длительно- стью более 2 недель после возобновления приема препарата дозу снижают до 300 мг/сут. 2. Диспепсические явления — тошнота (у 58—71%), диарея (у 39%). 3. Боли в костях и суставах (у 32—43%). 4. Миалгии, судороги мышц (у 26—50%). 5. Отеки (у 39%). Для коррекции к лечению добавляют мочегонные. 6. Кожная сыпь (у 30%). Для купирования применяют антигистамин- ные препараты или кортикостероидные мази местно. В тяжелых случаях от- меняют препарат и назначают кортикостероиды. 7. Нарушение функциональных проб печени (у 2—5%). При повы- шении трансаминаз более чем в 2,5—5 раз выше нормы делают перерыв в лечении. Полностью исключают гепатотоксические препараты (парацетамол и др.). 8. Реже возникают увеличение массы тела, головокружение, повышен- ная утомляемость. 770
Проведенные исследования показали, что лечение препаратами ABL тирозин-киназы по возможности восстановления Ph-негативного гемопоэза значительно превосходят все существовавшие ранее подходы. 3. Терапия препаратами INFa показана при невозможности выполне- ния ТКМ в связи с отсутствием HLA-совместимого донора (70% больных не имеют гистосовместимого донора) или по другим причинам. Механизмы действия INFa до конца не выяснены. Считается, что он способен влиять на клетку-предшественницу миелопоэза на- прямую, а также опосредованно путем мобилизации иммунного от- вета через Т-клетки, натуральные киллеры, макрофагальную систему, антицитотоксические антитела и путем восстановления межклеточных взаимодействий. INFa вводят подкожно в течение первой недели — 3 млн МЕ/сут, в те- чение второй недели — 5—6 млн МЕ/сут, затем дозу увеличивают до мак- симально переносимой — 6—10 млн МЕ/сут (5 млн МЕ/сут/м2 поверхности тела). Для улучшения переносимости препарата инъекции делают в вечерние часы и рекомендуют прием парацетамола за 30 мин до введения. Необходимо также увеличить объем потребляемой жидкости. Лечение проводится амбулаторно. Желательно обучить больного и членов его семьи правилам проведения инъекций. Препараты INFa приме- няют после нормализации количества лейкоцитов в крови (менее 10х109/л). Для снижения лейкоцитоза предварительно назначают гидреа; при повыше- нии количества лейкоцитов более 10х109/л во время терапии INFa вновь воз- обновляют прием гидреа. Противопоказания к назначению INFa: 1. Наличие тяжелой общетерапевтической патологии (аллергиче- ские реакции, недавно перенесенный инфаркт миокарда, миокардит, де- компенсированный порок сердца, обострение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, туберкулез, активный гепатит, цирроз печени, патоло- гия почек с декомпенсацией их функции, диабет, аутоиммунные заболева- ния и т.п.). 2. Наличие лихорадки, связанной с основным заболеванием. 3. Психоневрологические заболевания (в том числе компенсированные). 4. Алкоголизм, наркомания. 5. Пациенты, не способные в силу различных причин соблюдать пред- ложенную схему обследования и лечения. 7. Относительным противопоказанием является фаза акселерации ХМЛ. Во время лечения контролируют: 1. Общий анализ крови — 1 раз в неделю, при стабилизации показа- телей — 2 раза в месяц (необходимо сохранять количество лейкоцитов на уровне 2—4х109/л, тромбоцитов — не менее 50х109/л). 2. Биохимический анализ крови — ежемесячно. 3. Исследование костного мозга — каждые 6 месяцев. 771
Критерии эффективности терапии: 1. Достижение гематологической ремиссии (оценивается к 3—6-му месяцам лечения). Таблица 6.7 Гематологическая ремиссия ХМЛ Полная Частичная Отсутствие эффекта Количество лейкоцитов < 9хЮ9/л, нормаль- ная лейкоформула <20х107л >20x107л Спленомегалия отсутствует персистирование персистирование Тромбоциты < 350x107л 2. Наличие цитогенетического ответа — определяется по проценту Ph-позитивных клеток в костном мозге (оценивается к 12—24-му месяцам). Таблица 6.8 Цитогенетический ответ Полный Большой Минимальный Отсутствие % РЬ+-клеток в костном мозге 0 <34 35—95 >95 Побочные эффекты терапии INFa: 1. Гриппоподобный синдром — лихорадка, озноб, мышечные боли, головная боль, анорексия, тошнота, боли в пояснице, в мышцах и суставах. Особенно часто развивается у пожилых больных. Связан с лейколизом. Не представляет опасности и обычно купируется через 7—10 дней лечения. 2. Нейропатии, психопатии (депрессия, повышенная утомляемость и бессонница). Для коррекции последних назначают небольшие дозы ами- триптилина (12,5—50 мг) на ночь. При сохранении плохой нейропсихоло- гической переносимости, особенно в случаях с суицидальными мыслями, лечение должно быть прервано. 3. Нарушения функциональных проб печени. 4. Аллопеция. 5. Цитопении (лейкопения, тромбоцитопения). При уровне лейкоци- тов < 1,0x107л и тромбоцитов < 50x107л необходимо временно отменить препарат. 772
Общепринятых обоснованных рекомендаций по поводу длительно- сти терапии INFa в случае его эффективности пока нет. Решение каждый раз принимается с учетом результатов лечения и переносимости препарата. У больных с промежуточным и высоким риском прогрессирования ХМЛ более эффективна комбинированная терапия INFa и цитозин-араби- нозидом. Через 2—3 недели после начала лечения INFa назначается Ага-С в дозе 10 мг/м2 2 раза в сут. п/к в течение 10 дней каждого месяца. Эффективность терапии INFa: 70—90 % больных, у которых через 12 месяцев лечения наблюдается полный или большой цитогенетический ответ, переживают 10 летний период. 4. Гидроксимочевина (гидреа, литалир). Используется для снижения числа опухолевых клеток перед применением выше перечисленных методов лечения, а также короткими курсами совместно с INFa и гливеком при вы- раженном лейкоцитозе. Доза определяется с учетом количества лейкоцитов в крови и веса больного: при лейкоцитозе более 100х109/л — 50 мг/кг массы тела ежедневно; — при лейкоцитозе 40—100х109/л — 40 мг/кг ежедневно; — 20—40x109/л — 30 мг/кг ежедневно; — 10—20x109/л — 20 мг/кг ежедневно; далее — поддерживающая тера- пия — 10 мг/кг ежедневно, при этом количество лейкоцитов целесообразно поддерживать на уровне 3—7х109/л. 5. Миелосан. До начала 80-х годов широко использовался в лечении ХМЛ. Доза — от 2 до 8 мг/сут (в зависимости от уровня лейкоцитов в крови), поддерживающая — 2 мг/нед. Однако препарат не влияет на продолжительность жизни больных (она обычно ограничивалась 3—4,5 годами), вызывает ряд серьезных по- бочных эффектов: быстрое развитие климакса, легочный и костномозговой фиброз, развитие гиперпигментации, длительные миелосупрессии. Кроме того, предшествующее лечение миелосаном ухудшает результаты ТКМ. В связи с этим использование препарата в настоящее время ограничено. Лечение ХМЛ в стадию акселерации. Гливек — 600 мг 1 раз в сут. внутрь, при выраженных диспептических явлениях доза распределяется на 2 приема. При отсутствии эффекта доза увеличивается до 800 мг/сут на 2 приема. При резистентности к монотерапии применяется ПХТ (схемы AVAMP, «7+3»). Курсы ПХТ проводятся 3—4 раза в год, в перерывах — монохимио- терапия. Показания для спленэктомии: — выраженный бластоз в селезенке; — значительная спленомегалия с повторными инфарктами селезенки без признаков бластной трансформации в костном мозге; — разрыв селезенки; — аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения. Лечение ХМЛ в терминальной стадии. У пациентов с лимфоидным вариантом БК используют схемы лечения ОЛЛ, включающие винкристин, 773
преднизолон, рубомицин с добавлением L-аспарагиназы или без нее. В 50— 70% случаев при этом варианте БК удается достичь ремиссии. Больным, достигшим второй хронической стадии, необходимо прове- сти профилактику нейролейкемии (по схемам для больных ОЛЛ). Вопросы поддерживающей терапии во второй хронической стадии ХМЛ остаются не- разработанными. Эта стадия имеет плохой прогноз, поэтому таким больным показаны повторные курсы ПХТ (по схемам COAP, AVAMP) 1 раз в 2—3 ме- сяца с постоянным приемом в перерывах 6-меркаптопурина и метотрексата. При нелимфоидных вариантах БК результаты лечения значительно хуже. Проведение курсовой ПХТ позволяет несколько увеличить продолжи- тельность жизни у ответивших больных. Используют схемы лечения ОМЛ («7+3» и др.). При смешанных вариантах БК используют схемы лечения, включаю- щие препараты как лимфо- так и миелотропного действия. Применение аллогенной ТКМ в период БК неэффективно, вероятная 5-летняя выживаемость составляет 0—10%. При резистентности к лечению после проведения 2—3 курсов ПХТ, вероятно, целесообразно назначение относительно безвредного лечения (гидреа в больших дозах) для сдерживания прогрессирующего увеличения опухолевой массы и обеспечения возможности амбулаторного пребывания больного сколько это возможно. Аутотрансплантация костного мозга. При выполнении в ранние сро- ки восстанавдивает полностью Ph-негативный гемопоэз у 60-70% пациен- тов. Однако у большинства больных в последующем вновь появляются Ph- позитивные клетки. В настоящее время считается, что метод позволяет лишь несколько увеличить продолжительность жизни больных ХМЛ. Хронический лимфолейкоз Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — доброкачественная опухоль, суб- страт которой составляют преимущественно морфологически зрелые лим- фоциты. В 95—98% случаев это В-клеточная опухоль. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. В-клеточный ХЛЛ составляет более 90% всех случаев хронических лимфолейкозов в Европе и США и около 7% среди всех лим- фатических опухолей в мире. Крайне редко встречается в Японии, Китае, у представителей тюркских народностей. Страдают заболеванием преимуще- ственно лица старше 50 лет. ЭТИОЛОГИЯ. Этиологические факторы те же, что и при других лейко- зах. Наиболее очевидна роль вирусной инфекции, а также наследствен- ности, что подтверждается случаями семейных заболеваний. По резуль- татам исследований Национального Института Рака США при семейных случаях заболевания отмечается не только более молодой возраст забо- левших, но и больший процент выявления у них других первичных опу- холей. 774
ПАТОГЕНЕЗ. Приблизительно у 50% больных ХЛЛ обнаруживаются хро- мосомные аномалии, наиболее часто в области 12, 13, 14 хромосом. При В-клеточном ХЛЛ мутации возникают на уровне клеток-предшественниц, дифференцирующихся по В-лимфоцитарному пути. Субстратом опухо- ли являются зрелые В-лимфоциты с фенотипом CD 19+, CD5+, CD79a+, CD23+, CD43+. Лейкемические В-лимфоциты не отвечают на стимуляцию многими В-клеточными митогенами и теряют способность к антигензави- симой дифференцировке. Основные внешние признаки ХЛЛ связывают с разрастанием зрелых лимфоцитов, принадлежащих к малой субпопуляции CD5+ В-лимфоцитов. В норме CD5 антиген определяется на 90% В-лимфоцитов плода и ново- рожденных. У взрослых этот антиген определяется на всех Т-лимфоцитах и только на 5—15% В-лимфоцитов. Считается, что именно эта субпопуля- ция В-лимфоцитов продуцирует натуральные полиспецифические антите- ла (обычно IgM) и отвечает за аутоиммунитет. Возможно, что важная роль в развитии аутоиммунных осложнений при В-ХЛЛ принадлежит опухоле- вым CD5+ клеткам. Спецификой патогенеза ХЛЛ является, наряду с ростом числа лимфо- цитов в крови и увеличением размеров лимфоузлов, селезенки, печени, выраженная (не свойственная в такой степени другим опухолям) подвер- женность больных инфекциям, наличие аутоиммунных гемолитических анемий, тромбоцитопений, реже — глубоких гранулоцитопений. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. 1. Начальная стадия. Многие годы может отмечаться лишь лимфоци- тоз в крови до 40—50%, общее количество лейкоцитов при этом колеблется около верхнего предела нормы. В дальнейшем лейкоцитоз нарастает, но не превышает 40—50х109/л. Показатели красной крови, гранулоцитов, тром- боцитов нормальные или изменены незначительно. Лимфатические узлы в начале заболевания почти нормальных раз- меров, однако характерно их увеличение при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса — вновь сокращение до исходной величины (лимфаденит опухолевого лимфоузла). Печень, се- лезенка не увеличены. Признаков интоксикации нет. Катаральные за- болевания не учащены. В этой стадии противоопухолевая терапия, как правило, не нужна. 2. Развернутая стадия (моноклоновая, доброкачественная). В эту стадию все опухолевые клетки относятся к одному первично образованному му- тантному клону, сохраняющему способность к дифференцировке. Характерно постепенное увеличение лимфатических узлов, обыч- но в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Размеры лимфоузлов различные — от горошины до куриного яйца, конси- стенция эластическая, они не спаяны с кожей и друг с другом. Развиваются гепато- и спленомегалия. Появляются повышенная утомляемость, слабость, 775
потливость, лихорадка, снижается работоспособность, теряется масса тела. Характерна повышенная склонность к инфекционно-восналительным забо- леваниям. Возможно развитие цитолитических кризов (гемолиз, тромбоци- топения, агранулоцитоз). В общем анализе крови: • лейкоцитоз (вне связи с инфекцией!) более 40—50хЮ9/л; • лимфоцитоз до 80—90%; • могут определяться единичные пролимфоциты и лимфобласты; • анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения; • ускорение СОЭ; • тени (клетки) Боткина—Гумпрехта — полуразрушенные ядра лимфо- цитов, образующиеся в процессе приготовления мазка, в жидкой кро- ви их нет. В пунктате костного мозга — увеличение лимфоцитов более 30%. В трепанобиоптате — диффузная или диффузно-интерстициальная лимфатическая гиперплазия. 3. Терминальная стадия (злокачественная, поликлоновая). Характеризу- ется возникновением вторичных мутаций и появлением субклонов с высо- кой пролиферативной активностью и низкой способностью к дифференци- ровке. Опухоль становится злокачественной. При ХЛЛ этой стадии может не быть на протяжении всей болезни. Возможны два варианта течения тер- минальной стадии: • Властный криз с появлением в периферической крови и костном моз- ге большого количества пролимфоцитов и лимфобластов и резким угнетением нормальных ростков кроветворения. • Саркомный рост в лимфатическом узле или коже (синдром Рихтера). Наблюдается при ХЛЛ значительно чаще, чем власт- ный криз. При этом пораженные лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтри- руют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой син- дром, не свойственные развернутой стадии ХЛЛ. Нередко возника- ет лихорадка. Осложнения терминальной стадии ХЛЛ: Цитопении. Причины: • повышенное содержание неопухолевых Т-клеток, особенно Т-супрессоров, что может привести к подавлению пролиферации кле- ток-предшественниц эритропоэза, а возможно, и общей клетки-пред- шественницы миелопоэза; • образование антител к кроветворным клеткам, созревающим клет- кам костного мозга или зрелым элементам крови и костног мозга — аутоиммунные кризы; аутоиммунные цитолитические кризы лежат в основе гемолитических анемий, внезапных тромбоцито- пений (частого осложнения ХЛЛ) и исчезновения из крови ней- трофилов; 776
• киллерные свойства собственно лейкозных клеток. Гипоиммуноглобулинемия. Обусловлена нарушением взаимодей- ствия Т- и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т-супрессоров, неспособностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на регулятор- ные цитокины, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами и т. д. Могут быть снижены одновременно IgA, G и М или лишь некоторые из них. В сомнительных диагностических ситуациях при невысоком лим- фоцитозе снижение уровня нормальных Ig может свидетельствовать в пользу лимфопролиферативного процесса. Вместе с тем возмож- на типичная картина ХЛЛ при нормальном уровне Ig в сыворотке крови. Инфекционные осложнения. Являются причиной смерти около 85% больных. Склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллель- на гипоиммуноглобулинемии. Гипертермия. Может быть обусловлена саркомной трансформаци- ей процесса или возникновением инфекции, прежде всего, туберкулезной. Туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологи- чески выявляется не всегда, не говоря уже о невыявляемом рентгенологиче- ски туберкулезном бронхадените. Тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхи- мы почек опухолевыми клетками. Внезапная анурия всегда должна наво- дить на мысль о развитии такого осложнения. Если все остальные причины поражения почек исключены, а почки по данным УЗИ существенно увели- чены, то следует провести облучение (суммарная доза около 40 Гр), которое быстро устраняет анурию. Причины смерти больных ХЛЛ: тяжелые инфекционные осложнения, нарастающее истощение, цитопенические осложнения с геморрагическим синдромом, анемия, саркомный рост. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ: 1. Стабильный (месяцами) абсолютный лимфоцитоз в крови. 2. Более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга. 3. Диффузная или диффузно-интерстициальная лимфатическая гипер- плазия в трепанате костного мозга. 4. Увеличение лимфатических узлов и селезенки (не абсолютно обяза- тельный признак ХЛЛ). Гистологически в них выявляются на фоне диф- фузной пролиферации лимфоцитов своеобразные поля просветлений - - разреженность (псевдофолликулярный тип роста). Формы ХЛЛ. Доброкачественная форма. Лейкоцитоз и лимфоцитоз нарастают очень медленно (заметно лишь через 2—3 года), лейкоцитоз редко превышает 20—30хЮ9/л. Лимфоузлы, селезен- ка нормальных размеров либо незначительно увеличены (чаще шей- ные узлы); консистенция их эластическая. Величина узлов не меняет- ся годами. 777
Прогрессирующая форма. Несмотря на сохраняющее- ся хорошее самочувствие, размеры лимфоузлов и лейкоцитоз нараста- ют по месяцам. Лейкоцитоз может достигать 100—200хЮ9/л и выше. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфо- узлы, затем — подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале не пальпируется или незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут. Абдоминальная форма. Характеризуется общими для ХЛЛ признаками, но картина крови на протяжении месяцев меняется очень медленно, а рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости. Могут незначительно увеличиваться лимфоузлы шеи и других групп. Иногда в процесс вовлекается селезенка. Селезеночная форма. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная. Лимфоузлы нормаль- ные или умеренная лимфоаденопатия. Опухолевая форма. Характерны очень большие лимфоузлы, образующие плотные конгломераты. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфоузлы. Часто резко увеличены глоточные миндалины. Затем растут паховые, забрюшинные узлы, селезенка. Лейкоцитоз, как пра- вило, невысокий (до 50хЮ9/л), нарастает в течение недель или месяцев. Без лечения болезнь быстро прогрессирует. Костномозговая форма. Встречается очень редко. Характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы и селезенка, как правило, не увеличены. Пролимфоцитарная форма. В анализах крови — невы- сокий лейкоцитоз, лимфоцитоз. В мазке крови преобладают пролим- фоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфоаденопатия умеренная. Пролимфоцитарная форма В-ХЛЛ иногда сопровождается моноклональ- ной секрецией (обычно — IgM). Т-клеточная форма составляет 1,5—5% всех случаев ХЛЛ. Субстрат опухоли в этом случае составляют Т-лимфоциты. Характерной осо- бенностью этого варианта является поражение кожи. Кроме того, наблюда- ются лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки, поражение ЦНС. ЛЕЧЕНИЕ. При доброкачественной форме ХЛЛ, а также прогрессирую- щей форме в начале заболевания при отсутствии клинических проявлений, интоксикации, значительного подъема уровня лейкоцитов (50—100хЮ9/л) цитостатическая терапия не проводится. В остальных случаях первоначально применяется один из вариантов мо- нотерапии: 1. При сравнительно быстром росте числа лейкоцитов на фоне умерен- ной лимфоаденопатии назначается лейкеран — 4—10 мг 1 р./день. Критерий эффективности терапии — снижение лейкоцитоза до 20—50хЮ9/л при исчезновении или выраженном уменьшении признаков интоксикации. Далее — поддерживающая терапия — 4—8 мг через день. 778
2. При выраженной лимфоаденопатии на фоне умеренного лейкоци- тоза назначается циклофосфан (эндоксан) — 200—400 мг внутрь 1 р./день. Критерий эффективности терапии — уменьшение и стабилизация разме- ров лимфоузлов; при этом ставить задачу полной нормализации их вели- чины не следует, хотя изредка в отдельных группах лимфоузлов это воз- можно. Поддерживающая терапия — 200—300—400 мг внутрь 1 р./день через день в течение 10 дней (5 приемов). Затем — 2-недельный, реже 4-не- дельный перерыв. Далее — повторный курс. Полихимиотерапия проводится в следующих случаях: • быстрое нарастание лейкоцитоза; • выраженная интоксикация при незначительном увеличении лимфоуз- лов и селезенки; • быстрое увеличение лимфоузлов, селезенки; • костномозговая и опухолевая формы ХЛЛ. Используются программы полихимиотерапии, основанные на комбини- ровании флударабина, митоксантрона и циклофосфана: • флударабин + циклофосфан, флударабин + митоксантрон; • флударабин + митоксантрон + циклофосфан (наиболее эффективная схема). Осложнения: агранулоцитоз (48%), пневмония и сепсис (25%), лихо- радка (25%). При резистентности к флударабину применяются: 1. Кладрибин (2-chlorodeoxyadenosine). Схема лечения включает одно- временное применение циклофосфамида (1 г/м2/сут. в/в) и преднизолона (100 мг/м2/сут. внутрь в течение 5 дней). Проводится 6 курсов терапии циклофосфаном и преднизолоном. Следом за вторым из них вводится кладрибин (5 мг/м2/сут. в течение 5 дней). 2. Моноклональные антитела: Мабтера — химерные антитела против поверхностного В-клеточного антигена CD20 (ритуксимаб). Применяется в дозе 375 мг/м2 в/в 1 раз в неде- лю в течение четырех недель. Антитела Campath-1H (anti-CD52) в монотерапии или в комбинации с мабтерой. Лечение моноклональными антителами требует раннего профилактиче- ского назначения антибактериальной терапии в связи с развитием глубоко- го иммунодефицита. При костномозговой форме применяется курсовая полихимиотерапия по программе VAMP. В лечении опухолевой формы используются программы СОР или CHOP (обычно 6—8 курсов). Далее назначается поддерживающая терапия, кото- рая может длиться многие годы. Чаще это прерывистый прием циклофос- фана. Могут также проводиться курсы: флударабин+циклофосфан или флу дарабин+циклофосфан+митоксантрон. 779
У молодых пациентов с плохим прогнозом возможно применение ауто- и аллогенной трансплантации. После аутотрансплантаций полная ре- миссия достигается в 80% случаев, а 4-летняя общая выживаемость коле- блется в пределах 50—80%. Аллогенная трансплантация характеризуется высокой летальностью (25—50%), главным образом связанной с реакцией трансплантат против хозяина. Лечение осложнений ХЛЛ. При развитии инфекционных осложнений проводится антибактериальная терапия в дозах и сроках, обе- спечивающих полное выздоровление. При недостаточной эффективно- сти рекомендуется внутривенное введение иммуноглобулина. Необходимо помнить, что при глубокой гранулоцитопении пневмония рентгенологи- чески не всегда обнаруживается, а аускультативная симптоматика может быть атипичной: жесткое дыхание, единичные сухие хрипы, отсутствие влажных звучных хрипов. В последние годы стал чаще встречаться туберкулез легких. Обычно он отличается упорством течения, что требует назначения сразу 4—5 ту- беркулостатических препаратов. При наличии показаний больным долж- на проводиться цитостатическая терапия на фоне лечения туберкулоста- тиками. Особые трудности связаны с лечением цитомегаловирусной, герпети- ческой инфекции, грибковых поражений, резистентных ко многим пре- паратам. При цитолитических кризах (гемолиз, тромбоцитопения, агрануло- цитоз) назначают стероидные гормоны в обычных дозах — преднизо- лон 60 мг в сутки в течение месяца. Длительная терапия преднизолоном при ХЛЛ крайне опасна своим иммуносупрессивным эффектом. При глу- бокой тромбоцитопении и неэффективности стероидных гормонов при- меняется комбинация их с винкристином (программа VAMP, 8-дневные курсы), которая используется также при рецидиве гемолиза после спле- нэктомии. Показания к спленэктомии при ХЛЛ: • гемолитические кризы при нестойком эффекте терапии стероидными гормонами; • тромбоцитопения, сопровождающаяся геморрагическим синдромом, не устраняемая 1—2 курсами терапии стероидными гормонами; • падение уровня гранулоцитов до нуля; • большие размеры селезенки, появление в ней болевых ощущений, ин- фарктов, в частности, при селезеночной форме заболевания. Удаленная селезенка подвергается тщательному гистологическому и ци- тологическому исследованию на предмет возможной саркомной трансфор- мации. Основное лечение больных ХЛЛ проводится амбулаторно. При разви- тии осложнений пациенты немедленно госпитализируются только в гема- тологическое отделение или в стационар, где оно существует. 780
Показания к госпитализации: • пневмония, другие инфекционные осложнения, а также подъем тем- пературы выше 38°С при невыявленном очаге инфекции; • цитолитический криз (гемолиз, тромбоцитопения, агранулоцитоз). Экспертиза трудоспособности. Профессии, не связанные с тяжелым фи- зическим трудом, на стадии начальных проявлений не противопоказаны больным ХЛЛ. Более того, у огромного большинства лиц умственного тру- да даже на фоне проводимой цитостатической терапии лейкераном и ци- клофосфаном в описанных дозах полностью или в основном сохраняется возможность продолжать свою привычную работу. Снижение трудовой ак- тивности, гиподинамия плохо сказываются на течении процесса, поэтому выдача больничного листа и перевод на инвалидность должны ориентиро- ваться на фактическое состояние пациента, а не на название болезни и ко- личество лейкоцитов в крови. Больным категорически запрещена инсоляция. Ультрафиолетовое облу- чение может спровоцировать наступление терминальной стадии заболева- ния. Но само пребывание на юге (желательно — вне летних месяцев), купа- ние в море не противопоказаны. ПРОГНОЗ. Выздоровление не наблюдается. Средняя продолжительность жизни — от нескольких месяцев до 20 лет, после начала химиотерапии — 4—6 лет. Факторы, отягощающие прогноз больных ХЛЛ: молодой возраст (около 30—40 лет), раннее появление симптомов интоксикации, прогрессирующее похудание, быстрый рост опухолевой массы, раннее угнетение нормальных ростков кроветворения, снижение уровня нормальных иммуноглобулинов. Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) Истинная полицитемия (ИП) — это хронический гемобластоз, отно- сящийся к группе миелопролиферативных заболеваний, развивающийся вследствие поражения клетки-предшественницы миелопоэза и характери- зующийся пролиферацией преимущественно эритроцитов, а также грану- лоцитов и мегакариоцитов. Заболевание описано в 1892 г. Вакезом. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболеваемость составляет 4 случая на 1 млн. населения. Чаще болеют мужчины (1,5:1). Средний возраст заболевших — 50—60 лет. ЭТИОЛОГИЯ неизвестна. Основные факторы те же, что и при ОЛ. ПАТОГЕНЕЗ. В основе развития заболевания лежит мутация клетки-пред- шественницы миелопоэза. Специфических хромосомных и молекулярно- генетических аномалий для ИП не выявлено. Считается, что в результате мутации кроветворная клетка приобретает гиперчувствительность к эритро- поэтину и, возможно, другим гемопоэтическим факторам. Это приводит к ее активной пролиферации и дифференцировке преимущественно в направле- нии эритроцитов, а также гранулоцитов и мегакариоцитов. Для ИП в боль- шинстве случаев характерна пролиферация всех трех ростков кроветворения. 781
Отличительная особенность ИП — относительно невысокая проли- феративная активность и хорошая сохранность дифференцировки до зрелых клеток крови. Клетки периферической крови, несмотря на опу- холевое происхождение, способны выполнять все свои функции и не на- носят серьезного ущерба для жизнедеятельности организма. Это объяс- няет относительно доброкачественный и длительный характер течения заболевания. КЛАССИФИКАЦИЯ. В клинической практике принято выделять три ста- дии ИП: I стадия — начальная; Па — развернутых клинических проявлений — эритремическая — без миелоидной метаплазии селезенки; Пб — эритремическая с миелоидной метаплазией селезенки; III — терминальная (анемическая). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. I стадия (длительность — около 5 лет). Протекает бессимптомно. Наиболее частое проявление болезни — случай- но выявленный в анализе крови эритроцитоз, реже — лейкоцитоз и тром- боцитоз. Позже присоединяется астеновегетативный синдром — общая слабость, утомляемость, снижение работоспособности. В миелограмме вы- является гиперплазия всех трех кроветворных ростков. В эту стадию тре- буется тщательная дифференциальная диагностика с симптоматическими эритроцитозами. II стадия — эритремическая (длительность — 10—15 лет и более). Основные проявления: 1. Плеторический синдром (синдром полнокровия) — обусловлен уве- личением количества форменных элементов, повышением ОЦК и вязкости крови: • у 95—98% больных — розовая или вишнево-красная окраска кож- ных покровов носа, щек, ушей, шеи, кистей, стоп, слизистых оболочек языка, мягкого неба (оно образует четкую границу с бледным твер- дым небом — симптом Купермана); гиперемия конъюнкти- вы, инъекция сосудов склер («кроличьи глаза»); телеангиоэктазии на щеках и кончике носа; • эритромелалгии — острые жгучие боли в пальцах рук и ног — об- условлены образованием эритроцитарных и тромбоцитарных агрега- тов и нарушением микроциркуляции, купируются приемом антиагре- гантов; • интенсивный кожный зуд, усиливающийся после приема душа или ванны — обусловлен повышением базофилов, выделяющих гистамин; • геморрагический синдром — обусловлен растяжением сосудов и нару- шением функции тромбоцитов; • поражение сердечно-сосудистой системы: боли в области серд- ца стенокардитического характера (у 45—50%); артериальная ги- пертензия (у 35—40%); синдром Рейно; тромбозы вен с развитием 782
тромбофлебитов, варикозного расширения вен голеней; тромбозы ар- терий (периферических, коронарных с развитием инфаркта миокарда, мозговых с развитием инсульта, мезентериальных и т. д.); • поражение ЖКТ: развитие язвы 12-перстной кишки (у 16%), желудка (у 7—8%), хронического гастрита — обусловлены нарушением крово- обращения, тромбозами в сосудах гастродуоденальной зоны; • поражение ЦНС и органов чувств: головные боли, головокружение, нарушение памяти, снижение слуха, остроты зрения. 2. Гепатомегалия (у 40—50%). 3. Спленомегалия (более чем у 90% больных); в зависимости от резуль- татов пункционной биопсии селезенки во II стадии выделяют два периода — А и Б: при На стадии — пунктат мало отличается от нормы, при Пб — выявляется миелоидная метаплазия селезенки. 4. Повышение мочевой кислоты в крови — гиперурикемия (у 55—70% больных) — связано с усиленным распадом лейкозных клеток, приводит к развитию вторичной подагры (чаще у мужчин) со всеми признаками: су- ставным синдромом, МКБ и т. д. В общем анализе крови: • увеличение гемоглобина, гематокрита, эритроцитов (эритроцитоз), цветовой показатель чаще нормальный, возможна гипохромия вслед- ствие повышенного потребления железа; • лейкоцитоз, нейтрофилез, палочкоядерный сдвиг формулы, повыше- ние активности щелочной фосфатазы нейтрофилов; • тромбоцитоз; • снижение СОЭ. В миелограмме: гиперплазия всех трех ростков кроветворения с пре- обладанием эритроидного, уменьшение количества жировой ткани. Стернальная пункция не всегда является информативной, т. к. пунктат мо- жет оказаться разбавленным периферической кровью. Более информатив- на трепанобиопсия. III стадия — терминальная. Характеризуется истощением, резкой слабо- стью, болями в костях, выраженной спленомегалией с инфарктами, разры- вом селезенки, тяжелым геморрагическим синдромом, инфекционно-воспа- лительными осложнениями. В периферической крови выявляются анемия, тромбоцитопения, возможна панцитопения. В эту стадию наблюдается ис- ход ИП в ОЛ, ХМЛ или миелофиброз. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНУЮ ДИАГНОСТИКУ проводят с другими эритроцито- зами: 1. Относительные эритроцитозы (причина — относительное увели- чение количества эритроцитов при уменьшении объема циркулирующей плазмы — ОЦП): • Состояния, сопровождающиеся потерей воды и электролитов (диарея, рвота, ожоги, прием диуретиков и т. д.). • Стресс-эритроцитоз — у мужчин молодого возраста при стрессах. 783
2. Вторичные абсолютные эритроцитозы (причина — гиперсекреция эритропоэтина вследствие различных заболеваний) • Эритроцитозы при тканевой гипоксии (ХОБЛ, врожденные поро- ки сердца с шунтом справа налево, приобретенные пороки сердца, первичная легочная гипертензия, синдром Пиквика, высотная бо- лезнь, наследственные и приобретенные метгемоглобинемии, введе- ние кобальтсодержащих препаратов (витамин В12), язва 12-перстной кишки). • Паранеопластические эритроцитозы (гипернефроидный рак, гепато- ма, карцинома яичников, фибромиома и лейомиома матки, опухоль мозжечка, эндокринных желез — феохромоцитома, аденома гипофиза и др.). • Эритроцитозы вследствие локальной гипоксии почек (поликистозы и солитарные кисты почек, гидронефроз, стеноз почечных артерий, не- фротический синдром). 3. Первичный абсолютный эритроцитоз — наследственная гипер- продукция эритропоэтина (встречается редко). При дифференциальной диагностике различных эритроцитозов и ИП учитывают наличие жалоб, анамнестических данных и объек- тивных признаков, характерных для заболеваний, сопровождающих- ся относительными и абсолютными вторичными эритроцитозами, результаты исследования костного мозга (при симптоматических эри- троцитозах изменения отсутствуют). Кроме того, применяют следую- щие методы: 1. Определение массы циркулирующих эритроцитов (МЦЭ) (с исполь- зованием Сг51) и ОЦП (с использованием сывороточного альбумина, ме- ченного I131): • t МЦЭ и | ОЦП выявляется при ИП; • f МЦЭ и N ОЦП — при абсолютных эритроцитозах; • | (не более 25%) или N МЦЭ и J. ОЦП — при относительных эритро- цитозах. 2. Определение активности эритропоэтина в плазме крови: • резкое снижение (менее 4 МЕ/л) характерно для ИП; • повышение — для абсолютных эритроцитозов; • нормальный уровень — для относительных эритроцитозов. 3. Исследование роста эритроидной культуры (полученной при стер- нальной пункции) с добавлением эритропоэтина и без него: • рост колоний только с добавлением эритропоэтина характерен для аб- солютных и относительных эритроцитозов; • спонтанный рост (без эритропоэтина) наблюдается при ИП. 4. Определение насыщения артериальной крови кислородом: • нормальное (более 92%) — при ИП и относительных эритроцитозах; • снижено — при абсолютных вторичных эритроцитозах. Критерии ИП (группа по изучению ИП, США). Категория А:
1. Увеличение массы циркулирующих эритроцитов >36 мл/кг у муж- чин и > 32 мл/кг у женщин. 2. Нормальное насыщение артериальной крови кислородом (>92%). 3. Увеличение селезенки. Категория Б: 1. Количество лейкоцитов в периферической крови >12х1012/л (при от- сутствии инфекций, интоксикаций, температурной реакции). 2. Количество тромбоцитов в периферической крови >400х109/л. 3. Активность щелочной фосфатазы нейтрофилов > 100 ед (при отсут- ствии инфекций, интоксикаций, температурной реакции). 4. Содержание витамина В]2 в крови > 900 пг/мл, В12-связывающая спо- собность сыворотки крови > 2200 пг/мл. Диагноз ИП устанавливают, если имеются все три признака категории А или два признака категории А и один признак категории Б. Практическому врачу не всегда удается использовать указанные крите- рии, в связи с недостаточной технической оснащенностью лабораторий. В этом случае рекомендуется придерживаться следующих критериев: 1. Изменения периферической крови: • количество эритроцитов у мужчин > 5,7х1012/л, у женщин > 5,2х10'7л; • содержание гемоглобина у мужчин > 177 г/л, у женщин > 172 г/л; • гематокрит у мужчин > 52%, у женщин > 48%; • лейкоцитоз, тромбоцитоз, снижение СОЭ. 2. Спленомегалия. 3. Трехростковая пролиферация в костном мозге с вытеснением жира (предпочтительнее данные трепанобиопсии). 4. Наличие плеторического синдрома. 5. Низкий уровень эритропоэтина в сыворотке крови. 6. Отсутствие причин для развития вторичных эритроцитозов. ЛЕЧЕНИЕ начинают только после точного установления диагноза. I стадия. Цитостатическая терапия не проводится. При отсутствии или незначительности клинических проявлений показана выжидательная так- тика. При выраженном плеторическом синдроме проводят кровопускания (300—500 мл 2—3 р. в нед.). Па стадия: • Пациентам старше 70 лет показаны кровопускания и лечение радиоак- тивным фосфором (2—3 тС внутрь 1 раз в 5—7 дней). • В возрасте 50—70 лет по возможности применяют кровопускания. Цитостатическую терапию проводят по показаниям: • выраженный плеторический синдром, панцитоз, спленомегалия при недостаточной эффективности или плохой переносимости кровопу- сканий; • развитие сосудистых осложнений. Применяемые препараты: 785
• гидроксимочевина (гидреа) — 15—30 мг/кг/сут.; рекомендуется в ка- честве первоочередного средства, используется совместно с кровопу- сканиями; • имифос — 50 мг в/в или в/м через день, растворив в 10 мл 0,9% р-ра NaCl, на курс — 400—600 мг; препарат имеет преимущества при зна- чительном тромбоцитозе, спленомегалии, развитии сосудистых ос- ложнений. • У пациентов моложе 50 лет, особенно женщин детородного возрас- та, рекомендуется применение только кровопусканий. При крайней необходимости цитостатической терапии используется гидрокси- мочевина. Нб стадия. Показана цитостатическая терапия: • гидроксимочевина — используется преимущественно у молодых больных; • миелосан — 4—6 мг/сут. через 2—3 нед. — 2 мг/сут.; на курс — 180— 280 мг; поддерживающая терапия — 2 мг через 2—3 дня; • миелобромол — 250 мг/сут. 10—15 дней, далее — через день; на курс — от 7,5 до 15 г. III стадия. При исходе в ОЛ — полихимиотерапия по схемам лече- ния ОЛ. При исходе в ХМЛ — цитостатическая терапия по схемам лечения ХМЛ. При исходе в миелофиброз — заместительная трансфузионная терапия, цитостатики ограничены. При гемолитической анемии, тромбоцитопении, выраженной сплено- мегалии с повторными инфарктами селезенки, разрыве селезенки, порталь- ной гипертензии — спленэктомия. Симптоматическая терапия проводится на любой стадии процесса. Для профилактики сосудистых осложнений — антиагреганты. При раз- витии тромбозов — прямые антикоагулянты. При гиперурикемии — аллопуринол, щелочное питье. При интенсивном кожном зуде — антигистаминные средства. ПРОГНОЗ. Продолжительность жизни составляет в среднем 15—20 лет. Миеломная болезнь (множественная миелома) Миеломная болезнь (МБ), болезнь Рустицкого-Калера — парапротеине- мический гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина или свободных легких цепей иммуно- глобулинов. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболеваемость составляет 2—4 случая на 100000 че- ловек в год. Встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Средний возраст заболевших — старше 40 лет. 786
ЭТИОЛОГИЯ неизвестна. Основные факторы те же, что и при ОЛ. ПАТОГЕНЕЗ. Мутация происходит на уровне плазмобласта, сохраняюще- го способность дифференцироваться до плазматических клеток. Формирую- щийся опухолевый клон плазматических клеток продуцирует патологиче- ский иммуноглобулин — парапротеин, принадлежащий к одному из классов иммуноглобулинов (чаще IgG или IgA, реже IgM, IgD и IgE). Одновременно возможен синтез отдельных цепей иммуноглобулинов. Моноклональные легкие цепи секретируются в 50—60% случаев при G- и А-миеломе и практически у всех больных с D-миеломой. Опухолевые клетки могут про- дуцировать изолированно только свободные легкие цепи (болезнь легких цепей). Они фильтруются в почках и обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. Избыток легких цепей может привести к развитию амилои- доза. Плазматические клетки синтезируют также остеокластактивирующий фактор и вещества, подавляющие образование нормальных иммуноглобу- линов. КЛАССИФИКАЦИЯ. Клинико-анатомическая форма: 1. Солитарная миелома (1—5%) — имеется солитарный очаг опухолевого роста в костях (костная форма) или внутренних органах и тканях (внекост- ная форма). Характеризуется отсутствием М-градиента в крови и моче и нор- мальной картиной костного мозга. Диагносцируется при исследовании пун- ктата или интраоперационно взятого материала из пораженного очага. Существует точка зрения, что солитарная миелома является начальной стадией генерализованной миеломы. 2. Множественная (генерализованная) миелома: • множественно-опухолевая (15%); • диффузно-узловая (60%); • диффузная (24%). Иммунохимический вариант: • G-миелома, А-миелома, D-миелома, Е-миелома, М-миелома (в зависи- мости от принадлежности парапротеина к тому или иному классу им- муноглобулинов ); • диклоновая миелома (секретируется одновременно несколько клас- сов Ig); • болезнь легких цепей (миелома Бенс-Джонса); • несекретирующая миелома (не сопровождается секрецией парапро- теина). Множественная миелома имеет 3 стадии (табл. 6.9). Каждая стадия также делится на периоды А и В в зависимости от наличия или отсутствия ХПН: I А, II А и III А — креатинин < 177 ммоль/л; I В, II В, III В — креатинин >177 ммоль/л. КЛИНИКА. Бессимптомный период (длительность — 5—15 лет). Клини- ческих проявлений нет. Обычно при случайном обследовании обнаружи- вается высокая СОЭ, необъяснимая протеинурия, М-градиент в сыворотке крови при электрофорезе белков. 787
Таблица 6.9 Стадии множественной миеломы Критерии Опухолевая масса Гемоглобин Гематокрит Кальций сыворотки Наличие остеолиза М-градиент в сыворотке крови Белок Бене-Джонса в моче I стадия < 0,6 (низкая) > 100 г/л > 32% < 3 ммоль/л отсутствует или солитарный костный очаг IgG < 50 г/л IgA < 30 г/л < 4 г/сут. II стадия 0,6—1,2 (средняя) 85—100 г/л 25—32% 3 ммоль/л имеется IgG 50—70 г/л, IgA 30—50 г/л 4—12 г/сут. III стадия > 1,2 < 85 г/л < 25% > 3 ммоль/л выраженный IgG > 70 г/л, IgA > 50 г/л > 12 г/сут. Развернутая (хроническая) стадия. Миеломные клетки, составляю- щие субстрат опухоли, происходят из одного первично образованного опухолевого клона и характеризуются низкой пролиферативной актив- ностью. Опухоль практически не выходит за пределы костной ткани. Основные проявления: Астеновегетативный синдром — слабость, утомляемость, снижение ра- ботоспособности — выявляется одним из первых. Синдром костной патологии (обнаруживается у всех больных). Обу- словлен опухолевыми разрастаниями в костях и продукцией миеломны- ми клетками остеокластактивирующего фактора. Проявляется деструкцией костной ткани. Поражаются, прежде всего, плоские кости (череп, таз, груди- на, ребра) и позвоночник, реже — эпифизы трубчатых костей. Появляются боли в костях (у 80—90% больных), чаще в пояснично- крестцовом отделе позвоночника при нагрузке, ходьбе, стихают при соблю- дении постельного режима. Затем боли становятся интенсивными, мучи- тельными, сохраняются в покое. Характерна склонность к переломам при малейшем физическом воздействии, неловком движении. При осмотре могут выявляться опухолевидные деформации костей черепа, ребер, грудины, снижение роста пациента. Характерна выраженная болезненность при перкуссии костей. На рентгенограммах определяются очаги деструкции округлой фор- мы различного диаметра — от нескольких миллиметров до 2—5 см (симптом «пробойника»); диффузный остеопороз; снижение высоты, из- 788
менение формы, компрессионные переломы тел позвонков, переломы костей. Синдром поражения почек (наблюдается у 70—80% больных). Причины: • экскреция с мочой легких цепей иммуноглобулинов; реабсорб- ция их в канальцах приводит к атрофии канальцевого эпителия и инфильтрации интерстициальной ткани с развитием склероза; боль- шое количество белка приводит к образованию цилиндров, блокиру- ющих просвет канальцев; • инфильтрация почек миеломными клетками; • отложение в интерстиции кальция при гиперкальциемии; • развитие амилоидоза (в 10—15% случаев). Основные проявления: протеинурия (от 1 до 15 г/сут.), цилиндрурия (гиалиновые, зернистые), редко микрогематурия, ХПН. Особенности миеломной нефропатии: • несмотря на высокую протеинурию, практически никогда не раз- вивается нефротический синдром (отсутствуют анасарка, гипо- протеинемия, выраженная гипоальбуминемия, гиперхолестери- немия); • не характерна АГ; • не развивается тяжелая ангиоретинопатия. Анемический синдром. Обусловлен вытеснением красного кроветвор- ного ростка опухолевыми клетками в костном мозге, а в дальнейшем так- же развитием ХПН. Умеренные гепатомегалия (у 15—18%) и спленомегалия (у 10—15%). Синдром вторичного иммунодефицита. Обусловлен резким снижени- ем продукции нормальных иммуноглобулинов под влиянием факторов, синтезируемых опухолевыми клетками. Проявляется частыми бронхитами, пневмониями, циститами, пиелонефритами, ОРВИ. Синдром повышенной вязкости крови. Обусловлен гиперпротеинеми- ей вследствие образования парапротеина. Основные проявления: • сухость во рту, жажда; • неврологические — головная боль, головокружение, шаткость при ходьбе; • офтальмологические — снижение остроты зрения, мелькание мушек перед глазами, расширение вен при офтальмоскопии; • симптомы нарушения периферического кровообращения вплоть до развития трофических язв и гангрен конечностей. Поражение нервной системы. Вследствие разрушения тел позвонков возникает корешковый синдром, возможно нарушение функции тазовых органов. Инфильтрация амилоидом приводит к развитию периферической нейропатии. Поражение нервной системы может быть также обусловлено повышением вязкости крови и гиперкальциемией (проявления описаны в соответствующих пунктах). 789
Геморрагический синдром выявляется редко. Обусловлен нарушени- ем агрегации тромбоцитов и снижением активности факторов свертыва- ния крови под влиянием парапротеина. Проявляется кровоточивостью десен, носовыми кровотечениями. Гиперкальциемический синдром (у 20—40% больных). Обусловлен вымыванием кальция из костной ткани в связи с остеолизом. Проявляется тошнотой, рвотой, сонливостью, затемнением сознания, прогрессирова- нием поражения почек и ХПН. Терминальная стадия. В опухолевом клоне происходят вторичные му- тации, формируются субклоны с высокой способностью к пролиферации. Рост опухоли выходит за пределы костной ткани, развивается плазмати- ческая инфильтрация различных органов. Прогрессирует ХПН. В крови выявляется большое количество плазматических клеток, панцитопения. В эту стадию возможно развитие бластного криза или трансформация в лимфосаркому. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: •нормохромная анемия; в мазках крови эритроциты могут слипать- ся с образованием «монетных столбиков» (спонтанная агглютинация вследствие гиперпротеинемии); •стойкое увеличение СОЭ до 60—80 мм/ч. (вследствие гиперпротеи- немии). В миелограмме: количество плазматических клеток более 10—15%. В биохимическом анализе крови: гиперпротеинемия, гиперкальциемия, повышение Р2-микроглобулина, щелочной фосфатазы. Электрофорез белков сыворотки крови: • альбумины в норме или несколько снижены; • у-глобулины снижены; • определяется М-градиент (образован парапротеином); при изолиро- ванном синтезе легких цепей М-градиент в крови отсутствует. Иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови: • выявляет, к какому классу иммуноглобулинов принадлежит парапро- теин; • позволяет определить наличие свободных легких и тяжелых цепей, их типы; • показывает изменение соотношения нормальных иммуноглобулинов: как правило, класс, к которому принадлежит парапротеин, повышен, остальные снижены. Для выявления в моче свободных легких цепей (белка Бенс-Джонса) применяют: • тепловой тест — качественный метод, недостаточно точный; • электрофорез белков мочи (более точный метод) — выявляет М-градиент в моче; • иммуноэлектрофорез белков мочи — позволяет определить тип лег- ких цепей. 790
Таким образом, если миелома характеризуется только синтезом свобод- ных легких цепей, М-градиент присутствует в моче, но отсутствует в крови. Основные критерии МБ: 1. Количество плазматических клеток в костном мозге более 10—15%. 2. Сывороточный М-градиент и/или белок Бене-Джонса в моче. 3. Поражение плоских костей и позвоночника (необязательный признак). ЛЕЧЕНИЕ. В стадиях IA и ПА при отсутствии клинической симптомати- ки, нормальных показателях крови (СОЭ в расчет не принимается), сохра- ненной функции почек показана выжидательная тактика с ежемесячным контролем анализов крови, мочи и уровня парапротеина. При появлении выраженного болевого синдрома, нарастании анемии, количества парапро- теина назначается цитостатическая терапия. При других стадиях цитостатики назначаются сразу. Основные пре- параты — алкеран и преднизолон. При необходимости используют так- же винкристин, циклофосфан и др. Основные варианты химиотерапии: Пролонгированная терапия умеренными дозами с поддерживающими ударными прерывистыми курсами. Показания: поздно диагностированные случаи, III стадия без явных признаков «агрессивности». Схема MP: Мелфалан (алкеран) 7,5—10 мг внутрь ежедневно или через день до появления явных признаков миелотоксического эффекта. На курс 200—250 мг. Преднизолон 60 мг/сут. в течение 7—10 дней, затем ежедневно дозу сни- жают на 5 мг/сут. до поддерживающей, которая сохраняется до конца курса. Перерыв 4 недели, далее поддерживающая терапия по схеме 1, пункт Б. Схема MPV: Схема MP + викристин по 1 мг/м2 1 раз в 2 недели. Схема СР: Циклофосфан 400 мг в/в через день. На курс — 8—10 г. Доза преднизолона как в схеме 1. Схема CPV: Циклофосфан + винкристин + преднизолон. Ударно-прерывистая терапия. Показания: медленно прогрессирующая миеломная болезнь I и II ст; поддерживающая терапия после курсового ле- чения по протоколам пункта А. Схема MP: Алкеран 15 мг/день внутрь 1—4 дня. Преднизолон 60 мг/день 1—4 дня, с 5 дня снижение дозы и отмена на 9 день. Перерыв — 4—6 недель. Схема MPV: тоже, что и схема MP (протокол 1 Б ) + винкристин 1 мг/м2 в/в на 9-й или 14-й день курса. Схема СР или CPV: замена алкерана циклофосфаном (400 мг/день в/в с 1-го по 4-й день) или циклофосфаном с винкристином. Полихимиотерапия. Показания: быстро прогрессирующая миелом- ная болезнь с симптомами плохого прогноза, первичная и вторичная рези- стентность к протоколу MP (MPV). Схема VBMCP: винкристин 1,5—2 мг в/в в 1-й день; кармустин (Carmustin) 1 мг/кг в/в в 1-й день или белюстин (Belustin) 80—120 мг внутрь в 1-й день; циклофосфан 800—1200 мг в/в в 1-й день; алкеран 10 мг внутрь 791
с 1-го по 7-й день или с 1-го по 10-й день; преднизолон 1 мг/кг с 1-го по 7-й день, далее равномерное снижение дозы до 21-го дня; с 22-го дня — отмена. После отмены преднизолона перерыв 3—4 нед. Другие схемы: СВМР; AVMP; ВСАР; АВСМР. Интенсивная терапия. Показания: полирезистентность, молодой воз- раст, соматическая сохранность. Включает лечение высокими дозами алкерана внутривенно в сочетании с аутотрансплантацией стволовых клеток крови (ASCT) или костного моз- га (АВМТ), тотальным облучением тела (TBI) с использованием ростовых факторов GM-CSF, G-CSF. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ Геморрагические диатезы (ГД) — это группа заболеваний и синдромов, объединенных ведущим клиническим признаком — повышенной крово- точивостью, обусловленной дефектом одного или нескольких компонентов системы гемостаза. ЭТИОЛОГИЯ. Основные причины развития ГД: 1. Патология тромбоцитарного звена гемостаза: • количественный дефицит тромбоцитов; • нарушения адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. 2. Патология плазменного звена гемостаза — наследственный или при- обретенный дефицит плазменных факторов свертывания. 3. Патология сосудистой стенки. Ряд авторов выделяет избыточный фибринолиз как причину разви- тия ГД. В соответствии с перечисленными причинами кровоточивости можно выделить следующие основные группы геморрагических диатезов: 1. ГД, обусловленные патологией тромбоцитарного звена гемостаза — тромбоцитопении и тромбоцитопатии. 2. ГД, обусловленные дефицитом плазменных факторов свертывания — коагулопатии. 3. ГД, обусловленные патологией сосудистой стенки — вазопатии. Различают пять основных типов кровоточивости (Баркаган 3. С, 1975): 1. Пятнисто-петехиальный (микроциркуляторный) тип наблюдается при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях. Характеризуется безболезнен- ными, поверхностными, не сдавливающими окружающие ткани кровоиз- лияниями в кожу и слизистые оболочки в виде синяков и петехий, которые возникают при незначительной травматизации сосудов — при надавлива- нии рукой, измерении АД, в местах трения одежды и т. д. Характерны так- же десневые, носовые, маточные кровотечения. 2. Гематомный тип наблюдается при коагулопатиях. Характеризуется возникновением массивных глубоких болезненных кровоизлияний 792
в мышцы, подкожную и забрюшинную клетчатку, крупные суставы. Наблюдаются также спонтанные рецидивирующие профузные крово- течения после травм, хирургических вмешательств, экстракции зубов и т. д. 3. Смешанный (микроциркуляторно-гематомный) тип кровоточивости наблюдается при наиболее тяжелых формах коагулопатий, ДВС-синдроме, передозировке антикоагулянтов. Характеризуется наличием петехиально- пятнистой кровоточивости и немногочисленных гематом, которые дости- гают очень больших размеров, располагаются преимущественно в подкож- ной жировой или забрюшинной клетчатке и могут симулировать картину острого живота. Гемартрозы возникают редко. 4. Васкулитно-пурпурный тип характерен для геморрагического васку- лита. Геморрагические высыпания на коже симметричны, несколько при- подняты над поверхностью вследствие воспалительной инфильтрации и отека. Часто сначала появляются зудящие папулезные высыпания, которые затем пропитываются кровью и приобретают характер геморрагии. После исчезновения сыпи некоторое время сохраняется пигментация. 5. Ангиоматозный тип наблюдается при телеангиоэктазиях. Характеризу- ется рецидивирующими кровотечениями 1—2 локализаций (чаще носовые, реже — легочные, желудочно-кишечные и т. д.). Кровоизлияния в кожу, под- кожную клетчатку, другие органы и ткани отсутствуют. Тесты, используемые при первичном обследовании больного с ГД: 1. Тесты, характеризующие сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза: • определение резистентности сосудистой стенки — используются про- бы щипка и жгута; • длительность кровотечения (по Дюке в норме — 2—3 мин.); • число тромбоцитов в крови (в норме — 180—320хЮ9/л). 2. Тесты, характеризующие плазменно-коагуляционное звено гемостаза: • время свертываемости крови (по Ли-Уайту в норме — 8—12 мин.); • время рекальцификации плазмы (в норме — 80—140 с); • активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (в нор- ме — 30—42 с); • протромбиновое время (в норме — 11—15 с); • тромбиновое время (в норме — 12—16 с); • концентрация фибриногена (в норме — 2—4 г/л); • активность фактора VIII (в норме — 60—250%); • активность фактора XIII (в норме — 70—130%). Тромбоцитопатии — группа ГД, обусловленных нарушением функцио- нального состояния тромбоцитов. КЛАССИФИКАЦИЯ ТРОМБОЦИТОПАТИИ (Levine,1999). 1. Наследственные тромбоцитопатии: • дефект адгезии; • дефект агрегации; • дефект секреции внутритромбоцитарных субстанций; 793
• нарушения функции тромбоцитов смешанного генеза. 2. Приобретенные тромбоцитопатии: • лекарственно-индуцированные; • приХПН; • при заболеваниях кроветворной системы (парапротеинемические ге- мобластозы, миелопролиферативные заболевания, острый нелимфо- бластный лейкоз); • при ДВС-синдроме и активации фибринолиза; • при циррозах печени; • при злокачественных опухолях; • при заболеваниях эндокринной системы (патология щитовидной же- лезы, яичников); • при дефиците витамина С; • при лучевой болезни; • при массивных гемотрансфузиях, инфузиях реополиглюкина; • при системных аутоиммунных заболеваниях (СКВ); • тромбоцитопатии потребления при больших тромбозах. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА характеризуется кровоточивостью пятнисто- петехиального типа. Лабораторные методы исследования выявляют удлинение времени кро- вотечения при нормальном количестве тромбоцитов. Для диагностики при- меняют разнообразные тесты на адгезию и агрегацию тромбоцитов. Тромбоцитопении — состояния, характеризующиеся снижением коли- чества тромбоцитов в периферической крови. Классификация тромбоцитопении в зависимости от причины возник- новения: I. Тромбоцитопении, обусловленные снижением продукции тромбоцитов. 1. Гипопролиферация и гипоплазия мегакариоцитарного ростка костно- го мозга: • апластическая анемия; • медикаментозная интоксикация; • алкогольная интоксикация; • вирусная инфекция; • врожденные состояния (наследственная мегакариоцитарная гипоплазия); • приобретенная изолированная амегакариоцитарная тромбоцитопени- ческая пурпура; • длительная гипоксия. 2. Неэффективность тромбоцитопоэза: • мегалобластная анемия; • тяжелая степень железодефицитной анемии; • пароксизмальная ночная гемоглобинурия; • дефицит тромбопоэтина; • злоупотребление алкоголем; • вирусная инфекция;
• врожденные состояния. 3. Метаплазия мегакариоцитарного ростка костного мозга: • лейкозы; • миелофиброз; • лимфомы; • метастатическая карцинома; • грануломатозные инфекции. II. Тромбоцитопении, обусловленные повышенным разрушением тромбоцитов или их потерей. 1. Повышенное разрушение тромбоцитов, обусловленное иммунологи- ческими процессами: • аутоиммунные тромбоцитопении; • изоиммунные (аллоиммунные) — неонатальные тромбоцитопении, посттрансфузионная тромбоцитопения. 2. Повышенное разрушение и потребление тромбоцитов, обусловлен- ное неиммунологическими механизмами: • ДВС-синдром; • тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; • гемолитико-уремический синдром; • патология внутренней поверхности сосудов (протезирование клапа- нов сердца, катетеризация и протезирование сосудов, коронарные шунты, аппараты исскуственного кровообращения); • ожоги; • сепсис с развитием ДВС-синдрома. 3. Потеря тромбоцитов при тяжелом кровотечении. 4. Тромбоцитопения разведения при массивных трансфузиях. III. Нарушение распределения пулов тромбоцитов — увеличение селе- зеночного пула тромбоцитов при спленомегалии различного генеза (цир- роз печени, саркоидоз, лейкозы и лимфомы, синдром Фелти, болезни нако- пления липидов). Среди аутоиммунных тромбоцитопении выделяют: 1. Идиопатическую аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 2. Вторичные аутоиммунные тромбоцитопенические пурпуры. Причины: • лимфопролиферативные заболевания (ХЛЛ, лимфомы, лимфосарко- мы, макроглобулинемия Вальденстрема); • лимфогрануломатоз; • системные заболевания соединительной ткани (РА, СКВ); • приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия (синдром Фишера—Эванса); • органоспецифические аутоиммунные заболевания (анкилозирую- щий спондилоартрит, аутоиммунный гепатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунный тиреоидит); • вирусные инфекции (корь, эпидемический паротит, краснуха, гепатит А, ВИЧ, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, опоясывающего герпеса); 795
• лекарственно-индуцированные аутоиммунные тромбоцитопении. Следует отдельно подчеркнуть возможность возникновения патологии тромбоцитарного звена гемостаза при применении некоторых лекарствен- ных препаратов. Как уже упоминалось выше, медикаментозные средства могут вызвать тромбоцитопатии, тромбоцитопении вследствие гипоплазии мегакариоцитарного ростка, тромбоцитопении аутоиммунного генеза. 1. Лекарственные препараты, вызывающие тромбоцитопатии (ингиби- рующие агрегацию тромбоцитов): НПВС, антибиотики (пенициллины, це- фалоспорины), антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитические сред- ства, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, БАБ, плазмозаменители (декстраны), психотропные средства (амитриптилин, хлорпромазин, гало- перидол и др.), анестетики (прокаин, галотан и др.), антигистаминные пре- параты, рентгеноконтрастные вещества, даунорубицин. 2. Лекарственные средства, вызывающие тромбоцитопении вследствие гипоплазии мегакариоцитарного ростка: левомицетин, цитостатики, препа- раты золота, антитиреоидные средства, хлортиазиды, эстрогены. 3. Лекарственные средства, вызывающие аутоиммунные тромбоцитопе- нии: гепарин, соли золота, хинин, хинидин, блокаторы Н2-рецепторов ги- стамина, рифампицин, карбамазепин, антибиотики (пенициллины, цефа- лоспорины, гентамицин), сульфаниламиды, фуросемид, спиронолактон, хлортиазид, амиодарон, дигоксин, аллопуринол и др. ИДИОПАТИЧЕСКАЯ АУТОИММУННАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА (БОЛЕЗНЬ ВЕРЛЬГОФА) Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — это аутоим- мунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся снижени- ем количества тромбоцитов в периферической крови вследствие их повы- шенного разрушения в ретикуло-эндотелиальной системе под влиянием антитромбоцитарных антител. Различают острую (длительность менее 6 мес.) и хроническую (длитель- ность более 6 мес.) формы ИТП. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболеваемость составляет 60 случаев на 1 млн. насе- ления. Болеют преимущественно женщины. Острая форма ИТП развивает- ся обычно до 20 лет, хроническая — в возрасте 20—40 лет и старше. ЭТИОЛОГИЯ. Этиологический фактор, как правило, остается неустанов- ленным. Острая форма ИТП довольно часто развивается после вирусной, реже бактериальной инфекции, вакцинации. ПАТОГЕНЕЗ. Основным патогенетическим фактором является образова- ние аутоантител к антигенам цитоплазматической мембраны тромбоцитов, которые относятся к классу Ig G или А, очень редко — Ig M. Считается, что 796
при ИТП происходит срыв иммунологической толерантности к собствен- ным антигенам тромбоцитов. Причины этих процессов окончательно не установлены. Нагруженные антителами тромбоциты фагоцитируются клетками ре- тикуло-эндотелиальной системы — макрофагами, моноцитами. В по- следние годы большое значение в патогенезе заболевания придается первичному повышению содержания в крови макрофагального колони- естимулирующего фактора, способствующего усиленной пролиферации, созреванию, усилению функций макрофагов. Разрушение тромбоцитов происходит преимущественно в селезенке, в меньшей степени — в пече- ни и костном мозге. Продолжительность жизни тромбоцитов при ИТП составляет от не- скольких часов до 2—3 дней (в норме — 8—10 дней). КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Основное проявление — геморрагический синдром. Тип кровоточивости — петехиально-пятнистый. На коже, слизи- стых оболочках появляются безболезненные мелкоточечные геморрагиче- ские высыпания — петехии и (или) пятнистые геморрагии диаметром 1—2 см. Они не напряженные, не расслаивают ткани, не сопровождаются при- знаками воспаления. Геморрагии возникают спонтанно или провоцируют- ся минимальным травмированием микрососудов — трение одежды, легкие ушибы, инъекции. Типична локализация высыпаний на нижних конеч- ностях, нижней половине туловища, особенно на передней поверхности брюшной стенки, как правило, в местах трения одежды и сжатия (напри- мер — носки). Неблагоприятным является появление геморрагии на верх- ней половине туловища, особенно на лице, ротовой полости, конъюнкти- вах — высокий риск кровоизлияния в мозг. Кроме того, могут наблюдаться повторные носовые и десневые кровоте- чения, гематурия, кровотечения из ЖКТ, метроррагии. Наиболее тяжелые последствия имеют кровоизлияния в сетчатку, головной мозг. Характерны кровотечения после экстракции зубов, тонзиллэктомии, развивающиеся сразу после вмешательства. Острая форма ИТП характеризуется быстрым, внезапным началом, вы- раженным геморрагическим синдромом и хорошим прогнозом — часто на- блюдаются выздоровление или ремиссии. Хроническая форма развивается постепенно, исподволь и носит реци- дивирующий характер — периоды обострения сменяются ремиссией раз- личной продолжительности. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: • изолированное снижение числа тромбоцитов ниже 180x109/л (спон- танные кровотечения возникают при числе тромбоцитов ниже 30хЮ9/л); • морфологические изменения тромбоцитов: анизоцитоз, пойкилоци- тоз, шизоцитоз; • при выраженных и частых кровотечениях — гипохромная анемия. 797
Исследование гемостаза: • увеличение времени кровотечения (до 15 мин. и более); • нарушение ретракции кровяного сгустка. Иммунологическое исследование: возможно повышение уровня Ig G, ЦИК, снижение Т-супрессоров. Методы выявления антитромбоцитарных антител практической медицине пока недоступны, применяются лишь в на- учно-исследовательских лабораториях. Миелограмма: • гиперплазия мегакариоцитарного ростка; • отсутствие или малое количество тромбоцитов вокруг мегакариоци- тов (в связи с ускорением их отшнуровки и выхода в кровоток); • при тяжелом обострении заболевания возможно временное (!) умень- шение или исчезновение мегакариоцитов; • часто наблюдается отсутствие изменений в костном мозге. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ необходимо проводить с СКВ, хрони- ческим активным гепатитом, алейкемическим вариантом ОЛ. Диагностические критерии ИТП: 1. Снижение количества тромбоцитов в периферической крови ниже 180хЮ9/л, анизоцитоз, пойкилоцитоз и шизоцитоз тромбоцитов. 2. Повышенное или нормальное количество мегакариоцитов в пунктате костного мозга без скоплений тромбоцитов вокруг них. 3. Петехиально-синячковая геморрагическая сыпь на коже и кровотече- ния различной локализации, сопровождающиеся удлинением времени кро- вотечения и нарушением ретракции сгустка. 4. Отсутствие спленомегалии (у 2—3% больных возможно небольшое увеличение селезенки по УЗИ). 5. Наличие антитромбоцитарных антител. 6. Эффективность глюкокортикоидной терапии в достаточных дозах и спленэктомии (при неэффективности первой). 7. Исключение наследственных форм тромбоцитопений и других забо- леваний, сопровождающихся тромбоцитопенией. ЛЕЧЕНИЕ необходимо незамедлительно начинать после верификации диагноза. Препарат выбора — преднизолон в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки. Признаки эффективности терапии: отсутствие новых высыпа- ний или прекращение кровотечения, повышение содержания тромбоци- тов, начиная с 5—6 дня лечения. Если в указанные сроки (5—6 день) не наблюдается эффекта, дозу увеличивают в 2 раза (2 мг/кг массы тела). После повышения уровня тромбоцитов более 100х109/л дозу постепен- но снижают. Длительность курса терапии составляет 4—6 нед., иногда — до 4 мес. При выраженной тромбоцитопений и значительном геморрагическом синдроме возможно проведение пульс-терапии метилпреднизолоном. Спленэктомия используется при неэффективности глюкокортикоид- ной терапии (возникновение 2—3 обострений после применения предни- 798
золона), а также при развитии серьезных побочных эффектов или нали- чии противопоказаний к применению глюкокортикоидов. Спленэктомия эффективна у 75% больных. За два дня до операции дозу преднизоло- на увеличивают в 2 раза, после операции при нормализации тромбоцитов препарат постепенно отменяют. Обычно наблюдается быстрый рост тром- боцитов сразу после спленэктомии. При неэффективности вышеизложенных мероприятий назначают ци- тостатики: имуран — 2 мг/сут.; циклофосфан — 200—400 мг/сут., винкри- стин — 1,5 мг 1 раз в неделю. Симптоматическое лечение: при кровотечениях используют гемостати- ческие средства: • s-аминокапроновая кислота 8—12 г/сут. внутрь или 150—200 мл 5% раствора внутривенно капельно; • дицинон 500 мг 3—4 р./сут. внутрь или 250 мг 4—6 р./сут. в/м или в/в; • местно применяются гемостатическая губка, криотерапия, электрокоа- гуляции и др. КОАГУЛОПАТИИ Гемофилия А — наиболее часто встречающаяся наследственная коагуло- патия, в основе которой лежит дефицит плазменного фактора свертывания VIII (антигемофильного глобулина А) или его молекулярные аномалии. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Гемофилия А составляет 70—90% среди всех гемофи- лии. Встречается с частотой 10 случаев на 100000 мужского населения. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Заболевание обусловлено повреждением гена, контролирующего синтез фактора свертывания VIII. Указанный ген распо- ложен на Х-хромосоме и является рецессивным. В связи с этим гемофилией болеют только мужчины. Кондукторами (передатчиками) заболевания яв- ляются женщины. При гемофилии А фактор свертывания VIII или отсут- ствует, или его активность резко снижена, или он является функционально неполноценным и не может принимать участие в свертывании крови. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Первые признаки заболевания наблюдают- ся обычно в раннем детском возрасте (от 9 до 22 месяцев), когда ребенок начинает ходить и, нередко, падать. Характерным является гематомный тип кровоточивости. Основные клинические проявления: Поражения суставов. Для гемофилии типично развитие острых гемар- трозов. Чаще они связаны с травмой, обычно незначительной, при тяже- лой гемофилии — с любым неловким движением в суставе. Признаки ге- мартроза появляются спустя некоторое время после травмы (иногда до нескольких часов). Чаще всего поражаются коленные, локтевые, реже — голеностопные, плечевые, тазобедренные и мелкие суставы кистей и стоп. Возникает резкая боль в суставе, он быстро увеличивается в объеме, конту- ры его сглаживаются, кожа над суставом становится гиперемированной, го- рячей на ощупь, напряженной, блестящей. При больших кровоизлияниях 799
определяется флюктуация, при поражении коленного сустава — баллотиро- вание надколенника. Больные принимают вынужденное положение, сохра- няя сустав слегка согнутым. Гемартроз сопровождается ухудшением обще- го состояния: отсутствием аппетита, лихорадкой, потливостью. Характерно быстрое купирование болевого синдрома после введения антигемофильных препаратов. Как правило, гемартрозы неоднократно рецидивируют, что приводит к появлению асептического воспаления в синовиальной оболочке, дегенера- ции и разрушению суставного хряща, фиброзу суставной капсулы, около- суставных мягких тканей. Развиваются хронические гемофильные остео- артрозы, проявляющиеся стойкой деформацией и ограничением функции суставов, развитием контрактур и анкилозов. Третей формой поражения суставов при гемофилии является вторич- ный ревматоидный синдром. В основе его лежит развитие аутоиммунных процессов. Аутоантитела вырабатываются к продуктам повреждения суста- ва и продуктам распада излившейся в сустав крови. Как правило, вторич- ный ревматоидный синдром возникает у больных гемофилией после 25— 30 лет. Характерно вовлечение мелких суставов кистей и стоп, в том числе и тех, в которых никогда не было кровоизлияний. Картина поражения полно- стью соответствует клинике РА (боли, утренняя скованность, рентгенологи- ческие признаки, выявление РФ в крови и др.). Характерно самостоятель- ное неуклонное прогрессирование суставного процесса, никак не зависящее от наличия или отсутствия новых гемартрозов, отсутствие эффекта от при- менения антигемофильных препаратов, положительный результат терапии глюко-кортикоидами. Гематомы образуются в результате травм (ушибов, падений), много- численных внутримышечных или подкожных инъекций. Гематомы могут быть подкожными, межмышечными, субфасциальными, забрюшинными. Они постепенно увеличиваются и могут достигать очень больших раз- меров (от 0,5 до 2—3 л крови). Гематомы сдавливают окружающие тка- ни с появлением соответствующей симптоматики. Повреждение нервных стволов вызывает интенсивный болевой синдром. При забрюшинной ло- кализации гематомы появляются боли в животе, что требует дифферен- циальной диагностики с «острым животом». Сдавление мышц приводит к нарушению их функции, контрактурам, парезам и параличам. Сдавление костей может вызвать их деструкцию. Особенно опасны гематомы в об- ласти мягких тканей подчелюстной области, шеи, зева, глотки, средосте- ния, т. к. приводят к сдавлению сосудов шеи, верхних дыхательных путей, глотки, пищевода. Обширные гематомы сопровождаются высокой температурой тела, ознобами, лейкоцитозом, ускорением СОЭ, тяжелой анемией. В пери- од рассасывания гематом выявляется умеренная неконъюгированная ги- пербилирубинемия. Гематомы могут инфицироваться, нагнаиваться, осси- фицироваться. 800
Почечные кровотечения. Причинами служат травмы пояснич- ной области, острый пиелонефрит, паранефрит, прием анальгети- ков, повышенное выведение солей кальция при часто повторяющихся гемартрозах. В последнее время большое значение придается иммуно- комплексному механизму поражения почек. Предполагается, что ча- стое использование антигемофильных препаратов ведет к образованию антител к белкам, входящим в их состав. Почечное кровотечение про- является макрогематурией, болями в поясничной области, по ходу мо- четочников, уретры, отхождением сгустков крови, сопровождающимся дизурическими расстройствами. Образованию сгустков в мочевыводя- щих путях способствует одновременное применение криопреципитата и аминокапроновой кислоты, являющейся ингибитором системного и местного (почечного) фибринолиза. Большое количество сгустков кро- ви может привести к блокаде мочевыводящих путей и развитию ОПН. Поэтому использование аминокапроновой кислоты при гемофиличе- ских почечных кровотечениях противопоказано. Кровотечения после травм и операций. Кровотечения могут разви- ваться после порезов, царапин, ссадин, экстракции зубов, тонзилэктомии, хирургических вмешательств различной сложности. Типичными для ге- мофилии особенностями являются отсроченность кровотечений (они воз- никают через 30—60 мин., иногда через 2—4 ч. после травмы или опе- ративного вмешательства), а также их длительный, рецидивирующий характер. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: при выраженном геморраги- ческом синдроме — гипохромная анемия. ОАМ: микро- или макрогематурия. Биохимический анализ крови: при выраженном геморрагическом синдроме — снижение сывороточного железа, при остром гемартрозе и вторичном ревматоидном синдроме — повышение острофазовых пока- зателей. Исследование гемостаза: • увеличение АЧТВ; • удлинение времени свертывания крови; • удлинение времени рекальцификации плазмы; • снижение активности фактора VIII. Иммунологическое исследование: при вторичном ревматоидном син- дроме — повышение РФ и ЦИК. В зависимости от активности фактора VIII в плазме крови выделяют степени тяжести гемофилии А: • тяжелая — содержание фактора VIII от 0 до 3% от нормы; тяжелые кровотечения возникают после незначительных травм, часто спонтан- но; • средней степени — 3,1—5% от нормы; кровотечения наблюдаются по- сле незначительных травм, оперативных вмешательств; 801
• легкая — 5,1—10% от нормы; кровотечения бывают редко, после травм, хирургических вмешательств, интенсивность их невелика; • латентная форма — содержание фактора VIII > 10%; кровотече- ния проявляются только при травмах и оперативных вмешатель- ствах. ТЕЧЕНИЕ. Характеризуется чередованием периодов повышенной кро- воточивости со «светлыми промежутками», во время которых состояние больного удовлетворительное и геморрагические проявления отсутствуют или выражены незначительно. В чрезвычайно редких случаях наблюдается развитие гемофилии А у женщин. Это возможно при рождении девочки от отца, больного гемо- филией, и матери-носительницы гена гемофилии. Как правило, такие ка- зуистические случаи могут быть в браках между кровными родственника- ми. Возможно также развитие гемофилии у женщин с синдромом Шершевского-Тернера. Клиническая картина «женской гемофилии» анало- гична «мужской». Гемофилия В (болезнь Кристмаса) — наследственная коагулопатия, обу- словленная дефицитом активности фактора IX в плазме крови. Заболевание также наследуется рецессивно, сцеплено с полом, болеют мужчины, носи- тельницами являются женщины. Клиническая симптоматика аналогична проявлениям гемофилии А, однако гемартрозы и гематомы наблюдаются несколько реже. Гемофилия С (болезнь Розенталя) — наследственная коагулопатия, обу- словленная дефицитом в плазме крови фактора XI. Заболевание характери- зуется неполным рецессивным типом наследования, не сцеплено с полом, поэтому одинаково часто встречается у мужчин и женщин. Клинические проявления заболевания аналогичны гемофилии А, однако гемофилия С протекает значительно легче: большинство больных не имеют клиниче- ских проявлений при отсутствии травм и хирургических вмешательств. Гемофилия С у женщин может сопровождаться меноррагиями, но послеро- довых кровотечений почти никогда не бывает. ЛЕЧЕНИЕ. Заместительная гемостатическая терапия. Показания для за- местительной терапии: • кровотечение; • острый гемартроз; • гематомы; • прикрытие хирургических вмешательств, экстракции зубов; • болевые синдромы, связанные с кровоизлияниями в различные ткани. Препараты, применяемые при гемофилии А: Антигемофильная плазма — плазма, замороженная не позднее, чем че- рез 3 ч. после взятия крови. Вводится в/в струйно 3 р. в сут. Суточная доза 30—50 мл/кг массы больного. Повышает уровень фактора VIII не более чем на 10—15% и на короткое время, поэтому может применяться только при гемартрозах и небольших кровотечениях. 802
Криопреципитат антигемофильного глобулина А — препарат, получен- ный из плазмы с помощью охлаждения, с высоким содержанием фактора VIII, фибриногена и малым количеством других белков, что делает безопас- ным его применение в больших дозах. Вводится в/в струйно 1—2 р./сут. в дозе от 15 до 60—100 ЕД/кг/сут. Необходимая доза криопреципитата рассчитывается с учетом заданно- го уровня фактора VIII, который, в свою очередь, зависит от выраженности геморрагического синдрома или тяжести предстоящего оперативного вме- шательства: • единичный гемартроз, экстракция зуба — необходимо повысить уро- вень фактора VIII выше 10% от нормы, доза криопреципитата — 15—20 ЕД/кг/сут.; • несколько гемартрозов, обширные гематомы, хирургические вмеша- тельства — фактор VIII повышается до 20—40% от нормы, доза крио- преципитата — 35—40 ЕД/кг/сут.; • обширные травмы, макрогематурия, профузные желудочно-кишеч- ные кровотечения, обширные оперативные вмешательства, тонзилэк- томия — концентрацию фактора VIII повышают до 50—70% от нор- мы, доза криопреципитата — 60—100 ЕД/кг/сут. Концентрат фактора VIII — препарат с высоким содержанием фактора VIII и низким содержанием балластных веществ. Наиболее удобен в приме- нении. Методика использования такая же, как и криопреципитата. Антигемофильные препараты вводятся внутривенно струйно, одновре- менно нельзя переливать другие средства или кровезаменители во избежа- ние разведения антигемофильного фактора. Лечение продолжается еже- дневно (1—2 р./сут.) до полной остановки кровотечения. В случае отсутствия указанных препаратов можно переливать свежеза- готовленную кровь (до 24 час. хранения). Препараты, применяемые при гемофилии В: • концентраты фактора IX; • свежезамороженная или сухая донорская плазма. При гемофилии С применяется свежезамороженная или сухая донор- ская плазма. Неспецифическая гемостатическая терапия: аминокапроновая кислота, гемостатическая губка местно и т. д. Лечение поражения суставов. Лечение острого гемартроза: • временная (не более чем на 3—5 сут.) иммобилизация сустава; • согревание пораженного сустава; • при больших гемартрозах — ранняя аспирация излившейся в су- став крови с последующим введением в полость сустава ГКС в дозе 20—40 мг; • раннее начало заместительной терапии концентрированными препара- тами антигемофильных факторов; длительность терапии — 3—6 дней; 803
• после окончания периода иммобилизации — лечебная физкультура, физиотерапия (электрофорез гидрокортизона, лидазы, УВЧ, радоно- вые ванны и др.). При рецидивирующих гемартрозах применяют локальную рентгеноте- рапию или синовэктомию. Лечение вторичного ревматоидного синдрома: преднизолон — 15—30 мг/сут. курсами по 2—3 нед. с постепенным снижением дозы; ГКС можно вводить вну- трисуставно под прикрытием инфузий антигемофильных факторов. При формировании анкилозов применяют ортопедическое лечение (ар- тропластика, остеосинтез и т. д.). ВАЗОПАТИИ Геморрагический васкулит Шенлейн-Геноха (ГВ) — системный некротизи- рующий васкулит, поражающий преимущественно мелкие сосуды (капил- ляры, венулы, артериолы), характеризующийся развитием в пораженных сосудах иммунокомплексного воспаления с IgA-иммунными депозитами. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболевание встречается во всех возрастных группах, но чаще болеют лица молодого возраста, дети. Частота составляет 25 случа- ев на 10000 населения. ЭТИОЛОГИЯ. Предполагается роль следующих факторов: • инфекционные возбудители — стрептококк, микоплазма, иерсинии, легионеллы, вирусы Эпштейна-Барра, гепатита В, аденовирусы и др. Развитию ГВ в 60—80% случаев прешествует инфекция верхних дыха- тельных путей; • прием лекарственных препаратов — пенициллин, ампициллин, эри- тромицин, сульфаниламиды, некоторые антиаритмические средства и др.; • применение вакцин и сывороток; • укусы насекомых; • пищевая аллергия (при употреблении яиц, молочных продуктов, рыбы, шоколада, цитрусовых, клубники и т. д.). В случае лекарственной или пищевой аллергии в дебюте заболевания наряду с геморрагическими проявлениями часто встречается отек Квинке, крапивница. Достаточно часто ГВ развивается без видимой причины. ПАТОГЕНЕЗ. В основе патогенеза лежит поражение сосудов микроцирку- ляторного русла (артериол, капилляров, венул) кожи и внутренних органов иммунными комплексами (ИК). Применение метода иммунофлюоресцент- ной микроскопии позволило выяснить, что в сосудах кожи и клубочках по- чек в составе ИК откладывается Ig А. Было установлено, что у больных ГВ снижена фагоцитарная активность макрофагов и нейтрофилов и, следова- тельно, нарушен механизм удаления ИК. 804
ИК местно активируют систему комплемента с развитием асептическо- го иммунного воспаления в сосудистой стенке, что приводит к повыше- нию ее проницаемости. Кроме того, повреждение эндотелия способствует локальному образованию тромбоцитарных агрегатов, фибриновых депо- зитов. Повышенная проницаемость сосудов, тромбоцитопения потребле- ния, истощение антикоагуляторного звена в результате тромбозов приво- дят к появлению геморрагического синдрома. В последнее время большая роль в повреждении стенки сосудов отводится также активации перекис- ного окисления липидов. При тяжелых формах ГВ и поражении почек большое патогенетическое значение придается аутоиммунным механизмам. В качестве аутоантигена при этом выступают поврежденные структурные компоненты стенки сосу- дов, в частности, эндотелиальные клетки. КЛАССИФИКАЦИЯ представлена в табл. 6.10. Таблица 6. 10 Классификация ГВ Клинические формы • Изолированная кожная форма (простая, не- кротическая). • Суставная (кожно-су став- ная). • Абдоминаль- ная (кожно-аб- доминальная). • Почеч- ная (кожно- почечная). • С криоглобу- линемией. • Смешанная форма Степень тяжести • Лег- кая. • Сред- няя. • Тяже- лая Степень активности • Мини- мальная. • Умерен- ная. • Выра- женная Варианты течения • Молние- носное. • Острое. • Затяж- ное. • Хрони- ческое Осложнения • кишечная непро- ходимость, пер- форация язв желудка и кишечника, пе- ритонит, панкре- атит; • ДВС-синдром; • постгеморраги- ческая анемия; • тромбозы и ин- фаркты в ор- ганах, це- ребральные расстройства и т. д. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Основные синдромы: Поражение кожи. Наблюдается практически у всех больных, в полови- не случаев — в начале болезни. Характерно появление кровоточивости ва- скулитно-пурпурного типа. Сыпь расположена симметрично, в начале в области дистальных отделов нижних конечностей, затем постепенно рас- пространяется на бедра, ягодицы, сгибательные поверхности лучезапяст- ных и локтевых суставов. Характерно усиление сыпи после пребывания 805
в вертикальном положении. Значительно реже высыпания с самого нача- ла локализуются в области верхних конечностей. Иногда им предшеству- ет кожный зуд, исчезающий после появления сыпи. Пурпура сохраняется в течение нескольких дней и оставляет после себя пигментацию, которая по- степенно исчезает. Довольно часто сыпи сопутствуют некротические изме- нения кожи, приводящие в дальнейшем к образованию корочек и рубцов. Суставной синдром. Обычно появляется одновременно с геморрагиче- ской сыпью на коже, но в 25% случаев может предшествовать ее возник- новению. Проявляется артралгиями или артритом с объективными при- знаками воспаления (припухлость, гиперемия и т. д.). Чаще наблюдается вовлечение в процесс крупных суставов нижних конечностей (коленных, голеностопных), реже — суставов верхних конечностей (локтевых, луче- запястных). Характерными чертами являются поражение одновременно нескольких суставов (полиартралгии или полиартрит), симметричность суставного синдрома, его кратковременность (не более 7—10 дней) и до- брокачественность (проходит бесследно). Поражение желудочно-кишечного тракта. Наблюдается в 60—65% случаев. Проявляется спастическими болями в различных отделах живота, сопровождающимися тошнотой, рвотой. Их причина — кровоизлияния в стенку кишки, субсерозную оболочку или брыжейку. Боли обычно сами купируются через 2—3 суток, часто сопровождаются субфебрильной t°. У некоторых больных развивается желудочно-кишечное кровотечение, об- условленное образованием острых эрозий или язв желудка и кишечника. Редко (у 2—3% больных) возникают кишечная непроходимость, инфаркт и перфорация кишечника. Обычно абдоминальный синдром развивается одновременно с кожными высыпаниями. Если он возникает изолирован- но, необходима тщательная дифференциальная диагностика с аппендици- том, перфорацией язвы желудка и 12-перстной кишки, кишечной непро- ходимостью и т. д. Поражение почек. Выявляется в 30—60% случаев. У большинст- ва больных развивается через 1—3 нед. после появления пурпуры. Значи- тельно реже почечный синдром предшествует кожным проявлениям. Иногда он возникает после исчезновения других признаков заболевания. Морфологические изменения в почках соответствуют мезангиальному (оча- говому и сегментарному), диффузному пролиферативному эндокапилляр- ному или экстракапиллярному гломерулонефриту. Клинически характерна картина острого (чаще), подострого или хронического (реже) гломеруло- нефрита. Основные проявления: микро- или макрогематурия, протеинурия, цилиндрурия. Возможно развитие нефротического синдрома, артериальной гипертензии, острой и хронической почечной недостаточности. Тяжесть по- ражения почек обычно не коррелирует с выраженностью других синдромов. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг влево, ускорение СОЭ. При выраженном геморрагическом синдроме и поражении почек — анемия. 806
ОАМ: микро- или макрогематурия, протеинурия, цидиндрурия. При развитии ХПН соответствующие изменения выявляются в пробе Зимницкого (гипо- и изостенурия) и Реберга-Тареева (снижение клубочко- вой фильтрации). Биохимический анализ крови: повышение острофазовых показате- лей. При развитии ХПН — повышение мочевины и креатинина. При выраженном геморрагическом синдроме — снижение сывороточного железа. Иммунологическое исследование крови: повышение IgA, ЦИК; у 30— 40% больных выявляется РФ, у 40% — антифосфолипидные антитела, у 15% — антиэндотелиальные антитела. Диагностические критерии (Mills, Michel, Bloch и соавт., 1990): 1. Пальпируемая пурпура — слегка возвышающаяся над кожей гемор- рагическая сыпь, не связанная с тромбоцитопенией. 2. Возраст начала заболевания моложе 20 лет. 3. Острые боли в животе (могут сопровождаться желудочным или ки- шечным кровотечением). 4. Обнаружение гранулоцитов в биоптатах кожи, почек, стенке артери- ол и венул. Диагноз ГВ правомерен при наличии двух из четырех вышеперечислен- ных критериев. Клиническая форма ГВ выставляется на основании имеющихся в клини- ке синдромов. Отдельно выделяется форма с криоглобулинемией. В основе ее развития лежит появление холодовых антител. При этой форме клини- ческая симптоматика появляется под воздействием охлаждения. Степень тяжести: 1. Легкая — общее состояние больных удовлетворительное, кожные вы- сыпания необильные, возможны артралгии. 2. Средняя — общее состояние средней тяжести, обильные кожные вы- сыпания, артрит или артралгии, периодически боли в животе, небольшая протеинурия, микрогематурия. 3. Тяжелая — общее состояние тяжелое, обильная геморрагическая сыпь, часто с некрозами, упорные боли в животе, желудочно-кишечные кровотечения, макрогематурия, нефротический синдром, острая почечная недостаточность. Степень активности: 1. Минимальная — температура тела нормальная или субфебрильная, изменения в периферической крови отсутствуют или минимальны (воз- можно, увеличение СОЭ до 20 мм/ч.). 2. Умеренная — температура тела субфебрильная, изменения в пери- ферической крови: лейкоцитоз до 10х109/л и выше, нейтрофильный сдвиг формулы, эозинофилия, увеличение СОЭ от 20 до 40 мм/ч. 3. Выраженная — общее состояние больных тяжелое, резко изменены лабораторные показатели, СОЭ выше 40 мм/ч. 807
Варианты течения: • Молниеносное — встречается очень редко. • Острое — длительность заболевания до 2 мес. • Затяжное — длительность заболевания до 6 мес. • Хроническое — длительность заболевания более 6 мес. ЛЕЧЕНИЕ. Рекомендуется соблюдение постельного режима до стойкого исчезновения геморрагических высыпаний (не менее трех недель). При лег- ком течении разрешается полупостельный режим. Больному следует избегать переохлаждения. Запрещается необоснован- ное назначение антибиотиков, сульфаниламидов, витаминов. Медикаментозная терапия. Гепаринотерапия. В настоя- щее время относится к базисным методам лечения ГВ. Начальная доза гепарина — 300—400 ЕД/кг/сут. в/в капельно или под кожу живота рав- ными дозами каждые 6 ч. При неэффективности доза повышается на 100 ЕД/кг/сут. до получения эффекта. Лечение проводится под контро- лем времени свертывания крови, АЧТВ. Гепаринотерапия продолжается до значительного уменьшения клинических и лабораторных проявлений заболевания, затем доза постепенно снижется вплоть до полной отмены препарата. Возможно применение низкомолекулярного гепарина (фраксипарин, кливарин и др.). Рекомендовано одновременно с гепарином применять в/в капельное введение никотиновой кислоты в дозе 3—5 мл 1 % раствора. Антиагреганты (трентал, курантил, тиклид) применяют в среднетера- певтических дозах в течение всего курса лечения — не менее 3—4 нед.; при почечной форме — до 6 мес. Противопоказания к назначению гепарина и антиагрегантов: • гипокоагуляционная фаза ДВС-синдрома; • абдоминальная форма, осложненная желудочно-кишечным кровоте- чением; • тромбоцитопения; • язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки; • индивидуальная непереносимость препаратов. Глюкокортикоиды. Отношение к применению глюкокортикостероидов при ГВ неоднозначное. По мнению 3. С. Баркагана, ГКС следует применять при особенно тяжелом течении заболевания, высокой активности процес- са (гиперфибриногенемия, значительное повышение а2-глобулинов, СОЭ выше 40 мм/ч.), выраженных некрозах кожных элементов. Применяется преднизолон в дозе 0,5—0,7 мг/кг/сут. не более 3—5 дней одновременно с гепаринотерапией. Нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, вольта- рен). Показания к назначению: упорное волнообразное течение ГВ, кожно- суставной синдром, высокая активность воспалительного процесса при на- личии противопоказаний к ГКС. 808
Плазмаферез. Показания к применению: форма ГВ с криоглобулинеми- ей, резкая выраженность иммунокомплексного воспаления. Цитостатики применяют при нефротической или смешанной форме гломерулонефрита только при отсутствии эффекта от всех выше перечис- ленных методов лечения. Рекомендован азатиоприн в дозе 2 мг/кг/сут. 6 нед., затем — 1 мг/кг/сут. до 6 мес. Лечение анемического синдрома. При анемии на фоне геморрагическо- го синдрома — препараты железа, на фоне почечной недостаточности — рекомбинантный эритропоэтин. БОЛЕЗНЬ РАНДЮ-ОСЛЕРА Болезнь Рандю-Ослера (наследственная геморрагическая телеангиоэкта- зия) — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся множе- ственными телеангиоэктазиями кожи и слизистых оболочек, а также гемор- рагическим синдромом различной локализации. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Заболевание встречается с частотой 1 случай на 50000 населения. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. В основе болезни Рандю-Ослера лежит на- личие генетического дефекта, наследуемого по аутосомно-доминантному типу. Патогенез заболевания окончательно не выяснен. Считается, что след- ствием генетического дефекта является недостаточность мезенхимы, кото- рая приводит к возникновению телеангиоэктазий. Образующие их мелкие сосуды и капилляры резко истончены, сосудистая стенка лишена мышеч- ных и эластических волокон, состоит практически из одного эндотелия и окружена рыхлой соединительной тканью со скоплениями лейкоцитов и гистиоцитов. Как правило, обнаруживаются артериально-венулярные ана- стомозы. Описанные изменения сосудистой стенки обуславливают разви- тие кровотечений в местах локализации телеангиоэктазий. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Характерным признаком является геморра- гический синдром ангиоматозного типа, который нередко выявляется еще в детском возрасте. Чаще всего он проявляется рецидивирующими носовыми кровотечениями (у 90% больных). Реже возникают кровотечения из желу- дочно-кишечного тракта (у 20%), еще реже — из органов мочеполовой и ды- хательной системы. Интенсивность и длительность кровотечений различная. Второй характерный признак — телеангиоэктазий на коже и слизистых, которые становятся отчетливо видны только к 20—40 годам, причем с воз- растом их количество увеличивается. Телеангиоэктазий представляют со- бой выступающие над поверхностью кожи ярко-красные или пурпурные пятнышки или узелки размером от булавочной головки до чечевицы. Они располагаются на слизистой оболочке носа, глотки, полости рта, на языке, губах, щеках, крыльях носа, мочках ушей, а также на ладонях, в области ногтевого ложа пальцев рук. Реже телеангиоэктазий выявляются в ЖКТ, 809
бронхиальном дереве, мочевыводящих путях, влагалище с возможным раз- витием кровотечений соответствующей локализации. ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА. OAK: при частых рецидивирующих кровотечениях выявляется гипохромная анемия. ОАМ: при телеангиоэктазиях в мочевыводящих путях возможны макро- и микрогематурия. Исследование гемостаза: все показатели в нормальных пределах. ФГДС может выявить телеангиоэктазии на слизистой пищевода, желуд- ка, 12-перстной кишки. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ. 1. Обнаружение телеангиоэктазии на коже и слизистых оболочках. 2. Семейный характер заболевания. 3. Отсутствие патологии в системе гемостаза. ЛЕЧЕНИЕ исключительно симптоматическое: • при кровотечениях — местная гемостатическая терапия; • при железодефицитной анемии — прием препаратов железа. Прогноз в целом благоприятный, опасные для жизни кровотечения раз- виваются редко. ДИССЕМИНИРОВАННОЕВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (ДВС-СИНДРОМ) ДВС-синдром — неспецифическая патология гемостаза, обусловленная рассеянным свертыванием крови с образованием микротромбов и агрега- тов клеток крови и нарушением микроциркуляции в органах с последую- щими глубокими дистрофическими изменениями, гипокоагуляцией, тром- боцитопенией и геморрагией в результате развития синдрома потребления факторов свертывания. По данным В. Г. Лычева (1998), это одно из наибо- лее часто встречающихся нарушений гемостаза. ЭТИОЛОГИЯ. Основные причины развития ДВС-синдрома: • инфекции и септические состояния: грамотрицательные (при ме- нингококковом сепсисе ДВС-синдром развивается в 100% случаев) и грамположительные (например, стафилококковый сепсис с деструк- цией легких) инфекции; брюшной тиф; вирусные поражения (герпес, краснуха, оспа, вирусный гепатит, геморрагические лихорадки и др.); риккетсиозные и протозойные инфекции (малярия, трипаносомиаз), микозы; • шок (травматический, геморрагический, ожоговый, анафилактиче- ский, кардиогенный и др.); • травматические хирургические вмешательства, особенно на органах, бога- тых тромбопластическими субстанциями (матка, простата, мышцы и др.); • терминальные состояния; • острый внутрисосудистый гемолиз различного генеза; 810
• акушерско-гинекологическая патология: преждевременная отслойка плаценты, кесарево сечение, эмболия околоплодными водами, пузыр- ный занос, плодоразрушающие операции и др.; • злокачественные опухоли, в том числе, гемобластозы; • заболевания сердечно-сосудистой системы: врожденные пороки сердца со сбросом крови слева направо (дефект межжелудочковой и межпред- сердной перегородок, открытый артериальный проток и др.), круп- ноочаговый инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (следует помнить об интенсивной диуретической терапии при выра- женном отечном синдроме), тромбоэмболии легочной артерии и др.; • диффузные заболевания соединительной ткани и системные васкулиты; • тяжелые отравления змеиными ядами; • тяжелая черепно-мозговая травма; • тяжело протекающие лекарственно индуцированные аллергические реакции; • лечение препаратами прокоагулянтного и проагрегантного действия; средствами, угнетающими фибринолиз (концентраты факторов свер- тывания); большие дозы ристомицина, глюкокортикоидов, препара- тов прогестерона и эстрогенов, аминокапроновой кислоты; • трансплантация органов и тканей. К другим причинам можно отнести сахарный диабет, лучевую болезнь, отморожения, острую интоксикацию железом, гипертермию, гипотермию. ПАТОГЕНЕЗ. В основе ДВС-синдрома лежат активация свертывающей системы и тромбоцитарного гемостаза под влиянием разнообразных эти- ологических факторов, развитие тромбопластин- и тромбинемии и ис- тощение механизмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации тромбоцитов. Кровоточивость при ДВС-синдроме обусловлена тромбоцитопенией и коагулопатией потребления. ДВС сопровождается развитием шокового лег- кого и ОПН в результате микротромбоза и сладж-синдрома, а также глубо- кими нарушениями микроциркуляции в органах и тканях. КЛАССИФИКАЦИЯ. Общепринятой классификации нет. В клинической практике наиболее часто пользуются классификацией В. Г. Лычева (1998). По этиологическому признаку выделяют ДВС-синдром акушерский, септи- ческий, травматический, иммунокомплексный и др. По течению: • молниеносный — развивается в течение нескольких десятков минут; • острый — развивается в течение нескольких часов (до суток); • подострый — развивается в течение нескольких дней (до 3 недель); • хронический — протекает месяцы и годы; • рецидивирующий; • латентный. Стадии (фазы) ДВС-синдрома: I стадия — гиперкоагуляция и агрегация тромбоцитов; 811
II стадия — переходная с разнонаправленными сдвигами в коагуляцион- ных тестах (отмечается тенденция к гипокоагуляции по одним показателям и гиперкоагуляции — по другим); III стадия — глубокой гипокоагуляции и активации фибринолиза (ге- моррагическая стадия); IV стадия — восстановления или развития фазы осложнений, чаще с ле- тальным исходом. Клинико-патогенетические варианты: а) с выраженным преобладанием фибринолиза и геморрагическим син- дромом; б) с выраженной активацией свертывания крови, депрессией фибрино- лиза и симптоматикой тромбозов и тромбоэмболии; в) острые дисфункции внутренних органов на фоне умеренных гемор- рагии при активации свертывания крови и истощении противосвертываю- щих механизмов; г) инициирующая активация клеточного гемостаза, секвестрация крови на периферии с блокадой микроциркуляции, снижением АД и ОЦК; д) инициирующая активация системы гемостаза иммунными комплекса- ми, криоглобулинами, токсинами с развитием капилляропатий, микроваску- лярных тромбогеморрагий, некрозов кожи на фоне малой кровоточивости. Выделение стадий ДВС-синдрома в зависимости от состояния системы гемостаза четко определяется только при остром течении. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Клиническая картина ДВС-синдрома яв- ляется отражением с одной стороны, тромботических и ишемических по- вреждений органов и тканей, с другой стороны — геморрагического син- дрома (коагулопатии и тромбоцитопении потребления), при этом в первую очередь страдают органы и ткани, имеющие хорошо развитую и интенсив- но функционирующую систему микроциркуляции (легкие, почки, надпо- чечники, печень, желудочно-кишечный тракт). Необходимо также учитывать, что на проявления, типичные для ДВС, наслаивается симптоматика основного заболевания, что определяет широ- кий диапазон его клинических проявлений. Кроме того, клиническая симптоматика ДВС чрезвычайно вариабельна и во многом зависит от варианта его течения и стадии. В I стадию (гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов) развива- ется симптоматика гемокоагуляционного шока, дисфункции органов и дис- трофических нарушений за счет образования микротромбов в микроцир- куляторном русле. Гемокоагуляционный шок: нарушение микроциркуляции и гипоксия органов, накопление в крови токсических продуктов протеолиза, выражен- ное снижение АД и ЦВД, острая функциональная недостаточность орга- нов (ОПН, гепаторенальная недостаточность, шоковое легкое). Симптомы шока могут сочетаться с проявлениями сосудистого тромбоза — тромбоэм- болии легочной артерии, почечной, селезеночной, мезентериальных и дру- 812
гих артерий. Возможны венозные тромбозы. Кровь быстро сворачивается в игле или пробирке. Нарушение микроциркуляции, дисфункция и дистрофия органов лежат в основе степени тяжести, исхода и осложнений ДВС-синдрома, т. е. разви- тия «шок-органов» или «органов-мишеней». Легкие — занос микросгустков, фибрина, агрегатов клеток крови и про- дуктов протеолиза (брадикинина, гистамина, фибринопептидов, продук- тов деградации фибриногена — ПДФ). В результате развивается острая ле- гочно-циркуляторная недостаточность (одышка, цианоз, снижение р02, повышение рС02, интерстициальный отек, инфаркты легкого, шоковое лег- кое, респираторный дистресс-синдром). Острая почечная недостаточность (ОПН) — олигоурия, анурия, альбуми- нурия, цилиндрурия, эритроцитурия, нарушение КЩС и водно-электролит- ного состояния, креатинемия, азотемия, сочетание ОПН с «шоковым легким» или печеночной недостаточностью (гепаторенальный синдром), развитие ге- молитико-уремического синдрома с внутрисосудистым гемостазом. Поражение печени — диагностируется у 50% больных и проявляет- ся болями в области правого подреберья, ощущением горечи и метал- лического привкуса во рту, исчезновением аппетита, бледно-желтушной окраской и зудом кожи, увеличением размеров печени, потемнением цвета мочи. В крови — гипербилирубинемия, преимущественно за счет прямого, повышение активности ACT, АЛТ, ГГТП и ряда других фер- ментов. Развивается тяжелая печеночная недостаточность, при этом по- являются печеночный запах изо рта и симптомы печеночной энце- фалопатии (спутанное сознание, бред, галлюцинации, возбуждение, «хлопающий тремор»). Поражение желудка и кишечника характеризуется дистрофией их сли- зистой, микротромбированием и стазом в сосудах, множественными гемор- рагиями, эрозиями и язвами с развитием профузных кровотечений. Нарушение мозгового кровообращения обусловлено тромбозами и ге- моррагиями мозга и сопровождается головной болью, головокружением, спутанностью сознания, обмороком, ишемическим или геморрагическим инсультом. Поражение надпочечников и гипофиза приводит к острой надпочечни- ковой недостаточности (коллапс, понос, электролитные нарушения, обезво- живание) и несахарному мочеизнурению, которые обусловлены тромбозом или кровоизлиянием в эти органы. II стадия (промежуточная). Продолжает сохраняться и доминировать клиническая симптоматика, характерная для гиперкоагуляционной фазы. Однако в лабораторных тестах, отражающих состояние системы гемостаза, и в клинической симптоматике появляются признаки гипокоагуляции. Эта фаза обычно быстро переходит в III фазу. III стадия (гипокоагуляции и активации фибринолиза). В этой фазе ДВС-синдрома развиваются коагулопатия и тромбоцитопения потребления, 813
резко активируется фибринолиз, что в итоге приводит к развитию тяжелого геморрагического синдрома. На коже появляются петехии, нередко обшир- ные кровоизлияния, экхимозы, гематомы, характерны кровотечения в ме- стах венепункций, подкожных инъекций. Характерны выраженные локаль- ные кровотечения в тканях и органах, которые подверглись хирургическим вмешательствам, травмам. Тяжелые нарушения в системе гемостаза вызывают носовые, десне- вые, желудочно-кишечные, почечные, маточные кровотечения. Могут развиваться тяжелые внутримозговые кровоизлияния, субарахноидальные кровотечения, кровоизлияния в перикард, полость плевры, брюшину. IV стадия (восстановительная). Успешное лечение ДВС-синдрома может привести к полному купированию симптоматики и восстановлению функ- ционального состояния пораженных органов. Однако, к сожалению, нередко наблюдается тяжелое течение ДВС-синдрома, при котором возможны значи- тельные нарушения функций пораженных органов с неполным или незна- чительным их восстановлением или даже летальным исходом. NB! Изложенная стадийность развития ДВС-синдрома не всегда ярко выражена. Очень часто I фаза (гиперкоагуляционная) непродолжитель- на и быстро переходит в III (гипокоагуляционную) фазу, когда на первый план выступают тяжелые геморрагические проявления. II фаза распознает- ся преимущественно лабораторно. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА. Проводятся тесты, характеризующие систему гемостаза: • количество тромбоцитов в периферической крови и их агрегацион- ная способность; • время свертывания крови; • протромбиновое и тромбиновое время; • активированное частичное тромбопластиновое время — АЧТВ; • содержание в крови фибриногена, определение в крови маркеров дис- семинированного внутрисосудистого свертывания — продуктов де- градации фибрина/фибриногена — ПДФ (D-D-димеров, раствори- мых фибрин-мономерных комплексов — РФМК); • содержание в крови антитромбина III; • фибринолитическая активность крови. В гиперкоагуляционную стадию отмечается: укорочение АЧТВ, про- тромбинового времени, повышение агрегационной способности тром- боцитов. Лабораторные признаки потребления: снижение содержания тромбоцитов, факторов свертывания, фибронектина, антитромбина III, протеина С. В гипокоагуляционную стадию удлиняется АЧТВ, протромбиновое вре- мя, снижается активность тромбоцитов. Лабораторные признаки потребле- ния: снижение содержания тромбоцитов, всех факторов прокоагулянтного звена (протромбина, факторов свертывания V, VII,VIII, IX, XI, фибриноге- на, антитромбина III и др.). Резкое повышение уровня ПДФ. 814
№ 1 2 3 За 4 5 6 7 8 9 10 11 Тесты Время свертывания крови (Ли и Уайт) Время рекальцификации плазмы Время тромбопластинообразова- ния АЧТВ Протромбиновый индекс Толерантность плазмы к гепарину Содержание фибриногена в плазме Лизис эуглобулиновой фракции плазмы Количество тромбоцитов в крови Ретракция кровяного сгустка Длительность кровотечения по Дюке Симптом жгута Норма 8—12 мин. 60—140 сек. 12—14 сек. 30—42 сек. 80—100% 6—9 мин. 2—4 г/л 4—6 ч. 180—320 x107л 4—6 час. 2—3 мин. Отрицатель- ный Гемофилии > 12 мин. > 140 сек. > 14 сек. > 42 сек. В норме В норме В норме В норме В норме В норме В норме Отрицатель- ный Тромбо- цитопении В норме В норме > 14 сек. > 42 сек. В норме - — - Тромбоцито- пения Замедлена или отсутствует > 3 мин. Положитель- ный ДВС Укорочено или удлинено > 140 сек. > 14 сек. > 42 сек. Снижен Снижена Снижено или отсутствует Ускорен Тромбоцито- пения Замедлена > 3 мин. Положитель- ный Вазопатии В норме - - - - - — — - - — Отрица- тельный
ДИАГНОСТИКА ДВС основывается на причинных факторах его развития, опи- санных выше, исследовании системы свертывания, антисвертывания и фибрино- лиза, выявлении тромбоцитопении, повышении в плазме продуктов деградации фибриногена. Учитывается совокупность лабораторных показателей исследова- ния этих систем и клиническая ситуация, свойственная ДВС-синдрому. ЛЕЧЕНИЕ. Предусловием терапии ДВС-синдрома является коррекция па- тологических процессов, вызвавших его развитие. Антибактериальная терапия проводится антибиотиками широкого спектра действия в сочетании с у-глобулином. Приоритетны полусинтети- ческие антибиотики. При стафилококковой инфекции антибиотики соче- тают с антипротеазами в больших дозах (контрикал 100—300 тыс. ЕД/сут.). Противошоковая терапия: внутривенное введение солевых раство- ров, нативной или замороженной плазмы, реополиглюкина до 500 мл/сут., ГК (преднизолон) 80 мг/сут., гепарина 5000 ЕД на одну дозу плазмы; а,- адреноблокаторы (снижают агрегацию тромбоцитов, препятствуют тром- бированию, улучшают микроциркуляцию), триопроперазин, дибенамин, фентоламин в виде 1 % раствора по 5 мл внутривенно. Антиагрегантная терапия — сочетанное применение трентала и куран- тила по 100—200 мг внутривенно, повторно, тиклопедин по 250 мг. Антикоагулянтная терапия — показана в фазу гиперкоагуляции. Назначается гепарин 10000 ЕД внутривенно, а затем по 5000 ЕД каждые 4 час. или внутривенно капельно 2000—3000 ЕД/ч. Во второй стадии ДВС ге- парин назначают в дозах 20000—30000 ЕД/сут. Гепарин нужно применять возможно раньше в фазу гиперкоагуляции в дозах 20000—40000 ЕД/сут., а во второй (переходной) фазе — 20000 ЕД/сут. В фазу гипокоагуляции и кровотечений гепарин вводят по 2500 ЕД перед трансфузиями крови и плазмы. При профузных кровотечениях гепарин не назначают. Ингибиторы протеаз показаны в фазе глубокой коагуляции. Контрикал вводят по 50000—100000 ЕД внутривенно капельно. Его можно сочетать с гепарином. Трансфузионная терапия: массивные трансфузии свежезамороженной плазмы внутривенно струйно в дозе 600—800 мл, затем повторно по 300— 400 мл через каждые 3—6 час. Перед каждой трансфузией вводят 2500— 5000 ЕД гепарина. При дефиците свежезамороженной плазмы вводят ан- тигемофильную или нативную плазму, кроме того, применяют солевые растворы и растворы альбумина, полиглюкин и реополиглюкин в объеме 400 мл/сут. в фазу гиперкоагуляции. Антианемическая терапия: переливание эритроцитной массы и взвеси, консервированной крови (свежей). Прямые трансфузии крови не показаны. Необходимо поддержать массу эритроцитов в крови выше критического уровня (гематокрит > 22% или > 2,5хЮ12/л). Плазма- и цитаферез: удаляют по 600—800 мл плазмы с замещением ее свежезамороженной плазмой. Эритротромбоцитаферез показан при ДВС, 816
обусловленном эритремией, и сочетается с тренталом, дипиридамолом, ти- клопидином, а,-адреноблокаторами. Некоторые замечания по тактике лечения больных с ДВС: • реополиглюкин не следует назначать в фазу гипокоагуляции, при вы- раженной тромбоцитопении и кровотечении, т. к. он усиливает кро- вотечение и снижает эффективность других препаратов; • следует избегать трансфузий консервированной крови трехдневного и более срока хранения в связи с наличием в ней микросгустков и агрегатов клеток, усугубляющих ДВС, целесообразно использовать только свежую кровь; • противопоказаны массивные гемотрансфузии, которые сами по себе могут вызвать ДВС-синдром; • не рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты при остром ДВС в связи с возможным развитием тромбоцитопатии и эрозий же- лудка, а также угрозой развития геморрагических осложнений; • не следует применять трансфузии фибриногена, который усиливает блокаду микроциркуляции; • при ДВС противопоказаны ингибиторы фибринолиза (е-аминокапроновая кислота) и его активаторы (стрептокиназа, урокиназа); • следует избегать небольших (250—500 мл) трансфузий крови после опе- раций с малой кровопотерей; при потере 1 л крови и более замещение ее производить альбумином, плазмой или кровезаменителями, а не кровью; • при хирургических ситуациях необходимо стремиться к минимальной травматизации органов и тканей; • нецелесообразно применение гепарина в высоких дозировках в связи с риском развития кровотечений. В заключение следует подчеркнуть, что у больных с ДВС крови необходимо проводить интенсивную сочетанную терапию, которая должна включать: • этиотропное лечение, направленное на источник развития ДВС; • противошоковую и инфузионную терапию для восстановления объе- ма циркулирующей крови; • трансфузии свежезамороженной плазмы с гепарином; • введение ингибиторов протеаз и антибрадикининовых препаратов; • применение с^-адреноблокаторов и антиагрегантов, улучшающих ми- кроциркуляцию; • замещение потери эритроцитов и поддержание гематокрита не ниже 22%; • при синдроме гипокоагуляции и кровотечении трансфузии криокон- центратов тромбоцитов, введение ингибиторов протеаз (контрикал); • проведение плазмацитафереза с учетом показаний; • борьба с развитием шокового легкого и ОПН (лазикс, осмодиуретики, гепарин, ИВЛ, коррекция КЩС и электролитного баланса). ПРОГНОЗ. ДВС-синдром создает драматическую ситуацию в клинике, и больные нуждаются в проведении неотложной интенсивной сочетанной терапии. Тем не менее, до сих пор летальность больных с острой формой ДВС достигает 60% и более. 817
Приложение Таблица П.1 Нормативы показателей общего анализа крови Показатели Гемоглобин Эритроциты Цветовой показатель Среднее содержание НЬ в одном эритроците Средний диаметр эритроцитов Ретикулоциты Тромбоциты Лейкоциты Лейкоформула крови Нейтрофилы Миелоциты Метамиелоциты Палочкоядерные Сегментоядерные Эозинофилы Базофилы Лимфоциты Моноциты Плазматические клетки СОЭ Гематокрит Методы определения Гемоглобинометр Автоматический счетчик Вычисляется матема- тически или в счетчике-автомате Окулярмикрометр По Алексееву По Фонио Автоматический счетчик Макроскопия мазка Метод Панченкова Центрифугирование в гематокритной трубке Единицы СИ Муж. 130,0—160,0 г/л Жен. 120,0—140,0 г/л Муж. 4,0—5,0х10'7л Жен. 3,9—4,7х1012/л 0,85—1,05 30—35 пг 7,4 мкм 2— 10%о 180,0—320,0 x107л 4,0—9,0х109/л в% 0 0 1—6 % 47—72% 0,5—5% 0—1% 19—37% 3—11% 0 Муж. 2—10 мм/час Жен. 2—15 мм/час Муж. 0,40—0,48 л/л Жен. 0,36—0,42 л/л 818
Таблица П.2 Нормальная миелограмма (Г. И. Козинец и соавт., 1998) Клеточные элементы Клетки гранулоцитарного ряда Клетки эри- троидного ряда (крас- ный росток) Недифференцированные бласты Миелобласты Промиелоциты Нейтрофильные миелоциты Нейтрофильные метамиелоциты Палочкоядерные нейтрофилы Сегментоядерные нейтрофилы Эозинофильные миелоциты Эозинофильные метамиелоциты Палочкоядерные эозинофилы Сегментоядерные эозинофилы Базофильные миелоциты Базофильные метамиелоциты Палочкоядерные и сегментоядерные базофилы Проэритробласты Базофильные эритробласты Полихроматофильные эритробласты Оксифильные эритробласты Полихроматофильные нормобласты Оксифильные нормобласты Лимфоциты Моноциты Плазматические клетки Мегакариоциты Количество мегакариоцитов в мкл Количество мегакариоцитов в тыс. в 1 мкл Соотношение лейко/эритро (отражает процент- ное соотношение клеточных элементов лейко- цитарного и эритробластического ростков) Содержание, % 0,1—1,1 0,1—3,0 0,5—5,0 7,0—20,0 8,0—18,0 9,5—23,7 12,0—24,0 0,5—4,0 0,1—2,2 0,0—2,0 0,1—5,0 0,0—0,1 0,0—0,3 0,0—0,5 0,2—1,0 0,8—3,5 7,5—15,0 0,1—1,0 6,0—15,0 0,0—1,0 6,0—15,0 0,1—2,5 0,0—1,5 0,3—0,5 50—150 42,0—195,0 3:1—4:1 819
Таблица П.З Режим дозирования нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологии „ Разовая Суточная Препарат ' r r доза доза Селективные ингибиторы ЦОГ-1 Ацетилсалициловая кислота 0,25—1,0 0,75—4,0 Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Индометацин 0,025 0,075—0,15 Вольтарен 0,025—0,05 0,075—0,3 Вольтарен-ретард 0,1 0,1 Ибупрофен 0,2—0,4 0,6—1,2 Циклофенак 0,25—0,5 0,75—0,15 Бутадион 0,1—0,15 0,45—0,6 Напроксен 0,5—0,75 1,0—1,5 Пироксикам 0,01—0,02 0,01—0,02 Кетопрофен 0,05 0,15—0,2 Сулиндан 0,1—0,2 0,1—0,4 Кислота мефенамовая 0,5—1,0 1,5—3,0 Кислота нифлумовая 0,25 0,5—1,0 Преимущественно ингибиторы ЦОГ-2 Мелоксикам 0,0075—0,015 0,0075—0,015 Этодолак 0,2—0,3 0,4—2,0 Набуметон 0,5—1,0 1,0—2,0 Нимесулид 0,1 0,2 Геноксикам 0,02—0,04 0,02—0,04 Специфические ингибиторы ЦОГ-2 Целебрекс 0,1—0,2 0,4 Мовалис 0,0075—0,015 0,015 820
Список сокращений АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление АК — антагонисты кальция АПФ — ангиотензинпревращающий фермент AT — антитело AT II — ангиотензин II АТФ — аденозинтрифосфат АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время БАБ — Р-адреноблокаторы БАК — биохимический анализ крови ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ВЭМ — велоэргометрия ГН — гломерулонефрит ГХС —- гиперхолестеринемия ДАД — диастолиечское артериальное давление ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ДФН — дозированная физическая нагрузка ЖЕЛ — жизненная емкость легких ЖКТ — желудочно-кишечный тракт иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС — ишемическая болезнь сердца ИВЛ — искуссивенная вентиляция легких ИММ ЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ — индекс массы тела КДД ЛЖ — конечно-диастолическое давление в левом жедулочке КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого жедулочка КМП — кардиомиопатия КСО ЛЖ — конечно-систолический объем левого жедулочка КТ — компьютерная томография КЩР — кислотно-щелочное равновесие ЛА — легочная артерия ЛЖ — левый желудочек ЛП — левое предсердие 821
МАУ — микроальбуминурия МОК — минутный объем кровотока НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты НЦД — нейроциркуляторная дистония НТГ — нарушение толерантности к глюкозе ОА — остеоартроз OAK — общий анализ крови ОАМ — общий анализ мочи ОЕЛ — остаточная емкость легких ОПН — острая почечная недостаточность ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление ОРЛ — острая ревматическая лихорадка ОФВ — объем форсированного выдоха ОЦК — объем циркулирующей крови ОСН — острая сердечная недостаточность РА — ревматоидный артрит РААС — ренин-ангиотензин-альдосьероновая система РПС — ревматический порок сердца САД — систолическое артериальное давление САС — симпатико-адреналовая система СД — сахарный диабет СКВ — системная красная волчанка СРВ — С-реактивный белок ССД — системная склеродермия ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания СССУ — синдром слабости синусового узла СУ — синусовый узел ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии УЗИ — ультразвуковое исследование ФВ — фракция выброса ФВД — функция внешнего дыхания ФГДС — фиброгатсродуоденоскопия ФКГ — фонокардиография ФР — фактор риска ХЛС — хроническое легочное сердце ХИН — хроническая почечная недостаточность ХС — холестерин ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛИНИ — холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН — хроническая сердечная недостаточность ЦВД — центральное венозное давление ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы ЧДД (ЧД) — частота дыхательных движений (частота дыхания) ЧСС — частота сердечных сокращений ЭКГ — электрокардиография 822
Содержание ВВЕДЕНИЕ 3 КАРДИОЛОГИЯ 4 Атеросклероз 4 Ишемическая болезнь сердца 28 Стенокардия 29 Острый коронарный синдром 56 Инфаркт миокарда 68 Аритмии 89 Экстрасистолия 93 Пароксизмальные тахикардии 98 Трепетание предсердий 102 Фибрилляция предсердий 105 Синдром слабости синусового узла 117 Фибрилляция желудочков 118 Блокады сердца 120 Артериальная гипертония 127 Симптоматические артериальные гипертонии (САГ) 165 Почечные САГ 165 Почечные паренхиматозные САГ 166 Вазоренальные САГ 168 Эндокринные САГ 170 Центральные САГ 178 Гемодинамические САГ 179 САГ лекарственного генеза 181 Гипертонический криз 182 Инфекционный эндокардит 184 Сердечная недостаточность 192 Гликозидная нтоксикация 234 Острая сердечная недостаточность 238 Острая левожелудочковая сердечная недостаточность 251 823
Острая правожелудочковая сердечнаянедостаточность 258 Острая сосудистая недостаточность 259 Миокардиты 261 Кардиомиопатии 276 Гипертрофическая кардиомиопатия 276 Дилатационная кардиомиопатия 282 Рестриктивная кардиомиопатия 286 Ишемическая кардиомиопатия 288 Перикардиты 289 Острый сухой (фибринозный) перикардит 291 Нейроциркуляторная дистония 302 ПУЛЬМОНОЛОГИЯ 313 Пневмония 313 Хронический бронхит 332 Бронхиальная астма 343 Астматический статус 365 Эмфизема легких 369 Деструктивные пневмониты 381 Тромбоэмболия легочной артерии 387 Легочная гипертензия 394 Легочное сердце 400 Дыхательная недостаточность 417 Острая дыхательная недостаточность 418 Хроническая дыхательная недостаточность 423 Легочные кровотечения 426 Плевриты 431 ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ 456 Хронический гастрит 456 Язвенная болезнь 468 Хронический некалькулезный (бескаменный) холецистит 479 Дискинезии желчевыводящих путей 489 Хронический панкреатит 496 Хронический энтерит 509 Хронический (неязвенный) колит 519 Неспецифический язвенный колит 524 Синдром раздраженного кишечника 531 824
Хронический гепатит 536 Цирроз печени 545 Первичный билиарный цирроз 550 Печеночная недостаточность 553 РЕВМАТОЛОГИЯ 560 РЕВМАТИЗМ 560 ПРИОБРЕТЕННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА 576 Недостаточность митрального клапана 576 Митральный стеноз 578 Недостаточность аортального клапана 581 Стеноз устья аорты 583 Недостаточность правогопредсердно-желудочкового клапана 584 Трикуспидальный стеноз 586 РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ 587 СИНДРОМ РЕЙТЕРА 601 ОСТЕОАРТРОЗ 607 ПОДАГРА 617 АНКИЛОЗИРУЮЩИЙ СПОНДИЛОАРТРИТ 625 ПСОРИАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ 634 СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА 642 СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ 649 НЕФРОЛОГИЯ 662 ХРОНИЧЕСКИЙ ПИЕЛОНЕФРИТ 662 ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ 668 ОСТРАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 680 ХРОНИЧЕСКАЯ ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 684 АМИЛОИДОЗ ПОЧЕК 692 НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ 696 ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ И ВАСКУЛИТАХ 704 ГЕМАТОЛОГИЯ 711 АНЕМИИ 711 Острая постгеморрагическая анемия 714 Железодефицитные анемии 716 Мегалобластные (гиперхромные) анемии 724 825
Гипо- и апластические анемии 730 Гемолитические анемии 734 Наследственная микросфероцитарнаягемолитическая анемия 735 Хроническая гемолитическая анемияс пароксизмальной ночной гемоглобинурией 739 Аутоиммунные гемолитические анемии 742 ГЕМОГЛОБИНОЗЫ 743 Серповидно-клеточная анемия 744 Талассемии 746 ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ 751 ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕМОБЛАСТОЗЫ 765 Хронический миелолейкоз 765 Хронический лимфолейкоз 774 Истинная полицитемия 781 Миеломная болезнь 786 ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ 792 Идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа) 796 Коагулопатии 799 Вазопатии 804 Болезнь Рандю-Ослера 809 ДВС-СИНДРОМ 810 ПРИЛОЖЕНИЕ 818 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 821 826