/
Текст
ВОЕННО-МЕДИЦИНСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
ПРИ КУЙБЫШЕВСКОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ
МЕДИЦИНСКОМ ИНСТИТУТЕ
М. И. НИКИФОРОВ
токсикология
ПСИХО- И ФИЗИКОХИМИКАТОВ
Учебное пособие дня слушателей
и врачей
КУЙБЫШЕВ 1970
В агрессивных планах империалистов США и других стран
НАТО важное значение придается использованию в современ-
ной войне, оружия массового поражения, в том числе отравляю-
щих веществ (ОВ). Не случайно с марта 1965 г. Соединенные
Штаты применяли химическое оружие в Южном Вьетнаме. Как
известно, правительство этой крупнейшей капиталистической
державы подписало Женевский протокол 1925 г., запрещающий
применение на войне химического и бактериологического ору-
жия; однако этот важный международный договор в США до
сих пор не ратифицирован. С каждым годом в Соединенных Шта-
тах возрастают ассигнования на разработку новых видов хими-
ческого оружия.
По сообщениям, просачивающимся в американскую и запад-
но-европейскую печать, главными центрами исследований в об-
ласти химической войны)в США являются форт Детрик и Эдж-
вудский Арсенал (штат Мериленд), где непрерывно расширя-
ется фронт работ по исследованию новых ОВ.
Американские и натовские генералы утверждают, что хими-
ческое оружие будто бы более «гуманно», чем ядерное и многие
виды обычного оружия. Военные специалисты США и ФРГ пла-
нируют использование в будущей войне не только высокоток-
сичных ОВ, вызывающих быструю смерть, но и так называемых
«несмертельных ОВ» или отравляющих веществ, временно вы-
водящих из строя. Нетрудно видеть, что разговоры о «гуман-
ности» варварского оружия необходимы империалистам для
маскировки своих агрессивных'планов.
Как полагает начальник химической службы армии США
генерал Стаббс, «несмертельные» яды могут быть разделены на
две группы: психохимикаты и физикохимикаты (физиохимика-
ты). При действии психохимикатов наблюдаются расстройства
психики — острый токсический психоз, т. е. так называемый
3
«модельный» психоз, имитирующий известные психические бо-
лезни, в том числе шизофрению. При действии физикохимикатов
наблюдаются временная потеря зрения или слуха, двигательные
парезы и параличи, нарушения статических и статокинетиче-
ских рефлексов, падение артериального давления, гипо- и гипер-
термия, различные аллергические реакции. Бывший начальник
научно-исследовательского управления химической службы ар-
мии США генерал в отставке Дж. Ротшильд следующим обра-
зом характеризует так называемые «несмертельные ОВ» с воен-
ной точки зрения: «Нет сомнения, — пишет он, — что любое
химическое вещество, которое выводит человека из строя, вы-
зывая временную слепоту, потерю равновесия или глухоту, мо-
жет оказаться с военной точки зрения весьма эффективным и
найти применение в военных действиях». По сообщению того
же американского генерала возможности боевого применения
психохимикатов и физикохимикатов рассматривались комите-
том по науке и астронавтике Конгресса США еще в августе
1959 года.
К настоящему времени более подробно описана клиника, па-
тология и терапия отравлений психохимикатами (L. Aresin, 1960;
A. Hofmann, 1961; К- Lohs, 1963; Г. В. Столяров, 1964; J. Rot-
schild, 1966; Г. И. Милыптейн, Н. В. Саватеев и Л. И. Спивак,
1966 и др.). Тем де менее, многие новые данные по токсиколо-
гии психотомиметических веществ, приводимые в зарубежной
научной литературе, еще не нашли отражения в обзорных рабо-
тах. Наряду с этим совершенно недостаточно описана токсико-
логия большинства физикохимикатов. Исключение представляют
только раздражающие яды типа «мейс» или «си-эс», известные
под .названием «полицейские газы» и применявшиеся армией
США в Южном Вьетнаме.
Краткие сведения о других физикохимикатах приводят лишь
М. Я- Михельсон, Э. В. Зеймаль (.1961), Д. Харкевич (1962), а
также Н. И. Каракчиев (1968). В связи с этим необходимы
дальнейшие обобщение и систематизация экспериментального и
клинического материала, приводимого по данной группе ядов
в разрозненном виде в научной, главным образом зарубежной
литературе. Нет никакой уверенности в том, что именно упоми-
нающиеся в данной брошюре яды могут быть использованы как
ОВ. Многие из приводимых ниже ядов, скорее, используются в
качестве лекарственных веществ или являются «инструментом»
фармаколога и биолога в эксперименте с целью познания меха-
низмов медиации нервных импульсов и других физиологических
4
закономерностей внутри центральной нервной системы. Вместе
с тем, приводимые ниже данные по токсикологии и фармаколо-
гии ядов все-таки могут иметь еще следующее значение. Какое
бы химическое вещество ни было потенциальным ядом психото-
миметическрго действия или физикохимикатом, .знание общих
закономерностей патогенеза, клиники и терапии этих отравлений
необходимо токсикологу как с теоретической, так и с практиче-
ской точек зрения.
Глава 1. ПСИХОХИМИКАТЫ
Психохимикаты (отравляющие вещества психотического или
психотомиметического, психогенного действия, психозомиметики,
психотомиметики, психомиметические вещества, галлюциногены,
фантасты, фантастики) являются ядами, которые у человека
способны вызвать острый интоксикационный психоз с яркими
зрительными, слуховыми и другими галлюцинациями. Послед-
ние имеют обычно самый фантастический характер. Многие из
психохимикатов .вызывают также эйфорию, каталепсию, расст-
ройства вегетативных функций: гиперсаливацию, расширение
зрачков, гипертермию, тахикардию, колебания артериального
давления, одышку.
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И ТОКСИЧНОСТЬ
Психохимикаты относятся к разным классам химических
соединений, но среди них одними из наиболее ядовитых явля-
ются производные индола.
//\.___
w\/
N
Н
Индол
Индольный гетероцикл содержится, как известно, в молекуле
триптамина. Последний, правда, обладает слабой психотомиме-
тической активностью,'
nh2
N
H
Триптамин
Ближайшим производным триптамина является NN-диме-
тилтриптамин. Это вещество обнаружено в растениях Piptadenia
peregrina, Piptadenia macrocapra и Prestonia amazonicum. Его
токсический, эффект проявляется в дозе 1 мг/кг.
Н,С
^N-СНз
NN-диметилтриптамин
Продуктом окисления диметилтриптамина является химиче-
ское соединение со следующей структурой.
Н.С СН3
"“TrY
w\z
N
Н
Буфотенин ('5-гидрокси-№\’-диметилтриптамин)
7
Буфотенин выделен в чистом виде из яда некоторых видов
жаб. На человека он оказывает действие в дозах 2—16 мг/кг.
По химической структуре и токсичности к диметилтрипта-
мину близок NN-диэтилтриптамин, полученный синтетически.
NN -_диэтилтриптамии
В три раза большей активностью, чем NN-диэтилтриптамин.
обладает а-метилтрйптамин.
NH2
Н
я - Метилтриптамин
Одно из производных триптамина — псилоцибин — содер-
жится в мексиканских грибах Psylocibe, используемых индей-
цами в религиозных церемониях. Психотомиметическое дейст-
вие этого вещества проявляется в дозе около 100 мкг/кг,
8
НО он
Н3С сн3
070
f'W---
N
Н .
Псилоцибин ,
(3,2—диметиламиноэтилиндол—4-ил-фосфат)
Индольный гетероцикл содержится также в молекуле расти-
тельного алкалоида гармина, который выделен из корня мо-
гильника Pehanum harmala. Помимо этого соединения психото-
I Г1 ъ
h3c-o-%/.\/\Z
N
I
н сн3
Г а рмии
миметическое действие оказывают также его ближайшие ,произ-
вОдные (гармалин и тетрагидрогармин). , ; .
Гармалии 1, 2, 3, 4—тетрагидрогармин
Психотомиметическое действие обнаружено также у другого
растительного алкалоида, получившего название ибогаин. Дей-
2—5687 9
ствующая доза этого вещества для человека составляет
3 мг/кг. Таким образом, ибогаин то токсичности значительно
уступает другим психотическим ядам.
Ибогаин
Весьма активными психотомиметическими веществами яв-
ляются производные лизергиновой кислоты. При этом токсич-
ность диэтиламида лизергиновой кислоты выше токсичности этил-
Лизергиновая кислота
Этиламид лизергино-
вой кислоты (ЭЛК)
Диэтиламид лизергино-
вой кислоты (ДЛК,
ДЭЛК, LSD-25, лизерг-
амид, лизергамин)
амида. Психические расстройства у людей наблюдаются при
действии почти невесомых количеств ДЛК — 0,5—1 мкг/кг. К
настоящему времени изучено более сорока амидов лизергиновой
кислоты, но токсичность их ниже, чем у ДЛК.
ДЛК — кристаллическое вещество, плавящееся при + 83° С
с разложением. Виннокаменнокислая соль (тартрат) ДЛК ра-
створима в воде, имеет температуру плавления около плюс 198—
плюс 200°. В настоящее время ДЛК получают в промышленных
10
масштабах методом амидирования лизергиновой кислоты. Кис-
лота в свою очередь добывается из спорыньи.
К психохимикатам относят некоторые фенилэтиламины, кото-
рые по структуре близки как к триптамину, так и к норадрена-
лину и адреналину. Весьма токсичными веществами этой группы
являются 4—бензилокси—3,5—диметоксифенилэтиламин и 3, 4,
5—триметокси—альфа—метилфенилэтиламин. Менее ядовиты
другие фенилэтиламины, например, мескалин, 3, 4, 5—триме-
токсифениламинопропан (ТМА) и 3, 4—диметоксифенилэтила-
мин. Наиболее изученным веществом этой группы является ме-
скалин — алкалоид мексиканского кактуса Lophophora.
Н с__о—
III
HeC-O-V /
I h2n
о
I
CH.
Мескалин
H,C-O-^\---:
H.C-O-^J }
I h2n
3, 4 — диметокси-
фенил этиламии
Мескалин представляет собою маслянистую жидкость, которая
в чистом виде кристаллизуется при температурах минус 35 —
минус 36° и имеет температуру кипения, равную плюс 180°. Его
соли (сульфат и хлоргидрат) легко кристаллизуются. Острый
психоз у человека возникает при действии 4—5 мг/кг мескалина.
Психотомиметическое действие обнаружено у одного из бли-
жайших производных адреналина — адренохрома.
О = ----—ОН
°=UJ
NJ
I
CH.
Адренохром
К ядам рассматриваемой группы следует отнести также ши-
роко - известные препараты индийской конопли, называемые в
разных странах по-разному (гашиш, анашас, марихуана, банг,
бханга, дагга). Действующими началами этих препаратов явля-
11
юте я два алкалойдй — Каннабйнбл й каннабидиол. Брлёе ты-
сячным, чем каннабинол, является его синтетическое производ-
ное тетрагидроканнабинол. Каннабинол ц его дериваты имеют
. • ’ СН3
ОН
Lt'l/CH<
мта'/®-
КаннабииоЛ
(I—гидрокси-6, 6, 9—триметил—3—пеитилдибензпиран)
структурное сходство с частично гидрированным фенантреном.
Производными последнего являются, как известно, некоторые
стероидные гормоны.
сн,
ОН
ТетрагидроканнабиноЛ
Эф! ИНГ.;.-
’дяа мота
i « !
Галлюциногенной активностью обладают также многие хо-
линолитики. Значительные психические расстройства наблюда-
ются при отравлениях большими дозами атропина, амизила, мет-
Z—Ч он О
ИППОН 1
, С2Н5
Дитран (1—этил—3—пиперидил—циклопентнлфенилгликолат)
12
амизила. Более выражена психотомиметическая активность у
дитрана. Действующая доза этого вещества составляет всего
100 мкг/кг. В последние годы в Соединенных Штатах Америки
в довольно широких масштабах на экспериментальных живот-
ных и людях-добровольцах изучено действие аминоалкиловых
эфиров бензиловой кислоты (В. Н, Александров. «Отравляющие
ОН О
\=/\ I н ' R
; г. С-—С—O—(ClL.)n-N<
Г“\/ \R
вещества». М., 1969). Как указывает П. В. Александров, некото-
рые бензилаты являются очень сильными психотомиметиками,
равными по силе действия ДЛК и мескалину. К таким галлю-
циногенам относится вещество со следующим химическим строе-
нием:
с--с—-О--
сн3
N—метил—3—пипер идилбеизилат
Указанное выше химическое соединение на несколько часов
выводит пострадавших из строя (люди теряют контакт с окру-,
жающей действительностью; появляются слуховые и зритель-
ные галлюцинации)..Выраженные симптомы острого интоксика-
ционного психоза наблюдаются после приема внутрь 10 ,мг
N-метил-З-пиперидилбензилата.
Среди препаратов, которые по своей химической структуре
не могут быть отнесены ни к одной из перечисленных групп, сле-
дует отнести сернил.
Отдельную подгруппу отравляющих веществ психотомимети-
ческого действия составляют яды, позволяющие осуществлять
«контроль над психикой». Об этих веществах впервые сообщил
в 1961 году шведский профессор X. Хидец на симпозиуме, орга-
Сернил
низованном Калифорнийским университетом. Эти яды могут
быть использованы, по мнению Хидена, с целью контроля пси-
хики, создания у больших групп людей (воинских контингентов,
населения городов) несопротивления и восприимчивости к лю-
бой агитации. Один из препаратов данной подгруппы психохи-
мических веществ имеет следующее химическое строение. Пре-
NC NHa
\ I
C = C-CHa-CN
NC/
1, 1,3—трициано—2—амино-пропен
параты этой подгруппы стимулируют синтез нуклеиновых кис-
лот (в том числе РНК) и белков; ускоряют выработку нервных
связей и облегчают процессы обучения и внушения. Как указы-
вает Хиден, яды, предназначенные для контроля над психикой,
могут быть использованы диверсионным способом, например,
путем добавления к водопроводной воде. Токсикология их изу-
чена недостаточно, поэтому в дальнейшем изложении эта под-
группа психохимикатов нами больше не упоминается.
Острый интоксикационный психоз у человека может быть
вызван многими лекарственными веществами и промышленными
ядами. Однако в данной брошюре токсикология этих веществ
также не приводится. Понятно, что боевое значение могут иметь
лишь немногие наиболее ядовитые психохимикаты.
14
По мнению военных специалистов НАТО психохимикаты, вы-
зывающие галлюцинации, утрату индивидуальности и отказ от
повиновения являются «вполне нравственными, дешевыми и
несложными для применения видами оружия» (высказывание
французского генерала Шассена, 1961). Они могут быть исполь-
зованы, в основном, как диверсионные яды, но возможно их
боевое применение и в виде аэрозолей.
МЕХАНИЗМ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Для большинства веществ этой группы установлена зависи-
мость между химическим строением и характером действия на
организм. Большое значение придается индольному гетероциклу
производных триптамина, в том числе ДЛК. Предполагается,
что ДЛК и другие сходные по химической структуре яды дейст-
вуют на триптаминочувствительные (серотонинореактивные) ре-
цепторы внутри синапсов центральной нервной системы (веро-
ятно, в области субсинаптической мембраны). Помимо этого
ДЛК действует также на активные центры фермента моноамин-
оксидазы (МАО). Отсюда следует, что в действии ДЛК сле-
дует выделить, во-первых, антисеротониновый эффект и, во-вто-
рых, торможение МАО — фермента, участвующего в разруше-
нии молекулы серотонина.
Сравнение химических формул ДЛК и серотонина показы-
вает их структурное сходство. Более того, серотонин можно
рассматривать как потенциальный компонент молекулы ДЛК.
Легко предположить, что вследствие подобия структуры яда
структуре химического медиатора нервной системы происходит
вытеснение медиатора и функция последнего перестает выпол-
няться. Так как при этом тормозится, также активность моно-
аминоксидазы, то вследствие этого происходит стабилизация се-
ротонина, т. е. накопление его в синаптическом пространстве в ко-
личествах, значительно превосходящих нормальные. Одним из
доказательств «серотониновой» теории действия галлюциноге-
нов является то, что в крови при этих отравлениях обнаружи-
вается серотонин, а продукт разрушения последнего — 5—индо-
луксусная кислота, обнаруживается на протяжении интоксика-
ции в моче.
Другим доказательством упомянутой теории действия психо-
томиметйков являемся антагонизм ДЛК по отношению ко мно-
гим фармакологическим эффектам серотонина. 3 ничтожной
15
концентрации (1 мкг/л) ДЛК устраняет обусловленные серото-
нином сокращения мышц матки крысы, бронхов кошки и мор-
ской свинки, сужение сосудов уха кролика. После инъекции
ДЛК (в дозе 0,8 мг) в боковой мозговой желудочек у кошек
исчезает летаргия, обусловленная действием серотонина.
ZNH,
N
Н
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ).
Накопление серотонина в центральной нервной системе об-
наружено при хорошо известном психическом заболевании'ши-
зофрении. При этом заболевании так же, как и при отравлении
ДЛК, у больных в моче обнаруживается продукт расщепления
серотонина 5-оксииндолуксусная кислота. При отравлении ДЛК
наблюдаются шизофреноподобные симптомы, что позволило го-
ворить о.так называемых «модельных» психозах, которые харак-
теризуют именно' действие психотомиметиков. Следовательно,
есть известное сходство клиники отравлений галлюциногенами,
с. одной стороны, и шизофрении — с другой. Последнее объяс-
няется, очевидно, сходством некоторых сторон патогенеза мо-
дельного психоза и шизофрении. В обоих случаях обнаружива-
ется торможение МАО и стабилизация серотонина. Однако при
шизофрении этиология этих нарушений остается неясной; рас-
стройства психики являются длительными. При модельном пси-
хозе причина нарушений обмена серотонина известна — это
интоксикация. По прекращении действия яда, через несколько
часов все нарушения психики исчезают.
Необходимо оговориться, что «серотониновый» механизм
токсического действия психотомиметиков не является единст-
венным. Эти яды вмешиваются в обмен норадреналина, адрена-
лина и их дериватов. Как выше уже было отмечено, некоторые
галлюциногены (мескалин, ТМА и другие фенилэтиламины)
близки по структуре к естественным медиаторам нервной сис-
темы. Кроме того, необходимо отметить близость структуры
фенилалкиламинов .к индолу и его производным. Симпатомиме-
Гб
тические амины можно рассматривать как производные индола
с расщепленной пятичленной структурой. В связи с изложенным
можно предположить влияние на обмен катехоламинов не
только ядов, относящихся к группе фенилэтиламинов, но так-
же и психотомиметиков, являющихся производными индола (в
том числе ДЛК).
но-^\—/°н
НО-У /
HN
I
н
Индол Норадреналин
Психохимикаты нарушают обмен катехоламинов как вслед-
ствие угнетения фермента МАО, так и вследствие взаимодей-
ствия с адренореактивными биохимическими структурами си-
напсов. При действии этих ядов, вероятно, возможно нарушение
обмена адреналина.
В настоящее время изучены два основных пути превращения
адреналина в организме.
1. При окислении адреналина на первом этапе образуется
дегидроадреналин, который вместе с адреналином образует
окислительно-восстановительную систему. Продуктом окисления
дегидроадреналина является адренохром, который со своей вос-
становленной формой лейкоадренохромом также образует
окислительно-восстановительную систему. Продуктом окисления
адренохрома, в евою очередь, является оксоадренохром.
2. Иной путь превращения адреналина, катализируемый
ферментом моноаминоксидазой, сопровождается образованием
физиологически неактивных веществ.
Действие психотомиметиков сопровождается торможением
моноаминоксидаЗы. Последнее, в свою очередь, приводит к тор-
можению второго пути превращения адреналина. Первый путь
превращения, наоборот, начинает преобладать и в мозговой
ткани образуются такие концентрации адренохрома, непосред-
ственным действием которых можно объяснить возникающие
при интоксикации психические нарушения.
3-5687 17
I
CH.
Адреналин
I
CH.
Дегидроадреналин
I I
CH. CH.
Дегидроадреналин Адренохром
I
CH.
ноу\—/0H
H0-U\z
N
CH.
Лейкоадреиохром
Адренохром
CH.
Адренохром
o= /
Окисление
-------* 0==\z\z
N
1
CH8
Оксоадренохром
При отравлениях центральными холинолитиками (в том
числе дитраном) нарушаются холинэргические функции. При
действии психотомиметиков разного химического строения (как
холинолитиков, так фенилэтиламинов и производных индола),
вероятно, имеет большое значение нарушение взаимоотношений
между холинэргическими и адренэргическИми функциями.
18
НО—НО——/он
L .. I I Деметилирование | | |
но~ч/ / --------------’ NO-4Z /
NH NH2
CH,
Адреналин Норадреналин
но—-/0Н
ho-U k°
3, 4—диоксиминдальный альдегид
В приводимой ниже таблице указаны различия во влиянии на
вегетативную нервную систему и некоторые другие эффекты
ДЛК и холинолитиков.
Следует обратить внимание на структурное сходство канна-
бинола и его производных, с одной стороны, и стероидных гор-
монов, — с другой. Некоторое подобие структуре указанных
гормонов отмечается и в молекуле производных лизергиновой
кислоты.. Следовательно, заслуживают внимдиия предположе-
ния о действии психотомиметических ядов ца эндокринные ор-
ганы, в том числе на деятельность надпочечников (Г. И. Миль-
штейн, Н. В. Саватеёв, Л. И. Спивак, 1966).
Нарушения высшей нервной деятельно-
сти у человека наблюдаются уже при
действии малых, фактически пороговых
доз ядов рассматриваемой группы. Поч-
ти в такой же степени галлюциногены
нарушают условнореф^екторную деятельность у обезьян. Дейст-
вительно, начальные проявления модельного психоза у челове-
ка наблюдаются при действии 0,5—1 мкг/кг ДЛК (около 30—
50 мкг для человека). У обезьяны гамадрилы отчетливое тормо-
жение условных рефлексов обнаруживается при введении
3* 19
Влияние
психохимикатов
на функиции
центральной
нервной системы
Таблица 1
Сравнительная характеристика эффектов ДЛК н пиперидиловых эфиров
гликолевой кислоты (по Г. И. Мильштейн и др., 1966).
Индекс ДЛК с: и. Пиперидиловые эфиры ( в том числе дитран)
..... 1 уф Антихолннэргическнй 0 ‘ + + + +
Антисеротоннновый + + + 4" 0
Адренолнтнческнй + + 0
Антигистаминный 0 Г ‘Г. „ . , + +
Поведенческий:
крысы Незначительная стиму- ляция Значительная стимуля- ция
собаки Нет эффекта Психогенный
ЛЮДИ Психогенный Психогенный
Электрические эффекты клетки Реншоу: Нет эффекта Облегчение, затем тор- можение
Сетевидная формация Средине изменения Значительные измене- ния
Нейромышечная связь Нет эффекта Декураризация
Дыхательные ферменты Торможение Нет эффекта
5 мкг/кг. Как полагают Г. И. Мильштейн и соавторы (1966),
ДЛК оказывает преимущественное влияние на кору головного
мозТа. Так, при использовании ДЛК в небольших дозах, вызы-
вающих достаточно глубокое угнетение условных рефлексов,
безусловнорефлекторная деятельность остается сохраненной.
Действие психотомиметиков сильнее проявляется на животных
с высокой нервной организацией.
При действии психотомиметических ядов, относящихся к
группе холинолитиков, нарушения высшей нервной деятельности
и изменения биоэлектрической активности мозга обусловлены
блокадой холинорецёпторов в синапсах разных отделов цент-
ральной нервной системы. Не исключено, что холинореактйвные
20
элементы стволовой части мозга более чувствительны к дейст-
вию препаратов с выраженными м—холинолитическими свойст-
вами. В то же время н—холинолитики, вероятно, оказывают бло-
кирующее влияние в первую очередь на холинорецепторы си-
напсов коры больших полушарий.
Одним из проявлений центрального эффекта психомимети-
ческих ядов является их влияние на биоэлектрическую актив-
ность головного мозга. При введении ДЛК у кроликов часто
обнаруживается десинхронизация ЭЭГ, исчезновение медленных
волн и веретен (рис. 1), стабилизация тета-ритма. При введе-
нии ДЛК обезьянам в дозе 10 мкг/кг отмечается угнетение
биоэлектрической активности мозга без заметного изменения
частотной характеристики. Увеличение дозы яда до 40 мкг/кг
сопровождается дополнительным появлением вспышек синхро-
низированных волн с частотами 2 и 9 колебаний в 1 сек. Ука-
занная медленноволновая активность более отчетливо регистри-
руется при отведениях от ядерных структур концевого мозга
(хвостатого тела, скорлупы и бледного шара).
Более подробно изучены изменения биоэлектрической ак-
тивности головного мозга под влиянием психотомиметических
ядов, относящихся к группе холинолитиков. Эти вещества вы-
зывают на ЭЭГ синхронизацию с появлением дельта- и тета-
волн, а также веретен. Как известно, такие же изменения обна-
руживаются и при действии наркотиков, в том числе барбиту-
ратов. Однако отмечаются существенные отличия в действии хо-
линолитиков, с одной стороны, и барбитуратов — с другой. Так,
синхронизация при отравлениях холинолитиками является не
столь организованной и регулярной, каково время медикамен-
тозного сна. Синхронизация при действии холинолитиков не
предшествует стадии угнетения биоэлектрической активности с
появлением на ЭЭГ изоэлектрической линии. Последнее харак-
терно для наркоза, вызванного наркотиками с неэлектролитным
типом действия. При отравлениях холинолитиками отмечается
диссоциация изменений биоэлектрической («сонная» ЭЭГ) и мо-
торной (возбуждение) активности. При медикаментозном сне
высокая медленноволновая активность на электрокортикограм-
ме всегда соответствует угнетению фазических и постуральных
рефлексов.
Диссоциация между влиянием холинолитиков на ЭЭГ и по-
ведение наиболее ярко заметна у кроликов, меньше проявляется
у обезьян и отсутствует у человека. В последнем случае при
отравлениях холинолитиками (в том числе атропином) отмечает-
21
22
ся дизритмический характер ЭЭГ, свидетельствующий не только
о торможении, но и о возбуждении разных нейронов в коре
больших полушарий.
Некоторыми исследованиями (С. Я. Арбузов и М. И. Ники-
форов, 1967; М. И. Никифоров, 1967; С. Я. Арбузов, А. Г. Город-
ник, М. И. Никифоров, 1968; М. И. Никифоров, В. А. Ажуба-
лис и В. И. Генералов, 1968) установлены изменения цикличе-
ских взаимодействий нервных центров при действии хо-
линолитиков и некоторых других нейротропных ядов. Как
видно из рис. 2, пересечение всех проекционных и комис-
суральных связей полушарий концевого мозга сопровождается
снижением биоэлектрической активности (уменьшением^амплиту-
ды и частоты колебаний биопотенциалов) в экранных структурах
telencephalon. Последнее отчетливо наблюдается не только до,
но и после введения центральных холинолитиков. Нейронно-ана-
томическое выключение полушарий в хроническом опыте сопро-
вождается выпадением в коре мозга периода синхронизации и
веретенообразных ритмов после инъекции центральных холино-
и адренолитиков. Изменения биоэлектрической активности коры
при воздействии холинолитиков после перерезки всех комиссу-
ральных и проекционных путей полушарий обусловлены непо-
средственным влиянием этих ядов на синапсы и нейроны экран-
ных центров концевого мозга (А. Г. Городник, 1968).
В приведенных выше исследованиях установлено, что уни-
латеральная экстирпация медиального отдела таламуса или
ростральной части ретикулярной формации среднего мозга со-
провождается уменьшением синхронизации биопотенциалов под
влиянием .центральных холинолитиков в гомолатеральном полу-
шарии (рис. 2) (М. И. Никифоров и А. Г. Городник, 1968).
Экстирпация подкорковых ядер мозжечка сопровождается ос-
лаблением синхронизирующего влияния холинолитиков в контр-
латеральном полушарии (М. И. Никифоров, А. Г. Городник и
В. Н. Аврамович, 1968). Полученные в этих исследованиях дан-
ные показали, что медленноволновые высокоамплитудные
(0,5—7 колебаний в 1 сек) и веретенообразные ритмы не явля-
ются признаками только непосредственного влияния холиноли-
тиков на корковую деятельность и представляют собою резуль-
тат циклических взаимодействий нервных центров головного
мозга (рис. 3). Как видно из рис. 4, распространение высокоча-
стотных ритмов активации при отравлениях нейротропными
ядами происходит внутри замкнутых циклических цепей нейро-
нов преимущественно гомолатерально.
23
4-5687
Рис. 3. Циклические взаимоотношения центров головного
мозга прн возникновении медленноволновон (дельта и тета)
активности (при действии холннолнтнков).
С — кора полушарий; Str — ганглии стриопаллидарной системы; Thtn—
медиальный отдел таламуса; VP — задне-вентральное ядро зрительно-
го бугра; MG — медиальное коленчатое тело; RF — ретикулярная фор-
мация среднего мозга; СЫ — мозжечок.
5
Puc. 4. Схема циркуляции .ритмов активации при
действии нейротропных возбуждающих ядов.
Возможные механизмы распространения ритмов: альфа, бе-
та н гамма — стрелки со сплошными лнннямн; тета —
стрелки с Прерывистыми линиями. Остальные обозначения
такие же, как на предыдущем рисунке.
—------аЬ.
>26
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ОТРАВЛЕНИЯ
При острых отравлениях* ДЛК продолжительность психиче-
ского расстройства в среднем составляет 10—16 часов. Отрав-
ление характеризуется вначале появлением повышенного наст-
роения, эйфории, переоценки своей личности, болтливости, дви-
гательного возбуждения и открытого неповиновения воинским
начальникам. В некоторых случаях психопатологические симп-
томы не ограничиваются этими проявлениями, а достигают сте-
пени, напоминающей выраженное маниакальное состояние с
резким психомоторным возбуждением и речевой спутанностью,
со скачкой идей. Настроение и в этом случае резко повышено.
Появляются обильные иллюзии и галлюцинации.
Как известно, иллюзиями называют такие обманы восприя-
тия, когда реально существующие предметы в представлении
больного приобретают нереальные качества. Истинные галлю-
цинации тоже являются обманами восприятия. Они характери-
зуются тем, что объект мнимого восприятия локализуется вне
головы больного, проецируется в определенное место простран-
ства. При отравлениях ДЛК чаще наблюдается комбинация
зрительных и слуховых галлюцинаций, но довольно часто могут
быть осязательные, вкусовые, обонятельные и соматические об-
маны восприятий. Отравленные ДЛК часто слышат «голоса»
знакомых и незнакомых людей, своих товарищей, слышат «при-
казы» воинских начальников и командиров. Голоса раздаются
на любом расстоянии: вблизи, либо в отдалении, из соседней
комнаты, из-за кустов, с потолка и т. д. Голоса могут быть ти-
хими (отравленные слышат шопот) и громкими. Голоса могут
быть приятными и неприятными. В последнем случае они ру-
гают пострадавшего, насмехаются и издеваются над ним.
Опасны так называемые императивные галлюцинации,
заключающиеся в том, что «голоса» приказывают пострадав-
шему совершить тот или иной поступок. Часто эти приказы но-
сят настолько убедительный характер, что отравленный ДЛК не
может противостоять им и совершает соответствующие действия,
иногда самоубийство, убийства, порчу или даже разрушение
окружающих предметов и т. д.
При наличии соматических галлюцинаций отравленные вос-
принимают различные «изменения», будто бы происходящие в
их теле, в конечностях, в голове. Органы их перемещаются, че-
рез них проходит электрический ток, в них находятся какие-то
посторонние предметы или животные, которые движутся и т. д.
4* 27
Часто отравленные ДЛК утверждают, что окружающие
предметы стали иными, как-то изменились. Так, пострадавшие
внезапно определяют, что предмету резко увеличились в раз-
мерах (макропсия) или наоборот, уменьшились (микропсия)
или изменилась форма предметов (метаморфопсия). Иногда
отравленные воспринимают, что окружающие предметы удаля-
ются или наоборот, приближаются, валятся, наклонены на 45°
и более.
В качестве примера острой интоксикации ДЛК приводим
протокол исследования, при котором испытуемый X. принял яд
в дозе 4,2 мкг/кг (цит. по Г. И. Мильштейн и соавторам, 1966).
9 час. 00 мин. 10 час. 00 мин. Испытуемый принял 250 у,ДЛК- С испытуемым все время поддерживает- ся хороший контакт. Он охотно отвечает на вопросы, рассказывает о своем со- стоянии. Испытывает чувство «неполного комфорта». Стал испытывать элементар- ные зрительные галлюцинации — на сте- нах появились сетки и «сеткообразные обои».
10 час. 30 мин. Развились слуховые элементарные гал- люцинации (слышит громкий крик), появляется ощущение, будто его с силой тянут за волосы.
11 час. 06 мин. По-прежнему, в состоянии тревожного ожидания, сообщает, что он «чувствует, что не должен говорить», а должен «ко- го-то слушать». Появились более слож- ные зрительные галлюцинации — видит образы и лица родственников.
12 час. 00 мин. Испытуемый дополнительно принял 50 у длк.
13 час. 00 мин. Испытывает резкий страх, .озирается, ча- сто и прерывисто дышит, глаза широко раскрыты, зрачки широкие, пульс уча- щен. Испытывает зрительные галлюци- нации — видит образы, фигуры и лица . родных. Слышит их голоса, слышит, что . где-то рядом стонут, плачут, слышит гул
самолетов. Кажется, что какое-то суще- ство находится рядом с ним и длинные волосы этого (существа прикасаются к его лицу. Кажется, что кто-то тянет его за низ живота. Разговаривает охотно, ко- роткими фразами, периодически бессвяз- ная речь.
13 час. 20 мин. Аффективно напряжен. Лицо красное. Склеры инъецированы. Лежит. Сооб- щает об охватывающей его «сильной не- обоснованной ярости». Слышит непонят- ные слова и звуки, иногда — крики о спасении. Чего-то боится. Временами с ужасом осматривается. По окончаний дей- ствия ДЛК сообщил о переживаниях в этот период следующее: все вокруг каза- лось «хаотичным», слышал «бешеный го- лос», было очень страшно. Бидел лицо отца. Казалось, что кто-то тянул голову в сторону. Все окружающее было окра- шено в красный цвет.
15 час. 15 мин. Спокойнее, но выражение испуга еще держится на лице. Видит приближаю- щуюся к нему уродливую маску, испы- тывает «бессильную злобу». Слышит «раскаты шума», заканчивающиеся силь- ным шумом (сравнивает с разрывом авиабомбы).
17 час. 15 мин. Периодически возникает состояние исщ- га. На стенах видит геометрические фи- гуры, силуэты знакомых. Временами сверкают перед глазами яркие полосы, какие-то свод и ниша, в которых приго- товлено место для него. При взгляде в темные углы —- зрительные образы очень яркие и,красочные. На стене появляется отчетливое лицо отца. Стены кажутся ко- сыми, асимметричными. Описанные яв- ления возникают периодически, длятся недолго, сменяются общей расслаблен- ностью и чувством усталости.
29
17 час. 30 мин.
Вновь испытывает резкий страх, громко
кричит. Заявляет, что на потолке и сте-
нах видит много красочных цветов. Появ-
ляется ощущение, что некто «что-то тя-
нет изо рта» или «что-то напихивает в
рот».
По Г. В. Столярову (1964) следует выделять три стадии
острого психоза при отравлении ДЛК.
1) Стадия начальных явлений. Развивается после скрытого
периода,, величина которого колеблется от 5 до 60 минут. У пост-
радавшего появляются усталость, слабость, головная боль и не-
которые вегетативные нарушения (покраснение и побледнение,
гиперсаливация, гипергидроз, слезотечение, иногда мидриаз и
гипертермия). Первая стадия длится от 30 минут до полутора
часов.
2) Стадия выраженных психических нарушений. Характери-
зуется появлением состояния оглушения, либо, чаще предели-
риозного или делириозного состояния. Симптоматика этой.ста-
дии описана выше. Следует отметить, что вторая стадия доми-
нирует в клинике интоксикации. Однако выраженность психо-
патологических симптомов может быть различной у разных лиц
в зависимости от конституциональных особенностей человека и
от того фона функционального состояния центральной нервной
системы, на котором развивается клиника отравления. В зави-
симости от степени выраженности нарушений психики и расст-
ройств вегетативной нервной системы принято выделять три ти-
па течения интоксикации ДЛК: с преобладанием эмоциональ-
ных расстройств, с преобладанием иллюзорно-галлюцинаторных
явлений, с преобладанием соматических и вегетативных расст-
ройств (Л. И. Спивак, 1966). При третьем типе течения инток-
сикации отмечаются соматические расстройства в виде пирамид-
ных и экстрапирамидных нарушений (в. том числе повышенная
рефлекторная активность, атаксия и парезы), нарушения дея-
тельности вегетативной нервной системы (расширение зрачков,
тахикардия, гипертермия, гипергликемия, повышение пиломо-
торного рефлекса, слюнотечение, слезотечение, колебания арте-
риального давления, иногда брадипноэ, тошнота, рвота).Описа-
ны единичные случаи смертельных исходов, главным образом,
при случайных пероральных отравлениях большими дозами
ДЛК. В этом случае смерть наступала через 1—2 часа вследст-
30
Таблица 2
Основные различия клиники интоксикаций ДЛК и атропином
(по Г. И. Милынтейн н др., 1966) ....
’ ' И6Н
________________________
Особенности состояния , М|, |гмк При отравлении
-(В ДЛК - атрбПнноАГ 'ня
Речевой контакт с паци- ентом Обычно возможен, хо- тя на высоте интокси- кации затруднен. Резко затруднен
Ориентировка в лично- Чаще сохранена Чаще нарушена
стн
Ориентировка в окру- Сохранена Часто нарушена
жающем
Ориентировка в месте » Нарушена
и времени
Особенности состояния сознания Оглушенность, на высо- те интоксикации — сноподобное состоя- ние, реже — делнрнй. Чаще — делирии
Расстройства восприя- Иллюзии, галлюцина- Галлюцинации; поведе-
тнй цин, воспринимаемые как посторонние яв- ления. ине обусловлено нми.
Особенности речи Обычно не расстроена, реже — легкое за- труднение. Резко затруднена, час- то — бессвязна
Особенности эмоций Эйфория, дурашливость, Страх, тревога, ужас
депрессия, слабоду- шие
Нарушения двигательной Выражены нерезко, чаг Чаще — двигательное
сферы ще-заторможенность * Возбуждение
Расстройства памяти Обычно не отмечаются Часто полная нли час- тичная амнезия
Соматические и невроло- Несильное расширение Широкие зрачки с вялы-
гические нарушения зрачков. Потливость. Усиление слезоотде- ления и саливации. Тахикардия. Неболь- шое повышение арте- риального давления ми реакциями на ак- комодацию и конвер- генцию. Сухость слизи- стых оболочек. Тахи- кардия. Повышение сухожильных рефлек- сов.
31
вие первичного парализующего влияния яда на дыхательный
центр.
При , несмертельных отравлениях стадия психических нару-
шений длится в среднем около 4,5 часов. При этом максималь-
ная выраженность нарушений психики наблюдается через 1—3
часа после введения в организм яда.
3) Заключительная стадия. Характеризуется обратным раз-
витием симптомов интоксикации. При благоприятном течении
отравления клинические симптомы постепенно ослабевают. К
концу первых, реже через 1,5 суток польностью исчезают явле-
ния психомоторного возбуждения и нарушения восприятия. У
больного при этом падает настроение, а затем наступает глубо-
кий сон. Выздоровление обычно является полным. У большин-
ства людей не остается* никаких последствий. Лишь у психически
больных или у людей со стертыми клиническими симптомами
психического заболевания однократное отравление ДЛК может
сопровождаться обострением основного психического заболе-
вания. ч
Проявления интоксикации ДЛК другими производными
индола и фенилэтиламинами существенно отличаются от кли-
ники отравления центральными холинолитиками. Дифферен-
циальная диагностика отравлений ДЛК и холинолитиками при-
ведена в табл. № 2.
Следует отметить, что в таблице приведены данные, харак-
теризующие наиболее типичную клиническую картину отравле-
ний безотносительно к дозе яда. Понятно, что в зависимости от
дозы яда клиника интоксикации может варьировать в широких
пределах.
ПРОФИЛАКТИКА ПОРАЖЕНИЙ. ПЕРВАЯ
МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ. ОКАЗАНИЕ МЕДИЦИН-
СКОЙ ПОМОЩИ И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПАХ МЕДИЦИН-
СКОЙ ЭВАКУАЦИИ.
В случае применения ОВ психотического действия в виде
аэрозолей надежным методом профилактики (Отравлений явля-
ется использование армейского фильтрующего противогаза.
Специфическими фармакологическими антидотами психохи-
микатов принято считать аминазин и резерпин, которые, возмож-
но, устраняют блокирующее влияние ДЛК и других ядов психо-
тического действия на серотонинорецептивные бирхимические
структуры,
32
Необходимо отметить некоторое сходство -химических струк-
тур аминазина и резерпина,,с одной стороны, и психотомимеги-
ков, являющихся производными индола — с другой.
Аминазин Резерпин
При отравлениях психохимикатами аминазин назначают
внутрь по 0,025 по одной таблетке 3 раза в день. Вместе с этим
препарат можно-вводить внутримышечно (0,5%—5,0 после пред-
варительного разведения в 5 мл 0,5% стерильного раствора но-
вокаина). В экстренных случаях аминазин вводится внутривен-
но (2,5%—2,0 после предварительного разведения в 10,0 40%-ного
стерильного раствора глюкозы). Внутривенно аминазин вводят
медленно на протяжении 5 мин. Допускается повторное (в тече-
ние суток) введение препарата. Резерпин в таблетках по 0,00025
назначают внутрь в расчете на то, чтобы суточная его доза со-
ставила 5—10 мг.
При действии аминазина вначале исчезают вегетативные про-
явления интоксикации, затем — психопатологические (в том
числе тревога и напряженность). Так как в рекомендуемых до-
зах аминазин оказывает транквилизирующий эффект, работо-
способность больных, леченных этим препаратом, восстанавли-
вается обычно лишь на вторые сутки. Описаны наблюдения, ког-
да аминазин оказывал слабое действие при отравлениях ДЛК.
Острый психоз, обусловленный действием ДЛК, можно ку-
пировать применением других транквилизаторов (атаракс, гид-
роксизин, азациклонол), препаратов барбитуровой кислоты
(барбитал-натрий, тиопентал-натрий, барбамил, квиэтал, бар-
33
битал), сочетанным применением барбамила (200—500 мг
внутривенно) с первитином (20—40 мг).
Одним из лучших лечебных средств при отравлении ДЛК яв-
ляется никотиновая кислота. Механизм лечебного действия это-
го препарата при отравлениях ДЛК не вполне,ясен. Возможно,
что имеет значение нормализация окислительно-восстановитель-
ных процессов в мозговой ткани. Как известно, никотиновая кис-
лота, превращаясь в организме в амид, является материалом
для построения молекулы никотинамид-аденин-динуклеотида
(НАД) и фосфоникотинамид-аденин-динуклеотида (НАДФ)
Внутривенное или внутримышечное введение никотиновой кис
лоты в больших дозах (200 мг) может полностью, купировать
психоз, хотя нормализации эмоционального состояния при этом
обычно не наблюдается.
К. Lohs (1958) указывает на высокую антидотную актив-
ность при отравлениях психохимикатами со стороны препарата
«либриум—10» (производства ГДР).
Описано успешное применение при отравлениях ДЛК глю-
таминовой и сукциниловой кислот в дозах 10,0—20,0.
Лечение при отравлениях центральными холинолитиками
разработано недостаточно. Помимо проведения общих дезинток-
сикационных мероприятий, направленных на удаление невсо-
савшегося яда, рекомендуется применять в качестве фармако-
логического антидота тетрагидроаминоакридин.
Указанный препарат купирует острый психоз при отравле-
нии дитраном. Тетрагидроаминоакриднн относится к группе фар-
макологических веществ, вызывающих обратимую ингибицию
холинэстеразы. Не исключено, что другие антихолинэстеразные
вещества типа галантамина и прозерина также могут быть ис-
NH2
Тетрагндроаминоакридин
пользованы как лечебные средства при отравлениях психохи-
микатами холинолитического типа. Вместе с тем при отравле-
ниях центральными холинолитиками противопоказаны производ-
ные фенотиазина,
34
Оказание помощи на поле /юя и затем на этапах медицин-
ской эвакуации при отравлениях ядами типа ДЛК осуществля-
ется в следующем объеме.
Первая медицинская помощь. Надевание проти-
вогаза пострадавшему и принудительная эвакуация в ближай-
ший медицинский пункт (предварительно у пострадавшего
изъять личное оружие).
Доврачебная (фельдшерская) помощь. При
сильном психомоторном возбуждении —• внутримышечно суль-
фат магния (25% — 2,0) или барбамил (5% — 5,0). При рас-
стройствах сердечной деятельности — камфара или,кор а зол; при
расстройствах дыхания — цититон. Оксигенотерапия с помощью
КИ-3 (по показаниям).
Первая врачебная помощь. Назначение антидо-
тов — аминазина и резерпина. Симптоматическое лечение (в том
числе фенамин, кофеин, эфедрин).
Квалифицированная медицинская помощь
Применение антидотов, в том числе никотиновой кислоты и
симптоматическая терапия. В случае быстрого выздоровления
(в легких случаях отравления и при отравлениях средней тяже-
сти) возвращение в строй.
Специализированная медицинская помощь.
Антидотная терапия. Симптоматическое лечение. При наличии
осложнений со стороны психики — психиатрическое обследова-
ние с последующим лечением в психо-неврологическом госпи-
тале.
Глава IV. ФИЗИКОХИМИКАТЫ
К физикохимикатам принято относить яды, вызывающие
нарушения физического статуса организма — угнетение или па-
ралич постуральных и фазических рефлексов, мышечное дро-
жание (тремор), некоторые патологические рефлексы (чихание,
кашель, слезотечение), временную слепоту или глухоту, а также
аллергические или сходные с ними состояния. Менее подробно в
литературе описаны три группы физикохимикатов: центральные
миорелаксанты; вещества, вызывающие тремор поперечнополо-
сатых мышц; аллергены, гистаминоосвобождающие и крапивные
яды.
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ
Яды, при действии которых на головной или спинной мозг
наблюдается уменьшение тонуса' поперечнополосатой мускула-
туры и вследствие этого физическое бессилие, называются цент-
ральными миорелаксантами. Таким образом, эти химические ве-
щества существенным образом отличаются от периферических
миорелаксантов, объектом воздействия которых является мио-
нейральное соединение. В фармакологической литературе эти
вещества называются еще м и а нез инопо до.б ны м и.
Центральными миорелаксантами явля-
Химические ются некоторые простые и сложные эфи-
свойства Ры глицерина (миастении, 3-фенокси-
пропан-1,2-диол, ДЕР, троксанол, мето-
карбамол, гликеталь, прендерол, мепротан), бензимидазол и
его производные (2-аминобензотиазол, зоксазоламин (флек-
сии)), а также вещества, относящиеся к иным классам химиче-
ских соединений (стирамат и др.),
36
1 сна—он
2 СН — ОН (I)
3 СНа—OR
Общая формула простых
эфиров глнцернва
СНа—ОН
СН —ОН
СН2—О—
3-фенокснпропан-
1,2-днол
(И)
СНа—ОН
СН-ОнСИ’ (III)
СН2—О—
3-о-толоксн-1,2-пропанднол
(Миастении, Myastenin; синонимы: Mianesin, Myanesin, Ме-
phenesin, Anxine, Avosyl, Atensin, ВДН 312, BykM. I, Cresodiol,
Cresoxydiol, Guraril, Curarythan, Curythan, Daserd, Daserol, De-
contractyl, Dioloxol, Glykresin Glyotol, Kinavosyl, Lissephen, Me-
fenesina, Mephate, Mepherol, Mephesin, Mephson, Miolisina, Myo-
curan, Myodetensin, Myolysin, Myoten, Myoxane, Myoxyl, Nocty-
nol, Oranixon, Ortol, Prolax, Relaxar, Relaxil, Renarcol «Вук»,
3602 R. P., Sansdolor, Sinan, Spasmolyn, Temian, Thoxidil, Tolan-
sin, Tolax, Tolcil, Tolhart, Tolosate, Toloxyn, Tolserol, Tolseron,
Tolulexin, Tolulox, Tolydrin, Tolyspaz, Walko-Nesin).
О
CHa—О —C —NH2
CH —OH . <IV)
CH2—О
O-CHS
3(-с-метоксифеноксн)-2-окси-
пропнлкарбамат.
(Метокарбамол, Methocarbamol; синонимы: AHR-85, Etroflex,
Lumirelax, Miowas, Myolaxene, Neuraxine, Robaxin, Tresortil).
37
СН2-ОН
сн2-он
(V)
2,2-диэтил-1,3-пропандиол (ДЕР)
С2Н2-О-С2Н5
сн-он
I /СН3
сн2-о—сн<
хсн8
(VI)
1-этил-З-изопропил-диэфир глицерина.
(Троксанол, Troxanol, синонимы: EIGD, MR 29)
СН2-ОХ ХСН8
I
СН—Ст ХСН2-СН2-СН2-СН2~СН3 (VII)
СН2-ОН
2-метил-З-н-ами л-4-оксиметил-1,3-диоксолан.
(Гликеталь, Glyketal)
О
II
СН2—О—С— nh2
I /СН3
С< (VIII)
I \СН2-СН2-СН3
СН2—О—С—nh2
II
о
(2-метил-2-н-пропил-1,3-пропан-
диолдикарбамат).
(Мепротан, Meprotanutn; синонимы: Amepromat, Anathymon.
Andaxin, Aneural, Ansiatan, Ansil, Ansiowas, Anxietil, Apascil,
Artolon, Atrexin, Auxietin, Biobamat, Calmadin, Calmiren, Cip-
ron, Cipronyl, Cyrpon, Diurnal, Diveron, Ecuanil, Edenal, Enor-
den, Epicur, Equanil, Equitar, Harmonin, Holbamate, Mepantin,
38
Mepavlon, Meprobam, Meprobamate, Meproban, Meprodil, Mep-
ron, Meprosin, Meprospan, Meprotabs, Metroctyl, Miltamato,
Miltaun, Miltown, Nephentine, Nervonus, Oasil, Panediol, Pan-
calma, Paxin, Perequil, Perquietil, Pertranquil, Pimal, Placidon,
Placitate, Prequil, Probamato, Probamyl, Procalmadiol, Procalmi-
dol, Proquanil, Quaname, Quanan, Quanil, Quietidon, Quivet,
Reostral, Restenil, Scolazil, Sedanyl, Sedazil, Setran, Sowell,
Tensonal, Tranquil, Tranquiline, Tranquisan, Trelmar, Urbil,
Wardamate).
NH
Бензимидазол
2-амино-5-хлор*беизоксазол (Зоксазоламин,
Zoxazolamine; синонимы: Contrazole, Deflexol,
Flexin, McN-485, Zoxamin, Zoxine)
OH
CH2- O-C—NH2 <XI)
2-феиил-2-оксиэтилкарбама‘г (Стирамат, Styramate;
синоним: Sinaxar)
Отмечается зависимость токсического действия ядов от осо-
бенностей их химического строения. Так, если в общей формуле
эфиров глицерина радикал R представляет собою бензольное
кольцо, то парализующее действие химического вещества усили-
вается после введения небольших алкильных или алкоксигрупп,
особенно 'в ортоположение. В связи с этим парализующее дейст-
вие у миастенина (III) в 3 раза выше, чем у 3-феноксипро-
пан-1,2-диола (II). Введение алкильных и алкоксигрупп
в мета- и параположения фенильного радикала менее эффек-
тивно с точки зрения усиления парализующих свойств простых
эфиров глицерина. Парализующий эффект этих эфиров снижа-
ется при введении в фенильный радикал окси-, амино-, амидо-
эстерной, оксиалкильной групп, а также при множественных
замещениях в бензольном кольце алкилами и галогенами.
Если радикал R является алифатическим, то парализующее
действие оказывается более сильным у соединений с насыщен-
ным неразветвлеиным радикалом. Наиболее ядовитым соедине-
нием этого ряда является н-амиловый эфир глицерина. Послед-
ний столь же ядовит, как и 3-феноксипропан-1,2-диол и
слабее миастенина по парализующему эффекту в 3 раза.
Парализующие свойства рассматриваемых эфиров глицери-
на изменяются при других превращениях химической формулы.
Так, замещения у гидроксильных радикалов, присоединение СНз
к первому атому углерода сопровождаются уменьшением эф-
фекта. Удлинение или укорочение глицерольной цепи такжещри-
водит к ослаблению или исчезновению парализующего дейст-
вия. Вместе с тем эффект не изменяется при присоединении ме-
тилового радикала к Сг. ч
Производное /глицерина (VIII) с карбаматными группами,
замещающими атомы водорода в гидроксильных радикалах у
первого и третьего атомов углерода, метиловым и пропиловым
радикалами у второго атома С, отличается малой токсичностью.
Этот препарат (мепротан) лишь в больших дозах угнетает по-
лисинаптические спинномозговые рефлексы и вызывает расслаб-
ление скелетной мускулатуры. В малых дозах мепротаи устра-
няет чувства тревоги, страха и напряжения, т. е. оказывает
атарактическое. действие.
„ . По современным представлениям цент-
ральные миорелаксанты являются иитер-
нейрональными ядами, т. е. действие их направлено на интер-
нейроны ретикулярной формации, а также на вставочные ней-
роны спинного мозга. Как известно, вставочные (контактные,
промежуточные) нейроны в центральной нервной системе со-
ставляют одну из самых многочисленных групп нейронов. Им
присущи функции связи между рецепторными и эффекторными
нервными клетками. По характеру вызываемого ими эффекта
эти нейроны подразделяются на возбуждающие и тормозящие.
Центральные миорелаксанты относятся к числу фармакологи-
ческих веществ, объектом воздействия которых являются синап-
сы некоторых вставочных нейронов.
Доказано, что двигательные клетки передних рогов спинного
мозга постоянно получают импульсы не только от пирамидных
клеток, но и от филогенетически более древней экстрапирамид-
40
ной системы. Нисходящие проводящие пути от экстрапирамид-
ных ядер к спинному мозгу переключаются на интернейронах
ретикулярной формации. Участие медиаторов нервной системы
в передаче импульсов по цепи интернейронов еще не может
считаться окончательно установленным. Тем не менее, известно,
что внутри ретикулярной формации чередуются холинэргические
и нехолинэргические синапсы. В неспецифических структурах
стволовой части мозга, доказано наличие как м- и н-холино-
реактивных, так и трйптамино- и адреночувствительных реак-
тивных биохимических систем (обзор Р. Ю. Ильюченка, 1965).
Действие центральных миорелаксантов в основном не является
холинолитическим. Однако до настоящего времени еще не впол-
не ясно, на какие именно синапсы, в ретикулярной формации и
двигательных центрах (в том числе в ганглиях стрио-паллидар-
ной системы) оказывают преимущественное влияние простые
эфиры глицерина.
Доказано блокирующее влияние центральных миорелаксан-
тов на синапсы вставочных нейронов спинного мозга. Указан-
ные синапсы не являются холинэргическими и медиатор их так-
же окончательно не изучен. Известно блокирующее влияние
центральных миорелаксантов на эти синапсы; последнее сопро-
вождается, в частности, уменьшением тонуса мышц.
Как полагает I. Eccles (1964), ролью тормозных и возбуж-
дающих промежуточных нейронов в спинном мозгу в значитель-
ной степени объясняется механизм реципрокного торможения
спинномозговых рефлексов.,При раздражении рецепторов (мы-
шечного веретена или тельца Гольджи в сухожилии) возбужде-
ние по нервным волокнам биполярных клеток спинального ганг-
лия поступает к разветвлениям афферентного волокна — длин-
ного отростка биполярной . клетки. Как видно из рис. 5, одни
разветвления идут непосредственно или через возбуждающий
вставочный нейрон к мотонейрону, иннервирующему мышцу-
сгибатель. Другие разветвления подходят к тормозящим вста-
вочным нейронам, аксоны которых заканчиваются на мотоней-
ронах, иннервирующих мышцы-разгибатели. Таким образом,
при возбуждении мотонейронов, иннервирующих мышцы-сгиба-
тели, тормозятся мотонейроны, посылающие импульсы на мыш-
цы-разгибатели и наоборот.
Центральные миорелаксанты в первую очередь парализуют
разгибательные рефлексы. Легко представить, что снижение то-
нуса мышц-разгибателей сопровождается выпадением многих
Постуральных рефлексов..
41
<<5
Рис. 5. Механизм рецепрокного торможе-
ния при рефлексах, вызванных раздраже-
нием мышечного веретена (слева) или
тельца Гольджи в сухожилиях (справа).
1 — четырехглавая мышца бедра; 2 — мышечное
веретено; 3 — тельце Гольджн; 4 — рецепторные
клетки в спинномозговом ганглнн; (4а — нервная
клетка, воспринимающая импульсы от. веретена;
4б — нервная клетка, воспринимающая импульсы
от тельца Гольджи); 5 — мотонейроны, иннервиру-
ющие мышцы-разгибатели. 6 — тормозной проме-
жуточный нейрон; 7 — возбуждающий промежуточ-
ный нейрон; 8 — мотонейроны, нннервнрующие
мыщцы-сгибатели; 9 — мышца-сгнбатель; /0 —мо-
торные окончания в мышцах; 11 — нервное волокно
от тельца Гольджи,
Некоторые физикохимикаты, по-видимому, повышают актив-
ность тормозящих синапсов путем усиления выделения тормо-
зящих медиаторов. Последнее косвенно подтверждается способ-
ностью рассматриваемых химических веществ । предупреждать
стрихнинные, столбнячные и электрические судороги. Холиноли-
тическое действие у рассматриваемой группы ядов практически
не определяется.
Все центральные миорелаксанты оказывают как противосу-
дорожный, так и паралитический эффекты. Вместе с тем, оба
эффекта можно изучать раздельно. Раньше стало известно про-
тивосудорожное действие этих ядов, которое было использовано
в медицинской практике при лечении насильственных движе-
ний — гиперкинезов (миоклонического, хореического и атетоид-
ного типов (хореи, атетоза, торзионного спазма). Еще в 1910 го-
ду было установлено, что после введения 3-феноксипропан
1,2-диола выживают, морские свинки, отравленные смертель-
ной дозой стрихнина.,При этом у подопытных животных не от-
мечается также судорог *. Описано успешное применение малых
доз бензимидазола для снижения мышечного тонуса у больных
со спастичностью (F. Berger, 1949). Отечественные авторы
(Н. Н. Аносов, 1956; Н. Н. Аносов и М. А. Розин, 1956) устано-
вили хороший лечебный эффект комбинаций бензимидазола с
холинолитиками при некоторых судорожных состояниях. В на-
стоящее время при паркинсонизме и.других экстрапирамидных
заболеваниях миастении назначают в значительных дозах
(1,0—3,0 3—5 раз в день) внутрь. При столбняке этот препарат
вводят внутривенно. В некоторых .случаях миастении исполь-
зуют для расслабления мышц при наркозе, хотя все же чаще
для этой цели применяют периферические миорелаксанты.
Следует отметить, что центральные миорелаксанты еще не
нашли широкого применения в медицинской практике. При их
инъекции часто наблюдается побочное действие, проявляющееся
нистагмом, диплопией, слабостью, нарушениями мышечной ко-
ординации. При введении растворов, которые содержат миас-
тении в количестве более 2% наблюдаются тромбофлебит, гемо-
лиз и гематурия. В последнем случае возможна смерть от
анурии.
Способность вызывать преходящий- паралич для центральных
миорелаксантов характерна больше, чем их противосудорож-
Цит'. по М. Я- Михельсон и Э. В. Зеймаль, 1961.
43
ная активность. Паралич восходящего типа при отравлениях
этими ядами описали еще в 1946 г. F. Berger, W. Bradley.
По способности вызвать мышечное расслабление, восходя-
щий паралич и потерю разгибательных рефлексов гликеталь
превосходит миастении. В то же время миастении как парали-
зующее средство сильнее, чем ДЕР. Наряду с этим противосу-
дорожное действие у ДЕР выражено в большей степени, чем у
миастенина. Антиконвульсивный эффект в отношении стрихни-
новых, коразоловых и пикротоксиновых судорог у гликеталя вы-
ражен слабее, чем у миастенина и бензимидазола.
Клиника интоксикации Клиника отравления центральными мио-
релаксантами более полно изучена на
экспериментальных животных. Е. Henneman, A. Kaplan, К. Unna
(1949) отметили, что под влиянием очень малых доз миастени-
на снимается, корковая субординация. Яды обычно не действуют
на мбносинаптические рефлексы, но повышенный стрихнином и
прозерином коленный рефлекс они легко снижают до нормы. В
непарализующих дозах миастении устраняет субординационное
угнетение и облегчение спинальных рефлексов со стороны мезо-
ромбэнцефалической сетевидной формации. Центральные миоре-
лаксанты тормозят проведение импульсов по подкорковым пу-
тям. Они предупреждают и снимают электросудороги, стрих-
нинные судороги и децеребрационную ригидность. Как полагают
М. Я. Михельсон и Э. В. Зеймаль (1961), миастении совершенно
не действует на кору больших полушарий. Эти данные, однако,
нельзя считать окончательными, так как действие ядов на рост-
ральные отделы мозга изучено недостаточно. Доказано действие
центральных миорелаксантов на ядра стриопаллидарной систе-
мы и стволовую часть мозга. В малых, непарализуЮщих дозах
эти , вещества подавляют полисинаптические рефлексы, напри-
мер флексорный и перекрестный экстензорный.
Скорость появления симптомов интоксикации зависит от пу-
ти поступления ядов в организм. При внутривенном введении эф-
фект наблюдается «на кончике иглы», т. е. уже в момент введе-
ния, причем после инъекции достаточной дозы паралич попе-
речнополосатых мышц наступает не позднее, чем через 2 минуты.
До развития паралича отмечаются снижение, спонтанной актив-
ности и постепенное, последовательное уменьшение тонуса опре-
деленных групп скелетных мышц. Параллельно появляется атак-
сия. При действии центральных миорелаксантов отмечается бо-
лее раннее ослабление разгибательных рефлексов по сравнению
со сгибательными. При этом раньше всего утрачивается способ-
44
ность стоять; несколько позднее наступает расслабление мыШЦ
верхних конечностей и туловища. Дыхательные мышцы, в том
числе мускулатура диафрагмы, весьма устойчивы к действию
центральных миорелаксантов; но при действии их больших доз
наступает также остановка дыхания.
Центральные миорелаксанты парализуют центры некоторых
черепномозговых нервов, в результате чего у отравленных крат-
ковременно, на высоте действия ядов могут наблюдаться ни-
стагм и диплопия.
Во время мышечного паралича зрачковый, роговичный и ко-
ленный рефлексы обычно не изменены. Только при отравлении
большими дозами ядов может исчезать роговичный рефлекс и
замедляться зрачковый рефлекс. Поскольку эти яды являются
паралитическими, в клинике интоксикации никогда не отмеча-
ется ни судорог, ни возбуждения.
Действие ядов относительно непродолжительно. Через не-
сколько часов после ингаляционного или перорального отравле-
ния начинает постепенно восстанавливаться мышечный тонус и
наступает полное выздоровление.. Однако, несмотря на сравни-
тельную кратковременность действия, центральные миорелак-
санты, как уже было отмечено выше, могут быть использованы
в качестве боевых отравляющих веществ (F. Rotschild, 1966).
Цель применения несмертельных ОВ в данном случае, по мне-
нию Rotschild, заключается в том, чтобы в наиболее ответствен-
ный момент боевой обстановки, в сложной ситуации временно
вывести из строя противника, сделать его временно небоеспо-
собным и тем самым создать предпосылки для его обезврежи-
вания.
Кратковременность действия центральных миорелаксантов,
возможно, обусловлена тем, что в организме эти яды сравни-
тельно быстро разрушаются. Действительно, после внутривен-
ного введения миастенина его концентрация в плазме быстро
снижается, а через 60—90 минут этот яд уже не обнаружива-
ется вжрови. Не исключено, что миастении разрушается в основ-
ном в печени.
Лечение отравлений
Профилактика и лечение отравлений
центральными миорелаксантами почти не
разработаны. Нельзя исключить возможность использования в
качестве лечебных средств ингибиторов холинэстеразы. Дейст-
вительно, некоторые антихолинэстеразные фосфорорганические
вещества применяются уже в настоящее время при лечении
миастении. Клинические наблюдения (обзор С. Н. Голикова и
45
Ё. Й. Розенгарт, 1964) показывают, что введение инги£>иторов
холинэстеразы лицам, страдающим мышечной слабостью^ сопро-
вождается магическим возрастанием мышечной . силы. В то же
время применение фосфорорганических лекарственных препара-
тов у здоровых людей приводит к появлению фибрилляций, а за-
тем возникновению деполяризационного нервно-мышечного бло-
ка. В качестве лекарственных .веществ при миастении исполь-
зуются диизопропилфторфосфат (ДФФ, дифлос), фосфакол,
армии. Механизм лечебного действия этих препаратов при миа-
стении изучен еще недостаточно.
Вместо фосфорорганических веществ при миастении можно
использовать, инъекции прозерина (0,05% раствор по 1,0 от 2 до
6 раз в сутки), оксамизил (по 5—10 мг внутрь 2—3 раза в день),
местинон (в таблетках по 60 мг внутрь 2—3 раза в день).
Наблюдения последних, лет показали, что при миастенических
состояниях снижается содержание калия в крови. В связи с этим
прием внутрь хлористого калия улучшает состояние больных.
ЯДЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ ТРЕМОР
ПОПЕРЕЧНОПОЛОСАТЫХ МЫШЦ
Тремор (мышечное дрожание), легкие судороги и чувство
ужаса появляются при действии так называемых «.газов стра-
ха», — треморина и оксотреморина.
/)N~CH2-C^C-CH2—N('
Тремории
(1,4-дипирролиднн-2-бутин)
//
^>N- СН2-С==С—СН2—N
Оксотреморин
Треморин был открыт в 1956 г. Эферетом (цит. по К- Lohs,
1963) в процессе изучения большого числа химических веществ,
вызывающих тремор. Эферет исследовал в общей сложности
около 10 000 веществ, из которых чрезвычайно специфичным в
отношении своего действия оказался именно этот яд. .
46
Установлено, что в организме треморин Окисляется с обра-
зованием оксотреморина. Последний является более токсичным.
Так, если тремор и легкие судороги возникают при действии 5—
10 мг/кг треморина (подкожно), то для возникновения тех же
симптомов отравления требуется доза оксотреморина в 10 раз
меньшая — 0,5—1 мг/кг.
: Токсичность треморина
:а. ЛД-ЭО (в мг/кг)
Вид животного при ПОДКОЖНОМ при внутрибрюшинном
введении М -• w’ введении
Белые мыши 65. W . 1' 3—5
Морские свинки 25 2,5
Треморин и оксотреморин повышают то-
Механизм действия нус двигательных центров стволовой ча-
и клиника отравления сти мозга. Клиника отравлений тре-
морином и оксотреморином весьма напо-
минает болезнь Паркинсона. Как изве-
стно, гиперкинезы, дрожание и нарушения мышечного тонуса
(например при болезни Паркинсона) наблюдаются при пора-
жении экстрапирамидных образований (substantia nigra, globus
pallidus, nucleus caudatus). Нисходящие, пути от экстрапирамид-
ных ядер к двигательным клеткам передних рогов спинного моз-
га синаптически переключаются во вставочных нейронах рети-
кулярной формации. Органическое повреждение экстрапирамид-
ных ядер или химическое, воздействие на них приводит к сенси-
билизации интернейрональных синапсов к нервному и гумораль-
ному возбуждению. Возможно, что треморин оказывает и не-
посредственное влияние на интернейроны, увеличивая их актив-
ность.
Центральное действие. судорожных ядов связывают с влия-
нием их на определенные реактивные биохимические системы
синапсов. Как видно из рис. 6, распределение реактивных био-
химических структур в разных отделах мозга неодинаково. В
стволовой части мозга, в относительно большем числе располага-
ются адрено- и триптаминочувствительные рецепторы синапсов.
Однако влияние треморина на определенные виды реактивных
биохимических структур изучено еще недостаточно. Не исклю-
47
Рис. 6. Распределение реактивных биохимических структур синапсов
м—холннореактнвные — точки; н — холннореактивные — треуголь-
ники; адренореактивиые — кружки; серотонниочувствительные —
квадраты; биохимические структуры неизвестной природы — знаки:
С—-кора; Str — ганглии стрно-паллндариой системы; ядра таламуса (The—
передние, Thm— медиальные н средней лнннн, Thl — латеральные, VP — зад- ।
невеитральиое, ’MG — медиальное коленчатое тело); Hth — гипоталамус;
F — ретикулярная формация среднего мозга: СС — кора мозЖечка; пС —
подкорковые ядра мозжечка.
48
чено, что треморин и оксотреморин являются «либерейторами»
определенных синапсов в интернейронах. Действительно, извест-
но, что вещества, блокирующие проведение нервных импульсов
в холинэргических и адренэргических синапсах (холино- и адре-
нолитики) уменьшают, действие треморина и оксотреморина.
Рассматриваемые яды обладают возбуждающим действием
на парасимпатическую часть нервной системы. В связи с этим
при отравлении наблюдаются такие симптомы, как миоз и гипер-
саливация. При действии высоких, доз треморина и оксотремори-
иа появляются генерализованные судороги. Кумулятивного дей-
ствия и привыкания к ядам не наблюдается.
Недостаточно изучено влияние ядов, вызывающих тремор, на
психику. Отмечается лишь, что, параллельно с развитием тремо-
ра у человека появляется чувство ужаса (отсюда название —
«газы страха»).
Длительность действия ядов при несмертельных отравлениях
относительно невелика. К концу первых — началу,вторых суток
после поступления яда в организм постепенно прекращаются
судороги и мышечное дрожание, наступает полное выздоровле-
ние. Средняя продолжительность интоксикации составляет 24 ча-
са’ Лишь при тяжелых отравлениях явления интоксикации на-
блюдаются на протяжении большего срока.
Лече ие Антидотами ядов, вызывающих тремор
е н поперечнополосатых мышц, являются хо-
линолитики. Периферические м-холинолитики (сульфат атро-
пина в 0,1% растворе по 1,0 и гидробромид скополамина в 0,05%
растворе по 1,0 подкожно) снимают симптомы периферического
парасимпатикотропного действия ядов. При действии этих же
фармакологических веществ уменьшаются симптомы централь-
ного действия треморина и оксотреморина. Физиологическими
антидотами ядов, вызывающих тремор, следует рассматривать
также центральные холинолитики. Учитывая широкое распрост-
ранение м- и н-холинореактивных систем в центральных меж-
нейронных синапсах, можно ожидать значительного эффекта
от применения этой группы фармакологических веществ.
Центральный м-холинолитик амизил, блокирующий преи-
мущественно восходящую, часть ретикулярной формации, по си-
ле центрального действия уступает метамизилу. Амизил приме-
няют преимущественно перорально в таблетках по 0,001 (0,002).
Следует отметить, что центральные м-холинолитики в терапев-
тических дозах оказывают и атропиноподобный эффект, устра-
няя миоз и гиперсаливацию при отравлениях.
49
Центральные н-холинолитики спазмолитик, тропацин и ар-
пенал предупреждают и устраняют судороги, тремор и гиперки-
незы. Атропиноподобное действие их выражено слабо. Препараты
употребляют перорально в таблетках (спазмолитик по 0,1 и 0,25;
тропацин по 0,01; 0,0125 и< 0,015).
Описано успешное применение с лечебной целью при отрав-
лениях экспериментальных животных треморином и оксотремо-
рином аминазина и антигистаминных препаратов (димедрола и
дипразина). Аминазин оказывает тормозящее действие на фер-
ментные системы, связанные с передачей импульсов через адрен-
эргические синапсы. Наиболее, изучено адренолитическое дей-
ствие аминазина в синапсах ретикуярной формации. Угнетаю-
щее действие аминазина распространяется также на вставочные
нейроны спинного,мозга. Этот препарат может быть использо-
ван перорально (до 0,15 на прием), внутримышечно и внутри-
венно (в 0,5% растворе по 5,0; в 2,5% растворе по 1, 2, 5 и 10,0
в ампулах). Антигистаминные препараты димедрол и дипразин
оказывают также холинолитическое действие. Димедрол упЪт-
ребляют внутрь в дозе 0,05 (в таблетках) или вводят внутримы-
шечно и внутривенно в 1%. растворе по 1,0 мл (в ампулах). Дип-
разин применяется внутрь в дозе 0,025 (в таблетках), а внутри-
мышечно и внутривенно в 0,5% растворе по 5,0 мл или в 2,5 %
растворе по 1,0 мл (в ампулах).
Яды, избирательно К судорожным ядам близок по действию
нарушающие имино-р,-р'-дипропионитрил (ИДПН).
статические
и стато-кинетические
рефлексы
лл“12—
К- Lohs (1958) в литературном обзоре приводит краткую
токсикологическую характеристику этого малоизученного веще-
ства. Как полагает Lohs, в средних дозах ИДПН у подопытных
животных вызывает.стойкие круговые движения (животное не-
прерывно бегает,по кругу) и вращательные движения головы.
При патологоанатомическом исследовании выраженных органи-
ческих изменений в головном мозгу подопытных животных не
определяется. В связи с этим, как указывает Lohs, происхожде-
ние указанных круговых и вращательных движений остается
невыясненным.
Вращательные движения головы и «бегание по кругу» можно
получить у лабораторных животных при односторонних хирур-
50
.CH2-CH2-CN
гичеСких повреждениях >вестйбулярного аппарата и центров дви-
гательного анализатора.,В связи с этим можно отнестись крити-
чески к той весьма неполной характеристике действия этого в
общем мало известного вещества.
ИДПН в токсических дозах как будто не влияет на продол-
жительность жизни экспериментальных животных (действие яда
изучено на белых мышах).
Поскольку яд растворяется в липоидах, у него может быть
обнаружено кожно-резорбтивное действие. По химическому
строению ИДПН напоминает р-аланин.
/СН2—СН2—СООН
HN<
ХН
Учитывая некоторое, сходство структуры двух веществ, можно
предполагать наличие у них общих точек приложения действия.
Терапия отравлений ИДПН не разработана.
АЛЛЕРГЕНЫ,
ГИСТАМИНООСВОБОЖДАЮЩИЕ И КРАПИВНЫЕ ЯДЫ
Аллергенами в широком смысле этого слова называют фак-
торы (чаще химические вещества), вызывающие появление ал-
лергической, реакции. Помимо пищевых аллергенов к настояще-
му времени известно значительное количество лекарственных
веществ, которые могут вызвать у отдельных людей аллергиче-
ские реакции или сходные с ними состояния. К таким фармако-
логическим веществам относят антибиотики .пенициллин и тер-
рамицин, -а также сульфаниламидные препараты, аспирин, хи-
нин, инсулин, питуитрин, d-тубокурарин и синтетические ку-
рареподобные вещества, морфин и его производные, атропин,
йодистый калий, йод, бром, атофан, барбитураты, хлоралгидрат,
дигиталис, трипафлавин, риванол, акрихин и многие другие ве-
щества. Аллергические и сходные с ними реакции часто наблю-
даются при действии природных токсинов — змеиного и пчели-
ного ядов, яда ос и ядовитых пауков, яда некоторых медуз и
морских рыб (например Trachimus Draco), некоторых раститель-
ных и бактериальных.токсинов, при действии ряда химических
веществ (бензин, бензол, хлорамин, урсол).
Аллергены относят к ядам, временно выводящим из строя,
так как по прекращении их действия обычно наступает выздо-
ровление,
51
Физикохимикаты, известные под названием аллергенов, мо-
гут вызвать крапивницу, ангионевротический отек, аллергиче-
ский насморк, бронхиальную астму и другие аллергические со-
стояния, Сходные поражения могут быть обусловлены дейст-
вием так называемых «крапивных» газов, т. е. отравляющих ве-
ществ «крапивного» действия (см. обзор К- Lons, 1958).
В отличие от других ОВ, вызывающих
на коже химический ожог (эритематоз-
ный, буллезный или некротический дер-
матит) после скрытого периода, крапив-
ные ОВ отличаются немедленным дейст-
крапивного действия относят галоидиро-
ванные оксимы (монохлорформоксим и др.).
Монохлорформоксим, дихлорформоксим и.трихлорметилхлор-
формоксим являются твердыми кристаллическими веществами,
Физические
и химические
свойства
ОВ крапивного
действия
вием на кожу. К ОВ
)C = N—ОН
СИ
Моиохлорформокс ИМ
(формилхлоридоксим)
С1 ч
;c=n-oh
CNZ
ХлорЦиаиформоксим
Cl
C=N—ОН
C13CZ
Трихлорметилхлорформоксим
(перхлорацетальдоксим)
CL
)C=N-OH
С1-СН/
Хлорметилхлорформоксим
CL
)C=N-OH
СИ
Ди хлорформокс им
(фосгеноксим)
Вг
\С —N—ОН
Brz
Дибромформоксим
Cl ~СНгч
)C = N— ON
С1-СН/
Ди (хлорметил) формоксим
С1- О
I • I II
С1-^/-С-СН2-С1
ш-Тр и хлорацетофенон
' I I 11
Cl—С-СН2-СГ
<о-3,4-Т рихлорацетофеноц
52
| растворимыми в некоторых органических растворителях. Ди-
11 хлорформоксим, кроме того, хорошо растворяется в воде. Моно-
I хлорформоксим имеет резкий запах синильной кислоты, .разла-
I гается при температурах выше 0°G; при температуре выше 40°
I разлагается со взрывом. Кристаллы дихлорформоксима пла-
| вятся при 39—40°С, это вещество имеет, резкий неприятный за*
! пах. Трихлорметилхлорформоксим обладает резким запахом, на-
поминающим запах окиси азота; имеет температуру плавления
бб° С.
Галоидированные оксимы — химически малостойкие соеди-
нения, легко, нейтрализующиеся кислотами и щелочами средней
концентрации. Быстро дегазируются также водными и спирто-
выми растворами аммиака.
Действие крапивных ОВ на кожу сходно с поражениями ко-
жи, вызываемыми некоторыми видами медуз и токсичными
морскими, рыбами. Если эти яды в боевых целях используются
с другими, более токсичными ОВ (например с ипритами), то
при их действии образуются поражения кожи, через которые за-
тем всасываются более ядовитые отравляющие вещества.
В основе аллергических реакций нахо-
Мехаиизм токсического дится повреждающее действие на ткани
nPUCTRua ЯППРПГРилИ г
действия аллергенов
и гистамиио-
аллергической реакции аллерген — анти-
освобождающих ядов тело. Последняя сопровождается аллер-
' о о / . п »
гической травмой (альтерацией) тучных
клеток рыхлой соединительной ткани, а также некоторых других
клеток (лейкоцитов и тромбоцитов крови, эндотелия кровенос-
ных капилляров). Альтерация тучных клеток сопровождается
распадом, и разрушением гранул, в результате чего из клетки
освобождаются биологически активные вещества — в первую
очередь гистамин.
Как известно, в организме гистамин образуется при декар-
боксилировании аминокислоты гистидина.
о=с-он
Nf—СН2—CH—NH2
-СО2
N,;“—'"j:-- CH2—CH2—NH2
Специфическая
декарбоксилаза
Гистидин
Гистамин
53
В норме в тканях и крОвй гистамин содержится й связан-
ном виде (с белком) в малых количествах. Активность его про-
является только в свободном состояния .Таким образом, эффек-
ты аллергенов в .значительной степени являются результатом
действия свободного гистамина, а также отчасти серотонина,
гепарина и ацетилхолина, одновременно освобождающихся из
тучных клеток при действии ядов. После образования в тканях
гистамина при отравленных гистаминоосвобождающими ядами
начинают проявляться процессы инактивации этого амина. При
дезаминировании гистамина образуется имидазолацетилальде-
гид, подвергающийся дальнейшему распаду с образованием
биологически неактивных веществ. Помимо дезаминирования
изучено метилирование и ацетилирование, с образованием соот-
ветственно метил- и ацетилгистйдина. Последние также не обла-
дают физиологической активностью. Параллельно инактивации
гистамина уменьшаются клинические проявления аллергиче-
ского заболевания. 4
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-окситриптамин) при
действии аллергенов может быть обнаружен в легких, кишечни-
ке и мозгу отравленных экспериментальных животных. Внутри-
венное введение этого амина сопровождается расширением сер-
дечных и легочных артерий и сужением периферических сосу-
дов. Под влиянием серотонина мгновенно повышается артериаль-
ное давление, но затем оно возвращается к нормальному уров-
ню. Если это вещество вводить экспериментальному животному,
у которого уже появились признаки аллергии, то под влиянием
серотонина они усиливаются.
В последние годы в происхождении тяжелых аллергических
реакций, анафилактического и других видов (травматического,
ожогового) шока, в патогенезе многих заболеваний сердечно-со-
судистой системы, а также в патогенезе многих других патоло-
гических состояний определенное значение придается Гипотен-
зивным полипептидам кининам.
Неактивные кинины (кининогены) постоянно обнаруживают-
ся в альфа-2-глобулиновой фракции сыворотки крови. Превра-
щение кининогенов в кинины идет весьма сложным путем.
Активация этих гипотензивных полипептидов наблюдается при
действии многих ядов, адреналина, а также так называемых
«калликреинов» (см. обзор О. А. Гомазкова, 1969). Калликреины,
способные активировать кининовую систему, также могут быть
в тканях и в крови в неактивной форме — в виде калликреипо-
54
гена. Последний способен превращаться в каллйкреипы также
под влиянием большого количества факторов, в том тисле токси-
ческих.
Фармакологические эффекты кининов к настоящему времени
изучены достаточно подробно (см. обзор R. Kellermeyer, R. Gra-
ham, 1968). Наиболее изученными являются два вазоактивных
кинина — брадикинин и каллидин. Первый из них — брадики-
нин, является одним из самых сильных вазодилататоров. Это
вещество вызывает расширение кровеносных сосудов; расшире-
ние артериол и сужение венул миокарда, мозга, легких и кожи.
Kellermeyer и Graham полагают, что брадикинин является ме-
диатором, который увеличивает проницаемость сосудистых сте-
нок и способствует миграции лейкоцитов из кровеносных сосу-
дов при воспалительных процессах, при действии токсических
агентов. В опытах на экспериментальных животных кинины дей-
ствуют на гладкую мускулатуру (вызывают сокращение гладких
мышц матки крысы, подвздошной кишки морской свинки и рас-
слабление гладких мышц 12-перстной кишки крыс, слепой киш-
ки кур и т. д.). Под влиянием брадикинина снижается артери-
альное давление, ускоряется местный и общий кровоток, увели-
чивается сила и частота сердечных сокращений. Действие кини-
нов, вероятно, является кратковременным. Как установлено в
эксперименте, через несколько минут после активации их эффект
извращается быстро высвобождающимися при многих патоло-
гических реакциях катехоламинами.
Роль кининов в патогенезе аллергических реакций изучена
еще недостаточно. Несомненно лишь то, что следует ее учиты-
вать при- тяжелых системных аллергических состояниях. Мест-
ные изменения при действии истинных аллергенов, несомненно,
обусловлены в основном выделением гистамина.
В настоящее время известно значительное количество хими-
ческих веществ со сравнительно простым строение^ (кодеин,
морфин, атропин, папаверин, стрихнин, фенамин, апрессиолин,
некоторые соли , желчных кислот, пептоны, поливинил-пирроли-
дон, соединение L-1935 и др), действие которых весьма сходно
с аллергией и зачастую отождествляется с нею. Однако дейст-
вие простых молекул этих веществ представляет собою, в сущ-
ности, не аллергическую реакцию, а так называемый «феномен
выделения гистамина» (histamine releasing). Так как при истин-
ных аллергических реакциях также наблюдается повышенное
выделение гистамина, то сходство проявлений «феномена выде-
ления гистамина» и аллергии оказывается не случайным. Учи-
55
тЬшая изложенные принципиальные соображения, химические
вещества, действующие по механизму «феномена выделения
гистамина», следует выделить в отдельную группу.
По данным W. Paton (1951) сильным гистаминоосвобождаю-
щим агентом является соединение со следующей химической
структурой:
Соединение 48/80
Однако известны еще более сильные гистаминоосвобождаю-
щие вещества. Так, н-дециламин (из ряда алкиламинов) актив-
нее соединения 48/80 в 7 раз. R. Barlow (1955) указывает на вы-
сокую гистаминоосвобождающую активность у а, w-полиме-
тилендиаминов, из которых наиболее эффективным является
соединение с цепью из 10 углеродных атомов. G. Valette, Н. Hui-
dobro (1956) обнаружили, что вытяжка(из волосков гусеницы
Taumetopoea piticampa по гистаминоосвобождающим свойствам
в 10—15 раз превосходит соединение 48/80. S. Vucobratovic
(1959) описано соединение L—1935, обладающее свойством ос-
вобождать эндогенно. вырабатываемый гистамин в тканях.
Внутривенное введение L—1935 сопровождается появлением тех
же симптомов отравления, как и при действии гистамина.
Под влиянием гистамина, освобождающегося в тканях при
действии ядов, расширяются капилляры, а вследствие этого па-
дает артериальное давление. Расширение капилляров сопровож-
дается покраснением кожи в месте действия химического веще-
ства. Увеличение проницаемости сосудистой стенки при действии
гистамина сопровождается абсолютным уменьшением .количест-
ве
ва циркулирующей крови (сгущением ее) вследствие выхода
I плазмы крови в ткани через стенки капилляров. Местно наблю-
дается отечность кожи. Гистамин раздражает чувствительные
рецепторы в коже, поэтому при его действии наблюдается зуд.
Гистамин вызывает спазм бронхов, спастические сокраще-
ния кишечника и матки. Под влиянием этого яда значительно
повышается секреция желудочного сока. Гистамин оказывает
существейное влияние на функции миокарда, .вызывая наруше-
ния ритма сердейных сокращений, изменения проводимости и
изменения в мышечных волокнах. При действии этого вещест-
ва на ЭКГ обнаруживают изменения зубца Т, не настолько вы-
раженные, как при инфаркте, но все-таки являющиеся призна-
ком ишемии|миокарда. Последняя при действии гистамина обус-
ловлена общей асфиксией (бронхоспазм), коронароспазмом, ле-
гочной гипертензией. Кроме того, гипоксия миокарда является
следствием уменьшения объема циркулирующей крови. В конеч-
ном итоге может развиться правожелудочковая недостаточность.
Мало изучены механизмы токсического действия галоидиро-
ванных оксимов и роль гистамина в проявлении их крапивного
действия. Известно лишь, что крапивным ядам присуще раз-
дражающее и прижигающее действие, в значительной степени
обусловленное реакцией атомов галоидов указанных оксимов
непосредственно с SH и NH2 — группами белков. Вместе с тем
крапивное действие ‘связано также с наличием в молекуле оксим-
ной группировки = N — ОН. Не содержащие азота галоидо-
производные (например Хлорацетофенон) обладают лишь очень
слабым крапивным действием.
Итак, на основании существующих представлений, все рас-
сматриваемые нами яды (аллергены и гистаминоосвобождаю-
щие) в сущности могут быть разделены на три группы химиче-
ских веществ. 1) Так называемые «истинные» аллегрены, в ос-
нове поражающего действия которых лежит взаимодействие с
антителом и повреждающее действие реакции аллерген-анти-
тело на ткани. 2) Гистаминоосвобождающие яды. 3) Крапивные
яды, действующие сходно с аллергенами. Как было отмечено
выше, механизм токсического действия последней группы хими-
ческих веществ и роль гистамина в их действии изучены мало.
„ Клиническое действие рассматриваемых
Клиника поражения н 1
ядов может проявляться -острыми высы-
паниями пузырей на различных участках тела. Пузыри окруже-
ны зоной,эритемы. Высыпания сопровождаются сильным зудом.
Ангионевротический отек (гигантская крапивница, отек Quincke)
5
представляет собою реакцию с распространенным отеком кожи;
однако отек при этом больше выражен в области рук, ног, губ,
языка in глаз. Характерным является особый вид дермографиз-
ма, когда проведение по коже тупым предметом сопровождается
быстрым линейным (по ходу предмета) везикулезным высыпа- (
нием. Такие же высыпания наблюдаются в участках тела, под-
верженных сдавливанию — в области пояса, на шее, в области
лучезапястных суставов и т. д. В некоторых случаях могут быть
папулезные высыпания, легко переходящие в везикулы. На ко-
же часто обнаруживаются свежие царапины от расчесов. Опас-
ны отравления с генерализованным отеком, когда вследствие j
резкого отека гортани и глотки может развиваться асфиксия. /
Морфологически обнаруживают интенсивный отек верхнего ।
слоя-кожи, расширение капилляров, повышение их проницаемо-
сти, периваскулярную клеточную инфильтрацию с эозинофи-
лией.
• При поражениях гистаминоосвобождающими ядами наблю-
даются бронхоспазм и асфиксия, которые в лабораторном "опы-
те иногда заканчиваются гибелью' исследуемого животного. Сле-
дует отметить важное значение гиперсекреции слизистых желез
бронхов, ведущей к закупорке мелких бронхов. Тем самым уси-
ливаются проявления асфиксии.
У отравленных-людей и животных отмечаются усиление пе-
ристальтики желудочно-кишечного тракта, снижение артериаль-
ного давления, риноррея, иногда слезотечение. Пострадавшие
жалуются на головную боль и головокружение, у них отмеча-
ется гипермия лица.
При действии очень высоких доз может наступить шок, обус-
ловленный стабилизицией больших концентраций гистамина.
Гистаминовый шок, полученный в эксперименте на животных
введением около 0,4 мг/кг препарата не отличается от шока при
отравлениях аллергенами, гистаминоосвобождающими ядами и
от анафилактического шока.
Лечение Противогистаминные фармакологические
средства, блокирующие в тканях гиста-
минореактивные системы, с фактически одинаковым лечебным
эффектом применяются при отравлениях аллергенами и гиста-
миноосвобождающими ядами. При этом антигистаминные пре-
параты более успешно устраняют действие ядов на капилляры,
чем на гладкую мускулатуру. При аллергических дерматитах
успешно применяют димедрол (внутрь по 0,05 в таблетках;
внутривенно и внутримышечно 1% — 1,0 мл в ампулах). Про-
58
) тивогистаминное действие оказывают многие производные фе-
\ нотиазина [аминазин (до 0,1 внутрь в драже, в 2,5% растворе по
; 1—2 мл и более и в 0,5% растворе по 5,0 мл внутримышечно и
; внутривенно); дипразин< (внутривенно и внутримышечно в 2,5%
растворе по 1,0 мл и в 0,5% растворе по 5,0 мл, внутрь в таблет-
ках по 0,025); этизи» (внутримышечно и внутривенно в 0,5% ра-
створе по 5,0 мл, внутрь в таблетках по 0,025)]. Противогиста-
минное и выраженное спазмолитическое действие при отравле-
ниях аллергенами изучено у диазолина (внутрь в таблетках по
0,05 и 0,1).
При сильном отеке глотки и тяжелых последствиях генера-
лизованной крапивницы применяют солянокислый адреналин (в
растворе 1 : 1000 по 0,3 мл внутримышечно, повторяя инъекцию
через 10 мин.).
Противоаллергической активностью обладают некоторые гор-
мональные препараты. L. Criep (1962) рекомендует для скорой
помощи использовать преднизолон-21-фосфат, внутримышеч-
но или внутривенно в очень большой дозе (0,02—0,1 с повто-
рением инъекции через 6—8 часов). Преднизон и преднизолон
можно применять внутрь (таблетки по «0,001; 0,0025 и 0,005).
Наиболее активным синтетическим глюкокортикоидом является
дексаметазон, который превосходит преднизолон по активности
в 7 раз. Дексаметазон применяют внутрь (таблетки по 0,0005 и
0,001).
При действии аллергенов применяют также инъекции глю-
коната кальция (или хлористого кальция), никотиновой кисло-
ты и новокаина^
Для устранения приступа бронхиальной астмы, обусловлен-
ного действием аллергенов, используют эфедрин (5% раствор в
ампулах по 1,0 мл), адреналин (0,1% раствор по 0,5—1,0 мл),
платифиллин (0,2% раствор по 1,0) антастман и др. препараты.
Лечение аллергических заболеваний более подробно излагается
в соответствующих руководствах и учебниках внутренних бо-
лезней.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
Александров В. Н. — Отравляющие вещества. Воениздат, М., 1969.
Аносов Н. Н- — Журн. невропатол., т. 56, № 4, стр. 315, 1956.
Аносов Н. Н., Розин М. А. — Прозерин, эзернн, дибазол и их
применение в невропатологии. Л., 1956.
Арбузов С. Я., Городник А. Г., Никифоров М. И. —
Фармакол. и токсикол., № 2, 1968.
Арбузов С. Я., Никифоров М. И. — Системный нервный нар-
коз. Л., 1967.
Голиков С. Н., Розенгарт В. И. — Холинэстеразы н антихо-
линэстеразные вещества. Л., 1964.
Гомазков О. А. — Кардиология (Москва), т. 9, № 2, стр. 141, 1969.
Городник А. Г. — Анализ влияния некоторых нейротропных фар-
макологических средств на циклические взаимодействия нервных центров.
Автореферат, дисс., Донецк, 1968.
Ил ьюченок Р. Ю. — Нейро-гуморальные механизмы ретикулярной
формации ствола мозга. М., 1965.
Каракчиев Н. И. — Военная токсикология и защита от оружия
массового поражения. Ташкент, 1968.
Мильштейн Г. И., Саватеев Н. В., Спнвак Л. И. — Отрав-
ляющие вещества психотомиметпческого действия. Л., 1966. 4
Михельсон М. Я-, Зеймаль Э. В. — В кн.: Руководство по
фармакологии. Л., 1961, т. 1, стр. 321.
Никифоров М. И., Ажубалис В. А., Генералов В, И. —
Фармакол, и токсикол., № 6, 1968.
Никифоров М. И., Городник А. Г. — Фармакол. и токсикол.,
№ 2, 1968.
Никифоров М. И., Городник А. Г., Аврамович В. Н. —
Физиол. журн. АН УССР, т. 14, № 6, стр. 732, 1968.
Столяров Г. В. — Лекарственные психозы и психотомиметические
средства. М., 1964.
Харкевич Д. — В кн.: БМЭ, т. 28, стр. 235, 1962.
Ares in L. — Psychiat., Neurol., med. Psychol., v. 12, № 3, p. 94, 1960.
Barlow R. B. — Introduction to chemical pharmacology. London, 1955.
(Ьарлоу P Введение в химическую фармакологию. М., 1958).
Berger F. М. -— Pharmacol. Rev.,.v. 1, p. 243, 1949.
Berger F. M., Bradley W.— Brit. J. Pharmacol., v. 1, p. 265, 1946.
Criep L. — Clinical immunology and allergy.,N.—У., 1962 (Крайп Л. —
Клиническая иммунология н аллергия. М., 1966).
(Eccles J., 1964). Экклс Д. — Физиология синапсов. М., 1966.
НеппетапЕ., К apian. A., U п п а К. — J. Pharmacol. Ехрег.
Therap., v. 97, № 3, р. 331, 1949.
Hofmann А. — Indian med. j., 55, № 4, 1961.
Kellermeyer R. W., Graham R. C. — New. Engl. J. Med., v. 279,
№ 15, p. 802. 4968.
Lohs K. —Synthetische Gifte. Berlin, 1958. (Лос К. — Синтетические
яды. М., 1963).
Paton W. — Brit. J. Pharmacol., v. 6, p. 499, 1951.
Rotscjiild J. H. — Tomoprow’s weapons, N. — У. (Ротшильд
Д ж. — Оружие завтрашнего дня. М., 1966).
Valette G., Huidobro Н. — С. R. So с. biol., v. 150, р. 658, 1956.
60
ОГЛАВЛЕНИЕ Стр.
Введение...........................,.........................3
Глава /. ПСИХОХИМИКАТЫ.......................................6
Химическое строение н токсичность.....................6
Механизм токсического действия.......................15
Клиническая картина отравления ..................... 27
Профилактика поражений. Первая медицинская помощь.
Оказание медицинской помощи и лечение на этапах ме-
дицинской эвакуации.............................32
Глава 2. ФИЗИКОХИМИКАТЫ..................................36
Центральные миорелаксанты.........................36
Яды, вызывающие тремор поперечнополосатых мышц . . 46
Аллергены, гнстаминоосвобоЖдающие и крапивные яды . 51
Цитированная литература ................................... 60
М. И. Никифоров
токсикология
ПСИХО- И ФИЗИКОХИМИКАТОВ
Учебное пособие для слушателей и врачей
Подписано в набор 27/V 1969 г. Подписано в печать 16/IV Г-77133, 1970 г.
Формат издания 60 X 84*/ie- Печ. л. 4. Тираж 2000 экз. Заказ № 5687.
Цена для внутриведомственной продажи 3G коп.
Военно-медицинский факультет при Куйбышевском государственном
медицинском институте, г. Куйбышев, Пионерская, 22.
Типография им. Мяги, г. Куйбышев, ул. Венцека, 60.