Текст
                    ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ
ХИМИЯ
МЕТАБОЛИЗМ И АНАЛИЗ
ТОКСИКАНТОВ
Под редакцией проф.
H.I/I. Калетиной
Учебное пособие
для вузов
CD
Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»

СОДЕРЖАНИЕ Пре u<c.ioRiie....................................................................7 Введение..........................................................................9 Глава I. Система государственного контроля, организационно-правовое обеспечение в сфере обращения средств медицинского применения, клинико-токсикологического анализа и судебно-химической экспертизы..........................................15 l.l. Poib Федеральной службы но naJ зору в сг|>срс здравоохранения и социального развития (Росздравнадзора). Правовые и организационные аспекты.................17 I 2. Организация экспертизы средств медицинского применения....................22 1.3. Организация службы информации о побочных реакциях лекарственных средств в РФ от фирм производителен, лечебно-профилактических учреждений и пациентов....26 1 4. Стандарт гания методов оценки побочных реакций лекарственных средств.....31 1.5. Правовое регулирова те и регламентирующие току менты в области клинико- токсикологического анализа и службы судебно-химической эксперпгзы..............38 Глава 2. Классификация токсичных агентов и виды токсического действия............43 2 1. Некоторые понятия, определения, термины, используемые в токсикологии......43 2 .2. Что понимать под зависимостью «етруктура-гокспчиость»0 ... ........... 47 2 .3. Тины классификаций токсичных агентов................................. 53 2 4. Виды токснчност..........................................................56 2.4.1. Понятие о биологических маркерах.... .............................. 56 2.4.2. Гепатотоксичность....................................................59 2.4.3. Гематотоксичиость.................................................. 70 2.4.4. Нефротоксичность......... .......................................... 82 2.4 5. Дерматогоксичиосгь...................................................88 2.5. Понятие о способах детоксикации...........................................95 Глава 3. Некоторые аспекты молекулярной токсикологии; от генома к мстабоюму.......101 3.1. Молекулярные мишени - рецепторные комплексы. Классификация рецепторов токсичности. Рецепторы, формирующие ионные каналы. Рецепторы, связанные с G-протсинами. Рецепторы с тирозинкиназной активностью.................... 101 3.2. Механизмы токсического действия и межклеточной коммуникации. Токсиканты и регуляция апоптоза..............................................................109 3.3. Взаимосвязь между токсикологией н геномикой. Генный но г и морфизм. .Мегаболомика и мегабономика....................................................131 Глава 4. Метаболизм токсикантов и ш хсмобиокинетнка?......................... 148 4.1. Токсикокинстические характеристики.......................................149 4.2. Абсорбция (резорбция) и распределение токсикантов .......................160 4.3. Ьнотрансформация.........................................................177 4.4. Выделение токсикантов из организма...................... ... .......... 191 4.5. Вторичный метаболизм.....................................................197 Глава 5. Методология химико-токсикологического анализа........................ .200 5.1. Основные направления, пели и задачи химико-токсикологического анализа .. . 200 5.2. Взаимосвязь между этапами анализа (отбор пробы, ее подготовка к анализу. выбор методов анализа) и интерпретацией результатов исследования ....203 5.3. Взаимосвязь между содержанием токсиканта в анализируемом объекте и иигерпрсеацией результатов исстелования................................... 215 5.4. Взаимосвязь между способами пробополготонки биообъекта и интерпретацией результатов анализа. Способы изолирования.................................... 222 5.5. Особенности химике-токсикологического анализа при диагностике острых отравлений ................................................................. 239
Содержание 5 5 6 Особенности химико-токсикологического анализа при определении наркотиков.242 5.7. Особенное।и интерпретации результатов химико-токсикологического анализа .250 5.8 Обеспечение качества и надлежащая лабораторная практика (нрнниины GLP в современной лаборатории). Виелренис системы валидации и квалификации в лаборатории... . ..................................................... 253 Глава 6. Методы определения токсикантов в биоерсдах.............................264 6.1. Рекомендации Международного союза теоретической и прикладной химии (ИЮПАК).................................................................264 6.2. Иммунохимические методы определения токенкянгов..........................280 6.2.1. Классификация и сущность иммунохимичсских методов............... .280 6.2.2. Принципы ноляри lauiioinioro ф. i оороиммуиоапа-шза.................289 6.2.3. Иммунохимпчсскис методы определения наркотиков и лекарств.......... 303 6.2.4. Иммунохимические методы определения пестицидов, гормонов, токсинов...315 6.2.5. Иммунохимические методы определения металлов и метал тосодержащмх веществ................................................................ 321 6.3. Хроматографические методы определения токсикантов........................325 6.3.1 Классификация. термины и определения... ............................ 325 6 3.2. Хроматография в тонком слое сорбента................................339 6.3.3. Газовая хромато! рафия... ...................................... 355 6.3 4. Высокоэффективная жи (костная хроматография..... ......... ........38) 6.3.5. Капиллярный элект|юфорез.......................................... 393 6.3.6 Хромато) рафические метилы с масс-спектральным детектированием ......406 6 4. Оптические методы определения токсикантов ....... ... .. ... .. 436 6 4 1 Классификация. термины и определения.............................. 436 6 4 2 Молекулярная спектрометрия...........................................440 6.4.2 I. Спектрометрия в видимой и УФ-области спектра ..................440 6.4.2.2. Спектрометрия в ИК-обласгн спектра, Рамаи-спсктромстрия. ПК Фурье- спсктромс|рия. ПИВО, МНПВО методы..................................... 455 6.4.3. Атомная спектрометрия и ядерные методы в элементном анализе токсикантов. Применение комбинированных систем — ВЭЖХ-ИСП-МС. ГЖХ-ИСП-МС. КЭ-ИСП-МС и гамма-резонансной спектрометрии в биомедицинских нанотехнологиях............................................................486 6.4 4. Спектрометрия ядерного магнитного резонанса Применение комбинированных систем ВЭЖХ-ЯМР и ВЭЖХ-ЯМР-МС в мстаболомике и мстабономике............ .....509 6.5. Электрохимические методы определения токсикантов.................... ....523 Глава 7. Мстаболшм и определение наркотических средств, психотропных и сильнодействующих веществ в биосубстрагах человека............................540 7.1. Наркотическая и лекарственная зависимость................................540 7.2. Нейробиологнческие основы наркотической и лекарственном зависимости......547 7.3. Основные группы наркотических средств, психотропных и сильнодействующих веществ.......................................................................555 7.3.1. Опиаты и опиоиды....................................................556 7.3.2. Каннабиноиды................................................ 571 7.3.3. Фенилалкиламины.................................................... 579 7.3.4. Кокаин..............................................................586 7.3.5 Галлюциногены: ЛСД. пси.топин (псилоцибин). фенциклидин (РСР)........596 7.3.6. Другие контролируемые вещества......................................609 7.3.7. Барбитураты . 614 7.3.8. Производные 1.4-бензодиа тепина.....................................634 7.3.9. Нейролептические средства ......................................... 665 7.3.10. Тимолепгики и тимерегики (ангиденрессаты)..........................679
6 Содержание Глава 8. Mcraooj нам и определение токсикантов различных химических групп в биосубстратах человека.......................................................697 8.1. Экспертиза алкогольного опьянения..........................................697 8.2. Спирты. Алыгсгмды. Кетоны. Углеводороды. Галотенонропзводные углеводородов.722 8.3. Ядовитые газы...........................................................753 8.3.1. Оксид углерода (II)................................................753 8.3.2. Ссровоюрод. оксиды азота...........................................759 8.3.3. Цианистый водород и цианиды .......................................761 8.4. Пестициды...............................................................767 8.4.1. Классификация пестицидов...........................................767 8.4.2. Физико-химические свойства, метаболизм, токсичность................770 8.4.3. Методы определения.................................................786 8.5. Токсичные и эссенциальные элементы......................................797 8.5.1 Главные факторы токсичности металлов, их биологические мишени. Металле 1игадгтый гомеостаз...............................................797 8.5.2. Выбор биообъектов для элементного анализа....................... ..820 8.5.3. Химико-токсикологические характеристики элементов............... Х29 8.5 4 Агшлигггческая диагностика профессиональных в экологически зависимых заболеваний. вызванных действием металлов и металлосодержаишх соединений.<888 8.6. Кислоты, основания. анионы со. ей.......................................898 8.7. Фтор и его соединения............................................... 907 Примеры ситуационных задач................................................. 912 Глава 9. Допинговые средства..... ..................................... 929 Глава 10. Экогоксикатпы........................................................957 Глава 11. Биологическая опасность и биологический терроризм................... 979 H.I. Основные понятия........................................................979 11.2. Природные токсины источники, классификация, токсические и фармакологические эффекты, хгетоды определения........................... 982 Рекомендуемая литература......................................................1009 Синеок основных сокрашеннн....................................................1013
ПРЕДИСЛОВИЕ Проблема химической бсзонасности приобрела в наше время глобальное значение. Извест- но. что общество способно успению про*нпостоять подобным угрозам. если есть возможность быстрой и падежной диагностики новых отравляющих веществ. а также осуществлять мони- торинг и профилактику состояния уже имеющихся проблем. Основным фактором, определи юшим темны и объемы токсикологических исследований в мире, явчяйтся огромное количес- тво химических веществ, ежегодно поступающих в обращение, многообразие их структур и свойств, а также связанные с чтим риски В последние голы значительно возросли требования к возможностям учреждений выпол- нять на современном уровне развития аналитической техники и методологии бо ыние объемы специализированных исследований различных но своей природе веществ в рамках сулебно- химнчсских. клинико-токсикологических. антидопинговых. экологических, криминалистичес- ких экспертиз, а также в области профпатологии. клинической фармакологии и др При этом методы обнаружения, идентификации и количественного определения токсикантов постоянно совершенствуются и усложняются. Несмозря на осуществляемые в России многочисленные и во мззогом уникальные исследо- вания в данных областях, публикации научных и методических работ в периодических издани- ях крайне ограничены, после 1975 г. не было выпущено ни одного отечественного фундамен- тального руководства для студентов по химико-токсикологическому анализу. Предлагаемая читателю книга демонстрирует междисциплинарный подход к решению многофакторных задач по определению гокенкянгов в биообъектах г>го коллективный труд специалистов в различных областях биологии, химии и медицины применительно к цели и задачам химико-токсикологического анализа. В кише рассмотрен широкий круч вопросов, включающих организационные, правовые, методологические и методические аспекты химико- токсикологического анализа, на современном научно-теоретическом уровне изложен материал о методах проведения экспертизы наркозиков. лекарств, допингов, природных токсинов, мак- ро- и микроэлементов, алкоголя, технических жидкостей, пестицидов, а также зачрязнителей окружающей среды. Учебное пособие написано четко и логично, хорошо иллюстрировано, содержит большой информазнзонззызз и методический материал. В первой части книги обсуждаются механизмы токсического действия ксенобиотиков (мо- зску зззрные мишени — рецепторные комплексы), метаболизм токсикантов с учетом токенкоге- нстических факторов, биомаркеры, технологии мстаболомикн н мстабономики. вопросы био- безопасности Привспсзгы основные сведения о метаболизме мнознх токсикантов в организме (резорбция из мест поступления, распределение, выведение. био рансформания). без знания которых становятся невозможными корректная интерпретация результатов, выбор наиболее информативного биообъекта для анализа. оценка накопления токсиканта в организме и др. Большое внимание уделено методологии химико-юксико.югнчсского ашыиза. особен- ностям интерпретации его результатов, а также обеспечению качества анализа, надлежащей лабораторной практики (принципам GI.P н современной лаборагорни), внедрению системы валидации и квалификации в лаборатории. Полностью отражено современное состояние ана- итических исследований токсиказпов в биообъектах, представлены новые и самые разные способы пробоподготовки биологических образцов, методы определения токсикантов в био-
8 Предисловие средах различными аналитическими системами (ГХ-МС, ВЭЖХ-МС-ЯМР, ВЭЖХ-ИСП-МС, ГХ-ИК-Ф\рье. ГРС. КЭ-МС-ИСП и др.). Вторая часть книги иосвяшена вопросам метаболизма и метол м определения отдельных трупп токсикантов, в том числе наркотических средств, психотропных и снлытодейе1вующих вешеств. алкоголя. экотокенкантотз. мсталлосодсржаших соединении, природных токсинов н др. Дается развернутая хнмико-токсиколот ичсская характеристика многих элементов. соедине- ния которых могут быть использованы в качестве отравляющих веществ или вызывают токси- ческое действие при загрязнении окружающей среты. Впервые рассматривается применение химико-гоксиколот ическото анализа для диагности- ки профессиональных и экологически зависимых заболеваний, освещаются вопросы хттмико- токвтколот ическото анализа допинговых средств, а также вешеств. которые могут быть исполь- зованы при биологическом терроризме. Приведены методы анализа этих тзсшеств. Студенты и заинтересованные читатели могул проверить свои знания. решая приведенные в книге ситуационные задачи. вю ючаюшис наборы спектральных, хроматографических, других аналитических характеристик токсикантов и тестовые вопросы. Очень важно, что книга имеет электронное приложение, в котором представлены норматив- ные докхлтенты. информационные материалы. некоторые электронные ресурсы, материалы по истории сганинления судебной химии в России, экспертные методики и примеры из эксперт- ной практики пос синих лет ряда профильных лаоорзторзш г. Москвы, работающих в области судебно-химического, судебно-медицинского. антидопингового. клиники-токсикологического и крнминхтистического анализа химических веществ, а также приведены сведения об имею- щемся в их распоряжении специализированном оборудовании. Химико гоксикачогическис исследования в Российской Федерации имеюг давние традиции — объективность, надежность и достоверность. II в этой связи следует особо отмстить высокий теоретический уровень книги, который будет способствовать улучшению качества научных н экспертных исследований и зкенертиз. проведенных согласно современной методологии хими- ко-токсикологического анали за. Кинта, безусловно, полезная и будет востребована не только студентами, обучающимися по специальности «Фармация», но в равной степени и слушателями факультетов последип- ломного медицинского и фармацевтического образования. специализирующимися в области судебно-медицинской экспертной практики, экспертизы средств медицинского применения, аналитической диат остики токсикантов. Профпаккюгии. токсикологической зколотии и дру т их смежных специальностей. Начальник Главною государственною центра судебно-медицинских в криминалис ических экспертиз МО РФ главный сутебио-мелиштнеквй эксперт МО РФ доктор мед. паук, профессор В.В. К/мкутин Зап Отделом химике токст колот нческнх и судебно-химических научных и экспертных исслсдотжний Ф1 У Р11СМЭ Росздрава доктор фирм, нах к. профессор РУДИ E..W. Саюматин
ВВЕДЕНИЕ Нашим любимым учителям М.Д. Швайковой и Б.Н. Степаненко носвяшастся В XX веке человек, наконец, начал осознавать. что его здоровье во многом определяется тем. что он ест. пьет, курит, вдыхает или вводит внутрь. Ежегодно в мире синтезируется около 10' новых органических соединений Постоянно ус- ложняются методы их обнаружения, идентификации и количественного определения. Перед здравоохранением России стоят важные задачи по профилактике и течению заболеваний хи мической этиологии, приобретающие принципиальный характер в связи с тем, что из п та в год их причиной являются нс только известные, но и вновь синтезированные или введенные в оборот всшества и их смеси. Ьсз достижений в области химии, которые постоянно находятся в сфере внимания каждого государства и всего мирового сообщества, нельзя себе представить ни одну из сторон жизни современного человека, особенно касающихся медицины, сельскою хозяйства, строительства, транспорта и т.д. В то же время постоянно расширяются списки и перечни веществ, оборот которых ограничен или вообше запрещен. Примером этого являются перечни наркотиков, списки допингов, используемых в спорте, или списки галогенсолержащих веществ, способных воздействовать ня о тоновый слой планеты. В результате научно-технического iipoipccca и биосфере циркулирует все большее чисто различных чужеродных для человека и животных соединений, происходят существенные изме- нения в организме человека, составе и качестве ниши, глобальные изменения в окружающей среде. Эти изменения необходимо контролировать по многочисленным параметрам. что треох ет постоянного совершенствования аналитических методов. Особую значимость приобретают токсикологические исследования для установления степени влияния конкретного вещества или совокупности вешесп! на состояние здоровья людей. В современном российском обществе злоу тотребтение наркотическими средствами являет- ся одним из наиболее актуальных вопросов медицины и социальной практики. Постоянный рост немединниского потребления наркот ических средств, психотропных, сильнодействующих и одурманивающих веществ приводит к росту числа острых отравлений от передозировки, не- редко с летальным исходом Перед специалистами. работающими в области фармации, и в частности химико-токсико- логического анализа. стоит задача экспрессного и в то же время однозначного определения широкого крута биологически активных соединений в разных, нередко кардинально отли- чающихся друг от друга по своим свойствам и характеристикам объектах (например, судеб- но-химическая экспертиза и диагностика профзаболеваний. клинико-токсикологическое исследование и экспертиза алкогольного или наркотического опьянения и др.). Указанная задача может решаться исключительно с привлечением нескольких современных мето юн ис- следования. результаты которых взаимно дополняют и уточняют друг друга. Применение та- ких аналитических систем, как газовая хромают рафия с масс-спектральным детектированием (ГХ-МС). высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектра: ытым дегектирова-
10 Введение пнем (ВЭЖХ-МС) или в комплексе с ядерно-магиитным резонансом (ВЭЖХ-МС-ЯМР), газо- жидкостная хрома гография - Фурьс-спектрометрия в инфракрасной области (ГЖХ-ИК-ФС). Раман- Фурье-микроскопия. индукгивно-спя шинам плазма — Macc-ciieKipoMeipiiH (ИСП-МС) и других, позволяет получать информацию о содержании ультрзмикроколичеств гоксикалгов в многокомпонентных бшмог ических образцах (матрице), причем нерезко в режиме реального времени. Лтя исслеловапия влияния токсикантов, обладающих мутагенными свойствами. ис- пользуют метлы молекулярной биологии и медицины. В течение двух последних десятилетий активно внедряются принципиально новые техноло- гии для исследования биообъектов. Например. высокопропхскпой скрининг (High-throughput screening — HTS) уже сен гас позволяет проводить тысячи анализов в день, а технология мстг- боломики и метэбономикп помогает усгановип. бномлркеры ряда заболевании или иигокеика нии ксенобиотиками различной природы в режиме реальною времени. Исторически сложи ось так. что в России судебную гокеикологикз называют сутебноп хи- мией. Становлению судебной химии пре пиесгвова г длительный период проведения отлет иных судебно-химических экспертиз и химических исследовании (XVI—XVII) Экспертизы прово- дились от случая к случаю в аптеках, лишь в копие XVIII века были учреждены врачебные управы, и введена должность штатного (|к1рмацсгзга для проведения химических ггсслслова- нни и открытия ядов. Члены Петербургской академии наук выдающиеся ученые Н.Н. Зинин. I L Ловиц. Д.И. Меня леев внесли значительный вклад в развитие химико-токсикологического анализа как самостоятельного и уникальною направления аналитических исследований — опре- деления токсикантов в биосретах. Учебная дисциплина ♦Огкрьиис ядов», или (в современном понимании) судебная хи- мия входила в курс фармации, преподававшийся на медицинских факультетах Московского. Дерптского. Харьковского университетов и Медико-хирургической академии. Одним из первых прог|гессорои химии на медицинском факультете Московского университета был Л.Л. Иовский — воспитанник Московского университета, читавший на русском я зыке н пери- од 1826 1843 гт. по сосг.иигеиным им самим руководствам лекции но фармакшгогни. репшну- ре, токсиколог ни. обшей и аналитической химии в приложении к медицине. И з профессоров медицинского факультета, принимавших личное участие в производстве судебно-химических экспертиз и имеющих определенные заеду! и перед судебной химией, необходимо огмегмгь воспигаииика медицинского факультета доктор.! медицины, химии и физики Н.Э Ляекопско- го (1816—1871). Предстакнгелем школы Н.Э. Лясковского является первый профгессор кафедры медицинской химии в Московском универ- ситете А.Л. Бульн инскин. давшим медицинскому факультету ряд учеников и преемников, средн которых но биологической хп мин был проф. В.С. Гулевич, а по органической химии проф. А.В. Степанов Педагогическая и научная деятельность А.В. Сте- панова протекала главным образом в двух областях органической и судебной химии. А.В. Степанов написал около 100 работ, из них три учебника (по аналитической. органической и судебной химии), выдержавших много издании. Мсдиппнскин фа улы-ет Московского университета многое сделал для развития судебной химии, создания московской шко- лы фармацевтом. из среды которых нышел проф. А.В. Степанов, ставший впоследствии ведущим ученым в области отечествен- ной судебной химии. Мironic из числа работавших в лаборатории органической химии учеников А.В. Степанова возглавили само- стоятслыгыс кафедры различных вузов: А.М. Кузин. Б.Н. Степа- ненко. Н.А. Преображенский М.Н Щукина. В.Г. 1 сорт невский. М.Д. Швайкова. М М Шемякин. А.Л. Курсаиов. В лаборатории кафедры органической химии выросли нс толь- ко гюбимые ученики, но и соратники А.В. Степанова застуженный деятель пауки РСФ( ’. проф. МД. Ш Bari к иза и застуженный деятель науки РСФСР, проф Б.Н. Степаненко. которые по представлению А.В Степанова заняли кафедры судебной и органическом химии (cooi- Алсксаплр Васильевич Степанов
Введение 11 Мария Дмитриевна Шишкова нсгственно) фармацевтического института. татем факультета 1-го ММИ (сегодня ММЛ нм. И.М. Сеченова) и успешно руководили этими кафедрами в течение 40 леи «Повторять слова учителя — не значит быть сю про,голжателем. Надо помнить ту цель, к которой шел учитель». — этими словами Д.И Писарева всегда напутство- вал своих учеников ттроф. Б.Н Степаненко. А.М. Бутлеров. В.В. Марковпиков. А.Д. Булыгннский. В.С Гу- левич А.В. Степанов, М.Д. Шва Якова. Б.Н. Степаненко... Прямая линия «учитель—ученик»... Нс рвется связь времен .. В начале XX века началось создание сети судебно-медицинских лабораторий с судебно-химическими отделениями при них. позже бы. организован Государственный научно-исследовательский ин- ститут судебной медицины М3 СССР (сегодня — ФГУ Российский центр судсбно-мелттнтптской экспертизы Росздрава РФ), т ле рабо- тали и до сих пор успешно работают ученики М.Д. Швайковой. Большой вклад в развитие судебной химии «несли нссле- довштия М.Д. Швайковой. а также ее соратников и учеников А.П. Крыловой. А.Ф. Рубцова, Г.М. Моисеевой, А.А. Василт>евой, А.В. Акутиной. Н.А. Горбачевой. Л.М Власенко и др. Обоб пе- ние накопленных материя гов послужило основой для сот ания МЛ. Швайковой учебника по судебной химии, выдержавшего 3 издания (в 1959. 1965 и в 1975 гг.). Учебник 1975 г. издания уже имел другое название — «Токсикологическая химия». Токсикологию сегодня определяют «как учение о токсичности и токсическом процессе — феноменах, регистр зрусмых при вза- имодействии химических веществ с биологическими объектами» (С.А. Купенко). Известный русский фармаколог II П. Кравков на- зывал фармакологию учением «о действии на организм вообще всех веществ, способных в той или другой степени растворяться в нем и всасываться». Почему по сути определения токсиколо- гии и фармаколог ин так близки? Это связано с отсутствием строю научного понятия «токсичное химическое вещество». Токсикант (яд) — прежде всею категория количественная. «Яд — эго хими- ческое вещество, которое в соприкосновении с живыми организ- мами в определенных условиях среды обитания и в определенном количестве способно оказывать повреждающее влияние на живые организмы, вплоть до гибели» (С.А Куценко). Другие современ- ные исследователи, как и сам автор определения, не считают его строгим и полным. При определении задач токсикологии и се роти в здравоохранении и охране окружающей среды прежде всею исходят из той реальной ситуации в стране и мире, которая связана с гло- бальным распространением разнообразных химических веществ и их применением практичес- ки во всех отраслях хозяйства. Нельзя не согласиться с мнением известных российских токсикологов Б.А. Курляндского и В.А. Филона, чю «направления токсикологических исследований многообразны. и в их струк- туре можно выделить следующие иерархические уровни • Исследования влияния нсшсств на организм в зависимости от области обращения токси- канта: нишевая токсикология. промышленная токсикология. лекарственная токсикозогия, клиническая гоксикологтгя. судебная токсикология, токсикология пестицидов, экологичсс- кая токсикология, токсикология природных токсинов (токсинология) и др. • Исследования. связанные с изучением влияния химических веществ на функциональные системы нммунотоксикология. поведенческая токсикология, токсикология сердечно-сосу- дистой системы, токсиколо ия развития, токсикология желудочно-кишечного тракта, ток- сикология печени, токсикология эндокринной системы, токсикология органов дыхания. Борис Николаевич Степаненко
12 Введение почечная токсикология, токсикология репродуктивной системы, химический канцерогенез и тл. • Исследования отдельных групп вешеств. таких как микотоксины, лиоксииы. полихлори- рованные мибензофураны. галогенированные углеводороды. тяжелые металлы, витамины, микроэлементы и многие трутне». Молекулярная токснкатоптя и токсикогеномика, а также новейшие нанотехнологии - ме- габо томика и метабономика. являются приоритетными направлениями токсикологических исследований. Каждое из направлений, решая свои узкоспециальные задачи, исполызует многочис- ленные методы определения токсичных веществ в биологических матрицах и резульягаты химико- токсико огического анализа. Поэтому успехи токсикологии тесно связаны с развитием аналити- ческой базы исследований. Приоритетные направления развития науки, технологий и техники в Российской Федера- ции. утвержденные президентом страны В.В. Путиным 21.05.2006 г., предусматривают внедре- ние индустрии нанотехноло и И для обеспечения безопасное! и живых систем. Использование нанотехнологий многократно повышает возможности обнаружения и определения сверххтдлых количеств различных токсикантов. Например таборатория на чипе (lab on a chip) или микроэлск- тромеханическис системы (micro electro-mechanical systems — MFMS) и микрофт оиднка — управ- ление потоками жидкое! и в микронных масштабах. Устройства могут быть помешены на по- верхности кож I (для анализа вешеств. выделяемых с iioiom) или внутри организма (в полость рта. желудочно-кишечный тракт, пол кожу или в мышцу). Во всем мире, как и в России, постоянно растет потребность в квалифицированных кадрах в области химико-токсикологического анализа. В современной России государсшо выделяет огромные деньги на выполнение программы по борьбе со неупотреблением наркотиками, экспертные лаборатории приобретают современное дорогостоящее оборудование. однако оглу- шается дефицит молодых специалистов, выбирающих специальность эксперта в области хими- ко-токсикологического аналт за. В странах Евросоюза. США и Японии студенты. обучающиеся но специальности «Фарма- ция», изучают в течение 2 семестров нс только ученную дисциплину «Токсикология*, включаю щую основы химико-токсикологического анализа. но и спецкурсы, например «Биоаналитичсская химия и токсикология». «Селективная токсичность». «Молекулярные аспекты токсикологии» и др., входящие в обязаныьнуто нро!рамму. Согласно действующему в РФ учебному плану по специальности «Фармация», студенты изучают методы определения токсикантов в биосредах человека в рамках учебной дисциплины «Токсикологическая химия». Химико-токсикологичес- кие исследования являются одним из инструментов токсикологии. экологии. проф! теологи и. нарколо! ни. клинической фармакологии, а адекватный выбор объектов и методов исследова- ния. iiniepiipciaiiHM шнглигических данных подразумевают знание основ токсикологии и фар- макологии, серьезную химическую подготовку, высокий уровень обшебнологичсских знаний. В связи с этим в настоящем руководстве наряду с обстоятельным описанием современ- ных мсголов анализа. нх возможностей и недостатков приведены сведения и по некоторым разделам токсиколотни. которые необходимы для правильного выбора объекта исследования, определения времени, прошедшего с момента поступления токсиканта в организм, коррект- ности интерпретации результатов, возможности прижизненной оценки содержания ток аканта в организме, диагностики заболевании, вызванных действием врезного вещества. Учебное пособие состоит из двух частей, включающих II глав. В первой части рассмат- риваются система тосударственного контроля, организационно-правовое обеспечение в сфере обращения средств мслтнтннского применения, клннико-токснкологического анализа и судеб- но-химической экспертизы (глава I): классификация токсичных агентов, виды и биомаркеры токсического де тсгння (Iлава 2). некоторые аспекты молекулярной токсикологии ( ива 3). В книге обсуждаются молекулярные мишени — ренепторттыс комплексы, рецепторы, форми- рующие ионные каналы. связанные с G-протеинами. с iпротиокиназной активностью, и ме- ханизмы токсического действия, межклеточной коммуникации, регуляции апоптоза а также взаимосвязь между токсикологией и экспрессией генов, генным полиморфтт мом и индивттлуаль- иой переносимостью лекарственных препаратов, между геномикой и протеомикой. В главе 4 изла- гаются основы метаболизма ксенобиотиков как органической, так и неорганической нрироты в организме человека. Глава 5 иосвяшена методологии химико-токсикологического анализа.
Введение 13 особенностям интерпретации его результатов, а также обеспечению качества анализа, над- лежащей лабораторной практике (принципам GLP в современной лаборатории). внедрению системы валндапии и квалификации в лаборатории. Глава 6 отражает современное состояние аналитических исследований токсикантов в бпоооъектах. Во второй части обсуждаются метаболизм и методы определения отдельных трупп токси- кантов. Наибольшее внимание уделено исследованию наркотических средств, психотропных и сильнодействующих вешсств. контролируемых законохт на территории Российской Федера- ции (глава 7). При этом рассматриваются нсйробиолотичсскис основы лекарственной и нар- котической зависимости (боль и опиатные рецепторы: серотонин и депрессия; никотиновая зависимость и др.). Эксперт а алкогольного опьянения у живых лип — серьезная социальная и юридическая проблема — должна решаться с помощью надежных современных методов ана- лиза. которые приведены в главе 8.I. Диагностика отравлений органическими растворителями, углеводородами и их тало1сиопроизволпымн. спиртами, альдегидами, кетонами рассматрива- ются в главе 8.2. Классификация пестицидов. их физико-химические свойства. метаболизм, токсичность и методы определения приведены в главе 8.4. Глава 8.5 посвящена главным фак торам токсичности металлов, их биологическим мишеням и понятию «металлолигаилный гомеостаз», химико-токсикологическим характеристикам многих элементов. аналитической диагностике профессиональных и ткатогическн зависимых заболеваний, вызванных дейс- твием металлов и металлосо держащих соединений. Особенности и правила допинг-контроля рассмотрены в главе 9. Наименее кош ротируемой и наиболее опасной утрозой человечест ву подавляющее большинство экспертов называют биоагрессию, биотерроризм и экологические войны. Возможности определения эксп оксикаигов в биосредах человека обсуждаются в IO-ii главе В последней И-й тлавс приведены источники природных токсинов, классификация, их токсические и фармакологические эффекты, а также методы определения, что имеет особое значение в случае биологической опасности иди биотерроризма. В качестве примеров контролирующих заданий приведены ситуационные задачи, содержа- щие наборы анажитнческих характеристик токсикантов и группы тестовых вопросов, причем только верный ответ на каждый предыдущий тестовый вопрос позволяет перси ги к следую- щему и в итоге правильно решить задачу по идентификации и количественному определению токсикантов. Задачи на определенные труппы токсикантов представлены в учебном пособии «Токсикологическая химия. Многоуровневые ситуационные задачи и упражнения / Под рсд. проф. Н.П. Калстиной — М . Гэотар. 2007». В настоящем пособии авторы стремились дать информацию об основных группах токси- кантов. представляющих в настоящее время опасность для человека и окружающей среды, показать, что химико-токсикологический янализ незаменим при решении многих вопросов правосудия, диагностики и лечения больных с острыми отравлениями, профессиональными или эколотичсскн обусловленными заболеваниями. оздоровления условий труда, гигиеничес- кого нормирования врезных веществ в объектах окружающей среды, а также при проведении экспертизы на алкогольное или наркотическое опьянение, допинг-контроля, эколого-эпиде- миологических исследований, а также то. что экспертная служба унциальна и защищает инте- ресы национальной безопасности. Подготовка высокопрофессионального эксперта — трудный и длительный процесс. Специальности эксперта «научить нельзя, можно только научиться» и начинать пало со студенческой скамьи. Авторы благодарны своим коллегам — профессорам и преподавателям московских вузов, научным сотрудникам и экспертам в области химико-токсикологического анализ* Н А. I орба- чевоп, А.А. Волкову, И.Ф. Дотмановой. Е В. Красиковой. Р.Р. Красновой. Н.И. Кузнецовой, Е.М. Саломатнну. В.Е. Саломатину — за поцлержку. полезные дискуссии и рекомендации при написании книги. Авторы выражают особую благодарность А А. Тимохову и А.А. Тупикину за выполнение ряда иллюстраций к книге и искренне признательны Е.С. Вятчаниной за помощь при подго- товке рукописи к изданию. Пособие предназначено для студентов вузов, обучающихся по специальности «Фармация», одпако приведенный фактический материал и рассматриваемые теоретические проблемы пред- ставляют интерес для аспирантов, слушателей (факультетов послевузовского медицинского и фармацевтического образования, специализирующихся в области судебно-химической эксперта-
14 Введение it>i. к.1инико-токсиксыогического анализа. допинг- и наркоконтрагя. профпатологии. токсикологи- ческой экологии. общей патологии. клинической фармакологии и других смежных специальностей, а также Ат студента» ряда химических и экологических специа юностей. Авторы будут признательны за критические замечания и конструктивные предложения. на- правленные на улучшение киши (among*mail.nik Число новых технологий и новых методов анализа стремительно растет, поэтому девизом книги авторы выбрали стопа китайского историки I века до н.э. Сым Цяна: «Копен и вновь начало».
Глава 1 СИСТЕМА ГОСУДАРСТВЕННОГО КОНТРОЛЯ, ОРГАНИЗАЦИОННО-ПРАВОВОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ В СФЕРЕ ОБРАЩЕНИЯ СРЕДСТВ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ, КЛИНИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА И СУДЕБНО-ХИМИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ Риск — вероятность причинения врсаи жизни или здоровью граждан... с учетом тяжести этого прела. Федерчинный чакон РФ «О техническом регулировании» Cooiношение между безопасностью и эффективностью использования различных хими- ческих вешеств, а также степень риска для здоровья человека от их применения постоянно подвергаются переоценке На современном этапе развития науки и техники неизбежно ис- пользование как на производстве, гак и в быту, широкою крута опасных для человека и окру- жающей среды .химикатов Ассорп мент таких химикатов и их количество зависит от большого чис та факторов. среди которых немаловажное значение имеют экономический статус развития региона. наличие или отсутствие в нем природных или альтернативных источников сырья. В настоящее время загрязнение среды обитания стало глобальнь м. стабильным и постоянно действующим фактором, а для отдельных регионов прослеживается устойчивая совокупность загрязнителей, определяющих хтя них ♦токсическую» сипанию Значительная часть населения России (около 75%) постоянно проживает в условиях за1ря не- ния окружающей среды, обусловленного в основном выбросами промышленных предприятий и автомобильного транспорта, особенно в крупных городах и регионах с высокоразвитой индустри- ей. В подавляющем числе ерриюрий приоритетными загрязнителями являются органические ве- щества (полиароматические углеводороды, фенол, формалист ид и др.), тяжелые металлы. оксиды азота и углерода. диоксид серы Гак, в России около 14 млн человек подвергаются воздействию бензапирена. Болес 5 млн проживают на территориях с повышенным содержанием в воздухе окси- да u3ora(IV). сероуглерода. формалита ши и оксида ут терода(И). В атмосферном воздухе городов России по сравнению с городами Европы и США регистрируются более высокие концентрации аммиака, бензапирена, стирола. (|хшода. более низкие — оке ua ecpbi(IV). а содержание оксида ajoTd(IV') и формальдегида такое же. как в европейских странах. Для источников питьевого водо- снабжения приоритетными загрязнителями являются токсичные вешества. перечень которых во многом определяется региональными особенностями развития производства. Значительную опас- ность .тля здоровья населения представляет загрязнение почвы соединениями металлов. Обязательная регистрация всех вновь поступающих в обращение химических вей еств отечес- твенного в зарубежного производства в Российском регистре потенциально опасных химичес- ких и биологических веществ (www.rcgcheni.msk.ru) показывает, что их число па начало 2006 i составляет более 2500 наименований. Понятие о риске объединяет две характеристики. С одной стороны, это понятие конкрет- но: риск от воздействия какого-то фактора или риск для какой-либо возрастной группы и т.д. С другой стороны, понятие имеет вероятностный характер: каковы последствия реализации риска, как они соотносятся с другими рисками и т.а. Оценка риска — сложный процесс, на- правленный на установление, оценку я предсказание возможности причинения вреда здоровью человека и обществу в целом, подвергнутому действию химикатов и их побочных продуктов или метаболитов (рис. 1-1).
16 Глава 1 Рис. 1-1. Вки!ч<квя1Ь неблиояриятного влияния токсиканта не здоровье человека. их идентификации И опенки риски причинения возможного вреда Опенка риска учитывает несколько основных факторов. Прежде всего, это опасность, веро- ятноегь экспозиции. соотношение лоза — ответ. восприимчивость организма. Токсикологичес» ая опенка опирается на многофакторную и обязательно количественную ин- <|>орм<1Ш1Ю о характере химических вешеств и их действия на биосисгемы. Система популяция — токсик. hi является открытой неавтономной динамической системой, эволюционирующей во времени Открытость системы означает наличие потоков биомассы и токсикантов, иеавтоном- ность — зависимость потоков от времени. Для характеристики риска применяются комбини- рованные методы определения опасности, зависимости лоза — ответ и опенки во действия. При этом экстраполируют (распространяют выводы, полученные из наблюдения нал одной частью явления, на другую сто часты воздействие высокой лозы токсиканта на меныпую дозу, проявление эффекта воздействия токсиканта у животных — па человека, используя фактор неопределенности. Обитая схема похо а к опенке риска представлена па рис 1-2. К настоящему времени на основании обобщения отсчсс!венных и зарубежных данных разрабо- тана единая система опенки токсичности и опасности хизипеских веществ промышленного проис- хождения в окружающей среде, интегрирующим критерием в которой яатя гея допустимая суточ- ная доза (ДСД). Основным количественным токсикометрическим показителем при установлении ЛСД является пороговая лом хронического действия вещества (иногда в литературе обозначается как ПДхр> преимущественно при его пероральном поступлении с водой (исключения составляют высоко, ппофильныс и высоколегучие вещества) Приняты единые законодательные гигиеничес- кие нормативы в качестве количественных критериев опенки риска. Методология опенки риска — важнейший элемент многих рахтелон медицины и экологии. По разрабо ке способов управле пня и передачи зи формации о рисках. эфт|к'К1Ивпых управленческих решений выполнено мно- жество исследований. Однако эта проблема постоянно нуждается в обсуждении специалистами в различных областях медицины, экологии, химии, физик I. биологии и других паук, что позволит в случае необходимости при нить в конкретных условиях оптимальные решения без неоправданных экономических затрат, дополнительных рисков и ущербов для здоровья человека. Профилактика нежелательных вомействтЙ! лекарственных средств как химических веществ и методология оценки риска в токсикологическом аспекте разрабатываются в рамках одного из направлений токсикологии — лекарственной токсикологии. К задачам. стоящим перед ле- карственной токсикологией, с сдует отнести определение широты терапевтического индекса лек решенных средств, их побочных действий и нежелательных событий разработка спосо-
Система государственного контроля, организационно-правовое обеспечение... 17 Рис. 1-2. Аиоршм опенки риска действия токсикант (Куценко С.А.. 2002). бои предупреждения и лечения лекарственных отравлений. В последние годы к клиническому направлению токсикологии также относят изучение биологического действия синтетических материалов. имплантируемых в организм человека (сосудистые протеза. искусственные клапа- ны серлиа и др.). В б()-е голы XX века в Великобритании было официально признано, что ни один фармакологически эффективный препарат не может быть совершенно лишен риска и что не все риски могут быть распознаны до выхода препарата на рынок. С этим тезисом согласны эксперты ООП и ВОЗ. В России государственный контроль эффективности и безопасности лекарственных средств (ЛС) осуществляется в рамках процедур прелрешетрациопно i и пострегистрапионной экспертизы. 1.1. РОЛЬ ФЕДЕРАЛЬНОЙ СЛУЖБЫ ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ (РОСЗДРАВНАДЗОРА). ПРАВОВЫЕ И ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ В Российской Федерации доклинические фармако-токсикологические исследования потен- ция. ьных ЛС осуществляются в соответствии с правилами надлежащей клинической (GCP) и лабораторной (GLP) практики, а также действующей нормативно-методической базой Со- временные методы исследования фармаколотических и токсических свойств Л С пхпожены в
18 Глава 1 •1’уковпдсгве но экспериментальному (доклиническому) изхчению новых фармакологических нанести» 2ЦО5 г. Оно содержи т II методических указаний по изучению безопасное i и ЛС и 42 методических документа но изучению фармакологической активности ЛС различных фар- мпкотерапепгичсских групп. Отличительной чертой новых методических документов является их направленность на согласованность с международными стандартами и |ребопаниямн и лом области. Результаты исследований вместе е проектом протокола клинических исследований и проектом инструкции прелое г.пм я ются в Росздравнадзор для решения вопроса о возможности проведения клинических исследований. После чею он поручает экспертной организации или эксперту провести экспертиза результатов доклинических исследований потенциальною ЛС и установить целесообразность и возможность проветения клинических исследовании по опре- деленным показаниям. определенным способам применения, в определенных лоззх. в которых экспериментально yciaiioiviena эффективность и безопасность применения. Для дальнейшего изложения материала ниже приведены некоторые термины и определения. Государственный контроль (надзор) — •проведение проверки выполнения юридическим ли- пом или индивидуальным предпринимателем их деятельности при осуществлении обязатель- ных требований к товарам (работам, услугам), установленных федеральными законами (ФЗ) или принимаемыми в соответствии с ними нормативными правовыми актами» (ФЗ «О защите пран юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при пре ведении госуллрсгмснпо- ю контроля (надзора)», принят Государственной лумой 14.07.01). Информация о риске (risk communication) возложена па эксперта или экспертное учрежде- ние. оценивающие риск и передающие развернхгыс результаты эгий оценки линия (ортапмм). принимающим решение, общественным природоохранительным движениям и организациям, а также населению (через средств массовой информации), которым одновременно npenaia- ются те или иные варианты управления риском (С.А. Куценко. 2002). Контрснь — проверка, а также постоянное наблюдение н целях проверки или надзора (Оже- топ СИ., Шведов» Н.Ю.. 2003). Контроль (control) — наличие власти или полномочий проверять и ли отраничинать; ограничи- вающее или рету.шруюшее влияние (Оксфордский словарь современного ашлипского языка). Контроль соответствия: • предварительный контрот осуществляется посредством установления параметров соответс- твия. а также еоозвегсгвия документации. процедур и сведений, пре гьявляемым требованиям (регистрация лекарственного продукта. лицензирование upon изо зспза, аккредитация и т.п.); • функциональный контроль (надзор) производится в процессе осуществления разрешенной лея тельное пт посредством опенки соответствия фактических сведений заявленным (мони- торит безопасности ЛС. надзор за соответствием показателей качества ЛС данным разре- шения па выпуск н т.п.). Лекарственные препараты — дозированные ЛС . готовые. к примспеннто (ФЗ «О лекарствен- ных срединах»). Лекарственные средства — вс песта. применяемые для профилактики. диагностики. ле- чения болезни, предотвращения беременности и подученные из крови, плазмы крови, а так- же органов, гканей человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических техполотнй. К ЛС относятся и фирманамическис субетаннни — вещества растительного. животного или синтетического происхождения, обладающие <}>армако- логичсской активностью и предназначенные для производства и изготовления ЛС (ФЗ «О лекар- ственных средствах»). Лекарственный продукт — лекарственный препарат промышленного производства конкрет- ного производителя. Мониторинг — деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического нее телова ния. обеспечением его проведения, сбором данных и представлением результатов в соответс- твии с протоколом, стандартными процедурами, GCP и норма) инными требованиями (ГОСТ Р 52379-2005). Надюр — орган, группа лиц для наблюдения за кем-нибудь, чем-нибудь, за соблюдением каких-нибудь правил (Ожегов С.И., Шведова II.Ю.. 2003) Надюр (surveillance) — процесс внимательного мониторинга поведения (фактических прояв- лений) (Оксфордский словарь современпо|о английского языка).
Система государственного контроля, организационно-правовое обеспечение... 19 Неблагоприятная побочная реакция — любая непред намерен пая и вредная лля организма реакция, которая возникает при использовании лекарстве и ною препарата в обычных лозах с целью профилактики. лечения и диагностики заболевания (определение ВОЗ) Не же шмелиные реакции (adverse drug reaction — ADR) — все ншативные реакции, свя- занные с применением любой юзы лекарственного продукта (относительно ире ipernciраци- онного клинического применения нового лекарственного продукта или его применения по новым показаниям, особенно если терапевтические дозы точно не установлены) Термин «не- желательные реакции, связанные с применением лекарственною продукта» означает, что су- ществует хотя бы минимальная возможность наличия прпчинно-сзедетвснпой связи между лекарственным продуктом н нежелательным явлением, т.с. взаимосвязь нс исключена. Для заршистрнрованных лекарственных продуктов зтот термин означает все пет пивные реакции, связанные с применением лекарственного продукта в обычных дозах, используемых для про- филактики. диагностики пли лечения заболевании, а также для изменения физиологических функций (ГОСТ Р52379-2005: «Оценка данных по клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс отчетности» - руководство 1СН — International Conference on Harmoniza- tion of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use — Международ- ной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком). Регистрационшн' дос е — комплект документов и материалов установленной структуры и содержания. представляемый имеете с заявкой на регистрацию лекарственного продукта, также утверждаемый в процессе регистрации. Регистрация лекарственного препарата — процедура допуска лекарственного продукта на рынок. Управление рискам (risk management) — система политических, технических, законодатель- ных л нормативных решении, направленных на ликвидацию или существенное уменьшение риска для здоровья населения, которая принимается на б; зе результатов опенки риска с учетом ранжирования его источников, сравнительной опасности (лля индивидуума и для населения в целом) возможных неблагоприятных эффектов, численности подвергаемых риску популяций, а также всех tex факторов политики, экономики и общественного сознания, которые действуют на принятие решений в заданных условиях места и времени. Разработка различных сценариев управления рисками предполагает выбор гсх. которые обещают дать тшибольшип Э(|х|к’кт при наименьших затратах и/или наибе тыпей реализуемости (Куценко С.А.. 2002). Фармаконадзор (fannacovigilice) — научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов пли любых других проблем, связанных с препаратом (определение ВОЗ). Фармаконадзор (Phaniiiicovigilance. Drug surveillance. Drug monitoring) — контроль безопаснос- ти лекарств — выявление, оттенка и профилактика небгноприятпых побочных реакций ЛС В результате доклинической экспертизы проводится опенка соответствия выполненных нее теловаттий действующим требованиям, определяются эффективные и безопасные дозы и курс применения ЛС. Документами, в которых характеризуется полыа/риск применения ЛС. являются экспертный отчет, брошюра исследователя, протокол клинических исследований, инструкция по медицинскому применению. Всякий раз. когда врач назначает ЛС, он оценивает возможный риск от его применения н сравниваете ож глаемой вытодой: если ожидаемая выгода не перевешивает потенциальный риск, использование ЛС не оправдано. При опенке пользы и вреда от назначения лекарства врачи принимают во внимание тяжесть болезни пациента и воздействие, которое онп оювыва- ет на качество жизни. Например, относительно небольшой дискомфорт, связанный с кашлем при простуде, растяжением мышпы или редко возникающей головной ботью. может быть уменьшен с помощью безрецептурных ЛС. и для этих препаратов допустимы незначительные побочные реакции. При этом риск побочных реакций может возраст при одновременном применении других ЛС. Если же ЛС используют для лечения тяжелой или угрожающей жизни болезни (пнфиркт миокарда, онкологические заболевания. инсульт, отторжение трансплантан- та). необходимо примиригься с более высокой вероятностью появ. ения серьезных побочных реакции. Увеличивать вероятность развития побочной реакции на ЛС могут многие факторы. К факторам риска относятся одновременное использование нескольких ЛС. возраст пациента
20 Глава 1 (маллеины. маленькие лети. пожилые). беременность, некоторые болешн и iiac.ie.iciBeniibie фак юры. РосitiptttiHUihop является (|>елералы1ым органом исполнительной власти. осуществляющим контроль и нал юр в сфере здравоохранения и социального развития Основная функция Pot здравнадзора: посредством кош роля и нал юра обеспечить соблюде- ние законности в сфере здравоохранения и социального развития е целью улучшить качество лиши граждан Российской Федерации. 1 осу rapciвенный контроль качества. зффектпвнос1и и безопасности срелспз медицинского применения осуществляется на этанах их обращения — доклинических н клинических исследований. регистрации. производства. применения и гр Глинный методологический подход в отношении контроля лффектишгости и безопасности ЯС: лекарственные средства допускаются к медицинскому применению в Российской Фе дерации в ходе прозрачной регламентированной процедуры на основе доказанности их эффективности и безопасности. а также перманентного контроля их безопасности после регистрации. В соот- ветствии с установленными полномочиями тсягетыккть Фе деральной службы направлена, в том числе и на опенку рисков, связанных с токсическими свойствами средств медицинского применения. (опасно постановлению I 1рани1'сльетва Российской Фслерании «Об утверждении положе- ния о Федеральной службе но надзору в сфере тдраноохрапения и социального развития» от 31)06.04 .V 323 Федералтая служба осуизеств зяет над юр за • фармацевтической деятельностью • соблюдением государственных стапяартов. технических условии па продукцию ме тинннс- кого назначения; • контроль и ittimp за соблюдением государственных стандартов социального обслуживания. Фе<>ера.1ышя служба иеушестыяет контрам за: • поря тком производства медицинской экспертизы • порядком установления степени уif тты 11|Х>фсссионпльноГ> iрудостюсобности н результате несчастных случаев па производстве и профессиональных заболеваний: • порядком организации н осуществления ме гико-сониальной экспертизы, и также реабили- тацией инвалидов; • осуществлением су гсбнп-мезиципских и судебно-пснхинрическнх экспертиз; • производством, изготовлением, качеством. >ф<|к.*ктшшостыо. безопасностью. оборотом и порядком использования ЯС; ирон нюдст пом. оборотом н порядком использования изделий медицинского назначения; • проведением доклинических и клинических исследовании ЛС. а также выполнением правил лабораторной и клинической практики; • соблюдением стандартов качества медицинской помощи: Росздравнадзорорганизует проведение экспертизы качества э<|хректшшостн и безопасности .И Рос дравнад юр выдаст: • лицензии на осуществление метннппской и фармацевтической деятельности • лицензии на осуществление деятельности но оказанию протезно-ортопедической помогите • лицензии на осуществление деятельности но производству ЯС . за исключением ЛС тля жи- вотных и кормовых добавок; • лпиенши на осушссттеине деятельности но проипюлс1ву ме.тиииископ техники; • разрешение на применение новых медицинских техшмогий; • разрешение на ввоз ЛС (в части ЛС. применяемых в медицинских целях) на территорию Рос- сийской Фсяерании в установленном законолагельспзом Российской Фе терапии порядке. • разрешение ип вывоз ЛС (н части IC. применяемых в медицинских целях) с территории Рос- сийской Федерации в установтеппом законодательством Российской Федерации порядке. • разрешение на нноз на территорию Российской Фс герапни тс зарегистрированных ЛС с це- лью ировелення их клинических исследовании: • ра зрешепне на iiixnic.ieinie клинических неследовяинй ЛС. Росздравнадзор выдаст заключение о соответствии организации производства Л С требовани- ям законодательства Российски i Фслерании при лицензировании ирон июле г па ЛС. Росздрав- надзор регистрирует: преде |ытые отпускные пены на жизненно необходимые и важнейшие ЛС в установленном законодательством Российской Федерации норя.ткс: IC и иъгслия медицин-
Система государственного контроля, организационно-правовое обеспечение... 21 екого назначения. Росздравнадзор ведет: государственный реестр ЛС; государственный реестр йен на жизненно необходимые н важнейшие ЛС. перечень учреждений здравоохранения, име- ющих право проводить клинические исследования ЛС. Росздравнадзор проводит аттестацию и сертификацию специалистов, занятых в сфере обращения ЛС, осуществляет в установленном порядке проверку дея голы юс । и организаций : травоохрапення, аптечных учреждений, органи- заций оптовой торговли ЛС. организаций. осуществляющих социальную защиту населения, других организаций и индивидуальных предприннмаголей, осуществляющих деятельность в сфере здравоохранения и социальной зашиты населения: осуществляет функции главного рас- порядителя и получателя средств ((юлерального бюджета. предусмотренных на содержание Фе- деральной службы и реализацию возложенных па нее функций: обеспечивал в и реле tax своей компетенции защиту сведений, составляющих государственную танго. Росздравнадзор органи- зует прием граждан, обеспечивает своевременное и полное рассмотрение обращений граждан, принимает по ним решения и направляет заявителям ответы в установленный законодатель- ством Российской Федерации срок; обеспечивает мобилизационную подготовку Службы, а также контроль и координацию деятельности находящихся в се ведении организации по мн- ой ш защитной подготовке; осуществляет профессиональную подголовку работников Службы, их переподготовку, повышение квалификации и стажировку. Росздравнадзор использует следующею методологию оценки риска клинического применения /С: документированность; предсказуемость, прозрачность процедур; строгие надзор и контроль за соблюдением соответствия; персонификация ответственности всех должное)пых лиц. прини- мающих решения в сфере безопасное)и и качеств;) IC Основные принципы контроля и надзора: презумпция правоты и добросовестности контро шрусмого субъекта; открытость и доступность документов, устанавливающих обязательные требования, выполнение которых проверяется; oTHciciBcimocib и беспристрастность контролирующих органов. Объектами надзора и контроля Росздравнадзора являются: показатели эффективности, бе- зопасности и качества ЛС па этапе принятия решения о допуске на рынок; показатели м|) фсктинноетп (для новых препаратов), безопасности и качества в любой период нахождения лек 1рства на рынке; условия производства и система управления качеством производства Л С, условия |ранснортировки. хранения и порядок оптовой и розничной продажи ЛС. Основными субъектами надзора и контроля, ответ огненными за эффективность, безопасность и качество ЛС, являются отечественные фармацевтические производите.)и и импортеры фар- мацевтической Продукции. Росздравнадзор осуществляет предвариголытый контроль ЛС и и.х свойств, установленных в результате доклинических и клинических исследований на стадии ретистранин Л С. с целью обоснования эффективности и обеспечения безопасности В период нахождения ЛС па рынке они подвергаются функциональному надзору хчя контроля <|мрма- кологической безопасности с целью подтверждения заявления о безопасности. Оцениваются показатели влияния лекарства на организм человека, которые относятся к разряду псжеласмых и или неожиданных, и устанавливается соответствие или несоответствие тем показателям, ко- торые ранее были признаны приемлемыми па этане рс)истрании. В соо1исгснши с ФЗ «О техническом регулировании», принятым Государственной думой 15.12.02. система нормативно-правовой базы регулирования обращения ЛС состоит из техни- ческих регламентов, национальных стандартов, обязательных к исполнению, и ведомственных актов рекомендательною характера (методические рекомендации). Технические регламенты формируются на основе принципов, приоритет международных норм; единообразие техничес- ких треоованни к самой продукции и к субьсктадт обращения вне зависимое)и от поставщи- ка и страны происхождения продукции, однозначное толкование требований и максимально возможное по. робкое описание процедур; механизм реальной ответственности как субьектов обращения ЛС, гак и государственных органов; по возможное)и расширение роли самих учас- тников рынка и общественного контроля. Законы, которые обеспечивают полномочия Росздравнадзора. перечислены ниже. Положе- ния этих законов направлены на то. чтобы обеспечить следующие условия: вес средства ме- дицинского применения (ЛС. изделия медицинского назначения, медицинская техника и др.) должны бы и, безопасными, эффективными, качественными и должны со11ровождаи>ся инс- трукциями по применению н/или другими согласованными документами, несущими полную и достоверную шк|юрмаиню. Первичная ответственность за обеспечение безопасности средства
22 Глава 1 мслтишнского применения 11ри11ал.тежиг прои шолителю Роль Росздравнадзора заключается в том, чтобы кош роли ропать изготовителей таким обратом. чтобы обеспечить потребителям средств медицинского применения гарантии тою. что прои то титель выполняет требования действующего тлконо.ытелкгва и свои обязательства. В Российской Федерации в настоящее время законодательная и нормативно-правовая база оттенки рисков, свя занных с токсичными свойствами средств медицинского применения, изложена в следующих основных документах: • ФЗ оз 22.06.98 № Х6-ФЗ (редакция оз 2’08.04) «О лекарственных средствах*. принят 1 осу- тарез пенной думой РФ 05.06.98: • «Основы 1аконл1;т1С11х.*тва Российской Федерации об охране здоровья граждан* (утвержде- ны Верховным Советом РФ 22.07.93 № 5487-1) (редакция от 01.12.04). ст. 43; • письмо Департамента госконтроля качества. эффективности. безопасности лекарств и ме- дицинской техники Минздрава РФ от 21.12.98 № 29-4/2370 (редакция от 23.02.2000) («При- вила государстве! и юн регистрации лекарственных средств*, утверждено Минздравом РФ от 01.12.98 № 01/29-14): • приказ Минздрава Р<1> от 19.06.03 № 266 «Об утверждении правил клинической практики в Российской Фелсрнши* (зврегнетрировано в Минюсте РФ 20.06.03 № 4808): • приказ Мин здрав;! РФ от 19 06.03 V' 267 *06 утверждении правил лабораторной практики* (зарегистрировано в Минюсте РФ 25.06.03 \h 4809); • 11.т1тнон<тльнып стандарт Российской Фе терапии ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежашая клини- ческая практика» (утвержден приказом Федерального агентства по техническому регулиро- ванию зт метрологии от 27.09.05 № 232-ст.) введен впервые с 01 04.06 с нравом досрочного введения. Каждый специалист. работающий в сфере обращения ЛС. должен знать нормативно-право- вую и методическую базу в этой области со всеми изменениями и дополнениями 1.2. ОРГАНИЗАЦИЯ ЭКСПЕРТИЗЫ СРЕДСТВ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ К средствам медицинского применения относзггся лекарственные и биологические средс- тва. в гом числе медицинские иммунобиологические препараты. изделия мелинит.кого назна- чения. оборулот» тине и приборы - медицинская техника Основными взаимосвязанными .характеристиками побото средства медицинского приме- нения. в том числе и ЛС. являются безопасность. эффективность в качество. История ме- зиннпы изобилует примерами когда разработанные ЛС входили в медицинскую практику без должной опенки их полезности и безопасности. В результате наносился огромный врел больным. При разработке и экспертизе нового ЛС преследуется две основные пели — до- биться его эффективности н безопасности. Понятие «безо наст юс гь» относительно Чем шире терапевтическая зона бе юпасиости (терапевтическое окно, терапевтический индекс) — диа- пазон, соотношение между >ф<] ективиоп точенной дозой и дозой приво.'тящей к тяжелым, опасным для жизни побочным реакциям. — тем безопаснее лекарство (см. гл. 2.1.). Так. на смену ранее широко использовавшимся барбитуратам, которые могут угнетать дыхание, на- рушать сердечный ритм и даже приводить к смертельному исходу при передозировке, пришли снотворные препараты новых поколений, которые имеют бозее широкую терапевтическую топу безопасности, например имоваи. Важной особенностью ЛС являются многообразные критерии и условия для опенки соотношения эффектинттосгь/безогжсность и нт польза/риск конкретного средства, предлагаемого по кот кретным показаниям в конкретной возрастное труппе. В России, как и за рубежом, к проведению прелрегистрлпионных доклинических исследовании ЛС юсу таретвом пре. ъявляюгся опре те тенные требования. Место зоксико- лотических исследований в общем процессе разработки и внедрения новых лекарственных средств и странах ГС и США ттрелетивлепо на рис. 1-3. Гярншии эффективного и безопасного применения ЛС обеспечивают разработчик-произ- водитель. который должен выполнить действующие требования, н уполномоченный государс- твенный орган, ра трешаюшии новый препарат к применению. Доклинические исследования безопасности (обтиетокснческое действие и специфическая токсичность) потенциального ЛС проводятся in vitro и in vivo (на животных). При изучении общетоксического действия
Система государственного контроля, организационно-правовое обеспечение... 23 Синтез активного веществе Фармакологические " " Фармакокинетические исследования исследования на животных ме вб°лизмв Данного соединения (на животных) Разработка лекарственн х форм препарата исследовании стабильности репарата Токсикологические ! иследования с однократным введением препарата ___ ▼______________ Исследования фарм котенетическ и Длительные токсикологически и хледоеа ия (1 месяц) токсичности препарата ►'Клинические исследования фазы I'm Клинические иследования фазы Ila s Фармакокинетические исследования ния лрвларата в твчсии<Г 1 месяца) метаболизма данного соединения н (с уч стием добровольцев) W .А . Ureri 7,-^ т 7 .. исследования (3 месяца) г Клиническое исследования фазы Па I (введение препарата в течение 3 месяцев]J у > метаболизма данного соединения Длительные токсикологические Сегмвнт I Сегмент I Фармакокинетические исследования с участием специально подобранных групп населения и популяционные фармакокинетич ские исследования Предварительные исследова «чя канцерогенности препарата Клиническое исследования фазы llb/lll (введение препарата в течение 6 месяцев Длительные токсикологические исследования (6 месяцев ( Исследования канцерогенности препарата Л Клинические исследования фазы III (введение препарата в течение свыше 6 месяцев) Длительные ксикологические исследования на собаках или обезьянах (9-12 месяцев) Сегмент III ► утверждение препарата е МАА (Франция) в__________________V , ,__________X_____________ „ , Утверждение препарата в МАА (Европа) Утверждение ipenapara в NDA (США) Рис. 1-3. Основные стадии процесса разработки и ннсдреннч новых лекаре 1 венных средств в странах ЕС и США. используют физиологические, фармакологические, биохимические, гематологические. пато- морфологические и другие методы исследования. Исследования токсических эф<|>скто11 па двух видах животных при однократном (острая токсичность) и повторном (I нел. I. 3 и 6 мес — хроническая токсичность) введении необходимы для юго. чтобы оценить действие препарата на центральную и вегетативную нервную систему, сердечно-сосудистую систе- му. желудочно-кишечный тракт, дыхательную. выделительную и эндокринную системы. ЛС, предназначенные для постоянного применения, исследуют в течение более длительного сро- ка. Исследования специфической токсичности включают оценку потенциальных мутагенных, аллергизируютих. иммуиотокснческих. канцерогенных cboi ltb. а также изучение репродук- тивной токсичности. Современная схема доклинического токсикологического изучения но- вых Л С. предложенная Е.В Арзамасцевым и Б. И Любимовым в 1994 г остается актуальной (с незначительными и зменениями) и в настоящее время. Количество используемых лабора- торных животных ограничивают до минимума, необходимого и достаточного тля достоверной опенки риска применения нового препарата. Программы исследований оригинальных, ин- новационных и воспроизведенных ЛС различаются. Однако исследования на животных даже широко испочьзуюшихся в медицинской практике ЛС могут выявить их новые свойства и риск использования препарата может быть снижен или повышен. Данная информация долж-
24 Глава 1 на быть внесена в xiicipyxiuHO но применению. Поскольку ЛС являются особым видом това- ров. опенка эффективности и безопасности (в большем степени безопасности) проводится на стадиях доклинических и клинических исследований и предрегистранионной доклинической и клинической экспертизы. Экспертиза качества, эффективности и безопасности ЛС (далее — экспертиза) осуществляется научными или иными организациями. учеными и специалиста- ми. привлекаемыми Росздравнадзором. и связана с проведением исследовании, анализом и оненкоИ объектов экспертизы, подготовкой заключений относшслыю лих объектов. Основ- ными принципами организации зкеперти/ы являются: не зависимость и правовая защищенность субъектов экспертизы при осуществлении ими своей профессиональной деятельности; науч- ный подход, полнота, всесторонность и объективное!ь исследований объектов экспертизы, обеспечение обоснованности результатов экспертизы; компетентность и высокий професси- ональным уровень экспертных организаций и экспертов: системность организации эксперт- ной работы и се мелодическое обеспечение: ориентация на мировой уровень развития науки и техники, нормы и правила экшюгнчсекой. технической и общественно!! безопасности, обязательное^ выполнения требований законодательства Российской Федерации и исполь- зуемых международных и национальных стандартов; гласность результатов экспертизы при условии сохранения государственной. служебной и коммерческой тайны в соответствии с законодательством Российской Федерации. Заключение экспертизы должно быть обоснованным и недвусмысленно отвечать на постав- тенные в з здании перед экспертной ортанизацией (экспертом) вопросы. К заключению долж - ны прилагаться изложенные в прои звольной форме особые .мнения экспертов, нс согласных с принятым заключением Решение Росздравнадзора, противоречащее заключению экспертизы, может быть принято только руководи icjicm Федеральной службы но надзору в сфере здравоох- ранения и социального развития. Заключение экспертизы должно храниться в течение 10 лет при условии. что бзиыпие сроки не устаиавлшзаюгся иными административными реьпмента- ми Росзлраннад зора. Серьезными нарушениями правил проведения экспертизы являются: неиредостатыение эксперт - ной организации (эксперту) информации, необходимой для проведения экспертизы: фальси фикация материалов, сведений и данных. представляемых на экспертизу. а также сведений о результатах се проведения; принуждение экспертной организации (эксперта) к подготовке заведомо ложного включения экспертизы; создание препятствий проведению экспертизы: не- обоснованность выводов экспертизы: фальсификация выводов экспертизы, сокрытие от Рос- здравнадзора оснований для отвода экспертной организации (эксперта), прямое или косвенное вмешагсльство в процесс экспертизы в целях оказания влияния на ход и результат экспертизы; иные нарушения, ответственность за которые наступает в соответствии с законодательством Российской Федерации. Основные административные процедуры экспертизы, связанные с оцен- кой риска применения ЛС н токсикологическом аспекте: организация проведения эксперти- зы. ос.уще пстяемой в ходе рассмотрения документов и принятия решения о юсу тарсттзсинсн регистрации ЛС; мониторинг побочных эффектов применения ЛС. Кроме того. Росздравнад- зор ортаттнзуе*! проведение экспертизы качества ЛС в виде предварительного государственною контроля, выборочного государственного контроля, повторного выборочного государственно- го контроля и осуществляет мониторинг качества ЛС. В случае выявления недоброкачест- венных и фальсифицированных или песоотвсicmyioninx установленным требованиям средств медицинского применения, в том числе лекарственных средств. Росздравна зор осуществляет мероприятия по изъятию их из обращения. Схемы проведения экспертизы и pci не Гранин Л С и медицинской техники в России представлены па рис. 1-4 и 1-э. Научный центр экспертизы средств медицинского применения (ННЭСМП) по заданию Росздравнадзора осуществляет подготовку объективной, достоверной и выверенной ин<|юрма- цип о ЛС. медицинской гекнике и изделиях медицинского назначения, опираясь па которую Росздравнадзор принимает обоснованные решения в отношении медицинского применения укэ шитых средств и продуктов. Основные составляющие работы ////ЭСИ/7.'система экспертизы на этапе pci истрании средств медицинского применения: система экспертизы досье. заявленных к разрешению клинических исследований; система мониторинга качеспза. эффективности и безопасности средств меди- цинского применения в медицинской практике, создание и актуализация банка дншых. со-
Система государственного контроля, организационно-правовое обеспечение.. 25 Научный центр Оценка полноты и достоверности Оценка соответствия действующим нормативным документам Проведения экспертного отчета и заключения по результатам экспертизы Материалы по лекарственному средству Согласованные материалы Экспертный счет НЦ ЗАЯВИТЕЛЬ (По поручению заявителя) РЕШЕНИЕ ПО ЗАЯВКЕ 1. Регистрация 2. Назначение исследований и экспебги 3. Отказ в регистрации Комплект документов и данных Экспертный отчет НЦ 180-й день Комплект документов и данных Экспертный отчет НЦ Дата начала Заключение экспертов 60-й день Федеральная служба (отдел регистрации) Организация, определение объемов и сроков экспертизы Принятие решения по заявке Внесение данных в государственный реестр лекарственных средств Оформление и выдача регйЬт* ивнного' удостоверения и нормативной документации заявителю Формирование архивных материалов Дата начала 120-й день Заключение экспертных комитетов 75-й День ВНЕШНИЕ ЭКСПЕРТЫ Материалы экспертизы ЭКСПЕРТНЫЙ КОМИТЕТ Новые л карственные средства внесени । серьезных изменений в регистрационное досье При несовпадении экспертных заичочг+гии Научного центра и внешних экспертов Рис. 1-4. Экспсрп та и регистрация лекарственных средств в России держащего различные базы данных с ин(|юрмацией о ЛС. и тлелиях медицинского назначения, ipvTHx средств медицинского применения: внутренняя система контроля качества экспертной деятельности: совершенствование и тучно-методической Сквы в области доклинических и кли- нических исследовании средств медицинского применения За pvo жом п соответствии с законодательством Евросоюза (ГС) регистрация ЛС (выдача тортовой тинензни) проводится Европейской комиссией (European Commission). Прсдретнс- транионная экспертиза и подготовка проекта решения Европейской комиссии возложены на Европейское aicHTciBo по опенке лекарств (European Medicines Eval и л ion Agency — ЕМЕА) В соответствии с законодательством США регистрация ЛС (выдача торгоно т лицензии) прово- дится Управлением но контролю лекарств и нишевых продуктов (Food and Dnig Administration — I DA) Министерства здравоохранения и социального обеспечения США (Health and Human Services — Hl IS). Предрегистрапиониая экспертиза и подтотовка проекта решения FDA пол- ожены на Центр но оценке и изучению лекарств (Center for Drug Evaluation and Research CDER)
26 Глава 1 ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» МЗиСРРФ 4- НАУЧНО-ЭКСПЕРТНЫЙ СОВЕТ • Экспертиза документов Выработка рекомендаций о регистрации. видам и объемам испытании {Заявитель^ 1-й ЭТАП Первичный прием документов Принятие решения об открытии заявки Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и 4 социального развития 4 4-й ЭТАП ▼ Анализ результатов испытаний Выработка рекомендаций по еги строчки ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» МЗиСР РФ 3-й ЭТАП Испытательные базы • Экспертиза образцов «Выработка рекомендации по регистрации Рис. 1-5. Экспертиза и регистрация медицинской техники в России. 1.3. ОРГАНИЗАЦИЯ СЛУЖБЫ ИНФОРМАЦИИ О ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В РФ ОТ ФИРМ-ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ, ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ УЧРЕЖДЕНИЙ И ПАЦИЕНТОВ Побочные реакции, связанные с приемом ЛС. отмечаются довольно часто. Например, в США около 10% госпитализаций вызваны проявлениями у пациентов побочных реакций. По- бочные реакции на ЛС делят на два основных тина (см. гл. 1.4). К первому типу относятся реакции, которые представляют собой чрезмерное развитие извес- тных терапевтических эффектов лекарства. Например, человек, который принимает препарат, снижающий высокое артериальное давление, может почувствовать юловокружение. если пре- парат сильно понизит давление. У человека. прыгающего сах грным лиабеп м. xioiyr появиться слабость. тошнота, тбыточнос потоотделение и сердцебиение, если инсулин или другое ги- погликемическое средство приведет к резкому снижению содержания сахара в крови. Этот тип реакций обычно предсказуем, но все же иногда неизбежен. Побочная реакция развивается при передозировке ЛС. повышенной чувствительности к нему и одновременном приеме других ЛС. замедляющих метаболизм и тем самым повышающих содержание его в крови (см гл. 4). Эти реакции, как правило, описаны в инструкциях по медицинскому применению ЛС. Ко второму типу относят реакции, механизмы развития которых в настоящее время не до конца понятны. Этот гни побочных реакций на ЛС в значительной степени непредсказуем, пока v врачей не накопятся сведения о развитии полобн их реакций у достаточно большого числа пациентов. Примерами таких реакций являются высыпания на коже, желтуха (из-за повреждающего действия на печень), анемия, уменьшение количества лейкоцитов, поврежде- ние почек или центральной нервной системы с нарушением функций елххового и зрительного нервов. Подобные реакции обычно развиваются у папистов, имеющих повышенную чувствн-
Система государственного контроля, организационно-правовое обеспечение.. 27 тслыюсть к тому или иному химическому соединению, связанную с генетическими особеннос- тями организма (см. гл. 3 и 4) Тяжесть побочных реакций. К основным побочным реакциям на пероральные .ПС относятся нарушения работы пищеварительной системы, например потеря аппетита, тошнота, вздутие живота. запор пли диарея. К легким побочным реакциям обычно огпосягся желудочно-кишечные расстройства, го- ловная боль, утомляемость, неопределенные боли в мышках. общее недомогание (ощущение нездоровья или дискомфорт) и нарушение сна. Такие реакции бывают неприятны больному, ухудшают ею самочувсшие, что может привести к прекращению соблюдения врачебных пред- писаний но приему лекарств. Умеренными побочными реакциями считаются те. которые вызывают симптомы, причиняю- щие пациенту значительное беспокойство К ним относят высыпания на коже (обширные п стойкие), расстройства зрения (особенно у людей, которые носят контактные линзы), дрожа- ние мыши, затруднение мочеиспускания (широко распространенное у пожилых людей), любое заметное изменение настроения или интеллектуальных функций и некоторые изменения со- става крови, например содержание липидов. Некоторые J1C вы зывают тяжелые побочные реакции, которые потенциально опасны для жизни. хотя и огносчгтелыю редки. Пациент, у которого развивается такая реакция, как прави- ю должен прекратить прием препарата, при этом медики проводят специальные мероприятия гтя устранения последствий терапии. Однако иногда больные вынуждены принимать ЛС. хотя зто и сопряжено с высоким риском, например химиотерапевтические средства при онкологи- ческих заболеваниях или иммунодепрессанты после трансплантации органов. Для уменьшения тяжести побочных реакций используются специальные меры. Так, для снижения риска разви- тия инфекции больным с нарушением функции иммунной системы назначают антибиотики, для предотвращения развития язвы желудка — жидкие антациды или блокаторы Н -рецепто- ров. при анемии проводят переливание эритроцит ной массы или вводят эритропоэтин. Неко- торые тяжелые побочные реакции па Л С представлены в табл 1-1 Таблица 1-1. Некоторые тяжелые побочные реакции па лекарственные средства - - - - . - 1 1 [обочная реакция Я по желудка изн желудочное кровотечение Лекарственные средства Кортикостероиды (нредииххюн. гидрокортизон) внутрь или в визе инъекций Лие1илса«1|п11.тояля кислота и jpyuic ППВП (пбупртмК'н. кстопрофеп. напроксен. индометацин, диклофенак) Противосвертывающие средства (геп ipiin. фенилнн) Хнсммн (см. гл. 2) Пскогорыс антибиотики (левомицетин) Некоторые ППВП (ин томегаппи. бутжион) Противомалярийные я щютинотуГтеркулезные нреиартпы у папистов с дефицитом г. покою -<|юсф1Плс1н>|ро1еЧ|а1Ы Уменьшение количества ленкошпон. повы- шающее риск таболеваний. вызванных ин- фекцией тем. гл 2} Некоторые iiciipo.icniBKii (клозапин) Хнмиотера11евп1чсские средства дли течения онкологических таблтс- ваннй Некоторые препараты тля .мнения гиперфункции шитовилноН железы (мерка xcq ict) Поврежление печени (см. гл. 2) Парацетамол (повторное использонание иди применение в чрезмер- ных дозах) Некоторые противотуберкхлетные препараты (изоииатп.т) Чрезмерное употребление препаратов железа Леклрстнн лрушх фармакологических групп особенно у людей с* пато логией печени или счомютреб imkhuiix алко|о.тем Повреждение ночек ем и. 2) ППВП (повторное нспотькнинпе или применение в чрептсриых до зах) Лминог.тикошдныс ан1ибиог|ик11 (стрептомицин. гентамицин). Некоторые препараты тая лечения онкологических заболеваний (ЦНе- llJalHll) Примечание. ППВП - исстсронтпын прот11вовоспа.тнгслы1ый препарат
28 Глава 1 Гиппократу (460-377 it. до п.з.) было известно около 2<Ю лекаре 1 венных рас гений. Ибн Сипа (\-\1 иск) и фабские врачи иснольюш п< 2600 лекарственных веществ. ткоюрых 1400 были рас i тельного происхождения Основы лекарствоведения впервые был и наложены в форме зн- пиклопецическою словаря армянским врачом и есгесгвоисвытсислем XV века Амирлокяагом Хмас киш. Прообраз современных справочников и официальной информации о лекарствах содержа.! сведения о физико-химических и фармако нническнх свойствах, лечебном дсйснии и плаваниях (на 5-6 языках) ЛС растительного (1000 видов), животного (250) происхождения и минералов (150). О значительном увеличении количества ЛС в XX веке свидетельствует справочник V. Negxer «Organic-chemical drugs and their synonyms*. В издании 1961 i. ори по- ятся 2600 наименований индивидуальных спнтстнческ ix лекарственных вешссгв. в 1971 г. — 5276. а в 19X7 г. — более 90<Ю Большое значение для обеспечения безопасного использованная ЛС. оценки зффектин пости их применения и риска возникновения побочных м|к|асктов имеют сбор и анализ ин- формации. полученной от врачей и пациентов о лсисшпп ЛС. а также последующее внесение дополнений в ипорукнию по медицинскому применению. Проблемы побочною действия ЛС приобретают мелико-сопналыюе значение в связи с нарастающим поступлением новых медикаментов и увеличением числа осложнении при их использовании. Наступа тельная рекламная политика (|к1рмацс1пическнх компании часто усу- губляй ситуацию. нтк как пациент далеко не всегда может ирз.-видеть результат совместного действия пескольк ix ЛС. Основная часть химических соединений, используемых в фармакологии, сишс тирована и внедрена в практику в последние 30-40 лет. Ежсщдно список новых химических соединений. 1ы базе которых paaptiGi ываются новые ЛС. пополняется 500 -1000 единицами. >го со см- ет предпосылки pc ikoio увеличения числа неблагоприятных побочных реакций на ЛС. Росту метикаментозных осложнений способствуют широко распространенное самолечение, прием одновременно нескольких препаратов. По статистическим данным, чаше всею в стационаре прихз вися вс грезиться с осложнениями, вы званными противомикробиыми и нрогнвопаразн- гарпыми препаратами. Большинство осложнении вызывают антибиотики. 1а последние 40 лет из мировою фаЪмзпевгичсского рынка изъято более 130 ЛС в связи с недостаточной безопасностью. I peri. изъятий происходила и пределах 2. половина — в пре- делах 5 лет после разрешения медицинского применения. Несмотря на !лобалы!ое внедрение систем наблюдения ш фармакологической безопасностью, неблагоприятные побочные реак- ции по-прежнему остаются одной из важнейших причин заболеваемости и смертности во всем мире. Хорошо оргаппзованпая система обеспечения безопасности лекарственных препаратов является предпосылкой для раннего выявления риска, связанного с использованием медика- ментов. и предупреждения неблагоприятных побочных реакций. В США п I95S I. была создана первая <х|)нппалы1ая opiaim шипя для исследования побоч- ных л|х|>ск 1 он ЛС — департамент по изучению дискр ши крови, вызываемых лекарствами. В настоящее время в США собирают и анализируют ипЦюрмапию об я|м|>екгивностн и тен- денциях исподь'зовпння ЛС, находящихся па рынке, и данные о случаях лекарственных отрав- лений. расиросцтаняюг информацию о потенциалыюй опасности для коровья человека тех или иных медицинских средств, продуктов или товаров. Свои функции EDA осушссгн, яс! в тесном взаимолсйс i вин с подразделениями Службы общественною иравоохраиеиия. л также с другими ведом твами правительства США. IDA имеет кош.кты е межлу парод ними орга- низациями здравоохранения, а внутри страны — с общественными организациями, универ- ситетами, отдельными учеными, частными лабораториями, производигелями лекаре шейной продхкиии и препаратов. В ФРГ сообщения о нежели тельных побочных реакциях ЛС с I95S i. шали поступать в комиссию по лекарствам Германского медицинского общества oi врачей, фармпцептои и производигелей лекарств. В Великобритании в 1963 г. был учроЖлен коми гет по безопасности лекарств нрн мпнпшерсгве здравоохранения Соединенною Королевства, а в 1964 I. была начат программа «желтых карг* — спонтанных добровольных ообшений о нежелательных побочных реакциях. «Желтая карт* — ло специальная форма-извещение ярко-желтого цвета, которую предлагается заполнить и тирании. (бесплатно) ло почте (или шиолпить электронную версию карты и отирании» по з.тектропной почте) в случае подо трения па неблагоприятные побочные реакции в 11.щиональнос агентство ио контролю ia |екарстрами
Система государственного контроля, организационно-правовое обеспечение.. 29 и продуктами здравоохранения (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency». К числу лип. которым пре сыпется направлять сообщения, относятся врачи, стоматологи, исследова- тели. фармацевты медсестры, а также (с недавних пор) и пациенты, для которых разработана специальная форм г карты Имеется 5 региональных центров, которые функционируют на базе университетских стационаров. Начиная е 19X6 г., число ежегодно присылаемых сообщении от медицинских и фармацевтических работников ioctih io 15—20 тыс. Но Франции с 1973 г существует лепешрали зованная или per повальная система контроля безопасности лекарств (пор: гка 30 региональных центров), утвержденная законодательно с 19X0 г. Национальный Петр фзрмаконад юра Франции принимает и шюсгп в базу данных только тс сообщения о иеже i3re.u.Hiix побочных реакциях ЛС. которые были представлены через региональные цен- тры. Общее число сообщении и базе данных к 1987 г. превышало 51 тыс. В большинстве стран (Лвсгралия. Канада, С I1IA. Франция. Германия. Япония и гр национальные пегпры по контролю безопасности лекарств включены в структуру контрольно-разрешительных систем ре» гаменгпруюших обращение ЛС В Канале п Ноной Зеландии такие центры функциониру- ют и как информационные центры по вопросам отравлений что целесообразно поскольку неб г гоприятная побочная реакция и иптоксик; пня часто взаимосвязаны. В мире существуют единые принципы лекарственной терапии многих «болеванин. поэтому проблема безопас- ности лекарств стала пнгернапионалыгой. В ЕС с 1995 г. в соответствии с европейским за- коне ыгельством была внедрена так называемая централизованная процедура, позволяющая 1 я определенных ,1С имен, единое регистрационное сшпегельсг во. действительное для нссх стран членов ЕС. Функции и ответственность каждой из сторон — стран ЕС. Еврокомиссии. ЕМЕА и кчадслыгев свидетельств на регистрацию препаратов, участвующих в наблюдении за фармакологической безопасшчтью н соответствии с iihiom регистрационного сви лстельстна установлены законодательно директивой ЕС 2001/83 и нормативным актом 2309/93 с после- дующими поправками в томе IX правовых актов но применению ЛС у человека и животных в ЕС Имеется база данных Европейской системы наблюдения за фармакологической безо- пасностью. Страны. входящие в ЕС. занимаются локальным сбором тайных, реагируют на за- просы своих национальных ортанов фармаконалзора. обеспечивают обратную связь с местной общественностью и осуществляют мероприятия по минимизации конкретных рисков с учетом с'пецнф'йческих особенностей своей страны. В России в 1936 г. бюро ученого медицинского совета Народного комиссариата здравоох- ранения РСФСР приняло резолюцию «О порядке испытания новых лекарственных средств и методик. которые могут представлять опасность для здоровья и жизни человека», в которой был определен необходимый объем исследований для получения информации о бе ютнтсиости новых лекарственных препаратов и медицинских методов. В 1969 г. при Минздраве СССР был согд.н1 отдел учета, систематизации и экспресс-информации о побочном .действии ЛС, кото- рый в 1973 г. был утвержден в качестве Всесоюзного организационно-методического центра по изучению побочных действий лекарств. После талнломидовои трагедии в 1968 г. по инпцийтивс ВОЗ был разработан международ- ный пилотным исследовательский проект (Pilot Research Project) по мониторингу' лекарств, в котором участвовало К) стран: Австралия. Великобритания. Канала. Новая Зеландия, Ирлан- дия. Нидерланды. США. ФРГ, Чехословакия и Шпения. В 1970 г. к программе ВОЗ но между народному мониторингу лекарств присоедини тнсь сше 8 стран. Необходимость разработки та- кого проекта была обусловлена гем. что при клинических испытаниях невозможно обпаружтнъ некоторые редко встречающиеся неблагоприятные побочные эффекты. Это связано, прежде в< то. с относительно небольшим числом больных, участвующих в клинических исследовани- ях. Результаты данного проекта подтвердили целесообразность создания при ВОЗ межлуна р тою центра по мониторингу лекарств и организации национальных центров в различных странах В настоящее время в программе ВОЗ участвует более 80 стран, в том числе и Россия. Петр ВОЗ получает 150—200 тыс. сообщений о нежелательных побочных реакциях ЛС в год. В базе данных ВОЗ содержится более 3 млн сообщений. В последние годы ВОЗ организовала обмен информацией о безопасности лекарств между национальными центрами разных стран с номошыо электронных сообщений (система Vigimed). С 1996 г. в Интернете функционирует специальный сайт программы ВОЗ (http. /wwxv.who-unic.org). В последующем во многих стра- нах мира, в том числе п тз России, были организованы национальные центры но безопасности
30 Главе 1 лекарств. в задачу которых входит ортаии шипя работы по выявлению, учету н анализу данных об осложнениях лекарственной терапии, а также разработке предложении по их профилактике и лечению. Согласно ФЗ «О лекарственных средствах» от 22.06.98 № 86-ФЗ ст. 41 и I. «субъекты обращении лекарственных средств обязаны стхтбшать <|зелера.1ьному ортану кснолнптельной плас пт. в компетенцию которою входит осуществление юсу: трет венною контроля и надзора в сфере здравоохранения. и его территориальным ортитам обо всех случаях побочных действии лекарственных средств в об особенности* взтимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях ио их применению» (и. I в редакции ФЗ от 22.(18.04 .V 122-ФЗ). Под руководством Федеральной службы по т здзору в сфере здравоохранения и социального развития ФГУ НЦЭСМП принимает информацию о нежелательных побочных реакциях ЛС. как тарептстрпроваиных в России, так и находящихся па клинических испытаниях, от субъек- тов обращения ЛС. С целью получения унифицированной информации о побочном м|и|>екте ЛС была разработана спепихтьная карта-н тветпенне о таком зффекте. определен порядок и сроки предоставления информации (рис. 1-6) Основным метилом сбора птн|юрмации о побочных я|зфекгах ЛС в России является метол спонтанных сообщении, который зак. ючастся в добровольном предоставлении медицинским раоотпиком подробной информации по разработанной стандартной форме. Полученная инфор- мация анализируется. проводится оценка причинно-следственной связи и формируется база дан- ных. Структурированная информация базы данных по побочным реакциям.IC Ф1У НЦЭСМГ1 Росздравнадзора позволяет получать следующие сведения: побочная реакция на определенное ЛС. степень достоверности побочной реакции; количество побочных реакции в определенно!! грхптте ЛС; оценка исходов побочных реакций, оценка побочных рсак тин по тяжести; количес- тво сообщений из определенною района Российской Федерации и в патом ио стране Посту- 1Ьшж« Рис. 1-6. Ciicuihl ыны карга извещение дзн сбора учн|<|)иннрованной iiih|x>pmuii>iii о побочном з<|к|х.кге ЛС
Система государственного контроля, организационно-правовое обеспечение... 31 imioi и обрабатыванием сообщения от зарубежных фирм-производителей. в том числе о случаях, произошедших на территории Российской Федерации. В последние годы отмечена тенденция к увеличению количества сообщений от зарубежных фирм-производителей. По резх тьтагам анализа отечественных и зарубежных сведений о нежели вольных побочных реакциях ЛС из Государственного реестра ЛС были исключены небе «опасные препараты, та- кие как амидопирин, фенацетин к нперогенныс свойства), астсмизол. терфенаднн (кардно- токсические свойства — влияние па ишервад Q—Г). ЛС. содержанте ртуть. ЛС, содержащие «материалы риска* в отношении прионовых заболеваний. и др. 1.4. СТАНДАРТИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В настоящее время выделяют 4 типа неблагоприятных реакций. Однако это разделение носит зачастую условный характер, так как в их развитии одновременно может играю роль не один, а несколько механизмов. Классификация неблагоприятных побочных реакций представ- лена в табл. I-2. Реакции типа А предсказуемы, на их долю приходится около 75% всех нежслате питых по- бочных реакций на лекарственные препараты. Реакции типа В (анафилактический шок. синд- ром Стивенса—Джонсона, генетически обусловленные — метгемоглобинемия, порфирия и др.) возникают редко, не связаны с дозой препарата, часто серьезные, на их юлю приходится около 25% всех зарегистрированных реакций. Реакции типа С часто расцениваются как серьезные, способные существенно влиять на здоровье человека, и по своей природе зачастую необрати- мы к моменту их выявления. К ним относятся синдром отмены, лекарегвенная зависимость, кумулятивные эффекты и эффекты потавления выработки гормонов, толерантность. Диагнос- тика неблагоприятных побочных реакций типа Г> (неоплазии лекарственною происхождения) затруднительна, проводится с применением специфических методик. Основными методами выявления и изучения нежелательных побочных реакций являются: метод спонтанных сообщений: мониторинг взаимосвязи неблагоприятная побочная реакция — лекарство с помощью учета выписанных рецептов: исследование типа «случай—контроль»; интен- сивное мониторирование неблагоприятных побочных реакций в условиях стационара: когортные исследования: метод, основанный на учете всех медицинских записей о больном; мета-анализ. Для выявления неблагоприятных побочных реакций и принятия правильных решений в от- ношении безопасности лекарств целесообразно использовать методы, адекватные определен- Таб.шна 1-2. Классификация неблагоприятных побочных реакций (ио Wade. Beely. Rawlings. Thomson: Royer: Астаховой A.B . Леиахину R.K.. 2004) Тип реакции Проявление Неб.1.иопр>1М1ные побочные реакции, зависящие от дозы И эбыточиип repaneui ичеекмй эффект ттип АТ Побочные эффекты: фар»мкало1 пчеекис токсические Вторичные эффскгы Неблагоприятные побочные реакции, нс зэинснмыс от 1>1мчу1юа.1.1ерп1чсскпс дозы пин В) Ml-xuiihjm пси вестей Неблагоприятные побочные реакции пслсдствис ллитсть- Толерантность ной терапии (гик С) Зависимость Cflll.ipoM ОТМЕНЫ Кумулятивные эффекты Эффекты подавления выработки гормонов Отсроченные я^иЬскты (тип IT) Mynriciniocn. K.iHiiepoicmiocTb Tcp.i ГОГЕН HOCH.
32 Глава 1 ним типам таких реакции. Методы выявления различных неблагоприятных побочных реакции представлены в табл. 1-3 Одним из наиболее эффективных методов постмаркстингового выявления неблагоприятных побозных реакции является метод спонтанных сообщении. Но главным принципом является добровольное или законодательно оговоренное информирование соответствующих резулятор- ных органов о выявляемых неблагоприятных побочных реакциях. Сообщения не могут быть анонимными. Спонтанное сообщение о неблагоприятных побочных реакциях не может стать основанием для профессионального разбирательства или преследования врача, лаже если из сообщения следует, что эти реакции возникли вследствие врачебной ошибки. Основным пре- имуществом системы спонтанных сообщении является возможность заршнстрпровать очень редкие или неожиданные неблагоприятные побочные реакции. Например, поражение к. а- панов сердца при приеме фенфлурамина зарез нсгрировано через 24 гола после появления препарата па рынке в основном в связзз с учащением его применения в качестве средства, вызывающею анорексию. Система спонтанных сообщений позволила выявить такие неблаго- приятные побочные реакции, как увези при приеме метннранолола. нарушение нолей зрения при применении вигабатрина и удлинение интервала (7-7’прзз приеме цизаприда. Существующие системы ф зрмаконадзора. основанные па мен де спонтанных сообзпс- пиз'з. особенно эффективны в оззределенпн неблагоприятных побочных реакции типов А и В. С помощью данного метла были выявлены многочисленные побочные реакции, которые яви- лись в отдельных случаях причиной нзъязия препаратов с фармацевтического рынка. Системы споит изныл сообщений и акзивного мониторинга неблагоприятных побочных реакций явля- ются важными инструментами выработки гипотез взаимосвязи между приемом ЛС и побоч- ными реакциями. Для подтверждения таких ззпзотез или отказа оз них необходимо проводит), допои нигстызые эпидемиолозические исследования В пострсгистрацззонных исследованиях безопасности могут бызь проверены конкретные зипотезы. выявлен риск или проведено ак гиззззос наблюдение прзз повседневном применении ЛС. Фармпрозз зволители в современных условиях и зз соответствии с действующим в России законодательством янлязозся обязательны- ми в активными участниками процесса мониторирования безопасное! и выпускаемых ими Л С и должны представлять в регу шруюшис орзаны периодически обноззляемые отчеты о безопас- ности (Periodic safety update repons — PSLRs) своих препаратов. PSLR яззляется важным инс- трументом обобщения и анализа данных о безопасности ЛС. Оненк«з полученной информации Таблица 1-3. Метены выявления различных исблагоприязиых побочных рсакзззззз (НПР) Неб шгпирнятные побочные peas ши НИР тип А /////’ тип В HUP тип С НИР тип 1) Клинические испытания (ф;иы III и IV) Li Спонтанные сообщения Исследования типа случаи — контроль Исследования типа случай — контроль Когортные нссэелоиання MoHinopiHH пыписывиемых рецептов Koiopnibie пссле юмши с длительным наблюдением Метод, основынкый на уче- те записей о больном Мониторинг пыннсымзе- мых рецептов Иеслслоиания иша случаи — контроль Анализ забо.|епаемос111 н по1|Х?блсння лекаре! в с кподьюваписм большого числа пегочннкон ин<|юр- мицин Спонтанные сообщения Данные ретстрон заболе- вании Экспсрп ментальные нсстсловп1Н1я. например на жнвои1ых Метол. LiviiuBaiiiiuli ни счете записей о больном. Изучение забо зсвасмости и потребления лекарств с испольэоианием ботыиоцз числа источит коп iiii(|Kip- мацнн
Система государственного контроля, организационно-правовое обеспечение... 33 и проведение необходимых мероприятии официальными инстанциями являются в настоящее время основными функциями Росздравнадзора. направленными на обеспечение безопасною н эффективною применения ЛС. Достижения медицинской науки привели к внедрению огромного ко. пчесгва новых ЛС. Од- нако проблем безопасности их применения становится все ботыие. Например, в мхлынцеиг- ровых клинических испытаниях MER11-HI- COMET. OASIS. Al LAS. PREVENTMARS. FATS. Cl APT. I.RT. EXCEL и ряде других сообщается о значительной распространенности пежсла- к гьных реакций на ЛС различных групп. Часто развитие таких реакции связано с высокой концентрацией IC в плазме крови вследствие изменения свойств системы биотрансформации и транспортеров. К настоящему времени уже многое и зестно о полиморфизме генов, кодирующих ферменты биогрансформанпн и транспортеров (см. гл. 3.3). В доклинических исследованиях всех новых ЛС согласно концепции доказательной медицины необходимо учитывать их влияние на состояние системы бнотрансформании и транспортеров. При проведении клинических испыта- ний отбор пациентов должен проводиться с учетом генотипа изоферментов метаболизма. США и страны ЕС при П|х>веденпи эксперт гы всех новых лекарств в обязательном по